Langenbecks Archiv für Chirurgie: Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie [1. Aufl.] 978-3-662-40650-2;978-3-662-41130-8

Table of contents :
Front Matter ....Pages N1-LXII
Front Matter ....Pages 1-22
Biologische Grundlagen der Wundbehandlung (M. Allgöwer)....Pages 22-29
Probleme der bakteriellen Kontamination (F. W. Gierhake)....Pages 29-39
Ursachen und Behandlung der postoperativen Bauchwandruptur und der Bauchnarbenbrüche (G. Böttger)....Pages 39-59
Heparinbehandlung im haemorrhagisch-traumatischen Schock (S. Popov, M. Dohmen, H. Egli)....Pages 60-66
Der Ertrinkungsunfall (D. Balser)....Pages 66-68
Der Elektrounfall (R. F. Lick)....Pages 69-72
Pathophysiologie der Lymphgefäße (F. Kaindl)....Pages 73-80
Die konservative Therapie des Lymphödems (F. L. Ruëff, H. M. Becker, H. Pelzl)....Pages 80-89
Die operative Therapie des Lymphödems (R. Fontaine, J.-L. Fontaine)....Pages 89-113
Die radikale Resektion beim chronischen Lymphödem (H. Pierer)....Pages 113-118
Chylöse Ergüsse in der Brust- und Bauchhöhle (H. R. Schoen)....Pages 118-126
Indikationen der Gastrostomie und Enterostomie beim Kinde (W. v. Ekesparre)....Pages 127-134
Der Anus praeternaturalis beim Kind (K. Devens, H. J. Pompino)....Pages 135-146
Diagnostische Maßnahmen bei coronaren Herzerkrankungen (W. Rudolph)....Pages 146-155
Chirurgische Maßnahmen bei Coronarinsuffizienzen (A. Senning)....Pages 155-162
Revascularisicrung des Myokards (A. Piwnica)....Pages 162-167
Die intravitale Coronarographie unter chirurgischen Aspekten (A. Düx)....Pages 167-175
Die Revascularisation des Myokards bei coronarer Herzkrankheit (G. Hegemann, K. Bachmann, H. Dittrich)....Pages 176-182
Chirurgische Aspekte der Coronarinsuffizienz bei angeborenen Coronaranomalien (W. Ringler, W. Bircks)....Pages 182-188
Untersuchungen zur Durchblutung des Herzbeutels (C. v. Haller)....Pages 188-190
Die postmortale Stereo-Angiographie zur Dokumentation des Coronarsystems (G. Friehs, G. Klepp)....Pages 190-193
Eigene Erfahrungen in der Behandlung von Herzrhythmusstörungen mit besonderer Berücksichtigung des Morgagni-Adams-Stokes-Syndroms mittels Schrittmachern (W. Bross, T. Bross, R. Kołtowski, A. Kustrzycki, B. Olejak)....Pages 193-200
Die Herztransplantation als Behandlungsmöglichkeit der schweren Coronarinsuffizienz (D. A. Cooley, B. J. Messmer, G. L. Hallman, R. D. Bloodwell, J. J. Nora, R. D. Leachman)....Pages 200-214
Chirurgische Erstversorgung am Unfallort (E. Friedhoff)....Pages 214-222
Chirurgie am Unfallort in der Bundesrepublik Deutschland (K. Herzog)....Pages 223-245
Das Rettungswesen in den USA (Entwicklung von Normen zur Erstversorgung) (F. J. Lewis)....Pages 245-245
Chirurgische Erstversorgung in Frankreich (M. Arnaud)....Pages 245-248
Ausrüstung zur chirurgischen Erstversorgung (E. Ungeheuer)....Pages 248-253
Hubschrauber am Unfallort (H. W. Kirchhoff)....Pages 253-257
Das Frankfurter Modell chirurgischer Erstversorgung am Unfallort (H. Contzen, Th. Kunz)....Pages 257-260
Das Kölner Modell chirurgischer Erstversorgung am Unfallort (G. H. Engelhardt, H. J. Hernández-Richter)....Pages 260-264
Das Heidelberger Modell chirurgischer Erstversorgung am Unfallort (W. Brechmann)....Pages 265-268
Modell einer Mittelstadt zur chirurgischen Erstversorgung am Unfallort (Gummersbach) (W. Herzog)....Pages 268-272
Entwicklung standardisierter Modelle chirurgischer Erstversorgung am Unfallort aus der Sicht der Länder (A. F. W. Biese)....Pages 272-283
Chemie und Wirkungsweise des Trasylol® (E. Werle)....Pages 284-288
Die Beeinflussung verschiedener Ödemformen der Rattenpfote durch Trasylol (H. Kaller)....Pages 288-292
Zur Behandlung des Tourniquet-Syndroms mit Trasylol (H. Kristen, F. W. Eigler, W. Stock)....Pages 292-295
Versuch der Verlängerung des Überlebens von Hauthomotransplantaten durch Trasylolbehandlung (H. E. Köhnlein)....Pages 295-297
Untersuchungen zur Entstehung und Behandlung der Fettembolie (W. E. Zimmermann, S. Hutschenreuther)....Pages 297-306
Die Stellung des Trasylols in der Behandlung der akuten Pankreatitis (G. Schönbach)....Pages 306-310
Über die Beeinflussung von Permeabilitätsstörungen im Gehirn durch natürliche Proteinasenhemmkörper (G. Blümel)....Pages 310-314
Experimentelle Studien zur Fettembolie (W. Heller, W. Mayer, F. K. Mörl)....Pages 314-327
Trasylol und Peritonitis (M. Nagel)....Pages 327-333
Gibt es Gegenindikationen zur intraperitonealen Anwendung von Trasylol? (C. F. Vorster)....Pages 333-336
Darmanastomosendehiszenz durch intraperitoneale Trasylolgabe (E. Schima)....Pages 336-340
Zur Bedeutung der Plasmakinine beim Ileus (J. Schier)....Pages 340-343
Trasylol bei klinischer Pankreatitis (K.-H. Grözinger)....Pages 343-347
Die Wirkung von Proteinaseninaktivatoren bei akuten Pankreaserkrankungen (J. Hoferichter)....Pages 347-351
201 mit Trasylol behandelte Pankreatitiden (K. Asp, K. Salmenkivi)....Pages 351-352
Die postoperative Aktivitätsänderung des Trypsininhibitors im Pankreassekret des Menschen und deren Beeinflussung durch Trasylol® (K. Dinstl, T. T. White, A. Morgan, Y. Suda)....Pages 353-356
Die Behandlung von Kniegelenksarthrosen mit Trasylol (H. Uebel)....Pages 356-358
Trasylol bei hyperfibrinolytischen Zuständen (H. Ludwig)....Pages 358-361
Einfluß der Fibrinolyse auf mögliche thrombocytäre Funktionsstörungen (H. Fürstenberg, J. F. Bussmann)....Pages 361-364
Einfluß von Trasylol auf Thromboembolie und Wundheilung (P. Matis, F. K. Mörl)....Pages 364-369
Fettembolie und Proteinaseninhibitoren (F. K. Mörl, W. Heller)....Pages 369-376
Die Leistungsfähigkeit der percutanen transhepatischen Cholangiographie vor Wiederholungseingriffen an den Gallenwegen (S. Bayindir)....Pages 377-385
Wiederholungseingriffe an den Gallenwegen (H. Stiller, F. Eisenreich)....Pages 386-400
Der Platz der Choledochoduodenostomie in der Behandlung des Postcholecystektomiesyndroms (P. Mallet-Guy)....Pages 400-405
Plastische und wiederherstellende Eingriffe bei Verletzung und Striktur des Gallengangs (K. H. Schriefers)....Pages 406-419
Hepatodigestive und diahepatische Entlastungsverfahren bei Gallengangsverschlüssen (W. Dick)....Pages 419-430
Leberschädigungen nach biliodigestiven Anastomosen (R. X. Zittel)....Pages 430-434
Die diagnostische Leistungsfähigkeit der Gastroendoskopie (L. Demling)....Pages 435-439
Die untere Magenteilresektion: Indikation und Ergebnisse (M. Reifferscheid)....Pages 439-450
Ergebnisse der totalen Gastrektomie beim Magencarcinom (T. Maki)....Pages 450-458
Agastrische Dystrophie (U. Ritter)....Pages 458-461
Die Prognose des Magenstumpfcarcinoms (P. Huber, G. Hilbe, H. Bösmüller)....Pages 461-466
Das primäre Stumpfcarcinom nach Ulcusresektion (L. Kronberger)....Pages 466-468
Die Intubation mit Kunststoffprothese beim inoperablen stenosierenden Kardiacarcinom (M. Jenny, A. Rüttimann, W. Wirth, A. Akovbiantz)....Pages 468-472
Spätergebnisse von radikal und palliativ operierten kardianahen Magencarcinomen (K. Burkhardt)....Pages 472-475
Magensarkom (K. Hell, M. Rossetti)....Pages 475-482
Befunde über morphologische Veränderungen bei der Antrum-Pylorusdysfunktion (Ulcus duodeni) (D. Liebermann-Meffert)....Pages 483-490
Diagnostik des Bronchialcarcinoms (H. Lüdeke)....Pages 490-501
Diagnostische Aussagen der mediastinalen Phlebographie (U. J. Wassner)....Pages 501-504
Ergebnisse der chirurgischen Therapie des Bronchialcarcinoms (R. B. Wulff)....Pages 504-514
Die Strahlenbehandlung des Bronchialcarcinoms (H. Vieten)....Pages 514-521
Histologie, Tumorstadium und Lebenserwartung beim Bronchuscarcinom (H. Jenny, R. Buchberger)....Pages 522-525
Zur Berechnung der Behandlungserfolge von Bronchialcarcinomen (H. v. Elmendorff)....Pages 525-535
Die Behandlungsergebnisse des Bronchialcarcinoms unter Berücksichtigung der Indikationsstellung zur Operation mit verschiedenen Lungenfunktionsprüfungen (W. E. Zimmermann, H. Fischermann, T. Klöss)....Pages 535-542
Operiertes Bronchialcarcinom: Überlebensquote each 5 Jahren und funktioneller Wandel der Restlunge (R. Semisch)....Pages 542-542
Die cervicale lympho-venöse Anastomose beim Pfortaderhochdruck der Lebercirrhose (W. Thorban)....Pages 542-545
Angeborene Lungenfehlbildungen als Indikation zu dringlichen Eingriffen im Säuglingsalter (K. Stapenhorst)....Pages 545-550
Klinik und Differentialdiagnose des Ischias-Syndroms (H.-P. Jensen)....Pages 550-558
Die operative Behandlung des Ischias-Syndroms (W. Grote)....Pages 558-572
Gallenblasen ohne Steine (G. Elfving)....Pages 572-576
Über vier Fälle von primärer sklerotischer Cholangitis (A. Sapkas, N. Karavas)....Pages 577-584
Das Lösungsvermögen der während Cholestyraminmedikation sezernierten Galle für menschliche Gallensteine und aus reinem Cholesterin hergestellte Konkremente (K. Holub)....Pages 584-588
Läßt sich die Zahl der Zweiteingriffe an den extrahepatischen Gallenwegen verringern? (C. P. Ehlert)....Pages 588-590
Erfahrungen mit der Sphincterotomie bei 634 Fällen seit 1956 (A. Fritsch)....Pages 590-594
Komplikationen und Todesursachen nach der Sphincterotomie (R. Jelinek)....Pages 594-598
Palliative Maßnahmen beim hilusnahen inoperablen malignen Gallengangsverschluß unter besonderer Berücksichtigung der direkten intrahepatischen Cholangiojejunostomie nach Longmire (N. Schamaun)....Pages 598-603
Gastroduodenale Ulcera and Hyperparathyreoidismus (G. Rodeck, H. Van Lessen)....Pages 603-607
Über die eosinophilen Pseudotumoren des Magens (J. F. Bussmann, H. S. Fürstenberg, P. W. Hoer)....Pages 607-613
Einfluß umfangreicher Darmresektion auf die somatische und psychische Entwicklung und insbesondere auf das endokrine System (Z. Šusteršič, S. Mahkota)....Pages 613-617
Pathologie der sekundären Harnabflußstörung im Bereich der Niere und der oberen Harnwege (G. Dhom)....Pages 617-629
Harnabflußstörungen als Begleitsymptome chirurgischer Krankheitsbilder (F. Stelzner)....Pages 629-633
Abflußstörungen der Niere und der oberen Harnwege aus gynäkologischer Sicht (L. Beck)....Pages 633-643
Die Harnabflußstörung als Komplikation nach Radiotherapie (A. Breit)....Pages 644-653
Die Möglichkeiten der urologischen Therapie der Harnabflußstörungen sekundärer Natur (C. F. Rothauge)....Pages 653-663
Differentialdiagnostische Abgrenzungen zur retroperitonealen Fibrose (J. Honkomp, H. J. Michalke)....Pages 663-668
Harnabflußstörungen durch Harnleitertumoren (J. Pörtener, K. H. Gasteyer)....Pages 668-672
Ursachen und Behandlung der Anurie bei urologisch Kranken (H. Sommerkamp, E. Schirg)....Pages 672-675
Harnabflußstörungen bei Aorta iliaca-Erkrankungen (R. Giessler, H. Marquardt, G. Heberer)....Pages 675-677
Abflußstörungen des Nierenbeckens nach Nierenoperationen (W. Weber, G. Dathe)....Pages 677-685
Experimentelle Untersuchungen zur Entstehung des Hydroureters bei congenitalen subvesicalen Harnwegsobstruktionen (H. Mildenberger, S. Spieler)....Pages 685-688
Harnabflußstörungen bei Sphinetersklerose (H.-H. Kühne, H. Wand)....Pages 688-691
Die Abstoßungskrise (G. P. J. Alexandre, J. Morelle, Ch. van Ypersele, G. Sokal, E. Coche)....Pages 692-698
Die akute Transplantatkrise (H. Pichlmaier, H. H. Edel)....Pages 698-704
Analyse verschiedener Untersuchungsmethoden auf ihre Brauchbarkeit zur Frühdiagnose akuter Abstoßungskrisen von Leichennierentransplantaten (G. Thiel, F. Enderlin, U. Dubach, R. Fridrich)....Pages 704-710
Korrelation zwischen Abstoßungskrisen bei Nierenallotransplantationen und Histokompatibilität (F. Largiadèr)....Pages 710-714
Beobachtungen bei Rejektion von Nierentransplantaten (M. Siedek)....Pages 714-719
Die Bestimmung des Lysozyms im Serum und Urin nach Nierentransplantation (G. Lemperle, E. Müller, W. Michaelis, U. Wieczorek)....Pages 719-725
Immunologische Untersuchungen über die Ausscheidung von Fibrinogenspaltprodukten im Harn nierentransplantierter Patienten als mögliches Zeichen einer Abstoßungsreaktion (V. Zühlke, G. Hermann, P. Faul)....Pages 725-731
Zur Transplantation des Herzens (F. Sebening, E. Gams, W. Klinner, H. Meisner, P. Schmidt-Habelmann, E. Struck)....Pages 731-740
Serumkomplementtiter von Ratten nach autologen und homologen Hauttransplantationen mit und ohne den Einfluß des intraperitoneal injizierten Inhibitors Na-Cu-Chlorophyllin (H. G. Weber)....Pages 740-746
Beeinflussung immunologischer Reaktionen durch Thorotrast (H. Noltenius, I. Knauf, S. Tan, M. Chahin)....Pages 746-749
Chirurgische Komplikationen bei Nierentransplantation (P. Faul, A. Jabour, H. Pichlmaier, R. Enzenbach)....Pages 750-759
Die Unfallchirurgie seit der Jahrhundertwende und ihre zukünftigen Aufgaben (H. Junghanns)....Pages 759-766
Verrenkungsbrüche der Hüfte (W. Ehalt)....Pages 766-771
Der frische Schenkelhalsbruch, seine Sonderstellung als Gelenkfraktur und seine Komplikationen (H. Ecke)....Pages 771-776
Technik und Anwendungsmöglichkeiten der totalen Endoprothese für das Hüftgelenk (H. W. Buchholz)....Pages 777-789
Intraartikuläre Frakturen des Kniegelenkes (J. Böhler)....Pages 789-794
Frakturen und Luxationen der Fußwurzel (L. Koslowski)....Pages 794-804
Pathophysiologie der Pseudarthrose (W. Schink)....Pages 804-815
Die Bedeutung der stabilen Osteosynthese bei der Behandlung von Pseudarthrosen (S. Weller)....Pages 815-825
Die Behandlung der verzögerten und der ausgebliebenen Knochenbruchheilung mit der freien Knochenüberpflanzung (W. Axhausen)....Pages 825-838
Funktionelle Pathologie der Venen (R. May)....Pages 839-846
Idiopathische und erworbene Phlebektasie (H. Denck)....Pages 846-851
Die chirurgische Behandlung der Phlebothrombose und ihrer Folgezustände (A. Senn)....Pages 851-862
Venenfehlbildungen und extravasale Abflußhindernisse (J. Vollmar)....Pages 862-872
Röntgenkinematographische Untersuchungen zur Funktion der Gracilisplastik bei der tiefen Veneninsuffizienz (A. Berger, P. Brücke)....Pages 873-875
Operationsresultate bei der Operation nach Moszkowicz (J. Menzel, W. Weber)....Pages 875-878
Solitäre Ektasie von Halsvenen (J. Drewes)....Pages 879-882
Ursachen für Pseudorezidive nach Krampfaderoperationen (F. Pirner)....Pages 882-885
Die Behandlung der Impotentia coeundi durch Wiederherstellung der Blutstrombahn in der Arteria ilica interna (G. Carstensen)....Pages 885-888
Untersuchungen über medikamentöse Senkung des Pulmonalarteriendruckes nach Lungenresektionen (W. Hartel, J. Lenz, G. Schuster)....Pages 889-892
Zur Ätiologie und Therapie des Lymphödems am äußeren Genitale (G. Hepp, W. Weber)....Pages 892-896
Zur geschichtlichen Entwicklung gelenkplastischer Eingriffe (C. Reimers)....Pages 896-897
Plastische Eingriffe am Kiefergelenk (H. Günther, K. Schuchardt)....Pages 897-897
Gelenkplastiken an Schulter, Ellenbogen, Hand und Fuß (H. Mittelmeier)....Pages 897-898
Ellenbogengelenkplastik (J. Ender)....Pages 898-899
Funktionsverbessernde Eingriffe an den Fingergelenken (D. Buck-Gramcko)....Pages 899-899
Arthrolysen und Arthroplastiken des Kniegelenkes (G. Friedebold)....Pages 899-900
Die Gelenkplastiken am Hüftgelenk (M. Müller)....Pages 900-901
Unsere Erfahrungen mit der Alloarthroplastik am Hüftgelenk (G. Maurer, H. Scholze)....Pages 901-902
Die Totalprothese am Hüftgelenk (R. Schneider)....Pages 902-902
Neurophysiologische Befunde bei manifestem Tetanus (K. Kunze)....Pages 903-909
Behandlungsprinzipien beim Wundstarrkrampf aus anaesthesiologischer Sicht (E. Rügheimer)....Pages 909-921
Zur Ernährung Tetanuskranker (K. Schultis)....Pages 921-929
Ergebnisse der Tetanusbehandlung (K. Wiemers, K. Eyrich)....Pages 930-936
Der heutige Stand prophylaktischer Maßnahmen beim Tetanus (L. Eckmann)....Pages 937-940
Ergebnisse der Tetanusbehandlung an den Wiener Intensivstationen (R. Kucher, K. Steinbereithner)....Pages 941-945
Die Erfolge und Komplikationen der Intensivtherapie bei der Behandlung der Tetanuskrankheit (M. Halmágyi)....Pages 945-947
Tetanusantitoxintiterverhalten im menschlichen Serum nach Simultanprophylaxe mit Tetanus-Immunglobulin (H. P. Harrfeldt)....Pages 947-949
Verlaufsbeobachtungen über Enzymveränderungen beim infektiösen Tetanus (Ch. Stolz, W. Heller, F. K. Mörl)....Pages 949-952
Zur Immuntherapie der akuten Tetanuserkrankung (K. H. Weis, H. Finger, I. Rietbrock, K. H. Koch)....Pages 952-954
Ernährungsprobleme bei schwerem Tetanus (P. Feischl, K. Hiotakis)....Pages 954-959
Die Behandlung der Pseudarthrose mittels geschlossener Marknagelung (G. Küntscher)....Pages 959-965
Farbphotographie des Kniegelenkinnenraumes über ein neues Glasfiberendoskop (J. Ohnsorge)....Pages 965-967
Spätergebnisse traumatischer Epiphysiolysen und Epiphysenfrakturen (P. Matthaes, G. Albers)....Pages 967-970
Die subtrochantere Spontanfraktur als Komplikation der Schenkelhalsnagelung und ihre Verhütung (G. Scheuba)....Pages 970-973
Die Kirschnerdrahtosteosynthese der Malleolarfrakturen (H. Fleischer)....Pages 973-978
Fehlergebnisse der Knöchelbruchbehandlung und Möglichkeiten ihrer Therapie (W. Schramm)....Pages 978-980
Die Talusfraktur als besondere Verletzung des Fußes (P. Bernett)....Pages 980-983
Erkennung und Behandlung begleitender Gefäßverletzungen bei Frakturen und Luxationen (G. Baumann, H. M. Becker)....Pages 983-987
Das Verhalten des Tibiaknochens nach Spanentnahme (D. Tönnis)....Pages 987-990
Radiologische Nebenwirkungen Einführung zum Thema (K. E. Scheer)....Pages 991-993
Die Behandlung der lokalen und allgemeinen Strahlenreaktion (K. H. Kärcher)....Pages 993-997
Chirurgische Möglichkeiten des Haut-Weichteilersatzes bei Strahlenschäden (H. Georg)....Pages 998-1008
Strahlenspätwirkungen bei Thorotrast-Ablagerungen (W. Wenz, G. van Kaick)....Pages 1008-1019
Einseitige Recurrensparese nach Carotisangiographie mit Thorotrast (H. Wenker, H. P. Heilmann)....Pages 1020-1023
Nebenwirkungen der Therapie mit cytostatischen Arzneimitteln (D. Schmähl)....Pages 1023-1027
Tierexperimentelle Untersuchungen über immunsuppressive Wirkungen von Cytostatica (H. R. Scherf, C. Karsten, C. Krüger)....Pages 1028-1033
Nebenwirkungen der intraarteriellen cytostatischen Therapie bei fortgeschrittenen Tumoren im Kiefer- und Gesichtsbereich (H. Scheunemann, J.-E. Hausamen)....Pages 1033-1042
Pathophysiologische Grundlagen der Prophylaxe und Therapie der Lungenembolie (W. Sandritter)....Pages 1043-1052
Zur konservativen Therapie der Lungenembolie (H. G. Lasch)....Pages 1052-1060
Chirurgische Prophylaxe der Lungenembolie (W. Knothe)....Pages 1060-1071
Lungenembolektomie mit kardio-pulmonaler Umleitung („By-pass“) (M. Paneth)....Pages 1072-1076
b) Operative Therapie und Verfahrenswahl bei der Lungenembolie (F. Eisenreich)....Pages 1076-1085
Physikalische und medikamentöse Embolieprophylaxe im Rahmen der Allgemeinchirurgie (R. Rühl)....Pages 1085-1088
Mechanische und biochemische Maßnahmen zur Thromboembolieprophylaxe nach Prostatektomien (C. P. Schrader)....Pages 1088-1101
Zur Organkonservierung der Niere und Langzeitperfusion der Leber (W. E. Zimmermann, K. H. Rehfeld, B. Fischer, W. Braun, C. Bannert, R. Dierekmann et al.)....Pages 1101-1110
Extrakorporale Leberassistenz (D. Schleifer, H. L'allemand, F. X. Sailer, W. Volkmann, G. Skibbe)....Pages 1110-1113
Experimentelle Ergebnisse bei homologer (Schwein-Schwein) extrakorporaler Leberperfusion (H. G. Kühn, R. Häring, H. Brehme, S. Dressler, H. Kindler, E. Vaubel et al.)....Pages 1113-1118
Die Leistungsfähigkeit der Schweineleber in situ und bei heterologer Perfusion (H. M. Strebel, H. Stirnemann, J. Tauber, R. Vogel, H. Bucher, U. Bucher et al.)....Pages 1118-1123
Die Behandlung des Leberkomas mit Hilfe der heterologen Leberperfusion (R. Häring, J. Waldschmidt, H. Brehme, S. Dressler, J. Eckart, H. Kindler et al.)....Pages 1123-1128
Die differentialdiagnostische Bedeutung des Leberenzymfunktionsmusters bei chirurgischen Patienten (O. Zelder)....Pages 1128-1134
Erste Erfahrungen mit der Arterialisation der Leber nach porto-cavaler Anastomose (U. Matzander)....Pages 1134-1139
Registrierung der Muskelaktivität an der Vatersehen Papille und deren Bedeutung für die intraoperative Diagnostik (R. Stauser)....Pages 1139-1144
Objektivierung der Indikation zur Sphincterotomie durch Elektromanometrie (O. Boeckl)....Pages 1144-1147
Die Hydrodynamik des biliopankrcatischen Refluxes (R. de Rosa, U. Faust)....Pages 1148-1152
Gallenbildung bei Patienten mit Gallengangsverschluß (H. Stirnemann, H. Bucher, R. Preisig)....Pages 1152-1159
Tierexperimentelle Untersuchungen zur Pathogenese von akuten Magenschleimhaut-Läsionen nach akuter Pankreatitis (G. Kolig, M. Wanke, M. Ben-taher, K.-H. Grözinger)....Pages 1159-1164
Die Bedeutung des Peritoneums für die außervasale Ernährung der Darmwand (E. Kessler)....Pages 1164-1167
Vitalfärbung mit Disulphine-blue in der Darmchirurgie (H. R. Willmen)....Pages 1167-1170
Die Entwicklung eines total implantierbaren elektronischen Sphincters (R. D. Grünert)....Pages 1170-1174
Die Bedeutung der Hyperventilation bei der Beurteilung abdomineller chirurgischer Erkrankungen (R. Eisele, W. Dissmann, M. Nasseri, W. Thimme, E. S. Bücherl)....Pages 1174-1179
Das Verhalten der Reizschwelle und der Impedanz bei der endokardialen Schrittmacherelektrode (I. Babotai, M. Turina, Å. Senning)....Pages 1179-1183
Ein neues Prinzip in der Her­stellung von Schrittmachern zur Verbesserung der Zuverlässigkeit und Lebensdauer (J. Sykosch)....Pages 1183-1183
Biochemische Veränderungen an heterologen Aortenklappentransplantaten nach Anwendung verschiedener Sterilisationsverfahren (F. W. Hehrlein, H. Haas)....Pages 1183-1185
Embolie eines Papillarmuskelfragmentes in die Arteria cerebri media rechts nach Mitralklappenersatz durch Beal-Scheibenklappe (S. Geroulanos)....Pages 1186-1186
Tierexperimentelle Untersuchungen zum Cavaersatz durch ein gestieltes Dünndarmsegment (W. Hart, I. Klempa, D. Balser, K. H. Welsch, G. Parrisius)....Pages 1186-1192
Experimentelle und klinische Beiträge zur Laser-Strahlen-Wirkung (E. Mester)....Pages 1192-1192
Angiographische Darstellung der Gefäßregulation im Lungenkreislauf nach Denervierung einer Lunge beim Hund (Autotransplantation) (N. Hahn, N. Draznin, R. Felix, D. Oberwinder)....Pages 1192-1196
Postischämische Veränderungen an der Lunge (J. Eisenbach)....Pages 1196-1200
Bilaterale Splanchnektomie und Teilresektion des Ganglion coeliacum bei chronischer Pankreatitis (E. Wagner)....Pages 1201-1201
Die Arterioskopie, eine neue Möglichkeit der intraoperativen Erfolgsbeurteilung bei rekonstruktiven Gefäßeingriffen (J. Vollmar, K. Junghanns)....Pages 1201-1202
Arterialisation der Leber nach porto-cavaler Anastomose (U. Matzander)....Pages 1202-1202
Die suprarenale Stenose der Bauchaorta mit Hypertonie und ihre chirurgische Behandlung (G. Heberer, R. Rau)....Pages 1202-1203
Die einzeitige operative Behandlung obliterierender Prozesse aller größeren Arterien im Abdominalraum (H. M. Becker, W. Seidel)....Pages 1203-1204
Operation bei neugeborenen Thorakopagen (A. Oberniedermayr)....Pages 1204-1204
Brustwandstabilisierung bei Impressionsfraktur (W. Knothe)....Pages 1204-1205
Osteosynthese der pertrochanteren Femurfraktur mit der 95°-Winkelplatte (M. Allgöwer, P. Matter, C. Pusterla, Th. Rüedi)....Pages 1205-1205
Zugänge für die Versorgung typischer Frakturen der Hand mit Hilfe des Kleinfragment-Instrumentariums der AO (A. Pannike, U. Schum)....Pages 1205-1205
Operative Technik bei der Korrektur der Fallotschen Tetralogie (W. Klinner, W. Seidel)....Pages 1206-1206
Verschluß des offenen Ductus arteriosus durch Ligaturtechnik unter extremer Drucksenkung in der Aorta (W. Knothe, F. Hehrlein)....Pages 1206-1207
Herzverpflanzung beim Menschen (D. A. Cooley, G. L. Hallman, R. D. Bloodwell)....Pages 1207-1208
Nierentransplantation (L. Röhl, M. Ziegler, J. Potempa, K. Möhring, P. Müller-Beissenhirtz, H. W. Schüler et al.)....Pages 1208-1208
Wiederherstellungschirurgie bei Stenosen und Verschlüssen der Nierenarterien (R. J. A. M. van Dongen, J. H. M. Pernot, F. G. L. Laudy)....Pages 1209-1210
Kleinfragmentosteosynthese (A. Pannike)....Pages 1210-1211
Die Behandlung ausgedehnter Weichteildefekte des Daumens (E. Koob)....Pages 1211-1212
Zur Behandlung der Starkstromverbrennung der Hand (E. Koob)....Pages 1212-1213
Prophylaxe der postoperativen Lungenembolie (H. A. Thies)....Pages 1213-1215
Zirkulationsbeschleunigung durch Trasylol (E. Müller, H. A. Thies, P. Matis)....Pages 1216-1216
Demonstration eines Cholangiometers (H. Brücke)....Pages 1216-1216
Dokumentationsgerechte Einlageblätter für den Allgemeinstatus (G. Griesser, C. Th. Ehlers, D. Sachweh, O. Scheibe, R. Schultze, R. Thurmayr)....Pages 1217-1217
Operative Technik der arterio-venösen Fistel zur Hämodialyse (W. Weber, E. Krause, K. Kopp)....Pages 1217-1218
Die totale Augenlidrekonstruktion nach traumatischem Verlust (H. Bohmert)....Pages 1218-1219
Operative Technik beim Lymphödem am Arm (H. Bohmert)....Pages 1219-1220

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3. Selbst die frühzeitige und ausreichende Volumensubstitution mit Elektrolyt- oder Plasmaersatzlösungen hat keinen protektiven Effekt gegenüber der Entstehung einer Fettembolie. Erst die zusätzliche Gabe von essentiellen Phospholipiden (Lipostabil), fibrinolytischen (Heparin) undfoder antiacidotischen Substanzen bewirkt eine entscheidende Beeinflussung und kann die Manifestation einer Fettembolie u. U. verhindern. Literatur Bergenz, S. E.: Acta chir. scand. Suppl. 281, 1 (1961). Brücke, P., G. Blümel u. R. Gottlob: Langenhecks Arch. klirr. Chir. 313, 1049 (1965). Büchner, Ch. : Dtsch. med. Wschr. 29, 1390 (1964). Fehr, A.: Bruns' Beitr. klirr. Chir. 174, 25 (1943). Fischer, J. H.: Arch. Path. 52, 315 (1951). Fuchsig, P. : Langenhecks Arch. klirr. Chir. 316, 243 (11!66). Gelin, L. E.: Acta chir. scand. 122, 294 (1961). Grant, R. T., u. E. B. Rceve: zit. nach S. Sevitt: Fat Emholism. London: Butterworths 1962. H artmann, F., u. U. Fleck: Klin. Wschr. 30, 652, (1952); zit. nach Nöller. Holczabek, W. : Dtsch. Z. ges. gerichtl. Med. 50, 242 (1964). Hupe, K.: Langenhecks Arch. klirr. Chir. 322, 1027 (1968).

Untersuchungen zur Entstehung und Behandlung der Fettembolie

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Abb. 3. Die Aktivitätsänderung des Pankreastrypsininhibitors durch Trasylolinfusionen

Gefährdung der Patienten hinsichtlich einer akuten postoperativen Pankreatitis in der unmittelbaren postoperativen Periode, da in dieser Zeit der Gehalt an T.I. im Pankreassekret am niedrigsten ist. ad 3. Die i.v. Infusion von Trasylol ® verursachte sowohl in einer Dosierung von 30000 E/24 Std als auch von 300000 E/24 Std bei 9 von 10 Patienten einen Anstieg der Aktivität des T.I. in den ersten postoperativen Tagen auf Normalwerte (Abb.3). Ein signifikanter Unterschied bezüglich der Höhe des Anstieges wurde bei unseren Dosierungen nicht gefunden. Bei 2 Patienten fand sich dabei eine deutliche Besserung des Allgemeinbefindens. Auffällig war, daß 24 Std nach Absetzen der 23*

356

H. Uebel:

Infusion der T.I.-Gehalt im Pankreassekret wieder auf den Ausgangswert zurückfiel. Diese Studie zeigt die erhöhte Gefährdung hinsichtlich einer postoperativen Pankreatitis in den ersten p.o. Tagen auf und scheint den Wert der postoperativen Trasylolgabe als Prophylaxe gegen diese Komplikation zu bestätigen, wenn eine möglichst kontinuierliche Applikation in den ersten 5 p.o. Tagen durchgeführt wird.

51. Die Behandlung von Kniegelenksarthrosen mit Trasylol H.

UEBEL

(a.G.)-Göttingen

Summary. Thirty old patients with arthroses of the knee joint have been treated with the enzyme inhibitor "Trasylol" by intra-articular administration with good success. The enzyme inhibitor inhibited the kinins which develop in arthrosis as compounds that trigger off pain. It also inhibits the proteinases, which cause dissociation of the cartilage ground substance. Zusammenfassung. 30 ältere Patienten mit Kniegelenk-Arthrosen wurden mit dem Fermentinhibitor "Trasylol" intra-artikulär mit gutem Erfolg behandelt. Durch den Fermentinhibitor werden die bei der Arthrose entstehenden Kinine als schmerzauslösende Substanzen sofort inhibiert, ebenso die vorhandenen Proteinasen, die zum Abbau der Knorpelgrundsubstanz führen.

Für die Entstehung von degenerativen Gelenkveränderungen spielen neben den bekannten Faktoren insbesondere Änderungen im Enzymsystem der Gelenkflüssigkeit eine entscheidende Rolle. Alle diese Störungen sind aber in letzter Konsequenz noch nicht vollständig aufgeklärt. Wie allgemein bekannt, entstehen beim Zelluntergang Kinine, die neben anderen Wirkungen auch für die Entstehung von Schmerzen verantwortlich gemacht werden, als sog. pain producing substances. Aber nicht nur die Entstehung der Schmerzen ist von Bedeutung, vielmehr werden durch die Fermentfreisetzung, die nicht dem physiologischen Enzymmuster der Synovialflüssigkeit entsprechen, vermehrt die Glucoproteide der Knorpelgrundsubstanz abgebaut. Die Lücken der Grundsubstanz werden durch Granulationsgewebe ersetzt und führen somit zum Funktionsverlust des Gelenkknorpels mit all seiner klinischen Symptomatologie der Arthrosis deformans. Von dieser Überlegung ausgehend, erscheint es geradezu als zwingende Notwendigkeit, regulierend in den gestörten Enzymmechanismus der Gelenkflüssigkeit einzugreifen. Nach unseren heutigen Kenntnissen werden vermehrt proteolytische Fermente frei, clie den Abbau der Muco-

Die Behandlung von Kniegelenksarthrosen mit Trasylol

357

polysaccharidproteine der Knorpelgrundsubstanz beschleunigen und ihren Neuaufbau verhindern. Diese Fermente zu blockieren, ist unser Anliegen. Wir haben deshalb in Göttingen begonnen, bei schweren Kniegelenksarthrosen das Medikament Trasylol, als derzeit allein bekannten Proteinaseninhibitor, intraartikulär zu injizieren. Zur Zeit überblicken wir 30 Patienten mit allen Schweregraden der degenerativen Kniegelenksveränderungen, die mit Trasylol intraartikulär behandelt wurden. Alle diese Patienten waren vorher mit der ganzen Skala der heute zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten behandelt worden ohne einen schlagenden Erfolg. Es ist verblüffend zu sehen, in welch kurzer Zeit - nach der streng intraartikulären Injektion - bei den Patienten Beschwerdefreiheit eintritt. Schon unmittelbar nach der Injektion verspüren die Patienten eine zunehmende Leichtigkeit in dem betreffenden Kniegelenk und nach 2-3 min besteht praktisch Schmerzfreiheit. Die Beweglichkeit wird besser, da schmerzbedingte Bewegungseinschränkungen nicht mehr bestehen. Am eindrucksvollsten ist aber für den Patienten und auch für den Behandelnden, daß nach 5 min ein fast völlig beschwerdefreies Treppensteigen wieder möglich ist. Wie wir bei diesen Untersuchungen feststellen konnten, ist der Test des Treppensteigens ein ausgezeichneter Gradmesser für den Erfolg der Trasylol-Injektionstherapie. Alle Patienten sind aber zunächst skeptisch gegenüber diesem prompten Therapieerfolg, da sie oft schon monatelang physikalisch und medikamentös fast wirkungslos behandelt worden sind. Für eine Injektion werden 25000 E Trasylol genommen, in sehr schweren Fällen kann man aber die Dosis unbedenklich auf 50000 E erhöhen. Die Injektion muß streng intraartikulär erfolgen, da nach dem vorher Gesagten periartikuläre bzw. i.v. Injektionen praktisch wirkungslos bleiben müssen. Eine erneute Injektion von Trasylol wird erforderlich, wenn die Schmerzen wieder zunehmen; dies kann nach einigen Tagen, aber auch erst nach einigen Wochen der Fall sein. In den hartnäckigen Fällen waren bisher 5 Injektionen im Abstand von 1 Woche erforderlich. Der zuerst behandelte Patient mit doppelseitiger schwerer Kniegelenksarthrose ist nach je 3 Injektionen jetzt seit mehr als 9 Monaten beschwerdefrei und arbeitsfähig. Nebenwirkungen wurden bei der intraartikulären Trasylol-Therapie bisher nicht beobachtet. Die anhaltend gute Wirkung des intraartikulär verabfolgten Trasylols beruht wahrscheinlich darauf, daß durch die bradytrophen Gewebe des Gelenkknorpels und der Gelenkkapsel das Medikament nur langsam

358

H. Ludwig:

abgebaut wird. Weiterhin ist denkbar, daß durch die langfristige Blockierung der proteolytischen Fermente sich reparative Vorgänge am Gelenkknorpel abspielen, die zur Funktionsverbesserung führen. Diese Ausführungen sind als eine vorläufige Mitteilung zu betrachten, da durch weitere Untersuchungen erst der genaue Wirkungsmechanismus des Trasylols in der Arthrosis deformans-Behandlung geklärt werden muß.

52. Trasylol bei hyperfibrinolytischen Zuständen H. Lunwm (a. E.)-München

I. Zur Definition Gerinnungs- und fibrinolytische Prozesse laufen kontinuierlich ab. Die Systeme sind bilanziert. Hyperfibrinolyse ist nicht zu trennen von Hyperfibrinogenolyse. Sie kann primäres oder sekundäres Phänomen sein, sie kann generalisiert in der Gesamtzirkulation, soweit diese der Untersuchung zugänglich ist, nachweisbar sein oder auch nur dissenliniert lokal. Dann gehen die Reaktionen, auf denen die üblichen Nachweismethoden beruhen, in die Bilanz der Gesamtzirkulation nicht ein. Der Nachweis ist dann nur experimentell in Gewebeproben möglich oder im Drainageblut aus Organen wie z. B. im Uterusvenenblut. Die Problematik des Nachweises der disseminiert lokalen Hyperfibrinogenolyse oder Hyperfibrinolyse darf jedoch nicht dazu führen, gerade diese Form des "hyperfibrinolytischen Zustandes" zu verkennen. Bisher hat man nur vermutet, daß es solche Zustände geben muß, weil der hämostyptische Effekt von Fibrinolyse-Inhibitoren bei bestimmten Organblutungen anders nicht erklärlich wäre. Mit genauerer Methodik und im Experiment ist jedoch der direkte Nachweis flüchtiger hyperfibrinolytischer Zustände im Organ möglich geworden. Damit gelingt es, etwas mehr Licht in die Vorgänge zu werfen, die dem klinisch erprobten Effekt auf die Nachblutungsneigung im Operationsgebiet bestimmter Organe (am sichersten ist der Nachweis in der Prostata, im Uterus und in der Lunge) zugrunde liegen.

II. Zur Pathophysiologie der disseminiert lokalen Hyperfibrinolyse, z. B. im Operationsgebiet Die Situation ist abhängig vom Durchströmungszustand des Organs. Die tabellarische Übersicht stellt den aktuellen Durchströmungszustand mit Befunden an zugehörigen Gefäßstrecken und im zugehörigen Gewebsdrainageblut in Relation. Sie beruhen auf den Ergebnissen, wie sie während Hysterotomie außerhalb der Schwangerschaft gewonnen ·wurden (n = 3).

Trasylol bei hyperfibrinolytischen Zuständen

359

Tabelle. Pathophysiologie der disseminiert lokalen Hyperjibrinolyse Zustand der Strombahn Befunde normale Durchblutung

Prästase

Gefäßläsion während Prästase

Interpretation

Fibrinolyse-Autographie

Aktivatoren des fibrinolyt. Syst. in der Gef.wand

Plasminogen normal

keine Plasminogenaktivierung

Thrombocyten normal

flottierende Thrombocyten

Siebungsdruck normal

kein Sludge

Fibrinolyse-Autographie

Liberierung von Aktivatoren des fibrinolyt. Syst.

Plasminogen vermindert freie fibrinolyt. Akt.

Plasminogen -+ Plasmin

Thrombocytenaggregate

Aggregation stagnierender Thrombocyten

Siebungsdruck erhöht

zunehmende Sludge-Stabilisation

Kollagen demaskiert

lokale Gerinnungsaktivität

Plasminogen vermindert

Fibrinierung mit erniedrigter Plasminogenkonzentration

+

+++

Thrombocyten vermindert gestörte primäre Hämostase FSP

+++

Siebungsdruck normal

mangelhafte Fibrinstabilisierung infolge FSP Neigung zu verlängerter Nachblutung

Material. Uterusvenenblut, zugehörige intramurale venoläre Gefäßstrecken, gewonnen durch Biopsie. Methodik. Fibrinolyse-Autographie nativer Gewebeschnitte nach Todd, Fixierung der Gewebeproben - neben der Nativverarbeitung - in Alkohol und Färbung nach Ladewig, Siebungsdruck gemessen nach der Methode von M. Schneider, Swank u. Mitarb. Thrombocytenzahlen, ermittelt mit der Phasenkontrasttechnik in der Kammer, immunologische Bestimmung von Plasminogen und hochmolekularen Fibrin(ogen)spaltprodukten (FSP) auf der Partigenplatte (Behringwerke), native und erhitzte Fibrinplatte aus Rinderfibrinogen und Thrombin nach Astrup (Agarzusatz).

360

H. Ludwig: Trasylol bei hyperfibrinolytischen Zuständen

Während der normalen Durchströmung einer venolären Strecke sind Aktivatoren des fibrinolytischen Systems gewebeständig, Plasminogen, Thrombocyten und Siebungsdruck normal. Im Zustand der Prästase (und Stase) werden Aktivatoren aus der Gefäßwand liberiert, durch Umwandlung von Plasminogen in Plasmin entsteht freie fibrinolytische Aktivität am Ort (mangelhafte Abschwemmung durch lokale Kreislaufinsuffizienz), infolge Prästase bilden sich Thrombocytenaggregate und der Siebungsdruck steigt. Der thrombocytäre und erythrocytäre Sludge wird vor allem dann stabilisiert, wenn infolge Gefäßläsionen Kollagen demaskiert wird. Die durch Kollagenkontakt entstehende lokale Gerinnungsaktivität führt zur Fibrinbildung, jedoch nach vorausgegangener lokaler Hyperfibrinolyse im Zustand verminderten Plasminogengehaltes. Weniger Plasminogen als normalerweise üblich wird in den entstehenden Wundverschlußthrombus inkorporiert. Einbau von Fibrinspaltprodukten in den fibrinverstärkten Plättchenthrombus verzögert die endgültige Konsolidierung mit dem Effekt einer Störung der primären Hämostase und der Konsequenz verlängerter Nachblutung aus der Gefäßläsion. Anwesenheit einer ausreichenden Konzentration von Fibrinolyseinhibitor (z.B. Trasylol6-10KIEfml) verhütet lokale Plasminaktivität und drosselt den Anfall von hochmolekularen Fibrin(ogen)spaltprodukten. An dieser Stelle der pathogenetischen Kette kann inhibierend eingegriffen werden, sofern der Inhibitor bereits vor Einsetzen der Prästase im untersuchten Kreislaufgebiet präsent ist (prophylaktische Indikation !).

