Kaplan Hipertension Clinica (10ed)

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Kaplan Hipertensión clínica 10th Edition Editors Norman M. Kaplan M.D. Clinical Professor of Medicine,Department of Internal Medicine,University of Texas Southwestern Medical School,Dallas, Texas Ronald G. Victor M.D. Associate Director, Clinical Research,Director, Hypertension Center,The Heart Institute,Cedars-Sinai Medical CenterLos Angeles, California Con un capítulo de Joseph T. Flynn M.D., M.S. Professor of Pediatrics,Division of Nephrology,Seattle Children's Hospital,Seattle, Washington 2011 Lippincott Williams & Wilkins 530 Walnut Street, Philadelphia, PA 19106 USA 978-84-96921-91-7 Av. Príncep d'Astúries, 61, 8.° 1.a 08012 Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: [email protected] Traducción Nova Traductors i Intèrprets, S.L. Revisión científica Dra. Mónica Doménech Feria-Carot Unidad de HTA, IDIBAPS, Hospital Clínic de Barcelona. Dr. Javier Sobrino Martínez Jefe de Servicio de Urgencias y Responsable de la Unidad de HTA, Fundació Hospital de l'Esperit Sant, Santa Coloma de Gramenet (Barcelona). Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta

publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2011 Wolters Kluwer Health España, S.A., Lippincott Williams & Wilkins, ISBN edición española: 978-84-96921-91-7 Edición española de la obra original en lengua inglesa Kaplan's Clinical Hypertension, 10th edition, de Norman M. Kaplan y Donald G. Victor, publicada por Lippincott Williams & Wilkins. Copyright © 2010 Lippincott Williams & Wilkins 351 West Camden Street Baltimore, MD 21201 530 Walnut Street Philadelphia, PA 19106 ISBN edición original: 978-1-60547-503-5 Composición: alimon, Barcelona Impresión: Data Reproduction Corp. Impreso en: USA Dedication A todos aquellos que, como Goldblatt y Grollman, Braun-Menéndez y Page, Lever y Pickering, Mancia, Brenner, y Laragh, Julius, Hansson, y Freis, y muchos otros cuyo trabajo nos ha permitido elaborar lo que esperamos sea un libro útil sobre hipertensión clínica. PREFACIO A LA 10.a EDICIÓN La hipertensión es un diagnóstico cada vez más frecuente en todo el mundo como consecuencia de la tendencia al aumento de peso y la edad, tanto en los países desarrollados como en los no desarrollados. La literatura sobre la hipertensión crece al mismo ritmo que la prevalencia de la enfermedad. Digerir y organizar esta enorme cantidad de información en un texto relativamente corto como éste, que es a la vez actual y exhaustivo, requiere del autor una capacidad abrumadora. Afortunadamente, el Dr. Ronald Victor ha estado dispuesto y ha podido participar como coautor. Después de 10 años de estrecho contacto en la University of Texas Southwestern Medical School, sé que es un médico, profesor e investigador lúcido y de mente abierta. A pesar de haberse trasladado al contaminado Los Angeles, su gran aportación a este libro ha sido una nueva perspectiva que supone una gran aportación a este libro. Como ya señalamos en la edición anterior, sorprende la enorme cantidad de literatura relacionada con la hipertensión que se ha publicado en los últimos 4 años. En esta edición se ha incluido una considerable cantidad de información nueva e importante, presentada de forma que el lector pueda valorar su importancia en perspectiva. Se han revisado casi todas las páginas con los objetivos siguientes: Prestar más atención a los problemas habituales; la hipertensión primaria supone casi la mitad del libro. Cubrir todas las formas de la hipertensión, aunque sea brevemente, y proporcionar referencias a aquellos que buscan más información. Se proporciona información adicional sobre algunos temas que recientemente han adquirido relevancia.

Incluir los datos más recientes, incluso si sólo están disponibles en forma de resumen. Proporcionar suficiente información sobre fisiopatología para facilitar el juicio clínico. Ser objetivo e identificar claramente los sesgos, aunque nuestros puntos de vista difieran de los de los demás. He tratado de tener razonablemente en cuenta a aquellos con quienes no estoy de acuerdo. El Dr. Joseph T. Flynn, profesor de Pediatría, de la División de Nefrología del Seattle Children's Hospital, Seattle, Washington, ha contribuido a esta obra con un capítulo sobre la hipertensión en niños y adolescentes. He tenido la suerte de estar en un entorno académico que fomenta este tipo de esfuerzos y proyectos, y quiero dar las gracias a todos los que han sido responsables de crear este entorno y a todos los colegas que nos han ayudado a lo largo de la años. Norman M. Kaplan M.D. Ronald G. Victor M.D.

CAPÍTULO 1 Hipertensión en la población en general NA La hipertensión provoca tanto desesperación como esperanza. Desesperación porque, cuantitativamente es el principal factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV), su prevalencia está aumentando en los últimos años y la presión arterial (PA) se controla mal en casi todas partes. Esperanza porque su prevención es posible (aunque rara vez se consigue) y el tratamiento antihipertensivo permite controlar las cifras de PA en gran parte de los pacientes hipertensos, reduciendo así el número de ictus y de cardiopatía isquémica (CI). Aunque la mayor parte de este libro está dedicada a la hipertensión en Estados Unidos y otros países desarrollados, es preciso señalar que las ECV constituyen la principal causa de mortalidad en todo el mundo, mayoritariamente en los países económicamente desarrollados, pero también en el mundo en vías de desarrollo. Según comentan Lawes y cols. (2008) : «En conjunto, el 80 % de la carga atribuible (a la hipertensión) afecta a las economías de clase media y baja». A su vez, la hipertensión es, en conjunto, el principal contribuyente al riesgo de padecer ECV. Cuando se calcula el efecto global de los factores de riesgo conocidos sobre la carga general de la enfermedad, el 54 % de los ictus y el 47 % de las CI son atribuibles a la hipertensión ( Lawes y cols., 2008 ). De todos los factores de riesgo potencialmente modificables de infarto de miocardio en 52 países, la hipertensión sólo es superada por el tabaquismo ( Danaei y cols., 2009 ). El segundo contribuyente a nuestra desesperación actual es la creciente prevalencia de la hipertensión, como se observa en el estudio en curso sobre una muestra representativa de la población de Estados Unidos ( Cutler y cols., 2008 ; Lloyd-Jones y cols., 2009 ). Según este análisis, la prevalencia de la hipertensión en Estados Unidos ha aumentado desde el 24,4 % en 1990 al 28,9 % en 2004. Este aumento de la prevalencia se debe sobre todo a que la población es cada vez más vieja y más obesa. El llamativo efecto del envejecimiento se observó en los participantes del Framingham Heart Study: entre los que se mantenían normotensos a los 55 o 65 años (dos cohortes), durante un período de seguimiento de 20 años se desarrolló hipertensión casi en el 90 % de los que tienen ahora 75 u 85 años ( Vasan y cols., 2002 ). El efecto del envejecimiento y de la mayor prevalencia acompañante de hipertensión sobre la mortalidad tanto por ictus como por CI se ha descrito claramente en un metaanálisis de los datos de cerca de un millón de adultos recogidos en 61 estudios prospectivos por la Prospective Studies Collaboration ( Lewington y cols., 2002 ). Como se observa en la figura 1-1 , el riesgo absoluto de mortalidad por CI aumentó al menos al doble en cada decenio de edad más alto, con líneas similares de progresión tanto para la presión sistólica como para la diastólica en cada decenio. Al mismo tiempo que la población va envejeciendo cada vez más, la obesidad se ha convertido en Estados Unidos en una epidemia ( Hedley y cols., 2004 ) y aumenta rápidamente en todos los lugares en los que se implanta una sociedad urbana ( Yusuf y cols., 2001 ). Al aumentar el peso, la PA suele elevarse, y la mayor prevalencia de sobrepeso probablemente sea responsable del significativo aumento de la PA en los niños y adolescentes de Estados Unidos en los últimos 12 años ( Ostchega y cols., 2009 ). El tercer contribuyente a nuestra desesperación actual es el control insuficiente de la hipertensión en casi todas partes. Según encuestas similares realizadas en la década de 1990, con un valor preliminar de control fijado en 140/90 mm Hg, se había logrado el control del 29 % de los hipertensos en Estados Unidos, del 17 % en Canadá, pero de menos del 10 % en cinco países europeos (Inglaterra, Alemania, Italia, España y Suecia) ( Wolf-Maier y cols., 2004 ). Posteriormente se observó cierta mejoría de la tasa de control en Estados Unidos, aunque el porcentaje sólo ha llegado al 45 % ( Lloyd-Jones y cols., 2009 ) ( tabla 1-1 ), mientras que se describen mejores tasas de control en Canadá ( Mohan y Campbell, 2008 ), Cuba ( Ordunez-Garcia y cols., 2006 ), Dinamarca ( Kronborg y cols., 2009 ) e Inglaterra ( Falaschetti y cols., 2009 ). Como era de esperar, se han publicado tasas de control aún más bajas en países menos desarrollados, como China ( Dorjgochoo y cols., 2009 ). Además, las tasas de control en Estados Unidos entre la población más afectada, los ancianos, son significativamente más bajas: sólo el 29 % de las mujeres de 70-79 años están controladas ( Lloyd-Jones y cols., 2009 ). Asimismo, las tasas de control entre hispanos y afroamericanos, que son relativamente menores que en la población de raza blanca, siguen sin modificarse ( McWilliams y cols., 2009 ). Finalmente, un último aspecto que causa una gran preocupación es el hecho de que los pacientes hipertensos tratados que alcanzan cifras de PA por debajo de su nivel óptimo, inferiores a 120/80 mm Hg, presentan un mayor riesgo de ictus que los sujetos normotensos con niveles similares de PA óptima ( Asayama y cols., 2009 ).

Figura 1-1. Tasa de mortalidad por cardiopatía isquémica en cada decenio de edad, representada para las presiones sistólicas (izquierda) y diastólicas (derecha) habituales al comienzo de ese decenio. Datos de cerca de un millón de adultos en 61 estudios prospectivos. (Modificado de Lewington S, Clarke R, Qizilbash N y cols. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: A metaanalysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-1913.) Herramientas de imágenes National Health and Nutrition Examination Survey (%)

1976-1980

1988-1991

1991-1994

2000-2004

2005-2006

Concienciación

51

73

68

70

79

Tratamiento

31

55

54

59

61

Control

10

29

27

34

45

Porcentaje de adultos entre 18 a 74 años con presión arterial sistólica igual o superior a 140 mm Hg, presión arterial diastólica igual o superior a 90 mm Hg, o que toman medicación antihipertensiva. Adaptado de Lloyd-Jones D, Adams R, Carnethon M y cols. Heart disease and stroke statistics-2009 update: A report from the American Heart Association statistics committee and stroke statistics subcommittee. Circulation 2009;119:e21-e181.

A pesar de estos problemas, hay esperanza, que comienza con los llamativos datos sobre la disminución de la mortalidad por ECV, al menos en Estados Unidos ( Parikh y cols., 2009 ) e Inglaterra ( Unal y cols., 2004 ). Sin embargo, hasta donde se puede determinar, el control de la hipertensión ha influido relativamente poco en la disminución de la mortalidad por enfermedad coronaria en Estados Unidos

( Ford y cols., 2007 ). No obstante, también hay esperanza en lo que respecta a la hipertensión. Se ha observado que la prevención primaria es posible ( Whelton y cols., 2002 ), aunque se consigue sólo en casos aislados ( Kotseva y cols., 2009 ). Además, el creciente número de obesos cuestiona seriamente la capacidad para implantar las modificaciones necesarias en el estilo de vida en el mundo actual, caracterizado por comidas más rápidas y una baja actividad física. Por este motivo, se han iniciado ensayos controlados sobre prevención primaria de la hipertensión con fármacos antihipertensivos ( Julius y cols., 2006 ). No hay que olvidar que la capacidad de protección del tratamiento antihipertensivo frente al ictus y la CI en los pacientes hipertensos está ampliamente documentada ( Blood Pressure Trialists, 2008 ). Ya no se ponen en duda los efectos beneficiosos de la disminución de la PA, aunque todavía persisten dudas acerca del modo más coste-efectivo de lograr esta PA más baja. Mientras tanto, el descubrimiento del genoma humano ha alentado la esperanza de que la manipulación o la transferencia genética puedan prevenir la hipertensión. Por el momento, esta esperanza parece muy poco probable fuera del pequeñísimo número de pacientes con defectos monogenéticos que se han descubierto. En conjunto, la esperanza acerca de la hipertensión parece ensombrecida por la desesperanza. Sin embargo, los profesionales sanitarios deben ser optimistas por naturaleza, y el hecho de considerar la desesperanza acerca de la hipertensión como un reto más que como la aceptación de una derrota tiene un valor inherente. Como han señalado Nolte y McKee (2008) , la forma más realista de medir la salud de las naciones consiste en analizar la mortalidad susceptible de ser abordada por la atención sanitaria. Según este criterio, Estados Unidos se sitúa en el número 19 de los 19 países desarrollados analizados. Este hecho concreto puede considerarse como un fracaso del desorganizado y poco económico sistema sanitario de Estados Unidos. Preferimos considerar esta mala clasificación como un reto: la atención sanitaria actual es inadecuada, y dentro de ella obviamente el manejo de la hipertensión, pero la posibilidad de mejorar nunca ha sido tan grande ( Shih y cols., 2008 ). En este libro se resume y analiza el trabajo de miles de clínicos e investigadores en todo el mundo, que han hecho avanzar nuestros conocimientos acerca de los mecanismos subyacentes a la hipertensión y que han proporcionado tratamientos cada vez más eficaces para controlarla. A pesar de sus continuos esfuerzos, no obstante, es casi seguro que la hipertensión nunca se dominará por completo, ya que es una de esas enfermedades que, en palabras de un editorialista de Lancet ( Anónimo, 1993 ): […] nos afligen a partir de la edad madura [y que] podría simplemente representar genes ‘desfavorables’ que se han acumulado para expresarse en la segunda mitad de nuestras vidas. Esto no se podría corregir nunca por medio de ninguna presión evolutiva, ya que estas presiones sólo actúan en la primera mitad de nuestra vida: una vez que nos hemos reproducido, no importa mucho que crezcamos «sin dientes, sin ojos, sin gusto, sin nada.» En este capítulo se revisan los problemas globales de la hipertensión en la población en general. Se define la enfermedad, se cuantifican su prevalencia y sus consecuencias, se clasifican sus tipos y se describe la situación actual de detección y control. En el resto del libro se ampliarán estas generalidades en formas prácticas de evaluar y tratar la hipertensión en sus diversas presentaciones. DEFINICIÓN CONCEPTUAL DE LA HIPERTENSIÓN Aunque han transcurrido más de 100 años desde que Mahomed diferenció claramente la hipertensión de la enfermedad renal de Bright, todavía se debate el grado de PA que debe considerarse anormal ( Task Force, 2007 ). Sir George Pickering puso en duda durante muchos años el acierto de ese debate y desacreditó la búsqueda de una línea divisoria arbitraria entre PA normal y elevada. En 1972 volvió a exponer su argumento: «No existe una línea divisoria. La relación entre PA y mortalidad es cuantitativa; cuanto más alta sea la presión, peor será el pronóstico”. Consideraba la PA «como una cantidad y la consecuencia relacionada numéricamente con el tamaño de esa cantidad» ( Pickering, 1972 ). Sin embargo, como reconoció Pickering, los médicos se sienten más seguros cuando manejan criterios precisos, aunque éstos sean básicamente arbitrarios. Considerar una PA de 138/88 mm Hg como normal y una de 140/90 mm Hg como alta es claramente arbitrario, pero la práctica médica requiere la utilización de algunos criterios para determinar la necesidad de estudio y tratamiento. Los criterios deben establecerse sobre alguna base racional que comprenda los riesgos de discapacidad y muerte asociados a diversos valores de PA, así como la posibilidad de disminuir estos riesgos al reducir la PA. Como señaló Rose (1980) : «La definición operativa de la hipertensión es la cifra en la que los efectos beneficiosos […] de la acción superan a los de la inacción”. Incluso esta definición podría ampliarse, porque la acción (es decir, el establecimiento del diagnóstico de hipertensión con una cifra dada de PA) implica riesgos y costes además de efectos beneficiosos, y la inacción puede ser beneficiosa. Esto se resume en la tabla 1-2 . Por tanto, la definición conceptual de la hipertensión debe ser aquella cifra de PA en la que los efectos beneficiosos (menos los riesgos y los costes) de la acción superan los riesgos y los costes (menos los efectos beneficiosos) de la inacción.

La mayor parte de los elementos de esta definición conceptual son bastante obvios, aunque algunos, como la interferencia en el estilo de vida y los riesgos de los efectos secundarios bioquímicos del tratamiento, quizá no lo sean tanto. Consideremos en primer lugar la principal consecuencia de la inacción, el aumento de la incidencia de ECV prematura, porque ésta es la principal, si no la única, base para determinar la cifra de PA que se considera anormal y se denomina hipertensión. Riesgos de la inacción: aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular Los riesgos de la PA elevada se han determinado en estudios epidemiológicos a gran escala. En The Prospective Studies Collaboration ( Lewington y cols., 2002 ) se obtuvieron datos de cada uno de los 958 074 participantes en 61 estudios observacionales prospectivos sobre PA y mortalidad. Durante un promedio de 12 años se produjeron 11 960 muertes atribuidas a ictus, 32 283 atribuidas a CI, 10 092 atribuidas a otras causas vasculares y 60 797 a causas no vasculares. La mortalidad durante cada decenio de edad en el momento de la muerte se relacionó con la PA habitual calculada al comienzo de ese decenio. En la figura 1-1 se muestra la relación entre PA sistólica y diastólica habitual y riesgo absoluto de mortalidad por CI. Desde los 40 hasta los 89 años, cada aumento de 20 mm Hg de la PA sistólica o 10 mm Hg de la PA diastólica se asocia a un incremento de dos veces de las tasas de mortalidad por CI y de más del doble de la mortalidad por ictus. Estas diferencias proporcionales en la mortalidad cardiovascular son alrededor de la mitad en el decenio de los 8089 años que en el de los 40-49 años, pero los incrementos anuales absolutos del riesgo son considerablemente mayores en los ancianos. Como demuestran las líneas rectas de la figura 1-1 , no hay indicios de la existencia de un umbral en el que la PA no esté directamente relacionada con el riesgo, incluso en cifras tan bajas como 115/75 mm Hg.

Acción Efectos beneficiosos

Riesgos y costes

Asume las cargas psicológicas del «paciente hipertenso” Reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular, debilidad y muerte Acción

Interfiere en la calidad de vida Requiere modificaciones del estilo de vida

Disminuye los costes monetarios de los episodios extremadamente graves

Añade riesgos y efectos secundarios por tratamiento Añade los costes monetarios de la atención sanitaria

Preserva el papel de «no paciente” Mantiene el estilo de vida y la calidad de vida actuales

Aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular, debilidad y muerte

Inacción Evita los riesgos y efectos secundarios del tratamiento

Aumenta los costes monetarios de los episodios extremadamente graves

Evita los costes monetarios de la atención sanitaria

Como concluyen los autores: «Los presentes análisis no sólo confirman que existe una relación continua con el riesgo en toda la gama normal de PA habitual, sino que demuestran que, dentro de esta gama, la PA habitual guarda una relación incluso más estrecha con la mortalidad vascular de lo que se había supuesto previamente ». Los autores llegan a la conclusión de que una PA sistólica 10 mm Hg más alta que la habitual o una PA diastólica 5 mm Hg más alta que la habitual se asociarían, a largo plazo, a un riesgo alrededor del 40 % más alto de muerte por ictus y alrededor del 30 % más alto de muerte por CI. Estos datos incriminan claramente a cifras de PA inferiores a las consideradas habitualmente como indicativas de hipertensión, es decir, 140/90 mm Hg o superiores. Los datos de los participantes observados atentamente del Framingham Heart Study confirman el aumento del riesgo de ECV con cifras de PA definidas previamente como normales (120-129/80-84 mm Hg) o en el límite superior de la normalidad (130-139/85-89 mm Hg) en comparación con las cifras de PA óptimas (< 120/80 mm Hg) ( Vasan y cols., 2001 ) ( fig. 1-2 ). Los datos de Lewington y cols. (2002) y de Vasan y cols. (2001) constituyen la base de una nueva clasificación de las cifras de PA, como se describirá más adelante en este capítulo. Se ha observado una relación similar entre cifras de PA y ECV en 15 países asiáticos del Pacífico, aunque la asociación es aún más estrecha para el ictus y algo menor para la enfermedad coronaria que la observada en el mundo occidental ( Martiniuk y cols., 2007 ). Algunas de estas disparidades entre riesgo y cifras de PA pueden explicarse por factores obvios, como las diferencias socioeconómicas

y el distinto acceso a la atención sanitaria ( Victor y cols., 2008 ; Wilper y cols., 2008 ). Más allá de la contribución fundamental de la PA per se al riesgo cardiovascular, en la relación pueden influir otras diversas asociaciones. Sexo y riesgo Aunque algunos estudios realizados en mujeres han demostrado que éstas toleran la hipertensión mejor que los varones y presentan tasas más bajas de mortalidad coronaria con cualquier grado de hipertensión ( Barrett-Connor, 1997 ), en la Prospective Studies Collaboration se observó que las asociaciones, específicas de edad, de la mortalidad por CI con la PA eran ligeramente mayores en las mujeres que en los varones y llegaron a la conclusión de que «en lo que respecta a la mortalidad vascular como un todo, el sexo tiene poca relevancia» ( Lewington y cols., 2002 ). En Estados Unidos, la prevalencia de hipertensión no controlada es mayor en las mujeres que en los varones ( Ezzati y cols., 2008 ).

Figura 1-2. Incidencia acumulada de episodios cardiovasculares en varones admitidos en el Framingham Heart Study con presiones arteriales iniciales clasificadas como óptimas (inferiores a 120/80 mm Hg), normales (120-129/80-84 mm Hg) o en el límite alto de la normalidad (130-139/85-89 mm Hg) durante un seguimiento de 12 años. (Modificado de Vasan RS, Larson MG, Leip EP y cols. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 2001;345:1291-1297.) Herramientas de imágenes Raza y riesgo Como se muestra en la figura 1-3 , los estadounidenses de raza negra tienden a presentar tasas más altas de hipertensión que los de otras razas ( Lloyd-Jones y cols., 2009 ), y las tasas globales de mortalidad por hipertensión son más elevadas en estas personas ( Hertz y cols., 2005 ). En el Multiple Risk Factor Intervention Trial, que incluyó a más de 23 000 varones de raza negra y 325 000 de raza blanca seguidos durante períodos de hasta 10 años, se confirmó una interesante diferencia racial: la tasa de mortalidad por enfermedad coronaria era más baja en los varones de raza negra con una presión diastólica superior a 90 mm Hg que en los blancos (riesgo relativo, 0,84), aunque la tasa de mortalidad por ECV era más alta (riesgo relativo, 2,0) ( Neaton y cols., 1989 ). El mayor riesgo de hipertensión en las personas de raza negra indica que es preciso prestar más atención a cifras incluso más bajas de hipertensión en este grupo, aunque parece haber pocas razones para utilizar diferentes criterios en el diagnóstico de la hipertensión en los

negros que en los blancos. Las características especiales de la hipertensión en las personas de raza negra se comentan con más detalle en el capítulo 4 .

Figura 1-3. Tendencias de la prevalencia de la hipertensión ajustada por edades en varones y mujeres mayores de 20 años según su raza o etnia en varias encuestas (NHANES: 1988-1994, 1999-2004 y 2005-2006). (Reproducido con autorización de Lloyd-Jones D, Adams R, Carnethon M y cols. Heart disease and stroke statistics-2009 update: A report from the American Heart Association statistics committee and stroke statistics subcommittee. Circulation 2009;119:e21-e181.) Herramientas de imágenes El riesgo relativo de hipertensión difiere asimismo en otros grupos raciales. En particular, las tasas de hipertensión en los hispanos estadounidenses de origen mexicano son menores que en las personas de raza blanca ( Cutler y cols., 2008 ). A pesar de su mayor prevalencia de obesidad y diabetes, los hispanos de Estados Unidos presentan menores tasas de ECV que los blancos o negros ( LloydJones y cols., 2009 ). Edad y riesgo: ancianos El número de personas mayores de 65 años está aumentando con rapidez y, en menos de 30 años, una de cada cinco personas en Estados Unidos superará esta edad. La PA sistólica aumenta progresivamente con la edad ( Lloyd-Jones y cols., 2009 ) ( fig. 1-4 ) y las personas de edad avanzada con hipertensión presentan mayor riesgo de ECV ( Wong y cols., 2007 ). Presión diferencial Como se observa en la figura 1-5 , las cifras sistólicas se elevan progresivamente con la edad, mientras que las diastólicas habitualmente comienzan a descender a partir de los 50 años ( Burt y cols., 1995 ). Ambas variaciones reflejan el aumento de la rigidez aórtica y de la velocidad de la onda del pulso, con un retorno más rápido de las ondas de presión reflejadas, como se describe con más detalle en el capítulo 3 . Por ello no debe sorprender que la ampliación progresiva de la presión diferencial sea un factor pronóstico de riesgo cardiovascular, ya que tanto la ampliación del pulso, como la mayor parte del riesgo, proceden del mismo trastorno: aterosclerosis y arteriosclerosis ( Thomas y cols., 2008 ). Hipertensión sistólica aislada

Como era de esperar por la figura 1-5 , la hipertensión más frecuente a partir de los 50 años es la hipertensión sistólica aislada (HSA), con una PA diastólica inferior a 90 mm Hg. En un análisis basado en los datos del NHANES III, Franklin y cols. (2001a) advirtieron que la HSA era el diagnóstico en el 65 % de todos los casos de hipertensión no controlada observados en toda la población y en el 80 % de los pacientes mayores de 50 años. Es preciso señalar que, a diferencia de algunas publicaciones que definen la HSA como una PA sistólica igual o superior a 160 mm Hg, Franklin y cols. (2001a) utilizan adecuadamente la cifra de 140 mm Hg o superior. La HSA se asocia a una mayor morbilidad y mortalidad por enfermedad coronaria e ictus hasta en pacientes de 94 años ( Lloyd-Jones y cols., 2005 ). Sin embargo, como los pacientes de más edad presentan ECV y deterioro de la función de la bomba cardíaca, los valores sistólicos de PA a menudo descienden y se hace obvia una curva de mortalidad cardiovascular en forma de U: la mortalidad aumenta tanto en los pacientes con PA sistólica inferior a 120 mm Hg como en los que presentan una PA sistólica superior a 140 mm Hg. Del mismo modo, la mortalidad es mayor en los pacientes de edad igual o superior a 85 años cuando su PA sistólica es inferior a 140 mm Hg o su PA diastólica es inferior a 70 mm Hg, ambas cifras indicativas de una mala salud general ( van Bemmel y cols., 2006 ).

Figura 1-4. Prevalencia de hipertensión en adultos mayores de 20 años de edad en varones y mujeres según la edad (NHANES: 20052006). Adaptado de NCHS y NHLBI. La hipertensión se define como una PA sistólica ≥ 140 mm Hg o PA diastólica ≥ 90 mm Hg, tratamiento con fármacos antihipertensivos o haber sido diagnosticado dos o más veces por un médico de hipertensión. (Reproducido con autorización de Lloyd-Jones D, Adams R, Carnethon M, y cols. Heart disease and stroke statistics-2009 update: A report from the American Heart Association statistics committee and stroke statistics subcommittee. Circulation 2009;119:e21-e181.) Herramientas de imágenes

Figura 1-5. Presiones arteriales sistólicas y diastólicas medias según edad y sexo o etnia en varones y mujeres de la población de Estados Unidos mayores de 18 años. Línea continua gruesa, negros no hispanos; línea discontinua, blancos no hispanos; línea continua fina, americanos de origen mexicano. Datos del estudio NHANES III. (Modificado de Burt L, Whelton P, Roccella EJ y cols. Prevalence of hypertension in the U.S. adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. Hypertension 1995;25:305-313.) Herramientas de imágenes Hipertensión diastólica aislada En personas menores de 45 años, la HSA es extraordinariamente poco frecuente, pero la hipertensión diastólica aislada (HDA), es decir, presión sistólica inferior a 140 mm Hg y presión diastólica igual o superior a 90 mm Hg, se puede detectar en el 20 % o más de las personas ( Franklin y cols., 2001a ) ( fig. 1-6 ). En los 346 pacientes con diagnóstico de HDA sometidos a seguimiento durante períodos de hasta 32 años no se observó incremento de la mortalidad cardiovascular, mientras que la mortalidad aumentó 2,7 veces en los pacientes con elevaciones combinadas de la presión sistólica y diastólica ( Strandberg y cols., 2002 ). Riesgo relativo frente a riesgo absoluto Los riesgos de la PA elevada a menudo se presentan como los riesgos relativos observados con cifras más bajas de PA. Esta forma de analizar el riesgo tiende a exagerar su grado, como se describe en el capítulo 5 cuando se discuten los efectos beneficiosos del tratamiento y la decisión de tratar. Por ahora, bastará con un solo ejemplo. Como se puede ver en la figura 1-7 , cuando se examinaron las asociaciones entre diversos valores de PA y el riesgo de padecer un ictus en un total de 450 000 pacientes seguidos entre 5 y 30 años, se observó un claro aumento del riesgo de ictus al aumentar las cifras de PA diastólica ( Prospective Studies Collaboration, 1995 ). En términos relativos, el aumento del riesgo fue mucho mayor en el grupo más joven (menores de 45 años), que pasó de 0,2 a 1,9, lo que supone casi un aumento de diez veces del riesgo relativo en comparación con un incremento de menos de dos veces en el grupo de más edad (10,0 a 18,4). Sin embargo, es obvio que el riesgo absoluto es mucho mayor en los ancianos, en los que hubo un 8,4 % (18,4-10,0) más de ictus con la PA diastólica más alta, mientras que en los más jóvenes sólo resultaron afectados por ictus el 1,7 % (1,9-0,2). No se puede ignorar la importancia de este mayor riesgo en los jóvenes con PA más alta, pero parece más apropiado utilizar la variación más pequeña del riesgo absoluto en lugar de la mayor variación en el riesgo relativo al aplicar estadísticas epidemiológicas a los pacientes individuales.

Figura 1-6. Distribución de frecuencias de sujetos hipertensos no tratados, por edades y subtipo de hipertensión. Las cifras encima de las barras representan la distribución porcentual global de todos los subtipos de hipertensión no tratada en ese grupo de edad. Barra negra = HSA (PA sistólica ≥ 140 mm Hg y PA diastólica < 90 mm Hg); barra rayada = HTA (PA sistólica ≥ 140 mm Hg y PA diastólica ≥ 90 mm Hg); barra blanca = HDA (PA sistólica < 140 mm Hg y PA diastólica ≥ 90 mm Hg). (Reproducido con autorización de Franklin SS, Jacobs MJ, Wong ND y cols. Predominance of isolated systolic hypertension among middle-aged and elderly U.S. hypertensives. Hypertension. 2001a;37: 869-874.) Herramientas de imágenes La distinción entre los riesgos para la población y para el sujeto es importante. Para la población en general, el riesgo aumenta claramente con cada incremento de la PA, y las cifras de PA que se acompañan de riesgos significativamente mayores deben denominarse altas. Como señalan Stamler y cols. (1993) : «La mayoría de las personas de más de 35 años tienen PA superiores a la óptima (< 120/< 80 mm Hg); por tanto, existe un mayor riesgo de ECV, es decir, que el problema de la PA implica a la mayoría de la población, no sólo a la importante minoría con hipertensión clínica”. Sin embargo, en cada paciente, el riesgo absoluto de una PA ligeramente elevada puede ser bastante pequeño. Por tanto, es preciso utilizar algo más que la cifra de PA para valorar el riesgo y, lo que es más importante, para determinar la necesidad de instaurar tratamiento ( Jackson, 2009 ). Este tema se trata con detalle en el capítulo 5.

Figura 1-7. Riesgos absolutos de ictus según la edad y la presión arterial diastólica habitual en 45 estudios observacionales prospectivos con 450 000 personas con 5 a 30 años de seguimiento durante el cual 13 397 participantes sufrieron un ictus. Línea de puntos, < 45 años; línea discontinua, 45-65 años; línea continua, ≥ 65 años. (Modificado de Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995;346:1647-1653.) Herramientas de imágenes Efectos beneficiosos de la acción: disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular Volvamos ahora al principal efecto beneficioso reseñado en la tabla 1-2 y que está implicado en la definición conceptual de la hipertensión, la cifra en la que es posible demostrar el efecto beneficioso de reducir la ECV: el descenso de la PA. La inclusión de este factor se basa en la suposición de que no tiene ningún efecto beneficioso —y, como veremos, es potencialmente nocivo— etiquetar a una persona de hipertenso si no se va a hacer nada para disminuir la PA. Presión arterial natural frente a presión arterial debida al tratamiento Antes de comenzar conviene hacer una advertencia. Como se ha señalado antes, se observan menos ECV en las personas con PA baja que no reciben tratamiento antihipertensivo. Sin embargo, ese hecho no se puede emplear como prueba de los efectos beneficiosos del

tratamiento, ya que es posible que la PA baja de forma natural ofrezca un grado de protección que no se consigue con una PA igualmente baja como consecuencia del tratamiento antihipertensivo ( Asayama y cols., 2009 ). Los datos existentes apoyan esta opinión: las tasas de morbilidad y mortalidad, sobre todo las de enfermedad coronaria, continúan siendo más altas en muchos pacientes con riesgo relativamente bajo que están recibiendo tratamiento antihipertensivo farmacológico que en las personas no tratadas con cifras similares de PA. Esto se ha demostrado, en el caso de las enfermedades coronarias, en estudios de seguimiento de múltiples poblaciones ( Andersson y cols., 1998 ; Clausen y Jensen, 1992 ; Thürmer y cols., 1994 ) y en pacientes japoneses en el caso del ictus ( Asayama y cols., 2009 ). También este tema se tratará con más detalle en el capítulo 5 , aunque aquí se expondrán algunos de los datos. Un análisis de la mortalidad global y cardiovascular registrada en siete ensayos aleatorizados realizados en pacientes de mediana edad con cifras de PA diastólica entre 90 y 114 mm Hg mostró una disminución de la mortalidad en los pacientes tratados en aquellos ensayos en los que la población tenía un riesgo moderadamente alto, definido por una mortalidad por cualquier causa superior a 6 por 1 000 personas-año en la población no tratada ( Hoes y cols., 1995 ). Sin embargo, en los estudios realizados con pacientes que inicialmente se asociaban a un menor grado de riesgo cardiovascular, los pacientes tratados tuvieron tasas de mortalidad más altas que los grupos no tratados. Estos inquietantes datos no deben disuadirnos de la utilización del tratamiento antihipertensivo farmacológico, ya que de ninguna manera se puede negar la protección frente a las complicaciones cardiovasculares derivada del buen control de las cifras de PA mediante tratamiento farmacológico en los pacientes de alto riesgo. Simplemente indican que la protección quizá no sea universal o uniforme por una o más razones, entre ellas las siguientes: a) sólo puede obtenerse una disminución parcial de la PA; b) puede haber lesiones hipertensivas irreversibles; c) es posible que no se mejoren otros factores de riesgo que acompañan a la hipertensión, y d) hay riesgos inherentes a la utilización de algunos fármacos, en particular las dosis altas de diuréticos utilizadas en los primeros ensayos comentados por Hoes y cols. (1995) . Cualquiera que sea la explicación, estos datos documentan una diferencia entre las cifras de PA naturales y las inducidas. En contraste con estos datos, existen considerables pruebas experimentales, epidemiológicas y clínicas indicativas de que la disminución de la PA elevada es beneficiosa, sobre todo en los pacientes de alto riesgo ( Blood Pressure Trialists, 2008 ). Justificación de la disminución de la presión arterial elevada En la tabla 1-3 se presenta la justificación para disminuir la PA elevada. Se ha evaluado la reducción de la ECV y la mortalidad (reseñada al final de la tabla) para determinar el valor de PA a partir del cual el beneficio se atribuye al tratamiento antihipertensivo. Este valor se puede utilizar como parte de la definición operativa de la hipertensión.

1. La morbilidad y la mortalidad como consecuencia de enfermedades cardiovasculares están directamente relacionadas con la cifra de presión arterial 2. La presión arterial se eleva más en los que ya tienen presiones altas 3. En el ser humano hay menos lesión vascular donde la presión arterial es más baja: después de una coartación, más allá de una estenosis vasculorrenal y en la circulación pulmonar 4. En experimentos en animales se ha demostrado que la disminución de la presión arterial protege el aparato vascular 5. El tratamiento antihipertensivo reduce la enfermedad y la mortalidad cardiovasculares

Durante los últimos 40 años, en los ensayos terapéuticos controlados se ha admitido a pacientes con cifras bajas de PA diastólica, de hasta 90 mm Hg. En el capítulo 5 se presentan análisis detallados de estos ensayos. Por ahora, basta con decir que no caben dudas de que se ha demostrado protección frente a la ECV con la disminución de las cifras iniciales de PA diastólica iguales o superiores a 95 mm Hg al comienzo, aunque todavía existe desacuerdo sobre si se ha demostrado protección en las personas con PA diastólica inicial igual o superior a 90 mm Hg y, por otra parte, de bajo riesgo. Asimismo, se ha demostrado protección en las personas de edad avanzada con HSA y PA sistólica ≥ 160 mm Hg, pero no existen datos sobre la extensa población anciana con cifras entre 140 y 160 mm Hg. Por tanto, los comités de expertos no se ponen de acuerdo acerca de la cifra mínima de PA con la que se debe iniciar el tratamiento farmacológico. En particular, las directrices británicas ( Williams y cols., 2004 ) son más conservadoras que las de Estados Unidos ( Chobanian y cols.,

2003 ). Mientras que estas últimas recomiendan tratamiento farmacológico en todos los pacientes con PA mantenida por encima de 140/90 mm Hg, en las británicas se utiliza 160/100 mm Hg como la cifra que requiere tratamiento farmacológico; en el caso de los pacientes con cifras de 140-159/90-99 mm Hg, la decisión debe individualizarse. Estos desacuerdos han resaltado la necesidad de tener en cuenta algo más que las cifras de PA al tomar esa decisión. Como se señala en el capítulo 5 , la consideración de otros factores de riesgo, la lesión orgánica y la ECV sintomática, permitirá tomar una decisión más racional acerca de los pacientes a los que se debe tratar. Prevención de la progresión de la hipertensión Otro efecto beneficioso es la prevención de la progresión de la hipertensión, que debe considerarse como un equivalente de la reducción del riesgo de ECV. Hay datos de que este efecto beneficioso es notorio, según múltiples ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo. En estos ensayos, el número de pacientes cuya hipertensión progresó desde un grado inicialmente menos grave a una hipertensión más grave, definida como una PA superior a 200/110 mm Hg, aumentó desde sólo 95 de 13 389 pacientes con tratamiento activo hasta 1 493 de 13 342 pacientes tratados con placebo ( Moser y Hebert, 1996 ). Riesgos y costes de la acción La decisión de diagnosticar a una persona como hipertensa e iniciar el tratamiento implica que éste asuma el papel de paciente, variaciones en el estilo de vida, posibles interferencias en la calidad de vida, riesgos debidos a los efectos secundarios bioquímicos del tratamiento y costes económicos. Como se resaltará en el siguiente capítulo, el diagnóstico no debe basarse sólo en una medición o en unas pocas, ya que a menudo hay un efecto de hipertensión de bata blanca inicial, que con frecuencia desaparece transcurridas unas semanas, especialmente cuando las mediciones no se realizan en la consulta. Asunción del papel de paciente y empeoramiento de la calidad de vida El simple hecho de etiquetar a una persona como hipertensa puede producir efectos negativos, así como una actividad del sistema nervioso simpático suficiente para modificar las mediciones hemodinámicas ( Rostrup y cols., 1991 ). Las personas que saben que son hipertensas pueden mostrar una considerable ansiedad ante el diagnóstico del «asesino silencioso» y experimentar múltiples síntomas ( Kaplan, 1997 ). Los efectos adversos del diagnóstico se identificaron en un análisis de la calidad de vida relacionada con la salud en sujetos hipertensos que participaron en la encuesta NHANES 2001-2004 ( Hayes y cols., 2008 ). Las personas que sabían que padecían hipertensión tuvieron mediciones de calidad de vida significativamente peores que las personas hipertensas con cifras similares de PA pero que desconocían este hecho. Las mediciones de la calidad de vida no fueron distintas según el estado de control de la hipertensión. Por suerte, las personas hipertensas que reciben el consejo adecuado y cumplen el tratamiento habitualmente no presentan deterioro y pueden mejorar las mediciones de calidad de vida global ( Degl'Innocenti y cols., 2004 ; Grimm y cols., 1997 ). Riesgo de efectos secundarios bioquímicos del tratamiento Es menos probable que el paciente perciba los riesgos bioquímicos que las interferencias en la calidad de vida, aunque en realidad sean más peligrosos. Estos riesgos se comentan con detalle en el capítulo 7 . Por ahora, sólo se mencionarán dos: hipopotasemia, que aparece en el 5 % a 20 % de los pacientes tratados con diuréticos, y elevaciones de las concentraciones sanguíneas de triglicéridos y glucosa, que pueden acompañar al uso de β-bloqueantes. Visión general de los riesgos y efectos beneficiosos Obviamente, hay muchos aspectos implicados en la correcta determinación de la PA, lo que supone un riesgo a la hora de confirmar el diagnóstico de hipertensión y decidir si requiere tratamiento, teniendo en cuenta los posibles riesgos que entraña incluso una estrategia terapéutica adecuada. Un análisis de los aspectos relativos a la intervención sobre los factores de riesgo realizado por Brett (1984) define claramente el problema: La intervención sobre los factores de riesgo se suele emprender con la esperanza de lograr un efecto beneficioso a largo plazo en la supervivencia o la calidad de vida. Por desgracia, en ocasiones hay inconvenientes (como incomodidades, gastos o efectos secundarios) y es preciso sacrificar algo inmediato. Esta tensión entre efectos beneficiosos y obligaciones no se resuelve necesariamente apelando a afirmaciones de carácter médico, como destaca el hecho de que muchas personas de riesgo están asintomáticas. Sobre todo cuando propone un tratamiento farmacológico, el médico no puede hacer que una persona asintomática se sienta mejor, pero sí puede hacerla sentirse peor, ya que la mayor parte de los fármacos presentan cierta incidencia de acontecimientos adversos. Pero, ¿cómo se pueden cuantificar los efectos secundarios en una balanza frente al efecto beneficioso neto del fármaco? Si un antihipertensivo eficaz produce impotencia en un paciente, ¿cuántos meses o años de posible aumento de la supervivencia convierten en aceptable a este efecto secundario? Está claro que no existe una respuesta dogmática; en consecuencia, afirmaciones globales del tipo de «todos los pacientes con hipertensión leve asintomática deben ser tratados» resultan inadecuadas, incluso si se demostrara claramente que el tratamiento

disminuye las tasas de morbilidad o mortalidad. Por otra parte, como se observa en las figuras 1-1 y 1-2 , los riesgos relacionados con la PA están vinculados directamente con la cifra, pues aumentan progresivamente con cada incremento de la PA. Por tanto, se ha argumentado que, con los actuales antihipertensivos, que producen pocos efectos secundarios o ninguno, se debería administrar tratamiento incluso con cifras de PA inferiores a 140/90 mm Hg, para evitar tanto la progresión de la PA como la lesión orgánica que se produce con cifras «en el límite superior de la normalidad» ( Julius, 2000 ). El Dr. Julius y cols. están realizando un ensayo controlado con placebo frente a tratamiento farmacológico activo en estos pacientes con el objetivo de verificar si el tratamiento farmacológico puede prevenir o al menos retrasar la progresión de la hipertensión ( Julius y cols., 2006 ). Un método aún más audaz para la prevención de las consecuencias cardiovasculares de la hipertensión ha sido el propuesto por los epidemiólogos ingleses Wald y Law (2003) y Law y cols. (2009) . Estos autores recomiendan una «polypill”, una cápsula única compuesta por dosis bajas de una estatina, un diurético, un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), un β-bloqueante, ácido fólico (que posteriormente se eliminó) y ácido acetilsalicílico para administrar a todas las personas mayores de 55 años y a todos los pacientes con ECV existente, con independencia de los valores de colesterol o de PA previos al tratamiento. Wald y Law llegaron a la conclusión de que la utilización de la «polypill” disminuiría los episodios de CI en el 88 % y de ictus en el 80 %, logrando un efecto beneficioso en un tercio de las personas, que ganarían como promedio 11 años de vida sin CI o ictus. Estos autores calculan efectos secundarios en el 8 % a 15 % de las personas, dependiendo de la formulación exacta. En su análisis más reciente, el uso de su «polypill” con su diseño actual proporcionaría una reducción del 46 % de la cardiopatía coronaria y del 62 % de los ictus ( Law y cols., 2009 ). La capacidad de reducir la ECV en las sociedades en desarrollo depende, en gran medida, de los costes del tratamiento ( Lim y cols., 2007 ). Una «polypill” de componentes genéricos cubriría esta necesidad. Ya se ha llevado a cabo un estudio piloto con un tratamiento de este tipo ( Indian Polycap Study, 2009 ), que observó una reducción del riesgo del 62 % para la cardiopatía coronaria y del 48 % para el ictus. Estos efectos se observaron después de tan solo 12 semanas. Con una mayor duración del tratamiento, podrían observarse mayores efectos beneficiosos. El tratamiento con Polycap se suspendió en el 16 % de los casos y se notificaron varios efectos secundarios en el 3 %-9 % de los participantes. Tanto los investigadores como un comentarista ( Cannon, 2009 ) proponen la realización de otros estudios a mayor escala con criterios de valoración objetivos. Cannon (2009) predice que sería posible «ampliar enormemente el número de pacientes que se podrían beneficiar de los fármacos que han demostrado su utilidad en varios estudios para reducir la enfermedad y la mortalidad cardiovascular ». Sin embargo, la implantación de un tratamiento barato de este tipo tendrá que superar numerosos obstáculos, empezando por los miles de millones de dólares que las compañías farmacéuticas que poseen fármacos antihipertensivos protegidos por patentes dedicarán para persuadir al público, a la FDA y al Congreso de que esto no debe ocurrir. Volver al principio DEFINICIONES OPERATIVAS DE LA HIPERTENSIÓN Criterios del Seventh Joint National Committee En reconocimiento de los datos que se muestran en las figuras 1-1 y 1-2 , el informe del Seventh Joint National Committee (JNC-7) ha introducido una nueva clasificación —prehipertensión— para las personas cuyas PA oscilan entre 120 y 139 mm Hg de sistólica y 80 y 89 mm Hg de diastólica, en oposición a la clasificación del JNC-6 de tales valores como «normales” o «en el límite alto de la normalidad» ( Chobanian y cols., 2003 ) ( tabla 1-4 ). Además, las antiguas fases 2 y 3 se han combinado en una única categoría 2, ya que el tratamiento de todos los pacientes con PA superior a 160/100 mm Hg es similar.

Categoría JNC 6

PA sistólica/PA diastólica

Categoría JNC 7

Óptima

< 120/80

Normal

Normal

120-129/80-84

Prehipertensión

Límite

130-139/85-89

Prehipertensión

Hipertensión

≥ 140/90

Hipertensión

Fase 1

140-159/90-99

Fase 1

Fase 2

160-179/100-109

Fase 2

Fase 3

≥ 180/110

Fase 2

Sexto informe del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-2446; séptimo informe del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 2003;289:2560-71.

Clasificación de la presión arterial Prehipertensión El informe JNC-7 ( Chobanian y cols., 2003 ) establece lo siguiente: Prehipertensión no es una categoría de enfermedad, sino una designación elegida para identificar a las personas con elevado riesgo de padecer hipertensión, a fin de alertar tanto a los pacientes como a los médicos de este riesgo y alentarles a intervenir y evitar o retrasar el desarrollo de la enfermedad. Los sujetos prehipertensos no son candidatos a tratamiento farmacológico por sus cifras de PA y deben recibir el consejo firme y claro de modificar su estilo de vida para disminuir el riesgo de padecer hipertensión en el futuro […] Además, los sujetos prehipertensos que presentan diabetes o enfermedad renal deben considerarse como candidatos a un tratamiento farmacológico adecuado si en un intento de modificación del estilo de vida no consiguen disminuir su PA hasta cifras iguales o inferiores a 130/80 mm Hg […] El objetivo en los sujetos con prehipertensión y sin indicaciones convincentes es disminuir su PA hasta cifras normales con modificaciones del estilo de vida y evitar la elevación progresiva de dicha PA utilizando las modificaciones del estilo de vida recomendadas. Las directrices europeas ( Task Force, 2007 ) de la Sociedad Internacional de Hipertensión-Organización Mundial de la Salud ( WHO/ISH Writing Group, 2003 ) y de la British Hypertension Society ( Williams y cols., 2004 ) y el Comité Latinoamericano ( Sanchez y cols., 2009 ) continúan clasificando la PA inferior a 140/90 mm Hg, al igual que el JNC-6, en normal y en el límite alto de la normalidad. Sin embargo, la clasificación JNC-7 parece adecuada, pues reconoce el riesgo significativamente mayor de los pacientes con valores por encima de los óptimos. Dado que por cada aumento de 20/10 mm Hg de la PA se duplica el riesgo de ECV, es preferible denominar a una cifra de 135/85 mm Hg, con un riesgo doble, como prehipertensión que como en el límite alto de la normalidad. No es sorprendente, considerando la forma de campana de la curva de PA en la población adulta de Estados Unidos ( fig. 1-8 ), que el número de personas con prehipertensión sea incluso mayor que el de hipertensas, el 37 % frente al 29 % de la población adulta ( LloydJones y cols., 2009 ). Es preciso recordar que —a pesar de la recomendación inequívoca de introducir modificaciones saludables del estilo de vida y no utilizar antihipertensivos en estas personas prehipertensas (a menos que tengan una indicación convincente como diabetes o insuficiencia renal) — el diagnóstico de prehipertensión puede producir ansiedad y motivar el uso prematuro de fármacos que no han demostrado ser protectores a estos niveles de PA. Los estadounidenses son muy aficionados a las pastillas y los médicos a menudo acceden a las peticiones de sus pacientes aunque no las consideren indicadas. Por tanto, el tiempo dirá: ¿van los estadounidenses demasiado rápidos o el resto del mundo demasiado lento?

Figura 1-8. Distribución por frecuencias de la presión arterial diastólica medida en detección domiciliaria (n = 158 906, 30 a 69 años de edad). (Reproducido con autorización del Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. The Hypertension Detection and Follow-up Program. A progress report. Circ Res 1977;40(Suppl 1):1106-1109). Herramientas de imágenes Hipertensión sistólica en el anciano A la vista de los riesgos previamente señalados de las elevaciones sistólicas aisladas, el JNC-7 recomienda que, en presencia de una PA diastólica inferior a 90 mm Hg, una PA sistólica igual o superior a 140 mm Hg se clasifique como HSA. Aunque los riesgos de estas elevaciones de la PA sistólica en el anciano se han identificado claramente ( Franklin y cols., 2001b ), la utilidad del tratamiento para disminuir las cifras sistólicas de entre 140 y 160 mm Hg en el anciano no está claramente demostrada. Hipertensión infantil Para los niños, el JNC-7 utiliza la definición del Report of the Second Task Force on Blood Pressure Control in Children ( National High Blood Pressure, 1996 ), que identifica una hipertensión significativa como aquella PA que persistentemente sea igual o superior al percentil 95 para la edad y la talla, y define una hipertensión grave como aquella PA que persistentemente sea igual o superior al percentil 99 para la edad y la talla. La hipertensión infantil se trata en el capítulo 16 , en el que se muestran las directrices más recientes. Hipertensión lábil Como han registrado las mediciones ambulatorias, la notable variabilidad de la PA de casi cualquier persona es un hecho obvio (v. cap. 2). A la vista de la variabilidad habitual de la PA, el término lábil no resulta útil ni significativo. Hipertensión en el límite El término límite se puede utilizar para describir la hipertensión en la que la PA se eleva ocasionalmente por encima de 140/90 mm Hg.

Es más probable que se desarrolle una PA elevada persistentemente en estas personas que en las que presentan determinaciones constantemente normales. Sin embargo, esta progresión no es en modo alguno cierta. En un estudio realizado en un grupo de bajo riesgo especialmente preparado de cadetes de la fuerza aérea con presiones en el límite, sólo el 12 % acabó presentando hipertensión mantenida durante los 20 años siguientes ( Madsen y Buch, 1971 ). No obstante, las personas con presiones en el límite tienden a mostrar variaciones hemodinámicas indicativas de hipertensión precoz y mayores grados de otros factores de riesgo cardiovascular, como mayor peso corporal, dislipidemia y concentraciones plasmáticas elevadas de insulina ( Julius y cols., 1990 ) y, por tanto, se les debe realizar un seguimiento más estricto y aconsejarles que modifiquen su estilo de vida. Volver al principio PREVALENCIA DE LA HIPERTENSIÓN Como ya se ha señalado, la prevalencia de la hipertensión está aumentando en todo el mundo, en los países desarrollados debido al aumento de la longevidad con su carga de hipertensión sistólica, y en los países en vías de desarrollo debido al aumento de la obesidad en relación con el proceso de urbanización. Prevalencia en la población adulta de Estados Unidos Las mejores fuentes de datos acerca de la población de Estados Unidos son los ya citados estudios NHANES, en los que se ha examinado una extensa muestra representativa de la población adulta a partir de los 18 años. La presencia de hipertensión se ha definido en los estudios NHANES como una PA sistólica medida igual o superior a 140 mm Hg, una PA diastólica medida igual o superior a 90 mm Hg, o la toma de antihipertensivos. Para la determinación de la PA de los últimos datos de los NHANES se calculó la media de tres lecturas de PA obtenidas en el consultorio. El análisis de los datos de 1999-2004 demuestra el incremento evidente de la prevalencia de la hipertensión en Estados Unidos, hasta un total del 28,9 %. Como puede verse en la figura 1-4 , la prevalencia aumenta en ambos sexos con la edad, más en las mujeres de edad avanzada que en los varones de ese mismo grupo de edad. La figura 1-3 muestra que la prevalencia en los estadounidenses de raza negra es más alta que en los blancos y americanos de origen mexicano en ambos sexos y a todas las edades. En comparación con su proporción de la población total, los blancos estadounidenses comprenden la misma proporción de la población hipertensa, mientras que los negros estadounidenses comprenden el 21 % más y los americanos de origen mexicano el 33,8 % menos de lo esperado ( Fields y cols., 2004 ). Parte de las menores tasas globales en los americanos de origen mexicano es reflejo de su menor promedio de edad. Ajustando por edad, los americanos de origen mexicano tienen tasas de prevalencia similares a las de los blancos estadounidenses. Estos aumentos de la prevalencia durante los últimos 10 años se atribuyen a diversos factores, tales como: Un número creciente de hipertensos que viven más tiempo como consecuencia de la mejoría del estilo de vida o de un tratamiento farmacológico más eficaz. El creciente número de personas de edad avanzada: el 81 % de todos los adultos hipertensos de Estados Unidos tiene 45 o más años de edad, aunque este grupo sólo representaba el 46 % de la población estadounidense ( Fields y cols., 2004 ). El aumento de la obesidad; Hajjar y Kotchen (2003) calculan que más de la mitad del incremento de la prevalencia se puede atribuir al aumento del índice de masa corporal (IMC). Una tasa creciente de hipertensión de nuevo comienzo no atribuible a edad avanzada u obesidad; las tasas de prevalencia aumentaron en todos los grupos excepto en el de 18 a 29 años. Poblaciones no estadounidenses En encuestas nacionales realizadas en la década de 1990 utilizando técnicas similares de muestreo y de notificación se observaron prevalencias significativamente más elevadas de hipertensión en seis países europeos (Inglaterra, Finlandia, Alemania, Italia, España y Suecia) que en Estados Unidos y Canadá ( Wolf-Maier y cols., 2003 ). La prevalencia de hipertensión ajustada por edad y sexo fue del 28 % en Estados Unidos y Canadá y del 44 % en los seis países europeos. Este incremento del 60 % en la prevalencia se relacionó estrechamente con la mortalidad por ictus en los distintos países, lo que aumenta la validez de los datos.

Figura 1-9. La presión arterial fue de 120/80 mm Hg, a menos que se indique lo contrario. Los signos + y − en la parte inferior del gráfico indican la presencia o ausencia de factores de riesgo. * Ambos padres con hipertensión. IMC, índice de masa corporal. (Reproducido con autorización de Parikh NI, Pencina MJ, Wang TJ y cols. A risk score for predicting nearterm incidence of hypertension: The Framingham Heart Study. Ann Intern Med. 2008;148:102-110.) Herramientas de imágenes Por otro lado se han observado diferencias bastante notables en la prevalencia de la hipertensión entre poblaciones similares que no pueden explicarse fácilmente. Por ejemplo, Shaper y cols. (1988) publicaron una variación del triple en 7 735 varones de mediana edad en 24 ciudades del Reino Unido, con tasas más altas en el norte de Inglaterra y Escocia. Parte de la variación se podría explicar por factores obvios como el peso corporal o el consumo de alcohol, sodio y potasio, aunque la mayor parte de la variación continúa sin explicarse ( Bruce y cols., 1993 ). Igualmente llama la atención las importantes diferencias en la mortalidad debida a enfermedad coronaria en relación con las cifras de PA en los diversos países ( Van den Hoogen y cols., 2000 ). Las tasas de mortalidad por ECV con cualquier valor de PA fueron más de tres veces más altas en los Estados Unidos y el norte de Europa que en Japón y el sur de Europa; sin embargo, el aumento relativo de la mortalidad por ECV para un incremento dado de la PA es similar en todos los países. Volver al principio INCIDENCIA DE LA HIPERTENSIÓN Se sabe mucho menos acerca de la incidencia de la hipertensión de nuevo comienzo que de su prevalencia. El estudio de Framingham proporciona una base de datos ( Parikh y cols., 2008 ) y el National Health Epidemiologic Follow-up Study, otra ( Cornoni-Huntley y cols., 1989 ). En este último estudio se realizó el seguimiento de 14 407 participantes en NHANES I (1971 a 1975) durante un promedio de 9,5 años. La incidencia de hipertensión en los varones y mujeres de raza blanca mostró un incremento del 5 % por cada intervalo de 10 años de edad desde los 25 a los 64 años. La incidencia entre los sujetos de raza negra fue al menos dos veces mayor que entre los de

raza blanca. Como se observa en la figura 1-9 , la incidencia de la hipertensión en la cohorte de Framingham durante 4 años estuvo directamente relacionada con los valores previos de PA, IMC, tabaquismo e hipertensión en ambos padres ( Parikh y cols., 2008 ).

Hipertensión sistólica y diastólica

Alimentos que contienen tiramina e inhibidores de la monoaminooxidasa

Primaria, esencial o idiopática

Coartación aórtica y aortitis

Causas identificables

Inducida por el embarazo

Renales

Trastornos neurológicos

Enfermedad parenquimatosa renal

Hipertensión intracraneal

Glomerulonefritis aguda

Apnea del sueño central

Nefritis crónica

Tetraplejía

Enfermedad poliquística

Porfiria aguda

Nefropatía diabética

Disautonomía familiar

Hidronefrosis

Saturnismo

Enfermedad vasculorrenal

Estenosis de arteria renal

Síndrome de Guillain-Barré

Estrés agudo (incluida la cirugía)

Otras causas de isquemia renal

Hiperventilación psicógena

Tumores productores de renina

Hipoglucemia

Renoprivo

Quemaduras

Retención primaria de sodio: síndrome de Liddle,

Abstinencia de alcohol

síndrome de Gordon

Crisis drepanocíticas

Endocrinas

Posreanimación

Acromegalia

Perioperatorio

Hipotiroidismo

Aumento del volumen intravascular

Hipertiroidismo

Alcohol

Hipercalcemia (hiperparatiroidismo)

Nicotina

Trastornos suprarrenales

Ciclosporina, tacrolimús

Trastornos corticales

Otros agentes (v. tabla 15-5 )

Síndrome de Cushing

Aldosteronismo primario

Hipertensión sistólica

Hiperplasia suprarrenal congénita

Rigidez arterial

Tumores medulares: feocromocitoma

Aumento del gasto cardíaco

Tumores cromafines extrasuprarrenales

Insuficiencia valvular aórtica

Carencia o inhibición de 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa

Fístula arteriovenosa, conducto permeable

(regaliz)

Tirotoxicosis

Carcinoides

Enfermedad ósea de Paget

Hormonas exógenas

Beriberi

Estrógenos

Glucocorticoides

Mineralocorticoides

Simpaticomiméticos

Eritropoyetina

Volver al principio CAUSAS DE LA HIPERTENSIÓN La relación de causas de hipertensión ( tabla 1-5 ) es bastante larga; sin embargo, en más del 90 % de los casos, la causa de la hipertensión es desconocida, es decir, es una hipertensión arterial primaria o esencial. La proporción de casos secundarios a un mecanismo identificable ha sido objeto de un debate considerable, al irse reconociendo causas más específicas. Repetidas veces se hacen afirmaciones de que una causa u otra es responsable de hasta el 20 % de todos los casos de hipertensión, por parte de investigadores que están particularmente interesados en una cierta categoría de hipertensión y que, por tanto, sólo observan a una población muy seleccionada. Hay datos antiguos de estudios de varias poblaciones, según los cuales, en más del 90 % de los casos no se determinó una causa clara ( Sinclair y cols., 1987 ). Sin embargo, en la actualidad se dispone de mejores métodos diagnósticos, que casi con toda seguridad aumentarían la frecuencia de diversas formas identificables (secundarias) que quedaron sin descubrir en estas antiguas investigaciones. En los capítulos 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 y 15 se ofrece más información sobre este tema. De hecho, se desconocen las frecuencias de las diversas formas en una población de hipertensos por lo demás no seleccionada. Volver al principio RIESGO EN LA POBLACIÓN POR LA HIPERTENSIÓN Ahora que disponemos de la definición de hipertensión y de su clasificación, junto con varios cálculos de su prevalencia, se puede considerar la repercusión de la hipertensión en la población en su totalidad. Como se ha señalado, para el paciente individual, cuanto más alta sea la cifra de PA, mayor será el riesgo de morbilidad y mortalidad. Sin embargo, para la población global, la mayor carga de la hipertensión se produce en personas con presiones mínimamente elevadas, porque son la mayoría. Esta carga se puede ver en la figura 1-10 , donde se reseñan las tasas de mortalidad cardiovascular a los 12 años observadas con cada incremento de PA frente a la distribución de los diversos valores de PA en los 350 000 varones de 35 a 57 años evaluados selectivamente para el Multiple Risk Factor Intervention Trial ( National High Blood Pressure Education Program Working Group, 1993 ). Aunque las tasas de mortalidad aumentan progresivamente, la mayoría de las muertes se producen en la parte mucho más amplia de la población con presiones mínimamente elevadas. Multiplicando el porcentaje de varones con cualquier cifra dada de PA por el riesgo relativo para esa cifra, se puede observar que la mortalidad cardiovascular es mayor en las personas con una PA diastólica de 80 a 84 mm Hg que en las que presentan una PA diastólica igual o superior a 95 mm Hg.

Figura 1-10. A) distribución porcentual de la presión arterial sistólica en varones seleccionados para el estudio MRFIT de 35 a 57 años de edad y sin antecedentes de infarto de miocardio (n = 347 978) (barras) y las tasas correspondientes a 12 años de mortalidad cardiovascular según la cifra de PA sistólica ajustada respecto a edad, raza, concentración sérica de colesterol total, consumo diario de cigarrillos, uso de medicación para diabetes mellitus e ingresos familiares imputados (utilizando las del censo para residencia) (curva).B) igual que en la parte (A) mostrando la distribución de la presión arterial diastólica (n = 356 222). (Modificado de National High Blood Pressure Education Program Working Group. Arch Intern Med. 1993;153:186-208.) Herramientas de imágenes Estrategia para la población Este riesgo desproporcionado en la población global de hipertensión relativamente leve tiene mucho que ver con la cuestión de cómo lograr la máxima reducción del riesgo de hipertensión. En el pasado casi todos los esfuerzos se dirigían al grupo con cifras más elevadas de PA. Sin embargo, esta estrategia de «alto riesgo», por muy eficaz que pueda ser para los afectados, disminuye poco la morbilidad y la mortalidad totales si se ignora a los pacientes de «bajo riesgo”, que constituyen la mayoría de la población de riesgo ( Rose, 1985 ). En la actualidad se trata de manera activa e intensiva con antihipertensivos a muchas más personas con hipertensión leve. Sin embargo, como ha resaltado Rose (1992) , una estrategia más eficaz sería reducir la cifra de PA en toda la población, lo que podría conseguirse disminuyendo el consumo de sodio. Este autor calculó que disminuir la cifra total de PA en sólo 2 o 3 mm Hg sería tan eficaz para disminuir los riesgos globales de la hipertensión como prescribir un tratamiento farmacológico antihipertensivo a todas las personas con hipertensión manifiesta. Este tema es abordado de forma elocuente por Stamler (1998) : La estrategia de alto riesgo de los últimos 25 años que implica la detección, evaluación y tratamiento (habitualmente farmacoterapia) de decenas de millones de personas con PA elevada ya establecidas, aún habiendo sido muy útil, adolece de graves limitaciones: es tardía, defensiva, principalmente reactiva, consume tiempo, se asocia a efectos adversos (inevitables con los fármacos, aunque la relación beneficio-riesgo sea favorable), costosa, con un éxito sólo parcial, e interminable. No ofrece la posibilidad de terminar con la epidemia de hipertensión. Sin embargo, los conocimientos actuales permiten perseguir un objetivo adicional: la prevención primaria de la hipertensión, la solución a la epidemia de hipertensión. Durante décadas se han recogido, en todas las disciplinas de investigación, numerosos datos concordantes demostrativos de que el consumo elevado de sal, la obesidad, el consumo excesivo de alcohol, el aporte insuficiente de potasio y el estilo de vida sedentario ejercen efectos adversos en las cifras de PA de la población. Estos datos constituyen la sólida base científica para la expansión de la estrategia de prevención primaria de la hipertensión mejorando el modo de vida de poblaciones enteras. Volver al principio PREVENCIÓN El método más integral es casi con toda seguridad correcto en los aspectos epidemiológicos. Sin embargo, las modificaciones necesarias del estilo de vida no pueden conseguirse a nivel individual ( Woolf, 2008 ) y requieren la introducción de cambios amplios a nivel de la sociedad. Los profesionales sanitarios pueden contribuir, como se describe en el capítulo 7 , pero las acciones más importantes deben asumirlas otras personas, como: Los diseñadores de las ciudades, para que proporcionen lugares para pasear y carriles para bicicletas. Los administradores escolares, para que incluyan actividad física en el tiempo escolar y eliminen los refrescos y las golosinas. Los procesadores y comercializadores de alimentos, para que dejen de preparar y vender productos ricos en calorías, grasas y sal. Los programadores de televisión, para que dejen de asaltar a los niños y jóvenes con opciones poco saludables. Los padres, para que se responsabilicen del bienestar de sus hijos. Los adultos, para que renuncien a placeres instantáneos (Krispy Kreme) por beneficios futuros. La sociedad, para que proteja a los adultos jóvenes inmaduros -lo bastante mayores como para morir enque seguramente continuarán fumando, bebiendo y practicando sexo sin protección. Las formas de ayuda comprenden el reforzamiento de las restricciones de venta de cigarrillos y alcohol, proporcionar acompañantes para las fiestas de estudiantes con bebidas y asegurar la

disponibilidad de preservativos y píldoras del día siguiente. A los adultos quizá no les guste lo que hacen los jóvenes apasionados, pero «decir simplemente no» no es suficiente. Hasta que llegue (si lo hace) este nirvana, pueden utilizarse tratamientos farmacológicos activos, ya sea con el método lento y medido empleado por Julius y cols. (2006) o con la utilización amplia y desmesurada de una «polypill”, como aconseja Yusuf (2002) y formulan Wald y Law (2003) y Law y cols. (2009) . Aunque esto se puede conseguir, necesitamos tener en mente el objetivo de la prevención cuando consideremos los problemas globales de la hipertensión en el paciente individual en los siguientes capítulos. Volver al principio BIBLIOGRAFÍA Andersson OK, Almgren T, Persson B, et al. Survival of treated hypertension. Br Med J 1998;317:167-171. Citado aquí Anonymous. Rise and fall of diseases [Editorial]. Lancet 1993;341: 151-152. Citado aquí Asayama K, Ohkubo T, Yoshida S, et al. Stroke risk and antihypertensive drug treatment in the general population: The Japan arteriosclerosis longitudinal study. J Hypertens 2009;27:357-364. Citado aquí Barrett-Connor E. Sex differences in coronary heart disease. Circulation 1997;95:252-264. Citado aquí Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: Meta-analysis of randomised trials. Br Med J 2008;336:1121-1123. Citado aquí Brett AS. Ethical issues in risk factor intervention. Am J Med 1984; 76:557-561. Citado aquí Bruce NG, Wannamethee G, Shaper AG. Lifestyle factors associated with geographic blood pressure variations among men and women in the UK. J Hum Hypertens 1993;7:229-238. Citado aquí Burt VL, Whelton P, Roccella EJ, et al. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-***1991. Hypertension 1995;25:305-313. Citado aquí Cannon CP. Can the polypill save the world from heart disease? Lancet 2009;373:1313-1314. Citado aquí Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-1252. Citado aquí Clausen J, Jensen G. Blood pressure and mortality: And epidemiological survey with 10 years follow-up. J Hum Hypertens 1992; 6:53-59. Citado aquí Cornoni-Huntley J, LaCroix AZ, Havlik RJ. Race and sex differentials in the impact of hypertension in the United States. Arch Intern Med 1989;149:780-788. Citado aquí Cutler JA, Sorlie PD, Wolz M, et al. Trends in hypertension prevalence, awareness, treatment, and control rates in United States adults between 1988-1994 and 1999-2004. Hypertension 2008;52:818-827. Citado aquí Danaei G, Ding EL, Mozaffarian D, et al. The preventable cause of death in the United States: Comparative risk assessment of dietary, lifestyle, and metabolic risk factors. PLOS Medicine 2009;6:e1000058. Citado aquí Degl'Innocenti A, Elmfeldt D, Hofman A, et al. Health-related quality of life during treatment of elderly patients with hypertension: Results from the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Hum Hypertens 2004;18:239-245. Citado aquí Dorjgochoo T, Shu XO, Zhang X, et al. Relation of blood pressure components and categories and all-cause, stroke and coronary heart disease mortality in urban Chinese women: A population-based prospective study. Hypertension 2009;27(3): 468-475. Citado aquí Ezzati M, Oza S, Danaei G, et al. Trends and cardiovascular mortality effects of state-level blood pressure and uncontrolled hypertension in the United States. Circulation 2008;117:905-914. Citado aquí

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CAPÍTULO 2 Medición de la presión arterial NA Una vez analizadas algunas de las principales cuestiones relativas a la hipertensión en la población general, nos centraremos en la evaluación del paciente hipertenso de forma individual. Este capítulo se ocupa de la medición de la presión arterial (PA) y considera, en primer lugar, muchos aspectos de su variabilidad, los cuales, a su vez, están implicados en un cierto número de particularidades especiales que son de una importancia clínica considerable, incluido el efecto de «bata blanca”, el descenso nocturno de la presión y su ascenso en las primeras horas de la mañana. Actualmente, está establecido que la PA es una variable continua, imposible de caracterizar con exactitud salvo por medio de múltiples mediciones en diversas condiciones. Se sabe que su medición es a menudo inexacta ( Keenan y cols., 2009 ; Mitka, 2008 ) y es necesario evitar el consultorio del médico para que sea totalmente eficaz como instrumento de control de la hipertensión ( Pickering, 2006 ). Las mediciones múltiples fuera del consultorio son esenciales para el diagnóstico exacto y el tratamiento. Las mediciones efectuadas por el propio paciente en el domicilio son la alternativa lógica, pues al menos en Estados Unidos la monitorización ambulatoria no es algo habitual. Un comité de expertos ( Pickering y cols., 2008 ) ha llevado a cabo una excelente revisión de éstas y otras cuestiones sobre las mediciones de la PA. Al mismo tiempo, tres expertos en el campo de la hipertensión han publicado una propuesta que, aunque suene un tanto radical, probablemente mejoraría la detección y el tratamiento de la hipertensión: en todas las personas mayores de 50 años no es necesario medir la PA diastólica, ya que, como ellos afirman, «la presión sistólica es la única que importa” ( Williams y cols., 2008 ). Estos autores tienen razón, en parte: por encima de los 50 años, en la mayoría de los casos la hipertensión es predominantemente, o puramente, sistólica, y centrarse en reducir los niveles de presión diastólica, más sencillos de controlar, podría impedir alcanzar el control adecuado de los valores sistólicos. No obstante, su combinación aumenta el valor predictivo. Antes de entrar en detalles, parece apropiado añadir un comentario más general: es necesario implantar de manera más generalizada la medición de la PA realizada por el propio paciente, tanto en el domicilio como en el trabajo. La variabilidad de la PA que se analiza en el siguiente apartado es típica. La mayoría de los pacientes tiene una PA variable, mal controlada con varios fármacos. Los médicos no pueden solucionar el problema en sus consultorios. De hecho, el consultorio es responsable de buena parte del problema ( Ogedegbe y cols., 2008 ). La única solución consiste en lograr que los pacientes hipertensos (y sus médicos) se tomen con mayor seriedad la medición de la PA, tan seriamente como los diabéticos que se inyectan insulina se toman la medición de su nivel de glucosa en sangre, tanto como las supervivientes de cáncer de mama se toman la necesidad de un cuidadoso seguimiento. Puede que suene demasiado dramático, pero las consecuencias de la hipertensión mutilan y matan a muchas más personas que la diabetes y el cáncer. Sabemos cuál es el problema: por lo general, la hipertensión no duele hasta que es demasiado tarde. Una de las pocas vías que han demostrado su capacidad para mejorar el cumplimiento terapéutico por los pacientes es la automedición de la PA (AMPA) ( Pickering y cols., 2008 ). Los hipertensos deberían tener un aparato casero de medición de la PA en su domicilio para poder controlársela con el mismo esmero que los diabéticos verifican su glucosa en sangre. Todos los médicos deberían saber lo variable que puede ser la PA, hasta qué punto el ascenso matutino es difícil de reducir al mínimo y cómo el descenso vespertino puede exponer al paciente a síntomas ortostáticos en una hipertensión demasiado controlada el resto del día. El médico debe tomar bajo su directa responsabilidad al paciente hipertenso. No conocemos nada más provechoso para alcanzar un buen control de la hipertensión en un paciente individual que la supervisión de la PA en el domicilio. En el mejor de los casos, el paciente podría incluso modificar su régimen antihipertensivo basándose en sus mediciones domiciliarias, de la misma manera que los diabéticos cambian su dosis de insulina en función de sus determinaciones de glucosa en casa. Es posible que dicha automodificación sea pedir demasiado, pero los teléfonos, los faxes y el correo electrónico pueden hacer llegar al cosultorio con suma facilidad las mediciones, ya sea a un ayudante o al propio médico, quienes proporcionarían entonces el asesoramiento adecuado. Los médicos han mantenido demasiado tiempo a sus pacientes al margen, ya fuese debido a un exceso de orgullo que les impedía ceder un poco de su poder o porque dudasen de la capacidad de sus pacientes para funcionar por sí mismos. Tenemos que reconocer las posibilidades de la monitorización domiciliaria y utilizarlas en beneficio de nuestros pacientes. Una evaluación de la variabilidad de la PA es un buen punto para comenzar.

Figura 2-1. Listado de ordenador de las presiones arteriales obtenidas mediante MAPA de 24 h desde las 9 de la mañana, en un varón de 50 años con hipertensión y que no que recibía tratamiento alguno. El paciente durmió desde la medianoche hasta las 6 de la mañana. Círculos negros, frecuencia cardíaca en latidos por minuto. (De Zachariah PK, Sheps SG, Smith RL. Defining the roles of home and ambulatory monitoring. Diagnosis 1988;10:39-50, con autorización.) Herramientas de imágenes VARIABILIDAD DE LA PRESIÓN ARTERIAL En ausencia de una monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) durante 24 h, la variabilidad de la PA es mucho mayor de lo que cree la mayoría de los médicos ( Keenan y cols., 2009 ). Las consecuencias adversas de no reconocer ni ocuparse de esta variabilidad son obvias: algunos pacientes pueden ser falsamente etiquetados de hipertensos o normotensos. En el caso de que sean falsamente etiquetados de normotensos, puede que se les niegue el tratamiento que necesitan. En el caso de que sean falsamente etiquetados de hipertensos, dicha etiqueta puede provocar efectos desfavorables, tal como se señaló en el capítulo 1 , y probablemente se les prescriba un tratamiento innecesario. Además, la variabilidad se asocia por sí misma a mayores grados de lesión orgánica ( Jankowski y cols., 2008 ). La MAPA detecta fácilmente la típica variabilidad de la PA durante las 24 h del día ( fig. 2-1 ). Este trazado de las mediciones tomadas en un paciente cada 15 min durante el día y cada 30 min por la noche muestra las grandes diferencias en las mediciones diurnas, el descenso típico durante el sueño y el brusco aumento al despertar. Fuentes de variación Los valores de la PA suelen ser variables por problemas relacionados con el observador (variación de la medición) o factores inherentes al paciente (variación biológica). Variaciones de las mediciones Reeves (1995) ha reunido y tabulado una lista extraordinariamente larga de factores que pueden afectar a la exactitud de las mediciones

realizadas en el consultorio ( tabla 2-1 ). Estos errores son más frecuentes de lo que se suele creer y obligan a una formación ininterrumpida del personal para evitarlos ( Niyonsenga y cols., 2008 ).

Aumenta la PA

Disminuye la PA

No afecta a la PA

Paciente   Ruidos tenues de Korotkoff Paciente   Seudohipertensión   Ruidos tenues de Korotkoff   Reacción de bata blanca   Comida reciente   Brazo parético (por ictus)   Vacío o «gap» auscultatorio no escuchado   Dolor, ansiedad

Paciente   Elevado volumen sistólico

  Tabaquismo intenso

  Fase menstrual Entorno, material

  Gran consumo de cafeína

  Consumo crónico de cafeína   Ambiente ruidoso

  Gran consumo de alcohol

  Autoinflado del manguito   Aparato aneroide defectuoso

  Distensión vesical

Examinado y examinador   Bajo nivel del mercurio

  Conversar, firmar

  Discordancia en sexo o raza   Escape de mercurio por la cubeta

Entorno, material

Examen Examinador

  Ambiente frío   Medición hasta los 5 o 10 mm Hg más bajos o   Pérdida de mercurio por la válvula sesgo de expectativa de la cubeta   Pérdida de audición Examen Examen   Manguito demasiado estrecho   Reposo demasiado largo   Brazo por debajo de la altura del corazón   Brazo por encima de la altura del corazón   Período de descanso demasiado breve

  Manga fina de la camisa bajo el manguito   Campana frente a diafragma   Inflado de la cámara interna per se   Hora del día (durante el horario de trabajo)

  Desinflado demasiado rápido   Presión excesiva de la campana

  Brazo y espalda no apoyados   Error de paralaje (aneroide)   Error de paralaje   Uso de la fase IV (adulto)

Modificado de Reeves RA. Does this patient have hypertension? JAMA 1995;273:1211-1218.

Variaciones biológicas Las variaciones biológicas de la PA pueden ser aleatorias o sistemáticas. Las aleatorias son incontrolables, pero pueden reducirse simplemente repitiendo la medición tantas veces como sea necesario. Las sistemáticas proceden de algo que afecta al paciente y, si se advierten, son controlables; sin embargo, si no se advierten, no es posible reducirlas mediante múltiples mediciones. Un ejemplo es una

variación sistemática relacionada con la temperatura ambiente: durante el invierno, las mediciones suelen ser más altas, en particular en las personas delgadas, que a menudo presentan presiones sistólicas 10 mm Hg o más por encima de las que muestran en verano ( AlTamer y cols., 2008 ). Tal como se ve en la figura 2-1 , se pueden observar diferencias considerables en las lecturas en diversos momentos del día, con independencia de que la persona esté o no activa. Aparte de estas diferencias, las variaciones de la PA entre las visitas pueden ser considerables. Incluso después de tres visitas al consultorio, la desviación estándar de la diferencia en la PA de una visita a otra en 32 pacientes fue de 10,4 mm Hg para la presión sistólica y de 7,0 mm Hg para la diastólica ( Watson y cols., 1987 ). Tipos de variación La variabilidad de la PA proviene de diversas fuentes: a corto plazo, durante el día, diurnas y estacionales. La variabilidad a corto plazo en reposo se ve afectada por la respiración y el ritmo cardíaco, que están bajo la influencia del sistema nervioso vegetativo. La variabilidad durante el día está determinada principalmente por el grado de actividad mental y física. La variabilidad diurna es considerable, con un descenso medio de la PA de aproximadamente el 15 % durante el sueño. Tal como se ha señalado, las variaciones estacionales pueden ser importantes. La influencia esencial de la actividad en las variaciones diurnas quedó claramente demostrada en un estudio de 461 pacientes hipertensos no tratados, a quienes se les tomó la PA por medio de un monitor ambulatorio cada 15 min durante el día y cada 30 min por la noche, durante 24 h ( Clark y cols., 1987 ). Además, antes de esto se efectuaron cinco mediciones en el consultorio y otras cinco después de las obtenidas durante 24 h. Cuando se comparó la media de las mediciones de la PA diastólica de cada hora con la media de la PA diastólica de cada paciente en el consultorio, se observaron variaciones considerables, consistentes en que las PA más bajas se registraban durante la noche y las más altas cerca del mediodía ( fig. 2-2 A ). Los pacientes anotaron en un diario el lugar en el que se tomaban la PA (p. ej., en el domicilio, en el trabajo o en otro sitio) y lo que hacían en dicho momento, eligiendo para ello entre 15 opciones de actividad. Cuando se analizaron los efectos de varias combinaciones de lugar y actividad sobre la PA, se observaron efectos variables relacionados con la PA anotada durante el descanso ( tabla 2-2 ). Cuando los efectos estimados de varias combinaciones de lugar y actividad se restaron de las mediciones individuales obtenidas durante 24 h, se observó poco efecto residual relacionado con el momento del día ( fig. 2-2 B ). Como verificación, la PA normalmente desciende durante el sueño y es habitual detectar un aumento brusco matutino, pero, aparte de estas modificaciones, no existe un ritmo circadiano de la PA ( Peixoto y White, 2007 ).

Figura 2-2. A) gráfico de mediciones de la presión arterial diastólica ajustadas por medias clínicas individuales. B) gráfico de las medias residuales horarias de la presión arterial diastólica después de los ajustes respecto a varias actividades mediante un modelo de hora del día. Se representan las medias horarias (círculos negros) ± 2 errores estándar de la media (líneas verticales) frente a la correspondiente hora del día. (Modificado de Clark LA, Denby L, Pregibon D y cols. A quantitative analysis of the effects of activity and time of day on the diurnal variations of blood pressure. J Chronic Dis 1987;40:671-679.) Herramientas de imágenes Otras fuentes de variación Aparte del grado de actividad y del estrés relacionado con la medición, otros factores afectan a la variabilidad de la PA, tales como la

sensibilidad de los barorreflejos y el valor de PA, con mayor variabilidad cuanto más alta sea ésta ( Ragot y cols., 2001 ). Esta última relación probablemente sea responsable de la percepción generalizada de que las personas de edad avanzada tienen una PA más variable. Cuando se estudió a hipertensos jóvenes y ancianos con valores semejantes de PA, la variabilidad no guardó relación constante con la edad ( Brennan y cols., 1986 ). Es importante reducir al mínimo los cambios de la PA que surgen a causa de variaciones en el propio paciente. Incluso cosas insignificantes pueden influir: tanto la PA sistólica como la diastólica pueden elevarse 10 mm Hg o más con distensión vesical ( Faguis y Karhuvaara, 1989 ) o durante una conversación ordinaria ( Le Pailleur y cols., 1998 ). Bastó la presencia de un estudiante de medicina para que la PA aumentase un promedio de 6,4/2,4 mm Hg ( Matthys y cols., 2004 ). Los pacientes que son más ansiosos o eufóricos tienden a presentar valores más altos ( Ogedegbe y cols., 2008 ). En particular en el anciano, el acto de comer puede disminuir la PA ( Smith y cols., 2003 ). Dos hábitos frecuentes pueden ejercer efectos vasopresores significativos: fumar ( Groppelli y cols., 1992 ) o ingerir bebidas que contengan cafeína ( Hartley y cols., 2004 ). La PA puede variar entre los dos brazos, y en la exploración inicial debe medirse en ambos y utilizar el brazo en el que se hayan obtenido las presiones más altas para mediciones posteriores. Si bien algunos autores encuentran pocas diferencias importantes, y siempre debidas a una arteriopatía obstructiva ( Eguchi y cols., 2007 ), otros creen que las diferencias son frecuentes y que indican un aumento de la mortalidad por todas las causas ( Agarwal y cols., 2008 ).

Actividad

Presión arterial sistólica (mm Hg)

Presión arterial diastólica (mm Hg)

Reuniones

+20,2

+15,0

Trabajo

+16,0

+13,0

Transporte

+14,0

+9,2

Deambulación

+12,0

+5,5

Vestirse

+11,5

+9,5

Tareas domésticas

+10,7

+6,7

Teléfono

+9,5

+7,2

Comer

+8,8

+9,6

Hablar

+6,7

+6,7

Trabajo de oficina

+5,9

+5,3

Lectura

+1,9

+2,2

Negocios (en el hogar)

+1,6

+3,2

Televisión

+0,3

+1,1

Descanso

Sueño

0,0

0,0

-10,0

-7,6

Datos adaptados de Clark LA, Denby L, Pregibon D y cols. A quantitative analysis of the effects of activity and time of day on the diurnal variations of blood pressure. J Chronic Dis 1987; 40:671-679.

Cuanto mayor sea la variabilidad, medida normalmente con la desviación estándar ponderada de 24 h de los valores obtenidos mediante MAPA ( Bilo y cols., 2007 ), mayor será la lesión orgánica en este momento ( Shintani y cols., 2007 ; Tatasciore y cols., 2007 ) y el riesgo cardiovascular en el futuro ( Jankowski y cols., 2008 ). En consecuencia, el daño inducido por la hipertensión está relacionado, no sólo con el nivel promedio de PA, sino también con la magnitud de su variabilidad. La presión arterial durante el sueño y al despertar Pauta normal El habitual descenso nocturno de la PA se debe en gran parte al sueño y a la inactividad, más que a la hora del día ( Sayk y cols., 2007 ). Mientras que el descenso nocturno es aproximadamente del 15 % en promedio en las personas activas durante el día, sólo es de un 5 % en las que permanecen en cama durante las 24 h ( Casiglia y cols., 1996 ). Los descensos habituales de la PA y del ritmo cardíaco que tienen lugar al dormir reflejan una disminución del tono nervioso simpático. En varones jóvenes sanos, las concentraciones plasmáticas de catecolaminas disminuyeron durante la fase de sueño REM, mientras que el despertar aumentó de inmediato la adrenalina, y la posterior posición en bipedestación indujo un notable aumento de la noradrenalina ( Dodt y cols., 1997 ). El descenso nocturno de la presión sigue una distribución normal sin indicios de bimodalidad, ni en los normotensos ni en los hipertensos ( Staessen y cols., 1997 ). Por tanto, la distinción entre quienes muestran un descenso y quienes no lo muestran es, en cierto modo, un artefacto. Por ello, con vistas a mejorar la fiabilidad diagnóstica de la situación de descenso de la PA, algunos recomiendan al menos dos MAPA de 24 h ( Cuspidi y cols., 2004 ); otros definen la ausencia de descenso como la presencia de una PA nocturna que se mantiene por encima de 125/80 mm Hg ( White y Larocca, 2003 ); y otros la definen como un descenso inferior al 10 % respecto a los niveles medios diurnos ( Henskens y cols., 2008 ). Entre las causas de ausencia de descenso de la PA nocturna se encuentran levantarse a orinar por la noche ( Perk y cols., 2001 ), el síndrome de apnea obstructiva del sueño ( Pelttari y cols., 1998 ) o, sencillamente, la mala calidad del sueño ( Matthews y cols., 2008 ). Además, el grado de descenso de la PA durante el sueño puede verse afectado por la cantidad de sodio dietético en las personas sensibles a la sal: la carga de sodio atenúa el descenso en estas personas, mientras que la reducción de sodio restablece la situación de disminución de la PA ( Uzu y cols., 1999 ). Entre 325 sujetos franceses de origen africano, los que excretaban una mayor cantidad de sodio en orina durante el día tenían un descenso mayor por la noche ( Bankir y cols., 2008 ). Es más, el descenso es más frecuente entre las personas con mayor actividad física durante el día ( Cavelaars y cols., 2004 ). Asociaciones con ausencia de descenso de la presión arterial nocturna Se han observado diversas asociaciones con un descenso menor del habitual de la PA nocturna. Éstas son: Edad avanzada ( Staessen y cols., 1997 ). Deterioro cognitivo ( Van Boxtel y cols., 1998 ). Diabetes ( Björklund y cols., 2002 ). Obesidad ( Kotsis y cols., 2005 ). Estadounidenses de origen africano ( Jehn y cols., 2008 ) e hispanos ( Hyman y cols., 2000 ). Vasodilatación dependiente de alteración del endotelio ( Higashi y cols., 2002 ). Concentraciones elevadas de los marcadores de la adherencia celular y la inflamación ( Von Känel y cols., 2004 ).

Hipertrofia ventricular izquierda ( Cuspidi y cols., 2004 ). Hemorragia intracraneal ( Tsivgoulis y cols., 2005 ). Deterioro de la función renal ( Fukuda y cols., 2004 ). Mortalidad por enfermedad cardiovascular ( Redon y Lurbe, 2008 ). Preocupados por el mayor riesgo en los sujetos sin descenso nocturno, Hermida y cols. (2008) modificaron la prevalencia del patrón de descenso normal desde el 16 % al 57 % al administrar al acostarse uno de los tres medicamentos que tomaban 250 pacientes con hipertensión resistente. Asociaciones con un descenso excesivo de la presión arterial nocturna De la misma manera que la ausencia de descenso de la PA durante el sueño puede reflejar o contribuir al daño cardiovascular, también puede haber peligro en la disminución excesiva de la PA nocturna. Floras (1988) señaló que las disminuciones nocturnas podían inducir isquemia del miocardio en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda y disminución de la reserva de vasodilatación coronaria, contribuyendo así a la curva en J de aumento de episodios coronarios cuando la PA diastólica se sitúa por debajo de 85 mm Hg (v. cap. 5). El primer indicio objetivo de que un descenso excesivo era una amenaza fue la observación de Kario y cols. (1996) de que la enfermedad cerebrovascular silente (identificada por medio de las imágenes de RM cerebral) se apreciaba entre quienes experimentaban disminuciones de más del 20 % de la PA sistólica nocturna respecto a la diurna. Con posterioridad, en un seguimiento durante 41 meses de 575 ancianos hipertensos, Kario y cols. (2001) observaron que el menor riesgo de ictus acontecía con una PA diastólica de 75 mm Hg durante el sueño, mientras que el riesgo aumentaba cuando ésta bajaba de 75 mm Hg, lo cual se asoció a la toma de antihipertensivos. Asimismo, en un grupo más pequeño de hipertensos con enfermedad coronaria estable, la isquemia miocárdica ocurrió durante la noche con mayor frecuencia en los pacientes no tratados que no experimentaban descensos nocturnos y en los pacientes tratados que presentaban descensos excesivos ( Pierdomenico y cols., 1998 ). Un descenso nocturno de la PA demasiado pronunciado también puede aumentar el riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior y glaucoma ( Pickering, 2008 ). Estas observaciones sirven como una advertencia contra la administración, a última hora de la tarde o antes de acostarse, de fármacos con un considerable efecto antihipertensivo durante las primeras horas después de la toma. Ascenso matutino de la presión arterial La PA aumenta bruscamente después del despertar, ya sea a primera hora de la mañana ( Gosse y cols., 2004 ) o tras una siesta por la tarde ( Bursztyn y cols., 1999 ), si bien el grado de aumento puede variar en las mediciones repetidas ( Wizner y cols., 2008 ). Como bien se sabe, durante las primeras horas de la mañana, después de las 6.00, se produce un aumento en la prevalencia de todos los accidentes cardiovasculares en comparación con el resto de las 24 h ( Muller, 1999 ). Se han observado aumentos matutinos del ictus ( Foerch y cols., 2008 ; Kario y cols., 2003 ), el paro cardíaco ( Peckova y cols., 1998 ; Soo y cols., 2000 ), la rotura de la aorta abdominal ( Manfredini y cols., 1999 ) y las epistaxis ( Manfredini y cols., 2000 ), posiblemente al desestabilizarse las placas ateroscleróticas ( Marfella y cols., 2007 ) dentro de las arterias de resistencia engrosadas ( Rizzoni y cols., 2007 ). Es probable que estos cambios bruscos estén mediados por el aumento de la actividad simpática después de horas de quietud relativa ( Dodt y cols., 1997 ; Panza y cols., 1991 ), que se puede acentuar en personas con gran hostilidad ( Pasic y cols., 1998 ). El ascenso de la PA se puede acentuar por el aumento de la actividad física ( Leary y cols., 2002 ), pero el simple despertar puede incrementar considerablemente la PA, incluso en pacientes con hipertensión aparentemente bien controlada ( Redon y cols., 2002 ). Tal como se observará, las mediciones domiciliarias de la PA constituyen la única manera práctica de reconocer y luego regular esta subida, utilizando, lógicamente, medicamentos de acción prolongada o añadiendo una dosis de un α-bloqueante al acostarse ( Kario y cols., 2008 ). Efecto de bata blanca Las mediciones de la PA pueden provocar una reacción de alerta, que sólo es transitoria en la mayoría de los pacientes, pero persistente en algunos. Esto, por lo general, se observa más a menudo en las personas que experimentan un mayor aumento de la PA bajo estrés psicológico ( Palatini y cols., 2003 ), pero la mayoría de las personas presenta una PA más alta en el consultorio que fuera de éste ( O'Brien y cols., 2003 ). Ambiente Existe una jerarquía en la alerta: menor en el domicilio, mayor en la clínica o en el consultorio, y mayor aún en el hospital. Las mediciones

realizadas por el mismo médico fueron más altas en el hospital que en un centro de salud ( Enström y cols., 2000 ). Para reducir la reacción de alerta, los pacientes deben relajarse en una sala tranquila y deben obtenerse varias mediciones con un dispositivo automático ( Myers y cols., 2009 ). Influencia de la persona que mide la presión arterial La figura 2-3 demuestra que la presencia de un médico suele provocar un aumento de la PA, a veces muy importante ( Mancia y cols., 1987 ). Los datos de la figura 2-3 se obtuvieron en pacientes sometidos a un registro intraarterial. Cuando las mediciones intraarteriales eran estables, un médico varón y una enfermera les tomaban la presión en el brazo no cateterizado. La mitad del tiempo era el médico quien lo hacía en primer lugar y la otra mitad la enfermera. Los pacientes no conocían al personal, pero se les había advertido que vendría. Cuando fue el médico el que realizó las primeras mediciones, la PA ascendió un promedio de 22/14 mm Hg y hasta un máximo de 74 mm Hg en el caso de la PA sistólica. Las mediciones fueron de aproximadamente la mitad por encima de los valores basales a los 5 y a los 10 min. Se observaron ascensos similares durante tres visitas posteriores. Cuando eran las enfermeras quienes se ocupaban de la primera tanda de mediciones, los aumentos fueron sólo la mitad de los del médico y la PA regresó por lo general a valores casi basales cuando se tomó de nuevo al cabo de 5 y 10 min. Los aumentos no estaban relacionados con la edad ni con el sexo del paciente y tampoco con la variabilidad general de la PA o los valores de ésta. Estas notables diferencias no se limitan a los bien parecidos doctores italianos o a sus emocionables pacientes. En otras publicaciones se han señalado repetidas veces diferencias similares entre médicos y enfermeras ( Little y cols., 2002 ).

Figura 2-3. Comparación de los aumentos máximos de la presión arterial sistólica en 30 pacientes durante las visitas a un médico (línea continua) y a una enfermera (línea discontinua). Se muestran los aumentos que se producen a los 5 y 10 min durante las visitas. Los datos se expresan como media (± error estándar de la media) de las variaciones con respecto a un valor de control obtenido 4 min antes de cada visita. (Modificado de Mancia G, Paroti G, Pomidossi G y cols. Alerting reaction and rise in blood pressure during measurement by physician and nurse. Hypertension 1987;9:209-215.) Herramientas de imágenes Estos resultados concuerdan con una gran cantidad de datos que indican una marcada tendencia en la mayoría de los pacientes a un descenso de la PA después de mediciones repetidas, con independencia del intervalo entre las lecturas ( Verberk y cols., 2006a ), y sugieren firmemente que sean las enfermeras, no los médicos, quienes midan la PA, así como que se realicen al menos tres mediciones antes de que se catalogue al paciente de hipertenso y de que se determine la necesidad del tratamiento ( Graves y Sheps, 2004 ).

Hipertensión de bata blanca Tal como señalaremos, se ha definido la hipertensión de bata blanca (HBB) de forma variable. La definición más apropiada consiste en la presencia de un promedio de múltiples PA, tomadas durante el día fuera del consultorio, inferior a 135/85 mm Hg, mientras que las mediciones habituales, tomadas en el consultorio, se sitúan por encima de 140/90 mm Hg ( O'Brien y cols., 2003 ; Verdecchia y cols., 2003 ). La mayoría de los pacientes muestra valores más elevados de PA cuando ésta se toma en el consultorio que cuando se toma en otro lugar, tal como revela una comparación de las PA sistólicas obtenidas por un médico con la media de las PA sistólicas obtenida por monitorización ambulatoria ( Pickering, 1996 ) ( fig. 2-4 ). En la figura, todos los puntos situados por encima de la línea diagonal representan lecturas más altas en el consultorio que fuera de éste, lo cual indica que una mayoría de los pacientes presenta el efecto de bata blanca.

Figura 2-4. Gráfico de lecturas de la presión arterial sistólica en el consultorio y ambulatoria durante el período diurno en 573 pacientes. 1) Pacientes con hipertensión de bata blanca; 2) pacientes con hipertensión persistente; 3) pacientes con presión arterial normal; 4) pacientes cuya presión arterial obtenida en el consultorio subestima la presión arterial ambulatoria. La mayoría de los pacientes con hipertensión persistente y de las personas normotensas presentaban presiones arteriales más altas en el consultorio que en el contexto ambulatorio durante la vigilia. (Adaptado de: Pickering TG. Ambulatory monitoring and the definition of hypertension. J Hypertens 1992;10:401-409.) Herramientas de imágenes La mayoría de los pacientes que experimentaron un efecto de bata blanca también habían presentado mediciones elevadas fuera del consultorio, de tal manera que eran hipertensos en todos los ambientes ( fig. 2-4 , grupo 2), mientras que un número menor pero significativo de pacientes mostraron mediciones normales fuera del consultorio, lo cual quiere decir que su hipertensión era de bata blanca ( fig. 2-4 , grupo 1) y un tercer grupo presentaba lecturas normales en el consultorio, pero elevadas fuera de él ( fig. 2-4 , grupo 4). Como se describirá más adelante, esta hipertensión latente recibe cada vez mayor atención. Pickering y cols. (1988) habían observado con anterioridad que, entre 292 pacientes no tratados con mediciones persistentemente elevadas en el consultorio durante una media de 6 años, las mediciones registradas por un monitor ambulatorio de 24 h fuera del consultorio eran normales en un 21 % de los casos. A partir de esta observación, se ha comprobado que la prevalencia de la HBB es aproximadamente del 15 % en numerosos grupos de pacientes con hipertensión en el consultorio ( Dolan y cols., 2004 ). Para confirmar el diagnóstico, se debe obtener más de una

MAPA ( Cuspidi y cols., 2007 ). Es importante evitar la confusión entre el efecto de bata blanca y la HBB. Tal como subrayó Pickering (1996) , «la hipertensión de bata blanca consiste en una medida del valor de la presión arterial, mientras que el efecto de bata blanca es una medida de cambio. Un amplio efecto de bata blanca no se limita de ninguna manera a los pacientes con hipertensión de bata blanca y, de hecho, es a menudo más pronunciado en los pacientes con hipertensión grave”. Conforme ha ido creciendo el interés por la HBB se han hecho patentes varios de sus rasgos, tales como: Su prevalencia depende en gran parte de la definición del límite superior de la normalidad para las mediciones obtenidas durante el período diurno fuera del consultorio; según el valor que se escoja, la prevalencia ha mostrado variaciones, desde valores tan bajos como un 12 % a tan altos como un 53,2 % ( Verdecchia y cols., 1995 ). En general, se acepta un nivel por debajo de 135/85 mm Hg ( Fagard y Cornelissen, 2007 ). La prevalencia de la HBB puede reducirse si las mediciones en el consultorio se basan al menos en cinco visitas distintas. Cuanto menos elevada sea la PA en el consultorio, mayor será la frecuencia de la HBB ( Verdecchia y cols., 2001 ). Obviamente, sólo se deben utilizar las mediciones ambulatorias realizadas durante el día para definir la HBB, pues las nocturnas son característicamente más bajas. Las mediciones múltiples obtenidas por el propio paciente en el domicilio son tan válidas como las ambulatorias para documentar la HBB ( Den Hond y cols., 2003 ). La prevalencia aumenta con la edad del paciente ( Mansoor y cols., 1996 ) y es particularmente elevada en pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada ( Jumabay y cols., 2005 ). Las mujeres son más propensas a presentar HBB ( Dolan y cols., 2004 ). Algunos casos etiquetados de hipertensión resistente o no controlada basándose en mediciones efectuadas en el consultorio en realidad presentan HBB y, por tanto, si no sufren lesiones orgánicas, puede que no necesiten un tratamiento más intenso ( Redon y cols., 1998 ). Sin embargo, la mayoría de los hipertensos tratados con mediciones persistentemente altas en el consultorio también presentan valores elevados fuera del consultorio, de tal manera que su insuficiente control no puede atribuirse al efecto de bata blanca ( Mancia y cols., 1997 ). El tratamiento antihipertensivo se ha mostrado capaz de reducir la PA en el consultorio en el mismo grado tanto entre los pacientes con hipertensión mantenida como entre los que presentan HBB, pero sólo descendió la PA ambulatoria en los pacientes con hipertensión mantenida ( Pickering y cols., 1999 ). Aparte de estos rasgos, persisten dos cuestiones más importantes y relacionadas entre sí: ¿cuál es la evolución natural de la HBB y cuál es su pronóstico? Evolución natural Son demasiado pocos los pacientes observados durante bastante tiempo como para estar seguros de la evolución natural de la HBB, pero Pickering y cols. (1999) han observado que sólo del 10 % al 30 % se vuelven hipertensos a lo largo de 3 a 5 años. Más recientemente, Mancia y cols. (2009) observaron que el 43 % de los pacientes con HBB presentaba hipertensión persistente (HP) después de 10 años. Como se ha señalado, la magnitud del efecto de bata blanca varía considerablemente, por lo que es necesario obtener varias MAPA para confirmar el diagnóstico ( Verberk y cols., 2006b ). Pronóstico Existe menos incertidumbre sobre los riesgos de la HBB, a medida que se sigue a más pacientes durante más tiempo. En un análisis de los datos de cuatro estudios de cohortes prospectivos realizados en Estados Unidos, Italia y Japón, que utilizaron una metodología semejante para la MAPA de 24 h en 1 549 normotensos y 4 406 pacientes con hipertensión esencial, la prevalencia de la HBB fue del 9 % ( Verdecchia y cols., 2005 ). Durante los 6 primeros años de seguimiento, el riesgo de ictus en un análisis multifactorial fue de un 1,15 en el grupo de HBB, aunque sin alcanzar significación estadística, frente a un 2,01 en el grupo con hipertensión ambulatoria en comparación con el grupo normotenso. Sin embargo, la incidencia de ictus comenzó a aumentar a partir del sexto año en el grupo de HBB y, llegado el noveno año, cruzó la curva de riesgo del grupo de hipertensión ambulatoria. En seguimientos durante 14 años se han observado cambios similares, aunque menos llamativos, en todos los episodios cardiovasculares (

Ben-Dov y cols., 2008 ; Pierdomenico y cols., 2008 ). Pierdomenico y cols. (2008) siguieron a 305 personas con PA normal, 399 con HBB (definida como PA en el consultorio superior a 140/90 mm Hg y MAPA inferior a 135/85 mm Hg) y 1 333 con HP. Al finalizar el seguimiento, se había iniciado el tratamiento antihipertensivo en el 7 % de las personas normotensas, el 47 % de las que tenían HBB y el 94 % de los pacientes con HP. Como se observa en la figura 2-5 , las tasas de supervivencia sin episodios fueron iguales en los sujetos normotensos y con HBB hasta el décimo año, en el que descendió en los sujetos con HBB aunque se mantuvo en un nivel mucho mayor que el observado en los sujetos con HP hasta el decimocuarto año de seguimiento. Ben-Dov y cols. (2008) han descrito datos similares en un grupo aún mayor de sujetos con HBB tratados, comparado con un grupo de HP.

Figura 2-5. Gráfica de supervivencia sin episodios en pacientes normotensos (NT), con hipertensión de bata blanca (HBB) y con hipertensión persistente (HP). (Reproducido con autorización de Pierdomenico SD, Lapenna D, Di Mascio R y cols. Short and long-term risk of cardiovascular events in white-coat hypertension. J Hum Hypertens 2008;22:408-414.) Herramientas de imágenes Antes de que se aprecien los episodios clínicos, se ha demostrado el aumento de la rigidez ( De Simone y cols., 2007 ) y el espesor (

Puato y cols., 2008 ) de la pared arterial en las personas con HBB. Obviamente, resulta obligatorio proceder a un estrecho seguimiento de los pacientes escrupulosamente diagnosticados de HBB. Al menos, se les debe recomendar que modifiquen su estilo de vida de manera apropiada, y se debe seguir supervisando el estado de su PA. Hipertensión latente Tal como puede verse en la parte inferior derecha de la figura 2-4 , etiquetada como número 4, algunos pacientes muestran una PA normal en el consultorio (< 140/90 mm Hg) pero mediciones ambulatorias elevadas (> 135/85 mm Hg). Estos hipertensos «latentes” pueden constituir una parte significativa, el 10 % o más, de la población general ( Cuspidi y Parati, 2007 ). En más del 20 % de 713 ancianos hipertensos ( Wing y cols., 2002 ) y en el 13,8 % de los hipertensos en estadio 1 nunca tratados ( Palatini y cols., 2004 ) se observaron durante el día PA ambulatorias más elevadas que en el contexto clínico. Tales pacientes tenían unas tasas más altas de morbilidad cardiovascular, casi tanto como las observadas en los pacientes con hipertensión clínica y ambulatoria ( Ben-Dov y cols., 2008 ; Bobrie y cols., 2008 ). Dado que, por definición, estos pacientes tienen unas lecturas normales de PA en el consultorio, la única forma de excluir una hipertensión latente es obtener lecturas fuera del consultorio. Si bien sólo se necesitan algunas mediciones en el domicilio ( Mallion y cols., 2004 ), la mayoría de los pacientes no puede obtenerlas. Por tanto, la búsqueda debe limitarse a aquellos casos que tengan más probabilidades de tener la PA elevada fuera del consultorio, como son los pacientes con diabetes ( Leitão y cols., 2007 ), taquicardia no explicada ( Grassi y cols., 2007 ), hipertrofia ventricular izquierda ( Lurbe y cols., 2005 ) o apnea obstructiva del sueño ( Baguet y cols., 2008 ). Volver al principio MEDICIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL EN EL CONSULTORIO En el ejercicio diario de la medicina, las mediciones de la PA realizadas en el consultorio pueden ser el procedimiento más inexacto que pueda llevarse a cabo y, al mismo tiempo, ejercen la mayor influencia en el tratamiento del paciente. En las mejores circunstancias, es difícil controlar todas las causas previamente descritas de variabilidad. Por tanto, debemos hacer todo lo posible por mejorar la práctica actual. El uso de las directrices que se muestran en la tabla 2-3 evitará la mayor parte de los errores de medición. Posición del paciente y del brazo El paciente debe sentarse cómodamente con el brazo apoyado y situado a la altura del corazón ( fig. 2-6 ). Las mediciones tomadas con el brazo colgando del costado del paciente ofrecieron un promedio de 10 mm Hg por encima de las tomadas con el brazo apoyado en posición horizontal a la altura del corazón ( Netea y cols., 2003 ). Cuando el paciente está sentado en posición erguida sobre una superficie sin respaldo, las mediciones pueden ser hasta 10 mm Hg más altas debido al esfuerzo isométrico que se necesita para soportar el cuerpo y el brazo. Las mediciones de la presión sistólica son aproximadamente 8 mm Hg más altas en decúbito supino que en sedestación, incluso cuando el brazo está a la altura de la aurícula derecha ( Netea y cols., 2003 ). Diferencias entre los brazos Como ya hemos comentado en este mismo capítulo, la PA debe medirse, inicialmente, en ambos brazos para averiguar las diferencias entre ellos; si la medición es más alta en un brazo, ese es el que se debe utilizar para mediciones futuras. Kimura y cols. (2004) observaron diferencias absolutas superiores a 10 mm Hg en los valores sistólicos en el 9 % de las personas y Lane y cols. (2002) en el 20 %. Se observa una PA inferior en el brazo izquierdo en los pacientes con insuficiencia vertebrobasilar por inversión del flujo de una arteria vertebral distal a una arteria subclavia obstruida, tal como se observó en el 9 % de 500 pacientes con soplos asintomáticos en el cuello ( Bornstein and Norris, 1986 ). La PA puede ser más alta o más baja en el brazo parético de un paciente afectado por un ictus ( Dewar y cols., 1992 ). Presión en bipedestación Las mediciones se deben realizar de inmediato al ponerse el paciente en pie y después de haber permanecido en dicha posición al menos 2 min, con el fin de comprobar los cambios posturales espontáneos o inducidos por la medicación, en particular en el anciano y en los diabéticos. Si no se observa ninguna disminución de la PA en pacientes con sintomatología, el tiempo de permanencia en pie en una actitud descansada debe prolongarse al menos 5 min. En la mayoría de las personas, la PA sistólica baja y la diastólica sube unos milímetros de mercurio al ponerse de pie después de estar estirado. En los ancianos son más frecuentes descensos posturales significativos de 20 mm Hg o más en la PA sistólica, que se producen en un 10 % de las personas ambulatorias de más de 65 años y en más de la mitad de las personas que residen en centros de cuidados prolongados, en particular en aquellos con una PA sistólica alta en

decúbito supino ( Gupta y Lipsitz, 2007 ).

Condiciones del paciente

Postura

Inicialmente, en particular en pacientes mayores de 65 años con diabetes o tratamiento antihipertensivo, descartar cambios posturales tomando mediciones después de 5 min en decúbito supino, inmediatamente y 2 min después de ponerse en pie Para el seguimiento habitual, el paciente debe sentarse tranquilamente 5 min con el brazo descansando a la altura del corazón y la espalda apoyada en el respaldo de la silla. La duración del tiempo de espera antes de la medición no está establecida, pero la mayoría de las directrices recomiendan dejar transcurrir 5 min

Circunstancias

No ingerir cafeína ni fumar durante 30 min antes de la medición Ambiente tranquilo, cálido

Material

Tamaño del manguito

La cámara inflable debe rodear al menos el 80 % de la circunferencia del brazo y cubrir dos tercios de su longitud Una cámara inflable demasiado pequeña puede originar falsas mediciones

Manómetro

De mercurio, aneroide con calibración reciente o aparato eléctrico validado

Estetoscopio

Debe usarse la campana del estetoscopio Evítese un exceso de presión de la campana

Lactantes

Se usarán los ultrasonidos (p. ej., el método Doppler)

Técnica

Número de mediciones

En cada ocasión se tomará la presión arterial por lo menos dos veces, separadas por tanto tiempo como sea oportuno; si varían en más de 5 mm Hg, se repetirán hasta que dos de ellas sean similares Para el diagnóstico se obtendrán tres grupos de mediciones, separadas al menos por una semana Inicialmente, se tomará la presión arterial en ambos brazos; si los valores difieren, se usará el brazo con la presión más alta Si la presión arterial del brazo es elevada, se tomará la presión en una pierna, sobre todo en pacientes menores de 30 años

Obtención

Inflar el manguito con rapidez hasta una presión de 20 mm Hg por encima de la presión sistólica, identificada por la desaparición del pulso radial, para evitar un vacío auscultatorio Desinflar la cámara interior a razón de 3 mm Hg/s Detectar la fase I de Korotkoff (aparición) y la fase V (desaparición) Si los ruidos de Korotkoffson débiles, indicar al paciente que eleve el brazo y abra y cierre la mano 5-10 veces; luego, inflar el manguito con rapidez

Registros

Anote la presión arterial, la posición del paciente, el brazo y el tamaño del manguito (p. ej., 140/90 mm Hg, sentado, brazo derecho, manguito grande para adulto, respectivamente)

Presión en la pierna Si la medición del brazo es elevada, en particular en un paciente de menos de 30 años, se debe tomar la PA en una pierna para descartar coartación. Esfigmomanómetro Se dispone de evaluaciones independientes de la exactitud y el rendimiento de los aparatos para medir la PA, que pueden consultarse en www.dableducational.org, pero no hay normas obligatorias que se deban respetar. Se detectaron errores significativos con manómetros tanto de mercurio como aneroides en más del 5 % de los valores obtenidos en los consultorios ( Niyonsenga y cols., 2008 ). Dado que los manómetros de mercurio se están retirando progresivamente debido al potencial tóxico del mercurio en caso de escapes y dadas las inexactitudes de los manómetros aneroides, los aparatos electrónicos automáticos se utilizan cada vez más, lo que debería mejorar la exactitud de las mediciones.

Figura 2-6. Técnica para la medición de la presión arterial recomendada por la British Hypertension Society. (De British Hypertension Society. Standardization of blood pressure measurement. J Hypertens 1985;3:29-31. Reproducido con autorización.) Herramientas de imágenes Tamaño de la cámara inflable del manguito La anchura de la cámara inflable debe equivaler aproximadamente a dos terceras partes de la distancia entre la axila y el espacio antecubital; una cámara inflable de 16 cm de ancho es adecuada para la mayoría de los adultos. Debe ser lo bastante larga como para rodear al menos el 80 % del brazo. La utilización de una cámara interior excesivamente corta puede originar mediciones erróneamente altas ( Aylett y cols., 2001 ) y, si es demasiado ancha, mediciones erróneamente bajas ( Bakx y cols., 1997 ). La mayor parte de los esfigmomanómetros que se venden en Estados Unidos tienen un manguito con una cámara inflable de 12 cm de anchura y 22 cm de longitud, que es demasiado corta para los pacientes con una circunferencia del brazo superior a los 26 cm, ya sea por la grasa o por la masa muscular ( Aylett y cols., 2001 ). La British Hypertension Society (BHS) recomienda un tamaño del manguito más largo (12 × 40 cm) para brazos obesos ( O'Brien y cols., 2003 ). La American Heart Association recomienda manguitos progresivamente grandes conforme aumente la circunferencia del brazo: Circunferencia del brazo de entre 22 y 26 cm, manguito de 12 × 22 cm (adulto pequeño). Circunferencia del brazo de entre 27 y 34 cm, manguito de 16 × 30 cm (adulto). Circunferencia del brazo de entre 35 y 44 cm, manguito de 16 × 36 cm (adulto grande). Circunferencia del brazo de entre 45 y 52 cm, manguito de 16 × 42 cm (muslo del adulto). Los niños requieren manguitos más pequeños, según sea su tamaño. Posición del manguito En el caso de que la cámara interior del manguito no rodee el brazo por completo, se debe procurar que al menos esté situada sobre la arteria humeral. El borde inferior del manguito debe estar situado aproximadamente 2,5 cm por encima del pliegue antecubital. En las personas sumamente obesas se puede utilizar un manguito de muslo con la cámara inflable doblada sobre sí misma si es necesario, o bien ésta puede colocarse sobre el antebrazo para escuchar los sonidos sobre la arteria radial. Manómetro

Los aparatos electrónicos se están adueñando con rapidez del mercado y muy probablemente se convertirán en el dispositivo habitual en consultorios y hospitales. Por suerte, su exactitud y su fiabilidad están mejorando y muchos de ellos han superado con éxito los protocolos de la U.S. Association for the Advancement of Medical Instrumentation (AAMI) y de la BHS. Se han creado varios sitios web (www.dableducational.com y bhsec.org/blood_pressure.list.stm) que ofrecen toda la información necesaria disponible sobre los aparatos que se están comercializando. Casi todos los aparatos electrónicos más nuevos se basan en la oscilometría, que detecta las oscilaciones iniciales (sistólica) y máximas (PA media) en la arteria humeral y calcula la PA diastólica basándose en algoritmos patentados. En general, las mediciones obtenidas por medio de aparatos auscultatorios y oscilométricos están estrechamente relacionadas. Los oscilométricos son de uso más rápido y reducen al mínimo la frecuente preferencia por el dígito terminal, redondeado a 0 o 5. Algunos aparatos electrónicos se inflan automáticamente, lo cual es útil, sobre todo para los pacientes con artritis. Otros tienen una impresora conectada y algunos pueden descargar los datos tras haber guardado cierto número de mediciones. Hay aparatos disponibles para la transmisión automática de datos a una central ( Møller y cols., 2003 ). Es posible adquirir un buen aparato por menos de 40 dólares. Con vistas a asegurar su uso adecuado y su exactitud, el aparato electrónico se debe comprobar haciendo que el paciente lo utilice en un brazo mientras que simultáneamente se le toma la presión en el consultorio con un esfigmomanómetro en el otro brazo. Aparatos para muñeca y dedo Los aparatos oscilométricos para la muñeca son particularmente útiles para personas obesas cuya parte superior del brazo es demasiado grande para obtener lecturas precisas. Se deben mantener a la altura del corazón. Se ha autorizado el uso de al menos uno de ellos, el modelo Visocor HM 40 ( Dorigatti y cols., 2009 ). Los aparatos de dedo obtienen la presión digital mediante pletismografía de volumen. El manguito para dedo de Finapres puede usarse para un control continuo de la PA en condiciones estrictamente controladas ( Siike y McAuiey, 1998 ), pero no es válido para mediciones intermitentes. No se recomiendan las unidades para dedo para el control domiciliario por parte del propio paciente ( Pickering y cols., 2008 ). Aparatos automáticos Los aparatos oscilométricos automáticos, que cada vez se utilizan más en consultorios, servicios de urgencias y hospitales, por lo general sobrestiman la PA en 10/5 mm Hg ( Park y cols., 2001 ). Sin embargo, éstos y otros aparatos automáticos suelen obtener mediciones satisfactorias en la mayoría de los contextos clínicos (www.dableducational.org). Por otra parte, las máquinas comunitarias automatizadas pueden ser más inexactas, en particular en los pacientes con brazos más pequeños o más grandes que la media ( Van Durme y cols., 2000 ). Las personas que no dispongan de aparatos caseros más exactos (y más fácilmente validados) pueden servirse de tales mediciones automáticas, que son mejor que nada, pero no se debe tratar a tales pacientes únicamente basándose en ellas. Técnica para la medición de la presión arterial Tal como muestra la tabla 2-3 , se debe hacer subir la presión en la cámara inflable aproximadamente 20 mm Hg por encima del valor sistólico, lo cual se ha de verificar por la desaparición del pulso radial, ya que algunos pacientes pueden presentar un vacío auscultatorio (es decir, una desaparición temporal del ruido después de haber aparecido), que se debe al aumento de la rigidez arterial. La medición puede repetirse tras un breve lapso de tiempo de 15 s sin que ello afecte considerablemente a la exactitud. El manguito debe desinflarse con una cadencia de 2 a 4 mm Hg/s; un ritmo más lento o más rápido puede provocar mediciones falsamente más altas ( Bos y cols., 1992 ). En la auscultación, la desaparición del ruido (fase V) es un criterio de valoración más sensible y reproducible que su amortiguamiento (fase IV) ( de Mey, 1995 ). En algunos pacientes con una circulación hipercinética (p. ej., con anemia o embarazo), los ruidos no desaparecen y se escucha un ruido sordo muy por debajo de la PA diastólica esperada, a veces cerca de cero. Este fenómeno también se puede producir al presionar demasiado el estetoscopio contra la arteria. Si existe una arritmia, se deberá proceder a mediciones adicionales con aparatos auscultatorios u oscilométricos para determinar la PA sistólica y diastólica media ( Lip y cols., 2001 ). Seudohipertensión En algunos pacientes ancianos con arterias muy rígidas y calcificadas, la cámara interior no logra colapsar la arteria humeral, lo cual origina mediciones falsamente altas, la denominada seudohipertensión ( Spence, 1997 ). Se debe sospechar la posibilidad de una seudohipertensión en los ancianos cuyos vasos sanguíneos se noten rígidos, en los pacientes con escaso daño vascular en la retina o en otra localización a pesar de valores notablemente elevados de la PA y en quienes presenten excesivos síntomas posturales a pesar de un tratamiento cauteloso.

En caso de sospecha, los dispositivos oscilométricos automáticos son, habitualmente, más exactos ( Zweifler y Shahab, 1993 ), pero alguna vez puede que sea necesaria una medición intraarterial directa. Métodos para amplificar los ruidos En la auscultación, la intensidad y la agudeza de los ruidos de Korotkoff dependen en parte de la presión diferencial entre las arterias en el antebrazo y las situadas por debajo de la cámara inflable. Para aumentar el diferencial y, con ello, la intensidad de los ruidos, se debe disminuir la cantidad de sangre en el antebrazo o aumentar la capacidad del lecho vascular. La cantidad de sangre se puede reducir inflando rápidamente la cámara, lo cual acorta el tiempo en que se impide el retorno venoso sin que cese el flujo arterial, o bien levantando el brazo durante unos segundos para drenar la sangre venosa antes de inflar la cámara. La capacidad del lecho vascular puede aumentarse induciendo una vasodilatación por medio de ejercicio muscular, de manera específica haciendo que el paciente abra y cierre la mano diez veces antes de que el observador infle la cámara. Si los ruidos no se escuchan bien, se deberá desinflar e inflar de nuevo la cámara, pues de no ser así los vasos se habrán vuelto a llenar parcialmente y los ruidos serán sordos. Toma de la presión arterial en el muslo Para evitar mediciones falsamente elevadas se debe utilizar un manguito grande (para el muslo). Con el paciente en posición de decúbito prono y la pierna flexionada y sostenida contra el pecho por el observador, éste escucha con el estetoscopio los sonidos de Korotkoff en la fosa poplítea. Esto debe formar parte de la investigación inicial de todos los pacientes hipertensos jóvenes, en quienes la coartación es más frecuente. Normalmente, la PA sistólica es más alta y la diastólica un poco más baja en la rodilla que en el brazo, debido al contorno de la onda del pulso ( Hugue y cols., 1988 ). Cómo se debe tomar la presión arterial en los niños Si el niño está tranquilo, se debe aplicar la misma técnica que con los adultos; sin embargo, hay que utilizar manguitos más pequeños y estrechos (v. cap. 16). Si el niño está irritado, el mejor procedimiento para determinar la PA sistólica puede ser simplemente la palpación del pulso radial conforme se desinfla el manguito. En los lactantes se utilizan habitualmente técnicas de ultrasonidos. Anotación de los resultados Con independencia del método que se utilice para la medición de la PA, se deben anotar las condiciones en que se hace para que otros puedan comparar los resultados o interpretarlos correctamente. Esto reviste una importancia capital en las comunicaciones científicas y, sin embargo, muchos artículos sobre hipertensión no proporcionan dicha información. Presión arterial durante el ejercicio Se ha observado que una respuesta excesiva de la PA durante o inmediatamente después de un ejercicio gradual en pruebas de esfuerzo predice el desarrollo de hipertensión en personas normotensas ( Miyai y cols., 2000 ) y su posterior morbilidad o mortalidad por enfermedad cardiovascular ( Laukkanen y cols., 2004 ). En varias series se han utilizado límites superiores diferentes para una respuesta normal al ejercicio, pero una respuesta excesiva hasta un valor sistólico superior a 200 mm Hg con una carga de trabajo de 100 W aumenta las probabilidades de aparición de hipertensión entre dos y cuatro veces a lo largo de los 5 a 10 años siguientes, en comparación con los valores observados con respuestas no excesivas. A pesar de la mayor probabilidad de desarrollar hipertensión en caso de un aumento exagerado de la PA durante una prueba de esfuerzo, el seguimiento durante una media de 6,6 años de 6 145 varones con una prueba de esfuerzo limitada por síntomas permitió determinar un incremento significativamente mayor de la mortalidad cardiovascular en la mitad de los casos cuyo aumento sistólico fue de 43 mm Hg o menor (13,7 %), en comparación con la mitad cuyo aumento fue de 44 mm Hg o mayor (8,2 %) ( Gupta y cols., 2007 ). Importancia de las presiones arteriales obtenidas en el consultorio Incluso si se siguen todas las directrices enumeradas en la tabla 2-3 , las mediciones habituales de la PA en el consultorio por medio de la esfigmomanometría siguen mostrando una considerable variabilidad. Sin embargo, antes de descartar mediciones ocasionales de la PA, incluso si son aisladas, es preciso recordar que casi todos los datos descritos en el capítulo 1 sobre los riesgos de la hipertensión se basan en sólo una o varias mediciones tomadas en el consultorio en amplios grupos de personas. No hay duda de que tales datos poseen un valor epidemiológico, pero unas cuantas mediciones ocasionales en el consultorio no suelen ser suficientes para determinar el estado de un paciente individual. Hay dos pautas que reducen al mínimo la variabilidad. En primer lugar, se deben realizar al menos dos mediciones en cada visita, o tantas como sean necesarias para obtener un valor estable con menos de 5 mm Hg de diferencia; en segundo lugar, se deben obtener al menos tres grupos de mediciones, preferentemente más, en varias semanas distintas, a menos que el valor inicial sea tan alto (p. ej., mayor que 180/120 mm Hg) que exija un tratamiento inmediato.

A pesar de que las mediciones múltiples realizadas minuciosamente en el consultorio son tan fiables como las obtenidas mediante monitorización ambulatoria, las del consultorio proporcionan datos adicionales, tanto para confirmar el diagnóstico como para establecer la conveniencia del tratamiento, lo cual es incluso más importante. Volver al principio MEDICIONES DOMICILIARIAS De lo anterior se deduce que la PA obtenida en el hospital o el consultorio a menudo se ve afectada por reacciones agudas y crónicas de alerta que tienden a acentuar la variabilidad y a elevar la PA, ocasionando un efecto significativo de bata blanca. Dos técnicas —las mediciones domiciliarias y la MAPA— reducen al mínimo estos problemas. Mientras que la MAPA tal vez continuará teniendo aplicaciones más limitadas, el uso de las mediciones domiciliarias seguirá aumentando ( Pickering y cols., 2008 ). Se han publicado dos declaraciones elaboradas por varios expertos en la monitorización de la PA ( Parati y cols., 2008a ; Pickering y cols., 2008 ). No podemos hacer nada mejor que citar el resumen del documento publicado en Estados Unidos, a la vez que recomendamos a los lectores que obtengan una copia completa de la American Society of Hypertension (sitio web, www.ash-us. org), llamando al 800-242-8721 desde Estados Unidos o por escrito, dirigiéndose a la American Heart Association, 7272 Greenville Ave., Dallas, Texas 75231-4596, solicitando la reimpresión N.° 71-0443. Las normas europeas concuerdan en su mayor parte con las normas estadounidenses. Se ha producido un rápido crecimiento del número de publicaciones que demuestran que las mediciones obtenidas por los pacientes en sus domicilios son a menudo más bajas que las obtenidas en el consultorio, y que se acercan más a la PA media registrada con los monitores ambulatorios durante 24 h, que es la PA que mejor predice el riesgo cardiovascular. Como el número de lecturas que se pueden realizar mediante la automedición de la PA (AMPA) es mayor que el obtenido en el consultorio, y al eliminarse el efecto de bata blanca (el aumento de la PA durante la visita al consultorio), las lecturas obtenidas en el domicilio son más reproducibles, y su correlación con las mediciones de lesión orgánica es mejor. Además, en estudios prospectivos que han utilizado varias mediciones en el domicilio para expresar la PA real, se ha determinado que este valor predice el riesgo mejor que la PA medida en el consultorio. Se realizan las siguientes recomendaciones: La AMPA debe convertirse en un componente habitual de la medición de la PA en la mayoría de los pacientes con hipertensión conocida o sospechada. Debe aconsejarse a los pacientes que adquieran un monitor oscilométrico que mida la PA en la parte superior del brazo, que disponga de un manguito de tamaño apropiado y cuya exactitud haya sido demostrada según los protocolos de referencia internacionales. El personal sanitario debe explicar su utilización al paciente. Deben realizarse dos o tres mediciones mientras el sujeto está en reposo en sedestación, por la mañana y por la noche, durante una semana. Para tomar decisiones clínicas se recomienda disponer de un mínimo de 12 lecturas. La AMPA está indicada en pacientes con sospecha de hipertensión o hipertensión de nuevo diagnóstico, en los que permite distinguir entre la HBB y la HP. En los pacientes con prehipertensión, la AMPA puede detectar la hipertensión latente. Se recomienda utilizar la AMPA para evaluar la respuesta a cualquier tipo de tratamiento antihipertensivo, y puede mejorar la adherencia. El objetivo de tratamiento de la AMPA es una PA menor de 135/85 mm Hg o menor de 130/80 mm Hg en los pacientes de alto riesgo. La AMPA es útil en los ancianos, en los que aumentan la variabilidad de la PA y el efecto de bata blanca; en los pacientes con diabetes, en los que el control estricto de la PA tiene una importancia capital, y en mujeres embarazadas, niños y pacientes con nefropatías. La AMPA puede mejorar la calidad asistencial a la vez que reduce los costes, y debería ser rembolsada ( Pickering y cols., 2008 ). En esta declaración se incluye una tabla en la que se amplían las recomendaciones. Muchas de ellas se encuentran en la tabla 2-3 y todas son aplicables a la automedición domiciliaria. En la tabla 2-4 se enumeran algunos aspectos concretos referidos a esta última.

En las siguientes referencias se aportan datos sobre la utilidad de la automedición domiciliaria: Diagnóstico: Kawabe y Saits (2007) , Padfield y Parati (2007) , Stergiou y Parati, (2007) y Verberk y cols. (2006a) . Pronóstico: Asayama y cols. (2004) y Bobrie y cols. (2004) . Tratamiento: Green y cols. (2008) , Obara y cols. (2008) , Cuspidi y Sala (2008) , Staessen y cols. (2004) , y Verberk y cols. (2007) . Coste-efectividad: Fukunaga y cols. (2008) . Conexión telemática: Bobrie y cols. (2007) y Palmas y cols. (2008) . Algunos pacientes no pueden superar su ansiedad cuando se miden la PA ellos mismos, con una reacción de alerta constante. Otros están excesivamente preocupados, a pesar de que se les ha asesorado previamente, respecto a las lecturas significativamente altas. En unos pocos, el estrés es independiente del resultado y, en este caso, se les debe aconsejar que regalen el dispositivo a un familiar o se lo vendan a un vecino.

Equipo

Utilice un dispositivo automático con pilas que haya sido validado (consulte www.dableducational.org) Utilice un manguito para el brazo que sea adecuado al tamaño del mismo. La mayoría de los dispositivos comerciales para uso en el domicilio incluyen sólo un manguito pequeño para adultos, pero se pueden obtener manguitos más grandes si fuera necesario

Medición

Mediciones iniciales: utilice un período de medición de 7 días, con dos o tres mediciones cada mañana y dos o tres por la noche, en horas preestablecidas (una media de 12 mediciones matutinas y 12 vespertinas). Excluya del análisis las mediciones del primer día, para eliminar la reacción de alerta. Si se observan síntomas de hipotensión postural, realice las mediciones después de 5 min en decúbito supino e inmediatamente y 2 min después de la bipedestación sin apoyo Fase de ajuste de la dosis (ajuste de la dosis inicial y ajuste del tratamiento): todas las mediciones deben obtenerse en condiciones idénticas y a las mismas horas del día que los valores iniciales. Los datos de la AMPA deben verificarse antes de tomar la medicación a primera hora de la mañana, para evaluar el ascenso matutino, y otra vez por la noche para verificar que el control persiste. Utilice la media de las PA medidas después de 2-4 semanas, para evaluar el efecto del tratamiento Observación a largo plazo: los pacientes normotensos estables (controlados) deben efectuar una AMPA como mínimo 1 semana cada trimestre (una media de 12 mediciones matutinas y 12 vespertinas, en las condiciones descritas anteriormente). Las mediciones deben ser más frecuentes cuando el cumplimiento sea insuficiente

Presión arterial objetivo

La mayoría de las lecturas deben ser de 135/85 mm Hg o menores, en caso de hipertensión no complicada Si hay diabetes, nefropatía crónica o cardiopatía coronaria, la mayoría de las lecturas deben ser de 130/80 mm Hg o menores Si hay varias lecturas por encima de 140/90 mm Hg, contacte con el personal sanitario Si varias lecturas son menores de 110/70 mm Hg o si hay síntomas de hipertensión postural, contacte con el personal sanitario

Volver al principio MONITORIZACIÓN AMBULATORIA La MAPA se ha utilizado desde hace más de 30 años y su valor pronóstico se demostró en 1983 ( Perloff y cols., 1983 ). Un número cada vez mayor de publicaciones ha dado fe de su valía, siendo la más importante la de O'Brien (2008) , quien concluye su artículo de 2008 de la siguiente manera: Se debe realizar una MAPA en cada paciente con sospecha de hipertensión para confirmar o refutar el diagnóstico, y se deben repetir las mediciones en caso de hipertensión no controlada, según sea necesario, hasta que se consiga el control de la PA durante 24 h. O’Brien no es el único que muestra entusiasmo. Floras (2007) afirmó: «La medición de la presión arterial es una de las pocas áreas de la consulta médica en la que los pacientes del siglo xxi utilizan, prácticamente en todo el mundo, métodos desarrollados en el siglo xix». O'Brien (2008) proporciona una comparación detallada de las calidades de las tres técnicas de medición de la PA, que se han resumido a fondo en la tabla 2-5 . Como resulta evidente, la MAPA es una técnica tan buena o mejor que la medición en el consultorio o en el domicilio, excepto por su coste. Esa cualidad ha desempeñado un importante papel en la restricción del uso de la MAPA en Estados Unidos. A pesar (o precisamente por ello) del coste excesivamente alto en Estados Unidos, no se cubrirá el coste real de la MAPA por parte de terceros, ni mucho menos se concederá beneficios a las personas que los utilicen. Aunque son muchos los que defienden que aumente su uso (incluso defienden un uso sistemático), Palatini (2008) ha puesto las cosas en su sitio, algo muy necesario, al afirmar: Cuando aparece un nuevo procedimiento diagnóstico, es necesario establecer si la nueva tecnología coincide con las necesidades del paciente. Ante el coste relativamente alto de la aplicación sistemática de la MAPA, la defensa de un método de detección requiere estudios de coste-efectividad, de los que no disponemos. No se han diseñado estudios para determinar si una estrategia basada en la MAPA es más rentable que otra basada en varias lecturas obtenidas en el consultorio y en el domicilio.

Consultorio

Domicilio

Ambulatoria

Coste

+

++

-

Necesidad de formación

-

+

+

Exactitud

-

+

++

Identificación de la hipertensión de bata blanca

-

+

+

Identificación de la hipertensión latente

-

+

+

Lecturas nocturnas

-

-

++

Capacidad pronóstica

+

++

++

Detección del control

-

+

+

-

-

+

Nocturno

Ascenso matutino

-

+

+

Descenso excesivo

-

+

+

Resistencia

-

+

+

-

+

?

Mejoría del cumplimiento

-, menos favorable; +, favorable; ++, muy favorable. Modificado de O'Brien E. Ambulatory blood pressure measurement: the case for implementation in primary care. Hypertension 2008;51:1435-1441.

La única ventaja evidente de la MAPA es su capacidad única de medir la PA nocturna, que parece ser la medición más exacta para el pronóstico ( Boggia y cols., 2007 ; Fagard y cols., 2008 ) ( tabla 2-6 ). Desafortunadamente, los umbrales diagnósticos de una PA óptima, normal y alta en la MAPA siguen sin estar definidos ( Hansen y cols., 2008 ) ( tabla 2-7 ). El empleo de modelos matemáticos apropiados podría mejorar el valor de esta técnica ( Parati y cols., 2008b ).

Figura 2-7. Esquema de evaluación del estado de la PA en los pacientes hipertensos, que puede utilizarse en pacientes en los cuales la decisión de iniciar el tratamiento antihipertensivo no es firme a partir de las mediciones obtenidas en el consultorio (que pueden ser mayores o menores que el valor umbral que define el control adecuado). La AMPA puede usarse para facilitar el diagnóstico, si es necesario, junto a la MAPA. (Modificado de Pickering T, Miller NH, Ogedegbe G y cols. Call to action on use and reimbursement for home blood pressure monitoring: A joint scientific statement from the American Heart Association, American Society of Hypertension, and Preventive Cardiovascular Nurses Association. Hypertension 2008;52:10-29.) (Reproducido con autorización.) Herramientas de imágenes En conjunto, el debate parece ser cada vez más irrelevante. Con el gran aumento que han sufrido los costes sanitarios, incluso en países que disfrutan de sistemas nacionales de salud, parece improbable que se aplique una tecnología más costosa que no ofrece cualidades sobresalientes. El algoritmo diseñado por Pickering y cols. (2008) ( fig. 2-7 ) sitúa la MAPA en la parte inferior del esquema con el que se evalúa la necesidad de tratamiento, que es uno de los principales usos de las mediciones de la PA. A pesar de los problemas sobre su amplio uso en la práctica clínica, la MAPA es, indiscutiblemente, la mejor forma de evaluar la eficacia de los nuevos fármacos antihipertensivos ( Mancia y Parati, 2004 ).

Para descartar la hipertensión de bata blanca en pacientes con hipertensión en el consultorio, pero sin lesión orgánica

Para decidir el tratamiento de pacientes ancianos

Para identificar la hipertensión nocturna (estado de descenso de la presión arterial) Para evaluar la aparente resistencia al tratamiento

Para asegurar la eficacia del tratamiento durante las 24 h

Para tratar la hipertensión durante el embarazo

Para evaluar la hipotensión y la hipertensión episódicas

Volver al principio PRESIÓN ARTERIAL CENTRAL Existe una técnica más moderna que la MAPA que puede estar introduciéndose en la práctica clínica procedente del ámbito investigador: la medición de la PA central con métodos no invasivos y dispositivos comercializados de fácil acceso ( Agabitiosei-Rosei y cols., 2007 ). En los estudios más recientes se ha utilizado un micromanómetro de alta fidelidad para registrar las formas de onda de la arteria radial, mediante la aplicación de una función de transferencia generalizada para obtener la forma de onda de la presión central (en aorta ascendente) correspondiente ( fig. 2-8 ). En los estudios clínicos que demostraron por primera vez la mejoría de la exactitud pronóstica ( Roman y cols., 2007 ) y las causas de las diferencias en la respuesta al tratamiento ( Williams y cols., 2006 ) al utilizar la PA central en lugar de la medición periférica, se utilizó el aparato Sphygmocor.

Figura 2-8. Forma de onda de la presión arterial central. La altura del pico sistólico tardío por encima de la línea de inflexión define el aumento de la presión, y la relación entre el aumento de la presión y el valor de la presión diferencial define el índice de aumento (en porcentaje). (Reproducido con autorización de Agabiti-Rosei E, Mancia G, O'Rourke MF y cols. Central blood pressure measurements

and antihypertensive therapy: A consensus document. Hypertension 2007;50:154-160.) Herramientas de imágenes Óptima (mm Hg)

Normal (mm Hg)

Anormal (mm Hg)

Vigilia

< 130/80

< 135/85

> 140/90

Sueño

< 115/65

< 120/70

> 125/75

Adaptado de O'Brien E, Asmar R, Beilin L y cols. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory, and home blood pressure measurement. J Hypertens 2003;21:821-848.

