Hematologia e oncologia de Harrison [2ª ed] 9788580554564, 0071814906, 9780071814904

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Conteúdo derivado do Medicina Interna de Harrison, 18ª edição

Organizadores Dan L. Longo, Mo

Anthony S. Fauci, Mo

Professor of Medicine, Harvard Medical School; Senior Physician, Brigham and Women's Hospital; Deputy Editor, New England Journal ofMedicine, Boston, Massachusetts

Chief, Laboratory ofimmunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes ofHealth, Bethesda, Maryland

Dennis L. Kasper, Mo

Stephen L. Hauser, Mo

William Ellery Channing Professor of Medicine, Professor of Microbiology and Molecular Genetics, Harvard Medical School; Director, Channing Laboratory, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts

Joseph Loscalzo, Mo, Pho

J. Larry Jameson, Mo, Pho Robert G. Dunlop Professor of Medicine; Dean, University of Pennsylvania School ofMedicine; Executive Vice-President of the University of Pennsylvania for the Health System, Philadelphia, Pennsylvania

H487

Robert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman, Department ofNeurology, University of California, San Francisco, San Francisco, California

Hersey Professor of the Theory and Practice of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine; Physician-in-Chief, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts

Hematologia e oncologia de Harrison [recurso eletrônico] / Organizador, Dan L. Longo; Equipe de tradução do Medicina Interna de Harrison 18. ed.: Adernar Valadares Fonseca ... [et al.]; [Equipe de revisão técnica do Medicina Interna de Harrison 18. ed.: Almir Lourenço da Fonseca ... et al.]. - 2. ed. - Dados eletrônicos. - Porto Alegre: AMGH, 2015. Conteúdo derivado do Medicina Interna de Harrison, 18. ed., organizado por Dan L. Longo ... [et al.]. ISBN 978-85-8055-456-4 1. Hematologia. 2. Oncologia. I. Longo, Dan. L. CDU 612.1:616-006

Catalogação na publicação: Poliana Sanchez de Araujo - CRB 10/2094

2ª edição

de -TM

Organizador Dan L. Longo, MO Professor of Medicine, Harvard Medical School; Senior Physician, Brigham and Women's Hospital; Deputy Editor, New England Journal ofMedicine, Boston, Massachusetts

Equipe de tradução do Medicina Interna de Harrison, 18ª edição Adernar Valadares Fonseca André Garcia lslabão Carlos Henrique de Araújo Cosendey Denise Costa Rodrigues Geraldo Serra ldilia Ribeiro Vanzellotti

José Eduardo Ferreira de Figueiredo Maria da Graça Figueiró da Silva Toledo Maria Elisabete Costa Moreira Maria Regina Borges-Osório Patricia Lydie Voeux Paulo Henrique Machado

Me Graw Hill

Education

AMGH Editora Ltda. 2015

Obra originalmente publicada sob o título Harrison's hematology & oncology, 2nd Edition ISBN 0071814906 I 9780071814904 Original edition copyright ©2013, McGraw-Hill Global Education Holdings, LLC, New York, New York 1O121. Ali rights reserved. Portuguese language translation copyright ©2015, AMGH Editora Ltda., A Grupo A Educação S.A. company. Ali rights reserved. Gerente editorial: Letícia Bispo de Lima

Colaboraram nesta edição: Editora: Mirela Favaretto Tradução do índice: Soraya Imon de Oliveira Arte sobre capa original: Estúdio Castellani Editoração: Estúdio Castellani

Nota A medicina é uma ciência em constante evolução. A medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam o nosso conhecimento, são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia. Os autores desta obra consultaram as fontes consideradas confiáveis, em um esforço para oferecer informações completas e, geralmente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha humana ou de alterações nas ciências médicas, os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes. Por exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que pretendam administrar, para se certificar de que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração na dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso. Essa recomendação é particularmente importante em relação a medicamentos novos ou raramente usados.

Reservados todos os direitos de publicação, em língua portuguesa, à AMGH EDITORA LTDA., uma parceria entre GRUPO A EDUCAÇÃO S.A. e McGRAW-HILL EDUCATION Av. Jerônimo de Ornelas, 670 - Santana 90040-340- Porto Alegre - RS Fone: (51) 3027-7000 Fax: (51) 3027-7070 É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas

ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na Web e outros), sem permissão expressa da Editora. Unidade São Paulo Av. Embaixador Macedo Soares, 10.735 - Pavilhão 5 - Cond. Espace Center Vila Anastácio - 05095-035 - São Paulo - SP Fone: (11) 3665-1100 Fax: (11) 3667-1333

SAC 0800 703-3444 - www.grupoa.com.br

AUTORES Os números em parênteses referem-se ao(s) capítulo(s) escrito(s) ou coescrito(s) pelo autor.

A. Victor Hoffbrand, DM

Charles M. Wiener, MD

Professor Emeritus of Haematology, University College, London; Honorary Consultant Haematologist, Royal Free Hospital, London, United Kingdom (9)

Dean/CEO Perdana University Graduate School of Medicine, Selangor, Malaysia; Professor of Medicine and Physiology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland (Questões de Preparação para Provas e Concursos)

Alexander Kratz, MD, PhD, MPH Associate Professor of Pathology and Cell Biology, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Director, Core Laboratory, Columbia University Medical Center, New York, New York (Apêndice)

Andrew J. Einstein, MD, PhD

Clara D. Bloomfield, MD Distinguished University Professor; William G. Pace, III Professor of Cancer Research; Cancer Scholar and Senior Advisor, The Ohio State University Comprehensive Cancer Center; Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute, Columbus, Ohio (14)

Assistant Professor of Clinica! Medicine, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Department of Medicine, Division of Cardiology, Department of Radiology, Columbia University Medical Center and New York-Presbyterian Hospital, New York, New York (Apêndice)

Assistant Professor of Medicine, Division of Pulmonary and Critica! Care Medicine, University ofVirginia, Charlottesville, Virginia (Questões de Preparação para Provas e Concursos)

Anna R. Hemnes, MD

Dan L. Longo, MD

Assistant Professor, Division of Allergy, Pulmonary, and Critica! Care Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee (Questões de Preparação para Provas e Concursos)

Professor of Medicine, Harvard Medical School; Senior Physician, Brigham and Women's Hospital; Deputy Editor, New England Journal of Medicine, Boston, Massachusetts (1, 2, 4, 6, 15, 16, 17, 25, 26, 28, 31, 36, 51, 52, 55)

Cynthia D. Brown, MD

Anthony P. Weetman, MD University of Sheffield School of Medicine, Sheffield, United Kingdom (48)

Barbara Konkle, MD Professor of Medicine, Hematology, University of Washington; Director, Translational Research, Puget Sound Blood Center, Seattle, Washington (3, 19)

David C. Seldin, MD, PhD Chief, Section of Hematology-Oncology, Department of Medicine; Director, Amyloid Treatment and Research Program, Boston University School ofMedicine; Boston Medical Center, Boston, Massachusetts (18)

David Cunningham, MD, FRCP Professor of Cancer Medicine, Royal Marsden NHS Foundation Trust, London and Sutton, United Kingdom (40)

Barnett S. Kramer, MD, MPH Director, Division of Cancer Prevention, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland (27)

Bert Vogelstein, MD Professor of Oncology and Pathology; Investigator, Howard Hughes Medical Institute; Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center; Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland (24)

David H. Johnson, MD, FACP Donald W. Seldin Distinguished Chair in Interna! Medicine; Professor and Chairman, Department of Interna! Medicine, University of Texas Southwestem Medical School, Dallas, Texas (35)

David T. Scadden, MD Gerald and Darlene Jordan Professor of Medicine, Harvard Stern Cell Institute, Harvard Medical School; Department ofStern Cell and Regenerative Biology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts (1)

Brian 1. Carr, MD, PhD, FRCP Professor of Oncology and Hepatology, IRCCS De Bellis Medical Research Institute, Castellana Grotte, Italy (39)

Camilo Jimenez Vasquez, MD Assistant Professor, Department ofEndocrine Neoplasia and Hormonal Disorders, Division of Interna! Medicine, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas (50)

Carl E. Freter, MD, PhD Professor, Department ofinternal Medicine, Division of Hematology/Medical Oncology, University of Missouri; Ellis Fischel Cancer Center, Columbia, Missouri (55)

Edward A. Sausville, MD, PhD Professor, Department of Medicine, University of Maryland School of Medicine; Deputy Director and Associate Director for Clinica! Research, University of Maryland Marlene and Stewart Greenebaum Cancer Center, Baltimore, Maryland (28)

Edward J. Benz, Jr., MD Richard and Susan Smith Professor of Medicine, Professor of Pediatrics, Professor of Genetics, Harvard Medical School; President and CEO, Dana-Farber Cancer Institute; Director, Dana-Farber/ Harvard Cancer Center (DF/HCC), Boston, Massachusetts (8)

Everett E. Vokes, MD Carl V. Washington, MD Associate Professor of Dermatology, Winship Cancer Center, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia (33)

John E. Ultmann Professor and Chairman, Department of Medicine; Physician-in-Chief, University of Chicago Medical Center, Chicago, Illinois (34)

Ezekiel J. Emanuel, MD, PhD

Jeffrey 1. Weitz, MD, FRCP(C), FACP

Vice Provost for Global Initiatives and Chair, Department of Medical Ethics and Health Policy, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania (32)

Professor of Medicine and Biochemistry; Executive Director, Thrombosis and Atherosclerosis Research lnstitute; HSFO/J. F. Mustard Chair in Cardiovascular Research, Canada Research Chair (Tier 1) in Thrombosis, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada (23)

Francis S. Collins, MD, PhD Director, National lnstitutes ofHealth, Bethesda, Maryland (24)

Jeffrey M. Trent, PhD, FACMG Director, Division of Clinica! Research, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington (30)

President and Research Director, Translational Genomics Research lnstitute, Phoenix, Arizona; Van Andel Research lnstitute, Grand Rapids, Michigan (24)

Gauri R. Varadhachary, MD

Jennifer M. Croswell, MD, MPH

Frederick R. Appelbaum, MD

Associate Professor, Department of Gastrointestinal Medical Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas (47)

Acting Director, Office of Medical Applications of Research, National lnstitutes ofHealth, Bethesda, Maryland (27)

Jerry L. Spivak, MD George J. Bosl, MD Professor of Medicine, Weill Cornell Medical College; Chair, Department of Medicine; Patrick M. Byrne Chair in Clinica! Oncology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York (43)

Guido Marcucci, MD

Professor of Medicine and Oncology, Hematology Division, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland (13)

John 1. Gallin, MD Director, Clinica! Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland (5)

Professor of Medicine; John B. and Jane T. McCoy Chair in Cancer Research; Associate Director of Translational Research, Comprehensive Cancer Center, The Ohio State University College of Medicine, Columbus, Ohio (14)

Clinica! Professor of Medicine, Department ofHematology/Oncology, University of California, San Diego, San Diego, California (2, 7)

Hari Nadiminti, MD

Josep Dalmau, MD, PhD

Clinica! Instructor, Department of Dermatology, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia (33)

ICREA Research Professor, Institute for Biomedical Investigations, August Pi i Sunyer (IDIBAPS)/Hospital Clinic, Department of Neurology, University of Barcelona, Barcelona, Spain; Adjunct Professor ofNeurology University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania (53)

Hartmut P. H. Neumann, MD Head, Section Preventative Medicine, Department of Nephrology and General Medicine, Albert-Ludwigs-University ofFreiburg, Germany (51)

John W. Adamson, MD

Joseph Loscalzo, MD, PhD Howard 1. Scher, MD Professor of Medicine, Weill Cornell Medical College; D. Wayne Calloway Chair in Urologic Oncology; Chief, Genitourinary Oncology Service, Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York (41, 42)

Hersey Professor of the Theory and Practice of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine; Physician-inChief, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts (21)

Katherine A. High, MD

Clinica! Research Fellow, Royal Marsden NHS Foundation Trust, London and Sutton, United Kingdom (40)

Investigator, Howard Hughes Medical Institute; William H. Bennett Professor of Pediatrics, University of Pennsylvania School of Medicine; Director, Center for Cellular and Molecular Therapeutics, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania (20)

J. Larry Jameson, MD, PhD

Kenneth C. Anderson, MD

Robert G. Dunlop Professor of Medicine; Dean, University of Pennsylvania School of Medicine; Executive Vice President of the University of Pennsylvania for the Health System, Philadelphia, Pennsylvania (48, 52)

Kraft Family Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts (12, 17)

Irene Chong, MRCP, FRCR

Leora Horn, MD, MSc James L. Abbruzzese, MD Professor and Chair, Department of GI Medical Oncology; M.G. and Lillie Johnson Chair for Cancer Treatment and Research, University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas (47)

Jane E. Freedman, MD Professor, Department of Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts (21)

Division of Hematology and Medical Oncology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee (35)

Lisa M. DeAngelis, MD Professor of Neurology, Weill Cornell Medical College; Chair, Department ofNeurology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York (46)

Lucio Luzzatto, MD, FRCP, FRCPath Janice Dutcher, MD Department of Oncology, New York Medical College, Montefiore, Bronx, New York (54)

Professor of Haematology, University of Genova, Scientific Director Istituto Toscano Tumori, Italy (10)

Marc E. Lippman, MD, MACP Jeffery S. Dzieczkowski, MD Physician, St. Alphonsus Regional Medical Center; Medical Director, Coagulation Clinic, Saint Alphonsus Medical Group, International Medicine and Travel Medicine, Boise, Idaho (12)

vi

Kathleen and Stanley Glaser Professor; Chairman, Department of Medicine, Deputy Director, Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, Florida (37)

Martha Skinner, MD

Robert Finberg, MD

Professor, Department of Medicine, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts (18)

Chair, Department of Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts (29)

Meir Wetzler, MD, FACP

Robert J. Mayer, MD

Professor of Medicine, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NewYork(14)

Stephen B. Kay Family Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts (38)

MichaelA.Pesce,PhD

Robert J. Motzer, MD

Professor Emeritus of Pathology and Cell Biology, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Columbia University Medical Center, New York, New York (Apêndice)

Professor of Medicine, Weill Cornell Medical College; Attending Physician, Genitourinary Oncology Service, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York (41, 43)

Michael V. Seiden, MD, PhD Professor of Medicine; President and CEO, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, Pennsylvania (44)

Robert S. Benjamin, MD

Myrna R. Rosenfeld, MD, PhD

P.H. and Fay E. Robinson Distinguished Professor and Chair, Department of Sarcoma Medical Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas (45)

Professor of Neurology and Chief, Division of Neuro-oncology, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania (53)

Robert T. Jensen, MD

Neal S. Young, MD Chief, Hematology Branch, National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland (11)

Digestive Diseases Branch, National Institute of Diabetes; Digestive and Kidney Diseases, National Institutes ofHealth, Bethesda, Maryland (49)

Samuel Z. Goldhaber, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Director, Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Dana Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts (17)

Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Venous Thromboembolism Research Group, Cardiovascular Division, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts (22)

Otis W. Brawley, MD

Shreyaskumar R. Patel, MD

Nikhil C. Munshi, MD

Chief Medical Officer, American Cancer Society Professor of Hematology, Oncology, Medicine, and Epidemiology, Emory University, Atlanta, Georgia (27)

Center Medical Director, Sarcoma Center; Professor of Medicine; Deputy Chairman, Department of Sarcoma Medical Oncology, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas (45)

Pat J. Morin, PhD

Steven M. Holland, MD

Senior Investigator, Laboratory of Molecular Biology and Immunology, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Baltimore, Maryland (24)

Chief, Laboratory of Clinica! Infectious Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland (5)

Patrick H. Henry, MD

Valder R. Arruda, MD, PhD

Clinica! Adjunct Professor of Medicine, University ofiowa, Iowa City, Iowa (4)

Patrick Y. Wen, MD Professor ofNeurology, Harvard Medical School; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts (46)

Rasim Gucalp, MD Professor of Clinica! Medicine, Albert Einstein College of Medicine; Associate Chairman for Educational Programs, Department of Oncology; Director, Hematology/Oncology Fellowship, Montefiore Medical Center, Bronx, New York (54)

Robert C. Basner, MD Professor of Clinica! Medicine, Division of Pulmonary, Allergy, and Critica! Care Medicine, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, New York (Apêndice)

Robert F. Gagel, MD Professor of Medicine and Head, Division ofinternal Medicine, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas (50)

Associate Professor of Pediatrics, University of Pennsylvania School of Medicine; Division ofHematology, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania (20)

Walter J. Urba, MD, PhD Director of Cancer Research, Robert W. Franz Cancer Research Center, Providence Portland Medical Center, Portland, Oregon (33)

Wiebke Arlt, MD, DSc, FRCP, FMedSci Professor of Medicine, Centre for Endocrinology, Diabetes and Metabolism, School of Clinica! and Experimental Medicine, University of Birmingham; Consultant Endocrinologist, University Hospital Birmingham, Birmingham, United Kingdom (51)

William Pao, MD, PhD Associate Professor of Medicine, Cancer Biology, and Pathology, Division of Hematology and Medical Oncology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee (35)

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EQUIPE DE REVISAO TECNICA Medicina Interna de Harrison, 18ª Edição

Almir Lourenço da Fonseca

Eduardo Pandolfi Passos

Médico pediatra. Diretor científico do Dicionário de Especialidades Farmacêuticas (DEF). Redator-chefe do Jornal Brasileiro de Medicina (JBM).

Médico ginecologista e obstetra. Professor do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da UFRGS. Livre-docente em Ginecologia pela UNIFESP.

Alessandro Finkelsztejn Médico internista e neurologista. Médico concursado do Serviço de Neurologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Professor de Neurologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Caxias do Sul (UCS). Mestre em Epidemiologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Doutorando em Epidemiologia pela UFRGS.

Andréia Biolo Médica cardiologista e internista. Professora do Curso de Pós-graduação em Cardiologia da UFRGS. Mestre e Doutora em Cardiologia pela UFRGS, com Doutorado Saduíche na Boston University.

Elizabete Viana de Freitas Médica do Hospital Universitário Pedro Ernesto. Especialista em Geriatria e Gerontologia pela Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia/ Associação Médica Brasileira (SBGG/ AMB). Especialista em Cardiologia pela Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC)/AMB. Mestre em Cardiologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ). Doutora em Cardiologia pela UERJ.

Gaby Renard Pesquisadora da Quatro G Pesquisa e Desenvolvimento Ltda., TECNOPUC. Mestre e Doutora em Ciências Biológicas: Bioquímica pela UFRGS.

Carla Colares

Gilberto Alt Barcellos

Médica radiologista do CDI do Hospital Dom Vicente Scherer/Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, atuando nas áreas de ecografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética. Especialista em Radiologia e Diagnóstico por Imagem pelo Colégio Brasileiro de Radiologia (CBR) e pelo Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/MEC.

Médico cardiologista. Preceptor da Residência de Cardiologia do HNSC/GHC.

Gilvan Renato Muzy de Souza Professor associado 2 da Faculdade de Medicina da UFRJ (aposentado). Doutor em Pneumologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Célia Regina Whitaker Carneiro Médica. Doutora em Ciências na área de Imunologia e Microbiologia pela Escola Paulista de Medicina/Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP).

Claudio Marcel Berdún Stadiíik Médico do Serviço de Controle de Infecção do Complexo Hospitalar Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre. Professor assistente do Curso de Medicina da Universidade do Oeste de Santa Catarina (UNOESC). Especialista em Medicina Interna, com experiência em Infectologia. Mestre em Epidemiologia e Bioestatística pela UFRGS.

Clovis R. Francesconi Médico do Hospital Moinhos de Vento de Porto Alegre. Professor associado de Neurologia da Faculdade de Medicina da UFRGS (aposentado). Ex-chefe do Serviço de Neurologia do HCPA. Doutor em Medicina pela UFRGS.

Denise Cantarelli Machado Bióloga. Professora adjunta do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS). Pesquisadora do Instituto de Pesquisas Biomédicas da PUCRS. Especialista em Biotecnologia pela UFRGS. Mestre em Genética pela UFRGS. Doutora em Imunologia Molecular pela University of Sheffield, UK. Pós-Doutora em Imunologia Molecular pelo National lnstitutes ofHealth (NIH), USA.

Giselle Fernandes Taboada Médica endocrinologista. Professora adjunta de Endocrinologia da Universidade Federal Fluminense (UFF). Mestre em Medicina: Endocrinologia pela UFRJ. Doutora em Medicina: Endocrinologia pela UFRJ.

Hélio Penna Guimarães Médico intensivista e cardiologista. Médico coordenador do Centro de Ensino, Treinamento e Simulação do Hospital do Coração (CETES-HCor). Médico coordenador do Setor de Urgências Clínicas e UTI da disciplina de Clínica Médica da UNIFESP/Escola Paulista de Medicina (EPM). Pesquisador do Instituto de Ensino e Pesquisa (IEP) do HCor. Especialista em Medicina Intensiva pela Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB)/ AMB. Especialista em Clínica Médica: Medicina de Urgência pela Sociedade Brasileira de Clínica Médica (SBCM)/AMB. Doutor em Ciências pela Universidade de São Paulo (USP).

lvete Bedin Prado Mestre em Alergia e Imunologia pela Faculdade de Medicina da USP. Doutora em Gastrenterologia pela Faculdade de Medicina da USP.

Janete Salles Brauner Médica intensivista do HCPA. Médica internista do HNSC/GHC. Especialista em Cardiologia pela SBC. Especialista em Terapia Intensiva pela AMIB. Mestre em Clínica Médica pela UFRGS. Doutora em Cardiologia pela UFRGS.

João Lobato dos Santos Diego Rodrigues Falei Médico infectologista do Serviço de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Nossa Senhora Conceição/Grupo Hospitalar Conceição (HNSC/GHC). Médico infectologista do Serviço de Assistência Especializada em DST/ AIDS (SAE/DST-AIDS) da Prefeitura Municipal de Porto Alegre. Médico infectologista da Santa Casa de Porto Alegre. Especialista em Infectologia pela Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA)/Santa Casa de Porto Alegre. Mestre em Medicina: Ciências Médicas pela UFRGS. Doutorando em Patologia pela UFCSPA.

Médico patologista. Professor titular de Patologia da Faculdade de Medicina Petrópolis. Professor de Patologia da Escola de Medicina Souza Marques do Rio de Janeiro. Chefe do Instituto de Patologia da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro.

José Luiz Moller Flores Soares Médico internista e cardiologista. Preceptor do Programa de Residência Médica em Medicina Interna e médico eletrocardiografista do HNSC/GHC. Especialista em Pneumologia pela UFRGS. Especialista em Terapia Intensiva pela AMIB.

Lucia Campos Pellanda

Rafael Roesler

Médica cardiologista pediátrica do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Professora adjunta da UFCSPA. Coordenadora operacional do Programa Research Coaching SBC, Duke University. Coordenadora do Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde: Cardiologia da Fundação Universitária de Cardiologia (FUC), RS. Editora associada da área de Epidemiologia dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia. Doutora em Cardiologia pela FUC, RS.

Professor associado do Departamento de Farmacologia do Instituto de Ciências Básicas da Saúde da UFRGS. Doutor em Bioquímica pela UFRGS. Pós-Doutor em Neurobiologia pela University of California, Irvine.

Marcelo Capra Médico hematologista. Professor adjunto de Hematologia na Universidade Luterana do Brasil (ULBRA). Coordenador do Serviço de Hematologia do HNSC/GHC. Mestre em Clínica Médica pela UFRGS. Doutorando em Ciências da Saúde pela UFRGS.

Maria Aparecida Azevedo Koike Folgueira Médica oncologista do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Professora associada da disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da USP. Mestre e Doutora em Oncologia pela Faculdade de Medicina da USP.

Roger Chammas Médico. Professor titular de Oncologia: Oncologia Básica da USP. Coordenador do Centro de Investigação Translacional em Oncologia do ICESP. Livre-docente em Oncologia da USP. Doutor em Bioquímica pela USP. Pós-Doutor em Glicobiologia pela Universidade da California, San Diego.

Rubens Antunes da Cruz Filho Médico endocrinologista. Professor associado da Faculdade de Medicina da UFF. Chefe do Serviço de Endocrinologia do Hospital Universitário Antonio Pedro/UFF. Chefe do Departamento de Medicina Clínica da Faculdade de Medicina da UFF. Mestre e Doutor em Medicina: Endocrinologia pela UFRJ.

Sandro Cadaval Gonçalves Maria Regina Borges Osório

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Bióloga geneticista. Professora adjunta do Departamento de Genética do Instituto de Biociências da UFRGS (aposentada). Mestre em Genética pelo Curso de Pós-graduação em Genética da UFRGS. Doutora em Ciências pelo Curso de Pós-graduação em Genética da UFRGS.

Médico cardiologista. Médico do corpo clínico do Hospital Moinhos de Vento de Porto Alegre e do Serviço de Cardiologia do HCPA. Especialista em Cardiologia Intervencionista pela University of Ottawa, Canada. Doutor em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares pela UFRGS.

Nadja Schrõder

Sergio Henrique Prezzi

Farmacêutica. Professora adjunta da PUCRS. Mestre e Doutora em Ciências Biológicas: Bioquímica pela UFRGS. Pós-Doutora em Neurobiologia e Comportamento pela University ofCalifornia - Irvine, EUA.

Preceptor dos Programas de Residência em Clínica Médica do HNSC/GHC e do HCPA. Especialista em Nefrologia, Terapia Intensiva, Cardiologia e Medicina Interna.

Nora Manoukian Forones

Tania Ludmila de Assis

Médica gastrenterologista. Professora associada da disciplina de Gastrenterologia Clínica da UNIFESP. Livre-docente da UNIFESP. Doutora em Gastrenterologia pela UNIFESP. Pós-Doutora em Ciências da Saúde pelo Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer.

Médica. Professora adjunta da Faculdade de Medicina da UFRJ (aposentada). Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD). Mestre em Medicina: Dermatologia pela UFRJ. Doutora em Medicina: Dermatologia pela UFRJ.

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PREFACIO Medicina interna de Harrison tem uma longa e destacada tradição no campo da hematologia. Maxwell Wintrobe, cujo trabalho ajudou a estabelecer a hematologia como uma especialidade da medicina, foi um dos organizadores fundadores do livro e participou das primeiras sete edições, assumindo o lugar de Tinsley Harrison como organizador principal na 6ª e na 7ª edição. Wintrobe, nascido em 1901, iniciou seu estudo sobre o sangue em 1927 como assistente de medicina na Tulane University, em Nova Orleans. Continuou seus estudos no Johns Hopkins de 1930 a 1940 e se mudou para a University ofUtah em 1943, onde permaneceu até sua morte, em 1986. Ele criou uma variedade de testes que são rotineiramente utilizados para caracterizar anormalidades dos eritrócitos, incluindo hematócrito, índices de eritrócitos e velocidade de hemossedimentação, e definiu os valores normais e anormais para esses parâmetros, além de ter feito várias outras contribuições importantes em uma carreira de 50 anos. A oncologia tornou-se uma especialidade bem mais tarde, surgindo como uma subdivisão específica da hematologia. Um grupo de hematologistas com especial interesse em neoplasias hematológicas começou a trabalhar com agentes quimioterápicos para tratar leucemia e linfoma na metade da década de 1950 e início da década de 1960. A medida que novos agentes eram desenvolvidos e os princípios de ensaios clínicos eram formulados, o corpo de conhecimento da oncologia se tornou maior e, principalmente, independente da hematologia. Com base no estudo laboratorial da biologia do câncer e na expansão para além das neoplasias hematológicas, direcionando-se a tumores de todos os órgãos e sistemas, a oncologia se desenvolveu como uma disciplina separada da hematologia. Essa separação foi estimulada pela expansão do conhecimento sobre coagulação e seus distúrbios, que se tornaram uma grande parte da hematologia. Na maioria dos centros acadêmicos de medicina, a hematologia e a oncologia permanecem relacionadas. No entanto, distinções conceituais entre essas duas áreas têm sido feitas. As diferenças têm sido reforçadas por programas de treinamento separados (embora muitos programas conjuntos de formação permaneçam), exames de certificação separados, organizações profissionais separadas e livros-texto descrevendo conhecimentos diferenciados. Em alguns centros, a oncologia é não apenas uma divisão da medicina como também um departamento totalmente distinto na faculdade, com a mesma posição de um departamento de medicina. Fatores econômicos também têm influenciado na separação de hematologia e oncologia. Talvez eu esteja apenas refletindo um viés mais antigo, mas não sou um entusiasta do crescente fracionamento das especialidades médicas. Há hoje cardiologistas invasivos e não invasivos, gastrenterologistas que usam e que não usam endoscópio e especialistas focados em órgão (diabetologistas, tireoidologistas), em vez de especialistas focados em sistemas (endocrinologistas). Em um momento em que o conhecimento a ser dominado tem aumentado significativamente, a duração da formação não tem sido estendida para abordar o aprendizado adicional que é necessário para se tornar altamente especializado. Atenção especial tem sido dedicada às horas que os

residentes trabalham. Aparentemente, os administradores estão mais preocupados com os efeitos adversos não relatados de "um plantão a cada três noites" nos residentes do que com os efeitos adversos bem documentados que a troca frequente de médico responsável tem no paciente. Apesar da sub-sub-subespecialização, que é generalizada na medicina moderna, estudantes, residentes, internistas, médicos de familia, médicos assistentes, enfermeiros e profissionais de especialidades não médicas ainda precisam de acesso à informação em hematologia e oncologia para ajudá-los a resolver os problemas de seus pacientes. Dada a escassez de fontes únicas de informação integrada em hematologia e oncologia, os organizadores do Medicina interna de Harrison decidiram reunir os capítulos relacionados a hematologia e oncologia e apresentá-los neste livro temático da especialidade, chamado Hematologia e oncologia de Harrison. A 1ª edição deste livro surgiu em 201 O e baseou-se na 17ª edição do Medicina interna de Harrison. Encorajados pela resposta àquele livro, fizemos esta 2ª edição, com base na 18ª edição do Medicina interna de Harrison. O livro contém 55 capítulos organizados em 12 seções: (I) A base celular da hematopoiese; (II) Principais manifestações da doença hematológica; (III) Anemias; (IV) Doenças mieloproliferativas; (V) Neoplasias hematológicas; (VI) Distúrbios da homeostasia; (VII) Biologia do câncer; (VIII) Princípios de prevenção e tratamento do câncer; (IX) Distúrbios neoplásicos; (X) Neoplasia endócrina; (XI) Efeitos remotos do câncer; e (XII) Emergências oncológicas e consequências das complicações tardias. Os capítulos foram escritos por médicos que têm feito importantes contribuições ao conhecimento de suas respectivas especialidades. As informações são as mais atualizadas possíveis. Cada capítulo apresenta conteúdo relevante sobre genética, biologia celular, fisiopatologia e tratamento de doenças específicas. Além disso, capítulos sobre hematopoiese, biologia do câncer celular e prevenção do câncer refletem o rápido avanço do conhecimento nessas áreas, que são a base de nossos conceitos atuais sobre doenças em hematologia e oncologia. Complementando a informação apresentada nos capítulos, há uma seção de perguntas e respostas para reforçar princípios importantes. A explicação não apenas da resposta correta, mas também uma análise das respostas incorretas deve ser útil para o leitor na preparação para diferentes exames e concursos. Assim como em muitas áreas da medicina, o conhecimento relevante para a prática de hematologia e oncologia está se expandindo rapidamente. Novas descobertas com impacto clínico estão sendo feitas a uma velocidade espantosa; esforço quase constante é exigido para tentar acompanhar o ritmo. Esperamos que este livro seja útil na tentativa de dominar o grande volume de novas descobertas relevantes para o cuidado dos pacientes. Somos extremamente gratos a Kim Davis e James Shanahan, da McGraw-Hill, por sua inestimável ajuda na elaboração deste livro. Dan L. Longo, MD

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SUMÁRIO •

SEÇÃO 1: A Base Celular da Hematopoiese

1 Células-Tronco Hematopoiéticas ............................................. 2

16 Neoplasias Malignas Hematológicas Menos Comuns ......... 161 Dan L. Longo

17 Distúrbios de Plasmócitos ................................................... 168 Nikhil C. Munshi!Dan L. Longo/Kenneth C. Anderson

David T. Scadden/Dan L. Longo

18 Amiloidose ........................................................................... 177 David C. Seldin/Martha Skinner

- SEÇÃO li: Principais Manifestações da Doença Hematológica 2 Anemia e Polici,temia ...............................................................8 John W. Adamson/Dan L. Longo

3 Sangramento e Trombose ...................................................... 18 Barbara Konkle

4 Linfadenopatia e Esplenomegalia .......................................... 26 Patrick H. Henry/Dan L. Longo

5 Distúrbios de Granulócitos e Monócitos ................................ 33 Steven M. Holland!John I. Gallin

6 Atlas de Hematologia e Análise de Esfregaços do Sangue Periférico .................................................................. 45 Dan L. Longo

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SEÇÃO VI: Distúrbios da Homeostasia

19 Distúrbios das Plaquetas e da Parede Vascular .................. 184 Barbara Konkle

20 Distúrbios da Coagulação .................................................... 193 Valder R. Arruda!Katherine A. High

21

Trombose Arterial e Venosa ................................................. 203 Jane E. Freedman/Joseph Loscalzo

22 Trombose Venosa Profunda e Tromboembolia Pulmonar..............................................................................209 Samuel Z. Goldhaber

23 Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos ........................................................................217 Jeffrey I. Weitz

- SEÇÃO Ili: Anemias

- SEÇÃO VII: Biologia do Câncer

7 Deficiência de Ferro e Outras Anemias Hipoproliferativas .... 58 John W. Adamson

24 Genética do Câncer.............................................................. 236 Pat J. Morin/Jeffrey M. Trent/Francis S. Collins Bert Vogelstein

8 Hemoglobinopatias ................................................................ 66 Edward J. Benz, Jr.

9 Anemias Megaloblásticas ...................................................... 76

25 Biologia Celular e Angiogênese do Câncer .......................... 245 Dan L. Longo

A. Victor Hoffbrand

1O Anemias Hemolíticas e Causadas por Perda Sanguínea Aguda ................................................................... 87

- SEÇÃO VIII: Princípios de Prevenção e Tratamento do Câncer

Lucio Luzzatto

11

Anemia Aplásica, Mielodisplasia e Síndromes Relacionadas à Insuficiência da Medula óssea .................. 102

26 Abordagem ao Paciente com Câncer .................................. 264

Neal S. Young

12 Biologia e Terapia Transfusionais ........................................113 Jeffery S. Dzieczkowski/Kenneth C. Anderson

- SEÇÃO IV: Doenças Mieloproliferativas

Dan L. Longo

27 Prevenção e Detecção Precoce do Câncer .......................... 273 Jennifer M. Croswell!Otis W. Brawley Barnett S. Kramer

28 Princípios do Tratamento do Câncer .................................... 282 Edward A. Sausville/Dan L. Longo

13 Policitemia Vera e Outras Doenças Mieloproliferativas ....... 122 Jerry L. Spivak

- SEÇÃO V: Neoplasias Hematológicas 14 Leucemias Mieloides Aguda e Crônica ................................ 130 Meir Wetzler/Guido J\1arcucci/Clara D. Bloomfield

15 Neoplasias das Células Linfoides ........................................144 Dan L. Longo

29 Infecções em Pacientes com Câncer .................................. 305 Robert Finberg

30 Transplante de Células Hematopoiéticas ............................. 316 Frederick R. Appelbaum

31

Neoplasia Durante a Gestação ............................................ 323 Dan L. Longo

32 Cuidados Paliativo e Terminal. ............................................. 327 Ezekiel J. Emanuel

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SEÇÃO IX: Distúrbios Neoplásicos

33 Câncer de Pele ..................................................................... 346 Walter f. Urba/Carl V. Washington Hari Nadiminti

34 Cânceres de Cabeça e Pescoço ........................................... 356

.. . SEÇÃO X: Neoplasia Endócrina 48 Câncer de Tireoide ............................................................... 468 f. Larry fameson!Anthony P. Weetman

49 Tumores Endócrinos do Trato Gastrintestinal e do Pâncreas ..............................................................................475

Everett E. Vokes

Robert T. fensen

35 Neoplasias de Pulmão ......................................................... 360

50 Distúrbios que Afetam Múltiplos Sistemas Endócrinos ....... 492

Leora Horn/William Pao/David H. f ohnson

36 Ti morna ................................................................................ 377

Camilo Jimenez Vasquez/Robert F. Gagel

51

Dan L. Longo

Feocromocitoma .................................................................. 499 Hartmut P. H. Neumann

37 Câncer de Mama .................................................................. 380

SEÇÃO XI: Efeitos Remotos do Câncer

Marc E. Lippman

38 Câncer do Trato Gastrintestinal ........................................... 390 Robert]. Mayer

39 Tumores do Fígado e do Trato Biliar .................................... 403

52 Síndromes Paraneoplásicas: Endocrinológicas/ Hematológicas .....................................................................508 ]. Larry fameson!Dan L. Longo

Brian l. Carr

40 Câncer de Pâncreas ............................................................. 412

53 Síndromes Paraneoplásicas: Neurológicas.......................... 515 f osep Dalmau/Myrna R. Rosenfeld

Irene Chong/David Cunningham

41

Carcinomas de Bexiga e de Células Renais ........................ 416

SEÇÃO XII: Emergências Oncológicas e Consequências das Complicações Tardias

Howard l. Scher/Robert]. Motzer

42 Doenças Benignas e Malignas da Próstata ......................... 422 Howard l. Scher

43 Câncer de Testículo .............................................................. 433

54 Emergências Oncológicas.................................................... 522

Robert]. Motzer/George]. Bosl

44 Cânceres inecológicos ......................................................... 438

Rasim Gucalp!Janice Dutcher

55 Consequências Tardias do Câncer e do seu Tratamento ..... 535

Michael V. Seiden

Carl E. Freter/Dan L. Longo

45 Sarcomas ósseos e das Partes Moles e Metástases ósseas .................................................................................445

Apêndice Valores Laboratoriais de Importância Clínica ...................... 541

Shreyaskumar R. Patel/Robert S. Benjamin

46 Tumores Primários e Metastáticos do Sistema Nervoso ................................................................................450 Lisa M . DeAngelis/Patrick Y. Wen

47 Carcinoma de Sítio Primário Desconhecido ........................ 462 Gauri R. Varadhachary!fames L. Abbruzzese

Alexander Kratz/Michael A. Pesce/Robert C. Basner Andrew]. Einstein

Questões de Preparação para Provas e Concursos ....... 567 Charles Wiener/Cynthia D. Brown/Anna R. Hemnes •

lndice .......................................................................................617

As questões de revisão e suas devidas respostas foram retiradas de Wiener CM, Brown CD, Hemnes, AR (orgs.). Medicina interna de Harrison: preparação para provas e concursos, 18ª ed. Porto Alegre: AMGH, 2014.

Os ícones com o desenho de um globo chamam a atenção para diferenças clínicas e epidemiológicas importantes na prática de medicina ao redor do mundo. Os ícones com o desenho de um DNA identificam um tópico clínico com relação genética explícita. •

XIV

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A Base Celular da Hematopoiese >

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CAPÍTULO

Célula-tronco

1

Células-Tronco Hematopoiéticas

Autorrenovação

Diferenciação

David T. Scadden Dan L. Longo Todos os tipos de células do sangue periférico e algumas de outros tecidos do corpo são derivadas das células-tronco hematopoiéticas (de hemo: sangue; poiesis: criação). Quando a célula-tronco hematopoiética sofre lesão e não pode mais exercer sua função (p. ex., devido a um acidente nuclear), uma pessoa pode sobreviver de 2 a 4 semanas na ausência de medidas de suporte extraordinárias. Com o uso clínico das células-tronco hematopoiéticas, dezenas de milhares de vidas são salvas por ano (Cap. 30). As células-tronco produzem dezenas de bilhões de células sanguíneas diariamente, a partir de um compartimento que se acredita seja único entre as centenas de milhares existentes. Como as células-tronco fazem isso, como persistem por muitas décadas apesar das demandas de produção e qual a melhor maneira de usá-las no âmbito clínico são questões importantes na medicina. O estudo da produção de células do sangue tornou-se um paradigma para se saber como outros tecidos podem se organizar e serem regulados. A pesquisa básica na hematopoiese inclui: definir as etapas das alterações moleculares que acompanham as alterações funcionais nas células em maturação, agregar as células em subgrupos funcionais e demonstrar a regulação das células-tronco hematopoiéticas por um microambiente especializado, conceitos importantes na hematologia, mas que também servem de modelos para outros tecidos. Além disso, tais conceitos podem não estar restritos à função tecidual normal, estendendo-se às malignidades. As células-tronco são raras entre uma população heterogênea de tipos celulares, e seu comportamento é avaliado principalmente em modelos animais de laboratório, envolvendo a reconstituição da hematopoiese. Portanto, muito do que sabemos sobre as células-tronco é impreciso e baseia-se em inferências obtidas em animais manipulados geneticamente.

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Precursoras de linhagem

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Tronco Progenitora

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Atividade de proliferação Exceção linfoide (células de , . memona B eT)

Figura 1.3 Função relativa de células na hierarquia hematopoiética. As caixas representam aspectos funcionais distintos de células das linhagens mieloide (quadro superior) versus linfoide (quadro inferior).

capacidade de expandir efetivamente as células-tronco hematopoiéticas humanas. O processo pode ser controlado por níveis particularmente altos de inibidores da quinase dependentes de ciclina, que restringem a entrada de células-tronco no ciclo celular bloqueando a transição G 1-S. Sinais exógenos do nicho também parecem reforçar a quiescência, inclusive a ativação do receptor Tie2 da tirosinoquinase nas células-tronco pela angiopoietina 1 nos osteoblastos. A regulação da proliferação de células-tronco também parece mudar com a idade. Em camundongos, o inibidor pl61NK4a da quinase se acumula nas células-tronco em animais idosos e está associado a uma alteração em cinco funções diferentes das células-tronco, inclusive o ciclo celular. A redução da expressão de pl61NK4a em animais idosos melhora o ciclo da célula-tronco e a capacidade de reconstituir a h ematopoiese em hospedeiros adotivos, tornando-os semelhantes a animais jovens. O número de células maduras não é afetado. Portanto, os eventos moleculares que governam as funções específicas das células-tronco estão ficando cada vez mais claros e oferecem o potencial de novas abordagens para mudar a função da célula-tronco visando à terapia. Uma função crítica da célula-tronco que continua pouco definida é a regulação molecular da autorrenovação. Para a medicina, a autorrenovação talvez seja a função mais importante das células-tronco porque é crítica para a regulação da sua quantidade, um parâmetro importante que limita tanto o transplante autólogo quanto o alogeneico dessas células. Se conseguirmos usar menos células-tronco ou expandir números limitados delas ex vivo, poderemos diminuir a morbidade e o custo de coletá-las, bem como usar outras fontes. Em termos específicos, o sangue do cordão umbilical é uma fonte rica em células-tronco. Entretanto, o volume necessário de unidades de cordão umbilical é extremamente pequeno, de modo que o número total de células-tronco hematopoiéticas que se pode obter normalmente é suficiente para fazer apenas o transplante em um indivíduo com menos de 40 kg de peso. Tal limitação restringe o que de outra forma seria uma fonte bastante promissora de células-tronco. Dois aspectos das células-tronco sanguíneas do cordão umbilical são muito importantes. ( 1) Elas são derivadas de uma diversidade de indivíduos que excedem muito o repertório do adulto doador e, portanto podem superar a maioria dos obstáculos de incompatibilidade imunológica. (2) As células-tronco sanguíneas do cordão umbilical têm um grande número de células T associadas a elas, mas (paradoxalmente) parecem estar associadas a uma incidência menor de doença do enxerto versus hospedeiro em comparação com células-tronco de outras fontes. Caso se consiga a expansão das células-tronco por autorrenovação, o número de células disponíveis poderia ser suficiente para uso em adultos maiores. Uma abordagem alternativa para esse problema é melhorar a eficiência da implantação das células-tronco do doador. A engenharia do enxerto está explorando métodos para acrescentar componentes celulares que possam facilitar a implantação. Além disso, pelo menos alguns dados sugerem que a depleção de células NK (natural killer, destruidoras naturais) no hospedeiro pode diminuir o número necessário de células-tronco para reconstituir a hematopoiese. Sabe-se algo sobre a autorrenovação e, curiosamente, isso implica produtos gênicos associados ao estado da cromatina, uma organização de alta ordem do DNA cromossômico que influencia a transcrição. Eles incluem membros da família polycomb, um grupo de reguladores da transcrição que contêm "dedos" de zinco que interage com a estrutura da cromatina, contribuindo para a acessibilidade de grupos de genes para transcrição. Um membro, o Bmi-1, é importante para capacitar a autorrenovação das células-tronco hematopoiéticas mediante a modificação de reguladores do ciclo celular, como os inibidores da quinase dependentes de ciclina. Na ausência de Bmi-1 ou do regulador transcricional, Gfi-1, o número e a função das células-tronco hematopoiéticas diminuem. Em contraste, a desregulação do Bmi-1 foi associada à leucemia; quando expresso em excesso, ele pode promover a autorrenovação de células-tronco leucêmicas. Outros reguladores da transcrição também foram associados à autorrenovação, em particular os genes homeobox, ou "hox': Esses fatores de transcrição são denominados de acordo com sua capacidade de governar grande número de genes, inclusive os que determinam o

padrão corporal em invertebrados. O HoxB4 é capaz de induzir autorrenovação extensa de células-tronco por meio de seu motivo de ligação ao DNA. Observou-se que outros membros da família hox de genes afetam células-tronco normais, mas também estão associados à leucemia. Os sinais externos que podem influenciar a autorrenovação relativa versus os resultados da diferenciação no ciclo das células-tronco incluem os ligantes Notch e os específicos Wnt. Intermediários da transdução de sinal intracelular também estão implicados na regulação da autorrenovação, mas é interessante notar que em geral não estão associados às vias ativadas pelos receptores Notch ou Wnt. Eles incluem o PTEN, um inibidor da via AKT, e o STATS, ambos em geral a jusante dos receptores de fatores de crescimento ativados e necessários para as funções normais das células-tronco, inclusive a autorrenovação, pelo men os em modelos de camundongos. As conexões entre essas moléculas ainda não foram definidas e seu papel na regulação fisiológica da autorrenovação de células-tronco continua pouco entendido.

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OCÃNCER ÉSEMELHANTE A UM ÓRGÃO COM CAPACIDADE DEAUTORRENOVAÇÃO

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A relação das células-tronco com o câncer é uma dimensão importante em evolução na biologia da célula-tronco adulta. O câncer pode compartilhar princípios de organização com tecidos normais. Ele pode ter a mesma organização hierárquica de células com uma base semelhante às células-tronco, capazes de evidenciar seus aspectos, autorrenovação e diferenciação. Essas células semelhantes às células-tronco poderiam ser a base para a perpetuação do tumor e representar uma população rara em divisão lenta com mecanismos reguladores distintos, inclusive uma relação com um microambiente especializado. Uma subpopulação de células em autorrenovação foi definida para alguns, porém não todos, tipos de câncer. Um entendimento mais sofisticado da organização de células-tronco dos cânceres pode trazer melhoras nas estratégias para desenvolver novas terapias para os tipos de malignidades muito comuns e difíceis de tratar, que têm sido relativamente refratários às intervenções que visam à divisão celular. O conceito de células-tronco cancerosas esclarece a origem celular do câncer? O fato de que algumas células em um câncer têm propriedades semelhantes às das células-tronco não significa necessariamente que o câncer surgiu na própria célula-tronco. Em vez disso, células mais maduras poderiam ter adquirido as características de autorrenovação das células-tronco. É improvável que qualquer evento genético isolado seja suficiente para capacitar a transformação completa de uma célula normal em uma francamente maligna. Pelo contrário, o câncer é um processo que ocorre em múltiplas etapas e, até que as etapas se acumulem, a célula de origem tem de persistir por períodos prolongados e também precisa ser capaz de gerar grande número de células-filhas. A célula-tronco normal tem essas propriedades e, em razão de sua capacidade intrínseca de autorrenovação, pode se converter com mais facilidade em um fenótipo maligno. Tal hipótese foi testada experimentalmente no sistema hematopoiético. Aproveitando a vantagem dos marcadores de superfície celular que distinguem células hematopoiéticas em vários estágios de maturidade, podem ser isoladas células-tronco, progenitoras, precursoras e células maduras. Estruturas potentes de transformação gênica foram colocadas nessas células e descobriu-se que a célula com o maior potencial de produzir uma malignidade era depen dente do gene transformante. Em alguns casos era a célula progenitora, porém em outros, esta funcionava para iniciar e perpetuar o câncer. Este fato mostra que as células podem adquirir propriedades semelhantes às células-tronco na malignidade.

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OQUE MAIS AS CÉLUW-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS FAZEM? Alguns dados experimentais sugeriram que as células-tronco hematopoiét icas, ou outras células mobilizadas na circulação pelos mesmos fatores que mobilizam as hematopoiéticas. são capazes de exercer um papel na cura do dano vascular e tecidual associado a acidente vascular encefálico e infarto do m iocárdio. Tais dados são

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polêmicos, e a aplicabilidade de uma abordagem com células-tronco a uma condição não hematopoiética continua experimental. No entanto, a aplicação do conhecimento em evolução sobre a biologia da célula-tronco hematopoiética pode levar a uma ampla variedade de usos clínicos. Portanto, a célula-tronco representa uma verdadeira espada de dois gumes. Ela tem uma enorme capacidade de cura e é essencial para a vida. Fora de controle, pode ameaçar a vida que mantém. É fundamental entender como funciona, os sinais que modificam seu comportamento e os nichos teciduais que modulam suas respostas às lesões e doenças, para que se desenvolva uma medicina mais efetiva baseada nela. Tal aspecto da medicina irá incluir o uso das células-tronco e de fármacos que as tenham como alvo para melhorar o reparo de tecidos danificados. Irá incluir também o equilíbrio cui-

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dadoso de intervenções, para controlá-las onde quer que possam ser disfuncionais ou malignas.

BIBLIOGRAFIA DrcK JE: Stern cell concepts renew cancer research. Blood 112:4793, 2008 CARLEsso N, CARDOSO AA: Stern cell regulatory niches and their role in normal and malignant hematopoiesis. Curr Opin Hematol 17:281, 2010 LASLO P et al: Gene regulatory networks directing myeloid and lymphoid cell fates with the immune system. Semin Immunol 20:228, 2008 ÜTTERSBACH K et al: Ontogeny ofhaematopoiesis: Recent advances and open questions. Br JHaematol 148:343, 2010 ScHULZ C et al: Hematopoietic stem and progenitor cells: Their mobilization and homing to bone marrow and peripheral tissue. Immunol Res 44:160, 2009

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Principais Manifestações da Doença Hematológica •

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CAPÍTULO

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Anemia e Policitemia John W. Adamson Dan L. Longo HEMATOPOIESE E BASE FISIOLÓGICA DA PRODUÇÃO DOS ERITRÓCITOS A hematopoiese refere-se ao processo de produção dos elementos figurados do sangue. O processo é regulado por meio de uma série de etapas que começa com a célula-tronco hematopoiética. As células-tronco têm a capacidade de produzir eritrócitos, granulócitos de todas as classes, monócitos, plaquetas e células do sistema imune. O mecanismo molecular exato - seja intrínseco à célula-tronco em si, seja pela ação de fatores extrínsecos -, pelo qual a célula-tronco se torna consignada a determinada linhagem, não está completamente definido. Entretanto, experimentos em camundongos sugerem que as células eritroides originam -se de um progenitor eritroide/megacariocítico comum que não se desenvolve na ausência da expressão dos fatores de transcrição de GATA-1 e FOG-1 (defriend ofGATA-1) (Cap. 1). Após a consignação em determinada linhagem, as células progenitoras e precursoras hematopoiéticas ficam cada vez ~a.is sob a influência reguladora dos fatores de crescimento e hormonios. A eritropoietina (EPO) é o hormônio regulador envolvido na produção dos eritrócitos. A EPO necessária para a manutenção das células progenitoras eritroides consignadas que, na ausência do hormônio, sofrem morte celular programada (apoptose). O processo regulado de produção dos eritrócitos é denominado eritropoiese, e seus elemen tos-chave estão ilustrados na Figura 2. 1. Na medula óssea, o pró-normoblasto é o primeiro precursor eritroide morfologicamente identificável. Esta célula pode sofrer quatro a cinco divisões celulares que resultam na produção de 16 a 32 eritrócitos maduros . Em caso de aumento na produção de EPO ou administração de EPO como fármaco, ocorre amplificação no número de células progenitoras imaturas, as quais dão origem ao aumento do número de eritrócitos. A regulação da própria produção de EPO está ligada à oxigenação tecidual. Nos mamíferos, o 0 2 é transportado até os tecidos ligado à hemoglobina contida no interior dos eritrócitos circulantes. O .erit~ó­ cito maduro tem 8 µm de diâmetro e é anucleado, de forma discoide e extremamente flexível para atravessar com sucesso a microcircula-

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80 mL de sangue por ciclo, com base na perda sanguínea necessária para produzir anemia ferropriva. Uma queixa de menstruação intensa é subjetiva e tem pouca correlação com uma perda excessiva de sangue. Os previsores da menorragia consistem em sangramento resultante de anemia ferropriva ou necessidade de transfusão de sangue, eliminação de coágulos de > 2,5 cm de diâmetro e troca de absorvente ou tampão a intervalos de menos de uma hora. A menorragia é um sintoma comum em mulheres com distúrbios hemorrágicos subjacentes, sendo relatada na maioria das mulheres com DVW e deficiência do fator XI, bem como nos portadores sintomáticos de hemofilia A. As mulheres com distúrbios hemorrágicos subjacentes têm maior tendência a apresentar outros sintomas hemorrágicos, como sangramento após extrações dentárias, pós-cirúrgico e pós-parto, e a ter menorragia que começa na menarca, se comparadas com mulheres que apresentam menorragia decorrente de outras causas. A hemorragia pós-parto (HPP) é um sintoma comum em mulheres com distúrbios hemorrágicos subjacentes. Nas mulheres com DVW tipo 1 e portadoras sintomáticas de hemofilia, cujos níveis de FVW e FVIII se normalizam habitualmente durante a gravidez, a HPP pode ser tardia. As mulheres com história de hemorragia pós-parto apresentam alto risco de recorrência em gestações subsequentes. A ruptura de cistos ovarianos com he-

morragia intra-abdominal também foi relatada em mulheres com distúrbios hemorrágicos subjacentes. A tonsilectomia é o principal desafio hemostático, pois os mecanismos hemostáticos íntegros são essenciais para evitar sangramento excessivo do leito amigdalar. O sangramento pode ocorrer logo após a cirurgia ou aproximadamente 7 dias após a cirurgia, com perda da escara no local cirúrgico. Sangramento tardio semelhante é observado após ressecção de pólipo colônico. O sangramento gastrintestinal ( GI) e a hematúria geralmente são causados por patologia subjacente, devendo-se adotar procedimentos para identificar e tratar o local do sangramento mesmo em pacientes com distúrbios hemorrágicos conhecidos. A DVW, particularmente tipos 2 e 3, foi associada a angiodisplasia do intestino e sangramento GI. As hemartroses e os hematomas musculares espontâneos são característicos de deficiência congênita moderada ou grave do fator VIII ou do IX. Também podem ser observados em deficiências moderadas e graves do fibrinogênio, protrombina bem como dos fatores V, VII e X. As hemartroses espontâneas ocorrem raramente em outros distúrbios hemorrágicos exceto para DVW grave, com níveis de FVIII inferiores a 5%. Os sangramentos de músculo e tecido mole também são comuns na deficiência de FVIII adquirida. O sangramento em uma articulação resulta em dor e edema graves, assim como perda da função, mas raramente está associado a alteração de cor devido à formação de hematoma ao redor da articulação. Os locais de sangramento ameaçadores da vida incluem a orofaringe, onde a hemorragia pode obstruir a via respiratória, o sistema nervoso central e o retroperitônio. O sangramento no sistema nervoso central constitui a principal causa de mortes relacionadas com sangramento em pacientes com deficiências congênitas graves de fator.

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primária possa determinar alterações n o tamanho do órgão ao longo do tempo. A palpação bimanual com o paciente em decúbito lateral direito nada acrescenta ao exame em decúbito dorsal. A percussão para macicez esplênica pode ser realizada com qualquer uma das três técnicas descritas por Nixon, Castell e Barkun: 1. Método de Nixon: o paciente é colocado sobre o lado direito, de modo que o baço se situe acima do colo e estômago. A percussão começa no nível inferior do som atimpânico pulmonar, na linha axilar posterior, e prossegue diagonalmente ao longo de uma linha perpendicular, em direção à margem costal anterior média. A borda superior da macicez fica normalmente 6-8 cm acima da margem costal. Presume-se que uma macicez > 8 cm em adulto indica esplenomegalia. 2. Método de Castell: com o paciente em decúbito dorsal, a percussão no espaço intercostal mais inferior, na linha axilar anterior (8° ou 9° espaços), produzirá uma nota atimpânica se o baço tiver tamanho normal, o que ocorre durante a expiração ou inspiração profunda. Uma nota de percussão maciça à inspiração completa sugere esplenomegalia. 3. Percussão do espaço semilunar de Traube: as bordas do espaço de Traube são a sexta costela superiormente, a linha axilar média esquerda lateralmente e a margem costal esquerda inferiormente. O paciente é colocado em decúbito dorsal com o braço esquerdo em leve abdução. Durante a respiração normal, efetua-se a percussão desse espaço da margem medial para a lateral, obtendo um som timpânico normal. Uma nota surda à percussão sugere esplenomegalia.

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Os estudos realizados que compararam os métodos de percussão e palpação com um padrão de ultrassonografia ou cintilografia revelaram sensibilidade de 56-71 % para a palpação e de 59-82% para a percussão. A reprodutibilidade entre os examinadores é melhor para a palpação do que para a percussão. Ambas as técnicas são menos confiáveis em pacientes obesos ou nos que acabaram de comer. Por conseguinte, as técnicas de exame físico de palpação e percussão são imprecisas. Foi sugerido que o médico realize primeiro a percussão e, se positiva, proceda à palpação; se o baço for palpável, poderá ser afirmada, razoavelmente, a existência de esplenomegalia. Contudo, nem todas as massas no QSE são baços aumentados; tumores do estômago ou colo, e cistos pancreáticos ou renais podem simular esplenomegalia. A presença de um baço aumentado pode ser determinada com maior precisão, se necessário, por cintilografia hepatoesplênica com radionuclídio, TC, RM ou ultrassonografia. Esta última constitui o procedimento de escolha atual para a avaliação rotineira do tamanho do baço (normal = diâmetro cefalocaudal máximo de 13 cm), visto que tem altas sensibilidade e especificidade, sendo um procedimento seguro, não invasivo, rápido, móvel e de menor custo. As cintilografias nucleares são precisas, sensíveis e confiáveis, porém de elevado custo; além disso, exigem maior tempo para fornecer dados e utilizam um equipamento imóvel. Têm a vantagem de mostrar a presença de tecido esplênico acessório. A TC e RM fornecem uma determinação precisa das dimensões do baço, porém o equipamento é imóvel e os procedimentos são de custo elevado. A RM não parece oferecer vantagem alguma sobre a TC. As alterações na estrutura do baço, como lesões expansivas, infar tos, infiltrados heterogêneos e cistos, são mais facilmente avaliadas pela TC, RM ou ultrassonografia. Nenhuma dessas técnicas é muito confiável n a detecção de infiltração irregular (p. ex., doença de Hodgkin).

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL O Quadro 4.2 cita muitas das doenças associadas a espleno megalia, classificadas de acordo com o provável mecanismo básico responsável pelo aumento de tamanho do órgão: 1. Hiperplasia ou hipertrofia relacionadas com determinada função esplênica, como a hiperplasia reticuloendotelial

30

(hipertrofia de trabalho) em doenças, como a esferocitose hereditária ou as síndromes de talassemia, que exigem a remoção de grande número de eritrócitos defeituosos; hiperplasia imune em resposta a infecção sistêmica (mononucleose infecciosa, endocardite bacteriana subaguda) ou a doenças imunológicas (trombocitopenia imune, LES, síndrome de Felty). 2. Congestão passiva decorrente da redução do fluxo sanguíneo do baço em distúrbios que provocam hiper tensão portal (cirrose, síndrome de Budd-Chiari, insuficiência cardíaca congestiva). 3. Doenças infiltrativas do baço (linfomas, câncer metastático, amiloidose, doença de Gaucher, distúrbios mieloproliferativos com hematopoiese extramedular). As possibilidades do diagnóstico diferencial tornam-se muito menores quando o baço está "maciçamente aumentado': palpável mais de 8 cm abaixo da margem costal esquerda, ou seu peso drenado é> 1.000 g (Quadro 4.3). A grande maioria desses pacientes apresenta linfoma não Hodgkin, leucemia linfocítica crônica, leucemia das células pilosas, leucemia mieloide crônica, mielofibrose com metaplasia mieloide ou policitemia vera.

AVALIAÇÃO LABORATORIAL As principais anormalidades laboratoriais que acompanham a esplenomegalia são determinadas pela doença sistêmica subjacente. A contagem de eritrócitos pode estar normal, diminuída (síndromes de talassemia maior, LES, cirrose com hipertensão portal) ou aumentada (policitemia vera). A contagem de granulócitos pode se mostrar n ormal, diminuída (síndrome de Felty, esplenomegalia congestiva, leucemias) ou aumentada (infecções ou doença inflamatória, distúrbios mieloproliferativos ). De modo semelhante, a co ntagem plaquetária pode ser n ormal, reduzida quando houver aumento do sequestro ou da destruição das plaquetas no baço aumentado ( esplenomegalia congestiva, doença de Gaucher, trombocitopenia imune), ou elevada nos distúrbios mieloproliferativos, como a policitemia vera. O HC pode revelar citopenia de um ou mais tipos de células sanguíneas, sugerindo hiperesplenismo, distúrbio que se caracteriza por esplenomegalia, citopenia(s), medula óssea n ormal ou hiperplásica, e resposta à esplenectomia. A última característica é menos precisa, visto que a reversão da citopenia, sobretudo da granulocitopenia, às vezes não persiste após a esplenectomia. As citopenias resultam de destruição aumentada dos elementos celulares, secundária a uma redução do fluxo sanguíneo através dos cordões aumentados e congestos (esplenomegalia congestiva) ou a mecanismos mediados imunologicamente. No hiperesplenismo, vários tipos celulares habitualmente exibem morfologia normal no esfregaço de sangue periférico, embora os eritrócitos possam ser esferocíticos devido à perda da área de superfície durante seu trânsito mais prolongado através do baço aumentado. O aumento da prod ução medular de eritrócitos deve refletir-se por um aumento do índice de produção dos reticulócitos, embora o valor possa ser inferior ao esperado devido a aumento do sequestro dos reticulócitos no baço. A necessidade de outros exames laboratoriais é determinada pelo diagnóstico diferencial da doença subjacente, da qual a esplenomegalia é uma das manifestações.

• ESPLENECTOMIA A esplenectomia é raramente realizada para fins diagnósticos, sobretudo na ausência de doença clínica ou de outros exames complementares que sugiram doença subjacente. Com mais frequência, a esplenectom ia é feita para o controle dos sintomas em pacientes com esplenom egalia maciça, para o controle da doença em pacientes com ruptura traumática do baço ou para a correção das citopenias em pacientes com hiperesplenismo ou destruição imune de um ou mais elementos celulares do sangue. A esplenectomia é necessária para o estadiamento dos pacientes com doença de Hodgkin

QUADRO 4.2 Doenças associadas a esplenomegalia agrupadas por mecanismo patogênico Aumento causado por demanda aumentada da função esplênica Hiperplasia do sistema reticuloendotelial (para a remoção dos eritrócitos defeituosos) Esferocitose Anemia falciforme precoce Ovalocitose Talassemia maior Hemoglobinopatias Hemoglobinúria paroxística noturna Anemia perniciosa Hiperplasia imune Resposta a infecção (virai, bacteriana, fúngica, parasitária) Mononucleose infecciosa Aids Hepatite virai Citomegalovírus Endocardite bacteriana subaguda Sepse bacteriana Sífilis congênita Abscessos esplênicos Tuberculose Histoplasmose

Malária Leishmaniose Tripanossomíase Ehrliquiose lmunorregulação comprometida Artrite reumatoide (síndrome de Felty) Lúpus eritematoso sistêmico Doenças vasculares do colágeno Doença do soro Anemias hemolíticas imunes Trombocitopenias imunes Neutropenias imunes Reações a fármacos Linfadenopatia angioimunoblástica Sarcoidose Tireotoxicose (hipertrofia linfoide benigna)

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Terapia com interleucina 2 Hematopoiese extramedular

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Mielofibrose Lesão da medula por toxinas, radiação, estrôncio Infiltração da medula por tumores, leucemias, doença de Gaucher

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Aumento causado por fluxo sanguíneo esplênico ou portal anormal

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Cirrose Obstrução da veia hepática

Aneurisma da artéria esplênica Esquistossomose hepática

Obstrução da veia porta, intra-hepática ou extra-hepática Transformação cavernosa da veia porta Obstrução da veia esplênica

Insuficiência cardíaca congestiva Equinococose hepática Hipertensão portal (qualquer causa, incluindo as anteriores): "doença de Banti"

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Infiltração do baço Depósitos intracelulares ou extracelulares Amiloidose Doença de Gaucher Doença de Niemann-Pick Doença de Tangier Síndrome de Hurler e outras mucopolissacaridoses Hiper1ipidemias Infiltrações celulares benignas e malignas Leucemias (aguda, crônica, linfoide, mieloide, monocítica) Linfomas

Doença de Hodgkin Síndromes mieloproliferativas (p. ex., policitemia vera, trombocitose essencial) Angiossarcomas Tumores metastáticos (o melanoma é mais comum) Granuloma eosinofílico Histiocistose X Hamartomas Hemangiomas, fibromas, linfangiomas Cistos esplênicos

Etiologia desconhecida Esplenomegalia idiopática Beriliose

apenas naqueles com doença clínica nos estágios I ou II, para os quais se planeja instituir radioterapia isolada. O estadiamento não invasivo do baço na doença de Hodgkin não fornece uma base confiável o suficiente para a tomada de decisões terapêuticas, visto que 33% dos baços com dimensões normais estão acometidos pela doença de Hodgkin e 33% dos baços aumentados não apresentam tumor. O uso disseminado da terapia sistêmica para avaliar todos os estágios da doença de Hodgkin tornou desnecessário a laparotomia de estadiamento com esplenectomia. Apesar de a esplenectomia na leucemia mieloide crônica (LMC) não afetar a história natural da

Anemia ferropriva

doença, a remoção do baço maciço em geral faz o paciente se sentir bem mais confortável e simplifica o tratamento ao reduzir, sobremodo, as necessidades de transfusão. Os avanços na terapia da LMC reduziram a necessidade de esplenectomia para o controle dos sintomas. A esplenectomia é um tratamento secundário ou terciário efetivo para duas leucemias crônicas das células B, a leucemia de células pilosas e a leucemia pró-linfocítica, bem como para o raríssimo linfoma da zona marginal ou de células do manto esplênico. Nessas doenças, a esplenectomia pode estar associada a uma regressão significativa do tumor na medula óssea e

31

QUADRO 4.3 Doenças associadas à esplenomegalia maciça* Leucemia mieloide crônica Linfomas Leucemia de células pilosas Mielofibrose com metaplasia mieloide Policitemia vera

Doença de Gaucher Leucemia linfocítica crônica Sarcoidose Anemia hemolítica autoimune Hemangiomatose esplênica difusa

*O baçoestende-se além de8 cm abaixo da margem costal esquerda e/ou pesa mais de 1.000 g.

em outros locais da doença. Foram observadas regressões semelhantes da doença sistêmica após irradiação esplênica em alguns tipos de tumores linfoides, particularmente a leucemia linfocítica crônica e leucemia pró-linfocítica, processo denominado efeito abscopal. Essas respostas tumorais sistêmicas à terapia local direcionada para o baço sugerem que algum hormônio, ou fator de crescimento produzido pelo baço, pode afetar a proliferação das células tumorais, mas tal suposição ainda não foi comprovada. Uma indicação terapêutica comum para esplenectomia é ruptura esplênica traumática ou iatrogênica. Em uma fração de pacientes com ruptura esplênica, a implantação peritonial de fragmentos esplênicos pode resultar em esplenose - presença de múltiplos restos de tecido esplênico sem conexão com a circulação portal. Esse tecido esplênico ectópico pode provocar dor ou obstrução gastrintestinal, como na endometriose. Numerosas causas hematológicas, imunológicas e congestivas de esplenomegalia podem levar à destruição de um ou mais elementos celulares do sangue. Na maioria desses casos, a esplenectomia pode corrigir as citopenias, sobretudo a anemia e trombocitopenia. Em uma grande série de pacientes assistidos em hospitais terciários, a indicação da esplenectomia foi diagnóstica em 10% dos pacientes, terapêutica em 44%, houve estadiamento da doença de Hodgkin em 20% e casual em associação a outro procedimento em 26%. Talvez a única contraindicação à esplenectomia seja a presença de insuficiência medular, na qual o baço aumentado é a única fonte de tecido hematopoiético. A ausência de baço tem efeitos mínimos a longo prazo sobre o perfil hematológico. No período pós-esplenectomia imediato, pode haver desenvolvimento de leucocitose (até 25.000/µ,L) e de trombo6 citose (até 1 X 10 /µ,L); todavia, dentro de 2-3 semanas, o hemograma e a sobrevida de cada linhagem celular costumam estar normais. As manifestações crônicas da esplenectomia consistem em variação acentuada no tamanho e na forma dos eritrócitos (anisocitose, poiquilocitose), bem como presença de corpúsculos de Howell-Jolly (remanescentes nucleares), corpúsculos de Heinz (hemoglobina desnaturada), pontilhado basofílico e eritrócitos nucleados eventuais no sangue periférico. Quando essas anormalidades eritrocitárias aparecem em paciente cujo baço não foi removido, deve-se suspeitar de infiltração esplênica por tumor, interferindo em suas funções normais de seleção e remoção. A consequência mais grave da esplenectomia é um aumento da suscetibilidade a infecções bacterianas, em particular as causadas por microrganismos encapsulados, como o Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e alguns microrganismos entéricos Gram-negativos. Os pacientes com menos de 20 anos de idade são particularmente suscetíveis à sepse maciça por S. pneumoniae, e o risco atuarial global de sepse em pacientes submetidos a esplenectomia é de cerca de 7% em 10 anos. A taxa de letalidade da sepse pneumocócica em pacientes esplenectomizados é de 50-80%. Cerca de 25% dos pacientes esplenectomizados desenvolvem infecção grave em algum momento de suas vidas. A frequência é maior nos primeiros três anos após a esplenectomia. Cerca de 15% das infecções são polimicrobianas, e os locais mais comuns de acometimento incluem os pulmões, a pele e o sangue. Não se observou maior risco de infecção viral em pacientes submetidos a esplenectomia. A suscetibilidade a infecções bacterianas está relacionada com a incapacidade de remover as bac-

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térias opsonizadas da corrente sanguínea e ao defeito na produção de anticorpos contra antígenos independentes das células T, como os componentes polissacarídicos das cápsulas bacterianas. Deve-se administrar a vacina pneumocócica a todos os pacientes no decorrer de duas semanas antes da esplenectomia eletiva. O Advisory Committee on Immunization Practices recomenda que esses pacientes recebam vacina de reforço dentro de cicnco anos após a esplenectomia. A eficácia ainda não foi comprovada para esse grupo, e a recomendação não leva em conta a possibilidade de que a administração da vacina possa, na verdade, baixar os títulos de anticorpos antipneumocócicos específicos. Atualmente, há disponibilidade de uma vacina pneumocócica conjugada mais eficaz que envolve as células T na resposta (Prevenar, 7-valente). A vacina contra a Neisseria meningitidis também deve ser administrada a pacientes para os quais se planeja uma esplenectomia eletiva. Embora os dados de eficácia para a vacina contra o Haemophilus influenzae tipo B não estejam disponíveis para crianças mais velhas ou em adultos, pode ser administrada em pacientes que sofreram esplenectomia. Os pacientes esplenectomizados devem ser orientados a considerar qualquer febre inexplicada como emergência médica. O atendimento médico imediato com avaliação e tratamento de bacteremia suspeita pode salvar a vida do paciente. A quimioprofilaxia de rotina com penicilina oral pode resultar no aparecimento de cepas resistentes a fármacos, não sendo recomendada. Além da maior suscetibilidade a infecções bacterianas, os pacientes submetidos a esplenectomia também são mais propensos à doença parasítica babesiose. O paciente esplenectomizado deve evitar áreas onde o parasito Babesia seja endêmico (p. ex., Cape Cod, MA). A remoção cirúrgica do baço é uma causa óbvia de hipoesplenismo. Os pacientes com anemia falciforme muitas vezes sofrem auto-esplenectomia em consequência da destruição do baço pelos numerosos infartos associados às crises falciformes durante a infância. Com efeito, a presença de baço palpável em um paciente com anemia falciforme depois dos cinco anos de idade sugere uma hemoglobinopatia concomitante, como, por exemplo, talassemia ou hemoglobina C. Além disso, os pacientes submetidos a irradiação esplênica para uma doença neoplásica ou autoimune também são funcionalmente hipoesplênicos. O termo hipoesplenismo é preferido a asplenismo para referir-se às consequências fisiológicas da esplenectomia, por ser a asplenia a anormalidade congênita rara, específica e fatal que se caracteriza por ausência de desenvolvimento normal do lado esquerdo da cavidade celômica (que inclui o primórdio esplênico). Os lactentes com asplenia não têm baço, embora este seja o menor de seus problemas. O lado direito do embrião em desenvolvimento mostra-se duplicado no lado esquerdo, de modo que o fígado se encontra no local onde deveria estar o baço, existem dois pulmões direitos, e o coração é composto por dois átrios direitos assim como dois ventrículos direitos.

BIBLIOGRAFIA BARKUN AN et al: The bedside assessment of splenic enlargement. Am J Med 91:512, 1991 CENTER FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION: Recommended adult immunization schedule- United States, 2009. MMWR 57:Q- l, 2009 FACCHETTI F: Tumors of the spleen. Int J Surg Pathol 18:136S, 2010 GRAVES SA et al: Does this patient have splenomegaly? JAMA 270:2218, 1993 KRAUS MD et al: The spleen as a diagnostic specimen: A review of ten years' experience at two tertiary care institutions. Cancer 91:2001, 2001 MclNTYRE OR, EBAUGH FG JR: Palpable spleens: Ten year follow-up. Ann Intern Med 90:130, 1979 MIKOCKA-WALUS A et al: Management of spleen injuries: The current profile. ANZ J Surg 80:157, 2010 PANGALIS GA et al: Clinica! approach to lymphadenopathy. Semin Oncol 20:570, 1993 WILLIAMSON HA JR: Lymphadenopathy in a family practice: A descriptive study of240 cases. J Fam Pract 20:449, 1985

CAPÍTULO

5

associada a processos mórbidos, a contagem total dos leucócitos (células por µL) e as contagens diferenciais fornecem informações importantes. Este capítulo trata dos neutrófilos, monócitos e eosinófilos.

Distúrbios de Granulócitos e Monócitos

NEUTRÓFILOS • MATURAÇÃO A Figur a 5.1 resume os eventos importantes na vida dos neutrófilos. Nos seres humanos normais, os neutrófilos são produzidos apenas na medula óssea. Estima-se o número mínimo de células-tronco necessário para manter a hematopoiese em 400 a 500 em qualquer momento. Os monócitos do sangue circulante, macrófagos teciduais e células do estroma nos seres humanos produzem CSF, hormônios essenciais ao crescimento dos monócitos e neutrófilos na medula óssea. O sistema hematopoiético não apenas produz neutrófilos em nú11 mero suficiente (~ 1 ,3 X 10 células/dia em um indivíduo de 80 kg) para desempenhar funções fisiológicas, como também dispõe de uma grande reserva na medula óssea, que pode ser mobilizada em resposta a inflamação ou infecção. O aumento do número de neutrófilos no sangue circulante denomina-se neutrofilia, enquanto apresença de células imaturas é designada como desvio para a esquerda. A redução do número de neutrófilos no sangue circulante é chamada de neutropenia. Os neutrófilos e monócitos evoluem a partir de células-tronco pluripotentes, sob a influência de citocinas e CSF (Fig. 5.2). A fase de proliferação até o estágio de metamielócito leva cerca de 1 semana, enquanto a de maturação do metamielócito até o neutrófilo maduro requer outra semana. O mieloblasto é a primeira célula precursora identificável, seguida do pró-mielócito, o qual evolui quando são produzidos os grânulos lisossômicos clássicos, denominados grânulos azurófilos ou primários. Os grânulos primários contêm hidrolases, elastase, mieloperoxidase, catepsina G, proteínas catiônicas bem como proteína bactericida e de aumento da permeabilidade, importante na destruição das bactérias Gram-negativas. Os grânulos azurófilos também contêm defensinas, uma família de polipeptídios ricos em cisteína, com ampla atividade antimicrobiana contra bacté-

Steven M. Holland John 1. Gallin Os leucócitos são as principais células que compõem as respostas inflamatórias e imunes e consistem nos neutrófilos, linfócitos T e B, células destruidoras naturais (NK, de natural killer), monócitos, eosinófilos e basófilos. Desempenham funções específicas, como a produção de anticorpos pelos linfócitos B ou a destruição de bactérias pelos neutrófilos; todavia, em nenhuma doença infecciosa isolada foi possível estabelecer por completo o papel exato dos tipos celulares. Por conseguinte, embora os neutrófilos sejam classicamente considerados fundamentais na defesa do hospedeiro contra bactérias, eles também podem desempenhar um importante papel na defesa contra infecções virais. O sangue distribui os leucócitos para os vários tecidos a partir da medula óssea, onde são produzidos. As contagens normais dos leucócitos no sangue circulante são de 4,3-10,8 X 109/L, representando os neutrófilos 45-74% das células; as células em bastão, 0-4%; os linfócitos, 16-45%; os monócitos, 4-10%; os eosinófilos, 0-7%; e os basófilos, 0-2%. Pode haver uma significativa variação entre os indivíduos e entre os diferentes grupos étnicos com menor número de leucócitos para determinados grupos étnicos afro-americanos. Os diferentes leucócitos originam-se de uma célula-tronco comum na medula óssea. Cerca de 75% das células nucleadas da medula óssea estão consignadas à produção de leucócitos. A maturação dos leucócitos na medula óssea encontra-se sob o controle regulador de diversos fatores, conhecidos como fatores estimuladores das colônias (CSF) e interleucinas (IL) . Como a ocorrência de alteração no número e tipo de leucócitos está frequentemente

MEDULA ÓSSEA

Vermelhidão (Rubor)

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Vasodilatação Extravasamento de líquido

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Diapedese

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HOCI (alvejante)

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Ingestão Bactérias ou fungos

lntegrinas Aumento da espessura endotelial

Parede do vaso Endotélio -

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Edema (Tumor)

'11"'"'-""---'JI __.,.... Quimiocinas, outros G-CSF Esteroides Endotoxina

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Calor

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Lesão tecidual com morte microbiana Ativação de outros braços da defesa do hospedeiro

CIRCULAÇÃO

Célula-tronco

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Febre

Secreção da citocina IL-8, TNF-a, IL-12

IL-1 , IL-1 , TNF-a

Selectinas

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Recrutamento Macrófagos Linfócitos

Figura 5.1 Esquema dos eventos na produção, recrutamento de neutrófilos e na inflamação. Os quatro sinais cardinais da inflamação (rubor, tumor, calor e dor) estão indicados, assim como as interações dos neutrófilos com outras células e citocinas. PMN, leucócitos polimorfonucleares; G-CSF, fator estimulador das colônias de granulócitos; IL, interleucina; TNF-a, fator de necrose tumoral a .

33

Célula

Estágio

••• ••••• •••

Marcadores de superfíciea•

Características

MIELOBLASTO

CD33, CD13, CD15

Nucléolos proeminentes

PROMIELÓCITO

CD33, CD13, CD15

Célula grande Aparecimento de grânulos primários

MIELÓCITO

CD33, CD13, CD15, CD14, CD11b

Aparecimento de grânulos secundários

METAMIELÓCITO

CD33, CD13, CD15, CD14, CD11b

Núcleo em forma de feijão

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FORMA EM BASTÃO CD33, CD13, CD15, CD14, CD11 b CD10, CD16

Núcleo condensado em forma de bastão

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NEUTRÓFILO

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e nucléolo;

CD33, CD13, CD15, CD14, CD11 b, CD1 O, CD16

e grânulo primário;

Núcleo condensado multilobulado

• grânulo secundário.

Figura 5.2 Esquema dos estágios de desenvolvimento do neutrófilo. O G-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos) e o GM-CSF (fator estimulador das colônias de granulócitos-macrófagos) são cruciais para este processo. As características celulares de identificação e os marcadores de superfície celular específicos estão listados para cada estágio de maturação.

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rias, fungos e certos vírus com invólucro. O pró-mielócito divide-se para produzir o mielócito, célula responsável pela síntese dos grânulos específicos ou secundários, que contêm constituintes peculiares (específicos), como a lactoferrina, proteína de ligação à vitamina B12, componentes de membrana da oxidase do fosfato de dinucleotídio de adenina-nicotinamida (NADPH) reduzida, necessária à produção de peróxido de hidrogênio, histaminase e receptores de certos quimioatraentes e fatores promotores da aderência (CR3), bem como receptores do componente da membrana basal, laminina. Os grânulos secundários não contêm hidrolases ácidas, por isso não são lisossomos clássicos. O acondicionamento do conteúdo dos grânulos secundários durante a mielopoiese é controlado pelo CCAAT/proteína de ligação intensificadora e. O conteúdo dos grânulos secundários é prontamente liberado no meio extracelular, sendo sua mobilização importante na modulação da inflamação. Durante os estágios fmais da maturação, não ocorre mais divisão celular, a célula passa pelo estágio de metamielócito e, a seguir, neutrófilo em bastão, com núcleo em forma de salsicha (Fig. 5.3). Quando a célula em bastão amadurece, o núcleo assume uma configuração lobulada. Em condições normais, o núcleo dos neutrófilos contém até quatro segmentos (Fig. 5.4). A segmentação excessiva (mais de cinco lóbulos nucleares) pode ser uma manifestação de deficiência de folato ou vitamina B12 ou da síndrome da neutropenia congênita de verrugas, hipogamaglobulinemia, infecções e mielocatexia (WHIM) descrita adiante. A anomalia de Pelger-Hüet (Fig. 5.5), um caráter hereditário dominante benigno e de ocorrência incomum, resulta em neutrófilos com núcleos bilobulados distintos que devem ser diferenciados das formas

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em bastão. Os núcleos bilobulados adquiridos, pseudo-anomalia de Pelger-Hüet, podem ocorrer com infecções agudas ou em síndromes mielodisplásicas. O papel fisiológico do núcleo multilobulado normal dos neutrófilos é desconhecido; entretanto, é possível que per-

•

Figura 5.3 Neutrófilo em bastão com corpúsculo de Dõhle. Oneutrófilo com um núcleo em forma de salsicha no centro do campo é uma forma em bastão. Os corpúsculos de Dõhle são áreas não granulosas distintas, de coloração azul, encontradas na periferia do citoplasma do neutrófilo em infecções e outros estados tóxicos. Representam agregados de retículo endoplasmático rugoso.

•

Figura 5.6 Eosinófilos e basófilos nonnais. Oeosinófilo contém grandes grânulos de coloração laranja-clara e, em geral, um núcleo bilobulado. Obasófilo possui grânulos negro-violáceos grandes, que preenchem a célula e obscurecem o núcleo.

Figura 5.4 Granulócito nonnal. Ogranulócito normal tem um núcleo segmentado com cromatina agregada e densa; são observados grânulos neutrofílicos delicados dispersos em todo o citoplasma. mita uma grande deformação da célula durante a sua migração dos tecidos para os locais de inflamação. Na infecção bacteriana aguda grave, às vezes observam-se grânulos citoplasmáticos proeminentes nos neutrófilos, denominados granulações tóxicas, que consistem em grânulos azuróftlos imaturos ou de coloração anormal. Podem-se observar inclusões citoplasmáticas, denominadas corpúsculos de Dohle (Fig. 5.3), durante uma infecção; são fragmentos de retículo endoplasmático rico em ribossomos. Com frequência, veem-se grandes vacúolos neutrofílicos na infecção bacteriana aguda, os quais provavehnente representam a membrana que sofreu pinocitose (interiorizada). Os neutrófilos exercem funções heterogêneas. Foram desenvolvidos anticorpos monoclonais que reconhecem apenas um subgrupo de neutrófilos maduros. O significado da heterogeneidade dos neutrófilos permanece desconhecido. A morfologia dos eosinófilos e basófilos é mostrada na Figura 5.6.

•

quimiocinas. Em condições normais, - 90% do reservatório de neutrófilos encontram-se na medula óssea, enquanto 2-3% estão na circulação, e o restante permanece nos tecidos (Fig. 5.7). O reservatório circulante ocorre em dois compartimentos dinâmicos: um compartimento de fluxo livre e outro marginado. O reservatório de fluxo livre contém cerca de metade dos neutrófilos no estado basal e é constituído pelas células que estão no sangue e não estabelecem contato com o endotélio. Os leucócitos marginados são os que estão em estreito contato físico com o endotélio (Fig. 5.8). Na circulação pulmonar, onde existe um extenso leito capilar (-1.000 capilares por alvéolo), ocorre marginação, visto que os capilares têm aproximadamente o mesmo tamanho de um neutrófilo maduro. Por conseguinte, a fluidez e deformabilidade dos neutrófilos são imprescindíveis para o trânsito dessas células através do leito pulmonar. O aumento de rigidez dos neutrófilos e a redução de sua deformabilidade resultam em aumento da retenção e marginação dessas células nos pulmões. Diferentemente, nas vênulas pós-capilares sistêmicas, a marginação é mediada pela interação de moléculas de superfície específicas chamadas selectinas, glicoproteínas expressas nos neutrófilos e nas células endoteliais, entre outras células, que causam

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LIBERAÇÃO MEDULAR E COMPARTIMENTOS CIRCULANTES

Os leucócitos são mobilizados da medula óssea e liberados no sangue no estado não estimulado por sinais específicos, incluindo IL-1, fator de necrose tumoral a (TNF-a), CSF, fragmentos do complemento e

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Figura 5.5 Anomalia de Pelger-Hüet. Neste distúrbio benigno, a maioria dos granulócitos é bilobulada. Com frequência, o núcleo exibe uma configuração semelhante a óculos ou "pince-nez".

Reservatório marginado

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Reservatório marginado

Figura 5.7 Esquema mostrando a distribuição dos neutrófilos e a sua cinética entre os diferentes reservatórios anatômicos e funcionais.

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Figura 6.9 Formação de rouleaux. Pequeno linfócito no centro do campo. Esses eritrócitos alinham-se em pilhas e estão relacionados a níveis séricos elevados de proteína.

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Figura 6.10 Aglutinação dos eritrócitos. Pequeno linfócito e neutrófilo segmentado na parte superior, à esquerda. Observe os grupos irregulares de eritrócitos agregados.

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Figura 6.13 Células em alvo. As células em alvo são reconhecidas pelo seu aspecto em olho de boi. São observadas em pequeno número na doença hepática e na talassem ia.A presença de números maiores é típica da doença da hemoglobina C.

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Figura 6.14 Eliptocitose. Pequeno linfócito no centro do campo.A forma elíptica dos eritrócitos está relacionada ao enfraquecimento da estrutura da membrana, habitualmente devido a mutações na espectrina.

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Figura 6.12 Células falciformes. Doença falciforme homozigota. Um eritrócito nucleado e um neutrófilo também são visualizados no campo.

48

Figura 6.15 Estomatocitose. Eritrócitos caracterizados por uma ampla fenda ou estorna transversal. Com frequência, esses eritrócitos são observados como artefato em um esfregaço sanguíneo desidratado. Podem ser observados nas anemias hemolíticas e em condições nas quais os eritrócitos estão excessivamente hidratados ou desidratados.

Figura 6.16 Acantocitose. Existem dois tipos de eritrócitos espiculados: os acantócitos são células densas contraídas, com projeções irregulares da membrana, que variam quanto ao comprimento e largura; os equinócitos possuem projeções da membrana pequenas, uniformes e de distribuição regular. Os acantócitos estão presentes na doença hepática grave, em pacientes com abetalipoproteinemia e nos raros pacientes com grupo sanguíneo de Mcleod. Os equinócitos são encontrados em pacientes com uremia grave, em defeitos das enzimas glicolíticas dos eritrócitos e na anemia hemolítica microangiopática.

Figura 6.19 Mielofibrose na medula óssea. Substituição total dos precursores da medula espinal e das células gordurosas por um infiltrado denso de fibras de reticulina e colágeno (coloração pela H&E).

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65

CAPÍTULO Hemoglobinopatias Edward J. Benz, Jr. A hemoglobina é fundamental para o transporte normal do oxigênio aos tecidos; também pode ocorrer nos eritrócitos em concentrações tão altas a ponto de alterar a forma, deformabilidade e viscosidade destas células. As hemoglobinopatias são distúrbios que afetam a estrutura, função ou produção de hemoglobina. Em geral, tais doenças são hereditárias e sua gravidade varia desde anormalidades laboratoriais assintomáticas até a morte in utero. As diferentes formas podem manifestar-se como anemia hemolítica, eritrocitose, cianose ou complicações vasoclusivas.

PROPRIEDADES DAS HEMOGLOBINAS HUMANAS • ESTRUTURA DA HEMOGLOBINA Durante a vida embrionária, fetal e adulta, são produzidas diferentes hemoglobinas (Fig. 8. 1), cada uma consistindo em um tetrâmero de cadeias polipeptídicas de globina: um par de cadeias tipo a constituídas por 141 aminoácidos e um par de cadeias tipo 13 com 146 aminoácidos. A principal hemoglobina do adulto, HbA, tem a estrutura a 2 13 2. A HbF (cx2-y 2) predomina durante a maior parte da gestação, e a HbA2 (cx2ô 2) é uma hemoglobina do adulto de menor importância. As hemoglobinas embrionárias não são consideradas aqui. Cada cadeia de globina engloba um único grupo heme, que con siste em um anel de protoporfirina IX em complexo com um único átomo de ferro no estado ferroso (Fe 2+). Cada grupo heme pode ligar-se a uma única molécula de oxigênio; por conseguinte, cada molécula de hemoglobina tem a capacidade de transportar até quatro moléculas de oxigênio. As sequências de aminoácidos das várias globinas são altamente homólogas entre si. Cada uma possui uma estrutura secundária intensamente helicoidal. Suas estruturas terciárias globulares fazem com que as superfícies externas sejam ricas em aminoácidos polares (hidrofílicos), que aumentam a solubilidade, enquanto a superfície interna é revestida por grupos não polares, formando uma bolsa hidrofóbica, no interior da qual está inserido o heme. A estrutura quaternária tetramérica da HbA contém dois dímeros cxl3. Numerosas interações firmes (isto é, contatos cx 113 1) mantêm as cadeias a e 13 juntas. O tetrâmero completo é mantido unido por interfaces (isto é, contatos a 1132) entre a cadeia do tipo a de um dímero e a cadeia não a do outro dímero.

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Cadeias polipeptídicas

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Figura 8.1 Os genes da globina. Os genes do tipo a (a, ~)são codificados no cromossomo 16; os genes do tipo~ (~. 'Y· 3, e) são codificados no cromossomo 11. Os genes ~ e e codificam globinas embrionárias.

66

• FUNÇÃO DA HEMOGLOBINA Para efetuar o transporte de oxigênio, a hemoglobina deve ligar-se de maneira eficiente ao 0 2 na pressão parcial de oxigênio (P0 2) do alvéolo, retê-lo e liberá-lo para os tecidos, na P0 2 dos leitos capilares teciduais. A aquisição do oxigênio e seu suprimento em uma faixa relativamente estreita de tensões de oxigênio, dependem de uma propriedade inerente ao arranjo tetramérico do heme e das subunidades de globina dentro da molécula de hemoglobina, denominada cooperatividade ou interação heme-heme. Em baixas tensões de oxigênio, o tetrâmero de hemoglobina mostra-se totalmente desoxigenado (Fig. 8.2) . A ligação ao oxigênio começa lentamente, à medida que aumenta a tensão de 0 2• Mas, tão logo certa quantidade de oxigênio esteja ligada ao tetrâmero, verifica-se um aumento abrupto na inclinação da curva. Assim, as moléculas de hemoglobina que se ligaram ao oxigênio desenvolvem maior afinidade pelo oxigênio, acelerando acentuadamente sua capacidade de se combinar com mais oxigênio. Essa curva de equilíbrio do oxigênio em forma de S (Fig. 8.2), ao longo da qual podem ocorrer quantidades significativas de carga e descarga de oxigênio dentro de uma faixa estreita de tensões de oxigênio, é fisiologicamente mais útil que a curva hiperbólica de alta afinidade dos monômeros individuais. A afinidade pelo oxigênio é modulada por diversos fatores . O efeito Bohr é a capacidade da hemoglobina de liberar mais oxigênio para os tecidos em pH baixo e surge da ação estabilizadora dos prótons sobre a desoxiemoglobina, que se liga a prótons mais rapidamente que a oxiemoglobina, por ser esta última um ácido mais fraco (Fig. 8.2). Por conseguinte, a hemoglobina tem afinidade mais baixa pelo oxigênio em pH baixo. A principal molécula pequena que altera a afinidade pelo oxigênio nos seres humanos é o 2,3-bifosfoglicerato (2,3-BPG, anteriormente denominada 2,3-DPG), que diminui a afinidade pelo oxigênio quando ligado à hemoglobina. A HbA tem afinidade razoavelmente alta pelo 2,3-BPG. A HbF não se liga ao 2,3BPG e, por isso tende a apresentar maior afinidade pelo oxigênio in vivo. A hemoglobina também se liga ao óxido nítrico de modo reversível; essa interação influencia o tônus vascular, porém sua importân eia clínica permanece controversa. O transporte adequado de oxigênio depende da estrutura tetramérica das proteínas, do arranjo apropriado dos aminoácidos carregados e da interação com prótons ou o 2,3-BPG.

• BIOLOGIA DAS HEMOGLOBINAS HUMANAS AO LONGO DO DESENVOLVIMENTO

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O tetrâmero de hemoglobina é altamente solúvel, porém cada cadeia individual de globina é insolúvel. A globina não pareada se precipita, formando inclusões que lesam a célula. A síntese normal das cadeias de globina é equilibrada, de modo que cada cadeia de globina a ou não a recém -sintetizada apresenta um par disponível para emparelhar-se. A solubilidade e ligação reversível do oxigênio são as propriedades essenciais afetadas nas hemoglobinopatias. Ambas dependem principalmente dos aminoácidos hidrofílicos de superfície, dos aminoácidos hidrofóbicos que revestem a bolsa do heme, de uma histidina essencial na hélice F e dos aminoácidos que formam os pontos de contato cx 113 1 e a 113 2 • A ocorrência de mutações nessas regiões estratégicas tende a alterar a afinidade pelo oxigênio e a sua solubilidade.

Os eritrócitos que surgem pela primeira vez por volta de 6 semanas após a concepção contêm as hemoglobinas embrionárias Hb Portland (~ 2-y 2 ), Hb Gower I (~ 2 ic; 2 ) e Hb Gower II (cx 2ic; 2) . Com 10 a 11 semanas, a hemoglobina fetal (HbF; cx 2-y 2) torna-se predominante. A mudança para uma síntese quase exclusiva da hemoglobina do adulto (HbA; a 2 l3 2) ocorre em torno de 38 semanas (Fig. 8.1). Por isso, os fetos e recém-nascidos necessitam de cx-globina, mas não de 13-globina, para que a gestação seja normal. Um pequeno avanço na compreensão da transição da HbF para a HbA foi a demonstração de que a transcrição do fator Bcll la desempenha um papel essencial em sua regulação. São produzidas pequenas quantidades de HbF durante a vida pós-natal. Alguns clones de eritrócitos, denominados células F, são a progênie de um pequeno re-

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Figura 8.2 Curva de dissociação oxigênio-hemoglobina. O tetrâmero de hemoglobina pode ligar-se a quatro moléculas de oxigênio nos locais das moléculas de heme que contêm o ferro. Com a ligação do oxigênio, são expelidos 2,3-BPG e C02. As pontes de sal se rompem, e cada uma das moléculas de globina modifica sua conformação para facilitar a ligação do oxigênio.A liberação de oxigênio para os tecidos é o processo inverso, coma formação de pontes de sal e ligação de 2,3-BPG

e C0 2 • A desoxiemoglobina não se liga ao oxigênio com eficiência até que a célula retorne a condições de pH mais alto, que constitui o modulador mais importante da afinidadepelo 02 (efeito Bohr). Quando há produção de ácido nos tecidos, a curva de dissociação desvia-se para a direita, facilitando a liberação de oxigênio e a ligação de C0 2 • A alcalose tem o efeito oposto, reduzindo a liberação de oxigênio.

servatório de precursores eritroides comprometidos imaturos (BFU-e) que mantêm a capacidade de produzir HbF. Estresses eritroides marcantes, como as anemias hemolíticas graves, o transplante de medula óssea ou a quimioterapia para o câncer, levam a um maior recrutamento de BFU-e F-potente. Em consequência, os níveis de HbF tendem a aumentar em alguns pacientes com anemia falciforme ou talassemia. Esse fenômeno provavelmente explica a capacidade da hidroxiureia de elevar os níveis de HbF em adultos. Os genes da globina fetal também podem ser parcialmente ativados após o nascimento por determinados agentes, como o butirato e inibidores da histona desacetilase.

(PEAH), que aumenta o dobramento e a solubilidade da globina a, do contrário desnaturada com facilidade, resultando em precipitados insolúveis, os quais desempenham um importante papel nas síndromes talassêmicas e em certos distúrbios instáveis da hemoglobina. A variação polimórfica nas quantidades e/ou na capacidade funcional da PEAH poderia explicar parte da variabilidade clínica observada em pacientes com mutações talassêmicas hereditárias idênticas.

• GENÉTICA E BIOSS(NTESE DA HEMOGLOBINA HUMANA As hemoglobinas humanas são codificadas em dois grupos de genes estreitamente ligados; os genes da globina a estão agrupados no cromossomo 16, enquanto os genes 13 residem no cromossomo 11 (Fig. 8.1). O grupo a consiste em dois genes da globina a e uma única cópia do gene ~. O grupo de genes não a consiste em um único gene e, nos genes da globina fetal Gy e A-y, bem como nos genes 8e13 adultos. Cada gene é ladeado por sequências reguladoras importantes. Imediatamente a montante, encontram-se elementos promotores típicos necessários à organização do complexo de iniciação da transcrição. As sequências na região flanqueadora 5' dos genes "Y e 13 parecem ser fundamentais à correta regulação do desenvolvimento desses genes, enquanto os elementos que funcionam como intensificadores e silenciadores clássicos situam-se nas regiões flanqueadoras 3 '. Os elementos da região de controle do locus (LCR), localizados bem a montante, parecem controlar o nível global de expressão de cada grupo. Tais elementos obtêm seus efeitos reguladores ao interagir com os fatores de transcrição de ação trans. Alguns desses fatores são onipresentes (p. ex., Spl e YYl), enquanto outros são mais ou menos limitados às células eritroides ou hematopoiéticas (p. ex., GATA-1, NFE-2 e EKLF). A região LCR que controla o grupo de genes da globina a é modulada por uma proteína do tipo SWI/SNF, denominada ATRX, que parece influenciar o remodelamento da cromatina e a metilação do DNA. A associação da talassemia a à deficiência mental e mielodisplasia em algumas famílias parece estar relacionada com mutações na via da ATRX, que também modula os genes expressos especificamente durante a eritropoiese, como os que codificam as enzimas da biossíntese do heme. A diferenciação normal dos eritrócitos igualmente exige a expressão coordenada dos genes da globina com os responsáveis pelo metabolismo do heme e ferro. Os precursores dos eritrócitos contêm uma proteína, a estabilizadora da a-hemoglobina

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CLASSIFICAÇÃO DAS HEMOGLOBINOPATIAS Existem cinco classes principais de hemoglobinopatias (Quadro 8.1). As hemoglobinopatias estruturais ocorrem quando as mutações alteram a sequência dos aminoácidos de uma cadeia da globina, modificando as propriedades fisiológicas das hemoglobinas variantes e causando as anormalidades clínicas típicas. As hemoglobinas variantes de maior relevância clínica sofrem polimerização anormal, como na anemia falciforme, ou exibem alteração de sua solubilidade ou afinidade de ligação pelo oxigênio. As síndromes talassêmicas surgem de mutações que comprometem a produção ou tradução do mRNA da globina, resultando em biossíntese deficiente das cadeias da globina. As anormalidades clínicas são atribuíveis ao suprimento inadequado de hemoglobina e aos desequilíbrios na produção das cadeias das globinas, ocasionando a destruição prematura dos eritroblastos e eritrócitos. As variantes da hemoglobina talassêmica combinam características da talassemia (p. ex., biossíntese anormal da globina) e das hemoglobinopatias estruturais (p. ex., uma sequência anormal de aminoácidos). A persistência hereditária da hemoglobina fetal (PHHF) caracteriza-se pela síntese dos níveis elevados de hemoglobina fetal na idade adulta. As hemoglobinopatias adquiridas incluem modificações da molécula de hemoglobina por toxinas (p. ex., metemoglobinemia adquirida) e anormalidades clonais da síntese de hemoglobina (p. ex., altos níveis de produção de HbF na pré-leucemia e ocorrência de talassemia a nos distúrbios mieloproliferativos).

3

o 3 por ano) são correlacionadas com P02 arterial P02 venosa capilar redução da sobrevida na idade adulta, sugerindo que esses episóoxi-Hbs (solúvel) desoxi Hbs (polimerizada) dios estão associados a acúmulo de lesão crônica dos órgãos-alvo. Os fatores desencadeantes consistem em infecção, febre, exercício excessivo, ansiedade, mudanças abruptas da temperatura, hipoxia Alterações na membrana, Célula falciforme rígida, influxo de Ca2• , ou corantes hipertônicos. viscosa extravasamento de K Os microinfartos repetidos podem destruir os tecidos que apresentam leitos microvasculares propensos à falcização. Assim, ocorre frequentemente a perda do baço nos primeiros 18-36 meses de vida, causando suscetibilidade a infecções, em particular por pneumocoSobrevida encurtada do Oclusão de vênula capilar eritrócito (anemia hemolítica) cos. A obstrução venosa aguda do baço (crise de sequestro esplênico), evento raro no início da infância, pode exigir transfusão de emergência e/ou esplenectomia para impedir a retenção do débito arterial no baço obstruído. A oclusão dos vasos da retina pode provocar heMicroinfarto Anemia, icterícia, cálculos morragia, neovascularização e descolamentos subsequentes. A neDor em tecido isquêmico biliares, úlceras de perna Disfunção em órgãos isquêmicos crose papilar renal sempre induz à isostenúria. A necrose renal mais Auto-infarto do baço disseminada acarreta insuficiência renal em adultos, constituindo causa tardia comum de morte. A isquemia óssea e a articular podem Figura 8.3 Fisiopatologia da crise falciforme. resultar em necrose asséptica, particularmente das cabeças do fêmur ou úmero, artropatia crônica e suscetibilidade incomum à osteomielite, que pode ser causada por microrganismos como a Salmonella, vo habitualmente caracteriza a evolução clínica. As manifestações raramente encontrados em outros contextos. A síndrome da mão e proeminentes consistem em episódios de dor isquêmica (isto é, cripé decorre de infartos dolorosos dos dedos e dactilite. O acidente ses álgicas) e disfunção isquêmica ou franco infarto do baço, sistema vascular encefálico (AVE) é particularmente comum em crianças, nervoso central, ossos, fígado, rins e pulmões (Fig. 8.3). tendendo um pequeno subgrupo a sofrer episódios repetidos, meOcorrem várias síndromes falciformes em consequência da henos comuns em adultos, nos quais quase sempre são hemorrágicos. rança da HbS de um dos progenitores e de outra hemoglobinopatia, Uma complicação particularmente dolorosa em homens é o priacomo a talassemia 13 ou HbC (a 21326 Glu""'Lrs), do outro progenitor. A pismo devido ao infarto dos tratos de saída venosos do pênis, sendo doença protótipo, a anemia falciforme, é o estado homozigoto da a impotência permanente uma consequência frequente. As úlceras HbS (Quadro 8.2). crônicas das pernas provavelmente surgem por isquemia e infecção secundária na circulação distal. Manifestações clínicas da anemia falciforme A síndrome torácica aguda é manifestação distinta, caracterizaA maioria dos pacientes com síndromes falcêmicas apresenta anemia da por dor torácica, taquipneia, febre, tosse e dessaturação arterial hemolítica, com hematócrito de 15 a 30% e reticulocitose significade oxigênio, podendo simular pneumonia, embolia pulmonar, intiva. Antigamente, acreditava-se que a anemia exercia efeitos protefarto e embolia da medula óssea, isquemia miocárdica ou infarto tores contra a vasoclusão ao reduzir a viscosidade sanguínea. Entrepulmonar in situ. Acredita-se que a síndrome torácica aguda reflita tanto, a história natural e os estudos clínicos de terapia farmacológica a falcização. Com frequência, é difícil ou mesmo impossível distinsugerem que o aumento do hematócrito e a inibição da reticulocitose guir a síndrome torácica aguda de outros distúrbios. Infarto pulmopor retroalimentação podem ser benéficos mesmo à custa de aumennar e pneumonia são as afecções subjacentes ou concomitantes mais to na viscosidade do sangue. O papel dos reticulócitos aderentes na frequentes em pacientes com tal síndrome. Os episódios repetidos vasoclusão pode explicar estes efeitos paradoxais. de dor torácica aguda são correlacionados com redução da sobreviA granulocitose é comum. A contagem dos leucócitos pode fluda. Nos casos agudos, a redução da saturação arterial de oxigênio é tuar de modo substancial e imprevisível durante e entre episódios especialmente grave, visto que promove a falcização em escala maálgicos, infecções e outras doenças intercorrentes. ciça. As crises pulmonares crônicas, agudas ou subagudas causam A vasoclusão resulta em múltiplas manifestações. Os episódios hipertensão pulmonar e cor pulmonale, constituindo causa cada intermitentes de vasoclusão em estruturas de tecido conectivo e vez mais comum de morte à medida que o paciente sobrevive por musculoesqueléticas provocam isquemia dolorosa que se manifesta como dor aguda e hipersensibilidade, febre, taquicardia e ansiedamais tempo. Existe considerável controvérsia sobre o possível papel de. Estes episódios recorrentes, denominados crises álgicas, constidesempenhado pela HbS plasmátiva livre na remoção do N02 , elevando, assim, o tônus vascular pulmonar. Os estudos clínicos com tuem a manifestação clínica mais comum. Sua frequência e gravisildenaftla para restaurar os níveis de N0 2 foram interrompidos, dade variam enormemente. A dor pode surgir em quase qualquer parte do corpo e durar poucas horas até 2 semanas. As crises repedevido aos efeitos adversos. As síndromes falciformes são notáveis pela sua heterogeneidade clínica. Alguns pacienQUADRO 8.2 Características clínicas das hemoglobinopatias falciformes tes permanecem prat icamente Nível de hemoglobina Eletroforese da assintomáticos até a idade adulCondição Anormalidades clínicas gil (g/dl) VCM, fl hemoglobina ta ou mesmo no decorrer dela, enquanto outros sofrem crises Traço falciforme Nenhuma; hematúria indolor rara Normal Normal Hb S/A:40/60 repetidas que exigem internaAnemia falciforme Crises vasoclusivas com infarto do 70-100 (7-10) 80-100 Hb S/A:100/0 ção desde o início da infânbaço, cérebro, medula óssea, rim, Hb F:2 a 25º/o cia. Os pacientes com anemia pulmão; necrose asséptica de osso; falciforme-talassemia e anemia cálculos biliares; priapismo; úlceras falciforme-HbE tendem a apreno tornozelo sent ar sint omas semelhantes Crises vasoclusivas; necrose 70-100 (7-1O) 60-80 Hb S/A:100/0 Talassemia S/J3° e ligeiramente mais discretos asséptica de osso Hb F:1 a 1Oo/o talvez devido aos efeitos favoCrises e necrose asséptica raras 100-140 (10-14) 70-80 Hb S/A:60/40 Talassem ia S/J3+ ráveis da produção de outras Hemoglobina SC Crises e necrose asséptica raras; 100-140 (10-14) 80-100 Hb S/A:50/0 hemoglobinas no eritrócito. A hematúria indolor Hb C:50°/o hemoglobinopatia se, uma das

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Diagnóstico

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Suspeita-se das síndromes falciformes com base na anemia hem olítica, na morfologia dos eritrócitos (Fig. 8.4) e nos episódios intermitentes de dor isquêmica. O diagnóstico é confirmado pela eletroforese de hemoglobina e pelos testes de falcização já m encionados. A minuciosa caracterização do exato perfil da hemoglobina do paciente é importante, porque a talassemia falcêmica e a doença da hemoglobina se têm prognósticos ou manifestações clínicas distintas. Em geral, o diagnóstico é estabelecido na infância, mas alguns pacientes, frequentemente com estado heterozigoto composto, só desenvolvem sintomas após o início da puberdade, durante a gravidez ou no início da idade adulta. A determinação do genótipo dos familiares e parceiros potenciais é essencial para o aconselha-

Figura 8.4 Anemia falciforme. Os eritrócitos alongados e em forma de crescente vistos nesse esfregaço representam células irreversivelmente falcizadas circulantes. São também observadas células emalvo e uma hemácia nucleada.

70

mento genético. Os detalhes da história da infância estabelecem o prognóstico e a necessidade de terapias agressivas ou experimentais. Os fatores associados ao aum ento da morbidade e redução da sobrevida consistem em mais de três crises por ano que exigem a internação do paciente, neutrofilia crônica, história de sequestro esplênico ou síndrome da mão e pé, bem com o segundo episódio de síndrome torácica aguda. Os pacientes com história de acidente vascular encefálico correm maior risco de sofrer episódios repetidos e necessitam de exsanguineotransfusão parcial e de monitoração particularmente rigorosa com estimativas do fluxo carotídeo pelo Doppler. Os pacientes com episódios graves ou repetidos de síndrome torácica aguda podem precisar de transfusão pelo resto da vida, com exsanguineotransfusões, se possível.

TRATAMENTO

Síndromes falciformes

Os pacientes com síndromes falciformes necessitam de assistência contínua. A familiaridade com o padrão dos sintomas proporciona a melhor defesa contra o uso excessivo do pronto-socorro, de internação e dependência de narcóticos. Outras medidas preventivas incluem exames regulares com lâmpada de fenda para monitorar o desenvolvimento de retinopatia; profilaxia apropriada com antibióticos para os pacientes esplenectomizados pré procedimentos dentários ou outros procedimentos invasivos; e hidratação oral vigorosa durante os períodos de exercício extremo ou sua antecipação, exposição ao calor ou frio, estresse emocional ou infecção. As vacinas contra os pneumococos e Haemophilus influenzae são menos eficazes nos indivíduos esplenectomizados. Por conseguinte, os pacientes com anemia falciforme devem ser vacinados no início da vida. O controle das crises álgicas agudas inclui hidratação vigorosa, avaliação completa das causas subjacentes (como infecção) e analgesia agressiva administrada com prescrição permanente e/ ou bomba de analgesia controlada pelo paciente (ACP). A morfina (O,l-0,15 mg/kg a cada 3-4 h) deve ser usada para controlar a dor intensa. A dor óssea também pode responder ao cetorolaco (dose inicial de 30-60 mg; a seguir, 15-30 mg a cada 6-8 h). A inalação de óxido nitroso pode proporcionar o alívio da dor a curto prazo, mas é preciso ter muita cautela para evitar a hipoxia e depressão respiratória. O óxido nitroso também aumenta a afinidade pelo 0 2, reduzindo o transporte de 0 2 para os tecidos. Seu uso só deve ser efetuado por especialistas. Muitas crises podem ser controladas no lar com hidratação e analgesia oral. O uso do pronto-socorro deve ser reservado para os sintomas particularmente graves ou circunstâncias em que há forte suspeita de outros processos, como, por exemplo, infecção. Deve-se administrar oxigênio nasal quando apropriado para proteger a saturação arterial. A maioria das crises desaparece em 1-7 dias. A transfusão sanguínea deve ser reservada para os casos extremos, pois não diminui a duração da crise. Não existem testes definitivos para o diagnóstico da crise álgica aguda. Para um bom controle, é essencial uma abordagem que reconheça o fato de que a maioria dos pacientes que sequeixam de sintomas de crise realmente apresenta uma crise ou outro problema clínico importante. A avaliação diagnóstica minuciosa à procura de causas subjacentes é fundamental, embora sejam raramente encontradas. Em adultos, deve-se considerar a possibilidade de necrose asséptica ou artropatia falciforme, particularmente se a dor e imobilidade se tornarem repetidas ou crônicas em um único local. Os anti-inflamatórios não esteroides costumam ser eficazes para a artropatia da anemia falciforme. A síndrome torácica aguda é uma emergência clínica que pode exigir internação em unidade de terapia intensiva. A hidratação deve ser cuidadosamente monitorada para evitar o desenvolvimento de edema pulmonar, e a oxigenoterapia deve ser particularmente vigorosa para proteger a saturação arterial. A avaliação diagnóstica quanto a pneumonia e embolia pulmonar deve ser minuciosa, visto que podem ocorrer com sintomas atípicos. As intervenções

fundamentais incluem transfusão para manter um hematócrito > 30% e exsanguineotransfusão de emergência se houver queda da saturação arterial para < 90%. Como os pacientes com a síndrome falciforme sobrevivem cada vez mais até a quinta e a sexta décadas de vida, a insuficiência renal terminal e a hipertensão pulmonar estão se tornando causas de morbidade terminal cada vez mais proeminentes. A miocardiopatia falciforme e/ou a doença arterial coronariana (DAC) prematura podem comprometer a função cardíaca nos anos subsequentes. Os pacientes com anemia falciforme têm recebido transplante de rim, mas em geral apresentam um aumento na frequência e gravidade das crises, possivelmente devido a aumento da infecção em consequência da imunossupressão. O avanço mais significativo no tratamento da anemia falciforme foi a introdução da hidroxiureia como base da terapia para os pacientes com sintomas graves. A hidroxiureia (10-30 mg/kg/ dia) aumenta a hemoglobina fetal e pode exercer efeitos benéficos sobre a hidratação dos eritrócitos, aderência à parede vascular e supressão das contagens dos granulócitos e reticulócitos; na verdade, a dose deve ser titulada para manter uma contagem dos leucócitos entre 5.000 e 8.000 células/ µ..L. Os leucócitos e reticulócitos podem desempenhar um papel importante na patogenia da crise falciforme, podendo sua supressão ser um importante efeito benéfico da terapia com hidroxiureia. Deve-se considerar o uso da hidroxiureia em pacientes que sofrem episódios repetidos de síndrome torácica aguda ou mais de três crises por ano, exigindo internação. A utilidade deste agente na redução da incidência de outras complicações (priapismo, retinopatia) encontra-se em fase de avaliação, assim como os efeitos colaterais a longo prazo. A hidroxiureia oferece amplos benefícios à maioria dos pacientes cuja doença é grave o suficiente para comprometer seu estado funcional e pode melhorar a sobrevida. Os níveis de HbF aumentam em poucos meses na maioria dos pacientes. O agente antitumoral 5-azacitidina foi o primeiro que demonstrou elevar a HbF. Nunca alcançou uso disseminado devido à preocupação quanto à sua toxicidade aguda e carcinogênese. Contudo, a administração de baixas doses do agente relacionado, a 5-desoxiazacitidina (decitabina), pode elevar os níveis de HbF com toxicidade mais aceitável. O transplante de medula óssea pode proporcionar a cura definitiva, porém sabe-se que é eficaz e seguro apenas em crianças. Os esquemas de condicionamento parcialmente mieloablativos ("minitransplantes") podem possibilitar o uso disseminado dessa modalidade. Os aspectos do prognóstico que justificam um transplante de medula óssea incluem a presença de crises repetidas no início da vida, contagem elevada dos neutrófilos ou desenvolvimento da síndrome da mão e pé. As crianças que correm risco de AVE podem ser identificadas at ualmente mediante o uso de técnicas de ultrassonografia (US) com Doppler. A exsanguineotransfusão profilática parece reduzir significativamente o risco de AVE nessa população. As crianças que sofrem AVE devem ser mantidas durante pelo menos 3 a 5 anos em um programa de exsanguineotransfusão vigorosa, pois o risco de AVE é extremamente alto. A terapia gênica para a anemia falciforme está sendo intensamente investigada, mas até o momento não há medidas seguras. Os agentes que bloqueiam a desidratação ou aderência vascular dos eritrócitos, como o clotrimazol ou magnésio, podem ter valor como adjuvantes da terapia com hidroxiureia, enquanto se aguarda a conclusão dos estudos clínicos em andamento. As associações de clotrimazol e magnésio estão sendo avaliadas.

• HEMOGLOBINAS INSTÃVEIS As substituições de aminoácidos que reduzem a solubilidade ou que aumentam a suscetibilidade à oxidação produzem hemoglobinas instáveis que precipitam, formando corpúsculos de inclusão lesivos à membrana do eritrócito. As mutações representativas são as que interferem ~os gontos de contato entre as subunidades o: e 13 (p. ex., Hb Philly [13 ryr-> hc] ), alteram os segmentos helicoidais (p. ex., Hb Gê-

QUADRO 8.3 Hemoglobinas anormais representativas com alteração da síntese ou da função Designação

Mutação

População

Principais efeitos clínicosª

Falciforme ou S

!36Glu~Val

Africana

e

!36Glu~Lys

Africana

E

!3 26Glu~Lys

Sudeste Asiático

Kõln

!3 9BVal~Met

Esporádica

Yakima

!3 1 04Asp~His

Esporádica

Anemia, infartos • 1 squemicos Anemia discreta; interage com aHbS Anemia microcítica, esplenomegalia, fenótipo talassêmico Anemia hemolítica, corpúsculos de Heinz quando esplenectomizados Policitemia

Kansas

!3 1 02Asn~Lys

Esporádica

Anemia discreta

M. lwata

a

87Hi s ~Tyr

Esporádica

Metemoglobinemia

A

'Ver detalhes no texto. ll28Leu->Pró ]) ou rompem as interaçoes · d as b o 1sas h'd !''b'icas nova [ ""' i ro10 das subunidades da globina com o heme (p. ex., Hb Koln [13 98vaJ~Met] ) (Quadro 8.3). As inclusões, denominadas corpúsculos de Heinz, podem ser clinicamente detectadas mediante coloração com corantes supravitais, como o cristal violeta. A remoção dessas inclusões pelo baço resulta em células rígidas e escavadas com tempo de sobrevida encurtado, ocasionando anemia hemolítica de gravidade variável que às vezes exige suporte transfusional crônico. A esplenectomia pode ser necessária para corrigir a anemia. As úlceras da perna e a doença prematura da vesícula biliar em virtude da carga de bilirrubina constituem estigmas frequentes. As hemoglobinas instáveis ocorrem de modo esporádico, em geral por novas m utações espontâneas. Os heterozigotos costumam ser sintomáticos devido ao possível desenvolvimento de uma carga significativa de corpúsculos de Heinz, mesmo quando a variante instável responde por apenas parte da hemoglobina total. As hemoglobinas instáveis sintomáticas tendem a ser variantes da globina 13, pois as mutações esporádicas que só afetam uma das quatro globinas o: produziriam apenas 20 a 30% de hemoglobina anormal.

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o His] ) ligam-se ao oxigênio mais rapidamente, porém liberam menor quantidade de 0 2 para os tecidos na presença de níveis capilares normais de P02 (Fig. 8.2). Em consequência, ocorre hipoxia tecidual leve, estimulando a produção de eritrócitos e a eritrocitose (Quadro 8-3). Nos casos extremos, o hematócrito pode atingir 60 a 65%, aumentando a viscosidade sanguínea e ocasionando sintomas típicos ( cefaleia, sonolência ou tontura). A flebotomia pode ser necessária. As mutações típicas alteram as interações dentro da bolsa do heme ou desorganizam o efeito Bohr ou o local da ligação de sal. As mutações que comprometem a interação da HbA com o 2,3-BPG podem aumentar a afinidade pelo 0 2, pois a ligação ao 2,3-BPG diminui a afinidade pelo 0 2 • 1 2 As hemoglobinas de baixa afinidade (p. ex., Hb Kansas [13 º Asn->Lys]) ligam-se a uma quantidade suficiente de oxigênio nos pulmões, apesar de sua menor afmidade pelo oxigênio, até alcançarem uma saturação quase completa. Nas tensões capilares de oxigênio, perdem quantidades suficientes de oxigênio para manter a homeostase com hematócrito baixo (Fig. 8.2) (pseudo-anemia). A dessaturação da hemoglobina capilar também pode ser suficiente para provocar cianose clinicamente aparente. Apesar desses achados, os pacientes em geral não necessitam de tratamento específico.

• METEMOGLOBINEMIAS A metemoglobina é produzida pela oxidação do ferro do heme ao estado férrico, causando uma coloração barrenta marrom-azulada

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típica que lembra a cianose. A metemoglobina tem afmidade tão elevada pelo oxigênio que praticamente nenhum oxigênio é liberado. Os níveis > 50 a 60% cost umam ser fatais. A metemoglobinemia congênita surge em decorrência de mutações da globina que estabilizam o ferro no estado férrico (p. ex., HbM Iwata [o: 87His~ r>", Quadro 8.3)] ou de mutações que comprometem as enzimas que reduzem a metemoglobina em hemoglobina (p. ex., metemoglobina redutase, NADP diaforase). A metemoglobinemia adquirida é causada por toxinas que oxidam o ferro do heme, notavelmente compostos que contenham nitrato e nitrito, incluindo fármacos de uso comum em cardiologia e anestesiologia.

• DIAGNOSTICO E TRATAMENTO DOS PACIENTES COM HEMOGLOBINAS INSTÃVEIS, HEMOGLOBINAS DE ALTA AFINIDADE E METEMOGLOBINEMIA Deve-se suspeitar de variantes instáveis da hemoglobina em pacientes com anemia hemolítica não imune, icterícia, esplenomegalia ou doença premat ura do trato biliar. Em geral, a hemólise grave manifesta-se durante a lactância na forma de icterícia ou anemia neonatais. Os casos mais leves podem manifestar-se na idade adulta com anemia ou apenas na forma de reticulocitose inexplicada, hepatoesplenomegalia, doença prematura do trato biliar ou úlceras da perna. É comum a ocorrência de mutação espontânea, podendo não haver história familiar de anemia. Com frequência, o esfregaço de sangue periférico revela anisocitose, células abundantes com inclusões pontilhadas e formas irregulares (isto é, poiquilocitose). Os dois testes mais apropriados para estabelecer o diagnóstico das hemoglobinas instáveis são a preparação dos corpúsculos de Heinz e o teste do isopropanol ou de estabilidade ao calor. Muitas variantes de Hb instáveis são eletroforeticamente silenciosas. A obtenção de eletroforese normal não exclui o diagnóstico. Os pacientes gravemente acometidos podem necessitar de suporte transfusional durante os 3 primeiros anos de vida, visto que a esplenectomia antes dessa idade está associada a déficit imune significativo. Em geral, a esplenectomia é eficaz posteriormente; entretanto, alguns pacientes podem necessitar de suporte transfusional durante toda a vida. Após a esplenectomia, os pacientes podem desenvolver colelitíase e úlceras da perna, estados hipercoaguláveis e suscetibilidade à sepse fulminante. A esplenectomia deve ser evitada ou adiada, a não ser que constitua a única alternativa. A precipitação das hemoglobinas instáveis é agravada pelo estresse oxidativo, como, por exemplo, infecções e agentes antimaláricos, cujo uso deve ser evitado sempre que possível. Deve-se suspeitar de variantes de hemoglobina com alta afinidade pelo 0 2 em pacientes com eritrocitose. O melhor teste para confirmação é a determinação da P 50• A presença de Hb com alta afinidade pelo 0 2 provoca um desvio significativo para a esquerda (isto é, menor valor numérico de P 50); outras condições passíveis de causar confusão, como, por exemplo, tabagismo ou exposição ao monóxido de carbono, também podem reduzir a P 50• As hemoglobinas de alta afinidade são frequentemente assintomáticas; o rubor ou pletora podem constit uir sinais indicadores. Quando o hematócrito alcança 55 a 60%, podem surgir sintomas de alta viscosidade do sangue e fluxo sanguíneo lento (cefaleia, letargia, tontura, etc.). Esses indivíduos podem beneficiar-se de flebotomia criteriosa. A eritrocitose representa uma tentativa apropriada de compensar o transporte reduzido de oxigênio pela variante anormal. A flebotomia excessiva pode estimular um aumento da eritropoiese ou agravar os sintomas ao impedir esse mecanismo compensatório. O princípio orientador da flebotomia deve ser melhorar o transporte de oxigênio ao reduzir a viscosidade do sangue e aumentar o fluxo sanguíneo, mais que restaurar o hematócrito normal. A deficiência moderada de ferro pode ajudar no controle. Deve-se considerar a possibilidade de hemoglobinas de baixa afinidade em pacientes com cianose ou hematócrito baixo, sem outra razão aparente após avaliação minuciosa. O teste da P 50 confirma o diagnóstico. O aconselhamento e a tranquilização do paciente são as intervenções de escolha.

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Deve-se suspeitar da presença de metemoglobina em pacientes com sintomas hipóxicos, que têm aspecto cianótico, mas que apresentam Pa02 suficientemente elevada, de modo a permitir uma saturação completa da hemoglobina com oxigênio. Uma história de ingestão de nitrito ou outros oxidantes nem sempre é obtida; algumas exposições podem ser inaparentes para o paciente, enquantro outras podem resultar de tentativas de suicídio. A aparência barrenta típica do sangue recém-coletado pode constituir um indício fundamental. O melhor teste diagnóstico de escolha é o ensaio de metemoglobina, geralmente disponível em situações de emergência. Com frequência, a metemoglobinemia provoca sintomas de isquemia cerebral com níveis> 15%; níveis> 60% costumam ser letais. A injeção intravenosa de 1 mg/kg de azul de metileno é uma terapia de emergência eficaz. Os casos mais leves e o acompanhamento dos casos graves podem ser tratados com azul de metileno por via oral (60 mg, 3-4x/dia) ou ácido ascórbico (300-600 mg/dia).

S[NDROMES TALASS~MICAS São distúrbios hereditários da biossíntese das globinas o: e 13. O suprimento reduzido de globinas diminui a produção de tetrâmeros de hemoglobina, causando hipocromia e microcitose. Ocorre o acúmulo desequilibrado das subunidades o: e 13, visto que a síntese das globinas não afetadas prossegue em velocidade normal. O acúmulo não equilibrado das cadeias domina o fenótipo clínico. A gravidade clínica varia amplamente, de acordo com o grau de comprometimento da síntese da globina afetada, a alteração na síntese das outras cadeias de globina e a co-herança de outros alelos anormais de globina.

• MANIFESTAÇÕES CL[NICAS DAS TALASSEMIAS p As mutações que causam a talassemia podem afetar qualquer etapa na via de expressão dos genes da globina: transcrição, processamento do precursor do mRNA, tradução e metabolismo pós-tradução da cadeia polipeptídica de globina 13. As formas mais comuns surgem de mutações que afetam a emenda do precursor do mRNA ou que interrompem prematuramente a tradução do mRNA. A hipocromia e a microcitose caracterizam todas as formas de talassemia 13 devido às quantidades reduzidas dos tetrâmeros de hemoglobina (Fig. 8.5). Nos heterozigotos (traço da talassemia 13), é a única anormalidade observada. A anemia é mínima. Nos estados homozigotos mais graves, o acúmulo desequilibrado das globinas o: e 13 leva ao acúmulo de cadeias o: não pareadas altamente insolúveis, as quais formam corpúsculos de inclusão tóxicos que matam os eritroblastos em desenvolvimento na medula óssea. Alguns dos proeritoblastos que estão iniciando a maturação eritroide sobrevivem. Os eritrócitos que sobrevivem transportam uma carga de corpúsculos de inclusão que são detectados no baço, reduzindo o tempo de sobrevida dos eritrócitos e ocasionando anemia hemolítica grave. A

•

•

Figura 8.5 Talassemia 13 intermédia. São vistos eritrócitos microcíticos e hipocrômicos quelembram os da anemia ferropriva grave. Observam-se muitos eritrócitos elípticos e em forma de gota.

consequente anemia profunda estimula a liberação de eritropoietina e a hiperplasia eritroide compensatória, porém a resposta da medula óssea é sabotada pela eritropoiese ineficaz. A anemia persiste. A hiperplasia eritroide pode tornar-se exuberante e produzir massas de tecido eritropoiético extramedular no fígado e baço. A expansão maciça da medula óssea desorganiza o crescimento e o desenvolvimento. As crianças adquirem uma face de esquilo típica em virtude da hiperplasia medular do maxilar e protuberância frontal. Pode ocorrer adelgaçamento bem como fratura patológica dos ossos longos e das vértebras devido à invasão cortical por elementos eritroides, além de atraso acentuado do crescimento. A anemia hemolítica provoca hepatoesplenomegalia, úlceras na perna, cálculos biliares e insuficiência cardíaca congestiva de alto débito. O recrutamento dos recursos calóricos para sustentar a eritropoiese resulta em inanição, suscetibilidade a infecções, disfunção endócrina e, nos casos mais graves, morte durante a primeira década de vida. As transfusões crônicas de hemácias melhoram o transporte de oxigênio, suprimem a eritropoiese ineficaz excessiva e prolongam a vida; todavia, os efeitos colaterais inevitáveis, notadamente a sobrecarga de ferro, em geral tornam-se fatais por volta dos 30 anos de idade. A gravidade é altamente variável. Os fatores moduladores conhecidos são os que melhoram a carga de inclusões de globina o: não pareada. Os alelos associados a defeitos mais leves de síntese e a co-herança do traço da talassemia o: reduzem a gravidade clínica ao diminuir o acúmulo de globina o: em excesso. A HbF persiste em vários graus nas talassemias 13. As cadeias de genes da globina 'Y podem substituir as cadeias 13, gerando mais hemoglobina e reduzindo a carga de inclusões da globina o:. Os termos talassemia 13 major e talassemia 13 intermédia são utilizados para refletir a heterogeneidade clínica. Os pacientes com talassemia 13 major necessitam de suporte transfusional intensivo para sobreviver. Os pacientes com talassemia 13 intermédia apresentam um fenótipo um pouco mais leve e podem sobreviver sem transfusão. As designações talassemia 13 minar e traço da talassemia 13 descrevem os heterozigotos para talassemia 13 assintomáticos.

HbH. A heterozigosidade para uma deleção que remove ambos os genes do mesmo cromossomo (deleção eis) é comum em indivíduos asiáticos e da região do Mediterrâneo, assim como a homozigosidade para a talassemia o:-2 (deleção trans). Ambas provocam hipocromia e microcitose assintomáticas. Na doença da HbH, a produção de HbA é de apenas 25 a 30% do normal. O feto acumula algumas cadeias 13 não pareadas (Hb Barts; tetrâmeros de cadeia 'Y. Em adultos, as cadeias 13 não pareadas acumulam-se e são solúveis o suficiente para formar tetrâmeros 134, denominados HbH. A HbH forma poucas inclusões nos eritroblastos e precipitados nos eritrócitos circulantes. Os pacientes com a doença da HbH apresentam talassemia intermédia que se caracteriza por anemia hemolítica moderadamente grave, porém com eritropoiese ineficaz mais leve. É comum a sobrevida do paciente até a meia-idade sem necessidade de transfusão. O estado homozigoto para a deleção eis da talassemia o:-1 (hidropsia fetal) resulta em ausência total da síntese da globina o:. Não ocorre a produção de qualquer hemoglobina fisiologicamente útil após o estágio embrionário. O excesso de globina 'Y forma tetrâmeros denominados Hb Bart (-y 4) que têm afmidade muito alta pelo oxigênio. A Hb Bart quase não libera 0 2 para os tecidos fetais, causando asfixia tecidual, edema (hidropsia fetal), insuficiência cardíaca congestiva e morte in utero. O traço da talassemia o:-2 é comum (15 a 20%) entre afro-descendentes. Entretanto, a deleção eis da talassemia o:-1 quase nunca é observada. Por conseguinte, a talassemia o:-2 e a forma trans da talassemia o:-1 são muito comuns, enquanto a doença da HbH e a hidropsia fetal são raras. Sabe-se há algum tempo que alguns pacientes com mielodisplasia ou eritroleucemia produzem clones de eritrócitos que contêm HbH, fenômeno que se deve a mutações na via ATRX que afetam a região LCR do grupo dos genes da globina o:.

• DIAGNÓSTICO ETRATAMENTO DAS TALASSEMIAS O diagnóstico de talassemia 13 major é facilmente estabelecido durante a infância, com base na presença de anemia grave acompanhada dos sinais típicos de eritropoiese ineficaz maciça: hepatoesplenomegalia, • S(NDROMES TALASS~MICAS a microcitose profunda, esfregaço sanguíneo característico (Fig. 8.5) e As quatro talassemias o: clássicas, de ocorrência mais comum em níveis elevados de HbF, HbA2 ou ambas. Muitos pacientes necessitam asiáticos, são o traço da talassemia o:-2, com a deleção de um dos de terapia crônica de hipertransfusão com a finalidade de manter um quatro loei da globina o:; o traço da talassemia o:-1, com a deleção de hematócrito de pelo menos 27 a 30%, de modo a suprimir a eritropoiedois loei; a doença da HbH, com a deleção de três loei; e a hidropsia se. A esplenectomia será indispensável se a necessidade de transfusão fetal com Hb Barts, com a deleção dos quatro loei (Quadro 8.4). Exisanual (volume de hemácias por quilograma do peso corporal por ano) aumentar em > 50%. Os suplementos de ácido fálico podem ser úteis. tem também formas de talassemia o: sem deleção. Aconselha-se a vacinação com Pneumovax, prevendo uma futura esO traço da talassemia a-2 é um estado portador silencioso e assintomático. O traço da talassemia a-1 assemelha-se à talassemia plenectomia, bem como monitoração rigorosa à procura de infecção, 13 minar. A prole duplamente heterozigota para talassemia o:-2 e ta- úlceras da perna e doença do trato biliar. Muitos pacientes desenvollassemia o:-1 exibe um fenótipo mais grave, denominado doença da vem deficiências endócrinas em consequência da sobrecarga de ferro. É necessário proceder a uma avaliação endócrina precoce à procura de intolerância à glicose, disfunção tireóidea e início tarQUADRO 8.4 As talassemias o: dio da puberdade ou do surgimento das características sexuais secundárias. Os pacientes com talassemia 13 intermédia exibem estigmas semelhantes, mas podem sobreviver sem hipertransNormal 150 (15) 97 o 90 fusão crônica. O tratamento representa 98-100 150 (15) 90 o Talassem ia silenciosa: -a/ a a particularmente um desafio, visto que 85-95 120 -130 70-80 Traço talassêmico: Inclusões diversos fatores podem agravar a anemia, - a/- a homozigoto a-thal-2ª eritrocitárias (12-13) incluindo infecção, início da puberdade, raras ou além do desenvolvimento de esplenome- - / Q'. Q'. heterozigoto a-thal-1a galia e hiperesplenismo. Alguns pacientes Doença da hemoglobina H: 70-95 5-30 60-100 (6-1O) 60-70 podem beneficiar-se posteriormente da - -/-a heterozigoto a-thal-1/a-thal-2 esplenectomia. A expansão da massa eri5-10b Hidropsia fetal: o Fatal in utero ou trocitária pode causar absorção excessiva - -/- - homozigoto a-thal-1 ao nascimento do ferro da dieta e hemossiderose mesmo sem transfusão. ªQuando ambos os alelos o. em um cromossomo são delatados, o /ocus denomina-se o. -thal-1 ; quando apenas umúnico alelo o. em A talassemia 13 minar (isto é, traço taumcromossomo é delatado, o /ocus denomina-se o. -thal-2. lassêmico) manifesta-se habitualmente na bgo a 95o/o da hemoglobina consistem emhemoglobina Barts (tetrâmeros de cadeias -y).

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o 75 fL e o hematócrito < 30 a 33%. A análise da hemoglobina revela classicamente uma elevação da HbA2 (3,5 a 7,5%), mas algumas formas estão associadas a HbA2 normal e/ou HbF elevada. O aconselhamento genético e a orientação do paciente são essenciais. Os pacientes com o traço da talassemia 13 devem ser advertidos de que o seu quadro hematológico assemelha-se ao da deficiência de ferro, podendo-se estabelecer um diagnóstico incorreto. Devem evitar o uso empírico de ferro; ainda que possa ocorrer deficiência de ferro durante a gravidez e em caso de sangramento crônico. Os indivíduos com o traço da talassemia a podem exibir hipocromia e microcitose leves, habitualmente sem anemia. Os níveis de HbA2 e HbF mostram-se normais. Em geral, tais indivíduos só necessitam de aconselhamento genético. A doença da HbH assemelha-se à talassemia 13 intermédia, com a complicação adicional de que a molécula de HbH comporta-se como uma hemoglobina moderadamente instável. Os pacientes com a doença da HbH deverão ser submetidos a esplenectomia, se houver o desenvolvimento de anemia excessiva ou necessidade de transfusão. É preciso evitar os fármacos oxidativos. Pode ocorrer sobrecarga de ferro que leva à morte os pacientes mais gravemente acometidos.

• PREVENÇÃO O diagnóstico pré-natal das síndromes talassêmicas já está disponível em ampla escala. O diagnóstico do DNA baseia-se na amplificação do DNA fetal por RCP, sendo a amostra obtida por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriônicas, seguidas de hibridização para sondas de oligonucleotídios específicas de alelos ou determinação direta da sequência do DNA.

O aconselhamento genético dos indivíduos sob risco de HbE deve concentrar-se na interação da HbE com a talassemia 13 mais que na homozigosidade HbE, um distúrbio associado a microcitose assintomática, hipocromia e níveis de hemoglobina raramente < 100 g/L (< 10 g/dL).

• PERSIST~NCIA HEREDITÃRIA DA HEMOGLOBINA FETAL A PHHF caracteriza-se pela síntese contínua de níveis elevados de HbF na idade adulta. Não há efeitos deletérios aparentes mesmo quando toda a hemoglobina produzida é HbF. Esses raros pacientes demonstram, de forma convincente, que a prevenção ou reversão da mudança da hemoglobina fetal para a hemoglobina do adulto devem proporcionar uma terapia eficaz para a anemia falciforme e a talassemia 13.

• HEMOGLOBINOPATIAS ADQUIRIDAS As duas hemoglobinopatias adquiridas mais importantes são a intoxicação por monóxido de carbono e a metemoglobinemia (ver anteriormente). O monóxido de carbono exibe maior afmidade pela hemoglobina do que o oxigênio, podendo substituí-lo e diminuir seu transporte. A elevação crônica dos níveis de carboxiemoglobina para 10 a 15%, como a que ocorre nos fumantes, pode resultar em policitemia secundária. A carboxiemoglobina tem cor vermelho-cereja e mascara o desenvolvimento da cianose habitualmente associada a uma liberação precária de 0 2 para os tecidos. Também foram descritas anormalidades da biossíntese da hemoglobina nas discrasias sanguíneas. Em alguns pacientes com mielodisplasia, eritroleucemia ou distúrbios mieloproliferativos, podem-se observar também níveis elevados de HbF ou uma forma leve de doença da HbH. Porém, as anormalidades não são graves o suficiente para alterar a evolução da doença subjacente.

VARIANTES ESTRUTURAIS TALASS~MICAS As variantes estruturais talassêmicas caracterizam-se por síntese defeituosa e estrutura anormal.

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• HEMOGLOBINA LEPORE

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A Hb Lepore [a 2(813) 2 ] surge de um crossover desigual e de um rearranjo que une a extremidade proximal do gene 8 com a extremidade distal do gene 13 estreitamente ligado. É comum na bacia do Mediterrâneo. O cromossomo resultante contém apenas o gene 813 fusionado. A globina Lepore (813) é sintetizada precariamente, visto que o gene fusionado fica sob o controle do promotor fraco da globina 8. Os alelos da Hb Lepore apresentam um fenótipo semelhante ao da talassemia 13, exceto pela presença adicional de 2 a 20% de Hb Lepore. Os heterozigotos compostos para a Hb Lepore e um alelo da talassemia 13 clássico também podem apresentar talassemia grave.

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• HEMOGLOBINA E A HbE (isto é, a 213226G1u""'Lys) é extremamente comum no Camboja, na Tailândia e no Vietnã. O gene tornou-se bem mais prevalente nos EUA, em consequência da imigração de indivíduos asiáticos, sobretudo na Califórnia, onde a HbE é avariante mais comum detectada. A HbE é levemente instável, porém não o suficiente para afetar significativamente o tempo de sobrevida dos eritrócitos. Os heterozigotos assemelham-se aos indivíduos com o traço da talassemia 13 leve. Os homozigotos apresentam anormalidades um pouco mais acentuadas, porém são assintomáticos. Os heterozigotos compostos para HbE e um gene da talassemia 13 podem apresentar a talassemia 13 intermédia ou talassemia 13 major, dependendo da gravidade do gene talassêmico co-herdado. O alelo 13 E contém alteração de uma única base, localizada no códon 26, que provoca a substituição de um aminoácido. Todavia, essa mutação ativa um local de emenda críptico do RNA, gerando um mRNA de globina estruturalmente anormal que não pode ser traduzido de cerca de 50% das moléculas iniciais de pré-mRNA. Os 40 a 50% restantes apresentam emenda normal e produzem mRNA funcional, traduzido em globina 13E,pois o mRNA maduro tem uma mudança de base que altera o códon 26.

74

TRATAMENTO

Hemossiderose transfusional

A transfusão sanguínea crônica pode ocasionar infecção transmitida pelo sangue, aloimunização, reações febris e sobrecarga letal de ferro (Cap. 12). Uma unidade de concentrado de hemácias contém 250-300 mg de ferro (1 mg/mL). Por conseguinte, o ferro assimilado por uma única transfusão de duas unidades de concentrado de hemácias é igual à ingestão de ferro durante 1-2 anos. O ferro acumula-se nos pacientes submetidos a transfusões crônicas porque não existem mecanismos para aumentar sua excreção: a expansão do éritron provoca o desenvolvimento particularmente rápido de sobrecarga de ferro, pois a eritropoiese acelerada promove a absorção excessiva do ferro da dieta. A vitamina C não deve ser fornecida como suplemento porque gera radicais livres nos estados de excesso de ferro. Os pacientes que recebem > 100 unidades de concentrado de hemácias geralmente apresentam hemossiderose. Os níveis de ferritina aumentam, seguidos de disfunção endócrina precoce (intolerância à glicose e atraso da puberdade), cirrose e miocardiopatia. A biópsia hepática revela a presença de ferro parenquimatoso e reticuloendotelial. O dispositivo de interferência quântica supercondutor (SQUID) é acurado na determinação do ferro hepático, porém não está disponível em ampla escala. A cardiotoxicidade é frequentemente insidiosa. O desenvolvimento precoce de pericardite é seguido de arritmia e falência da bomba. O início da insuficiência cardíaca é funesto e, com frequência, prenuncia a morte em um ano. A decisão de iniciar um suporte transfusional a longo prazo também deve levar à instituição do tratamento com agentes quelantes do ferro. A deferoxamina é para uso parenteral. Sua cinética de ligação ao ferro exige infusão lenta crônica por meio de uma bomba dosimetrada. A presença constante do fármaco melhora a eficiência da quelação e protege os tecidos da liberação ocasional da fração mais tóxica do ferro - o ferro de baixo peso molecular-, que não pode ser sequestrada pelas proteínas protetoras.

A deferoxamina é relativamente atóxica. Ocasionalmente, pode ocorrer catarata, surdez e reações cutâneas localizadas, incluindo urticária. Em geral, as reações cutâneas podem ser tratadas com anti-histamínicos. Pode-se obter um balanço de ferro negativo mesmo em caso de alta necessidade de transfusão, porém isso isoladamente não impede a morbidade a longo prazo e a mortalidade em pacientes submetidos a transfusões crônicas. Verifica-se a deterioração irreversível dos órgãos-alvo com níveis relativamente moderados de sobrecarga de ferro, mesmo quando os sintomas não aparecem durante muitos anos. Para obter uma sobrevida significativa, a quelação tem de ser iniciada antes dos 5-8 anos de idade na talassemia 13 major. O deferasinox é um agente oral quelante do ferro. Doses únicas diárias de 20-30 mg/kg resultaram em reduções da concentração hepática de ferro comparáveis com as induzidas pela deferoxamina em pacientes adultos e pediátricos submetidos a transfusões de longo prazo. O deferasinox causa algumas elevações nas enzimas hepáticas e aumentos leves, mas persistentes, na creatinina sérica sem consequência clínica aparente. Outras toxicidades são semelhantes às da deferoxamina. Seu perfil de toxicidade é aceitável, embora os efeitos a longo prazo ainda estejam sendo avaliados.

1

TERAPIAS EXPERIMENTAIS • TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA, TERAPIA G~NICA E MANIPULAÇÃO DA HBF O transplante de medula óssea fornece células-tronco capazes de expressar a hemoglobina normal, procedimento que vem sendo efetuado em grande número de pacientes com a talassemia 13 e em um número menor daqueles com a anemia falciforme. No início da evolução da doença, antes da ocorrência de lesão dos órgãos-alvo, o transplante é curativo em 80 a 90% dos pacientes. Em centros altamente especializados, a taxa de mortalidade relacionada com o tratamento é< 10%. Como a sobrevida até a idade adulta é possível com terapia convencional, a decisão quanto à realização de transplante é tomada com a participação de centros especializados. A terapia gênica da talassemia e da anemia falciforme mostrou-se um objetivo ilusório. A captação de vetores gênicos pelas células-tronco hematopoiéticas que não estão em fase de divisão tem sido ineficaz. Os vetores do tipo lentivírus, que podem transduzir células que não estão sofrendo divisão, talvez solucionem esse problema. O restabelecimento dos altos níveis de síntese de hemoglobina fetal deve melhorar os sintomas das hemoglobinopatias de cadeia 13. Os agentes citotóxicos, como a hidroxiureia e a citarabina, promovem altos níveis de síntese da HbF, provavelmente ao estimular a proliferação da população de células progenitoras primitivas produtoras de HbF (isto é, progenitores das células F). Infelizmente, esse esquema de tratamento ainda não demonstrou ser efetivo na talassemia 13. Os butiratos estimulam a produção de HbF, porém apenas

de modo transitório. Constatou-se que a administração em pulsos ou intermitente sustenta a indução da HbF na maioria dos pacientes com a anemia falciforme. Não se sabe ao certo se os butiratos terão atividade semelhante em pacientes com talassemia 13.

CRISES APLÃSICAS E HIPOPLÃSICAS EM PACIENTES COM HEMOGLOBINOPATIAS Os pacientes com anemia hemolítica algumas vezes exibem um declínio alarmante do hematócrito durante e imediatamente após uma doença aguda. Ocorre a supressão da medula óssea em quase todos os pacientes durante as doenças inflamatórias agudas. Em pacientes com eritrócitos de sobrevida curta, a supressão pode afetar mais radicalmente as contagens dos eritrócitos. Em geral, essas crises hipoplásicas são transitórias e passíveis de autocorreção antes de surgir a necessidade de intervenção. A crise aplásica refere-se a uma profunda interrupção da atividade eritroide em pacientes com anemias hemolíticas crônicas, estando associada a uma rápida queda do hematócrito. Em geral, os episódios são autolimitados. As crises aplásicas são causadas pela infecção por uma cepa especifica do parvovírus, B19A. As crianças infectadas por esse vírus costumam desenvolver imunidade permanente. As crises aplásicas não sofrem recidiva frequente e raramente são observadas em adultos. O tratamento exige a monitoração rigorosa do hematócrito e da contagem dos reticulócitos. Caso a anemia se torne sintomática, indica-se suporte transfusional. A maioria das crises desaparece espontaneamente em 1-2 semanas.

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I

CD

3

o 100 µ,g/100 g). O conteúdo total de folato de uma dieta ocidental média é de cerca de 250 µ,g diários, mas a quantidade varia muito de acordo com o tipo de alimento ingerido e o método de cozimento. O folato é facilmente destruído pelo calor, em particular em grandes volumes de água. A quantidade total de folato no corpo dos adultos é de cerca de 1O mg, estando a maior reserva no fígado. As necessidades diárias para os adultos são de cerca de 100 µ,g, de modo que as reservas são suficientes por apenas 3 a 4 meses nos adultos normais, que podem vir a ter deficiência grave rapidamente.

Absorção Os folatos são absorvidos rapidamente na parte superior do intestino delgado. A absorção dos folatos poliglutamatos é menos eficiente que a dos monoglutamatos; em média, são absorvidos cerca de 50% do folato contido nos alimentos. As formas poliglutamato são hidrolisadas para os derivados monoglutamatos no lúmen ou na mucosa do intestino. Todos os folatos dietéticos são convertidos em 5-metil-THF (5-MTHF) dentro da mucosa do intestino delgado antes de entrar no plasma portal. Os monoglutamatos são transportados ativamente, através dos enterócitos, por um mecanismo mediado por transportador. O ácido pteroilglutâmico, em doses > 400 µ,g, é absorvido praticamente inalterado e convertido em folatos naturais no fígado. Doses menores são convertidas em 5-MTHF durante a absorção pelo intestino. Cerca de 60 a 90 µ,g de folato entram na bile a cada dia e são excretados no intestino delgado. A perda desse folato, junto com o das células intestinais soltas, acelera o surgimento de deficiência de folato em condições de má absorção.

O folato é transportado no plasma; cerca de 33% se ligam frouxamente à albumina, e o restante não se liga. Em todos os líquidos corporais (plasma, líquido cerebrospinal, leite, bile), grande parte do folato, se não todo, é 5-MTHF na forma de monoglutamato. Dois tipos de ligação do folato com proteína estão envolvidos na entrada de M THF nas células. Um receptor de folato acoplado a prótons de alta afinidade (PCFT/HCPI) conduz o folato para dentro das células por endocitose e é internalizado por depressões revestidas de clatrina ou dentro de uma vesícula (cavéola), que é então acidificada, liberando o folato. Esse mecanismo responde pela maior parte da absorção do folato Em seguida, o folato é levado para o citoplasma pelo seu transportador na membrana. O receptor de alta afinidade está fixado à superfície externa da membrana celular por ligações de glicosil fosfatidilinositol. Ele pode estar envolvido no transporte dos folatos oxidados e produtos de degradação do folato para o fígado, para serem excretados na bile. Um transportador de folato reduzido de baixa afinidade independente também medeia a captação dos folatos fisiológicos para dentro das células, mas também regula a captação do metotrexato.

Funções bioquímicas Os folatos (bem como os derivados poliglutamatos intracelulares) agem como coenzimas na transferência de unidades de carbono único (Fig. 9.1 e Quadro9-2). Duas dessas reações estão envolvidas na síntese da purina e uma na da pirimidina, necessárias à replicação do DNA e RNA. O folato também é uma coenzima para a síntese da metionina, em que a metilcobalamina igualmente é envolvida, e o THF regenerado. O THF é o aceptor das unidades de um único carbono que acabaram de entrar no compartimento ativo via conversão da serina em glicina. A metionina, o outro produto da reação da metionina sintase, é o precursor da S-adenosilmetionina (SAM), o doador metil universal envolvido em> 100 reações com a metiltransferase (Fig. 9.1). Durante a síntese do timidilato, 5,10-metileno-THF é oxidado a DHF (diidrofolato). A enzima DHF redutase o converte em THF. Os fármacos metotrexato, pirimetamina e (principalmente em bactérias) trimetoprima inibem a redutase do DHF e, assim, impedem a formação de coenzimas THF ativas a partir do DHF. Uma pequena fração da coenzima folato não é reciclada durante a síntese do timidilato, mas degradada.

QUADRO 9.2 Reações bioquímicas das coenzimas do folato Forma da coenzima do folato envolvida

Unidade de carbono único transferida

Importância

Ativação do formato Síntese da purina Formação da ribonucleotídio glicinamida

THF

-CHO

Geração de 10-formil-THF

5,10-metilenoTHF

- CHO

Formação das purinas necessárias à síntese do DNA e RNA, porém as reações provavelmente não são limitadoras de velocidade

Formilação da ribonucleotídio aminoimidazolcarboxamida (AICAR) Síntese da pirimidina Metilação do monofosfato de desoxiuridina (dUMP) para monofosfato de timidina (dTMP)

10-formil (CHO)THF

-CH3

Limitadora de velocidade na síntese do DNA Oxida o THF a DHF Alguma degradação do folato na ligação C-9-N-1O

Reação

lnterconversão de aminoácidos lnterconversão de serina-glicina

5,10-metilenoTHF

THF

Homocisteína para metionina

5-metil(M)THF

- CH3

Ácido forminoglutâm ico para ácido glutâmico no catabolismo da histidina

THF

- HN-CH=

Entrada de unidades com um único carbono no compartimento ativo Desmetilação de 5-MTHF a THF; também requer cobalamina, dinucleotídio flavina adenina, ATP e adenosi 1metioni na

Nota: DFH, diidrofolato; THF, tetraidrofolato.

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Produto metilado

Substrato

Metiltransferases

(p. ex., lipídios metilados, proteína básica da mielina, DOPA, DNA) GSH Piruvato

S-adenosilomociste ína (SAH)

Cisteína

S-adenosilmetionina (SAM)

O CICLO DE METI LAÇÃO

Cistationina Cistationina sintaseda vitamina 86

Homocisteína

ATP

Metionina

Poliglutamato sintase + glutamatos

Metionina sintase da metilcobalamina Célula

Tetraidrofolato

5-metiltetraidrofolato

Redutase doDHF

. . Serina GI1c1na Purinas

5, 10-metilenotetraidrofolato redutase

5, 10-metilenotetraidrofolato

Diidrofolato

•

+------------+ 10-formilte-----~,,,.._,~ traidrofolato

CICLO DO DNA (REPLICAÇÃO CELULAR) )> :::J

5-metiltetraidrofolato (monoglutamato)

CD

3

Monofosfato de desoxiuridina

p.) C/)

Monofosfato de desoxitimidina ,

•

Plasma

Acido fólico - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -~ Acido fólico

Figura 9.1 Papel dos folatos na síntese do DNA e na formação da S-adenosilmetionina (SAM), envolvida em numerosas reações de metilação. (Reimpressa de Hoffbrand AVet a/.[eds.], Postgraduate Haematology, 5th ed., Blackwell Publishing, Oxford, UK 2005; com autorização.)

BASE BIOQU[MICA DA ANEMIA MEGALOBLÃSTICA A característica em comum de todas as anemias megaloblásticas é um defeito na síntese do DNA que afeta rapidamente as células em divisão na medula óssea. Todas as condições que dão origem a alterações megaloblásticas têm em comum uma disparidade na taxa de síntese ou na disponibilidade dos quatro precursores imediatos do DNA, os trifosfatos de desoxirribonucleotídio (dNTP) - dA(adenina)TP e dG(guanina)TP (purinas), dT(timina)TP e dC(citosina)TP (pirimidinas). Nas deficiências de folato ou cobalamina, ocorre falha na conversão do monofosfato de desoxiuridina (dUMP) em monofosfato de desoxitimidina (dTMP), o precursor do dTTP (Fig. 9.1). Isso ocorre porque o folato é necessário na forma da coenzima 5,10-metileno-THF poliglutamato para a conversão de dUMP em dTMP; a disponibilidade de 5,10-metileno-THF fica reduzida na deficiência de cobalamina ou de folato. Uma teoria alternativa para a anemia megaloblástica na deficiência de cobalamina ou folato é a incorporação errônea da uracila no DNA por causa do acúmulo de trifosfato de desoxirrutidina (dUTP) na forquilha de replicação do DNA em consequência do bloqueio na conversão de dUMP em dTMP.

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Relações da cobalamina com o folato O folato é necessário para muitas reações nos tecidos dos mamíferos. Pelo que se sabe, apenas duas reações no corpo precisam de cobalamina. A isomerização da metilmalonil CoA requer adocobalamina, enquanto a metilação da homocisteína em metionina exige tanto metilcobalamina quanto 5-MTHF (Fig. 9.1). Essa reação é a primeira etapa na via pela qual o 5-MTHF, que entra na medula óssea e outras células a partir do plasma, é convertido em todas as coenzimas folato intracelulares. As coenzimas são todas ligadas a poliglutamatos (o tamanho maior ajuda a retê-las na célula), mas a enzima folato poliglutamato sintase pode usar apenas o THF, não o MTHF, como substrato. Na deficiência de cobalamina, o MTHF se acumula no plasma, e as concentrações intracelulares de folato caem, devido à falha na formação de THF, o substrato sobre o qual os folatos poliglutamatos são elaborados, o que foi denominado inanição de THF ou aprisiona-

mento do metilfolato. Essa teoria explica as anormalidades no metabolismo do folato que ocorrem na deficiência de cobalamina (folato sérico alto, folato celular baixo, excreção do precursor de purina, aminoimidazol car-

boxamida ribonucleotídio [AICAR]; Quadro 9.2) e também a razão pela qual a anemia da deficiência de cobalamina responde a doses elevadas de ácido fálico.

MANIFESTAÇÕES CLINICAS Muitos pacientes assintomáticos são descobertos pelo achado de um volume corpuscular médio elevado (VCM) em um hemograma de rotina. As principais manifestações clínicas nos casos mais graves são de anemia. Em geral, a anorexia é acentuada, podendo haver perda de peso, diarreia ou constipação. Glossite, queilose angular, febre baixa nos pacientes com anemia mais grave, icterícia (não conjugada) e hiperpigmentação cutânea reversível também podem ocorrer nos casos de deficiência de folato ou de cobalamina. A trombocitopenia às vezes acarreta equimoses, o que pode ser agravado por deficiência de vitamina C ou pelo álcool em pacientes subnutridos. A anemia e uma leucometria baixa podem predispor a infecções, em particular dos tratos respiratório ou urinário. A deficiência de cobalamina também foi associada ao comprometimento da função bactericida dos fagócitos.

Efeitos gerais das deficiências de cobalamina e folato sobre os tecidos Superfícies epiteliais Depois da medula óssea, os próximos tecidos mais frequentemente acometidos são as células epiteliais da superfície da boca, do estômago, do intestino delgado bem como dos tratos respiratório, urinário e genital feminino. As células exibem macrocitose, com o aumento do número de células multinucleadas e mortas. As deficiências podem causar anormalidades no esfregaço cervical.

Complicações da gravidez As gônadas também são acometidas, sendo comum a infertilidade tanto em homens quanto em mulheres com ambas as deficiências. A deficiência materna de folato foi implicada como causa de prematuridade, e tanto a deficiência de folato quanto a de cobalamina foram envolvidas na perda fetal recorrente e em defeitos do tubo neural, conforme discutido a seguir.

Defeitos do tubo neural

Suplementos de ácido fálico na época da concepção e nas primeiras 12 semanas de gravidez diminuem em cerca de 70% a incidência de defeitos do tubo neural (DTN) (anencefalia, meningomielocele, encefalocele e espinha bífida) no feto. A maior parte desse efeito protetor pode ser conseguida com uma dose diária de 0,4 mg de ácido fálico na época da concepção. A incidência das fendas palatina e labial também pode ser reduzida pela profilaxia com ácido fálico. Não há uma relação nítida simples e clara entre o estado materno relativo ao ácido fálico e tais anormalidades fetais, embora quanto mais baixo o nível total de folato materno, maior o risco para o feto. Os DTN também podem ser causados por fármacos antifolato e antiepilépticos. Uma anormalidade materna subjacente no metabolismo do folato também foi postulada e identificada: a atividade reduzida da enzima 5,10-metileno-THF redutase (MTHFR) (Fig. 9.1), causada por um polimorfismo comum 677CT no gene da MTHFR. Em um estudo, observou-se maior prevalência desse polimorfismo nos pais de fetos com DTN e nos próprios fetos: detectou-se uma homozigosidade para a mutação TT em 13%, comparados com 5% nos indivíduos de controle. O polimorfismo codifica uma forma termolábil de MTHFR. O estado homozigoto resulta em um nível sérico médio e eritrocitário baixo de folato, em comparação com o dos indivíduos de controle, bem como níveis séricos significativamente maiores de homocisteína. Os testes para mutações em outras enzimas possivelmente associadas aos DTN, como, por exemplo, a metionina sintase e a serina-glicina hidroximetilase, foram negativos. Foi sugerido que os autoanticorpos dirigidos contra os receptores de folato são mais comuns em mães de lactentes com DTN, porém isso foi refutado.

Doença cardiovascular Crianças com homocistinúria grave (níveis sanguíneos> 100 µ,mol/L) decorrente de deficiência de uma das três seguintes enzimas - metionina sintase, MTHFR ou cistationina sintase (Fig. 9.1) - apresentam doença cardiovascular, como, por exemplo, cardiopatia isquêmica, doença cerebrovascular ou embolia pulmonar

na adolescência ou no início da idade adulta. Foram detectadas elevações menores da homocisteína sérica e concentrações séricas baixas de folato, bem como mutações herdadas homozigóticas de MTHFR, associadas a doenças cerebrovascular, vascular periférica e coronariana e à trombose venosa profunda. Entretanto, ensaios prospectivos randomizados de níveis de homocisteína em queda com suplementos de ácido fálico, vitaminas B12 e B6 contra placebo em um período de 5 anos, em pacientes com doença vascular ou diabetes, não mostraram redução dos principais eventos cardiovasculares, nem estes suplementos diminuíram o risco de doença cardiovascular recorrente após infarto agudo do miocárdio. É possível que esses ensaios não tenham conseguido detectar um pequeno benefício (p. ex., de 10%), ou que outro fator subjacente seja responsável tanto pela lesão vascular quanto pela elevação da homocisteína. Em contrapartida, os efeitos benéficos da redução da homocisteína foram evidentes nesses ensaios devido à proliferação de células endoteliais estimulada pelas vitaminas. Uma metanálise sugeriu que a suplementação de ácido fálico reduz o risco de acidente vascular encefálico em 18%. É preciso obter os resultados de ensaios de maior porte e mais duradouros para esclarecer essas dúvidas.

Neoplasia maligna

Em alguns estudos, mas não em todos eles, foi constatado que a profilaxia com ácido fálico durante a gravidez diminui a incidência subsequente de leucemia linfoblástica aguda (LLA) em crianças. Também se encontrou uma associação negativa significativa entre o polimorfismo do MTHFR C677T e as leucemias com translocações na leucemia de linhagem mista (LLM), porém uma associação positiva com hiperploidia em lactentes com LLA ou leucemia mieloide aguda ou com a LLA da infância. Um segundo polimorfismo no gene MTHFR, A1298C, também está fortemente associado à leucemia hiperdiploide. Existem várias associações positivas e negativas entre os polimorfismos nas enzimas dependentes de folato e a incidência de LLA em adultos. Acredita-se que o polimorfismo C677T leve a um aumento dos reservatórios de timidina e a uma "melhor qualidade" da síntese do DNA ao desviar os grupos de um carbono para a síntese da timidina e purina. Talvez isso explique a associação ao menor risco de câncer colorretal. A maioria dos estudos, mas não todos eles, sugere que o ácido fálico profilático também possa proteger contra adenomas de colo. Outros tumores que foram associados a polimorfismos ou níveis de folato incluem o linfoma folicular, o câncer de mama e o câncer gástrico. Como o ácido fálico pode "nutrir" os tumores, ele provavelmente deve ser evitado em pacientes com tumores estabelecidos, a não ser que tenham anemia megaloblástica grave devido à deficiência de folato.

Manifestações neurológicas A deficiência de cobalamina pode causar uma neuropatia periférica bilateral ou degeneração (desmielinização) dos tratos posterior e piramidal da medula espinal, assim como, com menor frequência, atrofia óptica ou sintomas cerebrais. O paciente, mais frequentemente do sexo masculino, apresenta-se com parestesias, fraqueza muscular ou dificuldade de caminhar, e às vezes demência, distúrbios psicóticos ou comprometimento visual. A deficiência nutricional prolongada de cobalamina na infância prejudica o desenvolvimento cerebral e o intelectual. Sugeriu-se que a deficiência de folato cause doença nervosa orgânica, mas isso é incerto, embora a injeção de metotrexato no líquido cerebrospinal possa causar dano cerebral ou à medula espinal. Um problema clínico importante é o paciente não anêmico com anormalidades neurológicas ou psiquiátricas e um nível sérico baixo ou limítrofe de cobalamina. Em tais pacientes, é necessário procurar estabelecer se existe uma deficiência significativa de cobalamina, por exemplo, mediante exame cuidadoso do esfregaço de sangue, testes para o nível sérico de gastrina e para anticorpos contra o FI ou as células parietais, juntamente com determinação do nível sérico de ácido metilmalônico (AMM), quando disponível. Uma tentativa terapêutica com cobalamina durante 3 meses pelo menos geralmente também é necessária para verificar se os sintomas melhoram. A base bioquímica da neuropatia causada pela deficiência de cobalamina continua obscura. Sua ocorrência na ausência de acidúria metilmalônica, na deficiência de TC II, sugere que a neuropatia está

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lobulados excêntricos ou fragmentos nucleares (Fig. 9.2B). Metamielócitos gigantes e de formato anormal assim como megacariócitos hiperdiploides aumentados são característicos. Nos pacientes menos anêmicos, pode ser difícil reconhecer as alterações na medula óssea. Os termos intermediário, discreto e precoce têm sido usados. O termo megaloblastoide não significa discretamente megaloblástico, sendo usado para descrever células com núcleos de aspecto imaturo e hemoglobinização defeituosa, geralmente vistos na m ielodisplasia.

relacionada com o defeito na conversão de homocisteína-metionina. Foi sugerido o acúmulo de S-adenosil-homocisteína no cérebro, que resulta na inibição das reações de transmetilação. Distúrbio psiquiátrico é comum tanto na deficiência de folato quanto na de cobalamina. Como a neuropatia, isso foi atribuído a uma falha na síntese de SAM, necessário à metilação das aminas biogênicas (p. ex., dopamina), bem como das proteínas, fosfolipídios e neurotransmissores no cérebro (Fig. 9.1). Há relatos de associações entre níveis séticos mais baixos de folato ou cobalamina e níveis mais elevados de homocisteína e o desenvolvimento de redução da função cognitiva e demência na doença de Alzheimer. Um ensaio clínico duplo-cego randomizado, controlado por placebo, de 2 anos de duração, feito com indivíduos sadios com > 65 anos, que receberam suplementação de folato, cobalamina e vitamina B6 , não mostrou nenhum benefício sobre o desempenho cognitivo, enquanto um estudo (FACIT) de 3 anos de duração demonstrou benefício.

Cromossomos As células da medula óssea, linfócitos transformados e outras células em proliferação no corpo mostram uma variedade de alterações que incluem quebras aleatórias, contração reduzida, dispersão do centrômero bem como excesso de constrições cromossômicas secundárias e satélites muito proeminentes. Anormalidades semelhantes podem ser provocadas por fármacos que funcionam como antimetabólitos (p. ex., citosina arabinosídio, hidroxiureia e metotrexato), os quais interferem na replicação do DNA ou no metabolismo do folato, e causam aspectos megaloblásticos.

ACHADOS HEMATOLÓGICOS

Sangue periférico Os macrócitos ovais, geralmente com anisocitose e poiquilocitose acentuadas, são a principal característica (Fig. 9.2 A). O VCM costuma ser> 100 fL, a menos que haja uma causa de microcitose (p. ex., deficiência de ferro ou traço talassêmico). Alguns neutrófilos são hipersegmentados (mais de 5 lobos nucleares). Pode haver leucopenia devido a uma redução nos granulócitos e linfócitos, mas comumente 9 ele é > 1,5 X 10 /L; a contagem das plaquetas pode apresentar uma 9 redução moderada, raramente para menos de 40 X 10 /L. A gravidade dessas alterações é paralela à magnitude da anemia. Em um paciente não anêmico, a presença de poucos macrócitos e neutrófilos hipersegmentados no sangue periférico pode ser a única indicação do distúrbio subjacente.

Hematopoiese ineficaz Há um acúmulo de bilirrubina não conjugada no plasma devido à morte dos eritrócitos nucleados na medula óssea ( eritropoiese ineficaz). Outra evidência disso consiste no aumento do urobilinogênio urinário, haptoglobinas reduzidas e hemossiderina positiva na urina, além do aumento da desidrogenase láctica sérica. Um teste de antiglobulina direta fracamente positivo devido ao complemento pode levar a um diagnóstico falso de anemia hemolítica autoimune.

CAUSAS DA DEFICl~NCIA DE COBALAMINA Em geral, a deficiência de cobalamina deve-se à má absorção. A única outra causa é o consumo dietético inadequado.

Medula óssea

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No paciente com anemia grave, a medula óssea é hipercelular com acúmulo de células primitivas devido à morte seletiva por apoptose das formas mais maduras. O núcleo do eritroblasto mantém um aspecto primitivo apesar da maturação e da hemoglobinização do citoplasma. As células são maiores do que os normoblastos, podendo estar presente um número maior de células com núcleos

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Consumo dietético inadequado Adultos A deficiência dietética de cobalamina surge em vegetarianos estritos que não comem carne, peixe, ovos, queijo e outros produtos de origem animal. O maior grupo no mundo é o dos hindus, sendo provável que muitos milhões de indianos estejam sob risco de

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Figura 9.2 A. Sangue perifértco na anemia megaloblástica grave. 8. Medula óssea na anemia megaloblástica grave. (Reimpressa de Hoffbrand AVet ai. [eds.], Postgraduate Haemato/ogy, 5th ed., Blackwell Publishing, Oxford, UK 2005; com autorização.)

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ter deficiência nutricional de cobalamina. Níveis séricos subnormais de cobalamina são encontrados em até 50% de indianos vegetarianos adultos jovens selecionados de forma aleatória, mas a deficiência em geral não progride para anemia megaloblástica porque a dieta da maioria desses vegetarianos estritos não apresenta ausência total de cobalamina, e a circulação enteroepática de cobalamina se mostra intacta. A deficiência dietética de cobalamina também pode surgir raramente em indivíduos que não são vegetarianos e sobrevivem à base de uma alimentação extremamente inadequada por questão de pobreza ou distúrbio psiquiátrico.

QUADRO 9.4 Condições em que pode ocorrer má absorção de cobalamina, mas em geral não é grave nem prolongada o suficiente para causar anemia megaloblástica

Ver Quadros 9.3 e 9.4.

Causas gástricas Gastrite atrófica simples (má absorção da cobalamina do alimento) Síndrome de Zollinger-Ellison Cirurgia de derivação gástrica Uso de inibidores da bomba de prótons Causas intestinais Enteropatia induzida pelo glúten Pancreatite grave Infecção pelo HIV Radioterapia Doença do enxerto versus hospedeiro Deficiências de cobalamina, folato, proteína, ?riboflavina, ?ácido nicotínico Terapia com colchicina, paraaminossalicilato, neomicina, cloreto de potássio de liberação lenta, anticonvulsivantes, metformina, fenformina, agentes citotóxicos

Anemia perniciosa

Álcool

Lactentes A deficiência de cobalamina foi descrita em lactentes de mães com deficiência grave de cobalamina. Esses lactentes desenvolvem anemia megaloblástica com cerca de 3 a 6 meses de idade, presumivelmente porque nascem com baixas reservas de cobalamina e são amamentados pela mãe com leite pobre em cobalamina. Os bebês também mostraram atraso do crescimento, compromet imento do desenvolvimento psicomotor e out ras sequelas neurológicas.

Causas gástricas da má absorção de cobalamina A anemia perniciosa (AP) pode ser definida como ausência grave de FI decorrente da atrofia gástrica. É uma doença comum em europeus do norte, mas ocorre em todos os países e grupos étnicos. A incidência é de cerca de 120 por 100.000 pessoas na população do Reino Unido (RU). A razão de incidência em homens e mulheres brancos é de cerca de 1:1,6, e o pico etário é de 60 anos, tendo apenas 10% dos pacientes < 40 anos de idade. Contudo, em alguns grupos étnicos, notavelmente negros e latino-americanos, a AP costuma começar mais cedo. A doença é mais comum em parentes próximos e em pessoas com outras doenças auto-imunes específicas, como, por exemplo, doenças da tireoide, vitiligo, hipoparatireoidismo e doença de Addison. Também está associada a hipogamaglobulinemia, surgimento precoce de cabelos grisalhos, olhos azuis, e pessoas do grupo sanguíneo A. Há relatos de associação ao antígeno leucocitário humano (HLA) 3 em algumas das séries e, naqueles com doença endócrina, aos antígenos HLA-B8, B12 e BW15. A expectativa de vida é normal em mulheres assim que o tratamento regular tenha sido iniciado. Os homens têm uma expectativa ligeiramente subnormal como resultado da maior incidência de carcinoma do estômago do que em controles normais. O débito gástrico de ácido clorídrico, pepsina e FI fica seriamente reduzido. O nível sérico de gastrina mostra-se elevado, enquanto os níveis séticos de pepsinogênio I estão baixos.

Biópsia gástrica Em geral, revela a atrofia de todas as camadas do corpo e fundo do estômago, com a perda dos elementos glandula-

QUADRO 9.3 Causas de deficiência de cobalamina grave o suficiente para causar anemia megaloblástica Nutricionais Má absorção Causas gástricas

Causas intestinais

Vegetarianismo estrito Anemia perniciosa Ausência congênita de fator intrínseco ou anormalidade funcional Gastrectomia total ou parcial Síndrome da alça intestinal estagnada, diverticulose jejunal, fístula ileocólica, alça cega anatômica, estenose intestinal, etc. Ressecção ileal e doença de Crohn Má absorção seletiva com proteinúria Espru tropical Deficiência de transcobalamina li Tênia do peixe

res, ausência de células parietais e principais, bem como substituição por células mucosas, um infiltrado de células inflamatórias mistas e eventualmente metaplasia intestinal. O infiltrado de plasmócitos e linfócitos contém um excesso de células CD4. A mucosa do antro costuma se manter bem preservada. A infecção por Helicobacter pylori ocorre com pouca frequência na AP, porém foi sugerido que a gastrite causada por esse microrganismo se desenvolve em uma fase inicial da gastrite atrófica e manifesta-se em pacientes mais jovens na forma de anemia ferropriva, porém como AP em pacientes idosos. Também há indícios de que o H. pylori estimule um processo autoimune dirigido contra as células parietais, sendo a infecção causada por ele gradualmente substituída por um processo autoimune em alguns indivíduos.