111. Zur Anwendung von Fibrinolyse-Inhibitoren bei diesen Zuständen Daraus wird deutlich, daß sich die Indikation z. B. für Trasylol von der Therapie mehr auf die Seite der Prophylaxe verschiebt: Die Blutungsneigung wegen Hyperfibrinolyse entsteht in der Phase des Wiederingangkommens einer zuvor kurz oder länger prästatisch bzw. statisch gestörten Mikrozirkulation. Wir haben eine Art "Mikro-Tourniquet-Phänomen" vor uns. Durch den Inhibitor z. B. Trasylol der Dosis von 250000 KIE/60' kann verhindert werden: a) Plasminogenverarmung am Ort, damit wird die Reservemöglichkeit späterer reaktiver und reparativer Fibrinolyse von stabilisiertem Sludge erhalten. b) Plasminwirkung, damit unmittelbare Stabilisationsförderung des fibrin-verstärkten primären Thrombocytenpfropfes. Gewissermaßen eine Verstärkung der physiologischen Antiplasminwirkung im primären Plättchenthrombus. c) Es kommt zu einer Blockierung vasoaktiver Polypeptide durch Inhibierung von Kininogen-Aktivatoren und Drosselung des Anfalls von Fibrinspaltprodukten, die sonst immer entstehen und den Gefäßverschlußpfropf destabilisieren.

Fürstenberg u. Bussmann: Einfluß der Fibrinolyse auf Funktionsstörungen

361

V orteile dieses V orgehens

Fixierte Gerinnsel binden Thrombin. Damit ist eine Gegensteuerung für den Fall, daß eine disseminiert intravasale Gerinnung wie bei protrahierten Schockzuständen einsetzt, gegeben. Die kurze Halbwertszeit und gebremste Thrombenbase (Marx) von Trasylol verunmöglicht die Ausbildung disseminierter intravasaler Gerinnsel, wenn der Inhibitor nicht kritiklos, d. h. ohne Zustandsdiagnostik vor wiederholter Anwendung, gegeben wird. Deren Bildung aus Fibrinogen wird durch Trasylol nicht induziert, mit hohen Dosen sogar verzögert. Diese extrem hohen Dosen sind jedoch für die Herbeiführung der geschilderten erwünschten antifibrinolytischen Effekte nicht erforderlich.

Literatur

Astrup, T., and S. Müllertz: Arch. Biochem. 40, 346 (1952). Ladewig, P.: Z. mikroskop. Technik 55, 215 (1938). Marx, R.: Disk. in "Die klinische Bedeutung der Gefäß- und Kreislaufwirkung von Trasylol". Stuttgart: F. K. Schattauer 1969. Schneider, M.: Zur Pathophysiologie des Schocks. In: K. Horatz u. R. Frey (Hrsg.): Schock und Plasmaexpander. Berlin-Heidelberg-New York: Springer 1964. Swank, R. L., J. H. Fellman, and W. W. Hissen: Bibi. anat. (Basel) 7, 185 (1965). Todd, A. S., and A. Nunn: First Int. Symp. on Tissue Factors in the Hemostasis of the Coagulation-Fibrinolysis System. Florenz 1967. Todd, A. S.: Brit. med. Bull. 20, 210 (1964).

53. Einfluß der Fihrinolyse auf mögliche thromhocytäre Funktionsstörungen H. FüRSTENBERG* und J. F. BussMANN-Mannheim Summary. In earlier investigations the question offibrinolytic haemorrhage after operations of the prostate had been examined. I was therefore now interested to clarify whether thrombocyte function was disordered or not in ,these patients after operation. In.vitro experiments showed a disorder of platelet adhesivity, and agglutination. In our patients no change of thrombocyte function was found. Zusammenfassung. In früheren Untersuchungen prüften wir die Frage der fibrinolytischen Blutung nach Prostataoperationen. Wir waren daher jetzt interessiert zu klären, ob bei diesen Operierten die Thrombocytenfunktion gestört ist oder nicht. In vitro-Versuche ergaben eine Plättchen-Adhäsivitäts- und Agglutinationsstörung. Bei unseren Kranken hingegen war keine Änderung der Thrombocytenfunktion zu erkennen.

In der letzten Zeit sind diejenigen Vorgänge an den Blutplättchen in den Vordergrund des Interesses gerückt, die bei der Blutstillung nach

362

H. Fürstenberg und J. F. Bussmann: Trasylol- u. e-ACS-Wirkung auf Blutverlust nach Prostatektomie

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Abb.1. Die Wirkung von Trasylol und E-Aminocapronsäure auf den Blutverlust im Urin nach Prostatektomien -~ ~

Trasylol- u. e-ACS-Wirkung auf Blutverlust nach Prostata- Resektion

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1 Tage nach Prostata-Resektion

Total- 3-Tage-Periode

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Trasylol . .Kontrolle

Abb.2. Überblick nach transurethralen Resektionen

Verletzungen, aber auch im intakten Blutgefäß bei Veränderungen im Hämostasesystem ablaufen, da die Fibrinabscheidung vom Thrombocyten her induziert wird. Bei früheren Untersuchungen überprüften wir die fibrinolytische Blutung nach Prostataoperationen. Diese Ergebnisse habe ich Ihnen auf den Abb. l und 2 noch einmal zusammenfassend dargelegt. Wir waren daher interessiert, nun zu untersuchen, wie es um den Einfluß von Störungen der Plättchenfunktion bestellt ist. Es ist bekannt, daß zwischen

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364

P. Matis und F. K. Mörl:

Thrombocyten und Fibrinolyse bestimmte Beziehungen vorhanden sind, denn es besteht ein Zusammenhang zwischen Fibrinolyse und verminderter Plättchenfunktion durch Fibrinogenbruchstücke. Daher schlossen wir jetzt in vitro und in vivo Untersuchungsreihen an, um zu klären, ob bei Prostataoperationen, welche zur kurzfristigen Aktivierung des fibrinolytischen Systems führen können, die Plättchenfunktion mitbetroffen ist oder nicht. Die Untersuchungsmethoden wählten wir nach Funktionsanalysen der Thrombocyten aus, und zwar bestimmten wir Plättchenagglutination und Aggregation nach Breddin, die Adhäsivität nach Breddin und die Ausbreitung der Plättchen nach Marx in der Modifikation nach Breddin. Die Thrombocytenzahl wurde kontrolliert. Auf die spontane Fibrinolyse achteten wir. Fibrin- oder Fibrinogenbruchstücke erfaßten wir quantitativ mit einer Mikrohämagglutinationsanalyse nach Israels. Unsere Ergebnisse der in vitro-Versuche mit streptokinaseaktiviertem Blut habe ich Ihnen auf einer Tabelle dargelegt. Die in vitro-Versuche mit streptokinaseaktiviertem Blut ergeben, daß die Plättchenadhäsivität und Agglutination gestört wird. Bremst man diese induzierte Fibrinolyse im Frühstadium, so bleiben derartige Störungen der Thrombocytenfunktion aus. Hierbei blockt in vitro der Kallikreininhibitor eine Frühlyse am besten ab. Im Anschluß daran untersuchten wir 26 Kranke, welche wegen eines Prostatacarcinoms oder eines Adenoms reseziert hzw. ektomiert wurden. Es wurde nach Ektomie und Resektion getrennt eine Kontroll- und eine Behandlungsgruppe gebildet. Gruppe A: Kontrollfälle ohne Antifihrinolytica. Gruppe B: Kombiniert Trasylol und c:-Aminoeapronsäure. Bei unseren Kranken war keine Tendenz zur Änderung der Thrombocytenfunktionen zu erkennen, und zwar weder in der Kontrollgruppe noch in der Behandlungsgruppe.

54. Einfluß von Trasylol auf Thromboembolie und Wundheilung P. MATIS*-Tübingen und F. K. MöRr.-Hamburg Summary. Trasylol, in the dose mentioned, improves post-operative circulation, especially of the leg, diminishes the incidence of thromboembolism and haemorrhages, andreducespost-operative disorders of wound-healing. Zusammenfassung. Trasylol führt in der angegebenen Dosierung zu einer Verbesserung des postoperativen Kreislaufverhaltens, insbesondere im Bereich der unteren Extremitäten, zu einer Abnahme der Thromboembolie- und Blutungsfrequenz sowie zu einer Reduktion postoperativer Wundheilungsstörungen.

Einfluß von Trasylol auf Thromboembolie und Wundheilung

365

Das postoperative Kreislaufverhalten wird durch die Abnahme der Durchblutung und des venösen Rückflusses im Bereich der unteren Extremität mitbestimmt. Es läßt sich im Modellversuch [5] zeigen, daß nach intravenöser Gabe von 400000 E Trasylol die durch Ruhigstellung hervorgerufene Durchblutungsminderung über mehrere Stunden aufgehoben wird (Abb.l). Die entsprechend verlängerte Kreislaufzeit Durchblutung

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7

Bh

Abb.1. Verhalten der Durchblutung ohne (A) und mit (B) Trasylol. Die Versuchspersonen liegen 8 Std ruhig in einer Klimakammer; untere Extremitäten auf Schiene ruhiggestellt. Abszisse: Zeit in Stunden. Ordinate: Durchblutung in mlfmin/ 100 ml Weichteilgewebe [aus Pauschinger, P., P. Matis u. H. Rieckert: In: Haberland G. L., u. P. Matis (Hrsg.): Neue Aspekte der Trasylol-Therapie, Bd. 3, S. 81. Stuttgart: Schattauer 1969]

im Bereich der unteren Extremität findet sich nach Injektion von 400000 E Trasylol i.v. gegenüber dem Ausgangswert sogar verkürzt (Tab.l). - Klinische Beobachtungen [4] stimmen mit diesen Befunden überein. Prospektive Untersuchungen [1-3] erbrachten den Nachweis einer Abnahme der postoperativen Thromboembolie- (Tab.2) und Blutungsfrequenz (Tab. 3) unter 'l'rasylolschutz (am Operationstag 500000 E, am 1. und 2. postoperativen Tag je 400000 E i.v. als Injektion bzw. Dauertropf). Diese Befunde sind im wesentlichen durch die zirkulationsfördernde und antifibrinolytische Wirkung des Proteinaseninhibitors zu erklären. Störungen der postoperativen Wundheilung (Tab.4) lassen sich durch Trasylol vermindern. Dieser Effekt kommt besonders bei den primär aseptischen Eingriffen (Tab. 5) zum Ausdruck.

366

Matis u. Mörl: Einfluß von Trasylol auf Thromboembolie und Wundheilung

Tabelle 1. Beeinflussung von Kreislaufzeit bzw. Zirkulationsgeschwindigkeit durch Inaktivität und Trasylol (aus Pauschinger, P., P. Matis u. H. Rieckert: In: G. L. Haberland u. P. Matis (Hrsg.): Neue Aspekte der Trasylol-Therapie, Bd. 3, S. 81. Stuttgart: Schattauer 1969) Parameter

1. Messung 45-60min nach Ruhigstellung

2. Messung 8 Std nach Ruhigstellung (ggf. 20 bis 60 min nach Trasylol-Inj.)

Kreislaufzeit (sec)

ohne Trasylol mit Trasylol

6,43 7,31

± 0,31 ± 0,39

12,14 4,42

± 0,89 ± 0,12

Zirkula tionsgeschwindigkeit (cmjsec)

ohne Trasylol mit Trasylol

8,97 7,65

± 0,55 ± 0,41

4,77 12,60

± 0,29 ± 0,20

Tabelle 2. Häufigkeit" tödlicher, autoptisch gesicherter Lungenembolien (Ofo) (au.s Mörl, F. K.: Klinik der Proteinaseninhibitoren in der Ohintrgie. Stuttgart: Schattauer 1968) Reihe

Alle Eingriffe Tödliche LE "Emboligene" Eingriffe Tödliche LE Eingriffe bei Patienten über 60 J.

0 Trasylol

e

T

e

e

V

Trasylol Marcumar

o+e

967 6 (0,620)

1137 2 (0,175)

2104 8 (0,380)

1049 13 (1,2:19)

1196 4 (0,:1:14)

2245 17 (0,757)

270 6 (2,222)

442 2 (0,452)

712 8 (1,123)

271 13 (4,790)

430 4 (0,930)

701 17 (2,425)

356 6 (0,842)

214 1 (0,467)

570 4 (0,701)

423 8 (1,891)

221 2 (0,905)

644 10 (1,552)

Marcumar

e+e

" Es werden jeweils die Häufigkeiten der Reihe 1 mit denen der Reihe 3, der Reihe 2 mit denen der Reihe 4 verglichen. Ist die Differenz der registrierten Häufigkeiten in diesen korrespondierenden Reihen signifikant, so sind in den folgenden Tabellen diese vergleichbaren Zahlenpaare (bei P < 0,05) kursiv und (bei P < 0,01) kursiv-halbfett hervorgehoben. Das gilt auch für den Vergleich der Reihen 1+2 (T) mit den Reihen 3+4 (V).

Für das seltenere Auftreten von Störungen der Wundheilung bei Trasylol-behandelten Patienten ist zunächst der antifibrinolytische Effekt des Proteinaseninhibitors von Bedeutung: Vermeidung von (Mikro- )Hämatomen infolge Förderung der Blutstillung. Die Ausschaltung einer gesteigerten Fibrinolyse bereits in den ersten Stunden nach

Tabelle 3. Postoperative Blutungsfrequenz (aus Matis, P.: In: R. Marx, H. Imdahl u. G. L. Haberland (Hrsg.): Neue Aspekte der Trasylol-Therapie, Bd. 2, 8.19. Stuttgart: Schattauer 1968) Reihe

Zahl der Eingriffe

0 Trasylol

967

Blutung aus Wundeund Op.-Bereich 24 (2,48) Blutige Sekretion aus Wundeund Op.-Bereich 15 (1,55) Andere Blutungen 19 (1,96) Gesamt

58 (5,99)

Trasylol Marcumar

o+e

•

1137

2104

1049

1196

2245

15 (1,31)

39 (1,85)

47 (4,48)

23 (1,92)

70 (3,11)

13 (1,14)

28 (1,33)

26 (2,47)

21 (1,75)

47 (2,09)

- (0,00)

19 (0,90)

11 (1,04)

5 (0,41)

16 (0,71)

28 (2,46)

86 (4,08)

84 (8,00) 49 (4,09)

133 (5,92)

e

T

e Marcumar

V

o+e

Tabelle 4. Vorkommen von Wundheilungsstörungen (aus Matis, P.: In: R. Marx, H. Imdahl u. G. L. Haberland (Hrsg.): Neue Aspekte der Trasylol-Therapie, Bd. 2, S. 19. Stuttgart: Schattauer 1968) Reihe

Zahl der Eingriffe

0 Trasylol

e

Trasylol Marcumar

o+e

•

e

967

1137

2104

1049

1196

2245

29

56

50

70

120

34

48 (2,28)

47

56

108 (4,58)

Seromeund Hämatome 27 Wundinfektionen 14 Serohämatome und Wundinfektionen

3

Wunddehiszenzenüber 2 5cm 2 Platzbauch Anastomosenund Stumpfinsuffizienzen 5 Summe

58 (5,48)

T

Marcumar

V

o+e

1

4

11

12

23

7 1

9 3

16

2

16 2

32 4

5

10

9

8

17

77 (6,76)

180 (6,17)

185 (12,86)

164 (18,70)

299 (18,81)

368

Matis u. Mörl: Einfluß von Trasylol auf Thromboembolie und Wundheilung

Tabelle 5. Störungen der Wundheilung in verschiedenen Operationsgruppen (aus J.11atis, P.: In: R. Marx, H. Imdahl u. G. L. Haberland (llrsg.): Neue Aspekte der Trasylol-Therapie, Bd. 2, S. 19. Stuttgart: Schattauer 1968) Reihe

0

Primär aseptische Eingriffe Bedingt aseptische Eingriffe Infektionsgefährdete Operationen Appendektomien Urologische Eingriffe

f}

T

8

0

V

Trasylol .Marcumar

o+s

244 12 (4,9)

495 27 (5,5)

739 39 (5,3)

257 30 (12,0)

480 70 (14,6)

737 100 (13,6)

3 (2,6)

232 6 (2,6)

347 9 (2,6)

100 5 (5,0)

223 10 (4,5)

323 15 (4,7)

49 5 (10,2) 171 5 (2,9) 86 6 (7,0)

70 9 (12,9) 87 5 (5,8) 59 7 (11,9)

119 14 (11,8) 258 10 (3,9) 145 13 (9,0)

63 9 (14,3) 162 6 (3,7) 96 15 (15,6)

96 15 (15,6) 126 8 (6,3) 70 14 (20,0)

159 24 (15,1) 288 14 (4,9) 166 29(17,5)

Trasylol

Marcumar

8+0

der Wundsetzung sichert die Erhaltung der erforderlichen Menge und optimalen Persistenz des Fibrins für die Abdeckung bzw. Verklebung der Wunde und als Reiz für die Granulationsbildung. Der speziell bei aseptischen Eingriffen zum Ausdruck kommende Trasyloleffekt deutet unseres Erachtens eher auf eine Beeinflussung endogener Bedingungen der Wundheilung denn a.uf eine Ausschaltung exogener Noxen hin [1]. Die besondere Rolle der Proteasen im Wundheilungsvorgang (Frühentzündung!) erfordert die Einregulierung proteolytischer Prozesse auf ein mittleres Niveau: Über eine Hemmung von Proteasen läßt sich die Permeabilität der Zellgrenzflächen in der Wunde heilungsadäquat reduzieren. Hierfür ist auch die Aufrechterhaltung des für die Endstrombahn wesentlichen Gleichgewichts zwischen latenter Gerinnung und latenter Fibrinolyse besonders wichtig. Die Beeinflussung der Durchblutung durch Trasylol im Bereich der unteren Extremität im Sinne einer Zirkulationsförderung und Besserung des venösen Abtrausports ist, ebenso wie eine gewisse Blutdruckstabilisierung [3], für den postoperativen Verlauf und die Interpretation einer Reihe weiterer klinischer Befunde, auf die hier nicht einzugehen war, von Bedeutung.

Literatur 1. JHatis, P.: In: R . .Marx, H. Imdahl u. G. L. Haberland (Hrsg.): Neue Aspekte der Trasylol-Therapie, Bd. 2, S. 19. Stuttgart: Schattauer 1968. 2. -, u. F. K. .Mörl: Ann. N. Y. Acad. Sei. 146, 715 (1968).

F. K. Mörl und W. Heller: Fettembolie und Proteinaseninhibitoren

369

3. Mörl, F. K.: Klinik der Proteinaseninhibitoren in der Chirurgie. Stuttgart: Schattauer 1968. 4. Müller, E., H. A. Thies u. P. Matis: Wiss. Ausstellung 86. Tagung d. Dtsch. Ges. f. Chirurgie, 1969. 5. Pauschinger, P., P. Matis u. H. Rieckert: In: G. L. Haberland u. P. Matis (Hrsg.): Neue Aspekte der Trasylol-Therapie, Bd. 3, S. 81. Stuttgart: Schattauer 1969.

55. Fettembolie und Proteinaseninhibitoren F. K. MöRL*-Hamburg und W. HELLER (a.G.)-Tübingen Kausalpathogenetisch ist die Fettembolie ein sehr komplexer Vorgang, dessen letzte Einzelheiten noch unaufgeklärt sind. So ist strittig, ob das Fett aus den Depots, aus dem Plasma oder aus der Fraktur stammt. Voraussetzung ist in jedem Fall ein mehr oder weniger schwerer Schockzustand, der oft klinisch unerkannt bleibt. Der Fetteinschwemmung im Schock über den Ductus thoracicus ist eine größere Bedeutung beizumessen als der Herkunft des Fettes aus dem Plasma oder dem Frakturhämatom; denn die Fettmengen des Blutes oder eines gebrochenen Knochens reichen nicht aus, jene Fettmengen zu erklären, die im Falle einer Fettembolie in der Lunge gefunden werden. Fettmobilisierende Faktoren wie ACTH, STH, Cortison, Glukagon und Polypeptide sind regelmäßig im Schock erhöht. Die Rolle der Lipoproteidlipase ist noch nicht genügend untersucht. Die meisten Autoren halten an dem Phänomen der posttraumatischen Hyperlipidämie fest. O'Driscol spricht von einer direkten Korrelation zwischen Höhe der Blutfette und Auftreten einer Fettembolie. Unsere eigenen Untersuchungen lassen einen initialen Tiefstand fast sämtlicher Fettfraktionen im Blut erkennen, der von einem späteren überschießenden Anstieg gefolgt ist. Nur das freie Glycerin befindet sich bei Vorliegen einer Fettembolie stets über dem Normbereich, und die freien Fettsäuren zeigen, gleichgültig zu welchem Zeitpunkt die Fetteinschwemmung auftritt, einen pathologischen Tiefstand, der oft zeitlich einer Fettembolie vorausgeht. Das Verhalten der Fettfraktionen hat sich uns in der Erkennung einer drohenden oder ausgebrochenen Fettembolie bewährt. Nun zur Therapie der Fettembolie: Vor über 2 Jahren haben wir auf den günstigen Einfluß des Proteinaseninhibitors in Prophylaxe und Therapie der Fettembolie hingewiesen. Die Wirkung besteht: 1. in dem Antischockeffekt bzw. in der Blutdruckstabilisierung und ist in einer Hemmung der Kinine zu suchen. Die von Herrn Kristen u. 24

lAtngenbecks Arch. Chir., Bd. 325 (Kongreßbcricht)

370

F. K. Mörl und W. Heller:

Mitarb. heute vorgetragenen Untersuchungsergebnisse über den Tournequet-Schock und Trasylol sprechen für diese Annahme. 2. Die stets im Stadium der Fettembolie (symptomatisch, nicht kausal!) zu beobachtende Gerinnungsstörung wird durch den antithromboplastischen und antifibrinolytischen Effekt des Inhibitors beseitigt. Pot. J.l 30 Tage

Krankengut

Anzahl der Fälle

Sahlgrenska Sjukhuset Güteborg 1954--ti2

Operiert 219 Radikaloperiert 179

11i,7°/ 0

Sahlgrenska Sjukhuset Güteborg 1962-67

Operiert :H3 Radikaloperiert 277

10"/o

Malmö Allmänna Sjukhus Malmö 191i4 -(i7

Operiert 207 RadikalopPriPrt 101

Tumorfälle Gr. I-H

Radikal 7.1°/ 0

36.0"/o Nnperradikal :l0,:1 "lo Nuperradikal 30,0 "lo

36.0"/o

1960-li7 Lobektomie :18,5°/ 0 Lobektomie 2.4\ Pneumonektomie 20.0°/ 0 /3.:lo/o Pneumonektomic 4.1i'

hin. Mit unseren heutigen chirurgischen Methoden sind kaum wesentlich verbesserte Ergebnisse zu erwarten. Dazu bra1tchen wir neue TV affen und newc Ideen - erst dann dürfte eine Verbe,;serung 1\U erwarten Hein. Radikale Chirurgie oder 8uperrndilcale Chirur(Jie des Bronchialcarcinoms?

Wie früher erwähnt, wenden die meisten 'l'horaxc:hirurgen heute eine Technik bei Pneumonektomien und Lobektomien an, die außer erweiterter Resektion des Tumorgebiets selbst auoh eine Aw;räumung der Lymphknoten der lateralen Seite des Hauptbronchus und vielleicht manchmal auch der kontralateralen Seite umfaßt, verbunden mit einer Ausräumung des Mediastinums bis hinunter zum Diaphragma und Ligamentum pulmonale inferius. Eine solche Operation ist heutzutage Routine, aber es gibt ohne Zweifel viele thoraxchirurgische Kliniken, wo man den Radikalitätsproblemen mit Skepsis gegenübersteht - und vielleicht mit Recht - und wo die Lymphknotenau,;räumung usw. im angegebenen Umfang nicht ausgeführt wird. In einigen thoraxchirurgischen Zentren wird außer der Radikaloperation auch eine superradikale Operation ausgeführt (Chamberlain u. Mitarb., 1959; N. P. Bergh, 1965), wo man nicht nur die oben erwähnten Eingriffe, sondern auch eine Resektion des Pericardiums und vielleicht angrenzender Teile des Herzens - des Herzohrs - macht. Diese 8uperradikale Chirur(Jie als Routinemethode ist zum Gegenstand vieler Diskussionen geworden. D. P. Thompson (1967), Manchester, Eng land, schreibt: "Die superradikale Pneumonektomie hat ihre Fürsprecher, aber aus vielen Berichten geht hervor, daß die totale Entfernung eines Tumors, einer Lunge, deR Lymphdrainagesy,;tcms und der angrenl\endcn Gewebe

Ergebnisse der chirurgischen Therapie des Bronchialcarcinoms

513

zu einer erhöhten Mortalität geführt hat". Thompson hat ohne Zweifel recht, wenn man in allen Fällen (vgl. Mammacarcinom) so radikale Operationen ausführen würde, was aber wohl heute kein vernünftiger Thoraxchirurg macht. Diese superradikale Chirurgie darf nur in den Fällen angewandt werden, wo der Prozess sie wirklich notwendig macht, und wo der Patient sonst sterben würde. Chamberlain u. Mitarb. (1959) zeigten eine Primärmortalität von 18,6% bei einer Superradikaltechnik, während sie bei einer Radikalresektion 9,1 Ofo ausmachte. Abbey Smith (1957) zeigte 20,8 resp. 12,50fo und N. P. Bergh (1965) 30,3 resp. 7,1 Ofo. Aber in den Fällen, in denen man sich zu einer superradikalen Resektion entschieden hat, überlebten jedoch wenigstens einige der Patienten 5 Jahre. Als Routineoperation scheint die superradikale Chirurgie hohe Primärmortalitätszahlen mit sich zu führen, und die 5-Jahresheilung ist sehr bescheiden. Die superradikale Chirurgie als Methode der Wahl sollte trotzdem nach reiflicher Überlegung und mit Vernunft in einzelnen Fällen angewandt werden. Man sollte auch hier der alten griechischen Regel folgen: "Das richtige Maß." Die chirurgische Behandlung peripherer bronchogener Oarcinome mit einem Durchmesser bis zu 4 cm Schon frühzeitig erkannte man, daß sich die peripheren, runden sog. "silent tumors" in einer Häufigkeit zwischen 20 und 45 Ofo als maligne erwiesen. Die Radikaloperation ergab in diesen Fällen ermutigende Ergebnisse. Herink u. Linder (1961) bestätigten dies im Jahre 1961 und konnten eine 5-Jahresheilung bei bis zu 37,50fo ihrer Fälle erzielen. In einer eingehenden Analyse der Mayo Clinic haben Jackman u. Mitarb. (1969) anhand von 193 Fällen aus den Jahren 1957-1965 nachgewiesen, daß 51,3% die Operation um 5 Jahre überlebten, dagegen 45,3% aller diagnostizierten Fälle. Bemerkenswert war weiter, daß diese Prozentzahl bei Frauen sogar bis auf 65 Ofo anstieg. Ähnliche Erfahrungen sind von einer ganzen Reihe von Autoren veröffentlicht worden, u.a. von N. P. Bergh. In diesen Publikationen ist der Anteil an Adenocarcinomen relativ hoch - bis zu 50 Ofo. Das ist eine bemerkenswerte, aber nicht ganz unerwartete Zahl. Weiterhin findet sich bei Frauen eine ausgesprochene Dominanz der Alveolarzellcarcinome. Interessanterweise ist in dieser Gruppe die Primärmortalität mit 5-7% sehr hoch. Dies ist schwer zu verstehen, da es sich bei den Eingriffen meist um Lobektomien handelte, die ja nicht so besonders kompliziert sein sollten, aber dies ist eine Zahl mit genereller Gültigkeit. Die Schlußfolgerung aus den in der Literatur veröffentlichten und eigenen Erfahrungen ist von außerordentlicher Bedeutung, nämlich, daß man bei jedem auf ein peripher in der Lunge gelegenes Carcinom 33

Langenhecks Arch. Chir., Bd. 325 (Kongreßberlcht)

514

H. Vieten:

verdächtigen Fall auf schnellstem Wege eine sichere Diagnose anstrebt und - im Falle eines Carcinoms oder eines verdächtigen Carcinoms eine Resektion ausführt. Auf diese Art und Weise wird das Ergebnis sehr zufriedenstellend sein.

Literatur Adams, W. E.: Dis. Chest 51, 233 (1967). Bergh, N. P., and T. Schersren: Acta chir. scand. Suppl. 347 (1965). - Persönl. Mitteilung (1969). Chamberlain, J. M., T.JVI. McNeill, P. Parnassa, and J. R. Edsall: J. thorac. cardiovasc. Surg. 38, 727 (1959). Clagett, 0. T.: Texas J. Med. 56, 838 (1960). Fischer, A. W.: Langenhecks Arch. klin. Chir. 316, 743 (1966). Gibbon, J. H., J. Y. Templeton, and T. F. Nealon: Arm. Surg. 145, 637 (1957). Graham, E. A., and J. J. Singer: J. Amer. med. Ass. 101, 1371 (1933). Herink, M., and F. Linder: Dtsch. med. Wschr. 86, 576 (1961). Jackman, R. J., C. A. Good, 0. T. Clagett, and L. B. Woolner: J. thorac. cardiovasc. Surg. 57, 1 (1969). Jones, J. C., W. H. Kern, N. D. Chapman, B. W. Meyer, and G. G. Lindensmith: J. thorac. cardiovasc. Surg. 54, 383 (1967). Kirklin, J. W., J. R. McDonald, 0. T. Clagett, H. J. Moersch, and R. P. Gage: Surg. Gynec. Obstet. 101, 429 (1955). Kreyberg, L.: Acta path. microbiol. scand. Suppl. 157 (1962). Marchesani, W.: Frankfurt. Z. Path. 30, 158 (1924). Ochsner, A., A. Ochsner, Jr., C. H'Doubler, and J. Blalock: Dis. Chest. 37, 1 (1960). Overholt, R. H., and J. A. Bougas: J. thorac. Surg. 32, 508 (1956). Siddons, A. H. M.: Thorax 17, 308 (1962). Smith, R. A.: Thorax 12, 79 (1957). Svanberg, L.: Vortrag an der Tagung des Nord. Thoraxchirurg. Veriens, Reykjavik, Island, 1968. Zu publizieren (1969). Taylor, A. B., N. K. Shinton, and J. A. H. Waterhouse: Thorax 18, 178 (1963). Thompson, D. T.: J. thorac. cardiovasc. Surg. 53, 159 (1967). Wassner, U. J., and G. Hauser: Thoraxchirurgie 15, 331 (1967). Watson, W. L., and D. Schottenfeld: Dis. Chest 53, 65 (1968). Wellons, H. A., Jr., G. J. Johnson, W. R. Benson, D. Pate, B. R. Wilcox, and R. M. Peters: Ann. thorac. Surg. 5, 228 (1968). Präsident: Das war eine schöne kritische Übersicht. Es ist erstaunlich, daß trotz aller Bemühungen die Überlebenszeiten letzten Endes in den letzten Jahren nicht mehr nennenswert verbessert werden konnten.

7 5. Die Strahlenbehandlung des Bronchialcarcinoms H. VIETEN-Düsseldorf Summary. The conditions for radiotherapy of bronchial carcinomas are so unfavourable that primary radiotherapy should only be used for inoperable cases. Nevertheless, it was possible in 294 patients to achieve a one-year survival rate of 290fo with high-voltage therapy. This is more than three timesthat achieved with

Die Strahlenbehandlung des Bronchialcarcinoms

515

conventional deep radiotherapy (200 kV). In patients where it was possible to apply a dose of more than 6000 R to the tumor 54% were alife one year later and 16% were alife 3 years later. Exploratory thoracotomies considerably decreased the prognosis of subsequent radiotherapy and they should be reduced to an unavoidable minimum. Postoperative radiotherapy after lobeetamies or pneumectomies for bronchial carcinomas is not considered suitable as a routine method and it is only believed to be indicated for special cases.

Zusammenfaasung. Voraussetzungen für eine Strahlenbehandlung von Bronchialcarcinomen sind so ungünstig, daß nur bei Inoperabilität primär bestrahlt werden sollte. Trotzdem konnte bei 294 Patienten mit der Hochvolttherapie nach 1 Jahr eine Oberlebensrate von 29% erreicht werden. Das ist mehr als das 3fache gegenüber der konventionellen Tiefentherapie (200 kV). Von den Patienten, bei denen auf den Tumor eine Dosis über 6000 R appliziert werden konnte, lebten nach 1 Jahr sogar noch 54% und nach 3 Jahren 160fo. Probethorakotomien verschlechtern die Aussichten der nachfolgenden Bestrahlung erheblich und sollten auf ein - natürlich unvermeidbares - Mindestmaß reduziert werden. Die Nachbestrahlung nach Lob- oder Pneumonektomien wegen eines Bronchialcarcinoms wird als Routinemaßnahme abgelehnt und nur in besonderen Fällen für zweckmäßig gehalten.

Die Voraussetzungen für eine erfolgreiche Strahlentherapie des Bronchialcarcinoms sind bekanntlich so schlecht, daß es sich bei der Strahlenbehandlung des Bronchialcarcinoms praktisch immer nur um eine Palliativmaßnahme handeln kann. Überlebenszeiten von 5 Jahren nach kurativer Bestrahlung sind selten. Sie werden in der Literatur mit 1-6% der Fälle angegeben, also mit einer Häufigkeit, mit der Patienten mit verifizierten Bronchialcarcinomen auch ohne Operation oder Bestrahlung 5 Jahre und länger überleben können. Andererseits liegt bei den operahlen Fällen die Heilungsquote der chirurgischen Behandlung mit über 200fo (je nach Selektion) so hoch, daß sie auch mit den heutigen strahlentherapeutischen Möglichkeiten sicher nicht erreicht werden kann. Wir stehen deswegen auf dem Standpunkt, daß nur inoperahle Fälle primär bestrahU werden sollen, wenn nicht aus anderen Gründen eine Radikaloperation kontraindiziert ist. Das Ziel der palliativen Bestrahlung ist - im Gegensatz zur kurativen Bestrahlung- nicht eine "Tumorvernichtung um jeden Preis", d. h. die Zerstörung der Geschwulst mit einer vorher festgelegten hohen Vernichtungsdosis, sondern in erster Linie eine Linderung der subjektiven Beschwerden und nach Möglichkeit eine Lebensverlängerung. Bei der palliativen und insbesondere bei der symptomatischen Bestrahlung steht primär nicht mehr die Herddosis am Tumor, sondern der Allgemeinzustand des Patienten im Vordergrund. Allgemeinzustand und Verträglichkeit der Bestrahlung bestimmen ausschließlich die Größe ss•

516

H. Vieten:

der im allgemeinen täglichen Einzelfraktionen und die Höhe der erreichbaren Gesamtdosis am Tumor. Während die kurative Bestrahlung des Bronchialcarcinoms offenbar ein "Versuch am untauglichen Objekt" ist, führt die dem Einzelfall augepaßte Palliativbestrahlung sehr oft zu einem durchaus positiven therapeutischen Effekt, der bei inoperablen Fällen bis heute kaum mit einer anderen Behandlungsart in gleichem Maße zu erzielen ist. Für eine Besserung der subjektiven Beschwerden, wie Schmerzlinderung, Rückgang des oft quälenden Hustens, schwerer Dyspnoen, einer oberen Einfluß-Stauung usw., benötigt man im allgemeinen Strahlenmengen von etwa 1000-1500 R bei täglichen Einzelfraktionen von 100-150 RfO. Selbst Atelektasen ganzer Lungenlappen bzw. poststenotische Pneumonien werden nicht selten bereits durch diese symptomatische Bestrahlung gelöst. Pleuraergüsse werden meist resorbiert, so daß man mit Punktionen sehr zurückhaltend sein kann. Häufig folgt der subjektiven Besserung auch eine Hebung des Allgemeinzustandes. In solchen Fällen und natürlich auch bei primär noch gutem Allgemeinzustand kann versucht werden, die Herddosis zu steigern, um durch wenigstens teilweise Tumorrückbildung auch eine Lebensverlängerung zu erreichen. Es ist mehrfach,so auch schon früher an unserem eigenenKrankengut, gezeigt worden, daß bei der primär als palliativ gedachten Bestrahlung das Ausmaß einer Lebensverlängerung mit zunehmender Tumordosis ansteigt. Das ergab erneut die jetzige Auswertung unserer Ergebnisse bei 294 Patienten mit sicher inoperablen Bronchialcarcinomen, die primär, d. h. ohne vorherige Operation bestrahlt wurden. Die jeweiligen Überlebensquoten gehen aus den Kurven des :L. Bildes hervor (Abb.1). Dabei zeigt sich für das Gesamtmaterial nach 1 Jahr eine Überlebensrate von 290fo. Über diesen Prozentsatz waren wir selbst etwas erstaunt. Vor 7 Jahren haben wir nämlich mitteilen müssen, daß von 346 Patienten mit Bronchialcarcinomen, die noch ausschließlich unter den konventionellen Tiefentherapiebedingungen bestrahlt worden waren, nach einem Jahr nur noch weniger als 10% lebten (vgl. unterste Kurve der Abbildung). Demgegenüber stammt das jetzige Kollektiv aus den letzten 8 Jahren, in denen alle Bronchialcarcinome der Hochvolttherapie mit Kobalt-60 oder ultraharten Röntgenstrahlen einer Elektronenschleuder zugeführt wurden. Ihrer besseren Verträglichkeit und der damit gegebenen Möglichkeit, höhere Herddosen zu verabreichen, muß die Verbesserung der !jährigen Überlebensrate in erster Linie zugeschrieben werden. Die Bedeutung der Herddosis am Tumor für die Oberlebenszeit geht aus der gleichen Abbildung hervor. Das Gesamtkollektiv wurde unter-

Die Strahlenbehandlung des Bronchialcarcinoms

517

teilt. Eine erste Gruppe konnte nur rein symptomatisch bestrahlt werden und erhielt dementsprechend Dosen von weniger als 3000 R; bei der zweiten Gruppe mit Herddosen zwischen 3000 und 6000 R handelt es sich bereits um echte Palliativbestrahlungen, die bei der dritten Gruppe mit über 6000 R sogar mit durchaus kurativen Strahlenmengen durchgeführt werden konnten. Während die Überlebenskurven der ersten beiden Gruppen vom 10. Monat an übereinstimmen, bleiben die rund dreimal besseren Überlebensquoten der Gruppe über 6000 R auch bis zum 3. Jahr bestehen 100

>6000 R

80 r.

Sa

Abb.1. Überlebenszeit und Histologie bei 937 Fällen von resezierten Bronchuscarcinomen. o - - o 362 Plattenepithel-Ca, o---o 438 polymorphe Ca, o-·-·-O 98 kleinzellige Ca (39 Adeno-Ca)

Resektionsbehandlung unterzogenen Patienten mit einem Plattenepithelcarcinom lebten 108 ( = 29,8%) 5 Jahre und länger; beim polymorphzelligen Carcinom ist die Lebenserwartung nur geringgradig schlechter, von 438 leben 114 Patienten (= 260fo) 5 Jahre und mehr. Beim kleinzelligen Bronchuscarcinom ist die Lebenserwartung mit 14 von 98 Patienten ( = 14,2 Ofo) am schlechtesten. Unterteilt man innerhalb der einzelnen Tumorformen in Stadien, so ergibt sich bei den drüsenfreien Fällen für das Plattenepithelcarcinom und das polymorphzellige Carcinom eine praktisch identische Kurve. Bei den fortgeschrittenen Fällen sterben dagegen die Patienten mit einem polymorphzelligen Carcinom wesentlich rascher ab als solche mit einem Plattenepithelcarcinom. Überhaupt ist die postoperative Lebenserwartung vom Stadium der Erkrankung zum Zeitpunkt der Operation viel deutlicher abhängig als von der Histologie, was aus Abb.2 hervorgeht. Von den Fällen im

524

H. Jenny und R. Buchberger: Lebenserwartung beim Bronchuscarcinom

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19~7- 1963

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Abb. 2. Überlebenszeit und Tumorstadium bei 937 Fällen von reseziertem Bronchuscarcinom. o -- o 494 Pat. Stad. T 1 _ 2N 0, o---o 349 Pat. Stad. T1 _ 2N1_ 3, o-·-·-o 94 Pat. Stad. T3_ 4N0/T3_ 4N1-a

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Abb.3. Überlebenszeit: Lobektomie-Pneumonektomie bei Bronchuscarcinomen. o - - o 290 Lobektomien bei Bronchuscarcinomen, o---o 647 Pneumonektomien bei Bronchuscarcinomen

Stadium I, also solchen ohne Drüsenmetastasen, leben nach 5 Jahren 34,6 Ofo. Fanden sich aber carcinomatöse Lymphknoten am Resektionspräparat, so überlebten den gleichen Zeitraum nur 17,20fo. Dabei ist es gleichgültig, ob wir eine Pneumonektomie oder den schonenderen Eingriff, eine Lobektomie, durchgeführt haben. Auch im Gesamtkrankengut ohne Berücksichtigung der Tumorstadien (Abb.3) erreicht nach der Lobektomie ein höherer Prozentsatz von radikal Operierten die 5-Jahresgrenze als nach der Pneumonektomie. Aufgrund dieses Ergebnisses halten "'ir es für vernünftiger, bei einem peripheren Carcinom ohne Drüsenmetastasen nur eine Lappenresektion durchzuführen, ebenso bei zentralen Tumoren, falls es möglich ist,

H. v. Elmendorff: Behandlungserfolge von Bronchialcarcinomen

525

den Lappenbronchus im Gesunden zu durchtrennen und zu verschließen. Diese Voraussetzung ist natürlich nicht immer gegeben, namentlich beim submukös weiterwachsenden Plattenepithelcarcinom ist Vorsicht am Platze. Präoperative endoskopische Probeexcisionen, an mehreren Stellen entnommen und evtl. intraoperative Gefrierschnittsuntersuchungen sind relativ sichere Hinweise auf das Ausmaß der notwendigen Resektion. Die Lobektomie ist sicher eine schonendere Operation, welche auch Patienten mit reduzierter cardiopulmonaler Reserve zugemutet werden kann. · Da vereinzelt noch Zweifel über die Zweckmäßigkeit der Lungenresektion beim Bronchuscarcinom bestehen, muß darauf hingewiesen werden, daß die erzielten Dauerergebnisse besser sind als beim Magencarcinom. Die Heilungschancen können nur durch forcierte Früherfassung der Patienten mit Bronchuscarcinom und nicht durch Erweiterung und Vergrößerung der Eingriffe verbessert werden.

7 7. Zur Berechnung der Behandlungserfolge von Bronchialcarcinomen H.

V.

ELMENDORFF-Düsseldorf

Summary. Since neither a statement of a 5 year eure rate nor a presentation of the mortality graphs in the customary arithmetic form provides a satisfactory basis for calculation of the statistical signifi.cance, the author suggests, for bronchial carcinomas, a presentation via the logarithmic probability net and calculation of the significance according to Boag. Using operated and non-operated patients, subdivided into the various histological types, such calculations were carried out. Zusammenfassung. Da weder die Angabe einer 5-Jahresheilziffer noch die Darstellung der Absterbekurven in der üblichen arithmetischen Form eine befriedigende Grundlage für statistische Signifikanzberechnungen ergibt, wird die Darstellung über das logarithmische Wahrscheinlichkeitsnetz und die Signifikanzberechnung nach Boag bei Bronchialcarcinomen vorgeschlagen. Am Beispiel operierter und nicht operierter Patienten, unterteilt in die verschiedenen histologischen Typen, wurden solche Berechnungen durchgeführt.

