Klimakterium, Postmenopause und Hormonsubstitution [4 ed.] 9783837420432, 3837420434

Table of contents :
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Vorwort und Danksagung [Foreword and Acknowledgments]
Inhaltsverzeichnis [Table of Contents]
1. Einleitung [Introduction]
1.1. Standortbestimmung [Positioning]
1.2. Geschichte der Hormonsubstitution [History of Hormone Replacement]
2. Pathophysiologie der Menopause [Pathophysiology of Menopause]
2.1. Die menopausale Übergangsphase [The Menopausal Transition]
2.2. Ursachen [Causes]
2.3. Endokrine Veränderungen [Endocrine Changes]
2.4. Hormondiagnostik [Hormone Diagnostics]
3. Klinisches Bild, Therapie und Prävention [Clinical Picture, Treatment and Prevention]
3.1. Endometrium und Blutungsverhalten [Endometrium and Bleeding Pattern]
3.2. Klimakterisches Syndrom [Climacteric Syndrome]
3.3. Urogenitaltrakt [Urogenital Tract]
3.4. Brust [Breast]
3.5. Andere Organe [Other Organs]
3.6. Osteoporose [Osteoporosis]
3.7. Herz- und Kreislauferkrankungen [Cardiovascular Diseases]
3.8. Venöse Erkrankungen [Venous Diseases]
3.9. Leber-, Magen- und Darmerkrankungen [Liver, Stomach, and Intestinal Diseases]
3.10. Insulinresistenz und Diabetes mellitus [Insulin Resistance and Diabetes Mellitus]
3.11. Klinisch-chemische Laborparameter [Clinical Chemical Laboratory Parameters]
3.12. Morbidität und Mortalität [Morbidity and Mortality]
4. Praxis der Hormonsubstitution [Practice of Hormone Substitution]
4.1. Indikationsstellung [Indications]
4.2. Auswahl der Therapie [Choice of Therapy]
4.3. Kontrazeption [Contraception]
4.4. Unerwünschte Begleiterscheinungen der Hormonsubstitution [Undesirable Side Effects of Hormone Substitution]
5. Präparate zur Hormonsubstitution [Preparations for Hormone Substitution]
5.1. Präparateliste [List of Preparations]
5.2. Pharmakologie [Pharmacology]
6. Literatur [Literature]
7. Verzeichnis der Abküzungen [List of Abbreviations]
Index
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Klimakterium, Postmenopause und Hormonsubstitution 4. Auflage

Prof. Dr. Herbert Kuhl Priv.-Doz. Dr. Inka Wiegratz

Klimakterium, Postmenopause und Hormonsubstitution

UNI-MED Verlag AG Bremen - London - Boston

Prof. Dr. Herbert Kuh! Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe J. W. Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main Priv. -Doz. Dr. Inka Wiegratz Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe J. W. Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main

Kuhl, Herbert: Klimakterium, Postmenopause und Hormonsubstitution/Herbert Kuhl und Inka Wiegratz.4. Auflage - Bremen: UNI-MED, 2008

© 1999, 2008 by UNI-MED Verlag AG, D-28323 Bremen,

International Medical Publishers (London, Boston) Internet: www.uni-med.de, e-mail: [email protected] Printed in Europe Das Werk ist urheberrechtlich geschützt. Alle dadurch begründeten Rechte, insbesondere des Nachdrucks, der Entnahme von Abbildungen, der Übersetzung sowie der Wiedergabe auf photomechanischem oder ähnlichem Weg bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Die Erkenntnisse der Medizin unterliegen einem ständigen Wandel durch Forschung und klinische Erfahrungen. Die Autoren dieses Werkes haben große Sorgfalt darauf verwendet, dass die gema hten Angaben dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Das entbindet den Benutzer aber nicht von der erpflichtung, seine Diagnostik und Therapie in eigener Verantwortung zu bestimmen. Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen

eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handele.

UNI-MED. Die beste Medizin.

In der Reih UNI-MED JEN E werden aktuelle Forschungsergebnisse zur Diagnostik und Therapie wichtiger Erkrankungen "state of the art" dargestellt. Die Publikationen zeichnen sich durch höchste wisenschaftliche Kompetenz und anspruchsvolle Präsentation aus. Die Autoren sind Mein ungsbildner auf ihren Fachgebieten.

Vorwort und Danksagung

Di e Vorurteile und Ängste der meisten Menschen gegenüber den "Hormonen" beruh en - wi e di es auch fü r andere die Existenz des Individuums berührende Bereiche gilt - zum großen Tejj auf rnform at io nsdefiz iten. Mangelnde Kenntnisse über die Wirkungen der Östrogene und Gestagene prägen nicht nur die Tät igkeit der überwiegenden Zahl der Journalisten, sondern auch die Arbeit der mei sten nicht-gyn äkologjsch tätigen Ärzte. Selbst im Bereich der Gynäkologie, in der die Endokrinologen nur noch in Randzon en überleben konnten, werden Gremien und Kommissionen, die sich mit den Wirkungen und Risiken einer Ho rmontherapie, ihren Indikationen und Kontraindikationen beschäftigen, von Meinungen und Strömun gen dominiert, deren Hintergrund eher als gesundheits- oder fachpolitisch denn als wissenschaftlich zu sehen ist. Dazu bedient man sich einer sehr wirksamen Keule, des Schlagworts "evidence-based medicine", mit der man den gesamten medizinischen Kenntnisstand, der auf vielen Beobachtungsstudien und dem riesigen Erfahrungsschatz der Ärzteschaft beruht, auf eine kleine Zahl von sogenannten "methodisch hochwertigen kontrollierten, randomisierten Studien" zu reduzieren sucht. Diese Argumentation ist simpel und benötigt kein Fachwissen, da es nur um Signifikanzen geht. Das Problem liegt nun darin , dass solche Studien nicht nur sehr aufwendig und primär eine Angelegenheit von Biometrikern und weniger von Ärzten mit klinischer Erfahrung sind, sondern dass ihre Aussagekraft häufig überschätzt wird. Wenn die Auswahl des Untersuchungskollektivs fehlerhaft ist, sind die Ergebnisse nicht repräsentativ und laufen Gefahr - aufgrund mangelhafter Kenntnisse oder sogar vorsätzlich - falsch interpretiert zu werden. Die Folgen können katastrophal sein. Ein Paradebeispiel ist die WHI-Studie, deren Ziel die Antwort auf die Frage war, ob eine Hormontherapie ältere Frauen vor kardiovaskulären Erkrankungen schützt. Dementsprechend war die Auswahl der Teilnehmerinnen: 70 % waren über 60 Jahre alt, 35 % hatten übergewicht, weitere 35-45 % waren adipös, und die Frauen sollten nicht an Hitzewallungen leiden. Viele Frauen waren krank, doch wurden nur solche Frauen ausgeschlossen, deren Lebenserwartung auf unter 3 Jahre geschätzt wurde. Alle anderen wurden ohne Rücksicht auf Kontraindikationen oder Risikofaktoren für die Behandlung mit Placebo oder Hormonen ausgelost. Man muss sich nur wundern, dass die Studie noch einigermaßen glimpflich ausgegangen ist. Trotzdem wurden die Ergebnisse verallgemeinert und auf solche Frauen übertragen, die im Klimakterium oder in der frühen Postmenopause wegen Hitzewallungen und anderer Östrogenmangelbeschwerden den Gynäkologen konsultieren. Die maßlose Übertreibung der Risiken veranlasste viele Frauen und Ärzte, künftig auf eine Hormontherapie zu verzichten. Inzwischen haben die Autoren der WHI-Studie begonnen, als Folge der weltweiten Kritik ihre Pauschalergebnisse zu überdenken und mit Hilfe von Detail- und Nachanalysen die bisherige Darstellung ihrer Resultate zu korrigieren . Trotzdem werden die ersten WHI-Publikationen bei der Erstellung von Richtlinien für die Hormonsubstitution als höchste Evidenzstufe la gewertet. Andere randomisierte, kontrollierte Studien gibt es kaum. Grotesk wird die Angelegenheit dadurch, dass eines dieser Ergebnisse der höchsten Evidenz-Stufe, nämlich die signifikante Reduktion des Mammakarzinomrisikos durch eine Östrogentherapie (vorausgesetzt, dass mindestens 80 % des Medikaments eingenommen wurden ), einfach unterschlagen wird . Wozu soll diese Art von Richtlinien nütze sein? Sie geben keine Hilfestellung bei den meisten Fragen, die sich dem Arzt in der täglichen Praxi s stellen. Für eine Vielzahl von Faktoren, Beschwerden oder Erkran kungen, die für di e individuelle Patientin hinsichtli ch der Auswirkungen einer H o rmo ntherapie releva n t sein können, gibt es keine Studien der Evidenzstufe 1, und man ist froh, wenn es überhau pt eine bra uchbare Beobachtungsstudie gibt, die sich mit spezifischen Problemen beschäftigt.

Die vorliegende 4. Auflage diese Buches versucht, auf der Grundlage des aktuellen W issensstan des die Wirkungen, ebenwirkungen und Risiken einer Therapie mit Östrogenen, Gestagenen oder Androgenen o umfa en d wie möglich darzustellen. Dabei beschränken sich die Autoren nicht auf die Aufzählung epidemiologischer Daten, sondern nehmen Stellung und bewerten die vorliegenden Ergebnisse in kri tischer Weise, wobei sie versuchen, soweit wie möglich kausale Zusammenhänge darzustellen. Besonderer Wert wird auf das Vorgehen bei Problemfällen oder seltener auftretenden Erkrankungen gelegt, soweit dazu In formationen vorhanden sind. Dazu kann das ausführliche Sachregister Hilfestellung leisten. Das Literaturverzeichnis ist aus Platzgründen eingeschränkt, doch wurden die relevanten Publikationen der letzten Jahre trotz ihres stark zunehmenden Umfangs weitgehend berücksichtigt. Frankfurt am Main, im September 2008

Inka Wiegratz und Herbert Kuh[

Inhaltsverzeichnis

8

1nha ltsverzeich ni s

• •

Einleitung

16

1.1 .

Stand o rtb stimmung .................................................................... 16

1.2.

Ges ch ichte d er Hormon substitution ................................ . ..................... 17

Pathophysiologie der Menopause

20

2.1.

Die menopausale Überga n gsphase . .... . ...... . .......................................... 20

2.1 .1.

Definitionen und zeitlicher Verlauf .... ........ .............. . .. .. . . .... .... . ... . .......... . .. .. 20

2.1 .2.

Einflussfaktoren ... ....... .. . ......... ..... ... ..... ... ............. ...... .. ... ..... ....... ... .. 22

2.1.3.

Abnahme der Fertilität . .. ... ... .. ..... ......... . ..... .. ...... .. . .... .. .. .. .. ... .. ............. 23

2.2.

Ursachen . ....... .. . ...... .. . . . .. . ..... . . ..... . ........ . ..... . .. . ......... . ......... . .... 24

2.2.1.

Natürliche Menopause ... ...... . ....... ....... ... .... . . ... .... ... . .................. . ......... 24

2.2.2.

Climacterium praecox . ... . .. .. .. ...... ... . ... ................. . ... ... .... ..... ... . .. .......... 25

2.2.3.

Hysterektomie und Ovarektomie .......... ....... ....... ... ... .......... . .. .. .. .. .. . . .. . ... .. . 26

2.3 .

Endokrine Ve ränderungen . ... .. ... . . . ... . . .. .. .......... .. . .. . ..... . ...... . ............. 26

2.3.1 .

Prämenopause . ... . ... .... .. .......... . ...... .. ......... ...... ...... ... . ....... .... ........ ... 26

2.3.2.

Menopausale Übergangsphase (Perimenopause) .. ....... ..... . .. . .. .. . .. . .. . . . .. .. .. . ... . .. ... 28

2.3.3.

Postmenopause . .. ... .... .. .. . .... .. ... .... ... ..... .......... . ..... . . ..... .... . . .. . ...... .... . 30

2.4.

Hormondiagnostik . . ......................... ... . . ............... . .... . . .. . . . .... . ....... 32

2.4.1 .

Klimakterium .... ... ... .............. .... ...... .... ......... ..... . .. .. . .. . . .. . . . . .. .. .......... 32

2.4.2.

Menopause .... ... .. .. . ... .......... .. .. ... .. .... ................. . ... ... ........ .... .. ....... 33

2.4.3.

Climacterium praecox .. ....... . . .. .. . ................................... .. . . . . .... ............ 34

• 3.1.

Klinisches Bild, Therapie und Prävention

36

Endometrium und Blutungsverhalten . . ...... . . . .... . .. . ... ... . . . ....... . ................ 36

3.1.1.

Endometrium ... ... ....... . . . ................ . ..... . .... . ... .. ... . ... . ... .. . .. ... ............. 36

3.1.1.1 . 3.1.1 .2. 3.1 .1.3.

Wirkungsweise der Sexualsteroide ..... . . ...... .. . . .. ... .. ... ....... ..... ........ ... .............. . .. 36 Hormonsubstitution . . ...... . .. ... .......... . . ... . . ............ . . ........... ... .. ... .......... .. ..... 37

3.1.2.

Uterine Blutungen ......... . ......... ... ........ . . .. . ... .. ... .. ................ . ... . ........ . .. 40

Sonografische Untersuchung des Endometriums .. ..... .. ........... ... . .. . .... . .......... ... . ...... . 38

3.1.2.1.

Physiologie der uterinen Blutungen ...... .. ......... .. . . .. ...... . . .. . . ...... . .. . . .... .... ..... .... ... 40

3.1.2.2. 3.1.2.3.