Se puede consultar una descripción más detallada de las reacciones y la velocidad de la onda de pulso, la rigidez arterial y otros aspectos de esta área emergente en el campo de la hipertensión en el capítulo 3 . Por el momento, la medición de la PA central seguirá siendo una herramienta de investigación interesante, pero probablemente no se introducirá en la práctica clínica porque gran parte de su información depende de la presión diferencial y de otras mediciones de la rigidez arterial ( Waldstein y cols., 2008 ). No obstante, cuando se reduzca el coste del material (que actualmente asciende a los 15 000 dólares) y las pruebas de su superioridad respecto a las mediciones periféricas (braquiales) sean más convincentes ( Franklin, 2008 ; Najjar y cols., 2008 ; Pini y cols., 2008 ), la medición de la PA central puede ser el siguiente gran avance en la hipertensión clínica. Frecuencia cardíaca A pesar de toda la atención que merecen las mediciones de la PA, la frecuencia cardíaca y su variabilidad también aportan información para la evaluación del riesgo cardiovascular ( Palatini y cols., 2008 ). Volver al principio CONCLUSIÓN A pesar de todas las razones esgrimidas para afirmar que las mediciones domiciliarias y ambulatorias son mejores que las obtenidas en el consultorio, por ahora la esfigmomanometría en el consultorio sigue siendo el instrumento principal para diagnosticar y vigilar la hipertensión. Las mediciones domiciliarias se utilizan de forma más amplia, tanto para confirmar el diagnóstico como para estar más seguros de que el tratamiento es apropiado. La monitorización ambulatoria cada vez se debe emplear más para detectar la HBB, evaluar la aparente resistencia al tratamiento y determinar la idoneidad de éste, en particular durante el sueño y las primeras horas de la mañana. La medición de la PA central podría convertirse en el siguiente gran avance en este campo. Pasaremos ahora a ocuparnos de los mecanismos responsables de la elevación de la PA en el 90 % de los pacientes con hipertensión, es decir, en aquellos que presentan hipertensión primaria (esencial). Volver al principio BIBLIOGRAFÍA Agabiti-Rosei E, Mancia G, O'Rourke MF, et al. Central blood pressure measurements and antihypertensive therapy: A consensus document. Hypertension 2007;50:154-160. Citado aquí Agarwal R, Bunaye Z, Bekele DM. Prognostic significance between-arm blood pressure differences. Hypertension 2008; 51:657-662. Citado aquí Al-Tamer YY, Al-Hayali JMT, Al-Ramadhan EAH. Seasonality of hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2008;10:125-129. Citado aquí Asayama K, Ohkubo T, Kikuya M, et al. Prediction of stroke by self-measurement of blood pressure at home versus casual screening

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CAPÍTULO 3 Hipertensión primaria: patogenia NA Apesar de décadas de investigación y controversia sobre este tema, aún no disponemos de un mecanismo unificador (y, por tanto, tampoco de un único objetivo terapéutico) de la hipertensión primaria en el ser humano. Un argumento decisivo defendería la participación de mecanismos nerviosos, renales, hormonales y vasculares, conspirando de mil formas para terminar produciendo la hipertensión. En los 4 años transcurridos desde la publicación de la última edición de este libro se han producido avances muy importantes en cada una de esas áreas, pero las nuevas perspectivas mecanicistas todavía deben aplicarse al enfoque clínico del diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la hipertensión. En consecuencia, el tratamiento antihipertensivo sigue siendo empírico. Como comentaremos en los capítulos 6 y 7 , la mayoría de los pacientes necesitará varios antihipertensivos con diferentes mecanismos de acción (e idealmente, varios cambios en el estilo de vida) para contrarrestar los múltiples mecanismos implicados en la etiopatogenia de la hipertensión. CONSIDERACIONES GENERALES Antes de profundizar en teorías y datos específicos, merece la pena plantear algunas consideraciones generales. En particular, la etiopatogenia de la hipertensión primaria ha sido difícil de desenmarañar, por varias razones: La relevancia de los modelos de roedores para la hipertensión clínica es dudosa, y los métodos de aplicación de hipótesis mecanicistas en el ser humano son aún escasos. La dicotomía entre la normotensión y la hipertensión es arbitraria, ya que la PA es un rasgo cuantitativo que presenta una relación positiva continua con el riesgo cardiovascular ( Lewington y cols., 2002 ). En consecuencia, muchos expertos, comenzando con Sir Thomas Pickering ( Pickering, 1964 ) e incluyendo a muchos miembros de la American Society of Hypertension Working Group ( Giles y cols., 2005 ), han propuesto que una PA alta por sí misma no es ni siquiera una enfermedad. Puede argumentarse lo mismo para los valores altos de colesterol sérico, y eso que sabemos mucho más de los mecanismos moleculares de la hiperlipidemia que de los de la hipertensión. La búsqueda de la causa no es necesariamente fútil, pero es difícil. Las dificultades comienzan cuando queremos obtener una representación exacta de la PA mediante la toma de la PA clínica. Como comentamos en el capítulo 2 , la variabilidad de la PA es muy elevada, siendo su medición una de las exploraciones rutinarias de la medicina clínica que más varía en cada momento y de día en día. La variabilidad intrasujeto aún nubla más la distinción entre lo normal y lo anormal, entre la normotensión y la hipertensión. La PA es un rasgo complejo que depende tanto de factores ambientales (de sobra conocidos), como genéticos (poco conocidos en la actualidad). Después del entusiasmo inicial despertado por el Human Genome Project, la hipertensión ha demostrado ser mucho más resistente a la disección genética que la dislipidemia y la aterosclerosis. La sensación de futilidad apareció tras el gasto de cientos de millones de dólares en investigación, los numerosos resultados negativos y los resultados falsos positivos de los estudios de asociación. Pero últimamente han aparecido nuevas vías, algunas de las cuales soportan el escrutinio de la replicación independiente en estudios con varias muestras. Todos los diseños de investigaciones clínicas tienen sus limitaciones. En los estudios transversales de casos y controles entre sujetos normotensos y sujetos hipertensos es muy difícil distinguir los mecanismos causales de los ajustes compensadores. Cuando la PA ya está levemente elevada, otros factores de riesgo cardiovasculares también están presentes, y el sistema cardiovascular empieza a sufrir un remodelado considerable ( Nesbitt y cols., 2005 ). Digamos que el caballo ya ha salido del establo. Los hijos normotensos de padres hipertensos ofrecen un modelo para identificar los factores patógenos que preceden a la aparición de la hipertensión, una relación que, por tanto, puede ser causal. No obstante, estos estudios requieren muestras de gran tamaño para detectar pequeños efectos. Los estudios realizados en el consultorio presentan sesgos de reclutamiento debido a sujetos que solicitan asistencia y que no reflejan la mayor carga de la enfermedad en la población general, especialmente en poblaciones minoritarias infrarrepresentadas en la investigación clínica ( Victor y cols., 2004) . Los estudios epidemiológicos son de naturaleza observacional y no demuestran causalidad. Con demasiada frecuencia, las interferencias mecanicistas se deben al análisis post hoc de los estudios aleatorizados y controlados con fármacos que no fueron diseñados para determinar los mecanismos de la enfermedad y en cuyos resultados el promotor tenía intereses financieros o económicos.

Figura 3-1. Interacción entre factores genéticos y ambientales en el desarrollo de la hipertensión. En el lado izquierdo de la figura se muestra que los genes y los factores ambientales interactúan para afectar a varios mecanismos hipertensivos. El ladoderecho de la figura representa esquemáticamente los efectos acumulados de los factores genéticos y ambientales sobre la presión arterial (PA) de la población, que sigue una distribución normal. La línea continua muestra la distribución teórica de la PA debida solamente a la sensibilidad genética, la zona sombreada indica la PA sistólica en el intervalo de la hipertensión. La línea discontinua y la línea de puntos indican las poblaciones en las que se han añadido uno (obesidad) o dos (obesidad y gran consumo de alcohol) factores ambientales. (Modificado de Carretero OA, Oparil S. Essential hypertension. Circulation 2000;101:329-335.) Herramientas de imágenes La hipertensión primaria ya no se puede considerar una única entidad, sino que puede subdividirse en varios subgrupos hemodinámicos diferentes, incluida la hipertensión diastólica principalmente en personas de mediana edad y la hipertensión sistólica aislada (HSA) principalmente en ancianos. La hipertensión relacionada con la obesidad parece ser una entidad diferente de la hipertensión que presentan las personas delgadas. Esperamos que los fenotipos definidos con mayor rigor permitan conocer mejor los mecanismos de la génesis y la progresión de la hipertensión en segmentos especializados de la población e identificar a los sujetos que podrían beneficiarse de la medicina personalizada. No es posible describir en un único capítulo todas las contribuciones, tanto en el pasado como en el presente, de los numerosos investigadores en este campo. A continuación explicaremos los conceptos básicos en términos generales y, siempre que sea posible, resaltaremos los datos más recientes obtenidos en estudios aplicados a personas. Comenzaremos con la hemodinámica sistémica y después comentaremos los mecanismos de la enfermedad, la genética humana y los modificadores ambientales ( fig. 3-1 ). Volver al principio SUBTIPOS HEMODINÁMICOS Los investigadores del Framingham Heart Study y otros autores siguen acumulando datos según los cuales la hipertensión en humanos se puede dividir al menos en tres subtipos hemodinámicos que varían con la edad. Hipertensión sistólica en adultos jóvenes En un extremo del espectro de la edad encontramos la HSA en adultos jóvenes (de forma característica, de 17-25 años de edad). Las anomalías hemodinámicas clave son el aumento del gasto cardíaco y una aorta rígida ( McEniery y cols., 2005 ), aspectos que podrían reflejar un sistema nervioso simpático excesivamente activo. Se calcula que su prevalencia puede ascender hasta el 25 % en los varones jóvenes, pero sólo el 2 % en las mujeres jóvenes ( McEniery y cols., 2005 ). Esta cifra puede resultar una sobreestimación, ya que la PA medida en la arteria humeral sobreestima la presión aórtica central aproximadamente en 20 mm Hg en adultos jóvenes debido a la

amplificación de la onda del pulso periférico ( Hulsen y cols., 2006 ). No obstante, en el estudio de mayor tamaño efectuado hasta la fecha, la presión aórtica central fue 20 mm Hg mayor que la presión normal en adultos jóvenes con HSA ( McEniery y cols., 2005 ). Una circulación hiperdinámica en los sujetos jóvenes puede preceder a la hipertensión diastólica en la mediana edad ( Julius y cols., 1991 ). Hipertensión diastólica en la mediana edad Cuando se diagnostica hipertensión arterial en personas de mediana edad (normalmente, 30-50 años de edad), el patrón más habitual de la PA es la elevación de la presión diastólica con presión sistólica normal (hipertensión diastólica aislada, HDA) o elevada (hipertensión sistólica/diastólica combinada) ( Franklin y cols., 2005 ). Es la «hipertensión esencial» clásica. La HDA es más frecuente en varones y se asocia al aumento de peso en la edad madura ( Franklin y cols., 2005 ) y al síndrome metabólico ( Franklin y cols., 2006 ). Sin tratamiento, la HDA a menudo evoluciona a hipertensión sistólica/diastólica combinada. El defecto hemodinámico fundamental es la elevación de la resistencia vascular sistémica junto a un gasto cardíaco inadecuadamente «normal» ( Staessen y cols., 2003 ). La vasoconstricción en las arteriolas de resistencia (100-200 μm de diámetro) es consecuencia del aumento de la estimulación neurohormonal y de una reacción autorreguladora del músculo liso vascular ante la expansión del volumen plasmático, debida esta última al deterioro de la capacidad renal de excretar el sodio ( Staessen y cols., 2003 ). Hipertensión sistólica aislada en personas mayores La forma más frecuente de hipertensión después de los 55 años es la HSA (PA sistólica > 140 mm Hg y PA diastólica < 90 mm Hg) ( Franklin, 2006 ). En los países industrializados, la presión sistólica aumenta gradualmente con la edad, mientras que la presión diastólica aumenta hasta los 55 años y después disminuye progresivamente ( Burt y cols., 1995 ). El ensanchamiento resultante de la presión diferencial o presión de pulso refleja el endurecimiento de la aorta central, la reducción de su diámetro y un retorno más rápido de las ondas de pulso reflejadas desde la periferia, lo que aumenta la presión aórtica sistólica ( Agabiti-Rosei y cols., 2007 ; Mitchell y cols., 2008a ). La acumulación de colágeno (que es poco distensible) incrementa, negativamente, su proporción respecto a la elastina en la pared aórtica. La HSA puede representar una aceleración de este proceso de endurecimiento propio de la edad ( Mitchell y cols., 2007 ), aunque la PA sistólica y la presión diferencial no aumentan con la edad en ausencia de una vida urbana (p. ej., en las monjas de clausura) ( Timio y cols., 1999 ). La HSA es más frecuente en las mujeres y es un factor de riesgo importante de insuficiencia cardíaca diastólica, que también es más frecuente en las mujeres ( Franklin, 2006 ). La mayoría de los casos de HSA surge de novo después de los 60 años y no es consecuencia de la hipertensión diastólica en la mediana edad debida a «estar quemado» ( Franklin y cols., 2005 ). Comparado con los adultos jóvenes o maduros que tienen una PA óptima, los que tienen una PA en el intervalo de la prehipertensión tienen más probabilidades de desarrollar HSA después de los 60 años ( Franklin y cols., 2005 ). Tal variedad de patrones hemodinámicos de la hipertensión es consecuencia de la interacción, en varios grados, de una gran cantidad de mecanismos neurohormonales, renales y vasculares. Volver al principio MECANISMOS NERVIOSOS La excesiva actividad del sistema nervioso simpático participa de forma importante en la hipertensión en varios modelos de animales utilizados frecuentemente ( Guyenet, 2006 ). Los trabajos pioneros de Julius y cols. (1991) y de otros autores indican que la hipertensión se inicia con frecuencia por el incremento de mecanismo adrenérgico del gasto cardíaco (una circulación «hiperdinámica»), aunque mantenida ulteriormente por la vasoconstricción, el remodelado vascular y la autorregulación, que aumentan la vasoconstricción en presencia de un gasto cardíaco inadecuadamente normal. Hasta hace poco ha disminuido el interés por los mecanismos nerviosos simpáticos de la hipertensión arterial en los humanos. Una razón es que, en comparación con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), la actividad del sistema simpático es más difícil de medir. Además, los simpaticolíticos centrales y los bloqueantes adrenérgicos poseen, comparados con los bloqueantes del SRAA, un perfil de efectos secundarios menos favorable debido a sus múltiples lugares de acción dentro del SNC. Los α y β-bloqueantes no se han comportado tan bien como otras clases de fármacos antihipertensivos en estudios de desenlaces cardiovasculares recientes y muchos autores ya no consideran su uso en el tratamiento de primera línea de la hipertensión no complicada (cap. 7). A nivel celular y molecular, la noradrenalina (NA) es tan potente como la angiotensina II (Ang II) a la hora de provocar hipertrofia del músculo liso vascular y del músculo cardíaco ( Victor y Shafiq, 2008 ), mientras que la activación simpática estimula la liberación de renina y la retención renal de sodio, contribuyendo todo ello a la hipertensión en muchos modelos animales ( Guyenet, 2006 ). El

mantenimiento de la activación simpática interviene en varias formas de hipertensión, pero nos queda mucho por saber sobre los mecanismos que rigen esta actividad y su contribución al desarrollo y progresión de la hipertensión. Un mejor conocimiento de los mecanismos nerviosos simpáticos de la hipertensión en humanos podría identificar dianas terapéuticas más específicas. Últimamente, se ha avanzado mucho en varias áreas, como: a) la hipertensión primaria, b) la hipertensión renal parenquimatosa y c) la hipertensión relacionada con la obesidad. Cada vez se dispone de más datos que indican que los estados hipertensos se asocian al exceso de actividad simpática, con diferencias en los mecanismos y patrones de la activación simpática y en las respuestas simpáticas a las contramedidas. Además, la aparición de procedimientos invasivos para reducir la actividad nerviosa simpática (ANS) y la PA en pacientes con hipertensión resistente ha reavivado el interés por los mecanismos nerviosos, incluso antes de su autorización por parte de la FDA. Estos procedimientos invasivos consisten en marcapasos implantables en el seno carotídeo ( Mohaupt y cols., 2007 ) y ablación por radiofrecuencia mediante catéter de los nervios simpáticos renales ( Krum y cols., 2009 ). La hipertensión parenquimatosa renal se estudiará en el capítulo 9 . La hipertensión relacionada con la obesidad se ha convertido en un tema importante que merece un comentario aparte en este capítulo. Pero, primero, revisaremos el control nervioso de la PA. Sistema nervioso simpático Como se muestra en la figura 3-2 , en el control nervioso de la PA participan muchos mecanismos centrales y reflejos. Barorreceptores Los principales reflejos inhibidores surgen en: a) los barorreceptores arteriales de alta presión del seno carotídeo y del arco aórtico y b) los barorreceptores cardiopulmonares de baja presión en el corazón y las grandes venas. La activación de estos barorreceptores, por el aumento de la PA o por el aumento de la presión de llenado del corazón, respectivamente, envía señales inhibidoras al SNC a través del núcleo del tracto solitario (NTS) y provoca incrementos reflejos de la actividad parasimpática eferente y reducciones de la actividad simpática eferente, lo que provoca bradicardia y vasodilatación periférica, mecanismos que amortiguan el incremento de la PA ( Guyenet, 2006 ). En la hipertensión primaria, los barorreceptores se reajustan para defender un nivel más alto de PA ( Guyenet, 2006 ). Los marcapasos implantados quirúrgicamente en los barorreceptores carotídeos producen reducciones mantenidas de la PA en modelos de hipertensión en perros ( Lohmeier y cols., 2007 ) y, posiblemente, también en pacientes con hipertensión resistente al tratamiento médico ( Mohaupt y cols., 2007 ). El fallo completo de los barorreflejos es una causa poco frecuente de hipertensión lábil y se ve con mayor frecuencia en supervivientes a un cáncer de garganta como complicación tardía de la radioterapia, que provoca la destrucción gradual de la inervación de los barorreceptores ( Heusser y cols., 2005 ). Por el contrario, la disfunción parcial de los barorreceptores es muy frecuente en los ancianos hipertensos y se presenta, de forma característica, con una combinación de hipotensión ortostática y posprandial e hipertensión en decúbito supino ( Vloet y cols., 2005 ). Reflejos nerviosos excitadores Los principales reflejos excitadores surgen de los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo, de los riñones y del músculo esquelético. La activación de los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo por la hipoxia provoca la activación simpática refleja. La activación reiterada de este quimiorreflejo excitador participa en la patogenia de la hipertensión de la apnea del sueño. Los riñones reciben una inervación abundante de las ramas aferentes sensitivas que se proyectan centralmente hasta el NTS y que pueden provocar la excitación simpática refleja. La activación de los aferentes excitadores renales por parte de los metabolitos de la isquemia (como la adenosina) participa en la patogenia de la hipertensión vasculorrenal y su activación por metabolitos de isquemia o uremia (como la urea) participa en la patogenia de la hipertensión de la nefropatía crónica. Los músculos esqueléticos también reciben inervación sensitiva aferente que informa al cerebro de los cambios mecánicos y químicos que se producen localmente durante la contracción muscular. Durante el ejercicio, los aferentes musculares provocan incrementos reflejos de la PA y del gasto cardíaco, con el aumento consecuente de la perfusión muscular. Este mecanismo reflejo puede aumentar en la hipertensión y provocar un aumento exagerado de la PA durante el ejercicio ( Leal y cols., 2008 ).

Figura 3-2. Mecanismos centrales y reflejos que participan en el control nervioso de la presión arterial. Las flechas de puntos indican las influencias nerviosas inhibidoras y las flechas continuas indican las influencias excitadoras sobre los eferentes simpáticos. Ach, acetilcolina; ADR, adrenalina; Ang II, angiotensina II; NA, noradrenalina; NTS, núcleo del tracto solitario. (Modificado de Victor RG, Shafiq M. Sympathetic neural mechanisms of human hypertension. Curr Hipertens Rep 2008;10:241-247.) Herramientas de imágenes Eferencias simpáticas centrales Las aferencias sinápticas excitadoras e inhibidoras procedentes del NTS se proyectan centralmente hacia las neuronas del bulbo ventrolateral rostral (BVLR), el lugar de origen de las eferencias simpáticas procedentes del tronco del encéfalo ( Guyenet, 2006 ). Desde aquí, las fibras simpáticas preganglionares establecen sus sinapsis en la médula suprarrenal (para liberar adrenalina) y en los ganglios de la cadena simpática paravertebral. Las fibras posganglionares, que liberan NA, inervan el corazón, los vasos sanguíneos y el riñón. Receptores adrenérgicos Las catecolaminas inducen sus efectos a través de receptores α y β-adrenérgicos acoplados a la proteína G. Los receptores

adrenérgicos α1 son más abundantes en los vasos de resistencia y participan en la mayor parte de la vasoconstricción debida a la NA liberada en las terminaciones nerviosas. Hay tres subtipos de receptores adrenérgicos α2 cuya ubicación y función varían ( Knaus y cols., 2007 ). Los estudios efectuados en ratones modificados mediante ingeniería genética indican que los receptores α2A están situados en el BVLR y suprimen tónicamente las eferencias simpáticas. Median el efecto hipotensor de la clonidina y los simpaticolíticos centrales relacionados. Los subtipos α2A y α2C se localizan en los terminales nerviosos simpáticos y provocan la inhibición por retroalimentación de la liberación de NA, mientras que los subtipos α2B se localizan en los vasos de resistencia pero, a diferencia de los receptores α1 , no forman parte de la unión neuroefectora, sino que intervienen en la vasoconstricción producida por las catecolaminas circulantes. Su respuesta también explica la hipertensión paradójica observada con el tratamiento con clonidina en pacientes con fracaso autónomo, ya que este fármaco estimula los tres subtipos de receptores α2 -adrenérgicos. La estimulación β-adrenérgica del corazón aumenta la contractilidad ventricular y la frecuencia cardíaca, aumentando el gasto cardíaco en consecuencia. La estimulación α-adrenérgica de la vasculatura periférica provoca vasoconstricción y, con el tiempo, favorece el remodelado y la hipertrofia vascular ( Bleeke y cols., 2004 ). Se cree que los nervios simpáticos renales participan en la patogenia de la hipertensión ( DiBona, 2005 ) al provocar vasoconstricción (e hipertrofia) renal a través de los receptores α1 , estimular la liberación de renina a través de los receptores β1 y aumentar la reabsorción renal de sodio y agua a través de los receptores α1 ( fig. 3-3 ).

Figura 3-3. Efectos del aumento de la actividad nerviosa simpática renal en los tres neuroefectores renales: las células granulares yuxtaglomerulares (CYG) aumentan la velocidad de secreción de renina (VSR) al estimular los adrenorreceptores (AR) β1 , las células epiteliales del túbulo renal (T), que aumentan la reabsorción tubular renal de sodio y disminuyen su excreción en orina (VNa O) al estimular los AR α1B, y la vasculatura renal (V), al disminuir el flujo sanguíneo renal (FSR) al estimular los AR α1A. (De DiBona SE. Physiology in perspective: The wisdom of the body. Neural control of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005: 289:R633-R641, con autorización.) Herramientas de imágenes Influencias corticales Las influencias corticales son particularmente evidentes en el descenso nocturno normal de la PA, el ascenso matutino de la PA, durante el estrés físico y emocional (especialmente, en los trastornos de angustia) y en caso de reacción de bata blanca (v. cap. 2). Regulación simpática de la presión arterial a largo plazo

Como ya hemos comentado, el sistema nervioso simpático regula los cambios de la PA a corto plazo por mecanismos de sobra conocidos, como las respuestas presoras transitorias durante el estrés físico y emocional. Además, la activación mantenida de los nervios simpáticos renales puede contribuir a la regulación a largo plazo de la PA al favorecer la retención de sodio ( DiBona, 2005 ). Además, las acciones de la NA en los receptores adrenérgicos α1 constituyen un estímulo trófico para la hipertrofia del músculo cardíaco liso y vascular ( Bleeke y cols., 2004 ). En los pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda (HVI), la ANS está aumentada y predispone a la hipertrofia y la muerte súbita cardíaca ( Burns y cols., 2007 ; Schlaich y cols., 2003 ). La sobreactividad simpática mantenida se ha demostrado no sólo en la hipertensión primaria inicial, sino también en otras formas de hipertensión establecida, como la hipertensión asociada a la obesidad, la apnea del sueño, las primeras etapas de la diabetes mellitus tipo 2 y la prediabetes, la nefropatía crónica, la insuficiencia cardíaca y el tratamiento inmunosupresor con inhibidores de la calcineurina, como la ciclosporina A ( Victor y Shafiq, 2008 ). En estas condiciones, las eferencias simpáticas centrales pueden depender de la desactivación de las aferencias neurales inhibidoras (como las procedentes de los barorreceptores), la activación de otras aferencias neurales excitadoras (como las procedentes de los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo o los aferentes renales), y también de la Ang II circulante, que activa las neuronas excitadoras del tronco del encéfalo que carecen de barrera hematoencefálica ( fig. 3-2 ). Por otro lado, la ANS parece estar suprimida en el aldosteronismo primario y en el feocromocitoma ( Grassi y cols., 2008a ). Partiendo de toda esta información, revisaremos a continuación los datos que apoyan el componente neurógeno de la hipertensión primaria. Sobreactividad simpática en la hipertensión primaria En las etapas iniciales, la hipertensión primaria se asocia sistemáticamente al incremento de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco, NA en plasma y orina, excedente regional de NA, descenso de la recaptación de NA, descargas de los nervios simpáticos posganglionares periféricos y tono vasoconstrictor mediado por los receptores α-adrenérgicos en la circulación periférica ( Grassi y cols., 2008a ; Guyenet, 2006 ; Schlaich y cols., 2004 ; Victor y Shafiq, 2008 ). Esos efectos son difíciles de demostrar, en parte porque la actividad simpática es difícil de medir, especialmente en el entorno clínico. Las concentraciones plasmáticas de NA son una medición insensible. Aunque es fácil de realizar y es una medición no invasiva, el análisis de frecuencias de la variabilidad de la frecuencia cardíaca por sí solo no es una medición válida de la actividad simpática ( Taylor y Studinger, 2006 ). Las dos técnicas más modernas para cuantificar la actividad simpática en el ser humano son las mediciones con marcadores radiactivos del excedente regional de NA y la microneurografía (mediciones de la ANS con microelectrodos) ( Schlaich y cols., 2004 ; Wallin y Charkoudian, 2007 ). La primera es invasiva y requiere canulación arterial, la segunda es mínimamente invasiva, pero requiere formación especializada. Excedente regional de noradrenalina En un trabajo importante de Esler, Lambert y cols. se demuestra que la hipertensión primaria en estadio I se caracteriza por la activación simpática dirigida hacia la vasculatura renal, cardíaca y muscular esquelética ( Esler y cols., 2006 ; Schlaich y cols., 2004 ). Mediciones directas de la actividadnerviosa simpática Como puede verse en la figura 3-4 , la microneurografía proporciona mediciones directas de la ANS posganglionar, el estímulo nervioso proximal a la liberación de NA ( Guyenet, 2006 ). Se trata de una herramienta de investigación clínica poderosa ( Wallin y Charkoudian, 2007 ), pero técnicamente demasiado exigente para el estudio diagnóstico habitual. La actividad nerviosa simpática muscular (ANS muscular o ANSM) se refiere a las ráfagas espontáneas de descargas simpáticas posganglionares dirigidas a la vasculatura del músculo esquelético. La actividad está estrechamente regulada por los barorreceptores del seno carotídeo y del arco aórtico, acompañada por cambios paralelos del tono vasomotor regional y se elimina mediante bloqueo ganglionar ( Wallin y Charkoudian, 2007 ). Se trata de impulsos vasoconstrictores que liberan NA. Los valores basales de ANSM constituyen una medición válida de la actividad simpática en reposo, al menos hacia uno de los lechos vasculares principales que contribuyen a la resistencia periférica total y a la PA. En la figura 3-4 también se puede ver el ejemplo de uno de los muchos estudios que muestran valores más altos de la ANSM en sujetos hipertensos frente a los normotensos, aunque con una superposición entre los grupos ( Guyenet, 2006 ). En un estudio reciente de Grassi y cols. (2007) se eliminó la mayor parte de la superposición cuando se definió el grupo de control de sujetos normotensos con más cuidado, mediante la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) durante 24 h. Cuando se eliminaron los sujetos con hipertensión de bata blanca (sólo en el consultorio) y con hipertensión latente (PA elevada sólo fuera de la consulta del médico) del grupo de control de normotensos se obtuvieron valores medios de la ANSM un 70 % mayor en el grupo de hipertensos persistentes comparados con los normotensos. Cuando se midió la ANSM en circunstancias experimentales, fue mayor de lo normal en sujetos con hipertensión de bata

blanca o latente.

Figura 3-4. Mediciones microneurográficas de la actividad nerviosa simpática muscular (ANSM) en sujetos normotensos e hipertensos. A) diagrama esquemático que muestra el lugar de inserción del microelectrodo de registro en un haz nervioso simpático periférico que inerva los vasos sanguíneos del músculo esquelético humano. B) registros multiunitarios de la ANSM y la presión arterial (PA) en dos personas como ejemplo (parte superior) y sus datos resumen (parte inferior), que muestran valores medios de descargas nerviosas más altos en los sujetos hipertensos (HT) que en los normotensos (NT). (Imagen A modificada de Guyenet PG. The sympathetic control of blood pressure. Nat Rev Neurosci 2006;7:335-346, con autorización; Imagen B adaptada de Schlaich MP, Lambert E, Kaye DM y cols. Sympathetic augmentation in hypertension: Role of nerve firing, norepinephrine reuptake, and angiotensin neuromodulation. Hypertension 2004;43:169-175, con autorización.) Herramientas de imágenes Posibles mecanismos Hay varios mecanismos implicados en el control del sistema nervioso simpático en la hipertensión. Estrés emocional y físico La activación simpaticoadrenal aumenta la PA y la frecuencia cardíaca transitoriamente durante los episodios de estrés físico y emocional, pero queda una duda: ¿puede causar hipertensión crónica? Para Guyton, el sistema nervioso era sólo un controlador a corto plazo que ajustaba los cambios de la PA latido a latido y minuto a minuto, pero con una participación trivial en la hipertensión crónica ( Guyton, 1991 ). Por el contrario, el fisiólogo sueco Bjorn Folkow propuso que los picos adrenérgicos repetidos de la PA podrían, finalmente, dañar los vasos sanguíneos produciendo hipertensión mantenida ( Folkow, 2004 ).

A pesar de la gran cantidad de literatura científica publicada, aún no hay pruebas concluyentes de la hipótesis de Folkow ( Carroll y cols., 2001 ; Flaa y cols., 2008 ; Matthews y cols., 2004 ). El estrés psicológico es difícil de cuantificar y los factores estresantes semicuantitativos utilizados habitualmente en el laboratorio son estímulos simpáticos débiles que no reflejan el estrés de la vida real. El aumento agudo de la PA durante la prueba presora con frío (manos en agua con hielo) es un índice indirecto del aumento de la ANSM y de la reactividad vascular α-adrenérgica ( Carroll y cols. 2001 ; Chen y cols., 2008a ; Flaa y cols., 2008 ; Victor y cols., 1987 ). El patrón de la respuesta hemodinámica a otros tipos de estrés más realistas en el entorno del laboratorio puede predecir el valor de la PA en la vida real medido con monitorización ambulatoria. Por ejemplo, en un estudio de 150 adultos jóvenes normotensos y prehipertensos se detectó una respuesta de aumento del gasto cardíaco ante una tarea frustrante de seguimiento en el espejo, que predecía la elevación diurna y nocturna de la PA, pero sólo en sujetos que también mostraban indicios de problemas en su capacidad vasodilatadora periférica ( Ottaviani y cols., 2006 ). Estos últimos pueden asociarse a marcadores de la inflamación vascular y a una recuperación más lenta de las respuestas presoras inducidas por el estrés ( Ottaviani y cols., 2007 ; Steptoe y Marmot, 2005 ). En el estudio de Grassi y cols. (2007) mencionado anteriormente, la elevación de la ANSM en pacientes con hipertensión primaria demostrada fue indistinguible de la observada en pacientes con hipertensión latente o con hipertensión de bata blanca, reflejando, presumiblemente, una reactividad adrenérgica exagerada de la PA ante situaciones de la vida cotidiana o del entorno médico, respectivamente. El estrés laboral puede causar hipertensión ( Pickering, 2006 ; Uno y Kario, 2006 ). Entre las etnias minoritarias, el racismo percibido se puede asociar a una PA nocturna más alta ( Brondolo y cols., 2008 ). La NA excedente aumenta en el cerebro de pacientes con hipertensión primaria y en los que presentan trastornos de angustia ( Esler y cols., 2008a ). Reajuste de barorreceptores Aunque los barorreceptores se reajustan para defenderse de una PA más alta, su respuesta no explica la sobreactividad simpática en la hipertensión en humanos ( Schlaich y cols., 2004 ). El control barorreflejo de la frecuencia cardíaca se encuentra alterado incluso en la hipertensión leve, pero el control barorreflejo de la ANS, la resistencia vascular y la PA están bien conservados ( Guo y cols., 1983 ). Incluso el fracaso de los barorreflejos después de la resección de un tumor bilateral del cuerpo carotídeo no provoca hipertensión mantenida ( Timmers y cols., 2004 ). Efectos centrales de la angiotensina II En modelos de roedores, la Ang II puede entrar en el tronco del encéfalo a través de grupos neuronales específicos que carecen de barrera hematoencefálica, en los órganos circumventriculares, y aumentar la producción simpática central a través de un mecanismo de receptores de AT1 ( Guyenet, 2006 ). En ratas espontáneamente hipertensas, un modelo habitual de hipertensión programada genéticamente, la inhibición cerebral del SRAA en la madre gestante elimina la hipertensión en sus descendientes ( Wu y Berecek, 1993 ). Si el bloqueante del SRAA se administra por vía sistémica a las crías después del parto, la hipertensión se retrasa y atenúa, aunque no se elimina totalmente. No obstante, los bloqueantes orales del SRAA no reducen la ANSM en adultos con hipertensión primaria no complicada ( Esler y cols., 2006 ). Compresión del tronco del encéfalo Jannetta y cols., neurocirujanos de la Universidad de Pittsburgh, mantienen que la compresión pulsátil del BVLR izquierdo por un asa de la arteria cerebelosa posteroinferior puede provocar hipertensión neurógena ( Levy y cols., 2001 ). Después de desarrollar un modelo animal, han realizado una cirugía de descompresión microvascular en cientos de pacientes hipertensos, aunque no se puede confirmar la hipótesis porque se trata de observaciones no controladas en pequeñas muestras y con períodos de seguimiento cortos ( Tan y Chan, 2007 ). En un estudio reciente de un grupo independiente alemán se siguió secuencialmente a 14 pacientes con hipertensión primaria durante 24 meses después de la cirugía, utilizando MAPA y microneurografía ( Frank y cols., 2009 ) de forma repetida. La descompresión neurovascular sólo proporcionó un alivio temporal de la hipertensión, ya que la PA y la ANSM se redujeron durante los primeros 6 meses después de la cirugía, pero volvieron lentamente a los valores preoperatorios. Es necesario efectuar mayores estudios a largo plazo. La hipertensión puede ser la causa y no el resultado de la tortuosidad vascular. ¿Cuándo causa hipertensión el aumento de la ANSM? El aumento de la ANSM no causa hipertensión cuando se acompaña del descenso compensador del gasto cardíaco y de la sensibilidad del receptor α-adrenérgico a la NA ( Joyner y cols., 2008 ). Presumiblemente, la sobreactividad simpática provoca hipertensión sólo cuando fracasan estas compensaciones. El aumento de la ANSM puede producir hipertensión sólo cuando va acompañado por uno o más de los siguientes mecanismos

adicionales: Gasto cardíaco inadecuadamente «normal» ( Charkoudian y cols., 2005 ). Puede tener menos importancia en las mujeres que en los varones ( Hart y cols., 2009 ). Aumento de la sensibilidad del receptor α-adrenérgico a la NA ( Charkoudian y cols., 2005 ). Deterioro de la recaptación de NA por parte de las terminaciones nerviosas simpáticas ( Ester y cols., 2008b ). Liberación simultánea de adrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas ( Berecek y Brody, 1982 ; Floras y cols., 1988 ; Rumantir y cols., 2000 ). Procedimientos invasivos para reducir la ANS y la PA en pacientes con hipertensión resistente grave Existen dos métodos invasivos para reducir la ANS que se encuentran en las primeras etapas de su evaluación clínica para el manejo de la hipertensión grave resistente al tratamiento médico: Implantación de un marcapasos en el seno carotídeo, que ha sido objeto de estudios preclínicos ( Lohmeier y cols., 2007 ) y de un informe de un caso clínico ( Mohaupt, 2007 ), y Ablación por radiofrecuencia mediante catéter de los nervios renales, que ha sido objeto de un estudio clínico no controlado en fase 1 ( Krum, 2009 ). La reducción observada de la PA, si se confirma y se clasifica en función de la reducción de la ANS y la NA, reforzará la hipótesis de la existencia de un componente neurógeno importante, al menos en los casos más graves de hipertensión primaria. Resumen A pesar de la abundante documentación de la sobreactividad simpática en la hipertensión primaria no complicada, aún no podemos cuantificar esta contribución neurógena. La mayor parte de la investigación clínica es de tipo correlacional y transversal, se basa en los registros intraneurales de la ANS en el lecho del músculo esquelético, y no siempre refleja la ANS renal que, presumiblemente, está más implicada en la patogenia de la hipertensión arterial. Haciendo esta salvedad, pasamos a repasar los mecanismos renales. Volver al principio MECANISMOS RENALES Los riñones se consideran a la vez víctimas y culpables de la hipertensión. La hipertensión parenquimatosa renal se comentará en el capítulo 9 y la hipertensión vasculorrenal, en el capítulo 10 . A mediados del siglo xix, Richard Bright vinculó la cardiopatía hipertensiva con riñones pequeños encogidos. En la década de 1930, el trabajo fundamental de Harry Goldblatt demostró que los riñones pueden causar hipertensión. A partir de los trabajos de Guyton y sus ayudantes en la década de 1960, son muchos los autores que opinan que la disfunción renal es un requisito imprescindible para la hipertensión. Según esta teoría, el defecto fundamental de todas las hipertensiones es la incapacidad del riñón para excretar el exceso de la carga de sodio impuesto por una dieta rica en sal ( He y MacGregor, 2007 ). Exceso de sodio en la dieta como causa principal de la hipertensión La base de la participación del exceso de sodio en la dieta se acepta en general, si bien es insuficiente en la mayoría de los casos como única causa de la hipertensión arterial. La teoría es la siguiente: como nuestros ancestros prehistóricos consumían menos de 0,5 g de NaCl (< 10 mmol de sodio) al día, nuestros riñones desarrollaron un mecanismo de transporte eficiente para retener el sodio filtrado, que es beneficioso para la supervivencia durante la privación de sal y agua, pero que contribuye a la aparición de hipertensión cuando la sal es abundante en la dieta ( He y MacGregor, 2007 ). Sólo en los últimos 100 años, un período muy corto en la evolución de la humanidad, el consumo diario de NaCl en los países industrializados ha aumentado en varios órdenes de magnitud hasta 10 o 12 g al día, que sobrepasan la capacidad del riñón humano para mantener el balance de sodio ( He y MacGregor, 2007 ; Johnson y cols., 2008 ). El exceso residual del sodio corporal total, el principal catión extracelular, expande el volumen plasmático, aumenta el gasto cardíaco y activa las respuestas autorreguladoras que incrementan la resistencia vascular sistémica. El ión sodio también aumenta la contracción del

músculo liso provocada por varias sustancias vasoconstrictoras endógenas. La mayor parte del exceso de sodio de nuestras dietas no procede del salero, sino de la forma moderna de preparación de los alimentos, que añade sodio y elimina potasio. En la tabla 3-1 se muestra que nuestros antepasados herbívoros probablemente consumían menos de 10 mmol de sodio al día, mientras que nuestros antepasados carnívoros podrían haber consumido hasta 30 mmol al día ( Eaton y cols., 1996 ). La fisiología humana evolucionó en un ambiente pobre en sodio y rico en potasio, y parece que estamos mal preparados para hacer frente a la exposición actual a mucho sodio y poco potasio ( Adrogue y Madias, 2007 ). Nuestra preferencia actual por el consumo de sal probablemente sea un gusto adquirido, que se podría desarrollar al principio de la infancia ( Zinner y cols., 2002 ). Los datos que vinculan la ingestión de sal en la dieta con la hipertensión son abrumadores y proceden de varias líneas de investigación: Estudios epidemiológicos En los países subdesarrollados, las personas que ingieren poco sodio tienen poca o ninguna incidencia de hipertensión y su PA no aumenta con la edad, al contrario de lo que sucede en los países industrializados y en vías de desarrollo ( Denton y cols., 1995 ; Page y cols., 1981 ). Por ejemplo, los indios Yanomami del norte de Brasil, que sólo excretan alrededor de 1 mmol de sodio al día, tienen una PA promedio de 107/67 mm Hg en el caso de los varones y de 98/62 mm Hg en el caso de las mujeres de 40 a 49 años de edad ( Oliver y cols., 1975 ).

Nutriente

Dieta al final del paleolítico (suponiendo el 35 % de carne)

Dieta estadounidense actual

Energía total de la dieta (%)

Proteínas

30

12

Hidratos de carbono

45-50

46

Grasas

20-25

42

1,41

0,44

Fibra (g/día)

86

10-20

Sodio (mg)

604

3 400

6 970

2 400

12:1

0,7:1

1 520

740

Proporción de grasas poliinsaturadas:saturadas

Potasio (mg)

Cociente potasio:sodio

Calcio (mg)

Datos de Eaton SB, Eaton SB III, Konner MJ, Shostak M. An evolutionary perspective enhances understanding of human nutritional requirements. J Nutr 1996;126:1732-1740.

La ausencia de hipertensión puede atribuirse a otras diferencias en el estilo de vida, pero las comparaciones realizadas en grupos con condiciones de vida similares relacionan la PA más directamente con el grado de consumo de sal en la dieta ( Page y cols., 1981 ). En los países en desarrollo, la incorporación al modo de vida urbano, que incluye el aumento del consumo de sal, produce hipertensión ( Lawes y cols., 2008 ). Y aunque no se adopte un estilo de vida urbano, la hipertensión tiende a presentarse en las tribus subdesarrolladas que consumen una dieta rica en sal ( Page y cols., 1981 ).

Figura 3-5. Representación de la diferencia en la presión arterial sistólica durante 30 años (edad 55 menos edad 25) en relación con la mediana de la excreción urinaria de sodio en 52 poblaciones. (Modificado de Stamler J, Elliott P, Dyer AR y cols. Commentary: sodium and blood pressure in the Intersalt study and other studies. BMJ 1996;312:1285-1287.) Herramientas de imágenes En la mayoría de los grandes estudios poblacionales se ha observado una correlación significativa entre el consumo de sal y el desarrollo de hipertensión ( Chien y cols., 2008 ; Khaw y cols., 2004 ; Zhou y cols., 2003 ), aunque no en todos ( Smith y cols., 1988 ). Los datos más robustos proceden del estudio Intersalt, en el que se midieron los electrólitos en orina de 24 h y la PA en 10 079 varones y mujeres de 20 a 59 años de edad en 52 centros distribuidos por todo el mundo ( Intersalt Cooperative Research Group, 1988 ; Elliott y cols., 1996 ). En todos los centros hubo una correlación positiva entre la excreción de sodio y la PA tanto sistólica como diastólica, pero una asociación aún más significativa entre la excreción de sodio y las variaciones de la PA con la edad ( fig. 3-5 ). Se encontraron pocas poblaciones cuyo consumo de sodio fuera del orden de 50 a 100 mmol por día (3 g de NaCl), dentro del umbral en que se sitúa el efecto del sodio sobre la PA ( fig. 3-6 ). Estudios de migración La migración de las personas de entornos rurales con consumo bajo de sal a un entorno urbano con consumo elevado se acompaña de aumento de la PA ( He y cols., 1991 ; Poulter y cols., 1990 ). Intervenciones en la alimentacióna nivel poblacional Es muy difícil reducir la ingestión de sal a nivel poblacional aplicando únicamente un asesoramiento dietético. Sin embargo, cuando esta medida ha tenido éxito, se ha reducido la PA a nivel poblacional ( Forte y cols., 1989 ; Takahashi y cols., 2006 ).

Figura 3-6. Probable asociación entre el aporte habitual de sodio en la dieta y la prevalencia de hipertensión en grandes poblaciones. (Modificado de Kaplan NM. Dietary salt intake and blood pressure. JAMA 1984;251:1429-1430. Copyright 1984, American Medical Association.) Herramientas de imágenes En un estudio aleatorizado sobre educación dietética personalizada que comparó 224 voluntarios sanos de una comunidad rural del norte de Japón con 224 voluntarios de una comunidad control, el descenso de la excreción de NaCl en orina de sólo 2 g al día en el grupo de intervención se acompañó del descenso de 3 mm Hg de la PA sistólica ( Takahashi y cols., 2006 ). Durante los últimos 30 años se ha llevado a cabo en Finlandia una campaña nacional exhaustiva para reducir la ingestión de sal en un tercio, después de la cual se ha conseguido reducir la PA sistólica y diastólica media poblacional en 10 mm Hg, junto a un descenso del 75 %-80 % de la mortalidad por cardiopatía coronaria ( Karppanen y Mervaala, 2006 ). Canadá está siguiendo sus pasos ( Campbell y Spence, 2008 ). Para conseguir efectos mayores se requiere una regulación social y gubernamental de la industria alimentaria, ya que el 75 %-80 % de la sal de la dieta procede de la preparación de los alimentos. Estudios sobre alimentación

Cuando se restringe la ingestión de sodio en los sujetos hipertensos, se reduce su PA. Pueden producirse descensos espectaculares de la PA después de una restricción estricta de sodio ( Kempner, 1948 ), mientras que una restricción menos estricta hasta un nivel de 100 mEq al día (5-6 g de NaCl) reduce la PA más modestamente, en 5/3 mm Hg como media ( He y MacGregor, 2007 ), como se describirá en el capítulo 6 . Cuando los sujetos prehipertensos restringen moderadamente su ingestión de sodio, se reduce su progresión a hipertensión avanzada ( Stamler y cols., 1989 ; Whelton y cols., 1998 ). Aunque los estudios de intervención a largo plazo que se inician con lactantes y niños para confirmar que la restricción de sodio puede prevenir la hipertensión en los seres humanos o que el exceso de sodio puede producirla no son fáciles, un metaanálisis reciente mostró que dicha reducción tiene efectos beneficiosos a corto plazo ( He y MacGregor, 2006 ). En diez estudios en los que se incluyó un total de 966 niños y adolescentes, la PA se redujo un promedio de 1,1/1,2 mm Hg después de reducir la ingestión de sal en un 42 % durante una media de 4 semanas. En tres estudios en los que se incluyeron 551 lactantes, la PA sistólica descendió 2,5 mm Hg después de reducir la ingestión de sal en un 54 % durante una media de 8 semanas. Estudios en primates no humanos Como se puede ver en la figura 3-7 , los datos más llamativos sobre la hipertensión inducida por la sal proceden de un estudio efectuado en chimpancés en libertad, la mitad de los cuales recibió cantidades progresivamente crecientes de sodio en su comida, mientras que la otra mitad continuaba con su dieta normal baja en sodio ( Denton y cols., 1995 ). Durante las 89 semanas en que los animales recibieron sodio extra, la PA se elevó un promedio de 33/10 mm Hg, volviendo a los valores basales después de 20 semanas sin sodio añadido. En concordancia con la variable sensibilidad al sodio, la PA sólo se elevó en 7 de 10 chimpancés a los que se añadió sodio. Un aspecto importante es que la ingesta de sal de los chimpancés varió de 0,5 g al día (equivalente a la de nuestros predecesores) hasta 10-15 g al día (equivalente a nuestra dieta moderna rica en sal). Estudios de genética humana La alteración de la excreción renal de sodio es la vía final común que media prácticamente en todas las causas monogénicas poco frecuentes de la hipertensión en humanos ( Lifton y cols., 2001 ), como comentaremos más adelante en esta sección. La sal como causa de lesión orgánica, además de la presión arterial En la mayoría de los estudios clínicos, aunque no en todos ( Geleijnse y cols., 2007 ), se demostró que una dieta rica en sal, además de aumentar la PA, es un factor de riesgo independiente de lesión orgánica que provoca episodios cardiovasculares mortales y no mortales, incluido el ictus ( Perry y Beevers, 1992 ), la rigidez aórtica ( du Cailar y cols., 2004 ), la hipertrofia cardíaca y la disfunción diastólica ( Frohlich, 2008 ; Pimenta y Calhoun, 2007 ) y la insuficiencia renal ( Pimenta y Calhoun, 2007 ). Como si estas lesiones no fueran suficientes, una dieta rica en sal también aumenta el riesgo de cáncer gástrico mortal ( Joossens y cols., 1996 ) y cataratas ( Cumming y cols., 2000 ).

Figura 3-7. Se estudió un grupo de 22 chimpancés mantenidos en pequeños grupos sociales estables durante un tiempo prolongado y alimentados con dieta de frutas y verduras con la adición de una fórmula de lactante. Los 12 animales de control (círculos blancos, línea de puntos) no experimentaron modificaciones de las condiciones durante 2,4 años ni variaciones significativas de la presión arterial (PA) sistólica, diastólica o media (media ± error estándar de la media). En los 10 animales experimentales (círculos negros, línea continua) se añadieron a la fórmula de lactante 5 g de NaCl al día durante 19 semanas, 10 g al día durante 3 semanas y 15 g al día durante 67 semanas. A continuación hubo un período de 20 semanas sin adición de sal. La significación del aumento de la PA con respecto a la media de tres determinaciones basales fue la siguiepte: * p < 0,05, ** < 0,0021; la significación de la diferencia entre los grupos experimental y control fue: * p < 0,05, *** p < 0,001. (Modificado de Denton D, Weisinger R, Mundy NI y cols. The effect of increased salt intake on blood pressure of chimpanzees. Nat Med 1995;1:1009-1016.) Herramientas de imágenes

Mecanismos dependientes del volumen

Autorregulación

Producción de esteroides endógenos similares a ouabaínaa

Mecanismos independientes del volumen

Efectos en el sistema nervioso central mediados por angiotensina

Aumento de la actividad del sistema nervioso simpático

Hipertrofia de mioblastos cardíacos y de la contractilidad de las células del músculo liso vascular

Aumento de la producción del factor nuclear κB

Aumento de la expresión del receptor AT1 en el tejido renal Aumento de la producción del factor β transformador del crecimiento

a

La expansión del volumen extracelular induce la producción de esteroides similares a ouabaína con deterioro de la bomba de sodiopotasio trifosfatasa y aumento del sodio intracelular. La actividad del intercambiador de sodio/calcio aumenta el calcio en el citosol, lo que provoca vasoconstricción y aumento de la resistencia vascular periférica. Adaptado de Rodriguez-Iturbe B, Romero F, Johnson U. Pathophysiological mechanisms of salt-dependent hypertension. Am J Kidney Dis 2007a;50:655-672.

¿Cómo aumenta la sal la presión arterial? A pesar de la evidencia científica, no existe una explicación sencilla para la forma en que la gula de sal eleva la PA. Hay muchas posibilidades: la sal promueve la vasoconstricción, el remodelado vascular y la hipertensión por mecanismos tanto dependientes como independientes del volumen ( Rodríguez-Iturbe y cols., 2007a ) ( tabla 3-2 ). Mecanismos dependientes del volumen El sodio, principal catión extracelular, es el mayor determinante del volumen de líquido extracelular que de forma cíclica regula la precarga cardíaca y el gasto cardíacos. El aumento del gasto cardíaco puede iniciar la hipertensión, pero para mantenerla parece necesaria la vasoconstricción de vasos pequeños o bien la rigidez de vasos grandes. Existen dos teorías, la autorregulación y los compuestos endógenos de tipo ouabaína, sobre los mecanismos dependientes del volumen. Autorregulación El proceso de autorregulación fue descrito por primera vez por Borst y Borst-De Geus (1963) y demostrado experimentalmente por Guyton y Coleman (1969) . Según esta hipótesis, la retención renal de sodio neta es el episodio inductor de todos los estados hipertensos. El aumento del volumen sanguíneo aumenta la precarga cardíaca y, por tanto, el gasto cardíaco, que, a su vez, aumenta la perfusión de los tejidos periféricos. Cuando la perfusión tisular excede las demandas metabólicas, las arterias de resistencia se contraen y, por tanto, se reduce la sobreperfusión, eso sí, a «expensas» del incremento de la resistencia vascular sistémica y la PA. El aumento resultante de la poscarga cardíaca devuelve el gasto cardíaco a la normalidad. El término autorregulación significa que la respuesta vasoconstrictora es

una propiedad intrínseca del músculo liso vascular y no requiere aferencias hormonales o nerviosas.

Figura 3-8. Variaciones progresivas de importantes variables del aparato circulatorio durante las primeras semanas en la hipertensión por sobrecarga de volumen. La elevación inicial del gasto cardíaco es la causa básica de la hipertensión. Con posterioridad, el mecanismo de autorregulación normaliza prácticamente el gasto cardíaco y al mismo tiempo produce un aumento secundario de la resistencia periférica total. (Modificado de Guyton AC. Kidneys and fluids in pressure regulation. Hypertension 1992;19 (Suppl 1):12-18.) Herramientas de imágenes Guyton demostró por primera vez la conversión de un alto gasto cardíaco a una resistencia vascular sistémica alta, con un gasto cardíaco inadecuadamente normal durante varios días de infusión de volumen en perros con descenso de la masa renal ( Guyton, 1992 ) ( fig. 3-8 ). Su concepto se ha confirmado en estudios realizados en humanos, que indicaron que existía conversión durante una o dos décadas

desde un gasto cardíaco inicialmente alto al aumento posterior de la resistencia vascular sistémica ( Julius y cols., 1991 ). La autorregulación es una propiedad de las arterias pequeñas y, por tanto, puede que no tenga nada que ver con la HSA en ancianos, que afecta principalmente a las arterias de conducción grandes ( Franklin, 2005 ). Puede ser más importante en la dependencia de volumen de la hipertensión diastólica y de la hipertensión parenquimatosa renal (v. cap. 9). Compuestos endógenos tipo ouabaína Haddy y Overbeck (1976) y Blaustein (1977) fueron los primeros en proponer la teoría de que los inhibidores endógenos similares a ouabaína (OE) de la Na+/K+-ATPasa participan en la vasoconstricción periférica de la hipertensión provocada por la sal. De acuerdo con esta teoría, que ha ido evolucionando a lo largo de 40 años ( fig. 3-9 ), la retención de sal puede estimular las células glomerulares suprarrenales para liberar OE (glucósidos cardíacos) que inhiben la Na+/K+-ATPasa en el músculo liso vascular y en el músculo cardíaco. El incremento resultante del flujo de sodio provoca que el intercambiador de Na+/Ca2+ (NCX) aumente el Ca2+ en el citosol, con lo que aumenta la vasoconstricción y la contractilidad cardíaca, además de la hipertrofia cardíaca y vascular dependientes de Ca2+ ( Iwamoto, 2007 ).

Figura 3-9. Vía propuesta mediante la cual el intercambio Na+/Ca2+ regula la hipertensión sensible a la sal. El consumo elevado de sal provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de glucósidos cardíacos endógenos que inhiben la Na+/K+-ATPasa. Esto se traduce en un aumento de la concentración de Na+ en la membrana subplasmática del músculo liso arterial, que eleva la concentración de Ca2+ en el citosol a través del intercambiador de Na+/Ca2+ (NCX1) y, por tanto, aumenta el tono arterial y produce hipertensión. SEA0400, un inhibidor del NCX1, y el PTS2238, un antagonista de la ouabaína, bloquean la entrada de Ca2+ y reducen la PA en modelos experimentales de hipertensión sensible a la sal. (Modificado de Iwamoto T y cols. Na+/Ca2+ exchange as a drug target. Insights form molecular pharmacology y genetic engineering. Ann NY Acad Sci 2007;1009:516-528, con autorización.)

Herramientas de imágenes Los inhibidores específicos del NCX reducen bruscamente la PA en varios modelos de hipertensión sensible a la sal en ratas, pero no afectan a la PA en ratas normotensas o hipertensas cuya enfermedad no es sensible a la sal ( Iwamoto, 2007 ). Por tanto, estos inhibidores y los inhibidores de la ouabaína son prometedores como nuevos fármacos específicos para pacientes con hipertensión sensible a la sal. Mecanismos independientes del volumen En trabajos más recientes se ha resaltado la importancia de varios de los mecanismos independientes del volumen de la hipertensión inducida por la sal, que se enumeran en la tabla 3-2 : Pequeños incrementos del sodio sérico pueden aumentar el flujo de salida simpático central ( de Wardener y cols., 2004 ). Los canales de sodio de los órganos subfornicales detectan pequeños incrementos de sodio en el LCR ( Orlov y Mongin, 2007 ). El sodio extracelular estimula la liberación renal de NF-κB y otras citocinas proinflamatorias que producen un estado crónico de inflamación renal ( Rodríguez-Iturbe y cols., 2007b ). El sodio extracelular estimula la producción del factor β transformador del crecimiento, TGF-β, una citocina profibrótica que favorece el remodelado vascular y la hipertensión. En los ratones que no tienen emilina-1, un inhibidor endógeno del TGF-β, se desarrolla hipertensión sensible a la sal ( Zacchigna y cols., 2006 ). El sodio extracelular aumenta la expresión de los receptores tipo 1 de Ang II en el riñón ( Gu y cols., 1998 ). La aldosterona no causa problemas cuando se restringe el sodio de la dieta, pero se convierte en una toxina cardíaca, vascular y renal, que favorece la inflamación y la fibrosis, cuando el sodio de la dieta es abundante ( Pimenta y Calhoun, 2006 ). Sensibilidad y resistencia a la sal La mayoría de los adultos ha ingerido una dieta rica en sodio desde su infancia, pero sólo una parte de ellos habrá desarrollado hipertensión a los 55 años, lo que indica que el grado de sensibilidad de la PA al sodio es variable ( Rodriguez-Iturbe y cols., 2007a ). En el modelo de ratas desarrollado por Lewis K. Dahl, las ratas sensibles a la sal de cepas endogámicas siguen siendo normotensas con una dieta baja en sal, pero desarrollan hipertensión con una dieta rica en sal, mientras que las ratas resistentes a la sal siguen siendo normotensas incluso cuando reciben una dieta rica en sal ( Dahl y Heine, 1975 ). Por tanto, la hipertensión sensible a la sal se considera un ejemplo clásico de interacción genentorno. Pero, en el hombre, la sensibilidad a la sal también puede ser adquirida, por ejemplo, por el aumento de peso, por una dieta baja en potasio, por una lesión renal inespecífica o por una lesión renal progresiva secundaria a una hipertensión no controlada. La sensibilidad, y la resistencia a la sal, pueden deberse a mecanismos que son tanto intrínsecos como extrínsecos al riñón ( tabla 3-3 ). Hipertensión e hipotensión monogénicasen el hombre El estudio de los rasgos mendelianos poco frecuentes del grupo de Richard Lifton y otros autores ha identificado 20 genes en los cuales las mutaciones homocigotas causan varias formas familiares de hipo o hipertensión ( Lifton y cols., 2001 ). Cabe destacar que cada una de estas mutaciones afecta a la PA principalmente mediante la alteración de la capacidad de excreción renal de sodio, como se muestra en la figura 3-10 . Para mantener el equilibrio hidroelectrolítico, los riñones reabsorben normalmente más del 99 % de la carga de sodio filtrado, de la siguiente forma: el 60 % del sodio filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal mediante intercambio de Na+/H+, el objetivo de la acetazolamida; el 30 % en la rama ascendente gruesa del asa de Henle por el transportador Na+/K+/2Cl-, el objetivo de los diuréticos del «asa»; el 7 % en el túbulo contorneado distal mediante el cotransportador de Na+/Cl-, el objetivo de los diuréticos tiazida y el 2 % en el tubo colector cortical a través del canal epitelial de sodio (ENaC), que se activa por la aldosterona (dentro del grupo efector del SRAA) y es el objetivo de los antagonistas de la aldosterona. En los trastornos familiares con hipotensión, por ejemplo, en los síndromes de Bartter y Gitelman, las mutaciones que causan la enfermedad deterioran los transportadores sensibles a diuréticos provocando pérdida de sal e hipotensión hipovolémica ( Lifton y cols., 2001 ). Normalmente se presentan en el período neonatal o al inicio de la infancia. En los trastornos hipertensivos familiares, las mutaciones que causan la enfermedad aumentan la actividad del ENaC, directamente como

en el síndrome de Liddle o indirectamente debido a la sobreproducción de mineralocorticoides, como en el aldosteronismo tratable con glucocorticoides o la desregulación del receptor de mineralocorticoides, como en la hipertensión exacerbada por el embarazo ( Lifton y cols., 2001 ). El resultado neto es una hipertensión grave sensible a la sal que se presenta en las primeras dos décadas de vida. El pilar del tratamiento consiste en utilizar diuréticos específicos. Si éstas u otras mutaciones participan en la hipertensión primaria común en la población general se comentará más adelante en este capítulo. En este momento, basta con decir que se trata de experimentos de la naturaleza extremos, que demuestran que el manejo renal de sodio puede tener efectos espectaculares en la PA del ser humano. No obstante, y como veremos a continuación, definir los grados más moderados de resistencia y sensibilidad al sodio en el ser humano requiere aplicar una metodología de investigación clínica estricta que, en general, es demasiado engorrosa para su uso clínico habitual. Metodología para la investigación clínica Desde que Luft y cols. (1977) y Kawasaki y cols. (1978) describieran respuestas variables de la PA a períodos cortos de aporte bajo y alto de sodio se han utilizado numerosos protocolos para determinar la denominada sensibilidad al sodio, con resultados variables ( de la Sierra y cols., 2002 ). Weinberger y cols. (1986) definieron la sensibilidad al sodio como una disminución igual o superior a 10 mm Hg en la PA media con respecto a las cifras medidas después de una infusión durante 4 h de 2 l de solución salina normal, en comparación con las cifras medidas por la mañana después de un día con una dieta de 10 mmol de sodio, durante el que se administraron tres dosis orales de furosemida a las 10 de la mañana, las 2 de la tarde y las 6 de la tarde. Utilizando este criterio, estos investigadores observaron que el 51 % de los hipertensos y el 26 % de los normotensos eran sensibles al sodio. En la mayoría de los estudios, la PA es más sensible a la sal en las personas que son más mayores, tienen sobrepeso o hipertensión o son de ascendencia africana ( Luft y Weinberger, 1997 ).

Defectos genéticos

Variantes y polimorfismos genéticosa

Mutaciones genéticas de los canales y transportadores renales de sodiob

Mecanismos sistémicos

Aumento del tono simpático

Supresión insuficiente del sistema renina-angiotensina-aldosterona

Descenso de la actividad del péptido natriurético auricular

Descenso de la hormona γ estimulante de los melanocitos

Insulina, síndrome metabólico

Hiperuricemia

Mecanismos renales

Defectos específicos

Sobreactividad del receptor de la endotelina (A)

Deterioro de la acción de la endotelina 1 y la endotelina (B) en el tubo colector

Descenso de la actividad de la dopamina (desacoplamiento)

Defectos inespecíficos

Descenso del número de nefronas

Sobreproducción renal del TGF-β inducida por sodio (progresión de la NC)

Descenso de la actividad del sistema calicreína-cinina

Deterioro de la síntesis de 20-HETE y descenso de las concentraciones de epooxigenasa

Incremento de origen renal de la actividad del sistema nervioso simpático

Estrés oxidativo intrarrenal

Aumento de la angiotensina II intrarrenal

Inflamación tubulointersticial

a

Aldosteronismo tratable con glucocorticoides, la variante p.Gly460Trp del gen α-aducina, la variante p.Gly40Ser del gen del glucagón, mutaciones de la cinasa regulada por glucocorticoides, familias de genes involucradas en el metabolismo del ácido araquidónico (genotipo SS [homocigoto para un pequeño número de repeticiones] del gen de la prostaciclina sintetasa humana), polimorfismos de angiotensinógeno. b

Mutaciones de las subunidades β y γ del ENaC sensible a la amilorida (síndrome de Liddle), cotransporte de sodio-cloruro (síndrome de Gitelman), cotransporte de sodio-potasio-cloruro, canales de potasio y cloruro (síndrome de Bartter), cinasas WNK1 y WNK4 (síndrome de Gordon), aldosterona sintasa/11β-hidroxilasa (aldosteronismo tratable con glucocorticoides), 11β-hidroxilasa/11βhidroxilasa (hiperplasia suprarrenal), receptor de mineralocorticoides, 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (exceso aparente de mineralocorticoides), receptor de mineralocorticoides (hipertensión inducida por progesterona), seudohipoaldosteronismo. 20-HETE, ácido 20-hidroxiaraquidónico; NC, nefropatía crónica; TGF-β, factor β transformador del crecimiento. Adaptado de Rodriguez-Iturbe B, Romero F, Johnson RJ. Pathophysiological mechanisms of salt-dependent hypertension. Am J Kidney Dis 2007a: 50:655-672.

El aumento de reactividad de la PA secundaria a la prueba presora por frío puede ser una forma más sencilla de identificar a los sujetos con PA sensible al sodio ( Chen y cols., 2008a ). Una ingestión elevada de sodio en la dieta (en relación con el potasio) puede actuar tanto a nivel central para aumentar la reactividad simpática a muchos estímulos, como el estrés por frío, como a nivel periférico, para aumentar la reactividad vascular a la NA liberada en las terminaciones nerviosas.

Importancia de la natriuresis por presión En las personas normotensas, cuando la PA aumenta también lo hace la excreción renal de sodio y agua, lo que disminuye el volumen de líquido y normaliza la PA: el fenómeno de la natriuresis por presión. Utilizando experimentos en animales y modelos informatizados, Guyton (1961 ; 1992 ) consideró que la regulación del volumen de líquido corporal por los riñones era el mecanismo dominante en el control a largo plazo de la PA, el único de los numerosos controles reguladores que posee un poder mantenido e infinito. Por tanto, si aparece hipertensión, este autor razonó que algo debe ir mal en el mecanismo de control de la natriuresis por presión; de otro modo, la PA recuperaría los valores normales. Apoyo experimental El concepto está basado en un fundamento sólido: cuando se eleva la PA, el riñón normal excreta más sal y agua, esto es, se produce natriuresis por presión ( Selkurt, 1951 ). La curva que relaciona PA con excreción de sodio es abrupta ( fig. 3-11 ). Una pequeña variación en la presión de perfusión renal produce una gran variación en la tasa de excreción de sodio y agua, actuando como un poderoso estabilizador en retroalimentación negativa de la PA sistémica. Al elevarse la PA, el aumento de la presión de perfusión renal da lugar a una disminución de la reabsorción de sodio, en particular en la médula, en la rama ascendente gruesa del asa de Henle ( Cowley 2008 ; Dickhout y cols., 2002 ). En consecuencia, los volúmenes de líquido corporal se contraen lo suficiente como para bajar la PA a los valores de normalidad previos.

Figura 3-10. Mutaciones que alteran la presión arterial en el ser humano. Diagrama de una nefrona, la unidad de filtración del riñón. Se indican las vías moleculares que median la reabsorción de NaCl en células renales individuales situadas en la rama ascendente gruesa del asa de Henle (RAG), túbulo contorneado distal (TCD) y túbulo colector cortical (TCC), junto a la vía del sistema renina-angiotensina, el principal regulador de la reabsorción renal de sal. Asimismo, se indican las enfermedades hereditarias que afectan a estas vías, subrayándose los trastornos hipertensivos. Ang I, angiotensina I; Ang II, angiotensina II; ARG, aldosteronismo tratable con glucocorticoides; 11β-HSD2, 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2; DOC, desoxicorticosterona; EAM, exceso aparente de mineralocorticoides; ECA, enzima conversora de angiotensina; PHA1, seudohipoaldosteronismo de tipo 1; RMC, receptor de mineralocorticoides; TP, túbulo proximal. (Adaptado de Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell 2001;104:545-556.) Herramientas de imágenes

Figura 3-11. Análisis gráfico de la regulación de la presión arterial por el sistema renal de control de la presión del volumen de líquido. La presión se aproxima continuamente al punto en que la curva de función renal corta la línea de aporte neto (es decir, presión de equilibrio). (Modificado de Guyton AC. Kidneys and fluids in pressure regulation. Hypertension 1992;19 (Suppl 1):12-18.) Herramientas de imágenes Reajuste de la natriuresis por presión En los pacientes con hipertensión primaria, al igual que en cualquier forma genética de hipertensión experimental, el reajuste de la curva de presión-excreción de sodio evita que la PA se normalice, de modo que el equilibrio de líquidos sólo se mantiene en presencia de una PA aumentada ( Mayer, 2008 ). Gran parte del trabajo de Guyton, Hall, Brands y cols. ( Hall y cols., 1996b ) muestra la importancia del reajuste como causa de la hipertensión y no como una mera adaptación ante el aumento de la PA. Este reajuste explica por qué se produce la retención de sodio cuando se reduce la PA utilizando fármacos no diuréticos.

Figura 3-12. Esquema del reajuste de la natriuresis por presión en la hipertensión. Se muestran las relaciones en estado de equilibrio entre presiones arteriales y excreción de sodio (igual al aporte) en hipertensión esencial tanto sensible como insensible a la sal. (Modificado de Hall JE, Brands MW, Henegar JR. Angiotensin II and long-term arterial pressure regulation. J Am Soc Nephrol 1999;10:S258-S265.) Herramientas de imágenes Como se observa en la figura 3-12 , se puede desplazar toda la curva a la derecha o se puede disminuir la pendiente, dependiendo del tipo de lesión renal que, a su vez, se refleja en la distinta sensibilidad al sodio ( Hall y cols., 1996a ). La hipertensión resistente a la sal se caracteriza por un desplazamiento paralelo de la curva de presión-natriuresis, mientras que la hipertensión sensible a la sal se acompaña de un cambio de la pendiente, un incremento o descenso exagerados de la PA cuando aumenta o disminuye el aporte de sodio, respectivamente. Mecanismos de reajuste La natriuresis por presión, y el reajuste que se produce debido a la hipertensión, están mediados en primer lugar, y sobre todo, por cambios en el transporte tubular de sodio sin modificaciones en la filtración glomerular ( Cowley, 2008 ; Johnson y cols., 2008 ). En amplios estudios en ratas de Cowley (2008) se identifica la médula renal exterior como el lugar clave en el que se produce la natriuresis por presión. La médula renal es excepcionalmente vulnerable a los procesos isquémicos, por varias razones. La extracción de oxígeno ya se encuentra casi en el máximo en situaciones de reposo para mantener la actividad basal de los transportadores de sodio dependientes de energía, que están muy concentrados en esta parte del riñón. Con el aumento brusco de la PA, el flujo sanguíneo medular debe aumentar para satisfacer las demandas de energía de dichos transportadores. En otras palabras, el flujo sanguíneo de la médula renal debe tener una baja autorregulación si ocurre una natriuresis por presión. El deterioro de la regulación del flujo sanguíneo medular altera la natriuresis por presión, y esto es evidente en prácticamente todos los modelos de hipertensión en ratas. La tabla 3-3 contiene algunos de los muchos mecanismos explicativos que subyacen en el desplazamiento hacia la derecha en la curva de

natriuresis por presión. Entre ellos, se incluye el aumento de los mecanismos vasoconstrictores medulares o el deterioro de los mecanismos vasodilatadores medulares, ambos son mecanismos autocrinos que son intrínsecos a los mecanismos neurohormonales renales y extrarrenales. Mecanismos intrarrenales Los mejores datos, aunque sea en roedores, indican un desequilibrio entre la sobreactivación del SRAA, que reduce el flujo sanguíneo medular renal, y una vía del óxido nítrico (NO) defectuosa, que normalmente mantiene el flujo sanguíneo medular y protege frente a la hipertensión ( Dickhout y cols., 2002 ). SRAA intrarrenal El SRAA es un mecanismo fundamental para regular el manejo renal de sodio y produce la mayor parte de sus efectos biológicos a través de los receptores AT1 . En el riñón, los receptores AT1 estimulan la vasoconstricción en la médula renal e incrementan la reabsorción de sodio. En los experimentos con trasplantes renales cruzados entre ratones con y sin alteraciones provocadas en el gen del receptor AT1 de Crowley y Coffman (2008) se resalta la importancia de estos receptores en la regulación normal de la PA y en la génesis de la hipertensión dependiente de Ang II. Por otra parte, los receptores AT1 cerebrales regulan el apetito de sal y la sed y modulan la liberación de vasopresina. Los receptores AT1 suprarrenales potencian la secreción de aldosterona, el principal mineralocorticoide. Como se ha demostrado en varias ocasiones, la Ang II provoca un desplazamiento hacia la derecha de la curva de natriuresis por presión ( Hall y cols., 1996b ). El efecto es potente, ya que la retención de sodio aumenta mucho con concentraciones de Ang II muy inferiores a las necesarias para provocar la vasoconstricción. Tal como se muestra en la figura 3-13 , en la médula de la rata, la Ang II provoca, en condiciones normales, una señal coordinada para el calcio en los pericitos de los vasos rectos descendentes (promoviendo la vasoconstricción) y las células epiteliales tubulares de la rama ascendente gruesa (provocando la liberación de NO, un potente vasodilatador que difunde hacia los vasos rectos adyacentes y anula la vasoconstricción dependiente de Ang II) ( Dickhout y cols., 2002 ). El balance entre los factores vasoconstrictores y vasodilatadores se denomina «interferencia tubulovascular». También participan otros factores vasoconstrictores, como las especies reactivas de oxígeno (tanto los superóxidos como el peróxido de hidrógeno [H2 O2 ]). Los factores vasodilatadores relacionados son la ciclooxigenasa (COX-2) y las prostaglandinas (PGE2 ) ( Cowley, 2008 ). Cualquier desequilibrio puede provocar isquemia medular, alteración de la natriuresis por presión e hipertensión inducida por sal. Uno de los motivos por los que el SRAA es tan importante en el manejo renal de sodio podría ser que la Ang II se encuentra concentrada selectivamente en el riñón. Navas y cols. han demostrado que las concentraciones intrarrenales de Ang II son varias veces mayores que las concentraciones en sangre circulante, ya que el riñón la produce y secuestra activamente ( Kobori y cols., 2007 ). En varias formas experimentales de hipertensión se demuestra que las concentraciones renales de Ang II están elevadas, incluso cuando las concentraciones plasmáticas son normales o bajas. Por tanto, la sobreactividad selectiva del SRAA intrarrenal podría causar la hipertensión incluso cuando la actividad sistémica del SRAA esta suprimida en su mayor parte o es «inadecuadamente normal» según los análisis de sangre extrarrenal (es decir, la actividad de la renina plasmática [ARP]), como sucede en la mayoría de los casos de hipertensión primaria en el ser humano. Mientras que los receptores AT1 favorecen la retención de sodio, los receptores AT2 parecen favorecer la natriuresis, mediada en parte por la liberación de NO ( Carey y Padia, 2008 ). Los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA), que bloquean selectivamente los receptores AT1 , inducen la natriuresis en roedores al desenmascarar y activar los receptores AT2 en el túbulo proximal ( Carey y Padia, 2008 ). A pesar del abundante apoyo experimental, esta teoría no se ha verificado aún en pacientes, ya que no disponemos de antagonistas selectivos del receptor AT2 que puedan utilizarse en seres humanos. Existen otros dos sistemas que pueden contrarrestar la retención de sodio mediada por el receptor AT1 que merecen un comentario. Sistema dopaminérgico renal La dopamina provoca natriuresis en roedores y seres humanos, al estimular los receptores de dopamina (D1 ). Las células del túbulo proximal renal pueden sintetizar la dopamina localmente a partir de la L-dopa y, según los estudios de ratones sin receptores de dopamina, el sistema dopaminérgico intrarrenal permite explicar la mitad de la excreción renal de sodio observada durante la carga de sal ( Wang y cols., 2008e ). Los receptores renales de dopamina están desacoplados en modelos genéticos de hipertensión en ratas ( Rodriguez-Iturbe y cols., 2007b ) y durante el estrés oxidativo ( Banday y cols., 2008 ).

Figura 3-13. Modelo que resume las acciones de la angiotensina II (Ang II) en la rama ascendente gruesa medular (RAGm) y los vasos rectos descendentes adyacentes. La Ang II aumenta la concentración intracelular de Ca2+ [Ca2+]i en los pericitos de los vasos rectos descendentes y la reduce en el endotelio de los vasos rectos descendentes. También aumenta el óxido nítrico (NO) en los pericitos de los vasos rectos descendentes, pero sólo cuando estas células se encuentran cerca de los túbulos que rodean la RAGm. La Ang II aumenta las concentraciones intracelulares de Ca2+ y NO en las RAGm, incluso en túbulos aislados. Todo esto indica que la Ang II ejerce un efecto constrictor sobre los vasos rectos descendentes mediante su acción en los pericitos, y esta acción queda amortiguada por el NO que difunde desde las RAGm hacia los pericitos de los vasos rectos descendentes. (De Dickhout JG, Mori T, Cowley AW Jr. Tubulovascular nitric oxide crosstalk: Buffering of angiotensin II—induced medullary vasoconstriction. Circ Res 2002;91:487-493.) Herramientas de imágenes Sistema medular renal de endotelina La endotelina, descubierta como un potente vasoconstrictor derivado del endotelio, también es abundante en la médula renal, donde causa vasodilatación y natriuresis y, por tanto, reduce la PA y protege frente a la hipertensión inducida por sal ( Kohan, 2006 ). Estos efectos están mediados por el receptor de endotelina B (ETB), mientras que las acciones vasoconstrictoras y prohipertensivas de la endotelina están mediadas por el receptor de endotelina A (ETA). Una dieta rica en sal provoca la expresión de endotelina en el riñón, aumentando el flujo sanguíneo en la médula renal a través de la PGE2 y el NO ( Schneider y cols., 2008 ) e inhibiendo el efecto antinatriurético de la vasopresina. En los ratones y ratas manipulados mediante ingeniería genética para que no puedan producir endotelina o el receptor ETB en la médula renal se desarrolla hipertensión dependiente de sal ( Gariepy y cols., 2000 ; Kohan, 2006 ). Por tanto, el receptor ETB se ha convertido en un nuevo objetivo de los fármacos antihipertensivos. Sin embargo, la primera generaciónde antagonistas del receptor de la endotelina utilizadosen la clínica inhibió tanto el receptor ETA como el ETB,lo que explicaría su desalentador escaso efecto sobre la PA. Mecanismos extrarrenales Se ha demostrado que los siguientes mecanismos sistémicos también reajustan la natriuresis por presión y que participan en la génesis de

la hipertensión sensible a la sal: La disfunción de los péptidos natriuréticos ( Dries y cols., 2005 ; Oliver y cols., 1998 ). La insulina ( Rodriguez-Iturbe y cols., 2007a ). La hormona α estimulante de los melanocitos (α-MSH), que provoca o exacerba la hipertensión sensible a la sal en modelos de roedores a través del sistema central de melanocortina y la activación del ANS ( da Silva y cols., 2008 ; Greenfield y cols., 2009 ). Activación de los nervios simpáticos renales. DiBona (2005) ha demostrado que la activación de los nervios simpáticos renales desplaza la curva de natriuresis por presión y contribuye a la hipertensión sensible a la sal en ratas. Por el contrario, la denervación renal impide el desarrollo, atenúa la magnitud o retrasa el inicio de la hipertensión en varios modelos animales ( DiBona, 2005 ) y puede reducir la PA en los pacientes hipertensos ( Krum y cols., 2009 ). Campese y cols. demostraron que una lesión parenquimatosa renal, aunque sea leve (con una sola inyección de fenol en el polo inferior de un riñón en una rata por lo demás sana) produce hipertensión sensible a la sal mantenida, mediada en parte por la activación de los aferentes renales que incrementarán de forma refleja el ANS renal, y en parte por el descenso de la producción de NO (descenso de la expresión de la NOS [óxido nítrico sintasa]) en el riñón lesionado ( Bai y cols., 2007 ), es decir, por mecanismos tanto extra como intrarrenales. Importancia de la inflamación renal Los estudios en roedores indican que la inflamación renal es tanto una causa como una consecuencia de la isquemia medular renal ( Majid y Kopkan, 2007 ; Rodriguez-Iturbe y cols., 2007a ). La inflamación renal, tanto si es el huevo como la gallina, es la característica distintiva del inicio y la progresión de la hipertensión sensible a la sal experimental. Finalmente, si la isquemia renal es continua acabará por destruir suficientes nefronas como para disminuir el filtrado glomerular. Nicturia La nicturia puede ser un signo clínico de anomalías en la natriuresis por presión, y un indicio de hipertensión sensible a la sal no controlada relacionada con el envejecimiento, la hipertensión y, en particular, con un patrón de anulación o inversión del descenso nocturno de la PA ( Bankir y cols., 2008 ). En las personas normotensas, el flujo urinario nocturno es responsable del 53 % de la diuresis en las personas de 60 a 80 años de edad, en comparación con el 25 % en las personas de 25 a 35 años ( McKeigue y Reynard, 2000 ). Los hipertensos tienen aún más nicturia, que presumiblemente refleje el reajuste de la relación presión-natriuresis ( Fulcuda y cols., 2006 ). El líquido retenido periféricamente durante el día provoca la expansión de volumen central por la noche, y la PA nocturna elevada rige la natriuresis por presión ( Bankir y cols., 2008 ). La sensibilidad a la sal de la PA puede ser hereditaria o adquirida, intraútero, en las primeras etapas de la vida posnatal o durante la vida adulta como consecuencia de una dieta baja en potasio o una hipertensión no controlada. Defectos renales hereditarios de la excreción de sodio Utilizando ratas criadas para ser sensibles o resistentes a la acción hipertensiva del sodio de la dieta, Dahl y Heine (1975) demostraron la primacía del riñón en el desarrollo de hipertensión mediante una serie de experimentos de trasplante renal. La PA sigue al riñón: cuando se trasplantó un riñón de un donante normotenso a un huésped hipertenso, la PA del receptor se normalizó. Y a la inversa, cuando se trasplantó un riñón hipertenso a un huésped normotenso, la PA se elevó. Además, el trasplante de un riñón de una rata hipertensa convertida brevemente en normotensa mediante un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) hace que la PA se normalice en el huésped hipertenso ( Smallegange y cols., 2004 ). Curtis y cols. (1983) observaron remisiones prolongadas de la hipertensión después del trasplante renal en 6 pacientes varones de raza negra que probablemente desarrollaron insuficiencia renal exclusivamente como consecuencia de hipertensión primaria. Dado que cinco de estos pacientes habían seguido siendo hipertensos después de la extracción de sus riñones naturales, su hipertensión presumiblemente no fuera de origen presor renal. La explicación más probable de la reversión de la hipertensión en estos pacientes fue la implantación de tejido renal normal, que permitió controlar el volumen de líquido corporal, algo que sus riñones originales habían sido incapaces de realizar. Además, la hipertensión es más frecuente en los receptores de trasplantes renales procedentes de donantes hipertensos que en los receptores de órganos de donantes normotensos ( Guidi y cols., 1996 ). Como ya hemos comentado, el deterioro de la excreción renal de sodio es la vía final común de la mayor parte de las formas monogénicas conocidas de hipertensión en el ser humano ( Lifton y cols., 2001 ). Origen perinatal de la hipertensión sensible a la sal en el adulto: descenso del número de nefronas

El peso bajo al nacer con descenso de la nefrogénesis aumenta el riesgo de desarrollar hipertensión dependiente de sal en el adulto. Los hipertensos adultos tienen menos glomérulos en cada riñón, pero muy pocos glomérulos deteriorados, lo que indica que el descenso del número de nefronas y de la superficie total de filtración son una causa y no la consecuencia de la hipertensión ( Keller y cols., 2003 ). Se trata de una de las áreas más importantes de la investigación clínica mecanicista de la hipertensión primaria. Brenner y Chertow (1994) fueron los primeros en proponer que la hipertensión podría surgir de una disminución congénita del número de nefronas o de la superficie de filtración por glomérulo, limitando así la capacidad para excretar sodio, elevando la PA y constituyendo un círculo vicioso donde la hipertensión sistémica engendra hipertensión glomerular, que a su vez engendra más hipertensión sistémica ( fig. 3-14 ). La hipótesis de Brenner recibió una importante confirmación por primera vez en el análisis post mortem del número total de nefronas de 10 pacientes previamente hipertensos y de 10 personas previamente normotensas, todos ellos fallecidos en accidentes ( Keller y cols., 2003 ). Los dos grupos eran comparables en edad, sexo, talla y peso. La mediana del número de glomérulos en los pacientes hipertensos era inferior a la mitad del número presente en los normotensos. Además, el volumen glomerular de los hipertensos era mayor, lo que indica que estaban hiperfiltrando. Las probabilidades de que los pacientes hipertensos tuvieran un menor número de glomérulos al nacer se sustentaban en la ausencia de glomérulos deteriorados, que sí se habrían observado si hubieran estado presentes y sufrido un deterioro posterior. Oligonefropatía congénita La hipótesis de Brenner se basa en un número reducido de nefronas por oligonefropatía congénita, es decir, menos nefronas como consecuencia de un retraso en el crecimiento intrauterino ( Mackenzie y Brenner, 1995 ). Como publicaron por primera vez el Dr. David Barker y cols., basándose en estudios epidemiológicos, los lactantes pequeños para su edad gestacional, es decir, con bajo peso al nacer, presentan mayor riesgo de desarrollar hipertensión, diabetes y enfermedad cardiovascular (ECV) en etapas posteriores de la vida ( Barker y cols., 1989 ). El concepto de «programación perinatal» se ha centrado en la restricción de proteínas maternas ( Woods y cols., 2004 ) como responsable de la desviación de los combustibles necesarios hacia el cerebro en desarrollo a expensas de órganos menos vitales como riñones y páncreas, una hipótesis conocida como «fenotipo ahorrativo» ( Hales y Barker, 2001 ).

Figura 3-14. Diagrama de la hipótesis de que los riesgos de padecer hipertensión primaria y daño renal progresivo en la vida adulta aumentan como consecuencia de la oligonefropatía congénita o de un déficit innato de la superficie de filtración causado por una alteración del desarrollo renal. (Modificado de Brenner BM, Chertow GM. Congenital oligonephropathy and the etiology of adult hypertension and progressive renal injury. Am J Kidney Dis 1994;23:171-175.)

Herramientas de imágenes La presencia de oligonefropatía congénita en lactantes humanos nacidos con retraso del crecimiento intrauterino fue demostrada por primera vez por Hinchliffe y cols. (1992) y confirmada por varios grupos ( Hughson y cols., 2008 ; Konje y cols., 1996 ; Manalich y cols., 2000 ), con un promedio de 260 000 nefronas menos por cada kilo de disminución del peso al nacer. El número reducido de nefronas en los bebés con bajo peso al nacer no se puede recuperar posteriormente mediante una excelente nutrición posnatal, ya que la mayor parte de las nefronas se forman en la primera parte del último trimestre y ya no existe nefrogénesis a partir de la 34 a 36 semanas de gestación ( Lucas y Morley, 1994 ). El escenario subsiguiente ha sido descrito por Mackenzie y Brenner (1995) : Las deficiencias en el suministro total de nefronas, al limitar la capacidad excretora renal total e influir así en el punto en que se alcanzan las condiciones de estado estable entre PA y excreción de sodio, podrían afectar profundamente a la regulación de la PA a largo plazo. Cuando la masa renal disminuye mucho, como ocurre en caso de ablación experimental amplia del riñón en roedores, la PA aumenta en la circulación arterial sistémica y en los capilares glomerulares, aumentando así la filtración glomerular y favoreciendo la excreción de líquidos. Sin embargo, las elevaciones mantenidas de la presión hidráulica en los capilares glomerulares se asocian al desarrollo de esclerosis glomerular focal y segmentaria, que da lugar a mayor pérdida de nefronas y a la perpetuación del círculo vicioso de hipertensión y lesión glomerular progresiva. […] Dada la asociación entre bajo peso al nacer y menos nefronas […] resulta lógicamente tentador especular con que los orígenes de la hipertensión en los adultos con bajo peso al nacer se basa en una deficiente dotación de nefronas secundaria al retraso del crecimiento intrauterino. Los datos más recientes que apoyan la hipótesis de Barker/Brenner son los siguientes: El estudio de un registro de 16 265 gemelos suecos confirma la asociación del peso bajo al nacer y el aumento del riesgo de hipertensión (al menos según se evalúa a partir de la autoinformación) e indica que esta asociación no depende de los genes compartidos, el entorno posnatal compartido y los factores de riesgo de hipertensión en la edad adulta, incluido el índice de masa corporal (IMC) ( Bergvall y cols., 2007 ). Un estudio de casos y controles en el que se incluyó un total de 332 adultos jóvenes de 18-27 años demuestra una mayor resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa, además de una PA más alta, entre los sujetos con peso muy bajo al nacer debido a un parto pretérmino que entre los que nacieron a término ( Hovi y cols., 2007 ). Dos grupos han demostrado que un peso bajo al nacer en sujetos de raza blanca se asocia a la sensibilidad a la sal de la PA en adultos jóvenes sanos ( de Boer y cols., 2008 ) y en preadolescentes y adolescentes ( Simonetti y cols., 2008 ). En dos grandes estudios epidemiológicos se demuestra que el bajo peso al nacer se asocia al estrechamiento de las arterias de la retina en adultos ( Liew y cols., 2008 ) y en niños de 6 años ( Mitchell y cols., 2008b ). La arteriopatía puede ser tanto causa como consecuencia del aumento de PA y se asocia a un aumento del riesgo de ictus ( Norman, 2008 ). En una revisión retrospectiva del historial de 66 pacientes de un centro pediátrico de enfermedades renales se determinó que el 50 % de los niños con riñón solitario congénito desarrollan hipertensión o microalbuminuria antes de los 9 años de edad ( Schreuder y cols., 2008 ). Aumento de peso posnatal A pesar de todos los datos en apoyo de la influencia del bajo peso al nacer sobre la hipertensión del adulto, su contribución puede ser cuantitativamente pequeña ( Faulkner y cols., 1998 ; Huxley y cols., 2002 ). Recientemente se ha demostrado una contribución aún mayor de la rápida «puesta al día» posnatal del peso corporal ( Singhal y Lucas, 2004 ). Sinhgal y cols. (2004) han resumido gran parte de datos, propios y de otros autores, convincentes de la existencia de un período crítico —las primeras 2 semanas después del nacimiento — en el que la sobrealimentación programa al lactante para una posterior obesidad, resistencia a la insulina y disfunción endotelial que, a su vez, dan lugar a diabetes, hipertensión y enfermedad coronaria. Sus datos comprenden varias observaciones acerca de los efectos beneficiosos de la alimentación materna (con menor contenido calórico y menor volumen inicial) con respecto a la leche artificial (con mayor contenido calórico y mayor volumen) sobre la salud posterior del adulto ( Lawlor y cols., 2004 ; Martin y cols., 2004 ). Además de estas líneas de trabajo, análisis adicionales de 2 003 finlandeses del estudio de la cohorte de nacimientos en Helsinki llevaron a Barker y cols. (2007) a proponer dos vías diferentes por las cuales un peso bajo al nacer predispone a la hipertensión. En la primera, el peso bajo al nacer es consecuencia de la infranutrición fetal y de una placenta pequeña, lo que hace que el niño sea vulnerable a condiciones deficientes de vida en la etapa posnatal, como una dieta de comida rápida rica en sal. El bajo peso al nacer durante la

lactancia se traduce en un crecimiento rápido que provoca sobrepeso antes de los 11 años. Ya como adultos, son obesos y desarrollan resistencia a la insulina, hipertensión grave y enfermedad coronaria. En la segunda vía, el raquitismo materno o incluso un grado menor de deficiencia de vitamina C hace que la madre tenga una pelvis ósea de un diámetro pequeño. Los lactantes de bajo peso al nacer siguen siendo bajos y delgados durante la infancia, debido, posiblemente, a la malnutrición proteica. Como adultos, desarrollan hipertensión leve, perfiles lipídicos aterogénicos e ictus. Además, las madres fumadoras o con una PA alta antes de la gestación tienen más probabilidades de tener hijos pequeños para la edad gestacional ( Romundstad y cols., 2007 ). Las implicaciones para la salud pública parecen evidentes. Los recientes recortes aplicados en el apoyo a la anticoncepción en la adolescencia, la nutrición materna y la asistencia posnatal en Estados Unidos indican que continuaremos pagando miles de millones para la asistencia final de la nefropatía terminal secundaria a hipertensión, los ictus y los infartos de miocardio en lugar de millones para la asistencia preventiva de los desfavorecidos. Limitaciones Estas teorías se han verificado principalmente en poblaciones europeas de raza blanca, pero no han podido explicar el exceso de hipertensión en afroamericanos. Por ejemplo, en un reciente estudio de autopsias de 59 afroamericanos y 32 sujetos de raza blanca no se pudo demostrar que la mayor prevalencia de enfermedad hipertensiva en los primeros se asociara a un peso bajo al nacer o al descenso del número de glomérulos ( Hughson y cols., 2008 ). En una cohorte birracial extensa que incluyó 55 908 gestaciones en 12 centros médicos de Estados Unidos, los niños pequeños para la edad gestacional no mostraron un mayor riesgo de PA alta a los 7 años si su peso no había aumentado rápidamente en la primera infancia, siendo el riesgo un 50 % mayor en los niños de raza blanca que en los de raza negra ( Hemachandra y cols., 2007 ). Resumen Aunque hay muchos más datos sobre los mecanismos renales que sobre cualquier otro tipo en la hipertensión primaria, en ella también participan otros mecanismos. Volver al principio MECANISMOS VASCULARES Las alteraciones de la estructura y la función de las pequeñas y grandes arterias también desempeñan una función central en el origen y progresión de la hipertensión ( Harrison, 2007 ). En la mayoría de los casos de hipertensión en humanos, aumenta la resistencia vascular periférica mientras el gasto cardíaco se mantiene normal. Según la ley de Poiseuille, la PA está directamente relacionada con el gasto cardíaco elevado a la primera potencia, pero inversamente relacionada con el radio del vaso sanguíneo elevado a la cuarta potencia. Por tanto, pequeños cambios del diámetro del vaso tienen un efecto enorme sobre la PA. Mecanismos celulares de la vasoconstricción Como muestra la figura 3-15 , el incremento de calcio en el citosol es la vía final común que participa en la contracción del músculo liso vascular ( Harrison, 2007 ). La mayoría de los fármacos antihipertensivos más potentes son vasodilatadores, como se comenta en el capítulo 7 . La PA está elevada en ratones con aumento de la resistencia vascular alterados genéticamente, lo que pone de manifiesto que la constricción del vaso sanguíneo por sí sola puede causar hipertensión sin la participación del riñón ( Harrison, 2007 ). Disfunción de las células endoteliales y vía del óxido nítrico El revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos es fundamental para la salud vascular y constituye una barrera defensiva de primera línea frente a la aterosclerosis y la hipertensión ( Munzel y cols., 2008 ). La disfunción endotelial es una de las primeras alteraciones que inducen el desarrollo de la hipertensión y de otros factores de riesgo cardiovasculares. Se caracteriza por un deterioro de la liberación de los factores relajantes derivados del endotelio (NO, factor hiperpolarizante derivado del endotelio) y una mayor liberación de factores constrictores, proinflamatorios, protrombóticos y de crecimiento derivados del endotelio. Entre los últimos, se incluyen la endotelina, el tromboxano y el TGF-β ( August y Suthanthiran, 2006 ). Cada vez son más los datos que indican que los vasos sanguíneos están inflamados en la hipertensión y que una inflamación vascular latente es esencial para la génesis y las complicaciones de la PA alta ( Marchesi y cols., 2008 ; Paravicini y Touyz, 2006 ). El endotelio de todos los vasos sanguíneos expresa la enzima NOS, que se activa por la bradicinina o la acetilcolina o por la tensión laminar de cizallamiento cíclica que acompaña a la hipertensión ( Thomas y cols., 2001 ). Una vez activada, la NOS convierte la L-

arginina en citrulina, una sustancia inerte, y en NO, un gas volátil que difunde hacia el músculo liso vascular adyacente y activa una serie de cinasas G que culminan en la vasodilatación ( fig. 3-16 ). Por tanto, la vía del NO parece ser uno de los mecanismos reguladores más importantes que protege frente a la hipertensión, por lo que se cree que la deficiencia de NO contribuye a ella. Uno de los mecanismos principales que causan la disfunción endotelial en la hipertensión es la producción del anión superóxido y otras especies reactivas de oxígeno que neutralizan el NO y reducen su biodisponibilidad. El término «estrés oxidativo» se refiere a la elevación crónica de los radicales de oxígeno que se asocian a la hipertensión, la aterosclerosis y la diabetes ( Paravicini y Touyz, 2008 ). Las dos principales especies reactivas de oxígeno son el radical superóxido ( ) y el H2 O2 ( fig. 3-17 ). La sobreproducción de y de H2 O2 puede activar las moléculas de señalización que provocan crecimiento celular, fibrosis, inflamación y, finalmente, remodelado vascular ( fig. 3-18 ).

Figura 3-15. Mecanismos de la contracción del músculo liso vascular. (De Harrison DG. Vascular mediators of hypertension inClinical Hypertension Review Course Syllabus. American Society of Hypertension, Inc, New York, New York; 2007. p. 107-125.). BNP, péptido natriurético cerebral; GMP, guanilil monofosfato; GTP, guanilil trifosfato; MLC, cadena ligera de miosina; MLCK, cinasa de cadenas ligeras de miosina; NO, óxido nítrico; NTG, nitroglicerina; PDE, fosfodiesterasa; Pi, fósforo inorgánico; NPS, nitroprusiato sódico. Herramientas de imágenes Fuentes enzimáticas del superóxido Hay cuatro fuentes enzimáticas principales del superóxido vascular: a) NADPH oxidasas, que se expresan universalmente en todos los tipos de células vasculares y que se activan por la Ang II circulante y otros factores; b) la NOS, que produce superóxido sólo en caso de deficiencia de un cofactor importante (tetrahidrobiopterina o BH4 ) (un proceso que se denomina «desacoplamiento de la NOS»); c) la xantinooxidasa, que produce ácido úrico, y d) las mitocondrias ( Paravicini y Touyz, 2006 ). NADPH oxidasa. La producción de superóxido por parte de la NADPH oxidasa es uno de los principales mecanismos que

participan en la hipertensión inducida por Ang II ( Landmesser y cols., 2002 ; Paravicini y Touyz, 2008 ). Las NADPH oxidasas también se expresan en el riñón y el cerebro, donde participan en la hipertensión experimental a través de la retención renal de sodio y la activación simpática central, respectivamente. Los bloqueantes del SRAA deberían inhibir la activación de estas NADPH oxidasas en los pacientes, pero no disponemos de datos que lo confirmen. NOS endotelial desacoplada. La NOS endotelial (eNOS) normalmente genera NO, si bien en ausencia de L-arginina o tetrahidrobiopterina (BH4 ) suspende esta acción y comienza, en cambio, a utilizar oxígeno como sustrato para la producción del superóxido ( Mueller y cols., 2005 ) ( fig. 3-17 ). En los modelos experimentales, las especies reactivas de oxígeno (ERO) generadas por la NADPH oxidasa oxidan la BH4 y desacoplan la NOS y el estrés oxidativo engendra más estrés oxidativo. La BH4 administrada por vía oral puede mejorar la función endotelial y reducir la PA en los pacientes ( Porkert y cols., 2008 ).

Figura 3-16. Regulación del tono vascular mediante el endotelio. La eNOS provoca la formación de L-citrulina mediante una oxidación en dos pasos del aminoácido L-arginina. El óxido nítrico (NO) se libera al torrente sanguíneo, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria y la liberación de factores vasoconstrictores como la serotonina y el tromboxano. El NO difunde también a la capa media y activa la guanilato ciclasa soluble (GCs). El segundo mensajero resultante cGMP activa a su vez la cinasa dependiente de cGMP, que interviene en el descenso de la concentración intracelular de Ca2+, con lo que provoca la relajación del vaso. Los estímulos fisiológicos para liberar el NO son las fuerzas de cizallamiento y el estiramiento pulsátil. M, receptor muscarínico de acetilcolina, NTG, nitroglicerina. (De Munzel T, Sinning C, Post F y cols. Pathophysiology, diagnosis and prognostic implications of endothelial dysfunction. Ann Med 2008;40:180-196.) Herramientas de imágenes

Figura 3-17. Generación de O2 y H2 O2 a partir del O2 de las células vasculares. Muchos sistemas enzimáticos, incluidos el de la NAD(P)H oxidasa, la xantinooxidasa y la NOS desacoplada entre otros, pueden generar especies reactivas de oxígeno. La NAD(P)H oxidasa es una enzima de varias subunidades como Gp91phox (o sus homólogas, Noxi y Nox4), p22phox, p47phox, p67phox y p40phox, que se regulan por muchos estímulos incluidos agentes vasoactivos como la Ang II, la superóxido dismutasa (SOD) o la tetrahidrobiopterina (BH4 ). (De Paravicini TM, Touyz HM. Redox signaling in hypertension. Cardiovasc Res 2006:71:247-258.) Herramientas de imágenes

Figura 3-18. Vías de señalización dependientes de reacciones redox en células del músculo liso vascular. Las especies reactivas de oxígeno (ERO) intracelulares modifican la actividad de las proteínas tirosina cinasas (PTK), como Sre, Ras, JAK2, Pyk2, P13K y el EGFR, así como otras proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK), en particular p38MAPK, JNK y ERK5. Es probable que estos procesos tengan lugar a través de la oxidación/reducción de proteínas tirosina fosfatasas (FTP), que son sensibles a la oxidación e inactivación por los ERO. A su vez, los ERO también influyen en la expresión de los genes y las proteínas al activar los factores de transcripción como NF-κB, la proteína activadora 1 (AP-1) y el factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1). Los ERO estimulan los canales iónicos, como los canales de Ca2+ y K+ de la membrana plasmática, lo que provoca cambios en la concentración de los cationes. La activación de estas vías sensibles a reacciones redox da lugar a numerosas respuestas celulares que, si no se controlan, podrían contribuir al daño vascular hipertensivo. MEC, matriz extracelular; MMP, metaloproteinasas de matriz: TIMP, inhibidor tisular de la metaloproteinasa de matriz. (De Paravicini TM, Touyz RM. Redox signaling in hypertension. Cardiovasc Res 2006;71:247-258.) Herramientas de imágenes Xantinooxidasa. La generación de especies reactivas de oxígeno por parte de la xantinooxidasa puede explicar la asociación entre la elevación de las concentraciones séricas de ácido úrico, la disfunción endotelial y la hipertensión ( Feig y cols., 2008a ). Como veremos más adelante en este mismo capítulo, las concentraciones elevadas de ácido úrico se asocian estrechamente a hipertensión de nueva aparición en niños y hay nuevos datos que indican que el descenso del ácido úrico mediante alopurinol reduce la PA en algunos pacientes pediátricos ( Feig y cols., 2008b ). Transporte mitocondrial de electrones. La Ang II también puede inducir disfunción mitocondrial in vitro al activar la NADPH oxidasa en las células endoteliales y la formación de peroxinitrito ( Doughan y cols., 2008 ).

Inhibición de la NOS La dimetilarginina asimétrica (ADMA) es un inhibidor endógeno de la NOS y, como tal, es un mecanismo de creación de disfunción endotelial e hipertensión atractivo, pero no confirmado ( Thomas y cols., 2001 ). La administración farmacológica de ADMA o de argininas metiladas sintéticas estrechamente relacionadas eleva bruscamente la PA en ratas normotensas ( Sander y cols., 1997 ) y en personas normotensas ( Achan y cols., 2003 ; Sander y cols., 1999 ). Las concentraciones plasmáticas de ADMA son más elevadas en pacientes con nefropatía terminal (NT) ( Vallance y cols., 1992 ) y se asocian al descenso de la función endotelial en sujetos jóvenes claramente sanos con hipercolesterolemia o sin ella ( Ardigo y cols., 2007 ; Boger y cols., 1998 ) y en afroamericanos sanos comparados con europeos sanos de raza blanca ( Melikian y cols., 2007 ). La ADMA plasmática es un factor predictivo independiente, aunque débil, de mortalidad por cualquier causa a nivel poblacional ( Boger y cols., 2009 ). Sorprendentemente, se desconoce si las concentraciones plasmáticas de ADMA se asocian a hipertensión primaria o si predicen su aparición. Además, las concentraciones plasmáticas de Larginina (el sustrato endógeno de la NOS) son más de dos órdenes de magnitud mayores en plasma que las de ADMA ( Boger y cols., 2009 ), lo que parece una concentración demasiado baja como para inhibir competitivamente la NOS in vivo. Medición de la disfunción endotelialen el ser humano Hay varias formas de evaluar la función endotelial en el ser humano ( Munzel y cols., 2008 ). Todas ellas tienen sus limitaciones. Dilatación mediada por el flujo La vasodilatación dependiente del endotelio puede evaluarse midiendo el incremento del diámetro de una gran arteria (antebrazo o coronaria) después de la infusión intraarterial de acetilcolina o mediante la liberación de la isquemia (p. ej., deteniendo la circulación del antebrazo) o la elevación brusca de la PA (prueba presora por frío). La ecografía no invasiva de la arteria humeral es la técnica más utilizada. Los inhibidores competitivos de la NOS bloquean específicamente la dilatación dependiente del endotelio, pero no la dilatación de esas arterias producida por nitrovasodilatadores exógenos como la nitroglicerina y el nitroprusiato. Proteína C reactiva La proteína C reactiva (PCR) es un biomarcador sérico de la inflamación de un vaso sanguíneo (y, por tanto, también de la disfunción endotelial) de medición sencilla ( Savoia y Schiffrin, 2006 ). En estudios transversales se demuestra una importante correlación entre la elevación de la PCR, la rigidez arterial y la elevación de la presión diferencial ( Lakoski y cols., 2005 ). Los estudios longitudinales demuestran que la elevación de la PCR es un marcador o factor de riesgo de la hipertensión de nueva aparición ( Niskanen y cols., 2004 ; Sesso y cols., 2003 ). La PCR puede ser más que un marcador de riesgo para el desarrollo de la hipertensión en el futuro: los ratones transgénicos que expresan PCR humana desarrollan hipertensión ( Vongpatanasin y cols., 2007 ). Desde hace tiempo se mantiene la controversia acerca de si la medición de la PCR y otros biomarcadores mejora la estratificación del riesgo cardiovascular, superando la valoración tradicional mediante los factores de riesgo de Framingham, entre los que se incluye la hipertensión ( Wang y cols., 2006 ; Zethelius y cols., 2008 ). El tratamiento con estatinas reduce el riesgo de episodios cardiovasculares en pacientes con concentraciones elevadas de PCR, a pesar de un valor basal promedio de colesterol LDL de 108 mg/dl y una PA media situada en el límite alto de la normalidad (134/80 mm Hg) ( Ridker y cols., 2008 ). Otros métodos El estrés oxidativo también se puede evaluar indirectamente midiendo las concentraciones urinarias de isoproteínas ( Ashfaq y cols., 2008 ) o directamente, midiendo las concentraciones de la NADPH oxidasa en células endoteliales humanas separadas por procedimientos bruscos ( Donato y cols., 2007 ). ¿Por qué las vitaminas antioxidantes noreducen la presión arterial en el ser humano? Como se muestra en la figura 3-17 , la enzima celular superóxido dismutasa (SOD) convierte el superóxido en H2 O2 , que después se convierte por acción de un catalasa en agua y oxígeno. La hipertensión en ratas y ratones se puede eliminar tratando a los animales con miméticos de la SOD, como el tempol, que son antioxidantes potentes ( Paravicini y Touyz, 2008 ). Dada la gran cantidad de datos experimentales, los resultados negativos de los estudios con antioxidantes en la hipertensión y la ECV son desalentadores ( Paravicini y Touyz, 2008 ). Si el estrés oxidativo es tan importante en la hipertensión humana, ¿por qué las vitaminas antioxidantes no son más eficaces en la reducción de la PA? La mejor explicación es que las vitaminas C y E son antioxidantes débiles, mucho más débiles que el tempol y que otras sustancias usadas en los estudios con animales. A diferencia del tempol, la vitamina E no puede renovarse a sí misma continuamente y deja de funcionar después de su interacción inicial con el superóxido. Administrados a dosis orales estándar, estos suplementos de vitaminas poseen una escasa capacidad de atravesar las membranas celulares, en las que se

produce el superóxido, y no inhiben la producción de H2 O2 , que por sí solo deteriora la salud vascular. Es evidente que se necesitan antioxidantes más potentes y mejores formas de medir el estrés oxidativo in vivo. Mientras tanto, se cree que el descenso del estrés oxidativo podría explicar parte de los efectos beneficiosos de los bloqueantes del SRAA (cap. 7) y de las estatinas, así como de la dieta DASH (Dietary Approach to stopHypertension) y el ejercicio regular (cap. 6). Remodelado vascular Con el tiempo, la disfunción de las células endoteliales, la activación neurohormonal, la inflamación vascular y la elevación de la PA causan el remodelado de los vasos sanguíneos que perpetúa aún más la hipertensión ( fig. 3-19 ) ( Duprez, 2006 ). El incremento del grosor de la capa media en relación con el diámetro de la luz (aumento de la relación media-luz) es una característica esencial del remodelado hipertensivo en arterias tanto grandes como pequeñas. Mecanismos El remodelado de las pequeñas arterias se inicia con la vasoconstricción, que normaliza las tensiones parietales y evita la respuesta trófica ( Duprez, 2006 ). Las células del músculo liso normal se reorganizan por sí solas alrededor de luces más pequeñas, un proceso denominado remodeladoeutrófico interno. La relación media-luz aumenta, pero la superficie transversal de la media no se modifica; en otras palabras, este tipo de remodelado describe el descenso del diámetro de la luz sin modificar la composición o la cantidad del material que compone la pared del vaso. Al disminuir el diámetro de la luz en la circulación periférica, el remodelado eutrófico interno aumenta la resistencia vascular sistémica, la característica hemodinámica esencial de la hipertensión diastólica.

Figura 3-19. Remodelado vascular de pequeñas y grandes arterias debido a la hipertensión. Se representan las secciones transversales de las arterias, mostrando las capas adventicia, media e íntima. (Modificado de Duprez DA. Role of the reninangiotensin-aldosterone system in vascular remodeling and inflammation: A clinical review. J Hypertens 2006;24:983-991.) Herramientas de imágenes El SRAA parece ser el mecanismo dominante en esta forma de remodelado ( Duprez, 2006 ). La Ang II dirige este proceso mediante la generación de ERO, la activación del receptor de tirosinas cinasas y la anulación de los efectos protectores del receptor PPAR-γ activado por el proliferador de peroxisomas. Por el contrario, el remodelado de las grandes arterias se caracteriza por la expresión de genes hipertróficos, que provoca el aumento del grosor de la capa media y también de la relación media-luz ( Duprez, 2006 ). Este remodelado hipertrófico implica no sólo el aumento del tamaño de las células del músculo liso vascular, sino también la acumulación de proteínas de la matriz extracelular, como el colágeno y la fibronectina, debido a la activación del TGF-β. La rigidez resultante de las arterias grandes es la característica hemodinámica principal de la HSA.

Como mediadores clave del remodelado hipertrófico se pueden citar la presión intravascular (es decir, la tensión de cizallamiento), los nervios simpáticos y la generación de especies reactivas de oxígeno (especialmente, de H2 O2 ) inducida por la Ang II. Evaluación del remodelado vascularen la hipertensión humana Para estudiar el remodelado de las arterias en la hipertensión humana se utilizan varios métodos: Biopsia del glúteo Las arterias de resistencia se pueden aislar a partir de tejido subcutáneo obtenido mediante una biopsia del glúteo. Las mediciones directas de la presión intraarterial, de las dimensiones de la pared del vaso y de la densidad de receptores demuestran que el remodelado de las pequeñas arterias en la hipertensión se puede revertir mediante el tratamiento oral con bloqueantes del SRAA, pero no con βbloqueantes (a pesar de la reducción comparable de la PA), lo que implica un papel específico de la Ang II en el proceso de remodelado ( Touyz y Schiffrin, 2008 ). El músculo liso arterial de los pacientes hipertensos genera mayores cantidades de superóxido cuando se expone a la Ang II ( Touyz y Schiffrin, 2008 ). Los receptores AT2 vasculares se estimulan cuando los pacientes diabéticos hipertensos reciben tratamiento con un ARA (pero no con un β-bloqueante) ( Savoia y cols., 2007 ). Evaluación no invasiva de la presión aórtica central El remodelado vascular puede vigilarse con métodos no invasivos, derivando las formas de onda de la presión aórtica central a partir de la tonografía por aplanamiento de la arteria radial. La presión aórtica central, aunque sea medida indirectamente, es mejor que la PA en la arteria humeral como índice de estrés hemodinámico hacia los vasos cerebrales, coronarios y renales ( Agabiti-Rosei y cols., 2007 ). Perfil de las ondas de presión centralesfrente a las periféricas La forma de onda de la presión arterial cambia cuando se desplaza desde la aorta central a las arterias periféricas. Los conceptos clave se resumen en el documento de consenso de la American Heart Association ( Agabiti-Rosei y cols., 2007 ):

Figura 3-20. Cambios en el perfil de la onda de presión (parte superior) y de la onda de flujo (parteinferior) entre la aorta ascendente y la arteria safena. (De Agabiti-Rosei E, Mancia G, O'Rourke MF y cols. Central blood pressure measurements and antihypertensive therapy: A consensus document. Hypertension 2007:50:154-160.) Herramientas de imágenes La onda de presión generada por el ventrículo izquierdo se desplaza por el árbol arterial y después se refleja en varias localizaciones periféricas, principalmente en las arterias de resistencia (pequeñas arterias musculares y arteriolas). Por tanto, la forma de onda de presión registrada en cualquier punto del árbol arterial es la suma del desplazamiento anterógrado de la forma de onda generada por la eyección ventricular izquierda y por el desplazamiento retrógrado de la onda, el «eco» de la onda incidente reflejada en la periferia. Cuando las grandes arterias de conducción están sanas y distensibles, la onda reflejada se fusiona con la onda incidente durante la diástole, aumentando así la PA diastólica y facilitando la perfusión coronaria. Por el contrario, cuando las arterias son rígidas, la velocidad de la onda de pulso aumenta y se aceleran las ondas incidente y reflejada. Por tanto, la onda reflejada se fusiona con la onda incidente en la sístole y aumenta la presión sistólica en aorta y no la diastólica. Como resultado, aumenta la poscarga en el ventrículo izquierdo y se deterioran la relajación ventricular y el llenado coronario normales […] otro aspecto importante a tener en cuenta es la «amplificación de la onda de presión». Normalmente, las presiones diastólica y media varían poco a lo largo del árbol arterial, aunque la PA sistólica se amplifica cuando se pasa desde la aorta hacia la periferia ( fig. 3-20 ) […] En general, la presión sistólica y la presión diferencial medidas en el brazo tienden a sobrestimar la presión sistólica y la presión diferencial centrales, tanto en sujetos más jóvenes como en ancianos.

DISPOSITIVOS COMERCIALES Entre los dispositivos comercializados, el SphygmoCor (AtCor Medical, Houston, TX) es el más utilizado en los estudios clínicos. Emplea la medición estándar de la PA con manguito en la arteria humeral y una función de transferencia generalizada validada (un programa informático patentado) que convierte la forma de onda de la arteria radial o carotídea (medida por tonografía de aplanamiento) en una forma de onda de la PA aórtica central derivada ( fig. 3-21 ) ( Agabiti-Rosei y cols., 2007 ). Los valores derivados de la presión diferencial aórtica, el índice de aumento y la velocidad de la onda de pulso son índices del remodelado vascular, y de la rigidez aórtica en particular. Normalmente, en la hipertensión aumenta la presión diferencial, el índice de aumento y la velocidad de la onda de pulso, mientras que la muesca dicrótica está ausente. MEDICIÓN AMBULATORIA DE LA RIGIDEZ AÓRTICA Se puede calcular un índice de la rigidez aórtica a partir de la MAPA estándar trazando la presión sistólica en función de la presión diastólica ( Dechering y cols., 2008 ). La teoría es sencilla: para un aumento dado de la PA diastólica, la PA sistólica debería aumentar más si las grandes arterias son rígidas que si son distensibles. El índice de rigidez arterial ambulatorio (o AASI) se calcula trazando el valor de 1 menos la pendiente de regresión de cada valor individual de la presión sistólica y la PA diastólica descargada del monitor ambulatorio de la PA. Sin embargo, hay algunos datos contradictorios sobre la reproducibilidad del AASI y su correlación con la velocidad de la onda de pulso y otras mediciones mejor conocidas de la rigidez arterial ( Dechering y cols., 2008 ; Gosse y cols., 2007 ; Schillaci y Parati, 2008 ).

Figura 3-21. Forma de la onda de presión central. La altura del pico sistólico tardío por encima de la inflexión define el aumento de la presión y la relación entre este aumento y la presión diferencial define el índice de aumento porcentual. (De Agabiti-Rosei E, Mancia G, O’Rourke MF y cols. Central blood pressure measurements and antihypertensive therapy: A consensus document. Hypertension 2007:50:154-160.) Herramientas de imágenes Rarefacción de pequeños vasos y deterioro de la perfusión tisular La hipertensión, tanto experimental como humana, se acompaña con frecuencia de rarefacción microvascular (descenso del número o de la longitud combinada de los pequeños vasos en un volumen dado de tejido ( Levy y cols., 2008 ). Las especies reactivas de oxígeno pueden causar tanto constricción de los vasos precapilares con rarefacción funcional (descenso del reclutamiento capilar por las demandas metabólicas) como apoptosis con rarefacción anatómica (muerte celular del músculo liso vascular, con deterioro del vaso). La rarefacción microvascular consiste en el descenso del reclutamiento de los capilares de la piel y de la hiperemia reactiva en las circulaciones del antebrazo o coronaria, incluso en ausencia de aterosclerosis a este último nivel ( Levy y cols., 2008 ). La rarefacción o

isquemia microvascular es un mecanismo atractivo que explica la coexistencia frecuente de hipertensión y diabetes (en particular, el deterioro de la captación de glucosa mediada por insulina en el músculo esquelético) y lesión orgánica en pacientes que presentan ambas afecciones. Resumen El remodelado de las pequeñas y grandes arterias puede comenzar precozmente en el proceso hipertensivo, y puede ser tanto la causa como la consecuencia de una PA elevada. Es posible que el tratamiento antihipertensivo no proporcione una protección cardiovascular óptima, a menos que se prevenga o revierta el remodelado vascular normalizando la carga hemodinámica, restaurando la función normal de las células endoteliales, neutralizando la inflamación vascular y eliminando la activación neurohormonal adversa ( Duprez, 2006 ). Volver al principio MECANISMOS HORMONALES: SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Como hemos comentado, la activación del SRAA es uno de los mecanismos más importantes que contribuyen a la retención renal de sodio, la disfunción de las células endoteliales, la inflamación y el remodelado vasculares y la consiguiente hipertensión ( fig. 3-22 ) ( Duprez, 2006 ; Marchesi y cols., 2008 ). Perspectiva general A partir del descubrimiento de la renina en 1898 por el fisiólogo finlandés Robert Tigerstedt y su alumno de medicina Bergman, son muchos los grupos investigadores que han trabajado para hacernos llegar los conocimientos actuales sobre este tema, que siguen evolucionando ( Luft, 2008 ).

Figura 3-22. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Ang I, angiotensina I; Ang II, angiotensina II; ECA, enzima conversora de la angiotensina; RAT1, receptor de angiotensina de tipo 1. Herramientas de imágenes La renina, una proteasa producida únicamente por las células yuxtaglomerulares renales, escinde el angiotensinógeno (el sustrato de la renina producido por el hígado) para dar lugar a la Ang I, que por acción de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) da lugar a la angiotensina II (Ang II) ( fig. 3-22 ). La ECA es más abundante en el pulmón, pero también está presente en el corazón y la vasculatura sistémica (ECA tisular). La quimasa, una serina proteasa del corazón y las arterias sistémicas, proporciona una vía alternativa para la conversión de Ang I en Ang II. La interacción de la Ang II con los receptores AT1 acoplados a proteína G activa numerosos procesos celulares que contribuyen a la hipertensión y aceleran la lesión orgánica en la hipertensión. Entre ellos, podemos citar la vasoconstricción, la generación de especies reactivas de oxígeno, la inflamación vascular, el remodelado vascular y cardíaco y la producción de aldosterona. Cada vez existen más datos que demuestran que la aldosterona, la Ang II e incluso la renina y la prorrenina activan varias vías de señalización que pueden dañar la salud vascular y provocar hipertensión. Otros metabolitos de la Ang I, incluidas las Ang 1-7, pueden proteger frente a la hipertensión, aunque los datos clínicos al respecto no son tan consistentes. Aldosterona y regulación del canal epitelial de sodio La activación del SRAA constituye un mecanismo de defensa a corto plazo frente a la hipotensión hipovolémica (como sucede en caso

de hemorragia o privación de sal). La interacción de la aldosterona con los receptores citosólicos de mineralocorticoides en las células del tubo colector renal recluta canales de sodio desde el citosol hacia la superficie del epitelio renal. Los ENaC reclutados de esta manera aumentan la reabsorción de sodio, con lo que se reexpande el volumen plasmático. A la inversa, las dietas modernas ricas en sal deberían dar lugar a una retroalimentación inhibidora continuada del SRAA. La supresión de la aldosterona sérica debería causar endocitosis y destrucción de los ENaC (a través de la desfosforilación y, por tanto, de la activación de la ubicuitina ligasa Nedd4-2), y aumento de la excreción renal de sodio, reduciendo, en consecuencia, el volumen plasmático y defendiendo frente a la hipertensión por sal ( Victor, 2007 ). Con la ingestión de una dieta rica en sodio y una PA elevada, el SRAA debería estar completamente suprimido y cualquier grado de actividad del SRAA sería inadecuado ( Victor, 2007 ). Sin embargo, el riesgo de desarrollar hipertensión aumenta en los sujetos normotensos cuando aumentan las concentraciones séricas de aldosterona dentro del intervalo «normal» ( Vasan y cols., 2004 ). Las concentraciones séricas de aldosterona son más altas en los hipertensos afrocaribeños que en los sujetos hipertensos de raza blanca a pesar de las concentraciones plasmáticas de renina más bajas ( Stewart y cols., 2006 ), lo que implicaría una producción anormal de aldosterona por mecanismos independientes de la renina (una forma atípica de aldosteronismo primario). Los receptores de mineralocorticoides se expresan abundantemente fuera de los riñones, de forma que la aldosterona puede deteriorar la salud vascular por varios mecanismos extrarrenales ( Schiffrin, 2006 ). La aldosterona amplifica la inflamación y el remodelado vascular inducidos por la Ang II ( Duprez, 2006 ). Al estimular los receptores mineralocorticoides situados en el corazón y el riñón, la aldosterona circulante favorece la fibrosis cardíaca y renal en la hipertensión ( Schiffrin, 2006 ). Y al estimular estos receptores en los órganos circumventriculares del tronco del encéfalo, la aldosterona puede contribuir a la sobreactividad simpática. Sin embargo, parece que la aldosterona sólo causa problemas en presencia de una dieta rica en sodio ( Williams y cols., 2005a ). Acciones de la angiotensina II mediadas por receptores La Ang II es el principal péptido efector del SRAA. Se conocen dos tipos principales de receptores de angiotensina acoplados a la proteína G. Los receptores AT1 se expresan abundantemente en los vasos sanguíneos, riñones, glándulas suprarrenales, corazón, hígado y cerebro. La activación de dichos receptores explica la mayor parte de las acciones hipertensivas de la Ang II. Como se ha comentado, la estimulación de estos receptores por parte de la Ang II es el mecanismo mejor estudiado para la activación de la NADPH oxidasa vascular y, por tanto, de las especies reactivas de oxígeno en la vasculatura, en los riñones y en el cerebro. Además, el aumento de la señalización mediada por los receptores AT1 proporciona una explicación mecanicista común para la frecuente coexistencia de la elevación de la PA con la resistencia a la insulina y la aterosclerosis, y constituye un objetivo terapéutico principal para interrumpir todos los pasos de la progresión de la ECV, desde el remodelado vascular y la formación de la placa aterosclerótica hasta el ictus, el infarto de miocardio y la muerte ( fig. 3-23 ). Por el contrario, los receptores AT2 se distribuyen ampliamente en el feto, pero en los adultos se encuentran únicamente en la médula suprarrenal, el útero, el ovario, el endotelio vascular y algunas regiones cerebrales. En los roedores, la activación del receptor AT2 se opone a la mayoría (aunque quizá no a todos) de los efectos nocivos de los receptores AT2 mediante la inducción de la vasodilatación dependiente del endotelio a través de las vías de la bradicinina y el NO. Sin embargo, otros datos obtenidos en animales indican que los receptores AT2 pueden ser profibróticos, y su función en la hipertensión en humanos sigue siendo meramente especulativa. El hallazgo de varios metabolitos de la angiotensina se suma a la complejidad del SRAA ( fig. 3-24 ). Acciones de la renina y la prorrenina mediadas por receptores En la imagen tradicional del SRAA, la prorrenina se considera el precursor inactivo de la renina, que funciona únicamente para generar Ang I mediante la escisión enzimática del angiotensinógeno. Los nuevos conceptos evolucionan con rapidez, ya que los datos indican que la prorrenina y la renina son toxinas cardíacas y renales directas, una idea que fue propuesta por primera vez y defendida de forma entusiasta por Laragh, Sealey y cols. ( Laragh, 2001 ). La prorrenina es inactiva porque un prosegmento de 43 aminoácidos impide que se una al angiotensinógeno. En los riñones, la prorrenina inactiva se convierte en renina activa cuando esta región de aminoácidos inhibidora se escinde enzimáticamente. Cuando la prorrenina circulante se une a un receptor de (pro)renina recién descubierto en el corazón y los riñones, el prosegmento de aminoácidos se abre (pero no se escinde) de manera que este proceso no enzimático activa completamente la prorrenina ( fig. 3-25 ) ( Huang y cols., 2006 ; Danser, 2006 ). Como resultado, se acelera la producción del TGF-β provocando el depósito de colágeno y la fibrosis.

Figura 3-23. Función mecanicista central de la señalización mediada por el receptor tipo 1 de Ang II (RAT1) en la progresión de la hipertensión y de la enfermedad cardiovascular. NA, noradrenalina; PA, presión arterial. Herramientas de imágenes

Figura 3-24. Aumento de la complejidad del sistema renina-angiotensina conocido. La Ang 1-7 interacciona con un receptor MAS acoplado a proteína G específico y, en general, se opone a las acciones vasoconstrictoras y proliferativas de la Ang II. Ang I, angiotensina I; Ang II, angiotensina II; Ang III, angiotensina III; Ang IV, angiotensina IV; Ang 1-7, angiotensina 1 a 7; RAT1 , receptor de angiotensina de tipo 1; ARP, actividad de la renina plasmática; ECA, enzima conversora de la angiotensina; ECA2, enzima conversora de la angiotensina de tipo 2; EP, endopeptidasa; RAT2 , receptor de angiotensina de tipo 2; RAT4 , receptor de angiotensina de tipo 4. Herramientas de imágenes

Figura 3-25. Inhibición de la activación enzimática y no enzimática de la prorrenina. Ang I, angiotensina I; IDR, inhibidor directo de la renina. (Modificado de Danser AH, Deinum J. Renin, prorenin and the putative (pro)renin receptor. Hypertension 2005;46:1069-1076, con autorización.) Herramientas de imágenes Este proceso mediado por receptores es independiente de la generación de Ang II y, por tanto, no se ve afectado por los IECA ni los ARA. Aunque se trata de fármacos antihipertensivos excelentes (cap. 7), ponen en marcha un incremento reactivo de la producción de prorrenina y renina que puede contrarrestar parte de la protección cardiovascular que se ha conseguido mediante la activación del receptor AT1. Los incrementos reactivos son aún mayores con el nuevo inhibidor directo de la renina, el aliskiren, que reduce la capacidad de la renina de escindir el angiotensinógeno y generar Ang I, a pesar de lo cual no inhibe la señalización profibrótica del receptor de pro(renina) ( Feldt y cols., 2008 ; Schefe y cols., 2008 ). Las concentraciones sanguíneas de prorrenina son, de forma característica, 100 veces mayores que las de renina, por lo que la activación del receptor de pro(renina) puede convertirse en un mecanismo importante de la hipertensión humana. Su reciente descubrimiento ha renovado el interés por algunas observaciones más antiguas, y olvidadas en gran medida. Sealy y Laragh (1975) encontraron prorrenina en el plasma humano. Veinte años más tarde, Wilson y Luetscher ( Wilson y Luetscher, 1990 ) observaron que los niños con diabetes de tipo 1 tienen concentraciones altas de prorrenina a pesar de su ARP baja; es más, los niños con niveles altos de prorrenina desarrollaron complicaciones diabéticas de insuficiencia renal, ceguera y neuropatía. Por tanto, la prorrenina puede ser un «nuevo» biomarcador, en particular de las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la hipertensión y la diabetes. La actividad de la renina plasmática como índice clínico de la actividad del SRAA Evaluaciones clínicas

Se pueden medir tanto la actividad de la renina plasmática (ARP) como la concentración de renina en plasma (CRP). La ARP se mide incubando el plasma del paciente, que contiene tanto angiotensinógeno como renina, para generar Ang I, y después mediante radioinmunoensayo ( Sealey y cols., 2005 ). La cantidad de Ang I generada es proporcional a la cantidad de renina presente. Debe tenerse la precaución de evitar la crioactivación de la prorrenina, que provocaría elevaciones espurias de la ARP ( Sealey y cols., 2005 ). Si el plasma se enfría a 4 °C, se abre el prosegmento de aminoácidos y a continuación se escinde mediante las proteasas plasmáticas ( fig. 3-25 ). Para evitar la crioactivación de la prorrenina, las muestras de plasma deben procesarse a temperatura ambiente.

ARP disminuida

ARP aumentada

Expansión del volumen de líquido

Disminución del volumen de líquido

Sobrecargas de sal, orales o intravenosas

Restricción de sodio

Retención primaria de sal

Pérdidas de líquido

Síndrome de Liddle

Inducidas por diuréticos

Síndrome de Gordon

Pérdidas gastrointestinales

Exceso de mineralocorticoides

Hemorragia

Aldosteronismo primario

Disminución del volumen plasmático eficaz

Síndrome de Cushing

Postura erecta

Hiperplasia suprarrenal congénita

Cirrosis con ascitis

Exceso de desoxicorticosterona (DOC), 18-hidroxi-DOC

Síndrome nefrótico

Inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (regaliz) Disminución de la presión de perfusión renal

Inhibición simpática

Hipertensión vasculorrenal

Disfunción autónoma

Hipertensión acelerada-maligna

Tratamiento con bloqueantes neuronales adrenérgicos

Nefropatía crónica (dependiente de renina)

Tratamiento con β-bloqueantes

Hiperplasia yuxtaglomerular

Hiperpotasemia

Activación simpática

Disminución del sustrato de la renina (?)

Tratamiento con vasodilatadores directos

Tratamiento androgénico

Feocromocitoma

Disminución del tejido renal

Estrés: ejercicio, hipoglucemia

Hipoaldosteronismo hiporreninémico

Hipertiroidismo

Nefropatía crónica (dependiente de volumen)

Agentes simpaticomiméticos (cafeína)

Anefria

Hipopotasemia

Envejecimiento

Aumento del sustrato de la renina

Desconocido

Embarazo

Hipertensión primaria con renina baja

Tratamiento con estrógenos

Raza negra

Hipersecreción autónoma de renina

Tumores secretores de renina

Lesión aguda de las células yuxtaglomerulares

Glomerulonefritis aguda

Disminución de la inhibición por retroalimentación

Valores bajos de Ang II (tratamiento con IECA)

Desconocido

Hipertensión primaria con renina alta

La ARP se puede medir en muchos laboratorios comerciales. Por el contrario, la CRP y las concentraciones de prorrenina se miden principalmente con fines investigadores. Hasta la fecha, no se ha demostrado una clara ventaja clínica de la CRP respecto a la ARP, ya que ambos métodos requieren seguir unos estándares de laboratorio rigurosos y evitar la crioactivación. Niveles de actividad de la renina plasmática Los múltiples factores que pueden alterar la secreción de renina se presentan en la tabla 3-4 , siendo probable que los más importantes sean los cambios de presión dentro de las arteriolas aferentes (barorreceptores intrarrenales), la concentración de sodio en la mácula densa y la ANS renal (mediada por los adrenorreceptores β1 ).

Considerando todos los factores que afectan a la ARP, el acuerdo que se observa en la bibliografía es bastante sorprendente: casi todos los pacientes con aldosteronismo primario tienen valores suprimidos, mientras que la mayor parte de aquellos con hipertensión vasculorrenal o acelerada maligna presentan concentraciones elevadas; además, la prevalencia de valores suprimidos en los pacientes con hipertensión primaria es sorprendentemente similar en las diferentes series ( figura 3-26 ). En los capítulos siguientes se proporciona información específica acerca de la utilización del análisis de la ARP en la evaluación de diversas formas identificables de hipertensión. En la relación de la tabla 3-4 no se pretende cubrir todos los procesos y enfermedades conocidos en los que se haya realizado un análisis de renina, sino que están reseñados los más importantes, con el fin de clasificarlos por su mecanismo. Algunos procesos podrían incluirse en dos o más categorías; por ejemplo, la postura erecta podría implicar una disminución del volumen plasmático eficaz y de la activación simpática y un descenso de la perfusión renal. Función en la hipertensión primaria La elevación de la PA en sí misma, en particular, la hipertensión sensible a la sal con expansión de volumen, debería causar la supresión total por retroalimentación de la ARP. De hecho, los pacientes con hipertensión primaria tienden a presentar valores de ARP más bajos que las personas normotensas del mismo sexo y grupo de edad ( Helmer, 1964 ; Meade y cols., 1993 ). Sin embargo, la mayoría de los pacientes con hipertensión primaria no muestran supresión de la ARP, lo que ha dado lugar a una amplia investigación clínica para explicar los valores «inadecuadamente» normales o incluso elevados de ARP que se observan en la mayoría de los pacientes ( fig. 3-26 ). Se han presentado dos explicaciones lógicas: Sealey y cols. (1988) propusieron la teoría de heterogeneidad nefronal, con una población de nefronas isquémicas que contribuirían al exceso de renina, y Esler y cols. (1977) propusieron que la hipertensión primaria con concentración de renina alta es neurógena, con una ANS renal elevada. Hollenberg, Williams y cols. ( Williams y cols., 1992 ) propusieron el concepto de la no modulación, o una regulación por retroalimentación defectuosa del SRAA dentro de los riñones y las glándulas suprarrenales.

Figura 3-26. Representación esquemática de la actividad de la renina plasmática en varias enfermedades hipertensivas. Se indica el número aproximado de pacientes con cada tipo de hipertensión, junto con su proporción de valores de renina bajos, normales o altos. (Modificado de Kaplan NM. Renin profiles. JAMA 1977;238:611-613. Copyright 1977, American Medical Association.) Herramientas de imágenes Hipertensión primaria con renina baja Está claro que existen numerosas explicaciones posibles para los valores normales de renina en la hipertensión, que es el hallazgo habitual. Aunque serían de esperar concentraciones bajas de renina en ausencia de una u otra de las circunstancias descritas previamente, se ha realizado un gran trabajo para descubrir mecanismos especiales, pronósticos y tratamientos para los hipertensos con

renina baja, sobre todo, dado que la prevalencia de renina baja es de más del doble en los negros que en personas de otras razas ( Sagnella, 2001 ). MECANISMOS Uno de los posibles mecanismos de la hipertensión con renina baja es la expansión del volumen, con exceso de mineralocorticoides o sin él, aunque la mayor parte de los análisis realizados a conciencia no indican expansión del volumen ( Sagnella, 2001 ) ni cifras aumentadas de mineralocorticoides ( Pratt y cols., 1999 ). En los casos en que coexisten cifras normales de aldosterona a pesar de las cifras bajas de renina, los hipertensos con renina baja mostraron un menor aumento de la secreción de aldosterona con la dieta baja en sodio ( Fisher y cols., 1999 ). El deterioro de la excreción renal de sodio determinado genéticamente se ha asociado a hipertensión con renina baja ( Lifton y cols., 2001 ). Como se describe en los capítulos 13 y 14 , recientemente se han identificado nuevas formas de hipertensión con renina baja, una con mayores cantidades de esteroides 18-hidroxilados y otra con valores altos de cortisol procedente de la inhibición de la enzima 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa. No es de extrañar que se hayan buscado grados sutiles de estos defectos en los hipertensos con renina baja, aunque los resultados han sido equívocos ( Carvajal y cols., 2005 ; Rossi y cols., 2001 ; Soro y cols., 1995 ; Williams y cols., 2005b ). PRONÓSTICO Un análisis retrospectivo durante un intervalo de 7 años demostró que los pacientes con hipertensión y renina baja no sufrieron ictus ni infartos de miocardio, mientras que el 11 % de los pacientes con renina normal y el 14 % de aquellos con renina alta experimentaron una de estas complicaciones cardiovasculares ( Brunner y cols., 1972 ). En un estudio prospectivo de 1 717 sujetos hipertensos seguidos durante períodos de hasta 8 años mientras estaban en tratamiento farmacológico, la incidencia de infarto de miocardio fue de 14,7 por 1 000 persona-años en el 12 % de los sujetos con valores altos de renina, de 5,6 por 1 000 persona-años en el 56 % con valores normales y de 2,8 por 1 000 persona-años en el 32 % con valores bajos de renina ( Alderman y cols., 1991 ). La incidencia de ictus no guardó relación con el estado de renina. En una población ampliada seguida durante períodos de hasta 3,6 años, la relación entre los valores de ARP y el infarto de miocardio siguió siendo independiente y directa, pero sólo en los pacientes con una PA inicial superior a 95 mm Hg ( Alderman y cols., 1997 ). Por el contrario, Meade y cols. (1993) no observaron ninguna asociación entre los valores de ARP y la cardiopatía isquémica en un seguimiento de 20 años en 803 varones blancos normotensos. Tampoco se observó que la concentración plasmática total de renina fuera un factor de riesgo de enfermedad carotídea ( Rossi y cols., 2000 ). Otros autores han observado la relación directa entre las concentraciones de renina y la HVI ( Aronow y cols., 1997 ; Koga y cols., 1998 ). TRATAMIENTO Laragh (1973) y Laragh y Sealey (2003) han concedido durante mucho tiempo una gran importancia a la diversidad en los valores de ARP observada en los pacientes con hipertensión primaria. En su opinión, los valores de renina permiten identificar las contribuciones relativas de la vasoconstricción (RP) y de la expansión de volumen de líquido corporal a la patogenia de la hipertensión. Según el «análisis bipolar vasoconstricciónvolumen», la vasoconstricción arteriolar por la Ang II es predominantemente responsable de la hipertensión en los pacientes con renina alta, mientras que la expansión de volumen lo es en los pacientes con renina baja. En concordancia con el supuesto, pero no demostrado, exceso de volumen, algunos investigadores ( Vaughan y cols., 1973 ; Preston y cols., 1998 ), aunque no otros ( Ferguson y cols., 1977 ; Holland y cols., 1979 ; Hunyor y cols., 1975 ), han constatado que los pacientes con hipertensión y renina baja experimentan una mayor disminución de la PA cuando reciben diuréticos que los pacientes con renina normal. En algunos estudios, la edad y la raza no fueron mejores factores predictivos de la respuesta a varios fármacos ( Preston y cols., 1998 ), mientras que en otros el estado de reninas no refleja, simplemente, la respuesta en ningún aspecto ( Weir y Saunders, 1998 ). Más recientemente, en estudios a corto plazo se ha demostrado que una ARP baja predice normalmente un mayor descenso inicial de la PA con un diurético tiazídico, mientras que una ARP alta predice un descenso inicial mayor con un IECA o un ARA; no obstante, el efecto es pequeño comparado con el grado importante de variabilidad inter e intrasujetos en estas respuestas. Estos estudios se resumen de la siguiente forma: En un estudio con sujetos hipertensos (203 afroamericanos y 236 personas de raza blanca), la ARP previa al tratamiento se asoció positivamente a la respuesta de la PA a un ARA, explicando la ARP el 15 % de la variación entre sujetos de la respuesta ( Canzanello y cols., 2008 ). En un estudio prospectivo de 208 varones finlandeses con hipertensión moderada, el valor de la ARP antes del tratamiento se asoció positivamente a la respuesta de la PA a un ARA o un β-bloqueante, y se relacionó negativamente con la respuesta de la PA a un diurético tiazídico. No obstante, la ARP explicó sólo el 4 % de la variabilidad global de la respuesta entre los pacientes ( Suonsyrja y cols., 2008 ). De igual modo, la ARP explicó sólo el 4 % de la variabilidad entre sujetos tras un mes de monoterapia con hidroclorotiazida (HCTZ) en otro estudio de 197 afroamericanos y 190 sujetos de raza blanca con hipertensión ( Turner y cols., 2001 ); además, las

respuestas de cada sujeto no fueron predecibles en los que repitieron el protocolo. En la práctica clínica general, la mayoría de los médicos no estima necesaria la determinación sistemática del perfil de reninas para establecer el pronóstico o determinar el tratamiento. No obstante, como veremos en los capítulos sucesivos, es frecuente usar el perfil de reninas para el diagnóstico de las formas secundarias con renina alta y baja en la hipertensión resistente al tratamiento médico. Hipertensión inducida por angiotensina II y linfocitos T: nueva hipótesis unificadora Los estudios con ratones parecen indicar que la hipertensión inducida por Ang II puede deberse a la activación selectiva de la NADPH oxidasa sólo en los vasos sanguíneos ( Landmesser y cols., 2002 ), sólo en el riñón ( Dickhout y cols., 2002 ) y sólo en el órgano subfornical cerebral ( Zimmerman y cols., 2002 ). Al tratar de conciliar estos resultados contradictorios, Harrison y cols. (2008) buscaron una señal que se transmitiera por la sangre circulante como hipótesis unificadora y aportaron datos que indican que los linfocitos T (que también expresan los receptores AT1 y la NADPH oxidasa) tienen una función central en la génesis de la hipertensión, al menos en los ratones y, posiblemente, también en el ser humano. De acuerdo con esta nueva teoría, que se representa en la figura 3-27 , la Ang II activa la NADPH oxidasa e incrementa la cantidad de especies reactivas de oxígeno en el órgano subfornical, que activa la ANS hacia el bazo y los ganglios linfáticos provocando la liberación de más linfocitos T hacia la circulación. Al mismo tiempo, la Ang II activa la NADPH oxidasa del linfocito T, provocando la activación de estas células y aumenta la expresión de las quimiocinas y los receptores de la superficie celular que canalizan los linfocitos T activados hacia el tejido adiposo que rodea los vasos sanguíneos y el riñón. Estos linfocitos T secuestrados liberan el factor de necrosis tumoral (TNF-α) y otras citocinas que activan la NADPH oxidasa vascular y renal, dirigiendo continuamente la producción local de especies reactivas de oxígeno, es decir, el secuestro perivascular de los linfocitos T activados favorece la vasoconstricción y el remodelado vascular. Además, el secuestro en la grasa perinéfrica favorece la disfunción renal y la retención de sodio. Datos experimentales Cada vez se dispone de más datos experimentales sobre la participación de los linfocitos T activados en la hipertensión, entre los que se incluyen los siguientes:

Figura 3-27. Mecanismo propuesto para la participación de la inmunidad adaptativa en la hipertensión. Un estímulo hipertensivo, como la angiotensina II (Ang II), puede participar en la activación de los linfocitos T, actuando directamente sobre ellos y también a través de la activación del SNC. Esta última aumenta las eferencias simpáticas, que también favorecen la activación de los linfocitos T y aumentan la producción de quimiocinas en la grasa perivascular y en el tejido adiposo perinéfrico, favoreciendo la acumulación de linfocitos T en esas localizaciones. Varios estímulos inflamatorios también favorecen la hipertensión al activar los linfocitos T que, una vez activados, entran en la grasa perivascular y activan la producción vascular de las especies reactivas de oxígeno (ERO) y reducen la producción de NO, provocando, de esta manera, vasoconstricción. Los linfocitos T también afectan al manejo renal de sodio y volumen. Estas acciones sobre el riñón y la vasculatura provocan hipertensión. (De Harrison DG, Guzik TJ, Goronzy J y cols. Is hypertension an immunologic disease? Curr Cardiol Rep 2008;10:461-469.) Herramientas de imágenes La timectomía neonatal retrasa la aparición de la hipertensión en modelos de roedores ( Khraibi y cols., 1987 ). El inmunosupresor selectivo de los linfocitos T micofenolato de mofetilo (CellCept) reduce la PA y atenúa el daño renal en ratas Dahl sensibles a la sal que reciben una dieta rica en sal ( Tian y cols., 2007 ) y en ratas con hipertensión sensible a la sal inducida por isquemia renal aguda ( Pechman y cols., 2008 ). Los ratones que carecen del gen activador de la recombinasa (ratones RAG1 -/-) carecen de linfocitos T y B, y su respuesta a la hipertensión provocada por Ang II o dieta DOCA con sal se ve atenuada ( Guzik y cols., 2007 ). La transferencia adoptiva de linfocitos T, pero no de linfocitos B, restaura plenamente la hipertensión. El antagonista del TNF-α intercept bloquea la generación de especies reactivas de oxígeno en el territorio vascular y normaliza la PA en modelos en ratones de hipertensión inducida por Ang II e hipertensión inducida por mineralocorticoides ( Guzik y cols., 2007 ).