Die bisher übliche Darstellung von Absterbekurven in arithmetischer Form hat den Nachteil, daß ihre Signifikanz nicht oder nur sehr schlecht zu berechnen ist und somit eine Kurve mit einer anderen nicht zuverlässig verglichen werden kann. Sollte es möglich sein, die Absterbekurve in eine Linie zu verwandeln, so ließe sich sehr viel besser eine Signifikanz beim Vergleich mit einem anderen Kollektiv errechnen. Nun werden Überlebenskurven rasch absterbender Kollektive dann nach Boag in einem ausreichendem Maße durch eine gerade Linie dar-

H. v. Elmendorff:

526

gestellt, wenn man sie in ein Koordinatennetz einzeichnet, in welchem die Abszisse logarithmisch und die Ordinate durch eine Wahrscheinlichkeitsverteilung dargestellt ist, d. h. als lineare Darstellung einer Gaußsehen Kurve. Die Überlebenslinie ist gegeben durch mindestens zwei Punkte, nämlich die Zeitpunkte, in denen 160fo, 500fo und 840fo der Gruppe ~ ----------------------------, 99r-

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Überlebenszeit

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Abb.1. Absterbekurve von männlichen Patienten mit inoperablem verhornendem Plattenepithelcarcinom der Bronchien. Altersabhängigkeit. • 40 Jahre alt, 50 Jahre alt, o 60 Jahre a.lt

+

verstorben sind. Dies wird durch die Begriffe t16 , t50 und t84 in Monaten ausgedrückt. Zur Berechnung der statistischen Signifikanz werden im allgemeinen die Logarithmen des Wertes von t50 T, und die Standardabweichung a, die Steilheit der Kurve, die aus t50 , t16 und t84 berechnet wird, genommen. Gerade Linien erhält man aber nur, wenn die Einzelgruppen einheitliche Kollektive darstellen und die Anzahl der Gruppen ausreichend groß ist (ca. 100 und mehr). Die Einheitlichkeit sollte sich zumindest auf die Lokalisation, das Alter, das Geschlecht, die Histologie, die Operation und die Dauer der Vorgeschichte beziehen. Zur Erläuterung seien einige Kurven aus dem Material der Chirurgischen Universitätsklinik Düsseldorf, 3420 Patienten aus den letzten 20 Jahren gezeigt. Zunächst einige Beispiele unhehandelter Patienten mit verhornendem Plattenepithelcarcinom (93 Fälle, Abb.l) und kleinzelligem undifferenziertem Carcinom der Bronchien (126 Fälle, Abb.2). Es zeigt

Zur Berechnung der Behandlungserfolge von Bronchialcarcinomen

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527

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Abb.2. Absterbekurve von männlichen Patienten mit inoperablem, undifferonziertem kleinzelligen Bronchialcarcinom, sonst Legende wie Abb.1

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3 I. 5 6 7 8 D12 Überlebenszeit

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Abb.3. Absterbekurve von männlichen Patienten mit radikal operiertem verhornendem Plattenepithelcarcinom der Bronchien. o - - o ohne sichtbare Metastasen, mit sichtbaren Metastasen

+---+

sich zunächst, daß das Alter die Absterbegeschwindigkeit etwas zu beeinflussen scheint, daß diese Beeinflussung jedoch nicht signifikant ist. Jede dieser Linien hat eine nicht eingezeichnete Vertrauensgrenze, also

528

Rundgespräch

eine Streubreite, innerhalb derer andere Werte nicht als statistisch signifikant verschieden angesehen werden. Die Absterbelinien der einzelnen Altersgruppen verlaufen innerhalb dieser Vertrauensgrenzen. Die Abb. 3 gibt die Absterbelinie entsprechend radikaloperierter Krebse wieder. Hatten die Carcinome keine sichtbaren lokalen oder Fernmetastasen, so verläuft z. B. beim verhornenden Plattenepithelcarcinom die Kurve sehr viel flacher. Ein t50-Wert wird erst nach 24 Monaten (statt 5 ohne Operation) erreicht, ein t 84 -Wert nach etwa 90 Monaten. Beim Vorliegen lokaler Metastasen ist der t50-Wert trotz Radikaloperation mit 18 Monaten geringer. Mit Hilfe der genannten Signifikanzberechnungen ließ sich nachweisen, daß im Gegensatz zu den Erwartungen eine kurze Anamnese nicht zu einer besonders langen Überlebenszeit prädestiniert. Bei einer Anamnesedauer von etwa 6-9 Monaten liegt der t50-Wert deutlich über der entsprechenden Absterbekurve eines gleichen Kollektivs mit einer Anamnesedauer von nur 0-3 Monaten. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß verwertbare Aussagen über Operationserfolge bei Bronchial- und anderen Gareinomen nur über homogene einheitliche Gruppen möglich sind und daß eine Darstellung im logarithmischen Wahrscheinlichkeitsnetz die Berechnung der statistischen Signifikanz erleichtert. Präsident: Damit können wir jetzt mit dem

Rundgespräch beginnen. Ich darf alle Teilnehmer herzlich begrüßen, vor allem aber unseren Kollegen und Freund Herrn Wulff, der außer der Reise von Malmö zu uns nicht nur das Referat übernommen hat, sondern der sich liebenswürdigerweise auch bereit erklärt hat, an diesem Rundgespräch teilzunehmen. Dafür besonders herzliehen Dank, Herr Wulff!

An dem Rundgespräch nahmen unter Leitung von Prof. H. FRANKEBerlin teil: R. BucHBERG ER (a.G.)-Wien, A. Düx (a.G.)-Bonn, J. HARTLEIB-FrankfurtJM., H.LüDEKE-HomburgJSaar, H.-J.VIERECK-Würzburg, H. VIETEN-Düsseldorf, U. J. WASSNER-Bremen und H. B. WuLFF-Malmö. Leiter: Genau vor 36 Jahren wurde von Graham erstmalig bei einem Lungenkrebskranken erfolgreich eine Pneumonektomie durchgeführt. Der Operierte konnte weitere 30 J ahrc seiner Arbeit nachgehen und überlebte sogar seinen Operateur. Damals war nicht voraussehbar, daß trotz aller Fortschritte der Medizin und der Biologie das Bronchialcarcinom als Geschwulstform mit der schlechtesten Prognose uns in unseren Tagen noch so viele Sorgen bereiten würde. Die statistische Zunahme der Kranken und die relativ bescheidenen Erfolge unserer Behandlungsbemühungen fordern uns fortdauernd zur Überprüfung der diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten heraus. Herr Wulff sagte mit Recht, um Besseres zu erreichen, müssen wir neue Ideen entwickeln und verwirklichen.

Rundgespräch

529

Das heutige Rundgespräch sollte daher aus dem riesigen Thema "Bronchialcarcinom" nur zwei Fragenkreise zur Diskussion herausstellen: L Kann eine Steigerung der Heilungschancen durch verbesserte Diagnostik, besonders im Hinblick auf die Frühdiagnose, erreicht werden? 2. Was dürfen wir über die Resektionstherapie hinaus von einer Kombinationstherapie, also Resektions-, Bestrahlungs- und cytostatischer Behandlung, in verschiedener Variation angewandt. für die Zukunft erwarten? Herr Lüdeke sagte uns, daß sich die sog. Laufzeit stark verkürzt hat. Ich möchte bezweifeln, ob dieser Zeitangabe von 3-6 Monaten allgemeine Gültigkeit zukommt. Ich möchte zunächst die Herren aus Schweden und Österreich fragen, ob in ihren Ländern diese Laufzeiten Gültigkeit haben oder nicht.

H. B. Wulff: Das ist eine ziemlich komplizierte :Frage, aber ich habe nicht den Eindruck, daß sich die Laufzeit verkürzt hat. R. Buchberyer: Wir haben in den letzten Jahren eine durchschnittliche Laufzeit von 2,3 Monaten. Auch die Zeit vom ersten Arztbesuch wegen des ersten Auftretens der Symptome bis zur Einlieferung in die Klinik beträgt jetzt bei uns 1,6 Monate, während es 1950 im Durchschnitt noch 3,7 Monate waren. Leiter: Also eine l,aufzeit, die noch kürzer ist als die von Herrn Lüdeke angegebene. Ich weiß nicht, ob alle Teilnehmer des Rundgespräches das aus ihrer Sicht heraus bestätigen können. Ich möchte dazu noch Herrn Viereck fragen, was er zu dieser komplizierten Frage sagen will. H.-J. Viereck: Wir haben unser Material nicht in bezug auf die Laufzeit aufgegliedert, sondern die Zeit vom Beginn der Symptome bis zur endgültigen Diagnose getestet. Vor 15 Jahren haben wir noch 7,2 Monate gebraucht, 1960 waren es 4,7 Monate und jetzt sind es 3 Monate. Ich glaube, daß sich die Zeit noch verkürzen läßt. Es wären folgende Maßnahmen vorzuschlagen: Alle Patienten über 40 sollten bei der Klinikaufnahme in jeder Klinik einer Routineuntersuchung unterzogen werden. Dann sollten die Röntgenreihenuntersuchungen sehr viel besser und schneller und gezielter ausgewertet werden. Ich glaube, daß wir dann die asymptomatischen Carcinome erfassen könnten, so daß ein wesentlich besseres Operationsergebnis erreichbar wäre und auch. wie es aus dem Vortrag von Herrn Vieten hervorging, ein wesentlich besseres Bestrahlungsergebnis. Er kann dann sein Bestrahlungsfeld kleiner halten und die Tumordosis wesentlich höher gestalten, und dann erreicht er auch eine Überlebensrate. die über 3 und vielleicht bis zu 5 Jahren geht.

H. B. Wultf: Meinen Sie, daß man nur eine einfache Röntgenuntersuchung machen solL oder meinen Sie eine mehr komplizierte Untersuchung? Es gibt ja sehr viele Fälle, die man nicht mit einer gewöhnlichen Untersuchung finden kann. Leiter: Wir werden auf diesen sog. Diagnosekatalog, wie ihn Herr Lüdeke herausgearbeitet hat, gleich noch zu sprechen kommen. H. Vieten: Wir haben im Rahmen der Röntgenreihenuntersuchung der Eisenund Stahlindustrie einmal große Hoffnung gehabt, vermehrt Bronchialcarcinome im Frühstadium zu entdecken. Diese Hoffnung ist leider enttäuscht worden. ] eh glaube, das liegt im wesentlichen daran: Wenn man bei Klinikaufnahme oder bei sonstigen Reihenuntersuchungen hinsichtlich des Bronchialcarcinoms etwas erreichen will, muß man Aufnahmen in mindestens zwei Ebenen machen. Meist fehlt aber die seitliche Aufnahme.

Leiter: Damit kommen wir auf den Diagnosekatalog zu sprechen, wie ihn Herr Lüdeke herausgestellt hat. In der von ihm angegebenen Reihenfolge findet er 34

Langenbceks Arch. Chir., ßd. 325 (Kongrcßbericht)

530

Rundgespräch

wohl allgemeine Zustimmung. Wir hörten, daß durch Bronchoskopie mit Probeexcision beim zentralen Carcinom immerhin in 60°/0 die histologische Diagnose zu erzielen sei und daß sie vor allem auch Hinweise auf die Frage der Operabilität gibt. Wir müssen aber auch fragen: Wie steht es um die Diagnosestellung beim peripheren Carcinom? Hier sagte uns Herr Lüdeke, daß durch die Katheterbiopsie im Verband mit der Cytodiagnostik und der Nadelbiopsie Fortschritte erzielt wurden. Ich denke, Herr Hartleib kann uns zur endoskopisch-bioptischen Diagnostik peripherer Garcinorne etwas Spezielles berichten. J. Hartleib: Prinzipiell gibt es zwei Möglichkeiten. Zunächst einmal kann man bei der einfachen Bronchoskopie auch bei einem peripheren Herd aus dem entsprechenden Segment bzw. Lappenostium eine Probeexcision entnehmen, und zwar auch dann, wenn die Schleimhaut makroskopisch ganz unverdächtig erscheint. Diese Probeexcision ist immer dann positiv, wenn sich eine Lymphangiosis carcinomatosa im Bereich des Ostiums findet. Das ist nicht so selten der Fall, wie es zunächst bei einem ganz peripheren Herd vielleicht den Eindruck erwecken könnte. Man sollte eine solche Probeexcision in diesem Falle nie unterlassen. Die zweite Möglichkeit ist eigentlich nur eine Erweiterung der Katheterbiopsie. Anstelle des Kunststoffkatheters kann man auch eine flexible Probeexcisionszange, natürlich unter Röntgenkontrolle, an den Herd heranbringen, und man kann dann aus dem Herd oder mindestens aus der unmittelbaren Umgebung eine Probeexcision entnehmen. Diese Methode hat den Vorteil, daß wir hiermit wirkliches Gewebe bekommen. Wir können also eine histologische Aufarbeitung des Materials haben und damit eine etwas größere Diagnosesicherheit als einfach nur mit der Saugbiopsie erreichen, die im allgemeinen eine cytologische Diagnose ermöglicht. Wir haben diese Methode in den Fällen angewendet. in denen alle anderen diagnostischen Methoden versagten, also auch die Sangbiopsie. Wir konnten damit in knapp 20°/0 noch eine sichere Diagnose erzielen, und zwar eine histologisch einwandfreie Abklärung des Prozesses.

Leiter: Das würde bedeuten, daß wir in der Zangenbiopsie doch eine gewisse Erweiterung des Diagnosekatalogs hätten. Herr Lüdeke sagte uns. daß die angiographischen Untersuchungsmethoden als Routineverfahren aufwendig seien und selten eine Bestätigung der Diagnose brächten. Es scheint aber doch so zu sein, daß in der selektiven Bronchialarteriographie ein Verfahren entwickelt wurde, das diese Ansicht nicht unbedingt rechtfertigt. Herr Düx wird uns hierzu aus seiner Erfahrung berichten können. A. Düx: ln der letzten Zeit haben wir in der Chirurgischen Universitätsklinik Bonn präoperativ bei Patienten mit tumorverdächtiger Lungeninfilt.ration, die durch Bronchoskopie oder gezielte Sekretabsaugung histologisch nicht weiter abgeklärt werden konnte, die selektive Bronchialarteriographie mit Erfolg durchgeführt. Diese diagnostische Maßnahme basiert auf der Tatsache, daß das Bronchialneoplasma einmal über die Bronchialarterie vasculär versorgt wird, und zum anderen, daß in ca. 85°/0 mit einer angiographisch nachweisbaren Hypervascularität des Bronchialtumors gerechnet werden kann. Entspreehend der Art und der Lokalisation des Tumors, des Entwicklungsstadiums und der poststenotischen Lungeninfiltration gibt es jedoch unterschiedliche Gefäßbilder. Wenn jedoch bei Verwendung von Serienaufnahmen im Großformat typische Tumorgefäße im Sinn von netzförmigen, korkenzieherartigen oder knäuelartigen Gefäßformationen mit verlängerter Kontrastmitteldeponierung im tumorverdächtigen Bereich zur Darstellung kommen, ist aufgrunddes vasographischen Befundes ein Bronchialneoplasmatrotz fehlender Histologie anzunehmen, wie von uns wiederholt intraoperativ bestätigt werden konnte. Es muß aber betont werden, daß nur der positive vasographische Befund diagnostisch verwertbar ist. Bei einem technisch einwandfreien Bronchial-

Rundgespräch

531

arteriogrammkönnen sich aber lnterpretationsschwierigkeiten dann ergeben, wenn z. B. ein wenig vascularisierter Tumor vorliegt, oder bei einem Tumor, der angiographisch noch nicht erfaßbare Tumorgefäße aufweist, oder auch bei einem bereits zentral verfallenen Tumor, wobei Tumorgefäße nur in der Tumorrandzone nachweisbar sind, oder auch bei einer umschriebenen Bronchopneumonie.

Leiter: Herr Düx. wie hoch ist mit diesem Verfahren Ihre Trefferquote?

A. Düx: Wir haben praktisch eine 1000foige Trefferquote dann erzielt, wenn Tumorgefäße nachweisbar sind. Es ist ein technisches Problem, das Bronchialarteriogramm zu interpretieren. Leiter: Wie gestaltet sich Ihr technisches Vorgehen zur Bronchialarteriographie?

A. Düx: Wir führen die Seidinger-Methode durch. Percutan wird der Katheter in die thorakale Aorta eingeschoben und unter Durchleuchtungskontrolle mit Bildverstärker wird der Katheter unter Verwendung von Probeinjektionen in die Bronchialarterie eingeführt. Leiter: I eh weiß nicht, ob hier am Rundtisch über die selektive Bronchialarteriographie noch weitere Erfahrungen vorliegen. H. Vieten: Es ist möglich, daß durch die Anfertigung von Serienaufnahmen in Großformat und durch die damit gegebene Beurteilung der Durchströmung des Tumors neue Gesichtspunkte kommen. Aber wir haben in über 100 Fällen am postmortalen Angiogramm feststellen müssen, daß rein morphologisch kein Unterschied zwischen dem Bild eines Carcinoms, einer Silikose, einer Tuberkulose oder einer sonstigen Entzündung besteht. Rein morphologisch ist es sicherlich nicht zu unterscheiden. Leiter: Es scheint aber doch so. daß durch dieses Verfahren ein weiterer Punkt für die Diagnostik erarbeitet wurde, wobei die heute vorliegenden geringen Ergebniszahlen noch nichts Endgültiges über den Wert der Methode im Diagnostikkatalog sagen können. Ehe ich jedoch das Kapitel Diagnostik abschließe, möchte ich nicht versäumen, darauf hinzuweisen, daß noch von keiner Seite die sog. Lungenszintigraphie genannt wurde. Ich kann nur aus unserem Berliner Raum berichten, daß von seiten des Oeserschcn Institutes an der FUB die Lungenszintigraphie bei allen Bronchialearcinomen durchgeführt wurde. Bei nunmehr über 400 durchuntersuchten Fällen konnten immerhin mehr als 15°/0 Trefferquoten gegenüber dem normalen Röntgen· bild in 2 Ebenen erzielt werden. allerdings nur bei zentral sitzenden Bronchialcarcinomen. Da die Lungenszintigraphie wohl noch nicht allgemein durchgeführt wird, möchte ich in diesem Rahmen doch Herrn Vieten, Herrn Viereck und Herrn Düx fragen, an welcher Stelle des Diagnostikkatalogs das Verfahren eingebaut werden könnte. 11. Vieten: Ich kann dazu selbst nichts sagen. Aber der erste Mitarbeiter meiner Nuklearmedizinischen Abteilung glaubt auch, daß die Lungenszintigraphie verbesserte Erkenntnisse für die Zukunft bringen könnte. Ich persönlich bin allerdings skeptisch. H .. J. Viereck: Alle Drüsenerkrankungen am Hilus führen zu Veränderungen im Lungenszintigramm. Es handelt sich hier nicht nur um das zentral sitzende Bronchialcarcinom. sondern genauso um den Morbus Boeck wie auch um die Lympho· granulomatose. Aber auch Gefäßmißbildungen und Embolien führen zu deutlichen Veränderungen. Doch zur Verdaehtsdiagnose hilft uns die Lungenszintigraphie 34*

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Rundgespräch

sicherlich in Zukunft weiter. Besonders ist zu erwähnen: Wenn man postoperativ ein Szintigramm macht und hat vorher einen totalen Ausfall einer Lunge gehabt und hat dann eine Lobektomie zur Entfernung des Tumors vornehmen können, dann färbt sich die Restlunge wieder an. Das ist eine schöne Bestätigung dessen. daß man die Lobektomie auch beim Bronchialcarcinom einsetzen soll. A. Düx: Ich würde auch sagen, daß die Lungenszintigraphie diagnostisch weiterhelfen kann. Ich glaube aber nicht, daß die erwähnte Trefferquote eine wesentlich bessere Aussage hat als die normale Lungenuntersuchung in verschiedenen Ebenen. An sich darf man das Lungenbild nicht nur betrachten und untersuchen aufgrund einer Infiltration, sondern man muß es auch nach der Lungenstruktur, nach den Transparenzunterschieden untersuchen. Im Grundsatz ergibt sich auf dem Lungenbild hinterher nichts anderes als das, was man auf dem Lungenszintigramm erwarten will, Veränderungen durch die Kompression der Arterie und auch des Bronchiallumens. Über diesen vasculär-alveolären Reflexmechanismus kommt es zu einer Minderdurchblutung, d.h. zu einer Transparenzherabsetzung, und damit zu einer verminderten Fixation der Makroaggregate in der Lunge. Und nur da trifft man auf die pathogenetischen Faktoren.

Leiter: Das ist bekannt. Ich glaube aber, auch aus Ihren Worten entnehmen zu können, daß wir die Lungenszintigraphie nicht ablehnen sollten, daß aber mehr Erfahrungen gesammelt werden müssen und daß man zunächst fragen sollte, an welcher Stelle des Diagnostikkatalogs das Verfahren eingebaut werden könnte. Nun aber zur Mediastinoskopie. Wir sind uns alle darüber klar, welch wichtiges Instrument sie hinsichtlich der Diagnose und Beurteilung der Operabilität ist. Es interessieren uns aber doch einige Fragen. Diese möchte ich zunächst an Herrn Wassner stellen. An welcher Stelle des Katalogs würden Sie die mediastinale Phlebographie einreihen? U. J. Wassner: Die Antwort muß dreigeteilt sein. Erstens soll die Methode übPrall dort möglich sein, wo Carcinome diagnostiziert und operiert werden. Zweitens ist die Methode arbeitsökonomisch, personell und finanziell aber aufwendig. Dadurch sind gewisse Grenzen gesetzt. Wenn die Diagnose fertig ist, wenn klar ist, daß der Patient operiert werden kann, wenn die Funktion in Ordnung ist, wenn nur noch nach dem Tag der Operation gefragt werden muß: da hinein gehört die mediastinale Phlebographie. Zum dritten gibt es dann eine absolute und eine relative Indikation. Eine absolute bei den zentral sitzenden Carcinomen und bei den Fällen mit Einflußstauungen. Diese frühzeitigen oberen Einflußstauungen sind außerordentlich diskret. Man muß seinen Patienten genau kennen, um diese Beschwerden erfahren zu können. Dort hat es Sinn. Relativ in allen Fällen, in denen man sonst daran denken mag. Leiter: Wir haben die Bilder von Herrn Wassner gesehen; sie sind eindrucksvoll. Sie werden mir aber zustimmen, daß viel Erfahrung dazugehört, diese Bilder richtig zu interpretieren. Ich weiß nicht, ob wir die mediastinale Phlebographie heute für alle Kliniken, die sich mit Lungencarcinomchirurgie beschäftigen, als Routinemethode empfehlen können. Es müssen weitere Erfahrungen gesammelt werden. Nun möchte ich Herrn Lüdeke fragen, ob aufgrund dieser mediastinoskopischen Untersuchungen, ob aufgrund dieser mediastinalen Phlebographie evtl. der dadurch erreichte niedrige Prozentsatz von 9°/ 0 Probethorakotomien in Zukunft vielleicht noch mehr gesenkt werden könnte. H. Lüdeke: Ich bin der Ansicht, daß die Ergebnisse von nur 60fo Probethorakotomien Spitzenergebnisse sind. Ich denke aber, daß bei zunehmender Erfahrung

Rundgespräch

533

mit den genannten Methoden der präoperativen Diagnostik die Probethorakotomien von jetzt durchschnittlich 370fo auf etwa 10-120fo heruntergedrückt werden können.

Leiter: Damit dürfen wir feststellen, daß eine gewisse Resignation gegenüber den diagnostischen Verfahren beim Bronchialcareinom nicht mehr so gerechtfertigt ist wie bislang. Nun zum Fragenkreis der Therapie! Herr \Vulff teilte uns seine Resektionsergebnisse mit. Hie sind gut. Auch die Ausführungen von Herrn Vieten über den Bestrahlungseffekt bestätigen uns wieder einmal, daß derzeit die Operation immerhin noch die einzige Möglichkeit einer Dauerheilung bietet. Das Ergebnis steht in direkter Abhängigkeit vom Tumorstadinm. Glauben Sie nun, Herr \Vulff, daß sich die Rcsektionscrgebnisse durch eine Kombinationstherapie. also tmßer der Operation durch Vorbestrahlung, Nachbestrahlung und cytostatische Behandlung. verbessern lassen? H. B. Wulff: In den ersten Jahren kombinierten wir in vielen Fällen Röntgentherapie mit Exstirpation. Aber wir haben schlechte Erfahrungen gemacht. In den letzten 10 Jahren haben wir nur in den inoperablen Fiillen die Radiotherapie benutzt. Es ist immer schwer, diese verschiedenen Serien ~u vergleichen. Man braucht Radiotherapie nur in den schlechten Fällen und nicht in den schlechtesten Fällen. Es ist immer schwer, gemwe Resultate zu bekommen. Cytostatica brauchen wir. Aber man kann Ihre Frage nicht beantworten. Wir müssen viele .fahre abwarten. bis wir vielleicht 500 Fälle haben - mit und ohne Cytostatica -,um diese Antwort geben zu können. Leiter: Herr Vieten betonte, daß er eine kurative Bestrahlung als Versuch am untauglichen Objekt ansieht und daß er nur inoperable Fälle primär bestrahlt und daß man auf eine postoperative NaC'hbestrahlung bei operablen Fällen als Routinemaßnahme verzichten soll. Seine Begründung war: die routinemäßige Nachbestrahlung bedürfe eines großen Bestrahlungsfeldes und hoher l~aumdosen; es würden hilusnahe Bezirke erfaßt und geschädigt. Diese Meinung von Herrn Vieten wird nicht ganz unwidersprochen bleiben. Ich glaube, Herr Viereck wird uns zu diesem Fragenkomplex der Kombinationsbehandlung, Operation und Bestrahlung sicherlieh \Vesentliches ~u sagen haben. H.-J. Viereck: Wir haben die kombinierte Bestrahlung mit den modernen Bestrahlungsmöglichkeiten. also nicht der alten Radiotherapie, sondern mit Kobalt 66, aber leider noch nicht mit dem Betatron, probiert. Grundsätzlich kann man jeden Tumor mit etwa 4000-~5000 R belasten und dann mit einer 4wöchigen Pause hinterher operieren, ohne daß es zur vermehrten Gefährdung des Patienten kommt. Ebenso kann man 14 Tage nach der Operation bei entsprechender Indikation eine Nachbestrahlung der Patienten vornehmen. Wir haben bei insgesamt 46 Patienten in den let~ten 5 Jahren eine Vorbestrahlung vorgenommen und die Operation ausführen können. Im einzelnen waren das 10 Pneumonektomien, 25 Lobektomien. Dabei hatten wir 4 postoperative Todesfälle während des Klinikaufenthalts. Bei 11 Patienten mußte der Eingriff als Probethorakotomie abgeschlossen werden, darunter 2 Todesfälle. Bei 6 Patienten, bei denen vorher histologisch durch Bronchoskopie die Diagnose eines Careinoms gestellt werden konnte, konnte man hinterher im gesektionspräparat das Carcinom nicht mehr nachweisen. Es war zu einer echten Zerstörung des Tumors durch die Vorbestrahlung gekommen. Diese Ergebnisse werden von Eichhorn und anderen bestätigt. Damit erweist sich eigentlich die kombinierte Behandlung mit der Operation als eine gute Methode, die angewendet werden kann.

534

Rundgespräch

Leiter: Wenn ich kurz unterbrechen darf: Es steht etwas im Raum, was nun zu einem sehr großen Disput Veranlassung geben könnte. Wir können das hier wahrscheinlich nicht ganz aushandeln. Ich möchte Herrn Vieten fragen, wie er zu der Ansicht von Herrn Viereck steht. Ich möchte gleich weiter fragen - das ist eine Anfrage von Prof. Zenker -, was Sie von der Einschlagbestrahlung im Hinblick auf die Verhütung lymphogener und hämatogener Metastasen und deren Spätergebnissen halten. H. Vieten: Wenn das Bronchialcarcinom mit Wahrscheinlichkeit noch operabel ist, total reseziert werden kann, weiß ich nicht recht, warum man es vorher bestrahlen solL das zunächst unabhängig von der Frage von Herrn Prof. Zenker. Leiter: Ich möchte gleich berichtigen: Vielleicht wurde Herr Viereck mißverstanden. Wenn Sie einen operablen Fall haben, diagnostisch als solcher so weit wie möglich abgeklärt, dann bestrahlen Sie doch nicht prinzipiell vor? H. Vieten: Nein, dann operieren wir immer. Leiter: Es dreht sich darum, ob ein sehr ausgedehnter Tumor durch die Bestrahlung so weit zurückgebildet werden kann. Ich hatte gehofft, Herr Vieten, daß Sie uns Bilder von Ihren Bestrahlungserfolgen zeigen. Daran wollte ich eigentlich die Bemerkung aufhängen: Wenn der Tumor sich so weit zurückgebildet hat, daß er röntgenologisch evtl. gar nicht mehr erkannt werden kann, sollte der Patient dem Operateur nochmals vorgestellt werden zu der Frage, ob er nun nicht doch die Indikation zur Resektion sieht. Das betrifft vor allem Fälle. wo eine Pneumonektomie aus funktionellen Gründen nicht ausgeführt werden kann und eine Lobektomie aber tragbar wäre. Das war hauptsächlich unser Anliegen. H. Vieten: Zur Vorbestrahlung möchte ich sagen: Wenn man es auch nur mit 4000 R macht, hat man so große Lungenabschnitte praktisch zerstört, daß man sie herausnehmen muß. Ich hatte gesagt: Wenn ein Carcinom wahrscheinlich an der Grenze der Operabilität steht und man es deshalb primär bestrahlen muß, dann soll der Chirurg die Finger davon lassen: wenn die Probethorakotomie vorgenommen wurde, dann ist es mit der Bestrahlung aus. Leiter: Wir haben hier offenkundig eine erhebliche Meinungsverschiedenheit "'wischen Chirurgen und Radiologen. Ich glaube, die enge Zusammenarbeit der beiden Disziplinen wird uns in absehbarer Zeit einen zweifelsfreien Standpunkt beziehen lassen können. Ich muß Herrn Vieten folgendes sagen und ihm zustimmen. Er sagte, daß bei der Operation erkannte, aber nicht radikal entfernte Metastasen, die nur einen kleinen Bereich einnehmen, postoperativ der Hochvolttherapie mit hoher Dosis zugeführt werden sollten. Damit nähern sich die Standpunkte schon wieder an. Wir müssen leider bald zum Ende kommen. H. Vieten: Sie meinten, Herr Zenker, die Devita.!isierung von Geschwulstzellen durch die Bestrahlung, die uns eigentlich beim Mammacarcinom oft, enttäuscht hat. Ich kann mir nicht vorstellen, daß es beim Bronehialcarcinom anders sein soll. Ich glaube nicht mehr daran. Leiter: Es bleibt noch übrig, einen Blick auf die Cytostatica zu werfen. Was vermögen sie als Adjuvans zur Resektionstherapie im Sinne verbesserter Heilungsaussichten zu erreichen? Es ist viel darüber geschrieben worden, und ein eindeutiges Bild konnte nicht ermittelt werden. Es scheint aber, daß die Heilquote durch Cytostatica dann um einige Prozent erhöht werden kann, wenn ihre Anwendung im Tumorstadium I und II rechtzeitig mit voller Dosis erfolgt. Die Wiener Klinik hat auf diesem Gebiet eine erhebliche Erfahrung. Ich möchte Herrn Buchherger fragen,

W. E. Zimmermannet al.: Die Behandlungsergebnisse des Bronchialcarcinoms

535

was er in dieser Frage der Cytostatica im Sinne der Kombinationstherapie uns sagen könnte.

R. Buchberger: In der II. Chirurgischen Universitätsklinik in Wien wird nach Vorversuchen mit Mitomen seit 1959 eine Tumorrezidivprophylaxe mit Endoxan durchgeführt, von 1959 bis 1962 in Form einer Dauertherapie über 2 Jahre, seither in Form einer intermittierenden :Stoßtherapie, und zwar in 8 Kuren innerhalb von 3 Jahren. Die Vergleichsgruppen stammen aus der Klinik Salzer. Die Auswahl erfolgte je nachdem, in welcher Krankenstation der Patient gelegen ist. Die Auswertung aller Fälle ergab 2 Absterbekurven, die sich nach 2 Jahren überschneiden. Am Anfang sterben die Endoxanpatienten langsamer, später die Kontrollpatienten. Die Abweichungen sind nach der Fischersehen Methode für die einzelnen Kurvenpunkte an der Grenze der Signifikanz. Es wurde auch untersucht. ob die Patienten eine Leukopenie bekommen. Wenn eine Leukopenie unter 3000 eingetreten ist, war, in allen Gruppen signifikant, eine bessere Lebenserwartung bei den Endoxanpatienten gegeben. Leiter: lch glaube, damit ist auch die Frage von Herrn Zenker beantwortet. Ich glaube, wir müssen auch hier den Worten von Herrn Wulff folgen, hinsichtlich der Cytostatica, wenn er sagt, es muß noch viel mehr Erfahrung gesammelt werden, um etwas Endgültiges hinsichtlich einer Verbesserung der Heilungschancen zu erreichen. Leider ist unsere Zeit fast um. ich muß schließen. Ich glaube, zusammenfassend doch sagen zu dürfen, daß, wie der Herr Präsident sagte, der Pessimismus hinsichtlich des Bronchialcarcinoms oder eine gewisse Resignation sicher nicht ganz von der Hand zu weisen ist. Aber, um mit Herrn Wulff zu reden, wenn wir weitere Ideen haben, wenn wir das, was wir heute hörten, richtig in unsere Diagnostikmethoden und in unsere Therapiemöglichkeiten einbauen, können wir doch wahrscheinlich etwas optimistischer in die Zukunft blicken, als es bislang geschah. Das, was gar nicht erwähnt wurde, ist aber nach meinem Dafürhalten auch wichtig, nämlich daß eine sachliche Aufklärungsarbeit dann dazu beitragen kann, das Bronchialcarcinom eher in unsere Hand gelangen zu lassen. Ich danke Ihnen. Stellv. Präsident Zenker: Ihnen, Herr Franke, und den Teilnehmern des Rundgesprächs darf ich im Namen des Herrn Präsidenten, der verhindert ist, jetzt weiter die Sitzung zu leiten, sehr herzlich danken. Wir kommen nun noch zu weiteren Vorträgen. Zunächst zu Herrn Zimmermann.

Freie Vorträge

7 8. Die Behandlungsergebnisse des Bronchialcarcinoms unter Berücksichtigung der Indikationsstellung zur Operation mit verschiedenen Lungenfunktionsprüfungen W. E. ZIMMERMANN*, H. FISCHERMANN (a.G.)-Freiburg i.Br. und J. KLöss-Frankfurt a. M. Surnrnary. }'rom 1953 to 1966, 585 of 877 patients with carcinoma of the lung were treated conservatively and 292 were treated by pulmonary resection. Reexamination periods are differentiated by determining the indication for surgery with the aid of improved pulmonary function tests - 1953-1956, 1957-1960,

536

IV. E. Zimmermann, H. Fischermann und J. Klöss:

1961 --1966 - and the surgical 5 ycars eures are compared to those of the world literature. Jte-examination of the pulmonary and performance volume shows that these are usually inadequate as indication criteria and for the selection of patients. By the introduction of arterial blood gas analysis and by determining the acidbase balancc at rest and by graduated physical exercise up to 120 \Vatts the 5 years eure rate of operated patients was improved from 18.6 to 26.5°/ 0 whereas that of the conservatively treated patients decreased from 3 to 2°/ 0 . This fai'Ourable effect is related to the classification of the respiratory insufficiency with the aid of arterial blood gas analysis and the minimal stress Ievel of 100 Watts which is postulated before wrgery and which, corresponding to the energy balance, guarantees a hasal metabolie rate of 2200 kcal. This stress Ievel is also necessary since 56°/ 0 of the patients. on account of the dual noxious effect of tobacco abuse. do not only havc a pulmonary earcinoma but also already show latent or manifest heart and circulatory fitilure which usually only becomes dernonstrahle during physical strcss by the mctabolic acidosis.

Zusammenfassung. Von 877 Patienten mit Lungencarcinom wurden von 1953 bis l6HG 585 konservativ und 292 durch Lungenresektion behandelt. Durch die Tndikationsstellung zur Operation mit Hilfe verbesserter Lungenfunktionsprüfungen werden drei Untersuchungszeiträume untersehieden 1953-195ti. 19!i7 -1900, 1961-1966 - und die operativen 5-Jahresheilungsergebnisse mit denen der Weltliteratur verglichen. Eine Überprüfung der Lungen- und Leistungsvalumina zeigt. daß diese als Kriterium zur Indikation und Auswahl der Patienten meist unzureichend sind. Durch die Einführung der art. Blutgase und Bestimmung des i:läure-BasenHaushaltes in Ruhe und bei dosierter körperlicher Belastung bis zu 120 Watt wurde die 5-Jahresheilungsgrenze der operierten Patienten von 18,6 auf 26,5°/ 0 verbessert, während die der konservativ Behandelten von 3 auf 2°/ 0 absank. Dieser günstige Effekt wird auf die Klassifizierung der respiratorischen Insuffizienz mit Hilfe der arteriellen Blutgase und die für eine Operation geforderte MinelestBelastungsstufe von 100 \Vatt zurückgeführt, die entsprechend der energetischen Bilanz den Grundstoffwechsel von 2200 kcal garantiert. Diese Belastungsstufe ist auch deshalb erforderlich, da 56"fo der Patienten infolge der Doppelnoxe des Tabakabusus nicht nur ein Lungencarcinom, sondern bereits eine latente oder manifeste Herz- und Kreislaufinsuffizienz aufweisen, die meist erst unter körperlicher Belastung durch eine metabolische Acidose nachweisbar wird.

An der Chirurgischen Universität Freiburg wurden in den Jahren 1953-1966 von 877 Patienten mit Lungencarcinom 585 konservativ und 292 durch Lungenresektion behandelt. Bei den Patienten mit Resektionen entfallen auf das Plattencpithelcarcinom 73 Ofo, auf das kleinzellige Carcinom 14% und die sonstigen Carc:inome (Adeno-, Gallert-, Alveolarcarcinom) 13 Ofo, während bei den konservativ behandelten Fällen die Plattenepithclcarcinome 53 Ofo, kleinzellige Carcinome hingegen 37 Ofo und die übrigen Carcinome 10% ausmachen. Unser Krankengut können wir in 3 Zeiträu,me unterteilen, die durch die Indikationsstellung zur Operation mit Hilfe der verbesserten Lungenfunktionsprüfungen bestimmt werden. Die 5-,Tahresheilungsergebnisse können wir miteinander vergleichen, da stets dieselbe Opera.tionstechnik (Standardmethode) angewendet wurde.

537

Die Behandlungsergebnisse des Bronchialcarcinoms

Das Durchschnittsalter (Abb. 1) der Patienten mit Lungenresektion nimmt sowohl von 1957 - 1960 als auch von 1961 - 1966 infolge des größeren Prozentsatzes der 60 - 70jährigen zu. Einen ähnlichen Befund verzeichnen wir auch bei den konservativ behandelten Patienten (Abb. 2).

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1953· 195& C79 rdii.J

1957 -1961 C103 Fäll• J

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1962 ·1966 C11) Fäll•)

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1953 Kons 21 Fälle Op 23

1954 25 20

1955 46 22

1956 54 14

1957 58 27

~50

1959 62 14

1960 64 21

L40 LJO '>-20 I >-10 I

JC..---...........__,.. __ ,..___ _,. . __ -.. . . -

1958 71 21

.... 70 I '-60 I

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rso

1961 58 20

1962 54 19

1963 62 23

- ~ --~-- ,J( 1964 58 27

•1965 52 24

'

1966 48 18

b

Abb.L a Altersverteilung der Patienten mit Lungenresektion und Mittelwerte sämtlicher P a tienten mit Bronch ialcarcinom (konserv. u . op.) von 195:~ - 1966 sowie b Darstellung der 1-Jahresheilungskurve für Operierte und konservativ Behandelte

Da in dem Untersuchungszeitraum 1953 - 1960 die Lungenfunktionsdiagnostik nur mittels der Bestimmung der Vitalkapazität, relativen Sekundenkapazität (Tiffeneau-Test) und des Atemgrenzwertes erfolgte und sich das höhere Lebensalter ungünstig auf die postoperative Ü berlebenszeit am;wirkte, stellten sich neue Probleme bei der Indikation zur Operation .

538

W. E. Zimmermann, H. Fischermann und J. Klöss: ml

a. o/o

100

60

- - - - Reseziert (172 Fälle) - - - - - Kons. behandelt (485 Fälle) ···················· Kons. hisfolgesichert (31!1 Fälle)

40 ~o----o---o----o

26,5%

20

2 b

3

5 Jahre

Abb. 2. a Spirometrische Untersuchungsergebnisse der Lungenvolumina (V K Vitalkapazität; RV Residualvolumen; FRK funktionelle Residualkapazität, cm3 } und der Leistungsvolumina [Tilf 1-Sekundenwert cm 3 , AGW Atemgrenzwert (Liter)]; Soll jeweils errechneter Sollwert; OP operierte lebende Patienten ( > 18Monate); OP+ operierte verstorbene Patienten; Kn konservativ behandelte lebende verstorbene konservativ behandelte Patienten. Patienten (> 18 Monate); Kn b 5-Jahresüberlebenskurve der resezierten und konservativ behandelten Patienten mit Bronchialcarcinom nach Einführung derart. Blutgase in Ruhe und bei dosierter körperlicher Belastung von 100-120 Watt

+

Bei einem Vergleich der 5-Jahresheilungsquote des Untersuchungszeitraumes 1953-1957 mit den Ergebnissen in der Weltliteratur (Tabelle)

539

Die Behandlungsergebnisse des Bronchialcarcinoms

Tabelle. Vergleich der 5-Jahre8heilungsergebnisse 1953-1966 mit den Angaben in der Weltliteratur Fälle

Ufo

5-Jahresheilung bei Bronchialcarcinom

Churchill Johnson Gibbon Hughs Gibbon Spohn

1958 1939-1958 1953 1960 1956 1943-1959

Chir. Klinik Freiburg Overholt Ochsner R. Semisch Ochsner Lindcr, Schütz u. Salzcr

1953-1957

1956 1956 1952-1954 1954

719 767 512 532 1284 .314 735 1170 368 630

9,4 9,0 9,0 9,0 8,4 7,9 7,6

7,6 5,5 4,6 4,7 4,5

Ergebnisse bei Resektion

Spohn Johnson Wagenfeld Jenny Watson Wiklund Adams Ochsner Overholt Gifford Gibbon Churchill Semisch

1943-1957 1958 1949-1954 1947-1960 195ß 1951 1948 1948 1956 1957 1956 1958 1960

Chir. Klinik Freiburg Churchill Ochsner

195.3-1957

145 210 87

29,1 26,7 26,6 26,4 26,0 25,0 23,5 22,5 22,0 21,0 21,0 20,0 19,5

10(j

18,6

10:~

116 550 116

234

69

1950 195ß

14,5 15,0

5-Jahresheilung bei kon8ervativ behandelten Fällen

Hilton Craver Baum u. Hartweg R. Patterson

1955 1940 1950 1950

Chir. Klinik Freiburg Hellriegel Rarnett

][)5.3-1957

Mason Schinz D. Brown

1957 1952 1947 1949 1949 1952

203 142 282 294

4,0 3,8

208

.3,0

441 1024 213 445 252 218

3,3

3,0 2,0 2,0 2,0 1,7 1,5 1,0

MO

W. E. Zimmermann, H. Fischermann und ,J. Klöss:

mußten wir feststellen, daß wir bei der Resektionsbehandlu ng mit 18,6% den Durchschnitt (22 Ofo) nicht ganz erreichen, bei der Gesamtbehandlung jedoch mit 7,6% in der Mitte und bei der konservativen Behandlung mit 3 Ofo an der Spitze liegen. Daraus ließ sich ableiten, daß Patienten konservativ behandelt wurden, die nach einer Resektionsbehandlun g die 5-Jahresheilungsgrenze erreicht hätten, und daß Patienten operiert wurden, die ebensogut konservativ zu behandeln gewesen wären. Eine Überprüfung der spirometrischen Untersuchungsergeb nisse von überlebenden Operierten (18 Monate p.op.) und verstorbenen Operierten (weniger als 18 Monate p.op.) als auch von überlebenden konservativ Behandelten und verstorbenen konservativ Behandelten ergab bereits bei Berücksichtigung der Mittelwerte, daß für die Lungenfunktionsdiagnostik die Bestimmung von Vitalkapazität und Lcistungsvolumina allein nicht ausreicht und auch die Einbeziehung von Residualvolumen und funktioneller Residualkapazität über obstruktiv-restriktiv e Lungenveränderungen keinen genügenden Aufschluß gibt. Seit der Einführung der routinemäßigen präoperativen Untersuchung der arteriellen Blutgase und des Säure-Basen- Haushaltes nicht nur in körperlicher Ruhe, sondern auch bei dosierter körperlicher Belastung zur Klassifizierung einer respiratorischen Insuffizienz konnten unsere Untersuchungsergeb nisse seit 1961 deutlich gebessert werden. Die körperliche Belastung von 100-120 Watt am Fahrradergometer, die ohne respiratorische Insuffizienzerscheinu ngen (Hypoxämie< 95% Sätt., Hypoxie < 65 mm Hg und/oder respiratorische Acidose '> PC0 2 45 mm Hg) geleistet werden muß, erweist sich aus zwei Gründen als notwendiges Kriterium: 1. Aus der energetischen Bilanz von 0 2 -Aufnahme und C0 2-Abgabe ergibt sich, daß 2200 kcal garantiert sein müssen, um die minimalsten Lebensvorgänge des Organismus aufrechtzuerhalten. Nach dem mechanischen ~Wärmeäquivalent entspricht dies einer körperlichen Belastung von 100-120 Watt über5-7 min (2 kcaljmin = 5 Watt). 2. Bedingt durch die Noxen des Tabakabusus weisen unsere Lungencarcinomträger nicht nur pulmonale, sondern in 56 °/0 auch gleichzeitig Herz- und Kreislaufschädigung en auf, die meist erst bei körperlicher Belastung deutlich werden. Bereits der Verlauf der 1-Jahresheilungskurve bestätigt durch einen Anstieg wn 30 Ofo gegenüber dem vorhergehenden Untersuchungszeitraum die günstige Auswirkung dieser verbesserten lndikationsstellung. Nach 3 Jahren leben noch 32 Ofo der Operierten gegenüber 7 Ofo der konservativ Behandelten und nach 5 Jahren 26,5 Ofo der Operierten gegenüber nur 2 °/0 der konservativ behandelten Patienten.