Diagnostik bei peri- und postmenopausalen Blutungen .... .. . . .... . ... ....... ............... ... . .... 41

3.1.2.4.

Blutungen in der Perimenopause .. ... . . ....... . .. ...... ..................... . . ..... ..... . ............. 43

3.1.2.5. 3.1.2.6.

Blutungen in der Postmenopause . ... ........ . ............... .... ..... ..... ..... . . . . ..... .. .. .. .. . ... 43 Blutungen unter der Hormonsubstitution ..... .... ... .. . ... ....... ....... . ... .. ...................... 44

Blutungen in der Prämenopause .... . .... . . . ... . ... ..... ....... .... ... .. .. ... .. ..... .. ........ ... ..... 42

3.1.3.

Endometriumhyperplasie .. . . . . ................. . ....... .. ..... .. ....... .... ....... . ... .... .... 46

3.1.4.

Endometriumkarzinom .................... . .... .... .. . ........ . ....... ......... . ........... . . . 48

3.1.4.1. 3.1.4.2. 3.1.4.3. 3.1.4.4. 3.1.4.5.

Epidemiologische Daten ...... .. .. ............... .. .. ......... . ... . ........ . . . ... ... . . . . ....... ... ... 48 Risikofaktoren ... ..... ..... ............ . . .................. .. ...... ..... . ..... .... . . . . .. .......... ... 49 Pathogenese ............................................ ... ........ . . . .. . ... ... .. .... ... .. .... ..... . so Hormonsubstitution nach Endometriumkarzinom ........ .... .... . ...... ........ . ... . . ..... ..... .. ... 51 Uterine Sarkome ............. ..... . ... . ............. . . ......... . .. . .. . ...... .. ....... . . . ..... . . .. ... 51

3.1.5.

Endometriose und Uterusmyome . . .. . .... ... ..... .. ...... . . ... .. . ........... .. . .... ...... . . .... 51

Inhaltsverzeichnis

3.2. 3.2.1. 3.2.1.1 . 3.2.1.2. 3. 2. 1.3. 3.2.1.4. 3.2.1 .5. 3.2.1.6. 3.2.1.7.

3.2.2. 3.2.2.1 . 3.2.2.2. 3.2.2.3.

3.2.3. 3.2.3.1. 3.2.3.2.

3.2.4. 3.2.5. 3.2.5.1. 3.2.5.2. 3.2.5.3. 3.2.5.4.

3.2.6. 3.2.6.1. 3.2.6.2. 3.2.6.3. 3.2.6.4.

3.2.7. 3.2.7.1. 3.2.7.2.

3.2.8. 3.2.8.1. 3.2.8.2. 3.2.8.3. 3.2.8.4.

Klimakterische

9

yndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

Vasomotorische Symptome ....... . .. . . ...... ... .... ... ..... . .... ... .......... . ........... .. .. 53 Ätiologie ... . . ...... .. ........ . .. . .. . ........... ... .......... ....... . . ......... . ... .. ..... . ... . . . . .. . 53 Chara kteristik ... .. ... .... . .. .. ........ ... . .... . ......... . ............ .. ....... . .. .. ... .. .... .. . . . . .. 54 Auftreten . .. .... . .. . ..... . ... . ..................... . .......... .. ........ ... ........ . .... ..... . ...... 55 La rviertes Kl imakterisches Syndrom . . ... . . . ... . . .. . . ..... ... . .. .... . . ... . .. .. . . . .. ... . .... ... . ... ... . 56 Hormonsubstitution ..... . ... . .... .. .. . .............. ... .. . ....... ... .. . . .. . .................. ....... 57 Gestagene und Androgene ..... ..... .... . ..... . .. . .... .. .. .. ..... . . .. . .. . ... . ...... .... ........ .. . .. 59 Alternative Methoden . . .......... ...... .. ......... . ... .. . . ... . . . . . .. . . .... .... ... .... .... . ... . . .. . .. 60 Schlafstörungen .. . ...... . . . ........ . . . .. . ...... .. ....... . .. ............ ..... .... .............. 6 1 Ätiologie und Auftreten ... . .. . .. . .. . ... ... ... ...... ..... ... .. . ....... .. ............ ..... . . . .. . .... .. 6 1 Hormonsubstitution ... .. . . . . . ................. . ... .. ........ . . .. . . ..... . ... .. . . . . .. . . . . .... .. . . .. . . . 62 Schlafapnoe . . . ..... .. ........ . .... . . . ......... . .. .. . . . . . . . . . .......... .. . .... . . .. . . . . . . . .. .... . ..... 62 Körperlicher Zustand . . . .. . ... . .... .... . . .. . . . .. .. .... .. .... . .. . ... .. . . ......... . .. . . .. ...... . . 63 Körpergewicht . . .... ... . .. .. . ............ .. . .. . ... . .. . ........ . .... .. .................. .... ...... ... 63 Körperzusammensetzung und Fettverteilung ................... .. ..... ... ... .. ... . ... . .. . ........... 64 Somatische Beschwerden . ..... .. . ... .... . ..... .. . . .. .. .. . . .. ... . .. . ... . .... . ... . . .......... . . 65 Sexualität und Libido . .. . ... . . .. .. . . .. ... .. ... . .. ... . . .. . . .. ..... . .. . . . .. ... . . . .. . ........... . . 66 Beeinträchtigung der Sexualität ... . . .. .. . .. ............... .. ...... . .......... . ..... .. ..... . .... ..... . 66 Libidoverlust .. .... . .. . ... . . . .. ... . ... ... . ........ . ... . .. .. . . .. . . ... . .. . .. .. ................. . ... . . .. 66 Hormonsubstitution ... . . .. .... .. .. .. .. . . . .. . . ... . . . .. . . .. .. ... . . . .... . .... . ......... . ..... .. . . .. .... 67 Alternative Methoden . . ... .. .. . . . . . .... . ........... . ..................... . . . . ... .... . . . . .. .. . . . . ... . 68 Psychische Symptome . . . . .... ... . .. .. . ..... . . ....... . ...... ... .. . .... . .. . . .. ...... .. . .. . . . . . .. 68 Charakteristik . .. ..... . ....... . ........... . . .. .. . ... .. . .... .. . . . .. . . ............ . ...... . .. .. . . . . . .... 68 Auftreten . . ........ ... ... . ..... . .......... .. ........ ... .. . ......... . .... . .. . .. . . . .... . ... . . ....... .. 69 Ätiolog ie . ...... . .......... . .. .. . . .. ...... . . .. .. . .... .... . .. . . .......... . . ............ .. . . . . ....... . . 69 Hormonsubst itution .......... . .. ... .... . .. ... ....... . .... . . .. . . .... . ..... . ............ . . .. .. . ....... 72 Psychiatrische Erkrankungen . ... .. . ... . ... ...... . . .............. . ...... . . . .. . . .. .. ..... . . . . . .. 73 Depressionen . .. . ....... . ..... . . . .. ... ................ . ........... . . . ... . . . ........ .. ....... . ... . .. . 73 Andere Psychiatrische Erkrankungen ... . .... . ..... . .. . ........ . .. . .. . ... ... . .... .. .. .. ........... . ... 74 Kognitive und Sensorische Funktionen .. .... . ... ..... . . . . ......... . ... . . ...... . .. .............. 75 Störungen in der Post menopause .. ..... . . ... . ... . .. .. . . .. . .. .... ... . ......... . .. .. .. .. . . ..... . . . .. .. 75 Hormonsubstitution ... . . . ...... .. . .. . ...... . ........ . ....... . . .. . . . . .. ...... . .................. . . ... 75 Demenz und Alzheimersche Krankheit . ....... . .. . ..... . . . ... . .. . . ......... . .......... . .... . .. . ..... . 76 Andere neurologische Erkrankungen . . .... .. .. .... . ... .... . ........ . .... . . . ..... . . . ... ... .. ..... . . . .. 78

3.3.

Urogenitaltrakt . . . .. .. . . .. . . .. .. . ... . . . . . . . . . .... . ... . . . . .. . . . .. .... .... ............ ... .. 79

3.3.1 . 3.3.2. 3.3.3. 3.3.4.

Ovar .. . . . . . . ... ... ... ....... . . . .. . . .. .. .. .. . . . ......... . ... . .......... . . . .. .. . . . . ....... . .... . 79

3.3.4.1. 3.3.4.2.

3.3.5. 3.3.5.1. 3.3.5.2.

3.3.6. 3.3.6.1. 3.3.6.2. 3.3.7. 3.3.7.1. 3.3.7.2. 3.3.7.3. 3.3.7.4.

Uterus .. . .... . . . ... . ... .. . .. . . ...... .... . .. . . . ... .... . ... . . . . . ... . . . ...... . ... ... ..... . ...... . 80 Zervix .... ... . . . .. . .. . .... . .... ... ...... . .. . . .. . . ...... . .. .. . . .. .. . . . .... .. ...... . ... . .. . . ..... 80 Vulva ... . . . .... .. . . . . .. ...... . .. . . . . .... . .. ... ..... . ... . .. ..... . .... . . . .... . ...... .. . . . ... ... . 80 Östrogenmangel . . ....... .. .. .. .. . . . . ........ . .. . . ....... . . .. .... . .. . . . . . .. . ... . .. . .... .. . .. ....... . 80 Hormontherapie ... .. . . ..... . .. . . . ... . .... .. .. ...... ...... ... . .... . .. . ...... . .. . .. . . . . ..... . .... ... . 81 Vagina ... . ... .... ...... .. . .... . . .. .... .. .. . . .. . ... . .. . ...... . . . . . .. . .... . . .. .. . .... . ... . .... .. 81 Östrogenmangel . . . . . ... ........ . ... .... . . . . ........... . . ...... .. . . .. . .. . .. . . . . . .. . . . . . .. . . .. .. . .. . . 81 Hormonsubstitution ....... . .... . . . ... .. . . ... . . . ... ... . ... . .. ..... .. . . . .......... . . ... ...... ... . ..... 82 Mal ignome . .... ... .. . . ... . . ... . .... .. . . .. ....... . .... .. . . . . . . .. . . . . .. .... . . .. .... . . . . . . . . . . .. . 83 Ovarialkarzinom ............. . ... . . . .. . .. .. .. . .. ... . .... . ..... .. . ... .. ...... . . . .. .. . . . . . . .. . ... ... ... 83 Zervix-, Vulva - und Vaginalkarzinom ... . ....... .... . . . .. . .. . .. . .. .. . . .. ... .... . .. ... . ..... ....... . .. . 83 Harntrakt ... . ... .. .. . . . . ... . .. . . . .......... . . . .... . ....... . . .. .. ................ ... .. . . .. ..... 84 Harninkontinenz . . .. .. .. . .... .. .. .......... .. . . ... . . . . .. ..... ... . . . . ... . . . . .. ... ... . . . ..... . . .... . .. 84 Au swirkungen des Östrogenmangels .. . .. .... . .. . .. ..... ... .... .. .. .. .... . .. .. .. ..... . .. .. ... . . ... . . 86 Diagnose .. . ..... . ..... . ........... .. .. . ........... . . ... ........... . . . . . ..... . . .. .......... . ... . .. .. . 86 Therapie . ..... ...... .... ... ... . .. ... . .... . . . . . ....... . .. . .. .... . . . . ......... . . . ... . .. . ..... . .. . .. . . . 86

10

Inhaltsverzeichnis

3.4.

Brust

3.4.1.

Veränderungen in der Peri - und Postmenopause . ...... .. ... .... .. . .... . ... .... . . .. ....... .... . 88

88

3.4.2.

Benigne Brusterkrankungen .. . ... . . . ......... .. ........ .. . . .. .. . ..... ..... . ..... ......... ... .. 88

3.4.3 . 3.4.3.1. 3.4.3.2. 3.4.3.3. 3.4.3.4. 3.4.3.5. 3.4.3.6.

Mammakarzinom . . ... . ... . . .... .. ................... . . . . . . .. .. . . ........ .. . .. . ............... 89 Epidemiologische Daten ...... .. .. . .. ... .. ...... ... ..... .. . . . .... ........... .. .. ........... .. . . . . . . .. 89 Risikofaktoren .. . ........... . . .. .. ... .... . ... ... . ..... . . . .. . . . . . . . . .. .... ...... . .. . ..... ........... .. 90 Mammografische Dichte .. . . . .. . . ...... .... .. .. .. . . ...... .. . . ... .... . .. ........... .. . ...... . ......... 93 Hormonsubstitution ..... .. . ...... . .. .. . ................... ...... . .. ......... . . . . .... .. . .. . .......... 95 Pathogenese ............. ... . ............... . .. .. . ... . .. . . . . ... . .. . . .. . . .. ..... . .. . ... . ... ... . ... .. . 99 Hormonsubstitution nach Mammakarzinom . . . .. .. .. . .. .. ...... .. .. .. . ..... ....... .. . .... ... .. .. ... 101

3.5.

Andere Organe . .. ..... ... ... . .. . ....................................................... 103

3.5.1 . 3.5.1.1. 3.5.1.2. 3.5.1.3. 3.5.1.4. 3.5.1.5. 3.5.1.6.

Haut .. .... . ........ .. ...... . ... .. . . . ..... .... ..... ........ .............. . ... . .... . .. .. ..... .. 103

3.5.2. 3.5.2.1. 3.5.2.2. 3.5.2.3.