Datos traslacionales Los datos traslacionales, aunque son atractivos, no dejan de ser circunstanciales: En pacientes con SIDA, la PA es baja antes del tratamiento y aumenta cuando el recuento de linfocitos T se eleva con el tratamiento antirretroviral altamente eficaz ( Seaberg y cols., 2005 ). En este estudio de gran tamaño con 5 578 varones, no se pueden excluir los efectos de confusión introducidos por el peso corporal y la salud general. La tasa de hipertensión es muy alta en los pacientes con artritis reumatoide, psoriasis y otras colagenosis vasculares inflamatorias ( Panoulas y cols., 2008 ). Aunque el riesgo de hipertensión se incrementa al aumentar la gravedad de la enfermedad inflamatoria ( Neimann y cols., 2006 ), el tratamiento con esteroides también contribuye ( Panoulas y cols., 2007 ). Los datos preliminares indican que el uso de micofenolato de mofetilo puede ser favorable para la hipertensión en pacientes con colagenosis vascular ( Herrera y cols., 2006 ). En este estudio no controlado de 8 pacientes con psoriasis o artritis reumatoide e hipertensión no complicada en estadio 1, el promedio de la PA medida en el consultorio descendió de 152/92 a 137/83 mm Hg después de 3 meses de tratamiento con micofenolato de mofetilo y volvió a los valores previos al tratamiento cuando éste se suspendió. Los cambios de la PA reflejaron los cambios de la excreción urinaria de TNF-α. Es necesario que se efectúe un estudio adecuado para extraer conclusiones mecanicistas. Implicar la activación del linfocito T como causa de la hipertensión primaria puede parecer una hipótesis que atenta a la lógica, ya que muchos otros fármacos antiinflamatorios (como los AINE, la prednisona y la ciclosporina) causan hipertensión, como se comentará en el capítulo 14 . Con las dosis farmacológicas habituales, estos fármacos provocan retención renal de sodio y vasoconstricción por muchos otros mecanismos. La activación de los linfocitos T puede ser particularmente importante en la hipertensión relacionada con la obesidad, que se comentará a continuación, para después prestar atención a diversos procesos clínicos que se asocian a una mayor incidencia de hipertensión. Volver al principio HIPERTENSIÓN RELACIONADA CON LA OBESIDAD, EL SÍNDROME METABÓLICO Y LA DIABETES DE TIPO 2 El primero de estos procesos clínicos y el más importante es la tríada de obesidad, síndrome metabólico y diabetes de tipo 2. La hipertensión forma parte de la epidemia de obesidad, que está aumentando a una velocidad meteórica, especialmente en la gente joven ( Barlow, 2007 ). Antes de comentar los mecanismos que causan la hipertensión relacionada con la obesidad, procede realizar algunos comentarios a modo de introducción. La epidemia de obesidad En los últimos 20 años hemos observado un drástico incremento de la obesidad y la diabetes de tipo 2, tanto en países industrializados como en países en desarrollo. Estas son algunas de las estadísticas más alarmantes: Dos tercios de la población adulta estadounidense tienen sobrepeso (IMC > 25), siendo obesos el 32 % (IMC > 30); entre estos últimos, el 5 % son muy obesos (IMC > 40) ( Grundy, 2008 ). Entre los niños de dicho país, la prevalencia de la obesidad (definida como un IMC mayor del percentil 95) ha aumentado desde el 5 % en 1970 al 17 % en 2004 ( Barlow, 2007 ). La obesidad se asocia a una menor esperanza de vida, tanto en modelos de roedores como en el ser humano. Entre los no fumadores, la obesidad acorta la esperanza de vida en 5,8 años en los varones y en 7,1 años en las mujeres ( Peters y cols., 2003 ). Por el contrario, la restricción calórica en macacos aumenta la longevidad y reduce la incidencia de enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes, la ECV, la atrofia cerebral y el cáncer ( Colman y cols., 2009 ). La epidemia de obesidad como interaccióngenes-entorno La reciente epidemia de obesidad se atribuye a nuestra cultura moderna de comida rápida y un estilo de vida sedentario. En palabras de Esler (2008) , el aumento de la obesidad infantil se debe a las «patatas chips y a los chips del ordenador». Por tanto, la modificación del estilo de vida con dieta y ejercicio se considera el pilar del tratamiento ( Harsha y Bray, 2008 ), aunque la recidiva es prácticamente universal y, según Mark (2008) , «el tratamiento dietético de la obesidad es el rey que pasea desnudo».

Hay factores, tanto genéticos como biológicos, que contribuyen a la dificultad universal de mantener una dieta baja en calorías ( Mark, 2008 ). Por otro lado, la pérdida de peso activa mecanismos compensadores poderosos que estimulan el apetito y ralentizan el metabolismo. Por otro lado, en estudios de gemelos y adopciones se demuestra que el IMC es un rasgo altamente heredable y que la propensión o resistencia genética al aumento de peso es muy variable en nuestro entorno moderno tóxico. Asociación con la hipertensión Al analizar las diferencias entre poblaciones, la prevalencia de la hipertensión está relacionada con el IMC, como se muestra en la diáspora africana: a pesar de los genes ancestrales comunes, la hipertensión está presente sólo en el 10 % de los africanos que viven en zonas rurales de Camerún, donde la media del IMC es de 22, en el 25 % de jamaicanos, que tienen un promedio del IMC de 25, pero en el 40 % de afroamericanos en Illinois, con un IMC promedio de 35 ( fig. 3-28 ) ( Cooper y cols., 1997 ). El aumento de peso, incluso hasta valores no considerados problemáticos, aumenta la incidencia de hipertensión. Según los cálculos de los investigadores del Framingham Heart Study, el 70 % de la hipertensión observada en los varones y el 61 % de la medida en las mujeres son directamente atribuibles al exceso de adiposidad; cada 5 kg de aumento de peso se asociaron a una elevación promedio de 4,5 mm Hg en la PA sistólica ( Kannel y cols., 1993 ). Además, la obesidad se acompaña de una mayor incidencia de desenlaces relacionados con la hipertensión, como ictus ( Jood y cols., 2004 ), enfermedad coronaria ( Widlansky y cols., 2004 ), insuficiencia cardíaca ( Kenchaiah y cols., 2002 ) y miocardiopatía ( Pilz y cols., 2004 ).

Figura 3-28. Prevalencia de la hipertensión ajustada según la edad y el sexo en siete poblaciones originarias de África occidental. (Modificado de Cooper R, Rotimi C, Ataman S y cols. The prevalence of hypertension in seven populations of west African origin. Am J Public Health 1997;87:160-168, con autorización.) Herramientas de imágenes Mecanismos de la hipertensión relacionada con la obesidad El patrón hemodinámico de la hipertensión relacionada con la obesidad es: expansión de volumen, aumento del gasto cardíaco y

resistencia vascular sistémica que no disminuye lo bastante como para equilibrar el gasto cardíaco más alto ( Esler y cols., 2006 ). Los datos de observaciones en animales y seres humanos respaldan un gran número de mecanismos, algunos de los cuales son los siguientes: Sobreactividad nerviosa simpática ( Esler y cols., 2006 ). Resistencia selectiva a leptina ( Correia y Haynes, 2004 ; Yang y Barouch, 2007 ). Adipocinas, como leptina, ácidos grasos libres, Ang II ( Katagiri y cols., 2007 ). Sobreactividad del SRAA, especies reactivas de oxígeno y deficiencia de NO ( Katagiri y cols., 2007 ) con activación de linfocitos T ( Wu y cols., 2007 ). Sobreactividad de la vía de endocannabinoides ( Grassi y cols., 2008b ). Como se presenta en la figura 3-29 , el tejido adiposo visceral parece relacionar la obesidad con la hipertensión y la aterosclerosis. El tejido adiposo ya no se considera una mera reserva energética pasiva. Los adipocitos producen una gran cantidad de sustancias biológicamente activas denominadas adipocinas ( Katagiri y cols., 2007 ), muchas de las cuales parecen ser prohipertensivas, como la leptina, el angiotensinógeno, la resistina, la proteína de unión al retinol (RBP4), el inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1), el factor de necrosis tumoral (TNF-α), los ácidos grasos, los esteroides sexuales y los factores de crecimiento. Otros, como la adiponectina, se consideran antihipertensivos. Se cree que las adipocinas prohipertensivas/proateroscleróticas deterioran la salud vascular mediante varios mecanismos, como la proliferación del músculo liso vascular, la inflamación, el estrés oxidativo, la disfunción endotelial y la trombosis. Mecanismos nerviosos de la hipertensiónrelacionada con la obesidad La sobreactividad simpática es uno de los mecanismos más importantes, quizá el que más, de los que relacionan la obesidad con la hipertensión y con la lesión orgánica que origina ( Mancia y cols., 2007 ). La ANSM es mayor en sujetos normotensos obesos que en normotensos delgados, y aún mayor en hipertensos obesos ( Lambert y cols., 2007 ). Parece que, al aumentar el peso, el aumento de la ANS es un mecanismo compensador que pretende quemar la grasa, pero a expensas de la activación simpática en tejidos que regulan la PA, como el riñón y el músculo liso vascular ( fig. 3-30 ).

Figura 3-29. Las adipocitocinas interaccionan de forma compleja para regular la función vascular y, en último término, la aparición de enfermedades cardiovasculares. RBP4, proteína de unión al retinol; TNFα, factor de necrosis tumoral. (De Katagiri H, Yamada T, Oka Y. Adiposity and cardiovascular disorders: Disturbance of the regulatory system consisting of humoral and neuronal signals. Circ Res 2007;101:27-39.) Herramientas de imágenes No obstante, esta atractiva teoría teleológica, propuesta por Landsberg (2006) , ha sido puesta en duda: el bloqueo ganglionar causa un descenso mayor de la PA en hipertensos obesos que en hipertensos delgados, pero, sorprendentemente, tiene un efecto menor en el gasto energético en reposo ( Shibao y cols., 2007 ). En consecuencia, los datos que demuestran la contribución simpática a la hipertensión relacionada con la obesidad son consistentes, pero aún no tenemos el cuadro completo.

Son varios los factores que pueden activar el sistema nervioso simpático en los sujetos obesos: a) la apnea obstructiva del sueño (AOS), que provoca hipoxia recurrente y activa los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo que, a su vez, incrementan la actividad simpática por mecanismos reflejos ( Biaggioni, 2007 ; Ester y cols., 2006 ); b) la acumulación de grasa en el hígado, que activa los aferentes sensoriales hepáticos y, en consecuencia, incrementa la ANS mediante mecanismos reflejos ( Katagiri y cols., 2007 ), y c) la sobrealimentación de los adipocitos, que liberan adipocinas que atraviesan la barrera hematoencefálica y activan la ANS a través de mecanismos centrales ( Katagiri y cols., 2007 ). La apnea obstructiva del sueño como causade la hipertensión neurógena La AOS, como veremos en el capítulo 14 , es frecuente en las personas obesas y se considera una causa importante de hipertensión y cardiopatía hipertensiva ( Biaggioni, 2007 ). En la AOS se producen episodios repetidos de desaturación arterial durante el sueño que desencadenan cambios importantes de la ANSM y la PA ( Narkiewicz y cols., 2005 ) y parece producirse un reajuste de los quimiorreflejos que provoca una activación simpática mantenida, incluso durante las horas de vigilia. En los pacientes con AOS las concentraciones elevadas de catecolaminas en plasma y orina pueden simular las que se observan en el feocromocitoma, como se comentará en el capítulo 12 . Si la AOS es una causa frecuente de hipertensión neurógena, ¿por qué la presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) (el mejor tratamiento disponible para la AOS) tiene un efecto tan decepcionante como tratamiento antihipertensivo? En tres metaanálisis recientes se demuestra que la CPAP reduce la PA sólo en una media de 2/1 mm Hg ( Alajmi y cols., 2007 ; Bazzano y cols., 2007 ; Haentjens y cols., 2007 ), si bien en dichos metaanálisis se indica una variación interindividual considerable en la reducción de la PA cuando se utiliza la CPAP, con un mayor efecto en pacientes que presentan insuficiencia cardíaca, en los que descienden la PA diurna en 15 mm Hg y la ANSM diurna en un 17 % ( Usui y cols., 2005 ). Además, la retirada de la CPAP a corto plazo aumenta la concentración urinaria de NA ( Phillips y cols., 2007 ). Se necesitan estudios controlados y aleatorizados a largo plazo y de una potencia suficiente para estudiar el efecto de la CPAP en la hipertensión relacionada con la AOS. La AOS no es sólo un estado hiperadrenérgico, sino también un estado de hiperaldosteronismo ( Calhoun y cols., 2004 ; Pimenta y Calhoun, 2007 ; Pratt-Ubunama y cols., 2007 ). La estimulación excesiva de los receptores de mineralocorticoides en el tronco del encéfalo incrementa la ANS en animales ( Pimenta y Calhoun, 2007 ), mientras que los antagonistas de estos receptores mejoran la hipertensión inducida por la AOS, aunque necesitamos más estudios clínicos para determinar si existe un efecto robusto y si está mediado, al menos en parte, por el descenso de la ANS ( Pimenta y Calhoun, 2007 ).

Figura 3-30. Propuesta de comunicaciones existentes entre órganos y tejidos a través de vías humorales y neuronales implicadas en el síndrome metabólico. (De Katagiri H, Yamada T, Oka Y. Adiposity and cardiovascular disorders: Disturbance of the regulatory system consisting of humoral and neuronal signals. CircRes 2007;101:27-39.) Herramientas de imágenes La hipertensión relacionada con la obesidadcomo variante de la hipertensión neurógena En ausencia de apnea obstructiva del sueño, la hipertensión relacionada con la obesidad se acompaña de un patrón muy característico de activación simpática, cualitativamente diferente del que se observa en los sujetos hipertensos delgados. La activación simpática en los pacientes hipertensos obesos y no obesos se dirige a los riñones y el músculo esquelético ( Esler y cols., 2006 ). En los pacientes hipertensos no obesos se dirige, además, al corazón, lo que podría contribuir a la HVI y a las arritmias ventriculares. Sin embargo, en los pacientes obesos, de alguna manera, no se produce esta activación simpática en el corazón ( Esler y cols., 2006 ). Por lo tanto, el trabajo de Esler, Lambert y cols. implica la participación de los nervios simpáticos cardíacos en la hipertrofia cardíaca por sobrecarga de presión (es decir, en la HVI relacionada con la hipertensión) pero no en el remodelado e hipertrofia del corazón relacionados con la obesidad. Además, Lambert y cols. (2007) determinaron que la hipertensión en pacientes no obesos se asocia a un aumento de la tasa de descarga

de axones individuales que ya estaban activos. Por el contrario, la obesidad aumenta la ANSM reclutando fibras previamente silenciosas sin incrementar la tasa de descarga. Los circuitos nerviosos centrales que rigen la ANSM posganglionar pueden estar modulados por la frecuencia en los sujetos hipertensos delgados pero estarlo por la amplitud en la hipertensión relacionada con la obesidad, como si los cerebros estuvieran sintonizados en «FM» o en «AM». Como podemos ver en la figura 3-30 ( Katagiri y cols., 2007 ), otros mecanismos neurohormonales implicados en la hipertensión relacionada con la obesidad son: a) las señales nerviosas aferentes procedentes del hígado y b) las adipocinas, es decir, las señales hormonales procedentes de los adipocitos. Señales nerviosas aferentes del hígado En los modelos de roedores, cuando aumentan las concentraciones de glucosa o ácidos grasos libres en la vena porta aumenta la descarga de aferentes sensoriales que se proyectan hacia el SNC a través del nervio vago y desencadenan la activación simpática refleja ( Katagiri y cols., 2007 ). Por lo tanto, la acumulación de grasa en el hígado en la obesidad puede enviar señales hacia el cerebro sobre el exceso de almacenamiento de energía y provocar incrementos reflejos de la ANS, que incrementa el gasto energético y la lipólisis pero que, a la vez, contribuye a la hipertensión ( Katagiri y cols., 2007 ). Esta versión revisada de la hipótesis de Landsberg no se ha estudiado directamente en el ser humano. Por el contrario, gran parte del trabajo llevado a cabo recientemente sugiere la participación de las adipocinas en la relación de la obesidad, en especial la obesidad abdominal, con la hipertensión, la aterosclerosis y la diabetes de tipo 2. Adipocinas El trabajo se ha centrado principalmente en dos adipocinas: la leptina, que incrementa el IMC y que parece contribuir a la hipertensión relacionada con la obesidad, y la adiponectina, que disminuye cuando aumenta el IMC y parece tener un efecto protector. LEPTINA La leptina, una proteína de 16 kDa que procede principalmente de los adipocitos, actúa sobre el hipotálamo y regula el metabolismo energético mediante la disminución del apetito y el aumento del gasto energético a través de la estimulación simpática de muchos tejidos. En los modelos de obesidad en roedores, la leptina pierde su capacidad de suprimir el apetito, pero mantiene su capacidad de incrementar la ANS (en particular hacia el riñón), en lo que se ha denominado «resistencia selectiva a la leptina» ( Mark y cols., 2004 ). La leptina también puede contribuir a la hipertensión de la obesidad al inducir la proliferación de células del músculo liso, la inflamación y el estrés oxidativo ( Katagiri y cols., 2007 ). La leptina puede estimular la liberación de NO y provocar vasodilatación dependiente del endotelio, un mecanismo protector que puede perderse con la obesidad (un estado de inflamación y estrés oxidativo). ADIPONECTINA La adiponectina es la proteína producida de forma más abundante por los adipocitos. Sus concentraciones plasmáticas son normalmente elevadas (3-30 mg/ml) y se relacionan inversamente con el IMC ( Katagiri y cols., 2007 ). Esta relación inversa es más potente en el tejido adiposo visceral que en el subcutáneo. Las concentraciones de adiponectina son normales en sujetos obesos «sanos» que no tienen hipertensión ni diabetes ( Aguilar-Salinas y cols., 2008 ). Los obesos con concentraciones normales de adiponectina pueden estar protegidos frente a la disfunción endotelial, el remodelado vascular y la aterosclerosis. La presencia de hipertensión se asocia a concentraciones menores de adiponectina en plasma ( Shankar y cols., 2008 ). Sobreactividad del SRAA y activaciónde los linfocitos T en el tejido adiposo A pesar de la sobrecarga de volumen, que normalmente suprimiría el SRAA, todos los componentes de dicho sistema están aumentados, de forma característica, en los pacientes obesos ( Engeli y cols., 2005 ), más aún cuando la obesidad se acompaña de hipertensión ( Dall’Asta y cols., 2009 ). La hipertensión relacionada con la obesidad es una hipertensión con renina alta ( Umemura y cols., 1997 ). Lógicamente, la ANS renal puede estar provocando la producción de renina en las células yuxtaglomerulares. En los modelos de hipertensión inducida por Ang II en ratones, la grasa perivascular (pero no el músculo liso vascular propiamente) está invadida por linfocitos T activados, lo que demuestra una afinidad selectiva por los adipocitos ( Guzik y cols., 2007 ). El tejido adiposo visceral también está infestado con linfocitos T activados en la obesidad inducida por la dieta, tanto en ratones como en el hombre ( Wu y cols., 2007 ). En los pacientes obesos, la activación de las vías simpáticas, el SRAA, las citocinas inflamatorias y los linfocitos T pueden componer la tormenta perfecta para la hipertensión ( Harrison y cols., 2008 ). Síndrome metabólico La obesidad abdominal (en la parte superior del cuerpo) es peor que la subcutánea (parte inferior del cuerpo), desde el punto de vista

tanto metabólico como cardiovascular. Esta diferencia ya la observó Jean Vague (1956) (realmente en 1947, pero en una publicación francesa a la que se prestó poca atención) y ha sido tan bien confirmada que el aumento del perímetro de la cintura es un componente principal del síndrome metabólico ( Grundy, 2008 ). El diagnóstico del síndrome metabólico requiere tres o más de los cinco componentes que se mencionan en la tabla 3-5 . Las afecciones asociadas son: hígado graso, litiasis biliar de colesterol, gota, depresión, AOS y síndrome del ovario poliquístico (SOP). El síndrome metabólico también comporta un riesgo dos veces mayor de ECV aterosclerótica y cinco veces mayor de diabetes de tipo 2. Aumenta el riesgo de enfermedad coronaria, ictus y mortalidad cardiovascular, más allá del que representarían los componentes individuales del síndrome, como la hipertensión. El síndrome metabólico es una pandemia mundial que afecta al 20 %-30 % de los adultos en la mayoría de países occidentales, incluido Estados Unidos ( Grundy, 2008 ).

Tres o más de las cinco características siguientes: 1. Perímetro abdominal, ≥ 102 cm en varones o ≥ 88 cm en mujeres 2. Triglicéridos, ≥ 150 mg/dl 3. c-HDL, < 40 mg/dl en varones o < 50 mg/dl en mujeres 4. Presión arterial, ≥ 130/85 mm Hg 5. Glucemia basal, ≥ 100 mg/dl (incluida la diabetes)

Modificado de Grundy SM. Metabolic syndrome pandemic. ArteriosclerThrombo Vasc Biol. 2008;28:629-636.

Figura 3-31. Esquema propuesto para la patogenia del síndrome metabólico. Para presentar los muchos factores de riesgo metabólico que componen el síndrome metabólico, se debe combinar el exceso de grasa corporal con la susceptibilidad metabólica que, a menudo, se manifiesta a través de resistencia a la insulina. Hay muchas influencias adversas que contribuyen a la susceptibilidad metabólica. (De Grundy SM. Metabolic syndrome: A multiplex cardiovascular risk factor. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:399-404.) Herramientas de imágenes Mecanismos Como se ve en la figura 3-31 , el exceso de grasa corporal es el principal factor desencadenante del síndrome metabólico, siendo necesarios otros factores de susceptibilidad, tanto genéticos como ambientales, para su expresión completa ( Grundy, 2007 ). El síndrome avanzado consiste en un estado proinflamatorio y protrombótico que provoca disfunción endotelial, intolerancia a la glucosa, hipertensión y aterosclerosis. En los mecanismos patogénicos participan las adipocinas, las moléculas de adhesión, los mediadores inflamatorios, la sobreactividad del SRAA y del sistema nervioso simpático y la sobreactividad del sistema endocannabinoide. Diabetes Prevalencia La epidemia de obesidad está acompañada de una epidemia paralela de diabetes mellitus de tipo 2. Más de 19 millones de estadounidenses tienen diabetes de tipo 2, que no está diagnosticada en un tercio de los casos, y otros 54 millones de adultos presentan alteración de la tolerancia a la glucosa ( Norris y cols., 2008 ). La diabetes de tipo 2 supone un equivalente de riesgo coronario y se ha convertido en la causa número uno de nefropatía terminal ( Almdal y cols., 2004 ). En los Estados Unidos, el riesgo de presentar diabetes a lo largo de la vida en las personas nacidas en 2000 es del 32,8 % para los varones y del 38,5 % para las mujeres ( Narayan y cols., 2003 ). Si se les diagnostica a los 40 años de edad, los varones diabéticos perderán 11,6 años de vida, y las mujeres 14,3 años. Se calcula que, en 2030, 366 millones de personas en todo el mundo tendrán diabetes ( Wild y cols., 2004 ).

Asociación con hipertensión La diabetes y la hipertensión coexisten con frecuencia, con mucha mayor frecuencia de la que predeciría el azar. Como la diabetes es tan prevalente en la población hipertensa y acelera la lesión orgánica, debe evaluarse a todos los pacientes con hipertensión para descartar la presencia de dicha enfermedad ( Norris y cols., 2008 ). Mecanismos Los mismos mecanismos patogenéticos que subyacen en el síndrome metabólico parecen explicar la asociación entre hipertensión y diabetes. Las consecuencias de la coexistencia de diabetes e hipertensión se estudian en el capítulo 4 y el tratamiento del hipertenso diabético, en el capítulo 7 . Los problemas especiales de la nefropatía diabética se describen en el capítulo 9 . Carencias de las teorías actuales y observaciones aún no explicadas Aún faltan algunos eslabones en la cadena que vincula la hipertensión con la obesidad y con otros componentes del síndrome metabólico. Las teorías actuales no explican plenamente algunas observaciones importantes desde el punto de vista clínico: El síndrome metabólico varía según la raza o el grupoétnico. Entre los afroamericanos predomina la hipertensión, pero las concentraciones séricas de triglicéridos son menores que en los sujetos de otras razas, y el riesgo de esteatosis hepática es bajo ( Browning y cols., 2004 ; Ong y cols., 2007 ). Entre los mexicanos americanos, predomina la diabetes y el riesgo de esteatosis hepática es excesivo, pero el riesgo de hipertensión es desproporcionadamente bajo para las elevadas tasas de obesidad ( Browning y cols., 2004 ; Ong y cols., 2007 ). De forma similar, los nativos americanos presentan tasas altas de diabetes y litiasis biliar relacionadas con la obesidad, pero tasas bajas de hipertensión y enfermedad coronaria ( Saad y cols., 1991 ). Los valores de la ANSM no concuerdan con el IMC en los indios Pima ( Spraul y cols., 1993 ) ni en los varones afroamericanos ( Abate y cols., 2001 ). Estas susceptibilidades diferentes están relacionadas, en parte, con genes ancestrales ( Romeo y cols., 2008 ).

Figura 3-32. Los datos del Swedish Obesity Study muestran un efecto diferencial a largo plazo de la cirugía bariátrica en la diabetes y la hipertensión. La presión arterial disminuyó inicialmente después de la cirugía bariátrica, pero volvió a los valores de control después de 6-8 años, a pesar de un descenso persistente sustancial del peso corporal (Imagen A). Además, aunque la cirugía bariátrica se acompañó de un descenso persistente de la incidencia e intensidad de la diabetes y la dislipidemia, la incidencia a 8-10 años de hipertensión no fue diferente entre los grupos de cirugía y control (Imagen B,derecha). (De Mark AL. Dietary therapy for obesity. An emperor with no clothes. Hypertension 2008;51:1426-1434; Adaptado de Sjostrom L, Lindroos AK, Peltonen M y cols. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med 2004;351:2683-2693; y Sjostrom CD, Peltonen M, Wedel H y cols. Differentiated long-term effects of intentional weight loss on diabetes and hypertension. Hypertension 2000;36:20-25.)

Herramientas de imágenes La pérdida de peso, ya sea mediante dieta, fármacos o cirugía,suele provocar una mejoría de la PA proporcionalmentemenor que la de la tolerancia a la glucosa, lostriglicéridos séricos y otros componentes del síndrome metabólico. Los efectos de la cirugía bariátrica son particularmente desproporcionados ( Mark, 2008 ). Como único tratamiento eficaz de la obesidad grave, la cirugía bariátrica produce una pérdida de peso mantenida pero, inexplicablemente, presenta un efecto a largo plazo mucho mayor en la diabetes y la dislipidemia que en la hipertensión. En el mayor estudio prospectivo de cirugía bariátrica se siguió a 1 700 pacientes, la mayoría de los cuales pesaba 20 kg menos 10 años después. A pesar de los beneficios importantes y mantenidos sobre la tolerancia a la glucosa, los triglicéridos y la diabetes incidente, los beneficios sobre la PA y el riesgo de hipertensión fueron menores y de corta duración ( Mark, 2008 ; Sjostrom y cols., 2000 ; Sjostrom y cols., 2004 ) ( fig. 3-32 ). Entre 8 y 10 años después de la cirugía bariátrica no había efectos detectables sobre la PA o la hipertensión incidente. Quizás el peso corporal está sobrestimado como factor relacionado con la PA, o quizá la pérdida de peso obtenida con procedimientos quirúrgicos activa mecanismos presores compensadores.

Casa

Dedicar tiempo para

Comidas sanas

Actividad física

Limitar el tiempo para ver la televisión y jugar al ordenador

Colegio

Hacer obligatoria la educación física

Establecer normas más estrictas para los programas de alimentación escolar

Eliminar los alimentos poco saludables —p.ej., refrescos y dulces— de las máquinas de venta

Proporcionar aperitivos sanos mediante puestos y máquinas de venta

Diseño urbano

Proteger los espacios abiertos

Construir pavimentos (paseos), vías para bicicletas, parques, campos de juego y zonas peatonales

Atención sanitaria

Mejorar la cobertura de los seguros para un tratamiento eficaz de la obesidad

Considerar la implantación de un impuesto sobre las comidas rápidas y los refrescos Mercadotecnia y medios de comunicación Subvencionar los alimentos nutritivos, por ejemplo, frutas y verduras

Exigir el etiquetado nutricional en los envases de las comidas rápidas

Prohibir los anuncios y la promoción comercial dirigidos a los niños Aumentar los fondos para las campañas de salud pública dirigidas a prevenir la obesidad

Política

Regular las contribuciones a los políticos por parte de la industria alimentaria

Modificado de Ebbeling CB, Pawlak DB, Ludwig OS. Childhood obesity: Public-health crisis, common sense cure. Lancet 2002;360:473-482.

Prevención de la hipertensión debida a la obesidad Las modificaciones del estilo de vida y el tratamiento farmacológico de la hipertensión debida a la obesidad se tratan en los capítulos 6 y 7 , respectivamente. Sin embargo, por su importancia, parecen adecuados algunos comentarios acerca de la necesidad y de los posibles métodos de prevención de la obesidad. El problema, como se ha señalado antes en este capítulo, comienza en la lactancia y en la infancia. Algunos grupos demográficos están afectados de forma desproporcionada: el 24 % de las niñas afroamericanas y el 22 % de los niños mexicanos americanos son obesos ( Barlow, 2007 ). La obesidad también está aumentando con rapidez entre los niños nativos americanos y los asiáticos americanos. En general, la obesidad es más frecuente entre las minorías de nivel socioeconómico bajo que habitan en zonas urbanas y que no se pueden permitir acceder a los alimentos saludables y a patios de recreo seguros. Los niños obesos tienen más probabilidades que los niños de peso normal de ser adultos obesos y de sufrir hipertensión, diabetes y enfermedad coronaria. La prevención tiene que comenzar en la lactancia y en la infancia. Ante el escaso éxito de la terapia conductual individual, será necesario introducir cambios globales en la sociedad ( tabla 3-6 ) (Ebbeling y cols., 2002). Probablemente se necesiten las mismas estrategias agresivas y múltiples utilizadas para luchar contra el tabaco para obligar a las grandes multinacionales responsables de fomentar el consumo de alimentos ricos en energía a un público complaciente, sobre todo niños. Hasta que esta campaña funcione, si es que lo hace, sólo el aumento de la actividad física diaria puede tener un efecto importante en la prevención de la obesidad y sus consecuencias metabólicas negativas ( Blair y Church, 2004 ). Quizá podamos subir andando las escaleras como ejemplo para nuestros pacientes. Volver al principio ÁCIDO ÚRICO E HIPERTENSIÓN Los datos cada vez más numerosos de un efecto causal del ácido úrico y la xantinooxidasa en la hipertensión primaria son muy llamativos, aunque aún no son concluyentes y tampoco apoyan el uso del inhibidor de la xantinooxidasa alopurinol para reducir el riesgo de desarrollar hipertensión en personas con hiperuricemia asintomática ( Trachtman, 2007 ). Datos Cada vez se conoce mejor el posible papel del ácido úrico como causa de la hipertensión, en gran parte como consecuencia del trabajo persistente de Richard Johnson, Daniel Feig y cols. ( Feig y cols., 2008a ). Sus datos son los siguientes: La descripción inicial de la asociación entre ácido úrico e hipertensión realizada por Mahomed en 1879 se siguió de numerosas observaciones similares durante los 100 años siguientes ( Feig y cols., 2008a ). La inducción de hipertensión en ratas a las que se convirtió en hiperuricémicas ( Feig y cols., 2008a ). La publicación constante de estudios (ya son más de una docena) que demuestran que una concentración aumentada de ácido úrico predice el desarrollo de hipertensión ( Feig y cols., 2008a ). Entre ellos se encuentran datos del Bogalusa Heart Study, en el que las concentraciones de ácido úrico en la infancia predijeron hipertensión en un promedio de 12 años de seguimiento ( Alper Jr. y cols., 2005 ), y del Framingham Study, en el que la concentración de ácido úrico fue un factor de predicción independiente, aunque moderado, de hipertensión ( Sundström y cols., 2005 ). El reconocimiento de un deterioro de la función endotelial con la hiperuricemia, que mejoró cuando disminuyeron las

concentraciones de ácido úrico ( Mercuro y cols., 2004 ; Kato y cols., 2005 ). El reconocimiento de que una concentración elevada de ácido úrico es un potente factor de predicción independiente de mortalidad cardiovascular y nefropatía crónica, con independencia de la PA y de otros factores de riesgo tradicionales ( Fang y Alderman, 2000 ; Meisinger y cols., 2008 ; Weiner y cols., 2008 ). La publicación del primer estudio cuidadosamente controlado que demostraba que el tratamiento con alopurinol reduce la PA en la hipertensión primaria ( Feig y cols., 2008b ). En un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 30 adolescentes con hiperuricemia y diagnosticados recientemente de hipertensión, el tratamiento durante un mes con alopurinol redujo la PA ambulatoria durante 24 h en 7/5 mm Hg, alcanzándose la normotensión en dos tercios de los sujetos. Se trata de un estudio a corto plazo y se desconoce si estos impresionantes resultados se deben al descenso del ácido úrico o a alguna otra propiedad del alopurinol, en particular, a la reducción de la actividad de la xantinooxidasa y, por tanto, al descenso de la producción de superóxido. Mecanismos potenciales Las concentraciones medias de ácido úrico se han doblado en el último siglo, ya que los estadounidenses consumen más carne, más fructosa y más calorías totales ( Feig y cols., 2008a ). La hiperuricemia puede deberse a la sobreproducción (como en el síndrome metabólico) o al descenso del transporte renal (como en el consumo excesivo de alcohol o el tratamiento diurético). Las concentraciones de ácido úrico son mayores en el ser humano y en el mono que en los demás mamíferos, debido a una mutación de sentido equivocado en el gen que codifica la uricasa hepática, que convierte el ácido úrico, un anión orgánico insoluble, en alantoína, que es más soluble y, por tanto, se excreta con mayor facilidad en la orina ( Mene y Punzo, 2008 ). En el ser humano, es posible que el superóxido, y no el ácido úrico, sea el producto de la xantinooxidasa realmente culpable. Los polimorfismos del transportador renal del ácido úrico se han asociado a hiperuricemia y gota, pero no a hipertensión ( Vitart y cols., 2008 ). Volver al principio DIFERENCIAS ENTRE SEXOS Y HORMONAS SEXUALES Antes de los 50 años, las mujeres tienen menos hipertensión que los varones pero les alcanzan rápidamente después de la menopausia, y tienen más hipertensión después ( Ong y cols., 2007 ). No obstante, sabemos muy poco sobre los mecanismos que participan en estas diferencias entre sexos en la hipertensión. ¿Están relacionadas con efectos protectores de los estrógenos, con los efectos prohipertensores de los andrógenos o con ambos? Andrógenos La participación de los andrógenos en la génesis de la hipertensión primaria sigue siendo controvertida, pero ya tenemos algunos datos ( Kienitz y Quinkler, 2008 ; Qiao y cols., 2008 ). Prácticamente en todos los modelos de hipertensión en roedores los machos tienen una PA mucho más alta que las hembras antes de la castración, pero no después ( Kienitz y Quinkler, 2008 ). Es posible que las mediciones de testosterona no proporcionen una explicación completa, ya que la producción de esta hormona puede descender bruscamente con el estrés y pueden estar implicados otros andrógenos. En las mujeres con SOP, la PA más alta se asocia a hiperandrogenemia independiente de la edad, resistencia a la insulina y obesidad ( Chen y cols., 2007 ). La administración a largo plazo de la testosterona a transexuales mujeres a varones, aumenta la PA, a veces excesivamente ( Mueller y cols., 2007 ). Los andrógenos pueden contribuir a la vasoconstricción y a la hipertensión mediante la regulación positiva de la expresión de tromboxano A2, NA y Ang II y la acción endotelial ( Kienitz y Quinkler, 2008 ). Estrógenos En concentraciones fisiológicas, los efectos de los estrógenos en la PA no son tan evidentes como los de la testosterona ( Qiao y cols., 2008 ). Los estrógenos exógenos, como los de la píldora anticonceptiva en las mujeres premenopáusicas o los del tratamiento hormonal sustitutivo en la posmenopausia, pueden elevar la PA y contribuir a la hipertensión, como se comentará en el capítulo 15 . Factores asociados a la hipertensión en mujeres No existen diferencias importantes de sexo en los factores que predisponen a la hipertensión. En el estudio Women’s Health Initiative (una cohorte bien definida de 98 705 mujeres entre 50 y 79 años) la hipertensión fue más frecuente entre las mujeres que tenían

sobrepeso que entre las delgadas (48 % frente al 29 %), entre las que no hacían ejercicio físico frente a las físicamente activas (45 % frente al 31 %) y entre las no bebedoras o bebedoras importantes frente a las bebedoras moderadas (46 % frente al 36 % frente al 32 %) ( Oparil, 2006 ). Otras asociaciones Lee (2002) ha resumido la asociación de varios factores hemorreológicos asociados a la hipertensión. Estos factores pueden asociarse a inflamación vascular, y son los siguientes: activación de los linfocitos T ( Harrison y cols., 2008 ), aumento del hematócrito ( Smith y cols., 1994 ), elevación del fibrinógeno plasmático ( Landin y cols., 1990 ), descenso de la actividad fibrinolítica al aumentar las concentraciones del PAI y del antígeno frente al activador del plasminógeno tisular ( Poli y cols., 2000 ) y aumento de la viscosidad de la sangre completa ( Devereux y cols., 2000 ). El aumento de la viscosidad de la sangre junto al incremento del hematócrito y de los factores trombogénicos puede ser responsable de la mayor amenaza de complicaciones trombóticas frente a hemorrágicas en los pacientes hipertensos. En el capítulo 14 se describen otras enfermedades que se acompañan con frecuencia de hipertensión. Volver al principio GENES Y ENTORNO Antecedentes familiares La hipertensión viene de familia. Los antecedentes de hipertensión en los padres aumentan el riesgo de desarrollar hipertensión en los hijos, en especial si ambos padres son hipertensos ( Wang y cols., 2008b ). En estudios de gran tamaño con MAPA en hermanos biológicos y adoptados se calculó que aproximadamente el 60 % de la asociación familiar del aumento de PA se debe a genes compartidos y el 40 % se debe al entorno compartido ( Kupper y cols., 2005 ). Conocemos mucho mejor los factores ambientales que los factores genéticos. Determinantes genéticos de la hipertensión primaria Comentarios generales La regulación de la PA es un mecanismo complejo que ha frustrado la explicación genética de la hipertensión humana a través de genes candidatos, barridos genómicos, fenotipos intermedios, estudios de expresión génica y genómica comparativa en modelos de roedores. El entusiasmo despertado por el esclarecimiento del genoma humano ha sido atemperado rápidamente por la realidad, como advirtió Sir George Pickering hace más de 40 años (1964), señalando que «la presión arterial elevada no es función de un gen, sino de una multitud de genes, cada uno contribuyendo con un pequeño efecto». Las aparentemente débiles «señales» genéticas, los potentes determinantes ambientales de la PA, la gran cantidad de información genética no relacionada y el gran «ruido» en la medición de la PA aumentan el riesgo de resultados tanto falsos positivos como falsos negativos en los estudios. En palabras del Dr. Joseph Loscalzo (2007) , redactor jefe de Circulation, Mientras que muchos expertos, y yo mismo, creemos que el conocimiento de los detalles moleculares del genoma nos permitirá finalmente tener una perspectiva conjunta de los riesgos y mecanismos patogénicos de la enfermedad, cada vez que reviso los nuevos datos que aparecen en los estudios de asociación entre enfermedad y genoma no acabo convencido de que podamos alcanzar pronto este objetivo […] Debido al extraordinario número de comparaciones que se pueden hacer entre dos poblaciones muy grandes (p. ej., 500 000 SNP [polimorfismos de un solo nucleótido] en el genoma humano de 17 000 sujetos en un estudio reciente de asociación por parte del genoma, las pequeñas diferencias de prevalencia pueden alcanzar una significación estadística importante que resulta alarmante, incluso después del ajuste debido a las comparaciones múltiples […] Recuérdese que, aunque 500 000 SNP puedan parecer muchos, hay 3 200 millones de pares de bases en el genoma humano, lo que significa que estamos valorando específicamente menos del 0,02 % del genoma con este panel de marcadores […] Los epidemiólogos genetistas abordan este problema reafirmando la asociación estadística entre los grupos de SNP (es decir, los haplotipos). Estudios de asociación de polimorfismos deun solo nucleótido mediante barrido genómico El Wellcome Trust Case Control Consortium ( Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007 ) llevó a cabo un estudio de referencia de asociación mediante barrido genómico de 14 000 casos de siete enfermedades frecuentes (incluidos 2 000 casos de hipertensión primaria) y 3 000 controles en el Reino Unido; el análisis de 500 000 SNP en cada sujeto confirmó la asociación de varios SNP ya conocidos y la identificación de otros nuevos en relación con la enfermedad coronaria y la diabetes, pero no pudieron identificar ninguna

asociación con la hipertensión con el nivel de significación estadística definido. No obstante, se demostró la asociación de otros SNP con un valor de p corregido menos estricto, lo que mereció un nuevo estudio en el futuro. Posteriormente, se demostró que sólo uno de esos 6 SNP podría estar asociado a hipertensión en un estudio de 11 433 sujetos de Estados Unidos del Family Blood Pressure Program ( Ehret y cols., 2008 ). Extrañamente, la asociación fue positiva en los americanos de origen europeo, negativa en los de origen hispano y nula entre los afroamericanos. Este SNP (rs1937506) está situado en un «desierto» de genes en el cromosoma 13q21, en el que los dos genes flanqueadores más próximos nunca se han asociado a hipertensión. Ante estos resultados negativos, los informes positivos de estudios de asociación de menor tamaño sobre los SNP deben aceptarse con reservas. Otras asociaciones génicas: polimorfismosde un solo nucleótido candidatos y nuevos A pesar de todo, debemos comentar algunos ejemplos de resultados positivos recientes de estudios de asociación génica, entre los que se incluyen algunos que han podido ser reproducidos en muestras de estudios independientes. Alelo menor del gen corina, hipertensión e HVI en sujetosde raza negra. La corina es una serina proteasa que convierte enzimáticamente el pro-ANP y pro-BNP, que son prohormonas inactivas, en otros péptidos natriuréticos más pequeños biológicamente activos. En el Dallas Heart Study, basado en una extensa muestra poblacional en la que participaron sujetos de varias etnias, se definió un alelo menor (menos frecuente) por dos mutaciones de sentido equivocado en el gen de la corina del que son portadores el 12 % de los sujetos de raza negra pero que está prácticamente ausente entre los de raza blanca, y se asocia a una mayor prevalencia de hipertensión y a una PA sistólica más alta (4 mm Hg a nivel poblacional). Estos resultados se confirman en otras dos muestras poblacionales independientes de mayor tamaño ( Dries y cols., 2005 ). Cuando se expresan simultáneamente en varias células, estos SNP reducen la actividad enzimática de la corina in vitro, aunque ninguno de ellos tuvo ningún efecto cuando se encontraba solo ( Wang y cols., 2008d ). Aún no sabemos si reducen la función de la corina en pacientes y si, en ese caso, podría decirse que los péptidos natriuréticos defienden frente a la hipertensión en condiciones normales y que el deterioro genético de este mecanismo de defensa podría explicar el 10 % de las hipertensiones y las cardiopatías hipertensivas en los sujetos de raza negra en Estados Unidos. Polimorfismos del receptor adrenérgico. En el mismo Dallas Heart Study, no se pudo establecer la asociación de los alelos candidatos α2A o α2C, solos o en combinación, con la hipertensión, la PA no tratada o la masa del ventrículo ozquierdo ( Li y cols., 2006 ) y tampoco ninguna asociación entre varios alelos candidatos del receptor β-adrenérgico solos o en combinación con los alelos α2C y la HVI ( Canham y cols., 2007 ). Por otro lado, O’Connor y cols. en San Diego encontraron varias asociaciones entre la hipertensión y los índices (aunque sean indirectos) de reactividad simpática ante los factores estresantes de laboratorio con nuevas variantes en los genes que regulan la síntesis y liberación exocítica de las catecolaminas ( Fung y cols., 2008 ; O’Connor y cols., 2008 ; Rao y cols., 2007a ; 2007b ; Shih y O’Connor, 2008 ; Zhang y cols., 2007 ). Aún debemos completar una imagen más concisa a partir de este trabajo, ya que algunas asociaciones son específicas sólo de la PA diastólica y otras se ven sólo en varones pero no en mujeres. La consecuencia sería que la variabilidad individual de la reactividad de la PA ante los factores estresantes ambientales está parcialmente determinada genéticamente. Variantes comunes (SNP) de los genes subyacentes a la hipertensióny la hipotensión monogénicas en la poblacióngeneral. En un estudio de 2 037 adultos de 520 familias en el Reino Unido ( Tobin y cols., 2008 ), se identificaron 298 SNP candidatos en regiones de genes en las que las deleciones, copias o sustituciones de regiones cromosómicas comparativamente grandes provocan las formas monogénicas raras de hipertensión o hipotensión descritas anteriormente en este capítulo. Cinco polimorfismos del gen que codifica el canal de potasio ROMK (que participa en una forma de síndrome de Bartter) muestran asociaciones negativas con la PA en la monitorización de 24 h. El efecto más potente se observa con un alelo del cromosoma 11, presente en el 16 % de la población, que se asocia a una PA sistólica más baja de 1,5 mm Hg y un ECG de voltaje más bajo ( Tobin y cols., 2008 ), un resultado que está pendiente de ser confirmado por otras fuentes. Portadores de las mutacionesde los síndromes de Bartter y Gitelmanen la población general Como ya hemos comentado anteriormente en este capítulo, las mutaciones importantes (no los SNP) de 20 genes relacionados con el manejo de sal provocan formas monogénicas extraordinariamente raras de hipo e hipertensión graves de inicio en la juventud, pero hasta ahora se desconocía la aplicabilidad de este trabajo a la hipertensión primaria. En la actualidad, nuevos datos del Framingham Heart Study demuestran que las mutaciones genéticas encontradas en los síndromes pediátricos de pérdida de sal (síndromes de Bartter y de Gitelman) en homocigotos afectan al 1 %-2 % de la población general adulta y pueden conferir resistencia frente a la hipertensión primaria ( Ji y cols., 2008 ). Hasta uno de cada 64 sujetos de este tipo es portador de una de las tres mutaciones funcionales de genes que codifican los cotransportadores NCCT, NKCC2 o ROMK. Entre las personas de 51-60 años, la hipertensión está presente sólo en el 19 % de los portadores comparado con el 42 % en los no portadores ( fig. 3-33 ).

Por tanto, los adultos jóvenes normotensos que carecen de estas (y otras) mutaciones protectoras tienen un mayor riesgo de desarrollar hipertensión sensible a la sal en la edad adulta y es posible que se beneficien del tratamiento preventivo con un diurético en dosis bajas, o al menos una dieta baja en sodio. Presumiblemente, los portadores tienen PA resistente a la sal y no se preocupan de ingerir demasiada sal. Aspectos raciales y étnicos de la hipertensión Entre los adultos de Estados Unidos, aproximadamente el 40 % de los sujetos no hispanos de raza negra tiene hipertensión, en comparación con el 28 % en los blancos no hispanos o los hispanos ( Ong y cols., 2007 ). Resulta sorprendente que la hipertensión no sea más frecuente entre los hispanos, dado que tienen tasas altas de obesidad y diabetes de tipo 2 ( Hertz y cols., 2006 ). Aún más sorprendente es que la hipertensión sea más frecuente en México que entre los inmigrantes mexicanos de Estados Unidos, lo que indicaría la importancia de los factores ambientales, aparte de la obesidad ( Barquera y cols., 2008 ). La hipertensión no es sólo más prevalente en los sujetos de raza negra de Estados Unidos que en otros grupos raciales o étnicos, sino que en este grupo también comienza a una edad más temprana, es más grave y provoca más lesiones orgánicas, más discapacidad prematura y mayor mortalidad ( Stewart y cols., 2006 ). La elevada prevalencia de hipertensión entre personas de raza negra en Estados Unidos se ha atribuido a la presión de selección en las poblaciones de origen subsahariano para aumentar la absorción renal de sodio ( Chun y cols., 2008 ). Los datos más recientes de estudios efectuados en centros clínicos son los siguientes: comparados con los sujetos normotensos de raza blanca, los sujetos de raza negra normotensos tienden a tener un volumen de orina menor, pero con una concentración mayor ( Bankir y cols., 2007 ; Chun y cols., 2008 ), posiblemente por las concentraciones más altas de vasopresina ( Bankir y cols., 2007 ), un transportador activo de Na+/K+-2Cl- sensible a furosemida más activo o ambos ( Aviv y cols., 2004 ; Chun y cols., 2008 ). La atenuación de la excreción diurna de sodio se asocia a la atenuación del descenso nocturno de la PA, que es más frecuente en sujetos de raza negra que en los de raza blanca ( Bankir y cols., 2008 ).

Figura 3-33. Descenso de la prevalencia de la hipertensión entre portadores de una mutación. Prevalencia de la hipertensión en la última

revisión en sujetos de 25 a 40 años, 41 a 50 años y 51 a 60 años para portadores y no portadores de mutaciones relacionadas con los síndromes de Bartter y Gitelman. Se muestra el riesgo relativo del genotipo (RRG) de los portadores de la mutación. (De Ji W, Foo JN, O’Roak BJ y cols. Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation. Nat Genet 2008;40:592-599.) Herramientas de imágenes No obstante, los estudios en centros de investigación clínica generalmente no están diseñados para tener en cuenta los efectos de las desventajas socioeconómicas y otros factores relacionados con prejuicios raciales ( Victor y cols., 2004 ). Las diferencias observadas en los electrólitos en orina entre las razas negra y blanca pueden estar más relacionadas con toda una vida de dieta baja en potasio propia de un nivel socioeconómico bajo que con genes ancestrales ( Ganguli y cols., 1997 ). Aunque se acepta normalmente que los sujetos de raza negra de Estados Unidos presentan las tasas más altas de hipertensión del mundo, no es cierto ( Cooper y cols., 2005 ). La hipertensión es más prevalente en varios países europeos predominantemente de raza blanca que entre los negros estadounidenses, y es relativamente infrecuente entre los sujetos de raza negra que viven en África ( fig. 334 ). Estos datos internacionales subrayan la importancia del entorno en las variaciones de la PA en el ser humano, y ponen en duda la necesidad de buscar genes ancestrales africanos que predispongan a la hipertensión.

Figura 3-34. Prevalencia de la hipertensión ajustada por la edad en poblaciones de ascendencia africana y europea. (Modificado de Cooper RS, Wolf-Maier K, Luke A y cols. An international comparative study of blood pressure in populations of European vs. African descent. BMC Med 2005;3:1-8.) Herramientas de imágenes Al contrario, como se explica en el capítulo 4 , el análisis de genes ancestrales ha proporcionado grandes avances en el conocimiento de la genética de la nefropatía crónica no diabética, que afecta de forma desproporcionada a poblaciones de origen africano, pero no se ha obtenido el mismo resultado con este tipo de análisis de genes ancestrales en la hipertensión. Volver al principio

DETERMINANTES AMBIENTALES En este capítulo ya hemos comentado los factores de exposición más importantes y mejor estudiados en la hipertensión primaria, entre los que destacan, el entorno fetal, el aumento de peso posnatal y la obesidad del adulto. Muchos otros factores pueden desencadenar o agravar la hipertensión o contrarrestar los efectos del tratamiento antihipertensivo. Tabaquismo La nicotina del humo del cigarrillo eleva a corto plazo la PA, principalmente al estimular la liberación de NA desde los terminales nerviosos simpáticos ( Grassi y cols., 1994 ), un efecto que aumenta cuando se alteran los reflejos barorreceptores como sucede en los ancianos con enfermedad coronaria ( Shinozaki y cols., 2008 ). No se desarrolla tolerancia, de manera que la PA aumenta con cada cigarrillo, en 7/4 mm Hg como media pero puede llegar al doble en muchos pacientes ( Verdecchia y cols., 1995 ). Los cigarros y el tabaco sin humo también elevan la PA ( Bolinder y de Fu, 1998 ), pero los tratamientos sustitutivos con nicotina no parecen hacerlo (incluso en dosis altas) ( Hatsukami y cols., 2007 ). Sin embargo, el efecto de cada cigarrillo es transitorio y desaparece en 30 min; si se toma la PA en un ambiente sin humo, como es el caso de la mayor parte de las consultas clínicas y en los centros de investigación, es posible que no se detecte este efecto presor ( Pickering y cols., 2007 ; Verberk y cols., 2008 ; Verdecchia y cols., 1995 ). En este sentido, las mediciones casuales de la PA que se utilizan en los estudios epidemiológicos de gran tamaño ( Bowman y cols., 2007 ; Halperin y cols., 2008 ) pueden haber subestimado el riesgo del consumo de cigarrillos en la incidencia de hipertensión. Además de aumentar las concentraciones plasmáticas de NA, el humo de los cigarrillos también puede contribuir a la hipertensión al alterar la vasodilatación dependiente de NO mediante el aumento del estrés oxidativo y las concentraciones plasmáticas de ADMA ( Zhang y cols., 2006 ). Café, refrescos de cola y cafeína La cafeína, el estimulante más consumido del mundo, aumenta a corto plazo la PA mediante el bloqueo de los receptores vasodilatadores de adenosina y el aumento de la NA plasmática ( Bonita y cols., 2007 ). En el entorno controlado del laboratorio, el consumo de la cafeína contenida en dos o tres tazas de café eleva la PA a corto plazo, pero el tamaño de la respuesta presora es muy variable entre los estudios y entre las personas, desde 3/4 a 15/13 mm Hg, más en los sujetos hipertensos ( Mort y Kruse, 2008 ). Normalmente, la PA alcanza el máximo una hora después de la ingestión de cafeína y vuelve al valor basal 4 h después. No obstante, como afirma Myers (2004) : «a pesar de haber realizado muchos estudios […], aún no sabemos si la cafeína aumenta la PA sólo en las condiciones ideales de laboratorio o si provoca una respuesta presora clínicamente importante con el uso habitual durante las actividades cotidianas». En particular, no sabemos si el consumo frecuente de bebidas con cafeína desarrolla habituación al efecto presor agudo de la cafeína a lo largo del día y si aumenta el riesgo de desarrollar hipertensión crónica. En el Nurses’ Health Study, el riesgo de una mujer de desarrollar hipertensión no varió con el consumo de café, pero aumentó bruscamente cuando se consumía cafeína en los refrescos (incluso en los refrescos de cola sin azúcar) ( Winkelmayer y cols., 2005 ), posiblemente porque el café contiene antioxidantes protectores (polifenoles) que no contienen los refrescos de cola ( Vinson, 2006 ). Es posible que los polifenoles del café también protejan en cierta medida frente al desarrollo de la diabetes, mientras que los refrescos aumentan el riesgo de desarrollar todos los componentes del síndrome metabólico, incluida la hipertensión ( Dhingra y cols., 2007 ). La cafeína se metaboliza principalmente en el hígado por el citocromo P450. Las personas portadoras de un polimorfismo del gen P-450 (CYP12A) tienen mayor riesgo de padecer un infarto de miocardio si consumen grandes cantidades de café ( Cornelis y cols., 2006 ). Alcohol Una copa de alcohol aumenta en ocasiones la PA debido al aumento de la ANS, y a veces la reduce por la vasodilatación arterial ( Chen y cols., 2008b ; Randin y cols., 1995 ). Éticamente, no se pueden efectuar estudios clínicos prospectivos aleatorizados y controlados sobre el efecto del consumo crónico de etanol en los valores de la PA. En la mayoría de los estudios epidemiológicos de gran tamaño se determina que la relación entre el consumo de alcohol y la aparición de episodios vasculares, como los valores de PA, la aparición de hipertensión, el riesgo de padecer un ictus y la mortalidad total, tiene formade J ( fig. 3-35 ) ( Kloner y Rezkalla, 2007 ; O’Keefe y cols., 2007 ), de tal manera que se observa un riesgo mayor de episodios vasculares en los abstemios que en los bebedores moderados (los que toman una o dos copas al día), y cómo aumenta después progresivamente en los bebedores importantes. El riesgo de desarrollar hipertensión parece ser máximo en los grandes bebedores esporádicos debido a la activación simpática en cada uno de los períodos de abstinencia ( Kloner y Rezkalla, 2007 ). No obstante, en un hábil abordaje genético diseñado recientemente en Japón se ha dudado de esta curva en forma de J ( Chen y cols., 2008b ). Las personas orientales con una mutación de pérdida de función del gen que codifica la alcohol deshidrogenasa (ALDH2)

sufrían sofocos y náuseas después de beber y, por tanto, bebían poco o nada. En un metaanálisis de diez estudios publicados, principalmente sobre varones japoneses, se encontró un efecto lineal dependiente del gen sin signos de la rama inicial de la J. Los varones con el genotipo * 1* 1 (máxima tolerancia o ingestión de alcohol) y el genotipo * 1* 2 (tolerancia o consumo intermedios de alcohol) tenían 2,4 y 1,7 veces más probabilidades de tener hipertensión que los varones que tenían el genotipo * 2* 2 (menor tolerancia o consumo de alcohol). La PA sistólica fue 7 mm Hg mayor en los varones con el genotipo * 1* 1 y 4 mm Hg mayor con el genotipo * 1* 2 que en los sujetos con el genotipo * 2* 2. Por el contrario, no se encontró asociación alguna entre el genotipo de la ALDH2 y la hipertensión o los valores de PA en mujeres japonesas que beben muy poco alcohol por motivos culturales, con independencia del genotipo.

Figura 3-35. Tasas de prevalencia (%) de la hipertensión sistólica y diastólica ajustadas por la edad medida según los grados de consumo de alcohol en copas. Intenso, más de seis copas al día; Ligero, una o dos copas al día; moderado, tres a seis copas al día; ocasional, bebedor ocasional, PAD, presión arterial diastólica, PAS, presión arterial sistólica. (Modificado de Shaper AG, Wannamethee G, Whincup P. Alcohol and blood pressure in middle-aged British men. J Hum Hipertens 1988; 2:71S-78S.) Herramientas de imágenes Temperatura y altitud La PA suele ser más alta con un clima frío ( Modesti y cols., 2006 ), lo que puede influir en el aumento de la mortalidad cardiovascular que se observa durante los meses de invierno ( Gerber y cols., 2006 ). Igualmente, el ascenso a una mayor altitud puede elevar la PA (

Wolfel y cols., 1994 ) y se observa una mayor incidencia de hipertensión entre las personas que viven a mayor altitud ( Khalid y cols., 1994 ). Es probable que la activación simpática explique estos efectos. La exposición al frío aumenta la ANSM y la PA ( Victor y cols., 1987 ). Las presiones parciales de oxígeno más bajas activan los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo ( Hainsworth y cols., 2007 ) y el aumento de la ANS dura al menos 4 semanas después de ascender a una gran altitud ( Hansen y Sander, 2003 ). Por otro lado, en el mayor estudio sobre la temperatura ambiente y la PA mediante MAPA realizado en 6 404 pacientes se determinó que el clima cálido se asociaba no sólo a menores PA ambulatorias diurnas y en el consultorio sino, sorprendentemente, con PA nocturnas mayores, en especial en los ancianos ( Modesti y cols., 2006 ). La menor PA diurna parece deberse a la vasodilatación y la mayor PA durante el sueño podría deberse al empleo de termostatos con menor temperatura y mayor uso del aire acondicionado por la noche. Vitamina D Cada vez hay más datos, aunque sean indirectos, que indican que la deficiencia de vitamina D puede ser una causa de hipertensión. Estos datos son los siguientes: En el estudio Intersalt, la hipertensión fue más prevalente en poblaciones que están alejadas del ecuador ( Rostand, 1997 ). La PA tiende a ser mayor en invierno que en verano ( Richart y cols., 2007 ). Este dato, y la relación con la latitud comentada anteriormente, pueden estar relacionados con la temperatura más fría y con la menor exposición al sol. Se ha propuesto que la menor absorción de vitamina D por parte de la piel oscura sea una posible explicación de la PA más alta en sujetos de raza negra, que tienen concentraciones sanguíneas más bajas de vitamina D ( Scragg y cols., 2007 ) En los estudios de cohorte prospectivos, las concentraciones sanguíneas bajas de 25-hidroxivitamina D2 se han asociado independientemente a un aumento de riesgo de hipertensión ( Forman y cols., 2007 ; 2008 ; Wang y cols., 2008a ), episodios cardiovasculares ( Giovannucci y cols., 2008 ; Wang y cols., 2008c ) y muerte ( Melamed y cols., 2008 ). En el Nurses’ Health Study, las mujeres normotensas que tomaban suplementos de vitamina D tenían menos probabilidades de desarrollar hipertensión dos décadas más tarde ( Forman y cols., 2007 ). El 80 % de la vitamina D procede de la luz solar, concretamente de la luz UVB, absorbida a través de la piel y el 20 % procede de la dieta y se absorbe a través del intestino ( Richart y cols., 2007 ). La vitamina D3 se convierte a 25-hidroxivitamina D2 , un metabolito inactivo que se convierte por mediación de la enzima hidroxilasa en 1,25-hidroxi D2 , que es la forma activa. La enzima se expresa abundantemente no sólo en el riñón, sino también en el músculo liso vascular y en otros tejidos que participan en la regulación de la PA ( Richart y cols., 2007 ). Como en los análisis de sangre se detecta sólo la 25-hidroxivitamina D2 inactiva, los datos epidemiológicos, aunque sean positivos, pueden subestimar la fuerza de la asociación. Los ratones que carecen de receptores de vitamina D desarrollan hipertensión con renina alta, ya que la vitamina D regula la señal de calcio que normalmente suprime la liberación de renina de las células yuxtaglomerulares ( Bouillon y cols., 2008 ). Sin embargo, el entusiasmo inicial que suscitó esta hipótesis se empañó por los resultados negativos de un estudio aleatorizado de más de 36 000 mujeres posmenopáusicas, en las cuales los suplementos de calcio y vitamina D no afectaron a la PA ni al riesgo de desarrollar hipertensión ( Margolis y cols., 2008 ). Este estudio y otros anteriores sobre este tema se comentarán con mayor detalle en el capítulo 6 . Nutrientes El estudio INTERMAP ( Stamler y cols., 2003 ), un estudio epidemiológico importante de 4 680 hombres y mujeres de 40 a 59 años de 17 poblaciones de todo el mundo, está aportando nuevos datos sobre asociaciones de macronutrientes y micronutrientes con la PA que se midió minuciosamente (y no mediante el recuerdo subjetivo como en otros estudios de gran tamaño, como el Nurses’ Health Study). El recuerdo de la dieta puede tanto subestimar como sobrestimar los valores de la recogida de orina de 24 h ( Leiba y cols., 2005 ). El estudio INTERMAP y otras bases de datos aportan información actualizada sobre las deficiencias de nutrientes como causas potenciales de la hipertensión: La PA es 7/7 mm Hg mayor en los participantes del estudio INTERMAP procedentes del norte de China que en los procedentes del sur de ese país, lo que está relacionado con una mayor ingestión de calorías y sal y una ingestión menor de potasio, magnesio y fósforo ( Zhao y cols., 2004 ). El análisis de cada nutriente puede subestimar las consecuencias de la dieta sobre la PA debido a posibles interacciones, por ejemplo,

entre el exceso de sodio y la deficiencia de potasio en la dieta ( Adrogue y Madias, 2007 ). Potasio Una dieta baja en potasio es un factor de riesgo de hipertensión ( Adrogue y Madias, 2007 ) e ictus ( Khaw y Barrett-Connor, 1987 ; Tobian y cols., 1985 ). Como revisaron Adrogue y Madias (2007) , los datos incluyen encuestas poblacionales que demuestran una relación inversa entre la ingestión de potasio de la dieta y la PA. No obstante, en dos estudios recientes de mayor tamaño la asociación entre un potasio bajo en la dieta o en la orina y el ictus fue pequeña o nula ( Geleijnse y cols., 2007 ; Larsson y cols., 2008 ). El potasio del músculo esquelético (un mejor indicador de las reservas corporales de potasio total) está disminuido en los hipertensos no tratados ( Ericsson, 1984 ). Como se señala en el capítulo 6 , la disminución de potasio eleva la PA, mientras que los suplementos de potasio pueden disminuirla. El consumo global de potasio en el mundo moderno ciertamente ha disminuido con respecto a la de nuestros ancestros ( tabla 3-1 ), por lo que existen razones lógicas para abogar por la recuperación de una dieta más «natural», con más potasio y menos sodio. Un potasio bajo en la dieta es uno de los responsables del exceso de hipertensión entre sujetos de raza negra de Estados Unidos ( Turban y cols., 2008 ). En la mayoría de los estudios se determina que los sujetos estadounidenses de raza blanca y de raza negra reciben una dieta igualmente rica en sodio, pero los sujetos de raza negra ingieren menos potasio y tienen concentraciones de potasio en orina más bajas ( Adrogue y Madias, 2007 ). No obstante, como ya hemos comentado, las concentraciones más bajas de potasio en orina persisten aunque se controle la ingesta de potasio en la dieta, lo que indica que existen diferencias en el manejo hidroelectrolítico renal entre ambas razas ( Turban y cols., 2008 ). Magnesio, calcio y fósforo El magnesio es el segundo catión intracelular más abundante, después del calcio. Como la mayor parte de los cationes penetran en la célula a través de los canales de calcio sincronizados por voltaje, el magnesio viene a ser un antagonista endógeno del canal del calcio ( Sontia y Touyz, 2007 ). En muchos estudios epidemiológicos, incluido el estudio INTERMAP, se demuestra una asociación estadísticamente significativa, pero a menudo débil, entre el descenso de la ingestión de magnesio y el aumento de la PA ( Champagne, 2008 ; Elliott y cols., 2008 ). En otros estudios de asociación se han obtenido resultados negativos y los suplementos de magnesio tienen poco o ningún efecto en la PA en los estudios de intervención ( Champagne, 2008 ). La deficiencia de magnesio es particularmente frecuente en pacientes con diabetes de tipo 2 y puede explicar la relación entre la hipertensión y la diabetes ( Barbagallo y cols., 2007 ; Pham y cols., 2007 ). En el estudio INTERMAP, el calcio y el fósforo de la dieta varían a la par que el magnesio, lo que demuestra una relación inversa, aunque débil, con el aumento de la PA ( Elliott y cols., 2008 ). Una ingesta baja de magnesio se ha asociado al aumento de riesgo de ictus en sujetos de alto riesgo ( Larsson y cols., 2008 ). Citrato Una excreción baja de citrato en orina de 24 h se asocia a hipertensión autorreferida en el Nurses’ Health Study y en el Health Professionals Follow-up Study ( Taylor y cols., 2006 ). La hipocitruria puede deberse a una deficiencia en la dieta de cítricos o a una orina ácida (por un consumo abundante de carne), que altera el transporte renal de citrato. El citrato bajo en orina constituye un posible mecanismo común del pequeño aumento de riesgo de litiasis renal en pacientes con hipertensión ( Taylor y cols., 2006 ). La ingesta de potasio-magnesiocitrato disuelve estas piedras ( Pak, 2008 ), pero aún no se ha evaluado en el tratamiento o la prevención de la hipertensión. Exposición a sustancias tóxicas Plomo La exposición laboral intensa al plomo provoca daño renal y, por tanto, hipertensión ( Vaziri, 2008 ). Más controvertido es el efecto de la exposición ambiental de bajo grado al plomo como causa de la hipertensión. No obstante, incluso las concentraciones de plomo relativamente bajas se han asociado al aumento de mortalidad cardiovascular y total ( Menke y cols., 2006 ). En la mayoría de los estudios poblacionales se indica una asociación positiva, aunque pequeña, entre las concentraciones sanguíneas de plomo y la PA y la incidencia de hipertensión ( Navas-Acien y cols., 2007 ). No obstante, no hay que olvidar que las concentraciones sanguíneas reflejan la exposición aguda al metal, mientras que la asociación con la hipertensión crónica puede ser algo más sólida si nos basamos en la medición del plomo en la tibia mediante radiografías, que refleja mejor la exposición acumulada ( Navas-Acien y cols., 2007 ; Perlstein y cols., 2007 ). El plomo puede ser más importante aún en la hipertensión sistólica aislada en ancianos, quizá debido a una mayor exposición en el pasado y a la acumulación de plomo en la pared arterial, que contribuye a la rigidez arterial ( Martin y cols.,

2006 ; O’Rourke y Hashimoto, 2007 ; Perlstein y cols., 2007 ). Contaminación ambiental En condiciones experimentales, la exposición a corto plazo a la contaminación ambiental aumenta rápidamente la PA (principalmente, la PA diastólica) en sujetos normotensos ( Urch y cols., 2005 ). Aún debe comprobarse si la exposición a largo plazo contribuye a la hipertensión crónica ( Brook, 2008 ). En los pulmones, las macropartículas pueden activar reflejos neurales excitadores que aumentan la ANS, mientras que las partículas más pequeñas pueden entrar en la circulación sistémica provocando estrés oxidativo e inflamación vascular ( Bhatnagar, 2006 ; Brook, 2008 ; Sun y cols., 2005 ). En las mujeres posmenopáusicas, la exposición a largo plazo a la contaminación atmosférica se asocia a un mayor riesgo de ECV y muerte ( Miller y cols., 2007 ). Por tanto, es probable que este tipo de contaminación esté implicada en la progresión más que en la génesis de la hipertensión, y principalmente en sujetos susceptibles. CONCLUSIONES Lo expuesto anteriormente no agota por completo los posibles mecanismos de la hipertensión primaria, pero al menos menciona todos los que han recibido una atención singular hasta la fecha. Sería preciso volver a resaltar que posiblemente estén implicados múltiples defectos y que algunos de los factores posiblemente implicados en la patogenia quizá no se puedan discernir, al quedar ocultos tras el desarrollo de la hipertensión. Sin marcadores genéticos específicos es imposible saber si una persona normotensa, incluso con unos antecedentes familiares muy positivos, padecerá definitivamente hipertensión, de modo que los estudios prospectivos a largo plazo son difíciles de diseñar y realizar. En ausencia de una mayor certeza acerca de la patogenia de la hipertensión, será difícil convencer a muchos pacientes de que deben adoptar medidas preventivas. Aun así, parece que moderar el consumo de sodio, de calorías y de alcohol, mantener una buena forma física y evitar en lo posible el exceso de estrés no son medidas nocivas y pueden resultar incluso muy beneficiosas. Tal y como se describe en el capítulo 6 , el valor de estas medidas preventivas está demostrado. Una vez que se han examinado las posibles causas de la hipertensión primaria, hablaremos de la evolución natural y las consecuencias clínicas de esta enfermedad, ya que con independencia de la causa, es preciso enfrentarse a sus consecuencias. Volver al principio BIBLIOGRAFÍA Abate NI, Mansour YH, Tuncel M, et al. Overweight and sympathetic overactivity in black Americans. Hypertension 2001;38: 379-383. Citado aquí Achan V, Broadhead M, Malaki M, et al. Asymmetric dimethylarginine causes hypertension and cardiac dysfunction in humans and is actively metabolized by dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1455-1459. Citado aquí Adrogue HJ, Madias NE. Sodium and potassium in the pathogenesis of hypertension. N Engl J Med 2007;356:1966-1978. Citado aquí Agabiti-Rosei E, Mancia G, O’Rourke MF, et al. Central blood pressure measurements and antihypertensive therapy: A consensus document. Hypertension 2007;50:154-160. Citado aquí Aguilar-Salinas CA, Garcia EG, Robles L, et al. High adiponectin concentrations are associated with the metabolically healthy obese phenotype. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4075-4079. Citado aquí Alajmi M, Mulgrew AT, Fox J, et al. Impact of continuous positive airway pressure therapy on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea hypopnea: A meta-analysis of randomized controlled trials. Lung 2007;185:67-72. Citado aquí Alderman MH, Madhavan S, Ooi WL, et al. Association of the renin-sodium profile with the risk of myocardial infarction in patients with hypertension. N Engl J Med 1991;324:1098-1104. Citado aquí Alderman MH, Ooi WL, Cohen H, et al. Plasma renin activity: A risk factor for myocardial infarction in hypertensive patients 312. Am J Hypertens 1997;10:1-8. Citado aquí Almdal T, Scharling H, Jensen JS, et al. The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke, and death:

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CAPÍTULO 4 Hipertensión primaria: evolución natural y evaluación NA Una vez consideradas las probables causas de la hipertensión primaria, abordaremos su evolución clínica y sus complicaciones. Expondremos primero la evolución natural de la enfermedad no tratada, examinando la manera específica en que la hipertensión origina un daño cardiovascular prematuro y el modo en que este daño se expresa clínicamente. También se considerarán poblaciones especiales (ancianos, mujeres, personas de raza negra y otros grupos étnicos, diabéticos, obesos) que pueden tener evoluciones algo diferentes. Tomando como fundamento esta información básica, se presentan directrices para la evaluación del paciente hipertenso recién diagnosticado. Como se ha señalado en capítulos anteriores, parece lógico dividir la hipertensión en tres categorías fundamentales: hipertensión diastólica aislada (HDA) en los jóvenes, hipertensión diastólica con hipertensión sistólica e hipertensión sistólica aislada (HSA) en el anciano (v. fig. 1-6, cap. 1). En la tabla 4-1 se exponen algunas de las diferencias principales entre las dos formas que se ven en sujetos mayores de 30 años. Se pueden superponer. Por ejemplo, cerca de un tercio de los pacientes con HSA presentan inicialmente hipertensión sistólica y diastólica combinada ( Franklin y cols., 2005 ). La mayor parte del texto siguiente alude a ambas formas, pero la mayoría de los estudios sobre la evolución natural de la hipertensión se refieren a pacientes jóvenes con enfermedad combinada. Sólo recientemente, la HSA ha recibido la atención que merece ( Franklin y cols., 2001 ; McEniery y cols., 2005 ; Wallace y cols., 2007 ). EVOLUCIÓN NATURAL DE LA HIPERTENSIÓN PRIMARIA La evolución natural de la hipertensión, descrita de forma simplista en la figura 4-1 , comienza cuando cierta combinación de factores hereditarios y ambientales pone en marcha alteraciones transitorias pero reiteradas de la homeostasis cardiovascular (prehipertensión), insuficientes para aumentar la presión arterial (PA) a niveles definidos como anormales, pero suficientes para iniciar la cascada que, a lo largo de muchos años, induce valores de PA elevados (hipertensión incipiente). Algunas personas, mediante modificaciones del estilo de vida, pueden abortar el proceso y volver a ser normotensas. La mayoría, sin embargo, evoluciona a la hipertensión establecida, que, a medida que persiste, puede provocar una serie de complicaciones identificables como lesión orgánica y enfermedad cardiovascular (ECV). Como se mencionó en el capítulo 1 , cuanto mayor es la PA y más tiempo se mantiene elevada, mayor es la morbimortalidad. Aunque algunos pacientes con una PA no tratada muy elevada nunca tienen problemas, no tenemos manera de identificar con exactitud por adelantado qué personas tendrán una evolución no complicada, cuáles serán los pocos que entrarán en una fase aceleradamaligna de progresión rápida y cuáles serán los muchos que experimentarán complicaciones cardiovasculares de una manera más lenta, pero progresiva. Incluso antes de disponer de estos conocimientos básicos, las tasas de morbimortalidad relacionada con la hipertensión se han reducido a medida que se tratan, cada vez más, la hipertensión y los demás factores de riesgo cardiovascular de la hipertensión ( Menotti y cols., 2009 ). En el capítulo 5 se comentan los datos que demuestran estas modificaciones, y los métodos para que se produzcan se resumen en los capítulos 6 y 7 . Es interesante mencionar que es probable que la importancia de la hipertensión esté subestimada en las estadísticas de morbilidad y mortalidad, que en gran medida están basadas en los certificados de defunción. Cuando un paciente fallece por ictus, cardiopatía o insuficiencia renal (todos directamente atribuibles a hipertensión no controlada) se suelen indicar como causa de la muerte el ictus, la cardiopatía o la insuficiencia renal, pero no la hipertensión. Volver al principio PREHIPERTENSIÓN Son muy pocas las personas que nacen con hipertensión, si bien los fetos con retraso de crecimiento intrauterino que, por tanto, son pequeños para la edad gestacional, tienen una mayor propensión a desarrollar hipertensión en la edad adulta ( Davies y cols., 2006 ). La evolución natural de la hipertensión comienza con una PA normal, es decir, menor de 120/80 mm Hg, que normalmente se eleva lentamente hasta la edad madura en que la hipertensión, es decir, una PA de 140/90 mm Hg o mayor, aparece. En muchas personas sólo se eleva la presión sistólica con la edad, lo que provoca HSA que es la forma más frecuente de hipertensión en personas mayores de 60 años.

Edad de comienzo

Combinada

Hipertensión sistólica aislada

30-50 años

> 55 años

Mecanismos

Múltiples

Rigidez aterosclerótica

Progresión

Lenta, variable

Más rápida, continua

Consecuencias

Enfermedad coronaria, nefroesclerosis Ictus, insuficiencia cardíaca congestiva

Respuesta al tratamiento Antagonistas de la renina-angiotensina Diuréticos, antagonistas del calcio

Como quizá se ve mejor en los datos de la cohorte de Framingham mostrada en la figura 4-2 , se suele seguir la evolución de la PA durante muchos años, la cual se mantuvo en la misma posición relativa a lo largo del tiempo ( Franklin y cols., 1997 ). Los sujetos encuadrados en cada segmento de PA tendieron a permanecer en dicho segmento, con un incremento lento y gradual durante los 30 años de seguimiento. En un estudio posterior de la población de Framingham se desarrolló hipertensión durante un período de 4 años sólo en el 5 % de los varones y las mujeres con PA óptima (< 120/80 mm Hg), en el 18 % con PA normal (< 130/85 mm Hg) y en el 37 % con PA en el límite alto de la normalidad (130-139/85-89 mm Hg) ( Vasan y cols., 2001 ).

Figura 4-1. Representación de la evolución natural de la hipertensión esencial no tratada. Herramientas de imágenes Siguiendo su proceso natural, el aumento progresivo de la PA desde 120/80 mm Hg a 140/90 mm Hg atraviesa varios niveles que tradicionalmente se consideraba hipertensión «normal alta». Sin embargo, muchos datos mostraron la aparición de factores de riesgo y lesión orgánica en las personas afectadas ( Carrington, 2009 ; Kshirsagar y cols., 2006 ; Toprak y cols., 2009 ; Varan y cols., 2001 ), motivo por el cual en el informe de 2003 del Joint National Committee (JNC-7) se introdujo el término «prehipertensión» para abarcar las elevaciones mantenidas de la PA entre 120/80 mm Hg y 139/89 mm Hg ( Chobanian y cols., 2003 ). Aunque la «prehipertensión» no se aceptó en las normas europeas de 2007 ( Task Force, 2007 ) y ha sido acusada de ser un mero regalo para la industria farmacéutica que comercializa los fármacos antihipertensivos ( Marshall, 2009 ), el término ha ido ganando adeptos ( Delles, 2008 ). La declaración contenida en el JNC-7 merece ser destacada:

Figura 4-2. Seguimiento de las presiones arteriales sistólica y diastólica según la edad durante un período de hasta 30 años en el Framingham Heart Study. Se estratificó a los sujetos con arreglo a su PA en la edad madura de la manera siguiente: < 120, 120-139, 140-159 y < 160 mm Hg. Las curvas se obtienen a partir del análisis de regresión individual promedio. (Modificado de Franklin SS, Gustin W IV, Wong NO y cols. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure: The Framingham Heart Study. Circulation 1997;96:308-315.) Herramientas de imágenes La prehipertensión no es una categoría de enfermedad. Al contrario, se trata de una denominación elegida para identificar a aquellos sujetos con riesgo elevado de desarrollar hipertensión, para que tanto médicos como pacientes estén alerta ante este riesgo, y se les anime a intervenir y prevenir o retrasar el desarrollo de la enfermedad. El objetivo para los sujetos con prehipertensión que no presenten indicaciones específicas que hagan pensar en hipertensión es reducir la PA a la normalidad, mediante la aplicación de modificaciones del estilo de vida y prevenir el aumento progresivo de la presión arterial utilizando estas medidas. Prevalencia Hay tantas o más personas con prehipertensión que con hipertensión, y la media calculada según las encuestas poblacionales en Estados Unidos es de 60 millones de afectados ( Elliott y Black, 2007 ). Factores predictivos Dado que la prehipertensión es un camino hacia la hipertensión, en el desarrollo de ambas participan los mismos factores. La obesidad es el más importante, seguido por el sexo masculino y la raza negra ( Franklin y cols., 2005 ; Toprak y cols., 2009 ). Además, los factores siguientes se asocian a una mayor prehipertensión: diabetes, alteración de la tolerancia a la glucosa, síndrome metabólico, dislipidemia y tabaquismo ( Elliott y Black, 2007 ; Parikh y cols., 2008 ). Asociaciones Como se muestra de mejor manera en el Prospective Studies Collaboration (2002) , un incremento de la PA de 115/75 mm Hg a 135/85 mm Hg aumenta al doble la tasa de mortalidad, tanto por cardiopatía isquémica como por ictus (v. fig. 1-1, cap. 1). Los datos que indican las lesiones orgánicas en la prehipertensión son las siguientes: Hipertrofia ventricular izquierda (HVI) ( Kokkinos y cols., 2007 ). Calcificación coronaria ( Pletcher y cols., 2008 ). Descenso de la reserva del flujo coronario ( Erdogan y cols., 2007 ). Progresión de la aterosclerosis coronaria ( Sipahi y cols., 2006 ). Aumento de enfermedad coronaria e ictus ( Kshirsagar y cols., 2006 ). Deterioro de la función cognitiva ( Knecht y cols., 2008 ). Cambios vasculares en la retina ( Nguyen y cols., 2007 ). Proteinuria ( Kim y cols., 2007 ).

Arteriosclerosis renal ( Ninomiya y cols., 2007 ). Elevación del ácido úrico sérico ( Syamala y cols., 2007 ). Aumento de la concentración de varios marcadores de riesgo cardiovascular, incluida la proteína C reactiva (PCR) ( Bo y cols., 2009 ). Ante todos estos índices de daño inminente o lesión orgánica, se ha intentado prevenir la prehipertensión o, al menos, frenar su progresión a hipertensión. Como veremos con más detalle en los capítulos 6 y 7 , las medidas de prevención se han centrado en las modificaciones del estilo de vida ( Bavikati y cols., 2008 ), pero las dificultades que plantea conseguir efectos duraderos han llevado a la realización de estudios con fármacos antihipertensivos ( Julius y cols., 2006 ; Luders y cols., 2008 ; Skov y cols., 2007 ). Volver al principio HIPERTENSIÓN INCIPIENTE: EVOLUCIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL En la mayoría de las personas que se convierten en hipertensas, la hipertensión persiste, pero en algunas la PA se normaliza, probablemente para no aumentar de nuevo. Como se destaca en el capítulo 2 , es necesario confirmar la hipertensión mediante varias mediciones antes de establecer el diagnóstico e iniciar el tratamiento. Las lecturas iniciales pueden ser superiores a las lecturas posteriores como consecuencia de una mayor reacción de alerta y, como sucede con todas las variables biológicas, de una tendencia a un descenso de las primeras lecturas a causa de la regresión a la media. Si los valores posteriores son considerablemente menores y el paciente no presenta complicaciones vasculares evidentes, se debe recomendar al sujeto que lleve un estilo de vida sano y vuelva pocos meses después para tomarle de nuevo la presión o se controle la PA en su domicilio. Los datos del ensayo terapéutico australiano demuestran el acierto de esta línea de conducta ( Management Committee, 1982 ); el 12,8 % de los pacientes con valores medios de PA diastólica superiores a 95 mm Hg en dos series de mediciones iniciales obtenidas con un intervalo de 2 semanas experimentaron un descenso posterior a menos de 95 mm Hg, que se mantuvo a lo largo del año siguiente, de tal forma que estos pacientes no se pudieron incorporar al ensayo. Un porcentaje incluso mayor (47,5 %) de los que se incorporaron con una PA diastólica superior a 95 mm Hg y que recibieron únicamente comprimidos de placebo en los 3 años siguientes mantuvo su PA diastólica media en menos de 95 mm Hg. Una proporción significativa se mantuvo por debajo de 90 mm Hg con placebo, incluido el 11 % de los sujetos cuya PA diastólica inicial se situaba entre 105 y 109 mm Hg. Por otro lado, el 12,2 % de los pacientes tratados con placebo experimentaron un incremento progresivo de la PA diastólica a más de 110 mm Hg. A partir de estos y otros datos que se describirán, cabe extraer una serie de consecuencias: Pueden ser necesarias múltiples mediciones de la PA durante al menos 6 semanas para establecer el diagnóstico de hipertensión. Muchos pacientes no tratados con antihipertensivos experimentarán una disminución significativa de la PA, a menudo hasta valores considerados seguros que no requieren tratamiento. Los pacientes con bajo riesgo cardiovascular global y sin lesión orgánica, y cuya PA diastólica sea inferior a 90 mm Hg, pueden mantenerse con seguridad sin tratamiento farmacológico activo durante al menos unos años. Si no reciben tratamiento, hay que mantener en observación a los pacientes porque un porcentaje significativo experimentará un aumento de la presión hasta valores que requieran tratamiento activo. Estas conclusiones forman parte del fundamento de la estrategia de tratamiento inicial de los pacientes con hipertensión ligera que se presenta en el capítulo 5 . Volver al principio HIPERTENSIÓN ESTABLECIDA Como se señaló en el capítulo 1 y se puede ver en la figura 1-1, están claros los efectos a largo plazo de valores progresivamente mayores de PA sobre la incidencia de ictus y enfermedad coronaria: en 61 estudios observacionales prospectivos de casi un millón de personas con una PA inicial de 115/75 mm Hg seguidas durante un período de hasta 25 años, las asociaciones fueron «positivas, continuas y aparentemente independientes» ( Prospective Studies Collaboration, 2002 ).

Observaciones a largo plazo no controladas Aparte de estos estudios principales, una serie de investigadores siguieron a grupos más pequeños de pacientes con hipertensión grave antes de disponer de tratamientos eficaces ( Bechgaard, 1976 ). Perera (1955) siguió a 500 pacientes con PA diastólica en el consultorio de 90 mm Hg o superior (150 pacientes de antes del inicio de la enfermedad y 350 de una fase no complicada) hasta su muerte. La incidencia de complicaciones se presenta en la tabla 4-2 . El promedio de la edad de inicio era de 32 años y el tiempo medio de supervivencia, de 20 años. Perera (1955) resumió su estudio de la evolución natural de la hipertensión de la manera siguiente: […] una enfermedad crónica, más frecuente en las mujeres, que comienza como norma al principio de la vida adulta, tiene una relación escasa o nula con el embarazo y persiste durante un período medio de dos décadas antes de que sus complicaciones secundarias causen la muerte a una edad promedio 15 a 20 años inferior a la esperanza de vida normal. La enfermedad vascular hipertensiva puede progresar a una velocidad sumamente variable, pero en general el paciente con este trastorno pasa la mayor parte de su vida hipertensiva con síntomas insignificantes y sin complicaciones. Edad de inicio Merece la pena destacar un aspecto adicional de los datos de Perera: en pocos de sus pacientes, la hipertensión comenzó después de los 45 años. Se observó algo parecido en el Cooperative Study of Renovascular Hypertension, en el que se estableció el diagnóstico de hipertensión primaria incluso con mayor certeza en 1 128 pacientes ( Maxwell, 1975 ). De ellos, se documentó que la PA se había empezado a elevar antes de los 20 años en el 12 % y después de los 50 años sólo en el 7 %.

Veterans AdministrationCooperative a MedicalResearchCouncile USPHSb Australiac Oslo d

1967

1970

51

52

44

50

45

52

115-129

90-114

90-115

95-109

90110

95-109

Número de sujetos tratados con placebo

70

194

196

1 617

379

8 654

Seguimiento medio (años)

1,3

3,3

7,0

3,0

5,5

5,5

Mortal

1,0

6,0

2,0

0,4

0,5

1,1

No mortal

3,0

1,0

26,0

4,9

2,9

1,6

Insuficiencia cardíaca congestivaf

3,0

6,0

1,0

0,1

0,2

—

Enfermedad cerebrovascularf

16,0

11,0

3,0

1,5

1,8

1,3

Factor

Promedio de edad (años)

Intervalo de presión arterial diastólica (mm Hg)

Enfermedad coronariaf

Insuficiencia renalf

4,0

2,0

1,0

0,1

—

—

Progresión de la hipertensiónf

4,0

10,0

12,0

12,1

17,2

11,7

Mortalidad totalf

6,0

10,0

2,0

1,2

2,4

2,9

USPHS, U.S. Public Health Service. a

Datos del Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. JAMA 1967;202:116-122 y JAMA 1970;213:1143-1152. b

Datos de Smith WM. Treatment of mild hypertension. Circ Res 1977;40[Suppl 1]:98-115.

c

Datos del Management Committee. The Australian therapeutic trial in mild hypertension. Lancet 1980;1:1261-1267.

d

Datos de Helgeland A. Treatment of mild hypertension. Am J Med 1980;69:725-732.

e

Datos del Medical Research Council Working Party. Medical Research Council trial of treatment of mild hypertension. BMJ 1985;291:97-104. f

Datos expresados como tasa por 100 pacientes en el ensayo completo.

Por otro lado, en un estudio prospectivo más reciente de una amplia población más representativa que la vigilada por Perera o evaluada en el Cooperative Study, el 20 % de las personas de 40 a 69 años que presentaron una PA diastólica de 90 mm Hg o superior durante un período de 5 años tenían 60 o más años de edad ( Buck y cols., 1987 ). Además, las probabilidades de experimentar un episodio cardiovascular importante entre los hipertensos recién descubiertos fueron casi tan elevadas en las personas de 40-50 años como en las de 60-65 años. Los hipertensos de edad madura tuvieron muchas más probabilidades de presentar un episodio que los normotensos de la misma edad, pero, como señalan Buck y cols. (1987) , «la edad adelanta la hipertensión como causa de enfermedad cardiovascular», de forma que entre las personas de 60 a 65 años había poca diferencia en la incidencia. Pacientes no tratados en ensayos clínicos A los pacientes no tratados durante las décadas de 1940 y 1950, cuando no se disponía con facilidad de tratamiento eficaz, podemos añadir los pacientes que sirvieron como poblaciones de control en los ensayos de tratamiento de la hipertensión hasta mediados de la década de 1990, momento en que ya no se consideraron éticos los ensayos controlados con placebo, a excepción de uno que se realizó en pacientes muy ancianos, grupo para el que no existían datos disponibles. Aunque tales ensayos no estaban diseñados para observar la evolución natural de la hipertensión, sus datos pueden ayudar a definir mejor la evolución de la enfermedad no tratada ( tabla 4-2 ). Se considerarán por separado los ensayos con pacientes de edad avanzada. Los tipos de pacientes incluidos en estos ensayos aleatorizados y controlados (EAC) y el modo en que se les siguió difieren considerablemente, por lo que las comparaciones entre ellos son poco apropiadas. Además, los pacientes admitidos en estos EAC estaban, habitualmente, mucho más sanos que la población general. En la mayor parte de tales estudios no tenían que presentar debilidades importantes y, a menudo, tampoco enfermedades coexistentes, como la diabetes. Por ejemplo, sólo el 1,1 % de los sometidos a evaluación selectiva fueron elegibles para participar en el ensayo Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) ( SHEP Cooperative Research Group, 1991 ). Por consiguiente, puede considerarse que la incidencia de complicaciones observadas durante los pocos años de seguimiento sin tratamiento es la mínima. En la población total cabría esperar tasas mucho mayores de ECV, y los peligros de la hipertensión no tratada obviamente aumentarían durante un período más prolongado. En el capítulo 5 se comentan más aspectos de estos estudios.

Complicación

Australiano a EWPHEb

Coope y Warrenderc

SHEPd STOPHTe

MRC2f

SystEurg

HYVETh

Promedio de edad (años)

64

72

69

72

76

70

70

84

65

2,6

BB

PATS (1995)

5 665

154/93

60

2,0

D-alta

720

161/89

70

2,6

BB

TEST ( Eriksson, 1995 )

BB, β-bloqueante; D-alta, dosis de diurético ≥ 50 mg de hidroclorotiazida; D-baja, dosis de diurético < 50 mg de hidroclorotiazida; EWPHE, European Working Party on Hypertension in the Elderly; HDFP, Hypertension Detection and Follow-up Program; MRC, Medical Research Council; NHLBI, National Heart, Lung, and Blood Institute; PA, presión arterial; PATS, Post-Stroke Antihypertensive Treatment; SHEP, Systolic Hypertension in the Elderly Program; SHEP-P, SHEP Pilot Study; STOP-H, Swedish Trial in Old Patients with Hypertension; TEST, Tenormin after Stroke and TIA; USPHS, U.S. Public Health Service; VA, Veterans Administration.

Los prometedores resultados del estudio de la Veterans Administration motivaron el inicio de una serie de ensayos controlados adicionales sobre el tratamiento de la hipertensión. Los datos de los ensayos efectuados antes de 1995, primordialmente con diuréticos y β-bloqueantes, se separan de los realizados a partir de ese año, sobre todo con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), antagonistas del calcio (AC) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA). Ensayos anteriores a 1995 En los 21 ensayos enumerados en la tabla 5-2 participaron en total 56 078 pacientes evaluados durante un promedio de 5 años ( Psaty y cols., 1997 ; 2003 ). En todos estos ensayos, los fármacos principales fueron β-bloqueantes o diuréticos; en casi todos los ensayos realizados antes de mediados de la década de 1980 se utilizaron dosis altas de diuréticos. Hay que señalar que el criterio de inclusión de PA en todos estos estudios antes del Systolic Hypertension in the Elderly Program-Pilot Study (SHEP-P) en 1989 era el valor de presión diastólica, lo que refleja la mayor importancia otorgada, hasta hace poco, a la PA diastólica en vez de a la sistólica como determinante fundamental del riesgo. En los ensayos publicados antes de 1985 participaron sobre todo pacientes jóvenes; en los realizados a principios de la década de 1990 participaron ancianos hipertensos con hipertensión combinada o hipertensión sistólica aislada (HSA), que se examinarán por separado. Separación de los datos según las dosis Psaty y cols. (1997) separaron los nueve ensayos con dosis altas de diuréticos (equivalentes a 50 mg o más de hidroclorotiazida) de los cuatro ensayos con dosis menores (equivalentes a 12,5 mg a 25,0 mg de hidroclorotiazida) y de los cuatro en que se utilizó un βbloqueante como fármaco principal ( figura 5-2 ). Se consideró por separado el estudio Hypertension Detection and Followup Program porque no estaba controlado con placebo: se trató más intensivamente a la mitad de los pacientes (tratamiento por etapas) y menos intensivamente a la otra mitad (tratamiento de pacientes remitidos). La separación de los datos según las dosis revela con claridad la falta de protección frente a la enfermedad coronaria con dosis altas de diuréticos y β-bloqueantes, mientras que todos los tratamientos tienen una repercusión significativa en el ictus. Los cuatro últimos estudios con dosis bajas de diuréticos mostraron una protección excelente frente a la enfermedad coronaria.

Figura 5-2. Metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo sobre la hipertensión según la estrategia terapéutica de primera línea. Para estas comparaciones, las cifras de participantes aleatorizados para recibir tratamiento activo y placebo fueron de 7 758 y 12 075 en el caso de tratamiento con diuréticos en dosis altas; 4 305 y 5 116 en el caso de tratamiento con diuréticos en dosis bajas, y 6 736 y 12 147 en el caso de tratamiento con β-bloqueantes. HDFP, Hypertension Detection and Follow-up Program; IC, intervalo de confianza; RR, riesgo relativo. (Adaptado de Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, y cols. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. JAMA 1997; 277:739-745.) Herramientas de imágenes Conclusión Basándose en estos ensayos, primordialmente en pacientes de edad madura con hipertensión sistólica y diastólica combinada, los datos están claros: las reducciones de 10 a 12 mm Hg de la presión sistólica y de 5 a 6 mm Hg de la presión diastólica durante unos años produjeron reducciones relativas del 38 % en el caso del ictus y del 16 % en el caso de la enfermedad coronaria ( Collins y MacMahon, 1994 ). Ensayos controlados con placeboposteriores a 1995 Después de 1995 finalizó una nueva serie de ensayos y muchos más dieron comienzo para determinar los efectos de los nuevos antihipertensivos —IECA, AC y ARA— y ampliar la población de pacientes a los sujetos con trastornos asociados, tales como enfermedad coronaria, diabetes e insuficiencia renal ( tabla 5-3 ). La figura 5-3 constituye un resumen de los datos de 31 EAC que muestran la relación entre la odds ratio de episodios cardiovasculares y las diferencias en la PA sistólica ( Staessen y cols., 2003 ). La figura presenta datos de 15 de los 21 ensayos controlados con placebo publicados antes de 1995 que se enumeran en la tabla 5-2 ; los demás eran demasiado pequeños o demasiado breves para ser incluidos. Se incluye la mayor parte de los ensayos controlados con placebo publicados antes de 2003. Además, se incluyen los datos de algunos de los ensayos comparativos que se analizarán en el capítulo 7 porque la finalidad de la gráfica es mostrar el grado de protección con diferencias variables de la PA sistólica. En algunos de los ensayos comparativos se observó una PA sistólica superior con el fármaco «comparador », con incrementos resultantes de los episodios cardio vasculares.

Ensayo (referencia)

N.° depacientes

PA en la inclusión(mm Hg)

Promediode edad Duración(años) Fármacosprincipales (años)

IECA frente a placebo

HOPE ( Heart Outcomes, 2000 )

PART 2 ( MacMahon y cols., 2000 )

9 297

139/79

66

5

Ramipril

617

133/79

61

4

Ramipril

OUIET ( Cashin-Hemphill y cols., 1999 )

1 750

123/74

58

2

Quinapril

460

130/78

61

5

Enalapril

6 150

147/86

64

4

Perindopril, indapamida

STONE ( Gong, 1996 )

1 632

169/98

67

2

Nifedipino

SYST-EUR ( Staessen y cols., 1997 )

4 695

174/86

70

2

Nitrendipino

SYST-CHINA ( Liu, 1998 )

2 394

170/86

67

3

Nitrendipino

825

129/79

57

3

Amlodipino

1 136

159/97

59

3

Amlodipino

IDNT ( Lewis, 2001 )

1 148

160/87

59

3

Irbesartán

RENAAL ( Brenner, 2001 )

1 513

152/82

60

4

Losartán

SCOPE ( Lithell, 2003 )

4 937

166/90

76

4

Candesartán

SCAT ( Teo y cols., 2000 )

PROGRESS (2001)

AC frente a placebo

PREVENT ( Pitt y cols., 2000 )

IDNT ( Lewis, 2001 )

ARA frente a placebo

Figura 5-3. Relación entre la odds ratio de episodios cardiovasculares y las diferencias correspondientes en la presión arterial sistólica en ensayos publicados antes (izquierda) y después (derecha) de 2000. Se calcularon las odds ratio para el tratamiento experimental en comparación con el de referencia. Las diferencias en la presión arterial se obtuvieron restando los valores conseguidos en los grupos experimentales de los valores de los grupos de referencia. Los valores negativos indican una presión arterial más estricta con el tratamiento de control que con el tratamiento de referencia. Se representaron las líneas de regresión con el intervalo de confianza del 95 % y se ponderaron respecto a la inversa de la variación de las odds ratio individuales. (Modificado de Staessen, Wang J-G, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003. J Hypertens 2003;21:10551076.) Herramientas de imágenes El mensaje de la figura 5-3 está claro: el grado de reducción de la PA es el principal determinante de la protección cardiovascular, no el tipo de fármaco que produce la disminución de la PA. La única excepción evidente, que comentaremos con mayor detalle en el capítulo 7 , es que el tratamiento con β-bloqueantes no ha sido tan protector frente al ictus como otros fármacos, a pesar de lograr la misma reducción de la PA ( Carlberg y cols., 2004 ). En los estudios clínicos controlados con placebo con IECA, ARA y AC publicados antes de 2003, la única diferencia evidente es la menor protección frente a la insuficiencia cardíaca por parte de los AC ( Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, 2003 ) ( fig. 5-4 ). En estudios ulteriores con el AC amlodipino se demuestran los mejores efectos protectores de este fármaco ( Wang y cols., 2007 ).

Figura 5-4. Comparaciones de los efectos del tratamiento basado en IECA, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina; AC, antagonista del calcio; ARA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II; todos en comparación con placebo, en los episodios cardiovasculares y la mortalidad. (Modificado de Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different bloodpressure-lowering regimens on major cardiovascular events: Results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-1535.) Herramientas de imágenes Resultados de los ensayos: poblaciones especiales Ensayos de pacientes de edad avanzadacon hipertensión sistólica aislada Aunque los ensayos iniciales y posteriores citados en las tablas 5-2 y 5-3 incluyen algunos pacientes de edad avanzada con HSA, definida en la mayoría de dichos ensayos como una PA sistólica de 160 mm Hg o superior con una PA diastólica menor de 95 mm Hg, el hecho de que tales pacientes constituyan la proporción más grande de pacientes hipertensos en la actualidad, y que incluso aumente en el futuro, justifica una investigación aparte más detallada de los efectos de su tratamiento. Staessen y cols. (2000) realizaron un metaanálisis de estos ensayos, que se enumeran en la tabla 5-4 . La figura 5-5 resume los datos de estos ocho ensayos de 15 693 pacientes de edad avanzada con HSA. La PA media en el momento de inclusión era de 174/83 mm Hg y el descenso medio de la PA durante la mediana de 3,8 años de seguimiento fue de 10,4/4,1 mm Hg. El tratamiento redujo significativamente la mortalidad global y cardiovascular, en un 13 % y 18 %, respectivamente, pero tuvo una repercusión incluso mayor en la morbilidad: los episodios coronarios disminuyeron un 23 % y los ictus, un 30 %.

Ensayo (referencia)

EWPHE ( Amery y cols.,

Número depacientes

PA en lainclusión (mm Hg)

Promedio deedad Duración(años) Fármacosprincipales (años)

1985 )

172

178/92

73

4,3

Diurético

MRC-I (1985)

428

174/92

62

5,2

BB/diurético

HEP ( Coope y Warrender, 1985 )

349

191/85

70

3,6

BB

4 736

170/77

72

4,4

Diurético

268

194/91

76

1,9

BB/diurético

MRC-II (1992)

2 651

182/83

70

6,1

BB/diurético

Syst-Eur ( Staessen y cols., 1997 )

4 695

174/85

70

2,0

AC

Syst-China ( Liu y cols., 1998 )

2 394

170/86

67

3,0

AC

SHEP (1991)

STOP-H ( Dahlöf y cols., 1991 )

a

Diagnóstico de hipertensión sistólica basado en una presión arterial (PA) sistólica superior a 160 mm Hg y una PA diastólica inferior a 95 mm Hg en todos los ensayos excepto SHEP, en el que se exigió una PA diastólica ≤ 90 mm Hg.

AC, antagonista del calcio; BB, β-bloqueante; EWPHE, European Working Party on Hypertension in the Elderly; MRC, Medical Research Council; SHEP, Systolic Hypertension in the Elderly Program; STOP-H, Swedish Trial in Old Patients with Hypertension; Syst-China, Systolic Hypertension in China trial; Syst-Eur, Systolic Hypertension in Europe trial.

Figura 5-5. Resultados resumidos de 15 693 pacientes de edad avanzada con hipertensión sistólica aislada superior a 160 mm Hg admitidos en ocho ensayos de tratamiento con antihipertensivos. El promedio de presión arterial en el momento de inclusión era de 174/83 mm Hg. Durante el seguimiento (mediana, 3,8 años), la diferencia media en la presión arterial entre los pacientes tratados (T) y los de control (C) fue de 10,4 mm Hg de sistólica y 4,1 mm Hg de diastólica. (Modificado de Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, y cols. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly. Lancet 2000;355:865-872.) Herramientas de imágenes En estos ensayos, los efectos beneficiosos absolutos del tratamiento activo fueron mayores en los varones, los pacientes de edad avanzada y los sujetos con complicaciones cardiovasculares previas, lo que refleja la situación inicial de mayor riesgo de tales pacientes. Para prevenir un episodio cardiovascular importante, los pacientes que era necesario tratar durante 5 años eran 18 varones en comparación con 38 mujeres; 19 pacientes de 79 o más años de edad en comparación con 39 pacientes de 60 a 69 años y 16 pacientes

con complicaciones cardiovasculares previas en comparación con 37 sin tales complicaciones ( Staessen y cols., 2000 ). Además, en un seguimiento durante 15 años de un porcentaje de los participantes en el ensayo SHEP se observó una reducción persistente de los episodios cardiovasculares mortales y no mortales en el grupo tratado con el fármaco original en comparación con el grupo placebo, del 58 % frente al 79 %, a pesar del uso final de tratamiento antihipertensivo en el 65 % del grupo placebo en comparación con el 72 % del grupo de tratamiento activo ( Sutton-Tyrrell y cols., 2003 ). Por muy impresionantes que sean estos datos, debe reconocerse que abarcan tan sólo el nivel superior (estadio 2) de HSA, es decir, los pacientes con presión sistólica de 160 mm Hg o mayor, que ha sido uniformemente el criterio de inclusión en los ensayos mostrados en la tabla 5-4 y la figura 5-5 . La mayor parte de la HSA se sitúa entre 140 y 159 mm Hg y la mayoría de los episodios cardiovasculares prematuros se producen en los pacientes con estos valores en vez de en aquellos con una PA sistólica mayor ( Chaudrey y cols., 2004 ). Por ahora, no se dispone de EAC que documenten el efecto beneficioso en pacientes con HSA en estadio 1. Ensayos en pacientes mayores de 80 años Disponemos ahora de datos sobre el efecto del tratamiento en pacientes mayores de 80 años, los cuales constituyen el grupo demográfico porcentual de más rápido crecimiento ( Beckett y cols., 2008 ). En el estudio Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) participaron 3 845 sujetos hipertensos mayores de 80 años con una PA sistólica mantenida de 160 mm Hg o mayor y una media de PA en sedestación de 173/91 mm Hg. La mitad fueron asignados al tratamiento con placebo y la otra mitad recibió tratamiento activo, comenzando con el diurético indapamida y añadiendo el IECA perindopril en caso necesario para conseguir el objetivo de PA sistólica de 150 mm Hg. Con un descenso medio adicional de la PA de 15/6 mm Hg respecto a placebo, la mitad de los sujetos que recibió el tratamiento activo consiguió una protección significativamente mayor frente a ictus, insuficiencia cardíaca y mortalidad por cualquier causa después de una mediana de seguimiento de sólo 1,8 años. Estos resultados tan llamativos concuerdan con la observación de que los pacientes de edad avanzada obtienen un efecto beneficioso absoluto mayor de cualquier reducción de la PA que los pacientes más jóvenes. Como demostraron Wang y cols. (2005) , las pendientes relativas de reducción de los episodios con el tratamiento son similares en las personas jóvenes, de edad avanzada y muy ancianas, pero como las de edad avanzada comienzan con mayores grados de riesgo, consiguen un efecto beneficioso absoluto superior ( fig. 5-6 ). Wang y cols. (2005) demostraron además que la disminución de la presión sistólica es el elemento esencial del tratamiento, con independencia de la magnitud del descenso de la presión diastólica. Los resultados de todos los EAC publicados sobre el tratamiento de la hipertensión y su relación con episodios cardiovasculares importantes en pacientes menores de 65 años y los referidos a sujetos de 65 años y mayores (sin incluir el estudio HYVET) muestran reducciones similares del riesgo ( tabla 5-5 ) ( Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, 2008 ). Por tanto, la edad no es un problema definitorio en sí misma: los pacientes de cualquier edad con una esperanza de vida razonable deben recibir el tratamiento antihipertensivo si su PA sistólica es mayor de 160 mm Hg. Los datos de la tabla 5-5 se refieren a los EAC efectuados con un IECA o un AC frente a placebo. Los estudios con un ARA no se controlaron con placebo.

Figura 5-6. Efectos beneficiosos absolutos en la prevención de episodios cardiovasculares, ictus e infarto de miocardio mortales y no mortales en tres grupos de edad. Los símbolos representan el número de episodios que se pueden prevenir tratando a 1 000 pacientes durante 5 años. (Modificado de Wang J-G, Staessen JA, Franklin SS y cols. Systolic and diastolic blood pressure lowering as determinants of cardiovascular outcome on antihypertensive drug treatment. Hypertension 2005;45:907-913.) Herramientas de imágenes Ensayos en mujeres En los diversos ensayos descritos con anterioridad, las mujeres obtuvieron un efecto beneficioso algo menor del tratamiento antihipertensivo que los varones con valores similares de PA ( Gueyffier y cols., 1997 ). Ello refleja la menor situación de riesgo de las mujeres con respecto a los varones, por la cual las mujeres consiguen un efecto beneficioso absoluto inferior. Sin embargo, cuando se

trata a mujeres con grados de riesgo equivalentes a los de los varones, aquellas experimentan reducciones relativas prácticamente idénticas de la enfermedad coronaria y una protección ligeramente mayor contra los ictus ( Gueyffier y cols., 1997 ). Ensayos en sujetos de raza negra La PA de los negros responde menos a los fármacos inhibidores de la renina que la de los blancos, y en el estudio ALLHAT se presentaron más casos de insuficiencia cardíaca e ictus entre los sujetos de raza negra que recibieron el IECA lisinopril que entre los que recibieron el diurético clortalidona ( Wright y cols., 2008 ).

Edad < 65 (n = 96 466)

Edad ≥ 65 (n = 94 140)

Comparaciónde tratamientos Edad (años) Diferencia de PAS/PAD (mm Hg) Edad (años) Diferencia de PAS/PAD (mm Hg)

IECA frente a placebo

57

-4,6/-2,1

70

-4,2/-2,0

AC frente a placebo

58

-7,2/-2,9

72

-9,3/-3,8

Más frente a menosa

57

-4,3/-3,5

70

-3,5/-3,4

ARA frente a otros

56

-1,7/-0,3

75

-2,0/-1,2

IECA frente a D/BB

55

1,3/0,2

73

2,0/0,5

AC frente a D/BB

58

1,1/-0,2

72

0,5/-0,4

IECA frente a AC

59

0,9/0,6

73

1,0/1,0

a

Más frente a menos intensidad de la pauta de reducción de la PA.

AC, antagonista del calcio; ARA, antagonista del receptor de la angiotensina; D/BB, diurético o β-bloqueante; IECA, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina; PAS/PAD, presión arterial sistólica/diastólica.

De Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ collaboration. BMJ 2008;336:1121.

Ensayos en pacientes diabéticos En diez EAC se ha comparado el efecto de los IECA (cuatro estudios), ARA (dos estudios) o AC (cuatro estudios) frente a placebo en sujetos hipertensos, con diabetes o sin ella ( tabla 5-6 ) ( Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, 2005 ). Los mayores descensos de la PA observados con el tratamiento activo se acompañaron de una protección igual en los dos grupos frente a ictus, enfermedad coronaria y, en menor grado, insuficiencia cardíaca. En los dos estudios de sujetos diabéticos con nefropatía, la progresión del daño renal fue más lenta en los casos tratados con un ARA ( Berl y cols., 2003 ; Brenner y cols., 2001 ). Ensayos en pacientes cardiópatas Además de documentar que la morbilidad y la mortalidad por enfermedad coronaria se previenen significativamente con diuréticos en dosis bajas, AC, IECA y ARA, como se ha revisado antes en este capítulo (v. figs. 5-2 y 5-4 ), otros EAC han examinado el efecto de

los antihipertensivos en pacientes con enfermedad coronaria previa. Angina y enfermedad coronaria Durante muchos años se han empleado nitratos, β-bloqueantes y AC basándose en su eficacia para reducir los síntomas y con pocos datos (o ninguno) sobre grandes episodios vasculares. Más recientemente, ensayos más duraderos y con una potencia suficiente para proporcionar datos sobre episodios vasculares han demostrado que los IECA ramipril ( Heart Outcomes, 2000 ) y perindopril ( European Trial on Reduction, 2003 ) disminuyen los episodios cardiovasculares importantes, mientras que el AC nifedipino GITS carece de efectos en la supervivencia ( Poole-Wilson y cols., 2004 ). Sin embargo, el ensayo CAMELOT ( Nissen y cols., 2004 ) reveló que un AC pero no un IECA protegía adicionalmente a los pacientes con EC incluso cuando eran normotensos. No hay datos disponibles sobre la protección que proporciona el tratamiento antihipertensivo a los pacientes que siguen siendo hipertensos después de un infarto de miocardio ( Thune y cols., 2008 ). Insuficiencia cardíaca congestiva Numerosos ensayos, algunos controlados con placebo, la mayor parte de breve duración, han demostrado una reducción de las hospitalizaciones y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica tratados con diuréticos, β-bloqueantes, IECA, ARA, antagonistas de la aldosterona ( Klein y cols., 2003 ; Lee y cols., 2004 ) y, en negros, una combinación de hidralazina y nitrato ( Taylor y cols., 2004 ). Ensayos en pacientescon enfermedad cerebral Ictus Se ha documentado con claridad una reducción de los episodios de ictus y de la mortalidad en pacientes inicialmente sin enfermedad cerebrovascular y en pacientes con enfermedad previa ( Zhang y cols., 2006 ). Se ha comprobado que los ARA conservan el flujo sanguíneo cerebral en los pacientes que han sufrido un ictus, lo que podría aumentar su seguridad ( Moriwaki y cols., 2004 ). En el estudio PROGRESS, un IECA solo no redujo la recurrencia de los ictus, pero sí lo hizo la adición de un diurético) ( PROGRESS, 2001 ). Es posible que los AC y los diuréticos en dosis bajas sean los más eficaces, pero todas las clases, salvo los β-bloqueantes, protegen frente al ictus por igual ( Papadopoulos y Papademetriou, 2008 ).

Estudios (n.°)

Diferencia de PAS/PAD (mm Hg)

Riesgo relativo (IC del 95 %)

Diabetes (4)

-3,6/-1,9

0,69 (0,55-0,86)

No diabetes (4)

-5,8/-2,7

0,73 (0,62-0,85)

Diabetes (4)

-6,3/-3,0

0,47 (0,28-0,78)

No diabetes (3)

-6,2/-3,7

0,70 (0,49-0,99)

Ictus

IECA frente a placebo

AC frente a placebo

Enfermedad coronaria

IECA frente a placebo

Diabetes (4)

-3,6/-1,9

0,91 (0,62-1,34)

No diabetes (4)

-5,8/-2,7

0,78 (0,69-0,88)

Diabetes (4)

-6,3/-3,0

1,00 (0,89-1,13)

No diabetes (3)

-9,2/-3,7

1,01 (0,93-1,10)

Diabetes (4)

-3,6/-1,9

0,88 (0,67-1,16)

No diabetes (4)

-5,8/-2,7

0,78 (0,62-0,98)

Diabetes (3)

-5,9/-3,1

1,29 (0,97-1,72)

No diabetes (2)

-9,3/-3,9

1,07 (0,43-2,62)

AC frente a placebo

Insuficiencia cardíaca

IECA frente a placebo

AC frente a placebo

AC, antagonistas del calcio; IECA, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. Elaborado a partir de Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: Results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005;165:1410-1419.

Junto con tratamiento antihipertensivo, la disminución del colesterol sanguíneo con estatinas consiguió otra reducción del 21 % en la incidencia de ictus en pacientes de alto riesgo ( Heart Protection Study, 2004 ) y una reducción del 27 % en los hipertensos ( Sever y cols., 2003 ), un efecto que podría ser mayor que el previsto a partir del descenso de la PA habitualmente observado con el tratamiento con estatinas ( Ferrier y cols., 2002 ). Función cognitiva En estudios observacionales, el tratamiento antihipertensivo preserva la función cognitiva ( Staessen y cols., 2007 ). El único fármaco específico que se ha demostrado en un EAC que previene la demencia es el AC nitrendipino en el estudio Syst-Eur ( McGuinness y cols., 2008 ). Resumen de los efectos beneficiosos del tratamiento A pesar de toda la evidencia anteriormente comentada sobre el beneficio del tratamiento antihipertensivo en la reducción de la EC, el efecto global del tratamiento antihipertensivo sobre la reducción de la mortalidad coronaria y por ictus observada en la mayor parte de las

sociedades desarrolladas en los últimos 40 años es bastante limitada. Como se comentaba en el capítulo 1 , los mejores datos disponibles atribuyen al tratamiento antihipertensivo sólo el 3 % y a la reducción de la PA en la población el 9,5 % del descenso del 62 % en los varones y del 45 % en las mujeres de la mortalidad coronaria en Inglaterra y Gales entre 1991 y 2000 ( Unal y cols., 2004 ). Las razones de estas limitaciones son varias, por ejemplo: Escaso control adecuado de la hipertensión, en parte relacionado con la propia etiopatogenia de la hipertensión y en parte al manejo inadecuado de la estrategia terapéutica. Escaso control de los factores de riesgo asociados, lo que deja un gran riesgo residual incluso entre las personas tratadas ( Blachere y cols., 2004 ). Valores demasiado elevados de PA tanto para el inicio del tratamiento como para sus objetivos, si tenemos en cuenta que el riesgo cardiovascular aumenta a partir de 115/75 mm Hg. Imposibilidad de proporcionar un tratamiento preventivo eficaz antes del progreso inexorable de las complicaciones relacionadas con la hipertensión. Éstas y otras cuestiones se abordarán más adelante en este mismo capítulo y en el capítulo 7 , pero primero comentaremos con detalle uno de los aspectos más atractivos del tratamiento de la hipertensión, como es su costeefectividad. Coste-efectividad del tratamiento de la hipertensión El tratamiento de la hipertensión arterial es una de las medidas más coste-efectivas para prevenir una muerte evitable. Empleando diversas técnicas de modelización matemática y análisis de decisión de Markov, los cálculos más recientes indican que el tratamiento de la hipertensión proporciona años de vida ajustados por calidad (AVAC) a un coste mucho menor que el tratamiento de la dislipidemia o la diabetes. Tal vez el mejor análisis de la relación coste-efectividad de diversos tratamientos ha sido el facilitado por el CDC Diabetes Cost-Effectiveness Group (2002), que calcula los costes que supone un AVAC en pacientes con diabetes de tipo 2: 41 384 dólares para el control intensivo de la glucemia; 51 889 dólares para la reducción del colesterol sérico; y un positivo +1 959 dólares para el control intensivo de la hipertensión. La reducción del coste refleja la disminución del dinero invertido en el tratamiento de las diversas complicaciones como consecuencia del control intensivo de la hipertensión. Con frecuencia, estos cálculos del coste-efectividad suponen el empleo de las formas más baratas de tratamiento. Teniendo en cuenta las recomendaciones actuales del JNC-7 de comenzar en la mayoría de los pacientes con un diurético en dosis baja y de utilizar otros fármacos en función de las complicaciones y/o enfermedades asociadas de los pacientes, Fisher y Avorn (2004) proyectan un ahorro de aproximadamente 1 200 millones de dólares sólo en Estados Unidos. Es evidente que estas opciones más baratas ahorrarían dinero al sistema sanitario, pero el deseo aparentemente insaciable de los médicos y los pacientes de utilizar fundametalmente marcas comerciales, objeto de intensas campañas publicitarias en televisión y en prensa, continuará inflando los costes de los fármacos en Estados Unidos. Aunque el concepto de administrar una «polypill» (cápsula única compuesta por varios medicamentos) con una estatina, tres antihipertensivos, ácido acetilsalicílico y ácido fólico a todas las personas mayores de 55 años y a todos los pacientes con enfermedad cardiovascular existente ( Wald y Law, 2003 ) puede parecer inverosímil, la necesidad cada vez mayor de tratamientos preventivos baratos pero eficaces puede convertir en realidad una estrategia de este tipo ( Law y cols., 2009 ). Posibles restricciones en el tratamientode la hipertensión Estas cuestiones del coste-efectividad pueden parecer ajenas y casi irrelevantes a los médicos que tratan a pacientes hipertensos. Sin embargo, hay tres motivos para que todos prestemos atención a tales cuestiones. Primero, hay riesgos involuntarios derivados del continuo crecimiento del tratamiento médico bajo la suposición de que cuanto más, mejor, sobre todo en una población cada vez más obesa y más envejecida ( Fisher y Welch, 1999 ). Segundo, las restricciones económicas afectan a todos los ámbitos de la atención sanitaria, de forma que la decisión de tratar la hipertensión también debiera basarse en el costeefectividad. Tercero, están aumentando las desigualdades en la atención sanitaria en todo el mundo y la disponibilidad de un tratamiento menos costoso pero eficaz es esencial para superarlas ( Gwatkin y cols., 2004 ). En apariencia, Estados Unidos parece constituir la excepción, pues el gasto sanitario pronto alcanzará 2,2 billones de dólares y, si las tendencias actuales continúan, consumirá el 25 % del producto nacional bruto en el año 2030 ( Blumenthal, 2001 ). Sin embargo, incluso en Estados Unidos se reconoce la necesidad de limitar el crecimiento de los principales programas de financiación federal, Medicare y Medicaid, sobre todo ante el rápido crecimiento del número de personas mayores de 65 años ( American College of Physicians, 2008 ).

Y aunque sólo recientemente se ha desarrollado una política que proporciona cobertura sanitaria universal, la atención prestada a los 45 millones de personas en Estados Unidos que carecen de seguro sanitario incrementará el coste global de la asistencia sanitaria, al menos cuando se inicie la cobertura. Conforme aumenten estas restricciones, se puede producir un conflicto entre el deseo inherente de aumentar el número de personas hipertensas bajo tratamiento y la necesidad social de limitar los gastos sanitarios. El fallecido Swales (2000) , que fue miembro del gobierno del Reino Unido durante 3 años, escribió acerca de esta cuestión: El éxito de la ciencia ha creado dilemas dolorosos para la atención sanitaria en todo el mundo, ya se financie mediante impuestos o seguros privados. Se está abriendo un foso entre nuestras aspiraciones y nuestras posibilidades. El tratamiento de la hipertensión constituye un ejemplo ilustrativo de los problemas que se plantean por este motivo en la práctica clínica. Es inevitable que surjan entonces problemas sociales y políticos. El gradiente de riesgo continuo asociado a la presión arterial implica que los efectos beneficiosos de eliminar este riesgo también serán continuos. Cuanto menor sea el valor de presión arterial con el que se recomiende el tratamiento, menos serán las probabilidades de beneficio individual y mayor será el número de pacientes elegibles para tratamiento. Existe una relación inversa continua entre el beneficio individual y el coste total de la atención sanitaria. En algún momento se ha de tomar la decisión de que el coste del tratamiento de un nivel de riesgo bajo no esté justificado. […] Está claro que la decisión final relativa al tratamiento no puede ser independiente de los recursos asignados para dicho tratamiento por los gobiernos o los financiadores privados de la atención sanitaria. El tratamiento del paciente hipertenso se debe hacer en el mundo real de los sistemas sanitarios sometidos a restricciones económicas. […] La exclusión de la dimensión social puede originar errores graves y debilitar los argumentos para asignar más recursos al tratamiento de trastornos como la hipertensión. El coste de tratar a una gran proporción de la población puede ser elevado, pero el coste de no tratar la hipertensión en cuanto a asistencia hospitalaria y social es también alto. Los costes combinados de la asistencia hospitalaria y social del tratamiento del ictus en Inglaterra son cuatro veces mayores que el coste del tratamiento de la hipertensión, y realmente hay una devolución neta a la sociedad como consecuencia de tratar a los hipertensos de edad avanzada en términos de reducción de los costes sanitarios indirectos. Es bastante fácil oponerse a las restricciones del tratamiento de la hipertensión porque se ha demostrado que dicho tratamiento es beneficioso con costes que son bajos en comparación con la mayor parte del resto de los tratamientos. Conforme ha aumentado la necesidad de medicina basada en la evidencia, el tratamiento de la hipertensión se mantiene como uno de los principales ejemplos en que se dispone de datos concluyentes de coste-efectividad. Al mismo tiempo, se ha definido de una manera más racional cuál es el momento más adecuado en el que se debe instaurar el tratamiento. Volver al principio ¿CUÁNDO SE DEBE INICIAR EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO? Antes de responder a la pregunta «¿cuándo se debe iniciar el tratamiento farmacológico?» hay que recordar en todo momento que una PA inicialmente elevada, superior a 140 mm Hg de sistólica o 90 mm Hg de diastólica, siempre debe medirse de nuevo al menos tres veces durante 4 semanas como mínimo para confirmar el diagnóstico de hipertensión. Sólo si el valor es muy alto (> 180/110 mm Hg) o hay lesión orgánica o clínica asociada, se debe iniciar el tratamiento antes de establecer meticulosamente el diagnóstico. Por otro lado, teniendo en cuenta los riesgos de una PA incluso «en el límite alto de la normalidad» ( Vasan y cols., 2001 ), puede que en el futuro el tratamiento esté indicado para muchos más pacientes incluso sin hipertensión tal como se define en la actualidad. Problemas con las directrices anteriores Antiguamente, las directrices para la instauración del tratamiento se basaban exclusivamente en el valor de PA, lo que era motivo de actitudes irracionales e incongruencias importantes. Como señalaron Jackson y cols. (1993) : De esta manera, puede ocurrir que una mujer de 60 años con una PA diastólica de 100 mm Hg pero sin otros factores de riesgo (su riesgo absoluto de enfermedad cardiovascular es de un 10 % a los 10 años) cumpla criterios para instaurar el tratamiento, mientras que un varón de 70 años con múltiples factores de riesgo pero con una PA diastólica de 95 mm Hg (su riesgo absoluto es de un 50 % a los 10 años) no los cumpla. Cabría esperar que el tratamiento de estos 2 pacientes redujese el riesgo absoluto de la mujer de 60 años casi en un 3 % en 10 años (30 % del 10 %), pero en el varón de 70 años aproximadamente en un 17 % (30 % del 50 %). Directrices que utilizan el riesgo global

Recientemente, la situación ha mejorado de forma espectacular con la aceptación generalizada del riesgo cardiovascular absoluto como base fundamental para instaurar el tratamiento en vez de determinados valores de PA, que constituyen una base arbitraria ( Jackson y cols., 2005 ). Numerosos factores han impulsado este cambio, tales como: La presentación reiterada de los perfiles de riesgo cardiovascular que abarcan a toda la población adulta a partir del enormemente productivo Framingham Heart Study ( Kannel y Wolf, 2008 ). No hay duda de que el gráfico de barras de Framingham se reconoce en todas partes ( fig. 5-7 ). La presentación de nomogramas relativamente sencillos y fáciles de utilizar que trasladan el concepto de evaluación del riesgo a un método práctico ( Jackson y cols., 2005 ; Mendis y cols., 2007 ) ( fig. 5-8 ). Se emplean cada vez más los ordenadores para evaluar el riesgo global de cada paciente y orientar las opciones terapéuticas ( Roberts y cols., 2008 ). El reconocimiento de que las mediciones del riesgo más sencillas que no requieren pruebas de laboratorio son tan exactas como otras que sí las requieren ( Gaziano y cols., 2008 ; Montalvo y cols., 2008 ). El conocimiento de que el 90 % o más de los pacientes con enfermedad coronaria presentan múltiples factores de riesgo, entre los cuales la hipertensión ocupa el primer o segundo lugar en prevalencia en diversas poblaciones ( Greenland y cols., 2003 ; Khot y cols., 2003 ).

Figura 5-7. Riesgo de enfermedad coronaria en pacientes con una concentración sérica de colesterol de 240 a 262 mg/dl según el grado de otros factores de riesgo. Los pacientes tenían 42 a 43 años en el Framingham Study. (Modificado de Kannel y cols. Am Heart J 2004;148:117.) Herramientas de imágenes Problemas con las evaluaciones actuales Como se verá, distintos comités de expertos que han publicado recientemente directrices nacionales e internacionales difieren en sus modos de evaluar el riesgo y en el grado de riesgo que utilizan como criterio para el tratamiento, en parte porque se ha comprobado que los perfiles basados en el estudio de Framingham sobrevaloran el riesgo en poblaciones no estadounidenses ( Brindle y cols., 2003 ).

Figura 5-8. Niveles de riesgo de varones con edades y valores de presión arterial variables según la presencia o ausencia de diabetes, tabaquismo y diversas cifras de la relación entre colesterol total y colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL). Riesgo de episodio cardiovascular en 5 años representado por cuadrados con puntos, 2,5 % a 5,0 %; cuadrados con rayas muy juntas, 5 % a 10 %; cuadrados blancos, 10 % a 15 %; cuadrados con rayas muy separadas, 15 % a 20 %; y cuadrados con rayas con unaseparación intermedia, > 20 %. (Modificado de Core Service Committee. Guidelines for the management of mildly raised blood pressurein New Zealand. Wellington, Nueva Zelanda: National Health Committee, 1995.) Herramientas de imágenes Se han hecho esfuerzos para mejorar la exactitud de las evaluaciones del riesgo, que comprenden la determinación de la oligoalbuminuria, del grosor de la íntima-media mediante ecografía y del índice de masa del ventrículo izquierdo mediante ecocardiografía ( Task Force, 2007 ). Sólo se ha añadido la oligoalbuminuria a las directrices recientes; es probable que las otras mediciones se consideren demasiado caras para su uso sistemático, sin que aumenten la exactitud ( Wang y cols., 2006 ).

US JNC-7( Chobanian, 2003 )

OMS-ISH( Writing Group, 2003 )

Británicas ( Williams y cols., 2004a , b )

Europeas( Task Force, 2007 )

≥ 140/90

≥ 140/90

≥ 160/100

≥ 140/90

Con factores de riesgo

≥ 140/90

≥ 140/90

≥ 140/90

Con lesión orgánica

≥ 140/90

≥ 140/90

≥ 140/90

≥ 130/80

≥ 140/90

≥ 130/85

Nivel de riesgo

Sin lesión orgánica o factores de riesgo

Con diabetes o insuficiencia renal

≥ 130/80

JNC, Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; OMS/ISH, Organización Mundial de la Salud/Sociedad Internacional de Hipertensión.

Directrices actuales Las directrices de cuatro comités de expertos publicadas desde 2003 han basado la decisión de iniciar tratamiento farmacológico activo en las personas con PA inferior a 140/90 mm Hg en el grado de riesgo cardiovascular global ( tabla 5-7 ). Las directrices británicas ( Williams y cols., 2004 a , b ) siguen siendo más conservadoras, pues recomiendan el tratamiento farmacológico en las personas con PA de 140-159/90-99 mm Hg sólo si hay lesión orgánica, complicaciones cardiovasculares, diabetes o un riesgo de enfermedad cardiovascular a los 10 años superior al 20 %. Hay que destacar que las cuatro directrices coinciden actualmente en que el tratamiento farmacológico se debe iniciar con cifras de 140/90 mm Hg si hay factores de riesgo o lesión orgánica, y todas menos las británicas recomiendan el tratamiento para los pacientes con diabetes o insuficiencia renal y PA de 130/80 mm Hg (estadounidenses, OMS/ISH) o 130/85 ( Task Force, 2007 ). Todas las directrices menos las del US JNC-7 continúan utilizando la evaluación del riesgo global para determinar el umbral con el que iniciar el tratamiento. El hecho de que el JNC-7 no utilice siquiera un perfil bruto casi con toda certeza se corregirá en el nuevo informe JNC-8. Como se puede ver en la tabla 5-8 , las directrices europeas ( Task Force, 2007 ) emplean los factores de riesgo, la lesión orgánica y la presencia de enfermedad clínica manifiesta para determinar el grado global de riesgo, utilizando un gráfico de estratificación para clasificar el riesgo desde «intermedio» a «muy alto» ( tabla 5-9 ). A su vez, el nivel de riesgo se utiliza para decidir sobre la necesidad de iniciar tratamiento o continuar con la vigilancia. Dado que la capacidad de determinar el riesgo cardiovascular ha adquirido un mayor grado de fiabilidad y accesibilidad, todas las recomendaciones respecto al inicio del tratamiento deben basarse en una evaluación cuantitativa del riesgo ( Jackson y cols., 2009 ), si bien en la práctica raramente se lleva a cabo ( Ducher y cols., 2008 ). En la práctica clínica, la mayoría de las personas hipertensas presentan al menos dos factores de riesgo, por ejemplo, sexo masculino, edad superior a 55 años, obesidad abdominal y dislipidemia ( Muntner y cols., 2002 ). Por consiguiente, pocos modelos de salud perfecta se clasificarán como riesgo «intermedio» o «bajo» y en la mayoría se recomendará administrar tratamiento con valores de 140/90 mm Hg o superiores. ¿Debe ser menor el umbral? Como se indica en la tabla 5-7 , todas las directrices actuales recomiendan tratamiento farmacológico antihipertensivo para los pacientes con PA por debajo de la definición tradicional de hipertensión de 140/90 mm Hg si presentan un riesgo global elevado, sobre todo en los que padecen diabetes o insuficiencia renal. Se ha defendido una actitud conservadora con respecto al uso de tratamiento farmacológico activo en pacientes de bajo riesgo con hipertensión «leve» ( Rose, 1981 ). No obstante, dada la actual disponibilidad de fármacos más fáciles de tomar y más eficaces, algunos expertos han propuesto que en las personas que todavía no son hipertensas se podría iniciar el tratamiento farmacológico con el fin de prevenir el inicio de la elevación de la PA y la lesión orgánica que puede desarrollarse antes de que la cifra supere el umbral de 140/90 mm Hg. Como justificación, se menciona que los tratamientos actuales, tal y como se utilizan en la práctica clínica, únicamente confieren una protección parcial a los sujetos con una PA superior a 140/90 mm Hg, de forma que se consigue una protección del 40 % frente a los ictus, pero sólo del 25 % frente a la cardiopatía. En particular, Stevo Julius ha manifestado la necesidad de instaurar el tratamiento farmacológico de forma precoz a pesar de la falta de evidencia en este sentido, al no disponer de datos de estudios a largo plazo de personas con PA inferior a 140/90 mm Hg. Para poder dar alguna respuesta, se inició el ensayo TROPHY (Trial of Preventing Hypertension) en 1999 empleando un ARA II en la mitad de los 809 pacientes cuya PA sistólica oscilaba entre 130 y 139 mm Hg y la diastólica entre 85 y 89 mm Hg ( Julius y cols., 2006 ). Tras los 2 años de tratamiento con el ARA, el número de los sujetos que desarrollaron hipertensión, es decir, una PA de 140/90 mm Hg o mayor, fue un 66 % menor que el de sujetos que recibieron placebo. No obstante, 2 años después de suspender la administración del ARA II la incidencia de hipertensión sólo fue un 16 % menor en el grupo analizado previamente frente al grupo que recibió placebo.

Factores de riesgo

Lesión orgánica

HVI en el electrocardiograma

HVI en el ecocardiograma Valores de presión arterial sistólica y diastólica

Grosor de la pared carotídea (GIM > 0,9 mm) o placa

Valores de presión diferencial (en ancianos)

Velocidad de la onda de pulso carotídea-femoral > 12 m/s

Edad

Índice tobillo/brazo < 0,9

Tabaquismo

Ligero incremento de la creatinina plasmática:

Dislipidemia

V: 115-133 µmol/l (1,3-1,5 mg/dl)

CT > 5,0 mmol/l (190 mg/dl) o

M: 107-124 µmol/l (1,2-1,4 mg/dl)

c-LDL > 3,0 mmol/l (115 mg/dl) o

Filtración glomerular calculada baja (< 60 ml/min/1,73 m2)

c-HDL: V < 1,0 mmol/l (40 mg/dl), M < 1,2 mmol/l (46 mg/dl) o TG > 1,7 mmol/l (150 mg/dl) Glucosa plasmática en ayunas 5,6-6,9 mmol/l (102-125 mg/dl)

Oligoalbuminuria 30-300 mg/24 h ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR O RENAL ESTABLECIDA

Enfermedad cardiovascular: ictus isquémico, hemorragia cerebral, accidente isquémico transitorio

Prueba de tolerancia a la glucosa anormal Diabetes mellitus

Cardiopatía: infarto de miocardio, angina, revascularización coronaria, insuficiencia cardíaca

Obesidad abdominal (perímetro de la cintura > 102 cm [V] o > 88 cm [M])

Nefropatía, insuficiencia renal (creatinina sérica V > 133, M > 124 mmol/l), proteinuria (> 300 mg/24 h)

Antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura (V < 55 años, M < 65 años)

Arteriopatía periférica Retinopatía avanzada, hemorragias o exudados, edema de papila

c, colesterol; GIM, grosor íntima-media; HVI, hipertrofia ventricular izquierda; M, mujeres; PA, presión arterial; TG, triglicéridos; V, varones.

Presión arterial (mm Hg)

Otros factoresde riesgoy antecedentesde enfermedad

NormalPAS Límite alto dela Grado 1PAS Grado 2PAS 160- Grado 3PAS > 120-129 oPAD normalidadPAS 130-139o 140-159o PAD 179o PAD 100180o PAD > 80-84 PAD 85-89 90-99 109 110

Sin otros factores de riesgo

Riesgo medio

Riesgo medio

Bajo riesgo añadido

Moderado riesgo añadido

Alto riesgo añadido

Uno o dos factores de riesgo

Bajo riesgo añadido

Bajo riesgo añadido

Moderado riesgo añadido

Moderado riesgo añadido

Muy alto riesgo añadido

Tres o más factores de riesgo o lesión orgánica o

Moderado riesgo

Alto riesgo Alto riesgo añadido

Muy alto riesgo Alto riesgo añadido

diabetes

TCA

añadido Alto riesgo añadido

añadido

Muy alto riesgo añadido

Muy alto riesgo añadido

añadido Muy alto riesgo añadido

Muy alto riesgo añadido

PAD, presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica; TCA, trastornos clínicos asociados. (Modificado de Guidelines Committee, 2003. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterrial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-1053.)

La media de edad de los participantes del estudio TROPHY era de 48 años. Si el modelo de rata espontáneamente hipertensa (SHR) se puede considerar un modelo de hipertensión humana, se debe administrar el tratamiento antihipertensivo al inicio de la adolescencia para prevenir el desarrollo de la hipertensión en el futuro, cuando alcancen la edad adulta ( Harrap y cols., 1990 ). Por tanto, para prevenir del desarrollo de la hipertensión en el futuro, sería necesario comenzar a administrar los fármacos antihipertensivos mucho antes. Pero un estudio de este tipo no es factible, por no decir, ético. Umbrales para los pacientes con mayor riesgo Como se aprecia en la tabla 5-7 , todas las guías actuales, salvo las británicas, recomiendan umbrales menores para iniciar el tratamiento farmacológico en los pacientes con diabetes o nefropatía crónica (NC). Es cierto que los pacientes diabéticos y con NC tienen mayor riesgo de lesión cardiovascular y renal de origen hipertensivo, tal como indican numerosos datos observacionales ( Jafar y cols., 2003 ; Vijan y Hayward, 2003 ) y experimentales ( Bidani y Griffin, 2004 ). Sin embargo, las bases de datos que respaldan la recomendación de instaurar tratamiento farmacológico con valores de PA considerablemente inferiores son de pequeño tamaño y poco convincentes ( Zanchetti y cols., 2009 ). La mayor parte de los datos que apoyan el umbral menor que se cita repetidas veces no demuestran, en realidad, lo que se afirma. En particular: En el caso de la diabetes, los datos proceden del ensayo UKPDS (1998) , en el que se observó mayor protección al conseguir cifras de PA de 144/82 mm Hg en comparación con 154/87 mm Hg, y del ensayo HOT ( Hansson y cols., 1998 ), en el que se apreció una mayor protección al lograr cifras de PA de 140/81 mm Hg en comparación con 144/85 mm Hg. En el caso de la nefropatía crónica, los datos proceden sobre todo del ensayo MDRD, en el que se observó mayor protección sólo en los pacientes con NC y proteinuria > 1,0 g al día pero no en los pacientes con menos proteinuria al conseguir cifras de PA de aproximadamente 125/75 mm Hg en comparación con 135/82 mm Hg ( Peterson y cols., 1995 ). En otros estudios, que aunque no estaban diseñados para evaluar cuándo iniciar el tratamiento antihipertensivo proporcionanaron datos sobre el riesgo de progresión de la NC en función de los valores alcanzados de PA, se observó protección por debajo de 130 mm Hg sólo en los pacientes con proteinuria superior a 1,0 g/día y no hubo protección adicional cuando presiones sistólicas de hasta 160 mm Hg descendieron a menos de 110 en pacientes con menos proteinuria ( Jafar y cols., 2003 ) ( fig. 5-9 ). Además, en el African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) no se observó ningún beneficio adicional en cuanto al retraso de la progresión de la nefroesclerosis hipertensiva al conseguir cifras de PA de 128/78 mm Hg en comparación con una PA de 141/85 mm Hg ( Wright y cols., 2002 ). Estas consideraciones no pretenden negar el valor de iniciar el tratamiento farmacológico en los pacientes de mayor riesgo, como los que presentan NC o diabetes, con menores cifras de PA y disminuirlas por debajo de este nivel. Sin embargo, una aplicación más generalizada del tratamiento costaría dinero y podría provocar efectos secundarios. Es obvio que necesitamos más datos; así lo indica el JNC-7, afirmando que «los datos disponibles son algo escasos para justificar el objetivo inferior de 130/80 mm Hg» ( Chobanian y cols., 2003b ). Pacientes con enfermedad coronaria Por otro lado, se ha respaldado el uso de un umbral menor, incluso por debajo del actualmente recomendado, para los pacientes con lesión orgánica (v. tabla 5-7 ), en un EAC, el estudio CAMELOT, que incluyó a más de 2 000 pacientes con enfermedad coronaria previa ( Nissen y cols., 2004 ). Estos pacientes eran normotensos, con una PA media de 129/78 mm Hg. La mayoría estaba recibiendo ácido acetilsalicílico, β-bloqueantes, una estatina y, en el 60 % con hipertensión previa, uno o más antihipertensivos. Se asignó aleatoriamente a estos pacientes placebo, amlodipino o enalapril. Después de un seguimiento medio de 2,2 años, ambos fármacos redujeron la PA en un promedio de 4,8/2,5 mm Hg. El número de episodios cardiovasculares disminuyó significativamente (un 31 %), pero sólo en los pacientes que recibían el AC.