Anticorpos séricos Podem ser encontrados dois tipos de anticorpo IgG anti-FI IgG no soro dos pacientes com AP. Um deles, o anticorpo "bloqueador" ou tipo l, impede a combinação do FI com a cobalamina, enquanto o anticorpo "ligante" ou tipo II impede a fixação do FI à mucosa ileal. O tipo 1 ocorre no soro de cerca de 55% dos pacientes e o tipo 2 em 35%. Os anticorpos FI cruzam a placenta e podem causar deficiência temporária do FI no recém-nascido. Os pacientes com AP também exibem imunidade mediada por célula contra o FI. O anticorpo tipo 1 tem sido detectado raramente no soro dos pacientes sem AP, mas com tireotoxicose, mixedema, doença de Hashimoto ou diabetes melito e em parentes dos pacientes com AP. Também foram detectados anticorpos anti-FI no suco gástrico em cerca de 80% dos pacientes com AP. Esses anticorpos gástricos podem diminuir a absorção da cobalamina dietética ao combinar-se com pequenas quantidades de FI restante. O anticorpo dirigido contra a célula parietal está presente no soro de quase 90% dos pacientes adultos com AP, mas também é comum em outros indivíduos. Por isso, ocorre até em 16% de mulheres com > 60 anos de idade selecionadas de forma aleatória. Ele é direcionado contra as subnidades a e 13 da bomba gástrica de prótons (H+, K+-ATPase).

Anemia perniciosa juvenil Em geral, ocorre em crianças mais velhas e lembra a AP dos adultos. Atrofia gástrica, acloridria e anticorpos séricos do FI estão presentes, embora os das células parietais geralmente não. Cerca de metade desses pacientes apresenta endocrinopatia associada, como tireoidite autoimune, doença de Addison ou hipoparatireoidismo; em alguns casos, ocorre candidiase mucocutânea.

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Deficiência de fator intrínseco ou anormalidade funcional congênitas Uma criança acometida geralmente manifesta anemia megaloblástica no primeiro ao terceiro ano de vida; algumas só manifestarão a doença na segunda década de vida. A criança habitualmente não tem FI demonstrável, mas a mucosa gástrica e a secreção de ácido são normais. A herança é autossômica recessiva. Não há anticorpos contra as células parietais nem contra o FI. Foram descritas variantes em que a criança nasce com FI, que pode ser detectado imunologicamente, mas que é instável ou carece de atividade funcional e é incapaz de ligar-se à cobalamina ou facilitar a sua captação pelos receptores ileais.

Gastrectomia Após gastrectomia total, a deficiência de cobalamina é inevitável, devendo-se iniciar imediatamente a terapia profilática com cobalamina depois da cirurgia. Após gastrectomia parcial, 10 a 15% dos pacientes também desenvolvem essa deficiência. A incidência exata e o momento em que ela começa são mais influenciados pelo tamanho da ressecção e pelas reservas preexistentes de cobalamina no corpo.

Má absorção de cobalamina dietética Acredita-se que a falha em liberar a cobalamina das proteínas a que está ligada no alimento seja responsável por essa condição, que é mais comum no indivíduo idoso. Está associada a baixos níveis séricos de cobalamina com ou sem aumento dos níveis séricos de AMM e homocisteína. Nesses pacientes, a absorção de cobalamina costuma ser normal, se medida com cobalamina cristalina, mas apresentam má-absorção quando se usa um teste modificado com cobalamina ligada ao alimento. A frequência da progressão para a deficiência grave de cobalamina e as razões dessa progressão ainda não foram esclarecidas.

Causas intestinais da má absorção de cobalamina Síndrome da alça intestinal estagnante Ocorre má absorção de cobalamina em uma variedade de lesões intestinais em que há colonização da parte superior do intestino delgado por microrganismos fecais, o que pode ocorrer em pacientes com diverticulose jejunal, enteroanastomose ou com estenose ou fístula intestinal, ou com uma alça anatômica cega devido à doença de Crohn, tuberculose ou um procedimento cirúrgico.

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Ressecção ilelal A remoção de> 1,2 m do íleo terminal causa má absorção de cobalamina. Após ressecção ileal em alguns pacientes, em particular se a valva ileocecal for incompetente, as bactérias do colo podem contribuir ainda mais para o início da deficiência de cobalamina. Má absorção seletiva de cobalamina com proteinúria (síndrome de lmerslund; síndrome de lmerslund-Grãsbeck; má absorção congênita de cobalamina; anemia megaloblástica autossômica recessiva, AMG1) Essa doença autossômica recessiva constitui a causa mais comum da anemia megaloblástica decorrente da deficiência de cobalamina na infância em países ocidentais. Foram relatados mais de 200 casos, com grupos familiares na Finlândia, na Noruega, no Oriente Médio e no norte da África. Os pacientes secretam quantidades normais de FI e ácido gástrico, mas são incapazes de absorver cobalamina. Na Finlândia, observa-se o comprometimento da síntese, do processamento ou da ligação da cubilina em decorrência de mutações hereditárias. Na Noruega, foi relatada mutação do gene para AMN. Outros testes de absorção intestinal são normais. Mais de 90% desses pacientes apresentam proteinúria inespecífica, mas a função renal se encontra normal nos demais aspectos, e a biópsia renal não revela qualquer defeito renal consistente. Alguns mostram aminoacidúria e anormalidades renais congênitas, como duplicação da pelve renal. Espru tropical Quase todos os pacientes com esprus tropicais agudo e subagudo têm má absorção de cobalamina, que pode persistir como a principal anormalidade na forma crônica da doença, quando o paciente pode manifestar anemia megaloblástica ou neuropatia por causa da deficiência de cobalamina. A absorção de cobalamina em geral melhora após a antibioticoterapia e, nos estágios iniciais, a terapia com ácido fólico.

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Infestação pela tênia do peixe A tênia do peixe (Diphyllobotrium latum) vive no intestino delgado de seres humanos e acumula cobalamina a partir do alimento, tomando-a indisponível para absorção pelo hospedeiro. Os indivíduos adquirem o verme ao comerem peixe cru ou malcozido. A infestação é comum em torno dos lagos da Escandinávia, da Alemanha, do Japão, da América do Norte e da Rússia. Anemia megaloblástica ou neuropatia causada por cobalamina só ocorrem naqueles com infestação maciça. Enteropatia induzida pelo glúten Ocorre má absorção de cobalamina em cerca de 30% dos pacientes que não recebem tratamento (presumivelmente aqueles em que a doença se estende para o íleo). A deficiência de cobalamina não é grave nesses pacientes, sendo corrigida com uma dieta sem glúten. Pancreatite crônica grave Acredita-se que a falta de tripsina nessa doença faça com que a cobalamina dietética fique indisponível para absorção. Também foi proposto que na pancreatite a concentração de íons de cálcio no íleo cai abaixo do nível necessário para manter a absorção normal de cobalamina. Infecção pelo HIV Os níveis séricos de cobalamina tendem a cair nos pacientes com infecção pelo HIV e mostram-se subnormais em 10 a 35% daqueles com Aids. Mostrou-se que a má absorção de cobalamina não é corrigida pelo FI em alguns pacientes com níveis séricos normais de cobalamina. A deficiência de cobalamina grave o suficiente para causar anemia megaloblástica ou neuropatia é rara. Síndrome de Zollinger-Ellison A má absorção de cobalamina tem sido relatada na síndrome de Zollinger-Ellison. Acredita-se que haja uma falha para liberar cobalamina a partir da proteína de ligação R devido à inativação da tripsina pancreática por alta acidez bem como interferência na ligação do FI à cobalamina. Radioterapia Tanto a irradiação de todo o corpo quanto a radioterapia local no íleo (p. ex., como uma complicação da radioterapia para os carcinomas da cérvice) podem causar má absorção de cobalamina. Doença de enxerto versus hospedeiro Acomete comumente o intestino delgado. É comum haver má absorção de cobalamina, devido à flora intestinal anormal e à lesão da mucosa ileal. Fármacos Os fármacos relatados como causadores de má absorção de cobalamina estão relacionados no Quadro 9.4. No entanto, a anemia megaloblástica decorrente desses fármacos é rara.

Anormalidades do metabolismo da cobalamina Deficiência ou anormalidade congênita de transcobalamina li Lactentes com deficiência de TC II em geral manifestam anemia megaloblástica poucas semanas após o nascimento. Os níveis séricos de cobalamina e folato são normais, porém a anemia responde a injeções maciças (p. ex., 1 mg, 3x/semana) de cobalamina. Alguns casos apresentam complicações neurológicas. A proteína pode estar presente, porém é funcionalmente inerte. As anormalidades genéticas encontradas incluem mutações de um local de ligação intraexônico críptico, deleção extensa, deleção única de nucleotídio, mutação sem sentido e uma deficiência de edição do RNA. A má absorção de cobalamina ocorre em todos os casos, e as imunoglobulinas séricas mostram-se geralmente reduzidas. A falta de terapia adequada com cobalamina ou ácido fólico pode levar a alterações neurológicas. Acidemia e acidúria metilmalônica congênitas Os lactentes com essa anormalidade já nascem doentes, com vômitos, crescimento deficiente, acidose metabólica grave, cetose e deficiência mental. A anemia, se presente, é normocítica e normoblástica. A condição pode ser proveniente de um defeito funcional na metilmalonil CoA mutase mitocondrial ou em seu cofator adocobalamina. As mutações na metilmalonil CoA mutase respondem mal ou não respondem ao tratamento com cobalamina. Uma proporção de lactentes com falha na síntese da adocobalamina responde a altas doses de cobalamina. Algumas crianças têm acidúria metilmalônica e homocistinúria combinadas devido à formação defeituosa de ambas as coenzimas da cobalamina. Em geral, isto se manifesta no primeiro ano de vida com

dificuldade de alimentação, atraso no desenvolvimento, microcefalia, convulsões, hipotonia e anemia megaloblástica.

Anormalidade adquirida do metabolismo da cobalamina: inalação de óxido nitroso O óxido nitroso oxida a metilcobalamina de modo reversível em um precursor inativo que ativa a metionina sintase. Anemia megaloblástica tem ocorrido em pacientes submetidos à anestesia prolongada com N 20 (p. ex., em unidades de terapia intensiva). Uma neuropatia semelhante à da cobalamina foi descrita em dentistas e anestesistas com exposições repetidas ao N 20. Não ocorre acidúria metilmalônica, visto que a adocobalamina não é inativada pelo N 2 0.

CAUSAS DA DEFICl~NCIA DE FOLATO (Quadro 9.5)

Nutricionais A deficiência dietética de folato é comum. Na verdade, na maioria dos pacientes com deficiência de folato há um elemento nutricional. Certos indivíduos são particularmente propensos a consumir dietas com quantidades inadequadas de folato (Quadro 9.5). Nos EUA e em outros países onde se adotou o enriquecimento dos alimentos com ácido fólico, a prevalência da deficiência de folato caiu bastante e agora é quase restrita a grupos de alto risco com maior necessidade

QUADRO 9.5 Causas da deficiência de folato Dietéticasª Particularmente em: idosos, crianças, pessoas muito pobres, alcoolistas, inválidos crônicos e pacientes com transtornos psiquiátricos; pode estar associada a escorbuto ou kwashiorkor Má absorção Causas de deficiência grave Espru tropical, enteropatia induzida pelo glúten em crianças e adultos e em associação à dermatite herpetiforme, má absorção específica de folato, megaloblastose intestinal causada por deficiência grave de cobalamina ou folato Causas de deficiência leve Ressecção jejunal extensa, doença de Crohn, gastrectomia parcial, insuficiência cardíaca congestiva, doença de Whipple, esclerodermia, amiloidose, enteropatia diabética, infecção bacteriana sistêmica, linfoma, salazopirina Utilização ou perda excessivas Fisiológicas Gravidez e lactação, prematuridade Patológicas Doenças hematológicas: anemias hemolíticas crônicas, anemia falciforme, talassemia major, mielofibrose Doenças malignas: carcinoma, linfoma, leucemia, mieloma Doenças inflamatórias: tuberculose, doença de Crohn, psoríase, dermatite esfoliativa, malária Doença metabólica: homocistinúria Perda urinária excessiva: insuficiência cardíaca congestiva, doença hepática ativa Hemodiálise, diálise peritonial Fármacos antifolatob Anticonvulsivantes (fenitoína, primidona, barbitúricos), sulfassalazina Nitrofurantoína, tetraciclina, agentes antituberculose (menos bem documentados) Outras causas Doenças hepáticas, alcoolismo, unidades de tratamento intensivo ºEm pacientes com deficiência grave de folato e outras causas além das mencionadas no item Dietéticas, o consumo alimentar deficiente está frequentemente presente. 1bs fármacos que inibem a diidrofolato redutase são discutidos no texto.

de folato. Ocorre deficiência nutricional de folato no kwashiorkor e no escorbuto, bem como em lactentes com infecções repetidas ou naqueles alimentados exclusivamente com leite de cabra, que tem baixo teor de folato.

Má absorção Ocorre má absorção do folato dietético no espru tropical e na enteropatia induzida pelo glúten. Na rara síndrome congênita da má absorção seletiva de folato, devido à mutação do transportador de folato acoplado à proteína (PCFT), há um defeito associado do transporte de folato para o líquido cerebrospinal, e os pacientes exibem anemia megaloblástica, que responde a doses fisiológicas de ácido fólico administradas por via parenteral, mas não por via oral. Eles também apresentam deficiência mental, convulsões e outras anormalidades do sistema nervoso central. Podem igualmente ocorrer graus menores de má absorção de folato após ressecção jejunal ou gastrectomia parcial, na doença de Crohn e nas infecções sistêmicas, mas nessas condições a deficiência grave, quando ocorre, em geral se deve em grande parte a subnutrição. Foi descrita má absorção de folato em pacientes que estavam tomando salazopirina, colestiramina ou triantereno.

Utilização ou perda excessivas Gravidez As necessidades de folato aumentam de 200-300 µ,g a cerca de 400 µ,g por dia na gravidez normal, em parte por causa da transferência da vitamina para o feto, mas principalmente pelo maior catabolismo devido à clivagem das coenzimas do folato nos tecidos em proliferação rápida. A anemia megaloblástica decorrente dessa deficiência é prevenida pela terapia proftlática com ácido fólico. Ela ocorreu em 0,5% de gestações no RU e em outros países ocidentais antes da profilaxia com ácido fólico, mas a incidência é muito maior nos países onde o estado nutricional é mais precário. Prematuridade O recém-nascido, seja ele a termo ou prematuro, tem maiores concentrações séricas e eritrocitárias de folato do que um adulto. No entanto, a demanda de folato de um recém-nascido foi estimada em 10 vezes a dos adultos com base no peso, e o nível neonatal de folato cai rapidamente para valores inferiores com cerca de 6 semanas de idade. A queda é mais pronunciada e tende a atingir níveis subnormais em prematuros, dos quais alguns desenvolvem anemia megaloblástica que responde ao ácido fólico com cerca de 4-6 semanas de vida. Isso ocorre particularmente nos bebês menores (< 1.500 g de peso ao nascer) e naqueles com dificuldade de se alimentar ou com infecções ou que sofreram múltiplas exsanguineotransfusões. Deve-se administrar ácido fólico profilático a esses bebês. Distúrbios hematológicos Ocorre deficiência de folato frequentemente na anemia hemolítica crônica, em particular na doença falciforme, anemia hemolítica autoimune e esferocitose congênita. Nestas e em outras condições de maior renovação celular (p. ex., mielofibrose, neoplasias malignas), a deficiência de folato surge porque ele não é completamente reutilizado após exercer suas funções . como coenz1ma. Condições inflamatórias Doenças inflamatórias crônicas, como a tuberculose, artrite reumatoide, doença de Crohn, psoríase, dermatite esfoliativa, endocardite bacteriana e infecções bacterianas crônicas, causam deficiência de folato porque diminuem o apetite e aumentam a demanda por folato. Infecções sistêmicas também podem causar má absorção de folato. A deficiência grave restringe-se praticamente aos pacientes com a doença mais ativa e a alimentação . precar1 ' . mais a. Homocistinúria Trata-se de um defeito metabólico raro na conversão da homocisteína em cistationina. A deficiência de folato que ocorre na maioria desses pacientes pode dever-se à utilização excessiva por causa do aumento compensatório da conversão da homocisteína em metionina. Diálise prolongada Como a ligação do folato às proteínas plasmáticas é frouxa, ele é facilmente removido do plasma pela diálise. Os pacientes com anorexia, vômitos, infecções e hemólise são particu-

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larmente propensos a sofrer depleção das reservas de folato. Hoje, emprega-se a profilaxia rotineira com folato para esses casos.

Insuficiência cardíaca congestiva, doença hepática Podem ocorrer perdas urinárias excessivas de folato > 100 µgldia em alguns dos pacientes com esses problemas. A explicação parece ser a liberação do folato das células hepáticas lesadas.

Fármacos antifolato Um grande número de epilépticos sob tratamento prolongado com fenitoína ou primidona, com ou sem barbitúricos, desenvolve níveis séricos e eritrocitários baixos de folato. Mas, o exato mecanismo é incerto. O álcool também pode ser um antagonista do folato, pois os pacientes que consomem bebidas destiladas podem desenvolver anemia megaloblástica que só responde a quantidades normais de folato na alimentação ou a doses fisiológicas de ácido fólico caso se abstenham de ingerir bebidas alcoólicas. A macrocitose dos eritrócitos está associada ao consumo crônico de álcool mesmo quando os níveis de folato são normais. O consumo insuficiente de folato é o principal fator no desenvolvimento de deficiência nos alcoolistas usuários de bebidas destiladas. Em alguns países, a cerveja é relativamente rica em folato, dependendo da técnica empregada em sua fabricação. Os fármacos que inibem a DHF redutase incluem o metotrexato, a pirimetamina e a trimetoprima. O metotrexato tem a ação mais potente contra a enzima humana, enquanto a trimetoprima é mais ativa contra a enzima bacteriana e só tende a causar anemia megaloblástica quando usada em conjunto com o sulfametoxazol em pacientes com deficiência preexistente de folato ou cobalamina. A atividade da pirimetamina é intermediária. O antídoto para esses fármacos é o ácido fólico (5-formil-THF).

Outros exames Os estudos de absorção da cobalarnina já tiveram amplo uso, porém a dificuldade de obter cobalamina radioativa e garantir preparações de FI sem vírus tornaram esses testes obsoletos. Os exames para o diagnóstico de AP incluem o nível de gastrina sérica, que está elevado, e o pepsinogênio I sérico, que está baixo na AP (90-92%), mas também em outras condições. Os testes para anticorpos anti-FI e dirigidos contra as células parietais são também utilizados, assim como exames para doenças intestinais individuais.

Anormalidades congênitas do metabolismo do folato

Folato sérico

Alguns lactentes com defeitos congênitos nas enzimas do folato (p. ex., cicloidrolase ou metionina sintase) tiveram anemia megaloblástica.

Também é medido pela técnica ELISA. Na maioria dos laboratórios, os parâmetros normais são de 11 nmol/L (2 µg/L) a cerca de 82 µg/L (15 µg/L). O nível sérico de folato está baixo em todos os pacientes com deficiência de folato. Também reflete a dieta recente. Por isso, pode se mostrar baixo antes que haja evidência hematológica ou bioquímica de deficiência, subindo na deficiência grave de cobalamina por causa do bloqueio na conversão de MTHF em THF dentro das células; também foram relatados níveis elevados na síndrome da alça intestinal estagnada, devido à absorção do folato sintetizado por bactérias.

DIAGNÓSllCO DAS DEFICl~NCIAS DE COBALAMINA EDE FOLATO Tradicionalmente, o diagnóstico de deficiência de cobalamina ou de folato depende do reconhecimento das anormalidades relevantes no sangue periférico e da análise dos níveis sanguíneos das vitaminas.

Cobalamina sérica ~medida por ensaio imunoenzimático (ELISA). Os níveis séricos

normais variam de 118-148 pmol/L (160-200 n g/L) até cerca de 738 pmol/L ( 1.000 ng/L). Em pacientes com anemia megaloblástica decorrente da deficiência de cobalamina., o nível costuma ser< 74 pmol/L (100 ng/L). Em geral, quanto mais grave a deficiência, mais baixo o nível sérico de cobalamina. Em pacientes com lesão da medula espinal decorrente dessa deficiência, os níveis são muito baixos mesmo na ausência de anemia. Valores entre 74 e 148 pmol/L (100 e 200 ng/L) são considerados limítrofes. Podem ocorrer, por exemplo, na gravidez, em pacientes com anemia megaloblástica devido à deficiência de folato. Esses valores também podem ser devidos a mutações heterozigóticas, homozigóticas ou heterozigóticas compostas do gene TCNl, que codifica a haptocorrina (transcobalamina 1). Não existe nenhuma anormalidade clínica ou hematológica. A determinação do nível sérico de cobalamina é válida o suficiente, custo efetiva e mais conveniente para excluir a deficiência de cobalarnina na grande maioria dos pacientes com suspeita deste problema.

Níveis séricos de metilmalonato e homocisteína Nos pacientes com deficiência de cobalamina suficiente para causar anemia ou neuropatia, o nível sérico de AMM é elevado. Foram criados e recomendados métodos sensíveis para medir o AMM e a homocisteína no soro destinados a estabelecer o diagnóstico precoce de deficiência de cobalamina mesmo na ausência de anormalidades hematológicas ou níveis séricos subnormais de cobalamina. No entanto, os níveis séricos de AMM flutuam nos pacientes com insuficiência renal. Ocorre a elevação discreta dos níveis séricos de AMM

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e/ou homocisteína em até 30% dos voluntários aparentemente saudáveis, com níveis séricos de cobalarnina até de 258 pmol/L (350 ng/L) e normais de folato; 15% dos indivíduos idosos, mesmo com níveis de cobalamina > 258 pmol/L (> 350 ng/L), apresentam esse padrão de elevação dos níveis de metabólitos. Tais achados levantam a questão dos pontos exatos em que os níveis de AMM e homocisteina são normais. Também não está esclarecido, até o momento, se essa elevação discreta dos níveis de metabólitos tem consequências clínicas. A homocisteina sérica fica elevada tanto no início da deficiência de cobalamina quanto na de folato, mas pode estar aumentada em outras condições, como, por exemplo, na doença renal crônica, no alcoolismo, no tabagismo, na deficiência de piridoxina, no hipotireoidismo e na terapia com esteroides, ciclosporina e outros fármacos. Os níveis também são maiores no soro do que no plasma, em homens do que em mulheres antes da menopausa, em mulheres que fazem terapia de reposição hormonal ou nas usuárias de anticoncepcionais orais bem como em idosos e pacientes com erros inatos do metabolismo graves que afetam as enzimas nas vias de transulfuração do metabolismo da homocisteina. Por isso, os níveis de homocisteina não são usados para diagnosticar deficiência de cobalamina ou folato.

Folato nos eritrócitos O ensaio do folato eritrocitário é um teste valioso para determinar as reservas corporais de folato, sendo menos afetado pela dieta recente e por traços de hemólise que o ensaio sérico. Em adultos normais, as concentrações variam de 880-3.520 µmol/L (160-640 µ g/L) de concentrado de hemácias. Ocorrem níveis subnormais em pacientes com anemia megaloblástica devido à deficiência de folato, mas também em cerca de 66% daquelas com deficiência grave de cobalamina. Poderão ocorrer resultados normais falsos se o paciente com deficiência de folato tiver recebido uma transfusão de sangue recentemente ou sua contagem dos reticulócitos estiver elevada.

TRATAMENTO

Anemia megaloblástica

Em geral, é possível estabelecer qual das duas deficiências, de folato ou cobalamina, é a causa da anemia e tratar apenas com a vitamina apropriada. Contudo, no caso dos pacientes que dão entrada no hospital gravemente enfermos, pode ser necessário o tratamento com ambas as vitaminas em grandes doses, uma vez que tenham sido obtidas amostras de sangue para ensaios com a cobalarnina e o folato e tenha sido feita uma biópsia da medula óssea (se considerada necessária). Transfusões não costumam ser necessárias nem aconselháveis. Se preciso, podem ser dadas lentamente, na forma de concentrado de hemácias, apenas 1 ou 2

unidades com o tratamento habitual para insuficiência cardíaca, se presente. Suplementos de potássio têm sido recomendados para evitar o perigo da hipopotassemia, porém não são necessários. Em alguns casos, ocorre um aumento excessivo nas plaquetas com 1-2 semanas de tratamento, quando se deve considerar a terapia antiplaquetária, por exemplo, com ácido acetilsalicílico se a contagem for > 800 X 109/L.

DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA Em geral, os pacientes com deficiência de cobalamina precisam ser tratados pelo resto da vida com injeções regulares de cobalamina. No RU, a forma usada é a hidroxicobalamina; nos EUA, é a cianocobalamina. Em algumas situações, a causa subjacente da deficiência de cobalamina pode ser corrigida de forma permanente, por exemplo, na infestação pela tênia do peixe, no espru tropical ou quando há uma alça intestinal estagnada passível de cirurgia. As indicações para começar a terapia com cobalamina são uma anemia megaloblástica bem documentada ou outras anormalidades hematológicas e neuropatia em decorrência da deficiência. Pacientes com níveis séricos limítrofes de cobalamina, porém sem anormalidades hematológicas ou outras, devem receber acompanhamento, para assegurar que não haja progressão da deficiência (ver adiante). Entretanto, caso tenha sido demonstrada a ocorrência de má absorção de cobalamina ou de aumento dos níveis séricos de AMM, esses pacientes também devem receber terapia de manutenção regular com cobalamina. Todos os pacientes submetidos a gastrectomia total ou ressecção ileal devem receber cobalamina como parte da rotina. Os pacientes submetidos a redução gástrica para controle da obesidade ou que tenham recebido tratamento prolongado com inibidores da bomba de prótons devem ser triados e, se necessário, receber reposição de cobalamina. A reposição das reservas corporais deve se completar com 6 injeções IM de 1.000 µg de hidroxicobalamina a intervalos de 3-7 dias. Em geral, o intervalo entre as doses deve ser mais curto em pacientes com neuropatia por deficiência de cobalamina, mas não há evidência de que isso produza uma resposta melhor. As reações alérgicas são raras e podem exigir dessensibilização ou cobertura com anti-histamínico ou glicocorticoide. Para o tratamento de manutenção, uma injeção IM de 1.000 µg de hidroxicobalamina a cada 3 meses é satisfatória. Devido à menor retenção da cianocobalamina, os protocolos de manutenção costumam empregar doses maiores e mais frequentes, como, por exemplo, 1.000 µg IM, lx/mês. Como uma pequena fração da cobalamina pode ser absorvida passivamente através das mucosas, mesmo na vigência de falha completa da absorção fisiológica dependente de FI, foram usadas doses orais diárias grandes (1.000-2.000 µg) de cianocobalamina na AP para reposição e manutenção das reservas normais da vitamina, como na má absorção alimentar de cobalamina. A terapia sublingual também foi proposta para aqueles em que é difícil aplicar as injeções em razão de tendência hemorrágica e que podem não tolerar o tratamento oral. Ao usar a última forma de terapia, é importante monitorar a obediência à prescrição, em particular no caso dos pacientes idosos que costumam esquecer-se de tomar seus medicamentos. Para o tratamento de pacientes que apresentam níveis séricos subnormais de vitamina B12, com VCM normal e sem hipersegmentação dos neutrófilos, a obtenção de uma pesquisa negativa para anticorpos anti-PI na ausência de testes para a absorção de B12 é problemático. Alguns casos (talvez 15%) podem ser devidos à deficiência de TC 1 (HC). As determinações da homocisteína e/ou do AMM podem ser úteis; entretanto, na ausência desses exames e com uma função gastrintestinal normal sob os demais aspectos, a realização de novo ensaio para a vitamina B12 sérica depois de 6-12 meses pode ajudar na tomada de decisão quanto à necessidade de iniciar a terapia com cobalamina. DEFICIÊNCIA DE FOLATO Doses orais diárias de 5-15 mg de ácido fálico são satisfatórias, pois mesmo em pacientes com má absor-

ção grave ocorre absorção suficiente de folato com essas doses extremamente altas. A duração do tratamento depende da doença subjacente. É costume manter por 4 meses, quando todos os eritrócitos com deficiência de folato foram eliminados e substituídos por novas populações repletas da vitamina. Antes de administrar doses elevadas de ácido fálico, é preciso excluir a deficiência de cobalamina ou corrigi-la se estiver presente, do contrário pode surgir neuropatia por causa dela, ainda que a anemia da deficiência de cobalamina responda à terapia com folato. Todavia, estudos feitos nos EUA sugerem que não há aumento na proporção de indivíduos com níveis séricos baixos de cobalamina nem anemia desde que os alimentos sejam enriquecidos com ácido fálico, mas não se sabe se houve alteração na incidência da neuropatia causada por deficiência de cobalamina. É necessária uma terapia prolongada com ácido fálico quando a causa subjacente da deficiência não pode ser corrigida, sendo provável que a deficiência retorne, por exemplo, na diálise crônica ou nas anemias hemolíticas. Também poderá ser necessária na enteropatia induzida pelo glúten que não responde a uma dieta sem glúten. Quando a deficiência de folato é leve, mas crônica, torna-se preferível estimular a melhora na dieta após corrigir a deficiência com um esquema curto de ácido fálico. Em qualquer paciente que esteja recebendo terapia prolongada com ácido fálico, é importante medir o nível sérico de cobalamina a intervalos regulares (p. ex., anualmente) para excluir o surgimento concomitante de deficiência de cobalamina. Ácido folínico (5-formil-THF) Trata-se de uma forma estável ou completamente reduzida do folato. O ácido folínico é administrado por via oral ou parenteral, para combater os efeitos tóxicos do metotrexato ou de outros inibidores da DHF redutase.

ÁCIDO FÓLICO PROFILÁTICO Em muitos países, os alimentos são enriquecidos com ácido fálico (grãos ou farinhas) para prevenir defeitos do tubo neural. Também é usado em pacientes sob diálise crônica e em alimentos parenterais. O ácido fálico profilático foi usado para reduzir os níveis de homocisteína, de modo a prevenir doença cardiovascular, porém são necessários mais dados para avaliar esse benefício e para a função cognitiva em idosos. Gravidez Deve-se administrar uma dose diária de 400 µg de ácido fálico na forma de suplemento antes e durante a gravidez. Em mulheres que já tenham tido um feto com defeito do tubo neural, são recomendáveis 5 mg/dia quando pretendem engravidar e durante toda a gravidez subsequente. Lactentes e crianças A incidência de deficiência de folato é tão alta em bebês prematuros menores durante as primeiras 6 semanas de vida que o ácido fálico deve ser administrado de forma rotineira (p. ex., 1 mg/dia) a lactentes com peso< 1.500 g ao nascer e a prematuros maiores que precisem de exsanguineotransfusões ou tenham dificuldades alimentares, infecções ou vômitos e diarreia. Atualmente, a Organização Mundial da Saúde recomenda a suplementação rotineira com ferro e ácido fálico para crianças em países onde a deficiência de ferro é comum, e a mortalidade infantil alta, decorrente em grande parte de doenças infecciosas. No entanto, alguns estudos sugerem que, em áreas onde a taxa de malária é alta, essa abordagem pode aumentar a incidência de doença grave e morte. Mesmo quando a malária é rara, parece não haver benefício em termos de sobrevida.

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA NÃO DEVIDA ADEFICl~NCIA DE coe INA ou DE FOLATO NEM AALTERAÇÃO DO METABOLISMO Pode ocorrer com muitos fármacos antimetabólicos (p. ex., hidroxiureia, citosina arabinosídio, 6-mercaptopurina) que inibem a replicação do DNA. Os análogos dos nucleosídios antivirais usados no tratamento da infecção pelo HIV também podem causar macrocitose e

85

alterações megaloblásticas na medula óssea. Na rara doença acidúria orótica, duas enzimas consecutivas na síntese da purina mostram-se defeituosas. A condição responde à terapia com uridina, que desvia do bloqueio. Na anemia megaloblástica responsiva à tiamina, há um defeito genético no transporte de alta afinidade da tiamina no gene SLC19A2, que causa a síntese defeituosa da ribose do RNA ao prejudicar a atividade da transcetolase, uma enzima dependente de tiamina no ciclo da pentose, o que diminui a produção de ácido nucleico e pode estar associado a diabetes melito e surdez, bem como à presença de muitos sideroblastos em forma de anel na medula óssea. A explicação para as alterações megaloblásticas não é clara em alguns pacientes com leucemia mieloide aguda e mielodisplasia.

BIBLIOGRAFIA ALBERT CM et al: Effect of folie acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: A randomized trial. JAMA 299: 2027, 2008 CARMEL R: How I treat cobalamin (vitamin Bl2) deficiency. Blood 12:2214, 2008

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3

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86

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CAPÍTU LO

1

Anemias Hemolíticas e Causadas por Perda Sanguínea Aguda Lucio Luzzatto • DEFINIÇÕES Um tempo de vida finito é uma característica distinta dos eritrócitos, de modo que uma classificação lógica e tradicional das anemias é feita em três grupos: (1) produção diminuída de eritrócitos, (2) aumento da destruição dos eritrócitos, (3) perda sanguínea aguda. A produção diminuída é considerada nos Capítulos 7, 9 e 11; o aumento da destruição dos eritrócitos e a perda de sangue são discutidos neste capítulo. Todos os pacientes que são anêmicos em consequência de um aumento na destruição dos eritrócitos ou de perda sanguínea aguda compartilham dois elementos importantes: a anemia resulta de um consumo excessivo de eritrócitos do sangue periférico, embora o suprimento de células da medula óssea (na ausência de doença concomitante da medula óssea) esteja habitualmente aumentado, refletin do-se pela reticulocitose observada. Por outro lado, a perda física de eritrócitos da corrente sanguínea - que na maioria dos casos significa perda do corpo - é fundamentalmente diferente da destruição dos eritrócitos dentro do corpo. Portanto, as manifestações clínicas e a fisiopatologia da anemia nesses dois grupos de pacientes são bastante diferentes, e eles serão considerados em separado.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS No que concerne à etiologia primária, as anemias causadas por um aumento da destruição dos eritrócitos, que são conhecidas como anemias hemolíticas (AH), podem ser hereditárias ou adquiridas (Quadro 10.1). Do ponto de vista clínico, elas podem ser mais agudas ou mais crônicas, podem variar de discretas a muito graves e o local de hemólise pode ser predominantemente intravascular ou extravascular. Com relação aos mecanismos envolvidos, as AH podem ter causas intracorpusculares ou extracorpusculares. Todavia, antes de rever cada tipo de AH, é conveniente considerar o que eles têm em comum.

lise produz regularmente no soro um aumento da bilirrubina não conjugada e da aspartato transaminase (AST); o urobilinogênio está aumentado na urina e nas fezes. Se a hemólise for principalmente intravascular, o sinal mais notável consiste em hemoglobinúria (frequentemente associada a hemossiderinúria); no soro, ocorre aumento da hemoglobina, a lactato desidrogenase (LDH) está aumentada, e a haptoglobina está reduzida. Em contraste, o nível de bilirrubina pode estar normal ou apenas discretamente elevado. O principal sinal da resposta eritropoiética pela medula óssea é um aumento do número de reticulócitos (Quadro 10.2), sendo este exame negligenciado com demasiada frequência na avaliação inicial de um paciente com anemia. Em geral, o aumento se reflete tanto na porcentagem de reticulócitos (o valor mais comumente cotado) como na contagem absoluta dessas células (o parâmetro mais definitivo). O aumento do número de reticulócitos está associado a um aumento no volume corpuscular médio (VCM) no hemograma. No esfregaço sanguíneo, isso se reflete na presença de macrócitos; também há policromatose, e, algumas vezes, são observados eritrócitos nucleados. Na maioria dos casos, um aspirado de medula óssea não é necessário à avaliação diagnóstica; se feito, mostra hiperplasia eritroide. Na prática, assim que houver suspeita de AH, costumam ser necessários testes específicos para o diagnóstico definitivo de um tipo específico de AH.

FISIOPATOLOGIA GERAL O eritrócito maduro é o produto de uma via do desenvolvimento que leva o fenômeno da diferenciação ao extremo. Uma sequência ordenada de eventos induz alterações sincrônicas por meio das quais o acúmulo gradual de uma quantidade enorme de hemoglobina no citoplasma (até um nível final de 340 g/L, isto é, cerca de 5 mM) acompanha passo a passo a perda gradual de organelas celulares e da capacidade de biossíntese. No fim, a célula eritroide sofre um processo com características de apoptose, incidência de picnose nuclear e perda real do núcleo. No entanto, o resultado final é mais altruísta que suicida; o corpo citoplasmático, em vez de se desintegrar, passa a ser capaz de fornecer oxigênio a todas as células no organismo humano pelos 120 dias restantes da "vida'' da célula. Como resultado desse processo único de diferenciação e maturação, o metabolismo intermediário sofre um encurtamento drástico nos eritrócitos maduros (Fig. 10.1); por exemplo, a fosforila-

QUADRO 10.1

• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS GERAIS A manifestação clínica de um paciente com anemia é acentuadamente influenciada, em primeiro lugar, pelo fato de o início ser abrupto ou gradual, e a AH não é uma exceção. Um paciente com AH autoimune ou com favismo pode ser uma emergência clínica, enquanto um paciente com esferocitose hereditária discreta ou com a doença da aglutinina fria pode ser diagnosticado anos depois, isso devido em grande parte à capacidade notável do corpo de se adaptar à anemia quando a progressão dela é lenta (Cap. 2). O que diferencia as AH de outras anemias é o fato de que o paciente apresenta sinais e sintomas decorrentes diretamente da hemólise (Quadro 10.2). No nível clínico, o principal sinal é icterícia; além disso, o paciente pode referir alteração na cor da urina. Em muitos casos de AH, o baço está aumentado por ser o local preferencial de hemólise, e, em alguns casos, o fígado também pode estar aumentado. Em todas as formas congênitas graves de AH, podem ocorrer também alterações esqueléticas devido à hiperatividade da medula óssea (embora nunca sejam tão graves quanto às da talassem ia). Os aspectos laboratoriais da AH estão relacionados com a hemólise em si e a resposta eritropoiética da medula óssea. A hemó-

Hereditárias

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Classificação das anemias hemolíticas*

Defeitos intracorpusculares

Fatores extracorpusculares

Hemoglobinopatias

Síndrome hemolítico-urêmica familiar

Enzimopatias Defeitos do complexo citoesqueleto-membrana Adquiridas

Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)

Destruição mecânica (m icroangiopática) Agentes tóxicos Fármacos Infecciosos Autoimune

*As causas hereditárias correlacionam-se com defeitos intracorpusculares, visto que esses defeitos são devidos a mutações herdadas. A única exceção é a HPN, em que o defeito é devido a uma mutação somática adquirida. De forma semelhante, as causas adquiridas correlacionam-se com fatores extracorpusculares, visto que esses fatores são, em sua maioria, exógenos. A única exceção é a síndrome hemolítico-urêmica familiar (SHU; frequentemente designada com SHU atípica), na qual uma anormalidade hereditária faz a ativação do complemento ser excessiva, com surtos de produção do complexo de ataque à membrana, capaz de destruir os eritrócitos normais.

87

Via de Embden-Meyerhof

QUADRO 10.2 Algumas características comuns dos distúrbios hemolíticos Exame geral Outros achados físicos Nível de hemoglobina VCM, HCM Reticulócitos Bilirrubina LDH Haptoglobina

Geralmente aumentados Aumentados Aumentada (principalmente não conjugada) Aumentada (até 1Ovezes o normal com hemólise intravascular) Reduzida a ausente (se a hemólise for em parte intravascular)

Glutationa GSH redutase GSSG

1glicose l

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Icterícia, palidez Obaço pode estar aumentado; abaulamento do crânio nos casos congênitos graves Normal a gravemente reduzido

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Desvio do monofosfato de hexose

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gliceraldeído-3-fosfato

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d'f f 1· , - 1os og 1cerato mu tase

1,3 difosfoglicerato

Nota: LDH, lactato desidrogenase; HCM, hemoglobina corpuscular média; VCM, volume corpuscular médio.

NADPH

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fosfoglioerato 2,3-difosfoglioerato uinase ATP 2,3-difosfoglicerato fosfatase. 3-fosfoglicerato _ _ .. 1 1 '---...;,-------1

ção oxidativa mediada por citocromo foi perdida com a perda das mitocôndrias (por meio de um processo de autofagia fisiológica); portanto, não há reserva para a glicólise anaeróbia visando a produção de trifosfato de adenosina (ATP). A capacidade de elaborar proteína também foi perdida com a perda de ribossomos, pondo o aparelho metabólico limitado da célula em risco porque, se algum componente proteico deteriorar, não poderá ser substituído, como o seria na maioria das outras células, e de fato a atividade da maioria das enzimas diminui gradualmente à medida que os eritrócitos envelhecem. Outra consequência da simplicidade relativa dos eritrócitos é sua variedade muito limitada de maneiras para manifestar problemas sob estresse: em essência, qualquer tipo de falha metabólica acaba ocasionando dano estrutural à membrana ou falha da bomba de cátions. Qualquer que seja o caso, a vida do erit rócito diminui, o que é a definição de um distúrbio hemolítico. Se a t axa de destruição de eritrócitos superar a capacidade da medula óssea de produzir mais erit rócitos, o distúrbio hemolítico irá manifestar-se como AH. Portanto, o processo fisiopatológico essencial comum a todas as AH é um aumento na renovação de eritrócitos. O padrão para comprovar a redução da vida dos eritrócitos (em comparação com o valor normal de cerca de 120 dias) é um estudo da sobrevida dos eritrócitos, que pode ser feito marcando-os com Cr51 e medindo a radioatividade residual depois de vários dias ou semanas, mas esse teste clássico está disponível em muito poucos centros e raramente é necessário. Se o evento hemolítico for transitório, ele habitualmente não causa consequências a longo prazo, exceto por um aumento nas necessidades de fatores eritropoiéticos, particularmente ácido fálico. Entretanto, se a hemólise for recorrente ou persistente, o aumento na produção de bilirrubina favorece a formação de cálculos biliares. Caso ocorra hemólise considerável no baço, conforme costuma acontecer, a esplenomegalia pode tornar-se um achado frequente, podendo ocorrer hiperesplenismo, com consequente neutropenia e/ou trombocitopenia. A maior renovação de eritrócitos também tem consequências metabólicas. Em indivíduos normais, o ferro dos eritrócitos debilitados é reciclado de forma muito eficiente pelo corpo, mas com hemólise intravascular crônica a hemoglobinúria persistente causa perda considerável de ferro, que requer reposição. Com hemólise extravascular crônica, o problema oposto, a sobrecarga de ferro é mais comum, em particular se o paciente precisar de transfusões de sangue frequentes. A sobrecarga crônica de ferro acaba causando hemocromatose secundária, que por sua vez danifica o fígado, culminando em cirrose, e o músculo cardíaco, resultando em insuficiência cardíaca.

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1 3-fosfoglicerato

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Figura 10.1 Metabolismo dos eritrócitos. A via de Embden-Meyerhof (glicólise) gera ATP para energia e manutenção da membrana. A geração de NADPH mantéma hemoglobina emumestado reduzido. Odesvio domonofosfato de hexose gera NADPHque é usado para reduzir a glutationa, o que protege o eritrócito contra o estresse oxidativo.A regulação dos níveis de 2,3-bifosfoglicerato é um determinante crítico da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. Estados de deficiência enzimática em ordem de prevalência: glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) > piruvatoquinase > glicose-6-fosfato isomerase > deficiências raras de outras enzimas na via. As deficiências enzimáticas mais comuns estão circuladas.

Hemólise compensada versus AH A destruição de eritrócitos é um estímulo potente para a eritropoiese, que é mediada pela eritropoietina (EPO) produzida nos rins. Esse mecanismo é tão efetivo que em muitos casos o débito aumentado de eritrócitos provenientes da medula óssea pode equilibrar completamente a destruição aumentada dessas células. Em tais casos, diz-se que a hemólise é compensada. A fisiopatologia da hemólise compensada é semelhante à que acabamos de descrever, exceto pela ausência de anemia. Essa noção é importante em termos diagnósticos, porque um paciente com alguma condição hemolítica, mesmo hereditária, pode manifestar-se sem anemia. Também é importante do ponto de vista do tratamento, porque a hemólise compensada pode tornar-se "descompensadà' - isto é, pode surgir anemia subitamente - em certas circunstâncias, como, por exemplo, gravidez, deficiência de folato ou insuficiência renal, interferindo na produção adequada de EPO. Observa-se outra característica geral das AH crônicas quando alguma condição intercorrente, como a ocorrência de infecção aguda, deprime a eritropoiese. Quando isso acontece, ante ao aumento da taxa de renovação de eritrócitos, é previsível que o efeito será mais acentuado que em alguém sem hemólise. O exemplo mais drástico é a infecção pelo parvovírus Bl9, que pode causar uma queda ainda mais precipitada da hemoglobina, ocorrência às vezes conhecida como crise aplásica.

• ANEMIAS HEMOL(TICAS HEREDITÃRIAS Há três componentes essenciais no eritrócito: (1) hemoglobina, (2) complexo citoesqueleto-membrana e (3) equipamento metabólico necessário para manter (1) e (2) em funcionamento de maneira organizada. As doenças causadas por anormalidades da hemoglobina ou hemoglobinopatias são discutidas no Capítulo 8. Aqui iremos discutir as doenças dos dois últimos componentes.

Anemias hemolíticas devidas a anormalidades do complexo membrana-citoesqueleto A arquitetura detalhada da membrana do eritrócito é complexa, mas seu desenho básico é relativamente simples (Fig. 10.2) . A dupla camada lipídica incorpora fosfolipídios e colesterol e é atravessada por diversas proteínas que têm seus domínios transmembrana hidrofóbicos embebidos na membrana. A maioria dessas proteínas tem domínios hidrofílicos que se estendem na direção tanto do lado externo como do interno da célula. Outras proteínas estão unidas à membrana por uma âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI) e só têm um domínio extracelular. Essas proteínas estão arranjadas um tanto perpendiculares à membrana ou através dela e incluem canais iônicos, receptores para componentes do complemento, receptores para outros ligantes e alguns de função desconhecida. As mais abundantes dessas proteínas são as glicoforinas e a chamada banda 3, um transportador de ânions. Os domínios extracelulares de muitas dessas proteínas são fortemente glicosilados e levam antígenos determinantes que correspondem a grupos sanguíneos. Sob a membrana, e tangencial a ela, está uma rede de outras proteínas que formam o citoesqueleto: a principal proteína citoesquelética é a espectrina, cuja unidade básica é um dímero de a-espectrina e 13-espectrina. A membrana está ligada fisicamente ao citoesqueleto por um terceiro conjunto de proteínas (inclusive anquirina e as denominadas bandas 4.1e4.2), fazendo com que essas duas estruturas sejam intimamente conectadas uma à outra. O complexo formado pela membrana com o citoesqueleto na verdade é tão integrado que não surpreende o fato de uma anormalidade de praticamente qualquer componente vir a alterá-lo ou prejudicá-lo, causando falha estrutural, que acaba resultando em hemólise. Essas anormalidades são quase invariavelmente mutações herdadas, de modo que as doenças do complexo citoesqueleto-membrana caem na categoria das AH hereditárias. Antes que os eritrócitos sofram lise, eles costumam exibir alterações morfológicas mais ou menos específicas que mudam seu formato normal de disco bicôncavo. Portanto,

a maioria das doenças nesse grupo foi conhecida por mais de um século como esferocitose hereditária e eliptocitose hereditária.

Esferocitose hereditária (EsH) Trata-se de um tipo relativamente comum de AH, com frequência estimada de pelo menos 1 em 5.000. Sua identificação é creditada a Minkowksy e Chauffard, que no final do século XIX relataram a existência de famílias em que a EsH era herdada como uma condição autossômica dominante (Fig. 10.3A). A partir desse primeiro trabalho, foi definida como uma forma de AH associada à presença de esferócitos no sangue periférico. Além disso, estudos in vitro revelaram que os eritrócitos eram anormalmente suscetíveis à lise em meios hipotônicos; na verdade, a presença de fragilidade osmótica tornou-se o principal teste diagnóstico para EsH. Hoje sabemos que a EsH, assim definida, é geneticamente heterogênea, isto é, pode surgir de uma variedade de mutações em um de vários genes (Quadro 10.3). Embora classicamente a herança da EsH seja autossômica dominante (com os pacientes sendo heterozigotos), algumas formas graves são autossômicas recessivas (com o paciente sendo homozigoto).

Manifestação clínica e diagnóstico O espectro de gravidade clínica da EsH é amplo. Podem ocorrer casos graves em lactentes com anemia grave, embora casos leves possam surgir em adultos jovens ou mesmo mais tarde na vida. Em mulheres, a EsH às vezes é diagnosticada pela primeira vez quando a anemia é investigada na gravidez. Os principais achados clínicos são icterícia, baço aumentado e geralmente cálculos biliares; com efeito, é o achado de cálculos biliares em uma pessoa jovem que costuma levar a investigação diagnóstica. A variabilidade de manifestações clínicas observada entre pacientes com EsH deve-se em grande parte a lesões moleculares subjacentes diferentes (Quadro 10.3). Não apenas estão envolvidas mutações de vários genes, como mutações individuais do mesmo gene também podem originar manifestações clínicas diferentes. Nos casos mais leves, a hemólise em geral está compensada (ver anteriormente) e isso pode causar variação com o decorrer do tempo, até no mesmo paciente, devido ao fato de que condições intercorrentes (p. ex., infecção) causam descompensação. Em geral a anemia é normocítica, com a morfologia característica que denomina a doença. Um aspecto característico é um aumento na concentração da hemoglobina corpuscular média (CHCM): é quase a única condição em que se observa alta. Quando há antecedentes familiares (Fig. 10.3A), em geral é fácil suspeitar do diagnóstico, mas pode não haver história familiar por pelo menos dois motivos. (1) O paciente pode ter uma mutação de

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Figura 10.5 Epidemiologia da deficiência de G6PD no mundo. Sombreados diferentes indicam níveis cada vez mais altos de prevalência, até de cerca de 20o/o; os símbolos coloridos diferentes indicam variantes genéticas individuais de G6PD,

cada uma delas com uma mutação diferente. (De L Luzzatto et ai. em CScriveret ai. [eds.]: The Metabolic & Molecular Bases of lnherited Disease, Bth ed. New York, McGraw-Hill, 2001.)

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gravidade variável. O paciente é sempre do sexo masculino, em geral com história de INN, que pode se apresentar com anemia, icterícia inexplicada, ou por causa de cálculos biliares mais tarde na vida. O baço pode estar aumentado. A intensidade da anemia varia em diferentes pacientes de limítrofe a dependente de transfusões. A anemia em geral é normo a macrocítica, com reticulocitose. A bilirrubina e a LDH estão aumentadas. Embora por definição a hemólise seja crônica nesses pacientes, eles também são vulneráveis ao dano oxidativo agudo e portanto os mesmos agentes que podem causar AH aguda em pessoas com o tipo comum de deficiência de G6PD provocam exacerbações graves em pacientes com a forma grave de deficiência de G6PD. Em alguns casos de AHNEC, a deficiência de G6PD é tão grave nos granulócitos que limita a capacidade oxidativa, com consequente aumento da suscetibilidade a algumas infecções bacterianas.

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Figura 10.6 de com deficiência de G6PD e favismo agudo.

Diagnóstico laboratorial A suspeita de deficiência de G6PD pode ser confirmada por métodos semiquantitativos em geral citados como testes de triagem, adequados para estudos populacionais e capazes de classificar corretamente indivíduos masculinos, em condições estáveis, como normais ou com deficiência de G6PD. Contudo, na prática clínica, um teste diagnóstico costuma ser necessário quando o paciente tem uma crise hemolítica. Isso implica que os eritrócitos mais velhos com deficiência de G6PD foram destruídos de forma seletiva e os eritrócitos jovens, com maior atividade da G6PD, estão sendo liberados na circulação. Em tais condições, apenas um teste quantitativo pode dar um resultado definitivo. Em homens, esse teste identifica hemizigotos normais e hemizigotos com deficiência de G6PD; entre mulheres, algumas heterozigotas passam despercebidas, mas aquelas sob maior risco de hemólise são identificadas.

lirrubina não conjugada, indicando que também há hemólise extravascular. A ameaça mais séria da AHA em adultos é o desenvolvimento de insuficiência renal aguda (o que é excepcionalmente raro em crianças). Assim que a ameaça de anemia aguda é superada, e na ausência de comorbidade, a recuperação completa da AHA associada à deficiência de G6PD é a regra. Uma minoria muito pequena de indivíduos com deficiência de G6PD tem anemia hemolítica não esferocítica crônica (AHNEC) de

Outras anormalidades do sistema redox Conforme assinalado anteriormente, a GSH é fundamental na defesa contra o estresse oxidativo. Os defeitos hereditários do metabolismo da GSH são extremamente raros, mas cada um deles pode desencadear AH crônica (Quadro 10.4). Uma AH grave rara, peculiar, em geral autolimitada, do primeiro mês de vida, denominada poiquilocitose infantil, pode estar associada à deficiência da glutationa peroxidase (GSHPx), devido não a uma anormalidade hereditária, mas a uma deficiência nutricional transitória de selênio, elemento essencial para a atividade desta última enzima.

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• Esfregaço de sangue periférico de um menino de 5 anos de ida-

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QUADRO 10.5 Fármacos que implicam risco de hemólise clínica em pessoas com deficiência de G6PD Antimaláricos Sulfonamidas/sulfonas

Risco possível

Risco duvidoso

Primaquina Dapsona/clorproguanil* Sulfametoxazol

Cloroquina

Quinina

Sulfassalazina Sulfadimidina

Sulfisoxazol Sulfadiazina

Ciprofloxacino Norfloxacino

Cloranfenicol Acido p-aminossalicílico

Acido acetilsalicílico (< 3 g/dia) Acetam inofeno Fenacetina Doxorrubicina

Antibacterianos/antibióticos

Outros Dapsona Cotrimoxazol Acido nalidíxico Nitrofurantoína

Antipiréticos/ analgésicos

Niridazol Acetanilida Fenazopiridina

Acido acetilsalicílico, dose alta (> 3 g/dia)

Outros

Naftaleno

Análogos da vitamina K

Azul de metileno

Acido ascórbico (> 1 g) Rasburicase

*Comercializado como Lapdap de 2003-2008.

94

Risco definido

Probenecida

TRATAMENTO

Deficiência de G6PD

A anemia hemolítica aguda da deficiência de G6PD é passível de prevenção em grande parte evitando-se a exposição a fatores desencadeantes nos indivíduos submetidos a triagem prévia. É evidente que a praticidade e a efetividade com relação ao custo dependem da prevalência da deficiência de G6PD em cada comunidade. O favismo é completamente evitável em indivíduos com deficiência de G6PD não se comendo favas. A hemólise induzida por fármacos pode ser evitada ao pesquisar a deficiência de G6PD antes de sua prescrição; na maioria dos casos, podem-se utilizar fármacos alternativos. Quando a AHA se desenvolve e assim que sua causa é descoberta, na maioria dos casos não há necessidade de nenhum tratamento específico. No entanto, se a anemia for grave, pode ser uma emergência clínica, em especial em crianças, exigindo ação imediata, que inclui transfusão. Este foi o caso com uma combinação de agentes antimaláricos contendo dapsona (denominada Lapdap, introduzida recentemente, em 2003), que provocou graves episódios de hemólise aguda em crianças com malária em vários países da África; depois de alguns anos, esse medicamente foi retirado do mercado. Se houver desenvolvimento de insuficiência renal aguda, pode ser necessária a hemodiálise, mas se não houver doença renal prévia a recuperação é a regra. O tratamento da INN associada à deficiência de G6PD não é diferente daquele da INN de outras causas. Nos casos de AHNEC, se a anemia não for grave, suplementos regulares de ácido fálico e acompanhamento hematológico constante serão suficientes. É importante evitar a exposição a fármacos potencialmente hemolíticos, podendo estar indicada transfusão quando ocorrerem exacerbações, principalmente com infecções intercorrentes. Em raros pacientes, podem ser necessárias transfusões sanguíneas regulares; nesses casos, deve-se instituir uma quelação do ferro apropriada. Ao contrário da esferocitose hereditária, não há evidência de destruição seletiva de eritrócitos no baço; entretanto, na prática, a esplenectomia mostrou-se benéfica nos casos graves.

Deficiência de pirimidina 5' -nucleotidase (P5N) A PSN é uma enzima indispensável no catabolismo dos nucleotídios originários da degradação de ácidos nucleicos que ocorre nos estágios finais da maturação dos eritrócitos. Não se sabe ao certo como exatamente sua deficiência causa AH, mas um aspecto altamente distintivo dessa condição é uma anormalidade morfológica dos eritrócitos conhecida como pontilhado basofílico. Tal condição é rara, mas é provável que ocupe o terceiro lugar na frequência entre os defeitos enzimáticos dos eritrócitos (após a deficiência de G6PD e de PK). A anemia dura a vida toda, tem intensidade variável e pode beneficiar-se da esplenectomia.

Síndrome hemolítico-urêmica familiar (atípica) (SHUa) Essa expressão é utilizada para designar um grupo de distúrbios raros, que afetam principalmente as crianças, caracterizados por AH microangiopática com eritrócitos fragmentados no esfregaço de sangue periférico, trombocitopenia (em geral discreta) e insuficiência renal aguda. (A palavra atípica faz parte da expressão, visto que é a SHU causada pela infecção por Escherichia coli produtora de toxina Shiga que é considerada típica). A base genética da SHUa foi elucidada apenas recentemente. Estudos realizados com mais de 100 famílias revelaram que os familiares que desenvolveram SHU apresentam mutações em qualquer um de vários genes quem codificam proteínas reguladoras do complemento: o fator H do complemento (CFH), CD46 ou cofator proteico da membrana (MCP), o fator do complemento 1 (CFI), o componente C3 do complemento, o fator B do complemento (CFB) e a trombomodulina. Por conseguinte, enquanto todas as outras AH hereditárias são causadas por anormalidades intrínsecas dos eritrócitos, esse grupo é singular, visto que a hemólise

resulta de um defeito herdado externo aos eritrócitos (Quadro 10.1). Como a regulação da cascata do complemento tem considerável redundância, qualquer uma das anormalidades anteriormente citadas pode ser tolerada no estado de equilíbrio dinâmico. Entretanto, quando uma infecção intercorrente ou algum outro deflagrador ativa o complemento por meio da via alternativa, a deficiência de um dos reguladores do complemento torna-se crítica. As células endoteliais ficam lesionadas, particularmente nos rins, e, ao mesmo tempo e em parte, como resultado disso, ocorre hemólise franca (por conseguinte, a SHU relacionada à toxina Shiga mais comum pode ser considerada uma fenocópia da SHUa). A SHU atípica é uma doença grave, com taxa de mortalidade de até 1S% na fase aguda e progressão para a doença renal terminal em até SO% dos casos. Com frequência, a SHU atípica sofre remissão espontânea, e a melhor forma testada de tratamento consiste em plasmaférese, uma vez que fornece o regulador do complemento deficiente. Como a base da SHUa é uma anormalidade herdada, não é surpreendente que, com a exposição a um deflagrador apropriado, a síndrome tenha tendência a sofrer recidiva; quando isso ocorre, o prognóstico é sempre grave. Em alguns casos, foram realizados transplantes de rim (e de fígado), porém o papel desses procedimentos é controverso.

• ANEMIA HEMOLÍTICA ADQUIRIDA

Destruição mecânica dos eritrócitos Embora os eritrócitos se caracterizem pela deformabilidade notável que lhes possibilita se espremerem por meio de capilares mais estreitos que eles próprios milhares de vezes durante seu tempo de vida, há pelo menos duas situações em que eles sucumbem ao cisalhamento, se não ao desgaste e à laceração. O resultado consiste em hemólise intravascular que acaba em hemoglobinúria. Uma situação, a hemoglobinúria da marcha, é aguda e autoinfligida. Não se sabe por que algumas vezes um maratonista pode ter essa complicação, ao passo que, em outras ocasiões, isso não ocorre (talvez seja preciso atentar para o calçado). Uma síndrome semelhante pode ocorrer após dançar descalço em rituais por muito tempo. A outra situação é crônica e iatrogênica (foi denominada anemia hemolítica microangiopática); ocorre em pacientes com próteses de valvas cardíacas, em especial quando há regurgitação ao lado da prótese. Se a hemólise consequente a traumatismo mecânico dos eritrócitos for discreta e o paciente receber suplemento adequado de ferro, pode ser praticamente compensada. Caso ocorra uma anemia além de discreta, pode ser necessária uma nova intervenção para corrigir a regurgitação.

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Fármacos e agentes tóxicos Vários produtos químicos com potencial oxidativo, sejam medicinais ou não, podem causar hemólise mesmo em pessoas sem deficiência de G6PD (ver anteriormente). Os exemplos são oxigênio hiperbárico (ou a 100%), nitratos, cloratos, azul de metileno, dapsona, cisplatina e diversos compostos aromáticos (cíclicos). Outras substâncias químicas podem ser hemolíticas por meio de um mecanismo não oxidativo, em grande parte desconhecido; são exemplos a arsina, a estibina, o cobre e o chumbo. A AH causada por intoxicação pelo chumbo caracteriza-se por pontilhado basofílico. De fato, é uma fenocópia daquela observada na deficiência de PSN (ver anteriormente), sugerindo que seja mediada, em parte, pela inibição dessa enzima. Nesses casos, a hemólise parece ser mediada por uma ação química direta sobre os eritrócitos. Mas os fármacos podem causar hemólise por pelo menos outros 2 mecanismos. (1) Um fármaco pode comportar-se como um hapteno e induzir a produção de anticorpos. Isso acontece em raros indivíduos, como exemplo com penicilina. Com uma exposição subsequente, os eritrócitos são atingidos de forma circunstancial na reação entre a penicilina e os anticorpos antipenicilina. A hemólise diminui assim que se interrompe a administração de penicilina. (2) Um fármaco pode desencadear, talvez por mimetismo, a produção de um anticorpo contra um antígeno eritrocitário. O exemplo mais bem conhecido é a metildopa, um agente anti-hipertensivo

95

fora de uso, que em pequena fração dos pacientes estimulava a produção do anticorpo rhesus anti-e. Nos pacientes com esse antígeno, o anti-e é um verdadeiro auto-anticorpo, que então deve causar uma AH autoimune (ver adiante). Em geral, isso se resolve gradualmente assim que se interrompe a administração de metildopa. A hemólise intravascular grave pode ser causada pelo veneno de certas serpentes (cobras e viboras), e a AH também pode seguir-se à picada de aranha.

Infecção Sem dúvida alguma, a causa infecciosa mais frequente de AH em áreas endêmicas é a malária. Em outras partes do mundo, é provável que a causa mais frequente seja a Escherichia coli 0 157:H7 produtora da toxina Shiga, agora reconhecida como o principal agente etiológico da síndrome hemolítico-urêmica, mais comum em crianças que em adultos. Ocorre hemólise intravascular potencialmente fatal devida a uma toxina com atividade de lectinase em casos de sepse pelo Clostridium perfringens, em particular após feridas abertas, após aborto séptico ou como acidente desastroso devido a uma unidade de sangue contaminada. Em alguns casos, observa-se AH, especialmente em crianças, com sepse ou endocardite causadas por uma variedade de microrganismos.

Anemia hemolítica autoimune (AHAI) Exceto em países onde a malária é endêmica, a AHAI é a forma de anemia hemolítica adquirida mais comum. De fato, não muito apropriadamente, as duas denominações às vezes são usadas como sinônimos. Fisiopatologia A AHAI é causada por um anticorpo direcionado contra um antígeno eritrocitário, isto é, uma molécula presente na superfície dos eritrócitos. O auto-anticorpo liga-se aos eritrócitos. Assim que um eritrócito fica coberto por um anticorpo, é destruído por um ou mais mecanismos. Na maioria dos casos, a porção Fc do anticorpo será reconhecida pelo receptor Fc de macrófagos e isso desencadeará eritrofagocitose (Fig. 10.7). Portanto, adestruição de eritrócitos ocorrerá sempre que houver abundância de macrófagos, isto é, no baço, no fígado e na medula óssea. Graças à sua anatomia especial, o baço é particularmente eficiente para aprisionar erit rócitos revestidos com anticorpo e em geral é o local predominante de destruição dessas células. Embora nos casos

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Eritrócito

Fagócito mononuclear (FM)-......._

graves até mesmo monócitos circulantes possam fazer parte desse processo, a maioria da destruição de eritrócitos mediada pela fagocitose ocorre nos órgãos anteriormente mencionados, razão pela qual é denominada hemólise extravascular. Em alguns casos, a natureza desse anticorpo (geralmente um anticorpo IgM) é tal que o complexo antígeno-anticorpo na superfície dos eritrócitos é capaz de ativar o complemento (C). Como result ado, uma grande quantidade de complexo de ataque à membrana irá se formar, e os eritrócitos podem ser destruídos diret amente, o que é conhecido como hemólise intravascular. Características clínicas O início da AHAI quase sempre á abrupto e pode ser dramático. O nível de hemoglobina pode cair, em questão de dias, até 4 g/dL; a remoção maciça de eritrócitos causa icterícia, e, algumas vezes, o baço aumenta. Na vigência dessa tríade, a suspeita de AHAI deve ser alta. Quando a hemólise é (em parte) intravascular, o sinal alarmante é a hemoglobinúria, que o paciente pode relatar ou o médico precisa pesquisar. O teste diagnóstico para AHAI é o teste da antiglobulina elaborado em 1945 por R.R.A. Coombs e conhecido desde então por seu nome. A vantagem deste teste é que detecta diretamente o mediador patogênico da doença, isto é, a presença de anticorpo nos próprios eritrócitos. Quando o teste é positivo, o diagnóstico é estabelecido, e, quando negativo, o diagnóstico é improvável. Entretanto, a sensibilidade do teste de Coombs varia dependendo da tecnologia empregada e, em caso de dúvida, é aconselhável repeti-lo em um laboratório especializado; a expressão 'l\.HAI Coombs negativà' é um último recurso. Em alguns casos, o auto-anticorpo tem uma identidade definida: pode ser específico para um antígeno pertencente ao sistema Rhesus (em geral, anti-e). Em muitos casos, é considerado "inespecífico" porque reage com praticamente todos os tipos de eritrócitos. Como nas doenças autoimunes em geral, a causa real da AHAI continua obscura. No entanto, em termos clínicos, um aspecto importante é que a AHAI pode parecer isolada ou desenvolver-se como parte de uma doença autoimune mais geral, em particular lúpus eritematoso sistêmico, que pode ser a primeira manifestação. Portanto, quando a AHAI é diagnosticada, é indispensável uma triagem completa para doença autoimune. Em alguns casos, a AHAI pode estar associada, na primeira manifestação ou subsequentemente, com trombocitopenia autoimune (síndrome de Evans).

.. ~~Comp l emento -·~~Ativação do complemento-•~~ Membrana do com formação de complexo eritrócito destruída de ataque a membrana e hemoglobina livre Sistema reticuloendotelial -

Moléculas de anticorpo P------ lgG1 ou lgG3

Receptores Fc

Fagocitose

Fragmentação

Citotoxicidade (ADCC)

Figura 10.7 Mecanismo de destruição imune dos eritrócitos mediada por anticorpo. (De N Young et ai. : Clinica! Hematology. Philadelphia, Elsevier, 2006; com autorização.)

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TRATAMENTO

Anemia hemolítica autoimune

A AHAI aguda grave pode ser uma emergência clínica. O tratamento imediato quase sempre inclui transfusão de eritrócitos, o que pode representar um problema potencial porque, se o anticorpo envolvido for "inespecífico': todas as unidades de sangue testadas serão incompatíveis. Em tais casos, costuma ser correto, embora paradoxal, transfundir sangue incompatível, porque os eritrócitos transfundidos serão destruídos, nem mais nem menos que os do próprio paciente, que nesse meio tempo fica vivo. É evidente que essa situação única requer bom contato e entendimento entre a unidade clínica que esteja tratando o paciente e o banco de sangue. Além da transfusão sanguínea de emergência, o tratamento de primeira linha da AHAI consiste no uso de corticosteroides. Em pelo menos metade dos casos, a prednisona ( 1 mg/ kg/dia) irá produzir uma remissão imediata. Conquanto alguns pacientes aparentemente se curem, as recidivas não são raras. Embora a maior parte do tratamento da AHAI lamentavelmente não seja baseada em evidências, para os pacientes que não respondem e para os que sofrem recidivas (ou que necessitam de mais de 15 mg/dia de prednisona para evitar a ocorrência de recidiva), é extremamente recomendado considerar uma opção de tratamento de segunda linha, que pode consistir em esplenectomia ou rituximabe (anti-CD20). A esplenectomia, apesar de não curar a doença, pode proporcionar um benefício significativo ao remover um importante local de hemólise, melhorando, assim, a anemia e/ou reduzindo a necessidade de outras terapias (p. ex., a dose de prednisona). O rituximabe surgiu como importante alternativa para a esplenectomia, uma vez que pode produzir remissões em até 80% dos pacientes e pode ser utilizado repetidamente, embora o desenvolvimento de leucoencefalopatia multifocal constitua um efeito adverso temido, ainda que raro. A azatioprina, a ciclosporina e a imunoglobulina IV tornaram-se agentes de terceira linha desde a introdução do rituximabe. Nos casos refratários graves, foi utilizado o transplante de células-tronco auto ou aloematopoiéticas, algumas vezes com sucesso.

Hemoglobinúrona paroxística a frio (HPF) A HPF é a forma de AHAI mais rara que ocorre principalmente em crianças, geralmente desencadeada por uma infecção viral que costuma ser autolimitada e se caracteriza pelo envolvimento do denominado anticorpo de Donath-Landsteiner. ln vitro, esse anticorpo tem características sorológicas únicas: tem especificidade anti-P e liga-se a eritrócitos apenas em temperatura baixa (a ideal é 4ºC), mas quando a temperatura atinge 37ºC ocorre lise dos eritrócitos na presença de complemento. Em consequência, in vivo há hemólise intravascular, que resulta em hemoglobinúria. Em termos clínicos, o diagnóstico diferencial precisa incluir outras causas de hemoglobinúria (Quadro 10.6), mas apresença do anticorpo de Donath-Landsteiner comprova a existência da HPF. O tratamento de suporte ativo, incluindo transfusão de sangue, é necessário para controlar a anemia; subsequentemente, a recuperaçao e, a regra.

-

Doença da aglutinina a frio (DAF) Usa-se essa designação para uma forma de AHAI crônica que em geral acomete idosos e tem manifestações clínicas e patológicas especiais. Primeiro, o termo a frio refere-se ao fato de que o auto-anticorpo envolvido reage pouco com eritrócitos ou não o faz a 37ºC, embora o faça intensamente em temperaturas mais baixas.* Como resultado, a hemólise é mais proeminente quanto mais o corpo for exposto ao frio. O anticorpo em geral é IgM, com especificidade anti-1 (o antígeno 1 está presente nos eritrócitos de quase todas as pessoas) e pode ter um título muito alto (1:100.000 ou mais já foi observado). Em segundo lugar, o anticorpo * No passado, esse tipo de anticorpo era denominado anticorpo a frio, enquanto os anticorpos causadores da forma m ais comum de AHAI eram chamados de anticorpos a quente.

é produzido por um clone expandido de linfócitos B e às vezes sua concentração no plasma é alta o bastante para mostrar uma espícula à eletroforese das proteínas plasmáticas; isto é, como uma gamopatia monoclonal. Em terceiro lugar, como o anticorpo é IgM, a DAF está relacionada com a macroglobulinemia de Waldenstrõm (MW) (Cap. 17), embora na maioria dos casos as outras manifestações clínicas dessa doença não estejam presentes. Portanto, a DAF precisa ser considerada uma forma de MW, isto é, como um linfoma de célula B de baixo grau que se manifesta em um estágio inicial, precisamente porque as propriedades biológicas únicas da IgM produzida confere o quadro clínico da AH crônica. Nas formas leves de DAF, evitar a exposição ao frio pode ser tudo o que o paciente necessite para que tenha uma qualidade de vida razoavelmente confortável, mas nas formas mais graves não é fácil tratar a DAF. Transfusões de sangue não são muito efetivas porque os eritrócitos do doador são positivos para o antígeno 1, de modo que são rapidamente removidos. O tratamento imunossupressor/citotóxico com azatioprina ou ciclofosfamida pode reduzir o título de anticorpo, porém a sua eficácia clínica é limitada, e, tendo em vista a natureza crônica da doença, os efeitos colaterais podem, com o passar do tempo, ser inaceitáveis. Ao contrário da AHAI, a prednisona e a esplenectomia são ineficazes. A troca plasmática é, teoricamente, uma abordagem racional, mas trabalhosa e precisa ser feita a intervalos frequentes para que seja benéfica. Desde o advento do rituxirnabe, o quadro mudou significativamente para os 60% dos pacientes com DAF que respondem a esse fármaco. Tendo em vista a longa evolução clínica da DAF, resta ainda estabelecer com que periodicidade o rituximabe deverá ser administrado.

Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) A HPN é uma AH crônica que se caracteriza por hemólise intravascular persistente (Quadro 10.6) sujeita a exacerbações recorrentes. Além da hemólise, em geral há pancitopenia e tendência distinta à trombose venosa. Essa tríade torna a HPN uma condição clínica verdadeiramente singular. Entretanto, quando nem todas estas características se manifestam à apresentação, o diagnóstico costuma ser tardio, embora sempre possa ser feito por exames laboratoriais apropriados (ver adiante). A HPN tem mais ou menos a mesma frequência em homens e em mulheres, sendo encontrada em todas as populações do mundo, mas é uma doença rara. Sua prevalência é estimada entre 1 e 5 por milhão (pode ser um pouco menos rara no Sudeste Asiático e no Extremo Oriente). Não há evidência de suscetibilidade hereditária. A HPN nunca foi relatada como uma doença congênita, mas pode manifestar-se em crianças pequenas ou tardiamente na década dos 70 anos, embora a maioria dos pacientes seja de adultos jovens.

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Manifestações clínicas O paciente pode procurar assistência médica por ter "expelido sangue em vez de urinà' certa manhã (Fig. 10.8). Esse evento desconfortável ou assustador pode ser considerado a apresentação clássica; entretanto, com mais frequência, esse sintoma não é relatado ou é omitido. Na verdade, o paciente em geral apresenta simplesmente um problema no diagnóstico diferencial de anemia, quer sintomático ou descoberto de forma incidental. Algumas vezes, a anemia está associada à neutropenia, trombocitopenia ou ambas, sinalizando, assim, um componente de insuficiência da medula óssea (ver adiante). Alguns pacientes podem apresentar-se com crises recorrentes de dor abdominal grave, tornando o diagnóstico específico um desafio e por frm descobre-se que está relacionado com trombose. Quando essa última acomete as veias hepáticas, pode ocasionar hepatomegalia aguda e ascite, isto é, uma síndrome de Budd-Chiari franca que, na ausência de doença hepática, aumenta a suspeita de HPN. A história natural da HPN pode estender-se por décadas. Sem tratamento, a sobrevida mediana é estimada em de cerca de 8-10 anos. No passado, a causa mais comum de morte era a trombose venosa seguida por infecção secundária à neutropenia grave e hemorragia secundária à trombocitopenia grave. A HPN pode evoluir para anemia aplásica (AA) e se manifestar em pacientes que já tenham

97

QUADRO 10.6

Doenças/situações clínicas em que predomina a hemólise intravascular

Transfusão sanguínea incompatível Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)

Abrupto

Hemoglobinúria paroxística a frio (HPF) Septicemia

Aguda

Microangiopática

Aguda ou crônica

Hemoglobinúria da marcha

Abrupta Aguda

Favismo

Crônica, com exacerbações agudas

Muito aguda

Quase sempre incompatibilidade ABO Destruição mediada pelo complemento (C) de eritrócitos CD59(- ) Lise imune dos eritrócitos normais Exotoxinas produzidas pelo Clostridium perfringens Fragmentação dos eritrócitos Destruição mecânica Destruição de fração antiga dos eritrócitos com deficiência de G6PD

Repetir a prova cruzada Citometria de fluxo para exibir uma população de eritrócitos CD59(- ) Teste para anticorpo de Donath-Landsteiner Hemoculturas Morfologia dos eritrócitos em esfregaço sanguíneo Obter anamnese direcionada Ensaio para G6PD

Exacerbações devidas à ativação do C em qualquer via Frequentemente desencadeada por infecção virai Outros microrganismos podem ser ' responsaveis Causas diferentes que variam de lesão endotelial a hemangioma até valva cardíaca protética defeituosa Desencadeado pela ingestão de grande quantidade de fava, mas também pode ser por infecção ou fármaco

O diagnóstico definitivo de HPN tem de se basear na demonstração de que uma proporção substancial dos eritrócitos do paciente tem maior suscetibilidade ao complemento (C), devido à deficiência de proteínas (em particular, CD59 e CDSS) em sua superfície, que normalmente protege os eritrócitos contra o C ativado. O teste de hemólise com sacarose não é confiável e o de soro acidificado (Ham) é feito em poucos laboratórios. O padrão ouro atual é a citometria de fluxo, que pode ser feita com granulócitos ou eritrócitos. Uma distribuição bimodal de células, com uma população específica negativa para CD59, CDSS, é diagnóstica de HPN. Em geral, a população corresponde a pelo menos 5% do total no caso de eritrócitos e pelo menos 20% do total no caso de granulócitos.

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Figura 10.8 Amostras consecutivas de urina de um paciente com hemoglobinúria paroxística noturna (HPN). Avariação na intensidade da hemoglobinúria em questão de horas provavelmente é exclusiva dessa condição. tido AA. Raramente (estimativa de 1a2% de todos os casos), a HPN pode culminar em leucemia mieloide aguda. Já a recuperação completa expontânea da HPN foi bem documentada, embora raramente.

Exames laboratoriais e diagnóstico O achado sanguíneo mais consistente é a anemia, que pode variar de discreta a moderada até muito grave. A anemia em geral é normomacrocítica, com morfologia do eritrócito sem aspectos notáveis; se o VCM estiver alto, costuma ser considerado o principal responsável pela reticulocitose, que pode ser bastante acentuada (até 20% ou 400.000/µ,L). A anemia pode tornar-se microcítica se o paciente desenvolver deficiência de ferro em decorrência de perda sanguínea crônica na urina devido à hemoglobinúria. Há elevação discreta a moderada da bilirrubina não conjugada. A elevação acentuada da LDH é típica (são comuns valores na casa dos milhares) e a haptoglobina não costuma ser detectável. Todos esses achados tornam o diagnóstico de AH obrigatório. A hemoglobinúria, o sinal indicador de hemólise intravascular (Quadro 10.6), pode ser franca em uma amostra de urina obtida ao acaso; se não for, é válido obter amostras de urina seriadas, pois a hemoglobinúria pode variar muito de um dia para o outro e até de uma hora para outra (Fig. 10.8). A medula óssea em geral é celular, com hiperplasia eritroide acentuada a maciça e geralmente com aspectos diseritropoiéticos discretos a moderados (que não justificam confundir a HPN com síndrome mielodisplásica). Em algum estágio da doença, a medula pode ficar hipocelular ou mesmo francamente aplásica (ver adiante).

98

Fisiopatologia A hemólise na HPN deve-se a uma anormalidade intrínseca do eritrócito, que o torna extremamente sensível ao C ativado. Seja pela via alternativa ou por uma reação antígeno-anticorpo (Fig. 10.9). O primeiro mecanismo é responsável principalmente pela hemólise intravascular na HPN, enquanto o último explica por que a hemólise pode ser d rasticamente exacerbada na evolução de uma infecção viral ou bacteriana. A hipersuscetibilidade ao e deve-se à deficiência de várias proteínas protetoras da membrana, das quais a CD59 é a mais importante porque impede a inserção de polímeros C9 na membrana. A base molecular para a deficiência dessas proteínas foi atribuída não a um defeito em algum dos respectivos genes, mas ao encurtamento de uma única molécula de glicolipídio, o glicosilfosfatidil inositol GPI, que, por meio de uma ponte peptídica, ancora essas proteínas à superfície da membrana das células. Por sua vez, o encurtamento do GPI deve-se a uma mut ação no gene ligado ao X, denominado PIG-A, necessário para uma etapa inicial na biossíntese do GPI. A mutação PIG-A é diferente em praticamente cada paciente, o que não é surpresa, pois essas mutações não são hereditárias. Em vez disso, cada uma ocorre de novo em uma célula-tronco hematopoiética (isto é, são mutações somáticas). Como resultado, a medula óssea do paciente é um mosaico de células mutantes e não mutantes, e o sangue periférico sempre contém tanto células da HPN como normais (não HPN). A trombose é uma das complicações potencialmente fatais de efeito mais imediato da HPN e ainda uma das menos entendidas na patogenia desse problema. Pode ser que a deficiência de CD59 na plaqueta na HPN cause ativação imprópria da plaqueta, mas é possível que haja outros mecanismos. Falha da medula óssea (FMO) e relação entre a HPN e a anemia aplásica (AA) Não é comum pacientes com HPN frrmemente estabelecida terem antecedentes de AA bem documentados. Em contrapartida, às vezes um paciente com HPN torna-se menos hemolítico e mais

A Normal, estado de equilíbrio dinâmico V ia alternativa

Função fisiológica lenta de C3 •

V ia clássica

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C5 convertase

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+ Via da lectina

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CD55

Um eritrócito normal (CD55+, CD59+) pode resistir à ativação pelo complemento

CD55

Eritrócitos normais

8

Eritrócitos intactos (CD55+/CD59+)

HPN, estado de equilíbrio dinâmico

V ia alternativa V ia clássica

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Alça de amplificação

Um eritrócito anormal (CD55- , CD59-} (célula da HPN) é lisado mais cedo ou mais tarde pelo complemento ativado (hemólise int ravascular)

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C3

Hemólise intravascular mediada pelo MAC

C PNH, on eculizumab V ia alternativa

Função fisiológica lenta de C3 ,

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101

CAP ÍTUL O

11

QUADRO 11.1

Diagnóstico diferencial de pancitopenia

Pancitopenia com medula óssea hipocelular

Anemia Aplásica, Mielodisplasia e Síndromes Relacionadas à Insuficiência da Medula óssea NealS.Young

Anemia aplásica adquirida Anemia aplásica constitucional (anemia de Fanconi, disceratose congênita) Algumas mielodisplasias Leucemia aleucêmica rara Algumas leucemias linfoides agudas Alguns linfomas da medula óssea Pancitopenia com medula óssea celular

As anemias hipoproliferativas são normocrômicas, normocíticas ou macrocíticas, sendo caracterizadas por baixa contagem reticulocitária. A produção deficiente de eritrócitos (RBCs) ocorre na lesão e disfunção da medula, que podem ser secundárias à infecção, inflamação e câncer. A anemia hipoproliferativa também é uma importante característica das doenças hematológicas descritas como estados de insuficiência da medula óssea, tais como a anemia aplásica, síndrome mielodisplásica (SMD), aplasia eritroide pura (AEP) e mieloftísica. Nesses distúrbios, a anemia não costuma representar um achado hematológico isolado ou mesmo principal. Mais frequente, no caso de insuficiência da medula óssea, é a pancitopenia anemia, leucopenia e trombocitopenia. As baixas contagens sanguíneas nas doenças de insuficiência da medula resultam da deficiência da hematopoiese, distinta de queda nas contagens das células san guíneas em virtude da destruição periférica dos eritrócitos (anemias hemolíticas), das plaquetas [púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) ou decorrente da esplenomegalia] e dos granulócitos (como nas leucopenias imunes) . As síndromes de insuficiência hematopoiética são classificadas segundo as características morfológicas dominantes da medula óssea (Quadro 11. l ). Embora a distinção prática dessas síndromes em geral seja clara, elas podem ocorrer secundariamente a outras doenças, e alguns processos são tão estreitamente relacionados que o diagnóstico pode ser complexo. Alguns pacientes parecem sofrer simultaneamente de duas ou três doenças afins, ou um diagnóstico parece evoluir para outro. Muitas destas síndromes compartilham um mecanismo imunologicamente mediado de destruição medular, bem como algum elemento de instabilidade genômica, resultando em taxa mais alta de transformação maligna. É importante que o clínico geral reconheça as síndromes de in suficiência de medula, já que seus prognósticos podem ser ruins caso o paciente não seja tratado; terapias eficazes geralmente estão disponíveis, porém são suficientemente complexas quanto à sua escolha e aplicação, de modo a precisar dos cuidados de um hematologista ou oncologista.

ANEMIA APLÁSICA • DEFINIÇÃO É uma pancitopenia com hipocelularidade da medula óssea. A anemia aplásica adquirida distingue-se da aplasia medular iatrogênica pela hipocelularidade medular após quimioterapia citotóxica inten siva para o câncer. A anemia aplásica também pode ser constitucional: As doenças genéticas, anemia de Fanconi e disceratose congênita, embora frequentemente associadas a anomalias físicas típicas e aparecimento de pancitopenia no início da vida, também podem apresentar-se como insuficiência medular em adultos de aparência normal. Com frequência, a anemia aplásica adquirida é estereotipada nas suas manifestações, com início abrupto de contagens hematológicas baixas em adultos jovens previamente sadios; o início pode ser precedido de hepatite soronegativa ou de um ciclo de um fármaco incriminado. Nessas circunstâncias, o diagnóstico não é complicado. Algumas vezes, a diminuição das contagens no hemograma é moderada ou incompleta, resultando em alguma combinação de anemia, leucopenia e trombocitopenia. A anemia aplásica está relacionada

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Doenças primárias da medula óssea Mielodisplasia

Doenças secundárias da medula óssea

Hemoglobinúria paroxística noturna Mielofibrose

Hiperesplenismo

Algumas leucemias aleucêmicas Mieloftísica

Infecção disseminada Álcool

Linfoma da medula óssea

Brucelose

Leucemia da células pilosas

Sarcoidose

Lúpus eritematoso sistêmico

Deficiência de foi ato e vitamina 812

Tuberculose Leishmaniose Medula óssea hipocelular :t citopenia

Febre Q Doença dos legionários Anorexia nervosa, inanição Mycobacterium

tanto à hemoglobinúria paroxística noturna (HPN; Cap. 10) quanto à SMD, sendo, em alguns casos, impossível fazer uma distinção nítida entre esses distúrbios.

• EPIDEMIOLOGIA A incidência da anemia aplásica adquirida na Europa e em Israel é de dois casos por milhão de pessoas por ano. Na Tailândia e China, encontraram-se taxas de cinco a sete por milhão. Em geral, ambos os sexos são acometidos com igual frequên eia; entretanto, a distribuição etária é bifásica, sendo o maior pico nas segunda e terceira décadas de vida, ocorrendo uma segunda elevação em idosos.

• ETIOLOGIA As origens da anemia aplásica foram deduzidas de várias associações clínicas recorrentes (Quadro 11.2); infelizmente, tais relações não são confiáveis em determinado paciente e podem não ser etiológicas. Além disso, embora a maioria dos casos de anemia aplásica seja idiopática, poucos elementos, além da história clínica, separam os referidos casos dos com etiologia presumida, como exposição a fármacos.

Radiação A aplasia da medula óssea é uma sequela aguda importante da radiação, que danifica o DNA; os tecidos que dependem da mitose ativa são particularmente suscetíveis. Os acidentes nucleares podem envolver não apenas os trabalhadores de usinas atômicas, mas também os funcionários de hospitais, laboratórios e indústria (esterilização de alimentos, radiografias metálicas, etc.), assim como exposição de inocentes a fontes roubadas, deslocadas ou usadas impropriamente. Enquanto a dose de radiação pode ser estimada aproximadamente a partir da taxa e do grau de declínio das contagens hematológicas, a dosimetria por reconstrução da exposição ajuda a estimar o prognós-

QUADRO 11.2 Classificação da anemia aplásica e das citopenias isoladas '

Adquirida

Hereditária

regulamentação da exposição indust rial. Embora o benzeno em geral não esteja mais disponível como solvente doméstico, a exposição a seus metabólitos ocorre na dieta normal e no ambiente. A associação entre a insuficiência medular e out ras substâncias químicas est á bem menos documentada.

Anemia aplásica Secundária Radiação Drogas e produtos químicos Efeitos regulares Reações idiossincrásicas Vírus Vírus Epstein-Barr (mononucleose infecciosa) Hepatite (hepatites não A, não B e não C) Parvovírus 819 (crise aplásica transitória, AEP) HIV-1 (Aids) Doenças imunes Fasciite eosinofílica Hiperimunoglobulinemia Timoma/carcinoma tímico Doença do enxerto versus hospedeiro em imunodeficiências Hemoglobinúria paroxística noturna Gravidez Idiopática

Anemia de Fanconi Disceratose congênita Síndrome de Shwachman-Diamond Disgenesia reticular Trombocitopenia amegacariocítica Anemias aplásicas familiares Pré-leucemia (monossomia do 7, etc.) Síndrome não hematológica (de Down, de Dubowitz, de Seckel)

Neutropenia/agranulocitose Idiopática Drogas, toxinas Aplasia da célula branca Trombocitopenia Drogas, toxinas Amegacariocítica idiopática

(Quadro 11.3) Muitos agentes quimioterápicos induzem a supressão da medula óssea como principal toxicidade; os efeitos dependem da dose e ocorrem em todos os receptores. Diferentemente, as reações idiossincrásicas a um grupo grande e diverso de fármacos podem levar ao desenvolvimento de anemia aplásica sem qualquer relação dose-resposta bem-definida. Essas associações baseavam-se, em grande parte, no acúmulo de relatos de casos até a realização de um grande estudo internacional na Europa, na década de 1980, que quantificou as relações farmacológicas, em particular os analgésicos não esteroides, sulfonamidas, agentes tireostáticos, alguns psicotrópicos, penicilamina, alopurinol e ouro. A associação não correponde à causalidade: Um fármaco pode ter sido utilizado para tratar os primeiros sintomas de insuficiência da medula óssea (antibióticos para

QUADRO 11.3 Drogas e fármacos associados à anemia aplásica Agentes que produzem a depressão da medula regularmente, como toxicidade principal, em doses normalmente utilizadas ou exposições normais: Citotóxicos usados na quimioterapia do câncer: agentes a/quilantes, antimetabólitos, antimitóticos, alguns antibióticos Agentes que produzem frequentemente, porém não inevitavelmente, aplasia da medula:

Citopenias AEP (ver Quadro 11.4)

Fármacos

AEP congênita (anemia de Diamond-Blackfan) Síndrome de Kostmann Síndrome de Shwachman-Diamond Disgenesia reticular Trombocitopenia amegacariocítica Trombocitopenia com raios ausentes

Nota: AEP, aplasia eritroide pura.

tico do paciente e a proteger os profissionais de saúde do contato com tecidos e excretas radioativos. A SMD e a leucemia, mas provavelmente não a anemia aplásica, são efeitos tardios da radiação.

Substâncias químicas O benzeno é uma causa notória de insuficiência da medula óssea: dados epidemiológicos, clínicos e laboratoriais estabelecem uma ligação entre o benzeno e a anemia aplásica, leucemia aguda bem como anormalidades sanguíneas e medulares. No caso de leucemia, a incidência se correlaciona com a exposição cumulat iva; todavia, a suscet ibilidade também deve ser importante, visto que apenas uma minoria de t rabalhadores submet idos à exposição maciça apresenta mielot oxicidade. A história ocupacional é importante, particularmente em indústrias onde o benzeno é utilizado para fins secundários, em geral como solvente. As doenças hematológicas relacionadas com o benzeno declinaram com a

Benzeno Agentes associados à anemia aplásica, porém com probabilidade relativamente baixa: Cloranfenicol Inseticidas Antiprotozoários: quinacrina e cloroquina, mepacrina Anti-inflamatórios não esteroides (como a fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, sulindaco, ácido acetilsalicílico) Anticonvulsivos (hidantoínas, carbamazepina, fenacemida, felbamato) Metais pesados (ouro, arsênico, bismuto, mercúrio) Sulfonamidas: alguns antibióticos, antitireoideanos (metimazol, metiltiouracila, propiltiouracila), antidiabéticos (tolbutamida, clorpropamida), inibidores da anidrase carbônica (acetazolamida e metazolamida) Anti-histamínicos (cimetidina, clorfeniramina) D-penicilamina Estrogênios (na gravidez, e em altas doses, em animais) Agentes cuja associação à anemia aplásica é mais tênue: Outros antibióticos (estreptomicina, tetraciclina, meticilina, mebendazol, trimetoprima/sulfametoxazol, flucitosina) Sedativos e tranquilizantes (clorpromazina, proclorperazina, piperacetazina, clordiazepóxido, meprobamato, metiprilona) Alopurinol Metildopa Quinidina Lítio Guanidina Perclorato de potássio Tiocianato Carbimazol

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Nota: Os termos em itálico representama associação mais consistente com a anemia aplásica.

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a febre ou doença vira! precedente) ou ter provocado os primeiros sintomas de doença preexistente (petéquias por anti-inflamatórios não esteroides administrados a paciente com trombocitopenia). No contexto do uso de fármacos, as reações idiossincrásicas, embora individualmente devastadoras, são eventos raros. Em geral, os riscos estimados são mais baixos quando determinados em estudos populacionais; além disso, o baixo risco absoluto também se torna mais óbvio: mesmo um aumento de 10 ou 20 vezes no risco se traduz, em uma doença rara, em apenas alguns casos de anemia aplásica induzida por fármaco entre centenas de milhares de pessoas expostas.

Infecções A hepatite é a infecção precedente mais comum, e a insuficiência medular pós-hepatite é responsável por aproximadamente 5% das etiologias na maioria das séries. Em geral, os pacientes são homens jovens que se recuperaram de um episódio de inflamação hepática há 1-2 meses; a pancitopenia subsequente é muito grave. A hepatite é soronegativa (não A, não B, não C) e possivelmente causada por um agente infeccioso ainda desconhecido. A insuficiência hepática fulminante na infância também acompanha a hepatite soronegativa, e verifica-se elevada taxa de insuficiência medular nestes pacientes. Raramente, a anemia aplásica sucede a mononucleose infecciosa. O parvovírus Bl9, a causa da crise aplásica transitória nas anemias hemolíticas e de alguns casos de AEP (ver adiante), geralmente não provoca insuficiência medular generalizada. Leve diminuição das contagens hematológicas é frequente no curso de m uitas infecções virais e bacterianas, porém remite com a infecção.

Doenças imunológicas

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A aplasia representa importante consequência e causa inevitável de morte na doença do enxerto versus hospedeiro associada à transfusão (DEVH), que pode ocor rer após a infusão de hemocomponentes não irradiados num receptor imu nodeficiente. A anemia aplásica está fortemente associada à rara síndrome vascular do colágeno, fasciite eosinofílica, que se caracteriza por ind uração dolorosa dos tecidos subcutâneos. A pancitopenia com hipoplasia da medula óssea também pode ocorrer no lúpus eritematoso sistêmico (LES).

Gravidez Muito raramente, a anemia aplásica desenvolve-se e recorre durante a gravidez, resolvendo-se com o parto ou aborto espontâneo ou induzido.

Hemoglobinúria paroxística noturna É necessária uma mutação adquirida no gene PIG-A da célula-tronco hematopoiética para o desenvolvimento de HPN, porém mutações em PIG-A provavelmente são comuns em indivíduos normais. Se a célula-tronco mutante para o gene PIG-A proliferar, o resultado será um clone de células deficientes em proteínas da superfície da membrana celular ligadas ao glicosilfosfatidilinositol (Cap. 10). É possível detectar pequenos clones de células deficientes por meio de sensíveis testes de citometria de fluxo em aproximadamente metade dos pacientes com anemia aplásica à apresentação (também se observam células da HPN na SMD [ver adiante]). Os estudos funcionais da medula óssea de pacientes com HPN, mesmo dos que apresentam manifestações principalmente hemolíticas, mostram evidências de hematopoiese ineficaz. Os pacientes com diagnóstico clínico inicial de HPN - sobretudo os mais jovens - podem, mais tarde, manifestar aplasia medular franca e pancitopenia; os pacientes com diagnóstico inicial de anemia aplásica podem apresentar HPN hemolítica em até vários anos após a recuperação das contagens hematológicas.

Distúrbios constitucionais A anemia de Fanconi, um d istúrbio autossômico recessivo, manifesta-se por anomalias congênitas do desenvolvimen to, pancitopenia progressiva e risco aumentado de câncer. Os cromossomos na anemia de Fanconi são peculiarmente suscetíveis a agentes que efetuam o entrecruzamento do DNA, servin do de base para um

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ensaio diagnóstico. Os pacientes com anemia de Fanconi têm baixa estatura, manchas "café-com-leite" e anomalias que envolvem o polegar, rádio e trato geniturinário. Pelo menos 12 defeitos genéticos diferentes (todos com um gene identificado, com uma única exceção) foram definidos; o mais comum, a anemia de Fanconi tipo A, decorre de uma mutação no PANCA. A maioria dos produtos gênicos da anemia de Fanconi forma um complexo protéico que ativa FANCD2 por monoubiquitinação, para desempenhar um papel na resposta celular à lesão do DNA e especialmente na ligação cruzada (cross-linking) entre fitas. A disceratose congênita caracteriza-se por leucoplasia das mucosas, unhas distróficas, hiperpigmentação reticular e desenvolvimento de anemia aplásica na infância. A disceratose é d evida às mutações nos genes do complexo de reparo do telômero, que atuam na manutenção do seu comprimento nas células replicativas: A variedade ligada ao X é causada por mutações no gene DKCl (discerina); o tipo autossômico dominante mais incomum resulta da mutação em TERC, que codifica um molde de RNA, e em TERT, que codifica a transcriptase reversa catalítica, uma telomerase. Mutações em TNF2, um componente da shelterina, proteínas que se ligam ao DNA telomérico, também ocorrem na disceratose. Na síndrome de Shwachman-Diamond, ocorre insuficiência medular com insuficiência pancreática e má absorção; a maioria dos pacientes apresenta mutações heterozigotas compostas em SBDS, que podem afetar a função do estroma medular. Mutações em TERT, TERC, TNF2 e SBDS também podem ocorrer em pacientes com anemia aplásica aparentemente adquirida (mutações em TERT e TERC também são etiológicas na fibrose pulmonar familiar e em alguns casos de cirrose hepática).

FISIOPATOLOGIA A insuficiência da medula óssea resulta de lesão grave d o compartimento das células hematopoiéticas. Na anemia aplásica, a substituição da medula óssea por gordura é aparente na morfologia das amostras de biópsia (Fig. 11.1) e na RM da coluna vertebral. Observa-se acentuada redução do número de células que possuem o antígeno CD34, um marcador de células hematopoiéticas imaturas; e, em estudos funcionais, as células progenitoras primitivas e comprometidas estão praticamente ausentes; ensaios in vitro sugeriram que o reservatório de células-tronco encontra-se reduzido para< 1% do normal na d oen ça grave no m omento da apresentação. Existe um defeito intrínseco da célula-tronco nas anemias aplásicas constitucionais: As células dos pacientes com anemia de Fanconi exibem lesão cromossômica e morrem em decorrência da exposição a certos agentes químicos. Os telômeros são curtos em alguns pacientes com anemia aplásica, devido às mutações heterozigotas nos genes do complexo de reparo do telômero. Penetrância variável significa que as mutações em TERT e TERC representam fatores de risco para a insuficiência de medula, já que membros da família que possuem as mesmas mutações podem ser n ormais ou apresentar apenas leves anormalidades hematológicas, porém evidências mais sutis de insuficiência hematopoiética (compensada).

Lesão produzida por fármacos Ocorre lesão extrínseca da medula óssea após agressões físicas ou químicas intensas, como altas doses de radiação e substâncias químicas tóxicas. Para a reação idiossincrásica mais comum a doses modestas de medicamentos, a alteração do metabolismo do fármaco foi sugerida como provável mecanismo. As vias metabólicas de muitos fármacos e substâncias químicas, em particular se forem polares e apresentarem hidrossolubilidade limitada, envolvem a degradação enzimática de compostos eletrofílicos altamente reativos; esses intermediários são tóxicos em virtude de sua propensão a ligar-se a macromoléculas celulares. Por exemplo, os derivados das hidroquinonas e quinolonas são responsáveis pela lesão tecidual induzida pelo benzeno. A geração excessiva de intermediários tóxicos ou incapacidade de desintoxicar os intermediários pode ser geneticamente determinada e apenas aparente com estímulos farmacológicos específicos; a complexidade e especificid ade das vias implicam múltiplos loci de

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Figura 11.1 A. Biópsia da medula óssea normal. 8. Esfregaço de aspirado de medula óssea normal. A medula apresenta normalmente celularidade de 30 a 70o/o, e observa-se mistura heterogênea de células mieloides, eritroides e linfoides.

suscetibilidade e forneceriam uma explicação para a raridade das reações medicamentosas idiossincrásicas.

Lesão mediada pelo sistema imune A recuperação da função medular em alguns pacientes preparados para transplante de medula óssea com globulina antilinfócito (ALO) sugeriu pela primeira vez que a anemia aplásica poderia ser mediada pelo sistema imune. Essa hipótese foi sustentada pelo frequente fracasso do transplante simples de medula óssea de um gêmeo idêntico sem quimioterapia citotóxica condicionante, o que também argumentava contra a ausência de uma célula-tronco como causa e a favor da presença de um fator do hospedeiro produzindo insuficiência medular. Os dados laboratoriais disponíveis confirmam que o sistema imune desempenha um papel importante na anemia aplásica. As células no sangue e na medula óssea dos pacientes podem suprimir o crescimento normal das células progenitoras hematopoiéticas, bem como a remoção das células T da medula óssea de pacientes com anemia aplásica melhora a formação de colônias in vitro. Foram observados números aumentados de clones de células T citotóxicas ativadas em pacientes com anemia aplásica, que habitualmente diminuem com a terapia imunossupressora bem-sucedida; as determinações das citocinas indicam resposta imune do tipo T 8 1 (interferon 'Y [IFN 'Y] e fator de necrose tumoral [TNF] ). O interferon induz a expressão de Fas nas células CD34, levando à morte celular por apoptose; a localização das células T ativadas na medula óssea e a produção local de seus fatores solúveis são provavelmente importantes na destruição das células-tronco. Os eventos iniciais do sistema imune na anemia aplásica ainda não foram bem elucidados. Uma resposta oligoclonal das células T implica estímulo antigênico. Muitos antígenos exógenos diferentes parecem ser capazes de desencadear resposta imune patológica, porém pelo menos algumas das células T podem reconhecer auto-antígenos verdadeiros. A raridade da anemia aplásica, apesar da

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e. Biópsia de anemia aplásica. O. Esfregaço de medula na anemia aplásica. A medula mostra a substituição do tecido hematopoiético por gordura, bem como apenas estrema residual e células linfoides.

exposição comum (medicamentos, hepatite soro-negativa), sugere que as características geneticamente determinadas da resposta imune podem converter uma resposta fisiológica normal em um processo autoimune anormal persistente, incluindo polimorfismos em antígenos de histocompatibilidade, genes que codificam citocinas, bem como genes que regulam a polarização e função efetora da célula T.

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• CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

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Anamnese

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A anemia aplásica pode surgir de maneira aparentemente abrupta ou ter um início mais insidioso. Sangramento é o sintoma inicial mais comum; o paciente queixa-se de fácil aparecimento de equimoses, exsudação das gengivas, epistaxe, fluxo menstrual intenso e, algumas vezes, petéquias de vários dias a semanas de duração. Na presença de trombocitopenia, a hemorragia maciça é incomum; entretanto, pequenos graus de sangramento no sistema nervoso central podem resultar em hemorragia intracraniana ou retiniana catastrófica. Os sintomas de anemia também são frequentes, tais como cansaço, fraqueza, dispneia e sensação pulsátil nos ouvidos. A infecção é um sintoma inicial incomum na anemia aplásica (diferente da agranulocitose, na qual ocorrem faringite precoce, infecção anorretal ou sepse franca). Uma característica marcante da anemia aplásica é a restrição dos sintomas ao sistema hematológico, o paciente frequentemente se sente bem e tem boa aparência, apesar da redução drástica das contagens hematológicas. As queixas sistêmicas e a perda de peso corporal devem apontar para outras etiologias de pancitopenia. Deve-se questionar sobre o uso anterior de fármacos, exposição a substâncias químicas e doenças virais precedentes. Uma história familiar de doenças hematológicas ou anormalidades sanguíneas e de fibrose pulmonar ou hepática pode indicar uma etiologia constitucional da insuficiência medular.

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Exame físico

• DIAGNOSTICO

As petéquias e equimoses são típicas, e podem ocorrer hemorragias retinianas. Os exames pélvicos e retais podem ser descartados - porém, quando realizados, devem ser feitos com muita delicadeza para evitar qualquer traumatismo; com frequência, revelam a ocorrência de sangramento do óstio cervical e a presença de sangue nas fezes. A palidez da pele e das mucosas é comum, exceto nos casos mais agudos ou em pacientes que já recebem transfusões. A presença de uma infecção no momento da apresentação é incomum, mas poderá ocorrer se o paciente estiver sintomático por algumas semanas. A linfadenopatia e esplenomegalia são altamente atípicas da anemia aplásica. As manchas "café-com-leite'' e a baixa estatura sugerem anemia de Fanconi, enquanto a observação de distrofia ungueal e leucoplaquia indicam disceratose congênita.

O diagnóstico de anemia aplásica geralmente é simples e baseia-se na associação de pancitopenia à medula óssea gordurosa. A anemia aplásica é uma doença da juventude, devendo constituir a hipótese principal no adolescente ou adulto jovem com pancitopenia. Quando a pancitopenia é secundária, o diagnóstico primário é habitualmente óbvio a partir da anamnese ou do exame físico: baço maciço na cirrose alcoólica, história de câncer metastático ou de LES ou tuberculose miliar na radiografia de tórax (Quadro 11.1). Problemas no diagnóstico das apresentações atípicas e entre doenças hematológicas afins podem ocorrer. Embora a pancitopenia seja mais comum, alguns pacientes com hipocelularidade da medula óssea exibem depressão de apenas uma ou duas das três linhagens hematológicas, com evolução tardia para pancitopenia. A amostra de medula óssea na anemia aplásica constitucional é morfologicamente indistinguível do aspirado na doença adquirida. O diagnóstico pode ser sugerido pela história familiar, por contagens hematológicas anormais desde a infância ou pela presença de anomalias físicas associadas. Pode ser difícil distinguir a anemia aplásica da variedade hipocelular de SMD: a última é favorecida pelo achado de anormalidades morfológicas, em particular dos megacariócitos e das células precursoras mieloides, e anormalidades citogenéticas típicas (ver adiante).

• EXAMES LABORATORIAIS

Sangue O esfregaço revela grandes eritrócitos bem como escassez de plaquetas e granulócitos. O volume corpuscular médio (VCM) costuma estar aumentado. Os reticulócitos mostram-se ausentes ou presentes em pequeno número e o contagem dos linfócitos pode ser normal ou reduzida. A presença de formas mieloides imaturas sugere leucemia ou SMD; os RBCs nucleados indicam fibrose ou invasão tumoral da medula óssea; as plaquetas anormais sugerem destruição periférica ou SMD.

Medula óssea

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Em geral, a medula óssea é facilmente aspirada, porém se dilui no esfregaço, e a amostra de biópsia pode estar visivelmente pálida na retirada; por outro lado, uma "punção secà' sugere fibrose ou mieloftísica. Na aplasia grave, o esfregaço revela apenas eritrócitos, linfócitos residuais e células do estroma. A biópsia (cujo comprimento deve ser > 1 cm) é superior para a determinação da celularidade e revela principalmente a presença de gordura ao microscópio, enquanto as células hematopoiéticas ocupam menos de 25% do espaço medular; nos casos mais graves, a biópsia consiste praticamente em 100% de gordura. A correlação entre a celularidade medular e a gravidade da doença é imperfeita, em parte porque a celularidade da medula diminui fisiologicamente com o envelhecimento. Além disso, alguns pacientes com doença moderada, com base nas contagens hematológicas, apresentam biópsia da crista ilíaca vazia, enquanto podem ser observadas "ilhas" de hematopoiese nos casos graves. Se a amostra da crista ilíaca for inadequada, também poderão ser obtidas células por aspiração do esterno. As células hematopoiéticas residuais devem exibir morfologia normal, à exceção da eritropoiese levemente megaloblástica; o número de megacariócitos quase sempre se mostra acentuadamente reduzido e geralmente nulo. Os granulomas podem indicar uma etiologia infecciosa da insuficiência medular.

Exames adicionais Em crianças e adultos jovens, devem-se efetuar estudos de quebras cromossômicas no sangue periférico utilizando diepoxibutano ou mitomicina C para excluir a possibilidade de anemia de Fanconi. Telômeros muito curtos (disponível comercialmente) sugerem fortemente a presença de uma mutação na telomerase ou na shelterina, que pode ser pesquisada por meio de estudos familiares e sequenciamento de nucleotídios. O estudo cromossômico de células da medula óssea frequentemente são reveladores na SMD, devendo ser negativos na anemia aplásica típica. A citometria de fluxo oferece um teste diagnóstico sensível para HPN. Os testes sorológicos podem fornecer evidências de infecção viral, tais como pelo vírus Epstein-Barr e HIV. A anemia aplásica pós-hepatite é soronegativa. Deve-se determinar o tamanho do baço por TC ou US nos casos em que o exame físico do abdome não é satisfatório. A RM pode ser útil para avaliar o conteúdo de gordura de algumas vértebras, a fim de diferenciar a aplasia da SMD.

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• PROGNOSTICO A história natural da anemia aplásica grave é a deterioração rápida e a morte. A administração inicial de RBCs e, posteriormente de plaquetas bem como o uso de antibióticos eficazes, proporcionam algum benefício, mas poucos pacientes apresentam recuperação espontânea. O principal fator determinante do prognóstico é a contagem hematológica. Historicamente, a doença grave foi definida pela presença de dois dos três parâmetros seguintes: contagem absoluta dos neutrófilos< 500/µ..L, contagem plaquetária < 20.000/µ..L e contagem corrigida dos reticulócitos < 1% (ou contagem absoluta dos reticulócitos < 60.000/ µ..L). Na era das eficientes terapias imunossupressoras, as quantidades absolutas de reticulócitos (> 25.000/ µ..L) e linfócitos (> 1.000/ µ..L) podem representar uma melhor previsão de resposta ao tratamento e ao desfecho a longo prazo.

TRATAMENTO

Anemia aplásica

A anemia aplásica adquirida grave pode ser curada pela reposição das células hematopoiéticas ausentes (e do sistema imune) mediante o transplante de células-tronco, ou melhorada com a supressão do sistema imune para permitir a recuperação da função residual da medula óssea do paciente. Os fatores de crescimento hematopoiéticos têm utilidade limitada, e os glicocorticoides são inúteis. É preciso interromper a exposição a fármacos ou substâncias química suspeitas; todavia, é raro haver a recuperação espontânea da queda acentuada das contagens hematológicas, e um período de espera antes de iniciar o tratamento pode não ser aconselhável, a menos que haja redução apenas discreta das contagens do hemograma. TRANSPLANTE DE CÉLULA PROGENITORAS HEMATOPOIÉTICAS Constitui a melhor forma de terapia para o paciente mais jovem com um irmão doador totalmente histocompatível (Cap. 30). Deve-se solicitar a tipagem dos antígenos leucocitários humanos (HLA) tão logo se estabeleça o diagnóstico de anemia aplásica em uma criança ou adulto jovem. Nos candidatos ao transplante, deve-se evitar a transfusão de sangue de membros da família para que não haja sensibilização a antígenos de histocompatibilidade, porém o número limitado de hemocomponentes provavelmente não afetará o resultado de forma significativa. Para o transplante alogeneico de parentes totalmente compatíveis, as taxas de sobrevida a longo prazo para crianças atingem aproximadamente 90%. A morbidade e a mortalidade associadas ao transplante aumentam entre adultos, devido principalmente ao maior risco de DECH crônica e infecções graves.

A maioria dos pacientes não tem um doador aparentado adequado. Em certas ocasiões, pode-se encontrar uma semelhança fenotípica completa na família, também apropriada. Outros doadores alternativos estão bem mais disponíveis, sejam voluntários sem parentesco, porém histocompatíveis, ou familiares próximos, mas não perfeitamente compatíveis. A compatibilidade de alta resolução no sistema HLA, bem como os regimes de condicionamento mais eficazes e a profilaxia da DECH, levaram à melhora das taxas de sobrevida naqueles pacientes que progridem para o transplante a partir de um doador alternativo, em alguns casos aproximando os resultados com os observados nos casos de doadores irmãos convencionais. Os pacientes correm risco de complicações tardias, em particular uma taxa maior de câncer, se a irradiação for utilizada como um componente do condicionamento.

IMUNOSSUPRESSÃO O regime padrão de ATG em combinação com a ciclosporina induz a recuperação hematológica (independência da transfusão e uma contagem dos leucócitos adequada para prevenir infecções) em 60-70% dos pacientes. As crianças reagem especialmente bem, enquanto os pacientes idosos costumam apresentar complicações devidas à presença de comorbidades. Uma resposta hematológica robusta precoce correlaciona-se com a sobrevida a longo prazo. Em geral, a melhora na contagem dos granulócitos torna-se aparente em dois meses de tratamento. A maioria dos pacientes recuperados continua a exibir alguma queda das contagens hematológicas, o VCM permanece elevado, e a celularidade da medula óssea retorna para níveis normais apenas muito lentamente, quando o faz. A recidiva (pancitopenia recorrente) é frequente e muitas vezes ocorre quando a ciclosporina é interrompida. A maioria dos pacientes responde à reinstituição da imunossupressão; entretanto, alguns pacientes que respondem tornam-se dependentes da administração contínua de ciclosporina. Em aproximadamente 15% dos pacientes tratados, verifica-se o desenvolvimento de SMD com anormalidades morfológicas ou citogenéticas típicas da medula óssea, geralmente associado ao retorno da pancitopenia, ocorrendo leucemia em alguns pacientes. Pode-se estabelecer um diagnóstico laboratorial de HPN à apresentação da anemia aplásica pela citometria de fluxo; os pacientes recuperados poderão apresentar hemólise franca se o clone de HPN se expandir. Deverão ser efetuados exames da medula óssea se houver alteração desfavorável nas contagens hematológicas. A ATG (equina) e a globulina antilinfócito de coelho (ALG) são administradas em infusões intravenosas por quatro ou cinco dias, respectivamente. A ATG liga-se às células sanguíneas periféricas; em consequência, as contagens das plaquetas e granulócitos podem diminuir ainda mais durante o tratamento ativo. A doença do soro, semelhante à gripe com erupção cutânea típica e artralgia, com frequência se desenvolve em aproximadamente 10 dias após o início do tratamento. A metilprednisolona, 1 mg/ kg/dia durante 2 semanas, pode melhorar as consequências imunológicas da infusão de proteínas heterólogas. A terapia excessiva ou prolongada com glicocorticoides está associada à necrose avascular das articulações. A ciclosporina é administrada VO em uma dose inicial alta, com ajuste subsequente de acordo com os níveis sanguíneos medidos a cada 2 semanas, os níveis mínimos devem situar-se entre 150 e 200 ng/mL. Os efeitos colaterais mais importantes consistem em nefrotoxicidade, hipertensão, convulsões e infecções oportunistas, em particular por Pneumocystis carinii (recomenda-se o tratamento proftlático com pentamidina inalatória lx/mês). A maioria dos pacientes com anemia aplásica não possui um doador de medula apropriado, de modo que a imunossupressão é o tratamento de escolha. A sobrevida global é equivalente entre transplante e imunossupressão. Entretanto, o transplante bem-sucedido cura a insuficiência medular, enquanto os pacientes que recuperam uma contagem hematológica adequada após imunossupressão continuam correndo risco de recidiva e evolução maligna. Em virtude dos excelentes resultados obtidos em crianças

e jovens adultos, deverá ser efetuado o transplante alogeneico se houver um doador aparentado apropriado. O aumento da idade e a gravidade da neutropenia são os fatores importantes que pesam na decisão entre transplante e imunossupressão em adultos que têm um doador aparentado compatível: Os pacientes de mais idade respondem melhor à ATG e ciclosporina, enquanto o transplante será a melhor escolha no caso de granulocitopenia profunda. Alguns pacientes podem preferir a imunossupressão; recorre-se ao transplante para os casos de falha na recuperação do hemograma ou ocorrência de complicações tardias. Os resultados após o transplante e a imunossupressão melhoraram com o tempo. Relatou-se que a ciclofosfamida em altas doses, sem resgate de células-tronco, proporciona recuperação hematológica durável sem recidiva ou evolução para a SMD; todavia, esse tratamento pode provocar neutropenia fatal persistente e grave, e a resposta é frequentemente tardia.

OUTRAS TERAPIAS A eficácia dos androgênios não foi verificada em estudos clínicos controlados, porém alguns pacientes respondem ou mesmo demonstram uma contagem hematológica dependente do trat amento contínuo. Os hormônios sexuais regulam positivamente a atividade do gene que codifica a telomerase in vitro, e possivelmente também o seu mecanismo de ação sobre a melhora da função da medula. Para os pacientes com doença moderada ou os que apresentam pancitopenia grave, em que a imunossupressão falhou, é apropriado efetuar um t ratamento empírico de três a quatro meses. Os fatores de crescimento hematopoiéticos (HGFs) não são recomendados como tratamento inicial para a anemia aplásica grave, e mesmo os seus papéis como adjuvantes da imunossupressão não estão claros. TRATAMENTO DE APOIO É necessária atenção médica meticulosa para que o paciente possa sobreviver e beneficiar-se da terapia definitiva ou, em caso de falha do tratamento, possa manter uma existência razoável na presença de pancitopenia. O primeiro e mais importante aspecto consiste em tratar agressivamente a infecção na presença de neutropenia grave, com a instituição imediata de antibióticos parenterais de amplo espectro, habitualmente ceftazidima ou uma associação de aminoglicosídio, cefalosporina e penicilina semi-sintética. O tratamento é empírico e não se deve aguardar os resultados de culturas, embora focos específicos de infecção, como abscessos orofaríngeos ou anorretais, pneumonia, sinusite e tiflite (colite necrosante), devam ser pesquisados ao exame físico e com radiografias. Quando cateteres de plástico permanentes se tornam contaminados, deve-se adicionar vancomicina. Uma febre persistente ou recrudescente indica a presença de doença fúngica: Candida e Aspergillus são comuns, em particular depois de vários ciclos de antibióticos antibacterianos. Uma razão importante para a melhora do prognóstico na anemia aplásica tem sido o desenvolvimento de melhores fármacos antifúngicos e a instituição da terapia no momento adequado, quando surge a suspeita de infecção. As transfusões de granulócitos, utilizando-se sangue periférico mobilizado com o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), podem ser eficazes no tratamento de infecções disseminadas ou refratárias. A lavagem das mãos, o método mais eficaz em evitar a disseminação de infecções, continua sendo uma prática negligenciada. Os antibióticos não absorvidos para descontaminação intestinal são pouco tolerados e não têm valor comprovado. O isolamento reverso total não reduz a mortalidade por infecções. As contagens das plaquetas e de eritrócitos podem ser mantidas com transfusão. A aloimunização limitou historicamente a utilidade das transfusões plaquetárias e atualmente é minimizada por meio de diversas estratégias, como o uso de doadores únicos, para reduzir a exposição, e métodos físicos ou químicos, para diminuir os leucócitos no produto; com frequência, as plaquetas HLA-compatíveis são eficazes em pacientes refratários a produtos de doadores randômicos. Não foi constatado que os inibidores da fibrinólise, como o ácido aminocaproico, diminuam

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o sangramento em mucosas; a eficácia dos glicocorticoides, em baixas doses, para induzir à estabilidade vascular não foi comprovada e nem é recomendada. Ainda não se sabe se é melhor utilizar a transfusão de plaquetas proftlaticamente ou apenas quando necessário. Qualquer esquema racional de profilaxia exige transfusões 1ou2x/semana, para manter a contagem plaquetária > 10.000/µ,L (o sangramento no intestino e presumivelmente também de outros leitos vasculares aumenta abruptamente com contagens < 5.000/ µ,L). Deve-se suprimir a menstruação com estrogênios orais ou antagonistas nasais dos hormônios foliculoestimulante/luteinizante (FSH/LH). O ácido acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não esteroides inibem a função das plaquetas, devendo ser evitados. Devem-se transfundir hemácias para que se mantenha um nível normal de atividade, habitualmente com um nível de hemoglobina de 70 g/L (90 g/L se houver cardiopatia ou doença pulmonar subjacente); um esquema de 2 bolsas a cada 2 semanas permite repor as perdas normais em pacientes sem medula óssea funcionante. Na anemia crônica, devem-se adicionar os quelantes de ferro, deferoxamina e deferasirox por volta da 15ª transfusão para evitar a hemocromatose secundária.

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APLASIA ERITROIDE PURA (AEP) Ocorrem outras formas mais restritas de insuficiência medular, em que apenas um tipo de célula circulante é afetado, e a medula óssea mostra a ausência correspondente ou um número diminuído de células precursoras específicas: anemia arregenerativa, como na AEP (ver adiante), trombocitopenia com amegacariocitose (Cap. 19) e neutropenia sem células mieloides medulares na agranulocitose (Cap. 5). Em geral, e diferentemente da anemia aplásica e da SMD, as linhagens não afetadas são normais em termos quantitativos e qualitativos. A agranulocitose, a mais frequente destas síndromes, costuma resultar da complicação do uso de medicamentos (semelhantes aos relacionados com a anemia aplásica) por um mecanismo de toxicidade química direta ou destruição imunológica. A agranulocitose apresenta incidência similar à da anemia aplásica, mas é particularmente frequente entre idosos e mulheres. A síndrome pode regredir com a interrupção da exposição, porém a mortalidade significativa é atribuída à neutropenia nos pacientes de mais idade e, com frequência, previamente debilitados. Tanto a aplasia leucocitária pura (agranulocitose sem histórico de exposição a fármacos) quanto a trombocitopenia amegacariocítica são raríssimas e, conforme a AEP, parecem ser causadas por anticorpos ou linfócitos citotóxicos, podendo responder a terapias imunossupressoras. Em todas as síndromes de insuficiência de uma única linhagem, a evolução para pancitopenia ou leucemia é incomum. • DEFINIÇÃO E DIAGNOSTICO DIFERENCIAL A AEP caracteriza-se por anemia, reticulocitopenia e ausência ou escassez de células precursoras eritroides na medula óssea. O Quadro 11.4 apresenta a sua classificação. Em adultos, a AEP é adquirida. Existe uma síndrome constitucional idêntica: a anemia de Diamond-Blackfan ou AEP congênita, diagnosticada ao nascimento ou no início da infância, e que muitas vezes responde ao tratamento com glicocorticoides; mutações nos genes de processamento do RNA ribossômico são etiológicas. Ocorre insuficiência eritroide temporária na crise aplásica transitória das anemias hemolíticas devido à infecção aguda por parvovírus e na eritroblastopenia transitória da infância, que acomete crianças normais. • ASSOCIAÇÕES CLINICAS E ETIOLOGIA A AEP possui associações importantes com doenças do sistema imune. Uma pequena minoria de casos ocorre associada ao timoma. Com maior frequência, a aplasia eritroide pode ser a principal manifestação da linfocitose granular ou ocorrer na leucemia linfocítica crônica. Alguns pacientes apresentam hipogamaglobulinemia. Raramente (quando comparada à agranulocitose) pode advir de reação idios-

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QUADRO 11.4 Classificação da aplasia eritroide pura Autolimitada Eritroblastopenia transitória da infância Crise aplásica transitória com hemólise (infecção aguda pelo parvovírus B19) Aplasia eritroide fetal Hidropsia fetal não imune (infecção uterina pelo parvovírus B19) Aplasia eritroide pura hereditária Aplasia eritroide congênita (síndrome de Diamond-Blackfan) Aplasia eritroide pura adquirida Timoma ecâncer Timoma Malignidades linfoides (e mais raramente outras doenças hematológicas) Paraneoplásico para os tumores sólidos Distúrbios do tecido conectivo com anormalidades imunológicas Lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide juvenil, artrite reumatoide Insuficiência múltipla de glândulas endócrinas Vírus Parvovírus B19 persistente, hepatite, vírus da leucemia de células T do adulto, vírus Epstein-Barr Gravidez Fármacos Especialmente fenitoína, azatioprina, cloranfenicol, procainamida, isoniazida Eritropoetina Idiopática

sincrásica a fármacos. A administração subcutânea de eritropoietina (EPO) pode levar à AEP mediada por anticorpos neutralizantes. Assim como a anemia aplásica, a AEP resulta da ação de diversos mecanismos. Com frequência, ocorrem anticorpos dirigidos contra precursores dos RBCs no sangue; todavia, a inibição das células T provavelmente é o mecanismo imune mais comum. Em casos particularmente bem-estudados, demonstrou-se uma atividade dos linfócitos citotóxicos restrita pelo locus de histocompatibilidade ou específica contra células infectadas pelo vírus 1 da leucemia/linfoma das células T humanas, bem como atividade inibidora da eritropoiese das células assassinas naturais (natural killers).

• INFECÇÃO PERSISTENTE PELO PARVOV(RUS 819 A infecção crônica pelo parvovírus é uma causa importante e tratável de AEP. Este vírus comum provoca um exantema benigno na infância (quinta doença) e uma síndrome de poliartralgia em adultos. Em pacientes com hemólise subjacente (ou qualquer distúrbio capaz de aumentar a demanda da produção de RBCs), a infecção pelo parvovírus pode causar crise aplásica transitória e agravamento abrupto, porém temporário, da anemia devido à eritropoiese insuficiente. Nos indivíduos normais, a infecção aguda regride com a produção de anticorpos neutralizantes dirigidos contra o vírus; todavia, na presença de imunodeficiência congênita, adquirida ou iatrogênica, pode ocorrer infecção viral persistente. A medula óssea revela aplasia eritroide e presença de pronormoblastos gigantes (Fig. 11.2), constituindo o sinal citopático da infecção pelo parvovírus B19. O tropismo viral pelas células progenitoras eritroides humanas resulta do uso do antígeno P do eritrócito como receptor celular para a entrada do vírus. A citotoxicidade direta do vírus provocará anemia se a demanda de produção de eritrócitos for elevada; nos indivíduos normais, a interrupção temporária da produção de eritrócitos não é clinicamente aparente, e os sintomas cutâneos e articulares são mediados pelo depósito de imunocomplexos.

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e Figura 11.2 Células patognomônicas nas síndromes de insuficiência da medula. A. Pronormoblasto gigante, o efeito citopático da infecção por parvovírus 819 na célula progenitora eritroide. 8. Megacariócito uninuclear eprecursores eritroi-

TRATAMENTO

Aplasia eritroide pura

A anamnese, o exame físico e a avaliação laboratorial de rotina podem revelar doença subjacente ou exposição a fármacos. Deve-se investigar a possibilidade de timoma por meio de exames radiológicos. A excisão do tumor está indicada, porém a anemia não melhora necessariamente com a cirurgia. O diagnóstico de infecção por parvovírus exige a detecção de sequências do DNA viral no sangue (os anticorpos IgG e IgM estão comumente ausentes). A presença de colônias eritroides é considerada indicadora de resposta ao tratamento imunossupressor na AEP idiopática. A aplasia eritroide é compatível com sobrevida longa utilizando-se tratamento de apoio: uma combinação de transfusões de hemácias e agentes quelantes do ferro. Na infecção persistente pelo parvovírus Bl9, quase todos os pacientes respondem ao tratamento com imunoglobulina intravenosa (p. ex., 0,4 g/kg/dia durante 5 dias), embora se possa esperar recidivas, com necessidade de um novo tratamento, em particular nos pacientes com Aids. A maioria dos pacientes com AEP idiopática responde favoravelmente à imunossupressão. A maior parte deles recebe, inicialmente, um curso de glicocorticoides. Igualmente eficazes são a ciclosporina, ATG, azatioprina, ciclofosfamida e o anticorpo monoclonal daclizumabe, um anticorpo dirigido contra o receptor de alta afinidade da IL-2. A AEP consequente ao tratamento com EPO pode ser tratada com imunossupressão e suspensão da eritropoietina.

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des microblásticos típicos da síndrome mielodisplásica 5q-. C. Sideroblasto em anel que mostra grânulos de ferro perinucleares. O. Células tumorais numa preparação feita a partir da biópsia de medula de paciente com carcinoma metastático.

associadas à medula óssea dismórfica (ou de aspecto anormal) e habitualmente celular, bem como pela consequente produção ineficaz de células sanguíneas. Uma classificação clinicamente útil dessas entidades foi elaborada pela primeira vez pelo Grupo Cooperativo Franco-Américo-Britânico (do inglês, French-American-British Cooperative Group) em 1983. Foram definidas cinco entidades: anemia refratária (AR), anemia refratária com sideroblastos em anel (ARSA), anemia refratária com excesso de blastos (AREB), anemia refratária com excesso de blastos em transformação (AREB-T) e leucemia mielomonocítica crônica (LMMC). A classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) (2002) reconheceu que a distinção entre a AREB-T e a leucemia mieloide aguda é arbitrária, reunindo-as como leucemia aguda; além disso, que a LMMC comporta-se como doença mieloproliferativa e distinguiu as anemias refratárias com alteração displásica restrita à linhagem eritroide das que apresentam alterações em várias linhagens. Após revisão, categorias específicas para displasias de linhagem única foram adicionadas (Quadro 11.5). O diagnóstico da SMD pode ser um desafio, considerando que, algumas vezes, características clínicas e patológicas sutis precisam ser observadas em um paciente adulto, em geral com > 70 anos de idade e comorbidades; além disso, a categorização diagnóstica precisa requer um hematopatologista experiente. É importante que o clínico geral estejam suficientemente familiarizados com a SMD para fornecer referências a um hematologista, tanto porque atualmente estão disponíveis várias novas terapias para melhorar a função hematopoiética, quanto porque o uso criterioso do tratamento de apoio poderá melhorar a qualidade de vida do paciente.

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MIELODISPLASIA • DEFINIÇÃO As mielodisplasias (SMDs) formam um grupo heterogêneo de distúrbios hematológicos, amplamente caracterizados por citopenias

• EPIDEMIOLOGIA A SMD idiopática é uma doença do idoso; a idade média para a sua manifestação é acima dos 70 anos de idade. Há ligeiro predomínio masculino. A SMD é uma forma relativamente comum de insuficiência medular, com taxas de incidência de 35 a mais de 100 por milhão

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109

QUADRO 11.5 Classificação das síndromes/neoplasias mielodisplásicas de acordo com a organização mundial de saúde (OMS)

Citopenias refratárias com displasia de linhagem única (RCUD) Anemia refratária (AR)

10-20°/o

Neutropenia refratária (NR) Trombocitopenia refratária (TR) Anemia refratária com sideroblastos em anel (ARSA)

3-11%

Citopenia refratária com displasia multilinhagem (CRDM)

30%

Anemia refratária com excesso de blastos, Tipo 1 (AREB-1)

40%

Anemia refratária com excesso de blastos, Tipo 2 (AREB-2)

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SMD associada com Del(5q) isolada (Del(5q)

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SMD da infância, incluindo citopenia refratária da infância (provisional) (CRI) SMD, não classificável

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Anemia < 1o/o de blastos Neutropenia < 1% de blastos Trombocitopenia < 1% de blastos Anemia Ausência de blastos Citopenias(s) < 1% de blastos Ausência de bastões de Auer Citopenia(s) < 5% de blastos Ausência de bastões de Auer Citopenia(s) 5-19º/o de blastos ± bastões de Auer Anemia Plaquetas normais ou aumentadas 10% das células) < 5% de blastos Displasia granulocítica isolada < 5% de blastos Displasia megacariocítica isolada < 5°/o de blastos Displasia eritroide isolada > 15% de precursores eritroides são sideroblastos em anel < 5% de blastos Displasia multilinhagem ± sideroblastos em anel < 5% de blastos Ausência de bastões de Auer Displasia isolada ou multilinhagem

Displasia isolada ou multilinhagem 10-19º/o de blastos ± bastões de Auer Deleção isolada do cromossomo 5q31 Anemia; megacariócitos hipolobados < 5% de blastos 60%), não e possível distinguir a verdadeira eritrocitose de distúrbios que causam contração de volume plasmático. Apenas na PV, ao contrário de outras causas para eritrocitose verdadeira, um volume plasmático expandido pode mascarar a massa eritrocitária elevada; portanto, as determinações da massa eritrocitária e de volume plasmático são obrigatórias para estabelecer a presença de uma eritrocitose absoluta e para distinguir esta da eritrocitose relativa causada pela redução do volume plasmático isoladamente (também conhecido como eritrocitose por estresse ou espúria ou síndrome de Gaisbõck). Isto é verdadeiro mesmo com a descoberta da mutação de JAK2 V617F, porque nem todo paciente com PV expressa esta mutação, enquanto os pacientes sem PV o fazem. A Figura 2.18 ilustra um algoritmo diagnóstico para a avaliação de suspeita de eritrocitose. Uma vez estabelecida a eritrocitose absoluta, sua causa tem de ser determinada. Um nível plasmático elevado de eritropoietina sugere uma causa hipóxica para eritrocitose ou produção autônoma de eritropoietina, caso em que a avaliação da função pulmonar e uma TC abdominal para avaliar a anatomia renal e a hepática são apropriadas. Um nível normal de eritropoietina, contudo, não exclui uma causa secundária para eritrocitose ou PV. Na PV, ao contrário da eritrocitose hipóxica, a sat uração do oxigênio arterial é normal. Entretanto, uma saturação normal de oxigênio não exclui uma hemoglobina de alta afinidade como causa da eritrocitose; a documentação dos níveis prévios de hemoglobina e um estudo familiar são importantes nesse aspecto. Outros estudos laboratoriais que podem ajudar no diagnóstico incluem a contagem de hemácias, o volume corpuscular médio e a distribuição volumétrica dos eritrócitos (RDW). Apenas três situa-

QUADRO 13.2 Causas de eritrocitose Eritrocitose relativa Hemoconcentração secundária à desidratação, diuréticos, uso abusivo de etanol, androgênios ou uso abusivo de tabaco Eritrocitose absoluta Hipoxia Intoxicação por monóxido de carbono Hemoglobina de alta afinidade ao oxigênio Alta altitude Doença pulmonar Shuntdireita-esquerda ou vascular Síndrome da apneia do sono Síndrome hepatopulmonar Doença renal Estenose de artéria renal Glomerulonefrite esclerosante focal ou membranosa Após Transplante renal Cistos renais Síndrome de Bartter

Tumores Hipernefroma Hepatoma Hemangioblastoma cerebelar Mioma uterino Tumores suprarrenais Meningioma Feocromocitoma Fármacos Androgênios Eritropoietina recombinante Familia! (com função normal da hemoglobina} (Mutação no receptor da eritropoietina (policitemia de Chuvash) Mutação de 2,3-BPG Policitemia vera

Nota: 2,3-BPG, 2,3-bifosfoglicerato; VHL, Von Hippel Lindau

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ções causam eritrocitose microcítica: traço 13-talassêmico, eritrocitose hipóxica e PV. Com traço 13-talassêmico, a RDW é normal, enquanto com a eritrocitose hipóxica e a PV, a RDW em geral é elevada devido à deficiência de ferro. Atualmente, um ensaio para JAK2 V617F substituiu outros exames para estabelecimento do diagnóstico de PV. Obviamente, em pacientes com doença ácido-péptica associada, o sangramento gastrintestinal oculto pode levar à apresentação com anemia microcítica hipocrômica, mascarando a presença de PV. Um aspirado de medula óssea e biópsia não fornecem nenhuma informação diagnóstica específica, pois estes podem ser normais ou indistinguíveis da TE ou MFP e, a menos que haja necessidade de excluir algum outro distúrbio, estes procedimentos não precisam ser realizados. Embora a presença de uma anormalidade citogenética tal como trissomia 8 ou 9 ou 20q-em caso de uma massa eritrocitária expandida sustente uma etiologia clonai, nenhuma anormalidade citogenética está associada à PV. A ausência de um marcador citogenético não exclui o diagnóstico.

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COMPLICAÇÕES Muitas das complicações da PV estão diretamente relacionadas com o aumento da viscosidade sanguínea associada à elevação da massa eritrocitária e indiretamente ao aumento do turnover eritrocitário, de leucócitos e plaquetas com o aumento concomitante na produção de ácido úrico e citocinas. Este último parece ser responsável pelos sintomas constit ucionais, enquanto a úlcera péptica pode ser causada por Helicbacter pylori e o prurido associado a este distúrbio pode ser uma consequência da ativação basofílica pela JAK2 V617F. Um aumento súbito do tamanho do baço pode ser associado a infarto esplênico. A mielofibrose parece ser parte da história natural da doença, mas é um processo reativo, reversível, que em si não impede a hematopoiese e não apresenta importância no prognóstico. Em alguns pacientes, contudo, a mielofibrose é acompanhada de hematopoiese extramedular significativa, hepatoesplenomegalia e anemia dependente de transfusão, que são manifestações de falência da célula-tronco. A organomegalia pode causar desconforto mecânico significativo, hipertensão portal e caquexia progressiva. Embora a incidência de leucemia não linfocítica aguda seja aumentada na PV, a incidência de leucemia aguda nos pacientes não expostos à

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da que envolve uma célula progenitora hematopoiética multipotente manifestada clinicamente por superprodução de plaquetas sem uma causa definível. A TE é um distúrbio incomum, com uma incidência de 1 a 2/100.000 e uma predominância notável em mulheres. Nenhum marcador clonal está disponível para se distinguir, de maneira consistente, a TE das formas reativas, não clonais, mais comuns da trombocitose (Quadro 13.5), tornando difícil seu diagnóstico. Uma vez considerada uma doença dos idosos e responsável por morbidade significativa devido à hemorragia ou trombose, hoje está claro que a TE pode ocorrer em qualquer idade em adultos e frequentemente sem sintomas ou distúrbios de hemostasia. Há uma predominância inexplicável em mulheres, ao contrário da MFP ou formas reativas de trombocitose, onde não existe nenhuma diferença de sexo. Pelo fato de não haver nenhum marcador clonal específico disponível, os critérios clínicos foram propostos para distinguir a TE de outras DMP crônicas, que também podem apresentar-se com trombocitose, mas têm prognósticos e terapias diferentes (Quadro 13.5). Esses critérios não estabelecem clonalidade; portanto, eles são verdadeiramente úteis apenas na identificação de distúrbios como LMC, PV ou mielodisplasia, que podem mascarar-se como TE, ao contrário de na verdade estabelecer a presença da TE. Além disso, assim como com a eritrocitose "idiopáticà: existem as formas não clonais benignas de trombocitose (tal como a superprodução hereditária de trombopoietina) que não são amplamente reconhecidas porque atualmente não temos ferramentas diagnósticas adequadas. Aproximadamente 50% dos pacientes com TE são portadores de mutação de JAK2 V617 mas sua ausência não exclui o distúrbio.

• ETIOLOGIA

Proporção de pacientes (%)

Alto

nia essenciaL trombocitose idiopática, trombocitose primária e trombocitopenia hemorrágica) é um distúrbio clonal de etiologia desconheci-

Sobrevida média (anos)

A megacariocitopoiese e a produção de plaquetas dependem da trombopoietina e seu receptor, Mpl. Assim como no caso das células progenitoras eritroides e mieloides precoces, as progenitoras megacariocíticas precoces requerem a presença de interleucina 3 (IL-3) e fator de célula-tronco para proliferação ideal, além da trombopoietina. Seu subsequente desenvolvimento também é aumentado pela quimiocina derivada da célula estromal fator 1 (SDF-1). Entretanto, a maturação dos mega cariócitos requer trombopoietina. Os megacariócitos são únicos entre as células progenitoras hematopoiéticas porque a reduplicação de seu genoma é endomitóti-

QUADRO 13.5 Causas de trombocitose Inflamação tecidual: doença vascular do colágeno, doença intestinal inflamatória Neoplasia maligna Infecção Distúrbios mieloproliferativos: policitemia vera, mielofibrose primária, trombocitose essencial, leucemia mieloide crônica Distúrbios mielodisplásicos: síndrome 5q- anemia sideroblástica refratária idiopática Pós-esplenectom ia ou hiposplenismo

Hemorragia

Anemia ferropriva Cirurgia Rebote: correção de deficiência de vitamina B12 ou de folato, após uso abusivo de etanol Hemólise

Familiar: superprodução de trombopoietina, ativação constitutiva de Mpl

ca e não mitótica. Na ausência de trombopoietina, a reduplicação megacariocítica endomitótica e, por extensão, o desenvolvimento citoplasmático necessário para produção de plaquetas são prejudicados. Assim como a eritropoietina, a trombopoietina é produzida tanto no fígado quanto nos rins e existe uma correlação inversa entre a contagem de plaquetas e a atividade trombopoiética plasmática. Assim como os níveis de eritropoietina, os níveis plasmáticos de trombopoietina são amplamente controlados pelo acúmulo de células progenitoras. Ao contrário da eritropoietina, mas assim como suas contrapartes mieloides, os fatores estimuladores da colônia de granulócitos e de granulócito-macrófago, a trombopoietina não apenas aumenta a proliferação de suas células-alvo como também aumenta a reatividade de seu produto final, a plaqueta. Além de seu papel na trombopoiese, a trombopoietina também aumenta a sobrevida das células-tronco hematopoiéticas multipotentes. A natureza clonal da TE foi estabelecida pela análise da expressão da isoenzima glicose-6-fosfato desidrogenase em pacientes hemizigotos para este gene, por análise de polimorfismos do DNA ligado ao X em pacientes do sexo feminino e pela expressão em pacientes com anormalidades citogenéticas não aleatórias, ainda que variáveis. Embora a trombocitose seja sua manifestação principal, assim como as outras DMP crônicas, uma célula progenitora hematopoiética multipotente está envolvida na TE. Além disso, inúmeras famílias foram descritas nas quais a TE era herdada, em um caso como traço autossômico dominante. Além da TE, a MFP e a PV também foram observadas em alguns parentes.

• MANIFESTAÇÕES CLINICAS Clinicamente, a TE é identificada com mais frequência de maneira incidental, quando uma contagem de plaquetas é obtida durante o curso de uma avaliação médica de rotina. Ocasionalmente, a revisão dos hemogramas anteriores revelará que uma contagem elevada de plaquetas estava presente, mas foi negligenciada por muitos anos. Nenhum sinal ou sintoma é específico para TE, mas esses pacientes podem ter tendências hemorrágicas e trombóticas manifestadas como fácil formação de hematomas para a primeira e oclusões microvasculares para a segunda, tais como eritromelalgia, enxaqueca ocular ou AIT. O exame físico em geral não é marcante, exceto ocasionalmente para esplenomegalia branda. A esplenomegalia maciça é indicativa de outra DMP, em particular PV, MFP ou LMC. A anemia é incomum, mas uma leucocitose neutrofílica branda, não. O esfregaço de sangue é mais marcante para o número de plaquetas presentes, algumas das quais podem ser muito grandes. A grande massa de plaquetas circulantes pode evitar a mensuração exata do potássio sérico devido à liberação de potássio das plaquetas sobre o coágulo sanguíneo. Este tipo de hiperpotassemia é um artefato laboratorial e não está associado a anormalidades eletrocardiográficas. De maneira semelhante, as mensurações de oxigênio arterial

podem ser inexatas, a menos que o sangue trombocitêmico seja coletado com gelo. Os tempos de protrombina e tromboplastina parcial são normais, enquanto as anormalidades da função plaquetária, tal como tempo de sangramento prolongado e prejuízo da agregação plaquetária, podem estar presentes. Entretanto, apesar de muito estudo, nenhuma anormalidade na função plaquetária é característica de TE, e nenhuma função plaquetária prevê o risco de sangramento clinicamente significativo ou trombose. A contagem elevada de plaquetas pode dificultar a aspiração da medula, mas a biópsia da medula em geral revela hiperplasia de megacariócitos e hipertrofia, assim como aumento geral da sua celularidade. Se a reticulina da medula for aumentada, outro diagnóstico deve ser considerado. A ausência de ferro corável exige uma explicação porque a deficiência de ferro isoladamente pode causar trombocitose, enquanto a ausência de ferro na medula na presença de hipercelularidade medular é uma característica de PV. As anormalidades citogenéticas não aleatórias ocorrem na TE, mas são incomuns, e nenhuma anormalidade específica ou consistente é notável, mesmo aquelas envolvendo os cromossomos 3 e l , onde os genes para trombopoietina e seu receptor Mpl, respectivamente, estão localizados.

• DIAGNÓSTICO A trombocitose é encontrada em uma ampla variedade de distúrbios clínicos (Quadro 13.5), nos quais há um aumento da produção de citocinas. O nível absoluto da contagem de plaquetas não é um auxílio diagnóstico útil para distinguir entre causas benignas e clonais de trombocitose. Cerca de 50% dos pacientes com TE expressam a mutação de JAK2 V 617F. Quando o JAK2 V 617F está ausente, é necessária uma avaliação citogenética para determinar se a trombocitose é causada por LCM ou um distúrbio mielodisplásico, tal como a síndrome de 5q. Pelo fato de a translocação BCR-ABL estar presente na ausência do cromossomo Ph, e a reação em cadeia de polimerase com transcriptase reversa para BCR-ABL estar associada a resultados falsos positivos, a hibridização in situ por fluorescência (FISH) para BCR-ABL é o ensaio preferido nos pacientes com trombocitose nos quais um estudo citogenético para cromossomo Ph é negativo. A anemia e os sideroblastos em anel não são características de TE, mas são manifestações de anemia sideroblástica refrat ária idiopática e em alguns destes pacientes a trombocitose ocorre em associação à expressão de JAK2 V617F. A esplenomegalia maciça deve sugerir a presença de outra DMP. Nesta situação, a determinação de uma massa eritrocitária deve ser realizada porque a esplenomegalia pode mascarar a presença de eritrocitose. É importante salientar que o que parece ser TE pode evoluir para PV ou MFP após um período de muitos anos, revelando a verdadeira natureza da DMP subjacente. Há sobreposição suficiente de carga de alelo neutrofílico de JAK2 V617F entre TE e PV de maneira que isso não pode ser usado como característica diagnóstica distintiva; apenas a determinação de massa eritrocitária e volume plasmático pode distinguir PV de TE e é importante destacar que na verdade descobriu-se que 64% dos pacientes com TE positivos para JAK2 V617F têm PV quando a massa eritrocitária e as determinações de volume plasmático foram realizadas.

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• COMPLICAÇÕES Talvez nenhuma outra condição na medicina clínica tenha feito com que médicos, normalmente astutos, interviessem de maneira inapropriada com mais frequência que a trombocitose, particularmente se a 6 contagem de plaquetas for mais que 1 X 10 /µ,L. Comumente acredita-se que uma alta contagem de plaquetas cause estase intravascular e trombose; entretanto, nenhum estudo clínico controlado estabeleceu esta associação e, nos pacientes com menos de 60 anos, a incidência de trombose não foi maior nos pacientes com trombocitose do que nos controles com a mesma idade. Em contrapartida, contagens de plaquet as muito altas são primariamente associadas a hemorragia causada por doença de von Willebrand adquirida. Isso não significa concluir que uma contagem elevada de plaquetas não possa causar sintomas em um pacien-

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te com TE, m as que o foco deve ser no paciente, e não na contagem de plaquetas. Por exemplo, alguns dos problemas neurológicos mais drásticos na TE estão relacionados com a enxaqueca e respondem apenas à redução da contagem de plaquetas, enquanto outros sintomas, tal como er itrom elalgia, respondem simplesmente aos inibidores da ciclooxigenase 1 plaquetária, tal como o ácido acetilsalicílico ou ibuprofen o, sem uma redução do número de plaquetas. Ainda outros p odem representar uma interação entre um sistema vascular aterosclerótico e uma alta contagem de plaquetas e outros podem não ter relação com a contagem de plaquetas de maneira alguma. O reconhecimento de que a PV pode apresentar-se isoladam ente com trombocitose, assim como a descoberta de causas anteriormente não reconhecidas de hipercoagulabilidade (Cap. 21), tornam a literatura m ais antiga sobre as complicações da trombocitose não confiáveis.

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CAPÍTULO

14

Leucemias Mieloides Aguda e Crônica Meir Wetzler Guido Marcucci Clara D. Bloomfield

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65 anos. A idade mediana por ocasião do diagnóstico é de 67 anos.

• ETIOLOGIA A hereditariedade, a radiação, as substâncias químicas e outras exposições ocupacionais, assim como os fármacos, foram implicados no desenvolvimento da LMA. Nenhuma evidência direta sugere etiologia viral.

Hereditariedade Certas síndromes com aneuploidia cromossômica de células somáticas, como, por exemplo, a trissarnia do 21 observada na síndrome de Down, estão associadas a maior incidência de LMA. As doenças hereditárias com reparo de DNA defeituoso, como, por exemplo, anemia de Fanconi, síndrome de Bloom e ataxia-telangiectasia, também estão associadas à LMA. A neutropenia congênita (síndrome de Kostmann) é uma doença com mutações no receptor do fator estimulador das colônias dos granulócitos (G-CSF) e, frequentemente, neutrófilo elastase, que pode evoluir para a LMA. As síndromes mieloproliferativas também podem evoluir para a LMA (Cap. 13) . As mutações da linha germinativa da CCAAT/proteína a ligante ao amplificador ( CEBPA), fator de transcrição relacionado com o runt (RUNXl) e proteína tumoral p53 (TP53) também foram associadas a maior predisposição à LMA em algumas séries.

Radiação A radiação em alta dose, como aquela sofrida pelos sobreviventes das bombas atômicas no Japão, ou os acidentes com reatores nucleares, aumentam o risco de leucemias mieloides, que alcançam um pico dentro de 5 a 7 anos após a exposição. A radioterapia isoladamente parece aumentar pouco o risco de LMA, mas pode elevar o risco em indivíduos também expostos a agentes alquilantes.

tintas, líquidos conservantes, óxido de etileno, herbicidas e pesticidas também acarretam um aumento do risco de LMA.

Fármacos Os fármacos anticâncer são as principais causas da LMA associada à terapia. As leucemias associadas a agentes alquilantes ocorrem, em média, 4 a 6 anos após a exposição, e os indivíduos acometidos apresentam aberrações nos cromossomos 5 e 7. As leucemias associadas aos inibidores da topoisomerase II ocorrem 1 a 3 anos após a exposição, e os indivíduos acometidos frequentemente apresentam aberrações do cromossomo l lq23. O cloranfenicol, a fenilbutazona bem como, com menor frequência, a cloroquina e o metoxipsoraleno podem resultar em insuficiência da medula óssea, que pode evoluir para a LMA.

• CLASSIFICAÇÃO A atual categorização das LMA utiliza a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) (Quadro 14.1), que inclui diferentes grupos biologicamente distintos com base nas manifestações clínicas e nas anormalidades citogenéticas e moleculares, além da morfologia. Ao contrário do esquema franco-americano-britânico (FAB) anteriormente usado, a classificação da OMS recorre à citoquímica de modo limitado. Como parte da literatura recente e alguns estudos em andamento utilizam a classificação da FAB, o Quadro 14.1 também fornece uma descrição desse sistema. Uma importante diferença en tre os sistemas da OMS e da FAB é o ponto de corte dos blastos para um diagnóstico de LMA, em oposição à síndrome mielodisplásica (SMD); é de 20% na classificação da OMS e de 30% na FAB. ALMA com 20 a 30% de blastos, como é definida pela classificação da OMS, pode beneficiar-se dos tratamentos para a SMD (como a decitabina ou a 5-azacitidina), que foram aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA) com base em estudos clínicos que usaram os critérios da FAB. Os componentes selecionados da classificação da OMS são delineados a seguir.

lmunofenótipo e relevância para a classificação da OMS O imunofenótipo das células da leucemia humana pode ser estudado pela citometria de fluxo de múltiplos parâmetros, após a marcação das células com anticorpos monoclonais dirigidos contra antígenos de superfície celular. Isso pode ser importante para diferenciar a LMA da leucemia linfoblástica aguda (LLA) e para identificar alguns tipos de LMA. Por exemplo, a LMA com diferenciação mínima, caracterizada por morfologia imatura e ausência de reações citoquímicas específicas da linhagem, pode ser diagnosticada pela demonstração, na citometria de fluxo, dos grupos de diferenciação (CD) dos antígenos mieloides específicos 13 e/ou 117. Do mesmo modo, a leucemia megacarioblástica aguda frequentemente pode ser diagnosticada apenas pela expressão dos antígenos plaquetários específicos CD41 e/ou CD61. Embora a citometria de fluxo seja útil, amplamente utilizada e, em alguns casos, essencial para o diagnóstico de LMA, ela oferece apoio apenas para o estabelecimento dos diferentes subtipos de LMA por meio da classificação da OMS.

Manifestações clínicas e relevância para a classificação da OMS A classificação da OMS considera as manifestações clínicas na subdivisão da LMA. Por exemplo, identifica a LMA relacionada com a terapia como uma entidade distinta, que se desenvolve após terapia prévia (p. ex., agentes alquilantes, inibidores da topoisomerase li, radiação ionizante) . Ela também identifica a LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia, com base, em parte, na história clínica de SMD antecedente ou neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa. As manifestações clínicas provavelmente contribuem para o prognóstico da LMA e, portanto, foram incluídas na classificação.

Substâncias químicas e outras exposições A exposição ao benzeno, um solvente usado nas indústrias químicas, de plástico, borracha e farmacêutica, está associada a aumento na incidência da LMA. O tabagismo e a exposição a derivados do petróleo,

130

Achados genéticos e relevância para a classificação da OMS A classificação da OMS é a primeira classificação da LMA que incorpora informações genéticas (cromossômicas e moleculares). Na

QUADRO 4.1

Sistemas de classificação da LMA

Classificação da Organização Mundial da Saúdeª LMA com anormalidades genéticas recorrentes LMA com t(8:21 )(q22;q22);RUNX1/RUNX1 T1b LMA inv(16)(pl3.1 q22) ou t(16;16)(p13.1 ;q22); CBFBIMYH11b Leucemia promielocítica aguda com t(15;17)(q22;q12) PMURARAb LMA com t(9;11 )(p22;q23); MLLT3-MLL LMA com t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 LMA com inv(3)(q21 q26.2) ou t(3;3)(q21 ;q26.2); RPN1-EVl1 LMA (megacarioblástica) com t(1;22)(p13,q13); RBM15-MKL 1 Entidade provisória: LMA com mutação de NPM1 Entidade provisória: LMA com mutação de CEBPA LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia Neoplasias mieloides relacionadas à terapia LMA sem outra especificação LMA com diferenciação mínima LMA sem maturação LMA com maturação Leucemia mielomonocítica aguda Leucemia monoblástica e monocítica aguda Leucemia eritroide aguda Leucemia megacarioblástica aguda Leucemia basofílica aguda Panmielose aguda com mielofibrose

Sarcoma mieloide Proliferações mieloides relacionadas com a síndrome de Down Mielopoiese anormal transitória Leucemia mieloide associada à síndrome de Down Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas Leucemia aguda de linhagem ambígua Leucemia indiferenciada aguda Leucemia aguda de fenótipo misto com t(9;22)(q34;q11 ,20); BCR-ABL 11 Leucemia aguda de fenótipo misto com t(v;11 q23); rearranjo de MLL Leucemia aguda de fenótipo misto, B/mieloide, SOE Leucemia aguda de fenótipo misto, T/mieloide, SOE Entidade provisória: Linfoma/leucemia linfoblástica de células natural kil/er (NK) Classificação franco-americano-britânica (FAB} MO: Leucemia minimamente diferenciada M1: Leucemia mieloblástica sem maturação M2: Leucemia mieloblástica com maturação M3: Leucemia promielocítica hipergranular M4: Leucemia mielomonocítica M4Eo: Variante: Aumento dos eosinófilos anormais da medula óssea M5: Leucemia monocítica M6: Eritroleucemia (doença de DiGuglielmo) M7: Leucemia megacarioblástica

ªDe SH Swerdlow et ai (eds): World Health Organízatíon Classífícatíon of Tumours of Haematopoíetíc and Lymphoíd Tíssues. Lyon, IARC Press, 2008. 1b diagnóstico é de LMA, independentemente da contagem de blastos. COe JM Bennett et ai: Ann lnternMed 103:620, 1985. Nota: LMA, leucemia mieloide aguda.

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Diagnóstico d a LMA

Refratária ou recidivada

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Baixo risco Citogenética normal Mutação de CEBPA ou mutação de NPM1 sem FLT3-ITD

Alto risco Citogenética normal (FLT3·1TD), Outros

Alto risco Citogenético

Ambas as opções aceitáveis

Ambas as opções aceitáveis

• Terapia de indução: Daunorrubicina + Citarabina + Etoposídeo

Terapia de indução: Daunorrubicina + Citarabina + Etoposídeo

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Terapia de indução: Daunorrubicina + Citarabina + Etoposídeo

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Se houver RC, terap ia de consolidação: TCTH alogênico

Terapia de indução: Daunorrubicina + Citarabina + Etoposídeo

Terapia experimental

Paciente candidato a TCTH alogênico que tem doador compatível

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Figura 14.2 Fluxograma para a terapia da leucemia mieloide aguda recém-diagnosticada. Para todas as formas de LMA, exceto a leucemia promielocítica aguda (LPA), a terapia-padrão inclui uma infusão contínua durante 7 dias de citarabina (100-200 mg/m2/dia) e um ciclo de 3 dias de daunorrubicina (60-90 mg/m2/dia), com ou sem 3 dias de etoposídeo (apenas com daunorrubicina, 60 mg/ m2/dia) ou novas terapias baseadas no risco previsto de recidiva (isto é, terapia estratificada pelo risco). A idarrubicina (12-13 mg/m2/dia pode ser utilizada em lugar da daunorrubicina (não mostrada) . Os pacientes que atingem a remissão completa são submetidos a terapia de consolidação pós-remissão, incluindo ciclos sequen-

ciais de citarabina em altas doses, transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) autólogo, TCTHalogênico ou novas terapias, com base no risco previsto de recidiva (terapia estratificada pelo risco). Os pacientes com LPA (ver o texto para tratamento) recebem habitualmente tretinoína, juntamente com quimioterapia à base de antraciclina para a indução da remissão e, em seguida, trióxido de arsênico seguido de consolidação com quimioterapia à base de antraciclina e, possivelmente, manutenção com tretinoína. Opapel da citarabina na indução e consolidação da LPA é controverso.

va de obter uma citorredução da doença com tratamento de resgate antes que um paciente com doença refratária possa realizar o TCTH depois de dois ciclos de indução. Os esquemas baseados em doses altas de citarabina apresentam taxas elevadas de RC após um único ciclo de tratamento. Quando administrada em doses altas, mais citarabina pode penetrar nas células, saturar as enzimas inativadoras da citarabina e elevar os n íveis intracelulares de 1-13-o-arabinofuranilcitosinatrifosfato, o metabólito ativo incorporado ao DNA. Assim, doses mais altas de citarabina podem aumentar a inibição da síntese do DNA e, desse modo, superar a resistência à citarabina na dose-padrão. Em dois estud os randomizados, a citarabina em doses altas com uma antraciclina resultou em taxas de RC semelhantes às alcançadas com os esquemas 7 e 3 considerados o padrão. No entanto, a duração da RC foi mais longa após citarabina em doses altas do que após a d ose-padrão d e citarabina. A toxicidade hematológica dos esquemas de indução baseados em doses altas de citarabina classicamente tem sido maior do que a associada aos esquemas 7 e 3. Os efeitos tóxicos com citarabina em doses altas incluem mielossupressão, toxicidade pulmonar bem como toxicidade cerebelar significativa e às vezes irreversível. Todos os pacientes tratados com doses altas de citarabina devem ser monitorados atentamente para toxicidade cerebelar. Deve-se realizar um exame cerebelar completo antes de cada dose, e a citarabina em doses altas deverá ser suspensa se sobrevier toxicidade cerebelar. Esses efeitos tóxicos ocorrem com maior frequência nos pacientes com disfunção renal e nos com idade acima de 60 anos. A maior toxicidade observada com doses altas de citarabina limita o uso dessa terapia em pacientes idosos com LMA.

Devido ao impacto negativo da idade sobre os resultad os quando se utiliza a quimioterapia convencional como tratamento, os estud os clínicos conduzidos em pacientes idosos concentraram-se no uso d e novos agentes ou abordagens alternativas, como o TCTH alogênico de intensidade reduzida. Entre os novos agentes, uma terapia promissora é a d ecitabina, um análogo nucleosídico que inibe a DNA metiltransferase, reverte a metilação do DNA aberrante e, subsequentemente, ind uz a transcrição de genes supressores tumorais que estão silenciados nas células da LMA. É interessante observar que esse efeito sobre a inibição da DNA metiltransferase ocorre com uma d ose muito men or do que aquela anteriormente usada para produzir um efeito citotóxico na LMA. A decitabina em doses baixas produz respostas completas em pacientes idosos com LMA, incluindo aqueles que apresentam cariótipos desfavoráveis. Outros agentes com perfil de toxicidade relativamente favorável, como a clofarabina, possuem atividade em pacientes idosos com LMA.

TRATAMENTO DE APOIO As medidas que visam dar suporte aos pacientes com granulocitopenia e trombocitopenia durante várias semanas são cruciais para o sucesso do tratamento da LMA. Os pacientes com LMA devem ser tratados em centros especializados. Cateter central com múltiplos lumens deve ser inserido tão logo o paciente com LMA recém-diagnosticada se encontre estável. Esse cateter será usado para a administração de medicamentos e transfusões intravenosas, bem como para a coleta de sangue. O suporte adequado e imediato do banco de sangue é fund amental para o tratamento d a LMA. As transfusões de plaquetas

devem ser realizadas quando necessário para manter uma contagem plaquetária > 10.000/µ..L. A contagem de plaquetas deve ser mantida em níveis mais altos em pacientes febris e durante episódios de hemorragia ativa ou CID. Os pacientes com aumento insuficiente da contagem de plaquetas após transfusões podem beneficiar-se da administração de plaquetas de doadores compatíveis para o antígeno leucocitário humano (HLA). As transfusões de hemácias devem ser administradas para manter o nível de hemoglobina> 80 g/L (8 g/dL) na ausência de sangramento ativo, CID ou insuficiência cardíaca congestiva, que exigem níveis mais elevados de hemoglobina. Deve-se utilizar hemocomponentes com depleção dos leucócitos por filtração para evitar ou retardar a aloimunização, bem como as reações febris. Os hemocomponentes também devem ser irradiados para evitar a doença de enxerto-versus-hospedeiro (DEVH) associada à transfusão. Devem ser utilizados hemocomponentes negativos para o citomegalovírus (CMV) nos pacientes CMV-soronegativos, que são candidatos em potencial ao TCTH alogênico. Os produtos com depleção dos leucócitos também são efetivos para esses pacientes se não houver produtos CMV-negativos disponíveis. As complicações infecciosas continuam sendo a principal causa de morbidade e morte durante a quimioterapia de indução e pós-remissão para a LMA. A profilaxia antibacteriana (isto é, quinolonas) e antifúngica (p. ex., fluconazol, posaconazol), na ausência de febre, tende a ser benéfica. Para os pacientes que são soropositivos para o herpesvírus simples ou varicela-zóster, deve-se iniciar uma profilaxia antivira!. A maioria dos pacientes com LMA apresenta febre, porém infecções são documentadas em apenas metade dos pacientes febris. A instituição precoce de antibacterianos de amplo espectro e antifúngicos reduziu de modo significativo o número de pacientes que morrem por complicações infecciosas (Cap. 29). O esquema de antibióticos adequado para tratar os microrganismos Gram-negativos deve ser instituído no início da febre do paciente granulocitopênico após a avaliação clínica, incluindo um exame físico detalhado com inspeção da inserção do cateter, bem como a obtenção de culturas e radiografias com o objetivo de documentar a fonte da febre. Os esquemas específicos de antibióticos devem basear-se nos dados de sensibilidade aos antibióticos obtidos da instituição em que o paciente está sendo tratado. Os esquemas aceitáveis para antibioticoterapia empírica incluem monoterapia com imipenem-cilastina, meropenem, piperacilina/tazobactam ou uma cefalosporina antipseudomonas de espectro ampliado (cefepima ou ceftazidima); um aminoglicosídio em combinação com uma penicilina antipseudomonas (p. ex., piperacilina); um aminoglicosídio em combinação com uma cefalosporina antipseudomonas de espectro ampliado; e ciprofloxacino em combinação com uma penicilina antipseudomonas. Os aminoglicosídios devem ser evitados, se possível, nos pacientes com insuficiência renal. Deve-se iniciar a vancomicina empírica em pacientes neutropênicos com infecções relacionadas ao uso de cateteres, hemoculturas positivas para bactérias Gram-positivas antes da identificação e antibiograma finais, hipotensão ou choque e risco aumentado de bacteremia por estreptococos do grupo Viridans. A caspofungina (ou equinocandina semelhante) ou a anfotericina Blipossomal devem ser consideradas para tratamento antifúngico se a febre persistir dentro de 4-7 dias após a insti tuição da antibioticoterapia empírica em um paciente que recebe profilaxia com fluconazol. Foi constatado que o voriconazol possui eficácia equivalente e menor toxicidade do que a anfotericina B. Os antibacterianos e antifúngicos devem ser mantidos até que os pacientes não estejam mais com neutropenia, independentemente da identificação ou não de uma fonte específica para a febre. Os fatores de crescimento hematopoiéticos recombinantes foram incorporados aos estudos clínicos na LMA. Esses estudos clínicos foram planejados para reduzir a taxa de infecção após a quimioterapia. Tanto o G-CSF quanto o fator de estimulação

de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) reduziram o tempo mediano de recuperação dos neutrófilos. Entretanto, essa taxa acelerada de recuperação dos neutrófilos geralmente não correspondeu a reduções significativas nas taxas de infecção, nem a uma redução do tempo de hospitalização. Na maioria dos estudos randomizados, tanto o G-CSF quanto o GM-CSF não conseguiram melhorar a taxa de RC, a sobrevida livre de doença ou a sobrevida global. Apesar da presença de receptores para o G-CSF e o GM-CSF nos blastos da LMA, a eficácia terapêutica não é intensificada nem inibida por esses agentes. O uso de fatores de crescimento como tratamento de apoio para pacientes portadores de LMA é controverso. Preferimos o seu uso em pacientes idosos com evolução complicada, em pacientes que recebem esquemas intensivos pós-remissão, pacientes com infecções não controladas ou aqueles que participam de estudos clínicos.

TRATAMENTO DA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA A tretinoína é um fármaco oral que induz à diferenciação das células leucêmicas que apresentam a t(15;17). A LPA responde à citarabina e daunorrubicina, porém cerca de 10% dos pacientes tratados com esses fármacos morrem devido à CIVD induzida pela liberação de componentes granulares pelas células tumorais mortas. A tretinoína não produz CIVD, mas provoca outra complicação, denominada síndrome de diferenciação da LPA. Essa síndrome, que ocorre nas primeiras 3 semanas de tratamento, caracteriza-se por febre, retenção de líquido, dispneia, dor torácica, infiltrado pulmonar, derrame pleural e pericárdico, e hipoxia. A síndrome está relacionada à adesão de células neoplásicas diferenciadas ao endotélio da vasculatura pulmonar. Os glicocorticoides, a quimioterapia e/ou as medidas de apoio podem ser eficazes para o tratamento da síndrome de diferenciação da LPA. É necessária a suspensão temporária da tretinoína nos casos de síndrome de diferenciação da LPA grave (isto é, em pacientes que desenvolvem insuficiência renal ou que exigem internação na unidade de terapia intensiva devido a insuficiência respiratória). A taxa de mortalidade dessa síndrome é de cerca de 10%. 2 A tretinoína (45 mg/m ao dia, por via oral, até que a remissão seja documentada) mais quimioterapia concomitante a base de antraciclina parece estar entre os tratamentos mais efetivos da LPA, resultando em taxas de RC de 90 a 95%. A adição de citarabina, embora não se tenha demonstrado que ela aumenta a taxa de RC, diminui aparentemente o risco de recidiva. Após a obtenção da RC, os pacientes devem receber pelo menos dois ciclos de quimioterapia a base de antraciclina. Tendo em vista o progresso realizado na LPA, resultando em altas taxas de cura, as metas consistem em identificar os pacientes com risco muito baixo de recidiva, para os quais procura-se diminuir a quantidade de terapia administrada, e em identificar pacientes com maior risco de recidiva, a fim de desenvolver novas abordagens para melhorar as taxas de cura. O trióxido de arsênico possui atividade antileucêmica significativa e está sendo explorado como parte do tratamento inicial em estudos clínicos na LPA. Em um estudo clínico randomizado, o trióxido de arsênico melhorou o desfecho quando utilizado após a obtenção da RC e antes da terapia de consolidação com quimioterapia à base de antraciclina. Além disso, estudos em andamento, associando o trióxido de arsênico com a tretinoína na ausência de quimioterapia, mostraram-se preliminarmente promissores em pacientes contraindicados para receber quimioterapia. Além disso, as combinações de trióxido de arsênico, tretinoína e/ou quimioterapia e/ou gentuzumabe/ozogamicina e um anticorpo anti-CD33 monoclonal ligado ao agente citotóxico calicheamicina produziram respostas favoráveis em pacientes com LPA de alto risco (isto é, aqueles que apresentam contagens de leucócitos> 10.000/µ..L) por ocasião do diagnóstico. Os pacientes tratados com trióxido de arsênico correm risco de desenvolver a síndrome de diferenciação da LPA, particularmente quando o fármaco é administrado durante o tratamento de indução ou

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Achados hematológicos

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Contagens elevadas dos leucócitos, com aumentos tanto ~os ~ra?u­ lócitos imaturos quanto dos maduros, estão presentes ao diagnostico. Geralmente, observam-se menos de 5% de blastos circulantes bem como menos de 10% de blastos e promielócitos, sendo a maioria das células constituída de mielócitos, metamielócitos e bastões. A alternância das contagens pode ser observada em pacientes acompanhados sem tratamento. As contagens plaquetárias encontram-se quase sempre elevadas no momento do diagnóstico, e existe um grau leve de anemia normocítica normocrômica. A fosfatase alcalina leucocitária é baixa nas células da LMC. Em geral, as funções fagocitárias são normais ao diagnóstico e permanecem assim durante a fase crônica. A produção de histamina secundária à basoftlia mostra-se aumentada nos estágios posteriores, provocando prurido, diarreia e rubor. Ao diagnóstico, a celularidade da medula óssea está aumentada com um incremento da razão mieloide eritroide. Em geral, a porcentagem de blastos na medula óssea é normal ou um pouco elevada. Pode haver basofilia, eosinofilia e monocitose medular ou sanguínea. Embora fibrose colagênica na medula óssea seja rara ao diagnóstico, graus significativos de fibrose, medidos pela coloração de reticulina, são observados em 50% dos pacientes. A aceleração da doença é definida pelo desenvolvimento de graus crescentes de anemia inexplicada por sangramento ou terapia; evolução clonal citogenética; ou blastos sanguíneos ou medulares entre 1O e 20%, 20% ou mais de basóftlos sanguíneos ou medulares, ou contagem plaquetária < 100.000/µ..L. A crise blástica é defmida como leucemia aguda, com 20% ou mais de blastos sanguíneos ou medulares. Podem surgir neutrófilos hipossegmentados (anomalia de Pelger-Huet). As células blásticas podem ser classificadas como mieloides, linfoides, eritroides ou indiferenciadas, com base nas características morfológicas, citoquímicas e imunológicas. A ocorrência de crise blástica "de novo'' ou após terapia com imatinibe é rara.

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diferença significativa entre as doses de 400 e 800 mg/dia em 12 meses. Todos esses estudos apresentam um acompanhamento demasiado curto para avaliar o efeito das doses na sobrevida. Ocorrem mutações no domínio da quinase em aproximadamente metade dos casos em fase crônica resistentes ao imatinibe, e elas são ainda mais frequentes nas fases mais avançadas da doença. Essas mutações estão sendo alvo de novos inibidores da TK, que apresentam uma conformação diferente do imatinibe, demonstrando atividade contra a maioria das mutações resistentes ao imatinibe. O nilotinibe (Tasigna), à semelhança do imatinibe, liga-se ao domínio da quinase na conformação inativa. O dasatinibe (Sprycel) liga-se ao domínio da quinase na conformação aberta e também inibe a família SRC (sarcoma) de quinases, abordando o último mecanismo de resistência. A LMC com mutação T3151 mostra-se resistente ao imatinibe, nilotinibe e dasatinibe. Além disso, o nilotinibe também é resistente a E255KN e Y253F/H, enquanto o dasatinibe também é resistente a X299L e F317L. O dasatinibe foi aprovado pelo FDA em uma dose de 100 mg/ dia para o tratamento de todos os estágios da LMC com resistência ou intolerância à terapia anterior, incluindo o imatinibe. O nilotinibe foi aprovado pelo FDA em uma dose de 400 mg, duas vezes ao dia, para o tratamento das fases crônica e acelerada da LMC com resistência ou intolerância à terapia anterior, incluindo o imatinibe. Ambos são agentes orais; o dasatinibe é administrado uma vez ao dia, enquanto o nilotinibe é administrado duas vezes ao dia, com restrição alimentar antes e depois das doses. O perfil dos efeitos tóxicos é semelhante ao do imatinibe, com diferenças pequenas, porém significativas. O dasatinibe causa derrames pleurais em 22% dos pacientes, e 7% desenvolvem toxicidade de grau 3 a 4. O nilotinibe foi associado à morte súbita em 6 de aproximadamente 550 pacientes com LMC. Em dois desses casos, foi relatada uma relação suspeita com o nilotinibe, levando a uma necessidade de monitoração cardíaca adicional quando se utiliza esse fármaco. Um estudo clínico randomizado em pacientes com LMC na fase crônica, resistentes ao imatinibe, mostrou a superioridade do dasatinibe, em lugar de aumentar a dose do imatinibe para 800 mg/dia. Por flffi, os estudos clínicos randomizados demonstraram que o nilotinibe ou o dasatinibe são mais eficazes do que o imatinibe como tratamento de primeira linha em pacientes com diagnóstico recente de LMC na fase crônica para remissão hematológica, remissão citogenética completa e resposta molecular maior em 1 ano, levando à sua aprovação para tratamento de primeira linha. É provável obter resultados semelhantes com o bosutinibe, outro inibidor da Src e Abl TK. Esses estudos estão ampliando o arsenal terapêutico para pacientes com diagnóstico recente de LMC. Esses novos agentes já mudaram o algoritmo de tratamento da LMC. Por exemplo, para os pacientes que não atingem qualquer remissão citogenética em 6 meses (ou em 3 meses de acordo com o ELN) com o uso do imatinibe, são oferecidos, hoje, o dasatinibe, o nilotinibe ou TCTH. O IFN-a, foi aprovada pelo FDA para a LMC, porém é apenas oferecido se todas as outras opções tiverem falhado. Os resultados encorajadores com o imatinibe levaram os médicos a oferecê-lo como terapia de primeira linha para os pacientes com diagnóstico recente de LMC, incluindo aqueles que, nos demais aspectos, seriam beneficiados pelo transplante (p. ex., pacientes jovens com irmão compatível). A exposição anterior ao imatinibe não afeta o desfecho do transplante. Foram também descritos dados semelhantes, em séries menores, para o tratamento com dasatinibe e nilotinibe antes do TCTH. Entretanto, o atraso do TCTH para pacientes de alto risco (critérios de Sokal/ Hasford) pode resultar em progressão da doença. O TCTH após a progressão da doença está associado a um desfecho mais precário. Por conseguinte, recomendamos uma rigorosa monitoração da resposta aos inibidores da TK nesses pacientes. NOVOS AGENTES Na atualidade, existem vários novos agentes em

desenvolvimento para a LMC com T3151 e para pacientes que não respondem a nenhum dos inibidores da TK atualmente disponí-

142

QUADRO 14.& Novos agentes para BCR-ABL com 12151 e para pacientes que não respondem a todos os inibidores da tirosinoquinase atualmente disponíveis Agente

Mecanismo de ação

Omacetaxina (anteriormente conhecida como homo-haringtonina) XL228

Inibidor da tradução de proteínas

FTY720 (também conhecido como fingolimode) AP24534

DCC-2036

PH-739358 Sorafenibe

Duplo inibidor de Src/Abl com efeito potencial contra a mutação T3151 Ativação da proteína fosfatase 2A que é essencial para a leucemogênese mediada por ABL 1lnibidor de Pan-Bcr-Abl, que inibe T3151 Inibição de Abl não competitiva do ATP, evita o choque estérico com a mutação T3151 Inibidor da aurora quinase, que é também ativo contra mutação T3151 Inibidor da Raf quinase, que infrarregula alvos de Bcr-Abl distais

veis, incluindo a omacetaxina, XL228, FTY720, AP24534, DCC2036, PH-739358 e o sorafenibe (Quadro 14.6). O TCTH alogênico é complicado por mortalidade precoce, devido ao procedimento do transplante. O resultado do TCTH depende de múltiplos fatores, incluindo: (1) opaciente (p. ex., idade e fase da doença); (2) o tipo de doador [p. ex., singênico (gêmeos monozigóticos) ou alogênico HLA-compatível, de parente ou não aparentado]; (3) o esquema de preparação (mieloablativo ou de intensidade reduzida); (4) a DEVH; e (5) o tratamento pós-transplante. TCTH ALOGÊNICO

Tratamento pós-transplante Os níveis de transcrição do BCR-ABLl pós-transplante tem sido utilizados como preditores precoces de recidiva hematológica após TCTH. Eles devem facilitar as abordagens adaptadas ao risco com imunossupressão ou inibidor(es) da TK, ou uma combinação dos dois. As infusões de leucócitos do doador (sem qualquer quimioterapia de preparação nem profilaxia para a DEVH) podem induzir remissões hematológicas e citogenéticas em pacientes com LMC que sofreram recidiva após TCTH alogênico, porém estão associadas ao risco de DEVH significativa. O imatinibe pode controlar a LMC que sofreu recidiva após TCTH alogênico; todavia, está algumas vezes associado a mielossupressão e à recidiva da DEVH grave. O imatinibe após TCTH alogênico está sendo estudado para prevenção da recidiva em pacientes com doença avançada por ocasião do transplante (isto é, pacientes com alto risco de recidiva), pacientes submetidos a transplantes de intensidade reduzida, ou pacientes com redução lenta do BCR-ABLl após transplante. O imatinibe também foi combinado com linfócitos do doador para induzir remissões moleculares rápidas em pacientes com LMC com recidiva da doença após TCTH alogênico. Existem estudos interessantes com inibidores mais novos da TK após transplante para a LMC resistente ao imatinibe.