Veränderungen der Haut .... . .... . . .. . .. .... . ...... . ..... . .. . ... . ....... .. . ......... . .... . . .. .. .... 103 Wirkung der Östrogene ............ ... ... . ... . . ...... . ....... . .. . .... . .... ... . .. . ... .. .. . .. . ....... 104 Hormonsubstitution ..... . .. ... . ... .......... .. . . .... . ... .... . . ....... . . ...... .. .. ....... ....... . .. 104 Kosmetische Anwendung .... . .. ........ ... ........ . .... . .. ... .... . .......... ..... . .. .. . ... . .. . .... 105 Haar und Androgenisierungserscheinungen ..... ......... . ... . .. .. ........ . .. .. ... . . .. ... ... .. . .. . . 105 Hauterkrankungen . .. ........ . .. . . . . ..... ....... ... ....... . .. ... . .... .... .. .. .. . .. . .. . . .. . ..... .. .. 106 Schleimhäute (Auge, Mund, Nase) .. .. . .. . .. .. .. ... . . ....... . . . . .. . . ... .... .. .. .... .. . ........ 106 Mund und Nase ..... . .. . . .. . .. . .... . ..... .. . ......... ... ... .... .... . . . .. . . . ......... .. . . . . .. .. ... . . 106 Auge . ..... . ...................... . ..... . ... . . ....... .. . ... .... ... . . ..... . .... ..... .. . ...... . .. . ... 107 Stimme .... .. ..... .. . ..... .. .. ... .. ..... ........... .... . .. ............ . ..... . .. . ... . ..... . ......... 108

3.5.3. 3.5.4. 3.5.5. 3.5.6. 3.5.7.

Ohr ..................... .. . . .. . .. . .... . .... . .. ... .. .. .. .. .. . . . ...... . . .. .... . .. .... ... ... . .. . 108

3.6.

Osteoporose ......... .. ....... ..... .. . .. ....... . . . ..... . . . . .... . . ....... . ............ . . 114

3.6.1. 3.6.2. 3.6.3. 3.6.4. 3.6.4.1. 3.6.4.2. 3.6.4.3. 3.6.4.4.

Respirationstrakt ......... . . . .... . . .. . . . . .. . ... .. ... .. . ..... .... . ......... . ..... . .......... .. . 109 Muskel und Gelenke ................ . .......... . . ..... ......... .. . ... ... . . .. . ........... . .. .. 109 Autoimmunerkrankungen und Allergien ..................... . .. . .. . ...... .................... 110 Nicht-gynäkologische Tumore und Karzinome .. . . . .. . ......... . ..... .. .. ... ...... .... ... ..... 112 Epidemiologische Daten ......... .. ....... .. . . . .. ... . ... . . .. . .... .. .......... ... ......... . ... 114 Definitionen .... .. .. ....... . ... .. ... . . . . . ...... . . . ............ . .... .... . .. .. ... . . .. ..... . . . . . 114 Risikofaktoren ............ . . .... . .. ....... . .. . . . .... .. .... . ... .. ... ....... .. .... .... . . ....... . 116 Knochenmasseverlust . .... . .. . .. . .... .. ................. . .... . . ... .......... .... . . . .. .. ... . .. 118 Regulation des Knochenumbaus ............ ..... .................. . ......... ..... .. ...... . ... ...... 118 Bedeutung der Östrogene .. .. . . . ...... . . .......... . . .. . .. . .. . .... ........ ...... .. ..... .. ... ... .. .. . 11 9 Bedeutung der Gestagene und Androgene .... . ................. . ......... .. ... ....... .. .... . . . . . .. 120 Bedeutung von Vitamin D und anderen Hormonen ...... .. .. ....... .. .. ....... ........ . ... .. . ...... 120 Pathophysiologie der postmenopausalen Osteoporose .... ... . ....... ... .. ....... .... . . .. . ... 120

3.6.5. 3.6.6. 3.6.6.1 . 3.6.6.2. 3.6.7. 3.6.7.1. 3.6.7.2. 3.6.7.3. 3.6.7.4. 3.6.7.5.

Therapie der manifesten postmenopausalen Osteoporose .. . ............. ..... .... . ... . .. . ...... .. . 133

3.7.

Herz- und Kreislauf rkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...... 1 4

3.7.1. 3.7.2 . 3.7.2.1. 3.7.2.2. 3.7.2.3. 3.7.2.4.

Diagnostik . . ............ .. ................. . ... . .. . ........ .... ... ... ... . . . ........ ..... . . . .. 121 Knochendichtemessung ..... ... . .. ... ...... ..... . ... . .. .... ... ... . .......... ........ . ....... .. . . .. . 121 Labordiagnostik . ... . . ...... . ... .... ....... . . .............. . .. ... . . ....... .... .. . .. ..... . ........... 122 Prävention der postmenopausalen Osteoporose ........... . ..... . .. ......... .. ............ . .. 124 Hormonsubstitution ................................ ... ... .... .. . . . . ... . .. . ......... .... ....... . . .. 125 Gestagene . ... .. . ... . ... .. ..... .... . ...... .. .... .. . . . .... ... ...... .. . ............... . . . . ..... ...... 128 Androgene und Anabolika ... . ..... . ...... . .. . .... . . . ........ . ... ......... .... . . . . .. ................ 128 Alternative Therapien ........ . .. ..... .. .... .. .... .. .... ....... ... ..... . ... .. ... .... . ... ........ .. .. 129

Epidemiologische Daten ............................ .. . . . ..... .. . .......... . . . . .. .. .... . ..... 134 Pathophysiologie ischämischer Erkrankungen .... ... . . ... .... .... .. . ....... .. ... . . ........... 134 Atherosklerose ..... . . . ...... ... .... .. .. ... .... ............ ... .. . ................ . ...... . . .... . . .. .. 134 Herzinfarkt .. ..... ...... . .. . ....... ..... . . . . ... ...... . . . . ........ ... .. ... .. .. ... .... ... . . .. . . . ... . .. 136 Risikofaktoren . ........................ ... .... .. .... ..... .. ............ . . . . .. . . . . .... . ... . . ......... 138 Ad ipositas .. . . . ......... . . . .... ... .. ... .... .. ........ . . .. .. .. . . .. . ... ..... .. . .. . . ... .. . . ........... 140

Inhaltsverzeichnis

11

3.7.2.5. 3.7.3 . 3.7.3.1. 3.7.3.2. 3.7.3.3. 3.7.3.4. 3.7.3.5. 3.7.3.6. 3.7.4. 3.7.4.1. 3.7.4.2. 3.7.4.3. 3.7.4.4. 3.7.5. 3.7.5.1. 3.7.5.2. 3.7.5.3. 3.7.5.4. 3.7.5.5. 3.7.6.

Metabolisches Syndrom .......... . ..... . ... . ... .. . . . . ... . ....... . . . ..... . ........... .. .... .. .. . . . .. 140 Fettstoffwechsel . . .... . . ... . . .. ... ... . . . ........ . . .... . . . . . ... . ... . . . ....... . .. . . .. . . ..... .. . 142 Östrogenn1angel .. . .. .. . . . ... . . . . . . .... . ..... . . . . .... . ..... . . .. . . .. . ..... . . .............. . ......... 142 Östrogene .. . . . .. .. . . ... . . . . . . .. ... ...... .. . .. . . . . .. . .. . ... ..... . . ... . . ..... . .. . . ..... . . . ... . .... . . 142 Gestagene . . .. . . . ... . . ... . .. . .. . ...... .. ..... . . . . . ... : . . . . ... . . . . . . . .. ... . . . . . . .. . ... ....... . . . ... . 143 Hormonsubstitution ... . . .. ... . . . .. . . .. .. . . . . . . . ..... . . .. . . ... ... . . ... .. . .. .. . .. .. .. .. . . ........ . .. 143 Androgene . .. . . . . . . .. . . . ... . . . ... .... . .. . .. . . . .. . . . . . .. . .... . . ...... .. ... .... . . . .. .. .. ... . .. . ..... 143 Hormonsubstitution bei Fettstoffwechselstörungen . . . . .. . . . . .... .. .... . . ... . .. .. ... . .. ... .......... 144 Direkte Wirkungen auf die Arterienwand ....... . . ...... . ... .... .. ... ..... . .. . ... .... .. .. .. . ... 145 Östrogenmangel . . . .. . . .. .. ... .. .. . . . . . . ... ... . . .... .. .. . .. .. . . . . . . . . . . . ..... . . . . .. . . . . . . . .. . .... .. 145 Östrogene .... . ... .. . . . . .. .. . . . . . .. .... . .. . . . .. . . . .... .. . . . . .. ... . . . .. . . . .. . . .. . . ... . . . .. . . . . . .. .. . 145 Gestagene . ... . . . ... . . . .. ... . . .. . . . .... .. . . .. . .. . . ...... ... .. . . . ... .. . ... .... . .. . . . . .. . . . . . . . ... . .. 147 Androgene . . ... . .. ... .. .. . ..... .. . . . ... . . .. . .. ... . ... .. . . ..... . .. . . . . .... . .. .. .. . . . . .. . . . . . .. . . ... 147 Prävention von Herz- und Kreislauferkrankungen ......... .. . . ... .. . .. . ..... ... .. .. . .. .... . .. . 148 Unterschiede zwischen oraler und transdermaler östrogentherapie ... . .. . . .. . ... .... . . . .. . .. . . . . . .. 148 Hormonsubstitution zur primären Prävention ..... ... . .... . ...... .. ... . ... . ...... . .. .. . ... .. . . .. . . . . 148 Hormonsubstitution zur sekundären Prävention .. . .. . ................. ....... .. .... . .. . . . .. .. . . . . .. 150 Hormonsubstitution bei Frauen mit Herz- und Kreislauferkrankungen ... ... . . .... . . .. .... ...... . . . . . 150 Alternative Therapien .... .. .. . .. . .. ...... . . . .. . .. . ... . . ..... . .. ..... .. . .. . . . . . . . . . .. . . . .. . .... . . . . . 151 Blutdruck und Hypertonie .... . . .. . . .. . ..... .. . . ........... .. .... . .. ...... . .. . .. .... .. .. ...... 151

3.7.7. 3.7.8.

Schlaganfall. ... . .. . . . . . . . . . .......... . ........... .. . . .. . ..... . ...... . .. . ..... .. . ... .. ... .. . . . 153 Durchblutungsstörungen ........ .. . . . ........... .. .. . . . ........ .. . . ........... . .. ... .... ... . 154

3.8.

Venöse Erkrankungen ... . . .. . .. . .. . ...... . . .. . . .. . . .... . . . .. . .. ......... . .............. 154

3.8.1. 3.8.2. 3.8.3. 3.8.3.1. 3.8.3.2. 3.8.3.3. 3.8.3.4. 3.8.3.5.

Einfluss der Hormonsubstitution auf die Venen .... .. . .. . . ......... . . ... . . ............. . . . .... 154 Einfluss der Hormonsubstitution auf die Hämostase .. . . .. . ............... . .... . . . . . ..... . ..... 155 Venöse thromboembolische Erkrankungen . .. ... . . .. . . .. . ......... . .......... . ........ ... .. .. 156 Epidemiologische Daten .. ............ . .. .... . .. . . . . .. . ............ . ... . ........ . . . . .. .. .. .... . .. .. 156 Ursachen und Risikofaktoren ....... .... ... . ................. . . .. . .. . ...... . ......... . . ... .. .. . . . . . . 157 Thrombophilie-Screening .. . .. .. . . ....... . .. . . . .... . . . .. . .. . .. . .. . ...... .. . .. . .. . ... . . . .. . ... .. .. . . 158 Hormonsubstitution bei erhöhtem Thromboserisiko ........ .. ............ ..... ... .... .. ..... .. ... . . 159 Blutkrankheiten .. .. .... ... .. ...... .. .................... . ..... . ......... .... . . ... . . . . . . . . . . .... . .. . 161

3.9.

Leber-, Magen- und Darmerkrankungen . . .... . ...... . ... . .. . . ........................... 161

3.9.1. 3.9.2. 3.9.3.

Leberfunktion ....... . ..................... . ..... . .... . ....... . ... . . .... ... .. .... . . . .. . . .. . ... 161 Lebererkrankungen . ........ .. .... . . . ............... . . . .... . ... .. .... .. . . .. . . . .. .. .. . .. ... . . . 162

3.9.4.

Galle .......... . ..... . .. . ..... . ...... . .. · ·· · · ·· · · .... . ... . ..... .. . . ... .. ... .... .... . .... . . .... 163 Pankreas .......... . ..... . .... . .... . . . .. . .. . . . . .. ... . . . . . ... . .. ... ... ..... .. . ... ... . ... . .. .. .. 163

3.9.5.

Magen-Da rm-T ra kt . . . ..... . ... . ..... .. ... . ........ .. .. . ... . . .. ..... . .. . . . . .. . . .. .. . . . . . ...... 164

3.10.

Insulinresist enz und Diabetes mellitu s .. . ... . . ..... . ............................. ... ..... 164

3.11.

Klinisch -chem ische Laborparameter . . .................. ... ....... ....................... 166

3.11 .1. 3.11.2.

Serum-Bindungsglobuline und andere Proteine . . ... ...... ...... ...... ..... .. . .. .. .. . . .... .... 166

3.11.3.

Vitamine . .. .. . .. . .. . .... . . ....... .... .. ...... . . . ... . . . . . . .. . . . . .. ... ... . . . .. . . . .. . . .. . ..... . . 169

Blutbild, Elektrolyte und Spurenelemente . . .... .. . .... . . .. . . . . . .. . . . . . .. .. . . . . .. .. ... . . . .. . . .. 168

3.11.4.

Hormone und Wachstumsfaktoren . .. .... . .... .. . . .... .. ... . . .. ... ... . . . . . . . . . .... .. . . . ..... . 169

3.11.5.