Die Behandlungsergebnisse des Bronchialcarcinoms

541

Die Resektionsbehandlung des Bronchialcarcinoms ist demnach immer noch die Therapie der Wahl. Dabei ist zu berücksichtigen, daß nur 30% aller Patienten mit Lungencarcinom bei der Klinikaufnahme noch operabel sind und die Mehrzahl aus anatomischen oder funktionellen Gründen konservativ behandelt werden muß. Die Früherkennung des Lungencarcinoms ist deshalb nach wie vor die dringlichste Forderung. IAteratur Adams, R.: J. thorac. Surg. 17, :{O(i (1948). Bauer, lt., u. H. Hartweg: zit. nach 0. W. Diebold: ln: Klin. Chir. f. d. Praxis v. 0. W. Diebold, H. Jungbanns u. L. Zukschwerdt, Bd. li. S. 560. Stuttgart: G. Thicme 1961. Brown, D. E. M.: zit. nach 0. W. Dicbold. In: Klin. Chir. f. d. Praxis, v. 0. W. Diebold, H. Jungbanns u. L. Zuksehwerdt, Bd. II, S. 560. Stuttgart: G. Thieme 1961. Churchill, K 0., R. H. Swcet, ,J. G. Scannet, and E. W. Wilkins: J. thorac. Surg. 3(), :!01 (1958). Craver, L. E.: zit. nach 0. W. Die hold: In: Klin. Chir. f. d. Praxis, v. 0. W. Diebold, H. J unghanns u. L. Zukschwerdt, Bd. II, S. 560. Stuttgart: G. Thieme 1961. Gibbon, J. H., F. F. Albritten, ,J. Y. Templeton, and T. H. Nealon: Ann. Surg. 138, 489 (195:l). Oifford, ,J. H., and J. K. B. Waddington: Brit. mcd. J. 1957, 728. Harnett, W. L.: zit. nach 0. W. Die hold: In: Klin. Chir. f. d. Praxis, v. 0. W. Diehold, H. Jungbanns u. L. Zukschwerdt, Bd. II, S. 560. Stuttgart: G. Thieme 1961. Hellriegcl, W.: Strahlentherapie des Bronchialcarcinoms. Stuttgart: G. Thieme 1959. Hilton, G.: zit. nach 0. W. Die hold: Jn: Klin. Chir. f. d. Praxis, v. 0. W. Diebold, H. Jungbanns u. L. Zukschwerdt, Bd. II, S. 560. Stuttgart: G. Thieme 1961. Hughes, F. A., J. W. Pate. and R. E. Campbcll: J. thorac. Surg. 39, 409 (1960). ,Jenny, R. H., u. R. Buchberger: Langenhecks Arch. klin. Chir. 299, 485 (1962). Johnson, ,J., C. K. Kirby, and W. S. Blakemore: J. thorac. Surg. 36, :l09 (1958). Linder, F .. W. Schütz u. G. Salzer: zit. nach 0. W. Diebold: In: Klin. Chir. f. d. Praxis, v. 0. W. Diebold, H. Jungbanns u. L. Zukschwerdt, Bd. II, S. 560. Stuttgart: G. Thieme 1961. Mason, G. A.: zit. nach 0. W. Diebold: ln: Klin. Chir. f. d. Praxis, v. 0. W. Diebold, H. Jungbanns u. L. Zukschwcrdt, Bd. II, S. 560. Stuttgart: G. Thieme 1961. Ochsner, A., M. de Bakcy, C. E. Dunlap, and ,J. Richman: J. thorac. Surg. 17, 573 (1948). Ochsncr, A., Sen. u. Jr., C. H. Däubler, and J. Blalock: Dis. Chest. 37, 1 (1960). Overholt, R. J., and J. A. Boug;1s: J. thorac. Surg. 32, 508 (1956). Patcrson, lt.: zit. nach 0. W. Die hold: In: Klin. Chir. f. d. Praxis, v. 0. W. Diehold, H. Junghanns u. L. Zukschwerdt, Bd. II, S. 51i0. Stuttgart: G. Thieme 19fil. Schinz, R: zit. nach 0. W. Diebold: In: Klin. Chir. f. d. Praxis, v. 0. W. Die hold, H. Jungbanns u. L. Zukschwerdt, Bd. II, S. 560. Stuttgart: G. Thieme 1961. Semisch, R: Langenhecks Arch. klin. Chir. 296, 666 (1960). Spohn, K., R Daum u. K. Benz: Langenhecks Arch. klin. Chir. 294, 740 (1960). Wagcnfeld, 1\I.: Langenhecks Arch. klin. Chir. 291, llil (1959). Watson, W. L.: ,J. int. Co!!. Surg. 2(), 750 (1956). Wiklund, T.: Acta chir. scand. Suppl. 1951, Hi2.

542

W. Thorban:

Zimmermann, W. E.: Langenhecks Arch. klin. Chir. 304, 215 (1963). ~ Thoraxchir. u. vascul. Chir. 16, 353, 464 (1968). ~, u. H. Fischermann: Med. Klin. 13, 507 (1964).

Stellv. Präsident Zenker: Der Vortrag R. Semiseh-Hamburg: 79. Operiertes Bronchialcarcinom: Überlebensquote nach 5 Jahren und funktioneller Wandel der Restlunge fällt aus. Wir hören jetzt Herrn Thorban.

80. Die cervicale lympho-venöse Anastomose beim Pfortaderhochdruck der Lebercirrhose W. THORBAN-Dortmund Summary. The principle of the operation is to therapeutically take advantage of the almost mirror-image-like reaction of the portal vein by a pressure-reducing anastomosis between the thoracic duct as the terminal vessel of lymphatic hepatic drainage and the venous low-pressure area without having to accept the disadvantages of external canulation. In 14 personal cases it was never possible to immediately and permanently arrest hemorrhages from esophageal varices by this surgical method. Hagen-Poiseuille's law is decisive for the correctness of the theoretical basis. In order to become effective in the theoretically postulated sense, the lymphatic-venous anastomosis would have to be much, much !arger than can ever be achieved with the main trunk of the thoracic duct. Zu.mmmenfassung. Das Prinzip der Operation liegt darin, durch eine druckentlastende Anastomose zwischen dem Ductus thoracicus als der Endstrecke der lymphatischen Leberdrainage und dem venösen Niederdruckgebiet die fast spiegelbildliche Reaktion der Pfortader therapeutisch zu nutzen, ohne die Nachteile der äußeren Kanülierung in Kauf zu nehmen. Bei 14 eigenen Fällen konnte die Oesophagusvaricenblutung durch diese Operationsmethode niemals schlagartig und dauerhaft zum Stehen gebracht werden. Entscheidend für die Richtigkeit der theoretischen Grundlagen ist das Hagen-Poiseuillesche Gesetz. Danach müßte die lympho-venöse Anastomose. um in dem theoretisch geforderten Sinn wirksam zu werden, viel viel größer sein, als man sie mit dem Stamm des Ductus thoracicus jemals erreichen könnte.

Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist seit längerer Zeit bekannt, daß das Ansteigen des Pfortaderdruckes bei der Lebercirrhose gleichzeitig auch zu einem Anstieg des Lymphdruckes im Ductus thoracicus führen kann. Graduell entspricht dieser Druckanstieg im allgemeinen der Höhe des Pfortaderdruckes. In dem gleichen Sinne sprechen auch lymphographische Befunde, die einen vermehrten Durchfluß durch den Ductus thoracicus bei zunehmender Steigerung des portalen Drucks erkennen ließen.

Die lympho-venöse Anastomose beim Pfortaderhochdru ek der Lebercirrhose

543

Nachdem zunächst tierexperimentell gezeigt werden konnte, daß durch äußere und innere Drainagen eine Pfortaderdrucksenkung über den Lymphschenkel möglich ist, waren die wesentlichen Voraussetzungen für die Entwicklung und Anwendung der cervicalen lympho-venösen Anastomose in der Klinik gegeben. Das Prinzip der Operation liegt darin, durch eine druckentlastende Anastomose zwischen dem Ductus thoracicus als der Endstrecke der lymphatischen Leberdrainage und dem

Abh.1. Din Abbildung zeigt die fertiggestellte fortlaufende Hinterwandnaht zwischen den beiden Haltefäden (aus Schreiber: Dtsch. med. Wschr. 93, 195-200)

venösen Niederdruckgebiet eine Drucksenkung in der Pfortader herbeizuführen , ohne die Nachteile der äußeren Kanülierung in Kauf nehmen zu müssen. Lassen Sie mich zunächst in wenigen Abbildungen, die der bekannten Arbeit von Schreiber entnommen sind, das operative Vorgehen in schematischer Form kurz rekapitulieren. Zunächst erfolgt das Anklemmen der Vena jugularis mit lappenförmiger Excision und entsprechender Excision der Vorderwand des Ductus thoracicus und das Anbringen und Anspannen von zwei atraumatischen Polfäden. Abb. l zeigt die fertiggestellte fortlaufende Hinterwand zwischen den beiden Haltefäden.

544

W. Thorban: Die lympho· venöse Anastomose der LebereirrhoRe

Sicherlich hat die cervicale lympho-venöse Anastomose mit ihrer nicht sonderlich aufwendigen operativen Technik den großen Vorzug der raschen Durchführbarkeit und vor allem des minimalen operativen Risikos gegenüber allen anderen derzeit geübten Operationsverfahren zur Behandlung des Pfortaderhochdrucks der Lebercirrhose, und wir haben aufgrund dieser Überlegungen dieses Verfahren bisher insgesamt 14mal zur Anwendung gebracht. In allen Fällen handelt es sich um Patienten, deren Aufnahme in die Klinik wegen schwerer Oesophagusvaricenblutungen bei histologisch gesicherter Lebercirrhose erfolgt war.

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0.3

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Abb.2. Nach dem Hagen-Poiseuillesche Gesetz

. l

=

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--L-

ist das Durchflußvolumen abhängig von der 4. Potenz des Radius. vVenn man von allen Einmündungsstellen des sich verzweigenden Ductus thoracicus den Querschnitt nimmt und ihn mit 4 potenziert, dann ergibt sich ein wesentlich größerer Querschnitt, als man ihn jemals mit dem Stamm des Ductus thoracieus erzielen könnte

In keinem der von uns operierten Fälle ist es gelungen, die Oesophagusvarieenblutungen durch die lympho-venöse Anastomose schlagartig und dauerhaft zu stillen, 6 Patienten konnten trotzdem einige Wochen später mit Erfolg einer Shuntoperation unterzogen werden. :3 Patienten sind an Rezidivblutungen gestorben, 2 an einem postoperativen Versagen der Leberleistung. Schon auf dem deutsch-amerikanischen Chirurgenkongreß in München im vergangenen Jahr wurden von schwedischen und amerikanisehen Chirurgen Bedenken gegen die klinische Wirksamkeit der lympho-venösen Anastomose vorgebracht. Inzwischen haben auch Schönbach, Ungeheuer, Fritsch und Mach unsere negativen Erfahrungen bestätigt. Entscheidend für die Richtigkeit der theoretischen Grundlagen der lympho-venösen Anastomose ist nach Schönbach einzig und allein das Hagen -Poiseuillesche Gesetz . r·•· p ··=-];-·

K. Stapenhorst: Angeborene Lungenfehlbildungen im Säuglingsalter

545

Danach ist das Durchflußvolumen abhängig von der 4. Potenz des Radius. Wenn man von allen Einmündungsstellen des sich verzweigenden Ductus thoracicus den Querschnitt nimmt und ihn mit 4 potenziert, dann ergibt sich ein wesentlich größerer Querschnitt - zum Teil bis zum Zehnfachen -, als man ihn jemals mit dem Stamm des Ductus thoracicus erzielen könnte. Die lympho-venösen Anastomose müßte also, um in dem geforderten Sinne wirksam zu werden, viel viel größer sein, als man sie mit dem Stamm des Ductus thoracicus jemals erreichen könnte (Abb.2). Wenn ich abschließend noch einmal zusammenfassen darf, dann stellt auch nach unseren Erfahrungen die Shuntoperation die derzeit beste Methode zur Behandlung der Oesophagusvaricenblutung bei der Lebercirrhose dar. Die cervicale lympho-venöse Anastomose besitzt zwar ein äußerst geringes operatives Risiko und vermeidet die Nachteile der äußeren Lymphdrainage, führt jedoch nicht zu der theoretisch postulierten Entlastung des Pfortadersystems. Insbesondere erscheint die Annahme einer relativen Stenose im Mündungsgebiet rein theoretisch, so daß wir aus den genannten Gründen und auch aufgrund der bisher vorliegenden klinischen Erfahrungen die Anwendung der cervicalen lymphovenösen Anastomose zur Behandlung der Oesophagusvaricenblutung nicht empfehlen können. Stellv. Präsident Zenker: lch danke Herrn Thorban für seine sehr guten und klaren Darlegungen. Ieh darfnun zum letzten Vortrag kommen, zu Herrn StapenhorAt.

81. Angeborene Lungenfehlbildungen als Indikation zu dringlichen Eingriffen im Säuglingsalter K. STAPENHORST-Göttingen Surnrnary. The author reports on 7 congenital pulmonary malformations in infants which were observed during the last 8 years. 4 cases suffered from congenital lobar emphysema, 2 from cystic lungs and 1 was a dysontogenetic tumor - a socalled hamartoma -, which occupied almost the entire left thoracic cavity. All infants were admitted in critical eondition due to severe respiratory failure. Usually the diagnosis can be made on the basis of simple survey radiograms of the thorax in two planes. Quick surgical intervention is necessary. Cure can be effected by resection of the affected pulmonary segment - usually by lobectomy. Zu.sarnrnenfa.s.sung. Es wird über 7 angeborene Lungenfehlbildungen beim Säugling berichtet, die in den letzten 8 Jahren beobachtet wurden. Es handelt sieh um 4 Fälle eines kongenitalen Iobären Emphysems, um 2 Fälle von Cystenlunge und um einen dysontogenetischen Tumor - ein sog. Hamartom -, das fast die ganze linke Brusthöhle einnahm. Alle Säuglinge wurden in einem lebensbedrohliehen Zustand infolge einer schweren respiratorischen Insuffizienz aufgenommen. Die 35

J~angenbecks

Areh. Chir., JJn Kreuz~mhmerz oder Caudaausfällen auf dem Hoden eines Wurzelkompressionssyndroms bei einem Bandscheibenvorfall oder den sonstigen Auswirkungen einer Bandscheibenerkrankung beschränken. Die vielfältigen vorhin aufgezeigten ursächlichen Möglichkeiten eines Jt.:chias-Syndroms weisen meiner Meinung nach von vornherein eindringlichst darauf hin, daß nur der Chirurg berechtigt ist bei einem solchen Kranken operativ vorzugehen, wenn er einwandfrei die dazu notwendige klinische und vor allem neurologische Untersuehungstechnik beherrscht und darüber hinaus auch in der Lage ist, im Zweifelsfalle eine zur Diagnostik notwendige Myelographie technisch durchzuführen, und vor allem auch die dabei gewonnenen Bilder und Ergebnisse deuten kann. \Ver die;;e diagnostischen Voraussetzungen nicht besitzt und trotzdem operiert, kann nur als operativer Abenteurer bezeichnet werden. Der im weiteren Verlauf vorrangig zu behandelnde Bandseheibenvor-fall wird fa:-;t ausschließlich durch den Krankheitsverlauf und den neurologischen Befund diagnostiziert und lokalisiert. Im Einzelfall ist eine meist lumbale, selten eine eistemale Myelographie, eine lumbale Diskographie oder ÜH;;ovenographie notwendig. Sie werden später im Rahmen des Rundtischgespräches darüber mehr hören und sehen. Zunächst ist auf die sehr entscheidende Frage einzugehen: Wann soll die Indikation zur Operation eines lumbalen Bandscheibenvorfalles ge;;tellt wPrden?

fiGO

\V. Grote:

Aus der allgemeinen und auch eigenen Erfahrung haben sich folgende 1ndikationen herauskristallisiert: 1. Akutes, auch erstmaliges Wurzelkompressionssyndrom mit erheblichen neurologischen Ausfällen, wie Fußsenker-, Fußheber-, Obcrsehenkelparesc, Gefühlsstörungen, einseitig, beidseitig oder kombiniert mit Blasen-Mastdarmstörungcn als Caudasyndrom auftretend. Diese Kranken bedürfen der unmittelbaren operativen Behandlung, denn hierbei sind bereits Stunden hinsichtlich einer Funktionswiederkehr entscheidend. 2. Mehrfach in kürzeren Abständen rezidivierende akute ·Wurzelkompressionen mit mäßigen neurologischen Ausfällen. :1. Alle chronisch-rezidivierenden Bandseheibenvorfälle mit einer \Vurzelkomprcssion oder einem Kreuzsc:hmerz, mit und ohne neurologische Ausfälle, wenn die Krankheitssituation konservativ nicht mehr beherrschbar ist und die: Arbeitsfähigkeit entscheidend beeinträchtigt wird. Die beiden zuerst genannten Situationen erfordern vom Arzt, daß er zu einem operativen Vorgehen rät. Bei der dritten Form ist mehr der Patient selbst das bestimmende Element zm Indikationsstellung. Bei dem immer mehr schwindenden Operationsrü;ilw sollte man die [ndikation für ein operatives Vorgehen nicht zu eng stellen. Natürlich ist man verpflichtet, je nach Krankheitssituation, die Komplikationsmöglichkeiten des Eingriffes mit dem Patienten zu besprechen, wobei wohl zunächst gesagt werden muß, daß eine zusätzliche intraoperative \Vurzelsc:hädigung möglich ist. Die Chance eines therapeutischen Gewinnes bei exakter Jndikatiom;stcllung und sauberer Operationstechnik ist jedoch so groß, daß mögliche operative Schadensfolgen demgegenüber weit in den Hintergrund treten. Der Ablauf des operativen Geschehens hat sich im Laufe der Zeit gewandelt und wird auch heute noch unten;chiedlich gestaltet. 1909 hat Fedor Kram;e bereits erfolgreich eine Bandscheibenoperation durchgeführt und weitere Einzelberichte von Adson, Stookey, Dandy, Alajominine und Petit-Dutaillis folgten. Zunächst wurde eine doppelseitige Laminektomie, später eine Hemilaminektomie ausgeübt ..Jedoch erst nach den Berichten von Love u. Walsh von der Mayo-Kiinik 19:18 über 100 operierte Patienten setzte die Ära deH operativen VorgehenH bei Bandscheibenerkrankungen ein. Love empfahl 19:19 einen interlaminären Zugang, der seither von sehr vielen Operateuren benutzt wird. Ich möchte Ihnen im folgenden den möglichen und allgemein üblichen und - gestatten Sie mir - auch den etwas persönlichkeitsgefärbten Ablauf einer Bandscheibenoperation vortragen und demonstrieren. Das Problem deH operativen Vorgehens beginnt bereits mit der Art der Narkose und der Lagerung dPs Patienten. Die lntubatiommarkose bietet

Die operative Behandlung des Ischias-t-lyndroms

561

als Narkoseform zweifellot> die meisten Vorteile, wenn a uch einige Operatoure heute noch die Lokalanaesthcsie bevorzugen. Manche operieren in Seitenlage des Patienten , was mir a llenfalls im Extremfall - z. B. stärkste Adipositas des P11tienten - sinnvoll erscheint. Es sind unzählige Lagerungen erprobt worden , a lle mit dem Ziel, während des operativen Eingritfes die Bauchpresse des Patienten möglichst weitgehend auszuschalten , um nicht dun~h eine dadurch verursachte Rückstauung des

Abb.l. Lageru ng des :Patienten :r.ur Bandscheibenoperation

ausgedehnten epiduralen Venenplexut> die Operationsübersieht entseheidend zu mindern und während des Eingritfes erhebliche venöse Blutungen zu vermeiden. Auch wir haben die Lagerung des P atienten vielfach modifiziert und führen heute die auf Abb.l demonstrierte Lagerung des Patienten dun~h. Sie wird von uns als sog. " Häschenstellung " bezeichnet und bietet von einigen körperlich bedingten Ausnahmen der Patienten a bgesehen eine ausgezeichnet bewährte Situation für den eigentlichen Operationsablauf Die Beine sind auseinandergeschränkt und der Bauch schwebt sozusagen in der Luft und wird von außen nicht komprimiert. Bei der Schnittführung üben manche einen zur " l schiasseite" hin konvexen Bogenschnitt aus. Wir führen einen H autschnitt in der Mittellinie durch über den Dornfortsätzen, schieben zunächst einseitig n ach Durchtrennung der Muskelfascie die paravertebrale Muskulatur mit. 3fi

Langenhecks .Areh. Chir., Hll.

:t~!Y

(Kongreßbcricht)

5ü2

W. Grotc:

einem breiten Meißel von den Dornfortsätzen und Wirbelbögen a b. Von wirk lichen Ausnahmen a bgesehen kommt mttn mit einem einseitigen Vorgehen aus. Muß man zusätzlich noch dit• andere Seite revidieren , ermöglicht dies der Mittelschnitt einfacher. l•'ür das weitere operative

Abb.2. Versehiedene For men eines Bandselocihenvorfnlles (s. Tr: Tabelle 2. Abstufung der Leukocyten·Kornpatibilität

1 2 3 4

fdentiseh in allen bekannten Antigenen (HL-A und nieht-HL-A) Identisch oder fast identisch in allen HL-A-Antigenen Verschieden in 2-3 HL-A-Antigenen Versrimärtransplantat. Die naehfolgende Diskussion besehränkt sieh auf die während 1 J ahreH, vom 15. Februar 1968 bis zum 15. Februar 1969, vorgenommenen Transplantationen bei total 16 Patienten. Die späteren TranHplantationen können nicht mehr verwertet werden, da die Naehkontrollzeit zu kurz ist und da Vorbedingungen (prospektive Kompatibilitätstestung) und die Naehbehandlung (langdauernde prophylaktische Behandlung mit Antilymphoeyten-Globulin) sich geändert haben. Allerdings war auch bei den zur Diskussion stehenden Patienten die Ausgangslage nieht ganz einheitlieh: 7 wurden prophylaktisch röntgenbestrahlt und 5 kurzfristig prophylaktiseh mit Antilymphoeyten-Globulin behandelt [3\. Von den 16 Empfängern starben 2 an unspezifisehen Komplikationen, nämlieh einer am 51. Tag an Lungenembolien (ausgehend von Beinund Beekenthrombosen auf der Gegenseite des Transplantats) und einer am 52. Tag an uleeröser Soorösophagitis mit zur Verblutung führender Aortenarrosion. Ein weiteres Transplantat ging durch arterielle Thrombose verloren; die betreffende Patientin wartet noeh auf ein Zweittransplantat. 13 Patienten leben also mit sehr gut funktionierendem (Serumharnstoff unter 45 mg-Ofo, Serumkreatinin unter 2,0 mg- 0 / 0 , Kreatinin-Clearanee über 50 mlfmin) oder gut funktionierendem (Serumharnstoff unter 75 mg- 0 / 0 , Kreatinin und Clearanee wie erwähnt) Trans-

Abstoßungskrisen bei Nierenallotmnsplantationcn und Histokompatibilität

713

Tabelle il. llell"ertung der Abstoßungskrisen 1 1I lii IV

Keine Krise, keine Proteinurie 1 Abstoßungskrisc 2 und mehr AbHtoßungskrisen Krise- von mehr als 30 Tagen Dauer - während der ersten \Voche -· nach dem 4. Monat - Dialyse benötigend - un bcherrsehlmr

plantat. Aufgrund der Häufigkeit und des Schweregrades der im postoperativen Verlauf beobachteten Abstoßungskrisen wurden die Patienten in Anlehnung an Williams u. Hume [10] in 4 Gruppen eingeteilt (Tab. 3); :~ Patienten gehörten zur Gruppe I, 5 Patienten zur Gruppe TI, 2 Patienten zur Gruppe III und 1 zur Cruppe IV.

Korrelation zwischen klinischem Verlauf und Kompatibilität Angesichts des noch kleinen Krankengutes und der erwähnten Unterschiede in der Behandlung ist eine statistische Auswertung des Gesamtmaterials weder möglich noch sinnvoll, und dies um so mehr, als nicht von allen Transplantationen vollständige Typisierungs-Daten zur Verfügung standen. Man muß ;.;ich deshalb vorläufig darauf beschränken, Einzelfälle zu analysieren. Generell kann man sagen, daß in der klinischen Gruppe I (Tab. 3) keine Patienten mit Kompatibilitätsgrad (Tab. 2) zu finden sind. Dies bedeutet, daß mindestens eine Abstoßungskrise zu beobachten ist, wenn Spender und Empfänger sich in mehr als :3 HL-A-Antigenen unterscheiden. Andererseits garantiert ein Kompatibilitätsgrad von 1 oder 2 keineswegs einen klinischen Verlauf gemäß Gruppe I. Dies läßt sich damit erklären, daß bei einem Teil dieser scheinbar günstigen Fälle offenbar nicht alle Antigene erfaßt wurden. Patienten mit einem schlechten Kompatibilitätsgrad weit-:en aber fast durchwegs einen Verlauf gemäß Gruppe III oder IV auf. Einer unserer Fälle verlief allerdings ganz anders. Bei diesem Patienten war in 6 HL-A-Faktoren keine Identität vorhanden, sondern nur Kompatibilität. Der Patient wies also den schlechtesten Kompatibilitätsgrad auf, und trotzdem machte er nur eine einzige, leicht beherrschbare Abstoßungskrise in der fi. Woche durch. Der weitere, nun schon mehr als ein Jahr dauernde pot-:toperative Verlauf war ereignislos. Dieser Fall wirft eine grundlegende Frage auf, denn frühere Beobachtungen von van l{ood u. Mitarb. [9] ließen den Schluß zu, daß im Gegensatz zu den Erythrocytengruppen bei den Leukocytengruppen nur Identität (Empfänger und Transplantat + oder Empfänger und Transplantat -)

714

M. Siedek:

genüge und Kompatibilität nicht. Kompatibilität, also Fehlen eines beim Empfänger vorhandenen Faktors im Transplantat (Empfänger+. Transplantat - ), schien die Resultate gegenüber Imkompatibilität (Empfänger-, Transplantat+) nicht zu verbessern. Auf diesem Prinzip beruht ja auch die hier verwendete Klassifikation (Tab. 2). Unser beschriebener Fall widerspricht nun dieser Erfahrung. Es ist vorläufig ein Einzelfall, und deshalb dürfen keine allzu weitreichenden Schlüsse gezogen werden, aber er wird uns mindestens veranlassen, den Auswirkungen der einfachen Kompatibilität vermehrt Beachtung zu ;-;chenken. Trotz solcher und weiterer noch ungeklärter Fragen bleibt es dabei, daß im großen und ganzen die durch die Leukocytentypisierung erfaßbaren Histokompatibilitätsverhältnisse sich schon in den ersten postoperativen Monaten auswirken. Von einer konsequenten prospektiven Typüüerung kann deshalb eine Verbesserung der Resultate erwartet werden.

Literatur l. Largiadcr, F.: Verpflanzung von ganzen Org11ncn. In: Chirurgische Operationslehre (BreitnerjZukschwerdtjKraus), lV/1. l\Iünchen-Berlin- Wien: Urban & Schwarzenberg 1969. 2. -· Naturwissenschaften 55, 429 (1968). :l. E. Linder, W. Seheitlin u. A. Senning: Helv. chir. Acta (im Druck). 4. - D. R. Millcr, A. Senning u. W. Wegmann: Helv. chir. Acta 34, 20 (1967). 5. - A. Senning u. W. Wegmann: Z. ges. exp. Med. 143, 333 (1967). 6. Schcitlin, W., F. Brunner, T. Moccetti u. A. Senning: Schweiz. med. \Vsehr. 98, 777 (1968). 7. Senning, A., u. F. Largiader: Ergebn. Chir. Orthop. 51, 1 (1968). H. van Rood, J. J., and A. van Leeuwen: Defined leukocyte antigenic groups in man. In: Histocompatibility Testing, p. 21. Nat. Aead. Sei. Nat. RPs. Council, Washington 1965. 9. - - J. \V. Bnming, and K. A. Porter: The importance of leukocyte antigens in renal transplantation. In: Advance in Transplantation, p. 213. Coprnhagen: Munksgaard 1968. 10. Williams, G. M.. H .•T. 0. White, and D. M. Hume: Transplantation 5, 8:37 (1967).

ll 0. Beobachtungen bei Rejektion von Nierentransplantaten M. SIEDEK (a.G.)-Bonn Summary. From a group of 21 kidney transplants, 3 eases are demonstratcd with acute rejection-crises as rcflectcd in the clinical course and anatomical-pathological findings, during which scnsitisation is diseusscd. In the first case. there was a spontaneaus rupture of a retransplant. In the sccond case, acute reversible haematuria and anuria is attributed to a second-set-phenomenon after streptoeoccal

Beobachtungen bei Rejektion von Nierentransplantaten

715

and staphylococcal antigen-sensitiHation. ln the third ease, a picture of hyperacute rejection is dcseribed. The significance of humoral antibodies in early rejection is emphasized and the intluence on these of heparinisation is discussed.

Zusammenfassung. Aus dem Kollektiv von 21 Nierentransplantationen werden 3 Fälle mit akuten Abstoßungskrisen anhand des klinischen Verlaufes und pathologisch-anatomischer Befunde demonstriert, bei denen eine Sensibilisierung diskutiert wird. lm ersten Fall kam es zur Spontanruptur eines Zweittransplantates. Im zweiten Fall wird ein second-set-Phänomen nach 8treptokokken- und Staphylokokken-Antigensensibilisierung alH verantwortlich für eine akute reversible Hämaturie und Anurie angesehen. Im dritten Fall wird das Bild einer hyperakuten Abstoßung beschrieben. Die Bedeutung humoraler Antikörper bei der Frühabstoßung wird hervorgehoben und ihre therapeutisehe Beeinflussung durch Heparinisierung diskutiert.

Am; unserem Krankengut von 21 Nierentransplantationen möchte ich Ihnen 3 V crläufe demonstrieren, die chirurgische und immunologische Besonderheiten bieten. Im 1. Fall handelt es sieh um eine 22jährige Patientin, bei der in einem auswärtigen Krankenhaus eine einseitig hydronephrotische Hufci::;ennierc als Tumor entfernt und 8 Monate später von uns eine Leichenniere transplantiert wurde. Die Niere wurde 14 Tage später wegen einer arteriellen Thrombose entfernt und 6 Monate danach eine Zweittransplantation durchgeführt. Wir erhielten die zweite Niere aus Gent über die Organisation Eurotransplant aufgrund weitgehender Übereinstimmung der Leukoeytenantigene von Spender und Empfänger. Wegen der durch den Transport bedingten langen Ischämiezeit bestand wieder eine postoperative Anurie. Am 9. Tag kam es zum Bild des akuten Abdomens, einem Hämoglobin- und Blutdruckabfall und mechanischen Ileus. Tm Technitium-Scintigramm zeigte sich eine Durchblutung nur des oberen Nierenpols. Wir vermuteten eine Thrombose der distalen, kleineren Arterie und eine Anastomosenblutung. Bei der Revision fand sich ein Infarkt im unteren Nierenpol, daneben eine ausgeprägte ödematöse Schwellung der ganzen Niere sowie Rupturen an den Grenzen des Infarktes (Abb.1 ). Die Histologie zeigt eine nicht mit dem Infarkt in Beziehung stehende, massive Infiltration des Interstitiums mit lymphoiden Zellen und ein interstitielles Ödem. Als Ursache der akuten Abstoßung diskutierten wir eine Sensibilisierung durch das Ersttransplantat, dessen Spender ebenso wie der zweite Spender in dem starken Leukocytenantigen 7 a positiv, die Empfängerin dagegen negativ war. Die Spontanruptur, die Murray in 3 Fällen beschrieben hat, ist durch die Abstoßung, nicht durch den Infarkt bedingt. Im 2. Fall handelt es sich um eine 24jährige Patientin mit chronischer Glomerulonephritis, die wir wegen einer perforierten Salpingitis mit einem großen Absceß, in dem Staphylokokken nachgewiesen wurden, kurz nach dt>r bilateralen Nephrektomie laparotomierten. 10 Monate

71G

M. Siedek:

Abb.1. Spontanruptur eines Nieren-Allo-Zweittransplantates bei akuter Absto ßung

Transpl. Rej . Rej.

~

lmuran Ultra! an

0

60! 30

0

Oturese

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0

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mt/min

Cek

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jjh ALG i.v. 2~~~~ 2~~t~

2000[ Lymphoc. 1000 (absolut)

~ ~

4000 2000 m l/d

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~ 1.

2. 3. 4. S. 6. 1

S.Woche

~

9 Monate

Abb. 2. Klinischer Verlauf nach Nierentransplantat-ion

später erfolgte die Transplantation. Nach primär guter :Funktion der Niere kam es am 9. Tag zu Hypertonie, Hämaturie und plötzlicher Anurie (A bb. 2). Ein Abflußhindernis wurde durch retrograde Pyelographie ausgeschlossen. Im Hippuran-Szintigramm stellte sich eine mäßige Speicherung, jedoch keine Ausscheidung dar. Eine art erielle oder venöse Thrombose lag nicht vor. Wir bestrahlten mit 150 r lokal und erhöhten die Steroiddosis. E s kam a m selben Tag zur Diurese klaren Urins. Dasselbe Phänomen wiederholte sich 8 Tage später. In der 4. \-Voche

Beobachtungen bei 1-tejektion von Nierentransplantaten

717

trat eme verzögerte Abstoßung auf, deren Behandlung neben Azathioprin und Ultralan mit Antilymphocyten-Globulin durchgeführt wurde. Die Patientin zeigte auf daH i. v. verabreichte Antilymphocyten-Globulin (ALG) geringe anaphylaktische Reaktionen: Fieber von 38,5°C und leichten Schüttelfrost. Die Kreatinin-Clearance besserte sich in den folgenden Tage und Wochen, sie beträgt jetzt, 9 Monate danach, 59 mljmin. Vor der Transplantation traten sehr heftige anaphylaktische Reaktionen bei Transfusionen wie auch während nahezu jeder Dialyse, möglicherweise aufgrund bakterieller Antigene, auf, was hohe Steroidelosen erforderte. Am 2. Tag nach Transplantation kam es nach Transfusion von 10 ccm Blut zu schwerem Schüttelfrost, Rückenschmerzen und Blasenbildung auf den Fußrücken. Aufgrund der Mitteilungen von Rapaport u. Vogel, die Kreuzreaktionen zwischen Streptokokken- und Staphylokokkenantigenen und Transplantationsantigenen beschrieben, halten wir es für wahrscheinlich, daß die beiden Frühabstoßungskrisen mit vorausgegangener Hämaturie nicht das Mißverhältnis in den Leukocytenantigenen 4 a und 8 a bedingt waren, sondern durch eine Vorsensibilisierung mit Streptokokken- und Staphylokokkenantigenen, also eine second -set-reaction. Als dritten Fall möchte ich Ihnen eine 28jährigen Patienten mit chronischer GlomeruloncphritiH vorstellen, dem wir 1 Monat nach bilateraler Nephrektomie eine Niere übertrugen. Die Diurese kam nach 14 Tagen in Gang. Der Blutdruck blieb jedoch erhöht, Harnstoff- und Krcatinin-Clcarance sowie Natriumausscheidung waren in den folgenden Wochen minimal. In der 7. 'Woche trat eine Oligurie hinzu. Eine Besserung der Transplantatfunktion war auch mit hohen Steroiddosen, Actinomycin C und lokaler Bestrahlung nicht zu erreichen. Die hierauf nephrektomicrte Niere zeigte makroskopisch das Bild eines ShwartzmanSanarclli-Syndroms (Abb.3), mikroskopisch finden sich Thrombosen der kleinen Arterien und Venen, anämische Infarkte, hämorrhagische Nekrosen und subendotheliale Fibrinablagerungen. Der Befund entspricht der von Hume u. Kissmeyer-Nielsen beschriebenen hyperakuten Abstoßung, für die präformierte Antikörper, evtl. nach Sensibilisierung mit Streptokokkenantigcnen, gefordert werden. Der Patient verstarb an einer nekrotisierendcn ColitiH mit atonischem Ileus, Folgen der immunosuppres~liven und antibiotischen Therapie. Der Fall demonstriert, wie wcsent.lich die frühzeitige und richtige Deutung einer Abstoßungskrise und ihre Prognose ist. In allen 3 Fällen ist eine der Transplantation vorausgegangene Sensibilisierung als Ursache der akuten Abstoßungskrisen wahrscheinlich. Einmal durch ein vorausgegangenes Transplantat, in den anderen Fällen wahrscheinlich durch Streptokokken- oder Staphylokokkenantigene. Auch Isoantikörper können, wie Starzl u. Guiney beschrieben haben, zu

718

M. Siedck: Beobachtungen bei Rejektion von Nierentransplantaten

frühzeitiger Anurie führen. Die Leukocytenantigene allein geben demnach nur unzureichend Auskunft über die Prognose eines Transplantates. Zur Aufdeckung einer Sensibilisierung durch Transfusionen oder bakterielle Infekte muß unmittelbar vor der Transplantation ein crossmatch durchgeführt werden. Analog zu Beobachtungen von Johansson am Artbusphänomen sowie unter Berücksichtigung des Befundes von Mowbray, daß der Transplantatkrise ein Thrombocytenabfall vorausgeht, scheint eine günstige

Abb.3. Hyperakute Abstoßung eines Nierentransph1ntat.cs

Beeinflussung der Abstoßung, besonders wenn humorale Antikörper überwiegen, durch Heparinisierung denkbar. Unter dieser Vorstellung führten wir zusammen mit Popov aus dem Gerinnungsphysiologischen Institut der Univ. Bonn bei Anfang dieses Jahres transplantierten Patienten eine Dauerheparinisierung durch. Abstoßungskrisen wurden bisher nicht beobachtet. Die histologischen Bilder stellte uns freundlicherweise Herr Prof. Dr. Gropp und Herr Dr. Citoler, Pathologisches Institut der Universität Bonn, Direktor: Prof. Dr. Gcdigk und Prof. Dr. Haferkamp, Direktor des Path. Instituts Ulm, zur Verfü gung.

Literatur Guiney, E. J., K. F. Austen, and P. S. Russe!: Proc. Soc. exp. Bio!. (N. Y.) llo, 1113 (1964). Hnme, D. M.: Jn: Human transplantation, ed. by Rapaport, F. T .. and J. Dausset. Ncw York-London: Grune and Stratton 1969. Kissmeyer-Nielsen, F., S. Olsen, V. P. Peterson. and 0 . Fjeldborg: La ncet 1966 li. 662 Rapaport, F. T., and R. M. Chase, Jr: Science l4o, 407 (2964). - - J. cxp. Mcd. 122, 733 (1965).

Lernperle et al.: Bestimmung des Lysozyms im Urin n. Nierentransplantation

719

Starzl, T. E., T. L. Marchioro, K. A. Porter, C. A. Moore, D. Rifkind, and W. R. Waddell: Ann. intern. Med. HL 470 (1964). Vogel, W., B. Heymer, Th. B. 8mith, and 0. Haferkamp: im Druek.

Leiter: Ich glaube, es war gam besonders wichtig, daß Herr 8iedek die Übersensibilisierung durch Infektionen ansprach, die für die hyperakute Abstoßungskrise sicher von Bedeutung ist. G. Thiel-Basel: Habe ich Sie riehtig verstanden? Haben Sie anfänglich gesagt, daß 8ie die Abstoßungsreaktion mit Technetiumteehnik von einer mechanischen Durchblutungsstörung abgegrenzt haben?

W. Siedek-Bonn: Nicht eine Abstoßungsreaktion, sondern eine Thrombose. Zum Teil läßt sich die Differentialdiagnose Thrombose der Arterie oder Durchblutungs- oder Abflußhindernis klären. G. Thiel-Basel: Aber Sie sind einverstanden, daß man eine Unterscheidung trifft, wie sie bei leichten Transplantationen so häufig ist, zwischen tubulärer Nekrose, Ischämie und Abstoßung.

TV. Siedek-Bonn: Das kann man sicherlieh differenzieren.

lll. Die Bestimmung des Lysozyms im Serum und Urin nach Nierentransplantation G.

LEMPERLE*,

K

MüLLER,

w. MICHAELIS

und U. WIECZOJmK-Freiburgi. Br. (a.G.) Summary. Lysozyme, an enzyme which is found extensively in the Iysosomes of the renal tuhular cells, can be shown to be increased in serum and urine even in only mild tubular damage. 8pectrophotometric determination in everyday clinical routine is simple, rapid and reliable. After 4!i kidney transplants in dogs and 4 in humans, the Iysozyme-levels were eompared with the urea-N-levels and the creatinine-levels. On the basis of the Iysozyme increase in the urine, suspicion of a rejection-erisis could be asserted on average 2 days earlier than by previous methods. The determining of urine- and serum-lysozyme may be regarded as specific to the kidney and can be recommended as a routine test after a kidney transplant. Zusarnmenfassung. Lysozym, ein Ferment, das vermehrt in den Lysosomen der Tubuluszellen der Niere lokalisiert ist, kann schon bei leichter Tubulusschiidigung erhöht im Serum und Urin nachgewiesen werden. Die spektraphotometrische Bestimmung im klinisehen Routinebetrieb ist einfach, schnell und zuverlässig. Nach 46 Nierentransplantationen heim Hund und 4 beim Menschen wurden die Lysozymwerte mit den Kreatinin- und Harnstoff-N-Werten verglichen. Aufgrund des Lysozymanstieges im Urin konnte durchschnittlich 2 Tage früher der Verdacht auf eine Abstoßungskrise geäußert werden als mit den bisherigen Methoden. Die Bestimmung des Urin- und Serumlysozyms darf als nierenspezifisch angesehen werden und kann als Routinemethode nneh einer Nierentransplantation empfohlen werden.

Die Behandlung einer Abstoßungskrise nach Nierentransplantation ist um so wirkungsvoller, je eher sie begonnen werden kann. Die klassi-

720

G. Lemperle, E. :Vlüller, \V. Michaelis und U. Wieezorek:

sehen Symptome wie Fieber, Lcukocytosc, verminderte Ul inam;scheidung, Kreatinin- und Harnstoff-N- Erhöhung werden erst augenfällig, wenn C8 bereits zu einer deutlichen Schädigung der ~iere gekommen ü;t. Es hat deshalb nicht an Versuchen gefehlt, Methoden zu entwickeln, mit deren Hilfe sich die Abstoßungskrisen früher als bisher erfast->en lassen. Während diese meist kompliziert und aufwendig sind, wurde der Bestimmung einzelner Enzymaktivitäten im Urin und Serum bisher wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Lysozym, z. B., ist ein hydrolytisches Ferment, das außer in Leukocyten und Zellen des RES vorwiegend in den Lysosomen der Tubulusepithel-Zellen lokalisiert ist. Es wird bei Tubulusschäden vermehrt in das Serum und vor allem in den Urin abgegeben und kann dort unabhängig von Hämaturie, Bakteriurie oder Proteinurie erhöht nachgewiesen werden. Außer bei Tubulusschäden jeder Genet->e wird eine erhöhte Lysozymaktivität auch bei Leukämien, Meningitiden und Encephalitiden gefunden [1]. Der Urin gesunder Personen enthält eine Aktivität von 0 bis 4 y/ml, das Serum 0 bis 6 yjml; normalerweise jedoch weniger als 2 y/ml. Da die empfindlicheren Tubuluszellen zu Beginn einer Abstoßungskrisc früher als die Gefäßendothelien und Glomerula geschädigt werden, prüften wir die Freisetzung von Lysozym im Vergleich mit den Methoden, die eine reine Funktionsbeeinträchtigung der Niere anzeigen.