Antes do imatinibe, quando o TCTH alogênico não era viável, a terapia com IFN-a era o tratamento de escolha. Apenas um acompanhamento mais longo dos pacientes tratados com imatinibe comprovará se a IFN-a ainda terá um papel no tratamento da LMC. Seu(s) modo(s) de ação na LMC ainda é(são) desconhecido(s). INTERFERON

O tratamento inicial dos pacientes com quimioterapia está reservado atualmente para a rápida diminuição da contagem dos leucócitos, redução dos sintomas e reversão da

QUIMIOTERAPIA

esplenomegalia sintomática. A hidroxiureia, um inibidor da ribonucleotídio redutase, ind uz ao rápido controle da doença. A dose inicial é de 1a4 g/dia, devendo ser red uzida pela metade a cada 50% de redução da contagem dos leucócitos. Infelizmente, as remissões citogenéticas com a hidroxiureia são infrequentes. O bussulfano, agente alquilante que atua nas células progenitoras primitivas, apresenta efeitos mais prolongados. No entanto, não recomendamos seu uso devido aos sérios efeitos colaterais que incluem mielossupressão súbita e ocasionalmente fatal em 5 a 10% dos pacientes; fibroses pulmonar, endocárdica e medular; e síndrome consumptiva semelhante à doença de Addison.

TCTH AUTÕLOGO O TCTH p ode curar potencialmente a LMC se as células forem coletadas por ocasião da remissão molecular completa. Entretanto, como os pacientes que alcançam esse grau de resposta não sofrem recidiva, essa modalidade de tratamento foi abandonada pela maioria dos grupos. LEUCAFÉRESE EESPLENECTOMIA A leucaférese intensiva pode controlar as contagens sanguíneas na LMC na fase crônica; entretanto, é cara e incômoda. Mostra-se útil nas emergências onde complicações relacionadas com leucoestase, como insuficiência pulmonar ou acidentes cerebrovasculares, são prováveis. Também pode desempenhar um papel no tratamento de mulheres grávidas nas quais é importante evitar fármacos potencialmente teratogênicos. A esplen ectomia foi usada na LMC n o passado devido à sugestão de que a evolução para a fase aguda poderia ocorrer no baço. Entretanto, isso não parece ser o caso, sendo a esplenectomia hoje reservada para o alívio sintomático da esplenomegalia dolorosa não responsiva ao imatinibe ou quimioterapia, ou para anemia sign ificativa ou trombocitopenia associada a hiperesplenismo. A radiação esplênica raramente é usada para red uzir o tamanho do baço. DOENÇA RESIDUAL MÍNIMA A cinética da eliminação da transcrição do BCR-ABLl está substituindo atualmente a detecção qualitativa do transcrito do BCR-ABLl como índice de carga tumoral, apesar da ausência de uma metodologia-padrão aceitável. Um grupo de consenso propôs maneiras de harmonizar os diferentes métodos e utilizar um fator de conversão, de modo que cada laboratório seja capaz de expressar os níveis de transcrição de BCR-ABLl em uma escala consensual. A redução lenta das transcrições de BCR-ABLl após TCTH correlaciona-se com a possibilidade de recidiva hematológica. Entretanto, a definição de "redução lentà' depende do esquema de preparação (de intensidade reduzida vs totalmente mieloablativo) e da seleção de pontos no tempo para medir os níveis de transcrição. Embora a positividade persistente da PCR-RT em 6 meses ten ha sido considerada como indicação de terapia adicional no passado, os estudos atuais utilizam períodos entre a pega do enxerto e o dia 100 para avaliar a taxa de depuração das transcrições de BCR-ABLl e recomendar terapias adicion ais. São estudos clínicos de grande porte com acompanhamento longo para estabelecer diretrizes de consenso. O estudo clínico randomizado do imatinibe versus IFN-a e citarabina (IRIS) foi o primeiro a estabelecer o conceito de redução de log10 da transcrição BCR-ABLl a partir de um valor basal padronizado para pacientes não tratados. Essa unidade de mensuração foi desenvolvida, em lugar dos números de transcrição expressos por micrograma de RNA dos leucócitos ou pela razão entre BCR-ABLl e gene constitutivo em uma escala log. Nesse experimento randomizado, os pacientes que atingiram uma redução

de > 3 log dos transcritos do BCR-ABLl apresentaram uma probabilidade de recidiva extremamente baixa, com acompanhamento mediano de 96 meses. Esses estudos também estabeleceram o valor e a conveniência do uso de sangue periférico, em lugar do exame de medula óssea, como medida para avaliar o estado da doença em pacientes que obtiveram respostas citogenéticas completas. Entretanto, é ainda necessário considerar o acompanhamento dos pacientes com LMC em remissão citogenética completa e, pelo menos, remissão molecular maior com exame citogenético ocasional da medula óssea. Isso deve ser realizado se esses pacientes desenvolvem citopenia num estágio tardio do de tratamento, visto que esses pacientes correm risco de desenvolver aberrações citogenéticas, particularmente monossomia do 7, em células t(9:22)-negativas e SMD/LMA secundária. Outras aberrações nas células t(9:22)-negativas são frequentemente transitórias, e a sua importância clínica não está bem esclarecida. O desenvolvimento de SMD/LMA secundária é raro.

TRATAMENTO DA CRISE BLÁSTICA Os tratamentos para a crise blástica primária, incluindo imatinibe, geralmente não são eficazes. Apenas 52% dos pacientes tratados com imatinibe alcançaram remissão hematológica (21 % de remissão hematológica completa), e a sobrevida global median a foi de 6,6 meses. Os pacientes que alcançam remissão hematológica completa ou cuja doença retorna a uma segun da fase crôn ica devem ser considerados para o TCTH alogênico. Outras abordagens incluem quimioter apia de indução ajustada ao fenótipo da célula blástica, seguida por inibidores da TK, com ou sem quimioterapia adicional e TCTH . A crise blástica após terapia inicial com imatinibe en cerra um prognóstico reservado mesmo se tratada com dasatinibe ou nilotinibe.

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tica bem definida nem devem ser utilizadas para atribuir à doença . um grau maior. Duas outras características podem ser usadas para avaliar o prognóstico da LLC de células B, mas nenhuma já foi incorporada à classificação de estadiamento. Pelo menos dois subgrupos de LLC foram identificados com base na expressão citoplasmática de ZAP-70; a expressão desta proteína, geralmente expressa nas células T, identifica um subgrupo com prognóstico mais precário. Uma ferramenta para divisão em subgrupos menos confiável é a expressão de CD38. Os tumores CD38+ tendem a apresentar um prognóstico mais sombrio do que os tumores CD38-. A avaliação inicial de um paciente com doença de Hodgkin ou com linfoma não Hodgkin é semelhante. Em ambas as situações, a determinação do estágio anatômico exato é parte importante da avaliação. O estadiamento é efetuado utilizando o sistema de estadiamento de Ann Arbor, originalmente desenvolvido para a doença de Hodgkin (Quadro 15.8). A avaliação de pacientes com doença de Hodgkin inclui hemograma completo; velocidade de hemossedimentação; análises bioquímicas refletindo a função dos principais órgãos; tomografia computadorizada (TC) de tórax, abdome e pelve; e biópsia de medula óssea. Nem a tomografia de emissão de pósitrons (PET) nem a cintilografia com gálio são absolutamente necessárias para o estadiamento primário, mas, quando efetuadas ao fun do tratamento, permitem avaliar as anormalidades radiológicas persistentes, em particular no mediastino. Saber que a PET ou cintilografia com gálio são anormais antes do tratamento ajuda nesta avaliação. Na maioria dos casos, tais exames permitem estabelecer o estágio anatômico e elaborar um plano terapêutico. Em pacientes com linfoma não Hodgkin, faz-se habitualmente a mesma avaliação descrita para os que têm a doença de Hodgkin. Além disso, os níveis séricos de desidrogenase láctica (LDH) e 132 -microglobulina, bem como a eletroforese das proteínas séricas são frequentemente incluídos na avaliação. O estágio anatômico é determinado da mesma forma que na doença de Hodgkin. Entretanto, o prognóstico de pacientes com linfoma não Hodgkin é mais bem definido utilizando o índice prognóstico internacional (IPI) (Quadro 15.9), um poderoso indicador do prognóstico em todos os subtipos de linfoma não

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QUADRO 15.8 Sistema de estadiamento de Ann Arbor para doença de Hodgkin Estágio

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QUADRO 15.9

Índice prognóstico internacional para LNH

Cinco fatores de risco clínicos Idade > 60 anos Níveis séricos elevados de desidrogenase láctica Estado de desempenho > 2 (ECOG) ou < 70 (Karnofsky) Estágios Ili ou IV de Ann Arbor > 1 local de acometimento extranodal Atribui-se um número para cada fator de risco apresentado pelo paciente Os pacientes são agrupados diferentemente com base no tipo de linforna Para linfoma difuso de grandes células B: 35o/o dos casos; sobrevida em 5 O, 1 fator= baixo risco anos de 73% 27% dos casos; sobrevida em 5 2 fatores = risco baixo intermediário anos de 51% 22% dos casos; sobrevida em 5 3 fatores = risco alto intermediário anosde43% 16% dos casos; sobrevida em 5 4, 5 fatores =alto risco anos de 26% Para o linfoma difuso de grandes células B com R-CHOP 10% dos casos; sobrevida em 5 Ofator= muito bom: anos de 94% 45% dos casos; sobrevida em 5 1, 2 fatores = bom: anos de 79% 45% dos casos; sobrevida em 5 3, 4, 5 fatores = ruim: anos de 55% Nota: ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; R-CHOP, rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona.

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Comprometimento de urna única região de linfonodos ou estrutura linfoide (p. ex., baço, timo, anel de Waldeyer) Comprometimento de duas ou mais regiões de linfonodos no mesmo lado do diafragma (o rnediastino representa um único local; os linfonodos hilares devem ser considerados "lateralizados" e, quando acometidos em ambos os lados, constituem doença de estágio li) Comprometimento de regiões de linfonodos ou estruturas linfoides em ambos os lados do diafragma Comprometimento subdiafragrnático limitado ao baço, linfonodos hilares esplênicos, linfonodos celíacos ou 1infonodos portais Ocomprometimento subdiafragrnático inclui linfonodos paraórticos, ilíacos ou rnesentéricos mais estruturas em Ili, Comprometimento de local(is) extranodal(is) além dos designados corno E Mais de um depósito extranodal em qualquer localização Qualquer comprometimento hepático ou de medula óssea Nenhum sintoma Perda de peso inexplicada de > 10°/o do peso corporal durante os 6 meses antes do estadiarnento Febre inexplicada, persistente ou recorrente com temperaturas de > 38ºC durante o mês anterior Sudorese noturna profusa recorrente durante o mês anterior Comprometimento solitário, localizado de tecido extralinfático, excluindo o fígado e a medula óssea

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10

Figura 15.4 Relação entre o lndice de Prognóstico Internacional (IPI) e a sobrevida. Curvas de sobrevida de Kaplan-Meier para 1.300 pacientes com vários tipos de linforna estratificado de acordo com o IPI.

Hodgkin . Atribui-se um escore do IPI a cada paciente com base na presença ou ausência de cinco fatores prognósticos adversos, podendo ele apresentar nenhum ou todos os cinco fatores prognósticos adversos. A Figura 15.4 mostra a importância desse escore para o prognóstico em 1.300 pacientes com todos os tipos de linfoma não Hodgkin. Com a adição do rituximabe ao CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednison a), os resultados do tratamento melhoraram , e o IPI original perdeu parte de seu poder de discriminação. Um IPI revisado foi proposto para fazer uma previsão melhor do desfecho com o uso de rituximabe associado à quimioterapia (Quadro 15.9). As TC são usadas rotineiramente n a avaliação de pacientes com todos os subtipos de linfom a não Hodgkin, porém a PET e a cintilografia com gálio são muito mais úteis n os subtipos agressivos, como o linfoma difuso de grandes células B, do que n os subtipos mais indolentes, como o linfoma folicular ou linfoma de pequenos linfócitos. Embora o IPI divida os pacientes com linfoma folicular em subgrupos com prognósticos distintos, a distr ibuição destes pacientes ten de para categorias de risco mais baixo. Um IPI específico para linfoma folicular (FLIPI) foi proposto para substituir o estado de desempen ho pelo nível de hemoglobina ( < 120 g/L [< 12 g/dL]) e número de locais extran odais pelo n úmero de locais nodais (mais de quatro). O risco baixo (zero ou um fator) foi atribuído a 36% dos pacientes, risco intermediário (dois fatores) a 37%, e r isco alto (mais de dois fatores) a 27% dos pacientes.

MANI AÇÕES CL[NICAS, JAMENTO E PROGNÓSTICO DE TUMORES LINFOIDES ESPEC[FICOS • NEOPLASIAS DE PRECURSORES DAS CÉLULAS B

Linfoma/leucemia linfoblástica de precursores de células B O câncer mais comum na infância é a LLA de células B. Embora esse distúrbio também possa se manifestar na forma de linfoma tanto em adultos quanto em crianças, tal manifestação é rara. As células malignas em pacientes com leucemia linfoblástica de precursores de células B originam-se mais comumente de células pré-B. Os pacientes exibem sinais de insuficiência medular, como palidez, fadiga, sangramento, febre e infecção em decorrência de citopenia no sangue periférico. As contagens de células do sangue periférico revelam geralmente a presença de anemia e de trombocitopenia, mas também podem mostrar leucopenia, contagem normal de leucócitos ou leucocitose com base, em grande parte, n o número de células malignas circulantes (Fig. 15.5). Os locais extramedulares de doença mostram-se frequentemente acometidos em pacientes com leucemia, como linfadenopatia, he-

TRATAMENTO

Figura 15.5 Leucemia linfoblástica aguda. As células são de tamanho heterogêneo, possuemnúcleos redondos ou convolutos, razão nuclear/citoplasmática alta eausência de grânulos citoplasmáticos.

pato ou esplenomegalia, infilt ração do SNC, aumento testicular e/ ou infiltração cutânea. Em geral, o diagnóstico é estabelecido pela biópsia de medula óssea, que revela infiltração por linfoblastos malignos, sendo confirmado pela demonstração de um imunofenótipo de células pré-B (Fig. 15.2) e, com frequência, de anormalidades citogenét icas características (Quadro 15.6). Em pacientes com LLA de precursores de células B, a obtenção de contagens muito elevadas de leucócitos, a presença de doença sintomática do SNC e a detecção de anormalidades citogenéticas desfavoráveis indicam um prognóstico adverso. Por exemplo, a t(9;22), frequentemente observada em adultos com LLA de células B, foi associada a um prognóstico muito sombrio. Os inibidores da bcr/abl quinase melhoraram o prognóstico.

Leucemia linfoblástica de precursores de células B

O tratamento de pacientes com LLA de precursores de células B abrange a indução de remissão com poliquimioterapia, uma fase de consolidação, que inclui a administração de terapia sistêmica em altas doses e tratamento para eliminar a doença do SNC, além de um período de terapia contínua para evitar a recidiva e obter a cura do processo. A taxa de cura global em crianças é de 90%, enquanto cerca de 50% dos adultos apresentam uma sobrevida a longo prazo livre de doença. Esses dados refletem a elevada proporção de anormalidades citogenéticas adversas observadas em adultos com LLA de precursores de células B. O linfoma linfoblástico de precursores de células B é uma rara manifestação de neoplasia linfoblástica de precursores de células B. Com frequência, esses pacientes sofrem rápida transformação em leucemia, devendo ser tratados como se tivessem leucemia. Os poucos pacientes em que a doença se limita aos linfonodos apresentam elevada taxa de cura.

• NEOPLASIAS DE CÉLULAS B MADURAS {PERIFÉRICAS)

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Leucemia linfoide crônica de células B/linfoma de pequenos linfócitos

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A LLC de células B/linfoma de pequenos linfócitos constitui a leucemia linfoide mais comum; quando o processo maligno se manifesta na forma de linfoma, é responsável por cerca de 7% dos linfomas não Hodgkin. A manifestação pode consistir em leucemia ou linfoma. O Quadro 15.10 apresenta as principais manifestações clínicas da LLC de células B/linfoma de pequenos linfócitos. O diagnóstico de LLC típica de células B é estabelecido quando se verifica a existência de um número elevado de linfócitos circu9 9 lantes (isto é, > 4 X 10 /L e em geral> 10 X 10 /L) (Fig. 15.6), que consistem em células B monoclonais que expressam o antígeno CDS.

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QUADRO 15.10 Manifestações clínicas de pacientes com tipos comuns de linfoma não Hodgkin (LNH)

Doença Leucemia linfocítica de células Bcrônica/ linfoma de pequenos linfócitos Linfoma de células do manto Linfoma de células B da zona marginal extranodal do tipo MALT Linfoma folicular Linfoma de grandes células B difuso Linfoma de Burkitt Linfoma linfoblástico de precursores de células T Linfoma anaplásico de grandes células TI células nulas Linfoma não Hodgkin de células T periféricas

Idade média (anos)

8(%)

Acometimento de medula óssea(%)

Comprometimento do trato gastrintestinal, o/o

Frequência em crianças

o/ode homens

Estágios 1111 Ili/IV(%)

Sintomas

Sobrevida de 5 anos, %

65

Rara

53

9 versus91

33

72

3

51

63

Raro

74

20 versus80

28

64

9

27

60

Raro

48

67 versus33

19

14

50

74

59 64

Raro Aproximadamente 25o/o de LNH infantil Aproximadamente 30% de LNH infantil Aproximadamente 40% de LNH infantil

42 55

33 versus67 54 versus46

28 33

42 16

4 18

72 46

89

62 versus38

22

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11

45

64

11 versus89

21

50

4

26

34

Comum

69

51 versus49

53

13

9

77

61

Aproximadamente 5% de LNH infantis

55

20 versus80

50

36

15

25

31 28

Nota: MALT, tecido linfoide associado à mucosa.

151

QUADRO 15.11 Hodgkin

Avaliação de estadiamento para linfoma não

Exame físico Documentação de sintomas B Avaliação laboratorial Hemograma completo Exames de função hepática Acido úrico Cálcio Eletroforese das proteínas séricas

132-microglobulina sérica Figura 15.6 Leucemia linfocítica crônica. A contagem de leucócitos perifé· ricos é alta devido ao aumento dos números de linfócitos pequenos, bem-diferenciados e de aparência normal. Os linfócitos da leucemia são frágeis, e números substanciais de células fantasmas partidas também estão geralmente presentes no esfregaço de sangue.

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152

O achado de infiltração da medula óssea pelas mesmas células confirma o diagnóstico. Nesses pacientes, o esfregaço de sangue periférico revela numerosas células "fantasmas" ou "em cestà: que consistem em remanescentes nucleares de células danificadas pelo estresse do cisalhamento físico durante a preparação do esfregaço sanguíneo. Quando se efetuam estudos citogenéticos, encontra-se a trissarnia do 12 em cerca de 25 a 30% dos pacientes. Também se observam anormalidades no cromossomo 13. Nos casos em que a manifestação primária consiste em linfadenopatia e faz-se uma biópsia de linfonodos, o patologista geralmente tem pouca dificuldade em estabelecer o diagnóstico de linfoma de linfócitos pequenos com base nos achados morfológicos e no imunofenótipo. Entretanto, mesmo nesses pacientes, cerca de 70 a 75% apresentam comprometimento da medula óssea e linfócitos B monoclonais circulantes frequentemente estão presentes. O diagnóstico diferencial da LLC típica de células B é extenso (Quadro 15.1). A análise imunofenotípica elimina os distúrbios de células T e, com frequência, pode ajudar a afastar a possibilidade de outras neoplasias malignas de células B. Assim, por exemplo, apenas o linfoma de células do manto e a LLC típica de células B são habitualmente CDS-positivas. O linfoma de linfócitos pequenos de células B típico pode ser confundido com outros distúrbios de células B, incluindo linfoma linfoplasmocítico (isto é, a manifestação tecidual da macroglobulinemia de Waldenstrõm), linfoma de células B da zona marginal nodal e linfoma de células do manto. Além disso, alguns linfomas de linfócitos pequenos apresentam áreas de grandes células que podem gerar confusão com o linfoma difuso de grandes células B. É fundamental que essa diferenciação seja feita por um hematopatologista experiente. A LLC de células B típica é frequentemente descoberta por acaso quando se faz um hemograma completo por algum outro motivo. Entretanto, as queixas do paciente que podem levar ao estabelecimento do diagnóstico consistem em fadiga, infecções frequentes e linfadenopatia recente. Deve-se considerar o diagnóstico de LLC de células B típica em um paciente que apresenta anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia autoimune. A LLC de células B também tem sido associada à aplasia eritroide. Quando este distúrbio se manifesta na forma de linfoma, a anormalidade mais comum consiste em linfadenopatia assintomática com ou sem esplenomegalia. Os sistemas de estadiamento estabelecem o prognóstico em pacientes com LLC típica de células B (Quadro 15.7). A avaliação de um novo paciente com LLC típica de células B/linfoma de linfócitos pequenos deve incluir muitos dos exames (Quadro 15.11) usados em pacientes com outros linfomas não Hodgkin. Além disso, é necessário dedicar particular atenção à detecção de anormalidades imunes, como anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia autoimune, hipoga-

Radiografia de tórax TC de abdome, pelve e geralmente tórax Biópsia de medula óssea Punção lombar no linfoma linfoblástico, de Burkitt e difuso de grandes células B com biópsia de medula positiva Cintilografia com gálio (SPECl) ou PET no linfoma de grandes células Nota: PET, tomografia com emissão de pósitrons; SPECT, TC com emissão de fótons únicos.

maglobulinemia e aplasia eritroide. A análise molecular das sequências de genes das imunoglobulinas na LLC demonstrou que metade dos pacientes tem tumores que expressam genes mutantes das imunoglobulinas, e metade possui sequências de genes das imunoglobulinas inalteradas ou da linhagem germinativa. Os pacientes com imunoglobulinas não mutantes tendem a ter uma evolução clínica mais agressiva e são menos responsivos ao tratamento. Infelizmente, a análise da sequência de genes das imunoglobulinas não está disponível rotineiramente. Afirma-se que a expressão de CD38 é baixa nos pacientes de melhor prognóstico, que expressam imunoglobulinas mutantes, e alta nos pacientes de pior prognóstico, que expressam imunoglobulinas não mutantes, mas este exame não foi confirmado como um meio fidedigno de distinguir os dois grupos. A expressão de ZAP-70 correlaciona-se com a presença de genes de imunoglobulina sem mutação, mas o ensaio ainda não é padronizado e não está amplamente disponível.

TRATAMENTO

Leucemia linfoide crônica de células B/linfoma de linfócitos pequenos

Os pacientes que apresentam LLC típica de células B sem manifestação da doença, exceto comprometimento da medula óssea e linfocitose (isto é, estágio O de Rai e estágio A de Binet; Quadro 15.7), podem ser acompanhados sem tratamento específico do seu câncer. Esses pacientes têm sobrevida mediana de> 10 anos, e alguns jamais necessitarão de tratamento para o distúrbio. Se o paciente tiver um número adequado de células sanguíneas circulantes normais e for assintomático, muitos médicos não instituem terapia no estágio intermediário da doença, manifestada por linfadenopatia e/ou hepatoesplenomegalia. No entanto, a sobrevida mediana desses pacientes é de cerca de 7 anos, e a maioria necessita de tratamento nos primeiros anos de acompanhamento. Os que apresentam insuficiência medular (isto é, estágios III ou IV de Rai, ou estágio C de Binet) precisam de terapia inicial em quase todos os casos. Esses pacientes apresentam doença grave, com sobrevida mediana de apenas 1,5 ano. É preciso lembrar que as manifestações imunológicas da LLC de células B típica devem ser tratadas independentemente da terapia antileucêmica específica. Por exemplo, deve-se instituir uma terapia com glicocorticoides para as citopenias autoimunes e administrar uma reposição de gamaglobulina para pacientes com hipogamaglobulinemia independentemente da administração ou não de terapia antileucêmica.

Cerca de 75% dos pacientes cuja manifestação primária consiste em linfoma e que apresentam baixo escore IPI têm uma sobrevida de 5 anos, mas os que possuem elevado escore do IPI apresentam uma taxa de sobrevida após 5 anos < 40% e maior probabilidade de necessitar de terapia precoce. Os tratamentos mais comuns para pacientes com LLC de células B típica/linfoma de linfócitos pequenos têm sido clorambucil ou fludarabina, ou os dois agentes combinados. O clorambucil pode ser administrada por via oral, com poucos efeitos colaterais imediatos, enquanto a fludarabina é administrada por via intravenosa, sendo associada ao desenvolvimento de imunossupressão significativa. Entretanto, a fludarabina é, sem dúvida, o agente mais ativo e o único fármaco associado a uma incidência significativa de remissão completa. A combinação de rituximabe (375-500 2 2 mg/m no primeiro dia), fludarabina (25 mg/m do segundo ao quarto dias no primeiro ciclo e do primeiro ao terceiro dias nos ciclos subsequentes) e ciclofosfamida (250 mg/m2 com fludarabina) atinge respostas completas em 69% dos pacientes, e estas respostas estão associadas à remissão molecular em metade dos casos. Metade dos pacientes sofre neutropenia de grau III ou IV. Para pacientes jovens cuja leucemia exige terapia, os esquemas contendo a fludarabina atualmente são o tratamento de escolha. Como a fludarabina é um agente de segunda linha efetivo em pacientes portadores de tumores que não respondem ao clorambucil, este último agente é frequentemente escolhido para pacientes idosos que necessitam de terapia. A bendamustina, um agente alquilante estruturalmente relacionado à mostarda nitrogenada, mostra-se altamente efetiva e é um concorrente da fludarabina como principal tratamento de escolha. Os pacientes que apresentam linfoma (e não leucemia) também exibem uma alta taxa de resposta à bendamustina, e alguns pacientes são submetidos a um esquema de poliquimioterapia utilizado em outros linfomas, como CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona) ou CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona), mais rituximabe. O alentuzumabe (anti-CD52) é um anticorpo com atividade na doença, mas destrói células B e T, sendo associado a maior comprometimento imune do que o rituximabe. Os pacientes jovens com essa doença podem ser candidatos ao transplante de medula óssea. O transplante de medula óssea alogênica pode ser curativo, porém está associado a uma taxa de mortalidade significativa relacionada com o tratamento. Os minitransplantes que usam doses imunossupressoras, e não mieloablativas, dos fármacos preparatórios estão sendo estudados (Cap. 30). O uso do transplante autólogo em pacientes com este distúrbio tem sido pouco promissor.

Linfoma de células B da zona marginal extranodal do tipo MALT O linfoma de células B da zona marginal extranodal do tipo MALT (linfoma MALT) representa cerca de 8% dos linfomas não Hodgkin. Este linfoma de células pequenas manifesta-se em locais extranodais. Antigamente, era considerado um linfoma de linfócitos pequenos ou, algumas vezes, um pseudolinfoma. O reconhecimento de que a manifestação gástrica deste linfoma estava associada à infecção pelo H. pylori constituiu importante etapa no seu estabelecimento como entidade distinta. As características clínicas do linfoma MALT são apresentadas no Quadro 15.10. O diagnóstico de linfoma MALT pode ser estabelecido com precisão por um hematopatologista experiente, com base no padrão característico de infiltração dos linfócitos pequenos, que são CDS-negativos e consistem em células B monoclonais. Em alguns casos, ocorre transformação em linfoma difuso de grandes células B, e ambos os diagnósticos podem ser estabelecidos na mesma biópsia. O diagnóstico diferencial inclui a infiltração linfocítica benigna de órgãos extranodais e outros linfomas de pequenas células B. O linfoma MALT pode ocorrer no estômago, órbita, intestino, pulmões, tireoide, glândulas salivares, pele, tecidos moles, bexiga, rins e SNC. Pode manifestar-se como massa recente, detectada em exames de imagem de rotina, ou estar associado a sintomas locais,

como desconforto abdominal superior no linfoma gástrico. A maioria dos linfomas MALT é de origem gástrica. Existem pelo menos duas formas genéticas do MALT gástrico: uma (responsável por cerca de 50% dos casos) caracterizada pela t(l 1;18)(q21;q21) que justapõe a terminação amino do produto do gene API2 à terminação carbóxi do produto do gene MALTl, criando um produto de fusão API2/ MALTl, e a outra caracterizada por múltiplos locais de instabilidade genética, como trissarnias dos cromossomos 3, 7, 12 e 18. Cerca de 95% dos linfomas MALT gástricos estão associados à infecção por H. pylori, e os que não estão geralmente apresentam t( l 1;18). A t(11;18) costuma resultar na ativação de NF-KB, que atua como fator de sobrevida para as células. Os linfomas com translocações t(l 1;18) são geneticamente estáveis e não evoluem para linfoma difuso de grandes células B. Diferentemente, os linfomas MALT t(1 1;18)-negativos muitas vezes adquirem mutações de BCL6 e evoluem para linfomas de histologia agressiva. Os linfomas MALT localizam-se no órgão de origem em cerca de 40% dos casos bem como no órgão e em linfonodos regionais em cerca de 30% dos pacientes. Contudo, podem ocorrer metástases à distância - particularmente com a transformação em linfoma difuso de grandes células B. Muitos pacientes que desenvolvem este linfoma apresentam um processo autoimune ou inflamatório, como síndrome de Sjõgren (MALT da glândula salivar), tireoidite de Hashimoto (MALT da tireoide) ou gastrite por Helicobacter (MALT gástrico), conjuntivite por C. psittaci (MALT ocular) ou infecções cutâneas por Borrelia (MALT cutâneo). A avaliação de pacientes com linfoma MALT segue o padrão (Quadro 15.11) para o estadiamento de pacientes com linfoma não Hodgkin. Em particular, os pacientes com linfoma gástrico devem ser submetidos a exames para documentar a presença ou ausência de infecção pelo H. pylori. Os exames endoscópicos, como a ultrassonografia, podem ajudar a definir a extensão do comprometimento gástrico. O prognóstico da maioria dos pacientes com linfoma MALT é satisfatório, com taxa de sobrevida após 5 anos de cerca de 75%. Nos pacientes com baixo escore do IPI, a taxa de sobrevida após 5 anos é de aproximadamente 90%, caindo para cerca de 40% nos que têm alto escore de IPI.

TRATAMENTO

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Linfoma de tecido linfoide associado à mucosa

O linfoma MALT é frequentemente localizado. Os pacientes com linfomas gástricos MALT que apresentam infecção pelo H. pylori podem obter uma remissão em 80% casos com a erradicação da infecção. Estas remissões podem ser duráveis, porém as evidências moleculares de neoplasia persistente não são infrequentes. Após a erradicação do H. pylori, os sintomas em geral melhoram rapidamente, porém pode haver evidências moleculares de doença persistente durante 12-18 meses. Não há indicação de tratamento adicional, a não ser que se documente uma doença progressiva. Os pacientes que apresentam doença mais extensa ou doença progressiva são mais frequentemente tratados com monoquimioterapia, como clorambucil. Os esquemas combinados que incluem rituximabe também são altamente efetivos. O linfoma difuso de grandes células B coexistente deve ser tratado com poliquimioterapia (ver adiante). As mutações adicionais adquiridas que medeiam a progressão histológica também conferem independência do Helicobacter ao crescimento.

Linfoma de células do manto O linfoma de células do manto compreende cerca de 6% dos linfomas não Hodgkin e foi anteriormente alocado em vários outros subtipos. Sua existência foi confirmada pelo reconhecimento de que possui uma translocação cromossômica característica t(1 1;14) entre o gene da cadeia pesada de imunoglobulina no cromossomo 14 e o gene bcl1 no cromossomo 11 e regularmente hiperexpressa a proteína BCL-1, também conhecida como ciclina Dl. O Quadro 15.10 mostra as manifestações clínicas do linfoma de células do manto.

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O diagnóstico de linfoma de células do manto pode ser feito de maneira precisa por um hematopatologista experiente. Assim como com todos os subtipos de linfoma, uma biópsia adequada é importante. O diagnóstico diferencial de linfoma de células do manto inclui outros linfomas de pequenas células B. Em particular, o linfoma de células do manto e o linfoma de linfócitos pequenos partilham uma expressão típica de CDS. O linfoma de células do manto em geral tem um núcleo ligeiramente recortado. A apresentação mais comum do linfoma de células do manto é com linfadenopatia palpável, frequentemente acompanhada por sintomas sistêmicos. A idade mediana é de 63 anos, e os homens são acometidos quatro vezes mais do que as mulheres. Aproximadamente 70% dos pacientes apresentam estágio IV por ocasião do diagnóstico, com comprometimento frequente de medula óssea e sangue periférico. Dos órgãos extranodais que podem estar acometidos, é particularmente importante reconhecer o envolvimento gastrintestinal. Os pacientes que se apresentam com polipose linfomatosa no intestino grosso em geral têm linfoma de células do manto. O Quadro 15.11 traz um resumo da avaliação dos pacientes com linfoma de células do manto. Os pacientes que se apresentam com envolvimento do trato gastrintestinal frequentemente têm envolvimento do anel de Waldeyer e vice-versa. A sobrevida em 5 anos para todos os pacientes com linfoma de células do manto é de aproximadamente 25%, e poucos pacientes que se apresentam com um escore alto de IPI sobrevivem 5 anos, e aproximadamente 50% dos pacientes com IPI baixo sobrevivem 5 anos.

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TRATAMENTO

Linfoma de células do manto

As terapias atuais para linfoma de células do manto estão evoluindo. Os pacientes com doença localizada poderiam ser tratados com poliquimioterapia seguida de radioterapia; contudo, estes pacientes são raros. Para a apresentação com doença disseminada, os tratamentos padrões para o linfoma têm sido insatisfatórios, tendo uma minoria de pacientes atingido a remissão completa. Esquemas de poliquimioterapia agressiva, seguidos de transplante de medula óssea autólogo ou alogênico, frequentemente são oferecidos aos pacientes mais jovens. Para o paciente idoso assintomático, a observação seguida de quimioterapia com um único agente pode ser a abordagem mais prática. Um esquema poliquimioterápico intensivo, originalmente usado no tratamento de leucemia aguda, HiperC-VAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, citarabina e metotrexato), em combinação com rituximabe, parece estar associado a taxas de respostas melhores - particularmente nos pacientes mais jovens. Alternando dois esquemas, o HiperC-VAD com adição de rituximabe (R-HiperC-VAD) e o rituximabe mais metotrexato em alta dose e citarabina, podem-se obter respostas completas em > 80% dos pacientes e uma sobrevida em 8 anos de 56%, ou seja, comparáveis àquelas obtidas com esquemas empregando terapia em altas doses e transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogas. O bortezomibe, o tensirolimo e a bendamustina são agentes isolados que induzem respostas parciais transitórias em uma minoria de pacientes e que estão sendo adicionados às combinações básicas.

Linfoma folicular Os linfomas foliculares perfazem 22% dos linfomas não Hodgkin em todo o mundo e pelo menos 30% de linfomas não Hodgkin diagnosticados nos EUA. Este tipo de linfoma pode ser diagnosticado de maneira precisa em achados morfológicos isolados e tem sido o diagnóstico na maioria dos pacientes em experimentos terapêuticos para linfoma de "baixo grau" no passado. As manifestações clínicas do linfoma folicular são apresentadas no Quadro 15.10. A avaliação de uma biópsia adequada por um hematopatologista experiente é suficiente para estabelecer o diagnóstico de linfoma folicular. O tumor é composto de células pequenas clivadas e grandes em proporções variadas, organizadas em um padrão folicular de crescimento (Fig. 15.7). A confirmação de imunofenótipo de célula B bem

154

Figura 15.7 Linfoma folicular. A arquitetura nodal normal está apagada pelas expansões nodulares das células tumorais. Os nódulos variam de tamanho e contêm predominantemente linfócitos pequenos com núcleos clivados, juntamente com números variáveis de células maiores com cromatina vesicular e nucléolos proeminentes.

como a existência da t(14;18) e expressão anormal de proteína BCL-2 são confirmatórias. O principal diagnóstico diferencial é entre linfoma e hiperplasia folicular reativa. A coexistência de linfoma de grandes células B difusas tem de ser considerada. Os pacientes com linfoma folicular frequentemente são subclassificados em: aqueles com células predominantemente pequenas, aqueles com uma mistura de células pequenas e grandes, e aqueles com células predominantemente grandes. Embora esta distinção não possa ser realizada de maneira fácil e precisa, tais subdivisões têm uma importância prognóstica. Os pacientes com linfoma folicular com células predominantemente grandes têm uma fração maior de proliferação, progridem mais rapidamente e apresentam sobrevida global mais curta com esquemas simples de quimioterapia. A apresentação mais comum para linfoma folicular é com linfadenopatia indolor recente. Os múltiplos locais de envolvimento linfoide são típicos, e locais incomuns como os linfonodos epitrocleares algumas vezes são observados. Entretanto, essencialmente qualquer órgão pode estar envolvido, e apresentações extranodais realmente ocorrem. A maioria dos pacientes não tem febre, sudorese ou perda de peso, e o escore IPI de O ou 1 é encontrado em cerca de 50% dos pacientes. Menos de 10% dos pacientes têm um escore IPI alto (isto é, 4 ou 5). A avaliação do estadiamento para pacientes com linfoma folicular deve considerar os estudos incluídos no Quadro 15.11.

TRATAMENTO

Linfoma folicular

O linfoma folicular é uma das neoplasias mais responsivas à quimioterapia e radioterapia. Além disso, os tumores em até 25% dos pacientes sofrem regressão espontânea - em geral transitória sem terapia. Em um paciente assintomático, nenhum tratamento inicial e a espera com vigilância podem ser uma estratégia de tratamento adequada, sendo particularmente provável que ela seja adotada para pacientes idosos com doença em estágio avançado. Para os pacientes que realmente requerem tratamento, a monoterapia com clorambucil ou ciclofosfamida, ou poliquimioterapia com CVP ou CHOP são mais frequentemente utilizadas. Com tratamento adequado, 50 a 75% dos pacientes atingem uma remissão completa. Embora a maioria dos pacientes apresente recidiva (a duração média da resposta é de cerca de 2 anos), pelo menos 20% dos que respondem completamente continuam em remissão durante> 10 anos. Raramente (15%), para o paciente com linfoma folicular localizado, a radioterapia dos campos envolvidos produz sobrevida livre da doença a longo prazo na maioria. Demonstrou-se que numerosas terapias são ativas no tratamento dos pacientes com linfoma folicular. Estas incluem agentes citotóxicos, como a fludarabina, agentes biológicos, como o in-

terferon ex, anticorpos monoclonais com ou sem radionuclídios e vacinas para linfoma. Nos pacientes tratados com esquema poliquimioterápico que contém doxorrubicina, o interferon ex administrado a pacientes em remissão completa parece prolongar a sobrevida, porém a sua toxicidade pode afetar a qualidade de vida. O anticorpo monoclonal rituximabe pode provocar respostas objetivas em 35 a 50% dos pacientes com linfoma folicular recidivado, e os anticorpos radiomarcados parecem gerar taxas de resposta com mais de 50%. A adição de rituximabe ao CHOP e a outros programas poliquimioterápicos efetivos está evidenciando uma sobrevida global prolongada, bem como uma redução do risco de progressão histológica. Podem ser observadas remissões completas em 85% ou mais dos pacientes tratados com R-CHOP, e a duração mediana das remissões pode ultrapassar 6 ou 7 anos. A terapia de manutenção intermitente com rituximabe pode prolongar ainda mais as remissões, embora não se tenha estabelecido por completo um prolongamento da sobrevida global. Alguns ensaios com vacinas para tumores têm sido encorajadores. Tanto o transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo como o alogênico produzem taxas de resposta completa em pacientes com linfoma folicular recidivado, e podem ocorrer remissões de longo prazo em 40% ou mais dos pacientes. Os pacientes com linfoma folicular com predominância de grandes células têm sobrevida mais curta quando tratados com quimioterapia com um único agente, mas parecem beneficiar-se da administração de um esquema poliquimioterápico que contém antraciclina mais rituximabe. Quando a doença é tratada de maneira agressiva, a sobrevida global para estes pacientes não é mais baixa do que para pacientes com outros linfomas foliculares, e a sobrevida livre de falhas se mostra superior. Os pacientes com linfoma folicular apresentam uma taxa alta de transformação histológica para linfoma difuso de grandes células B (5 a 7% ao ano), o que é reconhecido em cerca de 40% das vezes durante o curso da doença por biópsia repetida e está presente em quase todos os pacientes na necropsia. Esta transformação em geral é anunciada pelo rápido crescimento de linfonodos - frequentemente localizados - e o desenvolvimento de sintomas sistêmicos como febre, sudorese e perda de peso. Embora estes pacientes tenham um prognóstico sombrio, esquemas de poliquimioterapia agressiva podem, certas vezes, causar uma remissão completa no linfoma de célula B difusa, algumas vezes deixando o paciente com persistência do linfoma folicular. Com o uso mais frequente do R-CHOP para o tratamento do linfoma folicular por ocasião do diagnóstico, parece estar havendo uma diminuição na taxa de progressão histológica.

Linfoma difuso de grandes células B O linfoma difuso de grandes células B constitui o tipo mais comum de linfoma não Hodgkin, sendo responsável por cerca de 33% dos casos. Esse linfoma representa a maioria dos casos em estudos clínicos anteriores de linfoma "agressivo" ou de "grau intermediário". O Quadro 15.1Oapresenta as características clínicas do linfoma difuso de grandes células B. O diagnóstico de linfoma difuso de grandes células B pode ser estabelecido com precisão por um hematopatologista (Fig. 15.8). Não há necessidade de estudos citogenéticos e de genética molecular para o estabelecimento do diagnóstico, porém existem algumas evidências de que os pacientes com expressão excessiva da proteína BCL-2 podem ser mais propensos a recidivas que outros. Os pacientes com comprometimento mediastinal proeminente são algumas vezes diagnosticados dentro de um subgrupo distinto, o linfoma difuso de grandes células B primário do mediastino. O último grupo de pacientes apresenta idade mediana mais jovem (isto é, 37 anos) e predomínio feminino (66%). Os subtipos do linfoma difuso de grandes células B, incluindo os com subtipo imunoblástico e tumores com fibrose extensa, são reconhecidos por patologistas, mas não parecem ter importância prognóstica importante.

Figura 15.8 Linfoma de grandes células Bdifuso. As células neoplásicas são células heterogêneas, porém predominantemente grandes, com cromatina vesicular e nucléolos proeminentes.

O linfoma difuso de grandes células B pode manifestar-se como doença primariamente de linfonodos ou em locais extranodais. Em mais de 50% dos pacientes, verifica-se algum local de comprometimento extranodal por ocasião do diagnóstico, sendo os locais mais comuns representados pelo trato gastrintestinal e pela medula óssea, observados, cada um, em 15 a 20% dos pacientes. Praticamente qualquer órgão pode ser acometido, tornando obrigatória a realização de biópsia diagnóstica. Por exemplo, o linfoma difuso de grandes células B do pâncreas apresenta um prognóstico muito mais favorável que o carcinoma pancreático, porém passa despercebido sem a realização de biópsia. O linfoma difuso de grandes células B primário do cérebro está sendo diagnosticado com crescente frequência. Outros subtipos incomuns de linfoma difuso de grandes células B, como o linfoma pleural com efusão e linfoma intravascular, são difíceis de diagnosticar e associados a prognóstico muito mais reservado. O Quadro 15.11 mostra a avaliação inicial de pacientes com linfoma difuso de grandes células B. Após cuidadosa avaliação para estadiamento, cerca de 50% dos pacientes apresentam doença nos estágios I ou II, enquanto cerca de 50% exibem linfoma disseminado. A biópsia de medula óssea revela comprometimento por linfoma em cerca de 15% dos casos, sendo o comprometimento medular por pequenas células mais frequente que aquele com grandes células.

TRATAMENTO

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Linfoma difuso de grandes células B

O tratamento inicial dos pacientes com linfoma difuso de grandes células B deve consistir em um esquema de poliquimioterapia. Nos EUA, o esquema mais popular é o CHOP em combinação com o rituximabe, embora diversos outros esquemas de poliquimioterapia contendo antraciclina pareçam igualmente eficazes. Os pacientes com estágio 1 ou com doença no estágio II não volumosa podem ser tratados de maneira eficaz com três ou quatro ciclos de poliquimioterapia, com ou sem radioterapia de campo envolvido. A necessidade de radioterapia é d uvidosa. Podem-se esperar taxas de cura de 70 a 80% na doença em estágio II e de 85 a 90% na doença em estágio 1. Para pacientes com doença volumosa nos estágios II, III ou IV, geralmente administram-se seis a oito ciclos de poliquimioterapia de CHOP em combinação com o rituximabe. Um grande estudo randomizado mostrou a superioridade do CHOP combinado com o rituximabe sobre o CHOP isolado em pacientes idosos. Uma abordagem frequente consiste em administrar quatro ciclos de terapia e, a seguir, reavaliar o paciente. Quando ele obtém remissão completa depois de quatro ciclos, podem-se administrar mais dois ciclos de tratamento e, a seguir, interromper a terapia. Com essa abordagem, pode-se esperar que 70 a 80% dos pacientes obtenham remissão completa, com cura em 50 a

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70% dos que apresentam resposta completa. A probabilidade de resposta favorável ao tratamento é fornecida pelo IPI. Com efeito, o IPI foi desenvolvido com base no desfecho dos pacientes com linfoma de células B difuso tratados com esquemas semelhantes ao CHOP. Para os 35% de pacientes com baixo escore de IPI de 0-1, a taxa de sobrevida após 5 anos é> 70%, ao passo que, para os 20% com alto escore IPI de 4-5, a taxa de sobrevida após 5 anos é de cerca de 20%. A adição do rituximabe ao CHOP melhorou cada um dos números em aproximadamente 15%. Constatou-se que o prognóstico é influenciado por diversos outros fatores, como as características moleculares do tumor, níveis circulantes de citocinas e receptores solúveis, além de outros marcadores substitutos. Entretanto, esses fatores não foram validados tão rigorosamente quanto o IPI nem têm sido aplicados uniformemente na prática clínica. Como certo número de pacientes com linfoma difuso de grandes células B é inicialmente refratário à terapia ou sofre recidiva após quimioterapia aparentemente eficaz, 30 a 40% dos pacientes são candidatos ao tratamento de resgate em algum ponto de sua evolução. Os esquemas alternativos de poliquimioterapia podem induzir à remissão completa até 50% desses pacientes, porém a sobrevida a longo prazo livre de doença é observada em < 10%. O transplante de medula óssea autólogo demonstrou ser superior à quimioterapia de resgate em doses habituais, resultando em sobrevida a longo prazo livre de doença em cerca de 40% dos pacientes cujos linfomas permanecem sensíveis à quimioterapia após recidiva.

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Linfoma/leucemia de Burkitt

globulina de superfície e de uma das anormalidades citogenéticas anteriormente citadas também confirma o diagnóstico. Três formas clínicas distintas de linfoma de Burkitt são reconhecidas: a endêmica, a esporádica e a associada à imunodeficiência. As formas endêmica e esporádica do linfoma de Burkitt ocorrem com frequência em crianças na África, enquanto a forma esporádica é observada em países ocidentais. O linfoma de Burkitt associado a imunodeficiência é observado em pacientes com infecção pelo HIV. Os patologistas às vezes têm dificuldade de diferenciar o linfoma de Burkitt do linfoma difuso de grandes células B. No passado, era reconhecido um subgrupo distinto do linfoma não Hodgkin intermediário entre essas duas neoplasias. Quando testado, tal subgrupo não conseguia ser diagnosticado com precisão. Algumas vezes, é possível diferenciar os dois tipos principais de linfomas não Hodgkin agressivos de células B com base na fração de células proliferativas observada em pacientes com linfoma de Burkitt (isto é, praticamente 100% das células tumorais encontram-se em divisão) causado pela desregulação do c-myc. Nos EUA, a maioria dos pacientes com linfoma de Burkitt apresenta linfadenopatia periférica ou massa intra-abdominal. A doença é rapidamente progressiva e tende a metastatizar para o SNC. A avaliação inicial deve incluir sempre um exame do líquido cerebrospinal para excluir a possibilidade de metástases, além das outras avaliações de estadiamento relacionadas no Quadro 15.1 1. Quando há suspeita do diagnóstico de linfoma de Burkitt, deve-se estabelecê-lo rapidamente, procedendo-se de imediato a uma avaliação para estadiamento. Trata-se do tumor humano mais rapidamente progressivo, de modo que qualquer demora na instituição da terapia pode prejudicar o prognóstico do paciente.

TRATAMENTO

Linfoma de Burkitt

O linfoma/leucemia de Burkitt uma doença rara em adultos nos EUA, sendo responsável por < 1% dos linfomas não Hodgkin, mas consitui cerca de 30% dos casos de linfoma não Hodgkin infantil. A leucemia de Burkitt, ou LLA L3, representa uma pequena proporção de leucemias agudas da infância e do adulto. O Quadro 15.10 apresenta as manifestações clínicas do linfoma de Burkitt. O linfoma de Burkitt pode ser diagnosticado morfologicamente, com alto grau de precisão, por um hematopatologista experiente. As células são homogêneas tanto no seu tamanho quanto na sua forma (Fig. 15.9). A demonstração de uma fração proliferativa muito alta e a pr~sença da t(8;14) ou uma de suas variantes, t(2;8) (gene c-myc e cadeia leve À) ou t(8;22) (gene c-myc e cadeia leve K), podem confirmar o diagnóstico. A leucemia de células de Burkitt é reconhecida pela massa monótona típica de células de tamanho médio com núcleos redondos, múltiplos nucléolos e citoplasma basofílico com vacúolos citoplasmáticos. A demonstração da expressão de imuno-

Outros tumores linfoides de células B A leucemia prolinfocítica de células B caracteriza-se por infiltração do

Figura 15.9 Linfoma de Burkitt. As células neoplásicas são células Bhomogên,e~s, de tamanho médio~ com figuras mitóticas frequentes, uma correlação morfolog1ca com uma alta fraçao de crescimento. Os macrófagos reativos estão dispersos pelo tumor, e seu citoplasma pálido contra o fundo de células tumorais de coloração azul dáao tumor o denominado aspecto de céu estrelado.

sangue e da medula óssea por grandes linfócitos com nucléolos proeminentes. Os pacientes apresentam contagem elevada de leucócitos, esplenomegalia e linfadenopatia mínima. A probabilidade de resposta completa à terapia é pequena. A leucemia de células pilosas é uma doença rara que afeta predominantemente homens de idade mais avançada. A manifestação típica consiste em pancitopenia, embora alguns pacientes tenham uma manifestação leucêmica. A esplenomegalia é comum. As células malignas exibem projeções "pilosas" à microscopia óptica e eletrônica, bem como apresentam um padrão típico de coloração com fosfatase ácida resistente ao tartarato. É impossível efetuar um aspirado de medula óssea, e a biópsia revela um padrão de fibrose com infiltração difusa pelas células malignas. Os pacientes com esse dist úrbio estão sujeitos a infecções incomuns, como a causada por Mycobacterium avium intracellulare, e a síndromes vasculíticas. A leucemia de células pilosas responde à quimioterapia com interferon a, pentostatina ou cladribina, sendo a última geralmente o tratamento preferido. Obtêm-se remissões clínicas completas com cladribina na maioria dos pacientes, e sobrevida prolongada livre de doença é frequente. O linfoma de zona marginal esplênico caracteriza-se pela infilt ração da polpa branca esplênica por células B monoclonais

O tratamento do linfoma de Burkitt em crianças e adultos deve começar dentro de 48 h do diagnóstico e abrange o uso de esquemas intensivos de poliquimioterapia, incluindo altas doses de ~iclofosfamida. A terapia profilática para o SNC é obrigatória. O lmfoma de Burkitt foi um dos primeiros cânceres a serem curáveis por quimioterapia. Hoje pode-se esperar obter uma cura em 70 a 80% das crianças e adultos jovens quando se administra rigorosamente uma terapia eficaz. Em geral, a terapia de resgate tem sido ineficaz em pacientes que não respondem ao tratamento inicial, ressaltando a importância do tratamento inicial.

pequenas. Trata-se de um distúrbio raro q ue p ode se manifest ar na forma de leucemia bem como na de linfoma. O diagnóstico definitivo é frequentemente estabelecido à esplenectomia, que também é uma terapia eficaz. O linfoma de zona marginal esplênico é um distúrbio extremamente indolente; entretanto, quando há n ecessidade de quimioterapia, o t ratamento mais habitual consiste em clorambucil. O linfoma linfoplasmocítico é a manifestação tecidual da macroglobulinemia de Waldenstrõm (Cap. 17). Esse tipo de linfoma tem sido associado à infecção crônica pelo vírus da hepatite C e foi sugerida uma associação etiológica. Os pacientes apresentam linfadenopatia, esplenomegalia, comprometimento da medula óssea e, em alguns casos, do sangue periférico. As células tumorais não expressam CDS. Com frequência, os pacientes possuem uma proteína IgM monoclonal, cujos níveis elevados podem dominar o quadro clínico, com sintomas de hiperviscosidade. O tratamento do linfoma linfoplasmocítico pode visar primariamente à redução dos níveis da proteína anormal, se presente, mas em geral também envolve quimioterapia. São administradas clorambucil, fludarabina e cladribina. A sobrevida mediana após 5 anos para pacientes com esse distúrbio é de cerca de 60%. O linfoma de zona marginal nodal, também conhecido como linfoma de células B monocitoide, representa cerca de 1% dos linfomas não Hodgkin. Esse linfoma exibe ligeiro predomínio feminino e manifesta-se como doença disseminada (isto é, estágios III ou IV) em 75% dos pacientes. Em 33% dos pacientes ocorre comprometimento da medula óssea e, às vezes, uma apresentação leucêmica. A avaliação para estadiamento e a terapia devem utilizar a mesma abordagem recomendada para pacientes com linfoma folicular. Cerca de 60% dos pacientes com linfoma de zona marginal nodal sobrevivem 5 anos após o diagnóstico.

• TUMORES DE PRECURSORES DE CÉLULAS T

Linfoma/leucemia linfoblástica de precursores de células T As neoplasias malignas de precursores de linfócitos T podem manifestar-se como LLA ou como linfoma agressivo. São cânceres mais comuns em crianças e adultos jovens, e o sexo masculino é mais frequentemente acometido que o feminino. A LLA de precursores de células T pode manifestar-se n a forma de insuficiência medular, embora a gravidade da anemia, da neutropenia e da trombocitopenia seja frequentemente menor do que na LLA de precursores de células B. Esses pacientes apresentam algumas vezes contagem muito elevada de leucócitos, massa mediastinal, linfadenopatia e hepatoesplenomegalia. O linfoma linfoblástico de precursores de células T é mais frequentemente encontrado em homens jovens e manifesta-se na forma de grande massa mediastinal e derrames pleurais. Ambas as formas têm propensão a metastatizar para o SNC, cujo comprometimento é frequentemente constatado por ocasião do diagnóstico.

TRATAMENTO

Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de célulasT

As crianças com LLA de precursores de células T parecem beneficiar-se com esquemas muito intensivos de indução de remissão e consolidação. Pode-se obter a cura na maioria dos pacientes tratados dessa maneira. Crianças maiores e adultos jovens com linfoma linfoblástico de precursores de células T t ambém são frequentemente tratados com esquemas "semelhantes aos da leucemià'. Os pacientes que apresent am doença localizada têm excelente prognóstico. Todavia, a idade avançada é um fator prognóstico adverso. Os adultos com linfoma linfoblástico de precursores de células T que apresentam níveis elevados de LDH ou comprometimento da medula óssea ou do SNC são frequentemente candidatos ao transplante de medula óssea como parte de sua terapia primária.

• DISTÚRBIOS DE CÉLULAS T MADURAS (PERIFÉRICAS)

Micose fungoide A micose fungoide, também conh ecida como linfoma de células T cutâneo, é mais frequentemente diagnosticada por dermatologistas que por clínicos gerais. A idade mediana de início situa-se em torn o dos 55 anos, e a doença é mais comum em homens e negros. A micose fungoide é um linfoma indolente, em que os pacientes frequentemente apresentam lesões cutâneas eczematosas ou dermatíticas durante vários anos antes que o diagnóstico seja finalmente estabelecido. As lesões cutâneas progridem de um estágio em placas para tumores cutâneos. No início da doença, muitas vezes é difícil interpretar a biópsia, sendo o diagnóstico só evidente ao observar o paciente no decorrer do tempo. Nos estágios avançados, o linfoma pode disseminar para linfonodos e órgãos viscerais. Os pacientes com esse linfoma podem desenvolver eritrodermia generalizada e apresentar células tumorais circulantes, caracterizando a chamada

síndrome de Sézary. Raramente, pacientes com micose fungoide localizada em estágio inicial podem ser curados com radioterapia, muitas vezes com irradiação total da pele com feixe de elétrons. A doença mais avançada tem sido tratada com glicocorticoides tópicos, m ostarda nitrogenada tópica, fototerapia, psoralen o com raios ultravioleta A (PUVA), fotoferese extracorpórea, retinoides (bexaroteno), irradiação com feixes de elétrons, interferon, anticorpos, toxinas de fusão, inibidores da histona desacetilase e terapia citotóxica sistêmica. Infelizmente esses tratamentos são paliativos.

Leucemia/linfoma de células T do adulto É uma manifestação da infecção pelo retrovírus HTLV-I. Os pacientes podem ser infectados por transmissão transplacentária, leite materno, transfusões sanguíneas e transmissão sexual do vírus. Os pacientes que adquirem o vírus de sua mãe pelo leite materno têm mais probabilidade de desenvolver linfoma, porém o risco é de apenas 2,5%, com latência média de 55 anos. Teoricamente, a pesquisa em escala nacional dos anticorpos anti-HTLV-I e a implementação agressiva de medidas de saúde pública poderiam levar ao desaparecimento da leucemia/linfoma de células T do adulto. A paraparesia espástica tropical, outra manifestação da infecção pelo HTLV-I, ocorre depois de um período de latência mais curto (1-3 anos) e é mais comum em indivíduos que adquirem o vírus durante a idade adulta por transfusão ou relações sexuais. O diagnóstico de leucemia/linfoma de células T do adulto é estabelecido quando um hematopatologista experiente reconhece o quadro morfológico típico, um imunofenótipo de células T (isto é, CD4-positivo) e a presença no soro de anticorpos anti-HTLV-I. O •

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Figura 15.10 Linfoma/leucemia de células T do adulto. Esfregaço de sangue periférico que mostra células leucêmicas com núcleos típicos "em forma de flor".

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exame do sangue periférico costuma revelar células CD4-positivas pleomorfas anormais típicas com núcleos indentados, denominadas células "em forma de flor" (Fig. 15.10). Um subgrupo de pacientes apresenta evolução clínica indolente e sobrevida longa; entretanto, na maioria dos casos, os pacientes têm doença agressiva que se manifesta por linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, infiltração cutânea, infiltrados pulmonares, hipercalcemia, lesões ósseas líticas e níveis de LDH elevados. As lesões cutâneas podem consistir em pápulas, placas, tumores e ulcerações. As lesões pulmonares podem ser um tumor ou uma infecção oportunista causada por imunodeficiência subjacente à doença. Em geral, o comprometimento medular não é extenso, e a anemia e a trombocitopenia não costumam ser proeminentes. Embora o tratamento com esquemas de poliquimioterapia possa resultar em respostas objetivas, as verdadeiras remissões completas são raras e a sobrevida mediana dos pacientes é de cerca de 7 meses. Um estudo pequeno de fase II relatou uma elevada taxa de resposta com interferon mais zidovudina e trióxido arsênico.

Linfoma anaplásico de grandes células T/nulas

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Antigamente, o linfoma anaplásico de grandes células T/nulas costumava ser diagnosticado como carcinoma indiferenciado ou histiocitose maligna. A descoberta do antígeno CD30 (Ki-1), e o reconhecimento de que alguns pacientes com cânceres antes não classificados apresentavam esse antígeno levou à identificação de um novo tipo de linfoma. Subsequentemente, a existência de tal entidade foi confrrmada pela descoberta da t(2;5) e a resultante hiperexpressão frequente da proteinoquinase do linfoma anaplásico (ALK), que constitui cerca de 2% dos linfomas não Hodgkin. O Quadro 15.1 Oapresenta as manifestações clínicas de pacientes com linfoma anaplásico de grandes células T/nulas. O diagnóstico de linfoma anaplásico de grandes células T/células nulas é estabelecido por um hematopatologista experiente que pode reconhecer o quadro morfológico típico e um imunofenótipo de célula T ou de célula nula com positividade para CD30. A documentação da t (2;5) e/ou a hiperexpressão da proteína ALK confirmam o diagnóstico. Alguns linfomas difusos de grandes células B também podem exibir aspecto anaplásico, mas apresentam a mesma evolução clínica ou resposta à terapia de outros linfomas difusos de grandes células B. Os pacientes com linfoma anaplásico de grandes células T/nulas são jovens (idade mediana de 33 anos) e do sexo masculino (cerca de 70%). Aproximadamente 50% dos pacientes encontram-se nos estágios I/II, enquanto o restante apresenta doença mais extensa. São observados sintomas sistêmicos e níveis de LDH elevados em metade dos pacientes. A medula óssea e o trato gastrintestinal raramente se mostram acometidos, enquanto o comprometimento cutâneo é frequente. Alguns pacientes com doença limitada à pele apresentam um distúrbio diferente e mais indolente denominado linfoma anaplásico cutâneo de grandes células T/nulas, que pode estar relacionado com a papulose linfomatoide.

TRATAMENTO

Linfoma anaplásico de grandes células T/nulas

Em pacientes com linfoma anaplásico de grandes células T/nulas, devem-se utilizar esquemas de tratamento apropriados para outros linfomas agressivos, como o linfoma difuso de grandes células B, com exceção de que o anticorpo específico da célula B, rituximabe, é omitido. Surpreendentemente, tendo em vista seu aspecto anaplásico, o distúrbio está associado à melhor taxa de sobrevida dos linfomas agressivos. A taxa de sobrevida após 5 anos é > 75%. Enquanto os fatores prognósticos tradicionais, como o IPI, fornecem uma previsão quanto ao resultado do tratamento, a hiperexpressão da proteína ALK é um importante fator prognóstico, com resposta superior ao tratamento em pacientes que exibem hiperexpressão dessa proteína. O inibidor da ALK, o crizotinibe, também parece ser altamente ativo.

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Linfoma de células T periféricas Os linfomas de células T periféricos constituem um grupo morfológico heterogêneo de neoplasias agressivas, que compartilham um imunofenótipo de células T maduras, representando cerca de 7% dos casos de linfoma não Hodgkin. Várias síndromes clínicas distintas estão incluídas nesse grupo de distúrbios. O Quadro 15.10 apresenta as características clínicas de pacientes com linfoma de células T periféricas. O diagnóstico de linfoma de células T periféricas ou de qualquer um de seus subtipos específicos exige um hematopatologista experiente, biópsias adequadas e imunofenotipagem. A maioria dos linfomas de células T periféricas é CD4+, porém alguns são CDS+, ou CD4+ e CDS+, ou exibem um imunofenótipo de células NK. Não foi identificada qualquer anormalidade genética característica, mas podem ser detectadas translocações envolvendo os genes dos receptores de antígenos das células T nos cromossomos 7 ou 14. O diagnóstico diferencial de pacientes com suspeita de linfoma de células T periféricas inclui processos infiltrativos de células T reativas. Em alguns casos, é necessário demonstrar uma população de células T monoclonais por meio de estudos de rearranjo dos genes dos receptores de células T para definir o diagnóstico. A avaliação inicial de um paciente com linfoma de células T periféricas deve incluir os exames citados no Quadro 15.11 para estadiamento de pacientes com linfoma não Hodgkin. Infelizmente, os pacientes com linfoma de células T periféricas costumam apresentar fatores prognósticos adversos; > SO% dos pacientes exibem escore IPI > 2, enquanto > 30% apresentam um escore IPI > 4. Conforme previsto por esses resultados, os linfomas de células T periféricas estão associados a um prognóstico sombrio, e apenas 25% dos pacientes sobrevivem durante 5 anos após o est abelecimento do diagnóstico. Os esquemas de tratamento são iguais aos utilizados para o linfoma difuso de grandes células B (omit indo o rituximabe ); contudo, os pacientes com linfoma de células T periféricas apresentam uma resposta pior ao tratamento. Em virtude desse resultado insatisfatório, o transplante de células-tronco hematopoiéticas é frequentemente considerado em uma fase inicial do tratamento de pacientes jovens. Várias síndromes clínicas específicas são observadas nos linfomas de células T periféricas. O linfoma de células T angioimunoblástico é um dos subtipos mais comuns, constituindo cerca de 20% dos linfomas de células T. Esses pacientes apresentam linfadenopatia generalizada, febre, perda pondera!, erupção cutânea e hipergamaglobulinemia policlonal. Em alguns casos, é difícil distinguir os pacientes com distúrbio reativo dos que apresentam linfoma verdadeiro. O linfoma de células T/NK extranodal do tipo nasal também foi denominado linfoma angiocêntrico e era conhecido, ainda, como granuloma letal da linha média. É um distúrbio mais frequente na Asia e na América do Sul que nos EUA e na Europa. Acredita-se que o EBV desempenhe um papel etiológico. Apesar de ser mais frequente nas vias respiratórias superiores, pode acometer outros órgãos. A evolução é agressiva, e os pacientes muitas vezes apresentam uma síndrome hemofagocitária. Quando ocorre comprometimento da medula óssea e do sangue periférico, pode ser difícil distinguir essa doença da leucemia. Alguns pacientes respondem a esquemas agressivos de poliquimioterapia, porém o prognóstico geral é reservado. O linfoma de células T intestinal do tipo enteropatia é um distúrbio raro, observado em pacientes com enteropatia sensível ao glúten sem tratamento. Com frequência, os pacientes ficam debilitados e às vezes exibem perfuração intestinal. O prognóstico é sombrio. O linfoma de células T -y8 hepatoesplênico é uma doença sistêmica que se caracteriza por infiltração sinusoidal do fígado, do baço e da medula óssea por células T malignas. Em geral, não ocorrem massas tumorais. A doença está associada a sintomas sistêmicos, sendo, com frequência, difícil estabelecer o seu diagnóstico. O resultado do tratamento é precário. O linfoma de células T subcutâneo do tipo paniculite é um distúrbio raro, frequentemente confundido com paniculite. Os pacientes apresentam múltiplos nódulos subcutâneos, que evoluem e podem ulcerar. A síndrome hemofagocitária é comum. A resposta à terapia é insatisfatória. O desenvolvimento da síndrome hemofago-

citária (anemia profunda bem como fagocitose dos eritrócitos por monócitos e macrófagos) na evolução de qualquer linfoma de células T periféricas está geralmente associado à evolução fatal.

• DOENÇA DE HODGKIN Doença de Hodgkin clássica Nos EUA, a doença de Hodgkin ocorre em 8.000 indivíduos por ano, e sua frequência não parece estar aumentando. A maioria dos pacientes apresenta linfadenopatia palpável indolor; na maioria dos casos, esses linfonodos incluem os do pescoço, área supraclavicular e axilas. Mais da metade dos pacientes apresenta adenopatia mediastinal por ocasião do diagnóstico, constituindo algumas vezes a manifestação inicial da doença. A apresenta.ç ão subdiafragmática da doença de Hodgkin é incomum, sendo mais frequente em homens de mais idade. Em 33% dos pacientes, ocorrem febre, sudorese noturna e/ou perda ponderai - constituindo os sintomas B na classificação de Ann Arbor (Quadro 15.8). As vezes, a doença de Hodgkin pode manifestar-se como febre de origem obscura, mais comum em pacientes de mais idade nos quais se detecta a doença de Hodgkin de celularidade mista localizada no abdo~e. Raramente,.ª febre persiste por vários dias a semanas, seguida de intervalos afebns e depois recorrência da febre, padrão conhecido como febre de Pel-Ebstein. Em alguns casos, a doença de Hodgkin exibe manifestações incomuns, como prurido intenso e inexplicado, distúrbios cutâneos, como eritema nodoso e atrofia ictiosiforme, degeneração cerebelar paraneoplásica e outros efeitos no SNC, síndrome nefrótica, ane~ia hemolítica autoimune, trombocitopenia, hipercalcemia e dor nos l1nfonodos com o consumo de álcool. O diagnóstico da doença de Hodgkin é estabelecido pelo exame de uma amostra de biópsia adequada por um hematopatologista experiente. Nos EUA, a maioria dos pacientes com doença de Hodgkin apresenta a forma com esclerose nodular, enquanto uma minoria exibe o subtipo de celularidade mista. As formas da doença de Hodgkin com predomínio linfocítico e depleção linfocítica são raras. A doença de Hodgkin de celularidade mista ou a forma com depleção linfocítica são observadas mais frequentemente em pacientes infectados pelo HIV (Fig. 15.11). A doença de Hodgkin é um tumor que se caracteriza por células neoplásicas raras de origem celular B (os genes das imunoglobulinas sofrem rearranjo, porém não são expressos) em uma massa tumoral que consiste em grande parte, em infiltrado inflamatório policlonal, representando, provavelmente, uma reação às citocinas produzidas pelas células tumorais. O diagnóstico diferencial de uma biópsia de linfonodo com suspeita de doença de Hodgkin deve incluir processos inflamatórios, mononucleose, linfoma não Hodgkin, adenopatia induzida por fenitoína e cânceres não linfomatosos.

Figura 15.11 Doença de Hodgkin com celularidade mista. Uma célula de Reed-Sternberg está presente próximo ao centro do campo; uma célula grande com núcleo bilobado e nucléolos proeminentes que dão uma aparência de "olhos de coruja".A maioria das células é constituída por linfócitos, neutrófilos e eosinófilos normais que formam um infiltrado celular pleomórfico.

A avaliação de um paciente com doença de Hodgkin para estadiamento inclui anamnese e exame físico cuidadosos, hemograma completo, velocidade de hemossedimentação, p erfil bioquímico do soro, incluindo LDH, radiografia de tórax, TC de tórax, abdome e pelve, além de biópsia de medula óssea. Muitos pacientes tamb~~ realizam PET ou cintilografia com gálio. Embora raramente ut1l1zada, a linfangiografia bipoda! p ode ser útil. A PET e a cintilografia com gálio são mais úteis para documentar a remissão. Antiga~e~­ te, as laparotomias de estadiamento eram populares para a ma1or1a dos pacientes com doença de Hodgkin, mas hoje são feitas raramente devido a uma confiabilidade maior na terapia sistêmica do que na local.

TRATAMENTO

Doença de Hodgkin clássica

Obtém-se uma cura em > 90% dos pacientes com doença de Hodgkin localizada. Em pacientes com fatores prognósticos favoráveis, a radioterapia de campo ampliado apresenta elevada taxa de cura. Os pacientes com doença de Hodgkin em todos os estágios estão sendo cada vez mais t rat ados inicialmente com quimioterapia. Os com doença localizada ou de prognóstico satisfatório recebem um breve curso de quimioterapia, seguida de radioterapia nos locais de comprometimento linfonodal. Os que têm doença mais extensa ou que apresentam sintomas B recebem um curso completo de quimioterapia. Os esquemas de quimioterapia mais populares empregados na doença de Hodgkin consistem em doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina (ABVD), bem como mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona (MOPP) ou combinações dos fármacos utilizados nesses dois esquemas. Hoje, a maioria dos pacientes nos EUA é tratada com ABVD, mas um esquema de quimioterapia semanal, administrado por 12 semanas, denominado Stanford V, est á se tornando cada vez mais popular, porém inclui radioterapia, que foi associada a toxicidade tardia ameaçadora à vida, como doença arterial coronariana (DAC) prematura e segundos tumores sólidos. Na Europa, um esquema de al~as doses chamado de BEACOPP, o qual incorpora agentes alquilantes, tornou-se popular e pode alcançar melhor taxa de resposta em pacientes de muito alto risco. Pode-se obter uma sobrevida prolongada livre de doença em pacientes com doença avançada em > 75% dos que não têm sintomas sistêmicos e em 60 a 70% dos que os exibem. ". , . . , . Os pacientes que sofrem recorrenc1a apos a terapia pnmar1a da doença de Hodgkin muitas vezes ainda podem ser curados. Os pacientes que apresentam recidiva após tratamento inicial com radioterapia apenas mostram um resultado excelente quando tratados com quimioterapia. Os que apresentam recidiva após quimioterapia eficaz geralmente não são curáveis com quimioterapia subsequente administrada nas doses convencionais. Todavia, os pacientes com remissão inicial prolongada podem constituir uma exceção a essa regra. O transplante de medula óssea autóloga pode curar metade dos pacientes que não respondem a esquemas eficazes de quimioterapia. Em virtude da taxa de cura muito alta em pacientes com doença de Hodgkin, as complicações a longo prazo tornaram-se importante alvo das pesquisas clínicas. Com efeito, em algumas séries de pacientes com doença no estágio inicial, um maior número morreu em decorrência de complicações tardias da terapia, e não da própria doença de Hodgkin, o que é observado particularmente nos que têm doença localizada. Os efeitos colaterais tardios mais graves consistem em segundas neoplasias malignas e lesão cardíaca. Os pacientes correm risco de desenvolver leucemia aguda no decorrer dos primeiros 10 anos após o tratamento com esquemas de poliquimioterapia que contêm agentes alquilantes mais radioterapia. O risco de desenvolvimento de leucemia aguda parece ser maior após esquemas do tipo MOPP do que com ABVD. O risco de leucemia aguda após o tratamento da doença de Hodgkin também está relacionado com o número

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de exposições a agentes potencialmente leucemogênicos (isto é, múltiplos tratamentos após recidiva) e à idade do paciente sob tratamento, e aqueles com > 60 anos de idade correm um risco particularmente alto. O desenvolvimento de carcinomas como complicação do tratamento da doença de Hodgkin tornou-se um grave problema. Em geral, esses tumores ocorrem> 10 anos após o tratamento e estão associados à radioterapia. Por essa razão, mulheres jovens tratadas com radioterapia de tórax para a doença de Hodgkin devem ser submetidas a mamografias de triagem 5-10 anos após o tratamento, devendo-se desestimular o tabagismo em todos os pacientes submetidos à radioterapia de tórax no tratamento da doença de Hodgkin. A irradiação de tórax também acelera o desenvolvimento de DAC, devendo os pacientes ser incentivados a reduzir ao mínimo os fatores de risco associados à DAC, como tabagismo e níveis elevados de colesterol. A radioterapia cervical aumenta o risco de aterosclerose da carótida e acidente vascular encefálico. Vários outros efeitos colaterais tardios decorrentes do tratamento da doença de Hodgkin são bem-conhecidos. Os pacientes submetidos à radioterapia de tórax correm risco muito elevado de desenvolvimento posterior de hipotireoidismo, devendo, por isso, ser observados em vista dessa complicação. Devem-se efetuar medidas intermitentes dos níveis de tireotrofina para identificar o distúrbio antes que se torne sintomático. A síndrome de Lhermitte ocorre em cerca de 15% dos pacientes submetidos à radioterapia torácica. Esta síndrome manifesta-se por uma sensação de "choque elétrico" nos membros inferiores com a flexão do pescoço. A infertilidade representa um problema para todos os pacientes submetidos a tratamento para a doença de Hodgkin. Em ambos os sexos, o risco de infertilidade permanente está relacionado com a idade, tendo os pacientes mais jovens maior probabilidade de recuperar a fertilidade. Além disso, o tratamento com ABVD, mais que com MOPP, aumenta a probabilidade de manter a fertilidade.

Doença de Hodgkin nodular com predomínio linfocítico A doença de Hodgkin nodular com predomínio linfocítico é atualmente reconhecida como uma entidade distinta da doença de Hodgkin clássica. Os sistemas de classificação anteriores reconheciam que as biópsias de um subgrupo de pacientes com diagnóstico de doença de Hodgkin apresentavam um predomínio de linfócitos pequenos com raras células de Reed-Sternberg (Fig. 15.11). Um subgrupo desses pacientes exibe um padrão de crescimento nodular e uma evolução clínica que diferem dos pacientes com doença de Hodgkin clássica. Trata-se de uma entidade clínica incomum que representa < 5% dos casos de doença de Hodgkin. A doença de Hodgkin nodular com predomínio linfocítico apresenta diversas características que sugerem sua relação com os linfomas não Hodgkin. Tais características incluem proliferação clona! de células B e imunofenótipo distinto; as células tumorais expressam a cadeia Jbem como exibem CD45 e o antígeno da membrana epitelial (EMA), mas não expressam dois marcadores normalmente encontrados nas células de Reed-Sternberg, CD30 e CD15. Esse linfoma tende a seguir uma evolução recidivante crônica e, às vezes, transforma-se em linfoma difuso de grandes células B. O tratamento de pacientes com doença de Hodgkin nodular com predomínio linfocítico é controverso. Alguns médicos preferem não instituir tratamento algum, com simples acompanhamento estrito do paciente. Nos EUA, a maioria dos médicos trata a doença localizada com radioterapia, enquanto a doença disseminada é tratada com esquemas utilizados para pacientes com doença de Hodgkin clássica. Independentemente da terapia utilizada, a maioria das séries registra uma sobrevida a longo prazo > 80%.

160

DISTORBIOS SEMELHANTES A LINFOMAS A hiperplasia linfoide atípica reativa é o distúrbio mais comum que os patologistas e clínicos podem confundir com um linfoma. Os pacientes podem apresentar linfadenopatia localizada ou disseminada, bem como exibir os sintomas sistêmicos típicos de linfoma. As causas subjacentes incluem reação farmacológica à fenitoína ou carbamazepina. Certos distúrbios imunes, como artrite reumatoide e lúpus eritematoso, infecções virais, como as causadas pelo citomegalovírus e EBV, além de infecções bacterianas, como a doença da arranhadura do gato, podem causar adenopatia (Cap. 4). Na ausência de um diagnóstico definitivo após a biópsia inicial, o acompanhamento contínuo, bem como a realização de outros testes e biópsias repetidas, se necessário, constituem uma abordagem apropriada, em lugar de instituir a terapia. Os distúrbios específicos que podem ser confundidos com linfoma incluem a doença de Castleman, que pode se apresentar com linfadenopatia localizada ou disseminada; em tais casos, alguns pacientes apresentam sintomas sistêmicos. A forma disseminada é frequentemente acompanhada de anemia e hipergamaglobulinemia policlonal, e o distúrbio foi associado à produção excessiva de interleucina 6, possivelmente produzida pelo herpesvírus humano 8. Os pacientes com doença localizada podem ser tratados de maneira eficaz com terapia local, enquanto o tratamento inicial para pacientes com doença disseminada consiste habitualmente em glicocorticoides sistêmicos. A terapia dirigida para a IL-6 está sendo atualmente desenvolvida. A histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça (doença de Rosai-Dorfman) geralmente apresenta-se com linfadenopatia volumosa em crianças ou adultos jovens. Em geral, a doença é autolimitada e não progressiva; entretanto, os pacientes podem manifestar anemia hemolítica autoimune. A papulose linfomatoide é um distúrbio linfoproliferativo cutâneo, frequentemente confundido com o linfoma anaplásico de grandes células que acomete a pele. As células da papulose linfomatoide assemelham-se às observadas no linfoma e coram-se para CD30; além disso, observam-se, algumas vezes, rearranjos dos genes dos receptores de células T. Todavia, o distúrbio caracteriza-se por exacerbações e remissões das lesões cutâneas que costumam cicatrizar, deixando pequenas cicatrizes. Na ausência de comunicação efetiva entre o médico e o patologista sobre a evolução clínica do paciente, essa doença é diagnosticada incorretamente. Como o quadro clínico costuma ser benigno, o diagnóstico incorreto representa um grave erro. AGRADECIMENTOS

James Armitage foi coautor deste capftulo em edições anteriores, e foi inclufdo aqui material importante dessas edições.

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CA PÍTULO

1

Neoplasias Malignas Hematológicas Menos Comuns

QUADRO 16.1 . incomuns

Neoplasias malignas linfoides e mieloides

Linfoide

Neoplasias de células B maduras Leucemia prolinfocítica de célula B Linfoma da zona marginal esplênica

Dan L. Longo As neoplasias malignas linfoides mais comuns são discutidas no Capítulo 15, as leucemias mieloides, no Capítulo 14, as síndromes mielodisplásicas, no Capítulo 11, e as síndromes mieloproliferativas, no Capítulo 13. Este capítulo é dedicado às formas mais incomuns de neoplasias malignas hematológicas. As doenças discutidas aqui estão relacionadas no Quadro 16.1. Cada uma dessas entidades responde por menos de 1% das neoplasias hematológicas.

NEOPLASIAS MALÍGNAS LINFOIDES

Leucemia de células pilosas Linfoma de células B da zona marginal nodal Linfoma de grandes células B mediastinal Linfoma de grandes células B intravascular Linfoma primário de derrame Granulomatose linfomatoide Neoplasias de células T e células NK maduras Leucemia prolinfocítica de células T Leucemia linfocítica de grandes células T granulares Leucemia agressiva de células NK

As neoplasias malignas de precursores de células B e precursores de célula T são discutidas no Capítulo 15. Todos os tumores linfoides discutidos neste capítulo consistem em neoplasias de células B ou de células T maduras e de células natural killer (NK).

Linfoma de células NK/T extranodal, tipo nasal

• NEOPLASIAS MALIGNAS DE CÉLULAS B MADURAS

Linfoma de células NK blásticas

Leucemia prolinfocítica de células B (LPL-B}

Linfoma cutâneo primário de células T CD30+ Linfoma de células T angioimunoblástico

Trata-se de uma neoplasia de linfócitos redondos de tamanho médio (cerca de duas vezes o tamanho de um pequeno linfócito normal), com nucléolo proeminente e citoplasma azul claro na coloração de Wright. Afeta predominantemente o sangue periférico, a medula óssea e o baço e, em geral, não provoca adenopatias. A idade mediana dos pacientes afetados é de 70 anos, e os homens são afetados mais frequentemente do que as mulheres (razão homem/mulher de 1,6) . Essa entidade é distinta da leucemia linfoide crônica (LLC) e não se desenvolve como consequência dessa doença. A apresentação clínica consiste, em geral, em sintomas de esplenomegalia ou detecção incidental de contagem elevada de leucócitos . A evolução clínica pode ser rápida. As células expressam IgM de superfície (com ou sem IgD) e marcadores típicos de células B (CD19, CD20, CD22). O marcador CD23 está ausente, e cerca de um terço dos casos expressa CDS. A expressão de CDS, juntamente com a presença da translocação t(l 1;14) em 20% dos casos, causa certa confusão na diferenciação da LPL-B da forma leucêmica do linfoma de células do manto. Nenhum critério confiável foi estabelecido para essa distinção. Cerca de SO% dos pacientes apresentam mutação ou perda do pS3, e foram observadas deleções de l lq23 e l lq24. Foram obtidas respostas com o uso de análogos de nucleosídios, como a fludarabina e a cladribina, e quimioterapia combinada: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona (CH O P). O esquema CHOP mais rituximabe pode ser mais efetivo do que o CHOP isoladamente; todavia, como a doença é suficientemente rara, não foram relatadas grandes séries . A esplenectomia pode produzir paliação dos sintomas, mas parece ter pouco ou nenhum impacto sobre a evolução da doença.

Linfoma da zona marginal esplênica (LZME} Este tumor constituído principalmente de pequenos linfócitos origina-se na zona marginal da polpa branca do baço, cresce abolindo os centros germinativos e a zona do manto e invade a polpa vermelha. Os linfonodos hilares esplênicos, a medula óssea e o sangue periférico podem ser acometidos. As células tumorais circulantes exibem vilosidades curtas na superfície e são denominadas linfócitos vilosos. O Quadro 16.2 mostra as diferenças nas células tumorais de diversas neoplasias de pequenos linfócitos que ajudam no diagnóstico diferencial. As células do LZME expressam imunoglobulina de superfície e CD20, porém são negativas para CDS, CDlO e CD103.

Linfoma de células T do tipo enteropatia Linfoma de células T hepatoesplênico Linfoma subcutâneo de células T, do tipo paniculite

Mieloides

Leucemia neutrofílica crônica Leucemia eosinofílica crônica/síndrome hipereosinofílica Neoplasias de Células Histiocíticas e Dendríticas

Sarcoma histiocítico Histiocitose de células de Langerhans Sarcoma de células de Langerhans

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Amiloidose AL

O extenso envolvimento multissistêmico tipifica a amiloidose AL, sendo que a sobrevida mediana sem tratamento comumente é de apenas 1 a 2 anos a partir do momento do diagnóstico. As terapias atuais direcionam-se para as células plasmáticas clonais da medula óssea, empregando as condutas utilizadas para o mieloma múltiplo. O tratamento cíclico com prednisona e melfalan oral pode diminuir a carga de células plasmáticas, mas produz remissão hematológica completa em um percentual pequeno de pacientes e respostas orgânicas e melhora na sobrevida (mediana de 2 anos) mínimas, não sendo mais utilizado amplamente. A substituição da prednisona pela dexametasona produz uma taxa de resposta mais elevada e remissões mais duráveis, embora a dexametasona nem sempre seja bem tolerada pelos pacientes com edema ou cardiopatia significativos. O melfalan intravenoso em dose alta seguido por transplante de células-tronco autólogas (HDM/SCT) produz respostas hematológicas completas em

e Figura 18.2 Sinais clínicos da amiloidose AL A. Macroglossia. B. Equimoses periorbitárias. e. Distrofia das unhas.

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Figura 18.3 Aspectos laboratoriais da amiloidose AL. A. Eletroforese sérica com imunofixação revela uma proteína lgGk monoclonal neste exemplo; a eletroforese das proteínas séricas frequentemente é normal. 8. Exemplos de biópsia de medula óssea em outro paciente, corada com anticorpo anti-CD138 (syndecan, altamente

expresso nas células plasmáticas) por imuno-histoquímica (à esquerda). No meio e à direita, foram coradas utilizando-se hibridização in situ com sondas de fluoresceína·tag (Ventana Medical Systems) ligando-se a mRNA Kappa e lambda, respectivamente, nas células plasmáticas. (Fotomicrografia cortesia de C. O'Hara; com autorização.)

aproximadamente 40% dos pacientes tratados, conforme medido pela remissão completa (CR) das células plasmáticas clonais na medula óssea e pelo desaparecimento da LC monoclonal por IFE e ensaio para LCs livres. As respostas hematológicas podem ser seguidas nos 6 a 12 meses subsequentes por melhoria na função orgânica e na qualidade de vida. As CRs depois da HDM/SCT parecem ser mais duráveis que aquelas observadas no mieloma múltiplo, com remissões mantidas em alguns pacientes por mais de 15 anos sem tratamento adicional. Infelizmente, apenas cerca de metade dos pacientes com amiloidose AL são elegíveis para este tratamento agressivo, sendo que, mesmo em centros de tratamento especializados, a mortalidade peritransplante é mais elevada que em outras doenças hematológicas por causa da função orgânica prejudicada. A miocardiopatia amiloide, o estado nutricional deficiente, o estado de desempenho comprometido e a doença em múltiplos órgãos contribuem para a morbidade e mortalidade excessivas. A diátese hemorrágica decorrente da adsorção do fator X da coagulação nas fibrilas amiloides também confere uma elevada mortalidade durante a terapia mielossupressora; no entanto,

esta síndrome acontece apenas em um percentual pequeno de pacientes. O único estudo multicêntrico que compara o melfalan e dexametasona orais com o HDM/SCT até o momento falhou em mostrar benefício do tratamento com dose intensiva, embora a mortalidade relacionada com o transplante neste estudo tenha sido muito alta. Para os pacientes com função cardíaca compromet ida ou com arritmias devido ao envolvimento amiloide do miocárdio, a sobrevida mediana é de apenas 6 meses sem tratamento, sendo perigosa a mobilização de células-tronco e a quimioterapia em dose alta. Nestes pacientes, o transplante cardíaco pode ser efetuado, seguido pelo tratamento com HDM/SCT, a fim de evitar a deposição amiloide no coração transplantado ou em outros , orgaos. Recentemente, novos agentes têm sido investigados para o tratamento das doenças das células plasmáticas. Os imunomoduladores talidomida e lenalidomida apresentam atividade; a lenalidomida é bem tolerada em doses menores que aquelas utilizadas para o mieloma e, em combinação com a dexametasona, produz

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remissões hematológicas completas e melhoria na função orgânica. O inibidor do proteassoma bortezomib também mostrou ser efetivo em estudos uni ou multicêntricos. Estudos de terapia combinada estão atualmente em desenvolvimento, sendo que os estudos estão examinando o papel, até agora não comprovado, do tratamento de indução e manutenção. Os estudos clínicos são essenciais para melhorar a terapia para esta doença rara. O tratamento de suporte é importante para os pacientes com qualquer tipo de amiloidose. Para a síndrome nefrótica, os diuréticos e as meias elásticas podem melhorar o edema; os inibidores da enzima conversora de angiotensina devem ser usados com cautela e não mostraram lentificar a progressão da doença renal. A insuficiência cardíaca congestiva decorrente da miocardiopatia amiloide também é mais bem tratada com diuréticos; é importante notar que digitálicos, bloqueadores dos canais de cálcio e os beta-bloqueadores estão relativamente contraindicados, pois podem interagir com as fibrilas amiloides e desencadear o bloqueio cardíaco e o agravamento da insuficiência cardíaca. A amiodarona tem sido empregada para as arritmias atrial e ventricular. Os desfibriladores implantáveis automáticos apresentam eficácia reduzida devido ao miocárdio espessado, mas eles podem beneficiar alguns pacientes. A ablação atrial é uma conduta efetiva para a fibrilação atrial. Para as anormalidades de condução, o marca-passo ventricular pode estar indicado. A disfunção contrátil atrial é comum na miocardiopatia amiloide e constitui uma indicação para a anticoagulação, mesmo na ausência de fibrilação atrial. A neuropatia autonômica pode ser tratada com a (alfa) como a midodrina para sustentar a pressão arterial; a disfunção gastrintestinal pode responder a agentes pró-cinéticos ou formadores de massa; também é importante a suplementação nutricional, quer por via oral, quer por via parenteral. Na AL localizada, os depósitos de amiloide podem ser produzidos por células plasmáticas clonais que se infiltram em sítios locais nas vias respiratórias, bexiga, pele ou linfonodos (Quadro 18.1). Os depósitos podem responder à intervenção cirúrgica ou à radioterapia; o tratamento sistêmico geralmente não é apropriado. Os pacientes devem ser referidos para um centro familiarizado com o tratamento destas manifestações raras da amiloidose.

AMILOIDOSE AA • ETIOLOGIA E INCID~NCIA A amiloidose AA pode acontecer em associação com quase qualquer estado inflamatório crônico (p. ex., artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, febre familiai do Mediterrâneo ou outras síndromes de febre periódica) ou infecções crônicas, como tuberculose ou endocardite bacteriana subaguda. Nos estados Unidos e na Europa, a amiloidose AA é menos comum, ocorrendo em< 2% dos pacientes com estas doenças, presumivelmente por causa dos avanços nas terapias anti-inflamatória e antimicrobiana. Ela também foi descrita em associação com a doença de Castleman, sendo que os pacientes com amiloidose AA devem realizar um exame de imagem por TC para pesquisar por estes tumores, bem como exames sorológicos e microbiológicos. A amiloidose AA também pode ser notada sem qualquer doença subjacente identificável. A AA é o único tipo de amiloidose sistêmica que . ocorre em crianças.

• PATOLOGIA E CARACTERISTICAS CLINICAS Os depósitos são mais limitados na amiloidose AA que na amiloidose AL; em geral, eles começam nos rins. Hepatomegalia, esplenomegalia e neuropatia autonômica também podem acontecer à medida que a doença progride; a miocardiopatia ocorre, embora de maneira rara. Contudo, os sintomas e os sinais não podem ser seguramente diferenciados daqueles da amiloidose AL. As fibrilas de amiloide AA geralmente são compostas de uma porção N-terminal de 8 kDa com 76 aminoácidos de uma proteína precursora de 12 kDa, o amiloide A sérico (SAA). O SAA é uma apoproteína de fase aguda sintetizada

no fígado e transportada por meio da lipoproteína de alta densidade, HDL3, no plasma. Vários anos de uma doença inflamatória subjacente gerando elevação crônica do SAA geralmente precedem a formação da fibrila, embora as infecções possam levar à deposição do AA com maior rapidez.

TRATAMENTO

Amiloidose AA

A principal terapia na amiloidose AA é o tratamento da doença inflamatória ou infecciosa subjacente. O tratamento que suprime ou elimina a inflamação ou infecção também diminui a concentração da proteína SAA. Para a febre familiai do Mediterrâneo, a colchicina em uma dose de 1,2 a 1,8 mg/dia constitui o tratamento apropriado, a colchicina não é útil para a amiloidose AA de outras etiologias ou para outras amiloidoses. Os antagonistas do TNF e da IL-1 também podem ser efetivos em síndromes relacionadas com a elevação de citocinas. Para esta doença, também há um agente fibrila-específico. O eprodisato foi idealizado para interferir com a interação da proteína amiloide AA com os glicosaminoglicanos nos tecidos e evitar ou romper a formação da fibrila. Este medicamento é bem tolerado e retarda a progressão da doença renal AA, independente do processo inflamatório subjacente. O eprosidato está aguardando a aprovação do FDA.

AMILOIDOSE AF

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As amiloidoses familiais são doenças autossômicas dominantes em que uma proteína plasmática variante forma depósitos de amiloide, começando na meia-idade. Estas doenças são raras, com uma incidência estimada de< 1 por 100.000 nos Estados Unidos, embora existam áreas isoladas de Portugal, Suécia e Japão onde os efeitos iniciadores levaram a uma incidência muito mais elevada da doença. A forma mais comum da AF é causada por mutação da abundante proteína plasmática transtiretina (TTR, também conhecida como pré-albumina). Mais de 100 mutações da TTR são conhecidas e a maioria está associada à amiloidose ATTR. Uma variante, V1221, possui uma frequência de portador que pode ser tão alta quanto 4% da população afro-americana e está associada à amiloidose cardíaca de início tardio. A incidência real e a penetrância da doença na população afro-americana é tema de pesquisa continuada, sendo prudente considerar a AF no diagnóstico diferencial de pacientes afro-americanos que se apresentam com hipertrofia cardíaca concêntrica e evidência de disfunção diastólica, principalmente na ausência de uma história de hipertensão. Mesmo a TTR do tipo selvagem pode formar fibrilas, levando à chamada amiloidose sistêmica senil (SSA) nos pacientes idosos. Ela pode ser encontrada em até 25% das autopsias nos pacientes com mais de 80 anos de idade, sendo que ela pode produzir uma síndrome clínica da miocardiopatia amiloide, a qual é similar àquela que ocorre em pacientes mais jovens portadores de uma TTR mutante. As outras amiloidoses familiais, causadas por apolipoproteínas AI ou Ali variantes, gelsolina, fibrinogênio Aa ou lisozima, são reportadas em apenas algumas famílias no mundo. Novas proteínas séricas amiloidogênicas continuam a ser identificadas periodicamente, inclusive, recentemente, o fator quimiotáxico leucocitário LECT2. Na ATTR e em outras formas de amiloidose familiai, a estrutura variante da proteína precursora é o fator chave na formação da fibrila. O papel do envelhecimento é intrigante, pois os pacientes nascidos com as proteínas variantes não têm doença clinicamente aparente até a meia-idade, apesar da presença da proteína anormal durante toda a vida. A evidência adicional de um "gatilho'' relacionado com a idade é a ocorrência da SSA nos idosos, causada pela deposição de fibrilas derivadas da TTR normal.

• MANIFESTAÇÕES CLINICAS E DIAGNOSTICO A amiloidose AF tem uma apresentação variável, mas, em geral, é semelhante nos indivíduos afetados com a mesma proteína mutante. Uma história familiar torna mais provável a AF, porém muitos

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pacientes se apresentam de modo esporádico com novas mutações. Comumente, a ATTR se apresenta como uma síndrome de polineuropatia amiloidótica familia! ou m iocardiopatia amiloidótica fam ilia!. Comumente, a neuropatia periférica começa como uma neuropatia sensorial e motora dos membros inferiores e progride para os membros superiores. A neuropatia autonômica manifesta-se por sintomas de diarreia com perda de peso e hipotensão ortostática. Os pacientes com TTR V30M, a mutação mais comum, apresentam ecocardiogramas n ormais, porém podem ter defeitos de condução e precisar de um marca-passo. Os pacientes com TTR T60A e varias outras mutações apresentam espessamento miocárdico sem elhante àquele causado pela amiloidose AL, embora a insuficiência cardíaca seja menos comum e o prognóstico seja m elhor. As opacificações vítreas provocadas por depósitos amiloides são patognomônicas da amiloidose ATTR. As síndromes típicas associadas a outras formas de AF incluem a amiloidose renal com fibrinogênio, lisozima ou apolipoproteínas mutantes, ou a amiloidose hepática com apolipoproteina AI, e amiloidose dos n ervos cranianos e da córnea com gelsolina. Os pacientes com amiloidose AF pode apresentar-se com síndromes clínicas que mimetizam aquelas dos pacientes com AL e portadores de AF podem desenvolver AL ou vice-versa. Os pacientes com AF podem desenvolver uma MGUS. Assim, é importante pesquisar tanto para os distúrbios das células plasmáticas quanto para mutações em pacientes com amiloidose. As proteínas TTR variantes geralmente podem ser detectadas por meio de focalização isoelétrica, mas o seqüen ciamento do DNA é, atualmente, o padrão para o diagnóstico da ATTR e de outras mutações AF.

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TRATAMENTO

Amiloidose ATIR

Sem intervenção, a sobrevida depois do inicio da doença por ATTR é de 5 a 15 anos. O transplante hepático ortotópico remove a principal fonte de produção da TTR variante e a substitui por uma fonte de TTR normal; ele também para a progressão da doença e leva à melhoria na neuropatia autônoma e periférica em alguns pacientes. Com frequência, a miocardiopatia não melhora e, em alguns pacientes, ela pode agravar-se depois do transplante de fígado, talvez em decorrência da deposição da TTR do tipo selvagem, conforme observado na SSA. Foram identificados compostos que estabilizam a TTR em uma conformação tetramérica não patogênica in vitro e que estão passando por testes clínicos em estudos multicêntricos.

AMILOIDOSE Ap2M A amiloidose Al3 2M é composta de m icroglobulina 132, a cadeia invariável dos antígenos leucocitários humanos de classe 1, e produz manifestações reumatológicas nos pacientes em hemodiálise prolongada. A 132 microglobulina é excretada pelo rim e os níveis se tornam elevados na DRET. A massa m olecular da 132 M é de 11,8 kDa, acima

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do limite de cor te de algumas membranas de diálise. A incidência desta doença parece estar diminuindo com as novas técn icas de diálise de alto fluxo. Em geral, a amiloidose A13 2M se apresenta com a síndrome do tún el do carpo, derrames articulares persistentes, espondiloartropatia ou lesões ósseas císticas. A síndrome do túnel do carpo é, com frequência, o primeiro sintoma da doença. No passado, os derrames articulares persistentes acompanhados por um desconforto leve eram observados em até 50% dos pacientes sob diálise por mais de 12 anos. O envolvimento é bilateral e as grandes articulações (ombros, joelhos, punhos e quadris) são afetadas com maior frequência. O líquido sinovial não demonstra inflamação e o amiloide 132M pode ser encontrado quando o sedimento é corado com o vermelho Congo. Embora menos comum, os depósitos viscerais de amiloide 132 M ocorrem ocasion almente no trato gastrintestinal, coração, tendões e tecidos subcutâneos das nádegas. Não existe terapia específica para a amiloidose A13 2M, porém a cessação da diálise depois do autoenxerto renal pode levar à melhoria dos sintomas.

RESUMO O diagnóstico de amiloidose deve ser considerado n os pacientes com nefropatia inexplicada, miocardiopatia (principalmente com disfunção diastólica), neuropatia (quer periférica, quer autonômica), enteropatia ou com os achados patognomônicos em tecidos moles de macroglossia ou equimoses periorbitárias. A identificação patológica das fibrilas amiloides pode ser realizada com o uso da coloração por vermelho Congo do tecido adiposo abdominal aspirado ou de uma amostra do órgão afetado. A tipagem exata empregando uma combinação de testes imunológicos, bioquímicos e genéticos é essencial para escolher a terapia adequada (veja o algoritmo para a pesquisa diagnóstica, Fig. 18.1). Os centros de referência terciários podem fornecer técn icas diagnósticas especializadas e acesso a estudos clínicos para os pacientes com estas doenças raras.

BIBLIOGRAFIA BENSON MD et al: Leukocyte chemotactic factor 2: A novel renal amyloid protein. Kidney Int 74:218, 2008 CoNNORS L et al: Cardiac amyloidosis in African Americans: Comparison of clinica! and laboratory features of transthyretin Vl22I amyloidosis and immunoglobulin light chain amyloidosis. Am Heart J 158:607, 2009 DEMBER Let al: Eprodisate for the treatment of renal disease in AA amyloidosis. N Engl J Med 356:2349, 2007 DEY BR et al: Cardiac transplantation followed by dose-intensive melphalan and autologous stem-cell transplantation for light chain amyloidosis and heart failure. Transplantation 90:905, 2010 MERLINI G, BELLOTTI V: Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl JMed 349:583, 2003 SANCHORAWALA V et al: Long-term outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem-cell transplantation. Blood 110:3561, 2007 SKINNER M et al: High-dose melphalan and autologous stemcell transplantation in patients with AL amyloidosis: An 8-year study. Ann Intern Med 140:85, 2004

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Distúrbios da Homeostasia >

1

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CAPÍTULO

1

Distúrbios das Plaquetas e da Parede Vascular Barbara Konkle A hemostasia é um processo dinâmico no qual as plaquetas e asparedes dos vasos sanguíneos desempenham papéis fundamentais. As plaquetas são ativadas depois de aderirem ao fator de von Willebrand (FVW) e ao colágeno exposto no subendotélio após uma lesão. A ativação das plaquetas também é mediada pelas forças de cisalhamen to geradas pelo próprio fluxo sanguíneo, principalmente nas áreas em que há anormalidades das paredes dos vasos; este processo de ativação também é afetado pelo estado inflamatório do endotélio. A superfície das plaquetas ativadas é a principal estrutura fisiológica para a ativação dos fatores da coagulação, o que amplia a quantidade de plaquetas ativadas e leva à formação de fibrina. As influências genéticas e adquiridas que atuam nas plaquetas e nas paredes dos vasos, assim como os sistemas da coagulação e o fibrinolítico, determinam se o resultado será a hemostasia normal, sangramento ou distúrbios da coagulação.

• A PLAQUETA

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80%, dependendo da doença subjacente, da gravidade da CID e da idade do paciente. O diagnóstico da CID clinicamente significativa baseia-se na existência de anormalidades clínicas e/ou laboratoriais da coagulação ou da trombocitopenia. O diagnóstico laboratorial da CID deve levar à investigação imediata da causa subjacente, caso já não esteja evidente. Não existem nenhum exame isolado para estabelecer o diagnóstico de CID. A investigação laboratorial deve incluir testes da coagulação (TTPa, TP, tempo de trombina [TT]) e marcadores dos produtos de degradação da fibrina (PDF), além das contagens de plaquetas e hemácias e do exame do esfregaço de sangue periférico. Esses exames devem ser repetidos no decorrer de um período de 6 a 8 horas, visto que uma anormalidade inicialmente leve pode sofrer uma mudança dramática em pacientes com CID grave.

As anormalidades comuns incluem prolongamento do TP e/ou do TTPa; contagens de plaquetas< 100.000/mm3, ou declínio rápido da plaquetometria; presença de esquizócitos (hemácias fragmentadas) no esfregaço de sangue periférico; e níveis elevados dos PDF. O exame mais sensível para CID é o nível dos PDF. A CID é um diagnóstico improvável na presença de níveis normais de PDF. O teste do dímero D é mais específico para a detecção dos produtos de degradação da fibrina - mas não do fibrinogênio - e indica que a rede de fibrina foi digerida pela plasmina. Como o fibrinogênio tem meia-vida longa, os níveis plasmáticos diminuem rapidamente apenas nos casos graves de CID. A CID grave também está associada aos níveis de antitrombina III ou de atividade do plasminogênio < 60% do normal.

CID crônica A CID compensada pode ocorrer em condições clínicas, incluindo hemangioma gigante, carcinoma metastático ou síndrome da morte fetal. Os níveis plasmáticos dos PDF ou dos dímeros D estão elevados. Os resultados do TTPa, do TP e do fibrinogênio estão dentro das variações normais ou elevados. Trombocitopenia branda ou contagens normais de plaquetas também são comuns. A fragmentação das hemácias é detectada comumente, mas em menores quantidades do que na CID aguda.

Diagnóstico diferencial O diagnóstico diferencial entre CID e doença hepática grave é difícil e requer determinações repetidas dos parâmetros laboratoriais usados para avaliar esse distúrbio. Os pacientes com doença hepática grave têm risco de sangramento e apresentam anormalidades laboratoriais como trombocitopenia (atribuída ao sequestro das plaquetas, à hipertensão portal ou ao hiperesplenismo), síntese reduzida dos fatores da coagulação e dos anticoagulantes naturais e níveis altos dos PDF em razão da depuração hepática diminuída. Contudo, ao contrário da CID, esses parâmetros laboratoriais não se alteram rapidamente na doença hepática. Outros indícios diferenciadores importantes incluem a existência de hipertensão portal ou outras evidências clínicas ou laboratoriais de doença hepática subjacente. Os distúrbios microangiopáticos como a púrpura trombocitopênica trombótica caracterizam-se por uma doença clínica de início súbito, acompanhada de trombocitopenia, fragmentação das hemácias e falência de múltiplos órgãos. Entretanto, não há consumo dos fatores da coagulação nem hiperfibrinólise.

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ALGORITMO PARA COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA

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CID

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Falência de múltiplos órgãos Permeabilidade vascular

Lesão isquêmica dos tecidos

Fibrinólise secundária

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Lesão das hemácias e hemólise

PDF, dímeros D

Sangramento difuso

Figura 20.3 Fisiopatologia da coagulação intravascular disseminada (CIO). As interações entre os sistemas da coagulação e fibrinolítico provocam sangramento e trombose na microcirculação de pacientes com CID.

199

TRATAMENTO

Coagulação intravascular disseminada

A morbidade e a mortalidade associadas à CID estão relacionadas principalmente com a doença subjacente, mais do que com as complicações da CID. Por essa razão, o controle ou a erradicação da causa subjacente deve ser a preocupação principal. Os pacientes com DIC grave necessitam de controle dos parâmetros hemodinâmicos, suporte respiratório e procedimentos cirúrgicos invasivos em alguns casos. As tentativas de controlar a CID sem tratar a doença subjacente são geralmente infrutíferas.

CONTROLE DAS MANIFESTAÇÕES HEMORRÁGICAS O controle do sangramento nos pacientes com CID e trombocitopenia acentua3 da (contagens de plaquetas< 10.000-20.000/mm ) e níveis baixos dos fatores da coagulação consiste no tratamento de reposição. O TP (> 1,5 vez o normal) fornece um indicador confiável da gravidade do consumo dos fatores da coagulação. A reposição com PFC está indicada (nos adultos sem CID, 1 unidade de PFC aumenta a maioria dos fatores da coagulação em 3%). Os níveis baixos de fibrinogênio ( < 100 mg/dL) ou a hiperfibrinólise ativa exige infusão de crioprecipitado (fração plasmática enriquecida com fibrinogênio, FVIII e vWF). A reposição de 10 V de crioprecipitado para cada 2-3 V de PFC é suficiente para corrigir a hemostasia. O esquema de transfusões deve ser ajustado de acordo com a evolução clínica e laboratorial do paciente. Os concentrados de plaquetas em doses de 1-2 U/10 kg de peso corporal são suficientes para a maioria dos pacientes com CID e trombocitopenia grave. Os concentrados de fatores da coagulação não são recomendados para o controle da hemorragia associada a CID em vista da eficácia limitada conseguida com a reposição isolada de alguns fatores (concentrados de FVIII ou FIX) e o risco elevado de produtos contendo traços de CCPa, que agravam ainda mais a doença.

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REPOSIÇÃO DE INIBIDORES DA COAGULAÇÃO OU DA FIBRINÓLISE Os fármacos usados para controlar a coagulação, como a heparina, concentrados de ATIII ou agentes fibrinolíticos, foram experimentados no tratamento da CID. A infusão contínua de doses baixas de heparina (5-10 U/kg/h) pode ser eficaz nos pacientes com CID branda associada a um tumor sólido, leucemia promielocítica aguda ou nos casos em que há trombose detectada. A heparina também está indicada para o tratamento da púrpura fulminante, durante a ressecção cirúrgica dos hemangiomas gigantes e durante a remoção de um feto morto. Na CID aguda, a administração de heparina provavelmente agrava o sangramento. Até hoje, a administração de heparina a pacientes com CID grave não tem qualquer benefício comprovado na sobrevida. A utilização de agentes antifibrinolíticos, EACA ou ácido tranexâmico para evitar a degradação da fibrina pela plasmina pode reduzir os episódios hemorrágicos dos pacientes com CID e hiperfibrinólise confirmada. Contudo, esses fármacos podem aumentar o risco de trombose e indica-se o uso concomitante de heparina. Os pacientes com leucemia promielocítica aguda ou CID crônica associada aos hemangiomas gigantes estão entre os poucos indivíduos que podem ser beneficiados por esse tratamento. O uso de concentrados de proteína C para tratar a púrpura fulminante associada à deficiência adquirida desta proteína ou à meningococcemia demonstrou ser eficaz. Os resultados conseguidos com a reposição de ATIII foram promissores nos estudos iniciais, mas precisam ser mais bem avaliados por estudos adi. . c1ona1s.

• DEFICl~NCIA DE VITAMINA K As proteínas dependentes da vitamina K constituem um grupo heterogêneo que inclui os fatores da coagulação e também proteínas presentes nos ossos, nos pulmões, nos rins e na placenta. A vitamina K medeia a modificação pós-translacional das moléculas deglutamato em -y-carboxiglutamato, que é uma etapa fundamental à atividade das proteínas dependentes desta vitamina, que se ligam ao

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cálcio e formam as membranas fosfolipídicas normais (Fig. 20.2). A deficiência hereditária de atividade funcional das enzimas envolvidas no metabolismo da vitamina K, principalmente a GGCX ou a VKORC-1 (ver anteriormente), causa distúrbios hemorrágicos. Em geral, a quantidade de vitamina K fornecida pela dieta é a etapa limitante da reação de carboxilação; por essa razão, a reciclagem desta vitamina é fundamental à manutenção dos níveis normais das proteínas dependentes da vitamina K. Nos adultos, a ingestão dietética baixa raramente é a única razão da deficiência de vitamina K, mas pode ser comum nos pacientes tratados com antibióticos de espectro amplo. Doenças ou intervenções cirúrgicas que afetam a capacidade de absorção intestinal da vitamina K, seja por alterações anatômicas ou modificação do teor lipídico dos sais biliares e dos sucos pancreáticos no intestino delgado proximal, podem reduzir expressivamente os níveis desta vitamina. As doenças hepáticas crônicas como a cirrose biliar primária também esgotam as reservas de vitamina K. A deficiência neonatal de vitamina K e os distúrbios hemorrágicos resultantes foram praticamente eliminados com a administração rotineira dessa vitamina a todos os recém-nascidos. O prolongamento do TP é a alteração mais comum e precoce observada nos pacientes com deficiência de vitamina K, em razão das reduções dos níveis da protrombina, do FVII, do FIX e do FX. Entre esses fatores, o FVII tem a meia-vida mais curta, o que pode prolongar o TP antes de causar alterações do TTPa. A administração parenteral de vitamina K na dose total de 1O mg é suficiente para recuperar os níveis normais dos fatores da coagulação em 8-10 h. Em presença de sangramento ativo ou necessidade de correção imediata antes de um procedimento invasivo, é necessário fazer reposição com PFC ou CCP. Este último produto deve ser evitado nos pacientes com doenças hepáticas graves, em vista do risco alto de provocar trombose. A reversão do tratamento anticoagulante excessivo com varfarina ou fármacos semelhantes pode ser conseguida com doses mínimas de vitamina K (1 mg, VO ou injeção intravenosa) nos indivíduos assintomáticos. Essa abordagem pode diminuir o risco de sangramento e, ao mesmo tempo, manter a anticoagulação terapêutica dos pacientes com um distúrbio protrombótico subjacente. Em pacientes com hemorragia potencialmente fatal, foi constatado que o uso do fator VIia recombinante em pacientes sem hemofilia em uso de anticoagulantes é efetivo para restaurar rapidamente a hemostasia, permitindo uma intervenção cirúrgica de emergência. Entretanto, os pacientes com doença vascular subjacente, traumatismo vascular e outras comorbidades correm risco de complicações tromboembólicas que afetam tanto o sistema arterial quanto o venoso. Por conseguinte, o uso do fator VIia nesse contexto limita-se à administração de baixas doses, com número limitado de injeções. A monitoração rigorosa para complicações vasculares está altamente indicada.

• DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO ASSOCIADOS AINSUFICl~NCIA HEPÃTICA O fígado é fundamental à hemostasia porque nele são sintetizadas e depuradas muitas proteínas anticoagulantes e procoagulantes naturais e componentes essenciais do sistema fibrinolítico. A insuficiência hepática está associada a um risco elevado de sangramento secundário à síntese insuficiente de fatores procoagulantes e à fibrinólise exagerada. Trombocitopenia é uma anormalidade comum nos pacientes com doenças hepáticas e pode ser decorrente de esplenomegalia congestiva (hiperesplenismo) ou à redução da sobrevida das plaquetas por mecanismos imunes (cirrose biliar primária). Além disso, várias anormalidades anatômicas causadas pela doença hepática subjacente aumentam a suscetibilidade às hemorragias (Quadro 20.3). Disfibrinogenemia é uma anormalidade relativamente comum nos pacientes com doenças hepáticas, em razão da redução da polimerização da fibrina. O desenvolvimento concomitante de CID nos pacientes com doenças hepáticas crônicas não é incomum e pode aumentar o risco de sangramento. A avaliação laboratorial é fundamental à intervenção terapêutica ideal, seja para controlar a hemorragia ativa ou preparar pacientes com doença hepática para procedimentos invasivos. Em geral, esses pacientes apresentam prolongamento do TP, do TTPa e do TT (dependendo da gravidade da lesão hepática), trombocito-

único fator sintetizado nos hepatócitos e não é dependente da vitamina K, níveis baixos podem indicar insuficiência hepatocelular. Níveis normais de FV e concentrações baixas de FVII sugerem deficiência de vitamina K. Os níveis dessa vitamina podem estar reduzidos nos pacientes com insuficiência hepática em razão dos distúrbios do armazenamento na doença hepatocelular, das alterações dos ácidos biliares ou da colestase que pode diminuir a absorção da vitamina K. A reposição de vitamina K pode ser recomendável (10 mg por injeção intravenosa lenta) para melhorar a hemostasia. O tratamento com PFC é a forma mais eficaz de corrigir a hemostasia dos pacientes com insuficiência hepática. A infusão de PFC (5-10 mL/kg; cada bolsa contém cerca de 200 mL) é suficiente para assegurar 10 a 20% dos níveis normais dos fatores da coagulação, mas não para corrigir o TP ou o TTPa. Mesmo as doses mais altas de PFC (20 mL/kg) não corrigem os tempos de coagulação de todos os pacientes. A monitoração dos sintomas clínicos e dos tempos de coagulação determina a necessidade de repetir as doses 8-12 h depois da primeira infusão. Os concentrados de plaquetas estão indicados 3 quando as contagens são < 10.000-20.000/mm para controlar um sangramento ativo, ou pouco antes de um procedimento invasivo se 3 as contagens forem< 50.000/mm • O crioprecipitado está indicado apenas quando os níveis do fibrinogênio forem inferiores a 100 mg/ mL, e a dose é de seis bolsas por dia para um indivíduo de 70 kg. A infusão de concentrado de complexo protrombínico a pacientes com insuficiência hepática deve ser evitada em vista do risco elevado de complicações trombóticas. A segurança do uso dos agentes antifibrinolíticos administrados para controlar sangramentos em pacientes com insuficiência hepática ainda não está bem definida, e esses fármacos devem ser evitados.

QUADRO 20.3 Distúrbios da coagulação e da hemostasia nas doenças hepáticas Sangramento Hipertensão portal Varizes esofágicas Trombocitopenia Esplenomegalia CID aguda ou crônica Síntese reduzida dos fatores da coagulação Insuficiência hepatocelular Deficiência de vitamina K Fibrinólise sistêmica CID Disfibrinogenemia Trombose Síntese reduzida de inibidores da coagulação: proteínas Ce S, antitrombina Insuficiência hepatocelular Deficiência de vitamina K (proteínas Ce S) Incapacidade de depurar as proteínas ativadas da coagulação (CID) Disfibrinogenemia latrogênica: transfusão de concentrado de complexo protrombínico Agentes antifibrinolíticos: EACA, ácido tranexâmico Nota: CID: coagulação intravascular disseminada; EACA, ácido e-aminocaproico.

Doença hepática e tromboembolismo penia e níveis normais ou ligeiramente elevados dos PDF. Os níveis do fibrinogênio estão reduzidos apenas na hepatite fulminante, na cirrose descompensada ou na doença hepática avançada, ou se opaciente tiver CID. A presença de TT prolongado e os níveis normais de fibrinogênio e PDF sugerem disfibrinogenemia. Em geral, os níveis do FVIII estão normais ou elevados nos pacientes com insuficiência hepática e níveis baixos sugerem CID concomitante. Como o FV é o

A apresentação do sangramento em pacientes com doença hepática estável é frequentemente leve ou até mesmo assintomático. Entretanto, à medida que a doença progride, o equilíbrio hemostático torna-se menos estável e é mais facilmente alterado do que nos indivíduos sadios. Além disso, o equilíbrio hemostático é comprometido por comorbidades, como infecções e insuficiência renal (Fig. 20.4). Com base nas complicações hemorrágicas clínicas que ocorrem em pa-

SANGRAMENTO

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Trombocitopenia Níveis aumentados de FVW

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Figura 20.4 Hemostasia na doença hepática. IFAT, inibidor fibrinolítico ativado pela trombina; t-PA, ativador do plasminogênio tecidual; FVW, fator de von Willebrand.

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cientes com cirrose e nas evidências laboratoriais de hipocoagulação, como prolongamento do TP/TTPa, pressupõe-se, há muito tempo, que esses pacientes estejam protegidos contra a doença trombótica. Entretanto, a experiência clínica cumulativa demonstrou que esses pacientes correm risco de trombose, particularmente aqueles com doença hepática avançada. Embora a hipercoagulabilidade possa explicar a ocorrência de trombose venosa, de acordo com a tríade de Virchow, as alterações hemodinâmicas e a lesão vascular também podem constituir um fator contribuinte, e ambos os processos também podem ocorrer potencialmente em pacientes portadores de hepatopatia. A trombose associada ao fígado, em particular, a trombose da veia porta do fígado e da veia mesentérica, é comum em pacientes com cirrose avançada. As alterações hemodinâmicas, como a diminuição do fluxo porta, e as evidên cias de que a tromboftlia herdada pode aumentar o risco de trombose da veia porta em pacientes com cirrose sugerem que a hipercoagulabilidade também pode desem penhar um papel. Os pacientes com doença hepática desenvolvem trombose venosa profunda e embolia pulmonar numa taxa apreciável (que varia de 0,5 a 1,9%). A implicação desses achados é relevante para a exclusão errônea de trombose em pacientes portadores de doença hepática avançada, mesmo na presença de prolongamento dos tempos de coagulação de rotina, e deve-se recomen dar ter cautela na hipercorreção dessas anormalidades laboratoriais.

• INIBIDORES ADQUIRIDOS DOS FATORES DA COAGULAÇÃO Inibidor adquirido é uma doença imune que se caracteriza pela presença de um auto-anticorpo dirigido contra um fator da coagulação

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específico. O FVIII é o alvo mais comum do anticorpo formado, mas também foram descritos inibidores para protrombina, FV, FIX, FX e FXI. Essa doença ocorre predominantemente n os adultos idosos (média de idade de 60 anos), mas é detectada ocasionalmente nas gestantes ou puérperas sem história pregressa de sangramento. Em 50% dos pacientes com inibidores, não é possível definir a doença subjacente por ocasião do diagnóstico. Nos demais casos, as causas são doenças autoimunes, neoplasias malignas (linfom as, câncer da próstata), distúrbios dermatológicos e gravidez. É comum a ocorrência de episódios de sangram ento em tecidos moles, n os tratos gastrintestinal ou urinário e na pele. Ao contrário da hemofilia, as hemartroses são raras nesses pacientes. Hemorragias retroperitoneais e outros sangramentos potencialmente fatais podem começar repentinamente. A mortalidade geral dos pacientes não tratados varia de 8 a 22% e a maioria dos óbitos ocorre nas primeiras semanas depois da apresentação clínica. O diagnóstico baseia-se na detecção de prolongamento do TTPa com TP e TT normais. O TTPa permanece prolongado depois da m istura do plasma de teste com quantidades iguais de plasma normal p or 2 h a 37ºC. O ensaio de Bethesda com plasma deficiente em FVIII, que também é realizado para detectar inibidores n a hemofilia, confirma esse diagnóstico. Os sangramentos significativos são tratados com doses altas de FVIII humano ou suíno, CCP/CCPa ou FVIIa recombinante. Estudos demonstraram que a gamaglobulina IV em doses altas e o anticorpo m onoclonal anti-CD20 foram eficazes nos pacientes com autoanticorpos contra o FVIII. Ao contrário da hemofilia, os inibidores dos demais pacientes respondem em alguns casos à prednisona administrada isoladamente ou em combinação com agentes citotóxicos (p. ex., ciclofosfamida). As trombinas bovina e humana derivadas do plasma, de aplicação tópica, são comumente utilizadas n os Estados Unidos e no mundo inteiro. Esses selantes hemostáticos efetivos são utilizados durante uma cirurgia de grande porte, como para indicações cardiovascular, torácica, neurológica, pélvica e traumatismo, bem como no contexto de queimaduras extensas. A formação de anticorpos contra o xenoantigeno ou seu contaminante (proteína de coagulação bovina) pode exibir reatividade cruzada com fatores da coagulação humanas, o que pode comprometer a sua função e induzir sangramento. As manifestações clínicas da formação desses anticorpos incluem sangramento a partir de um defeito hemostático prim ário ou coagulopatia, que algumas vezes pode comportar risco de vida.

O diagnóstico clínico dessas coagulopatias adquiridas é frequentemente complicado pelo fato de os episódios hemorrágicos, que podem ser detectados durante ou imediatamente após uma cirurgia de grande porte, p odem ser considerados como decorrentes do próprio procedimento. Notavelmente, o risco dessa complicação aumenta ainda mais pela exposição repetida a preparações tópicas de trombina. Por conseguinte, para avaliar o risco, é fun damental obter uma cuidadosa história clínica de interven ções cirúrgicas precedentes, que podem ter sido realizadas até mesmo há décadas. As anormalidades laboratoriais refletem-se pelo prolongamento combinado do TTPa e TP, que frequentemente não melhora com a transfusão de PFC e vitamina K. Os resultados anormais dos exames laboratoriais não podem ser corrigidos pela mistura com partes iguais de plasma n orm al, indicando a presença de anticorpos inibitórios. O diagnóstico de anticorpo específico é estabelecido pela determinação da atividade residual do FV humano ou outro fator da coagulação humano suspeito. Não se dispõe de ensaios comerciais específicos para a coagulopatia induzida por trombina bovina. Não existem diretrizes estabelecidas para o tratamento. As transfusões de plaquetas têm sido utilizadas como fonte de reposição do FV para pacientes com inibidores do FV. Injeções frequentes de PFC e a suplementação de vitamina K podem atuar como coadjuvantes, m ais do que como tratamento efetivo da própria coagulopatia. A experiência com o FVIIa recombinante, como agente de bypass, é limitada, e os resultados observados têm sido, em geral, precários. Esporadicamente, foram relatados tratamentos específicos para erradicar os anticorpos, com base na imunossupressão com esteroides, imunoglobulina intraven osa ou plasmaférese seriada. É necessário avisar os pacientes para evitar o uso futuro de qualquer selante de trombina tópico. Recentemente, novas preparações de trombina hum ana derivada do plasma e recombinante para hemostasia tópica foram aprovadas pela Food and Drug Administration. Essas preparações demonstraram ter eficácia hemostática, com imunogenicidade reduzida em comparação com os produtos de trombina bovina de primeira geração. A presença do anticoagulante lúpico pode estar associada à doen ça trombótica venosa ou arterial. Entretanto, também existem relatos de sangramentos associados a esse anticoagulante; isto se deve à presença de anticorpos contra a protrombina, que causam hipoprotrombinemia. Esses dois distúrbios evidenciam-se por TTP prolongado, que não se n ormalizam com o acréscimo de plasma n orm al. Com o objetivo de diferenciar entre inibidores adquiridos e o anticoagulante lúpico, observe que o teste do ven eno de VIbora de Russell e o teste dos fosfolipídios em fase hexagonal serão negativos em pacientes com inibidores adquiridos e positivos nos indivíduos com anticoagulantes lúpicos. Além disso, o anticoagulante lúpico interfere com a atividade coagulante de alguns fatores (FVIII, FIX, FXII, FXI), enquanto os inibidores adquiridos são específicos para um único fator.

BIBLIOGRAFIA CALDWELL SH et al: Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: Pathophysiology and critica! assessment of current management. Hepatology 44: 1039, 2006 FRANCHINI M, MANNUCCI PM: Co-morbidities and quality of life in elderly persons with haemophilia. Br JHaematol 148:522, 2010 HoYER LW: Hemophilia A. N Eng! JMed 330:39, 1994 KEY NS, NEGRIER C: Coagulation factor concentrates: Past, present, and future. Lancet 370:439, 2007 KESSLER CM, ÜRTEL TL: Recent developments in topical thrombins. Thromb Haemost 101:15, 2009 LEVI M, ÜPAL SM: Coagulation abnormalities in critically ill patients. Critica! Care 10:222, 2006 MANNUCCI PM et al: Recessively inherited coagulation disorders. Blood 104:1243, 2004 STAFFORD DW: The vitamin K cycle. JThromb Haemost 3:1873, 2005

CA PÍTULO

21

Trombose Arterial e Venosa "'Jane E. Freedman Joseph Loscalzo CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE A TROMBOSE • CONSIDERAÇÕES GERAIS A trombose venosa é definida como a "hemostasia no lugar errado':* e constitui uma importante causa de morbidade e de mortalidade em uma ampla variedade de doenças arteriais e venosas. Em 2009, nos Estados Unidos, as estimativas foram de 785.000 pessoas com novo evento trombótico coronário e cerca de 470.000 com episódio isquêmico recorrente. A cada ano, aproximadamente 795.000 pessoas sofrem acidente vascular encefálico pela primeira vez ou recorrente. Anualmente, são relatados mais de 200.000 novos casos de tromboembolismo venoso; 30% desses indivíduos morrem dentro de 30 dias, dos quais um quinto sofre morte súbita por embolia pulmonar. Na ausência de doença, a hemostasia fisiológica reflete uma delicada interação entre fatores que promovem e que inibem a coagulação sanguínea, favorecendo os primeiros. Essa resposta é de suma importância, visto que ela impede a hemorragia descontrolada e a ocorrência de exsanguinação após uma lesão. Em situações específicas, os mesmos processos que regulam a hemostasia normal podem causar trombose patológica, resultando em oclusão arterial ou venosa. Um aspecto importante é que muitas intervenções terapêuticas comumente usadas também podem alterar adversamente o equilíbrio trombótico-hemostático. A hemostasia e a trombose envolvem principalmente uma interação entre três fatores: a parede vascular, as proteínas da coagulação e as plaquetas. Muitas doenças vasculares agudas prevalentes são causadas pela formação de trombo dentro de um vaso sanguíneo, incluindo infarto do miocárdio, eventos cerebrovasculares trombóticos e trombose venosa. Embora o resultado final consista em oclusão vascular e isquemia tecidual, os processos fisiopatológicos que governam essas patologias possuem semelhanças, bem como diferenças distintas. Embora muitas das vias que regulam a formação do trombo sejam semelhantes àquelas que regulam a hemostasia, os processos que desencadeiam a trombose e, com frequência, que perpetuam o trombo são distintos. Na trombose venosa, os estados hipercoaguláveis primários que refletem defeitos nas proteínas que governam a coagulação e/ou a fibrinólise ou os estados hipercoaguláveis secundários, envolvendo anormalidades dos vasos e do fluxo sanguíneo, levam à trombose. Por outro lado, a trombose arterial depende altamente do estado da parede vascular, das plaquetas e dos fatores relacionados com o fluxo sanguíneo.

• TROMBOSE ARTERIAL E DOENÇA VASCULAR A trombose arterial constitui uma importante causa de morbidade e de mortalidade nos Estados Unidos e, cada vez mais, no mundo inteiro. Estima-se que a cardiopatia seja responsável por cerca de 1 em cada 5 mortes nos Estados Unidos. Além dos 785 .000 norte-americanos que irão apresentar um novo evento coronário, e a previsão é de que ocorra anualmente um número adicional de 195.000 infartos do miocárdio silenciosos. A cada ano, cerca de 795.000 pessoas sofrem acidente vascular encefálico pela primeira vez ou recorrente, embora nem todos esses casos sejam provocados pela oclusão trombótica do vaso. Cerca de 610.000 casos de acidente vascular encefálico ocorrem pela primeira vez, enquanto 185.000 são recorrentes; estima-se que, nos Estados Unidos, 1 em cada 18 mortes seja por acidente vascular encefálico.

• A PLAQUETA Muitos processos nas plaquetas assemelham-se àqueles observados em outros tipos de células, como a presença de receptores específicos e vias de sinalização; entretanto, ao contrário da maioria das células, as plaquetas carecem de núcleo e são incapazes de se adaptar a mudanças biológicas por meio de uma alteração na transcrição gênica. As plaquetas possuem uma capacidade limitada de síntese de proteínas a partir do mRNA derivado dos megacariócitos. Entretanto, as moléculas necessárias para responder a diversos estímulos são mantidas, em sua maioria, em grânulos de armazenamento e compartimentos da membrana. As plaquetas são células muito pequenas, anucleadas e em forma de disco (1-5 µm de diâmetro), que circulam no sangue em concentrações de 200-400.000/µL, com tempo de sobrevida média de 7-10 dias. As plaquetas derivam dos megacariócitos, que são células hematopoiéticas poliploides encontradas na medula óssea. O principal regulador da formação de plaquetas é a trombopoietina (TPO). O mecanismo preciso pelo qual os megacariócitos produzem e liberam plaquetas totalmente formadas não está bem esclarecido, porém o processo provavelmente envolve a formação de pró-plaquetas, isto é, estruturas semelhantes a pseudópodes geradas pela evaginação do citoplasma a partir do qual brotam as plaquetas. Os grânulos das plaquetas são sintetizados nos megacariócitos antes da trombopoiese e contêm um conjunto de mediadores pró-trombóticos, pró-inflamatórios e antimicrobianos. Os dois tipos principais de grânulos das plaquetas, os grânulos alfa e os Grânulos densos, distinguem-se pelo seu tamanho, abundância, e conteúdo. Os grânulos alfa con têm proteínas da coagulação solúveis, moléculas de adesão, fatores de crescimento, integrinas, citocinas e moduladores da inflamação. Os grânulos densos são menores e menos abundantes do que os grânulos alfa. Enquanto os grânulos alfa possuem proteínas que podem ser mais importantes na resposta inflamatória, os grânulos densos contêm altas concentrações de pequenas moléculas, incluindo ADP e serotonina, que influenciam a agregação plaquetária.

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Adesão plaquetária TROMBOSE ARTERIAL • CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE A TROMBOSE ARTERIAL Na trombose arterial, as plaquetas e as anormalidades da parede do vaso desempenham um papel essencial na oclusão vascular. A formação de um trombo arterial ocorre por meio de uma série de etapas sequenciais, nas quais as plaquetas aderem à parede do vaso, plaquetas adicionais são recrutadas, e a trombina é ativada. A regulação da adesão, ativação, agregação e recrutamento das plaquetas será descrita de modo detalhado, mais adiante. Além disso, embora a principal função das plaquetas seja a regulação da hemostasia, nossa compreensão sobre o papel de outros processos, como a imunidade e a inflamação, continua se expandindo.

* Macfarlane RG. Haemostasis: Introduction. Brit Med Bull 33:183, 1977.

(Ver Figura 21.1.) A formação de um trombo é iniciada pela adesão das plaquetas à parede do vaso lesionado. A lesão expõe componentes subendoteliais responsáveis por deflagrar a reatividade das plaquetas, incluindo colágeno, fator de von Willebrand, fibronectina e outras proteínas de adesão, como a vitronectina e a trombospondina. A resposta hemostática pode variar, dependendo da extensão da lesão, das proteínas específicas expostas e das condições de fluxo. Certas proteínas são expressas na superfície da plaqueta e, subsequentemen te, regulam a adesão plaquetária induzida pelo colágeno, particularmente em condições de fluxo. Essas proteínas incluem a glicoproteína (GP) rv, a GPVI e a integrina a 2 13 1• O receptor de adesão do complexo GPib-IX-V da plaqueta é fundamental tanto para a adesão plaquetária quanto para a iniciação da ativação das plaquetas. A lesão da parede do vaso sanguíneo expõe o fator de von Willebrand e o colágeno subendoteliais ao sangue circulante. O complexo GPib-IX-V se liga ao fator de von Willebrand exposto, causando a aderência das plaque-

203

Células endoteliais

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GPllb-llla

TxA2 ADP 5-HT

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Colágeno Fator de von Willebrand

Figura 21.1 Ativação das plaquetas e trombose. As plaquetas circulam em uma forma inativa na rede vascular. A lesão do endotélio e/ou estímulos externos ativam as plaquetas, que aderem ao fator de von Willebrand e ao colágeno subendoteliais expostos. Essa adesão leva à ativação da plaqueta, alteração de sua forma

e síntese e liberação de TxA2, 5-HT e ADP. Os estímulos plaquetários causam uma alteração na conformação do receptor plaquetário da integrina glicoproteína llb/llla, resultando na ligação de alta afinidade do fibrinogênio e formação de um trombo plaquetário estável (fxA2, tromboxano; 5-HT, serotonina).

3

tas (Fig. 21.1). Além disso, a associação do complexo GPib-IX-V ao ligante induz vias de sinalização que levam à ativação das plaquetas. O complexo GPib-IX-V ligado ao fator de von Willebrand promove uma mudança de conformação dependente de cálcio no receptor GPIIb/Illa, que passa de um estado inativo de baixa afmidade para um estado ativo de alta afinidade como receptor para o fibrinogênio.

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Ativação das plaquetas

veis pela transdução de eventos de sinalização induzidos por ADP, que são iniciados pela ligação do ADP a receptores purinérgicos na superfície das plaquetas. Existem vários receptores de ADP distintos, classificados como P2X1' P2Y1 e P2Y12 (Fig. 21.2). A ativação de ambos os receptores P2Y12 e P2Y1 é essencial para a agregação plaquetária induzida pelo ADP. O clopidogrel e prasugrel, que são derivados tienopiridínicos, são inibidores clinicamente utilizados da agregação plaquetária induzida pelo ADP.

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204

A ativação das plaquetas é controlada por uma variedade de receptores de superfície, que regulam diversas funções no processo de ativação. Os receptores plaquetários são estimulados por uma ampla variedade de agonistas e proteínas de adesão, resultando em graus variáveis de ativação. Em termos gerais, a estimulação dos receptores plaquetários deflagra dois processos específicos: ( 1) a ativação de vias de sinalização internas, que levam a uma maior ativação das plaquetas e à liberação dos grânulos e (2) a capacidade de ligação da plaqueta a outras proteínas de adesão/plaquetas. Ambos os processos contribuem para a formação de um trombo. São encontradas muitas famílias e subfamílias de receptores nas plaquetas, que regulam uma variedade de funções plaquetárias. Entre elas, destaca-se a família de receptores que atravessam sete vezes a membrana, que constitui a principal família de receptores estimulados por agonistas. Vários receptores que atravessam sete vezes a membrana são encontrados nas plaquetas, incluindo receptores de ADP, receptores de prostaglandinas, receptores de lipídios e receptores de quimiocinas. Os receptores para trombina compreendem os principais receptores que atravessam sete vezes a membrana encontrados nas plaquetas. Entre este último grupo, o primeiro a ser identificado foi o receptor ativado por protease 1 (PARl). A classe de receptores PAR possui um mecanismo distinto de ativação, que envolve a clivagem específica da extremidade N-terminal da trombina, que, por sua vez, atua como ligante do receptor. Outros receptores PAR estão presentes nas plaquetas, incluindo o PAR2 (não ativado pela trombina) e o PAR4. Os receptores de adenosina são responsá-

Agregação plaquetária A ativação das plaquetas resulta em uma rápida série de eventos de transdução de sinais, incluindo a ativação da tirosino-quinase, serina/treonino-quinase e lipídio quinase. Nas plaquetas não estimuladas, a principal integrina plaquetária, GPIIb/Illa é mantida em uma conformação inativa e atua como receptor de adesão de baixa afinidade para o fibrinogênio. Essa integrina é singular, visto que ela é apenas expressa nas plaquetas. Após estimulação, a interação entre o fibrinogênio e a GPIIb/Illa forma conexões intercelulares entre as plaquetas, resultando na formação de um agregado plaquetário (Fig. 21.1). Uma alteração da conformação sensível ao cálcio no domínio extracelular da GPIIb/Illa possibilita a ligação de alta afinidade do fibrinogênio plasmático solúvel em consequência de uma complexa rede de eventos de sinalização de dentro para fora. O receptor GPIIb/ Ilia atua como canal bidirecional, com ocorrência de sinalização mediada por GPIIb/Illa (de fora para dentro) imediatamente após a ligação do fibrinogênio. Isso leva a uma sinalização intracelular adicional, que estabiliza ainda mais o agregado plaquetário e transforma o processo reversível da agregação plaquetária em um processo irreversível (de dentro para fora).

• OPAPEL DAS PLAQUETAS EA TROMBOSE NA INFLAMAÇÃO A inflamação desempenha um importante papel durante a fase trombótica aguda das síndromes coronarianas agudas. Os pacientes com síndromes coronarianas agudas não apenas apresentam uma

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Figura 21.2 Resumo das vias da coagulação. Os fatores da coagulação específicos ("a" indica a sua forma ativada) são responsáveis pela conversão do fibrinogênio plasmático solúvel emfibrina insolúvel. Esse processo ocorre por meio de uma série de reações encadeadas, em que o produto enzimaticamente ativo con-

verte subsequentemente a proteína inativa distal emuma serina protease ativa.Além disso, a ativação da trombina leva à estimulação das plaquetas. CA, cininogênio de alto peso molecular; PC, pré-calicreína; FT, fator tecidual.

interação aumentada ent re as plaquetas (agregados homotípicos), mas também um aumento nas interações entre plaquetas e leucócitos (agregados heterotípicos) detectáveis no sangue circulante. Esses últimos agregados formam-se quando as plaquetas são ativadas e aderem aos leucócitos circulantes. As plaquetas ligam-se por meio da P-selectina (CD62P) expressa na superfície das plaquetas ativadas ao receptor dos leucócitos, o ligante glicoproteico de P-selectina 1 (PSGL-1). Essa associação leva à expressão aumentada de CDllb/ CD18 (Mac-1) nos leucócitos, o que por si só sustenta as interações com as plaquetas parcialmente por meio do fibrinogênio bivalente, ligando essa integrina a seu correspondente na superfície plaquetária, a GPIIb/IIIa. A P-selectina na superfície da plaquet a também induz a expressão do fator tecidual nos monócitos, promovendo a formação de fibrina. Além dos agregados de plaquetas-monócitos, o imunomodulador, o ligante CD40 solúvel (CD40L ou CD154), também reflete uma ligação entre a trombose e a inflamação. O ligante CD40 é uma proteína transmembrana trimérica da família do fator de necrose tumoral; com o seu receptor CD40, constitui um importante elemento de contribuição para o processo inflamatório, levando tanto à trombose quanto à aterosclerose. Enquanto foi constatado que muitas células imunológicas e vasculares expressam o CD40 e/ou o ligante CD40, nas plaquetas, o ligante CD40 sofre rápida translocação para a superfície após estimulação e é suprarregulado no trombo recém-formado. O ligante CD40 expresso na superfície é clivado da plaqueta para gerar um fragmento solúvel (ligante CD40 solúvel). Foram também estabelecidas ligações entre as plaquetas, a infecção, a imunidade e a inflamação. As infecções bacterianas estão associadas a um aumento transitório no risco de eventos trombóticos agudos, como infarto agudo do miocárdio e acidente vascular encefálico. Além disso, as plaquetas contribuem significativamente para a fisiopatologia e as altas taxas de mortalidade da sepse. A expressão, a funcionalidade e as vias de sinalização dos receptores Toll-like (TLR) foram estabelecidas nas plaquetas. A estimulação do TLR2 plaque-

tário ativa diretamente as respostas trombóticas e inflamatórias da plaqueta, e as bactérias vivas induzem uma resposta pró-inflamatória nas plaquetas, de uma maneira dependente do TLR2, sugerindo um mecanismo por meio do qual bactérias e componentes bacterianos específicos podem ativar diretamente a trombose dependente de plaquetas.

• GENÉTICA DA TROMBOSE ARTERIAL Alguns estudos associaram a trombose arterial a variantes genéticas (Quadro 21 .2A); todavia, na área da variabilidade genética e função plaquetária, os estudos trataram principalmente da farmacogenética, isto é, o campo da farmacologia que estuda a variabilidade interpessoal da resposta a fármacos, com base em determinantes genéticos (Quadro 21 .1). Esse enfoque foi estimulado pela ampla variedade observada entre indivíduos no que concerne à sua resposta a agentes antitrombóticos e pela falta de uma explicação comum para essa variância. A mais descrita é a questão da "resistência ao ácido ace-

QUADRO 21.1 Variação genética e respostas farmacogenéticas a inibidores das plaquetas Potencial gênico alterado

Classe terapêutica alvo

P2Y1 e P2Y12 CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5

Inibidores do receptor deADP

Clopidogrel, prasugrel

COX1 , COX2

Inibidores da ciclo-oxigenase Inibidores de receptores Inibidores do receptor de glicoproteína llb-llla

Acido acetilsalicílico

PIA1/A2 INTB3, GPlbA

Fármaco especifico

Abciximabe, eptifibatida, tirofibana

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tilsalicílico'', embora a heterogeneidade com outros antitrombóticos (p. ex., clopidogrel) também tenha sido extensamente examinada. Basicamente, os determinantes genéticos dependentes de plaquetas foram definidos em nível (a) do efeito dos fármacos, (b) da adesão aos fármacos e (c) do metabolismo dos fármacos. Muitos genes plaquetários candidatos foram estudados quanto à sua interação com agentes antiplaquetários e antitrombóticos. Muitos pacientes apresent am uma resposta inadequada aos efeitos inibitórios do ácido acetilsalicílico. Os fatores hereditários contribuem para a variabilidade; entretanto, testes ex vivo de responsividade plaquetária residual após a administração de ácido acetilsalicílico não forneceram evidências conclusivas para uma interação farmacogenética entre o ácido acetilsalicílico e a COX1 ou outros receptores plaquetários relevantes. Assim, na atualidade, não existe nenhuma indicação clínica para genotipagem visando otimizar a eficiência antiplaquetária do ácido acetilsalicílico. Para o inibidor do receptor P2Y12 plaquetário, o clopidogrel, dados adicionais sugerem que a genética pode afetar a responsividade ao fármaco e a sua utilidade. A variante genética responsável não parece ser o receptor P2Y12 esperado, mas uma enzima responsável pelo metabolismo do fármaco. O clopidogrel é um pró-fármaco, e o metabolismo hepático por enzimas específicas do citocromo P450 é necessário para a sua ativação. Os genes que codificam as etapas oxidativas dependentes de CYP são polimórficos, e os portadores dos alelos específicos dos Zoei CYP2C19 e CYP3A4 apresentam aumento da agregabilidade das plaquetas. O aumento da atividade plaquetária também foi especificamente associado ao alelo CYP2C19*2, que causa perda da função plaquetária em pacientes selecionados. Como essas variantes genéticas são comuns, essa observação foi considerada clinicamente relevante em estudos de grande porte.

TROMBOSE VENOSA • CONSIDERAÇÕES GERAIS

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A coagulação é o processo pelo qual a trombina é ativada, e o fibrinogênio plasmático solúvel é convertido em fibrina insolúvel. Essas etapas são responsáveis pela hemostasia normal e pelos processos fisiopatológicos que influenciam no desenvolvimento da trombose venosa. As principais formas de trombose venosa são a trombose venosa profunda (TVP) nos membros e a embolização subsequente para os pulmões (embolia pulmonar), designadas em conjunto como doença tromboembólica venosa. A trombose venosa ocorre devido a causas heredit árias (Quadro 21.2B) e causas adquiridas (Quadro 21.3)

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• TROMBOSE VENOSA PROFUNDA E EMBOLIA PULMONAR Mais de 200.000 novos casos de tromboembolismo venoso ocorrem a cada ano. Desses casos, 30% dos pacientes morrem dentro de 30 dias, e 20% sofrem morte súbita devido à embolia pulmonar; 30% desenvolvem trombo embolismo venoso recorrente dentro de 1O anos. Os dados obtidos do estudo ARIC forneceram uma taxa de m ortalidade dentro de 28 dias de 9% para a trombose venosa profunda e uma taxa de mortalidade de 15% por embolia pulmonar. A embolia pulmonar na presença de câncer apresenta uma taxa de mortalidade de 25%. A incidência média do primeiro episódio de TVP na população geral é de 5 por 10.000 indivíduos-anos; a incidência é similar em ambos os sexos e aumenta acentuadamente com a idade, de 2-3/10.000 in divíduos-anos com 30-49 anos de idade para 20 com 70-79 anos de idade.

• VISÃO GERAL DA CASCATA DA COAGULAÇÃO E DE SEU PAPEL NA TROMBOSE VENOSA A coagulação é defmida como a formação de fibrina por meio de uma série de reações enzimáticas ligadas entre si, em que o produto de cada reação converte o zimogênio inativo subsequente em uma serina protease ativa (Fig. 21.2). Essa sequência coordenada, denominada cascata da coagulação, constitui um mecanismo essencial para a regulação da hemostasia. O princípio da amplificação é fundamental no que concerne à função da cascata da coagulação: devido a uma série

206

QUADRO 21.2 Causas hereditárias de trombose arterial e venosa A. Trombose arterial Receptores plaquetários J33 e a2 integrinas Polimorfismo PA2 Fc (gama) RllA Polimorfismo GPIV T13254C GPlb Receptor de trombina PAR-1-5061

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D

Enzimas Redox Glutationa peroxidase plasmática Haplótipo do promotor H2 Óxido nítrico sintase endotelial - 786T/C, - 922A/G, - 1468T/A Paraoxonase AIelo - 107T, alelo 192R

Homocisteína Cistationina b-sintase 833T ~ C 5,1O-metileno tetraidrofolato redutase (MTHFR) 677C ~ T

B. Trombose venosa Proteínas pró-coagulantes Fibrinogenio - 455G/A, - 854G/A Protrombina (2021 OG

~A)

Via anticoagulante da proteína C Fator V de Leiden: 1691 G~A (Arg506Gln) Trombomodulina 1481 C~ T (Ala455Val)

Proteínas fibrinolíticas com polimorfismos conhecidos Ativador do plasminogênio tecidual (tPA) 7351C/T, 20 099T/C no exon 6, 27 445T/A no intron 1O Inibidor do ativador do plasminogênio (PAl-1) 4G/5G polimorfismo de inserção/deleção na posição - 675 Homocisteína Cistationina J3-sintase 833T ~ C 5,1O-metileno tetraidrofolato redutase (MTHFR) 677C ~ T

de reações enzimáticas ligadas entre si, um pequeno estímulo pode resultar em quantidades muito maiores de fibrina, o produto final que impede a ocorrência de hemorragia no local da lesão vascular. A cascata da coagulação é basicamente iniciada pela ocorrência de lesão vascular, que expõe o fator tecidual aos componentes sanguíneos (Fig. 21.2). O fator tecidual também pode ser encontrado em micropartículas derivadas de células transportadas pelo sangue e, em condições fisiopatológicas, nos leucócitos ou nas plaquetas. O fator VII (FVII) plasmático é o ligante do fator tecidual e é ativado (FVIIa) pela sua ligação ao fator exposto no local de lesão vascular. A ligação do FVIINIIa ao fator tecidual ativa a conversão distal do fator X (FX) em FX (FXa) ativo. Em uma reação alternativa, o complexo FVII/ FVIIa-fator tecidual converte inicialmente o FIX em FIXa, que então ativa o FX em combinação com o seu cofator, o fator VIII (FVIIIa). O fator Xa com o seu cofator FVa converte a protrombina em trombina, que, em seguida, converte o fibrinogênio plasmático solúvel em fibrina insolúvel, levando à coagulação ou formação de trombo. A trombina também ativa o FXIII em FXIIIa, uma transglutaminase que estabelece ligações cruzadas covalentes e estabiliza o coágulo de fibrina.

QUADRO 21.3 Causas adquiridas de trombose venosa Cirurgia Neurocirurgia Cirurgiaabdominal de grande porte Neoplasia maligna Síndrome do anticorpo antifosfolipídio Outras Traumatismo Gravidez Viagem longa Obesidade Contraceptivos orais/reposição hormonal Distúrbios mieloproliferativos Policitemia vera

Vários fatores antitrombóticos também regulam a coagulação, incluindo a antitrombina, o inibidor da via do fator tecidual (TFPI), o cofator da heparina II e a proteína C/proteína S. Em condições normais, esses fatores limitam a produção de trombina para impedir a perpetuação da coagulação e a formação de trombo. Quando o coágulo provoca oclusão no local lesionado e começa a se expandir para segmentos adjacentes não lesionados do vaso, as reações anticoagulantes reguladas pelo endotélio normal passam a ser fundamentais para limitar a extensão desse coágulo hemostaticamente protetor.

• FATORES DE RISCO PARA A TROMBOSE VENOSA Os fatores de risco para a trombose venosa estão principalmente relacionados à hipercoagulabilidade, que pode ser genética (Quadro 21.2) ou adquirida, ou devido à imobilização e estase venosa. Os preditores independentes de recidiva incluem idade crescente, obesidade, neoplasia maligna e paresia aguda dos membros. Com frequência, um indivíduo apresenta múltiplos fatores de risco. As cirurgias ortopédicas, abdominais ou neurológicas de grande porte estão associadas a um risco significativo. Um risco moderado é promovido por repouso prolongado ao leito; certos tipos de câncer, gravidez, terapia de reposição hormonal ou uso de contraceptivos orais; e outras condições sedentárias, como viagem de longa distância de avião. Foi relatado que o risco de desenvolvimento de evento tromboembólico venoso duplica depois de uma viagem aérea de 4 h de duração, embora o risco absoluto permaneça baixo (1em6.000). O risco relativo de tromboembolismo venoso entre mulheres grávidas ou no pós-parto é de 4,3, e a incidência global (risco absoluto) é de 199,7 por 100.000 mulheres-ano.

• GENÉTICA DA TROMBOSE VENOSA (Ver Quadro 21.2) As causas menos comuns de trombose venosa são devido a variantes genéticas. Essas anormalidades incluem mutações com perda de função de anticoagulantes endógenos, bem como mutações com ganho de função de proteínas pró-coagulantes. A deficiência de antitrombina heterozigota e a homozigosidade da mutação do fator V de Leiden aumentam significativamente o risco de trombose venosa. Enquanto as deficiências homozigotas da proteína C ou da proteína S são raras e podem levar à púrpura fulminante fatal, as deficiências heterozigotas estão associadas a um risco moderado de trombose. A proteína C ativada compromete a coagulação por meio da degradação proteolítica do FVa. Os pacientes resistentes à atividade da proteína C ativada podem apresentar uma mutação pontual no gene do FV localizado no cromossomo l, um mutante denominado fator V de Leiden. Um risco ligeiramente aumentado tem sido atribuído a níveis elevados de fatores pró-coagulantes, bem como a baixos níveis do inibidor da via do fator tecidual. Foi constatado que os polimorfismos da metileno tetraidrofolato redutase, bem como a hiper-homosicteinemia, constituem fatores de risco independentes

para a trombose venosa, assim como a doença vascular arterial; entretanto, muitas das descrições iniciais das variantes genéticas e suas associações à tromboembolia estão sendo questionadas em estudos mais atuais de maior porte.

• FIBRINÕLISE E TROMBOSE A trombose aumentada tem sido associada a anormalidades específicas do sistema fibrinolítico. Certos fatores, como níveis elevados do ativador do plasminogênio tecidual (tPA) e inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1 ), foram associados a uma diminuição da atividade fibrinolítica e a um risco aumentado de doença trombótica arterial. Variantes genéticas específicas foram associadas a uma diminuição da atividade fibrinolítica, incluindo o polimorfismo de inserção/deleção 4G/5G no gene PAI-1 (ativador do plasminogênio tipo 1). Além disso, a inserção/deleção 311-bp Alu no intron 8 da tPA foi associada a um aumento da trombose, embora anormalidades genéticas não tenham sido associadas consistentemente a uma alteração da função ou dos níveis de tPA, levantando dúvidas quanto ao mecanismo fisiopatológico relevante. O inibidor da fibrinólise ativado por trombina (TAFI) é uma carboxipeptidase que regula a fibrinólise; a elevação dos níveis plasmáticos de TAFI tem sido associada a um risco aumentado de trombose venosa profunda e doença cardiovascular. A síndrome metabólica também é acompanhada de alteração da atividade fibrinolítica. Essa síndrome, que consiste em gordura abdominal (obesidade central), alteração do metabolismo da glicose e da insulina, dislipidemia e hipertensão, tem sido associada à aterotrombose. O mecanismo da trombose aumentada parece ser devido a uma alteração da função plaquetária e a um estado pró-coagulante e hipofibrinolítico. Uma das anormalidades pró-trombóticas frequentemente documentadas nessa síndrome consiste em um aumento dos níveis plasmáticos de PAI-1.

DISTINÇÃO ENTRE TROMBOSE ARTERIAL ETROMBOSE VENOSA Embora haja certa superposição, a trombose venosa e a trombose arterial são iniciadas de modo diferente, e a formação do coágulo progride por meio de vias um tanto distintas. No contexto da estase ou dos estados de hipercoagulabilidade, a trombose venosa é ativada com a iniciação da cascata da coagulação, principalmente devido à exposição do fator tecidual; esse processo leva à formação de trombina e conversão subsequente do fibrinogênio em fibrina. Na artéria, ocorre também formação de trombina, porém a trombose é principalmente promovida pela adesão das plaquetas a um vaso lesionado e estimulada pela exposição da matriz extracelular (Figs. 21.1e21.2). Existe uma ampla variação nas respostas individuais à lesão vascular, das quais um importante determinante é a predisposição do indivíduo à trombose arterial ou venosa. Esse conceito tem sido sustentado indiretamente em modelos animais pró-trombóticos, nos quais existe pouca correlação entre a propensão ao desenvolvimento de trombose venosa versus arterial. Apesar de um considerável progresso na elucidação do papel dos estados hipercoaguláveis na doença tromboembólica venosa, a contribuição da hipercoagulabilidade na doença vascular arterial está muito menos estabelecida. Enquanto determinadas condições trombofílicas específicas, como o fator V de Leiden e a mutação G20210A da pró-trombina, constituem fatores de risco para a TVP, a embolia pulmonar e outros eventos tromboembólicos venosos, a sua contribuição para a trombose arterial está bem menos definida. Com efeito, em contraposição, muitos desses fatores trombofílicos não demonstraram ser fatores de risco clinicamente importantes para eventos trombóticos arteriais, como as síndromes coronarianas agudas. Do ponto de vista clínico, embora a fisiopatologia seja distinta, a trombose arterial e a trombose venosa compartilham fatores de risco comuns, incluindo idade, obesidade, tabagismo, diabetes melito, hipertensão arterial, hiperlipidemia e síndrome metabólica. Determinadas variantes genéticas, incluindo as do gene da glutationa peroxidase, também foram associadas à doença trombo-oclusiva arterial e venosa. Um aspecto importante é o fato de que a trombose arterial e

207

venosa podem ser desencadeadas por estímulos fisiopatológicos responsáveis pela ativação das vias inflamatórias e oxidativas. O diagnóstico e o tratamento da trombose venosa profunda e da embolia pulmonar são discutidos no Capítulo 22. AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem Hannah Iafrati pela sua ajuda nas figuras.

BIBLIOGRAFIA ALEXANDER K, PETERSON ED: Managing the risks of antithrombotics and platelet inhibitors. Circulation 121:1960, 2010

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CAPÍTULO

22 ...........

Trombose Venosa Profunda e Tromboembolia Pulmonar Samuel Z. Goldhaber • EPIDEMIOLOGIA O tromboembolismo venoso (TEV), que abrange a trombose venosa profunda (TVP) e a embolia pulmonar (EP), constitui uma das três principais causas cardiovasculares de morte, juntamente com o infarto do miocárdio e o acidente vascular encefálico. A TEV pode causar morte por EP ou, entre os que sobrevivem, por hipertensão pulmonar tromboembólica crônica e síndrome pós-flebítica. O U.S. Surgeon General declarou que a EP constitui a causa prevenível mais comum de morte entre pacientes hospitalizados. O Medicare qualificou a EP e TVP que ocorrem após substituição de joelho ou de quadril total como "eventos de modo algum inaceitáveis" e não reembolsa mais os hospitais para as despesas adicionais associadas ao tratamento dessa complicação pós-operatória. Novas organizações sem fins lucrativos começaram a instruir os profissionais de saúde e público sobre as consequências clínicas da TEV, juntamente com os fatores de risco e sinais de alerta. Nos EUA, ocorrem anualmente entre 100.000 e 300.000 mortes relacionadas à TEV. As taxas de mortalidade e o tempo de permanência hospitalar estão diminuindo, com a maior responsabilidade na assistência hospitalar. Cerca de três de quatro eventos sintomáticos de TEV ocorrem na comunidade, enquanto os casos restantes são adquiridos nos hospitais. Cerca de 14 milhões (M) de pacientes hospitalizados correm risco moderado a elevado de TEV nos EUA anualmente: 6 M de pacientes submetidos a cirurgias de grande porte e 8 M de pacientes clínicos com comorbidades, como insuficiência cardíaca, câncer e acidente vascular encefálico. Houve uma mudança de paradigma em termos de profilaxia, da adesão voluntária para a obrigatória às diretrizes recomendadas para evitar a TEV entre pacientes hospitalizados. Na Europa, com uma taxa estimada de 370.000 mortes por EP anualmente, o custo projetado direto para os cuidados associados à TEV ultrapassam 3 bilhões de euros por ano. No Japão, à medida que o estilo de vida se torna cada vez mais ocidentalizado, a taxa de TEV parece estar aumentando. Os efeitos de longo prazo da TEV não fatal reduzem a qualidade de vida. A hipertensão pulmonar tromboembólica crônica é frequentemente incapacitante e provoca falta de ar. Um efeito tardio da TVP é a síndrome pós-flebítica, que acaba ocorrendo em mais de 50% dos pacientes com TVP. A síndrome pós-flebítica (também conhecida como síndrome pós-trombótica ou insuficiência venosa crônica) é uma complicação tardia da TVP, que provoca incompetência das valvas venosas da perna, que exsudam líquido intersticial. Os pacientes queixam-se de edema crônico nos tornozelos ou na panturrilha e dores nas pernas, particularmente depois de ficar em pé por tempo prolongado. Em sua forma mais grave, a síndrome pós-flebítica causa ulceração cutânea, particularmente no maléolo medial da perna. Não existe nenhum tratamento clínico efetivo para essa condição.

Estados pró-trombóticos A trombofilia contribui para o risco de trombose venosa. As duas mutações genéticas autossômicas dominantes mais comuns são o fator V de Leiden, que causa resistência à proteína C ativada (que inativa os fatores da coagulação V e VIII), e a mutação do gene da protrombina, que aumenta a concentração plasmática de protrombina (Caps. 3 e 2 1). A antitrombina, a proteína C e a proteína S

são inibidores da coagulação de ocorrência natural. As deficiências desses inibidores estão associadas à TEV, porém são raras. A hiper-homocisteinemia pode aumentar o risco de TEV, porém a redução dos níveis de homocisteína com folato, vitamina B6 ou vitamina B12 não diminui a incidência de TEV. A síndrome do anticorpo antifosfolipídio representa a causa adquirida mais comum de trombofilia e está associada a trombose venosa ou arterial. Outros fatores predisponentes comuns incluem câncer, hipertensão arterial sistêmica, doença pulmonar obstrutiva crônica, viagens aéreas de longa distância, poluição do ar, obesidade, tabagismo, consumo de grandes quantidades de carne vermelha, contraceptivos orais, gravidez, reposição hormonal após a menopausa, cirurgia e traumatismo.

• FISIOPATOLOGIA

Embolização Quando trombos venosos se desalojam de seus locais de formação, eles embolizam para a circulação arterial pulmonar ou, paradoxalmente, para a circulação arterial por meio de um forame oval persistente ou comunicação interatrial. Cerca da metade dos pacientes com trombose da veia pélvica ou TVP na região proximal da perna sofre EP, que frequentemente é assintomática. Os trombos isolados das veias da panturrilha representam um risco muito menor de EP, porém constituem a causa mais comum de embolia paradoxal. Esses pequenos trombos podem atravessar um forame oval persistente ou uma comunicação interatrial, ao contrário dos trombos maiores da parte proximal da perna. Com o maior uso de cateteres venosos centrais de demora para hiperalimentação e quimioterapia, bem como da inserção mais frequente de marca-passos permanentes e desfibriladores cardíacos internos, a trombose venosa nos membros superiores está se tornando um problema mais comum. Esses trombos raramente embolizam e causam EP.

Fisiologia As anormalidades mais comuns da troca gasosa são hipoxemia (diminuição da Pco, arterial) e aumento do gradiente de tensão alveolar-arterial de 02' que representa a ineficiência da transferência de 0 2 através dos pulmões. O espaço morto anatômico aumenta, visto que o gás respirado não entra nas unidades de troca gasosa do pulmão. O espaço morto fisiológico aumenta, visto que a ventilação para as unidades de troca gasosa excede o fluxo sanguíneo venoso através dos capilares pulmonares. Outras anormalidades fisiopatológicas incluem as seguintes: 1. Aumento da resistência vascular pulmonar causada pela obstrução vascular ou secreção de agentes neuro-humorais vasoconstritores, como a serotonina, pelas plaquetas. A liberação de mediadores vasoativos pode produzir desequilíbrio da ventilação-perfusão em locais distantes do êmbolo, explicando, assim, a discordância potencial entre uma pequena EP e um grande alveolar-arterial de 0 2• 2. Comprometimento da troca gasosa, devido ao aumento do espaço morto alveolar causado por obstrução vascular, hipoxemia devido à hipoventilação alveolar em relação à perfusão no pulmão não obstruído, derivação da direta para a esquerda e redução da transferência de monóxido de carbono, devido à perda da superfície de troca gasosa. 3. Hiperventilação alveolar, devido à estimulação reflexa dos receptores irritantes. 4. Aumento da resistência das vias respiratórias, devido à constrição das vias respiratórias distais aos brônquios. 5. Diminuição da complacência pulmonar, devido ao edema pulmonar, hemorragia pulmonar ou perda de surfactante.

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Disfunção ventricular direita (VD) A insuficiência cardíaca direita progressiva constitui a causa habitual de morte por EP. À medida que a resistência vascular pulmonar

209

aumenta, a tensão da parede do VD aumenta e provoca dilatação adicional e disfunção do VD. A contração do VD continua, mesmo após o início de relaxamento do ventrículo esquerdo (VE) no final da sístole. Em consequência, o septo interventricular projeta-se para dentro e comprime o ventrículo esquerdo intrinsecamente normal. Ocorre comprometimento diastólico do VE, atribuível ao deslocamento do septo, resultando em diminuição da distensibilidade do VE e comprometimento do enchimento VE durante a diástole. O aumento da tensão da parede do VD também comprime a artéria coronária direita, diminui a perfusão subendocárdica, limita o suprimento de oxigênio ao miocárdio e pode precipitar isquemia miocárdica e infarto do VD. O enchimento incompleto do VE pode levar a uma queda do débito cardíaco ventricular esquerdo e da pressão arterial sistêmica, provocando, assim, isquemia do miocárdio, devido à perfusão comprometida das artérias coronárias. Por fun, podem ocorrer colapso circulatório e morte.

ALGORITMO PARA EXAMES DE IMAGEM COMPLEMENTARES Suspeita de TVP ou EP

Avaliar probabilidade clínica

TVP

EP

1

1

Baixa

Não baixa

Dímero D

Não a lta

Dímero D

1

Normal

Alta

1

Alta

Normal

Alta

•

• DIAGNOSTICO Avaliação clínica

3

A TEV simula outras doenças, e a EP é conhecida como "a grande mascaradâ: tornando o diagnóstico difícil. É particularmente difícil detectar a EP oculta quando ela ocorre concomitantemente com insuficiência cardíaca franca ou pneumonia. Nessas circunstâncias, é frequente não haver melhora clínica, apesar do tratamento clínico convencional da doença concomitante. Esse quadro fornece um indício clínico sobre a possível coexistência de EP. Para pacientes que apresentam TVP, a história mais comum consiste em câimbra na parte inferior da panturrilha, que persiste por vários dias e torna-se mais desconfortável à medida que o tempo passa. Nos pacientes com EP, a história mais comum é de falta de ar inexplicável. Quando se avaliam pacientes com possibilidade de TEV, a tarefa inicial consiste em decidir quanto à probabilidade clínica do distúrbio. Os pacientes com baixa probabilidade de TVP ou probabilidade baixa a moderada de EP podem ser submetidos a avaliação diagnóstica inicial com a pesquisa do dímero D apenas (ver "Exames de sangue"), sem exames de imagem obrigatórios (Fig. 22.1) . Se o dímero D estiver anormalmente elevado, a etapa seguinte consiste em exames de imagem. Os métodos de pontuação são úteis para estimar a probabilidade clínica de TVP e de EP (Quadro 22.1).

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Síndromes clínicas

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210

O diagnóstico diferencial é de suma importância, visto que nem toda dor na perna é causada por TVP, e nem toda dispneia é devida à EP (Quadro 22.2). Um desconforto súbito e intenso na panturrilha sugere ruptura de um cisto de Baker. A febre e os calafrios assinalam habitualmente celulite, mais do que TVP, embora esta última possa estar presente concomitantemente. Os achados físicos, quando presentes, podem consistir apenas em leve desconforto na parte inferior da panturrilha à palpação. É muito mais fácil reconhecer a TVP maciça. O paciente apresenta edema pronunciado na coxa e hipersensibilidade durante a palpação da veia femoral comum. Nos casos extremos, os pacientes são incapazes de caminhar ou podem necessitar uma bengala, muletas ou andador. Se houver edema difuso da perna, é improvável que haja TVP. É mais provável a ocorrência de exacerbação aguda de insuficiência venosa, devido à síndrome pós-flebítica. A trombose venosa dos membros superiores pode manifestar-se na forma de assimetria na fossa supraclavicular ou na circunferência dos braços. Um padrão venoso superficial proeminente pode ser evidente na parte torácica anterior. Os pacientes com EP maciça apresentam-se com hipotensão arterial sistêmica e habitualmente têm tromboembolia anatomicamente disseminada. Os pacientes com EP moderada a extensa exibem hipocinesia do VD no ecocardiograma, porém com pressão arterial sistêmica normal. Os pacientes com EP pequena a moderada apresentam função cardíaca direita e pressão arterial sistêmica nor-

Ausência deTVP

Necessidade de imagens diagnósticas

Ausência de EP

Necessidade de imagens d iagnósticas

Figura 22.1 Como decidir se há necessidade de exames de imagem para estabelecer o diagnóstico. Ver o Quadro 22.1 para a avaliação da probabilidade clínica. mais. Esses pacientes têm excelente prognóstico com anticoagulação adequada. A presença de infarto pulmonar indica habitualmente EP pequena, porém dolorosa, devido à sua localização periférica, próximo à inervação dos nervos pleurais. A dor torácica pleurítica é mais comum com pequenos êmbolos periféricos. Entretanto, podem ocorrer EP mais centrais e maiores concomitantemente com infarto pulmonar periférico. A EP não trombótica pode facilmente passar despercebida. As possíveis etiologias incluem embolia gordurosa após fratura pélvica ou de ossos longos, embolia tumoral, da medula óssea ou gasosa. Podem ocorrer embolia por cimento e embolia por fragmentos ósseos após substituição total do quadril ou do joelho. Os usuários de drogas intravenosas podem injetar uma grande variedade de substâncias que podem embolizar, como pelos, talco e algodão. Ocorre embolia de líquido amniótico quando as membranas fetais extravasam ou sofrem ruptura na margem placentária. O edema pulmonar nessa síndrome deve-se, provavelmente, ao extravasamento capilar alveolar. A dispneia é o sintoma mais comum da EP, enquanto a taquipneia é o sinal mais comum. A dispneia, a síncope, a hipotensão ou a cianose indicam EP maciça, enquanto a dor pleurítica, a tosse ou a hemoptise frequentemente sugerem embolia pequena situada distalmente, próximo à pleura. Ao exame físico, os indivíduos jovens e previamente sadios podem demonstrar ansiedade, mas parecem estar bem nos demais aspectos, mesmo na presença de EP anatomicamente grande. Podem manifestar apenas dispneia aos esforços moderados. Com frequência, carecem dos sinais "clássicos", como taquicardia, febre baixa, distensão das veias cervicais e acentuado componente pulmonar da segunda bulha cardíaca. Algumas vezes, ocorre bradicardia paradoxal.

Modalidades diagnósticas não radiológicas Os exames não radiológicos são mais bem realizados em combinação com uma avaliação da probabilidade clínica de TVP e EP (Fig. 22.1). O ensaio quantitativo do dímero D no plasma por ensaio imunoenzimático (ELISA) fornece um resultado elevado na presença de TVP ou de EP, em virtude da degradação da fibrina pela plasmina. A elevação do dímero D indica trombólise endógena, embora frequentemente ineficaz em termos clínicos. A sensibilidade do dímero D é de mais de 80% para a TVP (incluindo a TVP isolada da panturrilha) e de mais de 95% para a EP. O dímero D é menos

Exames de sangue

QUADRO 22.1

pacientes que já apresentam um diagnóstico de EP na angiografia ou de proceder à sua triagem.

Regras para decisão clínica

Baixa probabilidade clínica de TVP se a pontuação for zero ou menos; probabilidade moderada se for de 1 a 2; alta probabilidade se for de 3 ou mais Variável clínica

Pontuação

Câncer em atividade Paralisia, paresia ou imobilização gessada recente Paciente acamado há mais de 3 dias; cirurgia de grande porte há menos de 12 semanas Sensibilidade ao longo da distribuição das veias profundas Edema em toda a perna Edema unilateral da panturrilha > 3 cm

1 1

1 1 1 1 1

Edema com cacifo Veias colaterais superficiais não varicosas Diagnóstico alternativo pelo menos tão provável quanto TVP

Sinais e sintomas de TVP Diagnóstico alternativo menos provável que EP Frequência cardíaca> 100/min Imobilização há mais de 3 dias; cirurgia em 4 semanas EP ou TVP prévias Hemoptise Câncer

Eletrocardiografia A anormalidade mais frequentemente citada, além da taquicardia sinusal, é o sinal S1Q3T3: uma onda S na derivação 1, uma onda Q na derivação III e uma onda T invertida também na derivação III. Esse achado é relativamente específico, porém insensível. Talvez a anormalidade mais comum seja a inversão da onda T nas derivações V 1 a V4 •

1

-2

Alta probabilidade clínica de EP se pontuação for superior a 4 Variável clínica

Elevação dos biomarcadores cardíacos Os n íveis séricos de troponina e os níveis plasmáticos de proteína de ligação de ácidos graxos do tipo cardíaco aumentam, devido à ocorrência de microinfarto do VD. O estiramento do miocárdio resulta em elevação do peptídio natriurético cerebral ou do peptídio natriurético pró-cerebral NT. A elevação dos biomarcadores cardíacos indica um futuro aumento nas complicações principais e m ortalidade por EP.