Basándose principalmente en los datos del estudio CAMELOT y en algunos otros datos experimentales, en la Declaración Científica de 2007 de la American Heart Association ( Rosendorff y cols., 2007 ) se recomienda un objetivo menor de 130/80 mm Hg en los pacientes con riesgo alto de enfermedad coronaria, incluida la angina estable. Además, en esta declaración se recomienda la consideración de un objetivo menor de 120/80 mm Hg en pacientes con disfunción ventricular izquierda. Tratamiento global El hecho fundamental es que la mayoría de los hipertensos presentan una hipertensión asintomática bastante leve y que los efectos beneficiosos del tratamiento —medidos como reducción de los episodios vasculares — disminuyen progresivamente cuanto más leve es la hipertensión. Muchos pacientes se benefician relativamente poco, si bien se exponen a efectos adversos y a los costes económicos bastante cuantiosos del tratamiento. Por tanto, para que el paciente se beneficie al máximo, es razonable y adecuada una estrategia terapéutica basada en el riesgo global. Por otra parte, es probable que los pacientes con un riesgo más alto obtengan mayor protección al tratarlos con valores más bajos de PA. Es evidente que la situación cambiaría si se llega a demostrar que el uso precoz de tratamiento farmacológico antihipertensivo evita la progresión de la PA y del daño cardiovascular en las personas con PA inferiores al umbral menor aceptado actualmente para la instauración del tratamiento.

Figura 5-9. El riesgo relativo de progresión de la nefropatía crónica en pacientes con una excreción urinaria de proteínas de 1,0 g/día o mayor representa 9 336 pacientes (223 episodios) y el riesgo relativo en pacientes con una excreción urinaria inferior a 1,0 g/día representa 13 274 pacientes (88 episodios). El grupo de referencia para cada uno se define como una presión arterial sistólica de 110 a 119 mm Hg. Como se puede ver, los intervalos de confianza están truncados. (Modificado de Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, y cols. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patientlevel meta-analysis. Ann Intern Med 2003; 139:244-252.). Herramientas de imágenes Una vez descrita la justificación para instaurar el tratamiento, a continuación se analizará cuánto se debe reducir la PA. Volver al principio

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO Lógicamente, el objetivo del tratamiento debe ser disminuir la PA por debajo del umbral establecido para iniciar la medicación. Hasta hace poco tiempo, la actitud general era «cuanto más baja, mejor». Sin embargo, ahora se adopta un enfoque más precavido, atendiendo a los siguientes factores: El umbral progresivamente menor para iniciar el tratamiento, anteriormente tan alto como 160/110 mm Hg, ahora tan bajo como 130/80 mm Hg en algunos pacientes. La inclusión de pacientes ancianos con HSA y, por definición, baja PA diastólica y el reconocimiento de que una PA diastólica muy baja puede asociarse a un mayor riesgo, ya sea natural o inducida por el tratamiento ( Messerli y cols., 2006 ). Quizá lo más importante, la preocupación por la posible existencia de una curva en J para la PA sistólica y diastólica, es decir, una disminución del riesgo conforme se reduce la PA hasta cierto nivel crítico que ya no es suficiente para mantener la perfusión de los órganos vitales, con el consecuente aumento del riesgo si se sigue reduciendo la presión ( Sleight y cols., 2009 ). Indicios a favor de una curva en J Stewart fue el primero que describió una asociación entre la reducción de la PA y el daño isquémico (1979) , tras observar un incremento de cinco veces de los infartos de miocardio en pacientes cuya PA se reducía a menos de 90 mm Hg (Korotkoff, fase 4). Apenas se dio importancia al informe de Stewart hasta que Cruickshank y cols. (1987) comunicaron el mismo fenómeno. Diversos estudios a largo plazo de pacientes con hipertensión diastólica han evaluado la incidencia de complicaciones cardiovasculares según la PA diastólica media en el ensayo. En vez de demostrar un efecto beneficioso progresivo con presiones inferiores, muchos de estos ensayos han puesto de manifiesto una curva en J, por la cual el riesgo de episodios cardíacos disminuye conforme desciende la presión diastólica desde más de 100 mm Hg a 85 mm Hg pero luego el riesgo aumenta de nuevo con presiones diastólicas inferiores a 70-75 mm Hg ( Fagard y cols., 2007 ; Messerli y cols., 2006 ; Protogerou y cols., 2007 ). En las tres series, el aumento de episodios cardiovasculares se produjo sólo en los pacientes con enfermedad coronaria preexistente que, lógicamente, eran los más vulnerables a una reducción de la perfusión aún mayor. En pacientes con hipertensión sistólica aislada y presión diastólica inferior a 90 mm Hg, se ha advertido retrospectivamente un incremento de los ictus en los pacientes cuyas presiones diastólicas se redujeron con tratamiento a menos de 65 mm Hg ( Somes y cols., 1999 ; Vokó y cols., 1999 ). Weiner y cols. (2007) observaron un incremento del ictus cuando la presión sistólica se redujo a menos de 120 mm Hg en pacientes con NC, y Sleight y cols. (2009) observaron un incremento de la mortalidad cardiovascular al reducir aún más la PA sistólica en los sujetos que tenían una PA sistólica menor de 130 mm Hg. Además, se han descrito curvas en J evidentes en los fumadores admitidos en el ensayo HOT ( Zanchetti y cols., 2003 ), los pacientes del ensayo IDNT sobre nefropatía diabética ( Pohl y cols., 2005 ) y en sujetos de edad avanzada vigilados con respecto al desarrollo de demencia ( van Dijk y cols., 2004 ). Indicios en contra de una curva en J El concepto de Cruickshank se ha puesto en tela de juicio. En particular, se ha dudado de la exactitud del nivel crítico con el que aparece el cambio de dirección en la curva y los relativamente escasos episodios que componen las curvas ( Hansson, 2000 ). Además, se ha observado una disminución de los episodios coronarios en pacientes con disfunción ventricular izquierda cuyas presiones diastólicas inicialmente bajas se redujeron aún más con tratamiento con IECA, muy por debajo del punto de desviación de 85 a 90 mm Hg de la curva en J ( Yusuf y cols., 1992 ), así como en pacientes con enfermedad coronaria partiendo de una PA de 129/78 mm Hg ( Nissen y cols., 2004 ), los cuales recibieron un AC. Los pacientes con enfermedad cerebrovascular preexistente presentaron la mayor protección frente a recaída cuando la PA sistólica se redujo a menos de 120 mm Hg ( Arima y cols., 2006 ). Tal como indicaban los datos obtenidos en pacientes después de un infarto de miocardio, se aceptó que la curva en J refleja el descenso de la función ventricular izquierda ( Thune y cols., 2008 ). La validez de esta interpretación ha sido respaldada con firmeza por el metaanálisis de los datos de pacientes individuales de una población de 40 233 personas en siete EAC ( Boutitie y cols., 2002 ). Su análisis meticuloso concluye de esta manera: «El aumento del riesgo de episodios observado en pacientes con presión arterial baja no guardó relación con el tratamiento antihipertensivo y no fue específico de episodios relacionados con la presión arterial. Es probable que el mal estado de salud causante de una presión arterial baja y el mayor riesgo de fallecer expliquen la curva en J». Recomendaciones relativas al objetivo del tratamiento El objetivo óptimo del tratamiento antihipertensivo en la mayoría de los pacientes con hipertensión sistólica y diastólica combinada que no

pertenecen al grupo de alto riesgo es una PA inferior a 140/90 mm Hg. Es probable que el máximo efecto beneficioso se obtenga al reducir la presión diastólica a 80 a 85 mm Hg. No sólo no se ha demostrado que un control más estricto sea beneficioso, sino que también aumenta los costes y, probablemente, los efectos secundarios asociados a un tratamiento antihipertensivo más intensivo. En pacientes de edad avanzada con HSA, el objetivo debe ser una PA sistólica de 140 a 145 mm Hg, pues éste fue el valor alcanzado en el EAC en el que se demostró un efecto beneficioso ( Becket y cols., 2008 ). Se recomienda precaución si, de forma inadvertida, las presiones diastólicas descienden por debajo de 65 mm Hg. En este caso, es necesario sopesar reducciones de los valores sistólicos inferiores a las ideales frente al posible daño si las cifras diastólicas descienden por debajo de este nivel. Puede ser conveniente un tratamiento más intensivo para conseguir una presión sistólica inferior a 140 mm Hg o una presión diastólica inferior a 90 en algunos grupos, como los siguientes: Pacientes negros, los cuales tienen mayor riesgo de complicaciones hipertensivas y pueden seguir presentando un daño renal progresivo a pesar de una presión diastólica de 85 a 90 mm Hg. Pacientes con diabetes mellitus, en los cuales una PA inferior a 140/80 mm Hg reduce la incidencia de episodios cardiovasculares ( Hansson y cols., 1998 ). Pacientes con NC de progresión lenta que excreten más de 1 g de proteínas al día, en los cuales la reducción de la PA a 125/75 mm Hg puede retrasar la velocidad del deterioro de la función renal ( Lazarus y cols., 1997 ). Pacientes con enfermedad coronaria, si más datos respaldan el efecto beneficioso adicional del tratamiento con una PA de 125/75 mm Hg ( Nissen y cols., 2004 ). La necesidad imperiosa es un tratamiento adecuado A pesar de la preocupación por la curva en J, no debemos perder de vista el hecho de que el motivo de la menor protección observada en la mayoría de los hipertensos tratados refleja un tratamiento insuficiente, no un tratamiento excesivo. Está claro que es esencial disminuir la PA sistólica de todos los pacientes a 140 mm Hg y su PA diastólica a 85-90 mm Hg para obtener los efectos beneficiosos demostrados del tratamiento. Importancia de las estrategias de población La mayor parte de nuestros esfuerzos actuales están dirigidos al paciente individual con hipertensión existente. Es evidente que también necesitamos dirigirnos a una población más amplia para que haga aquello que puede protegerla contra el desarrollo de hipertensión, en una estrategia dirigida a «poblaciones enfermas» y no sólo a personas enfermas. En este momento, tales estrategias de población no deben incluir fármacos, sino que deben estar basadas en modificaciones del estilo de vida. En el siguiente capítulo se describen dichas modificaciones. Volver al principio BIBLIOGRAFÍA Adler AI, Stratton IM, Neil HAW, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36). Br Med J 2000;321: 412-419. Citado aquí Alderman MH, Furberg CD, Kostis JB et al. Hypertension guidelines: criteria that might make them more clinically useful. AmJ Hypertens 2002;15:917-923. Citado aquí American College of Physicians. Information on cost-effectiveness: An essential product of a national comparative effectiveness program. Ann Intern Med 2008;148:956-961. Citado aquí Amery A, Birkenhäger W, Brixko P, et al. Mortality and morbidity from the European Working Party on high blood pressure in the elderly trial. Lancet 1985;1:1350-1354. Arima H, Chalmers J, Woodward M, et al. Lower target blood pressures are safe and effective for the prevention of recurrent stroke: The PROGRESS trial. J Hypertens 2006;24:1201-1208. Citado aquí Asayama K, Ohkubo T, Yoshida S et al. Stroke risk and antihypertensive drug treatment in the general population: the Japan arteriosclerosis longitudinal study. J Hypertens 2009;27:357-364. Citado aquí

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CAPÍTULO 6 Tratamiento de la hipertensión: modificaciones del estilo de vida NA Tras analizar los efectos beneficiosos y los costes del tratamiento antihipertensivo, consideraremos ahora los aspectos prácticos que implica la reducción de la presión arterial (PA). En este capítulo se examinarán las modificaciones del estilo de vida, el término empleado en vez de tratamientos no farmacológicos. Al final de este capítulo también se presentan diversos tratamientos que no consisten en modificaciones del estilo de vida. El siguiente capítulo se refiere al uso de fármacos. LA IMPORTANCIA DE LAS MODIFICACIONES DEL ESTILO DE VIDA Se recomiendan modificaciones de los hábitos cotidianos como ayuda del tratamiento de la hipertensión en todas las directrices actuales formuladas por comités de expertos ( Canadian Hypertension Society, 2008 ; Chobanian y cols., 2003 ; Task Force, 2007 ; Williams y cols., 2004 ). Como se puede ver en la tabla 6-1 , las recomendaciones son prácticamente idénticas excepto un consumo más generoso de alcohol en las directrices europeas, canadienses y británicas y una declaración específica acerca del aumento de las frutas y las verduras y de la disminución de la grasa, los abordajes dietéticos que pretenden detener la hipertensión con la dieta DASH (Dietary Approaches toStop Hypertension) ( tabla 6-2 ) en el informe del JNC-7 ( Chobanian y cols., 2003 ). Posibilidades de prevención Las modificaciones del estilo de vida también pueden prevenir la hipertensión ( Whelton y cols., 2002 ). Las pruebas de su capacidad preventiva siguen siendo incompletas y no se ha demostrado, individualmente o en combinación, que estas modificaciones reduzcan la morbilidad y la mortalidad inducidas por la hipertensión. Sin embargo, las pruebas de que estas modificaciones disminuyen la PA y reducen otros factores importantes de riesgo cardiovascular son indiscutibles ( Elmer y cols., 2006 ). Los efectos beneficiosos de un estilo de vida que se atiene a las características presentadas en la tabla 6-1 se han demostrado sobradamente en grandes poblaciones observadas durante largos períodos. Algunos ejemplos son una tasa de mortalidad un 25 % inferior en adultos griegos que seguían estrictamente un dieta mediterránea en comparación con los que no lo hacían ( Tichopoulou y cols., 2003 ) y una tasa de mortalidad un 50 % menor en europeos de 70 a 90 años que seguían una dieta mediterránea, eran físicamente activos, bebían alcohol con moderación y no fumaban ( Knoopes y cols., 2004 ). Otro ejemplo es la esperanza de vida 7 a 10 años mayor de adventistas del séptimo día que siguieron estrictamente un modo de vida sano ( Fraser y Shavlik, 2001 ). Un último ejemplo es la menor incidencia de ictus entre profesionales sanitarios y de enfermería que no fumaban, no eran obesos, hacían ejercicio regularmente y consumían cantidades moderadas de alcohol ( Chiuve y cols., 2008 ). Los datos que demuestran la prevención de la diabetes mediante modificaciones del estilo de vida son incluso más sólidos ( Lindstrom y cols., 2006 ). En un período de 20 años, la incidencia de diabetes disminuyó un 43 % en chinos que tenían inicialmente alteraciones de la tolerancia a la glucosa y que perdieron peso, comieron verdura, bebieron menos alcohol e hicieron más ejercicio ( Li y cols., 2008 ). No cabe duda de que los hábitos poco saludables de la población de las sociedades más desarrolladas contribuye a nuestra elevada incidencia de hipertensión, diabetes y enfermedad cardiovascular ( Mente y cols., 2009 ). Como se indica en el informe del JNC-7 ( Chobanian y cols., 2003 ): Son 122 millones de estadounidenses los que presentan sobrepeso u obesidad. El consumo medio de sodio es aproximadamente de 4 100 mg al día en el caso de los varones y 2 750 mg al día en el de las mujeres, el 75 % del cual procede de alimentos elaborados. Menos del 20 % de los estadounidenses hace ejercicio con regularidad y menos del 25 % consume cinco o más porciones de frutas y verduras al día.

Dieta saludable: rica en fruta fresca, verdura, productos lácteos semidesnatados, fibra alimentaria y soluble, cereales integrales y proteínas vegetales; baja en grasa saturada, colesterol y sal

Actividad física regular: acumulación de 30-60 min de ejercicio dinámico moderado, entre 4 y 7 días por semana

Consumo de alcohol de bajo riesgo (dos copas al día o menos, menos de 14 copas por semana en los varones, y menos de 9 copas por semana en las mujeres)

Alcanzar y mantener un peso corporal ideal (índice de masa corporal [IMC] entre 18,5 y 24,9 kg/m2 )

Perímetro de la cintura inferior a 102 cm (varones) y 88 cm (mujeres)

Reducción del aporte de sodio a menos de 100 mmol/día

Entorno sin humo de tabaco

Como el riesgo de padecer hipertensión a lo largo de la vida es muy alto, está justificada una estrategia de salud pública que complemente la estrategia de tratamiento de la hipertensión. Con el fin de evitar el aumento de los valores de PA, se deben aplicar medidas de prevención primaria para disminuir o reducir al mínimo los factores causales en la población, sobre todo en las personas con prehipertensión. Una estrategia poblacional que disminuya el valor de PA en la población general, incluso en un grado moderado, puede reducir considerablemente la morbilidad y la mortalidad o al menos retrasar el inicio de la hipertensión. Los obstáculos que dificultan la prevención son los modelos culturales: atención insuficiente a la educación en la salud por los profesionales sanitarios; falta de reembolso de los servicios de educación en la salud; imposibilidad de acceso a lugares donde hacer ejercicio; grandes porciones de comida en los restaurantes; falta de disponibilidad de opciones alimentarias sanas en la mayoría de los colegios, los centros de trabajo y los restaurantes; ausencia de programas de ejercicio en los colegios; grandes cantidades de sodio añadidas a los alimentos por la industria alimentaria y los restaurantes, y mayor coste de los productos alimentarios con menor contenido de sodio y calorías. La superación de estos obstáculos requerirá una estrategia con múltiples objetivos, dirigida no sólo a las poblaciones de alto riesgo, sino también a las comunidades, los colegios, los centros de trabajo y la industria alimentaria.

Grupo de alimentos

Raciones diarias

Ejemplos y comentarios

Cereales

7-8

Pan integral de trigo, avena, maíz

Verduras

4-5

Tomates, patatas, zanahorias, judías, guisantes, calabaza

Frutas

4-5

Albaricoque, plátano, uva, naranja, pomelo, melón

Lácteos semidesnatados o desnatados

2-3

Leche sin grasas (desnatada)/semidesnatada, yogur desnatado o semidesnatado, queso sin grasas o bajo en grasas

Carnes, aves, pescados

≤2

Seleccionar sólo carnes magras, recortar la grasa. A la parrilla, asada o hervida, no frita, y quitar la piel del pollo

Frutos secos, semillas, legumbres

Grasas y aceites

Dulces

4-5/semana Almendras, cacahuetes, nueces, pipas de girasol, soja, lentejas

2-3

5/semana

Margarinas suaves, mayonesa baja en grasa, aceite vegetal (aceite, maíz, canola o cártamo)

Jarabe de arce, azúcar, gelatina, confituras, caramelos duros, sorbetes

El plan alimentario DASH puede consultarse en: http://www.nhibi.nih.gov/health/public/heart/hpb/dash/new dash.pdf

Es evidente que la superación de estas barreras será difícil y exigirá grandes cambios ambientales, lo que requiere apoyo político y financiación gubernamental, dos elementos cuya carencia es ostensible. Mientras tanto, de una forma más específica, se han hecho intentos más limitados de documentar la capacidad de las modificaciones del estilo de vida de retrasar (e incluso evitar) el desarrollo de la hipertensión. Como se resume en la tabla 6-3 , tres ensayos preventivos a largo plazo bien controlados en los que participaron sujetos con PA en el límite alto de la normalidad han demostrado que modificaciones individuales y combinadas de los hábitos cotidianos disminuyen la PA y reducen la incidencia de hipertensión manifiesta ( Hypertension Prevention Trial Research Group, 1990 ; Stamler y cols., 1989 ; Trials of Hypertension Prevention Collaborative Research Group, 1992 , 1997 ).

Ensayo (referencia)

N.° Pérdida Duración(años) desujetos depeso (kg)

Reducción de laincidencia (%)

Ensayo de prevención primaria ( Stamler et al., 1989 )

201

5

2,7

54

Ensayo de prevención de hipertensión ( Hypertension Prevention Trial Research Group, 1990 )

252

3

1,6

23

I ( Trials of Hypertension Prevention Collaborative Research Group, 1992 )

564

1,5

3,9

51

II ( Trials of Hypertension Prevention Collaborative Research Group, 1997 )

595

4,0

1,9

21

Ensayos de prevención de la hipertensión

Figura 6-1. Porcentajes de los 144 participantes asignados al grupo de disminución del consumo de sodio, los 147 asignados al grupo de adelgazamiento, los 147 asignados al grupo de disminución del consumo de sodio y de adelgazamiento, y los 147 asignados al grupo de asistencia habitual (sin intervención en los hábitos cotidianos) que se mantuvieron sin episodios cardiovasculares ni hipertensión y a los cuales no se prescribieron antihipertensivos durante el seguimiento. (Modificado de Whelton PK, Appel LJ, Espeland MA y cols. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons. JAMA 1998; 279:839-846.) Herramientas de imágenes También se han examinado los efectos de múltiples modificaciones del estilo de vida en dos grupos de pacientes con presiones arteriales algo más altas. En el Trial of Nonpharmacologic Interventions in the Elderly (TONE) participaron 975 varones y mujeres de 60 a 80 años cuya hipertensión estaba controlada con un antihipertensivo ( Whelton y cols., 1998 ). Se distribuyó aleatoriamente a estos pacientes para reducir el consumo de sodio, adelgazar, para ambas cosas, o no aplicar ninguna intervención (es decir, asistencia habitual). Después de 3 meses, suspendieron su antihipertensivo. En los 30 meses siguientes, la proporción de pacientes que se mantuvieron normotensos sin antihipertensivos fue sólo del 16 % en los que recibieron la asistencia habitual, de más del 35 % en los que aplicaron una de las dos intervenciones y del 43,6 % en los que aplicaron las dos ( fig. 6-1 ). Estos impresionantes efectos se consiguieron con grados relativamente pequeños de reducción del aporte dietético de sodio (en promedio, 40 mmol al día) o de adelgazamiento (en promedio, 4,7 kg). En otro ensayo participaron 412 adultos con una media de edad de 48 años y con una PA sistólica de 120 a 159 mm Hg y diastólica de 80 a 95 mm Hg ( Sacks y cols., 2001 ). Se distribuyó aleatoriamente a estos pacientes para recibir una de dos dietas ya preparadas, una típica de Estados Unidos (es decir, control) y la otra compuesta por más frutas, verduras y productos lácteos con poca grasa (es decir, Dietary Approaches to Stop Hypertension [dieta DASH], que se presenta en la tabla 6-2 ). Además, se les asignaron al azar tres niveles de consumo de sodio: alto (150 mmol al día), intermedio (100 mmol al día) o bajo (50 mmol al día). Cada dieta se siguió durante 30 días consecutivos, mientras que el peso se mantuvo constante. La figura 6-2 muestra disminuciones significativas de la PA sistólica registradas con la dieta DASH con todos los niveles de consumo de sodio en comparación con la dieta de control y disminuciones significativas de la PA sistólica con consumos de sodio progresivamente menores con cualquiera de las dietas. Los efectos se observaron en los pacientes normotensos e hipertensos, los varones y las mujeres, las personas de raza negra y las de otras razas, y se acompañaron también de descensos de la PA diastólica.

Figura 6-2. Reducción de la presión arterial (PA) sistólica con métodos dietéticos para evitar la hipertensión (dieta DASH) y disminución del consumo de sodio. Se muestran las PA sistólicas medias con la dieta de control con mucho sodio. Las tres cantidades dietéticas de sodio se expresan en milimoles al día. Las líneas continuas indican las variaciones de la PA con diversas cantidades de sodio, mientras que las flechas de puntos muestran las diferencias medias de la PA entre las dos dietas con cada cantidad de aporte de sodio. El orden en que los participantes recibieron las cantidades de sodio fue aleatorio, con un diseño cruzado. Hubo una diferencia significativa en la PA sistólica en las fases de mucho sodio y poco sodio de la dieta de control (media, -6,7 mm Hg) y la dieta DASH (media, -3,0 mm Hg). (Modificado de Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM y cols. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the dietary approaches to stop hypertension [DASH] diet. N Eng J Med 2001;344:310.) Herramientas de imágenes Por impresionantes que sean estos resultados, puede que no se apliquen al mundo «real», porque se obtuvieron en un estudio breve estrictamente controlado. Una visión más realista de lo que cabe esperar es la del ensayo PREMIER, en el que se asignó a los participantes la dieta DASH, pero éstos prepararon sus propias comidas ( Elmer y cols., 2006 ). No es sorprendente que al final de los 18 meses ni el grado de cambio dietético ni la reducción de la PA fueran tan grandes como en el ensayo original DASH. El descenso adicional de la PA comparado con el grupo que recibió sólo orientación fue de -1,1/-0,9 mm Hg. Aunque las modificaciones del estilo de vida parecen ser lógicas tanto para la prevención como para el tratamiento de la hipertensión, es necesario comprender su justo valor. Como señala Pickering (2004) : Dado que la asistencia proporcionada por los médicos cuenta con recursos limitados para mejorar el control de la hipertensión, parecería apropiado centrarse en la intervención que tiene las mayores probabilidades de éxito; caben pocas dudas de que el tratamiento farmacológico gana con facilidad. Esta conclusión no pretende negar la importancia de las modificaciones del estilo de vida, como la dieta DASH, y, por supuesto, hay que recomendar a los pacientes que las adopten, pero si la medicina conductual tiene que avanzar, los médicos necesitan encontrar métodos más coste-eficaces para instituir y mantener la modificación del comportamiento. Mientras tanto, los médicos deben recurrir todavía a la prescripción de fármacos. Protección contra las enfermedades cardiovasculares Puede que nunca se resuelva la cuestión, más importante, de si estas modificaciones de las costumbres reducen en realidad la morbimortalidad de los pacientes hipertensos. En el capítulo 5 se ha descrito la dificultad para demostrar tal protección en los diversos ensayos terapéuticos en que se han utilizado antihipertensivos mucho más potentes. Probablemente no hay ninguna forma de demostrar la eficacia de las modificaciones en el estilo de vida, que son menos potentes y más difíciles de controlar que el tratamiento farmacológico ( Nicholson y cols., 2004 ). Dichas modificaciones deben aceptarse partiendo de los datos que indican que disminuyen la PA y otros factores de riesgo, en particular, la diabetes ( Unger, 2008 ), sin peligro y con unas posibilidades razonables de adopción por la mayoría de los pacientes. El problema del tratamiento individual Aunque está claro que múltiples modificaciones del estilo de vida reducen la PA, como se ha demostrado sobradamente en ensayos controlados, hay otra cuestión que debe tenerse en cuenta: los médicos que se enfrentan con pacientes de forma individual pueden conseguir un efecto beneficioso mucho menor, a pesar de sus mayores esfuerzos ( Christian y cols., 2008 ; Folsom y cols., 2007 ). Tal vez sólo se logren efectos mínimos incluso con asesoramiento repetido ( Kastarinen y cols., 2002 ) u otras intervenciones ( Little y cols., 2004 ), como se advirtió en el ensayo PREMIER ( Elmer y cols., 2006 ). Es evidente que las modificaciones del estilo de vida sólo llegarán a la mayoría de la gente a través de cambios sociales. A pesar de que se haya demostrado que el tabaco mata, hubo que gastarse una enorme cantidad de dinero ante los tribunales para frenar la promoción de este veneno por parte de los fabricantes en Estados Unidos, lo que se tradujo en una reducción impresionante del tabaquismo en aquel país. En el Reino Unido se ha dado un primer paso prometedor a través de una acción gubernamental fruto de la campaña permanente de un médico tenaz, Graham MacGregor. En Estados Unidos, el Center for Science in the Public Interest es el defensor más poderoso de una acción gubernamental. Partiendo de la base de que sólo los cambios sociales conseguirán cambios importantes, a continuación se examinarán los efectos de distintas modificaciones del estilo de vida en la hipertensión. Volver al principio

EVITACIÓN DEL TABACO El abandono del tabaco es la forma inmediata más eficaz de reducir el riesgo cardiovascular ( Asaria y cols., 2007 ). Sin embargo, en general no se piensa que esté implicado un efecto sobre la PA en esta reducción del riesgo porque los fumadores crónicos como grupo presentan una PA menor que la de los no fumadores ( Mikkelson y cols., 1997 ), probablemente porque los fumadores pesan menos que los no fumadores. De hecho, es probable que se haya pasado por alto el efecto hipertensor del tabaco como consecuencia de la práctica casi universal de recomendar a los fumadores que dejen de fumar durante un tiempo antes de medir la PA, en general porque en los centros médicos no se puede fumar. Así pues, se ha omitido el efecto hipertensor significativo, inmediato y repetido del tabaco porque sólo dura 15 a 30 min después de cada cigarrillo. Únicamente con monitorización ambulatoria de la PA se ha reconocido el importante efecto hipertensor del tabaquismo ( Oncken y cols., 2001 ). El consumo de tabaco sin humo y puros, si se inhala el humo, también puede elevar el riesgo de infarto de miocardio ( Teo y cols., 2006 ). Desafortunadamente, a medida que se ha ido reduciendo el consumo de cigarrillos, ha aumentado el uso de otros productos derivados del tabaco ( Connolly y Alpert, 2008 ). El tabaquismo aumenta la rigidez de las arterias ( Jatoi y cols., 2007 ) e incluso el tabaquismo pasivo deteriora la óxido nítrico (NO) sintasa ( Argacha y cols., 2008 ). Es probable que éstos sean algunos de los mecanismos implicados en la mayor incidencia de hipertensión en personas de mediana edad ( Halperin y cols., 2008 ). Así pues, se debe decir reiteradamente y sin ambigüedades a los hipertensos que fuman que dejen de hacerlo y se les debe ayudar a conseguirlo ( Burke y cols., 2008b ). Los parches de nicotina pueden ser eficaces incluso si provocan estimulación simpática ( Hatsukami y cols., 2008 ). El agonista parcial de la nicotina, vareniclina (Chantix) es mejor que el tratamiento sustitutivo de la nicotina, tanto respecto al alivio de los síntomas de abstinencia como al bloqueo del deseo de continuar fumando ( Burke y cols., 2008b ). Si el paciente continúa fumando, todos los antihipertensivos, salvo los β-bloqueantes no selectivos, pueden atenuar el aumento de la PA inducido por el tabaquismo ( Pardell y cols., 1998 ). Volver al principio ADELGAZAMIENTO La mayoría de los norteamericanos, y hasta el 80 % de las mujeres afroamericanas, tienen sobrepeso, definido como un índice de masa corporal (IMC) mayor de 25, y el 30 % tienen obesidad, definida como un IMC mayor de 30 ( Burke y cols., 2008a ). La naturaleza de la vida moderna, con más aporte calórico, y menos actividad física, genera más obesidad, que actualmente es una epidemia mundial ( Romero-Corral y cols., 2006 ), en particular en la infancia ( Ogden y cols., 2008 ). Cualquier grado de aumento de peso, incluso en un nivel no definido como sobrepeso, se asocia a una incidencia creciente de hipertensión ( Redón y cols., 2008 ) y, lo que incluso llama aún más la atención, de diabetes de tipo 2. Un IMC mayor de 30 es un factor predictivo significativo de hipertensión ( Parikh y cols., 2008 ). Como se describió de una forma más exhaustiva en el capítulo 3 , el efecto hipertensivo del aumento de peso está relacionado principalmente con el aumento de la grasa abdominal ( Orr y cols., 2008 ), acompañado por el deterioro de la función endotelial ( Pierce y cols., 2008 ). A pesar de que cada vez somos más conscientes del problema, los hábitos alimentarios continúan empeorando en los adultos hipertensos de Estados Unidos ( Mellen y cols., 2008 ). Como la mayoría de las personas obesas tienen tantas dificultades para mantener el peso que han perdido, los médicos, los pacientes y la sociedad en general deben hacer mayores esfuerzos para evitar el aumento de peso, sobre todo en los niños ( Ebbeling y cols., 2002 ), en los cuales la obesidad y el síndrome metabólico están aumentando con gran rapidez ( Ogden y cols., 2008 ). Lamentablemente, el peso continuó aumentando cuando se suspendió un programa estructurado en niños de entre 7 y 11 años de edad ( James y cols., 2007 ). De nuevo, es necesario introducir cambios sociales para frenar la epidemia. Datos clínicos En su análisis de todos los datos publicados hasta marzo de 2007, Horvath y cols. (2008) pudieron identificar sólo 15 estudios del efecto sobre la PA que causaron la pérdida de peso mediante dieta o tratamiento farmacológico en personas hipertensas que cumplieran los criterios de estudios aleatorizados controlados (EAC) en los que los pacientes fueron vigilados al menos durante 24 semanas ( tabla 6-4 ). Estos 15 estudios fueron el resultado del análisis de 5 285 artículos sobre pérdida de peso, un indicador de la escasez de datos fiables. Obsérvese que, a pesar de su rápido incremento, la cirugía bariátrica no ha sido objeto de ningún estudio controlado válido. En un estudio retrospectivo de 180 pacientes sometidos a una derivación gástrica, comparados con 157 casos tratados sin cirugía, el grupo quirúrgico tuvo un descenso de la PA mayor en -7/-6 mm Hg después de un seguimiento medio de 3,4 años ( Batsis y cols., 2008 ).

N.° de EAC

N.° de pacientes

Cambio de la PAS(mm Hg)

Cambio de la PAD(mm Hg)

Cambio del pesocorporal (kg)

Dieta

7

1 632

-6,3

-3,4

-4,14

Orlistat

4

1 023

-2,5

-1,7

-3,74

Sibutramina

4

360

—

+3,2

-3,72

Invasivo

0

—

—

—

—

Basado en datos de Horvath K, Jeitier K, Siering U y cols. Long-term effects of weight reducing interventions in hypertensive patients: Systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2008;168(6):571-580.

Los datos pueden ser positivos, como los publicados por Harsha y Bray (2008) , ya que un descenso de 6/3 mm Hg con dieta es casi la mitad del que se observa con los fármacos antihipertensivos y, si se aplicase al total de la población hipertensa, cabría esperar una reducción de la morbimortalidad cardiovascular. No obstante, Mark (2008) adopta una postura más negativa al indicar: […] quedan dudas sobre el pragmatismo de una modificación amplia a largo plazo del estilo de vida en el «mundo real». Además, aunque una pérdida de peso incluso más modesta produce una reducción más precoz de la presión arterial, las reducciones a largo plazo son mucho más llamativas que las reducciones a corto plazo. Un clavo más del ataúd de la idea de que la pérdida de peso es la respuesta a la hipertensión en la obesidad es el siguiente: en pacientes sometidos a cirugía bariátrica por obesidad mórbida, la presión arterial, aunque descendió inicialmente, volvió a los valores de control después de 6-8 años a pesar de un descenso importante y mantenido del peso corporal. En resumen, la reducción de la presión arterial crónica durante la dieta y la pérdida de peso no son ni tan mantenidas ni tan importantes como se supone. La conclusión pesimista de Mark (2008) se atenúa por el argumento de que, al ser la obesidad una afección «neurobiológica genética», se pueden usar combinaciones de fármacos durante el resto de la vida para mantenerla bajo control, de forma similar a la diabetes mellitus de tipo 2. Evidentemente, los programas de dietas rápidas a corto plazo, que ofrecen un alivio instantáneo pero que casi siempre aumentan la frustración y provocan un aumento de peso ulterior superior al nivel antes de la dieta, no tienen ninguna utilidad. Para confirmarlo, son pocas las personas con sobrepeso e hipertensión que se pueden beneficiar de un programa de dieta y fármacos disponibles. Quizá el mejor ejemplo sea el estudio Trials of Hypertension Prevention II ( Stevens y cols., 2001 ) en el que se asignó un programa intensivo de adelgazamiento a 595 sujetos con obesidad moderada (10 % a 65 % por encima del peso corporal ideal) y PA en el límite alto de la normalidad (PA diastólicas, 83 a 89 mm Hg) y se les comparó con 596 sujetos sometidos a simple observación. Durante los 3 años de seguimiento, sólo el 13 % de los participantes activos fueron capaces de mantener una pérdida de peso considerable de 4,5 kg o más, pero, como se muestra en la figura 6-3 , estos sujetos experimentaron una disminución significativa de la PA y presentaron un riesgo relativo un 65 % menor respecto al desarrollo de hipertensión que el grupo de control. Incluso los que no mantuvieron la pérdida de peso (es decir, el grupo que volvió a engordar) tuvieron un riesgo un 25 % inferior de padecer hipertensión al final de los 3 años.

Figura 6-3. Variaciones a largo plazo del peso y la presión arterial sistólica. Los datos se ajustaron respecto a edad, características étnicas y sexo, según las pautas de modificación ponderal. No se asignó ninguna intervención a los controles del grupo de asistencia habitual. Los participantes que consiguieron mantener la pérdida ponderal se definieron como los que adelgazaron 4,5 kg o más en 6 meses y mantuvieron al menos 4,5 kg de pérdida de peso a los 36 meses. Los participantes que recayeron fueron los que adelgazaron al menos 4,5 kg en 6 meses pero cuya pérdida de peso a los 36 meses era inferior a 2,5 kg. Se consideró que no habían adelgazado los participantes que perdieron 2,5 kg o menos a los 6 y 36 meses. Las barras de error representan los intervalos de confianza del 95 %. (Modificado de Stevens VJ, Obarzanek E, Cook NR y cols. Long-term weight loss and changes in blood pressure: Results of the Trials of Hypertension Prevention phase II. Ann Intem Med 2001;134:1-11). Herramientas de imágenes Recomendaciones Para empezar, el perímetro de la cintura debe medirse a la vez que el IMC ( Nyamdorj y cols., 2008 ). Debe recomendarse un programa de dieta estructurada baja en calorías, siguiendo las directrices del programa Weight Watchers ( Tsai y Wadden, 2005 ), a la vez que se evitan las dietas rápidas y las dietas de última moda. El asesoramiento dietético y las terapias conductuales tampoco son muy útiles ( Svetkey y cols., 2008 ). La capacidad para adelgazar se refuerza considerablemente con un programa simultáneo de ejercicio regular ( Jakicic y cols., 2008 ). Se requiere un ejercicio bastante intenso para superar la disminución del metabolismo en reposo que se produce durante la dieta. En promedio, son necesarios 275 min a la semana de actividad moderada para evitar el aumento de peso después de adelgazar ( Jakicic y cols., 2008 ). Como se ve en la tabla 6-4 , entre los tratamientos farmacológicos disponibles en la actualidad, el orlistat no aumenta la PA. La sibutramina reduce la actividad simpática central, mientras que aumenta la periférica, por lo que su efecto en la PA está relacionado con el nivel basal de actividad nerviosa periférica: cuando los valores son altos, medidos por la actividad nerviosa simpática muscular, la PA tiende a no modificarse o descender, y cuando son bajos, la PA tiende a aumentar ( Heusser y cols., 2007 ). En vista del éxito extremadamente limitado de los tratamientos médicos en las personas muy obesas, cada vez se emplea más la cirugía bariátrica, que consigue una pérdida ponderal importante en más del 90 % de los pacientes ( Sjöström y cols., 2007 ). Como se comenta en el capítulo 3 , desafortunadamente la pequeña reducción inicial de la PA no suele mantenerse ( Sjöström y cols., 2004 ). Hemos heredado una epidemia que crece con rapidez, que provoca múltiples daños, algunos de ellos relacionados con la hipertensión, y

que aparentemente es incontrolable. Quizá, igual que sucede con el tabaco, la curación requiere una acción legal, como comentó Gostin (2007) : A pesar de los indudables riesgos políticos, ¿deberían las administraciones sanitarias presionar para implantar medidas más estrictas para el control de la obesidad, incluso, quizá, prohibiendo alimentos peligrosos? La propuesta se basa en las tasas a nivel de epidemia del sobrepeso y la obesidad, la morbimortalidad prevenible y las desoladoras disparidades de salud basadas en la raza y el nivel socioeconómico. Si el problema estuviera relacionado con los patógenos, el tabaco o la pintura con plomo, la mayoría apoyaría medidas radicales para proteger a los sujetos inocentes de los peligros creados por los demás. Pero los alimentos reconfortantes también contienen peligros ocultos: es difícil determinar si están cargados de grasas y, si lo están, de qué tipo. Aunque al público no le gustan los paternalismos, al menos vale la pena considerar si en algún momento estaría justificado un abordaje de este tipo para regular los peligros que, aparentemente, nos imponemos voluntariamente, pero que también están socialmente arraigados y que son muy nocivos para el público. Volver al principio REDUCCIÓN DEL SODIO DE LA DIETA Antecedentes Ningún alimento es rico en sodio en su estado natural. La sal se añadió en los primeros tiempos para preservar los alimentos que se estropeaban sin refrigeración. Aunque los lactantes no prefieren los líquidos salados, la presencia de un aumento de sal en prácticamente todos los alimentos procesados provoca rápidamente el desarrollo de una preferencia adquirida. La industria alimentaria aumenta el contenido de agua de sus productos añadiendo sal. Una mayor cantidad de sal en las comidas y las salsas de los bares incita a los consumidores de refrescos y cervezas a consumir más líquidos para neutralizarla. Salvo algunos consultores bien remunerados de los grupos de presión de la industria alimentaria, liderados por M. Alderman ( Alderman, 2008 ; Cohen y cols., 2008 ), algunos expertos, informes de directrices nacionales e internacionales, administraciones sanitarias y organizaciones médicas, como la American Medical Association ( Havas y cols., 2007 ), han recomendado la reducción moderada del sodio de la dieta. Desafortunadamente, el único documento oficial que en Estados Unidos impide el desarrollo de este cambio social necesario es la propia regulación de la Food and Drug Administration, que sigue denominando a la sal «un ingrediente reconocido como seguro (GRAS)», lo que permite a la industria alimentaria añadir tanta sal como desee y aportar el 77 % de la ingesta de sodio de cada norteamericano. A diferencia de otros países que han comenzado a abordar el problema del aporte de sodio en la dieta, Estados Unidos se niega a hacerlo a pesar de la reiterada presentación de datos científicos sólidos acerca tanto de la participación en la patogenia del exceso de sodio como del efecto favorable de su reducción moderada. En su análisis, Dickinson y Havas (2007) estiman que «la reducción moderada de sodio podría prevenir al menos 150 000 muertes cada año en Estados Unidos». La restricción estricta del aporte dietético de sodio fue uno de los primeros tratamientos eficaces de la hipertensión ( Kempner, 1948 ). Sin embargo, después de que se introdujeran las tiazidas a finales de la década de 1950 y se demostrara que su mecanismo de acción implicaba un ligero estado de reducción de sodio, tanto los médicos como los pacientes adoptaron con entusiasmo esta forma de tratamiento en vez de la reducción del sodio de la dieta. Al no dar valor a una restricción estricta de la sal, los médicos se despreocuparon de los efectos beneficiosos de una reducción moderada tanto por su efecto antihipertensivo inherente como por su capacidad de reducir la pérdida de potasio inducida por los diuréticos. Esta misma denominación confusa permite añadir grandes cantidades de sodio en los medicamentos sin que su presencia tenga que ser reconocida ni deba constar en el prospecto. Un comprimido de 325 mg de paracetamol contiene casi 1 000 mg de sodio en el Reino Unido ( Jarrett, 2008 ), pero la marca Tylenol, que se vende en Estados Unidos, contiene menos de 1 mg por comprimido. Indicios del efecto antihipertensivo La reducción moderada del sodio hasta una cantidad de 2,4 g al día (6 g de NaCl al día, 100 mmol al día) posee un efecto antihipertensivo moderado, pero importante, y es posible que tenga efectos preventivos. Los análisis revelan un descenso significativo de la PA, mayor en los hipertensos que en los normotensos, que guarda relación con el grado de reducción de sodio ( He y MacGregor, 2003 ) ( fig. 6-4 ). Este análisis se limitó a 26 ensayos que duraron 4 semanas o más, pero se obtuvieron resultados muy parecidos en un análisis de 40 ensayos de sólo 2 semanas o más de duración ( Geleijnse y cols., 2003 ) ( tabla 6-5 ). Ambos metaanálisis indicaron una disminución media de la excreción diaria de sodio de más de 75 mmol al día. Sin embargo, el tercer metaanálisis, el de Hooper y cols. (2003) , se limitó a ensayos de 6 meses o más de duración, algunos de 5 años. En este número relativamente pequeño de ensayos, el grado de reducción mantenida del sodio fue obviamente menor y el grado de reducción de la PA, considerablemente inferior. Estos datos resaltan el problema de la acción individual para reducir la ingestión de sodio. Al comentar sus resultados, Hooper y cols. (2002) manifiestan:

A pesar del continuo estímulo y apoyo brindado en los ensayos incluidos en esta revisión, parece que la reducción de la sal se atenúa con el tiempo. Es probable que en el ámbito ordinario de la atención primaria la intervención sea menos intensa y, por tanto, tenga un efecto más limitado.

Figura 6-4. Relación entre la variación neta de la excreción urinaria de sodio en 24 h y la presión arterial en un metaanálisis de 26 ensayos. Círculos blancos, normotensos. Círculos negros, hipertensos. La pendiente está ponderada por la inversa de la varianza de la variación neta de la presión arterial. El tamaño del círculo es proporcional al peso del ensayo. (Modificado de He FJ, MacGregor GA. How far should salt intake be reduced? Hypertension 2003; 42:1093-1099.). Herramientas de imágenes A pesar de esta conclusión que invita a reflexionar, puede argumentarse lo mismo con respecto a los intentos de adelgazar de las

personas obesas o de dejar el tabaco de los fumadores: la mayoría de los buenos consejos no se aceptan con facilidad, pero parece que vale la pena intentar conseguir los objetivos. Esta probable incapacidad para mantener una reducción suficiente del sodio de la dieta con el fin de conseguir un efecto significativo en la PA durante un largo período ha motivado un esfuerzo coordinado para convencer a los fabricantes de alimentos de la necesidad de disminuir la cantidad de sodio añadida a los alimentos procesados y a las bebidas, la fuente de aproximadamente tres cuartas partes del consumo habitual de sodio ( Dickinson y Havas, 2007 ). Mientras tanto, se debe aconsejar a los pacientes que lean la etiqueta de los productos elaborados y que eviten aquellos con más de 300 mg por porción. Además, una serie de libros y sitios web, como el de la American Heart Association, proporcionan consejos y recetas para dietas con menos sodio.

Reducción de la presión arterial Referencia

N.° de ensayos

Reducciónde la excreciónde sodio Duración en 24 h Normotensossist./días Hipertensossist./días

Geleijnse y cols. (2003)

40

>2 semanas

-77 mmol

-1,3/-1,1

-5,2/-3,7

He y MacGregor (2003)

26

>4 semanas

-78 mmol

-2,0/-1,0

-5,0/-2,7

7

6-12 meses

-49 mmol

-2,5/-1,2

4

13-60 meses

-35 mmol

-1,1/-0,6

Hooper cols. (2002)

Mecanismos del efecto antihipertensivo Pese a las numerosas investigaciones, no están bien caracterizados los mecanismos por los cuales el consumo excesivo de sodio aumenta la PA ni los que provocan que la restricción moderada de sodio disminuya la PA, si bien pueden mejorar la estructura y la función del corazón y los riñones después de una reducción moderada y prolongada del consumo de sodio: la hipertrofia ventricular izquierda disminuye ( Messerli y cols., 1997 ) y la hiperfiltración glomerular y la proteinuria se reducen ( Weir, 2004 ). El descenso de la PA suele ser mayor en los pacientes con bajas concentraciones plasmáticas de renina y niveles más elevados del péptido natriurético auricular ( Melander y cols., 2007 ). La sensibilidad de la PA al sodio suele estar aumentada en los hipertensos, los negros y los ancianos, en todos los casos en relación con una concentración menor de renina, de forma que estos pacientes suelen responder más a la reducción del consumo de sodio ( Vollmer y cols., 2001 ; Weinberger, 1996 ).

Mejoría de la distensibilidad de grandes arterias ( Gates y cols. 2004 )

Aumento de la eficacia de los antihipertensivos ( Vogt y cols. 2008 )

Reducción de la pérdida de potasio inducida por los diuréticos ( Crippa y cols., 1996 )

Regresión de la hipertrofia ventricular izquierda ( Messerli y cols., 1997 )

Reducción de la proteinuria ( Weir, 2004 ) Reducción de la excreción urinaria de calcio ( Carbone y cols. 2003 ; Sakhaee y cols. 1993 )

Disminución de la osteoporosis ( Martini y cols. 2000 )

Disminución de la prevalencia del cáncer de estómago ( Fock y cols. 2008 )

Disminución de la prevalencia del ictus ( Joossens y Kesteloot, 2008 )

Disminución de la prevalencia del asma ( Peat, 1996 )

Disminución de la prevalencia de las cataratas ( Cumming y cols. 2000 )

Protección contra el inicio de la hipertensión ( Whelton y cols., 2002 )

Sensibilidad a la sal Como se detalla en el capítulo 3 , las personas tienen respuestas distintas de la PA según la ingestión excesiva o la reducción de sal, es decir, tienen distinta sensibilidad a la sal. Esta sensibilidad es mayor en adultos que tuvieron bajo peso al nacer ( de Boer y cols., 2008 ). Los negros, que tienen más probabilidades de haber presentado este problema, tienden a ser más sensibles a la sal ( Schmidlin y cols., 2007 ). Entre las personas sensibles al sodio se presentaron más casos de hipertensión en un período de seguimiento de 15 años ( Barba y cols., 2007 ); tienen más enfermedades cardiovasculares y una supervivencia más corta ( Franco y Oparil, 2006 ). A pesar de estas asociaciones, no parece necesario averiguar el grado de sensibilidad a la sal de cada paciente antes de recomendar una reducción moderada de su consumo, sobre todo porque las pruebas pueden carecer de fiabilidad o reproducibilidad ( Gerdts y cols., 1999 ). Es probable que los pacientes que responden más al sodio sean más sensibles a él, pero no hay ningún peligro y, como se indica en la tabla 6-6 , se pueden obtener otros efectos beneficiosos con una reducción moderada del sodio en todos los hipertensos. Se debe recomendar a todos que reduzcan sus cantidades a 100 mmol al día, en particular porque no hay una forma certera de predecir quién desarrollará la hipertensión. Otros efectos beneficiosos de la reducción de la sal Además de reducir la PA, se han observado otros beneficios de la reducción moderada de la sal, que se recogen en la tabla 6-6 . Aumento de la eficaciade los antihipertensivos La reducción moderada del consumo de sal aumenta con claridad la eficacia antihipertensiva de todas clases de antihipertensivos, con la posible excepción de los antagonistas del calcio ( Chrysant y cols., 2000 ; Morgan y cols., 1986 ). Como se señala en el capítulo 7 , los antagonistas del calcio tienen un efecto natriurético intrínseco, que podría explicar la menor potenciación con la reducción del sodio. Protección de la pérdida de potasio inducidapor los diuréticos Un gran consumo de sal en la dieta aumenta la vulnerabilidad de los pacientes al principal efecto secundario del tratamiento diurético, la pérdida de potasio. Los diuréticos inhiben la reabsorción de sodio proximal a la parte del túbulo contorneado distal donde la secreción de potasio se une a la reabsorción de sodio bajo la influencia de la aldosterona. Cuando se administra diariamente un diurético a un paciente que consume grandes cantidades de sodio, la disminución inicial del sodio inducida por el diurético reduce el volumen plasmático, lo que activa la liberación de renina y, secundariamente, aumenta la secreción de aldosterona. Conforme el diurético continúa inhibiendo la reabsorción de sodio, se libera más sodio en esta zona distal. Las mayores cantidades de aldosterona actúan aumentando la reabsorción de sodio y, en consecuencia, incrementando la secreción de potasio, el cual se elimina por la orina. Con una reducción moderada del consumo de sodio, se libera menos sodio en la zona de intercambio distal y, por tanto, se elimina menos potasio por la orina. Esta restricción moderada no debe activar aún más el mecanismo de la renina-angiotensina-aldosterona para

provocar más intercambio distal entre sodio y potasio, porque esto habitualmente ocurre con una restricción más rígida del sodio. Esta hipótesis se confirmó en una prueba de 12 pacientes hipertensos que recibieron uno de tres diuréticos durante intervalos de 4 semanas mientras seguían una dieta que contenía 72 o 195 mmol de sodio al día ( Ram y cols., 1981 ). Con la dieta moderadamente restringida, las concentraciones corporales totales de potasio descendieron sólo la mitad. Se han observado resultados parecidos con el diurético indapamida ( Crippa y cols., 1996 ). Una opinión discrepante Hay algunos autores que discrepan de la utilidad de esta reducción moderada del consumo de sal. Su discrepancia se basa en la posibilidad de que esta reducción tenga riesgos que contrarresten sus efectos beneficiosos. Estos supuestos peligros son los siguientes: Incremento de los infartos de miocardio ( Alderman y cols., 1995 ). Estos datos revelaron un aumento de los infartos de miocardio (pero no de los ictus) en varones (pero no en mujeres) con la excreción urinaria de sodio más baja vigilados durante 3,8 años como máximo. Estos datos se han criticado por el reducido número de episodios (46 en 2 937 sujetos), el hecho de no averiguar el consumo de sodio a largo plazo y la probable presencia de numerosos factores de confusión ( Cook y cols., 1995 ). Incremento de la mortalidad ( Alderman y cols., 1998 ; Cohen y cols., 2006 ; 2008 ). Estos datos, basados en un recuerdo dietético de un solo día, revelaron un aumento de la mortalidad global cuanto menor era el consumo de sal en una muestra representativa de adultos estadounidenses encuestados en las National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) I, II y III. Estos datos se han criticado fundamentalmente porque la medición del consumo de sodio no fue adecuada, con un solo recuerdo de 24 h, con el resultado de una cantidad tan baja (30 mmol al día) que es imposible de conseguir en una población de vida independiente; la presencia de factores de confusión conocidos y (probablemente) desconocidos, y el hecho de no averiguar el consumo de sal a largo plazo ( de Wardener, 1999 ; Poulter, 1998 ). Además, cuando estos mismos datos se analizaron por separado para los 6 797 sujetos no obesos y los 2 688 sujetos obesos, se observaron asociaciones directas muy significativas entre el aumento del consumo de sal y el ictus, la enfermedad coronaria y la mortalidad cardiovascular y global entre los sujetos obesos ( He y cols., 1999 ). Datos prospectivos metodológicamente más convincentes de Finlandia documentan de nuevo la correlación positiva entre un mayor consumo de sal, determinado a partir de la excreción urinaria de sodio en 24 h, y el riesgo de enfermedad coronaria en varones, una asociación que era independiente de otros factores de riesgo, tales como la PA, y también observada primordialmente en los sujetos con sobrepeso ( Tuomilehto y cols., 2001 ). Alteraciones posiblemente perjudiciales de diversas respuestashormonales, lipídicas y fisiológicas ( Graudal y cols., 1998 ). Estas alteraciones se han observado habitualmente cuando el consumo de sodio se ha restringido de forma drástica a tan solo 10 mmol al día durante períodos breves. Ausencia de datos sobre seguridad. Los EAC sobre el efecto de la ingestión moderada de sal en desenlaces objetivos no son viables, lo que permite a los que discrepan realizar objeciones gratuitas. No obstante, en un seguimiento de 10-15 años de 2 415 personas que habían mantenido una ingestión de sal en la dieta menor de la habitual, después de participar en estudios aleatorizados de 1,5-4 años de duración sobre la ingestión de sal, se describió una tasa de episodios cardiovasculares un 25 % menor en los sujetos con restricción previa respecto a los que recibieron la dieta habitual ( Cook y cols., 2007 ). Es cierto que no son datos muy sólidos, pero son mejores que los datos meramente observacionales. Conclusiones El consumo elevado de sodio es perjudicial, por lo que una reducción moderada de dicho consumo es conveniente y factible. Se ha calculado que la reducción de la PA que se puede conseguir con una disminución universal del consumo de 50 mmol al día hasta la cantidad recomendada de 100 mmol al día se traduce en una reducción del 22 % de la incidencia de ictus y del 16 % de la incidencia de enfermedad coronaria ( Law, 1997 ). Estos cálculos pueden ser válidos: estudios repetidos realizados en Bélgica desde 1966 a 1986 revelaron una disminución progresiva del consumo medio de sodio de 203 a 144 mmol al día; estas disminuciones se relacionaron estrechamente con incrementos menores de la PA con el aumento de la edad y con una menor mortalidad por ictus en la población ( Joosens y Kesteloot, 1991 ). Es probable que estas reducciones del consumo de sodio en la población mejoren la salud y disminuyan los costes para la sociedad ( Asaria y cols., 2007 ). La posibilidad real de efecto beneficioso, junto con la remota posibilidad de perjuicio, hacen de la reducción moderada del consumo de sal un objetivo deseable para el paciente hipertenso individual y la población en general. Como comentaron Havas y cols. (2007) : […] será necesaria una colaboración importante entre gobierno, industria alimentaria, médicos y público en general para conseguir un cambio significativo y que una mayor proporción de personas se beneficie del descenso de sal en la dieta. La ingestión de sodio podría reducirse, sin obstáculos y sin dejar de disfrutar de la comida, con una respuesta apropiada de la industria alimentaria, la asesoría de los

pacientes, la educación pública y el uso informado de las etiquetas de los alimentos. Volver al principio SUPLEMENTOS DE POTASIO Muchos de los efectos beneficiosos del menor aporte de sodio podrían reflejar un mayor aporte de potasio, si bien en el estudio TONE los efectos antihipertensivos de los dos fueron independientes el uno del otro ( Appel y cols., 2001 ). Las concentraciones intracelulares de potasio son menores en los hipertensos y, como es el ión más abundante en la célula, se trata obviamente de un factor fundamental en el control de la PA ( Delgado, 2004 ). Datos clínicos He y Whelton (1999) identificaron 33 EAC del efecto de los suplementos orales de potasio en la PA, 20 con pacientes hipertensos. Un análisis conjunto de los 33 ensayos reveló una reducción global de 4,4/2,5 mm Hg ( fig. 6-5 ). Se observaron mayores efectos en los 28 ensayos en que la excreción de potasio aumentó en 20 mmol al día o más y en los 28 en que no se administraron antihipertensivos. Globalmente, la respuesta fue superior en los pacientes negros, cuanto mayor era la PA basal y cuanto mayor era el consumo de sodio. Otro análisis de 27 ensayos reveló que un incremento medio de 44 mmol al día del aporte de potasio producía un descenso medio de 3,5/2,5 mm Hg de la PA en pacientes hipertensos ( Geleijnse y cols., 2003 ). No obstante, cuando se aplicaron criterios mucho más estrictos a todos los estudios publicados, sólo se aceptaron seis, en los que se incluyeron 483 pacientes ( Dickinson y cols., 2006a ). La conclusión de los autores fue: Esta revisión sistemática no detectó efectos estadísticamente significativos de los suplementos de potasio en la presión arterial. Los datos sobre dicho efecto no son concluyentes, dado el pequeño número de participantes en los dos estudios de gran calidad, la corta duración del seguimiento y la heterogeneidad no explicada entre los estudios. El suplemento de potasio en casi todos estos ensayos fue el cloruro potásico (KCl), administrado en cantidades de 48 a 120 mmol al día. En dos EAC se observó una mayor disminución de la PA con citrato potásico ( Overlack y cols., 1995 ) o bicarbonato potásico ( Morris y cols., 1995 ) que con cantidades equivalentes de KCl. El citrato potásico también evitó la caliuresis y la resorción ósea causadas por un gran consumo de sal ( Sellmeyer y cols., 2002 ). Protección contra los ictus El aumento del aporte de potasio puede proteger contra los ictus. Esta idea, planteada por Acheson y Williams (1983) , se vio respaldada por el hecho de que un incremento del consumo de potasio de 10 mmol al día se asoció a una reducción del 40 % de la mortalidad por ictus en 859 personas de edad avanzada ( Khaw y Barrett-Connor, 1987 ). En varones del Framingham Heart Study, un mayor consumo de tres porciones al día de frutas y verduras ricas en potasio se asoció a un riesgo un 22 % menor de ictus durante 20 años de seguimiento ( Gillman y cols., 1995 ). En tres poblaciones incluso más amplias, el aumento del consumo de potasio en la dieta se asoció a menos ictus ( Ascherio y cols., 1998 ; Bazzano y cols., 2001 ; Fang y cols., 2000 ) y a una mortalidad global más baja ( Tunstall-Pedoe, 1999 ). Aunque las frutas y las verduras aportan otros ingredientes protectores, aparte del potasio, la reducción significativa del ictus que se observó en ocho estudios de cohortes, la reducción del 11 % en los sujetos que consumieron entre tres y cinco raciones al día y la del 26 % en los que consumieron más de cinco raciones al día, podrían atribuirse a su mayor contenido de potasio ( He y cols., 2006 ).

Figura 6-5. Variación neta agrupada de la presión arterial sistólica según las características de los participantes en 33 ensayos aleatorizados y controlados de suplementos de potasio. (Modificado de Jiang H, Whelton PK. What is the role of dietary sodium and potassium in hypertension and target organ injury? Am J Med Sci 1999;317:152-159.) Herramientas de imágenes Recomendaciones Aunque los suplementos de potasio pueden disminuir la PA, son demasiado costosos y potencialmente peligrosos para utilizarlos sistemáticamente en el tratamiento de la hipertensión de pacientes con normopotasemia. Están indicados para la hipopotasemia inducida por diuréticos y, en forma de sustitutos de la sal con potasio, aumentan poco el coste ( Coca y cols., 2005 ). En el caso de la población general, probablemente todo lo que se necesita para obtener los posibles efectos beneficiosos es una reducción de los alimentos elaborados con mucho sodio y poco potasio y un incremento de los alimentos naturales con poco sodio y mucho potasio. Las frutas y las judías proporcionan la mayor cantidad de potasio por porción. Volver al principio SUPLEMENTOS DE CALCIO Tanto los suplementos de calcio dietéticos como los no dietéticos tienen un efecto mínimo en la PA, efecto que es demasiado limitado para recomendar su uso en el tratamiento de la hipertensión. Además, las 732 mujeres posmenopáusicas sanas que fueron asignadas aleatoriamente para recibir un gramo de calcio elemental al día tuvieron significativamente más episodios cardiovasculares, especialmente infarto de miocardio, ictus y muerte súbita, en un período de 5 años, que las 739 que tomaron placebo ( Bolland y cols., 2008 ).

Datos clínicos En una revisión Cochrane de 2006 se encontraron solamente 13 EAC metodológicamente correctos, en los que se incluyeron 485 sujetos hipertensos ( Dickinson y cols., 2006b ). Se observó un descenso estadísticamente significativo de la PA sistólica de -2,5 mm Hg, pero la PA diastólica se redujo en -0,8 mm Hg, un valor no significativo. La conclusión de los autores fue: Ante la escasa calidad de los estudios incluidos y la heterogeneidad entre ellos, los datos a favor de la asociación causal entre los suplementos de calcio y la reducción de la presión arterial son débiles y probablemente sesgados. La causa reside en que los estudios de mala calidad normalmente tienden a sobreestimar los efectos del tratamiento. Se necesitan estudios de mayor tamaño y más prolongados, con un diseño doble ciego y controlado con placebo, de mejor calidad para poder evaluar el efecto de los suplementos de calcio en la presión arterial y los desenlaces cardiovasculares. Recomendaciones A falta de datos que demuestren un efecto beneficioso significativo de los suplementos de calcio en la PA, y en presencia de datos que demuestran un efecto negativo significativo en la enfermedad cardiovascular, no se recomienda su uso para el tratamiento de la hipertensión. Además, los suplementos de calcio pueden aumentar aún más la hipercalciuria ya presente en muchos hipertensos y, en consecuencia, favorecer la litiasis renal y las infecciones urinarias ( Curhan y cols., 1997 ). Lo mejor es garantizar un aporte suficiente de calcio en la dieta pero no administrar suplementos de calcio para prevenir la hipertensión ni para tratarla. Volver al principio SUPLEMENTOS DE MAGNESIO Los consejos relativos a los suplementos de calcio parecen adecuados también para los suplementos de magnesio. Las concentraciones séricas e intracelulares de magnesio son normales en la mayoría de los hipertensos no tratados ( Delva y cols., 1996 ). Sin embargo, se descubrió una baja concentración muscular de magnesio en la mitad de los pacientes tratados de forma prolongada con diuréticos en dosis altas ( Drup y cols., 1993 ), y la carencia de magnesio puede ser responsable cuando la hipopotasemia no se corrige con reposición de potasio ( Whang y cols., 1992 ). En otra revisión Cochrane, Dickinson y cols. (2006c) encontraron 12 estudios con 545 sujetos hipertensos, que cumplían sus estrictos criterios sobre suplementos de magnesio. La PA sistólica se redujo en -1,3 mm Hg, un valor no significativo, mientras que la PA diastólica se redujo en -2,2 mm Hg, una reducción significativa. Igual que sucede con los estudios sobre potasio y calcio, la conclusión fue: «En vista de la escasa calidad de los estudios incluidos y de la heterogeneidad entre ellos, los datos a favor de una asociación causal entre los suplementos de magnesio y la reducción de la PA es débil y probablemente sesgada…». Por tanto, en vez de administrar suplementos de magnesio, es preferible aumentar el consumo dietético con frutas y verduras frescas ( Larsson y cols., 2008 ). Los suplementos de magnesio sólo deben administrarse cuando se detecte su deficiencia ( Atsmon y Dolev, 2005 ). En esos casos, normalmente se tolera una dosis de 15 mmol de magnesio al día. Volver al principio AUMENTO DE LA ACTIVIDAD FÍSICA Se ha demostrado de manera incuestionable que la actividad física regular protege de las enfermedades cardiovasculares y de la mortalidad global ( Williams, 2008 ). No obstante, la mayoría de las personas de todas las sociedades industrializadas están reduciendo su grado de actividad física en la vida diaria, y pasan cada vez más tiempo en actividades sedentarias ( Kimm y cols., 2005 ; Nader y cols., 2008 ). El aumento de la actividad física y de la capacidad de ejercicio no sólo reducirá el riesgo de enfermedad coronaria ( Weinstein y cols., 2008 ) y diabetes ( Sigal y cols., 2007 ), probablemente también evitará el desarrollo de la hipertensión ( Leary y cols., 2008 ). En un seguimiento prospectivo durante 11 años de más de 12 000 finlandeses, la incidencia de hipertensión disminuyó en un 28 % en los varones y en un 35 % en las mujeres que hacían un ejercicio intenso, como correr o nadar ( Barengo y cols., 2005 ). Por otra parte, la actividad física regular durante el embarazo redujo la incidencia de preeclampsia ( Saftlas y cols., 2004 ). Datos clínicos La PA aumenta con el ejercicio moderado o intenso, más con el ejercicio de resistencia que con el aeróbico ( Lydakis y cols., 2008 ), pero normalmente vuelve a bajar después hasta los niveles previos ( Quinn, 2000 ). Se puede ver una reducción persistente de la PA después del ejercicio aeróbico repetitivo, incluso sin pérdida de peso ( Williams y cols., 2007 ). Dado que la PA sistólica aumenta durante

el ejercicio y que el brusco incremento de la PA después de despertarse se asocia a una mayor incidencia de episodios cardiovasculares, el ejercicio matutino ha suscitado inquietud. Sin embargo, incluso en pacientes con enfermedad coronaria conocida, no se ha observado un incremento de los episodios con el ejercicio realizado por la mañana en comparación con el efectuado por la tarde ( Murray y cols., 1993 ). Por otro lado, un ejercicio físico extenuante en pacientes habitualmente sedentarios, es decir, los deportistas de fin de semana, puede producir un infarto agudo de miocardio, mientras que el ejercicio intenso habitual reduce el riesgo de muerte súbita durante el ejercicio ( Whang y cols., 2006 ). En consecuencia, se debe aconsejar siempre a los pacientes sedentarios que aumenten lentamente su grado de actividad. Con un ejercicio lentamente gradual, se puede moderar un incremento excesivo de la PA, como se observa durante la prueba de esfuerzo ( Ketelhut y cols., 2004 ). Los hipertensos pueden presentar menor capacidad de esfuerzo ( Lim y cols., 1996 ) y pueden experimentar dificultades adicionales si toman β-bloqueantes, los cuales atenúan el aumento de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco mediado por el ejercicio ( Vanhees y cols., 2000 ). Otros antihipertensivos no deben interferir en la capacidad de esfuerzo ( Predel y cols., 1996 ). Puede surgir la preocupación por otra actividad que consiste en ejercicio, el coito, que se acompaña de aumentos significativos del pulso y de la PA que son equivalentes a un estadio II de la prueba estandarizada de Bruce en cinta continua para varones y un estadio I para mujeres ( Palmieri y cols., 2007 ). Aunque se trata de un acontecimiento realmente bastante poco frecuente incluso en pacientes con enfermedad coronaria, el desencadenamiento de un infarto de miocardio durante la actividad sexual probablemente se puede prevenir con ejercicio regular ( Muller y cols., 1996 ). Además, la disfunción eréctil se puede superar con un programa de actividad física y de adelgazamiento en los varones obesos ( Esposito y cols., 2004 ). Recomendaciones El aumento de la actividad física durante la vida ordinaria o con ejercicio estructurado puede disminuir la PA y prevenir la aparición de hipertensión y diabetes, al menos en parte, mediante la prevención de la obesidad ( Hu y cols., 2003 ). Tan sólo con andar durante 30 min o su equivalente al día se consigue mejorar la forma física cardiorrespiratoria ( Blair y LaMonte, 2005 ) y retrasar el deterioro de la función cognitiva en el anciano ( Lautenschlager y cols., 2008 ). A pesar de los efectos beneficiosos evidentes, pocos médicos asesoran a sus pacientes con respecto al ejercicio ( Mellen y cols., 2004 ), aunque se ha demostrado que el consejo resulta eficaz para aumentar el grado de actividad física de los pacientes ( Grandes y cols., 2009 ). Quizá de todos los intentos para modificar el estilo de vida, éste puede tener la mayor aceptación inmediata y el mayor efecto beneficioso global, aparte del abandono del tabaquismo. Volver al principio MODERACIÓN DEL CONSUMO DE ALCOHOL Una porción habitual de bebida alcohólica, es decir, 350 ml de cerveza, 120 ml de vino o 44 ml de whisky, contiene de 10 a 12 ml de alcohol. El consumo de más de tres raciones normales al día eleva la PA y provoca muchos otros problemas, pero hay datos de que el consumo de una o dos raciones al día no se asocia a un aumento de la PA ( McFarlane y cols., 2007 ) y tiene un efecto beneficioso en la mortalidad total ( Di Castelnuovo y cols., 2006 ) y la enfermedad coronaria ( Beulens y cols., 2007 ). Sin embargo, tal como afirman Jackson y cols. (2005) : La posible protección coronaria obtenida mediante un consumo moderado de alcohol será muy pequeña y no es probable que sea capaz de vencer su efecto nocivo […] Si lo hiciera, el mensaje de salud pública es claro, no hay que dar por sentado un margen en el que los beneficios del alcohol en la salud sean mayores que los daños que provoca: probablemente, nada es gratis en esta vida. Los supuestos beneficios del consumo moderado de alcohol pueden tener una base bioquímica ( Vasdev y cols., 2006 ), pero Jackson y cols. (2005) atribuyen esta «asociación artificial» a factores de confusión no controlados. Naimi y cols. (2005) determinaron que en los bebedores moderados hay 27 de 30 factores de riesgo cardiovasculares menos prevalentes que entre los no bebedores. Fillmore y cols. (2006) concluyeron, tras un metaanálisis de 54 estudios prospectivos publicados sobre el alcohol y la mortalidad, que la protección cardíaca se habría sobreestimado por un error sistemático de clasificación, al incluir como «abstemios’ a personas que habían dejado de beber por problemas de salud. Efectos en la presión arterial A corto plazo, la ingestión de 60 g de etanol, la cantidad presente en cinco porciones habituales, provoca una disminución inmediata de la PA de 4/4 mm Hg en promedio, seguida, al cabo de 6 h, de un aumento medio de 7/4 mm Hg ( Rosito y cols., 1999 ). A largo plazo, la incidencia de hipertensión aumenta en las mujeres que ingieren más de dos porciones al día ( Thadhani y cols., 2002 ) y en los varones

que ingieren más de tres al día ( Fuchs y cols., 2001 ). La PA aumenta durante las borracheras ( Seppä y Sillanaukee, 1999 ) y, cuando los grandes bebedores se abstienen, su PA suele descender ( Xin y cols., 2001 ). Un análisis de la relación entre el riesgo de hipertensión y la pauta de bebida reveló una incidencia algo menor en las personas que bebían a diario con las comidas, pero una incidencia un 41 % mayor en los que bebían sin comer ( Stranges y cols., 2004 ). Es posible que éstos y otros estudios que revisan el efecto del alcohol en la PA sean inexactos, ya que dependen de las estimaciones de las personas sobre sus propios hábitos de consumo, y sesgados, ya que no pueden tener en cuenta todos los factores de confusión posibles. Chen y cols. (2008) proporcionan una forma de verificar con mayor exactitud la relación entre la PA y el consumo de alcohol. Efectos beneficiosos Sin embargo, son impresionantes los datos que apoyan un efecto protector de un consumo regular y moderado de alcohol, de media a dos porciones al día, en los pacientes con enfermedad cardiovascular u otras enfermedades, en comparación con resultados similares en abstemios o grandes bebedores. Se ha observado protección contra la mortalidad total ( Grønbæk y cols., 2000 ), la mortalidad por enfermedad coronaria ( Tolstrup y cols., 2006 ), la insuficiencia cardíaca ( Djoussé y Gaziano, 2007 ), la incidencia de diabetes mellitus de tipo 2 ( Wei y cols., 2000 ), la osteoporosis ( Berg y cols., 2008 ) y el deterioro cognitivo leve ( Stampfer y cols., 2005 ). Los efectos beneficiosos se han atribuido a mejorías del perfil lipídico, los factores hemostáticos, la sensibilidad a la insulina ( Avogaro y cols., 2002 ) y la actividad antioxidante ( Vasdev y cols., 2006 ). Sin embargo, no se ha observado un efecto beneficioso en la mortalidad en personas jóvenes y se ha advertido una mayor prevalencia de cáncer de mama en las mujeres que beben más de una porción al día ( Smith-Warner y cols., 1998 ) y de cáncer de colon en las personas que beben más de dos porciones al día ( Cho y cols., 2004 ). El consumo de más de dos porciones al día se asoció a un aumento del riesgo de ictus isquémico ( Mukamal y cols., 2005 ). El vino puede ser más protector que la cerveza o el whisky ( Renaud y cols., 2004 ), pero los bebedores de vino suelen tener hábitos más saludables ( Tjønneland y cols., 1999 ), por lo que este aparente efecto beneficioso puede estar exagerado. Aunque hay una percepción generalizada de que el vino tinto es más protector que el blanco por su mayor contenido en polifenoles, hay pocos datos que apoyen tal conclusión ( Vogel, 2003 ). Recomendaciones Parecen apropiadas las directrices siguientes: Evaluar meticulosamente el consumo de alcohol, pues algunas personas beben mucho más que cantidades moderadas sin ser conscientes de su consumo excesivo o sus efectos perjudiciales. Si el consumo es mayor de una porción al día en las mujeres o dos al día en los varones, recomendar una reducción a este nivel. Desaconsejar con firmeza las borracheras. Beber sólo cuando se ingieren alimentos. En el caso de la mayoría de las personas que consumen cantidades moderadas de alcohol, no es necesario hacer ningún cambio. Si las personas de mediana edad (45-64 años de edad) comienzan a beber, raramente superan las cantidades recomendadas, y se benefician del descenso de las tasas de morbilidad cardiovascular ( King y cols., 2008 ). Volver al principio OTROS FACTORES DIETÉTICOS Los resultados impresionantes de la dieta DASH ( fig. 6-2 ) respaldan con claridad un efecto antihipertensivo de una dieta con pocas grasas saturadas y rica en fibra y minerales procedentes de frutas y verduras ( Sacks y cols., 2001 ). Además, en 1 710 varones de edad madura vigilados durante un período de hasta 7 años, la variación de la PA sistólica fue significativamente menor con dietas con más frutas y verduras y menos carnes rojas ( Miura y cols., 2004 ). Los vegetarianos tienen menos hipertensión que los no vegetarianos. En comparación con las personas que seguían una dieta no vegetariana, las que consumían una dieta vegetariana en condiciones controladas tuvieron una PA inferior en los nueve estudios publicados ( Berkow y Barnard, 2005 ).

Nitratos en la dieta Algunas verduras de hoja verde, como la espinaca, la lechuga y la remolacha, contienen una cantidad importante de nitrato inorgánico (NO3 ). En un interesante redescubrimiento del efecto antihipertensivo del nitrato a través de su bioconversión endógena a nitrito (NO2 ), parcialmente en la lengua, Webb y cols. (2008) hallaron un descenso agudo significativo de la PA con efectos vasoprotectores y antiagregantes del nitrato alimentario contenido en 500 ml de zumo de remolacha. Después de la bioconversión desde nitrato, el nitrito se reduce a NO cuando la isquemia o la lesión inducen un entorno más ácido dentro de los tejidos. El NO generado a partir del nitrito induce vasodilatación, con el consecuente descenso de la PA. Fibra Una característica de la dieta vegetariana es la mayor cantidad de fibra. Los efectos beneficiosos advertidos en la dieta DASH podrían reflejar el incremento de fibra de 9 a 31 g al día ( Appel y cols., 1997 ). Un metaanálisis de 24 EAC con placebo, publicados entre 1966 y 2003, sobre el efecto en la PA de suplementos de fibra en la dieta de 11,5 g al día en promedio reveló un descenso medio de 1,1/1,3 mm Hg ( Steppel y cols., 2005 ). Además, en un análisis conjunto de 10 estudios de cohortes prospectivos se determinó una disminución del riesgo de enfermedad coronaria con un mayor consumo de fibra en la dieta ( Pereira y cols., 2004 ). Grasas en la dieta En concordancia con la posible contribución del bajo contenido de grasas saturadas de la dieta DASH, otros estudios de menor tamaño han indicado una reducción de la PA con una dieta con pocas grasas ( Straznicky y cols., 1999 ). El tipo de grasa también puede ser importante. Como componente de la beneficiosa dieta mediterránea para el aparato cardiovascular ( Papamichael y cols., 2008 ), el aceite de oliva puede disminuir la PA por su gran contenido de ácidos grasos monoinsaturados o polifenoles antioxidantes ( Psaltopoulou y cols., 2004 ). El aumento de la ingestión de ácido linoleico, el principal ácido graso poliinsaturado de la dieta, se asocia a un descenso significativo de la PA ( Miura y cols., 2008 ). La ingestión de ácidos grasos ω-3 en la dieta tiene un pequeño efecto reductor de la PA ( Ueshima y cols., 2007 ). En un ensayo cruzado de 13 hipertensos, 100 g al día de chocolate negro rico en polifenoles durante 14 días se asociaron a una disminución media de 5,1/1,8 mm Hg de la PA en comparación con la ausencia de efecto del chocolate blanco sin polifenoles ( Taubert y cols., 2003 ). Dieta y fármacos hipolipemiantes Aparte de cualquier efecto antihipertensivo, las dietas con menos grasas saturadas pueden proteger contra las enfermedades cardiovasculares ( Howard y cols., 2006 ; Mustad y Kris-Etherton, 2000 ). Tanto la dieta como los fármacos hipolipemiantes, en particular las estatinas, mejoran la disfunción endotelial asociada a la dislipidemia ( Balk y cols., 2004 ), lo que reduce, por tanto, la PA ( Strazzullo y cols., 2007 ). Se ha observado una protección contra las complicaciones ateroscleróticas, incluido el ictus, con estatinas en sujetos tanto normotensos como hipertensos ( Messerli y cols., 2008 ). Consumo de proteínas Aunque se ha pensado que un gran consumo de proteínas es perjudicial, en gran parte al provocar una sobrecarga adicional en el riñón ( Friedman, 2004 ), los datos de INTERSALT ( Stamler y cols., 1996 ) e INTERMAP ( Elliott y cols., 2006 ) revelaron una PA más baja en personas que siguen una dieta rica en proteínas vegetales. Sin embargo, el incremento del consumo de carnes rojas se asoció a una mayor PA sistólica ( Tzoulaki y cols., 2008 ). Antioxidantes Aunque el efecto antihipertensivo de una dieta rica en frutas y verduras se ha relacionado con el aumento acompañante de vitaminas antioxidantes ( John y cols., 2002 ), los estudios con suplementos antioxidantes no han tenido efecto en la prevención de los episodios cardiovasculares ( Katsiki y Manes, 2008 ). Como se comentó en el capítulo 3 , en estos estudios no se utilizaron los antioxidantes más adecuados. Cafeína Los efectos de las bebidas con cafeína se comentaron en el capítulo 3 . En resumen, no parece haber motivo para restringir el consumo moderado de bebidas con cafeína ( Lopez-Garcia y cols., 2008 ). Volver al principio

TRATAMIENTOS DIVERSOS Se están utilizando numerosos tratamientos complementarios y alternativos para la hipertensión entre otras indicaciones, en parte por la insatisfacción con los métodos médicos tradicionales ( Adams y cols., 2002 ). Cuando tales tratamientos son objeto de un estudio adecuadamente controlado, a menudo se descubre que son ineficaces ( Canter, 2003 ). Relajación En vista de los datos (revisados en el capítulo 3 ) que indican que la ansiedad relacionada con el estrés y la tensión en el trabajo pueden estar implicadas en el desarrollo de la hipertensión ( Esler y Parati, 2004 ), se han utilizado durante muchos años diversas técnicas que alivian el estrés con el fin de disminuir la PA ( Jacobson, 1939 ). Más recientemente, se demostrado que una serie de tratamientos cognitivo-conductuales —tales como meditación trascendental, yoga, biorregulación, taichi y psicoterapia— disminuyen la PA de pacientes hipertensos, al menos transitoriamente ( Anderson y cols., 2008 ; Rainforth y cols., 2007 ; Yeh y cols., 2008 ). Aunque cada tratamiento tiene sus defensores, ninguno ha demostrado de manera concluyente que sea práctico para la mayoría de los hipertensos o eficaz para mantener un efecto a largo plazo significativo ( Canter y Ernst, 2004 ). Si está al alcance del paciente y éste lo admite, se puede intentar una u otra forma de tratamiento de relajación, pues estas técnicas pueden tener efectos beneficiosos adicionales de reducción del riesgo coronario aparte del posible efecto en la PA. Hay que advertir de antemano a los pacientes de que quizá no se mantengan los efectos a corto plazo, por lo que es necesaria una vigilancia continua. Respiración lenta Se ha demostrado que la respiración lenta guiada por un dispositivo disminuye la PA en algunos pacientes hipertensos ( Meles y cols., 2004 ; Radaelli y cols., 2004 ), pero no en otros ( Logtenberg y cols., 2007 ). No se sabe con exactitud si este método reduce más la PA que otras técnicas de relajación. Reposo en cama y sedantes Cuando los pacientes, incluso aquellos cuya enfermedad resulta difícil de controlar en régimen ambulatorio, ingresan en el hospital, su PA suele descender, sobre todo por la disminución de la actividad del sistema nervioso simpático ( Nishimura y cols., 1987 ). Este descenso de la PA puede reflejar en gran medida la supresión del efecto de bata blanca, pues se han observado pocos cambios mediante monitorización ambulatoria repetida en pacientes hospitalizados ( Fotherby y cols., 1995 ). La PA suele disminuir considerablemente durante el sueño. Sin embargo, no hay indicios de que los sedantes o los tranquilizantes reduzcan la PA ( U.S. Public Health Service Cooperative Study, 1965 ). Los inhibidores de la monoaminooxidasa reducen la PA, pero su uso está limitado por la posibilidad de reacciones hipertensoras desfavorables cuando se toman alimentos que contienen tiramina. Ajo y remedios fitoterápicos Se ha observado que el ajo, principalmente como polvo desodorizado, disminuye significativamente la PA en -8,4/-7,3 mm Hg en 4 EAC, comparado con placebo, en sujetos hipertensos ( Ried y cols., 2008 ). Los remedios fitoterápicos se utilizan habitualmente invocando toda clase de efectos beneficiosos no demostrados, sin ningún tipo de supervisión en Estados Unidos como consecuencia de la interferencia del Congreso en la vigilancia de la Food and Drug Administration ( Bent, 2008 ). Ninguno ha demostrado que reduzca la PA (con las excepciones evidentes de Rauwolfia y Veratrum) y, de hecho, algunos, como Ephedra y el extracto de regaliz, la aumentan ( De Smet, 2004 ). Otras modalidades La acupuntura, aunque muy utilizada, no afecta a la PA ( Macklin y cols., 2006 ) o tiene un efecto transitorio que desaparece cuando se suspende su aplicación ( Flachskampf y cols., 2007 ). Se comprobó que la melatonina, 2,5 mg al acostarse durante 3 semanas, disminuía la PA nocturna en 6/4 mm Hg en un ensayo cruzado de 16 hipertensos ( Scheer y cols., 2004 ). Un gran consumo de folato se asoció a la reducción de la incidencia de hipertensión en el Nurses Health Study ( Forman y cols., 2005 ). Procedimientos quirúrgicos Desde aproximadamente 1935 hasta la década de 1950, la simpatectomía quirúrgica, junto con una dieta estricta baja en sal, era casi todo lo que se disponía para tratar la hipertensión. Se demostró que la simpatectomía era beneficiosa en los pacientes con enfermedad grave ( Thorpe y cols., 1950 ). Con el tratamiento médico actual, la simpatectomía ya no tiene razón de ser. Mientras tanto, se está llevando a cabo un estudio clínico sobre el uso de un dispositivo implantado que active el barorreflejo carotídeo, induciendo de esta manera un

descenso de la PA en pacientes resistentes al tratamiento farmacológico ( Scheffers y cols., 2008 ). La descompresión neurovascular de la región ventrolateral superior del bulbo raquídeo puede tener un efecto antihipertensivo transitorio ( Frank y cols., 2009 ). Volver al principio CONCLUSIONES Se deben promover con asiduidad modificaciones apropiadas del estilo de vida en todos los pacientes. Los que presentan hipertensión leve pueden ser capaces de mantenerse sin fármacos; los que padecen hipertensión más grave pueden necesitar menos medicación. Cabe esperar que la adopción de costumbres más saludables por la población reduzca la incidencia de la hipertensión y sus complicaciones ( Fung y cols., 2008 ). Mientras tanto, la mayoría de los pacientes hipertensos necesitarán antihipertensivos, como se describe en el capítulo siguiente. Volver al principio BIBLIOGRAFÍA Acheson RM, Williams DRR. Does consumption of fruit and vegetables protect against stroke? Lancet 1983;1:1191-1193. Citado aquí Adams KE, Cohen MH, Eisenberg D, et al. Ethical considerations of complementary and alternative medical therapies in conventional medical settings. Ann Intern Med 2002;137:660-664. Citado aquí Alderman MH. Salt and blood pressure in children. J HumHypertens 2008;22:1-3. Citado aquí Alderman MH, Cohen H, Madhavan S. Dietary sodium intake and mortality: The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I). Lancet 1998;351:781-785. Citado aquí Alderman MH, Madhavan S, Cohen H, et al. Low urinary sodium is associated with greater risk of myocardial infarction among treated hypertensive men. Hypertension 1995;25:1144-1152. Citado aquí Anderson JW, Liu C, Kryscio RL. Blood pressure response to transcendental meditation: A meta-analysis. Am J Hypertens 2008;21(3): 310-316. Citado aquí Appel LJ, Espeland MA, Easter L, et al. Effects of reduced sodium intake on hypertension control in older individuals: Results from the Trial of Nonpharmacologic Interventions in the Elderly (TONE). Arch Intern Med 2001;161:685-693. Citado aquí Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. N Engl J Med 1997;336:1117-1124. Citado aquí Argacha J, Adamopoulos D, Gujic M, et al. Acute effects of passive smoking on peripheral vascular function. Hypertension 2008;51: 1506-1511. Citado aquí Asaria P, Chisholm D, Mathers C, et al. Chronic disease prevention: Health effects and financial costs of strategies to reduce salt intake and control tobacco use. Lancet 2007;370: 2044-2053. Citado aquí Ascherio A, Rimm EB, Hernán MA, et al. Intake of potassium, magnesium, calcium, and fiber and risk of stroke among US men. Circulation 1998;98:1198-1204. Citado aquí Atsmon J, Dolev E. Drug-induced hypomagnesaemia: Scope and management. Drug Saf 2005;28(9):763-788. Citado aquí Avogaro A, Watanabe RM, Gottardo L, et al. Glucose tolerance during moderate alcohol intake: Insights on insulin action from glucose/lactate dynamics. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: 1233-1238. Citado aquí Balk EM, Karas RH, Jordan HS, et al. Effects of statins on vascular structure and function: A systematic review. Am J Med 2004;117:775-790. Citado aquí

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CAPÍTULO 7 Tratamiento de la hipertensión: tratamiento farmacológico NA En los dos capítulos anteriores se han revisado los datos que señalan la necesidad de disminuir la presión arterial (PA) y el uso de modificaciones en el estilo de vida para reducir los valores de PA. En este capítulo revisaremos inicialmente los métodos disponibles para mejorar el actualmente insuficiente control de la hipertensión, y a continuación se examinará cada clase farmacológica comercializada. Posteriormente, se hace un análisis de la elección inicial del fármaco y de las posibles estrategias terapéuticas posteriores. Finalmente se realizan algunas consideraciones sobre el tratamiento de poblaciones especiales y de hipertensos con otras alteraciones. GENERALIDADES Como hemos revisado en el capítulo 1 , la hipertensión es el factor de riesgo más frecuente de infarto de miocardio, ictus e insuficiencia cardíaca, y el segundo más frecuente de insuficiencia renal, por detrás de la diabetes ( Rosamond y cols., 2008 ). Al aumentar la esperanza de vida y la obesidad, esta prevalencia continuará aumentando, en particular en las sociedades en desarrollo ( Sun y cols., 2008 ). Como la mayor parte de los pacientes con hipertensión todavía no recibe un tratamiento satisfactorio, la demanda de un tratamiento más eficaz es cada vez mayor ( Wu y cols., 2009 ). Por tanto, el uso del tratamiento farmacológico para la hipertensión, que ya es la indicación más frecuente de las prescripciones en los Estados Unidos, seguirá creciendo. Proliferan nuevas formulaciones, aunque la mayoría son copias de otras ya comercializadas. Con este mercado de necesidades no satisfechas tan extenso, la competencia por el uso de los productos de cada compañía es fuerte, mientras el producto esté bajo la protección de la patente. En consecuencia, los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA), que se venden todos ellos con un precio de 2 a 3 dólares por pastilla, son los fármacos antihipertensivos con un crecimiento mayor, mientras que el genérico reserpina, de igual eficacia, cuesta unos céntimos y prácticamente no se comercializa. A pesar del atractivo, tanto evidente como oculto, del mercado farmacéutico al que ambos autores han sido entusiastas contribuyentes, hemos mantenido constantemente una visión objetiva, tanto con respecto al uso de los fármacos en general como en lo que se refiere al valor relativo de cada uno de ellos en particular. A menudo, se apoyan opciones específicas, en concordancia con las directrices de numerosos comités de expertos de los Estados Unidos ( Chobanian y cols., 2003 ), el Reino Unido ( Williams y cols., 2004 ) y Europa ( Task Force, 2007 ). Como veremos, los antihipertensivos existentes, empleados junto con modificaciones adecuadas del estilo de vida y autovigilancia, pueden controlar la PA en la mayoría de los hipertensos. Sin embargo, en todos los estudios, sólo en una minoría de pacientes la PA es inferior a 140/90 mm Hg ( McWilliams y cols., 2009 ), y en los pacientes que más necesitan un control estricto, como los que sobreviven a un ictus, con frecuencia está incluso peor controlada ( Amar y cols., 2004 ). Por tanto, antes de considerar los fármacos disponibles y sus indicaciones, se abordará la cuestión de cómo se puede conseguir un control global mejor de la hipertensión. Volver al principio SITUACIÓN ACTUAL DEL CONTROL DE LA HIPERTENSIÓN La mayoría de los hipertensos de Estados Unidos conoce su diagnóstico, y la mayoría recibe prescripciones de fármacos antihipertensivos ( Cutler y cols., 2008 ). No obstante, sólo un tercio de los casos alcanza un control suficiente, definido normalmente como una PA de 140/90 mm Hg o menor ( Cutler y cols., 2008 ). Por malos que sean estos datos, son considerablemente mejores que los de la mayoría de los otros países desarrollados ( Wang y cols., 2007b ). Motivos del control deficiente Aunque los médicos se apresuran a culpar a los pacientes como principales responsables del deficiente control de la hipertensión, están implicados los tres protagonistas: médicos, pacientes y tratamientos ( Ho y cols., 2008 ). Problemas con los médicos Muchos médicos no son conscientes de la necesidad de tratar más intensivamente la hipertensión, en particular la hipertensión sistólica aislada (HSA) del anciano, o no están dispuestos a hacerlo. Es cierto que los valores sistólicos son más difíciles de controlar incluso en las mejores circunstancias; menos de la mitad de los pacientes incluidos en ensayos controlados consiguen disminuir su presión sistólica a 140 mm Hg o menos, mientras que el 80 % de las presiones diastólicas se consiguen reducir a 90 mm Hg o menos ( Mancia y Grassi, 2002 ). Sin embargo, gran parte del problema en la práctica clínica es la «inercia clínica», es decir, la escasa disposición a administrar tratamiento

hasta el objetivo deseado ( Phillips y Twombly, 2008 ). Ello puede reflejar percepciones erróneas. Por un lado pensamos que las elevaciones sistólicas «no son tan malas» o bien que para reducirlas necesitaremos varios fármacos con efectos secundarios y que un mejor control resulta poco beneficioso. Además, muchos médicos no reconocen sus propias deficiencias. A menudo infravaloran el grado de riesgo cardiovascular de sus pacientes ( Kerr y cols., 2008 ) y, aunque se muestran poco dispuestos a intensificar el tratamiento hasta los niveles recomendados en las guías, suelen percibir que el ajuste terapéutico a estas guías es mucho mejor que el real ( Steinman y cols., 2004 ). En ocasiones las propias recomendaciones de los «expertos» en hipertensión han contribuido a la «confusión» de los facultativos al emitir opiniones contradictorias, a menudo al mismo tiempo: los diuréticos son malos, no, son buenos; los β-bloqueantes son buenos, no, son malos; los antagonistas del calcio (AC) son malos, no, son buenos, etc. A una escala mayor, la confusión aumenta con la imposibilidad de los grupos de expertos nacionales e internacionales de coincidir en aspectos tan simples como la clasificación de la hipertensión y los objetivos del tratamiento. Y, a continuación, las maquinaciones con frecuencia sutiles de las empresas farmacéuticas, en particular proporcionando expertos que deslizan mensajes velados con el pretexto de una formación médica continuada, contribuyen a que los médicos carezcan de un mensaje sencillo y claro sobre el mejor tratamiento de la hipertensión. En un sistema de mercado competitivo y capitalista seguirá habiendo numerosas opciones; cada vez serán más las que se vendan directamente al público y se comercialicen de manera rentable dirigidas a la profesión. No obstante, se pueden hacer mejores recomendaciones y ya se están realizando esfuerzos en este sentido: el National Institute for Clinical Excellence (NICE) del Reino Unido, el Hypertension Education Program en Canadá y los National Institutes of Health (NIH) y, en particular, el National High Blood Pressure Education Program en Estados Unidos, están intentando proporcionar los mejores consejos a los médicos. Este tipo de orientación tiene un impacto positivo, pero de corta duración ( Ma y cols., 2006 ). Más allá de la inercia y la confusión del médico, los problemas del sistema de prestaciones sanitarias pueden reducir en gran medida el cumplimiento del tratamiento a largo plazo, un problema particularmente importante en los consultorios urbanos de Estados Unidos, que atienden a una gran proporción de ancianos y personas con ingresos bajos, a menudo no disponen de registros, proporcionan una escasa continuidad asistencial y los pacientes deben esperar largas horas para una consulta breve, en la que no tendrán la oportunidad de mantener una interacción significativa con su médico. Como único país industrializado sin cobertura sanitaria universal, Estados Unidos es particularmente susceptible a los defectos de un sistema de prestaciones sanitarias desigual. La mayor parte de estos defectos se debe a la ausencia de cobertura por parte de un seguro ( Lenzer, 2008 ), por lo que la mayoría de los pacientes no pueden obtener asistencia continuada y ni siquiera pueden adquirir los medicamentos, que a menudo son caros. El cumplimiento mejora mucho en los pacientes que disponen de un seguro aceptable o de un sistema de prestaciones racional. En las instalaciones de la U.S. Veterans Affairs, donde la asistencia y el tratamiento farmacológico son prácticamente gratuitos, el cumplimiento del tratamiento durante un período de hasta 18 meses alcanza el 80 % ( Siegel y cols., 2007 ). La combinación de la monitorización de la PA en el domicilio (AMPA), la comunicación a través de Internet y la participación del farmacéutico ha conseguido mejorar 3,3 veces la frecuencia del control de la PA en pacientes de un consultorio de grupos coordinados, comparados con otros que reciben la asistencia habitual ( Green y cols., 2008 ). Para mejorar el cumplimiento se han usado programas imaginativos; entre los que han tenido éxito podemos citar: la telemonitorización de la PA en el domicilio ( Parati y cols., 2009 ), las llamadas telefónicas del farmacéutico entre las visitas al consultorio ( Wu y cols., 2006 ), la coordinación asistencial por parte del personal de enfermería ( Wood y cols., 2008 ), la colaboración estructurada entre farmacéuticos y médicos ( Carter y cols., 2008a ), las acciones adaptadas a cada paciente y su médico ( Bosworth y cols., 2005 ) y el seguimiento de los pacientes en lugares que frecuenten, por ejemplo, en la barbería ( Victor y cols., 2009 ). Problemas con los pacientes Hasta la mitad de los pacientes hipertensos no toman la medicación antihipertensiva que se les prescribe en el plazo de un año ( Vrijens y cols., 2008 ). Son muchos los motivos relacionados con el incumplimento del tratamiento antihipertensivo por parte del paciente, entre los que destacan: Incapacidad para identificar y abordar las diferentes percepciones de los pacientes sobre su enfermedad y sus creencias respecto a los efectos beneficiosos y los efectos secundarios del tratamiento ( Victor y cols., 2008 ). La naturaleza en gran medida asintomática de la hipertensión, motivo por el cual los pacientes tienen dificultades para renunciar a placeres inmediatos (sal, calorías, dinero, etc.) en favor de lejanos efectos beneficiosos no percibidos; esto se agrava si se sienten peor con el tratamiento.

Problemas que interfieren, como la pobreza ( Kripalani y cols., 2008 ), la depresión psicológica (Eze-Niam y cols., 2008) o enfermedades de riesgo más inmediato como la diabetes ( Wang y cols., 2005 ). Incapacidad para acceder y mantener el contacto con un sistema sanitario asequible, disponible y apropiado a sus necesidades a largo plazo; en Estados Unidos hay más de 45 millones de personas sin seguro sanitario ( Bautista, 2008 ). Preocupaciones reales e imaginarias sobre la seguridad de la medicación para toda la vida. Antes, muchas personas estaban dispuestas a tomar lo que se les prescribía con plena confianza en su médico, pero hoy día son menos. El reconocimiento tardío de que un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) prescrito por miles de médicos a millones de pacientes ha sido responsable de ataques cardíacos seguramente dañará la relación paciente-médico. Problemas con el tratamiento Como se ha señalado, la hipertensión reúne todas las características necesarias para no cumplir el tratamiento, pero a menudo también intervienen problemas relacionados con el propio tratamiento, tales como: Dificultad para modificar hábitos poco saludables, en particular el aumento de peso por un consumo excesivo de calorías y una actividad física demasiado escasa (v. cap. 6). El coste elevado de la mayoría de los nuevos medicamentos protegidos por patentes. Cuando están disponibles, los fármacos genéricos que son igual de eficaces ( Kesselheim y cols., 2008 ) tienen más probabilidades de cumplimiento ( Shrank y cols., 2006 ). La prescripción de dos o más dosis al día cuando se dispone de opciones de acción prolongada administradas una vez al día. Incluso es peor una dosis diaria de fármacos, como el atenolol, que no tienen un efecto durante 24 h (Protogeru y cols., 2009). Los efectos secundarios de los antihipertensivos, algunos no previstos, como la impotencia con los diuréticos. Incluso menos evidente, pero quizá más importante, se puede producir una activación crónica del sistema nervioso simpático cuando se reduce la PA ( Fu y cols., 2005 ). Interacciones con otros fármacos y sustancias: los AINE son los más frecuentes, el zumo de pomelo es probablemente el menos reconocible ( Kakar y cols., 2004 ) y los remedios fitoterápicos son quizá los más peligrosos ( Tannergren y cols., 2004 ). Dificultad para evaluar el cumplimiento ( Morisky y cols., 2008 ). Aunque hay múltiples formas de averiguar las pastillas que toma el paciente, pocas han demostrado ser particularmente exactas ( Vrijens y cols., 2008 ). Respuestas variables a cualquier dosis de cualquier medicación. Las dosis iniciales y habituales se determinan en ensayos en los que participa sólo un número limitado de pacientes habitualmente sin complicaciones. En la práctica, muchos pacientes responden, unos más y otros menos a cualquier fármaco ( Law y cols., 2003 ). Formas de mejorar el cumplimiento terapéutico En muchos libros y artículos se recomiendan métodos para mejorar el cumplimiento terapéutico de la hipertensión, pero el listado de los que han demostrado que con ello se reduce la aparición de episodios cardiovasculares es relativamente corta ( Kripalani y cols., 2007 ). En el futuro, la genotipificación podría proporcionar una manera de aumentar la respuesta pero, hasta la fecha, no se ha demostrado que estos datos tengan trascendencia clínica ( van Wieren-de Wijer y cols., 2009 ). Tal como se observa en las guías de la tabla 7-1 , estas recomendaciones mejoran la adherencia al tratamiento en la mayoría de los estudios meticulosos, aunque no en todos ( Osterberg y Blaschke, 2005 ; Roumie y cols., 2006 ). Aparte de estas medidas más inmediatas, el cumplimiento mejora con una atención sanitaria mejor organizada y supervisada, como la del sistema de la U.S. Veterans Administration ( Siegel y cols., 2007 ). E incluso mejor sería aplicar cambios al sistema nacional, con historiales médicos informatizados de fácil acceso e incentivos económicos para recompensar a los médicos que mejoren la asistencia y los resultados de sus pacientes ( Doran y cols., 2006 ). Implicación de los pacientes La implicación de los pacientes es útil, no sólo al inicio, sino también a lo largo del seguimiento, ya que ello mejora las probabilidades de llevar a cabo un mejor control de la enfermedad. Hay que recomendar siempre la AMPA preferentemente por el propio paciente y en ocasiones por otros cuidadores. Como se menciona en el capítulo 2 , las respuestas al tratamiento están más relacionadas con las

mediciones fuera del consultorio que con las realizadas en él ( Parati y cols., 2009 ).

Implicar al paciente en la toma de decisiones en el grado deseado

Evaluar las actitudes y creencias

Evaluar individualmente los riesgos presentes y los posibles efectos beneficiosos del control

Informar al paciente sobre la enfermedad y su tratamiento

Si el paciente está de acuerdo, implicar a la familia

Articular el objetivo del tratamiento: reducir la presión arterial casi hasta la normotensión con pocos efectos secundarios o ninguno

Vigilar los signos de consumo insuficiente de los fármacos, por ejemplo, ausencia de respuesta de la presión arterial o efectos previstos, por ejemplo, bradicardia con β-bloqueantes

Reconocer y tratar la depresión

Mantener el contacto con el paciente

Recomendar las visitas y las llamadas al personal sanitario relacionado

Proporcionar información al paciente mediante la medición domiciliaria de la presión arterial

Contactar con los pacientes que no vuelven a la consulta

Aplicar un tratamiento barato y sencillo

Realizar el mínimo estudio necesario para descartar causas secundarias

Obtener datos de laboratorio de seguimiento sólo una vez al año a menos que esté indicada una mayor frecuencia

Recomendar modificaciones del estilo de vida, si son necesarias

Usar mediciones domiciliarias de la presión arterial

Usar dosis una vez al día de fármacos de acción prolongada

Utilizar fármacos genéricos y partir por la mitad las dosis grandes de comprimidos ranurados

Si es oportuno, emplear comprimidos de combinaciones

Usar blísteres con calendario

Inspeccionar todos los envases de pastillas en cada visita

Si los fármacos se deben tomar por separado, dar instrucciones claras que se lean con facilidad

Utilizar protocolos clínicos supervisados por personal de enfermería y ayudantes

Prescribir según los principios farmacológicos

Añadir un fármaco a la vez

Empezar con dosis pequeñas, pretendiendo reducciones de 5 a 10 mm Hg en cada etapa, a menos que esté indicada una respuesta más rápida

Tomar el fármaco inmediatamente al despertarse por la mañana. Si persiste el ascenso matutino de la presión (por encima de 160/100 mm Hg), administrar al menos algún fármaco a las 6.00 h de la mañana o al acostarse

Informar al paciente sobre el éxito del tratamiento y validarlo

Intensidad del tratamiento En la actualidad, la rapidez en conseguir el objetivo es objeto de debate porque un ritmo demasiado rápido puede causar síntomas intolerables, pero un ritmo demasiado lento puede exponer a los pacientes de alto riesgo a peligros inmediatos. Los beneficios de un control más rápido se demostraron gráficamente en el ensayo Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE), en el que una respuesta más rápida durante los primeros 3 a 6 meses al AC amlodipino que al ARA II valsartán confirió mucha mayor protección contra el infarto de miocardio y los ictus ( Julius y cols., 2004b ). Todos los pacientes del VALUE tenían riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, por lo que continúa pareciendo apropiado «empezar con poco y seguir así» en la mayoría de los casos, sobre todo en el anciano con hipertensión sistólica. En los pacientes que presentan mayores cifras de PA, pero, incluso más importante, un mayor riesgo global, es posible que sea más adecuada una estrategia de «más dosis y más rápido». Pauta posológica Hay que evaluar con más detenimiento el momento del día en que se deben tomar los antihipertensivos de una sola dosis diaria. Se suelen recomendar las primeras horas de la mañana, pero hay dos posibles problemas: primero, puede que las pastillas no ejerzan un efecto durante las 24 h, como se ha demostrado en el caso del atenolol ( Neutel y cols., 1990 ); segundo, puede ser necesario un efecto incluso mayor a primeras horas de la mañana, para evitar el ascenso de la presión inmediatamente después de levantarse, que contribuye a la «explosión matutina» de episodios cardiovasculares. En un estudio efectuado en España, la mayoría de los hipertensos con valores en el consultorio bien controlados tenían cifras matutinas no controladas ( Redón y cols., 2002 ). La solución para el primer problema es doble: primero, garantizar el control durante las 24 h indicando al paciente que se tome la PA en el domicilio a primera hora de la mañana; segundo, elegir fármacos intrínsecamente con acción prolongada, por ejemplo, metoprololXL en vez de atenolol, trandolapril en lugar de enalapril, amlodipino en vez de felodipino. La solución para el segundo problema parece igual de evidente, pero nunca se ha demostrado con claridad, es decir, tomar los fármacos al final del día o incluso a la hora de acostarse. En el ensayo Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) ( Heart Outcomes, 2000 ),

el fármaco del estudio, el inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) ramipril, se tomó a la hora de acostarse, intencionadamente para evitar los episodios de primera hora de la mañana. Se indicó que los resultados positivos no reflejaban la disminución de 3/2 mm Hg de la PA media en el consultorio de los pacientes que tomaban ramipril. Sin embargo, las presiones en el consultorio se midieron horas después del ascenso matutino, por lo que es posible que el efecto beneficioso fuese indetectable. Esta idea está apoyada por un subestudio del estudio HOPE, en el que se sometió a monitorización ambulatoria durante 24 h a 38 participantes ( Svensson y cols., 2001 ). En los 20 que recibieron ramipril a la hora de acostarse, las presiones a mediodía fueron las mismas que en los 18 que recibieron placebo, pero las PA nocturnas fueron significativamente menores (en 17/8 mm Hg), así como las mediciones durante 24 h (en 10/4 mm Hg) en el grupo de ramipril. Por tanto, la teoría de la «cronoterapia» parece lógica, pero no hay datos que la apoyen o la rebatan. Como señalan Mosenkis y Townsend (2004) : Por ahora, la pauta de administración de los antihipertensivos se puede determinar mediante otros factores, como la comodidad, la simultaneidad con la administración de otros fármacos para favorecer el cumplimiento y la hora de administración con el fin de reducir al mínimo los efectos adversos de estos fármacos. […] Si no hay impedimentos importantes de horario, se puede elegir la administración nocturna (es decir, al acostarse en el caso de los fármacos de administración diaria habitual y por la noche en el caso de los preparados de liberación prolongada), de forma que sus actividades máximas coincidan con el incremento de la PA al principio de la mañana y quizá contribuyan a atenuarlo. Estrategia ante los efectos secundarios Algunos fármacos son más fáciles de tomar que otros, pero algunos pacientes parece que no pueden tomar ninguno. Estos pacientes con intolerancia inespecífica a múltiples antihipertensivos casi siempre presentan morbilidad psicológica subyacente, a menudo manifestada como hiperventilación recurrente, crisis de angustia, ansiedad generalizada o depresión ( Davies y cols., 2003 ). Muchas personas experimentan ansiedad cuando se les diagnostica el «asesino silencioso», que incluso empeora cuando no se puede controlar con facilidad ( Mena-Martin y cols., 2003 ). Obviamente, hay efectos secundarios relacionados con la medicación de todos los grados. Por fortuna, la mayoría de los fármacos existentes no interfieren en el rendimiento cognitivo ( Sink y cols., 2009 ) ni en otros aspectos de la calidad de vida (CdV). Sin embargo, incluso sentidos como el olfato y el gusto, que no parecen relacionados con la hipertensión, pueden verse afectados negativamente por algunos antihipertensivos ( Doty y cols., 2003 ). El médico deberá permanecer abierto a todas las posibilidades. Visitas de seguimiento Conseguir y mantener el objetivo de PA con la mínima dosis posible de medicación requiere un seguimiento continuo del paciente, preferiblemente con monitorización domiciliaria de la PA, y puede exigir múltiples ajustes de la dosis. Hay que evaluar a la mayoría de los pacientes 1 a 2 meses después del inicio del tratamiento para determinar la idoneidad del control de la PA, el grado de cumplimiento por parte del paciente en la toma de las pastillas, la necesidad de añadir más tratamiento y la presencia de efectos adversos. Los problemas médicos asociados —tales como la lesión orgánica, otros factores de riesgo importantes y las alteraciones en las pruebas de laboratorio — también pueden influir en parte en la determinación de la frecuencia del seguimiento del paciente. Una vez estabilizada la PA, generalmente es apropiado un seguimiento con intervalos de 3 a 6 meses (en función del estado del paciente). En la mayoría de los pacientes, sobre todo los ancianos y los que presentan síntomas ortostáticos, el control debe incluir la medición de la PA en decúbito supino y después de permanecer en pie durante 5 min como máximo para detectar hipotensión postural ( Hiitola y cols., 2009 ). La gran variabilidad de las mediciones de la PA obtenidas en el consultorio prácticamente las invalida. Se necesitan más lecturas en el domicilio ( Keenan y cols., 2009 ).

Diuréticos

Inhibidores adrenérgicos

Tiazidas

β-bloqueantes

  Clortalidona

  Acebutolol

Vasodilatadores

IECA   Benazepril Vasodilatadores directos

  Indapamida   Metolazona

Inhibidores periféricos

  Atenolol   Hidralazina   Betaxolol   Minoxidil

  Captopril   Enalapril

  Tiazidas

  Guanadrel

  Bisoprolol

Antagonistas del calcio

  Fosinopril

Diuréticos del asa

  Guanetidina

  Carteolol

  Dihidropiridinas

  Lisinopril

  Bumetanida

  Reserpina

  Metoprolol

  Amlodipino

  Moexipril

  Ácido etacrínico

Agonistas α2 centrales

  Nadolol

  Felodipino

  Quinapril

  Penbutolol

  Isradipino

  Perindopril

  Pindolol

  Nicardipino

  Ramipril

  Propranolol

  Nifedipino

  Trandolapril

  Timolol

  Nisoldipino

Antagonistas de todos los receptores

α y β-bloqueantes combinados

  Diltiazem

  Espironolactona α1 -bloqueantes   Eplerenona

  Dozazosina

  Carvedilol

  Prazosina

  Labetalol

  Terazosina   Amilorida

β-bloqueantes vasodilatadores

  Triamtereno

Nebivolol

  Furosemida   Torasemida Antagonistas de la aldosterona

Ahorradores de potasio

  Clonidina   Guanabenz   Guanfacina   Metildopa

  Candesartán   Verapamilo   Eprosartán   Inhibidor directo de la renina

  Irbesartán

  Aliskiren

  Losartán   Telmisartán   Valsartán

Volver al principio DATOS ESPECÍFICOS DE LOS ANTIHIPERTENSIVOS La era moderna del tratamiento antihipertensivo dio comienzo hace sólo 50 años con el trabajo precursor de Ed Freis en Estados Unidos y Horace Smirk en Nueva Zelanda ( Piepho y Beal, 2000 ). Desde entonces, se han desarrollado numerosos fármacos, como los enumerados en la tabla 7-2 . Consideraremos los fármacos en el orden mostrado en dicha tabla. También se examinarán algunos que se utilizan habitualmente en otros países, pero que no están comercializados en Estados Unidos, junto con nuevos fármacos en perspectiva. En 2006, los fármacos más prescritos fueron los empleados para el tratamiento de la hipertensión, que suponen en total más de 200 millones de prescripciones ( Cherry y cols., 2008 ). Al comparar estos estudios anuales de fármacos, los diuréticos han seguido siendo los más recetados, seguidos de los IECA, los β-bloqueantes y los AC; los ARA son los que están aumentando con más rapidez y los αbloqueantes continúan descendiendo. El rápido crecimiento inicial del uso de los ARA está relacionado casi sin duda con su intensa promoción comercial. Sin embargo, como se señalará, los ARA pueden ser especiales, de forma que su crecimiento continuo refleja claramente algo más que las campañas comerciales. Law y cols., (2009) proponen administrar la mitad de la dosis habitual de dos o tres fármacos, en lugar de una dosis completa de uno o dos fármacos, para, de esta manera, conseguir una mayor eficacia y reducir, a la vez, los efectos secundarios dependientes de la dosis. Las primeras experiencias son prometedoras (Indian Polycap Study, 2009) pero su aceptación en la práctica general debe superar muchas barreras. El empleo de fármacos en diversas formas secundarias de hipertensión (p. ej., espironolactona en el aldosteronismo primario) se considera en los capítulos respectivos de estas causas identificables. Volver al principio DIURÉTICOS Entre los primeros fármacos eficaces por vía oral que se comercializaron, los diuréticos se utilizan incluso con mayor frecuencia porque se ha reiterado su eficacia y, con dosis menores, sus efectos secundarios se reducen al mínimo.

Sin embargo, se han planteado algunas dudas sobre las posibles desventajas a largo plazo y las opciones actuales de diuréticos. Los diuréticos difieren en estructura y en el lugar de acción principal en la nefrona ( fig. 7-1 ). Dicho lugar determina su eficacia relativa, expresada en el porcentaje máximo de cloruro sódico filtrado excretado ( Brater, 2000 ). Los fármacos que actúan en el túbulo proximal (zona I) rara vez se usan para tratar la hipertensión. El tratamiento se suele iniciar con un diurético de tipo tiazídico (que actúe en la zona III, el túbulo contorneado distal). La clortalidona y la indapamida son estructuralmente diferentes de las tiazidas, aunque siguen estando relacionadas y se superponen con ellas. Si hay una insuficiencia renal importante (es decir, creatinina sérica superior a 1,5 mg/dl), es probable que sean necesarios un diurético del asa (que actúe en la zona II, la rama ascendente del asa de Henle) o metolazona. Se puede administrar un fármaco ahorrador de potasio (que actúe en la zona IV) con el diurético para disminuir las probabilidades de hipopotasemia. En sí mismos, los fármacos ahorradores de potasio son antihipertensivos débiles.

Figura 7-1. Representación diagramática de la nefrona, que muestra las cuatro zonas principales de los túbulos donde los diuréticos interfieren en la reabsorción del sodio. Herramientas de imágenes Fármaco

Dosis diaria (mg) Duración de la acción (h)

Tiazidas

Bendroflumetiazida

1,25-5,0

18

Benztiazida

50-200

12-18

Clorotiazida

250-1 000

6-12

Hidroclorotiazida

12,5-50

12-18

Hidroflumetiazida

12,5-50

12-18

Triclormetiazida

1,0-4,0

18-24

Clortalidona

12,5-50

24-72

Indapamida

1,25-2,5

24

Metolazona

0,5-1,0

24

Mykrox

2,5-10

24

Bumetanida

0,5-5,0

4-6

Ácido etacrínico

25-100

12

Furosemida

20-480

4-6

Torasemida

5-40

12

5-10

24

50-150

12

Sulfonamidas relacionadas

Zaroxolyn

Diuréticos del asa

Ahorradores de potasio

Amilorida

Triamtereno

Antagonistas de la aldosterona

Espironolactona

25-100

8-12

Eplerenona

50-100

12

En la tabla 7-3 se enumeran los diuréticos comercializados actualmente en Estados Unidos. Se considerarán por separado los bloqueantes de la aldosterona, aunque ahorran potasio, por sus efectos adicionales. Diuréticos tiazídicos Mecanismo de acción Los diuréticos tiazídicos actúan inhibiendo el cotransporte de sodio y cloruro en la membrana luminal del segmento inicial del túbulo contorneado distal, donde normalmente se reabsorbe del 5 % al 8 % del sodio filtrado ( Puschett, 2000 ) ( fig. 7-1, zona III ). Por tanto, disminuye el volumen de líquido extracelular y plasmático, y desciende el gasto cardíaco ( Wilson y Freis, 1959 ). Los mecanismos contrarreguladores humorales e intrarrenales restablecen con rapidez el estado de equilibrio, de forma que el aporte y la excreción de sodio están equilibrados en un plazo de 3 a 9 días en presencia de una disminución del volumen de líquido corporal ( Sica, 2004 ). Con el uso prolongado, el volumen plasmático se normaliza en parte, pero, al mismo tiempo, disminuye la resistencia periférica ( Conway y Lauwers, 1960 ; Zhu y cols., 2005 ) ( fig. 7-2 ).

Figura 7-2. Esquema de las modificaciones hemodinámicas responsables de los efectos antihipertensivos del tratamiento diurético. Herramientas de imágenes Factores determinantes de la respuesta El grado de respuesta de la PA a los diuréticos se basa en su capacidad de activar las defensas contrarreguladoras frente a una menor

PA y un volumen de líquido disminuido, en particular induce un incremento reactivo de las concentraciones de renina y aldosterona. Se ha demostrado que los pacientes que parten de concentraciones de aldosterona y niveles de actividad de la renina plasmática (ARP) suprimidos bajos y que son capaces de experimentar sólo un ligero aumento de tales niveles después de iniciar los diuréticos son más «sensibles a estos fármacos» ( Chapman y cols., 2002 ). Esto incluye a los ancianos, los negros y las personas hipertensas, todos los cuales suelen presentar menores concentraciones de renina ( Kaplan, 1977 ). Se ha comprobado que los pacientes que no responden tan bien, con un descenso del valor medio de PA inferior al 10 %, tienen un grado mayor de disminución del volumen plasmático y una mayor estimulación de la renina y la aldosterona, lo que contribuye a la elevación persistente de la resistencia periférica ( Van Brummelen y cols., 1980 ). El bloqueo del aumento reactivo de la renina-angiotensina-aldosterona, así como la adición de un IECA o un ARA, potencian la acción antihipertensiva ( Ram, 2004 ). Estudios de farmacogenética han relacionado la sensibilidad a los diuréticos tiazídicos con diversos polimorfismos de genes que controlan el sistema reninaangiotensina (SRA) ( Frazier y cols., 2004 ), la enzima 11bHSD2 ( Williams y cols., 2005 ) y los canales de sodio ( Maitland-van der Zee y cols., 2004 ), que varían con el sexo y la raza. Además, se ha descrito que los portadores tratados con diuréticos de una variante del gen de la aducina, que se asocia a una mayor reabsorción renal del sodio, tienen menor riesgo de infarto de miocardio e ictus que los pacientes tratados con diuréticos que no albergan esta variante o que los que reciben otros antihipertensivos ( Psaty y cols., 2002 ). Es posible que estos estudios presagien una aplicación de la farmacogenética a la práctica clínica. Diuréticos de tipo tiazida Clortalidona Aunque habitualmente considerada una tiazida, la clortalidona tiene una estructura química diferente y miligramo por miligramo actúa de una forma más potente y duradera que la hidroclorotiazida (HCTZ) ( Ernst y cols., 2006 ). Aunque la HCTZ se ha convertido con diferencia en el diurético más utilizado para tratar la hipertensión en Estados Unidos, la clortalidona se ha empleado en todos los ensayos promovidos por los NIH, con tanta o más protección frente al infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca y el ictus que la observada con otros fármacos ( ALLHAT Investigators, 2002 ). Por otro lado, no hay datos que demuestren estos beneficios con la HCTZ en las dosis menores de 12,5-25 mg al día que se recomiendan actualmente. Además, en una comparación de los dos fármacos durante un estudio cruzado de 8 semanas utilizando la monitorización de la PA en el consultorio y ambulatoria durante 24 h (MAPA), 25 mg de clortalidona consiguieron un descenso de la presión sistólica 5 mm Hg mayor en todo el período de 24 h, y un descenso incluso mayor, de 7,1 mm Hg, de la presión sistólica durante el período nocturno que 50 mg de HCTZ, con una diferencia similar en las lecturas obtenidas en el consultorio a primera hora de la mañana ( Ernst y cols., 2006 ). La incidencia de hipopotasemia fue similar con ambos diuréticos. Tal como recordaron recientemente Ernst y cols. (2009) , se observó una reducción significativamente mayor de la mortalidad en pacientes del Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (1990) que recibieron clortalidona que en los que recibieron HCTZ. En conjunto, se ha demostrado que la clortalidona es un diurético mejor que la HCTZ, y esperamos que se comercialicen más comprimidos combinados con clortalidona como diurético. Indapamida La indapamida (Lozol) es una sulfamida clorobencénica, pero tiene una porción de metilindolina, que puede ejercer acciones protectoras adicionales además de su efecto diurético ( Chillan y Baumbach, 2004 ). Es tan eficaz para reducir la PA como las tiazidas o los AC ( Emeriau y cols., 2001 ); mantiene un efecto de 24 h y, en dosis adecuadamente bajas de 1,25 mg al día, rara vez aumenta los lípidos séricos (Hall y cols., 1994), pero en dosis superiores se puede producir hiponatremia e hipopotasemia. Con dosis de 1,5 mg, la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) fue superior ( Gosse y cols., 2000 ) y la reducción de la oligoalbuminuria equivalente ( Maire y cols., 2004 ) a las observadas con enalapril, 20 mg al día. En un pequeño grupo de pacientes con insuficiencia renal moderada, la indapamida conservó la función renal mejor que la HCTZ ( Madkour y cols., 1995 ). Con un tratamiento básico con un IECA, la indapamida produjo una reducción del 43 % de las recidivas de ictus ( PROGRESS Collaborative Group, 2001 ). Metolazona La metolazona, un derivado tiazídico quinazolínico más duradero y más potente, mantiene su efecto en presencia de insuficiencia renal ( Paton y Kane, 1977 ). Dosis reducidas, de 0,5 a 1,0 mg al día, de una nueva formulación (Mykrox) podrían ser equivalentes a diuréticos tiazídicos habituales de acción prolongada ( Miller y cols., 1988 ); el fármaco es particularmente útil en pacientes con insuficiencia renal e hipertensión resistente, pero la variable absorción puede interferir en su eficacia. Eficacia antihipertensiva Cuando se utilizan en monoterapia, los diuréticos tiazídicos tienen una eficacia similar a la de otras clases de fármacos ( Law y cols., 2009 ). Los negros y los ancianos responden mejor a los diuréticos que las personas de otras razas y los pacientes más jóvenes ( Brown

y cols., 2003 ), probablemente porque tienen menos sensibilidad a la renina. Los diuréticos pueden conferir incluso mayor protección contra los ictus de lo que cabría esperar a tenor de su eficacia antihipertensiva ( Messerli y cols., 2003 ). Los diuréticos potencian el efecto de todos los demás antihipertensivos, incluidos los AC ( Sica, 2004a ). Esta potenciación depende de la reducción del volumen de líquido por el diurético ( Finnerty y cols., 1970 ) y de la prevención de la acumulación de líquido que a menudo se produce al utilizar antihipertensivos no diuréticos. Como consecuencia de la curva alterada de presiónnatriuresis de la hipertensión primaria ( Saito y Kimura, 1996 ), siempre que se disminuya la PA, cabe esperar retención de líquidos ( fig. 7-3 ). La necesidad de un diurético puede ser menor con los IECA y los ARA, los cuales inhiben el mecanismo de la renina-aldosterona, y con los AC, que tienen cierta actividad natriurética intrínseca, pero la potenciación persiste con todas las clases. Duración de la acción Las duraciones de acción que figuran en la tabla 7-3 se relacionan con el efecto diurético; el efecto antihipertensivo puede no durar más que el efecto diurético. Aunque sabemos que la duración de la acción diurética de la HCTZ es de sólo 12-18 h, el saber convencional, basado a menudo en las mediciones de la PA hechas algunas horas después de administrar la dosis matutina, indica que su efecto antihipertensivo pleno podría persistir durante 24 h, pero mediante la MAPA de 24 h se ha demostrado que no es así ( Finkielman y cols., 2005 ). No obstante, la confirmación no llegó hasta que, tras comparar la HCTZ y la clortalidona con MAPA, se demostró claramente un menor efecto antihipertensivo de aquella durante la noche ( Ernst y cols., 2006 ). Tal como proponen Ernst y cols. (2009) , los estudios en los que se usa sólo entre 12,5 y 25 mg de HCTZ comparado con un fármaco de efecto persistente durante 24 h ( Jamerson y cols., 2008 ) pueden inducir a error. Posología Monoterapia La dosis diaria recomendada de diuréticos tiazídicos se ha ido reduciendo progresivamente, desde cifras tan altas como 200 mg de HCTZ o dosis equivalentes de otras tiazidas a principios de la década de 1960 ( Cranston y cols., 1963 ) a cifras tan bajas como 12,5 mg hoy día. En los hipertensos con buena función renal, la mayor parte del efecto antihipertensivo se obtiene con estas dosis tan pequeñas, con menos hipopotasemia y otros efectos secundarios ( Carlsen y cols., 1990 ; Zimlichman y cols., 2004 ). Aunque la mayoría de los pacientes responde bien a estas dosis, algunos necesitan una dosis mucho mayor ( Freis y cols., 1988 ). No obstante, como han demostrado Carlsen y cols. (1990) , es posible que el efecto antihipertensivo completo de dosis bajas de un diurético no se manifieste en 4 semanas, por lo que se recomienda paciencia cuando se prescriben dosis bajas.

Figura 7-3. Forma en que los antihipertensivos no diuréticos pueden dejar de ser eficaces por retención renal reactiva del sodio. Herramientas de imágenes Tratamiento combinado Datos incluso más convincentes han confirmado un efecto significativo de pequeñas dosis, incluso por debajo de 12,5 mg al día de HCTZ, cuando los diuréticos se añaden a otros fármacos para aumentar su eficacia antihipertensiva. Esto se comprobó más claramente con la combinación de 6,25 mg de HCTZ más el β-bloqueante bisoprolol ( Frishman y cols., 1994 ). Se ha observado una potenciación semejante de la eficacia de los IECA con 6,25 mg de HCTZ ( Andrén y cols., 1983 ). Las tiazidas también pueden combinarse con diuréticos del asa en los pacientes con insuficiencia renal porque contrarrestan la hipertrofia de las nefronas distales que ocurre con los diuréticos del asa en monoterapia ( Brater, 2000 ). Todos los datos indican que la mayoría de los hipertensos responden con el tiempo a pequeñas dosis de diuréticos tiazídicos pero que un fármaco con una duración de acción completa durante 24 h, por ejemplo, clortalidona, proporciona un mayor efecto antihipertensivo nocturno y a primera hora de la mañana que la HCTZ, que se utiliza más frecuentemente. Resistencia a los diuréticos La resistencia a la acción natriurética y antihipertensiva de los diuréticos puede obedecer a numerosos motivos ( Ellison, 1999 ): El consumo excesivo de sodio en la dieta ( Winer, 1961 ).

En los pacientes con insuficiencia renal (es decir, creatinina sérica > 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) es probable que no funcionen las tiazidas; como estos fármacos tienen que secretarse en los túbulos renales para funcionar y dado que los ácidos orgánicos endógenos que se forman en la insuficiencia renal compiten con los diuréticos por el transporte en el túbulo proximal, la respuesta renal disminuye progresivamente con el incremento del daño renal. Los alimentos afectan a la absorción y la biodisponibilidad de los distintos diuréticos en grados variables ( Neuvonen y Kivistö, 1989 ), por lo que estos fármacos se deben tomar manteniendo una pauta constante de hora del día e ingestión de alimentos. Los AINE pueden atenuar el efecto de la mayoría de los diuréticos ( Cheng y Harris, 2004 ). Protección contra los episodioscardiovasculares Los diuréticos protegen frente a la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, al igual que cualquier otra clase de fármaco ( Psaty y cols., 2003 ). En el estudio ALLHAT ( Davis y cols., 2006 ), el tratamiento basado en la clortalidona disminuyó la PA mejor que el tratamiento basado en IECA o AC, y en el JNC-7 se recomienda un diurético como elección terapéutica inicial para la mayoría de los pacientes ( Chobanian y cols., 2003 ). Efectos secundarios Como se muestra en la figura 7-4 , la probable patogenia de la mayor parte de las complicaciones más frecuentes relacionadas con el uso de diuréticos deriva de la actividad intrínseca de los fármacos, y la mayoría de las complicaciones están, por tanto, relacionadas con la dosis y la duración del tratamiento con diuréticos. Lógicamente, se producen efectos secundarios aproximadamente con la misma frecuencia e intensidad con dosis equipotentes de todos los diuréticos, y su incidencia disminuye con dosis menores. Hipopotasemia Una mayor pérdida urinaria de K+ puede obedecer a varias causas ( Coca y cols., 2005 ): El grado de hipopotasemia es dependiente de la dosis. La incidencia de hipopotasemia (< 3,5 mmol/l) es de aproximadamente el 20 % con dosis mayores ( Widmer y cols., 1995 ) y quizá del 5 % al 10 % con 12,5 a 25 mg al día de clortalidona ( Franse y cols., 2000 ). La hipopotasemia inducida por los diuréticos se acentúa con mayores cantidades de consumo de sodio y en los pacientes con menores depósitos totales de potasio corporal, como muchos pacientes de edad avanzada ( Flynn y cols., 1989 ). Los posibles riesgos más importantes de la disminución de potasio son el aumento de la incidencia de ictus ( Levine y Coull, 2002 ) y las arritmias ventriculares, que provocan muerte súbita ( Grobbee y Hoes 1995 ). Los pacientes tratados con digital pueden experimentar toxicidad, quizá porque la digital y la hipopotasemia inhiben la bomba de Na+/K+-ATPasa, cuya actividad es esencial para un equilibrio electrolítico intracelular y un potencial de membrana normal ( Nørgaard y Kjeldsen, 1991 ). La hipopotasemia puede elevar la PA ( Coca y cols., 2005 ), y su corrección puede reducirla ( Kaplan y cols., 1985 ). ARRITMIAS VENTRICULARES Y MUERTE SÚBITA En dos estudios de casos y controles, el riesgo de muerte súbita casi se duplicó en los pacientes que tomaban grandes dosis de diuréticos no ahorradores de potasio en comparación con los que recibían una tiazida más un fármaco ahorrador de potasio ( Hoes y cols., 1995 ; Siscovick y cols., 1994 ). En el ensayo SHEP, entre los pacientes tratados aleatoriamente con 12,5 a 25 mg de clortalidona, el 7,2 % que presentó hipopotasemia experimentó menos de la mitad de la reducción de los episodios cardiovasculares importantes con respecto a los que mantuvieron la normopotasemia ( Franse y cols., 2000 ).

Figura 7-4. Mecanismos por los cuales el tratamiento prolongado con diuréticos puede ocasionar diversas complicaciones. El mecanismo de la hipercolesterolemia sigue suscitando controversia, aunque se ha demostrado que está relacionado con la hipopotasemia. Herramientas de imágenes PREVENCIÓN DE LA HIPOPOTASEMIA INDUCIDA POR DIURÉTICOS Se puede evitar la hipopotasemia reduciendo el aporte dietético de sodio, aumentando el de potasio y utilizando la menor cantidad de diurético necesaria. Un fármaco ahorrador de potasio, un β-bloqueante, un IECA o un ARA administrados con el diurético reducen el grado de pérdida de potasio pero no evitan el desarrollo de hipopotasemia ( Sawyer y Gabriel, 1988 ). Los bloqueantes de la aldosterona pueden ser incluso más eficaces ( Coca y cols., 2005 ). RESOLUCIÓN DE LA HIPOPOTASEMIA INDUCIDA POR DIURÉTICOS Si la prevención no da resultado, el potasio perdido se puede reponer con suplementos de K+, preferentemente administrados como cloruro; otros aniones (como los presentes en la mayor parte de las frutas ricas en potasio) no corrigen igual de bien la alcalosis o la carencia intracelular de K+ ( Kopyt y cols., 1985 ). Sin embargo, el citrato ( Sakhaee y cols., 1991 ) o el bicarbonato ( Frassetto y cols., 2000 ) potásicos son más eficaces para reducir la pérdida urinaria de calcio en pacientes con litiasis renal u osteoporosis. El KCl se puede administrar como sustituto de la sal con potasio; se dispone de una serie de estos sustitutos, que son más baratos que los suplementos de potasio. Se recomienda precaución al administrar suplementos de potasio a pacientes tratados con IECA, ARA o inhibidores directos de la renina (IDR) cuyas concentraciones de aldosterona están suprimidas y pueden ser incapaces de excretar el potasio adicional. El problema se agrava en los diabéticos, los cuales pueden ser incapaces de incorporar rápidamente el potasio en las células, y en los pacientes con insuficiencia renal, que pueden tener una capacidad limitada para excretar el potasio. Hipomagnesemia Algunos de los problemas atribuidos a la hipopotasemia pueden deberse realmente a la hipomagnesemia. Sin embargo, las dosis convencionales de diuréticos rara vez provocan carencia de magnesio ( Wilcox, 1999 ). Las manifestaciones clínicas consisten en debilidad, náuseas, irritabilidad neuromuscular y la aparición de arritmias ventriculares, que son resistentes al tratamiento a menos que se corrijan la hipomagnesemia y la hipopotasemia ( Whang y cols., 1985 ). Como,

experimentalmente, el magnesio inhibe la liberación de noradrenalina (NA) ( Shimosawa y cols., 2004 ), la hipomagnesemia puede elevar la PA. La pérdida de magnesio se atenúa empleando dosis menores de diuréticos y utilizando simultáneamente un fármaco ahorrador de potasio ( Schnaper y cols., 1989 ). Si la reposición es necesaria, el óxido de magnesio oral, 200 a 400 mg al día (10 a 20 mmol), o el citrato de potasio-magnesio se pueden tolerar sin molestias digestivas ( Pak, 2000 ). Hiponatremia Al alterar la dilución del líquido tubular, las tiazidas reducen la capacidad de una eliminación rápida y eficaz del agua libre, y son frecuentes ligeras disminuciones asintomáticas de la concentración plasmática de sodio ( Wilcox, 1999 ). Rara vez sobreviene una intensa hiponatremia sintomática, habitualmente poco después de iniciar los diuréticos en mujeres de edad avanzada que parecen tener un mayor volumen de líquidos secundario a un mayor aporte de agua en presencia de una capacidad menor para eliminar el agua libre ( Mann, 2008 ). Hiperuricemia Las concentraciones plasmáticas de ácido úrico están elevadas hasta en el 30 % de los hipertensos no tratados y los diuréticos aumentan la reabsorción renal de urato, elevando aún más las concentraciones de ácido úrico, lo que provoca gota en raras ocasiones. Además, Richard Johnson y otros autores han demostrado la participación causal de la hiperuricemia en la patogenia de la hipertensión ( Feig y cols., 2008a ) y la lesión renal ( Obermayr y cols., 2008 ). Antes de reconocerse que los datos presentados por Johnson y cols. (2005) son fundamentales, la hiperuricemia inducida por tiazidas no se diagnosticaba hasta la aparición de un cálculo renal o gota ( Dykman y cols., 1987 ). Si se administra tratamiento, la elección lógica es probenecid para aumentar la excreción renal de ácido úrico, y no alopurinol ( Gutierrez-Macias y cols., 2005 ). El ARA losartán es uricosúrico y puede mejorar la hiperuricemia inducida por diuréticos. Alteraciones del metabolismo del calcio El tratamiento prolongado con tiazidas también aumenta la reabsorción renal de calcio y disminuye la excreción urinaria de calcio en un 40 % a 50 % ( Friedman y Bushinsky, 1999 ). Es habitual un ligero incremento del calcio sérico (es decir, 0,1 a 0,2 mg/dl), y a menudo sobreviene hipercalcemia en pacientes con hiperparatiroidismo previo o hipoparatiroidismo tratado con vitamina D. Las tiazidas se utilizan porque, al reducir la excreción renal de calcio, son útiles en pacientes con litiasis renal causada por hipercalcemia secundaria al aumento de absorción de calcio ( Quereda y cols., 1996 ). La retención de calcio en el hueso protege frente a la osteoporosis y las fracturas ( Schoofs y cols., 2003 ). No obstante, los diuréticos del asa, que incrementan la excreción urinaria de calcio, se asocian a una mayor velocidad de pérdida ósea en la cadera en varones ancianos ( Lim y cols., 2008 ). Intolerancia a la glucosa y resistenciaa la insulina Se han observado resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, inducción de diabetes manifiesta y empeoramiento del control de la diabetes en pacientes tratados con dosis altas de tiazidas ( Carter y cols., 2008b ). En una revisión de los datos de 83 estudios con tiazidas, el aumento de la glucemia se correlacionó estrechamente con el descenso del potasio sérico ( Zillich y cols., 2006 ). Como sucede con todos los efectos adversos de los diuréticos, la alteración de la utilización de la glucosa que implica resistencia a la insulina se observa más con dosis altas ( Harper y cols., 1995 ). Con las dosis menores que se emplean actualmente, no se observó aumento alguno de la incidencia de diabetes en un estudio de cohortes prospectivo de 12 500 pacientes hipertensos ( Gress y cols., 2000 ). Sin embargo, la incidencia de diabetes reciente en los participantes en el ensayo ALLHAT que tomaron clortalidona (la mayoría en una dosis de 25 mg, equivalente a 40 a 50 mg de HCTZ) fue del 11,5 %, en comparación con el 8,3 % en los que comenzaron con amlodipino y el 7,6 % en los que empezaron con lisinopril ( Black y cols., 2008 ). Durante los pocos años del ensayo no se advirtieron consecuencias adversas de este incremento en la diabetes, pero se debe reconocer la posibilidad de futuros trastornos ( Almgren y cols., 2007 ). No obstante, los pacientes tratados con clortalidona en el ensayo SHEP, a pesar de presentar una mayor incidencia de diabetes en comparación con los tratados con placebo, no experimentaron un incremento de los episodios cardiovasculares incluso después de un seguimiento medio de 14,3 años ( Kostis y cols., 2005 ). Es probable que una parte de los aumentos de la diabetes en pacientes tratados con diuréticos se deba al uso concomitante de βbloqueantes, el tratamiento «convencional» de los antiguos ensayos. Efecto en los lípidos Las tiazidas tienen un escaso efecto en el perfil lipídico cuando se utilizan con dosis bajas ( Weir y Moser, 2000 ), pero dosis más altas

pueden inducir un efecto significativo en la distribución de la grasa que, a su vez, puede asociarse a resistencia a la insulina. Eriksson y cols. (2008) revisaron los efectos de un placebo, el ARA candesartán (16-32 mg al día) y de HCTZ (50 mg al día) administrados cada uno de ellos a 26 sujetos hipertensos con obesidad abdominal durante 12 semanas en un diseño aleatorizado y cruzado. Después de las 12 semanas de tratamiento con el diurético los sujetos presentaban un aumento de la grasa abdominal y hepática, alteraciones en las pruebas hepáticas, resistencia a la insulina y aumento de proteína C reactiva. Ninguno de estos efectos se observaron con placebo o con ARA. Por supuesto, habrá que reconsiderar la indicación de los diuréticos si estos episodios adversos se observan también con dosis menores. Disfunción eréctil La impotencia puede ser más frecuente con diuréticos que con otros fármacos. En el extenso ensayo aleatorizado del Medical Research Council (MRC) se produjo impotencia en el 22,6 % de los varones tratados con bendroflumetiazida, en comparación con el 10,1 % de los tratados con placebo y el 13,2 % de los tratados con propranolol ( Medical Research Council Working Party, 1981 ). En el Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS), los varones aleatorizados para recibir clortalidona tuvieron una incidencia del 17,1 % de problemas de la erección en 24 meses, en comparación con una incidencia del 8,1 % en los tratados con placebo ( Grimm y cols., 1997 ). Otros efectos secundarios Se ha observado rara vez fiebre y escalofríos, discrasias sanguíneas, colecistitis, pancreatitis, vasculitis necrosante, nefritis intersticial aguda y edema pulmonar no cardiogénico. La excesiva disminución de volumen puede ocasionar hiperazoemia prerrenal y favorecer la trombosis ( Lottermoser y cols., 2000 ). Se producen erupciones cutáneas alérgicas en el 0,28 % de los pacientes, y aproximadamente el mismo porcentaje experimenta fotosensibilidad ( Diffey y Langtry, 1989 ). Se ha descrito con el tratamiento con diuréticos un aumento del riesgo relativo de cáncer de las células renales (y quizá de colon) ( Lip y Ferner, 1999 ), pero el riesgo absoluto es muy inferior a los efectos beneficiosos demostrados de estos fármacos. Datos observacionales poco sólidos indican una asociación entre el uso crónico de un diurético y la nefropatía terminal (NT) ( Hawkins, 2006 ) y la mortalidad ( Ahmed y cols., 2006 ). Conclusión Datos de calidad obtenidos en estudios controlados documentan los efectos favorables de los diuréticos, en particular de clortalidona, para el tratamiento de la hipertensión. No obstante, los diuréticos pueden causar múltiples alteraciones metabólicas que tal vez reduzcan su capacidad para proteger frente a la aterosclerosis progresiva conforme disminuyen la PA, incluido el aumento del ácido úrico, el aumento de la resistencia a la insulina y las alteraciones en la distribución de la grasa. Estos acontecimientos adversos dependen de la dosis y deben ser mucho menos problemáticos con las dosis debidamente reducidas que aportarán la mayor parte de sus efectos antihipertensivos (o todos). Diuréticos del asa Los diuréticos del asa bloquean primordialmente la reabsorción de cloruro mediante la inhibición del sistema de cotransporte de Na+/ K+/Cl- de la membrana luminal de la rama ascendente del asa de Henle, el lugar donde se reabsorbe del 35 % al 45 % del sodio filtrado ( fig. 7-1 ). Por tanto, los diuréticos del asa son más potentes y tienen un inicio de acción más rápido que las tiazidas. Sin embargo, no son más eficaces para reducir la PA ni es menos probable que causen efectos secundarios si se administran en dosis equipotentes. Se usan sobre todo en pacientes con insuficiencia renal, en los cuales pueden administrarse dosis suficientes para conseguir una concentración luminal eficaz (v. cap. 9). Furosemida La mayoría de los autores ha observado que la furosemida, incluso administrada dos veces al día, es menos eficaz que la HCTZ dos veces al día ( Anderson y cols., 1971 ; Holland y cols., 1979 ) o la clortalidona una vez al día ( Healy y cols., 1970 ), aunque produce hiperuricemia e hipopotasemia en un grado similar. Como consecuencia de la breve duración de la acción de furosemida (3-6 h para una dosis oral), no es posible mantener un volumen de líquido corporal ligeramente disminuido, una premisa fundamental para una acción antihipertensiva del tratamiento diurético; durante las horas restantes se retiene sodio, de forma que no se altera el equilibrio neto de líquidos en 24 h ( Wilcox y cols., 1983 ). Si la furosemida se utiliza dos veces al día, la primera dosis debe administrarse al principio de la mañana y la segunda a media tarde, para proporcionar acción diurética en el momento del aporte de sodio y para evitar la nicturia. Los sujetos de raza negra responden mejor a la furosemida que los de otras razas, quizá porque tienen un cotransportador de Na+/K+/2Clmás activo en la rama ascendente gruesa ( Chun y cols., 2008 ). Los diuréticos del asa pueden causar menos problemas metabólicos que los fármacos de acción más prolongada como consecuencia de su acción más corta ( Reyes y Taylor, 1999 ). Con duraciones similares de la acción, los efectos secundarios son parecidos.