Material und Methode. Urin- und Scrum-Lysozym:,;picgel wurden bei 46 Hunden und 4 Patienten nach der Transplantation einer allogenen Niere gemessen. Die Methode nach Shugar [4] ist relativ einfach und dauert nur ca. 20 min. Es wird die bakteriolytische Eigenschaft des Lysozyms an einem speziell empfindlichen Bakterienstamm gemessen. 0,9 mg Mikrococcus lysodeicticus werden in 3 ml Phosphatpuffer mit 0,1 ml der zu untersuchenden Flüssigkeit in einer Quarzcuvette 2 1 / 2 min lang bei 25°C inkubiert und dabei die durch die Bakteriolyse bedingte Abnahme der Trübung bei 450 nm im Spectrophotometer bestimmt. Die Empfindlichkeit des Testes liegt bei 0,5 yfml und ist damit ausreichend genau. Lysozym für die Aufstellung einer Eichkurve und M. lysodeicticus sind bei der Fa. Boehringer-Mannheim erhältlich. Die Routine-Untersuchungen wie Serum-Kreatinin und Harnstoff-N wurden nach der "Farbtest-Methode Boehringer" bestimmt. Ergebnisse. Nach der Nierentransplantation konnte bei allen Hunden bereits im ersten Urin, d. h. oft schon im Ultrafiltrat vermehrt Lysozym nachgewiesen werden. Die Höhe der Aktivität und die Dauer der Lysozym-Ausscheidung waren der Ischämiedauer der Niere direkt proportional. Nachdem die Initialphase der prä- und intraoperativen Schädigung kompensiert war, fielen die Serum- und Urinwerte wieder in den Normal-

Die Bestimmung des Lysozyms im Serum und Urin n. Nierentransplantation

721

bereich, d . h. unter 2 yjml. Nach dem 4. postoperativen Tag stiegen sie dann bei Kontrolltieren schrittweise bis zur Abstoßung und dem Tod des Tieres an (Abb.1). Bei Hunden, deren allogene Nieren vor der Transplantation mit RNS und DNS aus der eigenen Milz oder Niere perfundiert worden waren [2], kam es ohne jede postoperative Therapie inmitten einer beginnenden HUNO NR.3~ RNS/ DNS Perfusion

10

15

Abb.1. Postoperativer Verlauf eines Hundes, dessen allogene Niere von der Transplantation mit eigener RNS und DNH perfundiert wurde. Herum-Lysozym steigt einen Tag vor Kreatinirr und Harnstoff-N an

Abstoßungskrise zwischen d em 10. und 14. Tag plötzlich zu einer Rückbildung der Reaktion mit Normalisierung der Serum- und Urinwertc. Der hierbei zugrundeliegende Mechanismus ist uns vollkommen unklar, zumal aus Furcht vor Komplikationen während dieser Zeit keine Nierenbiopsien gemacht wurden. Es bleibt deshalb offen, ob es sich um ein rein humorales Geschehen oder um eine celluläre Infiltration handelt. Pyroninophile Zellen wurden im Blut a b dem 10. T ag in der Regel vermehrt nachgewiesen. Die Gegenüberstellung der gemessenen Lysozymaktivitäten im Serum und im Urin (Abb. 2) zeigt eine auffällige Parallelität, indem ein Anstieg im Urin grundsätzlich 1 bis 2 Tage früher als im Serum festzustellen ist. Das Serum-Kreatinin stieg oft gleichzeitig, meist jedoch l Tag nach dem Serum-Lysozym und nur gcringgradig a n, während der H arnstoff-N entweder allzu stetig oder ebenfalls erst 1 Tag später deut4ü

l,angcnb.,eks Ardt. Chir., lld. 325 (Kongrel.lberkht)

722

G. Lempcrle, E. Müller. W. Michaelis und U. Wieezorek:

lieh erhöht war . Ihren h öchst en Wert, d. h. den Gipfel der Kurve erreichten die Harnstoff-N-Wertc meist a bis 5 Tage nach den Gipfeln der Lysozym werte. Nach der Transplantation einer Kadaverniere und immunosuppressiver Therapie mit Prednison und lmuran wies ein Patient (A bb.3) einen komplika tionslosen Verlauf auf. Die hier a ngedeuteten Abst oßungsreaktionen wa ren klinisch und anband der La borbefunde nicht zu eruieren , sondern wurden erst retrospektiv heim Zeichnen der Kurven HUNDN/?.34 RNS/DNS P~~rfusion

10

1!5

20

Tage

2!5

Abb. 2. Auffallende Parallelitiit der Urin- und Scrum -Lysozy m kurven des gleichen Hundes. Tod a m 52. Tag m it funktionstüchtiger Niere

bemerkt. Bei einem anderen Patienten mit wahrscheinlich ischä mischer Schädigung der transplantierten Niere bewegten sich die Serum- und Drin-Lysozymwerte bei nur geringer Urinproduktion über längere Zeit zwischen 10 und 40 y j ml und ergaben keine ein deutigen Beweise für eine Verschlechterung oder Bm;serung der Tuhuluszellen. In diesen F ällen ist von der Lysozymbestimmung kein Aufschluß über den Zustand der Niere zu erwarten.

Diskussion. Diese experimentellen und klinischen Studien lassen vermuten , da ß eine vermehrte Lysozymaktivität im U rin das früheste Zeichen einer beginnenden Abstoßungskrisc ist. Urin-Lysozy m stieg in allen F ällen , die nicht durch Ko mplikationen verändert waren , durch schnitt.lich 1 Tag fr üher an als Serum -L ysozy m und K reatinin ; und

Die Bestimmung des LyHoJ\yms im Serum und Urin n. 1'\ierentransplantation

723

2 Tage früher als Serum-Harnstoff-N. Im Vergleich mit anderen Methoden Ü;t die Lytiozymbestimmung das einfachste und früheste diagnostische Hilfsmittel, da es innerhalb von 20 min eindeutige Ergebnisse liefert. Da die Ly;;oJ':ymurie in der Regel vor der Proteinurie auftritt, ist anzunehmen, daß es J\U Beginn der Abstoßungsreaktion zuerst zu einer Tubulus-Schädigung kommt. Die ersten immunologischen Reaktionen spielen sich am Orte der Antigen-Einschwcmmung, d. h. in den inter-

111{}%

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60 (2

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Patient AS

Abb. H. Komplikationsloser Verlauf nach Nierentransplantation bei einem Pat ienten, dessen angedeut\•te Abstoßungsreaktionen erst retrospektiv bemerkt wurden

tubulären Gefäßen ab und führen zu einer au;;geprägten Vacuolisierung der Tubuluszellen. Erst wenn Antigen-Antikörperkomplexe und Zellinfiltrationen zur Thrombose größerer Gefäße geführt haben, kann die Schädigung der Glomerula labortechnisch bemerkt werden. Noble, Na,jarian u . Brainerd I:~ I sehen aufgrund ihrer Ergebnisse die Ly;;ozymbestimmung naeh einer Nierentram;plantation als nierenspeJ':ifisch an und empfehlen sie al;; Methode der Wahl. Inwieweit die Mcs;;ungcn anderer Enzyme für die Erkennung der AbstoBungskrisc Bedeutung erlangen werden , ist. noch dahingestellt. Wir haben bei den letzten 5 Transplantationen am Hund vergleichsweise die Lactatdehydrogenase ( LDH) gemessen und dabei keine derart eindeutigen Anstiege im Serum und Urin festgestellt. 46*

724

Aussprache

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F. Largiader-Zürich: Ich möchte in die gleiche Kerbe hauen und bei aller Anerkennung der schönen Methode von Herrn Lernperle sehr stark bezweifeln, daß wirklich der Tubulusschaden diesen Lysozymanstieg verursacht. Denn Abstoßungen anderer Organe ohne Nierenschädigung machen genau das gleiche Bild. Dürfte ich mein Diapositiv Nr. 5 haben! -Dia- Wir haben bei 10 Hunden eine allogene Herztransplantation vorgenommen ohne Immunosuppression, und wie Sie sehen werden, steigt bei der Abstoßung von allogenen Herzen das Lysozym genau gleich an, ohne daß dabei irgendeine Nierenschädigung eintritt. Das ist der Ausdruck der Transplantatsreaktion, des Zerfalls von Granulocyten und Monocyten. Bei der Niere mag dazu der Tubulusschaden eine Rolle spielen. Aber es ist sicher etwas mehr als nur der Tubulusschaden, auch bei der Niere. Sie sehen hier: 4 Tage, das bezeichnet die vollständige Abstoßung des Herztransplantats. Das Herz steht also still. 4 Tage vorher steigen sowohl alle Einzelwerte wie der Mittelwert an. Leiter: Herr Largiader, wenn ich Sie recht verstehe, bezweifeln Sie nur die Erklärung von Herrn Lemperle, aber nicht den Befund und nicht das Faktum, daß man damit eine Abstoßungskrise evtl. frühzeitig erkennen kann?

F. Largiader-Ziirich: Nein, nur die Erklärung, warum es dazu kommt. Leiter: Jch habe noch eine Frage. Im einen Fall ist der Urinlysozymspiegel angestiegen und gleichzeitig der vom Serum, oder kurz danach. Das kann ich nicht ganz verstehen. G. Lernperle (a. G.)-Freiburg: Das Lysozym wird auch in die Gefäße, die ja noch durt'hgängig sind, abgegeben.

Leiter: Ist das so viel, was da entsteht? G. Lemperle (a.G.)-Freiburg: So viel, daß es sowohl in die Blutbahn wie m den Urin abgegeben wird. Noch eine kurze Antwort zu Herrn Largiader. Selbstverständlich ist Lysozym in sämtlichen Zellen enthalten, vorwiegend auch in der Leber und in der Milz. Und wenn ein solches Organ, wahrscheinlich auch das Herz, zugrundegeht, werden große Mengen Lysozym frei.

Zühlke, Hermann und Faul: Ausscheidung von Fibrinogenspaltprodukten

725

F. Largiader-Zürich: Das wird durch die Zerstörung des Herzens nicht erklärt. Das haben wir nachgeprüft. Das ist nicht ein Ausdruck des Zerfalls des Myokards im Falle des Herzens. G. Lemperle (a.G.)-Freiburg: Wenn Leukocyten zerfallen, steigt natürlich das Lysozym auch an. Leiter: Das ist nicht schwierig. Wenn Sie eine starke Immunsuppression mit Cytostatica machen, finden Sie dann auch einen Anstieg der Lysvzymwerte? G. Lemperle (a. G.)-Freiburg: Ich kann nichts darüber sagen, weil wir bei diesen Patienten die Dosis nicht erhöht haben. Leiter: Aber es kann im Ernstfall schwierig werden. Wir machen eine hohe immunsuppressive Therapie, wobei in einem starken Maße Lymphocyten und Leukocyten zerstört werden. Haben Sie das nachgeprüft, Herr Largiader? ]1'. Largiader-Zürich: Das Lysozym kommt nicht aus den Lymphocyten, sondern Granulocyten und den Monocyten.

Leiter: Die werden mit dem Antilymphocytenserum in großem Stile zerstört. H. Noltenius-Freiburg: Ich wollte fragen: Wenn Sie das Herz transplantiert haben, beobachten Sie dann zum Zeitpunkt des Anstiegs des Enzyms nicht unter Umständen eine Herzinsuffizienz, dadurch eine Hirninsuffizienz oder eine Hirnschädigung, so daß der Enzymanstieg sekundär eben dadurch erklärt werden kann? F. Largiader-Zürich: Darum haben wir heterotop-transplantiert, so daß durch die Abstoßung keine Herzinsuffizienz und keine Stauungssymptome auftreten. Das sind heterotope Transplantationen.

112. Immunologische Untersuchungen über die Ausscheidung von Fibrinogenspaltprodukten im Harn nierentransplantierter Patienten als mögliches Zeichen einer Abstoßungsreaktion * V. ZüHLKE*-Göttingen, G.HERMANN-Köln und P.FAUL-München (a.G.) Summary. In 96 urine concentrates of 13 patients with kidney transplantations who were examined at different intervals up to 1 1/ 2 years after grafting, fibrinogen fragments were found in 690fo. Within the first 14 days after the transplantation all patients excreted fibrinogen fragments (heat instable fragment D and heat stable fragment E) in the urine. After this period fibrinogenuria may serve as immunological indication of a graft rejection, because in 69°/0 ofthe cases examined there was a positive correlation between clinically or histologically confirmed graft rejection or uneventful clinical coursc and positive or negative fibrinogenuria. Zusammenfassung. In 96 Urinkonzentraten von 13 nierentransplantierten Patienten, die in verschiedenen Zeitintervallen bis zu 1 1/ 2 Jahren nach der Trans-

* Mit Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft.

72G

V. Zühlke, G. Hermann und P ..Faul:

plantation untersucht wurden, fand sich in 69°/0 eine Fibrinogenurie. Alle Patienten schieden innerhalb der ersten 14 Tage nach der Transplantation Fibrinogenfragmente (hitzelabiles Fragment D und hitzestabiles FragmentE) im Urin aus. Nach dieser Zeitspanne kann die Fibrinogenurie als immunologisches Kriterium einer Abstoßungsreaktion dienen, denn in 69°/0 der untersuchten Fälle ergab sich eine positive Korrelation zwischen klinisch oder histologisch gesicherter Abstoßungsreaktion bzw. klinisch unauffälligem Verlauf und positiver, lnw. negativer Fibrinogenurie.

Die frühe Diagnose einer Abstoßungsreaktion nach allogenen Nierentransplantationen ist von entscheidender Bedeutung für das weitere Schicksal des Patienten. Neben der klinischen Symptomatologie (Oligurie, abfallende Kreatininclearance, abfallende Na-Konzentration im Urin, Anstieg des Serumharnstoffs und Serumkreatinis u:,;w.), die jedoch nicht immer zu einer sicheren Diagnose führt, wurden der senJlogische Nach weis heterophiler agglutinierender Antikörper [ 17, 18], ein Abfall der zweiten Komponente des Serumkomplements (C'2) [4], Bestimmungen des ßic-Giobulins (C'3) [8] und der Serumimmunglobuline [201 als weitere immunologische Kriterien zur Erkennung einer Abstoßungsreaktion angegeben. Der eindeutige immunologischeNachweis einer beginnenden Abstoßungsreaktion ist jedoch bisher nicht gelungen, und jedes zusätzliche Kriterium sollte deshalb erhöhte Beachtung finden. Die Proteinurie nach allogenen Nierentransplantationen wurde deshalb ausführlich untersucht. Die physiologische Proteinurie beim Gesunden setzt sich aus Eiweißen verschiedener Größe und verschiedenen Ursprungs zusammen. Neben immunologisch "scrumidentischen" Proteinen [5, 11, 16] wurden Nierenproteine [12, 21] und Eiweiße des ableitenden Harnwegsystems im Normalurin nachgewiesen [21]. Die glomeruläre Filtration einerseits und die tubuläre Rückresorption andererseits Hcheinen die Zusammensetzung der Harneiweiße zu bestimmen [6], wenngleich allein diese Mechanismen keine Erklärung für den Nachweis von makromolekularen Eiweißen im Normalharn (z. B. 7 S Immunglobulin G) erbringen könnten [1 '9]. Bei der physiologischen Proteinurie des Menschen wurden weder Fibrin noch Fibrinogen oder seine Spaltprodukte nachgewiesen. Im Urin nierentransplantierter Patienten finden :,;ich jedoch FibrinogenHpaltprodukte (Fibrinogenurie), die wir mit Hilfe der immunoelektrophoretischcn Analyse nach Grabar [lO] in der Mikromodifikation nach Scheidegger [19j und der doppelten Diffusion im Agargel nach Ouchterlony [15] mit einem streng monospezifischen Antifibrinogen-Antiserum ( Behringwcrke, MarburgjLahn) untersucht haben. Von 1:{ nierentransplantierten Patienten der Chirurgischen Univcrsitätskliniken Köln-Lindenthal, München und Bonn wurden 96 Urinproben zu verschiedenen Z(eitintervallen nach der Transplantation

UntersudHingen ii ber die Ausscheidung v. l. N

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00

Uon 14.00-15.30 Uhr

Anaesthesie und Unfallchirurgie Anaesthesiologische Probleme im Rahmen der Tetanus-Behandlung Verhandlungsleiter: Prof. Dr. H. L'Allemand-Gießen.

Leiter: ]m Auftrage des Herrn Präsidenten eröffne ich die heutige Nachmittagssitzung der Sektion Anaesthesie, in der über den Wundstarrkrampt gesprochen werden soll. Bei der Auswahl dieses Themenkreises waren für uns hauptsächlich zwei Gesichtspunkte maßgebend: 1. Trotz der Möglichkeit einer aktiven Immunisierung und trotz Verbesserung der passiven Immunisierung mit der Einführung des menschlichen Hyperimmunglobulins scheint die Anzahl der Tetanuserkrankungen nicht wesentlich abgenommen zu haben, wenigstens nicht in dem Maße, wie wir uns das alle wünschen würden. Es vergeht kein Tag, wo nicht auf unseren Wach- und Intensivstationen ein oder gar mehrere Tetanuskranke behandelt werden müssen. Die Mortalität ist hoch, die Einzelschicksale dieser Kranken bedrückend. Diese Tatsache zwingt uns, unsere Behandlungsmethoden zu überprüfen, die Gründe für unsere Fehlschläge bei der Therapie erneut zu diskutieren. 2. Prophylaxe und Therapie des Wundstarrkrampfes sind ohne enge Zusammenarbeit zwischen Chirurgen und Anaesthesisten in einem modernen Betrieb undenkbar. Der Geist dieser freundschaftlichen Zusammenarbeit soll hier wie schon in Bremen erneut anklingen. Nun darf ich gleich Herrn Kunze, Gießen, bitten. Wir hoffen, von ihm etwas über den Angriffspunkt des rPetanusto:rins zu erfahren.

146. Neurophysiologische Befunde bei manifestem Tetanus K.

KuNZE

(a.E.)-Gießen

Surnrnary. A resume is given of the neurophysiologically dernonstrahle chR.nges in manifest tetanus. The various points of attack of the tetanus toxin are discussed. The special value for the clinic of an electromyographic examination with regard to early diagnosis and keeping a check on the course of the disease is emphasized. Zusammenfassung. Es wird eine Übersicht über die neurophysiologisch faßbaren Veränderungen bei manifestem Tetanus gegeben. Die verschiedenen Angriffspunkte des Tetanustoxins werden diskutiert. Für die Klinik wird der besondere Wert der elektromyographischen Untersuchung für Frühdiagnose und Verlaufsbeobachtung hervorgehoben.

904

K. Kunze:

Das klinisch bekannte Vollbild des Tetanus entwickelt sich nach einer Inkubationszeit von etwa 5 Tagen bis 3 Wochen. Vegetative Allgemeinerscheinungen bilden oft den Anfang. Dann kommt es zur Tonussteigerung der Muskulatur, die meistens zuerst in der Kiefer-, Hals- und Schlundmuskulatur auftritt und descendierend mit den dazukommenden tonischen Krämpfen die Rumpf- und Extremitätenmuskulatur erfaßt. Das Sensorium dieser häufig von heftigsten Schmerzen geplagten Patienten ist klar, ja sie sind eher überwach, da sie auf alle von außen kommenden Reize überschießend reagieren. Dieser in Stichworten skizzierte

Abb. 1. Generalisierter Tetanus mit Trismus und llis us sardonieus bei einem 26jährigen P atienten

Verlauf des generalisierten Tetanus, der wahrscheinlich auf hämatogenem Ausbreitungswege entsteht, ist beim Menschen am häufigsten [34,4901- Das klinische Bild ist so typisch mit dem Trismus und dem Risus sardonicus und den tonischen Muskelkrämpfen, daß die Diagnose leich t wird (Abb.1). Wo Zweifel bestehen, werden diese durch eine extensive elektromyographische Untersuchung beseitigt. Charakteristisches Kennzeichen der Erkrankung ist klinisch wie elektromyographisch die spinal bedingte überschießende Erregbarkeit der Muskulatur. Neben einer Dauerentladung von motorischen Einheiten kommt es auf einen sensiblen, mechanischen, elektrischen oder sensorischen R eiz zu einer lange diesen Reiz überdauernden Steigerung der motorischen Aktivität, wenn nicht zur Auslösung von Krämpfen [1 , 10, 20-22,28,40, 4 1,46,47]

905

Neurophysiologische Befunde bei manifestem Tetanus

(Abb. 2). Eine derartige provozierte Auslösung motorischer Aktivität läßt sich elektromyographiseh beim Tetanus auch schon in solchen Muskelgruppen naehweisen, die noch keine Tonussteigerung aufweisen. Gelegentlich wird auch die lokal auf bestimmte Rückenmarksabschnitte sich beschränkende Form des ascendierenden Tetanus beobachtet [1,21,22, 32, 34,49,50,52]. So konnten wir jetzt gemeinsam mit L 'Allemand einen Patienten mit Kopftetanus mit einseitiger Facialisparese beobachten (Abb. 3), bei dem es unter der klinischen Behandlung zu einer ausgeprägten descendierenden Generalisation kam.

Orbicula ns oris

JooflvL 200ms

500f1V

L

Sternadei domostoidf'u s

Masseter bds

200ms

Abb.2. Elektromyographische Un tersuchungen bei einem Patienten mit generalisiertem Tetanus. Obere Abbildungshälfte : Daueraktivität im M. orbicularis oris und im M. sternocleidomastoidcus, die auf einen mechanischen Reiz von etwa 200 ms Daum· maximal gesteigert wird. Untere Abbildungshälfte: Spontane Entladungsserien in den Mm. masseter. Sämtliche Ableitungen in diesem Fall mit Nadelelektroden (Coaxialnadelelektroden Disa)

Wenn wir auch über das, was sich im molekularen Bereich der Zelle beim Tetanus abspielt, noch keine Klarheit haben [23], so lassen sich doch die neurophysiologisch faßbaren Veränderungen ganz gut beschreiben. Das Tetanustoxin greift im Regelsystem der Motorik an zwei Punkten an: im Bereich der hemmenden Synapsen des Rückenmarks und in der neuromuskulären Peripherie. Die Organisation der Willkürmotorik wird über R eceptoren aus der Muskulatur, den Muskelspindeln und Sehnen und über vielfältige supraspinale Einflüsse gest euert. In diesem , in mehrfachen Ebenen miteinander verflochtenen, R egelkreis ist eine R eihe von inhibitorischen

90ü

K. Kunze:

Funktionskreisen enthalten, die über Interneurane auf die motorischen Vorderhornzellen wirken und damit einen reibungslosen Ablauf der Motorik ermöglichen. Es handelt sich dabei im wesentlichen um die direkte Antagonistenhemmung über Impulse aus den Muskelspindeln, die rückgekoppelte Eigenhemmung (Renshaw), die autogenetische Hemmung über Golgi-Sehnervreceptoren und die fremdreflektorische Hemmung über die verschiedenen Gelenk-, Fascien-, Bindegewebe- und Hautreceptoren. Bereits Sherrington hat auf die Ähnlichkeit von Tetanus und

Abb. 3. 34jähriger Patient mit Kopftetanus und einseitiger Facialisparese während eines tonischen Krampfes. Die Verletzung befindet sich an der Nasenwurzel

Strychninvergiftung hingewiesen, und E ccles und seine Arbeitsgruppe konnten experimentell nachweisen, daß beim Tetanus die Funktionen der aufgezählten synaptischen Hemmungen aufgehoben sind. Das bedeutet, daß beim manifesten Tetanus die a-Motoneuren einfach der Summe aller eintreffenden Afferenzen ausgesetzt sind, und zwar nicht nur aus dem zugehörigen Rückenmarksabschnitt, sondern auch aus den darunter- und darüberliegenden Abschnitten [3,5-7,15, 16,22,48]. Man muß annehmen, daß das Tetanustoxin an einer Membranstruktur im Bereich der Synapse angreift, wahrscheinlich von bestimmten Gangliasiden gebunden wird und weiter auf ein Enzymsystem wirkt. Eine Wirkung auf die Acetylcholinesterase wird diskutiert [14, 18, 27, 29-31,42]. Elektronenoptisch ließen sich beim experimentellen Tetanus Cisternen mit dichten Granula in den präsynaptischen nichtmyelinisierten Fasern und an den synaptischen Ant eilen der a-Motoneuren nachweisen [39,53-56]. Im Bereich der neuromuskulären Peripherie --

Neurophysiologische Befunde bei manifestem Tetanus

907

dem zweiten Angriffspunkt des Tetanustoxins - kommt es nicht nur zu einer erhöhten Empfindlichkeit der neuromuskulären Endplatte und muskulären Receptoren, sondern es wird auch die Muskelfaser selber und ihre Membran beeinflußt [1,10-12,14,17,20,35,45a]. Das zeigen die gesteigerten Serumfermentaktivitäten CPK, LDH und Aldolase im experimentellen und klinischen Tetanus mit und ohne Relaxierung und muskelbioptische Untersuchungen [2,4, 8, 10, 19,25, 26,33, 38,44,45,49]. Biochemische Untersuchungen an Gehirn- und Lebermitochondrien in vitro ließen zudem noch eine Entkoppelung der oxydativen Phosphorylierung vermuten, und es wurden außerdem Anhaltspunkte für eine Störung des Glykogenstoffwechsels gefunden [24, 36, 37,48 a,51, 51 a]. Damit sind im Regelkreis der Motorik sowohl die zentralen Regel- als auch die peripheren Stellglieder durch das Tetanustoxin verändert, was die vielfältigen Phänomene der außergewöhnlichen Exzitabilität erklärt. Die Elektromyographie steht nicht nur für eine Frühdiagnose des Tetanus zurVerfügung, sondern sie erlaubt in der Form einer quantitativen Elektromyographie auch eine Verlaufsbeobachtung. Hier ist ein Ansatzpunkt für eine Therapieüberwachung. Wir kennen nach längerer Relaxierung die die eigentliche Erkrankung überdauernden Muskelparesen und myogenen Atrophien [9, 10,20,43], wobei neben einer direkten Schädigung durch das Tetanustoxin später auch sekundäre Schädigungen der Muskulatur dazukommen. Neurophysiologisch gesehen bietet sich mit der quantitativen Elektromyographie [13,23a], die eine Beurteilung der Änderung des reflektorischen Muskeltonus unter standardisierten Bedingungen erlaubt, eine Möglichkeit für eine "kontrollierte Relaxation" an, mit der unseres Erachtens die Sekundärschäden der Muskulatur vermindert werden können. Literatur 1. Acheson. G. H .. 0. D. Ratnoff. and K B. Schoenbach: J. exp. Med. 75, 465 to 480 (1942). 2. Agostini. R.: Beitr. path. Anat. 135, 250-275 (1967). 3. Barrios, P., J. Haase u. W. Heinrich: Pflügers Arch. ges. Physiol. 296, 49-69 (1967). 4. Rrody, J. A .. and M. A. Hatcher: Arch. Neuro!. (Chic.) 16, 89-93 (1967). 5. Brooks. V. B.. D. R. Curtis, and J. C. Eccles: Nature (Lond.) 175, 120-121 (1955). fl. - - - J. Physiol. (Lond.) 135. 655-672 (1957). 7. Curtis. D. R.. W. C. De Groat: Brain Res. (Amst.) 10/2, 208-212 (1968). 8. De Lieto Vollaro, P., e A. Staiti: ltass. ital. Gastro-ent.ll, 453-462 (1965). 9. Eckmann, L. (Ed.): Principles of Tetanus. Proc. of the International Conference on Tetanus. Bern, 15.-19. Juli 1966. Bern-Stuttgart: Huber 1967. 10. Eyrich, K., B. Agostini, A. Schulz. E. Müller, H. Noetzel, H. E. Reichenmiller u. K. Wiemers: Dtsch. med. Wschr. 92, 530-540 (1967). 11. Feigen, G. H .. N. S. Peterson, W. W. Hofmann, G. H. Genther, and W. E. van Heyningen: J. gen. Microbiol. 33, 489-495 (1963).

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14 7. Behandlungsprinzipien beim Wundstarrkrampf aus anaesthesiologischer Sicht E. RüGHEIMER-Erlangen Summary. As opposed to the present eoneept of tailoring the therapy to the calculated degree of severity of the disease, our experienee has proved it more expedient to gradually intensify the measures taken aceording to the course ofthe spasms. Wc have 5 therapeutic groups. 1. Immediate measures (surgieal removal of the foeus of infeetion, homologaus hyper-immunoglobulin, antibiotics) and mild sedation. 2. Moderate sedation and tracheotomy. 3. Decp sedation and assisted respiration. 4. Additional short-term muscle relaxation and controlled respiration. 5. Deep sedation, permanent relaxation and controlled respiration. This process is guided by the intention to retain spontaneaus respiration or partial spontaneaus respiration as the "initial trigger" for the auxiliary respiration as long as possible. Zusammenfassung. Entgegen der bisherigen Auffassung, die Therapie dem kalkulierten Schweregrad der Erkrankung anzupassen, ist es nach unserer Erfahrung

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E. Rügheimer:

sinnvoller, die Behandlung bei stufenweiser Intensivierung der Maßnahmen am Verlauf der Krämpfe zu orientieren. Wir haben 5 Behandlungsgruppen. 1. Sofortmaßnahmen (chirurgische Beseitigung des Infektionsherd es, homologes Hyperimmunglobulin, Antibiotica) und leichte Sedierung. 2. Mittelstarke Sedierung und Tracheotomie. 3. Tiefe Sedierung und assistierende Beatmung. 4. Zusätzlich kurzzeitige Muskelrelaxation und kontrollierte Beatmung. 5. Tiefe Sedierung, Dauerrelaxation, kontrollierte Beatmung. Maßgebend für dieses Vorgehen ist die Absicht, die Spontanatmung oder eine Restspontanatmung als "Initialzündung" für die assistierende Beatmung so lange als möglich zu erhalten.

Wenn man den Auftrag hat, über die Behandlung des Wundstarrkrampfes zu referieren, wird man gezwungen, eine Bilanz der eigenen Erfahrungen zu erstellen. Man zählt die Patienten, die jedes ,Jahr mit dieser furchtbaren Krankheit in die Klinik eingeliefert werden. Man bucht die Erfolge und registriert die Toten. Man mißt Erfolg oder Mißerfolg an den jeweils praktizierten Behandlungsmethoden und zieht Vergleiche mit den Ergebnissen anderer Behandlungszentren. In unserer Bilanz stehen per Saldo 3 Fakten zu Buche, die beachtenswert sind: 1. Die Zahl der an ~Wundstarrkrampf erkrankten Patienten scheint wieder im Zunehmen begriffen zu sein. Abb.1 zeigt Ihnen die Jahresverteilung von 104 Tetanuspatienten im Zeitabschnitt von 1958 bis 1968. Auffallend ist daran, daß allein in den letzten 2 Jahren 32 Patienten zur Behandlung kamen. Das ist im Durchschnitt doppelt so viel, wie in den 9 Jahren vorher. Wir sind der Meinung, daß die ansteigende Tetanusmorbidität mit der in den letzten 3 ,Jahren geübten Tetanusprophylaxe beim nicht aktiv immunisierten Frischverletzten im Zusammenhang steht. Jedenfalls zeigt sich in unserem Krankengut, daß bei den meisten Patienten eine aktive Schnellimmunisierung versucht wurde, die aber an der Einsicht der Patienten scheiterte, daß jede Bagatellverletzung durch 5 Injektionen an 5 verschiedenen Tagen zu behandeln ist. Da unser eigenes Krankengut jedoch zahlenmäßig zu klein ist, um dieses Problem gültig abzuklären, haben wir eine Fragebogenaktion gestartet, über deren Ergebnis wir nach Abschluß berichten. Ich möchte mich an dieser Stelle bei all denjenigen sehr herzlich bedanken, die sich der mühevollen Aufgabe unterzogen haben, ihre Fragebogen an uns ausgefüllt zurückzuschicken. Gleichzeitig möchte ich aber die Berichterstatter der noch ausstehenden Fragebogen ermuntern, uns das Ergebnis ihrer Nachforschungen mitzuteilen. Fakt Nummer 2 unserer Bilanz ist die Tatsache, daß es absolut keinen Anlaß dazu gibt, sich mit den Ergebnissen der modernen Tetanus-

Behandlungsprinzipien beim Wundstarrkrampf aus anaesthesiologischerSicht 911

therapie zufriedenzugeben. Ganz im Gegenteil! Auch heute noch ist der Wundstarrkrampf mit einer sehr hohen Letalität belastet, und ich muß Nachtwey recht geben, wenn er sagt: die Opfer sterben heutzutage ja nicht irgendwo, sondern von wenigen Ausnahmen abgesehen, in Spezialabteilungen, die über ein umfangreiches technisches Rüstzeug verfügen und die mit dem erforderlichen personellen und finanziellen Einsatz nicht zurückhaltend sind. 20

15

Chirurg. Klinik d. Universität Erlangen- Nürnberg

10

5 Berichtszeitraum

1958 1959 1960 1961

1962 1963 1964 1965 1966 1967 1968

Abb. 1. Jahres-Verteilung von 104 Tetanuspatienten im Zeitabschnitt von 1958-1968

Nun, wir kennen die Gründe. Wir wissen bis heute nicht, welchen Weg das Nervengift von der Eintrittspforte bis zum Angriffsort nimmt und wie es dort fixiert wird. Und noch immer kennen wir kein spezifisch wirkendes Pharmakon zur Zerstörung oder Inaktivierung des fixierten Toxins. Die Therapie des manifesten Wundstarrkrampfes ist deshalb fast ausschließlich symptomatisch. Die Prinzipien dieser Therapie wurden aber- und das stellt man überraschend als dritten Fakt fest- im Laufe der Jahre mehrfach abgewandelt. Man war für die radikale und später für die funktionelle Wundexcision. Man war gegen und für die Immunotherapie. Man war für die sofortige Curarisierung und Langzeitbeatmung, und man ist für die Erhaltung der Spontanatmung und einer möglichst kurzfristigen Relaxation. Es ist zwar kein Trost, wenn man ähnliche Strukturwandel auch in den Therapieplänen anderer Autoren entdeckt; aber man erkennt doch, daß nicht nur eigener Wankelmut oder Unsicherheit zu diesen ständigen Änderungen Anlaß gaben, sondern daß - weil eine kausale Therapie fehlt - allerorts darum gerungen wird, wenigstens eine symptomatische Therapie nach den Prinzipien des kleinsten Übels zu finden.

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E. Rügheimer:

Unter diesen Gesichtspunkten haben wir etwa vor 2 1/ 2 Jahren unsere Tetanustherapie noch einmal unter die Lupe genommen, durchdacht und neu formiert. Die wichtigsten Punkte daraus möchte ich aufgreifen und hier zur Diskussion stellen. Wir propagieren heute eine dem Krampfgeschehen und nicht dem kalkulierten Schweregrad angepaßte Therapie. Sie werden fragen, wo liegt hier der Unterschied? Nun, Sie wissen aus eigener Erfahrung, daß sich der Wundstarrkrampf in einer solchen Vielfalt von Erscheinungsformen präsentiert, daß es oft äußerst schwierig ist, den Schweregrad -ob nun nach Devens, Schostock oder Mollaret -richtig zu beurteilen. Es bestehen einfach viel zu viel Möglichkeiten subjektiver Interpretation, um den nach unserer Ansicht größten Fehler zu vermeiden, auch leichtere Verlaufsformen des Wundstarrkrampfes sofort mit der heroischen Therapie - Dauerrelaxation und kontrollierte Beatmung - zu beantworten. Sicher, auch wir waren früher der Ansicht, daß jede Muskelzuckung wegen der damit verbundenen Stoffwechselsteigerung unbedingt unterdrückt werden muß. Inzwischen aber haben wir erkannt, daß Atelektasen und Pneumonien um so früher auftreten, je tiefer die Lähmung des centrocephalischen Systems ausgeprägt ist und je länger die Muskelrelaxation anhält. Es erscheint uns deshalb sinnvoller, die Behandlung mit harmlosen Maßnahmen zu beginnen und sie so lange zu steigern, bis das Ziel - die Unterdrückung der Krämpfe - erreicht ist. Ein Vorgehen nach dieser therapeutischen Taktik ist auch logischer, weil es sich besser der progressiven Entwicklung der Krankheit anpaßt und auf die individuelle therapeutische Reaktion des Patienten Rücksicht nimmt. Wir haben an unserer Klinik 5 Behandlungsgruppen, die in ihrer Eskalation jeweils durch eine für den Krankheitsverlauf bedeutsame Maßnahme gekennzeichnet sind: 1. Sofortmaßnahme, leichte Sedierung und Relaxation mit Diazepam. 2. Mittelschwere Sedierung, Relaxation mit Diazepam und Tracheotomie. 3. Tiefe Sedierung und assistierende Beatmung. 4. Tiefe Sedierung und assistierende Beatmung, kurzzeitige Muskelrelaxation und kontrollierte Beatmung. 5. Tiefe Sedierung, Dauerrelaxation und kontrollierte Beatmung.

Die Sofortmaßnahmen haben sich wenig geändert. Die Ausschaltung der Toxinquelle durch chirurgische Beseitigung des Infektionsherdes gehört zu den wenig umstrittenen Lehrsätzen der Behandlung. Zwar bezweifeln Beer u. Mitarb. aufgrund einer statistischen Erhebung die Zweckmäßigkeit einer radikalen Wundexcision, doch steht diese Ansicht im Gegensatz zu den Ergebnissen von Francis, der bei tierexperimenteller

Behandlungsprinzipien beim Wundstarrkrampf aus anaesthesiologischer Sicht 913

Infektion nach Beginn tetanischer Symptome noch ein Mehrfaches der letalen Toxindosis am Ort der Inokulation auffand. Wir sind jedoch - wie Beer - der Ansicht, daß bei der Wundsanierung größerer Wert auf die Schonung funktionell wichtigen Gewebes zu legen ist als auf die Radikalität der Excision, weil eine evtl. Neubildung von Toxin sicher durch Antitoxin gebunden werden kann. Diese -zumindest theoretisch denkbare -Möglichkeit einer anhaltenden Toxinfreisetzung aus einem nicht sichtbaren Infektionsherd oder einer nicht radikal excidierten Wunde ist auch die einzig logische Indikation zur Serumtherapie. Beeinflußt durch Berichte besonders aus tropischen Ländern haben wir uns vor 2 1 / 2 Jahren entschlossen, generell jedem Patienten Serum zu geben. Der Entschluß wurde uns leicht gemacht durch die Entwicklung des homologen Hyperimmunglobulin. Gegenüber den Tiersera ist die Halbwertzeit wesentlich günstiger und das Risiko allergisch-anaphylaktischer Reaktionen entfällt. Den Beweis einer erfolgverbessernden Wirksamkeit ist das Hyperimmunglobulin jedoch bis heute schuldig geblieben. Tabelle 1. Durchschnittliche Tetanusletalität bei unterschiedlicher Immuntherapie

mit homologem HiG behandelt 10000/3000/3000 mit TAT behandelt 3 X 100000 unbehandelt

Patienten

gestorben

Ofo

25 33 20

11 11

44

10

33,3 50

Unsere Tab.1 zeigt Ihnen 3 Behandlungsgruppen, wobei die erste Gruppe mit homologem Hyperimmunglobulin behandelt wurde, die zweite Gruppe mit tierischem Tetanusantitoxin und die dritte Gruppe unbehandelt blieb. In der Gruppe der unbehandelten Patienten ist die Letalität mit 500fo am höchsten. Da in dieser Patientengruppe auch Fälle mit idiopathischem Tetanus subsumiert sind, ist diese Zahl besonders beachtenswert, denn sie gibt unserer Behauptung recht, daß der idiopathische Tetanus auf jeden Fall mit Serum behandelt werden soll. Trotzdem, einmal an Nervenzellen gebundenes Toxin kann auch menschliches Hyperimmunglobulin weder zerstören noch inaktivieren. Das zeigen Ihnen die beiden nächsten Behandlungsgruppen. Die Letalität liegt insgesamt niedriger, doch ist sie in der Gruppe der mit homologem Serum behandelten Patienten um 10% - wenn auch nicht signifikant- deutlich höher. Hier wäre eine zu niedrige Dosierung unsererseits zu diskutieren. 58

Langenhecks Arch. Chir., Bd. 325 (Kongreßbericht)

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E. Rügheimer:

Die aktive Immunisierung ist beim manifesten Wundstarrkrampf stets sinnvoll, wenngleich sich die Empfehlungen hinsichtlich der Dosen und Intervalle immer wieder verändern. Wir geben 5 Injektionen von 0,5 ml Toxoid in 2tägigem Abstand. 4 und 12 Wochen nach der Erstinjektion folgen noch weitere Toxoidinjektionen. Ein ganz wesentlicher Punkt unserer zur Diskussion gestellten Behandlungsprinzipien befaßt sich mit der Sedierung und Relaxation. Hier ist die Einführung von Valium in die Tetanustherapie ein ganz entscheidender Fortschritt. Ihnen allen ist die Theorie von Eccles bekannt, wonach das Tetanustoxin ähnlich wie das Strychnin die inhibitorischen Afferenzen der Motoneurone dämpft oder unwirksam macht. Die Folge des Wegfalls der inhibitorischen Afferenzen ist ein Übererregungszustand der Vorderhornzellen bei Eintreffen von Impulsen aus höhergelegenen Abschnitten des zentralen Nervensystems. Damit wird die beim Starrkrampf so charakteristische Übererregbarkeit auf verschiedenartigste und spezifische Reize erklärlich und die ebenfalls als Krämpfe sich äußernde ungehemmte Muskeltätigkeit bei willkürlicher Innervation. Valium hingegen wirkt muskelrelaxierend durch 2 - wenn auch hypothetische - Wirkungsmechanismen. Erstens beeinflußt Valium möglicherweise über das limbisehe System den Thalamus, das Pallidum, die Substantia nigra, die Formatio reticularis, die Alpha-Motoneuronen und das Gammasystem. Und zweitens zeigt Valium eine spinale Wirkung im Sinne einer Hemmung polysynaptischer Reflexe. Schmidt konnte im Experiment an spinalisierten Katzen beobachten, daß Valium auf die spinalen polysynaptischen Reflexe durch eine allmähliche Steigerung und Verlängerung der präsynaptischen Hemmwirkung depressiv wirkt. Das wäre aber - Hypothese und experimentelles Ergebnis als richtig vorausgesetzt - ein dem Tetanus entgegengesetzter Wirkungsmechanismus. Verwertet man dazu die Erfahrung, daß Nembutal in kleinen Dosen die Wirkung von Valium deutlich steigert, so darf man als Kliniker daraus entnehmen, daß die Verwendung von Valium wesentlich sinnvoller ist als die Anwendung der an den Muskelendplatten angreifenden Muskelrelaxantien. Für die Praxis haben wir folgenden Plan: Erwachsene erhalten zunächst 20 mg Valium i.v. Das führt meist zu einer raschen Relaxierung der reflektorisch-muskulären und visceraltetanischen Krämpfe. Bei weniger schweren Fällen kann man die Valiumtherapie i.m. oder auch oral weiterführen. Die meisten Patienten benötigen aber einen gleichbleibenden oder leicht ansteigenden ValiumspiegeL Wir verwenden dazu einen automatischen Präzisionsperfusor und infundieren über einen in der oberen Vena cava liegenden Katheter zunächst

Behandlungsprinzipien beim Wundstarrkrampf aus anaesthesiologischer Sicht 915

2 mg Valium und 10 mg Nembutal pro Stunde. Bei dieser Dosierung sind die Patienten zumeist ansprechbar und die Schluckreflexe erhalten. Ist dies jedoch nicht mehr der Fall oder muß zur Unterdrückung der Krämpfe eine Dosiserhöhung von Valium erfolgen, muß wegen der Aspirationsgefahr tracheotomiert werden. Wir verwenden dazu unsere Beatmungskanüle, die jetzt eine neue Haltevorrichtung hat; die Halteplatte wird nicht mehr verklemmt, sondern verschraubt. Zur Kontrolle der Atmung ist die fortlaufende Messung des endexspiratorischen Kohlensäuredruckes mit einem URAS-M oder eine täglich mehrmalige Blutgasanalyse notwendig. Die kritische Grenze der Valiumtherapie liegt bei etwa 300-400 mg pro Tag. Falls diese Dosis zur Relaxierung nicht ausreicht, ist eine Dosiserhöhung von Pentabarbital notwendig. Wir geben bis zu 2 g. Gleichzeitig muß aber wegen der Gefahr der respiratorischen Insuffizienz die assistierende Beatmung eingesetzt werden. Durchbrechen einzelne Krampfanfälle die Therapiebarriere mit Valium und Nembutal, so versuchen wir zunächst durch Succinylcholininjektionen von 20-50 mg die Krämpfe zu kupieren und durch kontrollierte Beatmung zu überbrücken. Mit dieser totalen Muskelparalyse lassen sich zumeist längere krampffreie Intervalle erreichen und nur dann, wenn diese Therapie versagt und trotzdem gehäufte Krampfanfälle in 1hstündigem Abstand und kürzer auftreten, sollte ein langwirkendes Muskelrelaxans - am besten lmbretil - verwendet werden. Imbretil ist an Intensität und Wirkungsdauer anderen Muskelrelaxantien überlegen. Herztätigkeit, Kreislauf und Darmfunktion werden in therapeutischen Dosen anscheinend nicht beeinfl.ußt. Die Wirkungsdauer ist nicht bei allen Patienten einheitlich, in der Regel hält sie 2-4 Std an. Wir dosieren zwischen 0,05 und 0,08 mg pro kg Körpergewicht; selbstverständlich unter kontrollierter Beatmung. Zur Beatmung - speziell zur assistierenden Beatmung - ist hier noch einiges zu sagen. Mit der Einführung von Valium als Basisrelaxans ist die Beatmung im Gegensatz zu früher nicht mehr vom Einsatz der Muskelrelaxantien abhängig, sondern von Kriterien, die eine suffiziente bzw. insuffiziente Atmung ausweisen. Es kann also vorkommen, daß einmal die zur Unterdrückung der Krampfanfälle notwendige Relaxierung mit Valium eine ausreichende Spontanatmung erlaubt, während in einem anderen Fall eine Dosiserhöhung zur Vermeidung der Ateminsuffizienz eine assistierende oder sogar kontrollierte Beatmung noch vor dem Einsatz von Muskelrelaxantien mit Angriffsort an den Muskelendplatten notwendig macht. Sie werden fragen, welche Vorteile diese- wie wir sagen- 3 StufenRelaxation hat. Nun, es ist der Versuch, die Spontanatmung zu erhalten, 68°

916

E. Rügheimer:

zumindest aber einen Rest der Spontanatmung als Initialzündung für die assistierende Beatmung. Das ist deshalb so wichtig, weil bei der assistierenden Beatmung die Thoraxcompliance und vielleicht ein Teil der Lungencompliance aktiv überwunden wird, d. h. die Atmung erfolgt - wenn auch nur teilweise - nach physiologischen Prinzipien. Außerdem wissen wir, daß die funktionelle Denervation der Muskulatur durch Muskelrelaxantien rasch zur Atrophie führt. Ein Nachteil, der besonders dann zum Tragen kommt, wenn der Patient die Krankheit überwunden hat und vom Respirator entwöhnt werden soll. Aus diesen Gründen sind wir für eine möglichst kurzfristige Behandlung mit peripher angreifenden Muskelrelaxantien. Die Vorteile der 3-Stufen-Relaxation und der assistierenden Beatmung sind auch nachweisbar. Während wir von 1958 bis 1966 mit der heroischen Therapie - Dauerrelaxation und kontrollierte Beatmung eine Letalität von 41,60fo hatten, haben wir in den Jahren 1967 und 1968 mit der 3-Stufen-Relaxation - Valium, Succinylcholin, Imbretil, assistierender bzw. kontrollierter Beatmung - eine Letalität von 31,20fo (Tab.2). Noch deutlicher zeigt Ihnen die nächste Tabelle die Abhängigkeit von Beatmungsart und -zeit zur Letalität der Tetanuserkrankung. Hier sind nur Patienten des Therapiestadiums V zusammengefaßt, also solche, die mit Imbretil relaxiert und dauerbeatmet wurden. In den Jahren 1964 bis 1966 betrug die Dauerbeatmungszeit im Durchschnitt 147 Std. Die Letalität 800fo. 1967 bis 1968 haben wir versucht, diese Dauerbeatmungszeit möglichst kurz zu halten und frühzeitig auf assistierende Beatmung überzugehen. Die durchschnittliche Beatmungszeit betrug hier 70 Std und die Letalität 500fo (Tab.3). Ich glaube, damit hat die Faustregel Gültigkeit: "Je kürzer die Imbretilzeit, desto günstiger die Überlebenschance." Meine Damen und Herren, einen breiten Raum in der Behandlung des Tetanus nehmen therapeutische Maßnahmen ein, die der Erhaltung vitaler Funktionen dienen. An erster Stelle steht hier die optimale Ernährung. Tetanuspatienten haben trotz Sedierung und Relaxierung einen Kalorienverbrauch von 7000 bis 8000 Kalorien pro Tag. Dabei wird das Eiweißpotential rasch erschöpft und die eigene Muskulatur als R,eservoir energieverschwenderisch abgebaut. Diesem gewissermaßen suicidalem Geschehen ist nur durch forcierte Eiweißnahrung zu begegnen. Ein Problem besonderer Art ist die Herstellung der Nahrung. Sie soll bei kleinem Volumina hochkalorisch und eiweißreich sein. Wir empfehlen als Sondennahrung vorverdautes Biosorbin, das in Stundenportionen zu 30-50 ml verabreicht wird. Die Magensonde wird hochgehängt und bleibt offen, um Regurgitationen des im Krampfanfall hochgedrängten Mageninhalts zu

Behandlungsprinzipien beim Wundstarrkrampf aus anaesthesiologischer Sicht 917 Tabelle 2. 104 Tetanusfälle in 11 Jahren 1967-1968

1958-1966 Jahre Anzahl der Fälle Anzahl der Fälle pro Jahr im Mittel

9

2

72

32

8

16

----

-----------------

Therapie

Heroische Therapie Dauerrelaxation Kontrollierte Beatmung

"3 Stufen-Relaxation" (Valium -Succinylcholin-Imbretil) Assistierte/kontrollierte Beatmung

Letalität

41,6%

31,2%

Tabelle 3 Letalität der Tetanuserkrankungen in Abhängigkeit von Beatmungsart und -zeit

Durchschnittliche Dauer-Beatmungszeit ("Imbretil-Zeit") Letalität der Stadium V-Fälle

1964-1966 Ohne die Möglichkeit assistierter Beatmung

1967-1968 Mit der Möglichkeit assistierter Beatmung

147 Std

70 Std

800/o (von 10 Patienten 8 gestorben)

50% (von 16 Patienten 8 gestorben)

vermeiden. Der Entstehung von Stressulcera und Arrosionsblutungen wird durch Zugabe von Antacida zur Sondenkost entgegengewirkt. Dem Elektrolytersatz ist besondere Beachtung zu widmen, da Beatmung, künstliche Ernährung und toxisch bedingte Stoffwechselstörungen zu Veränderungen im Elektrolythaushalt führen. Ein Ionogramm des Blutes und des Harns genügen, um die Elektrolyttherapie zu steuern. Diese Maßnahmen sind Grundelemente unserer Therapie. Aber erst die subtile Ausführung aller pflegerischen Details, eine lückenlose Überwachung und eine vorausschauende Komplikationsbekämpfung sichern den Erfolg. Bei der Vielfalt der Behandlungsmaßnahmen und dem turnusmäßigen Wechsel des Pflegepersonals sind organisatorische Richtlinien notwendig. Wir haben an unserer Klinik folgende Regelung: 1. Die Behandlung ist verantwortlich dem Anaesthesisten übertragen, weil dieBeatmungund die daraus entstehenden Komplikationen Kernstück der Tetanusbehandlung sind.