Pontuação 3,0 3,0 1,5 1,5

1,5 1,0 1,0

sensível para a TVP do que para a EP, visto que o tamanho do trombo é menor na TVP. O dímero D é um teste de "exclusão" útil. Mais de 95% dos pacientes com dímero D normal (< 500 ng/mL) não apresentam EP. O ensaio do dímero D não é específico. Os níveis aumentam em pacientes com infarto do miocárdio, pneumonia, sepse e câncer, bem como no estado pós-operatório e em mulheres no segundo ou terceiro trimestre de gravidez. Por conseguinte, o dímero D raramente tem uma função útil em pacientes hospitalizados, visto que os níveis estão frequentemente elevados, em decorrência de doença sistêmica. Ao contrário dos ensinamentos clássicos, a gasometria arterial carece de utilidade diagnóstica na EP, embora tanto a Po 2 quanto a PCo2 frequentemente diminuam. Entre os pacientes com suspeita de EP, nem a Po 2 arterial no ar ambiente nem o cálculo do gradiente de 0 2 alveolar-arterial são capazes de diferenciar de modo confiável os

QUADRO 22.2 Diagnóstico diferencial TVP Ruptura de cisto de Baker Celulite Síndrome pós-flebite/insuficiência venosa EP Pneumonia, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica Insuficiência cardíaca congestiva Pericardite Pleurisia: "síndrome virai", costocondrite, desconforto musculesquelético Fratura de costela, pneumotórax Síndrome coronariana aguda Ansiedade

Modalidades de imagem não invasivas Ultrassonografia venosa A ult rassonografia do sistema venoso profundo (Quadro 22.3) depende da perda de compressibilidade das veias como principal critério para TVP. Quando se obtém uma imagem de uma veia n ormal em corte transversal, ela prontamente colapsa com uma leve pressão manual exercida no transdutor do ultrassom. Isso cria a ilusão de um "piscar': Na presença de TVP aguda, a veia perde a sua compressibilidade, devido à distensão passiva por um trombo agudo. O diagnóstico de TVP aguda é ainda mais seguro quando o trombo é visualizado diretamente. Ele apresenta aspecto homogêneo e tem baixa ecogen icidade (Fig. 22.2). Com frequência, a própria veia parece estar ligeiramente dilatada, e pode não haver canais colaterais. A dinâmica do fluxo venoso pode ser examinada com Doppler. Normalmente, a compressão manual da panturrilha provoca um aumento do padrão de fluxo Doppler. A perda da variação respiratória normal é causada por TVP obstrutiva ou por qualquer processo obstrutivo dentro da pelve. Como a TVP e a EP estão tão estreitamente relacionadas, e ambas são tratadas com anticoagulação (ver "Tratamen to da Trombose Venosa Profundà'), a confirmação de TVP constitui, habitualmente, um substituto adequado para a EP. Por outro lado, uma ultrassonografia venosa normal não exclui a possibilidade de EP. Cerca de 50% dos pacientes com EP não apresent am evidências de TVP n as imagens, provavelmente pelo fato de que o coágulo já embolizou para o pulmão ou encont ra-se n as veias pélvicas, onde a ultrassonografia é, em geral, inadequada. Nos pacientes sem TVP, o exame com ultrassom pode identificar outras razões para o desconfor to da perna, como cisto de Baker (também conhecido como cisto poplíteo ou sinovial) ou um hematoma. Nos pacientes com ultrassonografia venosa tecn icamente precária ou não diagnóstica, devem-se considerar modalidades alternativas de imagem para a TVP, como a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética. Radiografia de tórax Com frequência, obtém-se uma radiografia de tórax normal ou quase normal na EP. As anormalidades bem estabelecidas incluem oligoemia focal (sinal de Westermark), densidade periférica em forma de cunha acima do diafragma (giba de Hampton) e aumento da artéria pulm onar descendente direita (sinal de Palla).

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TC do tórax A tomografia computadorizada do tórax com contraste intravenoso é o principal exame de imagem para o diagnóstico de EP (Fig. 22.3) A TC helicoidal com múltiplos detectores fornece imagens de todo o tórax com resolução de < 1 mm durante uma única pausa respiratória curta. Essa geração de scanners de TC tem a capacidade de detectar pequenos êmbolos periféricos. Os ramos de sexta ordem podem ser visualizados com resolução superior àquela obtida n a angiografia pulmonar contrastada invasiva convencional. A TC também fornece imagens excelentes do VD e do VE e pode

211

QUADRO 22.3 Ultrassonografia das veias profundas da perna Critérios para estabelecer o diagnóstico de TVP aguda Ausência de compressibilidade da veia (o critério principal) A veia não "pisca" ao ser comprimida com delicadeza em corte transversal Falha na aposição das paredes da veia devido à distensão passiva Visualização direta do trombo Homogêneo Baixa ecogenicidade Dinâmica anormal do fluxo Doppler Resposta normal: a compressão da panturrilha aumenta o sinal Doppler de fluxo e confirma a patência da veia proximal e distal ao Doppler Resposta anormal: fluxo interrompido, em vez de aumentado, à compressão da panturrilha

ser usada para estratificação do risco, além de seu uso como instrumento diagnóstico. Nos pacientes com EP, o aumento do VD na TC de tórax indica uma maior probabilidade de morte nos próximos 30 dias, em comparação com pacientes com EP que apresentam um tamanho normal do VD na TC de tórax. Quando se continua a imagem abaixo do tórax até o joelho, a TVP pélvica e da parte proximal da perna também pode ser diagnosticada por TC. Nos pacientes sem EP, as imagens do parênquima pulmonar podem estabelecer diagnósticos alternativos não evidentes na radiografia de tórax, que explicam os sinais e sintomas de apresentação, como pneumonia, enfisema, fibrose pulmonar, massa pulmonar e patologia aórtica. Algumas vezes, o câncer de pulmão de estágio inicial assintomático é diagnosticado incidentalmente.

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Cintilografia pulmonar A cintilografia pulmonar tornou-se um exame complementar de segunda linha para a EP, usada principalmente para pacientes que não podem tolerar o contraste intravenoso. Pequenos agregados particulados de albumina marcada com um radionuclídio emissor de raios gama são injetados por via intravenosa e retidos no leito capilar pulmonar. O defeito de perfusão na cintilografia indica ausência ou diminuição do fluxo sanguíneo, possivelmente devido à EP. As cintilografias de ventilação, obtidas com um gás inalado marcado radioativamente, como o xenônio ou o criptônio, melhoram a especificidade da cintilografia de perfusão. As

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Figura 22.3 EP proximal bilateral grande emuma imagem de TC coronal do tórax de umhomemde 54 anos de idade com câncer de pulmão e metástases cerebrais.Apresentou início súbito de sensação de peso no tórax e fala de ar enquanto estava em casa. Há defeitos de enchimento bilaterais nas artérias pulmonares principal e segmentar (setas branca1}. Apenas a artéria segmentar do lobo superior esquerdo está sem trombo.

cintilografias de ventilação anormais indicam um pulmão anormal não ventilado, fornecendo, assim, explicações possíveis para defeitos de perfusão distintos da EP aguda, como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. Uma cintilografia com alta probabilidade de EP é definida como aquela indicando dois ou mais defeitos de perfusão segmentares na presença de ventilação normal. O diagnóstico de EP é muito improvável em pacientes com cintilografias normais e quase normais, porém fornece uma certeza de cerca de 90% em pacientes com cint ilografias de alta probabilidade. Infelizmente, na maioria dos pacientes, as cintilografias não são diagnósticas, e menos da metade dos pacientes com EP confirmada por angiografia apresenta uma cintilografia com alta probabilidade. Até 40% dos pacientes com alta suspeita clínica de EP e cintilografias de "baixa probabilidade" apresent am, de fato, EP na angiografia.

Figura 22.2 TVP poplítea aguda na ultrassonografia venosa de umhomem de 56 anos de idade submetido a quimioterapia para câncer de pulmão.

212

Ressonância magnética (RM) (contrastada) Quando a ultrassonografia é equívoca, a venografia por RM com contraste de gadolínio é uma excelente modalidade de imagem para o diagnóstico de TVP.

Deve-se considerar a RM para pacientes com suspeita de TEV com insuficiência renal ou alergia ao corante de contraste. A angiorressonância magnética pulmonar pode detectar a presença de grande EP proximal, porém não é confiável para a EP segmentar e subsegmentar menor.

Ecocardiografia A ecocardiografia não é um exame de imagem diagnóstico confiável para a EP aguda, visto que é normal na maioria dos pacientes com EP. Entretanto, o ecocardiograma constitui um recurso diagnóstico muito útil para detectar condições que poderiam simular EP, como infarto agudo do miocárdio, tamponamento pericárdico e dissecção da aorta. A ecocardiografia transtorácica raramente fornece imagens diretas do trombo. O sinal indireto mais bem conhecido de EP no ecocardiograma transtorácico é o sinal de McConnell: hipocinesia da parede livre do VD com movimento normal do ápice do VD. Deve-se considerar a realização de ecocardiografia transesofágica quando não se dispõe de TC, ou quando o paciente apresenta insuficiência renal ou alergia grave ao contraste, impedindo a sua administração, apesar de pré-medicação com esteroides em altas doses. Essa modalidade de imagem pode identificar EP da artéria principal direita ou esquerda "em selà'.

ALGORITMO PARA DIAGNÓSTICO DE TVP E EP

Exame radiológico para TVP

Ultrassonografia venosa

Não diagnóstica

Diagnóstica

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Abordagem diagnóstica integrada Uma abordagem diagnóstica integrada (Fig. 22.1) agiliza a pesquisa para suspeita de TVP e EP (Fig. 22.4).

1

TC torácica

Diagnóstica Não diagnóstica, indisponível ou não confiável

Cintilografia pulmonar

Modalidades diagnósticas invasivas

Flebografia contrastada A ultrassonografia venosa praticamente substituiu a flebografia contrastada como exame complementar para suspeita de TVP.

Flebografia

Exame radiológico para EP

! interromper 1 Angiografia pulmonar A TC do tórax contrastada (ver anteriormente) praticamente substituiu a angiografia pulmonar invasiva como exame complementar. O exame diagnóstico invasivo com uso de cateter é reservado para pacientes com TC de tórax tecnicamente insatisfatórias e para aqueles para os quais se planeja a realização de um procedimento de intervenção, como trombólise ou embolectomia direcionada com cateter. O diagnóstico definitivo de EP depende da visualização de um defeito de enchimento intraluminal em mais de uma incidência. Os sinais secundários de EP incluem oclusão abrupta ("corte'') dos vasos, oliemia segmentar ou ausência de vascularização, fase arterial prolongada com enchimento lento e vasos periféricos sinuosos e afunilados.

1

1

Diagnóstica

Não diagnóstica

!interromper 1 Ultrassonografia venosa

Negativa

Positiva

1Tratamento

para EP

1 Ecocardiografia transesofágico ou

RM ou angiografia pulmonar invasiva

Figura 22.4 Exames de imagem para diagnóstico de TVP e EP.

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§5 A terapia primária deve ser reservada para pacientes com alto risco de resultado clínico adverso. Quando a função do VD permanece normal em um paciente hemodinamicamente estável, é altamente provável obter um bom resultado clínico com anticoagulação apenas (Fig. 22.5)

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TRATAMENTO

Trombose venosa profunda ALGORITMO PARA TRATAMENTO DA EP

TERAPIA PRIMÁRIA VERSUS PREVENÇÃO SECUNDÁRIA A terapia primária consiste em dissolução do coágulo com trombólise ou remoção da EP por embolectomia. A anticoagulação com heparina e varfarina ou a colocação de um filtro na veia cava inferior constituem uma prevenção secundária de EP recorrente, mais do que uma terapia primária.

Estratificação do risco

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Normotensão mais VD normal

Normotensão mais hipocinesia do VD

Hipotensão

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ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO A estratificação rápida e acurada do risco é essencial para defmir a estratégia terapêutica ideal. A presença de instabilidade hemodinâmica, disfunção do VD, aumento do VD ou elevação dos níveis de troponina devido a microinfarto do VD pode identificar os pacientes de alto risco. A hipocinesia do VD no ecocardiograma, o aumento do VD na TC de tórax e a elevação dos níveis de troponina fornecem uma previsão de aumento da taxa de mortalidade por EP.

Individualizar a terapia

Prevenção secundária 1

Apenas anticoagulação

Terapia , . primaria 1

Filtro na VCI

Anticoagulação mais trombólise

Embolectomia: cateter/ cirurgia

Figura 22.5 Tratamento agudo da tromboembolia pulmonar. VD, ventrículo direito; VCI, veia cava inferior.

213

TRATAMENTO

Embolia pulmonar maciça

ANTICOAGULAÇÃO A anticoagulação constitui a base do tratamento

bem-sucedido da TVP e da EP (Quadro 22.4). A anticoagulação imediatamente efetiva é iniciada com um fármaco parenteral: heparina não fracionada (HNF), heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux. Deve-se utilizar um inibidor de trombina direto - argatrobana, lepirudiina ou bivaluridina - em pacientes com trombocitopenia induzida por heparina comprovada ou suspeita. Os fármacos parenterais são mantidos como transição ou "ponte" para uma anticoagulação estável de longo prazo com antagonista da vitamina K (exclusivamente varfarina nos EUA). São necessários 5 a 7 dias para que a varfarina produza um efeito terapêutico. Durante esse período, os agentes parenterais e orais devem ser superpostos. Depois de 5 a 7 dias de anticoagulação, o trombo residual começa a endotelializar na veia ou artéria pulmonar. Todavia, os anticoagulantes não dissolvem diretamente o trombo já existente. Heparina não fracionada A heparina não fracionada anticoagula ao ligar-se à antitrombina e ao acelerar a sua atividade, impedin-

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do, assim, a formação adicional de trombos e permitindo que os mecanismos fibrinolíticos endógenos possam lisar o coágulo já formado. A dose de HNF é titulada para alcançar um valor-alvo do tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa), que é duas a três vezes o limite superior da normalidade do laboratório. Em geral, isso equivale a um TTPa de 60 a 80 s. No caso da HNF, uma injeção intravenosa típica é de 5.000 a 10.000 unidades, seguida de infusão contínua de 1.000 a 1.500 U/h. Os nomogramas baseados no peso do paciente podem ajudar a ajustar a dose de heparina. O nomograma mais popular utiliza uma injeção inicial de 80 U/kg, seguida de taxa de infusão inicial de 18 U/kg/h. A principal vantagem da HNF reside na sua meia-vida curta. Isso é particularmente útil quando o paciente pode ser submetido a um procedimento invasivo, como embolectomia. A principal desvantagem da HNF é que o atingimento do TTPa-alvo é empírico e pode exigir repetidas amostras de sangue e ajustes da dose de heparina a cada 4 a 6 horas. Além disso, os pacientes correm risco de desenvolver trombocitopenia induzida pela heparina. Heparinas de baixo peso molecular Esses fragmentos de HNF exibem menor ligação às proteínas plasmáticas e células endoteliais

e, em consequência, apresentam maior biodisponibilidade, resposta mais previsível à dose e meia-vida mais longa do que a HNF. Não há necessidade de monitoração nem de ajuste da dose, a não ser que o paciente esteja acentuadamente obeso ou tenha doença renal crônica.

QUADRO 22.4 Anticoagulação para TEV Anticoagulação parenteral imediata Heparina não fracionada, injeção intravenosa e infusão contínua, para obter um TIPa de 2-3 vezes o limite superior da normalidade do laboratório, ou Enoxaparina, 1 mg/kg 2x/dia com função renal normal, ou Dalteparina, 200 U/kg/dia ou 100 U/kg, 2x/dia, com função renal normal, ou Tinzaparina, 175 U/kg 1x/dia com função renal normal, ou Fondaparinuz com base no peso corporal, 1x/dia; ajustar na presença de comprometimento da função renal Anticoagulação com Varfarina A dose inicial habitual é de 5 mg Titular para INR, com alvo de 2,0 a 3,0 Continuar a anticoagulação parenteral por um período mínimo de 5 dias e até que dois valores sequenciais de INR, com intervalo de pelo menos 1 dia, alcancem a faixa-alvo.

214

Nos EUA, existem duas preparações comumente usadas de HBPM: a enoxaparina e a dalteparina. A enoxaparina está aprovada como "ponte'' para a varfarina no tratamento da TEV. A dalteparina também está aprovada como monoterapia sem varfarina para pacientes com câncer que apresentam TEV sintomática, em uma dose de 200 U/kg uma vez ao dia, durante 30 dias, seguidos de 150 U/kg uma vez ao dia durante os meses 2 a 6. Essas doses de HBPM ajustadas para o peso corporal devem ser reduzidas em pacientes com doença renal crônica, visto que a HBPM é metabolizada pelos rins. O fondaparinux, um pentassacarídio anti-Xa, é administrado como injeção subcutânea uma vez ao dia em uma seringa pronta para uso para tratamento da TVP e da EP, como "ponte" para a varfarina. Não há necessidade de monitoração laboratorial. Os pacientes com menos de 50 kg recebem 5 mg, os pacientes com 50 a 100 kg recebem 7,5 mg e aqueles com mais de 100 kg recebem 10 mg. O fondaparinux é sintetizado em laboratório e, diferentemente da HBPM ou da HNF, não deriva de produtos animais. Não provoca trombocitopenia induzida por heparina. A dose precisa ser ajustada para baixo nos pacientes com disfunção renal, visto que o fármaco é metabolizado pelos rins. Fondaparinux

Varfarina Esse antagonista da vitamina K impede a ativação dos

fatores da coagulação II, VII, IX e X por carboxilação. São necessários pelo menos 5 dias para que a varfarina exerça seu efeito completo, mesmo se o tempo de protrombina, usado para monitoração, exibir uma elevação mais rápida. Quando a varfarina é iniciada como monoterapia durante uma doença trombótica aguda, uma exacerbação paradoxal da hipercoagulabilidade pode aumentar a probabilidade de trombose, em vez de preveni-la. A superposição de HNF, de HBPM ou de fondaparinux com varfarina durante pelo menos 5 dias pode neutralizar o efeito procoagulante precoce da varfarina sem oposição. Dose de varfarina No adulto de constituição média, a varfarina é habitualmente iniciada em uma dose de 5 mg. Podem ser utilizadas doses de 7,5 ou 10 mg em pacientes obesos ou jovens com maior estrutura corporal, que estão sadios nos demais aspectos. Os pacientes desnutridos ou que receberam ciclos prolongados de antibióticos provavelmente apresentam deficiência de vitamina K e devem receber doses iniciais menores de varfarina, como 2,5 mg. O tempo de protrombina é padronizado pelo cálculo da razão normalizada internacional (INR), que avalia o efeito anticoagulante da varfarina (Cap. 3). O INR-alvo é habitualmente de 2,5, com faixa de 2,0 a 3,0. A dose de varfarina é titulada para atingir o valor-alvo de INR. É difícil obter a dose apropriada, visto que centenas de interações medicamentosas e alimentares afetam o metabolismo da varfarina. Variáveis como idade avançada e comorbidades, como doença sistêmica, reduzem a dose de varfarina necessária. A farmacogenômica pode fornecer a dose inicial mais precisa de varfarina, particularmente nos pacientes que necessitam de doses muito grandes ou pequenas. Os alelos variantes CYP2C9 comprometem a hidroxilação da S-varfarina, reduzindo, assim, a necessidade de dose. Variantes no gene que codifica o complexo de vitamina K epóxido redutase 1 (VKORCl) podem antecipar quais os pacientes que irão necessitar de doses baixas, moderadas ou altas de varfarina. Entretanto, mais da metade da variabilidade na dose de varfarina é causada por fatores clínicos, como idade, sexo, peso, uso concomitante de fármacos e doenças comórbidas. Foram desenvolvidos nomogramas (www.warfarindosing.org) para ajudar os médicos a iniciar a dose de varfarina com base nas informações clínicas e, quando disponíveis, nos dados farmacogenéticos. Entretanto, a maioria dos médicos utiliza uma dose empírica com "estimativa empíricà'. As clínicas especializadas em anticoagulação melhoraram a eficácia e a segurança das doses de varfarina. Os pacientes mantêm um valor de INR terapêutico mais frequentemente com automonitoração do INR usando um aparelho doméstico para punção digital, em lugar de obter o INR no laboratório. O subgrupo de pacientes com os melhores resultados ajusta ele próprio a dose de varfarina, além de efetuar exames para calcular o INR.

Novos anticoagulantes Os novos anticoagulantes orais são administrados em dose fixa, produzem uma anticoagulação efetiva dentro de poucas horas após a sua administração, não exigem monitoração laboratorial da coagulação e têm poucas das interações medicamentosas ou alimentares que dificultam estabelecer a dose de varfarina. A rivaroxabana, um inibidor do fator Xa, e a dabigatrana, um inibidor direto da trombina, foram aprovadas no Canadá e na Europa para prevenção da TEV após substituição total de quadril e de joelho. Em um ensaio clínico de grande escala do tratamento da TEV aguda, a dabigatrana foi tão efetiva quanto a varfarina e apresentou menos sangramento insignificante. Devido ao rápido início de ação e meia-vida relativamente curta desses fármacos, em comparação com a varfarina, não há necessidade de "ponte" com anticoagulante parenteral. Complicações dos anticoagulantes O efeito mais grave da anticoagulação é a hemorragia. Para a hemorragia potencialmente fatal ou intracraniana devido à heparina ou à HBPM, pode-se administrar sulfato de protamina. Não existe antidoto específico para o sangramento causado pelo fondaparinux ou por inibidores diretos da trombina. O sangramento significativo causado pela varfarina é mais bem tratado com concentrado de complexo protrombínico. Em caso de sangramento que não comporta risco de vida em um paciente que pode tolerar um grande volume, pode-se utilizar plasma fresco congelado. O fator da coagulação Vila humano recombinante (rFVIIa), aprovado pelo FDA para o tratamento do sangramento em hemofílicos, constitui uma opção não indicada na bula para tratamento do sangramento catastrófico causado pela varfarina. Em caso de sangramento menos grave ou para corrigir um INR excessivamente alto na ausência de sangramento, pode-se administrar vitamina K oral. A trombocitopenia induzida pela heparina (TIH) e a osteopenia são muito menos comuns com a HBPM do que com a HNF. A trombose devida à TIH deve ser tratada com um inibidor direto da trombina: argatrobana para pacientes com insuficiência renal e lepirudina para pacientes com insuficiência hepática. No contexto de intervenção coronariana percutânea, deve-se administrar bivalirudina. Durante a gravidez, a varfarina deve ser evitada, se possível, devido à embriopatia, que é mais comum com exposição da sexta até a décima segunda semana de gestação. Entretanto, as mulheres podem tomar varfarina no pós-parto e amamentar com segurança. A varfarina também pode ser administrada com segurança durante o segundo trimestre. Duração da hospitalização Os pacientes com TVP aguda que possuem um bom suporte familiar e social, residência permanente, telefone e ausência de comprometimento auditivo ou da linguagem frequentemente podem ser tratados de forma ambulatorial. Os próprios pacientes, alguém da família ou uma enfermeira devem administrar um anticoagulante parenteral. A dose de varfarina pode ser titulada para o INR e ajustada em base ambulatorial. Pode-se considerar uma hospitalização curta para pacientes com EP aguda, que tradicionalmente precisam ser hospitalizados por 5 a 7 dias para receber heparina intravenosa como "ponte'' para a varfarina, se tiverem um sistema confiável de apoio em casa e um prognóstico excelente. Os critérios incluem estabilidade clínica, ausência de dor torácica ou dispneia, VD de tamanho e função normais e níveis normais dos biomarcadores cardíacos. Duração da anticoagulação Os pacientes com EP após cirurgia, traumatismo ou exposição a estrogênios (contraceptivos orais, gravidez ou terapia após a menopausa) geralmente apresentam uma baixa taxa de recidiva após 3 a 6 meses de anticoagulação. No caso de TVP isolada em um membro superior ou na panturrilha, que foi provocada por cirurgia, traumatismo, estrogênio ou cateter venoso central de demora ou marca-passo, é suficiente um período de 3 meses de anticoagulação. Para a TVP na parte proximal da perna ou EP provocadas, 3 a 6 meses de anticoagulação

são suficientes. Para pacientes com câncer e TEV, o consenso é prescrever 3 a 6 meses de HBPM como monoterapia sem varfarina e continuar indefinidamente a anticoagulação, a não ser que o paciente seja curado do câncer. Entretanto, há incerteza quanto à necessidade de continuar uma anticoagulação subsequente com HBPM ou administrar varfarina ao paciente. Entre os pacientes com TEV idiopática não provocada, a taxa de recidiva apresenta-se elevada após a interrupção da anticoagulação. A TEV que ocorre durante uma viagem aérea de longa distância é considerada não provocada. Parece que a TEV não provocada é, com frequência, uma doença crônica, com períodos latentes entre exacerbações de episódios recorrentes. As diretrizes do American College of Chest Physicians (ACCP) recomendam que a anticoagulação seja considerada por tempo indefinido, com INR-alvo entre 2 e 3 para pacientes com TEV idiopática. Uma abordagem alternativa depois dos primeiros 6 meses de anticoagulação consiste em reduzir a intensidade da anticoagulação e baixar a faixa-alvo do INR entre 1,5 e 2. Ao contrário do que se acreditava, a presença de mutações genéticas, como a mutação heterozigota do gene do fator V de Leiden e do gene da protrombina, não parece aumentar o risco de TEV recorrente. Entretanto, os pacientes com níveis moderados ou elevados de anticorpos anticardiolipina provavelmente necessitam de anticoagulação de duração indefinida, mesmo quando a TEV inicial foi provocada por traumatismo ou cirurgia. As duas principais indicações para inserção de filtro na VCI são: (1) sangramento ativo que impede a anticoagulação e (2) trombose venosa recorrente, apesar da anticoagulação intensiva. A prevenção da EP recorrente em pacientes com insuficiência cardíaca direita que não são candidatos à fibrinólise e a profilaxia de pacientes com risco extremamente elevado constituem indicações "mais brandas" para inserção de filtro. O próprio filtro pode falhar, permitindo a passagem de coágulos de tamanho pequeno a médio. Os grandes trombos podem embolizar para as artérias pulmonares através de veias colaterais que se desenvolvem. Uma complicação mais comum é a trombose da veia cava, com edema bilateral pronunciado das pernas. Paradoxalmente, ao proporcionar um foco para a formação de coágulo, os filtros duplicam a taxa de TVP durante os 2 anos seguintes após a sua inserção. Na atualidade, podem ser colocados filtros recuperáveis em pacientes com distúrbio hemorrágico temporário antecipado ou naqueles com alto risco temporário de EP, como indivíduos submetidos a cirurgia bariátrica com história pregressa de EP perioperatória. Os filtros podem ser recuperados até vários meses após a sua inserção, a não ser que haja formação de um trombo que fique aprisionado dentro do filtro. O filtro recuperável torna-se permanente se ficar no lugar ou, por razões técnicas, como rápida endotelialização, se não for possível removê-lo. FILTROS NA VEIA CAVA INFERIOR (VCI)

MANUTENÇÃO DA CIRCULAÇÃO ADEQUADA Nos pacientes com EP

maciça e hipotensão, devem-se administrar 500 mL de solução fisiológica normal. Qualquer líquido adicional deve ser infundido com extrema cautela, visto que a administração excessiva de líquidos exacerba o estresse da parede do VD, provoca isquemia mais profunda do VD e agrava a complacência e o enchimento do VE, causando maior desvio interventricular em direção ao VE. A dopamina e a dobutamina constituem agentes inotrópicos de primeira linha para o tratamento do choque relacionado à EP. Deve haver um baixo limiar para iniciar a administração desses agentes pressores. Com frequência, uma abordagem de "tentativa e erro' funciona melhor; deve-se considerar o uso de norepinefrina, vasopressina ou fenilefrina.

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FIBRINÓLISE A terapia fibrinolítica bem-sucedida reverte rapida-

mente a insuficiência cardíaca direita e pode resultar em menor taxa de mortalidade e de EP recorrente ao (1) dissolver grande parte do trombo arterial pulmonar responsável pela obstrução anatômica, (2) impedir a liberação contínua de serotonina e outros fatores neuro-humorais que exacerbam a hipertensão pulmonar, e (3) lisar gran-

215

QUADRO 22.5

Prevenção do tromboembolismo venoso

Condição

Estratégia de profilaxia

Cirurgia geral de alto risco Cirurgia torácica Cirurgia para câncer, incluindo cirurgia para câncer ginecológico Substituição total de quadril, substituição total de joelho, cirurgia para fratura de quadril

Mini-HNF ou HBPM

Neurocirurgia Neurocirurgia para tumor cerebral

Cirurgia ginecológica benigna Pacientes clinicamente enfermos Anticoagulação contraindicada Viagem aérea de longa distância

Mini-HNF + CPI HBPM, considerar 1 mês de profilaxia HBPM, fondaparinux (um pentassacarídio) 2,5 mg se, 1x/dia, ou (exceto na substituição total de joelho) varfarina (INR alvo de 2,5); rivaroxibana ou dalteparina nos países onde esses fármacos estão aprovados CPI Mini-HNF ou HBPM + CPI + ultrassonografia venosa antes da alta hospitalar Mini-HNF Mini-HNF ou HBPM CPI Considerar a HBPM para pacientes de risco muito alto

Nota: Mini-HNF, minidose de heparina não fracionada, 5.000 unidades por via subcutânea, duas vezes (menos efetiva) ou três vezes ao dia (mais efetiva); HBPM, heparina de baixo peso molecular, geralmente nos EUA enoxaparina, 40 mg uma vez ao dia, ou dalteparina, 2.500 ou 5.000 unidades uma vez ao dia; CPI, dispositivos de compressão pneumática intermitente.

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de parte da fonte do trombo nas veias da pelve e veias profundas das pernas, diminuindo, assim, a probabilidade de EP recorrente. O esquema fibrinolítico preferido é de 100 mg de ativador do plasminogênio tecidual (tPA) recombinante, administrados como infusão intravenosa periférica contínua durante 2 horas. Os pacientes parecem responder à fibrinólise durante até 14 dias após a ocorrência da EP. As contraindicações para a fibrinólise incluem doença intracraniana, cirurgia recente e traumatismo. A taxa global de sangramento significativo é de cerca de 10%, incluindo um risco de 1a3% de hemorragia intracraniana. A triagem cuidadosa dos pacientes quanto às contraindicações para a terapia fibrinolítica constitui a melhor maneira de minimizar o risco de sangramento. A única indicação aprovada pelo FDA para fibrinólise na EP é a EP maciça. Nos pacientes com pressão sistólica preservada e EP submaciça, com disfunção moderada ou grave do VD, as diretrizes do ACCP para fibrinólise recomendam uma avaliação individual de risco de carga trombótica versus risco de sangramento.

EMBOLECTOMIA PULMONAR O risco de hemorragia intracraniana com a fibrinólise levou a um ressurgimento da embolectomia cirúrgica. O encaminhamento mais rápido antes do início do choque cardiogênico irreversível e da falência múltipla de órgãos e os avanços na técnica cirúrgica resultaram em uma alta taxa de sobrevida. Uma alternativa possível para a embolectomia cirúrgica aberta é a embolectomia com cateter. Estão sendo desenvolvidos cateteres de nova geração. TROMBOENDARTERECTOMIA PULMONAR Ocorre hipertensão pulmonar tromboembólica crônica em 2 a 4% dos pacientes com EP aguda. Por conseguinte, os pacientes com EP que apresentam hipertensão pulmonar inicial (habitualmente diagnosticada com ecocardiografia Doppler) devem ser acompanhados por cerca de 6 semanas com repetição da ecocardiografia para determinar se houve normalização da pressão arterial pulmonar. Os pacientes com dispneia devido à hipertensão pulmonar tromboembólica crônica devem ser considerados para a tromboendarterectomia pulmonar que, se for bem-sucedida, pode reduzir acentuadamente e, algumas vezes, até mesmo curar a hipertensão pulmonar.

216

A cirurgia requer esternotomia mediana, bypass cardiopulmonar, hipotermia profunda e períodos de parada circulatória hipotérmica. A taxa de mortalidade em centros especializados é de aproximadamente 5%.

APOIO EMOCIONAL Os pacientes com TEV podem se sentir arrasados quando tomam conhecimento de que são suscetíveis à EP ou TVP recorrente. Ficam preocupados sobre a saúde de seus familiares e as implicações genéticas de sua doença. Aqueles que são aconselhados a interromper a varfarina depois de 3 a 6 meses de terapia podem sentir-se particularmente vulneráveis. No Brigham and Woman's Hospital, um grupo de apoio de EP facilitado por um médico-enfermeiro tem sido mantido para pacientes, com reuniões mensais há mais de 15 anos. PREVENÇÃO DA SÍNDROME PÕS-FLEBÍTICA O uso diário de meias de compressão vascular de 30 a 40 mmHg abaixo do joelhos reduz pela metade a taxa de desenvolvimento da síndrome pós-flebítica. Essas meias devem ser prescritas tão logo a TVP seja diagnosticada e devem ser cuidadosamente adaptadas para obter um benefício máximo. Quando os pacientes estão acamados, não há necessidade de usar as meias.

• PREVENÇÃO DA TEV A profilaxia (Quadro 22.5) é de suma importância, visto que a TEV é difícil de ser detectada e representa um enorme ônus médico e econômico. Sistemas computadorizados de recordação podem aumentar o uso de medidas preventivas e, no Brigham and Women's Hospital, reduziram a taxa de TEV sintomática em mais de 40%. Os pacientes submetidos a substituição total de quadril ou joelho ou a cirurgia para câncer beneficiam-se da profilaxia farmacológica prolongada por um período total de 4 a 5 semanas.

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Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos Jeffrey 1. Weitz As tromboses arteriais e venosas constituem as causas mais importantes de morbidade e mortalidade. A trombose arterial é a causa mais comum de infarto agudo do miocárdio (IM) , dos acidentes vasculares encefálicos (AVE) isquêmicos e de gangrena dos membros, enquanto a trombose venosa profunda (TVP) leva à embolia pulmonar (EP), que pode ser fatal, e resultar em síndrome pós-flebítica. A maioria dos trombos arteriais sobrepõe-se às placas ateroscleróticas rompidas, visto que a ruptura da placa expõe o material trombogênico existente em seu interior ao sangue. Esse material desencadeia então agregação plaquetária e formação de fibrina, que resulta no desenvolvimento de um trombo rico em plaquetas que pode obstruir transitória ou irreversivelmente o fluxo sanguíneo. Ao contrário dos trombos arteriais, os trombos venosos raramente se formam em áreas de lesão vascular evidente. Embora possam formar-se depois do traumatismo cirúrgico das veias, ou ser secundários aos cateteres venosos de longa permanência, os trombos venosos, geralmente, se desenvolvem nas cúspides valvares das veias profundas da panturrilha ou nos seios musculares, onde são produzidos pela estase. O fluxo sanguíneo lento dessas veias reduz o fornecimento de oxigênio às cúspides das valvas avasculares. As células endoteliais que revestem essas cúspides valvares são ativadas e expressam moléculas de adesão em sua superfície. Os leucócitos portadores do fator tecidual e as micropartículas aderem a essas células ativadas e desencadeiam a coagulação. A formação do trombo local é agravada pela depuração reduzida dos fatores da coagulação ativados, em consequência do fluxo sanguíneo diminuído. Se os trombos se estenderem para as veias mais proximais da perna, alguns fragmentos podem desprender-se, chegar aos pulmões e causar EP. Os trombos arteriais e venosos são formados por plaquetas e fibrina, mas as proporções diferem. Os trombos arteriais são ricos em plaquetas em razão do alto cisalhamento nas artérias lesionadas. Por outro lado, os trombos venosos, que se formam sob baixas condições de cisalhamento, contêm relativamente poucas plaquetas e são predominantemente compostos de fibrina e células vermelhas retidas. Em virtude da predominância das plaquetas, os trombos arteriais parecem brancos, enquanto os trombos venosos são de cor vermelha refletindo os eritrócitos retidos. Os fármacos antitrombóticos são usados para prevenção e tratamento da trombose. Tendo como alvos os componentes dos trombos, esses agentes incluem (1) antiplaquetários, (2) anticoagulantes e ( 3) fármacos fibrinolíticos (Fig. 23. l ). Com a predominância das plaquetas nos trombos arteriais, as estratégias para inibir ou tratar a trombose arterial enfatizam principalmente os agentes antiplaquetários, embora nas condições agudas elas frequentemente incluam agentes anticoagulantes e fibrinolíticos. Os anticoagulantes são o esteio da prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso porque a fibrina é o componente predominante dos trombos venosos. Os agentes antiplaquetários são menos eficazes que os anticoagulantes nessa condição, tendo em vista a quantidade pequena de plaquetas nos trombos venosos. O tratamento fibrinolítico é utilizado em determinados pacientes com tromboembolismo venoso. Por exemplo, os pacientes com EP maciça ou submaciça podem melhorar com o tratamento fibrinolítico sistêmico ou dirigido por cateter. Essa última abordagem também pode ser utilizada em conjunto com os anticoagulantes para o tratamento dos pacientes com trombose venosa iliofemoral extensa.

Fármacos antitrombóticos

Fármacos antiplaquetários

Figura 23.1

1

Anticoagulantes

1 1

Fármacos fibrinolíticos

1

Classificação dos fármacos antitrombóticos.

AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS • O PAPEL DAS PLAQUETAS NA TROMBOSE ARTERIAL Na vasculatura normal, as plaquetas circulantes são mantidas em um estado inativo pelo óxido nítrico (NO) e pela prostaciclina liberados pelas células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos. Além disso, as células endoteliais também expressam CD39 em sua superfície, uma ecto-adenosina-difosfatase (ADPase) associada à membrana, que degrada o ADP liberado pelas plaquetas ativadas. Quando a parede vascular está lesionada, a liberação dessas substâncias está reduzida e a matriz subendotelial é exposta. As plaquetas aderem ao colágeno exposto, através da a 2f3 1 e glicoproteína (GP) Vl , e ao fator de von Willebrand (vWF), através da GPiba e GPIIb/IIIa - receptores que são expressos constitutivamente na superfície da plaqueta. As plaquetas aderentes sofrem uma alteração de formato, secretam ADP acumulado em seus grânulos densos e sintetizam e liberam tromboxano A2 • O ADP e o tromboxano A2 liberados, os quais são agonistas plaquetários, ativam as plaquetas presentes e recrutam outras ao local da lesão vascular (Fig. 23.2) . A ruptura da parede vascular também expõe ao sangue às células que expressam o fator tecidual. Esse fator inicia a coagulação. As plaquetas ativadas potencializam a coagulação ao se ligarem aos fatores específicos e sustentarem a reunião dos complexos de ativação, que aumentam a formação de trombina. Além de converter o fibrinogênio em fibrina, a trombina também funciona como agonista plaquetário potente e recruta mais plaquetas ao local da lesão vascular. Quando as plaquetas estão ativadas, o receptor mais abundante em sua superfície - a GPIIB/IIIa - sofre uma alteração de conformação que possibilita a sua ligação ao fibrinogênio e, em condições de acentuado cisalhamento, ao FVW. As moléculas divalentes do fibrinogênio ou multivalentes de FVW formam pontes que reúnem as plaquetas adjacentes para formar agregados plaquetários. Em seguida, os filamentos de fibrina gerados por ação da trombina entrelaçam esses agregados para formar uma trama de plaquetas/fibrina. Os agentes antiplaquetários atuam em várias etapas desse processo. Os fármacos comumente usados estão o ácido acetilsalicílico, as tienopiridinas (clopidogrel, prasugrel e ticlopidina), o dipiridamol e os antagonistas da GPIIb/IIIa.

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• ÁCIDO ACETILSALICÍLICO O ácido acetilsalicílico é o agente antiplaquetário utilizado mais amplamente em todo o mundo. Por ser um fármaco antiplaquetário eficaz e barato, o ácido acetilsalicílico atua como componente principal de muitas estratégias antiplaquetárias.

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Mecanismo de ação O ácido acetilsalicílico produz seu efeito antitrombótico acetilando e inibindo irreversivelmente a ciclooxigenase- 1 plaquetária (COX-1) (Fig. 23.3), uma enzima fundamental à biossíntese do tromboxano A2• Em altas doses (cerca de 1 g/dia) , o ácido acetilsalicílico também inibe a COX-2, que é uma isoforma indutível da COX encontrada nas células endoteliais e inflamatórias. Nas células endoteliais, a COX-2 inicia a síntese da prostaciclina, um vasodilatador potente e inibidor da agregação plaquetária. Indicações O ácido acetilsalicílico é amplamente utilizado na prevenção secundária dos eventos cardiovasculares em pacientes com

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Ruptura da placa

Lesão vascular

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Exposição do colágeno e FVW

Exposição do fator tecidual

Adesão das plaquetas e secreção

Ativação da coagulação

Colágeno

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Acido acetilsalicílico Recrutamento e ativação das plaquetas

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Trombos de plaqueta-fib rina 1

doença arterial coronária, vascular encefálica ou vascular periférica. Em comparação com placebo, o ácido acetilsalicílico reduziu em 25% o risco de mortes cardiovasculares, IM ou acidente vascular encefálico (AVE). O ácido acetilsalicílico também é usado como prevenção primária em pacientes cujo risco anual estimado de IM é> 1%, situação em que seus benefícios provavelmente suplantam os riscos. Isso inclui pacientes com mais de 40 anos de idade e dois ou mais fatores de risco para doença cardiovascular, ou indivíduos com mais de 50 anos de idade e um ou mais destes fatores de risco. O ácido acetilsalicílico é igualmente eficaz nos homens e nas mulheres. Nos primeiros, o ácido acetilsalicílico reduz principalmente o risco de IM, enquanto nas mulheres ela diminui o risco de AVE. Doses Em geral, o ácido acetilsalicílico é administrado nas doses de 75-325 mg 1 vez/dia. As doses maiores não são mais eficazes do que as menores, e alguns estudos sugeriram perda de eficácia com as doses maiores de ácido acetilsalicílico. Como os efeitos colaterais desse fármaco são dependentes da dose, as doses diárias de 75 a 100 mg são recomendadas para a maioria das indicações. Quando é necessária inibição rápida das plaquetas, deve-se administrar uma dose inicial de ácido acetilsalicílico de no mínimo 160 mg. Efeitos colaterais A maioria dos efeitos colaterais refere-se ao trato gastrintestinal e inclui dispepsia, gastrite erosiva ou úlceras pépticas com sangramento e perfuração. Esses efeitos colaterais são dependentes da dose. A utilização do ácido acetilsalicílico tamponado ou com revestimento entérico em lugar do ácido acetilsalicílico comum não elimina o risco de efeitos colaterais gastrintestinais. O risco global de sangramento significativo com o ácido acetilsalicílico varia de 1-3% ao ano. O risco de sangramento aumenta quando o ácido acetilsalicílico é utilizado simultaneamente com anticoagulantes como a varfarina. Quando se utiliza tratamento duplo, o ácido acetilsalicílico deve ser administrado em doses baixas (75-100 mg/dia). A erradicação da infecção por Helicobacter pylori e a administração de inibidores da bomba de prótons podem reduzir o risco de sangramento

218

• COX-1

Formação de fibrina

Figura 23.2 Papel coordenado das plaquetas e do sistema de coagulação na trombogênese. A lesão vascular desencadeia simultaneamente a ativação e a agregação das plaquetas bem como a ativação do sistema de coagulação. A ativação das plaquetas é iniciada pela exposição do colágeno subendotelial e do fator de von Willebrand (FVW), aos quais as plaquetas aderem. As plaquetas aderidas tornam-se ativadas e liberam ADP e tromboxano A2, dois agonistas plaquetários que ativam as plaquetas locais e recrutam outras ao local da lesão vascular. Quando as plaquetas estão ativadas, a glicoproteína llb/llla presente em sua superfície sofre uma alteração de conformação que lhes permite ligar-se ao fibrinogênio e mediar a agregação plaquetária.A coagulação é desencadeada pelo fator tecidual exposto na área lesionada, que desencadeia a geração de trombina. Como potente agonista plaquetário, a trombina amplifica o recrutamento das pia· quetas ao local da lesão. A trombina também converte o fibrinogênio em fibrina e, em seguida, os filamentos de fibrina entrelaçam os agregados de plaquetas para formar umtrombo de plaquetas/fibrina.

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Recrutamento e ativação das plaquetas

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Ativação da GPllb/llla

Abciximabe - - - - - - - 1 Eptifibatida Tirofibana Agregação plaquetária

1

Figura 23.3 Locais de ação dos agentes antiplaquetários. O ácido acetilsalicílico inibe a síntese do tromboxano A2 (TXA~ acetilando irreversivelmente a ciclooxigenase-1 (COX· 1). A liberação reduzida do TXA2 atenua a ativação e o recrutamento das plaquetas para o local da lesão vascular.A ticlopidina, o clopido· grei e o prasugrel bloqueiam irreversivelmente o P2Y12, um receptor-chave do ADP na superfície das plaquetas; o cangrelor e o ticagrelor são inibidores reversíveis do P2Y12 • O abciximabe, a eptifibatida e a tirofibana inibem a via final comum da agregação plaquetária por meio do bloqueio da ligação do fibrinogênio e do fator de von Willebrand à glicoproteína (GP) llb/llla ativada. O SCH530348 e o E5555 inibem a ativação das plaquetas mediada pela trombina ao serem direcionados para o receptor-1 ativado por protease (PAR· 1), o principal receptor da trombina nas plaquetas humanas.

gastrintestinal induzido pelo ácido acetilsalicílico nos pacientes com doença ulcerosa péptica. O ácido acetilsalicílico não deve ser administrado aos pacientes com história de alergia ao fármaco, caracterizada por broncospasmo. Esse problema ocorre em - 0,3% da população geral, mas é mais comum naqueles com urticária ou asma crônica, particularmente em indivíduos com pólipos nasais ou rinite crônica. As doses excessivas de ácido acetilsalicílico causam efeitos tóxicos hepáticos e renais. Resistência ao ácido acetilsalicílico a resistência clínica ao ácido acetilsalicílico é definida pela impossibilidade de ele proteger os pacientes dos eventos vasculares isquêmicos. Essa defmição não é útil porque ela é feita depois da ocorrência dos eventos. Além disso, seria um contrassenso esperar que o ácido acetilsalicílico, que bloqueia apenas a ativação plaquetária induzida pelo tromboxano A2, impedisse todos os eventos vasculares. A resistência ao ácido acetilsalicílico também foi descrita bioquímicamente como impossibilidade de o fármaco produzir seus efeitos inibitórios esperados nos testes da função plaquetária, como a síntese de tromboxano A2 ou a agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico. Entretanto, os testes da função plaquetária utilizados para diagnosticar a resistência bioquímica ao ácido acetilsalicílico não estão bem padronizados. Além disso, nenhum estudo demonstrou que esses testes identificam os pacientes sob risco de eventos vasculares recorrentes. Por fim, a resistência ao ácido acetilsalicílico não é revertida com a administração de doses mais altas ou o acréscimo de outros agentes antiplaquetários. Desse modo, os testes para resistência ao ácido acetilsalicílico ainda são experimentais.

• TIENOPIRIDINAS As tienopiridinas incluem a ticlopidina, o clopidogrel e o prasugrel, fármacos cujo alvo é o P2Y12, um receptor-chave do ADP nas plaquetas.

Mecanismo de ação As tienopiridinas são fármacos estruturalmente relacionados, que inibem seletivamente a agregação plaquetária induzida pelo ADP em razão do bloqueio irreversível do P2Y12 (Fig. 23.3). A ticlopidina e o clopidogrel são profármacos que exigem metabolismo pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP) hepático para que se tornem ativos. Por essa razão, quando são administrados nas doses usuais, o início da sua ação demora vários dias. Apesar de o prasugrel também ser um profármaco que exige ativação metabólica, seu início de ação é mais rápido que o da ticlopidina e do clopidogrel, e o prasugrel produz uma inibição maior e mais previsível da agregação plaquetária induzida por ADP. Essas características refletem a absorção rápida e completa do prasugrel pelo intestino e suas vias de ativação mais eficientes. Enquanto quase todo o prasugrel absorvido sofre ativação metabólica no fígado, apenas 15% do clopidogrel absorvido são ativados, sendo o restante inativado por esterases.

Indicações assim como ocorre com o ácido acetilsalicílico, a ticlopidina é mais eficaz do que o placebo para reduzir os riscos de morte cardiovascular, IM e AVE nos pacientes com doença aterosclerótica. Em vista do seu início de ação tardio, a ticlopidina não é recomen dada aos pacientes com IM agudo. Esse fármaco era administrado rotineiramente como um adjunto do ácido acetilsalicilico depois da inserção de stents coronarianos e como substituto deste último fármaco aos pacientes com intolerância ao ácido acetilsalicílico. Como o clopidogrel é mais potente do que a ticlopidina e tem perfil de segurança mais favorável, ele substituiu a ticlopidina. Quando comparado ao ácido acetilsalicílico em pacientes com AVE isquêmico recente, IM ou doença arterial periférica, o clopidogrel reduziu os riscos de morte cardiovascular, IM e AVE em 8,7%. Por essa razão, o clopidogrel é mais eficaz que o ácido acetilsalicílico, mas também é mais caro. Em alguns pacientes, o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico são combinados para sobrepor seus efeitos bloqueadores complementares das vias de ativação das plaquetas. Por exemplo, a combinação de ácido acetilsalicílico e clopidogrel é recomendada por no mínimo 4 semanas depois da implantação de stents metálicos simples nas artérias coronárias e por períodos mais longos quando se utilizam stents farmacológicos. As preocupações quanto à trombose tardia em stents farmacológicos levaram alguns especialistas a recomendar a utilização prolongada do clopidogrel com ácido acetilsalicílico para essa indicação. A combinação do clopidogrel com o ácido acetilsalicílico também é eficaz nos pacientes com angina instável. Desse modo, em 12.562 pacientes, os riscos de morte cardiovascular, IM ou AVE foram de 9,3% entre os indivíduos selecionados randomicamente para receber a combinação de clopidogrel e ácido acetilsalicilico e de 11,4% naqueles em que for administrado apenas ácido acetilsalicílico. Essa redução do risco relativo em 20% com o tratamento combinado foi estatisticamente muito significativa. Entretanto, a combinação do ácido acetilsalicilico com o clopidogrel aumenta o risco de sangramento significativo em cerca de 2% ao ano. Esse risco de sangramento persistiu mesmo com as doses diárias de ácido acetilsalicílico < 100 mg. Desse modo, a combinação do clopidogrel com o ácido acetilsalicílico deve ser utilizada apenas quando há um benefício inequívoco. Por exemplo, essa combinação não se mostrou superior ao tratamento isolado com clopidogrel n os pacientes com AVE isquêmico agudo, ou à utilização apenas de ácido acetilsalicílico como prevenção primária para aqueles sob risco de eventos cardiovasculares. O prasugrel foi comparado com o clopidogrel em 13.608 pacientes com síndromes coronarianas agudas que foram submetidos a intervenção coronária percutânea. A incidência do principal parâmetro de avaliação final de eficácia, uma combinação de morte cardiovascular, IM e acidente vascular en cefálico, foi significativamente m en or com o prasugrel do que com o clopidogrel (9,9 e 12,l %, respectivamente), refletindo, principalmente, uma redução na incidência de IM não fatal. A incidência de trombose em stent também foi significativam ente menor com o prasugrel do que com o clopidogrel (1,1e2,4%, respectivamente). Entretanto, essas vanta-

gens foram obtidas à custa de uma taxa significativamente mais alta de sangramento fatal (0,4 e 0,1 %, respectivamente) e sangramento potencialmente fatal (1,4 e 0,9%, respectivamente) com o uso do prasugrel. Como os pacientes com mais de 75 anos de idade e aqueles com história pregressa de acidente vascular encefálico ou ataque isquêmico transitório correm um risco particularmente alto de sangramento, deve-se evitar em geral o uso do prasugrel em pacientes idosos, e o fárm aco está contraindicado para aqueles com história de doença vascular cerebral. É preciso ter cautela se o prasugrel for utilizado em pacientes com peso abaixo de 60 kg ou naqueles com comprometimento renal.

Doses A ticlopidina é administrada na dose de 250 mg 2 vezes/dia. O clopidogrel é mais potente e é administrado na dose de 75 mg 1 vez/ dia. As doses de impregnação do clopidogrel são administradas quando se deseja obter bloqueio imediato do receptor do ADP. Por exemplo, os pacientes que recebem stents coronarianos geralmente utilizam uma dose de impregnação de 300 mg, que afeta a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP em cerca de 6 h. As doses de impregnação de 600 ou 900 mg produzem efeitos ainda mais rápidos. Após uma dose de ataque de 60 mg, o prasugrel é administrado uma vez ao dia, em uma dose de 10 mg. Os pacientes com mais de 75 anos de idade ou com peso abaixo de 60 kg devem receber uma dose diária mais baixa de prasugrel de 5 mg.

Efeitos colaterais os efeitos colaterais mais comuns da ticlopidina são gastrintestinais, embora os mais graves sejam hematológicos, inclusive neutropenia, trombocitopenia e púrpura trombocitopênica trombótica. Em geral, esses efeitos colaterais ocorrem nos primeiros meses depois do início do tratamento. Por essa razão, o hemograma deve ser monitorado cuidadosamente quando se inicia o tratamento com esse fármaco. Os efeitos colaterais gastrintestinais e hematológicos são raros com o clopidogrel e o prasugrel.

Resistência às tienopiridinas A capacidade do clopidogrel de inibir a agregação plaquetária induzida pelo ADP varia entre os indivíduos. Essa variabilidade reflete, pelo menos em parte, os polimorfismos genéticos das isoenzimas CYP envolvidas na ativação metabólica do clopidogrel. A mais importante dessas isoenzimas é a CYP2C19. Os pacientes • portadores do alelo CYP2C19 2 com perda de função, tratados com clopidogrel, exibem uma redução da inibição plaquetária em com• binação com aqueles que têm o alelo CYP2C19 1 de tipo selvagem e apresentam maior taxa de eventos cardiovasculares. Esses dados são importantes, visto que as estimativas sugerem que até 25% dos indivíduos brancos, 30% dos afro-americanos e 50% dos asiáticos são portadores do alelo com perda de função, tornando-os resistentes ao elo• pidogrel. Mesmo em pacientes com os alelos CYP2C19 3, *4 ou *5 de função reduzida podem obter menos benefício do clopidogrel do que • aqueles com o alelo CYP2C19 1 de função integral. A administração concomitante de clopidogrel e inibidores da bomba de prótons, que são inibidores da CYP2Cl9, produz uma pequena redução nos efeitos inibitórios do clopidogrel sobre a agregação plaquetária induzida por ADP. O grau com que essa interação aumenta o risco de eventos cardiovasculares permanece controverso. Ao contrário de seus efeitos sobre a at ivação metabólica do clopidogrel, os polimorfismos da CYP2C19 parecem constituir determinantes menos importantes da ativação do prasugrel. Assim, n ão foi detectada n enhuma associação ent re o alelo com perda de função e a redução da inibição plaquetária ou o aumento da taxa de eventos cardiovasculares com o prasugrel. A observação de que os polimorfismos genéticos que afetam a absorção ou o metabolismo do clopidogrel influenciam os resultados clínicos levanta a possibilidade de que o perfil farmacogenético possa ser útil para identificar os pacientes resistentes ao clopidogrel e de que a avaliação do grau de inibição plaquetária induzida pelo clopidogrel p or meio de exames point-of-care possa ajudar a identificar pacientes com maior risco de eventos cardiovasculares subsequentes. Não se sabe se a administração de doses mais altas de clopidogrel a esses pacientes irá ou n ão ven cer a resistência. Na verdade, o prasugrel e os inibidores

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Inibição da ativação e agregação

Figura 23.4 Mecanismo de ação do dipiridamol. Odipiridamol aumenta os níveis doAMP cíclico das plaquetas ao (1) bloquear a recaptação da adenosina e (2) inibir a decomposição do AMP cíclico mediada pela fosfodiesterase. Ao facilitar a captação do cálcio, o AMP cíclico diminui os níveis intracelulares deste cátion. Por sua vez, isso inibe a ativação e a agregação das plaquetas.

de P2Y 12 mais recentes podem constituir escolhas mais apropriadas para esses pacientes.

• DIPIRIDAMOL

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O dipiridamol é um agente antiplaquetário relativamente fraco quando utilizado isoladamente, mas uma preparação de liberação prolongada com ácido acetilsalicílico em dose baixa, conhecida como Aggrenox, é usada como prevenção de acidentes vasculares encefálicos em pacientes que tiveram ataques isquêmicos transitórios. Mecanismo de ação Em virtude da inibição da fosfodiesterase, o dipiridamol bloqueia a decomposição do AMP cíclico. Os níveis elevados de AMP cíclico reduzem o cálcio intracelular e inibem a ativação plaquetária. O dipiridamol também bloqueia a captação da adenosina pelas plaquetas e por outras células. Isso aumenta ainda mais os níveis locais do AMP cíclico, visto que o receptor A2 da adenosina plaquetária está acoplado à adenilato ciclase (Fig. 23.4).

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Doses o Aggrenox é administrado 2 vezes/dia. Cada cápsula contém 200 mg de dipiridamol de liberação prolongada e 25 mg de ácido acetilsalicílico. Efeitos colaterais Como o dipiridamol produz efeitos vasodilatadores, ele deve ser utilizado com cautela nos pacientes com doença arterial coronariana. Esse fármaco também provoca queixas gastrintestinais, cefaleia, rubor facial, tontura e hipotensão. Em geral, esses sinais e sintomas regridem com a continuidade do tratamento. Indicações A combinação de dipiridamol mais ácido acetilsalicílico foi comparada com o tratamento isolado ou placebo nos pacientes com acidente vascular encefálico isquêmico ou ataque isquêmico transitório. A combinação reduziu o risco de acidente vascular encefálico em 22, 1% em comparação com o ácido acetilsalicílico e em 24,4% em comparação com o dipiridamol. Um segundo estudo comparou a combinação de ácido acetilsalicílico mais dipiridamol com o tratamento isolado com ácido acetilsalicílico como prevenção secundária para pacientes com acidente vascular encefálico isquêmico. Ocorreram morte cardiovascular, acidente vascular encefálico ou IM em 13% dos pacientes tratados com essa combinação e em 16% dos indivíduos que receberam apenas ácido acetilsalicílico. Com base nesses dados, o Aggrenox tem sido utilizado com frequência para profilaxia do acidente vascular encefálico. Outro estudo clínico distribuiu de modo aleatório 20.332 pacientes com acidente vascular encefálico isquêmico não cardioembólico para tratamento com Aggrenox ou com clopidogrel. O parâmetro de avaliação final pri-

220

mário de eficácia de acidente vascular encefálico recorrente ocorreu em 9,0% dos pacientes tratados com Aggrenox e em 8,8% daqueles que receberam tratamento com clopidogrel. Embora essa diferença não tenha sido estatisticamente significativa, o estudo não foi capaz de encontrar a margem pré-especificada para sustentar a não inferioridade do Aggrenox em relação ao clopidogrel. Esses resultados diminuíram o entusiasmo pelo uso do Aggrenox. Em virtude de seus efeitos vasodilatadores e da escassez de dados que apoiem o uso do dipiridamol em pacientes com doença arterial coronariana, o Aggrenox não deve ser usado como prevenção do acidente vascular encefálico nestes pacientes. O clopidogrel constitui uma melhor escolha nesse contexto.

• ANTAGONISTAS DO RECEPTOR GPllB/lllA Como classe, os antagonistas do receptor GPIIb/IIIa de uso parenteral têm indicação bem-defmida nos pacientes com síndromes coronarianas agudas. Os três fármacos desse grupo são abciximabe, eptifibatida e tirofibana. Mecanismo de ação Como um dos membros da familia de integrinas dos receptores de adesão, a GPIIb/IIIa está presente na superfície das plaquetas e dos megacariócitos. Com cerca de 80.000 cópias por plaqueta, a GPIIb/IIIa é o receptor mais abundante. Formado por um heterodímero com ligações não covalentes, esse receptor encontra-se inativo nas plaquetas em repouso. Quando as plaquetas são ativadas, as vias de transdução de sinais de fora para dentro desencadeiam uma alteração de conformação que ativa o receptor. Uma vez ativada, a GPIIb/IIIa liga-se às moléculas de adesão, como o fibrinogênio e, sob condições de cisalhamento acentuado, também ao FVW. Essa ligação é mediada pela sequência Arg-Gly-Asp (RGD) existente nas cadeias a do fibrinogênio e do FVW, assim como pela sequência Lys-Gly-Asp (KGD) localizada no domínio dodecapeptídico específico das cadeias 'Y do fibrinogênio. Depois da ligação, o fibrinogênio e/ou o FVW formam pontes entre as plaquetas adjacentes e induzem a agregação plaquetária. Embora o abciximabe, a eptifibatida e a tirofibana tenham como alvo de ação o receptor GPIIb/IIIa, eles são estrutural e farmacologicamente diferentes (Quadro 23.1). O abciximabe é um fragmento Fab de um anticorpo monoclonal murino humanizado dirigido contra a forma ativada da GPIIb/IIIa. Esse fármaco liga-se ao receptor ativado com grande afinidade e bloqueia a ligação das moléculas de adesão. Ao contrário do abciximabe, a eptifibatida e tirofibana são moléculas pequenas sintéticas. A eptifibatida é um heptapeptídio cíclico que se liga à GPIIb/IIIa porque incorpora a sequência KGD,

QUADRO 23.1

Características dos antagonistas da GPllb/llla

Característica

Abciximabe

Eptifibatida

lirofibana

Descrição

Fragmento Fab de anticorpo monoclonal murino humanizado

Heptapeptídio contendo KGD cíclico

Mimético não peptídico do RGD

Especificidade pela GPllb/llla Meia-vida plasmática Meia-vida ligada às plaquetas Depuração renal

Não

Sim

Sim

Curta (min)

Longa (2,5 h)

Longa (2,0 h)

Longa (dias)

Curta (seg)

Curta (seg)

Não

Sim

Sim

enquanto a tirofibana é um derivado inespecífico da tirosina que atua como mimético da RGD. O abciximabe tem meia-vida longa e pode ser detectado na superfície das plaquetas por até 2 semanas. A eptífibatida e a tirofibana têm meias-vidas mais curtas. Além de utilizar como alvo o receptor GPIIb/Illa, o abciximabe também inibe o receptor avl33 diretamente relacionado que se liga à vitronectina e o receptor aMl32 (uma integrina leucocitária). Por outro lado, a eptifibatida e a tirofibana são específicos para a GPIIb/ Ilia. A inibição do avl33 e do aMl32 podem conferir ao abciximabe as propriedades anti-inflamatórias e/ou antiproliferativas, que vão além da inibição plaquetária. Doses Todos os antagonistas da GPIIb/Illa são administrados em bolo IV, seguido de infusão lenta. Como são rapidamente depurados pelos rins, as doses da eptifibatida e da tirofibana devem ser reduzidas nos pacientes com insuficiência renal. Efeitos colaterais Além de sangramentos, a trombocitopenia é a complicação mais grave. A trombocitopenia é mediada por mecanismos imunes e é causada por anticorpos dirigidos contra os neo-antígenos da GPIIb/Illa, que ficam expostos depois da ligação ao antagonista. Com o abciximabe, até 5% dos pacientes tratados desenvolvem trombocitopenia. Essa complicação é grave em cerca de 1% desses pacientes. A trombocitopenia é menos comum com os outros dois fármacos e ocorre em -1 % dos pacientes. Indicações O abciximabe e a eptifibatida são utilizados nos pacientes submetidos a intervenções coronarianas percutâneas, principalmente nos indivíduos que tiveram IM. A tirofibana é usada nos pacientes de alto risco com angina instável. A eptifibatida também pode ser administrada com essa indicação.

• NOVOS AGENTES ANTIPLAQUETÃRIOS Os novos agentes em estágios avançados de desenvolvimento incluem o cangrelor e o ticagrelor, antagonistas reversíveis do P2Y12 de ação reversível e o SCH530348 (vorapaxar) e E5555 (atopaxar), que são inibidores ativos por via oral do receptor 1 ativado por protease (PAR-1), o principal receptor de trombina nas plaquetas (Fig. 23.3). O cangrelor é um análogo da adenosina, que se liga reversivelmente ao P2Y 12 e inibe a sua atividade. O fármaco apresenta uma meia-vida de 3-6 minutos e é administrado por via intravenosa na forma de injeção, seguida de infusão. Quando interrompido, a função plaquetária recupera-se dentro de 60 minutos. Estudos clínicos comparando o cangrelor com o placebo durante intervenções coronárias percutâneas, ou comparando o cangrelor com o clopidogrel após a realização desses procedimentos revelaram pouca ou nenhuma vantagem do cangrelor. Por conseguinte, a identíficação de um papel para o cangrelor requer estudos adicionais. O ticagrelor é um inibidor reversível do P2Y12 ativo por via oral. O fármaco é administrado duas vezes ao dia e não apenas apresenta início e término de ação mais rápidos do que o clopidogrel, como também produz inibição maior e mais previsível da agregação plaquetária induzida pelo ADP. Quando comparado com o clopidogrel em pacientes com síndromes coronarianas agudas, o ticagrelor pro-

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Heparina não fracionada

Sequência pentassacarídica

- 35.000 unidades/dia para alcançar um nível terapêutico no TTPa. Esses pacientes são classificados como resistentes à heparina. É conveniente medir os níveis do antifator Xa dos pacientes resistentes à heparina porque alguns apresentarão níveis terapêuticos deste antifator, apesar do valor subterapêutico do TTPa. Essa discrepância entre os resultados dos testes ocorre porque os altos níveis plasmáticos do fibrinogênio e do fator VIII, ambos proteínas da fase aguda, reduzem o TTPa, mas não produzem qualquer efeito nos níveis do antifator Xa. O tratamento com heparina dos pacientes que apresentam esse fenômeno é mais bem monitorado pelos níveis do antifator Xa, em vez do TTPa. Os pacientes com deficiência congênita ou adquirida de antitrombina e os indivíduos com níveis altos de proteínas de ligação da heparina também podem necessitar de doses altas desse fármaco para atingir um nível terapêutico do TTPa ou do antifator Xa. Se houver boa correlação entre os níveis do TTPa e do antifator Xa, qualquer um desses testes pode ser utilizado para monitorar o tratamento com heparina.

Doses Como profilaxia, a heparina geralmente é administrada em doses fixas de 5.000 unidades por via SC, 2 ou 3 vezes/dia. Comessas doses baixas, a monitoração da coagulação não é necessária. Por outro lado, a monitoração é essencial quando o fármaco é administrado em doses terapêuticas. Os nomogramas baseados em doses de heparina fixas ou ajustadas pelo peso são utilizados para padronizar as doses e abreviar o tempo necessário para obter a resposta terapêutica anticoagulante. Ao menos dois nomogramas de heparina foram validados nos pacientes com tromboembolismo venoso e reduzem o tempo necessário para alcançar o TTPa terapêutico. Os nomogramas de heparina ajustada pelo peso também foram avaliados nos pacientes com síndromes coronarianas agudas. Depois da injeção em bolo IV de 5.000 unidades de heparina, ou de 70 unidades/kg, a infusão de heparina geralmente é administrada a uma taxa de 12 a 15 unidades/ kg/h. Por outro lado, os nomogramas de heparina ajustados pelo peso para pacientes com tromboembolismo venoso utilizam um bolo inicial de 5.000 unidades (ou 80 unidades/kg) seguida da infusão de 18 unidades/kg/h. Desse modo, os pacientes com tromboembolismo venoso parecem necessitar de doses mais altas de heparina para alcançar um TTPa terapêutico que os pacientes com síndromes coronarianas agudas. Isso pode refletir as diferenças dos volumes dos trombos. A heparina liga-se à fibrina e o teor de fibrina dos trombos venosos profundos volumosos é maior que dos trombos coronarianos pequenos. Os fabricantes de heparina na América do Norte têm tradicionalmente medido a potência da heparina em unidades USP, sendo uma unidade definida como a concentração de heparina que impede a

coagulação de 1 mL de plasma de carneiro citratado durante 1 h após a adição de cálcio. Por outro lado, os fabricantes na Europa medem a potência da heparina com ensaios anti-Xa, que utilizam um padrão de heparina internacional para comparação. Devido a problemas de contaminação da heparina com sulfato de condroitina superssulfatado, que não é detectado pelo sistema de ensaio USP, os fabricantes de heparina da América do Norte utilizam atualmente o ensaio anti-Xa para avaliar a potência da heparina. Embora o uso de unidades internacionais no lugar de unidades USP resulte em uma redução de 10% nas doses de heparina, essa mudança tem pouca probabilidade de afetar o tratamento do paciente, visto que a heparina tem sido dosada em unidades internacionais na Europa durante muitos anos. Além disso, a monitoração da heparina assegura uma resposta anticoagulante terapêutica em situações de alto risco, como cirurgia de bypass cardiopulmonar ou intervenção coronária percutânea.

Limitações A heparina tem limitações farmacocinéticas e biofísicas (Quadro 23 .2). As limitações farmacocinéticas refletem a propensão a se ligar independentemente da configuração polissacarídica às células e às proteínas plasmáticas. A ligação da heparina às células endoteliais explica sua depuração dependente da dose, enquanto a ligação às proteínas plasmáticas provoca a variabilidade da resposta anticoagulante e pode resultar em resistência à heparina. As limitações biofísicas da heparina refletem a incapacidade de o complexo heparina-antitrombina: (1) inibir o fator Xa quando ele está incorporado ao complexo da protrombinase, que converte a protrombina em trombina; e (2) inibir a trombina ligada à fibrina. Por essa razão, o fator Xa ligado às plaquetas ativadas dentro dos trombos ricos em plaquetas pode gerar trombina, mesmo em presença de heparina. Quando essa trombina se liga à fibrina, ela também fica protegida da inibição pelo complexo heparina-antitrombina. A trombina associada ao trombo pode então estimular seu crescimento por ação das plaquetas ativadas localmente e amplificar sua própria formação por meio da ativação em retroalimentação dos fatores V, VIII e XI. Para agravar ainda mais a situação, existe a possibilidade de neutralização da heparina pelas concentrações altas de PF4 liberadas pelas plaquetas ativadas dentro dos trombos ricos em plaquetas.

Efeitos colaterais O efeito colateral mais comum da heparina é sangramento. Outras complicações são trombocitopenia, osteoporose e elevações dos níveis das transaminases.

Sangramento

O risco de sangramento induzido pela heparina aumenta com doses mais altas. A administração concomitante de outros fármacos que afetam a hemostasia, tais como agentes antiplaquetários ou fibrinolíticos, aumenta o risco de sangramento, assim como cirurgia ou traumatismo recente. Os pacientes tratados com heparina que desenvolvem sangramentos graves podem receber sulfato de protamina para neutralizar a heparina. O sulfato de protamina, uma mistura de polipeptídios básicos isolados do esperma

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QUADRO 23.2 Limitações farmacocinéticas e biofísicas da heparina Limitações

Mecanismo

Biodisponibilidade pobre em baixas doses

Ligação às células endoteliais e macrófagos

Depuração dependente da dose

Ligações aos macrófagos

Resposta anticoagulante variável

Ligação às proteínas plasmáticas, cujos níveis variam de um paciente para outro

Atividade reduzida nas proximidades dos trombos ricos em plaquetas

Neutralizada pelo fator 4 plaquetário liberado pelas plaquetas ativadas

Atividade limitada contra o fator Xa incorporado ao complexo da protrombinase e trombina ligada à fibrina

Capacidade reduzida do complexo heparina-antitrombina de inibir o fator Xa ligado às plaquetas ativadas e trombina ligada à fibrina

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QUADRO 23.3 Características da trombocitopenia induzida pela heparina Característica

Detalhes

Trombocitopenia

Contagens de plaquetas< 100.000/mL, ou redução de > 50°/o na plaquetometria As contagens das plaquetas diminuem 5-1 Odias depois do início do tratamento com heparina Mais comum com a heparina não fracionada do que com a heparina de baixo peso molecular Mais comum nos pacientes cirúrgicos que nos clínicos. Mais comum nas mulheres que nos homens A trombose venosa é mais comum que a arterial

Intervalo Tipo de heparina Tipo de paciente

Trombose

do salmão, liga-se com grande afinidade à heparina e os complexos protamina-heparina resultantes são depurados. Em geral, 1 mg de sulfato de protamina neutraliza 100 unidades de heparina. O sulfato de protamina é administrado por via IV. As reações anafilactoides ao sulfato de protamina podem ocorrer, razão pela qual se recomenda a administração por infusão IV lenta para reduzir este risco.

Trombocitopenia

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A heparina pode causar trombocitopenia. A trombocitopenia induzida pela heparina (TIH) é um processo mediado por anticorpos, desencadeado pelos anticorpos dirigidos contra os neo-antígenos do PF4 expostos quando a heparina se liga a esta proteína. Esses anticorpos, que são geralmente do isótipo IgG, ligam-se simultaneamente ao complexo heparina-PF4 e aos receptores Fc das plaquetas. Essa ligação ativa as plaquetas e gera micropartículas plaquetárias. As micropartículas circulantes são protrombóticas porque expressam fosfolipídios aniônicos em sua superfície e podem se ligar aos fatores da coagulação e provocar a formação de trombina. As manifestações clínicas da TIH estão relacionadas no Quadro 23.3. Nos casos típicos, a TIH ocorre 5 a 14 dias depois do início do tratamento com heparina, mas pode ser evidenciada mais precocemente se o paciente tiver recebido heparina nos últimos 3 meses. A contagem de plaquetas dos pacientes com TIH raramente cai abaixo de 100.000/µ..L e mesmo uma redução de 50% na plaquetometria em comparação com o nível pré-terapêutico deve sugerir a possibilidade de TIH nos pacientes tratados com heparina. A TIH é mais comum nos pacientes cirúrgicos que clínicos e, assim como ocorre com alguns distúrbios autoimunes, ocorre mais frequentemente em mulheres do que nos homens. A TIH pode estar associada à trombose arterial ou venosa. A trombose venosa, que se evidencia por TVP e/ou EP, é mais comum que a arterial. A trombose arterial pode apresentar-se na forma de AVE isquêmico ou IM agudo. Raramente trombos ricos em plaquetas retidos na aorta distal ou nas artérias ilíacas podem causar isquemia crítica do membro inferior. O diagnóstico da TIH é confirmado pela utilização de ensaios ligados a enzimas para detectar anticorpos contra os complexos heparina-PF4, ou com ensaios de ativação plaquetária. Os ensaios ligados

a enzimas são sensíveis, mas podem ser positivos mesmo que não haja evidência clínica de TIH. O teste diagnóstico mais específico é o ensaio de liberação da serotonina. Esse teste consiste na quantificação da secreção de serotonina quando as plaquetas lavadas impregnadas com serotonina marcada são expostas ao soro do paciente com ou sem concentrações variáveis de heparina. Se o soro do paciente tiver anticorpos associados à TIH, o acréscimo da heparina provoca ativação das plaquetas e liberação de serotonina. O Quadro 23.4 descreve o tratamento da TIH. A heparina deve ser interrompida nos pacientes com TIH suspeita ou confirmada e deve-se administrar um anticoagulante alternativo para prevenir ou tratar trombose. Os agentes mais comumente utilizados para essa indicação são inibidores parenterais diretos da trombina, como a lepirudina, a argatrobana ou a bivalirudina, ou inibidores do fator Xa, como o fondaparinux. Os pacientes com TIH, particularmente aqueles com trombose associada, frequentemente apresentam evidências de formação aumentada de trombina, que pode levar ao consumo da proteína C. Se esses pacientes forem tratados com varfarina sem um anticoagulante parenteral concomitante para inibir a trombina ou sua formação, a redução adicional dos níveis da proteína C induzida pelo antagonista da vitamina K pode desencadear necrose cutânea. Para evitar esse problema, os pacientes com TIH devem ser tratados com um inibidor direto da trombina ou fondaparinux, até que a contagem das plaquetas volte aos níveis normais. Nesse ponto, o tratamento com varfarina em doses baixas pode ser introduzido e o inibidor da trombina pode ser descontinuado quando a resposta anticoagulante à varfarina tiver atingido um nível terapêutico por no mínimo 2 dias.

Osteoporose O tratamento com doses terapêuticas de heparina por mais de 1 mês pode causar redução da densidade óssea. Essa complicação foi relatada em até 30% dos pacientes tratados a longo prazo com heparina, e 2-3% destes indivíduos apresentam fraturas vertebrais sintomáticas. A heparina diminui a densidade óssea visto que reduz a formação e aumenta a reabsorção óssea. Desse modo, a heparina afeta as atividades dos osteoblastos e dos osteoclastos.

Níveis elevados de transaminases As doses terapêuticas de heparina frequentemente causam elevações modestas dos níveis séricos das transaminases hepáticas, sem aumento concomitante da bilirrubina. Os níveis das transaminases voltam rapidamente ao normal quando o fármaco é interrompido. O mecanismo desse fenômeno é desconhecido.

Heparina de baixo peso molecular Formada por fragmentos menores de heparina, a HBPM é preparada a partir da heparina não fracionada por despolimerização química ou enzimática controlada. O peso molecular médio da HBPM é de 5.000, ou seja, 33% do peso molecular médio da heparina não fracionada. A HBPM tem vantagens sobre a heparina não fracionada (Quadro 23.5) e a substituiu na maioria das indicações.

QUADRO 23.5 Vantagens da HBPM sobre a heparina QUADRO 23.4 Tratamento da trombocitopenia induzida pela heparina Interromper o tratamento com qualquer heparina Administrar um anticoagulante alternativo, como lepirudina, argatrobana, bivalirudina ou fondaparinux Não administrar transfusões de plaquetas Não administrar varfarina até que a contagem das plaquetas retorne ao nível basal; se for utilizada varfarina, administrar vitamina K para normalizar o INR Investigar a presença de trombose, principalmente trombose venosa profunda Nota: INR, razão normalizada internacional.

224

Vantagem

Consequência

Melhor biodisponibilidade e meia-vida mais longa depois da injeção subcutânea Depuração independente da dose Resposta anticoagulante previsível Risco menor de trombocitopenia induzida pela heparina

Pode ser aplicada por via subcutânea uma ou duas vezes ao dia como profilaxia e tratamento Esquema posológico simplificado A monitoração da coagulação não é necessária na maioria dos pacientes Mais segura do que a heparina para administração de curto ou de longo prazo Mais segura que a heparina quando administrada por período longo

Risco menor de osteoporose

Nota: HBPM, heparina de baixo peso molecular.

Mecanismo de ação Assim como ocorre com a heparina, a HBPM exerce sua atividade anticoagulante por ativação da antitrombina. Com peso molecular médio de 5.000, que corresponde a cerca de 17 unidades sacarídicas, ao menos a metade das cadeias da HBPM que contém pentassacarídios é muito curta para interligar a trombina à antitrombina (Fig. 23.5). Entretanto, essas cadeias conservam a capacidade de acelerar a inibição do fator Xa pela antitrombina, porque essa atividade depende principalmente das alterações da conformação da antitrombina, que são desencadeadas pela ligação ao pentassacarídio. Por essa razão, a HBPM catalisa a inibição do fator Xa pela antitrombina, mais do que a inibição da trombina. Dependendo da distribuição dos seus pesos moleculares específicos, as preparações de HBPM apresentam relações de atividades antifator Xa:antifator lia na faixa de 2:1a4:1. Farmacologia Embora geralmente seja administrada por via SC, a HBPM também pode ser aplicada por via IV se for necessária uma resposta anticoagulante rápida. Essas vantagens refletem o fato de que as cadeias mais curtas da heparina ligam-se menos avidamente às células endoteliais, aos macrófagos e às proteínas plasmáticas de ligação da heparina. Os níveis mais baixos de ligação às células endoteliais e aos macrófagos eliminam o mecanismo de depuração rápida, dependente da dose e saturável, que é caracter ística da heparina não fracionada. Em vez disso, a depuração da HBPM independe da dose e sua meia-vida plasmática é mais longa. Com base na determinação dos níveis do antifator Xa, a HBPM tem meia-vida plasmática de cerca de 4 h. A HBPM é depurada quase exclusivamente pelos rins e o fármaco pode acumular-se nos pacientes com insuficiência renal. A HBPM tem biodisponibilidade de cerca de 90% após injeção SC. Como a HBPM liga-se menos avidamente às proteínas plasmáticas de ligação que a heparina, HBPM produz respostas mais previsíveis e a resistência é rara. Com a meia-vida mais longa e a resposta anticoagulante mais previsível, a HBPM pode ser administrada por injeção SC 1 ou 2 vezes/dia, sem monitoração da coagulação, mesmo quando o fármaco é utilizado em doses terapêuticas. Essas propriedades tornam a HBPM mais conveniente que a heparina não fracionada. Tirando proveito dessas características, estudos com pacientes portadores de tromboembolismo venoso demonstraram que o tratamento domiciliar com HBPM foi tão eficaz e seguro quanto o hospitalar com infusões IV contínuas de heparina. O tratamento de pacientes ambulatoriais com HBPM facilita a assistência, reduz os custos do tratamento e aumenta a satisfação dos pacientes. Monitoração Na maioria dos pacientes, a HBPM não requer monitoração da coagulação. Se a monitoração for necessária, os níveis do antifator Xa devem ser determinados porque a maioria das preparações de HBPM produz pouco efeito no TTPa. Com a H BPM, os níveis terapêuticos do antifator Xa variam de 0,5 a 1,2 unidade/mL, quando determinados 3-4 h depois da administração do fármaco. Quando a HBPM é utilizada em doses proftláticas, é recomendável alcançar níveis máximos do antifator Xa de 0,2-0,5 unidades/mL. As indicações para monitoração do tratamento com HBPM incluem insuficiência renal e obesidade. A monitoração dos pacientes com depuração de creatinina < 50 mL/min é aconselhável para assegurar que não haja acumulação do fármaco. Embora a posologia da HBPM ajustada pelo peso pareça produzir níveis terapêuticos do antifator Xa nos pacientes com sobrepeso, esta abordagem não foi avaliada detalhadamente nos pacientes com obesidade mórbida. Também pode ser recomendável monitorar a atividade anticoagulante da HBPM durante a gravidez, porque as doses necessárias podem mudar, principalmente no terceiro trimestre. A monitoração também deve ser considerada nas situações de alto risco, como nos pacientes com valvas cardíacas mecânicas tratados com HBPM para evitar trombose valvar e quando a HBPM é utilizada em doses terapêuticas nos lactentes ou nas crianças. Doses As doses de HBPM recomendadas para a profilaxia ou o tratamento variam de acordo com a preparação de HBPM. Para profilaxia, geralmente são administradas diariamente 4.000-5.000 unidades por uma única injeção SC, enquanto as doses de 2.500-3.000 são usa-

das quando o fármaco é administrado duas vezes/dia. Como tratamento do tromboembolismo venoso, utiliza-se a dose de 150 a 200 unidades/kg se o fármaco for administrado 1 vez/ dia. Se for usado um regime de 2 injeções diárias, é usada uma dose de 100 unidades/ kg. Em pacientes com angina instável, a HBPM é aplicada por via SC duas vezes/dia na dose de 100-120 unidades/kg.

Efeitos colaterais A complicação principal das HBPM é sangramento. Algumas metanálises sugeriram que o risco de sangramento expressivo seja menor com as HBPM que com a heparina não fracionada. A TIH e a osteoporose são também menos comuns com as HBPM. Sangramento Assim como ocorre com a heparina, o sangramento associado às H BPM é mais comum nos pacientes recebendo terapia concomitante com outros fármacos antiplaquetários ou fibrinolíticos. Cirurgia recente, traumatismo ou anormalidades hemostáticas preexistentes também aumentam o risco de sangramento com a HBPM. Embora o sulfato de protamina possa ser utilizado como antídoto para a HBPM, este fármaco não neutraliza completamente a atividade anticoagulante da HBPM porque ele se liga apenas às cadeias mais longas da HBPM. Como as cadeias mais longas são responsáveis pela catálise da inibição da trombina pela antitrombina, o sulfato de protamina reverte totalmente a atividade antifator l ia da H BPM. Por outro lado, o sulfato de protamina reverte apenas parcialmente a atividade antifator Xa porque as cadeias de HBPM contendo pentassacarídios mais curtos não se ligam ao sulfato de protamina. Por essa razão, os pacientes com risco elevado de sangramento podem ser tratados mais seguramente com infusão IV contínua de heparina não fracionada que com injeções SC de HBPM. Trombocitopenia O risco de TIH é cerca de cinco vezes menor com as H BPM que com a heparina. A HBPM liga-se menos avidamente às plaquetas e provoca menos liberação de PF4. Além disso, com a afinidade menor pelo PF4 que a heparina, a HBPM tem menos tendência de induzir as alterações de conformação em PF4, que provocam a formação dos anticorpos associados à TIH. A HBPM não deve ser utilizada para tratar pacientes com TIH porque a maioria dos seus anticorpos exibe reatividade cruzada com HBPM. Essa reatividade cruzada in vitro não é simplesmente uma reação laboratorial, porque existem relatos de casos de trombose quando os pacientes com TIH foram tratados com HBPM. Osteoporose O risco de osteoporose é menor com o tr atamento a longo prazo com HBPM que com heparina. Por essa razão, caso seja necessário prolongar o tratamento, a HBPM é uma escolha melhor do que a heparina em razão dos riscos reduzidos de TIH e osteoporose.

Fondaparinux Como análogo sintético da sequência pentassacarídica de ligação da antitrombina, o fondaparinux difere das HBPM por várias razões (Quadro 23.6). O fondaparinux foi aprovado para a profilaxia das tromboses em pacientes clínicos ou cirúrgicos gerais e pacientes ortopédicos de alto risco, bem como uma alternativa à heparina ou

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QUADRO 23.& Comparação entre a HBPM e o fondaparinux Características Número de unidades sacarídicas Catálise da inibição do fator Xa Catálise da inibição da trombina Biodisponibilidade após administração subcutânea (0/o) Meia-vida plasmática (h) Excreção renal Induz a liberação do inibidor da via do fator tecidual Neutralização pelo sulfato de protamina

HBPM 15-17 Sim Sim 90

Fondaparinux 5 Sim Não 100

4 Sim Sim

17 Sim Não

Parcialmente

Não

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HBPM para o tratamento inicial de pacientes com tromboembolismo venoso confirmado. O fármaco ainda não foi aprovado nos EUA como alternativa à heparina ou à HBPM em pacientes com síndromes coronarianas agudas.

Mecanismo de ação

Como análogo sintético da sequência pentassacarídica de ligação da antitrombina presente na heparina e na HBPM, o fondaparinux tem peso molecular de 1.728. Esse fármaco liga-se apenas à antitrombina (Fig. 23.5) e é muito curto para interligar a trombina com a antitrombina. Por essa razão, o fondaparinux catalisa a inibição do fator Xa pela antitrombina e não aumenta a taxa de inibição da trombina.

Farmacologia

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O fondaparinux exibe biodisponibilidade completa depois da injeção SC. Com nenhuma ligação às células endoteliais ou às proteínas plasmáticas, a depuração do fondaparinux não dependente da dose e sua meia-vida plasmática é de 17 h. Esse fármaco é administrado por via SC 1 vez/ dia. Como o fondaparinux é depurado sem alterações por via renal, ele é contraindicado em pacientes com depuração de creatinina < 30 mL/min e deve ser utilizado com cautela nos indivíduos com depuração de creatinina < 50 mL/min. O fondaparinux produz uma resposta anticoagulante previsível depois da sua administração em doses fixas porque não se liga às proteínas plasmáticas. Esse fármaco é administrado na dose de 2,5 mg 1 vez/dia para a prevenção do tromboembolismo venoso. Para o tratamento inicial do tromboembolismo venoso estabelecido, o fondaparinux é dado na dose de 7,5 mg 1 vez/dia. A dose pode ser reduzida para 5 mg 1 vez/ dia para aqueles que pesam < 50 kg e aumentada para 1O mg quando o peso for > 100 kg. Quando é utilizado nessas doses, o fondaparinux é tão eficaz quanto a heparina ou a HBPM como tratamento inicial dos pacientes com TVP e EP e produz índices semelhantes de sangramento. O fondaparinux é utilizado na dose de 2,5 mg 1 vez/dia nos pacientes com síndromes coronarianas agudas. Quando essa dose profilática do fondaparinux foi comparada com as doses terapêuticas da enoxaparina em pacientes com síndromes coronarianas agudas sem elevação do segmento ST, não houve diferença nos índices de morte cardiovascular, IM ou AVE depois de 9 dias. Entretanto, o índice de sangramentos significativos foi 50% menor com o fondaparinux que com a enoxaparina; esta diferença provavelmente reflete o fato de que a dose do fondaparinux era menor do que a da enoxaparina. Nos pacientes com síndromes coronarianas agudas que exigem intervenções coronarianas percutâneas, há um risco de trombose do cateter com o fond aparinux, a menos que também seja utilizada heparina.

Efeitos colaterais O fondaparinux não causa TIH porque não se liga ao PF4. Ao contrário da H BPM, não há reatividade cruzada do fondaparinux com os anticorpos da TIH. Por essa razão, o fondaparinux parece ser eficaz como tratamento dos pacientes com TIH, embora ainda estejam faltando estudos clínicos de grande porte apoiando a sua utilização. O efeito colateral principal do fondaparinux é sangramento e não há antídoto para este fármaco. O sulfato de protamina não produz qualquer efeito na atividade anticoagulante do fondaparinux porque não consegue ligar-se ao fármaco. O fator VII ativado recombinante reverteu os efeitos anticoagulantes do fondaparinux em voluntários, mas não se sabe se este agente controlaria o sangramento induzido pelo fondaparinux.

Inibidores diretos da trombina para uso parenteral A heparina e a HBPM são inibidores indiretos da trombina porque sua atividade é mediada pela antitrombina. Por outro lado, os inibidores diretos da trombina não necessitam de um cofator plasmático; pelo contrário, estes fármacos ligam-se diretamente à trombina e bloqueiam sua interação com seus substratos. Os inibidores diretos aprovados para uso parenteral incluem a lepirudina, a argatrobana e a bivalirudina (Quadro 23.7). A lepirudina e a argatrobana foram aprovadas para o tratamento dos pacientes com TIH, enquanto a bivalirudina foi aprovada como alternativa à heparina nos pacientes submetidos a intervenções coronarianas percutâneas, inclusive os que têm TIH.

226

QUADRO 23.7 Comparação das propriedades da lepirudina, bivalirudina e argatrobana Peso molecular Local(is) de interação com a trombina Depuração renal Metabolismo hepático Meia-vida plasmática (min)

Lepirudina

Bivalirudina

Argatrobana

7.000 Sítio ativo e exosítio 1 Sim

1.980 Sítio ativo e exosítio 1

527 Sítio ativo

Não Não 25

Não Sim 45

Não 60

Lepirudina Uma preparação recombinante da hirudina, a lepirudina é um inibidor bivalente direto da trombina, que interage com o local ativo e com o exosítio 1 (local de ligação do substrato) da trombina. Para conseguir anticoagulação rápida, a lepirudina é administrada por infusão IV contínua, mas o fármaco pode ser aplicado por via SC como profilaxia da trombose. A lepirudina tem meia-vida plasmática de 60 m in depois da infusão IV e é eliminada pelos rins. Por essa razão, esse fármaco acumula-se nos pacientes com insuficiência renal. Uma porcentagem expressiva dos pacientes tratados com lepirudina desenvolve anticorpos contra o fármaco. Embora esses anticorpos raramente causem problemas, em um subgrupo pequeno de pacientes, eles podem retardar a eliminação da lepirudina e aumentar sua atividade anticoagulante. Sangramentos graves foram descritos em alguns desses pacientes. Em geral, o tratamento com lepirudina é monitorado pelo TTPa e a dose é ajustada para manter níveis entre 1,5-2,5 vezes o controle. O TTPa não é o teste ideal para monitorar o tratamento com esse fármaco em virtude da estabilização dos tempos de coagulação com as concentrações mais altas da lepirudina. Embora o tempo de coagulação com ecarina forneça um índice mais preciso da dose de lepirudina que o TTPa, este primeiro teste ainda não está padronizado.

Argatrobana Como inibidor univalente que utiliza como alvo o local ativo da trombina, a argatrobana é metabolizada pelo fígado. Por essa razão, esse fármaco deve ser utilizado com cautela nos pacientes com insuficiência hepática. A argatrobana não é eliminada pelos rins e, deste modo, ela é mais segura que a lepirudina nos pacientes com TIH e insuficiência renal. A argatrobana é administrada por infusão IV contínua e tem meia-vida plasmática de cerca de 45 minutos. O TTPa é utilizado para monitorar seu efeito anticoagulante e as doses são ajustadas para alcançar um TTPa entre 1,5 a 3,0 vezes o valor basal, sem passar de 100 s. A argatrobana também prolonga a razão normatizada internacional (INR) e isto pode complicar a transição dos pacientes para a varfarina. Esse problema pode ser contornado pela utilização dos níveis do fator X para monitorar a varfarina em vez do INR. Como alternativa, a argatrobana pode ser interrompida 2-3 h antes da determinação do INR.

Bivalirudina Um análogo sintético da hirudina com 20 aminoácidos, a bivalirudina é um inibid or divalente da trombina. Desse modo, a porção N-terminal da bivalirudina interage com o local ativo da trombina, onde sua extremidade C-terminal liga-se ao exosítio l, que é o domínio de ligação do substrato na trombina. A bivalirudina tem meia-vida plasmática de 25 minutos, que é a mais curta entre todos os inibidores diretos da trombina para uso parenteral. A bivalirudina é decomposta pelas peptidases e é parcialmente excretada pelos rins. Quando é administrada em doses altas no laboratório de cateterização cardíaca, a atividade anticoagulante da bivalirudina é monitorada pelo tempo de coagulação ativada. Com o uso de doses menores, sua atividade pode ser monitorada pelo TTPa. Estudos realizados para comparar a bivalirudina com a heparina sugeriram que a bivalirudina produz menos sangramentos. Somado à sua meia-vida curta, esse aspecto torna a bivalirudina uma alterna-

tiva interessante à heparina para pacientes submetidos a intervenções coronarianas percutâneas. A bivalirudina também tem sido utilizada com sucesso nos pacientes com TIH que necessitam de intervenções coronarianas percutâneas.

• ANTICOAGULANTES ORAIS A prática da anticoagulação oral moderna começou há quase 60 anos, quando os antagonistas da vitamina K foram descobertos durante as investigações sobre a causa da doença hemolítica do gado. Caracterizado por uma redução dos níveis de protrombina, essa doença é causada pela ingestão de feno contendo meliloto apodrecido. A hidroxicumarina, que foi isolada dos contaminantes bacterianos do feno, interfere no metabolismo da vitamina K e, deste modo, causa uma síndrome semelhante à deficiência de vitamina K. A descoberta desse composto proporcionou um estímulo para o desenvolvimento de outros antagonistas da vitamina K.

Zimogênios funcionais

Prozimogênios não funcionais

y-glutamil carboxilase

Vitamina K reduzida

Ciclo da vitamina K

Vitamina K oxidada

Vitamina K redutase

Varfarina Um antagonista hidrossolúvel da vitamina K desenvolvido inicialmente como raticida, a varfarina é o derivado cumarínico mais comumente prescrito nos EUA. Assim como ocorre com outros antagonistas da vitamina K, a varfarina interfere com a síntese das proteínas da coagulação dependentes desta vitamina, inclusive protrombina (fator II) e fatores VII, IX e X. A síntese das proteínas anticoagulantes dependentes da vitamina K, proteínas C e S, também é reduzida pelos antagonistas desta vitamina. Mecanismo de ação Todos os fatores da coagulação dependentes da vitamina K possuem moléculas de ácido glutâmico em suas N-terminações. Uma modificação pós-translacional acrescenta um grupo carboxila ao ')'-carbono dessas moléculas e forma ácido ')'-carboxiglutâmico. Essa modificação é essencial à expressão das atividades desses fatores da coagulação, porque permite sua ligação dependente de cálcio às superfícies fosfolipídicas carregadas negativamente. O processo de ')'-carboxilação é catalisado por uma carboxilase dependente da vitamina K. Por essa razão, a vitamina K fornecida pela dieta é reduzida para vitamina K-hidroxiquinona pela vitamina K redutase (Fig. 23.6). A vitamina K-hidroxiquinona atua como cofator da enzima carboxilase que, em presença do dióxido de carbono, substitui o hidrogênio do ')'-carbono das moléculas do ácido glutâmico por um grupo carboxila. Durante esse processo, a vitamina K-hidroxiquinona é oxidada em vitamina K-epóxido que, em seguida, é reduzido à vitamina K pela epóxido-redutase específica. A varfarina inibe a vitamina K epóxido-redutase (VKOR) e, desta forma, bloqueia o processo de ')' -carboxilação. Isso resulta na síntese de proteínas da coagulação dependentes da vitamina K, que se encontram apenas parcialmente ')'-carboxiladas. A varfarina atua como anticoagulante porque essas proteínas parcialmente ')'-carboxiladas têm atividade biológica reduzida ou nula. O início da ação da varfarina demora até que os fatores da coagulação recém-sintetizados com atividade reduzida substituam gradativamente seus correspondentes plenamente ativos. O efeito antitrombótico da varfarina depende da redução dos níveis funcionais do fator X e da protrombina, fatores da coagulação que possuem meias-vidas de 24 e 72 h, respectivamente. Em vista da demora em produzir seu efeito antitrombótico, o tratamento inicial com varfarina é reforçado pela administração simultânea de um anticoagulante parenteral de ação rápida, como a heparina, HBPM ou fondaparinux, aos pacientes com trombose estabelecida ou sob risco elevado de trombose. Farmacologia A varfarina é uma mistura racêmica dos isômeros R e S. A varfarina é rápida e quase totalmente absorvida pelo trato gastrintestinal. Os níveis sanguíneos da varfarina atingem seu pico em cerca de 90 minutos depois da administração. A varfarina racêmica tem meia-vida plasmática de 36-42 h e mais de 97% do fármaco circulante estão ligados à albumina. Apenas a pequena fração de varfarina livre é biologicamente ativa. A varfarina acumula-se no fígado, onde os dois isômeros são metabolizados através de vias distintas. A CYP2C9 medeia o metabo-

CYP1A1 CYP1A2 CYP3A4

Varfarina R

Varfarina S

i-...cYP2C9

Metabolismo da varfarina Varfarina

Figura 23.6 Mecanismo de ação da varfarina. Em uma mistura racêmica de enantiômeros Se R, a varfarina Sé mais ativa. Por meio do bloqueio da vitamina K epóxido redutase, a varfarina inibe a conversão da vitamina Koxidada em sua forma reduzida. Isso inibe a'Y-carboxilação dependente devitamina Kdos fatores li,VII, IX e X, visto que a vitamina Kreduzida atua como cofator de uma 'Y-glutamil carboxilase, que catalisa o processo de 'Y-carboxilação, convertendo desse modo os prozimogênios em zimogênios capazes de ligar ocálcio einteragir com superfícies aniônicas de fosfolipídios.A varfarina Sé metabolizada pela CYP2C9. Os polimorfismos genéticos comuns nessa enzima podem influenciar o metabolismo da varfarina. Os polimorfismos na subunidade C1 da vitamina K redutase (VKORC1 ) também podem afetar a suscetibilidade da enzimaà inibição induzida pela varfarina, influenciando, assim, as necessidades posológicas de varfarina.

lismo oxidativo do isômero S mais ativo (Fig. 23.6). Duas variantes relativamente comuns, a CYP2C9*2 e a CYP2C9*3, codificam uma enzima com atividade reduzida. Os pacientes portadores dessas variantes exigem doses de manutenção mais baixas de varfarina. Cerca de 25% dos indivíduos brancos apresentam pelo menos um alelo variante de CYP2C9*2 ou CYP2C9*3, enquanto esses alelos variantes são menos comuns em afro-americanos e asiáticos (Quadro 23.8). A heterozigosidade para CYP2C9*2 ou CYP2C9*3 diminui a necessidade de dose de varfarina em 20-30%, em relação àquelas necessárias em indivíduos com alelos CYP2C9*1/*l, do tipo selvagem, enquanto a homozigosidade para os alelos CYP2C9*2 ou CYP2C9*3 diminui a necessidade de dose se varfarina em 50-70%. Seguindo uma coerência com a sua necessidade diminuída de dose de varfarina, os indivíduos com pelo menos um alelo variante CYP2C9 correm risco aumentado de sangramento. Em comparação com indivíduos que não apresentam alelos variantes, os riscos relativos de sangramento associado à varfarina em portadores de CYP2C9*2 ou CYP2C9*3 são de 1,91e1,77, respectivamente. Os polimorfismos em VKORCl também podem influenciar a resposta anticoagulante à varfarina. Diversas variações genéticas da VKORCl estão em forte desequilíbrio de ligação e foram designadas como haplótipos não A. As variantes de VKORCl são mais prevalentes do que as variantes de CYP2C9. Os indivíduos asiáticos apresentam a maior prevalência de variantes de VKORCl, seguidos dos brancos e dos afro-americanos (Quadro 23.8). Os polimorfismos em VKORCl provavelmente explicam 30% da variabilidade nas necessidades das doses de varfarina. Em comparação com homozigotos para VKORCl não Nnão A, a necessidade de doses de varfarina diminui em 25 e 50% nos heterozigotos e homozigotos do haplótipo A, respectivamente. Esses achados levaram a Food and Drug Administration a emendar as informações de prescrição da varfarina para indicar a necessidade de considerar o uso de doses iniciais mais baixas

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227

QUADRO 23.8 varfarina

Frequências de genótipos CYP2C9 e haplótipos VKORC1 em diferentes populações e seus efeitos sobre a dose de

CYP2C9

*1/*1 *1/*2 *1/*3 *21*2 *21*3 *3/*3

70 17 9 2 1

90 2 3

95

o o o

o

o o o

1

22 34 43 53 76

37 45 18

82 12 6

7 30 63

26 50

4

VKORC1

Não A/não A Não A/A A/A

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para pacientes com variantes genéticas de CYP2C9 e VKORCl. Além dos dados do genótipo, outras informações pertinentes do paciente foram incorporadas nos algoritmos para determinação das doses. Embora esses algoritmos possam ajudar a prever doses apropriadas de varfarina, ainda não foi esclarecido se a melhor identificação das doses melhora o desfecho do paciente em termos de redução das complicações hemorrágicas ou eventos trombóticos recorrentes. Além dos fatores genéticos, o efeito anticoagulante da varfarina é influenciado por dieta, fármacos e várias doenças. As variações da ingestão dietética de vitamina K afetam a atividade da varfarina. Diversos fármacos podem alterar a absorção, a depuração ou o metabolismo desse fármaco. Em vista da variabilidade da resposta anticoagulante à varfarina, a monitoração da coagulação é essencial para assegurar a obtenção do efeito terapêutico desejado. Monitoração O tratamento com varfarina é monitorado mais comumente pelo tempo de protrombina, que é um teste sensível às reduções dos níveis da protrombina e dos fatores VII e X. Esse teste é realizado acrescentando-se tromboplastina (um reagente que contém fator tecidual, fosfolipídio e cálcio) ao plasma citratado e determinando-se o tempo necessário à formação do trombo. As tromboplastinas variam quanto à sua sensibilidade às reduções dos níveis dos fatores da coagulação dependentes da vitamina K. Desse modo, as tromboplastinas menos sensíveis resultam na administração de doses maiores de varfarina para alcançar o tempo de protrombina desejado. Isso é problemático porque doses mais altas de varfarina aumentam o risco de sangramento. O INR foi desenvolvido para contornar alguns dos problemas associados ao tempo de protrombina. Para calcular o INR, o tempo de protrombina do paciente é dividido pelo tempo normal médio de protrombina e, em seguida, o resultado é multiplicado pelo índice de sensibilidade internacional (ISI), que reflete a sensibilidade da tromboplastina utilizada para determinar o tempo de protrombina às reduções dos níveis dos fatores da coagulação dependentes da vitamina K. As tromboplastinas altamente sensíveis têm ISI de 1,0. A maioria das tromboplastinas utilizadas atualmente tem níveis de ISI na faixa de 1,0 a 1,4. Embora o INR tenha facilitado a padronização do tratamento anticoagulante, ainda existem alguns problemas. A precisão da determinação do INR varia de acordo com as combinações de reagente-coagulômetro utilizadas. Isso resulta em variabilidade nos resultados do INR. Outro fator que complica a determinação do INR é a defmição pouco confiável do ISI pelos fabricantes de tromboplastina. Além disso, cada laboratório precisa definir o tempo de protrombina normal médio para cada novo lote de reagente da tromboplastina. Para conseguir isso, o tempo de protrombina deve ser determinado em amostras de plasma fresco fornecido por no mínimo 20 volun-

tários saudáveis utilizando o mesmo coagulômetro empregado nas amostras dos pacientes. Para a maioria das indicações, a varfarina é administrada em doses que produzam valores de INR entre 2,0 e 3,0. Uma exceção são os pacientes com valvas cardíacas mecânicas, aos quais se recomenda que o INR fique entre 2,5 e 3,5. Estudos realizados com pacientes portadores de fibrilação atrial demonstraram risco mais alto de AVE cardioembólico quando o INR caía a< 1,7 e aumento dos sangramentos quando o INR subia > 4,5. Essas observações ressaltam o fato de que os antagonistas da vitamina K têm uma faixa terapêutica exígua. A favor desse conceito, um estudo com pacientes recebendo tratamento de longo prazo com varfarina para tromboembolismo venoso espontâneo demonstrou índices mais altos de recidiva do tromboembolismo venoso com INR-alvo de 1,5-1,9, em comparação com um alvo de 2,0-3,0. Doses Em geral, a varfarina é iniciada em uma dose de 5-10 mg. São utilizadas doses mais baixas em pacientes com polimorfismos de CYP2C9 ou VKORCl, que afetam a farmacodinâmica ou a farmacocinética da varfarina e tornam os pacientes mais sensíveis ao fármaco. Em seguida, a dose é titulada até alcançar o nível desejado do INR. Em vista de seu início de ação tardio, os pacientes com trombose estabelecida ou sob grande risco de desenvolvê-la são tratados simultaneamente com um anticoagulante parenteral de ação rápida, como heparina, HBPM ou fondaparinux. O prolongamento inicial do INR reflete a redução dos níveis funcionais do fator VII. Por essa razão, o tratamento simultâneo com o anticoagulante parenteral deve ser mantido até que o INR tenha atingido um patamar terapêutico por no mínimo 2 dias consecutivos. Com o objetivo de assegurar que os níveis de protrombina foram reduzidos até à faixa terapêutica pela varfarina, a anticoagulação oral deve ser mantida por no mínimo 5 dias. Como a varfarina tem faixa terapêutica exígua, a monitoração frequente da coagulação é essencial à confirmação de que a resposta anticoagulante está na faixa terapêutica. Mesmo os pacientes com necessidades posológicas estáveis de varfarina devem fazer determinações do INR a cada 2-3 semanas. A monitoração mais frequente é necessária quando outros fármacos são acrescidos, porque muitos deles aumentam ou reduzem os efeitos anticoagulantes da varfarina. Efeitos colaterais Assim como ocorre com todos os anticoagulantes, o efeito colateral principal da varfarina é o sangramento. Necrose cutânea é uma complicação rara. A varfarina atravessa a placenta e pode causar anomalias fetais. Por essa razão, esse fármaco não deve ser utilizado na gravidez. Sangramento Pelo menos metade das complicações hemorrágicas associadas à varfarina ocorre quando o INR está acima da faixa tera-

pêutica. Essas complicações podem ser brandas (epistaxe ou hematúria) ou mais graves (sangramento retroperitonial ou gastrintestinal) e também podem ocorrer hemorragias intracranianas potencialmente fatais. Com o objetivo de reduzir o risco de sangramento, o INR deve ser mantido na faixa terapêutica. Nos pacientes assintomáticos com INR entre 3,5 e 4,5, a varfarina deve ser interrompida até que o INR volte à faixa terapêutica. Se o INR estiver> 4,5, o retorno à faixa terapêutica pode ser conseguido mais rapidamente com a administração de doses sublinguais pequenas de vitamina K. Em geral, a dose de 1 mg de vitamina K é suficiente para pacientes com INR entre 4,9 e 9, enquanto as doses de 2 a 3 mg são u tilizadas quando o INR está > 9. Doses mais altas de vitamina K podem ser administradas se for necessário reduzir mais rapidamente o INR ou se ele estiver excessivamente elevado. Embora a administração de vitamina K resulte em uma redução mais rápida do INR em comparação com a simples suspensão da varfarina, não há evidências de que a administração de vitamina K possa reduzir o risco de hemorragia. Os pacientes com sangramentos graves necessitam de tratamento mais rigoroso. Esses pacientes devem receber 1O mg de vitamina K por infusão IV lenta. Doses adicionais dessa vitamina são administradas até que o INR esteja na faixa normal. O tratamento com vitamina K deve ser suplementado com plasma fresco congelado para repor as proteínas da coagulação dependentes desta vitamina. Nos casos de sangramento potencialmente fatal, ou se os pacientes não conseguirem tolerar uma sobrecarga de volume, podem-se utilizar concentrados de complexo protrombínico. Os pacientes em tratamento com varfarina que apresentam sangramento quando o INR está na faixa terapêutica devem ser investigados para descobrir a causa desta complicação. Os pacientes com sangramento gastrintestinal frequentemente têm doença ulcerosa péptica ou um tumor associado. Do mesmo modo, a investigação da hematúria ou do sangramento uterino das pacientes com INR na faixa terapêutica pode detectar um tumor do trato geniturinário.

Necrose cutânea A complicação rara de necrose cutânea associada à varfarina geralmente é detectada 2-5 dias depois do início do tratamento. Lesões eritematosas bem demarcadas formam-se nas coxas, nas nádegas, nas mamas ou nos dedos dos pés. Nos casos típicos, o centro da lesão torna-se progressivamente necrótico. O exame das biópsias de pele obtida da borda dessas lesões demonstra trombos na microcirculação. A necrose cutânea induzida pela varfarina é observada em pacientes com deficiências congênitas ou adquiridas de proteína C ou de proteína S. A instituição do tratamento com varfarina para esses pacientes provoca uma queda repentina dos níveis plasmáticos das proteínas C ou S e, deste modo, elimina uma via anticoagulante importante antes que a varfarina produza seu efeito antitrombótico por meio da redução dos níveis funcionais do fator X e da protrombina. O estado de hipercoagulabilidade resultante desencadeia trombose. Ainda não está claro por que a trombose fica localizada na microcirculação dos tecidos adiposos. O tratamento consiste na interrupção da varfarina e na reversão do seu efeito com vitamina K, caso isto seja necessário. Nos pacientes com trombose, deve-se administrar um agente anticoagulante alternativo como a heparina ou a HBPM. Os concentrados de proteína C ou a proteína C ativada recombinante podem ser administrados aos pacientes com deficiência desta proteína para acelerar a cicatrização das lesões cutâneas; plasma fresco congelado pode ser útil aos pacientes com deficiência de proteína S. Em alguns casos de perda cutânea extensiva, podem ser necessários enxertos de pele. Em vista da possibilidade de ocorrer necrose cutânea, os pacientes com deficiência diagnosticada de proteínas s ou e devem receber um outro agente anticoagulante quando iniciam o tratamento com varfarina. Nesses casos, esse último fármaco deve ser iniciado em doses baixas e o anticoagulante parenteral deve ser mantido até que o INR esteja na faixa terapêutica há no mínimo 2-3 dias consecutivos.

Gravidez A varfarina atravessa a placenta e pode causar anomalias ou sangramentos fetais. Entre as anomalias fetais está uma embriopatia característica, que consiste em hipoplasia nasal e epífises pontilhadas. O risco de ocorrer essa embriopatia é maior se a varfarina for utilizada no primeiro trimestre da gestação. Também podem ocorrer anormalidades do sistema nervoso central com exposição à varfarina em qualquer estágio da gravidez. Por fim, a administração de varfarina à mãe produz efeitos anticoagulantes no feto, que podem provocar sangramentos. Isso é particularmente preocupante durante o trabalho de parto, quando o traumatismo da cabeça durante a passagem pelo canal vaginal pode causar sangramento intracraniano. Em vista desses problemas potenciais, a varfarina está contraindicada na gravidez, principalmente no primeiro e terceiro trimestres. Em seu lugar, pode-se administrar heparina, HBPM ou fondaparinux durante a gravidez para evitar ou tratar tromboses. A varfarina não passa ao leite materno. Por essa razão, ela pode ser administrada sem riscos às mães que estiverem amamentando.

Problemas especiais Os pacientes com anticoagulante lúpico ou que necessitam de cirurgia eletiva ou de urgência apresentam dificuldades especiais. Embora estudos de observação tenham sugerido que os pacientes com tromboses complicando a síndrome do anticorpo antifosfolipídico necessitavam de esquemas mais intensivos de tratamento com varfarina para evitar acidentes tromboembólicos recorrentes, duas experiências randomizadas mostraram que a faixa de INR de 2,0 a 3,0 é tão eficaz quanto os esquemas mais intensivos e que produz menos sangramentos. A monitoração do tratamento com varfarina pode ser difícil nos pacientes com a síndrome do anticorpo antifosfolipídico, caso o anticoagulante lúpico prolongue o INR basal. Se os pacientes tratados a longo prazo com varfarina necessitarem de um procedimento invasivo eletivo, o fármaco pode ser interrompido 5 dias antes para permitir a normalização dos níveis do INR. Os pacientes sob risco elevado de trombose recorrente podem começar a receber uma ou duas injeções SC diárias de HBPM quando o INR diminuir a < 2,0. A última dose da HBPM deve ser administrada 12 a 24 h antes do procedimento, dependendo se a preparação vem sendo aplicada 1ou2 vezes/dia. Depois do procedimento, o tratamento com varfarina pode ser reiniciado.

Novos anticoagulantes orais Os novos anticoagulantes orais que atuam na trombina ou no fator Xa estão em processo de desenvolvimento. Esses fármacos têm início de ação rápido e meias-vidas que permitem a administração de 1 ou 2 doses/dia. Desenvolvidos para produzir um nível previsível de anticoagulação, esses novos fármacos orais são administrados em doses fixas sem monitoração de rotina da coagulação. Por essa razão, eles serão mais convenientes do que a varfarina. O etexilato de dabigatrana, um inibidor da trombina oral, e a rivaroxabana, um inibidor do fator Xa oral, foram aprovados na Europa e no Canadá para tromboprofilaxia de curto prazo após cirurgia eletiva de substituição de quadril ou joelho. Os estudos clínicos de

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QUADRO 23.9 Comparação das características dos novos anticoagulantes orais em estágios avançados de desenvolvimento Etexilato de dabigatrana

Caracteristicas

Rivaroxabana

Apixabana

Alvo Peso molecular Profármaco Biodisponibilidade (o/o) Tempo para atingir o nível máximo (h) Meia-vida (h) Excreção renal (º/o) Antídoto

Xa

Xa

436

460

628

Não

Não

Sim

80 3

50 3

6 2

9 65

9-14 25

12-17 80

Nenhum

Nenhum

Nenhum

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fase III com apixabana, outro inibidor do fator Xa de uso oral, também foram concluídos em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte (Quadro 23.9). O estudo clínico RE-LY mostra que esses novos agentes são promissores para indicações de longo prazo. Esse estudo clínico comparou dois esquemas posológicos diferentes de etexilato de dabigatrana (110 mg ou 150 mg, duas vezes ao dia) com varfarina (dose ajustada para obter um INR entre 2 e 3) para prevenção do acidente vascular encefálico em 18.113 pacientes com fibrilação atrial não valvar. As taxas anuais dos resultados de eficácia primária, acidente vascular encefálico ou embolia sistêmica, foram de 1,7% com a varfarina, de 1,5% com o esquema de dose mais baixa de dabigatrana e de 1, 1% com o esquema de dose mais alta. Por conseguinte, o esquema de dabigatrana em dose mais baixa não foi inferior à varfarina, enquanto o esquema com dose mais alta foi superior. As taxas anuais de sangramento significativo foram de 3,4% com a varfarina, em comparação com 2,7% e 3,1 % com as doses mais baixas e mais altas de dabigatrana, respectivamente. Por conseguinte, o esquema de dabigatrana em dose mais baixa foi associado a sangramento significativamente menos acentuado do que a varfarina, enquanto a taxa de sangramento significativo com o esquema de dose mais alta não foi significativamente diferente daquela observada com a varfarina. As taxas de sangramento intracerebral foram significativamente mais baixas com ambas as doses de dabigatrana do que com a varfarina, assim como as taxas de sangramento potencialmente fatal. Não houve nenhuma evidência de hepatotoxicidade com a dabigatrana. Com base nos resultados do estudo clínico RE-LY, o etexilato de dabigatrana foi aprovado nos Estados Unidos e no Canadá para prevenção do acidente vascular encefálico em pacientes com fibrilação atrial. Para a maioria dos pacientes, recomenda-se a dose de 150 mg de dabigratana, duas vezes ao dia. Nos Estados Unidos, recomenda-se uma dose de 75 mg, duas vezes ao dia, para pacientes com depuração da creatinina de 30 a 50 mL/min, ao passo que, no Canadá, recomenda-se a dose de 110 mg, duas vezes ao dia, para indivíduos com mais de 80 anos de idade ou para pacientes com alto risco de sangramento. O fármaco está contraindicado para pacientes com depuração da creatinina inferior a 15 mL/min. O etexilato de dabigatrana também foi comparado com a varfarina em 2539 pacientes com tromboembolismo venoso agudo. Os pacientes foram inicialmente tratados com heparina ou com HBPM e, em seguida, randomizados para um ciclo de 6 meses de dabigatrana (150 mg, duas vezes ao dia) ou varfarina, cuja dose foi ajustada para obter um INR de 2-3. O parâmetro primário de avaliação final, uma combinação de tromboembolismo venoso recorrente ou embolia pulmonar fatal, foi observado em 2,4% dos pacientes tratados com dabigatrana e em 2,1 % daqueles que receberam tratamento com varfarina. Ocorreu sangramento significativo em 1,6 e 1,9% dos pacientes tratados com dabigatrana e varfarina, respectivamente. Com base nos resultados desse estudo clínico, a dabigatrana em dose fixa não monitorada parece não ser inferior à varfarina para tratamento de pacientes com tromboembolismo venoso. Quando considerados em conjunto com os resultados do estudo clínico RE-LY, esses achados sugerem que os novos anticoagulantes orais irão substituir gradualmente a varfarina.

AGENTES FIBRINOLfTICOS • PAPEL DO TRATAMENTO FIBRINOL(TICO Os agentes fibrinolíticos podem ser utilizados para decompor os trombos e são administrados sistemicamente, ou podem ser aplicados por cateteres diretamente dentro do trombo. A administração sistêmica é utilizada no tratamento do IM, do AVE agudo e da maioria dos casos de EP maciça. O objetivo do tratamento é produzir a dissolução rápida dos trombos e, desta forma, recuperar o fluxo sanguíneo anterógrado. Na circulação coronariana, a recuperação do fluxo sanguíneo reduz as taxas de morbidade e de mortalidade uma vez que limita a área de lesão miocárdica, enquanto na circulação cerebral a dissolução rápida do trombo reduz a destruição dos neurônios e o infarto cerebral que provoca danos cerebrais irreversíveis. Para os pacientes com EP maciça, o objetivo do tratamento trombolítico é recuperar a perfusão da artéria pulmonar.

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Ativadores do plasminogênio PAl-1

•• • Plasminogenio

..

1

Plasmina ~-antip lasmina

1

Fibrina

1

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Produtos da degradação da fibrina

Figura 23.7 Sistema fibrinolítico e sua regulação. Os ativadores do plasminogênio convertem o plasminogênio em plasmina. Em seguida, a plasmina degrada a fibrina em produtos de degradação solúveis. Osistema é regulado em dois níveis. Oinibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAl-1) regula os ativadores do plasminogênio, enquanto a a 2-antiplasmina funciona como inibidor principal da plasmina.

Os trombos arteriais periféricos e os trombos localizados nas veias profundas proximais da perna são tratados mais comumente com agentes trombolíticos aplicados por cateteres. Os cateteres com vários orifícios laterais podem ser utilizados para facilitar a liberação do fármaco. Em alguns casos, dispositivos intravasculares que fragmentam e extraem o trombo são utilizados para apressar o tratamento. Esses dispositivos podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com os agentes fibrinolíticos.

• MECANISMO DE AÇÃO Os agentes fibrinolíticos aprovados hoje incluem a estreptoquinase; o complexo estreptoquinase-ativador do plasminogênio acetilado (anistreplase); a uroquinase; o ativador do plasminogênio tecidual recombinante (rtPA), que também é conhecido como alteplase ou activase; e dois derivados recombinantes do rtPA conhecidos como tenecteplase e reteplase. Todos esses fármacos atuam convertendo a proenzima (plasminogênio) em plasmina, que é a enzima ativa (Fig. 23.7). Em seguida, a plasmina decompõe a matriz de fibrina dos trombos e gera produtos de degradação solúveis da fibrina. A fibrinólise endógena é controlada em dois níveis. Os inibidores do ativador do plasminogênio, principalmente o tipo 1 (PAI-1), impedem a ativação excessiva do plasminogênio por meio da regulação da atividade do tPA e do ativador do plasminogênio tipo uroquinase (u-PA). Quando a plasmina é formada, ela é regulada pelos inibidores da plasmina, entre os quais o mais importante é a a 2 -antiplasmina. A concentração plasmática do plasminogênio é duas vezes maior que a da a 2-antiplasmina. Por essa razão, com as doses farmacológicas dos ativadores do plasminogênio, a concentração da plasmina gerada pode ser maior que a da a 2-antiplasmina. Além de decompor a fibrina, a plasmina desregulada também pode degradar o fibrinogênio e outros fatores da coagulação. Esse processo conhecido como estado lítico sistêmico reduz o potencial hemostático do sangue e aumenta o risco de sangramento. O sistema fibrinolítico endógeno tem a capacidade de limitar a formação da plasmina à superfície da fibrina. O plasminogênio e o tPA ligam-se à fibrina para formar um complexo ternário que promove a ativação eficiente do plasminogênio. Ao contrário da plasmina livre, a plasmina gerada na superfície da fibrina está relativamente protegida da inativação pela a 2 -antiplasmina e isto facilita sua dissolução. Além disso, as moléculas de lisina C-terminais expostas à medida que a plasmina decompõe a fibrina funcionam como locais de ligação para outras moléculas de fibrinogênio e tPA. Isso gera uma retroalimentação positiva que amplia a formação de plasmina. Quando são utilizados farmacologicamente, os diversos ativadores do plasminogênio aproveitam-se desses mecanismos em maior ou menor escala. Os ativadores do plasminogênio que ativam preferencialmente o plasminogênio ligado à fibrina são considerados específicos para fibrina. Por outro lado, os ativadores inespecíficos não diferenciam entre as moléculas de fibrinogênio circulantes e ligadas à fibrina. A ativação do plasminogênio circulante leva à formação de plasmina sem oposição, que pode desencadear um estado lítico sistêmico. A alteplase e seus derivados são ativadores do plasminogênio específicos para fibrina, enquanto estreptoquinase, anistreplase e uroquinase são ativadores inespecíficos.

• ESTREPTOQUINASE Ao contrário dos outros ativadores do plasminogênio, a estreptoquinase não é uma enzima e não converte diretamente o plasminogênio em plasmina. Em vez disso, a estreptoquinase forma um complexo estequiométrico de 1:1 com o plasminogênio. A formação desse complexo provoca uma alteração de conformação no plasminogênio, que expõe seu local ativo (Fig. 23.8). Em seguida, esse plasminogênio com conformação alterada converte outras moléculas de plasminogênio em plasmina. A estreptoquinase não tem afinidade pela fibrina e o complexo e~tre.ptoqui~ase-pl~sminogênio ativa as moléculas de plasminogênio livres e ligadas a fibrina. A ativação do plasminogênio circulante gera quantidades de plasmina suficientes para suplantar a atividade da a 2 -antiplasmina. A plasmina desregulada não decompõe apenas a fibrina do trombo obstrutivo, mas também provoca um estado lítico sistêmico. Quando é administrada sistemicamente aos pacientes com IM agudo, a estreptoquinase reduz a mortalidade. Com essa indicação, o fármaco geralmente é administrado em infusão IV de 1,5 milhão de unidades em 30-60 minutos. Os pacientes tratados com estreptoquinase podem desenvolver anticorpos contra este fármaco, assim como pacientes que receberam injeções de estreptococos no passado. Esses anticorpos podem reduzir a eficácia da estreptoquinase. As reações alérgicas ocorrem em ~5% dos pacientes tratados com estreptoquinase e incluem erupções, febre, calafrios e tremores. Embora possam ocorrer reações anafiláticas, elas são raras. Hipotensão transitória é comum com a estreptoquinase e tem sido atribuída à liberação (mediada pela plasmina) de bradicinina a partir do cininogênio. Em geral, a hipotensão melhora com a elevação dos membros, administração de líquidos IV e a infusão de vasopressores em doses baixas (p. ex., dopamina ou norepinefrina). • ANISTREPLASE Para produzir esse fármaco, a estreptoquinase é combinada em proporções equimolares de Lys-plasminogênio, que é um tipo de plasminogênio clivado pela plasmina com uma molécula de Lys em sua :erminação N. Em seguida, o local ativo do Lys-plasminogênio, que e exposto depois da combinação com a estreptoquinase, é escondido por um grupo anisoila. Depois da infusão IV, esse grupo é removido lentamente por desacetilação, conferindo ao complexo uma meia-vida de cerca de 100 minutos. Isso permite a administração do fármaco em uma única infusão rápida. Embora seja mais conveniente de administrar, a anistreplase oferece poucas vantagens efetivas sobre a estreptoquinase. Assim como

ocorre com esse último fármaco, a anistreplase não diferencia entre as moléculas de plasminogênio circulantes e ligadas à fibrina. Por essa razão, ela também causa um estado lítico sistêmico. Do mesmo modo, as reações alérgicas e a hipotensão são tão comuns com a anistreplase quanto com a estreptoquinase. . Quando a anistreplase foi comparada com a alteplase nos pacientes com IM agudo, a reperfusão foi conseguida mais rapidamente com alteplase. A reperfusão mais eficaz foi associada à tendência de obter resultados clínicos mais favoráveis e à redução da taxa de mortalidade com a alteplase. Esses resultados e o custo elevado da anistreplase arrefeceram o entusiasmo por sua utilização.

• UROQUINASE A uroquinase é uma protease serínica de cadeia dupla derivada das células renais fetais em cultura e tem peso molecular de 34.000. A uroquinase converte diretamente o plasminogênio em plasmina por clivagem da ligação Arg560-Val561. Ao contrário da estreptoquinase, esse fármaco não é imunogênico e as reações alérgicas são raras. A uroquinase produz um estado lítico sistêmico porque não diferencia as moléculas do plasminogênio circulantes e ligadas à fibrina. Apesar de vários anos de utilização, a uroquinase nunca foi avaliada sistematicamente na trombólise coronariana. Por outro lado, a uroquinase é utilizada frequentemente na trombólise dirigida por cateter de trombos situados nas veias profundas ou nas artérias periféricas. Em razão de problemas relacionados com a produção, a disponibilidade da uroquinase é limitada. • ALTEPLASE A alteplase, uma preparação recombinante do tPA de cadeia simples, tem peso molecular de 68.000. A alteplase é convertida rapidamente em sua forma de cadeia dupla pela plasmina. Embora as formas do tPA com cadeias simples e duplas tenham atividade equivalente na presença de fibrina, a cadeia simples é 1Ovezes menos ativa quando não há fibrina presente. A alteplase consiste em cinco domínios distintos (Fig. 23.9); a cadeia A N-terminal da alteplase de cadeia dupla contém quatro

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Figura 23.8 Mecanismo de ação da estreptoquinase. A estreptoquinase l iga~s~ ao plasm i~ogênio e provoca uma alteração na conformação do plasminogen10, que expoe o seu local ativo. Em seguida, o complexo estreptoquinase/ pl~s mi_n~(pl asm i nogê nio) funciona como ativador de outras moléculas de plasm1nogen10.

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Figura 23.9 Estruturas dos domínios da alteplase (tPA), da tenecteplase (TNK-tPA), da desmoteplase (b-PA) e da reteplase (r-PA). A figura ilustra os domínios digital (F), do fator de crescimento epidérmico (EGF), da primeira e segunda dobradiças (K1 e K2, respectivamente) e da protease (P) . A glicosilação do local (Y) em K1 foi reposicionada na tenecteplase de forma a prolongar sua meia-vida. Além disso, uma substituição de quatro alaninas no domínio da protease torna a tenecteplase resistente à inibição pelo PAl-1. A desmoteplase difere da alteplase e da tenecteplase porque não possui o domínio K2.A reteplase é uma variante truncada que não possui os domínios F, EGF e K1. '

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desses domínios. Os resíduos 4 a 50 constituem o domínio digital, que é uma região semelhante ao domínio digital da fibronectina; os resíduos 50 a 87 são idênticos ao do fator de crescimento epidérmico, enquanto os resíduos 92 a 173 e 180 a 261 (semelhantes aos domínios de dobradura do plasminogênio) são conhecidos como primeira e segunda dobradiças, respectivamente. O quinto domínio da alteplase é a protease localizada na cadeia BC-terminal do resíduo de cadeia dupla. A interação da alteplase com a fibrina é mediada pelo domínio digital e, em menor grau, pelo domínio da segunda dobradiça. A afinidade da alteplase pela fibrina é significativamente maior que pelo fibrinogênio. Por essa razão, a eficiência catalítica da ativação do plasminogênio pela alteplase é duas ou três ordens de magnitude mais alta em presença da fibrina que do fibrinogênio. Esse fenômeno ajuda a localizar a produção de plasmina na superfície da fibrina. Embora a alteplase ative preferencialmente o plasminogênio em presença da fibrina, este fármaco não é seletivo para fibrina, conforme se previa inicialmente. A especificidade para a fibrina é limitada porque, assim como ocorre com ela, o principal produto da sua degradação com ligações cruzadas (DD)E liga-se à alteplase e ao plasminogênio com grande afinidade. Por essa razão, o (DD)E é tão potente quanto a fibrina como estimulador da ativação do plasminogênio pela alteplase. Enquanto a plasmina gerada na superfície da fibrina provoca trombólise, a plasmina produzida na superfície do (DD)E circulante decompõe o fibrinogênio. A fibrinogenólise resulta na acumulação do fragmento X, que é um produto da decomposição do fibrinogênio coagulável com alto peso molecular. A incorporação do fragmento X aos tampões hemostáticos formados nas áreas de lesão vascular torna estas estruturas suscetíveis à dissolução. Esse fenômeno pode contribuir para os sangramentos induzidos pela alteplase. Um estudo realizado para comparar a alteplase com a estreptoquinase no tratamento dos pacientes com IM agudo demonstrou mortalidade significativamente menor com a alteplase, embora adiferença absoluta fosse pequena. O benefício mais evidente foi observado nos pacientes com < 75 anos e IM anterior, que se apresentaram em < de 6 h depois do início dos sintomas. Como tratamento do IM agudo ou do AVE isquêmico agudo, a alteplase é administrada em infusão IV durante 60-90 minutos. Em geral, a dose total da alteplase varia de 90 a 100 mg. Reações alérgicas e hipotensão são raras e a alteplase não é imunogênica.

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• TENECTEPLASE

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A tenecteplase é uma variante do tPA desenvolvida por engenharia genética e foi produzida para ter meia-vida mais longa do que o composto original e ser resistente à inativação pelo PAI-1. Para prolongar sua meia-vida, foi acrescentado um novo local de glicosilação no domínio da primeira dobradiça (Fig. 23.9). Como o acréscimo dessa cadeia lateral de carboidrato adicional reduziu a afinidade pela fibrina, o local de glicosilação existente no domínio da primeira dobradiça foi removido. Para tomar a molécula resistente à inibição pelo PAI-1, uma substituição de quatro alaninas foi acrescentada nas moléculas 296-299 do domínio da protease, que é a região responsável pela interação do tPA com o PAI-1. A tenecteplase é mais específica para fibrina que o tPA. Embora esses dois compostos se liguem à fibrina com afinidade semelhante, a afinidade da tenecteplase pelo (DD)E é significativamente menor que a do tPA. Por essa razão, o (DD)E não estimula tanto a ativação do plasminogênio sistêmico pela tenecteplase quanto pelo tPA. Como resultado, a tenecteplase produz menos fibrinogenólise do que esse último. Na trombólise coronariana, a tenecteplase é administrada em bolo IV único. Em uma ampla experiência clínica da fase III envolvendo> 16.000 pacientes, a taxa de mortalidade em 30 dias com uma única injeção de tenecteplase foi semelhante à produzida com doses aceleradas de tPA. Embora as taxas de hemorragia intracraniana também fossem semelhantes com os dois esquemas, os pacientes tratados com tenecteplase tiveram menos sangramentos extracerebrais e necessitaram de menos transfusões sanguíneas que os indivíduos

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232

tratados com tPA. O perfil de segurança mais favorável da tenecteplase provavelmente é atribuído à especificidade maior pela fibrina.

• RETEPLASE A reteplase é um derivado recombinante do tPA formado por uma cadeia simples que não possui os domínios digital, do fator de crescimento epidérmico e da primeira dobradiça (Fig. 23.9). Esse derivado truncado tem peso molecular de 39.000. A reteplase liga-se com menos afinidade à fibrina que o tPA porque não possui o domínio digital. Como é produzida pela Escherichia coli, a reteplase não é glicosilada. Isso faz sua meia-vida ser mais longa do que a do tPA. Por essa razão, a reteplase é administrada em dois bolos IV intercalados por um intervalo de 30 minutos. Experiências clínicas demonstraram que a reteplase é ao menos tão eficaz quanto a estreptoquinase no tratamento do IM, mas não é mais eficaz que o tPA.

• NOVOS AGENTES FIBRINOL(TICOS Vários outros novos fármacos estão em processo de investigação. Esses agentes incluem a desmoteplase (Fig. 23.9), uma forma recombinante do ativador do plasminogênio completo isolado da saliva do morcego hematófago, e a alfimeprase, um derivado truncado da fibrolase, que é a enzima isolada do veneno de uma cobra venenosa do sul dos EUA. Os estudos clínicos conduzidos com esses agentes foram decepcionantes. A desmoteplase, que é mais específica para fibrina que o tPA, foi investigada no tratamento do acidente vascular encefálico isquêmico agudo. Pacientes que procuraram assistência médica entre de 3-9 h após o aparecimento dos sintomas foram randomizados para um de duas doses de desmoteplase ou placebo. As taxas globais de resposta foram baixas com a desmoteplase e não foram diferentes daquelas observadas com placebo. A taxa de mortalidade foi maior nos braços do estudo com a desmoteplase. A alfimeprase é uma metaloproteinase, que degrada a fibrina e o fibrinogênio por meio de um processo independente da plasmina. Na circulação, a alfrmeprase é inibida pela a 2 -macroglobulina. Em consequência, o fármaco precisa ser administrado diretamente no trombo através de um cateter. Os estudos da alfimeprase para tratamento da oclusão arterial periférica ou restauração do fluxo em cateteres venosos centrais obstruídos foram interrompidos, devido à falta de eficácia do fármaco. Os resultados decepcionantes com a desmoteplase e a alfimeprase reforçam os desafios na introdução de novos agentes fibrinolíticos.

CONCLUSÕES ETEND~NCIAS FUTURAS As tromboses arteriais e venosas dependem da interrelação complexa entre parede vascular, plaquetas, sistema da coagulação e vias fibrinolíticas. A ativação da coagulação também desencadeia vias inflamatórias que podem contribuir para a trombogênese. O entendimento mais claro da bioquímica da coagulação sanguínea e os avanços no desenvolvimento de fármacos baseados em sua estrutura identificaram novos alvos e levaram à criação de novos agentes antitrombóticos. Experiências clínicas bem planejadas forneceram informações detalhadas sobre quais fármacos utilizar e quando devem ser administrados. Contudo, apesar desses avanços, os distúrbios tromboembólicos continuam sendo uma causa importante de morbidade e de mortalidade. Por essa razão, as pesquisas prosseguem em busca de alvos mais apropriados e agentes antiplaquetários, anticoagulantes e fibrinolíticos mais potentes.

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CAPÍTULO

24

Genética do Câncer

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Oncogenes comuns alterados nos cânceres humanos

Oncogene

Função

Alteração no câncer

Neoplasia

AKT1 AKT2 BRAF CTNNB1

Serina/treoninoquinase Serina/treoninoquinase Serina/treoninoquinase Transdução de sinal

Amplificação Amplificação Mutação pontual Mutação pontual

Estômago Ovário, mama, pâncreas Melanoma, pulmão, colorretal Colo, próstata, melanoma, pele, outros

FOS ERBB2 JUN MET MYB

Fator de transcrição Tirosinoquinase do receptor Fator de transcrição Tirosinoquinase do receptor Fator de transcrição

Superexpressão Mutação pontual, amplificação Superexpressão Mutação pontual, rearranjo Amplificação

Osteossarcomas Mama, ovário, estômago, neuroblastoma Pulmão Osteocarcinoma, rins, glioma LMA, LMC, colorretal, melanoma

C-MYC L-MYC N-MYC HRAS

Fator de transcrição Fator de transcrição Fator de transcrição GTPase

Amplificação Amplificação Amplificação Mutação pontual

Mama, colo, gástrico, pulmão Pulmão, bexiga Neuroblastoma, câncer de pulmão Colo, pâncreas, pulmão

KRAS NRAS REL WNT1

GTPase GTPase Fator de transcrição Fator de crescimento

Mutação pontual Mutação pontual Rearranjo, amplificação Amplificação

Melanoma, colorretal, LMA Vários carcinomas, melanoma Linfomas Retinoblastoma

Nota: LMA, leucemia mieloide aguda; LMC, leucemia mieloide crônica.

mas). Na verdade, os genes MDM2, GLI, CDK4 e SAS localizados nos cromossomos 12q13-15 são amplificados simultâneamente em diversos tipos de sarcoma e outros tumores. A amplificação de um gene celular costuma ser indicador de mau prognóstico; por exemplo, os genes ERBB2/HER2 e NMYC estão normalmente amplificados nos cânceres de mama agressivos e no neuroblastoma, respectivamente.

• REARRANJOS CROMOSSÔMICOS As alterações cromossômicas fornecem importantes indícios das alterações genéticas ocorridas no câncer. As alterações cromossômicas de tumores sólidos humanos, como os carcinomas, são heterogêneas e complexas, e ocorrem como resultado da instabilidade cromossômica frequente (CIN) observada nestes tumores (ver abaixo). Em contraste, as alterações cromossômicas de tumores mieloides e linfoides costumam ser translocações simples, i. e, transferências recíprocas dos braços de um cromossomo para o outro. Por isso, foram feitas muitas análises cromossômicas detalhadas e informativas em cânceres hematopoiéticos. Os pontos de quebra das anormalidades cromossômicas recorrentes costumam ocorrer nos Zoei de oncogenes celulares. O Quadro 24.2 cita exemplos importantes de alterações cromossômicas recorrentes que ocorrem no câncer e o(s) gene(s) associados rearranjados ou desregulados pelo reposicionamento dos cromossomos. As translocações são especialmente comuns em tumores linfoides, provavelmente porque estes tipos celulares são capazes de rearranjar o seu DNA para gerar receptores de antígeno. Na verdade, os genes que codificam receptores de antígeno estão normalmente envolvidos nas translocações, implicando em que a patogenia pode envolver imperfeições na regulação do rearranjo. Um exemplo interessante é o linfoma de Burkitt, um tumor de células B que tem como característica uma translocação recíproca entre os cromossomos 8 e 14. A análise molecular dos linfomas de Burkitt demonstrou que os pontos de quebra ocorrem dentro ou próximo do locus MYC no cromossomo 8 ou no locus da cadeia pesada da imunoglobulina no cromossomo 14, resultando na ativação da transcrição de MYC. A ativação de sequências acentuadoras por translocação, embora não seja universal, parece ter um papel importante na transformação maligna. Além dos fatores de transcrição e das moléculas transdutoras de sinais, a translocação poderá levar à

238

superexpressão de proteínas reguladoras do ciclo celular, tais como as ciclinas e proteínas que regulam a morte celular. A primeira anormalidade cromossômica a ser encontrada em um câncer humano foi o cromossomo Filadélfia da LMC. Tal anormalidade citogenética é gerada por uma translocação recíproca que envolve o oncogene ABL localizado no cromossomo 9, que codifica uma tirosinoquinase, posicionada próximo ao gene BCR (breakpoint cluster region) no cromossomo 22. A Figura 24.3 ilustra a gênese da translocação e de seu produto proteico. A consequência da expressão do produto do gene BCR-ABL é a ativação das vias de transdução de sinais, o que leva ao crescimento celular independentemente dos sinais externos normais. O imatinibe (comercializado como Gleevec), um fármaco que bloqueia especificamente a atividade de BCR-ABL, exibiu notável eficácia com pouca toxicidade em pacientes com LMC. Espera-se que o conhecimento das alterações genéticas em outros tipos de cânceres possa levar à concepção de fármacos com base nos mecanismos de ação e ao desenvolvimento de uma nova geração de agentes quimioterapêuticos.

INSTABILIDADE CROMOSSÕMICA NOS TUMORES SÓLIDOS Os tumores sólidos costumam ser altamente aneuploides, contendo um número anormal de cromossomos; estes cromossomos também exibem alterações estruturais como translocações, deleções e amplificações. Estas anormalidades são coletivamente referidas como instabilidade cromossômica (CIN). As células normais possuem vários pontos de verificação do ciclo celular, essenciais requisitos do controle de qualidade que precisam ser cumpridos antes que eventos posteriores possam ocorrer. O ponto de verificação do fuso, que garante a fixação adequada dos cromossomos ao fuso mitótico antes de permitir a separação das cromátides-irmãs, se encontra alterado em alguns cânceres. A base molecular da CIN ainda não foi identificada, embora seja encontrado certo número de genes mitóticos de pontos de verificação mutantes ou anormalmente expressos em vários tumores. Os exatos efeitos destas alterações no ponto de verificação mitótico são desconhecidos e ambos os efeitos foram propostos para a sua alteração, enfraquecimento e superativação. A identificação da causa de CIN em tumores será provavelmente uma tarefa árdua, considerando a premissa de que muitas centenas de genes controlam o ponto de verificação mitótico e outros processos celulares que mantêm a correção da segregação cromossômica. ln-

QUADRO 24.2 Oncogenes representativos nas translocações cromossom1cas A

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Gene (cromossomo)

Translocação

Neoplasia maligna

ABL (9q34.1)-BCR (22q11)

(9;22) (q34;q11)

Leucemia mieloide cronica A

'

ATF1 (12q13)-EWS (22q12)

(12;22) (q13;q12)

Melanoma maligno de partes moles

BCL 1(11q13.3)-lgH (14q32)

(11;14)(q13;q32)

Linfoma de célula do manto

BCL2 (18q21.3)-lgH (14q32)

(14:18)(q32;q21)

Linfoma folicular

FL/1 (11q24)-EWS(22q12)

(11;22)(q24;q12)

Sarcoma de Ewing

LCK (1 p34)-TCRB (7q35)

(1 ;7)(p34;q35)

Leucemia linfocítica aguda de células T

MYC (8q24)-lgH (14q32)

(8;14)(q24;q32)

Linfoma de Burkitt, LLA de células B

PAX3 (2q35)-FKHR/ALV (13q14)

(2;13)(q35;q14)

Rabdomiossarcoma alveolar

PAX7 (1 p36)-KHR/ALV (13q14)

(1 ;13) (p36;q14)

Rabdomiossarcoma alveolar

REL (2p13)-NRG (2p11,2-14)

lnv2(p13;p11 ,2-14)

Linfoma não Hodgkin

RET (1 Oq11 .2)

(10;17)(q11.2;q23)

Carcinomas da tireoide

TAL 1(1 p32)-TCTA (3p21)

(1; 3) (p34;p21)

Leucemia aguda da célula T

TRK (1 q23-1q24)- TPM3 (1 q31)

lnv1 (1 ;13) (q23;q31)

Carcinoma de colo

WT1 (11p13)- EWS (223q12)

(11 ;22) (p13;q12)

Tumor desmoplásico de pequenas células redondas

Fonte: De R Hesketh: The Oncogene and Tumour Suppressor Gene Facts Book, 2nd ed., San Diego, Academic Press, 1997; com autorização.

dependentemente dos mecanismos da CIN, a avaliação do número de alterações cromossômicas presentes em tumores é atualmente possível com a ajuda das técnicas citogenéticas e moleculares e vários estudos já mostraram que estas informações podem ter utilidade prognóstica. Além disso, como o ponto de verificação mitótico é essencial para a viabilidade celular, poderá se tornar um alvo para novas estratégias terapêuticas.

INATIVAÇÃO DE GENES SUPRESSORES DE TUMORES EM CÃNCER A primeira indicação da existência de genes supressores de tumores veio de experimentos mostrando que a fusão de células malignas murinas com fibroblastos murinos normais origina células híbridas de fenótipo não maligno. O papel normal dos genes supressores de tumores é restringir o crescimento celular e a sua função encontra-se inativada no câncer. Os dois tipos principais de lesão somática observados nos genes supressores tumorais durante o desenvolvimento tumoral são as mutações pontuais e as grandes deteções. As mutações pontuais na região codificadora dos genes supressores tumorais frequentemente produzem produtos proteicos truncados ou proteínas não funcionantes. De maneira semelhante, as deleções levam à perda de um produto funcional e, algumas vezes, envolvem o gene inteiro ou até todo o braço de um cromossomo, levando à perda da heterozigosidade (PDH) no DNA tumoral, quando comparado com o DNA do tecido normal correspondente (Fig. 24.4). A PDH no DNA tumoral é considerada indicadora da presença de um gene supressor tumoral em uma determinada localização cromossômica, e os estudos de PDH têm sido úteis na clonagem posicional de vários genes supressores tumorais. O silenciamento do gene, uma alteração epigenética que leva à perda da expressão gênica e ocorre em conjunto com a hipermetilação do promotor e a desacetilação da histona, é outro mecanismo de inativação de genes supressores de tumores. (Uma modificação epigenética se refere a uma alteração no genoma, herdada pela progênie celular, que não envolve alteração na sequência de DNA. A inativação do segundo cromossomo X das células femininas é um exemplo de um silenciamento epigenético que impede a expressão gênica do cromossomo inativado). Durante o desenvolvimento embriológico, regiões de cromossomos de um dos pais são silenciadas

Crs 9 alterado

Crs 9

Crs Ph

Crs 22

Gene quimérico

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ABL

BCR

.. Translocação cromossômica

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9q34 22q11

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Figura 24.3 Translocação específica observada na leucemia mieloide crônica (LMC). O cromossomo Filadélfia (Ph) deriva-se de uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, com o ponto de quebra juntando as

Proteína de fusão BCR-ABL

sequências do oncogene ABL com o gene BCR. Afusão destas sequências de DNA possibilita a geração de uma proteína de fusão completamente nova com função modificada.

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e a expressão gênica cont inua a partir do cromossomo do outro indivíduo parental. Para a maioria dos genes, a expressão ocorre a partir de ambos os alelos ou randomicamente a partir de um ou outro alelo. A expressão preferencial de um determinado gene exclusivamente de um alelo de um dos pais é chamada de imprinting parental e acredita-se que seja regulada por modificações covalentes da cromatina e do DNA (normalmente metilação) do alelo silenciado. O papel dos mecanismos de controle epigenéticos no desenvolvimento do câncer humano é desconhecido. Entretanto, observa-se que uma redução geral no nível de metilação do DNA é uma alteração comum no câncer. Além disso, numerosos genes, incluindo alguns supressores de tumores, parecem ser hipermetilados e silenciados durante a tumorigênese. Os genes VHL e p161NK4 são exemplos bem estudados destes casos. Em conjunto, os mecanismos epigenéticos podem ser responsáveis pela reprogramação da expressão de um grande número de genes no câncer e, aliados à mutação de genes específicos, provavelmente são cruciais para o desenvolvimento de malignidades humanas.

SfNDROMES DO CÃNCER FAMILIAR Uma pequena fração de cânceres ocorre em pacientes com uma predisposição genética. Nestas famílias, os indivíduos acometidos são predispostos ao câncer porque apresentam uma mutação de perda de função em um alelo de um gene supressor tumoral. Os tumores em tais pacientes mostram a perda do alelo normal remanescente em decorrência de eventos somáticos (mutações pontuais ou deleções), em consonância com a hipótese das duas etapas (Fig. 24.4). Assim, a maioria das células de um indivíduo com mutação hereditária de perda de função em um gene supressor tumoral apresenta função normal, e somente as raras células que apresentarem mutação no alelo normal remanescente exibirão regulação descontrolada. Já foram descritas cerca de 100 síndromes de câncer hereditário, porém muitas são raras. A maioria é de transmissão autossômica dominante, mas algumas síndromes associadas a defeitos no reparo de DNA (xeroderma pigmentoso, anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia) são autossômicas recessivas. O Quadro 24.3 mostra uma série de síndromes que predispõem ao câncer e os genes responsáveis por elas. Acredita-se que os genes mutantes das síndromes familiares também possam sofrer mutações somáticas nos tumores esporádicos (não hereditários). O estudo das síndromes de câncer forneceu valiosas informações sobre os mecanismos de progressão de vários tipos de tumores. Esta seção examina em detalhes o câncer de colo hereditário, mas os mesmos princípios gerais podem ser aplicados a várias síndromes de câncer descritas no Quadro 24.3. Em particular, o estudo do câncer de colo hereditário irá ilustrar claramente a diferença entre dois tipos de genes supressores de tumores: os guarda-portões, que regulam diretamente o crescimento de tumores e os mantenedores, que, quando mutados, levam à instabilidade genética e, portanto, atuam indiretamente sobre o crescimento do tumor. A polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma síndrome de câncer de colo autossômica dominante causada por mutações na linhagem germinativa do gene supressor tumoral da polipose adenomatosa do colo (APC), localizado no cromossomo 5. Os portadores desta síndrome desenvolvem centenas a milhares de adenomas no colo, os quais não têm o outro alelo, normal, do gene APC, mas ainda não adquiriram as mutações adicionais necessárias à geração de células totalmente malignas (Fig. 24.2). A perda do segundo alelo APC funcional em tumores de famílias com PAF ocorre normalmente por meio da perda da heterozigose. No entanto, entre os milhares de adenomas benignos, vários irão adquirir outras anormalidades, e alguns se transformarão em câncer. Assim, o APC é considerado um guarda-portão contra a tumorigênese no colo: na ausência de mutação neste guarda-portão (ou em um gene atuando na mesma via), um tumor colorretal simplesmente não pode se formar. A Figura 24.5 mostra as mutações germinativas e somáticas que atingem o gene APC. A função da proteína APC ainda não é totalmente conhecida,

240

porém provavelmente envia sinais de diferenciação e apoptose às células do colo, à medida que migram nas criptas. Defeitos neste processo podem levar ao acúmulo anormal de células que, em condições normais, sofreriam apoptose. Diferentemente dos pacientes com PAF, os pacientes com câncer de colo sem polipose hereditário (CCSPH ou síndrome de Lynch) não possuem múltiplos pólipos, e sim apresentam apenas um adenoma, ou um pequeno número deles, que evoluem rapidamente para câncer. A maioria dos casos de CCSPH é causada por mutações em um dos quatro genes de reparo do emparelhamento errôneo do DNA (Quadro 24.3), que são componentes de um sistema que normalmente corrige erros no DNA recém-replicado. As mutações do MSH2 e MLHl na linhagem germinativa respondem por mais de 90% dos casos de CCSPH, e as do MSH6 e PMS2 são bem menos comuns. Quando uma mutação somática inativa o alelo do tipo selvagem remanescente de um gene de reparo de incongruência, a célula desenvolve um fenótipo hipermutável caracterizado por profunda instabilidade genômica, especialmente para as sequências repetidas curtas denominadas microssatélites. A instabilidade de microssatélites (MSI) favorece o surgimento de câncer por aumentar a taxa de mutações de muitos genes, como os oncogenes e genes supressores tumorais (Fig. 24.2). Estes genes podem, portanto, ser considerados mantenedores. É interessante mencionar que a instabilidade cromossômica (CIN) também pode ser encontrada no câncer de colo, porém MSI e CIN parecem ser m utuamente excludentes, sugerindo que representam mecanismos alternativos para a geração de um fenótipo mutante neste tipo de câncer (Fig. 24.2). Outros tipos de câncer raramente exibem MSI, porém a maioria exibe CIN. Enquanto a maioria das síndromes de câncer hereditárias autossômicas dominantes é causada por mut ações dos genes supressores tumorais (Quadro 24.3), existem algumas exceções interessantes. A neoplasia endócrina múltipla do tipo II, uma doença dominante marcada por adenomas hipofisários, carcinoma medular da tireoide e (em alguns heredogramas) feocromocitomas, é causada por mutações de ganho de função no proto-oncogene RET, no cromossomo 10. De modo semelhante, mutações de ganho de função no domínio da tirosinoquinase do oncogene MET levam ao carcinoma papilar renal hereditário. Um fato interessante é que as mutações da perda de função do gene RET causam uma doença totalmente diferente, a doença de Hirschsprung (megacólon agangliônico [Cap. 50] ). Embora as formas mendelianas de câncer tenham nos ensinado muito sobre os mecanismos de controle do crescimento, a maioria das formas de câncer não segue padrões de herança simples. Em muitos casos (p. ex., câncer de pulmão), existe a forte contribuição da ação ambiental. Contudo, mesmo nestas circunstâncias, alguns pacientes podem ser mais propensos a desenvolver tumores devido à presença de alelos modificadores.

INVESTIGAÇÃO GENÉTICA DO CÃNCER FAMILIAR A descoberta dos genes de suscetibilidade ao câncer levantou a possibilidade de se testar o DNA para avaliar o risco de câncer nos membros das famílias acometidas. A Figu ra 24.6 mostra um algoritmo de avaliação do risco de câncer e de tomada de decisões em famílias de alto risco. Quando se descobre mutação em uma família, os testes em membros assintomáticos desta família podem vir a ser cruciais para o tratamento. Um teste genético negat ivo nestes pacientes poupa anos de ansiedade quando o indivíduo descobre que seu risco de câncer não é maior que o da população geral. Um teste positivo pode alterar a conduta clínica. O médico poderá, por exemplo, fazer exames de t riagem de câncer com mais frequência e, quando viável e apropriado, indicar cirurgia profilática. Alguns efeitos negativos de um teste positivo são o estresse psicológico (ansiedade e depressão) e a discriminação, embora o Ato de Indiscriminação da Informação Genética (GINA) o torne ilegal como informação genética prevista, para ser usada como discriminação em casos de planos de saúde ou empregos. Por isso, não se devem fazer testes sem aconselhar o paciente antes e depois dos resultados. A decisão de invest igar t ambém deve depender

Rearranjo do cromossomo no tumor

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Com a complexidade do Projeto Genoma Humano e os avanços nas tecnologias de sequenciamento, a análise mutacional sistemática do genoma do câncer se tornou possível. Todos os genes que codificam proteínas presentes no genoma humano foram sequenciados nos tumores, de mama, pâncreas, cérebro e colorretal. Interessantemente, descobriu-se que em geral existem de 40-100 alterações genéticas que afetam a sequência proteica em um câncer típico, embora análises estatísticas sugiram que apenas 8 a 15 estão funcionalmente envolvidas na tumorigênese. O quadro que surge destes estudos diz que a maioria dos genes mutados em tumores estão, na verdade, mutados em frequências relativamente baixas (< 5%), enquanto um pequeno número de genes (como p53, KRAS) estão mutados em uma grande proporção dos tumores (Fig. 24.8) . No passado, o foco da pesquisa se situava nos genes que sofriam mutações frequentes, porém parece que o grande número de genes que não são mutados com frequência representam os principais

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PERFIS MUTACIONAIS DO GENOMA DO CÃNCER Teste de paciente • com cancer

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Figura 24.7 Um experimento de microarray. ORNA é preparado a partir das células, transcrito em cDNA e marcado com corantes fluorescentes (verde para as células normais e vermelho para as células cancerosas). As sondas fluorescentes são misturadas e hibridizadas com um array de cDNA. Cada ponto no array é um oligonucleotídio (ou fragmento de cDNA) que representa um gene diferente. A imagem é, então, capturada com uma câmera sensível à luz fluorescente; os pontos vermelhos indicam expressão maior nas células tumorais quando comparada com a referência, enquanto os pontos verdes representam a expressão inferior nas células tumorais. Os sinais amarelos indicamníveis de expressão iguais nas amostras normais e tumorais. Após a análise em agrupamentos dos múltiplos arrays, os resultados são representados emum gráfico usando umsoftware de visualização, que evidencia, para cada amostra, uma representação da expressão para cada gene, codificados emcores.

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Figura 24.8 Mapas bidimensionais de genes mutados no câncer colorretal. Os mapas bidimensionais representam as posições dos genes RefSec ao longo dos cromossomas e a altura dos picos representam a frequência das mutações. No mapa de cima, os picos mais altos representam os genes que estão comumente mutados no câncer de colo, enquanto que o grande número de colinas pequenas indicam os genes que são mutados com menor frequência. No mapa inferior, as mutações de dois tumores individuais estão indicadas. Observa-se que há pequena superposição entre os genes mutados dos dois tumores mostrados. Essas diferenças podem representar a base para a heterogeneidade em termos de comportamento e sensibilidade à terapia observada no câncer humano. (De Wood et ai.: Ciência 318:1108, 2007, com autorização.) contribuintes para o fenótipo do câncer. Conhecer as vias de sinalização alteradas por mutações nesses genes, bem como a relevância funcional destas diferentes mutações, representa o próximo desafio no campo. O Atlas do Genoma do Câncer (http://cancergenome. nih.gov) representa um esforço coordenado pelo National Cancer Institute e pelo National Human Genome Research Institute para caracterizar sistematicamente todo o espectro de alterações genômicas envolvido nos cânceres humanos.

TRATAMENTO DO CÃNCER PERSONALIZADO BASEADO NOS PERFIS MOLECULARES Os perfis de expressão gênica e as técnicas de sequenciamento do genoma têm levado a um entendimento sem precedentes do câncer em nível molecular. Tem sido sugerido que o conhecimento individualizado das vias ou genes desregulados em um determinado tumor (genômica personalizada) pode representar um guia para as opções terapêuticas para este tumor, levando, portanto à terapia

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personalizada. Como o comportamento do tumor é altamente heterogêneo, mesmo considerando um único tipo de tumor, a medicina personalizada baseada nessas informações poderá fornecer uma alternativa viável para uma terapia atual única, especialmente no caso de tumores resistentes às estratégias terapêuticas convencionais. O sucesso dessa estratégia irá depender da informação acumulada sobre o comportamento e os fenótipos do câncer. Por exemplo, a iden tificação de uma mutação particular, como a que ocorre em BRAF, poderá indicar se um determinado tumor (como o melanoma) está propenso a ser suscetível a um determinado fármaco dirigido ao gene mutante BRAF. Do mesmo modo, a identificação de outra mutação, em KRAS, poderá indicar que o tumor provavelmente não será sensível a um anticorpo direcionado contra EGFR. A expressão gênica também oferece o potencial de predizer as suscetibilidades ao fármaco, bem como fornecer in formações prognósticas. Testes d iagnósticos comerciais, como o Mammaprint e o Oncotype DX para o câncer de mama, estão disponíveis para ajudar os pacientes e os médicos a tomarem as decisões de tratamento. A medicina personalizada é um novo e excitante caminho para o tratamento do câncer com base nos perfis moleculares e esta técnica está em processo de alterar nossas estratégias de forma fundamen tal para a terapia do câncer.

OFUTIJRO Houve uma revolução na genética d o câncer nos últimos 25 anos. A identificação de genes alterados levou a uma compreensão profun da do processo de tumorigênese e teve repercussões importantes em todos os campos da biologia do câncer. Em particular, o avanço das técnicas poderosas dos perfis de expressão gênica e das análises de mutações tem fornecido um quadro detalhado dos defeitos moleculares presentes nos tumores específicos. Além disso, o tratamento individualizado com base nas alterações genéticas específicas de alguns tipos de tumores já se tomou possível. Enquanto estes avanços ainda não se transformaram em alterações completas na prevenção, prognóstico e tratamento do câncer esperam-se que continuem surgindo esclarecimentos nestas áreas, que sejam aplicáveis a um número sempre crescente de cânceres.

BIBLIOGRAFIA FouLKES WD: Inherited susceptibility to common cancers. N Engl J Med 359:2148, 2008 LEY TJ et al: DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaernia genome. Nature 456:66, 2008 MARKOWITZ SD, BERTAGNOLLI M: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med 361:2449, 2009 MoussEs S et al: Using biointelligence to search the cancer genome: an epistemological perspective on knowledge recovery strategies to enable precision medical genomics. Oncogene 27:558, 2009 ScHVARTZMAN JM et al: Mitotic chromosomal instability and cancer: mouse modelling of the human disease. Nat Rev Cancer 10:102, 2010 TIMP W et al: A new link between epigenetic progenitor lesions in cancer and the dynamics of signal transduction. Cell Cycle 8:383, 2009 VoGELSTEIN B, l CD )> :::::l

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Características fenotípicas das células malignas

Proliferação celular descontrolada: perda da função dos reguladores negativos da proliferação (oncogenes supressores como Rb, p53) e aumento da atividade dos reguladores positivos (oncogenes, isto é, Ras, Myc). Isso leva às anormalidades do controle do ciclo celular e inclui a perda das respostas aos pontos de controle/checagem normais. Incapacidade de diferenciação: bloqueio em um estágio anterior à diferenciação completa. Pode conservar algumas propriedades das células-tronco. (Observada comumente nas leucemias em razão da repressão transcricional dos programas de desenvolvimento pelos produtos gênicos das translocações cromossômicas). Perda dos mecanismos normais de apoptose: inativação da p53, aumentos dos componentes da família Bcl-2. Essa anormalidade prolonga a sobrevivência das células com mutações oncogênicas e instabilidade genética, bem como permite a expansão e a diversificação clonais dentro do tumor, sem ativação dos mecanismos fisiológicos de morte celular. Instabilidade genética: falhas no processo de reparo do DNA, resultando em mutações pontuais ou de oligonucleotídios (como ocorre na instabilidade de microssatélites IMS) ou, mais comumente, em instabilidade cromossômica {INC) resultando em aneuploidia. É causada pela perda de função do p53 e do BRCA1/2, das enzimas de reparação do DNA e do spindle checkpoint. Perda da senescência replicativa: in vitro, as células normais param de dividir-se depois de 25-50 duplicações. A interrupção é mediada pelas vias do Rb, do p161NK4ª e do p53.A replicação adicional resulta em perda do telômero e colapso celular. As células sobreviventes geralmente têm anormalidades cromossômicas grosseiras.A relevância desse mecanismo no câncer humano in vivo ainda não foi definida. Muitos cânceres humanos expressam telomerases. Aumento da angiogênese: atribuído ao aumento da expressão dos genes dos fatores pró-angiogênicos (VEGF, FGF, IL-8) pelas células tumorais ou estrômicas, ou à perda dos reguladores negativos (endostatina, tunstatina, trombospondina). Invasão: perda dos contatos intercelulares Ounções comunicantes, caderinas) e maior produção de metaloproteinases matriciais (MPM). Em geral, assume a forma de transição epiteliomesenquimal (TEM), na qual as células epiteliais ancoradas ficam mais semelhantes aos fibroblastos móveis. Metástases: disseminação das células tumorais aos linfonodos ou aos tecidos distantes. Limitadas pelo potencial de sobrevivência das células tumorais em um ambiente estranho. Evasão ao sistema imune: hiporregulação das moléculas do MHC classes 1 e li; indução de tolerância pelas células T; inibição das funções normais das células dendríticas e/ou dos linfócitos T; variantes com perda antigênica e heterogeneidade clonai; aumento das células T reguladoras. Nota: FGF, fator de crescimento dos fibroblastos; IL, interleucina; MHC, complexo de histocompatibilidade principal; VEGF, fator de crescimento do endotélio vascular.

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• CONFER~NCIA DO CICLO CELULAR As células normais dispõem de alguns mecanismos de controle, que são alvos das alterações genéticas específicas do câncer. A progressão de uma célula ao longo do ciclo de divisão celular é regulada em alguns pontos de conferência por diversos genes. Na primeira fase (G 1), a célula faz os preparativos para replicar o material genético. A célula interrompe esse processo antes de entrar na fase de síntese do DNA (ou fase S) para fazer um inventário. Estamos prontos para replicar nosso DNA? O mecanismo de reparação do DNA está a postos para corrigir quaisquer mutações detectadas? As enzimas de replicação do DNA estão disponíveis? Há suprimento adequado de nucleotídios? Há energia suficiente. O principal mecanismo de controle desse processo é a proteína do retinoblastoma (Rb ). Quando a célula determina que está preparada para ir adiante, a ativação sequencial das quinases dependentes da ciclina (CDKs) resulta na inativação desse controle (Rb) por fosforilação. A Rb fosforilada libera o fator de transcrição regulador da fase S (E2F/DP1) e os genes necessários à progressão da fase S são expressos. Quando a célula define que não está pronta para iniciar a replicação do DNA, alguns inibidores conseguem bloquear as ações das CDKs, inclusive a p21 CipZ/Wafl, a pl61ºk4a e a p27Kipl. Quase todos os cânceres têm um ou mais danos genéticos na etapa de verificação da G1, que permite a progressão para a fase S. Ao final da fase S, quando a célula duplicou seu DNA comprecisão, há um segundo inventário na etapa de verificação desta fase. Todos os cromossomos foram completamente duplicados? Algum segmento do DNA foi copiado mais de uma vez? Dispomos do número exato de cromossomos e da quantidade certa de DNA? Em caso afirmativo, a célula passa para a fase G2, na qual se prepara para a divisão sintetizando o fuso mitótico e outras proteínas necessárias à formação das duas células descendentes. Quando a célula detecta algum dano ao DNA, a via da p53 é ativada normalmente. Conhecida como guardiã do genoma, a p53 é um fator de transcrição presente normalmente na célula em níveis muito baixos. Em geral, o nível desse fator é regulado por seu turnover rápido. Em condições normais, a p53 fica ligada à mdm2, que a transporta para fora do núcleo para ser decomposta no proteassomo. Quando se detecta alguma lesão, a via da ATM (ataxia-telangiectasia mutante) é ativada; a ATM fosforila a mdm2, que se desliga da p53, que então interrompe a progressão do ciclo celular, dirige a síntese das enzimas reparadoras ou, se a lesão for muito extensa, inicia a apoptose celular para evitar a propagação de uma célula danificada (Fig. 25.1). O !~undo mecanismo de ativação da p53 consiste na indução da pl4 (pl 9 nos camundongos) pelos oncogenes. A ARF compete com a p53 pela ligação à mdm2 e permite que este primeiro fator escape aos efeitos da mdm2 e acumule-se na célula. Em seguida, a p53 bloqueia a progressão do ciclo celular por ativação dos inibidores das CDKs (inclusive p21) e/ou iniciação da via da apoptose. As mutações do gene da p53 localizado no cromossomo l 7p são encontradas em mais de 50% dos cânceres humanos. Na maioria dos casos, essas mutações são adquiridas pelos tecidos malignos em um alelo, enquanto o segundo alelo é deletado, deixando a célula desprotegida dos agentes lesivos ao DNA. Algumas exposições ambientais produzem mutações de assinatura na p53; por exemplo, a exposição à aflatoxina causa substituição (mutação) da arginina por serina no códon 249 e estimula o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular. Em casos raros, as mutações da p53 afetam a linhagem de células germinativas (síndrome de Li-Fraumeni) e geram uma síndrome neoplásica familiar. A ausência da p53 causa instabilidade cromossômica e acumulação de danos ao DNA, inclusive a aquisição de propriedades que conferem vantagens proliferativas e de sobrevivência à célula anormal. Assim como ocorre com a disfunção da Rb, a maioria dos cânceres tem mutações que inabilitam a via da p53. Na verdade, a importância da p53 e da Rb no desenvolvimento dos cânceres é ressaltada pelo mecanismo de transformação neoplásica dos papilomavírus humanos. Esses vírus têm dois oncogenes principais (E6 e E7). O oncongene E6 aumenta o turnover rápido da p53, enquanto o E7 inibe a função da Rb; a inibição destes dois alvos é suficiente para causar neoplasia. Outra etapa de verificação do ciclo celular ocorre quando a célula entra em processo de divisão, também conhecida como etapa

de verificação do fuso mitótico. Os detalhes desse processo ainda não estão esclarecidos; contudo, aparentemente, se o fuso mitótico não se alinha adequadamente nos cromossomos para a divisão, se o número de cromossomos estiver alterado (isto é, maior ou menor que 4n), se os centrômeros não estiverem corretamente pareados com seus correspondentes duplicados, a célula inicia o processo de morte celular para evitar a produção de descendentes aneuploides. As anormalidades da etapa de verificação do fuso mitótico facilitam a ocorrência de aneuploidia. Com alguns tumores, a aneuploidia é um componente genético predominante. Em outros, a instabilidade dos microssatélites é a anormalidade genética principal. A instabilidade dos microssatélites origina-se das anormalidades dos genes de reparo das discrepâncias do DNA. Em geral, os tumores apresentam anormalidades do número de cromossomos ou instabilidade dos microssatélites, mas não as duas ao mesmo tempo. As anormalidades que resultam no câncer incluem etapas anormais de verificação do ciclo celular, reparo inadequado do DNA e incapacidade de preservar a integridade do genoma. Hoje, pesquisadores têm realizado esforços para recuperar as falhas da regulação do ciclo celular que caracterizam o câncer.

• OCÃNCER COMO UMA ESTRUTURA QUE IGNORA SEU NICHO As anormalidades celulares fundamentais que produzem as neoplasias malignas ocorrem no nível celular. Contudo, o problema não é apenas esse. Os cânceres comportam-se como estruturas que perderam suas funções especializadas e deixaram de responder aos sinais que normalmente limitam seu crescimento. Em geral, os cânceres humanos tornam-se detectáveis clinicamente quando o tumor primário mede no mínimo 1 cm de diâmetro - esta massa consiste em cerca de 109 células. Na maioria dos casos, os pacientes apresentam-se com

1. P ONTO DE C ONTROLEIC HECAGEM DE DANOS AO DNA

2.

P ONTO DE C ONTROLEI C HECAGEM DOS 0 NCOGENES

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Figura 25.1 Indução da p53 pelos danos ao DNA e os pontos de controle/checagem dos oncogenes. Em resposta aos estímulos deletérios, a p53 e a mdm2 são fosforiladas pela quinase mutante da ataxia-telangiectasia (ATM) e pela serina/treoninoquinase relacionadas com a ATM, ATR, assim como pelas quinases dos pontos reguladores distais imediatos (Chk1 e Chk2}. Isso acarreta a dissociação da p53 da mdm2, resultando no aumento dos níveis da proteína p53 e na transcrição dos genes que levam ao bloqueio do ciclo celular (p21c;pi/Wati) ou à apoptose (p. ex., membros pró-apoptóticos da família Bcl-2, como Noxa e Puma). Entre os indutores da p53 estão a hipoxemia, os danos ao DNA (causados pelaradiação ultravioleta, irradiação gama ou quimioterapia), a escassez de ribonucleotídios e o encurtamento dos telômeros. Osegundo mecanismo de indução dap53 é ativado pelos oncogenes como o Myc, que promove a transição anômala da fase G, para a fase S. Essa via é regulada por outro produto do locus lnk4a (p14ARF, ou p19 nos camundongos), codificado por uma estrutura de leitura alternativa (do inglês alternative reading trame) do mesmo fragmento de DNA que codifica a p161"k4ª. Os níveis da ARF são hiperregulados pelo Myc e E2F, e a ARF liga-se à mdm2 e livra a p53 dos seus efeitos inibitórios. Esse ponto de controle mediado por oncogene leva à morte ou à senescência (bloqueioirreversível em G, do ciclo celular) das células renegadas que tentamentrar na fase Ssem os sinais fisiológicos apropriados.As células senescentes foram identificadas nos pacientes cujas lesões pré-malignas possuem oncogenes ativados, por exemplo, nevos displásicos que codificamuma versão ativada da BRAF(ver adiante), demonstrando que a indução da senescência é um mecanismo protetor atuantenos seres humanos para evitar a proliferação descontrolada das células neoplásicas.

10

tumores com 10 células ou mais. A carga tumoral letal é de cerca de 12 10 células. Se todas as células do tumor estivessem em divisão por ocasião do diagnóstico, os pacientes alcançariam uma carga tumoral letal em pouquíssimo tempo. Entretanto, os tumores humanos crescem de acordo com a cinética gompertiziana - isto significa que nem todas as células descendentes produzidas por uma célula em divisão são capazes de dividir-se. A taxa de crescimento do tumor declina exponencialmente com o tempo. A taxa de crescimento da primeira célula maligna é de 100% e, na ocasião em que o paciente procura atendimento médico, a taxa de crescimento é de 2 a 3% ou menos. Essa taxa é semelhante à taxa de proliferação da medula óssea e do epitélio intestinal normais (tecidos normais que mais proliferam nos seres humanos); este fato pode explicar os efeitos tóxicos dose-limitantes dos agentes quimioterápicos que atuam nas células em divisão. A implicação disso é que o tumor cresce lentamente ao longo do tempo. Como isso ocorre? As células tumorais contêm vários danos genéticos que tendem a estimular sua proliferação, ainda que, quando o tumor é detectável clinicamente, sua capacidade de proliferação tenha diminuído. É preciso entender mais claramente como o tumor interrompe seu próprio crescimento. Alguns fatores podem contribuir para a incapacidade de as células tumorais proliferarem in vitro. Algumas células ficam hipoxêmicas e têm suprimentos insuficientes de nutrientes e energia. Algumas apresentam muitos danos genéticos que impedem a conclusão do ciclo celular e perderam a capacidade de entrar em apoptose. Contudo, uma subpopulação expressiva não se divide ativamente, mas retém a capacidade de dividir-se e começa o processo de divisão novamente quando a massa tumoral é reduzida pelo tratamento. Assim como a med ula óssea aumenta sua taxa de proliferação em resposta aos agentes que causam danos à med ula óssea, o tumor também parece perceber quando as contagens de células tumorais diminuíram e respon de aumentando sua taxa de crescimento. Entretanto, a medula para de proliferar quando alcança suas metas de produção. O mesmo não acontece com os tumores. A longo prazo, não é interessante que o tumor destrua seu hospedeiro, mas erra quando suplanta os limites impostos pelo nicho que ocupa. É provável que sejam descobertos outros pontos fracos das células tumorais quando entendermos melhor como as células normais respondem aos sinais de "parada" presentes no seu ambiente e como as células tumorais não conseguem perceber estes sinais.