Tumormarker, Entzündungsparameter und andere Serumfaktoren . ... . .. . . . .. .. . . . . .. .. . . . ... 17 1

3.12.

Morbidität und M orta lität .............. ...... ........ ..... ............... ............... 1 _

Praxis der Hormonsubstitution

176

4.1.

lndikation ss t ll ung ..................................................................... 1/6

4.1.1.

International anerkannte Indikationen . .. . . . ... . .. . . .. ... . . . . . . . . .. . . . . . .... . ....... . ....... . . 176

4.1.2. 4.1.3. 4.1.4.

Einschränkung der Indikationen In Deutschland .......... ..... .. ......... . ................... 177 Richtlinien zur Praxis der Hormonsubstitution . .. .. . . . . . . ....... . ....................... . ... .. . 179 Nutzen-Risiko-Analyse . . . ..... . . . . . . ........ . . . .. . . . . . . .... .. ... . .... . .... . .. . .... . ....... . . . 179

12 4.1.5.

Inhaltsverzeichnis

Anamnese und Untersuchung . .. ....... . ............. . .. . ........ . ....... .. .. ...... . ... . .. . . . 180

4.1.6.

Kontraindikationen .. . .... ............. .. .... . .. . .... . ........ .. . ... ..... . ... ....... . . . . ..... 182

4.1 .7. 4.1.7.1. 4.1.7.2.

Hormonbestimmungen .. . ...... . ............... . .. . ........ .... ........ .... .. ..... . ......... 182 Hormonbestimmungen zur Diagnose .................. .... . . .. . ... . ...... .. . ............... .. ...... 183 Hormonbestimmungen zur Therapiekontrolle .... .. .. .. .. . .......... . ....................... . ...... 184

4.2.

Au swahl der Therap ie. . . . ... . .... . . .. .... . . . ...... .. ..... . .. . .......................... 185

4.2.1.

Verordnung und Compliance . ... ..... .. ...... . ..... . .. . . ............ . .. .. . .. . . . ............ . . 185

4.2.2.

Niedrig dosierte Hormontherapie ........ .. ... .... ...... . ... . . . . . . . .. . . .. . ...... . . . ... ... . . . .. 188

4.2.3 .

Orale oder transdermale Therapie .. . ............ . .. . . ... . .. . . .. ... ..... . ...... . . .. . . .... .... . 189

4.2.4.

Östrogen-Monotherapie ... . .... .. .... . . . ... .. . . . ... ..... . . . . . ....... .. ...... ... .... . ... .. . .. 190

4.2.5.

Gestagen-Monotherapie .... . .. .. . . ..... ..... . ... . . . . . .. .. . . . . . . .. ... .. . ........... .. .. ...... 191

4.2.6.

Sequenzielle Östrogen-Gestagen-Therapie .. .. ........ .. . . .... . ... . .. . . . ... . .... .. . . . . . .... . . 192

4.2.7.

Langzyklen . . . . ... ...... ... . ..... ........................... .. ... . . . .... . . .... .......... . .... 193

4.2.8.

Kontinuierliche Kombinationstherapie ........................... . . . ... . ... . . .. . . . . . .. . ... . . .. 193

4.2.9.

Levonorgestrel-haltiges Intrauterinpessar .. . ..... . .... . ... .... ...... . .. .......... . ... .. .. . . .. . 195

4.2.10.

lntervallmäßiger alternierender Gestagenzusatz .. .. . ......... ..... . .. . ......... .. . .. . . . . ... .. 195

4.2.11.

Tibolon .. . . . . . .. . ..... ... .... .. .... .. . .. ....... . . . ... ... ......... . . . . . ..... ....... ...... .. . .. 196

4.2.12.

Antiöstrogene (SERM) .. ... .. .... .... ...... . ................ .. ......... .. . . . . . .... ..... .. ... . . 197

4.2.12.1. 4.2.12.2.

Tamoxifen . . . ........... .... . ... ...... ........ .. ... .. . . . .... .. ..... ... . .... ...... .. . . .. .... . ....... 197 Raloxifen .. . ...... .. ..... . ... .. . ... . . ............ ... .... .. ...... . . .. . . . . ...... ... . ......... .... ..... 199

4.2.13.

Androgene .... .. ............... . . . ....................... .. . .. ..... . ......... ... . ... ... ... . . 199

4.2.14.

Dehydroepiandrosteron (DHEA) ........ . . .. .. ... .. .. .. . ........ . ... .. ........ ... .. . . . . ... .. .. 200

4.3.

Kontrazeption ... .. .......... . .. . ......... . ...... . .. . ......... . .. . .. . . . . . . . ..... . . . .... . 201

4.3.1.

Auswahl des Kontrazeptivums .... . ...... .. .. .. ..... .. .. . ..... . ............. . .. ... .. . . . . .... . . 201

4.3.2.

Präparate mit natürlichen Östrogenen ........................... . ................. .. ... . . . ... 203

4.4.

Unerwünschte Begleiterscheinungen der Hormonsubstitution . .. ... . . . .. ........ . . . .. . .. 203

4.4.1.

Körpergewicht und Wasserretention . ...................................... . . ... . . . . ... ..... . . 204

4.4.2.

Stimmung und Psyche .............. .. ..... ... .... . ............ .. ............... . .. . .. .. . .... 205

4.4.3 .

Andere Nebenwirkungen ....... . .... . ..... . .. . ......... . ..... .... ............ . ...... ... . .... 206

•

Präparate zur Hormonsubstitution

208

5.1.

Präparateliste ..... . . . ..... . ... . ..... . ...... . .... . ........ ... . .. .. .. .. .. . ..... . .. ........ 208

5.1 .1.

Östrogene . ...... .... ...... . . ..... ... ... . ... . . .. . . . ....... .. . . ............. ... ..... ...... . ... 208

5.1.2.

Gestagene ...... ..... ....... . ............... . . .. ....... . . ... .... .. ....... ... ... ........ .. . . . . 209

5.1.3.

Zyklische Therapie mit Östrogenen und Gestagenen ... ... .... . . ... ..... ..... ... ........ . .... . 210

5.1.4.

Kontinuierliche kombinierte Therapie mit Östrogenen und Gestagenen . ... . . . .. . . . .. . . ... . . . . 211

5.1.5.

Therapie mit Östrogenen und Androgenen .. .. ................ . .. ..... .... ...... . .. .. . . ... .. . 211

5.1.6.

Antiöstrogene .. . . . ...... . ....... ..... . .. ...... .. . ... ... . .. . .. . . .... .. ..... . ........... .... .. 211

5.2.

Pharmakolog ie ... . . ...... . . . ..... . ... . ...... ... . . .. . .... .. . ..... . ..... . .............. . . 211

5.2.1.

Wirkungsweise der Sexualsteroide . ... . ......... . . ... . ... .. . . . . ..... . ................. . ....... 211

5.2.1.1. 5.2.1.2.

Genomische Wirkungen ... .. ......... . .. ...... . .... . ........... ....... . .. . ......... .. . . . ........... 211 Nicht-genomische Wirkungen . ... . .. . . . .. . . . ..................... ..... . ... . ... . ......... . ....... .. . 214

5.2.2 .

Schwankungen der Hormonkonzentrationen ..... . ... ...... . .. ....... .. . .. .. ...... . .. . . .... . . 214

5.2.2.1. 5.2.2.2. 5.2.2.3 . 5.2.2.4. 5.2.2.5.

Individuelle Variationen .. . ...... . . . .. .. . ... ... ........ . .. . ..... ..... .. . . ........... .... ....... ..... 214 Einfluss des Alters . ................. . . . ... . .... . . .... . .. . ........ .. ...... . . . ....... . ... . . . .. . ... . . . . 214 Einfluss der körperlichen Aktivität und Durchblutung ...... . . . ........ . ............ . . . .. . ... ... .... . 215 Einfluss der Ernährung und des Körpergewichts .... ............................ . . .. .. ............ . .. 215 Einfluss von Genussmitteln ... ... . ........ .... . .. .... . ... . . ..... .. ..... . ........... .. . .............. 216

5.2.2.6.

Wechselwirkungen mit Medikamenten ..... . .. . . . .... ... ... .. .... ... .... . . . . ..... ... ..... .......... 216

Inhaltsverzeichnis

13

Pharmakologie der Östrogene ...... ... . .. . .. . .. . ..... .. ... ...... .......... .... .... .. ......... 217

5.2.3. 5.2.3.1. 5.2.3.2. 5.2.3.3.

Struktur und Wirkung der Östrogene ....... . .... .. . . . .. ............ ..... . .... .. .... ... .. . ...... .. .. 217 Metabolismus der Östrogene .. ............... .. .... . . ... . .. . ... ....... . ...... . . . ....... . . ... .. .. . .. 219 Therapie mit Estradlol oder Estradiolvalerat ...... . ........ .. ... .. .... .. .. . .. ............. . .. . ..... . . 222

5.2.3.4. 5.2.3.5. 5.2.3.6.

Therapie mit Estradiol-170.. .... .. .... .. .... .............. .. .. . . .............. .. . . ...... . . . . . ........ 227 Therapie mit konjugierten Östrogenen ....... ... .. .. .. . ... . .......... .... .. . . .. ................... . 228 Therapie mit Estriol. ......... . . . ............. .. ........... .. ... ................................ .... . 229

5.2.3.7. 5.2.3.8.

Phytoöstrogene . . ....... .. ... . ..... . . . ...... . . ..... . .... . . ..... . . .. . .. ..... .... . ... .. ..... .. .. . ... . 230 Antiöstrogene (SERM) .. . .. . ..... ............ . .. .. ..... . ... . . . . .. ...... . .. .... . . . ... . .. .. .... . ..... . 231

5.2.4.

Pharmakologie der Gestagene .. .. . .. . . . . . .... . ........ ... ..... . ... .... . . .. . ...... .... ... .... . 233

5.2.4.1. 5.2.4.2.

Struktur und Wirkung der Gestagene ............ . .... . .. ......... .... . . ....... . .. . .. .. . ..... . .. .... 233 Metabolismus der Gestagene .... .. . . ...... .. . ... . . . . . .. ..... . . . . . .. . . ....... . . .. .. .. . . . . .. . . .. .. ... 235

5.2.4.3.

Anwendung von Progesteron ..... ..... ... .......... ......... ... .. .. .. . .. .... .. ... ... . ............. 237

5.2.4.4.

Progesteron-Derivate . . ................ .... .... .. .. .. ... ...... .... ... .. .................... . . .. . ... 238

5.2.4.5.

Nortestosteron-Derivate .... . ... ... ............. . ... . ........ ......... .... .... . .. ..... . . ... ... . ..... 240

5.2.4.6.

Spirolacton-Derivate ......... ... . . ... . . ..... ... . ..... ... . . .................... . . . ..... .. .. . .. ... . .. 243

5.2.5 .

Androgene ... . .............. . ... . .... . ........ . .. ... .. . .... .. .. . ....... ... . ..... . ........ . .. 243

■ ■ ■

Literatur

246

Verzeichnis der Abkürzungen

272

Index

276

15

Einleitung

16

,.

1. Einleitung

Einleitung

1.1. Standortbestimmung Die Menop,n1sc stellt einen uni.lhcrschbaren Ein schnitt im Leben einer Frau dar, der das unwiderrufliclw Ende der Fertilirnt signalisiert und zumin dest in den ·westlichen Liindern als Bestandteil des Alterungsprozesses verstanden wird. Dementsprechend ist sie in unserem Kulturkreis mit negativen Assoziationen verbunden, die vom Verlust der sexuellen Attraktivität bis zur Definition als Mangelerkrankung reichen. Die zunehmende Überalterung unserer Gesellschaft und die höhere Lebenserwartung der Frauen führen dazu, dass der Anteil der postmenopausalen Frauen an der europäischen Gesamtbevölkerung von 16 % im Jahr 1990 auf 17,5 % im Jahr 2000 und auf 20 % im Jahr 2010 ansteigt. In Deutschland waren zu Beginn des Jahres 2003 knapp 16,5 Millionen Frauen über 50 Jahre alt. Modellrechnungen ergaben, dass die Zahl der über 60-jährigen Frauen von 11,5 Millionen (27,3 % der Frauen) im Jahr 2003 auf 13,8 Millionen (38,1 %) im Jahr 2030 ansteigt. Die gesundheitspolitischen und wirtschaftlichen Probleme, die damit verbunden sein werden, können zur Zeit nur erahnt werden. Die Gesellschaft sollte jedoch in der Lage sein, zumindest die Morbidität der älteren Menschen zu senken und eine akzeptable Lebensqualität zu ermöglichen. Um dies zu erreichen, werden zahlreiche Maßnahmen propagiert. Die Entscheidung für eine Hormonsubstitution oder für die Anwendung alternativer Methoden sollte weniger von vorgefassten Meinungen abhängig sein, sondern auf der Basis einer "evidence-based medicine" beruhen und individuell getroffen werden. Voraussetzung für eine sachgerechte und von den Patientinnen auch langfristig akzeptierte Behandlung ist eine ausreichende Information über die möglichen Folgen eines Östrogenmangels. Nur wenige Frauen wissen um das erhöhte Risiko einer Osteoporose oder eines Herzinfarkts in der Post mcnopause und über di e Mögli chkeit en der Prävention mit Hormon en. Die meisten Frauen verbinden mit der Postm enopause ledigli ch di e Vorstellung, da ss sie - na h ein er vorübergehenden Phase mit klimakteri schen Beschwerd en, durch die man "durch mu s~" - von den Beschwerden der regelmäßig wi ederkehrenden Mern; lrnationcn bc-