918

E. Rügheimer:

2. Um Fehlern und Mißverständnissen vorzubeugen, müssen alle Kontrollen periodisch durchgeführt und schriftlich aufgezeichnet werden. Das nachstehende Kontrollschema ist eine gute Kombination möglicher und notwendiger Maßnahmen: a) 1 / 4 stündlich sind zu registrieren : Blutdruck, Puls, Untersuchung der Haut auf Farbe, Schweiß und capilläre Wiederfüllung sowie die Beatmungsgrößen an den Kontrollgeräten des Respirators; b) stündlich zu messen sind die Urinmenge und die Rectaltempera tur; c) täglich zu kontrollieren sind Urinstatus, Hämoglobin, Hämatokrit und arterielle Blutgasanalyse; d) 2tägig zu bestimmen sind Elektrolyte, Harnstoff, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Blutzucker sowie EKG; e) bei Tracheotomierten ist mehrfach das Bronchialsekret auf Erreger und Resistenz zu untersuchen; f) die röntgenologische Kontrolle der Lunge ist nach Bedarf evtl. 1- bis 3tägig durchzuführen. Das zentrale Organ in der Tetanusbehandlung ist die Lunge. Hier gibt es die häufigsten und folgenschwersten Komplikationen. Beste Behandlung ist - wie immer - die Prophylaxe. Dazu gehört die atraumatische, aseptische Bronchialtoilette des Tracheotomierten. Die Wahl einer niedrigen Atemfrequenz, eines großen Atemzugvolumens, einer langen Insufflationszeit mit niedrigem Insufflationsdruck und automatische, periodische Hyperinflation bei kontrollierter Beatmung. Sehr wichtig ist die regelmäßige Physiotherapie des Thorax mit LagerungswechseL Kommt es dennoch zu Atelektasen, so sind diese sofort durch bronchoskopisches Absaugen zu beseitigen und der atelektatische Lungenanteil ohne großen Druck wegen der Gefahr der Gasembolie mit Kohlensäure langsam aufzublasen. Bei einer Pneumonie kann nur eine gezielte und massive antibiotische Behandlung die rasche Ausbreitung und septische Generalisierung verhüten. Zu den pflegerischen Maßnahmen gehört die Thromboseprophylaxe. Wir geben weder Heparin noch Marcumar, da ohnehin die Tendenz zu errosiven Blutungen der Magen- und Darmschleimhaut besteht. Das Anlegen von Zinkleimverbänden unter Einschluß der Oberschenkel und das systematische Bewegen und Massieren aller Gliedmaßen durch Krankengymnastinnen erscheint uns ebenso erfolgreich. Die Bewegung unter Einschluß aller Gelenke ist ohnehin die beste Maßnahme, einer posttetanischen Starre und Rigidität der Muskulatur entgegenzuwirken. Es gäbe in diesem Zusammenhang noch vieles über Maßnahmen zu sagen, die in der Tetanusbehandlung äußerst wichtig sind. Ich muß es mir aber aus Zeitgründen versagen, näher darauf einzugehen.

Behandlungsprinzipien beim Wundstarrkrampf aus anaesthesiologischerSicht 919

Meine Damen und Herren, Tabellen und Zahlen und therapeutische Vorschläge, das ist alles sehr eindrucksvoll, doch sie sagen nichts über die Tragik und Dramatik des Einzelschicksals. Sehen Sie dieses Kind. Maria war 7 Jahre alt, als ihr Hausarzt vor die Entscheidung gestellt wurde, ob er ihr wegen wiederholter Bagatellverletzungen eine Serumspritze geben sollte. Die Gefahr des Serumschocks und das Wissen um die schnelle Eliminierung der passiv zugeführten Antikörper und die praktische Erfahrung, daß nicht nach jeder Verletzung ein Wundstarrkrampf eintritt, haben ihn veranlaßt, das Kind nicht zu immunisieren. Das Schicksal aber entschied anders. Das Kind bekam einen schweren Wundstarrkrampf. Die Eltern machten dem Arzt zunächst Vorwürfe. Als es dem Kind schlechter ging, wollten sie ihn verklagen, als es überlebte, zogen sie ihre Klage zurück. Dieses Beispiel zeigt Ihnen das ganze medizinische und juristische Dilemma, vor das jeder Arzt gestellt wird, wenn er bei der Versorgung ungeimpfter Patienten die Frage nach der Notwendigkeit einer Serumprophylaxe entscheiden soll. Dabei würde uns die 3malige Immunisierung mit Tetanustoxoid helfen, die Problematik der Behandlung ungeimpfter Verletzter gegenstandslos zu machen. Meine Damen und Herren, mir ist bekannt, daß verschiedene Medizinische Gesellschaften - speziell die Deutsche Gesellschaft für Chirurgie - in zahllosen Publikationen und Resolutionen immer wieder versucht haben, den Gesetzgeber auf diesen Notstand aufmerksam zu machen. Doch bis heute konnte sich der Gesetzgeber weder zur Einführung der Impfpflicht oder zumindest zu einer groß angelegten Aufklärungsarbeit entschließen. Das ist peinlich: Besonders dann, wenn man von amerikanischen Kollegen hört "Tetanus sei eine Krankheit der Entwicklungsländer" oder wenn Ärzte aus dem Ostblock sagen, daß Tetanus bei ihnen eine praktisch unbekannte Infektionskrankheit sei. Wir kennen das Argument! Der Tetanus ist keine kontangiöse, seuchenhaft auftretende Infektionskrankheit, sondern die Impfung dient fast ausschließlich dem individuellen Interesse des Impflings. Das ist richtig. Aber es bleibt mir unverständlich, warum nicht auch der Einzelne Schutz vor dieser fürchterlichen Krankheit fordern kann.

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920

E. Rügheimer: Behandlungsprinzipien beim Wundstarrkrampf

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K. Schultis: Zur Ernährung Tetanuskranker

921

Leiter: Ich glaube, wir sollten Herrn Rügheimer alle danken für diese besonders klaren und auch harten Worte, die er am Schluß gesprochen hat. Persönlich wünsche ich ihm, daß sich seine Statistik bei konsequenter Durchführung seines Stufenplanes noch verbessern möge. Wir kommen jetzt zu einem weiteren wichtigen Punkt: Das ist die Ernährung des Tetanuskranken.

148. Zur Ernährung Tetanuskranker K. ScHULTis-Gießen Summary. Afterabrief resume of the possibilities of parenteral or probe-feeding, we report on the special problems of feeding in tetanus. Optimum nourishment of these patients with a balanced nitrogen-exchange and normalisation of the electrolytemetabolism can only be achieved, if combined parenteral and probe-feeding is possible. However, such a combination can only be recommended, if the deglutitionreflex remains intact. Zusammenfassung. Nach kurzen Übersichten über den heutigen Stand der Möglichkeiten, parenteral oder per Sonde zu ernähren, wird über spezielle Probleme der Ernährung bei der Tetanuserkrankung berichtet. Eine optimale Ernährung dieser Kranken mit ausgeglichenen Stickstoffbilanzen und Normalisierung des Elektrolythaushaltes kann erst erreicht werden, wenn die Kombination von parenteraler und Sondenernährung möglich ist. Eine solche Kombination kann aber nur bei intaktem Schluckreflex empfohlen werden.

Für alle Patienten mit schwerer Erkrankung an Wundstarrkrampf ist die Nahrungsaufnahme in der gewohnten Weise nicht möglich. Die erforderliche Ernährung kann entweder parenteral oder über eine Magenverweilsonde erfolgen. Bevor ich auf das Für und Wider der Entscheidung eingehe, welcher dieser beiden Wege bei den Tetanuskranken und in welcher Phase der Erkrankung einzuschlagen ist, muß der heutige Stand der Möglichkeiten dieser sog. künstlichen Ernährung aufgezeigt werden. Eine vollständige parenterale Ernährung ist auch über Monate möglich. In solchen Fällen empfiehlt sich die frühzeitige Anlage eines Katheters in die V. cava superior. Tab.1 gibt einen Überblick über den Wert von Infusionen zur Dekkung des Bedarfes im Proteinstoffwechsel, gemessen am akuten nutritiven Effekt. Die Frage nach der optimalen Zusammensetzung der Aminosäurengemische ist für die essentiellen Aminosäuren längst zugunsten der Formel nach Rose [15] entschieden. Offen ist jedoch das Problem der optimalen Zusammensetzung für die nichtessentiellen Aminosäuren [12]. Die Meinung, es genüge hierfür das Glykokoll, hat sich nicht halten

922

K. Schultis:

Tabelle 1. Akuter nutritiver Effekt von Eiweiß- bzw. aminosäurehaltigen Infusionsflüssigkeiten, geeignet für parenterale Ernährung (Proteinstoffwechsel) Blut Plasma Serum Eiweißhydrolysate DL-Aminosäurengemische L-Aminosäurengemische

nicht nicht nicht schlecht

gut

gut

(Substitution bei Bedarf) (Substitution bei Bedarf) (Substitution bei Bedarf) (Peptidhaltig) (n-Aminosäuren = unspez. N-Donatoren) (noch kostspielig)

Tabelle 2. Akuter nutritiver Effekt von Infusionslösungen zur Deckung des Bedarfs im Energiestoffwechsel, geeignet für parenterale Ernährung (Energiestoffwechsel) Fett (1 g = 9 cal) Triglyceridemulsionen

mit Vorbehalt

Kohlenhydrate (1 g = 4 cal) Glucose (5-100foig) mit Vorbehalt Fructose (5-200foig) gut

Sorbit Xylit

(5-100foig) (5-100foig)

Äthanol (1g=7Cal)

gut seht gut

gut

(u.a. RES-Blockade, Utilisierbarkeit quantitativ ungeklärt) (Toleranz im Stress vermindert) (1-2 gjkg Körpergewicht und Tag insulinunabhängig) (antiketogen) (antiketogen) (0,1 g/kg Körpergewicht und Stunde ohne Blutalkoholanstieg)

können, da bei einem Anteil von 500fo dieser Aminosäure in den Lösungen ein Overflow entsteht, so daß erhebliche Mengen des Metaboliten über die Niere ausgeschieden werden [1]. Das Problem einer ausreichenden i.v. Energieversorgung stößt bisher noch auf größere Schwierigkeiten als die Deckung des Aminosäurenbedarfs. Tab. 2 zeigt hierzu eine Übersicht. Aufgrund der Literatur und eigener Untersuchungen kann die Verwendung der heute handelsüblichen Fettemulsionen nur unter großem Vorbehalt empfohlen werden [18,22]. Die Infusion von Kohlenhydraten ist quantitativ begrenzt; eine isotone Lösung eines Monosaccharides enthält pro Liter ca. 200 cal. Höhere Konzentrationen können wegen ihrer Venenunverträglichkeit nur selten empfohlen werden. Äthanol kann bei gleichzeitiger Gabe von Aminosäuren selbst Lebercirrhotikern infundiert werden [19]. Spezielle Probleme wie Deckung des Elektrolyt- und Vitaminbedarfs können hier nicht im einzelnen besprochen werden. Beachtenswert ist u.a., daß bei einem Tetanuskranken schon nach 14 Tagen parenteraler Ernährung eine Hämorrhagie infolge Vitamin K-Mangels mit entspre-

Zur Ernährung Tetanuskranker

923

chend erniedrigtem Prothrombin beobachtet wurde [10]. Unerwähnt soll auch nicht bleiben, daß wir sehr günstige Effekte auf die Utilisation der i. v. zugeführten Nährstoffe durch die Gabe eines Aldosteron-Antagonisten gesehen haben [20,21]. Diese Beobachtung kann nur durch die Verbesserung der Kalium-Retention in den Körperzellen erklärt werden. Ein weiteres spezielles Problem ist der in der Literatur unterschiedlich beurteilte Wert von Anaboliea-Gaben bei gleichzeitiger parenteraler Ernährung [6, 11, 13]. Tabelle 3. Mittelwerte von Stickstoff- und Kalium-Bilanzen aus Ergebnissen bei parenteraler Ernährung Frischoperierter mit und ohne Anabolica-Therapie Patienten aus der Tabelle

Anzahl der .Fälle

Anzahl der Untersuchungstage

N-Bilanz in gjTag

K+-Bilanz in mvaljTag

1. 2. 3. 4.

10 10 5 5

50 70 38 38

-16,0 2,38 + 0,85 + 1,1

+ 1,6 + 31,8 + 18,5

1. Elektrolyt- und Wassersubstitution; 2. 2000 ml Aminofusin 850; 3. 2000 ml Aminofusin 850 + 40 mg Steranabol; 4. 2000 ml Aminofusin 850 + 1 Amp. Megagrisevit + 30 mg Steranabol

Tab. 3 zeigt Ihnen Ergebnisse, die wir in Versuchsreihen mit Steranabol ® bei parenteraler Ernährung Frischoperierter während der ersten 6 Tage nach den Eingriffen gewonnen haben. Die Fallzahl in den einzelnen Gruppen ist zu klein, um eine statistische Sicherung zu ermöglichen. Die Stickstoffbilanzen in den mit dem Anabolicum behandelten Gruppen weisen im Vergleich zu unbehandelten Kollektiven die Überwindung der posttraumatischen Katabolie nach. Die Ernährung über eine Magenverweilsonde gilt im allgemeinen als unproblematisch. Es stehen mehrere anrührfertige Sondennahrungen zur Verfügung. Aus der klinischen Erfahrung ist die häufigste Komplikation in Durchfällen zu sehen; die wiederholt unter dieser Ernährungsform beschriebenen Hypernatriämien [5] sind am ehesten aus diesen zu erklären. Zur Vermeidung der Durchfälle mit ihrer Exsikkosegefahr hat sich uns folgendes bewährt: 1. Anrühren der Fertignahrungen mit einem dünnen Haferschleim und 2. die Zugabe von 1-2 Teelöffeln Panzynormpulver zu jeder Nahrungsportionvon ca. 50 g (Tagesmenge bis 500 g). Darüber hinaus kann die Resorption neuerdings nach teilweisem oder vollständigem Ersatz der üblichen Fette durch MCT (medium chain triglycer!des) verbessert werden [2]. Entsprechende Beobachtungen konnten auch wir mit einem Prüfpräparat der Fa. Pfrimmer, Erlangen, registrieren.

924

K. Schultis:

Diese Übersicht zum Stand der parenteralen und der Sondenernährung, die mit Rücksicht auf die Zeit nur kursorisch sein konnte, war zum Verständnis für die nun folgenden Ausführungen zum speziellen Problem beim Tetanuskranken erforderlich: Die Verluste körpereigenen Eiweißes sind bei dieser Erkrankung extrem. Wir haben bis zu 45 g Stickstoffverlust während 24 Std im Urin gefunden, das entspricht, in Muskelmasse ausgedrückt, etwa 1,4 kg pro Tag. Vergegenwärtigt man sich die klinische Beobachtung, nach der innerhalb weniger Tage bei Tetanuskranken gut ausgebildete Muskelkonturen unter unseren Augen verschwinden, wird diese anfänglich unglaubhaft erscheinende Zahl zur Realität. Aus einer 1966 erschienenen Arbeit von Rügheimer [16] ist ein Tagesbedarf an Kalorien für einen an Tetanus erkrankten Erwachsenen bis 8000 Cal zu entnehmen. Eyrich hat mit Wiemers u. Mitarb. [4] 1967 über morphologische:Veränderungen an der Skeletmuskulatur berichtet, die denjenigen von Giese u. Mitarb. [7] bei der Hungersarkolyse entsprechen. Aus dem Dargelegten ergibt sich, wie dringlich es ist, möglichst bald bei den Tetanuskranken eine optimale Ernährung anzustreben. Die Gefahr der Aspirationspneumonie infolge Regurgitation kann auch mit einem durch eine aufblasbare Manschette gesicherten Tracheastoma nicht verhütet werden. In Material, das :mittels Absaugen über Tracheastoma gewonnen worden war, haben wir wiederholt Nahrungsmittelbestandteile nachweisen können. Sowohl Rügheimer [17] wie auch wir selbst haben je einen Tetanuskranken an den Komplikationen eines Stressulcus verloren. Der Ausbildung eines solchen ist unseres Erachtens nur durch die kontinuierliche Ableitung des Magensaftes vorzubeugen, was jedoch bei einer Ernährung über die Sonde nicht durchführbar ist. Darüber hinaus stimulieren die kleinen Mengen von Sondennahrung pro Portion in 1- bis 2stündiger Folge eine weit über dem Bedarf liegende Magensaftsekretion; hierdurch erklärt sich die Notwendigkeit der schon erwähnten Zugabe eines Pankreassubstitutionspräparates. Um den Gefahren einer Aspirationspneumonie oder eines Stress-Ulcus zu begegnen, setzen wir im Stadium der Intensivpflege ausschließlich die parenterale Ernährung ein; verzichten hierbei aber seit Jahren auf die Gabe von Fettemulsionen. Die Abb.1 zeigt an Hand früherer eigener Ergebnisse, daß durch die Zulage von solchen Emulsionen bei gleichbleibendem sonstigen Infusionsprogramm die Stickstoffbilanzen Frischoperierter während der ersten 6 Tage nicht verbessert werden konnten. Huth [9] konnte zeigen, daß bei Tieren die Empfindlichkeit gegenüber Endotoxingaben nach i.v. Verabreichung handelsüblicher Fettemulsionen infolge einer Blockade des RES signifikant gesteigert wurde. Nach Eckmann [3] kommt dem RES zur Entgiftung des Tetanustoxins eine entscheidende Bedeutung

925

Zur Ernährung Tetanuskranker

I

][

Elektroly tlösungen

RJ 1520 Cal./1~ sld.

Aminofusin 850

1li Aminofusin 600 Aminofusin 850 Jntralipid Jntro/ipid odfl' od•r Jnfonulrol Jnfonulrol

~166' Caf/2'•1d.

%15~ Catj1tstd

•J

·J

3

1 N • 1 in

p < 0.01

p > 0.05

P>Q1

P> 0. 2

P>0.1

Abb. 1. Einzelwerte, Mittelwerte mit doppelter Streuung und statistische Auswertung (t-Test) von Ergebnissen bei parenteraler Ernährung Frischoperierter mit und ohne Fett-Infusionen sowie mit und ohne Äthanol-Infusionen. Aus: K. Schultis: Anaesthesiologie und Wiederbelebung 6, 83 (1966)

zu. Bei den schon allgemein bestehenden Vorbehalten, die heute noch gegenüber der Infusion von Triglyceridemulsionen anzumelden sind, betrachten wir die Tetanuserkrankung als Kontraindikation für Fett i.v. Bevor mit einer parenteralen Ernährung begonnen wird, ist es notwendig, evtl. Störungen allgemeiner oder spezieller Art im Körper zu erkennen und zu beheben. Tab.4 gibt eine Übersicht über das Vorgehen hierbei. So folgt einer 1. Phase der Diagnostik eine 2. Phase der Korrekturen und schließlich die 3. Phase der Ernährung. Nach unserer Erfahrung können mit Ausnahme der Patienten mit einer Niereninsuffizienz oder mit schwer beherrschbaren Alkalosen alle Kranken während 2 Tagen in einen Zustand gebracht werden, der eine parenterale Ernährung erlaubt.

926

K. Schultis:

Tabelle 4. Schema zur Vorbereitung und Durchführung vonInfusionenzur parenteralen Ernährung. [Aus: B. L. Bauer u. K. Schultis; Actuelle Chirurgie 1, 281 (1966)] I Phase der Diagnostik

II Phase der Korrekturen

III Phase der Ernährung A Kontrollprogramm (täglich)

Anämie -------.. Bluttransfusionen +--Blutbild (Rb-Kontrolle) (Ery-Kontrolle) --.. Plasmaexpander; +-- HämatokritExsiccose kontrolle Hämatokritkontrolle Wasserinfusionen: Urin-Volumen isotone (50fo) (Wasserbilanz) Kohlenhydratlösungen Elektrolythaushalt Infusionen mit Serumelektrolyte (K+, Na+, Ca++___,. equilibrierten + - - - Urinelektrolyte und CI-) Elektrolytlösungen; (Bilanzen für Zusatz von ElekK+, Na+ und trolytkonzentraten und Cl-) (Pfrimmer) nach Bedarf

B Infusionsprogramm Aminosäurengemische Dosierung: mindestens 0,2 g Nfkg Körpergewicht/die Zusätze: Sorbit Äthanol Vitamine Elektrolytbasisbedarf (Aminofusinreihe)

Säure-Basenhaushalt Astrapkontrollen: Acidose Tutofusin Az +----Acidose Alkalose - - - - - - > - Tutofusin Alk +--- Alkalose Eiweißbestimmungen: Hypoproteinämie --->- Humanserum +---- Hypoproteinämie Hypoalbuminämie-->- Humanalbumin + - - Hypoalbuminämie Leberschaden ----.. Tutofusin LC oder +-- Leberfunktion Tutofusin CH Tutofusin NS oder Rest-N oder Niereninsuffizienz-----.. Tutofusin S 40 +-------- Kreatininoder Tutofusin M 15 Kontrollen im Serum HerzKreislaufschwäche--.. Digitalisierung

N-Bilanzen

In der folgenden Tab.5 habe ich Ergebnisse von 4 Tetanuskranken aus 15 auf die gleiche Weise kontrollierten Patienten als Beispiele zusammengestellt. Für die einzelnen Kranken ist eine Einteilung von Phasen entsprechend dem jeweiligen Wechsel im Ernährungsregime getroffen. In allen

12

67

36

16

H.M.

Z.E.

R.M.

D.H.

21

7

7

2. Phase

3. Phase

9

2. Phase

m. 1. Phase

3

6

1. Phase

w.

3. Phase

2. Phase

14 21

7

2. Phase

w. 1. Phase

7

w. 1. Phase

35 58

0,29 0,47

54

52

27

27

25,4

0,40

0,40

0,05

+ 1,62

1,16 Aminofusin 850, Sonde: Biosorbin Airlactone pro injectione 400 mgJTag

4,2

-11,1 4,96

Aminofusin 850, Fructose, 200 ml Humanalbumin 20°J0 Elektrolytkonzentrate Aminofusin 850, Xylit, Airlactone pro injectione 400 mgjTag

Aminofusin 850, Glucose und Fructose (Quotient Na+: K+im Urin> 1,0)

9,8

-

Biosorbin (N-Ausscheidung in Faeces berücksichtigt

Aminofusin 850, Glucose und Fructose (Quotient Na+: K+im Urintome sowie lfibrosen von Leber, Milz, Knochenmark und abdominalen Lymphknoten. Art und Ausmaß des Thorotrastschadens hängen nicht zuletzt von der Applikationsart ab (Tab.2). Die exakt-intravasale Injektion führt zur ~>elektiven Ablagerung und Schädigung des RES; die intrakavitäre Applikation z. B. nach retrograder Pyelographie, Fistelfüllung, Bronchographie, Ventriculographie usw. zu Schäden in unmittelbarer Nachbarschaft des untersuchten Cavums. Die fehlerhafte Injektion mit vollständiger oder teilweiser paravasaler Kontrastmittelinjektion ruft ein sog. Thorotrastom, d.h. ein stark fibrosierendes Thorotrastgranulom am

1-;trahlenspätwirkungen bei Thorotrast-A blagerungen

1011

h

a

Abb. 2. a Ausgedehntes Thorotrastparavasat nach mißglüekter Femoralisarteriographie. Metalldichte Einlagerungen entlang der Gefäßscheide. b Chronische Fisteleiterung nach Teilexstirpation des Thorotrastoms

Injektionsort und daneben eine Fernwirkung im Sinne der Schädigung des RES hervor (Abb.2). Diese ehronisch-fibrosierenden Veränderungen sind charakteristisch für die steinharten Thorotrastsehwielen, die wie ein maligner Tumor vor anatomischen Grenzen nieht halt.maehen und die Naehbarsehaft miteinbeziehen. Darüber hinaus ist nach entsprechend langer Latenz mit eehten Gesehwülsten auf dem Boden der Thorotrastose zu reehnen. Dies ist im Tierversunh statistisch signifikant und inzwischen auch an zahlreichen Thorot.rastpatienten für Leber- und Gallengangstumoren gesichert. Der Nachweis von Thorotmst ist sowohl röntgenologisch als auch histologisch möglich. Die vom Thorium ausgehende alpha-Strahlung kann 64•

Abb.3. Rattenleber. Zustand nach Applikation von 1000 mg Th02 .Histoautoradiographie. Nadelförmige Charaktl'risierung der "alpha-tra eks" mit explosionsartiger Anreicherung rechts oben und mehr diffuser Markierung im unteren Bildbereich (nach Wenz, 1964}

Wenz und van Kaick: Strahlenspätwirkungen bei Thorotrast-Ablagerungen

1013

im Histoautoradiogramm sichtbar gemacht werden. Die schwarzen Bahnspuren zeigen die nur wenige Mikrometer messende Reichweite dieser Strahlung an (Abb. 3). Im Ganzkörperzähler werden gamma-Strahlen der Thoriumtochterprodukte nach dem Prinzip des Szintillationszählers registriert und dadurch Thorotrastdepots lokalisiert. Neuerdings gelingt es, kleinste Thoriummengen in Gewebsproben durch Neutronenaktivierung zu erfassen (Scheer u. Mitarb., 1967). Welche klinischen Symptome können heute, 20-30 Jahre nach der Thorotrastapplikation, beim Patienten beobachtet werden'! Am besten zeigen einige selbst beobachtete Beispiele die große Variationsbreite der zur ärztlichen Behandlung führenden Beschwerden. Hier steht in erster Linie das Thorotrastom nach Paravasat mit zunehmenden Schmerzen, Irritation benachbarter Nerven und Beeinträchtigung von Gefäßen. Chronische Eiterungen werden im schwieligen Gewebe nicht selten beobachtet. Bei einem Patienten führte die Verschlimmerung eines Status varicosus auf der Seite eines Thorotrastparavasatm; in der Kniekehle zur Entdeckung metalldichter Einlagerungen. Depots im Nierenlager unterhalten meist eine chronische Pyelonephriti::;. Ein Großteil der Thorotrastkranken steht in Behandlung wegen cirrhotischer Veränderungen der Leber (Abb.4a und b). In unserem Beispiel der fortgeschrittenen Lebercirrhose fand sich zusätzlich ein inoperables, thorotrastbedingtes Gallengangscarcinom. Abb. 5 zeigt die Verteilung bisher publizierter Thorotrasttumoren und die dominierende Rolle der Leber- und Gallengangsmalignome. In der Häufigkeit nehmen Geschwülste nach retrograder Pyelographie den 2. Platz ein als Prototyp der Geschwulstentstehung nach intrakavitärer Kontrastapplikation. Erst in weitem Abstand wurden Tumoren nach ßronchographie, Fistelfüllung, Darstellung der Nebenhöhlen oder in der Nachbarschaft von Thorotrastdepots beschrieben. Hier sind manche Autoren im Hinblick auf die Rolle der Thorotrastspeicher bei der Geschwulstentstehung allerdings sehr skeptisch. Wir verfügen über eine ähnlich problematische Beobachtung: Ausgedehnter, linksseitiger Pleuraerguß bei massiven metalldichten Einlagerungen von der Halsseite bis tief in das linke Mediastinum hinein. Verdacht auf Bronchialcarcinom mit osteoplastischen Metastasen, wahrscheinlich thorotrastbedingt. Überraschenderweise kann jedoch ein Bronchialtumor in der Nachbarschaft der Thorotrastdepots ausgeschlossen werden, und es wird histologisch ein Prostataneoplasma gesichert (Abb.6 a und b). Wider Erwarten sind bisher trotz dichtester Anordnung strahlender Thorotrastteilchen kaum Sarkome auf dem Boden eines Paravasates beschrieben worden. Ähnlieh wie in den dichten Depots der Milz und

1014

W. Wenz und G. van Kaick:

a

h Ahh.4. a Abdomenübersichtsaufnahme: Thorotrast in Leber, Milz und benachbart en Lymphknoten. Unregelmäßige Anordnung der metalldichten Einlagerungen deutet auf Cirrhose oder Tumor hin. b Operationssitus: Ausgeprägte Lebercirrhose mit metallisch glänzenden Thorotrasträurnen. Histologiseh neben der Cirrhose ein Gallengangscarcinom

abdominalen Lymphknoten kommt es zweifellos zu einer erheblichen Absorption der emittierten Strahlung durch die Thorotrastdepots selbst. Außerdem werden entstehende Malignomzellen wahrscheinlich sofort

Ntrahlenspätwirkungen bei Thorotrast-Ablagerungen

1015

Malignes .. Thorotrostom " (bei Para vasal)

Abb. ri. Organverteilung von 2GO publizierten Thorotrastturnoren

b

Abb. G. a Thoraxübersicht: Thorotrastparavasat linke Halsseite, das weit ins Mediastintml hinabreicht. Linksseitiger l'leuraerguß. Verdacht auf Bronchialcarcinom links in der Nachbarschaft des Paravasats. b Lendenwirbelsäule mit sog. Elfenbeinwirbeln als Ausdruek osteoplastischer Metastasen. Kontrastreste im Spinalkanal nach Myelographie. Histologisch: metastasierendes Prostatacarcinom

1016

W. \Venz und G. van Kaick:

wieder geschädigt und zerstört (Autoradiotherapie?). Dies wäre eine Erklärung für das Ausbleiben primärer Milztumoren. Bei eigenen Experimenten mit Thorotrastratten haben wir nach mehr als 2jähriger Beobachtungsdauer ein Humerussarkom und einen sarkomatösen Tumor der distalen Wirbelsäule beobachten können. Simmons u. Mitarb. haben diese Beobachtungen 1968 aufgegriffen und gezielt nach solchen Knochentumoren gefahndet. l~s besteht demnach Grund zur Annahme, daß sich wegen der Knochenmarkaffinität Thorotrasttumoren des Skelets in Zukunft noch häufiger zeigen werden. Parallelen zur Ablagerung des osteophilen Strontiums mit möglicherweise ähnlichen Spätfolgen drängen sich auf. Die Thorotrastablagerung im Knochenmark bleibt naturgemäß nicht ohne Folgen für die Hämopoese. Neben Anämie, gesteigerter l~rythropoese und binucleären Vorstufen (Stecher u. Mitarb., 1968) sind insgesamt :{2 Fälle maligner Hämoblastosen beschrieben worden; das sind rund 10 °/ 0 der inzwischen publizierten Thorotrasttumoren. Die Behandlung dieser bärnatologischen Thorotrastsehäden obliegt t-:elbstverständlieh dem Internisten ebenso wie die eirrhotü;chen Veränderungen an der Leber. Chirurgisches Eingreifen kann dann notwendig werden, wenn bei portaler Hypertension und Blutung aus Oesophagusvariccn eine Shunt-Operation erforderlich wird. Wann sollte der Chirurg bei der Thorotrastose eingreifen! Es handelt sieh - wie wir inzwischen gezeigt haben - grundsätzlich um ein generalisiertes Leiden, auch wenn bei der klinischen Untersuchung zunächst nur ein Paravasat oder ein streng abgegrenztes, intrakavitäres Depot im Vordergrund steht. Die Spaltprodukte des Thoriums werden - wenn auch in geringen Mengen- z.B. durch die Atemluft (Ra 220), durch die Niere (Ra 228, Ra 224, Pb 212) oder durch den Darm (Ra 228, Ra 224) ausgeschieden und haben zum gegenwärtigen Zeitpunkt an den entsprechenden Organen durch chronische Bestrahlung eingewirkt. Chirurgische Intervention bei der Thorotrastose bedeutet heute deshalb in der überwiegenden Zahl der Fälle lediglich eine Palliativmaßnahme. Wie problematisch der chirurgische Eingriff sein kann, sahen wir an Patienten mit Hypoglossuslähmung und Horncrsehern Syndrom infolge eines Paravasates an der Halsseite. Daneben haben wir angiographiseh die völlige Ummauerung einer Carotis mit Gefäßverschluß nachgewiesen. Bei augedehnten Paravasaten infolge mißglüekter Axillarisarteriographie wäre selbst die Exartieulatio interthoraco-seapularis nieht in der Lage gewesen, alle Thorotrastreste zu erfassen. Anders verhält es sich bei kleineren, umschriebenen Thorotrastspeiehern, wie in Abb. 7 am medialen Fußrand. Erhebliche Gehbeschwerden hatten zur Röntgenaufnahme und der Verdachtsdiagnose eines ver-

Strahlenspätwirkungen bei Thorotrast-Ablagerungen

1017

kalkten Hämatoms Anlaß gegeben. Das Thorotrastom konnte weitgehend entfernt werden mit bestem subjektivem Erfolg. Mit der lange Zeit zur Prophylaxe empfohlenen Milzexstirpation gelingt es zwar auch, eine größere Menge radioaktiven Materials aus dem Körper zu entfernen . Was wird aber damit erreicht '? Nur etwa 1 / 5 der

a

b

Abb. 7. a Thomtrastom am medialen rechten Mittelfuß; b Zustand nach Exstirpation. Klinisch beschwerdefrei

Gesamtmenge Thoriumdioxyd wird durch die Entfernung aus der Milz eliminiert. Da es jedoeh keine primären Thorotrasttumoren dieses Organs gibt, hat der Eingriff weder prophylaktischen Wert, noch werden die bereits aufgetretenen Schäden innerhalb der anderen Speicherorgane beeinfiußt. Hinzu kommt, daß Thorotrastratten naeh Milzexstirpation (Wenz u. Überle, 1965) eine signifikant höhere Absterberate hatten als nicht operierte Tiere. So bleibt als einzige Indikation zur Entfernung der Thorotrastmilz nur der kolikartige Schmerz im linken Hypochondrium,

1018

W. Wenz und G. van Kaick:

den üppolzer (1960) auf eine Mangeldurchblutung infolge Kompression der Milzgefäße durch fibröse Schwielen zurüekführt. Natürlich wird man die tumorverdächtige Thorotrastnierc bei guter Funktion der Gegenseite entfernen. Leider ist bei vielen Patienten die retrograde Pyelographie beidseitig durehgeführt worden (Abb.8). In

Abb. 8. Thoratrustnieren: Zustand nach retrograder Thorotrastpyelographie beiderseits mit intrakavitären Ablagerungen

solchen ]i'ällen muß sich die Behandlung darauf beschränken , die meist bestehenden pyelitiseben oder pyelonephritischen Veränderungen zu beeinflussen . Verhaak (1965) beschreibt außerdem thorotrastbedingte Schrumpfnieren. Infolge reaktiver Gefäßveränderungen muß auch mit Hypertonie gerechnet werden. Leber- und Gallengangsmalignome sind bei der Thorotrastose durchweg inoperabel und meist mit einer Cirrhose kombiniert (Abb.4). Als Ursache einer akuten, intraperitonealen Blutung fand sich überraschenderweise vor einigen Jahren ein Thorotrast-Hämangioendothel iom. Die Blutung konnte durch Übernähung vorübergehend gestillt werden. Ins-

Strahlenspätwirkungen bei Thorotrast-Ablagerungen

1019

gesamt überblicken wir 260 'l'horotrasttumoren in der Literatur. Die durchschnittliche Latenzzeit zwischen Kontrastmitteluntersuchung und Nachweis einer Geschwulst beträgt rund 20 Jahre. Im Tierversuch ist zwar eine Relation zwischen Thorotrastmenge und Tumorhäufigkeit erwiesen, über effektive Strahlendosen bis zur Tumorauslösung existieren jedoch nur spärliche und divergierende Angaben. Das ungewollte Experiment Thorotrast geht seinem Ende entgegen. Die Zahl der in Westdeutschland noch lebenden Thorotrastträger wird auf einige tausend geschätzt. Ihr Schicksal verpflichtet uns, den Betroffenen die bestmögliche Hilfe zu leisten sowie neue Erkenntnisse für die Zukunft zu gewinnen. Beides ist nur möglich durch die zentrale Erfassung und Untersuchung der Thorotrastkmnken im strengen Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Erst dadurch werden statistisch signifikante Aussagen ii ber die Wirkung einer niedrigdosierten Langzeit bestrahJung auf den menschlichen Organismus möglich. Ein solches Untersuchungsprogramm wird z. Z. mit Unterstützung der Bundesregierung in Heidelberg (Nuklearrnedizinisches Institut am Krebsforschungszentrum, Prof. Dr. K. Scheer) und Hornburg (Snar) (Biophysikalisches Institut, Prof. Dr. H. Muth) durchgeführt. Literatur Boyd, J. T., A. 0. Langlands, and J ..J. Maeeabe: Brit. med. J. 1116S II, 517-512. Jahns, E., u. J. Becker: Therapiewoche 17, 1155-11ü0 (1967). Oppolzer, H.: Wien. med. \V sehr. 110, 496-499 (1960). ~immons, D. J., H. Cummins, and K Kirdlinger: Amor. J. Roentgenol. 103, 902 bis 91S (19üS). Swarrr1, R. L.: Ann. N. Y. Acad. ~ei. 145. 523-55S (1967). ~cheer, K. E., 0. Krauß u. L. Varga: Atompraxis 13, 1-4 (1907). Stecher, G., B. Kubanek, R. Zahne1·t, T. M. Fliedner u. K. Burekhardt: Z. ges. Blutforseh. 16, 328-332 (196S). Wenz, W.: Ergebn. Chir. Orthop. 4H, S1-166 (1964). -, u. \V. Ülwrle: Langenhecks Arel1. ldin. Chir. 311, 175-190 (1965).

Leiter: Herr Wenz, ~ie haben sidt ja- das muß ich vielleicht noch erwähnenschon lange bevor dieses Untersuchungsprogramm angelaufen ist, sehr intensiv mit dem Thorotrastproblem befaßt. Eigentlich erst in der letzten Zeit sind wir dank des Materials, das Sie schon gesichtet und gesammelt hatten, dazu gekommen, diese Untersuchung auch noch auf andere Gebiete innerhalb Deutschlands auszudehnen. Aber bevor wir die Diskussion auch hierüber eröffnen, möchte ich Kollegen Wenker bitten, uns einen kurzen Beitrag mit der Vorstellung eines Falles von l~e­ currensparcse nach Carotisangiographie mit Thorotrast zu geben.

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16 9. Einseitige Recurrensparese nach Carotisangiographie mit Thorotrast H. WENKER* und H. P. HEILMANN (a.G.)-Berlin Summary. Areport on a patient who developed an isolated right recurrent nerve paresis 20 ycars after open carotid angiography with Thorotrast. Radiographs of the neck showed striate cantrast deposits in the region of the right carotid artery. Measurement of impulse rates with the Siemens 11/ / ' counter at the patient's neck showed gamma aetivity at a net rate of 1104 impjmin. confirming the diagnosis of Thorotrast tumour. After the removal of pathologieal tissue aronnd the right e~uotid artery. performed elsewhere, there was no change in the condition. clinieally or radiologically. Postoperative measurement of the impulse rate showed 81i8 imp/ min net. In view of this. operative intervention in similar cases is not considered uscful. Zusammenfassung. Es wird über einen Patienten berichtet, bei dem es 20 .Jahre nach einer offenen Carotisangiographie mit Thorotrast zum Auftreten einer isolierten rechtsseitigen Recurrensparese gekommen war. Auf Röntgenaufnahmen des Halses fanden sich streifenfürmige Kontrastablagerungen im Bereich der rechten A. earotis. Eine Impulsratenmessung am Hals des Patienten mit der Siemens 11 /"·Zoll Meßsonde ergab eine y-Aktivität mit einer Nettoimpulsrate von 1104 Impf min. so daß die Diagnose eines Thorotrastoms gesichert war. Nach einer außerhalb durchgeführten !her Therapie gegeben. Experimentelle Untersuchungen zeigen, daß manche Cytostatica, vor allem aus der Gruppe der Alkylantien, über starke carcinogene Wirkungen verfügen, und zwar bereits in solchen Dosen, wie sie auch beim Menschen angewendet werden. Die Indikationsstellungen bei der Therapie mit solchen Stoffen sollten daher überprüft werden.