• A SENESC~NCIA IN VffRO É IMPORTANTE PARA A CARCINOG~NESE? Quando as células normais são cultivadas in vitro, a maioria não con segue manter seu crescimento. Os fibroblastos são exceções à regra. Quando são cultivados, os fibroblastos podem dividir-se 30-50 vezes e, em seguida, entram no que se conhece como "crise': durante a qual a maioria das células para de dividir-se (em geral, em consequência do aumento da expressão da p21, um inibidor das CDKs), muitas morrem e uma percentagem pequena adquire alterações genéticas que lhes permitem manter a proliferação descontrolada. A cessação da proliferação das células normais em cultura é conhecida como "senescêncià' e ainda não está claro se este fenômeno é relevante a qualquer processo fisiológico in vivo. A DNA polimerase não é capaz de replicar as pontas dos cromossomos, resultando na perda do DNA situado nas extremidades especializadas dos cromossomos (conhecidas como telômeros) a cada ciclo de replicação. Ao nascer, os telômeros humanos medem 15-20 quilobases (kb) de comprimento e são formados por repetições paralelas de uma sequên cia de seis nucleotídios (T TAGGG), que se combinam com proteínas especializadas de ligação dos telômeros para formar uma estrutura de alça em T que impede que as extremidades dos cromossomos sejam reconhecidas erroneamente como fragmentos danificados. A perda das repetições teloméricas a cada ciclo de divisão celular provoca o encurtamento progressivo dos telômeros e resulta no bloqueio da proliferação (conhecido como senescência) quando um ou mais telômeros criticamente encurtados desencadeiam uma resposta regulada pela p53 (etapa de verificação) do DNA danificado. As células podem fugir a esse bloqueio da proliferação quando a pRB e a p53 n ão são funcionantes,

mas a morte celular ocorre quando as extremidades desprotegidas dos cromossomos causam fusões cromossômicas ou outras recombinações catastróficas do D NA. A capacidade de fu.gir às limitações

da proliferação dependentes dos telômeros parece ser uma etapa fundamental da evolução da maioria das neoplasias malignas. Isso ocorre por reativação da expressão da telomerase nas células cancerosas. A telomerase é uma enzima que acrescenta repetições T TAGGG nas extremidades 3' dos cromossomos. Essa enzima possui uma subunidade catalítica com atividade de transcriptase reversa (hTERT) e um componente de RNA que forn ece o molde para a ampliação do telômero. A maioria das células somáticas normais n ão expressa telomerase suficiente para evitar o desgaste dos telômeros a cada divisão celular. As exceções são as células-tronco (como as que estão presen tes nos tecidos hematopoiéticos, nos epitélios intestinal e cutâneo, bem como nas células germinativas), que necessitam de divisões celulares frequentes para manter a homeostasia dos tecidos. Mais de 90% dos cânceres humanos expressam níveis altos de telomerase, que impedem o encurtamento crítico dos telômeros e permitem a proliferação celular inesgotável. Experiên cias in vitro indicaram que a inibição da atividade da telomerase promova a apoptose das células tumorais. Hoje, esforços expressivos são realizados para desenvolver métodos visando inibir a atividade dessa enzima nas células neoplásicas. A atividade de transcriptase reversa da telomerase é um alvo primordial dos agentes farmacêuticos de baixo peso molecular. Além disso, o componente proteico da telomerase (hTERT ) pode atuar como antígen o associado ao tum or e pode usado como alvo para as abordagens de imunização antitumoral. Todas as funções conhecidas da telomerase estão relacionadas com a divisão celular. Desse modo, ainda não está claro como os telômeros interferem com as funções diferenciadas das células normais. No entanto, a ampliação expressiva da indústria de pesquisa médica descobriu uma correlação entre telôm eros curtos e doenças humanas, inclusive diabetes, doença arterial coronariana e doença de Alzheimer. O quadro fica ainda mais complicado pelo fato de que anomalias genéticas raras da enzima telomerase parecem causar fibrose pulmonar, mas não insuficiência hematopoiética ou anormalidades da absorção de nutrientes no intestino, estruturas presumivelmente mais sensíveis à proliferação celular deficiente. Ainda é necessário aprender muito sobre encurtamento e conservação dos telômeros no que se refere às doenças humanas em geral e ao câncer em particular.

tJJ -· o

o

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CD .....,

• VIAS DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS DAS CÉLULAS NEOPLASICAS Os sinais que regulam o comportamento celular provêm das células adjacentes, do estroma no qual as células estão localizadas, dos sinais hormonais originados a distância e das próprias células (sinalização autócrina). Em geral, esses sinais exercem sua influência na célula receptora por meio da ativação das vias de transdução de sinais, que tem como resultado final a indução dos fatores de transcrição ativados; estes fatores medeiam uma alteração da função ou do comportamento da célula, ou a aquisição dos mecanismos efetores necessários à realização de uma tarefa nova. Embora as vias de transdução de sinais possam causar vários efeitos, muitas destas vias dependem das cascatas de sinais que ativam sequencialmente diferentes proteínas ou glicoproteínas e lipídios ou glicolipídios; em geral, as etapas de ativação envolvem o acréscimo ou a remoção de um ou mais grupos de fosfato numa estrutura distal. Outras alterações químicas podem resultar das vias de transdução de sinais, mas a fosforilação e a desfosforilação desempenham uma função fundamental. As proteinoquinases geralmente pertencem a duas classes diferentes; uma delas atua nas moléculas de tirosina e a outra nas moléculas de serina/treonina. As tirosinoquinases geralmente desempenham funções críticas nas vias de transdução de sinais e podem ser tirosinoquinases receptoras, ou podem estar relacionadas com outros receptores da superfície celular por meio de proteínas de ancoragem associadas (Fig. 25.2). Normalmente, a atividade das tirosinoquinases tem cur ta d uração e é revertida pelas tirosinofosfatases proteicas (PTPs). Entretanto, em alguns cânceres humanos, as tirosinoquinases ou os componentes dos seus processos distais são ativados por mutação, amplificação dos genes ou t ranslocações cromossômicas. Como

247

Ligante

1-- Anticorpo monoclonal

RTK

/PIP

2

'-.

PIP3

/ Pl3K

/

\

""-. Grb2/mSOS

Inibidores de tirosinoquinases

Raf

OJ --

o

o

PJ> :=l

o

CD --,

ECM

---

Receptor de integrina

t

+ p70S6k /

Cl.

t c-Src

Quinases ativadas Briostatina

l_

PLC-y

PKC

., Vários alvos

~Múltiplos alvos

citoplasmáticos

AP-1 (Jun/Fos) Fator de resposta sérico

DAG

248

• Regulação do ciclo celular

MYC Ciclina 01 Complexos CDK/ciclina

Flavopiridol

Núcleo

Cat+

t

!

ERK1/2

, . STAT JAK

GAP

!

Síntese de proteínas Fatores de transcrição ativados

Citoesqueleto

+ FAK

~

Inibidores __J de MEK ----, MEK

Rapamicina -j mTOR "-.....

p.)-

Inibidores de farnesiltransferase

RAS

Inibidores da quinase ---1 Raf

PDK1 - - - AKT-•., Vários alvos

º o cc

~

Tamoxifeno, SERMS

Receptor de 1 estrogênio

Figura 25.2 Ação terapêutica dirigida contra as vias de transdução de sinais das células neoplásicas. Três vias de transdução de sinais principais são ativadas pelas tirosinoquinases receptoras (RTK). 1. O proto-oncogene Ras é ativado pelo fator de permuta de nucleotídios de guanina Grb2/mSOS, que induz a combinação com o Raf e a ativação das quinases subsequentes (MEK e ERK1/2). 2. A P13Kativada fosforila o PIP da membrana e produz PIP2, que atua como ponto de acoplamento à membrana para algumas proteínas celulares, inclusive as serino/ treoninoquinases PDK1 e Akt. A PDK1 tem vários alvos celulares, inclusive a Akt e o mTOR. AAkt fosforila as proteínas alvos que promovem a resistência à apoptose e aceleram a progressão do ciclo celular, enquanto o mTOR e seu alvo p70S6K hiperregulam a síntese proteica e estimula a proliferação celular. 3. A ativação da PLC-'Y resulta na formação do diacilglicerol (DAG) e aumenta o nível intracelular do cálcio, com ativação de várias isoformas da PKC e outras enzimas reguladas pelo sistema do cálcio/calmodulina. Outras vias de sinalização importantes envolvem as tirosinoquinases não receptoras (não RTKs) ativadas pelos receptores de citocina

ou integrina. As quinases de Janus (JAK) fosforilam os fatores de transcrição STAT (transdutor de sinais e ativador da transcrição), que se transferem ao núcleo e ativam os genes alvos. Os receptores de integrina medeiam as interações celulares com a matriz extracelular (EMC), estimulando a ativação da FAK (quinase de adesão focal} e o c-Src, que ativam várias vias subsequentes, inclusive a modulação do citoesqueleto celular. Muitas quinases e fatores de transcrição ativados migram ao núcleo, onde regulam a transcrição dos genes e, deste modo, completam o processo iniciado pelos sinais extracelulares (inclusive fatores de crescimento) de forma a alterar o fenótipo celular (p. ex., indução da diferenciação ou proliferação da célula). Os alvos nucleares desses processos incluem os fatores de transcrição (p. ex., Myc, AP-1 e fator de resposta sérico) e o maquinário do ciclo celular (CDKs e ciclinas). Pesquisadores desenvolveram inibidores de muitas dessas vias, que são utilizados para o tratamento dos cânceres humanos. Ocírculo roxo demonstra alguns exemplos de inibidores que estão em processo de investigação hoje.

essas vias regulam a proliferação, a sobrevivência, a migração e a angiogênese, elas foram reconhecidas como alvos importantes dos agentes antineoplásicos. A inibição da atividade das quinases é eficaz no tratamento de algumas neoplasias. Os cânceres de pulmão com mutações do receptor do fator de crescimento epidérm ico são altamente sensíveis ao erlotinibe e ao gefitinibe (Quadro 25.2). Os cânceres de pulmão com ativação da quinase do linfoma anaplásico (ALK) respondem ao crizotinibe (um inibidor da ALK). Um inibidor do BRAF é altamente eficaz contra os melanomas e os cânceres da tireoide com expressão aumentada deste componente. Os inibidores das quinases de Janus são eficazes n as síndromes mieloproliferativas, nas quais a ativação da JAK2 é um componente patogenético. O imatinibe é eficaz con tra os tumores que expressam atividade excessiva de c-Abl (inclusive leucemia mieloide crônica), e-Kit (tumores de células estrômicas do trato gastrintestinal) ou receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR; leucemia mielomonocítica crônica); os con -

gêneres de segunda geração (p. ex., desatinibe e nilotinibe) são ainda m ais eficazes. O sorafenibe e o sunitinibe, agentes que inibem grande número de quinases, estão em processo de investigação ampla e demonstraram atividade antitumoral promissora contra câncer de células renais e carcinoma hepatoceular. Os inibidores do alvo da rapam icina dos mamíferos (mTOR), inclusive tensirolumo, também são eficazes contra o câncer de células renais. A lista de compostos ativos e das indicações terapêuticas aumenta rapidamente. Esses fármacos novos iniciaram uma nova era de tratamento dirigido. A cada dia que passa, torna-se mais comum avaliar os tumores rem ovidos quanto às alterações moleculares específicas que preveem a resposta e orientar as decisões terapêuticas com base nestes resultados. Entretanto, é impor tante reconhecer que nenhum desses tra tamentos p ossibilita a cura de qualquer neoplasia maligna. As razões da impossibilidade de conseguir a cura n ão estão definidas por completo. Contudo, ao menos algumas causas dessa resistên cia são conhecidas. Com alguns tumores, a resistência aos in ibidores

QUADRO 25.2 Alguns fármacos dirigidos a alvos moleculares aprovados pelo FDA para tratamento do câncer Fármaco

Alvos moleculares

Doença

Mecanismo de ação

Ácido all-trans-retinoico (ATRA) lmatinibe Desatinibe Nilotinibe Sunitinibe

Oncogene PML-RARa

Leucemia promielocítica aguda (LMA M3); t(15;17) Leucemia mieloide crônica; GIST

Inibe a repressão transcricional pelo PML-RARa

Sorafenibe

Erlotinibe Gefitinibe Bortezomibe

Bcr-Abl, c-Abl, e-Kit, PDGFR-a/13 e-Kit, VEGFR-2, PDGFR-a/J3, Flt-3 RAF, VEGFR-2, PDGFR-a/J3, Flt-3, e-Kit

EGFR EGFR Proteassomo

GIST; câncer de células renais (CCR) CCR; carcinoma hepatocelular

Câncer pulmonar de células não pequenas; câncer de pâncreas Câncer pulmonar de células não pequenas Mieloma múltiplo

Bloqueia a ligação do ATP ao sítio ativo da tirosinoquinase Inibe o e-Kit ativado e o PDGFR do GIST; inibe o VEGFR do CCR Bloqueia as vias do VEGFRdo CCR. Possível atividade contra o BRAF do melanoma, do câncer de intestino grosso e de outras neoplasias Inibidor competitivo do sítio de ligação do ATP do EGFR Inibidor da atividade da tirosinoquinase do EGFR

Cetuximabe

HER2/neu (ERBB2) EGFR

Câncer de mama Câncer de intestino grosso, carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço

Panitumumabe

EGFR

Câncer do intestino grosso

Rituximabe

CD20

Linfomas de células B e leucemias que expressam CD20

Alentuzumabe

CD52

Bevacizumabe

VEGF

Leucemia linfocítica crônica e tumores linfoides que expressam CD52 Cânceres de intestino grosso, pulmão, mama; dados pendentes em outros tumores

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CD --,

Inibe a angiogênese por ligação de alta afinidade ao VEGF

Nota: LMA, leucemia mieloide aguda; EGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico; Flt-3, tirosinoquinase-3 semelhante à fms; GIST, tumor do estroma gastrintestinal; PDGFR, receptor dofator de crescimento derivado das plaquetas; PML-RARa, receptor alfa do ácido retinoico da leucemia promielocítica; RCC, carcinoma de células renais; t(15:17), translocação entre os cromossomos 15 e 17; TGF-a, fator alfa transformador do crescimento; VEGFR, receptor do fator de crescimento do endotélio vascular.

de quinase está relacionada com uma mutação adquirida daquinase alvo, que impede a ligação ao fármaco. Muitos desses inibidores de quinase atuam como inibidores competitivos da bolsa de acoplamento do ATP. O ATP é o doador de fosfato dessas reações de fosforilação. A mutação da quinase BCR-ABL da bolsa de acoplamento do ATP (p. ex., substituição da tirosina por isoleucina n o códon 315) pode evitar a ligação do imatinibe. Outros mecanismos da resistência incluem a alteração das vias de transdução de sinais de forma a prescindir da via inibida. Alguns inibidores de quinase são menos específicos para um alvo oncogênico que se pretendia e os efeitos tóxicos relacionados à inibição de out ras quinases limitam sua utilização em doses que poderiam inibir a quinase importante para as células neoplásicas. A medida que os mecanismos de resistência sejam mais bem definidos, surgirão estratégias racionais para superar essa resistência. Outra estratégia usada para ampliar os efeitos antitumorais dos fármacos dirigidos é utilizá-los em combinações racionais e em associações com agentes quimioterápicos que destroem as células por mecanismos diferentes dos utilizados pelos fármacos dirigidos. Por exemplo, com o tumor de células estrômicas gastrintestinais ( GIST) com expressão exagerada de e-Kit, a resistência ao imatinibe desen volve-se em consequência de mutações secundárias do e-Kit e muitos destes tumores são sensíveis ao tratamento com sunitinibe, inibidor que atua em várias TKs e é ativo contra os receptores do e-Kit, bem com o do PDGF e do fator de crescimento do endotélio vascular

(VEGF). O sunitinibe foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento dos pacientes com GIST resistentes ao imatinibe, ou que não conseguem tolerar este fármaco (Quadro 25.2). Curiosamente, os tumores com mutações do éxon 11 da região justamembranar do e-Kit são particularmente sensíveis ao imatinibe, enquanto os cânceres com mutações do éxon 9 (domínio extracelular) respondem melhor ao sunitinibe que ao imatinibe. No futuro, o tratamento básico dos GISTs poderá ser determinado pela anormalidade molecular específica do e-Kit. Embora os tratamentos dirigidos ainda não tenham conseguido curas quando foram utilizados isoladamente, sua utilização como agentes coadjuvantes e em combinação com outros tratamentos eficazes aumentou expressivamente a percentagem dos pacientes curados. Por exemplo, o acréscimo do rituximabe (um anticorpo anti-CD20) em poliquimioterapia para pacientes com linfoma difuso de células B grandes aumenta o índice de cura em 15 a 20%. O acréscimo do trastuzumabe (anticorpo anti-HER2) em poliquimioterapia como tratamento coadjuvante para câncer de mama HER2-positivo reduz os índices de recidiva em 50%. Hoje, pesquisadores desenvolvem tratamentos dirigidos às vias do ras/proteinoquinase ativada por mitógeno, à via hedgehog, a várias vias da angiogênese e às vias de sinalização por fosfolipídios, inclusive fosfatidilinositol-3-quinase (Pl3K) e fosfolipase C-y, que participam de grande número de processos celulares importantes para o desenvolvimento e a progressão dos cânceres.

249

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º o cc

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Uma das estratégias usadas para desenvolver fárm acos novos é aproveitar a chamada adição oncogênica. Essa condição (Fig. 25.3) ocorre quando uma célula do tum or adquire uma m utação ativadora de um oncogene, que se torna a via predominante, embora com contribuições menores das vias auxiliares. Essa dependên cia de uma ún ica via resulta na formação de uma célula vulnerável aos inibidores da via do on cogen e. Por exemplo, as células que apresent am mutações do gene BRAF são muito sensíveis aos in ibidores de MEK. Muitos fatores de transcrição são ativados por fosforilação, que pode ser impedida pelos inibidores das tirosinoquinases ou serino/ treoninoquinases. O fator de transcrição NF-KB é um heterodímero formado por subunidades p65 e pSO, que se combinam com um inibidor (IKB) no citoplasma da célula. Em resposta a um fator de crescimento ou aos sinais das citocinas, uma quinase de múltiplas unidades conhecida com o IKK (IKB-quinase) fosforila o IKB e dirige sua decomposição pelo sistema da ubiquitina/proteassomo. Depois de ser liberado do seu inibidor, o NF-KB é transferido ao núcleo e ativa os genes alvos, dentre os quais muitos promovem a sobrevivência das células tumorais. Os fármacos novos conhecidos como inibidores de proteassomo bloqueiam a proteólise do IKB e, deste m odo, impedem a ativação do NF-KB. Por razões desconhecidas, esse fárm aco é seletivamente tóxico para as células tumorais. Os efeitos antitumorais dos inibidores de proteassomo são m ais complexos e envolvem a inibição da decomposição de várias proteínas celulares. Os inibidores de proteassomo [bortezomibe] são ativos nos pacientes com mieloma múltiplo e causam remissões parciais e totais. Os inibidores do IKK também estão em processo de desenvolvimento e espera-se que produzam bloqueio mais seletivo da decomposição deste inibidor e, deste modo, "prendam'' o NF-KB num complexo inibitório e tornem as células neoplásicas mais suscetíveis aos compostos que induzem a apoptose. Os receptores de estrogênio (REs) e os receptores de androgênio, que fazem parte da família de receptores nucleares dos hormôn ios esteroides, são alvos para a inibição pelos fármacos usados para tratar os cânceres de mama e próstata, respectivamente. O tamoxifeno

A. D EPENDÊNCIA

DOS O NCOGENES

Célula normal

(um agonista e antagonista parcial da função do RE) pode mediar a regressão dos cânceres de mama metastáticos e pode evitar a recidiva dos tumores quando é usado como agente coadjuvante. O tamoxifeno liga-se ao RE e modula sua atividade transcricional, inibindo a atividade do hormônio na mama e, ao mesmo tempo, inibindo sua atividade nos ossos e no epitélio uterino. Os modulares seletivos dos receptores estrogênicos (SERMs) foram desenvolvidos na esperança de que conseguissem a m odulação mais favorável da atividade destes receptores (isto é, atividade antiestrogênica nas m amas, no útero e nos ovários, mas atividade estrogênica nos ossos, no cérebro e nos tecidos cardiovasculares). Os inibidores de aromatase, que bloqueiam a conversão dos androgênios em estrogênios nos tecidos mamários e adiposos subcutâneos, demonstraram m aior eficácia clínica quando foram comparados com o tamoxifeno e, em geral, são usados como primeira opção de tratamento para as pacientes com tumores positivos para REs (Cap. 37).

INFLU~NCIAS EPIGENÉTICAS NA TRANSCRIÇÃO DOS

GENES DO CÃNCER A estrutura da cromatina regula a ordem hierárquica da transcrição sequencial dos genes que regulam a diferenciação e a homeostasia dos tecidos. O bloqueio da remodelação da cromatina resulta na expressão anômala dos genes e pode induzir a proliferação de células indiferenciadas. O termo epigenética é definido p or alterações que modificam o padrão de expressão dos genes e persistem ao longo de pelo menos uma divisão celular, mas não são causadas p or alterações do código do DNA. Entre as alterações epigenéticas, estão as modificações da estrutura da cromatina causadas pela metilação das m oléculas de citosina dos dinucleotídios CpG; a modificação das histonas por acetilação ou metilação; ou as alterações da estr utura cromossômica de ordem mais elevada (Fig. 25.4) . As regiões reguladoras transcricionais dos genes ativos geralmente contêm dinucleotídios CpG em frequências altas (conhecidos como ilhas de CpG) que, em condições normais, não são metilados. A expressão desses genes é controlada pela combinação transitória com proteínas repressoras ou

B. L ETALIDADE S INTÉTICA Gene A + gene 8 = sobrevivência

1

Gene A + gene b = sobrevivência

ViaA ~

Gene a + gene 8 = sobrevivência

Via B

Gene a + gene b = letalidade

• Proliferação

ViaC ~ 1

Célula neoplásica maligna 1 Ativadas Inibidor Via A .., ~

'""" .,

Via B · ·····•

••• Jfl'

Via

c ····

Proliferação

1Célula neoplásica maligna 1

Gene a supressor tumoral mutante

+ '()' Dependência _ Sobrevivência do gene 8

Gene a supressor tumoral mutante

+

Gene B

-

Letalidade

T Inibidor

Figura 25.3 Dependência dos oncogenes e letalidade sintética: elementos fundamentais à descoberta de novos agentes antineoplásicos. Painel A. As células normais recebem sinais ambientais que ativam as vias de sinalização (vias A, Be C) que, em conjunto, promovem a transição da fase G, para a fase S e a progressão do ciclo celular. A inibição de uma dessas vias (como da via A por um inibidor dirigido) não produz efeitos significativos em razão da redundância oferecida pelas vias B e C. Nas células neoplásicas, mutações oncogênicas levam como tempo à dependência da via ativada, com perda dos estímulos significativos gerados pelas vias B eC.A dependência (ou habituação) das células neoplásicas pela via A faz elas serem extremamente vulneráveis aos inibidores que bloqueiam os componentes desta via.Alguns exemplos clinicamente relevantes incluem o Bcr-Abl (LMC), o HER2/neuamplificado (câncer de mama), os receptores hiperativados ou mutantes do EGF (câncer de pulmão) e o 8RAF mutante (melanoma). Painel B. Alguns autores afirmam que os genes estabelecem uma relação sintética letal quando a mutação de apenas um gene é tolerada pela célula, mas as mutações dos dois genes são fatais. Desse modo, no exemplo descrito, o gene a e o gene b mutantes estabelecem uma relação sintética letal, significando que a perda de um gene torna a célula dependente da função do outro gene. Nas células neoplásicas, a perda de função de um gene supressor tumoral (o alelo natural designado gene A; o mutante designado gene a) pode tornar as células neoplásicas dependentes de outra via alternativa da qual faça parte o gene 8. Como se pode observar na figura, se for possível identificar uminibidor do gene 8, este fármaco poderá provocar a morte das células neoplásicas sem causar danos às células normais (que conservam a função original do gene A). Hoje, podem ser realizadas triagens de alto desempenho utilizando pares de linhagens celulares isogênicas, nas quais uma linhagem celular tem uma falha definida em uma via supressora tumoral. Desse modo, é possível identificar compostos que destroem seletivamente a linhagem de células mutantes; os alvos destes compostos mantêm uma relação sintética letal com a via supressora tumoral e são alvos potencialmente importantes para abordagens terapêuticas futuras. Vale ressaltar que essa abordagem permite a descoberta de fármacos que atuam diretamente nos genes supressores tumorais deletados e, assim, ampliam enormemente a lista dos alvos antineoplásicos fisiologicamente importantes.

250

ativadoras que regulam a ativação transcricional. Entretanto, a hipermetilação das regiões promotoras é um mecanismo comum pelo qual os loci supressores tumorais são epigeneticamente silenciados nas células neoplásicas. Desse modo, um dos alelos pode estar inativado por mutação ou deleção (como ocorre na perda da heterozigose), enquanto a expressão do outro alelo está epigeneticamente suprimida. Os mecanismos que selecionam os genes supressores tumorais para esse tipo de silenciamento gênico são desconhecidos. A acetilação da região aminoterminal das histonas centrais H3 e H4 induz uma conformação aberta da cromatina, que promove a iniciação da transcrição. As histona-acetilases são componentes dos complexos coativadores recrutados pelas regiões promotoras/amplificadoras pelos fatores de transcrição sequência-específicos durante a ativação dos genes (Fig. 25.4). As histona-desacetilases (HDAC; no mínimo 17 são codificadas pelo genoma humano) são recrutadas pelos genes repressores da transcrição e impedem a iniciação da transcrição dos genes. As moléculas de citosina metilada das regiões promotoras combinam-se com as proteínas de ligação da metilcitosina, que recrutam complexos proteicos com atividade de HDAC. Desse modo, o equilíbrio entre as conformações permissiva e inibitória da cromatina é determinado, em grande parte, pela atividade dos fatores de transcrição na modulação do "código das histonas" e no estado de metilação dos elementos reguladores genéticos dos genes. O padrão de transcrição dos genes é anômalo em todos os cânceres humanos e, em muitos casos, os responsáveis por isto são eventos epigenéticos. Ao contrário das modificações genéticas que alteram a estrutura primária do DNA (p. ex., deleções), as alterações epigenéticas são potencialmente reversíveis e parecem ser suscetíveis às intervenções terapêuticas. Em alguns cânceres humanos (p. ex., câncer 4 de pâncreas e mieloma múltiplo) o promotor pl6Ink ª é inativado por metilação, permitindo assim a atividade descontrolada da CDK4/ ciclina D e bloqueando a função da pRB. Com as formas esporádi-

cas dos cânceres de células renais, de mama e de intestino grosso, o gene de von Hippel-Lindau (VHL), o gene 1 do câncer de mama (BRCAl) e o gene da serino/treoninoquinase 11 (STKll), respectivamente, estão epigeneticamente silenciados. Outros genes afetados 4 incluem os do inibidor da CDK pl5tnk ª, da glutationa-S-transferase (que bloqueia os efeitos tóxicos das espécies reativas do oxigênio) e fa molécula de caderina-E (importante para a formação das junções entre as células epiteliais). O silenciamento epigenético pode ocorrer nas lesões pré-malignas e afetar os genes envolvidos na reparação do DNA e, deste modo, predispor aos danos genéticos adicionais. Exemplos disso são o MLHl (homólogo L-mut) no câncer de colo hereditário sem polipose ( CCHSP, também conhecido como síndrome de Lynch), fundamental à reparação das bases desemparelhadas que se formam durante a síntese do DNA; e a 0 6 -metilguanina-DNA-metiltransferase que remove os acréscimos de guanina alquilada do DNA e frequentemente está silenciada nos cânceres de intestino grosso e pulmão, bem como nos tumores linfoides. Muitas leucemias humanas apresentam translocações cromossômicas que codificam novas proteínas de fusão com atividades enzimáticas que alteram a estrutura da cromatina. A proteína de fusão do receptor de ácido retinoico da leucemia promielocítica (PML-RAR), que é produzida pela t ( 15;17) observada na maioria dos casos de leucemia promielocítica aguda (LPA), liga-se aos promotores que contêm elementos de resposta ao ácido retinoico e recruta as HDAC para estes promotores, inibindo de maneira eficaz a expressão dos genes. Isso bloqueia a diferenciação no estágio de promielócito e promove a proliferação e s sobrevivência das células tumorais. O tratamento com doses farmacológicas do ácido all-trans-retinoico (ATRA) - o ligando para o RARa - resulta na liberação da atividade das HDACs e no recrutamento dos coativadores que suprimem o bloqueio da diferenciação. Essa diferenciação induzida das células da LPA melhorou o tratamento desses pacientes, mas também causa um efeito tóxico

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Nenhuma transcrição DNMT - - - - - Diferenciação interrompida Proliferação descontrolada HDAC

Nucleossomos

Ilha de CpG na região promotora

HAT: histona-acetiltransferase HDAC: histona-desacetilase 9 :CpG não metilado :CpG metilado DN MT: DNA-metiltransferase MeCP: proteína de ligação à metilcitosina

Tratamento: 5-aza-2'-desoxicitidina Inibidores da HDAC

9

HAT

Nucleossomos

/ Nucleossomos

Complexo coativador

Transcrição ativa dos genes supressores RNA-polimerase1--_.,.._ tumorais li e sistema de transcrição em geral

A configuração da cromatina "Open" permite a ligação de múltiplos fatores de transcrição que promovem juntos a expressão do gene

Figura 25.4 Regulação epigenética da expressão dos genes das células neoplásicas. Em geral, os genes supressores tumorais estão epigeneticamente silenciados nas células neoplásicas. Na parte superior dafigura, uma ilha CpG dentro das regiões promotora e amplificadora do gene está metilada, resultando no recrutamento das proteínas de ligação da metilcitosina (MeCP) e de complexos com atividade de histona-desacetilase (HDAC). A cromatina encontra-se em uma conformação condensada não permissiva que inibe a transcrição. Experiências clínicas em andamento utilizam a combinação de agentes desmetilantes (como 5-aza-2'-

HAT

Nucleossomos

-desoxicitidina) com inibidores da HDAC que, juntos, conferem uma estrutura aberta permissiva à cromatina (parte inferiory. Os fatores de transcrição ligam-se às sequências específicas do DNA das regiões promotoras e, por meio de interações entre proteínas, recrutamcomplexos coativadores que possuem atividade de histona-acetiltransferase (HAT). Isso promove a iniciação da transcrição pela RNA polimerase li e dos fatores de transcrição em geral. A expressão do gene supressor tumoral começa com as alterações fenotípicas, que podem incluir bloqueio da proliferação, da diferenciação ou da apoptose.

251

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inédito quando as células tumorais recém-diferenciadas infiltram os pulmões. Contudo, o ATRA representa um paradigma terapêutico de reversão das alterações epigenéticas do câncer. No caso das outras proteínas de fusão associadas à leucemia, como a proteína oito-vinte-um (ETO) da leucemia mieloide aguda (LMA) e as proteínas de fusão MLL associadas à LMA e à LLA, os ligandos não estão conhecidos. Por essa razão, pesquisadores realizam esforços para determinar as bases estruturais das interações entre as proteínas de fusão da translocação e as proteínas de remodelação da cromatina, utilizando estas informações para desenvolver racionalmente moléculas pequenas que possam bloquear interações proteicas específicas. Os fármacos que bloqueiam a atividade enzimática das HDAC encontram-se em fase de testes. Os inibidores das HDACs apresentaram atividade antitumoral comprovada nos estudos clínicos com linfoma de células T cutâneas (p. ex., vorinostate) e alguns tumores sólidos. Os inibidores das HDACs podem atuar seletivamente nas células neoplásicas por alguns mecanismos, como a hiperregulação dos receptores letais (DR4/5, FAS e seus ligandos) e o p21 CipIJ\.van, assim como a inibição dos pontos de verificação do ciclo celular. Pesquisadores também têm realizado esforços para reverter a hipermetilação das ilhas CpG, que caracteriza muitos tumores sólidos. Os fármacos que induzem a desmetilação do DNA (p. ex., S-aza-2' -desoxicitidina) podem resultar na recuperação da expressão dos genes silenciados das células neoplásicas, com restabelecimento de sua função. Entretanto, a S-aza-2' -desoxicitidina é pouco hidrossolúvel e causa mielossupressão. Outros inibidores das DNA-metiltransferases estão em processo de desenvolvimento. Nas experiências clínicas em andamento, os inibidores da metilação do DNA são combinados com inibidores das HDACs. A esperança é que, com a reversão das alterações epigenéticas coexistentes, os padrões desregulados de transcrição dos genes das células neoplásicas sejam ao menos parcialmente revertidos. Outra forma epigenética de regulação dos genes são os microRNAs. Essas estruturas são moléculas curtas de RNA (em média, com 22 nucleotídios de comprimento), que silenciam a expressão dois genes depois da transcrição por ligação e inibição da translação, ou promoção da decomposição dos transcritos do RNAm. Algumas estimativas sugeriram que mais de 1.000 microRNAs sejam codificados pelo genoma humano. Cada tecido possui um repertório singular de expressão dos microRNAs e este padrão é alterado por mecanismos específicos para cada tipo de câncer. Contudo, as correlações específicas entre a expressão dos microRNAs e a biologia e o comportamento clínico dos tumores começam agora a ser elucidadas. hoje, não existem tratamentos dirigidos aos microRNAs, mas esta é uma nova área de desenvolvimento de abordagens terapêuticas.

APOPTOSE A homeostasia dos tecidos depende do equilíbrio entre a morte das células totalmente diferenciadas e envelhecidas e sua substituição por meio da proliferação das células precursoras "dedicadas': Os danos genéticos aos genes que regulam o crescimento das células-tronco poderiam causar resultados catastróficos ao hospedeiro como um todo. Entretanto, em vez disso, os eventos genéticos que causam ativação dos oncogenes ou perda dos supressores tumorais e poderiam estimular a proliferação celular desregulada podem ativar as vias de transdução de sinais que bloqueiam a proliferação celular anômala. Essas vias podem levar à morte celular programada (apoptose) ou ao bloqueio irreversível da proliferação (senescência). Da mesma forma que numerosos sinais intracelulares e extracelulares atuam nos componentes fundamentais do ciclo celular para regular a divisão das células, estes sinais também são transmitidos a um sistema enzimático essencial que regula a morte e a sobrevivência das células. A apoptose é induzida por duas vias principais (Fig. 25.5). A via extrínseca da apoptose é ativada pelos componentes interdependentes da superfamília dos receptores do fator de necrose tumoral (TNF), como CD95 (Fas) e receptores indutores da morte DR4 e DRS, por meio dos seus ligandos, como Fas ou TRAIL (ligante que induz a apoptose relacionado com o TNF), respectivamente. Isso in-

252

duz a combinação do FADD (domínio letal associado ao Fas) e da procaspase 8 com as moléculas do domínio letal dos receptores. A caspase 8 é ativada e, depois, cliva e ativa as caspases efetoras 3 e 7 que, em seguida, atuam seletivamente nos constituintes celulares (como a DNAse ativada pela caspase, proteínas do citoesqueleto e algumas proteínas reguladoras), induzindo o aspecto morfológico típico da apoptose, que os patologistas descrevem como "cariorrexe*': A via intrínseca da apoptose é iniciada pela liberação do citocromo e e do SMAC (ativador mitocondrial secundário das caspases) presentes no espaço intermembranar mitocondrial em resposta a vários estímulos deletérios, como danos ao DNA, perda da adesão à matriz extracelular (MEC), proliferação induzida por oncogenes e privação dos fatores de crescimento. Depois de ser liberado no citoplasma, o citocromo e combina-se com a dATP, a procaspase 9 e a proteína adaptadora APAF-1, resultando na ativação sequencial da caspase 9 e das caspases efetoras. O SMAC liga-se e bloqueia a função das proteínas inibitórias da apoptose (IAPs), que são reguladores negativas da ativação das caspases. A liberação das proteínas indutoras da apoptose pelas mitocôndrias é regulada pelos componentes proapoptóticos e antiapoptóticos da família Bcl-2. Os componentes antiapoptóticos (p. ex., Bcl-2, Bcl-XL e Mcl-1) combinam-se com a membrana externa das mitocôndrias por meio das suas terminações carboxílicas, expondo ao citoplasma um sítio de ligação hidrofóbica composta pelos domínios homólogos l, 2 e 3 do Bcl-2 (BH), que são cruciais à sua atividade. Perturbações dos processos fisiológicos normais nos compartimentos celulares específicos levam à ativação apenas dos componentes da família proapoptótica BH3 (como Bad, Bim, Bid, Puma, Noxa e outros), que podem alterar a conformação das proteínas Bax e Bak da membrana externa, que então oligomerizam para formar poros na membrana externa das mitocôndrias e resultar na liberação do citocromo e. Se as proteínas formadas apenas pelos domínios BH3 forem sequestradas pelo Bcl-2, Bcl-XL ou Mcl-1, os poros não se formam e as proteínas indutoras da apoptose não são liberadas pelas mitocôndrias. A razão entre os níveis dos membros antiapoptóticos da família Bcl-2 e os níveis das proteínas proapoptóticas apenas com BH3 na membrana da mitocôndria determina o estado de ativação da via intrínseca. Por essa razão, a mitocôndria deve ser entendida não apenas como uma organela que desempenha funções vitais no metabolismo intermediário e na fosforilação oxidativa, mas também como uma estrutura reguladora fundamental do processo apoptótico. A evolução das células tumorais a um fenótipo mais maligno depende da aquisição de alterações genéticas que subvertem as vias da apoptose e promovem a sobrevivência e a resistência das células neoplásicas aos tratamentos antitumorais. Entretanto, as células malignas podem ser mais vulneráveis que as células normais às intervenções terapêuticas que atuam preferencialmente nas vias da apoptose, das quais estas primeiras células dependem. Por exemplo, a expressão exagerada do Bel-2 em consequência da translocação t(14;18) contribui para o linfoma folicular. A hiperregulação da expressão do Bcl-2 também ocorre nos cânceres de próstata, mama e pulmões, bem como no melanoma. A ação seletiva nos componentes antiapoptóticos da família Bcl-2 foi conseguida com a identificação de vários compostos de baixo peso molecular que se ligam aos sítios hidrofóbicos do Bcl-2 ou Bcl-XL e bloqueiam sua capacidade de combinar-se com as proteínas proapoptóticas que têm apenas BH3. Nos estudos de laboratório, esses compostos inibiram as atividades antiapoptóticas do Bcl-2 e do Bcl-XL em concentrações nanomolares e começaram a ser avaliados em experiências clínicas. Estudos pré-clínicos dirigidos aos receptores da morte DR4 e DRS demonstraram que o TRAIL humano recombinante solúvel, ou os anticorpos monoclonais humanizados com atividade agonista contra estes receptores, podem induzir a apoptose das células tumorais, ao mesmo tempo em que preservam as células normais. Os mecanismos dessa seletividade podem incluir a expressão de pseudo-receptores, ou os níveis elevados de inibidores intracelulares (como a FLIP, que compete com a caspase 8 pelo FADD) pelas células normais, mas não pelas * N. de R T.: Cariorrexe-fragmentação do núcleo picnótico: a cromatina adquire uma distribuição irregular, podendo se acumular em grânulos na membrana nuclear.

Trail

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Caspase 8 Mdm2 Caspases efetoras \

Procaspase 9

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Membrana externa

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• METÃSTASES Os três componentes principais da invasão dos tecidos são a adesão das células à membrana basal, a proteólise localizada da membrana e a passagem da célula pela fenda da membrana e pela matriz extracelular (MEC). Em seguida, as células malignas que conseguem ter acesso à circulação precisam repetir esses passos em um local mais distante, encontrar um nicho receptivo em um tecido estranho, evitar a detecção pelas defesas do hospedeiro e induzir a formação de novos vasos sanguíneos. Poucos fármacos atuam especificamente no processo da metástase. Os inibidores de metaloproteinases (ver ''.Angiogênese tumoral", adiante) representam uma primeira tentativa de inibir a migração das células tumorais para dentro dos vasos sanguíneos e linfáticos. A etapa limitante da metástase é a capacidade de sobrevivência e expansão das células tumorais no novo microambiente do foco metastático e várias interações entre hospedeiro e tumor determinam o resultado final (Fig. 25.6). O fenótipo metastático provavelmente se limita a uma pequena percentagem das células tumorais (Fig. 25.6). Alguns dados sugerem que as células com essa capacidade expressem receptores de citocina. Estudos identificaram alguns genes supressores metastáticos em potencial. A perda da função desses genes facilita as metástases e, embora os mecanismos moleculares sejam desconhecidos em muitos

casos, um aspecto comum é a ampliação da capacidade de as células tumorais metastáticas suplantarem os sinais apoptóticos. O perfil de expressão gênica está sendo utilizado para estudar o processo metastático e outras propriedades das células tumorais, que podem prever sua suscetibilidade. As metástases ósseas são extremamente dolorosas, provocam fraturas dos ossos que sustentam peso, podem causar hipercalcemia e estão entre as causas principais de morbidade dos pacientes com câncer. Os osteoclastos e seus precursores derivados dos monócitos expressam o receptor de superfície RANK (ativador do receptor do NF- KB), que é necessário à diferenciação terminal e à ativação dos osteoclastos. Os osteoblastos e outras células estromais expressam o ligando do RANK, tanto em sua forma associada à membrana quanto como de citocina solúvel. A osteoprotegerina (OPG), um receptor solúvel para o ligando de RANK produzido pelas células estromais, funciona como pseudo-receptora, levando à inibição da ativação de RANK. O equilíbrio relativo entre o ligando do RANK e a OPG determina o estado de ativação do RANK nos osteoclastos. Alguns tumores aumentam a atividade osteoclástica por meio da secreção de substâncias como o paratormônio (PTH), o peptídio relacionado com o PTH, a interleucina (IL) 1 ou o Mip-1, que alteram o equilíbrio homeostático da remodelação óssea e aumentam a sinalização do RANK. Um exemplo é o mieloma múltiplo, no qual as interações entre as células tumorais e estromais ativam os osteoclastos e inibem os osteoblastos, resultando no desenvolvimento de

Membrana basal Lâmina própria

Células epiteliais normais

Citoceratina

Fibroblasto associado ao t umor

Junção estreita Caderina E

::::::::::::::: ~ 1

Novo vaso linfático

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Célula maligna

Receptor do TG F-~ .......'"t""t-T.:..:G:.:F~-~:__

Caderina N

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Citocinas, 1nvasão fatores de _ __ _ ..,~ crescimento

Snail

Nova expressão de integrina

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Caderina N

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Macrófago associado ao tumor

Novo vaso sanguíneo

CÉLULAS DO ESTROMA DO HOSPEDEIRO

Figura 25.6 As vias de sinalização dos oncogenes são ativadas durante a progressão do tumor e aumentam o potencial metastático. Essa figura ilustra uma célula maligna que passou pela transição epiteliomesenquimal {TEM) sob influência de vários sinais ambientais. Os componentes fundamentais são as vias do fator beta transformador do crescimento {TGF-13) ativado e do fator de crescimento dos hepatócitos (HGF)/c-Met, além das alterações da expressão das moléculas de adesão que medeiam as interações entre as células e entre estas e a matriz extracelular. As alterações importantes da expressão dos genes são mediadas pela família Snail e Twist de repressores transcricionais (cuja expressão é induzida pelas vias oncogênicas), resultandona expressão reduzida da caderina E, um componente essencial das junções estreitas entre as células epiteliais. Isso, somado à hiperregulação da caderina N, uma alteração do padrão de expressão das integrinas (que medeiam as interrelações entre células e matriz celular, que são importantes para a

254

mobilidade das células) e ao desvio na expressão dos filamentos intermediários da citoceratina para a vimentina, resulta na alteração fenotípica das células epiteliais aderentes e altamente organizadas para células móveis e invasivas com morfologia de fibroblastos ou mesenquimal. A TEM parece ser uma etapa importante das metástases de alguns cânceres humanos.As células estromais do hospedeiro, como os fibroblastos e macrófagos associados ao tumor, desempenhamum papel importante na modulação do comportamento das células tumorais em razão da secreção de fatores de crescimento bem como citocinas proangiogênicas e metaloproteinases matriciais que degradam a membrana basal. Os VEGF A, Ce Dsão produzidos pelas células tumorais e estromais em resposta à hipoxemia ou aos sinais oncogênicos e induzem a formação de novos vasos sanguíneos e linfáticos, por meio dos quais as células tumorais produzem metástases para linfonodos ou outros tecidos.

várias lesões osteolíticas. A inibição do ligando do RANK por um anticorpo ( denosumabe) p ode evitar a destruição óssea adicional. Os bifosfonatos também são inibidores eficazes da função osteoclástica e são utilizados no tratamento dos pacientes com câncer e metástases ósseas.

• CÉLULAS-TRONCO MALIGNAS Apenas uma porcentagem pequena das células tumorais é capaz de iniciar colônias in vitro ou formar tumores com grande eficiência, depois que são injetadas nos camundongos NOD/SCID imunossuprimidos. As leucemias mieloides aguda e crônica (LMA e LMC) dispõem de uma pequena parcela de células (< 1% ) com as mesmas propriedades das células-tronco, como auto-renovação ilimitada e capacidade de causar leucemia quando são transplantadas repetidamente nos camun dongos. Essas células têm um fenótipo indiferenciado (Thyl -CD34+CD38- e não expressam outros marcadores da diferenciação) e são semelhantes às células-tronco normais sob vários aspectos, embora não estejam mais sujeitas ao controle homeostático (Fig. 25.7) . Tumores sólidos também podem conter algumas células-tronco. Assim como ocorre com seus correspondentes normais, as células-tronco malignas têm capacidade proliferativa ilimitada e, paradoxalmente, realizam o ciclo celular a uma taxa muito lenta; o crescimento do câncer é atribuído principalmente à expansão do pool de células-tronco, à proliferação descontrolada de uma população em crescimento e ao bloqueio das vias da apoptose (Fig. 25.7). A progressão lenta do ciclo celular e os níveis altos de expressão dos

membros antiapoptóticos da família Bcl-2 e das bombas de efluxo dos fármacos da família RMF tornam as células-tronco menos suscetíveis à quim ioterapia ou radioterapia antineoplásicas. De acordo com essa hipótese das células-tronco, está implícita a noção de que a incapacidade de curar muitos cânceres humanos é decorrente do fato de que os agentes terapêuticos atuais não destroem estas células. Se for possível identificar e isolar as células-tronco, então será possível determinar e atuar diretamente nas vias de sinalização anômala que diferenciam estas células das células-tronco normais.

• DEPENDENCIA DOS ONCOGENES E LETALIDADE SINTÉTICA Os conceitos de dependência dos oncogenes e letalidade sintética impulsionaram o desenvolvimento de novos fármacos dirigidos contra os oncogenes e as vias supressoras tumorais. Conforme foi descrito nas seções anteriores deste capítulo e está ilustrado na Figura 25.3, as células malignas tornam-se dependentes das vias de sinalização que contêm oncogenes ativados; isto p ode afetar a proliferação (isto é, mutações do Ras e do BRAF, expressão exagerada do Myc ou ativação das tirosinoquinases), a sobrevivência (expressão exagerada do Bcl-2 ou do NF-KB) e metabolismo das células (como ocorre quando o fator indutível por hipoxemia [HIF- lo:] e a Akt acentuam a dependência à glicólise), bem como possivelmente a angiogênese (produção de VEGF, p. ex., pelo câncer de células renais). Nesses casos, a inibição dirigida da via envolvida pode levar à destruição específica das células malignas. Entretanto, a atuação direta nas anomalias dos genes supressores tumorais tem sido muito mais difícil porque o alvo da

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TECIDO NORMAL

CÂNCER

Células-tronco

Células-tronco malignas

Nicho das células-tronco Sinais parácrinos Divisão polarizada Células amplificadoras em trânsito

Nicho de células-tronco alteradas ou expandidas

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Célula-tronco

Crescimento exponencial Ativação regulada do programa de diferenciação

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Diferenciação em várias linhagens

Diferenciação parcial

Parada do crescimento

Nenhum bloqueio do crescimento

Preservação da arquitetura e da homeostasia do tecido

Perda da arquitetura e da homeostasia do tecido

Figura 25.7 As células-tronco malignas desempenham funções fundamentais na iniciação, na progressão e na resistência ao tratamento das neoplasias malignas. Nos tecidos normais (à esquerda), a homeostasia é mantida pela divisão assimétrica das células-tronco, que resulta em uma célula que se diferencia e outra que mantém o estoque de células-tronco. Isso ocorre dentro de nichos altamente específicos para cada tecido, inclusive em aposição direta com os osteoblastos da medula óssea, ou na base das criptas da mucosa do intestino grosso. Nesse caso, os sinais parácrinos emitidos pelas células estremais (p. ex., ligandos sonic hedgehogou Notch) e a hiperregulação da catenina J3 e da telomerase ajudam a manter as características das células-tronco (como autorrenovação ilimitada), ao mesmo tempo em que impedem a diferenciação ou a morte celular. Isso é atribuído em parte à hiperregulação do repressor transcricional Bmi-1 e à inibição das vias do p161"k4a e do p53. As células descendentes deixam o nicho das células-tronco e entram em uma fase proliferativa (conhecidas como células amplificadoras em trânsità} por um número determinado de divisões celulares, durante as quais um programa de desenvolvimento é ativado e, por fim, forma as células totalmente diferenciadas sem potencial de proliferação. A renovação do pool celular é igual ao número de células mortas e a homeostasia é mantida. Nesse sistema hierárquico, apenas as células-tronco têm vida longa. A hipótese é de que os cânceres possuam células-tronco,

Programa de transcrição alterado Bloqueio da diferenciação Instabilidade genética Mutações secundárias Capacidade de autorrenovação limitada

que representam uma fração pequena (isto é, 0,001 a 1o/o) do total de células malignas. Essas células têm em comum várias características das células-tronco normais, como o fenótipo indiferenciado, o potencial de autorrenovação ilimitado e a capacidade de desenvolver algum grau de diferenciação; contudo, em razão das mutações iniciadoras (as mutações estão assinaladas pelos raios de relâmpago), elas deixam de ser reguladas pelos estímulos ambientais. O pool de células-tronco malignas é ampliado e as células descendentes em proliferação rápida, em razão de mutações adicionais, podem adquirir as propriedades das células-tronco, embora a maior parte desta população pareça ter uma capacidade proliferativa limitada. Os programas de diferenciação são anormais em razão da reprogramação do padrão de transcrição gênica pelas vias de sinalização dos oncogenes. Entre a população de células malignas amplificadoras em trânsito, a instabilidade genômica gera aneuploidia e heterogeneidade clonai à medida que as células adquirem um fenótipo totalmente maligno com potencial metastático. Essa hipótese das células-tronco malignas originou o conceito de que os tratamentos antineoplásicos atuais possam conseguir destruir a maior parte das células tumorais, mas não as células-tronco malignas, resultando na recidiva ou na progressão da doença. Hoje, existem estudos em andamento visando identificar as características moleculares singulares das células-tronco malignas, que possam permitir seu bloqueio por novos agentes terapêuticos.

255

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mutação frequentemente está deletado. Contudo, a identificação dos genes que estabelecem relação letal sintética com as vias supressoras tumorais pode permitir a atuação direta nas proteínas necessárias unicamente às células tumorais (Fig. 25.3, painel B). Existem vários exemplos conhecidos dessa condição. Por exemplo, a proteína supressora tumoral de Hippel-Landau está inativada em 60% dos cânceres de células renais, resultando na expressão exagerada do HIF- la e na ativação subsequente dos genes que promovem a angiogênese, a proliferação, a sobrevivência e o metabolismo alterado da glicose. O mRNA do HIF-la possui uma terminação 5' complexa que depende indiretamente da atividade do mTOR (por ativação da p70S6K e inibição da 4E-BP) para a translação eficiente das proteínas. Os inibidores do mTOR bloqueiam a translação do HIF-la e mostram atividade clínica significativa nos pacientes com câncer de células renais. Nesse caso, o mTOR é sinteticamente letal à perda do VHL (Fig. 25.3) e sua inibição possibilita a destruição seletiva das células malignas. Teoricamente, isso fornece uma base para a triagem genética com a finalidade de identificar outras combinações sintéticas letais que envolvam genes supressores tumorais conhecidos e desenvolver agentes terapêuticos novos para bloquear as vias dependentes. ANGIOG~NESE TUMORAL

O crescimento dos tumores primários e metastáticos além de alguns poucos milímetros depende do recrutamento dos vasos sanguíneos e das células endoteliais para suprir suas necessidades metabólicas. O limite de difusão do oxigênio nos tecidos é de cerca de 100 µ..m. Um componente fundamental ao crescimento dos tumores primários e ao desenvolvimento dos focos metastáticos é a conversão angiogênica: ou seja, a capacidade de o tumor promover a formação de novos capilares a partir dos vasos sanguíneos preexistentes. A conversão angiogênica é uma fase do desenvolvimento tumoral na qual o equilíbrio dinâmico entre os fatores proangiogênicos e antiangiogênicos está desviado para a formação vascular em virtude dos efeitos do tumor em seu ambiente imediato. Entre os estímulos para a angiogênese tumoral estão a hipoxemia, a inflamação e as lesões genéticas dos oncogenes ou supressores tumorais, que alteram a expressão dos genes das células malignas. A angiogênese consiste em várias etapas, como a estimulação das células endoteliais (CEs) pelos fatores de crescimento, a decomposição da MEC pelas proteases, a proliferação e a migração destas células para dentro do tumor e, por fim, a formação dos novos tubos capilares. Os vasos sanguíneos tumorais não são normais porque têm arquitetura e irrigação sanguínea caóticas. Em razão do desequilíbrio dos reguladores da angiogênese, como o VEGF e as angiopoietinas (ver adiante), os vasos tumorais são tortuosos e dilatados com diâmetros variáveis, ramificação excessiva e shunts. O fluxo sanguíneo dos tumores é variável, com áreas de hipoxemia e acidose que levam à seleção das variantes resistentes à apoptose induzida pela hipoxemia (geralmente em virtude da perda da expressão do p53). As paredes dos vasos tumorais têm vários orifícios, junções interendoteliais alargadas e membrana basal descontínua ou ausente; isto contribui para a permeabilidade vascular exagerada destes vasos e, combinado com a inexistência de vasos linfáticos intratumorais funcionantes, aumenta a pressão intersticial dentro dos tecidos tumorais (que também interfere com o acesso dos agentes terapêuticos ao tumor; Figs. 25.8, 25.9 e 25.10). Os vasos sanguíneos dos tumores não têm células perivasculares (p. ex., pericitos) e células musculares lisas, que normalmente controlam o fluxo em resposta às demandas metabólicas dos tecidos. Ao contrário dos vasos sanguíneos normais, o revestimento vascular dos vasos tumorais não forma uma camada homogênea de CEs, mas geralmente consiste em um mosaico de células tumorais e endoteliais; o conceito de canais vasculares derivados das células malignas, que podem ser revestidos pela MEC secretada por estas células, é conhecido como mimetismo vascular. Ainda não está claro se as células tumorais realmente formam os elementos estruturais dos canais vasculares ou representam células malignas em trânsito para dentro ou para fora do vaso. Contudo, a primeira hipótese é sugerida por evidências de que, nos cânceres de intestino grosso humano, as

256

células tumorais podem constituir até 15% das paredes vasculares. As CEs dos vasos sanguíneos neoformados são diferentes das CEs inativas dos vasos adultos, nos quais apenas 0,01 % estão em divisão. Durante a angiogênese tumoral, as CEs proliferam intensamente e expressam algumas proteínas de membrana típicas do endotélio ativado, como os receptores dos fatores de crescimento e as moléculas de adesão, como as integrinas.

• MECANISMOS DA FORMAÇÃO DOS VASOS TUMORAIS Os tumores utilizam alguns mecanismos para desenvolver sua vascularização e subverter os processos angiogênicos normais para atender às suas necessidades (Fig. 25.8). Em alguns casos, as células tumorais primárias ou metastáticas desenvolvem-se nas proximidades dos vasos sanguíneos do hospedeiro e proliferam ao redor destes vasos, parasitando os nutrientes por cooptação da irrigação sanguínea local. Entretanto, a maioria dos vasos sanguíneos tumorais origina-se pelo processo de germinação, por meio do qual os tumores secretam moléculas angiogênicas tróficas (a mais potente é o VEGF) que induzem a proliferação e a migração das CEs do hospedeiro para dentro do tumor. Com angiogênese normal e patológica, a germinação é regulada por três famílias de tirosinoquinases receptoras (RTKs) transmembrana expressas pelas CEs e seus ligandos (VEGF, angiopoietinas, efrinas; Fig. 25.9), que são produzidos pelas células malignas, estromais ou inflamatórias presentes no microambiente do tumor. Quando as células tumorais desenvolvem-se ou produzem metástases para uma área avascular, elas proliferam até alcançar dimensões limitadas pela hipoxemia e privação de nutrientes. A hipoxemia é um regulador fundamental da angiogênese tumoral e estimula a indução transcricional do gene que codifica o VEGF por um processo que consiste na estabilização do HIF- la. Em condições normais de oxigenação, os níveis do HIF-la são mantidos em patamares baixos pela destruição mediada por proteassomo e regulada por uma ligase de ubiquitina E3, que é codificada pelo locus supressor tumoral VHL. Entretanto, quando há hipoxemia, o HIF-la não é hidroxilado e a combinação com o VHL não ocorre; por esta razão, os níveis do HIF1a aumentam e há indução dos genes-alvos, inclusive do VEGF, da sintetase do óxido nítrico (NOS) e do Ang2. A perda dos genes VHL, como se observa com os carcinomas de células renais familiares e esporádicos, resulta na estabilização do HIF-la e na indução do VEGF. A maioria dos tumores tem áreas de hipoxemia causadas pelo fluxo sanguíneo reduzido e as células tumorais destas regiões têm coloração positiva para a expressão do HIF-la; nos cânceres renais com deleção dos genes VHL, todas as células tumorais expressam níveis altos de HIF- la e a angiogênese induzida pelo VEGF resulta na proliferação da microcirculação. O VEGF e seus receptores são necessários à vasculogênese embrionária, assim como à angiogênese normal (cicatrização de feridas, formação do corpo lúteo) e patológica (angiogênese tumoral, distúrbios inflamatórios, como a artrite reumatoide). O VEGF-A é uma glicoproteína de ligação à heparina e tem no mínimo quatro isoformas (variantes de entrelaçamento), que regulam a formação dos vasos sanguíneos por meio da ligação às RTKs conhecidas como VEGFRl e VEGFR2, que estão expressas em todas as CEs e em um subgrupo de células hematopoiéticas (Fig. 25.8). O VEGFR2 regula a proliferação, a migração e a sobrevivência das CEs, enquanto o VEGFRl pode atuar como antagonista do R2 das CEs, mas provavelmente também é importante para a diferenciação dos angioblastos durante a embriogênese. Os vasos tumorais podem ser mais dependentes dos sinais do VEGFR para seu crescimento e sua sobrevivência que as CEs normais. Embora a sinalização do VEGFR seja um fator desencadeante fundamental da angiogênese, este processo é complexo e regulado por outras vias de sinalização (Fig. 25.9). A angiopoietina (Angl) produzida pelas células estromais liga-se à RTK Tie-2 das CE e promove a interação destas células com a MEC e as células perivasculares (como os pericitos e as células musculares lisas) para formar vasos sanguíneos impermeáveis e compactos. O PDGF e o fator de crescimento fibroblástico básico (bFGF) ajudam a recrutar essas células perivasculares. A Angl é necessária à manutenção da inatividade e da estabilidade

As PECs contribuem para as CEs recém-diferenciadas

Mimetismo vascular - células tumorais fazem parte da parede vascular

\ Macrófagos derivados ,\\ das CTHs

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Células tumorais

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Morte das CE em razão da perda dos sinais de sobrevivência do VEGF (mais quimioterapia ou radioterapia) Apoptose do tumor em razão da escassez de nutrientes e/ou dos efeitos da quimioterapia

Figura 25.10 Nonnalização dos vasos sanguíneos tumorais por meio da inibição dos sinais do VEGF. A. Os vasos sanguíneos dos tecidos normais demonstram um padrão de germinação hierárquica homogêneo, que fornece sangue aos tecidos de forma espacial e temporalmente eficiente para atender às demandas metabólicas dos tecidos (ao alto). No nível microscópico, existem junções estreitas entre as células endoteliais (CEs), que estão aderidas à membrana basal (MB) espessa e uniformemente distribuída. Os pericitos formam uma camada circundante que fornece os sinais tróficos às CEs e ajuda a manter o tono apropriado dos vasos sanguíneos. A permeabilidade vascular é controlada, a pressão do líquido intersticial é baixa e a pressão do oxigênio eo pH situam-se nas faixas fisiológicas. 8. Os tumores têmvasos sanguíneos anormais com ramificação tortuosa e ramos intercomunicantes tortuosos e irregulares, que são responsáveis pelo fluxo sanguíneo desigual com áreas de hipoxemia e acidose. Esse ambiente inóspito seleciona os eventos genéticos que resultam em variantes tumorais resistentes, como a perda da expressão da p53. Os níveis altos do VEGF (secretado pelas células tumorais) interrompem a comunicação pelas junções lacunares,junções estreitas ejunções aderentes entre as CEs em razão da fosforilação (mediada pela src) de proteínas como a conexina 43, zônula ocludente 1, caderina VE e cateninas a/~ . Os vasos tumorais têm MBs finas e irregulares e os pericitos são

esparsos ou estão ausentes. Em conjunto, essas anormalidades moleculares resultam em vasos sanguíneos permeáveis às macromoléculas séricas, resultando no aumento da pressão intersticial intratumoral que pode dificultar o acesso dos fármacos às células tumorais. Isso é agravado pela fixação e ativação das plaquetas às áreas com MB exposta, com liberação do VEGF armazenado e formação de trombos microvasculares que agravam as anormalidades do fluxo sanguíneo e formam regiões de hipoxemia. e. Nos modelos experimentais, o tratamento com bevacizumabe ou anticorpos bloqueadores do VEGFR2 provoca alterações da vascularização tumoral descritas como normalização vascular. Durante a primeira semana de tratamento, os vasos anormais são eliminados ou podados {linhas pontilhadas), resultando em um padrão mais normal de ramificação. As CEs recuperam parcialmente as características como junções intercelulares, adesão a uma MB mais normal e cobertura por pericitos. Essas alterações diminuem a permeabilidade vascular, reduzem a pressão intersticial ecausam elevação transitória do fluxo sanguíneo dentro do tumor. t importante salientar que, nos modelos murinos, esse período de normalização dura apenas 5-6 dias. O. Depois do tratamento contínuo com anti-VEGFNEGFR (geralmente combinado com radioterapia ou quimioterapia), as CEs morrem e resultam na destruição das células tumorais (em razão de efeitos diretos da quimioterapia ou da escassez de irrigação sanguínea).

das CEs, muitas delas exclusivas do endotélio ativado dos tumores. A inibição das vias de sinalização dependentes dos fatores de crescimento e das moléculas de adesão pode induzir a apoptose das CEs com supressão subsequente do crescimento do tumor. Os diversos tipos de tumores utilizam mecanismos moleculares diferentes para

ativar a indução angiogênica. Por essa razão, é duvidoso que uma única abordagem antiangiogênica seja suficiente para todos os cânceres humanos; pelo contrário, será necessário usar vários fármacos, cada qual respondendo a programas angiogênicos diferentes usados pelos diversos tipos de câncer humano.

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O bevacizumabe (um anticorpo contra o VEGF) parece potencializar os efeitos de alguns tipos diferentes de esquemas quimioterápicos ativos utilizados para tratar vários tumores. Esse fárm aco não tem atividade antitumoral e seu mecanismo de ação (bloqueio do VEGF produzido localmente depois da administração sistêmica) provavelmente não é tão eficaz quanto os tratamentos que interferem com o receptor do VEGF das células-alvos. O bevacizumabe parece ampliar os efeitos antitumorais da quimioterapia usada para tratar câncer do intestino grosso e, hoje, pesquisadores realizam testes adicionais com outros tipos de tumor. O bevacizumabe é adm inistrado por via intravenosa a cada 2-3 semanas (sua meia-vida é de cerca de 20 dias) e geralmente é bem tolerado. A maioria dos estudos com inibidores dos receptores do VEGF detectou hiperten são, mas apenas 10% dos pacientes precisaram ser tratados com agentes anti-hipertensivos, o que raramente exige a interrupção do tratamento. Um dos mecanismos da hipertensão pode ser a redução da produção de óxido nítrico induzida pelo bevacizumabe, que causa vasoconstrição e hipertensão arterial. Entre os efeitos colaterais graves e raros desse fármaco encontra-se o aumento do risco de acidentes tromboembólicos arteriais, como AVE e infarto do miocárdio, geralmente nos pacientes com mais de 65 anos com h istória de doença cardiovascular. O risco de hemorragia foi maior entre os pacientes que apresentavam câncer de pulmão com histologia escamosa e tumores centrais volumosos localizados perto dos vasos sanguíneos do mediastino. A cavitação do tumor com ruptura dos vasos e hemoptise profusa levou à exclusão dos cânceres de células escamosas do tratamento com bevacizumabe. Na verdade, esse efeito colateral potencialmente fatal pode ser atribuído à hiperatividade do bevacizumabe combinado com quimioterapia para o tratamento dos cânceres de células escamosas. Outras complicações

graves são as perfurações intestinais detectadas em 1 a 3% dos pacientes (principalmente com cânceres de intestino grosso e ovário). A experiência com bevacizumabe sugere que a inibição da via do VEGF possa ser mais eficaz quando combinada com fármacos q ue atuam diretamente nas células tumorais. Isso t ambém parece ocorrer com o desenvolvimento dos inibidores moleculares pequenos (IMPs) que bloqueiam a atividade da tirosinoquinase receptora do VEGF, mas também inibem outras quinases expressas pelas células tumorais e importantes para sua proliferação e sobrevivência. O sunitinibe, aprovado pelo FDA para o tratamento dos GISTs (ver parágrafos anteriores e Quadro 25.2), mostrou atividade direcionada contra os receptores do e-Kit mutantes, mas também bloqueou o VEGFR e o PDGFR; este fármaco teve atividade antitumoral comprovada contra o carcinoma de células ren ais (CCR) met astático, provavelmente em razão da sua atividade antiangiogênica. Domesmo modo, o sorafen ibe desenvolvido originalmente como inibidor da quinase Raf, mas que tem atividade potente contra os receptores do VEGF e do PDGF, aumenta a sobrevida sem progressão do CCR. Desse modo, os fármacos q ue bloqueiam a angiogênese e as vias de sinalização específicas do tumor podem ser mais eficazes contra ampla variedade de cânceres. Uma ressalva é que o CCR e os GISTs são altamente dependentes de uma única via de sinalização (VEGF e e-Kit, respectivamente), enquanto a maioria dos tumores sólidos ut iliza várias vias interdepen dentes para a proliferação e sobrevivência, que são red undantes e provavelmente men os suscetíveis ao bloqueio por um único fármaco. O sucesso do bloqueio da angiogênese tumoral aumentou o entusiasmo pelo desenvolvimento de fármacos que atuem diretamente em outros componentes do processo angiogênico; a Figura 25.11 ilustra algumas dessas abordagens terapêuticas.

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FIGURA 25.11 O entendimento dos eventos moleculares que regulam a angiogênese tumoral resultou em algumas estratégias terapêuticas para bloquear a formação dos vasos sanguíneos. Obloqueio terapêutico eficaz do VEGF está descrito no texto. Outras vias de tirosinoquinases receptoras específicas da célula endotelial (p. ex., angiopoietina/Tie2 e efrina/EPH) são alvos prováveis de fármacos a serem desenvolvidos. A ligação da integrina avJ33 é necessária à sobrevivência da CE. As integrinas também são necessárias à migração e ao transporte das CEs pela MEC, assim como pela liberação dos fatores de crescimento acoplados. Obloqueio das integrinas inclui o desenvolvimento de anticorpos bloqueadores, inibidores peptídicos pequenos da sinalização das integrinas e peptídios que con têm arg-gly-asp (RGD), que impedem a ligação das integrinas à MEC. Os peptídios originados das proteínas normais por clivagem proteolítica, como a endostatina e

260

a tunstatina, inibem a angiogênese por mecanismos que incluem a interferência na função das integrinas. As vias de transdução de sinais, que estão desreguladas nas células tumorais, controlam indiretamente a função das CEs. A inibição dos receptores da família do EGF, cuja atividade de sinalização está hiperregulada em alguns cânceres humanos (p. ex., mama, intestino grosso e pulmão), provoca hiporregulação do VEGF e da IL-8, ao mesmo tempo em que aumenta a expressão da proteína antiangiogênica trombospondina-1. As vias das quinases Ras/MAPK, Pl3K/Akt e Src quinase constituem vias antitumorais importantes porque também regulam a proliferação e a sobrevivência das CEs derivadas do tumor. A descoberta de que as CEs dos tecidos normais expressam "adressinas vasculares" histoespecíficas em sua superfície celular sugere que o bloqueio dos subgrupos específicos de CE possa ser exequível.

RESUMO A profusão de informações sobre a biologia das células tumorais, as metástases e a angiogênese iniciou uma nova era de tratamento antineoplásico racional dirigido. Além disso, ficou evidente que fatores moleculares específicos detectados em determinados tumores (mutações de genes específicos, perfis de expressão gênica, expressão de microRNAs) podem ser usados para desenvolver tratamentos específicos e ampliar os efeitos antitumorais. AGRADECIMENTOS

Robert G. Fenton contribuiu para este capítulo nas edições anteriores e os materiais pertinentes destes capftulos foram incluídos aqui.

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Figura 26.1 Taxas de mortalidade para cardiopatia e câncer entre indivíduos com idade abaixo e acima de 85 anos. A. Nos indivíduos com menos de 85 anos, o câncer ultrapassou a cardiopatia como a maior causa de morte. 8. Nas pessoas com mais de 85 anos, a cardiopatia é de longe a principal causa de morte. (De A Jemal et ai: CA Cancer J Clin 60:277, 201 O.)

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Figura 26.2 Tendência das taxas de letalidade do câncer ao longo de 65 anos para (A) mulheres e (BJ homens, em função do local da doença, nos EUA, entre 1930 e 2003. As taxas são por 100.000, ajustadas segundo a idade para a população padrão norte-americana no ano 2000. (De A Jemal et ai: CA Cancer J Clin 60:277, 2010.)

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85 anos: "D" Adultos 50-75 anos: anualmente ("A") Adultos 76-85 anos: "C"

Adultos > 50 anos: screening a cada 5 anos

Pesquisa de sangue oculto nas fezes (FOBD Colonoscopia

Teste de DNA fecal Teste irnunoquírnico fecal (FID Colonografia por TC Exame de toque retal (TR)

Antígeno prostático específico (PSA) Exame de Papanicolaou (Pap)

Adultos ~ 50 anos: screening a cada ano

Adultos > 85 anos: "D" Adultos 50-75 anos: cada 1oanos ("A")b Adultos 76-85 anos: "C"

Adultos > 50 anos: screening a cada 1Oanos

Adultos > 85 anos: "D" ,,1"

Adultos > 50: screening com intervalo incerto Adultos > 50: screening a cada ano Adultos ~ 50: screening a cada 5 anos Homens > 50 anos, com urna expectativa de vida de 1O anos; homens > 45 anos, se afro-americanos ou homens com um parente de primeiro grau dignosticado com câncer de próstata e < 65 anos; > 40 anos, caso tenha vários parentes com câncer de próstata e < 65 anos: discutir e oferecer (com o teste de PSA) anualmente Semelhante ao TR

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Nenhuma recomendação

Horn ens < 75 anos: "I" Homens > 75 anos: "D" Mulheres < 65 anos: iniciar 3 anos após a primeira relação sexual ou com 21 anos, screening pelo menos a cada 3 anos ("A") Mulheres> 65 anos, com Paps recentes adequados: ,,D'' Mulheres após esterectornia total por causas não neoplásicas: "D"

Autoexarne da mama Exame clínico da mama

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Mamografia

Mulheres 40-49 anos: a decisão deverá ser individual e considerar o paciente no contexto ("C") Mulheres 50-74 anos: a cada 2 anos ("B") Mulheres > 75 anos: ("I")

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Mulheres < 30 anos: iniciar 3 anos após a primeira relação sexual ou com 21 anos. Anual para Pap padrão; bianual com teste líquido. Mulheres 30-70 anos: a cada 2-3 anos, em caso de 3 testes normais consecutivos Mulheres > 70 anos: o screening pode ser interrompido na ausência de Pap anormal por 1Oanos Mulheres após estercetornia total por causas não neoplásicas: não proceder screening Mulheres ~ 20 anos: o autoexarne de mama é opcional Mulheres 20-40 anos: realizar a cada 3 anos Mulheres > 40 anos: realizar anualmente Mulheres ~ 40 anos: realizar anualmente

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Mulheres > 20º/o risco de câncer de mama: realizar RM mais mamografia anualmente Mulheres 15-20º/o risco de câncer de mama: discutir a opção de realizar RM mais mamografia anualmente Mulheres < 15o/o risco de câncer de mama: não realizar RM anualmente Autoexarne mensal; exame clínico corno parte do check-up rotineiro relacionado ao câncer

8Resumo dos procedimentos de screening recomendados para a população geral pela USPSTF eACS. Estas recomendações referem-se a pessoas assintomáticas que não apresentam fatores de risco, que não a idade ou o sexo, para a condição-alvo. bAs recomendações escritas da USTSTF são definidas como se segue: "N': A USTSTF recomenda fortemente o oferecimento (do serviço) aos pacientes elegíveis pelos médicos; "B" : A USTSTF recomenda o oferecimento (deste serviço) aos pacientes elegíveis pelos médicos; "C": A USTSTF não faz recomendações a favor ou contra a provisão rotineira (do serviço); "D": A USTSTF recomenda contra a provisão rotineira (do serviço) aos pacientes assintomáticos; "I" :A USTSTF conclui que as evidências são insuficientes fazer recomendações a favor ou contra a provisão rotineira (do serviço). Nota: ACS, American Cancer Society; USTSTF, U. S. Preventive Services Task Force.

retamente, em um estudo controlado e randomizado, um ensaio randomizado em grupo avaliou, na índia, o impacto de um único exame visual do colo seguido por colposcopia, biópsia e/ou crioterapia (quando indicados) versus o aconselhamento, sobre os óbitos por câncer de colo uterino de mulheres entre 30 a 59 anos de idade. Após sete anos de acompanhamento, a taxa de morte devida ao câncer de colo uterino, padronizada pela faixa etária, foi de 39,6 por 100.000 indivíduos do grupo de intervenção versus 56,7 por 100.000 do grupo controle.

Câncer colorretal A pesquisa de sangue oculto nas fezes (FOBT), o toque retal (TR), a sigmoidoscopia rígida e flexível, a colonoscopia e a colonografia por TC têm sido utilizados no screening para o câncer colorretal. A realização anual de FOBT pode reduzir em aproximadamente 33% a taxa de mortalidade do câncer colorretal. A sensibilidade do sangue oculto nas fezes aumentará se as amostras forem reidratadas antes da realização do exame, porém à custa de menor especificidade. A taxa de resultados falso-positivos para a FOBT reidratadas é alta: 1 a 5% dos indivíduos testados apresentam resultado

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6 mm, comparável à colonoscopia. Entretanto, a taxa de episódios extracolônicos de anormalidades de significado incerto, porém que deverão ser de qualquer forma resolvidas, é alta(:::: 15-30%); o risco do acúmulo de radiação a longo prazo de repetidos testes de colonografia também é uma preocupação.

Câncer de pulmão

Os raios X de tórax e a citologia do escarro foram avaliados em estudos de screening randomizados para o câncer de pulmão. Não foi constatada redução alguma da taxa de mortalidade por câncer de pulmão nesses estudos, embora todos os estudos clínicos controlados tivessem baixo poder estatístico. Achados preliminares (não publicados) do Estudo Nacional de Screening de Pulmão, um ensaio controlado randomizado de screening para câncer de pulmão em aproximadamente 53.000 indivíduos com uma história de tabagismo de mais de 30 pacotes de cigarro por ano, mostraram uma redução estatisticamente significativa de 20% na mortalidade por câncer de pulmão, no grupo submetido à TC espiral (354 óbitos) comparado ao grupo que se submeteu ao raio X do tórax (442 óbitos). Entretanto, os benefícios sobre a mortalidade devem ser pesados contra as desvantagens da TC espiral para uma determinada população. Estas incluem os riscos potenciais da radiação associados às múltiplas varreduras, o descobrimento de achados incidentais de significado obscuro e uma alta taxa de resultados falso-positivos dos testes. As duas últimas situações poderão levar a procedimentos diagnósticos invasivos associados à ansiedade, custos e complicações (p. ex., pneumo ou hemotórax após biópsia de pulmão).

Câncer de ovário A palpação dos anexos, US transvaginal e determinação do CA-125 sérico foram utilizadas no screening do câncer de ovário. Estes exames isolados e em combinação não apresentam sensibilidade ou especificidade alta o suficiente para serem recomendados como exames de rotina do câncer de ovário. Os riscos e custos associados ao alto número de resultados falso-positivos são um

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impedimento ao uso rotineiro destas modalidades de screening. Um amplo estudo controlado randomizado mostrou que, das mulheres participantes que fizeram pelo menos um teste sérico para CA-125 falso-positivo, 14% passaram por um procedimento cirúrgico importante (p. ex., laparotomia com ooforectomia) por causa de uma doença benigna. No caso do US transvaginal, a taxa se aproximou de40%.

Câncer de próstata As modalidades mais comuns de screening do câncer de próstata são o TR e ensaios para o antígeno prostático específico (PSA). Os testes séricos mais recentes, como a medição da razão entre o PSA ligado e livre no soro, ainda não foram totalmente avaliados. A ênfase no screening do PSA fez com que o câncer de próstata se tornasse o câncer não cutâneo mais comumente diagnosticado em homens norte-americanos. Essa doença está bastante sujeita ao viés de avanço, ao de duração e ao diagnóstico superestimado, havendo muita polêmica entre os especialistas quanto à sua eficácia. O screening para o câncer de próstata sem dúvida detecta muitos cânceres assintomáticos, porém a capacidade de distinguir os tumores letais, mas ainda curáveis, dos que ameaçam pouco a saúde ou não representam ameaça é limitada. Os homens com mais de 50 anos de idade apresentam alta prevalência de cânceres da próstata indolentes e clinicamente insignificantes. Dois ensaios controlados randomizados a respeito do impacto do screening de PSA sobre a taxa de mortalidade por câncer de próstata foram publicados. O Ensaio sobre o Screening de Câncer de Próstata, Pulmão, Colorretal e Ovariano (PLCO) foi um estudo multicêntrico realizado nos Estados Unidos que comparou quase 77.000 homens, entre as idades de 55 a 74 anos, que tiveram o seu PSA avaliado anualmente durante seis anos ou receberam trat amento normal. Em sete anos de acompanhamento, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas no número de óbitos por câncer de próstata entre os dois grupos (RR 1,13; IC 95%, 0,75-1,90). Os dados obtidos após 10 anos (67% completos) mostraram resultados semelhantes. Aproximadamente 44% dos homens no grupo controle fizeram pelo menos um teste de PSA durante o ensaio, o que pode ter diluído potencialmente um efeito observado. O Estudo Europeu Randomizado de Screening do Câncer de Próstata (ERSPC) foi um estudo multinacional que randomizou aproximadamente 162.000 homens entre as idades de 50 a 74 anos (com um grupo "central" de screening pré-defmido de homens entre 55-69 anos) para terem ou não o seu PSA testado a cada quatro anos. Os procedimentos de recrutamento e randomização e a frequência real dos testes de PSA variaram de um país para outro. Após um acompanhamento médio de nove anos, foi observada uma redução relativa de 20% no risco de morte por câncer de próstata no grupo que recebeu screening, contido no grupo de screening "central" (não foi observada diferença na mortalidade na população total do estudo). O ensaio também mostrou que 1.140 homens necessitariam de screening e 48 casos adicionais foram tratados para evitar uma morte por câncer de próstata. A eficácia dos tratamentos para o câncer de próstata incipiente está sendo objeto de estudos. Entretanto, tanto a cirurgia como a radioterapia podem causar significativa morbidade, tal como impotência e incontinência urinária. A comparação entre prostatectomia radical e a espera vigilante em cânceres de próstata diagnosticados clinicamente (não detectados por screening) mostrou uma pequena redução na taxa de mortalidade por câncer de próstata para os submetidos à cirurgia; não foi observada redução estatisticamente significativa na mortalidade total após 11 anos de acompanhamento. Os benefícios foram restritos a homens com menos de 65 anos de idade. A incontinência urinária e a impotência sexual foram mais comuns no grupo da cirurgia. Um homem deveria ter uma expectativa de vida de pelo menos 1O anos para ser elegível para o screening. A USPSTF não encontrou evidências suficientes para recomendar o screening do câncer de próstata em homens com menos de 75 anos de idade; ela não recomenda o screening para o câncer de próstata em homens com 75 anos ou mais (recomendação "D") (Quadro 27.3).

Câncer de endométrio O US transvaginal e a coleta de amostra de endométrio foram recomendados como testes de screening do câncer de endométrio. Não se constatou benefício algum com o screening de rotina. O US transvaginal e a coleta de amostra endometrial são indicados para a avaliação de sangramento vaginal em mulheres após a menopausa, porém não são considerados testes de screening em mulheres sintomáticas. Câncer de pele A inspeção visual de toda a superfície cutânea pelo paciente ou por um profissional de saúde é utilizada no screening dos cânceres basocelulares e espinocelulares, assim como do melanoma. Não foi feito qualquer estudo prospectivo randomizado para investigar uma redução na taxa de mortalidade. Infelizmente, o screening está associado a uma taxa substancial de diagnóstico superestimado.

BACH PB et al: Computed tomography screening and lung cancer outcomes. JAMA 297:953, 2007 BARRETT-CONNOR E et al: Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl JMed 355: 125, 2006 l < o hospedeiro, enquanto se alcança t ~ uma "dose biológica ótimà', passa a. t ll> a ser um desFECho mais relevante .D Caspases e: -· para ensaios de fase I e início da fas e 3 efetoras PUMA õ' II com agentes alvo-dirigidos.

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QUADRO 28.2 Agentes quimioterápicos antineoplásicos de uso comum Agente

Exemplos de doses habituais

Toxicidade

Interações/advertências

Agentes que interagem diretamente com o DNA Agentes alquilantes

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Ciclofosfamida

400- 2.000 mg/m2 1v 100 mg/m2/dia VO

Medular (poupa relativamente as plaquetas) Cistite Alquilante comumª Cardíaca (dose alta)

É necessário metabolismo hepático para ativar a mostarda fosforamida + acroleína Mesna protege contra o dano vesical causado por "dose alta"

Mecloretamina

6 mg/m2 IVnos 1º e 8º dias

Uso tópico no linfoma cutâneo

Clorambucil

1-3 mg/m2/dia VO

Melfalano

8 mg/m2/dia durante 5 dias VO

Carmustina (BCNU)

200 mg/m2 IV 150 mg/m2 VO

Lomustina (CCNU) lfosfamida

100-300 mg/m2 VO 1,2 g/m2/dia durante 5 dias + mesna

Procarbazina

100 mg/m2/dia durante 14 dias

Medular Vesicante Náuseas Medular Alquilante comumª Medular (nadir retardado) GI (dose alta) Medular (nadir retardado) GI, fígado (dose alta) Renal Medular (nadir retardado) Mielossupressão Bexiga Neurológica Acidose metabólica Neuropatia Medular Náuseas Neurológica Alquilante comumª

Dacarbazina (DTIC)

375 mg/m2 IV nos 1°e 15° dias

Temozolomida

150-200 mg/m2/dia durante 5 dias a cada 28 dias ou 75 mg/m2/dia durante 6 a 7 semanas 260 mg/m2/dia durante 14 a 21 dias, fracionados em 4 doses orais

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Agentes que Interagem Indiretamente com o DNA

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Antimetabólitos Desoxicoformicina

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4 mg/m2 IV em semanas alternadas

6-mercaptopurina

75 mg/m2 VO ou até 500 mg/m2 VO (dose alta)

6-tioguanina

2-3 mg/kg/dia durante até 3-4 semanas

Azatioprina

1-5 mg/kg/dia

2-clorodesoxiadenosina

0,09 mg/kg/dia durante 7 dias como infusão contínua

Hidroxiureia

20-50 mg/kg/dia (peso corporal magro)VO ou 1-3 g/dia

Metotrexato

15-30 mg/dia VO ou IM por 3 a 5 dias ou 30 mg/dia IVnos 1º e 8º dias ou 1,5-12 g/m2/dia (com leucovorina)

Náuseas lmunossupressão Neurológica Renal Medular Hepática Náuseas

Medular Hepática Náuseas Medular Náuseas Hepática Medular Renal Febre Medular Náuseas Mucosite Alterações cutâneas Renal, hepática, pulmonar, do SNC rara Medular Hepática/pulmonar Tubular renal Mucosite

Excreção na urina Reduzir a dose na insuficiência renal Inibe a adenosina desaminase Biodisponibilidade variável Metabolizada pela xantina oxidase Diminuir a dose com alopurinol Maior toxicidade com deficiência de tiopurina metiltransferase Biodisponibilidade variável Maior toxicidade com deficiência de tiopurina metiltransferase É metabolizada em 6MP, por isso reduzir a dose com alopurinol Maior toxicidade com deficiência de tiopurina metiltransferase Uso notável na leucemia de células pilosas

Diminuir a dose com insuficiência renal Aumenta o efeito antimetabólito

Resgate com leucovorina Excretada na urina Diminuir a dose na insuficiência renal AINEs aumentam a toxicidade renal (Continua)

291

QUADRO 28.2

Agentes quimioterápicos antineoplásicos de uso comum (Continuação)

Agente

Exemplos de doses habituais

Toxicidade

Interações/advertências

5-fluoruracila (5FU)

375 mg/m2/dia IV por 5 dias ou 600 mg/m2/dia IV nos 1º e 8° dias

Capecitabina

665 mg/m2 2 vezes/dia continuamente; 1.250 mg/m2 2 vezes/ dia por 2 semanas alternando 1; 829 mg/m2 2 vezes/dia por 2 semanas, alternando 1 + 60 mg de leucovorina/ dia 100 mg/m2/dia durante 7 dias, infusão contínua ou 1-3 g/m2 em bolo IV

Medular Mucosite Neurológica Alterações cutâneas Diarreia Síndrome da mão e do pé

A toxicidade aumenta com a leucovorina A deficiência de diidropirimidina desidrogenase aumenta a toxicidade É metabolizada nos tecidos Profármaco de 5FUdevido a metabolismo intratumoral

Medular Mucosite Neurológica (dose alta) Conjuntivite (dose alta) Edema pulmonar não cardiogênico Medular Náuseas Hepática Neurológica Mialgia Medular Náuseas Hepática Febre/"síndrome semelhante a resfriado" Medular Neurológica Pulmonar Síntese proteica Fatores da coagulação Glicose Albumina Hipersensibilidade SNC Pancreatite Hepática Anemia Neutropenia Trombocitopenia

Aumenta a atividade de agentes alquilantes É metabolizada nos tecidos por desaminação

Citosina arabinosídio

Azacitidina

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750 mg/m2/semana ou 75-200 mg/m2/dia durante 5-1Odias (bolo) ou (IVcontínua ou subcutânea)

Gencitabina

1.000 mg/m 2 IV semanalmente por 7 vezes

Fosfato de fludarabina

25 mg/m 2/dia IV por 5 dias

Asparaginase

25.000 Ul/m2 a cada 3-4 semanas ou 6.000 Ul/m2/dia durante 3-4 semanas ou 1.000-2.000 Ul/m2/dia durante 10-20 dias

Pemetrexede

200 mg/m2 a cada 3 semanas

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550 mg/ 2 m são associadas a uma incidência de 10% de miocardiopatia crônica. A incidência de miocardiopatia parece estar relacionada com o esquema (concentração sérica máxima), sendo o tratamento com doses baixas e frequentes ou infusões contínuas mais bem-tolerado que exposições intermitentes a altas doses. A cardiotoxicidade foi relacionada com a oxidação e a redução da doxorrubicina catalisada pelo ferro, e não com a ação da topoisomerase. A cardiotoxicidade está relacionada com a dose plasmática máxima, de modo que doses menores e infusões contínuas são menos propensas a causar lesão cardíaca. A toxicidade da doxorrubicina aumenta quando administrada juntamente com o trastuzumabe, o anticorpo anti-HER2/neu. É comum o reforço da irradiação ou a interação com a administração concomitante de radioterapia, causando complicações locais. O fármaco é um vesicante potente, e a necrose tecidual evidencia-se 4 a 7 dias após um extravasamento, razão pela qual deve ser administrado em cateter intravenoso de fluxo rápido. O dexrazoxano é um antídoto para o extravasamento induzido pela doxorrubicina. A última é metabolizada pelo fígado, exigindo redução de 50 a 75% nas doses na presença de disfunção hepática. A daunorrubicina tem estreita relação com a doxorrubicina e foi introduzida primeiramente no tratamento da leucemia, para a qual continua sendo incluída nos esquemas curativos; constatou-se que ela é preferível à doxorrubicina, por causar menos mucosite e lesão do colo. A idarrubicina também é usada no tratamento da leucemia mieloide aguda e pode ser preferível à daunorrubicina em virtude de sua atividade. A encapsulação da daunorrubicina em uma formulação lipossomal atenuou a sua cardiotoxicidade e apresenta atividade no sarcoma de Kaposi, bem como no câncer de ovário. A bleomicina é uma mistura de glicopeptídios que tem a característica de formar complexos com o Fe2+ enquanto também se liga ao DNA. Ela continua sendo um componente importante de regimes de cura para a doença de Hodgkin e neoplasias de células germinativas. 2 A oxidação do Fe + produz radicais superóxido e hidroxila. O fármaco causa pouca ou nenhuma mielossupressão. O fármaco sofre depuração rápida, porém o aumento da toxicidade cutânea e pulmonar na presença de insuficiência renal levou à recomendação de redução de 50 a 75% na sua dose com depuração da creatinina < 25 mL/min. A bleomicina não é vesicante, podendo ser administrada por vias intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Os efeitos colaterais comuns são febre e calafrios, rubor facial e fenômeno de Raynaud. A administração intravenosa rápida pode ser seguida por hipertensão, e a incidência de anafilaxia com as primeiras formulações do fármaco levou à prática de se administrar inicialmente uma dose de teste de 0,5 a 1 unidade. A complicação mais temida do tratamento com bleomicina é a fibrose pulmonar, cuja incidência aumenta com a administração cumulativa de mais de 300 unidades e cuja resposta ao tratamento (p. ex., glicocorticoides) é mínima. O indicador mais precoce de um efeito adverso é um declínio da DLco, embora a imediata interrupção da administração do fármaco após a documentação de redução da DLco possa não impedir o declínio subsequente da função pulmonar. A bleomicina é inativada pela bleomicina hidrolase, cuja concentração fica diminuída na pele e nos pulmões. Como o transporte de elé-

trons depende do 0 2, a toxicidade da bleomicina pode evidenciar-se após exposição transitória a valores muito elevados de P10 2 • Portanto, durante procedimentos cirúrgicos, os pacientes com exposição prévia à bleomicina devem ser mantidos com a menor P10 2 compatível com a manutenção de uma oxigenação tecidual adequada. A mitoxantrona é um composto sintético desenvolvido para recapitular as características da doxorrubicina, porém com menor cardiotoxicidade. É quantitativamente menos cardiotóxica (comparando as razões entre as doses cardiotóxicas e terapeuticamente eficazes), mas ainda está associada a uma incidência de 10% de car2 diotoxicidade com doses cumulativas> 150 mg/m • Também causa alopecia. Vêm surgindo casos de leucemia promielocítica aguda (LPM) logo após exposição de pacientes à mitoxantrona, em particular no tratamento adjuvante do câncer de mama. Embora a leucemia associada à quimioterapia geralmente seja do tipo mieloide agudo, a LPM que surge no contexto do tratamento prévio com mitoxantrona apresenta a translocação cromossômica típica t(15;17) associada à LPM, mas os pontos de ruptura da translocação parecem estar no local da topoisomerase II, que seriam os locais preferidos da ação da mitoxantrona, ligando claramente a ação do fármaco à geração de leucemia. A etoposídeo foi derivada sinteticamente do produto vegetal podofilotoxina; liga-se diretamente à topoisomerase II e ao DNA em um complexo ternário reversível. Estabiliza o intermediário na ação da enzima, quando esta se liga de forma covalente ao DNA. Em termos históricos, essa ligação ao DNA "alcalilábil" foi o primeiro indício da possível existência de uma enzima como a topoisomerase. Por isso, o fármaco causa uma parada notável em G2, refletindo a ação de um ponto de controle na lesão do DNA. Os efeitos clínicos importantes são mielossupressão, náuseas e hipotensão transitória relacionada com a velocidade de administração do fármaco. A etoposídeo é um vesicante leve, porém relativamente desprovida de outros efeitos tóxicos em grandes órgãos. Quando administrados em altas doses ou com muita frequência, os inibidores da topoisomerase podem causar leucemia aguda associada a anormalidades do cromossomo 1lq23 em até 1% dos pacientes expostos. A camptotecina foi isolada de extratos de uma árvore chinesa e exibiu notável atividade antileucêmica, em modelos murinos pré-clínicos. Os estudos clínicos preliminares em humanos com o sal de sódio da lactona de camptotecina hidrolisada mostraram evidência de toxicidade com pouca atividade antitumoral. A identificação da topoisomerase 1 como alvo das camptotecinas e a necessidade de preservar a estrutura lactona levaram a um maior empenho na identificação dos membros ativos dessa série. A topoisomerase 1 é responsável pelo desenrolamento da fita de DNA, ao introduzir quebras nos filamentos únicos e permitir a rotação de um filamento em torno do outro. Na fase S, as rupturas induzidas pela topoisomerase 1, que não são prontamente reparadas, levam à progressão da forquilha de replicação da extremidade de um filamento de DNA. A lesão do DNA é um sinal potente para a indução de apoptose. As camptotecinas promovem a estabilização do DNA ligado à enzima em um chamado complexo clivável, análogo à ação da etoposídeo com a topoisomerase II. O topotecana é um derivado da camptotecina aprovado para uso nos tumores ginecológicos e no carcinoma pulmonar de pequenas células. A toxicidade restringe-se à mielossupressão e mucosite. O CPT-11 ou irinotecano é uma camptotecina com evidência de atividade contra o carcinoma de colo. Além da mielossupressão, provoca diarreia secretora relacionada com a toxicidade de um metabólito chamado SN-38. A diarreia pode ser tratada de modo eficiente com loperamida ou octreotida.

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Efetores indiretos da função do DNA: antimetabólitos Uma definição abrangente dos antimetabólitos incluiria os compostos com semelhança estrutural aos precursores das purinas ou pirimidinas, ou que interferem na síntese de ambas. Os antimetabólitos podem causar lesão indireta ao DNA por sua incorporação incorreta na dupla fita, tempo ou progressão anormais da síntese do DNA, ou alteração na função das enzimas da biossíntese das purinas e pirimidinas. Tendem a induzir maior toxicidade para as células na fase S, e o grau de toxicidade aumenta de acordo com

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Lapatinibe Erlotinibe Gefitinibe lmatinibe (Kit)

fármaco. A qualidade da resposta ao imatinibe entra na decisão sobre quando encaminhar os pacientes com LMC para consideração de transplante. O nilotinibe é um inibidor de tirosinoquinases com espectro similar de atividade ao do imatinibe, mas com maior potência e talvez melhor tolerância por parte de certos pacientes. O dasatinibe, outro inibidor das oncoproteínas p21 0bcr-abl, é ativo em certas variantes mutantes da p210bcr-abl que são refratárias ao imatinibe e surgem d urante a terapia com o último ou estão presentes de novo. O dasatinibe também tem ação inibitória contra quinases pertencentes à família da proteína tirosinoquinase src; pode ser que tal atividade contribua para seus efeitos nas neoplasias hematológicas e sugere um papel nos tumores sólidos, on de as quinases src são ativas. Apenas o mutante T3151 é resistente ao dasatinibe; uma nova classe de inibidores, chamados inibidores da quinase aurora, está em desenvolvimento para resolver esse problema. O ácido all-trans-retinoico (ATRA) atua na proteína de fusão a do receptor de ácido retinoico (RAR) na LPM, que resulta da translocação patogênica dos cromossomos 15 e 17 para a maioria das formas de LPA. Administrado p or via oral causa diferenciação dos promielócitos neoplásicos em granulócitos maduros e atenua a taxa de complicações hemorrágicas. Os efeitos adversos são cefaleia com ou sem pseudotumor cerebral, bem como toxicidade gastrintestinal e cutânea. Outro retinoide ativo é o ligante do receptor do retinoide X sintético bexaroteno, que exibe atividade no linfoma de células T cutâneo. O bortezomibe é um inibidor de proteossomo, estrutura supramolecular de múltiplas subunidades com atividade proteolítica responsável pela degradação seletiva de proteínas importantes na regulação da ativação de fatores de transcrição, com o NFKB e pro-

teínas reguladoras da progressão do ciclo celular. Tem atividade no mieloma múltiplo e em certos linfomas. Os efeitos adversos são neuropatia, hipotensão ortostática com ou sem hiponatremia, além de trombocitopenia reversível. O vorinostate é um inibidor das desacetilases das histonas, responsável por manter a orientação adequada das histonas no DNA com capacidade resultante para a prontidão transcricional. As histonas acetiladas permitem a entrada de fatores de transcrição e, portanto, a maior expressão de genes reprimidos de forma seletiva nos tumores. O resultado pode ser a diferenciação com o surgimento de um fenótipo celular mais normal ou uma parada no ciclo celular com a expressão de reguladores endógenos da progressão do ciclo celular. O vorinostate foi aprovado para uso clínico no linfoma de células T com excelente depleção das células tumorais da pele e muito poucos efeitos colaterais. A romidepsina é uma classe molecular distinta de inibidor da histona desacetilase também ativo no linfoma cutâneo de célula T. Os inibidores da metiltransferase do DNA, incluindo a 5-azacit idina e a 2' -desóxi-5-azacitidina (decitabina), também podem aumentar a transcrição de genes "silenciados" durante a patogenia de um tumor, ao causar a desmetilação das citosinas metiladas adquiridas como modificação "epigenéticà' (isto é, após a replicação do DNA) no DNA. Antes, esses fármacos eram considerados antimetabólitos, mas apresentavam valor clínico nas síndromes mielodisplásicas e em certas leucemias quando administrados em doses baixas. Combinações de inibidores da metiltransferase do DNA e desacetilase das histonas podem representar novas abordagens para regular novamente a função da cromatina. As toxinas alvo-dirigidas utilizam moléculas como anticorpos ou citocinas com alta afinidade por moléculas definidas da superfície celular do tumor, como um antígeno de diferenciação na leucemia, para o qual um anticorpo terapêutico pode liberar uma citocina potente ligada de forma covalente ou um fator de crescimento, como a IL-2, para liberar uma toxina (na forma da toxina diftérica na denileucina diftitox) para células que tenham o receptor para a IL-2. O valor de tais abordagens alvo-dirigidas é que, além de manter o índice terapêutico pela expressão diferencial do alvo no tumor (ao contrário das células normais não renováveis), permitem a utilização destes alvos para a seleção criteriosa de pacientes que poderão se beneficiar do tratamento.

Tumores sólidos Os ant agonistas moleculares do fator de crescimento epidérmico (EGF) atuam no sítio de ligação de ATP, no domínio tirosinoquinase do receptor do EGF. Nos primeiros ensaios clínicos, o gefitinibe mostrou evidência de respostas em uma pequena fração de pacientes com câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC). Os efeitos colaterais geralmente eram aceitáveis, consistindo principalmente em exantema e diarreia. A análise subsequente de pacientes respondedores revelou uma alta frequência de mutações ativadoras no receptor de EGF. Em geral, os pacientes que desenvolveram resistência ao gefitinibe adquiriram mutações adicionais na enzima semelhantes às observadas na LMC resistente ao imatinibe. O erlotinibe é outro antagonista da atividade tirosinoquinase do receptor do EGF, que mostrou prognóstico de certa forma superior em ensaios clínicos de NSCLC. Mesmo pacientes com receptores de EGF do tipo selvagem podem beneficiar-se do tratamento com erlotinibe. O lapatinibe é antagonista da atividade tirosinoquinase de ambos receptor de EGF e erbB2, com atividade nos cânceres de mama refratários aos anticorpos antierbB2. Além da quinase p210bcr-abl, o imatinibe também tem atividade contra a tirosinoquinase e-kit, ativada nos tumores estromais gastrintestinais (GIST) e contra o receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas (R-FCDP), ativado pela translocação em certos sarcomas. Descobriu-se que o imatinibe tem utilidade clínica nessas neoplasias, antes refratárias às abordagens quimioterápicas. Os antagonistas das quinases "multidirecionais" são pequenas moléculas cujo alvo é o sítio de ligação do ATP, no domínio de quinases e que inibem mais de uma proteinoquinase. Os fármacos desse tipo com atividade proeminente contra a tirosinoquinase do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (R-VEGF) são

ativos no carcinoma de células renais. O sorafenibe é um antagonista do R-VEGF com atividade também contra a serino/treoninoquinase raf O sunitinibe é igualmente ativo contra o R-VEGF, o R-FCDP e a e-kit. Apresenta respostas notáveis e estabilização da doença nos cânceres de células renais e tumores estromais gastrintestinais. A maioria dos efeitos colaterais de ambos os agentes é aceitável, sendo a fadiga e diarreia encontradas com ambos. A "síndrome da mão e pé" com eritema e descamação das extremidades distais, que em alguns casos requer a modificação da dose, pode ocorrer com o sorafenibe. O tensirolimo e o everolimo são alvos dos inibidores da rapamicina (mTOR) em mamíferos, com atividade nos cânceres renais. Eles produzem estomatite, fadiga e alguma hiperlipidemia (10%), mielossupressão ( 10%) e toxicidade pulmonar rara.

Tratamento personalizado do câncer O reconhecimento de que as terapias dirigidas podem beneficiar subpopulações de pacientes com diagnósticos histológicos idênticos, porém cujo tumor apresenta viabilidade dependente da função da molécula alvo, levou a pesquisa a definir estratégias diagnósticas moleculares para escolher pacientes potencialmente respondedores. Além disso, a linhagem germinativa de DNA de um paciente pode conter indicadores de capacidade diferencial para metabolizar agentes quimioterápicos usados no câncer e, portanto, ser suscetível à toxicidade induzida pelo fármaco. Enquanto os esforços nesta área ainda são foco da pesquisa básica e clínica, as seguintes conclusões podem ser alinhavadas e são aplicáveis a pacientes que estão sendo inicialmente tratados no setor de tratamento primário. Todos os pacientes que passam por avaliação diagnóstica inicial para câncer de mama deverão ter seus tumores testados para a expressão de receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e a oncoproteína c-erbB2 (HER2; HER2/neu), por imuno-histoquímica ou hibridização in situ por fluorescência (FISH). Os pacientes que expressam o ER e/ou PR são candidatos às terapias adjuvantes dirigidas ao receptor do hormônio. Os pacientes com evidência de expressão abundante de HER2 ou amplificação gênica de HER2 irão provavelmente se beneficiar do tratamento com trastuzumab. Além disso, o Oncotype Dx é um teste de expressão do gene 21 que foi aprovado pelo FDA para defmir pacientes sem envolvimento de linfonodos, porém com tumores com ER+, que poderão apresentar a melhor chance de benefício com a quimioterapia adjuvante adicionada à terapia adjuvante com estrogênio. O teste MammaPrint tem objetivo semelhante para os pacientes linfonodo-negativos, porém sem referência ao estado de expressão de ER. A importância de se caracterizar o estado mutante da via do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF) em pacientes com câncer de pulmão também é um interesse das investigações clínicas atuais. Enquanto o inibidor da tirosinoquinase erlotinib está aprovado para o uso em todos os pacientes com NSCLC que apresentaram progressão da doença apesar do tratamento quimioterápico com platina, subpopulações de pacientes, como as mulheres asiáticas não fumantes, apresentaram uma alta incidência de mutações em EGF-R que levam a uma forte sensibilidade ao erlotinib. E é possível que, em uma população maior de pacientes com NSCLC, este teste possa permitir a seleção de pacientes nos quais o uso inicial do erlotinib também possa ser considerado. Por outro lado, a presença de um oncogene K-ras mutado em pacientes com adenocarcinoma de pulmão está associada à ausência de benefício pelo tratamento com erlotinib. Em pacientes com câncer de colo, um oncogene K-ras mutado está claramente associado à ausência de benefício pelo uso do anticorpo cetuximab, dirigido ao EGF-R e a caracterização do estado mutacional de K-ras deverá ser feita como parte da avaliação diagnóstica rotineira de pacientes com câncer de colo metastático récem-diagnosticados ou récem-recorrentes. Os pacientes que estão fazendo avaliação diagnóstica para tratamento inicial de câncer de colo metastático deverão passar preferencialmente pela avaliação do estado de seu alelo de linhagem germinativa uridina difosfato glicuronosil transferase (UGT) lAl, já que a expressão de alelos variantes naquele locus influencia a suscetibilidade à toxicidade hematológica induzida pelo irinotecano. Pacientes com doença de Gilbert diagnosticada deverão receber irinotecano com muita cautela, ou talvez não usá-lo.

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• COMPLICAÇÕES AGUDAS DA QUIMIOTERAPIA DO CÃNCER

Mielossupressão

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38,5ºC ou três leituras > 38ºC, porém< 38,5ºC em 24 horas) em um paciente neutropênico com neoplasia fora de controle que acomete a medula óssea, ou, mais comumente, em um paciente submetido a tratamento com agentes citotóxicos. A taxa de mortalidade por infecção fora de controle varia inversamente à contagem de neutrófilos. Se a contagem mínima de neutrófilos for> 1.000/µL, o risco será pequeno; sendo< 500/µL, o risco de morte será bem maior. O tratamento da neutropenia febril tem incluído, convencionalmente, uma cobertura empírica com antibióticos (Cap. 29). A escolha dos antibióticos é determinada pela associação esperada entre as inFECções e certas neoplasias subjacentes, por um exame físico minucioso (com avaliação dos locais de colocação de cateteres, da dentição, de superfícies mucosas e palpação suave dos orifícios genitais e perirretais), pela radiografia de tórax, bem como pela coloração de Gram e por culturas de amostras de sangue, urina e escarro (se houver), para estabelecer o possível local de infecção. Na ausência de qualquer local de origem, inicia-se empiricamente a administração de um betalactâmico de amplo espectro com atividade anti-Pseudomonas, como a ceftazidima. O acréscimo de vancomicina para a cobertura de locais cutâneos de origem em potencial (até que sejam excluídos ou até a demonstração de microrganismos sensíveis à meticilina) ou de metronidazol ou imipeném para infecção abdominal ou outros locais que favorecem o estabelecimento de anaeróbios reflete modificações individualizadas para o quadro clínico de cada paciente. A coexistência de comprometimento pulmonar sugere um grupo distinto de patógenos em potencial, como a Legionella, Pneumocystis e fungos, podendo exigir outras avaliações diagnósticas, como broncoscopia com lavado broncoalveolar. Os pacientes neutropênicos febris podem ser estratificados de forma ampla em dois grupos de prognóstico. Pode-se esperar que os do primeiro grupo, com curta duração esperada da neutropenia e ausência de sinais de hipotensão ou sintomas abdominais ou outros sintomas localizados, respondam de modo satisfatório aos esquemas por via oral, como, por exemplo, ciprofloxacino ou moxifloxacino, ou amoxicilina mais ácido clavulânico. O grupo de prognóstico menos favorável inclui pacientes com expectativa de neutropenia prolongada, evidência de sepse e comprometimento de órgãos-alvo, em particular pneumonia. Esses pacientes necessitam de uma individualização do esquema de antibióticos para o distúrbio subjacente, com o acréscimo empírico frequente de agentes antifúngicos se a febre persistir por sete dias sem a identificação de um microrganismo ou foco tratado adequadamente. A transfusão de granulócitos não desempenha qualquer papel no tratamento da neutropenia febril em virtude de sua meia-vida extremamente curta, da fragilidade mecânica e de síndromes clínicas de comprometimento pulmonar com leucostase após seu uso. Em seu lugar, utilizam-se os fatores estimulantes de colônias (FEC) para aumentar a produção de PMN pela medula óssea. O uso clínico dos fatores de ação precoce, como a IL-1, a IL-3 e o fator de células-tronco, não foi tão útil quanto o dos fatores específicos de linhagem e ação

tardia, como o G-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos) ou GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos), a eritropoietina, trombopoietina, IL-6 e IL-11. Os CSFs são excessivamente utilizados na prática oncológica. Os contextos em que seu uso se mostrou eficaz são limitados. Hoje, o G-CSF, GM-CSF, eritropoietina e IL-11 já foram aprovados para uso. A American Society ofClinicai Oncology desenvolveu diretrizes práticas para o uso d o G-CSF e GM-CSF (Quadro 28.3). A profilaxia primária (isto é, pouco depois do término daquimioterapia para reduzir o nadir) administra G-CSF a pacientes que estejam recebendo esquemas citotóxicos associados à incidência de 20% de neutropenia febril. Esquemas de "dose densà: em que o ciclo de quimioterapia deve ser completado sem atraso nas doses administradas, também podem ser benéficos, porém tais pacientes não devem fazer parte de um ensaio clínico. A administração de G-CSF em tais circunstâncias reduziu em cerca de 50% a incidência de neutropenia febril em vários estudos. Contudo, a maioria dos pacientes recebe esquemas cujo risco esperado de neutropenia febril não é tão alto, e, por isso, de início essa maioria não recebe G-CSF ou GM-CSF. Circunstâncias especiais - como história documentada de neutropenia febril com o esquema em determinado paciente ou certas categorias de pacientes de alto risco, como os com mais de 65 anos com linfoma agressivo tratados com esquemas quimioterápicos curativos; comprometimento extenso da medula óssea devido à radio ou quimioterapia prévia; ou infecções ativas, de feridas abertas, profundas - podem sustentar um tratamento primário com G-CSF ou GM-CSF. A administração de G-CSF ou GM-CSF a pacientes neutropênicos sem febre ou sob baixo risco de neutropenia febril não é recomendada, da mesma forma que provavelmente não o seja para aqueles sob quimio e radioterapia simultâneas, em particular os que apresentem neoplasias torácicas. Diferentemente, a administração de G-CSF a pacientes de alto risco com neutropenia febril e evidência de comprometimento orgânico, como síndrome séptica, infecção fúngica invasiva, hospitalização concomitante quando a febre ocorre, 9 pneumonia, neutropenia profunda ( < 0,1 X 10 /L), ou idade superior a 65 anos, é razoável. Profilaxia secundária refere-se à administração de CSF a pacientes que tenham tido uma complicação neutropênica em decorrência de um ciclo prévio de quimioterapia; a redução ou o atraso da dose podem ser alternativas razoáveis a se considerar. Por convenção, a administração de G-CSF ou GM-CSF é iniciada 24 a 72 horas após o término da quimioterapia e continua até a obtenção de uma contagem de PMN de 10.000/µL, a menos que se use uma preparação em "depósito'' de G-CSF, como a peg-filgrastina, esquema em que se administra uma dose 14 dias antes da próxima sessão de quimioterapia programada. Além disso, os pacientes com leucemias mieloides submetidos à terapia de indução poderão apresentar ligeira redução na duração da neutropenia, se a administração de G-CSF for iniciada após o término do tratamento, podendo ter valor particular nos pacientes idosos, porém a influência nos resultados de longo prazo ainda não foi definida. É provável que o GM-CSF tenha utilidade mais restrita que o G-CSF, sendo o seu uso atualmente limitado aos pacientes após transplantes autólogos de medula óssea, embora não tenham sido feitas comparações diretas com o G-CSF na maioria dos casos. O GM-CSF pode estar associado a efeitos colaterais mais sistêmicos. A trombocitopenia em graus perigosos não é uma complicação frequente do tratamento de pacientes com tumores sólidos submetidos à quimioterapia citotóxica (com a possível exceção de certos esquemas que contêm carboplatina), mas é frequente nos pacientes com certas neoplasias hematológicas, em que ocorre infiltração tumoral da medula óssea. Ocorre sangramento grave relacionado com a trombocitopenia com maior frequência na presença de contagens plaquetárias < 20.000/µL, sendo muito prevalente com contagens< 5.000/µL. O ponto exato de "disparo" para fazer transfusões nos pacientes está sendo avaliado em um ensaio randomizado. Tal questão é importante não apenas por causa dos custos de transfusões frequentes como também porque transfusões desnecessárias de plaquetas expõem o paciente aos riscos de alossensibilização e perda do valor

QUADRO 28.3 Indicações para o uso clínico de G-CSF ou GM-CSF Usos preventivos Com o 1ºciclo de quimioterapia (a conhecida administração primária de CSF) Desnecessário como prática de rotina Usar se a probabilidade de neutropenia febril for:::: 20º/o Usar se o paciente tiver neutropenia ou infecção ativa preexistente Idade > 65 anos tratado para linfoma com intenção curativa ou outro tumor tratado por esquemas semelhantes Estado de baixo desempenho Quimioterapia extensa prévia Esquemas de dose densa em um ensaio clínico ou com forte evidência de benefício Com ciclos subsequentes se já tiver ocorrido neutropenia febril (a conhecida administração secundária) Desnecessário após neutropenia de curta duração sem febre Usar se o paciente teve neutropenia febril com ciclo prévio Usar se a neutropenia prolongada (mesmo sem febre) fez com que se adiasse a terapia Usos terapêuticos '

Pacientes neutropênicos afebris Sem evidência de benefício Pacientes neutropênicos febris Sem evidência de benefício Pode compelir a usar ante deterioração clínica decorrente de sepse, pneumonia ou infecção fúngica, mas o benefício é incerto No transplante de medula óssea ou de célula-tronco do sangue periférico Usar para mobilizar células-tronco da medula Usar para acelerar a recuperação mieloide Na leucemia mieloide aguda G-CSF tem benefício mínimo ou nenhum GM-CSF não tem benefício e pode ser prejudicial Nas síndromes mielodisplásicas Não tem benefício na prática de rotina Usar de forma intermitente no subconjunto com neutropenia e infecção recorrente Que dose e que esquema usar? G-CSF: 5 mg/kg/dia por via subcutânea GM-CSF: 250 mg/m2/dia por via subcutânea Peg-filgrastim: 1 dose de 6 mg 24 horas após a quimioterapia

, Quando começar e terminar a terapia? Quando indicado, começar 24 a 72 horas após a quimioterapia Continuar até que a contagem absoluta de neutrófilos seja de 10.000/µL Não usar simultaneamente com a quimio ou radioterapia Nota: G-CSF, fator estimulador de colônia de granulócitos; GM-CSF, fator estimulador de colônia de granulócitos e macrófagos. Fonte: American Society of Clinicai Oncology.

de transfusões subsequentes, devido à rápida depuração de plaquetas bem como aos riscos de infecção e hipersensibilidade inerentes a qualquer transfusão. O uso de transfusões profiláticas para manter a contagem de plaquetas> 20.000/µ..L é justificável em pacientes leucêmicos que se apresentem febris ou com outras causas de morbidade (o limiar para transfusão é de 10.000/µ..L em pacientes com tumores sólidos, sem outra diátese hemorrágica ou estresses fisiológicos, como febre ou hipotensão, nível que também poderia ser considerado razoável para pacientes com leucemia e trombocitopênicos, mas sem comorbidades ou outras condições clínicas ou sangramento).

Diferentemente, os pacientes com estados mieloproliferativos podem apresentar plaquetas com alteração funcional apesar de quantitativamente normais, e a transfusão com plaquetas de doador deverá ser considerada quando houver evidência de sangramento nesses pacientes. A cuidadosa revisão das listas de medicamentos para evitar exposição a anti-inflamatórios não esteroides e a manutenção de níveis adequados dos fatores da coagulação, para garantir um resultado quase normal no tempo de protrombina e no tempo parcial de tromboplastina, são importantes para minimizar o risco de sangramento do paciente trombocitopênico. Certas citocinas em fase de investigação clínica (p. ex., IL-6, IL1, trombopoietina) demonstraram ter a capacidade de aumentar as contagens plaquetárias, porém os benefícios clínicos e a segurança ainda não foram comprovados. A IL-11 ( oprelvecina) foi aprovada para uso no contexto de trombocitopenia esperada, mas seus efeitos sobre a contagem de plaquetas são pequenos e seu uso está associado a efeitos colaterais como cefaleia, febre, mal-estar, síncope, arritmias cardíacas e retenção hídrica. A anemia associada à quimioterapia pode ser tratada com transfusão de concentrado de hemácias, que só deverá ser feita quando a hemoglobina cair para menos de 80 g/L (8 g/dL) ou se houver comprometimento da função de órgãos-alvo, ou se alguma afecção subjacente (p. ex., DAC) exigir a manutenção da hemoglobina > 90 g/L (9 g/dL). Os pacientes que precisam de tratamento por mais de dois meses em um esquema "estável" e têm probabilidade de necessitar de transfusões contínuas também são candidatos ao uso de eritropoietina (EPO). Ensaios randomizados em certos tumores aventaram a possibilidade de que o uso da EPO possa promover eventos adversos relacionados aos tumores. Essa informação deveria ser considerada no tratamento de pacientes em nível individual. No caso de estar sendo realizado tratamento com EPO, deve-se almejar manter os níveis de hemoglobina entre 90-100 g/L (9-10 g/dL). Na presença de reservas de ferro adequadas e níveis séricos de eritropoietina < 100 ng/ mL, a administração de eritropoietina, 150 U 3 vezes/semana, pode induzir um aumento lento da hemoglobina no decorrer de cerca de 2 meses de tratamento. As formulações de depósito são administradas com menor frequência. Não se sabe ao certo se os níveis mais elevados de hemoglobina, de até 110 a 120 g/L (11-12 g/dL), são associados à melhora da qualidade de vida a ponto de justificar o uso mais intensivo de eritropoietina. Os esforços para alcançar níveis > 120 g/L (12 g/dL) têm sido associados a maiores índices de tromboses e taxas de mortalidade. A eritropoietina pode resgatar células hipoxêmicas da morte e contribuir para a radiorresistência tumoral.

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Náuseas e vômitos O efeito colateral mais comum da quimioterapia é constituído pelas náuseas com ou sem vômitos. As náuseas podem ser agudas (até 24 horas após a quimioterapia), tardias (após mais de 24 horas) ou antecipatórias à administração da quimioterapia. É possível estratificar os pacientes pelo risco de suscetibilidade às náuseas e vômitos, sendo o risco maior encontrado em jovens, mulheres, pacientes que tenham recebido tratamento prévio maciço sem história de uso de álcool ou drogas, mas com antecedentes de emetogênese associada ao movimento ou matinal. Os agentes antineoplásicos variam na sua capacidade de causar náuseas e vômitos. Os fármacos altamente emetogênicos ( > 90%) incluem a mecloretamina, nitrosureias, 2 estreptozotocina, DTIC, ciclofosfamida em doses > 1.500 mg/m e cisplatina; os moderadamente emetogênicos (30 a 90% de risco) 2 incluem a carboplatina, arabinosídio de citosina(> 1 mg/m ), ifosfamida, ciclofosfamida em doses convencionais e antraciclinas; os agentes de baixo risco (10-30%) incluem o fluoruracila, os taxanos, a etoposídeo e o bortezomibe, com risco mínimo (< 10%) proporcionado pelo tratamento com anticorpos, bleomicina, bussulfano, fludarabina e os alcaloides da vinca. A êmese é um reflexo causado pela estimulação do centro dos vômitos no bulbo. O estímulo para o centro dos vômitos provém da zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ) e de aferentes do trato gastrintestinal, córtex cerebral e coração. As "síndromes" de êmese diferentes requerem abordagens terapêuticas distintas. Além disso, um reflexo condicionado pode contribuir para

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Anticorpos Em geral, os anticorpos não são muito eficazes na destruição das células cancerosas. Como o tumor parece influenciar o hospedeiro para produzir anticorpos em lugar de gerar imunidade celular, pode-se deduzir que seja mais fácil para o tumor desviar-se dos anticorpos. É possível constatar que muitos pacientes apresentam anticorpos séricos dirigidos contra tumores, mas esses anticorpos não parecem in fluenciar a progressão da doença. Todavia, a capacidade de produzir quantidades muito grandes de anticorpos de alta afinidade direcionados contra um tumor, pela técnica do hibridoma, levou à aplicação de anticorpos no tratamento do câncer. Conseguiu-se eficácia clínica antitumoral usando anticorpos em que as regiões de combinação de antígenos são enxertadas nos produtos gênicos da imunoglobulina humana (quimerizada ou humanizada) ou derivam de novo de camundongos portadores de Zoei do gene da imunoglobulina humana. Tais anticorpos humanizados contra a molécula CD20 expressa em linfomas de células B (rituximabe)

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Ruptura de barreiras normais passíveis de predispor às infecções em pacientes com câncer

Tipo de defesa

Lesão específica

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Microrganismo

Associação com câncer

Doença

Barreira física

Soluções de continuidade na pele

Células epiteliais cutâneas

Estafilococos, estreptococos

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço

Celulite, infecção cutânea extensa

Esvaziamento de coleções de líquido

Oclusão de orifícios: ureteres, dueto biliar, colo

Células epiteliais luminais

Bacilos Gram-negativos

Bacteremia rápida e maciça; infecção do trato urinário

Função linfática

Dissecção de linfonodos

Linfonodos

Estafilococos, estreptococos

Doenças metastáticas renais, ovarianas e da árvore biliar de muitos ' canceres Cirurgia para o câncer de mama

Depuração esplênica de microrganismo

Esplenectomia

Células reticuloendote li ais esplênicas

Doença de Hodgkin, leucemia, púrpura trombocitopênica idiopática

Sepse rápida e maciça

Fagocitose

Ausência de granulócitos

Granulócitos (neutrófilos)

Streptococcus pneumoniae, Haemophi/us inf/uenzae, Neisseria meningitidis, Babesia, Capnocytophaga canimorsus Estafilococos, estreptococos, microrganismos entéricos, fungos

Leucemia de células pilosas, leucemia mielocítica aguda e leucemia linfocítica aguda

Bacteremia

Imunidade humoral

Ausência de anticorpos

Células B

S. pneumoniae, H. inf/uenzae, N. meningitidis

Leucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo

Infecções por microrganismos encapsulados, sinusite, pneumonia

Imunidade celular

Ausência de células T

Células T e macrófagos

Mycobacterium tubercu/osis, Listeria, herpesvírus, fungos, parasitos intracelulares

Doença de Hodgkin, leucemia, linfoma de células T

Infecções por bactérias, fungos e parasitos intracelulares

Celulite

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Um problema potencialmente fatal comum a muitos pacientes com câncer é a perda da capacidade reticuloendotelial de remover os microrganismos após esplenectomia, que pode ser efetuada como parte do tratamento da leucemia das células pilosas, leucemia linfocítica crônica (LLC) e leucemia mielocítica crônica (LMC), bem como na doença de Hodgkin. Mas, mesmo após o tratamento curativo da doença subjacente, a falta do baço predispõe esses pacientes a infecções rapidamente fatais. A perda do baço em consequência de traumatismo também predispõe o hospedeiro normal a infecções maciças durante toda a sua vida. O paciente esplenectomizado deve ser orientado quanto aos riscos de infecção por certos microrganismos, como o protozoário Babesia e a Capnocytophaga canimorsus, uma bactéria presente na boca de animais. Como as bactérias encapsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis) são os microrganismos mais comumente associados à sepse pós-esplenectomia, os indivíduos esplenectomizados devem ser vacinados (e revacinados; Quadro 29.2) contra os polissacarídios capsulares desses microrganismos. Muitos médicos recomendam administrar aos pacientes esplenectomizados uma pequena quantidade de antibióticos efetivos contra o S. pneumoniae, N. meningitidis e H. influenzae, para evitar a ocorrência de sepse rápida e maciça caso não consigam procurar assistência médica imediatamente após o aparecimento de febre ou de outros sintomas de infecção bacteriana. Uma escolha razoável para esse propósito consiste em alguns comprimidos de amoxicilina/ácido clavulânico. O índice de suspeita de infecção por certos microrganismos deve depender do tipo de câncer diagnosticado (Quadro 29.3). O diagnóstico de mieloma múltiplo ou de LLC deve alertar o médico

quanto à possibilidade de hipogamaglobulinemia. Embora a terapia de reposição com imunoglobulinas possa ser efetiva, os antibióticos profiláticos são, na maioria dos casos, de menor custo, constituindo um método mais conveniente para eliminar as infecções bacterianas em pacientes com LLC que apresentam hipogamaglobulinemia. Os pacientes com leucemia linfocítica aguda (LLA), os pacientes com linfoma não Hodgkin e todos os pacientes com câncer tratados com alt as doses de glicocorticoides (ou com esquemas quimioterápicos que contenham glicocorticoides) devem receber profilaxia antibiótica para a infecção por Pneumocystis (Quadro 29.3) durante a quimioterapia. Além de exibir suscetibilidade a certos microrganismos infecciosos, os pacientes com câncer tendem a manifestar as infecções de formas características. Por exemplo, a febre - geralmente um sinal de infecção na maioria dos hospedeiros - continua a ser um indicador confiável em pacientes neutropênicos. Em contraste, pacientes recebendo glicocorticoides e agentes que prejudiquem a função e a secreção de citocinas pela célula T poderão apresentar sérias infecções na ausência de febre. De forma semelhante, pacientes neutropênicos normalmente apresent am celulite sem purulência e pneumonia sem escarro ou mesmo sinais ao raio X (ver abaixo). O uso de anticorpos monoclonais contra células B e T, bem como fármacos que interferem em eventos de transdução de sinal de linfócitos, estão associados à reativação de infecções latentes. O uso de rituximab, o anticorpo anti-CD20 (uma proteína de membrana da célula B), está associado ao desenvolvimento da reativação da tuberculose, bem como da hepatite B, infecção por citomegalovírus ( CMV) e outras infecções latentes. Como os receptores de

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Figura 29.1 A. Pápulas relacionadas com a bacteremia por Escherichia coli em paciente neutropênico com leucemia linfocítica aguda. 8. A mesma lesão no dia seguinte.

307

QUADRO 29.4 Organismos que tendem a causar infecções em pacientes com granulocitopenia Cocos Gram-positivos Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus Streptococcus viridans Enterococcus taecalis Streptococcus pneumoniae Bacilos Gram-negativos Escherichia coli Klebsie/la spp. Pseudomonas aeruginosa Pseudomonasspp. não aeruginosa1

Enterobacterspp. Serratia spp. Acinetobacterspp. ª Citrobacter spp. Bacilos Gram-positivos Difteroides Bacilo JKª Fungos Candida spp. Aspergi/Jus spp.

ªFrequentemente associadas a cateteres intravenosos.

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Diarreia induzida por C/ostridium difficile Os pacientes com câncer são predispostos ao desenvolvimento de diar reia por C. difficile em consequência da quimioterapia. Por conseguinte, podem apresentar testes de toxina positivos antes da administração de antibiót icos. Obviamente, esses pacient es também estão sujeitos à diarreia induzida por C. difficile em consequência da pressão exercida pelos ant ibiót icos. Deve-se considerar sempre a possibilidade de C. difficile como causa de diarreia em pacientes com câncer que receberam tratamento com antibiót icos.

• SINDROMES ESPECIFICAS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Meningite O quadro clínico de meningite em pacientes com linfoma ou LLC, n os submetidos à quimioterapia (particularmente com glicocorticoides) para tumores sólidos e em receptores de transplante de medula óssea sugere um diagnóstico de infecção por criptococos ou Listeria. Conforme assinalado anteriormente, os pacientes esplenectomizados são suscetíveis a contrair infecção rápida e maciça por bactérias encapsuladas (incluindo S. pneumoniae, H. influenzae e N. meningitidis). De forma semelhante, os pacientes que apresentam deficiência de anticorpos (p. ex., aqueles com LLC, pacientes que receberam quimioterapia intensiva ou pacientes submetidos ao transplante de medula óssea) tendem a apresentar infecções causadas por essas bactérias. Entretanto, outros pacientes com câncer, devido à deficiência da imunidade celular, tendem a ser infectados por outros patógenos (Quadro 29.3).

309

QUADRO 29.6 Diagnóstico diferencial das infecções do sistema nervoso central em pacientes com câncer

QUADRO 29.7 Diagnóstico diferencial dos infiltrados torácicos em pacientes imunocomprometidos

Predisposição subjacente Achados na TC ou

RM Lesões expansivas

Encefalite difusa

Neutropenia prolongada

Defeitos da imunidade celularª

Abscesso cerebral por Aspergil/us, Nocardia ou Cryptococcus LMP (vírus JC)

Toxoplasmose DLP-EBV Infecções por VZV, CMV, HSV, HHV-6, vírus J-C(LMP), Listeria

"Terapia com altas doses de glicocorticoides, quimioterapia citotóxica. Nota: CMV, citomegalovírus; DLP-EBV, doença linfoproliferativa por vírus Epstein-Barr; HHV-6, herpesvírus humano tipo 6; HSV, herpesvírus simples; LMP, leucoencefalopatia multifocal progressiva; VN, vírus varicela-zóster.

Localizado Nodular

Difuso

Bactérias (incluindo Legionella, micobactérias) Fungos (p. ex., Aspergil/us ou Mucol'), Nocardia Vírus (particularmente CMV), Chlamydia, Pneumocystis, Toxoplasma gondii, micobactérias

Hemorragia ou embolia local, tumor Tumor recorrente

Insuficiência cardíaca congestiva, pneumonite por irradiação, lesão pulmonar induzida por fármacos, hemorragia alveolar difusa (descrita apósTMO)

Nota:TMO, transplante de medula óssea; CMV, citomegalovírus.

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• INFECÇÕES RENAIS E URETERAIS As infecções do trato urinário são comuns entre os pacientes que apresentam comprometimento da excreção ureteral (Quadro 29.1). A Candida, que possui predileção pelo rim, pode invadir os pacientes imunocomprometidos a partir da corrente sanguínea ou de modo retrógrado (através dos ureteres ou da bexiga). A presença de bolas de Ju.ngos ou de candidúria persistente sugere doença invasiva. A fungúria persistente (por Aspergillus bem como Candida) deve levar a uma pesquisa de foco infeccioso no rim. Em geral, certos vírus são apenas observados em pacientes imunossuprimidos. O vírus BK (poliomavírus humano 1) tem sido documentado na urina dos receptores de transplante de medula óssea e, a exemplo do adenovírus, pode estar associado à cistite hemorrágica. Em geral, a cistite induzida pelo vírus BK regride com a melhora da imunossupressão. Relatos informais descreveram o tratamento de infecções por adenovírus e vírus BK com cidofovir.

• INFECÇÕES CARDIOVASCULARES Os pacientes com a doença de Hodgkin estão propensos a infecções persistentes por Salmonella, afetando, algumas vezes (e com frequência especial o paciente idoso), um sítio vascular. O uso de cateteres intravenosos deliberadamente alojados no átrio direito está associado à elevada incidência de endocardite bacteriana, presumivelmente relacionada com lesão valvar, seguida de bacteremia. A endocardite trombótica não bacteriana tem sido descrita em associação a uma variedade de neoplasias malignas (mais frequentemente, tumores sólidos) e pode ocorrer após transplante de medula óssea. A ocorrência de evento embólico com novo sopro cardíaco

ANORMALIDADES QUE PREDISPÕEM A INFECÇÕES (Quadro 29.1)

• OSISTEMA LINFOIDE Os detalhes relativos aos processos pelos quais todas as anormalidades imunológicas, que resultam do câncer ou de quimioterapia para o câncer, levam a infecções estão além dos objetivos deste capítulo. Os distúrbios do sistema imune são discutidos em outras seções deste livro. Conforme assinalado anteriormente, os pacientes com deficiência de anticorpos estão predispostos a infecções

311

maciças por bactérias encapsuladas (como o S. pneumoniae, H. influenzae e N. meningitidis). Não obstante, convém mencionar que os pacientes submetidos à quimioterapia intensiva para qualquer forma de câncer irão apresentar não apenas defeitos em consequência da granulocitopenia como também disfun ção linfocitária, que pode ser profunda. Por conseguinte, esses pacientes - em particular os que recebem esquemas com glicocorticoides ou fármacos que inibem a ativação das células T (inibidores de calcineurina ou fármacos corno a fludarabina, que afetam a função do linfócito) ou a indução de citocinas - devem receber profilaxia contra a pneumonia por Pneumocystis.

• OSISTEMA HEMATOPOIÉTICO Estudos preliminares efetuados n a década de 1960 revelaram notável aumento na incidência de infecções (fatais e não fatais) entre os pacientes com câncer, que apresentam contagens de leucócitos < 500/ µ L. O uso de agentes antibacterianos profiláticos reduziu o número de infecções bacterianas, porém 3578% dos pacientes neutropênicos febris que estão sendo tratados para malignidades hernatológicas desenvolvem infecções em algum momento durante a quimioterapia. Patógenos aeróbios (tanto Gram-positivos quanto Gram-negativos) predominam em todas as séries, porém os organismos exatos isolados variam de centro para centro. Infecções com organismos anaeróbios são raras. Padrões geográficos afetam os tipos de fungos isolados. A tuberculose e a malária são causas comuns de febre nos países em desenvolvimento e podem também se apresentar neste cenário. Os pacientes neutropênicos são inusitadamente suscetíveis a adquirir infecções por ampla variedade de bactérias. Por esse motivo, deve-se instituir a antibioticoterapia imediata para a cobertura dos prováveis patógenos se houver suspeita de infecção. Com efeito, o início precoce do uso de agentes antibacterianos é obrigatório para evitar a morte. Corno a maioria dos pacientes irnunocornprornetidos, os pacientes n eutropênicos são ameaçados pela sua própria flora microbiana, incluindo organismos Grarn-positivos e Grarn-negativos cornumente encontrados na pele e no intestino (Quadro 29.4). Corno o tratamento com agentes de espectro estreito leva a infecções por microrganismos não cobertos pelos antibióticos administrados, o esquema inicial deve ser orientado para todos os patógenos que possam causar infecção bacteriana inicial em hospedeiros neutropênicos. De acordo com o algoritmo mostrado na Figura 29.2, a administração de agentes antimicrobianos é rotineiramente mantida até que a neutropenia se resolva - isto é, que a contagem de granulócitos seja mantida acima de 500/ rnL por pelo menos dois dias. Em alguns casos, os pacientes permanecem febris após a resolução da neutropenia. Nesses casos, o risco de morte súbita por bacteremia é bastante reduzido e os seguintes diagnósticos devem ser seriamente considerados: (1) infecção fúngica, (2) abscessos bacterianos ou focos de infecção não drenados e (3) febre por fármacos (incluindo reações a agentes antimicrobianos, bem corno à quimioterapia ou citocinas). Na situação adequada, a infecção viral ou a doença enxer to versus hospedeiro devem ser consideradas. Na prática clínica, a terapia antibacteriana é normalmente interrompida quando o paciente não estiver mais neutropênico e todas as evidências de doenças bacterianas tiverem sido eliminadas. Os agentes antifúngicos são, então, descontinuados, se não houver mais evidências de doenças fúngicas. Se o paciente continuar febril, é feita urna pesquisa para doenças virais ou patógenos raros, enquanto as citocinas e outros fármacos desnecessários são eliminados sistematicamente do tratamento.

TRATAMENTO

Infecções em pacientes com câncer

TERAPIA ANTIBACTERIANA Foram testadas centenas de esquemas antibacterianos para os pacientes que têm câncer. O principal risco de infecção está relacionado com o grau de neutropenia observado em consequência da doença ou do tratamento. Muitos dos estudos relevantes envolveram pequenas populações, nas quais os

312

DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO PARA OS PACIENTES COM NEUTROPENIA FEBRIL

Exame físico: lesões cutâneas, mucosas, locais de cateteres IV, área perirretal Contagem de granulócitos: contagem absoluta < 500/µL; duração da neutropenia esperada Hemoculturas; radiografia de tórax; outros exames apropriados com base na anamnese (escarro, urina, biópsia de pele)

Avaliação Inicial

•

Tratamento Inicial

Acompanhamento

.....

Tratar com antibiótico(s) efetivo(s) ..... contra aeróbios Gram-negativos e Gram-positivos

Foco infeccioso óbvio detectado

Ausência de foco infeccioso óbvio •

Tratamento Tratar a infecção com os subsequente melhores antibióticos disponíveis. Não restringir o espectro desnecessariamente. Continuar tratando para os aeróbios Gram-positivos e Gram-negativos

•

•

Afebril

Febril

Continuar o esquema

Acrescentar um agente antifúngico de amplo espectro

' Continuar o tratamento até a resolução da neutropenia (contagem de granulócitos > 500/µL).

Figura 29.2

Algoritmo para o diagnóstico e tratamento dos pacientes neu-

tropênicos febris.

desfechos foram geralmente satisfatórios, e a maioria não teve poder estatístico para detectar diferenças entre os esquemas estudados. Cada paciente neutropênico febril deve ser abordado corno caso único, dedicando particular atenção a infecções anteriores e exposições recentes a antibióticos. Várias diretrizes gerais são úteis para o tratamento inicial dos pacientes neutropênicos que apresentam febre (Fig. 29.2): 1. No esquema inicial, é necessário utilizar antibióticos ativos contra as bactérias Gram-negativas e Gram-positivas (Quadro 29.4); 2. Monoterapia com u.m aminoglicosídio ou um antibiótico sem boa atividade contra os microrganismos Gram-positivos (p. ex., ciprofloxacino ou aztreonam), não é adequada nessa situação; 3. Os fármacos utilizados devem refletir tanto a epidemiologia quanto o padrão de resistência aos antibióticos do hospital; 4. Se o padrão de resistência justificar o seu uso, urna única cefalosporina de terceira geração constituirá um esquema inicial apropriado em muitos hospitais; 5. A maioria dos esquemas convencionais destina-se aos pacientes que n ão receberam profilaxia prévia com antibióticos. O aparecimento de febre em um paciente que recebeu antibióticos afeta a escolha do tratamento subsequente, que deve ser dirigido contra os microrganismos resistentes e os que reconhecidamente causam infecções em pacientes tratados com os antibióticos já administrados; 6. Estudos clínicos randomizados mostraram a segurança no uso dos esquemas de antibióticos orais no tratamento dos pacientes de baixo risco que apresentam febre e neutropenia. Os pacientes ambulatoriais que presumivelmente irão permanecer neutropênicos por< 10 dias e que não apresentam problemas clínicos concomitantes (como hipotensão, comprometimento pulmonar ou dor abdominal) podem ser classificados como de baixo risco e tratados com um esquema oral de amplo espectro; 7. Vários estudos em grande escala indicam que a profilaxia com uma fluoroquinolona (ciprofloxacino ou levofloxaci-

no) diminui as taxas de morbidade e mortalidade entre os pacientes afebris, nos quais se espera uma neutropenia de longa duração. O esquema antibacteriano inicial deve ser aprimorado com base nos resultados de cultura (Fig. 29.2). As hemoculturas são as mais importantes para servir de base ao tratamento; as culturas de superfície da pele e das mucosas podem ser enganosas. No caso de bacteremia por Gram-positivos ou outra infecção por microrganismos Gram-positivos, é importante que o antibiótico seja ideal para o microrganismo isolado. Embora não seja desejável deixar o paciente desprotegido, o acréscimo de mais e mais agentes antibacterianos ao esquema não é apropriado, a menos que exista alguma razão clínica ou microbiológica para fazê-lo. A terapia progressiva planejada (a adição seriada e empírica de um fármaco após o outro, sem dados de cultura) não é eficaz na maioria das situações, podendo ter consequências desastrosas. O simples acréscimo de outro ant ibiótico pelo medo da presença de infecção por microrganismos Gram-negativos é uma prática duvidosa. O sinergismo exibido pelos betalactâmicos e aminoglicosídios contra certos microrganismos Gram-negativos (particularmente P. aeruginosa) fornece a base racional para o uso de dois antibióticos nesse contexto, porém análises recentes sugerem q ue a eficácia não aumenta com a adição de aminoglicosídios, enquanto houver o aumento da toxicidade. Uma simples cobertura dupla, com o acréscimo de uma quinolona ou de outro antibiótico que provavelmente não exibe sinergismo, não demonstrou ser benéfica, podendo causar efeitos tóxicos e efeitos colaterais adicionais. As cefalosporinas podem causar mielossupressão, e a vancomicina está associada à neutropenia em alguns indivíduos sadios. Além disso, a adição de várias cefalosporinas pode induzir à produção de betalactamase por alguns microrganismos. As cefalosporinas e duplas associações de betalactâmicos provavelmente devem ser evitadas nas infecções por Enterobacter.

TERAPIA ANTIFÚNGICA As infecções fúngicas em pacientes que têm câncer estão mais frequentemente associadas à neutropenia. Os pacientes neutropênicos estão predispostos a contrair infecções fúngicas invasivas, mais comumente por espécies de Candida e Aspergillus, bem como, em certas ocasiões, por Fusarium, Trichosporon e Bipolaris. A infecção criptocóccica, comum ent re os pacientes que est ão fazendo uso de agentes imunossupressores, é rara ent re os pacient es neut ropênicos submetidos à quimioterapia para a LMA. A doença invasiva por Candida é habitualmente causada por C. albicans ou C. tropicalis, mas t ambém pode ser causada por C. krusei, C. parapsilosis e e. glabrata. Durante décadas, o acréscimo de anfotericina B a esquemas antibacterianos tem sido uma prática clínica comum quando o paciente neutropênico permanece febril, apesar de 4 a 7 dias de tratamento com agentes antibacterianos. A base racional para este acréscimo empírico reside na dificuldade de obter culturas de fungos antes que causem doença disseminada e nas elevadas taxas de mortalidade por infecções fúngicas disseminadas em pacientes granulocitopênicos. Antes da introdução dos azóis mais recentes na prática clínica, a anfotericina Bera a base da terapia antifúngica. A insolubilidade da anfoterina B levou à comercialização de várias formulações lipídicas, menos tóxicas do que o complexo desoxicolato de anfotericina B. As equinocandinas (p. ex., caspofungina) são úteis no tratamento de infecções causadas por Candida resistente ao azol, bem como na terapia para aspergilose e têm se mostrado equivalentes à anfotericina B lipossomal para o tratamento empírico de pacientes com febre prolongada e neutropenia. Novos azóis têm se mostrado eficazes neste cenário. Embora o fluconazol

seja eficaz no tratamento das infecções causadas por muitas espécies de Candida, seu uso cont ra as infecções fúngicas graves em pacientes imunocomprometidos é limitado em virtude de seu espectro estreito: o fluconazol carece de atividade contra o Aspergillus ou cont ra várias espécies de Candida que não a C. albicans. Os azóis de amplo espectro (p. ex., voriconazol e posaconazol) representam outra opção para o tratamento da infecção por Aspergillus, incluindo a infecção do SNC, em que a anfotericina B geralmente não produz resultados. Os médicos devem saber que o espectro de cada agente azol é um tanto diferente e que nenhum fármaco pode ser considerado eficaz contra todos os fungos. Por exemplo, enquanto o voriconazol é ativo contra a Pseudallescheria boydii, a anfotericina B não exibe nenhuma atividade; todavia, o voriconazol não tem atividade contra o Mucor. O posaconazol, que é administrado oralmente, é útil como um agente profilático em pacientes com neutropenia prolongada. Estudos em andamento estão avaliando o uso destes agentes de forma simultânea.

TERAPIA ANTIVIRAL A disponibilidade de uma variedade de agentes com atividade contra os vírus do grupo herpes, incluindo alguns agentes recentes que apresentam espectro de atividade mais amplo, levou a um maior enfoque no tratamento das infecções virais, que representam sério problema no paciente com câncer. As doenças virais causadas pelo grupo dos herpesvírus são proeminentes. As infecções graves (e, algumas vezes, fatais) por HSVe CMV são bem-documentadas, e as infecções causadas por VZV podem ser fatais em pacientes submetidos à quimioterapia. Os papéis dos herpesvírus humanos HHV-6, HHV-7 e HHV-8 (herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi) em pacientes que têm câncer estão ainda sendo definidos. Embora a experiência clínica seja mais extensa com o aciclovir, que pode ser utilizado como terapia ou profilaxia, diversos fármacos derivados oferecem certas vantagens em comparação com esse agente (Quadro 29.8). Além dos vírus do grupo herpes, diversos vírus respiratórios (particularmente o RSV) podem causar doença grave em pacientes que têm câncer. Enquanto se recomenda a vacinação contra a influenza (ver abaixo), tal conduta pode ser ineficaz nessa população de pacientes. A disponibilidade de agentes antivirais que exibem atividade contra os vírus da influenza fornece ao médico opções adicionais para o tratamento dos referidos pacientes (Quadro 29.9).

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OUTRAS MODALIDADES TERAPÊUTICAS Outra maneira de abordar os problemas do paciente neutropênico febril é repor a população de neutrófilos. Embora as transfusões de granulócitos sejam eficazes no tratamento da bacteremia refratária por microrganismos Gram-negativos, seu papel na profilaxia não foi documentado. Em virtude de seu alto custo, do risco de reações de leucoaglutinina (que provavelmente diminuiu com o aprimoramento dos procedimentos de separação de células) e do risco de transmissão do CMV de doadores não submetidos à triagem (reduzido com o uso de filtros), as transfusões de granulócitos são reservadas aos pacientes que não respondem aos antibióticos. Essa modalidade mostra-se eficaz na bacteremia documentada por microrganismos Gram-negativos refratários aos antibióticos, particularmente em situações em que o número de granulócitos ficará diminuído apenas por um curto período de tempo. A utilidade demonstrada do fator de estimulação das colônias de granulócitos (G-CSF) na mobilização dos neutrófilos e os progressos nas técnicas de preservação podem tornar essa opção mais útil do que no passado. Diversas citocinas, incluindo o G-CSF e o fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), melhoram a recuperação dos granulócitos após a quimioterapia e, em

313

QUADRO 29.8 Agentes antivirais ativos contra o herpervírus

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Agente

Descrição

Espectro

Toxicidade

Outros aspectos

Aciclovir

Inibe a polimerase do HSV

HSV, VZV (± CMV, EBV)

Raramente apresenta efeitos colaterais; pode ocorrer cristalúria com altas doses

História longa de segurança; agente antivirai original

Fanciclovir

Pró-fármaco do penciclovir (um análogo da guanosina)

HSV, VZV (± CMV)

Associado a câncer em ratos

Meia-vida efetiva mais longa que a do aciclovir

Valaciclovir

Pró-fármaco do aciclovir, melhor absorção

HSV, VZV (± CMV)

Associado a microangiopatia trombótica em um estudo de pacientes imunocomprometidos

Melhor absorção oral e meia-vida efetiva mais longa que a do aciclovir; pode ser administrado em dose diária única para profilaxia

Ganciclovir

Inibidor mais potente da polimerase; mais tóxico do que o aciclovir

HSV, VZV, CMV, HHV-6

Mielossupressão

A neutropenia pode responder ao G-CSF ou GM-CSF

Valganciclovir

Pró-fármaco do ganciclovir; melhor absorção

HSV, VZV, CMV, HHV-6

Mielossupressão

Cidofovir

Nucleotídio análogo à citosina

HSV, VZV, CMV; boa atividade in vitro contra adenovírus e outros vírus

Nefrotóxico, mielossupressão

Administrado por via intravenosa 1 vez/semana

Foscarnet

Ácido fosfonofórmico; inibe a DNA polimerase virai

HSV, VZV, CMV, HHV-6

Nefrotóxico; é comum a ocorrência de anormalidades eletrolíticas

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Nota: +, agente com alguma atividade, porém não suficiente para o tratamento de infecções; CMV, citomegalovírus; EBV, vírus Epstein-Barr; G-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos; GM-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos; HHV, herpesvírus humano; HSV, herpesvírus simples; VN, vírus varicela-zóster.

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BIBLIOGRAFIA GAFTER-GVILI A et al: Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 4:CD004386, 2009 GuPTA A et al: Infections in acute myeloid leukemia: An analysis of382 febrile episodes. Med Oncol, published online October 15, 2009 MERMEL LA et al: Clinica! practice guidelines for the diagnosis and management of intravenous catheter- related infection: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 49:1, 2009 PAUL M et al: Beta-lactam versus beta-lactam- aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropenia. Cochrane Database Syst Rev 3:CD003038, 2010 P1cKERING LK et al: Immunization programs for infants, children, adolescents, and adults: Clinica! practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 49:817, 2009 ToMBLYN M et al: Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: A global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 15:1143, 2009 ULLMANN AJ et al: Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med 356:335, 2007 VENTO S et al: Lung infections after cancer chemotherapy. Lancet Oncol 9:982, 2008

315

CAPÍTULO Transplante de Células Hematopoiéticas Frederick R. Appelbaum Transplante de medula óssea foi o termo original usado para descre-

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- · o (/) o.. /, vírus varicela-zóster. Otamanho da área sombreada reflete de maneira aproximada o risco de complicação.

pacientes começam a ter queda dos cabelos 5-6 dias após o transplante e, em 1 semana, apresentam geralmente pancitopenia profunda. Dependendo da intensidade do esquema de condicionamento, 3 a 10% dos pacientes irão desenvolver síndrome de obstrução sinusoidal do fígado, uma síndrome que resulta da lesão citotóxica direta ao endotélio hepático venular e sinusoidal com subsequente depósito de fibrina e desenvolvimento de um estado de hipercoagulabilidade local. Essa cadeia de eventos leva aos sintomas clínicos de hepatomegalia dolorosa à palpação, ascite, icterícia e retenção hídrica. Tais sintomas podem surgir em qualquer momento durante o primeiro mês pós-transplante, com o pico de incidência no 16° dia. Os fatores predisponentes incluem exposição anterior a quimioterapia intensiva, hepatite pré-transplante de qualquer causa e uso de esquemas de condicionamento mais intensos. A taxa de mortalidade da síndrome de obstrução sinusoidal é de cerca de 30%, com insuficiência hepática progressiva culminando em síndrome hepatorrenal terminal. Os agentes trombolíticos e os antitrombóticos, como o ativador tecidual de plasminogênio, a heparina e a prostaglandina E, foram estudados como terapia, mas nenhum mostrou benefício importante consistente em estudos controlados, e todos apresentam toxicidade significativa. Os estudos preliminares com a defibrotida, um polidesoxirribonucleotídio, parecem promissores. Embora a maioria dos casos de pneumonia após o transplante seja causada por agentes infecciosos, detecta-se pneumonia intersticial difusa em cerca de 5% dos pacientes, que se acredita seja consequência de toxicidade direta dos esquemas de preparação em altas doses para transplante. O lavado broncoalveolar mostra a ocorrência de hemorragia alveolar, e as biópsias caracterizam-se por lesão alveolar difusa, embora alguns casos possam exibir um padrão mais claramente intersticial. A terapia com glicocorticoides em altas doses ou o fator de necrose antitumoral são utilizados como tratamento, mas não há estudos clínicos randomizados avaliando sua utilidade.

Quimiorradiotoxicidade direta tardia As complicações tardias do esquema de preparação para o transplante incluem diminuição da velocidade de crescimento em crianças e desenvolvimento tardio dos caracteres sexuais secundários. Essas complicações podem ser atenuadas, em parte, com o uso de reposição adequada de hormônios do crescimento e sexuais. A maioria dos homens torna-se azoospérmica, e a maior parte das mulheres na pós-puberdade desenvolve insuficiência ovariana, que deve ser tratada. Algumas vezes, ocorre disfunção da tireoide, geralmente bem compensada. A catarata ocorre em 1O a 20% dos pacientes, sendo mais comum naqueles tratados com irradiação corporal total e nos que recebem terapia com glicocorticoides após o transplante para tratamento de DEVH. Cerca de 10% dos pacientes sofrem necrose assép-

tica da cabeça do fêmur, particularmente frequente nos que recebem terapia crônica com glicocorticoides. As quimiorradiotoxicidades tanto agudas quanto tardias (exceto aquelas associadas aos glicocorticoides) são consideravelmente menos frequentes em receptores de esquemas de preparação com doses reduzidas em comparação com altas doses.

Doença de enxerto versus hospedeiro A DEVH resulta da transferência de células T alogênicas com o inóculo de células-tronco do doador, que reagem contra alvos antigênicos nas células do hospedeiro. A DEVH que se desenvolve nos primeiros 3 meses após o transplante é denominada DEVH aguda, e a que se desenvolve ou persiste por mais de 3 meses chama-se DEVH crônica. Com mais frequência, a DEVH aguda manifesta-se pela primeira vez 2-4 semanas após a realização do transplante e se caracteriza por erupção maculopapulosa eritematosa; anorexia e/ou diarreia persistentes; e hepatopatia com níveis séticos elevados de bilirrubina, alanina e aspartato-aminotransferase bem como fosfatase alcalina. Como muitos distúrbios podem simular a DEVH aguda, geralmente o diagnóstico requer a realização de biópsias cutânea, hepática ou endoscópica para confrrmação. Em todos esses órgãos, ocorrem lesão endotelial e infiltrados linfocitários. Na pele, a epiderme e os folículos pilosos são lesionados; no fígado, os pequenos duetos biliares exibem ruptura segmentar ; e nos intestinos, pode-se encontrar destruição das criptas e ulceração da mucosa. O Quadro 30.1 expõe um sistema de graduação comumente utilizado para a DEVH aguda. A DEVH aguda grau Item pouca importância clínica, não modifica a probabilidade de sobrevida e não necessita de tratamento. Por outro lado, os graus II a IV de DEVH estão associados a sintomas importantes e menor probabilidade de sobrevida, exigindo terapia agressiva. A incidência de DEVH aguda é mais alta nos receptores de células-tronco oriundas de doadores incompatíveis ou não aparentados, em pacientes idosos e naqueles incapazes de receber doses plenas dos fármacos usados para evitar a doença. Uma abordagem geral na prevenção da DEVH consiste na administração de agentes imunossupressores logo após a realização do transplante. As combinações de metotrexato e ciclosporina ou tacrolimo estão entre os esquemas mais eficazes e amplamente utilizados. Prednisona, anticorpos dirigidos contra células T, micofenolato mofetila e outros agentes imunossupressores também foram ou estão sendo estudados em diversas combinações. Uma segunda abordagem geral para a prevenção da DEVH é a remoção das células T do inóculo de células-tronco. Apesar de sua eficácia na prevenção da DEVH, a depleção de células T está associada a maior incidência de falha de pega do enxerto e de recidiva do tumor após o transplante; até o momento, poucas evidências sugerem que a depleção de células T aumenta as taxas de cura em qualquer situação específica.

Apesar da profilaxia, a DEVH aguda significativa acomete cerca de 30% dos receptores de células-tronco de irmãos compatíveis e até 60% dos que recebem células-tronco de doadores não aparentados. Em geral, a doença é tratada com glicocorticoides, imunossupressores adicionais ou anticorpos monoclonais dirigidos contra as células T ou subgrupos dessas células. Verifica-se o desenvolvimento de DEVH crônica em 20 a 50% dos pacientes que sobrevivem mais de 6 meses após a realização de transplante alogênico. A doença é mais comum em pacientes idosos, em receptores de células-tronco incompatíveis ou de doador não aparentado e naqueles que apresentaram episódio anterior de DEVH aguda. A doença assemelha-se a um distúrbio autoimune com erupção cutânea malar, síndrome sicca, artrite, bronquiolite obliterante bem como degeneração dos duetos biliares e colestase. Atualmente, o tratamento-padrão consiste em monoterapia com prednisona ou ciclosporina, embora estejam sendo conduzidos estudos com outros agentes. Na maioria dos pacientes, a DEVH crônica regride, mas podem ser necessários 1 a 3 anos de terapia imunossupressora antes que esses agentes possam ser suspensos sem haver recidiva da doença. Como são suscetíveis a infecções significativas, os pacientes que apresentam DEVH crônica devem receber tratamento profilático com sulfametoxazol-trimetoprima, e todas as infecções suspeitas devem ser investigadas e tratadas de maneira agressiva. """'11 p.)

Fracasso do enxerto

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Embora se observe habitualmente um enxerto completo e duradouro após o transplante, em certas ocasiões a função da medula óssea não retorna ou, depois de um breve período de enxerto, é perdida. A falha de pega do enxerto após transplante autólogo pode resultar de um número inadequado de células-tronco transplantadas, lesão durante o tratamento ex vivo ou criopreservação, ou exposição do paciente a agentes mielotóxicos após o transplante. As infecções por citomegalovírus ( CMV) ou pelo herpesvírus humano tipo 6 também estão associadas à perda da função medular. O fracasso do enxerto após transplante alogênico também pode advir de rejeição imunológica do enxerto por células imunocompetentes do hospedeiro. A rejeição do enxerto de origem imunológica é mais comum após o uso de esquemas de preparação menos imunossupressores em receptores de células-tronco com depleção de células Te em pacientes que recebem enxertos de doadores ou de sangue de cordão umbilical HLA-incompatíveis Em geral, o tratamento da falha de pega do enxerto consiste na remoção de todos os agentes potencialmente mielotóxicos do esquema de tratamento e tentativa de administração de uma prova terapêutica de curta duração de fator de crescimento mieloide. A persistência de linfócitos do hospedeiro em receptores de transplante alogênico com falha do enxerto indica rejeição imunológica. Nesses pacientes, a reinfusão de células-tronco do doador geralmente não tem sucesso, a menos que seja precedida de um segundo esquema imunossupressor de preparação. Em geral, os esquemas padronizados de QUADRO 30.1 Estadiamento e graduação clínicos da doença de enxerto versus preparação em altas doses para transplante são hospedeiro aguda mal tolerados quando administrados no decorrer de 100 dias após o primeiro transplante, Estágio Fígado - bilirrubina, devido aos efeitos tóxicos cumulativos. Todaµmol/L (mg/dL) clínico Pele Intestino via, o uso de esquemas de combinação, como, 1 34-51 (2-3) Diarreia 500-1.000 mUdia Exantema < 25°/o da por exemplo, anticorpos anti-CD3 com doses superfície corporal altas de glicocorticoides, fludarabina mais dose 51 -103 (3-6) Diarreia 1.000-1.500 mUdia 2 Exantema 25 a 50°/o da baixa de irradiação corporal total ou ciclofossuperfície corporal famida mais globulina antitimócito, tem sido Eritroderma generalizado 103-257 (6-15) efetivo em alguns casos. 3 Diarreia> 1.500 mUdia

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Infecção Os pacientes transplantados, particularmente os receptores de transplante alogênico, precisam de abordagens especiais para o problema da infecção. Logo após o transplante, os pacientes encontram-se profundamente neutropênicos e, como o risco de infecção bacteriana é muito alto, a maioria dos centros administra

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324

CÃNCER DE MAMA DURANTE A GESTAÇÃO O câncer de mama ocorre uma vez a cada 3.000 a 10.000 nascidos vivos. Cerca de 5% de todos os casos de câncer de mama ocorrem em mulheres com 40 anos ou menos. Entre todas as mulheres na pré-menopausa com câncer de mama, 25-30% estão gestando no momento do diagnóstico. Ao mesmo tempo em que a gestação precoce é um fator contra câncer de mama em mulheres como um todo, os casos de câncer de mama diagnosticados durante a gestação costumam ser detectados em um estágio tardio e, assim, têm um desfecho pior. Pelo menos dois fatores contribuem para o diagnóstico tardio. Um deles é o comportamento mais agressivo do câncer possivelmente relacionado ao ambiente hormonal (o estrogênio aumenta em 100 vezes; a progesterona aumenta em 1.000 vezes) da gestação. Porém, cerca de 70% dos casos de câncer de mama encontrados na gestação são negativos para receptores de estrogênio. Outro fator é o fato de que os sinais físicos iniciais da doença costumam ser atribuídos às mudanças que ocorrem normalmente nas mamas como parte da gestação. Contudo, uma massa mamária em uma gestante nunca é normal. As mulheres mais jovens com câncer de mama têm maior probabilidade de apresentar mutações em BRCAl ou BRCA2. A gestação mantém seus efeitos protetores em portadoras de mutações BRCAl; tais mulheres com quatro ou mais ftlhos têm uma redução de 38% no risco de câncer de mama em comparação com portadoras nulíparas. Todavia, a gestação parece aumentar o risco de câncer de mama entre portadoras de mutações BRCA2, em especial nos primeiros 2 anos após a gestação. Cerca de 28-58% dos tumores expressam HER-2. Os tumores primários em gestantes têm uma média de 3,5 cm em comparação com 45 anos e história prévia de gestação molar são fatores de risco. Uma gestação molar prévia aumenta em cerca de 1.000 vezes a probabilidade de ocorrência de coriocarcinoma (incidência 1-2%).

QUADRO 31.3 Testes de função tireoidiana durante a gestação (níveis médios)

TSH (mUl/L)

Ti roxi na total (µ.g/dl)

Não gestante

Primeiro trimestre

Segundo trimestre

Terceiro trimestre

1,38 7,35

0,91 10,98

1,03 11 ,88

1,32 11 ,08

Fonte: Baseado na National Health and Nutrition Examination Survey Ili (NHANES Ili) (OP Soldin et ai: Ther Drug Monit 17:303, 2007).

325

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90%. As pacientes com níveis muito elevados de HCG, que apresentam a doença >4 meses após a gestação, com metástases cerebrais ou hepáticas ou que não foram curadas por metotrexato como agente único são tratadas com quimioterapia combinada. Etoposídeo, metotrexato e dactinomicina de maneira alternada com ciclofosfamida e vincristina (EMA-CO) é o regime mais comumente utilizado, produzindo sobrevida de longo prazo em >80% das pacientes. Em geral as metástases cerebrais podem ser controladas com radioterapia cerebral. As mulheres curadas de doença trofoblástica e que não foram submetidas à histerectomia não parecem ter risco aumentado de anormalidades fetais ou complicações maternas em gestações subsequentes.

BIBLIOGRAFIA AzrM HA JR et al: Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents, and immunotherapy during pregnancy. Part I: Solid tumors. Cancer Treat Rev 36:101, 2010 - - et al: Treatment of the pregnant mother with cancer: A systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents, and immunotherapy during pregnancy. Part II: Hematological tumors. Cancer Treat Rev 36:110, 2010 LESLIE KK (ed): Cancer complicating pregnancy. Obstet Gynecol Clin N Am 32:533,2005 PENTHEROUDAKIS G et al: Cancer, fertility and pregnancy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2l:v266, 2010

CA PÍTULO Cuidados Paliativo e Terminal40,00

Ezekiel J. Emanuel

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As dez maiores causas de morte nos EUA e na Grã-Bretanha

Todos os óbitos Doença cardíaca Neoplasias malignas Doenças cerebrovasculares Doenças respiratórias do trato inferior crônicas Acidentes Mal de Alzheimer Diabetes melito Influenza e pneumonia Nefrite, síndrome nefrítica, nefrose Sepse

2.423.712 616.067 562.875 135.952 127.924 123.706 74.632 71.382 52.717 46.448 34.828

100 25,4 23,2 5,6 5,1 5,1 2,2 2,9 2,2 1,9 1,4

1.759.423 510.542 387.515 117.010 106.845 36.689 71.660 52,351 49.346 37.377 26.201

538.254 129.009 135.955 57.808 27.905 10.979 6.316 34.477 5.055 3.287 2.206

100 24 25,3 10,7 5,2 2 1,2 6,4 0,9 0,6 0,4

Fonte: National Center for Health Statistics (dados para todas as faixas etárias desde 2007; para idade > 65, desde 2006), http:/www.cdc.gov/nchs; National Statistics (Grã-Bretanha, 2003) http://www.statistics.gov.uk.

327

Specialties (ABMS) ofereceu certificação em casas de apoio e medicina paliativa. Com a redução do tempo de permanência nos hospitais, muitas doenças graves estão sendo tratadas em casa ou em regime ambulatorial. Por isso, a prestação de cuidados paliativo e terminal ideal requer a oferta de serviços apropriados em uma variedade de ambientes, incluindo instalações não institucionais.

CASAS DE APOIO EA ESTRUTIJRA DO CUIDADO PALIATIVO

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planejar a assistência médica futura para o caso de o paciente vir a tornar-se incapaz de tomar decisões médicas. Um estudo de 2010 de adultos de 60 anos de idade ou mais que morreram entre 2000 e 2006 descobriu que 42% necessitaram de tomada de decisão sobre o tratamento nos últimos dias de vida mas 70% não possuíam capacidade de tomada de decisão. Dentre aqueles que não possuem capacidade de decisão, cerca de um terço não tem diretivas avançadas. Em condições ideais, este planejamento deve ocorrer antes de uma crise que exija assistência médica ou antes que advenha a fase terminal da enfermidade. Infelizmente, há para isso diversos obstáculos. Embora 80% dos norte-americanos aprovem o planejamento antecipado da assistência e a preparação de testamentos vitais (instruções sobre a sua futura assistência médica), apenas 47% o fazem. A maioria dos pacientes espera que os médicos abordem o assunto e deem início ao planejamento antecipado da assistência. Os pacientes também desejam discutir o planejamento antecipado da assistência com suas famílias. Porém, os pacientes com expectativas irreais são significativamente mais propensos a preferir tratamentos agressivos. Menos de 33% dos profissionais de saúde estabeleceram um plano antecipado da assistência para si mesmos. Por isso, um bom começo é fazer os profissionais de saúde preparem seu próprio plano antecipado da assistência, o que serve para conscientizá-los sobre as escolhas cruciais e questões especialmente difíceis do processo, bem como lhes possibilitar dizer honestamente ao paciente que já concluíram, eles mesmos, os seus próprios planos. As etapas do planejamento antecipado de assistência compreendem (1) a apresentação do assunto, (2) a estruturação da discussão, (3) a revisão dos planos elaborados pelo paciente e sua família, (4) a documentação dos planos, (5) a atualização periódica dos planos e (6) a implementação das instruções antecipadas da assistência (Quadro 32.3). Duas das principais barreiras ao planejamento antecipado da assistência são: a dificuldade de abordar o assunto e problemas para estruturar uma discussão sucinta. A apresentação do assunto pode ser de maneira eficiente realizada como se fosse um procedimento de rotina, deixando claro que é algo que se recomenda para todos os pacientes, como a aquisição de um seguro ou a organização do patrimônio. Muitos dos casos mais difíceis são os que envolvem episódios agudos e inesperados de lesão cerebral em indivíduos jovens. A estruturação de uma discussão objetiva requer uma especial capacidade de comunicação. Identifique o representante do paciente no processo de assistência médica e recomende a sua participação no processo de planejamento antecipado da assistência. Selecione um modelo prévio, dando preferência a um modelo que tenha sido avaliado e se mostrado capaz de produzir expressões fidedignas e válidas das preferências do paciente, e oriente o paciente e o seu representante a respeito do teor do modelo. Existem modelos assim tanto para as situações gerais quanto para doenças específicas. Descreva para o paciente e para o representante um cenário como exemplo, a fim de mostrar como pensar as questões. Muitas vezes, convém começar por um cenário pelo qual o paciente talvez tenha preferências definidas, como permanecer em estado vegetativo persistente. Uma vez que as preferências do paciente por intervenções nesse cenário estejam defmidas, sugira que o paciente e seu representante discutam e completem o modelo para as outras questões. Se for conveniente, proponha que envolvam outros membros da família na discussão.

Em uma consulta de retorno, reveja as preferências do paciente, verificando e resolvendo quaisquer incoerências. Depois de o paciente e seu representante assinarem o documento, anexe-o ao prontuário médico e lembre-se de fornecer cópias aos familiares e locais de assistência relevantes. Como as preferências do paciente podem mudar, tais documentos precisam ser revistos periodicamente ou após uma doença ou experiência pessoal.

Tipos de documentos Os documentos de planejamento antecipado da assistência são de dois tipos gerais. O primeiro tipo inclui testamentos em vida e instruções; são documentos consultivos que descrevem os tipos de decisões que devem orientar a assistência. Alguns são mais específicos, delineando diferentes cenários e intervenções para orientar a escolha do paciente. Desses, alguns são para uso geral, e outros destinam-se a pacientes com um determinado tipo de doença, como câncer ou HIV. Instruções menos específicas podem ser declarações gerais de não desejar intervenções para manter a vida ou formulários que descrevem os valores que devem nortear discussões sobre a assistência terminal. O segundo tipo de instrução antecipada permite a designação de um representante para a assistência médica (às vezes, também denominado um procurador permanente), um indivíduo escolhido pelo paciente para tomar decisões. A escolha não é do tipo isto ou aquilo; com frequência, utiliza-se a combinação de uma diretriz escrita com a designação de um representante, e as instruções devem indicar claramente se as preferências do paciente ou a escolha do representante devem prevalecer caso entrem em conflito. Alguns estados nos EUA começaram a colocar em prática um paradigma de "Solicitações do Médico para Tratamento de Sustentação da Vida (POLST, do inglês Physician Orders for Life Sustaining Treatment)': que constrói a comunicação entre os prestadores de cuidados e os pacientes, incluindo orientação para cuidado terminal de uma maneira coordenada por cores que acompanha o paciente por meio dos locais de tratamento. Os procedimentos para conclusão dos documentos de planejamento antecipado da assistência variam de acordo com a lei estadual. Uma distinção potencialmente enganosa diz respeito aos documentos estatutários em oposição aos consultivos. Os primeiros são concebidos para satisfazer às leis estaduais relevantes. Os documentos consultivos são concebidos para refletir os desejos do paciente. Ambos são legais, o primeiro sob a lei estadual e o último sob a lei comum ou constitucional.

Aspectos legais Nos EUA, até 2006, 48 estados e o Distrito de Colúmbia haviam sancionado legislação sobre instruções antecipadas de assistência. Muitos estados têm seus próprios formulários estatutários. Massachusetts, Michigan e Nova Iorque não dispõem de leis específicas sobre testamentos vitais, embora tenham leis sobre representantes da assistência médica. Em 25 estados, as leis dispõem que um testamento vital não é válido quando se trata de uma gestante. Contudo, assim como em todos os outros estados exceto o Alasca, esses estados promulgaram, sobre procuradores permanentes para a assistência médica, leis que permitem aos pacientes designarem um representante com autoridade para interromper os tratamentos de manutenção da vida. Somente no Alasca as leis proíbem que os representantes ou procuradores suspendam os tratamentos de manutenção da vida. A legislação para reforma da saúde, a Affordable Care Act de 2010, levantou uma controvérsia importante quando as primeiras versões da lei incluíam o reembolso do Medicare para consultas de planejamento antecipado da assistência. As provisões foram revogadas devido a acusações de que elas levariam ao racionamento do cuidado para o idoso. A Suprema Corte dos EUA decretou que os pacientes têm o direito constitucional de decidir sobre a recusa e interrupção de intervenções médicas, incluindo as que mantêm a vida, e que os pacientes mentalmente incompetentes podem exercer esse direito fornecendo evidências claras e convincentes de suas preferências. Como as instruções antecipadas de assistência possibilitam aos pacientes fornecer tais evidências, os comentaristas estão de acordo em que as instruções estão protegidas pela constituição. A maioria dos comentaristas acredita que o estado é obrigado a respeitar quaisquer instruções an-

QUADRO 32.3 Passos no planejamento antecipado dos cuidados Passo

Objetivos a serem alcançados e medidas a tomar

Frases úteis e observações a serem feitas

Introdução do planejamento antecipado dos cuidados

Perguntar ao paciente se ele conhece o planejamento antecipado da assistência e se já escreveu suas instruções antecipadas de assistência

Eu gostaria de abordar com você algo que tento discutir com todos os meus pacientes. É o planejamento antecipado da assistência. De fato, acho isso tão importante que já fiz o meu. Você tem familiaridade com o planejamento antecipado da assistência ou com o testamento vital? Você já pensou no tipo de cuidado que desejaria receber se algum dia ficasse tão doente que já não pudesse se expressar? Esse é o objetivo do planejamento antecipado da assistência Não há nada na sua saúde que já não tenhamos discutido. Estou tocando nesse assunto apenas porque é importante para todos, não importa quão bem ou mal você esteja, ou quão jovem ou velho seja

Informar que você, como médico, já elaborou o seu próprio planejamento antecipado da assistência Informar que você tenta fazer o planejamento antecipado da assistência com todos os pacientes independente do prognóstico Explicar que os objetivos do processo são dar poder ao paciente e assegurar que você e o representante dele lhe compreendam as preferências Fornecer ao paciente a literatura relevante, incluindo as instruções antecipadas da assistênciaque você prefere usar Recomendar que o paciente identifique um representante que possa tomar decisões, e que deverá estar presente ao próximo encontro

Discussão estruturada dos cenários e do paciente

Afirmar que o objetivo do processo é seguir a vontade do paciente caso ele não esteja em condição de tomar decisões Explicitar os objetivos globais do paciente em relação aos cuidados de saúde Explicitar as preferências do paciente por determinadas intervenções em uns poucos cenários relevantes e comuns Ajudar o paciente a definir os limites para o término ou a suspensão das intervenções Definir as preferências do paciente sobre o papel do seu representante

Rever as preferências do paciente Documentação das preferências do paciente

Atualização das instruções Aplicação das instruções

Mantenha à disposição do paciente e das famílias vários exemplares das instruções antecipadas da assistência, inclusive na sala de espera Saibaonde obter formulários específicos para cada estado (disponíveis em www.nhpco.org, no caso dos EUA) Comece a discussão com o estado vegetativo persistente, considerando depois outros cenários, como a recuperação de um evento agudo com séria incapacidade, perguntando ao paciente as suas preferências em relação a determinadas intervenções, como respiradores, nutrição artificial e RCP. Aborde, em seguida, as intervenções menos invasivas, como transfusões de sangue e antibióticos

Use uma planilha estruturada com os cenários típicos Após o paciente ter escolhido as intervenções, revê-las para assegurar que são coerentes, e que o representante está ciente delas Preencher formalmente as instruções antecipadas de assistência e fazê-las assinar por uma testemunha Fornecer uma cópia ao paciente e ao seu representante Anexar uma cópia ao prontuário médico do paciente e resumi-lo numa anotação de evolução Rever as instruções com o paciente periodicamente e quando das principais modificações do estado de saúde, fazendo as modificações necessárias As instruções entram em vigor apenas quando o paciente já é incapaz de tomar decisões médicas por si mesmo Reler as instruções para estar certo do seu conteúdo Discutir com o representante as ações que você propôs com base nas instruções

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Nota: RCP, reanimação cardiopulmonar.

tecipadas de assistência, estejam ou não escritas em um formulário oficial. Muitos estados sancionaram leis que respeitam explicitamente as instruções de outros estados. Se o paciente não tiver preenchido um formulário estatutário, será aconselhável anexá-lo às instruções que estão sendo usadas. Formulários específicos do estado (EUA) estão à disposição dos provedores de cuidados da saúde, pacientes e familiares no Website da National Hospice and Palliative Care Organization (http://www.nhpco.org).