freit sind. Hi er sind vor all em di e Medien gefragt, da nur auf diesem Wege ein e fl ächendeckende Aufklilrung mögli ch ist. Die Erfahrungen der letzten Jahre ze igen jedoch, dass gerade die Medien bereitwillig Horrormeldungen über die Risiken der Hormonsubstitution kolportiert haben , ohne die tatsächliche wissenschaftliche Datenlage zu überprüfen. Sie unterstützten dadurch eine Kam pagne verschiedener Gruppen, denen es einerseits auf die Verbreitung ihrer durch Informationsdefizite bedingten Vorurteile, andererseits auf eine vordergründige und kurzsichtige temporäre Sen kung von Gesundheitskosten ankam. Die mit der Menopause einhergehenden Veränderungen des Endokriniums stellen zwar einen physiologischen Vorgang dar, der jedoch bei vielen Frauen mit pathologischen Folgen verbunden ist. Dementsprechend reicht das Spektrum der Meinungen zur Hormonsubstitution von einer rigorosen Ablehnung bis zur absoluten Befürwortung. Einerseits gibt es verständliche Gründe gegen eine langfristige Behandlung mit Östrogenen und Gestagenen, von denen die Angst vor dem Brustkrebs das wirksamste Argument darstellt. Andererseits verlangt die Logik, dass man Beschwerden und Krankheiten, die von einem Östrogenmangel ausgehen, am besten mit Östrogenen behandelt. Man muss sich aber darüber im klaren sei n, dass der Begriff Hormonsubstitution nicht ganz zutreffend ist, da man selbst bei Verwendung der natürlichen Sexualsteroide Estradiol und Progesteron das Endokrinium nicht in den Zustand einer jungen Frau mit ovulatorischem Zyklus zurückversetzen kann. Bei allen Vorteilen der Hormonsubstitution sollte man nicht vergessen, dass es si h um eine Therapie mit hoch wirksamen Medikamenten handelt, die - wie jede wirksamt· medikamentöse Behandlung - mit Nebenwirkungt·n und Risiken verbunden ist und deshalb nur auf der Grundlagl' von Indikationen verordnet werdt·n snlltt'. Seit den ersten klinischen 'l hernpit·versul'hen Endt• der dreißiger Jahre in Deutschland und nfong dt>r vierziger Jahre in den USA dauert e l'S JO lahre. bis die Mögli hkt·iten der Üs trogt•nsuhstituti Hl breiteren Bcvölkcrungskrl'ise n lwk.,nnt \ unte n. Der ers ten Euphorie ("forevcr young" ) fo lgten bald warnende Stimm en, die ·n1s vil'lerlt'i Cründt'n die

17

1.2. Geschichte der Hormonsubstitution

Nachteile und Risiken überzeichneten. Wie fast immer liegt die Wahrheit zwischen diesen beiden Polen, wobei sie für jede einzelne Frau anders aussehen kann. Eine für die individuelle Patientin optimale Entscheidung ist nur möglich, wenn der verordnende Arzt das Spektrum der Wirkungen und Nebenwirkungen der verschiedenen Präparate kennt und mit den Beschwerden, Risikofaktoren und Erwartungen der Patientin in Einklang bringt. Dazu stehen dem Arzt und der Patientin eine Vielzahl von Präparaten für die Hormonsubstitution zur Verfügung. In der Altersgruppe zwischen 49 und 57 Jahren wenden heute nur 20-30 % der Frauen Östrogene an, und dies auch nur für einen relativ kurzen Zeitraum.

1.2. Geschichte der Hormonsubstitution Der Begriff "Menopause" ist aus den griechischen Wörtern "men" und "pausis" zusammengesetzt und bezeichnet das Aufhören der Menstruation. Als Erster verwendete der französische Arzt C. de Gardame 1816 für das klimakterische Syndrom die Bezeichnung "La menespausie", die er dann 1821 zu "menopause" verkürzte [ 12 7]. Nach Aristoteles (384-322 v. Chr.) trat dieses Ereignis üblicherweise im Alter von etwa 40 Jahren ein. Im Jahre 1777 vermutete John Leake einen Zusammenhang zwischen der Menopause und dem Auftreten von Vaginalatrophie und Blasenbeschwerden. Der britische Arzt Edward Tilt teilte 1857 mit, dass in dieser kritischen Lebensphase die Frauen häufig an nervösen Affekten, Krebs, Rheumatismus und Gicht leiden [617]. Ovarektomien wurden bereits von den alten Ägyptern durchgeführt, und im Jahre 1775 berichtete Percival Pott über die Involution der Brust und das Sistieren der Menses nach der Entfernung der Ovarien [ 127]. Die Geschichte der Hormonsubstitution ist gerade mal 100 Jahre alt [ 184, 313,617]. Im Jahre 1896 erschienen in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift und im Zentralblatt für Gynäkologie mehrere Arbeiten, u.a. von F. Mainzer (Berlin), R. Mond (Kiel) und R. Chrobak (Wien), über die erfolgreiche Therapie klimakterischer Beschwerden mit Ex trakten bzw. Gewebe von Rinderovarien 1313]. In den zwa nziger Jahren wurden von ß. Zondek (Berlin ) und E. Laqueur (Amste rd am) Östrogene

aus Follikelflüssigkeit von Rinder- und Pferdeovarien gewonnen. Diese Extrakte wurden 1928 von der Firma Schering unter dem Namen Progynon als erstes Hormonpräparat zur Behandlung klimakterischer Beschwerden auf den Markt gebracht. Die Firma Organon vertrieb ein ähnliches Präparat unter dem Namen "Ovarialhormon Folli kulin-Menformon". Schließlich entdeckte Zondek 1930 den Harn trächtiger Stuten als beste Quelle für die Herstellung von Östrogenen. In Berlin kamen Ende der zwanziger Jahre die Bemühungen zur Reindarstellung von östrogenen Hormonen zum Abschluss, als es Butenandt und Doisy 1929 gelang, aus Schwangerenharn das Estron zu isolieren, das unter dem Namen "Oestron Follikelhormon" angeboten wurde. Im gleichen Jahr war Marrian mit der Isolierung von Estriol erfolgreich [ 184]. Durch Hydrierung von Estron gelang bei Schering 1932 die Synthese von Estradiol. Damit waren die Grundlagen für die Produktion reiner Präparate zur Hormonsubstitution geschaffen: Denn das in ausreichender Menge aus Stutenharn zu gewinnende Estron konnte nun in großem Maßstab in das wirksamere Estradiol umgewandelt werden. Bereits 1932 standen mit dem "Amniotin" und 1933 mit dem "Progynon" von Schering die ersten reinen Östrogen-Präparate zur Behandlung von Hitzewallungen, Schweißausbrüchen und Nervosität zur Verfügung [ 184]. Schon sehr früh wurde die Östrogentherapie durch die zusätzliche Gabe von Gestagenen ergänzt. Im Jahre 1932 brachte Schering mit Proluton ein Progesteron-haltiges Präparat auf den Markt. Ein Jahr später berichtete Carl Kaufmann über die Auslösung einer Menstruation bei einer ovarektomierten Frau durch Injektionen von "B runs th ormon II un d "C orpus 1uteum-Hormon' 1. Estron und Estradiol wurden zunächst vor allem in Form von Carbonsäureestern, insbesondere der Benzoate angewandt. lm Jahre 1938 beschrieb Kaufmann die Hormonbehandlung als effektivste Maßnahme zur Beseitigung von Ausfallserscheinungen infolge einer Ovarialinsuffizienz. Damals führte er eine sequenzielle Therapie mit sechs Injektionen von jeweils 2 bis 5 mg Estradiolbenzoat zwischen Tag I und 20 sowie 4 Injektio nen von jeweils 5 mg Progesteron an den Tagen 2 1 bis 24 durch. Heute verwendet man anstelle vo n Estradiolbenzoat das Estradiolvaler ianat (Estracliolvalerat) .

18

Im Gegensatz zu den aufwendigen Bemühungen in Berlin, reine Östrogenpräpa rate herzustellen, beschränkte man sich in Nordamerika zunächst auf die Extraktion wasserlöslicher Östrogengemische aus Urin. Das erste Präparat mit sogenannten konjugierten Östrogenen war "Emmenin", das l 930von J.P. Collip in Montreal (Kanada) aus dem Urin schwangerer Frauen hergestellt wurde. Da diese Methode sehr kostspielig war, begann man in den dreißiger Jahren - die Erkenntnisse aus früheren Untersuchungen nutzend, die mit Pferden und Zebras im Berliner Zoo gewonnen worden waren mit der Extraktion von konjugierten Östrogenen aus dem Harn trächtiger Stuten. Da die equinen Östrogene etwa 2,5-mal so wirksam waren wie vergleichbare Extrakte aus dem Urin schwangerer Frauen, stand damit eine unerschöpfliche Quelle für die Herstellung von Östrogenen zur Verfügung. Es dauerte aber bis zum Jahr 1939, bis eine zur industriellen Produktion eines stabilen Präparats geeignete Methode von der kanadischen Firma Ayerst entwickelt werden konnte. Bei dem Produkt handelte es sich um ein Gemisch der Natriumsalze von Schwefelsäureestern verschiedener Östrogene, die zum Teil nur beim Pferd vorkommen. Es wurde 1941 in Kanada und ein Jahr später in den USA unter dem Namen "Premarin" von Ayerst zugelassen. Der Rohstoff für das Präparat wird heute von Pferde-Ranches in Alberta, Manitoba und Saskatchewan (Kanada) sowie North-Dakota (USA) bezogen. Im Jahr 1938 gelang Inhoffen mit dem Ethinylestradiol die Synthese des ersten hoch wirksamen Östrogens. Als Hohlweg und Inhoffen kurze Zeit später auf die gleiche Weise ein Androgenpräparat synthetisierten, stellte sich heraus, dass das Ethinyltestosteron nur eine schwache androgene, aber eine starke gestagene Wirkung aufweist. Dieses "Pregneninolon" war in einer oralen Dosis von 4 mg im Kaninchen wirksam, während 60 mg Progesteron oral gegeben keinen Effekt hatten [ 184]. Das Ethinylestradiol wurde zunächst vernachlässigt, da es - in viel zu hohen Dosen angewandt schlecht verträglich war. Noch im Jahr 1938 wurden von Clauberg und Ostün in der Charite in Berlin 8 Frauen mit sekundärer Amenorrhoe täglich oral mit 2-4 mg Ethinylestradiol (Progynon C) (als Östrogen ) und 20 mg Ethinyltestosteron (als Gestagen ) behandelt. Pregneninolon ( Ethinyltestosteron = Ethisteron ) kam 1939 u.a. zur Behand-

1. Einleitung

Jung klim akterischer Blutungen wegen Endometriumhyperplasie als Proluton C auf den Markt [ 184] . Anstelle von Ethinylestradiol wurden in Deutschland das Dienestrol und in den USA das Diethylstilbestrol klinisch erprobt. Im Jahre 1941 berichtete U.J. Salmon vom Mount Sinai Hospital in New York über eine Hormonsubstitution bei 22 postmenopausalen Frauen, die an Hitzewallungen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, gastrointestinalen Störungen und Arthralgien litten. Mit täglichen Dosierungen von 1,8-3, 15 mg in der ersten Woche und anschließend 0,15-0,3 mg Ethinylestradiol wurde ein als sehr gut beurteilter Therapieerfolg erzielt. Ein Jahr später veröffentlichten M.J. Groper und G.R. Biskind ihre Erfahrungen mit einer Hormonsubstitution mit täglich 50 µg Ethinylestradiol und 1944 berichtete R.A. Lyon über eine ausreichende Besserung der klimakterischen Symptomatik unter einer zyklischen Therapie mit täglich 20-50 µg Ethinylestradiol über 21-24 Tage, der im hormonfreien Intervall von 4-7 Tagen die Entzugsblutung folgte [184]. In den USA setzte sich die Anwendung der konjugierten Östrogene durch, die noch vor kurzem den größten Marktanteil aufwiesen. Einen erheblichen Beitrag dazu leistete das 1966 erschienene Buch "Feminine forever" von Wilson, in dem die Östrogentherapie als Mittel zur Erhaltung der Jugend und Sexualität dargestellt wurde. Anstelle von Ethinylestradiol, das als Östrogenkomponente in den Ovulationshemmern noch heute unverzichtbar ist, wird inzwischen überwiegend das für die Frau natürliche Östrogen Estradiol, entweder in Form seiner Ester (z.B. Estradiolvalerat) oder als mikronisiertes Estradiol, zur Hormonsubstitution angewandt. Mit Progynon Depot-10, einer öligen Lösung von 10 mg Estradiolvalerat, standen seit 1953 ein Injektionspräparat und seit 1966 Dragees mit Estradiolvalerat für die orale Therapie zur Verfügung. Das erste Präparat von Schering, das mikronisiertes Estradiol enthielt, wurde 1968 als Progynova 21 (2 mg) und Progynova 21 mite (l mg) in den Handel gebracht.