Bumetanida La bumetanida, aunque 40 veces más potente y dos veces más biodisponible que la furosemida en función del peso, ejerce acciones idénticas cuando se administra en una dosis equivalente ( Brater y cols., 1983 ). Torasemida La torasemida difiere de los otros diuréticos en que se elimina principalmente por metabolismo hepático; sólo el 20 % se excreta sin modificar en la orina ( Brater, 1993 ). Por consiguiente, su acción es más prolongada, de hasta 12 h. En pequeñas dosis de 2,5 a 5 mg, la torasemida puede reducir la PA en la hipertensión no complicada, en tanto que se necesitan dosis mayores para estados edematosos crónicos o con insuficiencia renal ( Dunn y cols., 1995 ). En pacientes con nefropatía crónica (NC), 40 mg de torasemida una vez al día produjeron un efecto natriurético y antihipertensivo equivalente a 40 mg de furosemida dos veces al día ( Vasavada y cols., 2003 ). Ácido etacrínico Aunque estructuralmente diferente de la furosemida, el ácido etacrínico también actúa primordialmente en la rama ascendente del asa de Henle y tiene una potencia equivalente. Se utiliza mucho menos que la furosemida, sobre todo por su mayor tendencia a causar hipoacusia permanente. Como no contiene una porción de sulfamida, se ha empleado sobre todo en pacientes con sensibilidad a las sulfamidas. Fármacos ahorradores de potasio La amilorida y el triamtereno actúan directamente inhibiendo la reabsorción de sodio por los canales del sodio epiteliales en el túbulo distal renal, lo que reduce el potencial negativo neto en la luz tubular y, consiguientemente, disminuye la secreción y excreción de potasio e hidrógeno, independiente de la aldosterona. Como ninguno de estos fármacos es un natriurético potente, se utilizan casi exclusivamente en combinación con tiazidas, que, al liberar más sodio en los lugares de acción de los fármacos ahorradores de K+, aumentan su efecto ahorrador contrarrestando al mismo tiempo el efecto excretor de K+ del diurético. Es probable que al evitar la hipopotasemia, el uso de diuréticos ahorradores de K+ reduzca el riesgo de mortalidad en comparación con el uso de diuréticos no ahorradores de K+ ( Hebert y cols., 2008 ). Amilorida Se utiliza habitualmente con un diurético tiazídico en comprimidos que contienen 50 mg de HCTZ y 5 mg de amilorida. El fármaco se ha usado como tratamiento médico del hiperaldosteronismo en pacientes que no toleraban los bloqueantes de la aldosterona y en pacientes con mutaciones de los genes que regulan los canales de sodio y que provocan el síndrome de Liddle completamente desarrollado (v. cap. 11) o un prototipo menos grave del polimorfismo T594M ( Baker y cols., 2002 ). Los efectos secundarios más frecuentes han sido las náuseas, la flatulencia y el exantema, y el más grave, la hiperpotasemia. Además, se han descrito algunos casos de hiponatremia en pacientes ancianos después de utilizarla en combinación con HCTZ ( Mathew y cols., 1990 ). Triamtereno Al igual que sucede con la amilorida, el triamtereno (37,5 mg) se suele combinar con HCTZ (25 mg). El triamtereno se puede excretar en la orina y puede verse su trayecto en cálculos renales ( Sörgel y cols., 1985 ). Al tratarse de un antagonista del ácido fólico, no se debe utilizar durante el embarazo ( Hernández-Díaz y cols., 2000 ). Bloqueantes de la aldosterona El uso más abundante de estos fármacos puede haber sido el avance reciente más importante en el tratamiento de la hipertensión. El primero de estos fármacos, la espironolactona, lleva muchos años comercializado en Estados Unidos, pero se había utilizado poco hasta la publicación del Randomized Evaluation Study (RALES) en 1999 en el que se reveló una disminución del 30 % de la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca grave tratados con 25 mg de espironolactona además de sus otros fármacos ( Pitt y cols., 1999 ). Desde entonces, un gran número de datos experimentales y clínicos han puesto de manifiesto un efecto profibrótico multiorgánico de la aldosterona, por lo que el bloqueo de esta hormona ha adquirido importancia en la medicina clínica. Al mismo tiempo, la comercialización de un bloqueante de la aldosterona más específico, eplerenona, ha estimulado el uso de estos fármacos. Mecanismo de acción

El mineralocorticoide primario aldosterona provoca hipertensión cuando está presente en una cantidad excesiva, lo que constituye el síndrome del aldosteronismo primario, comentado en el capítulo 11 . No obstante, se sabe en la actualidad que cantidades incluso «normales» de aldosterona en presencia del consumo relativamente elevado de sodio de las sociedades modernas activa los receptores de mineralocorticoides en numerosos órganos, tales como el cerebro, el corazón, el riñón y los vasos sanguíneos ( Schiffrin, 2006 ). A su vez, se inducen vasculitis y fibrosis, con independencia del efecto tradicional de retención renal de sodio de la hormona. Además, la incidencia de hipertensión a lo largo de 4 años fue un 60 % mayor en los sujetos inicialmente no hipertensos cuya concentración sérica de aldosterona se encontraba en el cuartil superior ( Vasan y cols., 2004 ). La eplerenona posee una equivalencia prácticamente total con la espironolactona en el bloqueo del receptor de mineralocorticoides pero mucho menor en el bloqueo de los receptores androgénicos y de progesterona ( Funder, 2002 ). En 2003 se demostró que la adición reducía la morbimortalidad en pacientes con infarto de miocardio complicado por disfunción ventricular izquierda en el Eplerenone PostAcute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) ( Pitt y cols., 2003 ). Posteriormente, se ha demostrado que el fármaco reduce la mortalidad en estos sujetos, tanto si son hipertensos como si no ( Pitt y cols., 2008 ). En los ensayos RALES y EPHESUS, el bloqueante de la aldosterona tuvo efectos beneficiosos adicionales en los pacientes tratados con dosis completas de bloqueantes del SRA, IECA o ARA. Se sabe ahora que la síntesis de aldosterona no se suprime completamente con estos fármacos, con lo que se pueden mantener las concentraciones de aldosterona previas al tratamiento aunque sigan suprimidas las concentraciones de angiotensina II (Ang II) ( Sato y Saruta, 2003 ). Este fenómeno no se observó en el Valsartan Heart Failure Trial ( Cohn y cols., 2003 ), pero su importancia se ha documentado en ensayos de tratamiento de la hipertensión en los que la adición de un bloqueante de la aldosterona a IECA o ARA tuvo un efecto beneficioso adicional ( Black, 2004 ). Eficacia antihipertensiva La espironolactona se ha utilizado en monoterapia para tratar la hipertensión durante muchos años, sobre todo en Francia ( Jeunemaitre y cols., 1988 ), pero su uso principal en Estados Unidos ha sido como fármaco ahorrador de potasio en combinación con un diurético tiazídico, produciendo un efecto equivalente a 32 mmol de KCl ( Toner y cols., 1991 ), o para tratar el aldosteronismo causado por la hiperplasia suprarrenal bilateral. Más recientemente, se ha observado que controla con eficacia a pacientes con hipertensión resistente ( Ouzan y cols., 2002 ; Chapman y cols., 2007 ). Como es de esperar, el fármaco disminuye la PA más en los pacientes con concentraciones plasmáticas bajas de renina y concentraciones mayores de aldosterona ( Weinberger, 2004 ) y aumenta la eficacia de los IECA o los ARA ( Black, 2004 ). Los antagonistas de la aldosterona mejoran la función diastólica ( Grandi y cols., 2002 ), son antiarrítmicos ( Shah y cols., 2007 ) y reducen la proteinuria en pacientes con nefropatía diabética ( Sato y cols., 2003 ). Por todos estos motivos, es indudable que el uso de antagonistas de la aldosterona se ampliará al tratamiento inicial, normalmente en combinación con un diurético, de un número de hipertensos cada vez mayor. Efectos secundarios La espironolactona, menos específica, administrada en dosis de 25-50 mg al día provocó ginecomastia en un 6 % de los pacientes y alteraciones bioquímicas (principalmente, hiperpotasemia) en el 2 % de los pacientes con hipertensión resistente en el estudio ASCOT ( Chapman y cols., 2007 ). El fármaco más específico eplerenona indujo ginecomastia en menos del 1 % de los varones del estudio EPHESUS ( Pitt y cols., 2005 ). Se puede producir hiperpotasemia con cualquiera de estos fármacos, pero es infrecuente en ausencia de insuficiencia renal, tratamiento concomitante con β-bloqueantes, IECA o ARA, o uso de suplementos de potasio ( Gumieniak y Williams, 2004 ). Sin embargo, con el empleo mucho más frecuente de espironolactona en pacientes con insuficiencia cardíaca tratados también con IECA después de la publicación del ensayo RALES en 1999, la tasa de hospitalizaciones por hiperpotasemia en un hospital de Toronto aumentó de 2,4 por 1 000 pacientes en 1994 a 11,0 por 1 000 en 2001, mientras que la mortalidad aumentó de 0,3 a 2,0 por 1 000 ( Juurlink y cols., 2004 ). Obviamente, se requiere precaución al combinar un bloqueante de la aldosterona con β-bloqueantes, IECA o ARA o un IDR. Se ha planteado la posibilidad de hemorragia gastrointestinal alta en un estudio observacional de casos y controles en el que este tipo de incidentes era 2,7 veces más probable en los usuarios de espironolactona que en los no usuarios ( Gulmez y cols., 2008 ). Volver al principio FÁRMACOS ANTIADRENÉRGICOS De los fármacos antiadrenérgicos empleados actualmente para tratar la hipertensión, algunos actúan a nivel central en los receptores α2 para inhibir la actividad nerviosa simpática, algunos inhiben las neuronas simpáticas posganglionares y algunos bloquean los receptores α o β-adrenérgicos en órganos efectores ( fig. 7-5 ). Ya no se utilizan los fármacos que bloquean los ganglios.

Agonistas α centrales Los agonistas α centrales estimulan los receptores adrenérgicos α2a centrales que participan en los mecanismos simpaticoinhibitorios depresores ( Van Zwieten, 1999 ) ( fig. 7-6 ). Algunos son selectivos, mientras que la clonidina también actúa en los receptores centrales de la imidazolina. Estos fármacos ejercen efectos bien definidos, tales como:

Figura 7-5. Objetivos farmacológicos en el sistema nervioso simpático. (Modificado de Van Zwieten PA. Beneficial interactions between pharmacological, pathophysiological and hypertension research. J Hypertens 1999; 17:1787-1797.) Herramientas de imágenes Notable disminución de la actividad simpática, reflejada en menores concentraciones de NA. Reducción de la capacidad del reflejo barorreceptor de compensar la disminución de la PA, lo que explica la bradicardia relativa y el aumento de la acción hipotensora observados en bipedestación. Disminución moderada de la resistencia periférica y del gasto cardíaco. Descenso de las concentraciones plasmáticas de renina. Retención de líquidos.

Mantenimiento del flujo sanguíneo renal a pesar de la disminución de la PA. Efectos secundarios frecuentes que reflejan su lugar de acción central: sedación, disminución de la alerta y sequedad de boca. Cuando los agonistas α centrales se suspenden bruscamente, se puede experimentar un rebote rápido y, rara vez, un aumento excesivo de la PA con características acompañantes de actividad nerviosa simpática en exceso o sin ellas. Es probable que esta interrupción de forma brusca represente un incremento repentino de la liberación de catecolaminas, al desaparecer el estado previo de inhibición. Metildopa Desde principios de la década de 1960 a finales de la de 1970, cuando se introdujeron los β-bloqueantes, la metildopa era el segundo fármaco más popular (después de los diuréticos) para tratar la hipertensión. La metildopa es el derivado α-metilado de la dopa, el precursor natural de la dopamina y la NA. Su mecanismo de acción consiste en la formación de metilnoradrenalina, que actúa como un potente agonista de los receptores α-adrenérgicos en el SNC ( Van Zwieten, 1999 ). Eficacia antihipertensiva El efecto máximo del fármaco se observa aproximadamente 4 h después de una dosis oral de metildopa, aunque persiste cierto efecto durante un período de hasta 24 h. En la mayoría de los pacientes, el tratamiento se debe iniciar con 250 mg dos veces al día, y la posología diaria se puede aumentar hasta un máximo de 3,0 g en una pauta dos veces al día. En los pacientes con insuficiencia renal hay que reducir la dosis a la mitad. Efectos secundarios Además de los efectos sedantes previstos, la hipotensión postural y la retención de líquidos, con metildopa pueden producirse: la alteración de la función reticuloendotelial ( Kelton, 1985 ) y una serie de efectos secundarios autoinmunitarios, tales como fiebre y disfunción hepática. La disfunción hepática suele desaparecer cuando se suspende el fármaco, pero se habían contabilizado en 1975 al menos 83 casos de hepatotoxicidad grave ( Rodman y cols., 1976 ), con una lesión parenquimatosa difusa similar a la hepatitis activa crónica autoinmunitaria ( Lee, 1995 ). La alteración del rendimiento psicométrico ( Johnson y cols., 1990 ) y la reducción selectiva de la actividad motora de las vías respiratorias superiores ( Lahive y cols., 1988 ) pueden no ser evidentes hasta que se interrumpe el fármaco. Globalmente, en estudios extensos, el número y la diversidad de las reacciones adversas a metildopa son impresionantes ( Webster y Koch, 1996 ). En vista de sus efectos secundarios singulares y potencialmente graves, se deben emplear otros agonistas α centrales en lugar de metildopa. En Estados Unidos, continúa siendo un fármaco recomendado sólo para el tratamiento de la hipertensión durante la gestación (v. cap. 15).

Figura 7-6. Mecanismos antihipertensivos centrales de diversos tipos de antihipertensivos de acción central. AVLB, porción anterior ventrolateral del bulbo raquídeo; NFS, núcleo del fascículo solitario. (Modificado de Van Zwieten PA. The renaissance of centrally acting antihypertensive drugs. J Hypertens 1999b;17(Suppl 3):S15-S21.) Herramientas de imágenes Guanabenz Guanabenz, una aminoguanidina, actúa como la clonidina y la metildopa, y ocasiona efectos secundarios semejantes. El tratamiento se debe iniciar con 4 mg dos veces al día, con incrementos hasta un total de 64 mg al día. Los efectos secundarios se parecen a los de otros agonistas α centrales y puede sobrevenir un síndrome de abstinencia si el fármaco se suspende bruscamente ( Ram y cols., 1979 ). Guanfacina La guanfacina, otro agonista α2 central selectivo, parece penetrar en el encéfalo con más lentitud y mantiene su efecto antihipertensivo más tiempo que el guanabenz, unas diferencias que se traducen en la administración una vez al día y quizá en menos efectos secundarios en el SNC ( Lewin y cols., 1990 ). Los síntomas de abstinencia son menos comunes que con clonidina ( Wilson y cols., 1986 ). Por estas características, este fármaco es el más atractivo de este grupo de agonistas α2 de acción central. Clonidina La clonidina actúa a nivel central en los receptores α2 y los receptores de imidazolina ( fig. 7-6 ). Cuando se administra por vía oral, la PA empieza a descender en un plazo de 30 min, y el efecto máximo se manifiesta después de 2 a 4 h. La duración del efecto es de 8 a

12 h. La dosis inicial puede ser sólo de 0,075 mg dos veces al día ( Clobass Study Group, 1990 ), con un máximo de 1,2 mg al día. Se han utilizado dosis horarias múltiples de 0,1 a 0,2 mg con el fin de reducir considerablemente la elevada PA ( Houston, 1986 ). Un preparado transdérmico que libera clonidina de modo continuo durante un período de 7 días resulta eficaz y causa efectos secundarios más leves que el tratamiento oral ( Giugliano y cols., 1998 ), pero puede producir una intensa irritación cutánea y efectos secundarios parecidos a los observados con el fármaco oral ( Langley y Heel, 1988 ), tales como hipertensión de rebote al suspenderlo ( Metz y cols., 1987 ). Está disponible en dosis de 0,1, 0,2 y 0,3 mg al día. Efectos secundarios La clonidina y la metildopa comparten los dos efectos secundarios más comunes, la sedación y la sequedad de boca, pero no las alteraciones hematológicas y hepáticas autoinmunitarias inducidas por la metildopa. Puede ser frecuente la depresión de la función de los nódulos sinusal y auriculoventricular (AV), y se han descrito algunos casos de intensa bradicardia ( Byrd y cols., 1988 ). Síndromes de rebote y de supresiónde la medicación Si se suspende bruscamente de manera inadvertida cualquier tratamiento antihipertensivo, se pueden producir varios síndromes de supresión: a) retorno asintomático rápido de la PA a los valores previos al tratamiento, lo que ocurre en la mayoría de los pacientes; b) rebote de la PA más síntomas y signos de hiperactividad simpática, y c) aumento de la PA por encima de los valores previos al tratamiento. Se ha descrito un síndrome de supresión de la medicación, más frecuente con clonidina ( Neusy y Lowenstein, 1989 ), que probablemente refleja un restablecimiento rápido de la secreción de catecolaminas suprimida durante el tratamiento. Los pacientes que han recibido una combinación de un inhibidor adrenérgico central, por ejemplo, clonidina y un β-bloqueante pueden ser particularmente vulnerables si se suspende el inhibidor central y se mantiene el β-bloqueante ( Lilja y cols., 1982 ). Esto provoca un ascenso súbito de las catecolaminas plasmáticas en una situación en que los receptores α periféricos no tienen oposición para provocar vasoconstricción porque los receptores β están bloqueados y no pueden inducir vasodilatación. Si aparece un síndrome de este tipo, se debe reiniciar la clonidina, y los síntomas desaparecerán con rapidez. Si es necesario, el labetalol disminuye con eficacia una PA muy elevada ( Mehta y Lopez, 1987 ). Otras aplicaciones Se ha comunicado que la clonidina es útil en numerosos trastornos que pueden acompañar a la hipertensión, tales como: Síndrome de las piernas inquietas ( Wagner y cols., 1996 ). Abstinencia de opiáceos ( Bond, 1986 ). Sofocos menopáusicos ( Pandya y cols., 2000 ). Diarrea por neuropatía diabética ( Fedorak y cols., 1985 ). Hiperactividad nerviosa simpática en pacientes con cirrosis alcohólica ( Esler y cols., 1992 ). Protección perioperatoria de los pacientes con alto riesgo de episodios coronarios ( Wallace y cols,. 2004 ). Agonistas de los receptores imidazolínicos No comercializados en Estados Unidos, pero utilizados en otros países, la monoxidina y la rilmenidina son dos fármacos de acción central cuyo lugar principal de acción es el receptor de imidazolina localizado en la porción ventrolateral anterior del bulbo raquídeo, donde los receptores α2 son menos abundantes ( fig. 7-6 ) ( Van Zwieten, 1999 ). Estos fármacos reducen con eficacia la actividad simpática ( Esler y cols., 2004 ) y pueden disminuir la resistencia a la insulina, por lo que se están empleando en pacientes con síndrome metabólico ( Sharma y cols., 2004 ), con menos sedación y sequedad de boca que con clonidina y agonistas α2 selectivos. Inhibidores adrenérgicos periféricos Reserpina

Descrita por primera vez como un antihipertensivo eficaz en la década de 1940 ( Bhatia, 1942 ), la reserpina adquirió popularidad en las décadas de 1960 y 1970, pero se ha utilizado cada vez menos porque como fármaco genérico barato no tiene gancho publicitario y, además, cuando se usa en dosis altas provoca depresión, ganándose una mala reputación. La reserpina, uno de los muchos alcaloides de la serpentaria india Rauwolfia serpentine, se absorbe con facilidad en el intestino, es captada con rapidez por el tejido con lípidos y se une a zonas implicadas en el almacenamiento de aminas biógenas. Sus efectos se inician con lentitud y son persistentes, por lo que sólo se requiere una dosis al día. La reserpina bloquea el transporte de NA a sus gránulos de depósito, de forma que se dispone de menos neurotransmisor cuando se estimulan los nervios adrenérgicos, lo que se traduce en una reducción de la resistencia vascular periférica. También disminuyen las catecolaminas en el encéfalo, lo que explicaría los efectos sedantes y depresores del fármaco, y en el miocardio, lo que puede disminuir el gasto cardíaco y originar una ligera bradicardia. Eficacia antihipertensiva En sí misma, la reserpina tiene una potencia antihipertensiva limitada, que induce una disminución media de sólo 3/5 mm Hg; en combinación con una tiazida, la reducción fue en promedio de 14/11 mm Hg ( VA Cooperative Study, 1962 ). Es igual de eficaz que otros fármacos ( Krönig y cols., 1997 ) e induce una regresión significativa de la HVI ( Horn y cols., 1997 ). Con un diurético, tan sólo 0,05 mg una vez al día proporcionan la mayor parte del efecto antihipertensivo de 0,25 mg y se asocian a menos letargo e impotencia ( Participating VA Medical Centers, 1982 ). Efectos secundarios Los efectos secundarios, relativamente infrecuentes con dosis adecuadamente bajas ( Prisant y cols., 1991 ), consisten en congestión nasal, aumento de la secreción gástrica de ácido, lo que rara vez puede activar una úlcera, y depresión del SNC, lo que puede simplemente tranquilizar a un paciente aprensivo y rara vez es suficientemente intensa para originar una depresión grave. Guanetidina En un tiempo, la guanetidina se utilizó con frecuencia porque requiere sólo una dosis al día y tiene una estrecha relación dosis-respuesta, por lo que produce un efecto en casi todos los pacientes. La PA disminuye ligeramente en decúbito supino pero mucho más en posición erecta, porque se atenúa la respuesta vasoconstrictora normal a la postura ( Goldberg y Raftery, 1976 ). A medida que se ha dispuesto de otros fármacos eficaces con menos efectos secundarios, el uso de la guanetidina prácticamente ha desaparecido. Sulfato de guanadrel Pariente cercano de la guanetidina, el sulfato de guanadrel posee casi todos los atributos de este fármaco con una acción de inicio y desaparición más cortos, lo que disminuye la frecuencia de efectos secundarios y aumenta la tolerabilidad ( Owens y Dunn, 1988 ). α-bloqueantes Los bloqueantes α1 selectivos han tenido una cuota relativamente pequeña del mercado global de los antihipertensivos en Estados Unidos y como consecuencia del ensayo ALLHAT ( ALLHAT Officers, 2000 ), en la actualidad se utilizan en este país casi exclusivamente para el alivio del prostatismo. Mecanismo de acción Los α-bloqueantes no selectivos fenoxibenzamina y fentolamina se emplean casi exclusivamente en el tratamiento médico del feocromocitoma, porque tienen sólo una eficacia mínima en la hipertensión primaria (v. cap. 12). Después de identificar los dos principales subtipos de receptores α —los α1 postsinápticos y α2 presinápticos—se reconoció que la prazosina actuaba como un antagonista competitivo de los receptores α1 postsinápticos, un efecto compartido por la doxazosina y la terazosina ( fig. 7-7 ). Estos fármacos bloquean la activación de los receptores α1 postsinápticos por catecolaminas circulantes o liberadas de modo neural, lo que provoca la disminución de la resistencia periférica sin modificaciones importantes del gasto cardíaco. Los receptores α2 presinápticos permanecen abiertos, con capacidad de unirse al neurotransmisor y, por tanto, de inhibir la liberación de NA adicional merced a un mecanismo directo de retroalimentación negativa. Esta inhibición de la liberación de NA explica la menor frecuencia de taquicardia, el incremento del gasto cardíaco y el aumento de las concentraciones de renina que caracterizan la respuesta a los fármacos que bloquean el receptor α2 presináptico y el receptor α1 postsináptico (p. ej., fentolamina). Pese a este bloqueo selectivo, no resultan afectadas las respuestas neurales al estrés y el ejercicio, y el reflejo barorreceptor se mantiene activo. Junto con estos atributos deseables puede haber otras acciones que disminuyen la utilidad de los α-bloqueantes: relajan el lecho venoso y,

al menos inicialmente, pueden afectar al lecho vascular visceral más que al lecho vascular periférico, y la acumulación posterior de sangre en las vísceras podría explicar la propensión a la hipotensión de primera dosis observada con prazosina de acción rápida ( Saxena y Bolt, 1986 ). Es frecuente en la retención de volumen, tal vez porque las concentraciones de renina y aldosterona se suprimen menos que con otros fármacos antiadrenérgicos ( Webb y cols., 1987 ).

Figura 7-7. Visión esquemática de la acción de bloqueantes postsinápticos selectivos. Al bloquear el receptor adrenérgico en el músculo liso vascular, se inhibe la vasoconstricción inducida por catecolaminas. No se bloquea el receptor α2 -adrenérgico de la membrana neuronal; por tanto, se mantiene la inhibición de la liberación adicional de noradrenalina por el corto mecanismo de retroalimentación. Herramientas de imágenes La prazosina se absorbe con rapidez, alcanza concentraciones sanguíneas máximas en 2 h y su semivida plasmática es de 3 h aproximadamente. La terazosina y la doxazosina son menos liposolubles y tienen una afinidad del 50 % o menor por los receptores α1 en comparación con la prazosina. Por consiguiente, inducen un descenso inicial más lento y menos profundo de la PA, en particular después de ponerse en pie, que la prazosina. La tamsulosina produce un bloqueo menos intenso de los receptores α1 en los vasos sanguíneos que en la próstata ( Harada y cols., 2000 ). Este fármaco no está autorizado para el tratamiento de la hipertensión. Se ha relacionado con la aparición de acontecimientos adversos oftalmológicos graves ( Bell y cols., 2009 ). Eficacia antihipertensiva La eficacia antihipertensiva de la doxazosina y la terazosina es equivalente a la de los diuréticos, β-bloqueantes, IECA y AC ( Achari y cols., 2000 ). Los fármacos son igual de útiles en pacientes de raza negra y de otras razas ( Batey y cols., 1989 ) y en los ancianos ( Cheung y cols., 1989 ). En el estudio ASCOT se ha demostrado que la adición de doxazosina controla con eficacia la hipertensión en pacientes resistentes a dos o más fármacos de otro tipo ( Chapman y cols., 2008 ). La dosis inicial debe ser de 1 mg, que se aumentará lentamente hasta conseguir el descenso deseado de la PA, con una dosis diaria total de hasta 20 mg. Los α-bloqueantes se pueden administrar a la hora de acostarse para producir una mayor disminución nocturna de la PA y un efecto máximo sobre el ascenso de la PA al principio de la mañana, que está implicado en la mayor incidencia de episodios

cardiovasculares en esas horas ( Matsui y cols., 2008 ). Otras aplicaciones Función genitourinaria Se ha comprobado que la doxazosina, la tamsulosina y la terazosina alivian de forma excelente los síntomas obstructivos de la hipertrofia benigna de próstata (HBP) ( Schwinn y cols., 2004 ). La combinación de doxazosina y el inhibidor de la 5-reductasa finasterida retrasó la progresión clínica de la HBP más que cualquiera de los fármacos por separado ( McConnell y cols., 2003 ). En el ensayo TOMHS, en el que se utilizó un representante de cada una de las cinco clases principales de antihipertensivos, únicamente la doxazosina redujo la incidencia de impotencia por debajo de la observada con placebo ( Grimm y cols., 1997 ). Efectos metabólicos beneficiosos Se ha comprobado repetidas veces que los bloqueantes α1 mejoran el perfil lipídico ( Hirano y cols., 2001 ) y la sensibilidad a la insulina ( Lithell, 1996 ). Experiencia de ALLHAT A pesar de estas características en general atractivas, la interrupción del grupo de doxazosina de ALLHAT ( ALLHAT Officers, 2000 ) debido a la elevada incidencia de insuficiencia cardíaca ha reducido el uso de los α-bloqueantes ( Stafford y cols., 2004 ). Ni la mortalidad de origen cardiovascular ni la mortalidad global aumentaron en el grupo de doxazosina, lo que indica que el incremento de dos veces de la insuficiencia cardíaca probablemente no fuese de carácter grave. La experiencia de ALLHAT indica con claridad la necesidad de utilizar un diurético con un α-bloqueante para el tratamiento de la hipertensión, sobre todo en los pacientes con HVI u otros factores de riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) ( Matsui y cols., 2008 ). Los α-bloqueantes continúan siendo útiles como tratamiento complementario de pacientes con hipertensión resistente y son el tratamiento inicial preferido para muchos pacientes hipertensos con hipertrofia benigna de próstata. Efectos secundarios Se puede observar hipotensión postural, que sobreviene en 30 a 90 min, sobre todo en pacientes con hipovolemia que reciben prazosina de acción corta ( Stokes y cols., 1977 ). En general, el problema se puede evitar iniciando el tratamiento con una dosis pequeña y asegurándose de que el paciente no presenta hipovolemia como consecuencia del tratamiento diurético. En las mujeres, los α-bloqueantes pueden causar incontinencia urinaria ( Marshall y Beevers, 1996 ). β-bloqueantes Durante muchos años, los β-bloqueantes han sido los segundos antihipertensivos más populares después de los diuréticos. Aunque no son más eficaces que otros antihipertensivos y pueden, en ocasiones, provocar efectos secundarios graves, ofrecen la ventaja especial de mejorar una serie de enfermedades concomitantes. En vista de su capacidad demostrada de conferir cardioprotección secundaria después de un infarto agudo de miocardio, se esperaba que proporcionasen una protección primaria especial también contra los episodios coronarios iniciales. Esta esperanza sigue sin cumplirse. Por el contrario, los β-bloqueantes no han conseguido reducir los infartos de miocardio más que otras clases y protegen menos frente a los ictus ( Liu y cols., 2009 ). En palabras de Messerli y cols., ya en 1998 : «Ha llegado el momento de admitir que los β-bloqueantes ya no se deben considerar un tratamiento de primera línea adecuado en la hipertensión no complicada». Esto es particularmente cierto en el caso del más popular, atenolol ( Lindholm y cols., 2005 ). No obstante, los efectos beneficiosos probados de los β-bloqueantes en los pacientes con enfermedad coronaria (sobre todo después de un infarto agudo de miocardio) o ICC son una garantía de que estos fármacos se seguirán utilizando habitualmente. Mecanismo de acción Estos fármacos son químicamente parecidos a los agonistas β y entre sí ( fig. 7-8 ). La inhibición competitiva de los receptores βadrenérgicos por los β-bloqueantes produce numerosos efectos en funciones que regulan la PA, tales como reducción del gasto cardíaco, disminución de la liberación de renina, quizá reducción del flujo nervioso simpático central y bloqueo presináptico que inhibe la liberación de catecolaminas. Los efectos hemodinámicos parecen cambiar con el tiempo. El gasto cardíaco suele disminuir de manera inmediata (salvo con pindolol, de elevada actividad simpaticomimética intrínseca [ASI]) y se mantiene persistentemente bajo; por otro lado, la resistencia periférica suele aumentar a corto plazo pero desciende a la normalidad (o se normaliza) con el tiempo ( Man in’t Veld y cols., 1988 ).

Diferencias farmacológicas Desde la introducción del propranolol en 1964 ( Balck y cols., 1964 ), se han sintetizado una serie de fármacos parecidos; alrededor de 20 están comercializados en todo el mundo, 12 en Estados Unidos. Los diversos β-bloqueantes se pueden clasificar de una manera práctica por su selectividad relativa por los receptores β1 (primordialmente en el corazón) y la presencia de ASI, también denominada actividad agonista parcial, y su liposolubilidad ( fig. 7-9 ) ( tabla 7-4 ). Además, dos fármacos (labetalol y carvedilol) ejercen efectos α y βbloqueantes, y uno (nebivolol) vasodilata al aumentar el óxido nítrico (NO). Se considerarán por separado.

Figura 7-8. Estructura del propranolol y del agonista β isoprenalina. Herramientas de imágenes Liposolubilidad Los que son más liposolubles (lipófilos) suelen captarse y metabolizarse ampliamente en el hígado. Como ejemplo, con propranolol y metoprolol por vía oral, hasta el 70 % se elimina en el primer paso de la sangre portal a través del hígado. Por tanto, la biodisponibilidad de estos β-bloqueantes es menor después de la administración oral que de la administración intravenosa. Fármacos como el nadolol, que es mucho menos liposoluble (lipófobo), eluden el metabolismo hepático y se excretan principalmente por los riñones sin modificar. Como consecuencia, su semivida plasmática y su acción son mucho más duraderas. Cardioselectividad por los receptores β1 Todos los β-bloqueantes existentes en la actualidad antagonizan competitivamente los receptores β1 cardíacos, pero varían en su grado de bloqueo de los receptores β2 en tejidos extracardíacos. La suposición de que un fármaco con cardioselectividad relativa tiene

automáticamente menos probabilidades de causar efectos secundarios se debe cuestionar atendiendo a las siguientes consideraciones: reconocer que ningún β-bloqueante tiene una cardioselectividad pura, sobre todo en dosis altas, y cuando se necesitan grandes concentraciones de catecoles endógenos, como durante una crisis de asma, incluso grados mínimos de bloqueo β2 con un fármaco cardioselectivo como el bisoprolol puede causar trastornos ( Haffner y cols., 1992 ). Por otro lado, en presencia de algunas enfermedades concomitantes, como la migraña y el temblor, puede ser preferible un efecto antagonista β2 no selectivo. Actividad simpaticomimética intrínseca De los β-bloqueantes disponibles en Estados Unidos, el pindolol y, en menor grado, el acebutolol tienen ASI, lo que supone que incluso en concentraciones que ocupan por completo los receptores β, el efecto biológico es menor que el de un agonista completo. Al comentar los estudios de pacientes con insuficiencia cardíaca que recibieron distintos β-bloqueantes ( Go y cols., 2008 ; Kramer y cols., 2008 ), Pitt (2008) afirma: «Muchos médicos estarán tentados de considerar los β-bloqueantes como clase y usar el más barato entre ellos. No obstante, hay que saber que existen varias diferencias entre β-bloqueantes que son mayores que las que se observan con otros fármacos que son eficaces en la insuficiencia cardíaca, como los inhibidores de la ECA, los ARA o los antagonistas de la aldosterona. Entre esas diferencias se pueden citar la selectividad por los receptores B2 y α-adrenérgicos, la lipofilia y la penetración en la barrera hematoencefálica, la duración de acción y la presencia de propiedades como vasodilatación y actividad antiarrítmica de tipo 3».

Figura 7-9. Clasificación de los β-bloqueantes basada en la cardioselectividad y la actividad simpaticomimética intrínseca. En cursiva figuran los fármacos no autorizados en Estados Unidos para el tratamiento de la hipertensión. ASI, actividad simpaticomimética intrínseca. Herramientas de imágenes

Fármaco

Acebutolol

Selectividad β1

+

Bloqueo Dosis diaria Actividadsimpaticomiméticaintrínseca α Liposolubilidad habitual(frecuencia)

+

-

+

200-1 200 mg (1)

Atenolol

++

-

-

-

25-100 mg (2)

Betaxolol

++

-

-

-

5-40 mg (1)

Bisoprolol

+++

-

-

+

2,5-20 mg (1)

Bucindolol

-

-

-

+

50-200 mg

Carteolol

-

+

-

-

2,5-10 mg (1)

Carvedilola

-

-

+

+++

12,5-50 mg (2)

Celiprolol

++

+

-

-

200-400 mg (1)

Esmolol

++

-

-

-

25-300 µg/kg/min i.v.

Labetalola

-

-

+

++

200-1 200 mg (2)

Metoprolol

++

-

-

++

50-200 mg (2, 1)

-

-

-

-

20-240 mg (1)

Nebivolola

++

-

-

++

5-10 mg (1)

Penbutolol

-

+

-

+++

10-20 mg (1)

Pindolol

-

+++

-

++

10-60 (2)

Propranolol

-

-

-

+++

40-240 mg (2, 1)

Timolol

-

-

-

++

10-40 mg (2)

Nadolol

a

Vasodilatador.

Los signos +, ++ y +++ indican la magnitud del efecto en varias propiedades; - indica ausencia de efecto.

Eficacia antihipertensiva En las dosis habituales prescritas ( tabla 7-4 ), los diversos β-bloqueantes tienen una eficacia antihipertensiva equivalente que, según las mediciones de la PA que se obtienen en la arteria humeral (periferia), es equivalente a la de las otras clases farmacológicas. Pero el tratamiento con β-bloqueantes no reduce el ictus tan bien como otras clases, hasta un 19 % menos ( Lindholam y cols., 2005 ). Se han

propuesto tres razones para esta diferencia. La primera es la eficacia del atenolol, el β-bloqueante más utilizado, durante menos de 24 h a pesar de lo cual se administra una vez al día en todos los estudios. Las otras dos razones se refieren a que la presión central (aórtica) que se alcanza con β-bloqueantes es mayor que la que se alcanza con fármacos vasodilatadores, es decir, con todas las demás clases de fármacos antihipertensivos, a pesar de que se consigan efectos similares a nivel periférico. El segundo culpable es la bradicardia, que aumenta el trabajo cardíaco para mantener el gasto cardíaco total ( Bangalore y cols., 2008 ). La tercera se refiere a la vasoconstricción periférica inducida por la acción β-bloqueante, que hace que la onda de pulso golpee al corazón durante la sístole con el aumento del trabajo cardíaco consecuente para superar la presión central, que es más alta. Con los vasodilatadores, la onda de pulso regresa incluso más lentamente, aumentando la presión durante la diástole y aumentando la perfusión coronaria sin aumentar el trabajo cardíaco. Esta diferencia se demostró en el subestudio CAFE del estudio ASCOT (CAFE Investigators, 2006) y se ha validado posteriormente ( Mackenzie y cols., 2009 ). Otras aplicaciones Enfermedad coronaria ( Snow y cols., 2004 ). Postinfarto de miocardio ( Bangalore y cols., 2007a ). Insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica ventricular izquierda ( Kramer y cols., 2008 ). Miocardiopatía hipertrófica ( Spirito y cols., 1997 ). Insuficiencia mitral grave ( Varadarajan y cols., 2008 ). Tratamiento vasodilatador directo ( Zacest y cols., 1972 ). Ansiedad y estrés ( Fogari y cols., 1992 ). Efectos secundarios Los más frecuentes en los pacientes que reciben β-bloqueantes son: Fatiga ( Ko y cols., 2002 ). Disminución de la capacidad de esfuerzo ( Vanhees y cols., 2000 ). Aumento de peso ( Messerli y cols., 2007 ). Empeoramiento de la sensibilidad a la insulina ( Lithell, 1996 ). Aparición de diabetes ( Gress y cols., 2000 ). Aumento de los triglicéridos séricos y disminución del colesterol HDL ( Kasiske y cols., 1995 ). Ligero incremento del potasio sérico ( Traub y cols., 1980 ). Aumento de la tasa de suicidios ( Sørensen y cols., 2001 ). Empeoramiento de la psoriasis ( Savola y cols., 1987 ). Otros dos grupos de pacientes pueden experimentar problemas especiales: los diabéticos que reciben insulina, los cuales son propensos a la hipoglucemia, y los pacientes con enfermedad coronaria. Por lo que se refiere a los diabéticos, las respuestas de hipoglucemia —tanto los síntomas como las variaciones hormonales contrarreguladoras que elevan la glucemia— están mediadas principalmente por la adrenalina, sobre todo en los sujetos dependientes de insulina porque también suelen ser deficitarios en glucagón. Si estos pacientes experimentan hipoglucemia, el bloqueo β retrasa la recuperación de la glucemia. El único síntoma de hipoglucemia puede ser la sudoración, que posiblemente aumenta con el β-bloqueante ( Molnar y cols., 1974 ). Los pacientes con enfermedad coronaria que suspenden un tratamiento prolongado con β-bloqueantes pueden experimentar un síndrome de supresión consistente en aumento de angina, infarto o muerte súbita ( Teichert y cols., 2007 ). Es probable que estos episodios isquémicos reflejen el fenómeno de hipersensibilidad: el número de receptores β aumenta en respuesta al bloqueo funcional de los receptores por el β-bloqueante; cuando el β-bloqueante se suspende y ya no ocupa los receptores, el mayor número de estos queda expuesto súbitamente a catecolaminas endógenas, lo que se traduce en una mayor respuesta agonista α para una concentración concreta

de catecoles. Los hipertensos, con una elevada frecuencia de aterosclerosis coronaria subyacente, pueden ser particularmente vulnerables a este tipo de síndrome de supresión; así pues, cuando se suspenden los fármacos, su dosis se debe reducir a la mitad cada 2 o 3 días, y la medicación se debe interrumpir después de la tercera reducción. No se ha observado de una manera constante o significativa que los siguientes efectos secundarios sean más frecuentes con los βbloqueantes: Depresión ( Ko y cols., 2002 ). Disfunción sexual ( Ko y cols., 2002 ). Deterioro cognitivo ( Perez-Stabla y cols., 2000 ). Empeoramiento de la vasculopatía periférica ( Radack y Deck, 1991 ). Empeoramiento de enfermedad reactiva de las vías respiratorias o de neumopatía obstructiva de carácter leve a moderado ( Prichard y Vallance, 2004 ). Además, mirando el lado positivo, los β-bloqueantes pueden reducir la excreción urinaria de calcio ( Ling y cols., 1994 ) y, en consecuencia, disminuir el riesgo de fracturas ( Schlienget y cols., 2004 ). β-bloqueantes vasodilatadores En esta categoría he incluido un fármaco antiguo (labetalol) cuyas propiedades vasodilatadoras derivan de su potente bloqueo 1, un fármaco más moderno (carvedilol) con escasa actividad bloqueante α pero sobre todo con una acción vasodilatadora directa, y uno (nebivolol) que es un bloqueante β1 fuertemente selectivo que actúa generando NO. Labetalol El labetalol es un bloqueante no selectivo de los receptores β1 y β2 que tiene también acción bloqueante de α en una proporción 4 a 1. Es un antihipertensivo eficaz cuando se administra dos veces al día; mantiene un buen control de la presión durante 24 h y amortigua el ascenso matutino de la PA ( Ruilope, 1994 ). Las dosis iniciales habituales son 100 mg dos veces al día y la dosis diaria máxima, 1 200 mg. El labetalol se ha empleado por vía oral e intravenosa para tratar urgencias hipertensivas, tales como la hipertensión posquirúrgica ( Lebel y cols., 1985 ) y la disección aórtica aguda ( Grubb y cols., 1987 ). Se ha utilizado con éxito para tratar la hipertensión durante la gestación ( Pickles y cols., 1992 ). Efectos secundarios La hipotensión ortostática sintomática es el efecto secundario más frecuente, que se produce más a menudo durante el tratamiento inicial con dosis altas. Se han observado otros efectos adversos, como intenso prurito del cuero cabelludo, incapacidad para eyacular ( Goa y cols., 1989 ) y broncospasmo ( George y cols., 1985 ). En algunos pacientes aumenta el título de anticuerpos antinucleares y antimitocondriales; aunque no se ha descrito un síndrome de lupus sistémico, se han registrado erupciones cutáneas liquenoides ( Goa y cols., 1989 ). Quizá el efecto secundario más grave del labetalol es la hepatotoxicidad: se han registrado al menos tres muertes ( Clark y cols., 1990 ). Como consecuencia de ello, se ha añadido una advertencia en el prospecto estadounidense que indica que «la lesión hepática puede ser lentamente progresiva a pesar de la presencia de síntomas mínimos. Se deben realizar los análisis oportunos ante el primer síntoma o signo de disfunción hepática». En concordancia con su efecto α-bloqueante, el labetalol tiene menos efectos adversos en los lípidos que los β-bloqueantes ( Lardinois y Neuman, 1988 ). Carvedilol Este β-bloqueante no selectivo de la «tercera» generación con sólo una décima parte de actividad α-bloqueante se ha utilizado sobre todo para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. También está autorizado para la hipertensión. Aparte de su ligero efecto α-bloqueante, el carvedilol vasodilata al aumentar la generación de NO endógeno por las células endoteliales ( Kalinowski y cols., 2003 ). Como sucede con el labetalol, la PA desciende sin disminución del gasto cardíaco, pero con reducción de la

resistencia periférica ( Dupont y cols., 1987 ). En dosis iniciales de 6,25 mg dos veces al día, que se pueden aumentar a 25 mg dos veces al día, el carvedilol es equivalente a 50 a 200 mg de metoprolol dos veces al día ( Bakris y cols., 2004 ). Actualmente se comercializa una formulación de administración una vez al día. Se ha observado que el carvedilol mejora la supervivencia de los pacientes con diversos grados de ICC respecto al metoprolol ( PooleWilson y cols., 2003 ), incluso aquellos con baja presión sistólica ( Rouleau y cols., 2004 ), al tiempo que preserva mejor la función renal ( Di Lenarda y cols., 2005 ). A diferencia de los β-bloqueantes tradicionales, el carvedilol no empeora la sensibilidad a la insulina ni tiene un efecto tan adverso sobre los lípidos ( Bakris y cols., 2004 ; Torp-Pedersen y cols., 2007 ). Nebivolol Este fármaco, que ha sido aprobado en Estados Unidos hace muy poco tiempo, es el bloqueante β1 más selectivo de esta familia. Sus efectos están mediados por la síntesis y liberación de NO, paralelamente a su efecto antioxidante complementario ( Ignarro, 2004 ). El nebivolol puede ser particularmente eficaz en el tratamiento de los ancianos con HSA. Además de reducir la rigidez aórtica, al igual que otros β-bloqueantes, también reduce la amplificación de la presión sistólica central al reducir la onda de reflexión procedente de la periferia ( Dhakam y cols., 2008 ; Mahmud y Feely, 2008 ). Volver al principio VASODILATADORES DIRECTOS En esta categoría hemos añadido los nitratos a los fármacos que vasodilatan al entrar en las células musculares lisas vasculares. Esto contrasta con los que vasodilatan de otras formas, como inhibiendo los mecanismos vasoconstrictores hormonales (p. ej., IECA), impidiendo la entrada de calcio en las células que inician la constricción (p. ej., AC) o bloqueando la vasoconstricción mediada por los receptores α (p. ej., bloqueantes α1 ). Los diversos vasodilatadores difieren considerablemente en potencia, mecanismo de acción y actividades relativas en arterias y venas ( tabla 7-5 ). Los vasodilatadores directos intravenosos se estudian en el capítulo 8 . Hidralazina La hidralazina se introdujo a principios de la década de 1950 ( Freis y cols., 1953 ), pero se usaba poco por su activación del sistema nervioso simpático. Se empezó a utilizar más en la década de 1970, cuando se demostró la lógica de un tratamiento triple: diurético, inhibidor adrenérgico y vasodilatador directo ( Zacest y cols., 1972 ). Sin embargo, su uso volvió a disminuir con la introducción de los nuevos vasodilatadores.

Fármaco

Acción relativaen arterias (A) o venas (V)

Directos

Hidralazina

A >> V

Minoxidil

A >> V

Nitroprusiato

A+V

Diazóxido

A>V

Nitroglicerina

V>A

Antagonistas del calcio

A >> V

IECA

A>V

α-bloqueantes

A+V

>, mayor que; >>, mucho mayor que; +, igual o ambos. IECA, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina.

La hidralazina actúa directamente relajando el músculo liso de las paredes de las arteriolas periféricas, más los vasos de resistencia que los de capacitancia, con lo cual reduce la resistencia periférica y la PA ( Saxena y Bolt, 1986 ). Coincidiendo con la vasodilatación periférica, la frecuencia cardíaca, el volumen sistólico y el gasto cardíaco aumentan, lo que traduce un incremento reflejo mediado por los barorreceptores de la descarga simpática ( Lin y cols., 1983 ) y una estimulación directa del corazón ( Khatri y cols., 1977 ). Además, la hiperactividad simpática y el descenso de la PA aumentan la liberación de renina, lo que contrarresta el efecto vasodilatador y probablemente se añade a la retención reactiva de sodio que acompaña a la disminución de la PA ( fig. 7-10 ). Por consiguiente, la hidralazina se administra junto con un β-bloqueante y un diurético en el tratamiento de la hipertensión más grave. La hidralazina debe iniciarse habitualmente en una dosis de 25 mg dos veces al día. Es probable que la dosis máxima deba limitarse a 200 mg al día para reducir las probabilidades de un síndrome seudolúpico y porque dosis mayores rara vez tienen un efecto beneficioso adicional. La inactivación de la hidralazina requiere acetilación en el hígado por la enzima N-acetiltransferasa. El grado de actividad de esta enzima está determinado genéticamente, y los acetiladores rápidos necesitan dosis mayores que los lentos para conseguir un efecto equivalente ( Ramsay y cols., 1984 ). Perry (1973) demostró que los pacientes que experimentan toxicidad seudolúpica suelen ser acetiladores lentos y, por tanto, están expuestos al fármaco más tiempo.

Figura 7-10. Efectos primarios y secundarios del tratamiento vasodilatador en la hipertensión esencial y forma en que el tratamiento con diuréticos y β-bloqueantes puede superar los efectos secundarios adversos. (Modificado de Koch-Weser J. Vasodilator drugs in the

treatment of hypertension. Arch Intern Med. 1974;133:1017-27.) Herramientas de imágenes Efectos secundarios Se observan tres tipos de efectos secundarios: los originados por activación simpática refleja, los debidos a reacción seudolúpica y los ocasionados por problemas inespecíficos. Se deben anticipar y prevenir las cefaleas, la rubefacción y la taquicardia mediante el uso concomitante de inhibidores adrenérgicos. El fármaco se debe administrar con precaución a los pacientes con enfermedad coronaria y se debe evitar en los pacientes con aneurisma aórtico disecante o hemorragia cerebral reciente, en vista de su tendencia a aumentar el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo cerebral (FSC). Perry (1973) describió por primera vez la reacción seudolúpica. Observó una reacción febril precoz, parecida a la enfermedad del suero, en 11 pacientes y toxicidad tardía en 44, semejante al lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide. Estos síntomas casi siempre desaparecían cuando se suspendía el tratamiento o se reducía la dosis. El síndrome seudolúpico es claramente dependiente de la dosis ( Cameron y Ramsay, 1984 ). Otros efectos secundarios de la hidralazina consisten en anorexia, náuseas, vómitos y diarrea; efectos menos frecuentes son parestesias, temblor y calambres musculares. Una posible desventaja adicional de la hidralazina y otros vasodilatadores directos es su incapacidad para reducir la HVI cuando se administran en monoterapia, probablemente por su intensa estimulación de la actividad nerviosa simpática ( Leenen y cols., 1987 ). Minoxidil Más potente que la hidralazina, el minoxidil se ha convertido en un pilar del tratamiento de la hipertensión grave asociada a insuficiencia renal (v. cap. 9). Su tendencia a favorecer el crecimiento del pelo impide su uso en muchas mujeres, pero este efecto se ha aprovechado para la calvicie masculina como pomada tópica. El minoxidil induce relajación del músculo liso al abrir los canales del potasio cardiovasculares sensibles al ATP, un mecanismo aparentemente singular entre los vasodilatadores comercializados en Estados Unidos, pero similar al modo de acción de diversos fármacos que abren los canales del potasio (p. ej., nicorandil) ( Ito y cols., 2004 ). Como el minoxidil es más potente y tiene una acción más duradera que la hidralazina, induce diversas reacciones por vasodilatación arteriolar directa en un grado incluso mayor. Así pues, se necesitan en la mayoría de los pacientes dosis altas de potentes diuréticos del asa y bloqueantes adrenérgicos (v. fig. 7-10 ). Cuando se emplea con diuréticos e inhibidores adrenérgicos, el minoxidil controla la hipertensión en más del 75 % de los pacientes cuya enfermedad es resistente a múltiples fármacos ( Sica, 2004 ). Se puede administrar una vez al día en una posología de 2,5 a 80 mg. Efectos secundarios El efecto secundario más frecuente, observado casi en el 80 % de los pacientes, es el hirsutismo, que comienza como un pelo bastante fino en la cara y prosigue como un pelo grueso que crece en todas partes. Este problema está relacionado aparentemente con la vasodilatación producida por el fármaco y no con efectos hormonales. El pelo desaparece gradualmente cuando se suspende el fármaco ( Kidwai y George, 1992 ). Aparte de la expansión de volumen generalizada, se producen derrames pericárdicos en un 3 % de los pacientes tratados con minoxidil ( Martin y cols., 1980 ). Nitratos Los nitratos, nitroglicerina ( Willmot y cols., 2006 ) y nitrato de isosorbida oral ( Stokes y cols., 2005 ), a causa de sus propiedades vasodilatadoras como factor exógeno de relajación derivado del endotelio (NO), también se pueden utilizar como antihipertensivos. Stokes y cols. (2005) observaron que el mononitrato de isosorbida disminuía la PA sistólica en una media de 16 mm Hg sin ejercer un efecto significativo sobre la PA diastólica en 16 pacientes de edad avanzada con hipertensión sistólica resistente. La presión diferencial descendió 13 mm Hg y el índice de potenciación, una medición de la reflexión de la onda del pulso, disminuyó un 25 %. No pareció desarrollarse tolerancia. A pesar del atractivo de esta modalidad para el tratamiento de la hipertensión sistólica, la falta de un promotor comercial que evalúe un fármaco genérico en un extenso ensayo clínico limita sobremanera las probabilidades de que un nitrato disponible actualmente sea aprobado como antihipertensivo.

Volver al principio ANTAGONISTAS DEL CALCIO Los AC se introdujeron como fármacos antianginosos en la década de 1970 y como antihipertensivos en la de 1980. Su uso aumentó con rapidez hasta convertirse en el segundo grupo de fármacos más popular utilizado por los médicos estadounidenses para el tratamiento de la hipertensión a principios de la década del año 2000. Mecanismo de acción Se dispone en la actualidad de tres tipos de AC. Todos ellos interactúan con el mismo canal del calcio, el canal de membrana plasmática sensible al voltaje de tipo L, si bien existen diferencias importantes en su estructura y sus efectos cardiovasculares ( Eisenberg y cols., 2004 ) ( tabla 7-6 ). El diltiazem, una benzodiazepina, y el verapamilo, una fenilalquilamina, son las no dihidropiridinas (no DHP) disponibles actualmente. En concentraciones equivalentes: reducen la frecuencia, inducen vasodilatación, deprimen la contractilidad cardíaca e inhiben la conducción AV. Las dihidropiridinas (DHP) son predominantemente vasodilatadoras y mejoran la función endotelial ( Sugiura y cols., 2008 ). La primera generación, cuyo ejemplo es el nifedipino, tiene efectos moderados en la contractilidad cardíaca. La segunda generación, como el amlodipino, el felodipino y el nicardipino, posee más efecto sobre la dilatación vascular que sobre la contractilidad miocárdica o la conducción cardíaca. Otras dihidropiridinas no están aprobadas todavía en Estados Unidos pero se utilizan en otros países, tales como el benidipino, el cilnidipino, el efonidipino, el lacidipino, el lercanidipino, el manidipino y el nitrendipino. Aunque las principales diferencias se observan entre los AC no DHP y DHP, hay suficientes diferencias entre los numerosos AC DHP para «ser precavidos al suponer que todos los AC DHP autorizados para su administración una vez al día son equivalentes en la duración de su acción y su eficacia antihipertensiva global» ( Meredith y Elliott, 2004 ). Sorprendentemente, algunos AC (felodipino, nimodipino, nifedipino y, en menor grado, amlodipino) presentan actividad antagonista frente a los receptores mineralocorticoides ( Dietz y cols., 2008 ), pero no el diltiazem ni el verapamilo. La mayor parte de los datos se han obtenido in vitro y con dosis bastante altas de AC. En consecuencia, aún se desconoce su relevancia para el efecto antihipertensivo de estos fármacos en la práctica clínica. Activación simpática Una característica farmacológica que puede explicar algunos de los efectos secundarios iniciales de los AC, y que se ha señalado como un posible factor que contribuye a los efectos cardiovasculares adversos de los fármacos de acción corta es su activación del sistema nervioso simpático ( Lindqvist y cols., 2007 ).

Nifedipino

Amlodipino

Diltiazem

Verapamilo

Frecuencia cardíaca

↑

↑/0

↓

↓

Conducción en el nódulo sinoauricular

0

0

↓↓

↓

Conducción en el nódulo auriculoventricular

0

0

↓

↓

Contractilidad del miocardio

↓/0

↓/0

↓

↓↓

Activación neurohormonal

↑

↑/0

↑

↑

Dilatación vascular

↑↑

↑↑

↑

↑

Flujo coronario

↑

↑

↑

↑

↓, disminución; 0, sin cambios; ↑,aumento.

Adaptado de Eisenberg MJ, Brox A, Bestawros AN. Calcium channel blockers: An update. Am J Med 2004;116:35-43.

Grassi y cols. (2003) observaron notables aumentos de la frecuencia cardíaca, de la NA plasmática y el impulso nervioso simpático muscular en el primer día de la toma de dos AC DHP de acción prolongada, felodipino y lercanidipino, que redujeron por igual la PA. Después de 8 semanas de tratamiento diario, que se mantuvo para conseguir reducciones semejantes de la PA, se atenuaron considerablemente los efectos sobre la frecuencia cardíaca, la NA plasmática y el impulso nervioso muscular. Duración de la acción Una de las principales diferencias entre los AC es la duración de su acción. Como se puede ver en la tabla 7-7 , algunos de ellos, como la formulación del verapamilo que tiene eficacia durante 24 h, se presentan en sistemas de liberación especiales; otros, como el amlodipino, tienen duraciones de acción intrínsecamente largas. El inicio lento y la duración prolongada de la acción del amlodipino proporcionan efectos mantenidos incluso si se omiten dosis diarias ( Elliott y cols., 2002 ). Por otra parte, los fármacos de acción corta pueden provocar bruscas disminuciones de la PA, lo que puede desencadenar isquemia coronaria ( Burton y Wilkinson, 2008 ). Estos efectos no se observan con los fármacos de acción prolongada, que disminuyen la PA de una manera gradual y suave ( Eisenberg y cols., 2004 ). Eficacia antihipertensiva Los AC comercializados en la actualidad parecen tener una potencia antihipertensiva semejante. La eficacia relativa en la protección frente a los episodios cardiovasculares importantes de diversos tipos de AC —de acción corta y prolongada, DHP y no DHP— se ha examinado en 12 ensayos aleatorizados y controlados en comparación con las otras tres clases fundamentales de antihipertensivos: diuréticos o β-bloqueantes o IECA ( Eisenberg y cols., 2004 ). Como se observa en la tabla 7-8 , diversos tipos de AC han demostrado tener una eficacia equivalente a la de las otras clases, con la salvedad de los fármacos de acción corta, que han sido mínimamente menos eficaces. No obstante, han conferido menos protección contra la insuficiencia cardíaca pero más protección contra el ictus que otras clases ( Angeli y cols., 2004 ).

Fármaco

Forma y dosis

Amlodipino Comprimido; 2,5-10 mg

Tiempo hasta el efectomáximo (h) Semivida deeliminación (h)

6-12

30-50

Comprimido de liberación inmediata; dosis variable

0,5-1,5

2-5

Comprimido de liberación mantenida; 180-480 mg

6-11

2-5

Felodipino

Comprimido de liberación mantenida; 2,5-10 mg

2,5-5

11-16

Isradipino

Comprimido; 2,5-10 mg

1,5

8-12

0,5-2,0

8

Diltiazema

Nicardipinoa Comprimido de liberación inmediata; 20-40 mg

Comprimido de liberación mantenida; 60-120 mg Nifedipino

Comprimido de liberación inmediata; dosis variable

Comprimido de liberación mantenida; 30-120 mg

Nisoldipino Comprimido de liberación mantenida; 20-40 mg

Verapamiloa Comprimido de liberación inmediata; dosis variable

Comprimido de liberación mantenida; 120-480 mg

?

8

0,5

2

6

7

6-12

7-12

0,5-1,0

4,5-12

4-6

4,5-12

a

También disponible en una formulación intravenosa, con un tiempo hasta el efecto máximo de 5 a 15 min después de la administración.

Factores determinantes de la eficaciaEdad La eficacia antihipertensiva aparentemente mayor de los AC en el anciano podría reflejar las modificaciones farmacocinéticas que aumentan la biodisponibilidad de diversos AC, lo que permite el suministro de más fármaco activo con cualquier dosis que en pacientes más jóvenes ( Lernfelt y cols., 1998 ). Raza En las personas de raza negra, la respuesta de la PA a la monoterapia con AC es mejor que a los IECA, ARA o β-bloqueantes y equivalente a la respuesta a los diuréticos ( Brewster y cols., 2004 ). Efecto aditivo de los diuréticos o del bajoconsumo de sodio Dos factores que incrementan la eficacia de otras clases de fármacos antihipertensivos, la restricción del sodio de la dieta y el tratamiento diurético concomitante, quizá no aumenten la eficacia de los AC. Numerosos estudios han examinado estas relaciones. En general, los resultados respaldan la opinión de que la restricción del sodio dietético puede disminuir (pero no suprimir) el efecto antihipertensivo de los AC, mientras que un gran consumo de sodio puede aumentar (o no disminuir) su eficacia ( Luft y cols., 1991 ). La explicación podría ser simple: los AC ejercen un efecto natriurético leve ( Krekels y cols., 1997 ); dicho efecto sería más evidente en presencia de un mayor consumo de sodio, de forma que la PA descendería más. Con un bajo aporte de sodio, este efecto natriurético no sería tan pronunciado, por lo que la PA disminuiría menos. Esta explicación concuerda con la observación de que la reducción de la PA con un AC es mayor en los pacientes más sensibles al sodio ( Damasceno y cols., 1999 ). Por otro lado, la mayoría de los estudios controlados han demostrado un efecto antihipertensivo adicional cuando los diuréticos se combinan con AC ( Stergiou y cols., 1997 ). Se ha comprobado que la combinación de un diurético con un AC tiene efectos aditivos equivalentes a los observados cuando se añade un diurético a un β-bloqueante ( Thulin y cols., 1991 ) o a un IECA ( Elliott y cols., 1990 ).

Formulación del AC

N.°de ensayos

Episodios cardiovasculares importantes aN.° de episodios/N.° de pacientes (%)

AC

Riesgo relativo(IC del 95 %)

Otros

1,09 (1,00-

De acción corta

7

1 222/9 351 (13,1)

1 768/11 691 (15,1)

1,18)

De acción prolongada

5

2 567/31 934 (8,0)

3 546/38 278 (9,3)

1,01 (0,961,07)

No dihidropiridínico

4

1 359/25 625 (5,3)

1 365/25 848 (5,3)

1,00 (0,931,09)

Dihidropiridínico

8

2 430/15 630 (15,5)

3 949/24 121 (16,4)

1,05 (0,991,11)

a

Los episodios cardiovasculares importantes consistieron en infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, ictus y mortalidad de origen cardiovascular, excepto en ALLHAT, en el que el criterio compuesto de enfermedad coronaria consistió en muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio no mortal, procedimientos de revascularización coronaria y angina con necesidad de hospitalización, y en INVEST, en el que el criterio primario de valoración fue la mortalidad de origen cardiovascular.

Elaborado a partir de Eisenberg MJ, Brox A, Bestawros AN. Calcium channel blockers: An update. Am J Med 2004;116:35-43.

Efectos renales Es probable que la leve acción natriurética de los AC DHP refleje su capacidad singular, a diferencia de otros vasodilatadores, de mantener o aumentar el flujo sanguíneo renal efectivo, el filtrado glomerular y la resistencia vascular renal, lo que se ha atribuido a su acción vasodilatadora selectiva en las arteriolas aferentes renales ( Delles y cols., 2003 ). A primera vista, esta vasodilatación preferente de las arteriolas aferentes con aumentos del filtrado glomerular, el flujo sanguíneo renal y la natriuresis parece favorecer el uso de AC como una forma de mantener una buena función renal. Sin embargo, numerosos datos experimentales indican que el aumento del flujo plasmático renal y del filtrado glomerular puede acelerar la progresión de la glomeruloesclerosis al aumentar la presión intraglomerular ( Griffin y cols., 1995 ). En los pacientes hipertensos con daño renal en forma de proteinuria, los AC DHP no reducen la proteinuria, mientras que el verapamilo y el diltiazem lo consiguen aproximadamente con la misma eficacia que los IECA ( Hart y Bakris, 2008 ). En el African-American Study of Kidney Disease and Hypertension, amlodipino no disminuyó la velocidad de deterioro de la función renal en negros hipertensos con insuficiencia renal e intensa proteinuria como lo hizo el IECA ramipril ( Agodoa y cols., 2001 ). Por consiguiente, sólo se deben añadir AC DHP a un IECA o un ARA si es necesario controlar la hipertensión en pacientes con insuficiencia renal. Por otra parte, como se demostró en el ensayo RENAAL, la adición de un AC DHP no debe disminuir los efectos beneficiosos de un IECA o un ARA en el retraso de la progresión de la nefropatía ( Bakris y cols., 2003 ). Otras aplicaciones Enfermedad coronaria ( Nissen y cols., 2004 ). HVI ( Klingbeil y cols., 2003 ) ( Fig. 7-11 ). Taquiarritmias (AC no DHP) ( Abernethy y Schwartz, 1999 ). Miocardiopatía hipertrófica ( Roberts y Sigwart, 2001 ). Insuficiencia aórtica ( Levine y Gaasch, 1996 ). Vasoespasmo después de una hemorragia subaracnoidea (nimodipino) ( Rinkel y Kliju, 2009 ). Enfermedad vascular periférica ( Baggar y cols., 1997 ).

Fenómeno de Raynaud ( Wigley y cols., 2002 ). Demencia ( Forette y cols., 2002 ). Efectos secundarios Las consecuencias graves del uso de AC de acción corta se describieron en estudios observacionales retrospectivos. Los resultados posteriores de numerosos EAC prospectivos de comparación de los AC con placebo y otras clases de antihipertensivos ( tabla 7-8 ) demuestran con claridad que los estudios observacionales eran en gran medida poco válidos, con la posible excepción de un aumento del riesgo de isquemia coronaria con los AC de acción corta ( Eisenberg y cols., 2004 ). Más frecuentes Tal vez en el 10 % de los pacientes, efectos secundarios relativamente leves pero en ocasiones molestos impiden el uso de estos fármacos. La mayoría de los efectos secundarios —cefaleas, rubefacción, edema maleolar local — están relacionados con la vasodilatación para la cual se administran estos fármacos. Con las formulaciones de liberación lenta y de acción prolongada se reducen los efectos secundarios vasodilatadores. Los efectos adversos de las tres clases principales de AC difieren considerablemente ( tabla 7-9 ). El edema postural está relacionado con vasodilatación localizada y no con retención de líquido generalizada, por lo que no se evita ni se alivia con diuréticos (Van der Heijden y cols., 2004). Si el edema pedio es molesto, se debe sustituir el AC no DHP ( Weir y cols., 2001 ) o combinar el AC DHP con un IECA empleado para reducir el edema ( Gradman y cols., 1997 ).

Figura 7-11. Modificación del índice de masa del ventrículo izquierdo (como porcentaje con respecto al valor basal) con el tratamiento antihipertensivo según la clase de fármaco. Se presentan los valores medios y los intervalos de confianza del 95 %, ajustados respecto a la variación de la presión arterial diastólica y la duración del tratamiento. (Modificado de Klingbeil AU, Schneider M, Martus P y cols. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med. 2003;115:41-6.) Herramientas de imágenes Efecto

Aparato cardiovascular

Verapamilo Diltiazem Dihidropiridinas

Hipotensión

+

+

++

Rubefacción

+

-

++

Cefalea

+

+

++

Edema maleolar

+

+

++

Palpitaciones

-

-

+

Trastornos de la conducción

++

+

-

Bradicardia

++

+

-

Náuseas

+

+

+

Estreñimiento

++

(+)

-

Aparato digestivo

+, aumento; -, ausencia de efecto.

Otros efectos secundarios La hiperplasia gingival puede ocurrir con las DHP ( Missouris y cols., 2000 ). Se ha observado con nifedipino dolor ocular, posiblemente por vasodilatación ocular ( Coulter, 1988 ). Se ha descrito rara vez una amplia variedad de reacciones cutáneas adversas, algunas bastante graves, con varios AC ( Garijo y cols., 2005 ). La impotencia parece poco frecuente, se ha descrito que 31 pacientes experimentaron ginecomastia ( Tanner y Bosco, 1988 ). No se han observado efectos adversos en la glucosa, la insulina o los lípidos, y se produjeron menos casos de diabetes reciente en los ensayos INVEST entre los pacientes que recibieron verapamilo en comparación con los que recibieron atenolol ( Pepine y cols., 2003 ). Las sobredosis se suelen manifestar por hipotensión y trastornos de la conducción y habitualmente se resuelven con calcio parenteral, insulina y glucosa ( Salhanick y Shannon, 2003 ). Interacciones farmacológicas Un problema percibido con la mayoría de las otras clases de antihipertensivos —interferencia de los AINE— no se suele observar con los AC ( Celis y cols., 2001 ). Otra interacción que se ha apreciado con las DHP felodipino y nifedipino, pero no con amlodipino ( Vincent y cols., 2000 ), es un incremento de la concentración plasmática y de la duración de la acción cuando se toman con grandes cantidades de zumo de pomelo ( Bailey y cols., 2000 ) o zumo de naranja amarga ( Malhotra y cols., 2001 ). La mayor parte de las demás interacciones farmacológicas con AC tienen pocas consecuencias ( Abernethy y Schwartz, 1999 ), excepto los posibles ahorros de costes importantes representados por las dosis menores de ciclosporina que se necesitan con tratamiento concomitante con AC ( Valantine y cols., 1992 ). Perspectivas con respecto a su utilización Se ha comprobado que los AC disminuyen el riesgo de enfermedad coronaria en un grado equivalente, el de ictus en un grado mayor

pero el de insuficiencia cardíaca en un grado menor que otros tratamientos antihipertensivos, con efectos similares en la mortalidad global. Son eficaces y suelen ser bien tolerados por todos los hipertensos. Están indicados en algunas circunstancias concretas: ancianos, angina coexistente y uso de ciclosporina o AINE. En caso de elegirse, la mejor opción parece una DHP de segunda generación, con acción prolongada inherente, porque mantiene mejor el control de la PA en las críticas primeras horas de la mañana y hasta el día siguiente si el paciente omite una dosis diaria. En caso de taquiarritmias o proteinuria intensa sería preferible usar un AC bradicardizante, como verapamilo o diltiazem. Volver al principio INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE LA ANGIOTENSINA Hay cuatro formas de reducir la actividad del SRA en los seres humanos ( fig. 7-12 ). La primera, el uso de β-bloqueantes para disminuir la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares, como se ha comentado anteriormente. La segunda, la inhibición directa de la actividad de la renina, es clínicamente posible desde hace poco. La tercera consiste en inhibir la actividad de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), que convierte el decapéptido angiotensina I (Ang I) en la potente hormona Ang II, es decir, utilizar los IECA. La cuarta es emplear un antagonista competitivo que se une a los receptores de la Ang II y bloquea la unión de la hormona original, es decir, los ARA. Actualmente se dispone de numerosos ARA, todos ellos aún protegidos por patentes. Sin embargo, su elevado coste no ha frenado su aceptación.

Figura 7-12. El sistema renina-angiotensina y las cuatro zonas donde se puede inhibir su actividad. Herramientas de imágenes En varios estudios se ha demostrado la eficacia antihipertensiva equivalente de los muchos IECA y ARA comercializados actualmente, sin diferencias sistemáticas en los resultados asociados a su uso ( Matchar y cols., 2008 ). Partiendo de los datos obtenidos en 26 estudios a gran escala, en el Blood Pressure Trialist (2007) se llegó a la conclusión de que «los efectos dependientes de la PA de los IECA y ARA son similares en el riesgo de ictus, enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca. En el caso de los IECA, pero no de los ARA, parece que algunos efectos son independientes de la PA (aproximadamente el 9 %) en el riesgo de episodios coronarios importantes». En un metaanálisis aún más reciente, la protección de IECA y ARA fue similar frente al infarto de miocardio y la mortalidad, pero la incidencia de ictus fue un 8 % menor con los ARA ( Reboldi y cols., 2008 ). Es probable que los IDR sean equivalentes a los IECA y ARA, pero los datos actuales no son suficientes para confirmarlo. Como veremos al final de este capítulo, en estudios de prevención de la hipertensión se han usado inhibidores de la renina-angiotensina. Antes de seguir, repasaremos brevemente la relación entre el nivel preexistente de actividad renina-angiotensina y la respuesta a estas cuatro clases de fármacos que bloquean el sistema en algún punto. Laragh (1993) defiende desde hace mucho tiempo una clara separación entre los fármacos que principalmente reducen el volumen, es decir, los diuréticos, y los que reducen principalmente la

vasoconstricción, es decir, todos los demás fármacos antihipertensivos excepto los β-bloqueantes, que reducen la actividad reninaangiotensina y vasodilatan. La mayoría de los datos obtenidos de la respuesta a varios fármacos antihipertensivos apoya esta separación, pero sólo en parte. En ningún caso se ha podido demostrar una clara conexión entre los niveles de renina y la respuesta a los fármacos, si bien, como veremos más adelante en este capítulo, los pacientes más jóvenes o que no son de raza negra (y que tienden a presentar niveles más altos de actividad de la renina) responden algo mejor a los antagonistas de la renina, mientras que los mayores o de raza negra (y que tienden a tener valores menores de actividad de la renina) responden algo mejor a los fármacos que no bloquean principalmente la renina, es decir, los diuréticos y los AC. No obstante, para determinar esta separación clínica no es necesario medir la actividad de la renina, basta con tener en cuenta la edad y la raza del paciente ( Preston y cols., 1998 ). Por tanto, aunque se pueden hacer distinciones más específicas, es posible que los pacientes mayores y los de raza negra respondan mejor a los fármacos bloqueantes de renina sin tener que basar su uso en el nivel de actividad de la renina ( Canzanello y cols., 2008 ). En esta sección se examina el uso de los IECA y con posterioridad se describirá el uso de los ARA y los IDR. Mecanismo de acción Se descubrió que los péptidos del veneno de la víbora brasileña Bothrops jararaca potenciaban los efectos de la bradicinina al inhibir su degradación ( Ferreira, 1965 ). Poco después Ng y Vane (1967) advirtieron que la misma enzima de la familia de las carboxipeptidasas podía ser responsable de la conversión de la Ang I en Ang II y de la degradación de la bradicinina. La naturaleza de esta ECA fue identificada por Erdös y cols. en 1970 ( Yang y cols., 1970 ). Bioquímicos de los laboratorios Squibb diseñaron el primer IECA, teprotida o SQ20881 ( Ondetti y cols., 1971 ), que resultó que disminuía la PA cuando se administraba por vía intravenosa ( Gavras y cols., 1974 ). A continuación, el grupo de Squibb identificó el lugar activo de la ECA y desarrolló el primer IECA eficaz por vía oral, captopril ( Ondetti y cols., 1977 ). Se han desarrollado tres clases químicamente diferentes de IECA, clasificadas por el ligando del ion cinc de la ECA: sulfhidrilo, carboxilo y fosforilo ( tabla 7-10 ). Sus diferentes estructuras influyen en su distribución en los tejidos y las vías de eliminación ( Brown y Vaughan, 1998 ), diferencias que podrían alterar sus efectos en varias funciones orgánicas aparte de su capacidad compartida para disminuir la PA bloqueando el mecanismo de renina-angiotensina circulante. Farmacocinética Como se puede ver en la tabla 7-10 , la mayor parte de los IECA son profármacos, ésteres de los compuestos activos que son más liposolubles, por lo que se absorben de una forma más rápida y más completa. Aunque hay grandes diferencias en la biodisponibilidad, éstas parecen traducirse en pequeñas diferencias en los efectos clínicos. La mayor parte de los IECA, excepto fosinopril y espirapril, se eliminan por los riñones, y experimentan grados variables de metabolismo. El fosinopril tiene una vía de eliminación equilibrada, por la que se va eliminando más fármaco por el hígado a medida que se deteriora la función renal ( Hui y cols., 1991 ). Farmacodinamia Como se observa en la figura 7-12 , el mecanismo más evidente que emplean los IECA para reducir la PA es una considerable disminución de las concentraciones circulantes de Ang II, con lo que se suprime la vasoconstricción directa inducida por este péptido. Sin embargo, con las dosis habituales de IECA, las concentraciones plasmáticas de Ang II empiezan a «escapar» después de unas horas, en parte por la liberación de más renina, libre de su supresión por retroalimentación ( Azizi y Ménard, 2004 ).

Fármaco

Ligando de cinc Profármaco Eliminación Duración dela acción (h) Rango posológico(mg)

Benazepril

Carboxilo

Sí

Renal

24

5-40

Captopril

Sulfhidrilo

No

Renal

6-12

25-150

Cilazapril

Carboxilo

Sí

Renal

24+

2,5-5,0

Enalapril

Carboxilo

Sí

Renal

18-24

5-40

Fosinopril

Fosforilo

Sí

Renal-hepática

24

10-40

Lisinopril

Carboxilo

No

Renal

24

5-40

Moexipril

Carboxilo

Sí

Renal

12-18

7,5-30

Perindopril

Carboxilo

Sí

Renal

24

4-16

Quinapril

Carboxilo

Sí

Renal

24

5-80

Ramipril

Carboxilo

Sí

Renal

24

1,25-20

Espirapril

Carboxilo

Sí

Hepática

24

12,5-50

Trandolapril

Carboxilo

Sí

Renal

24+

1-8

Aunque es cierta la presencia de un SRA completo en varios tejidos, tales como las paredes de los vasos, el corazón y el encéfalo, la función de tales sistemas tisulares de renina-angiotensina en la fisiopatología sigue siendo dudosa, como lo es la contribución de la inhibición de la ECA tisular a los efectos antihipertensivos de los IECA ( Re, 2004 ). Además, pueden estar implicadas vías no clásicas en la elaboración de la Ang II, como efectos ajenos a la renina sobre el angiotensinógeno o efectos no ECA sobre la Ang I ( fig. 7-13 ). Como los IECA bloquean sólo la producción de Ang II por la vía clásica, podría haber efectos adicionales tanto de los ARA como de los IDR. Por otro lado, algunos de los efectos de los IECA podrían estar mediados por su inhibición de la degradación de la bradicinina ( Erdös y cols., 1999 ), con una contribución adicional de la estimulación de la producción de NO por las cininas ( Burnier y Brunner, 2000 ). Está claro que los antiinflamatorios no esteroideos reducen el efecto antihipertensivo de los IECA, probablemente al inhibir la producción de prostaglandinas vasodilatadoras ( Polónia y cols., 1995 ). Efecto de los inhibidores de la enzimaconversora de la angiotensina Con independencia de las contribuciones de otros mecanismos distintos de la reducción de las concentraciones de Ang II, no cabe duda de que las menores cantidades de Ang II desempeñan una función. Aparte del alivio de la vasoconstricción, es probable que otros muchos efectos contribuyan a su efecto antihipertensivo, como son: Disminución de la secreción de aldosterona, que puede ser no persistente ( Sato y Saruta, 2003 ). Aumento de la bradicinina, que, a su vez, incrementa la liberación de activador del plasminógeno tisular ( Labinjoh y cols., 2001 ).

Figura 7-13. Consecuencias bioquímicas y fisiológicas teóricas del bloqueo del sistema renina-angiotensina en diferentes etapas en la vía. BK, bradicinina; ECA, enzima conversora de la angiotensina. (Modificado de Johnston CI, Burrell LM. Evolution of blockade of the renin-angiotensin system. J Hum Hypertens 1995; 9:375-380.) Herramientas de imágenes Aumento de la actividad de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-2, lo que podría incrementar la excreción renal de sodio al proteger del cortisol al receptor mineralocorticoide no selectivo ( Ricketts y Stewart, 1999 ). Atenuación del aumento previsto de la actividad del sistema nervioso simpático normalmente observada después de la vasodilatación ( Lyons y cols., 1997 ). Como consecuencia, la frecuencia cardíaca no aumenta y el gasto cardíaco no se eleva, como se observa con vasodilatadores directos como la hidralazina.

Supresión de la secreción endógena de endotelina ( Brunner y Kukovetz, 1996 ). Mejoría de la disfunción endotelial ( Ghiadoni y cols., 2003 ). Reducción de la agresión oxidativa al disminuir la producción de moléculas de oxígeno reactivo ( Hamilton y cols., 2004 ) y factores inflamatorios ( Sattler y cols., 2005 ). Estimulación de las células progenitoras endoteliales ( Bahlmann y cols., 2005 ). Como resultado de estos múltiples efectos, la inhibición de la ECA disminuye la reflexión de las onda arterial y aumenta la distensibilidad aórtica, con lo que se consigue un gran descenso de la presión aórtica central ( Morgan y cols., 2004 ). Estas mejorías hemodinámicas contribuyen a la reducción de la hipertrofia tanto en el corazón como en la vascularización. Como se mencionará, los IECA disminuyen la PA de un modo que tiende a proteger la función de dos órganos vitales, el corazón y los riñones. Además, los IECA pueden reducir la incidencia de diabetes de inicio reciente a través de varios mecanismos ( Jandeleit-Dahm, 2005 ). No obstante, en el estudio de mayor tamaño en el que se estudió este efecto más minuciosamente, el IECA ramipril no redujo la incidencia de diabetes ( Dream Trial Investigators, 2006 ). Los IECA son también dilatadores venosos ( Zarnke y Feldman, 1996 ), lo que podría explicar su capacidad para reducir la acumulación de edema maleolar observada con los AC cuando se combinan los dos fármacos ( Gradman y cols., 1997 ). Monoterapia Se produce un descenso inmediato de la PA en un 70 % de los pacientes tratados con captopril, descenso que a veces es bastante pronunciado ( Postma y cols., 1992 ). Es más probable este descenso espectacular en los pacientes con valores elevados de renina. Los hipertensos de raza negra o ancianos, grupos con menores concentraciones de renina, responden peor a los IECA que los blancos o los sujetos más jóvenes ( Brewster y cols., 2004 ). Como es de esperar, los pacientes con hipertensión con renina alta a causa de una estenosis arterial renal pueden responder particularmente bien a los IECA, pero la eliminación del apoyo de perfusión de la Ang II al riñón isquémico puede disminuir sobremanera la función renal, en particular en los pacientes con estenosis bilaterales (Hricik y cols., 1983) (v. cap. 10). Si se excluye a tales pacientes, los IECA suelen ser eficaces y bien tolerados en los pacientes con insuficiencia renal. Se ha observado que una reducción inicial del 25 % al 30 % de la función renal después de comenzar el tratamiento con IECA en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada se asocia a mejor renoprotección a largo plazo ( Apperloo y cols., 1997 ), probablemente como reflejo de una dilatación beneficiosa de las arteriolas eferentes, que reduce la presión y la filtración intraglomerulares ( Bakris y Weir, 2000 ). Tratamiento combinado La adición de un diurético, incluso en una dosis baja como 6,25 mg de HCTZ, potencia la eficacia de un IECA ( Cheng y Frishman, 1998 ), normalizando la PA de otro 20 % a 25 % de los pacientes con hipertensión leve a moderada con más eficacia que la que conseguiría aumentando la dosis de un IECA ( Townsend y Holland, 1990 ). Es probable que el notable efecto aditivo de un diurético refleje la atenuación del incremento reactivo de la Ang II por los IECA que suele ocurrir con los diuréticos y que se opone al efecto antihipertensivo de estos últimos. La combinación de un IECA y un AC obtuvo un resultado más favorable que la combinación de un IECA más un diurético ( Jamerson y cols., 2008 ). Cada vez se utiliza más la combinación de un IECA y un ARA para disminuir, supuestamente, la proteinuria en mayor grado que con cualquiera de estos fármacos por separado ( Kunz y cols., 2008 ). Sin embargo, tal y como se observó en el estudio ONTARGET ( ONTARGET Investigators, 2008 ), esta combinación se asocia a una mayor hipotensión e insuficiencia renal y a acontecimientos adversos en pacientes con insuficiencia cardíaca ( Phillips y cols., 2007 ), por lo que su aplicación clínica se ha visto muy reducida. Eficacia en la reducción de la morbilidady la mortalidad En su análisis, en el que se incluyen todos los estudios de gran tamaño completados a finales de 2004, el Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration (2007) determinó que el tratamiento con pautas que contenían IECA conseguía una reducción del 19 % en el riesgo de ictus, del 16 % en el riesgo de enfermedad coronaria y del 27 % en la reducción del riesgo de ICC por reducción de 5 mm Hg de la PA. Además, el tratamiento con IECA consiguió una reducción adicional del 9 % del riesgo de enfermedad coronaria, es decir, un efecto independiente que no se apreció con el tratamiento con ARA. Cuando se comparó con una combinación de diurético/β-bloqueante, el tratamiento con IECA aportó una protección igual frente al ictus, la enfermedad coronaria y la ICC. Cuando se comparó con el tratamiento con un AC, el IECA fue un 10 % mejor en la reducción del riesgo de ICC, lo que sugiere un «efecto adverso de los AC independiente de la PA y no un efecto protector del IECA independiente de la PA» ( Blood Pressure Trialist, 2007 ).

Otras aplicaciones Cardiopatías Con estos resultados tan llamativos del tratamiento con IECA, en la actualidad se acepta como indicación su uso en pacientes con enfermedad coronaria, postinfarto de miocardio o ICC. El primer estudio de gran tamaño en el que se demostró el efecto beneficioso de los IECA en pacientes con enfermedad coronaria conocida fue el estudio HOPE ( Heart Outcomes, 2000 ), que utilizó ramipril como IECA. En un seguimiento de 43 316 pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con un IECA, la mortalidad fue similar con todos los fármacos excepto captopril y enalapril, que se asociaron a una mortalidad un 10 %-15 % mayor ( Pilote y cols., 2008 ). A raíz de los excelentes resultados del estudio HOPE, se aplicó el mismo protocolo para comparar ramipril frente a un ARA, telmisartán, y la combinación de un IECA y un ARA ( ONTARGET Investigators, 2008 ). Los efectos de cada fármaco por separado fueron prácticamente idénticos, mientras que la combinación no fue mejor y provocó más efectos adversos renales. En cuanto al tratamiento de la ICC, se empieza a administrar un IECA, habitualmente un fármaco de acción corta como captopril, en una dosis baja para reducir al mínimo la hipotensión y la hiperazoemia. Si se tolera, se aumenta gradualmente la dosis de IECA hasta la dosis completa administrada una vez al día. Enfermedades cerebrovasculares Tal como se ha comentado en el estudio Blood Pressure Trialist (2007) , el tratamiento con un IECA ha sido eficaz para la prevención primaria del ictus. No obstante, aún se discute si un ARA puede ser mejor, como veremos en la sección siguiente sobre estos fármacos. En el estudio PROGRESS ( PROGRESS Collaborative Group, 2001 ) se estudió la eficacia del IECA perindopril en la prevención secundaria del ictus, es decir, en pacientes que habían padecido previamente un ictus. Por sí solo, el IECA no fue beneficioso, pero la PA se redujo más y se consiguió una protección excelente, con una reducción del riesgo relativo del 43 %, cuando se añadió el diurético indapamida. Enfermedades renales Los IECA dilatan preferentemente la arteriola eferente renal, lo que reduce la presión intraglomerular y limita la glomeruloesclerosis, la lesión de los podocitos y la proteinuria ( Lassila y cols., 2004 ). Las consecuencias clínicas del tratamiento con IECA en pacientes con enfermedades renales se han analizado mediante cuatro criterios de valoración: La incidencia de proteinuria en pacientes diabéticos se ha reducido en un 40 % ( Strippoli y cols., 2006 ), sobre todo en un estudio de 1 204 diabéticos de tipo 2 sin proteinuria que recibieron uno de cuatro regímenes durante 3 años o más ( Remuzzi y cols., 2006 ). La incidencia de oligoalbuminuria se redujo del 10 % con placebo al 6 % con el IECA trandolapril solo o en combinación con el AC no DHP verapamilo, mientras que la incidencia fue del 11,1 % en los que recibieron el AC solo. La reducción de la proteinuria existente se ha demostrado en diabéticos y no diabéticos ( Kunz y cols., 2008 ). Se ha apreciado una progresión más lenta del daño renal en nefropatías diabéticas ( Sarafidis y cols., 2008 ) y no diabéticas ( Kent y cols., 2007 ). No obstante, no parece tener efectos beneficiosos en la nefropatía no diabética con una proteinuria inferior a 500 mg/día ( Kent y cols., 2007 ) ni en la diabetes tipo 1 con normoalbuminuria ( Mauer y cols., 2009 ). La mortalidad global no se ha reducido en 20 estudios de pacientes con nefropatía diabética, a pesar de la reducción significativa de la incidencia de NT. Aunque no se haya determinado un beneficio en la supervivencia, esos datos se han utilizado para apoyar, casi demandar, el uso de un IECA (o un ARA) en los sujetos propensos a desarrollar una nefropatía, como son los diabéticos, y en los que tienen proteinuria sola o junto a un descenso de la función renal, en particular para reducir la proteinuria ( Berl, 2008 ). No obstante, se han planteado dos problemas que pueden empañar el entusiasmo generalizado por el empleo de IECA en pacientes con NC. El primero es que la mayoría, si no todos los efectos renoprotectores de los IECA no se deben a sus propiedades especiales, sino al mero descenso de la PA ( Casas y cols., 2005 ; Griffin y Bidani, 2006 ). El segundo es aún más alarmante: en dos publicaciones se indica que el uso de los IECA puede ser responsable de la insuficiencia renal progresiva. En la primera se incluyeron 5 pacientes, cuatro de ellos diabéticos, con empeoramiento de la función renal mientras recibían

un IECA (en 4 casos) o un ARA (en el quinto), con una rápida mejoría de la función renal cuando se suspendió el IECA o el ARA ( Onuigbo y Onuigbo, 2005 ). La segunda publicación es aún más incriminatoria, aunque retrospectiva. Suissa y cols. (2006) llevaron a cabo un análisis controlado de casos y controles en el que se compararon 102 pacientes diabéticos en fase de NT después de haber recibido tratamiento antihipertensivo durante una media de 7,8 años, frente a 4 129 miembros de una cohorte de edad, tipo, duración y forma de tratamiento de la diabetes concordantes con los pacientes con NT. Los resultados indicaron que la tasa ajustada de NT asociada al uso de IECA fue 2,5 con el uso de una tiazida y menor de 1,0 entre los casos tratados con β-bloqueantes o un AC. La tasa de NT asociada a IECA aumentó después de 3 años de tratamiento hasta 4,2 en relación con el uso de tiazidas. Los resultados de estas publicaciones son, obviamente, motivo de preocupación, a la que se suma saber que el tratamiento con IECA de 608 afroamericanos con nefropatía hipertensiva no pudo prevenir la progresión de su NC, con una incidencia acumulada a 10 años del 54 % de los desenlaces de aumento al doble de la de la creatinina sérica, de progresión a NT o de muerte ( Appel y cols., 2008 ). A pesar de estos resultados tan preocupantes, entre las recomendaciones de grupos de expertos están usar IECA y ARA en la prevención y tratamiento de la enfermedad renal progresiva ( American Diabetes Association, 2008 ; Crowe y cols., 2008 ; KDOQI, 2007 ). Otras aplicaciones El tratamiento con IECA se asocia a la disminución del riesgo de rotura de aneurismas aórticos abdominales, un efecto que no se ve en los pacientes que toman diuréticos, β-bloqueantes, α-bloqueantes, AC o ARA ( Hackam y cols., 2006 ).

Nefropatía crónica, especialmente con filtración glomerular menor de 30

Estenosis bilateral de las arterias renales

Diabetes mellitus

Hipovolemia

Edad avanzada

Fármacos empleados concomitantemente que interfieren en la excreción renal de potasio

Antiinflamatorios no esteroideos

β-bloqueantes

Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina, tacrolimús

Heparina

Ketoconazol

Diuréticos ahorradores de potasio: espironolactona, eplerenona, amilorida, triamtereno

Trimetoprima

Pentamidina

Suplementos de potasio, incluidos los sustitutos de la sal y algunas hierbas

Modificado de Palmer BF. Managing hyperkalemia caused by inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system. N Engl J Med 2004;351:585-592.

Se ha demostrado que los IECA mejoran la policitemia de las grandes alturas ( Plata y cols., 2002 ), disminuyen la hipertrigliceridemia en pacientes nefróticos ( Ruggenenti y cols., 2003 ) y alivian la migraña ( Schrader y cols., 2001 ). Todos estos efectos beneficiosos están contrarrestados sólo en parte por un aumento de la sensibilidad al dolor ( Guasti y cols., 2002 ). Efectos secundarios Los efectos secundarios reconocidos de los IECA se pueden dividir en tres tipos: a) los que cabe prever por sus acciones farmacológicas específicas, b) los probablemente relacionados con su estructura química y c) efectos inespecíficos, como los que se observan con cualquier antihipertensivo. Efectos previstos por las accionesfarmacológicas Hipotensión de primera dosis Se observó una disminución inmediata de la PA arterial media de más del 30 % en el 3,3 % de 240 pacientes hipertensos tratados con 25 mg de captopril ( Postma y cols., 1992 ). Las probabilidades de un descenso tan brusco son menores con otros IECA, que son profármacos y empiezan a actuar con más lentitud ( tabla 7-10 ). Hiperpotasemia Se produce hiperpotasemia en un 10 % de los pacientes tratados con IECA ( Palmer, 2004 ). Los motivos son numerosos ( tabla 7-11 ) y en su mayor parte reflejan disminución de la perfusión renal, disminución de la aldosterona y deterioro de la función tubular renal ( Palmer, 2004 ). Si se diagnostica, el problema se suele resolver eliminando los fármacos que aumentan la carga de potasio o interfieren en su excreción. Hipoglucemia Quizá como un reflejo de la mayor sensibilidad a la insulina, el uso de IECA se ha acompañado de hipoglucemia en diabéticos dependientes y no dependientes de insulina ( Herings y cols., 1995 ). Interferencia con la eritropoyetina La Ang II aumenta la eritrocitosis y los IECA pueden interferir en la acción de la eritropoyetina en la corrección de la anemia de los pacientes con NC, pero también disminuye la eritrocitosis secundaria, como después de un trasplante ( Fakhouri y cols., 2004 ). Deterioro de la función renal La mayor parte de los informes de deterioro a corto plazo de la función renal se han referido a hipoperfusión renal preexistente: pacientes con ICC, hipovolemia o estenosis de la arteria renal, de forma bilateral o en un riñón solitario. Rara vez se puede producir una insuficiencia renal aguda, generalmente asociada a una intensa hipovolemia provocada por vómitos o diarrea ( Stirling y cols., 2003 ). No obstante, incrementos a corto plazo de la creatinina sérica de hasta el 30 % que se estabilizan en los primeros 2 meses del tratamiento con IECA se asocian a mejor renoprotección a largo plazo ( Bakris y Weir, 2000 ), por lo cual estos incrementos no deben motivar la suspensión del tratamiento con IECA. Embarazo Los IECA están contraindicados durante el embarazo, incluido el primer trimestre, porque causan daño y muerte del feto ( Cooper y cols., 2006 ).

Tos y broncospasmo El efecto secundario más frecuente del tratamiento con IECA es una tos seca, no productiva y a veces intolerable; el broncospasmo puede ser el segundo efecto más frecuente. En un estudio controlado de cohortes de 1 013 pacientes tratados con un IECA y 1 017 tratados con fármacos hipolipemiantes, apareció tos en el 12,3 % y broncospasmo en el 5,5 % de los pacientes tratados con IECA, en comparación con el 2,7 % y el 2,3 %, respectivamente, en los tratados con hipolipemiantes ( Wood, 1995 ). Cualquiera de estos problemas puede manifestarse poco después de iniciar el tratamiento, pero, en el estudio de Wood (1995) , el broncospasmo no se acompañó habitualmente de tos. Se ha supuesto que el mecanismo de la tos es un aumento de la bradicinina ( Yeo y cols., 1995 ), y se ha detectado un polimorfismo genético del receptor de la bradicinina β2 en un porcentaje mayor de pacientes que tienen tos relacionada con IECA ( Mukae y cols., 2000 ). La tos es más común en los ancianos, las mujeres y los negros ( Morimoto y cols., 2004 ), y se ha descrito en casi la mitad de los pacientes chinos ( Woo y Nicholls, 1995 ). Suele desaparecer en unas semanas después de que se suspende el fármaco y habitualmente reaparece cuando se vuelve a tomar. La forma más sencilla de resolver el problema es reemplazar el IECA con un ARA. Angioedema El angioedema afecta al 0,2 % de los pacientes tratados con un IECA, normalmente en un plazo de días, pero en ocasiones después del uso prolongado ( Miller y cols., 2008 ). La tasa es cuatro veces mayor en los negros, cinco veces mayor en los que toman el fármaco gliptina ( Brown y cols., 2009 ) y un 50 % mayor en mujeres. Se ha registrado una obstrucción mortal de las vías respiratorias, por lo cual los pacientes con angioedema a causa de un IECA nunca deben volver a recibirlo. El cambio a un ARA debe hacerse con gran cautela, si se hace ( Sica y Black, 2002 ). Se han descrito 2 pacientes con angioedema de pene localizado ( McCabe y cols., 2008 ). Efectos relacionados con la estructuraquímica Los efectos relacionados con la estructura química pueden ser más frecuentes con captopril que con los IECA que no son de tipo sulfhidrilo. Entre ellos, se incluye ageusia ( Doty y cols., 2008 ), exantema maculopapular y, muy pocas veces, reacciones cutáneas graves y leucopenia. La mayoría de los pacientes que experimentan una de estas reacciones mientras toman captopril pueden sustituirlo con seguridad por otro IECA ( Jackson y cols., 1988 ). Efectos secundarios inespecíficos Hay actividad de la ECA en el borde en cepillo intestinal, y se han descrito efectos gastrointestinales adversos con IECA ( Jacobs y cols., 1994 ). Otros efectos poco frecuentes consisten en pancreatitis (Roush y cols., 1991) e ictericia colestásica ( Nissan y cols., 1996 ). Los IECA que atraviesan la barrea hematoencefálica frenan el deterioro cognitivo; los que no lo hacen (benazapril, enalapril, moexipril, quinapril) pueden acelerarlo ( Sink y cols., 2009 ). Los IECA son «neutros con respecto a los lípidos» ( Kasiske y cols., 1995 ). Se han descrito en revisiones cefalea, mareos, fatiga, diarrea y náuseas, pero son efectos poco frecuentes. La suspensión repentina no suele producir rebote. La sobredosis causa hipotensión, que se trata con facilidad con líquidos y, si es necesario, dopamina ( Lip y Ferner, 1995 ). Perspectivas en relación con su uso Cuando se introdujo el captopril por primera vez para hipertensos graves y en dosis altas, adquirió una mala reputación que se superó con rapidez. A medida que se utilizaron dosis adecuadamente menores y se comprobó que eran tan eficaces como otros fármacos, a menudo con menos efectos secundarios, el captopril y luego el enalapril fueron adquiriendo popularidad. En los últimos años se han comercializado muchos más IECA, la mayoría con la ventaja añadida de una acción más duradera, lo que posibilita la administración una vez al día. Conforme se han ido empleando los IECA en diversas situaciones, se han identificado tres circunstancias en que tienen efectos beneficiosos especiales además de los proporcionados por otros fármacos: alivio de la insuficiencia cardíaca aguda y crónica, prevención del remodelado y de la disfunción ventricular progresiva después de un infarto de miocardio, y retraso de la esclerosis glomerular en la nefropatía diabética o de otro tipo. A medida que los IECA han ido adquiriendo popularidad, ésta se ha visto amenazada por la introducción de los ARA, unos fármacos que actúan en una zona más distal del SRA ( fig. 7-13 ). La penetración de los ARA podría haber sido incluso mayor, pero lo impidió el creciente diferencial de costes entre los IECA, convertidos en genéricos, frente a casi todos los ARA, que aún están protegidos por patentes.

Figura 7-14. El sistema renina-angiotensina con los efectos principales de la estimulación en los receptores AT1 y AT2 y los lugares de acción de los IECA y los ARA. (Modificado de Nickenig G. Should angiotensin II receptor blockers and statins be combined? Circulation 2004;110:1013-1020.) Herramientas de imágenes Volver al principio ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA II Incluso antes de disponer de los IECA, se demostró que un antagonista peptídico de los receptores de la Ang II, saralasina, disminuía la PA. Sin embargo, su uso estaba limitado por la necesidad de administración intravenosa y por su efecto hipertensor en pacientes con renina baja como consecuencia de sus efectos agonistas parciales. Con posterioridad, se comprobó que el receptor de la Ang II tenía al menos dos subtipos principales; el de tipo 1 (AT1 ) mediaba la mayor parte de las funciones fisiológicas de la Ang II. Los mecanismos de señalización y las funciones de estos receptores son diferentes, y pueden ejercer efectos contrarios en el crecimiento celular y la regulación de la PA ( Nickenig, 2004 ) (fig, 7-14). Se han sintetizado y comercializado fármacos que bloquean selectivamente el receptor AT1 para el tratamiento de la hipertensión. El losartán fue el primero, y actualmente se han autorizado seis más en Estados Unidos ( tabla 7-12 ). Mecanismo de acción Los ARA II desplazan la Ang II de su receptor AT1 específico, antagonizando todos sus efectos conocidos y produciendo una disminución de la resistencia periférica dependiente de la dosis y pocas modificaciones de la frecuencia o el gasto cardíacos ( Burnier, 2001 ). Como consecuencia del desplazamiento competitivo, aumentan las concentraciones circulantes de Ang II al mismo tiempo que el bloqueo del mecanismo renina-angiotensina es más completo, incluida la Ang II generada a través de vías que no implican a la ECA (fig. 7-13). No se han demostrado efectos favorables o desfavorables evidentes del aumento de las concentraciones de Ang II, pero, en animales de experimentación, la estimulación prolongada de los receptores AT2 ejerce una influencia hipertrófica y antiangiógena que, en los seres humanos, podría ocasionar hipertrofia cardíaca, fibrosis vascular y disminución de la neovascularización en tejidos hipóxicos ( Levy, 2004 ). Por otro lado, se ha observado que la estimulación prolongada de los receptores AT2 en modelos experimentales confiere neuroprotección ( Thöne-Reineke y cols., 2004 ), un aspecto que atenderemos más adelante en esta sección.

Fármaco

Nombre comercial Semivida (h) Metabolito activo Dosis diaria (mg)

Candesartán Atacand (Astra)

3-11

Sí

8-32 en 1 dosis

Eprosartán Tevetan (Smith Kline)

5-7

No

400-800 en 1-2 dosis

Irbesartán

Avapro (BMs, Sanofi)

11-15

No

150-300 en 1 dosis

Losartán

Cozaar (Merck)

2 (6-9)

Sí

50-100 en 1-2 dosis

Olmesartán Benicar (Sankyo)

13

Sí

20-40 en 1 dosis

Telmisartán Micardis (BI)

24

No

40-80 en 1 dosis

Valsartán

9

No

80-320 en 1 dosis

Diovan (Novartis)

Diferencias entre los ARA y los IECA Desde su introducción, se ha pensado que la principal diferencia evidente entre los ARA y los IECA es la ausencia de un incremento de las concentraciones de cininas con el ARA, aumento que podría ser responsable de algunos de los efectos beneficiosos de los IECA y, probablemente aún más, de sus efectos secundarios, como la tos. No obstante, Campbell y cols. (2005) observaron duplicaciones de las concentraciones sanguíneas de bradicinina después de 4 semanas de administración de losartán 50 mg una vez al día y aumentos algo menores con eprosartán 600 mg al día. Estos incrementos son semejantes a los observados con los IECA, pero no se produjeron aumentos de las concentraciones sanguíneas de calidina, como ocurre en el caso de los IECA. Según los autores, la ausencia de este aumento es responsable de la menor incidencia de angioedema con los ARA. En el estudio TRANSEND, el ARA telmisartán fue bien tolerado en pacientes que no toleraron un IECA ( Telmisartán, 2008 ). Las comparaciones directas entre los dos tipos de fármacos revelan pocas diferencias en la eficacia antihipertensiva ( Matchar y cols., 2008 ) y la renoprotección a largo plazo ( Kunz y cols., 2008 ). Aunque los ARA no producen tos ( Tanser y cols., 2000 ), se ha descrito angioedema ( Sica y Black, 2002 ) y ageusia con losartán ( Doty y cols., 2008 ). Los ARA valsartán ( Fogari y cols., 2004 ) y candesartán ( Saxby y cols., 2008 ) mejoraron algunas funciones cognitivas en hipertensos de edad avanzada. Igual que con los IECA, se ha comprobado que los ARA mejoran la disfunción endotelial y corrigen la estructura alterada de las arterias de resistencia en los pacientes con hipertensión ( Smith y cols., 2008 ). Se han descrito efectos antiinflamatorios importantes de varios ARA en modelos experimentales ( Ando y cols., 2004 ), células humanas ( Dandona y cols., 2003 ) y pacientes hipertensos ( Koh y cols., 2003 ). Dichos efectos consisten en supresión de las moléculas de oxígeno reactivo y de una serie de citocinas inflamatorias ( Fliser y cols., 2004 ). Tales efectos se han traducido en atenuación de la tolerancia a los nitratos ( Hirai y cols., 2003 ) y estabilización de las placas ateroscleróticas ( Cipollone y cols., 2004 ). Diferencias entre los ARA Para obtener un puesto en un mercado saturado de ARA (y de IECA), las empresas farmacéuticas han invertido muchos esfuerzos y dinero para hacerse un hueco especial destinado a su producto. La mayor parte de estos estudios muestran pocas diferencias en la eficacia con dosis semejantes pero una acción claramente más larga con los fármacos de semivida más prolongada: el telmisartán actúa durante más tiempo que el losartán ( Neutel y cols., 2005 ) o valsartán ( White y cols., 2004 ). Por otro lado, algunos ARA pueden diferir en otros aspectos: el losartán tiene un efecto uricosúrico ( Dang y cols., 2006 ); el telmisartán y, en menor grado, el irbesartán, pero no los otros ARA, actúan como agonistas parciales del receptor γ activado por el proliferador peroxisómico γ (PPAR-γ) ( Benson y cols., 2004 ; Schupp y cols., 2004 ). En los últimos años, un gran número de estudios en células, animales y pacientes han apoyado los efectos «pleótropos» del telmisartán ( Benndorf y Böger, 2008 ). Kurtz y Pravenec (2008) han defendido persistentemente estos efectos, que son independientes del bloqueo del receptor de angiotensina. No obstante, el telmisartán no previno la aparición de la diabetes mejor que el IECA ramipril en el estudio ONTARGET ( ONTARGET Investigators, 2008 ), por lo que las pruebas de los efectos beneficiosos especiales del telmisartán, aparte de su duración de acción prolongada, siguen siendo esquivas.

Eficacia antihipertensiva En las dosis recomendadas ( tabla 7-12 ), los siete ARA comercializados en la actualidad tienen una eficacia antihipertensiva semejante y todos se potencian con la adición de un diurético ( Conlin y cols., 2000 ). La curva de dosis-respuesta es bastante plana en todos, aunque dosis crecientes de valsartán consiguen mayores reducciones de la albuminuria ( Hollenberg y cols., 2007 ). Como se ha comentado, una dosis diaria única de 50 mg de losartán no proporciona eficacia durante las 24 h, como lo hacen dosis diarias únicas de los otros ARA ( Xi y cols., 2008 ). Sin embargo, la dosis de 100 mg o la combinación de losartán con HCTZ son eficaces durante las 24 h ( Weber y cols., 1995 ). En un análisis de 36 publicaciones en las que se obtuvo la MAPA de 24 h, la mayoría de los ARA mantuvo una buena eficacia antihipertensiva al terminar el intervalo de la medición ( Fabia y cols., 2007 ). Los ARA se pueden combinar con otros fármacos en busca de efectos aditivos. Numerosos estudios han demostrado efectos aditivos cuando se añaden dosis submáximas de un ARA a dosis submáximas de un IECA, pero el único indicio convincente que se conoce de efectos aditivos de dosis probablemente máximas de un ARA y un IECA es la reducción de la proteinuria ( Kunz y cols., 2008 ). Sin embargo, en el estudio ONTARGET la combinación se asoció a más disfunciones renales que las observadas con los fármacos en monoterapia ( Mann y cols., 2008 ). Otras aplicaciones Enfermedades renales Se ha demostrado que los ARA II son renoprotectores en tres ensayos controlados con placebo de pacientes con diabetes de tipo 2 y nefropatía ( Brenner y cols., 2001 ; Lewis y cols., 2001 ; Parving y cols., 2001 ), dos con irbesartán y uno con losartán; los tres demostraron reducciones del 20 % al 30 % de la progresión del daño renal. Sin embargo, los ARA no redujeron la mortalidad en estos ensayos, un problema que también se detectó con el uso de IECA en pacientes con nefropatía diabética ( Sarafidis y cols., 2008 ). Enfermedad cerebrovascular Como ya hemos comentado, en muchos estudios se han demostrado los efectos protectores de los ARA frente al ictus, la enfermedad coronaria y la insuficiencia cardíaca, aparentemente dependientes principalmente del descenso de la PA ( Blood Pressure Trialists, 2007 ). Sin embargo, existe algo de controversia acerca de los beneficios relativos de los ARA frente a los IECA y otros fármacos en la prevención del ictus. El tema del ictus parece indicar una ventaja de los ARA respecto a los demás fármacos, en particular los IECA ( Reboldi y cols., 2008 ). Lo que se ha conocido como la hipótesis de Fournier ya había sido augurada por Brown y Brown (1986) , quienes propusieron que la «angiotensina II podría proteger contra los ictus al producir vasoconstricción de las arterias cerebrales proximales y, por tanto, al evitar que se rompan los aneurismas de Charcot-Bouchard». Esta hipótesis de 1986 pronosticaba la identificación de dos importantes receptores de la Ang II, AT1 y AT2 , ambos frenados por los IECA, los cuales disminuyen la Ang II circulante, mientras que los ARA sólo bloquean el receptor AT1 , con lo cual el receptor AT2 queda incluso más estimulado por las mayores concentraciones de Ang II circulante. Mientras que la estimulación de los receptores AT1 provoca vasoconstricción y lesión vascular, la estimulación de los receptores AT2 , al menos experimentalmente, provoca una serie de efectos beneficiosos, tales como vasodilatación, antiinflamación y regeneración de los tejidos neuronales ( Thöne-Reineke y cols., 2004 ). Fournier y cols. (2004) evaluaron la reducción de los ictus descritos en 11 EAC y determinaron que los fármacos que activan los receptores AT2 , como los diuréticos, los AC y los ARA, eran siempre más eficaces reduciendo los ictus que los fármacos que no activan los receptores AT2 , como los β-bloqueantes y los IECA, a pesar de detectarse descensos iguales en la PA sistémica con todos los fármacos. La experimentación con animales apoya la neuroprotección ofrecida por los ARA ( Anderson, 2008 ; Faure y cols., 2008 ). Su uso clínico también se apoya en un metaanálisis de 26 EAC en los que se incluyeron más de 200 000 pacientes en los que se produjeron 7 108 ictus ( Boutite y cols., 2007 ). De acuerdo con esta hipótesis, la incidencia de ictus se redujo sólo en un 13 % con todos los fármacos que reducen la Ang II (que no estimulan el receptor AT2 ), pero en un 33 % con los fármacos que la aumentan (que estimulan el receptor AT2 ). Hasta aquí, está claro: los ARA parecen ser neuroprotectores. No obstante, en un EAC prospectivo en el que se incluyeron 20 332 supervivientes a un ictus, el estudio PROFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes), se describió que el 8,7 % de los pacientes tratados con el ARA telmisartán tuvo un segundo ictus comparado con el 9,2 % con placebo, una diferencia estadísticamente no significativa (p = 0,23) ( Yusuf y cols., 2008 ). Hay un tema que aún inquieta. Los ARA no parecen ser tan eficaces en la prevención primaria del ictus como el AC amlodipino ( Wang y cols., 2007a ), si bien Boutite y cols. (2007) también incluyen a los AC como fármacos estimulantes de la AT2 . Además, en el estudio

ONTARGET, el IECA ramipril protegió frente al ictus igual que el ARA telmisartán ( ONTARGET Investigators, 2008 ). Nos queda una hipótesis plausible, respaldada por los datos experimentales y algunos datos clínicos, pero necesitamos más pruebas clínicas. Cardiopatías En su metaanálisis de 2007, los Blood Pressure Trialists indicaron que el tratamiento basado en ARA había reducido los episodios coronarios y la insuficiencia cardíaca paralelamente a sus efectos reductores de la PA, mientras que los IECA aportaban una reducción adicional del 9 % que era independiente de la PA. De los ensayos, LIFE se ha mencionado ampliamente en numerosas publicaciones de análisis de subgrupos como prueba de que el ARA losartán es mejor que el β-bloqueante atenolol en hipertensos con HVI por múltiples razones, como son la regresión de la HVI y de la morbimortalidad cardiovasculares ( Dahlöf y cols., 2002 ). Cabe señalar que el atenolol es un fármaco menos eficaz y, por tanto, bueno como agente de comparación ( Carlberg y cols., 2004 ), que casi el 80 % de los pacientes que mantuvieron el tratamiento en el ensayo LIFE estaban tomando también un diurético, y que el 25 % de los pacientes no estaban recibiendo los fármacos del estudio al final del ensayo. Los ARA han sido ampliamente estudiados en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica o después de un infarto de miocardio, siendo igualmente eficaces que los IECA ( Lee y cols., 2004 ). No obstante, en un EAC de 341 pacientes con disfunción diastólica, el valsartán no fue significativamente mejor que el placebo en la mejora de la función diastólica ( Solomon y cols., 2007 ). Se propuso una incidencia menor de fibrilación auricular con un tratamiento con ARA ( Aksnes y cols., 2007a ), pero ésta no se observó en un EAC de gran tamaño con valsartán ( G1551-AF, 2009 ). En un pequeño estudio de cohortes de 18 pacientes con síndrome de Marfan, los ARA redujeron significativamente la tasa de progresión de la dilatación de la raíz aórtica ( Brooke y cols., 2008 ). Efectos secundarios En casi todos los ensayos de ARA administrados a pacientes hipertensos, los ARA han sido mejor tolerados que otras clases de antihipertensivos, habitualmente sin causar más síntomas que placebo y sin aumentar la tos, como se observa con los IECA, si bien se puede seguir produciendo angioedema ( Mancia y cols., 2003 ). Esta tolerabilidad es probablemente la causa del mayor mantenimiento del tratamiento con ARA que con otros antihipertensivos ( Conlin y cols., 2001 ). Los ARA, como los IECA, están contraindicados en el embarazo ( Chen y cols., 2004 ). La rara incidencia de un exantema y de una nefritis aguda, incluso menos frecuente, con candesartán, se ha descrito en Australia ( Morton y cols., 2004 ). Perspectivas relacionadas con su uso Los ARA han ocupado con rapidez su lugar como fármacos excelentes para el tratamiento de la hipertensión, las nefropatías proteinúricas y la insuficiencia cardíaca, en general con efectos equivalentes pero no mejores que los de los IECA, salvo la posibilidad de mayor neuroprotección. Su principal ventaja actual es su mayor tolerabilidad con respecto a otras clases, en particular la ausencia de tos observada en un 10 % de los usuarios de IECA. Como los IECA son genéricos más baratos que las marcas comerciales de ARA, se podría argumentar que se deben emplear IECA, que hay que sustituirlos por un ARA si aparece tos, o si el paciente está tomando una glitina ( Brown y cols., 2009 ). La combinación de un IECA y un ARA ha sido adoptada con rapidez por los nefrólogos para los pacientes con proteinuria. La combinación no ha demostrado ser mejor en pacientes con hipertensión o insuficiencia cardíaca, y puede provocar más disfunciones renales. Mientras tanto, como siempre sucede en medicina clínica, puede que aparezca algo incluso mejor. Volver al principio INHIBIDORES DIRECTOS DE LA RENINA Un IDR, el aliskiren, ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensión. A pesar de que su absorción y su biodisponibilidad (3 %) son limitadas, el aliskiren actúa gracias a su elevada hidrosolubilidad y su alta especificidad respecto al lugar enzimáticamente activo de la renina humana, y su semivida prolongada (40 h), y porque su metabolismo es mínimo ( Brown, 2008 ; Luft y Weinberger, 2008 ; Shafiq y cols., 2008 ). El aliskiren se une a la renina almacenada en el interior de las células, con lo que inhibe su actividad antes de su secreción ( Krop y cols., 2008 ). Ahora que se ha comercializado el aliskiren, es seguro que detrás vendrán otros IDR eficaces por vía oral.

Mecanismo de acción Tal como se describe en el capítulo 3 , el aparato yuxtaglomerular renal segrega prorrenina, que se convierte por un mecanismo enzimático, principalmente en el riñón, en renina activa. La renina escinde la Ang I de 10 aminoácidos a partir del sustrato proteico angiotensinógeno. El aliskiren bloquea el centro catalítico de la renina, reduciendo la formación de Ang I y el paso a Ang II, con el consecuente descenso de la PA. Los niveles más bajos de Ang I y II eliminan la inhibición normal de la secreción de prorrenina desde el aparato yuxtaglomerular, de forma que se produce un aumento muy importante de las concentraciones de prorrenina y renina. Según la ciencia convencional, la PA bajará mientras el aliskiren bloquee la acción catalítica de la prorrenina y la renina. Sin embargo, ahora sabemos que la prorrenina se une a su propio receptor en varios tejidos en los que ejerce efectos profibróticos, sin la interferencia del aliskiren ( Feldt y cols., 2008 ; Schefe y cols., 2008 ). Por tanto, seguimos sin conocer los posibles efectos beneficiosos y los peligros de un IDR. Según Sealey y Laragh (2007) , la secreción reactiva de renina puede limitar los efectos antihipertensivos del aliskiren, en particular en pacientes que comienzan con niveles bajos de actividad de la renina. Esperamos saber en un futuro cercano si corremos algún riesgo con la acción de la prorrenina sobre su propio receptor sin la acción del aliskiren. Eficacia antihipertensiva El aliskiren reduce la PA ( Jordan y cols., 2007 ; Oh y cols., 2007 ). Además, su combinación con los ARA parece aportar un efecto antihipertensivo adicional y la protección de órganos susceptibles de resultar afectados. La combinación se justifica por la posibilidad de que enzimas distintas de la renina, como la catepsina D y la quimasa, generen Ang I y II, que no serán inhibidas por un IDR. En el primer estudio publicado de gran tamaño sobre el aliskiren, este fármaco se combinó con el ARA valsartán en 1 797 pacientes hipertensos ( Oparil y cols., 2007 ). La combinación redujo la media de PA diastólica en sedestación en 12,2 mm Hg, significativamente más que el aliskiren (-9,0 mm Hg), el valsartán (-9,7 mm Hg) o placebo (-4,1 mm Hg). Se observó como mínimo un incremento transitorio del potasio sérico hasta más de 5,5 mmol/l en el 4 % del grupo que recibió la combinación. Efecto renoprotector La combinación de aliskiren con el ARA losartán se estudió en un EAC de 599 pacientes con hipertensión y nefropatía diabética de tipo 2 ( Parving y cols., 2008 ). Los pacientes ya tenían un buen control de la PA con otras clases de fármacos, y la combinación de aliskiren más losartán redujo la PA sólo en 2/1 mm Hg. Al terminar la semana 24, la media de la excreción urinaria de albúmina había descendido desde el nivel basal de 495 mg/min en un 18 % en los casos tratados con aliskiren, frente a un ligero aumento en el grupo placebo. Se observó una reducción del 50 % o más de la albuminuria en el 25 % de los casos del grupo de aliskiren frente al 12 % de los casos del grupo placebo. Asimismo, se observó una hiperpotasemia transitoria de 6,0 mmol/l o mayor en el 4,7 % de los casos del grupo de aliskiren y en el 1,7 % de los casos del grupo placebo. Parving y cols. (2008) concluyeron que «El aliskiren puede tener efectos renoprotectores independientes de su efecto reductor de la PA en pacientes con hipertensión, diabetes de tipo 2 y nefropatía, que están recibiendo el tratamiento renoprotector recomendado». Necesitamos más datos para saber si un IDR es más renoprotector que un IECA o un ARA. Obsérvese que los diabéticos tienen concentraciones elevadas de prorrenina, como demostraron Luetscher y cols. (1985) . Los datos experimentales respaldan la participación de la prorrenina en la patogenia de la nefropatía y la retinopatía diabética ( Satofuka y cols., 2006 ; Takahashi y cols., 2007 ), por lo que los IDR pueden tener alguna ventaja en particular en el tratamiento de los pacientes con diabetes. Acontecimientos adversos Excepto por los aumentos transitorios (y no inesperados) del potasio sérico, el aliskiren tiene un comportamiento tan benigno como los ARA. Sin embargo, como comentó Brown (2008) : «Parece ser seguro, pero esta afirmación se hace con la salvedad propia de cualquier nuevo fármaco o clase cuyos acontecimientos adversos poco frecuentes o a largo plazo necesitan tiempo para ser evidentes». Al igual que los IECA y los ARA, los IDR están contraindicados durante el embarazo. Lugar en el tratamiento de la hipertensión El aliskiren ha suscitado un gran entusiasmo, ya que es el único nuevo fármaco antihipertensivo introducido en más de una década. Pero el entusiasmo se mantiene con cautela. En palabras de dos sabios expertos (y ancianos) en hipertensión, «Ninguna nueva clase de fármacos antihipertensivos debería convertirse en fármacos de uso sistemático sin disponer de datos objetivos. Esta medida es aún más necesaria en caso de la inhibición dual del sistema de la renina, ya que supone un riesgo para los pacientes de hiperpotasemia e insuficiencia renal» ( Birkenhäger y Staessen, 2007 ).

El tiempo dirá pero, hasta el momento, sería más apropiado más cautela y menos entusiasmo. Volver al principio FÁRMACOS EN FASE DE INVESTIGACIÓN Vacunación frente a angiotensina II En un EAC de fase IIa, 72 sujetos hipertensos recibieron una o dos dosis de una vacuna basada en una partícula similar a un virus que se dirige a la Ang II, o un placebo ( Tissot y cols., 2008 ). La dosis más alta redujo el ascenso matutino de la PA, comparado con placebo, en 25/13 mm Hg y, en la semana 14, la media diurna de la PA medida con MAPA se redujo en 9/4 mm Hg. Inhibidores de la vasopeptidasa Los inhibidores de la vasopeptidasa son unas moléculas individuales que inhiben simultáneamente la ECA y la endopeptidasa (NEP) neutra, que normalmente degrada una serie de péptidos natriuréticos endógenos, por lo que se combinan disminuciones de las Ang II y aumentos de la bradicinina con incrementos de los péptidos natriuréticos ( Burnett, 1999 ). El más estudiado de estos fármacos fue omapatrilat (Vanlev) ( Kostis y cols., 2004 ). El atractivo evidente de la combinación de IECA y NEP es la capacidad para tener efectos en los estados de renina alta y baja proporcionando al mismo tiempo una natriuresis sin activar el sistema renina como ocurre con los diuréticos tradicionales. Por desgracia, las grandes concentraciones de bradicinina inducidas por estos fármacos produjeron, supuestamente, una incidencia preocupante de angioedema grave, por lo que la aprobación prevista de omapatrilat se rechazó en 2002 ( Pickering, 2002 ). Antagonistas de la endotelina Como se ha comentado en el capítulo 3 , es posible que la endotelina participe en la patogenia de la hipertensión. Se han desarrollado algunos fármacos que bloquean uno o ambos receptores de endotelina, ETA y ETB, y uno de ellos, el bosentán, ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. El darusentán ( Enseleit y cols., 2008 ) y el atrasentán ( Raichlin y cols., 2008 ) se han utilizado para el tratamiento de la hipertensión sistémica. Funcionan, aunque con muchos efectos secundarios, como edema facial, hasta en el 50 % de los casos, por lo que parece improbable que continúe su desarrollo para el uso clínico ( Sica, 2008a ). Posibles fármacos para un futuro lejano Fármacos que reducen las concentraciones de ácido úrico ( Feig y cols., 2008a ). Tetrahidrodiopterina, un cofactor de la enzima óxido nítrico sintasa ( Porkert y cols., 2008 ). Estimulantes de la síntesis del péptido relacionado con el gen de la calcitonina ( Deng y cols., 2004 ). Inhibidores de la degradación de los cannabinoides endógenos ( Batkai y cols., 2004 ). Inhibidores de la aminopeptidasa A del sistema cerebral de renina-angiotensina ( Bodineau y cols., 2008 ). Activadores de la ECA 2 ( Hernández Prada y cols., 2008 ). Inhibidores de la aldosterona sintasa ( Mulder y cols., 2008 ). Tratamiento genético ( Rubattu y cols., 2008 ). Conclusión Se están investigando diversos fármacos. El tiempo —y, en Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA)— nos dirán cuáles de ellos tendrán uso clínico. Se dispondrá de más fármacos, de forma que una sola cápsula o un parche proporcionen un control uniforme durante muchos días. Mientras tanto, el uso correcto de los fármacos disponibles controlará la PA en casi todos los pacientes hipertensos, y es dudoso que los nuevos fármacos necesariamente mejoren nuestra capacidad para hacerlo.

Volver al principio RECOMENDACIONES GENERALES PARA LA ELECCIÓN DE FÁRMACOS Se intentará situar en un contexto clínico útil nuestros conocimientos actuales sobre los fármacos disponibles para tratar la hipertensión, con consideraciones de las elecciones adecuadas para múltiples tipos de pacientes hipertensos. Antes de continuar, hay que comentar que el actual sistema sanitario ausente de Estados Unidos logra una tasa de control de un 33 % de los adultos hipertensos, una cifra no mucho mejor que la que se encuentra en países de un desarrollo similar de Europa occidental, a pesar de un gasto por persona dos veces mayor en la asistencia sanitaria estadounidense. Con los mismos fármacos, Canadá, que también gasta mucho menos que Estados Unidos, ha logrado una tasa de control del 66 % ( Leenen y cols., 2008 ), con lo que se ha reducido la mortalidad relacionada con la hipertensión ( Tu y cols., 2008a ) a pesar de un incremento significativo de la incidencia de la enfermedad ( Tu y cols., 2008b ). Como es fácil de comprender, nuestra obsesión pasada y actual de elegir el «mejor» fármaco para el tratamiento inicial está dando paso con rapidez a la percepción de que la mayoría de los pacientes requieren dos o más fármacos para lograr un control adecuado. Ahora, la investigación se centra en las «mejores» combinaciones. Comparaciones entre fármacos: eficacia La elección del fármaco por el médico individual suele estar basada en las diferencias percibidas en la eficacia hipotensora y las probabilidades de efectos secundarios. De hecho, la eficacia antihipertensiva global varía poco entre los diversos fármacos disponibles; para obtener la autorización de comercialización de la FDA en Estados Unidos, el fármaco debe haber demostrado que es eficaz para reducir la PA en una gran proporción de los 1 500 o más pacientes tratados con el fármaco durante su investigación clínica y que su eficacia es igual a la de los fármacos existentes actualmente. Además, la dosis y la formulación del fármaco se eligen de forma que no disminuyan la PA en exceso o con demasiada rapidez, para evitar efectos secundarios hipotensores. Casi todos los fármacos administrados por vía oral están diseñados para hacer lo mismo: disminuir la PA al menos en el 10 % en la mayoría de los pacientes con hipertensión leve a moderada. Cuando se hacen comparaciones entre varios fármacos, éstos casi siempre se parecen entre sí. La mejor de estas comparaciones se realizó en el estudio TOMHS ( Neaton y cols., 1993 ) con una asignación aleatoria de cinco fármacos (clortalidona, acebutolol, doxazosina, amlodipino y enalapril), cada uno administrado a casi 200 pacientes con hipertensión leve, mientras que otro grupo tomó un placebo, y todos los pacientes siguieron un programa nutricional-higiénico. La eficacia antihipertensiva global de los cinco fármacos a lo largo de 4 años fue prácticamente la misma ( Neaton y cols., 1993 ). A pesar de la eficacia bastante equivalente de los diversos antihipertensivos, la respuesta de los pacientes individuales a los distintos fármacos puede variar considerablemente, a menudo sin razones evidentes ( Senn, 2004 ). Sin embargo, parte de esta variabilidad puede explicarse por características de los pacientes como la edad y la raza. Esto se observó en un ensayo en cooperación de la VA de un año de duración en el que se distribuyó aleatoriamente a 1 292 varones para recibir uno de seis fármacos de cada clase principal: globalmente, el AC resultó más eficaz, pero el IECA fue mejor en jóvenes blancos y el β-bloqueante fue mejor en ancianos blancos ( Materson y cols., 1993 ; 1995 ). Asimismo, en un ensayo cruzado y aleatorizado de pacientes de edad avanzada con HSA tratados con un fármaco representante de cuatro clases principales —IECA, β-bloqueante, AC y diurético— cada uno durante un mes, los diuréticos y los AC fueron más eficaces que el β-bloqueante o el IECA ( Morgan y cols., 2001 ). En ensayos de diseño similar de pacientes jóvenes con hipertensión sistólica y diastólica combinada, el IECA y el β-bloqueante resultaron más eficaces que el AC o el diurético ( Deary y cols., 2002 ; Dickerson y cols., 1999 ). Estos efectos diferentes, que están relacionados al menos en parte con el grado de actividad de la renina-angiotensina, dieron origen al concepto AB/CD ( fig. 7-15 ). Dicho concepto está incorporado actualmente en las directrices de la British Hypertension Society ( Williams y cols., 2004 ) y se comentará con más detalle más adelante en este capítulo.

Figura 7-15. Las etapas 1 y 2 corresponden a la monoterapia, con el orden influido por el estado de renina del paciente. Esto está determinado en parte por la edad y el grupo étnico del paciente, lo que permite la selección inicial del tratamiento sin mediciones reales de la renina. Las etapas 3 y 4 corresponden al tratamiento de combinación. El paso a cada etapa está indicado por la imposibilidad de satisfacer el objetivo del tratamiento. A, IECA; B, β-bloqueante; C, AC; D, diurético. (Modificado de Dickerson JEC y cols. Optimisation of antihypertensive treatment by crossover rotation of four major classes. Lancet 1999;353:2008-2013). Herramientas de imágenes Comparaciones entre fármacos: reducciones de la morbilidad y la mortalidad El aspecto crucial no es la eficacia hipotensora, sino más bien la efectividad para reducir la morbilidad y la mortalidad. Como se comenta en el capítulo 5 , las clases principales de antihipertensivos, salvo los α-bloqueantes, han demostrado que reducen la mortalidad y la morbilidad en extensos EAC, y hay pocas diferencias entre ellos ( Blood Pressure Trialists, 2007 ; Task Force, 2007 ). Prácticamente en todos los estudios los beneficios no reflejan el tipo del fármaco, sino su eficacia en la reducción de la PA. Como se ha señalado, la cuestión de determinar el mejor fármaco es irrelevante. Conforme se ha reconocido la necesidad de conseguir menores objetivos de tratamiento, ha resultado también evidente la necesidad de utilizar más de un fármaco en la mayoría de los hipertensos. Por consiguiente, la mejor combinación de fármacos, que habitualmente incluye una dosis baja de diurético, será un aspecto más pertinente de los futuros ensayos. Comparaciones entre fármacos: efectos adversos Por lo que se refiere a las diferencias en los efectos adversos entre los distintos fármacos, son evidentes dos aspectos: primero, ningún fármaco que cause efectos adversos peligrosos aparte de una rara reacción idiosincrásica cuando se administre en dosis habituales se mantendrá en el mercado, incluso si sortea el proceso de aprobación, como demuestra el AC mibefradil. Segundo, los fármacos que causan molestias frecuentes aunque no efectos adversos peligrosos, como la guanetidina, probablemente ya no se utilicen ahora que se dispone de otras muchas opciones. Los diversos antihipertensivos varían significativamente en la frecuencia de los efectos adversos y, en un grado incluso mayor, en su naturaleza. Las únicas comparaciones disponibles de un fármaco representativo de las clases principales administrado en monoterapia a cifras considerables de pacientes son TOMHS ( Neaton y cols., 1993 ) y el VA Cooperative Study ( Materson y cols., 1993 ; 1995 ). Los efectos secundarios difirieron entre los fármacos, pero ninguno de ellos fue notablemente más o menos aceptable que los demás. Las diferencias pueden residir en la disfunción sexual. La impotencia fue dos veces más frecuente en los varones del estudio TOMHS tratados con el diurético clortalidona que en los que recibieron placebo, en tanto que se observó menos impotencia en los tratados con el

α-bloqueante doxazosina ( Grimm y cols., 1997 ). Ni los ARA ni los IDR estaban comercializados cuando se realizaron estos ensayos, pero se ha determinado su equivalencia en el efecto antihipertensivo cuando se comparó uno de ellos con el otro ( Oparil y cols., 2007 ). Calidad de vida Diversos estudios han examinado los efectos secundarios de los antihipertensivos en la CdV empleando varios cuestionarios y escalas. Los resultados demuestran que, si bien del 10 % al 20 % de los pacientes experimentarán efectos adversos molestos con la mayoría de antihipertensivos (no incluidos los ARA y los IDR), la repercusión global de los tratamientos en la CdV durante 2 a 6 meses de observación es positiva ( Weir y cols., 1996 ; Wiklund y cols., 1999 ). El componente más importante de la CdV es la función cognitiva. Los mejores datos disponibles sobre la capacidad de retrasar la demencia siguen siendo los del ensayo Syst-Eur, en el que el tratamiento basado en AC redujo la incidencia en un 55 % durante un seguimiento medio de 3,9 años ( Forette y cols., 2002 ). Intolerancia aparente a todos los fármacos Algunos pacientes presentan efectos adversos con todos los fármacos que toman, y llevan al consultorio una larga lista de los que no han sido capaces de tolerar. En algunos casos, esto puede reflejar una reducción satisfactoria de la PA por debajo del umbral de autorregulación cerebral con las dosis habituales de los fármacos, de forma que el paciente parece intolerante a todos los productos. Se puede tratar a algunos de estos pacientes tan sensibles con dosis muy pequeñas de un fármaco apropiado porque se pueden encontrar muy a la derecha de la curva del grado de respuesta. Es más probable que estos pacientes tengan una morbilidad psiquiátrica que a veces puede responder a tratamiento cognitivo-conductual o a antidepresivos ( Davies y cols., 2003 ). Efectos secundarios graves Además de estas cuestiones de CdV, se han señalado problemas más graves con varias clases de antihipertensivos. En casi todos los casos se trata de estudios de casos y controles observacionales no controlados y a menudo retrospectivos, y con posterioridad se ha demostrado que la mayoría de ellos eran sesgos. Cáncer con reserpina, antagonistas del calcioy diuréticos La primera y quizá más famosa alegación fue que la reserpina aumentaba de dos a cuatro veces el riesgo de cáncer de mama en las mujeres ( Armstrong y cols., 1974 ). Como demostró luego Feinstein (1988) , todos estos estudios estaban contaminados por el sesgo de excluir a mujeres con alto riesgo de cáncer en los grupos de control. Más recientemente, Pahor y cols. (1996) han descrito un riesgo dos veces mayor de cáncer en pacientes de edad avanzada tratados con AC de acción corta en comparación con usuarios de β-bloqueantes. En numerosos estudios posteriores de poblaciones mucho más grandes en que se controló adecuadamente el uso de los fármacos no se observó ningún incremento del cáncer en los usuarios de AC ( Kizer y Kimmel, 2001 ). Por otro lado, puede haber una asociación entre el uso de diuréticos y el carcinoma de células renales ( Grossman y cols., 2001 ) o el cáncer de colon ( Tenenbaum y cols., 2001 ). La asociación con el carcinoma de células renales se ha observado repetidas veces y podría reflejar la conversión de las tiazidas en nitrosoderivados mutágenos en el estómago. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que numerosos estudios también han demostrado que las tasas de cáncer aumentan en los hipertensos no tratados y en los pacientes obesos ( Yuan y cols., 1998 ). Enfermedad coronaria con los antagonistasdel calcio Psaty y cols. (1995) describieron un aumento del 60 % del riesgo de infarto agudo de miocardio en pacientes tratados con AC de acción corta. Este estudio coincidió con la publicación por segunda vez de un metaanálisis de los efectos adversos de dosis altas de AC de acción corta en el período inmediato después de un infarto ( Furberg y cols., 1995 ). Psaty y cols. (1995) y Furberg y cols. (1995) sugirieron que estos datos contra los AC de acción corta también se extendían a los fármacos de acción prolongada. En la actualidad, los numerosos EAC que han comparado AC de acción prolongada con placebo han demostrado una disminución de la morbilidad y la mortalidad coronarias en los usuarios de AC, en tanto que las comparaciones entre AC y otros fármacos no han revelado diferencias ( Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, 2003 ; Task Force, 2007 ). Relación dosis-respuesta

Necesidad de evitar las dosis excesivas Aparte de las variabilidades individuales en la respuesta a los fármacos, existe un problema más generalizado con el uso de antihipertensivos: a menudo se prescriben en dosis demasiado altas. El problema de las dosis excesivas ha sido evidente prácticamente con cada nuevo fármaco introducido, en cuyo caso las dosis recomendadas iniciales se han reducido gradualmente porque, después de una amplia experiencia clínica, se ha demostrado que eran demasiado elevadas ( Johnston, 1994 ). La solución evidente de este problema es comenzar con dosis que no sean totalmente eficaces y aumentarlas gradualmente hasta obtener la respuesta deseada. Necesidad de reducir gradualmentela presión arterial Aunque puede ser verdad que es necesaria una reducción más rápida de la PA para proteger a los hipertensos de alto riesgo, como se observó en el ensayo VALUE ( Julius y cols., 2004 ), la «dosis rápida» es inadecuada para la mayoría de los pacientes, los cuales tienen un riesgo bajo a moderado. En un extenso ensayo con un IECA se demostró que un incremento de la dosis más lento (cada 6 semanas) conseguía tasas mayores de control de la PA y producía menos acontecimientos adversos graves que un incremento más rápido (cada 2 semanas) ( Flack y cols., 2000 ). Estos resultados concuerdan con lo que se sabe de la autorregulación del FSC que apoya la necesidad de un descenso lento y gradual de la PA para mantener el flujo sanguíneo hacia el cerebro. Normalmente, el FSC se mantiene relativamente constante a aproximadamente (50 ml/min/100 g de cerebro ( Strandgaard y Paulson, 1996 ). Cuando disminuye la PA sistémica, los vasos se dilatan; cuando aumenta la PA, los vasos se contraen. Los límites de la autorregulación cerebral en personas normales se encuentran entre PA arteriales medias de alrededor de 60 y 120 mm Hg (p. ej., 80/50 a 160/100 mm Hg) ( Strandgaard y Haunso, 1987 ). En hipertensos sin deterioro neurológico, el FSC no es diferente del de los normotensos ( Eames y cols., 2003 ). Esta constancia del FSC refleja un desplazamiento a la derecha del intervalo de autorregulación a un intervalo de PA media de aproximadamente 100 a 180 mm Hg (p. ej., 130/85 a 240/150). Como se puede ver en la figura 7-16 , este desplazamiento mantiene un FSC normal a pesar de la mayor PA, pero hace vulnerable al paciente hipertenso a la isquemia cerebral cuando la PA desciende a un nivel bien tolerado por las personas normotensas. Debe observarse que el límite inferior de la autorregulación capaz de preservar el FSC en pacientes hipertensos mostrado en la figura 716 es una PA media de casi 110 mm Hg. Así pues, la disminución inmediata de la PA de 160/100 mm Hg (media, 127 mm Hg) a 140/85 mm Hg (media, 102 mm Hg) puede inducir hipoperfusión cerebral, aunque no se induce hipotensión en el sentido habitual. Esto probablemente explica por qué muchos pacientes experimentan manifestaciones de hipoperfusión cerebral (debilidad, fatigabilidad fácil y mareo postural) al principio del tratamiento antihipertensivo, incluso aunque los valores de PA no parezcan excesivamente bajos. Por fortuna, con un control lento y eficaz de la PA con la medicación, la curva regresa a la normalidad, lo que explica la capacidad de los pacientes hipertensos de tolerar disminuciones de la PA hasta niveles que inicialmente producían síntomas de isquemia cerebral. En un estudio de hipertensos ancianos tratados durante 6 meses, la reducción de la PA sistólica a menos de 140 mm Hg con varios fármacos produjo incrementos de la velocidad del FSC y de la distensibilidad carotídea, disminuciones de la resistencia cerebrovascular y mantenimiento de la autorregulación cerebral ( Lipsitz y cols., 2005 ).