INTERVENÇÕES • SINTOMAS F(SICOS ESEU TRATAMENTO Tem-se dado grande ênfase à abordagem à dor do paciente agonizante. Algumas instituições, para enfatizar a importância da dor, transformaram-na no quinto sinal vital. Esta ideia também tem sido defendida pelos grandes sistemas de assistência à saúde, como a Administração dos Veteranos (Veteran's Administration), e pelos orga-

nismos de acreditação, como a Comissão Conjunta de Acreditação das Organizações de Assistência à Saúde (Joint Commission on the Accreditation ofHealth Care Organization, JCAHO). Embora a adoção da dor como um sinal vital tenha sido simbolicamente importante, não há dados que mostrem que tenha melhorado as práticas de controle da dor. Embora a boa assistência terminal exija tratamento eficaz da dor, também exige mais. A frequência dos sintomas varia conforme a doença e outros fatores. Os sintomas físicos e psicológicos mais comuns entre os pacientes com doença terminal consistem em dor, fadiga, insônia, anorexia, dispepsia, depressão, ansiedade, náuseas e vômitos. Nos últimos dias de vida, o delirium terminal também é comum. A avaliação de pacientes com câncer avançado mostrou que eles apresentaram, em média, 11,5 sintomas físicos e psicológicos diferentes (Quadro 32.4). As avaliações feitas para determinar a etiologia desses sintomas devem limitar-se à anamnese e ao exame físico. Em alguns casos, exames radiológicos ou outros testes de diagnóstico fornecerão, na

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QUADRO 32.4 Sintomas físicos e psicológicos comuns nos pacientes em estágio terminal Sintomas físicos

Sintomas psicológicos

Dor Fadiga e fraqueza Dispneia Insônia

Ansiedade Depressão Desamparo

Boca seca Anorexia Náuseas e vômitos Obstipação Tosse Edema dos braços e das pernas Prurido

Descrença Irritabilidade Dispersão Confusão Delirium Perda da libido

Diarreia Disfagia

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Tonturas Incontinências urinária e fecal Dormência/formigamento nas mãos/pés

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Intervenções As bases da intervenção consistem no aperfeiçoamento da higiene do sono (estimulando horários regulares de sono, redução das distrações à hora de dormir, eliminação da cafeína e de outros estimulantes, bem como do álcool), uma intervenção para tratar a ansiedade e depressão, e o tratamento da própria insônia. Para os pacientes com depressão que têm insônia e ansiedade, um antidepressivo sedativo, como a mirtazapina, pode ser útil. Nos idosos, a trazodona, começando com 25 mg ao deitar, é um auxílio eficaz para o sono em doses mais baixas que as necessárias para o efeito antidepressivo. O zolpidem pode resultar em menor incidência de delirium em comparação com os benzodiazepínicos tradicionais, mas isso ainda não foi claramente estabelecido. Quando se prescrevem benzodiazepínicos, os de ação curta (como o lorazepam) têm preferência sobre os de ação prolongada (como o diazepam). Os pacientes que recebem estes medicamentos devem ser observados quanto ao surgimento de sinais de confusão mental e delirium.

Relações Frequência A resolução de questões pessoais e o encerramento da história de relações vividas são necessidades universais. Quando inquiridas sobre que tipo de morte seria preferível: se a morte súbita ou a morte após uma doença, as pessoas com frequência escolhem a primeira, mas logo mudam para a última quando refletem sobre a importância de se despedir dos entes queridos. Os familiares em luto que não tiveram a chance de dizer adeus muitas vezes enfrentam um processo psíquico mais difícil.

Intervenções A assistência dos pacientes seriamente enfermos exige esforços para facilitar os tipos de encontros e tempo despendido com a família e com os amigos que são essenciais para satisfazer essas necessidades. Pode ser preciso conceder aos familiares e amigos íntimos horários irrestritos de visita, o que pode incluir dormir próximo ao paciente mesmo em ambientes institucionais. Os médicos e outros profissionais de saúde podem facilitar e resolver as interações tensas entre o paciente e outros familiares. A ajuda aos pacientes e familiares que estão em dúvida quanto ao modo de criar ou de ajudar a preservar as lembranças, seja oferecendo insumos como cadernos ou caixa de recordações, ou oferecendo-lhes sugestões e fontes de informações, pode ser profundamente apreciada. A obtenção das fotografias ou vídeos é especialmente útil aos pacientes terminais que têm filhos jovens ou netos.

• NECESSIDADES SOCIAIS E SEU CONTROLE Encargos financeiros Frequência A morte pode impor aos pacientes e suas famílias um considerável ônus econômico, causando sofrimento. Nos EUA, país em que o sistema de seguro-saúde é dos menos abrangentes entre os países desenvolvidos, cerca de 20% dos pacientes em fase terminal e suas famílias despendem mais de 10% da renda familiar em custos da assistência médica, sem contar os prêmios do seguro-saúde. Cerca de 1O a 30% das famílias vendem bens, usam suas economias ou assumem uma hipoteca para cobrir os custos de assistência médica do paciente. Quase 40% dos pacientes terminais nos EUA relatam que o custo da sua doença é uma sobrecarga econômica moderada ou grande para suas famílias. É provável que o paciente reduza o ritmo de trabalho e subsequentemente pare de trabalhar. Em 20% dos casos, um familiar do paciente terminal para de trabalhar para assumir os cuidados. As principais causas do ônus econômico estão relacionadas com a função física precária, bem como a necessidade de cuidados e de auxílio para a manutenção do lar, assistência de enfermagem e cuidados pessoais. Os pacientes mais debilitados e pobres sofrem maior encargo • • econom1co.

Intervenção O ônus econômico não deve ser encarado como um assunto particular, de interesse exclusivo do paciente. Está associado a uma série de resultados adversos à saúde, incluindo a preferência da assistência de conforto em vez da assistência para prolongar a vida e a consideração da eutanásia ou suicídio assistido por médico. Os encargos econômicos tendem a aumentar o sofrimento psicológico das famílias e dos cuidadores de pacientes terminais, e a pobreza se associa a muitos efeitos adversos à saúde. De maneira importante, estudos recentes descobriram que "pacientes com câncer avançado

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que relataram ter conversas sobre o fim da vida com os médicos tiveram custos com cuidados de saúde significativamente menores em sua semana final de vida. Custos mais altos foram associados a qualidade pior de morte:' O auxílio de um assistente social, desde cedo se possível, pode ser útil para garantir acesso a todos os benefícios disponíveis. Muitas pessoas e profissionais de saúde desconhecem as opções de seguro para assistência de longo prazo, o direito de licença remunerada para os cuidadores e a lei de licença médica familiar (FMLA, Family Medical Leave Act, o direito à licença do trabalho para os familiares) e outras fontes de auxílio (existentes nos EUA). Algumas destas opções (como a licença remunerada para os cuidadores) podem fazer parte de um programa formal de assistência em casa de apoio, mas outras (como o direito de licença para os familiares) não exigem a admissão a uma casa de apoio.

Cuidadores familiares Frequência

Cuidar de pacientes terminais é um ônus pesado para a família. Com frequência, os familiares são instados a providenciar o transporte e a manutenção do lar, bem como outros serviços. Geralmente, profissionais pagos, como enfermeiros domiciliares e cuidadores, complementam a assistência da família; apenas 25% do total de cuidados recaem sobre profissionais remunerados. A tendência a um maior número de mortes fora do hospital aumentará a participação das famílias na assistência da fase terminal. Os familiares estão, cada vez mais, sendo encarregados dos cuidados físicos (como movimentar e banhar os pacientes) e médicos (como avaliar sintomas e administrar medicamentos), além dos cuidados e apoio emocionais. Cerca de 75% dos cuidadores familiares de pacientes terminais são mulheres - esposas, filhas, irmãs e mesmo cunhadas. Como muitas são viúvas, as mulheres tendem a receber menos ajuda familiar e precisar de mais assistência paga. Cerca de 20% dos pacientes terminais relatam considerável insatisfação das necessidades de assistência de enfermagem e cuidados pessoais. O impacto da prestação de cuidados na família dos cuidadores é considerável: os cuidadores têm, tanto no momento dos cuidados quanto após o luto, mortalidade mais alta do que os controles não cuidadores.

Intervenções É obrigatório inquirir sobre as necessidades insatisfeitas e tentar garantir que sejam sanadas por meio da família ou de serviços profissionais remunerados, quando possível. O auxílio da comunidade, da igreja ou de outros grupos locais, muitas vezes pode ser acionado com telefonemas da equipe médica para alguém que o paciente ou a família identifiquem. Fontes de auxílio destinadas especificamente aos cuidadores familiares podem ser identificadas recorrendo a fontes locais ou nacionais, mediantes recurso a grupos,

como a National Family Caregivers Association (www.nfcacares.org), American Cancer Society (www.cancer.org) e Alzheimer's Association (www.alz.org).

• NECESSIDADES EXISTENCIAIS E SEU CONTROLE Frequência A religião e espiritualidade são importantes para muitos pacientes que estão morrendo. Quase 70% dos pacientes relatam que se tornaram mais religiosos ou voltados para a espiritualidade quando contraíram uma doença terminal, e muitos encontram conforto em diversas práticas religiosas ou espirituais, como a oração. Contudo, cerca de 20% dos pacientes terminais tornam-se menos religiosos, frequentemente sentindo-se traídos ou trapaceados pela doença terminal. Para outros pacientes, a necessidade é de significado e de finalidade para a vida, o que é distinto e talvez até a antítese da religião ou espiritualidade. Quando interrogados, os pacientes e suas famílias frequentemente externam o desejo de que seus cuidadores profissionais sejam mais atentos à religião e espiritualidade.

Avaliação Muitos profissionais de saúde hesitam em participar das experiências religiosas, espirituais e existenciais de seus pacientes, porque podem parecer particulares ou irrelevantes em relação à doença. Porém, os médicos e outros membros da equipe de cuidados devem estar atentos para ao menos detectar as necessi dades espirituais e existenciais. Criaram-se perguntas de triagem para que o médico obtenha a história espiritual. O sofrimento espiritual pode ampliar outros tipos de sofrimento e até mascarar-se, por exemplo, como dor física intratável, ansiedade ou depressão. As pergunt as de t riagem da avaliação abrangente são geralmente suficientes. Uma avaliação mais profunda e a intervenção de um médico raramente são apropriadas, a menos que nenhum outro membro da equipe de cuidados esteja disponível ou habilitado. Membros do clero podem ser úteis, seja da instituição médica ou da comunidade do próprio paciente.

Intervenções Não se estabeleceu exatamente como as práticas religiosas, a espiritualidade e questões existenciais podem ser facilitadas com a finalidade de melhorar a assistência terminal. O que está claro é que, para os médicos, uma importante intervenção é interrogar sobre o papel e a importância da espiritualidade e religião na vida do paciente, o que o ajuda a sentir-se ouvido e os médicos a identificar necessidades específicas. Em um estudo, apenas 36% dos entrevistados indicaram que um membro do clero seria reconfortante. No entanto, o aumento do interesse religioso e espiritual entre uma parcela significativa dos pacientes que estão morrendo sugere que sejam interrogados sobre como essa necessidade pode ser atendida. Algumas evidências sustentam métodos específicos de abordar as necessidades existenciais em pacientes, que vão desde o estabelecimento de ambiente de grupo de apoio para pacientes terminais até tratamentos individuais que enfatizam a dignidade do paciente e fontes de significado.

CONTROLE DOS ÚLTIMOS ESTÃGIOS • TÉRMINO ESUSPENSÃO DO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DA VIDA

Aspectos legais Há séculos, tem-se considerado ético suspender ou interromper as intervenções que prolongam a vida. Atualmente, o consenso legal nos Estados Unidos e na maioria dos países desenvolvidos é o de que os pacientes têm o direito moral, assim como garantido na Constituição e nas leis comuns, de recusar intervenções médicas. Os tribunais nos EUA também confrrmaram que os pacientes incompetentes têm o direito de recusar intervenções médicas. Para os pacientes incompetentes e terminais, e que não preencheram um formulário de instr uções antecipadas de assistência, um parente pode exercer tal direito, embora, em alguns estados dos EUA, isso dependa de quão claras e convincentes são as evidências das preferências dopaciente. Os tribunais limitaram a capacidade da família de pôr termo aos tratamentos de manutenção da vida de pacientes conscientes e incompetentes, mas não terminais. Em tese, o direito dos pacien-

tes de recusarem tratamento médico pode ser limitado por quatro interesses contrapostos: (1) preservação da vida, (2) prevenção de suicídio, (3) proteção de terceiros, como crianças, e (4) preservação da integridade da profissão médica. Na prática, tais interesses quase nunca sobrepujam o direito dos pacientes competentes nem dos pacientes incompetentes que tenham deixado explícitas instruções antecipadas de assistência. No que diz respeito aos pacientes incompetentes que escolheram um representante sem indicar especificamente os seus desejos ou que jamais completaram as instruções antecipadas de assistência, foram sugeridos três critérios para orientar a decisão de pôr termo à intervenção médica. Primeiro, alguns comentaristas sugerem que a assistência ordinária deve ser administrada, mas a assistência extraordinária pode ser interrompida. Como a distinção ordinária/extraordinária é vaga demais, tribunais e comentaristas estão de acordo em que ela não deve ser usada para justificar decisões sobre a interrupção do tratamento. Segundo, muitos tribunais preconizaram o uso do critério de discernimento substituído, o qual propõe que o representante que tomará as decisões deve tentar imaginar o que o paciente incompetente escolheria se estivesse competente. Contudo, vários estudos mostraram que muitos representantes, mesmo quando são familiares íntimos, não conseguem predizer o que o paciente desejaria. Por isso, o discernimento substituído torna-se mais um jogo de adivinhação do que um modo de satisfazer os desejos do paciente. Por fun, o critério de melhor interesse sustenta que os procuradores devem avaliar os tratamentos ponderando benefícios e riscos, e selecionando aqueles cujos benefícios sobrepujem ao máximo os ônus. Os médicos têm um papel claro e fundamental neste processo, ao explicar cuidadosa e serenamente os benefícios e os ônus conhecidos de cada tratamento. Porém, mesmo quando a informação é tão clara quanto possível, indivíduos diferentes podem ter pontos de vista muito divergentes sobre o que seriam os maiores interesses do paciente, e as famílias podem ter discordâncias e mesmo conflitos declarados. Esse critério foi contestado porque não existe um único modo de determinar o equilíbrio entre benefícios e ônus; depende dos valores pessoais de cada paciente. Por exemplo, para algumas pessoas que estão vivas mesmo que mentalmente incapacitadas é um benefício, enquanto para outros pode ser a pior existência possível. Na prática, os médicos atribuem aos familiares a tomada de decisões e só as contestam quando estas decisões parecem exigir tratamentos que os médicos não consideram benéficos.

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Práticas A suspensão e o término das intervenções médicas que mantêm a vida de pacientes terminais são, atualmente, práticas comuns. Mais de 90% dos pacientes norte-americanos morrem sem reanimação cardiopulmonar (RCP), e igual parcela renuncia às outras intervenções que prolongam a vida. Por exemplo, nas UTI no período de 1987 a 1988, a RCP foi realizada 49% das vezes, mas foi realizada apenas 10% das vezes período de 1992 a 1993. Em média, 3,8 intervenções, tais como vasopressores e transfusões, foram suspensas para cada paciente que morreu em uma UTI. Entretanto, até 19% dos falecidos em hospitais receberam intervenções como extubação, ventilação e cirurgia em 48 h anteriores à morte. Entretanto, as práticas variam amplamente entre diferentes hospitais e UTI, sugerindo uma importante contribuição das preferências do médico em vez de dados objetivos. A ventilação mecânica talvez seja a intervenção mais difícil de suspender. As duas abordagens são a extubação terminal, a remoção do tubo endotraqueal, e o desmame terminal, a redução gradual da F10 2 ou da frequência do respirador. Cerca de 33% dos intensivistas preferem adotar a técnica do desmame terminal, enquanto 13% extubam; a maior ia dos médicos utiliza ambas as técnicas. As diretrizes de políticas clínicas de 2008 da American Thoracic Society destacam que não há um único processo correto de retirada do respirador e que os médicos usam e devem ser proficientes em ambos os métodos mas que a abordagem escolhida deve equilibrar cuidadosamente os benefícios e cargas, assim como as preferências do paciente e do cuidador. A avaliação, pelos médicos, da probabilidade de sobrevida dos pacientes, sua previsão de possível dano cognitivo e as preferências dos pacientes sobre o uso de suporte de vida

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10% de sobrevida até a alta hospitalar. A maioria dos estudos que pretendem orientar determinações de futilidade baseia-se QUADRO 32.8 Definições de suicídio assistido e eutanásia em dados insuficientes para fornecer Termo Definição confiança estatística para a tomada de decisão clínica. A futilidade quantitaEutanásia ativa Administração intencional de medicamentos ou a prática de tiva raramente se aplica a ambientes voluntária outras intervenções destinadas a levar o paciente à morte com de UTI. Muitos especialistas rejeitam seu consentimento esclarecido o uso da futilidade como critério para Eutanásia ativa Administração intencional de medicamentos ou a prática de suspensão da assistência, preferindo involuntária outras intervenções destinadas a levar o paciente à morte considerar, em vez disso, situações de quando o paciente tinha competência para consentir, mas não o futilidade como as que representam fez - por exemplo, o paciente pode não ter sido interrogado um conflito que exige negociação cuiEutanásia passiva Suspensão ou término dos tratamentos médicos que mantêm dadosa entre as famílias e os provedoa vida para permitir que o paciente morra (interrupção dos res de cuidados de saúde. tratamentos que mantêm a vida) Após a ausência de consenso soSuicídio assistido Um médico fornece ao paciente medicamentos ou outro tipo bre as medidas quantitativas de fupor médico de intervenção sabendo que o paciente pode usá-los para tilidade, muitos hospitais adotaram suicidar-se abordagens baseadas no processo para resolver disput as referentes a

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Legalização Holanda Bélgica Em lugar nenhum

Em qualquer lugar

Oregon (EUA) Holanda Bélgica Suíça

assistido por médico e a eutanásia são ilegais explicitamente ou segundo a lei comum.

Práticas Menos de 1O a 20% dos pacientes terminais pensam na possibilidade de eutanásia e/ou suicídio assistido por médico para si mesmos. Na Holanda e no Oregon, mais de 70% dos pacientes que utilizam essas intervenções estão morrendo de câncer; menos de 10% das mortes por eutanásia ou suicídio assistido por médico envolvem pacientes com Aids ou esclerose lateral amiotrófica. Na Holanda, a quantidade de mortes atribuíveis a eutanásia ou suicídio assistido por médico caíram de cerca de 2,8% de todas as mortes em 2001 para cerca de 1,8% em 2005. Em 2009, o último ano com dados completos, cerca de 60 pacientes no Oregon (0,2% de todas as mortes) morreram por suicídio assistido por médico, embora este número possa estar subestimado. No estado de Washington, entre março de 2009 (quando a lei que permite o suicídio assistido pelo médico foi aprovada) e dezembro de 2009, 36 indivíduos morreram em decorrência de doses letais prescritas. A dor não é motivação importante para a solicitação ou pelo interesse dos pacientes pela eutanásia ou por suicídio assistido por médico. Entre os primeiros pacientes que receberam suicídio assistido por médico no Oregon, apenas 1 paciente em 15 tinha controle inadequado da dor em comparação com 15 de 43 pacientes do grupo de controle, que apresentava analgesia inadequada. A depressão, a desesperança e, mais intensamente, as preocupações sobre a perda da dignidade ou da autonomia, ou com o fato de tornar-se um fardo para os familiares, parecem ser os principais fatores que suscitam o desejo de eutanásia ou de suicídio assistido por médico. No Oregon, menos de 25% dos pacientes citam dor como razão para desejarem o suicídio assistido pelo médico. A maioria cita a perda da autonomia, dignidade ou de atividades agradáveis. Mais de 33% destacam ser um fardo para a família. Um estudo realizado na Holanda mostrou que os pacientes de câncer com doença terminal e deprimidos tinham probabilidade quatro vezes maior de solicitar eutanásia, e confirmou que a dor não controlada não se associava a maior interesse pela eutanásia. A eutanásia e o suicídio assistido por médico não são garantia de morte rápida e indolor. Dados da Holanda indicam que, em até 20% dos casos, surgiram dificuldades técnicas e outros problemas, incluindo pacientes que despertaram do coma, outros que não entraram em coma, regurgitação de medicamento e tempo prolongado até a morte. Dados de Oregon indicam que entre 1997 e 2009, 20 pacientes (cerca de 5%) regurgitaram após tomar a medicação prescrita, 1 paciente acordou e nenhum teve convulsões. Os problemas foram significativamente mais comuns no suicídio assistido por médico, às vezes exigindo que o médico interviesse e realizasse a eutanásia. Independentemente de clinicarem em um local onde a eutanásia seja ou não legalizada, entre 12 e 54% dos médicos recebem, ao longo de suas carreiras, pelo menos um pedido de eutanásia ou de suicídio assistido por médico, por parte de um paciente. A competência para lidar com um pedido destes é essencial. Embora desafiador, o pedido assim pode ser também uma oportunidade para externar um sofrimento intenso. Após receberem a solicitação de eutanásia e/ou de suicídio assistido por médico, os profissionais de saúde devem esclarecê-la cuidadosamente com perguntas genéricas e empáticas para elucidar e identificar a sua origem, tais como "O que leva você a considerar esta opção?': A expressão de oposição moral ou de apoio moral ao ato tende a ser contraproducente, dando a impressão de ser crítico, seja por endossar a ideia de que a vida do paciente é desprezível. Os profissionais de saúde devem garantir ao paciente que ele terá assistência e dedicação contínuas. O paciente deve ser instruído sobre alternativas menos controversas, como o controle dos sintomas e/ou a suspensão de tratamentos indesejados; sobre a realidade da eutanásia e do suicídio assistido por médico, pois o paciente pode ter conceitos errôneos sobre a sua eficácia; e as implicações legais da escolha. A depressão, a desesperança e outros sintomas de sofrimento psicológico, bem como o sofrimento físico e os encargos econômicos tendem a ser os prováveis fatores que motivaram a solicitação, devendo tais fatores ser avaliados e tratados vigorosamente. Após essas

intervenções e o esclarecimento das opções, a maioria dos pacientes adota uma outra abordagem, renunciando às intervenções que prolongam a vida, possivelmente incluindo a recusa de nutrição e hidratação.

• ASSIST~NCIA DURANTE AS ÚLTIMAS HORAS A maioria das pessoas leigas tem experiência limitada com o processo de morrer e com a morte. Com frequência, não sabem o que esperar das horas fmais e depois. Por isso, a família e outros cuidadores devem ser preparados, especialmente se o plano do paciente for morrer no lar. Nos últimos dias de vida, os pacientes geralmente sentem fraqueza e fadiga extremas e ficam confinados ao leito, o que pode acarretar úlceras de decúbito. Entretanto, a mudança de decúbito dos pacientes que estão prestes a morrer deve ser confrontada com o potencial desconforto que o movimento possa causar. Os pacientes param de comer e tomar líquidos, o que acarreta o ressecamento das mucosas e disfagia. Atenção cuidadosa à umidificação da boca, à aplicação de lubrificantes para os lábios e ao uso de lágrima artificial pode substituir as tentativas de alimentar o paciente. Com a perda do reflexo nauseoso e a disfagia, os pacientes também podem apresentar acúmulo de secreções orais, produzindo ruídos durante a respiração, às vezes chamados de estertores da morte. A administração de escopolamina pode reduzir as secreções. Os pacientes também manifestam alterações da respiração, com períodos de apneia ou um padrão de Cheyne-Stokes. A redução do volume intravascular e do débito cardíaco causa taquicardia, hipotensão, resfriamento periférico e livedo reticular (pele mosqueada). Os pacientes podem ter incontinência urinária e, menos frequentemente, fecal. As alterações na consciência e na função neurológica costumam induzir a duas evoluções diferentes até a morte (Fig. 32.2). Cada uma dessas alterações terminais pode afligir o paciente e a família, exigindo tranquilização e intervenções focais (Quadro 32.9). A comunicação às famílias de que tais alterações podem ocorrer e o fornecimento de um folheto de informações ajudam a prevenir problemas e minorar o sofrimento. A compreensão de que os pacientes param de comer porque estão morrendo, em vez de estarem morrendo porque pararam de comer, reduz a ansiedade da família e dos cuidadores. De modo semelhante, a instrução da família e dos cuidadores de que os estertores da morte podem ocorrer e que não indicam sufocação, asfixia ou dor reduz a preocupação com os ruídos respiratórios. A família e os cuidadores também podem sentir-se culpados quanto à interrupção dos tratamentos, temendo que estejam matando o paciente, o que pode levá-los a solicitar intervenções, como tubos para alimentação, que podem ser ineficazes. Em tais casos, o médico deve rever com a família e os cuidadores a inevitabilidade dos eventos e os objetivos paliativos As intervenções podem prolongar o processo de morte e causar desconforto. Os médicos também devem enfatizar que a omissão de tratamento é legal e ética, e que os familiares não estão causando a morte do paciente. Pode ser necessário oferecer esse esclarecimento várias vezes. Afirma-se que a audição e o tato são os últimos sentidos a deixar de funcionar. Verdade ou não, devem-se estimular a família e os cuidadores a se comunicarem com o paciente agonizante. Incentivá-los a falar diretamente com o paciente, ainda que este se encontre inconsciente, a segurar-lhe a mão ou demonstrar afeto de outro modo pode ser um meio eficaz de canalizar a necessidade deles de fazer algo pelo paciente. Quando o plano é possibilitar a morte do paciente no lar, o médico deve informar a família e aos cuidadores sobre como se certificarem de que o paciente morreu. Os sinais cardinais são a cessação da função cardíaca e da respiração; as pupilas tornam-se fixas; o corpo se torna frio; os músculos se relaxam; e pode haver incontinência. Lembre à família e aos cuidadores que os olhos podem permanecer abertos mesmo depois que o paciente morreu, porque a gordura retroorbitária pode estar diminuída, permitindo que a órbita recue, o que impossibilita que as pálpebras cubram o globo ocular.

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SERVIÇOS DE CUIDADO PALIATIVO: COMO EONDE

EVOLUÇÃO CLÍNICAS PARA PACIENTES TERMINAIS Normal 1

Evolução clínica comum

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AMERICAN SocIETY OF CLINICAL ÜNCOLOGY: Optimizing Cancer Care- The Importance ofSymptom Management, vols 1and2. Alexandria, VA, ASCO, 2001 BucKMAN R: How to Break Bad News: A Guide for Health Care Professionals. Baltimore, Johns Hopkins University Press, 1992

KuEBLER KK: Palliative and End-of-Life Care: Clinicai Practice Guide. Philadelphia, Saunders, 2006 MEIER DE et al (eds): Palliative Care: Transforming the Care of Serious Illness. San Francisco, Jossey-Bass, 2010

• ARTIGOS CHRISTAKIS NA, ALLISON PD: Mortality after the hospitalization of a spouse. N Engl J Med 354:719, 2006 EMANUEL Let al: Integrating palliative care into disease management guidelines. J Palliat Med 7:774, 2004 GABBAY E et al: The empirical basis for determinations of medical futility. J Gen Intem Med 201O HuGEL H et al: The prevalence, key causes and management of insomnia in palliative care patients. J Pain Symptom Manage 27:316, 2004 KAPO J et al: Palliative care for the older adult. J Palliat Med 10:185, 2007 LANKEN PN et al: An official American Thoracic Society clinica! policy statement: Palliative care for patients with respiratory diseases and critica! illnesses. Am J Respir Crit Care Med 177:912 2008 LARKEN PJ: The management of constipation in palliative care: Clinica! practice recommendations. J Palliat Med 22:796, 2008 LoRENZ K et al: Evidence for improving palliative care at the end of life: A systematic review. Ann Intern Med 148:147 2008 LYNN J: Serving patients who may die soon and their families: The role of hospice and other services. JAMA 285:925, 2001 MEISEL A et al: Seven legal barriers to end-of-life care: Myths, realities, and grains of truth. JAMA 284:2495, 2000 MoRRISON RS, MEIER DE: Palliative care. N Engl J Med 350:2582, 2004 MoRROW GR: Guidelines for the treatment of chemotherapyinduced nausea and vomiting. Clin Adv Hematol Oncol 8:4, 2010 MuRRAY SA et al: Illness trajectories and palliative care. BMJ 330:1007, 2005 QASEEM A et al: Evidence-based interventions to improve the palliative care of pain, dyspnea, and depression at the end of life: A clinica! practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 148: 141, 2008 RADBRUCH L et al: Fatigue in palliative care patients- an EAPC approach. Palliat Med 22:13, 2008 SILVEIRA M et al: Advance directives and outcomes of surrogate decision making before death. N Engl J Med 362: 1211, 201O VAN DEN BEUKEN-VAN EvERDINGEN MH et al: Prevalence of pain in patients with cancer: A systematic review ofthe past 40 years. Ann Oncol 18:1437, 2007 WRIGHT AA et al: Associations between end-of-life discussions, patient mental health, medical care near death, and caregiver bereavement adjustment. JAMA 300:1665, 2008 ZHANG B et al: Health care costs in the last week oflife: Associations with end-of-life conversations. Arch lntern Med 169:480, 2009

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Distúrbios Neoplásicos >

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CAPÍTULO Câncer de Pele Walter J. Urba Carl V. Washington Hari Nadiminti

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MELANOMA As lesões pigmentadas estão entre os achados mais comuns do exame da pele. O desafio é diferenciar os melanomas cutâneos, responsáveis pela grande maioria das mortes que advêm do câncer cutâneo, do restante, que com raras exceções é benigno. O melanoma cutâneo pode ocorrer em adultos de todas as idades, mesmo em indivíduos jovens e de todas as etnias; localiza-se na pele, onde é visível; e apresenta características clínicas distintas que o tornam detectável em um momento no qual é possível ser feita a excisão cirúrgica completa. Na Figura 33.l são mostrados exemplos de lesões pigmentadas malignas e benignas.

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• EPIDEMIOLOGIA

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Metástase distante Pele, subcutâneo Pulmão Outros sítios viscerais Lactato desidrogenase elevada

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Nota:TNM , metástase tumor-linfonodo. Fonte: 2009 Critérios de estadiamento do AJCC (American Joint Commission for Cancer), modificado por Tsao e col.: N Engl J Med 351:990, 2004

TRATAMENTO

Melanoma

TRATAMENTO DO MELANOMA CLINICAMENTE LOCALIZADO (ESTÁGIOS 1, li) Para um melanoma cutâneo recém-diagnosticado, é necessária ampla excisão cirúrgica da lesão com uma margem de pele normal, para remover todas as células malignas e minimizar uma possível recorrência local. As seguintes margens são recomendadas para o melanoma primário: in situ, 0,5 cm; invasivo até 1 mm de espessura - 1 cm;> 1,01-2 mm, 1-2 cm;> 2 mm, 2 cm. Para as lesões da face, mãos e pés, a obediência rígida a essas margens deve dar lugar a considerações individuais sobre as limitações da cirurgia e a minimização da morbidade. Em todos os casos, no entanto, a inclusão da gordura subcutânea na amostra cirúrgica facilita a mensuração adequada da espessura e a determinação d as margens cirúrgicas pelo patologista. Tem sido feito uso de imiqui-

mode tópico, particularmente para lentigno maligna, em locais cosmeticamente sensíveis. A biópsia do linfonodo sentinela (BLNS) é uma ferramenta valiosa para analisar o estadiamento que substituiu a dissecção ganglionar regional eletiva para a avaliação do estado d os linfonodos regionais. A BLNS fornece informação prognóstica e ajuda a identificar pacientes em alto risco de recorrência, que possam ser candidatos à terapia adjuvante. O (s) gânglio(s) de drenagem inicial (sentinela) do local primário é(são) identificado(s) injetando-se um corante azul e um radioisótopo em torno do local primário. Em seguida, o(s) nodo(s) sentinela(s) é(são) identificado(s) pela inspeção da bacia ganglionar em busca do gânglio corado de azul e/ou do gânglio com alta captação do radioisótopo. Os gânglios identificados são removidos e submetidos a processamento histopatológico cui-

351

dadoso com cortes seriados corados com hematoxilina e eosina, bem como por corantes imuno-histoquímicos que identificam melanócitos (p. ex., SlOO, HMB45 e MelanA). Nem todos os pacientes são candidatos à BLNS. Os pacientes com melanomas de 2 espessura< 1 mm e com< 1 figura mitótica/mm têm um excelente prognóstico e geralmente não precisam passar por BLNS, a menos que haja outros aspectos de alto risco, como idade precoce, ulceração primária e margens profundas positivas. Eles poderão ser encaminhados para uma excisão ampla como terapia definitiva. A maioria dos outros pacientes com linfonodos clinicamente negativos deverão passar por BLNS. Os pacientes cuja BLNS seja negativa são poupados de uma dissecção nodal completa e da morbidade consequente. Eles poderão ser simplesmente acompanhados ou considerados para terapia adjuvante ou um ensaio clínico, como apropriado para a lesão primária. O atual padrão de tratamento para todos os pacientes com uma BLNS positiva é a realização de uma linfadenectomia completa; entretanto, estudos clínicos em andamento estão tentando determinar se pacientes com metástases de pequeno volume no nódulo sentinela podem ser controlados de forma segura sem cirurgia adicional. Pacientes com linfonodos microscopicamente positivos deverão ser considerados para terapia adjuvante com interferon ou envolvidos em um ensaio clínicos.

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TRATAMENTO DO MELANOMA REGIONALMENTE METASTÁTICO {ESTÁGIO Ili) Metástases regionais podem ocorrer como uma recorrência local na margem da cicatriz ou enxerto; como metástases satélite, que são separadas da cicatriz, porém guardam uma distância de 2 a 5 cm; como metástases em trânsito, que são recorrências a> 5 cm da cicatriz; ou, como na maioria dos casos comuns, como metástase para um linfonodo drenante. Cada uma destas recorrências é tratada cirurgicamente, quando possível, com a possibilidade de alcançar uma sobrevida prolongada • • • livre de doença. Uma opção para os pacientes com recorrencias regionais cutâneas extensas em uma extremidade é a perfusão ou infusão isolada do membro com melfalan e hipertermia. Altas taxas de resposta completa têm sido registradas e as respostas estão associadas à melhora significativa dos sintomas. , . . Após cirurgia, pacientes com metastases regionais que sao mantidos livres da doença podem se encontrar em alto risco para uma recorrência local ou distante. Portanto, alguns pacientes devem ser considerados para a terapia adjuvante. A radioterapia adjuvante pode reduzir o risco de recorrência total após linfadenectomia, porém não afeta a sobrevida global. Pacientes com o envolvimento de linfonodos múltiplos ou grandes (> 3-4 cm) ou disseminação extranodal ao exame microscópico devem ser considerados para a radioterapia. A terapia adjuvante sistêmica é indicada primariamente para pacientes com doença de estágio III, porém pacientes de alto risco e com nodos negativos (> 4 mm de espessura ou lesões ulceradas) ou pacientes com doença de estágio IV também poderão se beneficiar. Interferon a2b (IFN-a2b), que é administrado durante um ano em dose intravenosa de 20 2 milhões de unidades/m , cinco dias por semana durante quatro 2 semanas, seguida por 10 milhões de unidades/m por via subcutânea, tres vezes por semana durante 11 meses, é o único agente aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) nos EUA para terapia adjuvante. Altas doses de interferon estão associadas a uma toxicidade significativa, incluindo uma doença semelhante à gripe, declínio da performance e o desenvolvimento de depressão em uma fração ampla de pacientes. A toxicidade pode ser controlada na maioria dos pacientes pela terapia apropriada aos sintomas, redução da dose, interrupção do tratamento e, no caso de um terço dos pacientes, com a interrupção precoce do interferon. O tratamento adjuvante com altas doses de interferon tem sido associado à melhora da sobrevida livre de doença, porém o impacto sobre a sobrevida global é desconhecido. O envolvimento em um estudo clínico é apropriado para estes pacientes, muitos dos quais seriam, de outra forma, observados sem tratamento, ou por serem fracos candidatos ao IFN ou porque um paciente (ou seu oncologista) não acredita nos efeitos benéficos do IFN independente da toxicidade.

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TRATAMENTO

Doença metastática

Quando um paciente com uma história de melanoma desenvolve sinais ou sintomas de doença recorrente, ele deverá passar por um novo estadiamento. Esta etapa inclui uma RM do cérebro e uma PET/TC do corpo todo ou TCs do tórax, abdome e pélvis. Metástases distantes (estágio IV), que podem envolver qualquer órgão, normalmente incluem metástases na pele e linfonodos, bem como metástases nas vísceras, ossos ou cérebro. O melanoma metastático é geralmente incurável e a sobrevida média oscila entre seis e 15 meses, dependendo do órgão envolvido (Fig. 33.3C, D). O prognóstico é melhor no caso de metástases na pele e subcutâneas (Mla) do que no pulmão (Ml b) ou outras metástases viscerais (Mlc). Um nível sérico elevado de LDH em um paciente com doença metastática é um fator prognóstico ruim e coloca o paciente no estágio Mlc, independente do local das metástases. A única quimioterapia aprovada pelo FDA para o melanoma é a dacarbazina (DTIC). Outros agentes com atividade modesta incluem a temozolomida (TMZ), a cisplatina e a carboplatina, os taxanos paclitaxel e docetaxel isolados ou ligados à albumina e a carmustina (BCNU), que mostrou taxas de resposta entre 12 e 20%. Apesar de sua eficácia limitada, a dacarbazina em monoterapia ainda é considerada o tratamento-padrão, pois as combinações de fármacos nunca apresentaram melhora na sobrevida. Embora não aprovada pelo FDA como tratamento para o melanoma, a TMZ, que compartilha um metabólito ativo com a DTIC, tem sido amplamente utilizada devido à sua facilidade para administração oral, excelente tolerância e penetração pela barreira hemato-encefálica. Estão sendo feitas tentativas para definir combinações superiores e identificar novos agentes ativos. A terapia baseada em interleucina 2 (IL-2) tem sido associada a uma sobrevida longa livre de doença (provável cura) em 5% dos pacientes tratados. O tratamento geralmente consiste em altas doses de IL-2 isolada, porém alguns centros combinam IL-2 com IFN-a e quimioterapia (bioquimioterapia). A terapia com IL-2 geralmente é reservada aos pacientes com uma boa performance e administrada em centros com experiência no controle da toxicidade relacionada à interleucina. O mecanismo pelo qual IL-2 atua na regressão do tumor não foi identificado, porém acredita-se que induza células T melanoma-específicas que causam a regressão do tumor. Com base nesse conceito, Rosenberg e colaboradores, na Divisão de Cirurgia do Instituto nacional do Câncer (NCI), utilizaram a imunoterapia adotiva com linfócitos infiltrantes do tumor expandidos in vitro com altas doses de IL-2. Uma série de estudos com a terapia adotiva das células T em pacientes tratados com quimioterapia não mieloablativa (algumas vezes combinada com irradiação total do corpo) registraram regressão do tumor em mais de 50% dos pacientes com melanoma refratário à IL-2. Diversos investigadores tentaram desenvolver estratégias de vacinação contra o melanoma usando proteínas purificadas do tumor, peptídios, vetores de DNA, células dendríticas e células tumorais não modificadas ou geneticamente alteradas como imunógenos para induzir respostas da célula T melanoma-específicas, porém nenhuma destas estratégias chegou a algum sucesso clínico. Uma nova estratégia promissora é o bloqueio de CTLA-4 com um anticorpo monoclonal. Os anticorpos anti-CTLA-4 bloqueiam o sinal inibitório produzido quando CTLA-4 se liga nas células T ativadas, aumenta a função da célula T e causa regressão do tumor em modelos animais. A administração de anti-CTLA-4 (ipilimumab) a pacientes com melanoma metastático previamente tratado em um estudo randomizado mostrou melhora na sobrevida global, quando comparada a pacientes que receberam uma vacina de peptídio. Um novo espectro de efeitos colaterais que implica no desenvolvimento de autoimunidade, chamados de eventos adversos relacionados à imunidade, foi observado. Os pacientes que desenvolvem erupções cutâneas, diarreia e colite, e hipofisite, sintomas esses que po-

dem ser controlados, parecem apresentar taxas mais elevadas de regressão do tumor. Terapias-alvo representam uma estratégia excitante para pacientes com melanoma metastático. Os agentes disponíveis mais promissores são aqueles se que destinam a ativar mutações em BRAF e e-kit, que resulta na ativação constitutiva da via da MAP-quinase. V 600E BRAF é a mutação de quinas e mais comum no melanoma. Um inibidor oral de BRAF altamente seletivo, PLX4032, foi desenvolvido e têm sido registradas taxas de até 70% de regressão do tumor em ensaios clínicos iniciais; até o momento, a maior parte das remissões parece ser parcial e de duração limitada. Mutações ativadoras no receptor de e-kit, uma tirosinoquinase, também são encontradas no melanoma, porém primariamente nos tipos mucoso, acral lentiginoso e maligno-lentigo. Como estes tumores são encontrados em apenas 5% dos pacientes com melanoma metastático, o número de pacientes com mutação em e-kit é muito pequeno. De qualquer forma, quando presente, elas são bastante idênticas às mutações encontradas nos tumores estromais gastrintestinais (GISTs) e os melanomas com mutações ativadoras em e-kit podem apresentar respostas muito dramáticas ao imatinib. A disponibilidade de terapias-alvo fará com que pacientes selecionados tenham seus tumores enviados para tipagem molecular, para determinar a sua adequação ao tratamento com agentes disponíveis ou a sua elegibilidade para ensaios clínicos de agentes recém desenvolvidos. Alguns pacientes com doença em estágio IV irão experimentar sobrevida longa livre de doença após resseção cirúrgica de suas metástases (metastatectomia). A cirurgia geralmente é realizada em pacientes com doença metastática que envolva um pequeno número de sítios, ou antes ou após terapia sistêmica. Estes pacientes podem apresentar uma metástase solitária no pulmão ou cérebro, porém a cirurgia está cada vez mais sendo utilizada em pacientes que apresentam metástases em mais de um sítio. Após a cirurgia, os pacientes em evidência de doença podem ser considerados para terapia com IFN ou um ensaio clínico, porque o risco de desenvolverem metástases adicionais é muito alto. A terapia atual para a grande maioria dos pacientes é paliativa e, portanto, o envolvimento em um ensaio clínico é sempre uma opção adequada, mesmo para pacientes previamente virgens de tratamento. Entretanto, como a maioria dos pacientes com doença em estágio IV são incuráveis, um foco principal de tratamento, particularmente para os pacientes com performance ruim, deverá ser a integração programada do tratamento paliativo com a hospedagem.

• ACOMPANHAMENTO O exame e a fiscalização da pele são recomendados pelo menos uma vez por ano para todos os pacientes com melanoma. As normas do National Cancer Comprehensive Network (NCCN) para pacientes com melanoma em estágio IB-IV recomendam uma história compreensiva e um exame físico a cada 3 a 6 meses durante dois anos, e em seguida a cada 3 a 12 meses durante tres anos e, após este período, anualmente, conforme indicado clinicamente. Deve-se reservar particular atenção aos linfonodos drenantes dos pacientes em estágios I-III, já que a resseção dos linfonodos recorrentes poderá ainda ser curativa. Uma CBC, dosagem de LDH e um raio X de tórax são recomendados sob orientação médica. Varredura por imagem rotineira para doença metastática não é recomendada nesse momento, pois não há benefício explícito na sobrevida pela detecção precoce de doença metastática.

• PREVENÇÃO A prevenção do melanoma primário se baseia na proteção ao sol, que inclui o uso de roupas protetoras, evitar a exposição intensa aos raios UV do meio-dia e a câmaras de bronzeamento e aplicação rotineira de um bloqueador solar de amplo espectro ultravioleta-A/ultravioleta-B (UV-A/UV-B) com fator de proteção solar >15. A prevenção secundária consiste na educação e na investigação. Os pacientes

devem ser instruídos sobre as características clínicas do melanoma (ABCDEs) e aconselhados a informar qualquer crescimento ou outra alteração em uma lesão pigmentada. Folhetos informativos estão disponíveis na American Cancer Society, American Academy of Dermatology, National Cancer Institute e Skin Cancer Foundation. O autoexame com intervalo de 6 a 8 semanas pode aumentar a probabilidade de se detectar alterações. Embora a instituição americana Preventive Services Task Force preconize que as evidências são insuficientes para se posicionar a favor ou contra o screening de câncer de pele, um exame completo do corpo parece ser uma forma simples e prática de se conseguir redução da taxa de mortalidade por este tipo de câncer. Este fato é particularmente verdadeiro para os pacientes com manchas clinicamente atípicas (nevos displásicos) e aqueles com uma história pessoal de melanoma. Indivíduos com três ou mais melanomas primários e famílias com pelo menos um melanoma invasivo e dois ou mais casos de melanoma e/ou câncer pancreático entre os parentes de primeiro ou segundo grau, do mesmo lado da família, poderão se beneficiar do teste genético.

CÃNCER DE PELE NÃO MELANOMA O câncer de pele não melanoma ( CPNM) é o câncer mais comum nos EUA, com incidência anual estimada em mais de 1,5 a 2 milhões de casos. Os carcinomas basocelulares (CBCs) são responsáveis por 70-80% dos CPNM. Os carcinomas espinocelulares (CECs), embora representem apenas ""20% dos CPNMs, são mais significativos devido à sua capacidade de enviar metástases (Fig. 33.4). São responsáveis pela maioria das 2.400 mortes anuais. As taxas de incidência aumentaram drasticamente na última década.

• ETIOLOGIA As causas do CBC e do CEC são multifatoriais. A exposição cumulativa à luz solar, principalmente ao espectro UV-B, é o fator m ais significativo. Outros fatores associados à maior incidência de câncer de pele são sexo masculino, idade avançada, ascendência céltica, compleição clara, cabelos louros ou vermelhos, olhos azuis ou verdes, tendência a se queimar pelo sol com facilidade e ocupação ao ar livre. A incidência desses tumores aumenta à medida que a latitude diminui. A maioria dos tumores se desenvolve em áreas da cabeça e do pescoço expostas ao sol. Os tumores são mais comuns do lado esquerdo do corpo nos EUA, porém na Inglaterra a incidência maior é no lado direito, presumivelmente pela exposição assimétrica ao dirigir um veículo. À medida que a camada protetora de ozônio da terra continua a diminuir, é possível prever futuros aumentos da incidência de câncer de pele. Em certas regiões geográficas, a exposição ao arsênico da água de poços ou de fontes industriais pode aumentar o risco de CBC e CEC. O câncer de pele nos indivíduos acometidos pode ser observado com ou sem outros marcadores cutâneos de arsenismo crônico (p. ex., ceratoses arsenicais). É menos comum a exposição aos hidrocarbonetos aromáticos cíclicos em piche, fuligem e argila. O risco de CEC labial ou oral aumenta com o tabagismo. O papilomavírus humano e a radiação ultravioleta podem atuar como cocarcinógenos. Os fatores do hospedeiro associados a um risco mais elevado de câncer de pele são a imunossupressão induzida por doença ou medicamentos. Receptores de transplantes de órgãos sólidos sob terapia imunossupressora crônica apresentam uma maior incidência de CPNM. Os CECs são os mais comuns, com um aumento de 65 vezes em sua incidência, enquanto os CBCs apresentam um aumento de incidência de 10 vezes. A frequência do câncer de pele é proporcional ao nível e à duração da imunossupressão, bem como à extensão da exposição ao sol antes e após o transplante. Os CECs nesta população também demonstram comportamento mais agressivo com taxas mais elevadas de recorrência local, metástase e mortalidade. O câncer de pele não é raro em pacientes infectados pelo HIV, podendo ser mais agressivo nesse contexto. O utros fatores incluem radiação ionizante, cicatrizes de queimadura térmica e úlceras crônicas. Diversas afecções hereditárias estão associadas ao câncer de pele (p. ex., albinismo, xeroderma pigmentoso, síndrome de Rombo, spíndrome Bazex-Dupré-Christol e síndrome do nevo basocelular). Mutações em genes da via hedgehog, primariamente genes que codi-

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O. Ocarcinoma metastático na pele caracteriza-se por nódulos dérmicos inflamatórios, em geral ulcerados. E. A micose fungoide é um linfoma cutâneo de células T; neste paciente, são vistas lesões no estágio de placa. F. Oceratoacantoma é um carcinoma espinocelular de baixo grau de malignidade que se apresenta como um nódulo exofítico com restos ceratinosos centrais. G. Carcinoma basocelular exibindo ulceração central e um tumor com margemperolada, arredondado, telangiectásico.

ficam as proteínas hom ólogas patch 1 (PTCHl) e smoothened (SMO), ocorrem em CBC. Na verd ade, um inibidor oral da via hedgehog tem se mostrado promissor em ensaios clínicos, tratand o casos d e CBC inoperáveis avançados ou metastáticos.

m a, aparece como uma pápula em forma de cúpula com uma cratera ceratótica central, se expande rapidamente e em geral regrid e sem terapia. Pode ser difícil diferen ciar essa lesão do CEC. As ceratoses actínicas e a queilite, ambas as formas pré-malignas d e CEC, apresentam-se como pápulas hiperceratóticas nas áreas expostas ao sol. O potencial d e d egeneração maligna n as lesões sem tratamento varia de 0,25 a 20%. A doença de Bowen, a forma in situ d e CEC, apresenta-se como uma placa eritematosa descamativa. O tratamento das lesões pré-malign as e d aquelas in situ reduz o risco subsequen te d e doença invasiva.

• APRESENTAÇÃO CLINICA

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Carcinoma basocelular

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O CBC é uma neoplasia maligna d e origem basocelular na epiderme. Os subtipos m enos invasivos d e CBC, o CBC superficial, consistem classicamente em placas eritem atosas descamativas no tronco, que crescem lentamente. Esse subtipo d e CBC pod e ser confundido com d ermatoses inflamatórias benignas, especialmente o eczema n umular e a psoríase. O CBC também pode se apresentar como um nódulo perolado pequeno, d e crescimento lento, muitas vezes com pequenos vasos telangiectásicos em sua superfície (CBC nodular). A presença eventual de melanina nessa variante de CBC nodular (CBC pigmentado) pode causar confusão clínica com melanoma. Os CBCs esclerodermiforme (ji.brosante) e micronodular, os subtipos mais invasivos, se manifestam como placas solitárias, planas ou levemente d eprimid as, endurecidas, esbranquiçadas ou amareladas. As margens são indiferenciáveis, característica associada ao maior potencial de ampla disseminação subclínica.

Carcinoma espinocelular O CEC cutâneo prim ário é uma neoplasia maligna das células epid érmicas queratinizantes. O CEC pode crescer e enviar metástases rapidamente. Suas características clínicas variam muito. É comum o CEC aparecer como um nódulo eritematoso ulcerado ou uma erosão superficial na pele ou no lábio inferior, mas pode se apresentar como uma pápula ou placa verrucosa. Telangiectasias sobrejacen tes são incom uns. As margens desse tumor pod em ser pouco definidas e pode ocorrer fixação às estruturas subjacentes. O CEC cutâneo pode se desenvolver em qualquer lugar d o corpo, mas em geral surge na pele lesionad a pelo sol. Uma neoplasia relacionada, o ceratoacanto-

354

f

Figura 33.4 Neoplasias cutâneas. A. Olinfoma não Hodgkin envolve a pele com nódulos violáceos típicos "cor de ameixa" . 8. Ocarcinoma espinocelular é visto aí como uma placa hiperceratótica crostosa e com alguma erosão no lábio inferior. A pele exposta ao sol como na cabeça, no pescoço, nas mãos e braços constitui outra localização típica de acometimento. C. A ceratose actínica consiste em pápulas e placas eritematosas hiperceratóticas na pele exposta ao sol, que surgem em adultos de meia-idade a idosos e têm algum potencial de transformação maligna.

Os CPNMs em geral são assintomáticos, mas nas lesões avançadas podem ocorrer ulcerações que não cicatrizam, sangramento ou dor.

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• HISTORIA NATURAL

Carcinoma basocelular A história n atural do CBC é a d e uma neoplasia de aumento lento, com invasão local. O grau de destruição local e o risco de recorrência variam com o taman ho, a duração, a localização e o subtipo histológico do tumor, a presença de d oença recorrente e várias características d o paciente. A localização n o meio d a face, nas orelhas ou no couro cabeludo pode indicar um risco maior. Os pequenos CBC nodulares, pigm en tad os, císticos ou superficiais respondem bem à m aioria dos tratamentos. Lesões grandes e os subtipos micronodular e esclerodermiforme podem ser mais agressivos. O poten cial metastático de CBC foi estimado como de 0,0028 a 0,1 %. As pessoas com CBC ou CEC correm maior risco d e d esenvolver cânceres d e pele subsequen tes, que é estimado em até 40% em cinco anos.

Carcinoma espinocelular A história natural d o CEC depend e tanto d o tumor como das características do hosped eiro. Os tumores oriundos de pele lesada pelo sol têm um potencial metastático menor do que o existente nas superfícies protegidas. O CEC cutâneo sofre metástase em 0,3 a 5,2% de indivíduos, em maior frequência nos linfonodos drenantes regionais. Os tumores d o lábio inferior e da orelha têm potencial metastático em torno d e 13 e 11 %, respectivamente. O potencial metastático de CEC oriundo d e cicatrizes, ulcerações crônicas e da superfície genital ou mucosa é maior. A taxa metastática global dos tumores recor-

rentes pode aproximar-se de 30%. Tumores grandes, pouco diferenciados, profundos, com invasão perineural ou linfática em geral se comportam de modo agressivo. Múltiplos tumores com crescimento rápido e comportamento agressivo podem ser um desafio terapêutico nos pacientes imunossuprimidos.

TRATAMENTO

Carcinoma basocelular

As modalidades de tratamento mais frequentemente empregadas para o CBC compreendem eletrodessecação e curetagem (EDC), excisão, criocirurgia, radioterapia, terapia a laser, cirurgia micrográfica de Mohs (CMM), 5-fluoruracila tópico, terapia fotodinâmica e imunomoduladores tópicos. O tipo de tratamento escolhido depende das características do tumor, da idade dopaciente, de seu estado de saúde, suas preferências e outros fatores. A EDC continua a ser o método mais comumente empregado pelos dermatologistas, sendo preferida para os tumores de baixo risco (p. ex., tumor primário pequeno ou um subtipo menos agressivo em localização favorável). A excisão, que oferece a vantagem do controle histológico, em geral é escolhida para tumores mais agressivos ou aqueles em localizações de alto risco ou, em muitos casos, por questões estéticas. A criocirurgia com nitrogênio líquido pode ser usada em certos tumores de baixo risco, mas requer dispositivos especializados (criossondas) para ser utilizada de maneira eficiente. A radioterapia, embora não usada com tanta frequência como uma modalidade primária, oferece uma excelente oportunidade de cura em muitos casos de CBC, sendo útil para os pacientes que não são considerados candidatos à cirurgia e como adjuvante para os tumores de alto risco. Os pacientes mais jovens podem não ser bons candidatos à radioterapia, pelos riscos de carcinogênese a longo prazo e radiodermatite. Apesar dos rápidos avanços na tecnologia a laser, sua eficácia a longo prazo no tratamento das lesões infiltrantes ou recorrentes é desconhecida. Por outro lado, a CMM, um tipo especializado de excisão cirúrgica que permite melhor controle histológico e preservação do tecido sadio, está associado a taxas de cura superiores a 98%. É a modalidade preferida para as lesões recorrentes, em locais de alto risco ou tumores grandes e pouco definidos, nos quais a conservação máxima de tecido é fundamental (p. ex., pálpebras). A terapia tópica com 5-fluoruracila deve ser limitada ao CBC superficial. Imunomoduladores tópicos (p. ex., imiquimode) são promissores para o tratamento dos CBCs superficiais e até mesmo dos pequenos nodulares. A quimioterapia intralesional (5-fluoruracila e interferon) e a terapia fotodinâmica (que emprega a ativação seletiva de um fármaco fotoativo pela luz visível) têm sido usadas com sucesso em pacientes com tumores numerosos. Mostrou-se que uma endonuclease tópica (a loção de lipossomo T4N5) repara o DNA e pode diminuir a taxa de CPNM no xeroderma pigmentoso.

CARCINOMA ESPINOCELULAR O tratamento do CEC cutâneo deve se basear na análise dos fatores de risco que influenciam o comportamento biológico do tumor. Estes fatores incluem tamanho, localização e grau de diferenciação histológica do tumor, idade e condição física do paciente. A excisão cirúrgica, a CMM e aradioterapia são os métodos de tratamento considerados padrões. A criocirurgia e a ED&C têm sido usadas com sucesso em lesões pré-malignas e tumores primários pequenos. As metástases são tratadas por dissecção dos linfonodos, irradiação ou ambos. O ácido 13-cis-retinoico (1 mg/kg/dia VO) junto com IFN-a (3 milhões de U /dia SC ou IM) induz uma resposta parcial na maioria dos pacientes. As associações de quimioterapia sistêmica com cisplatina também podem ser paliativas em alguns pacientes. Um inibidor oral da hedgehog, vismodegibe, produz respostas significativas na doença anvaçada

• PREVENÇÃO Como a vasta maioria dos cânceres de pele está relacionada com a exposição crônica à radiação UV, a orientação aos pacientes e médicos pode reduzir sua incidência. Devem-se enfatizar as medidas

preventivas que se iniciam cedo na vida. Os pacientes precisam compreender que os danos causados pela UV-B começam cedo, embora os cânceres surjam anos depois. O uso regular de protetores solares e de roupas protetoras deve ser estimulado. É recomendável evitar o bronzeamento artificial e a exposição ao sol no meio do dia (de 1O às 14 horas). As lesões pré-cancerosas e in situ devem ser tratadas imediatamente. A detecção precoce de pequenos tumores possibilita o uso de modalidades terapêuticas mais simples, com altas taxas de cura e menos morbidade. Nos pacientes com história de câncer de pele, deve-se enfatizar o acompanhamento a longo prazo para a detecção de recorrência, metástases e novos cânceres de pele. Aquimioprofilaxia com retinoides sintéticos, bem como a redução por imunossupressão em pacientes transplantados, pode ser útil para o controle de novas lesões naqueles com múltiplos tumores.

• OUTROS CÃNCERES CUTÃNEOS NÃO MELANOMA As neoplasias dos anexos cutâneos e sarcomas de tecidos fibroso, mesenquimatoso, lipídico e vascular constituem os restantes 1 a 2% dos CPNMs (Quadro 33.1). O carcinoma das células de Merkel é um câncer derivado da crista neural (citoqueratina-20-positivo) altamente agressivo que exibe taxas de mortalidade de aproximadamente 33% em três anos. Estudos recentes implicaram um novo poliomavírus oncogênico das células de Merkel que está presente em 80% dos tumores. O prognóstico depende amplamente da extensão da doença: 90% de sobrevida com doença local, 52% com envolvimento nodal e 10% com doença distante em três anos. A incidência triplicou de 1986 para 2001 com uma estimativa atual de 1.200 casos por ano nos Estados Unidos. Ele se apresenta como um tumor assintomático vermelho/rosa que se expande rapidamente na pele exposta ao sol de pacientes brancos mais velhos. O tratamento é a excisão cirúrgica com ou sem biópsia do linfonodo sentinela, geralmente seguida por radiação adjuvante. A doença extramamária de Paget é um câncer apócrino raro que se origina nas células progenitoras da epiderme e se caracteriza histologicamente pela presença das células de Paget . Estes tumores se apresentam como placas eritematosas úmidas na porção anogenital ou, menos comumente, axilar da pele de idosos. O tratamento pode ser desafiador, já que estes tumores se estendem caracteristicamente muito além das margens clínicas; a excisão cirúrgica com MMS apresenta as mais elevadas taxas de cura. Da mesma forma, MMS é o tratamento de escolha para outros tumores cutâneos raros com extensão subclínica, tais como dermatofibromasarcoma protuberans. O sarcoma de Kaposi (SK) é um sarcoma de tecido mole de origem vascular que é induzido pelo herpesvírus humano 8. A incidência do SK era rara antes da epidemia da Aids. O SK associado à Aids reduziu em dez vezes a instituição da terapia anti-retroviral altamente ativa.

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AGRADECIMENTOS

Hensin Tsao, MD e Arthur J. Sober, MD, contribuíram para este capítulo na 17" edição, material que f oi incluído aqui.

BIBLIOGRAFIA ALAM M et al: Cutaneous squamous-cell carcinoma. N Engl J Med 344:975, 2001 BALCH CM et al: Final version of2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 27:6199, 2009 BERG D et al: Skin cancer in organ transplant recipients: Epidemiology, pathogenesis, and management. J Am Acad Dermatol 47:1, 2002 BERWICK M et al: Melanoma epidemiology and public health. Dermatol Clin 27:205, 2009 CorT DG et al: The NCCN melanoma clinica! practice guidelines in oncology. J Natl Cancer Comp Netw 7:250, 2009 CuRTIN JA et al: Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med 353:2135, 2005 FENG H et al: Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science 319:1096, 2008 FLAHERTY KT et al: Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 363:809, 2010 Hoor FS et al: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363:711, 2010 RuBIN AI et al: Basal-cell carcinoma. N Engl J Med 353:2262, 2005 SKULIC A et al: Malignant melanoma in the 2lst century: The emerging molecular landscape. Mayo Clin Proc 83:825, 2008

355

CAPÍTULO Cânceres de Cabeça e Pescoço Everett E. Vokes Os carcinomas epiteliais de cabeça e pescoço se originam das superfícies mucosas das regiões da cabeça e do pescoço, tendo como origem as células escamosas. Essa categoria compreende os tumores dos seios paranasais, da cavidade oral bem como da nasofaringe, orofaringe, hipofaringe e laringe. Os tumores das glândulas salivares diferem dos carcinomas mais comuns de cabeça e pescoço em termos de etiologia, histopatologia, apresentação clínica e tratamento. As neoplasias malignas da tireoide são descritas no Cap. 48.

INCIDÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA O número anual de novos casos de câncer de cabeça e pescoço nos EUA foi de 36.540 em 2010, respondendo por cerca de 3% das neoplasias malignas em adultos; 7 .880 pessoas morreram da doença. A incidência mundial ultrapassa meio milhão de casos por ano. Na América do Norte e Europa, os tumores geralmente originam-se da cavidade oral, orofaringe ou laringe, enquanto o câncer de nasofaringe é mais comumente visto nos países do Mediterrâneo e Extremo Oriente.

ETIOLOGIA E GENÉTICA

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50 anos ou história de tabagismo). Embora esses estudos tenham sido criticados por seu design, análises estatísticas e modalidades de imagem desatualizadas, eles resultaram nas recomendações atuais para não usar essas ferramentas para detectar câncer de pulmão. O mais recente estudo Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial concluiu competência. Este estudo envolveu mais de 150.000 pacientes randomizados para o tratamento padrão ou radiografia de tórax póstero-anterior de incidência única no momento basal. Um total de 5.991 (8,9%) raios X do tórax de momento basal foi relatado como suspeito de câncer de pulmão, mais alto em fumantes atuais

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363

ABORDAGEM AO NÓDULO PULMONAR SOLITÁRIO Novo nódulo identificado na TC padrão

Padrão de calcificação benigno na TC ou estabilidade por 2 anos em filmes de arquivo Fatores de risco para cirurgia • Pós-operatório previsto VEF1 2 cm, mas < 3 cm. Os tumores T2 são divididos naqueLinfonodos N1 les que são > 3 cm, mas < 5 cm e O 1O. Hilares aqueles que são > 5 cm, mas < 7 cm. Os tumores T3 são > 7 cm. Os 11. lnterlobares tumores T 4 incluem aqueles que têm nódulos adicionais no mesmo O 12. Lobares lobo ou tumores que têm um derrame pleural maligno. Nenhuma Ligamento O 13. Segmentares alteração foi feita para a classifiarterioso cação atual de comprometimento O 14. Subsegmentares linfonodal (N). Os pacientes com metástases podem ser classificados Figura 35.5 Estações do linfonodo regional para estadiamento do câncer de pulmão não pequenas células.

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Biópsias de medula óssea e aspirações raramente são realizadas dada a baixa incidência de metástases isoladas da medula óssea. Pode-se conseguir confirmação da doença metastática, nódulos pulmonares ipsilaterais ou contralaterais ou metástases além do mediastino por meio das mesmas modalidades recomendadas anteriormente para pacientes com CPNPC. Se um paciente tem sinais ou sintomas de compressão da medula espinal (dor, fraqueza, paralisia, retenção urinária), deve-se realizar uma TC ou RM espinal e exame da citologia do líquido cerebrospinal. Se há evidências de metástases na imagem, um neurocirurgião deve ser consultado para possível ressecção cirúrgica paliativa e/ou um oncologista radiologista deve ser consultado para radioterapia paliativa no local da compressão. Se os sinais de sintomas de leptomeningite desenvolverem em qualquer momento em um paciente com câncer de pulmão, uma RM do cérebro e da medula espinal deve ser realizada, bem como punção espinal para detecção de células malignas. Se a punção lombar for negativa, deve-se considerar uma repetição da punção. Não existe atualmente terapia aprovada para tratamento de doença leptomeníngea.

TRATAMENTO DE CÂNCER DE PEQUENAS CÉLULAS História e exame físico completos Determinação de estado de desempenho e perda de peso Hemograma completo com contagem de plaquetas Mensuração de eletrólitos séricos, glicose e cálcio; testes da função renal e hepática Exame de TC de tórax, abdome e pelve para avaliar se há doença metastática RM de cérebro Exame ósseo se clinicamente indicado

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Nenhum sinal, sintoma ou imagem para sugerir doença metastática

Lesão única detectada na imagem

Múltiplas lesões detectadas na imagem

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Paciente não tem contraindicação para combinação de quimioterapia e radioterapia

Paciente tem contraindicação para combinação de quimioterapia e radioterapia

Fazer biópsia da lesão

Negativa para doença metastática Tratamento de modalidade combinada com terapia baseada em platina e etoposida e radioterapia

Positiva para doença metastática Quimioterapia isolada e/ou radioterapia para paliação dos sintomas

Tratamento sequencial com quimioterapia e radioterapia

Nota: Independente da doença, pacientes que têm uma boa resposta à terapia inicial devem ser considerados para irradiação craniana profilática após terapia ser concluída.

Figura 35.6 Algoritmo de tratamento de câncer de pequenas células.

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QUADRO 35.5 Comparação da sexta e sétima edições dos sistemas de estadiamento TNM para câncer de pulmão pequenas células Sexta edição

Sétima edição

T1a T1b T2

-3e Tumor< 3 cm de diâmetro sem invasão mais proximal que brônquio lobar

Tumor > 3 cm de diâmetro OU tumor de qualquer tamanho com qualquer dos seguintes: Invasão pleural visceral Atelectasia de menos que todo o pulmão Extensão proximal de pelo menos 2 cm da carina

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T2b T3

Tumor de qualquer tamanho que invade qualquer dos seguintes: parede torácica, diafragma, pleura mediastinal, pericárdio parietal Tumor < 2 cm distal a carina

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Tumor (T} T1

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Tumor de qualquer tamanho que invade qualquer dos seguintes: mediastino, coração ou grandes vasos, traqueia, esôfago, corpo vertebral, carina Tumor com derrame pleural ou pericárdico maligno Nódulos tumorais separados no mesmo lobo

Tumor < 2 cm de diâmetro, circundado por pulmão ou pleura visceral, sem invasão mais proximal que brônquio lobar Tumor < 2 cm de diâmetro Tumor >2 cm mas < 3 cm de diâmetro Tumor > 3 cm mas < 7 cm com qualquer dos seguintes: Envolve brônquio principal, > 2 cm distal à carina Invade pleura visceral Associado a atelectasia ou pneumonite obstrutiva que se estende até região hilar mas sem envolver todo o pulmão

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Tumor > 3 cm mas < 5 cm de diâmetro Tumor > 5 cm mas < 7 cm de diâmetro Tumor > 7 cm ou invade diretamente qualquer dos seguintes: parede torácica (incluindo tumores do sulco superior), nervo frênico, pleura mediastinal, pericárdio parietal Tumor < 2 cm distal a carina mas sem envolvimento de carina Tumor com atelectasia associada ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmão Nódulo(s) de tumor separado(s) no mesmo lobo Tumor de qualquer tamanho que invade qualquer dos seguintes: mediastino, coração ou grandes vasos, traqueia, nervo laríngeo recorrente, esôfago, corpo vertebral, carina Nódulo(s) de tumor separado(s) em um lobo ipsilateral diferente (Continua)

369

QUADRO 35.5 Comparação da sexta e sétima edições dos sistemas de estadiamento TNM para câncer de pulmão pequenas células (Continuação) Sexta edição

Sétima edição

Sem metástase de linfonodo regional Metástase em peribrônquio ipsilateral e/ou linfonodo(s) hilar(es) Metástase em linfonodo(s) mediastinais e/ou subcarinais Metástase em linfonodo(s) mediastinal, hilar contralateral, escaleno ipsilateral ou contralateral ou supraclavicular

Sem metástase de linfonodo regional Metástase em peribrônquio ipsilateral e/ou linfonodo(s) hilar(es) e nodo(s) intrapulmonar, incluindo envolvimento por extensões diretas Metástase em linfonodo(s) mediastinal(is) e/ou subcarinal(is) Metástase em linfonodo(s) mediastinal, hilar, escaleno ipsilateral ou contralateral ou supraclavicular

Nodos (N) NO N1 N2 N3

Metástase (M) MO M1

Nenhuma metástase distante Metástase distante (inclui nódulos tumorais em lobo diferente do primário)

Nenhuma metástase distante Metástase distante

M1a

Nódulos tumorais separados em um lobo contralateral

M1b

Tumor com nódulos pleurais ou derrame pleural maligno ou pericárdico Metástase distante

Fonte: Reproduzido com autorização de PGoldstraw et ai: J Thorac Oncol 2:706, 2007.

como M l a, derrame pleural ou pericárdico maligno, nódulos pleurais ou nódulos no pulmão contralateral ou metástases à distância Mlb (p.ex., metástase óssea, de fígado, suprarrenal ou cerebral). Com base nestes dados, cerca de 33% dos pacientes apresentam doença localizada que pode ser tratada com uma tentativa de cura (cirurgia ou radioterapia), 33% têm doença local ou regional que pode ou não ser passível de uma tentativa de cura e 33% têm doença metastática no momento do diagnóstico.

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• SISTEMA DE ESTADIAMENTO PARA CÃNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS O câncer pulmonar de pequenas células tem um sistema distinto de dois estágios. Os pacientes com doença em estágio limitado (DL) têm câncer que está restrito ao hemitórax ipsilateral e podem ser enquadrados em um campo tolerável de radiação. Por isso, o acometimento de linfonodos supraclaviculares contralaterais, do nervo laríngeo recorrente e obstrução da veia cava superior po-

QUADRO 35.6 Comparação de sobrevida por estágio nas sexta e sétima edições

Estágio

TNM sexta edição

TNM sétima edição

Taxa de sobrevida em 5 anos (o/o)*

IA IB llA

T1 NO MO

T1a-T1bNOMO

73

T2 NO MO T1 N1 MO

T2aNOMO T1a-T2aN1MO ou

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T2bNOMO T2bN1MO ou

36

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T3 NO MO T3 N1 MO ou

T3NOMO T1a-T3N2MO ou

24

T1-3 N2 MO

T3N1MO ou T4N0-1MO T4N2MOou T1a-T4N3MO Qualquer T qualquer N M1aou M1b

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Qualquer T N3MO ou T4 qualquer N MO

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Qualquer T, qualquer N, M1

*Sobrevida de acordo com sétima edição.

370

46

9 13

dem ser parte da doença em estágio limitado. Os pacientes com doença de estágio extenso (DE) apresentam doença metastát ica evidente em imagem ou exame físico. Tamponamento cardíaco, derrame pleural maligno e acometimento bilateral do parênquima pulmonar em geral qualificam a doença como no estágio extenso, uma vez que os órgãos envolvidos não podem ser enquadrados de maneira segura ou eficaz no campo de única radioterapia. Sessenta a 70% dos pacientes são diagnosticados com doença extensa à apresentação.

• ESTADIAMENTO FISIOLÕGICO Os pacientes com câncer de pulmão em geral têm outras condições comórbidas relacionadas com tabagismo, como doença cardiovascular e DPOC. Para melhorar sua condição pré-operatória, os problemas passíveis de correção (p. ex., anemia, distúrbios hidreletrolíticos, infecções, doença cardíaca e arritmias) devem ser resolvidos, fisioterapia torácica apropriada instituída e os pacientes devem ser incentivados a parar de fumar. Como nem sempre é possível prever se uma lobectomia ou pneumonectomia será necessária até a época da operação, uma abordagem conservadora consiste em restringir a cirurgia de ressecção aos pacientes com possibilidade de tolerar uma pneumonectomia. Os pacientes com VEF 1 (volume expiratório forçado em 1 s) de mais de 2 L ou mais que 80% do previsto podem tolerar uma pneumonectomia, e aqueles com VEF1 maior que 1,5 L têm reserva adequada para uma lobectomia. Em pacientes com função pulmonar borderline, mas um tumor ressecável, o teste de esforço cardiopulmonar poderia ser realizado como parte da avaliação fisiológica. Esse teste possibilita uma estimativa do consumo máximo de oxigênio (V02 max). Um V0 2max < 15 mL/(kg.min) prevê um maior risco de complicações pós-operatórias. Os pacientes considerados incapazes de tolerar lobectomia ou pneumonectomia a partir de um ponto funcional pulmonar podem ser candidatos a ressecções mais limitadas, como a ressecção segmentar em cunha ou anatômica, embora esses procedimentos estejam associados a taxas significativamente mais altas de recorrência local e uma tendência a redução da sobrevida global. Todos os pacientes devem ser avaliados para risco cardiovascular usando as diretrizes do American College of Cardiology e da American Heart Association. Um infarto do miocárdio nos últimos 3 meses constitui uma contraindicação à cirurgia torácica, porque 20% dos pacientes irão morrer por causa de um novo infarto. Um infarto nos últimos 6 meses é uma contraindicação relativa. Outras contraindicações importantes são as arritmias fora de controle, VEF 1 de menos de 1 L, retenção de C02 (Pco2 em repouso> 45 mmHg), DLco < 40% e hipertensão pulmonar grave.

TRATAMENTO

Câncer de pulmão não pequenas células

A abordagem terapêutica global para pacientes com CPNPC é mostrada na Fig. 35.4. TRATAMENTO DE CARCINOMAS OCULTOS E NO ESTÁGIO O Os pa-

cientes com atipia grave na citologia do escarro têm um aumento do risco de desenvolvimento de câncer de pulmão comparado com aqueles sem atipia. Na circunstância incomum em que células malignas são identificadas em uma amostra de escarro ou lavado brônquico mas a imagem do tórax parece normal (tumor no estágio TX), a lesão precisa ser localizada. É possível localizar mais de 90% de tumores mediante um exame meticuloso da árvore brônquica com um broncoscópio de fibra óptica sob anestesia geral e coleta de uma série de raspados diferenciais e biópsias. A ressecção cirúrgica após localização broncoscópica melhora a sobrevida se comparada com ausência de tratamento. O acompanhamento estrito desses pacientes é indicado devido à elevada incidência de segundos cânceres de pulmão primários (5% por paciente por ano). NÓDULO PULMONAR SOLITÁRIO E OPACIDADES EM " VIDRO FOSCO" Um nódulo pulmonar solitário é definido como densidade

aos raios X completamente circundada por pulmão aerado normal com margens circunscritas, de qualquer formato, em geral com 1 a 6 cm no seu maior diâmetro. A abordagem a um paciente com nódulo pulmonar solitário baseia-se em uma estimativa da probabilidade de câncer, determinada de acordo com a história de tabagismo do paciente, sua idade e as características na imagem (Quadro 35.7). Raios X e TC torácicos antigos devem ser obtidos se disponíveis para comparação. Um exame de PET pode ser útil se a lesão tiver mais de 7 a 8 cm de diâmetro. Caso o diagnóstico não seja evidente, os pesquisadores da Mayo Clinic relataram que características clínicas {idade, estado de tabagismo e diagnóstico anterior de câncer) e três características radiológicas (diâmetro do nódulo, especulação e locação no lobo superior) eram previsores independentes de malignidade. Até o momento, apenas dois critérios radiográficos são considerados preditores da natureza benigna de um nódulo pulmonar solitário: ausência de crescimento num período maior que 2 anos e determinados padrões característicos de calcificação. Somente a calcificação não exclui malignidade, porém um ninho central denso, múltiplos focos pontilhados e calcificações em forma de "olho de touro" {granuloma) e "pipoca" (hamartoma) são altamente sugestivos de lesão benigna. Em contrapartida, uma lesão relativamente grande, ausência de ou calcificação assimétrica, sintomas torácicos, atelectasia associada, pneumonite ou crescimento da lesão revelados

QUADRO 35. 7 Avaliação de risco de câncer em pacientes com nódulos pulmonares solitários

Diâmetro (cm) Idade (anos) Estado de tabagismo

49% do câncer de mama em mulheres com risco de pelo menos 1,66% em uso de tamoxifeno durante cinco anos. O raloxifeno mostrou ter uma potência semelhante na prevenção do câncer de mama, porém pode exercer efeitos diferentes sobre

388

o osso e o coração. Esses dois agentes foram comparados em um ensaio clínico prospectivo randomizado sobre a prevenção [o Estudo do Tamoxifeo e Raloxifeno (STAR)]. Eles são aproximadamente equivalentes na prevenção do câncer de mama com menos efeitos tromboembólicos e cânceres do endométrio com o raloxifeno, mas ele não reduz a incidência de cânceres não invasivos com a mesma eficácia do tamoxifeno, de forma que nenhum dos dois demonstrou vantagem clara. Mostrou-se recentemente que um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), o lasofoxifeno, reduz os eventos cardiovasculares além do câncer de mama e das fraturas e sobre estudos este agente deverão ser acompanhados com interesse. Deve-se considerar que a prevenção de cânceres da mama contralateral em mulheres diagnosticadas com um câncer representa uma prerrogativa racional para a prevenção do câncer de mama, já que estes seriam considerados como um segundo câncer primário e não como recidivas. Nestes casos, os inibidores da aromat ase são todos consideravelmente mais eficazes do que o tamoxifeno; entretanto, eles não estão aprovados para a prevenção do câncer de mama primário. É intrigante o fato que agentes com o perftl de segurança do raloxifeno, que podem reduzir o risco de câncer de mama em 50% com benefícios adicionais sobre a prevenção de fraturas osteoporóticas, sejam prescritos com tão pouca frequência.

CÂNCER DE MAMA NÃO INVASIVO O câncer de mama desenvolve-se como uma série de alterações moleculares nas células epiteliais que levam a um comportamento cada vez mais maligno. O uso mais frequente da mamografia levou a um diagnóstico mais assíduo de câncer de mama não invasivo. Essas lesões dividem-se em dois grupos: carcinoma ductal in situ (CDIS) e carcinoma lobular in situ (neoplasia lobular). O tratamento de ambas as entidades é controverso.

Carcinoma ductal in situ A proliferação de células epiteliais citologicamente malignas da mama no interior dos duetos é denominada CDIS. Pode ser difícil diferenciar uma hiperplasia atípica do CDIS. Pelo menos aproximadamente 33% dos casos de CDIS sem tratamento evoluem para câncer de mama invasivo em cinco anos. Durante muitos anos, o tratamento-padrão dessa doença consistiu em mastectomia. Entretanto, o tratamento de tal condição com lumpectomia e radioterapia proporciona uma sobrevida tão boa quanto a obtida com mastectomia no câncer de mama invasivo. Em um estudo clínico randomizado, a combinação de excisão ampla com irradiação para o CDIS resultou em uma significativa redução na taxa de recidiva local em comparação com a ampla excisão isolada com margens negativas, embora a sobrevida tenha sido idêntica em ambos os grupos do estudo. Nenhum estudo comparou qualquer um desses esquemas com a mastectomia. O acréscimo de tamoxifeno a qualquer esquema de terapia cirúrgica/radioterapia para o CDIS melhora ainda mais o controle local. Não se dispõe de dados sobre os inibidores da aromatase nesse contexto. Diversos aspectos do prognóstico podem ajudar a identificar pacientes que correm alto risco de recidiva local após lumpectomia isolada ou lumpectomia com radioterapia, como doença extensa, idade < 40 anos e características citológicas, como necrose, grau nuclear desfavorável e subtipo comedo (comedocarcinoma) com hiperexpressão de erbB2. Alguns dados sugerem que a excisão adequada com determinação cuidadosa de margens patologicamente limpas está associada a uma baixa taxa de recidiva. Quando a cirurgia é combinada com radioterapia, ocorre recidiva (habitualmente no mesmo quadrante) com frequência< 10%. Considerando que metade dessas recidivas é invasiva, cerca de 5% da coorte inicial acabam desenvolvendo câncer de mama invasivo. Uma expectativa razoável de mortalidade para essas pacientes é de aproximadamente 1%, valor que se aproxima da taxa de mortalidade do CDIS tratado com mastectomia. Embora não se tenha comprovado formalmente a validade dessas sequencias

de raciocínio, atualmente é razoável recomendar que as pacientes que desejam preservar a mama e cujo CDIS parece estar razoavelmente localizado sejam tratadas por meio de cirurgia adequada com avaliação patológica meticulosa, seguida de irradiação da mama e tamoxifeno. Para as pacientes com CDIS localizado, adissecção dos linfonodos axilares é desnecessária. Mais controversa é a questão do tipo de tratamento ideal quando existe qualquer grau de invasão. Devido a uma probabilidade significativa ( 10-15%) de comprometimento dos linfonodos axilares, mesmo quando a lesão primária exibe apenas invasão microscópica, é prudente efetuar uma dissecção de linfonodos axilares pelo menos de níveis 1 e 2 em todas as pacientes com qualquer grau de invasão; esse procedimento pode ser substituído por biópsia de linfonodo sentinela. O tratamento posterior é determinado pela existência de disseminação nodal.

Neoplasia lobular A proliferação de células citologicamente malignas no interior dos lóbulos é denominada neoplasia lobular. Quase 30% das pacientes submetidas à excisão local adequada da lesão desenvolvem câncer de mama (em geral, carcinoma infiltrante de células ductais) nos próximos 15-20 anos. O câncer ipsilateral e o contralateral são igualmente comuns. Por conseguinte, a neoplasia lobular pode ser uma lesão pré-maligna sugerindo um risco elevado de câncer de mama subseqüente ao invés de uma forma de neoplasia maligna primária, de modo que o tratamento local agressivo não parece ser uma abordagem razoável. A maioria das pacientes deve ser tratada com um modulador seletivo de receptor de estrogênio (SERM) durante cinco anos e submetida a acompanhamento com cuidadosa mamografia anual e exames físicos semestrais. A análise molecular adicional dessas lesões pode permitir diferenciar as pacientes que correm risco de progressão posterior e necessitam de terapia adicional daquelas em que o acompanhamento simples é adequado. CÂNCER DE MAMA NO HOMEM A frequência do câncer de mama é 150 vezes menor em homens do que em mulheres; em 2006, 1.720 homens desenvolveram câncer de mama. Em geral, apresenta-se como um nódulo unilateral na mama e, com frequência, não é

QUADRO 37.5

Diretrizes para a vigilância do câncer de mama

Teste

Freqüência

Recomendações Anamnese; sintomas, exame físico

A cada 3-6 meses por 3 anos; a cada 6-12 meses por 2 anos; em seguida, anualmente

Autoexame da mama Mamografia Exame pélvico Orientar a paciente sobre os sintomas de recidiva

Mensalmente Anualmente Anualmente Ao longo de todo o seguimento

Coordenação dos cuidados

Ao longo de todo o seguimento

Não recomendado(a)(s) Hemograma completo Bioquímica sérica Radiografias de tórax Cintilografias ósseas Ultrassonografia do fígado TC de tórax, abdome ou pelve Marcador tumoral CA 15-3, CA 27-29 Marcador tumoral CEA

diagnosticado imediatamente. Devido à pequena quantidade de tecido mole e à natureza inesperada do problema, os casos localmente avançados são um pouco mais comuns. Quando se compara o câncer de mama masculino com o feminino de acordo com a idade e o estágio, o prognóstico global é idêntico. Embora a ginecomastia possa ser inicialmente unilateral ou assimétrica, qualquer massa unilateral em um homem com mais de 40 anos de idade deve ser submetida à cuidadosa avaliação por biópsia. Em contrapartida, o desenvolvimento mamário simétrico bilateral raramente representa câncer de mama e quase sempre se deve a alguma doença endócrina ou efeito colateral farmacológico. Entretanto, deve-se ter em mente que o risco de câncer é muito maior em homens com ginecomastia, casos em que a observação de assimetria visível das mamas deve levantar a suspeita de câncer. O melhor tratamento para o câncer de mama masculino é a mastectomia e a dissecção dos linfonodos axilares (mastectomia radical modificada). Os pacientes com doença local avançada ou linfonodos positivos também devem ser tratados com irradiação. Cerca de 90% dos cânceres de mama masculinos contêm receptores de estrogênio e aproximadamente 60% dos casos com doença metastática respondem à terapia endócrina. Nenhum estudo randomizado avaliou a terapia adjuvante para o câncer de mama masculino. Duas experiências históricas sugerem que a doença responde de modo satisfatório à terapia sistêmica adjuvante e, se não houver contra-indicação clínica, devem-se aplicar nos homens os mesmos critérios utilizados nas mulheres para o uso de terapia adjuvante. Os locais de recidiva e o espectro de resposta aos quimioterápicos são praticamente idênticos no câncer de mama em ambos os sexos.

ACOMPANHAMENTO DOS PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA Apesar da disponibilidade de técnicas radiológicas aprimoradas e de alto custo, bem como de uma ampla variedade de testes de marcadores tumorais séricos, a sobrevida não é influenciada pelo diagnóstico precoce da recidiva. No Quadro 37.5, apresentamos as diretrizes de vigilância. Apesar da pressão dos pacientes e de seus familiares, as TCs rotineiras não são recomendadas.

BIBLIOGRAFIA CHLEBOWSKI RT et al: Breast cancer after use of estrogen plus progestin in postme nopausal women. N Engl J Med 360:6, 2009 CLARKE M et al: Adjuvant chemotherapy in oestrogen -receptorpoor breast cancer: Patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 371:29, 2008 FouLKES WD et al: Triple-negative breast cancer. N Engl JMed 363:1938, 2010 GEYER CE et al: Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl JMed 355:2733, 2006 MANSEL RE et al: Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: The ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst98:599, 2006 MILLER K et al: Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl JMed 357:26, 2007 ÜLIVOTTO IA et al: Population-based validation of the prognostic model ADJUVANT! for early breast cancer. JClin Oncol 23:2716, 2005 PAIK S et al: Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor- positive breast cancer. J Clin Oncol 24:3726, 2006 SHIPITSIN M et al: Molecular definition ofbreast tumor heterogeneity. Cancer Cell 11:259, 2007 SoRLIE T et al: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguished tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sei USA 98:10869, 2001 SOTIRIOU e, PUSZTAI L: Gene-expression signatures in breast cancer. N Engl J Med360:8, 2009

Fonte: Recommended Breast Cancer Surveillance Guidelines, ASCO Education Book, outono de 1997.

389

CAPÍTULO Câncer do Trato Gastrintestinal Robert J. Mayer O trato gastrintestinal é o segundo local mais comum de câncer não cutâneo e a segunda maior causa de morte relacionada com câncer nos EUA.

CÂNCER ESOFÁGICO • INCIDÊNCIA E ETIOLOGIA

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3 nodos positivos; invasão da serosa ou estruturas adjacentes

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• LINFOMA GÃSTRICO PRIMÃRIO

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Linfonodo positivo; aderência a tecido circundante

ou T1-4N0-2-M1

Metástases distantes

Abreviações: ACS, American Cancer Society; TNM, tumor, nodo, metástase.

mais. As recorrências podem ocorrer ao menos por 8 anos após a cirurgia. Se não houver ascite ou metástases peritoneais ou hepáticas extensas, deve-se oferecer a ressecção da lesão primária até mesmo a pacientes que a cirurgia não possa curar. A redução d o volume tumoral é o melhor paliativo, podendo melhorar o resultado da terapia subsequente. O adenocarcinoma gástrico é um tumor relativamente radiorresistente, e o controle adequado do tumor primário exige doses de radiação externa superiores às que as estruturas adjacentes, como a mucosa intestinal e medula espinal, suportariam. Portanto, o principal papel da radioterapia nesses pacientes tem sido aliviar a dor. A radioterapia isolad a após ressecção completa não aumenta a sobrevida. Em casos de doença irressecável cirurgicamente limitada ao epigástrio, os pacientes que receberam 3.5004.000 cGy não tiveram sobrevida superior aos que não receberam radioterapia. No entanto, houve ligeiro aumento da sob revida quando se administrou 5-fluoruracila (5-FU) mais leucovorina

O linfoma gástrico primário é relativamente incomum, respon d endo por men os d e 15% dos cânceres gástricos e aproximadamente 2% dos linfomas. No entanto, o estômago é o sítio extralinfon odal mais comum de ocorrên cia de lin foma, e essa frequên cia vem aumentan do nos últimos 30 anos. A diferenciação clínica entre linfom a e adenocarcin oma gástrico é difícil; ambos os tum ores ocorrem durante a sexta década de vida e se apresentam com dor epigástrica, saciedade precoce e fadiga generalizada, em geral se caracterizan d o por ulcerações com um padrão mucoso espessado irregular, visíveis n as radiografias com contraste. A da mucosa gástrica às vezes permite definir o diagn óstico de linfoma gástrico, mas o diagnóstico costum a requerer biópsia gastroscópica ou laparotomia. Não se deve interpretar a falha d a biópsia gastroscópica n a d etecção d o linfoma com o um resultado definitivo, pois biópsias superficiais podem n ão atingir um infiltrado linfoide profun d o. A patologia m acroscópica do linfoma gástrico também pode simular um adenocarcinoma, ao formar uma lesão ulcerada volumosa, n o corpo ou no antro, ou um processo difuso disseminado por tod a a submucosa gástrica, que pode até alcan çar o duoden o. A m icroscopia, a maioria dos linfomas gástricos são linfomas n ão Hodgkin de células B, e a doença de Hodgkin do estômago é extremamente incomum. A histologia desses tumores pode variar de processos superficiais bem diferenciad os [tecido linfoide associado à mucosa (MALT)] a linfomas d e grandes células de alto grau. Assim como no aden ocarcinoma gástrico, a infecção por H. pylori aumenta o risco de linfoma gástrico em geral e o de linfom a MALT em particular. A propagação dos linfomas gástricos se dá inicialmen te para os linfonod os regionais (muitas vezes para o anel de Waldeyer) e pod em, então, se disseminar. O estadiamento d os linfom as gástricos é igual ao dos outros linfomas (ver Cap. 15).

TRATAMENTO

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Linfoma gástrico primário

O linfoma gástrico primário respon de muito melhor ao tratamento do que o aden ocarcinoma do estômago. Por isso, o diagnóstico correto é essencial. A erradicação do H. pylori com antibióticos faz regredirem aproximadamente 75% dos linfomas MALT gástricos, devendo ser considerada antes de proceder à cirurgia, radioterapia ou quimioterapia. A ausência de resposta à terapia antimicrobiana foi relacionada com uma anormalidade cromossômica específica, isto é, t(l 1;18). Os pacientes que respondem ao antibiótico devem fazer endoscopias de seguimento periódicas, porque ainda n ão se sabe se o clone neoplásico é elim inado ou apen as suprimido, embora a resposta ao tratamento

393

antimicrobiano seja bastante durável. Nos pacientes com linfomas de alto grau localizados, a gastrectomia subtotal, geralmente seguida de poliquimioterapia, permite uma taxa de sobrevida após cinco anos de 40-60%. Questiona-se a necessidade de uma cirurgia de grande porte, principalmente em pacientes com evidências radiológicas de acometimento linfonodal no pré-operatório. Nesses casos, a quimioterapia com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) mais rituximabe é eficaz. O papel da radioterapia permanece indefinido, porque a maioria das recidivas surge em locais distantes.

• SARCOMA GÃSTRICO (NÃO LINFOIDE) Os leiomiossarcomas e GIST respondem por 1-3% das neoplasias gástricas. São mais comuns nas paredes anterior e posterior do fundo gástrico, e muitas vezes ulceram e sangram. Mesmo as lesões de aspecto benigno ao exame histológico podem ter comportamento maligno. Esses tumores raramente invadem as vísceras adjacentes e têm como característica não enviar metástases para linfonodos, mas podem disseminar-se para o fígado e os pulmões. O tratamento de escolha é a ressecção cirúrgica. Deve-se reservar a poliquimioterapia para pacientes com metástases. Em todos esses tumores, deve-se pesquisar a mutação do receptor e-kit. Os GIST não respondem à quimioterapia convencional; aproximadamente 50% desses pacientes apresentam resposta objetiva e sobrevida prolongada quando tratados com mesilato de imatinibe (Gleevec) (400-800 mg/dia por via oral), um inibidor seletivo da tirosinoquinase e-kit. Muitos pacientes com GIST, cujos tumores se tornaram refratários ao imatinibe, subseqüentemente beneficiaram-se do sunitinibe (Sutent), outro inibidor da tirosinoquinase e-kit.

CÃNCER COLORRETAL • INCID~NCIA

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Nos EUA, só o câncer de pulmão mata mais que o câncer do intestino grosso. Em 2010, ocorreram 142.570 casos novos e 51.370 mortes por câncer de colo. A taxa de incidência reduziu significativamente nos últimos 20 anos, provavelmente devido a maior adesão a métodos de screening. Da mesma forma, as taxas de mortalidade nos Estados Unidos foram reduzidas em aproximadamente 25%, principalmente como resultado da melhora no tratamento e da detecção precoce.

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• PÕLIPOS E PATOGENIA MOLECULAR A maioria dos cânceres colorretais, de qualquer etiologia, surge de pólipos adenomatosos. O pólipo é uma protrusão visível da superfície mucosa. A patologia, um pólipo adenomatoso pode ser classificado como hamartoma não neoplásico (pólipo juvenil), proliferação mucosa hiperplásica (pólipo hiperplásico) ou pólipo adenomatoso. Só os adenomas são claramente pré-malignos, e poucas dessas lesões se tornam cancerosas. Os pólipos adenomatosos podem ser encontrados no colo de aproximadamente 30% das pessoas de meia-idade e 50% dos idosos. No entanto, menos de 1% dessas lesões se torna maligna. A maioria dos pólipos é assintomática e não provoca sinais clínicos. Menos de 5% dos pacientes com pólipos têm sangue oculto nas fezes. Observam-se algumas alterações moleculares nos pólipos adenomatosos, lesões displásicas e pólipos com focos microscópicos de células tumorais (carcinoma in situ). Acredita-se que eles representem um processo de vários estágios que ocorre na mucosa colônica normal e culmina com a formação de um carcinoma invasivo, potencialmente letal. Algumas etapas deste processo de carcinogênese são (mas não estão restritas a elas): mutações pontuais no proto-oncogene K-ras; hipometilação do DNA, levando à ativação de genes; perda de DNA (perda alélica) no local de um gene supressor tumoral [o gene de polipose adenomatosa colônica (APC)], no braço longo do cromossomo 5 (5q21); a perda alélica no local de um gene supressor

394

tumoral localizado no cromossomo 18q [o gene deletado no câncer de colo (DCC)]; e a perda alélica no cromossomo l 7p, associada a mutações do gene supressor tumoral p53 (Fig. 24.2). Assim, as alterações do padrão proliferativo na mucosa colônica - que acarretam progressão para pólipo e, em seguida, para carcinoma - podem envolver a ativação mutacional de um oncogene, seguida e combinada com a perda de genes que normalmente suprimem a tumorigênese. Ainda não se sabe se essas aberrações genéticas ocorrem sempre na mesma ordem. Com base nesse modelo, acredita-se que o câncer ocorre apenas nos pólipos onde a maior parte (se não todos) destes eventos mutacionais ocorreu. Clinicamente, a possibilidade de um pólipo adenomatoso evoluir para câncer depende de seu aspecto macroscópico, características histológicas e tamanho. Os pólipos adenomatosos podem ser pedunculados ou sésseis (planos), e os cânceres são mais comuns em pólipos sésseis. A histologia, os pólipos adenomatosos podem ser tubulares, vilosos (papilares) ou túbulo-vilosos. Os adenomas vilosos, a maioria dos quais são sésseis, têm três vezes mais chances de setornar malignos que adenomas tubulares. A probabilidade de uma lesão polipoide do intestino grosso conter um câncer invasivo depende do tamanho do pólipo, sendo diminuta ( ~

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Figura 38.3 Estadiamento e prognóstico para pacientes com câncer colorretal.

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QUADRO 38.& Fatores de prognóstico reservado após ressecção cirúrgica total do câncer colorretal Disseminação do tumor para linfonodos regionais Número de linfonodos regionais envolvidos Penetração de tumor através da parede intestinal Histologia pouco diferenciada Perfuração Aderência do tumor a órgãos adjacentes Invasão venosa Elevação pré-operatória do título de CEA (> 5 ng/ml) Aneuploidia Deleção cromossôm ica específica (p. ex., perda alélica no cromossomo 18q) Abrevíação: CEA, antígeno carcinoembrionário.

TRATAMENTO

Câncer colorretal

Quando se detecta uma lesão maligna no intestino grosso, o tratamento ideal é a ressecção total do tumor. Deve-se pesquisar cuidadosamente a presença de metástases (com exame físico completo, radiografia de tórax, avaliação bioquímica da função hepática e dosagem do nível plasmático do CEA) antes de proceder à cirurgia. Se possível, deve-se fazer uma colonoscopia total, com visualização de todo o colo, para procurar neoplasias síncronicas e pólipos. A detecção de metástases não deve contraindicar a cirurgia em pacientes com sintomas, como sangramento gastrintestinal ou obstrução, achados que podem indicar cirurgia menos radical. Durante a laparotomia, é necessário examinar toda a cavidade peritoneal, com inspeção minuciosa do fígado, da pelve e do hemidiafragma, bem como palpação cuidadosa de todo o intestino grosso. Após a recuperação de uma ressecção completa, deve-se proceder a uma avaliação cuidadosa do paciente por cinco anos, com exame físico semestral e exames de sangue anuais. Se uma colonoscopia total não tiver sido feita no pré-operatório, deve-se fazê-la nos primeiros meses do pós-operatório. Algumas autoridades defendem a mensuração do nível plasmático de CEA em intervalos de três meses, pois é um teste sensível que permite identificar recidiva não detectável por outros meios. Está indicada a reavaliação endoscópica ou radiológica subsequente do intestino grosso, provavelmente a cada três anos, pois os pacientes curados de um câncer colorretal têm 3-5% de chances de desenvolver outro câncer de colo durante a vida e um risco de mais de 15% de surgimento de pólipos adenomatosos. As recidivas anastomóticas (na "linha de suturà') são incomuns em pacientes com câncer colorretal quando as bordas da ressecção cirúrgica são adequadas e estão livres de tumor. O valor de TC periódicas de abdome, para detecção de recidiva tumoral precoce e assintomática, é uma área de incerteza, recomendando alguns especialistas que o exame seja realizado anualmente, nos três primeiros anos ' . . apos a c1rurg1a. Recomenda-se a radioterapia da pelve em pacientes com câncer retal porque reduz a probabilidade de 20-25% de recidiva regional após ressecção cirúrgica completa de tumores nos estágios II ou III, principalmente se tiverem penetrado através da serosa. Acredita-se que essa altíssima taxa de recidiva local se deva ao fato de que o espaço anatômico restrito na pelve limite a extensão da ressecção, e porque a rica rede linfática da parede pélvica lateral pode facilitar a disseminação precoce de células malignas para áreas inacessíveis à cirurgia. Nos cânceres retais, o uso de dissecção cortante em vez de divulsionamento (excisão mesorretal total) parece reduzir o risco de recidiva local para aproximadamente 10%. A radioterapia pré ou pós-operatória reduz a probabilidade de recidiva pélvica, mas parece não aumentar a sobrevida. A combinação da radioterapia pós-operatória com a quimioterapia

baseada na 5-fluorouracila reduz as taxas de recidiva local e melhora a sobrevida global. A radioterapia pré-operatória está indicada para pacientes com tumores retais extensos e potencialmente irressecáveis, lesões que podem ser reduzidas para permitir remoção cirúrgica subsequente. A radioterapia é ineficaz no tratamento primário do câncer de colo. A terapia sistêmica para pacientes com câncer colorretal tornou-se mais efetiva. A 5-FU continua sendo o principal tratamento contra essa doença, e 15-20% dos pacientes apresentam resposta parcial. A possibilidade de resposta tumoral parece ser um pouco maior em pacientes com metástases hepáticas quando se infunde o fármaco diretamente na artéria hepática, mas o tratamento intra-arterial é tóxico e dispendioso, parecendo não prolongar de maneira notável a sobrevida. A administração simultânea de ácido folínico (leucovorina) melhora a eficácia da 5-FU em pacientes com câncer colorretal avançado. O provável mecanismo de ação é o aumento da afinidade da 5-FU pela sua enzima-alvo, a timidilato sintase. A taxa de resposta parcial triplica quando se combinam ácido folínico e 5-FU, mas o efeito na sobrevida é marginal. A dose ideal ainda não foi determinada. A administração de 5-FU costuma ser intravenosa, mas também pode ser por via oral, na forma de capecitabina (Xeloda), com eficácia aparentemente semelhante. O irinotecano ( CPT-11) é um inibidor da topoisomerase 1 e prolonga a sobrevida quando comparado a cuidados de suporte em pacientes cuja doença progrediu apesar da 5-FU. O acréscimo de irinotecano ao esquema com 5-FU e leucovorina também melhora a taxa de resposta e sobrevida de pacientes com doença metastática. O esquema FOLFIRI consiste em iri2 notecano, 180 mg/m em infusão por 90 minutos no primeiro dia; leucovorina, 400 mg/m2 em infusão por 2 horas junto com a administração de irinotecano; seguido imediatamente por um bolo de 5-FU, 400 mg/m2 , e uma infusão contínua durante 2 46 horas de 2,4 a 3 g/m a cada 2 semanas. O principal efeito colateral do irinotecano é a diarreia. A oxaliplatina, análogo da platina, também aumenta a taxa de resposta quando adicionada à 5-FU e leucovorina como tratamento inicial em pacientes com doença metastática. O esquema FOLFOX consiste em infusão de leucovorina por 2 horas (400 mg/m 2 /dia), seguido por um bolo de 5-FU (400 mg/m 2/dia) e infusão por 22 horas (1.200 mg/m2 ) a cada 2 semanas, junto com oxaliplatina, 2 85 mg/m em infusão intravenosa por 2 horas no primeiro dia. A oxaliplatina frequentemente causa uma neuropatia sensorial dependente da dose que em geral desaparece após a suspensão da terapia. O FOLFIRI e o FOLFOX apresentam eficácia semelhante. Na doença metastática, estes esquemas poderão levar a sobrevidas medianas de dois anos. Os anticorpos monoclonais também são eficazes em pacientes com câncer colorretal avançado. O cetuximabe (Erbitux) e o panitumumabe (Vectibix) são direcionados contra o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), uma glicoproteína transmembrana envolvida nas vias de sinalização que afetam o crescimento e a proliferação das células tumorais. Tanto o cetuximabe quanto o panitumumabe, quando administrados isoladamente, apresentaram benefícios para uma pequena proporção de pacientes anteriormente tratados, e o cetuximabe parece ter sinergia terapêutica com agentes quimioterápicos, como o irinotecano, mesmo em pacientes previamente resistentes a este fármaco, o que sugere que o cetuximabe possa reverter a resistência celular à quimioterapia citotóxica. Os anticorpos não são eficazes na subpopulação de tumores colônicos que possuem mutações em K-ras. O uso de cetuximabe e panitumumabe pode levar a um exantema semelhante à acne, sendo o desenvolvimento e a gravidade do exantema correlacionados com a probabilidade da eficácia antitumoral. Os inibidores da atividade tirosinoquinase do EGFR, como o erlotinibe (Tarceva), não parecem ser eficazes no câncer colorretal. O bevacizumabe (Avastin) é um anticorpo monoclonal direcionado contra o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)

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e acredita-se que aja como um agente antiangiogênese. A adição de bevacizumabe às combinações que contêm irinotecano e ao FOLFOX pareceu melhorar, inicialmente, o desfecho observado com a quimioterapia isolada, porém estudos subsequentes foram menos convincentes. O uso de bevacizumabe pode levar a hipertensão, proteinúria e aumento da probabilidade de eventos tromboembolíticos. Os pacientes com metástases hepáticas solitárias sem evidências clínicas ou radiográficas de envolvimento adicional de tumor devem ser considerados para ressecção parcial de fígado, porque estes procedimentos estão associados a taxas de 25-30% de sobrevida em cinco anos quando realizados em indivíduos selecionados por cirurgiões experientes. A administração de 5-FU e leucovorina (LV) durante seis meses após a ressecção do tumor em pacientes com doença em estágio III leva a uma redução de 40% de taxas de recidiva e 30% de melhora de sobrevida. A probabilidade de recidiva foi ainda mais reduzida quando oxaliplatina foi combinada com 5-FU e LV (p. ex., FOLFOX); inesperadamente, a adição de irinotecano à terapia com 5-FU e LV, bem como a adição de bevacizumab ou cetuximab ao FOLFOX não ampliou o desfecho. Os pacientes com tumores de estágio II não parecem beneficiar-se expressivamente da terapia adjuvante, considerando-se o uso deste tratamento como restrito àqueles pacientes com características biológicas (p. ex., tumores perfurados, lesões Ty, invasão linfovascular) que os colocam em riscos de recidiva maiores do que os normais. No câncer retal, a administração de terapia pré e pós-operatória combinada ( 5-FU mais radioterapia) reduz o risco de recidiva e aumenta a chance de cura para pacientes com tumores de estágios II e III, sendo a abordagem pré-operatória mais bem tolerada. A 5-FU age como um radiossensibilizador quando administrada junto com radioterapia. A terapia adjuvante é usada em apenas cerca da metade dos pacientes com mais de 65 anos de idade. Este viés de idade é completamente inapropriado, pois os benefícios e provavelmente a tolerância à terapia adjuvante em pacientes com 65 anos ou mais parecem semelhantes aos observados em indivíduos mais jovens.

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TUMORES DO INTESTINO DELGADO Os tumores do intestino delgado compreendem menos de 3% das neoplasias gastrintestinais. Como são raros, o diagnóstico muitas vezes é tardio. Os sintomas abdominais tendem a ser vagos e pouco definidos, e os exames radiológicos convencionais do trato digestivo superior e inferior parecem normais. Devem-se incluir os tumores do intestino delgado no diagnóstico diferencial, nas seguintes situações: ( 1) episódios recorrentes e inexplicados de dor abdominal em cólica; (2) acessos intermitentes de obstrução intestinal, sobretudo quando não há história de doença inflamatória ou cirurgia abdominal; (3) intussuscepção em adultos; e (4) evidências de sangramento intestinal crônico com radiografias contrastadas convencionais negativas. O método diagnóstico de escolha é um cuidadoso exame radiológico contrastado do intestino delgado. É possível aumentar a precisão diagnóstica infundindo bário por uma sonda nasogástrica posicionada no duodeno (enteróclise).

• TUMORES BENIGNOS É difícil prever a histologia de tumores benignos do intestino delgado com base apenas nos achados clínicos ou radiológicos. A sintomatologia dos tumores benignos não é típica, sendo os sintomas mais frequentes dor, obstrução e hemorragia. Tais tumores em geral são descobertos na quinta ou sexta década de vida, sendo mais comuns no intestino delgado distal que no proximal. Os tumores benignos mais comuns são adenomas, leiomiomas, lipomas e angiomas.

Adenomas São os tumores das células da ilhota e das glândulas de Brunner, além dos adenomas polipoides. Os adenomas de células da ilhota às vezes

400

Adenomas polipoides Aproximadamente 25% dos tumores benignos do intestino delgado são adenomas polipoides (Quadro 38.5), que podem apresentar-se como lesões polipoides isoladas ou, mais raramente, adenomas vilosos papilares. Como no colo, as formas séssil ou papilar do tumor às vezes estão associadas a um carcinoma concomitan te. Os portadores da síndrome de Gardner às vezes têm adenomas pré-malignos no intestino delgado, lesões que costumam ocorrer no duodeno. Na síndrome de Peutz-Jeghers, pode haver tumores polipoides múltiplos em todo o intestino delgado e, às vezes, no estômago, colo ou reto. Esses pólipos costumam ser hamartomas (pólipos juvenis) com baixo potencial de degeneração maligna. Depósitos cutaneomucosos de melanina e tumores de ovário, mama, pâncreas e endométrio também estão associados a esta doença autossômica dominante.

Leiomiomas São neoplasias que se originam de componentes musculares lisos do intestino, costumam ser intramurais e afetar a mucosa sobrejacente. A ulceração da mucosa pode causar hemorragia gastrintestinal de intensidade variável. Dor abdominal em cólica ou intermitente é frequente.

Lipomas São mais comuns no íleo distal e na valva ileocecal, têm um aspecto radiotransparente típico e em geral são intramurais e assintomáticos, mas podem sangrar em alguns casos.

Angiomas

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são encontrados fora do pâncreas. O Cap. 49 descreve as síndromes associadas. Os adenomas das glândulas de Brunner não são uma neoplasia verdadeira, e sim hipertrofia ou hiperplasia das glândulas submucosas duodenais. Seu aspecto é o de pequenos nódulos na mucosa duodenal que secretam um muco alcalino e muito viscoso. Na maioria dos casos, são apenas achados radiológicos casuais sem associação a qualquer distúrbio clínico.

Embora não sejam neoplasias verdadeiras, essas lesões têm importância porque são uma causa comum de sangramento intestinal. Podem assumir a forma de telangiectasias ou hemangiomas. Telangiectasias intestinais múltiplas ocorrem isoladamente no trato gastrintestinal, sem componente hereditário, ou como parte da síndrome de Rendu-Osler-Weber hereditária. Os tumores vasculares podem assumir a forma de hemangiomas isolados, o que é mais comum no jejuno. A angiografia, principalmente durante um sangramento, é o melhor procedimento para avaliar essas lesões.

• TUMORES MALIGNOS Embora raros, os tumores malignos do intestino delgado acometem pacientes com enterite regional crônica e doença celíaca, assim como os indivíduos com Aids. Os tumores malignos do intestino delgado com frequência estão associados à febre, perda de peso, anorexia, sangramento e massa abdominal palpável. Depois dos carcinomas ampulares (muitos dos quais se originam dos duetos biliares ou pancreáticos), os tumores malignos mais comuns do intestino delgado são adenocarcinomas, linfomas, tumores carcinoides e leiomiossarcomas.

Adenocarcinomas Os cânceres primários mais comuns do intestino delgado são os adenocarcinomas, que são responsáveis por cerca de 50% dos tumores malignos. São mais comuns no duodeno distal e jejuno proximal. Tendem a ulcerar e causar hemorragia ou obstrução. A radiologia, podem ser confundidos com doença ulcerosa duodenal crônica ou doença de Crohn, se o paciente tem história crônica de enterite regional. O melhor método para definir o diagnóstico é a endoscopia com biópsia sob visão direta. A ressecção cirúrgica é o tratamento de escolha.

Linfomas

Tumores carcinoides

Os linfomas do intestino delgado podem ser primários ou secundários. O diagnóstico de linfoma intestinal primário exige confirmação histológica em um contexto clínico em que linfadenopatia palpável e hepatoesplenomegalia estejam ausentes e não haja evidências de linfoma à radiografia de tórax, à TC, no esfregaço de sangue periférico ou à aspiração com biópsia da medula óssea. Sintomas relativos ao intestino delgado estão presentes, acompanhados em geral de lesão discernível anatomicamente. O linfoma secundário do intestino delgado consiste no acometimento do intestino por um tumor linfoide que se estende a partir de linfonodos retroperitoneais ou mesentéricos acometidos (Cap. 15). O linfoma intestinal primário responde por cerca de 20% dos tumores malignos. Tais neoplasias são linfomas não Hodgkin de células T, e sua histologia é difusa e de grandes células. O linfoma intestinal pode acometer, em ordem decrescente de frequência, o íleo, jejuno e duodeno, distribuição que reflete a quantidade relativa de células linfoides normais nessas regiões anatômicas. O risco de linfoma do intestino delgado aumenta em pacientes com história de doenças causadoras de má absorção (p. ex., doença celíaca), enterite regional e depressão da função imune causada por síndromes de imunodeficiência congênita, transplantes de órgãos, doenças autoimunes e Aids. O surgimento de massas localizadas ou nodulares que estreitam o lúmen acarreta dor periumbilical (pior à alimentação), além de perda de peso, vômitos e, às vezes, obstrução intestinal. Pode-se suspeitar do diagnóstico de linfoma do intestino delgado quando radiografias contrastadas revelam, por exemplo, padrões sugestivos de infiltração e espessamento das pregas mucosas, nódulos na mucosa, áreas de ulceração irregular ou estase do material de contraste. Pode-se confirmar o diagnóstico com exploração cirúrgica e ressecção dos segmentos acometidos. As vezes, estabelece-se o diagnóstico de linfoma intestinal com biópsia intestinal peroral. Mas, como a doença envolve a lâmina própria, costuma ser necessária uma biópsia cirúrgica contendo todas as camadas. A ressecção do tumor é a modalidade inicial de tratamento. Alguns pacientes recebem radioterapia pós-op eratória após ressecção total, mas a maioria das autoridades é favor ável à p oliquimioterapia breve (três ciclos). A frequente presença de doença intra-abdominal difusa no momento do diagnóstico e o aspecto multicênt rico eventual do tumor muit as vezes impossibilitam a ressecção total. A possibilidade de remissão prolongada ou cura em pacientes com doença localizada chega a 75%, mas é de apenas 25% naqueles com linfomas irressecáveis. Em pacientes cujos tumores não for am ressecados, a quimioterapia pode causar perfuração intestinal. Uma forma singular de linfoma do intestino delgado, que resulta em acometimento difuso de todo o intestino, foi descrita inicialmente em judeus orientais e árabes, denominando-se doença imunoproliferativa do intestino delgado (DIPID), linfoma do mediterrâneo ou doença de cadeias a pesadas. É um tumor de células B. A apresentação típica consiste em diarreia crônica ou esteatorreia, associadas a vômitos e cólicas abdominais. Pode haver também baqueteamento digital. Um detalhe curioso em muitos pacientes com DIPID é a presença, no sangue e nas secreções intestinais, de IgA anormal, que contém uma cadeia a pesada mais curta e não possui cadeias leves. Acredita-se que essas cadeias a anormais sejam produzidas pelos plasmócitos que infiltram o intestino delgado. A evolução clínica dos pacientes com DIPID costuma apresentar exacerbações e remissões, e a morte frequentemente decorre de desnutrição e emaciação progressivas ou do surgimento de linfomas agressivos. Nas fases iniciais da doença, o uso de antibióticos orais como a tetraciclina parece ser benéfico, o que sugere etiologia infecciosa. A poliquimioterapia tem sido usada nos estágios mais tardios da doença, com resultados variáveis. Os resultados são melhores quando antibióticos e quimioterapia são combinados.

Surgem das células argentafins das criptas de Lieberkühn, sendo encontrados entre o duodeno distal e o colo ascendente, áreas cuja origem embriológica é o intestino médio. Mais de 50% dos tumores carcinoides intestinais encontram-se no íleo distal, sendo que a maioria concentra-se perto da valva ileocecal. A maior parte dos tumores carcinoides intestinais é assintomática e tem baixo potencial de malignidade, mas podem ocorrer invasões e metástases, que podem levar à síndrome carcinoide (Cap. 49).

Leiomiossarcomas Muitas vezes têm diâmetro > 5 cm e podem ser palpáveis ao exame do abdome. Sangramento, perfuração e obstrução são comuns. Deve-se pesquisar nesses tumores a presença do receptor e-kit mutante (que define o GIST) e de doença metastática, o que justifica o tratamento com mesilato de imatinibe ou, em pacientes refratários ao imatinibe, sunitimibe (Sutent).

CANCERES DO ÃNUS Represent am 1-2% dos tumores malignos do intestino grosso. A maioria dessas lesões surge no canal anal, a região anatômica que vai do anel anorretal até uma zona aproximadamente equidistante da linha anocutânea (ou pectínea) e da borda anal. Os carcinomas proximais à linha pectínea (a zona de transição entre a mucosa glandular do reto e o epitélio escamoso do ânus distal) são chamados tumores basaloides, cuboides ou cloacogênicos. Aproximadamen te 33% dos cânceres anais têm esse padrão histológico. Os tumores distais à linha pectínea possuem histologia escamosa, ulceram com mais frequência e constituem 55% dos cânceres anais. O prognóstico dos pacientes com cânceres anais basaloides e epidermoides é idêntico quando se faz a correção para o tamanho do tumor e para a presença ou ausência de disseminação linfonodal. O desenvolvimento do câncer anal está associado à infecção pelo papilomavírus humano, o mesmo microrganismo implicado na etiologia do câncer de colo uterino, transmitido por via sexual. A infecção pode resultar em verrugas anais (condiloma acuminado), que podem progredir para neoplasia anal intraepitelial e, em seguida, para carcinoma epidermoide. O risco de câncer anal aumenta em homossexuais masculinos, podendo presumir que isso se deva ao sexo anal. O risco de câncer anal aumenta tanto em homens quanto em mulheres com Aids. Uma explicação possível é que a diminuição da imunidade permite que uma infecção por papilomavírus se agrave. Os cânceres do ânus são mais comuns em pessoas de meia-idade e mais frequentes em mulheres que em homens. Ao diagnóstico, os pacientes podem apresentar sangramento, dor, sensação de massa perianal e prurido. A cirurgia radical (ressecção abdominoperineal com retirada de linfonodos e colostomia permanente) já foi o tratamento-padrão para tumores desse tipo. A sobrevida em cinco anos após esse procedimento era de 55 e 70% quando não havia disseminação para linfon odos region ais, e menos de 20% se houvesse metástases nodais. Uma abordagem terapêutica alternativa, com a combinação de radioterapia externa e quimioterapia, consegue fazer desaparecer o tumor - tornando a biópsia negativa - em mais de 80% dos pacientes com lesão inicial cujo tamanho era de menos de 3 cm. O tumor recorre em menos de 10% desses pacientes, o que significa que cerca de 70% dos pacientes com cânceres do ânus podem ser curados sem cirurgia. Assim, deve-se reservar a cirurgia para a minoria de indivíduos que apresentam tumor residual após o tratamento inicial com uma combinação de radioterapia e quimioterapia.

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(HBV) e o consumo crônico de álcool-, 60.000 novos casos de CHC parecem possíveis anualmente. Os futuros avanços na sobrevida ao CHC irão provavelmente depender, em parte, de estratégias de imunização para o HBV (e o HCV) e de um diagnóstico mais precoce por meio de triagem dos pacientes com risco de desenvolvimento de CHC.

CA PÍTULO Tumores do Fígado e do Trato Biliar

Tendências atuais Com a epidemia de HCV nos EUA, o CHC está aumentando na maioria dos estados, e a doença hepática associada à obesidade (esteato hepatite não alcoólica (EHNA) está sendo cada vez mais reconhecida como causa.

Brian 1. Carr CARCINOMA HEPATOCELULAR • INCIDÊNCIA O carcinoma hepatocelular (CHC) é uma das neoplasias malignas mais comuns em todo o mundo. A incidência global anual é de aproximadamente 1 milhão de casos, com uma razão entre homens e mulheres de cerca de 4: 1 ( 1: 1 na ausência de cirrose a 9: 1 em muitos países com alta incidência). A taxa de in cidência é igual à taxa de mortalidade. Nos EUA, aproximadamente 22.000 novos casos são diagnosticados por ano, com 18.000 mortes. As taxas de mortalidade nos homens em países de baixa incidência, como os EUA, são de 1,9 por 100.000 por ano; nas áreas intermediárias, como a Áustria e a África do Sul, essas taxas variam de 5,1 a 20; e nas áreas de alta incidência, como o Oriente (China e Coreia), as taxas alcançam até 23,l a 150 por 100.000 por ano (Quadro 39.1). Nos EUA, a incidência de CHC é de aproximadamente 3 por 100.000 pessoas, com variações de gênero, étnicas e geográficas significativas. Esses números estão aumentando rapidamente e podem estar subestimados. Nos EUA há cerca de 4 milhões de portadores crônicos do vírus da hepatite C (HCV) . Aproximadamente 10% deles, ou seja, 400.000, têm tendência a desenvolver cirrose. Cerca de 5% ou 20.000 destes podem desenvolver CHC anualmente. Somando-se a isso os dois outros fatores predisponentes comuns - o vírus da hepatite B

QUADRO 39.1 Taxas de incidência ajustadas à idade para carcinoma hepatocelular

Argentina Brasil, Recife

6,0 9,2

2,5 8,3

Brasil, São Paulo

3,8

2,6

112,9

30,8

26,3

8,4

Moçambique África do Sul, Cabo: negros

• EPIDEMIOLOGIA Existem dois tipos gerais de estudos epidemiológicos do CHC - os de taxa de incidência com base nos países (Quadro 39.1) e os dos migrantes. Ocorrem focos endêmicos em áreas da China e África Subsaariana, que estão associados a altas taxas de portadores de hepatite B e contaminação de produtos alimentícios por micotoxinas (aflatoxina B,), cereais armazenados, água potável e solo. Os fatores ambientais são importantes; por exemplo, os japoneses no Japão apresentam uma maior incidência do que os que moram no Havaí, os quais, por sua vez, têm maior incidência do que os que vivem na Califórnia.

• FATORES ETIOLÓGICOS

Carcinógenos químicos Os agentes etiológicos do CHC foram estudados seguindo duas linhas gerais. Na primeira estão os agentes identificados como carcinogênicos em animais de laboratório (particularmente roedores), que se acredita estarem presentes no ambiente humano (Q uadro 39.2) . Em segundo lugar, está a associação do CHC a várias outras condições clínicas. Provavelmente o carcinógeno químico natural ubíquo mais bem estudado e mais potente é um produto do fungo Aspergillus, denominado aflatoxina B1• Esse fungo e o seu produto, a aflatoxina, podem ser encontrados em uma variedade de grãos armazenados em locais quentes e úmidos, onde o amendoim e o arroz são armazenados sem refrigeração. A con taminação de produtos alimentícios com aflatoxina correlaciona-se bem com as taxas de incidência na África e, em certo grau, na China. Nas áreas endêmicas da China, mesmo os animais de fazendo, como patos, têm CHC. Os carcinógenos mais potentes parecem ser produtos naturais de plantas, fungos e bactérias, como arbustos contendo alcaloides pirrolizidínicos, bem como ácido tânico e safrol. Os poluentes, como os pesticidas e os inseticidas, são carcinógenos conhecidos nos roedores.

África do Sul, Cabo: brancos Senegal

1,2

0,6

25,6

9,0

Nigéria

15,4

3,2

Gâmbia

33, 1

12,6

Burma Japão

25,5

8,8

QUADRO 39.2 Fatores associados a risco aumentado de desenvolvimento de CHC

7,2

2,2

Comuns

Incomuns

Coreia China, Xangai

13,8 34,4

3,2 11 ,6

Cirrose de qualquer causa

Cirrose biliar primária Hemocromatose

' lndia, Bombaim

4,9

2,5

Infecção crônica por hepatite B ou C Consumo crônico de etanol

' lndia, Madras

2, 1

0,7

Doenças de depósito de glicogênio

Grã-Bretanha

1,6

0,8

EHNA/esteatose hepática não alcoólica

França Itália, Varese

6,9

1,2

Aflatoxina B1 ou outras micotoxinas

Partiria cutânea tardia

7, 1

2,7

Tirosinemia hereditária

Noruega Espanha, Navarra

1,8 7,9

1,1 4,7

Doença de Wilson

_ , 3 50°/o

2 Metástases

QUADRO 39.& Alguns ensaios clínicos randomizados que envolvem quimioembolização da artéria transepática (TACE) para carcinoma hepatocelular

Chang Hatanaka

Terapias sistêmicas

Cuidado paliativo/ Terapia hormonais Novos agentes

linfonodo; TOF, transplante ortotópico de fígado; IPE, injeção percutânea de etanol; ARF, ablação por radiofrequência; TACE, quimioembolização transarterial; UNOS, United Network for Organ Sharing. Child NB/C refere-se à classificação de Child-Pugh da insuficiência hepática.

Terapias ablativas locais

Quimioterapia transarterial Embolização transarterial Quimioembolização transarterial Esferas de eluição de fármacos transarteriais Radioterapias transarteriais: Microesferas de 90 [trio 131 lodo-etiodol Radiação conformacional com feixe externo

Multifocal >Sem Child A/B Ausência de metástases

'.

1994 1995

1993

Lin Yoshikawa

1988 1994

Pelletier

1990

Trinchet

1995

Bruix Pelletier Trinchet

1998 1998 1995

Lo Llovet

2002 2002

2

3

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4 ng/mL, a maioria dos homens com elevação do PSA não apresentam evidências histológicas de câncer de próstata na biópsia, e, em geral, muitos homens com níveis de PSA abaixo desse ponto de corte abrigam células cancerosas na próstata. A meta é aumentar a sensibilidade do teste para homens mais jovens que tem mais tendência a morrer da doença e reduzir a frequência de detecção dos cânceres de baixo potencial maligno em homens idosos com maior tendência a morrer de outras causas. Anteriormente, o limiar para a realização de uma biópsia era de 4,0 ng/mL, que foi reduzido para 3 ng/mL ou 2,6 ng/mL para homens com menos de 60 anos de idade por muitos grupos, com base na descoberta de que quase metade dos homens com PSA que alcançaram esse nível aumentou para 4 ng/mL dentro de um período de tempo relativamente curto (4 anos), e que, uma vez estabelecido o diagnóstico, quase 33% apresentavam disseminação além dos limites da glândula. A maior parte do PSA encontra-se na forma de complexo com a a 1-antiquimiotripsina (ACT); apenas uma pequena porcentagem está "livre" e mais baixa nos homens com câncer. As medições do PSA livre e PSA complexado são usadas quando os níveis situam-se entre 4 e 10 ng/mL para decidir a necessidade de biópsia. O risco de câncer é inferior a 10% se o PSA livre for de mais de 25%, porém atinge 56% para pacientes com PSA livre de menos de 10%. Foram desenvolvidas medidas de densidade do PSA (PSAD) para corrigir a contribuição da HPB para o nível total de PSA. A PSAD é calculada dividindo o PSA sérico pelo peso estimado da próstata a partir da ultrassonografia transretal (USTR). A obtenção de valores abaixo 3 de 0,10 ng/mL por cm é compatível com a HPB, enquanto aqueles acima de 0,15 ng/mL por cm3 sugerem a presença de câncer. A dinâmica do PSA refere-se à taxa de variação dos níveis de PSA ao longo do tempo e é expressa mais comumente como a velocidade de PSA ou tempo de duplicação do PSA. Mostra-se particularmente útil para homens com valores aparentemente normais que estão aumentando. Para homens com nível de PSA acima de 4 ng/mL, as taxas de elevação de mais de 0,75 ng/mL por ano sugerem câncer, ao passo que, naqueles com níveis mais baixos de PSA, as taxas de mais de 0,5 ng/ mL por ano devem ser usadas para aconselhar a realização de biópsia. Por exemplo, um aumento de 2,5 para 3,2 ng/mL dentro de um período de 1 ano constitui uma indicação para mais testes. As estratégias para detecção baseadas no PSA mudaram o espectro clínico da doença. Hoje, 95 a 99% dos cânceres recém-diagnosticados são localizados ao exame clinico, 40% não são palpáveis, e, destes

últimos, 70% estão patologicamente limitados ao órgão. Entretanto, os benefícios da triagem com PSA permanecem controversos, devido a detecção excessiva de cânceres com baixo potencial maligno, podendo levar a um tratamento excessivo e morbidade desnecessária. Para esse propósito, o ensaio clínico U.S. Prostate, Lung, Colorectal and Ovarin (PLCO) Cancer Screening não constatou nenhum benefício da triagem com PSA e TR combinados para a mortalidade em 76.693 homens randomizados (exame anual versus assistência padrão), com acompanhamento mediano de 11 anos. Entretanto, as ressalvas importantes relativas ao estudo PLCO incluem: (1) muitos homens que participaram da triagem já tinha feito uma triagem com PSA antes do ensaio clínico; (2) a contaminação do teste com PSA entre controles aumentou de 40% no primeiro ano para 52% o sexto ano; e (3) a adesão à realização de biópsia foi baixa. Esses fatores dificultam a interpretação. Uma análise de subgrupos desse ensaio clínico mostrou uma redução da mortalidade por câncer entre homens submetidos a triagem com pouca ou nenhuma comorbidade. O ensaio clínico European Randomized Study of Screening Prostate Cancer (ERSPC) acompanhou 182.000 homens durante um período mediano de 9 anos, randomizados para triagem com PSA a cada 4 anos ou para um grupo que não foi submetido a triagem regular com PSA. Neste estudo, a triagem com PSA sem TR foi associada a uma redução relativa de 20% na taxa de mortalidade por câncer de próstata. Um relatório do subgrupo sueco desse estudo, baseado em um acompanhamento de 14 anos, sugeriu que a triagem com PSA pode reduzir a mortalidade específica do câncer em quase 50%, com menos sobrediagnóstico e tratamento do que aquele observado no Estudo Europeu como um todo. Os homens continuam sendo aconselhados a tomar uma decisão informada em base individual sobre a realização ou não dos testes. A Figura 42.2 fornece um algoritmo diagnóstico baseado nos achados do TR e do PSA. Em geral, recomenda-se a realização de biópsia se o TR ou o PSA estiverem anormais. Cerca de 25% dos homens com PSA acima de 4 ng/mL e TR anormal apresentam câncer, bem como 17% dos homens com PSA de 2,5 a 4 ng/mL e TR normal.

Biópsia de próstata O diagnóstico de câncer é estabelecido por meio de biópsia por agulha guiada por ultrassonografia transretal USTR. A visualização direta pela ultrassonografia ou RM assegura uma amostragem de todas as áreas da glândula. É aconselhável obter, no mínimo, seis amostras diferentes, três à direita e três à esquerda, bem como uma biópsia separada da zona de transição quando clinicamente indicado. Os esquemas atuais recomendam uma biópsia de padrão estendido de 12 a 14 fragmentos, incluindo a amostragem sextante exposta acima de mais 6 amostras das zonas periféricas laterais, bem como um nódulo palpável dirigido por lesão ou amostra suspeita guiada por imagem. Os pacientes com prostatite devem receber um ciclo de antibióticos antes da biópsia. Os homens com níveis anormais de PSA e biópsia negativa são aconselhados a submeter-se a uma segunda biópsia. Cada fragmento da biópsia é examinado à procura de câncer, e o câncer é então quantificado com base na extensão do tumor dentro da amostra e porcentagem da amostra envolvida.

Patologia A proliferação não invasiva de células epiteliais dentro dos duetos é denominada neoplasia intraepitelial prostática. A NIP é um precursor do câncer, porém nem todas as lesões de NIP transformam-se em cânceres invasivos. Entre os cânceres identificados, mais de 95% consistem em adenocarcinomas; o restante inclui tumores de células escamosas ou de transição ou, raramente, carcinossarcomas. As metástases para a próstata são raras, todavia, em alguns casos, os cânceres de colo ou os tumores de células de transição da bexiga invadem a glândula por extensão direta. Quando se estabelece o diagnóstico de câncer de próstata, atribui-se uma medida de agressividade histológica utilizando o sistema de graduação de Gleason, em que os padrões histológicos glandulares dominantes e secundários recebem pontuações de 1 (bem diferenciados) a 5 (indiferenciados), sendo a pontuação somada para obter um escore total de 2 a 10 para cada tumor. A área mais in-

diferenciada do tumor (isto é, a área com maior grau histológico) frequentemente determina o comportamento biológico. A presença ou ausência de invasão perineural e a disseminação extracapsular também são registradas.

Estadiamento do câncer de próstata O sistema de estadiamento TNM inclui categorias para os cânceres palpáveis ao TR, aqueles identificados apenas com base em níveis anormais de PSA (T lc), aqueles palpáveis, porém clinicamente confmados a glândula (T2) e aqueles com extensão para fora da glândula (T3 e T4) (Quadro 42.1, Fig. 42.3). O TR isoladamente não é preciso para determinar a extensão da doença dentro da glândula, a presença ou ausência de invasão capsular, o comprometimento das vesículas seminais e a extensão da doença para os linfonodos. Devido à inadequação do TR para estadiamento, o sistema de estadiamento TNM foi modificado para incluir os resultados de imagem. Infelizmente, nenhum exame isolado demonstrou indicar com acurácia o estágio ou a presença de doença restrita ao órgão, o comprometimento das vesículas seminais ou a disseminação para linfonodos. A USTR constitui a técnica de imagem mais frequentemente empregada para avaliação do tumor primário; entretanto, sua principal utilidade é orientar as biópsias de próstata, e não o estadiamento. Nenhum achado na USTR indica consistentemente a presença certa de câncer. A TC carece de sensibilidade e de especificidade para detectar qualquer extensão fora da próstata e é inferior à RM na visualização dos linfonodos. Em geral, a RM realizada com bobina endorretal é superior à TC para detectar a presença de câncer na próstata e avaliar a extensão local da doença. As imagens obtidas em Tl produzem um alto sinal na gordura periprostática, no plexo venoso periprostático, nos tecidos perivesiculares, nos linfonodos e na medula óssea. As imagens obtidas em T2 demonstram a arquitetura interna da próstata e das vesículas seminais. A maioria dos cânceres exibe um baixo sinal, enquanto a zona periférica normal tem um sinal elevado, embora a técnica careça de sensibilidade e especificidade. A RM também é útil para o planejamento da cirurgia e radioterapia. As cintilografias ósseas com radionuclídios são usadas para avaliar a disseminação para locais ósseos. Esse exame é sensível, porém relativamente inespecífico, visto que as áreas de maior captação nem sempre estão relacionadas com doença metastática. As fraturas em consolidação, a artrite, a doença de Paget e outras condições também causam uma captação anormal. As cintilografias ósseas verdadeiramente positivas são raras se o PSA for< 8 ng/mL e incomuns quando < 10 ng/mL, a não ser que o tumor seja de alto grau.

TRATAMENTO

Câncer de próstata

DOENÇA CLINICAMENTE LOCALIZADA Os cânceres de próstata localizados são os que não demonstram ser metastáticos após a realização de estudos de estadiamento. Os pacientes com doença localizada são tratados com prostatectomia radical, radioterapia ou observação ativa. A escolha do tratamento requer a consideração de vários fatores: a presença de sintomas, a probabilidade de que o tumor não tratado possa afetar adversamente a qualidade ou a duração de sobrevida do paciente e, portanto, exigir tratamento, e a probabilidade de que o tumor possa ser curado com tratamento de modalidade única direcionado para a próstata ou exija tratamento tanto local quanto sistêmico para obter a cura. Como os tumores detectados são, em sua maioria, considerados clinicamente significativos, a maior parte dos homens recebe tratamento. Os dados da literatura não fornecem evidências claras da superioridade de qualquer tratamento em relação a outro. A comparação dos resultados de várias formas de tratamento é limitada pela falta de ensaios clínicos prospectivos, viés de referência, experiência das equipes de tratamento e diferenças nos parâmetros finais e nas definições de controle do câncer. Com frequência, a sobrevida sem recidiva do PSA é usada, visto que um efeito sobre a progressão metastática ou a sobrevida pode não se manifestar durante anos. Após a cirurgia radical para remover todo o tecido

QUADRO 42.1

Classificação TNM

Sistema de estadiamento TNM para câncer de próstataª Tx TO

Otumor primário não pode ser avaliado Nenhuma evidência de tumor primário

Doença localizada T1 T1a T1b T1c T2 T2a T2b T2c

Tumor clinicamente inaparente, não palpável e não visualizado em imagem Achado histológico incidental de tumor em < 5°/o do tecido ressecado; não palpável Achado histológico incidental de tumor em > 5o/o de tecido ressecado Tumor identificado por biópsia de agulha (p. ex., devido ao nível elevado de PSA) Tumor confinado dentro da próstatab Tumor que acomete metade de um lobo ou menos Tumor que acomete mais da metade de um lobo, mas não ambos os lobos Tumor que acomete ambos os lobos

Extensão local T3 Tumor que se estende através dacápsula prostáticae T3a Extensão extracapsular (unilateral ou bilateral) T3b Tumor que invade a(s) vesícula(s) seminal(is) T4 Tumor fixo ou que invade estruturas adjacentes diferentes das vesículas seminais, como esfíncter externo, reto, bexiga, músculos levantadores e/ou parede pélvica Doença metastática N1 M1

Linfonodos regionais positivos Metástases à distância

ªRevisto de SB Edge et ai., (eds): AJCC Cancer Staging Manual, 7thed.. New York, Springer, 201O. 1\Jm tumor encontrado em um ou ambos os lobos por biópsia de agulha, porém não palpável ou visualizado de modo confiável por imagem, é classificado comoT1c. cA invasão no ápice da próstata ou dentro da cápsula prostática (mas não fora dela) não é classificada comoT3, mas como T2. Nota: PSA, antígeno prostático específico.

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::::::l 50 anos deve ser considerada um linfoma até prova em contrário. O TCG é pelo menos quatro a cinco vezes mais comum em homens brancos que nos afrodescendentes, e tem sido observada incidência mais elevada na Escandinávia e na Nova Zelândia que nos EUA.

ETIOLOGIA EGENÉTICA A criptorquidia está associada a um risco várias vezes mais alto de TCG. Os testículos criptorquídicos abdominais apresentam um risco mais elevado que os testículos criptorquídicos inguinais. Se possível, deve-se realizar a orquiopexia antes da puberdade; o procedimento precoce reduz o risco de TCG e melhora a capacidade de preservar os testículos. Um testículo criptorquídico abdominal que não possa ser trazido para a bolsa escrotal deve ser removido. Cerca de 2% dos homens com TCG em um testículo irão desenvolver um tumor primário no outro testículo. As síndromes de feminização testicular elevam o risco de TCG testicular, e a síndrome de Klinefelter está associada ao TCG mediastinal. Um isocromossomo do braço curto do cromossomo 12 (i[l2p ]) é patognomônico de todos os tipos histológicos do TCG. O número de cópias do 12p em excesso, seja na forma de i(l2p), seja como o aumento do conteúdo de 12p em cromossomos com bandeamento aberrante, ocorre em quase todos os TCG, mas o(s) gene(s) no 12p envolvido(s) na patogenia destes tumores ainda não está(ão) definido(s). '

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Massa testicular indolor é patognomônica de câncer testicular. Mais comumente, os pacientes apresentam desconforto testicular ou edema sugestivos de epididimite e/ou orquite. Em tal circunstância, uma prova terapêutica com antibióticos é uma medida sensata. Entretan to, se os sintomas persistirem ou uma anormalidade residual permanecer, indica-se a ultrassonografia testicular. A ultrassonografia do testículo é indicada sempre que se pensa na possibilidade de câncer testicular bem como nos casos de edema e dor testicular. Se a massa testicular for detectada, deve-se realizar uma orquiectomia radical inguinal. Como o testículo se desenvolve a partir da crista gonadal, seu suprimento sanguíneo e sua drenagem linfática se originam no abdome e descem com ele em direção à bolsa escrotal. Deve-se fazer uma abordagem inguinal para evitar a quebra de barreiras anatômicas e ocorrência de vias adicionais de propagação tumoral. A dor lombar provocada por metástases retroperitoniais é comum, devendo ser distinguida da dor musculoesquelética. Rara-

mente ocorre dispneia decorrente de metástases pulmonares. Os pacientes com níveis séricos aumentados de gonadotrofina coriônica humana (hCG) podem apresentar ginecomastia. Um atraso no diagnóstico está associado a um estágio mais avançado e possivelmente pior sobrevida. A avaliação do estadiamento do TCG inclui a determinação dos níveis séricos da cx-fetoproteína (AFP), hCG e desidrogenase láctica (LDH). Após a orquiectomia, devem-se realizar uma radiografia de tórax bem como TC do abdome e pelve. É necessária uma TC de tórax se houver suspeita de nódulos pulmonares ou doenças mediastinal ou hilar. A doença no estágio I está limitada ao testículo, ao epidídimo ou ao cordão espermático. A doença no estágio II limita-se aos linfonodos retroperitoniais (regionais). A doença no estágio III localiza-se fora do retroperitônio, envolvendo as cadeias linfonodais supradiafragmáticas ou vísceras. O estadiamento pode ser "clínico" - definido apenas pelo exame físico, por avaliação com marcadores sanguíneos e radiografias - ou "histopatológico" - definido por um procedimento cirúrgico. Os linfonodos que drenam a região dos testículos estão localizados no retroperitônio, e o suprimento vascular se origina dos grandes vasos (para o testículo direito) ou vasos renais (para o testículo esquerdo). Como resultado, os linfonodos acometidos em primeiro lugar por um tumor testicular direito são os interaortocavos logo abaixo dos vasos renais. No caso de um tumor testicular esquerdo, os primeiros linfonodos acometidos são os localizados lateralmente à aorta (paraórticos) e os abaixo dos vasos renais esquerdos. Em ambos os casos, a propagação linfonodal é abaixo e contralateral ao hilo renal, bem como, com menos frequência, acima dele. O acometimento linfático pode se estender cranialmente aos linfonodos retrocrurais, mediastinais posteriores e supraclaviculares. O tratamento é determinado pela histologia do tumor (seminoma versus não seminoma) e pelo estágio clínico (Fig. 43. 1) .

PATOLOGIA Os TCG são divididos nos subtipos não seminoma e seminoma. Os TCG não seminomatosos são mais frequentes na terceira década da vida e podem apresentar o espectro total de diferenciação celular embrionária e adulta. Esta entidade compreende quatro tipos histológicos: carcinoma embrionário, teratoma, coriocarcinoma e o tumor do seio endodérmico (saco vitelino) . O coriocarcinoma, composto de citotrofoblastos e sinciciotrofoblastos, representa uma diferenciação trofoblástica maligna, sendo invariavelmente associado à secreção de hCG. O tumor do seio endodérmico é a contraparte maligna do saco vitelino fetal e está associado à secreção de AFP. O carcinoma embrionário puro pode secretar AFP, hCG ou mesmo ambos, padrão que é uma evidência bioquímica da diferenciação. O teratoma compõe-se de tipos de células somáticas derivados de duas ou mais camadas germinativas (ectoderma, mesoderma ou endoderma) . Cada um desses tipos histológicos pode estar presente isoladamente ou em combinação com outros. Os TCG não seminomatosos tendem a enviar metástases precoces para locais como os linfonodos retroperitoniais e o parênquima pulmonar. Cerca de 33% dos pacientes se apresentam com a doença limitada ao testículo (estágio I), 33% com metástases retroperitoniais (estágio II) e 33% com metástases nodais supradiafragmáticas ou viscerais mais extensas (estágio III). O seminoma representa aproximadamente 50% de todos os TCG, a idade mediana em que ocorre é na quarta década e geralmente segue uma evolução clínica mais indolente. A maioria dos pacientes (70%) se apresenta com a doença no estágio I, cerca de 20% com a doença no estágio II e 10% com a doença no estágio III; metástases pulmonares ou em outras vísceras são raras. Quando um tumor exibe componen tes de seminoma e não seminoma, o tratamento do paciente é dirigido pelo componente não seminoma, que é mais agressivo.

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MARCADORES TUMORAIS A cuidadosa monitoração dos marcadores tumorais séricos AFP e hCG é essencial no manejo dos pacientes com TCG, uma vez que es-

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Testículo apenas, sem invasão vascular/linfática (T1)

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Testículo apenas, com invasão vascular/ linfática (T2) ou extensão através da Observação Quimioterapia túnica albugínea (T2) ou comprometiou radioterapia mento do cordão espennático (T3) ou bolsa escrotal (T4) (RT)

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Tumor limitado ao testículo e ao epidídimo, sem invasão vascular/linfática; o tumor pode invadir a túnica albugínea, mas não a túnica vaginal.

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Não seminoma DLNRP ou observação

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Linfonodos retroperitoneais de >5 cm

Quimioterapia, Quimioterapia 1 frequentemente seguida de DLNRP

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Linfonodos retroperitoneais de 50% dos pacientes com metástases de "grande volume" (> seis linfonodos acometidos ou qualquer dos linfonodos acometidos com diâmetro > 2 cm ou extensão tumoral extranodal), devem-se considerar dois ciclos de quimioterapia adjuvante, pois ela resulta na cura de > 98% dos pacientes. Os esquemas 2 de tratamento que consistem em etoposida (100 mg/m diariamente do primeiro ao quinto dia) associada à cisplatina (20 mg/m2 diariamente do primeiro ao quinto dia) com ou sem a bleomicina (30 unidades por dia nos segundo, nono e décimo sexto dias), administrados em intervalos de 3 semanas, são eficazes e bem-tolerados. SEMINOMA NOS ESTÁGIOS 1E li A orquiectomia inguinal, seguida

de radioterapia retroperitoneal ou de vigilância, cura quase 100% dos pacientes com seminoma no estágio I. Historicamente, aradioterapia era a base do tratamento. Entretanto, a associação entre radioterapia e neoplasias malignas secundárias, e a ausência de uma vantagem de sobrevida da radioterapia em comparação com a vigilância levaram muitas autoridades a preferir a vigilância para pacientes comprometidos com o acompanhamento a longo prazo. Os estudos realizados mostraram que aproximadamente 15% dos pacientes sofrem recidiva, e o comprometimento da rede do testículo e um tamanho > 4 cm foram associados a uma taxa mais elevada de recidiva. A recidiva é habitualmente tratada com quimioterapia. O acompanhamento de longo prazo é essencial, visto que aproximadamente 30% das recidivas ocorrem depois de 2 anos, e 5%, depois de 5 anos. Uma dose única de carboplatina também foi investigada como alternativa para a radioterapia; o resultado foi semelhante, porém não se dispõe de dados de segurança a longo prazo, e o retroperitônio continua sendo o local mais frequente de recidiva. A doença retroperitonial não volumosa (no estágio IIA e na maior parte do estágio IIB) deve ser tratada com radioterapia retroperitoneal. Cerca de 90% dos pacientes conquistam uma sobrevida livre de metástases quando as massas retroperitoniais têm diâmetro < 5 cm. Como pelo menos 33% dos pacientes com doença mais extensa sofrem recorrência, deve-se dar preferência à quimioterapia inicial para todos os casos no estágio IIC e alguns casos no estágio IIB com doença mais extensa e multifocal.

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QUIMIOTERAPIA DO TCG AVANÇADO Seja qual for a histologia, os

pacientes com TCG nos estágios IIC e III devem ser tratados com

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quimioterapia. Programas de poliquimioterapia baseados na cisplatina, nas doses de 100 mg/m2, mais etoposida, nas doses de 500 mglm2 por ciclo, curam 70 a 80% desses pacientes, com ou sem a bleomicina, de acordo com a estratificação do risco (ver adiante). Uma resposta completa (o desaparecimento total de todas as evidências clínicas do tumor ao exame físico e em radiografias somado a níveis séricos normais de AFP e hCG por> 1 mês) ocorre após a quimioterapia isolada em cerca de 60% dos pacientes, e outros 10 a 20% ficam livres da doença por meio da ressecção cirúrgica de todas as massas residuais que contenham TCG viável. Doses mais baixas de cisplatina resultam em taxas de sobrevida menores. A toxicidade de quatro ciclos do esquema bleomicina, etoposídeo e cisplatina (BEP) é substancial. Náuseas, vômitos e queda de cabelos ocorrem na maioria dos pacientes, porém as náuseas e os vômitos diminuem sobremodo com o uso de esquemas antieméticos. A mielossupressão é frequente, e a toxicidade pulmonar sintomática decorrente da bleomicina ocorre em cerca de 5% dos pacientes. Mortalidade induzida pelo tratamento devido à neutropenia com septicemia ou insuficiência pulmonar induzida pela bleomicina ocorre em 1 a 3% dos pacientes. As reduções das doses em virtude da mielossupressão são raramente indicadas. As toxicidades permanentes a longo prazo incluem nefrotoxicidade (filtração glomerular diminuída e perda persistente de magnésio), ototoxicidade e neuropatia periférica. Quando a bleomicina é administrada semanalmente pela injeção em bolo, o fenômeno de Raynaud aparece em 5 a 10% dos pacientes. Outras evidências de lesão de pequenos vasos sanguíneos verificam-se com menor frequência, como ataques isquêmicos transitórios e infarto do miocárdio. Como nem todos os pacientes são curados, e o tratamento pode causar toxicidades significativas, os pacientes são estratificados em grupos chamados de "risco baixo" e "risco alto': de acordo com as características clínicas antes do tratamento. Para os pacientes de baixo risco, o objetivo é conseguir eficácia máxima com toxicidade mínima. Para os pacientes com alto risco, o objetivo é identificar um tratamento mais eficiente com toxicidade tolerável. O "International Germ Cell Cancer Consensus Group" desenvolveu critérios para designar os pacientes em três grupos de risco (baixo, intermediário e alto) (Quadro 43.1). Pontos de corte dos marcadores foram incorporados ao estadiamento TNM revisto (tumor primário, linfonodos regionais, metástases) dos TCG. Assim, os grupos de estágios TNM atualmente baseiam-se na anatomia (local e extensão da doença) e biologia (estado dos marcadores e histologia). O seminoma tem um risco baixo ou intermediário, segundo a ausência ou presença de metástases viscerais não pulmonares. Não existe uma categoria de alto risco para o seminoma. Os níveis dos marcadores não têm qualquer papel na definição do risco do seminoma. Os não seminomas possuem categorias de risco baixo, intermediário e alto baseadas no local do tumor primário, na presença ou ausência de metástases viscerais não pulmonares e nos níveis dos marcadores. Para cerca de 90% dos pacientes com TCG de baixo risco, a administração de quatro ciclos de etoposida associada à cisplatina (EP) ou três ciclos de BEP produz respostas completas duráveis, com um mínimo de toxicidade aguda e crônica. Não há toxicidade pulmonar quando não se usa a bleomicina, sendo rara quando o tratamento é limitado a 9 semanas; a mielossupressão, juntamente com febre neutropênica, é menos frequente, e a taxa de mortalidade do tratamento é desprezível. Cerca de 75% dos pacientes com risco intermediário e 45% dos pacientes com alto risco obtêm remissão completa e durável com quatro ciclos de BEP, e até o momento nenhum outro esquema terapêutico provou ser superior. Há necessidade de um tratamento mais eficiente. QUIMIOTERAPIA ORIENTADA PELO RISCO

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CIRURGIA PÓS-QUIMIOTERAPIA A ressecção das metástases resi-

duais após o término da quimioterapia é parte integrante do tratamento. Se a histologia inicial é de não seminoma, e os valores do marcador estão normalizados, todos os locais de doença residual

436

QUADRO 43.1 Classificação de risco dos tumores das células germinativas avançados segundo IGCCCG Risco

Não seminoma

Seminoma

Bom

Local primário gonadal ou retroperitonial Ausência de metástases viscerais não pulmonares AFP < 1.000 ng/mL Beta-hCG < 5.000 mlU/mL LDH < 1,5 x limite superior ou normal (LSN) Local primário gonadal ou retroperitonial Ausência de metástases viscerais não pulmonares AFP 1.000 a 10.000 ng/mL Beta-hCG 5.000 a 50.000 mlU/mL LDH 1,5a10 X LSN Local primário mediastinal Presença de metástases viscerais não pulmonares AFP > 10.000 ng/mL Beta-hCG > 50.000 mlU/mL LDH > 10 X LSN

Qualquer local primário Ausência de metástases não pulmonares Qualquer LDH, hCG

Intermediário

Ruim

Qualquer local primário Presença de metástases viscerais não pulmonares Qualquer LDH, hCG

Nenhum paciente classificado como com prognóstico ruim

Abrevíações: AFP, n-fetoproteína; hCG, gonadotrofina coriônica humana; IGCCCG, lnternational Germ Cell Consensus Classification Group; LDH, desidrogenase láctica. Fonte: De lnternational Germ Cell Cancer Consensus Group: J Clin Oncol 15:594, 1997.

devem ser ressecados. A doença retroperitonial residual costuma requerer uma DLNRP bilateral modificada. A toracotomia (uni ou bilateral) e dissecção do pescoço são menos frequentemente necessárias para remover a doença residual do mediastino, do parênquima pulmonar ou de linfonodos cervicais. O tumor viável (seminoma, carcinoma embrionário, tumor do saco vitelino ou coriocarcinoma) estará presente em 15%, o teratoma maduro em 40% e os restos necróticos bem como fibrose em 45% dos espécimes ressecados. A frequência do teratoma ou da doença viável é mais elevada nos tumores mediastinais residuais. Se houver restos necróticos ou teratoma maduro, não é necessária qualquer quimioterapia adicional. Se o tumor viável estiver presente, mas for completamente extirpado, deverão ser instituídos dois ciclos adicionais de quimioterapia. Se a histologia inicial for um seminoma puro, o teratoma maduro raramente está presente, e o achado mais frequente são os restos necróticos. Para a doença retroperitonial residual, DLNRP é tecnicamente difícil em razão da extensa fibrose pós-radioterapia. Recomenda-se a observação quando não existe uma anormalidade radiográfica na TC. Os achados positivos em uma tomografia com emissão de pósitrons (PET) correlacionam-se com seminoma viável residual e exigem excisão cirúrgica ou biópsia. QUIMIOTERAPIA DE RESGATE Dos pacientes com TCG avançado,

20 a 30% não conseguem obter uma resposta completa e durável à quimioterapia de primeira linha. Uma combinação de vimblastina, ifosfamida e cisplatina (VeIP) pode curar cerca de 25% dos pacientes, como uma terapia de segunda linha. A substituição de vimblastina por paclitaxel pode ser mais eficaz neste contexto. Os pacientes têm maior probabilidade de obter uma resposta completa e durável se possuírem um tumor primário testicular e houver recidiva a partir de uma remissão completa anterior à quimioterapia de primeira linha que contenha cisplatina. Diferentemente, se o paciente não obtiver uma resposta completa ou se apresentar um não seminoma primário de mediastino, a terapia

de resgate em doses-padrão raramente é benéfica. As opções de tratamento desses pacientes incluem tratamento com doses intensivas, terapias exper1menta1s e ressecçao c1rurg1ca. A quimioterapia de dose intensa consistindo de alta dose de 2 2 carboplatina (> 1.500 mg/m ) mais etoposida (> 1.200 mg/m ), com ou sem ciclofosfamida, com o suporte das células-tronco do sangue periférico induz uma resposta completa em 25 a 40% dos pacientes que progrediram após a quimioterapia de resgate que contenha ifosfamida. Aproximadamente metade das respostas completas será durável. A terapia de doses altas constitui o padrão de assistência para essa população de pacientes e foi sugerida como tratamento de escolha para todos os pacientes que sofrem recidiva ou com doença refratária. O paclitaxel também se mostra ativo nos pacientes previamente tratados e promissor nos esquemas de combinação em altas doses. A cura ainda é possível em alguns pacientes com recidiva. •

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GONADAL ECARCINOMA DA LINHA MÉDIA DE HISTOG~NESE INCERTA

O prognóstico e o tratamento dos pacientes com TCG extragonadal dependem da histologia do tumor e do local de origem. Todos os pacientes com um diagnóstico de TCG extragonadal devem ser submetidos a uma ultra-sonografia testicular. Quase todos os pacientes com seminoma retroperitonial ou m ediastinal obtêm uma resposta completa e durável às combinações BEP ou EP. As características clínicas dos pacientes por tadores de TCG não seminoma primário do retroperitôneo são semelhantes às dos pacientes portadores de tumor primário de origem testicular; uma avaliação cuidadosa irá encontrar evidência de um TCG testicular primário em 66% dos casos. Diferentemente, um TCG não seminomatoso mediastinal primário está associado a um prognóstico reservado; 33% dos pacientes se curam com a terapia-padrão (quatro ciclos de BEP). Os pacientes com o diagnóstico recente de tumor não seminoma mediastinal são considerados portadores de doença de prognóstico desfavorável, devendo-se pensar na possibilidade de incluí-los em estudos clínicos nos quais são testados esquemas de tratamento com eficácia possivelmente mais elevada. Além disso, o não seminoma mediastinal está associado a distúrbios hem atológicos, como leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica e trombocitose essencial sem relação com a quimioterapia prévia, distúrbios hematológicos bastante refratários ao tratamento. O não seminoma de qualquer local primário pode se transformar em outros tipos histológicos malignos, como rabdomiossarcoma embrionário ou adenocarcinoma, o que se chama

transformação maligna. O i(l2p) tem sido identificado no tipo celular transformado, indicando a origem clonal do TCG. Descreveu-se um grupo de pacientes com tumores pouco diferenciados e histogênese desconhecida, de distribuição na linha média e não associados à secreção de AFP ou hCG; poucos (1 0 a 20%) são curados pela quimioterapia-padrão que contenha cisplatina. O i(l2p) está presente em cerca de 25% de tais tumores (as frações querespondem à cisplatina), o que confrrma sua origem a partir de células germinativas primitivas. Tal achado também é preditivo da resposta à quimioterapia à base de cisplatina e da consequente sobrevida a longo prazo. Tais tumores são heterogêneos; os tumores neuroepiteliais e o linfoma também podem apresentar-se desse modo.

FERTILIDADE A infertilidade é uma consequência importante do tratamento dos TCG. Infertilidade preexistente ou fertilidade reduzida são frequentes. A azoospermia e/ou a oligospermia estão presentes na ocasião do diagnóstico de pelo menos 50% dos pacientes com TCG testicular. A disfunção ejaculatória está associada à DLNRP, e a lesão das células germinativas pode advir da quimioterapia que contenha cisplatina. As técnicas que preservam os nervos simpáticos retroperitoniais torn aram a ejaculação retrógrada menos frequente nos subgrupos de pacientes candidatos a essa cirurgia. A esperm atogênese recupera-se em alguns pacientes após a cirurgia. Entretanto, devido ao risco significativo de capacidade reprodutiva prejudicada, devem-se recomendar a análise do sêmen e a criopreservação do esperma, em um banco de esperma, a todos os pacientes antes do tratamento.

BIBLIOGRAFIA BosL GJ et al: Cancer of the testis, in Cancer: Principles and Practice of Oncology, 7th ed, VT DeVita et al (eds). Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2008, pp 1463- 1485 EHRLICH Y et al: Serum tumor markers in testicular cancer. Urol Oncol 3 Sep 2010 [Epub ahead ofprint] EINHORN et al: High-dose chemotherapy and stem-cell rescue for metastatic germ-cell tumors. N Engl J Med 357:340, 2007 FELDMAN DR et al: Medical treatment of advanced testicular cancer. JAMA 299:672, 2008 INTERNATIONAL GERM CELL CANCER CONSENSUS GROUP: International Germ Cell Consensus Classification: A prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 15:594, 1997 SoNPAUDE G et al: Management of recurrent testicular germ cell tumors. Oncologist 12:51, 2007 ThAVIS LB et al: Testicular cancer survivorship: Research strategies and recommendations. J Natl Cancer Inst 102: 1114, 201 O

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CAPÍTULO

44

Cânceres Ginecológicos

e também à supressão de gonadotrofinas. Outros fatores protetores, como a ligação das trompas de Falópio, parecem proteger o epitélio ovariano (ou talvez as fímbrias das trompas distais) dos carcinógenos que migram da vagina para as trompas e epitélio da superfície do ovário (ver abaixo).

Fatores genéticos de risco

Michael V. Seiden CÂNCER DE OVÁRIO • INCIDÊNCIA E PATOLOGIA

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ramente sofrem metástases - mas, quando o fazem, têm predileção por sítios metastáticos incomuns contendo gordura, como o retroperitônio, mediastino e tecido subcutâneo. O rabdomiossarcoma, o sarcoma de Ewing e outros sarcomas de pequenas células tendem a ser mais agressivos e respondem melhor à quimioterapia do que os outros sarcomas das partes moles. Os tumores estromais gastrintestinais (GIST), ant igamente classificados como leiomiossarcomas gastrintestinais, atualmente são reconhecidos como uma entidade distinta dentro do grupo dos sarcomas de tecidos moles. Sua célula de origem assemelha-se à célula intersticial de Cajal, que controla a peristalse. A maioria dos GIST malignos apresenta mutações ativadoras do gene e-kit, que induzem fosforilação independente de ligantes e a consequente ativação enzimática do receptor KIT, uma tirosinoquinase, levando à tumorigênese.

• ESTADIAMENTO E PROGNOSTICO O grau histológico, a relação com os planos fasciais e o tamanho do tumor primário são os fatores prognósticos mais importantes. O estadiamento pelo sistema atual da American Joint Commission on Cancer (AJCC) é apresentado no Quadro 45.1. O prognóstico está relacionado com o estágio. A cura é comum na ausência de doença metastática, mas um pequeno número de pacientes com metástases também pode ser curado. A maioria dos pacientes com doença no estágio IV morre em até 12 meses, mas alguns pacientes podem viver por muitos anos com progressão lenta da doença.

TRATAMENTO

Os pacientes com doença no estágio I segundo a classificação da AJCC são tratados apenas com cirurgia. Nos pacientes no estágio II considera-se a possibilidade de radioterapia adjuvante. Aqueles no estágio III podem se beneficiar com quimioterapia adjuvante, e os classificados no estágio IV são tratados principalmente com quimioterapia associada ou não a outras modalidades.

• DIAGNOSTICO A apresentação mais comum é uma massa assintomática. Podem estar presentes sintomas mecânicos referentes à pressão, tração ou aprisionamento de nervos ou músculos. Todas as massas novas, persistentes ou em crescimento devem ser submetidas à biópsia, seja por meio de agulha cortante (biópsia com agulha grossa ou biópsia core), seja com uma pequena incisão, localizada de forma a que possa ser englobada na excisão subsequente sem comprometer uma ressecção definitiva. Ocorrem metástases para os linfonodos em 5% dos casos, exceto nos sarcomas sinoviais e epitelioides, nos sarcomas de células claras (melanoma de partes moles), no angiossarcoma e no rabdomiossarcoma, nos quais a disseminação nodal é observada em 17% dos casos. O parênquima pulmonar é o local mais comum de metástases. As exceções são os GIST, que enviam metástases ao fígado; os lipossarcomas mixoides, que se dirigem para o tecido gorduroso; e os sarcomas de células claras, que podem gerar metástases ósseas. As metástases para o sistema nervoso central são raras, exceto no sarcoma alveolar de partes moles.

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CIRURGIA Os sarcomas das partes moles tendem a crescer acom-

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Avaliação radiográfica

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A avaliação do tumor primário por imagem é realizada com radiografias simples e RM para os tumores das extremidades ou da cabeça e pescoço; ou TC para os tumores do tórax, abdome ou cavidade retroperitoneal. A radiografia e TC de tórax são importantes para a detecção das metástases pulmonares. Outros exames de imagem podem ser indicados de acordo com os sintomas, os sinais ou a histologia.

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QUADRO 45.1

panhando os planos fasciais, comprimindo os tecidos moles circunjacentes de modo a formar uma pseudocápsula que confere ao sarcoma a aparência de lesão bem-encapsulada. Tal impressão é invariavelmente falaciosa, uma vez que a remoção em camadas ou a excisão incompleta dessas lesões resultam em probabilidade de 50 a 90% de recidiva local. Uma excisão ampla com margem negativa incorporando o local de biópsia é o procedimento cirúrgico padrão para a doença local. A utilização de radioterapia e/ou quimioterapia adjuvantes melhora a taxa de controle local e permite a realização da cirurgia com preservação do membro com taxa de controle local (85 a 90%) comparável à obtida por excisões radicais e amputações. As abordagens que preservam o membro são as indicadas, exceto quando não se pode obter margens negativas, quando os riscos da radioterapia são proibitivos ou quando as estruturas neurovasculares estão comprometidas, o que faria com que a ressecção provocasse sérias consequências funcionais ao membro.

RADIOTERAPIA A radioterapia externa é um tratamento adjuvante à cirurgia com preservação do membro, e sua finalidade é melhorar o controle local. A radioterapia pré-operatória permite o

Sistema de estadiamento da AJCC para sarcomas

Grau histológico (G)

Tamanho do tumor (D

Linfonodos (N)

Metástase (M)

Bem diferenciado (G1)

< 5 cm (T1)

Sem comprometimento (NO)

Ausente (MO)

Moderadamente diferenciado (G2)

> 5 cm (T2) Envolvimento da fáscia superficial (Ta) Envolvimento da fáscia profunda (Tb)

Comprometidos (N1)

Presente (M1)

Pouco diferenciado (G3) Indiferenciado (G4)

Estágio da doença Estágio 1 A: 61 ,2; T1a,b; NO; MO

Sobrevida em 5 anos (%) 98,8

B: G1 ,2; T2a; NO; MO Estágio li A: 61 ,2; T2b: NO; MO

81,8

B: G3,4; T1; NO; MO C: G3,4; T2a; NO; MO Estágio Ili 63,4; T2b; NO; MO

51,7

Estágio IV A: qualquer G; qualquer T; N1; MO

< 20

B: qualquer G; qualquer T; qualquer N; M1

446

Sarcomas de tecidos moles

uso de campos e doses menores, mas resulta em maiores taxas de complicações da incisão cirúrgica. A radioterapia pós-operatória deve ser administrada em campos maiores, uma vez que há necessidade de englobar todo o leito cirúrgico, e são necessárias doses maiores para compensar a hipoxia no campo operado. Com isso, observa-se maior índice de complicações tardias. A braquiterapia ou terapia intersticial, na qual a fonte de radiação é inserida no leito tum oral, é comparável em termos de eficácia (exceto nas lesões de baixo grau), sendo mais rápida e mais barata.

QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE A quimioterapia é a base do tratamento dos tumores neuroectodérmicos primitivos de Ewing (PNET) e dos rabdomiossarcomas. A meta-análise feita com 14 estudos randomizados revelou melhora significativa no controle local e na sobrevida livre de doença em favor da quimioterapia à base de doxorrubicina. A melhora na sobrevida global foi de 4% para todas as localizações e de 7% para a doença localizada nos membros. Em uma atualização da meta-análise incluindo 4 ensaios adicionais avaliando a combinação de doxorrubicina e ifosfamida relatou-se vantagem estatisticamente significativa de 6% para a sobrevida favorável à quimioterapia. Um esquema de quimioterapia, incluindo uma antraciclina e ifosfamida com apoio de fator de crescimento, aumentou em 19% a sobrevida global para os sarcomas de tecidos moles de alto risco (alto grau, tumor primário> 5 cm ou localmente recorrente) das extremidades. DOENÇA AVANÇADA Os sarcomas metastáticos de tecidos moles são em grande parte incuráveis, mas até 20% dos pacientes que obtêm uma resposta completa sobrevivem a longo prazo. Por isso, o objetivo terapêutico é produzir remissão completa com quimioterapia (< 10%) e/ou cirurgia (30 a 40% ). A ressecção cirúrgica das metástases, sempre que possível, é parte integrante do tratamento. Alguns pacientes se beneficiam com excisões cirúrgicas repetidas das metástases. Os dois quimioterápicos mais ativos são doxorrubicina e ifosfamida. Ambas apresentam uma curva íngrime de relação dose-resposta nos sarcomas. A gencitabina, associada ou não ao docetaxel, firmou-se como esquema de segunda linha, sendo particularmente ativa nos pacientes com leiomiossarcoma. A dacarbazina também apresenta atividade moderada. Os taxanos têm atividade seletiva sobre os angiossarcomas, e a vincristina, a etoposida e o irinotecano são eficazes nos rabdomiossarcomas e sarcomas de Ewing. O imatinibe, inibidor da atividade de tirosinoquinase para os receptores KIT e do fator de crescimento derivado de plaquetas (PGDF), é o tratamento-padrão dos GIST avançados/metastáticos, GIST e dermatofibrossarcoma protuberante. Atualmente o imatinibe também é indicado como terapia adjuvante para GIST primários que tenham sido totalmente removidos.

SARCOMAS ÓSSEOS

mangioma de origem vascular; e tumor de células gigantes de origem desconhecida.

Tumores malignos Os tumores ósseos malignos mais comuns são os tumores dos plasmócitos (Cap. 17). Os quatro tumores ósseos malignos não hematopoiéticos mais comuns são osteossarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing e histiocitoma fibroso maligno. Os tumores malignos raros incluem cordoma (de origem notocórdica), tumor maligno de células gigantes e adamantinoma (de origem desconhecida), bem como o hemangioendotelioma (de origem vascular).

Sistema de estadiamento da Musculoskeletal Tumor Society Os sarcomas ósseos são est adiados de acordo com o sistema da Musculoskeletal Tumor Society, com base no grau e na localização compartimenta!. Um algarismo romano reflete o grau do tumor: o estágio I é de baixo grau, o estágio II de alto grau, e o estágio III inclui os tumores de qualquer grau que apresentem metástases para os linfonodos ou a distância. Além disso, o tumor recebe uma letra que reflete sua localização compartimenta!. Os tumores designados A são intracompartimentais (isto é, restritos ao mesmo compartimento das partes moles que o tumor inicial), e os tumores chamados B são extracompartimentais (isto é, se estendem ao compartimento das partes moles adjacentes ou ao osso). O Quadro 45.2 apresenta o sistema de estadiamento tumor, linfonodos e metástases (TNM).

QUADR045.2 , osseos

Sistema de estadiamento para os sarcomas

Tumor primário

TX

Otumor primário não pode ser avaliado

TO

Nenhuma evidênciado tumor primário Tumor < 8 cm no seu maior diâmetro

(1)

T1 T2 T3 Linfonodos regionais (N)

Metástase a distância (M)

• CLASSIFICAÇÃO Tumores benignos Dentre os tumores ósseos benignos comuns estão encondroma, osteocondroma, condroblastoma e fibroma condromixoide de origem cartilaginosa; osteoma osteoide e osteoblastoma de origem óssea; fibroma e fibroma desmoplástico de origem no tecido fibroso; he-

NO N1 MX MO M1 M1a M1b

Grau histológico (G)

GX G1 G2 G3 G4

• INCID~NCIA E EPIDEMIOLOGIA Os sarcomas ósseos são mais raros que os sarcomas de tecidos moles, tendo sido responsáveis por apenas 0,2% dos casos novos de qualquer câncer com 2.600 novos casos nos EUA em 2010. Várias lesões ósseas benignas têm potencial para transformação maligna. Os encondromas e osteocondromas podem se transformar em condrossarcomas; a displasia fibrosa, os infartos ósseos e a doença de Paget óssea podem se transformar em histiocitoma fibroso maligno ou em osteossarcoma.

NX

Tumor> 8 cm no seu maior diâmetro Tumor descontínuo na localização óssea • ' . pnmana Os linfonodos regionais não podem ser avaliados Sem metástases nos linfonodos regionais Metástases nos linfonodos regionais As metástases a distância não podem ser avaliadas Nenhuma metástase a distância Metástase a distância Pulmão Outros locais a distância Ograu não pode ser avaliado Bem diferenciado - baixo grau Moderadamente diferenciado - baixo grau Pouco diferenciado - alto grau Indiferenciado - alto grau (o sarcoma de Ewing é sempre classificado como G4)

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Classificação do estágio Estágio IA Estágio IB Estágio llA Estágio llB Estágio Ili Estágio IVA Estágio IVB

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447

• OSTEOSSARCOMA

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Responsável por quase 45% dos sarcomas ósseos, o osteossarcoma é uma neoplasia das células fusiformes que produz osteoide (osso não mineralizado) ou osso. Aproximadamente 60% dos osteossarcomas ocorrem em crianças e adolescentes na segunda década de vida, e cerca de 10% ocorrem na terceira década de vida. Os osteossarcomas nas quinta e sexta décadas de vida frequentemente são secundários à radioterapia ou à transformação de uma condição benigna preexistente, como a doença de Paget. Os homens são acometidos em uma frequência 1,5 a 2 vezes maior do que as mulheres. O osteossarcoma tem predileção pelas metáfises dos ossos longos; os locais mais comuns de acometimento são o fêmur distal, a tíbia proximal e o úmero proximal. A classificação do osteossarcoma é complexa, mas 75% deles incidem na categoria clássica, que inclui os osteossarcomas osteoblásticos, condroblásticos e fibroblásticos. Os 25% restantes são classificados como variantes com base nas (1) características clínicas, como no caso do osteossarcoma da mandíbula, o osteossarcoma pós-radioterapia ou o osteossarcoma de Paget; (2) características morfológicas, como no caso do osteossarcoma telangiectásico, o das pequenas células ou o epitelioide; ou (3) localização, como o osteossarcoma paraósteo ou periósteo. O diagnóstico geralmente requer a síntese das características clínicas, radiológicas e patológicas. Os pacientes se apresentam com dor e edema da área acometida. Uma radiografia simples revela uma lesão destrutiva que parece ter sido roída por traças, uma reação periostal espiculada (aspecto de sol irradiante) e um manguito de formação periostal de osso novo na margem da massa das partes moles (triângulo de Codman). A TC do tumor primário é o melhor meio para definir a destruição óssea e o padrão de calcificação, enquanto a RM é melhor para definir a disseminação intramedular e para partes moles. A radiografia e a TC de tórax são utilizadas para detectar metástases pulmonares. Eventuais metástases para o esqueleto ósseo devem ser detectadas por meio de cintilografia óssea, ou por tomografia por emissão de pósitron com fluorodesoxiglicose (FDG-PET). Quase todos os osteossarcomas são hipervasculares. A angiografia é inútil para o diagnóstico, mas é o exame mais sensível para avaliar a resposta à quimioterapia pré-operatória. O diagnóstico patológico é estabelecido por meio de biópsia com agulha grossa, quando possível, ou por biópsia aberta com incisão adequadamente localizada que não comprometa uma futura ressecção com preservação do membro. A maioria dos osteossarcomas é de alto grau. O fator prognóstico mais importante para a sobrevida a longo prazo é a resposta à quimioterapia. O tratamento-padrão é feito com quimioterapia pré-operatória seguida por cirurgia com preservação do membro (que pode ser feita em mais de 80% dos pacientes), seguida por quimioterapia pós-operatória. Os fármacos eficazes são a doxorrubicina, ifosfamida, cisplatina e metotrexato em altas doses com esquema de resgate com leucovorina. As várias combinações desses agentes têm sido igualmente bem-sucedidas. As taxas de sobrevida a longo prazo nos casos com osteossarcoma dos membros varia de 60 a 80%. O osteossarcoma é radiorresistente; a radioterapia não é utilizada no tratamento de rotina. O histiocitoma fibroso maligno é considerado parte do espectro do osteossarcoma e tratado de modo semelhante.

• CONDROSSARCOMA O condrossarcoma representa aproximadamente 20 a 25% dos sarcomas ósseos. É um tumor da idade adulta e da senilidade, com incidência máxima entre as quarta e sexta décadas da vida. Ocorre preferencialmente nos ossos planos, especialmente as cinturas do ombro e da pelve, mas também pode acometer as diáfises de ossos longos. Os condrossarcomas podem surgir primariamente ou como transformação maligna de um encondroma, ou, raramente, a partir da cobertura cartilaginosa de um osteocondroma. Os condrossarcomas têm história natural indolente, e os pacientes se apresentam com dor e tumefação. Radiologicamente, a lesão pode ter aparência lobular com calcificação mosqueada, pontilhada ou anular da matriz cartilaginosa. É difícil distinguir o condrossarcoma de baixo grau das lesões benignas por meio de radiografias ou do exame histológico. Por isso, o diagnóstico é influenciado pela história clínica e pelo exame físico. Uma dor de início recente, sinais inflamatórios e aumento progressivo

448

do tamanho da massa sugerem a presença de câncer. A classificação histológica é complexa, porém a maioria dos tumores se enquadra na categoria clássica. Como outros sarcomas ósseos, os condrossarcomas de alto grau se disseminam para os pulmões. A maioria dos condrossarcomas é resistente à quimioterapia; a base do tratamento é a ressecção dos tumores primários ou recorrentes e das metástases pulmonares. Mas, esta regra não se aplica para duas variações histológicas. O condrossarcoma desdiferenciado tem um componente de osteossarcoma de alto grau ou de histiocitoma fibroso maligno que responde à quimioterapia. O condrossarcoma mesenquimatoso, uma variação rara composta de elementos celulares pequenos, também responde à quimioterapia sistêmica, sendo tratado como o sarcoma de Ewing.