19

Pathophysiologie der Menopause

2. Pathophysiologie der Menopause

20

2. Pathophysiologie der Menopause 2.1. Die menopausale Übergangsphase 2.1.1. Definitionen und zeitlicher Verlauf Das reproduktive System altert bei der Frau viel früher als die anderen Organe. Es handelt sich um einen natürlichen Prozess, der bereits vor der Geburt beginnt, sich kontinuierlich über 35-40 Jahre fortsetzt und mit einem finalen Ereignis, der Menopause, endet. Das Klimakterium stellt die Übergangsphase dar, in der das Ovar seine generative und endokrine Funktion einstellt. Während sich die altersabhängige Abnahme der Fertilität nach dem 35. Lebensjahr stark beschleunigt (~ Tab. 2.1), ohne dass besondere Symptome auftreten, ist das Klimakterium von Zyklusstörungen und häufig von Beschwerden geprägt, die mit einem Östrogenabfall zusammenhängen. Altersgruppe (Jahre)

Fertilität der Frau

Fertilität des Mannes

20-24

100 %

100 %

25-29

95 %

100 %

30-34

85%

100 %

35-39

60%

95%

40-44

25 %

85%

45-49

5%

80%

50-54

0%

75 %

55-59

0%

50%

"menopause" genannt) begi nnt 12 Monate nach der Menopause und geht nach etwa 15 Jahren in das Senium über. Die frühe Postmenopause um fasst die ersten 5 Jahre nach der Menopause und ist häufig von starken physiologischen Veränderun gen, z. B. einem raschen Knochenmasseverlust, gekennzeichnet. Den Zeitraum zwischen dem 40. Lebensjahr und dem Beginn des Klimakteriums nennt man Prämenopause, während ein vorzeiti ges Erlöschen der Ovarialfunktion vor dem 40. Lebensjahr als Climacterium praecox bezeichnet wird. Das Auftreten Östrogenmangel-bedingter Beschwerden und Erkrankungen ist nicht auf bestimmte Phasen beschränkt. Bei vielen Frauen bleiben im Klimakterium die Hitzewallungen aus, während andere auch nach der Menopause noch jahrelang darunter leiden. Die von einem Östrogenmangel abhängige Osteoporose oder Atherosklerose kann sich bereits in der Prämenopause bemerkbar machen, betrifft aber schließlich nur jeweils ein Drittel der Frauen. In der Prämenopause sind die Zyklen zwar noch regelmäßig, doch werden die Follikelphase und damit die ovulatorischen Zyklen allmählich kürzer, sodass bei den 45-jährigen Frauen mit regelmäßigen Zyklen die durchschnittliche Zykluslänge bei etwa 25 Tagen liegt( ~ Tab. 2.3).

Alter

Zykluslänge (Jahre) (Tage)

Tab. 2.1: Altersabhängige Abnahme der Fertilität bei Frauen und Männern (im Vergleich zur Altersgruppe 20-24 Jahre).

20

Als Menopause bezeichnet man die letzte spontane Menstruation (Definition der WHO 1981 ), die sich jedoch nur retrospektiv nach einer 12-monatigen Amenorrhoe feststellen lässt (i& Tab. 2.2).

30

Die Begriffe Klimakterium oder Perimenopause umfassen den Zeitraum zwischen Beginn der un regelmäßigen Zyklen und dem ersten Jahr nach der Menopause. Von der WHO wurd e der Begriff menopausale Übergangsphase eingeführt, die mit dem Eintreten unregelmäßiger Zyklen beginnt und 12 Monate nach der Menopause endet. Die Postmenopause (in der angelsäc hsischen Sprache

25 35 40 45 50

± 3,9 29,8 ± 3,5 29,3 ± 3,2 28,2 ± 2,7 27,3 ± 2,8 25,4 ± 2,3 23,2 ± 2,9

Follikelphase (Tage)

Lutealphase (Tage)

30,0

16,9

± 3,7

± 2,9 8,2 ± 2,8

10,4

12,9

± 1,8

-

± 0,9 15,9 ± 1,3 15,0

1

Tab. 2.3: Durchschnittliche Länge regelmäßiger ovulatorischer Zyklen in Abhängigkeit vom Alter (nach Treloar et al. 1967 (611 ]; Sherman und Koren man 1975 (547]).

21

2.1 . Die menopausale Übergangsphase

Definition

Svmi,tome

Clima terium praeco ,

Menopau se vor dem 40. Lebensjahr

• Amenorrhoe; Symptom atik und End okri nium wie nach der normalen Menopause

Prämenopau e

Zeitraum zwischen 40. Lebensjahr und Beginn des Klimakteriums

• regelmäßige, aber kürzer werdende ovulatorische Zyklen , Menorrhagien, Dysmenorrhoe

--

• zunächst meist asymptomatisch, zyklisch auftretende vasomotorische Symptome, PMS-Symptomatik • FSH zyklisch, aber erhöht; Estradiol erhöht, Progesteron abnehmend Perim enopause (Menopausale Übergangsphase - Klimakterium)

Übergangsphase zwischen • unregelmäßige Zyklen, zunehmend anovuPrämenopause und Postmenopaulatorisch, Oligomenorrhoe, Menorrhagien , se (bis 12 Monate nach der Menoaber auch sehr schwache Blutungen, Dyspause) menorrhoe; letzte 12 Monate Amenorrhoe • häufig klimakterische Beschwerden, PMSSymptomatik; starke Variationen der FSH -, LH- und Estradiolspiegel; zunehmende Corpus luteum-Insuffizienz (nur retrospektiv erkennbar)

Menopause

Letzte spontane Menstruation

Postmenopause

Zeitraum nach der Menopause bis zum Senium (beginnend nach 12monatiger Amenorrhoe). Frühe Postmenopause: ersten 5 Jahre nach der Menopause

Senium

Späte Postmenopause nach dem 65. Lebensjahr

• Amenorrhoe; anhaltende vasomotorische Symptome, Östrogenmangel-bedingte Beschwerden und Erkrankungen; hohe LH- und FSH-Spiegel, Estradiol meist sehr niedrig

Tab. 2.2: Definitionen und Charakteristika des Übergangs zwischen fertiler Lebensphase und Postmenopause. ·..

AnLutealAlter Ovulatoovulatorisch phasendefekt risch Oallre) 20-25

60%

30%

10%

26-30

80%

15 %

5%

31 -35

85%

10 %

5%

36-40

80 %

15 %

5%

41 -45

70%

20%

10%

46-50

50 %

35 %

15 %

Tab. 2.4: Charakteristik der Zyklen in verschiedenen Lebensphasen.

Die nach Überschreiten des 40. Lebensjahres statt fi ndenden endokrinen Veränderungen manifestieren sich zun ehmend in Zyklen mit Corpu s lute um -lnsuffizi enz und anovulatorischen Zyklen (iru- Tab. 2.4 ).

Der Beginn des Klimakteriums bzw. der menopausalen Übergangsphase wird durch das Auftreten unregelmäßiger Zyklen angezeigt. Gleichzeitig steigt die Inzidenz klimakterischer Symptome, die bei einem Teil der Frauen bereits in der Prämenopause auftreten, auf bis zu 50 % an. Im Durchschnitt beginnt das Klimakterium mit 47 Jahren und dauert 4 Jahre, sodass das mittlere Menopausealter bei 51 Jahren liegt (11.: Abb. 2.1 ). Seit Jahren beobachtet man einen säkularen Trend zu einem höheren Menopausealter mit einer Zunahme um 0, 1 Jahr pro Geburtsjahrgang [503 J. Die Dauer dt> r Perimenopause und damit der Zeitpunkt der Menopause sind nicht vorhersehbar. Das Klimakterium kann mehrere Jahre, aber auch nur 3 Mo nate dauern. Bei einem kleinen Teil der Frauen t'n den die regelmäßigen Zyklen sogar abrupt mit der Menopause, ohne dass es eine Phast' mit unregel mäß igen Blutungen gegeben hat. In den meisten

22

2. Pathophysiologie der Menopause

Fällen , erläuft das Erl öschen der hypo thalnmo hypoph ysä r-ovaricllc11 h1nktio11 über mehrere Phasen und ist von großen chwankungcn der exualhormonspiegcl gcpriigt (c.; Tab. 2. 7). Insgesamt tritt bei 1 % der Frauen die Menopause vor dem 40. Lebensjahr auf (Climacterium praecox). Unter den Patientinnen mit primärer oder sekundiirer Amenorrhoe kommt es bei 10 % zu einem vorzeitigen Ende der Ovarialfunktion. Die In zidenz des Climacterium praecox liegt vor dem 30. Lebensjahr bei 1: l 0.000 und in der Altersgruppe 30-40 Jahre bei I: 1.000 [ 126]. Frauen mit primärer Amenorrhoe leiden nicht an vasomotorischen Beschwerden; führt man aber bei ihnen eine Hormonsubstitution durch, kann es nach Absetzen zu Hitzewallungen kommen. Bei Frauen mit sekundärer Amenorrhoe ist vor der Diagnose eines Climacterium praecox eine zentrale Störung auszuschließen, wobei die Bestimmung von Estradiol, FSH und Prolaktin hilfreich ist. Wenn FSH und Estradiol niedrig sind, ist eine zentrale Störung und keine primäre Ovarialinsuffizienz anzunehmen. %

100 -,--- - -- - - -- - - - - - - ~ 90

Prlmenopause 80

2.1.2. Einflussfaktoren Der individuell e eitpunkt der Menopause ist nicht vorhersehbar. Das Ovar stellt ei ne reproduktive Funktion dann ein, wenn keine Follikel mehr reifen oder vorhanden sind. Es gibt regional e Unterschiede, und im mediterranen Raum tritt die Menopause durchschnittlich ein Jahr früh er auf als in Mittel - und Nordeuropa. Gewisse familiäre Besonderheiten deuten auf einen genetischen Einfluss hin. Es gibt verschiedene Erkrankungen, insbesondere Autoimmunerkrankungen, die den Zeitpunkt der Menopause erheblich vorverlegen können (Climacterium praecox). Offensichtlich führt ein längerfristiger Zustand, der mit einer Erhöhung des FSH und dadurch mit einer Beschleunigung der Follikelreifung sowie mit häufigeren Ovulationen verbunden ist, zu einer früheren Erschöpfung des Ovars. Dagegen scheinen längere Perioden mit vermindertem oder supprimiertem FSH sowie dem Ausbleiben von Ovulationen das Eintreten der Menopause zu verschieben. Dementsprechend tritt bei Frauen mit Polyzystischem Ovarsyndrom oder Frauen, die längerfristig Ovulationshemmer einnehmen, die Menopause später ein. Allerdings ist der Einfluss dieser Faktoren begrenzt und dürfte nicht mehr als insgesamt 1 bis 2 Jahre ausmachen, auch wenn verschiedene Einflüsse zusammentreffen. Offensichtlich wird das Menopausealter im Wesentlichen von genetischen Faktoren oder von Einflüssen während der Fetalzeit bestimmt.

70

60

50

40

Klimakterium

30 20

Postmenopause 10 0 ;---,--

45

,---,--

,-----.---

r-----.--.---.-----,c---l

46

48

50

47

49

51

52

53

54

5S

Alter (Jahr!l)

Abb. 2.1: Prozentualer Anteil der Frauen, die sich in der Prämenopau5e, im Klimakterium und in der Postmenopause befinden (nach McKinlay et al. 1992 (390]).

Verschiedene Untersuchungen fanden keinen Zusammenhang zwischen Menopausealter und Menarchealter, dem Alter bei der ersten Geburt oder dem Körpergewicht. Frauen mit dizygoten Zwillingen oder Frauen mit kurzen Zyklen ( und Ov,u kündigen sich bereits nach Überschreiten des 35. Lebensjahres dadu rc h an, dass in den n:gdmäßi gc n ovulatorischen Zyklen die fSH -Spirgd all -

2.3. Endokrine Veränderungen

27

mählich höher werden. Mit dem Erreichen der Prämenopa use im Alter vo n 40 Jahren werden di ese Veränderungen signifikant und mach en sich in einer zunehmenden Verkürzung der ovulatori schen Zyklen bemerkbar. Die starke Abnahme der reifenden Follikel hat einen Rückgang des rnhibin s zur Folge, welches in den Granulosazellen bzw. den Lutealzellen gebildet wird und zusätzlich zu den Sexualsteroiden selektiv die Freisetzung des FSH kontrolliert. Die Folge ist ein erhöhtes FSH bereits in der frühen Follikelphase bei normalem oder leicht erhöhtem LH (Quotient FSH/LH > l) . Der Anstieg des FSH in der mittleren Folli.kelphase setzt 1-2 Tage früher ein und bewirkt eine Zunahme der reifenden Follikel, eine Beschleunigung der Follikelreifung und eine Verkürzung der Follikel-

LH mlE/ml

FSH mlE/ml

Ovulation

Ovulation

30

ph ase [70, 399 J. Dementsprechend beobachtet man bei prämenopausalen Prauen , die noch regel mäßige Zyklen haben, eine kontinuierliche Verkürzung der Zykluslänge (m-w Tab. 2.3) [547, 611 J. Di es ändert sich erst, wenn unregelmäßi ge ZykJ en bzw. Oligomenorrhoen den Übergan g in die Perimenopause signalisieren . Bei den regelmäßigen Zyklen in der Prämenopause findet man noch keine verringerten, sondern häufig erhöhte Estradiolspiegel, die intermittierend extreme Werte erreichen können (11.E Abb. 2.3) [524] . Dies ist dann der Fall, wenn FSH (> 10 IE/1) und LH (> 5 IE/1) stärker erhöht sind; auch Progesteron kann deutlich höher sein als bei jungen Prauen (11'.i' Tab. 2.7) [70, 399] .

60

+

I

20

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40

1 10 ~ )

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I

0 -+---r----.-.---,----y---,,-,---,-~

0 4

12

20

20 0

28

12

0 4

20

Zyklustag

Estradiol pg/ml

~-----------,

Zyklustag

Progesteron ng/ml

300

30

200

20

100

10

0

-4----.-----.---r----r-----r- - i - . - . -~

0 4

12

20

28

28

0

12

0 4

20

Zyklustag

28 Zyklustag

·•.