Figura 7-16. Autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. Se muestran las curvas de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral medio de personas normotensas, pacientes con hipertensión grave y pacientes hipertensos tratados con eficacia. (Modificado de Strandgaard S, Haunsø S. Why does antihypertensive treatment prevent stroke but not myocardial infarction? Lancet 1987; 2:658-661.) Herramientas de imágenes Necesidad de cobertura durante 24 h Como se indica en el capítulo 2 , cada vez se utilizan más la automedición de la PA por el propio paciente y la monitorización automática ambulatoria de la PA para confirmar que la acción de los antihipertensivos dura 24 h. Esto es particularmente importante con el uso creciente de fármacos administrados una vez al día que a menudo no son eficaces durante 24 h ( Lacourcière y cols., 2000 ). Por consiguiente, el paciente se expone a todos los efectos del incremento brusco de la PA en las primeras horas de la mañana que casi con toda seguridad está implicado en la mayor incidencia de episodios cardiovasculares inmediatamente después de levantarse ( Munger y Kenney, 2000 ). Aunque la monitorización automática ambulatoria de la PA no está al alcance de la mayoría de los pacientes, al menos las automediciones con aparatos semiautomáticos baratos deberían estar disponibles para todos los pacientes con el fin de poder garantizar el control durante las primeras horas después de despertarse, sobre todo al principio de la mañana. Como se ha señalado antes, esto puede requerir tomar los fármacos por la noche o a la hora de acostarse en vez de a primera hora de la mañana, como se recomienda habitualmente. Valor de una eficacia que duramás de 24 h Los fármacos que siguen actuando después de 24 h son incluso más atractivos para mantener el control de la PA en el considerable número de pacientes que omiten una dosis al menos una vez a la semana, como se comprueba en el 30 % o más de los pacientes con hipertensión ( Rudd, 1995 ). Entre los fármacos comercializados que pueden mantener una buena eficacia omitiendo la dosis de un día se encuentran el diurético clortalidona, el AC amlodipino, los IECA perindopril y trandolapril, y el ARA telmisartán ( Lacourciere y cols., 2004 ). En el estudio que se presenta en la figura 7-17 , cuando las dosis diarias de los dos ARA se omitieron a propósito, telmisartán mantuvo su efecto completo durante el período de 24 h, pero valsartán, no.

Figura 7-17. Cambios en el control de la presión arterial sistólica en las 24 h siguientes a la omisión de una dosis de telmisartán de 80 mg o de valsartán de 160 mg en pacientes con hipertensión leve o moderada. PAS, presión arterial sistólica. (Reproducido de McInnes G. 24-hour powerful blood pressurelowering: Is there a clinical need? J Am Soc Hypertens 2008;2:S16-S22, con autorización.) Herramientas de imágenes Volver al principio ELECCIÓN DE LOS FÁRMACOS: PRIMERO, SEGUNDO Y SIGUIENTES Ahora que se han comparado la eficacia y la seguridad de diversos antihipertensivos y que se han subrayado importantes consideraciones farmacológicas, abordaremos la cuestión práctica de cuál de los muchos fármacos disponibles ( tabla 7-13 ) debe ser el primero, el segundo o el siguiente. Como se ha comentado antes, se han producido cambios importantes en estas elecciones. Antes de evaluar los datos específicos, necesitamos recordar la cuestión primordial: reducir la PA con el fin de disminuir el riesgo cardiovascular al máximo sin deteriorar (y quizá incluso mejorando) la CdV. Existe un impedimento que amenaza con interferir en la capacidad de los médicos de utilizar aquel tratamiento que consideran de su elección: las listas restrictivas de fármacos que con frecuencia proporcionan sólo los fármacos más baratos aunque no sean los más adecuados para las necesidades de los pacientes. Hay que procurar que las listas de fármacos proporcionen preparados de acción prolongada que se administren una vez al día y que contengan al menos un miembro de cada una de las clases principales de antihipertensivos.

Rango posológicohabitual,

Fármaco

mg en totalal día (frecuencia al día)a

Efectos secundarios seleccionadosy comentarios b

Diuréticos (lista parcial)

Clortalidona c

12,5-50 (1) Dosis altas: ↑ colesterol, ↑ glucosa, ↓ potasio, ↑ ácido úrico, ↑ calcio, ↓ magnesio

Hidroclorotiazida c

1,25-2,5 (1)

Indapamida c

0,5-1,0 (1)

Metolazona

2,5-10 (1)

Diuréticos del asa

Bumetanidac

Ausencia de hipercalcemia

0,5-4 (2-3)

Ácido etacrínico

25-100 (2-3)

Furosemidac

20-240 (2-3)

Torasemida

2,5-100 (2)

Fármacos ahorradoresde potasio

Amiloridac

Triamterenoc

Raros: discrasias sanguíneas, fotosensibilidad, pancreatitis

(Sólo diurético no sulfamídico)

Hiperpotasemia

5-10 (1)

25-100 (1)

Bloqueantes de la aldosterona

Eplerenonac

50-100 (1)

Espironolactonac

25-100 (1)

Inhibidores adrenérgicos

(Ginecomastia)

De acción periférica

Guanadrelb,c

10-75 (2)

(Hipotensión postural, diarrea)

Guanetidina

10-150 (1)

(Lo mismo que antes)

Reserpinac

0,05-0,25 (1)

(Congestión nasal, sedación, depresión)

Agonistas de acción central Sedación, sequedad de boca, hipertensión por supresión del tratamiento Clonidinac

0,2-1,2 (2-3)

Guanabenzc

8-32 (2)

Guanfacinac

1-3 (1)

Metildopac

500-3 000 (2)

α-bloqueantes

(Trastornos autoinmunitarios)

Hipotensión postural

Doxazosina

1-16 (1)

Prazosinac

2-30 (2-3)

Terazosina

1-20 (1)

β-bloqueantes

Acebutolol

20-1 200 (1)

Atenololc

25-100 (1-2)

Betaxolol

5-40 (1)

Bisoprolol

2,5-20 (1)

Metoprololc

50-200 (2,1)

Broncospasmo, fatiga, bradicardia, insuficiencia cardíaca, enmascaramiento de la hipoglucemia inducida por insulina; disminución de la tolerancia al esfuerzo, hipertrigliceridemia

Nadololc

20-240 (1)

Penbutololc

10-20 (1)

Pindololc

10-60 (2)

Propranololc

Timololc

40-240 (2,1)

10-40 (2)

Bloqueantes vasodilatadores

Hipotensión postural, broncospasmo

Carvedilol

12,5-50 (2)

Labetalolc

200-1 200 (2)

Nebivolol

5-40 (1)

Vasodilatadores directos

Cefaleas, retención de líquidos, taquicardia

Hidralazinac

50-300 (2)

(Síndrome lúpico)

Minoxidilc

5-100 (1)

(Hirsutismo)

Antagonistas del calcio

No dihidropiridínicos

Diltiazem

Verapamiloc

Defectos de la conducción

120-480 (1,2)

90-480 (2)

(Estreñimiento)

120-480 (1)

Dihidropiridínicos Amlodipinoc

Edema maleolar, rubefacción, cefalea, hiperplasia gingival 2,5-10 (1)

Felodipinoc

2,5-20 (1)

Isradipinoc

5-20 (2, 1)

Nicardipinoc

60-120 (2)

Nifedipinoc

30-120 (1)

Nisoldipinoc

20-40 (1)

Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina

Frecuentes: tos

Benazeprilc

5-40 (1)

Captoprilc

25-150 (2-3)

Enalaprilc

5-40 (2)

Fosinopril

10-40 (1)

Lisinoprilc

5-40 (1)

Moexipril

7,5-30 (2)

Perindopril

4-16 (1)

Quinapril

5-80 (1)

Ramipril

1,25-20 (1)

Trandolapril

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II

Raros: angioedema, hiperpotasemia, exantema, disminución del gusto, leucopenia, toxicidad fetal

1-4 (1)

Angioedema, hiperpotasemia, toxicidad fetal

Candesartán

8-32 (1)

Eprosartán

400-800 (1)

Irbesartán

150-300 (1)

Losartán

50-100 (1-2)

Olmesartán

20-40 (1)

Telmisartán

40-80 (1)

Valsartán

80-320 (1)

Inhibidor directo de la renina

Aliskiren

Hiperpotasemia, toxicidad fetal

150-300 (1)

a

Estas dosis pueden variar con respecto a las mencionadas en el Physicians’ Desk Reference, que se pueden consultar para obtener información adicional. La lista de los efectos secundarios no es exhaustiva, y se recomienda a los médicos que consulten el prospecto para ver una lista más detallada. b

Entre paréntesis figuran los efectos de los fármacos individuales. Todos los demás son efectos de clase.

c

Genérico disponible.

Elección del primer fármaco La elección del tratamiento debe ser cada vez más minuciosa, en particular la primera elección, ya que aumenta el número de pacientes tratados con fármacos para la hipertensión menos grave. Ensayos comparativos Como se ha revisado en el capítulo 5 , múltiples EAC han comparado la capacidad a largo plazo de las seis clases de antihipertensivos — diuréticos, α y β-bloqueantes, IECA, ARA y AC— de proteger a los pacientes frente a la morbilidad y la mortalidad globales y cardiovasculares, el único criterio significativo. Sólo en algunos estudios se han encontrado diferencias significativas en los resultados y, en la mayoría de ellos se podrían atribuir a diferencias de la reducción de la PA ( Mancia, 2008 ). Recomendaciones de los comités de expertos Según el algoritmo de JNC-7 de 2003, como se observa en la figura 7-18 , si no hay indicaciones específicas de otro tipo de fármaco, se recomienda un diurético porque numerosos EAC han demostrado una reducción de la morbimortalidad con los diuréticos ( Chobanian y cols., 2003 ). Hasta la fecha, la HCTZ en dosis de 12,5 a 25 mg ha sido la elección por abrumadora mayoría y es el diurético combinado con varios β-bloqueantes, IECA, ARA e IDR que se comercializa actualmente, a excepción de la combinación de atenolol con clortalidona, a pesar de lo cual aún no se ha demostrado que la administración de HCTZ en estas dosis reduzca la morbilidad o la mortalidad. Por otro lado, la clortalidona en dosis de 12,5-25 mg ha sido el diurético elegido en los estudios patrocinados por los NIH (MRFIT, SHEP, ALLHAT), en los que sí se ha demostrado su efecto favorable. Después de muchos años de aparente rechazo, se recomienda cada vez más clortalidona como el diurético más apropiado ( Ernst y cols., 2009 ; Messerli y Bangladore, 2009 ).

Figura 7-18. Algoritmo del JNC-7. AC, antagonista del calcio; ARA, antagonistas de los receptores de la angiotensina; BB, βbloqueantes; IECA, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina; PA, presión arterial. (De Chobanian AV, Bakris GL, Black HR y cols. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-2572.) Herramientas de imágenes Las otras guías de expertos recientes adoptan diferentes enfoques: La European Hypertension Society-European Society of Cardiology recomienda cualquiera de las cinco clases principales ( Task Force, 2007 ).

La British Hypertension Society ( Williams y cols., 2004 ) y el British National Institute for Clinical Excellence (2006) recomiendan basar la elección en la edad y la raza, así como en el algoritmo de AB/CD (v. fig. 7-15 , retirando la B [βbloqueante]). El Canadian Hypertension Education Program recomienda cualquiera de las cinco clases, pero el «tratamiento inicial debe incluir diuréticos tiazídicos» ( Khan y cols., 2008 ). Obviamente, persisten los desacuerdos, pero en todas las guías se incluyen los diuréticos. Tratamiento una vez al día Un punto en el que coinciden todas las guías de expertos es la necesidad de un tratamiento de acción prolongada que se administre una vez al día. Como se observa en la tabla 7-13 , de forma inherente o artificial se dispone de opciones de acción prolongada en todas las categorías. Algunas pueden reducir el ascenso matutino de la PA si se toman por la noche o a la hora de acostarse. Esto requiere monitorización domiciliaria de la PA, que es de esperar que utilicen cada vez más pacientes hipertensos.

Fármacos recomendados

Indicación evidente

Diurético

BB

IECA

ARA

AC

Ant. aldo

Insuficiencia cardíaca

•

•

•

•

•

•

•

•

Después de un infarto de miocardio

•

Alto riesgo de enfermedad coronaria

•

•

•

Diabetes

•

•

•

•

•

•

Nefropatía crónica

Prevención del ictus recurrente

•

•

•

•

AC, antagonista del calcio; Ant. aldo, antagonista de la aldosterona; ARA, antagonistas de los receptores de la angiotensina; BB, βbloqueante; IECA, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina.

Modificado de Chobanian AV, Bakris, GL, Black HR y cols. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003b;42:1206-1252.

Indicaciones evidentes Otro punto de acuerdo de las diferentes guías es la necesidad de determinados fármacos para aquellas indicaciones evidentes que han demostrado que responden mejor a dichos agentes. La tabla 7-14 es la lista mostrada en el JNC-7. Una lista más liberal se presenta en la tabla 7-15 con una serie de combinaciones compatibles con opciones que parecen lógicas, pero que todavía no se han analizado suficientemente en EAC. Otros factores Características del paciente

Las características de cada paciente pueden influir en la respuesta a diversas clases de fármacos antihipertensivos. Como se demuestra en las rotaciones cruzadas de las cuatro clases principales ( Deary y cols., 2002 ; Dickerson y cols., 1999 ; Morgan y cols., 2001 ), los pacientes blancos jóvenes suelen responder mejor a un IECA/ARA o un β-bloqueante, tal vez porque suelen tener mayores concentraciones de renina, mientras que los pacientes ancianos y negros responden mejor a los diuréticos y los AC, quizá porque presentan menores concentraciones de renina. A partir de estos resultados, se propuso el algoritmo AB/CD (ahora, A/CD). Estas diferencias se aplican a la monoterapia; con una dosis baja de un diurético como parte del régimen, las respuestas a todos los otros fármacos se igualan en gran medida. Además, en el paciente individual, cualquier fármaco puede funcionar bien o mal, y no hay ninguna fórmula establecida que se pueda emplear para predecir el éxito sin efectos secundarios ( Senn, 2004 ). Concentraciones plasmáticas de renina Las diferencias en la respuesta de la PA entre personas jóvenes y ancianas y entre negros y personas de otras razas podrían reflejar diferencias en la actividad del SRA, medidas mediante la ARP. Laragh y cols., ya en 1972 ( Bühler y cols., 1972 ), utilizaron el valor de ARP para orientar la elección del tratamiento inicial. Por muy atractivo que sea el concepto, en la práctica a menudo no funciona: Donnelley y cols. (1992) observaron que la ARP antes del tratamiento justificaba mucho menos del 10 % de la variabilidad de la respuesta al tratamiento. Entre esos datos se encuentran los referentes a polimorfismos de lugares del cromosoma 12 y la respuesta a diuréticos tiazídicos ( Turner y cols., 2008 ), los polimorfismos del gen CYP11B2 y la respuesta a IECA ( Yu y cols., 2006 ) o los polimorfismos del gen β-adrenérgico y los resultados del tratamiento con β-bloqueante ( Pacanowski y cols., 2008 ). En último término, la farmacogenética tendrá un importante papel en la elección de los fármacos, pero no es probable que esto suceda antes de la siguiente edición de este libro.

Puede haber efectos favorablesen trastornos comórbidos

Trastorno

Fármaco

Angina

AC, β-bloqueantes

Diabetes mellitus, en particular con proteinuria

AC, ARA, β-bloqueantes, diuréticos en dosis bajas, IECA

Dislipidemia

α-bloqueantes

Hipertensión inducida por ciclosporina

AC

Hipertensión preoperatoria

β-bloqueantes

Hipertensión sistólica del anciano

AC, diuréticos

Hipertiroidismo

β-bloqueantes

Insuficiencia cardíaca

ARA, β-bloqueantes, carvedilol, diuréticos, IECA

Insuficiencia renal

ARA, diuréticos del asa, IECA

Migraña

β-bloqueantes

Osteoporosis

AC, β-bloqueantes (no CS), Tiazidas

Prostatismo

α-bloqueantes

Taquicardia y fibrilación auriculares

β-bloqueantes, AC (no DHP)

Temblor esencial

β-bloqueantes (no CS)

Tos por IECA

ARA

Puede haber efectos desfavorablesen trastornos comórbidos b

Trastorno

Fármaco

β-bloqueantes Bloqueo cardíaco de 2.o o 3.er grado AC (no DHP)

Depresión

Agonistas α centrales, β-bloqueantes (sin ASI), reserpinac

Diabetes tipo 1 y 2

β-bloqueantes

Dislipidemia

Diuréticos en dosis altas

Embarazo

ARAc, IDRc, IECAc

Enfermedad broncoespástica

β-bloqueantes

Enfermedad vasculorrenal, bilateral

ARA, IDR, IECA,

Gota

Diuréticos (dosis altas)

Hiperpotasemia

ARA, bloqueantes aldo, IDR, IECA

Labetalol Hepatopatía Metildopac

Insuficiencia cardíaca

ACb

Insuficiencia renal

Bloqueantes de la aldosteronab fármacos ahorradores de potasio

Vasculopatía periférica

β-bloqueantesb

a

Los trastornos y los fármacos están enumerados en orden alfabético. Véase también la figura 7-20 .

b

Estos fármacos se pueden utilizar con una vigilancia especial, a menos que estén contraindicados.

c

Contraindicado.

AC, antagonista del calcio; Aldo, aldosterona; ARA, antagonista del receptor de la angiotensina; DHP, dihidropiridínico; IDR, inhibidor directo de renina; IECA, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina; no CS, no cardioselectivo; sin ASI, sin actividad simpaticomimética intrínseca.

Asociaciones en el genoma Lentamente van apareciendo más datos que demuestran la asociación entre el componente genético y la respuesta a varios fármacos. Estado global del riesgo Cuanto mayor sea el riesgo del paciente, mayor será la protección que se logrará con los tratamientos que pretendan corregirlo. Como se comentó en el capítulo 5 , esto significa que el tratamiento de los ancianos con elevado riesgo cardiovascular proporcionará más beneficios a corto plazo que tratar a jóvenes de bajo riesgo. A medida que se vayan identificando nuevos factores de riesgo, como la albuminuria, los pacientes con los riesgos más altos son los que más se beneficiarán del tratamiento, por ejemplo, con IECA y ARA ( Boersma y cols., 2008 ). Características del fármaco Las cinco clases fundamentales difieren en sus características, que influyen en sus ventajas e inconvenientes. Algunos fármacos —como los vasodilatadores del músculo liso de acción directa, los agonistas α2 centrales y los antagonistas adrenérgicos de acción periférica— no son idóneos para la monoterapia inicial porque producen efectos adversos molestos en un gran número de pacientes. Sin embargo, como se ha comprobado repetidas veces, si disminuyen con eficacia la PA, todos los fármacos protegen de los episodios cardiovasculares. Coste del fármaco Hay datos que indican claramente la relación coste-efectividad global del tratamiento de la hipertensión, como se revisó en el capítulo 1 . En varios estudios se ha demostrado una buena relación coste-beneficio de iniciar una terapia eficaz antes del desarrollo de complicaciones ( Coyle y cols., 2007 ) y con el uso de tratamientos más eficaces, aunque sean más caros ( Boersma y cols., 2007 ; Heidenreich y cols., 2008 ). En caso de que existan dos clases de eficacia similar, como los IECA y los ARA, es evidente que se ahorrará dinero con el uso de un IECA genérico más barato en primer lugar, antes que un ARA más caro protegido por una patente ( Yokoyama y cols., 2007 ). Para que la relación coste-beneficio sea aún mayor, se calcula que la administración de una «polypill» (cápsula única compuesta por varios medicamentos) ( Law y cols., 2009 ) a todas las personas de alto riesgo de 23 países de ingresos bajos o medios podría evitar 18 millones de muertes cardiovasculares en un período de 10 años, con un coste anual de 1,08 dólares estadounidenses por persona y año ( Lim y cols., 2007 ). Combinaciones como tratamiento inicial Otra posible forma de reducir los costes de la terapia antihipertensiva es usar combinaciones de antihipertensivos con un coste menor que el de los ingredientes por separado. Como se reconoce en el JNC-7 y en todas las demás guías, la mayoría de los pacientes terminará recibiendo dos o más fármacos para lograr un control adecuado de la PA. En consecuencia, la idea de comenzar con dos fármacos está ganando cada día más adeptos, por ejemplo, en el JNC-7 se recomienda para tratar todas las PA mayores de 160/100 mm Hg.

Disponemos de varios comprimidos con combinaciones, principalmente con una dosis baja del diurético HCTZ y un β-bloqueante, IECA, ARA o IDR. Cada vez hay más combinaciones de uno de estos fármacos supresores de renina y un AC, en particular con amlodipino, que ya no está protegido por patente. Es más probable que los pacientes tomen estas combinaciones en dosis fijas que cada fármaco por separado ( Bangalore y cols., 2007b ), pero su coste total para el paciente puede ser mayor que el de dos genéricos si se incluye un fármaco protegido por patente. Actualmente existe un gran número de ensayos clínicos que comparan diferentes combinaciones de fármacos antihipertensivos. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en cada estudio se compara la eficacia de un fármaco concreto frente a otro y que los fármacos adicionales se van añadiendo hasta alcanzar el objetivo de PA preseleccionado. Por ejemplo, en el estudio LIFE se comparaba el ARA losartán frente al β-bloqueante atenolol, y el 80 % de los casos de ambos grupos estaban recibiendo también HCTZ al terminar el estudio ( Dahlöf y cols., 2002 ). La necesidad de combinar un diurético con un IECA se demostró en el estudio PROGRESS, en el cual los supervivientes a un ictus no obtenían beneficios del tratamiento con el IECA solo, pero se lograba una reducción del 43 % de los ictus recurrentes cuando se combinaba el diurético indapamida con el IECA ( PROGRESS Collaborative Group, 2001 ). Posteriormente, en el estudio ASCOT se demostró la superioridad de la combinación AC-IECA respecto a la combinación β-bloqueante-diurético ( Dahlöf y cols., 2005 ). Más recientemente, en el estudio ACCOMPLISH se demostró un mejor control de la PA y una mayor protección cardiovascular con la combinación IECA-AC que con la combinación IECA-HCTZ ( Jamerson y cols., 2008 ). Este mayor beneficio puede atribuirse a la corta duración del efecto de la HCTZ, en particular con una dosis diaria media de 19 mg ( Chobanian, 2008 ). La combinación particularmente preferida por los nefrólogos para reducir la proteinuria consiste en un IECA y un ARA, a pesar de los desfavorables resultados del estudio ONTARGET, de gran tamaño, en el que la administración de un IECA y un ARA se asoció a mayor hipotensión y mayores episodios renales importantes que con un IECA o un ARA en monoterapia ( Mann y cols., 2008 ). La «polypill» La propuesta inicial de simplificar el tratamiento administrando una polypill a todas las personas mayores de 55 años, y a personas más jóvenes que ya presenten enfermedad vascular ( Wald y Law, 2003 ), se recibió con ciertas dudas, a pesar de las cuales en los años siguientes el concepto recibió un apoyo considerable, tanto por ser terapéuticamente correcto ( Hippisley-Cox y Coupland, 2005 ; Mahmud y Feely, 2007 ) como por ser sumamente coste-efectivo para los países de niveles socioeconómicos bajos o medios ( Gaziano y cols., 2006 ; Lim y cols., 2007 ). Elección del segundo fármaco Si una dosis moderada de la primera elección es bien tolerada y eficaz pero no lo suficiente para disminuir la PA al nivel deseado, se puede añadir un segundo fármaco, y es probable que el control sea mejor que incrementando la dosis del primer fármaco ( White y cols., 2008 ). En la figura 7-19 se muestra un algoritmo general lógico de la elección de un diurético más un ahorrador de K+ como primera elección y de la elección del segundo fármaco, que se basa en las indicaciones evidentes. Elección del tercer o cuarto fármaco Son diversas combinaciones que suelen funcionar. La clave, como ocurre con dos fármacos, es combinar agentes con distintos mecanismos de acción. La más lógica es un diurético, un IECA o un ARA, y un AC. Pocos pacientes necesitan más de tres fármacos, sobre todo si se consideran los diversos motivos de la resistencia al tratamiento. En aquellos que los requieren, el JNC-7 recomienda considerar la consulta a un especialista en hipertensión ( Chobanian y cols., 2003 ). En el estudio ASCOT se eligió un α-bloqueante o espironolactona ( Chapman y cols., 2007 ; 2008 ). Reducción o suspensión del tratamiento Una vez que se ha obtenido una buena respuesta que se mantiene durante un año o más tiempo, los fármacos se pueden reducir o suspender. Sin embargo, en un grupo estrechamente vigilado de más de 6 200 hipertensos controlados con éxito, sólo el 18 % se mantuvo normotenso después de suspender el tratamiento ( Nelson y cols., 2003 ). Las características que aumentan las probabilidades de que la retirada del tratamiento tenga éxito son menores valores de PA antes y después del tratamiento; dosis menos frecuentes y más bajas de medicación para controlar la hipertensión, y disposición de los pacientes a mantener unos hábitos saludables. No se sabe con exactitud si merece la pena suspender por completo un tratamiento que ha tenido éxito. La estrategia más sensible en los pacientes bien controlados sería primero disminuir la dosis del fármaco que se esté utilizando. Si esto tiene éxito, se puede intentar retirar el tratamiento de forma progresiva vigilando continuamente la PA.

Figura 7-19. Algoritmo de tratamiento basado en el JNC-7 y algunas indicaciones evidentes de las distintas clases. Herramientas de imágenes Volver al principio HIPERTENSIÓN RESISTENTE Causas El 10% de los adultos hipertensos no podrá controlar su PA a menos de 140/90 mm Hg con tres fármacos, es decir, son resistentes. Los motivos de la respuesta inadecuada son muchos ( tabla 7-16 ); el más probable, la sobrecarga de volumen causada por el aporte excesivo de sodio, un diurético inadecuado ( Graves, 2000 ) o concentraciones de aldosterona mayores de lo esperado ( Gaddam y cols., 2008 ). La resistencia es más frecuente en ancianos, obesos, diabéticos, personas de raza negra o mujeres, y en pacientes con insuficiencia renal ( Calhoun y cols., 2008 ). Entre las minorías más desfavorecidas, la hipertensión no controlada está relacionada con las limitaciones de acceso a la asistencia sanitaria, el incumplimiento terapéutico y los problemas relacionados con el alcohol ( Shea y cols., 1992 ). En la figura 7-20 se muestra un abordaje diagnóstico y terapéutico adecuado ante la hipertensión resistente basado en las propuestas de Calhoun y cols. (2008) . En primer lugar, es necesario establecer la presencia de la resistencia mediante lecturas de PA fuera del consultorio, ya que hasta la mitad de los casos con valores superiores a 140/90 mm Hg en el consultorio pueden estar controlados realmente mediante lecturas obtenidas en el domicilio o ambulatoriamente ( Brown y cols., 2001 ). Además, las lecturas de la MAPA se relacionan mejor con el pronóstico del sujeto que las lecturas obtenidas en el consultorio ( Salles y cols., 2008 ) Incumplimiento del tratamiento A menudo, los pacientes no toman sus fármacos porque no pueden pagarlos y porque no tienen acceso a una atención primaria constante

y continua. Como se ha mencionado antes en este capítulo, hay formas de simplificar el régimen terapéutico y mejorar el acceso. Recuérdese también que los pacientes pueden parecer resistentes sólo porque sus médicos simplemente no aumentan el tratamiento ( Amar y cols., 2003 ). Causas relacionadas con la medicación En un estudio de 1 377 hipertensos durante 9 meses, el 75 % presentaba una posible interacción con sus antihipertensivos, y en el 35 % la interacción se consideró muy significativa ( Carter y cols., 2004 ). La más frecuente en Estados Unidos es probablemente la interferencia del efecto antihipertensivo de casi todos los fármacos, salvo los AC, con AINE. Este efecto puede estar relacionado con la inhibición de la enzima ciclooxigenasa 2 (COX-2) en los riñones, que provoca la reducción de la excreción de sodio y aumenta el volumen intravascular ( White, 2007 ). Es frecuente la idea errónea de que existen importantes diferencias entre los AINE, que también bloquean la enzima COX-1 en el intestino (los AINE no selectivos, como naproxeno), y los que no actúan sobre ella (como celecoxib). Sin embargo, todos los AINE deben bloquear la COX-2 para reducir la inflamación y el dolor y, por tanto, todos pueden elevar la PA ( Warner y Mitchell, 2008 ). Las grandes dosis de ácido acetilsalicílico también suponen un problema, pero no ocurre lo mismo con 80 mg al día ( Zanchetti y cols., 2002 ).

Seudorresistencia

Elevaciones de bata blanca o en el consultorio

Seudohipertensión en el anciano

Incumplimiento del tratamiento

Efectos secundarios o costes de la medicación

Carencia de atención primaria constante y continua

Pautas posológicas incómodas y caóticas

Instrucciones no comprendidas

Síndrome psicorgánico (p. ej., déficit de memoria)

Causas relacionadas con la medicación

Dosis demasiado bajas

Combinaciones inadecuadas

Inactivación rápida (p. ej., hidralazina)

Acciones e interacciones farmacológicas

Antiinflamatorios no esteroideos

Simpaticomiméticos

Descongestionantes nasales

Supresores del apetito

Cocaína y otras drogas

Cafeína

Anticonceptivos orales

Esteroides suprarrenales

Regaliz (como el que se puede encontrar en el tabaco de mascar)

Ciclosporina, tacrolimús

Eritropoyetina

Procesos asociados

Tabaquismo

Aumento de la obesidad

Apnea del sueño

Resistencia a la insulina o hiperinsulinemia

Consumo de más de 28 g de alcohol al día

Hiperventilación inducida por la ansiedad o crisis de angustia

Dolor crónico

Vasoconstricción intensa (fenómeno de Raynaud, arteritis)

Causas identificables de hipertensión Sobrecarga de volumen

Consumo excesivo de sodio

Daño renal progresivo (nefroesclerosis)

Retención de líquidos por reducción de la presión arterial

Tratamiento diurético inadecuado

Figura 7-20. Diagnóstico y tratamiento de pacientes con hipertensión resistente. (Adaptado de Calhoun DA, Jones C, Textor S y cols. Resistant hypertension: Diagnosis, evaluation, and treatment. Hypertension 2008;51:1403-1419.) Herramientas de imágenes Pueden observarse otras interacciones farmacológicas, principalmente reduciendo la eficacia de uno o ambos fármacos, aunque algunas aumentan la duración o el grado de la acción, por ejemplo, grandes cantidades de zumo de pomelo y de naranjas amargas ( Lilja y cols., 2004 ) inhiben la actividad de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, que está implicada en el metabolismo de muchos fármacos y puede aumentar las concentraciones sanguíneas de algunas estatinas, AC e inmunodepresores ( Medical Letter, 2004 ). En esta época del aumento del uso de la fitoterapia, que en Estados Unidos está totalmente sin regular como consecuencia del proyecto de ley del senador Hatch prohibiendo la vigilancia de estos agentes por la FDA, se han observado algunas interacciones entre remedios

fitoterápicos y fármacos. En el capítulo 14 se habla más de estas interacciones, que pueden elevar la PA. Factores asociados La nicotina aumenta transitoriamente la PA, pero el efecto no se suele advertir porque la PA casi siempre se mide en un entorno donde no se permite fumar. La combinación de obesidad abdominal y generalizada, resistencia a la insulina y apnea del sueño es una causa cada vez más frecuente de hipertensión resistente ( Calhoun y cols., 2008 ). Causas identificables de hipertensión Las causas identificables de hipertensión se exponen en los capítulos 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 y 15 . Recientemente, se ha descrito una prevalencia posiblemente mayor de aldosteronismo primario de lo que se pensaba antes, y la presencia de una baja concentración plasmática de renina en un hipertenso resistente puede alertar de la presencia del proceso ( Calhoun y cols., 2008 ). Tratamiento La necesidad de un diurético adecuado es evidente. La necesidad de un bloqueo de concentraciones elevadas o incluso «normales» de aldosterona, estén o no asociadas a hipersecreción autónoma, se ha documentado cada vez más al observar el impresionante alivio de la resistencia incluso con dosis bajas de espironolactona ( Chapman y cols., 2007 ). El potente vasodilatador minoxidil puede funcionar cuando no lo hace ningún otro fármaco ( Black y cols., 2007 ). Se están estudiando dos procedimientos invasivos: la activación eléctrica del barorreflejo carotídeo mediante un dispositivo implantable ( Scheffers y cols., 2008 ) y la denervación de los nervios simpáticos renales mediante catéter ( Krum y cols., 2009 ). Una investigación meticulosa de las causas y un tratamiento antihipertensivo apropiado siempre pueden corregir la resistencia. De no ser así, se debe consultar a un especialista en hipertensión. Volver al principio CONSIDERACIONES ESPECIALES EN LA ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO Se habla de los niños en el capítulo 16 , y de las mujeres que están embarazadas o siguen tratamiento con estrógenos en el capítulo 15 . Mujeres En Estados Unidos, las mujeres hipertensas tienen muchas más probabilidades de recibir tratamiento, pero menos de conseguir un buen control ( Gu y cols., 2008 ). Comparadas con los varones, las mujeres tienen una mayor reactividad vascular ( Lipsitz y cols., 2005 ) y menor regresión de la HVI con un tratamiento antihipertensivo equivalente ( Okin y cols., 2008 ). Además, en el Second Australian National Blood Pressure Study, las mujeres distribuidas aleatoriamente para recibir un IECA no experimentaron reducción alguna del hazard ratio de episodios cardiovasculares o mortalidad, mientras que los varones aleatorizados a recibir un IECA presentaron una disminución del 17 % del hazard ratio a pesar de reducciones equivalentes de la PA tanto en las mujeres como en los varones ( Wing y cols., 2003 ). Personas de raza negra y otros grupos étnicos Como se indica en el capítulo 4 , los hipertensos de raza negra tienen muchas características específicas que podrían afectar a sus respuestas al tratamiento antihipertensivo. Sin embargo, cuando logran un control suficiente, los negros suelen responder como los blancos y experimentan reducciones semejantes de la incidencia de enfermedades cardiovasculares ( Brewster y cols., 2004 ). Sin embargo, en el ensayo LIFE, el pequeño subgrupo de raza negra (n = 533) no recibió la protección cardiovascular de un ARA observada en el mayor número de blancos (n = 8 660) a pesar de reducciones equivalentes de la PA ( Julius y cols., 2004a ). Los negros responden menos a la monoterapia con fármacos supresores del SRA, es decir, β-bloqueantes, ARA, IECA e IDR, quizá porque suelen tener menores concentraciones de renina, y por igual a los diuréticos y los AC ( Wright y cols., 2005 ). En una revisión sistemática de 30 ensayos con 20 006 hipertensos negros ( Brewster y cols., 2004 ), las disminuciones medias de la PA sistólica y diastólica con los distintos fármacos fueron las siguientes: Diuréticos: 11,8/8,1 mm Hg. AC: 12,1/9,4 mm Hg.

β-bloqueantes: 3,5/5,4 mm Hg. IECA: 7,0/3,8 mm Hg. ARA: 3,6/2,1 mm Hg. No obstante, no se deben negar los β-bloqueantes, los ARA o los IECA a las personas de raza negra si hay indicaciones especiales para utilizarlos. Además, su respuesta a estos fármacos es la misma cuando se añade un diurético ( Libhaber y cols., 2004 ). No hay datos convincentes que indiquen que los hispanos, los asiáticos u otros grupos étnicos difieran de los blancos en sus respuestas a diversos antihipertensivos. Existen diferencias en los efectos secundarios según la etnia: los asiáticos tienen una incidencia mayor de tos inducida por IECA, y los negros presentan más angioedema inducido por IECA ( McDowell y cols., 2006 ). Pacientes de edad avanzada La mayoría de las personas mayores de 65 años son hipertensas; en la mayor parte de los casos, la hipertensión es predominantemente o exclusivamente sistólica secundaria a la rigidez arterial. Como se describe en el capítulo 4 , los riesgos de estos pacientes son significativos. Como se detalla en el capítulo 5 , se han documentado suficientemente los efectos beneficiosos del tratamiento de la hipertensión en el anciano. Ahora que se dispone de tales datos, se tratará activamente a muchos más hipertensos ancianos sabiendo que se reducirán las morbilidades debilitantes ( Beckett y cols., 2008 ), incluida probablemente la demencia ( Hanon y cols., 2008 ). Actualmente, se trata de forma adecuada sólo a una pequeña minoría de pacientes ancianos con hipertensión sistólica ( Borzecki y cols., 2006 ). El enorme entusiasmo que ha despertado el tratamiento de los ancianos procede, en gran parte, de los resultados del estudio Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) ( Beckett y cols., 2008 ), en el que 3 845 sujetos mayores de 80 años (media de edad: 84 años) fueron distribuidos aleatoriamente para recibir placebo frente al diurético indapamida como terapia inicial. Posteriormente, si no se alcanzaba la PA objetivo inferior a 150/80 mm Hg se añadía el IECA perindopril. Obsérvese que sólo el 33 % de esos sujetos tenía HSA, con una PA media global de 173/91 mm Hg y su salud era mejor que la de los sujetos hipertensos de 80 años y más, ya que sólo el 12 % había tenido un episodio cardiovascular previo. Por tanto, la aplicación de los resultados del estudio HYVET a la población de hipertensos ancianos podría no ser procedente ( Mann, 2009 ). A pesar de todo, los resultados del estudio HYVET llaman enormemente la atención. Después de sólo 2 años la mortalidad total se redujo en un 21 %, el ictus en un 30 % y la insuficiencia cardíaca en un 64 % en los sujetos que recibieron el tratamiento activo. Antes de comenzar el tratamiento farmacológico, hay que recordar los datos presentados en el capítulo 2 que demuestran que la hipertensión de bata blanca es incluso más común en el anciano que en el joven ( Pickering, 2004 ). Por tanto, antes de establecer el diagnóstico, se deben obtener, si es posible, mediciones fuera de la consulta. Con independencia de la edad, si la esperanza de vida parece razonable, el tratamiento activo es apropiado para todos los que tengan un valor sistólico superior a 160 mm Hg, con elevación de la presión diastólica o sin ella. En ningún EAC publicado han participado ancianos con PA sistólica de 140 a 160 mm Hg, por lo que la decisión de tratar se debe basar en el riesgo global. Los pacientes de alto riesgo (p. ej., diabéticos o fumadores) deben empezar a recibir tratamiento con valores sistólicos mayores de 140 mm Hg. En la tabla 7-17 se enumeran los factores que suelen estar presentes en el anciano y que pueden complicar su tratamiento. Como el anciano puede presentar una escasa reactividad nerviosa simpática y de barorreceptores, así como deterioro de la autorregulación cerebral, el tratamiento debe ser suave y gradual, evitando los fármacos que probablemente causan hipotensión postural. Sin embargo, el tratamiento no debe retrasarse si está indicado, ya que los ancianos presentan por sí solos un riesgo mayor ( Staessen y cols., 2004 ) y la hipertensión acelera el envejecimiento celular ( Westhoffy cols., 2008 ). Modificaciones del estilo de vida Antes de iniciar el tratamiento farmacológico, es necesario recordar los múltiples efectos beneficiosos de los tratamientos no farmacológicos descritos en el capítulo 6 . Se ha documentado bien la capacidad de las modificaciones en el estilo de vida de reducir la PA en el anciano ( Pickering, 2004 ). En particular, el sodio de la dieta se debe restringir moderadamente a 100-120 mmol al día porque el efecto hipertensor del exceso de sodio y la eficacia antihipertensiva de la restricción del sodio aumentan progresivamente con la edad ( Geleijnse y cols., 1994 ; Weinberger y Fineberg, 1991 ). Sin embargo, el anciano puede presentar al menos dos obstáculos adicionales que hay que superar para conseguir este objetivo: primero, pueden tener menos sensibilidad a los sabores, por lo que pueden consumir más sodio para compensarlo; y segundo, pueden depender más de alimentos elaborados y precocinados, que tienen más sodio, en vez de ingerir alimentos frescos que contengan poco sodio.

Factores

Posibles complicaciones

Disminución de la actividad de los barorreceptores Hipotensión ortostática

Alteración de la autorregulación cerebral

Isquemia cerebral con pequeñas disminuciones de la presión sistólica

Disminución del volumen intravascular

Hipotensión ortostática

Hipovolemia, hiponatremia

Sensibilidad a la hipopotasemia

Arritmia, debilidad muscular

Deterioro de la función renal y hepática

Acumulación de fármacos

Polifarmacia

Interacciones farmacológicas

Alteraciones del SNC

Depresión, confusión

Hipotensión postural Definida como un descenso de la PA de 20 mm Hg de sistólica o 10 mm Hg de diastólica al ponerse en pie sin ayuda después de estar tumbado, se detectó hipotensión postural u ortostática en el 10 % a 30 % de hipertensos ambulatorios mayores de 60 años y en el 50 % de los ingresados en una sala geriátrica ( Gupta y Lipsitz, 2007 ). La hipotensión postural a menudo se asocia a hipotensión posprandial inducida por acumulación esplácnica; es más común en los diabéticos y representa un marcador de aumento de la mortalidad. Como se observa en la figura 7-21 , pueden ser responsables numerosas causas, como la rigidez arterial y la insensibilidad de los barorreceptores ( Mattace-Rasso y cols., 2007 ). La hipotensión postural a menudo coincide con hipertensión en decúbito supino, se puede retrasar después de 10 min en bipedestación y es un componente de síndromes más graves de insuficiencia neurovegetativa ( Freeman, 2008 ). La hipotensión postural se debe detectar antes de iniciar el tratamiento antihipertensivo para evitar caídas traumáticas cuando se reduzca la PA. Por fortuna, las terapias físicas indicadas en la figura 7-21 suelen resolver el problema, pero se han probado algunos fármacos con un éxito limitado, tales como fludrocortisona, que retiene sodio, y el simpaticomimético midodrina ( Freeman, 2008 ; Low y Singer, 2008 ). Elección de fármacos para el anciano En la práctica clínica habitual se ha adoptado casi universalmente el esquema británico A/CD, que se refiere a un diurético o AC como tratamiento inicial en el anciano. No obstante, en un metaanálisis de 31 EAC con más de 190 000 pacientes se demostró un efecto similar y significativo de diuréticos, AC, IECA y ARA en los sujetos más jóvenes y en los mayores de 65 años ( tabla 7-18 ) ( Blood Pressure Trialists, 2008 ). Aparte de los estudios con IECA o AC frente a placebo presentados en la tabla 7-18 , en el resto de los estudios se comparó una clase de fármaco frente a otra y, de nuevo, no se observaron diferencias significativas en los beneficios observados en sujetos menores o mayores de 65 años. El tratamiento se debe iniciar con dosis pequeñas que luego se aumentarán lentamente: hay que empezar con poco e ir despacio. Las dosis pequeñas pueden ser totalmente eficaces. Incluso más que los pacientes jóvenes, los ancianos responden mejor a fármacos de acción prolongada (una vez al día) que actúan con suavidad porque pueden tener dificultades para seguir pautas posológicas complicadas, leer los prospectos y abrir los frascos con tapones de seguridad. La medición domiciliaria de la PA puede ser especialmente útil, primero para superar el efecto de bata blanca, que es cuantitativamente mayor en el anciano, y segundo para garantizar que el tratamiento es suficiente pero no excesivo. El efecto de bata blanca puede ocultar un sobretratamiento considerable.

Figura 7-21. Resumen de los acontecimientos fisiopatológicos que se producen durante el desarrollo de los síntomas de la hipotensión postural (columna central) y la interacción de los factores agravantes (columna de la izquierda) y las medidas correctivas (columna de la derecha) con estos acontecimientos. Herramientas de imágenes Objetivo del tratamiento La cuestión de hasta qué punto se debe reducir la PA se trata en el capítulo 5 . Como he escrito en otro lugar ( Kaplan, 2000 ), «Puede haber claramente una curva en J de aumento de las enfermedades cardiovasculares cuando la presión diastólica se reduce por debajo del nivel necesario para mantener la perfusión de los órganos vitales. […] Por tanto, se recomienda precaución al tratar a los pacientes con [hipertensión sistólica aislada], que, obviamente, parten de presiones arteriales diastólicas ya bajas». Por otro lado, no se ha comprobado la existencia de una curva en J para la PA sistólica. Los investigadores del estudio HYVET con pacientes de 80 años o mayores recomiendan una PA objetivo de 150/80 mm Hg, que se alcanzó en casi la mitad de sus pacientes ( Beckett y cols., 2008 ).

Fármaco

Diferencia en PAS/PAD (mm Hg)

Riesgo relativo (IC del 95 %)

Edad < 65 años

-4,6/-2,10

0,76 (0,66-0,88)

Edad > 65 años

-4,2/-2,0

0,83 (0,74-0,94)

IECA frente a placebo

AC frente a placebo

Edad < 65 años

-7,2/-2,9

0,84 (0,54-1,31)

Edad > 65 años

-9,3/-3,8

0,74 (0,59-0,92)

Datos tomados de Blood Pressure Trialist. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: Meta-analysis of randomised trials. Br Med J 2008;336:1121-1123.

Efecto en el deterioro cognitivo y demencia Los datos indican que el descenso de la PA con el tratamiento antihipertensivo reduce la incidencia de deterioro cognitivo y demencia ( Forette y cols., 2002 ; Hanon y cols., 2008 ; Khachaturian y cols., 2006 ; Skoog y cols., 2005 ; Yasar y cols., 2008 ), si bien este beneficio no se pudo comprobar en el estudio HYVET durante 2 años en pacientes de 80 años o mayores ( Peters y cols., 2008 ). La mayoría de estos estudios, en particular el estudio HYVET, son estudios demasiado pequeños y pueden haberse realizado demasiado tarde. Hay datos experimentales que respaldan un efecto neuroprotector del descenso de la PA en ratas ( Elewa y cols., 2007 ) y datos en seres humanos que demuestran la plasticidad de la hemodinámica cerebral para preservar o mejorar el FSC cuando se reduce la PA ( Lipsitz y cols., 2005 ; Zhang y cols., 2007 ). En consecuencia, como mínimo podemos afirmar que el tratamiento antihipertensivo apropiado no es perjudicial y que puede proteger frente al deterioro cognitivo. Obesidad y síndrome metabólico La obesidad visceral o abdominal, identificada fácilmente midiendo con la cinta métrica el perímetro de la cintura, se asocia a síndrome metabólico ( Wildman y cols., 2008 ) y, en particular, a hipertensión ( Redon y cols., 2008 ). Con el notable incremento de la obesidad en todo el mundo, la prevalencia del síndrome aumentará, alcanzando a los niños ( Hedley y cols., 2004 ) y llegando hasta los ancianos ( Sloan y cols., 2008 ). Al tratar la hipertensión, hay que procurar no empeorar los otros componentes del síndrome metabólico. Modificaciones del estilo de vida El objetivo fundamental debe ser evitar la obesidad. De no ser posible, el adelgazamiento y el aumento de la actividad física se asocian con un retraso en el inicio de la diabetes, como se describe en el capítulo 6 . Una dieta de estilo mediterráneo, incluso con poco adelgazamiento, redujo la prevalencia del síndrome en más de la mitad ( Esposito y cols., 2004 ). Tratamiento con antihipertensivos Se deben evitar las dosis altas de diuréticos e incluso más los β-bloqueantes en los pacientes propensos a sufrir el síndrome metabólico o que ya lo padecen ( Mason y cols., 2005 ; Messerli y cols., 2008a ). La incidencia de diabetes de inicio reciente en múltiples EAC ha disminuido significativamente con el tratamiento basado en IECA, ARA y AC en comparación con el tratamiento basado en diuréticos, β-bloqueantes o su combinación ( Aksnes y cols., 2008a ). De ellos, los IECA o los ARA son los que tienen menos probabilidades de inducir diabetes ( Lam y Owen, 2007 ). En el estudio LIFE, la diabetes de reciente diagnóstico fue menos probable con un β-bloqueante o un ARA si se conseguía la regresión de la HVI, por lo que es posible que haya implicados otros factores, además del tipo de fármaco ( Okin y cols., 2007 ). Sensibilizadores a la insulina y otros fármacos Las tiazolidinedionas son los sensibilizadores a la insulina más eficaces ( Yki-Järvinen, 2004 ) y disminuyen la PA en 4 mm Hg aproximadamente ( Raji y cols., 2003 ). La metformina redujo la incidencia de diabetes en el Diabetes Prevention Program ( Knowler y cols., 2002 ) y la acarbosa mejoró numerosas manifestaciones del síndrome metabólico ( Chaisson y cols., 2003 ). Diabetes La diabetes incrementa mucho el riesgo cardiovascular y debe recibir tratamiento intensivo. Por desgracia, son pocos los diabéticos hipertensos que reciben un tratamiento adecuado para ambas patologías ( Lonati y cols., 2008 ), a pesar de que sabemos que es necesario el control estricto de ambos factores de riesgo ( American Diabetes Association, 2008 ). Antes de abordar el tratamiento, es necesario corregir una idea errónea sobre el riesgo de diabetes reciente inducida por la medicación. En el estudio ALLHAT (2002) , la aparición de diabetes fue más frecuente en los sujetos cuyo tratamiento se basó en el diurético

clortalidona (11,6 %) frente al AC amlodipino (9,8 %) o al IECA lisinopril (8,6 %). Durante el seguimiento con una duración media de 4,9 años (1 788 días), no se apreció un exceso de morbilidad o mortalidad cardiovascular entre los sujetos que desarrollaron diabetes mientras recibían el diurético ( Wright y cols., 2008 ). Esta aparente paradoja se ha explicado como una reflexión del mayor efecto antihipertensivo del tratamiento con diuréticos, de forma que «el beneficio de la reducción de la PA supera cualquier riesgo asociado al desarrollo de DM [diabetes mellitus]» ( Phillips, 2006 ). Según los investigadores del estudio ALLHAT, «la DM inducida por tiazidas es una enfermedad diferente y benigna comparada con la DM de novo o la que se desarrolla en el contexto de otros fármacos antihipertensivos» ( Phillips, 2006 ). La aparente benignidad de la diabetes mellitus inducida por diuréticos también se detectó en el estudio SHEP, incluso después de 14 años de seguimiento ( Kostis y cols., 2005 ). Sin embargo, los datos del estudio ALLHAT adolecen de una observación de corta duración. En el estudio VALUE apareció diabetes en 1 298 pacientes ( Aksnes y cols., 2007b ). Como se ve en la figura 7-22 , estos pacientes tenían una incidencia algo mayor de insuficiencia cardíaca que los que no desarrollaron diabetes en los primeros 5 años de seguimiento, pero con un aumento brusco de la incidencia después de 2 000 días, o 5,5 años, hasta un nivel igual al observado en los sujetos que tenían diabetes a su entrada en el estudio. Verdecchia y cols. (2007) , en su comentario sobre los datos que se muestran en la figura 7-22 , concluyeron: «La aparición de diabetes, con independencia de sus determinantes, sigue siendo un marcador pronóstico adverso». Por tanto, es necesario prevenir la diabetes. Si aparece, el tratamiento debe ser intensivo. Modificaciones del estilo de vida Se aplican los mismos principios que en el síndrome metabólico: el adelgazamiento y la actividad física son fundamentales (v. cap. 6). Tomando en consideración la necesidad de un control estricto de la hipertensión hasta un nivel de 130/80 mm Hg, la ADA aconseja usar únicamente las modificaciones del estilo de vida durante un máximo de 3 meses ( American Diabetes Association, 2008 ). Tratamiento con antihipertensivos El tratamiento se debe iniciar con valores de PA superiores a 130/80 mm Hg y aumentarse lo suficiente para mantener la PA por debajo de 130/80 mm Hg. Este tratamiento alivia el sufrimiento del paciente y supone un ahorro para el sistema sanitario, incluso mejor que el control de la glucemia o los lípidos ( CDC Diabetes Cost-Effectiveness Group, 2002 ).

Figura 7-22. Insuficiencia cardíaca congestiva (mortal y no mortal) en los tres grupos. (Reproducido de Aksnes TA, Kjeldsen SE, Rostrup M y cols. Impact of new-onset diabetes mellitus on cardiac outcomes in the Valsartan Antihypertensive Longterm Use Evaluation (VALUE) trial population. Hypertension 2007b;50:467-473, con autorización.) Herramientas de imágenes

Los mejores fármacos para conseguir el control son, por orden, los IECA, los ARA, los diuréticos y los AC ( American Diabetes Association, 2008 ). Como se indica en las guías de la ADA: «Aunque los datos sobre las ventajas claras de los inhibidores del sistema reninaangiotensina (SRA) en los resultados de la enfermedad cardiovascular en la diabetes siguen siendo contradictorios […] Los beneficios evidentes de los inhibidores del SRA en pacientes diabéticos con albuminuria o insuficiencia renal proporcionan una justificación más para su uso». Este último comentario se refiere a la necesidad de prevenir la nefropatía diabética, la principal causa de nefropatía terminal en Estados Unidos ( Burgess, 2008 ). En el capítulo 9 se expone el tratamiento de la nefropatía diabética. Con independencia del fármaco que se escoja primero, casi todos los hipertensos diabéticos necesitarán entre dos y cuatro fármacos para lograr el objetivo de 130/80 mm Hg. Si se acerca incluso a este objetivo, se puede proporcionar una notable protección frente a la mayoría de las complicaciones ( Gaede y cols., 2008 ). Para alcanzar el objetivo, casi siempre se necesitará el diurético ( Arroll y cols., 2008 ). Tratamiento hipolipemiante Los diabéticos presentan patrones lipídicos más aterogénicos que los no diabéticos ( Sam y cols., 2008 ), y se ha recomendado encarecidamente el uso sistemático de una estatina en todos los pacientes diabéticos con independencia de los valores lipídicos ( Howard y cols., 2008 ). En un estudio de 2 838 pacientes con diabetes de tipo 2, los tratados con atorvastatina 10 mg al día experimentaron una reducción del 37 % del riesgo cardiovascular principal en comparación con los tratados con placebo, y la protección fue prácticamente la misma en los pacientes sin lípidos elevados y los pacientes con dislipidemia ( Colhoun y cols., 2004 ). Otros fármacos Se han apreciado en la diabetes los mismos efectos beneficiosos de las tiazolidinedionas ( Sarafidis y cols., 2004 ) y la metformina ( Manzella y cols., 2004 ) que se observan en el síndrome metabólico. Cabe recordar el incremento de angioedema en cinco órdenes de magnitud cuando se combina un IECA con una gliptina ( Brown y cols., 2009 ). Dislipidemia Aunque en ocasiones se necesiten otros fármacos, las estatinas son el pilar del tratamiento de la dislipidemia. La protección frente a la enfermedad coronaria que proporcionan las estatinas guarda una estrecha asociación con la relación entre la dislipidemia y la aterosclerosis coronaria. No obstante, la protección casi igual que proporcionan frente al ictus, un 21 % en un metaanálisis ( Amarenco y cols., 2004 ), fue inesperada porque la dislipidemia no es un factor de riesgo tan importante para el ictus. Una posibilidad es que las estatinas reduzcan la PA. En un metaanálisis de 20 estudios con estatinas que incluyeron 828 pacientes, se obtuvo un descenso medio de la PA de -1,9/-0,9 mm Hg pero de -4,0/-1,2 en los sujetos con hipertensión ( Strazzullo y cols., 2007 ). No obstante, Trompet y cols. (2008) no detectaron ningún efecto en la PA en el estudio PROSPER, mientras que la atorvastatina fue muy eficaz en el estudio ASCOT ( Sever y cols., 2009 ). Los hipertensos tienen, por definición, un riesgo más alto. Por tanto, puede decirse que prácticamente todos ellos deberían recibir una estatina u otro tratamiento para mejorar su perfil lipídico, sea cual sea. En un metaanálisis de 14 estudios de gran tamaño, el beneficio cardiovascular de las estatinas fue similar en los sujetos hipertensos que en los normotensos ( Messerli y cols., 2008b ). Pacientes con enfermedad cardiovascular o renal existente Hipertrofia ventricular izquierda Ya se detecte por electrocardiografía o más sensiblemente por ecocardiografía, la HVI es un factor de riesgo significativo. Actualmente, se dispone de datos convincentes que indican que los riesgos se reducen al disminuir la HVI ( Okin y cols., 2004 ; Verdecchia y cols., 2003 ; Wachtell y cols., 2007 ). Por razones desconocidas, la regresión es menor en las mujeres que reciben tratamiento antihipertensivo ( Okin y cols., 2008 ). Cualquier fármaco que reduzca la PA disminuye la HVI excepto los vasodilatadores directos. Se han obtenido resultados mejores y equivalentes con IECA, ARA y AC, mientras que con diuréticos y β-bloqueantes se observan menos cambios ( Klingbeil y cols., 2003 ). Más allá de la regresión de la HVI, la persistencia de anomalías de la movilidad de la pared durante el tratamiento incrementa el riesgo de episodios cardiovasculares ( Cicala y cols., 2008 ). Enfermedad coronaria Las guías de 2007 emitidas por el comité de expertos de la American Heart Association se refirieron a varias presentaciones de la

enfermedad coronaria ( Rosendorff y cols., 2007 ), con objetivos recomendados de PA de menos de 140/90 mm Hg para la prevención general de la enfermedad coronaria, menos de 130/80 mm Hg para el alto riesgo de enfermedad coronaria, incluida la angina estable, y menos de 120/80 mm Hg para la disfunción ventricular izquierda o la insuficiencia cardíaca. Insuficiencia cardíaca Los hipertensos ancianos tienen una prevalencia elevada de disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, presente en el 25,8 % de 2 545 pacientes estudiados en Italia ( Zanchetti y cols., 2007 ). Los datos sobre los beneficios del tratamiento de la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo son insuficientes, pero los datos sobre el tratamiento de la disfunción sistólica son inequívocos. Los IECA de acción prolongada son más beneficiosos que el captopril o el enalapril ( Pilote y cols., 2008 ). El bloqueo de la aldosterona está particularmente indicado después de un infarto de miocardio en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo ( Pitt y cols., 2008 ). Fibrilación auricular La arritmia cardíaca más frecuente, la FA, lo es incluso más en los pacientes hipertensos. Novo y cols. (2008) afirman: «Aunque muchos estudios y metaanálisis apoyan las ventajas del bloqueo del SRA en la prevención de la recurrencia de la FA, es prematuro recomendar el uso de IECA y ARA específicamente para la prevención de la FA». Se ha demostrado que el valsartán es eficaz ( GISSI-AF, 2009 ). Enfermedad cerebrovascular El ictus es más frecuente a medida que las personas envejecen y desarrollan hipertensión sistólica, como se comenta en el capítulo 4 . Por fortuna, el tratamiento antihipertensivo tiene un gran efecto protector frente al ictus, como se comenta en el capítulo 5 . No obstante, y al igual que sucede con todos los trastornos relacionados con la hipertensión, los datos sólidos sólo han provocado una respuesta débil: en muchos supervivientes a un ictus, en los que es conocido el riesgo muy alto de recaída, no es posible una protección adecuada ( Touzé y cols., 2008 ). La patogenia del ictus y el valor global del descenso de la PA ya se comentaron en los capítulos 4 y 5 , por lo que sólo recordaremos brevemente las medidas preventivas primarias y nos centraremos en el tratamiento de la fase aguda y de la prevención secundaria a largo plazo. Prevención La adopción de un estilo de vida saludable es beneficiosa. En un estudio observacional de gran tamaño, los sujetos que siguieron un estilo de vida saludable, compuesto por cinco características (no fumar, realizar actividad física, sin obesidad, consumo moderado de alcohol y dieta baja en grasas y rica en frutas y verduras) tuvieron un riesgo de ictus mucho menor, un 79 % menor en las mujeres y un 69 % menor en los varones, comparado con los sujetos que no cumplían ninguna de estas características ( Chiuve y cols., 2008 ). Además de las modificaciones en el estilo de vida, la hipertensión debe ser controlada correctamente ( Pedelty y Gorelick, 2008 ). Sigue la controversia sobre el mejor tratamiento para la prevención primaria del ictus. La mayoría de los autores cree que una PA más baja, con independencia de cómo se reduce, es el factor protector principal ( Wang y cols., 2007a ). Pero, como hemos comentado en este capítulo, se ha presentado un argumento persuasivo: los fármacos que incrementan las concentraciones sanguíneas de Ang II son mejores que las que las reducen ( Boutite y cols., 2007 ). A pesar de la existencia de algunos datos experimentales que apoyan la postura de Boutite y cols. ( Li y cols., 2008 ), los resultados del estudio ONTARGET debilitan este argumento, ya que el IECA ramipril fue igualmente eficaz reduciendo el ictus que un ARA, el telmisartán ( ONTARGET Investigators, 2008 ). Además, un ARA no fue mejor que el placebo en el estudio PROFESS de supervivientes a un ictus que no toleraban un IECA ( Yusuf y cols., 2008 ). El tratamiento con estatinas reduce el riesgo de ictus ( Nassief y Marsh, 2008 ) sin aumentar, como se temía, las hemorragias intracraneales ( Fitz-Maurice y cols., 2008 ). Ictus agudo Una vez que comienza el ictus, los resultados mejoran con la rápida hospitalización en un centro que cuente con equipos para el estudio radiológico cerebral y una unidad de ictus, en la que se pueda realizar la trombólisis con tPA por vía intraarterial o intravenosa ( Adams y cols., 2007 ; Swain y cols., 2008 ). Más del 60 % de los pacientes con ictus tienen una respuesta hipertensiva aguda por encima de niveles premórbidos en las primeras 24 h ( Qureshi, 2008 ). Las guías terapéuticas para reducir esta elevación aguda de la PA son muy conservadoras, ya que se teme que un descenso inmediato de la PA aumente la extensión del daño cerebral ( Adams y cols., 2007 ). No obstante, esta indecisión es menor si el

paciente es candidato a la trombólisis, ya que la persistencia de la PA por encima de 185/110 mm Hg contraindica la trombólisis ( Qureshi, 2008 ) ( fig. 7-23 ). Sare y cols. (2008) afirman que «No hay muchos datos que demuestren que los fármacos antihipertensivos reducen el flujo sanguíneo cerebral a pesar de sus efectos de reducción de la presión arterial». En consecuencia, se ha provocado un descenso, minucioso pero persistente, de la PA elevada en pacientes con ictus tanto isquémico como hemorrágico, con resultados generalmente positivos ( Adams y cols., 2009 ; Eveson y cols., 2007 ).

Figura 7-23. Algoritmo para el tratamiento de la respuesta hipertensiva aguda en pacientes con ictus y algunos subtipos de ictus. i.v., vía intravenosa, PAD, PA diastólica PAS, PA sistólica; PIC, presión intracraneal; PPC, presión de perfusión cerebral. (Reproducido de Quershi. Acute hypertensive responses in patients with stroke. Circulation 2008,118:176-187, con autorización.) Herramientas de imágenes Un gran número de estudios en curso está revisando este aspecto y otros del tratamiento del ictus agudo (puede verse una relación en la revista Stroke). Tratamiento postictal Los datos que demuestran una prevención secundaria del ictus recurrente con el uso de tratamiento antihipertensivo son consistentes. En el estudio HYVET se estableció que esta protección se extiende a los sujetos mayores de 80 años ( Beckett y cols., 2008 ). Además, se recomienda usar ácido acetilsalicílico, estatinas y el control de otros factores de riesgo ( Sacco y cols., 2006 ). Si bien se han propuesto algunos marcadores de mal pronóstico ( Ovbiagele y cols., 2008 ; Yip y cols., 2008 ), parecen no ser necesarios. Todos los pacientes con un AIT o ictus previo deben ser tratados y vigilados estrechamente. Vasculopatía periférica

Como se ha comentado, los IECA, los ARA y los AC normalizan la disfunción endotelial y el remodelado vascular en las arterias de los pacientes hipertensos ( Park y Schiffrin, 2000 ), por lo que constituyen elecciones lógicas en los pacientes con vasculopatía periférica concomitante. Nefropatía Dado que hay tantos aspectos relativos a la hipertensión en la nefropatía, el capítulo 9 aborda con detenimiento esta combinación. Aquí merece la pena mencionar dos cuestiones: primera, la presencia de disfunción renal complica el tratamiento de la hipertensión ( Sica, 2008b ), y segundo, se sabe que la oligoalbuminuria es un factor de riesgo grave, por lo que se debe buscar en todo hipertenso de reciente diagnóstico; si está presente, la disminución del nivel de proteinuria puede servir de marcador útil del éxito del tratamiento ( Jefferson y cols., 2008 ). Disfunción sexual Normalmente se cree que la hipertensión y su tratamiento se suelen asociar a disfunción sexual y están relacionadas etiológicamente con este problema, en particular con lo que antes se conocía como impotencia, pero que ahora recibe el nombre menos intimidatorio de «disfunción eréctil (DE)». Incidencia A pesar de afirmaciones como «la disfunción eréctil es uno de los principales obstáculos para el cumplimiento del tratamiento antihipertensivo» ( Della Chiesa y cols., 2003 ), la mayor parte de los datos no indican con firmeza una estrecha relación entre la DE y la hipertensión más allá de lo que cabría esperar en varones de edad avanzada con un mayor número de trastornos comórbidos. Los varones hipertensos con DE tienen arterias más gruesas y menos distensibles, con características de disfunción endotelial ( Vlachopoulos y cols., 2008 ). Así pues, no hay duda de que muchos de los pacientes con DE son hipertensos, pero sólo hay una modesta cantidad de datos que indique que la hipertensión es un factor de predicción independiente de DE ( Russell y cols., 2004 ). Tratamiento Si se piensa que un antihipertensivo provoca DE (tal vez al disminuir la PA aún más en los vasos genitales escleróticos), se debe suspender el fármaco y hay que administrar otro de una clase diferente en una dosis baja para reducir gradualmente la PA. Si no se descubre una causa reversible, casi siempre se puede administrar con seguridad un inhibidor de la fosfodiesterasa 5, con unas expectativas de recuperación de la función eréctil en un 50 % a 70 % de los casos ( Kloner, 2004 ). Es necesario ser precavido respecto a la hipotensión si se están empleando nitratos o α-bloqueantes. Deportistas de competición Los deportistas de competición pueden mostrar ansiedad durante la exploración previa a la competición, y presentar, por tanto, «hipertensión de bata blanca». Si se detecta hipertensión, se deberán obtener lecturas fuera del consultorio. En aquellos casos con hipertensión persistente en estadio 1 se hará un estudio diagnóstico más completo, que quizá deba incluir un ecocardiograma, pero no es necesario reducir el entrenamiento o la participación en competiciones ( Kaplan y cols., 2005 ). Los que presentan hipertensión en estadio 2 deberían limitar su actividad deportiva, por lo menos hasta que las modificaciones del estilo de vida (interrupción de los andrógenos, simpaticomiméticos, hormonas del crecimiento, etc.), y la medicación controlen la PA. Se debe restringir el entrenamiento de resistencia si la PA no está bien controlada ( Miyachi y cols., 2004 ). Los únicos fármacos que pueden limitar el rendimiento físico son los β-bloqueantes ( Vanhees y cols., 2000 ). Pilotos hipertensos La Federal Aviation Administration de Estados Unidos ha modificado considerablemente las normas referentes a los límites de PA y los tipos de antihipertensivos que pueden tomar las personas que quieren tener el título de piloto. La máxima PA permitida en sedestación es de 155/95 mm Hg. Se pueden emplear la mayor parte de los antihipertensivos, salvo los de acción central, tales como reserpina, guanetidina, guanadrel, metildopa y guanabenz. Hipertensión con anestesia y cirugía La PA se debe controlar bien antes de la intervención quirúrgica. Los pacientes deben continuar recibiendo su tratamiento antihipertensivo hasta la mañana de la operación y reiniciarlo, por vía oral o intravenosa, en cuanto sea posible en el postoperatorio ( Auerback y Goldman, 2006 ). Los β-bloqueantes se administran a menudo en el preoperatorio a pacientes con riesgo elevado de

enfermedad aterosclerótica. No obstante, en un EAC de 8 351 pacientes de este tipo, la mitad de los casos que recibieron metoprolol de liberación ampliada entre 2 y 4 h antes de la cirugía y durante 30 días después tuvieron menos episodios cardíacos pero más ictus y se produjeron más fallecimientos ( POISE Study Group, 2008 ). Por otro lado, en una serie de estudios denominados DECREASE empezó a administrarse una pequeña dosis de bisoprolol al menos 7 días antes de la cirugía, ajustándose la dosis para conseguir una frecuencia cardíaca de 50-65 lat/min. Los resultados mostraron un descenso de los episodios cardíacos en el perioperatorio, pero un ligero incremento de los ictus en este período ( Fleisher y Poldermans, 2008 ). Estos autores recomiendan ajustar la dosis baja de un βbloqueante hasta el efecto completo al menos 7 días antes de la intervención. Se aconseja ser cauto en pacientes que toman un IECA o un ARA. Arora y cols. (2008) observaron un aumento del riesgo de insuficiencia renal aguda del 27,6 % en un estudio de cohortes retrospectivo de 1 358 pacientes que se sometieron a cirugía cardíaca poco después de empezar a recibir estos fármacos. Si la hipertensión tiene que tratarse durante la intervención quirúrgica, se pueden administrar por vía intravenosa labetalol, nitroprusiato, nicardipino o esmolol (v. cap. 8). La hipertensión en el postoperatorio se precipita habitualmente por la sobrecarga de volumen, el dolor o la agitación. Cuando es necesario reducir la PA después de la intervención, se pueden administrar formas parenterales de diversos fármacos, tales como el β-bloqueante de acción corta esmolol, labetalol o nicardipino. Los problemas especiales del postoperatorio de los pacientes después de cirugía de derivación coronaria, traumatismo y quemaduras se abordan en el capítulo 14 . Las consideraciones de anestesia en los pacientes con feocromocitoma se estudian en el capítulo 12 . Se puede producir un descenso importante de la PA en el postoperatorio como respuesta inespecífica a la cirugía, descenso que puede persistir durante meses ( Volini y Flaxman, 1939 ). No hay que engañarse por lo que parece una mejoría de la hipertensión del paciente: anticipa un retorno gradual a los valores preoperatorios. Volver al principio PREVENCIÓN DE LA HIPERTENSIÓN En dos estudios se ha revisado la capacidad de prevenir la progresión de una PA en el límite normal-alto (130-139/85-89 mm Hg) a más de 140/90 mm Hg ( Julius y cols., 2006 ; Luders y cols., 2008 ). En estos estudios, la PA se redujo con un ARA (candesartán), en el de Julius y cols., y con un IECA (ramipril) en el de Luders y cols. En ambos estudios la PA se mantuvo por debajo de 140/90 mm Hg durante el tiempo de ingestión del fármaco, pero en la mayoría de los sujetos aumentó por encima de 140/90 mm Hg cuando se suspendió el tratamiento. La prevención de la hipertensión futura se ha demostrado en ratas con hipertensión espontánea (todas ellas hipertensas después de las 20 semanas de edad) mediante la administración de un IECA durante un período de tan sólo 2 semanas, pero sólo si habían sido tratadas antes de las 20 semanas de edad ( Smallegange y cols., 2004 ). Esta pauta se traduciría en el tratamiento de los seres humanos durante la adolescencia para prevenir la hipertensión futura. Esperar hasta que los sujetos alcancen los 40-70 años, como hicieron Julius y cols. y Luders y cols., puede ser demasiado tarde. Sin embargo, un estudio de este tipo, en personas suficientemente jóvenes para ser protegidas, puede que no sea viable. Volver al principio CONCLUSIÓN Los numerosos fármacos comercializados en la actualidad se pueden emplear para tratar con éxito a casi todos los pacientes hipertensos en la mayor parte de las circunstancias. Quizá incluso de mayor utilidad en el futuro será el tratamiento de los prehipertensos con el objetivo de prevenir la aparición de hipertensión, algo que ahora se está empezando a analizar. Mientras tanto, incluso los pacientes de mayor riesgo —y los pocos que experimentan una urgencia hipertensiva— pueden ser tratados con eficacia, como se describe en el siguiente capítulo. Volver al principio BIBLIOGRAFÍA Abernethy DR, Schwartz JB. Calcium-antagonist drugs. N EnglJ Med 1999;341:1447-1457. Citado aquí

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CAPÍTULO 8 Crisis hipertensivas NA Aunque sólo representan un pequeño punto en el gran panorama de la hipertensión, las crisis hipertensivas suponen, por un lado, el peligro más inmediato para los sujetos afectados y, por otro, la prueba más espectacular de que el tratamiento antihipertensivo puede salvar la vida. Actualmente, es menos probable que estas crisis sean el resultado final de la hipertensión crónica, pero pueden producirse a cualquier edad y representan las manifestaciones de una hipertensión de desarrollo repentino por causas tan diversas como abuso de sustancias, fármacos inmunodepresores e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana ( Ewen y cols., 2009 ). DEFINICIONES Una emergencia hipertensiva es una situación que requiere una reducción inmediata de la presión arterial (PA) con fármacos por vía parenteral a causa de lesión orgánica aguda o progresiva ( tabla 8-1 ). Una urgencia hipertensiva es una situación con una notable elevación de la PA, pero sin síntomas graves ni lesión orgánica progresiva, en la que se debe reducir la PA en el plazo de unas horas, a menudo con fármacos por vía oral. Algunas de las circunstancias enumeradas en la tabla 8-1 pueden ser urgencias en vez de emergencias si son de menor intensidad, como es el caso de algunos pacientes con hipertensión acelerada-maligna, hipertensión perioperatoria o de rebote, quemaduras corporales menos graves o epistaxis. La distinción entre emergencia y urgencia suele ser ambigua. La hipertensión acelerada-maligna representa una notable elevación de la PA con edema de papila (retinopatía de Keith-Wagener de grado 4) o hemorragias y exudados (retinopatía de Keith-Wagener de grado 3). Las características clínicas y el pronóstico son similares con las retinopatías de grado 3 y 4 ( Ahmed y cols., 1986 ). La encefalopatía hipertensiva es un aumento considerable y repentino de la PA con intensa cefalea y alteración del estado mental, reversible con reducción de la PA. La encefalopatía es más frecuente en personas previamente normotensas cuyas presiones aumentan bruscamente, como ocurre durante el embarazo con eclampsia; la evolución acelerada-maligna suele aparecer sin encefalopatía en pacientes con hipertensión más crónica cuyas presiones aumentan progresivamente. Volver al principio HIPERTENSIÓN ACELERADA-MALIGNA Mecanismos Cuando la PA alcanza cierto nivel crítico —en animales de experimentación, una PA media de 150 mm Hg— surgen lesiones en las paredes arteriales y se inicia el síndrome de hipertensión acelerada-maligna ( fig. 8-1 ). Esto puede estar provocado por uno o más factores vasoactivos, pero es probable que la fase acelerada-maligna sea una consecuencia inespecífica de una PA muy elevada ( Beilin y Goldby, 1977 ). Cualquier forma de hipertensión puede evolucionar a la fase acelerada-maligna, en algunas ocasiones sin activación del sistema renina-angiotensina (SRA) u otros mecanismos humorales conocidos ( Gavras y cols., 1975 ). Alteraciones estructurales En modelos animales, el valor de PA se relaciona estrechamente con el desarrollo de necrosis fibrinoide, el signo distintivo experimental de la hipertensión aceleradamaligna ( Byrom, 1974 ). En los seres humanos, la necrosis fibrinoide es poco frecuente, quizá porque en los que fallecen de una crisis aguda no hay tiempo para que se manifieste la lesión y en los que viven con tratamiento puede repararse. Las lesiones típicas, observadas mejor en el riñón, son la arteriosclerosis hiperplásica y la obsolescencia glomerular acelerada ( Kitiyakara y Guzman, 1998 ). Factores humorales Sin embargo, hay datos que apoyan la implicación de otros factores distintos del valor de PA en el establecimiento de la fase aceleradamaligna ( Kincaid-Smith, 1991 ). Como se puede ver en el lado derecho de la figura 8-1 , tanto en ratas ( Gross y cols., 1975 ) como en perros ( Dzau y cols., 1981 ) con estenosis arterial renal unilateral, la fase acelerada-maligna estuvo precedida de natriuresis, que activó considerablemente el SRA. La progresión se retrasó administrando sobrecargas de solución salina después de la natriuresis.

Hipertensión acelerada-maligna con edema de papila

Trastornos cerebrovasculares

Encefalopatía hipertensiva

Infarto cerebral aterotrombótico con hipertensión grave

Hemorragia cerebral

Hemorragia subaracnoidea

Traumatismo craneoencefálico

Trastornos cardíacos

Disección aórtica aguda

Insuficiencia ventricular izquierda aguda

Infarto de miocardio agudo o inminente

Después de cirugía de derivación coronaria

Trastornos renales

Glomerulonefritis aguda

Hipertensión vasculorrenal

Crisis renales por enfermedades vasculares del colágeno

Hipertensión grave después de trasplante renal

Exceso de catecolaminas circulantes

Crisis de feocromocitoma

Interacciones alimentarias o farmacológicas con inhibidores de la monoaminooxidasa

Uso de drogas simpaticomiméticas (cocaína)

Hipertensión de rebote después de la suspensión brusca de antihipertensivos

Hiperreflexia automática después de lesión de la médula espinal

Eclampsia

Procesos quirúrgicos

Hipertensión grave en pacientes que requieren cirugía inmediata

Hipertensión postoperatoria

Hemorragia posquirúrgica por líneas de sutura vascular

Quemaduras corporales graves

Epistaxis grave

No se sabe con exactitud si estos modelos animales que implican un trastorno importante del flujo sanguíneo renal son aplicables a la hipertensión acelerada-maligna de la mayoría de los seres humanos; sin embargo, la estenosis arterial renal es una causa habitual de hipertensión acelerada-maligna en los seres humanos, presente en un 20 %-35 % de los pacientes con esta forma de hipertensión ( Davis y cols., 1979 ; Webster y cols., 1993 ). Las pruebas en apoyo de la vía mostrada en el lado izquierdo de la figura 8-1 son la presencia de micropartículas endoteliales y plaquetarias circulantes en pacientes con hipertensión no controlada grave ( Preston y cols., 2003 ) y de marcadores de disfunción endotelial y activación plaquetaria en pacientes con hipertensión maligna ( Lip y cols., 2001 ). Características clínicas La hipertensión acelerada-maligna se puede acompañar de diversos síntomas y signos ( tabla 8-2 ). Sin embargo, no son infrecuentes los pacientes, en particular varones negros jóvenes, que niegan haber tenido antes síntomas cuando se les atiende en los estadios finales del proceso hipertensivo, con destrucción renal, insuficiencia cardíaca y notable alteración de la función cerebral. Incluso en el anciano, la hipertensión puede presentarse inicialmente en la fase acelerada-maligna ( Lip y cols., 2000 ). Otras presentaciones clínicas menos frecuentes son: Disección aórtica con arteritis de células gigantes ( Smulders y Verhagen, 2008 ). Necrosis fibrinoide en las arterias abdominales, que produce graves infartos del tubo digestivo con abdomen agudo ( Padfield, 1975 ). Vasculitis necrosante rápidamente progresiva como una característica de lupus ( Mitchell, 1994 ) o poliarteritis nudosa ( Blaustein y cols., 2004 ). Hematospermia o hematuria ( Fleming y cols., 2008 ). Datos de la oftalmoscopia Los efectos de una PA muy elevada se notan en el fondo de ojo ( fig. 8-2 ). Las alteraciones a corto plazo pueden consistir en espasmo arteriolar, segmentario o difuso; edema retiniano, con brillo u ondulaciones; hemorragia retiniana, superficial y con forma de llama o

profunda y puntiforme; exudados retinianos, duros y cerosos por reabsorción del edema o con aspecto de algodón en rama por isquemia, y edema de papila y venas retinianas hiperémicas ( Foguet y cols., 2008 ).

Presión arterial: habitualmente > 140 mm Hg de diastólica

Datos de la oftalmoscopia: hemorragias, exudados, edema de papila

Estado neurológico: cefalea, confusión, somnolencia, estupor, pérdida de visión, déficit focales, crisis epilépticas, coma

Estado renal: oliguria, hiperazoemia

Estado digestivo: náuseas, vómitos

Rara vez se produce una retinopatía parecida con hemorragias e incluso edema de papila en la anemia grave, las enfermedades del colágeno y la endocarditis bacteriana subaguda. Algunos pacientes presentan seudoedema de papila con anomalías congénitas, cuerpos hialinos (drusas) en el disco o una intensa hipermetropía. La fotografía del fondo de ojo con fluoresceína distingue entre el estado verdadero y el seudoestado. Además, la hipertensión intracraneal benigna puede producir edema de papila, pero suele ser un proceso con mínimos síntomas que se resuelve espontáneamente ( Jain y Rosner, 1992 ).

Figura 8-1. Esquema del inicio y la progresión de la hipertensión acelerada-maligna. Herramientas de imágenes

Figura 8-2. Fotografía del fondo de ojo que muestra las características típicas de la hipertensión acelerada-maligna. Herramientas de imágenes Evaluación Además de una historia clínica y una exploración física adecuadas, se deben hacer inmediatamente algunas pruebas de laboratorio para evaluar el estado del paciente ( tabla 8-3 ). Datos de laboratorio En el 27 % de los pacientes con hipertensión maligna, van den Born y cols. (2008) hallaron indicios de microangiopatía trombótica, caracterizada por trombosis de vasos pequeños, hemólisis intravascular con eritrocitos fragmentados, elevación de la lactato deshidrogenasa y consumo de plaquetas. Proponen que la lesión endotelial derivada de una PA alta activa la liberación de factor de von Willebrand protrombótico que activa el factor que a su vez activa la coagulación intravascular.

Historia clínica

Diagnóstico y tratamiento previos de la hipertensión

Consumo de fármacos hipertensores: drogas, simpaticomiméticos

Síntomas de disfunción cerebral, cardíaca y visual

Exploración física

Presión arterial

Oftalmoscopia

Estado neurológico

Estado cardiopulmonar

Evaluación del volumen de líquido corporal

Pulsos periféricos

Evaluación de laboratorio

Hematócrito y extensión de sangre

Análisis de orina

Análisis bioquímico automático: creatinina, glucosa, electrólitos

Electrocardiograma

Actividad de la renina plasmática y aldosterona (si se sospecha aldosteronismo primario)

Actividad de la renina plasmática antes y 1 h después de 25 mg de captopril (si se sospecha hipertensión vasculorrenal)

Muestras de orina o plasma para metanefrina (si se sospecha feocromocitoma)

Radiografía de tórax (si se sospecha insuficiencia cardíaca o disección aórtica)

La orina contiene proteínas y eritrocitos. En algunos pacientes, la manifestación inicial puede ser una insuficiencia renal oligúrica aguda ( Lip y cols., 1997 ). Puede haber varias características de insuficiencia renal. Cerca del 50 % de los pacientes presentan hipopotasemia, que refleja un aldosteronismo secundario por aumento de la secreción de renina a causa de la isquemia intrarrenal ( Kawazoe y cols., 1987 ). La hiponatremia es habitual y puede ser extrema ( Trivelli y cols., 2005 ), en contraste con la hipernatremia observada en el aldosteronismo primario. El ECG suele mostrar indicios de hipertrofia ventricular izquierda, sobrecarga e isquemia lateral. La ecocardiografía puede revelar contracciones no coordinadas con alteración de la función diastólica y retraso de la apertura de la válvula mitral ( Shapiro y Beevers, 1983 ). Evaluación de causas identificables Una vez que se han excluido causas para el cuadro de presentación distintas de la hipertensión grave y se ha proporcionado el tratamiento inmediato necesario, se debe efectuar lo antes posible una evaluación adecuada de las causas identificables de la hipertensión. Es preferible obtener las muestras de sangre y orina necesarias para los estudios de laboratorio oportunos antes de instaurar tratamientos que puedan complicar sobremanera una evaluación posterior. Ninguno de tales procedimientos debe demorar un tratamiento eficaz. La hipertensión vasculorrenal es, con diferencia, la causa secundaria más probable y, por desgracia, la que puede ser menos evidente por la historia clínica, la exploración física y las pruebas de laboratorio habituales. Se debe investigar especialmente en pacientes de edad avanzada con aterosclerosis extensa (v. cap. 10). Si hay síntomas indicativos de feocromocitoma, se debe extraer sangre para un análisis de metanefrina en plasma (v. cap. 12). Es necesario tener en cuenta el aldosteronismo primario, sobre todo si se detecta una hipopotasemia importante en el análisis de sangre inicial; se debe cuantificar la concentración plasmática de renina y aldosterona. En la mayoría de los casos de aldosteronismo primario que cursan con hipertensión maligna, la actividad de la renina plasmática está inicialmente elevada y luego va disminuyendo conforme desaparece el proceso necrosante intrarrenal ( Suzuki y cols., 2002 ). Pronóstico Si no se trata, la mayoría de los pacientes con hipertensión acelerada-maligna fallecen en un plazo de 6 meses. La tasa de supervivencia sin tratamiento al cabo de un año fue sólo del 10 % al 20 % ( Dustan y cols., 1958 ). Con el tratamiento actual, son habituales tasas de supervivencia al cabo de 5 años superiores al 70 % ( Lip y cols., 2000 ; Webster y cols., 1993 ), lo que demuestra con claridad la gran protección conferida por el tratamiento antihipertensivo. Cuando se atiende por primera vez a muchos pacientes con hipertensión acelerada-maligna se observa que presentan una lesión renal importante, que empeora notablemente su pronóstico ( Van den Born y cols., 2005 ). En una serie de 100 pacientes consecutivos con hipertensión maligna ( Bing y cols., 2004 ), la tasa de supervivencia a los 5 años entre los que no presentaban insuficiencia renal (creatinina sérica < 1,5 mg/dl) fue del 96 %, una cifra semejante a la de la población general. Sin embargo, en los pacientes con insuficiencia renal, la supervivencia a los 5 años descendió al 65 %. Cuando se inicia un tratamiento antihipertensivo enérgico, la función renal a menudo empeora de modo transitorio, pero en casi la mitad de los pacientes con insuficiencia renal inicial, la función no varía o mejora ( Lip y cols., 1997 ). De 54 pacientes con hipertensión maligna que necesitaban diálisis, 12 recuperaron una función renal suficiente para poder suspender este tratamiento ( James y cols., 1995 ). Volver al principio ENCEFALOPATÍA HIPERTENSIVA Con los defectos estructurales de la hipertensión acelerada-maligna o sin ellos, el aumento progresivo de la PA puede originar encefalopatía hipertensiva.

Figura 8-3. Variación observada en el calibre de arteriolas de la piamadre con un calibre inferior a 50 mm en ocho gatos, calculada como un porcentaje de la variación con respecto al calibre con una presión arterial media de 135 mm Hg. La PA estaba aumentada por la infusión intravenosa de angiotensina II. (Reproducido de MacKenzie ET, Strandgaard S, Graham DI y cols. Effects of acutely induced hypertension in cats on pial arteriolar caliber, local cerebral blood flow, and the blood-brain barrier. Circ Res 1976; 39:33, con autorización.) Herramientas de imágenes Fisiopatología Vasodilatación progresiva Con las variaciones de la PA, los vasos cerebrales se dilatan o se contraen para mantener un nivel relativamente constante de flujo sanguíneo cerebral (FSC), el proceso de autorregulación que está regulado por la actividad nerviosa simpática ( Tuor, 1992 ). La figura 8-3 muestra mediciones directas realizadas en gatos, con vasodilatación progresiva conforme disminuían las presiones y vasoconstricción progresiva conforme aumentaban ( MacKenzie y cols., 1976 ). Se debe observar, sin embargo, que cuando las PA medias alcanzan un nivel crítico, aproximadamente 180 mm Hg, los vasos previamente contraídos, incapaces de soportar tales presiones, se estiran y dilatan, primero en las zonas con menos tono muscular, produciendo patrones irregulares en «cuerda de salchichas», y luego, de manera más difusa, provocando una vasodilatación generalizada. Esta vasodilatación provoca un aumento excesivo del FSC, que hiperperfunde el cerebro sometido a la presión elevada, con escape del líquido al tejido perivascular, lo que origina edema cerebral y el síndrome clínico de la encefalopatía hipertensiva ( Strandgaard y Paulson, 1989 ).

Figura 8-4. Curvas idealizadas de flujo sanguíneo cerebral con valores variables de presión arterial sistémica en sujetos normotensos e hipertensos. Se observa un desplazamiento a la derecha de la autorregulación con la hipertensión crónica. (Adaptado de Strandgaard S, Olesen J, Skinhøj E y cols. Autoregulation of brain circulation in severe arterial hypertension. Br Med J 1973;1:507-510.) Herramientas de imágenes La vasodilatación progresiva también se ha demostrado en los seres humanos ( Strandgaard y cols., 1973 ). La figura 8-4 presenta las curvas de autorregulación obtenidas al medir repetidas veces el FSC mientras se disminuía la PA con vasodilatadores o se aumentaba con vasoconstrictores. El FSC es constante entre PA medias de 60 y 120 mm Hg en personas normotensas. Sin embargo, cuando la presión aumenta por encima del límite de autorregulación, se produce una hiperperfusión progresiva. Presiones como éstas son soportadas sin alteraciones evidentes por los hipertensos crónicos, cuyos vasos sanguíneos se adaptan a la elevación crónica de la PA con engrosamiento estructural, probablemente mediado por los nervios simpáticos ( Tuor, 1992 ). Por ello, toda la curva de autorregulación se desplaza a la derecha ( fig. 8-4 ). Incluso con este desplazamiento, la autorregulación se interrumpe si las PA medias aumentan considerablemente hasta cifras superiores a 180 mm Hg. Estos hechos explican una serie de observaciones clínicas. Las personas previamente normotensas que repentinamente se vuelven hipertensas pueden acabar presentando una encefalopatía con niveles relativamente bajos de hipertensión, que, no obstante, sobrepasan su límite superior de autorregulación. Ejemplos de ello son los niños con glomerulonefritis aguda y las mujeres jóvenes con eclampsia. Por otro lado, los pacientes con hipertensión crónica experimentan con menos frecuencia encefalopatía y sólo con presiones mucho más altas. Por lo que se refiere a la porción inferior de la curva, cuando se reduce la PA con demasiada rapidez con antihipertensivos, los hipertensos crónicos a menudo son incapaces de tolerar la reducción sin experimentar hipoperfusión cerebral, manifestada por debilidad y mareo. Estos síntomas pueden surgir con valores de PA que todavía se encuentran dentro del intervalo normal de autorregulación y son bien tolerados por personas normotensas. El motivo es el desplazamiento de toda la curva de autorregulación, de forma que el extremo inferior también se mueve, con una disminución del FSC con valores de 100 a 120 mm Hg de PA media ( fig. 8-4 ). Además, los hipertensos crónicos pueden perder su capacidad de autorregulación, lo que aumenta su riesgo de isquemia cerebral cuando la PA se reduce de forma pronunciada ( Jansen y cols., 1987 ).

Como se detalla en el capítulo 7 , si se disminuye gradualmente la PA, la curva puede normalizarse, de manera que se acaban tolerando mayores reducciones de la presión. Sin embargo, los métodos que aumentan el FSC y, en consecuencia, la presión intracraneal, como la inhalación de CO2 o los vasodilatadores cerebrales (p. ej., hidralazina y nitroprusiato) pueden ser perjudiciales en los pacientes con encefalopatía. Alteraciones del sistema nervioso central Los pacientes con encefalopatía presentan muchas de las anomalías de laboratorio observadas en los pacientes con hipertensión maligna, pero tienen más manifestaciones en el SNC. El LCR rara vez muestra pleocitosis ( McDonald y cols., 1993 ), pero esto ocurre habitualmente con un aumento de la presión. La TC o la RM muestran una leucoencefalopatía posterior característica que afecta predominantemente a la sustancia blanca parietooccipital, a menudo al cerebelo y el tronco encefálico ( Karampekios y cols., 2004 ), y, en ocasiones, también a otras zonas ( Vaughan y Delanty, 2000 ). Diagnóstico diferencial Hay situaciones clínicas que cursan con elevación de la PA y signos que indican lesión orgánica inducida por la hipertensión en que tales signos no guardan relación con el aumento de la PA. La tabla 8-4 enumera los trastornos y situaciones que pueden simular una emergencia hipertensiva. En estos pacientes está indicada una estrategia menos intensiva para disminuir la PA. Asimismo, está justificada una cautela particular después de un ictus, cuando una rápida disminución de la PA puede desviar la sangre de la zona isquémica y extender la lesión ( Adams y cols., 2007 ). Además de las dos presentaciones específicas de hipertensión acelerada-maligna y encefalopatía hipertensiva, la hipertensión puede ser potencialmente mortal cuando se acompaña de otros trastornos agudos en que la considerable elevación de la PA contribuye al daño tisular progresivo ( tabla 8-1 ). La importancia de la hipertensión en la mayoría de estos procesos se estudia en el capítulo 4 , y algunas de las otras circunstancias específicas (p. ej., crisis de feocromocitoma y eclampsia) se analizan en sus capítulos respectivos. Volver al principio TRATAMIENTO DE LAS EMERGENCIAS HIPERTENSIVAS La mayoría de los pacientes con los trastornos recogidos en la tabla 8-1 requiere una reducción inmediata de la PA. En los pacientes con encefalopatía hipertensiva, si no se disminuye la presión, el edema cerebral empeora y la falta de autorregulación en el tejido cerebral isquémico puede aumentar aún más el volumen de tejido isquémico, lo que puede causar una herniación aguda o una compresión más gradual del cerebro normal. Por otro lado, el desplazamiento a la derecha de la curva de autorregulación cerebral en la mayoría de los pacientes que presentan encefalopatía los expone a los riesgos de un descenso del FSC cuando la presión sistémica se reduce bruscamente en más de un 25 %, aunque estos valores no sean verdaderamente hipotensivos ( Immink y cols., 2004 ; Strandgaard y Paulson, 1996 ) ( fig. 8-4 ). Inicio del tratamiento Con encefalopatía o signos de isquemia miocárdica progresiva, se debe tardar sólo unos minutos en ingresar al paciente en una UCI, establecer una vía intravenosa e iniciar una vigilancia frecuente de la PA, habitualmente con una vía intraarterial. Se deben obtener muestras iniciales de sangre y orina, e instaurar tratamiento antihipertensivo inmediatamente después.

Insuficiencia ventricular izquierda aguda

Nefropatía terminal

Accidente cerebrovascular

Hemorragia subaracnoidea

Tumor cerebral Traumatismo craneoencefálico

Síndromes de vasoconstricción cerebral reversible

Epilepsia (postictal)

Enfermedades del colágeno, en particular lupus sistémico, con vasculitis cerebral

Encefalitis

Ingestión de drogas: simpaticomiméticos (p. ej., cocaína)

Porfiria aguda intermitente

Hipercalcemia

Ansiedad aguda con síndrome de hiperventilación o crisis de angustia

Vigilancia del tratamiento Hay que evitar los descensos bruscos de la presión, y el objetivo del tratamiento inmediato debe ser reducir la presión diastólica sólo a aproximadamente 110 mm Hg. En ocasiones son necesarias reducciones incluso menores si aparecen signos de isquemia tisular a medida que disminuye la presión. La mayor parte de los gravísimos episodios observados con el tratamiento de las emergencias hipertensivas estuvo relacionado con una reducción excesivamente drástica de la PA ( Jansen y cols., 1987 ). Se debe tener especial precaución con los pacientes de edad avanzada y los que presentan enfermedad cerebrovascular conocida, los cuales son incluso más vulnerables a las disminuciones bruscas de la PA sistémica ( Fischberg y cols., 2000 ). En los pacientes con ictus isquémico reciente, la American Stroke Association recomienda precaución al reducir la PA en un 10 % a 15 % si las cifras sistólicas son superiores a 220 mm Hg o las diastólicas están por encima de 120 mm Hg ( Adams y cols., 2007 ). Si la situación neurológica empeora mientras se administra el tratamiento, se debe obtener una TC craneal urgente y, si se detecta un edema cerebral potencialmente mortal, los diuréticos osmóticos con manitol, a menudo más furosemida por vía intravenosa, pueden resultar eficaces ( Brott y Bogousslavsky, 2000 ). Es posible controlar de forma no invasiva la presión intracraneal y la autorregulación cerebral ( Schmidt y cols., 2003 ). Fármacos por vía parenteral La tabla 8-5 enumera las opciones disponibles de tratamiento parenteral. Todas son capaces de provocar hipotensión, un riesgo que obliga a una vigilancia cuidadosa de la PA. Se comentan en el orden presentado en la tabla 8-5 . Antes de examinar los diversos fármacos por vía parenteral hay que tener en cuenta un hecho importante: no existen datos para documentar cuál de estos fármacos es mejor o, lo que es más importante, si su uso comporta una reducción de la morbimortalidad. Como describieron Pérez y Musini (2008) en su revisión sistemática Cochrane de 5 413 citas identificadas, sólo 15 eran aceptables como ensayo aleatorizado controlado (EAC), y sólo uno de ellos tenía una calidad satisfactoria. Pérez y Musini (2008) no pudieron hallar indicios suficientes para formular la pregunta «¿El tratamiento antihipertensor, en comparación con placebo o ningún tratamiento, modifica la morbimortalidad en pacientes con emergencias hipertensivas? […] Creemos que es importante que los médicos sepan que éste es uno de los contextos clínicos en los que el tratamiento no está basado en la evidencia de los EAC».

Fármaco a

Dosis

Inicio dela acción

Duraciónde Efectos adversos b la acción

Indicacionesespeciales

Vasodilatadores

Inmediato 1-2 min

Náuseas, vómitos, sacudidas musculares, intoxicación por tiocianato y cianuro

No preferido en la mayoría de emergencias hipertensivas

Nitroglicerina 5-100 µg/min

2-5 min

5-10 min

Cefalea, vómitos, metahemoglobinemia, tolerancia con el uso prolongado

No preferido, pero puede ser útil con isquemia coronaria

Fenoldopam 0,1-0,6 µg/kg/min i.v. (Corlopam)

4-5 min

10-15 min

Taquicardia, aumento de la presión intraocular

Puede estar indicado con insuficiencia renal

Nicardipinoc 5-15 mg/h (Cardene IV)

5-10 min 1-4 h

Cefalea, náuseas, rubefacción, taquicardia

Mayoría de emergencias hipertensivas

Nitroprusiato

0,25-10,00 µg/kg/min i.v.

Clevidipino (Cleviprex)

1-2 mg i.v., aumento rápido de dosis hasta 16 mg máx.

2-4 min

Hidralazina

5-20 mg i.v.

10-20 min 1-4 h

Mayoría de emergencias hipertensivas

5-15 min

Taquicardia, rubefacción, cefalea, vómitos, agravamiento de la angina 10-40 mg i.m.

Eclampsia. No utilizar con disección aórtica

20-30 min 4-6 h

Inhibidoradrenérgico

Fentolamina 5-15 mg i.v.

Esmolol (Brevibloc)

200-500 µg/kg /min durante 4 min, luego 50-300 µg/kg/ min i.v.

20-80 mg en bolo i.v. Labetalol cada 10 min (Normodyne, 2 mg/min en infusión Trandate) i.v.

a

En orden de rapidez de acción.

1-2 min

3-10 min

Taquicardia, rubefacción, cefalea

Exceso de catecolaminas

1-2 min

10-20 min

Hipotensión, náuseas

Disección aórtica, después de cirugía

5-10 min 3-6 h

Vómitos, hormigueo en el cuero cabelludo, Mayoría de las emergencias escozor en la garganta, mareo, náuseas, hipertensivas excepto la bloqueo cardíaco, hipotensión ortostática insuficiencia cardíaca aguda

b

Se puede producir hipotensión con cualquiera.

c

También hay formulaciones intravenosas de otros antagonistas del calcio.

Además, los autores señalan la ausencia de datos para informar a los profesionales clínicos sobre qué clase farmacológica aporta más beneficios que riesgos. Señalan: «Tampoco encontramos EAC que compararan distintas estrategias para reducir la presión arterial. Así, no se sabe cuánto o lo rápido que debe reducirse la presión arterial en las emergencias hipertensivas». En ausencia de indicios, los profesionales clínicos deben seguir administrando fármacos por vía parenteral para reducir la PA claramente elevada en casos de emergencia hipertensiva. No obstante, debemos hacerlo con precaución, con una supervisión atenta y eligiendo fármacos que permitan una reducción gradual de la PA, que no tengan una toxicidad inherente y que ofrezcan la posibilidad de retirada si las funciones de los órganos susceptibles de afectarse se deterioran. A tenor de los criterios actuales ya no puede defenderse el uso de nitroprusiato, aunque fue el primer fármaco verdaderamente eficaz empleado en estos pacientes ( Gifford, 1959 ). Nitroprusiato La PA siempre desciende cuando se administra nitroprusiato, aunque en ocasiones se necesita mucho más que la dosis habitual de 0,25 (µg/kg)/min para obtener una respuesta. El efecto antihipertensivo desaparece en unos minutos después de suspender el fármaco. Obviamente, el fármaco se debe utilizar estableciendo una vigilancia constante de la PA. El óxido nítrico que forma parte de la estructura del nitroprusiato induce una dilatación arteriolar y venosa inmediata sin efectos en el SNC o el sistema neurovegetativo ( Mansoor y Frishman, 2002 ). El nitroprusiato es metabolizado a cianuro por grupos sulfhidrilo en los eritrocitos, que a su vez es rápidamente metabolizado a tiocianato en el hígado ( Schulz, 1984 ). Si persisten concentraciones elevadas de tiocianato (> 10 mg/dl) durante días, la toxicidad puede manifestarse en forma de fatiga, náuseas, desorientación y psicosis. Si se sospecha toxicidad por cianuro ante la presencia de acidosis metabólica e hiperoxemia venosa, hay que suspender el nitroprusiato y administrar de 4 a 6 mg de nitrito sódico al 3 % por vía intravenosa durante 2 a 4 min, seguido de una infusión de 50 ml de tiosulfato sódico al 25 % ( Friederich y Butterworth, 1995 ). Más allá de la posibilidad inherente de toxicidad y la necesidad de supervisión constante con su uso, el nitroprusiato plantea un riesgo incluso mayor: reduce el FSC a la par que incrementa la presión intracraneal ( Immink y cols., 2008 ). Estos efectos son potencialmente perjudiciales en pacientes con encefalopatía hipertensiva o después de un ictus. Como señala Varon (2008) : «teniendo en cuenta la posibilidad de toxicidad grave con nitroprusiato, este fármaco sólo debe usarse cuando no se disponga de otros fármacos antihipertensivos intravenosos y, en ese caso, sólo en circunstancias clínicas específicas en pacientes con funciones hepática y renal normales». Nitroglicerina La nitroglicerina, en calidad de venodilatador potente, reduce la PA, con lo que disminuyen la precarga y el gasto cardíaco, que son efectos secundarios en pacientes con problemas de perfusión cerebral ( Varon, 2008 ). Por lo tanto, no constituye una primera opción aceptable para emergencias hipertensivas, pero puede ser de utilidad como complemento en pacientes con isquemia coronaria aguda. Fenoldopam El fenoldopam, un agonista dopaminérgico de tipo I periférico, a diferencia de otros antihipertensivos parenterales, mantiene o aumenta la perfusión renal mientras disminuye la PA ( Murphy y cols., 2001 ). Conserva gran parte de su eficacia durante 48 h de infusión a velocidad constante sin hipertensión de rebote cuando se suspende. Aunque teóricamente atractivo para mantener la perfusión renal, no mostró ser mejor que el nitroprusiato cuando se compararon en un estudio secuencial de 43 pacientes con emergencias hipertensivas ( Devlin y cols., 2004 ). Nicardipino Cuando se administran en infusión continua, las formulaciones intravenosas de diversos antagonistas del calcio (AC) dihidropiridínicos producen un descenso constante y progresivo de la PA con pocos cambios en la frecuencia cardíaca y un pequeño incremento del gasto cardíaco ( Mansoor y Frishman, 2002 ). Se ha comprobado que el nicardipino consigue respuestas prácticamente equivalentes a las del nitroprusiato, con escasos efectos secundarios ( Neutel y cols., 1994 ).

Clevidipino Recientemente, este AC dihidropiridínico ha recibido la autorización para su uso por vía intravenosa en el tratamiento de la hipertensión grave. A diferencia del nicardipino, el clevidipino posee un inicio de acción muy rápido y una corta duración de acción de aproximadamente 15 min, ya que es rápidamente metabolizado por las esterasas eritrocitarias. Reduce la PA a través de dilatación arterial selectiva, y también la poscarga sin afectar a la presión de llenado cardíaco ni provocar taquicardia refleja ( Varon, 2008 ). Hidralazina El vasodilatador directo hidralazina se puede administrar mediante inyecciones intramusculares múltiples y también por vía intravenosa; el inicio de acción es bastante lento y la duración del efecto es prolongada, lo que permite una vigilancia menos intensiva. Los aumentos compensadores significativos del gasto cardíaco impiden su uso en monoterapia salvo en pacientes jóvenes, como las que presentan preeclampsia, que pueden soportar el incremento del trabajo cardíaco sin que se induzca isquemia coronaria. La hidralazina se utiliza primordialmente para la hipertensión grave durante la gestación, como se señala en el capítulo 15 . Fentolamina El α-bloqueante fentolamina está indicado específicamente para el feocromocitoma o las crisis catecolaminérgicas inducidas por tiramina. Esmolol El esmolol, un β-bloqueante relativamente cardioselectivo, es metabolizado con rapidez por las esterasas sanguíneas y tiene una semivida breve (alrededor de 9 min) y una acción total poco duradera (aprox. 30 min). Sus efectos se inician casi de inmediato, y se emplea en particular durante la anestesia para evitar alteraciones hemodinámicas después de la intubación ( Oxorn y cols., 1990 ). Labetalol Se ha comprobado que el labetalol, un fármaco que combina la acción α y β-bloqueante, es seguro y eficaz cuando se administra por vía intravenosa en bolos múltiples ( Huey y cols., 1988 ) o en infusión continua ( Leslie y cols., 1987 ). Empieza a actuar en 5 min y sus efectos duran de 3 a 6 h. Es probable que el labetalol pueda utilizarse casi en cualquier situación que requiera tratamiento antihipertensivo parenteral, salvo cuando la disfunción ventricular izquierda puede empeorar con el predominio del bloqueo β. Hay que evitar la hipotensión postural cuando los pacientes se levantan de la cama. Es posible observar náuseas, prurito, hormigueo y los efectos secundarios de los β-bloqueantes. Diurético Quizá deba utilizarse un diurético después de usar otros antihipertensivos, porque suele producirse una retención de sodio renal reactivo junto con un descenso brusco de la presión que podría atenuar la eficacia de los fármacos no diuréticos. Por otro lado, si el paciente experimenta una disminución de volumen debido a natriuresis inducida por presión y vómitos y náuseas previos, una diuresis adicional podría ser peligrosa, y quizá se requiera expansión de volumen para restablecer la perfusión orgánica y evitar un descenso brusco de la PA al administrar antihipertensivos ( Varon, 2008 ). Criterios para la elección de los fármacos Como no se dispone de comparaciones clínicas del resultado final después del uso de diversos fármacos, la elección del tratamiento se basa en la rapidez de la acción, la facilidad de administración y la tendencia a los efectos secundarios. Aunque el nitroprusiato se ha utilizado habitualmente y la mayoría de los autores lo siguen considerando la opción preferida para la mayoría de las emergencias hipertensivas, la tendencia de este fármaco a aumentar la presión intracraneal y la necesidad de una vigilancia constante son motivos para emplear con mayor frecuencia otros fármacos eficaces por vía parenteral, como el labetalol, el nicardipino y el fenoldopam. El tratamiento de las emergencias hipertensivas en una serie de circunstancias especiales se considera en otros capítulos de este libro: insuficiencia renal, capítulo 9 ; feocromocitoma, capítulo 12 ; abuso de sustancias, capítulo 14 ; eclampsia, capítulo 15 , y, en niños y adolescentes, capítulo 16 . Volver al principio TRATAMIENTO DE LAS URGENCIAS HIPERTENSIVAS Habitualmente, las urgencias hipertensivas se pueden tratar con fármacos por vía oral, incluidos algunos casos de hipertensión acelerada-

maligna o hipertensión perioperatoria o de rebote. Al final de este capítulo se examina el tratamiento de la inmensa mayoría de los pacientes que tienen una PA muy elevada pero que se encuentran asintomáticos y presentan un bajo riesgo de lesión orgánica rápidamente progresiva, situación denominada hipertensión grave no controlada en vez de urgencia hipertensiva. En particular, no se debe administrar automáticamente nifedipino sublingual ni otros antihipertensivos a los pacientes que se encuentran en una sala de recuperación quirúrgica o en un centro de cuidados prolongados y que presentan una PA que está por encima de un determinado nivel de peligro arbitrario, como 180/110 mm Hg. Ésta ha sido una práctica generalizada. En un estudio de 2 meses de duración en tres hospitales, el 3,4 % de todos los pacientes había recibido nifedipino sublingual: el 63 % de las prescripciones se hicieron por teléfono por elevaciones arbitrarias y asintomáticas de la PA y el 98 % sin evaluación a la cabecera del enfermo ( Rehman y cols., 1996 ). En vez de proceder a esta prescripción tan inapropiada, se deben identificar y tratar las posibles causas de los ascensos bruscos de la PA (p. ej., hipoxia, dolor o sobrecarga de volumen en el paciente operado; vejiga distendida, trastorno del sueño o dolor artrítico en el paciente ingresado en un centro de cuidados prolongados). Sólo si la PA se mantiene por encima de 180/110 mm Hg después de 15 a 30 min puede ser necesario un tratamiento antihipertensivo adicional, pero no con miras a una reducción rápida y pronunciada de la PA como la que se consigue con nifedipino sublingual. Si son frecuentes estos incrementos de la PA, pueden estar indicados aumentos adecuados del tratamiento a largo plazo. Elección de los fármacos por vía oral Se ha demostrado que casi todos los antihipertensivos disponibles con un inicio de acción bastante rápido resultan eficaces en los pacientes con hipertensión grave no controlada. Ninguno es claramente mejor que los demás, y a menudo es necesaria una combinación para el control a largo plazo. Los más utilizados se enumeran en la tabla 8-6 ; se facilita una información completa de cada uno en el capítulo 7 . Nifedipino La formulación de acción rápida del AC nifedipino se ha empleado habitualmente para el tratamiento de las urgencias hipertensivas ( Grossman y cols., 1996 ). Por lo general, el nifedipino líquido en una cápsula disminuye la PA después de una sola dosis oral de 5 o 10 mg ( Maharaj y Van der Byl, 1992 ). El fármaco es eficaz incluso con más rapidez cuando la cápsula se mastica y el contenido se traga que cuando éste va saliendo debajo de la lengua ( Van Harten y cols., 1987 ). Como cabría esperar con cualquier fármaco que induzca un descenso tan rápido y significativo de la PA, sin ninguna manera de ajustar o corregir la respuesta, se puede producir una hipotensión sintomática ocasional, con el resultado de una isquemia cerebral o cardíaca grave ( Grossman y cols., 1996 ). Por consiguiente, Grossman y cols. (1996) recomendaron dejar de utilizar nifedipino de acción corta. No obstante, si se toma en la cápsula intacta, no parece tener más probabilidades de causar una reducción pronunciada de la PA que otros fármacos de acción corta (p. ej., captopril). Sin duda, estas formulaciones de acción corta no están indicadas en el tratamiento prolongado de la hipertensión, pero si es necesario disminuir la PA durante unas horas, el nifedipino de acción corta es una opción aceptable. Se pueden utilizar otras formulaciones más lentas y, por tanto, posiblemente más seguras de formulaciones orales de AC, como verapamilo, felodipino o diltiazem de acción corta ( Shayne y Pitts, 2003 ).

Duración (h)

Fármaco

Clase

Dosis

Inicio

Captopril

Inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina

6,5-50,0 mg

15 min

Clonidina

Agonista α central

0,2 mg inicialmente, luego 0,1 mg/h, hasta 0,8 mg en 0,5-2,0 h total

6-8

Furosemida Diurético

20-40 mg

0,5-1,0 h

6-8

Labetalol

100-200 mg

0,5-2,0 h

8-12

α y β-bloqueante

4-6

Nifedipino Antagonista del calcio

5-10 mg

5-15 min

3-5

Propranolol β-bloqueante

20-40 mg

15-30 min

3-6

Captopril El captopril es el inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) oral de acción más rápida disponible en la actualidad, y también se puede emplear por vía sublingual en los pacientes que no pueden tragar ( Angeli y cols., 1991 ). Como se ha señalado antes en este capítulo, un IECA puede ser especialmente atractivo porque desvía a la izquierda toda la curva de autorregulación cerebral, de forma que el FSC se mantiene adecuadamente conforme desciende la PA sistémica ( Barry, 1989 ). Rara vez se ha observado una hipotensión de primera dosis brusca e intensa después de un IECA, generalmente en pacientes con activación del SRA ( Postma y cols., 1992 ). Se recomienda precaución en los pacientes con insuficiencia renal importante o hipovolemia. A pesar de la pequeña posibilidad de hipotensión, el captopril por vía oral puede ser el más seguro de los fármacos no parenterales para la urgencia hipertensiva. Clonidina La clonidina, un agonista α central, se ha utilizado ampliamente en dosis horarias múltiples para reducir con seguridad y eficacia una PA muy elevada ( Jaker y cols., 1989 ). La intensa sedación es el principal efecto secundario que contraindica su uso en pacientes con afecta ción del SNC. Como tiene mayor tendencia que otros fármacos a causar hipertensión de rebote si se suspende bruscamente, no se debe emplear en pacientes que han demostrado mal cumplimiento del tratamiento. A pesar de su antigua popularidad, la clonidina parece un fármaco poco atractivo para tales pacientes. Labetalol El α y β-bloqueante labetalol se ha administrado en dosis orales horarias de 100 a 200 mg. Ha reducido las presiones elevadas con la misma eficacia que dosis múltiples de nifedipino por vía oral; su acción es algo más lenta y, quizá, más segura ( McDonald y cols., 1993 ). Diuréticos A menudo son necesarios diuréticos, específicamente furosemida o bumetanida, en los pacientes con urgencias hipertensivas, tanto para disminuir la PA eliminando el exceso de volumen como para impedir la pérdida de potencia de los antihipertensivos no diuréticos a causa de su tendencia a provocar retención de líquidos mientras reducen la PA. Sin embargo, la disminución de volumen puede ser excesiva, sobre todo en pacientes que parten de un volumen de líquido reducido. Por ello, se puede aumentar aún más la secreción de renina, lo que provoca una vasoconstricción más intensa y empeora la hipertensión. Tratamiento después de la medicación a corto plazo Una vez que el paciente está fuera de peligro, debe proseguir la búsqueda minuciosa de posibles causas identificables, como se ha indicado antes en este capítulo en el apartado «Evaluación». Las causas identificables, en particular la hipertensión vasculorrenal, son mucho más probables en los pacientes con hipertensión grave. Después del control de la presentación aguda, es probable que la mayoría de los pacientes necesiten varios fármacos, y el tratamiento a largo plazo probablemente se debe iniciar con un diurético y un segundo fármaco apropiado. Se deben seguir las directrices descritas en el capítulo 7 para garantizar la observancia del tratamiento eficaz. Volver al principio HIPERTENSIÓN GRAVE NO CONTROLADA La mayoría de los pacientes diagnosticados y tratados como una urgencia hipertensiva no se encuentran en el peligro inmediato de hipertensión no controlada que implica este diagnóstico. Muchos de estos pacientes han acudido a un servicio de urgencias por problemas agudos no relacionados, pero con una PA elevada en respuesta a dolor, ansiedad o un efecto de bata blanca comprensible por hallarse en

un entorno poco acogedor. Si no existen indicios de problemas por elevación de la PA, deben obtenerse lecturas adicionales después del alivio del dolor o la ansiedad. Si la PA se mantiene por encima de 180/115 mm Hg, es probable que deba administrarse un fármaco antihipertensivo oral. El nivel de 180/115 mm Hg se elige sin ninguna base para decidir que se trata del nivel «crítico», pero es el nivel utilizado por neurólogos para descartar la trombólisis en el ictus isquémico agudo, un motivo tan válido como cualquier otro. Posteriormente, debería facilitarse medicación suficiente para cubrir el período hasta que pueda obtenerse un seguimiento apropiado en un servicio de atención primaria. Por lo menos, ello aliviará las preocupaciones del médico de urgencias por no haber adoptado ninguna acción, como si esta acción pudiera preservar la vida. No obstante, como indica el American College of Emergency Physician Clinical Policy ( Decker y cols., 2006 ): «no pudimos hallar indicios que demostraran una mejoría de los desenlaces en los pacientes o una reducción de la morbimortalidad con tratamiento agudo de la elevación de la presión arterial en urgencias». Su declaración política concluye con estas tres recomendaciones: El inicio del tratamiento de la hipertensión asintomática en urgencias no es necesario cuando los pacientes disponen de seguimiento. La reducción rápida de la PA en pacientes asintomáticos en urgencias no es necesaria y podría ser perjudicial para algunos pacientes. Al iniciar el tratamiento de la hipertensión asintomática en urgencias, el manejo de la PA debe tender a una reducción gradual de ésta y no cabe esperar que se normalice durante la visita inicial a urgencias. Dejaremos ahora la hipertensión primaria y examinaremos con detenimiento en el próximo capítulo las diversas formas identificables (secundarias) de hipertensión, empezando por la más frecuente, la nefropatía parenquimatosa. Volver al principio BIBLIOGRAFÍA Adams HP Jr, del ZG, Alberts MJ, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: A guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Circulation 2007;115: e478-e534. Citado aquí Ahmed MEK, Walker JM, Beevers DG, et al. Lack of difference between malignant and accelerated hypertension. Br Med J 1986;292:235-237. Citado aquí Angeli P, Chiesa M, Caregaro L, et al. Comparison of sublingual captopril and nifedipine in immediate treatment of hypertensive emergencies. A randomized, single-blind clinical trial. ArchIntern Med 1991;151:678-682. Citado aquí Barry DI. Cerebrovascular aspects of antihypertensive treatment. Am J Cardiol 1989;63:14C-18C. Citado aquí Beilin LJ, Goldby FS. High arterial pressure versus humoral factors in the pathogenesis of the vascular lesions of malignant hypertension. The case of pressure alone. Clin Sci Mol Med 1977;52:111-117. Citado aquí Bing BF, Heagerty AM, Russell GI et al. Prognosis in malignant hypertension. J Hypertens 2004;17:380-381. Citado aquí Blaustein DA, Kumbar L, Srivastava M, et al. Polyarteritis nodosa presenting as isolated malignant hypertension. Am J Hypertens 2004;17:380-381. Citado aquí Brott T, Bogousslavsky J. Treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 2000;343:710-722. Citado aquí Byrom FB. The evolution of acute hypertensive arterial disease. Prog Cardiovasc Dis 1974;17:31-37. Citado aquí Davis BA, Crook JE, Vestal RE, et al. Prevalence of renovascular hypertension in patients with grade III or IV hypertensive retinopathy. N Engl J Med 1979;301:1273-1276. Citado aquí

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CAPÍTULO 9 Hipertensión parenquimatosa renal NA Las nefropatías parenquimatosas son la segunda causa secundaria o reversible más frecuente de hipertensión y su incidencia seguirá aumentando a medida que la población envejezca y adquiera más sobrepeso ( Bakris y Ritz, 2009 ). Antes de centrarnos en ellas, de forma específica y en orden inverso, de aguda a crónica hasta el trasplante, es necesario hacer referencia a algunas cuestiones generales relativas a su significación global. Aquellos que necesiten más información acerca de los aspectos relativos a la nefropatía crónica (NC) deberían consultar las guías de práctica clínica KDOQI publicadas en el American Journal of Kidney Diseases. Las guías sobre diabetes y NC ( KDOQI, 2007 ) cubren áreas que van más allá del tema central de este capítulo sobre la hipertensión, tanto en nefropatía crónica como aguda. En el sitio web del U.S. Renal Data System se ofrecen estadísticas anuales sobre la NC y la nefropatía terminal (NT). El British National Institute for Clinical Excellence (NICE) también ha publicado recientemente nuevas guías para la identificación y el tratamiento de la NC ( Crowe y cols., 2008 ). La NC es una de las muchas causas que pueden provocar hipertensión resistente. La estrategia que debe adoptarse para determinar las causas y mejorar el tratamiento de la hipertensión resistente se trata en el capítulo 7 . Si se desea información adicional relativa a la NC y la hipertensión resistente, puede obtenerse en el Core Curriculum in Nephrology ( Parker, 2008 ). MAGNITUD DEL PROBLEMA Una de las mayores crisis a las que se enfrenta la asistencia sanitaria en Estados Unidos y en todas las sociedades desarrolladas es la necesidad de facilitar terapia de trasplante renal (TTR) al número cada vez mayor de personas con lesiones renales que progresan a NT. La hipertensión es responsable de gran parte del daño renal progresivo, si bien tiene también un papel destacado otro gran factor de riesgo: la diabetes inducida por obesidad. Ambos representan claramente los factores de riesgo más habituales de todo el espectro de la nefropatía ( Whaley-Connell y cols., 2008 ) ( fig. 9-1 ). Además, una concentración baja de hemoglobina, un ácido úrico sérico alto, antecedentes de nicturia y, finalmente, los antecedentes de nefropatía son factores de riesgo independientes de NT ( Hsu y cols., 2009 ). Dado que la incidencia de hipertensión y diabetes inducida por obesidad está aumentando rápidamente, la carga de la NC va a crecer todavía más, a pesar del enorme uso actual de recursos sanitarios. Además, dado que la TTR permite que muchos pacientes con NT vivan más tiempo, terminan siendo importantes contribuidores a la enfermedad cardiovascular, tanto infartos de miocardio como ictus ( McCullough y cols., 2008 ). Algunos datos específicos sobre la situación global: Como se indicó a principios de 2008 ( MMWR, 2008a ): Se calculó que el 13 % de los adultos estadounidenses (es decir, 26 millones de adultos) padecía nefropatía crónica en el año 2000, y la mayoría de estos adultos no era consciente de su enfermedad ( Coresh y cols., 2007 ) […] En 2005, aproximadamente 100 000 personas empezaron a recibir tratamiento de la NT en Estados Unidos, casi medio millón de personas vivían con diálisis crónica o con un trasplante de riñón, y los gastos totales para Medicare en relación con la NT alcanzaron aproximadamente los 20 000 millones de dólares, lo que supone el 6,4 % del presupuesto total de Medicare ( U.S. Renal Data System, 2007 ). De los nuevos casos de NT en 2005, el 71 % padecía diabetes o hipertensión indicadas como la causa primaria. En 2020, debido al envejecimiento de la población y la prevalencia creciente de la diabetes, se espera que casi 150 000 personas en Estados Unidos inicien tratamiento de la NT, casi 800 000 vivirán con diálisis crónica o con un trasplante de riñón, y se espera que los costes de la NT alcancen los 54 000 millones de dólares. La prevalencia global de la NC ha aumentado del 10 % de la población adulta en 1988 al 13 % en 2004 y ha alcanzado el 38 % de personas mayores de 70 años ( Coresh y cols., 2008 ). La definición y la aclaración de la NC utilizadas en estos estudios incluyen oligoalbuminuria (más de 30 mg/g de creatinina) y un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a 60 ml/min por 1,73 m2 ( tabla 91 ). Estos incrementos entre 1988 y 2004 pertenecen tanto a los estadios más leves, es decir, 1 y 2, como a los estadios más graves, 3 y 4, de la NC. También se han observado prevalencias similares o incluso mayores en otras sociedades desarrolladas ( Tsukamoto, 2008 ; Wen y cols., 2008 ). A medida que los países en vías de desarrollo se desarrollen más, su carga también crecerá: en 2030, se calcula que el 70 % de la NT afectará a sus ciudadanos, aunque sólo representan el 15 % de la economía mundial ( Barsoum, 2006 ).

Figura 9-1. Prevalencia de cuatro factores de riesgo (obesidad, diabetes, hipertensión y enfermedad cardiovascular) en pacientes sometidos a detección sistemática en el Kidney Early Evaluation Program, agrupados por estadio de nefropatía crónica. (Reproducido de Whaley-Connell AT, Sowers JR, Stevens LA y cols. CKD in the United States: Kidney Early Evaluation Program (KEEP) and National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2004. Am J Kidney Dis 2008:51:S13S20.) Herramientas de imágenes Como mínimo en Estados Unidos y Japón ha disminuido la velocidad de crecimiento de la incidencia de la nueva NT, pero el número de pacientes que reciben TTR sigue creciendo rápidamente ( U.S. Renal Data System, 2008 ). Probablemente esto se deba a la instauración de tratamientos farmacológicos en más pacientes susceptibles (aunque siguen siendo una fracción) antes de que progresen a NT frente a la población creciente de forma continua a quienes los nefrólogos están dispuestos a incluir en diálisis crónica. La mayoría de los pacientes de Estados Unidos con NC no es consciente de su enfermedad: sólo el 6 % de los que están en estadio 3, el 38 % en estadio 4, y el 47 % en estadio 5 ( Saab y cols., 2008 ). La mayoría de ensayos fundamentales sobre el tratamiento de la hipertensión o la enfermedad cardiovascular excluye a los pacientes con NC o aporta pocos datos sobre su evolución ( Coca y cols., 2006 ).

Filtración glomerular (calculada a partir de la ecuación MDRD en [ml/min]/1,73 m~2)

Albuminuria (calculada a partir del cociente de albúmina /creatinina en orina, en mg/g)

NC (%)

Estadio 1

> 90

> 30

20

Estadio 2

60-89

> 30

27

Estadio 3

30-59

—

50

Estadio 4

25-29

—

Estadio 5

< 15

—

(4 y 5) 3

Aunque algunos argumentan que este escenario no refleja una epidemia de NC ( Glassock y Winearls, 2008 ), incluso ellos estarían de acuerdo en que es «endémica a una prevalencia relativamente constante e inaceptablemente alta» ( Coresh y cols., 2008 ). El papel de la hipertensión La hipertensión sólo está por detrás de la diabetes como la causa principal de NT. Desafortunadamente, hay pocos pacientes con NC en los que la presión arterial (PA) esté adecuadamente controlada a 130/80 mm Hg o menos: sólo el 13,2 % de más de 10 000 personas sometidas a detección sistemática en el Kidney Early Evaluation Program, si bien el 80 % de estos participantes era consciente de su hipertensión y el 70 % estaba recibiendo medicación antihipertensiva ( Sarafidis y cols., 2008a ). Aquellos que estaban mal controlados tenían una mayor probabilidad de tener elevación de las cifras de PA sistólica y eran, principalmente, ancianos, obesos, individuos de raza negra y varones. Es probable que estos datos estén relacionados con dos factores. Primero, dado que Medicare paga por completo la TTR para la NT, los varones de raza negra gozan de un acceso ilimitado a la TTR ( Duru y cols., 2008 ) y, de hecho, evolucionan mejor que los varones blancos cuando se inicia la diálisis ( Norris y cols., 2008 ). Por otro lado, es mucho menos probable que los varones negros reciban cuidados médicos que puedan prevenir su progresión a NT ( Duru y cols., 2008 ). Obviamente, ello refleja la ausencia de un sistema sanitario racional en Estados Unidos ( Wesson, 2008 ). Desafortunadamente, los varones negros en particular, y la gente pobre en general, seguirán sufriendo las consecuencias de un sistema sanitario sesgado dispuesto a pagar millones para mantener a los pacientes con NT vivos pero no cientos para prevenir su progresión a NT. La pérdida de dinero y el sufrimiento inherentes al sistema estadounidense se aprecian al comparar nuestros datos con países con asistencia sanitaria universal: Noruega tiene la misma prevalencia de NC que Estados Unidos, pero la tasa de progresión de estadio 3 a 4 y a NT es tres veces mayor en Estados Unidos ( Hallan y cols., 2006 ).

1. Controlar la hipertensión hasta un nivel < 130/80 mm Hg

2. Controlar la diabetes hasta un nivel de hemoglobina A1c < 7,0

3. Controlar las concentraciones de lípidos hasta un nivel de c-LDL < 100 mg/dl

4.

Usar antihipertensivos antiproteinúricos: inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina, inhibidores de la aldosterona, diltiazem

5. Evitar los antiinflamatorios no esteroideos

6. Recomendar la modificación de la dieta: pocas grasas, poca sal, menos calorías en caso de sobrepeso

7. Evitar las pruebas radiográficas con contraste radiactivo y premedicar al paciente si es necesario

8. Aconsejar a los pacientes que hablen de su enfermedad con cualquier médico que vaya a prescribir nuevos medicamentos

9. Alentar las visitas habituales a un nefrólogo (cada 6-12 meses)

Factor de conversión SI: para convertir valores de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad a milimoles por litro, multiplicar por 0,0259.

Modificado de Graves JW. Diagnosis and management of chronic kidney disease. Mayo Clin Proc 2008;83:1064-1069.

En reconocimiento a los nefrólogos y sus organizaciones profesionales, se han admitido las desigualdades de los cuidados actuales de la NC y se está intentando rectificarlas ( DuBose, 2007 ; Jurkovitz y cols., 2008 ; Vassalotti y cols., 2007 ). Soluciones prácticas Deben implementarse dos cambios simples en las prácticas actuales: En primer lugar, incrementar la realización de pruebas urinarias puntuales de albuminuria y FGe en creatinina sérica ( Lee y cols., 2009 ). Actualmente, menos del 20 % de los médicos de atención primaria realiza estas pruebas, incluso en pacientes ancianos con diabetes ( Minutolo y cols., 2008 ), y sólo el 38 % de los laboratorios clínicos estadounidenses informa del FGe al determinar la creatinina sérica ( Accetta y cols., 2008 ). En segundo lugar, animar a los médicos de atención primaria a tratar a los pacientes con enfermedad en estadio 1 o 2 con mayor intensidad. No hay suficientes nefrólogos para atender incluso a los que tienen enfermedad en estadio 3, que es el nivel de NC que ahora constituye el criterio de derivación a un nefrólogo. En la tabla 9-2 se muestra una lista de nueve elementos para la prevención de la progresión del daño renal ( Graves, 2008 ). Examinaremos ahora las variedades específicas de nefropatía y de qué manera se relacionan con la hipertensión, empezando por las lesiones renales agudas y progresando finalmente hasta después del trasplante. La hipertensión vasculorrenal se estudiará en el siguiente capítulo. Ésta deberá tenerse siempre en mente como una forma potencialmente curable de NC. Volver al principio NEFROPATÍA AGUDA La función renal puede deteriorarse rápidamente por varias causas: prerrenales (p. ej., reducción de volumen), intrínsecas (p. ej., glomerulonefritis) o postrenales (p. ej., uropatía obstructiva). Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se encuentran entre las causas más frecuentes de insuficiencia renal aguda (IRA), en particular en pacientes cuya perfusión renal, ya reducida, depende de la vasodilatación mediada por las prostaglandinas. La hipertensión es rara vez un problema, porque en la mayoría de estos pacientes el volumen ya está limitado por el tratamiento previo con diuréticos e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA) ( Braden y cols., 2004 ). No obstante, la hipertensión es frecuente en la mayoría de afecciones intrínsecas y postrenales. Insuficiencia renal aguda Se ha registrado un aumento sorprendente de hospitalizaciones por IRA en el U.S. National Hospital Discharge Survey ( MMWR, 2008b ). En 2004 se produjeron 221 000 hospitalizaciones por IRA frente a 19 000 por NC, una inversión respecto a 1980 cuando la tasa era cinco veces mayor a favor de la NC que la IRA. La IRA se define de maneras distintas en diferentes estudios ( Zappitelli y cols., 2008 ). Quizá la mejor sea la clasificación RIFLE, que ofrece una clasificación en función de la gravedad, empezando por el estadio 1 o «riesgo» como oliguria durante más de 6 h o un incremento de la creatinina sérica superior al 50 % y que pasa a estadio 2 como «lesión» y a estadio 3 como «insuficiencia» con una mayor gravedad de la enfermedad ( Kellum y cols., 2008 ). Waikar y cols. (2008) , en su revisión de la IRA, citan los elementos siguientes como los desencadenantes más habituales, sobre todo más frecuentes en ancianos, diabéticos y personas con NC preexistente ( Hsu y cols., 2008 ): Septicemia. Intervenciones coronarias: cateterismo, angioplastia y cirugía de derivación aortocoronaria.

Reparación de aneurisma aórtico. Contraste intravenoso para exploraciones radiológicas. Antibióticos nefrotóxicos. La tasa de mortalidad descrita para quienes desarrollan IRA oscila entre el 36 % y el 71 %. Entre los supervivientes, los mayores de 65 años tienen una menor recuperación de la función renal ( Schmitt y cols., 2008 ). Fibrosis sistémica nefrogénica por gadolinio Se sabe desde hace tiempo que los medios de contraste reducen la función renal ( Weisbord y cols., 2008 ), pero recientemente se ha identificado un síndrome más específico, la fibrosis sistémica nefrogénica, como una consecuencia grave del uso de gadolinio como contraste en RM en pacientes con NT preexistente ( Kallen y cols., 2008 ). Detección de la insuficiencia renal aguda La necesidad de una detección temprana de la IRA es obvia, ya que la corrección inmediata de los factores causantes es esencial para mejorar la supervivencia. Entre los diversos marcadores propuestos, las determinaciones plasmáticas y urinarias de la lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) son las más prometedoras. La NGAL es una de las proteínas inducidas con mayor rapidez en el riñón después de una lesión aguda ( Mishra y cols., 2003 ) y puede determinarse fácilmente con una gota de sangre o 0,2 ml de orina ( Devarajan, 2008 ). En un estudio de cohortes prospectivo de 635 pacientes con sospecha de IRA, la NGAL urinaria proporcionó una sensibilidad del 90 % y una especificidad del 99,5 %, lo que es superior a otros marcadores y muy predictivo de los desenlaces clínicos ( Nickolas y cols., 2008 ). La hipotensión, en vez de la hipertensión, es frecuente en muchos pacientes con IRA porque pueden producirse vasodilatación y reducción de volumen cuando aparece la lesión. Si sobreviene hipertensión, suele reflejar la sobrecarga del volumen yatrogénico en un intento de incrementar la perfusión renal. La renina segregada en riñones hipoperfundidos también podría estar implicada. Glomerulonefritis aguda La presentación clásica de la glomerulonefritis aguda suele darse en un niño con faringitis estreptocócica reciente o impétigo que repentinamente emite orinas oscuras y presenta edema facial. La lesión renal representa el atrapamiento de complejos antígenoanticuerpo en el interior de los capilares glomerulares. Aunque el síndrome es hoy día menos frecuente, todavía ocurre, a veces en adultos de avanzada edad. De manera característica, en la fase aguda los pacientes muestran PA elevadas y existe una estrecha relación temporal entre la oliguria, el edema y la hipertensión. En ocasiones, el rasgo principal puede ser una hipertensión de naturaleza grave, incluso maligna. La hipertensión debe tratarse con restricción de sal y líquidos y, en los casos leves, con diuréticos y otros antihipertensivos orales. De acuerdo con la evidente función de la renina, el tratamiento con IECA y ARA ha sido eficaz ( Catapano y cols., 2008 ). En la enfermedad clásica, el edema y la hipertensión desaparecen a los pocos días, la proteinuria a las pocas semanas y la hematuria a los pocos meses. De 88 niños vigilados durante 10 a 17 años sólo se observó hipertensión en tres de ellos ( Popovic-Rolovic y cols., 1991 ). Más frecuentes que la glomerulonefritis postestreptocócica son una variedad de enfermedades renales primarias (p. ej., nefropatía por IgA) y de enfermedades sistémicas (p. ej., lupus eritematoso sistémico), que pueden presentarse con crisis renales agudas caracterizadas por la hipertensión ( Haas y cols., 2008 ). La hipertensión puede tratarse eficazmente con un IECA, con o sin un ARA ( Catapano y cols., 2008 ). Diversas infecciones víricas pueden ocasionar daño renal, con mayor probabilidad crónico que agudo ( Berns y Bloom, 2008 ). Los pacientes infectados por VIH pueden tener solamente oligoalbuminuria ( Baekken y cols., 2008 ) o enfermedad por anticuerpos antimembrana basal glomerular grave ( Wechsler y cols., 2008 ), manifestada por proteinuria intensa ( Rhee y cols., 2008 ) o hipertensión maligna ( Morales y cols., 2008 ). Obstrucción de las vías urinarias y reflujo En el 1 % al 2 % de niños sanos se observa un reflujo vesicoureteral que puede desembocar en hipertensión, fibrosis cicatrizal renal y NT ( Gargollo y Diamond, 2007 ). En la India, entre 157 pacientes hipertensos de más de 18 años se observó reflujo vesicoureteral en 30 de ellos (19,1 %), sin indicios manifiestos de daño parenquimatoso renal ( Barai y cols., 2004 ). La hipertensión puede aparecer después de una obstrucción unilateral ( Shin y cols., 2008 ) o bilateral ( Kiryluk y cols., 2008 ) de las vías

urinarias. En ratones hidronefróticos unilaterales se observa una mayor reactividad de las arteriolas aferentes en ambos riñones acompañada de una menor disponibilidad de NO ( Carlstrom y cols., 2008 ). En la mayoría de los pacientes, la hipertensión es bastante leve, pero también puede manfiestarse una hipertensión importante e insuficiencia renal grave secundaria a una hidronefrosis por obstrucción prostática ( Sacks y cols., 1989 ). El drenaje mediante catéter de la orina residual puede eliminar rápidamente la hipertensión y la sobrecarga circulatoria ( Ghose y Harindra, 1989 ). Otras causas de nefropatía aguda Otras causas de nefropatía aguda con hipertensión son: Oclusión arterial renal bilateral por émbolos o trombosis ( Svarstad y cols., 2005 ). Eliminación del apoyo de flujo sanguíneo por la angiotensina II (Ang II) a causa del tratamiento con IECA o ARA en presencia de enfermedad arterial renal bilateral ( Safian y Textor, 2001 ). Traumatismo renal ( Watts y Hoffbrand, 1987 ). Émbolos de colesterol, que pueden sembrar el riñón tras intervenciones radiológicas o quirúrgicas y producir rápidamente un empeoramiento de la función renal e hipertensión ( Vidt, 1997 ). Litotricia extracorpórea por ondas de choque en el tratamiento de la litiasis renal, que puede seguirse raramente de un incremento de la PA ( Eassa y cols., 2008 ). Donantes de riñón La extirpación de la mitad de la masa renal de un donante vivo podría considerarse como un traumatismo agudo, pero la pérdida de un riñón no provoca habitualmente hipertensión en las personas sanas, probablemente por los ajustes que se producen en la hemodinámica glomerular para mantener el volumen normal de líquidos ( Guidi y cols., 2001 ). Sin embargo, con el tiempo se ha observado un incremento del daño del riñón restante, secundario a la hiperperfusión compensadora y a la glomeruloesclerosis progresiva. En un metaanálisis de 48 estudios con 5 145 donantes cuya media de edad en el momento de la donación era de 41 años y cuya PA media era de 121/77 mm Hg, el seguimiento durante al menos 5 años reveló un incremento de 6/4 mm Hg de la PA ( Boudville y cols., 2006 ). Sin embargo, con una media de seguimiento de 12,2 años, la supervivencia y la incidencia de NT eran similares en 255 donantes frente a aquellos en la población general ( Ibrahim y cols., 2009 ). Volver al principio NEFROPATÍA CRÓNICA La nefropatía diabética es la más frecuente de las diversas causas principales discernibles de NT entre los pacientes que inician la diálisis en Estados Unidos (aproximadamente el 40 %), seguida de las enfermedades vasculares, tales como la nefroesclerosis hipertensiva (20 %), la enfermedad glomerular primaria (18 %), las enfermedades tubulointersticiales (7 %) y las enfermedades quísticas (5 %) ( Whaley-Connell y cols., 2008 ). La prevalencia de hipertensión y las respuestas al tratamiento antihipertensivo difieren entre las diversas causas de nefropatía: puede que la pielonefritis crónica se asocie con menos frecuencia a hipertensión ( Goodship y cols., 2000 ); las enfermedades poliquísticas pueden asociarse con mayor frecuencia ( Grantham, 2008 ), incluso antes de que aparezca una disfunción renal importante ( Reed y cols., 2008 ). Los pacientes con estas causas diversas de NC pueden comenzar a uno u otro lado del espectro: hipertensión sin daño renal evidente en un extremo e insuficiencia renal grave sin hipertensión en el otro. Sin embargo, ambos grupos acaban deslizándose hacia el centro — la insuficiencia renal con hipertensión—, de tal manera que la hipertensión se observa en un 85 % de los pacientes con NC de diversa etiología ( Sarafidis y cols., 2008a ) y se relaciona estrechamente con la progresión de la nefropatía. La insuficiencia renal como consecuencia de hipertensión primaria está descrita en el capítulo 4 y se incluyen los datos publicados recientemente que implican al polimorfismo genético, al menos en personas negras y no diabéticas, y sin hipertensión preexistente como la causa de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria subyacente a lo que se ha denominado «nefroesclerosis hipertensiva» ( Freedman y Sedor, 2008 ). Este apartado se ocupa del desarrollo de hipertensión como un proceso secundario en presencia de nefropatía primaria o diabetes. Las características especiales de la nefropatía diabética se tratan por separado, pero la mayoría de los casos de NC son similares en su evolución y tratamiento. Además, se ha demostrado que casi la mitad de los pacientes en los que se ha definido clínicamente la presencia

de nefropatía diabética en realidad presenta nefropatía no diabética por biopsia renal ( Zhou J y cols., 2008 ). Los pacientes cuyo problema subyacente es una enfermedad vasculorrenal bilateral pueden presentar hipertensión resistente e insuficiencia renal ( Guo y cols., 2007 ). Identificar dicha etiología es fundamental porque la revascularización puede eliminar su hipertensión y mejorar su función renal. El siguiente capítulo ofrece más datos sobre este importante grupo de pacientes que con frecuencia presentan nefropatía isquémica, así como sobre la hipertensión asociada a los tumores renales. El papel de la hipertensión La hipertensión acelera la progresión del daño renal, independientemente de la causa. Quizá el mejor indicio de esta estrecha relación sea la ralentización, observada repetidamente, de la progresión de la NC establecida al reducirse las PA inicialmente elevadas. Esto se demostró primero en pacientes con nefropatía diabética ( Mogensen, 1976 ) y posteriormente en aquellos con otras causas de NC, como en el estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ( Lazarus y cols. 1997 ). En el ensayo MDRD se estudió a 585 pacientes con un filtrado glomerular de entre 25 y 55 ml/min y 255 pacientes con un filtrado glomerular de 13 a 24 ml/min. Entre los que presentaban una proteinuria basal superior a 1 g por día, la tasa de disminución de la filtración glomerular fue significativamente menor durante un seguimiento medio de 2,2 años en ambos grupos, cuyos valores de PA permanecieron un promedio de 5 mm Hg más bajos como consecuencia del tratamiento más intensivo. Junto con su mayor prevalencia de la hipertensión, los afroamericanos presentan una mayor susceptibilidad a la NC y la NT. La NC no diabética en afroamericanos se ha atribuido a la «nefroesclerosis hipertensiva», es decir, hipertensión que provoca NC. El diagnóstico suele realizarse por exclusión con glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) inespecífica en la biopsia. Dos estudios en el número de octubre de 2008 de Nature Genetics describen un locus genético, MYH9, que explica una gran parte del mayor riesgo de GEFS en afroamericanos ( Kao y cols., 2008 ; Kopp y cols., 2009 ). En los pacientes con NC, la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) que a menudo identifica la pérdida del descenso nocturno de la presión, es mejor que la medición de la PA en el consultorio para predecir la progresión del daño renal y la mortalidad ( Pogue y cols., 2009 ). La ausencia del descenso de la presión en la NC se ha atribuido a una compensación por una menor natriuresis durante el día y a una mayor natriuresis por presión durante la noche ( Kimura, 2008 ). Las mediciones de la PA fuera del consultorio en pacientes con NC también son esenciales para identificar una proporción considerable de pacientes con hipertensión de bata blanca, un 32 % en una serie ( Minutolo y cols., 2007a ), para evitar un sobretratamiento innecesario y posiblemente pernicioso. Mecanismos La hipertensión se desarrolla y progresa en pacientes con enfermedades renales por múltiples motivos ( tabla 9-3 ). La mayor parte de éstos convergen en una vía común: la alteración de la autorregulación renal que normalmente atenúa la transmisión de la presión sistémica alta a los glomérulos, lo que da lugar a una presión de perfusión elevada ( Mori y cols., 2008 ). La hipertensión glomerular resultante daña las células glomerulares e induce una esclerosis progresiva, lo cual crea un círculo vicioso ( Anderson y Brenner, 1989 ) ( fig. 9-2 ). A medida que aumenta la extensión del daño renal, las arterias en los riñones y en todo el organismo se vuelven escleróticas y rígidas. Por consiguiente, la presión sistólica aumenta, la diastólica desciende bruscamente y la presión diferencial aumenta ( Cheng y cols., 2008 ). La rigidez responsable del incremento de la presión sistólica hace que cada vez sea más difícil reducir esta presión. A medida que se añaden cada vez más fármacos antihipertensivos, la presión sistólica apenas varía, pero la diastólica desciende bruscamente, exponiendo al paciente con NC a posibles lesiones por una presión diastólica demasiado baja para mantener la perfusión al cerebro, el corazón y los riñones ( Peralta y cols., 2007 ).