• SARCOMA DE EWING O sarcoma de Ewing representa 10 a 15% dos sarcomas ósseos, é comum em adolescentes e tem incidência máxima na segunda década da vida. Acomete a diáfise dos ossos longos e tem afinidade pelos ossos planos. A radiografia simples pode revelar reação periosteal típica em casca de cebola, com massa volumosa das partes moles, mais bem definida com TC ou RM. Esta massa é composta de lâminas de pequenas células, redondas, azuis e uniformes que podem ser confundidas com linfoma, rabdomiossarcoma embrionário e carcinoma de pequenas células. A presença de p30/32, o produto do gene mic2 (localizado na região pseudo-autossômica dos cromossomos X e Y) é um marcador de superfície celular para o sarcoma de Ewing (e outros membros da família dos tumores de Ewing algumas vezes denominados PNET). A maioria dos PNET se origina nas partes moles, tais como o neuroepitelioma periférico, o tumor de Askin (parede torácica) e o estesioneuroblastoma. O citoplasma repleto de glicogênio detectado por meio da coloração com o ácido periódico de Schiff também é típico das células do sarcoma de Ewing. A anormalidade citogenética clássica associada a esta doença (e outros PNET) é uma translocação recíproca dos braços longos dos cromossomos 11 e 22, t(l 1;22), que gera um produto gênico quimérico de função desconhecida com componentes do gene fli-1 no cromossomo 11 e ews no 22. A doença é bastante agressiva e, por isso, considerada sistêmica. Os locais comuns de metástases são pulmões, ossos e medula óssea. A quimioterapia sistêmica é a base do tratamento, sendo frequentemente utilizada antes da cirurgia. A doxorrubicina, ciclofosfamida ou ifosfamida, etoposida, vincristina e dactinomicina são os fármacos ativos. Nos pacientes com recidiva é frequente a utilização de topotecana ou irinotecano em associação a um agente alquilante. Nos casos refratários a terapia direcionada com anticorpo anti-receptor de IGFl tem apresentado resultados promissores. O tratamento local do tumor primário inclui ressecção cirúrgica, geralmente com preservação do membro, ou radioterapia. Os pacientes com lesões abaixo do cotovelo e da parte média da panturrilha têm uma taxa de sobrevida após 5 anos de 80% com o tratamento eficaz. O sarcoma de Ewing na primeira apresentação é um tumor curável, mesmo na presença de doença metastática evidente, especialmente em crianças com menos de 11 anos.

TIJMORES ÓSSEOS METASTÃTICOS O osso é um local comum de metástases para os carcinomas de próstata, mama, pulmão, rim, bexiga, tireoide bem como para os linfomas e sarcomas. Os tumores primários de próstata, mama e pulmão são responsáveis por 80% das metástases ósseas. Os tumores metastáticos dos ossos são mais comuns que os tumores ósseos primários. Os tumores geralmente se disseminam para o osso por via hematogênica, mas também pode ocorrer invasão local a partir das massas das partes moles. Em ordem decrescente de frequência, os locais mais acometidos são vértebras, fêmur proximal, pelve, costelas, esterno, úmero proximal e crânio. As metástases ósseas podem ser assintomáticas ou causar dor, edema, compressão de raízes nervosas ou da medula espinal, fratura patológica ou mielofitíse (substituição da medula óssea). Os sintomas de hipercalcemia podem ser observados nos casos de destruição óssea. A dor é o sintoma mais frequente e em geral se desenvolve gradualmente durante várias semanas, costuma ter caráter localizado

e geralmente é mais intensa à noite. Quando os pacientes com dor lombar desenvolvem sinais ou sintomas neurológicos, indica-se avaliação de emergência para pesquisar se há compressão da medula espinal (Cap. 54). As metástases ósseas produzem efeitos adversos importantes na qualidade de vida dos pacientes portadores de câncer. O câncer nos ossos pode produzir osteólise, osteogênese ou ambas. As lesões osteolíticas surgem quando o tumor produz substâncias que induzem à reabsorção óssea diretamente (esteroides semelhantes à vitamina D, prostaglandinas ou peptídio relacionado com o paratormônio) ou citocinas indutoras da formação dos osteoclastos (interleucina 1 e fator de necrose tumoral). As lesões osteoblásticas ocorrem quando o tumor produz citocinas que ativam os osteoblastos. Em geral, as lesões puramente osteolíticas são mais bem detectadas com radiografias simples, mas podem se manter inaparentes até que tenham mais de 1 cm. Essas lesões comumente estão associadas à hipercalcemia e excreção de peptídios contendo hidroxiprolina, indicativos de destruição da matriz. Quando a atividade osteoblástica é significativa, as lesões podem ser prontamente detectadas utilizando a cintilografia óssea com radionuclídio (sensível à neoformação óssea); e a imagem radiográfica revela aumento da densidade óssea ou esclerose. As lesões osteoblásticas estão associadas a níveis séricos mais elevados de fosfatase alcalina e, se forem extensas, podem causar hipocalcemia. Embora alguns tumores produzam principalmente lesões osteolíticas (p. ex., o câncer de rim), e outros, principalmente lesões osteoblásticas (p. ex., o câncer de próstata), a maioria das lesões metastáticas produz ambos os tipos de lesão e pode passar por estágios com predomínio de uma ou outra. Nos pacientes mais idosos, principalmente nas mulheres, pode ser necessário fazer distinção entre doença metastática da coluna vertebral e osteoporose. Na osteoporose, é possível que o osso cortical esteja preservado, enquanto no câncer metastático geralmente há destruição do osso cortical.

TRATAMENTO

Doença óssea metastática

O tratamento da doença óssea metastática depende da neoplasia maligna subjacente e dos sintomas. Alguns tumores ósseos metastáticos são curáveis (linfoma, doença de Hodgkin), e ou-

tros são tratados com propósito paliativo. A dor pode ser aliviada com radioterapia local. Os tumores responsivos aos hormônios respondem à inibição hormonal ( antiandrogênios para o câncer de próstata, antiestrogênios para o câncer de mama). O estrôncio 89 e samário 153 são radionuclídios de captação óssea que podem exercer efeitos antitumorais e aliviar os sintomas. Os bisfosfonatos, como o pamidronato, podem aliviar a dor e inibir a reabsorção óssea, mantendo, assim, a densidade mineral óssea e reduzindo o risco de fraturas nos pacientes com metástases osteolíticas de cânceres de mama e mieloma múltiplo. Quando usados bifosfonatos: recomenda-se monitoramento cuidadoso dos eletrólitos e da creatinina séricos. Sua administração mensal previne as ocorrências clínicas relacionadas com o osso e pode reduzir a incidência de metástases ósseas em mulheres com câncer de mama. Quando a integridade de um osso de sustentação do peso é ameaçada pela expansão de lesão metastática refratária à radioterapia, indica-se a fixação interna profilática. A sobrevida geralmente está relacionada com o prognóstico do tumor de base. A dor óssea ao fim da vida é particularmente comum; sendo necessário um esquema terapêutico adequado para seu alívio, incluindo quantidades suficientes de analgésicos narcóticos.

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449

CAPÍTULO

4

Tumores Primários e Metastáticos do Sistema Nervoso Lisa M. DeAngelis Patrick Y. Wen INTRODUÇÃO Os tumores cerebrais primários são diagnosticados em aproximadamente 52.000 indivíduos por ano nos EUA. Pelo menos 50% desses tumores são malignos e estão associados a uma alta taxa de morta !idade. Os tumores gliais respondem por cerca de 60% de todos os tumores cerebrais primários, e 80% deles consistem em neoplasias malignas. Os meningiomas são responsáveis por 25%, os schwannomas vestibulares, por 10%, e os linfomas do sistema nervoso central (SNC), por cerca de 2%. As metástases cerebrais são três vezes mais comuns do que todos os tumores cerebrais primários combinados e são diagnosticadas em cerca de 150.000 pessoas, anualmente. As metástases para as leptomeninges e para o espaço epidural da medula espinal ocorrem, em cada um desses locais, em aproximadamente 3 a 5% dos pacientes com câncer sistêmico e também representam uma importante causa de incapacidade neurológica nessa população de pacientes.

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Figura 46.9 Imagens de RM após administraçãode gadolínio de metástases leptomeníngeas extensas de câncer de mama. São observados nódulos ao longo da superfície dorsal da medula espinal (A) ecauda equina (11).

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neoplasias malignas hematológicas. A sua administração ideal é através de cânula intraventricular (reservatório de Ommaya), em lugar de punção lombar. Poucos fármacos podem ser administrados com segurança no espaço subaracnoideo, e esses agentes exibem um espectro limitado de atividade antitumoral, explicando, talvez, a resposta relativamente precária a essa abordagem. Além disso, o comprometimento da dinâmica do fluxo do LCS pode afetar a administração intratecal de fármacos. A cirurgia desempenha um papel limitado no tratamento das metástases leptomeníngeas, porém a colocação de um shunt ventriculoperitoneal pode aliviar a pressão intracraniana elevada. Entretanto, compromete a administração de quimioterapia no LCS.

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METÃSTASE EPIDURAL Ocorre met ástase epidural em 3 a 5% dos pacientes com neoplasia maligna sistêmica, causando comprometimento neurológico em consequência da compressão da medula espinal ou da cauda equina. Os cânceres mais comuns que metastatizam para o espaço epidural são as neoplasias que se disseminam para o osso, como as de mama e próstata. O linfoma pode causar comprometimento ósseo e compressão, mas também pode invadir os foramens intervertebrais e provocar compressão da medula espinal sem destruição do osso. A coluna torácica é acometida mais comumente, seguida da lombar e, a seguir, da cervical.

• MANIFESTAÇÕES CLINICAS A dor lombar constitui o sintoma inicial da metástase epidural em praticamente todos os pacientes, e a dor pode preceder os achados neurológicos em várias semanas ou meses. A dor é habitualmente exacerbada em decúbito; por outro lado, a dor artrítica é frequentemente aliviada nessa posição. Ocorre fraqueza das pernas em cerca de 50% dos pacientes, assim como disfunção sensorial. Verifica-se a presença de problemas esfmcterianos em cerca de 25% dos pacientes por ocasião do diagnóstico.

• DIAGNOSTICO O diagnóstico é estabelecido por imagem, sendo o melhor exame a RM de toda a coluna vertebral (Fig. 46.10). Não há necessidade de contraste para identificar lesões espinais ou epidurais. Todo paciente com câncer que apresenta dor lombar intensa deve ser submetido a RM. As radiografias simples, as cintilografias ósseas ou até mesmo a TC podem revelar metástases ósseas, porém apenas a RM pode delinear com segurança um tumor epidural. Para pacientes que não podem realizar uma RM, deve-se efetuar uma mielografia por TC para delinear o espaço epidural. O diagnóstico diferencial de tumor epidural inclui abscesso epidural, hematomas agudos ou crônicos e, raramente, hematopoiese extramedular.

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Figura 46.10 RM ponderada em T1 após a administração de gadolínio, mostrando um tumor epidural circunferencial ao redor da medula espinal torácica, a partir decâncer esofágico.

Toxidade aguda A toxicidade cerebral aguda ocorre habitualmente durante a RT do cérebro. A RT pode causar ruptura transitória da barreira hematencefálica, resultando em edema aumentado e elevação da pressão intracraniana. As manifestações consistem habitualmente em cefaleia, letargia, náusea e vômitos e podem ser evitadas e tratadas com a administração de glicocorticoides. Não existe nenhuma toxicidade aguda da RT acometendo a medula espinal.

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Toxicidade tardia precoce TRATAMENTO

Metástase epidural

A met ástase epidural requer tratamento imediato. Um ensaio clínico controlado e randomizado demonstrou a superioridade da ressecção cirúrgica seguida de RT, em comparação com a RT isoladamente. Entretanto, os pacientes devem ser capazes de tolerar a cirurgia, e o procedimento cirúrgico de escolha consiste na remoção completa da massa, que é anterior ao canal vertebral, exigindo uma abordagem e ressecção extensas. De outro m odo, a RT constitui a base do tratamento e pode ser usada para pacientes com tumores radiossensíveis, como linfoma, ou para aqueles que não podem ser submetidos a cirurgia. A quimioterapia raramente é usada para a metástase epidural, a não ser que o paciente tenha déficit neurológico mínimo ou nenhum déficit e seja portador de tumor altamente quimiossensível, como linfoma ou germinoma. Em geral, os pacientes têm uma boa resposta se forem tratados antes da ocorrência de déficit neurológico grave. A recuperação após paraparesia é melhor após cirurgia do que com RT isoladam ente, porém a sobrevida é frequentemente curta, devido ao tu m or metastático disseminado.

TOXICIDADE NEUROLÕGICA DO TRATAMENTO • TOXICIDADE DA RADIOTERAPIA A radioterapia pode causar uma variedade de toxicidades no SNC. São habitualmente descritas com base na sua relação temporal coma administração de RT; por exemplo, podem ser agudas (quando ocorrem dentro de alguns dias após a RT), tardias precoces (meses) ou tardias avançadas (anos). Em geral, as síndromes agudas e tardias precoces regridem e não resultam em déficits persistentes, enquanto as toxicidades tardias avançadas são habitualmente permanentes e, algumas vezes, progressivas.

460

A toxicidade tardia precoce torna-se habitualmente aparente dentro de várias semanas a meses após o término da irradiação craniana e é provavelmente devida à desmielinização focal. Do ponto de vista clínico, pode ser assintomática ou assumir a forma de agravamento ou reaparecimento de déficit neurológico preexistente. Algumas vezes, pode-se observar uma lesão contrastada na RM/TC, podendo simular o tumor para o qual o paciente foi submetido a RT. Para os pacientes portadores de glioma maligno, essa situação foi descrita como "pseudoprogressão': uma vez que simula a recidiva do tumor na RM, porém representa, na realidade, uma inflamação e restos necróticos decorrentes da terapia efetiva. Essa "pseudoprogressão" é observada com frequência aumentada quando se administra quimioterapia, em particular temozolomida, concomitantemente com a RT. A pseudoprogressão pode regredir por ela própria ou, se for muito sintomática, pode exigir ressecção. Uma forma rara de toxicidade tardia precoce é a síndrome de sonolência que ocorre principalmente em crianças e que se caracteriza por acentuada sonolência. Na medula espinal, a toxicidade tardia precoce da RT manifesta-se como sintoma de Lhermitte, com parestesias dos membros ou ao longo da medula espinal com a flexão do pescoço. Embora seja assustador, é benigno, sofre resolução espontânea e não está associado a problemas mais graves.

Toxicidade tardia avançada A toxicidade tardia avançada é a mais grave de todas, visto que é frequentemente irreversível e provoca déficits neurológicos graves. No cérebro, a toxicidade avançada pode assumir diversas formas, das quais as mais comuns incluem necrose por radiação e leucoencefalopatia. A necrose por radiação consiste em uma massa focal de tecido necrótico que capta contraste na TC/RM e que pode estar associada a edema significativo. Pode exibir um aspecto idêntico à pseudoprogressão, porém é observada dentro de vários meses a anos após a RT e é sempre sintomática. Os sinais e sintomas clínicos consistem em

crises convulsivas e achados lateralizantes, referíveis à localização da massa necrótica. A necrose é causada pelo efeito da RT sobre a rede vascular cerebral, com consequente necrose fibrinoide e oclusão dos vasos sanguíneos. Pode simular um tumor radiograficamente; todavia, ao contrário deste último, é hipometabólica na PET e apresenta redução da perfusão em sequências de RM de perfusão. Pode exigir ressecção para diagnóstico e tratamento, a não ser que possa ser tratada com glicocorticoides. Existem relatos raros de melhora com oxigênio hiperbárico ou anticoagulação, porém a utilidade dessas abordagens é questionável. A leucoencefalopatia é observada mais comumente após RTCT, em oposição à RT focal. Em sequências de RM em T2 ou FLAIR, há um sinal aumentado difuso observado em toda substância branca do hemisfério, frequentemente bilateral e simétrico. Existe uma tendência a um predomínio periventricular, que pode estar associado a atrofia e aumento dos ventrículos. Clinicamente, os pacientes desenvolvem comprometimento cognitivo, distúrbio da marcha e, posteriormente, incontinência urinária, os quais podem progredir com o passar do tempo. Esses sintomas simulam os da hidrocefalia por pressão normal, e a colocação de um shunt ventriculoperitoneal pode melhorar a função em alguns pacientes, mas não reverte os déficits por completo. O aumento da idade constitui um fator de risco para a leucoencefalopatia, mas não para a necrose por radiação. A necrose parece depender de uma predisposição que ainda não foi identificada. Outras toxicidades neurológicas tardias incluem disfunção endócrina quando a hipófise ou o hipotálamo foram incluídos na porta de RT. Pode ocorrer neoplasia induzida por radiação dentro de muitos anos após a RT terapêutica para um tumor prévio do SNC ou um câncer de cabeça e pescoço; o diagnóstico acurado exige ressecção cirúrgica ou biópsia. Além disso, a RT provoca aterosclerose acelerada, que pode causar acidente vascular encefálico em consequência de doença vascular intracraniana ou placa na carótida devido a irradiação do pescoço. O sistema nervoso periférico é relativamente resistente às toxicidades da RT. Os nervos periféricos raramente são afetados pela RT, porém o plexo é mais vulnerável. A plexopatia desenvolve-se mais comumente na distribuição braquial do que na distribuição lombossacral. Deve ser diferenciada da progressão do tumor no plexo, sendo essa diferenciação habitualmente obtida com TC/RM da área ou com PET demonstrando a infiltração de tumor na região. Do ponto de vista clínico, a progressão do tumor é habitualmente dolorosa, enquanto a plexopatia induzida por radiação é indolor. A plexopatia por radiação também está mais comumente associada à linfedema do membro afetado. Em ambas, observa-se a ocorrência de perda sensitiva e fraqueza.

' TOXICIDADE DA QUIMIOTERAPIA A neurotoxicidade é secundária à mielossupressão como toxicidade dos agentes quimioterápicos que limita a dose (Quadro 46.4). A quimioterapia provoca neuropatia periférica com vários dos agentes comumente usados, e o tipo de neuropatia pode diferir, dependendo do fármaco. A vincristina causa parestesias, porém pouca perda sensitiva, e está associada a disfunção motora, comprometimento autônomo (frequentemente íleo) e, raramente, comprometimento de nervos cranianos. A cisplatina causa perda sensitiva de fibras grandes, resultando em ataxia sensorial, porém com pouca perda sensitiva cutânea e ausência de fraqueza. Os taxanos também provocam neuropatia predominantemente sensitiva. Agentes como o bortezomibe e a talidomida também causam neuropatia. A encefalopatia e as crises convulsivas são toxicidades comuns dos agentes quimioterápicos. A ifosfamida pode causar encefalopatia grave, que é reversível com a suspensão do fármaco e o uso de azul-de-metileno para os pacientes gravemente acometidos. A fludarabina também causa encefalopatia global grave, que pode ser permanente. O bevacizumabe e outros agentes anti-VEGF podem causar uma síndrome de encefalopatia reversível posterior. A cisplatina pode provocar perda auditiva e, com menos frequência disfunção vestibular.

QUADRO 46.4 Sinais neurológicos causados por agentes comumente utilizados em pacientes com câncer Encefalopatia aguda (delirium) Metotrexato (alta dose IV, 11) Cisplatina Vincristina Asparaginase Procarbazina 5-Fluorouracila (+ levamisol) Citarabina (altas doses) Nitrosureias (alta dose ou arterial) lfosfamida Etoposídeo (alta dose) Bevacizumabe (SERP) Encefalopatia crônica (demência) Metotrexato Carmustina Citarabina Fludarabina Perda visual Tamoxifeno Nitrato de gálio Cisplatina Fludarabina Disfunção/ataxia cerebelar 5-Fluoruracila (+ levamisol)

Convulsões Metotrexato Etoposídeo (alta dose) Cisplatina Vincristina Asparaginase Mostarda nitrogenada Carmustina Dacarbazina (intra-arterial ou em alta dose) Bussulfano (alta dose) Mielopatia (fármacos intratecais) Metotrexato Citarabina Tiotepa Neuropatia periférica Alcaloides da vinca Cisplatina Procarbazina Etoposídeo Teniposídeo Citarabina Taxanos Suramina Bortezomibe

Citarabina Procarbazina Nota: IT. intratecal; IV, intravenosa; SERP, síndrome de encefalopatia reversível posterior.

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461

CAPÍTULO

47

Carcinoma de Sítio Primária~ Desconhecido Gauri R. Varadhachary James L. Abbruzzese O carcinoma de sítio primário oculto (CPO) é uma neoplasia maligna comprovada por biópsia (origem predominantemente epitelial), no qual a localização anatômica do tumor primário não pode ser determinada apesar da investigação detalhada. O CPO é um dos dez cânceres mais comumente diagnosticados em todo o mundo e representa cerca de 3 a 5% de todas as neoplasias malignas. A maioria dos especialistas não inclui os linfomas, os melanomas metastáticos e os sarcomas metastat1cos que se apresentam sem um tumor pr1mar10 detectável como CPO, porque estes cânceres têm protocolos de tratamento baseados na histologia e no estágio da doença, que podem orientar a abordagem terapêutica. Com a disponibilidade crescente de outras modalidades sofisticadas de exames de imagem e das técnicas diagnósticas invasivas e o desenvolvimento de terapias alvo eficazes para vários cânceres, é fundamental adotar um algoritmo terapêutico individualizado que tenha impacto na qualidade de vida e na sobrevivência dos pacientes. A razão pela qual alguns tumores apresentam -se como CPO ainda é desconhecida. Uma hipótese é de que o tumor primário regrediu depois da disseminação metastática ou continua muito pequeno para ser detectado. É possível que o CPO faça parte de um continuum de apresentações das neoplasias malignas, no qual o tumor primário foi contido ou eliminado pelas defesas naturais do organismo. Por outro lado, o CPO pode constituir um fenômeno maligno específico que resulta na facilitação da disseminação metastática ou na ampliação da sobrevivência da célula metastática em comparação com a do tumor primário. Ainda é necessário determinar se as metástases do CPO definem realmente um clone genético e fenotipicamente ímpar para este diagnóstico. I

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CAPÍTULO

4

tante, a função da tireoide deve ser avaliada medindo o nível de TSH, que pode ser suprimido por um ou mais nódulos de funcionamento autônomo. Se o TSH estiver suprimido, será indicada uma cintilografia com radionuclídios para determinar se o nódulo identificado é "quente': visto que as lesões com maior captação quase nunca são malignas, e a biópsia por PAAF torna-se desnecessária. Quanto ao restante, a biópsia por PAAF, realizada, em condições ideais, com orientação ultrassônica, deve ser a primeira etapa na avaliação de um nódulo da tireoide. A biópsia por PAAF comporta boa sensibilidade e especificidade quando realizada por médicos familiarizados com o procedimento e quando os resultados são interpretados por citopatologistas experientes. A técnica é particularmente útil para identificar o câncer papilífero de tireoide (CPT). Com bastante frequência, é impossível a distinção entre as lesões foliculares benignas e as malignas utilizando apenas a citologia. Em vários grandes estudos, as biópsias por PAAF produziram os seguintes achados: 70% benignas, 10% malignas ou suspeitas de malignidade e 20% sem valor diagnóstico ou produzindo apenas uma quantidade insuficiente de material para poder fazer o diagnóstico. Os elementos característicos de malignidade tornam necessária a realização de uma cirurgia. Um diagnóstico de neoplasia folicular também justifica a cirurgia, pois as lesões benignas e malignas não podem ser diferenciadas com base na citopatologia ou nos cortes por congelamento. A conduta nos pacientes com lesões benignas é mais variável. Muitos autores aconselham a supressão do TSH, enquanto outros monitoram o tamanho dos nódulos sem supressão. Com qualquer uma dessas abordagens, o tamanho dos nódulos da tireoide deve ser monitorado, utilizando preferencialmente a US. A repetição da biópsia por PAAF está indicada quando um nódulo aumenta de tamanho, e uma segunda biópsia deve ser feita em 2-5 anos para confirmar a natureza benigna do nódulo. As biópsias não diagnósticas ocorrem por muitos motivos, como reação fibrótica com um número relativamente pequeno de células disponíveis para a aspiração, lesão cística na qual os componentes celulares estão localizados ao longo da margem do

Câncer de Tireoide J. Larry Jameson Anthony P. Weetman z

1 cm de diâmetro, porém a capacidade de perceber um nódulo é influenciada por sua localização den tro da glândula (superficial versus localizado profundamente), anatomia do pescoço do paciente e experiência do examinador. Os métodos mais sensíveis de identificação, como a TC, US de tireoide e estudos de patologia, revelam nódulos da tireoide em mais de 20% das glândulas. A presença desses incidentalomas da tireoide deu origem a muito debate acerca da maneira de detectar os nódulos e de quais deles deverão ser investigados em maior profundidade. A maioria dos autores ainda confia no exame físico para detectar os nódulos da tireoide, reservando a US para monitorar o tamanho dos nódulos ou como um auxílio adicional na biópsia da tireoide. Uma abordagem para a avaliação de um nódulo solitário é fornecida na Figura 48. 1. A maioria dos pacientes com nódulos da tireoide possui provas de função tireoidiana normais. Não obs-

ABORDAGEM AO PACIENTE COM UM NÓDULO DA TIREOIDE

Nódulo solítário ou com suspeita* TSH normal

TSH baixo

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Ci nti lografia Nódulo "quente" Ablação, ressecção da tireoide ou tratamento clínico .

"Frio" ou indeterminado

PAAF, considerar orientação US Citopatologia

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Benigno

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Maligno

a biópsia nadequada

Monitorar por US Considerar a cinti lografia da tireoide

"Frio" ou indeterminado

Cirurgia

Nódulo "quente" Cirurgia se houver algum crescimento adicional ou se a citologia for suspeita

Figura 48.1 Abordagem ao paciente com um nódulo da tireoide. Ver o texto e as referências para mais detalhes. *Cerca de 33o/o dos nódulos são císticos ou mistos (sólido-císticos). US, ultrassonografia; TSH, hormônio tireoestimulante; PAAF, punção aspirativa por agulha fina.

468

cisto ou nódulo que pode ser por demais pequeno para que possa ser feita uma aspiração precisa. Por esses motivos, a biópsia por PAAF orientada por ultrassonografia está indicada quando ela é repetida. As características ultrassonográficas são igualmente úteis para decidir que nódulos devem ser biopsiados quando existem múltiplos nódulos. As características sonográficas sugestivas de malign idade incluem microcalcificações, aumento da vascularização e hipoecogenicidade dentro do nódulo. A avaliação de um nódulo da tireoide é estressante para a maioria dos pacientes, os quais ficam preocupados com a possibilidade de se tratar de um câncer de tireoide, preocupação essa que pode ou não ser verbalizada. Por isso, é útil rever a abordagem diagnóstica e tranquilizar os pacientes quando não se identifica malignidade. Quando é identificada uma lesão suspeita ou câncer de tireoide, o prognóstico em geral favorável e as opções terapêuticas disponíveis podem tranquilizar.

um líquido de coloração rosada ou palha (coloide). Muitos deles são lesões císticas/sólidas m istas, caso em que seria desejável aspirar os componentes celulares sob orientação ultrassonográfica ou mediante a coleta das células após citocentrifugação do líquido contido no cisto. Os cistos recidivam com frequência m esmo após aspirações repetidas, podendo tornar necessária sua excisão cirúrgica no caso de serem volumosos ou quando sua citologia for suspeita. A esclerose foi utilizada com um sucesso variável, porém costuma ser extremamente dolorosa e pode ser complicada por infiltração do agente esclerosante. A abordagem ao tratamento dos nódulos benignos é semelhante à adotada para o BMN. A supressão do TSH com levotiroxina reduz o tamanho de aproximadamente 30% dos nódulos e pode prevenir qualquer crescimento adicional. Se o tamanho de um nódulo não tiver diminuído depois 6-12 meses de terapia supressiva, o tratamento deve ser interrompido, visto que provavelmente será obtido pouco benefício adicional com o tratamento de longo prazo; o risco de tireotoxicose subclínica iatrogênica também deve ser considerado.

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CÃNCER DE TIREOIDE NEOPLASIAS BENIGNAS Os vários tipos de nódulo benigno da tireoide são listados no Quadro 48.1. Essas lesões são comuns (5 a 10% dos adultos), particularmente q~ando ,avali~das ~or técnicas sensíveis, como a US. O risco de malignidade e muito baixo para os adenomas macrofoliculares e adenomas normofoliculares. As variantes microfolicular, trabecular e de células de Hürthle geram maior preocupação, sendo mais difícil a interpretação de sua histologia. Cerca de 33% dos nódulos palpáveis representam cistos da tireoide que podem ser reconhecidos por seu aspecto ultra-sonográfico ou com base na aspiração de grandes quantidades de

QUADRO 48.1

Classificação das neoplasias da tireoide

Benignas Adenomas de células epiteliais foliculares Macrofolicular (coloide) Normofolicular (simples) Microfolicular (fetal) Trabecular (embrionário) Variante de células de Hürthle (oncocítica) Malignas Célula epitelial folicular Carcinomas bem diferenciados Carcinomas papilíferos Papilífero puro Variante folicular Variante esclerosante difusa Variantes com células altas, células colunares Carcinomas foliculares Minimamente invasivo Extensamente invasivo Carcinoma de células de Hürthle (oncocítico) Carcinoma insular Carcinomas indiferenciados (anaplásicos) Célula C (produtora de calcitonina) Câncer medular de tireoide Esporádico Familiai NEM2 Outras neoplasias malignas Linfomas Sarcomas Metástases Outras Nota: NEM, neoplasia endócrina múltipla.

Prevalência aproximada (%)

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O carcinoma de tireoide é a malignidade mais comum do sistema endócrino. Os tumores malignos que derivam do epitélio folicular são classificados em conformidade com as características histológicas. Os tumores diferenciados, como o câncer papilífero de tireoide (CPT) ou o câncer folicular de tireoide (CFT), podem ser curados com bastante frequência, e o prognóstico é bom para os pacientes identificados com a doença em seu estágio inicial. Em contrapartida, o câncer anaplásico de tireoide (CAT) é agressivo, responde precariamente ao tratamento e está associado a um prognóstico sombrio. A incidência do câncer de tireoide (cerca de 9/100.000 por ano) aumenta com a idade, alcançando um platô por volta dos 50 anos (Fig. 48.2). A idade é também um fator prognóstico importante - o câncer de tireoide em uma idade jovem ( < 20) ou nas pessoas mais velhas(> 45) está associado a um pior prognóstico. O câncer de tireoide é duas vezes mais comum em mulheres que em homens, porém o sexo masculino está associado também a um pior prognóstico. Outros fatores de risco importantes incluem história de irradiação de cabeça ou pescoço na infância, nódulo com grandes dimensões (> 4 cm), evidência de fixação local do tumor ou de invasão dos linfonodos e a presença de metástases (Quadro 48.2). Várias características ímpares do câncer de tireoide facilitam seu tratamento: ( 1) os nódulos da tireoide são prontamente palpáveis, o que permite a identificação precoce e a biópsia por PAAF; (2) os 123 radioisótopos do iodo podem ser usados para o diagnóstico ( 1) e tratamento ( 1311) do câncer diferenciado de tireoide, refletindo a captação ímpar desse ânion pela glândula tireoide; e (3) os marcadores séricos tornam possível a identificação da doença recorrente ou re-

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Tamanho do nódulo aumentado (> 4 cm) Massa no pescoço nova ou em expansao Sexo masculino

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História familiar de câncer de tireoide ou NEM 2 Paralisia das pregas vocais, voz rouca Nódulo aderido às estruturas adjacentes Extensão extratireoidiana Suspeita de acometimento dos linfonodos Deficiência de iodo (câncer folicular)

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Nota: NEM, neoplasia endócrina múltipla.

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sidual, incluindo a utilização dos níveis de Tg para CPT e CFT, bem como de calcitonina para o câncer medular de tireoide (CMT).

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• CLASSIFICAÇÃO As neoplasias da tireoide podem originar-se em cada um dos tipos de célula que povoam a glândula, como as células foliculares da tireoide, células C produtoras de calcitonina, linfócitos e os elementos estromais e vasculares, além das metástases provenientes de outros locais (Quadro 48.1). O American Joint Committee on Cancer (AJCC) designou um sistema de estagiamento com a utilização da classificação TNM (Quadro 48.3). Vários outros sistemas de classificação e estagiamento são usados também extensamente, alguns dos quais dão maior ênfase às características histológicas ou aos fatores de risco, como idade ou sexo.

• PATOGENIA E BASE GENÉTICA Irradiação Os estudos iniciais da patogenia do câncer de tireoide enfocaram o papel da irradiação externa, que predispõe a r upturas cromossômicas, resultando em rearranjos genéticos e perda dos genes supressores tumorais. A irradiação externa do mediastino, da face, da cabeça e da região do pescoço era administrada no passado para tratar várias condições, como acne e aumento de volume do timo, das amígdalas e das adenoides. A exposição actínica aumenta o risco de nódulos benignos e malignos da tireoide, está associada a cânceres multicêntricos e desvia a incidência do câncer da tireoide para um grupo etário mais precoce. A radiação decorrente de partículas radioativas liberadas em explosões nucleares também eleva o risco de câncer tireoidiano. As crianças parecem ser mais predispostas aos efeitos da radiação que os adultos. Con131 vém assinalar que a radiação que deriva da terapia com 1 parece contribuir minimamente para o aumento do risco de câncer tireoidiano.

TSH e fatores do crescimento Muitos cânceres diferenciados de tireoide expressam os receptores de TSH e, por isso, continuam respondendo ao TSH. Essa observação proporciona a base lógica para a supressão de TSH pela T4 nos pacientes com câncer de tireoide. A expressão residual dos receptores 131 do TSH também torna possível a terapia com 1 através da captação estimulada pelo TSH (ver adiante).

Oncogenes e genes supressores tumorais Os cânceres de tireoide são de origem monoclonal, o que é compatível com a ideia de que surgem como consequência de mutações que conferem uma vantagem de crescimento a uma única célula. Além das maiores taxas de proliferação, alguns cânceres de tireoide exibem reduzida apoptose e características que aceleram a invasão, angiogênese e ocorrência de metástases. As neoplasias da tireoide foram analisadas para uma variedade de alterações genéticas, porém sem qualquer evidência clara de aquisição ordenada de mutações somáticas à medida que progridem do estado benigno para o estado maligno. Por outro lado, certas mutações são relativamente específicas da neopla-

470

QUADRO 48.3 Classificação do câncer de tireoideª Cânceres papilíferos ou foliculares da tireoide Estágio 1 Estágio li Estágio Ili

< 45 anos Qualquer T, qualquer N, MO Qualquer T, qualquer N, M1

Estágio IV Câncer anaplásico de tireoide Estágio IV Todos os casos são do estágio IV

> 45 anos T1, NO, MO T2 ou T3, NO, MO T4, NO, MO Qualquer T, N1, MO Qualquer T, qualquer N, M1

Câncer medular de tireoide Estágio 1 T1 , NO, MO Estágio 11 T2-T4, NO, MO Estágio Ili Qualquer T, N1, MO Estágio IV Qualquer T, qualquer N, M1 ªOs critérios incluem: T, otamanho ea extensão do tumor primário (f1 s:: 1 cm; 1cm< T2 s:: 4 cm; T3 > 4 cm; T4 invasão direta através da cápsula da tireoide; N, ausência (NO) ou presença (N1) de acometimento dos linfonodos regionais; M, ausência (MO) ou presença (M1) de metástases. Fonte: Sistema de estagiamento dos cânceres de tireoide do American Joint Committee on Cancer utilizando a classificação TNM.

sia da tireoide, alguma das quais se correlacionam com a classificação histológica (Quadro 48.4). Conforme descrito anteriormente, as mutações ativadoras do TSH-R e da subunidade G5o: estão associadas a nódulos com funcionamento autônomo. Apesar de tais mutações induzirem ao crescimento das células tireoidianas, esse tipo de nódulo é quase sempre benigno. A ativação da via sinalizadora RET-RAS-BRAF é observada na maioria dos CPT, apesar dos referidos tipos de mutação serem heterogêneos. Grande variedade de rearranjos que envolvem o gene RET no cromossomo 10 coloca esse receptor de tirosinoquinase sob o controle de outros promotores, dando origem a uma expressão excessiva do receptor. Os rearranjos de RET ocorrem em 20 a 40% dos CPT em diferentes séries, tendo sido observados com maior frequência nos tumores que se manifestaram após o acidente de vazamento radioativo em Chemobyl. Os rearranjos no CPT foram observados também para outro gene da tirosinoquinase, TRKl, localizado no cromossomo 1. Até agora, a identificação de CPT com os rearranjos RET ou TRKl não se revelou útil para permitir prever o prognóstico ou as respostas ao tratamento. As mutações BRAF parecem ser a alteração genética mais comum no CPT. Essas mutações ativam a quinase, que estimula a cascata da quinase MAP (MAPK) das proteínas ativadas por mitógenos. As mutações RAS, que também estimulam a cascata MAPK, são encontradas em cerca de 20 a 30% das neoplasias da tireoide, incluindo tanto CPT quanto CFT. Convém assinalar que as mutações simultâneas em RET, BRAF e RAS não ocorrem no mesmo tumor, sugerindo que a ativação da cascata MAPK é de primordial importância para o desenvolvimento do tumor, independentemente da etapa que inicia a cascata. As mutações RAS também ocorrem no CFT. Além disso, um rearranjo do fator de transcrição desenvolvimental da tireoide PAX8 com o receptor nuclear PPAR-y é identificado em uma fração significativa dos CFT. A perda de heterozigosidade de 3p ou llq, compatível com deleções dos genes supressores tumorais, também é comum nos CFT. A maioria das mutações observadas nos cânceres diferenciados de tireoide foi identificada também nos CAT. Foram observadas mut ações BRAF em até 50% dos CAT. As mutações no CTNNBl, que codificam a 13-catenina, ocorrem em cerca de 66% dos CAT, porém não nos CPT nem nos CFT. As mutações do supressor tumoral p53 também desempenham um papel importante no desenvolvimento dos CAT. Sabendo que p53 desempenha algum papel na vigilância do ciclo celular, no reparo do DNA e na apoptose, sua perda pode contribuir para a rápida aquisição de instabilidade genét ica assim como para as respostas inadequadas ao tratamento (Cap. 25) (Quadro 48.4).

QUADRO 48.4 Alterações genéticas na neoplasia da tireoide

Receptor de TSH

Receptor de GPCR

14q31

Mutações pontuais

Gsa

Proteína G

20q13.2

Mutações pontuais

RET/CPT

Receptor de tirosinoquinase

1Oq11.2

Rearranjos CPT1 : (inv(1O)q1 1.2q21) CPT2: [t(10;17)(q11.2;q23)] CPT3: ELE1/TK Mutações pontuais Mutações pontuais, rearranjos Rearranjos

RET BRAF TRK RAS p53 CAP

p16 (MTS1, CDKN2A) p21/WAF MET c-MYC PTEN

CTNNB1 Perda da heterozigosidade (PDH) PAX8-PPAR'Y 1

Receptor de tirosinoquinase MEK quinase Receptor de tirosinoquinase Transdutor de sinais p21 Supressor tumoral, controle do ciclo celular, apoptose Supressor tumoral, gene da polipose adenomatosa do colo Supressor tumoral, controle do ciclo celular Supressor tumoral, controle do ciclo celular Receptor de tirosinoquinase Receptor de tirosinoquinase Fosfatase

J3-catenina Supressores tumorais? Fator de transcrição Fusão do receptor nuclear

1Oq11.2 7q24 1q23-24 Hras 11 p15.5 Kras 12p12.1 ; Nras 1p13.2 17p13

Mutações pontuais

Adenoma tóxico, carcinomas diferenciados Adenoma tóxico, carcinomas diferenciados CPT

o O)> NEM 2, câncer medular de tireoide CPT,CAT Bócio multinodular, câncer papilífero de tireoide Carcinoma diferenciado de tireoide, adenomas Câncer anaplásico

5q21-q22

Mutações pontuais Deleção, inserção Mutações pontuais

9p21

Deleções

Câncer anaplásico, associado também com a polipose familiar do colo Carcinomas diferenciados

6p21.2

Expressão excessiva

Câncer anaplásico

7p31 8q24.12-13 10q23

Expressão excessiva Expressão excessiva Mutações pontuais

3p22

Mutações pontuais

Câncer folicular da tireoide Carcinoma diferenciado CPT na síndrome de Cowden (hamartomas múltiplos, tumores mamários, pólipos gastrintestinais, tumores da tireoide) Câncer anaplásico

3p; 11q13, Outros loci t(2;3)(q13;p25)

Deleções Translocação

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Carcinomas diferenciados de tireoide, câncer anaplásico Adenoma ou carcinoma folicular

Nota: TSH, hormônio tireoestimulante; Gsa• subunidade ~estimu lante da proteína G; RET, reorganizado durante a transfecção do proto-oncogene; CPT, câncer papilífero de tireoide; TRK, receptor de tirosinoquinase; RAS, proto-oncogene do sarcoma do rato; p53, gene supressor tumoral p53; MET, proto-oncogene MET (receptor do fator de crescimento dos hepatócitos); c-MYC, homólogo celular do proto-oncogene do vírus da mielocitomatose; PTEN, homólogo da fosfatase e tensina; PAC, polipose adenomatosa do colo; MTS, supressor tumoral múltiplo; CDKN2A, inibidor 2A daquinase ciclina-dependente; p21; supressor tumoral p21; WAF, fragmento p53 ativado tipo selvagem; GPCR, receptor acoplado à proteína G; ELE1/TK, gene RET-ativador ele1/tirosinoquinase; NEM 2, neoplasia endócrina múltipla 2; PAXB, par do fator de transcrição de domínio; PPAR'Y1, receptor ativado de peroxissomo-proliferador 'Y1; BRAF, homólogo v-raf, 81; MEK, quinase regulada por sinal de mitógeno extracelular. Fonte: Adaptado, com autorização, de P Kopp, JL Jameson, em JL Jameson (ed.): Principies of Molecular Medicine. Totowa, NJ, Humana Press, 1998.

O papel do diagnóstico molecular no tratamento clínico do câncer de tireoide está em fase de investigação. Em princípio, as análises de mutações específicas poderiam ajudar na classificação, no prognóstico e na escolha do tratamento. Entretanto, não há evidências claras de que essa informação possa alterar a tomada de decisão clínica. O CMT, quand o associado à neoplasia endócrina múltipla (NEM) tipo 2, contém uma mutação herdad a d o gene RET. Diferen temente dos rearranjos de RET observad os no CPT, as mutações na NEM2 são mutações pontuais que induzem a uma atividade constitutiva da tirosinoquinase (Cap. 50). O CMT é precedido por hiperplasia d as células e, gerando a probabilidade de que "segundos golpes" aind a não identificados possam resultar em transformação celular. Um segund o grupo de CMT esporádicos contém mutações somáticas que ativam RET.

• CÃNCER DE TIREOIDE BEM-DIFERENCIADO

Papilífero O CPT é o tipo mais comum de câncer de tireoide, sendo responsável por 70 a 90% das malignidades tireoidianas bem-diferenciad as.

O CPT microscópico está presente em até 25% das tireoides por ocasião da necropsia, porém muitas dessas lesões são extremamente pequenas (vários milímetros) e não são clinicamente significativas. Os elementos citológicos característicos do CPT ajudam a fazer o diagnóstico por PAAF ou após a ressecção cirúrgica; eles incluem corpúsculos d e psamoma, núcleos clivad os com um aspecto de "orphan-Annie" causado por grandes nucléolos e a formação de estruturas papilares. O CPT tende a ser multifocal e a invadir localmente dentro da própria tireoide assim como através da cápsula tireoidiana e para dentro d as estruturas adjacentes no pescoço. Exibe certa propensão à propagação através do sistema linfático, porém pode metastatizar também pela via hematogênica, particularmente para os ossos e pulmões. Por causa do crescimento relativamente lento do tumor, pode acumular-se uma sobrecarga significativa d e metástases pulmonares, às vezes com uma quantidade extremamente pequena de sintomas. A implicação prognóstica d a propagação para os linfonodos é contestada. O acometimento dos linfonodos pelo câncer de tireoide pode ser bem-tolerado, porém parece elevar o risco de recidiva e mortalidad e,

471

particularmente nos pacientes mais idosos. O estagiamento do CPT pelo sistema TNM é delineado no Q uadro 48.3. A maioria dos cânceres papilíferos é identificada nos estágios iniciais (> 80% nos estágios I ou II) e comporta excelente prognóstico, com curvas de sobrevida semelhantes às da sobrevida esperada (Fig. 48.3A). A mortalidade aumenta acentuadamente com a doença no estágio IV (metástases distantes), porém esse grupo engloba apenas cerca de 1% dos pacientes. O tratamento do CPT será descrito adiante.

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A incidência de CFT varia amplamente nas diferentes regiões do mundo, sendo mais comum nas regiões com deficiência de iodo. O CFT é dificil de diagnosticar pela PAAF, pois a distinção entre as neoplasias foliculares benignas e as malignas se baseia essencialmente na evidência de invasão para os vasos, nervos ou estruturas adjacentes. O CFT tende a propagar-se pelas vias hematogênicas, acarretando metástases ósseas, pulmonares e para o sistema nervoso central. As taxas de mortalidade associadas ao CFT são menos favoráveis que para CPT, em parte por causa de maior proporção de pacientes que se apresentam com a doença no estágio IV (Fig. 48.3B). As características prognósticas desfavoráveis incluem metástases distantes, idade superior a 50 anos, tamanho do tumor primário > 4 cm, histologia com células de Hürthle e a presença de acentuada invasão vascular.

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Câncer bem diferenciado de tireoide 5

CIRURGIA Todos os cânceres bem diferenciados de tireoide devem ser excisados cirurgicamente. Além de remover a lesão primária, a cirurgia torna possível fazer um diagnóstico histológico preciso e o estagiamento, sendo a doença multicêntrica encontrada comumente no lobo contralateral. A disseminação para os linfonodos também pode ser determinada por ocasião da cirurgia, e os linfonodos acometidos ser removidos. As recomendações acerca da extensão da cirurgia variam para a doença no estágio I, pois as taxas de sobrevida são semelhantes para a lobectomia e tireoidectomia quase total. A lobectomia está associada a menor incidência do hipoparatireoidismo e lesão dos nervos laríngeos recorrentes. No entanto, não é possível monitorar os n íveis de Tg 131 nem realizar as cintilografias corporais totais com I na presença do lobo residual. Além disso, quando o estagiamento final ou o acompanhamento subsequente indicam a necessidade de realizar uma cintilografia ou tratamento com iodo radioativo, a repetição da cirurgia torna-se necessária para remover o tecido tireoidiano restante. Por isso, a tireoidectomia quase total é preferível em quase todos os pacientes; as taxas de complicações são aceitavelmente baixas quando o cirurgião possui alta experiência nesse procedimento. A radioablação pós-cirúrgica do tecido tireoidiano remanescente está sendo utilizada com frequência cada vez maior, visto que pode destruir o carcinoma restante ou multifocal de tireoide, além de facilitar o uso das determinações de Tg e a realização de cintilografias com iodo radioativo para o acompanhamento de longo prazo ao eliminar o tecido residual normal ou neoplásico. TERAPIA DE SUPRESSÃO DO TSH Levando em conta que a maioria dos tumores ainda responde ao TSH, a supressão desse hormônio com levotiroxina constitui um esteio do tratamento do câncer de tireoide. Apesar de a supressão do TSH proporcionar benefícios terapêuticos incontestáveis, não existem estudos prospectivos capazes de identificar o nível ideal de supressão do TSH. Meta razoável consiste em suprimir o TSH até onde for possível sem submeter o paciente aos efeitos colaterais desnecessários do excesso de hormônio tireoidiano, tais como fibrilação atrial, osteopenia, ansiedade e outras manifestações da tireotoxicose. Para os pacientes com baixo risco de recidiva, o TSH deve ser suprimido até a variação baixa, porém identificável (O,l-0,5 mUI/L). Para os pacientes que correm alto risco de recidiva ou com doença metastática conhecida, a supressão completa do TSH será indicada se

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Figura 48.3 Taxas de sobrevida nos pacientes com câncer diferenciado de tireoide. A. Câncer papilífero, grupo com 1.851 pacientes. 1, 1.107 (60o/o); li, 408 (22%); Ili, 31 2 (17%); IV, 24 (1%); n= 1.185. 8. Câncer folicular, grupo de 153 pacientes. 1, 42 (27%); li, 82 (54%); Ili, 6 (4%); IV, 23 (15%); n = 153. (Adaptada de PR Larsen et ai. : William 's Textbook of Endocrinology, 9th ed., JD Wilson et ai. [eds.]. Philadelphia, Saunders, 1998, pp.. 389-575, com autorização.)

não houver contraindicações concretas para ligeira tireotoxicose. Nesse caso, a T 4 livre também deverá ser monitorada para evitar um tratamento excessivo.

TRATAMENTO COM IODO RADIOATIVO O câncer de tireoide bem-diferenciado ainda incorpora o iodo radioativo, embora de maneira menos eficiente que as células foliculares normais da tireoide. A captação do iodo radioativo é determinada principalmente pela expressão do NIS e estimulada pelo TSH, exigindo a expressão do TSH-R. O tempo de retenção para a radioatividade é influenciado pelo grau em que o tumor conserva as funções díferenciadas, tais como retenção e organificação do iodeto. Após uma tireoidectomia quase total, costuma permanecer uma quantidade substancial de tecido tireoidiano, particularmente no leito da tireoide e ao redor 131 das paratireoides. Consequentemente, a ablação com I é necessária para eliminar o tecido tireoidiano normal restante assim como tratar as células tumorais residuais. Indicações O uso de doses terapêuticas de iodo radioativo continua constituindo uma área de controvérsia no tratamento do câncer de tireoide. Contudo, a ablação pós-operatória do tecido tireoidiano, e o tratamento com iodo radioativo do CPT ou CFT residual conhecido reduzem claramente as taxas de recidiva, porém exercem menor impacto sobre a mortalidade, particularmente nos pacientes que correm um risco relativamente baixo. Esse grupo de baixo risco inclui a maioria dos pacientes com CPT no estágio 1 e com tumores primários de menos de 1,5 cm de tamanho. Para os pacientes com tumores papilíferos maiores, disseminação para os linfonodos adjacentes, CFT ou evidência de metástases, geralmente são indicados a ablação da tireoide e o tratamento com iodo radioativo. Tratamento e ablação da tireoide com 131 I Conforme assinalado anteriormente, a decisão de utilizar o 131I para a ablação da tireoi-

de deve ser coordenada com a abordagem cirúrgica, pois a radioablação é muito mais eficaz quando existe uma quantidade mínima de tecido tireoidiano normal restante. Uma estratégia típica consiste em tratar o paciente durante várias semanas no pós-operatório com liotironina (25 µ..g, 2 ou 3x/dia), seguida por supressão do hormônio tireoidiano. O ideal seria que o nível de TSH fosse aumentado para> 50 mU/L durante 3-4 semanas. O nível até onde o TSH sobe é determinado essencialmente pela quantidade de tecido tireoidiano normal que persiste após a operação. O TSH humano recombinante (rhTSH) também foi utilizado para 131 aprimorar a captação de 1 para a ablação pós-cirúrgica. Parece pelo menos tão eficaz quanto a privação de hormônio tireoidiano e deve ser particularmente útil porque o tecido tireoidiano residual previne uma elevação adequada do TSH endógeno. 131 Uma dose de 1 para a cintilografia pré-tratamento [habitualmente, 111-185 MBq (3-5 mCi)] pode revelar a quantidade de tecido residual e proporcionar orientação acerca da dose necessária para conseguir a ablação. No entanto, por causa da preocupação acerca do "atordoamento" radioativo que prejudica o tratamento subsequente, existe certa tendência em evitar a cintilografia pré-tratamento e prosseguir diretamente para a ablação, a menos que haja a suspeita de que a quantidade de tecido resi131 dual possa alterar a terapia. A dose ambulatorial máxima de 1 é de 1.110 MBq (29,9 mCi) nos EUA, porém a ablação costuma ser mais completa ao utilizar doses mais altas (1.850-3.700 MBq [50-100 mCi]). Os pacientes devem receber uma dieta pobre em iodo ( < 50 µ..gldia de iodeto urinário) a fim de aumentar a captação de iodo radioativo. Nos pacientes com câncer residual conhecido, as doses mais altas garantem a ablação da tireoide e podem destruir as células tumorais restantes. Uma cintilografia corporal total após o tratamento com altas doses de iodo radioativo é útil para identificar possível doença metastática. Cintilografia corporal total de acompanhamento e determinações da tireoglobulina Uma cintilografia corporal total inicial deve ser

realizada cerca de 6 meses após a ablação da tireoide. A estratégia para o controle de acompanhamento do câncer de tireoide foi alterada pela disponibilidade de rhTSH para estimular a captação de 1311 e maior sensibilidade dos ensaios para a Tg a fim de detectar a doença residual ou recorrente. Um esquema para utilizar o rhTSH ou a privação do hormônio tireoidiano para a cintilografia da tireoide é resumido na Fig. 48.4. Após a ablação da tireoide, o rhTSH pode ser usado no acompanhamento para estimular a Tg 131 e a captação do 1 sem submeter os pacientes à privação do hormônio tireoidiano e aos sintomas associados de hipotireoidismo assim como aos riscos de crescimento tumoral após a estimulação prolongada do TSH. Como alternativa, nos pacientes com probabilidade de vir a necessitar do tratamento com 1311, a abordagem tradicional de privação do hormônio tireoidiano pode ser usada para aumentar o TSH, o que envolve transferir os pacientes da levotiroxina (T 4) para o hormônio liotironina (T3) depurado mais rapidamente, permitindo, dessa forma, um aumento mais rápido do TSH. Sabendo que o TSH estimula os níveis de Tg, as mensurações de Tg devem ser obtidas após a administração de rhTSH ou quando os níveis do TSH subirem após a privação do hormônio tireoidiano. Nos pacientes de baixo risco que não possuem evidência clínica de doença residual após a ablação e com uma Tg basal < 1 ng/mL, existe uma evidência cada vez maior apoiando o uso dos níveis de Tg estimulados pelo TSH um ano após a ablação, sem a necessidade de realizar uma cintilografia com iodo radioativo. Se os níveis estimulados de Tg forem baixos (< 2 ng/mL) e, preferencialmente, impossíveis de identificar, esses pacientes poderão ser tratados com terapia supressiva e mensurações da Tg não estimulada a cada 6-12 meses. A ausência de anticorpos contra a Tg deve ser confirmada nesses pacientes. Por outro lado, os pacientes com doença residual evidenciada pela cintilografia corporal total ou aqueles com níveis de Tg elevados necessitam de terapia adicional com 1311. Além disso, a maioria dos autores aconselha o tratamento com iodo radioativo para os pacientes com cintilografia nega-

rhTSH NO ACOMPANHAMENTO DOS PACIENTES COM CÂNCER DE TIREOIDE

Tireoidectomia Ablação com 131 1 Supressão com T4 Cintilografia pós-ablação ou acompanhamento

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Provável doença residual Tg > 2 ng/mL

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Figura 48.4 Uso do hormônio tireoestimulante (TSH) recombinante no acompanhamento dos pacientes com câncer de tireoide. Tg, tireoglobulina; rhTSH, TSHhumano recombinante.

tiva e Tg positiva (Tg > 5-10 ng/mL), pois muitos deles usufruem 131 benefícios terapêuticos após uma alta dose de 1. Além do iodo radioativo, a radioterapia com feixes externos é usada também para tratar as lesões metastáticas específicas, particularmente quando causam dor óssea ou ameaçam infligir uma lesão neurológica (p. ex., metástases vertebrais). Novas terapias potenciais Os inibidores da quinase estão sendo

explorados como meio de atingir vias que são comprovadamente ativas no câncer de tireoide, incluindo as vias de Ras, BRAF, EGFR, VEGFR e da angiogênese. Foram obtidas respostas parciais em ensaios clínicos de pequeno porte com o uso de motesanive, sorafenibe e outros agentes, porém a eficácia desses fármacos aguarda a realização de estudos de maior porte.

• FORMA ANAPLÃSICA E OUTRAS FORMAS DE CÃNCER DE TIREOIDE

Câncer anaplásico de tireoide Conforme assinalado anteriormente, o CAT é um câncer pouco diferenciado e agressivo. O prognóstico é sombrio e a maioria dos pacientes falece em até 6 meses após o diagnóstico. Por causa do estado indiferenciado desses tumores, a captação de iodo radioativo costuma ser negligenciável, mas poderá ser utilizada com finalidades terapêuticas se houver captação residual. A quimioterapia foi tentada com múltiplos agentes, incluindo antraciclinas e paclitaxel, mas costuma ser ineficaz. A radioterapia com feixes externos pode ser tentada e continuada quando os tumores são responsivos.

Linfoma de tireoide O linfoma na glândula tireoide frequentemente surge tendo como antecedente uma tireoidite de Hashimoto. A presença de massa tireoi-

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diana em rápida expansão sugere a possibilidade desse diagnóstico. O linfoma difuso de grandes células é o tipo mais comum na tireoide. As biópsias revelam lâminas de células linfoides cuja diferenciação de um câncer pulmonar de pequenas células ou de um CAT pode ser extremamente difícil. Com bastante frequência, esses tumores são altamente sensíveis à irradiação externa. A ressecção cirúrgica deve ser evitada como terapia inicial, pois pode disseminar a doença, normalmente localizada apenas na tireoide. Se o estagiamento indicar a presen ça de doença fora da tireoide, o tratamento deverá obedecer às diretrizes utilizadas para as outras formas de linfoma (Cap. 15).

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• CARCINOMA MEDULAR DE TIREOIDE

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O CMT pode ser esporádico ou familiar e engloba cerca de 5 % dos cânceres de tireoide. Existem três formas fam iliares de CMT: NEM 2A, NEM 2B e CMT familiar sem outras características de NEM (Cap. 50) . Em geral, o CMT é mais agressivo no NEM 2B que no NEM 2A, e o CMT familiar é mais agressivo que o CMT esporádico. A calcitonina sérica elevada representa um marcador de doença residual ou recorrente. É razoável testar todos os pacientes com CMT para as mutações RET, pois o aconselhamento gen ético e os testes dos membros da família poderão ser oferecidos aos indivíduos com testes positivos para essas mutações. O tratamento do CMT é principalmente cirúrgico. Diferentemente dos tumores que derivam das células foliculares da tireoide, esses tumores não captam o iodo radioativo. O tratamento com irradiação externa e a quimioterapia podem proporcionar paliação aos pacientes com doença em fase avançada (Cap. 50).

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BIBLIOGRAFIA ABALOVICH Metal: Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: An Endocrine Society Clinica! Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 92 (Suppl): Sl , 2007 BAHN RS: Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med 362:726, 2010 BAUER M et al: Brain glucose metabolism in hypothyroidism: a positron emission tomography study before and after thyroid hormone replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 94:2922, 2009 BIONDI B, CooPER DS: The clinica! significance of subclinical thyroid disease. Endocr Rev 29:76, 2008 - - : Benefits of thyrotropin suppression versus the risks of adverse effects in differentiated thyroid cancer. Thyroid 20:135, 2010 BRENT GA: Clinica! practice. Graves' disease. N Engl J Med 358:2594, 2008 DEGROOT LJ et al: Thyroid gland, in Endocrinology, 6th ed, JL Jameson, LJ DeGroot (eds). Philadelphia, Elsevier Saunders, 2009 FAGIN JA, M1TSIADES N: Molecular pathology of thyroid cancer: diagnostic and clinica! implications. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 22: 955,2008 HEGEDÜS L: Treatment of Graves' hyperthyroidism: Evidencebased and emerging modalities. Endocrinol Metab Clin North Am. 38:355, 2009 SHERMAN SI et al: Motesanib diphosphate in progressive differentiated thyroid cancer. N Engl J Med 359:31, 2008 STAGNARO-GREEN A: Maternal thyroid disease and preterm delivery. J Clin Endocrinol Metab 94: 21, 2009 ZEITLIN AA et al: Genetic developments in autoimmune thyroid disease: an evolutionary process. Clin Endocrinol 68:671, 2008 ZIMMERMANN MB: Iodine deficiency. Endocr Rev 30:376, 2009

CAPÍTULO

4

Tumores Endócrinos do Trato Gastrintestinal e do Pâncreas Robert T. Jensen CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS TUMORES NEUROENDÓCRINOS GASTRINTESTINAIS (GI) Os tumores neuroendócrinos gastrintestinais (TNE) são tumores derivados do sistema neuroendócrino difuso do trato GI; esse sistema é constituído por células produtoras de aminas e de ácidos com diferentes perfis hormonais, dependendo do local de origem. Historicamente, os tumores são divididos em tumores carcinoides e tumores endócrinos pancreáticos (TEP), embora as classificações patológicas recentes tenham proposto que todos sejam classificados como TNE gastrintestinais. Neste capítulo, o termo tumor carcinoide é mantido por ser largamente utilizado. Esses tumores eram originalmente classificados como APUDomas (de amine precursor uptake e decarboxylation, captação e descarboxilação de precursores amínicos), assim como os feocromocitomas, os melanomas e os carcinomas medulares da tireoide, visto que eles compartilham determinadas características citoquímicas, bem como várias características patológicas, biológicas e moleculares (Quadro 49.1) . Foi proposto originalmente que os APUDomas tinham uma origem embrionária semelhante a partir das células da crista neural; todavia, hoje, sabe-se que as células secretoras de peptídios não são de origem neuroectodérmica. Entretanto, o conceito de APUDomas é útil, visto que os tumores dessas células possuem importantes semelhanças, assim como algumas diferenças (Quadro 49.1). Nesta seção, as áreas de semelhança entre os TEP e

os carcinoides serão discutidas em conjunto, enquanto as áreas onde existem diferenças importantes serão consideradas separadamente.

CLASSIFICAÇÃO/PATOLOGIA/BIOLOGIA TUMORAL DOS TNE Os TNE são geralmente compostos de lâminas monótonas de pequenas células arredondadas com núcleos uniformes, sendo as mitoses incomuns. Esses tumores podem ser identificados por histologia de rotina; entretanto, são reconhecidos, na atualidade, principalmente pelos seus padrões de coloração histológica, em virtude das proteínas celulares compartilhadas. Historicamente, utilizava-se a coloração pela prata, e os tumores eram classificados pela demonstração de uma reação argentafim quando captavam e reduziam a prata, ou pela sua natureza argirofílica, quando não a reduziam. Mais recen temente, utiliza-se a localização imuno-histoquímica das cromograninas (A, B, C) , da enolase específica de neurônio e da sinaptofisina, que são todos marcadores de células neuroendócrinas (Quadro 49.1). Hoje, a cromogranina A é o marcador mais usado. Em nível ultraestrutural, esses tumores possuem grânulos neurossecretores elétron-densos e, com frequência, contêm vesículas claras, que correspondem às vesículas sinápticas dos neurônios. Os TNE sintetizam numerosos peptídios, fatores de crescimento e aminas bioativas, que podem ser secretados de modo ectópico, dando origem a uma síndrome clínica específica (Quadro 49.2). O diagnóstico da síndrome específica exige a presença das manifestações clínicas da doença (Quadro 49.2) e não pode ser estabelecido baseando-se apenas nos resultados da imuno-histoquímica. A presença ou a ausência de uma síndrome clínica específica também não podem ser previstas baseando-se exclusivamente na imuno-histoquímica (Quadro 49 .1). Além disso, os patologistas não conseguem diferenciar os TNE benignos dos malignos, a não ser na presença de metástases ou de invasão. Os tumores carcinoides frequentemente são classificados de acordo com a sua região anatômica de origem (isto é, intestino anterior, intestino médio, intestino posterior), visto que os tumores com

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QUADRO 49.1 Características gerais dos tumores neuroendócrinos gastrintestinais [carcinoides, tumores endócrinos pancreáticos (TEP)] A. Compartilham marcadores de células neuroendócrinas gerais (identificação usada para diagnóstico) 1. As cromograninas {A, B, C) são proteínas solúveis monoméricas ácidas encontradas nos grânulos secretores grandes. A cromogranina A é a mais utilizada. 2. A enolase neurônio específica (NSE) é o dímero -y--y da enzima enolase e constitui um marcador citosólico da diferenciação neuroendócrina. 3. A sinaptofisina é uma glicoproteína integral de membrana com peso molecular de 38.000, encontrada em pequenas vesículas de neurônios e tumores neuroendócrinos. B. Semelhanças patológicas 1. Todos são APUDomas que exibem captação e descarboxilação de precursores amínicos. 2. Em nível ultraestrutural, possuem grânulos secretores de centro denso(> 80 nm). 3. Histologicamente exibem aspecto geralmente semelhante, com poucas mitoses e núcleos uniformes. 4. Com frequência, sintetizam múltiplos peptídios/aminas, que podem ser detectados por exame imuno-histoquímico, mas que podem não ser secretados. 5. A presença ou ausência de síndrome clínica ou do tipo não podem ser previstas pelos estudos imuno-histoquímico. 6. As classificações histológicas são cada vez mais preditivas do comportamento biológico. Apenas a invasão ou as metástases estabelecem a natureza maligna.

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Semelhanças do comportamento biológico 1. Em geral, crescimento lento, porém uma proporção é agressiva. 2. Secretam peptídios/aminas biologicamente ativos, que podem causar sintomas clínicos. 3. Em geral, apresentam altas densidades de receptores de somatostatina, que são usados tanto para localização quanto para tratamento.

D. Semelhanças/diferenças nas anormalidades moleculares 1. Semelhanças a. Incomuns - alterações nos oncogenes comuns (ras, jun, tos, etc.). b. Incomuns - alterações nos genes supressores tumorais comuns (p53, retinoblastoma). c. Ocorrem alterações no /ocus NEM-1 (11q13) e p161NK4ª (9p21) em uma proporção (1 Oa 45°/o). 6 d. Ocorre meti lação de vários genes em 40 a 87°/o (família do domínio associado aras 1, p14, p16, 0 metil guanosina metiltransferases, receptor 13 do ácido retinoico). 2. Diferenças a. TEP - perda de 1p (21 º/o), 3p (8 a 47°/o), 3q (8 a 41º/o),11 q (21 a 62º/o), 6q (18 a 68°/o). Ganhos em 17q (1 Oa 55°/o), 7q (16 a 68°/o), 4q (33°/o) b. Carcinoides - perda de 18q (38 a 67o/o) > 18 p (33 a 43°/o) > 9p, 16q21 (21 a 23º/o). Ganhos em 17q, 19p (57°/o), 4q (33°/o), 14q (20º/o). Nota: NEM 1, neoplasia endócrina múltipla tipo 1.

475

QUADRO 49.2 Síndrome de tumor neuroendócrino gastrintestinal

1. Síndrome funcional específica estabelecida A.Tumor carcinoide Síndrome carcinoide

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Serotonina, possivelmente taquicininas, motilina, prostaglandinas B.Tumor endócrino pancreático Síndrome de Gastrina Zollinger-Ellison

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Intestino médio (75 a 87º/o) Intestino anterior (2 a 33º/o) Intestino posterior (1 a 8o/o) Desconhecida (2 a 15º/o)

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Raramente

Diarreia (32 a 84°/o) Rubor (63 a 75°/o) Dor (1Oa34%) Asma (4 a 18%) Cardiopatia (11 a 41 %)

0,5 a 1,5

Duodeno (70°/o) Pâncreas (25%) Outros locais (5º/o)

60a90

20a25

lnsulinoma

Insulina

1a2

Pâncreas (> 99%)

70

45

GRFoma

Hormônio de liberação do hormônio do crescimento ACTH

Desconhecida

>60

16

Acromegalia (100°/o)

>95

Rara

Síndrome de Cushing (100°/o)

Serotonina, taquicininas? PTHrP Outros desconhecidos

Rara (43 casos)

Pâncreas (30%) Pulmão (54º/o) Jejuno (7º/o) Outras (13°/o) Pâncreas (4 a 16°/o de todos os casos de Cushing ectópico) Pâncreas (< 1°/o de todos os carcinoides) Pâncreas (causa rara da hipercalcemia)

60a88

Raramente

84

Raramente

Iguais aos da síndrome carcinoide acima Dor abdominal devido às metástases hepáticas

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ACTHoma

TEP causando síndrome carcinoide TEP causando hipercalcem ia

Rara

Rara

Exantema (67 a 90°/o) Intolerância à glicose (38 a 87°/o) Perda de peso (66 a 96o/o) Diabetes melito (63 a 90%) Colelitíase (65 a 90°/o) Diarreia (35 a 90º/o)

li. Possível síndrome funcional específica TEP secretor de calcitonina TEP secretor de renina

Calcitonina

Rara

Pâncreas (causa rara de hipercalcitonemia)

>80

16

Diarreia (50º/o)

Renina

Rara

Pâncreas

Desconhecida

Não

Hipertensão

TEP secretor de hormônio luteinizante

Hormônio luteinizante

Rara

Pâncreas

Desconhecida

Não

TEP secretor de eritropoietina TEP secretor de IF-11

Eritropoietina

Rara

Pâncreas

100

Não

Anovulação, virilização (mulher); redução da libido (homens) Policitem ia

Fator de crescimento semelhante à insulina li

Rara

Pâncreas

Desconhecida

Não

Hipoglicemia

1a2

Pâncreas (100º/o)

>60

18a44

Perda de peso (30 a 90°/o) Massa abdominal (10 a 30°/o) Dor (30 a 95%)

Ili. Nenhuma síndrome funcional PPoma/não funcional

Nenhum

Nota: ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; GRFoma, tumor endócrino pancreático secretor de fator de liberação do hormônio do crescimento; IF-11, fator de crescimento semelhante à insulina 2; NEM, neoplasia endócrina múltipla; TEP, tumor endócrino pancreático; PPoma, tumor secretor de polipeptídio pancreático; PTHrP, peptídio relacionado ao paratormônio; VIPoma, tumor secretor de peptídio intestinal vasoativo; WDHA, síndrome de diarreia aquosa, hipopotassemia e acloridria.

476

áreas similares de origem compartilham manifestações funcionais, histoquímicas e produtos secretórios (Quadro 49.3) . Em geral, os tumores do intestino anterior apresentam baixo conteúdo de serotonina (5-HT); são argentafim-negativos, porém argirofílicos; em certas ocasiões, secretam hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ou 5-hidroxitriptofano (5-HTP), produzindo uma síndrome carcinoide atípica (Fig. 49.1); com frequência, são multi-hormonais, e podem metastatizar para o osso. Raramente, produzem uma síndrome clínica em consequência dos produtos secretados. Os carcinoides do intestino médio são argentafim-positivos, apresentam alto conteúdo de serotonina, causam mais frequentemente a síndrome carcinoide típica quando metastatizam (Quadro 49.3, Fig. 49.1), liberam serotonina e taquicininas (substância P, neuropeptídio K, substância K), secretam raramente 5-HTP ou ACTH e metastatizam menos comumente para o osso. Os carcinoides do intestino posterior (reto, colos transverso e descen dente) são argentafun-negativos, com frequência são argirofílicos, raramente contêm serotonina ou causam a síndrome carcinoide (Fig. 49.1, Quadro 49.3), raramente secretam 5-HTP ou ACTH, contêm numerosos peptídios e podem metastatizar para o osso. Os tumores endócrinos pancreáticos podem ser classificados em nove síndromes funcionais específicas bem estabelecidas (Quadro 49.2), cinco síndromes funcionais específicas possíveis (TEP secretores de calcitonina, renina, hormônio luteinizante, eritropoietina ou fator de crescimento semelhante à insulina II) (Quadro 49.2) e TEP não fun cionais (tumores secretores de polipeptídio pancreático; PPomas). Outras síndromes h ormonais funcionais causadas por tumores n ão pancreáticos (habitualmente de localização intra-abdominal) foram descritas apenas raramente e não estão listadas no Quadro 49.2. Inclui a secreção de peptídio-2, glucagon símile (GLP-2), que provoca hipertrofia das vilosidades intestinais (enteroglucagonomas), secreção de GLP-1, que causa hipoglicemia e retardo do trânsito intestinal, e tumores intestinais e ovarianos secretores de peptídio tirosina tirosina (PYY), que resultam em alteração da motilidade e constipação. Cada uma das síndromes funcionais listadas

QUADRO 49.3 Localização dos tumores carcinoides, frequência das metástases e associação à síndrome carcinoide

Intestino anterior Esôfago Estômago Duodeno Pâncreas Vesícula biliar Brônquio, pulmão, traqueia

< 0,1 4,6 2,0 0,7 0,3 27,9

10 71,9 17,8 5,7

9,5 3,4 20 5 13

Intestino médio Jejuno fie o Divertículo de Meckel Apêndice Colo Fígado Ovário Testículo

1,8 14,9 0,5 4,8 8,6 0,4 1,0 < 0,1

{58,4

13,6

3,9

38,8 51 32,2 32

9 9 13

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5-HT normal ou ligeiramente aumentado na urina

i 5-HT

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Típica

Típica

Atípica

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Figura 49.1 Síntese, secreção e metabolismo da serotonina (5HT) em pacientes com síndromes carcinoides típicas e atípicas. 5-HIAA, ácido 5-hidroxiindolacético.

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no Quadro 49.2 está associada a sintomas causados pelo hormônio específico liberado. Em contrapartida, os TEP não funcionais não liberam produtos responsáveis por uma síndrome clínica específica. O termo "não funcional" é incorreto no sentido estrito, visto que esses tumores com frequên cia secretam ectopicamente vários peptídios [polipeptídio pancreático (PP), crom ogranina A, grelina, neurotensina, subunidades a da gonadotrofina coriônica humana, enolase neurônio específica]; todavia, não produzem uma síndrome clínica específica. Os sintomas causados por TEP não funcionais são totalmente devidos ao próprio tumor. Podem ocorrer tumores carcinoides em praticamente qualquer tecido GI (Quadro 49.3); todavia, na atualidade, a maioria (70%) tem origem em um de três locais: brônquio, jejunoíleo ou colo/reto. No passado, os tumores carcinoides eram relatados com mais frequência no apêndice (isto é, 40%); entretanto, o brônquio/pulmão, o reto e o intestino delgado são, agora, os locais mais comuns. De modo global, o trato GI constitui o local mais comum desses tumores, representando 64%, enquanto o trato respiratório ocupa um segundo lugar distante com 28%. Tanto a raça quanto o sexo podem afetar a frequência, bem como a distribuição dos tumores carcinoides. Os afro-americanos exibem uma alta incidência de carcinoides, sendo os carcinoides retais os mais comuns. As mulheres têm uma incidência mais baixa de carcinoides do intestino delgado e pancreáticos. O termo tumor endócrino pancreático, apesar de ser largamente utilizado e, por isso, mantido aqui, também é uma designação incorreta no sentido exato da palavra, visto que esses tumores podem ocorrer quase inteiramente no pâncreas (insulinomas, glucagonomas, TEP não funcionais, TEP que causam hipercalcemia) ou tanto no pâncreas quanto em locais extrapancreáticos [gastrinomas, VIPomas (peptídio intestinal vasoativo ), somatostatinomas, GRFomas (fator de liberação do hormônio do crescimento)]. Os TEP também

477

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são denominados tumores de células das ilhotas; entretanto, não se incentiva o uso desse termo, visto que ainda não foi estabelecido se eles se originam a partir das ilhotas, e muitos deles podem ocorrer em locais extrapancreáticos. Vários sistemas novos de classificação foram propostos para os carcinoides e os TEP. Na classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), foi proposto que todos esses tumores sejam classificados como tumores neuroendócrinos GI (incluindo carcinoides e TEP), o que os divide em três categorias gerais: (la) TNE bem diferenciados, (lb) carcinomas neuroendócrinos bem diferenciados que apresentam baixo grau de malignidade, e (2) carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados, que habitualmente consistem em carcinomas neuroendócrinos de pequenas células com alto grau de malignidade. O termo carcinoide é sinônimo de TNE bem diferenciados (la). Essa classificação é ainda subdividida com base na localização e biologia do tumor. Além disso, uma classificação TNM (tumor, linfonodo, metástase) padronizada e um sistema de graduação foram propostos pela primeira vez para os tumores neuroendócrinos. A nova classificação da OMS e a classificação TNM e sistema de graduação foram propostos para facilitar a comparação e a avaliação das características clínicas, patológicas e prognósticas, bem como os resultados do tratamento dos TNE GI de diferentes estudos. Esses sistemas de classificação podem fornecer informações de prognóstico importantes que podem orientar o tratamento (Quadro 49.4). A incidência exata dos tumores carcinoides ou TEP varia de acordo com o fato de serem considerados apenas os tumores sintomáticos ou todos os tumores. A incidência de carcinoides clinicamente significativos é de 7 a 13 casos/milhão da população por ano,

QUADRO 49.4

enquanto são relatados carcinoides malignos na necropsia em 21 a 84 casos/milhão da população por ano. Nos Estados Unidos, a incidência de TNE GI é de aproximadamente 25 a 50 casos por milhão, tornando-os menos comuns do que os adenocarcinomas do trato GI. Entretanto, a sua incidência aumentou seis vezes nos últimos 30 anos. Os TEP clinicamente significativos têm uma prevalência de 1O casos/milhão da população, enquanto os insulinomas, os gastrinomas e os TEP não funcionais apresentam uma incidência de 0,5 a 2 casos/milhão da população por ano (Quadro 49.2). Os VIPomas são duas a oito vezes menos comuns, os glucagonomas são 17 a 30 vezes menos comuns, e os somatostatinomas são os menos comuns. Em estudos de necropsia, 0,5 a 1,5% de todos os casos apresentam um TEP; entretanto, acredita-se que ocorra um tumor funcional em menos de 1 em 1.000 casos. Tanto os tumores carcinoides quanto os TEP exibem comumente um comportamento maligno (Quadros 49.2 e 49.3). No que concerne aos TEP, à exceção dos insulinomas, em que< 10% são malignos, 50 a 100% são malignos em diferentes séries. Nos tumores carcinoides, o percentual com comportamento maligno varia em diferentes locais. Para os três locais mais comuns de ocorrência, a incidência de metástases varia acentuadamente do jejunoíleo (58%) >pulmão/ brônquio (6%) >reto (4%) (Quadro 49.3). Quando tanto os tumores carcinoides quanto os TEP são considerados, diversos fatores, que estão resumidos no Quadro 49.4, constituem fatores prognósticos importantes para determinar a sobrevida e a natureza agressiva do tumor. Os pacientes com TEP (excluindo os insulinomas) geralmente apresentam um prognóstico mais sombrio do que aqueles com TNE GI (carcinoides). A presença de metástases hepáticas constitui o único fator prognóstico mais importante em análises de uma única

Fatores prognósticos nos tumores neuroendócrinos

1. Tanto tumores carcinoides quanto TEP Presença de metástases hepáticas (p < 0,001) Extensão das metástases hepáticas (p < 0,001) Presença de metástases em linfonodos (p < 0,001) Profundidade da invasão (p < 0,001) Velocidade rápida de crescimento do tumor Níveis séricos elevados de fosfatase alcalina (p =0,003) Local do tumor primário (p < 0,001) Tamanho do tumor primário (p < 0,005) Várias características histológicas Diferenciação do tumor (p < 0,001) Altos índices de crescimento (alto índice K;.67, expressão do PCNA) Contagens mitóticas altas (p < 0,001) Presença de necrose Presença de citoqueratina 1O(p < 0,02) Invasão vascular ou perineural Densidade vascular (baixa densidade microvascular, aumento da densidade linfática) Expressão elevada da metaloproteinase CD1 O(em séries com todos os graus de TNE) Características da citometria de fluxo (isto é, aneuploidia) Alta expressão do VEGF (apenas nos TNE de baixo grau ou bem diferenciados) Classificação da OMS, TNM e graduação Presença de TNE pancreático, em lugar de TNE GI associado a um prognóstico mais sombrio (p =0,001)

li. Tumores carcinoides Presença da síndrome carcinoide Resultados laboratoriais [níveis urinários de 5-HIAA (p < 0,01), neuropeptídio K plasmático (p < 0,05), cromogranina A sérica (p < 0,01 )] Presença de segunda neoplasia maligna Sexo masculino (p < 0,001)

Modo de descoberta (incidental > sintomático) Achados moleculares [expressão de TGF-a (p < 0,05), PDH chr 16q ou ganho chr 4p (p < 0,05)] Classificação da OMS, TNM e graduação Achados moleculares [ganho de chr 14, perda de 3p13 (carcinoide ileal), suprarregulação de Hoxc6] Ili. TEP Oncogene Ha-ras ou hiperexpressão de p53 Sexo feminino Ausência de síndrome NEM 1 Presença de tumor não funcional (alguns estudos, mas não todos) Classificação da OMS, TNM e graduação Achados laboratoriais (aumento da cromogranina A em alguns estudos; gastrinomas - aumento dos níveis de gastrina) Achados moleculares [aumento da expressão de HER2/neu (p =0,032), PDH chr 1q, 3p, 3q ou 6q (p = 0,004)], hiperexpressão do receptor de EGF (p =0,034), ganhos em chr 7q, 17q, 17p, 20q; alterações no gene VHL (deleção, metilação)

Idade mais avançada (p < 0,01) Nota: 5-HIAA, ácido 5-hidroxiindolacético; chr, cromossomo; EGF, fator de crescimento epidérmico; Ki-67, antígeno nuclear associado à proliferação reconhecido pelo anticorpo monoclonal Ki-67; PDH, perda da heterozigose; NEM, neoplasia endócrina múltipla; TNE, tumores neuroendócrinos; PCNA, antígeno nuclear de células em proliferação; TEP, tumor endócrino pancreático; TGF-n, fator transformador do crescimento n; TNM, tumor, linfonodo, metástase; VEGF, fator de crescimento endotelial vascular; OMS, Organização Mundial da Saúde.

478

e de múltiplas variáveis tanQUADRO 49.5 Síndromes genéticas associadas a uma incidência aumentada de tumores to para os tumores carcinoineuroendócrinos (TNE) [carcinoides ou tumores endócrinos pancreáticos (TEP)] des quanto para os TEP. No desenvolvimento de metástases hepáticas, o tamanho do tumor primário é particularmente importante. Por Neoplasia endócrina múltipla tipo 11q13 (codifica uma proteína de Carcinoides: gástricos (13 a 30o/o), exemplo, com os carcinoides 1(NEM1) 610 aminoácidos, menin) brônquicos/tímicos (8°/o) do intestino delgado, que Doença de von Hippel-Lindau 3q25 (codifica uma proteína de 230 12 a 17% desenvolvem TEP (quase sempre constituem a causa mais aminoácidos) não funcionais) comum da síndrome carciDoença de von Recklinghausen 17q11.2 (codifica uma proteína Oa 10% desenvolvem TEP, principalmente noide devido à doença me[neurofibromatose 1 (NF-1)] de 2.485 aminoácidos, a somatostatinomas duodenais tastática no fígado (Quadro neurofibromina) (habitualmente não funcionais) 49.2), ocorrem metást ases Raramente, insulinoma, gastrinoma em 15 a 25% se o diâmetro Esclerose tuberosa 9q34 (TSCI) (codifica uma proteína Raramente há desenvolvimento de TEP do tumor for < 1 cm, em 58 de 1.164 aminoácidos, a hamartina) [não funcionais e funcionais (insulinoma, a 80% se o diâmetro for de 16p13 (TSC2) (codifica uma proteína gastrinoma)] 1 a 2 cm, e em > 75%, se o de 1.807 aminoácidos, a tuberina) diâmetro for > 2 cm. Existem dados semelhantes para os gastrinomas e outros TEP, pacientes com insulinomas e em uma baixa porcentagem ( < 5%) dos nos quais o tamanho do tumor primário constitui um preditor inpacientes com outros TEP. dependente do desenvolvimento de metástases hepáticas. A presenTrês facomatoses estão associadas aos tumores neuroendócriça de metástases para os linfonodos, a profundidade da invasão, a nos: a doença de von Hippel-Lindau (VHL), a doença de von Revelocidade rápida de crescimento, várias características histológicas cklinghausen (neurofibromatose tipo 1 [NF-1] ), e esclerose tubero[diferenciação, taxas mitóticas, índices de crescimento, densidasa (doença de Bourneville) (Quadro 49.5). A doença de VHL é um de vascular, fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e distúrbio autossômico dominante, devido a defeitos no cromossomo expressão da metaloproteinase CD 1O], a ocorrência de necrose, a 3p25, que codifica uma proteína de 213 aminoácidos que interage presença de citoqueratina, os níveis séricos elevados de fosfatase alcom a família elongina de proteínas como regulador da transcrição calina, a idade mais avançada, os estágios avançados nos sistemas de (Caps. 46, 50 e 51). Além dos hemangioblastomas cerebelares, do classificação da OMS, TNM ou graduação e os resultados da citocâncer renal e dos feocromocitomas, 1O a 17% desenvolvem TEP. A metria de fluxo, como a presença de aneuploidia, constituem, todos maior parte consiste em tumores não funcionais, embora se tenha eles, fatores prognósticos importantes para o desenvolvimento de relatado a ocorrência de insulinomas e VIPomas. Os pacientes com doença metastática (Quadro 49.4). Para os pacientes com tumores NF-1 (doença de von Recklinghausen) apresentam defeitos em um carcinoides, outras associações a um prognóstico mais sombrio ingene no cromossomo 17qll.2, que codifica uma proteína de 2.845 cluem o desenvolvimento da síndrome carcinoide (particularmente aminoácidos, a neurofibromina, que atua nas células normais como o desenvolvimento de cardiopatia carcinoide), o sexo masculino, a supressor da cascata de sinalização ras (Cap. 46). Até 10% desses papresença de tumor sintomático ou aumentos mais acentuados de cientes desenvolvem um tumor carcinoide do trato GI superior, na vários marcadores tumorais [ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), região periampular (54%). Muitos são classificados como somatostaneuropeptídio K, cromogranina A] e presença de várias característinomas, visto que contêm somatostatina ao exame imuno-histoquíticas moleculares. Com os TEP ou os gastrinomas, que têm sido o mico; entretanto, eles raramente secretam somatostatina e produzem TEP mais bem estudado a longo prazo, um prognóstico mais somuma síndrome clínica de somatostatinoma. A NF-1 raramente tem brio está associado ao sexo feminino, hiperexpressão do oncogene sido associada a insulinomas e à síndrome de Zollinger-Ellison. A Ha-ras ou p53, ausência de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 NF-1 responde por 48% de todos os somatostatinomas duodenais e (NEM-1), níveis mais elevados de vários marcadores tumorais (isto por 23% de todos os tumores carcinoides ampulares. A esclerose tué, cromogranina A, gastrina) e várias características moleculares berosa é causada por mutações que alteram a proteína de 1164 ami(Quadro 49.4). noácidos, a hamartina (TSCl), ou a proteína de 1807 aminoácidos, Diversas doenças devido a vários distúrbios genéticos estão asa tuberina (TSC2) (Cap. 46). Tanto a hamartina quanto a tuberina sociadas a uma incidência aumentada de tumores neuroendócrinos interagem em uma via relacionada à fosfatidil inositol 3-quinases (Quadro 49.5). Cada uma delas é causada pela perda de um possível e a cascatas de sinalização mTor. Alguns casos, incluindo TEP não gene supressor tumoral. A mais importante é a NEM l, que é um disfuncionais e funcionais (insulinomas e gastrinomas) foram relatados túrbio autossômico recessivo, devido a um defeito em um gene de 10 nesses pacientes (Quadro 49.5). exons no llql3, que codifica uma proteína nuclear de 610 aminoáAo contrário dos tumores não endócrinos mais comuns, como o cidos, menin (Cap. 50). Os pacientes portadores de NEM 1 desencarcinoma de mama, colo, pulmão ou estômago, nem os TEP nem os volvem hiperparatireoidismo, devido à hiperplasia das paratireoides tumores carcinoides apresentam alterações nos oncogenes comuns em 95 a 100% dos casos, TEP em 80 a 100%, adenomas hipofisários (ras, myc, fos, src, jun) ou nos genes supressores tumorais comuns em 54 a 80%, adenomas suprarrenais em 27 a 36%, carcinoides brôn(p53, gene de suscetibilidade ao retinoblastoma) que tenham sido quicos em 8%, carcinoides tímicos em 8%, carcinoides gástricos em consideradas geralmente importantes em sua patogênese mole13 a 30% dos pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison, tumores cular (Quadro 49.1). As alterações que podem ser importantes em cutâneos (angiofibromas [88%], colagenomas [72%]), tumores do sua patogênese incluem alterações no gene NEM l, no gene supressistema nervoso central (SNC) (meningiomas [< 8%]) e tumores do sor tumoral pl6/MTS1 e no gene DPC 4/Smad 4; amplificação do músculo liso (leiomiomas, leiomiossarcomas [1 a 7%]). Entre os paproto-oncogene HER-2/neu, alterações dos fatores de transcrição cientes portadores de NEM l, 80 a 100% desenvolvem TEP não fun[Hoxc6 (carcinoides GI)], dos fatores de crescimento e expressão cionais (cuja maioria é microscópica, enquanto Oa 13% são grandes/ de seus receptores; metilação de diversos genes que provavelmente sintomáticos), ocorrem TEP funcionais em 20 a 80% em diferentes resulta em sua inativação; e deleções de genes supressores tumorais séries, e 54%, em média, desenvolvem síndrome de Zollinger-Ellison, desconhecidos, bem como ganhos em outros genes desconhecidos 18%, insulinomas, 3%, glucagonomas, 3%, VIPomas e< 1%, GRFo(Quadro 49.1). A hibridização genômica comparativa, os estudos de mas ou somatostatinomas. A NEM 1 está presente em 20 a 25% de alelo tipagem genômica global e as análises de polimorfismos de um todos os pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison, em 4% dos nucleotídio do genoma mostraram que as perdas e os ganhos cro-

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479

mossômicos são comuns nos TEP e nos carcinoides, porém diferem entre esses dois TNE e alguns apresentam significado prognóstico (Quadro 49.4). As mutações no gene NEM 1 são, provavelmente, de importância particular. Ocorre perda da heterozigose no locus NEM 1 no cromossomo llq13 em 93% dos casos de TEP esporádicos (isto é, em pacientes sem NEM 1) e em 26 a 75% dos tumores carcinoides esporádicos. São relatadas mutações no gene NEM 1 em 31 a 34% dos gastrinomas esporádicos. A presença de várias dessas alterações moleculares (TEP ou carcinoide) correlaciona-se com o crescimento e o tamanho do tumor e a extensão ou natureza invasiva da lesão, podendo ter significado prognóstico.

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TUMORES CARCINOIDES ESINDROME CARCINOIDE

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• CARACTERISTICAS DOS TUMORES CARCINOIDES GI MAIS COMUNS

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Carcinoides apendiculares

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Os carcinoides apendiculares ocorrem em 1 em cada 200 a 300 apendicectomias, habitualmente na ponta do apêndice. A maioria (isto é, > 90%) tem < 1 cm de diâmetro, sem metástases, em estudos mais antigos; entretanto, mais recentemente, 2 a 35% apresentam metástases (Quadro 49.3). Nos dados de SEER de 1.570 carcinoides apendiculares, 62% eram localizados, 27% tinham metástases regionais, e 8%, metástases distantes. Aproximadamente 50% com 1a2 cm metastatizaram para os linfonodos. O percentual do número de carcinoides diminuiu de 43,9% (1950-1969) para 2,4% (1992-1999).

Carcinoides do intestino delgado Os carcinoides do intestino delgado são responsáveis por aproximadamente 33% de todos os tumores do intestino delgado em várias séries cirúrgicas. Com frequência, são múltiplos; 70 a 80% ocorrem no íleo, e 70% a uma distância de 6 cm da valva ileocecal. Quarenta por cento apresentam< 1 cm de diâmetro, 32% têm 1a2 cm, e 29%, > 2 cm. Entre 35 e 70% estão associados a metástases (Quadro 49.3). Causam uma acentuada reação fibrótica, que pode levar à obstrução intestinal. Ocorrem metástases distantes para o fígado em 36 a 60%, para o osso em 3% e para o pulmão em 4%. Conforme discutido anteriormente, o tamanho do tumor representa uma importante variável na frequência das metástases. Entretanto, até mesmo uma proporção de pequenos tumores carcinoides pequenos do intestino delgado ( < 1 cm) apresentam metástases em 15 a 25% dos casos, enquanto essa proporção aumentada para 58 a 100% nos tumores com 1 a 2 cm de diâmetro. Os carcinoides também ocorrem no duodeno, e 31 % sofrem metástases. Em duas séries, nenhum tumor duodenal com < 1 cm metastatizou, enquanto 33% daqueles com > 2 cm tiveram metástases. Os carcinoides do intestino delgado constituem a causa mais comum (60 a 87%) da síndrome carcinoide e são discutidos em uma seção posterior (Quadro 49.6).

Carcinoides retais Os carcinoides retais representam 1 a 2% de todos os tumores retais. São encontrados em aproximadamente 1 em cada 2.500 proctoscopias. Quase todos ocorrem entre 4 e 13 cm acima da linha denteada. Os carcinoides retais são, em sua maioria, pequenos, com < 1 cm de diâmetro em 66 a 80% dos casos, e raramente metastatizam (5%). Os tumores entre 1 e 2 cm podem metastatizar em 5 a 30%, e aqueles com > 2 cm, que são incomuns, em mais de 70%.

Carcinoides brônquicos Os carcinoides brônquicos respondem por 1 a 2% dos tumores pulmonares primários. A frequência dos carcinoides brônquicos aumentou mais de cinco vezes nesses últimos 30 anos. Foram propostas diversas classificações diferentes dos tumores carcinoides brônquicos. Em alguns estudos, os TNE pulmonares são classificados em quatro categorias: carcinoide típico [também denominado tumor carcinoide brônquico, carcinoma de células de Kulchitsky I (KCC)], carcinoide atípico [também denominado carcinoma neuroendócrino bem diferenciado (KC-II)], carcinoma neuroendócrino de pequenas células intermediário, e neuroendocarcinoma de

480

QUADRO 49.& Características clínicas em pacientes com síndrome carcinoide Durante a

Sinais/sintomas Diarreia Rubor Dor Asma/sibilos Pelagra Nenhum Presença de cardiopatia carcinoide Demografia Homens Idade Média Faixa Localização do tumor Intestino anterior Intestino médio Intestino posterior Desconhecida

Na apresentação

evolução da doença

32 a 73o/o 23 a65% 10% 4 a 8°/o 2% 12% 11%

68 a 84°/o 63 a 74°/o 34°/o 3a 18% 5% 22°/o 14a41º/o

46a59%

46a61%

57 anos 25 a 79 anos

52 a 54 anos 9 a 91 anos

5 a 9°/o 78 a87% 1 a 5°/o 2a11%

2a33% 60 a 87°/o 1a8% 2a 15%

pequenas células (KC-III). Outra classificação proposta inclui três categorias de TNE pulmonares: benigno ou maligno de baixo grau (carcinoide típico), maligno de baixo grau (carcinoide atípico) e maligno de alto grau (carcinoma pouco diferenciado do tipo com grandes células ou pequenas células). A classificação da OMS inclui quatro categorias gerais: carcinoide típico, carcinoide atípico, carcinoma neuroendócrino de grandes células e carcinomas de pequenas células. Essas diferentes categorias de TNE pulmonares apresentam prognósticos diferentes, variando de excelente para o carcinoide típico a sombrio para os carcinomas neuroendócrinos de pequenas células. A ocorrência de carcinoides pulmonares de grandes células e de pequenas células, mas não carcinoides pulmonares típicos ou atípicos, está relacionada ao tabagismo.

Carcinoides gástricos Os carcinoides gástricos respondem por 3 em cada 1.000 neoplasias gástricas. Foi proposta a ocorrência de três subtipos diferentes de carcinoides gástricos. Cada um deles origina-se a partir de células gástricas de tipo enterocromafim (células ECL), um dos seis tipos de células neuroendócrinas gástricas, na mucosa gástrica. Dois subtipos estão associados a estados de hipergastrinemia, seja a gastrite atrófica crônica (tipo I) (80% de todos os carcinoides gástricos) ou a síndrome de Zollinger-Ellison, que quase sempre constitui parte da síndrome de NEM 1 (tipo II) (6% de todos os casos). Em geral, esses tumores seguem uma evolução benigna, e o tipo I raramente ( < 10%) está associado a metástases, enquanto os tumores tipo II são um pouco mais agressivos, com 1O a 30% associados a metástases. Em geral, são múltiplos e pequenos e infiltram-se apenas até a submucosa. O terceiro subtipo de carcinoide gástrico (tipo III) (esporádico) ocorre sem hipergastrinemia (14 a 25% de todos os carcinoides gástricos) e segue uma evolução agressiva, com desenvolvimento de metástases em 54 a 66% dos casos. Os carcinoides esporádicos são habitualmente tumores isolados e volumosos; 50% exibem histologia atípica, e eles podem constituir uma causa da síndrome carcinoide. Os carcinoides gástricos, como percentual de todos os carcinoides, estão aumentando de frequência (1,96% [1969 a 1971], 3,6% [1973 a 1991], 5,8% [1991a1999]).

• TUMORES CARCINOIDES SEM S(NDROME CARCINOIDE A idade dos pacientes por ocasião do diagnóstico varia de 10 a 93 anos, com média de 63 anos para o intestino delgado e 66 anos para o reto. A apresentação é variável e está relacionada ao local de ori-

geme à extensão da disseminação maligna. No apêndice, os tumores carcinoides são habitualmente encontrados de modo incidental durante uma cirurgia para suspeita de apendicite. Os carcinoides do intestino delgado no jejunoíleo manifestam-se com dor abdominal periódica (51 %), obstrução intestinal com íleo/invaginação (31 %), tumor abdominal (17%) ou sangramento GI (11 %). Devido à natureza imprecisa dos sintomas, o diagnóstico é habitualmente retardado em cerca de 2 anos a partir do início dos sintomas, com uma faixa de até 20 anos. Os carcinoides duodenais, gástricos e retais são detectados mais frequentemente por acaso durante uma endoscopia. Os sintomas mais comuns dos carcinoides retais consistem em melena/ sangramento (39%), constipação (17%) e diarreia (12%). Com frequência, os carcinoides brônquicos são descobertos como uma lesão em uma radiografia de tórax, e 31 % dos pacientes são assintomáticos. Os carcinoides tímicos manifestam-se como massas no mediastino anterior, habitualmente em uma radiografia ou TC de tórax. Os carcinoides ovarianos e testiculares manifestam-se habitualmente como massas, que são descobertas ao exame físico ou em uma ultrassonografia. O tumor carcinoide metastático no fígado manifesta-se frequentemente na forma de hepatomegalia em um paciente que pode apresentar sintomas mínimos ou resultados pouco alterados das provas de função hepática.

• TUMORES CARCINOIDES COM SINTOMAS SIST~MICOS DEVIDO A PRODUTOS SECRETADOS No exame imuno-histoquímico, os tumores carcinoides podem conter numerosos peptídios GI: gastrina, insulina, somatostatina, motilina, neurotensina, taquicininas (substância K, substância P, neuropeptídio K), glucagon, peptídio de liberação da gastrina, peptídio intestinal vasoativo (VIP), polipeptídio pancreático (PP), grelina, outros peptídios biologicamente ativos (ACTH, calcitonina, hormônio do crescimento), prostaglandinas e aminas bioativas (serotonina). Essas substâncias podem ou não ser liberadas em quantidades suficientes para causar sintomas. Em vários estudos de pacientes com tumores carcinoides, foram encontrados níveis séticos elevados de PP em 43%, de motilina em 14%, de gastrina em 15% e de VIP em 6%. Os carcinoides do intestino anterior tem mais tendência a produzir vários peptídios GI do que os carcinoides do intestino médio. A produção ectópica de ACTH que provoca síndrome de Cushing está sendo cada vez mais observada nos carcinoides do intestino anterior (principalmente do trato respiratório) e, em algumas séries, tem sido a causa mais comum da síndrome de ACTH ectópico, sendo responsável por 64% de todos os casos. A acromegalia em consequência da liberação do fator de liberação do hormônio do crescimento ocorre nos carcinoides do intestino anterior, assim como a síndrome do somatostatinoma, porém é raramente observada com os carcinoides duodenais. A síndrome sistêmica mais comum com os tumores carcinoides é a síndrome carcinoide, que é discutida detalhadamente na seção seguinte.

• S(NDROME CARCINOIDE

Características clínicas As principais características observadas em diversas séries por ocasião da apresentação, bem como durante a evolução da doença, são apresentadas no Quadro 49.6. O rubor e a diarreia constituem os dois sintomas mais comuns, que ocorrem em até 73% inicialmente e em até 89% durante a evolução da doença. O rubor característico é de início súbito; trata-se de um eritema vermelho intenso ou violáceo da parte superior do corpo, particularmente do pescoço e da face, frequentemente associado a uma sensação de calor e, em certas ocasiões, associado a prurido, lacrimejamento, diarreia ou edema facial. O rubor pode ser precipitado por estresse, álcool, exercício, certos alimentos como queijo ou determinados agentes, como catecolaminas, pentagastrina e inibidores da recaptação de serotonina. Os episódios de rubor podem ser breves, de 2 a 5 minutos de duração, particularmente no início, ou podem durar várias horas, especialmente numa fase mais tardia da evolução da doença. O rubor está habitualmente associado a carcinoides metastáticos do intestino médio, mas também pode ocorrer nos carcinoides do intestino anterior. Nos

carcinoides brônquicos, o rubor frequentemente é prolongado, com várias horas a dias de duração, de coloração avermelhada e associado à salivação, lacrimejamento, diaforese, diarreia e hipotensão. O rubor associado aos carcinoides gástricos também pode ser de coloração avermelhada, porém com distribuição salpicada na face e no pescoço, embora o rubor clássico observado nos carcinoides do intestino médio também possa ocorrer nos carcinoides gástricos. Pode ser provocado por alimentos e ser acompanhado de prurido. Ocorre diarreia em 32 a 73% dos casos no início e em 68 a 84% em algum momento durante a evolução da doença. A diarreia ocorre habitualmente com rubor (85% dos casos). A diarreia é habitualmente descrita como aquosa, e 60% dos pacientes apresentam menos de 1 L/dia de diarreia. Ocorre esteatorreia em 67%, e, em 46% dos casos, contém mais de 15 g/dia (normal< 7 g). Pode haver dor abdominal com a diarreia ou independentemente em 10 a 34% dos casos. As manifestações cardíacas são observadas inicialmente em 11 a 20% dos pacientes com síndrome carcinoide e em 17 a 56% (média: 40%) em algum momento durante a evolução da doença. A doença cardíaca é devida à formação de placas fibróticas (compostas de células musculares lisas, miofibroblastos e tecido elástico) envolvendo o endocárdio, principalmente no lado direito, embora também possam ocorrer lesões no lado esquerdo em certas ocasiões, particularmente na presença de forame oval patente. Os depósitos fibrosos densos localizam-se mais comumente na superfície ventricular da valva tricúspide e, com menos frequência, nas cúspides da valva pulmonar. Podem resultar em constrição das valvas, e a estenose pulmonar é habitualmente predominante, enquanto a valva tricúspide frequentemente exibe abertura fixa, resultando em predomínio da regurgitação. De modo global, nos pacientes com cardiopatia carcinoide, 97% apresentam insuficiência tricúspide, 59% estenose tricúspide, 50% insuficiência pulmonar, 25% estenose pulmonar e 11 % (O a 25%) lesões do lado esquerdo. Até 80% dos pacientes com lesões cardíacas desenvolvem insuficiência cardíaca. As lesões situadas no lado esquerdo são muito menos extensas, são observadas em 30% das necropsias e, com mais frequência, afetam a valva mitral. Outras manifestações clínicas incluem sibilos ou sintomas semelhantes à asma (8 a 18%) e lesões cutâneas semelhantes à pelagra (2 a 25%). Foram relatados diversos problemas não cardíacos, devido ao aumento do tecido fibroso, incluindo fibrose retroperitoneal causando obstrução uretral, doença de Peyronie do pênis, fibrose intra-abdominal e oclusão das artérias ou veias mesentéricas.

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Biopatologia Em diferentes estudos, a síndrome carcinoide ocorreu em 8% de 8876 pacientes com tumores carcinoides, com uma taxa de 1,4 a 18,4%. Ocorre apenas quando concentrações suficientes dos produtos secretados pelo tumor alcançam a circulação sistêmica. Em 91 % dos casos, isso ocorre após o aparecimento de metástases para o fígado. Raramente, os carcinoides primários do intestino com metástases nodais e invasão retroperitoneal extensa, os carcinoides pancreáticos com linfonodos retroperitoneais ou os carcinoides do pulmão ou do ovário com acesso direto à circulação sistêmica podem causar a síndrome carcinoide sem metástases hepáticas. Nem todos os tumores carcinoides exibem a mesma propensão a metastatizar e a causar a síndrome carcinoide (Quadro 49.3). Os carcinoides do intestino médio são responsáveis por 60 a 67% dos casos de síndrome carcinoide, os tumores do intestino anterior, por 2 a 33%, os do intestino posterior, por 1 a 8%, e os de localização primária desconhecida, por 2 a 15%. Um dos principais produtos secretórios dos tumores carcinoides envolvidos na síndrome carcinoide é a serotonina [5-hidroxitriptamina (5-HT)] (Fig. 49.1), que é sintetizada a partir do triptofano. Até 50% do triptofano dietético podem ser utilizados nessa via de síntese pelas células tumorais, e isso pode resultar em suprimentos inadequados para conversão em niacina; por conseguinte, alguns pacientes (2,5%) desenvolvem lesões semelhantes à pelagra. A serotonina exerce numerosos efeitos biológicos, que incluem a estimulação da secreção intestinal com inibição da absorção, a estimulação de aumentos na motilidade intestinal e a estimulação da fibrogênese. Em vários

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estudos, 56 a 88% de todos os tumores carcinoides foram associados à produção excessiva de serotonina; entretanto, 12 a 26% dos pacientes não apresentaram síndrome carcinoide. Em um estudo, a serotonina plaquetária exibiu uma elevação em 96% dos pacientes com carcinoides do intestino médio, em 43% daqueles com tumores do intestino anterior e em 0% dos pacientes com tumores do intestino posterior. Em 90 a 100% dos pacientes com a síndrome carcinoide, há evidências de superprodução de serotonina. Acredita-se que a serotonina seja predominantemente responsável pela diarreia, devido a seus efeitos sobre a motilidade e a secreção intestinais, principalmente por meio dos receptores 5-HT3 e, em menor grau, 5-HT4 • Os antagonistas dos receptores da serotonina (particularmente os antagonistas 5-HT3) aliviam a diarreia em muitos pacientes, mas não em todos eles. Estudos adicionais sugerem que a prostaglandina E 2 (PGE2) e as taquicininas podem ser mediadores importantes da diarreia em alguns pacientes. Em um estudo, foi constatada uma correlação dos níveis plasmáticos de taquicininas com sintomas de rubor e diarreia. A serotonina não parece estar envolvida no rubor, visto que os antagonistas dos receptores de serotonina não aliviam o rubor. Em pacientes com carcinoides gástricos, o rubor pruriginoso vermelho e salpicado característico é provavelmente devido à liberação de histamina, uma vez que os antagonistas dos receptores H 1 e H 2 podem impedir a sua ocorrência. Numerosos estudos mostraram que as taquicininas são armazenadas nos tumores carcinoides e liberadas durante os episódios de rubor. Entretanto, alguns estudos demonstraram que a octreotida pode aliviar o rubor induzido pela pentagastrina nesses pacientes, sem alterar o aumento estimulado na substância P plasmática, sugerindo que outros mediadores devem estar envolvidos no rubor. Foi relatada uma correlação entre os níveis plasmáticos de taquicininas e o rubor, mas não com os níveis de substância P. Tanto a histamina quanto a serotonina podem ser responsáveis pelos sibilos e pelas reações fibróticas que acometem o coração, causando doença de Peyronie e fibrose intra-abdominal. O mecanismo exato da cardiopatia permanece incerto, embora evidências crescentes sustentem um papel central para a serotonina. A doença cardíaca valvar causada pelo supressor do apetite, a dexfenfluramina, é histologicamente indistinguível daquela observada na doença carcinoide. Além disso, os agonistas dos receptores de dopamina que contêm esporão do centeio (ergot), usados para a doença de Parkinson (pergolida, cabergolina) causam doença cardíaca valvar, que se assemelha estreitamente àquela observada na síndrome carcinoide. Os metabólitos da fenfluramina, bem como os agonistas dos receptores de dopamina, exibem alta afinidade pelo receptor de serotonina do subtipo 5-HT2n, cuja ativação provoca reconhecidamente mitogênese dos fibroblastos. Os subtipos dos receptores de serotonina 5-HT in.io,zA.zB são normalmente expressos nas células intersticiais das valvas cardíacas nos seres humanos. Sabe-se que ocorrem altos níveis de receptores 5-HT2n nas valvas cardíacas, bem como nos fibroblastos cardíacos e cardiomiócitos. Estudos realizados com culturas de células intersticiais provenientes de valvas cardíacas humanas demonstraram que esses fármacos valvulopáticos induzem mitogênese por meio da ativação dos receptores 5-HT2n e estimulação da suprarregulação do fator de crescimento transformador 13 e biossíntese do colágeno. Essas observações sustentam a conclusão de que a superprodução de serotonina pelos tumores carcinoides é importante na mediação das alterações valvares, possivelmente por meio da ativação dos receptores 5-HT2n no endocárdio. Tanto a magnitude da superprodução de serotonina quanto a quimioterapia prévia constituem importantes preditores de progressão da doença cardíaca. Foi também relatada a superprodução do peptídio atrial natriurético (ANP) em pacientes com doença cardíaca, porém o seu papel na patogênese não é conhecido. Entretanto, a presença de níveis plasmáticos elevados de ANP determina prognóstico sombrio. Os níveis plasmáticos do fator de crescimento do tecido conectivo estão elevados em muitas condições fibróticas; os níveis elevados são observados em pacientes com cardiopatia carcinoide e correlacionam-se com a presença de disfunção ventricular direita e com a extensão da regurgitação valvar em pacientes com tumores carcinoides. Os pacientes podem desenvolver uma síndrome carcinoide típica ou, raramente, atípica. Nos pacientes com a forma típica, que é

produzida caracteristicamente por um tumor carcinoide do intestino médio, a conversão do triptofano em 5-HTP constitui a etapa limitadora de velocidade (Fig. 49.1). Uma vez formada a 5-HTP, ela é rapidamente convertida em 5-HT e armazenada em grânulos secretórios do tumor ou nas plaquetas. Uma pequena quantidade permanece no plasma e é convertida em 5-HIAA, que aparece na urina em grandes quantidades. Esses pacientes apresentam um reservatório de serotonina aumentado, níveis elevados de serotonina no sangue e nas plaquetas e aumento do ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) urinário. Alguns tumores carcinoides provocam uma síndrome carcinoide atípica, que se acredita seja causada por uma deficiência da enzima dopa descarboxilase; por conseguinte, a 5-HTP não pode ser convertida em 5-HT (serotonina), e a 5-HTP é secretada na corrente sanguínea (Fig. 49.1). Nesses pacientes, os níveis plasmáticos de serotonina estão normais, porém os níveis urinários podem estar aumentados, visto que certa quantidade de 5-HTP é convertida em 5-HT no rim. A 5-HTP e a 5-HT urinárias estão aumentadas, porém os níveis urinários de 5-HIAA estão pouco elevados. Os carcinoides do intestino anterior têm mais tendência a causar uma síndrome carcinoide atípica. Uma das complicações da síndrome carcinoide mais imediata que comporta risco de vida é o desenvolvimento de uma crise carcinoide. Essa crise carcinoide é mais comum em pacientes que apresentam sintomas intensos ou níveis urinários acentuadamente aumentados de 5-HIAA (isto é,> 200 mg/dia). As crises podem ocorrer espontaneamente, ou podem ser provocadas por: estresse, anestesia, quimioterapia ou realização de biópsia. Os pacientes desenvolvem rubor intenso, diarreia, dor abdominal, anormalidades cardíacas, incluindo taquicardia, hipertensão ou hipotensão. Se não for tratada adequadamente, pode constituir um evento terminal.

• DIAGNOSTICO DA S(NDROME CARCINOIDE E DOS TUMORES CARCINOIDES O diagnóstico da síndrome carcinoide baseia-se na determinação da serotonina urinária ou plasmática ou de seus metabólitos na urina. A determinação do 5-HIAA é usada com mais frequência. Podem ocorrer elevações falso-positivas se o paciente ingerir alimentos ricos em serotonina, como bananas, abacaxi, nozes, noz-pecã, abacate ou noz da nogueira ou estiver em uso de certos medicamentos (xaropes para a tosse contendo guaifenesina, acetaminofeno, salicilatos, inibidores da recaptação de serotonina ou L-dopa). A faixa normal da excreção urinária diária de 5-HIAA é de 2 a 8 mg/ dia. Em um estudo, foi observada uma superprodução de serotonina em 92% dos pacientes com síndrome carcinoide, e, em outro estudo, o 5-HIAA teve uma sensibilidade de 73% e uma especificidade de 100% para síndrome carcinoide. A maioria dos médicos utiliza apenas a taxa de excreção urinária do 5-HIAA; entretanto, os níveis de serotonina plasmáticos e plaquetários, quando disponíveis, podem fornecer informações adicionais. Os níveis plaquetários de serotonina são mais sensíveis do que o 5-HIAA urinário, porém geralmente não estão disponíveis. Como os pacientes portadores de carcinoides do intestino anterior podem produzir uma síndrome carcinoide atípica, se houver suspeita dessa síndrome, e os níveis urinários de 5-HIAA estiverem minimamente elevados ou normais, devem-se medir outros metabólitos urinários do triptofano, como 5-HTP e 5-HT (Fig. 49.1). O rubor é observado em várias outras doenças, incluindo mastocitose sistêmica, leucemia mieloide crônica com liberação aumentada de histamina, menopausa, reações ao álcool ou glutamato, efeitos colaterais da clorpropamida, bloqueadores dos canais de cálcio e ácido nicotínico. Nenhuma dessas condições provoca aumento dos níveis urinários de 5-HIAA. O diagnóstico de tumor carcinoide pode ser sugerido pela síndrome carcinoide, por sintomas abdominais recorrentes em um indivíduo de aspecto saudável ou pela descoberta de hepatomegalia ou metástases hepáticas associadas a sintomas mínimos. Os carcinoides ileais, que representam 25% de todos os carcinoides clinicamente detectados, devem ser suspeitados em pacientes com obstrução intestinal, dor abdominal, rubor ou diarreia.

Os níveis séricos de cromogranina A estão elevados em 56 a 100% dos pacientes com tumores carcinoides, e os níveis estão correlacionados com a massa tumoral. Os níveis séricos de cromogranina não são específicos dos tumores carcinoides, visto que também estão elevados em pacientes com TEP e outros tumores neuroendócrinos. Os níveis plasmáticos de enolase neurônio específica também são usados como marcador de tumores carcinoides; todavia, são menos sensíveis do que a cromogranina A e estão aumentados em apenas 17 a 47% dos pacientes.

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Síndrome carcinoide e tumores carcinoides não metastáticos

SÍNDROME CARCINOIDE O tratamento consiste em evitar as condições que precipitam o rubor, suplementação dietética com nicotinamida, tratamento da insuficiência cardíaca com diuréticos, tratamento dos sibilos com broncodilatadores orais e controle da diarreia com agentes antidiarreicos, como loperamida e difenoxilato. Se os pacientes ainda tiverem sintomas, os antagonistas dos receptores de serotonina ou os análogos da somatostatina (Fig. 49.2) constituem os fármacos de escolha. Existem 14 subclasses de receptores de serotonina, e não se dispõe de antagonistas para muitos deles. Os antagonistas dos receptores 5-HT 1 e 5-HT2 , metisergida, ciproeptadina e cetanserina, foram todos usados para controlar a diarreia, porém habitualmente não reduzem o rubor. O uso da metisergida é limitado, visto que o fármaco pode causar fibrose retroperitoneal ou intensificá-la. A cetanserina diminui a diarreia em 30 a 100% dos pacientes. Os antagonistas dos receptores 5-HT 3 ( ondansetrona, tropositrona, alosetrona) podem controlar a diarreia e a náusea em até 100% dos pacientes e, em certas ocasiões, melhorar o rubor. Uma combinação de antagonistas dos receptores H 1 e H 2 da histamina (isto é, difenidramina e cimetidina ou ranitidina) pode controlar o rubor em pacientes com carcinoides do intestino anterior. Na atualidade, os análogos sintéticos da somatostatina ( octreotide, lanreotide) constituem os agentes mais amplamente usados para controlar os sintomas de pacientes com síndrome carcinoide (Fig. 49.2). Esses fármacos mostram-se efetivos para aliviar os sintomas e diminuir os níveis urinários de 5-HIAA em pacientes com essa síndrome. O octreotide-LAR e o lanreotide-SR/autogel (Somatuline) controlam os sintomas em 74 e 68%, respectivamente, dos pacientes com síndrome carcinoide e exibem uma resposta bioquímica em 51 e 39%. Os pacientes com sintomas leves a moderados são habitualmente tratados no início com 100 µg de octreotide se, a cada 8 h e começam com formas de depósito mensais de ação longa ( ocreotide-LAR ou lanreotide-autogel). Quarenta por cento dos pacientes escapam do controle depois de um período mediano de 4 meses, e pode ser necessário aumentar a dose de depósito, bem como suplementá-la com a formulação de ação mais curta, o octreotide se. A cardiopatia carcinoide está associada a uma diminuição da sobrevida média (3,8 anos) e, por conseguinte, deve ser investigada e cuidadosamente avaliada em todos os pacientes com síndrome carcinoide. O ecocardiograma transtorácico continua sendo um elemento-chave no estabelecimento do diagnóstico de cardiopatia carcinoide e determinação da extensão e do tipo de anormalidades cardíacas. O tratamento com diuréticos e análogos da somatostatina pode reduzir os efeitos hemodinâmicos negativos e a insuficiência cardíaca secundária. Ainda não foi esclarecido se o tratamento de longo prazo com esses fármacos irá diminuir a progressão da cardiopatia carcinoide. A valvuloplastia por balão para valvas com estenose ou a cirurgia de valva cardíaca podem ' . ser necessar1as. Nos pacientes com crises carcinoides, os análogos da somatostatina mostram-se efetivos tanto no tratamento da condição quanto na prevenção de seu desenvolvimento durante eventos

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Figura 49.2 Estrutura da somatostatina e análogos sintéticos usados para indicações diagnósticas ou terapêuticas.

precipitantes conhecidos, como cirurgia, anestesia, quimioterapia e estresse. Recomenda-se que o octreotide, 150 a 250 µg se, a cada 6 a 8 horas, seja usado 24 a 48 horas antes da anestesia e, em seguida, continuado durante todo o procedimento. Na atualidade, dispõe-se de preparados de liberação prolongada do octreotide (octreotide-LAR [liberação de ação prolongada], 10, 20, 30 mg) e de lanreotide (lanreotide-PR [liberação prolongada, lanreotide-autogel], 60, 90, 120 mg), que são amplamente utilizados, visto que a sua administração facilita enormemente o tratamento de longo prazo. O octreotide-LAR (30 mg/ mês) proporciona um nível plasmático > 1 ng/mL durante 25 dias, enquanto isso requer três a seis injeções por dia da forma sem liberação prolongada. O lanreotide-autogel (Somatuline) é administrado a cada 4 a 6 semanas. Ocorrem efeitos colaterais de curto prazo em até 50% dos pacientes. A dor no local da injeção e os efeitos colaterais relacionados ao trato GI (59% com desconforto, 15% com náusea, diarreia) são os mais comuns. Em geral, são de curta duração e não interrompem o tratamento. Os efeitos colaterais de longo prazo importantes consistem em formação de cálculos biliares, esteatorreia e intolerância à glicose. Em um estudo, a incidência global de cálculos biliares/lama biliar foi de 52%, e 7% apresentam doença sintomática exigindo tratamento cirúrgico.

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Foi relatado ser o interferon efetivo no controle dos sintomas da síndrome carcinoide, isoladamente ou em combinação com embolização da artéria hepática. Com interferon-a isoladamente, a taxa de resposta é de 42%, ao passo que, com o uso de interferon-a e embolização da artéria hepática, a diarreia foi controlada por 1 ano em 43%, e o rubor, em 86% dos casos. A embolização da artéria hepática, isoladamente ou com quimioterapia ( quimioembolização) tem sido usada para controlar os sintomas da síndrome carcinoide. Foi relatado que a embolização apenas controla os sintomas em até 76% dos pacientes, e a quimioembolização (5-fluoruracil, doxorrubicina, cisplatina, mitomicina), em 60 a 75% dos pacientes. A embolização da artéria hepática pode apresentar efeitos colaterais importantes, incluindo náusea, vômitos, dor e febre. Em dois estudos, 5 a 7% dos pacientes morreram de complicações da oclusão da artéria hepática. Outros fármacos foram usados com sucesso em pequeno número de pacientes para controlar os sintomas da síndrome carcinoide. A paraclorofenilanina pode inibir a triptofano hidroxilase e, portanto, a conversão do triptofano em 5-HTP. Entretanto, é intolerável para uso de longo prazo em razão de seus efeitos colaterais graves, incluindo transtornos psiquiátricos. A a-metildopa inibe a conversão da 5-HTP em 5-HT, porém seus efeitos são apenas parciais. A terapia com radiorreceptores peptídicos (usando radioterapia com análogos da somatostatina marcados radioativamente), o uso de microesferas marcadas radioativamente e outros métodos para tratamento da doença metastática avançada podem facilitar o controle da síndrome carcinoide e são discutidos em uma seção posterior que discute o tratamento da doença avançada.

TUMORES CARCINOIOES (NÃO METASTÁTICOS) A cirurgia constitui o único tratamento potencialmente curativo. Como na maioria dos carcinoides a probabilidade de doença metastática aumenta com o aumento de tamanho, a extensão da ressecção cirúrgica é determinada com essas bases. Com os carcinoides apendiculares de < 1 cm, a apendicectomia simples foi curativa em 103 pacientes acompanhados por um período de até 35 anos. Com os carcinoides retais de < 1 cm, a ressecção local é curativa. Com os carcinoides do intestino delgado de < 1 cm, não existe consenso. Como em diferentes estudos, 15 a 69% dos carcinoides do intestino delgado com esse tamanho apresentam metástases, alguns recomendam uma ressecção ampla com ressecção em bloco do mesentério adjacente que contém linfonodos. Se o tumor carcinoide tiver > 2 cm para carcinomas do reto, apêndice ou intestino delgado, deve-se proceder a uma cirurgia completa para o câncer. Isso inclui uma hemicolectomia direita para o carcinoma apendicular, ressecção abdominoperineal ou ressecção anterior baixa para os carcinoides retais e uma ressecção em bloco dos linfonodos adjacentes para os carcinoides do intestino delgado. Para os carcinoides com 1a2 cm de diâmetro, para tumores apendiculares, algumas autoridades sugerem uma apendicectomia simples, enquanto outros preferem uma hemicolectomia direita. Para os carcinoides retais de 1 a 2 cm, recomenda-se a realização de uma ampla excisão local de toda a espessura. Com os carcinoides gástricos tipos I ou II, que habitualmente medem< 1 cm, recomenda-se a remoção endoscópica. Nos carcinoides gástricos tipo I ou II, se o tumor tiver> 2 cm, ou se houver invasão local, alguns recomendam a gastrectomia total, enquanto outros recomendam a antrectomia no tipo I para reduzir a hipergastrinemia, que levou à regressão dos carcinoides em vários estudos. Para os carcinoides tipos I e II de 1 a 2 cm, não existe nenhum consenso, e alguns recomendam o tratamento endoscópico, seguido de tratamento crônico com somatostatina e acompanhamento cuidadoso, enquanto outros recomendam o tratamento cirúrgico. Com os carcinoides gástricos tipo III de> 2 cm, recomenda-se a excisão e remoção dos linfonodos regionais. A maioria dos tumores com < 1 cm é tratada endoscopicamente.

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A ressecção de metástases hepáticas isoladas ou limitadas pode ser benéfica e será discutida em uma seção posterior sobre o tratamento da doença avançada.

TUMORES ENDÓCRINOS PANCREÃTICOS Em geral, os TEP funcionais manifestam-se, clinicamente, com sintomas causados por um estado de excesso hormonal. Somente numa fase tardia da evolução da doença é que o próprio tumor provoca sintomas proeminentes, como dor abdominal. Em contrapartida, todos os sintomas decorrentes de TEP não funcionais são devidos ao próprio tumor. O resultado global disso é que alguns TEP funcionais podem manifestar-se na forma de sintomas graves com um tumor primário pequeno ou indetectável, enquanto os tumores não funcionais manifestam-se habitualmente em uma fase tardia da evolução da doença com tumores grandes, que frequentemente são metastáticos. A demora média entre o início dos sintomas contínuos e o diagnóstico de uma síndrome de TEP funcional é de 4 a 7 anos. Por conseguinte, o diagnóstico frequentemente passa despercebido por longos períodos de tempo.

TRATAMENTO

Tumor endócrino pancreático

O tratamento dos TEP requer duas estratégias diferentes. Em primeiro lugar, o tratamento deve ser direcionado para o estado de excesso hormonal, como a hipersecreção de ácido gástrico nos gastrinomas ou a hipoglicemia nos insulinomas. Em geral, a secreção ectópica de hormônio provoca os sintomas de apresentação e pode causar complicações que comportam risco de vida. Em segundo lugar, com todos os tumores, exceto os insulinomas, mais de 50% são malignos (Quadro 49.2); por conseguinte, o tratamento também deve ser dirigido contra o próprio tumor. Tendo-se em vista que, em muitos pacientes, esses tumores não são cirurgicamente curáveis, devido à presença de doença avançada por ocasião do diagnostico, a ressecção cirúrgica para cura, que inclui ambos os aspectos do tratamento, frequentemente não é possível.

• GASTRINOMA (SINDROME DE ZOLLINGER-ELLISON) (SZE) O gastrinoma é um tumor neuroendócrino que secreta gastrina; a hipergastrinemia resultante provoca hipersecreção de ácido gástrico (síndrome de Zollinger-Ellison). A hipergastrinemia crônica resulta em acentuada hipersecreção de ácido gástrico e crescimento da mucosa gástrica, com número aumentado de células parietais e proliferação das células ECL gástricas. A hipersecreção de ácido gástrico acarreta a doença ulcerosa péptica, frequentemente refratária e grave, bem como diarreia. Os sintomas iniciais mais comuns consistem em dor abdominal (70 a 100%), diarreia (37 a 73%) e doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) (30 a 35%); 10 a 20% apresentam apenas diarreia. Embora possam ocorrer úlceras pépticas em localizações incomuns, os pacientes apresentam, em sua maioria, uma úlcera duodenal típica. As observações importantes que devem sugerir esse diagnóstico consistem em doença ulcerosa péptica (DUP), com diarreia; DUP de localização incomum ou com múltiplas úlceras; DUP refratária ao tratamento ou persistente; DUP associada a pregas gástricas proeminentes; DUP associada a achados sugestivos de NEM 1 ( endocrinopatia, história familiar de úlcera ou endocrinopatia, nefrolitíase); e DUP na ausência de Helicobacter pylori. Verifica-se a presença de H. pylori em mais de 90% das úlceras pépticas idiopáticas, porém em menos de 50% dos pacientes com gastrinomas. A diarreia crônica inexplicada também sugere a presença de gastrinoma. Cerca de 20 a 25% dos pacientes com SZE são portadores de NEM l , e, na maioria dos casos, ocorre hiperparatireoidismo antes do gastrinoma. Esses pacientes são tratados de modo diferente daqueles que não apresentam NEM 1; por conseguinte, a NEM 1 deve ser investigada em todos os pacientes por meio de história fami-

liar e determinação dos níveis plasmáticos de cálcio ionizado e prolactina e níveis plasmáticos de hormônios (paratormônio, hormônio do crescimento). A maioria dos gastrinomas (50 a 70%) é encontrada no duodeno, seguido do pâncreas (20 a 40%) e outros locais intra-abdominais (mesentério, linfonodos, trato biliar, fígado, estômago, ovário). Raramente, o tumor pode acometer locais extra-abdominais. Na NEM l, os gastrinomas estão habitualmente localizados no duodeno (70 a 90%), seguido do pâncreas (10 a 30%) e quase sempre são múltiplos. Cerca de 60 a 90% dos gastrinomas são malignos (Quadro 49.2), com disseminação metastática para os linfonodos e o fígado. Ocorrem metástases à distância para o osso em 12 a 30% dos pacientes com metástases hepáticas.

Diagnóstico O diagnóstico de SZE requer a demonstração de hipergastrinemia em jejum inapropriada, habitualmente pela demonstração de hipergastrinemia que ocorre com aumento do débito de ácido gástrico basal (DAB) (hipercloridria). Mais de 98% dos pacientes com gastrinomas apresentam hipergastrinemia de jejum, embora, em 40 a 60%, o nível possa estar elevado menos de 10 vezes. Por conseguinte, quando há suspeita do diagnóstico, deve-se determinar em primeiro lugar o nível de gastrina em jejum. É importante lembrar que os potentes fármacos supressores de ácido gástrico, como os inibidores da bomba de prótons (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol) podem suprimir a secreção ácida o suficiente para causar hipergastrinemia. Devido à sua duração de ação prolongada, esses fármacos devem ser interrompidos por uma semana antes da determinação da gastrina. A retirada dos inibidores da bomba de prótons (IBP) deve ser efetuada com cuidado e, de preferência, com apoio de serviço de gastroenterologia com experiência nessa área. O uso disseminado dos IBP pode dificultar o diagnóstico de SZE, sugerindo um diagnóstico falso-positivo, uma vez que esses fármacos causam hipergastrinemia em pacientes tratados com doença péptica idiopática (sem SZE). Levam a um diagnóstico falso-negativo, visto que, nas doses habituais empregadas para o tratamento de pacientes com doença péptica idiopática, os IBP controlam os sintomas da maioria dos pacientes portadores de SZE e, dessa maneira, ocultam o diagnóstico. Se houver suspeita de SZE, e o nível de gastrina estiver elevado, é importante mostrar que ele está aumentando quando o pH é < 2,0, visto que a hipergastrinemia fisiológica secundária à acloridria (gastrite atrófica, anemia perniciosa) constitui uma das causas mais comuns de hipergastrinemia. Quase todos os pacientes com gastrinoma apresentam um pH em jejum< 2 quando não estão recebendo agentes antissecretórios. Se a gastrina em jejum for> 1.000 pg/mL (aumento de 10 vezes), e o pH for< 2,0, o que ocorre em 40 a 60% dos pacientes com gastrinoma, o diagnóstico de SZE é estabelecido após excluir a possibilidade de síndrome do antro retido pela anamnese. Nos pacientes que apresentam hipergastrinemia com gastrina em jejum < 1.000 pg/ mL e pH gástrico < 2,0, outras condições, como infecções por H. pylori, hiperplasia/hiperfunção das células G do antro, obstrução da saída gástrica e, raramente, insuficiência renal, podem simular uma SZE. Para estabelecer o diagnóstico nesse grupo, devem-se efetuar uma determinação do DAB e um teste provocativo com secretina. Nos pacientes com SZE sem cirurgia redutora prévia de ácido gástrico, o DAB está habitualmente(> 90%) elevado (isto é,> 15 meq/h). O teste provocativo com secretina é habitualmente positivo, sendo as maiores sensibilidade (94%) e especificidade (100%) alcançadas com o critério de um aumento de > 120 pg/mL acima do nível basal.

TRATAMENTO

Gastrinomas

A hipersecreção de ácido gástrico em pacientes com gastrinomas pode ser controlada, em quase todos os casos, por medicamentos antissecretórios gástricos orais. Em virtude de sua longa duração de ação e potência, o que possibilita a administração de uma dose, 1ou2 vezes ao dia, os IBP (inibidores da H+,K+-ATPase) constituem os fármacos de escolha. Os antagonistas do receptor H2 de

histamina também são efetivos, embora sejam necessárias doses mais frequentes (a cada 4 a 8 h), com doses altas. Nos pacientes portadores de NEM 1 com hiperparatireoidismo, a correção deste último aumenta a sensibilidade aos agentes antissecretórios gástricos e diminui o débito ácido basal. O tratamento de longo prazo com IBP (> 15 anos) demonstrou ser seguro e efetivo, sem desenvolvimento de taquifilaxia. Embora os pacientes com SZE, particularmente os que apresentam NEM l, desenvolvam carcinoides gástricos com mais frequência, não existem dados sugerindo que o uso de longo prazo dos IBP aumenta esse risco nesses pacientes. Com o uso prolongado de IBP em pacientes com SZE, pode-se verificar o desenvolvimento de deficiência de vitamina B12; por esse motivo, os níveis dessa vitamina devem ser avaliados durante o acompanhamento. Com a maior capacidade de controlar a hipersecreção ácida, mais de 50% dos pacientes que não são curados(> 60% dos pacientes) morrem de causas relacionadas ao tumor. Por ocasião da apresentação, a realização cuidadosa de exames de imagem é essencial para localizar a extensão do tumor. Cerca de 33% dos pacientes apresentam metástases hepáticas, e, em< 15% dos pacientes, a doença é limitada, de modo que a ressecção cirúrgica pode ser possível. A cura cirúrgica a curto prazo é possível em 60% de todos os pacientes sem NEM 1 ou metástases hepáticas (40% de todos os pacientes) e em 30% dos pacientes a longo prazo. Naqueles que apresentam NEM l, a cura cirúrgica de longo prazo é rara, visto que os tumores são múltiplos, frequentemente com metástases para os linfonodos. Por conseguinte, todos os pacientes com gastrinomas sem NEM 1 ou alguma condição clínica capaz de limitar a expectativa de vida devem ser submetidos à cirurgia por um cirurgião experiente para o tratamento desses distúrbios.

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• INSULINOMAS O insulinoma é um tumor endócrino do pâncreas, que se acredita seja derivado das células beta que secretam ectopicamente insulina, resultando em hipoglicemia. A idade média de ocorrência é de 40 a 50 anos. Os sintomas clínicos mais comuns são devidos ao efeito da hipoglicemia sobre o SNC (sintomas neuroglicêmicos) e consistem em confusão, cefaleia, desorientação, dificuldades visuais, comportamento irracional e até mesmo coma. Além disso, a maioria dos pacientes apresenta sintomas devido à liberação excessiva de catecolaminas secundária à hipoglicemia, incluindo sudorese, tremores e palpitações. Esses ataques estão associados ao jejum. Em geral, os insulinomas são pequenos (> 90% têm < 2 cm) e habitualmente não são múltiplos (90%); apenas 5 a 15% são malignos e quase invariavelmente só ocorrem no pâncreas, com distribuição igual pela cabeça, corpo e cauda do pâncreas. Deve-se suspeitar da presença de insulinoma em todos os pacientes com hipoglicemia, particularmente quando existe uma história sugerindo ataques provocados pelo jejum, ou quando se obtém uma história familiar de NEM 1. A insulina é sintetizada na forma de pró-insulina, que consiste em uma cadeia o: de 21 aminoácidos e uma cadeia 13 de 30 aminoácidos conectados por um peptídio de conexão de 33 aminoácidos (peptídio C). Nos insulinomas, além dos níveis plasmáticos elevados de insulina, são encontrados níveis plasmáticos elevados de pró-insulina, e os níveis de peptídio C podem estar aumentados.

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Diagnóstico O diagnóstico de insulinoma requer a demonstração de um nível plasmático elevado de insulina por ocasião da hipoglicemia. Várias outras condições podem causar hipoglicemia de jejum, como o uso inadvertido ou subrrepticio de insulina ou de agentes hipoglicemiantes orais, doença hepática grave, alcoolismo, nutrição precária e outros tumores extrapancreáticos. Além disso, a hipoglicemia pós-prandial pode ser causada por diversas condições que confundem o diagnóstico de insulinoma. Neste contexto, é particularmente importante a ocorrência aumentada de hipoglicemia após cirurgia de derivação gástrica para obesidade, que é, hoje, amplamente realizada. O exame mais confiável para estabelecer o diagnóstico de insulinoma consiste em um jejum de até 72 horas com determinação dos níveis séticos de glicose, pep-

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tídio C, pró-insulina e insulina a cada 4 a 8 horas. Se em qualquer momento o paciente se tornar sintomático, ou se os níveis de glicose estiverem persistentemente abaixo de 2,2 mmol/L (40 mg/dL), o teste deve ser encerrado, e devem ser obtidas amostras para repetição dos exames já mencionados antes da administração de glicose. Cerca de 70 a 80% dos pacientes irão desenvolver hipoglicemia durante as primeiras 24 horas, e 98%, dentro de 48 horas. Nos indivíduos normais não obesos, os níveis séticos de insulina devem diminuir < 43 pmol/L ( < 6 U /mL) quando o nível de glicemia cai para < 2,2 mmol/L ( < 40 mg/dL), e a razão entre insulina e glicose é< 0,3 (em mg/dL). Além de ter um nível de insulina> 6 µU/mL quando a glicemia é< 40 mg/dL, alguns pesquisadores também exigem níveis séricos elevados de peptídio C e pró-insulina, razão insulina/glicose> 0,3 e nível plasmático diminuído de 13-hidroxibutirato para estabelecer o diagnóstico de insulinoma. Pode ser difícil diferenciar o uso subrreptício de insulina ou de agentes hipoglicemiantes dos insulinomas. A combinação de níveis de pró-insulina (normais nos usuários de insulina exógena/agentes hipoglicemiantes), dos níveis de peptídio C (baixos nos usuários de insulina exógena), de anticorpos anti-insulina (positivos nos usuários de insulina exógena) e da determinação dos níveis de sulfonilureias no soro ou no plasma permite o estabelecimento do diagnóstico correto. O diagnóstico de insulinoma foi complicado pela introdução de ensaios específicos para a insulina, que também não interagem com a pró-insulina, assim como muitos dos radioimunoensaios (RIA) mais antigos, e que, portanto, fornecem níveis plasmáticos mais baixos de insulina. A maior utilização desses ensaios específicos para insulina resultou em um aumento do número de pacientes com insulinomas que apresentam níveis plasmáticos de insulina mais baixos do que os níveis de 6 µU/mL propostos como característicos dos insulinomas por RIA. Nesses pacientes, a determinação dos níveis de pró-insulina e de peptídio C por ocasião da hipoglicemia mostra-se particularmente útil para estabelecer o diagnóstico correto. A obtenção de um nível elevado de pró-insulina quando o nível de glicose em jejum é < 45 mg/ dL é sensível e específica.

TRATAMENTO

lnsulinomas

Apenas 5 a 15% dos insulinomas são malignos; por conseguinte, após a realização de exames de imagem apropriados (ver adiante), deve-se realizar a cirurgia. Em diferentes estudos, 75 a 100% dos pacientes são curados pela cirurgia. Antes da cirurgia, a hipoglicemia pode ser controlada com pequenas refeições frequentes e com o uso de diazóxido (150 a 800 mg/dia). O diazóxido é uma benzotiadiazida, cujo efeito hiperglicemiante é atribuído à inibição da liberação de insulina. Seus efeitos colaterais consistem em retenção de sódio e sintomas GI, como náusea. Cerca de 50 a 60% dos pacientes respondem ao diazóxido. Outros agentes efetivos em alguns pacientes para controlar a hipoglicemia incluem o verapamil e a difenil-hidantoína. Os análogos da somatostatina de ação longa, como o octreotide e o lanreotide, são agudamente efetivos em 40% dos pacientes. Todavia, o octreotide deve ser usado com cuidado, visto que este fármaco inibe a secreção do hormônio do crescimento e pode alterar os níveis plasmáticos de glucagon; por esse motivo, pode agravar a hipoglicemia em alguns pacientes. Para os 5 a 15% dos pacientes com insulinomas malignos, esses fármacos ou análogos da somatostatina são utilizados inicialmente. Em um pequeno número de pacientes com insulinomas, alguns com tumores malignos, foram relatados que os inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTor) (everolimus, rapamicina) controlam a hipoglicemia. Se não forem efetivos, podem ser usados vários tratamentos antitumorais, como embolização da artéria hepática, quimioembolização, quimioterapia e radioterapia com receptor peptídico (ver adiante). Os insulinomas, que habitualmente são benignos(> 90%) e de localização intrapancreática, são cada vez mais submetidos à ressecção usando uma abordagem laparoscópica, que apresenta taxas de morbidade mais baixas. Essa abordagem exige a localização pré-operatória do insulinoma em exames de imagem.

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• GLUCAGONOMAS O glucagonoma é um tumor endócrino do pâncreas que secreta quantidades excessivas de glucagon, causando uma síndrome distinta caracterizada por dermatite, intolerância à glicose ou diabetes e perda de peso. Os glucagonomas ocorrem principalmente entre 45 e 70 anos de idade. O tumor é clinicamente anunciado por uma dermatite característica (eritema necrolítico migratório) (67 a 90%), acompanhada de intolerância à glicose (40 a 90%), perda de peso (66 a 96%) anemia (33 a 85%), diarreia (15 a 29%) e tromboembolia (11 a 24%). O exantema característico começa habitualmente na forma de eritema anular nas áreas intertriginosas e ao redor dos orifícios, particularmente na virilha ou nas nádegas. Subsequentemente, torna-se elevado, e formam-se bolhas; quando estas sofrem ruptura, aparecem áreas de erosão. As lesões podem aumentar e diminuir. O desenvolvimento de um exantema semelhante em pacientes que recebem tratamento com glucagon sugere que a erupção cutânea constitui um efeito direto da hiperglucagonemia. Um achado laboratorial característico é a hipoaminoacidemia, que é observada em 26 a 100% dos pacientes. Em geral, os glucagonomas são tumores volumosos por ocasião do diagnóstico (5 a 10 cm). Cerca de 50 a 80% ocorrem na cauda do pâncreas. Cerca de 50 a 82% exibem evidências de disseminação metastática por ocasião da apresentação, habitualmente para o fígado. Raramente, os glucagonomas são extrapancreáticos e, em geral, ocorrem isoladamente.

Diagnóstico O diagnóstico é confirmado pela demonstração de um nível plasmático elevado de glucagon. Os níveis plasmáticos de glucagon ultrapassam 1.000 pg/mL (o normal é< 150 pg/mL) em 90% dos casos; em 7%, situam-se entre 500 e 1.000 pg/mL e, em 3%, são de< 500 pg/mL. Nessa última década, foi observada uma tendência a níveis mais baixos por ocasião do diagnóstico. Um nível plasmático de glucagon > 1.000 pg/mL é considerado diagnóstico de glucagonoma. Outras doenças que produzem níveis plasmáticos elevados de glucagon incluem insuficiência renal, pancreatite aguda, hipercortisolismo, insuficiência hepática, estresse intenso e jejum prolongado ou hiperglucagonemia familiar, bem como tratamento com danazol. Com exceção da cirrose, esses distúrbios não aumentam o glucagon plasmático para mais de 500 pg/mL. O eritema migratório necrolítico não é patognomônico do glucagonoma e ocorre em distúrbios mieloproliferativos, na hepatite B, desnutrição, síndrome do intestino curto, doença inflamatória intestinal e distúrbios de má absorção.

TRATAMENTO

Glucagonomas

Em 50 a 80% dos pacientes, verifica-se a presença de metástases hepáticas, de modo que a ressecção cirúrgica curativa não é possível. A cirurgia citorredutora em pacientes com doença avançada ou outros tratamentos antitumorais podem ser benéficos (ver adiante). Os análogos da somatostatina de ação longa, como o octreotide e o lanreotide, melhoram a erupção cutânea em 75% dos pacientes e podem melhorar também a perda de peso, a dor e a diarreia, porém habitualmente não exercem efeito sobre a intolerância à glicose.

• S(NDROME DO SOMATOSTATINOMA A síndrome do somatostatinoma é causada por um TNE que secreta quantidades excessivas de somatostatina, causando uma síndrome distinta caracterizada por diabetes melito, doença da vesícula biliar, diarreia e esteatorreia. Não existe distinção geral na literatura entre um tumor que contém imunorreatividade semelhante à somatostatina (somatostatinoma) e que produz (11a45%) ou não (55 a 90%) uma síndrome clínica (síndrome do somatostatinoma) através da secreção de somatostatina. Em uma revisão de 173 casos de somatos-

tatinomas, apenas 11 estavam associados à síndrome do somatostatinoma. A idade média é de 51 anos. Os somatostatinomas ocorrem principalmente no pâncreas e no intestino delgado, e a frequência dos sintomas e ocorrência da síndrome de somatostatinoma diferem em cada localização. Cada um dos sintomas habituais é mais comum nos somatostatinomas pancreáticos do que nos intestinais: diabetes melito (95 vs. 21 %), doença da vesícula biliar (94 vs. 43%), diarreia (92 vs. 38%), esteatorreia (83 vs 12%), hipocloridria (86% vs. 12%) e perda de peso (90 vs. 69%). A síndrome do somatostatinoma ocorre em 30 a 90% dos somatostatinomas pancreáticos e em O a 5% dos somatostatinomas do intestino delgado. Em várias séries, 43% de todos os TNE duodenais contêm somatostatina; todavia, verifica-se raramente a presença ( < 2%) da síndrome. Os somatostatinomas ocorrem no pâncreas em 56 a 74% dos casos, sendo a cabeça do pâncreas a localização primária. Os tumores são habitualmente solitários (90%) e volumosos (tamanho médio de 4,5 cm). As metástases hepáticas são comuns, sendo observadas em 69 a 84% dos pacientes. Os somatostatinomas são raros em pacientes com NEM 1 e ocorrem em apenas 0,65% dos casos. A somatostatina é um tetradecapeptídio de amplamente distribuído no SNC e no trato GI, onde atua como neurotransmissor ou exerce ações parácrinas e autócrinas. Trata-se de um poderoso inibidor de muitos processos, incluindo a liberação de quase todos os hormônios, secreção ácida, secreções intestinal e pancreática e absorção intestinal. As manifestações clínicas estão, em sua maioria, diretamente relacionadas a essas ações inibitórias.

Diagnóstico Na maioria dos casos, os somatostatinomas foram encontrados acidentalmente, por ocasião de uma colecistectomia ou durante uma endoscopia. A presença de corpúsculos de psamoma em um tumor duodenal deve, em particular, levantar suspeita. Os tumores duodenais que contêm somatostatina estão cada vez mais associados à doença de von Recklinghausen. A maioria desses tumores(> 98%) não provoca a síndrome do somatostatinoma. O diagnóstico da síndrome do somatostatinoma exige a demonstração de níveis plasmáticos elevados de somatostatina.

TRATAMENTO

Somatostatinomas

Os tumores pancreáticos são frequentemente metastáticos (70 a 92%) por ocasião de sua apresentação, enquanto 30 a 69% dos somatostatinomas do intestino delgado possuem metástases. A cirurgia constitui o tratamento de escolha para aqueles que não apresentam metástases hepáticas disseminadas. Os sintomas em pacientes com a síndrome do somatostatinoma também são melhorados pelo tratamento com octreotide.

• VIPOMAS Os VIPomas são tumores endócrinos que secretam quantidades excessivas do peptídio intestinal vasoativo, provocando uma síndrome distinta caracterizada por diarreia de grande volume, hipopotassemia e desidratação. Essa síndrome é também denominada síndrome de Verner-Morrison, cólera pancreática e síndrome WDHA para diarreia aquosa ( watery diarrhea), hipopotassemia e acloridria, que alguns pacientes desenvolvem. A idade média dos indivíduos com essa síndrome é de 49 anos; entretanto, pode ocorrer em crianças, e, neste caso, é habitualmente causada por um ganglioneuroma ou ganglioneuroblastoma. Os principais sintomas consistem em diarreia de grande volume (100%), grave o suficiente para causar hipopotassemia (80 a 100%), desidratação (83%), hipocloridria (54 a 76%) e rubor (20%). Adiarreia é de natureza secretória, persiste durante o jejum e é quase sempre> 1 L/dia e, em 70% dos casos, >3 L/dia. Em vários estudos, a diarreia foi inicialmente intermitente em até 50% dos pacientes. A maioria dos pacientes não apresenta esteatorreia concomitante (16%), e o volume aumentado de fezes é devido à excreção aumen-

tada de sódio e de potássio que, juntamente com os ânions, é responsável pela osmolalidade das fezes. Com frequência, os pacientes apresentam hiperglicemia (25 a 50%) e hipercalcemia (25 a 50%). O VIP é um peptídio de 28 aminoácidos, que é um neurotransmissor importante, ubiquamente presente no SNC e no trato GI. Suas ações conhecidas consistem em estimulação da secreção de cloreto pelo intestino delgado, bem como efeitos sobre a contratilidade do músculo liso, inibição da secreção ácida e efeitos vasodilatadores, que explicam a maioria das características da síndrome clínica. Nos adultos, 80 a 90% dos VIPomas são de localização pancreática, enquanto o restante é devido a feocromocitomas secretores de VIP, carcinoides intestinais e, raramente, ganglioneuromas. Em geral, esses tumores são solitários, 50 a 75% estão localizados na cauda do pâncreas e 37 a 68% apresentam metástases hepáticas por ocasião do diagnóstico. Em crianças com < 1O anos de idade, a síndrome é habitualmente causada por ganglioneuromas ou ganglioblastomas e é menos frequentemente maligna (10%).

Diagnóstico

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O diagnóstico exige a demonstração de um nível plasmático elevado de VIP e a presença de diarreia de grande volume. Foi sugerido um volume de fezes de< 700 mL/dia para excluir o diagnóstico de VIPoma. Quando o paciente faz jejum, é possível excluir diversas doenças que podem causar diarreia acentuada. Outras doenças que podem produzir diarreia secretória de grande volume incluem gastrinomas, abuso crônico de laxativos, síndrome carcinoide, mastocitose sistêmica, raramente câncer medular da tireoide, diarreia diabética, espru e Aids. Entre essas condições, apenas os VIPomas causam um acentuado aumento dos níveis plasmáticos de VIP. Pode ser particularmente difícil detectar clinicamente o uso subrreptício crônico de laxativos/diuréticos. Por conseguinte, em um paciente com diarreia crônica inexplicada, deve-se efetuar uma triagem para laxativos, que irá detectar muitos, mas nem todos, os indivíduos que fazem abuso de laxativos.

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TRATAMENTO

Peptidomas intestinais vasoativos

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O tratamento inicial mais importante nesses pacientes consiste em corrigir a desidratação, a hipopotassemia e as perdas eletrolíticas com reposição hidreletrolítica. Esses pacientes podem necessitar de 5 L/dia de líquidos e> 350 meq/dia de potássio. Tendo em vista que 37 a 68% dos adultos com VIPomas apresentam doença metastática no fígado por ocasião da apresentação, não é possível curar cirurgicamente um número significativo de pacientes. Nesses pacientes, os análogos da somatostatina de ação longa, como o octreotide e o lanreotide, constituem os fármacos de escolha. O octreotide e o lanreotide controlam a diarreia em curto e longo prazo em 75 a 100% dos pacientes. Naqueles que não respondem, a combinação de glicocorticoides e octreotide/lanreotide demonstrou ser útil em um pequeno número de pacientes. Outros fármacos cuja utilidade foi relatada em pequeno número de pacientes incluem a prednisona (60 a 100 mg/dia),a clonidina, indometacina, fenotiazinas, loperamida, lidamidina, lítio, propranolol e metoclopramida. O tratamento da doença avançada com embolização, quimioembolização, quimioterapia, radioterapia, ablação com radiofrequência e radioterapia com receptor peptídico pode ser útil (ver adiante).

• TUMORES ENDÕCRINOS PANCREÃTICOS NÃO FUNCIONAIS {TEP-NF) Os TEP-NF são tumores endócrinos que se originam no pâncreas e que secretam ou não produtos não causam uma síndrome clínica específica. Os sintomas são produzidos inteiramente pelo próprio tumor. Os TEP-NF secretam cromogranina A (90 a 100%), cromogranina B (90 a 100%), PP (58%), a-HCG (gonadotrofina coriônica humana) (40%) e 13-HCG (20%). Como os sintomas são devidos à massa tumoral, os pacientes com TEP-NF habitualmente procuram assistência médica tardiamente durante a evolução da doença com

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tumores invasivos e metástases hepáticas (64 a 92%), e os tumores são habitualmente volumosos (72% com > 5 cm). Em geral, os TEP-NF são solitários, exceto em pacientes com NEM l, quando são múltiplos. Ocorrem principalmente na cabeça do pâncreas. Embora esses tumores não produzam uma síndrome funcional, os estudos imuno-histoquímicos mostram que eles sintetizam numerosos peptídios e não podem ser diferenciados dos tumores funcionais por imuno-histoquímica. Na NEM l, 80 a 100% dos pacientes apresentam TEP-NF microscópicos, que se tornam volumosos ou sintomáticos em apenas uma minoria dos casos (O a 13%). Na doença de VHL, 12 a 17% dos pacientes desenvolvem TEP-NF, e, em 4%, os tumores têm >3 cm de diâmetro. Os sintomas mais comuns consistem em dor abdominal (30 a 80%), icterícia (20 a 35%) e perda de peso, fadiga ou sangramento; e 10 a 15% são encontrados incidentalmente. O período médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico é de 5 anos.

• OUTRAS S(NDROMES RARAS DE TUMORES ENDÓCRINOS PANCREÃTICOS

Diagnóstico O diagnóstico é estabelecido por confirmação histológica em um paciente sem sintomas clínicos ou níveis plasmáticos hormonais elevados de uma das síndromes estabelecidas. A principal dificuldade no diagnóstico reside em distinguir o TEP-NF de um tumor pancreático não endócrino, que é mais comum. Embora os níveis de cromogranina A estejam elevados em quase todos os pacientes, isso não é específico da doença, visto que essa elevação pode ser encontrada em TEP-NF funcionais, carcinoides e outros distúrbios neuroendócrinos. O nível plasmático de polipeptídio pancreático está aumentado em 22 a 71 % dos pacientes e deve sugerir fortemente o diagnóstico em um paciente com massa pancreática, visto que os níveis estão habitualmente normais em pacientes com adenocarcinomas pancreáticos. O nível plasmático elevado de PP não é diagnóstico desse tumor, visto que está elevado em várias outras condições, como insuficiência renal crônica, idade avançada, afecções inflamatórias e diabetes. Uma cintilografia para receptor de somatostatina positiva em um paciente com massa pancreática deve sugerir a presença de TEP/TEP-NF, mais do que um tumor não endócrino.

TRATAMENTO

Tumores endócrinos pancreáticos não funcionais

A sobrevida global de pacientes com TEP-NF esporádico é de 30 a 63% em 5 anos, com sobrevida mediana de 6 anos. Lamentavelmente, a ressecção cirúrgica curativa só pode ser considerada em uma minoria desses pacientes, visto que 64 a 92% apresentam doença metastática. O tratamento precisa ser dirigido contra o próprio tumor utilizando as diversas modalidades discutidas adiante para a doença avançada. O tratamento dos TEP-NF em pacientes com NEM 1 ou naqueles com doença de VHL é controverso. A maioria recomenda a ressecção cirúrgica para qualquer tumor com> 2-3 cm de diâmetro; entretanto, não existe consenso com os TEP-NF menores, para os quais a maioria recomenda uma cuidadosa vigilância dos pacientes.

• GRFOMAS Os GRFomas são tumores endócrinos que secretam quantidades excessivas do fator de liberação do hormônio do crescimento (GRF), provocando acromegalia. O GRF é um peptídio de 44 aminoácidos, e 25 a 44% dos TEP exibem imunorreatividade ao GRF, embora seja raramente secretado. Os GRFomas são tumores pulmonares em 47 a 54% dos casos, TEP em 29 a 30% e carcinoides do intestino delgado em 8 a 10%; até 12% ocorrem em outros locais. Os pacientes têm uma idade média de 38 anos, e os sintomas são habitualmente provocados pela acromegalia ou pelo próprio tumor. A acromegalia causada por GRFomas é indistinguível da acromegalia clássica. Os tumores pancreáticos são habitualmente volumosos (> 6 cm), e verifica-se a presença de metástases hepáticas em 39% dos casos. Deve-se suspeitar de sua presença em qualquer paciente com acromegalia e tu-

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mor abdominal, paciente com NEM 1 apresentando acromegalia ou paciente sem adenoma hipofisário com acromegalia ou associado a hiperprolactinemia, que ocorre em 70% dos GRFomas. Os GRFomas constituem uma causa incomum de acromegalia. Ocorrem GRFomas em < 1% dos pacientes com NEM 1. O diagnóstico é estabelecido por ensaios plasmáticos para o GRF e o hormônio do crescimento. A maioria dos GRFomas apresenta níveis plasmáticos de GRF > 300 pg/mL (normal < 5 pg/mL para os homens, < 10 pg/mL para as mulheres). Os pacientes com GRFomas também apresentam níveis plasmáticos elevados do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I) semelhantes àqueles observados na acromegalia clássica. A cirurgia constitui o tratamento de escolha se não houver metástases difusas. Os análogos da somatostatina de ação longa, como o octreotide e o lanreotide, constituem os agentes de escolha, com resposta em 75 a 100% dos pacientes.

Ocorre síndrome de Cushing (ACTHoma) devido a um TEP em 4 a 16% de todos os casos de síndrome de Cushing ectópica. Ocorre em 5% dos casos de gastrinomas esporádicos, quase sempre em pacientes com metástases hepáticas, e constitui um fator de prognóstico sombrio independente. Raramente, relata-se a ocorrência de hipercalcemia paraneoplásica devido a TEP que liberam um peptídio relacionado ao paratormônio (PTHrP), um material semelhante ao PTH, ou um fator desconhecido. Os tumores são habitualmente volumosos, e, em geral, verifica-se a presença de metástases hepáticas. A maioria (88%) parece ser decorrente da liberação de PTHrP. Em certas ocasiões, os TEP podem causar a síndrome carcinoide. Os TEP que secretam calcitonina foram propostos como uma síndrome clínica específica. Metade dos pacientes apresenta diarreia, que desaparece com a ressecção do tumor. A proposta de que isso pode constituir uma síndrome distinta é sustentada pela achado de que 25 a 42% dos pacientes com câncer medular da tireoide com hipercalcitonemia desenvolvem diarreia, provavelmente secundária a um distúrbio da motilidade. Essa condição é classificada no Quadro 49.2 como possível distúrbio específico, visto que foi descrito um número muito pequeno de casos. Os tumores classificados de maneira semelhante com apenas alguns casos descritos incluem um TEP produtor de renina em um paciente com hipertensão; TEP secretores de hormônio luteinizante, resultando em masculinização ou diminuição da libido; TEP secretor de eritopoietina, resultando em policitemia; e TEP secretores de fator de crescimento semelhante à insulina II, causando hipoglicemia (Quadro 49.2). A grelina é um peptídio de 28 aminoácidos com diversas funções metabólicas. Embora seja detectável de forma imuno-histoquímica na maioria dos TEP, não existe nenhuma síndrome específica associada à liberação de grelina pelo TEP.

LOCALIZAÇÃO DO TIJMOR A localização do tumor primário e o conhecimento da extensão da doença são essenciais para o tratamento correto de todos os carcinoides e TEP. Sem a realização de estudos apropriados de localização, não é possível determinar se o paciente é candidato à ressecção curativa ou à cirurgia citorredutora, ou se necessita de tratamento antitumoral, ou prever o prognóstico do paciente de modo confiável. São utilizados numerosos métodos para a localização do tumor em ambos os tipos de TNE, incluindo exames de imagem convencionais (tomografia computadorizada, ressonância magnética, ultrassonografia transabdominal, angiografia seletiva), cintilografia com receptores de somatostatina (SRS) e tomografia por emissão pósitrons. Nos TEP, a ultrassonografia endoscópica (USE) e a localização funcional pela determinação dos gradientes hormonais venosos também foram relatados como úteis. Os carcinoides brônquicos são habitualmente detectados por uma radiografia de tórax convencional e avaliados por TC. Os carcinoides retais, duodenais, colônicos e gástricos são habitualmente identificados por endoscopia GI. Os TEP, bem como os tumores carcinoides, frequentemente hiperexpressam receptores de somatostatina de alta afmidade tanto nos tumores primários quanto em suas metástases. Dos cinco tipos de

receptores de somatostatina (sst 1_5), o octreotide radiomarcado liga-se com alta afinidade ao ssti e sst5, exibe menor afinidade pelo ss~ e afmidade muito baixa pelo sst1 e sst 4 • Entre 90 e 100% dos tumores carcinoides e TEP possuem sst2, e muitos também apresentam os outros quatro subtipos de sst. A interação com esses receptores pode ser 111 1 usada para localizar os TNE, utilizando o [ln - DTPAd-Phe ] octreotide e cintilografia com radionuclídeo (SRS), bem como para o tratamento do estado de excesso hormonal com octreotide e lanreotide, conforme discutido anteriormente. Em virtude de sua sensibilidade e capacidade de localizar o tumor em todo o corpo, a SRS constitui a modalidade de imagem inicial de escolha para a localização dos TNE tanto primários quanto metastáticos. A SRS localiza o tumor em 73 a 89% dos pacientes com carcinoides e em 56 a 100% daqueles com TEP, exceto os insulinomas. Em geral, os insulinomas são pequenos e apresentam uma baixa densidade de receptores sst, de modo que a SRS é positiva em apenas 12 a 50% dos pacientes com insulinomas. A Figura 49.3 mostra um exemplo da sensibilidade aumentada da SRS em um paciente com tumor carcinoide. A TC mostrou uma única metástase hepática, enquanto a SRS demonstrou três metástases no fígado em múltiplas localizações. Podem ser obtidas respostas falso-positivas ocasionais com a SRS (12% em um estudo), visto que numerosos outros tecidos normais, bem como doenças, podem apresentar altas densidades dos receptores sst, incluindo granulomas (sarcoide, tuberculose, etc.), doenças da tireoide (bócio, tireoidite) e linfócitos ativados (linfomas, infecções de feridas). Para os TEP no pâncreas, a USE mostra-se altamente sensível, localizando 77 a 100% dos insulinomas, que ocorrem quase exclusivamente dentro do pâncreas. A ultrassonografia endoscópica é menos sensível para os tumores extrapancreáticos. Está sendo cada vez mais usada em

TC

pacientes com NEM 1 e, em menor grau, com doença de VHL para detectar pequenos TEP não identificados com outras modalidades, ou para avaliações seriadas de TEP para estabelecer alterações de tamanho ou a ocorrência de crescimento rápido em pacientes cuja cirurgia foi adiada. A USE com avaliação citológica também é utilizada com frequência para diferenciar um TEP-NF de um adenocarcinoma pancreático ou outro tumor pancreático não endócrino. Os insulinomas hiperexpressam receptores para GLP-1; um análogo de GLP-1 radiomarcado pode detectar insulinomas ocultos que não são localizados por outras modalidades de imagem. Na atualidade, a localização funcional pela determinação dos gradientes hormonais é raramente usada para os gastrinomas (após injeções intra-arteriais de secretina), porém continua sendo utilizada com frequência em pacientes com insulinoma, nos quais outros exames de imagem são negativos (avaliação das concentrações de insulina na veia hepática após injeções intra-arteriais de cálcio). O teste do cálcio intra-arterial também pode permitir diferenciar a causa da hipoglicemia e indicar se é devida a um insulinoma ou a uma nesidioblastose. Esta última entidade está se tornando cada vez mais importante, devido à frequência crescente de hipoglicemia após cirurgia de derivação gástrica para a obesidade, e é principalmente devida à nesidioblastose, embora possa ser causada, em certas ocasiões, por um insulinoma. Se as metástases hepáticas forem identificadas por SRS, para planejar o tratamento apropriado, recomenda-se uma TC ou uma RM para estabelecer o tamanho e a localização exata das metástases, visto que a SRS não fornece informações acerca do tamanho do tumor. A localização funcional por meio da medição dos gradientes hormonais após injeções intra-arteriais de cálcio nos insulinomas (insulina) ou dos gradientes de gastrina após injeções de secretina no gastrinoma constitui um método sensível, que é positivo em 80 a 100% dos pacientes. Entretanto, esse método fornece apenas a localização regional e, por isso, é reservado para casos em que outras modalidades de imagem são negativas. Duas modalidades mais recentes de imagem (tomografia por emissão de pósitrons e uso de scanners híbridos, como TC e SRS) podem ter sensibilidade aumentada. A tomografia por emissão de 18 pósitrons com F -fluoro-DOPA em pacientes portadores de carcinoides ou com C 11-5-HTP ou análogos da somatostatina marcados 58 com gálio em pacientes portadores de TEP ou carcinoides possui maior sensibilidade do que os exames de imagem convencionais ou a SRS e, provavelmente, será utilizada com frequência cada vez maior no futuro. A tomografia por emissão de pósitrons para TNE GI não está atualmente aprovada nos Estados Unidos.

TRATAMENTO

Tumor SRS

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Tumor

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Figura 49.3 Capacidade da TC (acima} ou da cintilografia com receptores de somatostatina (SRS} (abaixo} para localizar o carcinoide metastático no fígado.

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Doença avançada (doença metastática difusa)

O único fator prognóstico mais importante para a sobrevida é a presença de metástases hepáticas (Fig. 49.4). Para pacientes com carcinoides do intestino anterior sem metástases hepáticas, a sobrevida de 5 anos em um estudo foi de 95% e, com metástases à distância, de 20% (Fig. 49.4, parte inferior). No caso dos gastrinomas, a sobrevida de 5 anos sem metástases hepáticas é de 98%; com metástases limitadas em um lobo hepático, de 78%; e com metástases difusas, de 16% (Fig. 49.4, parte superior). Em um grande estudo de 156 pacientes (67 TEP, carcinoides em repouso), a taxa de sobrevida global de 5 anos foi de 77%; atingiu 96% na ausência de metástases hepáticas, enquanto foi de 73% com metástases hepáticas e 50% com doença distante. Por conseguinte, o tratamento da doença metastática avançada representa um grande desafio. Foi relatado que várias modalidades diferentes são efetivas, incluindo cirurgia citorredutora (ablação cirúrgica ou por radiofrequência [ARF]), tratamento com quimioterapia, análogos da somatostatina, interferon-a, embolização hepática isoladamente ou com quimioterapia (quimioembolização), radioterapia com esferas/microesferas radiomarcadas, terapia com radiorreceptores de peptídios e transplante de fígado.

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Sem metástases hepáticas (n = 158)

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Neoplasia endócrina múltipla tipo 2A O CMT é a manifestação mais comum. Este tumor manifesta-se habitualmente na segunda infância, começando como hiperplasia das células produtoras de calcitonina (células C) da tireoide. O CMT localiza-se na junção do terço superior com os dois terços inferiores de cada lobo da tireoide, refletindo a alta densidade de células C nessa localização; os tumores com > 1 cm de tamanho frequentemente estão associados a metástases locais ou à distância. O feocromocitoma ocorre em cerca de 50% dos pacientes com NEM 2A e causam palpitações, nervosismo, cefaleias e, às vezes, sudorese (Cap. 51). Cerca de 50% dos tumores são bilaterais e mais de 50% dos pacientes que são submetidos a uma adrenalectomia unilateral desenvolvem um feocromocitoma na glândula contralateral em uma década. Uma segunda característica desses tumores é um aumento desproporcional na secreção de epinefrina em comparação com norepinefrina. Esta característica diferencia os feocromocitomas da NEM 2 do feocromocitoma esporádico e daqueles associados à síndrome de von Hippel-Lindau (VHL), paraganglioma hereditário ou neurofibromatose. A invasão capsular é comum, porém a metástase é rara. Finalmente, os feocromocitomas são encontrados quase sempre nas glândulas suprarrenais, o que diferencia os feocromocitomas da NEM 2 dos tumores extra-suprarrenais encontrados mais comumente nas síndromes hereditárias de paraganglioma. O hiperparatireoidismo ocorre em 15 a 20% dos pacientes, com incidência máxima na terceira ou quarta décadas. As manifestações de hiperparatireoidismo não diferem daquelas observadas em outras formas de hiperparatireoidismo primário (Cap. 5 1). O diagnóstico é estabelecido pelo achado de hipercalcemia, hipofosfatemia, hipercalciúria e de um nível sérico excessivamente alto de PTH intacto. A hiperplasia de múltiplas glândulas paratireoides é o achado histológico mais comum, porém com a doença de longa duração as alterações adenomatosas podem sobrepor-se à hiperplasia.

495

A subvariante mais comum de NEM 2A é o CMT familiar, uma síndrome autossômica dominante na qual o CMT é a única manifestação (Quadro 50.1). O diagnóstico clínico de CMTF é estabelecido pela identificação do CMT em múltiplas gerações sem um feocromocitoma. Sabendo-se que a penetrância do feocromocitoma é de 50% na NEM 2A, é possível que esta última possa disfarçar-se como CMTF em famílias pequenas. É importante levar em conta essa possibilidade com extremo cuidado antes de classificar uma família como possuindo CMTF; se isso não for feito, poderá ocorrer morte ou uma morbidade grave em virtude do feocromocitoma em um membro da família afetada. A dificuldade em diferenciar a NEM 2A do CMTF é abordada adiante com mais detalhes.

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Neoplasia endócrina múltipla tipo 28 A associação de CMT, feocromocitoma, neuromas mucosos e uma constituição marfanoide é designada como NEM 2B. O CMT na NEM 2B manifesta-se mais precocemente e é mais agressivo que na NEM 2A. A doença metastática foi descrita antes de 1 ano de idade, e a morte pode ocorrer na segunda ou terceira décadas da vida. No entanto, o prognóstico não é invariavelmente sombrio até mesmo nos pacientes com doença metastática, conforme evidenciado por inúmeras famílias que sobreviveram por múltiplas gerações com essa doença. O feocromocitoma ocorre em mais de 50% dos pacientes com NEM 2B e não difere daquele observado na NEM 2A. A hipercalcemia é rara na NEM 2B e não existem exemplos bem documentados de hiperparatireoidismo. Os neuromas mucosos e a constituição marfanoide são os elementos mais distintivos e podem ser reconhecidos na segunda infância. Os neuromas estão presentes na ponta da língua, debaixo das pálpebras e ao longo de todo o trato gastrintestinal e são neuromas verdadeiros, distintos dos neurofibromas. A manifestação mais comum em crianças se relaciona com a sintomatologia gastrintestinal, incluindo cólicas intermitentes, pseudo-obstrução e diarreia.

CONSIDERAÇÕES GENÉTICAS Mutações do protooncogene RET foram identificadas na maioria dos pacientes com NEM 2 (Fig. 50.3). RET codifica um receptor tirosinoquinase que, em combinação com um correceptor, G FRa, é normalmente ativado pelo fator neurotrófico derivado das células gliais (GDNF) ou por outros membros dessa família de peptídios semelhantes ao fator, incluindo artemina, persefina e neurturina. Na célula C existe evidência de que a persefina ativa normalmente o complexo RET/receptor de GRFa-4 e é responsável em parte pela migração de células C para dentro da tireoide, enquanto no sistema neuronal em desenvolvimento do trato gastrintestinal, o GDNF ativa o complexo RET/GFRa-1. As mutações de RET induzem a atividade constitutiva do receptor, o que explica a transmissão autossômica dominante do distúrbio. Mutações de ocorrência natural se localizam em duas regiões do receptor tirosinoquinase de RET. A primeira é um domínio extracelular rico em cisteína; as mutações em ponto na sequência de codificação para uma de seis cisteínas (códons 609, 611, 618, 620, 630 e 634) causam substituições de aminoácidos que induzem dimerização do receptor e ativação na ausência de seu ligante. Mutações do códon 634 ocorrem em 80% das famílias com NEM 2A e estão associadas mais comumente às características clássicas de NEM 2A (Figs. 50.3 e 50.2); uma substituição pela arginina nesse códon é responsável por 50% de todas as mutações de NEM 2A. Todas as famílias relatadas com NEM 2A e amiloidose liquenoide cutânea possuem uma mutação no códon 634. As mutações do códon 609, 611, 618 ou 620 ocorrem em 10 a 15% das famílias com NEM 2A e estão associadas mais comumente ao CMTF (Fig. 50.3). As mutações nos códon 609, 618 e 620 também foram identificadas em uma variante de NEM 2A que inclui a doença de Hirschsprung (Fig. 50.3). A segunda região da tirosinoquinase RET que sofreu mutação na NEM 2 fica na bolsa de reconhecimento do substrato no códon 918 (Fig. 50.3). Essa mutação

Proto-oncogene RET

CMT esporádico

CMTF APENAS

NEM 2A e doença de Hirschsprung

NEM2A CMTF

NEM2A CLA

NEM2B

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Figura 50.3 Diagrama esquemático do proto-oncogene RETmostrando as mutações encontradas na NEM tipo 2 e no carcinoma medular da tireoide (CMT} esporádico. O proto-oncogene RfTfica localizado no braço proximal do cromossomo 1Oq (1Oq11.2). Foram identificadas mutações ativadoras de dois domínios funcionais do receptor de tirosinoquinase RET. O primeiro afeta uma região rica em cisteína (Cys-Rich} na porção extracelular do receptor. Cada mutação na linhagem germinativa troca uma cisteína nos códons 609, 611, 618, 620 ou 634 por outro aminoácido. A segunda região é o domínio intracelular da tirosinoquinase (TK). As mutações no códon 634 são responsáveis por cerca de 80o/o de todas as

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mutações da linhagem germinativa. As mutações dos códons 630, 768, 883 e 918 foram identificadas como mutações somáticas (quenão afetama linhagem germinativa) que ocorrem em uma única célula parafolicular ou Cdentro da tireoide no CMT esporádico. Uma mutação no códon 918 é a mutação somática mais comum. NEM 2, neoplasia endócrina múltipla tipo 2; ALC, amiloidose liquenoide cutânea; CMTF, carcinoma medular da tireoide familiar; Sinal, o peptídio sinalizador; Caderina, uma região semelhante à caderina no domínio extracelular; TM, domínio transmembrana; TK, domínio da tirosinoquinase.

ativadora está presente em cerca de 95% dos pacientes com NEM 2B e é responsável por 5% de todas as mutações do protooncogene de RETna NEM 2. Mutações nos códons 883 e 922 também foram identificadas em alguns pacientes com NEM 2B. Mutações incomuns ( < 5% do total) incluem aquelas dos códons 533 (éxon 8), 666, 768, 777, 790, 791 , 804, 891 e 912. As mutações associadas apenas ao CMTF incluem os códons 533, 768 e 912. Com maior exp eriência, as mutações que antigamente estavam associadas apen as ao CMTF (666, 791, V804L, V804M e 891) passaram a ser encontradas na NEM 2A, pois houve descrições ocasionais de f eocromocitomas. Atualmente é razoável concluir que apenas as famílias com mutações nos códons 533, 768 ou 912 estão associadas sistematicamente ao CMTF; nas famílias com todas as outras mutações RET, o feocromocitoma constitui uma possibilidade. O reconhecimento de que as mutações na linhagem germ inativa ocorrem em pelo menos 6% dos pacientes com CMT aparentemente esporádico resultou na recomendação enfática de que todos os pacientes com CMT devem ser submetidos a uma triagem para a identificação dessas mutações. O esforço em realizar a triagem dos pacientes com CMT esporádico, associado ao fato de que novas famílias com NEM 2A clássica estão sendo reconhecidas com menor frequência, deu or igem a uma mudança nas frequências das mutações. Esses achados espelham os r esultados em outras neoplasias malignas em que as mutações na linhagem germinativa dos genes causadores de câncer contribuem para um maior percentual de cânceres aparentemente esporádicos do que se admitia previamen te. O reconhecimento de novas mutações RET sugere que muitas mais serão identificadas no futuro. As mutações somáticas (encontradas apenas no tumor e que não são transm itidas nas linhagens germinativas) do pr otooncogene RET foram identificadas no CMT esporádico; de 25 a 60% dos tumores esporádicos possuem mutações no códon 918 e também foram identificadas mutações somáticas nos códons 630, 768 e 804 (Fig. 50.3).