- - junge Frauen perimenopausale Frauen mit regelmäßigen Zyklen

'

,t.,

~~.,;,

Abb. 2.3: Verlauf der Serumkonzentrationen des LH, FSH, Estradiols und Progesterons im ovulatorischen Zyklus bei jungen Frauen sowie bei perimenopausalen Frauen, die noch regelmäßige Zyklen haben (nach Santoro et al. 1996 (524]) .

2. Pathophysiologie der Menopause

28

Diese endokrinen Veriinderungen deuten auf eine Destabilisierung der intrnovariellen Regulation der Follikelrcifung in der Priimenopause hin, wo bei lnhibin A und Beine entscheidende Rolle zu spielen scheinen. Aufgrund der hohen FSH -Spiegcl n:ifen mehr Follikel heran, und es entwickeln sich möglicherweise - anders als bei jüngeren Frau rn - zwei oder drei dominante Follikel, welche ovulieren können. Dies könnte die hohen Estradiol und Progesteronspiegel und die erhöhte Rate zwei eiiger Zwillinge bei älteren Frauen erklären. Der ei nem hohen Östrogenspiegel folgende Abfall und die mit den hohen Östrogenwerten verbundenen großen Schwankungen dürften sowohl für klimakterische Symptome (Schweißausbrüche) als auch für das in der Prämenopause häufiger auftretende Prämenstruelle Syndrom (PMS) verantwortlich sein, welches durch Brustspannen, Wasserretention, Migräne und Stimmungsschwankungen charakterisiert ist. Dabei treten die vasomotorischen Beschwerden zyklisch und meist nachts auf.

2.3.2. Menopausale Übergangsphase (Perimenopause) Die Perimenopause (Klimakterium, menopausale Übergangsphase) beginnt, wenn die zuvor zwar verkürzten, aber regelmäßigen Zyklen unregelmäßig werden. Sie dauert im Durchschnitt etwa 6-7 Jahre. Wenn die ovarielle Reserve an Primordialfollikeln auf etwa 100 abgefallen ist, kommt es zunächst zu einem starken Abfall des Anti-MüllerHormons (AMH) und des Inhibin B. In der späten

Sta- Zyklus (Dauer, Tage) dium 1 2a

2b 3a

tion

+ 3,7) regelmäßig (26,7 + 3,2) regelmäßig (26,7 + 2,3) normal 76 % (26,3 + 2,9)

normal 38 % (29,9

4

unregelmäßig

5

Amenorrhoe -

+ 13,0)

+ 7,2)

verlängert 62 % (61 ,3

In der späten menopausalen Übergangsphase kommt es gelegentlich noch zur Follikelreifung, wobei der Estradiolspiegel sehr variabel ist und gelegentlich sehr hohe Werte erreichen kann. LH

Ovula- FSH (Tag 1) LH (Tag 1) Estradiol

regelmäßig (27

verlängert 24 % (42,1

3b

-;:

Pcrim enopause beo bachtet man dann auch ein deutliches Absinken des lnhibin A [691. Zunächst wechseln normale mit lan ge n Zyklen ab, wobei der Ansti eg des FSH und Es tradi ols in der Follikelph ase 1-2 Tage früher al s normal , abe r au ch tark ver spätet stattfinden kann. ßei den verlängerten Zyklen mit einer Dauer von 60-90 Tagen steigt das Estradiol verspätet an (im Durchschnitt am Tag 30-60) und ist in der Lutealphase stark erhöht (~ Tab. 2.7) [70, 399]. Allerdings bleiben die Ovula tionen in zunehmendem Maße aus und in den übrigen Zyklen besteht häufig eine Co rpus luteum-Insuffizienz. Die Serumkonzentrationen der Sexualhormone sind von starken Variationen geprägt, wobei LH und FSH zwar erhöht sind, kurzfristig auf sehr hohe Werte steigen und immer wieder abfallen können. Auch der Estradiolspiegel kann zeitweise sehr hoch sein - insbesondere in der Lutealphase -, aber auch rasch auf sehr niedrige Werte abfallen oder normal sein (e Abb. 2.4 ). Die Progesteronspiegel können normal oder um 3050 % erniedrigt sein, was auf eine nachlassende Corpus Iuteum-Funktion hindeutet [481 ]. Wegen des höheren Estradiolspiegels und der verminderten Lutealfunktion wird das Endometrium höher aufgebaut, was die häufig verstärkten bzw. verlängerten Menstruationen (Hypermenorrhoen, Menorrhagien) erklärt.

+l±_,7) -

Progesteron

IE/L

100 %

IB/L 3,6 ± 1,5

100 %

7,2 ± 3,6

4,2 ± 2,3

100 %

11,4±4,9

6,2 ± 3,4

100 %

9,0 ± 5,6

4,6± 3,3

leicht erhöht

86%

16,0 ± 11,6

7,4 ± 5,0

erhöht

reduziert

100 %

11,l ± 8,8

4,3 ± 3,2

leicht reduziert

leicht reduziert redu ziert

2,8 ± 1,5

-

,-

56 % -

0% 0 °1h

-

normal erhöht --

erhöht

-

18,6±13,0

etwa 8 ± 5

erhöht

19,7±9,7

8,7 ± 5,6

erhöht

40 - 160

20-80

sehr nied ri

-

normal

-

normal 1

erhöht

'

leicht

l erhöht 1

---

- i

sehr niedrig t 1

sehr niedri'

Tab. 2.7: Stadien des Übergangs von der fertilen Lebensphase zur Postmenopause bei Frauen im Alter zwischen 30 und 58 Jahren (nach Miro et al. (399)) .

1

j

'

29

23 . Endokrine Veränderungen

Normal- Prämeno-

Perim nopause

m~~ ~ c ~J:1wü~ ,

/ c:J

LH mE/ml

71

Estradiol pg/ml

Wochen

4oo7 20

~

g ~ ~7f' ~

Wochen

, i

Wochen

Progesteron ng/ml

2olll 10 0

.,Q/i., Q ,,

1

i

1

1

-

'

7

Wochen

Abb. 2.4: Veränderungen und Schwankungen der Serumkonzentrationen der Gonadotropine, des Estradiols und Progesterons in der Prä-, Peri- und Postmenopause (nach Kuhl und Taubert 1987 (332]).

und FSH sind sehr hoch, die LH-Gipfel fehlen und

den auf, insbesondere bei langen Zyklen. Es gibt

Ovulationen finden nicht mehr statt [70,399].

keine Korrelation zwischen dem Estradiolspiegel und der Schwere der vasomotorischen Symptome. Hitzewallungen können auch bei hohen Estradiolspiegeln auftreten. Die Symptomatik hängt von der Art des Östrogenentzugs ab und ist umso ausgeprägter, je höher der Estradiolspiegel zunächst ist und je steiler der Abfall erfolgt, auch wenn keine besonders niedrigen Estradiolwerte erreicht werden. Es gibt gewisse Verbindungen zwischen vasomotorischen Symptomen und dem Prämenstruellen Syndrom, da Frauen, die in jüngeren Jahren am PMS litten, häufiger klimakterische Beschwerden haben.

In der Perimenopause beobachtet man zunächst Dysmenorrhoen und Menorrhagien, die mit lei~hten Schmierblutungen abwechseln und allmählich seltener werden. Gegen Ende der Perimenopause treten Menstruationen nur noch sporadisch auf und sind meist schwach. Die langen Zyklen sind anovulatorisch, LH und FSH sind hoch, Estradiol ist normal oder erniedrigt. Dabei ist zu beachten, dass bei anovulatorischen Zyklen das Risiko einer Endometriumhyperplasie erhöht ist, sodass regelmäßige Gestagengaben über 10-14 Tage indiziert sind. Grundsätzlich sollte man bei einer sekundären Amenorrhoe auch an andere Ursachen denken , wie z.B. an eine Schwangerschaft, Essstörungen, eine Extremdiät oder exzessive sportliche Tä tigkeit. Bei einer hypothalamisch bedingten Am enorrhoe ist FSH normal oder erni edrigt , während die LH -Spiegel meist stark supprimiert sind (u Kap. 2.4.1. ). In der Perim enopause treten zunehmend Hitzewallungen und andere klimakterische Ueschwer-

Wenn Frauen mit Polyzystischem Ovarsyndrom (PCOS) in die Perimenopause kommen, haben sie häufiger Zyklusstörunge n. Die Serumspiegel vo n Tes tosteron, And ros tendio n, Estron und der LH/ FS H-Q uotient sind erhöht. Die Frauen zeige n häufig erhöhte Triglyce ride, niedri ge H OL-C ho lesterin -Wert e, eine androide Fett ve rteilung, eine Hypert o nie und eine Insulinres istenz hzw. einen Diabetes mellitus. 1 ies l edingt in der Prä- und Pc rimenopausc ein stark erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Nac h der Me no pa use hleiben die meta-

30

2. Pathophysiolog ie der Menopause

bolischen Störungen bestehen, doch ist die Mortn lit ät ähnlich wie bei Fra uen ohne PCOS. Das Klimakterium end et mit der letzten Menstrua tion, der Menopause, die jedoch nur retrospektiv festgestellt werden kann. Da di es definiti onsgenüiß erst nach 12-monatiger Amenorrhoe angenommen ,, erden kann, zählt man dieses erste postmenopausale Jahr noch zur Phase der Perimenopau se. Die ovarielle Aktivitiit ist erloschen, FSH und LH sind permanent im postmenopausalen Bereich und die Estradiolspiegel sind sehr niedrig.

2.3.3. Postmenopause ■ Östrogene

Mit dem Erlöschen der Ovarialfunktion fallen die Mittelwerte des Estradiolspiegels auf 20-30 pg/ml ab, wobei es große intra- und interindividuelle Schwankungen gibt. Langfristig nimmt das Estradiol allmählich immer mehr ab. Aufgrund des ausgeprägten Östrogenmangels entwickelt sich nach der Menopause bei den meisten Frauen ein atrophisches Endometrium und eine Amenorrhoe. Bei einigen Frauen, insbesondere bei adipösen Patientinnen, findet man jedoch noch beträchtliche Serumkonzentrationen von Estron, welches zum Teil in Estradiol umgewandelt wird. Dieser Vorgang kann auch direkt im Endometrium erfolgen, sodass es zur Proliferation des Endometriums und

zu uterinen Blutunge n kommen kann . Im Gege nsa tz zu jüngeren hauen, hei dene n das Estradiol in großen Mengen be i der fo llikelreifung im Ova r gebildet wird, entstehen di e Östrogen e bei postmenopausalen Frauen durch die periphere Aromatisierung von Androgenen und Androgen Präkursoren im Fett- und Muskelgewebe ( Abb. 2.5) . Dabei gewinnt vor allem das Estro n an Becleu tu ng, das aus dem überwiegend in der Neben nierenrinde produzierten Androstendion gebi ld et wird. Geringere Mengen an Estradi ol entstehen durch die Aromatisierung von Testosteron, wel ches aus dem ovariellen Kortex stammt. Bei adipösen Frauen ist einerseits die adrenale Produktion von Androstendion erhöht und anderersei ts die Aktivität der Aromatase in den Stromazellen des Fettgewebes gesteigert, sodass bei ihnen eine erhebliche Östrogenproduktion außerhalb des Ovars stattfindet. Die Aktivität der Aromatase nimmt mit dem Alter zu und wird durch eine Östrogentherapie nicht beeinflusst. Die bei adipösen Frauen erhöhte Produktion des adrenalen Androstendions, das einen Tagesrhythmus mit

einem Maximum am frühen Morgen aufweist, beruht nicht auf dem Körpergewicht, so ndern auf der hohen Kalorienaufnahme. Dadurch wird die Freisetzung von Thyroxin stimuliert, sodass der Energieverbrauch und damit die Co rtisolsynthese ansteigen.

Aromatase

Ovar Hiluszellen Stromazellen

HO

Testosteron

Estradlol

Fettgewebe Stromazellen

Aromatase Nebennierenrinde

Androstendlon

~

.... HO

11

17ßOHSteroiddehydrogenase

Estron

DHEA

Abb. 2.5: Schematische Darstellung der periph eren Östrogenbiosynthese in der Postmenopa use.

31

2.3. Endokrine Veränderungen

■

Androgene

Die hormonal inerten Andrngenpräkursoren An drostendion und DHEA stammen zu 60 % bzw. 90 % aus der Nebennierenrinde. Androstendion fällt nach der Menopause zunächst ab, steigt aber in den folgenden Jahren wieder an [341]. Sowohl DHEA als auch das in hohen Konzentrationen zirkulierende DHEA-S nehmen kontinuierlich mit dem Alter bis zur Menopause ab (!LW Abb. 3.29, Kap. 3.11.4.) [ 341]. Dieser Abfall setzt sich in der Postmenopause beim DHEA-S bis zum Alter von 60-65 Jahren fort und bleibt anschließend im Bereich von et\va 400-500 ng/ml. Dagegen verändert sich DHEA nach der Menopause nicht mehr. Während Sa-Dihydrotestosteron in der Postmenopause allmählich abnimmt, wurde beim Testosteronspiegel in den meisten Untersuchungen kein Unterschied zwischen fertilen und postmenopausalen Frauen gefunden (~ Tab. 2.8) [341]. Allerdings geht die Produktionsrate des Testosterons von 250 µg/24 h bei prämenopausalen Frauen auf 180 µg/24 h bei postmenopausalen Frauen zurück. Dabei dürfte es sich vor allem um ein altersabhängiges Phänomen handeln, welches mit dem Abfall des DHEA und DHEA-S korreliert. Der Testosteronspiegel, der von zahlreichen Faktoren (z.B. Nahrungsaufnahme) beeinflusst wird und vor allem von der Umwandlung des DHEA in Testosteron abhängig ist, zeigt große intraindividuelle Variationen. Darüber hinaus wird auch nach dem Verschwinden der Ovarialfollikel die ovarielle Testosteronproduktion zumindest teilweise fortgesetzt, und zwar in den Stromazellen des Kortex und in den Hiluszellen. Deshalb findet man bei einer stromalen Hyperplasie des Ovars erhöhte Testosteron- und Androstendionspiegel. Nach einer Ovarektomie kommt es zu einem Abfall des Testosterons und des Androstendions um bis zu SO%. Auch bei der postmenopausalen Frau ist die ovarielle Androgenproduktion LH-abhän gig und kann durch eine Suppression der Gonadotropine durch Ostrogen/Gestagen-Kombinationen reduziert werden .