Hipertensión primaria (esencial) previa

Aumento del volumen de líquido extracelular

Rigidez arterial

Estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

Aumento de la actividad simpática

Endotelina

Bajo peso al nacer con reducción del número de nefronas

Reducción de prostaglandinas vasodilatadoras

Obesidad y resistencia a la insulina

Apnea del sueño

Tabaquismo

Hiperuricemia

Administración de eritropoyetina

Secreción de hormona paratiroidea/aumento del calcio intracelular/hipercalcemia

Enfermedad vasculorrenal y estenosis arterial renal

Fibrosis inducida por aldosterona y retención de sodio

Dimetilarginina asimétrica

Productos finales avanzados de glucosilación

Disfunción crónica del aloinjerto

Aloinjerto de cadáver, en especial de un donante con antecedentes familiares de hipertensión

Tratamiento con inmunosupresores y corticoesteroides

Factores hereditarios

Uno de los principales factores entre los enumerados en la tabla 9-3 que tradicionalmente se asocia como inductor de daño renal es el aumento del volumen por alteración de la natriuresis. Sin embargo, ante el incremento de la resistencia vascular periférica que se observa característicamente en estos pacientes, se ha empezado a prestar mayor atención a un mecanismo activado del sistema reninaangiotensina-aldosterona ( Hollenberg, 2004 ) y a un sistema neurovegetativo hiperactivo (Neumann y cols., 2004). La obesidad, especialmente la abdominal, acelera la progresión de la NC y la hipertensión acompañante ( Ritz, 2008 ; Wang y cols., 2008 ).

Proteinuria El grado de proteinuria sirve como potente factor predictivo de la velocidad de progresión de la NC. El aumento del tránsito de proteínas por los capilares glomerulares daña directamente los podocitos y el intersticio tubular ( Schieppati y Remuzzi, 2003 ). La participación de una intensa proteinuria en la progresión del daño renal se documentó en un metaanálisis de datos de 11 ensayos aleatorizados y controlados (EAC) con 1 860 pacientes ( Jafar y cols., 2003 ). Tal como muestra la figura 9-3 , una proteinuria superior a 1 g por día se asoció a un aumento del riesgo relativo de progresión con todos los valores de PA sistólica mayores de 120 mm Hg. Cuanto mayor era la proteinuria, mayor era la progresión. Más allá de su toxicidad inherente, la proteinuria es un marcador útil del tipo y la extensión de la NC ( tabla 9-4 ). Medidas de la filtración glomerular Además de la proteinuria, la presencia y el grado de NC se basan en el filtrado glomerular (v. tabla 9-1 ). Cada vez más, el filtrado glomerular se calcula a partir de ecuaciones que miden el aclaramiento de creatinina, la ecuación de Cockcroft-Gault, o, más exactamente, la FGe mediante la ecuación MDRD empleando la concentración de creatinina sérica, la edad, el sexo y la raza ( Ruilope y cols., 2007 ). Se ha demostrado que estas ecuaciones son menos precisas cuando el filtrado glomerular es superior a 60 ml/min por 1,73 m2 y la FGe se infraestima con el deterioro de la función renal a lo largo del tiempo ( Xie y cols., 2008 ). Por lo tanto, la atención se ha centrado en la determinación de la cistatina C sérica, una proteína endógena filtrada por los glomérulos y reabsorbida y catabolizada por las células epiteliales tubulares sólo con pequeñas cantidades excretadas en orina. A diferencia de las ecuaciones que emplean la creatinina sérica, las concentraciones de cistatina C no se ven afectadas por la masa muscular y guardan una estrecha relación con los desenlaces en pacientes con NC ( Menon y cols., 2007 ) y la incidencia de hipertensión en personas sin NC ( Kestenbaum y cols., 2008 ). El cálculo más preciso del filtrado glomerular parece ser la combinación de las concentraciones de cistatina C sérica con la ecuación MDRD ( Stevens y cols., 2008b ). Tratamiento Intensidad del tratamiento Está claramente demostrado que la reducción de la PA y de la proteinuria disminuye la velocidad de progresión de la NC ( Jafar y cols., 2003 ; Lewis, 2007 ). Sin embargo, como se observa en la figura 9-3 , sólo los pacientes con una proteinuria superior a 1 g por día obtienen efectos beneficiosos de una reducción más intensiva de la PA. Esto se observó en el estudio MDRD ( Lazarus y cols., 1997 ) y se confirmó en el estudio AASK (African American Kidney Disease and Hypertension) ( Wright y cols., 2002 ). En el estudio AASK no se apreció un enlentecimiento adicional de la progresión de la nefroesclerosis hipertensiva en los pacientes que recibieron un tratamiento antihipertensivo más intenso para alcanzar una PA media de 128/78 mm Hg, en comparación con los que recibieron un tratamiento menos intenso, los cuales lograron una PA media de 141/85 mm Hg. Además, 759 de los 1 094 sujetos originales incluidos en el estudio AASK se sometieron a seguimiento durante otros 5 años mientras recibían un IECA ( Appel y cols., 2008 ). A pesar de alcanzar una PA media de 133/78 mm Hg, la mayoría de los pacientes presentó una reducción de la función renal.

Figura 9-2. Papel fundamental en la hipertensión glomerular en el inicio y la progresión de la lesión estructural. (Modificado de Anderson S, Brenner MB. Progressive renal disease: A disorder of adaptation. QJM 1989;70:185-189.) Herramientas de imágenes Se desconoce el motivo por el cual la reducción de la PA no induce un beneficio sobre la función renal en aquellos con grados menores de proteinuria. Es probable que el motivo por el cual los que tienen proteinuria intensa se benefician refleje el daño inducido por cargas pesadas de proteína que atraviesan la nefrona y el freno de estos daños al reducirse la proteinuria con cualquier fármaco que reduzca la presión de perfusión renal o fármacos que tengan una capacidad especial de reducir la presión intraglomerular, es decir, supresores de reninaangiotensina. Riesgos del tratamiento más intensivo En múltiples ensayos de pacientes con NC se ha observado una mayor incidencia de morbimortalidad cardiovascular al reducir las presiones sistólicas por debajo de 120 mm Hg o la presión diastólica por debajo de 85 mm Hg ( Berl y cols., 2005 ; Kovesdy y cols., 2006 ; Pohl y cols., 2005 ; Weiner y cols., 2007 ). Como se observa en la figura 9-4 , en el ensayo Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) se produjo una reducción progresiva de episodios renales al alcanzarse una PA sistólica entre 121 y 130 mm Hg, pero la mortalidad por cualquier causa aumentó sorprendentemente en los pocos que alcanzaron una PA sistólica por debajo de 121 ( Pohl y cols., 2005 ). No obstante, otro gran ensayo clínico extenso no halló un incremento en la incidencia de ictus en 1 757 pacientes con NC en estadio 3 o superior, quienes tuvieron un descenso significativo de la PA ( Ninomiya y cols., 2008 ). En el estudio Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study ( PROGRESS, 2001 ), los 6 105 participantes tenían enfermedad cerebrovascular conocida, y la mitad recibió tratamiento con un IECA más un diurético, si era necesario, para reducir la PA. Los 1 757 pacientes con NC tenían una tasa progresivamente menor de ictus recurrente con reducciones de la PA incluso por debajo de 120/70 mm Hg, aunque el número de pacientes en cada nivel alcanzado de PA no se ha comunicado para permitir un examen atento de los datos.

Figura 9-3. Riesgo relativo de progresión de la nefropatía en pacientes con proteinuria superior o inferior a 1 g al día según los valores de presión arterial sistólica. El grupo de referencia (RR = 1) es una presión sistólica de 110-119 mm Hg. (Modificado de Jafar TH, Stark PC, Schmid CH y cols. Progression of chronic kidney disease; the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 2003;139:244-252.) Herramientas de imágenes Interpretación

Explicación

1. Marcador de nefropatía crónica

Cociente de albúmina-creatinina en orina > 30 mg/g para el diagnóstico de 3 meses

2. Pista sobre el tipo de nefropatía crónica

Una mayor proteinuria sugiere enfermedades diabéticas o glomerulares de 3 meses

3. Factor de riesgo

Una mayor proteinuria predice una progresión más rápida

4. Factor pronóstico de la respuesta al tratamiento Una mayor proteinuria predice una mejor respuesta

5. Marcador indirecto hipotético del desenlace

La reducción de la proteinuria podría ser un objetivo del tratamiento

Adaptado de Vassalotti JA, Stevens A, Levey AS. Testing for chronic kidney disease: A position statement from the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2007;50:169-180.

También se ha expresado preocupación por una PA demasiado baja en pacientes sometidos a diálisis ( Pickering, 2006 ). No obstante, Agarwal (2005) concluyó que el incremento de la mortalidad en pacientes dializados con una PA baja refleja su baja PA y el mal estado cardiovascular antes de la diálisis. Atribuye su elevada mortalidad a la progresión de la enfermedad cardiovascular, cáncer o retirada de la diálisis y recomienda encarecidamente el tratamiento intensivo de los pacientes con hipertensión. Los problemas particulares de los pacientes dializados se analizarán posteriormente en este capítulo.

Figura 9-4. A) Riesgo relativo de alcanzar un criterio de valoración renal por nivel de presión arterial (PA) sistólica alcanzada en el seguimiento. B) Riesgo relativo de mortalidad por cualquier causa por nivel de PA sistólica alcanzada. El número de pacientes en riesgo se muestra encima de cada nivel de PA sistólica alcanzada. (Reproducido con autorización de Pohl MA, Blumenthal S, Cordonnier DJ y

cols. Independent and additive impact of BP control and angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial: Clinical implications and limitations. J Am Soc Nephrol 2005;16:3027-3037.) Herramientas de imágenes Modo de tratamiento La figura 9-5 muestra un plan general de tratamiento basado en las guías actuales ( American Diabetes Association, 2008 ; Task Force, 2007 ). La mayoría de los expertos acepta la primacía de los IECA y los ARA, pero algunos creen que lo importante es el descenso de la PA y no tanto el fármaco que lo consigue ( Casas y cols., 2005 ; Griffin y Bidani, 2006 ). El metaanálisis empleado por Casas y cols. (2005) para llegar a sus conclusiones ha sido muy criticado ( de Zeeuw y cols., 2006 ; Mann y cols., 2006 ). Cambios en el estilo de vida Debe alentarse activamente a todos los hipertensos con o sin NC, con o sin diabetes, a cambiar sus hábitos poco saludables y se les debe ofrecer toda la ayuda posible para conseguir estos cambios.

Figura 9-5. Algoritmo para tratar a pacientes con nefropatía crónica. Herramientas de imágenes Dejar de fumar es sumamente importante, ya que el tabaquismo es un riesgo destacado de progresión de la NC ( Orth y Hallan, 2008 ). La reducción del sodio en la dieta es cada vez más importante a medida que la NC progresa y la capacidad excretora de sodio renal se debilita ( Mimran y du Cailar, 2008 ). Como se comentará, los pacientes dializados deben limitar su aumento de peso interdialítico, casi atribuible por completo a una ingesta excesiva de sodio y agua ( Inrig y cols., 2007 ). La reducción de sodio a una cantidad de 1 a 2 g al día (sodio = 44 a 88 mEq por día) es factible y a menudo necesaria para controlar la hipertensión de los pacientes con NC ( De Nicola y cols., 2004 ). La importancia de la restricción de sodio en la dieta de los pacientes

con proteinuria trasciende por la capacidad de potenciar el efecto antihipertensivo de todos los fármacos (salvo los antagonistas del calcio [AC]). En un estudio de 38 pacientes con NC y una media de 3,8 g diarios de proteinuria, una reducción del sodio en la dieta de 196 a 92 mmol por día proporcionó una reducción del 22 % de la proteinuria ( Vogt y cols., 2008 ). El losartán en monoterapia redujo el nivel en un 30 %, y cuando la dieta baja en sodio se combinó con losartán, la proteinuria se redujo en un 70 %. Reducción del peso: ahora, es probable que en los obesos hipertensos se desarrolle NC ( Gómez y cols., 2006 ). El culpable de ello es la obesidad abdominal en lugar del peso per se ( Elsayed y cols., 2008 ). Un incremento de la probabilidad de padecer apnea del sueño se añade al riesgo de la obesidad ( Tsioufis y cols., 2008 ). Control de la glucemia: si pudieran perder su exceso de peso, probablemente la mayoría de los diabéticos de tipo 2 evitaría el riesgo subsiguiente de NC. Inhibidores del sistema renina-angiotensina Los IECA y los ARA reducen la proteinuria y frenan la progresión de la NC en el mismo grado ( Kunz y cols., 2008 ; Sarafidis y cols., 2008b ). Se ha demostrado un efecto renoprotector en la NC provocada por diabetes ( Sarafidis y cols., 2008b ), la enfermedad no diabética ( Jafar y cols., 2003 ) y en pacientes con enfermedad poliquística ( Jafar y cols., 2005 ). Se desconoce el lugar que ocupan los inhibidores directos de la renina (IDR), ya que el único que está disponible no se ha analizado adecuadamente. A pesar de sus beneficios, ni los IECA ni los ARA han reducido la mortalidad por cualquier causa en pacientes con NC. Presumiblemente, la responsabilidad puede atribuirse a los episodios no renales, que podrían llegar a ser más frecuentes cuanto más tiempo esté controlada la NC. IECA La mayoría de los expertos recomienda los IECA para iniciar el tratamiento farmacológico antihipertensivo. Las pruebas a favor de las ventajas especiales de los IECA en los pacientes con NC no diabética son impresionantes: en los 11 EAC analizados por Jafar y cols. (2003) , el uso de un IECA produjo una disminución del 33 % del riesgo de progresión de la enfermedad renal tras ajustarse con la reducción de la PA y de la proteinuria. En ocho EAC de 142 pacientes con poliquistosis renal avanzada, los IECA fueron eficaces en reducir la proteinuria ( Jafar y cols., 2005 ). Estos mejores efectos de los inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA) probablemente reflejan su mayor capacidad de reducción de la presión intraglomerular mediante una dilatación preferente de las arteriolas eferentes ( fig. 9-6 ) ( Tolins y Raij, 1991 ). El descenso de la presión intraglomerular protege los glomérulos de la esclerosis progresiva y reduce el escape de proteínas hacia el túbulo. Al mismo tiempo, se reduce la filtración glomerular y aumenta la concentración sérica de creatinina, por lo general sólo en pequeña escala. Esto es algo esperado, por lo que la ligera disminución inicial de la filtración glomerular no es un motivo para interrumpir el uso de un IECA o ARA y, de hecho, se sigue de una protección renal todavía mayor ( Bakris y cols., 2000 ). Si la creatinina sérica aumenta o la filtración glomerular disminuye más del 30 % de los valores previos al tratamiento con IECA o un ARA, se interrumpirán éstos y se identificarán y corregirán otras causas posibles de dichos efectos, tales como la disminución del volumen, el uso concomitante de AINE o, lo que podría ser más grave, la presencia de hipertensión vasculorrenal bilateral. Otro reflejo de la inhibición del SRA es el aumento del potasio plasmático, por lo general en menos de 0,5 mEq/l. Sin embargo, si se observa una hiperpotasemia superior a 5,5 mEq/l, puede que sea necesario reducir la dosis de IECA o un ARA o suspender el fármaco. Es obvio que en los pacientes con NC es preciso realizar análisis bioquímico de la sangre a los pocos días de haber iniciado el tratamiento con un IECA o un ARA, ya que en la enfermedad vasculorrenal bilateral no identificada puede producirse un aumento rápido y sostenido de la creatinina sérica o una hiperpotasemia importante. ARA Puede añadirse un ARA en los pacientes sin hiperpotasemia ( Saruta y cols. 2009 ). Se ha demostrado que los ARA son protectores en la nefropatía diabética, pero aún no se han realizado EAC del tratamiento con ARA en la NC no diabética. Sin duda, hay que sustituir los IECA por ARA cuando aquellos producen tos. Sin embargo, tal como comentaremos en el siguiente apartado, los ARA no han reducido la mortalidad en la nefropatía diabética, mientras que los IECA sí lo han hecho, de modo que debería dárseles preferencia.

Figura 9-6. Efecto del tratamiento antihipertensivo en la hemodinámica glomerular determinado por estudios de micropunción en ratas. A) Resultados de la inhibición de la enzima conversora de la angiotensina en la normalización de la presión arterial asociada a vasodilatación, predominantemente de la arteriola eferente, que normaliza la presión capilar intraglomerular (PGC).B) Con los antagonistas del calcio, la reducción de la presión arterial queda contrarrestada por la vasodilatación arteriolar aferente y, por lo tanto, la PGC permanece elevada. (Modificado de Tolins JP, Raij L. Antihypertensive therapy and the progression of chronic renal disease. Are there renoprotective drugs? Semin Nephrol 1991; 11:538-548.) Herramientas de imágenes Combinación de IECA y ARA

Kunz y cols. (2008) demostraron que la combinación de un IECA y un ARA reducía la proteinuria un 20 % adicional respecto a cualquiera de los fármacos en monoterapia. Al recopilar sus datos, observaron graves discrepancias en los datos del ensayo que apareció en primer lugar para documentar el beneficio del tratamiento de combinación, el ensayo COOPERATE ( Nakao y cols., 2003 ). Han aparecido dos inconvenientes importantes más a la tendencia cada vez mayor de utilizar IECA + ARA en la NC. Primero, se observó que en los pacientes con oligoalbuminuria, es decir, NC en estadio 1 o 2, se reducía su albuminuria tanto con el IECA ramipril en monoterapia como con ramipril más el ARA irbesartán ( Bakris y cols., 2007 ). Algo incluso más grave consiste en que en el ensayo a gran escala (25 620 participantes) ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), la combinación de IECA y ARA a las mismas dosis que las utilizadas en monoterapia no redujo la proteinuria más que cualquiera de los dos fármacos en monoterapia, sino que los principales objetivos renales empeoraron ( Mann y cols., 2008 ). Este empeoramiento se manifestó por mayor hipotensión, mayor duplicación de la creatinina sérica y mayor número de pacientes que iniciaron diálisis. Messerli (2009) concluye que «el bloqueo doble del SRA no debe utilizarse más en la práctica clínica». ARA más un inhibidor directo de la renina Se ha analizado otro bloqueo doble del SRA. Se añadió el IDR aliskiren, empezando por 150 mg diarios hasta llegar a 300 mg diarios, a 100 mg del ARA losartán en la mitad de 599 pacientes con nefropatía diabética de tipo 2 ( Parving y cols., 2008 ). Los pacientes estaban recibiendo, además de losartán, otros fármacos antihipertensivos, el 60 % tres o más, por lo que eran normotensos (PA media = 135/79 mm Hg) al añadir aliskiren. Después de 6 meses de tratamiento con aliskiren, la PA se había reducido sólo 2/1 mm Hg, pero la media del cociente albúmina-creatinina en las muestras urinarias a primera hora de la mañana se redujo en un 20 %. Se registraron cifras equivalentes de acontecimientos adversos en el grupo de adición de aliskiren y en el grupo placebo. Los investigadores concluyen que «el aliskiren podría ejercer efectos renoprotectores que son independientes de su efecto hipotensor”. El potencial de este efecto independiente del IDR sobre la función renal podría reflejar la presencia de niveles elevados de prorrenina, el precursor de la renina, en diabéticos y la inhibición de algunas de las acciones renales negativas de la prorrenina por parte del IDR ( Schmieder, 2007 ). No obstante, aún está por dilucidar si se requiere el IDR patentado y costoso para reducir aún más la proteinuria cuando existen otros medios más baratos. Otras combinaciones La combinación de un IECA, el benazepril, con un diurético, la hidroclorotiazida, provocó una mayor reducción de la albuminuria que la combinación de un IECA con un AC, el amlodipino, a pesar de una mayor reducción de la PA con el AC + IECA ( Bakris y cols., 2008 ). En el estudio BENEDICT, el IECA trandolapril en monoterapia fue tan eficaz como su combinación con el AC no DHP verapamilo en la prevención de la aparición de oligoalbuminuria en 1 204 hipertensos con diabetes pero excreción normal de albúmina urinaria ( Remuzzi y cols., 2006b ). Tratamiento con IECA/ARA a dosis mayores Se ha estudiado el uso de dosis de IECA o ARA superiores a las autorizadas por la FDA de Estados Unidos en unos cuantos cientos de pacientes para determinar si podrían obtenerse reducciones adicionales de la proteinuria superiores a las obtenidas con las dosis habituales. En un resumen de cuatro ensayos con IECA y ocho con ARA, Berl (2008) concluye que el uso de dosis altas ha mostrado una reducción global mayor de la proteinuria, pero es probable que el beneficio refleje un efecto significativo sólo en una minoría de pacientes. Dado que no es posible identificar a estos respondedores, Berl señala: «un ensayo temporal a dosis mayores parece ser convincente para proporcionar un beneficio antiproteinúrico más robusto a tales pacientes. El coste de hacerlo, en cuanto a efectos secundarios, es bajo y justifica la estrategia» ( Berl, 2008 ). El supuesto peligro de la inhibición prolongada del SRA Sin embargo, dos nefrólogos de la Clínica Mayo han publicado una advertencia acerca de la posibilidad de exacerbación de la insuficiencia renal debido al uso prolongado de dosis altas ( Onuigbo y Onuigbo, 2005 ; 2006 ). Estos autores describieron a 5 pacientes cuya función renal se había deteriorado durante el tratamiento con IECA y cómo ésta había mejorado al suspenderlo. Poco después de su informe, Suissa y cols. (2006) describieron un análisis controlado de casos y controles de 102 pacientes diabéticos que desarrollaron NT. En relación con el uso de diuréticos tiazídicos, la tasa de NT era 2,5 veces mayor en los que recibieron un IECA frente a 0,8 para los β-bloqueantes y 0,7 para los AC. Este incremento se observó tan sólo después de 3 años de uso de IECA, con un cociente de riesgos de sólo 0,8 para los primeros 3 años, pero posteriormente de 4,2. Estos informes son observacionales, pero cabe señalar que ninguno de los muchos ensayos que han mostrado renoprotección por parte de los inhibidores del SRA ha seguido a los pacientes hasta los 3 años.

Sin duda, existe una epidemia de NT en pacientes diabéticos. En su análisis de las posibles causas, Jones y cols. (2005) descartan la posibilidad de que el mayor uso de IECA pueda ser el responsable, porque la incidencia de NT atribuible a nefroesclerosis hipertensiva no ha aumentado a pesar del incremento similar del uso de IECA tanto entre hipertensos como en diabéticos. No obstante, Jones y cols. (2005) no ofrecen otra explicación para el incremento casi tres veces mayor de la NT debido a nefropatía diabética entre 1990 y 2000. Quizá el riñón diabético sea de algún modo más susceptible a daños de los IECA que el no diabético. Aunque esto parece ir contra la intuición y estar próximo casi a la herejía, las ratas que reciben IECA desarrollan fibrosis renal a pesar de reducciones de la PA y la proteinuria ( Hamming y cols., 2006a ). Hamming y cols. (2006b) indican en su comentario del estudio de Suissa: La incidencia de nefropatía terminal está aumentando en todo el mundo, a pesar del amplio uso de antagonistas del sistema reninaangiotensina. Sería prudente no dar por sentado su efecto renoprotector a largo plazo, examinar atentamente sus efectos sobre los daños estructurales renales en estudios experimentales, y evaluar críticamente su desenlace en seres humanos durante el seguimiento a largo plazo. Anemia con inhibidores del SRA Se ha observado que los IECA y los ARA reducen las concentraciones de hemoglobina en pacientes con NC, un efecto que se atribuye al bloqueo de los efectos eritropoyéticos de la Ang II sobre los precursores eritrocitarios y a la mejor oxigenación debido al incremento del flujo sanguíneo renal ( Mohanram y cols., 2008 ). En los pacientes incluidos en el ensayo RENAAL que recibieron el ARA losartán, el mayor efecto sobre la hemoglobina se observó al cabo de un año, pero no hubo ningún impacto sobre el efecto renoprotector del ARA. Ensayos de prevención A pesar de todos estos problemas reales y supuestos con el uso a largo plazo de la inhibición del SRA para tratar la NC, la práctica se ha convertido en algo casi rutinario en cualquier paciente con proteinuria en FGe baja ( Sarafidis y Bakris, 2008 ). La práctica también se ha aplicado a la prevención. El ensayo BENEDICT previamente mencionado es tan sólo uno de los muchos que han demostrado que un IECA o un ARA puede retrasar la aparición de oligoalbuminuria en diabéticos hipertensos ( Strippoli y cols., 2006 ). Estacio y cols. (2006) mostraron que en 129 diabéticos con PA normal (126/84 mm Hg), las dosis mayores del ARA valsartán para reducir la PA hasta 118/75 mm Hg redujeron la oligoalbuminuria más que dosis menores del ARA que redujeron la PA hasta 124/80 mm Hg (no obstante, dos EAC extensos y de larga duración no hallaron renoprotección en ausencia de macroalbuminuria ( Bilous y cols., 2009 ; Mann y cols., 2009 ). El genotipo de la ECA podría predecir la respuesta al tratamiento con IECA o ARA. No obstante, en tres ensayos extensos realizados en Francia, el polimorfismo de inserción/deleción de la ECA no predijo la respuesta al tratamiento con IECA (Hadjadj y cols., 2008). Palmer y cols. (2008) estudiaron si la evaluación de todos los diabéticos hipertensos de tipo 2 para detectar oligoalbuminuria urinaria y el tratamiento de aquellos con resultados positivos con un ARA sería una estrategia coste-efectiva. Calcularon un coste de 20 011 dólares por año de vida ajustado por calidad, con una probabilidad del 77 % de que esta estrategia sea coste-efectiva. Diuréticos Antes o después de los inhibidores del SRA, es posible que se requiera un diurético para reducir la hipertensión al objetivo de 130/80 mm Hg que recomiendan las guías actuales para pacientes con NC. En este sentido es frecuente encontrarnos con la siguiente dualidad: por una parte, la necesidad de un diurético es cada vez mayor a medida que se deteriora la función renal, ya que no puede excretarse sodio, por lo que el volumen intravascular aumenta, al igual que la PA ( Sica, 2008 ). Por otra parte, a medida que la función renal se deteriora, el efecto de los diuréticos es menor. Todos los diuréticos deben pasar al líquido tubular y acceder al lado luminal de la nefrona. Estos fármacos penetran en el líquido tubular por secreción a través del túbulo proximal y utilizan para ello las vías secretoras de los ácidos orgánicos. Por este motivo los pacientes con NC son resistentes a los diuréticos ácidos, tales como las tiazidas, y los diuréticos del asa, por la acumulación de productos terminales ácidos orgánicos del metabolismo, que compiten por la bomba secretora. En la práctica, los diuréticos tiazídicos a dosis habituales (12,5 a 50 mg) no suelen ser suficientes cuando el FGe se sitúa por debajo de 50 ml/min por 1,73 m2. Afortunadamente, los diuréticos del asa pueden administrarse con seguridad a dosis lo bastante altas para atravesar la barrera secretora y ejercer diuresis, incluso con un FGe mucho menor. Para ello, debe administrarse una cantidad suficiente por el proceso de «duplicación secuencial de dosis únicas hasta alcanzar una dosis máxima” ( Brater, 1988 ). Una vez alcanzada ésta, se administrará tan a menudo como sea necesario como dosis de mantenimiento. En los pacientes con NC en estadio 4 o 5, la dosis puede llegar hasta 360 mg o más de furosemida o el equivalente de otros diuréticos del asa. Si aún así no se consigue controlar el volumen, normalmente la metolazona en monoterapia o, incluso mejor, con un diurético del asa, conseguirá la diuresis incluso en la NT si existe cierta función renal residual ( Sica y Gehr, 2003 ). Debe actuarse con precaución para evitar una diuresis excesiva, supervisando atentamente el peso corporal.

Antagonistas de la aldosterona Actualmente sabemos que la aldosterona acelera el daño renal al estimular la inflamación y la fibrosis ( Remuzzi y cols., 2008 ). Dado que su secreción la controla principalmente la angiotensina, la inhibición de la síntesis de aldosterona por parte de los inhibidores del SRA puede ser responsable, al menos en parte, de los beneficios globales de los inhibidores del SRA. No obstante, se ha reconocido una irrupción de la secreción de aldosterona frente a una inhibición continuada del SRA, primero en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca ( Lee y cols., 1999 ), posteriormente en el tratamiento de la hipertensión ( Sato y Saruta, 2001 ), y después en pacientes con NC ( Sato y cols., 2003 ). Bomback y Klemmer (2007) identificaron ocho estudios correctamente realizados, con un intervalo de incidencia de la irrupción del 10 % en 6 meses al 53 % en un año. Al añadir un antagonista de la aldosterona a un IECA o ARA en pacientes con NC se consigue una reducción adicional de la proteinuria entre un 15 % y un 54 %, así como una reducción significativa de la PA en el 40 % de los pacientes ( Bomback y cols., 2008 ). Se desconoce si estos impresionantes efectos beneficiosos se producen sólo, o normalmente, en presencia de la irrupción de aldosterona, pero los antagonistas de la aldosterona se emplean cada vez más en pacientes con NC no controlados adecuadamente mediante la inhibición del SRA. En el algoritmo de la figura 9-5 , el uso de un antagonista de la aldosterona se relega a la cuarta línea de tratamiento y su uso se recomienda sólo en aquellos pacientes con un potasio sérico normal, debido a la posibilidad de hiperpotasemia secundaria a la inhibición de la excreción de potasio por parte del antagonista de la aldosterona. Sin embargo, gracias a los últimos datos que revelan su efectividad en el tratamiento de la hipertensión resistente ( Chapman y cols., 2007 ), seguramente el uso cauto de antagonistas de la aldosterona podría ser cada vez más aceptable en fases inciales de la NC. Antagonistas del calcio En la figura 9-5 , los AC no dihidropiridínicos (AC no DHP) se recomiendan como tercera opción. El apoyo a los AC no DHP se basa en gran parte en su mayor efecto antiproteinúrico en una revisión de 28 ensayos aleatorizados ( Bakris y cols., 2004 ). Dichos autores atribuyen esta diferencia al mayor efecto de los AC no DHP sobre la vasodilatación arteriolar eferente que se observa con AC DHP en modelos experimentales ( Griffin y cols., 1999 ). Además, se ha observado que los AC no DHP reducen la permeabilidad glomerular ( Russo y cols., 2002 ). Tales diferencias en los efectos antiproteinúricos, incluso si constituyen un motivo de inquietud, no se han traducido en diferencias en la protección renal entre los AC no DHP y los DHP. Sin embargo, el ensayo AASK de pacientes con NC por nefroesclerosis hipertensiva suscitó inquietudes adicionales, al observar que los pacientes con una proteinuria superior a 300 mg al día experimentaban una disminución más rápida de la filtración glomerular si recibían el AC DHP amlodipino que si recibían el IECA ramipril ( Agodoa y cols., 2001 ). Sin embargo, debe señalarse que en la mayoría de los pacientes del ensayo AASK la proteinuria era inferior a 300 mg diarios y, entre ellos, la filtración glomerular se mantenía mejor en los tratados con amlodipino. Además, en el ensayo Ramipril Efficacy in Nephropathy (REIN), el uso de AC DHP mejoró la renoprotección al añadirlos a un IECA y cuando la PA se redujo eficazmente ( Ruggenenti y cols., 1998 ). Para concluir, puede que los AC no DHP sean preferibles a los AC DHP, pero cualquier tipo de AC puede utilizarse con eficacia y seguridad cuando se asocian a un IECA o un ARA en pacientes con NC. α-bloqueantes Los α-bloqueantes periféricos, por ejemplo la doxazosina, pueden usarse sin ajuste de la dosis. El α-bloqueante central clonidina suele utilizarse como puente para reducir la PA en los días entre diálisis, pero sus efectos secundarios y propensión al rebote hacen que sea un mal sustituto de un control adecuado del volumen de líquidos. β-bloqueantes Ahora que se ha demostrado que su uso es menos eficaz para la prevención primaria (v. cap. 7), los β-bloqueantes sólo deben utilizarse para la prevención secundaria de problemas cardíacos, por ejemplo, después de infarto de miocardio, ICC o taquiarritmias. Si es necesario utilizar uno, lógicamente debe elegirse uno que no se elimine por vía renal, como el propranolol o el timolol. Los fármacos α/β carvedilol y labetalol provocarán menos problemas metabólicos que un β-bloqueante, y se ha demostrado que el carvedilol reduce la proteinuria en pacientes con NC ( Bakris y cols., 2006 ). Probablemente, el β-bloqueante vasodilatador nebivolol también sería de utilidad. Minoxidil En el pasado, se trató de forma satisfactoria con minoxidil a los pacientes con hipertensión resistente y NC ( Toto y cols., 1995 ). Sin embargo, al añadirlo a una pauta que incluye dosis máximas de un IECA o un ARA, la proteinuria aumenta, a pesar de reducir las cifras de PA ( Diskin y cols., 2006 ).

Momento de administración del tratamiento La pérdida del descenso nocturno de la PA por MAPA es relativamente frecuente en pacientes con NC, lo que ha llevado a la realización de estudios que comparan el efecto de los fármacos antihipertensivos en función de si la administración se realiza por la mañana o por la noche. Hermida y cols. (2005) observaron una reducción del nivel de oligoalbuminuria entre 200 hipertensos al administrar el ARA valsartán al acostarse, en comparación con su administración por la mañana. Se describió un beneficio similar entre 32 pacientes con NC cuya proteinuria se redujo de 235 a 167 mg diarios, al tomar cualquiera de sus 2,4 medicamentos diarios (de media) por la noche ( Minutolo y cols., 2007b ). La adición de un diurético ( Uzu y cols., 2005 ) o el uso de un antihipertensivo de efecto prolongado tomado por la mañana podrían reducir la presión nocturna, al menos en un estudio, al incrementar la natriuresis diurna de modo que se reduzca el volumen vascular residual ( Fukuda y cols., 2008 ). Una menor ingesta de sodio en la dieta debería aportar un beneficio similar, ya que, debido a la naturaleza de la NC, la excreción renal de sodio está afectada ( Bankir y cols., 2008 ). Restricción de proteínas en la dieta Se recomienda que los pacientes sigan una dieta con restricción de proteínas antes de la diálisis ( Walser y cols., 1999 ); incluso un análisis de múltiples ensayos aleatorizados ha mostrado un retraso de la aparición de NT o de la muerte ( Fouque y cols., 2000 ), pero en vista de la malnutrición que a menudo se observa en la NC, parece apropiado tomar decisiones individualizadas ( Levey, 2002 ). Corrección de la anemia La anemia es un factor de riesgo de progresión de la NC y la hipertrofia ventricular izquierda ( Rossing y cols., 2004 ). No obstante, se ha observado que el tratamiento con eritropoyetina para alcanzar un nivel de hemoglobina por encima de 12 g/l incrementa los efectos adversos graves, por lo que las recomendaciones actuales consisten en mantener un nivel de 11 g/l ( Moist y cols., 2008 ). Fármacos hipolipemiantes Dado que los pacientes con NC presentan con frecuencia dislipidemia y una elevada tasa de vasculopatía aterosclerótica, parece razonable el uso de fármacos hipolipemiantes en estos pacientes. En una revisión de 50 ensayos que incluyó a 30 144 pacientes con NC, el tratamiento con estatinas redujo el riesgo de morbimortalidad cardiovascular pero no ejerció ningún efecto sobre la mortalidad por cualquier causa y ejerció efectos renoprotectores inciertos ( Strippoli y cols., 2008 ). Sin embargo, dada la protección contra la enfermedad cardiovascular que se atribuye al tratamiento con estatinas, las nuevas guías recomiendan reducir el c-LDL por debajo de 100 mg en los pacientes con NC ( Bogaert y Chonchol, 2008 ). Modificación de la posología de otros fármacos La presencia de NC puede influir en la posología de diversos fármacos, en particular de aquellos con una depuración renal considerable ( tabla 9-5 ) ( Kappel y Calissi, 2002 ). En la NC en estadio 4 y 5, el metabolismo y el transporte de los fármacos no eliminados por vía renal también pueden verse alterados ( Nolin y cols., 2008 ).

Fármacos que requieren modificación de la dosis

Fármacos que no requieren modificación de la dosis

Todos los antibióticos

EXCEPTO

Antihipertensivos Atenolol, nadolol, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina Antihipertensivos Otros fármacos de acción sobre el corazón Digoxina, sotalol Diuréticos

Antagonistas del calcio, minoxidil, antagonistas del receptor de la angiotensina, clonidina, α-bloqueantes Otros fármacos de acción sobre el corazón

Cloxacilina, clindamicina, metronidazol, macrólidos

EVITAR los diuréticos ahorradores de potasio en Amiodarona, nitratos pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min Narcóticos Fármacos hipolipemiantes Fentanilo, hidromorfona, morfina Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, benafibrato, Psicofármacos clofibrato, fenofibrato Narcóticos

Antidepresivos tricíclicos, nefazodona, otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Codeína, petidina Antidiabéticos Psicofármacos Repaglinida, rosiglitazona Litio, hidrato de cloral, gabapentina, trazodona, paroxetina, primidona, topiramato, vigabatrina

Otros

Antidiabéticos

Inhibidores de la bomba de protones

Acarbosa, clorpropamida, gliburida, gliclazida, metformina, insulina

Otros

Alopurinol, colchicina, antagonistas del receptor de la histamina-2, diclofenaco, ketorolaco, terbutalina

Modificado de Kappel J, Calissi P. Nephrology: 3. Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency. CMAJ 2002;166:473-477.

Más allá del impacto de la NC sobre el manejo de varios fármacos, utilizados para su propio tratamiento o para el tratamiento de enfermedades concomitantes, es importante reconocer el potencial que tanto fármacos utilizados habitualmente, por ejemplo los analgésicos ( Chang y cols., 2008 ), como remedios fitoterápicos de venta sin receta ( Laliberte y cols., 2007 ), así como nuevos fármacos quimioterapéuticos ( Jain y Townsend, 2007 ) tienen sobre la función renal. También es necesario prestar atención a la posibilidad de problemas metabólicos, especialmente el aumento de la sensibilidad a la insulina, a través de dosis altas de diuréticos y β-bloqueantes ( Gupta y cols., 2008 ) como se describe en el capítulo 7 . La nefropatía crónica en ancianos Debido a la mayor supervivencia de la población en general, las personas de más de 65 años se están convirtiendo en la mayor carga de la NC: la media de edad de los nuevos pacientes dializados en Estados Unidos es de 65 años, y el grupo que crece más rápido entre los nuevos pacientes dializados es el de los mayores de 75 años ( Stevens y cols., 2008a ) ( fig. 9-7 ). Aunque la disminución de la estructura y la función renal con la edad podrían reflejar en gran medida el impacto de las enfermedades no renales, por ejemplo hipertensión o diabetes ( Fliser, 2005 ), el riñón envejece incluso en ausencia de estos factores de riesgo ( Zhou y cols., 2008 ). Además, con el mismo nivel de FGe, los ancianos tienen mayores tasas de mortalidad que los más jóvenes ( O’Hare y cols., 2007 ). La pérdida de función renal con la edad suele ir precedida de un incremento de la nicturia, ya que el sodio ingerido durante el día se excreta con mayor lentitud por la noche ( Kujubu y Aboseif, 2008 ). Y lo que es más grave, la NC progresiva va acompañada estrechamente de deterioro cognitivo ( Kurella y cols., 2008 ). Además, en un grupo de pacientes ancianos japoneses (media de edad = 63 ± 14 años) con distintos grados de NC de distintas etiologías, el 56 % presentó un infarto cerebral asintomático por RM ( Kobayashi y cols., 2009 ). La prevalencia aumentó con la gravedad de la NC y fue dos veces mayor en aquellos con NC provocada por nefroesclerosis hipertensiva que con otras etiologías. En consonancia con los indicios descritos en el capítulo 7 de una mejor protección contra el ictus con fármacos que elevan los niveles circulantes de Ang II (ARA, diuréticos y AC), en comparación con los que reducen los niveles de Ang II (IECA y β-bloqueantes), la prevalencia del ictus fue 1,75 veces mayor en los que tomaban los fármacos reductores de Ang II.

En Estados Unidos en mayor medida que en otros lugares, los pacientes ancianos con NC avanzada empiezan a recibir cada vez más TTR, incluido diálisis y trasplante. No obstante, los costes sociales y las molestias individuales de este tratamiento intensivo son bien conocidos. Por este motivo se están realizando llamamientos para un tratamiento más limitado, especialmente en aquellos pacientes que presentan otras enfermedades potencialmente mortales ( Abaterusso y cols., 2008 ).

Figura 9-7. Tasas de nuevos casos de nefropatía terminal en pacientes de varias edades tratados mediante diálisis o trasplante en Estados Unidos, por años entre 1980 y 2004. (Modificado de U.S. Renal data systems. Chronic kidney disease. USRDS 2007, Bethesda NIH, NIDDKD 2008). Herramientas de imágenes A pesar de que los tratamientos disponibles actualmente se emplean con menor intensidad en algunos pacientes ancianos, la incapacidad de prevenir o superar la progresión de la NC en la mayoría de personas ha alentado la investigación de tratamientos más protectores. Tratamiento en el futuro Aunque la aplicación intensiva de los tratamientos disponibles en la actualidad frenará y ocasionalmente invertirá la progresión de la nefropatía ( Ruggenenti y cols., 2008 ), el impacto creciente de la diabetes inducida por obesidad está imponiéndose claramente al uso más amplio de los tratamientos tradicionales ( Fox y Munter, 2008 ). A medida que se amplía el conocimiento sobre los posibles factores causantes y agravantes de la NC ( Schlondorff, 2008 ), también se están ampliando las posibilidades terapéuticas para contrarrestarlos. Una lista parcial incluye: Infusión de células madre ( LeBleu y Kalluri, 2008 ). Activación de los receptores de vitamina D ( Alborzi y cols., 2008 ). Pentoxifilina ( McCormick y cols., 2008 ). Antioxidantes ( Paravicini y Touyz, 2008 ). Antagonistas del receptor de endotelina ( Barton, 2008 ). Activación de factores de transcripción inducibles por hipoxia ( Fine y Norman, 2008 ).

Diversos inhibidores del factor de crecimiento transformador —β-1 y otras citocinas inflamatorias, mitógenos proliferativos, inhibidores del ciclo celular y otras dianas de los daños renales ( Khwaja y cols., 2007 ). Volver al principio NEFROPATÍA DIABÉTICA La mayor parte de lo comentado anteriormente respecto a la NC se aplica a la más habitual de sus causas, la nefropatía diabética. No obstante, la diabetes provoca una patología adicional y requiere más tratamiento ( tabla 9-6 ) ( KDOQI, 2007 ). Características anatomopatológicas y clínicas Tal como señalaron Kimmelstiel y Wilson (1936) , la nefropatía es muy frecuente entre los diabéticos y se caracteriza por una histología glomerular particular, la glomeruloesclerosis intercapilar nodular. La descripción clínica ha evolucionado muy poco desde su descubrimiento inicial ( Kimmelstiel y Wilson, 1936 ):

Factor de riesgo

Objetivo del tratamiento

Tabaquismo

Cese por completo

Presión arterial

< 130/80 mm Hg

c-LDL

< 100 mg/dl

Triglicéridos > 200 mg/dl; c-HDL < 40 mg/dl

Incremento del cHDL

Estado protrombótico

Ácido acetilsalicílico

Glucosa

HbA1c < 7%

Sobrepeso y obesidad (IMC > 25 kg/m2 )

Pérdida de peso significativa

Inactividad física

Ejercicio habitual

c-HDL, colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; c-LDL, colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; HbA1c, hemoglobina A1c.

El cuadro clínico parece ser… casi tan característico como el histológico: los pacientes son de una edad relativamente avanzada; hay hipertensión, por lo general de tipo benigno, y los riñones muestran con frecuencia signos de descompensación; hay antecedentes de diabetes, habitualmente de larga duración; los síntomas iniciales pueden ser los que acompañan al edema de tipo nefrótico, la descompensación renal o la insuficiencia cardíaca; la orina contiene grandes cantidades de albúmina y la capacidad de concentración suele estar afectada, con o sin retención de nitrógeno. La descripción clínica debería ampliarse para incluir a los pacientes más jóvenes que han sido diabéticos durante más de 15 años, para

añadir que la hipertensión afecta a un 50 % a 60 % de los pacientes y para incluir la presencia casi constante de microaneurismas en los capilares de la retina. Evolución La primera manifestación de la nefropatía diabética es la presencia de una oligoalbuminuria persistente, que está presente en un tercio de los diabéticos de tipo 1 de reciente diagnóstico tras 20 años de diagnóstico ( Hovind y cols., 2004 ) y en un cuarto de los diabéticos de tipo 2 tras los 10 años siguientes al diagnóstico ( Adler y cols., 2003 ). Esta diferencia en el momento de su inicio puede reflejar en gran parte el largo período asintomático de la diabetes de tipo 2 en comparación con la habitual presentación brusca de la diabetes de tipo 1. Es sorprendente que se haya observado regresión de la oligoalbuminuria en un porcentaje significativo de diabéticos de tipo 1, generalmente asociada a valores inferiores de PA y de glucemia ( Hovind y cols., 2004 ; Perkins y cols., 2003 ). Nelson y cols. (1996) estudiaron la función renal cada 6 a 12 meses durante 4 años en 194 indios Pima seleccionados como representativos de estadios diferentes en el desarrollo de la nefropatía diabética: desde la tolerancia normal a la glucosa a la diabetes manifiesta; desde la excreción normal de albúmina a la macroalbuminuria. Tal como muestra la figura 9-8 , las principales observaciones fueron generalmente las siguientes: la hiperfiltración glomerular está presente desde el inicio hasta que aparece la macroalbuminuria. A partir de entonces, el filtrado glomerular disminuye con rapidez debido a una pérdida progresiva de la capacidad intrínseca de ultrafiltración. Aunque el control de la PA no evitó la disminución bastante brusca del filtrado glomerular tras aproximadamente 15 años de seguimiento, las cifras de PA basales más altas fueron predictivas del aumento de la excreción urinaria de albúmina, que a su vez se asoció con mayor disminución del filtrado glomerular. Mecanismos Gracias a muchas investigaciones, se han podido determinar los mecanismos de la nefropatía diabética ( Jefferson y cols., 2008 ; Qian y cols., 2008 ; Remuzzi y cols., 2006a ). La figura 9-9 muestra las evidencias actuales sobre la interrelación entre diversos factores que conducen a la nefropatía diabética ( Jefferson y cols., 2008 ). El papel fundamental de la hipertensión glomerular, reflejado por la hiperfiltración que se observa en la figura 9-8 , se ha visto confirmado por la capacidad del tratamiento antihipertensivo de prevenir la progresión de la nefropatía. Dicho papel está respaldado no sólo por múltiples estudios clínicos, sino también por la observación de que la glomeruloesclerosis nodular se desarrolla sólo en el riñón no obstruido de un paciente diabético con estenosis arterial renal unilateral ( Berkman y Rifkin, 1973 ). Además, los riñones normales trasplantados a pacientes diabéticos acaban presentando lesiones diabéticas típicas ( Mauer y cols., 1983 ), lo cual niega la posibilidad de un papel esencial de los factores genéticos. Adler (2004) ha descrito la progresión de la hipertensión glomerular a la nefropatía manifiesta: La expansión del mesangio es la lesión que define a la nefropatía diabética […] La expansión del mesangio invade la luz capilar y da como resultado una progresión lenta a la nefropatía terminal. Sin embargo, la lesión diabética también implica el daño de los podocitos, mediado por la alteración de la transducción de la señal, la alteración citoesquelética, las anomalías en la membrana del poro ranurado de los podocitos, la separación de la membrana basal glomerular y la apoptosis, todo lo cual contribuye al desarrollo de la proteinuria. A su vez, la proteinuria acelera la progresión por sus efectos sobre la fibrosis tubulointersticial y la atrofia, que es la vía final común de la insuficiencia renal progresiva. A esto se añaden las lesiones escleróticas arteriales y arteriolares, que superponen la isquemia en cada una de las otras tres regiones renales.

Figura 9-8. Variaciones de la filtración glomerular media y de la mediana de la albúmina urinaria (mg/l) con respecto al cociente de creatinina (g/l) entre el período basal y el final del seguimiento en pacientes con trastorno de tolerancia a la glucosa (TTOG); diabetes mellitus no dependiente de insulina diagnosticada de novo (nueva DMNDI); DMNDI y excreción urinaria de albúmina normal (normoalbuminuria); DMNDI y oligoalbuminuria, y DMNDI y macroalbuminuria. Las flechas conectan el valor basal con el valor al final del seguimiento; las líneas discontinuas indican el momento del diagnóstico; las zonas sombreadas indican los percentiles 25 y 75 de los valores en personas con tolerancia normal a la glucosa. (Modificado de Nelson RG, Bennet PH, Beck GH y cols. Development and progression of renal disease in Pima Indians with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1996;334:1636-1642.) Herramientas de imágenes

Figura 9-9. Esquema para unificar los mecanismos de la proteinuria (flechas más claras) y las reducciones de la filtración glomerular (flechas más oscuras) en pacientes con nefropatía diabética. (Reproducido con autorización de Jefferson JA, Shankland SJ, Pichler RH. Proteinuria in diabetic kidney disease: A mechanistic viewpoint. Kidney Int 2008;74:22-36.) Herramientas de imágenes La doctora Adler identifica a la Ang II como el principal mediador de esta progresión y señala que: La angiotensina II interactúa sobre la membrana celular con su(s) receptor(es) y luego induce la elaboración de moléculas señalizadoras, la activación de factores de transcripción y el aumento de la expresión génica, induciendo en última instancia la fibrosis, el crecimiento celular e incluso la inflamación que caracterizan al daño renal en la nefropatía diabética […] La angiotensina II interactúa con otros muchos factores de crecimiento y citocinas que también están activados en la nefropatía diabética […] y que utilizan simultáneamente la misma vía y vías paralelas de señalización, todos ellos factores o sistemas que contribuyen al cuadro histológico y al deterioro funcional del riñón diabético. Hipertensión De acuerdo con la revisión de Mogensen (1999) , las asociaciones entre la hipertensión por un lado y el aumento de la albuminuria y la disminución de la filtración glomerular por el otro se conocen desde hace más de 30 años y se han confirmado repetidas veces. Se ha observado que un aumento de la PA sistólica nocturna precede al desarrollo de oligoalbuminuria ( Lurbe y cols., 2003 ). Renina-angiotensina Podría esperarse que la glomeruloesclerosis progresiva suprimiera las células yuxtaglomerulares que secretan renina y en algunos diabéticos se desarrolla un estado de hipoaldosteronismo hiporreninémico, que por lo general se manifiesta por hiperpotasemia ( Pérez y cols., 1977 ). Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de renina y prorrenina a menudo están aumentadas antes del inicio de la oligoalbuminuria y sirven como posible marcador del desarrollo de nefropatía ( Dronavalli y cols., 2009 ). Además, el SRA

intrarrenal se activa tanto en los diabéticos de tipo 1 ( Hollenberg y cols., 2003 ) como en los diabéticos de tipo 2 ( Mezzano y cols., 2003 ). Estas observaciones indican una autonomía del sistema de renina intrarrenal y establecen las bases para los principales efectos beneficiosos de los inhibidores del SRA que se observan en la nefropatía diabética. Por otro lado, en los diabéticos de tipo 1 se han observado elevadas concentraciones plasmáticas de aldosterona ( Hollenberg y cols., 2004 ), lo cual probablemente refleja también un SRA general activado. Tratamiento El tratamiento de la nefropatía diabética es similar al algoritmo para el tratamiento de la hipertensión en todas las NC mostrado en la figura 9-5 , pero hay diferencias. El capítulo 7 se ocupa del tratamiento de la hipertensión en diabéticos sin nefropatía. Control de la glucemia El estudio Diabetes Control and Complications Trial que incluyó a 1 349 pacientes diabéticos de tipo 1 ( Writing Team, 2003 ) demostró de manera concluyente que el control de la hiperglucemia retrasó la progresión de la nefropatía en el seguimiento a largo plazo. Tratamiento antihipertensivo Desde 1976 se han obtenido pruebas de que la reducción de la PA elevada retrasa la progresión de la nefropatía diabética ( Mogensen, 1976 ). Los datos disponibles de numerosos ensayos clínicos han permitido llegar a dos conclusiones: primera, el grado de reducción de la PA que se necesita para proteger contra la progresión debe ser superior al objetivo previamente aceptado de 140/90 mm Hg y, segunda, por lo general se requieren varios fármacos para alcanzar el objetivo necesario ( KDOQI, 2007 ). La figura 9-10 ( Bakris y cols., 2000 ) muestra de manera excelente que la velocidad de progresión de la nefropatía se relacionó directamente con el valor de PA alcanzado en estos seis ensayos de pacientes con nefropatía diabética y en los tres ensayos de nefropatía no diabética. Por regla general se necesitan más de dos y a veces incluso cuatro o más fármacos para alcanzar los objetivos más bajos de PA. A diferencia de la nefropatía no diabética, existe numerosa evidencia científica que respalda un objetivo de tratamiento por debajo de 130/80 mm Hg en la NC diabética ( KDOQI, 2007 ). Sin embargo, hay que tener en cuenta que un tratamiento demasiado agresivo capaz de reducir las cifras de presión sistólica por debajo de 120 mm Hg o la diastólica por debajo de 70 podría incrementar la mortalidad por cualquier causa ( Pohl y cols., 2005 ). Elección de los fármacos IECA, ARA e IDR Si bien la protección renal descrita en los ensayos originales de Mogensen (1976) y Parving y cols. (1983) se consiguió con diuréticos, βbloqueantes y vasodilatadores directos —los principales fármacos disponibles en la década de 1970—, casi todos los ensayos más recientes han empleado IECA o ARA como fármacos principales. Tal como se ha revisado con anterioridad en este capítulo, los IECA y los ARA (y los IDR) teóricamente deberían reducir la presión intraglomerular mejor que otros fármacos (Lassila y cols., 2004) y, en la práctica, lo hacen. Este efecto beneficioso que se observó inicialmente en la nefropatía manifiesta en diabéticos de tipo 1 hipertensos, actualmente también se ha observado en los pacientes diabéticos normotensos con oligoalbuminuria o sin ella ( Estacio y cols., 2006 ).

Figura 9-10. Relación entre el control de la presión arterial alcanzado y las reducciones de la filtración glomerular en seis ensayos clínicos en nefropatía diabética y tres ensayos en nefropatía no diabética. (Adaptado de Bakris GL, Williams M, Dworkin L y cols. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: A consensus approach. Am J Kidney Dis 2000;36:646-661). Herramientas de imágenes Como en la NC no diabética, lo más razonable es comenzar el tratamiento antihipertensivo con un IECA o un ARA. La combinación de un IECA y un ARA puede ser apropiada en algunos pacientes concretos con proteinuria, pero teniendo en cuenta que la combinación podría reducir la PA en exceso o inducir hiperpotasemia (Investigadores de ONTARGET, 2008 ). Fármacos adicionales En general se necesitará más de un fármaco para conseguir el objetivo de control de la PA y el segundo casi siempre debería ser un diurético ( Mogensen y cols., 2003 ), pues el aumento de volumen es habitual con cualquier grado de insuficiencia renal. Con frecuencia también será necesario un tercer fármaco, como los AC, para lograr un control adecuado de la PA. Tal como se ha señalado anteriormente en este capítulo, la evidencia de una menor reducción de la proteinuria con AC DHP en comparación con AC no DHP ( Bakris y cols., 2004 ) ha llevado a recomendar únicamente AC no DHP como tratamiento complementario en los pacientes con nefropatía diabética. Es preciso añadir que más de la mitad del grupo tratado con ARA en el ensayo RENAAL recibió un AC DHP sin pérdida evidente de la protección renal ( Brenner y cols., 2001 ). Por tanto, aunque un AC no DHP puede ser teóricamente prefe-rible, es probable que un AC DHP sea igual de eficaz si se asocia a dosis máximas de IECA o ARA ( Contreras y cols., 2005 ). Otras opciones en tercer o cuarto lugar son las de los α-bloqueantes o los β-bloqueantes vasodilatadores. A pesar de que los antagonistas de la aldosterona inicialmente se evitaban en los pacientes con NC por la posibilidad de inducir hiperpotasemia, particularmente pueden ser útiles cuando se asocian a un IECA o un ARA, ya que se ha observado que existe un escape de aldosterona en el 40 % de los pacientes con nefropatía diabética tratados con IECA ( Sato y cols., 2003 ). Por lo tanto, el uso cauteloso de un antagonista de la aldosterona no sólo es apropiado, sino que debería plantearse en fases más iniciales del algoritmo. Otros tratamientos Al igual que en la NC no diabética, es útil una dieta baja en proteínas. Es claramente necesaria una restricción moderada de sodio ( Vogt y cols., 2008 ). El control de la dislipidemia también podría reducir la PA y la proteinuria, frenar la reducción de la filtración glomerular y reducir los episodios cardiovasculares ( Strippoli y cols., 2008 ). Como ayuda para lograr el control de la hiperglucemia, una tiazolidinediona también puede disminuir la PA ( Parulkar y cols., 2001 ). Gaede y cols. (2008) demostraron de una manera brillante la capacidad de una estrategia múltiple, que incluye un control estricto de la hipertensión, la hiperglucemia y la dislipidemia, junto con la administración de ácido acetilsalicílico y un IECA, en reducir la progresión de

la nefropatía, la retinopatía y la neuropatía vegetativa en pacientes con diabetes de tipo 2 y oligoalbuminuria. A pesar de los costes y de los problemas de este tratamiento intensivo, los efectos beneficiosos seguramente merecen el gasto y el esfuerzo. Volver al principio DIÁLISIS PROLONGADA Aunque sólo una pequeña proporción de pacientes con NC progresa a NT e inicia diálisis, constituyen una carga personal y social exorbitante. Representan el 1,7 % de los pacientes estadounidenses de Medicare pero consumen el 6,4 % de su presupuesto y, como se ha indicado al principio de este capítulo, se prevé que sus cifras sigan aumentando rápidamente. El papel de la hipertensión La hipertensión en pacientes dializados puede atribuirse a múltiples factores ( tabla 9-7 ). La hipertensión preexistente es un factor de riesgo destacado para la progresión a NT, junto con otros factores de riesgo previsibles como la edad, el sexo, el FGe, la diabetes y la anemia ( Johnson y cols., 2008 ; Levin y cols., 2008 ). Conocer su papel indicaría que su tratamiento se habría estudiado adecuadamente. No obstante, de conformidad con Toto (2008) : «La hipertensión afecta a más del 80 % de los pacientes hemodializados y se asocia a un incremento de la morbimortalidad, aunque ningún estudio de intervención a gran escala y a largo plazo ha analizado el efecto de las estrategias hipotensoras sobre los episodios en pacientes hemodializados». Lo poco que se sabe avala el mantenimiento de los diuréticos si existe función renal residual ( Bragg-Gresham y cols., 2007 ) y el uso de IECA o ARA ( Fang y cols., 2008 ; Suzuki y cols., 2008 ). No obstante, existen cuestiones por resolver incluso más fundamentales en cuanto a la diálisis y la hipertensión, que incluyen: ¿Cómo determinar la presencia de hipertensión? La mejor manera parece ser una media de las lecturas obtenidas antes, durante o después de la diálisis ( Agarwal y cols., 2008 ). ¿Cuál es el papel de la variabilidad de la PA? Parece ser perjudicial ( Brunelli y cols., 2008 ). ¿Cuál es la mejor PA para los pacientes dializados? Como señalan Luther y Golper (2008) , nunca se han determinado los límites mínimo y máximo, y pocos centros de diálisis consiguen los estándares marcados arbitrariamente de menos de 140/90 mm Hg antes de la diálisis y menos de 130/80 mm Hg después de ella. ¿Cómo evitar la hipotensión intradialítica, y en menor medida su causa y tratamiento? Davenport y cols. (2008) observaron que la incidencia de este grave problema era significativamente mayor en los centros que tenían los mayores índices de cumplimiento del objetivo de PA tras la diálisis. Según la revisión de Palmer y Henrich (2008) , existen muchos factores responsables y muchas maneras de tratar o evitar esta inestabilidad hemodinámica ( tabla 9-8 ).

Hipertensión previa

Aumento del volumen de líquido extracelular

Incapacidad para excretar el sodio

Sustancias vasoactivas relacionadas con el volumen sanguíneo

Incumplimiento de las restricciones dietéticas de sal

Mecanismos dependientes del riñón

Alteración de la regulación del SRA

Hiperactividad simpática

Pérdida de los factores vasodilatadores renales inherentes

Mecanismos vasculares

Elevación del producto calcio-fosfato

Hiperparatiroidismo secundario

Calcificación y rigidez vasculares

Fármacos y toxinas

Simpaticomiméticos

Eritropoyetina

Tabaquismo

Exposición al plomo

Factores circulantes

Inhibidores endógenos del sistema del óxido nítrico

Inhibidores endógenos de la Na+/K+-ATPasa vascular

Hormona paratiroidea

«Toxinas urémicas»

Prescripción de hemodiálisis

Concentraciones de Na+ y K+ del dializado

Sesiones más breves de diálisis

Sobrestimación del peso seco

Afectación del sueño; apnea del sueño

Modificado de Khosla y Johnson. Am J Kidney Dis 2004;43(4):739-751.

Tratamiento en el futuro La hipotensión intradialítica es tan sólo uno de los muchos problemas a que se enfrenta el paciente dializado, y el más obvio de ellos es una mortalidad precoz normalmente debida a un episodio cardiovascular. En cuanto a la hipertensión, lo más simple pero quizá lo más difícil de obtener es una reducción estricta de la ingesta de sodio en la dieta para mantener el «peso seco» y limitar el aumento del volumen de líquido entre diálisis, tal y como sostuvo mucho tiempo el fallecido Belding Scribner (1999) , y que posteriormente se ha demostrado en repetidas ocasiones que es útil ( Agarwal y cols., 2009 ; Ozkahya y cols., 2006 ). En estos pacientes seguramente la adición de más fármacos antihipertensivos no aportará beneficio añadido.

Ultrafiltrado excesivo

Disminución de la osmolalidad plasmática

Problemas del dializado: temperatura, bioincompatibilidad

Hiperinsulinemia debida a la hiperglucemia inducida por el dializado

Inhibición simpática refleja

Neuropatía autónoma

Hemorragia

Alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hiperpotasemia, hipocalcemia)

Sepsis

Cardiopatía (isquemia, arritmias, derrame pericárdico con taponamiento cardíaco)

Restablecimiento del óxido nítrico por eliminación de inhibidores endógenos

La mejor solución a casi todos los problemas a los que se enfrentan los pacientes dializados, incluida su hipertensión e hipotensión, se ha descrito en más de 300 artículos en los últimos 40 años: la hemodiálisis diaria. Como han descrito Kjellstrand y cols. (2008) : El primer estudio de la diálisis diaria en pacientes con nefropatía terminal (NT) se inició hace cuatro décadas, en 1967 (DePalma y cols., 1969). Desde entonces se han realizado muchos estudios de la hemodiálisis diaria y se han descrito mejorías en la bioquímica, la fisiología cardiovascular, los síntomas clínicos y la calidad de vida.

Los problemas de reembolso, la práctica desaparición de los programas de formación sobre hemodiálisis domiciliaria en Estados Unidos y otros países, la logística complicada, la reticencia de los médicos y los pacientes y el conservadurismo han limitado la adopción de la diálisis diaria. Sin embargo. el apoyo al uso de la hemodiálisis domiciliaria diaria está aumentando. Se han publicado datos sobre grandes cifras de pacientes tratados satisfactoriamente ( Culleton y cols., 2007 ; Kjellstrand y cols., 2008 ). Los datos de supervivencia de 415 pacientes tratados con hemodiálisis diaria de corta duración, en casa o en centros, son sorprendentes: mucho mejores que la diálisis tres veces a la semana y similares a lo conseguido con el trasplante renal ( Kjellstrand y cols., 2008 ) ( fig. 9-11 ).

Figura 9-11. Esperanza de vida por grupo de edad para la hemodiálisis tres veces por semana, la hemodiálisis diaria, los receptores de trasplante renal de donantes fallecidos y la población de Estados Unidos. La esperanza de vida de los pacientes jóvenes y ancianos sometidos a hemodiálisis diaria es tres veces superior a la de los pacientes tratados con hemodiálisis tres veces por semana y equivalente a la de los receptores de trasplantes renales de donantes fallecidos. Las esperanzas de vida son de 9 a 15 años mayores que las de los pacientes hemodializados de Estados Unidos emparejados por edad. (Reproducido con autorización de Kjellstrand LM y cols. Nephrol Dial Transplant 2008;23(10):3283). Herramientas de imágenes Se ha presentado una propuesta racional para incrementar la adopción de hemodiálisis domiciliaria a la par que se minimizan los costes adicionales para Medicare ( Hodge, 2008 ). La propuesta de Hodge implica una subvención puntual para cada paciente que efectúe la conversión de hemodiálisis clínica convencional a diálisis frecuente domiciliaria. Como señala Hodge: Esto acelerará la conversión de pacientes a diálisis frecuente y mejorará sus nefastas perspectivas y su mala calidad de vida, aliviará la carga de coste/beneficio de las organizaciones de diálisis, y estimulará la investigación y la inversión privada en nuevas tecnologías de reemplazo renal. Los costes para Medicare son modestos, controlables y pueden interrumpirse fácilmente sin afectar a los pacientes ya convertidos. Es probable que esta propuesta sea tan sólo una de muchas que podrían concluir en el mantenimiento de una vida mejor y más larga para los pacientes con NT.

Volver al principio HIPERTENSIÓN DESPUÉS DEL TRASPLANTE RENAL Conforme aumenta el número de pacientes que reciben trasplantes renales y viven más tiempo después, se ha ido reconociendo que la hipertensión es una complicación importante que, si no se controla, destruye con rapidez el trasplante o se añade al riesgo de enfermedad cardiovascular ( Gill, 2008 ). La mayoría de los pacientes que reciben un trasplante son hipertensos, y cuanto más alto sea el valor de su PA un año después del trasplante, más baja será la tasa de supervivencia del aloinjerto ( Mange y cols., 2004 ). Causas En la tabla 9-9 se enumeran las causas de hipertensión después del trasplante, aparte de la persistencia de la hipertensión primaria. Inmunosupresión La ciclosporina y el tacrolimús pueden causar tanto nefrotoxicidad como hipertensión, y a menudo ambas están relacionadas entre sí. El tacrolimús, en comparación con la ciclosporina, proporciona una mejor supervivencia y menores tasas de rechazo agudo, a la par que permite efectuar la suspensión de los esteroides ( Kramer y cols., 2008 ). El sirolimús, que no es un inhibidor de la calcineurina, provoca menos hipertensión y nefrotoxicidad ( Morath y cols., 2007 ). Otras pautas que evitan los inhibidores de la calcineurina se basan en el micofenolato de mofetilo ( Guba y cols., 2008 ).

Tratamiento inmunosupresor

Esteroides

Ciclosporina, tacrolimús

Fracaso del aloinjerto

Rechazo crónico

Enfermedad recurrente

Causas quirúrgicas potencialmente remediables

Estenosis de la arteria renal del aloinjerto

Riñones originales

Aumento del volumen

Eritrocitosis

Retención de sodio

Causas especulativas

Hipertensión esencial recurrente

Como causa principal de nefropatía terminal

De un donante hipertenso o prehipertenso

Otros mecanismos hipertensores son:

Endotelina

Factor de crecimiento transformador β

Disminución del óxido nítrico

Estenosis arterial renal después del trasplante Se observa estenosis arterial renal, con frecuencia en la línea de sutura, en el 1 % a 5 % de los pacientes con hipertensión después del trasplante ( Bruno y cols., 2004 ) y debe sospecharse tras la aparición de un soplo. Hay que pensar en este diagnóstico si de repente aparece hipertensión o ésta progresa con rapidez o si la función del aloinjerto se deteriora después de iniciado el tratamiento con un IECA o un ARA. La ecografía dúplex con cálculo del índice de resistencia es el modo preferible de iniciar la evaluación; si se observa una estenosis, la corrección habitual consistirá en una arteriografía seguida de angioplastia con la colocación de una endoprótesis ( Bruno y cols., 2004 ). Hipertensión renal originaria Si se excluye la estenosis y el aloinjerto funciona bien, puede que los riñones originales sean los responsables de la hipertensión. Si ésta persiste a pesar del tratamiento médico intensivo con IECA o ARA, puede que sea necesario extirpar los riñones originales ( Fricke y cols., 1998 ). Tratamiento Los AC se han utilizado ampliamente para tratar la hipertensión en receptores de trasplantes, pero cada vez se están utilizando más los inhibidores del SRA, los IECA y los ARA. Su uso, que ha sido objeto de revisión por parte de Cruzado y cols. (2008) , tiene pros y contras. Las ventajas incluyen una reducción del factor de crecimiento transformador (β-1 y otros marcadores de fibrosis), una mayor reducción de la proteinuria, un mejor control de la hipertensión, y prevención de la eritrocitosis después del trasplante. También son eficaces en la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, lo que confiere una protección adicional frente a episodios cardíacos ( Paoletti y cols., 2007 ). Entre los inconvenientes de la inhibición del SRA destacan la hiperpotasemia, la anemia y una posible reducción de la función renal ( Cruzado y cols., 2008 ). La mayor parte de la hipertensión después del trasplante requerirá al menos dos fármacos para el control. Un IECA o ARA y un AC es la combinación más probable. Otros fármacos, como los diuréticos, α y β-bloqueantes, pueden ser necesarios para controlar la hipertensión después del trasplante no relacionada con causas perceptibles y corregibles. Independientemente de cómo se actúe, es necesario proceder a un control intensivo de la hipertensión, con valores inferiores a 130/80 mm Hg, para proteger el riñón, al mismo tiempo que se deben controlar todos los demás factores modificables de riesgo cardiovascular, incluida la diabetes reciente ( Bloom y Crutchlow, 2008 ). Una vez estudiadas las enfermedades parenquimatosas normales, nos ocuparemos de la hipertensión causada por enfermedades vasculorrenales.

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CAPÍTULO 10 Hipertensión vasculorrenal NA De todas las causas identificables bastante frecuentes de hipertensión, la hipertensión vasculorrenal (HTVR) sigue siendo la más enigmática: aunque su fisiopatología parece clara, persiste la incertidumbre en relación con su prevalencia, evolución natural, diagnóstico y tratamiento ( Levin y cols., 2007 ). Estas incertidumbres reflejan una confluencia de factores: La prevalencia de la enfermedad vasculorrenal (EVR) estructural está aumentando en paralelo al envejecimiento y al incremento de la hipertensión y la aterosclerosis en la población ( Kuczera y cols., 2009 ). Cada vez se detecta con mayor frecuencia la presencia de EVR estructural, sobre todo por las arteriografías renales realizadas en pacientes sometidos a angiografía coronaria ( de Mast y Buetler, 2009 ). Se ha observado que en la mayoría de los pacientes no es útil la revascularización mediante angioplastia percutánea/endoprótesis (stent) de la EVR estructural que no se demuestra que sea la causa de la HTVR funcional, aunque es técnicamente sencilla y económicamente rentable ( Bax y cols., 2009 ). Tras un análisis más detallado, se ha comprobado el escaso poder predictivo de las pruebas para confirmar la presencia de HTVR funcional (como la toma de muestras venosas renales) ( Aparico y cols., 2009 ). No se dispone de datos que demuestren la superioridad del tratamiento médico, la angioplastia con balón o la colocación de endoprótesis, o la reparación quirúrgica de los pacientes con HTVR funcional ( Leeser y cols., 2009 ). El dilema es evidente: más pacientes presentan EVR estructural que puede provocar hipertensión e isquemia renal, pero persisten las dudas sobre la forma de diagnosticarlos y tratarlos ( Textor, 2008 ). En este capítulo se recomienda una estrategia más conservadora que la práctica cada vez más habitual de angioplastia/endoprótesis inmediata siempre que se identifique una estenosis arterial renal «significativa”, una práctica que se sigue incluso en pacientes con hipertensión fácilmente controlada y función renal normal. Ello ha provocado un incremento superior al doble de la colocación de endoprótesis en la arteria renal entre 1996 y 2000 como consecuencia del incremento 3,9 veces mayor del uso del procedimiento entre cardiólogos ( Murphy y cols., 2007 ). Esta revascularización «profiláctica » puede tener ventajas de coste-beneficio a largo plazo ( van Helvoort-Postulart y cols., 2007 ) pero, en vista de las complicaciones observadas incluso en las mejores circunstancias y la ausencia de indicios que señalen que mejora los resultados ( Hackam y cols., 2008 ), parece aconsejable actuar con precaución. Por otro lado, se debe evaluar la presencia de HTVR en los pacientes con hipertensión resistente y empeoramiento de la función renal, y tratarla adecuadamente en su caso. En estos pacientes, es importante considerar esta enfermedad porque, si se identifica, se puede mitigar; si no se trata, puede destruir los riñones. Se debe considerar la presencia de estenosis arterial renal bilateral en todos los pacientes con insuficiencia renal progresiva no explicada que requiere diálisis, porque la nefropatía isquémica podría afectar hasta al 11 % de tales pacientes ( Guo y cols., 2007 ). Incluso en los pacientes con nefropatía terminal, el alivio de las estenosis arteriales renales puede evitar, retrasar o superar la necesidad de diálisis ( Thatipelli y cols., 2008 ). ENFERMEDAD VASCULORRENAL FRENTE A HIPERTENSIÓN VASCULORRENAL La HTVR se refiere a la hipertensión causada por isquemia renal. Es importante ser consciente de que la EVR puede causar o no suficiente hipoperfusión para poner de relieve los procesos que conducen a la hipertensión. El problema es simplemente que la EVR es mucho más frecuente que la HTVR. Por ejemplo, la arteriografía reveló cierto grado de estenosis arterial renal en el 32 % de 303 pacientes normotensos y en el 67 % de 193 hipertensos, con una prevalencia creciente al ir aumentando la edad ( Eyler y cols., 1962 ) ( tabla 10-1 ). Obsérvese que en la tabla 10-1 casi la mitad de los pacientes normotensos mayores de 60 años presentaba lesiones ateroscleróticas en los vasos renales. Estudios recientes muestran datos parecidos. Entre pacientes sometidos a angiografías coronarias cuya presión arterial (PA) media era de 143/80 mm Hg y la creatinina sérica, de 1,1 mg/dl, el 47 % mostraba EVR en la angiografía renal ( Rihal y cols., 2002 ).

Edad

(años)

Normotensos

Normal

Hipertensos

Lesión

Normal

Lesión

31-40

7

3

6

10

41-50

26

8

14

22

51-60

99

35

28

50

60+

69

56

15

48

Datos de Eyler WR, Clark MD, Garman JE y cols. Angiography of the renal areas including a comparative study of renal arterial stenosis in patients with and without hypertension. Radiology 1962;78:879-892.

Antes de que se dispusiera de procedimientos para demostrar la importancia funcional de las lesiones estenóticas, con frecuencia se intervenía quirúrgicamente a pacientes hipertensos con un pequeño riñón unilateral que no presentaban HTVR reversible. Smith (1956) reconoció ya en 1948 que ésta era una aplicación poco afortunada del modelo experimental de hipertensión de Goldblatt inducida por pinzamiento de la arteria renal. Smith comunicó que la nefrectomía aliviaba la hipertensión de sólo el 25 % de los pacientes y advirtió de que la cirugía probablemente era útil únicamente en el 2 % de todos los hipertensos. Volver al principio PREVALENCIA DE LA HIPERTENSIÓN VASCULORRENAL El cálculo de Smith (1956) de la verdadera prevalencia de la HTVR puede ser correcto. La prevalencia varía con la naturaleza de la población hipertensa: En poblaciones de pacientes hipertensos no remitidas, es probable que la prevalencia sea inferior al 1 % ( Kalra y cols., 2005 ). En los pacientes con características clínicas indicadoras, la prevalencia es superior; el 7,3 % de 837 pacientes con características clínicas indicadoras presentaban una estenosis de al menos el 70 % de una o ambas arterias renales en la angiografía renal ( Buller y cols., 2004 ). Dado que la mayoría de casos de HTVR tiene un origen aterosclerótico, no es sorprendente que la prevalencia aumente con la edad ( Guo y cols., 2007 ). Entre los pacientes con hipertensión acelerada-maligna, la prevalencia es incluso mayor; de 123 adultos con PA diastólica superior a 125 mm Hg y retinopatía de grado III o IV, el 4 % de los negros y el 32 % de los blancos padecían HTVR ( Davis y cols., 1979 ). La estenosis arterial de alto grado es también más frecuente en pacientes hipertensos con enfermedad aterosclerótica en las arterias periféricas ( Leertouwer y cols., 2001 ), carotídeas o coronarias ( Buller y cols., 2004 ), en pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca ( Missouris y cols., 2000 ) y en pacientes con hipertensión grave e insuficiencia renal de progresión rápida, sobre todo si ésta aparece después de la instauración de tratamiento con un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), un antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARA) o un inhibidor directo de la renina (IDR) ( Krijnen y cols., 2004 ). Por otro lado, la HTVR es menos frecuente en los negros; en una serie se detectó en el 12 % de los negros, frente al 28 % de los blancos ( Hansen y cols., 1998 ). Los diabéticos, incluso aunque tengan una mayor prevalencia de enfermedad arterial renal ( Freedman y cols., 2004 ), padecen menos HTVR ( Valabhji y cols., 2000 ). Se ha descubierto HTVR en recién nacidos ( Tapper y cols., 1987 ), niños ( Tullus y cols., 2008 ) y mujeres embarazadas ( Thorsteinsdottir y cols., 2006 ).

Volver al principio MECANISMOS DE LA HIPERTENSIÓN Modelos animales La fisiopatología de la HTVR fue identificada por primera vez por Goldblatt y cols. (1934) , quienes, investigando no la HTVR, sino una causa renal de la hipertensión primaria, pinzaron las dos arterias renales de perros. Las pinzas se colocaron en ocasiones distintas, de forma que pudieron observar el efecto de la obstrucción unilateral ( fig. 10-1 ). Sin embargo, con el grado moderado de constricción que aplicaron, el pinzamiento unilateral causó sólo una hipertensión transitoria. Para producir una hipertensión permanente, había que pinzar ambas arterias, o pinzar una y extirpar el riñón contralateral ( Goldblatt, 1975 ). Después de una isquemia renal significativa y del notable aumento inicial de la secreción de renina, las concentraciones de renina disminuyen, pero se mantienen inadecuadamente elevadas y son en gran medida responsables de las alteraciones hemodinámicas ( Welch, 2000 ). La figura 10-2 muestra un esquema por etapas de las anomalías hemodinámicas y hormonales que subyacen a la HTVR. Podrían estar implicados otros factores que se interrelacionan con estos mecanismos primarios, como los indicados por Textor (2008) ( tabla 10-2 ).

Figura 10-1. Resultados de uno de los experimentos originales de Goldblatt. El gráfico muestra la presión arterial media de un perro cuyo riñón derecho estaba sometido a una constricción moderada (RK); se produjo una hipertensión que se alivió con la nefrectomía derecha (RN). Después de una intensa constricción de la arteria renal izquierda (LK), sobrevino una hipertensión más grave y se sacrificó al animal (K). (Reproducido de Hoobler SW. History of experimental renovascular hypertension. En: Stanley JC, Ernst CB, Fry WJ, eds. Renovascular hypertension. Philadelphia, PA: Saunders, 1984:12-19, con autorización.) Herramientas de imágenes

Figura 10-2. Hipertensión con vasculorrenal. Cambios hemodinámicos graduales en el desarrollo de la hipertensión vasculorrenal. Herramientas de imágenes Estudios en seres humanos Como en los modelos animales, la HTVR en los seres humanos está causada por un aumento de la liberación de renina por el riñón isquémico ( Welch, 2000 ). Según Simon (2000) , la estenosis debe obstruir al menos el 80 % de la luz arterial para desencadenar el proceso. La elevada concentración resultante de angiotensina II aumenta la resistencia vascular renal, provocando un desplazamiento de la curva de presión-natriuresis; por consiguiente, el volumen de líquido se mantiene a pesar de la considerable elevación de la PA ( Granger y Schnackenberg, 2000 ). De manera crónica, el riñón isquémico continúa secretando un exceso de renina y la PA disminuye cuando se administran inhibidores de la angiotensina. Cuando se alivia la estenosis, la hipertensión disminuye como consecuencia del descenso de la resistencia periférica y del volumen de líquido ( Valvo y cols., 1987 ). Al igual que en los modelos animales, los seres humanos pueden pasar a una tercera fase, en la que la supresión de la estenosis o de todo el riñón afectado no alivia la hipertensión a causa de la glomeruloesclerosis y el daño arteriolar generalizado, es decir, nefropatía isquémica ( Garovic y Textor., 2005 ). Este fenómeno tiene importancia clínica: cuanto antes se resuelve una lesión arterial que causa HTVR, mayores son las probabilidades de aliviar la hipertensión. En 110 pacientes, la cirugía correctora de la HTVR unilateral tuvo éxito en el 78 % de los pacientes con hipertensión de menos de 5 años de duración, pero sólo en el 25 % de los pacientes con hipertensión más duradera ( Hughes y cols., 1981 ).

Subperfusión tisular

Isquemia local recurrente

Activación del sistema renina-angiotensina

Reducción de ATP

Alteración de la función endotelial (endotelina, NO, prostaglandinas)

Lesión tubulointersticial

Activación simpaticoadrenérgica

Daño microvascular

Incremento de las especies de oxígeno reactivo

Activación inmunitaria

Liberación de citocinas/inflamación (NF-κB, TNF, TGF-β, PAI-1, IL-1)

Remodelado vascular

Alteración de las funciones de transporte tubular

Fibrosis intersticial

Apoptosis/necrosis

Activación de renina-angiotensina

Activación simpaticoadrenérgica

Endotelina

Alteraciones del estrés oxidativo

Oxidación de LDL

Adaptado de Textor SC. Atherosclerotic renal artery stenosis: Overtreated but underrated? J Am Soc Nephrol 2008;19:656-659.

Volver al principio CLASIFICACIÓN Y EVOLUCIÓN La causa más frecuente de HTVR es la estenosis aterosclerótica de la arteria renal principal; la mayor parte de los casos restantes son fibroplásicos, pero una serie de lesiones intrínsecas y extrínsecas pueden inducir HTVR ( tabla 10-3 ). En la tabla 10-4 se presentan las características generales de los tipos más comunes de estenosis arterial renal. Lesiones ateroscleróticas En comparación con los pacientes con hipertensión primaria, los pacientes con HTVR aterosclerótica son mayores y presentan una presión sistólica más alta, un daño renal más generalizado y enfermedad vascular en otras zonas ( Buller y cols., 2004 ), una hipertrofia ventricular izquierda más extensa, cardiopatía isquémica, insuficiencia renal ( Zoccali y cols., 2002 ) y, no de forma sorprendente, menos probabilidades de supervivencia ( Conlon y cols., 2000 ). Las lesiones ateroscleróticas en la arteria renal forman parte de la aterosclerosis sistémica. No se sabe por qué el proceso progresa lo suficiente para inducir HTVR sólo en algunos pacientes, pero se tienen indicios de dos posibilidades: infecciosa y genética. Las asociaciones genéticas son dudosas: Olivery y cols. (2002) describieron un incremento de 2,25 veces de la odds ratio con la variante DD del polimorfismo I/D; Van Onna y cols. (2004) no observaron asociación con el polimorfismo sino más bien un aumento de la odds ratio del 44 % con el polimorfismo del gen de la óxido nítrico sintasa endotelial. En cuanto a la infección, se advirtió una odds ratio seis veces mayor de EVR en 100 pacientes con sospecha clínica de esta enfermedad si había anticuerpos frente a neumonía por Chlamydia ( Van der Ven y cols., 2002 ). Obviamente, no se ha esclarecido la cuestión. Los factores genéticos pueden ser responsables de una menor prevalencia de HTVR en los negros. Sin embargo, en caso de estar presente, la enfermedad se asocia a hipertensión y vasculopatía extrarrenal incluso más graves en comparación con personas no de raza negra con HTVR ( Novick y cols., 1994 ).

Evolución natural Como indican Levin y cols. (2007) : «No se han realizado estudios de cohortes extensos que evalúen poblaciones específicas de forma sistemática para caracterizar la evolución natural de la estenosis arterial renal». Se ha examinado la evolución natural de la estenosis arterial renal aterosclerótica mediante repetidas ecografías dúplex de las arterias renales en un total de 295 riñones de 170 pacientes durante una media de 33 meses ( Caps y cols., 1998a ). Estos pacientes habían sido derivados por insuficiencia renal progresiva en presencia de hipertensión. Como se puede ver en la figura 10-3 , la progresión fue frecuente en los pacientes que presentaban inicialmente estenosis de alto grado (> 60 %) acompañadas de una incidencia del 21 % de atrofia renal, definida como una reducción de 1,0 cm o mayor de la longitud renal ( Caps y cols., 1998b ). La progresión se asoció a una PA sistólica superior a 160 mm Hg, diabetes mellitus y estenosis de alto grado en el riñón homolateral o contralateral. Se observó un deterioro menos progresivo de la función renal en dos estudios de pacientes con una estenosis arterial renal de al menos el 50 %, identificada de modo fortuito en una angiografía por enfermedad coronaria ( Conlon y cols., 2000 ) o vasculopatía periférica ( Leertouwer y cols., 2001 ). Aunque el grado de estenosis arterial renal era como mínimo del 70 % en un porcentaje significativo de estos pacientes, se desarrolló insuficiencia renal terminal sólo en 1 de los 188 con enfermedad coronaria a lo largo de 4 años y en ninguno de los 126 con vasculopatía periférica a lo largo de 10 años ( Leertouwer y cols., 2001 ). Los tres estudios analizaron a pacientes con nefropatía vascular conocida. Quizá pueda obtenerse un mejor reflejo de la evolución natural de la HTVR de un seguimiento a 8 años de 119 sujetos «en situación libre”, sometidos a una ecografía renal dúplex, de una media de edad de 82 años ( Pearce y cols., 2006 ). Inicialmente se identificaron estenosis arteriales renales en el 6,8 %. Después de 8 años, ninguna había progresado a oclusión. En todo el grupo, las estenosis arteriales renales se apreciaron en el 14 %, y el 4 % de las lesiones se consideraron significativas. La PA media del grupo había variado de 136/80 a 145/72 mm Hg, la creatinina sérica de 1,0 a 1,3 mg/dl, y el tamaño renal se redujo en una media de 0,4 cm.

Lesiones intrínsecas

Aterosclerosis

Displasia fibromuscular

De la íntima

De la media

Disección ( Edwards y cols., 1982 )

Infarto segmentario ( Salifu y cols., 2000 )

De la adventicia

Aneurisma ( English y cols., 2004 )

Émbolos ( Scolari y cols., 2007 )

Arteritis

Vasculitis de grandes arterias ( Slovut y Olin, 2004 )

de Takayasu ( Cakar y cols., 2008 )

Malformación o fístula arteriovenosa ( Lekuona y cols., 2001 )

Disección de la arteria renal ( Kolhe y cols., 2004 ) o de la aorta ( Rackson y cols., 1990 )

Angioma ( Farreras-Valenti y cols., 1965 )

Neurofibromatosisa ( Watano y cols., 1996 )

Trombo tumoral ( Jennings y cols., 1964 )

Trombosis con el síndrome antifosfolípido ( Riccialdelli y cols., 2001 )

Trombosis después de tratamiento antihipertensivo ( Dussol y cols., 1994 )

Rechazo de trasplante renal ( Kasiske y cols., 2004 )

Lesión de la arteria renal

Estenosis después de trasplante ( Tedla y cols., 2007 )

Traumatismo ( Myrianthefs y cols., 2007 )

Radiación ( Shapiro y cols., 1977 )

Litotricia ( Smith y cols., 1991 )

Quistes intrarrenales ( Torres y cols., 1991 )

Hipoplasia renal unilateral congénita a (riñón de Ask-Upmark) ( Steffens y cols., 1991 )

Infección renal unilateral ( Siamopoulos y cols., 1983 )

Lesiones extrínsecas

Feocromocitoma o paraganglioma ( Nakano y cols., 1996 )

Banda fibrosa congénita a ( Silver y Clements, 1976 )

Presión por el pilar del diafragma a ( Deglise y cols., 2007 )

Tumores ( Restrick y cols., 1992 )

Hematoma subcapsular o perirrenal ( Nomura y cols., 1996 )

Fibrosis retroperitoneal ( Castle, 1973 )

Seudoquiste perirrenal ( Kato y cols., 1985 )

Estenosis del eje celíaco con robo del flujo sanguíneo renal ( Alfidi y cols., 1972 )

a

Más frecuente en niños.

Estos estudios prospectivos aportan un significado adicional a la declaración de Textor de 2008 sobre el hecho de que «La literatura publicada no puede avalar la gran expansión observada de las intervenciones endovasculares ». Por lo menos, se debe hacer una distinción clara entre la probabilidad de progresión de la enfermedad arterial renal identificada en los pacientes con características clínicamente indicativas de HTVR y signos de isquemia renal, por un lado, y los pacientes sin indicios clínicos ni funcionales de HTVR, por el otro. Incluso en presencia de enfermedad bilateral de alto grado, la progresión del daño renal se puede retrasar sin revascularización si la hipertensión se trata intensivamente: el 85 % de 68 pacientes de este tipo que recibieron tratamiento médico presentaron una función renal estable durante 3 años de seguimiento ( Chábová y cols., 2000 ). Dado que la EVR aterosclerótica es una manifestación local de una enfermedad sistémica, la velocidad relativamente lenta de progresión de la lesión renal se ve contrarrestada por la causa más habitual de muerte por enfermedad cardiovascular ( Kalra y cols., 2005 ). Displasia fibromuscular La figura 10-4 muestra los dos tipos más comunes de estenosis fibromusculares ( Lüscher y cols., 1987 ). De ellos, la displasia fibromuscular es el más frecuente, mientras que las lesiones fibroplásicas son más comunes en los niños ( Tullus y cols., 2008 ). La displasia fibromuscular medial se suele descubrir en mujeres jóvenes, pero se ha detectado en pacientes de edad avanzada, a menudo de modo accidental ( Plouin y cols., 2007 ). A menudo, el proceso afecta a otras muchas arterias, con mucha frecuencia a los vasos carotídeos y vertebrales. No son infrecuentes los aneurismas intracraneales, pero la mayor parte de la afectación cerebrovascular es asintomática ( Slovut y Olin, 2004 ). Con ecografías de alta resolución, Boutouyrie y cols. (2003) observaron patrones anormales de la arteria carótida y del grosor de la arteria radial en la mayoría de 70 pacientes con displasia fibromuscular renal.

Antecedentes de la enfermedad arterial renal

Aterosclerosis

Incidencia Localización de la lesión en la Edad (años) Evolución natural (%) arteria renal

90

> 50

Orificios y 2 cm proximal

La progresión es habitual, a veces hasta la oclusión

Displasias fibromusculares

De la íntima

1-2

Niños, adultos Porción central de la arteria renal Progresión en la mayor parte jóvenes principal

De la media

10

15-50

Porción distal de la arteria renal principal y ramas

Progresión en el 33 %

De la adventicia

1,5 cm en el tamaño del riñón en la ecografía

Atrofia cortical en la angiografía con TC

Otras características Hiperaldosteronismo En ocasiones, los pacientes con HTVR presentan un intenso aldosteronismo secundario con hipopotasemia secundaria a la pérdida urinaria de potasio, pero un sodio sérico bajo a diferencia del suero sódico alto observado en el aldosteronismo primario ( Agarwal y cols., 1999 ), todo lo cual se corrige aliviando la HTVR. Síndrome nefrótico La proteinuria es habitual, y algunos pacientes con HTVR presentan proteinuria de carácter nefrótico, generalmente con un daño renal más intenso y, a menudo, trombosis arterial renal ( Halimi y cols., 2000 ). Policitemia A veces se ha observado policitemia en pacientes con HTVR, pero es mucho más frecuente la elevación de las concentraciones venosas renales y periféricas de eritropoyetina sin policitemia ( Grützmacher y cols., 1989 ). Dislipidemia No es sorprendente que los pacientes con HTVR aterosclerótica presenten dislipidemia, en particular bajas concentraciones de apolipoproteína A1 ( Scoble y cols., 1999 ). La resolución de la dislipidemia puede corregir la HTVR ( Khong y cols., 2001 ), y el tratamiento con estatinas podría mejorar el desenlace ( Silva y cols., 2008 ). Atrofia cortical La atrofia cortical demostrable por angiografía con TC puede ser un marcador morfológico incluso más precoz de lesión isquémica que la longitud renal total ( Mournier-Vehier y cols., 2002 ). Nefropatía isquémica Aparte de la hipertensión, la segunda presentación clínica más habitual de la estenosis arterial renal es la nefropatía isquémica, que se calcula que es la causa de nefropatía terminal al menos en el 5 % de los pacientes sometidos a diálisis crónica ( Levin y cols., 2007 ). La definición habitual de nefropatía isquémica es «alteración de la función renal más allá de la enfermedad oclusiva de las arterias renales principales” ( Garovic y Textor, 2005 ). No obstante, como señalan estos autores:

El deterioro de la función renal no refleja necesariamente una «isquemia” verdadera. Dado que una de las funciones destacadas del riñón es la filtración, el flujo sanguíneo a este órgano proporciona un amplio suministro excesivo de sangre oxigenada per se. Se requiere menos del 10 % del flujo sanguíneo para satisfacer los requisitos metabólicos del riñón […] Para afectar materialmente a la función renal sobre una base puramente vascular, toda la masa renal debe estar afectada. Por lo tanto, una reducción de la filtración glomerular en pacientes con enfermedad vasculorrenal unilateral implica alguna otra enfermedad parenquimatosa en el riñón contralateral y pocas veces mejora después de la revascularización renal. Suponiendo que este escenario sea correcto, el uso de los dos tratamientos para el alivio de la enfermedad oclusiva debe reconsiderarse. Primeramente, el uso de fármacos antihipertensivos reduce la presión de perfusión al riñón, lo que activa mecanismos presores para restablecer la perfusión, incluidos algunos o bien todos los que se detallan en la tabla 10-2 . Como señalan Garovic y Textor: En contextos clínicos, el tratamiento antihipertensivo tiene el objetivo de reducir las presiones sistémicas para conseguir beneficios probados en la reducción de la morbilidad cardiovascular. El precio de reducir la presión en pacientes con enfermedad vasculorrenal podría ser una subperfusión de los riñones postestenóticos. Ello puede desarrollarse durante el tratamiento con un fármaco antihipertensivo y puede producir una pérdida de filtración glomerular cuando las presiones de perfusión caen por debajo de las necesarias para la autorregulación. La revascularización del riñón puede eliminar la dependencia de presión de la filtración glomerular en tales pacientes. Esto lleva a la segunda reconsideración del tratamiento, la dirigida al alivio mecánico de la estenosis por angioplastia y endoprótesis. Como observaron Levin y cols. (2007) : Podría proponerse que las lesiones menos graves permiten la transmisión de presiones elevadas a la vasculatura renal afectada, lo que exacerba el proceso esclerótico al activar factores tisulares locales asociados a la tensión de cizallamiento endotelial. En tal caso, el tratamiento radical de lesiones menos graves podría ser importante para evitar lesiones parenquimatosas progresivas […] La opinión prevalente sostiene que la intervención en lesiones < 70 % no es de utilidad. No obstante, si lesiones relativamente menos graves afectaran a episodios en sentido descendente, parecería razonable intervenir antes en el curso de la estenosis de la arteria renal. Puede resultar difícil distinguir a estos pacientes con nefropatía isquémica del grupo más amplio de sujetos con hipertensión primaria o nefropatía parenquimatosa primaria que progresan a una insuficiencia renal. Se debe considerar la posibilidad de EVR bilateral en los grupos siguientes ( Chonchol y Linas, 2006 ): Mujeres jóvenes con hipertensión grave, en las cuales es habitual la enfermedad fibroplásica. Pacientes de edad avanzada con enfermedad aterosclerótica extensa que experimentan repentinamente un empeoramiento de la función renal. Hipertensos con hiperazoemia que sufren múltiples episodios de edema pulmonar agudo. Cualquier hipertenso que experimente una insuficiencia renal rápidamente progresiva sin indicios de uropatía obstructiva. Pacientes cuya función renal se deteriore con rapidez después del tratamiento con un IECA, un ARA o un IDR. Estos pacientes, si son candidatos a una intervención, deben ser objeto de una evaluación adecuada para determinar la presencia de enfermedad oclusiva, pero no se han efectuado ensayos controlados con pacientes de este tipo para determinar la mejor estrategia. Sin embargo, en 59 pacientes sometidos a angioplastia se observó una mejoría más acentuada de la función renal en aquellos cuyas concentraciones séricas de creatinina aumentaron con rapidez antes del procedimiento ( Muray y cols., 2002 ). Variantes Hipertensión después de trasplante renal Como se ha descrito en el capítulo 9 , se debe evaluar la presencia de estenosis de la arteria renal en los pacientes que experimentan una hipertensión grave después de un trasplante renal. Se han descrito estenosis postrasplante en el 1 % a 23 % de todos los aloinjertos renales ( Bruno y cols., 2004 ).

Favorables

No favorables

Probable respuesta de la presión arterial

Menos probabilidades de respuesta de la presión arterial

Hipertensión resistente al tratamiento

Hipertensión estable de larga duración

Inicio reciente/progresión de la hipertensión

PA aceptables/régimen farmacológico tolerable

Hipertensión que agrava síndromes coronarios agudos

Deterioro de la función cardíaca/edema pulmonar rápido

Probable respuesta funcional renal

Menos probabilidades de mejoría de la función renal

Afectación de toda la masa renal: estenosis arterial renal bilateral/riñón funcionante solitario

Estenosis de la arterial renal unilateral con circulación contralateral normal

Disminución reciente de la filtración glomerular

Enfermedad parenquimatosa bilateral (índice de resistencia elevado en el riñón contralateral)

Riñones viables: flujo sanguíneo conservado en el renograma/índice de resistencia favorable mediante ecografía Doppler

Función renal estable

Insuficiencia renal aguda durante el tratamiento antihipertensivo, sobre todo con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina/antagonistas del receptor de la angiotensina

Paciente con viabilidad limitada Paciente considerado viable con una esperanza de vida razonable

Enfermedad concomitante grave que probablemente reduzca la esperanza de vida

Hipertensión y riñón hipoplásico Como se ha comentado en el capítulo 9 , los pacientes con un riñón pequeño pero sin lesión estenótica que responden a la nefrectomía suelen presentar una mayor actividad de la renina plasmática (ARP) a causa de la sangre venosa que sale del riñón patológico, lo que denota una etiología vasculorrenal ( Mizuiri y cols., 1992 ). Asimismo, en los pacientes con un riñón pequeño y una arteria renal totalmente obstruida, la presencia de mayores concentraciones de renina en relación con el riñón obstruido es sumamente predictiva de alivio de la hipertensión con la nefrectomía ( Rossi y cols., 2002 ). Volver al principio PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Antes de realizar cualquier prueba para el diagnóstico de la HTVR, el médico debe considerar, en caso de que haya EVR, si estaría

indicada la revascularización para proporcionar un probable efecto beneficioso a pesar de las posibles complicaciones ( Textor, 2003 ). Como se puede ver en la columna derecha de la tabla 10-6 , es probable que la revascularización no sea beneficiosa en los pacientes con función renal estable e hipertensión estable de larga duración sensible a antihipertensivos que se toleran con facilidad; por tanto, no se debe realizar ninguna prueba en estos pacientes. Por otro lado, en los pacientes con uno o más factores que aumentan las probabilidades de respuesta favorable a la revascularización, enumerados en la columna izquierda de la tabla 10-6 , se deben efectuar pruebas para definir el grado de EVR y su importancia funcional. En los pacientes con muchas probabilidades de HTVR, son apropiadas la angiografía guiada por catéter y, si se observan estenosis importantes, la revascularización inmediata. Regla de predicción clínica Aparte de los mencionados en la tabla 10-6 , se han propuesto protocolos más formales para graduar las características clínicas en grados de probabilidad con el fin de orientar la decisión relativa a la evaluación diagnóstica adicional de la HTVR. Mann y Pickering (1992) crearon un índice de sospecha clínica y dividieron a los pacientes en baja (a los que no se debe seguir evaluando), moderada (a los que se deben hacer pruebas no invasivas) o alta (a los que se puede considerar directamente para la realización de una arteriografía renal) ( tabla 10-7 ). Krijnen y cols. (1998) realizaron un análisis de regresión logística de los datos de 477 pacientes hipertensos sometidos a angiografía renal por sospecha de HTVR basada en hipertensión resistente a los fármacos o en un incremento de la creatinina sérica después de la inhibición de la ECA. Su modelo de puntuación incluía la edad, el sexo, la presencia de enfermedad vascular aterosclerótica, el comienzo reciente de hipertensión, el índice de masa corporal, la presencia de soplo abdominal, las concentraciones plasmáticas de creatinina y colesterol, y el tabaquismo. La probabilidad de estenosis arterial renal aumentaba de manera pronunciada conforme la puntuación total se elevaba por encima de 10, alcanzando casi el 100 % con sumas de puntuaciones de 25. En estos pacientes, la exactitud diagnóstica de su modelo era similar a la de la gammagrafía renal.

Índice de sospecha clínica

Baja (no se debe evaluar)

Hipertensión en el límite, ligera a moderada, en ausencia de datos clínicos

Moderada (se recomiendan pruebas no invasivas)

Hipertensión grave (PA diastólica > 120 mm Hg)

Hipertensión resistente al tratamiento habitual, excluidos los IECA y los ARA

Inicio brusco de hipertensión persistente, moderada a grave a menos de 20 o más de 50 años

Hipertensión con un soplo indicativo abdominal o en el flanco

Hipertensión moderada (PA diastólica > 105 mm Hg) en un fumador, un paciente con signos de enfermedad vascular oclusiva (cerebrovascular, coronaria, vascular periférica) o un paciente con elevación inexplicada pero estable de la creatinina sérica

Normalización de la PA con un IECA en un paciente con hipertensión moderada a grave (en particular, un fumador o un paciente con hipertensión de inicio reciente)

Alta (se puede considerar la arteriografía sin hacer antes otras pruebas)

Hipertensión grave (PA diastólica > 120 mm Hg) con insuficiencia renal progresiva o resistencia a un tratamiento intensivo, sobre todo en un paciente que ha sido fumador o presenta otros signos de enfermedad arterial oclusiva

Hipertensión acelerada o maligna (retinopatía de grado III o IV)

Hipertensión con elevación reciente de la creatinina sérica, inexplicada o inducida de manera reversible por un IECA, ARA II o inhibidor directo de la renina

Hipertensión moderada a grave con detección fortuita de asimetría del tamaño renal

Modificado de Mann SJ, Pickering TG. Detection of renovascular hypertension. State of the art: 1992. Ann Intern Med 1992;117:845853.

Aunque los resultados de la revascularización no han validado el poder predictivo de estos índices clínicos, su aplicación reduciría considerablemente el número de evaluaciones diagnósticas que podrían efectuarse en pacientes con pocas probabilidades de padecer HTVR. Sólo los pacientes con características clínicas que indiquen la presencia de HTVR y que probablemente respondieran de manera favorable a la revascularización se someterían a pruebas diagnósticas. El algoritmo de la figura 10-5 comienza con pruebas no invasivas que pueden confirmar la probabilidad clínica de la presencia de HTVR que quizá responda de modo favorable a la revascularización y luego pasa a un estudio de imagen. Como se advierte en la tabla 10-7 , los pacientes con una sospecha clínica fundada, en los cuales es esencial identificar la HTVR si está presente, deben someterse a una angiografía con contraste guiada por catéter y, si se descubre una estenosis importante, a angioplastia/endoprótesis inmediata.

Figura 10-5. Algoritmo para la evaluación y el tratamiento de la hipertensión vasculorrenal basado en la presencia de factores indicativos de una respuesta a la revascularización (mostrado en la tabla 10-6 ). Herramientas de imágenes Pruebas para predecir la respuesta a la revascularización Mediciones de la renina Según la fisiopatología descrita con anterioridad, la HTVR se debe asociar a hipersecreción de renina por un riñón que presenta una hipoperfusión importante. Sangre periférica Aunque se observa una mayor ARP en algunos pacientes con HTVR, no ocurre lo mismo en la mayoría ( Rudnick y Maxwell, 1984 ), lo que concuerda con los datos experimentales que indican que la secreción de renina por el riñón pinzado desciende a la «normalidad”

poco después de la inducción de la HTVR, mientras que se suprime la liberación de renina por el riñón contralateral. Se han empleado diversos métodos para potenciar la liberación de renina con la esperanza de que los pacientes con enfermedad curable muestren hiperreactividad, lo que mejoraría el valor discriminatorio de los niveles de ARP ( Wilcox, 2000 ). Se ha comprobado que el método más utilizado, la respuesta de la ARP a captopril, tiene un valor limitado como estudio de detección sistemática ( Vasbinder y cols., 2001 ). Comparación de las reninas de las venas renales Se ha utilizado la comparación de las concentraciones de renina en la sangre de cada vena renal, obtenida mediante cateterismo percutáneo, para establecer tanto el diagnóstico como la reversibilidad de la HTVR; una proporción mayor de 1,5:1,0 entre las dos venas renales se considera anormal o con lateralización. En los estudios iniciales, una proporción anormal predijo en un 92 % la posibilidad de curación; sin embargo, el 65 % de los pacientes cuyo porcentaje de ARP en las venas renales no se lateralizó también mejoraron con cirugía ( Rudnick y Maxwell, 1984 ). Recientemente, se ha comprobado que el procedimiento tiene escaso valor predictivo ( Hasbak y cols., 2002 ). Índice de resistencia mediante ecografía dúplex La ecografía dúplex es una prueba de detección sistemática de precisión moderada con la velocidad sistólica máxima con una sensibilidad del 85 % y una sensibilidad del 92 % ( Williams y cols., 2007 ). Además, se ha demostrado que el índice de resistencia de las velocidades sistólica máxima y telediastólica predice la respuesta clínica a la revascularización ( Radermacher y cols., 2001 ). Es posible que los pacientes no mejoren con una revascularización técnicamente eficaz por el daño estructural de la vascularización postestenótica; esto ocurre porque su enfermedad subyacente es una hipertensión primaria que origina nefroangioesclerosis o como consecuencia del desarrollo de nefropatía isquémica. Para cuantificar el grado de resistencia vascular después de la estenosis, se han calculado las velocidades del flujo sanguíneo en la arteria renal mediante ecografía Doppler y el índice de resistencia con esta ecuación: (1 - [velocidad telediastólica ÷ velocidad sistólica máxima]) × 100. Se determinó el índice de resistencia en 138 pacientes con EVR antes de la revascularización mediante angioplastia o cirugía ( Radermacher y cols., 2001 ). De los 35 que presentaban un índice de resistencia de 80 o superior, sólo uno experimentó posteriormente un descenso de la PA de 10 mm Hg o más. En los 96 pacientes con un índice de resistencia inferior a 80, la PA media de 90 disminuyó como mínimo 10 mm Hg. En otras series, el índice también predijo cambios de la función renal tras la revascularización, pero no en la PA ( Crutchley y cols., 2009 ). Se ha demostrado que el índice de resistencia guarda relación con la patología renal en tejido obtenido por biopsia ( Ikee y cols., 2005 ), pero ha mostrado menos precisión predictiva en experiencia de otros ( Drieghe y cols., 2008 ; Krumme y Hollenbeck, 2007 ). Como se aprecia en la figura 10-5 , el índice de resistencia mediante ecografía dúplex se indica como el primer estudio en los pacientes con indicaciones favorables para revascularización. Estudios isotópicos renales Parece lógico que se vea en la HTVR la hipoperfusión del riñón afectado. Sin embargo, pueden estar implicados al menos dos factores en la reducción del poder discriminatorio de los estudios de perfusión renal. Primero, por motivos que no están claros, hay una considerable asimetría del flujo sanguíneo renal en ausencia de HTVR. Se advirtió asimetría, definida como una diferencia del 25 % o superior entre los dos riñones, en el 51 % de 148 pacientes hipertensos cuyas arterias renales eran permeables en la angiografía ( Van Onna y cols., 2003 ). No es sorprendente que la presencia de asimetría aumentase la tasa de falsos positivos de la gammagrafía renal. El segundo factor que puede tener importancia es el frecuente desarrollo de EVR bilateral o nefropatía isquémica en el riñón contralateral, lo que se traduce en un menor diferencial del flujo sanguíneo. No obstante, los estudios de perfusión renal pueden servir para predecir la respuesta a la revascularización. El renograma se puede efectuar con fármacos radiactivos que se excretan por filtración —ácido dietiléntriamino pentaacético marcado con tecnecio-99m (99 Tc-DTPA)— o parcialmente mediante filtración, pero sobre todo mediante secreción tubular para medir el flujo sanguíneo renal —131 I-hipurato o 99 Tc-mercaptoacetiltriglicina (99 Tc-MAG3). Utilizados como única prueba, los renogramas isotópicos tuvieron aproximadamente una sensibilidad y una especificidad del 75 % en el diagnóstico de la HTVR ( Pickering, 1991 ). Poco después de la observación de que la función renal en un riñón isquémico se podía reducir aún más de manera brusca después de una sola dosis del IECA captopril ( Hricik y cols., 1983 ), se describió el efecto de este fármaco sobre la captación renal de 99 Tc-DTPA ( Wenting y cols., 1984 ). Puede utilizarse la reducción de la captación de 99 Tc-DTPA o el retraso de la excreción de 131 I-hipurato o

99

Tc-MAG3 para identificar el efecto del IECA en cuanto a la supresión de las acciones protectoras de las concentraciones elevadas de angiotensina II sobre la autorregulación de la filtración glomerular y el mantenimiento del flujo sanguíneo renal, respectivamente ( fig. 106 ). Con el fin de reducir el coste y el tiempo del procedimiento diagnóstico, se debe realizar primero una gammagrafía renal poscaptopril. Si el resultado es negativo (como ocurrirá la mayoría de las veces), no hay necesidad de un renograma precaptopril. Si la prueba es positiva, el procedimiento se debe repetir al día siguiente sin captopril para asegurarse de que las diferencias están relacionadas con vasculopatía reversible y no con daño parenquimatoso. Como revisó Taylor (2000) , el renograma con IECA es sumamente preciso en pacientes con una moderada probabilidad de HTVR y función renal normal, en los cuales la sensibilidad y la especificidad se acercan al 90 %. Al combinar los datos de 10 estudios de evaluación de los efectos de la revascularización en 291 pacientes, el valor predictivo positivo medio del renograma con IECA fue del 92 %. Se han descrito más recientemente resultados menos impresionantes en pacientes sometidos a angioplastia ( Soulez y cols., 2003 ; Van Jaarsveld y Deinum, 2001 ). Como es de esperar, la prueba es menos sensible en pacientes con insuficiencia renal; hasta un 50 % presenta una prueba «indeterminada”. La prueba se puede realizar en pacientes que toman varios antihipertensivos, si bien la sensibilidad es menor en los que reciben IECA o ARA ( Pedersen, 2000 ), que deben suspenderse como mínimo 3 días antes del renograma.

Figura 10-6. Renograma de un varón de 42 años con hipertensión y estenosis de la arteria renal izquierda. L, riñón izquierdo; R, riñón derecho. Tras someterse a angioplastia transluminal percutánea (ATP), se curó la hipertensión. La mitad superior de la figura muestra 131 I-hipurato (a) y la mitad inferior, 99mTc-ácido dietilén-triamino pentaacético (DTPA) (b) curvas de tiempo-actividad en dos circunstancias diferentes: (1) antes de la ATP sin medicación (control) y (2) antes de la ATP pero con 25 mg de captopril por vía oral 1 h antes de la investigación. El captopril retrasó la excreción de 131 I-hipurato y redujo la captación de 99 mTc-DTPA sólo en el riñón izquierdo. (Reproducido de Geyskes GG, Oei HY, Puylaert BAJ y cols. Renovascular hypertension identified by captopril-induced changes in the renogram. Hypertension 1987;9:451-458, con autorización.) Herramientas de imágenes Estudios de imagen de las arterias renales Arteriografía renal guiada por catéter Durante muchos años, la arteriografía guiada por catéter fue el único procedimiento disponible para visualizar los vasos renales. Conforme se ha ido disponiendo de estudios de imagen no invasivos, el uso de la arteriografía ha disminuido salvo como procedimiento «de paso» en pacientes sometidos a angiografía coronaria. Parte de la resistencia a la arteriografía se debe a la posibilidad de nefropatía por medios de contraste, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal subyacente. Las probabilidades de sufrir una nefropatía de este tipo se han reducido considerablemente con los procedimientos actuales, que incluyen las inyecciones selectivas de pequeños volúmenes de medios de contraste hipo o isoosmolares e hidratación preventiva ( Bartorelli y Marenzi, 2008 ). Además, los émbolos procedentes de placas ateroescleróticas pueden provocar lesión renal ( Scolari y cols., 2007 ). La arteriografía sigue siendo necesaria antes de la revascularización mediante cirugía o angioplastia/endoprótesis para descartar enfermedad arterial renal de rama o periférica ( Reidy, 2002 ). Aunque la arteriografía renal casi siempre diagnostica con éxito las estenosis arteriales renales, es relativamente poco útil para determinar la posibilidad de curación de la HTVR ( Bookstein y cols., 1972 ). Además, incluso en las mejores manos, hay una considerable variabilidad en la graduación de la estenosis entre los observadores ( Reidy, 2002 ). Gradiente de presión La determinación del gradiente de presión en la estenosis puede ser un factor pronóstico útil del éxito de la angioplastia ( Leesar y cols., 2009 ). Tomografía computarizada helicoidal y angiografía por resonancia magnética Se están utilizando cada vez más tanto la TC helicoidal como la RM para ver las arterias renales y reducir los peligros de la nefropatía por medios de contraste y la embolización de colesterol, proporcionando al mismo tiempo una sensibilidad excelente ( Textor, 2009 ). Las ventajas más importantes de la angiografía por TC helicoidal son la inyección del medio de contraste por vía intravenosa en vez de directamente en las arterias renales, la capacidad de visualizar la luz y la pared arteriales en tres dimensiones, y la posibilidad de visualizar los vasos accesorios y distales ( fig. 10-7 ). En la angiografía con RM con gadolinio no se emplea radiación ionizante. Es posible que la complicación grave de fibrosis nefrogénica sistémica sólo se produzca en pacientes con nefropatía terminal ( Marckmann, 2008 ). Además de visualizar las arterias renales, la angiografía con RM puede aportar datos útiles sobre la longitud y el volumen total de los riñones. En el futuro, nuevos procedimientos como el uso de la RM para evaluar la oxigenación de tejidos renales puede incrementar el reconocimiento de la isquemia intrarrenal ( Textor y cols., 2008 ). Por otro lado, la nueva tecnología permite efectuar la angiografía con RM sin medios de contraste ( Miyazaki y Lee, 2008 ).

Figura 10-7. Proyección ascendente de una angiografía por tomografía computarizada helicoidal que demuestra una estenosis aterosclerótica de la porción proximal de la arteria renal izquierda. Herramientas de imágenes Conclusión El algoritmo de la figura 10-5 recomienda evaluar la presencia de HTVR aterosclerótica sólo en los pacientes con más probabilidades de obtener una respuesta favorable a la revascularización. No se dispone de cálculos exactos de la cifra de tales pacientes, pero es probable que constituyan menos del 5 % de la población hipertensa total. El algoritmo se puede aplicar a los pacientes con displasia fibromuscular. Al ser más jóvenes, suelen ser más fáciles de identificar por el cuadro clínico, tienen menos probabilidades de padecer insuficiencia renal o una aterosclerosis extensa, y más probabilidades de presentar una respuesta favorable al tratamiento médico o la revascularización.

Excepto en los relativamente pocos pacientes con muchas probabilidades de HTVR en los que está indicada una angiografía directa inmediata, el algoritmo comienza con un estudio para confirmar los indicios clínicos de una respuesta favorable a la revascularización. Sólo en los que tienen probabilidades de responder se debe efectuar un estudio de imagen para visualizar el grado de EVR y, en consecuencia, establecer el modo de revascularización apropiado. Como la ecografía Doppler con medición del índice de resistencia puede identificar la EVR y, según la experiencia todavía limitada, determinar las probabilidades de una respuesta a la revascularización, este procedimiento es una manera lógica de empezar. Si no se dispone de ecografía dúplex o es técnicamente inadecuada, se recomienda el renograma con captopril. Volver al principio TRATAMIENTO Aunque la estenosis de la arteria renal se detecte fortuitamente, su presencia indica que el paciente tiene un mayor riesgo de futuros episodios cardiovasculares y renales ( Hackam y cols., 2007 ). Por lo tanto, con independencia del escenario clínico, todos los pacientes con arteriopatía renal reconocida deben recibir tratamiento médico intensivo. Si la enfermedad resulta ser funcionalmente significativa, podría estar indicada la revascularización arterial renal. El menor número de pacientes con displasia fibromuscular funcionalmente significativa suele beneficiarse de la angioplastia, y sólo se requiere cirugía en aquellos con enfermedad en arterias segmentarias ( Plouin y cols., 2007 ). Una vez que se detecta una lesión aterosclerótica y se demuestra que es funcionalmente importante, se dispone de tres opciones para el tratamiento: tratamiento médico, angioplastia y revascularización quirúrgica. Además, es obligatorio un control estricto de todos los factores de riesgo cardiovasculares concomitantes. En los últimos años, la angioplastia con endoprótesis ha sobrepasado con diferencia a la cirugía cuando se considera necesaria la revascularización ( Murphy y cols., 2004 ). Al mismo tiempo, conforme se han hecho evidentes las limitaciones de la revascularización, se ha ido aplicando tratamiento médico a más pacientes, al menos hasta que muestren indicios de progresión del daño renal o hipertensión resistente. Tratamiento médico La mayor experiencia se ha obtenido con la inhibición del sistema renina-angiotensina, en particular los IECA. La mayor experiencia publicada es un estudio de cohortes basado en la población de 3 570 pacientes en los cuales se ha diagnosticado EVR a través de varias técnicas ( Hackam y cols., 2008 ). Todos los pacientes tenían como mínimo 65 años, con una media de edad de 74,5 años. Se diagnosticó hipertensión en más del 85 % y el 64 % tenía nefropatía crónica. La duración media del seguimiento fue de 2 años. El criterio principal de valoración de muerte, infarto de miocardio o ictus se produjo en 10 por 100 añospaciente en el 53 % a los que se recetó un IECA y 13 por 100 años-paciente en el 47 % a los que no se recetó un IECA, una diferencia que fue muy significativa tras el ajuste por diversos factores de confusión. Además, el número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca e institución de diálisis a largo plazo se redujo en más del 30 %. El principal problema, como cabía esperar en pacientes cuya perfusión renal se basa en un nivel elevado de angiotensina, fue la insuficiencia renal aguda, que se desarrolló en 1,2 por 100 años-paciente en los tratados con IECA frente a 0,6 por 100 años paciente en los que no recibían un IECA. Una vez más, como cabía esperar, la mayoría de insuficiencias renales agudas afectó a las personas con nefropatía terminal, diabetes, o a los que tomaban diuréticos de asa. Estos datos se ajustan a los resultados de estudios más controlados pero mucho menores ( Baxter y cols., 2009 ; Hackam y cols., 2007 ). Como vuelven a confirmar estos datos, cuando se empieza a administrar un IECA, un ARA o un IDR, es obligatoria una monitorización atenta de la función renal en pacientes en quienes se sabe que existe EVR o que es más probable que la padezcan, es decir, pacientes en las categorías «moderada” y «alta” de la tabla 10-7 . Si la creatinina sérica aumenta por encima del 30 % del valor basal, debe suspenderse la administración de inhibidor de renina-angiotensina y plantearse la revascularización ( Cohen & Townsend, 2008 ). Angioplastia Después del primer informe del éxito del tratamiento de la HTVR con angioplastia renal transluminal percutánea ( Grüntzig y cols., 1978 ), los aspectos técnicos han mejorado continuamente, entre ellos el uso de dispositivos de filtración para captar los residuos que de otra manera provocarían ateroembolización ( Corriere y cols., 2007 ). La elevada incidencia de reestenosis con la angioplastia con balón ha

motivado un uso cada vez mayor de las endoprótesis, sobre todo en los pacientes con lesiones ostiales ateroscleróticas ( Corriere y cols., 2008 ) o HTVR postrasplante ( Bruno y cols., 2003 ). Después de que muchos miles de pacientes con EVR, con o sin indicios de su significación funcional, se hayan sometido a angioplastia con o sin endoprótesis, se ha completado un ensayo adecuado y otro está en curso para determinar si el procedimiento es mejor que el tratamiento médico. Los dos ensayos se resumen en la tabla 10-8 . Los resultados del ensayo ASTRAL (Results of the Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesion) se presentaron el 1 de abril de 2008, pero a principios de 2009 aún no se habían publicado. En la página web hay notas de prensa de la presentación que indican que la angioplastia y la endoprótesis no ofrecen ningún beneficio respecto al tratamiento médico. En el ensayo se incluyó a 806 pacientes con EVR aterosclerótica, todos con algún grado de insuficiencia renal (creatinina sérica media de 2,0 mg/dl), una PA media de 151/76 mm Hg, y una estenosis media del 76 % de una arteria renal. El procedimiento de angioplastia y endoprótesis se consideró técnicamente satisfactorio en el 88 %. Después de, como mínimo, un año de seguimiento, no hubo diferencias en la PA, los cambios en la creatinina sérica, las tasas de insuficiencia renal aguda o los episodios cardiovasculares entre las mitades revascularizadas o tratadas médicamente.

ASTRAL

CORAL

N.° de pacientes

806

1 080

Criterios de inclusión

Arteria renal adecuada para angioplastia con o sin colocación de endoprótesis; ninguna intervención de revascularización previa por enfermedad vasculorrenal aterosclerótica

80 %-99 % de estenosis arterial renal o 60 %-80 % de estenosis con gradiente transestenótico ≥ 20 mm Hg; PA sistólica ≥ 155 mm Hg en ≥ 2 med. de PA

Intervenciones

Angioplastia con o sin endoprótesis frente a tratamiento médico solo

Angioplastia con o sin endoprótesis frente a tratamiento médico solo

Criterio principal de valoración

Combinación de muerte cardiovascular, ictus, infarto de Pendiente media de 1/creatinina plasmática frente al tiempo miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca o nefropatía terminal

Mortalidad, análisis de subgrupos, 1/creatinina plasmática Criterios PA, excreción urinaria de proteínas, episodios vasculares frente al tiempo, PA, permeabilidad de la arteria renal, secundarios graves, nefropatía terminal, permeabilidad de la angiografía índice de resistencia renal, calidad de vida, costede valoración a los 12 meses efectividad

Período de selección

6 años

Seguimiento 1 año medio previsto

≈ 4 años

+2 años

ASTRAL, Angioplasty and Stent for Renal Artery Lesions; CORAL, Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions.

Hay otro ensayo extenso, CORAL (Cardiovascular Outcomes with Renal Atherosclerotic Lesions), en curso ( Cooper y cols., 2006 ).

Cirugía Existen numerosos estudios observacionales no controlados que han demostrado los efectos beneficiosos de la cirugía en la PA y la función renal ( Cherr y cols., 2002 ; Marone y cols., 2004 ). A pesar de las mayores probabilidades de que los pacientes remitidos para reparación quirúrgica no hayan respondido a la angioplastia o presenten una enfermedad aterosclerótica extensa en la aorta o los vasos mesentéricos que también necesite reparación, los resultados globales con la cirugía parecen, en general, similares a los obtenidos con una angioplastia técnicamente satisfactoria ( Galaria y cols., 2005 ). No es sorprendente que la mortalidad postoperatoria sea mayor, en promedio de un 10 % en el período postoperatorio inmediato ( Modrall y cols., 2008 ). La cirugía puede ser la única opción para los pacientes con afectación arterial renal importante por arteritis ( Weaver y cols., 2004 ). Además, la nefrectomía puede ser apropiada en los pacientes con hipertensión resistente y un riñón atrófico no funcionante ( Canzanello, 2004 ). Elección del tratamiento Al revisar la bibliografía reciente, resultan evidentes algunos aspectos: Los pacientes con enfermedad fibroplásica evolucionan mejor que los que presentan enfermedad aterosclerótica cuando reciben tratamiento médico o revascularización ( Slovut y Olin, 2004 ). Es probable que su mejor respuesta refleje una edad más joven, menos hipertensión prolongada y menos aterosclerosis en otros órganos. Los pacientes que no responden bien al tratamiento médico deben someterse a ATP, habitualmente sin endoprótesis. La angioplastia logra la curación o la mejoría en el 70 % a 90 % de los casos ( Slovut y Olin, 2004 ). Para la HTVR aterosclerótica, el tratamiento médico, habitualmente con un IECA o un ARA y a menudo con un antagonista del calcio, puede resultar eficaz durante muchos años ( Hackam y cols., 2007 ). La angioplastia con una endoprótesis debe realizarse en los pacientes que no toleran o no responden al tratamiento médico y que presentan insuficiencia renal progresiva ( Textor, 2008 ). La revascularización quirúrgica está indicada con mucha menos frecuencia, salvo cuando la angioplastia con endoprótesis no es viable o no tiene éxito o cuando se requiere cirugía vascular abdominal. La revascularización o la angioplastia pueden estar indicadas en la nefropatía isquémica, para la preservación de la función renal más que para controlar la hipertensión ( Levin y cols., 2007 ). Es obvio que sigue habiendo dudas sobre el diagnóstico y el tratamiento de la HTVR. Sería muy útil la separación de los pacientes con EVR aterosclerótica, que comprenden un 90 % de los pacientes con HTVR, de aquellos en los que es probable o improbable una respuesta favorable a la revascularización (mostrado en la tabla 10-6 ). Sin embargo, las dudas que se mantienen parecen ser de tal magnitud que los médicos con experiencia en el tratamiento de la HTVR deben participar casi siempre en la evaluación y el tratamiento de estos pacientes. Volver al principio TUMORES SECRETORES DE RENINA Los tumores secretores de renina no son frecuentes. Desde la identificación del primer caso en 1967 ( Robertson y cols., 1967 ), sólo se han registrado aproximadamente 90 ( Wong y cols., 2008 ). Como se han descrito con detalle, serán pocos los que se consideren merecedores de publicación. La mayoría de estos tumores son relativamente pequeños y están compuestos de células yuxtaglomerulares secretoras de renina (es decir, hemangiopericitomas). Otras causas de hipertensión y concentraciones elevadas de renina son: Tumor de Wilms en los niños, normalmente asociado a concentraciones elevadas de prorrenina ( Leckie y cols., 1994 ). Carcinoma de células renales ( Moein y Dehghani, 2000 ); tumores de varias zonas extrarrenales, tales como pulmón, ovario, hígado, páncreas, sarcomas y teratomas ( Pursell y Quinlan, 2003 ), y paraganglioma suprarrenal ( Arver y cols., 1999 ). Tumores intrarrenales grandes que comprimen los vasos renales. Hiperplasia unilateral de las células yuxtaglomerulares ( Kuchel y cols., 1993 ).

La mayoría de tumores secretores de renina de origen renal encaja en un patrón bastante típico: Hipertensión grave en pacientes relativamente jóvenes: la media de edad de los casos descritos es de 27 años ( Wong y cols., 2008 ). Aldosteronismo secundario, habitualmente manifestado por hipopotasemia. Concentraciones muy elevadas de prorrenina y renina en sangre periférica; concentraciones incluso mayores procedentes del riñón que alberga el tumor. Tumor identificable mediante TC. Morfológicamente, un hemangiopericitoma derivado del aparato yuxtaglomerular. Revisaremos a continuación el aldosteronismo primario, otra interesante causa de hipertensión de origen suprarrenal, mucho más frecuente de lo que se pensaba. Volver al principio BIBLIOGRAFÍA Agarwal M, Lynn KL, Richards AM, et al. Hyponatremic-hypertensive syndrome with renal ischemia. Hypertension 1999;33: 10201024. Citado aquí Alfidi RJ, Tarar R, Fosmoe RJ, et al. Renal splanchnic steal and hypertension. Radiology 1972;102:545-549. Aparicio L, Boggio G, Waisman G et al. Advances in noninvasive methods for functional evaluation of renovascular disease. J Am Soc Hypertens 2009;3:42-51. Citado aquí Arver S, Jacobsson H, Cedermark B, et al. Malignant human renin producing paraganglionoma—localization with 123I-MIBG and treatment with 131I-MIBG. Clin Endocrinol 1999;51:631-635. Citado aquí Bartorelli AL, Marenzi G. Contrast-induced nephropathy. J Interven Cardiol 2008;21:74-85. Citado aquí Bax L, Woittiez AJ, Kouwenberg HJ et al. Stent placement in patients with atherosclerotic renal artery stenosis and impaired renal function: A randomized trial. Ann Intern Med 2009; 150: 840-841. Citado aquí Bookstein JJ, Abrams HL, Buenger RE, et al. Radiologic aspects of renovascular hypertension. Part 3. Appraisal of arteriography. JAMA 1972;221:368-374. Citado aquí Boutouyrie P, Gimenez-Roqueplo A-P, Fine E, et al. Evidence for carotid and radial artery wall subclinical lesions in renal fibromuscular dysplasia. J Hypertens 2003;21:2287-2295. Citado aquí Bruno S, Remuzzi G, Ruggenenti P. Transplant renal artery stenosis. J Am Soc Nephrol 2004;15:134-141. Citado aquí Buller CE, Norareda JG, Ramanathan K, et al. The profile of cardiac patients with renal artery stenosis. J Am Coll Cardiol 2004;43:16061613. Citado aquí Cakar N, Yalcinkaya F, Duzova A, et al. Takayasu arteritis in children. J Rheumatol 2008;35:913-919. Citado aquí Canzanello VJ. Medical management of renovascular hypertension. In: Mansoor GA, ed. Secondary Hypertension: Clinical Presentation, Diagnosis, and Treatment. Totowa, NJ: Humana Press Inc.; 2004:91-107. Citado aquí Caps MT, Perissinotto C, Zierler RE, et al. Prospective study of atherosclerotic disease progression in the renal artery. Circulation 1998a;98:2866-2872. Citado aquí Caps MT, Zierler RE, Polissar NL, et al. Risk of atrophy in kidneys with atherosclerotic renal artery stenosis. Kidney Int 1998b; 53:735742. Citado aquí Castle CH. Iatrogenic renal hypertension: Two unusual complication of surgery for familial pheochromocytoma. JAMA 1973; 225:1085-

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CAPÍTULO 11 Aldosteronismo primario NA Durante más de 40 años después de que Jerome Conn caracterizara el síndrome, el aldosteronismo primario (AP) se consideraba en general una causa relativamente poco frecuente de hipertensión, presente en menos del 1 % de los pacientes. Sin embargo, en los últimos años se ha publicado una prevalencia mucho más alta de este proceso, que alcanza el 40 % en grupos muy seleccionados y se aproxima al 10 % en los pacientes remitidos ( Rossi y cols., 2006a ), por lo que actualmente se le denomina «la causa más habitual de hipertensión secundaria» ( Young, 2007b ). Estas cifras podrían estar aumentadas por el factor de confusión que suponen la remisión y la selección ( Kaplan, 2007 ), pero la disponibilidad de una prueba sencilla de detección sistemática ha motivado que aumente el diagnóstico de las formas más leves de este trastorno, sobre todo las relacionadas con hiperplasia suprarrenal bilateral (HSB) ( Funder y cols., 2008 ). En este capítulo se estudiarán los síndromes que se reseñan en la tabla 11-1 , en los que la secreción del mineralocorticoide fisiológico aldosterona está aumentada de forma primaria. En el capítulo 13 se expondrán los síndromes causados por el aumento de secreción de otros mineralocorticoides, como la desoxicorticosterona en hiperplasias suprarrenales congénitas, o por la acción del cortisol sobre los receptores de mineralocorticoides, como el exceso aparente de mineralocorticoides. Según se han ido diagnosticando grados más leves de AP, debido a la aplicación más amplia del cociente entre aldosterona y renina en plasma (CAR) como una prueba de detección sistemática o de casos, ha quedado muy claro que la mayoría de los pacientes con un CAR elevado no tiene un adenoma suprarrenal solitario que pueda detectarse por TC o RM ( Mulatero y cols., 2008 ). Por tanto, para confirmar el tipo de enfermedad se aconseja en la actualidad la toma de muestras venosas suprarrenales (MVS) bilaterales, un procedimiento que requiere una considerable experiencia para su realización y que supone un gasto considerable para confirmar el tipo de enfermedad ( Young y Stanson, 2009 ). La necesidad de confirmar la existencia de este trastorno es fundamental: los adenomas deben extirparse quirúrgicamente, mientras que la hiperplasia bilateral nunca se debe tratar por métodos quirúrgicos, ya que casi siempre responde al tratamiento médico ( Catena y cols., 2007 ; Sukor y cols., 2009 ). El médico se enfrenta a un dilema: al resultar más fácil el diagnóstico de AP, se dificulta el diagnóstico etiológico de la enfermedad. Dado que la TC y la RM a menudo son confusas y que la toma de MVS requiere una experiencia considerable, cada vez es más necesario remitir a los pacientes a un centro especializado para realizar la prueba definitiva, lo que a menudo resulta complicado y siempre es costoso. La revisión del presente capítulo pretende esclarecer cuál sería la dinámica de la detección sistemática del CAR. Ésta sólo se realizará en pacientes hipertensos con hipopotasemia inexplicable, resistencia al tratamiento con tres fármacos, tras el descubrimiento de un incidentaloma suprarrenal (como se describe en el capítulo 12 ), o en parientes de pacientes con un síndrome familiar. Este punto de vista no tiene en cuenta a todos los pacientes para quienes las Clinical Practice Guidelines of the Endocrine recomiendan la detección sistemática ( Funder y cols., 2008 ), aunque las categorías principales son similares. Aunque a veces se pase por alto un AP, el tratamiento médico —en particular los bloqueantes del receptor de aldosterona espironolactona o eplerenona— casi siempre controlará la hipertensión y, si está presente, la hipopotasemia y todos los efectos nocivos adicionales del exceso de aldosterona, ya que están mediados por el receptor de mineralocorticoides. De este modo, es probable que se identifique a los pacientes con AP al tiempo que se evitan costosos procedimientos de laboratorio, pruebas diagnósticas invasivas e intervenciones quirúrgicas innecesarias en la mayoría de casos negativos. Este punto de vista, que se detallará en el resto de este capítulo, quizá sea demasiado conservador. Sin embargo, hasta la fecha parece ser el que presenta el mejor balance entre los múltiples costes del diagnóstico y la poca frecuencia del síndrome. DEFINICIONES El AP es el síndrome resultante de la hipersecreción autónoma de aldosterona, casi siempre procedente de la corteza suprarrenal, habitualmente por un adenoma solitario o por hiperplasia bilateral, y en raras ocasiones por variantes de estas dos causas ( tabla 11-1 ). Casi todos los aldosteronismos que se observan en la práctica clínica son secundarios a un aumento de la actividad de la reninaangiotensina en respuesta a una reducción de la perfusión renal, como se observa en estados crónicos edematosos o de estenosis arterial renal. La posibilidad de medir la actividad de la renina plasmática (ARP) ha facilitado mucho la diferenciación, ya que la renina está elevada en el aldosteronismo secundario y suprimida en el primario.

Adenoma productor de aldosterona

Hiperplasia bilateral

Hiperplasia suprarrenal unilateral primaria

Aldosteronismo tratable con glucocorticoides, hiperaldosteronismo familiar de tipos I y II

Carcinoma suprarrenal

Volver al principio INCIDENCIA Después de reconocer las múltiples características del exceso de aldosterona en un único paciente que presentaba un adenoma suprarrenal solitario en la cirugía, Conn (1955) caracterizó este síndrome. Durante la década siguiente, Conn y cols. (1965) describieron una frecuencia elevada de AP, que comprendió casi el 20 % de los pacientes hipertensos de la Universidad de Michigan. Posteriormente se creyó que esta elevada prevalencia reflejaba la naturaleza de los pacientes remitidos a ese centro, muy seleccionados y con sospecha de padecer la enfermedad. En la mayor parte de las series de pacientes no seleccionados de las décadas de 1970 y 1980 se observó AP clásico en menos del 0,5 % de los pacientes hipertensos ( Kaplan, 1967 ; Gifford, 1969 ; Sinclair y cols., 1987 ). Sin embargo, a principios de la década de 1990, utilizando una prueba de detección sistemática relativamente sencilla —el CAR plasmático— un grupo de investigadores de Brisbane, Australia, descubrió AP en el 8,5 % de 199 pacientes ( Gordon y cols., 1993 ). Posteriormente, se ha observado un CAR anormal en el 4 %-39 % de los hipertensos ( Kaplan, 2007 ) pero, como se indicará más adelante, esto por sí solo no establece el diagnóstico. Aunque la incidencia de AP es más alta de lo que se pensaba anteriormente, es muy poco probable que sea tan frecuente como algunos autores opinan en la actualidad. Volver al principio CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS La enfermedad suele aparecer en pacientes de 30 a 50 años (aunque se han observado casos en pacientes de 3 a 75 años), y es más frecuente en mujeres que en varones. El síndrome se ha diagnosticado durante el embarazo en pacientes hipopotasémicas con concentraciones de aldosterona aún más elevadas de lo esperado y, lo que es más importante, con ARP suprimida ( Al-Ali y cols., 2007 ). Las características clínicas clásicas del AP son hipertensión, hipopotasemia, excreción urinaria excesiva de potasio, hipernatremia y alcalosis metabólica ( fig. 11-1 ). La presencia habitual de estas características refleja la fisiopatología del exceso de aldosterona. Hipertensión Los pacientes con AP generalmente son hipertensos, con muy pocas excepciones ( Medeau y cols., 2008 ). La presión arterial (PA) puede ser bastante alta; la media en una serie de 136 pacientes fue de 205/123 mm Hg ( Ferriss y cols., 1978b ). En otra serie de 140 pacientes, 28 tenían hipertensión grave resistente ( Bravo y cols., 1988 ). Más de una docena de casos han presentado hipertensión maligna ( Kaplan, 1963 ; Zarifis y cols., 1996 ). El descenso de la PA durante la noche suele estar atenuado ( Zelinka y cols., 2004 ). Contemplado de otra forma, es posible observar un aumento de la concentración de aldosterona y niveles menores de renina antes de que la hipertensión se manifieste. En 3 326 participantes normotensos en el Framingham Heart Study, se observó un gradiente continuo de incremento del riesgo de progresión de la PA con el aumento de los niveles del CAR ( Newton-Cheh y cols., 2007 ). Se obtuvieron resultados similares en un seguimiento de 5 años de 1 984 normotensos en Francia ( Meneton y cols., 2008 ).