Je mehr eine Therapiefi>rm in der Klinik zur Anwendung kommt, desto notwendiger ist es, sich mit ihren Nebenwirkungen auseinanderzusetzen, um die Patienten vor iatrogenen Schädigungen zu bewahren. Im Falle der cytostatischen Arzneimittel beschränkt sich ihre Anwendung nicht mehr allein auf die Therapie maligner Tumoren, ,;ondern sie werden in zunehmendem Maße auch zur Behandlung anderer Krankheiten (Autoaggressionserkrankungen, rheumatoider Formenkreis, Psoriasis, Immunodepression bei Organtransplantationen) herangezogen. Da die meisten Cytostatica keineswegs inerte Arzneimittel darstellen, sondern im Gegenteil höchst bedenkliche Nebenwirkungen zu entfalten vermögen, soll im fi>lgenden ein kurzer synoptischer Abriß über diese Nebenwirkungen gegeben werden, wobei auf allzu spezielle Details nicht eingegangen werden kann. Wir müssen grundsätzlieh zwei Arten von Nebenwirkungen unterscheiden, nämlich solche, die sich mehr oder weniger schnell nach Beginn der Therapie manifestieren und Zeitkonstanten von Stunden oder Tagen haben. Dazu gehören einmal zentralnervöse Störungen wie Erbrechen, Schwindelgefühl, Katerstimmung u. a. und ferner die Beeinflussungen der physiologischerweise proliferierenden Gewebe, die sich in Leukocytendepressionen als Ausdruck der Knochenmarksschädigung, Durchfällen als Am;druck der Darmschleimhautschädigung, Haarausfall als

1024

D. Schmähl:

Ausdruck der Haarbettschädigung usw. äußern. Diese Arten der Nebenwirkungen der cytostatischen Therapie dürfen heute als allgemein bekannt vorausgesetzt werden. Sie treten sowohl nach Therapie mit Alkylantien, Antimetaboliten oder Mitosegiften nach Maßgabe der verwendeten Dosis und des angewendeten Präparates in mehr oder weniger starkem Ausmaß auf. Daneben sind Substanz-spezifische Nebenwirkungen zu beachten, wie z. B. die Neurotoxicität mancher Vincapräparate oder hämorrhagische Cystitiden nach Cyclophosphamidbehandlung. Der biochemische Mechanismus, der zu den Nebenwirkungen in den Wechselgeweben führt, ist offenbar der gleiche, der auch für die Tumorzellschädigung verantwortlich ist. Sehr ernst zu nehmende Nebenwirkungen der cytostatischen Therapie sind bei Menschen in geschlechtsreifem Alter zu beachten. Als Ausdruck der Gonadenschädigung kann es zur Azoospermie kommen, die sich nur sehr langsam normalisiert; vor allem werden die Spermatogonien geschädigt. Chromosomenschäden und Mutationen nach Cytostatica-Einfluß weisen auf sehr gravierende Gefahren bezüglich des Erbgutes hin. Die meisten Cytostatica verfügen zudem über teratogene Wirkungen. Ihre Anwendung in der Gravidität ist daher kontraindiziert. Als weitere ernste Nebenwirkungen sind die immunosuppressiven Eigenschaften der meisten cytostatischen Substanzen zu nennen. Diese Wirkungen können nicht nur zu akuten Störungen der immunologischen Allgemeinreaktionen, wie z. B. erhöhte Infektionsbereitschaft, führen, sondern auch zu schweren Spätschäden. Obgleich die Depression der primären Immunitätsreaktionen durch Cytostatica bei verschiedenen Tierarten unterschiedlich stark ausgeprägt und streng dosisabhängig ist, muß beim Menschen mit ernsten Komplikationen gerechnet werden. Die immunsuppressiven Eigenschaften verbieten eine Chemotherapie bei solchen Krebserkrankungen, die mit ausgedehnten Infektionen verbunden sind. Zusammenhängend mit den immunosuppressiven Wirkungen der cytostatischen Chemotherapie stellt sich die Frage, ob durch eben diese Immunodepression möglicherweise dem Tumorwachstum Vorschub geleistet werden könnte. Einige klinische Beobachtungen sind in diesem Zusammenhang von großem Interesse. Es war nämlich beobachtet worden, daß nach Transplantationen von Nieren krebskranker Spender bei den Empfängern sich Krebsbildungen entwickelten, die von der transplantierten Niere ihren Ausgang genommen hatten. Für diese Art des Tumorwachstums muß die Immunosuppression verantwortlich gemacht werden, die ja bei Organtransplantationen geübt werden muß. Eigene experimentelle Untersuchungen bei Impftumoren hatten zu dem Ergebnis geführt, daß nach Vorbehandlung von Ratten mit Cyclophosphamid in entsprechender Dosierung vor der Tumortransplantation die Angangs-

Nebenwirkungen der Therapie mit cytostatischen Arzneimitteln

1025

rate, Wachstumsgeschwin digkeit und Metastasenfrequenz bei den behandelten Tieren gegenüber einer unbehandelten I\.pntrolle erheblich gesteigert werden kann. Zu entsprechenden Ergebnis~~n waren wir nach Vorbehandlung der Tiere mit Röntgenstrahlen gekommen. Da zum Zeitpunkt der Vorbehandlung noch keine Tumorzellen im Organismus waren, muß eine Schädigung irgendwelcher Abwehrsysteme des Körpers die höhere Aggressivität des späteren Tumorwachstums bedingt haben. Es liegt nahe, die immunosuppressiv wirkende Vorbehandlung mit Cytostatica bzw. Röntgenstrahlen dafür verantwortlich zu machen. Andere Untersucher kamen bei ähnlich angelegten Versuchen zu identischen Ergebnissen, und zwar auch bei stammesspezifischen Spontantumoren. Da es auch klinische Indizien gibt, die besonders bei chemoresistenten Tumoren auf ein beschleunigtes Tumorwachstum in durch Cytostatica geschädigten Organismen hinweisen, sollte eine Chemotherapie - zumindest über längere Zeit - nur dann durchgeführt werden, wenn sich ein Ansprechen des Tumors zeigt, da andernfalls durch Schädigung von Abwehrsystemen - durch die Immunodepression (?) - das Gegenteil der erwünschten Wirkung, nämlich eine Aceeieration und Malignisierung des Tumorwachstums, erreicht werden könnte. Die bisher dargestellten Nebenwirkungen der cytostatischen Therapie treten mehr oder weniger schnell nach ihrem Beginn in Erscheinung. Wegen ihrer ausgeprägten Charakteristik wurden sie von Costachel u. Mitarb. sogar unter dem Begriff einer neuen iatrogenen Krankheit, der "cytostatischen Krankheit" (Cytostatic Disease) zusammengefaßt und als Syndrom beschrieben. Neben diesen "akuten" Nebenwirkungen können sich noch andere manifestieren, die erst nach Jahren oder gar Jahrzehnten auftreten. Die meisten der heute verwendeten Cytostatica wirken nämlich cancerogen. In Deutschland hat 1965 Terbrüggen über neoplastische Retikulosen nach cytostatischer Dauerbehandlung bei radikal operierten Carcinompatienten berichtet. In den von ihm beschriebenen 3 Fällen waren Äthyleniminpräparate im Anschluß an eine Radikaloperation eines Mamma-, Sigma- und Bronchuscarcinoms über 17-52 Monate post operationem als chemoprophylaktisc he Nachbehandlung verabfolgt worden. Die Patienten kamen mit atypischen Reticulumzellwuche rungen ad exitum, die von Terbrüggen als echte Neoplasien gedeutet wurden. Rezidive oder Metastasen der ursprünglich operierten Carcinome waren nicht nachweisbar. Diese Beobachtungen bildeten für uns den Anlaß, einige KrebsChemotherapeutica im Experiment erneut auf cancerogene Wirkungen zu testen. Während die meisten experimentellen Untersuchungen zur Krebserzeugung mit Krebs-Chemotherape utica mit relativ hohen Dosen durchgeführt wurden, haben wir zwei der in Deutschland gebräuch65

Langenhecks Arch. Chir., Bd. 325 (Kongreßbericht)

1026

D. Schmäh!:

lichsten alkylierenden Krebspräparate, Cyclophosphamid und Triazichon, an Ratten in einer solchen Dosierung geprüft, wie sie auch für Menschen bei der postoperativen Chemoprophylaxe in Frage kommen. Dabei wurden jeweils 70fo der DL50 wöchentlich einmal über 1 Jahr verabfolgt!. Die Folge dieser Behandlung war nicht nur eine ganz beträchtliche Verkürzung der mittleren Lebenserwartung bei den Versuchstieren gegenüber den Kontrollen (Abb.1), sondern auch bei etwa der Hälfte derbehandelten Ratten maligne und benigne Tumoren in den verschiedensten %

TIERZAHL

10

15

20

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30

VERSUCHSMONATE -

Abb.1. Versuche zur Krebserzeugung an männlichen Ratten des Stammes BR 46 mit Cyclophosphamid und Triazichon. Wöchentliche i. v. Injektionen von jeweils 70fo der DL50 über 52 Wochen. Cyclophosphamid, n = 400', benigne Tumoren 100fo, maligne Tumoren 250fo; ·····Kontrolle, n = 100 Q', benigne Tumoren 30fo, maligne Tumoren 30fo; - - Triazichon, n = 400', benigne Tumoren 100fo, maligne Tumoren 200fo; • maligne Tumoren; A benigne Tumoren

Organen. Die Verkürzung der Lebenserwartung entspricht dabei der, die auch nach Röntgen-Ganzkörperbestrahlung zu beobachten ist. Die "radiomimetische" Wirkung der Cytostatica kommt also auch hierbei zum Ausdruck. Diese Ergebnisse ließen die folgenden warnenden Schlußfolgerungen notwendig erscheinen: Zurückhaltung mit einer langdauernden postoperativen Chemotherapie, deren Wert wegen der zur Anwendung kommenden, nur kleinen "unterschwelligen" Dosen ohnehin zweifelhaft erscheinen muß, wird dann am Platze sein, wenn 1. der Chirurg radikal operieren konnte und noch keine Metastasierung vorlag, 2. der Pathologe aufgrund seiner Erfahrung den operierten Tumor als klinisch relativ benigne ansehen kann und 3. der Patient noch eine möglicherweise lange Lebenserwartung vor sich hat, in der sich die mögliche 1 Im Falle des Cyclophosphamids belief sich die Wochendosis auf 15 mgfkg. Die entsprechende Tagesdosis wäre somit 2 mg/kg oder 130 mg pro Mensch bei Betrachtung eines Körpergewichts von 65 kg.

Nebenwirkungen der Therapie mit cytostatischen Arzneimitteln

1027

fatale "Spätwirkung" der Chemotherapie, die cancerogene Wirkung, manifestieren könnte. Handelt es sich hingegen um eine echte vitale Indikation, z.B. Unmöglichkeit der Radikaloperation oder Vorliegen eines als besonders maligne bekannten Tumors oder von Metastasen, dann sollte die Chemotherapie als ultima ratio weiterhin durchgeführt werden. Die Indikationen der Chemotherapie in der inneren Medizin, beispielsweise Behandlung von Leukosen oder Lymphomen, werden von diesen Ausführungen selbstverständlich nicht betroffen. Bei der im Experiment vielfach nachgewiesenen relativ starken carcinogenen Wirkung der Cytostatica liegt eine charakteristische Organotropie der Wirkung offenbar nicht vor. Das ist keineswegs überraschend, da sich die Substanzen bei der i. v. Gabe ubiquitär verteilen und auch mehr oder weniger ubiquitär ihre cytotoxischen Wirkungen entfalten können, die Ursache der Cancerisierung sein können. Aufgrund der obigen Befunde haben wir begonnen, 16 verschiedene Cytostatica der verschiedensten chemischen Klassen (Alkylantien, Antimetabolite, Mitosegifte, Antibiotica}, die heute in der Klinik verwendet werden, in äquitoxischer Dosierung bei verschiedenen Tierarten auf cancerogene Wirkung zu untersuchen. Dabei wird gleichzeitig geprüft, ob Zusammenhänge zwischen cancerogener, immunsuppressiver und teratogener Wirkung bestehen. Obwohl die Versuche bis heute noch nicht endgültig übersehbar sind, kann aber doch schon gesagt werden, daß einige der geprüften Verbindungen, vor allem aus der Gruppe der Alkylantien, über auffallend starke cancerogene Wirkungen verfügen. Diese sind auch dann nachweisbar, wenn- wie bei der postoperativen Obernoprophylaxe - die Substanzen nur jeweils 5mal in 14tägigem Abstand gegeben werden. Hierbei treten bevorzugt Hämangioendotheliome der Bauchhöhle nach einer Latenzzeit von ~ 15 Monaten bei Ratten auf. Es liegt auf der Hand, zu gegebener Zeit zu fordern, derartige cancerogen wirkende Präparate nur noch sehr bedingt in der Therapie einzusetzen, zumal die cancerogene Wirkung alkylierender Lostverbindungen auch beim Menschen nachgewiesen ist. Zusammenhänge zwischen cancerogener, immunosuppressiver und teratogener Wirkung scheinen bei diesen Stoffen nicht zu bestehen. Die aufgezeigten Nebenwirkungen zwingen zu einem Umdenken bei der Indikationsstellung der cytostatischen Therapie. Einige Hinweise und Grundlagen dafür zu geben, war der Sinn des vorliegenden Referates.

Literatur Schmäh!, D.: Entstehung, Wachstum und Chemotherapie maligner Tumoren, 2. Auflage. Editio Cantor. Aulendorf 1969/70 (im Druck).

65•

1028

l 71. Tierexperimentelle Untersuchungen über immunsuppressive Wirkungen von Cytostatica H. R. SCHERF*, C. KARSTEN und C. KRÜGER-Heidelberg (a.E.) Summary. To investigate the question whether there is a connection between carcinogenic and imiDunosuppressive effects of important cancer chemotherapeutic drugs, 15 substances were examined for their imiDunosuppressive effect by the haemagglutination test and the plaque test according to Jerne. Male rats of the Sprague-Dawley strain served as animal material. The cytostatics were administered to the experimental animals according to the following scheme. 1. Single intravenous administration of 40% of DL50 , 0 followed by immunisation and checking of immunoreaction. 2. Intravenous injection of 7°/ 0 of DL50 once a week for 14 weeks, followed by immunisation and observation of immunoreaction. The repeated administration Ieads to immunosuppression with a !arger nurober of substances than the single one. According to the present state of investigations there is no strict correlation between the carcinogenic and imiDunosuppressive effects of the 15 cytostatics. Zusammenfassung. Zur Prüfung der Frage, ob ein Zusammenhang zwischen cancerogener und immunsuppressiver vVirkung von wichtigen Krebschemotherapeutica besteht, wurden 15 Substanzen am Hämagglutinationstest und am PlaqueTest nach Jerne auf ihre immunsuppressive Wirkung untersucht. Als Tiermaterial dienten männliche Ratten des Stammes Sprague-Dawley. Die Cytostatica wurden nach folgendem Schema an die Versuchstiere appliziert: 1. Einmalige i.v. Gabe von 40% der DL50 , anschließend Immunisierung und Verfolgung der Immunreaktion. 2. i. v. Injektion von 70fo der DL 50 einmal wöchentlich über 14 Wochen, darauf Immunisierung und Beobachtung der Immunreaktion. Die chronische Applikation bei einer größeren Anzahl von Substanzen zur Immunsuppression als die nur einmalige Gabe. Nach dem bisherigen Stand der Untersuchungen besteht keine strenge Korrelation zwischen der cancerogenen und der immunsuppressiven vVirkung der 15 Cytostatica. Fast alle Cytostatica, die in der Krebschemotherapie verwendet werden, wirken immunsuppressiv [1,2]. Durch Tierversuche hat sich in den letzten Jahren herausgestellt, daß eine Reihe dieser Verbindungen neben ihrer cytostatischen und immunsuppressiven auch eine cancerogene Wirkung besitzt [3]. Daraus ergab sich die Frage, ob zwischen den cancerogenen und immunsuppressiven Eigenschaften dieser Substanz ein Zusammenhang besteht. Wir untersuchten daher 15 Verbindungen aus der Gruppe der Antimetabolite, Alkylantien, Alkaloide und Antibiotica auf ihre immunsuppressive Wirkung. Als Tiermaterial dienten männliche Ratten des Stammes Sprague-Dawley, die bei Versuchsbeginn ~200 g schwer waren. Die Cytostatica wurden nach folgendem Schema an die Versuchstiere appliziert: Im ersten Versuch injizierten wir jeweils einmalig i. v. 400fo der DL 50 • Die Dosierung war also äquitoxisch. Anschließend wurden die Ratten mit Schaferythrocyten immunisiert. Einer zweiten Tiergruppe

Tierexperimentelle Untersuchungen über Wirkungen von Cytostatica 1029 gaben wir in ebenfalls äquitoxischer Dosierung jeweils 70fo der DL50 1mal wöchentlich über 14 Wochen. Die Immunisierung erfolgte hier unmittelbar nach der letzten Injektion. Als immunologischeiTestmethoden verwandten wir den Hämagglutinationstest und den Plaquetest nach Jerne. Die Aussage des Plaquetests beruht auf der Tatsache, daß nach einer Immunisierung mit Schaferythrocyten in den immunkompetenten Organen wie Milz und Lymphknoten Zellen auftreten, die hämolysierende Antikörper gegen die Erythrocyten bilden. Die Anzahl dieser Zellen nimmt nach der Immunisierung zunächst zu, später wieder ab. Man stellt nun von einem dieser Organe, wir verwendeten die Milz, eine Zellsuspension her, zählt die Zellen, und gießt sie zusammen mit den Antigenerythrocyten in einen Agar-Nährboden ein, in dem die Milzzellen weiterhin Antikörper bilden können. Diese diffundieren in die unmittelbare Umgebung der Zelle und treffen hier auf die Erythrocyten, mit denen sie einen Antigen-Antikörperkamplex bilden. Nach Zugabe von Komplement tritt dadurch in der Umgebung der antikörperbildenden Zellen Hämolyse ein. Die so entstehende helle, erythrocytenfreie Zone, der Plaque, hebt sich deshalb von dem dunklen, erythrocytenreichen Untergrund ab. Zur Auswertung berechnet man die Anzahl der Plaques pro 10 6 Milzzellen. Die immunologische Reaktion wurde beim Hämagglutinationstest über 6 Wochen, beim Plaquetest über 12 Tage nach der Immunisierung verfolgt. Pro Substanz und Dosierung wurden im Versuch für den Hämagglutinationstest 12-20, für den Plaquetest 54 Tiere verwendet. Wir haben diese beiden Versuchsanordnungen deshalb gewählt, um die Kinetik der Immunreaktion nach Gabe der Cytostatica einerseits auf cellulärer Basis, andererseits im humoralenEereich beobachten zu können. Die Versuche ergaben, daß bei wiederholter Applikation der kleineren Dosis (14 · 70fo der DL50 ) eine weitaus größere Anzahl von Substanzen immunsuppressiv wirkt als nach der nur einmaligen Gabe der hohen Dosis (400fo der DL50 ). Hierzu möchte ich die Wirkungzweier Substanzen als Beispiel anführen: Während das Endoxan in beiden Fällen immunsuppressiv wirkte, zeigte das Trenimon nach einer Injektion von 40°/ 0 der DL50 einen immunstimulierenden Effekt. Erst nach Applikation von 7°/ 0 der DL50 über 14 Wochen führte das Präparat zur Mitosehemmung der immunkompetenten Zellen und zu einer deutlichen Verminderung der zirkulierenden Antikörper. Abb.1 zeigt die Ergebnisse des Plaquetests nach einmaliger Gabe von 400fo der DL50 und nach wiederholter Applikation von 70fo der DL50 über 14 Wochen von Trenimon und Endoxan. Nach einmaliger Gabe von 400fo der DL50 wirkt das Endoxan während der Proliferationsphase auf die antikörperbildenden Zellen so ein, daß am 5. Tag nach der Im-

1030

H. R. Scherf, C. Karsten und C. Krüger:

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! Abb.1. Der Einfluß von Endoxan und Trenimon auf die Anzahl der plaquebildenden Zellen der Milz nach einmaliger Gabe von 400fo der DL50 (oben) und nach Applikation von 70fo der DL50/Woche über 14 Wochen (unten). Abszisse: Tage nach der Immunisierung. Ordinate: Anzahl der Plaques pro 108 Milzzellen in logarithmischem Maßstab

munisierung in der Milz keine hämolysinbildenden Zellen nachweisbar sind. Das Trenimon dagegen bewirkt nach anfänglicher Hemmung der Mitoserate eine starke Vermehrung der hämolysinbildenden Zellen in der Milz am 5. Tag. Die Anzahl der Plaques übertrifft hier die der Kontrolle um das Doppelte. Nach wiederholter Injektion von 7% der DL50 dagegen beträgt die Anzahl der antikörperbildenden Milzzellen im Bereich des Maximums bei den mit Trenimon behandelten Tieren 500fo, bei den Endoxantieren 10% der Kontrolle. Den gleichen Effekt bewirken die beiden Substanzen auch im Bereich der zirkulierenden Antikörper (Abb.2). Nach einer einmaligen Gabe von

Tierexperimentelle Untersuchungen über Wirkungen von Cytostatica Kontrolle

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Chirurgische Prophylaxe der Lungenembolie 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 2:l. 24. 25. 2!i. 27. 28. 29.

:w. :H. :l2.

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1071

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Prä8ident: Schönen Dank, Herr Knothe, für die Stellungnahme zur Indikation. Sie wird vielleicht beim Rundgespräch noch diskutiert werden. Das scheint mir notwendig zu sein.

1072

Operative Therapie und Verfahrenswahl bei der Lungenembolie

l 7 6.

a) Lungenembolektomie mit kardio-pulmonaler Umleitung (,,By-pass") M. PANETH (a.K)-LondonjG.B.

Summary. Pulrnonary ernbolectomy with total cardio-pulmonary by-pass has been performed in 40 patients. The indications for the use of by-pass will be given and the results of operation will also be presented. 1t will be shown that. although the technique of ernbolectomy by infiow-stasis may be unavoidable in certain situations. the method of choice is with the use of total cardio-pulmonary by-pase. Zusammenfassung. Eine pulmonale Embolektomie mit vollständigem kardiopulmonalern By-pass wurde an 40 Patienten ausgeführt. Die Indikationen für die Anlegung eines By-pass sowie die Ergebnisse der Operation werden dargelegt. Es wird gezeigt, daß, obwohl die Methode der Embolektomie durch Zufiuß-Stase in bestimmten Situationen unvermeidlich sein kann, die Methode der Wahl doc>h die Verwendung deH vollständigen kardiopulmonalen By-pass ist.

Die gegenwärtigen Ergebnisse experimenteller und klinischer Beobachtung weisen darauf hin, daß massive Lungenembolie beinahe ausschließlich ein mechanisches Problem ist (Knisely, 1957; Gorham, Hl61; Sabiston, 1965). Der Widerstand in den Lungengefäßen, mit dem der rechte Ventrikel zu kämpfen hat, kann wenige Minuten nach Auftreten und Einkeilung alter und frischer Gerinnsel auf das 10-l5fachc ansteigen. Fälle von massiver Lungenembolie können, lediglich nach ihrer Schwere, in drei Gruppen eingeteilt werden. Gruppe I umfaßt die schwersten Fälle, nämlich Patienten, bei denen irreversibler Stillstand der Zirkulation auftritt und durch keine Wiederbelebungsversuche behoben werden kann. Diese Patienten sterben gewöhnlich entweder schon nach wenigen Minuten oder innerhalb von etwa 2 Std nach Auftreten einer größeren Embolie. Es ist klar, daß diese Patienten aufgrund einer Wahrscheinlichkeitsdiagnose behandelt werden müssen; Zweck der Behandlung muß die sofortige Beseitigung einer sonst tödlichen Verstopfung der Lungenarterien sein. Gruppe II umfaßt schwere :Fälle, bei denen ebenfalls häufig Stillstand der Zirkulation auftritt, die jedoch durch äußere Herzmassage wiederbelebt werden können; in vielen dieser Fälle muß der Blutdruck durch wiederholte Anwendung blutdrucksteigerndcr Mittel aufrechterhalten werden. Gruppe 111 umfaßt diejenigen -Fälle, in denen eine Embolie zwar unzweifelhaft erfolgt ist, jedoch nur zu einer geringfügigen, vorübergehenden hämodynamischen Störung geführt hat. Bei diesen Patienten erfolgt gewöhnlich vollkommene klinische Genesung, aueh wenn das Hindernis dauernd bestehen bleibt.

Lungenembolektomie mit kardio-pulmonaler Umleitung ("By-pass")

1073

Unser Leitsatz ist, erstens, daß die korrekte Behandlung der Lungenembolie zur vollkommenen Behebung des Hindernisses führen muß. Ob dies durch Ernbolektomie oder durch pharmakologische Mittel erreicht wird, hängt von der Dringlichkeit des Zustandes ab. Zweitens, spontane Auflösung des Embolus erfolgt nicht immer, und falls sie stattfindet, ist ihr Ausmaß nicht vorauszusagen. Weniger energisch behandelte Patienten können demnach zwar am Leben bleiben, aber mit wechselnden Graden pulmonalen Hochdrucks, dem sie schließlich doch noch erliegen können. Unsere Serie am Brompton Hospital besteht aus 46 Patienten der Gruppen II und III. Diese wurden uns von Hospitälern überwiesen, die bis zu 60-70 km entfernt lagen. Bestätigt wurde die Diagnose in jedem Falle entweder durch Herz-Katheterisierung oder durch Operation oder durch beides. Bei 40 von diesen Patienten wurde eine Ernbolektomie mit Hilfe des "By-pass" durchgeführt. Ohne Zweifel bietet diese Technik dem Chirurgen die besten Operations-Möglichkeiten; zugleich wird der überanstrengte und gelähmte rechte Ventrikel entlastet, so daß er seine Funktion zum Teil wieder aufnehmen kann. Ferner wird durch den "By-pass" der Körperkreislauf wieder normal, dies führt zu besserer Funktion des Gehirns, der Kranzgefäße und der Nieren; schließlich wird das beträchtliche Sauerstoff-Defizit rasch korrigiert, samt der dadurch bedingten Stoffwechsel-Acidose; Erscheinungen, die man häufig vor der Operation bei diesen Patienten findet. Die Technik der Operation ist sehr einfach und kann ohne weiteres von jeder Gruppe geleistet werden, die regelmäßig offene Herz-Chirurgie betreibt. Freilegung durch vertikale mediane Sternotarnie (Abb.1) und Einführung von Kanülen in die aufsteigende Aorta und das rechte Herzohr (Abb.2) können in 15-20 min ausgeführt werden; sobald die Zirkulation des Patienten umgeleitet ist, ist die kritische Periode vorüber. Hier muß entschieden betont werden, daß Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose einen sehr hohen Grad von Geschicklichkeit erfordern. Jede Art von Narkose führt zu einem Nachlassen der lebensrettenden peripheren Gefäß-Verengerung; dem muß entgegengearbeitet werden durch Anwendung von stark wirkenden gefäßverengernden Mitteln, wie Metraminol, das i.v. gegeben werden soll, bevor der Blutdruck absinkt. Durch wiederholte Anwendung, im Notfall sogar durch Anwendung einer Mischung von Adrenalin und Bicarbonat, kann genügend Zeit gewonnen werden, um vollkommenen "By-pass" herzustellen. Die Technik der unterstützenden femoro-femoralen Perfusion, wie sie von Beall und anderen empfohlen wurde (1965), hat uns enttäuscht. Sie herzustellen, fanden wir, dauert genauso lange, außerdem hat die Methode zusätzliche Schwierigkeiten, wie das Operieren am heparinisierten 68

Langenhecks Areh. Chir .• Btl. 325 (Kongreßbcricht)

1074

M. Paneth:

Abb. l. Freilegung durch vertikale mediane Sternotomie. Die aufsteigende Aorta und das rechte Herzohr sind sofort zur H and

Abb.2

Abb.3

Abb. 2. Einführung von Kanülen in die a ufsteigende Aorta und das rechte Hcrwhr Abb.3. Der Stamm der Lungenarterie ist mit e inem longit udinalen Schnitt geöffnet. Oroße und kleine Gerinnsel werden sorgfiiltig und langsam herausgezogen

Lungenembolektomie mit kardio-pulmonaler Umleitung (.. By-pass'')

1075

Patienten und einem komplizierteren Kreislauf. Man läßt genügend Zeit verstreichen, damit das Gewebe sich mit Sauerstoff sättigen und die Acidose behoben werden kann; dann wird das Herz in Fibrillation versetzt und der Stamm der Lungenarterie durch einen longitudinalen Schnitt geöffnet (Abb.3). Alle Lungenarterien werden nacheinander bis zu ihren ersten Verzweigungen sorgfältig und genauestens ausgeräumt. Den endgültigen Beweis vollkommener Durehgängigkeit erbringt die Beobachtung retrograder Fiillung der Lungenarterien mit rotem Blut,

Abb.4. Prä- und postoperative Angiographie. Normale hiimodynamische Verhältnisse Rind durch Ernbolektomie wiederhergestellt

wenn der Narkotiseur die Lunge aufbläst. Wir fanden, daß bei intakten Pleurasäcken diese Art Massage durch den Narkotiseur wirksamer und eher schonender ist als direkte Hilus-Massage durch den Chirurgen, wie das von einigen amerikanischen Autoren empfohlen wird. In den Fällen, bei denen manuelle Lungen-Massage versucht wurde, waren wir enttäuscht, weil keine weiteren Emboli zu Tage gefördert wurden; und in manchen :Fällen war Lösung von Adhäsionen nötig, was zu lästigen, zum Teil sogar tödlichen Blutungen führte. Irrfolge richtiger Beurteilung des prekären kardio-pulmonalen Zustandes dieser Patienten ist die Mortalität ständig abgesunken, und zwar von 50°/ 0 in den ersten beiden Jahren auf 170fo bei den 18 Fällen, die seit Juli 1967 operiert wurden. Um zusammenzufassen: 40 Patienten mit schwerer, akuter Behinderung des Lungenkreislaufs irrfolge Verstopfung durch Emboli wurden operiert. 25 dieser Patienten blieben am Leben, und die operative Mortalität ist ständig abgesunken bis auf 3 in den letzten 18 Fällen. Vollkommen normale angiographische und hämodynamische Verhältnisse wurden wiederhergestellt (Abb.4). Obwohl die Technik der "Inflow Stasis" , die

1076

_F. Eisenreich:

Ihr Präsident empfiehlt, sicher ihr Anwendungsgebiet hat, besonders bei Patienten, die durch Herzmassage, gefäßverengernde Mittel usw. nicht wiederbelebt werden können, raten wir zur Technik des "By-pass". Sie ist die Technik der Wahl in einer zunehmenden Anzahl von Fällen, seitdem äußere Herzmassage und andere Hilfsmaßnahmen jetzt zur Verfügung stehen, die die Patienten lange genug am Leben erhalten, um sie einer dringlichen, kurativen Operation zu unterziehen. Schließlich möchte ich betonen, daß nicht bloß Überleben des Patienten, sondern Wiederherstellung normaler Verhältnisse das Ziel der Behandlung sein soll, und darum ist bei diesem Problem ein aktives Vorgehen gerechtfertigt.

Literatur

BeaU, A. C., Jr., A. S. Al-Attar, P. Mani, and L. L. L. Tuttle, Jr.: J. thorac. cardovasc. Surg. 49, 419 (1955). Gorham, L. W.: Arch. intern. Med. 108, 8 (1961). Knisely, W. H., J. M. Wallace, M. S. Mahaley, Jr., and W. M. Satterwhite, Jr.: Amer. Heart ,J. 54, 483 (1957). Sabisto.n, D. C., and H. N. Wagner: J. thorac. cardiovasc. Surg. 50, 339 (1965).

Präsident: Herr Paneth, ich danke Ihnen verbindlich, daß Sie aus London zu uns gekommen sind und uns helfen wollen, dieses Problem zu lösen. Wir haben Sie hierher gebeten, weil wir wissen, welchen Standpunkt Sie vertreten und auch Ihre guten Ergebnisse kennen. Vielen Dank!

l 7 7. b) Operative Therapie und Verfahrenswahl bei der Lungenembolie F. EISENREICH-Gießen Summary. In the past few years great advanccs in cmbolectomy have been achieved through the use of the heart-lung maschinc. This method, however, can be applied only in patients who survive the embolism for one or two hours because accurate diagnosis and the connection of the heart-lung machine still require some time. For patients who become unconscious after a few minutes and show circulatory arrest this time is no Ionger available. They can, howcver, still be saved by immediate transsternal cmbolectomy with temporary clamping of the vena cava without further diagnostic measures and useless conservative attempts at reanimation ifthe clinic is suitably organised. This method can also be employed in hospitals and clinics which do not possess a heart-lung machine. At Giessen 15 out of 64 patients have so far survived for over 8 days, and 9 were discharged cured. The commonly held view that these patients would have survived even without successful emergency emboleetomy is erroneous. The deleterious clininal course bcfore the operation and the !arge thrombo-emboli rcmovcd by embolectomy prove the lifesaving importancc of our Operations. Zusammenfassung. In den letzten Jahren wurden große Fortschritte mit der Ernbolektomie unter Anwendung der Herz-Lungen-Maschine erzielt. Diese Methode

Operative Therapie und Verfahrenswahl bei der Lungenembolie

1077

ist aber nur anwendbar bei Patienten, welche die Embolie 1-2 Std überleben, weil exakte Diagnostik und das Anschließen der Herz-Lungen-Maschine immer noch gewisse Zeit erfordern. Für Kranke, die schon nach wenigen Minuten bewußtlos werden und einen Kreislaufstilistand aufweisen, steht diese Zeit nicht mehr zur Verfügung. Sie können aber bei einer darauf eingestellten Klinikorganisation ohne weitere diagnostische Maßnahmen und ohne frustrane konservative Reanimationsversuche noch durch die sofortige transsternale Ernbolektomie mit vorübergehender Cava-Abklemmung gerettet werden. Dieses Verfahren ist auch in Krankenhäusern und Kliniken durchführbar, die nicht im Besitz einer Herz-Lungen-Maschine sind. ln Gießen haben von insgesamt 64 Patienten bisher 15 länger als 8 Tage überlebt, 9 konnten gesund entlassen werden. Die weit verbreitete Ansicht, daß diese Kranken auch ohne erfolgreiche Notembolektomie am Leben geblieben wären, ist falsch. Der deletäre klinische Verlauf vor dem Eingriff und die bei der Ernbolektomie entfernten großen Thromboernboli beweisen den lebensrettenden \Vert unserer Operationen.

Eine massive Lungenembolie verläuft stets dramatisch, ihr Ausgang kann nicht vorhergesehen werden (Tab.1). Der Versuch einer Klassifizierung der Lungenembolie aus der Zusammenfassung katamnestischer Ergebnisse über die Zeit von ihrem Beginn bis zum Tode ermöglicht uns aber die Erkenntnis, daß nicht alle größeren Lungenembolien fulminant tödlich sind. Viele Kranken überleben, wie die Tabelle zeigt, mehr als 2 Std. Die Panethsche Indikation zur Ernbolektomie mit Herz-LungenMaschine in der zweiten Gruppe seiner Einteilung, also erst nach 2 Std, ist eine Bestätigung meiner Ausführungen vor 4 Jahren hier an dieser Stelle, wo ich feststellen konnte 1 , daß dieser Eingriff mit der Herz-Lungen Maschine vorwiegend dann Erfolg hatte, wenn die Zeit zu umfangreichen Vorbereitungen blieb. Die Vermeidung von Spättodesfällen und die Prophylaxe eines chronischen Cor pulmonale sind das Ziel. Es ist klar zu erkennen, daß diese Konzeption ganz wesentlich von der Vorstellung abweicht, die Trendelenburg seinerzeit entwickelt hatte. Er plädierte für den lebensrettenden Eingriff bei Embolien, die nicht Tabelle 1.

tot aufgefunden u·em:ger als 15 rnin bis :~o min bis 60 min bis 2 Std mehr als :2 Std 1

0 berlebenszeit nach

Embolie

Gorharn

Madsen

Ofo

Ofo

"I o

18 47 10,5

28

44 56

11,5 9 4

Meiernwitz

54 18

Veröffentlicht in Langenhecks Arch. klin. Chir. 313, 41-45 (1965).

107S

F. Eisenreich:

augenblicklich tödlich waren, die aber doch innerhalb weniger Minuten ;mm Tode führen. Auf dieser Basis sind bis heute alle Embolektomieversuche bei einer akuten massiven Embolie zu verstehen. Voraussetzung für den Erfolg ist hierbei eine darauf ausgerichtete Kliniksorganisation. Ein gutes Alarmierungssystem und die Bereitschaft Zeit 0

keine sofortiger .,. .... . - - - - Embolie - - - - Tod Therapie Transport zum Operationssaal Überwachung (EKG usw.)

_________-;·

1\;otembolektomie ~ f- Cavaligatur

schnelle Vcrsehleehterung (Cyanose, Bewußtlosigkeit, Kreislaufstillstand)

\

Uleichblciben oder Rückgang der Nymptonw

1h langsame Verschlechtertlllg

/

HLI\1 (Cooley) Diagnostik

(Angiographie) / Embolektomie----------+ Cavaligatur

2h

Diagnostik ~------

HLM~..__ ",

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(Angiographie, VCIH'tHlruck, Hzintigmphie)

Konservative ''Therapie

" Cavaligatur A hb.1. Postcm boliseher Verlauf und Indikation

von Operationsteam, Anaesthesisten und Blutbank müssen gewährleistet ;;ein, damit es möglich wird - wie bereits in unserem zweiten erfolgreichen Fall-, 15 min nach Beginn der Embolie und nach vollzogener ): ;;ich, welcher 'Vcg einzuschlagen i;;t:

Operative Therapie und Verfahrensw>thl bei der Lungenembolie

1079

Ob unter Einbeziehung der Prognose der Grundkrankheit eine Therapie überhaupt sinnvoll erscheint, ob genügend Zeit und die Möglichkeit zu einer aufwendigen Diagnostik besteht und eine thrombolytische Therapie eingeleitet werden kann, ob assistierte Zirkulation mit einer Herz-Lungen-Maschine und femoro-femoralem By-pass nach dem Vorschlag von Cooley u . Beall mit späterer Diagnostik möglich ist oder ob

TRENOELEN8UR6,f.!908 NYSTRiJi1,C.v.A.B!A!Or.K!.9J5

NEUHOf, H.19'18

HARION,P. 19SJ WIEBEROINK,J. 7.9/lO !nllohlloll!ennie:UJSSsrJIUL!E,K. SHARIJ[H. 1.96'1 COOLEY,/J.A. u. u. H. J'TILLE/? 1.959 in H_gpoll!ennie: ALL/SOll, PR A.CBEALLjr.190! OVNN!LUI. S.u. R. f!ARSHALL 1.900 Abb. 2. Operativ-rnethodiHelw Vorschläge zur pulmonalen Embolektomie. [AuH NtiiiPr. H.. n. b' . Eisenreich: Langenbecks Arch. klin. Chir. 30S, :~08-- :H:l (1964)]

wegen sich überstürzender Entwicklung der Symptome die Notembolektomie in Frage kommt. Hierfür sind verschiedene Modifikationen (Abb. 2) des ursprünglichen Operationsverfahrens von Trendelenburg empfohlen worden. Die transsternale Ernbolektomie mit vorübergehender Abklemmung der Hohlvenen hat sich uns aber besonders bewährt, weil mit dieser Methode bei größter Übersichtlichkeit die zusätzliche Überdehnung und Schädigung des rechten Herzens durch Drosselung von Aorta und A. pulmonalis vermieden wird. Unser Vorgehen demonstrieren die en tscheidenden Szenen aus dem Film von Vossschulte. Nach Intubation ohne Anaesthetica wird unverzüglich mit dem operativPn Eingriff begonnen (A bb. 3), wobei nach einem H erzstillstand

1080

14,0mUjml sowieLDH 1 >180mUjml in das Perfusat den funktionellen Zusammenbruch des Organs anzeigt (Abb.3a), wobei sich auch durch den kontinuierlichen Anstieg des Lactatspiegels im Perfusat und die verminderte Sauerstoffausnützung Hinweise für eine Leberschädigung ergeben. Mit dem nicht Hb-haltigen Perfusionsmedium erreichten wir eine entscheidende Verlängerung der Perfusionszeit auf 30 und sogar über 34 Std bei einem Überdruck von 1 / 2 -P/ 2 atü (Abb.3b und c). Dabei wirkte sieh die rhythmische Druckänderung in Abständen von 20 bis 30 min um jeweils 1 / 2 atü als besonders vorteilhaft aus. Die Funktionstüchtigkeit der Leber nach diesen Perfusionszeiten wird durch die Vergrößerung der arterio-venösen Sauerstoffdifferenz während der Ausscheidung von Bengal-Rosa in der Wiedererwärmungsphase nachgewiesen (Abb. 3 c ). Das Szintigramm der Leber bestätigt die gleichmäßige Perfusion. Unter Beachtung der aufgezeigten Kriterien für die Isolierung, Perfusion und hyperbare Konservierung der Leber ist nach Wiederaufwärmung auf 38°C eine aktive Organleistung zu erwarten. Dies konnten wir am Beispiel der heterologen Leberperfusion eines moribunden Patienten im Coma hepaticum nachweisen (Abb.3d). Der auf 244 Ofo erhöhte Ammoniakspiegel wird nach Anschluß des Patienten an die Ersatzleber innerhalb von 20 min auf 86°/ 0 gesenkt. Innerhalb von 21 / 2 Std nehmen GLDH, LDH und GOT im art. Blut ab und eine Bm;serung des Allgemeinzustandes wird erreicht, indem Lidreflexe und Schmerzreaktion wiederkehren und die Atmung unter Stabilisierung der Herz-Kreislauffunktion regelmäßig wird. Zusammenfa·..;send möchten wir hervorheben, daß es mit Hilfe der von uns entwickelten Organkonservierungskammern gelingen sollte, eine bessere Sauerstoffversorgung und Verlängerung der Ischämietoleranz der Organe, insbesondere der Nieren, zu erreichen, damit ein Tranport über größere Strecken gewährleistet ist. Die Organperfusionskammer und das damit aufgebaute Perfusionssystem ermöglichen bei geeignetem Perfusionsmedium eine Langzeitperfusion und Verlängerung der Ischämietoleranz bei den experimentellen Untersuchungen auf 30-34 Std. Voraussetzung dafür die rhythmische und wechselnde Drucksteigerung um 1 / 2 ata sowie die Unterkühlung des 1 GLDH = Glutamatdehydrogenase; LDH = Lactatdehydrogenasc; GOT = Glutamatoxalacetat-Transaminase; GPT = Glutamatpyruvat-Transaminase.

Aussprache

1109

Organs unter 20° C (14 °) in Hitu und während der Isolierung und Auswaschung.

Literatur Figueroa, J. E., S. Nakamoto, R. A. Straffon, M. Shibagaki, and W. J. Kolff: Trans. Amer. Soc. artif. intern. Organs 11, 213 (1965). Largiarder, .F.: Preservation of the Jung for homotransplantation. Master's Thesis University of Minnesota, 191\5. - Langenhecks Arch. klin. Chir. 322, 509 (1968). Lillehei, R. C., W. G. Manax, ,J. H. Bloch, Z. Eyal, F. Hidalgo, and J. K. Longe•beam: Cryobiology 1. 181 (1964). Manax, W. G., J. H. Bloch, ,J. K. Longerbeam, and R. C. Lillehei: Surgery 56, 275 (191l4). Zimmermann, W. E., W. Braun, B. Fischer, C. Bannert, D. Seitz u. R. Dierkesmann: In: Immunologische und klinische Fragen der Organtransplantation, S. 331, Stuttgart: Schattauer 1969. W. E. Kessler, D. W. Lübbers, D. Seitz u. R. Dierkesmann: Langenbecks. Arch. klin. Chir. 322, 1141) (1968).

Leiter: ln Abweichung vom Programm möchte ich vorschlagen, daß wir jeden Vortrag gleich diskutieren. Sonst besteht die Gefahr, daß der Betreffende, der etwas fragen möchte, deu Zusammenhang vergessen hat. Wer hat also Fragen an Herrn Zimmermann?

Aussprache K. Meßmer-München: Darf ich fragen, wie Sie sich den Effekt der pulsatorischen hyperbaren Druckänderung in der Perfusionskammer vorstellen?

W. E. Zimmermann-Freiburg: Wir sehen den positiven Effekt vorwiegend im Druck und nicht so sehr in der gleichzeitigen hyperbaren Oxygenation. Durch Imitation der pulsatorischen Druckänderung mit Intervallen von 10-20 min vermeiden wir das Entstehen eines stärkeren Ödems, das durch plötzliche Drucknormalisierung begünstigt würde. Rein summarisch kann ich sagen: Bei den Langzeitperfusionen von 30-36 Std hat sich diese pulsatorische Druckänderung als sehr vorteilhaft und wesentlieh erwiesen. Die von uns gewählte Druckänderung zwischen 1/ 2 und 1 atü entspricht weitgehend der intraabdominalen Druckänderung bei Betätigung der Bauehpresse. E. Jlell-Salzburg: Man kann heute die Nieren 72 Std perfundieren, ohne gleichzeitige Verwendung der hyperbaren Oxygenation. Im Tierexperiment wurden damit erfolgreiche Transplantationen durchgeführt. fn der Humanmedizin gelang dies bisher nach einer Perfusion von 16 Std. Der Effekt der hyperbaren Oxygenation soll aber dann verlorengehen, wenn ein sog. geschlossenes Rystem Verwendung findet, wie dies bei Ihnen der Fall war. Ich meine geschlossen insofern, als der Sauerstoff nicht über die Gefäßbahn zum Gewebe gelangt. Der venöse Ausfluß müßte dabei verkürzt sein, damit sich der Überdruck positiv auswirken kann, zumal bei hyperbarer Oxygenation der Sauerstoff durch die Kapsel hindurch nur in einer Gewebstiefe von 1 / 2 cm wirksam ist. Vielleicht stellen Rie sich vor, daß es sich dabei um einen rein mechanischen Effekt handelt?

W. E. Zimmermann-~'reiburg: Ich glaube, daß hier ein Mißverständnis vorliegt. \Vir haben keine Langzeitperfusion bei der Niere, sondern nur bei der Leber durchgeführt. Dabei kamen die bereits vorhin erwähnten rhythmischen hyperbaren

1110

D. Schleifer. H. L'Allemand, F. X. Sailer, W. Volkmann und G. Skibbe:

Druckänderungen von 1/ 2 -1 atü gleichzeitig mit der Langzeitperfusion zur Anwendung. Mit Hilfe eines Oxygenators erhielten wir im nicht Hb-haltigen Perfusionsmittel Sauerstoffdruckwerte von 500-600 mm Hg. Hingegen können wir mit dem von uns angegebenen Transportbehälter die Nierenkonservierungszeiten nach Auswaschung der Niere mittels Schwerkraftperfusion bei 4°0 durch die zusätzliche hyperbare Oxygenation mit einer Drucksteigerung von 4-6 atü von ursprünglich 4-6 Std bis auf 11 Std verlängern und damit die Untersuchungen anderer bestätigen. Dadurch wird auch ohne Perfusion genügend Zeit für den Transport und die Auswahl eines geeigneten Empfängers gewonnen.