H rmon 10-30 0,3-0,5

20-60 0, 1-0,4

0,3-0,9

0, 1-0,7

0,2-0,5

0,2 -0,6

Freies Testosteron rnl)

0,6-2,5

0,5 -2, I

Dihydrotestosteron (n /ml)

0,1-0,2

0,08-0,17

Androstendion

1,0- 1,9

0,5-1, 1

4,5-5,5

1,0-2,4

1.400-3.600

250-1 .500

7,0-20,0

7,0-20,0

50 - 100

Pro l 7a-Hydroxy-

ml) rnl ) ml )

(n /ml) DHEA (n /ml) DHEA-S (n / ml) Cortisol (µ dl)

--j

20-100

15-70

LH (mIE/ml)

3-12

20-80

FSH (mIE/ml)

2-11

25-160

100-600

70-400

30-90

20-80

Aldosteron (p /rnl)

Prolaktin (µIE /ml) SHBG (nmol/l)

Tab. 2.8: Serumkonzentrationen verschiedener Hormonparameter in der frühen Follikelphase eines Normalzyklus und in der Postmenopause (nach Kuhl und Taubert 1987 [332]; Dericks-Tan und Taubert 1995 [136]). ■

Gonadotropine und Prolaktin

In der Postmenopause liegt der FSH-Spiegd konstant über 40 mIE/ml (bis zu 160 mlE/ m l) und erreicht einen durchschnittlichen Wert vo n etwa 60 mIE/ml. Ursache ist der Abfall der FeedbackHemmung durch Estradiol und Progesteron und vor allem des selektiven FSH-lnhibitors lnhibin, welches in den Granulosazellen der reifenden Follikel und insbesondere im Corpus luteum gebildet wird. Da LH nur von den Sexualsteroiden kontrol liert wird, reagiert es weniger empfindlich auf den Ausfall der Ovarialfunktion und ist deshalb für die Diagnose der Postmenopause nicht geeignet. LH steigt nach der Menopause auf Werte zwischen _Q und 80 ml E/ml an. Das Maximum der Go nadotropinspiegel wird nach 2 bis 3 Jahren errei ht; danac h gehen sie allmählich wieder zurü k, sodass man im Senium bei manchen Fr ,uen prämen pausale FSH - und LH - piegel findet. Na h einer bilateralen Ovarektomie sind die F H -Spiegel hö -

32

her und die LH -Konzcntrationcn niedriger als in der natürlichen Postmcnopausc. lnhibin A ist bei postmcnopnusalcn l;rnuen nur halb so hoch wie in der Follikclphasc eines ovula torischen Zyklus, wiihrcnd Inhibin 13, das mit der EstraJiolproduktion korreliert, in der Postmenopause ausfällt. Der Abfall des Inhibin A, welches selektiv die Freisetzung von FSH hemmt, ist der Grund für den starken Anstieg des FSH nach der Menopause. Der leichte Abfall des Prolaktinspiegels nach der Menopause um etwa ein Drittel beruht vermutlich auf dem Ostrogenmangel, da er durch eine Hormonsubstitution wieder angehoben wird. Auch der Stimulationstest und der Suppressionstest zeigen in der Postmenopause eine abgeschwächte Reaktion.

2.4. Hormondiagnostik Eine ausführliche Anamnese, insbesondere des Zyklusverhaltens, kann bereits wertvolle Hinweise auf endokrine Veränderungen oder Störungengeben. Wenn die Zyklen zwar verkürzt, aber noch regelmäßig sind, ist die Wahrscheinlichkeit von Ovulationen hoch. Sind die Zyklen unregelmäßig geworden, ist mit stärkeren Schwankungen der LH-, FSH- und Estradiolspiegel sowie mit Anovulationen oder Lutealphasendefekten zu rechnen. Hormonbestimmungen sind deshalb nur sinnvoll, wenn gezielte Fragen beantwortet werden sollen (&& Kap. 4.1.6.). Im Allgemeinen erübrigen sich Hormonanalysen, wenn durch eine geeignete Hormonsubstitution die klimakterischen Beschwerden beseitigt oder die unregelmäßigen Zyklen normalisiert werden können. Da bei hysterektomierten Frauen keine Hinweise aus dem Blutungsverhalten zur Verfügung stehen, ist man eher auf Hormonanalysen angewiesen, wenn sich die Frage eines Östrogenmangels stellt.

2.4.1. Klimakterium Bei Oligomenorrhoen findet man häufig anovulatorische ZykJen oder eine Corpus luteum -.lnsuffi zienz, sodass das Risiko einer Endometriumhyperplasie erhöht ist. Progesteronbestimmungen können nur selten Aufächluss geben, da der richti ge Zeitpunkt der Blutentnahme problematisch ist. Die Erstellung einer ßasaltemperaturkurve, gegebenenfalls die vaginalsonografische Untersuchung

2. Pathophysiologie der Menopause

des Endomet ri um s, lassen ein en längerfristigen Ostrogeneinfluss bei fehlendem Progesteron erkennen . Mil der Zyklusregulation durch eine zyklische Gestagen - oder Östrogen/Ge tagen-Thera pie wird der Progestcronmangel kompensiert. Die Bestimmung von Estradiol wird wenig Aufschluss bringen, da in der Prä- und Perimenopause die Östrogenspiegel meist normal oder sogar erhöht sind, auch wenn vasomotorische Symptome auftreten. Untersuchungen der LH - und FSH Konzentrationen, die üblicherweise höher sind als bei jungen Frauen, bringen wegen der starken Schwankungen keine sicheren Informationen. Der mittlere FSH/LH-Quotient steigt im Klimakteri um auf> 1 und in der Postmenopause auf> 2 [136]. Die Bestimmung der Serumkonzentration von Estron ist überflüssig, da diese eng mit der des Estradiols korreliert. Eine Prolaktinbestimmung ist nur bei Verdacht auf eine Hyperprolaktinämie an gezeigt. Bei der Interpretation von Prolaktinwerten ist daran zu denken, dass nicht nur Stress, sondern auch verschiedene Psychopharmaka (z.B. Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Butyrophenone, Thioxanthen-Derivate, Anxiolytika) den Prolaktinspiegel erhöhen können. Ein relativ stabiler Parameter, der die Anzahl der noch vorhandenen reifungsfähigen Primärfollikel und Sekundärfollikel widerspiegelt, ist das AMH. Es wird neben dem Inhibin B in den GranuJosazellen der Sekundärfollikel gebildet, ist an der ReguJation der Follikelreifung beteiligt und kontrolliert die FSH-induzierte Entwicklung der antralen Follikel [69]. Mit der Abnahme der im Ovar vorhandenen Follikel fällt das AMH kontinuierlich ab [SOS]. Offensichtlich ist bei Unterschreiten einer bestimmten AMH-Konzentration die Wahrscheinlichkeit einer Ovulation aufgrund des weitgehenden Fehlens von ovariellen Follikeln sehr gering. Ein niedriger AM H-Wert signalisiert den Beginn der perimenopausalen Übergangsph1se [SOS]. Ob das AMH einen besseren Indikator für den Eintritt in die Postmenopause darstellt ,tl · FSH, ist noch nicht geklärt. Die Untersuchung von Testosteron oder anderen Androgenparnmetern kann bei entsprechender Symptomatik aufschlussreich sein (z. B. erda ht auf P OS, Androgenisierungserscht•inungen ). Hinweise auf ein PCOS lassen sich durch eine vagi nalsonogrnfische Untersuchung des Ovars, einen

2.4. Hormondiagnostik

erhöhten LH/FSH-Quotienten und erhöhtes Testosteron im Serum absichern. Zur Differenzialdiagnose von Androgenisierungserscheinungen kann die Bestimmung von Testosteron, freiem Testosteron, SHBG, DHEA-S, Androstendion und l 7a-Hydro>..')'Progesteron in Erwägung gezogen werden .

Vaginalzytologische Untersuchungen sind kaum dazu geeignet, zu entscheiden, ob im Hinblick auf den Knochen oder andere Bereiche außerhalb des Urogenitaltrakts die Ostrogenspiegel zu niedrig sind. Das Vaginalepithel reagiert bereits auf schwache Östrogene Stimuli mit einer Proliferation, sodass die verschiedenen Indices (z.B. Karyopyknose-Index, Reifeindex) nur in begrenztem Maße mit dem Estradiolspiegel korrelieren. In der Perimenopause findet man in der Regel einen normalen Ostrogeneffekt und selbst in der Postmenopause nicht selten ein proliferiertes Vaginalepithel. Zu beachten ist, dass bestimmte Zustände (z.B. Trichomoniasis, virale Infektionen, Diabetes mellitus, Deszensus und Prolaps des Uterus, Hysterektomie), Medikamente (z.B. Kortikoide, Digitoxin) oder östrogenhaltige Kosmetika bzw. Haarwasser eine östrogene oder östrogenähnliche Wirkung hervorrufen können. Bei einer sekundären Amenorrhoe ist zunächst eine Schwangerschaft auszuschließen, auch wenn die Fertilität in dieser Übergangsphase stark eingeschränkt ist. Ein Ostrogenmangel lässt sich durch eine Estradiolbestimmung oder einen negativen Gestagentest erkennen. Letzterer hat den Vorteil, dass bei einem proliferierten Endometrium die Entzugsblutung eine Hyperplasie verhindern kann. Wenn das FSH im normalen Bereich ist, so dürfte eine zentrale Störung die Ursache der Amenorrhoe sein. Als Ursache der sekundären Amenorrhoe kommen außerdem eine Hyperprolaktinämie oder eine Hypothyreose in Frage, was sich durch eine Prolaktin- bzw. TSH-Bestimmung abklären lässt.

2.4.2. Menopause Während in der Perimenopause häufig ein Auf und Ab der Serumkonzentrationen der Gonadotropine und des Estradiols beobachtet wird, bleibt nach der Menopause das FSH permanent im postmenopausalen Bereich (>40 mIE/ml). Mit sehr niedrigen Estradiolspiegeln ist in der frühen Postmenopause nur bei einem Teil der Frauen zu rech-

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nen, da vor allem bei adipösen Frauen die periphere Aromatisierung von Androgenen im Fettgewebe zur Bildung von Östrogenen ( vor allem Estron ) beiträgt. Die Diagnose der Menopause ist nur retrospektiv möglich. Bei Frauen im entsprechenden Alter lässt sich bei einer Amenorrhoe von 12 Monaten, einem FSH-Wert, der bei drei Bestimmungen im Abstand von mehreren Wochen konstant über 40 mIE/ml liegt sowie einem Östrogenmangel (z.B. Estradiol 1 und ein Estra-

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diolspiegel von 40 mIE/ml, Estradiol 40 mIE/ml) und es besteht ein Östrogenmangel, obwohl der Gestagentest bei der Hälfte der Frauen positiv ist. Bei 75 % der Patientinnen treten Östrogenmangelerscheinungen (vasomotorische Symptome, Dyspareunie) auf und bei 50 % eine Osteoporose. Sind noch Ovarfollikel vorhanden, so können die FSHWerte unter 40 mIE/ml liegen. In diesen Fällen, bei denen die Gonadotropine gelegentlich abfallen und Estradiol normal sein kann, besteht keine absolute Sterilität, und die Möglichkeit einer Konzeption liegt zwischen 10 und 15 %.

Bei Verdacht kommen neben der Untersuchung der Patientin und einer ausführlichen Eigen- und Familienanamnese folgende Maßnahmen in Frage, um die Ursache("' Tab. 2.6) abzuklären: Bestimmung des Karyotyps (insbesondere bei einem Alter von 40 mIE/ml und Estradiolkonzentrationen von alen okalsyndrom s, da prngr ·di ent v rläuft , 1:iind Zei hen in r gewi1:isen Atrophi e J e1:i Stimm muskeb, eine Abnahi e d r Muko1:iaJi kt: und eine verminderte Hewegli hkei t I j. Meibl \ rd n di Veran „ derungen von d n I etro f, n 11 1:rauen ni ht bemerkt ; sie können aber Korn, •qu 111en ür hau en mit ing- der Spr hb ru en hab ' I (~ä ngcrin -

nen, S ~HHI. pi lcrinncn L hrcrinn n, Am iiltinncn, u. \ . ). Eine uhstitutio11 mir ( tro enen kann dk. ·n Pro,c. - ,urnindc, t t ih. i. ,. 1fh~lt n h7 w ei ng trctcnc rönder un gen r I kg~ n ig mn h ~ 1 1- 1>ahci kti nn der rlL1-.L in dcr Lute,tl· ph.i · ahlt'i t n. Fin Oto!iklt:ro~c kan n '.»i ·h n a \ ährend c:int·r ·hwangal> ·h.ift nt wk kl'ln tH..lt>r er ·chlt'chtl'rtl, doch gibl e keinen H k g dafü r, das die Sc uJI~

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