Figura 11-1. Fisiopatología del aldosteronismo primario. (Reproducido con autorización de Kaplan NM. Primary aldosteronism. En: Astwood EB, Cassidy CE, eds. Clinical Endocrinology. Vol. 2. Nueva York: Grune y Stratton; 1968. p.468-472.) Herramientas de imágenes Complicaciones Una concentración inadecuada de aldosterona para el estado de sodio del paciente ejerce rápidamente efectos nocivos sobre diversos tejidos, mediante su interacción con los receptores de mineralocorticoides ( Rocha & Funder, 2002 ), que causan lesión vascular ( Holaj y cols., 2007 ) y fibrosis cardíaca ( Diez, 2008 ) y renal ( Reinke y cols., 2009 ), de modo que las complicaciones cardiovasculares son reflejo de algo más que de la hipertensión acompañante ( Milliez y cols., 2005 ). En particular, la hipertrofia ventricular izquierda no suele ser proporcional a la gravedad y duración de la hipertensión ( Muiesan y cols., 2008 ). Hemodinámica Las infusiones experimentales de aldosterona producen hipertensión por sus efectos sobre el riñón ( Sosa León y cols., 2002 ) y, en seres humanos, la hipertensión se caracteriza hemodinámicamente por un volumen plasmático ligeramente expandido, un aumento del

contenido de sodio corporal total e intercambiable y un incremento de la resistencia periférica ( Bravo, 1994 ; Williams y cols., 1984 ). Cuando se estudió a 10 pacientes con AP, previamente bien controlados con espironolactona y tras 2 semanas de retirar el tratamiento, se observó que reaparecía la hipertensión y aumentaba de nuevo el gasto cardíaco y el contenido de sodio (tanto en volumen plasmático como sodio intercambiable total) ( Wenting y cols., 1982 ) ( fig. 11-2 ). Entre las semanas 2 y 6, los patrones hemodinámicos se diferenciaron en dos tipos: en 5 pacientes la hipertensión se mantuvo por aumento del gasto cardíaco; en los otros cinco, el gasto cardíaco y el volumen sanguíneo retornaron a sus valores iniciales, pero la resistencia periférica se elevó considerablemente. El volumen de sodio corporal total se mantuvo expandido en ambos grupos, aunque más en los pacientes con gasto cardíaco aumentado ( Man in’t Veld y cols., 1984 ). Después de la cirugía, el gasto cardíaco descendió en los pacientes con flujo alto y la resistencia periférica disminuyó en los pacientes con resistencia elevada. Mecanismo de retención de sodio Las acciones hipertensoras de la aldosterona están relacionadas en general con sus efectos sobre la retención de sodio mediante su acción sobre los receptores renales de mineralocorticoides ( Baxter y cols., 2004 ). Aunque el receptor renal de mineralocorticoides es igualmente receptivo a los glucocorticoides y a los mineralocorticoides ( Arriza y cols., 1987 ; Farman y Rafestin-Oblin, 2001 ), concentraciones relativamente bajas de aldosterona son capaces de unirse al receptor de mineralocorticoides en presencia de concentraciones mucho más altas de glucocorticoides (sobre todo cortisol) debido a la acción de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que convierte el cortisol (con su misma afinidad) en cortisona, que no se une al receptor ( Walker, 1993 ).

Figura 11-2. Variaciones (media ± EEM) de la hemodinámica sistémica después de la suspensión del tratamiento con espironolactona (SPIRO) y después de la cirugía en 10 pacientes con aldosteronismo primario. Obsérvese el descenso del volumen sistólico y del gasto cardíco después de 2 semanas en los 5 pacientes con hipertensión de alta resistencia (círculos blancos) en comparación con los cinco con hipertensión de alto flujo (círculos negros). (Reproducido con autorización de Wenting GJ, Man in’t Veld AJ, Derkx FHM y cols. Recurrence of hypertension in primary aldosteronism after discontinuation of spironolactone. Time course of changes in cardiac output and body fluid volumes. Clin Exp Hypertens 1982;4:1727-1748.) Herramientas de imágenes La aldosterona estimula la reabsorción de sodio mediante complejos efectos genómicos que actúan colectivamente para aumentar la actividad del canal epitelial de sodio situado en la membrana apical ( Stokes, 2000 ). Después de cierta expansión de volumen persistente, los aumentos de la perfusión renal y el factor natriurético auricular inhiben la reabsorción de sodio adicional, de modo que se produce un

«escape” de la retención progresiva de sodio, a pesar del exceso continuo de aldosterona ( Yokota y cols., 1994 ). Hipopotasemia Incidencia Aunque ocasionalmente se ha observado normopotasemia en casos clásicos de adenomas productores de aldosterona (APA) ( Conn y cols., 1965 ), la hipopotasemia era habitual en las series publicadas antes de principios de la década de 1990. En la serie del MRC hubo hipopotasemia en la totalidad de los 62 pacientes con un adenoma demostrado, y fue persistente en 53; entre los 17 pacientes con hiperplasia, el potasio plasmático fue persistentemente normal sólo en 3 pacientes ( Ferriss y cols., 1983 ). Por otra parte, la mayoría de los pacientes en series descritas recientemente son normopotasémicos ( Funder y cols., 2008 ). Hay varios motivos posibles por los cuales la hipopotasemia es ahora menos frecuente: La mayoría de casos que se detectan actualmente son provocados por HSB cuyas manifestaciones suelen ser más leves que las apreciadas con APA. Ello incluye el grado de pérdida de potasio. Como actualmente existe una detección sistemática más extensa, la mayoría de los casos se detectan con mayor antelación, antes de que se desarrolle una hipopotasemia significativa. Los pacientes pueden experimentar una pérdida de potasio considerable sin que el K+ sérico descienda hasta el nivel definido como hipopotasemia. Mientras que el nivel de K+ habitual de un paciente puede ser de 4,8 mmol/l, un descenso hasta 3,6 mmol/l podría reflejar una pérdida significativa de K+ pero no reconocerse de este modo. Podría haber una falta de conexión entre la hipertensión y la hipopotasemia. La hipertensión podría desarrollarse por otros efectos no genómicos de la aldosterona además de la mediación genómica del incremento de la reabsorción de sodio renal. De este modo, podría desarrollarse hipertensión antes de una pérdida significativa de K+. Si los pacientes reducen la ingesta de sodio para el alivio de la hipertensión, se reducirá la pérdida de K+. Es importante evaluar con cautela las cifras de potasio sérico, ya que existen diversos factores que pueden causar una seudoelevación temporal del potasio plasmático. Por ejemplo una punción venosa difícil y dolorosa puede producir una elevación del potasio plasmático por múltiples razones: si el paciente hiperventila, la alcalosis respiratoria provoca que el potasio salga de las células; el cierre repetido del puño motiva que el potasio salga de los músculos en ejercicio; si se mantiene el torniquete, el potasio plasmático se eleva por la estasis venosa. En una serie de 152 pacientes con AP, el potasio sérico era superior a 3,6 mmol/l en sólo el 10,5 % de las muestras obtenidas sin apretar el puño, cifra que aumentaba hasta el 69,1 % después de apretar el puño con un torniquete colocado ( Abdelhamid y cols., 2003 ). Cualquier grado de hemólisis. Salida de potasio de las células sanguíneas si se retrasa la separación del plasma por centrifugación o si la muestra se conserva en hielo. Con descensos significativos en el K+ sérico y del organismo, la secreción de aldosterona podría reducirse drásticamente, incluso a partir de adenomas que, de otro modo, son autónomos ( Kaplan, 1967 ). Por lo tanto, es necesario restablecer los valores de potasio antes de determinar los de aldosterona. Supresión de la liberación de renina Como consecuencia de la expansión inicial de volumen vascular y de la PA elevada, el mecanismo barorreceptor situado en las paredes de las arteriolas aferentes renales suprime la secreción de renina hasta el punto de que el ARNm de renina puede ser indetectable en el riñón ( Shionoiri y cols., 1992 ). Casi todos los pacientes con AP tienen valores bajos de ARP que responden mal a la bipedestación y a los diuréticos, dos maniobras que habitualmente elevan la ARP ( Montori y cols., 2001 ). En raras ocasiones, una lesión renal concomitante puede estimular la liberación de renina ( Oelkers y cols., 2000 ), aunque las concentraciones de renina están casi siempre suprimidas, incluso en los pacientes con hipertensión maligna ( Wu y cols., 2000 ). La presencia de una renina baja en pacientes con hipertensión resistente al tratamiento es indicativa de la presencia de AP ( Eide y cols., 2004 ). Otros efectos Es habitual la hipernatremia, a diferencia de la mayor parte de las formas de aldosteronismo secundario edematoso, en las que la concentración de sodio a menudo es bastante baja, o de la hipopotasemia inducida por diuréticos, en la que se suele observar un

sodio sérico ligeramente bajo. Por tanto, la concentración sérica de sodio permite una diferenciación clínica útil entre aldosteronismo primario y secundario. La hipomagnesemia por excreción renal excesiva de magnesio puede producir tetania. La retención de sodio y la pérdida de potasio pueden ser demostrables dondequiera que este intercambio esté afectado por la aldosterona: sudor, saliva y heces. Las concentraciones de péptido natriurético auricular están adecuadamente elevadas para un estado de expansión de volumen ( Opocher y cols., 1992 ). Se ha observado un incremento de la prevalencia del «síndrome metabólico” en pacientes con AP ( Pimenta y Calhoun, 2009 ). No obstante, no se observó esta relación en un estudio retrospectivo de casos y controles de 460 pacientes con AP, aparte de las observaciones realizadas en pacientes con hipertensión primaria (esencial) ( Matrozova y cols., 2009 ). Además, las concentraciones de aldosterona plasmática guardaron relación con el índice de masa corporal en pacientes con hipertensión primaria, pero no en pacientes con AP ( Rossi y cols., 2008a ). Hiperaldosteronismo familiar de tipo II La incidencia familiar de AP se describió por vez primera en 1991 ( Gordon y cols., 1991 ) y actualmente se ha identificado en varias familias, con una cifra de pacientes afectados superior a 100 ( Sukor y cols., 2008 ). No se ha identificado una mutación genética específica, pero los estudios han demostrado un vínculo con un locus en el cromosoma 7p22. El síndrome se denomina HF de tipo II porque Gordon y colaboradores han optado por referirse al aldosteronismo tratable con glucocorticoides (ATG) como hiperaldosteronismo familiar de tipo I. Hipertensión resistente La hipertensión resistente hace referencia a la persistencia de la PA por encima de 140/90 mm Hg a pesar del tratamiento con tres fármacos antihipertensivos, incluido un diurético, a dosis completas. Se ha descrito que el AP está presente en un 20 %-40 % de pacientes con hipertensión resistente ( Calhoun, 2007 ) basándose en los resultados en grupos pequeños de pacientes. En un estudio mayor de 251 pacientes con hipertensión resistente, Pimenta y cols. (2007) efectuaron el diagnóstico de AP en 59 pacientes (el 24 %), basándose en estudios hormonales. Posteriormente se observó que estos pacientes tenían una concentración de aldosterona mayor e indicios indirectos de expansión del volumen intravascular ( Gaddam y cols., 2008 ). Como en otras series en las que se había hallado una prevalencia tan elevada del AP entre hipertensos resistentes, los pacientes fueron estudiados mientras tomaban diversos fármacos que pueden alterar de forma variable las concentraciones de renina y aldosterona. El número medio de estos fármacos era de 4,2 por paciente y el 71 % estaba recibiendo un β-bloqueante que se sabe que reduce la renina más que la aldosterona, lo que da lugar a resultados falsos positivos de AP. En un estudio mucho más fiable, que incluyó a 1 616 pacientes con hipertensión resistente, un número mucho mayor que el total en todos los informes anteriores, tras la suspensión de todos los fármacos antihipertensivos ( Douma y cols., 2008 ) se diagnosticó AP en el 11,3 % de estos pacientes, empleando múltiples pruebas para confirmar el diagnóstico. Los autores concluyen que, dado que se observa hipertensión resistente aproximadamente en el 10 % de los pacientes hipertensos y que el AP está presente aproximadamente en el 10 % de ellos, la prevalencia global del AP «en la población hipertensa general no seleccionada es mucho menor de lo descrito actualmente”. Volver al principio DIAGNÓSTICO El diagnóstico de AP es fácil de establecer en los pacientes con hipopotasemia no inducida y otras manifestaciones del síndrome en su expresión completa. El hecho de que la mayoría de los pacientes de series publicadas antes de 1990 presentaran hipopotasemia refleja la falta de búsqueda del síndrome en hipertensos normopotasémicos. En la última década, muchos más pacientes hipertensos han presentado AP, la mayoría sin hipopotasemia. Esta mayor frecuencia se debe sobre todo al uso más amplio del CAR para la detección de casos. La Clinical Practice Guideline ( Funder y cols., 2008 ) detalla los grupos susceptibles de presentar una elevada prevalencia de AP y que por lo tanto requieren análisis: La hipertensión moderada o grave, es decir, pacientes con PA sistólica por encima de 160 mm Hg o PA diastólica por encima de 100 mm Hg.

La hipertensión resistente definida como una PA por encima de 140/90 mm Hg a pesar de tratamiento con tres fármacos antihipertensivos (esta definición no requiere la inclusión de un diurético). Los hipertensos con hipopotasemia espontánea o inducida por diuréticos. La hipertensión con incidentaloma suprarrenal. La adopción de estas directrices requeriría pruebas en un gran segmento de la población hipertensa y, antes de su adopción, debe tenerse en cuenta la advertencia de Grimes y Schulz (2002) : La detección sistemática tiene un lado oscuro que a menudo se pasa por alto. Puede ser incómoda, desagradable y cara […] Después de la agresión de la detección sistemática inicial puede surgir una segunda ola de lesiones: resultados falsos positivos y resultados positivos verdaderos que motivan intervenciones peligrosas. Por tanto, parece prudente restringir las pruebas solamente a determinados grupos tal como se recomienda en las guías ( Funder y cols., 2008 ) por los siguientes motivos: La hipertensión «moderada», de 160 a 180 mm Hg de sistólica o de 100 a 110 mm Hg de diastólica incluiría aproximadamente al 25 % de todos los hipertensos. La hipertensión no debe considerarse «resistente” a menos que el tratamiento incluya un diurético. La prevalencia de resistencia aparente puede incluir al 30 % de todos los hipertensos aunque mucho menos, aproximadamente un 10 %, son verdaderamente resistentes. La hipopotasemia inducida por un diurético podría reflejar simplemente un diurético eficaz que induce aldosteronismo secundario. Si esta hipopotasemia es resistente a la reposición de potasio, es posible que la probabilidad de AP sea mayor. Sólo el 1 % aproximado de los incidentalomas suprarrenales presenta AP ( Young, 2007a ). Potasio urinario Aunque el CAR ha sustituido en buena medida a otras pruebas para la detección de casos, si hay hipopotasemia, es preciso recoger una muestra de orina de 24 h para determinar las concentraciones de sodio y potasio antes de comenzar el tratamiento de reposición de potasio, y tras 3 o 4 días después de haber suspendido los diuréticos. Si el sodio urinario es superior a 100 mmol/24 h (a fin de asegurarse de que está presente sodio suficiente para permitir que se exprese la pérdida de potasio), la presencia de una concentración de potasio superior a 30 mmol/24 h indica una pérdida renal de potasio. Además de un incremento de la acción de los mineralocorticoides en los síndromes de AP, puede ser preciso tener en cuenta otros procesos en los que la hipopotasemia se acompaña de pérdida renal de potasio ( tabla 11-2 ).Una vez diagnosticado el origen renal de la hipopotasemia, puede ser preferible corregirla con suplementos de potasio, 40 a 80 mmol al día, después de suspender los diuréticos y antes de realizar otras pruebas. Para reponer el potasio corporal total después del uso prolongado de diuréticos se necesita un mínimo de 3 semanas, y en ocasiones se pueden tardar meses. Después de un intervalo adecuado se suspenderá el potasio suplementario durante al menos 3 días y se volverá a comprobar la concentración plasmática de potasio. Si ésta es normal, se determinarán las concentraciones plasmáticas de renina y aldosterona. Recordemos que si la aldosterona plasmática no está claramente elevada en presencia de hipopotasemia, debe repetirse la determinación después de la reposición de potasio.

I. Flujo elevado de potasio en el conducto colector cortical (CCC)

A. Aumento de la excreción de sodio, por ejemplo, diuréticos

B. Aumento de osmoles orgánicos

1. Glucosa

2. Urea

3. Manitol

II. Elevada concentración de potasio en el CCC

A. Con volumen intravascular expandido (renina plasmática baja)

1. Exceso primario de mineralocorticoides ( tabla 11-1 )

2. Síndrome de Liddle

3. Amfotericina B

B. Con volumen extravascular reducido (renina plasmática alta)

1. Síndrome de Bartter

2. Síndrome de Giletman

3. Pérdida de magnesio

4. Aumento de la excreción de bicarbonato

5. Aldosteronismo secundario, por ejemplo, síndrome nefrótico

Cociente entre aldosterona y renina plasmática El CAR procede de dividir la aldosterona plasmática (normal = 5 a 20 ng/dl) entre la ARP (normal =1 a 3 ([ng/ml]/h). Si la aldosterona plasmática se mide en picomoles por litro y la ARP en nanogramos por litro, los valores serán 27,7 veces más altos, es decir, un cociente de 20 equivale a un cociente de 555 en unidades del SI. Si se obtiene la concentración real de renina plasmática (CRP), también denominado análisis «directo” o «activo” de renina, es probable que los resultados del CAR cada vez se comuniquen más como aldosterona plasmática en pmol/l dividida entre CRP en mU/l (AP/CRP). Los valores de CRP son alrededor de siete veces los valores de ARP. A tenor de la experiencia limitada con el ensayo directo de la renina, Mattsson y cols. (2006) aconsejan no sustituir la ARP en las pruebas. El CAR debe obtenerse teniendo en cuenta diversos factores que pueden interferir en su validez, tal y como se describe en la Clinical Practice Guideline ( Funder y cols., 2008 ) ( tabla 11-3 ). La primera prueba de que el CAR identificaba a muchos más pacientes con AP que el pequeño porcentaje que se diagnosticaba previamente lo señalaron Gordon y cols. (1993) , del Greenslopes Hospital de Brisbane, Australia. Los resultados del grupo de Brisbane, que mostraron una gran prevalencia de CAR elevado, han sido reproducidos por diversos investigadores de varios países de todo el mundo, en su mayoría en pacientes remitidos a centros del estudio ( tabla 11-4 ). Como se señala en la tabla 11-4 , hay considerables diferencias en la definición de CAR elevado; la mayor parte de los valores situados en el límite del CAR representan los valores altos obtenidos en pacientes con hipertensión esencial. La prevalencia publicada de CAR elevado en los pacientes hipertensos oscila desde el 6 % hasta cifras tan elevadas como el 39 % en los pacientes remitidos por hipertensión resistente ( Calhoun, 2007 ).

A pesar de la amplia utilización del CAR para tomar importantes decisiones diagnósticas y terapéuticas, se han realizado muy pocos estudios sobre las características de esta prueba, como sensibilidad, especificidad y razones de verosimilitudes para diferentes valores de corte. En la conclusión de una revisión sistemática de toda la bibliografía médica sobre CAR publicada desde enero de 1966 hasta octubre de 2001, Montori y Young (2002) afirmaban: «No se han publicado cálculos válidos de las características de la prueba del cociente entre aldosterona y renina cuando se utiliza como prueba de detección sistemática en pacientes con supuesta hipertensión esencial».

A. Preparación

1. Corregir la hipopotasemia si está presente

2. Alentar al paciente a que liberalice la ingestión de sodio

3.

Suspender durante al menos 4 semanas los fármacos que elevan la renina pero pueden reducir la aldosterona y dar lugar a falsos negativos

a. Espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno

b. Diuréticos reductores de potasio

c. Productos derivados de la raíz del regaliz

4. Retirar otros medicamentos que puedan afectar al CAR al menos durante 2 semanas

5.

a.

β-bloqueantes adrenérgicos, agonista central α2 (p. ej., clonidina), antiinflamatorios no esteroideos que reducen la renina más que la aldosterona y dan lugar a falsos positivos

b.

Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de angiotensina, inhibidores directos de la renina, antagonistas del calcio dihidropiridínicos que elevan la renina y reducen la aldosterona dando lugar a falsos positivos

Si es necesario para mantener el control de la hipertensión, utilizar otros medicamentos antihipertensores que ejerzan menos efectos sobre el CAR (p. ej., verapamilo de liberación lenta, doxazosina)

6. Los medicamentos que contienen estrógeno pueden dar lugar a un CAR falso positivo al determinar la CRP (en vez de la ARP)

B. Condiciones para la recogida de sangre

1. Recoger la sangre a media mañana, cuando el paciente lleve levantado al menos 2 h y haya estado sentado durante 5-15 min

2. Recoger la sangre con cuidado, evitando la estasis y la hemólisis

Mantener la muestra a temperatura ambiente (nunca en hielo, ya que ello promoverá la conversión de renina inactiva a activa) 3. antes de la centrifugación y la congelación rápida de componentes plasmáticos en espera del ensayo

C. Factores que deben tenerse en cuenta al interpretar resultados

1.

Edad: en pacientes mayores de 65 años, la renina puede reducirse más que la aldosterona solamente por la edad, lo que provoca un incremento del CAR

2. Hora del día, alimentación reciente, postura y el tiempo en esa postura

3. Medicamentos

4. Método de recogida de sangre, incluidas las dificultades encontradas

5. Niveles de potasio

6.

La nefropatía puede elevar la aldosterona a través de hipopotasemia a la par que se reduce la secreción de renina, lo que causa falsos positivos

ARP, actividad de renina plasmática; CAR, cociente entre aldosterona y renina; CRP, concentración de renina plasmática.

Modificado de Funder JW, Carey RM, Fardella C y cols. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3266-3281.

En un intento de caracterizar mejor el CAR, Montori y cols. (2001) estudiaron a 497 pacientes en circunstancias diversas. Llegaron a dos conclusiones: primero, el cociente variaba considerablemente en los mismos pacientes cuando se cambiaba la postura de decúbito supino a bipedestación, e incluso más después del tratamiento diurético (25 mg de hidroclorotiazida al día) durante 4 semanas; segundo, el cociente «mostraba una dependencia considerable e inversa del valor de la ARP», por lo que se llegó a la conclusión de que «el cociente entre aldosterona y renina no proporciona una medición de aldosterona circulante que sea independiente de la renina, que es lo adecuado para determinar si la concentración plasmática de aldosterona está elevada con respecto a la ARP. La elevación del CAR es sobre todo un indicador de ARP baja» ( Montori y cols., 2001 ). Mayor preocupación por la sensibilidad del CAR han despertado los datos de estudios repetidos en 71 pacientes con APA unilateral demostrada ( Tanabe y cols., 2003 ). El CAR fue normal (inferior a 35) en el 31 % de estos pacientes al menos en una ocasión y sólo el 37 % tuvieron un CAR anormal en todas las ocasiones. El efecto de confusión del tratamiento diurético observado por Montori y cols. (2001) también se aplica a otros antihipertensivos. Los βbloqueantes, al disminuir la ARP más que la aldosterona plasmática, pueden aumentar notablemente el número de CAR falsos positivos y un IECA o un antagonista de los receptores de la angiotensina puede dar lugar a falsos negativos ( Mulatero y cols., 2002 ). Como se observa en la tabla 11-3 , el efecto de éste y otros fármacos debe tenerse en cuenta en la preparación del paciente antes de realizar la prueba del CAR. Otra fuente probable de inexactitud con el CAR son los posibles errores introducidos por la creciente utilización de los equipos comerciales de actividad de renina plasmática y de aldosterona en laboratorios no dedicados a la investigación ( Stowasser y Gordon, 2006a ).

Referencia bibliográfica

N.° de pacientes

Umbral de CAR a

CAR elevado

Supresión anormal por sobrecargas de sal

APA demostrado

Hiramatsu (1981)

348

40

7,4 %

NDb

2,6 %

Gordon y cols. (1993)

199

30

20,0 %

8,5 %

2,5 %

Lim (1999)

125

27

14,0 %

ND

ND

Lim (2000)

495

27

16,6 %

9,2 %

0,4 %

1 020

20

6,4 %

ND

4,2 %

Loh (2000)

350

20+ AP > 15

18,0 %

4,6 %

1,7 %

Rayner (2000)

216

36+ AP > 18

32 %

ND

2,3 %

Fardella (2000)

305

25

9,5 %

4,9 %

0,3 %

Douma (2001)

978

30+ AP c,d

21,2 %

13,8 %

ND

Rossi (2002)

1 046

35

12,8 %

6,3 %

1,5 %

Hood (2002)

835

40

12,3 %

ND

0,7 %

Mulatero (2002)

2 160

50

10,6 %

7%

1,6 %

Calhoun (2002)

88

20

ND

20,4 %

ND

Girerd (2003)

143

ND

39 %

ND

6%

Fogari (2003)

750

25

12 %

6%

2%

Strauch (2003)

403

50

21,6 %

19 %

6,5 %

Stowasser (2003)

˜300

30

18,6 %

17,7 %

5%

Mosso (2003)

609

25

10,2 %

6,1 %

0%

Olivieri (2004)

287

50

32,4 %

ND

ND

Giacchietti (2006)

157

40+AP > 7 tras sol. salina i.v.

38,8 %

100

16,6 %

Nishikawa (2000)

Williams (2006)

347

25 + AP > 8

7,5 %

3,2

ND

Rossi (2006a , b )

1 125

40

11,2 %

ND

4,8 %

Douma (2008)

1 616

65 + AP > 15

20,9 %

11,3

ND

a

CAR expresado como aldosterona plasmática en nanogramos por decilitro, dividido entre ARP en nanogramos por mililitro y por hora.

b

ND, no disponible.

c,d

Aumentado.

Como indican Montori y cols. (2001) , la causa más habitual de un CAR falso positivo es la presencia de un valor bajo de ARP, como se observa a menudo en ancianos, pacientes de raza negra e hipertensos esenciales (Alderman y cols., 2004). Con un valor bajo, no infrecuente, de ARP del orden de 0,3 (ng/ml)/h, la presencia de una concentración plasmática normal de aldosterona, de 12 ng/dl, proporcionaría un CAR de 40 que, según los criterios actuales de la mayoría de los investigadores (v. tabla 11-4 ), sería anormal. Para disminuir esta fuente de falsos positivos, algunos autores exigen un valor absoluto elevado de aldosterona plasmática, igual o superior a 16 ng/dl, para decir que el CAR es anormal ( Young, 2002 ). Sin embargo, el grupo de Brisbane no lo hace así, ya que, en una descripción de 54 pacientes con AP documentado, 20 tenían concentraciones plasmáticas de aldosterona iguales o inferiores a 15 ng/dl ( Stowasser y cols., 2003 ). No obstante, el hecho de «exigir»una aldosterona plasmática elevada, tal y como se ha documentado en series recientes, disminuyó los falsos positivos desde el 30 % hasta el 3 % en una serie ( Seiler y cols., 2004 ). Existe la necesidad de establecer un punto de corte «correcto” del CAR, de modo que se dejen de detectar muy pocos casos de AP, es decir, una sensibilidad alta, y que no se requieran pruebas adicionales en los que no presentan AP, es decir, una especificidad elevada. Se han realizado muchos intentos, como un estudio de Bernini y cols. (2008) que llegó a la conclusión de que un CAR de 69 proporcionaba el mejor equilibrio entre sensibilidad, el 98 %, y especificidad, el 85 %. No obstante, su CAR elevado podría reflejar su población de pacientes con aldosteronismo grave y que recibían una dieta con restricción de sodio. La confusión continuada respecto a la realización e interpretación del CAR ha llevado a los autores de la Clinical Practice Guideline a la siguiente conclusión: Aunque sería claramente deseable proporcionar recomendaciones claras para establecer un punto de corte del CAR y de aldosterona plasmática, la variabilidad de ensayos entre laboratorios y la literatura dividida hasta la fecha hacen que sea más prudente señalar las ventajas y las desventajas relativas, dejando a los clínicos la flexibilidad de juzgar por sí mismos ( Funder y cols., 2008 ). Claramente, esta postura no era adecuada como guía para los facultativos que deben tratar a la mayoría de los pacientes. El mejor consejo consiste en seguir atentamente todos los pasos detallados en la tabla 11-3 , asegurándose de que los pacientes se preparan adecuadamente y de que la muestra de sangre se obtiene en condiciones apropiadas. Entonces deberán analizarse las concentraciones plasmáticas de aldosterona y la ARP sin calcular una proporción. Si la ARP es claramente baja (por debajo de 0,5 [ng/ml]/h) y la aldosterona plasmática es claramente alta (por encima de 15 mg/dl), debe realizarse la misma determinación de actividad de renina y aldosterona en otra ocasión como recomiendan Gordon y Stowasser (2007) . Si vuelven a observarse niveles bajos de ARP y elevados de aldosterona, debe efectuarse una prueba de confirmación. Por supuesto, todo ello supone que el paciente acepte y sea capaz de someterse a una suprarrenalectomía laparoscópica si el resto de las pruebas confirma la presencia de un APA. Pruebas de confirmación Aldosterona elevada y no suprimible Si la ARP está baja y la aldosterona alta (y, obviamente, el CAR está elevado), es preciso documentar la presencia de una concentración de aldosterona inadecuadamente alta y no suprimible. Esto se demostró por primera vez con la prueba de supresión salina de la

aldosterona plasmática ( Kem y cols., 1971 ). Se mide la aldosterona plasmática antes y después de la infusión de 2 l de solución salina normal durante 4 h. Los pacientes con AP presentan concentraciones basales más altas pero, lo que es más importante, no suprimen estas concentraciones hasta cifras inferiores a 5 ng/dl después de la solución salina ( Mulatero y cols., 2006 ). Algunos pacientes con hiperplasia suprarrenal pueden suprimirlas hasta cifras de entre 5 y 10 ng/dl después de la solución salina ( Holland y cols., 1984 ), pero es imposible discriminar entre un APA y una hiperplasia bilateral ( Rossi y cols., 2007 ). Algunos prefieren medir las concentraciones urinarias de aldosterona después de 3 días de sobrecarga oral de sodio, situando la concentración anormal por encima de 12 ( Young, 2002 ) o 14 µg en 24 h ( Bravo, 1994 ). Sin embargo, el grupo de Brisbane ha observado que las pruebas de sobrecarga de sal, tanto intravenosas como orales, a menudo son inexactas, por lo que ellos utilizan una dieta rica en sal más dosis altas del mineralocorticoide Florinef durante una hospitalización de 4 días, la prueba FST ( Stowasser y cols, 2003 ). Supresión con captopril En esta prueba, la toma oral de 1 mg de captopril por kilo de peso en pacientes con hipertensión esencial o hipertensión vasculorrenal suprime la concentración de aldosterona mientras que en pacientes con hiperaldosteronismo primario las concentraciones plasmáticas de aldosterona se mantienen elevadas hasta 3 h después de la administración del IECA ( Thibonnier y cols., 1982 ). La respuesta normal es un nivel de aldosterona plasmática del 30 % o más ( Funder y cols., 2008 ). Exclusión de aldosteronismo tratable con glucocorticoides El ATG debe tenerse en cuenta en pacientes jóvenes, sobre todo si otros miembros de la familia padecen aldosteronismo o ictus hemorrágico. La forma más fácil de confirmarlo es demostrar el gen híbrido en una muestra de sangre (v. a continuación). Exclusión de otras enfermedades Hay diversas causas de aldosteronismo secundario que se distinguen fácilmente por la presencia de edema y concentraciones elevadas de ARP en sangre periférica. Además, existen diversas formas monogénicas de hipertensión, la mayoría en relación con trastornos tubulares renales, algunos asociados a hipertensión e hipopotasemia, que no deben confundirse con AP ( Stowasser y Gordon, 2006b ) ( tabla 11-5 ). Los procesos reseñados bajo los epígrafes de hipertensión e hipopotasemia también tienen valores bajos, suprimidos, de ARP, pero todos cursan con concentraciones bajas de aldosterona, ya sea por la secreción de otros mineralocorticoides (hiperaldosteronismo tratable con glucocorticoides e hiperplasia suprarrenal congénita provocada por una deficiencia de 11-β-hidroxilasa o 17-α-hidroxilasa) o por aumento del cortisol que actúa como mineralocorticoide (exceso aparente de mineralocorticoides, que se analizará en el capítulo 14 ), o por aumento de la reabsorción de sodio en los canales de sodio activados (síndrome de Liddle), o bien por incremento de la actividad de los receptores de mineralocorticoides ( Geller y cols., 2000 ). Aldosteronismo tratable con glucocorticoides (hiperaldosteronismo familiar de tipo I) En 1966, Sutherland y cols. describieron a un padre y un hijo con características clásicas de AP cuyo síndrome completo mejoró completamente con dexametasona, 0,5 mg cuatro veces al día (es decir, tratable con glucocorticoides). Posteriormente se demostró que el síndrome seguía un patrón de herencia autosómico dominante y que se asociaba a mayores niveles de cortisol 18-hidroxilado. Ulick y cols. (1990) propusieron que el síndrome era el resultado de la adquisición de actividad de aldosterona sintasa por las células de la zona fasciculada. Esto explicaría las elevadas concentraciones de esteroides 18-hidroxilados, que pueden ser suprimidos por glucocorticoides exógenos, que a su vez suprimen la ACTH, el estímulo normal para la actividad sintética en la zona fasciculada.

Trastorno

Herencia Consecuencia del gen mutante

Hipertensión e hipopotasemia

Aldosteronismo tratable con glucocorticoides (hiperaldosteronismo familiar de tipo I)

Dominante

Aumento de mineralocorticoides por genes quiméricos de 11-βhidroxilasa y aldosterona sintasa

Exceso aparente de mineralocorticoides

Recesiva Menor inactivación de cortisol por carencia de 11-β-HSD

Mutación del receptor de mineralocorticoides

Dominante Mayor actividad del receptor de mineralocorticoides

Síndrome de Liddle

Dominante Mayor actividad del canal de sodio epitelial

Hipertensión e hiperpotasemia

Seudohipoaldosteronismo de tipo II (síndrome de Gordon) Dominante Mayor reabsorción de cloruro en el túbulo distal

Confirmación genética El acierto de la propuesta Ulick y cols. fue demostrado por Lifton y cols. (1992) , quienes observaron «una conexión completa entre aldosteronismo tratable con glucocorticoides y una duplicación genética surgida de un cruce desigual, que fusionaba la región 5’ reguladora de 11-β-hidroxilasa con las secuencias 3’ codificadoras de aldosterona sintasa” ( fig. 11-3 ). Los dos genes están situados uno al lado del otro en el cromosoma 8 humano y son idénticos en el 94 %, lo que probablemente explique la propensión al entrecruzamiento ( Dluhy y Lifton, 1999 ). Características clínicas y de laboratorio Según se han ido diagnosticando más pacientes con ATG, se han identificado variaciones tanto en el genotipo como en el fenotipo ( Holloway y cols., 2009 ). Los diferentes lugares de entrecruzamiento génico no parecen influir en el fenotipo, y se han observado fenotipos considerablemente diferentes en una sola familia, que no se explican por distintos genotipos ( Fallo y cols., 2004 ). El hiperaldosteronismo suele ser evidente al nacer, heredado como rasgo autosómico dominante, con una incidencia igual en varones y mujeres. La hipertensión a menudo es grave y responde mal al tratamiento antihipertensivo habitual, si bien hay familias en las que algún sujeto afectado es normotenso. Se ha descrito una mayor prevalencia de ictus, sobre todo de hemorragia cerebral por aneurisma intracraneal ( Dluhy & Lifton, 1999 ). Aproximadamente la mitad de los pacientes afectados son normopotasémicos, lo que se explica por diversos factores, como una menor actividad mineralocorticoidea de los esteroides 18-hidroxilados y la incapacidad del potasio de la dieta para estimular la secreción de aldosterona cuando ésta procede de la zona fasciculada ( Litchfield y cols., 1997 ).

Figura 11-3. Regulación de la producción de aldosterona en la zona glomerular y de la producción de cortisol en la zona fasciculada de la suprarrenal normal, y modelo de las anomalías fisiológicas en la corteza suprarrenal en el aldosteronismo tratable con glucocorticoides (ATG). La expresión ectópica de la actividad enzimática de la aldosterona sintasa en la zona fasciculada suprarrenal origina ATG. (Reproducido con autorización de Lifton RP, Dluhy RG, Powers M y cols. Hereditary hypertension caused by chimaeric gene duplications and ectopic expression of aldosterone synthase. Nature Genet 1992;2:66-74.)

Herramientas de imágenes Diagnóstico Inicialmente, el diagnóstico definitivo se basaba en la supresión de la aldosterona con dexametasona, pero en la actualidad las pruebas genéticas son tan accesibles que constituyen el procedimiento de elección. La prueba genética se puede obtener enviando un correo electrónico a [email protected]. Tratamiento Dosis supresoras de glucocorticoide exógeno controlarán habitualmente la hipertensión, aunque no se normalicen todas las alteraciones hormonales ( Stowasser y cols., 2000b ). Se ha utilizado espironolactona, con o sin un diurético tiazídico, sin supresión glucocorticoidea ( Dluhy y Lifton, 1999 ). Aldosteronismo no tratable con glucocorticoides Geller y cols. (2008) han descrito otra forma familiar de aldosteronismo con hipertensión grave que se manifiesta a la edad de 7 años con niveles muy altos de corticoesteroides 18-hidroxilados que no se suprimieron con dexametasona. Se realizó suprarrenalectomía bilateral debido a la observación de hipertensión implacable e hiperplasia masiva. Síndrome de Liddle Liddle y cols. (1963) describieron a miembros de una familia con hipertensión, alcalosis hipopotasémica y secreción mínima de aldosterona, aparentemente como consecuencia de una tendencia desacostumbrada de los riñones a conservar sodio y excretar potasio incluso en ausencia virtual de mineralocorticoides. Estos pacientes presentan una mutación de las subunidades β o γ del canal de sodio del epitelio renal, que produce un aumento de la reabsorción de sodio en la nefrona distal ( Furuhashi y cols., 2005 ). Como se señalará en el capítulo 13 , estas características clínicas también se observan en el exceso aparente de mineralocorticoides causado por mutaciones de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que impiden la conversión de cortisol en cortisona. Activación del receptor de mineralocorticoides Geller y cols. (2000) han identificado una mutación en el receptor de mineralocorticoides que produce hipertensión de comienzo precoz, que se exacerba mucho en el embarazo. La exacerbación es consecuencia de la especificidad alterada del receptor, de modo que las concentraciones elevadas de progesterona y de otros esteroides que carecen de grupos 21-hidroxilo se convierten en potentes agonistas. Síndrome de Gordon En este infrecuente síndrome, el aumento de la retención renal de sodio y cloruro provoca hipertensión y supresión del mecanismo renina-aldosterona, pero con hiperpotasemia ( Gordon, 1986 ). El síndrome, conocido como seudohipoaldosteronismo de tipo II, se hereda con carácter autosómico dominante, con al menos tres locus reconocidos ( Disse-Nicodème y cols., 2000 ). Se ha observado un CAR elevado, con aldosterona estimulada por la hiperpotasemia y renina suprimida por la expansión de volumen ( Stowasser, 2000 ). Durante el embarazo El embarazo normal cursa con una aldosterona plasmática elevada, pero también con una actividad de renina elevada. En 31 casos publicados de AP diagnosticado durante el embarazo, habitualmente con intensa hipopotasemia, las concentraciones de renina estaban disminuidas ( Lindsay y Nieman, 2006 ). Además, la hipertensión previa debida a AP puede mejorar durante el embarazo, quizá por el antagonismo de los efectos de una aldosterona elevada por las altas concentraciones de progesterona ( Murakami y cols., 2000 ). El tratamiento es complicado, debido a la imposibilidad de utilizar la mayor parte de los tratamientos médicos, por lo que la suprarrenalectomía laparoscópica puede convertirse en el tratamiento de elección. Volver al principio TIPOS DE ENFERMEDAD SUPRARRENAL Una vez establecido el diagnóstico de AP, es preciso determinar el tipo de afección suprarrenal, ya que la elección del tratamiento es diferente: quirúrgico en el adenoma, médico en la hiperplasia. Esta necesidad es aún mayor hoy en día que en el pasado, ya que el diagnóstico de pacientes con manifestaciones más leves de un supuesto aldosteronismo es mucho más fácil y se establece con mayor

frecuencia. Adenomas productores de aldosterona Los adenomas solitarios benignos ( fig. 11-4 ) son casi siempre unilaterales y en su mayor parte pequeños, con un peso inferior a 6 g y con un diámetro menor de 3 cm. En diversas series, del 20 % al 85 % son menores de 1 cm ( Rossi y cols., 2001 ). Histológicamente, la mayor parte de los adenomas están compuestos por células cargadas de lípidos y dispuestas en pequeños ácinos o cuerdas, de aspecto y disposición similar al de la zona fasciculada normal, la zona media de la corteza suprarrenal. Además, suele haber hiperplasia focal o difusa, como se observa en la figura 11-4 , tanto en el resto de la glándula que presenta el adenoma como en la glándula contralateral ( Lack y cols., 1990 ). Hiperplasia suprarrenal bilateral (hiperaldosteronismo idiopático) A finales de la década de 1960 comenzaron a aparecer publicaciones de hiperaldosteronismo no secundario a un adenoma, sino a una HSB ( Davis y cols., 1967 ), lo que se denominó hiperaldosteronismo idiopático (HAI) ( Biglieri y cols., 1970 ). Gracias a la detección sistemática del AP, la proporción de pacientes diagnosticados de AP frente a la HSB ha aumentado de forma constante, desde menos de un tercio en la década de 1970 hasta más de dos tercios en la década de 2000 ( Young, 2007b ). Los mejores datos proporcionados por las nuevas técnicas de imagen pueden generar confusión. Por una parte, dado que en la actualidad es posible reconocer la hiperplasia que a menudo acompaña al adenoma, cabe la posibilidad de realizar un diagnóstico erróneo de hiperplasia bilateral; por otra parte, dado que en la hiperplasia a menudo se observa nodularidad, es posible que se diagnostique erróneamente un adenoma ( Young, 2007b ). La presencia de hiperplasia bilateral indica una respuesta secundaria a algún mecanismo estimulador en lugar de crecimiento neoplásico primario, aunque no se ha identificado ninguno. Lim y cols. (2002) señalan que, en hipertensos sensibles, una mayor sensibilidad a la angiotensina II puede inducir gradualmente una hiperplasia suprarrenal que se convierte en autónoma, es decir, un «aldosteronismo terciario». Es preciso recordar que, poco después de la descripción del hiperaldosteronismo asociado a HSB, miembros de la MRC BP Unit de la Western Infirmary de Glasgow publicaron una serie de artículos con datos convincentes de que este proceso era totalmente diferente del adenoma productor de aldosterona del síndrome de Conn ( tabla 11-6 ) ( Ferriss y cols., 1970 ). Estos autores consideraron la HSB simplemente como una forma de «hipertensión esencial con renina baja» ( McAreavey y cols., 1983 ).

Figura 11-4. Adenoma suprarrenal solitario con hiperplasia difusa extirpado en un paciente con aldosteronismo primario. Herramientas de imágenes Adenoma productor

Hiperplasia

Hipertensión esencial

de aldosterona

suprarrenal bilateral con renina baja

Edad

Mediana edad

Edad más avanzada

Edad más avanzada

Hipopotasemia

Frecuente

Menos frecuente

Poco frecuente

Contenido corporal de sodio

Aumentado

Normal

Normal

Aldosterona plasmática en respuesta a la bipedestación

Descenso

Elevación

Elevación

Concentraciones plasmáticas de renina

Muy bajas

Bajas

Bajas

Concentraciones plasmáticas de aldosterona

Muy altas

Normales-altas

Normales

Autónoma

Responde a Ang II

Responde a Ang II

Potencial de supresión de la aldosterona por sobrecargas de volumen

Mínima

Parcial

Completa

Relación aldosterona-angiotensina

Inversa

Directa

Directa

Esteroides híbridos

Presentes

Ausentes

Ausentes

Habitual

Muy rara

Nunca

Características clínicas

Hemodinámica

Hormonas

Secreción de aldosterona

Mejoría con la extirpación quirúrgica

a

Basado en los datos incluidos en Ferriss y cols. (1970) y McAreavey y cols. (1983) .

Ang II, angiotensina II.

Además, existe un aumento progresivo de la hiperplasia nodular suprarrenal con la edad, sin relación con la hipertensión ( Tracy y White, 2002 ). Por tanto, la mayor frecuencia de casos de hiperplasia quizá sea simplemente un reflejo de las variaciones naturales con la edad: aumento de hiperplasia nodular suprarrenal, renina progresivamente más baja pero concentraciones de aldosterona mantenidas ( Guthrie y cols., 1976 ), que originan un CAR alto sin hiperaldosteronismo. Esta situación concuerda con la opinión de los investigadores del MRC

de que estos pacientes tienen «hipertensión esencial con renina baja» ( McAreavey y cols., 1983 ). Hiperplasia unilateral Aún más difíciles de explicar que la presencia de hiperplasia bilateral son los 30 casos publicados de hiperaldosteronismo aparentemente causados por hiperplasia de una sola glándula suprarrenal ( Goh y cols., 2007 ). Otras afecciones Carcinoma Los carcinomas productores de aldosterona son poco frecuentes, y sólo se han publicado 58 casos entre 1955 y 2003 ( Seccia y cols., 2005 ). La mayor parte cursa con hipersecreción concomitante de otras hormonas supra-rrenales, aunque algunos pueden hipersecretar sólo aldosterona ( Touitou y cols., 1992 ). Procesos asociados Se han descrito pacientes con AP causado por un adenoma suprarrenal en asociación con acromegalia ( Dluhy y Williams, 1969 ), hiperparatiroidismo primario, síndrome de neoplasias endocrinas múltiples I ( Gordon y cols., 1995 ), neurofibromatosis ( Biagi y cols., 1999 ), poliposis adenomatosa familiar ( Alexander y cols., 2000 ), estenosis arterial renal ( Mansoor y cols., 2002 ) y nefropatía terminal ( Kazory y Weiner, 2007 ). Tumores extrasuprarrenales Se han detectado tumores ectópicos únicos productores de aldosterona en el riñón ( Abdelhamid y cols., 1996 ) y en el ovario ( Kulkarni y cols., 1990 ). Volver al principio DIAGNÓSTICO DEL TIPO DE ENFERMEDAD SUPRARRENAL Se han utilizado diversos procedimientos para realizar un correcto diagnóstico de la patología suprarrenal, pero actualmente se recomienda la toma de MVS incluso cuando no hay una ambigüedad aparente en la TC debido a los caprichos de la patología suprarrenal ( Funder y cols., 2008 ). Aún se producen errores: la HSB se opera con éxito limitado ( Sukor y cols., 2009 ). Procedimientos complementarios En general, las lesiones únicas que se pueden curar mediante cirugía (adenomas y la poco frecuente hiperplasia suprarrenal primaria) presentan su propia autonomía del control normal de producción de aldosterona por el mecanismo renina-angiotensina al presentar: a) concentraciones elevadas de aldosterona y de su precursor 18-OH-corticosterona ( Auchus y cols., 2007 ), b) escasa o nula respuesta a la estimulación de renina-angiotensina, como ocurre durante la prueba postural en bipedestación y c) producción de esteroides híbridos como 18-OH-cortisol. Ninguno de estos marcadores se recomienda ya actualmente. Tomografía computarizada suprarrenal La Clinical Practice Guideline recomienda una TC suprarrenal como «el estudio inicial en el análisis de subtipos» ( Funder y cols., 2008 ). Otros investigadores también recomiendan TC sistemáticas ( Mattsson y Young, 2006 ; Mulatero y cols., 2008 ; Schirpenbach y Reincke, 2007 ). No obstante, como indicaron Rossi y cols. (2008b) «las imágenes suprarrenales son insuficientes para discriminar entre APA y HAI”, y no incluyeron la TC en su algoritmo para la evaluación diagnóstica del AP. La poca exactitud de las TC (que son preferibles a la RM) se demostró claramente en una serie de la Clínica Mayo que incluyó a 194 pacientes con AP a los que se sometió a TC y MVS, el discriminador más preciso ( Young y cols., 2004 ). La TC identificó correctamente tan sólo al 53 % de pacientes con lesiones unilaterales o bilaterales. Las TC mostraron un APA en el 24 % de pacientes con lesiones bilaterales y que, por lo tanto, se someterían a suprarrenalectomía inapropiada. Las TC mostraron enfermedad bilateral en el 21 % de pacientes con APA y, por lo tanto, se les negaría una suprarrenalectomía indicada. Las TC mostraron APA en la glándula suprarrenal incorrecta en 12 pacientes. Otros investigadores han publicado datos similares sobre la falibilidad de las TC en comparación con la MVS ( Magill y cols., 2001 ; Nwariaku y cols., 2006 ). Sin embargo, los investigadores de la Clínica Mayo ( Mattsson y Young, 2006 ) continúan basándose en la TC para recomendar la cirugía

sin MVS si se detecta la presencia de un macroadenoma unilateral solitario, de más de 1 cm de longitud, con morfología suprarrenal contralateral normal, en pacientes menores de 40 años con diagnóstico clínico de AP (con mucha mayor probabilidad de tener un adenoma que una HSB). Sin embargo, estos autores también reconocen la frecuente necesidad de MVS en la mayoría de los pacientes cuyos datos por TC son menos claros. Toma de muestras venosas suprarrenales El cateterismo para la toma de MVS se reconoce como el procedimiento definitivo para diferenciar la enfermedad unilateral de la bilateral en pacientes con AP confirmado. Uno de los primeros estudios sobre el papel del cateterismo para la toma de MVS corresponde a Rossi y cols. (2001) , que publicaron sus resultados en 104 pacientes con AP y datos inexactos por TC o RM. El cateterismo venoso fue factible en el 97,1 % de los intentos y, en el 80,6 % de los casos, se obtuvieron muestras bilaterales de forma casi simultánea. Con MVS selectiva bilateral, un valor de aldosterona/cortisol en un lado igual o superior a dos veces el del lado contralateral permitía identificar una fuente unilateral de exceso de aldosterona en el 80 % de los pacientes. No obstante, se han publicado por lo menos 10 maneras de realizar e interpretar el cateterismo para la toma de MVS ( Kline y cols., 2008 ). Estos investigadores concluyen que se obtiene la mayor precisión al utilizar los niveles hormonales para confirmar la colocación del catéter antes de obtener muestras para calcular la lateralización. También indican que la especificidad y la sensibilidad verdaderas del cateterismo para MVS no se han validado, ya que sólo los pacientes con lateralización se someten a cirugía. Dicho cateterismo sólo debe realizarse en centros experimentados en el procedimiento. Incluso en manos de estos investigadores experimentados, la MVS no permitió la caracterización correcta del 20 % de los pacientes, aunque en series más recientes se han publicado mejores resultados ( Nwariaku y cols., 2006 ; Young y cols., 2004 ). Todos los que realizan cateterismo para MVS o que deseen interpretar los datos del procedimiento deben leer la Clinical Practice Guideline ( Funder y cols., 2008 ). Gammagrafía de suprarrenales Las gammagrafías de suprarrenales con el isótopo 6-β-[131I]-yodometil-19-norcolesterol (NP-59) se han empleado para identificar la ubicación de la hipersecreción de aldosterona ( Rossi y cols., 2008b ). Dado que los adenomas pequeños con captación relativamente baja del marcador pueden dar lugar a resultados falsos negativos ( Nakahama y cols., 2003 ), en raras ocasiones habrá que utilizar este procedimiento. Plan global Como se observa en la figura 11-5 , debe buscarse el diagnóstico de AP en pacientes en quienes se considere que existe una mayor prevalencia. Sólo del 10 % al 20 % de estos pacientes presentará la combinación de una ARP baja y una concentración elevada de aldosterona. A continuación, estos pacientes deberán someterse a una prueba para confirmar el hiperaldosteronismo autónomo. Se confirmará el diagnóstico en aproximadamente la mitad de ellos y deberán someterse a cateterismo para la toma de MVS. Como se ha indicado antes, la realización de una TC no aporta mucha claridad al diagnóstico, y existe la posibilidad de cometer errores graves al llevarla a cabo, por lo que no forma parte del algoritmo.

Figura 11-5. Diagrama de flujo diagnóstico para evaluar y tratar a pacientes con aldosteronismo primario. AP, aldosteronismo primario; ARP, actividad de la renina plasmática. Herramientas de imágenes Es preciso recordar que los pacientes jóvenes y, en especial, los que presentan antecedentes familiares de aldosteronismo, deben ser evaluados en busca de un aldosteronismo tratable con glucocorticoides, como se ha descrito con anterioridad en este capítulo. La exclusión de una hiperfunción suprarrenal en pacientes con incidentaloma suprarrenal se aborda en la primera parte del capítulo 12 . Volver al principio TRATAMIENTO Una vez determinado el tipo de afección suprarrenal, hay que aplicar tratamiento quirúrgico si el diagnóstico es adenoma y tratamiento médico si el diagnóstico es hiperplasia bilateral. Se ha descrito una mejoría del aldosteronismo mediante la extirpación de una glándula

hiperplásica unilateral ( Goh y cols., 2007 ), por lo que sólo se debe intervenir si la muestra venosa suprarrenal define claramente una fuente unilateral de hipersecreción de aldosterona. Tratamiento quirúrgico Tratamiento preoperatorio Una vez establecido el diagnóstico de adenoma, se puede administrar un ciclo de 3 a 5 semanas de tratamiento con espironolactona para normalizar las diversas alteraciones de la composición electrolítica y de volumen de líquido, lo que facilita el control anestésico, quirúrgico y postoperatorio. Técnica quirúrgica Al mejorar el diagnóstico preoperatorio del adenoma, la suprarrenalectomía laparoscópica se ha convertido en el procedimiento de elección ( Funder y cols., 2008 ). Si en la operación se descubre hiperplasia a pesar del diagnóstico preoperatorio de adenoma, sólo se debe realizar una suprarrenalectomía unilateral. A la vista de los malos resultados globales de la suprarrenalectomía bilateral y de sus complicaciones, una glándula debe quedar intacta. Evolución postoperatoria La hipertensión se alivia sin necesidad de fármacos antihipertensivos en el 35 % al 60 % de los casos y mejora en el resto de los pacientes ( Letavernier y cols., 2008 ; Pang y cols., 2007 ; Zarnegar y cols., 2008 ). La probabilidad de una resolución completa de la hipertensión es mayor en los pacientes que sólo requirieron dos fármacos antihipertensivos o menos antes de la intervención, en las mujeres, en los no obesos y en los que presentan hipertensión de menos de 6 años de evolución ( Zarnegar y cols., 2008 ). Complicaciones postoperatorias Hipoaldosteronismo A pesar de la administración preoperatoria de espironolactona, es posible que el paciente presente un hipoaldosteronismo con incapacidad para conservar sodio y excretar potasio. Esto puede persistir durante algún tiempo después de la normalización de las concentraciones de renina, de forma análoga a la lentitud de recuperación de la producción de cortisol después de la supresión prolongada de ACTH por los glucocorticoides exógenos. El déficit de aldosterona no suele ser grave ni prolongado, y se puede controlar simplemente proporcionando suficiente sal sin necesidad de tratamiento exógeno con glucocorticoides o mineralocorticoides. Hipertensión mantenida La hipertensión puede persistir durante algún tiempo; algunos pacientes necesitan años para recuperar una PA normal. Si la PA no responde, es posible que haya quedado tejido suprarrenal hiperfuncionante. Más probable es la presencia de hipertensión primaria concomitante, como sería de esperar al menos en el 20 % de los casos, o un daño renal significativo a causa de la hipertensión secundaria prolongada ( Reincke y cols., 2009 ). En 99 pacientes afectados de hiperplasia bilateral, la mejoría de la hipertensión después de suprarrenalectomía unilateral o bilateral sólo tuvo lugar en el 19 % ( Funder y cols., 2008 ). Tratamiento médico El tratamiento médico prolongado con espironolactona o eplerenona o, si estos fármacos no se toleran, con amilorida, con o sin un diurético tiazídico, es el tratamiento de elección en los pacientes con hiperplasia, los pacientes con adenoma que no pueden o no quieren operarse, los pacientes que se mantienen hipertensos después de la intervención quirúrgica y los pacientes con datos poco consistentes ( Funder y cols., 2008 ). La espironolactona suele reducir la PA y la mantiene a este nivel ( Ferriss y cols., 1978a ). Los pacientes con AP tratados con espironolactona presentaban una regresión más lenta pero finalmente igual de la hipertrofia ventricular izquierda que los sometidos a suprarrenalectomía unilateral ( Catena y cols., 2007 ). Aunque inicialmente quizá se requieran dosis mayores, puede mantenerse una respuesta satisfactoria con dosis de hasta 25 a 50 mg diarios. La combinación de espironolactona con un diurético tiazídico puede lograr un control aún mejor y permitir dosis más bajas de espironolactona. Con estas dosis más bajas, los diversos efectos secundarios son, en general, menores, y sólo en 3 de 95 casos fueron lo bastante graves como para motivar la retirada del fármaco ( Ferriss y cols., 1978a ). Actualmente se dispone de eplerenona, un antagonista más selectivo del receptor de la aldosterona, que produce un bloqueo algo menor del receptor pero menos efectos secundarios que la espironolactona ( McManus y cols., 2008 ), y que probablemente será el tratamiento

médico de elección. Si se necesita tratamiento antihipertensivo adicional quizá sean preferibles los antagonistas del calcio, ya que a dosis altas poseen cierta actividad antagonista de los receptores de aldosterona ( Dietz y cols., 2008 ). En los pacientes con cáncer suprarrenal resultan útiles diversos inhibidores de la esteroidogénesis, que se describen en el capítulo siguiente, en el apartado «Tratamiento del síndrome de Cushing». Volver al principio CONCLUSIONES El AP sigue siendo una enfermedad fascinante, más frecuente de lo que se pensaba antes, pero menos de lo que algunos autores pretenden ahora. Volver al principio BIBLIOGRAFÍA Abdelhamid S, Blomer R, Hommel G, et al. Urinary tetrahydroaldosterone as a screening method for primary aldosteronism: A comparative study. Am J Hypertens 2003;16:522-530. Citado aquí Abdelhamid S, Müller-Lobeck, Pahl S, et al. Prevalence of adrenal and extra-adrenal Conn syndrome in hypertensive patients. Arch Intern Med 1996;156:1190-1195. Citado aquí Al-Ali NA, El-Sandabesee D, Steel SA, et al. Conn’s syndrome in pregnancy successfully treated with amiloride. J Obstet Gynaecol 2007;27:730-731. Citado aquí Alexander GL, Thompson GB, Schwartz DA. Primary aldosteronism in a patient with familial adenomatous polyposis. Mayo Clin Proc 2000;75:636-637. Citado aquí Arriza JL, Weinberger C, Cerelli G, et al. Cloning of human mineralocorticoid receptor complementary DNA: Structural and functional kinship with the glucocorticoid receptor. Science 1987;237:268-275. Citado aquí Auchus RJ, Chandler DW, Singeetham S, et al. Measurement of 18-hydroxycorticosterone during adrenal vein sampling for primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2648-2651. Citado aquí Baxter JD, Funder JW, Apriletti JW, et al. Towards selectively modulating mineralocorticoid receptor function: Lessons from other systems. Mol Cell Endocrinol 2004;217:151-165. Citado aquí Bernini G, Moretti A, Argenio G, et al. Primary aldosteronism in normokalemic patients with adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol 2002;146:523-529. Bernini G, Moretti A, Orlandini C, et al. Plasma and urine aldosterone to plasma renin activity ratio in the diagnosis of primary aldosteronism. J Hypertens 2008;26:981-988. Citado aquí Biagi P, Alessandri M, Campanella G, et al. A case of neurofibromatosis type 1 with an aldosterone-producing adenoma of the adrenal. J Intern Med 1999;246:509-512. Citado aquí Biglieri EG, Schambelan M, Slaton PE Jr, et al. The intercurrent hypertension of primary aldosteronism. Circ Res 1970;26/27 (Suppl I): I195-I202. Citado aquí Bravo EL. Primary aldosteronism: Issues in diagnosis and management. Endocrinol Metab Clin NA 1994;23:271-283. Citado aquí Bravo EL, Fouad-Tarazi FM, Tarazi RC, et al. Clinical implications of primary aldosteronism with resistant hypertension. Hypertension 1988;11(Suppl 1):207-211. Citado aquí Calhoun DA. Is there an unrecognized epidemic of primary aldosteronism? Pro. Hypertension 2007;50:447-453. Citado aquí Calhoun DA, Nishizaka MK, Zaman MA, et al. Hyperaldosteronism among black and white subjects with resistant hypertension.

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CAPÍTULO 12 Feocromocitoma (con un prólogo sobre las masas suprarrenales descubiertas de manera fortuita) NA LA MASA SUPRARRENAL DESCUBIERTA DE MANERA FORTUITA Para considerar las causas suprarrenales de la hipertensión en este capítulo y en los dos siguientes, empezaremos por un problema clínico cada vez más frecuente, las masas suprarrenales descubiertas de manera casual. Un incidentaloma suprarrenal es una masa suprarrenal, generalmente de 1 cm o más de diámetro, descubierta fortuitamente en una TC o una RM abdominales realizadas debido a una indicación no suprarrenal ( Young, 2007b ). Aunque la mayoría son benignos y no funcionales, nunca debe ignorarse un incidentaloma suprarrenal, ya que entre el 10 % y el 15 % son malignos o funcionalmente activos. Una resección temprana puede salvar la vida del paciente y un diagnóstico equivocado puede ser potencialmente mortal, como una metástasis extrasuprarrenal o una crisis hipertensiva. Prevalencia La prevalencia del incidentaloma suprarrenal, ya sea estimada a partir de estudios de autopsias o a partir de exploraciones con TC, oscila entre el 4 % y el 6 % ( Barzon y cols., 2003 ; Bovio y cols, 2006 ). La prevalencia aumenta notablemente con la edad: desde el 0,2 % en las exploraciones realizadas con TC en pacientes de entre 20 y 29 años hasta el 7 % en pacientes mayores de 70 años ( Young, 2007b ). Diagnóstico diferencial Deben evaluarse la malignidad y la actividad funcional de todos los incidentalomas suprarrenales ( Young, 2007b ). Como se muestra en la tabla 12-1 , el diagnóstico diferencial incluye adenocarcinoma suprarrenal, metástasis suprarrenales, síndrome de Cushing subclínico, feocromocitoma y adenoma productor de aldosterona. Evaluación para descartar malignidad La posibilidad de malignidad es una preocupación primordial. En 2 005 pacientes con incidentaloma suprarrenal se detectó carcinoma corticosuprarrenal en el 4,7 % y cáncer metastásico en el 2,5 % ( Young, 2007b ). Como se muestra en la tabla 12-2 , el tamaño de la masa y su aspecto en la TC o la RM (el fenotipo segúnla imagen) son los dos indicadores clave de malignidad ( Young, 2007b ). Tamaño Los carcinomas corticosuprarrenales son, en general, grandes; el 90 % tienen un diámetro de 4 cm o superior. Uno de cada 4 pacientes con incidentaloma suprarrenal de diámetro superior a 4 cm padece carcinoma corticosuprarrenal ( Young, 2007b ). Cuanto menor sea el tamaño del carcinoma en el momento de la resección, menor será el estadio del tumor y mejor será el pronóstico ( Libe y cols., 2007 ). Fenotipo según la imagen El citosol de los adenomas suele estar repleto de grasa, lo que les concede propiedades características en la RM y la TC ( Young, 2007b ). En la RM ponderada en T2, los adenomas son isointensos con respecto al hígado. En la RM con desplazamiento químico, se pierde la señal en las imágenes desfasadas. En la TC sin contraste, los adenomas benignos presentan, de manera característica, un valor de atenuación bajo, medido en unidades Hounsfield (UH). Si el valor de atenuación de la TC sin contraste es inferior a 10 UH, se puede asegurar al paciente que el tumor es un adenoma benigno con una elevada cantidad de lípidos ( Hamrahian y cols., 2005 ; Young, 2007b ). Sin embargo, hasta un 30 % de los adenomas no contiene una cantidad elevada de grasa y, por tanto, no puede diferenciarse de un tumor maligno o de un feocromocitoma mediante RM o TC sin contraste. En estos casos, es especialmente útil la TC con contraste. Si el lavado del agente de contraste es superior al 50 % 10 min después de la inyección, se podrá tranquilizar al paciente (con una sensibilidad y especificidad virtuales del 100 %) indicándole que el adenoma es benigno. El lavado es más lento en casos de feocromocitoma o tumor suprarrenal ( Szolar y cols., 2005 ).

Trastorno

Prevalenciaa Características clínicas sospechosas (%)

Aumento de peso y síndrome metabólico (intolerancia a la glucosa, dislipidemia, obesidad central),

Síndrome de Cushing

7,9

además de almohadillas adiposas supraclaviculares, plétora facial, facilidad para presentar equimosis, estrías de color púrpura, debilidad muscular proximal, cambios emocionales y cognitivos, infecciones oportunistas, alteración de la función reproductora, acné, hirsutismo, osteoporosis y leucocitosis con linfopenia

Feocromocitoma 5,6

Hipertensión (paroxística o sostenida), además de accesos de sudor, cefalea, palpitaciones y palidez

Aldosteronismo primario

Hipertensión resistente con hipopotasemia o sin ella

1,2

Carcinoma 4,7 corticosuprarrenal

Dolor abdominal (efecto de masa), síndrome de Cushing (efecto del cortisol), virilización (efecto androgénico), ginecomastia (efecto estrogénico) e hipopotasemia (efecto de la aldosterona)

Cáncer metastásico

Antecedentes de cáncer extrasuprarrenal; signos específicos del cáncer

a

2,5

Porcentaje de masas suprarrenales descubiertas de manera fortuita con cáncer o hiperfunción suprarrenal.

Modificado de Young WF Jr. Clinical practice: The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med 2007;356:601-610.

Característica

Adenomasuprarrenal

Carcinoma corticosuprarrenal

Feocromocitoma

Metástasis

Tamaño

Pequeño (< 3 cm)

Grande (> 4 cm)

Grande (> 3 cm)

Variable

Forma

Redondeada, lisa

Irregular

Redondeada, bordes bien delimitados

Irregular

Textura

Homogénea

Heterogénea

Heterogénea, zonas quísticas (necrosis)

Heterogénea

Lateralidad

Unilateral, solitario

Unilateral, solitario

Unilateral, solitario

Suele ser bilateral

> 10

> 10

> 10

Densidad en la TC sin contraste ≤ 10 (UH)

TC con contraste

Vascularidad

Avascular

Vascular

Vascular

Vascular

Lavado después de 10 min

≥ 50 %

< 50 %

< 50 %

< 50 %

RM a

Isointenso

Hiperintenso

Notablemente hiperintenso

Hiperintenso

Velocidad de crecimiento

Estable o lenta (< 1 cm/año)

Rápida (> 2 cm/año)

Lenta (0,5-1,0 cm/año)

Variable

a

Con respecto al hígado, imagen ponderada en T2 . UH, unidades Hounsfield.

Modificado de Young WF JR. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med 2007;356:601-610.

Metástasis Los cánceres primarios que normalmente metastatizan a las glándulas suprarrenales son los carcinomas de pulmón, riñón y tubo digestivo. Las metástasis tienden a dar lugar a masas suprarrenales bilaterales y, en casi todos los casos, se descubre el tumor primario antes que los incidentalomas suprarrenales ( Young, 2007b ). Evaluación de la hiperfunción En la tabla 12-3 se enumeran los procedimientos de detección y las pruebas de confirmación de la hiperfunción suprarrenal, es decir, la producción autónoma de cortisol, catecolaminas o aldosterona por parte de un tumor suprarrenal. En 3 868 pacientes con incidentaloma suprarrenal en 26 series, se encontraron pruebas bioquímicas de síndrome de Cushing subclínico en un 7,9 %, de feocromocitoma en un 5,6 % y de aldosteronismo primario (AP) en un 1,2 % ( Barzon y cols., 2003 ). Debe mencionarse que entre una y tres cuartas partes de los carcinomas corticosuprarrenales son hormonalmente activos. El patrón más frecuente es la cosecreción de cortisol y andrógenos, que es altamente indicativo de carcinoma corticosuprarrenal ( Libe y cols., 2007 ). Síndrome de Cushing subclínico Cuando un incidentaloma suprarrenal se acompaña de signos clínicos sutiles de hipercortisolismo, debe considerarse la posibilidad de síndrome de Cushing subclínico. Los pacientes pueden presentar hipertensión, obesidad central, diabetes, cansancio y facilidad para presentar equimosis; sin embargo, no presentan estrías de color púrpura que no desaparecen con la presión ni otros signos del cuadro completo de síndrome de Cushing ( Barzon y cols., 2003 ; Mitchell y cols., 2007 ; Terzolo y cols., 2007 ; Tsagarakis y cols., 2006 ). Por tanto, no es fácil distinguir este cuadro clínico del síndrome metabólico típico, excepto por el descubrimiento mediante técnicas de imagen de una masa suprarrenal. Las pruebas convencionales de detección del hipercortisolismo (la excreción elevada de cortisol libre en orina de 24 h y la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona durante la noche) son demasiado poco sensibles, ya que proporcionan valores normales o mínimamente elevados hasta en el 25 % de los casos ( Mitchell y cols., 2007 ).

Trastorno suprarrenal

Pruebas de detección

Pruebas de confirmación

Síndrome de Cushing subclínico

Prueba de supresión con 1 mg de dexametasona durante la noche

Corticotropina sérica, cortisol en orina de 24 h; cortisol en saliva a media noche; prueba de inhibición con dexametasona a dosis altas en 2 días

Feocromocitoma

Metanefrinas fraccionadas en plasma o en orina

TC con contraste, RM con gadolinio, considerar gammagrafía con 123 I MIBG

Renina plasmática y aldosterona Pruebas de supresión de aldosterona con sobrecarga salina; obtención de una Aldosteronismo sérica; excreción de potasio en orina muestra de una vena suprarrenal tras demostrarse hiperaldosteronismo no primario de 24 h inhibible; TC

Modificado de Young WF Jr. Clinical practice: The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med 2007;356:601-610.

Para mejorar la sensibilidad de la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona durante la noche, los grupos de endocrinología y de cirugía endocrina de la UT Southwestern recomiendan un valor de corte más bajo que el de referencia (1 mg/dl en lugar de 5 mg/dl) para un valor de cortisol a las 8.00 h anormalmente elevado ( Mitchell y cols., 2007 ). Para evitar los falsos positivos, el valor mínimamente elevado debe confirmarse varias veces y acompañarse de pruebas bioquímicas adicionales que demuestren la producción excesiva de cortisol durante 24 h, como un valor elevado de cortisol urinario sin fraccionar (más de dos veces el valor de referencia), la supresión de ACTH por retroalimentación y la esteroidogénesis proximal (DHEA-S en plasma < 30 mg/dl) ( Mitchell y cols., 2007 ). Feocromocitoma asintomático En las series de la Clínica Mayo, alrededor del 5 % de los incidentalomas suprarrenales resultaron ser feocromocitomas ( Young, 2007b ). La probabilidad de descubrir un feocromocitoma cuando la hipertensión se acompaña de un incidentaloma suprarrenal es, aproximadamente, 25 veces mayor que en la población hipertensa general. Actualmente, alrededor del 50 % de los feocromocitomas se descubren de manera fortuita y la mitad de estos no están acompañados ni de hipertensión ni de otras características clínicas clásicas ( Pacak y cols., 2007b ; Young, 2007b ). El diagnóstico se basa en las pruebas bioquímicas, es decir, en la demostración de la secreción excesiva de catecolaminas por parte de las células cromafines suprarrenales (véase a continuación). Aldosteronismo primario En las series de la Clínica Mayo, el 1 % de los incidentalomas resultaron ser adenomas productores de aldosterona ( Young, 2007b ). La mejor prueba de detección es un análisis de sangre para encontrar un valor elevado de aldosterona sérica y la supresión de la actividad de la renina plasmática (cap. 11). Tratamiento La figura 12-1 es un algoritmo para la evaluación del paciente con un incidentaloma suprarrenal. La evaluación hormonal inicial debe incluir las tres pruebas de detección siguientes: a) prueba de supresión con 1 mg de dexametasona durante la noche para el síndrome de Cushing subclínico, b) determinación de las metanefrinas libres en plasma o de las metanefrinas y las catecolaminas fraccionadas en una muestra de orina de 24 h para detectar feocromocitoma y c) determinación de la aldosterona sérica y de la actividad de la renina plasmática para detectar AP. Incluso los feocromocitomas asintomáticos pueden desencadenar una crisis hipertensiva mortal, por lo que deben resecarse tras un bloqueo adrenérgico preoperatorio. El adenoma productor de aldosterona, si está acompañado de hipertensión o hipopotasemia, es una indicación de suprarrenalectomía laparoscópica.

Figura 12-1. Algoritmo para la evaluación diagnóstica de una masa suprarrenal descubierta de manera fortuita. PAAF, biopsia por punción aspiración con aguja fina. (Modificado de Young WF Jr. Clinical practice: The incidentally discovered adrenal mass. N EnglJ Med 2007b;356:601-610.) Herramientas de imágenes Se está trabajando en el tratamiento del síndrome de Cushing subclínico. En un estudio no controlado de 9 pacientes con este diagnóstico, la suprarrenalectomía unilateral mejoró la hipertensión en seis de ellos y redujo las almohadillas adiposas supraclaviculares y otras características clínicas en los nueve ( Mitchell y cols., 2007 ). Aunque son preliminares, estos resultados son prometedores e indican la necesidad de un estudio multicéntrico mayor. Por ahora, debe considerarse la posibilidad de practicar una suprarrenalectomía en casos de síndrome de Cushing subclínico en pacientes jóvenes (menores de 40 años) con aparición reciente o deterioro de la hipertensión, la diabetes u otras características clínicas del hipercortisolismo. En pacientes de mediana edad y ancianos, la presencia de una masa suprarrenal grande recomienda su resección. La

mayoría de adenomas productores de cortisol tiene un diámetro de 2,5 cm o superior ( Mitchell y cols., 2007 ). Si se opta por la vía quirúrgica, debe administrarse tratamiento con glucocorticoides para evitar una crisis suprarrenal perioperatoria. La suprarrenalectomía está indicada cuando el aspecto radiológico es sospechoso de carcinoma suprarrenal, a menos que existan circunstancias clínicas atenuantes relacionadas con la edad avanzada o con una comorbilidad. Si una masa suprarrenal tiene un diámetro de 6 cm o más, debe ser extirpada. Si el diámetro de la masa suprarrenal es de entre 4 y 6 cm, deben considerarse la edad del paciente y el fenotipo según la imagen. Antes de los 30 años de edad, los incidentalomas suprarrenales son tan poco frecuentes que incluso una masa con un diámetro igual o inferior a 4 cm merece considerar la posibilidad de resección, especialmente si el fenotipo según la imagen es sospechoso ( Young, 2007b ). La biopsia por punción aspiración con aguja fina (PAAF) rara vez es necesaria para descartar malignidad porque las características de la imagen son muy predictivas ( Young, 2007b ). La biopsia por PAAF se utiliza principalmente para descartar enfermedad metastásica o infección (p. ej., tuberculosis de glándulas suprarrenales). El feocromocitoma debe descartarse primero con pruebas bioquímicas, ya que la biopsia por PAAF de un feocromocitoma puede precipitar una crisis hipertensiva. Si la masa tiene un aspecto benigno en la TC o la RM y los estudios hormonales iniciales presentan resultados negativos, los estudios de imagen deben repetirse cada 6 meses durante un máximo de 2 años y los estudios de función suprarrenal deben repetirse anualmente durante un máximo de 4 años ( Young, 2007b ). Sólo después de la realización de estos estudios el paciente puede estar seguro de que es poco probable que sufra problemas más adelante. Volver al principio REVISIÓN DE LA HIPERTENSIÓN SUPRARRENAL Como se ha mencionado anteriormente, todos los pacientes hipertensos con un incidentaloma suprarrenal deben someterse a una evaluación diagnóstica de la hipertensión suprarrenal. Todos los pacientes hipertensos merecen que se tome en consideración la posibilidad de una causa suprarrenal pero, sin una masa suprarrenal conocida, sólo un pequeño porcentaje necesita una evaluación. El problema que presenta el diagnóstico se debe a la poca frecuencia de estas enfermedades suprarrenales y a la inespecificidad de sus signos y síntomas. Muchos pacientes con hipertensión primaria sufren crisis recurrentes que hacen pensar en un feocromocitoma, hipopotasemia que sugiere AP y obesidad central que hace pensar en síndrome de Cushing subclínico. La mayoría de estos pacientes presenta una función suprarrenal normal. Aunque es poco frecuente, el diagnóstico de la hipertensión suprarrenal puede conducir a la cura con cirugía o, al menos, a un tratamiento farmacológico dirigido de eficacia elevada. La extirpación de un tumor suprarrenal hiperfuncionante o el bloqueo de los efectos del exceso hormonal en tejidos determinados pueden ser las únicas maneras de controlar correctamente la hipertensión y proteger al paciente de lesiones agresivas en los órganos susceptibles y de la muerte prematura, lo cual es especialmente el caso del feocromocitoma. Volver al principio FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA Los feocromocitomas son tumores secretores de catecolaminas de las células cromafines suprarrenales. Los paragangliomas son tumores extrasuprarrenales de las células de los ganglios simpáticos o vagos. La probabilidad de que un paraganglioma secrete catecolaminas varía según su localización, como se muestra en la tabla 12-4 . Los paragangliomas secretores de catecolaminas, que a menudo se denominan «feocromocitomas extrasuprarrenales», están situados principalmente en el abdomen o la pelvis. Los paragangliomas vagales no secretores se localizan principalmente en la cabeza y el cuello y con frecuencia afectan a las células del cuerpo carotídeo. En el ámbito clínico, generalmente se utiliza el término feocromocitoma para cualquier tumor que secrete catecolaminas, se trate del propio feocromocitoma suprarrenal o de un paraganglioma extrasuprarrenal funcional ( Pacak y cols., 2007a ; Young, 2007a ). La mayoría de feocromocitomas y paragangliomas secretan tanto adrenalina como noradrenalina (NA), esta última a menudo en mayor medida. Algunos secretan principalmente adrenalina y algún tumor secreta únicamente dopamina. Con un diagnóstico y un tratamiento correctos, la mayoría de feocromocitomas son curables. Si no se diagnostican o si se tratan incorrectamente, pueden ser mortales.

Localización

Porcentaje

Parasimpático (no secretor)

Cabeza y cuello

95

Secretor de catecolaminas

Paraórtico abdominal

75

Vejiga urinaria

10

Tórax

10

Cabeza y cuello

3

Pelvis

2

Modificado de Young WF Jr, Abboud AL. Editorial: Paraganglioma-all in the family. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:790-792.

A menudo no se detectan los feocromocitomas. En una serie de autopsias realizada en la Clínica Mayo, sólo 13 de 54 feocromocitomas observados en la autopsia se habían diagnosticado en vida ( Young, 2007a ). Los 41 feocromocitomas restantes fueron la causa de 30 de los fallecimientos. En cambio, cuando un equipo clínico con experiencia diagnóstica trata el feocromocitoma, los tumores pueden resecarse con éxito con una mortalidad perioperatoria mínima ( Pacak, 2007 ; Young, 2007a ). Prevalencia Los feocromocitomas son poco frecuentes. La prevalencia estimada es inferior al 0,2 % en pacientes con hipertensión no seleccionados, pero es del 5 % en los que presentan incidentaloma suprarrenal ( Barzon y cols., 2003 ; Young, 2007a ). Debido a su poca frecuencia y a que pueden provocar paroxismos mortales, el médico necesita un índice de sospecha elevado y un planteamiento sistemático de la detección, la localización y la intervención quirúrgica de los feocromocitomas ( fig. 12-2 ).

Figura 12-2. Algoritmo para la evaluación diagnóstica en caso de sospecha de feocromocitoma. El término feocromocitoma se refiere a los feocromocitomas suprarrenales o a los paragangliomas extrasuprarrenales. In, indio. (Modificado de Young WF Jr. Adrenal causes of hypertension: Pheochromocytoma and primary aldosteronism. Rev Endocrinol Metab Disord 2007a;8:309-320.) Herramientas de imágenes Características clínicas La tabla 12-5 enumera las características clínicas variadas del feocromocitoma y la tabla 12-6 el largo diagnóstico diferencial. Los pacientes presentan, de forma característica, crisis hiperadrenérgicas espectaculares. Las características clínicas clásicas son las de los aumentos paroxísticos de la secreción de catecolaminas. La estimulación α y β-adrenérgica excesiva del sistema cardiovascular da lugar a los cinco signos y síntomas del paroxismo ( Young WF Jr, Personal communication, 2007c ):

Más frecuentes

Menos frecuentes

Hipotensión ortostática Hipertensión (sostenida o paroxística)

Rubefacción

Sudoración excesiva

Pérdida de peso

Cefalea

Reducción de la motilidad gastrointestinal

Palpitaciones

Aumento de la frecuencia respiratoria

Taquicardia

Náuseas/vómitos

Ansiedad y nerviosismo

Dolor torácico/abdominal

Palidez

Miocardiopatía

Temblor

Mareo

Hiperglucemia en ayunas

Parestesias

Debilidad, cansancio

Estreñimiento (muy infrecuentemente diarrea) Alteraciones de la visión

Modificado de Pacak K. Preoperative management of the pheochromocytoma patient J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4069-4079.

Hipertensión paroxística. Cefalea pulsátil. Sudoración (a menudo difusa). Palpitaciones. Palidez. La rubefacción es menos frecuente que la palidez porque la NA, que es la catecolamina dominante, ejerce un potente efecto vasoconstrictor. Otros signos del estado hiperadrenérgico son la diabetes y la pérdida de peso. Algunos pacientes no presentan síntomas, algunos son normotensos y otros presentan síntomas debido a enfermedades concomitantes. Hipertensión paroxística Los paroxismos representan el cuadro clásico de la enfermedad, pero la hipertensión exclusivamente paroxística con normotensión entre las crisis es infrecuente. La mayoría de los pacientes presenta hipertensión persistente con paroxismos superpuestos. Los paroxismos pueden desencadenarse por: a) compresión mecánica del tumor (debido a ejercicio, postura erecta, encorvamiento, micción, defecación, enema, palpación del abdomen o al útero durante el embarazo, b) inyección de sustancias químicas (anestésicos o agentes de contraste radiológico, c) fármacos que estimulan la síntesis (glucocorticoides) y la secreción (histamina, opiáceos o nicotina) de catecolaminas, d) fármacos psiquiátricos que inhiben los transportadores de la recaptación de aminas biógenas (antidepresivos tricíclicos, bloqueantes selectivos de la recaptación de NA, etc.) y e) β-bloqueantes, que dejan relativamente sin oposición los receptores α-adrenérgicos. Un análisis reciente de 11 casos indica que las crisis de feocromocitoma pueden ser provocadas por glucocorticoides, como la ACTH y la metilprednisolona, y por pruebas de supresión con una dosis elevada de dexametasona, pero no con la dosis baja de 1 mg ( Rosas y cols., 2008 ). El paroxismo no tiene lugar inmediatamente, sino entre 5 y 36 h después de la administración de glucocorticoides, y provoca necrosis tumoral ( Rosas y cols., 2008 ). Los paroxismos también pueden producirse sin una estimulación clara, en ocasiones debido a necrosis tumoral espontánea.

Cardiovasculares

Hipertensión primaria lábil

Taquicardia paroxística

Angina

Edema agudo de pulmón

Eclampsia

Crisis hipertensiva durante o después de una intervención quirúrgica

Hipotensión ortostática

Hipertensión vasculorrenal

Psicológicos

Ansiedad con hiperventilación

Trastorno de angustia

Neurológicos

Neuropatía autónoma

Migraña y cefaleas en racimos (cluster)

Ictus

Tumor cerebral

Crisis diencefálicas

Hiperreflexia autónoma, como en el caso de la cuadriplejía

Disfunción de los barorreceptores

Síndrome de taquicardia postural ortostática

Endocrinos

Intolerancia a los hidratos de carbono

Tirotoxicosis

Insulinoma e hipoglucemia

Carcinoma medular de tiroides

Síndrome menopáusico

Síndrome carcinoide

Mastocitosis

Farmacológicos

Rebote tras la retirada de la clonidina

Ingestión de fármacos simpaticomiméticos (medicamentos para el resfriado que contienen fenilefrina, cocaína, metanfetaminas)

Adderall® (anfetaminas)

Rubefacción inducida por clorpropamida-alcohol

Inhibidor de la monoaminooxidasa y descongestionante

Vancomicina «síndrome del hombre rojo»

Simulado

Ingestión de simpaticomiméticos

Los paroxismos varían entre pacientes en cuanto a frecuencia, duración, intensidad y síntomas asociados. Pueden aparecer varias veces al día o únicamente cada pocos meses. A menudo los paroxismos por feocromocitoma se diagnostican erróneamente como crisis de angustia. Los pacientes pueden describir una sensación de opresión en el abdomen que sube hacia el tórax y la cabeza, ansiedad, temblores, sudoración, palpitaciones y debilidad.

Los paroxismos de feocromocitoma, a veces con una presión arterial (PA) superior a 250/150 mm Hg, pueden ocasionar isquemia miocárdica, miocardiopatía inducida por catecolaminas con insuficiencia cardíaca, y taquiarritmia cardíaca ( Brown y cols., 2005 ; Kobal y cols., 2008 ). Hipotensión La forma de presentación de los feocromocitomas que secretan predominantemente adrenalina pueden ser hipotensión, episodios cíclicos alternos de hipertensión e hipotensión y síndromes coronarios agudos: depresión difusa del segmento ST, dolor torácico, náuseas/vómitos y diaforesis ( Brown y cols., 2005 ; Kobal y cols., 2008 ). Pueden provocar shock cardiogénico debido a miocardiopatía inducida por catecolaminas. La necrosis tumoral espontánea y la administración de α-bloqueantes durante la preparación preoperatoria para la intervención quirúrgica sobre el feocromocitoma pueden provocar hipotensión profunda ( Eisenhofer y cols., 2008 ; Pacak, 2007 ; Young, 2007a ). Con más frecuencia, los pacientes presentan una hipotensión postural moderada asociada a taquicardia y mareo. La hipotensión postural indica hipovolemia, una característica del feocromocitoma que nunca se ha explicado suficientemente (aunque sospechamos que está relacionada con la natriuresis por presión). En un hipertenso joven no tratado puede ser un indicio de la existencia de un feocromocitoma. Formas menos frecuentes de presentación Los feocromocitomas también pueden presentarse en forma de un abdomen agudo (por rotura espontánea del tumor), muerte súbita después de un traumatismo abdominal leve, acidosis láctica o fiebre alta y encefalopatía. Los paragangliomas de la vejiga urinaria pueden producir hematuria indolora y síncope miccional ( Lenders y cols., 2005 ). Revisión de la regla del 10 La enseñanza tradicional decía que el 10 % de los feocromocitomas son extrasuprarrenales (es decir, paragangliomas secretores), el 10 % tiene lugar en niños, el 10 % son bilaterales, el 10 % recidivantes, el 10 % malignos, el 10 % se descubren de manera fortuita y el 10 % son familiares. Actualmente, alrededor del 50 % se descubren de manera fortuita ( Plouin y Gimenez-Roqueplo, 2006 ; Young, 2007a ) y entre el 15 % y el 25 % son debidos a mutaciones de la línea germinal (es decir, mutaciones que se producen en todas las células del organismo) ( Gimenez-Roqueplo y cols., 2006 ; Martin y cols., 2007 ; Pacak y cols., 2007a ; Plouin y Gimenez-Roqueplo, 2006 ; Young, 2007a ). Feocromocitomas y paragangliomasfamiliares Los feocromocitomas y los paragangliomas pueden producirse de forma espontánea o pueden heredarse como rasgos autosómicos dominantes aislados o como parte de uno de los síndromes enumerados más adelante. Los genes conocidos que provocan la enfermedad son los siguientes: VHL, un gen supresor tumoral asociado a la enfermedad de Von Hippel-Lindau de feocromocitomas (que a menudo son bilaterales), angiomas retinianos y cerebelosos, quistes renales y pancreáticos y carcinoma de células renales. RET (reconfiguración durante la transfección), un protooncogén asociado a la neoplasia endocrina múltiple (MEN) de tipo 2A (feocromocitoma, carcinoma medular de tiroides, hiperparatiroidismo,) o de tipo 2B (feocromocitoma, carcinoma medular de tiroides, neuromas mucosos, engrosamiento de los nervios corneales, ganglioneuromatosis intestinal, facies delgada). NF-1, asociado a la neurofibromatosis. SDHD, gen de la subunidad D de la succinato deshidrogenasa (complejo mitocondrial II) que predispone a padecer paraganglioma familiar. SDHB, gen de la subunidad B de la succinato deshidrogenasa que también predispone a padecer paraganglioma familiar. SDHC, gen de la subunidad C de la succinato deshidrogenasa que predispone principalmente a padecer paragangliomas vagales de la cabeza y el cuello. Fenotipos diferentes de la MEN-2y el síndrome de VHL En una serie de 49 pacientes se compararon los fenotipos clínicos y bioquímicos de los tumores secretores de catecolaminas en los síndromes de MEN-2 y VHL ( Pawlu y cols., 2005 ). Los pacientes con MEN-2 son más propensos a sufrir hipertensión paroxística, debido a que los tumores de la MEN-2 secretan principalmente NA, mientras que los tumores del síndrome de VHL secretan predominantemente adrenalina. En comparación con los tumores del síndrome de VHL, los tumores de la MEN-2 presentan una mayor

expresión tanto de la tirosina hidroxilasa, la enzima limitante de la velocidad de la síntesis de catecolaminas, como de la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT), la enzima que transforma NA en adrenalina. Neumann y cols. (2007) , mediante el uso inteligente de la genética molecular humana contemporánea, demostraron recientemente que la primera descripción de un feocromocitoma, en 1886, fue, de hecho, una caso de síndrome de MEN-2. La paciente, una chica alemana de 18 años de nombre Mina Roll, presentaba síntomas clásicos de una crisis de feocromocitoma y en la autopsia se descubrió que tenía tumores suprarrenales bilaterales vasculares que se teñían de marrón oscuro con un fijador de sales de cromo (de ahí el nombre «feo crom» que significa «marrón cromato»). En una cuidadosa investigación casi detectivesca realizada 120 años después, los genetistas buscaron en el European-American Pheochromocytoma Registry y encontraron cuatro miembros de esa familia en vida con una mutación de la línea germinal en el gen RET, estableciendo de esta manera el diagnóstico de la MEN-2. Éstos y otros miembros de la familia presentaban feocromocitomas o carcinoma medular de tiroides. Este último explicaría el bocio mencionado en el informe de la autopsia original de Mina Roll ( Neumann y cols., 2007 ). La detección clínica temprana del síndrome de MEN-2 es especialmente importante porque el carcinoma medular de tiroides, presente en muchos de estos pacientes, supone una importante causa de muerte y, por tanto, debe extirparse inmediatamente. Neurofibromatosis El feocromocitoma sólo se produce en el 1 % de los pacientes con neurofibromatosis de tipo 1. En 2006, la neurofibromatosis era la causa de solamente 25 de los 565 casos totales de feocromocitoma en el European-American Pheochromocytoma Registry ( Bausch y cols., 2006 ). En comparación, el síndrome de Von Hippel-Lindau solo había causado 75 casos, los síndromes de paraganglioma 54 y el feocromocitoma esporádico 380. El 100 % de los 25 pacientes con neurofibromatosis presentaba feocromocitomas suprarrenales y, de éstos, tres (12 %) padecían enfermedad metastásica. Paraganglioma familiar Los síndromes de paraganglioma familiares, descubiertos en el año 2000, se heredan como rasgos autosómicos dominantes ( Martin y cols., 2007 ; Pawlu y cols., 2005 ; Plouin y Gimenez-Roqueplo, 2006 ; Young y Abboud, 2006 ). Es notable el hecho de que la mutación del gen SDHD se caracteriza por impronta materna, es decir, la enfermedad sólo puede heredarse del padre, lo que resalta la importancia de unos antecedentes familiares detallados. La mutación del gen SDHB se caracteriza por un elevado riesgo de cáncer, entre otros paraganglioma metastatizante, carcinoma de células renales y carcinoma papilar de tiroides. La mutación del gen SDHC está asociada principalmente a paragangliomas vagales no secretores (normalmente tumores del cuerpo carotídeo) de la cabeza y el cuello; no obstante, ya se han registrado los dos primeros casos de feocromocitoma con mutación del gen SDHC ( Peczkowska y cols., 2008 ). La oncogenia puede provocar: a) el fracaso de la apoptosis durante el desarrollo o b) el impulso hipóxico ( Kaelin, 2007 ). En condiciones normales, el tejido cromafín extrasuprarrenal participa de forma importante en la producción de catecolaminas del feto en desarrollo, pero el tejido se degenera poco después del nacimiento. La persistencia anormal de tejido fetal puede dar lugar a paraganglioma. La forma más frecuente de paraganglioma de cabeza y cuello afecta a las células del cuerpo carotídeo sensibles a la hipoxia. En condiciones hipóxicas, un factor inducible por hipoxia (HIF) generalmente se trasloca del citosol al núcleo, lo que provoca una activación compensatoria de los genes que participan en la angiogénesis, la eritropoyesis, el recambio de la matriz extracelular y muchos otros procesos defensores frente a la hipoxia tisular. En pacientes con paraganglioma familiar, el HIF permanece activado, no por la hipoxia tisular, sino por la acumulación anormal de succinato. Un impulso hipóxico como este también tiene lugar en la patogenia molecular de la oncogenia del síndrome de VHL, ya que el producto del gen VHL suele participar en la limitación tónica del HIF ( Kaelin, 2007 ). Otras enfermedades asociadas Los tumores secretores de catecolaminas también se han asociado a las enfermedades no familiares siguientes: Tríada de Carney de paraganglioma secretor, tumores de la estroma gastrointestinal y condroma pulmonar. La tríada de Carney no parece ser hereditaria y se desconoce el fundamento molecular de la asociación. En un estudio reciente de 39 pacientes con tríada de Carney, se observó que los tumores gastrointestinales y pulmonares no fueron consecuencia de mutaciones inactivadoras de los genes SDH ( Matyakhina y cols., 2007 ). Colelitiasis, observada hasta en el 30 % de los pacientes con feocromocitoma ( Gifford y cols., 1994 ). Diabetes, con glucemias en ayunas superiores a 125 mg/dl en 14 de 60 pacientes ( Stenström y cols., 1984 ). Hipercalcemia en ausencia de hiperparatiroidismo ( Kimura y cols., 1990 ). Policitemia por aumento de la producción de eritropoyetina ( Jacobs y Wood, 1994 ). Con más frecuencia, la elevación del hematócrito está relacionada con una disminución del volumen plasmático.

Hipertensión vasculorrenal, probablemente por compresión de una arteria renal por el feocromocitoma ( Gill y cols., 2000 ). Hiperfunción corticosuprarrenal, por secreción de ACTH por el feocromocitoma, por un adenoma coexistente secretor de cortisol en la otra glándula suprarrenal o por hiperplasia suprarrenal bilateral ( Pacak, 2007 ). Rabdomiólisis, en conjunción con insuficiencia renal ( Anaforoglu y cols., 2008 ). Megacolon, descrito en 17 casos ( Sweeney y cols., 2000 ). Trastornos que simulan un feocromocitoma En la mayoría de los pacientes con hipertensión y una o más de las manifestaciones del feocromocitoma no se diagnostica este tumor. En la tabla 12-6 se enumeran los numerosos trastornos que pueden simular un feocromocitoma. Los más frecuentes son el trastorno de angustia y la hipertensión primaria lábil. Otras enfermedades que pueden simular un feocromocitoma son la hipertensión de rebote tras la retirada de la clonidina (especialmente con una administración a demanda), la apnea obstructiva del sueño (cap. 3) y el fallo barorreflejo (cap. 2). Este último lo sugieren unos antecedentes remotos de intervención quirúrgica en la cabeza y el cuello con radioterapia con campo de radiación de tipo manto, endarterectomía carotídea reciente o extirpación de tumores bilaterales del cuerpo carotídeo, es decir, paragangliomas vagales. El seudofeocromocitoma es un diagnóstico de exclusión para pacientes con hipertensión extremadamente lábil y síntomas que no pueden diferenciarse de los de un feocromocitoma real, pero que presentan resultados negativos de las pruebas bioquímicas (característicamente en múltiples ocasiones) ( Hunt y Lin, 2008 ; Mann, 2008 ; Sharabi y cols., 2007 ). Es posible que el desencadenante emocional no sea evidente y aun así los paroxismos pueden llegar a ser incapacitantes. Se ha relacionado una secreción excesiva de adrenalina de la médula suprarrenal, pero se necesitan estudios mayores ( Hunt y Lin, 2008 ; Sharabi y cols., 2007 ). Muerte por feocromocitoma La mayor parte de las muertes tienen que ver con el hecho de no considerar la posibilidad de feocromocitoma en pacientes sometidos a un estrés intenso, como una cirugía no suprarrenal o un parto obstétrico. En muchos casos, la muerte es imprevista y repentina; es probable que ello esté relacionado con efectos en el músculo cardíaco y en el sistema de conducción inducidos por catecolaminas. Se han producido al menos siete muertes después de una necrosis hemorrágica aguda del feocromocitoma, en la mayoría de los casos tras la administración de β-bloqueantes. Debe considerarse la posibilidad de feocromocitoma antes de la administración de un β-bloqueante para controlar los síntomas tirotóxicos ( Ober, 1991 ), ya que esta acción puede provocar una crisis de feocromocitoma. Evaluación ¿Cuándo y cómo realizar las pruebasde detección? La mayoría de pacientes hipertensos no necesita someterse a pruebas de detección de feocromocitoma. Las recomendaciones para las pruebas de detección se enumeran en la tabla 12-7 . Muchas se basan en los antecedentes del paciente. Las pruebas de detección son recomendables en todos los pacientes con incidentalomas suprarrenales, incluso si los valores de PA son normales. El uso de un método sistemático, como el descrito en la figura 12-2 , facilita la evitación de errores de diagnóstico y de pruebas clínicas innecesarias y caras ( Yu y cols., 2009 ). El diagnóstico consta de dos pasos: a) la determinación bioquímica de la hipersecreción autónoma de catecolaminas y b) la localización del tumor. Diagnóstico bioquímico En las dos últimas décadas, los descubrimientos científicos en la comprensión del metabolismo de las catecolaminas y los avances técnicos en la determinación de los metabolitos de las catecolaminas han mejorado significativamente la detección bioquímica del feocromocitoma ( Eisenhofer y cols., 2008 ; Young, 2007a ). Fundamento científico En la figura 12-3 se representa un esquema claro de la secreción, la recaptación y el metabolismo de las catecolaminas, extraído del trabajo de Eisenhofer y cols. en los National Institutes of Health (NIH) ( Eisenhofer y cols., 2004 ; 2008 ; Goldstein y cols., 2006 ).

Accesos hiperadrenérgicos

Hipertensión resistente

Antecedentes familiares de feocromocitoma

Síndrome familiar (p. ej., MEN-2, VHL)

Respuesta hipertensiva a la anestesia

Aparición de hipertensión antes de los 20 años

Hipertensión con miocardiopatía dilatada

Incidentaloma suprarrenal

Figura 12-3. Secreción, recaptación y metabolismo de las catecolaminas. AD, aldehído deshidrogenasa; COMT, catecol-Ometiltransferasa; DHPG, 3,4-dihidroxifenilglicol; MAO, monoaminooxidasa; MHPG, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol; MN, metanefrina; NMN, normetanefrina; NA, noradrenalina; SNS, sistema nervioso simpático; VMA, ácido vanililmandélico. (Modificado de Goldstein DS, Eisenhofer G, Kopin IJ. Clinical catecholamine neurochemistry: A legacy of Julius Axelrod. Cell Mol Neurobiol 2006;26:695-702.) Herramientas de imágenes Los feocromocitomas contienen grandes cantidades de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT), que transforma la NA y la adrenalina en derivados O-metilados, la normetanefrina (NMN) y la metanefrina (MN), denominadas conjuntamente metanefrinas. Las metanefrinas circulan libres en el plasma y se sulfatan a medida que pasan por la circulación gastrointestinal. Los sulfatos conjugados se filtran en los riñones y se excretan por la orina. La determinación de metanefrinas, ya sea en una muestra de plasma o en una muestra de orina de 24 h, es mucho mejor que la determinación de las catecolaminas originales y ha revolucionado el diagnóstico del

feocromocitoma. Una concentración elevada de metanefrinas en plasma o en orina es un indicador diagnóstico muy sensible de feocromocitoma por distintos motivos. Normalmente, la concentración plasmática de NMN y MN es muy baja. Estas sustancias se producen principalmente en las células cromafines suprarrenales y no en los nervios simpáticos (como pasa con las catecolaminas originales) ni en el hígado (como pasa con el VMA). En las terminales nerviosas simpáticas periféricas no hay COMT. Como consecuencia, la mayor parte de NMN y MN se sintetiza en el interior de las células cromafines suprarrenales antes de su secreción a la circulación. En pacientes con feocromocitoma, las metanefrinas se sintetizan siempre dentro del tumor y se secretan constantemente al plasma mediante un proceso autónomo independiente de la liberación vesicular de catecolaminas, que es episódica ( Goldstein y cols., 2006 ). Mientras que los picos en la concentración plasmática de NA y adrenalina pueden no ser detectados entre las crisis de feocromocitoma, las concentraciones plasmáticas de metanefrinas están continuamente elevadas y, por tanto, proporcionan una mayor sensibilidad diagnóstica. Un aumento de la NA plasmática del doble del valor original está asociado a un aumento de seis veces el valor original de la NMN plasmática ( Eisenhofer y cols., 2008 ). Las metanefrinas pueden medirse en el plasma (como metanefrinas libres) o bien en una muestra de orina de 24 h como conjugados de sulfato. ¿Cuál es la mejor prueba: metanefrinasen plasma o en orina? Los dos tipos de determinación de metanefrinas (en plasma y en orina) tienen ventajas y desventajas, y los expertos no se ponen de acuerdo en decidir cuál es mejor ( Eisenhofer y cols., 2008 ; Pacak, 2007 ; Young, 2007a ). La determinación de metanefrinas en plasma es más cómoda para el paciente y tiene un elevado grado de sensibilidad. Un valor normal de metanefrinas en plasma descarta virtualmente el diagnóstico de un tumor secretor de catecolaminas (excepto en el caso infrecuente de paraganglioma secretor de dopamina). No obstante, la especificidad de esta técnica no es ideal, como muestra una tasa global de falsos positivos del 15 % en algunas series ( Young, 2007a ). La tasa de falsos positivos aumenta hasta aproximadamente el 25 % en pacientes mayores de 60 años, debido a que la concentración plasmática de catecolaminas y metanefrinas aumenta normalmente con la edad ( Singh, 2004 ). Las determinaciones urinarias requieren la obtención incómoda de una muestra de 24 h, pero tienen una tasa inferior de falsos positivos, que se sitúa entre el 2 % y el 3 % ( Young, 2007a ). Los participantes del First International Symposium on Pheochromocytoma debatieron sobre este tema y su conclusión fue que tanto la detección de metanefrinas en plasma como su detección en orina, o incluso ambas a la vez, pueden recomendarse como prueba de detección inicial ( Pacak y cols., 2007a ). El grupo de expertos estuvo de acuerdo en otros puntos, dos de los cuales merecen una mención especial. En primer lugar, cualquiera de las dos pruebas es mucho mejor que la determinación exclusiva de las catecolaminas originales. En segundo lugar, el diagnóstico bioquímico debe ser convincente antes de realizar pruebas de diagnóstico por imagen para localizar el tumor; por tanto, se necesitan pruebas bioquímicas adicionales cuando los resultados iniciales son equívocos. En la actualidad, la mayoría de médicos solicitan la determinación de metanefrinas en plasma debido a la facilidad de obtención de las muestras ( Singh, 2004 ). Si la concentración plasmática de metanefrinas es normal, no se suele necesitar mayor evaluación. Un aumento de cuatro veces el valor normal o superior de NMN libre en plasma es aproximadamente 100 % diagnóstico de un tumor secretor de catecolaminas; en este caso están indicadas pruebas de diagnóstico por imagen sin necesidad de pruebas bioquímicas adicionales ( Pacak, 2007 ; Pacak y cols., 2007a ). Sin embargo, en la práctica clínica a menudo se producen resultados de interpretación confusa (p. ej., un aumento de dos veces el valor de referencia) y que necesitan pruebas bioquímicas adicionales ( Pacak y cols., 2007a ). Entonces nos volvemos a plantear: ¿cuál es la mejor prueba? Un estudio retrospectivo en la Clínica Mayo de 140 pacientes que fueron evaluados para detectar feocromocitoma sugiere que el seguimiento con la determinación de metanefrinas fraccionadas en orina o de cromogranina A (otra proteína liberada por las células cromafines) en plasma proporciona una mayor exactitud diagnóstica que la determinación de metanefrinas en plasma ( AlgecirasSchimnich y cols., 2008 ). Cualquiera que sea el método analítico utilizado, prestar una atención cuidadosa a la técnica utilizada puede reducir los resultados falsos positivos, como se expone a continuación. Técnica Para minimizar las reacciones de estrés agudo, el laboratorio de los NIH recomienda que las muestras de sangre se obtengan sólo después de que el paciente haya permanecido en decúbito supino durante al menos 20 min después de la introducción de una cánula venosa permanente ( Pacak, 2007 ). En el laboratorio de la Clínica Mayo se extrae la muestra de pacientes ambulatorios en sedestación mediante punción venosa convencional y se obtienen resultados parecidos ( Kudva y cols., 2003 ). Los análisis de ácido vanililmandélico (VMA) en orina ya no se realizan de forma habitual por su poca sensibilidad ( Eisenhofer y cols., 2004 ). Alrededor del 20 % del VMA proviene del metabolismo hepático de catecolaminas y metanefrinas circulantes y el 80 % restante procede de metabolitos de la NA de las neuronas simpáticas ( fig. 12-2 ). Así pues, se requieren grandes incrementos en la secreción suprarrenal de catecolaminas por parte de un feocromocitoma para poder detectar un aumento de la excreción urinaria de VMA.

En vez de la determinación de las metanefrinas totales en orina mediante espectrofotometría, cada vez se utiliza más la cromatografía de líquidos-espectrometría de masas en tándem, que proporciona una mayor detección de las metanefrinas totales y fraccionadas y evita falsos positivos por la interferencia de sotalol, labetalol, paracetamol y otros fármacos con una estructura similar a la de las metanefrinas ( Perry y cols., 2007 ). La figura 12-4 muestra que con la espectrometría de masas en tándem se obtiene una resolución excelente de los valores totales de metanefrinas en orina elevados en los pacientes con feocromocitoma respecto a los valores normales de los pacientes sin feocromocitoma y de los voluntarios sanos ( Perry y cols., 2007 ). Sin embargo, el médico que solicita las pruebas necesita conocer la pericia de su laboratorio en concreto, ya que los valores de referencia pueden variar ( Singh y cols., 2005 ). Ya no es necesaria la interrupción del tratamiento con antihipertensivos, excepto en el caso de los α-bloqueantes. En la tabla 12-8 se presentan las distintas pruebas y los valores de corte clínicos utilizados en el laboratorio de la Clínica Mayo. La tabla 12-9 enumera las causas frecuentes que pueden provocar un aumento de los valores de metanefrinas, lo que podría dar lugar a un diagnóstico falso positivo de feocromocitoma. Las más comunes son los fármacos antidepresivos, los α-bloqueantes y los simpaticomiméticos. El estrés perioperatorio, el infarto agudo de miocardio y el empeoramiento de una insuficiencia cardíaca pueden dar lugar a aumentos transitorios de las concentraciones de catecolaminas, por lo que debe retrasarse 1 o 2 semanas la realización de pruebas bioquímicas para detectar feocromocitoma hasta que el estrés haya desaparecido ( fig. 12-2 ). Pacientes con nefropatía terminal Muchos informes de casos clínicos han descrito feocromocitoma en pacientes con insuficiencia renal ( Saeki y cols., 2003 ), entre los que se incluyen varios casos de feocromocitoma y estenosis de la arteria renal, esta última provocada seguramente por la compresión externa ejercida por el tumor (no por aterosclerosis ni por displasia fibromuscular) ( Kuzmanovska y cols., 2001 ). En pacientes con insuficiencia renal, el diagnóstico del feocromocitoma presenta una dificultad especial. La determinación de las metanefrinas en orina no es válida, incluso en pacientes que no presentan anuria, debido a la alteración de la excreción renal. La única opción es la determinación de metanefrinas en plasma, pero la tasa de falsos positivos es elevada, de un 25 % ( Eisenhofer y cols., 2005 ), debido a que la misma insuficiencia renal, ya sea una nefropatía terminal o crónica moderada, se caracteriza por el exceso de actividad simpática y la alteración de la excreción de catecolaminas (cap. 3). Por lo tanto, se recomienda utilizar valores de corte más altos que los habituales en los resultados bioquímicos indicadores de feocromocitoma en casos de nefropatía crónica o nefropatía terminal (NMN plasmática > 410 pg/ml, MN plasmática > 142 pg/ml) ( Eisenhofer y cols., 2005 ).

Figura 12-4. Comparación de la excreción de metanefrinas totales en orina de 24 h (mediante espectrometría de masas en tándem) en pacientes con feocromocitoma o paraganglioma demostrado con la histología (círculos, n = 102), pacientes con sospecha de feocromocitoma pero que presentan una evaluación diagnóstica negativa (triángulos, n = 404) y voluntarios sanos normotensos (diamantes, n = 221). La línea discontinua es el valor de corte diagnóstico. (Modificado de Perry CG, Sawka AM, Singh R y cols. The diagnostic efficacy of urinary fractionated metanephrines measured by tandem mass spectrometry in detection of pheochro mocytoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;66:703-708.) Herramientas de imágenes Paraganglioma secretor de dopamina En ocasiones, un tumor secreta exclusivamente dopamina, debido a que las células tumorales no contienen la enzima dopamina-βhidroxilasa que transforma la dopamina en adrenalina y NA ( Gangopadhyay y cols., 2008 ). Estos tumores son muy poco frecuentes y se trata de paragangliomas extrasuprarrenales, más que de feocromocitomas suprarrenales. Es fácil equivocarse en el diagnóstico debido a los valores normales de PA y de metanefrinas plasmáticas y urinarias. En lugar de accesos hiperadrenérgicos, los síntomas presentados son los siguientes: náuseas, vómitos o psicosis (debido a la producción excesiva de dopamina) o un síndrome inflamatorio con fiebre, pérdida de peso y una tasa de sedimentación elevada. La mayor parte de estos tumores se descubren de manera fortuita en una TC o una RM abdominales realizadas para determinar la causa del dolor abdominal. A menudo, cuando se detectan estos paragangliomas, ya son grandes y metastásicos, lo que conlleva un mal pronóstico. El diagnóstico se realiza a través de un nivel elevado de dopamina en orina de 24 h, elevación que normalmente es drástica (varias veces el límite superior del valor normal de 3 300 nmol/24 h).

Prueba

Valor de corte a

Análisis de sangre

Normetanefrina libre en plasma

0,9 nmol/l

Metanefrina libre en plasma

0,5 nmol/l

Noradrenalina en plasma

750 pg/ml

Adrenalina en plasma

110 pg/ml

Dopamina en plasma

30 pg/ml

Análisis de orina

Metanefrinas totales

a

1300 μg/24 h

Normetanefrina

900 μg/24 h

Metanefrina

400 μg/24 h

Noradrenalina

170 μg/24 h

Adrenalina

300 μg/24 h

Dopamina

50 μg/24 h

Valores en decúbito supino utilizados en el laboratorio de la Clínica Mayo.

Modificado de Singh RJ. Advances in metanephrine testing for the diagnosis of pheochromocytoma. Clin Lab Med 2004;24:8-103.

Fármacos que aumentan las catecolaminas

Antidepresivos

Levodopa

Retirada de clonidina (administración a demanda)

Antipsicóticos α-bloqueantes

Enfermedades que aumentan las catecolaminas

Estrés físico intenso (debido a intervención quirúrgica, ictus, infarto de miocardio, etc.)

Apnea obstructiva del sueño

Modificado de Young WF Jr, Pheochromocytoma. En: ASH ClinicalHypertension Review Course Syllabus. American Society of Hypertension, 2007. p. 481-494,.

Pruebas farmacológicas La mejora de las determinaciones de metanefrinas y el aumento de su disponibilidad han provocado que las peligrosas pruebas de estimulación (p. ej., la inyección de glucagón) hayan quedado obsoletas. La prueba de supresión con clonidina, aunque es segura, pocas veces es necesaria para distinguir los falsos positivos de los positivos reales en los valores aumentados de las metanefrinas y puede producir resultados equívocos ( Sartori y cols., 2008 ). Las concentraciones plasmáticas de catecolaminas y metanefrinas se determinan antes y 3 h después de una sola dosis oral de 0,3 mg de clonidina ( Bravo y Tagle, 2003 ; Eisenhofer y cols., 2008 ). El principio aplicado consiste en que la disminución en la concentración plasmática de catecolaminas y metanefrinas provocada por la clonidina, un simpaticolítico central, debería ser mayor cuando la elevación de esta concentración se debe a la actividad neural simpática excesiva que cuando se debe a un tumor de secreción autónoma. No obstante, se pueden producir falsos negativos en pacientes con feocromocitoma y elevaciones moderadas de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas y metanefrinas debido a que una gran parte de la NA y la NMN plasmáticas procede de nervios simpáticos que siguen funcionando normalmente y que todavía responden a la clonidina ( Sartori y cols., 2008 ). La prueba no puede distinguir los falsos positivos de los positivos reales en los valores aumentados de MN y no es necesaria para confirmar el diagnóstico de feocromocitoma cuando existe un aumento inequívoco de las metanefrinas en plasma o en orina ( Eisenhofer y cols., 2008 ). Localización del tumor TC y RM abdominales Tras la confirmación del diagnóstico bioquímico de la hipersecreción autónoma de catecolaminas, el siguiente paso es la localización del tumor como preparación para la operación curativa ( fig. 12-2 ). Los estudios de imagen iniciales consisten en RM o TC abdominales o pélvicas, ya que el 90 % de los tumores secretores de catecolaminas son feocromocitomas suprarrenales y el 98 % están situados en el abdomen o la pelvis ( Young, 2007a ). Sin embargo, el diagnóstico del feocromocitoma no siempre es sencillo. La figura 12-5 muestra cuatro situaciones clínicas diferentes para ilustrar la importancia de considerar el fenotipo según la imagen, los síntomas del paciente y el grado de anomalía de las pruebas bioquímicas ( Young, 2007c ). El paciente 1 y el paciente 3 no tenían síntomas y ambos presentaron incidentalomas suprarrenales. En el paciente 1, el fenotipo según la imagen levantaba sospechas de feocromocitoma y la elevación en cinco veces el valor normal de NMN plasmática, en ausencia de estrés reciente o fármacos con posibilidad de introducir confusión, confirmó el diagnóstico. En el paciente 3, el fenotipo según la imagen no levantaba sospechas de feocromocitoma y el valor normal de las metanefrinas plasmáticas descartó este diagnóstico, así que no fue necesario seguir con la evaluación. El paciente 2 presentaba los síntomas clásicos del feocromocitoma y un fenotipo según la imagen típico de una masa suprarrenal quística hiperintensa de entre 3 y 10 cm con centros necróticos. La concentración plasmática de NMN era 20 veces el valor normal, lo que confirmó el diagnóstico. El paciente 4 representa una situación clínica frecuente en la que se solicitó la determinación de la concentración plasmática de NMN, debido a episodios de hipertensión lábil con rubefacción, y se obtuvo un valor elevado de interpretación confusa. Posteriormente, las concentraciones normales de metanefrinas y catecolaminas en orina de 24 h descartaron este diagnóstico sin necesidad de realizar estudios de imagen. En pacientes en los que se sospecha feocromocitoma, puede que no sea necesario el bloqueo adrenérgico antes de los estudios de imagen con contraste para evitar una crisis hipertensiva durante la administración intravenosa del agente de contraste. No se observaron

paroxismos en 17 pacientes con feocromocitoma a los que se administró agente de contraste no iónico ( Bessell-Browne y O’Malley, 2007 ). Según Pacak (2007) : El agente de contraste no iónico para la TC no provoca ningún efecto apreciable sobre la liberación de NA y adrenalina en distintos tipos de pacientes con feocromocitoma. Por tanto, no parece necesario el bloqueo adrenérgico como medida de precaución específica antes de la administración intravenosa del contraste no iónico. Aunque se espera la confirmación de los resultados de este pequeño estudio, está claro que el gadolinio no estimula los feocromocitomas, lo que elimina la necesidad del bloqueo adrenérgico antes de la RM con este agente de contraste. La RM y la TC presentan similitud en la sensibilidad (entre el 90 % y el 100 %) y la especificidad (entre el 70 % y el 80 %) en la detección del feocromocitoma suprarrenal, mientras que la RM puede identificar paragangliomas pélvicos que pueden no detectarse mediante TC o gammagrafía con 131 Imetayodobencilguanidina (MIBG) ( Garovic y cols., 2004 ). Por tanto, si se encuentra disponible, el método de elección es la RM con gadolinio.

Figura 12-5. Ejemplos de 4 pacientes en los que se sospechaba la presencia de un feocromocitoma debido a los síntomas presentados o a los estudios de imagen mediante TC. UH, Unidades Hounsfield; NMN, normetanefrina. (Modificado de Young WF Jr, Pheochromocytoma, ASH ClinicalHypertension Review CourseSyllabus, American Society of Hypertension, 2007, pp. 481-494.) Herramientas de imágenes Estudios de imagen adicionales Si los estudios de imagen abdominales son negativos, puede utilizarse la gammagrafía con [123 I]-MIBG para localizar el tumor ( fig. 12-2 ). El transportador de NA de los tumores secretores de catecolaminas capta selectivamente el fármaco radiactivo, pero la tasa de falsos negativos es del 15 % ( Young, 2007c ). Algunos expertos recomiendan una gammagrafía con MIBG de confirmación antes de las intervenciones quirúrgicas de feocromocitomas ( Pacak, 2007 ); otros creen que esta prueba es innecesaria, ya que puede producir tanto falsos positivos como falsos negativos ( Garovic y cols., 2004 ). Otros procedimientos de localización son la RM de cuerpo entero, la gammagrafía con 111 In-pentetreotida y la PET con 18F-fluorodesoxiglucosa, que es mejor que la gammagrafía con MIBG para detectar feocromocitomas metastásicos ( Timmers y cols., 2009 ), con 11 C-hidroxiefedrina o con 6-[18 F]fluorodopamina ( Young, 2007a ). Pruebas genéticas El objetivo de las pruebas genéticas es la identificación de personas con riesgo de presentar tumores secretores de catecolaminas nuevos o recidivantes. En estas personas, las pruebas bioquímicas de detección y los estudios de imagen realizados con frecuencia pueden detectar tumores en fase temprana que aún no hayan metastatizado, lo que aumenta la probabilidad de curación quirúrgica. Algunos expertos recomiendan la realización de pruebas genéticas en todos los pacientes con tumores secretores de catecolaminas y en sus parientes de primer grado ( Gimenez-Roqueplo y cols., 2006 ; Pacak y cols., 2007a ), pero otros recomiendan un método más selectivo y con una mejor relación coste-efectividad (Eric y Neumann, 2009; Young, 2007a ). Se desconoce la tasa exacta de herencia familiar debido a los diagnósticos realizados fuera de centros académicos y a la parcialidad a la hora de derivar a los pacientes en los centros en los que se lleva a cabo la investigación. Actualmente se estima que entre el 20 % y el 30 % de todos los feocromocitomas y paragangliomas son hereditarios, y se observan mutaciones de la línea germinal en entre el 7,5 % y el 27 % de los tumores aparentemente esporádicos, es decir, en tumores cuyos datos no hacen pensar en la existencia de síndromes asociados o de antecedentes familiares relacionados después de una evaluación exhaustiva ( Gimenez-Roqueplo y cols., 2006 ; Pacak y cols., 2007a ). Sin embargo, en Estados Unidos, las pruebas genéticas sistemáticas en pacientes con feocromocitoma suprarrenal esporádico, definido por una enfermedad unilateral, antecedentes familiares negativos y ausencia de síntomas y signos sindrómicos, detectan pocos casos ( Young y Abboud, 2006 ). No obstante, hay que controlar a todos los pacientes para detectar signos de alguno de los síndromes familiares. En algunos casos pueden detectarse en la exploración física, como los angiomas retinales en el síndrome de VHL, una masa tiroidea en la MEN-2, manchas café con leche en la neurofibromatosis de tipo 1 y una masa en el cuello en los síndromes de paraganglioma. También es importante la evaluación y el seguimiento de los parientes de primer grado, ya que todos estos trastornos se transmiten como rasgo autosómico dominante. ¿Quién debe someterse a las pruebas? Las pruebas genéticas detectan más casos y deben considerarse en pacientes con una o más de las características siguientes: a) paraganglioma, b) feocromocitoma suprarrenal bilateral, c) feocromocitoma suprarrenal unilateral y antecedentes familiares de feocromocitoma/paraganglioma, d) feocromocitoma suprarrenal unilateral antes de los 40 años, y datos clínicos que sugieran un trastorno sindrómico ( Young y Abboud, 2006 ; Erlic y Neumann, 2009 ). Debe obtenerse un consentimiento informado y ofrecerse asesoramiento genético a todos los miembros de la familia. En www.genetests.org se encuentra disponible una lista de laboratorios diagnósticos de genética molecular autorizados. ¿Qué genes deben analizarse? Para eliminar el gasto innecesario (y a menudo no reembolsable) que suponen las pruebas genéticas para detectar todas las mutaciones de la línea germinal conocidas que provocan feocromocitoma o paraganglioma, las pruebas deben realizarse de forma secuencial en un orden de genes determinado por las circunstancias clínicas ( Young y Abboud, 2006 ; Erlic y Neumann, 2009 ). Por ejemplo, un paciente con paraganglioma abdominal secretor de catecolaminas tiene más probabilidades de presentar una mutación en los genes SDHB, SDHD o VHL, en este orden. Por tanto, la primera prueba debe ser la del gen SDHB, ya que de este modo no serían necesarias más pruebas si se identificara una mutación. En un paciente con feocromocitomas suprarrenales bilaterales que no presenta carcinoma medular de tiroides, la mutación más probable es la del gen VHL, seguida de la del RET; si se identifica una mutación en el primero, no es necesario analizar el segundo. Tratamiento El tratamiento de elección es la resección quirúrgica. La mayoría de feocromocitomas son benignos y pueden extirparse con tasas de curación elevadas. Cuando es un equipo médico con experiencia el que trata a los pacientes, la mortalidad operatoria es inferior al 3 % ( Pacak, 2007 ; Young, 2007a ).

Tratamiento preoperatorio Tanto el bloqueo α-adrenérgico como el β-adrenérgico son necesarios para prevenir una crisis de feocromocitoma en el quirófano. Es necesario un consumo libre de sal para evitar la hipotensión postoperatoria. El tratamiento preoperatorio debe empezar 10 días antes de la operación para garantizar la eficacia del bloqueo adrenérgico y el aumento de la volemia. A falta de ensayos controlados aleatorizados, la mayoría de los expertos recomiendan la siguiente estrategia ( Pacak, 2007 ; Young, 2007a ). Bloqueo α La fenoxibenzamina es un α-bloqueante irreversible que produce un bloqueo α-adrenérgico más constante que la doxazosina y otros αbloqueantes de uso frecuente en la práctica general. Por consiguiente, los efectos secundarios incluyen hipotensión ortostática y taquicardia refleja, miosis, congestión nasal, fracaso en la eyaculación, diarrea y cansancio. La gravedad de los efectos secundarios disminuye con doxazosina, prazosina o terazosina y, por este motivo, son las elegidas para el tratamiento paliativo a largo plazo del exceso de catecolaminas en el contexto de un feocromocitoma metastatizante para el que la curación con cirugía no es una opción. Para la preparación quirúrgica a corto plazo previa a la resección del feocromocitoma, es preferible la fenoxibenzamina, debido a la larga duración del bloqueo α. Esta elección también proporciona tiempo suficiente para la reexpansión de un volumen plasmático disminuido antes de la operación. El protocolo de la Clínica Mayo se describe a continuación ( Prys-Roberts, 2000 ; Young, 2007a ). La dosis inicial de fenoxibenzamina es de 10 mg dos veces al día. Esta dosis se aumenta entre 10 y 20 mg cada 2 o 3 días, según sea necesario para controlar la PA y los síntomas del exceso de catecolaminas. La dosis final media es de entre 20 y 100 mg al día. El objetivo de la PA en sedestación es una cifra inferior a 120/80 mm Hg. La hipotensión ortostática es muy frecuente cuando se superpone el bloqueo α a un volumen plasmático reducido, que acompaña de forma característica al exceso de catecolaminas crónico. Por este motivo, deben proporcionarse instrucciones sobre el consumo libre de sal al paciente para lograr una PA en bipedestación superior a 90 mm Hg. Bloqueo β Excepto en el caso de pacientes con intolerancia a los β-bloqueantes, el bloqueo β está indicado para controlar la taquicardia sinusal y otras taquiarritmias inducidas por catecolaminas, pero sólo después de haber alcanzado un bloqueo α eficaz (que suele tardar entre 4 y 7 días). Si se utilizan solos de forma involuntaria, los β-bloqueantes pueden empeorar la hipertensión, porque dejan sin oposición la vasoconstricción mediada por los α-bloqueantes. Los β-bloqueantes también pueden provocar edema pulmonar si existe miocardiopatía inducida por catecolaminas ( Prys-Roberts, 2000 ). Por tanto, debe iniciarse la administración del β-bloqueante con una dosis baja y ascenderla con cuidado. El protocolo de la Clínica Mayo utiliza propranolol de acción corta, con una dosis inicial de 10 mg cada 6 h ( Young, 2007a ). Durante los 3-5 días siguientes, se aumenta la dosis gradualmente y se pasa a una formulación de acción prolongada para eliminar la taquicardia antes de la operación. El protocolo de los NIH es parecido ( Pacak, 2007 ). El bloqueo β y el consumo libre de sal se añaden al tratamiento con fenoxibenzamina. Los criterios de valoración recomendados son una PA en sedestación inferior a 130/80 mm Hg, una PA sistólica en bipedestación superior a 100 mm Hg, una frecuencia cardíaca en sedestación entre 60 y 70 lpm y una frecuencia cardíaca en bipedestación entre 70 y 80 lpm. Antagonistas del calcio Los antagonistas del calcio (AC) se han utilizado eficaz e inocuamente como complemento al bloqueo α/β y como forma alternativa de terapia primaria para el tratamiento preoperatorio e intraoperatorio del feocromocitoma ( Bravo y Tagle, 2003 ; Pacak, 2007 ). Estos fármacos bloquean la señal de calcio intracelular que provoca una vasoconstricción α-adrenérgica como respuesta a la NA. Según Bravo (2004) , de la Cleveland Clinic: Estos fármacos [AC] no producen hipotensión y, por tanto, pueden usarse de formas segura en pacientes que son normotensos pero sufren episodios ocasionales de hipertensión paroxística. Los AC también pueden ser útiles para prevenir el espasmo arterial coronario inducido por catecolaminas que tiene lugar ocasionalmente en pacientes con feocromocitoma. El AC utilizado de forma más frecuente en el tratamiento del feocromocitoma es el nicardipino ( Young, 2007a ), que puede administrarse por vía oral (entre 30 y 60 mg dos veces al día) para regular la PA antes de la operación o por vía intravenosa (entre 5 y 15 mg/h) para regular la PA en el quirófano. Inhibición de la síntesis de catecolaminas

La α-metilparatirosina (metirosina) inhibe la tirosina hidrolasa, que cataliza el paso inicial de la síntesis de catecolaminas. Los efectos secundarios pueden ser incapacitantes, en especial cuando se utiliza durante más de una semana, e incluyen sedación, depresión, ansiedad, pesadillas, urolitiasis, diarrea, galactorrea y signos extrapiramidales. Según Young (2007a) : Aunque algunos centros defienden el uso preoperatorio sistemático de este fármaco, la mayoría lo reservan principalmente para pacientes que no pueden tratarse con el protocolo de combinación típico de α y β-bloqueantes debido a causas cardiopulmonares [p. ej., broncoespasmo]. La α-metilparatirosina (metirosina) debe usarse con precaución y sólo cuando otros compuestos no hayan resultado eficaces o [además del bloqueo α y β] en pacientes en los que la manipulación o la destrucción del tumor (p. ej., la ablación por radiofrecuencia de localizaciones metastásicas) será significativa. El protocolo de la Clínica Mayo es el siguiente ( Young, 2007a ): 250 mg de metirosina cada 6 h el día 1, 1 500 mg cada 6 h el día 2, 750 mg cada 6 h el día 3 y 1 000 mg cada 6 h el día antes de la operación (día 4), con la última dosis la mañana antes de la operación (día 5). El principal efecto secundario de este corto ciclo es la hipersomnolencia ( Young, 2007 ). Crisis hipertensiva aguda Las crisis hipertensivas agudas pueden producirse antes o durante la operación y deben solucionarse con tratamiento intravenoso (v. también cap. 8). Las opciones para este tratamiento son: nitroprusiato sódico, nicardipino o fentolamina. El nitroprusiato es el tratamiento más utilizado para todas las formas de crisis hipertensivas, incluido el feocromocitoma. Debe evitarse la administración de nitroprusiato en mujeres embarazadas y en pacientes con insuficiencia renal debido a las reacciones adversas al tiocianato. El nicardipino es una buena alternativa; se inicia la infusión intravenosa a 5 mg/h y se aumenta la velocidad en intervalos de 2,5 mg/h cada 15 min, hasta una dosis máxima de 15 mg/h. La fentolamina ya casi no se utiliza y puede que no esté disponible fácilmente; el protocolo consiste en una dosis de prueba de 1 mg seguida de varios bolos de 5 mg. Cirugía y anestesia La resección quirúrgica de un feocromocitoma es un procedimiento de alto riesgo, pero pueden lograrse tasas de supervivencia de entre el 98 % y el 100 % en centros con experiencia ( Pacak, 2007 ; Young, 2007a ). La mayoría de expertos recomienda el ingreso en el hospital el día antes de la operación para garantizar un aumento suficiente de la volemia (solución salina intravenosa con dextrosa al 5 %) y la administración de una dosis final preoperatoria de fármacos bloqueantes la mañana antes de la operación. La mayoría de anestésicos pueden utilizarse si se ha preparado adecuadamente al paciente, pero deben evitarse algunos fármacos, como el fentanilo, la ketamina y la morfina, porque pueden estimular la secreción de catecolaminas por parte del feocromocitoma. Debe evitarse la administración de atropina para prevenir la taquicardia debida a la retirada vagal. Durante la operación deben controlarse minuciosamente los parámetros hemodinámicos. La localización precisa del tumor ha permitido que la suprarrenalectomía laparoscópica se haya convertido en el procedimiento quirúrgico de elección para la resección de feocromocitomas unilaterales de diámetro inferior a los 8-10 cm. Con la vía de acceso quirúrgico retroperitoneal, los días de hospitalización se reducen a dos ( Young, 2007a ). Los tumores de mayor tamaño requieren suprarrenalectomía abierta. Los paragangliomas abdominales requieren una vía de acceso quirúrgico en la línea media anterior, mientras que para la resección de paragangliomas en el cuello, el tórax y la vejiga urinaria se necesita una vía de acceso especializada. Se ha recomendado la suprarrenalectomía parcial para pacientes con feocromocitomas bilaterales en casos de síndromes de VHL y MEN-2. Tras la intervención quirúrgica, los pacientes deben ser controlados minuciosamente en una UCI durante las primeras 24 h. Las dos principales complicaciones postoperatorias son la hipotensión y la hipoglucemia, y pueden producirse súbitamente a pesar de una preparación preoperatoria cuidadosa ( Lenders y cols., 2005 ). La hipotensión aparece principalmente debido a la hipovolemia y debe tratarse con líquidos intravenosos y, si es necesario, con fármacos hipertensores. La hipotensión también puede ser consecuencia de una insuficiencia corticosuprarrenal transitoria, en especial si se han manipulado ambas glándulas suprarrenales durante la operación. La glucemia debe controlarse cuidadosamente y los líquidos de infusión intravenosa deben contener un 5 % de dextrosa para compensar la hipoglucemia que se produce debido a la privación repentina de catecolaminas y a un aumento de rebote de la secreción de insulina ( Lenders y cols., 2005 ). A menudo, cuando llega el momento de recibir el alta, la PA ya se ha normalizado, pero puede permanecer elevada durante varias semanas tras una operación exitosa. Casi el 50 % de los pacientes mantiene un cierto grado de hipertensión debido al remodelado vascular persistente y a las lesiones hipertensivas en el órgano diana asociadas o a la hipertensión primaria coexistente. Seguimiento postoperatorio Seguimiento postoperatorio inicial

Deben determinarse las concentraciones de metanefrinas fraccionadas en plasma y orina entre 1 y 2 semanas después de la operación. Si los valores se han normalizado completamente, se considera que la operación ha sido un éxito. Unos valores elevados indican la presencia de un tumor residual, un segundo feocromocitoma o paraganglioma, o metástasis. Seguimiento a largo plazo Después de una suprarrenalectomía exitosa, debe someterse a los pacientes a pruebas bioquímicas anuales durante el resto de su vida para detectar tumores recidivantes, tumores nuevos o enfermedad metastásica. Los estudios de imagen no son necesarios, a menos que aumente la concentración de metanefrinas. El riesgo permanente de recidiva varía según el genotipo. Feocromocitoma durante el embarazo El feocromocitoma es una causa poco frecuente pero importante de mortalidad materna y fetal. A menudo no se diagnostica porque se estima que la prevalencia es de un solo caso por cada 54 000 embarazos y porque puede ser asintomático hasta el momento del parto ( Kondziella y cols., 2007 ). El embarazo puede desencadenar una crisis de feocromocitoma debido al movimiento fetal, el crecimiento uterino o el parto. La mortalidad materna y fetal supera el 50 % si no se diagnostica la enfermedad. Con el diagnóstico y el tratamiento adecuados, la mortalidad materna se reduce al 2 % y la fetal al 15 %. Si se diagnostica en el primer o segundo trimestre, el feocromocitoma debe resecarse tras un bloqueo adrenérgico preoperatorio. Si se diagnostica en el tercer trimestre, la extirpación del feocromocitoma debe realizarse en el momento de la cesárea para minimizar el estrés del parto (dilatación y expulsivo) ( Kondziella y cols., 2007 ). Feocromocitoma en los niños Los feocromocitomas y los paragangliomas son tumores que se presentan muy infrecuentemente en los niños. Un estudio retrospectivo reciente de historias clínicas de la base de datos de la Clínica Mayo entre 1975 y 2005 permitió la identificación de 30 pacientes menores de 18 años con feocromocitoma o paraganglioma demostrados por histología ( Pham y cols., 2006 ). La mayoría eran adolescentes. La proporción de paraganglioma (60 %), enfermedad metastásica (47 %) y mutación genética o antecedentes familiares de feocromocitoma/paraganglioma (30 %) era considerablemente superior en estos niños en comparación con las series de adultos del mismo centro. Otras series indican que, en los niños, alrededor del 40 % de los feocromocitomas están asociados a mutaciones genéticas conocidas ( Havekes y cols., 2009 ). Era más probable encontrar enfermedad metastásica en los que presentaban enfermedad aparentemente esporádica, paraganglioma o un tumor de diámetro superior a 6 cm. Es vital diferenciar el paraganglioma (con los valores de dopamina y metanefrinas fraccionadas) de los neuroblastomas retroperitoneales, que son mucho más frecuentes en niños y no requieren un bloqueo adrenérgico preoperatorio. En los niños, también es esencial diferenciar entre el feocromocitoma y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) ( Havekes y cols., 2009 ). Feocromocitomas malignos La malignidad se define por la presencia de metástasis a distancia y no por la histología ( Pacak y cols., 2007a ; Scholz y cols., 2007 ). El riesgo de malignidad depende en gran medida del genotipo: las metástasis están presentes en el diagnóstico del 36 % de los paragangliomas debidas a mutación de SDHB, pero están presentes en menos del 10 % de todos los demás tumores secretores de catecolaminas ( Scholz y cols., 2007 ). La presencia de metástasis a distancia elimina la posibilidad de curación con cirugía. Globalmente, la tasa de supervivencia a cinco años es sólo de entre el 36 % y el 64 % ( Pacak y cols., 2007a ), aunque el pronóstico varía: menos del 50 % de los pacientes presenta una evolución lenta con una supervivencia superior a los 20 años mientras que otros sufren una evolución extremadamente agresiva con una supervivencia de entre 1 y 3 años ( Young, 2007a ). La probabilidad de una supervivencia prolongada es mayor en el caso de metástasis óseas, que pueden ser únicas, que en el caso de metástasis en el hígado, los pulmones y los ganglios linfáticos. Actualmente, las opciones terapéuticas son escasas y se enumeran a continuación: a) cirugía para reducir la masa tumoral, b) radioterapia de haz externo para metástasis óseas únicas, c) ablación por radiofrecuencia de metástasis hepáticas únicas con un diámetro inferior a 4 cm, d) radioterapia sistémica con 123 I-MIBG para pacientes con gammagrafías con 131 I-MIBG positivas, e) octreotida u otros análogos de la somatostatina para los casos poco frecuentes de pacientes con estudios de imagen diagnósticos con octreotida positivos y f) quimioterapia con ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina ( Eisenhofer y cols., 2008 ). Con todas estas modalidades, las respuestas suelen ser parciales y de corta duración. El tratamiento con 131 I requiere una preparación con perclorato de sodio o yoduro de potasio para proteger la glándula tiroidea y la interrupción de los fármacos que interfieren con el consumo de MIBG ( Scholz y cols., 2007 ). Puede que sea necesario el tratamiento prolongado con α y β-bloqueantes y, a veces, con metirosina para paliar los síntomas del exceso de catecolaminas, que pueden ser intensos. Se están evaluando nuevos tratamientos y se están obteniendo resultados alentadores, aunque son preliminares, con sunitinib, un inhibidor de la tirosina cinasa ( Joshua y cols., 2009 ). Es necesaria mucha más investigación. Una vez expuestas las causas renales de la hipertensión, pasaremos a describir las asociadas a excesos hormonales que suelen ser de

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CAPÍTULO 13 Hipertensión inducida por cortisol o desoxicorticosterona NA Este capítulo se centrará en los síndromes en que la hipertensión está inducida por otros esteroides suprarrenales: cortisol, en exceso (síndrome de Cushing) o con incremento de la exposición a los receptores de mineralocorticoides (RMC) (exceso aparente de mineralocorticoides [EAM] e ingestión de regaliz), o desoxicorticosterona (DOC) (hiperplasias suprarrenales congénitas [HSC]). El síndrome de Cushing subclínico es el trastorno hormonal más frecuente provocado por incidentalomas suprarrenales detectados mediante técnicas de imagen ( Young, 2007 ), como se expone en el capítulo 12 . SÍNDROME DE CUSHING Importancia Aunque el síndrome de Cushing manifiesto es poco frecuente, a menudo se debe sospechar en el número cada vez mayor de pacientes con síndrome metabólico ( Weigensberg y cols., 2008 ). Además, a medida que se han ido identificando formas más leves y cíclicas del síndrome ( Zerikly y cols., 2009 ), la confirmación analítica del diagnóstico ha adquirido mayor dificultad a pesar de la disponibilidad de mejores análisis hormonales ( Newell-Price y cols., 2006 ; Nieman y cols., 2008 ). En caso de estar presente, el síndrome de Cushing es una enfermedad grave. La hipertensión afecta a más del 75 % de los pacientes con síndrome de Cushing ( Arnaldi y cols., 2003 ), suele ser difícil de tratar ( Fallo y cols., 1993 ) y, si el síndrome no se controla por completo, la tasa de mortalidad se multiplica por cinco ( Newell-Price y cols., 2006 ). Fisiopatología El síndrome de Cushing está causado por un exceso de cortisol endógeno en la forma idiopática o un exceso de esteroides exógenos en la forma yatrogénica, que es más frecuente y que puede ser consecuencia incluso del uso de cremas cosméticas que contengan esteroides ( Druce y cols., 2008 ). La enfermedad idiopática puede ser dependiente o independiente de la corticotropina (ACTH) ( tabla 13-1 ; fig. 13-1 ). El tipo más frecuente, denominado enfermedad de Cushing, se debe a la hiperproducción de ACTH por un microadenoma hipofisario con la subsiguiente hiperplasia suprarrenal bilateral difusa. Puede observarse producción ectópica de ACTH en varios tipos de tumores; los más numerosos son los carcinomas pulmonares microcíticos ( Boscaro y cols., 2001 ). Además, las células corticosuprarrenales pueden contener receptores «ilegítimos», que responden a ligandos poco habituales ( Bertherat y cols., 2005 ). Las formas independientes de la ACTH son principalmente adenomas suprarrenales benignos o carcinomas malignos, pero varias formas de hiperplasia pueden plantear dificultades diagnósticas. Como se ha señalado en el capítulo 12 , está aumentando el número de tumores suprarrenales que se descubren de manera fortuita mediante TC o RM del abdomen. Hasta el 20 % de estos incidentalomas suprarrenales, cuando se detectan inicialmente, secretan cortisol de un modo parcialmente no regulado, a menudo en asociación a hipertensión, diabetes y obesidad generalizada ( Rossi y cols., 2000 ). En 5 años, hasta el 7 % de los pacientes con una regulación normal del cortisol presenta hiperfunción subclínica ( Barzon y cols., 2002 ). La suprarrenalectomía puede estar indicada en algunos pacientes con características clínicas pero con resultados «subclínicos» de las pruebas hormonales ( Mitchell y cols., 2007 ). Se han descrito diversas variantes interesantes, tales como: Enfermedad espontáneamente remitente ( Ishibashi y cols., 1993 ). Enfermedad cíclica o periódica ( Zerikly y cols., 2009 ). Asociación a trastornos hipotalámicos manifiestos ( Dubois y cols., 2007 ). Transición de enfermedad dependiente de la hipófisis a enfermedad independiente de la hipófisis ( Hermus y cols., 1988 ). Hiperplasia macronodular bilateral independiente de la ACTH, que a menudo es masiva ( Doppman y cols., 2000 ), a veces es familiar ( Vezzosi y cols., 2007 ) y puede asociarse a la expresión de receptores ectópicos para varias hormonas, como el polipéptido inhibidor gástrico (GIP), la vasopresina, agonistas β-adrenérgicos, LH/CG humana o serotonina 5-HT4 ( Bertherat y cols., 2005 ; Lacroix y cols., 2001 ). En ocasiones, estos receptores están presentes también en adenomas suprarrenales.

Referencia

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N.° de pacientes

630

306

302

ACTH hipofisaria (enfermedad de Cushing)

68

68

66

Síndrome de ACTH ectópica

12

10

7