181. Extrakorporale Leberassistenz D. ScHLEIFER*, H. L'ALLEMAND, F. X. SAILER (a.G.), W. VoLKMANN (a.G.) und G. SKIBB:E: (a.G.)-Gießen Summary. Extracorporal liver assistance is a new method of treatment. Its principle consists of perfusion of the hepatic coma paticnt's blood through an isolated pig's liver to cleanseit of slag substances. Ca. 100 cases published throughout the world and 2 perfusions performed in our own clinic are reported. Indications, operative techniques and problems connected with the method are discussed. If the indications are carefully considered the method promises success. Zusammenfas8ung. Die extrakorporale Leberassistenz ist ein neues Therapieverfahren, dessen Prinzip darin besteht, beim Coma hepaticum das Blut des Patienten durch eine isolierte Schweineleber zu perfundieren und auf diese \Veise von Schlackenstoffen zu reinigen. Es wird über ca. 100 in der Welt mitgeteilte Fälle sowie über 2 in der eigenen Klinik durchgeführte Perfusionen berichtet. Auf die Indikationsstellung, operative Technik und Problematik des Verfahrens wird eingegangen. Bei sorgfältig abgewogener Indikation verspricht die Methode gute Erfolge.

Die von Eiseman erkannte und 1965 inaugurierte Möglichkeit des Einsatzes einer Schweineleber zur Therapie des akuten Leberversagens beim Menschen ist inzwischen von verschiedenen Arbeitsgruppen aufgegriffen und mit unterschiedlichem Erfolg angewandt worden. Das Prinzip des Verfahrens besteht darin, das Blut des komatösen Patienten durch eine isolierte Schweineleber zu perfundieren und auf diese ·weise zu entgiften. Zur Durchführung des Verfahrens tünd erforderlich: 1. Eine geeignete Apparatur zm Dmehströmung der ümlierten Schweineleber. 2. Zwei getrennt arbeitende Teams, von denen das eine die l~ntnahme der Schweineleber, das andere zum geeigneten Zeitpunkt die Präparation und Kanülierung der Blutgefäße des Patienten vornimmt. Es werden Arteria und Vena femoralis kanüliert.

Extrakorporale Leberassistenz

1111

Die Schweineleber wird nach folgender Technik entnommen: Narkoseeinleitung durch ein Barbiturat, Tracheotomie und Fortsetzung der Narkose mit Halothan-Lachgas-:::iauerstoff. Mediane Laparotomie, Präparation und Kanülierung von Ductus choledochus, Vena portae und Vena cava inferior in dieser Reihenfolge, die Arteria hepatica wird unterbunden. Leerspülen der Leber mit etwa 151 heparinisierter Ringer-Lösung von etwa+ 4 o C über die Pfortader, bis die aus dem Cavakatheter herauslaufende Flüssigkeit frei von Blut erscheint. Durchtrennung aller Gefäße unterhalb der Katheter bzw. Ligaturen, Durchtrennung des Zwerchfelles, Unterbindung der thorakalen Cava und Herausnahme der Leber. Die Leber wird jetr.t in eine auf 38°C temperierte Kammer gebracht und die Pfortader mit der Arteria femoralis des Patienten verbunden, die Cava in ein Reservoir abgeleitet und das venöse Blut iihcr eine automatisch gesteuerte Pumpe in die Vena femoralis des Patienten zurückbefördert (Abb.1).

Pumpe Abh. l. Schema der Perfusions:tnordnung bei einer extrakorporalen LebCI·assistenz

Wir haben in unserer Klinik dieses neue Therapieverfahren bei bisher 2 Patienten eingesetzt. Bei dem 1. Patienten handelte es sich um ein Terminalstadium des Cirrhosekomas, bei dem 2. um ein Koma bei fulminanter H epatitis. Im 1. Falle wurde der Patient, der vorher nicht mehr auf gröbste Schmerzreize reagierte, wieder ansprechbar, im 2. Falle kam es zu keiner Aufklarung der Bewußtseinslage. Wir verloren beide Patienten nach der Perfusion infolge einer massiven Blutung aus Oesophagusvaricen bzw. aus einem Ulcus ventriculi. Diese Blutungen sind nicht so sehr eine Folge der Heparinisierung als vielmehr einer schweren Störung im Gerinnungssystem, die mit dem Anschluß der extrakorporalen Leber eintritt. Es kommt zu einer Verminderung der Faktoren II, V und VII, sowie einem hochgradigen Thromboeytensturz . Dieses Phänomen konnten wir im Experiment an leberge-

1112

AuHsprache

sunden Tieren ebenfalls beobachten, können es bisher jedoch nicht erklären. Über ähnliche Gerinnungsstörungen wird auch nach Leber- und Nierentransplantationen berichtet, diese Reaktion scheint nicht organspezifisch zu sein. Es wäre daher zu fordern, daß bei Patienten, die mit der extrakorporalen Leber dialysiert werden sollen, möglichst keine potentiellen Blutungsquellen bestehen. Die Indikation zur extrakorporalen Leberassistenz besteht bei allen Formen des Leberkomas mit Aussicht auf eine Regeneration der Leber, sofern alle anderen 'l'herapiemöglichkeiten vorher ausgeschöpft worden sind. Beim Cirrhosekoma ist die Indikation zweifelhaft, da hier nur in seltenen Fällen die Regeneration einer ausreichenden Parenchymmenge zu erwarten ist. Die Zahl der in der Welt durchgeführten klinischen extrakorporalen Leberdialysen beträgt bisher etwa 100, wovon über 27 näher berichtet ist. Unter diesen 27 waren 7 nicht cirrhosebedingte Comata, von denen 3 überlebten. Es handelt sich bei dem Verfahren um eine ultimaratiound Reine Anwendung ist bisher bei nur wenigen Patienten mit gerechtfertigter Aussicht auf Heilung erfolgt. Wir sind jedoch von der Leistungsfähigkeit der Methode überzeugt und sind sicher, daß sie ihren festen Platz unter den Therapieverfahren einnehmen wird.

Aussprache W. R. Zimmermann-Freiburg: Ich möchte Herrn Schleifer fragen: Haben Sie die regionale oder die allgemeine Heparinisierung angewendet? D. Schleifer-Gießen: Die allgemeine. W. JiJ. Zimmermann-Freiburg: Gehen dem irgendwelche Leberfunktionsprüfungen beim Tier voraus'/ D. Schleifer-Gießen: Ja, in beschränktem Umfang. Wir haben mit Kaninchenund Rattenlebern gearbeitet. Da ist eine Leberfunktionsprüfung nur in beschränktem Umfimg möglich. Ansonsten: Die Transaminasen gehen in die Höhe. TV. R. Zimmennann-Freiburg: Warum heparinisioren Sie bei lhren ExpPrimenten überhaupH Bei dieser Art von Leberschädigung ist doch nicht zu befürchten, daß Sie eine Thrombose bekommen, da ohnehin verschiedene Gerinnungsfaktoren, die in der Leber gebildet werden, fehlen. Wir haben kein Heparin bei Anwendung der heterologen extrakorporalen Leberperfusion gegeben. Eine zweite Frage sei noch erlaubt: Verfügen Sie über elektronenmikroskopische l:ntersuchungen, die vor allem eine Beurteilung des Reticulums ermöglichen? Damit läßt sich nämlich feststellen, ob nicht bereits toxische Schädigungen des Reticulums und damit der Leber vorliegen. Dies um so mehr, da Sie gerade die Faktoren II, V, Vll, VIII und X nicht nachweisen konnten, die ja bekanntlich im granulierten Reticulum zusammen mit den Alhuminen und der Cholinesterase gebildet werden. Es liegen in der Literatur Berichte vor, die darauf hinweisen, daß bei einer voll funktionstüchtigen Leber u. a. diese :Faktoren in ausreichender \Veise produziert werden. D. Schleifer-Gießen: \Vir haben im Experiment auch bei lebergesunden Tieren Thromben beobachtet. Es hat mir allerdings bisher kein Pathologe sagen können,

H. G. Kühn et al.: Experimentelle Ergebnisse bei homologer Leberperfusion

1113

welche Thromben es sind, weil die Thromboeyten bis aufWerte um Null im Experiment heruntergingen. Zur zweiten :Frage: Wir haben keine elektronenmikroskopischen Untersuchungen durchgeführt.

Leiter: Ich muß Sie leider aus Zeitmangel bitten, diese interessante Diskussion später fortzusetwn. Der nächste Vortrag ist der von Herrn Kühn.

182. Experimentelle Ergebnisse bei homologer (Schwein-Schwein) extrakorporaler Leberperfusion H. G. KüHN*, R. HÄmNG, H. BREHME (a.G.), S. DRESSLER (a.G.), H. KINDLER, E. VAUBEL (a.G.), H. J. LINKENBACH (a.G.), G. MATZEN (a.G.), R. DE PENA P:EREZ (a.G.), L. C. TuNG (a.G.), ,1. WALDSCHMIDT (a.G.) und D. XANTHAKOS (a.G.)-Berlin Summary. A report on experimental trials with homologous (pig to pig) and heterologous (human blood) liver perfusion. The chemical laboratory values in both groups are compared and subjected to a eritical test. They are divided into liver function values, liver cell darnage values and general values. Biliary flow, bromphthalein, potassium in serum and urine, transaminases, 0 2 saturation and pH are discussed. The values in homologous Ii ver perfusion are on the whole better than in heterologons liver perfusion. Zusammenfassung. Es wird über experimentelle Versuche der homologen (Schwein-Schwein) und heterologen (Humanblut) Leberperfusion berichtet. Die laborchemischen Untersuchungswerte beider Gruppen werden gegenübergestellt und einer kritischen Prüfung unterzogen. Die laborchemischen Werte werden aufgeteilt in: Leberfunktionswerte, Leberzellschädigungswerte und Allgemeinwerte. Galleftuß, Bromthalein, Kalium im Serum und Urin, Transaminasen und 0 2 -Sättigung, mit pH werden besprochen. Die Werte bei der homologen Leberperfusion sind gegenüber der heterologen Leberperfusion insgesamt besser.

Die Behandlung des Leberkomas mit Hilfe der extrakorporalen Leberperfusion wurde im Experiment erstmals von Otto et al., 1958 durchgeführt. Wir haben uns gleichfalls mit der Problemstellung im Experiment wie in der klinischen Anwendung beschäftigt und berichten nachfolgend über die gewonnenen laborklinischen Untersuchungswerte. Die Methode und die tcchnisehen Voraussetzungen wurden bereits veröffentlicht (Häring ct al.). Die Venmche teilen sich in zwei Gruppen: 1. die homologe Leberperfusion (Schwein-Schwein), 2. die heterologe Leberperfusion (Humanblut).

Das Gewicht der Spendertiere betrug im Mittelwert 25 kg, das der perfundierten Tiere im Mittelwert 39 kg. Die Lebergewichte der Spendertiere lagen im Mittel bei 640 g, die Lebergewichte der perfundierten Tiere lagen im Durchschnitt bei 1050 g.

1114

H. G. Kühn et al.:

Beide Gruppen unterlagen den gleichen technischen Bedingungen. Der arterielle Zufluß erfolgte über die A. hepatica mit einem Druck von 80-120 mm Hg, und über die V. portae mit einem Druck von 30 cm H 2 0, Minutenvolumen im Mittelwert 450 ml/min. Der Flow lag niemals unter 0,5 ml/kg Körpergewicht.

Der zentrale Venendruck betrug im Mittelwert + 7, die Pulsfrequenz lag bei 130-150/min und die Lebertemperatur lag im Mittelwert bei 38,2°C. Die Leberwäsche erfolgte mit Ringer-Lösung. Die Gesamtischämiezeitder Leber beträgt bis 25 min. Die Gesamtdauer der Perfusion liegt bei 5 Std im Durchschnitt. Folgende Untersuchungen wurden durchgeführt: Die Elektrolyte im Harn, im Blut, die Gallesekretion, die Retention von Bromthaiein in Blut und Galle, die Transaminasen SGOT, SGPT, LDH, alk. Phosphatase, das Hb, das freie Hb im Serum, der Hämatokrit, die Elektrophorese, die Blutgerinnung, pH im Blut, 0 2 -Sättigung, PC0 2 , Hicarbonat, Lactat und Pyruvat arteriell und venös. Die laborklinischen Untersuchungswerte teilen wir in drei Gruppen em:

a) Leberfunktionswerte (Gallefluß und Bromthaiein ctc.), b) Leberzellschädigungswerte (z.B. SGOT, SGPT, LDH, alk. Phosphatase), c) Allgemeinwerte (Elektrolyte im Blut und Harn, Blutgasanalyseworte usw.). Als wichtigste Werte sollen anhand von Diagrammen Gallefluß, Bromthalein, Kalium, Transaminasen und Blutgasanalyse besprochen werden. Gallefluß: Abb.1. Die Mittelwerte pro Gruppe und Stunde zeigen deutliche Unterschiede und fallen mit der Zeitdauer ab. Wir sahen keine Abhängigkeit vom Minutenvolumen, dem Lebergewicht und der Temperatur. Nach Infusion von Elektrolytlösung steigt die Quantität der Galleflüssigkeit auf Kosten der Qualität an. Im Verhältnis zur Gallesekretion einer normalen Schweineleber, die 25,2 ml/kg Körpergewicht in 24 Std (1,04 ml Galle je g Leber) beträgt, liegt die Gallesekretion bei der extrakorporalen Leberperfusion bei ca. 20-250fo. Der Farbstofftest mit Bromthaiein ist ein guter Nachweis der Leberfunktion (Abb.2). Das Diagramm zeigt die Retention im Blut bei beiden Gruppen und die Ausscheidung in der Galle. Der 5 min-Wert wird als 100°/ 0 Bezugswert angesehen, die Konzentration wird in der Summe zu den Prozentzahlen gemessen. Die zweite Gruppe liegt deutlich unter den Werten der Gruppe 1.

Experimentelle Ergebnisse bei homologer Leberperfusion

1115

Abb.l. Mit.telwerte der Gallenproduktion mit Streuungsbereich pro Gruppe und Stunde ~

-

60

120

heterologe Perf. (Humanb lut) ges. 17 ml homologe Perl. (Schwein-Schwein) ges. 26.5 ml

180

240

bb.2. B P -Reten t ion

Die Kaliumwerte im Blut und im Urin fallen während der Perfusion in den ersten 60 min steil ab . Abouna erklärt den Abfall der Kaliumwerte durch die Leberwäsche. Möglicherweise zeigt der Kaliumverlust eine Membranschädigung an und erklärt das Auftreten intra- und extracellulärer Ödeme. Weiteren Einblick hoffen wir über den sog. Rohrzuckerraum zu erhalten. Anders liegen die Verhältnisse bei der Gruppe 2. Durch Hämolyse kommt es sehr rasch zu einem steilen Anstieg der Kaliumwerte, die abhängig vom Alter der Blutkonserven sind. Inwieweit durch Kaliumsubstitution bereits während der Leberwäsche ein Kaliumabfall zu vermeiden ist , sollen künftige Versuche zeigen. Kaliumsubstitution während

1116

H. G. Kühn et al.: Experimentelle Ergebnisse bei homologer Leberperfusion

der Perfusion gleicht den Abfall aus, und die Kaliumausscheidung im Harn steigt rasch auf normale Werte an. Die Transaminasen sind typisch für die Leberzellschädigung. Die SGPT, weniger leberspezifisch, zeigt kaum Unterschiede innerhalb der Gruppen. Die alk. Phosphatase ist bei Gruppe 1, nicht jedoch bei Gruppe 2, normal. Dieses Verhalten ist nur schwer erklärlich. Wir hoffen .i edoch, über den Weg der elektrophoretischeil ]?raktionierung der alkalischen Serumphosphatase in Isoenzyme Aufklärung zu erhalten. Am

10

pH

8

6

4-

I

0

homolog

nheterolog

2

60

120

180

300 m in 360

Abb.3. Mittelwerte 0 2 -Sättignng und pH pro Gruppe und Stunde

ehesten ist hier an die aus den Gallenkanälchen stammende, cytochemische, membrangebunde Fraktion, Cholestasephosphate zu denken (Klein). Die partikelgebundene SGOT spricht schnell auf Leberschädigung an und zeigt mit der Dauer der Perfusion in beiden Gruppen einen deutlichen Anstieg. In Gruppe 2 ist der Anstieg höher als in Gruppe 1. Wir glauben jedoch, hiermit die Leberzellschädigung nicht ausreichend nachweisen zu können. Mit der Sorbitdehydrogenase oder Alkoholdehydrogenase hoffen wir, weitere Antwort auf diese wichtigen Fragen zu erhalten. Die Kontrolle der 0 2 -Sättigung (Abb. 3) im arteriellen und venösen Schenkel zeigt uns einen sehr hohen 0 2 -Verbrauch der extrakorporalen Leber. Die arterio-venöse Sauerstoffdifferenz beträgt durchschnittlich 200fo. Ein wesentlicher Unterschied zwischen Gruppe 1 und Gruppe 2 wurde von uns nicht festgestellt. Die pH-Werte, halbstündlich gemessen in beiden Schenkeln, werden mit Bicarbonat, Chlor und C0 2 konstant gehalten. Extreme Fehlwerte von Sauerstoffsättigung und des Blut-pH beeinflussen die Leberfunktion. Wir glauben, daß die mitgeteilten Werte einen guten Einblick in die :Funktion und Schädigung des Leberparenchyms bei der extrakorporalen Perfusion gewähren. Über weitere spezifische Testmethoden und Versuche hoffen wir, eine Verfeinerung der Technik zu erreichen und zum

AuHspraehe

1117

anderen mehr Ein blick in die komplizierten Vorgänge während der Leberperfusion zu erhalten und die klinische Anwendung verbessern zu können. Literatur 1. Abouna, G. M.: Brit. J. Hurg. 55, 7ß1 (1968). 2. Häring, R., H. Brehmc, N. Dressler, H. Kindler, H. Kotlorz, H. G. Kühn, H. J. Linkenbach, R. dc Pena Perez, L. C. Tung, J. Waldsehmidt u. D. Xanthakos: lVlcd. Welt. 20, 82 (1969). 3. Klein, l'. E.: Dtseh mcd. Wschr. 1969, 52fi-529. 4. ütto, J. J. J., C. Pcnder, ,J. H. Cleary, D. M. Sensemie, and C. Weich: Surg. 43, 301 (1958).

Aussprache Leiter: Ich möchte die Herren Diskussionsredner bitten, an die freundliehen Helfer zu denken, die das vom Tonband hinterher zu übertragen haben, und deutlich und klar artikuliert w Hpreclwn. W. JC. Zirnmermann-Freiburg: Bezüglich der Indizenzyme der Leber möchte ich kurz noch einige Bemerkungen machen: Zunächst ist richtigzustellen, daß die Transaminasen SGOT und SGPT nicht als leberspezifisch bezeichnet werden können. Das wirkliche Indizenzym der Leber ist GLDH (Glutamatdehydrogenase), das zu 100°/0 an den Mitochondrien der Leber lokalisiert ist. Hingegen ist GOT maximal nur zu 70°/ 0 und MDH zu 40°/ 0 an den Mitochondrien fixiert und GPT, LDH, ALD und SDH als Indicatorenzyme nur im cytoplasmatischen Haum nachwweisen. Der Anstieg von SGOT und SGPT, den Sie sich nicht erklären können, kommt deshalb mit großer \Vahrschcinlichkeit dadurch zustande, daß eine stärkere Hämolyse vorliegt und die Tmnsmninasen vorwiegend aus den Erythroeyten austreten, wo sie in iiblil"her Weise lokalisiert sind. H. 0. Kühn-Berlin: Das Nicht-Ansteigen der alkalischen Phosphatase bei Verwendung einer Schweineleber ;:ur extrakorporalen Perfusion ist dadurch zu erklären, daß die alkalische Phosphatase des Schweines unspezifisch ist, d. h. sie können mit der Schweineleber verschiedene experimentelle Untersuchungen durchführen, ohne daß die alkalische Phosphatase ansteigt.

0. Boeckl-Salzburg: Ich möchte drei Punkte ansprechen. Die Versuche mit homologer - sowohl in situ als auch in vitro - Perfusion der Nchweineleber sind zwar aus akademischen Gesic·htspunkten recht schön. Aber ich glaube, daß das für die Praxis keine Bedeutung hat. Ich glaube auch nicht, daß uns das viel weiterhelfen wird. Wir haben ~u den gleichen Fragen wie Sie Untersuchungen gemacht und die Ergebnisse schon vor einigen Jahren zum Teil publiziert. Wir sind in be~ug auf die Proteine zu den gleichen Ergebnissen gekommen wie Sie, und zwar nicht nur in situ, sondern auch in vitro. 2. Die Lactatdehydrogenase ist bei Verwendung von Blut bzw. Erythrocyten als Perfusionsmedium keinesfalls leberspezifisch und kann deshalb nichts über die Leberfunktion aussagen. 11. 0. K ühn-Berlin: Wir sind der Ansicht, daß die alkalisehe Phosphatase bei Verwendung der Schweineleber in situ nicht ansteigt, meinen aber, daß bei Verwendung von Humanblut als Perfusionsmedium ein solcher zu erzielen ist. Ln zwPi der von uns durchgeführten lwtcrologen Leberperfusionen haben wir nämlich dann einen Anstieg gefunden, wenn der Gallenfluß behindert wurde oder sistierte. Diese Fälle haben wir wegen der geringen Anzahl bisher nicht vorgestellt. Außerdem ist

1118

H. M. Strebe\ et al.:

es auch schwierig, zu erklären, warum die alkalische Phosphatase einerseits aus den Leberzellen, andererseits aus der Galle stammt und dies auch bei der Schweineleber Gültigkeit hat. Inwieweit eine Abhängigkeit untereinander besteht, müßte weiter untersucht werden. Im übrigen ist uns auch klar, daß die Transaminase SGOT nicht leberspezifisch ist. Aber man muß annehmen, daß bei Zunahme der Transaminasen auch die Lactatdehydrogenase ansteigt.

183. Die Leistungsfähigkeit der Schweineleber in situ und bei hetcrologer Perfusion H. M. STREBEL*, H. STIRNEMANN, J. TAUBER, R. VoGEL, H. BucHER, U. BucHERund R. PREISIG-BernfSchweiz (a.G.) Summary. Under physiological perfusion conditions pig's liver can be preserved as a functioning organ almost indefinitely. Its functional capacity, proved in clinical use but limited in comparison with the intact animal, can be confirmed by accurate measurements of partial functions. It can, however, be shown from the example of bile formation that reduced function does not necessarily mean liver damage. It seems that the isolated organ is set new Iimits of performance. Zusa,mrnenfassung. Die Schweineleber kann unter physiologischen Perfusionsbedingungen fast unbeschränkt als funktionierendes Organ erhalten werden. Die in der klinischen Verwendung erwiesene, im Vergleich zum Ganztier aber eingeschränkte Leistungsfähigkeit kann mittels gerrauer Messungen von Partialfunktionen belegt werden. Am Beispiel der Gallenbildung kann aber gezeigt werden, daß eine reduzierte :Funktion nicht Ausdruck einer Leberschädigung bedeuten muß. Vielmehr scheinen dem isolierten Organ neue Leistungsgrenzen gesetzt zu sein.

Die Untersuchungen verschiedener Autoren [2-4J haben gezeigt, daß die Leistungsfähigkeit der heterolog perfundierten Schweineleber von der Technik der Hepatektomie, der Art der Spülung und Unterkühlung [1] und einer möglichst physiologischen Perfusion abhängt. Daraufbasierend haben wir bis heute bei 7 Patienten im Coma hepaticum die Leberperfusion als temporären Organersatz klinisch angewandt und uns dabei von der tatsächlichen Leistungsfähigkeit des isolierten Organs überzeugen können. So fiel beispielsweise bei einer Patientin im terminalen Stadium einer Virushepatitis, kurz nachdem sie an das Perfusionssystem angeschlossen worden war, der Wert für das gesamte Serumbilirubin zunächst von 18 auf 10 mg- 0 / 0 ab, was teilweise einem Verdünnungseffekt entsprach. Das weitere Absinken des Bilirubins von 10 auf 6 mg-Ofo, sowie der rasche Anstieg des konjugierten Anteils und das Absinken der alkalischen Phosphatase von 45 auf 24 IE, zeigten aber die gute Funktion der extrakorporellen Leber. Neben den Veränderungen der serumchemischen Werte demonstrierte die Besserung im Bewußtseinszustand des Patienten den sicheren Momentanerfolg des Unternehmens. Trotzdem kann der Wert dieser Behandlungsmethode zur Zeit

Die Leistungsfähigkeit der

~ehweineleber

in situ

1119

noch nicht abschließend beurteilt werden. Auch sind die Partialfunktionen der isolierten T~eber bei den heute angewandten klinischen Perfusionssytemen noch wenig studiert. Dabei dürfte eben diese Kenntnis die Voraussetzung einer sinnvollen Anwendung der ex vivoperfundierten Schweineleber zur Therapie der akuten Leberinsuffizienz darstellen. Es war deshalb das Ziel der vorliegenden Arbeit, die Leistungsfähigkeit der perfundierten Leber besser beurteilen zu können. Methodik In einer Serie von 19 isolierten Organperfusionen untersuchten wir die Leberfunktion zunächst anhand der gebräuchlichen Tests wie z. B. Gallenfluß, Sauerstoffextraktion, Bilirubinspiegel und Konzentration der Serumenzyme. Gleichzeitig wurden genauere Partialfunktionen anhand von Galaktoseelimination und Bromsulfaleinclearance bestimmt. Diese Werte wurden hierauf mit den am Ganztier gewonnenen Untersuchungsresultaten verglichen. Zum Studium der Gallenbildung wurden cholecystektomierte und mit Thonms-Duodenalkanüle [71 versehene Schweine verwendet. Einzelheiten über die Methodik der Perfusionen sind in einer früheren Arbeit dargelegt worden [5, 6J. Immerhin sollen die wesentlichen Punkte kurz zusammengefaßt werden. Minnesota-Zwergschweine werden in Lachgas-Intubationsnarkose hepatektomiert. Die Spülung der Leber erfolgt mit einer auf 4°C gekühlten Ringerlactatlösung. Die Perfusion wird mit heparinisiertem Menschenblut durchgeführt. Das verwendete Minutenvolumen von 0,45-0,55 mljmin/g Lebergewicht entspricht den durchschnittlichen, am lebenden Tier gewonnenen Meßwerten. Ein Drittel hiervon fließt pulsatil unter einem Mitteldruck von 100 mm Hg durch die Leberarterie, die übrigen zwei Drittel in kontinuierlichem Fluß durch die Pfortader bei 7 mm Hg Mitteldruck. Sauerstoffsättigung und pH werden optimal gehalten und die Lebertemperatur zwischen 37,8 und :~soc einreguliert. Als Ersatz für den unterbrochenen enternhepatischen Kreislauf der Gallensalze wird laufend ungefähr 10 fLEqjmin Na-taurocholat in das System infundiert. Resultate Bei der Beurteilung der isoliert perfundierten Leber anhand der üblichen Meßgrößen konnte eine konstante, gute Organfunktion - selbst bei Langzeitperfusionen (24 Std) - bestätigt werden. Die Sauerstoffextraktion und der Lactat-Pyruvat-Quotient entsprachen den Größen, wie sie zuvor am lebenden Tier gemessen worden waren. Der konjugierte Anteil des Bilirubins nahm konstant zu. Die GOT stieg parallel der Hämolyserate, die alkalische Phosphatase und die LDH zeigten

H . M. Strebe! et al.:

1120

uncharakteristische Schwankungen. Einzig die Werte für die GPT, die bis zum 5fachen des Ausgangswertes anstiegen , ließen eine gewü;se Leberzellschädigung vermuten. Bei gerraueren Untersuchungen von Partialfunktionen fanden sich jedoch deutliche Unterschiede zwischen der Leber in vivo und ex vivo

GAL AKT OSEELIMINATI ONS KAPAZITÄT

200

m;/min

0 10 0

B S P - SPEI CHERKAPAZITÄ T mg/mg %

=

0 20

B S P - T RANSPORTMAXIMUM m;/m in

0

IN VIVO

IIIIIIllliJ

PERFUSION

Abb.1. Resultate vergleichender Untersuchungen von Galaktoseeliminationskapazität, Bromsulfalein-Speicherkapazität und Transportmaximum im intakten Schwein und bei der hetcrolog perfundierten Schweineleber

(Abb. 1). Die Galaktoseeliminationskapazitä t blieb zwar während 24stündiger Perfusion konstant, entsprach aber nur einem Viertel des in vivo gemessenen Normalwertes. Die R esultate der Messungen von BSJ>-Transportmaximum (Tm) und Speicherkapazität (S) bestätigten diesen Unterschied zum Ganztier. Selbst bei nur 6stündigen Perfusionen wurden für BSP-Tm Werte von 2 mgfmin (Normalwert um 18 mg/min) und für BSP-S von 20 mgfmg-Ofo (Normalwert um 90 mgfmg-Ofo) nie überschritten. Obwohl unter konstanter Infusion von Na-taurocholat der Gallenfluß zwischen 0,2 und 0,3 mlfmin erhalten blieb, nahm die An-

Die Leistungsfähigkeit der Schweineieher in situ SEKRETIN

l

0,05 E / 100 9

l

GALLENFLUSS ml/mln

i.v.

~ c:::::l INKREMENT C::S GALLENSALZ

0,5

BICARBONATAUSSCHEIDUNG

1121

BEDINGT

50

,..val/min

0

CHLORIDAUSSCHEIDUNG r•al /min

PERFUSIONSDAUER

• -- . . . - - - - -....--- -- -~ 4 10 20 Std.

Abb. 2. Secretineffekt auf die Gallenbildung in Abhängigkeit von derlPerfusionsdauer. In den abgebildeten, ropriisentativen Gallenproben ist der durch Gallensalzaussoheidung "bedingte" Anteil heredmet. Die Secretin-induzierte Cholerese ist als sog. ,. Lnkrement" dargestellt

sprechbarkeit auf den choleretischen Effekt von Reinsecretin (Abb. 2) nach der 10. Perfusionsstunde bereits ab; damit muß auf eine Einschränkung in de r Sekretionsleistung intrahepatischer Gallengänge geschlm;sen werden. Die a m Ganztier gezeigte Abhängigkeit der Gallenbildung von der Taurocholatausscheidung (Abb. :3) konnte für die isolierte Leber bestätigt werden, wenn auch der bis jetzt untersuchte Bereich der Gallen71

Lnng~nheeks

Areh. Chir., lld.

3~5

(Kon!(rdlhcricht.)

1122

H. M. Strebe! et al.: Die Leistungsfähigkeit der Schweineleber in situ

salzausscheidung im perfundierten Präparat viel kleiner ist. Immerhin ist ersichtlich, daß für eine bestimmte Gallensalzausscheidung - z. B. 20 fL Eqfmin - der Gallenfluß beim intakten Tier etwa doppelt so groß ist. Dieser Befund könnte zunächst ebenfalls als Ausdruck funktioneller Minderwertigkeit der isolierten Leber gedeutet werden. Dabei ist aber

1.or

ml/min

c 2

~o.s

ö

(!)

.. •

olog. perl. Leber

oL-----~2~5------s~o'~ ~ÄQTrrun?s Tourocholol - Ausscheidungsrote

Abb. 3. Zwischen Taurocholatausscheidung und Gallenfluß besteht in vivo (r=0,922, p < 0,01) und bei der perfundierten Leber (r = 0,855, p < 0,01) eine deutliche Abhängigkeit

zu bedenken, daß die Gallenbildung beim intakten Tier zusätzlich durch Faktoren, wie z. B. den "Secretinmechanismus" beeinflußt wird. Es scheint deshalb naheliegend, die geringere Gallenbildung der perfundierten Leber durch die Abwesenheit humoraler (und möglicherweise nervöser) Einflüsse zu erklären. Literatur 1. Abouna, G. M.: Brit. J. Surg. 55, 761 (1968). 2. Chapman, N. D. , P. Goldworthy, L. M. Nyhus, W. Vollwiler, and H. N. Harkins: Surgery 48, 111 (1960). 3. Eisemann, B., D. S. Liem, and F. Rafucci: Ann. Surg. 162, 329 (1965). 4. Norman, J. C., W. G. Hardison, and W. V. McDermott: Bull. N. Y. Acad. Med. 43, 967 (1967). fi. Tauber, J., H. Stirnemann, R. Vogel, H. Bucher, H. M. Strebe! u. R. Preisig: In: Internationales Symposium über die Möglichkeiten des Leberersatzes. Salzburg 1968. 6. - - - - - - Schweiz. med. Wschr. 99, 590 (1969). 7. Thomas, J. E.: Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.) 46, 2!i0 (1941).

R. Häring et al.: Die Behandlung des Leberkomas

1123

Aussprache 0. Boeckl-Salzburg: Ich habe zwei kurze Fragen: Sie sagten, Sie spülen mit einer Spülflüssigkeit aus, die auf 4°0 gekühlt ist. Wir haben das zunächst auch gemacht, haben dann aber später mit einer Flüssigkeit von 20°0 gespült. Wir hatten den Eindruck, daß wir mit dieser lckes führten wir aus zeitliehen Gründen zuniichst eine Austauschtransfusion mit 7 I Frisehblut durch. Danach hellte sieh die Bewußtseinslage etwas auf.

R Häring et al. :

1126

Die Serum-. Bilirubin- und Transaminasewerte fielen zunächst ab. Am nächsten Tag hatte sich der Zustand aber wieder so weit verschlechtert, daß eine Leberdialyse vorgenommen werden mußte. Die Perfusionsdauer betrug 5 Std, die Durchströmungsgröße der Leber 450 mlfmin bei einer konstanten Organtemperatur von 38°0.

~

Galle Blut 1,000 100 c

E

0,800

%

80

:g 0,600

60

~ 0,1.00

1.0

ci5

20

·~

0,200

0

I I I 1-==

l 1mg/kg i.v.

0

60

120

180

21.0

300

min nach Perfusionsbeginn

Abb.2. Parameter für die Funktion der Schwcineleber. Patient: D. G., 31 Jahre

Die Funktionstüchtigkeit der perfundierten Schweineleber ist aus den folgenden F aktoren zu ersehen (Abb. 2) : 1. Die Galleproduktion betrug insgesamt 54,6 ml. Sie war m der 2. - 4. Std am stärksten. 2. Das Serumbilirubin fiel von 15,2 mg-Ofo auf 8,3 mg-Ofo ab. 3. Die arterio-venöse Sauerstoffdifferenz lag während der gesamten Perfusionsdauer zwischen 3 und 4 Vol-Ofo. Nur in den ersten 90 min war sie größer, wahrscheinlich aufgrundeiner gewissen Sauerstoffschuld des Organs n ach der 20minütigen normothermen Ischämie. 4. Das 60 min nach Perfusionsbeginn i. v. verabreichte Bromsulphthalein wurde in der Galle ausgeschieden. Entsprechend dem kontinuierlichen Abfall des Farbstoffes im Serum nimmt die Konzentration in der Galle zu. Die nächsten Diapositive zeigen Ihnen den Krankheitsverlauf bis zum Tage der Entlassung des Patienten in häusliche Pflege. Sowohl beim

1127

Die Behandlung des Leberkomas mit Hilfe der heterologen Leberperfusion

Serumbilirubin als auch bei der alkalischen Phosphatase ist die schnelle, zeitlich aber begrenzte Lei;;tung der Austauschtransfusion zu erkennen. Erst nach der Leberperfusion kam es im weiteren Verlauf zu einer Normalisierung dieser Werte (Abb. 3). Noch eindrucksvoller ist die Verlaufskurve der Gerinnungswerte. Schon am 5. Tag nach der Dialyse verhalten sich die Thromboplastinzeit und die Faktoren II, V und VII wieder regelrecht. AT

'~

mg"/o mU/ml 25

100

20

so

.!; 15 .D

AT• Austauschtransfusion LP • Leberperfusion

"'"'0

.-""'- •• _,;alk. Phosphatase

"&200

0

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2 0"' xlOOO .J::. iii\0 11: t.O c 300 ,:,< ... ö 5

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20

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_____

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······-······-...........,

......

. ':'n. Ein Koma ist um so schwerer, je mehr der Abfall rler Enzymwerte gegelwn ist.

135. Die differentialdiagnostische Bedeutung des Leberenzymfunktionsmusters bei chirurgischen Patienten 0.

ZELDER

(a.G.)-Marburg

Summary. Based on enzyme determinations in 424 surgical patients the diagnostic and differential-diagnostic possibilities are pointed out in diseases of the biliary passages and non-traumatic and traumatic liver afl'ections. All the tindings me confirmcd by laparotomy, exploratory laparotomy or histological examination. Only in late control examinations of tumour patients anrl patients with blunt abdominal trauma were the clinical tindings used, sometimes with liver seintigraphy. The significance ofthe pathological enzyme pattern, espeeially the LOH and AP activity rise, is pointerl out and is supported by the literature. Repeated control examinations in clinically suspicious cases seem to be useful both before and after the operation. 24 cirrhosis patients with acute oesophageal varix haemorrhage also showed a distinctly pathological liver enzyme pattern, probably due to active parenchyma changes due to hypoxaemia. Seriously injured patients with bhmt abdominal trauma show a distorted enzyme pattern ..For the differentiation of liver involvement the additional determination of SDH is required. When the enzyme status is established in combination with the clinical tinrlings or suspieions the rliagnosis of liver rupture poses no diagnostic diffieulties. Zu8arnrnenfassung. Anhand von Enzymbestimmungen bei 424 chirurgischen Patienten wird auf die diagnostischen bzw. differential-diagnostischen Möglichkeiten bei Erkrankungen der Gallenwege und nicht traumatischen und traumatischen Leberaffekt.ionPn hingewiesen. Rämtliche Ergebnisse Hind durch Laparotomie,

Bedeutung des Leberenzymfunktionsmusters bei chirurgischen Patienten

1129

Probelaparotomie oder histologische Untersuchung gesichert. Lediglich bei den nachkontrollierten Tumorkranken und den Patienten mit stumpfem Bauchtrauma wurde der klinische Befund, teilweise mit Leher-Szintigraphie, herangezogen. Auf die Bedeutung des pathologischen Enzymmusters, insbesondere auf den LDH- und AP-Aktivitätsanstieg wird unter Berücksichtigung der Literatur hingewiesen. Verlaufskontrollen bei klinischem Verdacht erscheinen hier prä- wie postoperativ zweckmäßig. Bei 24 Cirrhotikern mit akuter Oesophagusvaricenblutung zeigt sich ebenfalls ein deutlich pathologisch verändertes Leberenzymmuster, das auf einen aktiven Parenchymumbau am ehesten durch Hypoxämie zurückzuführen ist. Hchwervcrletzte mit stumpfem Bauchtrauma zeigen ein verzerrtes Enzymmuster, zur Differenzierung einer Leberbeteiligung wird die zusätzliche SDHBestimmung gefordert. Die Diagnose "Leberruptur" bietet in Verbindung mit dem klinischen Befund bzw. Verdacht nach der Emymkonstellation keine diagnostischen Schwierigkeiten.

1 _Einleitung Serumenzymbestimmungen als Hilfsmittel zur klinischen Diagnose, Differentialdiagnose und Verlaufskontrolle am chirurgischen Patientengut haben in den letzten ,Jahren an Wert gewonnen. Einfache Testmethoden ermöglichen ohne größeren finanziellen Aufwand in jedem Routinelabor ihre praktische Nutzung. Die intracelluläre, organspezifische Enzymlokalisation und deren Abklatsch im Patientenserum ist ein einfacher Parameter für die Höhe und das Ausmaß der Schädigung der Herkunftszellen. Ab typisches Enzymmuster der Leber wurden nach Schmidt u. Schmidt die SGOT, die SGPT, die LDH und die GLDH angesehen; außerdem wurde die AP bestimmt. 2. 1\lcthode Die Bestimmungen erfolgten im opti;;chen Test nach Warburg. Als obere Grenze der Normalwerte gelten: SGOT 12 m11-/ml, SGPT 2 m11-fml, LDH 180 m11-/ml, GLDH 1,0 m11-/ml, AP 48 m11-/ml. Die Werte liegen etwas höher als die anderer Untersuchungsgruppen. Die Relationen einzelner Enzyme zueinander bieten weitere diagnostische Möglichkeiten. Folgende Quotienten wurden gebildet: 1. GOTfGPT (sog. de Ritis-Quotient). 2. GOT + GPTfGLDH. :3. LDH/GOT.

Es werden die Mittelwerte und deren Standardabweichung angegeben; außerdem das Bilirubin. Signifikanzberechnungen wurden nicht vorgenommen, da die Kollektive nieht ohne weiteres miteinander vergleichbar sind. Die Diagnose wurde durch Probelaparotomie oder Laparotomie mit Probeexcision bzw. histologischer Untersuchung des Operationspräparates gesichert. Die Enzymbestimmungen erfolgten vor der Operation, so daß eine Beeinflustmng der Ergebnisse dun:h ein Operationstrauma nicht in Frage kommt. Allein bei Patienten, die etwa 6 Monate

1130

0. Zelder:

nach operativer Behandlung eines malignen Tumors ambulant kontrolliert wurden, stützt sich der klinische Befund u. a. auf die Palpation der Leberoberfläche und in einigen wenigen Fällen auf die Leberszintigraphie.

3. Material Es wurden die Seren von 424 Patienten der Chirurgischen Universitätsklinik Marburg zwischen 1965 und 1968 mit 1. Erkrankungen der Gallenwege, 2. Tumorerkrankungen der Leber, 3. Lebercirrhose, 4. multiplen Weichteilverletzungen des Stammes und der Extremitäten mit oder ohne Leberbeteiligung untersucht. 4. Ergebnisse a) Bei den Erkrankungen der Gallenwege fällt je nach Akuität und Intensität des Krankheitsgeschehens ein typisches pathologisches Leberenzymmuster mit Aktivitätsanstiegen aller Enzyme auf. Nur bei der unkomplizierten Cholelithiasis ist die GLDH im Normbereich. Bei den Transaminasen war die GPT höher als die GOT und damit der de RitisQuotient unter 1,0. Der GOTGPTJGLDH-Quotient liegt zwischen 10 und 20 (Tab.1). b) In der Gruppe der Lebertumoren ist in allen Fällen ein LDH- und AP-Aktivitätsanstieg deutlich erkennbar. Lediglich beim primären Lebercarcinom, bei der operativ gesicherten Metastasenleber und dem Choledochuscarcinom sind die Transaminasen und die GLDH wesentlich erhöht. Dementsprechend zeigt der LDH-GOT-Quotient bei allen Untersuchungsgruppen stark erhöhte Werte. Der de Ritis-Quotient sinkt unter 1,0, ausgenommen beim Lebercarcinom, der GOT- GPT/GLDHQuotient zwischen 10 und 20 und damit nicht charakteristisch für diese Untersuchungsgruppen (Tab. 2). c) Bei 24 Lebercirrhosekranken mit akuter Oesophagusvaricenblutung waren die Transaminasen etwa 6-7fach erhöht, die LDH und AP etwas über der Norm, die GLDH-Aktivität jedoch unverhältnismäßig hoch. d) Bei Patienten mit multiplen Weichteil- und Knochenschäden mit und ohne Leberbeteiligung, die zur Beobachtung eines stumpfen Bauchtraumas stationär aufgenommen worden sind, fand sich kein entsprechendes Leberenzymmuster. Die GOT war höher als die GPT, die AP betrug etwa das Doppelte der Norm. Bei 4 Fällen mit Leberruptur sah man erwartungsgemäß das typische pathologische Leberenzymmuster mit exzessiv hoher GPT und GOT, wobei erstere um etwa 1 / 3 höher lag, außerdem entsprechend hohe LDH- und GLDH-Aktivitätsanstiege (Tab. 3).

+

+

23 ± 7

±5

22

Pankreatitis

226 ± 16

±

164 ± 10

22 ± 5

12 ± 3

43

Cholelithiasis

17

6±2

244 ± 23

21 ± 5

15 ± 11

8

Gallenblasenempyem

3 ± 1

0,6

4±0

195 ± 1

32 ± 0

13 ± 0

47

Cholecystitis

5±1

16 ± 7

188 ± 17

27

72 ± 3

±

GLDH

22 ± 5

247

LDH

8

100 ± 10

GPT

inkompl. Verschl. Choledocholithiasis

GOT

60 ± 6

X

Verschlußikterus kompl. 77 Choledochusverschluß

Erkrankung

0

120 ± 32

46 ± 1

12 ± 9

±0 0,9

8 ± 1 0,9 ± 0

1±0

20 ± 3

36 ± 10

1,5 ::r: 0

0.9 ± 0

2,2 ± 0 25 ± 6

89 ± 17

0,7

10 ± 1

3,5 ± 1

6.2 ± 1

1.3 ± 0

13 ± 4

7± 1

2±0

3

11 ± 0

±

±0

19

78 ± 3

0,7 ± 0

18 ± 3

8

GOT + GPT LDHjGOT Bi!. GLDH

0,5 ± 0

±

GOTjGPT

118±4

234

AP

Tabelle 1. Serumenzymveränderung en bei Erkrankungen der Gallenwege (mp,jml, Quotienten, Bilirubin mg- 0 / 0 , "l1ittelwerte ± Standardabweichung)

0::

..,

c..o ......

....

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0

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3

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