TRATAMENTO

Neoplasia endócrina múltipla tipo 2

TRIAGEM PARA NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA TIPO 2 A morte causada por CMT pode ser prevenida pela tireoidectomia precoce. A identificação das mutações do proto-oncogene RET e a aplicação das técnicas diagnósticas moleculares baseadas no DNA para identificá-las simplificaram o processo de triagem. Durante a avaliação inicial de uma família, a análise do protooncogene RET deve ser realizada em um indivíduo com NEM 2A comprovada. O estabelecimento da mutação específica da linhagem germinativa facilita a análise subsequente dos outros membros da fanu1ia. Cada membro da família que corre algum risco deve ser testado duas vezes para a possível presença da mutação específica; a segunda análise deve ser feita em uma nova amostra de DNA e, preferencialmente, em um outro laboratório a fim de excluir qualquer confusão com a amostra e um erro técnico (ver http://www. genetests.org para uma lista atualizada dos locais para a execução dos testes de laboratório). Já foram descritas análises tanto falsas positivas quanto falsas negativas. A obtenção de um resultado de um teste falso n egativo gera maior preocupação, pois o teste da calcitonina é feito agora apenas raramente como exame diagnóstico de confirmação; se houver algum erro no teste genético, uma criança poderá apresentar-se na segunda ou na terceira década com CMT metastático. Os membros de uma determinada família com uma mutação conhecida que tiveram duas análises normais podem ser excluídos de qualquer triagem adicional. Existe um consenso de que as crianças com mutações nos códons 883, 918 e 922, que são aqueles associados à NEM 2B, devem ser submetidas a uma tireoidectomia total e dissecção dos linfonodos centrais (nível VI) durante os primeiros meses de vida ou logo após a identificação da síndrome. Se for desco berta uma metástase local, em geral estará indicada uma dissecção mais extensa dos linfonodos (níveis II a V). Nas crianças

com mutações nos códons 611, 618, 620, 630, 634 e 891, a tireoidectomia deve ser realizada antes dos 6 anos de idade, por causa dos relatos de doença metastática local em crianças dessa idade. Finalmente, existem famílias com mutação nos códons 609, 768, 790, 791, 804 e 912, em que o fenótipo do CMT parece ser menos agressivo. O médico que cuida de crianças com uma dessas mutações enfrenta um grande dilema. Em muitas fam ílias nunca houve uma morte por CMT causada por uma dessas mutações. No entanto, em outras famílias existem exemplos de doença metastática que ocor re no início da vida. Por exemplo, a doença metastática antes dos 6 anos de idade já foi descrita com mutações nos códons 609 e 804 e antes dos 14 anos em um paciente com uma mutação no códon 912. Nas famílias com essas mutações foram sugeridas duas abordagens terapêuticas: (l~ realizar uma tireoidectomia total com ou sem dissecção ganglionar central em alguma idade arbitrária (talvez de 6- 10 anos de idade) ou (2) continuar realizando testes provocativos anuais ou bienais utilizando calciton ina com a realização de uma tireoidectomia total com ou sem dissecção cervical central quando os testes se tornam anormais. O teste da pentagastrina envolve a mensuração da calcitonina sérica em condições basais e 2, 5, 10 e 15 minutos após uma injeção em bolus de 5 µ g de pentagastrina por quilograma de peso corporal. Os pacientes devem ser alertados antes da injeção de pentagastrina de que terão opressão epigástrica, náuseas, calor e formigamento das extremidades e deverão ser tranquilizados de que os sintomas durarão cerca de 2 minutos. Quando não se dispõe de pentagastrina, a alternativa consiste em uma curta infusão de cálcio, feita após obter uma calcitonina sérica basal e, a seguir, infundindo 150 mg de um sal de cálcio IV durante 10 minutos com mensuração da calcitonina sérica aos 5, 10, 15, 30 minutos após o início da infusão. A análise do proto-oncogene RET deve ser feita nos pacientes com suspeita de NEM 2B a fim de identificar as mutações nos códons 883, 918 e 922, especialmente em crianças recém-nascidas em que o diagnóstico é suspeitado, porém o fenótipo clínico ainda não se desenvolveu plenamente. Outros membros da família que correm risco de NEM 2B também devem ser testados, pois os neuromas mucosos podem ser sutis. A maioria das mutações NEM 2B representam mutações de novo derivadas do alelo paterno. Nas raras famílias com transmissão da linhagem germinativa comprovada de CMT, porém sem qualquer mutação identificável do proto-oncogene RET (deve ser feito o sequenciamento de todo o gene RET), o teste anual com pentagastrina ou cálcio deve ser realizado nos membros que correm risco. A triagem anual para feocromocitoma nos pacientes com mutações RET das linhagens germinativas deve ser feita medindo-se as catecolaminas e metanefrinas plasmáticas basais ou urinárias de 24 h. A meta consiste em identificar um feocromocitoma antes de ele acarretar sintomas significativos ou de haver a probabilidade de poder causar morte súbita, um evento mais comumente associado a tumores volumosos. Apesar de existirem famílias com CMTF e mutações RET específicas nas quais não foram identificados feocromocitomas (Fig. 50.3), a experiência clínica ainda é insuficiente para excluir a triagem de feocromocitoma nesses indivíduos. Os exames radiográficos, como RM ou TC, em geral ficam reservados para os indivíduos com testes de triagem anormais ou com sintomas sugestivos de feocromocitoma (Cap. SI). As mulheres devem ser testadas durante a gestação, pois um feocromocitoma que ainda não havia sido detectado pode causar a morte materna durante o trabalho de parto. A mensuração dos níveis séticos de cálcio e paratormônio a cada 2 a 3 anos constitui uma triagem adequada para hiperparatireoidismo, exceto em famílias nas quais o hiperparatireoidismo ' . e um componente proemmente, caso em que as mensurações devem ser feitas a cada ano.

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CARCINOMA MEDULAR DA TIREOIDE O CMT hereditár io é um distúrbio multicêntrico. A tireoidectomia total com dissecção dos linfonodos centrais deve ser realizada em crianças que sejam

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portadoras do gene mutante. A tireoidectomia incompleta deixa a possibilidade de transformação subsequente das células C residuais. A meta da terapia precoce é a cura e qualquer estratégia que não alcança esse objetivo demonstra falta de visão. Os estudos de acompanhamento a longo prazo indicam um excelente resultado, com cerca de 90% das crianças livres da doença 15-20 anos após a cirurgia. Em contrapartida, 15 a 25% dos pacientes cujo diagnóstico é feito tendo como base um nódulo palpável da tireoide morrem dessa doença em 15-20 anos. Nos adultos com um CMT > 1 cm, as metástases para os linfonodos regionais são comuns(> 75%). A tireoidectomia total com dissecção dos linfonodos centrais e dissecção seletiva de outras cadeias regionais proporciona a melhor probabilidade de cura. Nos pacientes com doença metastática local extensa no pescoço, a irradiação externa pode prevenir a recidiva local ou reduzir a massa tumoral, porém não é curativa. A quimioterapia com combinações de adriamicina, vincristina, ciclofosfamida e dacarbazina pode proporcionar paliação. Os ensaios clínicos com pequenos compostos (inibidores da tirosinoquinase), que interagem com a bolsa de ligação do ATP do RET, do receptor endotelial vascular e dos receptores do fator de crescimento epidérmico e tipo 2, e que impedem a fosforilação mostraram-se promissores para o tratamento do CMT hereditário e esporádico. Um ensaio clínico de fase I do vandetanibe mostrou que 45% dos pacientes apresentam uma redução de 30% ou mais no tamanho do tumor, bem como prolongamento do tempo de sobrevida livre de progressão de pelo menos 11 meses. Foram observados resultados similares de fase II para o XL 184, o sunitinibe, o tipifarnibe e o sorafenibe, e existem ensaios clínicos de fase II do E7080 e dopazopanibe em andamento. Parece provável que um ou mais desses compostos serão aprovados para o tratamento do CMT metastático dentro de poucos anos.

FEOCROMOCITOMA A meta a longo prazo para o tratamento do feocromocitoma consiste em prevenir a morte e as complicações cardiovasculares. Os progressos nas imagens radiográficas das suprarrenais tornam o exame direto da glândula contralateral aparentemente normal durante a cirurgia menos importante, enquanto a evolução rápida da cirurgia laparoscópica abdominal ou retroperitonial simplificou o tratamento do feocromocitoma em suas fases iniciais. A questão principal consiste em decidir se devemos remover ambas as suprarrenais ou apenas aquela afetada por ocasião da cirurgia primária. Os tópicos a serem levados em conta ao tomar essa decisão incluem a possibilidade de malignidade (< 15 casos relatados), a alta probabilidade de vir a desenvolver um feocromocitoma na glândula aparentemente não afetada durante um período de 8 a 1O anos, e os riscos de insuficiência suprarrenal causada pela remoção de ambas as glândulas (ocorreram pelo menos duas mortes relacionadas com insuficiência suprarrenal nos pacientes com NEM 2). A maioria dos médicos recomenda remover apenas a glândula afetada. Quando são removidas ambas as suprarrenais, a reposição de glicocorticoides e mineralocorticoides será obrigatória. Uma abordagem alternativa consiste em realizar uma adrenalectomia com preservação do córtex, removendo o feocromocitoma e a medula suprarrenal e deixando no local o córtex suprarrenal. Em geral essa abordagem é bem-sucedida e elimina a necessidade de realizar a reposição dos hormônios esteroides na maioria dos pacientes, apesar de o feocromocitoma poder recidivar em um pequeno percentual dos casos. HIPERPARATIREOIDISMO O hiperparatireoidismo tem sido controlado por uma de duas abordagens. A exérese de 3,5 glândulas com manutenção da metade da glândula restante no pescoço constitui o procedimento habitual. Nas famílias em que o hiperparatireoidismo constitui uma manifestação proeminente (associado quase sempre a uma mutação RET no códon 634) e nas

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quais a recidiva é comum, é preferível a paratireoidectomia com transplante do tecido paratireoidiano para o antebraço não dominante. Esta abordagem foi discutida anteriormente no contexto do hiperparatireoidismo associado à NEM 1.

• OUTRAS S(NDROMES DE TUMORES ENDÓCRINOS GENÉTICOS Existem inúmeras síndromes mistas nas quais as associações neoplásicas diferem daquelas observadas na NEM 1ou2 (Quadro 50.1). A causa da síndrome VHL - a associação de tumores no sistema nervoso central, carcinoma de células renais, feocromocitoma e neoplasias de células das ilhotas - é uma mutação no gene supressor tumoral VHL. As mutações inativadoras da linhagem germinativa do gene VHL acarretam a formação de tumores quando ocorrem perda adicional ou mutação somática do alelo VHL normal nas células do cérebro, do rim, da ilhota pancreática ou da medula suprarrenal. Mutações de sentido incorreto (missense) foram identificadas em mais de 40% das familias VHL com feocromocitoma, sugerindo que as familias com esse tipo de mutação devem ser avaliadas sistematicamente para a possível presença de um feocromocitoma. Um ponto que pode ser útil para diferenciar VHL de NEM 1 (as características de superposição incluem o tumor de células das ilhotas e feocromocitoma raro), ou NEM 2 (a característica de superposição é o feocromocitoma) é que o hiperparatireoidismo ocorre apenas raramente na VHL. O defeito molecular na neurofibromatose tipo I inativa a neurofibromina, uma proteína associada à membrana celular que, normalmente, ativa uma GTPase. A inativação dessa proteína prejudica a GTPase e induz a ativação contínua de Ras p21 e sua descida pela via da tirosinoquinase. Os tumores endócrinos são formados também em síndromes genéticas neoplásicas menos comuns, que incluem a doença de Cowden, o complexo de Carney, os tumores familiares de hormônio do crescimento e de prolactina e a síndrome carcinoide familiar. O complexo de Carney engloba mixomas do coração, da pele e da mama; schwanomas do nervo periférico; pigmentação cutânea salpicada; e tumores testiculares, suprarrenais e hipofisários secretores de GH. A análise de ligação identificou dois Zoei: o cromossomo 2p em 50% das familias e 17q nas outras. O gene 17q foi identificado como a subunidade reguladora (tipo IA) da proteinoquinase A (PRKA.lA). As neoplasias familiares produtoras de hormônio do crescimento e de prolactina sem outras manifestações de NEM 1 são causadas por mutação inativadora de linhagem germinativa da proteína de interação do receptor de aril hidrocarboneto (AIP). É transmitida de modo autossômico dominante. Outros tipos de tumores endócrinos não foram, até o momento, associados a mutações da AIP.

BIBLIOGRAFIA BuRGESS J: How should the patient with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) be followed? Clin Endocrinol (Oxf) 72:13, 2010 FALCHETTI A et al: Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1): Not only inherited endocrine tumors. Genet Med 11 :825, 2009 GRACANIN A et al: Tissue selectivity in multiple endocrine neoplasia type 1-associated tumorigenesis. Cancer Res 69:6371, 2009 JENSEN RT et al: Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: Advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies. Cancer 113:1807, 2008 JIMENEZ e et al: Management of medullary thyroid carcinoma. Endocrinol Metab Clin North Am 37:481, 2008 KAHALY GJ: Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol 161:11, 2009 MATHIS D, BENOIST C: Aire. Annu Rev Immunol 27:287, 2009 VIERIMMA O et al: Pituitary adenoma predisposition caused by germline mutations in the AIP gene. Science 312:1228, 2006 YE L et al: The evolving field of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of endocrine tumors. Endocrine Rev 31:578, 2010

CAPÍTULO

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Feocromocitoma Hartmut P. H. Neumann Os feocromocitomas e os paragangliomas são tumores do sistema nervoso simpático ou parassimpático que produzem catecolaminas. Esses tumores podem surgir, esporadicamente ou por herança, como elementos da neoplasia endócrina múltipla tipo 2 ou de várias outras síndromes associadas aos feocromocitomas. O diagnóstico de feocromocitomas proporciona uma causa potencialmente corrigível de hipertensão e sua remoção pode prevenir crises hipertensivas que podem ser letais. A manifestação clínica é variável, oscilando de um incidentaloma suprarrenal a um paciente em crise hipertensiva com complicações cerebrovasculares ou cardíacas associadas.

• EPIDEMIOLOGIA Estima-se que o feocromocitoma ocorra em 2 a 8 pessoas por milhão por ano, com cerca de 0,1% dos pacientes hipertensos possuindo um feocromocitoma. As séries de necropsia revelam uma prevalência de 0,2%. A média etária ao ser feito o diagnóstico é de aproximadamente 40 anos, embora o tumor possa ocorrer desde o início da segunda infância até as fases mais avançadas da vida. A "regra dos dez" para os feocromocitomas estabelece que aproximadamente 10% são bilaterais, 10% são extrassuprarrenais e 10% são malignos. No entanto, esses percentuais são mais altos nas síndromes hereditárias.

• ETIOLOGIA E PATOGENIA Os feocromocitomas e os paragangliomas são tumores bem vascularizados que se originam de células derivadas dos paragânglios simpáticos (por exemplo, medula suprarrenal) ou parassimpáticos (por exemplo, glomo carótico, glomo vagal) (Fig. 51.1). O termo feocromocitoma reflete a coloração escura causada pela oxidação cromafim das catecolaminas. Embora se tenha utilizado uma variedade de termos para descrever esses tumores, a maioria dos médicos emprega o termo feocromocitoma para designar tumores simpáticos produtores de catecolaminas, incluindo aqueles que se encontram em locais retroperitoneais, pélvicos e torácicos extrassuprarrenais. O termo paraganglioma é

usado para descrever tumores produtores de catecolaminas de cabeça e pescoço. Esses tumores podem secretar poucas catecolaminas ou nenhuma. A etiologia dos feocromocitomas e dos paragangliomas esporádicos permanece desconhecida. Entretanto, cerca de 25% dos pacientes apresentam uma condição hereditária, incluindo mutações de linhagem germinativa nos genes RET, VHL, NFl, SDHB, SDHC, SDHD ou SDHAF2. A inativação de genes bialélicos foi demonstrada para os genes VHL, NFl e SDH, enquanto as mutações de RET ativam a atividade de um receptor tirosinoquinase. A SDH é uma enzima do ciclo de Krebs e da cadeia respiratória mitocondrial. A proteína VHL é um componente de uma ubiquitina E3 ligase. As mutações de VHL reduzem a degradação proteica, resultando em suprarregulação dos componentes envolvidos na progressão do ciclo celular, no metabolismo da glicose e na percepção do oxigênio.

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• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

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A apresentação clínica é tão variável que o feocromocitoma foi denominado "o grande mascarado" (Quadro 51. l ). Entre os sintomas de apresentação, os episódios de palpitações, cefaleias e sudorese profusa são típicos e constituem uma tríade clássica. A presença de todos os três sintomas em associação com hipertensão torna o feocromocitoma um possível diagnóstico. Todavia, um feocromocitoma pode permanecer assintomático durante vários anos, e alguns tumores crescem até alcançar dimensões consideráveis antes que os pacientes percebam quaisquer sintomas. O sinal dominante é a hipertensão. Classicamente, os pacientes sofrem de hipertensão episódica, porém a hipertensão sustentada também é comum. As crises induzidas pelas catecolaminas podem resultar em insuficiência cardíaca, edema pulmonar, arritmias e hemorragia intracraniana. Durante os episódios de liberação hormonal, que podem ocorrer a intervalos muito divergentes, os pacientes ficam ansiosos e pálidos e experimentam taquicardia e palpitações. Em geral, esses paroxismos duram menos de 1 hora e podem ser precipitados por cirurgia, mudanças de posição, exercício, gravidez, micção (particularmente os feocromocitomas vesicais) e várias medicações (p. ex., antidepressivos tricíclicos, opiáceos, metoclopramida).

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• DIAGNÓSTICO O diagnóstico baseia-se na documentação do excesso de catecolaminas por exames bioquímicos e na localização do tumor por exames de imagem. Ambos são igualmente importantes, embora a determinação das catecolaminas seja, tradicionalmente, a primeira etapa.

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A Feocromocitoma

B Feocromocitoma

suprarrenal

extrassuprarrenal

Figura 51.1 O sistema paraganglionar e os locais topográficos (em vermelho) dos feocromocitomas e paragangliomas. (Partes A, B, de WM Manger, RW Gifford: Clinica/ and experimental pheochromocytoma. Cambridge, B/ackwell

-+-- -Aorta descendente

e Paraganglioma de cabeça e pescoço Science, 1996; Parte C, de GG G/enner, PM Grim/ey, Tumors ot the Extra-adrenal Paragang/ion System [inc/uding chemoreceptors], Atlas ot Tumor Pathology, 2d Series, Fascic/e 9. Washington, DC, AFIP, 1974.)

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QUADRO 51.1 Características clínicas associadas ao feocromocitoma

QUADRO 51.2 Métodos bioquímicos e de imagem usados para o diagnóstico de feocromocitoma e paraganglioma

Cefaleias Ataques de sudorese Palpitações e taquicardia Hipertensão, sustentada ou paroxística Ansiedade e crises de pânico Palidez

Método diagnóstico

Náusea Dor abdominal Fraqueza

Perda de peso Resposta paradoxal aos agentes anti-hipertensivos Poliúria e polidipsia Constipação Hipotensão ortostática Miocardiopatia dilatada Eritrocitose Elevação da glicemia Hipercalcemia

Exames bioquímicos Os feocromocitomas e os paragangliomas sintetizam e armazenam catecolaminas, que incluem norepinefrina (noradrenalina), epinefrina (adrenalina) e dopamina. Os níveis plasmáticos e urinários elevados de catecolaminas e dos metabólitos metilados, as metanefrinas, constituem a base para o estabelecimento do diagnóstico. A atividade hormonal dos tumores flutua, resultando em considerável variação nas medições seriadas das catecolaminas. Por conseguinte, existe algum valor na obtenção de exames durante ou logo após uma crise sintomática. Entretanto, a maioria dos tumores produz continuamente metabólitos 0-metilados, que são detectados pelas determinações das metanefrinas. As catecolaminas e as metanefrinas podem ser medidas com o uso de diferentes métodos (p. ex., cromatografia líquida de alta performance, ensaio imunoabsorvente ligado a enzima e cromatografia líquida/espectrometria de massa). Em um contexto clínico com suspeita de feocromocitoma, quando os valores estão aumentados tr~s vezes acima do limite superior do normal, existe uma alta probabilidade de feocromocitoma, independentemente do ensaio utilizado. Entretanto, conforme resumido no Quadro 51.2, a sensibilidade e a especificidade dos testes bioquímicos disponíveis variam acentuadamente, e essas diferenças são importantes na avaliação de pacientes com elevações limítrofes de diferentes compostos. Os testes urinários para o ácido vanilmandélico (VMA), as metanefrinas (totais ou fracionadas) e as catecolaminas estão amplamente disponíveis e são comumente usados como testes iniciais. Entre esses testes, as metanefrinas fracionadas e as catecolaminas são as mais sensíveis. Os testes plasmáticos são mais convenientes e incluem determinações das catecolaminas e metanefrinas. As medições das metanefrinas plasmáticas são as mais sensíveis e são menos suscetíveis a elevações falso-positivas em consequência de estresse, incluindo a punção venosa. Embora a incidência de resultados falsos-positivos nos testes tenha sido reduzida pela introdução de ensaios mais recentes, as respostas ao estresse fisiológico e as medicações que aumentam as catecolaminas ainda podem causar confusão nos testes. Como os tumores são relativamente raros, as elevações limítrofes tendem a ser falso-positivas. Nessa circunstância, é importante excluir a dieta ou exposição a fármacos (retirada da levodopa, dos simpaticomiméticos, diuréticos, antidepressivos tricíclicos e alfa e beta-bloqueadores) que poderiam acarretar resultados falsos-positivos e, em ~e?uida, repet~r os testes ou realizar um teste de supressão com clonidina (determinação das metanefrinas plasmáticas dentro de 3 horas após a administração oral de 300 µg de clonidina). Outros testes farmacológicos, como o teste com fentolamina e o teste de provocação com glucagon, possuem sensibilidade relativamente baixa e não são recomendados.

Diagnóstico por imagem Foram utilizados diversos métodos para localizar os feocromocitomas e os paragangliomas (Quadro 51.2). A TC e a RM apresentam sensibilidade semelhante. A TC deve ser realizada com contraste. A RM ponderada em T2 com gadolínio como contraste é ideal para detectar os feocromocitomas e é ligeiramente superior a TC para a obtenção de imagens de feocromocitomas extrassuprarrenais e pa-

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Testes urinários de 24 h Acido vanilmandélico Catecolaminas Metanefrinas fracionadas Metanefrinas totais Testes plasmáticos Catecolaminas Metanefrinas livres TC RM Cintilografia com MIBG Cintilografia para o receptor de somatostatina* PET com dopa (dopamina)

Sensibilidade

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·Particularmente alta nos paragangliomas de cabeça e pescoço. Nota: MIBG, metaiodobenzilguanidina; PET. tomografia por emissão de pósitrons.

ragangliomas. Cerca de 5% dos incidentalomas suprarrenais, que habitualmente são detectados por TC ou RM, demonstram ser feocromocitomas após avaliação endocrinológica. Os tumores também podem ser localizados com o uso de mar• dobenzilguani'd'ina cadores radioativos, incluindo 1131- ou 1123 -metaio (MIBG), análogos da ln111 -somatostatina ou tomografia por emissão 18 de pósitrons (PET) com F -dopa (ou dopamina). Como esses agentes exibem captação seletiva nos paragangliomas, a cintilografia é particularmente útil nas síndromes hereditárias.

Diagnóstico diferencial Quando se cogita a possibilidade de feocromocitoma, outros distúrbios a serem considerados incluem hipertensão essencial, crises de ansiedade, uso de cocaína ou de anfetaminas, mastocitose ou síndrome carcinoide (habitualmente sem hipertensão), lesões intracranianas, retirada da clonidina, epilepsia autonômica e crises factícias (habitualmente devido a aminas simpaticomiméticas). Quando se identifica uma massa suprarrenal assintomática, os diagnósticos prováveis, além do feocromocitoma, incluem adenoma suprarrenal não funcionante, aldosteronoma e adenoma produtor de cortisol (síndrome de Cushing).

TRATAMENTO

Feocromocitoma

A remoção completa do tumor constitui a meta terapêutica final. A preparação pré-operatória do paciente é essencial para uma cirurgia segura. Os bloqueadores a-adrenérgicos (fenoxibenzamina*) devem ser iniciados em doses relativamente baixas (p. ex., S a 10 mg VO, três vezes ao dia), que são aumentadas de acordo com a tolerância, a intervalos de poucos dias. Como esses pacientes apresentam depleção de volume, o aporte liberal de sal e a hidratação são necessários para evitar a hipotensão ortostática. Em geral, o bloqueio alfa adequado requer 7 dias, com uma dose final típica de 20 a 30 mg de fenoxibenzamina, três vezes ao dia. A prazosina oral** ou a fentolamina intravenosa podem ser usadas para o controle dos paroxismos, enquanto se aguarda um bloqueio alfa adequado. Antes da cirurgia, a pressão arterial deve estar consistentemente abaixo de 160/90 mmHg, com hipotensão ortostática moderada. Os beta-bloqueadores (p. ex., 10 mg de propranolol, 3 a 4 vezes ao dia) podem ser acrescentados

* N. de R.T.: Não está comercialmente disponível no Brasil. ** N. de R.T.: Disponível no Brasil.

após o início dos bloqueadores alfa e aumentados, quando necessário se a taquicardia persistir. Outros anti-hipertensivos, como os bloqueadores dos canais de cálcio ou os inibidores da enzima conversora de angiotensina, foram usados quando há dificuldade de controlar a pressão arterial apenas com fenoxibenzamina. A cirurgia deve ser executada por equipes de anestesiologistas e cirurgiões com experiência no tratamento dos feocromocitomas. A pressão arterial pode ser lábil durante a cirurgia, particularmente no início da intubação, ou quando o tumor está sendo manipulado. A infusão de nitroprussiato de sódio é útil para as crises hipertensivas intraoperatórias, e a hipotensão responde habitualmente à infusão de volume. Embora a laparotomia tenha sido a abordagem cirúrgica tradicional, a cirurgia endoscópica, que utiliza uma abordagem transperitoneal ou retroperitoneal, está associada a menos complicações, a uma recuperação mais rápida e a resultados estéticos ótimos. A cirurgia endoscópica atraumática tornou-se o método de escolha. Pode ser possível preservar o córtex suprarrenal normal, particularmente nos distúrbios hereditários nos quais os feocromocitomas bilaterais são mais prováveis. Os feocromocitomas abdominais extrassuprarrenais, bem como a maioria dos feocromocitomas torácicos, também podem ser removidos por métodos endoscópicos. No pós-operatório, deve-se documentar a normalização dos níveis de catecolaminas. Deve-se efetuar um teste do hormônio adrenocorticotrófico para excluir a deficiência de cortisol quando se realiza uma cirurgia com preservação bilateral do córtex suprarrenal.

• FEOCROMOCITOMA NA GESTAÇÃO Em certas ocasiões, os feocromocitomas são diagnosticados durante a gestação. A remoção endoscópica, de preferência entre o quarto e o sexto mês de gestação, é possível e pode ser acompanhada de parto sem incidentes. A triagem regular nas familias com feocromocitomas hereditários proporciona a oportunidade de identificar e remover tumores assintomáticos em mulheres em idade reprodutiva. • S(NDROMES ASSOCIADAS AO FEOCROMOCITOMA Cerca de 25 a 33% dos pacientes com feocromocitoma ou paraganglioma apresentam uma síndrome herdada. A idade média por ocasião do diagnóstico é cerca de 15 anos a menos nos pacientes com síndromes hereditárias, em comparação com pacientes portadores de tumores esporádicos. A neurofibromatose tipo 1 (NF-1) foi a primeira síndrome descrita associada ao feocromocitoma (Cap. 46). O gene NF-1 funciona como supressor tumoral por meio da regulação da cascata de sinalização Ras. As características clássicas da neurofibromatose incluem neurofibromas múltiplos, manchas de café-com-leite, sardas na pele da região axilar e nódulos de Lisch da íris (Fig. 51.2). Os feocromocitomas são observados em apenas cerca de 1% desses pacientes e localizam-se predominantemente nas suprarrenais. O feocromocitoma maligno não é incomum. A síndrome associada ao feocromocitoma melhor estabelecida é o distúrbio autossômico dominante conhecido como neoplasia endócrina múltipla tipo 2A e tipo 2B (NEM 2A, NEM 2B) (Cap. 50). Ambos os tipos de NEM 2 são causados por mutações no RET (REarranjado durante a Transfecção), que codifica uma tirosinoquinase. A localização das mutações RET correlaciona-se com a gravidade da doença e o tipo de NEM 2 (Cap. 50). A NEM 2A caracteriza-se por carcinoma medular da tireoide (CMT), feocromocitoma e hiperparatireoidismo; a NEM 2B também inclui CMT e feocromocitoma, bem como múltiplos neuromas mucosos, constituição marfanoide e outros distúrbios do desenvolvimento, embora não ocorra hiperparatireoidismo. O CMT é observado em praticamente todos os pacientes com NEM 2, porém o feocromocitoma só ocorre em cerca de 50% desses indivíduos. Quase todos os feocromocitomas são benignos e estão localizados nas suprarrenais, sendo frequentemente bilaterais

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• FEOCROMOCITOMA MALIGNO Cerca de 5 a 10% dos feocromocitomas e dos paragangliomas são malignos. O diagnóstico de feocromocitoma maligno é problemático. Os critérios histológicos típicos de atipia celular, a presença de mitoses e a invasão dos vasos ou dos tecidos adjacentes não identificam de modo confiável quais são os tumores que possuem a capacidade de metastatizar. Por conseguinte, a expressão feocromocitoma maligno é em geral restrita aos tumores com metástases distantes, mais comumente encontradas nos pulmões, nos ossos ou no fígado, sugerindo uma via vascular de disseminação. Como as síndromes hereditárias estão associadas a locais tumorais multifocais, essas características devem ser previstas em pacientes com mutações de linhagem germinativa de RET, VHL, SDHD ou SDHB. Entretanto, ocorrem também metástases distantes nessas síndromes, particularmente nos portadores de mutações de SDHB. O tratamento do feocromocitoma ou do paraganglioma maligno é desafiador. As opções incluem redução da massa tumoral, bloqueadores alfa para controlar os sintomas, quimioterapia e radioterapia da medicina nuclear. O protocolo de quimioterapia de Averbuch inclui dacarbazina (600 mg/m2 nos dias 1 e 2), ciclofosfamida (750 mg/m2 no dia 1) e vincristina (1,4 mg/m2 no dia 1), que é A repetido a cada 21 dias até três a seis ciclos. O efeito paliativo (doença estável e retração do tumor) é obtido em cerca de 50% dos pacientes. Outros protocolos quimioterápicos ainda se encontram em fase experimental. Um tratamento alternativo consiste em 1131-MIBG, utilizando doses de 200-mCi a intervalos mensais, por três a seis ciclos. O prognóstico do D e B feocromocitoma ou do paraganglioma metastático é variável, com uma Figura 51.2 Neurofibromatose. A. RM de feocromocitoma suprarrenal bilateral. B. Neurofibromas cutâneos. C. Nódusobrevida de 5 anos de 30 a 60%. los de Lisch da íris. O. Sardas axilares. (Parte A, de HPH Neumann et ai.: The Keio J Med 54:15, 2005; com autorização.)

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(Fig. 51.3). O feocromocitoma pode ser sintomático antes do CMT. A tireoidectomia profilática está sendo realizada em muitos portadores de mutações RET; deve-se excluir a presença de feocromocitom as antes de realizar qualquer cirurgia nesses pacientes. A síndrome de von Hippel-Lindau (VHL) é um distúrbio autossômico dominante, que predispõe a hemangioblastomas retinianos e cerebelares, que também ocorrem no tronco encefálico e na medula espinal (Fig. 51.4). Outras características importantes da síndrome VHL são os carcinomas renais de células claras, os tumores de células das ilhotas pancreáticas, os tumores do saco endolinfático (TSEL) da orelha interna, os cistadenomas do epidídimo e do ligam ento largo e múltiplos cistos pancreáticos ou renais. O gene VHL codifica uma E3 ubiquitina ligase, que regula a expressão do fator induzível por hipoxia-1 (HIF-1), entre outros genes. A perda do VHL está associada a um aumento na expressão do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), que induz a angiogênese. Embora o gene VHL possa ser inativado por todos os tipos de mutações, os pacientes portadores de feocromocitoma apresentam predominantemente mutações de sentido incorreto (missence). Cerca de 30% dos pacientes com síndrome de VHL apresentam feocromocitomas; todavia, em algumas familias, a incidência pode atingir 90%. O reconhecimento do feocromocitoma como uma característica associada à síndrome de VHL proporciona a oportunidade de diagnosticar tumores retinianos, do sistema nervoso central, renais e pancreáticos em um estágio em que o tratamento efetivo ainda pode ser possível. As síndromes de paragangliomas (PGL) foram classificadas por análises genéticas de famílias com paragangliomas de cabeça e pescoço. Os genes de suscetibilidade codificam subunidades da enzima succinato desidrogenase (SDH), um componente do ciclo de Krebs e

da cadeia transportadora de elétrons mitocondrial. A SDH é formada de quatro subunidades (A-D). As mutações de SDHB (PGL4), SDHC (PGL3), SDHD (PGLI) e SDHAF2 (PGL2) predispõem às síndromes de paragangliomas. As mutações de SDHA não predispõem a paragangliomas, porém causam doença de Leigh, que é uma forma de encefalopatia. A transmissão da doença em portadores de mutações de linhagem germinativa de SDHB, SDHC e SDHAF2 é autossômica dom inante. Em contrapartida, nas fam ílias com SDHD, apenas a progênie dos pais afetados desenvolve tumores quando herdam a mutação. Em um pequeno número de pacientes com feocromocitomas familiar, não foi identificada nenhuma mutação. A PGLI é mais comum, seguida de PGL4, enquanto a PGL2 e a PGL3 são raras. Os feocrom ocitom as suprarrenais, abdominais extrassuprarrenais e torácicos, que são componentes da PGLI e da PGL4, são raros na PGL3, porém ausentes n a PGL2 (Fig. 51 .5). Cerca de 33% dos pacientes com PGL4 desenvolvem metástases. O feocromocitoma familiar (FF) tem sido atribuído a tumores hereditários exclusivamente suprarrenais em pacientes com mutações de linhagem germinativa no gene TMEM127.

• DIRETRIZES PARA A TRIAGEM GENÉTICA DE PACIENTES COM FEOCROMOCITOMA OU PARAGANGLIOMA

Além da história familiar, as características gerais que sugerem uma síndrome hereditária incluem idade jovem, tumores multifocais, tum ores extrassuprarrenais e tumores malignos (Fig. 51.6). Tendo em vista a prevalência relativam ente alta de síndromes familiares entre pacientes que apresentam feocromocitoma ou paraganglioma, é útil identificar as mutações de linhagem germinativa, até mesmo em pacientes sem história familiar conhecida. A primeira etapa consiste em investigar as característ icas clínicas das síndromes heredit árias e em obter uma história familiar m ais profunda, de múlt iplas gerações. Cada um a dessas síndromes apresenta transmissão autossômica dominante com penet rância var iável, p orém um caso-índice com mãe por tadora de tumores paraganglionares não está predisposto a PGLI (portador da mutação SDHD). Os n eurofibromas cutâneos, as manchas de café-com-leite e as sardas axilares sugerem neurofibromatose. Foram relatadas mut ações de linhagem germinativa no NFl em pacientes portadores de feocromocitomas esporádicos. Por conseguinte, não é necessário realizar um teste para NFl na ausência de outras características clínicas de neurofibromatose. Uma história pessoal ou familiar de câncer medular da tireoide ou uma elevação dos níveis D sér icos de calcitonina sugerem fortemente a NEM 2 e devem levar à realização de um teste para mutações RET. Uma história de comprometimento visual ou de tumores do cerebelo, do rim, do tron co encefálico ou da medula espinal sugere a possibilidade de VHL. Uma história pessoal e/ou familiar de paraganglioma de cabeça e pes8 E coço sugere PGLI ou PGL4. Um único feocromocitoma Figura 51.3 Neoplasia endócrina múltipla tipo 2. Carcinoma medular multifocal da tireoidemostrado por (A) cintilograsuprarrenal em um paciente com fia com MIBG e (11) amostra cirúrgica. As setas demonstram os tumores; as cabeças de setas mostram a ponte de tecido da histór ia inespecífica nos demais amostra cortada. Feocromocitoma suprarrenal bilateral mostrado por ((1 cintilografia com MIBG, (11) exame de imagem por TC e (E} amostras cirúrgicas. (De HPH Neumann et ai.: The Keío J Med 54:15, 2005, com autorização.) aspectos ainda pode estar associa-

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Figura 51.4 Doença de von Hippel-Lindau. Angioma retiniano (A); hemangioblastomas de cerebelo mostrados por RM no (BJ tronco encefálico; (C e IJJ medula espinal; (E} feocromocitomas bilaterais e carcinomas renais de células claras bilaterais; e (FJ múltiplos cistos pancreáticos. (Partes A e D de HPH Neumann et ai.: Adv

Nephro/ Necker Hosp 27:361, 1997. Copyright Elsevier. Parte B de SH Morgan, J-P Grunfeld [eds]: lnherited Disorders of the f{jdney, Oxford, UK, Oxford University Press, 1998. Parte F, de HPH Neumann et ai.: Contrib Nephrol 136: 193, 2001. Copyright S. KargerAG, Base/.)

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8

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Figura 51.5 Síndrome de paragangliomas. PGL1, um paciente com ressecção incompleta de um tumor do glomo carotídeo esquerdo e mutação W5X de SOHD. A. Tomografia por emissão de pósitrons com F18-dopa, demonstrando a captação do tumor no glomo jugular direito, glomo carotídeo direito, glomo carotídeo esquerdo, glomo coronário esquerdo e glândula suprarrenal direita. Observe o acúmulo fisio-

lógico do radiofármaco nos rins, no fígado, na vesícula biliar, na pelve renal e na bexiga. B e C. Angiografia por TC com reconstrução tridimensional. As setas apontam para os tumores paraganglionares. (De SHoegerle et ai.: Eur J Nuc/ Med Mol lmaging 30:689, 2003, com autorização.)

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Porcentagens de mutações de linhagem germinativa em genes de suscetibilidade para feocromocitoma 1003 -.--.---.-.......- .......-...--.-~-~-....~rr---.-~.--..--.......- •.._ 90o/o + - t 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 >60 A Idade (anos)

Feocromocitomas múltiplos em % 23°/o

e spor o RET a NF1 • SDHD • SDHB • VHL

45º/o

• VHL • SDHB • SDHD D NF1 D RET D spor

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Abdominais extrassuprarrenais em %

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Feocromocitomas torácicos em %

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3°/o 1%

Figura 51.6 Distribuição das mutações nos genes RET, VHL, NF1, SDHB, e SOHD. (A) Correlação com a idade. As barras representam a frequência das formas esporádicas ou de várias formas hereditárias de feocromocitoma em diferentes grupos etários. Os distúrbios hereditários são muito mais comuns entre indivíduos

maisjovens que apresentam feocromocitoma. Mutações de linhagem germinativa de acordo com (11) múltiplos feocromocitomas, ((1 retroperitoneais extrassuprarrenais, (11) feocromocitomas torácicos e (f) feocromocitomas malignos. (Dados do Freiburg lntemationa/ Pheochromocytoma and Paragang/ioma Registry, em 2009.)

do a mutações de VHL, RET, SDHB ou SDHD (por ordem decrescente de frequência). Cerca de 66% dos tumores extrassuprarrenais estão associados a uma dessas síndromes, e os tumores multifocais ocorrem com frequência decrescente em portadores de mutações de RET, SDHD, VHL e SDHB. Cerca de 30% dos paragangliomas de cabeça e pescoço estão associados a mutações de linhagem germinativa de um dos genes da subunidade SDH (particularmente SDHD) e são raros nos portadores de mutações de VHL e RET. Uma vez diagnosticada síndrome subjacente, o benefício dos testes genéticos pode ser estendido aos parentes. Para esse propósito, é necessário identificar a mutação de linhagem germinativa no caso-índice e, após aconselhamento genético, realizar análises da sequência do DNA do gene responsável nos parentes, a fim de determinar se eles estão afetados. Outros membros da família podem ser beneficiados da triagem bioquímica para tumores paraganglionares em indivíduos por tadores de uma mutação de linhagem germinativa.

• CARCINOMA ADRENOCORTICAL O carcinoma adrenocortical (CAC) é uma neoplasia maligna rara com incidência anual de 1 a 2 por milhão da população. Em geral, o CAC é considerado um tumor altamente maligno; entretanto, exibe uma ampla variabilidade interpessoal no que concerne às características biológicas e comportamento clínico. São encontradas mutações somáticas no gene supressor tumoral TP53 em 25% dos CAC aparentemente esporádicos. As mutações TP53 de linhagem germinativa constituem a causa da síndrome de Li-Fraumeni associada a múltiplos cânceres de órgãos sólidos, incluindo o CAC, e são encontradas em 25% dos casos pediátricos de CAC; a mutação TP53, R337H, é observada em quase todos os casos de CAC pediátrico no Brasil. Outras alterações genéticas identificadas no CAC incluem alterações na via Wnt/13-catenina no grupamento do fator de crescimento semelhante à insulina 2 (IGF2); ocorre hiperexpressão do IGF2 em 90% dosCAC.

ALGORITMO PARA A CONDUTA NO PACIENTE COM MASSA SUPRARRENAL INCIDENTALMENTE DESCOBERTA Achado de massa suprarrenal incidentalmente descoberta na TC/RM

Triagem para excesso de hormônio • Metanefrinas plasmáticas ou urina de 24 h para excreção de metanefrinas/catecolaminas • Urina de 24 h para a excreção de cortisol livre, ACTH plasmático, cortisol plasmático (ou salivar) à meia-noite, teste noturno com dexametasona, 1 mg (realizar pelo menos dois de quatro testes) • Aldosterona e renina plasmáticas • Se o tumor> 2 cm: Níveis séricos de 17-hidroxiprogesterona e DHEAS

Negativa, porém com imagem sugestiva de neoplasia maligna: •Tamanho > 4 cm • Alta densidade na TC (> 20 UH) • Eliminação do contraste da TC < 40o/o

Neg. Repetir a triagem para excesso hormonal depois de 12 meses Neg. Ac,quando ' . necessano

Pos.

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Negativa e exame de imagem não suge stivo de neoplasia maligna: • Tamanho < 4 cm • Baixa densidade naTC (< 10 UH) • Eliminação do contraste da TC > 50°/o

Positiva Teste confirmatório

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Repetir a triagem para excesso hormonal depois de 12 meses; Repetir -----------------~ o exame de imagem depois de 6 a 12 meses •

Neg.

Suprarrenalectomia unilateral

Pos.

Ac, quando necessário

Figura 51.7 Conduta no paciente com massa suprarrenal incidentalmente descoberta. Ac, acompanhamento.

Os pacientes com grandes tumores suprarrenais com suspeita de neoplasia maligna devem ser tratados por uma equipe de especialistas m ultidisciplinar, incluindo um endocrinologista, um oncologista, um cirurgião, um radiologista e um histopatologista. A AAF não está indicada para os casos de suspeita de CAC: em primeiro lugar, tanto a citologia quanto a histopatologia de uma biópsia central não podem diferenciar as massas suprarrenais primárias benignas das malignas (Fig. 51.7); em segundo lugar, a AAF viola a cápsula do tumor e pode até mesmo causar metástases pelo canal da agulha. Mesmo quando se dispõe de uma amostra de todo o tumor, a diferenciação histopatológica entre lesões benignas e malignas representa um desafio diagnóstico. A classificação histopatológica mais comum é o escore de Weiss, que leva em consideração o alto grau nuclear; a taxa de mitose (> 5/ campo de grande aumento); mitoses atípicas; 25% de células claras; arquitetura difusa; e presença de necrose, invasão venosa e invasão das estruturas sinusoidais e da cápsula do tumor. A presença de três ou mais elementos sugere um CAC. Apesar do achado bioquímico de que 60 a 70% dos CAC produzem hormônios em excesso, essa característica não está clinicamente aparente em muitos pacientes, devido à produção relativamente ineficiente de esteroides pelas células do câncer adrenocortical. É mais comum a produção excessiva de glicocorticoides e de precursores dos androgênios suprarrenais. A produção mista e excessiva de várias classes de corticosteroides por um tumor suprarrenal indica, em geral, neoplasia maligna. O estagiamento do tumor por ocasião do diagnóstico (Quadro 51.3) tem implicações prognósticas importantes e requer a avaliação por imagem do tórax e abdome à procura de invasão local de órgãos, linfadenopatia e metástases. É necessário o uso de meio de contraste intravenoso para obter uma sensibilidade máxima para as metástases hepáticas. Pode ser difícil estabelecer uma origem suprarrenal na TC axial convencional se os tumores forem volumosos e invasivos, porém as reconstruções de TC ou a RM fornecem mais informações (Fig. 51.8) utilizando múltiplos planos e diferentes sequências. A

invasão vascular e de órgãos adjacentes é diagnóstica de neoplasia maligna. A tomografia por emissão de pósitrons com 18-fluoro2-desoxi-d-glicose (18-FDG PET) é altamente sensível para a detecção de neoplasia maligna e pode ser usada para a identificação de pequenas metástases ou de recidiva local, que podem não ser evidentes na TC (Fig. 51.8). Entretanto, a FDG PET não é específica e, portanto, não pode ser usada para diferenciar as lesões suprarrenais benignas das malignas. As metástases no CAC ocorrem mais frequentemente para o fígado e o pulmão.

QUADRO 51.3 Sistemas de classificação para o estadiamento do carcinoma adrenocortical Estágio

Estágio ENSAT

Definições TNM

1

T1, NO, MO

T1, tumor< 5 cm NO, nenhum linfonodo positivo

li

T2, NO, MO

Ili

T1-T2, N1, MO T3-T4, NO-N1 , MO

IV

T1-T4, NO-N1, M1

MO, nenhuma metástase distante T2, tumor > 5 cm NO, nenhum linfonodo positivo MO, nenhuma metástase distante N1, linfonodo(s) positivo(s) MO, nenhuma metástase distante T3, infiltração do tumor no tecido adjacente T4, invasão do tumor em órgãos adjacentes ou trombo tumoral venoso na veia cava ou na veia renal M1, presença de metástases distantes

Nota: ENSAT, European Network for the Study of Adrenal Tumors.

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Figura 51.8 Imagens no carcinoma adrenocortical. RMcomvistas (A) frontal e (11) lateral deum carcinoma adrenocortical esquerdo que foi detectado incidentalmente. TCcomvistas ((1 coronal e (D'J transversa mostrando umcarcinoma adrenocortical do lado direito. Observe a borda irregular e a estrutura não homogênea. TC (E) e PET-CT (/?,visualizando uma metástase peritoneal de umcarcinoma adrenocortical em estreita proximidadecom o rim esquerdo (seta).

O CAC tem prognóstico sombrio, e a cura só pode ser obtida após remoção cirúrgica completa. A violação da cápsula durante a cirurgia primária, a presença de metástases por ocasião do diagnóstico e o tratamento primário em um centro não especializado constituem os principais determinantes da baixa sobrevida. Se o tumor primário invadir órgãos adjacentes, deve-se considerar a remoção em bloco do rim e do baço para reduzir o risco de recidiva. A cirurgia também pode ser considerada em um paciente com metástases se houver um excesso pronunciado de hormônios relacionados ao tumor. Essa indicação precisa ser cuidadosamente ponderada em relação ao risco cirúrgico, incluindo complicações tromboembólicas, e a consequente demora na introdução de outras opções terapêuticas. Os pacientes com CAC confirmado e remoção bem-sucedida do tumor primário devem receber tratamento coadjuvante com mitotano (o,p'DDD), particularmente em pacientes com alto risco de recidiva, com base no tamanho do tumor de > 8 cm, sinais histopatológicos de invasão vascular, invasão ou violação da cápsula e índice de proliferação Ki67 > 10%. O mitotano é habitualmente iniciado em uma dose de 500 mg, quatro vezes ao dia, com aumento das doses em 1.000 mg/dia a cada 1 a 2 semanas, conforme tolerado. A dose tolerada máxima é 2 habitualmente de 8 a 10 g/m por dia. O mitotano como tratamento adjuvante deve ser continuado durante pelo menos 2 anos, se opaciente conseguir tolerar os efeitos colaterais. A monitoração regular dos níveis plasmáticos de mitotano é obrigatória (faixa terapêutica de 14 a 20 mg/L; complicações neurotóxicas mais frequentes com > 20 mg/L), assim como a reposição concomitante de hidrocortisona. Esta última deve ser administrada em doses mais altas do que aquelas habitualmente administradas na insuficiência suprarrenal (por exemplo, 20 mg 3x/dia), visto que o mitotano aumenta a inativação dos

506

glicocorticoides, devido à indução da atividade da CYP3A4 hepática. O mitotano também aumenta a globulina de ligação do cortisol circulante, diminuindo, assim, a fração disponível do cortisol livre. As metástases isoladas podem ser tratadas cirurgicamente ou com ablação por radiofrequência, quando apropriado. Se o tumor sofrer recidiva ou progredir durante o tratamento com mitotano, deve-se considerar a quimioterapia (p. ex., cisplatina, etoposídeo, doxorrubicina mais mitotano continuado, constituindo o denominado esquema Berrutti); as metástases ósseas dolorosas respondem à irradiação. A taxa de sobrevida global no CAC continua sendo precária, com taxas de sobrevida de 5 anos de 30 a 40%.

BIBLIOGRAFIA ERLIC Z et al: Clinica! predictors and algorithm for the genetic diagnosis of pheochromocytoma patients. Clin Cancer Res 15:6378, 2009 LENDERS JW et al: Phaeochromocytoma. Lancet 366:665, 2005 NEUMANN HP et al: Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 346:1459, 2002 - -·: Evidence ofMEN-2 in the original description of classic pheochromocytoma. N Engl J Med 357:1311, 2007 PACAK K et al: Pheochromocytoma: Recommendations for clinica! practice from the First International Symposium. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3:92, 2007 T1SCHLER AS: Pheochromocytoma and extra-adrenal paraganglioma: Arch Pathol Lab Med 132:1272, 2008 YAO Letal: Spectrum and prevalence of FP/TMEM127 gene mutations in pheochromocytomas and paragangliomas. JAMA 304:2611, 2010

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Efeitos Remotos do Câncer >

1

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CAPÍTULO

52

Síndromes Paraneoplásicas: --Endocrinológicas/Hematológicas J. Larry Jameson Dan L. Longo

m __..., 50%) é a fonte mais comum de ACTH ectópico, seguido pelo tumor carcinoide do timo (15%), pelos tumores de células da ilhota (10%), carcinoide brônquico (10%), outros tumores carcinoides (5%) e feocromocitomas (2%). A produção ectópica de ACTH é causada por aumento da expressão do gene da proopiomelanocortina (POMC), que codifica o ACTH, juntamente com hormônio estimulador dos melanócitos (MSH), betalipotrofina e vários outros peptídios. Em diversos tumores, há expressão abundante, porém aberrante do gene POMC a partir de um promotor interno, proximal ao terceiro éxon, que codifica o ACTH. Entretanto, como esse produto não possui a sequência de sinalização necessária ao processamento da proteína, não é secretado. Já o aumento da produção de ACT H acontece com a expressão menos abundante, mas não regulada, de POMC a partir do mesmo sítio promotor usado na

hipófise. Entretanto, como os tumores não possuem várias das enzimas necessárias para processar o polipeptídio POMC, este é normalmente liberado como múltiplos fragmentos grandes e biologicamente inativos juntamente com quantidades relativamente pequenas de ACTH ativo e totalmente processado. Raramente, o hormônio de liberação de corticotrofina ( CRH) é produzido por tumores das células das ilhotas pancreáticas, CPPC, câncer medular da tireoide, tumores carcinoides ou carcinoma da próstata. Quando seus níveis são suficientemente altos, o CRH pode causar hiperplasia da hipófise pela corticotrofina e síndrome de Cushing. Os tumores produtores de CRH algumas vezes também produzem ACTH, aumentando a possibilidade de um mecanismo parácrino para a produção de ACTH. Um mecanismo distinto para a síndrome de Cushing independente do ACTH envolve a expressão ectópica de vários receptores acoplados à proteína G nos nódulos suprarrenais. A expressão ectópica do receptor do peptídio inibidor gástrico (GIP) é o exemplo mais bem caracterizado de tal mecanismo. Nesse caso, as refeições induzem à secreção de GIP, que inapropriadamente estimula o crescimento suprarrenal e a produção de glicocorticoides.

Manifestações clínicas As manifestações clínicas de hipercortisolemia são detectadas apenas em uma pequena fração dos pacientes com produção ectópica de ACTH comprovada. Os pacientes com síndrome de ACTH ectópico geralmente manifestam de forma menos evidente o ganho de peso e a redistribuição centrípeta da gordura provavelmente porque a exposição aos glicocorticoides em excesso é relativamente recente e porque a caquexia reduz a propensão ao ganho de peso bem como à deposição de gordura. A síndrome de ACTH ectópico está associada a várias manifestações clínicas que a distinguem de outras causas de síndrome de Cushing (p. ex., adenomas hipofisários, adenomas da suprarrenal, excesso iatrogênico de glicocorticoides). As manifestações metabólicas da síndrome de ACTH ectópico são caracterizadas por retenção hídrica e hipertensão arterial, hipopotassemia, alcalose metabólica, intolerância à glicose e, ocasionalmente, psicose causada por esteroides. Os níveis muito elevados de ACTH frequentemente causam hiperpigmentação, e a atividade do hormônio estimulador dos melanócitos (MSH), derivada do peptídio precursor POMC, também se mostra aumentada. Os níveis extraordinariamente altos de glicocort icoides em pacientes com fontes ectópicas de ACT H podem acarretar fragilidade cutânea acentuada e formação fácil de equimoses. Além disso, altos níveis de cortisol frequentemente sobrepujam a enzima renal 1113-hidroxiesteroide desidrogenase tipo II, que normalmente inativa o cortisol e o impede de se ligar aos receptores renais de mineralocorticoides. Em consequência, além do excesso de mineralocorticoides secundário à estimulação pelo ACTH da glândula suprarrenal, os altos níveis de cortisol exercem atividade por meio do receptor de mineralocorticoides, ocasionando hipopotassemia grave.

Diagnóstico O diagnóstico da síndrome do ACTH ectópico geralmente não é difícil de ser feito no contexto de um câncer diagnosticado. Os níveis urinários de cortisol livre oscilam, mas normalmente estão duas a quatro vezes acima do normal, e o nível plasmático de ACTH geralmente é> 22 pmol/L (> 100 pg/mL). O achado de ACTH em níveis de supressão exclui o diagnóstico e indica uma causa independente do ACTH para a síndrome de Cushing (p. ex., glicocorticoides suprarrenal ou exógeno). Ao contrário do que ocorre com as fontes hipofisárias de ACTH, a maioria das fontes ectópicas deste hormônio não responde à supressão com glicocorticoides. Portanto, a administração de altas doses de dexametasona (8 mg VO) suprime o cortisol sérico às 8 h (diminuição de 50% com relação ao valor basal) em cerca de 80% dos adenomas hipofisários produtores de ACTH, mas não suprime o ACTH ectópico em cerca de 90% dos casos. Os tumores carcinoides brônquicos e outros tumores carcinoides são exceções comprovadas para essas diretrizes gerais, uma vez que tais fontes ectópicas de ACTH podem apresentar regulação do tipo feed-

back indistinguível da observada nos adenomas hipofisários, como a supressão por altas doses de dexametasona e a resposta do ACTH ao bloqueio suprarrenal com metirapona. Se necessário, o cateterismo do seio petroso pode ser usado para investigar um paciente com síndrome de Cushing dependente de ACT H quando a origem do ACTH não for evidente. Após estimulação com CRH, uma relação de 3:1 entre o ACTH no seio petroso e o na periferia é altamente sugestiva de uma fonte hipofisária de ACTH. Os exames radiológicos também são úteis na avaliação de lesões carcinoides suspeitas, permitindo a biópsia e a caracterização da produção hormonal usando corantes especiais.

TRATAMENTO

Síndrome de Cushing causada pela produção ectópica de ACTH

A morbidade associada à síndrome do ACTH ectópico pode ser substancial. É possível que os pacientes se apresentem com depressão ou com alterações da personalidade em razão de níveis excessivos de cortisol. Os transtornos metabólicos, como o diabetes melito e hipopotassemia, podem agravar a fadiga. A dificuldade de cicatrização e a predisposição às infecções podem complicar o tratamento cirúrgico dos tumores, e as infecções oportunistas, causadas por microrganismos como Pneumocystis carinii e micoses, muitas vezes são a causa da morte nos pacientes com produção ectópica de ACTH. De acordo com o prognóstico e o planejamento do tratamento do câncer subjacente, com frequência indicam-se medidas para redução dos níveis de cortisol. O tratamento do câncer subjacente pode reduzir os níveis de ACTH, mas raramente de forma suficiente para normalizar o cortisol. A adrenalectomia não é uma medida prática para a maioria dos pacientes, mas deve ser considerada se o tumor subjacente não for passível de ressecção e o prognóstico for favorável (p. ex., tumor carcinoide). O tratamento clínico com cetoconazol (300 a 600 mg VO 2 vezes/dia), metirapona (250 a 500 mg VO 6/6 h), mitotano (3 a 6 g VO fracionados em 4 doses tituladas para manter uma baixa produção de cortisol) ou outros agentes capazes de bloquear a síntese ou a ação dos esteroides é, com frequência, considerado a estratégia mais prática para tratar o hipercortisolismo associado à produção ectópica de ACTH. A reposição de glicocorticoides deve ser realizada para evitar a insuficiência suprarrenal. Infelizmente, em muitos pacientes a doença evolui a despeito do bloqueio clínico.

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• HIPOGLICEMIA INDUZIDA POR TUMOR E CAUSADA POR PRODUÇÃO EXCESSIVA DE IGF-11 Tumores mesenquimais, hemangiopericitomas, tumores hepatocelulares, carcinomas suprarrenais e vários outros grandes tumores podem produzir quantidades excessivas do precursor do fator de crescimento semelhante à insulina tipo II (IGF-II), que se liga fracamente aos receptores de insulina e fortemente aos receptores IGF-I, e produz efeitos semelhantes aos da insulina. O gene IGF-II localiza-se em um locus no cromossomo llpl5 normalmente excluído por impressão gênica (isto é, expressa-se exclusivamente o alelo de um único genitor). A expressão bialélica do gene IGF-II ocorre em um subgrupo de tumores, sugerindo perda da metilação e da impressão como um mecanismo de indução do gene. Além da produção aumentada de IGF-II, a biodisponibilidade de IGF-II mostra-se aumentada em razão de alterações complexas nas proteínas de ligação circulantes. O aumento de IGF-II suprime o hormônio do crescimento (GH) e a insulina, resultando em redução da proteína 3 de ligação ao IGF (IGFBP-3), IGF-I e da subunidade acidolábil (LAS). A redução nas LAS e IGFBP-3, que normalmente sequestram IGF-II, faz este último deslocar-se para um pequeno complexo circulante o qual tem maior acesso aos tecidos alvo da insulina. Por esse motivo, o nível circulante de IGF-II pode não estar muito elevado e, ainda assim, causar hipoglicemia. Além da hipoglicemia mediada

511

por IGF-II, os tumores podem ocupar uma porção do fígado suficiente para causar diminuição da gliconeogênese. Na maioria dos casos, o tumor causador de hipoglicemia é clinicamente evidente (geralmente> 10 cm), e a hipoglicemia ocorre em jejum. O diagnóstico é feito pela comprovação de baixos níveis glicêmicos com supressão de insulina em associação a sintomas de hipoglicemia. Os níveis séricos de IGF-II podem não estar aumentados (os ensaios de IGF-II podem não detectar os precursores de IGF-II). Na maioria desses tumores é encontrado aumento na expressão do mRNA do IGF-II. As medicações que possam estar associadas à hipoglicemia devem ser eliminadas. Quando possível, o tratamento da neoplasia maligna subjacente pode reduzir a predisposição à hipoglicemia. Refeições frequentes e a administração de glicose IV, especialmente durante o sono ou o jejum, frequentemente são necessárias para prevenir hipoglicemia. Glucagon e glicocorticoides também foram utilizados para aumentar a produção de glicose.

• GONADOTROFINA CORIÕNICA HUMANA (HCG)

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A hCG é composta das subunidades a e 13, podendo ser produzida como hormônio completo e biologicamente ativo, ou como subunidades não combinadas biologicamente inertes. A produção ectópica de hCG completa ocorre mais frequentemente em associação a tumores embrionários de testículo, tumores de células germinativas, germinomas extragonadais, câncer de pulmão, hepatoma e tumores das ilhotas pancreáticas. A produção eutópica de hCG ocorre nas neoplasias malignas trofoblásticas. A produção da subunidade a do hCG é particularmente comum no câncer pulmonar e no câncer das ilhotas pancreáticas. Nos homens, níveis elevados de hCG estimulam a esteroidogênese e a atividade da aromatase nas células testiculares de Leydig, resultando em aumento da produção de estrogênio e desenvolvimento de ginecomastia. A puberdade precoce em meninos ou a ginecomastia em homens devem levar à medição do hCG e à consideração acerca da presença de tumor testicular ou sobre outra fonte de produção ectópica de hCG. A maioria das mulheres é assintomática. A hCG é facilmente dosada. O tratamento deve ser direcionado para o câncer subjacente.

doença subjacente, não podendo ser considerado uma síndrome paraneoplásica. Nos pacientes com tumores sólidos, as síndromes paraneoplásicas hematológicas não estão tão bem caracterizadas quanto as síndromes endócrinas, uma vez que o(s) hormônio(s) ectópico(s) ou as citocinas responsáveis ainda não foram identificados na maioria desses tumores (Quadro 52.2). A extensão das síndromes paraneoplásicas acompanha a evolução do câncer.

• ERITROCITOSE A produção ectópica de eritropoietina pelas células neoplásicas causa a maior parte da eritrocitose paraneoplásica. A eritropoietina produzida em local ectópico estimula a produção de eritrócitos na medula óssea e eleva o hematócrito. Outras linfocinas e hormônios produzidos pelas células neoplásicas podem estimular a liberação de eritropoietina, mas não foi comprovado que causem eritrocitose. A maioria dos pacientes com eritrocitose apresenta elevação do hematócrito (> 52% em homens;> 48% em mulheres) detectada durante um hemograma de rotina. Aproximadamente 3% dos pacientes com carcinoma renal, 10% daqueles com hepatoma e 15% dos pacientes com hemangioblastoma cerebelar apresentam eritrocitose. Na maioria dos casos, a eritrocitose é assintomática. Os pacientes com eritrocitose causada por carcinoma renal, hepatoma ou câncer do SNC devem ter a massa eritrocitária medida. Se a massa eritrocitária estiver elevada, deverá ser determinado o nível sérico de eritropoietina. Diz-se que os pacientes com câncer e níveis elevados de eritropoietina sem outra explicação para a eritrocitose (p. ex., hemoglobinopatia que cause aumento da afinidade pelo 0 2; Cap. 2) são portadores de síndrome paraneoplásica.

TRATAMENTO

Eritrocitose

A ressecção bem-sucedida do câncer geralmente resolve a eritrocitose. Se o tumor não puder ser ressecado ou tratado de maneira eficaz com radioterapia ou quimioterapia, a flebotomia talvez p ossa controlar alguns sintomas relacionados com a eritrocitose.

• OSTEOMALACIA ONCOG~NICA A osteomalacia oncogênica hipofosfatêmica, também denominada osteomalacia induzida por tumor (OIT), caracteriza-se por níveis de fósforo acentuadamente reduzidos e perda renal de fosfato, resultando em fraqueza muscular, dor óssea e osteomalacia. Os níveis séricos de cálcio e PTH são normais, e o de 1,25-diidroxivitamina D é baixo. A osteomalacia oncogênica geralmente é causada por tumores mesenquimais benignos, como os hemangiopericitomas, fibromas e tumores de células gigantes, frequentemente de extremidades ou da cabeça. Também foi descrita relacionada com sarcomas e nos pacientes com cânceres da próstata e do pulmão. A ressecção do tumor reverte o distúrbio, o que confirma sua base humoral. O fator fosfatúrico circulante é chamado de fosfatonina - fator que inibe a reabsorção tubular renal de fosfato e a conversão renal de 25-hidroxivitamina D em 1,25-diidroxivitamina D. A fosfatonina foi identificada como fator do crescimento de fibroblastos 23 (FGF23). Os níveis de FGF23 mostram-se aumentados em alguns pacientes com osteomalacia osteogênica. O distúrbio apresenta características bioquímicas semelhantes às presentes nas mutações inativadoras do gene PHEX, a causa da hipofosfatemia hereditária ligada ao X. O gene PHEX codifica uma protease que inativa o FGF23. O tratamento envolve remoção do tumor, se possível, e suplementação com fosfato e vitamina D. O tratamento com octreotida reduz a perda de fosfato em alguns pacientes com tumores que expressam o subtipo 2 do receptor de somatostatina. As cintilografias com octreotida também podem ser úteis para detectar esses tumores.

SINDROMES HEMATOLÓGICAS O aumento nas contagens de granulócitos, plaquetas e eosinóftlos que ocorre na maioria dos pacientes com distúrbios mieloproliferativos é causado pela proliferação de elementos mieloides em razão da

512

QUADRO 52.2 Síndromes paraneoplásicas hematológicas Síndrome

Proteínas

Eritrocitose

Eritropoietina

Granulocitose

G-CSF GM-CSF IL-6

Trombocitose

IL-6

Eosinofilia

IL-5

Tromboflebite

Desconhecida

Cãnceres caracteristicamente associados à síndrome Cânceres renais Carcinoma hepático Hemangioblastoma cerebelar Câncer de pulmão Câncer gastrintestinal Câncer de ovário Câncer geniturinário Doença de Hodgkin Câncer de pulmão Câncer gastrintestinal Câncer de mama Câncer de ovário Linfoma Linfoma Leucemia Câncer de pulmão Câncer de pulmão Câncer de pâncreas Câncer gastrintestinal Câncer de mama Câncer geniturinário Câncer de ovário Câncer de próstata Linfoma

Nota: G-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos; GM-CSF, CSF de granulócitos-macrófagos; IL, interleucina.

• GRANULOCITOSE

• TROMBOFLEBITE

Cerca de 30% dos pacientes com tumores sólidos apresentam granulocitose (contagem de granulócitos > 8.000/µ..L). Em cerca de metade dos pacientes com granulocitose e câncer, é possível identificar uma etiologia não paraneoplásica para a granulocitose (infecção, necrose tumoral, administração de glicocorticoides, etc.). Nos demais, são identificadas proteínas na urina e no soro que estimulam o crescimento de células da medula óssea. Os tumores e as linhagens de células tumorais de pacientes com cânceres de pulmão, ovário e bexiga produzem o fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSF), o fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) e/ou interleucina 6 (IL-6). Entretanto, na maioria dos casos, a etiologia da granulocitose ainda não está bem caracterizada. Os pacientes com granulocitose são quase todos assintomáticos, e a contagem diferencial de leucócitos não mostra desvio para as formas imaturas de neutrófilos. Ocorre granulocitose em 40% dos pacientes com cânceres de pulmão e gastrintestinal, 20% das pacientes com câncer de mama, 30% dos pacientes com tumores cerebrais e câncer de ovário, 20% daqueles com doença de Hodgkin e 10% daqueles com carcinoma renal. Os pacientes com doença em estágio avançado são mais propensos à granulocitose que aqueles com doença incipiente. A granulocitose paraneoplásica não requer tratamento, desaparecendo quando o câncer subjacente é tratado.

A trombose venosa profunda e a embolia pulmonar são os distúrbios trombóticos mais comuns nos pacientes com câncer. A tromboflebite migratória ou recorrente pode ser a manifestação inicial do câncer. Quase 15% dos pacientes que apresentam trombose venosa profunda ou embolia pulmonar são diagnosticados com câncer (Cap. 21). A coexistência de trombose venosa periférica e carcinoma visceral, especialmente o câncer pancreático, é denominada síndro-

• TROMBOCITOSE Cerca de 35% dos pacientes com trombocitose (contagem plaquetária > 400.000 /µ..L) têm algum câncer subjacente. A IL-6, molécula candidata à etiologia da trombocitose paraneoplásica, estimula a produção de plaquetas in vitro e in vivo. Alguns pacientes com câncer e trombocitose apresentam níveis plasmáticos de IL-6 elevados. Outra molécula candidata é a trombopoietina, hormônio peptídico que estimula a proliferação de megacariócitos e a produção de plaquetas. Na maioria dos casos, a etiologia da trombocitose não pode ser determinada. Os pacientes com trombocitose são quase todos assintomáticos. Não se comprovou associação evidente entre trombocitose e trombose em pacientes com câncer. A contagem de plaquetas está aumentada em 40% dos pacientes com cânceres de pulmão e gastrintestinal, em 20% de mulheres com cânceres de mama, endométrio e ovário, bem como em 10% dos pacientes com linfoma. Os pacientes com trombocitose têm maior probabilidade de apresentar doença em estágio avançado e pior prognóstico do que aqueles sem trombocitose. A trombocitose paraneoplásica não requer tratamento.

• EOSINOFILIA A eosinofilia está presente em cerca de 1% dos pacientes com câncer. Os tumores e as linhagens celulares tumorais de pacientes com linfomas ou leucemias podem produzir IL-5, que estimula a produção de eosinóftlos. A ativação da transcrição de IL-5 em linfomas e leucemias pode envolver a translocação do braço longo do cromossomo 5, no qual residem os genes da IL-5 e outras citocinas. Os pacientes com eosinoftlia são assintomáticos. A eosinoftlia está presente em 10% dos pacientes com linfoma, 3% daqueles com câncer pulmonar e esporadicamente em pacientes com cânceres de colo do útero, gastrintestinal, renal e mamário. Os pacientes com contagens acent uadamente elevadas de eosinóftlos (> 5.000/µ../L) podem manifestar dispneia e sibilos. A radiografia de tórax pode revelar infiltrados pulmonares difusos em razão da infiltração e ativação de eosinófilos nos pulmões.

TRATAMENTO

Eosinofilia

O tratamento definitivo é dirigido contra o câncer subjacente; os tumores devem ser ressecados ou tratados com radioterapia ou quimioterapia. Na maioria dos pacientes que apresentam dispneia relacionada com a eosinofilia os sintomas desaparecem com o uso de glicocorticoides administrados por via oral ou por meio de inalação.

me de Trousseau. Patogenia Os pacientes com câncer estão predispostos a fenômenos tromboembólicos, uma vez que quase sempre estão acamados ou imobilizados, e os tumores podem obstruir ou reduzir o fluxo sanguíneo. Os cateteres intravenosos de longa permanência também predispõem à formação de coágulos. Além disso, coágulos também podem ser formados pela liberação de procoagulantes ou citocinas a partir de células tumorais ou células inflamatórias associadas, ou, ainda, pela adesividade ou agregação plaquetária. As moléculas específicas promotoras de tromboembolismo ainda não foram identificadas. Além de o câncer ser um possível causador de trombose secundária, é possível que haja associação entre doenças trombofílicas primárias e câncer. Por exemplo, a síndrome do anticorpo antifosfolipídio está associada a uma grande variedade de manifestações patológicas. Cerca de 20% dos pacientes com esta síndrome são portadores de câncer. Entre os pacientes com câncer e anticorpos antifosfolipídios, 35 a 45% desenvolvem trombose.

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Manifestações clínicas Os pacientes com câncer que sofrem trombose venosa profunda geralmente apresentam-se com edema ou dor na perna, e o exame físico revela hipersensibilidade, aumento da temperatura local e rubor. Os pacientes com embolia pulmonar exibem dispneia, dor torácica e síncope, e o exame físico mostra taquicardia, cianose e hipotensão. Cerca de 5% dos pacientes sem história de câncer e com diagnóstico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar terão câncer diagnosticado no prazo de 1 ano. Entre os cânceres mais comumente associados a episódios tromboembólicos, estão o pulmonar, o pancreático, o gastrintestinal, o mamário, o ovariano, o geniturinário, os linfomas e os tumores cerebrais. Os pacientes com câncer submetidos a procedimentos cirúrgicos com anestesia geral apresentam um risco de 20 a 30% de evoluírem com trombose venosa profunda.

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Diagnóstico Nos pacientes com câncer, o diagnóstico de trombose venosa profunda é feito por meio de pletismografia de impedância ou ultrassonografia com compressão bilateral das veias da perna. Os pacientes com segmento venoso incompressível apresentam trombose venosa profunda. Se a ultrassonografia com compressão for normal e houver forte suspeita clínica de trombose venosa profunda, a flebografia deve ser realizada para pesquisar se há defeito de enchimento da luz. A elevação do dimero D não é tão preditiva de trombose venosa profunda nos pacientes com câncer como naqueles não portadores desta doença; observam-se elevações em pacientes com mais de 65 anos de idade sem evidências concomitantes de trombose, provavelmente como consequência do aumento no depósito de trombina e do turnover relacionado com o envelhecimento. Os pacientes com sinais e sintomas sugestivos de embolia pulmonar devem ser avaliados com radiografia de tórax, eletrocardiograma, gasometria arterial e cintilografia de ventilação-perfusão. Os pacientes com desigualdade na perfusão segmentar apresentam êmbolo pulmonar. Os que apresentam achados duvidosos na ventilação-perfusão devem ser investigados para trombose venosa profunda nas pernas, conforme descrito anteriormente. Caso seja detectada trombose venosa profunda, esses pacientes devem receber tratamento com anticoagulante. Se não for detectada trombose venosa profunda, deve-se considerar a realização de angiografia pulmonar. Os pacientes sem diagnóstico de câncer e que se apresentem com episódio inicial de tromboflebite ou embolia pulmonar não necessi-

513

tam de exames adicionais para a pesquisa de câncer, exceto a anamnese e o exame físico detalhados. Em razão dos vários possíveis locais primários, os exames diagnósticos em pacientes assintomáticos representam um desperdício. Entretanto, se o coágulo for refratário ao tratamento padrão, se apresentar localização incomum, ou se a tromboflebite for migratória ou recorrente, estará indicada a investigação para detectar um câncer subjacente.

As síndromes paraneoplásicas neurológicas são discutidas no Capítulo 53. AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem as contribuições de Bruce E. Johnson às versões anteriores desse capítulo.

BIBLIOGRAFIA TRATAMENTO

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Tromboflebite

Os pacientes com câncer e diagnóstico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar devem ser tratados inicialmente com heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular intravenosa no mínimo por 5 dias, devendo a varfarina ser instituída em 1 ou 2 dias. A dose de varfarina deve ser ajustada para que a razão normalizada internacional (INR) fique entre 2 e 3. Os pacientes com trombose venosa profunda proximal e contraindicação relativa para anticoagulação com heparina (metástases cerebrais hemorrágicas ou derrame pericárdico) devem ser considerados para a instalação de um filtro na veia cava inferior (filtro de Greenfield), com o objetivo de prevenir embolia pulmonar. A varfarina deve ser administrada por 3 a 6 meses. Uma alternativa é o uso de heparina de baixo peso molecular por 6 meses. Os pacientes com câncer submetidos a um procedimento cirúrgico de grande porte devem ser considerados para o tratamento profilático com heparina ou uso de botas pneumáticas. As pacientes com câncer de mama submetidas a quimioterapia e os pacientes com cateteres implantados devem ser considerados para profilaxia (1 mg/dia de varfarina).

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CAPÍTULO

5

QUADRO 53.2 Anticorpos contra antígenos intracelulares, síndromes e cânceres associados

Síndromes Paraneoplásicas: Neurológicas Josep Dalmau Myrna R. Rosenfeld Os distúrbios neurológicos paraneoplásicos (DNPs) são síndromes relacionadas com câncer que podem acometer qualquer parte do sistema nervoso (Q uadro 53. 1). São causados por outros mecanismos que não as metástases ou por qualquer uma das complicações do câncer, como coagulopatia, acidente vascular encefálico, distúrbios metabólicos e nutricionais, infecções e efeitos colaterais do tratamento do câncer. Em 60% dos pacientes, os sintomas neurológicos precedem o diagnóstico de câncer. DNPs incapacitantes ocorrem em 0,51% de todos os pacientes com câncer, porém afetam 2-3% daqueles com neuroblastoma ou câncer pulmonar de pequenas células (SCLC) e 30-50% dos pacientes com timoma ou mieloma esclerótico.

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PATOGENIA

A maioria dos DNPs é mediada por respostas imunes desencadeadas por proteínas neuronais (antígenos onconeuronais expressas pelos tumores). Nos DNPs do sistema nervoso central (SNC), várias respostas imunes associadas a anticorpos foram identificadas (Quadro 53.2). Esses anticorpos geralmente reagem com o tumor do paciente, e sua detecção no soro ou líquido cerebrospinal (LCS) prediz frequentemente a presença de câncer. Quando os antígenos são intracelulares, a maioria das síndromes está associada a extensos infiltrados de células T CD4+ e CDS+, ativação microglial, gliose e perda neuronal variável. As células T infiltrantes frequentemente estão em estreito contato com neurônios em degeneração, o que sugere um papel patogênico primordial. A citotoxicidade mediada por células T pode

QUADRO 53.1

Síndromes paraneoplásicas do sistema nervoso

Síndromes clássicas: geralmente ocorrem associadas ao câncer

Síndromes não clássicas: ocorrem com e sem associação ao câncer

Encefalomielite

Encefalite do tronco encefálico

Encefalite límbica

Síndrome de pessoa rígida

Degeneração cerebelar (adultos)

Mielopatia necrotizante

Opsoclono-mioclono Neuronopatia sensorial subaguda

Doença do neurônio motor Síndrome Guillain-Barré

Paresia gastrintestinal ou pseudo-obstrução

Neuropatias sensori-motoras mistas subagudas e crônicas

Dermatomiosite (adultos)

Neuropatia associada às discrasias do plasmócito e linfoma

Síndrome miastênica de Lambert-Eaton Câncer ou melanoma associado à retinopatia

Anticorpos

Síndrome(s) neurológicas associadas

Tumores

Anti-Hu

Encefalomielite, neuronopatia sensorial subaguda

SCLC

Anti-Yo

Degeneração cerebelar

Anti-Ri

Degeneração cerebelar, opsoclono

Anti-Tr

Degeneração cerebelar Encefalomielite, coreia, neurite ótica, uveíte, neuropatia periférica

Ovário, mama Mama, ginecológico, SCLC Linfoma de Hodgkin SCLC, timoma, outros

Anti-CV/CRMP5

Anti proteínas Ma

Encefalites límbica, hipotalâmica e do tronco encefálico

Testicular (Ma2), outros (Ma)

Antianfifisina

Síndrome da pessoa rígida, encefalomielite

Mama, SCLC

Recoverina, anticorpos contra células bipolares, outrosª

Retinopatia associada ao câncer (RAC) Retinopatia associada ao melanoma (RAM)

SCLC (CAR), melanoma (MAR)

Anti-GAD

Síndromes da pessoa rígida e cerebelar

Associação com tumor rara (timoma)

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ªUma variedade de antígenos-alvo tem sido identificada. Abreviações: CRMP. proteína mediadora da resposta ao colapso; SCLC. câncer pulmonar de pequenas células.

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contribuir diretamente para a morte celular nesses DNPs. Assim, mecanismos imunes humorais e celulares participam da patogenia de muitos DNPs. Essa imunopatogenia complexa pode explicar a resistência de muitos dos distúrbios ao tratamento. Em contraste aos distúrbios associados às respostas imunes contra antígenos intracelulares, aquelas associadas aos anticorpos contra antígenos expressos na superfície da célula neuronal do SNC ou nas sinapses neuromusculares são melhores respondedores à imunoterapia (Quadro 53.3, Fig. 53.1). Estes distúrbios ocorrem com e sem uma associação ao câncer e existem evidências crescentes de que são mediados por anticorpos. Outros DNPs provavelmente são mediados pelo sistema imune, porém seus antígenos são desconhecidos. Incluem várias síndromes de neuropatias e miopatias inflamatórias. Além disso, muitos pacientes com síndromes típicas de DNPs não possuem anticorpos detectáveis. Em ainda outros DNPs, a causa permanece obscura. Incluem, entre outras, diversas neuropatias que ocorrem nos estágios terminais do câncer e uma série de neuropatias associadas às discrasias de plasmócitos ou linfoma, sem evidências de infiltrados inflamatórios ou depósitos de imunoglobulina, crioglobulina, ou amiloide.

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Vasculite do nervo Neuropatia autonômica pura Miopatia necrotizante aguda Polimiosite Vasculite do músculo Neuropatia ótica PMUDB

Distúrbios neurológicos paraneoplásicos Três conceitos fundamentais são importantes para o diagnóstico e tratamento dos DNPs. Em primeiro lugar, é comum que surjam sintomas antes da presença de um tumor ser conhecida; segundo, a síndrome neurológica em geral evolui rapidamente, gerando severos déficits em curto período de tempo; e, em terceiro lugar, há

Abreviação: PMUDB. proliferação melanocítica uveal difusa bilateral.

515

evidências de que o controle diligente do tumor melhora o prognóstico neurológico. Portanto, a maior preocupação do médico é reconhecer prontamente o distúrbio como uma síndrome paraneoplásica para identificar e tratar o tumor.

QUADRO 53.3 Anticorpos contra antígenos sinápticos ou da superfície celular, síndromes e tumores associados Anticorpos Anti-AChR (músculo)ª Anti-AChR (neuronal)ª Proteínas relacionadas com anti-VGKCb(LGl1, Caspr2) Anti-VGCCc Anti-NMDARd Anti-AMPARd

Síndrome neurológica Miastenia gravis

Timoma

Neuropatiaautonômica

SCLC

Neuromiotonia, encefalite límbica

Timoma, SCLC

LEMS, degeneração cerebelar Encefalite anti-NMDAR Encefalite límbica com recorrenc1as Encefalite límbica, convulsões Encefalomielite com rigidez, síndrome da pessoa rígida

SCLC

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Receptor de glicinad

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1ipo de tumor quando associado

DNPs DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL E GÂNGLIOS DAS RAÍZES DORSAIS Quando os sintomas acometem o cérebro, a medula espinal ou os gânglios das raízes dorsais, a suspeita de DNPs geralmente baseia-se na combinação dos achados clínicos, radiológicos e do LCS. Em tais casos, é difícil biopsiar o tecido afetado e, embora úteis para excluir outras afecções (p. ex., metástase, infecção), os achados neuropatológicos não são específicos de DNPs. Além disso, não há exames radiológicos ou eletrofisiológicos específicos que sejam diagnósticos de DNPs. A presença de anticorpos antineuronais (Quadro 53.2 e 53.3) auxilia no diagnóstico, porém apenas 60-70% dos DNPs do SNC e menos de 20% daqueles envolvendo o sistema nervoso periférico possuem anticorpos neuromusculares ou neuronais que podem ser usados como testes diagnósticos. A RM e os exames do LCS são importantes para excluir complicações neurológicas decorrentes de disseminação direta do câncer, sobretudo doenças metastática e leptomeníngea. Na maioria dos DNP, os achados da RM são inespecíficos. A encefalite límbica paraneoplásica geralmente está associada a anormalidades típicas na RM nos lobos temporais mesiais (ver adiante), porém achados similares podem ocorrer em outras afecções [p. ex., encefalite límbica autoimune não paraneoplásica e encefalite pelo herpesvírus humano do tipo 6 (HHV-6)] (Fig. 53.2). O perfil do LCS em pacientes com DNPs do SNC ou dos gânglios das raízes dorsais consiste tipicamente em pleocitose leve a moderada (< 200 células mononucleares, predominantemente linfócitos), elevação da concentração de proteína, síntese intratecal de IgG e presença variável de bandas oligoclonais.

Teratoma SCLC, timoma, mama

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SCLC, neuroendócrino Câncer de pulmão

ªUm papel patogênico direto destes anticorpos tem sido demonstrado. bProteínas relacionadas ao anti-VGKC são patogênicas para alguns tipos de neuromiotonia. eAnticorpos anti-VGCCsão patogênicos para LEMS. dSuspeita-se fortemente que estes anticorpos sejam patogênicos. Abrevíações: AChR, receptor de acetilcolina; AMPAR, receptor do ácido a-amino-3-hidroxi5-metilizoxazole-4-propiônico; GAB,\R. receptor B do ácido gama-amino-butírico; GAD, descarboxilase do ácido glutâmico; LEMS, síndrome miastênica Lambert-Eaton; NMDAR, receptor do N-metil-0-aspartato; SCLC, câncer pulmonar de pequenas células; VGCC, canal de cálcio dependente de voltagem; VGKC, canal de potássio dependente de voltagem.

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DNPS DE NERVOS E MÚSCULOS Se os sintomas acometerem nervos periféricos, a junção neuromuscular, ou músculos, o diagnóstico de um DNP específico geralmente é estabelecido com base em critérios clínicos, eletrofisiológicos e patológicos. A história

A

Figura 53.1 Anticorpos contra as subunidades NR1/NR2 do receptor NMDA em paciente com encefalite paraneoplásica e teratoma ovariano. O Painel A é uma seção do giro denteado do hipocampo de um rato imunomarcado (coloração castanha) com anticorpos dapaciente.A reatividade predomina na cama-

516

B

da molecular, que é altamente enriquecida em processos dendríticos. O Painel 8 mostra a reatividade doanticorpo comculturas de neurônios hipocampais do rato; a imunomarcação verde intensa decorre dos anticorpos dirigidos contra as subunidades NR1 dos receptores NMDA.

câncer e na exclusão de outros distúrbios neurológicos relacionados ou independentes de câncer. A combinação da TC com a PET corporal com frequência revela tumores não detectados por outros exames. No caso de tumores de células germinativas do testículo e teratomas do ovário, a ultrassonografia e a RM poderão revelar tumores indetectáveis pelo PET.

S[NOROMES NEUROLÓGICAS PARANEOPLÃSICAS ESPEC[FICAS • ENCEFALOMIELITE E ENCEFALITE FOCAL PARANEOPLÃSICAS O termo encefalomielite descreve um processo inflamatório com

Figura 53.2 RM na sequência de recuperação da inversão com atenuação do líquido de paciente com encefalite límbica e anticorpos LGl1. Ver o sinal hiperintenso anormal na face medial dos lobos temporais.

clínica, os sintomas associados (p. ex., anorexia, perda pondera!) e o tipo de síndrome determinam os exames e o grau de esforços necessários para demonstrar uma neoplasia. Por exemplo, a associação frequente da síndrome miastênica de Lambert-Eaton (SMLE) ao SCLC deve suscitar uma TC de tórax e abdome ou tomografia de emissão de pósitrons (PET) corporal e, se negativas, triagem tumoral periódica durante no mínimo três anos após o diagnóstico neurológico. Em contraste, a associação fraca da polimiosite ao câncer deixa em dúvida a necessidade de triagens repetidas de câncer nessa situação. Os exames de imunofixação séricos e urinários devem ser considerados nos pacientes com neuropatia periférica de causa desconhecida; a detecção de gamopatia monoclonal sugere a necessidade de exames adicionais para descobrir uma neoplasia maligna de células B ou plasmócitos. Nas neuropatias paraneoplásicas, os anticorpos antineuroniais úteis ao diagnóstico limitam-se ao anti-CV2/CRMPS e anti-Hu. Para qualquer tipo de DNP, se os anticorpos antineuroniais forem negativos, o diagnóstico baseia-se na demonstração do

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Figura 53.3 RM e tumor de paciente com encefaliteassociada à anti-Ma2. Os Painéis A e B são sequencias de RM em recuperação da inversão com atenuação do líquido mostrando sinal hiperintenso anormal nos lobos temporais mediais, hipotálamo e parte superior do tronco encefálico. OPainel Ccorresponde a uma seção

envolvimento multifocal do sistema nervoso, incluindo o cérebro, tronco encefálico, cerebelo e medula espinal. Está frequentemente associado a disfunção autonômica e dos gânglios das raízes dorsais. Em qualquer paciente, as manifestações clínicas são determinadas pelas áreas predominantemente afetadas, porém estudos patológicos quase sempre revelam anormalidades além das regiões sintomáticas. Diversas síndromes clinicopatológicas podem ocorrer de maneira isolada ou em combinação: (1) encefalite cortical, a qual pode apresentar-se como "epilepsia parcial contínuà'; (2) encefalite límbica, caracterizada por confusão, depressão, agitação, ansiedade, déficits intensos da memória de curto prazo, crises parciais complexas e, algumas vezes, demência (a RM geralmente mostra anormalidades unilaterais ou bilaterais do lobo temporal medial, mais bem vistas nas sequencias em T2 e de recuperação da inversão com atenuação do líquido, às vezes com realce com gadolínio); (3) encefalite do tronco encefálico, resultando em distúrbios dos movimentos oculares (nistagmo, opsoclono, paresia supranuclear ou nuclear), paresia de nervos cranianos, disartria, disfagia e disfunção autonômica central; (4) marcha cerebelar e ataxia dos membros; (5) mielite, que pode suscitar sintomas do neurônio motor inferior ou superior, mioclonia, rigidez muscular e espasmos; e (6) disfunção autonômica em consequência do envolvimento do neuroeixo em múltiplos níveis, incluindo o hipotálamo, tronco encefálico e nervos autônomos (ver neuropatia autonômica). Arritmias cardíacas, hipotensão postural, ou hipoventilação central são causas frequentes de morte em pacientes com encefalomielite. A encefalomielite e a encefalite focal paraneoplásicas geralmente estão associadas ao SCLC, porém a muitos outros cânceres também. Os pacientes com SCLC e essas síndromes costumam ter anticorpos anti-Huno soro e LCS. Os anticorpos anti-CV2/CRMPS ocorrem com menor frequência; alguns desses pacientes manifestam coréia, uveíte ou neurite ótica. Anticorpos contra as proteínas Ma estão associados à encefalite límbica, hipotalâmica e do tronco encefálico e às vezes a sintomas cerebelares (Fig. 53.3); alguns pacientes têm hipersonia, cataplexia e hipocinesia intensa. Anormalidades na RM

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e da orquidectomia do paciente incubada com marcador específico (Oct4) de tumores de células germinativas.As células positivas (castanhas) correspondem a uma neoplasia intratubular decélulas germinativas.

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são frequentes, incluindo aquelas descritas na encefalite límbica e o envolvimento variável do hipotálamo, núcleos da base ou tronco encefálico rostral. O Quadro 53.2 mostra as associações oncológicas desses anticorpos.

TRATAMENTO

Encefalite focal e encefalomielite

A maioria dos tipos de encefalite e encefalomielite paraneoplásicas responde mal ao tratamento. As vezes ocorre estabilização dos sintomas ou melhora neurológica parcial, particularmente se houver resposta satisfatória do tumor ao tratamento. Os papéis da plasmaférese, imunoglobulina intravenosa (IGIV) e imunossupressão não foram estabelecidos. Aproximadamente 30% dos pacientes com encefalite associada à anti-Ma2 respondem ao tratamento do tumor (em geral neoplasia de células germinativas do testículo) e imunoterapia.

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• ENCEFALITES COM ANTICORPOS CONTRA PROTE(NAS DE SUPERF(CIE CELULAR OU SINÃPTICAS (QUADRO 53.3) Estes distúrbios são importantes por três razões: (1) eles podem ocorrer com ou sem associação a tumores, (2) algumas síndromes predominam em indivíduos jovens e crianças e (3) apesar da severidade dos sintomas, os pacientes geralmente respondem ao tratamento do tumor, quando encontrado e à imunoterapia (glicocorticoides, plasmaférese, IgIV, rituximab ou ciclofosfamida). A Encefalite com Anticorpos contra Proteínas dos Canais de Potássio Dependentes de Voltagem (VGKC) (LGll, Caspr2) predomina em homens e frequentemente se apresenta com perda de memória e convulsões (encefalopatia límbica), juntamente com hiponatremia e disfunções do sono e autonômicas. Com menor frequência, pacientes desenvolvem neuromiotonia ou um quadro clínico misto (síndrome de Morvan). Aproximadamente 20% dos pacientes com anticorpos contra proteínas relacionadas com os VGKC apresentam um tumor de base, geralmente SCLC ou timoma. A Encefalite com Anticorpos contra o N-metil-D-aspartato (NMDA) (Fig. 53-1) geralmente ocorre em mulheres jovens e crianças, porém homens e pacientes idosos de ambos os sexos poderão ser afetados. O distúrbio apresenta um padrão característico de progressão de sintomas que inclui um pródromo que lembra um processo viral, seguido em alguns dias pelo aparecimento de sintomas psiquiátricos severos, perda de memória, convulsões, nível reduzido de consciência, movimentos anormais (discinesias do tronco, membros e orofacial), instabilidade autonômica e hipoventilação frequente. A síndrome recebe, em geral, diagnóstico errôneo de uma encefalite idiopática ou viral, síndrome maligna neuroléptica ou encefalite letárgica e muitos pacientes são inicialmente avaliados por psiquiatras com a suspeita de abuso de drogas ou de uma psicose aguda. A detecção de um teratoma ovariano associado é dependente da faixa etária; 50% das pacientes com mais de 18 anos apresentam teratomas ovarianos uni ou bilateral, enquanto menos de 9% das jovens com menos de 14 anos apresentam o mesmo tumor. Em homens, a detecção de um tumor é rara. A Encefalite com Anticorpos contra o receptor de o.-amino-3hidroxi.-5-metilisoxazol-4-propionato (AMPA) afeta mulheres de meia-idade, que desenvolvem disfunção límbica aguda ou, menos frequentemente, sintomas psiquiátricos; 70% das pacientes apresentam um tumor de base no pulmão, mama ou timo. O distúrbio neurológico responde ao tratamento do tumor e à imunoterapia. Poderão ocorrer recorrências neurológicas; estas também respondem à imunoterapia e não estão necessariamente associadas à recorrência do tumor. A Encefalite com anticorpos contra o receptor de ácido 'Y-aminobutírico do tipo B (GABAiJ geralmente se apresenta com encefalite límbica e convulsões; 50% dos pacientes apresentam SCLC ou um tumor neuroendócrino do pulmão. Os sintomas neurológicos normalmente respondem à imunoterapia e ao tratamento do tumor, quando encontrado. Pacientes podem produzir anticorpos adicionais contra a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), evento de significado obscuro. Outros anticorpos contra proteína não neuronais cos-

tumam ser encontrados nestes pacientes, bem como naqueles com anticorpos contra o receptor de AMPA, indicando uma tendência geral à autoimunidade.

• DEGENERAÇÃO CEREBELAR PARANEOPLÃSICA Esse distúrbio muitas vezes é precedido por um pródromo que pode incluir tontura, oscilopsia, visão turva ou dupla, náuseas e vômitos. Alguns dias ou semanas depois, os pacientes desenvolvem disartria, ataxia da marcha e dos membros e disfagia variável. O exame físico geralmente revela nistagmo com batimentos descendentes e, raramente, opsoclono. Podem ocorrer disfunção do tronco encefálico, sinal de Babinski ou neuropatia leve, porém com maior frequência as características clínicas se restringem ao cerebelo. No início da evolução, a RM costuma ser normal; depois, revela tipicamente atrofia cerebelar. O distúrbio resulta de degeneração extensa das células de Purkinje, com envolvimento variável de outros neurônios corticais cerebelares, núcleos cerebelares profundos e tratos espinocerebelares. Os tumores mais frequentemente envolvidos são o SCLC, cânceres de mama e ovário e linfoma de Hodgkin. Os anticorpos anti-Yo em pacientes com cânceres de mama e ginecológicos e os anticorpos anti-Tr em pacientes com linfoma de Hodgkin são as duas respostas imunes associadas à degeneração cerebelar proeminente ou pura. Os anticorpos contra os canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo P/Q (VGCC) ocorrem em alguns pacientes com SCLC e disfunção cerebelar; somente alguns desses pacientes apresentam SMLE. Um grau variável de disfunção cerebelar pode estar associado a qualquer um dos anticorpos e DNPs do SNC (mostrado no Quadro 53.2). Diversos relatos de casos descreveram melhora neurológica após remoção tumoral, plasmaférese, IGIV, ciclofosfamida, rituximabe, ou glicocorticoides. Contudo, grandes séries de pacientes com degeneração cerebelar paraneoplásica e anticorpos positivos mostram que esse distúrbio raramente responde a algum tratamento. • S(NDROME PARANEOPLÃSICA DE OPSOCLONO-MIOCLONIA Opsoclono é um distúrbio dos movimentos oculares caracterizado por série de movimentos curtos, rápidos, involuntários e caóticos que ocorrem em todas as direções do olhar; está frequentemente associado à mioclonia e ataxia. O opsoclono-mioclonia pode ser relacionado com o câncer ou idiopático. Quando a causa é paraneoplásica, os tumores implicados geralmente são cânceres do pulmão e mama em adultos e neuroblastoma em crianças. O substrato patológico do opsoclono-mioclonia é obscuro, porém estudos sugerem que a desinibição do núcleo fastigial do cerebelo está envolvida. A maioria dos pacientes não tem anticorpos antineuronais detectáveis. Um pequeno subgrupo de pacientes com ataxia, opsoclono e outros distúrbios dos movimentos oculares apresenta anticorpos anti-Ri; em raros casos, também ocorrem rigidez muscular, disfunção autonômica e demência. Os tumores mais frequentemente implicados nas síndromes associadas a anti-Ri são o câncer de mama e de ovário. Se o tratamento do tumor não for bem-sucedido, a síndrome neurológica em adultos muitas vezes evolui para encefalopatia, coma e morte. Em adição ao tratamento do tumor, os sintomas podem responder à imunoterapia (glicocorticoides, plasmaférese e/ou IGIV). Pelo menos 50% das crianças com opsoclono-mioclonia têm neuroblastoma subjacente. Hipotonia, ataxia, alterações comportamentais e irritabilidade são sintomas adicionais frequentes. Os sintomas neurológicos frequentemente melhoram com tratamento do tumor e glicocorticoides, hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), plasmaférese, IGIV e rituximabe. Muitos pacientes permanecem com retardo psicomotor e problemas do comportamento e do sono. • S(NDROMES PARANEOPLÃSICAS DA MEDULA ESPINAL O número de relatos de síndromes paraneoplásicas da medula espinal, como a neuronopatia motora subaguda e mielopatia necrosante aguda, diminuiu nos últimos anos. Isso pode representar uma redução real da incidência, decorrente de intervenções oncológicas aperfeiçoadas e imediatas, ou da identificação de etiologias não paraneoplásicas.

Alguns pacientes com câncer manifestam disfunção do neurônio motor superior ou inferior ou ambos, simulando a esclerose lateral amiotrófica. Não foi esclarecido se esses distúrbios têm etiologia paraneoplásica ou apenas coincidem com a presença de câncer. Existem relatos de casos isolados de pacientes com câncer e disfunção do neurônio motor que tiveram melhora neurológica após tratamento do tumor. Deve-se pesquisar o linfoma nos pacientes com síndrome do neurônio motor que progride rapidamente e uma proteína monoclonal no soro ou no LCS. A mielite paraneoplásica pode apresentar-se com sintomas do neurônio motor superior ou inferior, mioclonia segmentar e rigidez e pode ser a manifestação inicial de encefalomielite. A mielopatia paraneoplásica t ambém pode produzir diversas síndromes caracterizadas por hipertonia e rigidez musculares proeminentes. O espectro abrange desde sintomas focais em um ou vários membros (síndrome do membro rígido ou síndrome da pessoa rígida) até um distúrbio que afeta o tronco encefálico (conhecido como encefalomielite com rigidez) e provavelmente tem patogenia distinta. Alguns pacientes com encefalomielite e rigidez apresentam anticorpos contra o receptor de glicina.

• S(NDROME PARANEOPLÃSICA DA PESSOA R(GIDA Caracteriza-se por rigidez muscular progressiva, enrijecimento e espasmos dolorosos desencadeados por estímulos auditivos, sensoriais, ou emocionais. A rigidez envolve principalmente a parte inferior do tronco e as pernas, mas pode acometer os membros superiores e o pescoço. Os sintomas melhoram com o sono e anestésicos gerais. Exames eletrofisiológicos demonstram atividade contínua das un idades motoras. Os anticorpos associados à síndrome da pessoa rígida visam proteínas (GAD e anfifisina) implicadas na função de sinapses inibitórias que utilizam o ácido 'Y-aminobutírico (GABA) ou a glicina como neurotransmissores. A síndrome paraneoplásica da pessoa rígida e os anticorpos antianfifisina muitas vezes estão relacionados com SCLC e câncer de mama. Por contraste, os anticorpos anti-GAD ocorrem em alguns pacientes com câncer, porém est ão presentes muito mais frequentemente no distúrbio não paraneoplásico.

TRATAMENTO

Síndrome da pessoa rígida

O tratamento ideal da síndrome da pessoa rígida requer medidas terapêuticas para o tumor subjacente, glicocor ticoides e uso sintomático de fármacos que aumentam a transmissão GABA-érgica (diazepam, baclofeno, valproato de sódio, tiagabina, vigabatrina). Demonstrou-se benefício da IGIV para o distúrbio não paraneoplásico, mas ainda não se estabeleceu para a síndrome paraneoplásica.

• NEURONOPATIA SENSORIAL OU GANGLIONOPATIA DAS RA(ZES DORSAIS PARANEOPLÃSICA Essa síndrome caracteriza-se por déficits sensoriais que podem ser simétricos ou assimétricos, disestesias dolorosas, dor radicular e reflexos red uzidos ou abolidos. Todas as modalidades sensoriais e qualquer região corporal, incluindo a face e o tronco, podem ser afetadas. Os sentidos especializados, como a gustação e audição, também podem ser acometidos. Exames eletrofisiológicos mostram redução ou ausência dos poten ciais nervosos sensoriais, com velocidades normais ou quase normais de condução motora. Os sintomas resultam de processo inflamatório, provavelmente mediado por mecanismo imune, que tem como alvo gânglios das raízes dorsais, causando perda neuronal, proliferação de células satélites e degeneração secun dária das colunas posteriores da m edula espinal. As raízes nervosas dorsais, e menos frequentemente, as anteriores e os nervos periféricos, também podem ser atingidos. Esse distúrbio com frequência precede ou está associado à encefalomielite e disfunção autonômica, além de exibir as mesmas associações imunológicas e oncológicas, como, por exemplo, anticorpos anti-Hu e SCLC.

TRATAMENTO

Neuronopatia sensorial

A exemplo da encefalomielite associada à anti-Hu, a conduta terapêutica baseia-se no tratamento imediato do tumor. Os glicocorticoides às vezes produzem estabilização ou melhora clínica. O benefício da IGIV e plasmaférese não foi comprovado.

• NEUROPATIAS PERIFÉRICAS PARANEOPLÃSICAS Tais distúrbios p odem surgir em qualquer momento durante a evolução das doenças neoplásicas. As neuropatias que ocorrem nos estágios avançados do câncer ou linfoma geralmente causam déficits sensorimotores leves a moderados decorrentes de degeneração axônica de etiologia obscura. Essas neuropatias frequentemente são mascaradas por neurotoxicidade concomitante secundár ia à quimioterapia e outras terapias do câncer. Por outro lado, as neuropatias que surgem nos estágios iniciais do câncer em geral mostram rápida progressão, às vezes com evolução recidivante e remitente, e evidências de infiltrados inflamatórios e perda axônica ou desmielinização nas análises de biópsias. Se as características desmielinizantes predominarem, a IGIV, plasm afére ou glicocorticoides podem melhorar os sintomas. Alguns casos possuem anticorpos anti-CV2/ CRMPS; a detecção de anti-Hu sugere ganglionite concomitante das raízes dorsais. A síndrome de Guillain-Barré e a plexite braquial foram eventualmente descritas em pacientes com linfoma, m as não há evidên cias claras de associação paraneoplásica. As gamopatias monoclonais malignas in cluem : (1) mielom a múltiplo e m ieloma esclerótico associados às proteínas monoclon ais IgG ou IgA; e (2) macroglobulinemia de Waldenstrõm, linfoma de células B e leucemia linfocítica de células B crônica associada às proteínas monoclonais IgM. Esses distúrbios p odem causar neuropatia por uma variedade de mecanismos, como compressão de raízes e plexos por metástases para os corpos vertebrais e a pelve, depósitos de amiloide n os nervos periféricos e m ecanismos paraneoplásicos. A variedade paraneoplásica exibe várias características distintivas. Metade dos pacientes com mieloma esclerótico manifesta uma neuropatia sensorimotora com déficits predominantemente motores, simulando neuropatia desmielinizante inflamatória crônica; alguns pacientes apresentam elementos da síndrome POEMS [p olineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína M, alterações cutâneas]. O tratamento do plasmocitoma ou das lesões escleróticas geralmente melhora a n europatia. Em contraste, a n europatia sensorimotora ou sensorial associada ao mieloma múltiplo raramente responde ao tratamento. Aproximadamente 5-10% dos pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrõm desenvolvem uma neuropatia sensorimotora simétrica distal com envolvimento predominante das grandes fibras sensoriais. Tais pacientes podem ter anticorpos IgM séricos contra a glicoproteína associada à m ielin a e vários gangliosídios. Além do tratamento da macroglobulin emia de Waldenstrõm, out ras medidas podem melhor ar a neuropatia, como a plasmaférese, IGIV, clorambucil, ciclofosfamida, fludarabina ou rituximabe. A vasculite de nervos e músculos produz neuropatia sensorimotora axonal distal dolorosa simétrica ou assimétrica com fraqueza proximal variável. Afeta predominantem ente homens idosos e está associada à velocidade de hemossedimentação elevada e aumento da concentração de proteína no LCS. SCLC e linfoma são os principais tumores implicados. Glicocorticoides e ciclofosfamida muitas vezes proporcionam m elhora neurológica. A hiperexcitabilidade de nervos periféricos (neuromiotonia, ou síndrome de Isaacs) caracteriza-se por atividade espontânea e contínua das fibras musculares que se origina n os nervos periféricos. As manifestações clínicas abrangem cãibras, contrações m usculares breves (fasciculações ou mioquimia), rigidez, relaxamento muscular retardado (pseudomiotonia) e espasmos carpais ou podálicos espontâneos ou provocados. Os músculos afetados podem ser hipertróficos, e alguns pacientes manifestam parestesias e hiperidrose. Pode

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• S[NDROME MIAS~NICA DE LAMBERT-EATON ~síndrome miastênica de Lambert-Eaton é um distúrbio pré-sináp-

tico que geralmente afeta a musculatura proximal dos membros inferiores, juntamente com achados nos nervos cranianos em 70% dos pacientes simulando miastenia gravis. Em contrapartida à miastenia gravis, os pacientes com a síndrome miastênica de Lambert-Eaton têm reflexos diminuídos ou ausentes, e sintomas autonómicos como boca seca Essa síndrome é causada por autoanticorpos contra os canais de cálcio P/Q nos terminais dos nervos motores.

• MIASTENIA GRAVIS Fraqueza muscular e fadiga normalmente ocorrem seguindo um padrão característico. Diplopia e ptose são achados precoces; mudanças na voz, fadiga na mastigação e fraqueza na língua aumentam com o esforço contínuo e melhoram com o repouso. Anticorpos contra o receptor de acetilcolina são etiológicos e mais vistos no timoma.

• POLIMIOSITE-DERMATOMIOSITE O câncer pode estar associado a dermatomiosite, uma fraqueza muscular progressiva e simétrica que geralmente afeta a musculatura proximal e está associada com rash, normalmente vermelho na face e no tronco superior. O rash pode ser pruriginoso. Mecanismos imunes humorais estão envolvidos. As enzimas musculares estão elevadas. Glicocorticoides ou outros fármacos imunossupressivos podem produzir alguma melhora, pelo menos temporária.

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• MIOPATIA NECROSANTE AGUDA Os pacientes com essa síndrome apresentam mialgias e fraqueza rapidamente progressiva envolvendo os membros e músculos faríngeos e respiratórios, o que muitas vezes leva à morte. As enzimas musculares séricas estão elevadas, e a biópsia muscular mostra necrose extensa com inflamação mínima ou ausente e, em alguns casos, depósitos de complemento. O distúrbio ocorre como uma m anifestação paraneoplásica de diversos cânceres, incluindo o SCLC e cânceres do trato gastrintestinal, mama, rim e próstata, entre outros. Os glicocorticoides ou o tratamento do tumor subjacente raramente controlam o distúrbio.

• SfNDROMES VISUAIS PARANEOPl.ASICAS Esse grupo de distúrbios envolve a retina e, com menor frequência, a úvea e os nervos ópticos. Usa-se o termo retinopatia associada ao câncer para descrever a disfunção paraneoplásica de cones e bastonetes caracterizada por fotossensibilidade, perda progressiva da visão e da percepção das cores, escotomas centrais ou anelares, cegueira noturna e atenuação das respostas fotópicas e escotópicas no eletrorretinograma (ERG). O tumor mais comumente associado é o SCLC. A retinopatia associada ao melanoma afeta pacientes com melanom a c~tâneo metastático. Os pacientes manifestam início agudo de ceguerra noturna e fotopsias trêmulas, oscilantes ou pulsáteis que frequentemente evoluem para perda visual. O ERG mostra ondas b reduzidas com ondas a normalmente adaptadas ao escuro. A neurite óptica e uveíte paraneoplásicas são muito incomuns e podem acompanhar a encefalomielite. Alguns pacientes com uveíte paraneoplásica possuem anticorpos anti-CV2/CRMPS. Algumas retinopatias paraneoplásicas estão associadas a anticorpos séricos que reagem especificamente com o subgrupo de células retinianas que sofrem degeneração, fortalecendo o conceito de patogenia mediada imunologicamente (Quadro 53-2). As retinopatias paran eoplásicas geralmente não respondem ao tratamento, porém relataram-se raras respostas aos glicocorticoides, plasmaférese e IGIY.

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Emergências Oncológicas e Consequências das Complicações Tardias >

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CAPÍTULO

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Emergências Oncológicas Rasim Gucalp Janice Dutcher As emergências em pacientes com câncer podem ser classificadas em três grupos: compressão ou obstrução causada por lesão expansiva; distúrbios metabólicos ou hormonais (síndromes paraneoplásicas, Cap. 52); e complicações associadas ao tratamento.

EMERGÊNCIAS ONCOLÓGICAS ESTRUTURAL-OBSTRUTIVAS • SÍNDROME DA VEIA CAVA SUPERIOR

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A obstrução intestinal e suas recidivas são problemas comuns nos pacientes com câncer avançado, principalmente carcinomas colorretais ou ovarianos. Contudo, outros cânceres como o carcinoma de pulmão ou de mama e o melanoma podem produzir metástases intra-abdominais com obstrução intestinal secundária. Nos pacientes com carcinomatose peritoneal, a obstrução geralmente ocorre em vários segmentos. O melanoma tende a acometer o intestino delgado; como as metástases podem ser isoladas, a ressecção pode permitir sobrevida prolongada. A pseudo-obstrução intestinal é causada pela infiltração do mesentério ou da musculatura intestinal pelo tumor, pelo acometimento do plexo celíaco ou por neuropatia paraneoplásica nos pacientes com carcinoma pulmonar de pequenas células. A neuropatia paraneoplásica está associada aos anticorpos IgG reativos aos neurônios dos plexos miontérico e submucoso do jejuno e estômago. O câncer de ovário pode causar obstrução intraluminal verdadeira ou pseudo-obstrução, que ocorre quando a invasão circunferencial de um segmento do intestino bloqueia a progressão das contrações peristálticas. O início da obstrução geralmente é insidioso. A queixa mais comum é dor, que geralmente é espasmódica. A dor também pode ser causada por distensão abdominal, massas tumorais ou hepatomegalia. Os vômitos podem ser intermitentes ou contínuos. Os pacientes com obstrução completa comumente têm constipação. O exame físico pode detectar distensão abdominal com hipertimpanismo, ascite, peristalse visível, ruídos peristálticos agudos e massas tumorais. As radiografias simples do abdome com o paciente em posição ereta podem demonstrar vários níveis hidroaéreos e dilatação dos intestinos delgado e grosso. A dilatação cecal aguda> 12 a 14 cm é considerada uma emergência cirúrgica, porque o risco de ocorrer ruptura é grande. A TC ajuda a diferenciar as causas benignas e malignas das obstruções nos pacientes que se submeteram a uma intervenção cirúrgica em razão do câncer. A obstrução maligna é sugerida por uma massa localizada na área da obstrução ou de uma intervenção cirúrgica pregressa, linfadenopatia ou uma zona de transição abrupta e espessamento irregular das paredes intestinais da área obstruída. A obstrução benigna é mais provável quando a TC demonstra alterações dos vasos mesentéricos, ascite muito volumosa ou uma zona de transição suave e espessamento homogêneo das paredes intestinais da região obstruída. O prognóstico de pacientes com câncer e obstrução intestinal é desfavorável e a sobrevida mediana é de 3 a 4 meses. Cerca de 25 a 30% dos pacientes têm obstruções intestinais secundárias a outras causas além do câncer. As aderências causadas por intervenções cirúrgicas prévias são causas benignas comuns. O íleo induzido pelos alcaloides da vinca, narcóticos ou outros fármacos também é uma causa reversível.

• OBSTRUÇÃO URINARIA A obstrução urinária pode ocorrer nos pacientes com neoplasias malignas prostáticas ou ginecológicas, principalmente carcinoma de colo do útero; doença metastática originada de outros tumores como os carcinomas de mama, estômago, pulmão, intestino grosso e pâncreas; ou linfomas. A irradiação terapêutica dos tumores pélvicos pode causar fibrose e obstrução ureteral subsequente. Em geral, a obstrução da drenagem vesical é causada por cânceres de próstata ou colo do útero e pode causar hidronefrose bilateral e insuficiência renal. Dor no flanco é o sintoma mais comum. Nos pacientes com câncer, infecção urinária persistente, proteinúria crônica ou hematúria devem sugerir obstrução ureteral. Em alguns casos, pode haver anúria persistente e/ou anúria alternando com poliúria. A elevação lenta e progressiva do nível sérico da creatinina deve ser avaliada imediatamente. A ultrassonografia renal é o método mais seguro e menos dispendioso para diagnosticar hidronefrose. A função do rim obstruído pode ser avaliada por cintilografia. A TC pode mostrar o segmento obstruído e identificar massa ou linfadenopatia retroperitoneal.

TRATAMENTO

Obstrução urinária

Obstrução com dor no flanco, sepse ou formação de fístulas é indicação para derivação urinária paliativa imediata. Os stents ureterais internos podem ser inseridos com anestesia local. A nefrostomia percutânea é uma abordagem alternativa para assegurar a drenagem. Nos casos de obstrução da drenagem vesical associada a uma neoplasia maligna, pode ser realizada cistostomia suprapúbica para restabelecer a drenagem urinária.

• OBSTRUÇÃO BILIAR MALIGNA Esse problema clínico comum pode ser causado por carcinomas primários de pâncreas, ampola de Vater, dueto biliar ou fígado, ou também por doença metastática dos linfonodos periductais ou do parênquima hepático. Os tumores metastáticos que mais comumente causam obstrução biliar originam-se do estômago, do intestino grosso, da mama e dos pulmões. Os sinais e os sintomas comuns são icterícia, acolia fecal, colúria, prurido e emagrecimento secundário à má absorção. Dor e infecção secundária não são comuns com a obstrução biliar maligna. A ultrassonografia, a TC ou colangiografia retrógrada endoscópica ou trans-hepática percutânea demonstra a localização e o tipo de obstrução biliar.

TRATAMENTO

Obstrução biliar maligna

A intervenção paliativa está indicada apenas aos pacientes com prurido intolerável resistente ao tratamento clínico, má absorção grave ou infecção. A colocação de stents sob controle radiográfico, o bypass cirúrgico ou a radioterapia com ou sem quimioterapia podem aliviar a obstrução. A escolha do tratamento deve basear-se na localização da obstrução (proximal ou distal), no tipo de tumor (sensível à radioterapia, à quimioterapia ou a nenhuma das duas modalidades) e nas condições gerais do paciente. Quando não há prurido, a obstrução biliar pode ser uma causa de morte praticamente assintomática.

• COMPRESSÃO DA MEDULA ESPINAL A compressão medular maligna ( CMM) é definida como a compressão da medula espinal e/ ou da cauda equina por um tumor extradural. A evidência radiológica mínima dessa compressão é a endentação da teca no nível correspondente às manifestações clínicas. A compressão medular ocorre em 5 a 10% dos pacientes com câncer. Em cerca de 10% dos casos, o tumor epidural é a primeira manifestação da neoplasia maligna. Em geral, o câncer associado é identificado durante a avaliação inicial e o carcinoma de pulmão constitui a causa mais comum da CMM. Os tumores metastáticos invadem a coluna vertebral com mais frequência que qualquer outra estrutura do esqueleto ósseo. Os cânceres de pulmão, mama e próstata são as causas mais comuns. O mieloma múltiplo também está associado à incidência alta de envolvimento medular. Linfomas, melanoma, carcinomas de células renais e carcinomas geniturinários também causam compressão medular. A coluna torácica é o segmento mais comumente afetado (70%), seguida das colunas lombossacra (20%) e cervical (10%). O acometimento de vários segmentos é mais comum nos pacientes com carcinomas de mama e próstata. A lesão medular ocorre quando as metástases dos corpos ou pedículos vertebrais crescem e comprimem a dura-máter subjacente. O utra causa da compressão medular é a extensão direta de lesão paravertebral pelo forame intervertebral. Em geral, esses casos são secundários ao linfoma, ao mieloma ou às neoplasias malignas pediátricas. As metástases do parênquima da medula espinal originadas por disseminação hematogênica são raras. As metástases intramedulares podem estar presentes no câncer de pulmão, no carcinoma de células renais, no mieloma múltiplo e no câncer de mama e comumente estão relacionados com metástases cerebrais e doença das leptomeninges. Os tumores extradurais expansivos causam lesão por vários mecanismos. A obstrução do plexo venoso epidural provoca edema. A produção local de citocinas inflamatórias aumenta o fluxo sanguíneo e também leva à formação de edema. A compressão bloqueia o fluxo sanguíneo, levando à isquemia. A produção do fator de crescimento do endotélio vascular está associada à hipóxia da medula espinal e foi implicada como causa potencial dos danos secundários à compressão medular. Os sinais e sintomas iniciais mais comuns nos pacientes com compressão da medula espinal são dor e hipersensibilidade localizadas nas costas secundárias ao acometimento das vértebras pelo tumor. Em geral, a dor está presente por vários dias ou meses antes do aparecimento das outras anormalidades neurológicas. É agravada pelo movimento e pela tosse ou espirros. Este sintoma pode ser diferenciado da dor associada à doença discal pelo fato de que piora quando o paciente está deitado. A dor radicular é menos frequente que a dor localizada na coluna e, em geral, aparece em uma fase mais adiantada. A dor radicular nas regiões cervicais ou lombossacras pode ser unilateral ou bilateral. A dor radicular associada às raízes torácicas geralmente é bilateral e é descrita pelos pacientes como sensação de aperto ou constrição em faixa ao redor do tórax ou abdome. A dor radicular cervical típica irradia-se ao longo do braço e, na região lombar, a irradiação ocorre para os membros inferiores. O sinal de Lhermitte (formigamento ou sensação de choque elétrico que desce pelo dorso bem como pelos membros superiores e inferiores

durante a flexão ou a extensão do pescoço) pode ser um sinal inicial de compressão medular. A perda do controle vesical ou intestinal pode ser o sintoma de apresentação, mas geralmente ocorre em fases mais adiantadas. Alguns pacientes apresentam ataxia da marcha sem déficits sensoriais e motores, que é atribuível ao comprometimento do trato espinocerebelar. Ao exame físico, a dor induzida pela elevação da perna esticada, pela flexão do pescoço ou pela percussão das vértebras pode ajudar a determinar o nível da compressão medular. Os pacientes têm dormência e parestesias nos membros ou no tronco. A perda da sensibilidade às picadas de alfinete é tão comum quanto a perda da sensibilidade vibratória ou da propriocepção. O limite superior da zona de perda sensorial geralmente se localiza uma ou duas vértebras abaixo do local da compressão. As anormalidades motoras consistem em fraqueza, espasticidade e alongamento muscular anormal. O reflexo plantar extensor indica compressão significativa e os reflexos tendíneos profundos podem estar exacerbados. Em geral, os déficits motores e sensoriais precedem as anormalidades dos esfincteres. Os pacientes com disfunção autonômica podem apresentar tônus anal e sensibilidade perineal reduzidos, bem como distensão vesical. A ausência do reflexo de contração anal ou do reflexo bulbocavernoso confirma o envolvimento medular. Nos casos duvidosos, a determinação do volume urinário residual pós-miccional pode ser útil. Volumes residuais> 150 mL sugerem disfunção vesical. A disfunção autonômica sugere prognóstico desfavorável. Os pacientes com anormalidades neurológicas progressivas devem ser submetidos a exames neurológicos frequentes e intervenção terapêutica imediata. Outras doenças que podem simular compressão medular são os colapsos vertebrais por osteoporose, doença discal, abscesso piogênico ou tuberculose vertebral, mielopatia pós-irradiação, leptomeningite neoplásica, tumores benignos, hematoma epidural e lipomatose espinal. A síndrome da cauda equina caracteriza-se por dor nas costas; redução da sensibilidade nas nádegas, nas superfícies póstero-superiores das coxas e da região perineal com distribuição em sela; disfunções retal e vesical; impotência sexual; supressão dos reflexos bulbocavernoso, patelar e do calcâneo; e graus variáveis de fraqueza dos membros inferiores. Essa síndrome indica compressão das raízes nervosas no segmento em que formam a cauda equina depois de emergirem da medula espinal. Os pacientes com câncer e dor nas costas devem ser avaliados quanto à possibilidade de compressão medular o mais rapidamente possível (Fig. 54.2). Em geral, o tratamento é mais bem-sucedido nos pacientes que conseguem andar e ainda conservam o controle dos esfincteres quando o tratamento é iniciado. Os pacientes devem fazer exame neurológico e radiografias simples de coluna vertebral. Os pacientes com exame físico sugestivo de compressão medular devem ser tratados imediatamente com dexametasona (6 mg, rv, a cada 6 h). A erosão dos pedículos (sinal do "piscar de corujà ' ) é a anormalidade radiológica mais precoce causada por um tumor vertebral. Outras anormalidades radiológicas são alargamento da distância entre os pedículos, destruição vertebral, lesões líticas ou escleróticas, corpos vertebrais convexos e colapso dos corpos vertebrais. O colapso vertebral não é um indicador confiável da existência de tumor; cerca de 20% dos casos de colapso vertebral, principalmente nos pacientes idosos e em mulheres na pós-menopausa, não são causados pelo câncer, mas pela osteoporose. Além disso, as radiografias normais da coluna vertebral não excluem o diagnóstico de câncer. O papel da cintilografia óssea no diagnóstico da compressão medular ainda não foi estabelecido; esta técnica é sensível, mas menos específica que a radiografia vertebral. O exame de escolha é a RM, que fornece a imagem de toda a extensão da medula espinal. Metástases epidurais múltiplas são encontradas em 25% dos pacientes com compressão medular e sua detecção influencia o plano de tratamento. Nas imagens em Tl, observa-se contraste adequado entre a medula, o líquido cerebrospinal e as lesões extradurais. Em vista da sua sensibilidade para evidenciar a substituição da medula óssea pelo tumor, a RM pode indicar quais partes das vértebras estão acometidas. Além disso, a RM demonstra massas extradurais intramedulares comprimindo a medula. As imagens em

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Dor nas costas

Exame neurológico Sugestivo de mielopatia

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Radiografias simples da coluna vertebral

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Dexametasona em doses altas Padrão de dor crescente Sinal de Lhermitte Dor agravada pela tosse, por manobra de Valsalva e pelo decúbito

Tratamento sintomático

RM da medula espinal

Anormal

Metástases epidurais

Nenhuma metástase

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Tratamento sintomático

Metástases ósseas, mas nenhuma metástase epidural

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Figura 54.2 Investigação dos pacientes com câncer e dor nas costas.

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TRATAMENTO

Compressão da medula espinal

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O tratamento dos pacientes com a compressão da medula espinal tem como objetivos aliviar a dor e restaurar/preservar a função neurológica (Fig. 54.2). Radioterapia e glicocorticoides geralmente são os tratamentos de escolha para a maioria dos pacientes com a compressão da medula espinal. Até 75% dos pacientes tratados quando ainda conseguem andar conservam esta função, mas apenas 10% dos indivíduos paraplégicos recuperam a capacidade de andar. Entre as indicações para intervenção cirúrgica estão etiologia desconhecida, insucesso da radioterapia, tumor radiorresistente (p. ex., melanoma ou câncer de células renais), luxação por fratura patológica e sintomas neurológicos rapidamente progressivos. A laminectomia é realizada para estabelecer o diagnóstico histológico e remover os depósitos epidurais localizados posteriormente, desde que não haja doença dos corpos vertebrais. Como a maioria

dos casos de compressão epidural da medula espinal é decorrente de doença extradural anterior ou anterolateral, a ressecção do corpo vertebral anterior junto com o tumor, seguida de estabilização das vértebras, consegue bons resultados. Um estudo randomizado demonstrou que os pacientes submetidos à intervenção cirúrgica seguida de radioterapia (em 14 dias) conservaram a capacidade de andar por períodos significativamente maiores que os indivíduos tratados apenas com radioterapia. Os pacientes tratados cirurgicamente também conservaram a continência e a função neurológica por intervalos significativamente mais longos que os indivíduos do grupo submetidos apenas à radioterapia. A duração da sobrevida não foi significativamente diferente nos dois grupos, embora houvesse tendência à sobrevida mais longa no grupo cirúrgico. Esse estudo recebeu algumas críticas em razão dos resultados piores que os esperados nos pacientes que não foram operados. Entretanto, os pacientes devem ser avaliados quanto à indicação de procedimento cirúrgico se a sobrevida esperada for maior que três meses. A radioterapia convencional está indicada depois do procedimento cirúrgico. A quimioterapia pode ser eficaz nos pacientes com tumores quimiossensíveis que foram previamente submetidos à radioterapia da mesma região e não são candidatos à intervenção cirúrgica. A maioria dos pacientes com câncer de próstata que desenvolvem compressão medular já fez tratamento hormonal; contudo, nos casos em que este tratamento não foi administrado, a supressão androgênica é combinada com cirurgia e radioterapia. Os pacientes com tumores vertebrais metastáticos podem melhorar com a vertebroplastia ou cifoplastia percutânea, que consiste em injeções de cimento acrílico dentro do corpo vertebral colapsado para estabilizar a fratura. É comum conseguir a

paliação da dor e foram descritos efeitos antitumorais locais. O extravasamento do cimento pode causar sintomas em cerca de 10% dos pacientes. Os bifosfonatos podem ajudar a evitar SCM nos pacientes com acometimento ósseo. A histologia do tumor é um determinante importante da recuperação e da sobrevivência. O início e a progressão rápidos dos sinais e dos sintomas são indicadores de prognóstico desfavorável.

feixes pequenos e bem colimados de radiação ionizante destroem as lesões demonstradas pela RM. Alguns pacientes com hipertensão craniana e associada à hidrocefalia podem melhorar com a colocação de shunts. Se a deterioração neurológica não for revertida pelo tratamento clínico, poderá ser necessário realizar ventriculotomia para remover líquido cerebrospinal (LCS) ou craniotomia para retirar tumores ou hematomas.

• HIPERTENSÃO INTRACRANIANA

• MENINGITE NEOPLÃSICA

Cerca de 25% dos pacientes com câncer morrem com metástases intracranianas. Os cânceres que mais comumente produzem metástases cerebrais são os carcinomas de pulmão e mama e o melanoma. As metástases cerebrais geralmente ocorrem nos pacientes com doença sistêmica e frequentemente causam sintomas significativos, incapacidade e morte precoce. A apresentação inicial das metástases cerebrais de um câncer primário até então desconhecido é comum. O câncer de pulmão é a neoplasia primária mais frequente. A TC de tórax e RM de cérebro são os exames iniciais indicados e podem identificar a região a ser biopsiada na maioria dos casos. Os sinais e os sintomas de um tumor cerebral metastático são semelhantes aos das outras lesões expansivas intracranianas: cefaleia, náuseas, vômitos, alterações comportamentais, convulsões e alterações neurológicas e progressivas. Em alguns casos, o início é súbito e semelhante a um acidente vascular encefálico, com aparecimento repentino de cefaleia, náuseas, vômitos e déficits neurológicos. Em geral, esse quadro é secundário à hemorragia dentro da metástase. Melanoma, tumores de células germinativas e cânceres de células renais estão associados à incidência particularmente alta de hemorragia intracraniana. A massa tumoral e o edema circundante podem obstruir a circulação do líquido cerebrospinal e causar hidrocefalia. Os pacientes com hipertensão intracraniana podem ter papilodema, anormalidades visuais e rigidez de nuca. A medida que o tumor cresce, os tecidos cerebrais podem ser deslocados para dentro de orifícios cranianos fixos, resultando em diversos tipos de síndrome de herniação. A TC e a RM são igualmente eficazes no diagnóstico das metástases cerebrais. A TC contrastada deve ser realizada como exame de triagem e demonstra metástases cerebrais como múltiplas lesões intensificadas com dimensões variáveis e áreas circundantes de edema de baixa densidade. Se a TC contrastada demonstrar lesão única ou nenhuma metástase, a RM do cérebro deverá ser realizada. A RM contrastada com gadolínio é mais sensível que a TC no diagnóstico do acometimento meníngeo e das lesões pequenas localizadas principalmente no tronco encefálico ou no cerebelo. Existem casos descritos de hipertensão intracraniana secundária ao tratamento com isotretinoína.

A invasão neoplásica das leptomeninges é uma complicação dos tumores primários e dos tumores metastáticos do sistema nervoso central (SNC). A incidência estimada é de 3 a 8% dos pacientes com câncer. Melanoma, carcinomas de mama e pulmão, linfomas (inclusive os associados à Aids) e leucemia aguda são as causas mais comuns. Cerca de 11 a 31 % dos pacientes com meningite neoplásica também apresentam metástases cerebrais intraparenquimatosas. Em geral, os pacientes apresentam sinais e sintomas neurológicos multifocais como cefaleia, anormalidade da marcha, alterações mentais, náuseas e vômitos, convulsões, dor lombar ou radicular e fraqueza dos membros. Os sinais evidenciados no exame físico são paralisias dos nervos cranianos, fraqueza dos membros, parestesia e redução dos reflexos tendinosos profundos. O diagnóstico é firmado pela demonstração de células malignas no LCS; contudo, até 40% dos pacientes podem ter citologia negativa no LCS. Quase sempre, há níveis elevados de proteínas no LCS (exceto na leucemia de células T do adulto associada ao HTLV-1). Os pacientes com sinais e sintomas neurológicos compatíveis com meningite neoplásica e citologia negativa no LCS, embora com níveis altos de proteínas no LCS, devem ser submetidos a no mínimo três punções lombares para exame citológico, antes que se possa descartar esse diagnóstico. Na RM, as anormalidades sugestivas de meningite neoplásica são acentuações dos sinais nas leptomeninges, nas estruturas subependimais, na dura-máter ou nos nervos cranianos; lesões cerebrais superficiais; e hidrocefalia comunicante. O exame de imagem da medula espinal pela RM é um componente necessário à avaliação das meningites neoplásicas não leucêmicas, porque cerca de 20% dos pacientes têm anormalidades medulares, inclusive nódulos com realce intradural típicos do acometimento das leptomeninges. As lesões da cauda equina são comuns, mas lesões também podem ser encontradas em qualquer nível do canal medular. Os exames do fluxo de LCS marcado radioativamente são anormais em até 70% dos pacientes com meningite neoplásica; a obstrução da drenagem ventricular, o fluxo anormal no canal medular ou a redução do fluxo nas convexidades cerebrais pode alterar a distribuição dos agentes quimioterápicos intratecais, reduzindo sua eficácia ou acentuando seus efeitos tóxicos. A radioterapia pode corrigir as anormalidades do fluxo de LCS antes da administração da quimioterapia intratecal. A meningite neoplásica também pode provocar hipertensão intracraniana e hidrocefalia. A colocação de um shunt ventriculoperitoneal pode ser uma medida paliativa para os sintomas desses pacientes. O desenvolvimento de meningite neoplásica geralmente ocorre no contexto de câncer não controlado fora do SNC; portanto o prognóstico é desfavorável (sobrevida mediana de 10 a 12 semanas). Entretanto, o tratamento da meningite neoplásica pode aliviar os sintomas e controlar a disseminação neoplásica no SNC.

TRATAMENTO

Hipertensão intracraniana

Dexametasona é o melhor tratamento inicial para todos os pacientes sintomáticos com metástases cerebrais. Quando há sinais e sintomas de hemiação cerebral (principalmente cefaleia, sonolência e papiledema), o paciente deve ser intubado e hiperventilado para manter a Pco2 entre 25 e 30 mmHg e deve receber infusões de manitol (1a1,5 g/kg) a cada 6 horas. Outras medidas incluem elevação da cabeça, limitação da ingestão de líquidos e infusão de solução salina hipertônica com diuréticos. Os pacientes com lesões múltiplas devem ser submetidos à radioterapia craniana total. Os indivíduos com uma única metástase cerebral e doença extracraniana controlada podem ser tratados por excisão cirúrgica seguida de radioterapia craniana total, principalmente se tiverem menos de 60 anos. Os tumores radiorresistentes devem ser ressecados quando isto é possível. A radiocirurgia estereostática é uma opção terapêutica eficaz para lesões inacessíveis ou recidivantes. Com um bisturi gama ou acelerador linear, vários

TRATAMENTO

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Meningite neoplásica

A quimioterapia intratecal (geralmente com metotrexato, citarabina ou tiotepa) deve ser administrada por punção lombar ou por um reservatório intraventricular (Ommaya) 3 vezes por semana, até que não haja mais células malignas no LCS. As injeções devem ser aplicadas duas vezes por semana durante 1 mês e, em seguida, uma vez por semana por mais 30 dias. Citarabina de liberação lenta tem meia-vida mais longa e é mais eficaz que as

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outras formulações. Entre os tumores sólidos, o câncer de mama responde mais satisfator iamente ao tratamento. Os pacientes com meningite neoplásica associada à leucemia aguda ou ao linfoma podem ser curados das lesões do SNC, caso a doença sistêmica possa ser erradicada.

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As convulsões que ocorrem nos pacientes com câncer podem ser causadas pelo próprio tumor, por distúrbios metabólicos, pelos danos causados pela radioterapia, pelos infartos cerebrais, pelas encefalopatias relacionadas à quimioterapia ou por infecções do SNC. A doença metastática para o SNC é a causa mais comum das convulsões nos pacientes com câncer. Entretanto, as convulsões são mais comuns com os tumores cerebrais primários que com lesões cerebrais metastáticas. Em 6 a 29% dos casos, a convulsão é a primeira manifestação das metástases do SNC. Cerca de 10% dos pacientes com metástases do SNC eventualmente têm convulsões. Os tumores que afetam os lobos frontais, temporais e parietais estão associados mais comumente às convulsões que as lesões occipitais. A existência de lesões frontais correlaciona-se com a ocorrência precoce de convulsões e os sintomas hemisféricas aumentam o risco de convulsões tardias. As convulsões precoces e tardias não são comuns nos pacientes com lesões da fossa posterior e da sela túrcica. As convulsões são comuns nos pacientes com metástases para o SNC do melanoma e dos tumores cerebrais primários de grau baixo. Em casos muito raros, os agentes citotóxicos como o etoposídeo, o bussulfano e o clorambucil causam convulsões. Outra causa de convulsões relacionadas com o tratamento antineoplásico é a síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Essa síndrome foi associada ao tratamento com cisplatina, 5-fluorouracila, bleomicina, vinblastina, vincristina, etoposídeo, paclitaxel, ifosfamida, ciclofosfamida, doxorrubicina, citarabina, metotrexato, oxaliplatina, ciclosporina, tacrolimo e bevacizumabe. A SLPR caracteriza-se por cefaleia, alteração da consciência, convulsões generalizadas, distúrbios visuais, hipertensão e edema vasogênico da substância branca cerebral posterior na TC/RM. As convulsões podem ser inicialmente focais, mas geralmente se tornam generalizadas.

TRATAMENTO

Convulsões

Os pacientes n os quais as convulsões são causadas p or m etástases do SNC devem ser tratados com o agente anticonvulsivante fenitoína. A profilaxia anticonvulsivante não é recomendada, a m enos que o paciente esteja sob alto risco de desenvolver convulsões tardias (melanoma primário, metástases hemorrágicas, tratamento por radiocirurgia). Os níveis séricos da fenitoína devem ser monitorados cuid adosamen te e as doses ajustadas de acordo com estes resultados. A fenitoína acelera o metabolismo hepático da dexametasona e diminui sua meia-vida, enquanto a dexametasona pode reduzir os níveis deste fármaco. A maioria d os agentes anticonvulsivantes induz o CYP450, que altera o metabolismo dos fármacos antineoplásicos como irinotecana, taxanos e etoposídeo, assim como d os agentes dirigidos contra alvos moleculares como imatinibe, gefitinibe, erlotinibe e tipifarnibe. O levetiracetam e o topiramato são anticonvulsivantes não metabolizados pelo sistema do citocromo P450 hepático e não alteram o m etabolismo d os agentes antineoplásicos.

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• LEUCOSTASE PULMONAR E INTRACEREBRAL A hiperleucocitose associada a síndrome de leucostase é complicação potencialmente fatal da leucemia aguda (principalmente da leucemia mieloide), que pode ocorrer quando a contagem de blastos periféricos é> 100.000/mL. A incidência da hiperleucocitose varia de 5 a 13% na leucemia mieloide aguda (LMA) e de 10 a 30% na leucemia linfoide aguda (LLA); contudo, a leucostase é rara na leucemia linfoide. Com essas contagens elevadas de blastos, a viscosidade sanguínea

aumenta, o fluxo sanguíneo é reduzido pelos agregados de células tumorais e as células leucêmicas mieloides primitivas conseguem invadir o endotélio e provocar hemorragia. O cérebro e os pulmões são os órgãos mais comumente afetados. Os pacientes com leucostase cerebral podem apresentar estupor, cefaleia, tontura, tinido, distúrbios visuais, ataxia, confusão, coma ou morte súbita. A administração de 600 cGy de radiação craniana total pode evitar essa complicação e deve ser seguida da instituição rápida do tratamento antileucêmico. A hidroxiureia (3 a 5 gramas) pode reduzir rapidamente as contagens altas de células blásticas, enquanto a investigação diagnóstica detalhada é concluída. A leucostase pulmonar pode evidenciar-se por angústia respiratória e hipoxemia e progredir para insuficiência respiratória. As radiografias de tórax podem ser normais, mas geralmente mostram infiltrados intersticiais ou alveolares. Os resultados da gasometria arterial devem ser interpretados com cautela. O consumo rápido do oxigênio plasmático pelas quantidades extremas de leucócitos pode produzir níveis artificialmente baixos de oxigênio arterial. A oximetria de pulso é um método mais confiável para avaliar a oxigenação dos pacientes com hiperleucocitose. A leucoférese pode ajudar a reduzir as contagens dos blastos circulantes. O tratamento da leucemia pode provocar hemorragia pulmonar em razão da destruição de blastos nos pulmões, condição conhecida como pneumopatia associada à citólise leucêmica. A depleção do volume intravascular e as transfusões sanguíneas desnecessárias podem aumentar a viscosidade sanguínea e agravar a síndrome de leucostase. A leucostase é muito rara quando as contagens altas de leucócitos estão associadas à leucemia linfoide ou mieloide crônica. Quando a leucemia promielocítica aguda é tratada com agentes que estimulam a diferenciação celular, como a tretinoína e o trióxido de arsênio, a leucostase cerebral ou pulmonar pode ocorrer à medida que as células tumorais se diferenciam em neutrófilos maduros. Essa complicação pode ser evitada pela utilização de quimioterapia citotóxica combinada aos agentes estimuladores da diferenciação.

• HEMOPTISE A hemoptise pode ser causada por distúrbios benignos, mas o câncer de pulmão é responsável por uma porcentagem expressiva d os casos. Até 20% dos pacientes com câncer de pulmão têm hemoptises em alguma fase de sua evolução. As metástases endobrônquicas dos tumores carcinoides, dos cânceres de mama e intestino grosso, do carcinoma renal e do melanoma também podem causar hemoptise. Em geral, é difícil avaliar o volume do sangramento. As hemoptises massivas são defmidas por perdas entre 200 e 600 mL de sangue em 24 horas. Contudo, qualquer hemoptise deve ser considerada, caso coloquem em risco a vida do paciente. Quando há dificuldade respiratória, a hemoptise deve ser tratada como emergência. As prioridades máximas são manter a via respiratória, melhorar a oxigenação e estabilizar o estado hemodinâmico. Em geral, os pacientes conseguem dizer de onde provém o sangramento e devem ser colocados deitados sobre o lado que está sangrando e receber oxigênio suplementar. Se o sangramento profuso continuar ou se houver comprometimento das vias respiratórias, o paciente deverá ser intubado e submetido à broncoscopia de emergência. Se a origem do sangramento for definida, o paciente deverá ser submetido a um procedimento cirúrgico definitivo, ou a lesão deverá ser tratada com laser de neodímio:ítrio-alumínio-granada (Nd:YAG). A opção cirúrgica é preferível. A embolização da artéria brônquica pode controlar os sangramentos profusas em 75 a 90% dos pacientes, possibilitando a realização de procedimento cirúrgico em condições mais seguras. A embolização sem intervenção cirúrgica defmitiva está associada à recidiva do sangramento em 20 a 50% dos casos. Em geral, a hemoptise recidivante responde a uma segunda embolização. Alguns pacientes podem desenvolver uma síndrome pós-embolização, que se caracteriza por dor pleurítica, febre, disfagia e leucocitose; estes sinais e sintomas persistem por 5 a 7 dias e regridem com tratamento sintomático. Necrose da parede brônquica ou esofágica, infarto do miocárdio e infarto d a medula espinal são complicações raras. Nas neoplasias hematológicas, a hemorragia pulmonar com ou sem hemoptise geralmente está associada às infecções fúngicas,

principalmente por espécies do Aspergillus. Depois da reversão da granulocitopenia, os infiltrados pulmonares da aspergilose podem formar cavidades e causar hemoptise profusa. A trombocitopenia e os distúrbios da coagulação devem ser corrigidos, quando isto é possível. A avaliação cirúrgica é recomendável aos pacientes com lesões cavitárias associadas à aspergilose. O bevacizumabe (um anticorpo dirigido contra o fator de crescimento do endotélio vascular [VEGF]), que inibe a angiogênese, foi associado à hemoptise potencialmente fatal nos pacientes com câncer pulmonar de células não pequenas, principalmente com histologia de células escamosas. Os pacientes com esse tipo de câncer e lesões cavitárias estão mais sujeitos às hemorragias pulmonares.

• OBSTRUÇÃO DAS VIAS RESPIRATÓRIAS O termo obstrução das vias respiratórias refere-se a bloqueio no nível dos brônquio principal ou acima dele. Essa condição pode ser causada pelo crescimento intraluminar do tumor ou pela compressão extrínseca das vias respiratórias. A causa mais comum da obstrução maligna das vias respiratórias superiores é a invasão por um tumor primário adjacente, mais comumente pelo câncer de pulmão, seguido por neoplasias malignas do esôfago, da tireoide e do mediastino. Os tumores primários extratorácicos, como os cânceres de rim, intestino grosso ou mama, podem causar obstrução respiratória secundária à invasão metastática endobrônquica ou de linfonodos mediastinais. Os pacientes podem apresentar dispneia, hemoptise, estridor, sibilação, tosse intratável, pneumonia pós-obstrutiva ou rouquidão. Em geral, as radiografias de tórax mostram lesões obstrutivas. A TC demonstra a extensão do tumor. Oxigênio umidificado frio, glicocorticoides e ventilação com uma mistura de hélio e oxigênio (Heliox) podem proporcionar alívio transitório. Quando a obstrução é proximal à laringe, a traqueostomia pode salvar a vida do paciente. Nos casos de obstrução mais distal, principalmente por lesões intrínsecas que obstruam parcialmente as vias respiratórias, a broncoscopia com tratamento a laser, terapia fotodinâmica ou colocação de stents pode proporcionar alívio imediato na maioria dos casos (Fig. 54.3). Entretanto, a radioterapia (irradiação externa ou braquiterapia) aplicada junto com glicocorticoides também pode abrir as vias respiratórias. A compressão extrínseca sintomática pode ser paliada pela colocação de stents. Os pacientes com tumores primários das vias respiratórias, como carcinoma de células escamosas, tumor carcinoide, carcinoma adenocístico ou câncer de pulmão não pequenas células, devem ser tratados cirurgicamente. '

EMERG~NCIAS METABÓLICAS

• HIPERCALCEMIA A hipercalcemia é a síndrome paraneoplásica mais comum. A patogenia e o tratamento dessa síndrome estão descritos detalhadamente no Cap. 52. • S(NDROME DA SECREÇÃO INADEQUADA DE HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO {SSIADH) A hiponatremia é um distúrbio eletrolítico comum nos pacientes com câncer e a SSIADH a causa mais comum entre estes pacientes. A SSIADH está descrita detalhadamente no Cap. 52. • ACIDOSE LÃCTICA A acidose láctica é uma complicação metabólica rara e potencialmente fatal do câncer. O corpo produz cerca de 1500 mmols de ácido láctico por dia e a maior parte é metabolizada pelo fígado. Em condições normais, esse lactato é produzido pela pele (25%), pelos músculos (25%), pelas hemácias (20%), pelo cérebro (20%) e pelos intestinos (10%). A acidose láctica pode ocorrer em consequência do aumento da produção ou da redução do metabolismo hepático. Os níveis venosos normais do lactato variam de 4,5 a 19,8 mg/dL. A acidose láctica associada à sepse e à falência circulatória é um evento pré-terminal comum em muitas neoplasias. A acidose láctica sem hipoxemia pode ocorrer nos pacientes com leucemia, linfoma ou tumores sólidos. O acometimento extensivo do fígado pelo tumor frequentemente está presente. Na maioria dos casos, a redução do meta-

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Figura 54.3 Obstrução das vias respiratórias. A. TC de um homem de 62 anos com obstrução traqueal causada por umcarcinoma renal evidenciado por massa paratraqueal (A) e invasão/obstrução da traqueia (seta). 8. Radiografia de tórax do mesmo paciente depois da colocação de stent(setaS) .

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bolismo e o aumento da produção de lactato pelo tumor contribuem para sua acumulação. A expressão exagerada de algumas enzimas glicolíticas e a disfunção mitocondrial das células tumorais podem contribuir para a produção aumentada de lactato. Os pacientes HIV-positivos têm risco mais alto de desenvolver linfoma agressivo; a acidose láctica que ocorre nestes indivíduos pode estar relacionada com o crescimento rápido do tumor ou com os efeitos tóxicos dos inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa. Os sinais e sintomas da acidose láctica são taquipneia, taquicardia, alterações do estado mental e hepatomegalia. O nível sérico do ácido láctico pode variar de 90 a 180 mg/dL. O tratamento deve ser voltado para a doença subjacente. O risco causado pela acidose láctica deve-se à acidose e não ao acúmulo de lactato. O bicarbonato de sódio deve ser acrescentado quando a acidose é muito grave ou a produção de íons hidrogênio é muito rápida e descontrolada. O prognóstico é desfavorável.

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• HIPOGLICEMIA A hipoglicemia persistente está associada ocasionalmente a outros tumores sólidos além do câncer de células das ilhotas pancreáticas. Em geral, esses tumores são volumosos; os cânceres de origem mesenquimal, os hepatomas ou os tumores adrenocorticais podem causar hipoglicemia. Os tumores mesenquimais geralmente se localizam no retroperitônio ou tórax. Obnubilação, confusão mental e alterações comportamentais ocorrem no período pós-absortivo e podem aparecer antes do diagnóstico do tumor. Esses tumores frequentemente secretam o fator II de crescimento semelhante à insulina (IGF-II) parcialmente processado, um hormônio capaz de ativar os receptores de insulina e causar hipoglicemia. Os tumores que secretam IGF-II de alto peso molecular parcialmente processado caracteri-

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zam-se pelo aumento da razão entre o IGF-11 e o IGF-1, níveis suprimidos de insulina e peptídio C, bem como concentrações inadequadamente baixas do hormônio do crescimento e do 13-hidroxibutirato. Em casos raros, a hipoglicemia é secundária à secreção de insulina por um carcinoma originado de outras células além das células das ilhotas pancreáticas. A disfunção hepática causada pelas metástases do fígado e o consumo acelerado de glicose pelo tumor podem contribuir para a hipoglicemia. Se não for possível remover o tumor, os sintomas causados pela hipoglicemia poderão ser atenuados pela administração de glicose, glicocorticoides ou glucagon. A hipoglicemia pode ser um resultado artificial; a hiperleucocitose causada pela leucemia, pelas doenças m ieloproliferativas, pelas reações leucemoides ou pelo tratamento com o fator estimulador de colônias pode aumentar o consumo de glicose no tubo de ensaio depois da coleta do sangue e causar pseudo-hipoglicemia.

• INSUFICl~NCIA SUPRARRENAL

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Nos pacientes com câncer, a insuficiência suprarrenal pode passar despercebida porque os sinais e sintomas como náuseas, vômitos, anorexia e hipotensão postural são inespecíficos e podem ser atribuídos erroneamente à progressão do câncer ou ao seu tratamento. A insuficiência suprarrenal primária pode ser causada pela substituição das duas glândulas por lesões metastáticas (cânceres de pulmão, mama, intestino grosso ou rim; linfoma), pela ressecção cirúrgica bilateral das suprarrenais ou pela necrose hemorrágica associada à sepse ou à anticoagulação. A redução da síntese dos esteroides suprarrenais pode ocorrer nos pacientes com câncer em tratamento com mitotano, cetoconazol ou aminoglutetimida, ou nos quais o tratamento com glicocorticoides é suspenso repentinamente. Em casos raros, a invasão metastática causa insuficiência suprarrenal primária como primeira manifestação de neoplasia maligna oculta. As metástases hipofisárias ou hipotalâmicas foram detectadas à necropsia de até 5% dos pacientes com câncer, mas a insuficiência suprarrenal secundária é rara. O acetato de megestrol, utilizado para tratar a caquexia associada ao câncer e ao HIV, pode suprimir os níveis plasmáticos do cortisol e do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Os pacientes tratados com esse fármaco podem desenvolver insuficiência suprarrenal e mesmo os indivíduos com disfunção suprarrenal assintomática podem ter reservas suprarrenais insuficientes, caso desenvolvam uma doença aguda. Paradoxalmente, alguns pacientes podem desenvolver síndrome de Cushing e/ou hiperglicemia em consequência da atividade glicocorticoide do acetato de megestrol. A irradiação craniana dos tumores cerebrais infantis pode afetar o eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal e causar insuficiência suprarrenal secundária. A insuficiên cia suprarrenal aguda é potencialmente fatal. O tratamento dos casos suspeitos de crise suprarrenal deve ser iniciado após a obtenção de amostras de sangue para dosagens dos níveis séricos do cortisol e do ACTH (Cap. 51).

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EMERG~NCIAS ASSOCIADAS AO TRATAMENTO DO CÃNCER

• S(NDROME DA LISE TUMORAL A síndrome da lise tumoral (SLT) caracteriza-se por hiperuricemia, hiperpotassemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia e é causada pela destruição de grandes quantidades de células neoplásicas em rápida proliferação. Alguns pacientes também podem ter acidose e a insuficiência renal aguda é comum. A SLT está associada mais comumente ao tratamento do linfoma de Burkitt, da leucemia linfoblástica aguda e de outros linfomas de proliferação rápida, mas também pode ocorrer nas leucemias crônicas e, raramente, nos tumores sólidos. Esta síndrome foi descrita nos pacientes com leucemia linfocítica crônica depois do tratamento com nucleosídeos como a fludarabina. A SLT também foi associada ao tratamento com glicocorticoides, agentes hormonais como letrozol e tamoxifeno, além de anticorpos monoclonais como rituximabe e gentuzumabe. Em geral, essa síndrome ocorre durante a ou logo após (1 a5 dias) a quimioterapia. Em casos raros, a necrose espontânea de tumores malignos desencadeia a SLT. A hiperuricemia pode ocorrer durante a quimioterapia. O tratamento eficaz destrói as células malignas e aumenta os níveis séricos

do ácido úrico em consequência do turnover dos ácidos nucleicos. Em razão das condições ácidas locais, o ácido úrico pode precipitar-se nos túbulos, medula e duetos coletores dos rins e causar insuficiência renal. A acidose láctica e a desidratação podem contribuir para a precipitação do ácido úrico nos túbulos renais. A presença de cristais de ácido úrico na urina é uma evidência de nefropatia associada à deposição de ácido úrico. A relação entre ácido úrico e creatinina na urina é > 1 nos pacientes com nefropatia hiperuricêmica aguda e< 1 nos pacientes com insuficiên cia renal secun dária a outras causas. A hiperfosfatemia, que pode ser causada pela liberação das reservas intracelulares de fosfato em consequência da lise tumoral, provoca redução proporcional do cálcio sérico, que causa irritabilidade neuromuscular grave e tetania. A deposição do fosfato de cálcio nos rins e a hiperfosfatemia podem causar insuficiência renal. O potássio é o principal cátion intracelular e a destruição maciça das células malignas pode causar hiperpotassemia. Nos pacientes com insuficiência renal, a hiperpotassemia pode rapidamente levar ao óbito por causar arritmias ventriculares e morte súbita. A probabilidade de ocorrer SLT nos pacientes com linfoma de Burkitt está relacionada com o volume tumoral e a função renal. A hiperuricemia e os níveis séricos elevados de desidrogenase láctica (LDH > 1.500 U/L), ambos relacionados com o volume total do tumor, também se correlacionam com o risco de desenvolver a SLT. Nos pacientes sob risco de desenvolver essa síndrome, os exames recomendados antes do tratamento incluem hemograma completo, dosagens bioquímicas séricas e exame simples da urina. As contagens altas de leucócitos e plaquetas podem aumentar artificialmente os níveis de potássio ("pseudo-hiperpotassemià') em razão da lise destas células depois da coleta do sangue. Nesses casos, deve-se dosar o potássio plasmático em vez do seu nível sérico. Na pseudo-hiperpotassemia, não há anormalidades eletrocardiográficas. Nos pacientes com função renal basal alterados, os rins e a região retroperitoneal devem ser avaliados por US e/ou TC para excluir a existência de uropatia obstrutiva. O débito urinário deve ser cuidadosamente monitorado.

TRATAMENTO

Síndrome da lise tumoral

A identificação dos pacientes de risco e a profilaxia são as medidas mais importantes no controle desta síndrome (Fig. 54.4). As medidas profiláticas padronizadas consistem em alopurinol, alcalinização da urina e hidratação agressiva. O alopurinol intravenoso pode ser administrado aos pacientes que não toleram o tratamento oral. Em alguns casos, não é possível reduzir adequadamente os níveis de ácido úrico por meio das medidas profiláticas convencionais. A rasburicase (urato-oxidase recombinante) pode ser eficaz nesses casos. A urato-oxidase não existe nos primatas e catalisa a conversão do ácido úrico pouco solúvel em alantoína, que é facilmente solúvel. A rasburicase atua rapidamen te reduzindo os níveis de ácido úrico em algumas horas; contudo, este fármaco pode causar reações de hipersensibilidade como broncospasmo, hipoxemia e hipotensão. A rasburicase também deve ser administrada como profilaxia da SLT em pacientes de alto risco, mas está contraindicada aos pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase, porque eles não conseguem metabolizar o peróxido de hidrogênio, o produto final da reação da urato-oxidase. Apesar da profilaxia intensiva, a SLT e/ou a insuficiência renal oligúrica ou anúrica pode ocorrer. É importante evitar o agravamento da hipocalcemia sintomática decorrente da alcalose induzida pela infusão do bicarbon ato. A administração do bicarbonato de sódio também pode provocar a precipitação urinária do fosfato de cálcio, que é menos solúvel em pH alcalino. A diálise é comumente necessária e deve ser considerada nas fases iniciais da evolução dessa síndrome. A hemodiálise é preferível. A hemofiltração é uma técnica que permite a remoção contínua e gradativa dos subprodutos celulares e de líquidos. O prognóstico é excelente e a função renal é recuperada depois da redução do nível de ácido úrico a< 10 mg/d L.

depois do tratamento com agentes antineoplásicos, inclusive mitomicina, cisplatina, Manter a hidratação com administração de soro fisiológico ou solução salina a 0,45º/o bleomicina e gencitabina. Isso ocorre mais coà taxa de 3.000 mUm2/dia. mumente n os pacientes com carcinomas gásManter o pH urinário em 7,0 ou mais com administração do bicarbonato de sódio. tricos, pulmonares, colorretais, pancreáticos e Administrar alopurinol na dose de 300 mg/m2/dia. Monitorar os níveis séricos dos parâmetros bioquímicos. mamários. Em um estudo, 35% dos pacientes não tinham evidências de câncer por ocasião ' do início da síndrome. A SHU/PTT secunSe, depois de 24 a 48 horas: dária também foi descrita como complicação , rara e potencialmente fatal do transplante de Acido úrico sérico > 8 mg/dL medula óssea. Creatinina sérica > 1,6 mg/dL Em geral, a SHU se instala 4 a 8 semanas depois do último ciclo de quimioterapia, mas não é raro detectar sua ocorrência vários , Corrigir a insuficiência renal Acido úrico sérico < 8,0 mg/dL meses depois do tratamento. Essa síndrome reversível (obstrução) Creatinina sérica < 1,6 mg/dL Iniciar infusão de rasburicase caracteriza-se por anemia hemolítica micropH urinário > 7,0 (0,2 mg/kg/dia) angiopática, trombocitopenia e insuficiência renal. Outros sinais e sintomas comuns são , dispneia, fraqueza, fadiga, oligúria e púrpuAcido úrico sérico > 8 mg/dL ra. É comum ocorrer hipertensão sistêmica e Creatinina sérica > 1,6 mg/dL edema pulmonar. Hipertensão grave, edema pulmonar e agravamento rápido da hemóliComeçar quimioterapia se com deterioração da função renal podem Postergar a quimioterapia Interromper a infusão do bicarbonato de sódio ocorrer depois da transfusão de sangue ou hese for possível, ou iniciar Monitorar os marcadores bioquímicos mocomponente. Entre as anormalidades carhemodiálise ± quimioterapia séricos a cada 6 a 12 horas díacas estão arritmias atriais, atrito pericárdico e derrame pericárdico. O fenômeno de ' Raynaud faz parte da síndrome nos pacientes Se o potássio sérico for > 6 mEq/L tratados com bleomicina. , Acido úrico sérico > 1O mg/dL As anormalidades laboratoriais incluem Creatinina sérica > 1O mg/dL anemia moderada a grave associada à fragFosfato sérico > 1O mg/dL ou aumentando mentação das hemácias e às contagens altas de Houver hipocalcemia sintomática esquitócitos no sangue periférico. Reticulocitose, níveis baixos de haptoglobina plasmática ' e um nível de DHL comprovam a hemólise. O Iniciar hemodiálise nível sérico de bilirrubina geralmente é normal ou ligeiramente aumentado. O teste de Figura 54.4 Abordagem ao paciente sob risco elevado de desenvolver síndrome da lise tumoral. Coombs é negativo. Em geral, a contagem de leucócitos é normal e quase sempre há trombocitopenia (< 100.000/µ,L). A maioria dos • REAÇÕES AINFUSÃO DE ANTICORPOS HUMANOS pacientes tem perfil de coagulação normal, embora alguns possam A infusão inicial de anticorpos humanos ou humanizados (p. ex., apresentar elevações discretas do tempo de trombina e do nível dos rituximabe, gentuzumabe e trastuzumabe) pode provocar febre, caprodutos de degradação da fibrina. A concentração sérica de creatilafrios, náuseas, astenia e cefaleia em até 50% dos pacientes tratados. nina está elevada desde o início e mostra um padrão de agravamento Broncospasmo e hipotensão ocorrem em 1% dos casos. As manifessubagudo depois de algumas semanas do início da azotemia. O exatações graves como infiltrados pulmonares, síndrome do desconme simples da urina demonstra hematúria, proteinúria e cilindros forto respiratório agudo e choque cardiogênico ocorrem raramente. granulosos ou hialinos, podendo haver imunocomplexos detectáveis As anormalidades laboratoriais incluem níveis séricos elevados das na circulação. aminotransferases hepáticas, trombocitopenia e prolongamento do A lesão patológica fundamental parece ser a deposição de fitempo de protrombina. A patogenia parece ser a ativação dos procesbrina nas paredes dos capilares e das arteríolas e estes depósitos são sos efetores imunes (células e complemento) e liberação das citocinas semelhantes aos que se formam na SHU de outras etiologias. Essas inflamatórias como o fator de necrose tumoral o: e a interleucina 6 anormalidades da microcirculação afetam principalmente os rins e (síndrome de liberação de citocinas). As reações graves ao rituxiraramente ocorrem em outros órgãos. A patogenia da SHU associada mabe ocorreram com contagens altas (mais de 50 X 109 linfócitos) à quimioterapia é desconhecida. As outras formas de SHU/PTT estão de células circulantes portadoras do antígeno alvo (CD20) e foram associadas à redução do processamento do fator de von Willebrand associadas à redução rápida das células tumorais circulantes, aos inpor uma protease conhecida como ADAMTS13. dícios laboratoriais discretos de SLT e, em casos muito raros, à morte. A taxa de mortalidade é alta e a maioria dos pacientes morre em Além disso, os níveis das enzimas hepáticas, do dímero D e da DHL alguns meses. Não há consenso quanto ao tratamento ideal da SHU podem aumentar e o tempo de protrombina pode estar prolongado. induzida pela quimioterapia. As opções de tratamento para SHU/PTT, A difenidramina, a hidrocortisona e o acetaminofeno frequentemeninclusive remoção dos imunocomplexos (plasmaférese, imunoadsorção te conseguem evitar ou suprimir os sintomas associados às infusões. ou exsanguíneo-transfusão), agentes antiplaquetários/anticoagulantes, Quando esses sintomas ocorrem, a infusão deve ser interrompida imunossupressores e troca do plasma conseguem graus variáveis de sue reiniciada com a metade da taxa inicial de infusão depois da recesso. O rituximabe é eficaz nos pacientes com SHU induzida pela quigressão dos sintomas. Os casos graves da "síndrome de liberação das mioterapia e também na PTT com deficiência de ADAMTS13. citocinas" podem necessitar de suporte intensivo à síndrome do desconforto respiratório agudo e à hipotensão refratária. PROFILAXIA E TRATAMENTO DA SÍNDROME DA LISE TUMORAL

• S(NDROME HEMOL(TICO-UR~MICA A síndrome hemolítico-urêmica (SHU) e, menos comumente, a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) podem raramente ocorrer

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• NEUTROPENIA E INFECÇÃO Essas ainda são as complicações graves mais comuns do tratamento antineoplásico. No Cap. 29, há uma descrição detalhada dessas complicações.

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• INFILTRADOS PULMONARES

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Os pacientes com câncer podem apresentar dispneia associada a infiltrados intersticiais difusos nas radiografias de tórax. Esses infiltrados podem ser causados pela progressão do câncer preexistente, pelos efeitos tóxicos associados ao tratamento e/ou por outras doenças não relacionadas. A etiologia pode ser multifatorial, mas a maioria dos casos é atribuída ao tratamento. A infiltração pulmonar pela neoplasia maligna foi descrita em pacientes com leucemia, linfoma, carcinoma de mama e outros tumores sólidos. Os vasos linfáticos pulmonares podem ser envolvidos difusamente pela neoplasia (carcinomatose linfangítica pulmonar), que resulta na acentuação difusa das tramas intersticiais evidenciadas na radiografia de tórax. Em geral, o paciente tem dispneia branda nas fases iniciais, mas pode entrar em insuficiência respiratória depois de algumas semanas. Em alguns casos, a dispneia precede as anormalidades detectáveis nas radiografias de tórax e acompanha-se de tosse seca. Essa síndrome é típica dos tumores sólidos. Nos pacientes com leucemia, é comum observar infiltrados neoplásicos peribrônquicos e peribronquiolares microscópicos difusos, embora possam ser assintomáticos. Entretanto, alguns pacientes apresentam infiltrados intersticiais difusos, síndrome de bloqueio alveolocapilar e angústia respiratória. Nesses casos, os glicocorticoides podem proporcionar alívio sintomático, mas a quimioterapia específica sempre deve ser iniciada imediatamente. Vários agentes citotóxicos como bleomicina, metotrexato, bussulfano e nitrossoureias, gencitabina, mitomicina, vinorelbina, docetaxel e ifosfamida podem causar lesões pulmonares. As apresentações clínicas mais comuns são de pneumonite intersticial, alveolite e fibrose pulmonar. Alguns agentes citotóxicos como o metotrexato e a procarbazina podem causar reações de hipersensibilidade aguda. A citosina-arabinosídeo foi associada a edema pulmonar não cardiogênico. A admin istração de vários agentes citotóxicos, assim como a radioterapia e as doenças pulmonares preexistentes, podem potencializar os efeitos tóxicos pulmonares. A admin istr ação de oxigênio suplementar pode potencializar os efeitos dos fármacos e os danos provocados pela radiação. Os pacientes sempre devem ser tratados com a menor F102 suficiente para manter a saturação da hemoglobina. O início dos sintomas pode ser insidioso e as manifestações clínicas podem incluir dispneia, tosse seca e taquicardia. Os pacientes podem ter estertores crepitantes basais bilaterais, estertores ao final da inspiração, febre e cianose. Em geral, as radiografias de tórax mostram um padrão intersticial ou ocasionalmente intra-alveolar, que é mais evidente nas bases dos pulmões e pode ser simétrico. Alguns pacientes apresentam derrames pleurais pequenos. Sempre há hipoxemia com redução da capacidade de difusão do monóxido de carbono. Os glicocorticoides podem ser eficazes nos pacientes com toxicidade pulmonar associada à radioterapia ou à quimioterapia. A excessão dessas medidas, o tratamento consiste em medidas de suporte. Os fármacos com alvos moleculares como imatinibe, erlotinibe e gefitinibe são inibidores potentes das tirosinoquinases. Esses fármacos podem causar doença pulmonar intersticial. No caso do gefitinibe, os fatores de risco independentes são fibrose preexistente, nível funcional precário e irradiação torácica no passado; a taxa de mortalidade desta complicação é alta. No Japão, a incidência de pneumopatia intersticial associada ao gefitinibe oscilou em torno de 4,5% em comparação com 0,5% nos EUA. O tensirolimo (um derivado da rapamicina) é um fármaco que bloqueia os efeitos da mTOR, enzima que desempenha um papel importante na regulação da síntese das proteínas que controlam a divisão celular. Esse fármaco pode causar opacidades pulmonares em vidro-fosco, com ou sem doença intersticial difusa e condensação do parênquima pulmonar. A pneumonite e/ou fibrose induzida pela radiação é um efeito colateral relativamente comum da radioterapia torácica e pode ser aguda ou crônica. A toxicidade pulmonar induzida pela radiação depende do volume pulmonar irradiado, da dose por fração e da dose total de radiação. Quanto maior a área pulmonar irradiada,

maior o risco de pneumonite associada à radiação. A radioquimioterapia simultânea aumenta a toxicidade pulmonar. Em geral, essa complicação ocorre de 2 a 6 meses depois da conclusão da radioterapia. O quadro clínico tem gravidade variável e consiste em dispneia, tosse com expectoração escassa, febre baixa e infiltrado nebuloso inicial nas radiografias de tórax. O infiltrado e as lesões dos tecidos geralmente se restringem ao campo irradiado. Em seguida, os pacientes podem desenvolver infiltrados alveolares irregulares e broncogramas aéreos, que podem evoluir para insuficiência respir atória aguda fatal em alguns casos. A biópsia de pulmão pode ser necessária para confirmar o diagnóstico. Os infiltrados assintomáticos detectados incidentalmente depois da radioterapia não precisam ser tratados. Contudo, a prednisona deve ser administrada aos pacientes com febre ou outros sintomas. A dose deve ser reduzida lentamente depois da resolução da pneumonite associada à radiação, tendo em vista que a interrupção repentina do corticoide pode causar uma exacerbação da pneumonia. A fibrose tardia pós-irradiação pode ocorrer anos depois da radioterapia e caracteriza-se por dispneia aos esforços. A fibrose geralmente é branda, mas pode progredir para insuficiência respiratória crônica. O tratamento consiste em medidas de suporte. A pneumonite pós-irradiação clássica que causa fibrose pulmonar é atribuída à produção local de citocinas induzida pela radiação, como o fator de crescimento transformante 13 (PDGF13), fator de necrose tumoral (TNF), interleucinas e fator 13 transformador do crescimento (TGF13) na área irradiada. Cerca de 10% dos pacientes desenvolvem pneumonite esporádica mediada imunologicamente; a alveolite bilateral mediada pelos linfócitos T forma infiltrados fora do campo irradiado. Em geral, esse tipo de pneumonite pós-irradiação regride sem deixar sequelas. A pneumonia é um problema comum nos pacientes em tratamento para câncer. Em geral, as pneumonias bacterianas formam infiltrados localizados nas radiografias de tórax. O tratamento deve ser dirigido ao agente etiológico. Quando surgem infiltrados intersticiais difusos nos pacientes febris, o diagnóstico diferencial é extenso e inclui pneumonia por Pneumocystis carinii; infecções virais por citomegalovírus, adenovírus, herpesvírus simples, herpes-zóster, vírus sincicial respiratório ou por patógenos intracelulares como Mycoplasma e Legionella; efeitos dos fármacos ou da radiação; progressão do tumor; pneumonite inespecífica; e doença fúngica. A detecção dos patógenos oportunistas associados às infecções pulmonares ainda é difícil. Os recursos diagnósticos incluem radiografias de tórax, TC, broncoscopia com lavagem broncoalveolar, citologia de escovação, biópsia transbrônquica, aspiração por agulha fina e biópsia pulmonar aberta. Além da cultura, as análises do lavado broncoalveolar para detectar P. carinii por reação em cadeia da polimerase (PCR) e o teste do galactomanano sérico aumentam o poder diagnóstico. Os pacientes com câncer, neutropenia, febre e infiltrados localizados nas radiografias de tórax devem ser tratados inicialmente com antibióticos de amplo espectro. Um infiltrado focal recente ou persistente que não responde aos antibióticos de amplo espectro sugere a necessidade de iniciar o tratamento antifúngico empírico. Quando se desenvolvem infiltrados bilaterais difusos nos pacientes com neutropenia e febre, devem ser iniciados antibióticos de amplo espectro e sulfametoxazol-trimetoprima com ou sem eritromicina. O acréscimo de um agente antivira! é necessário em algumas situações, como em pacientes submetidos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas. Se o paciente não melhorar em 4 dias, a biópsia pulmonar aberta deverá ser o procedimento de escolha. A broncoscopia com lavagem broncoalveolar pode ser realizada nos pacientes que não são candidatos à cirurgia. Nos pacientes com infiltrados pulmonares sem febre, o diagnóstico diferencial inclui insuficiência cardíaca e embolia pulmonar difusa.

• ENTEROCOLITE NEUTROP~NICA A enterocolite neutropênica (tiflite) caracteriza-se por inflamação e necrose do ceco e dos tecidos circunjacentes e pode complicar o

gangrena intestinal ou hemorragia gastrintestinal apesar da correção de qualquer coagulopatia. A incidência da colite por C. difficile vem aumentando progressivamente. As cepas mais novas do C. difficile produzem cerca de 20 vezes mais toxinas A e B, quando comparadas com as cepas isoladas anteriormente. O risco de infecção por essa bactéria também aumenta com a quimioterapia. Quando não é possível excluir o diagnóstico de colite pseudomembranosa, também se faz necessário incluir cobertura para o e. difficile.

• CISTITE HEMORRÃGICA

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Figura 54.5 TC de abdome de uma mulher de 72 anos com enterocolite neutropênica secundária à quimioterapia. A. Ar na veia mesentérica inferior (seta) e parede intestinal com pneumatose intestinal. 8. TC do abdome supertor demonstrando ar na veia porta (seta5}.

tratamento da leucemia aguda. No entanto, a enterocolite pode afetar qualquer segmento do trato gastrintestinal, inclusive intestino delgado, apêndice e intestino grosso. Essa complicação também foi descrita nos pacientes com outros tipos de câncer tratados com taxanos e agentes quimioterápicos em doses altas (Fig. 54.5). O paciente apresenta dor no quadrante inferior direito do abdome, geralmente com hipersensibilidade de rebote e abdome tenso e distendido em vigência de febre e neutropenia. Diarreia líquida (geralmente com mucosa desprendida) e bacteremia são comuns e alguns pacientes podem ter sangramentos. As radiografias simples de abdome geralmente têm pouco valor diagnóstico; a TC pode mostrar espessamento acentuado das paredes intestinais (principalmente do ceco), faixas mesentéricas e ascite. Os pacientes com espessura da parede intestinal > 1O mm à ultrassonografia têm taxas elevadas de mortalidade. Entretanto, o espessamento da parede intestinal é muito mais marcante nos pacientes com colite por Clostridium difficile. A pneumatose intestinal é um achado mais específico encontrado apenas nos pacientes com enterocolite neutropênica e isquemia. O acometimento simultâneo dos intestinos delgado e grosso sugere o diagnóstico de enterocolite neutropênica. O início imediato do tratamento com antibióticos de amplo espectro e aspiração nasogástrica pode reverter o processo. A intervenção cirúrgica é reservada aos casos graves de enterocolite neutropênica com indícios de perfuração, peritonite,

A cistite hemorrágica pode ocorrer nos pacientes tratados com ciclofosfamida ou ifosfamida. Esses dois fármacos são metabolizados em acroleína, um potente irritante químico excretado na urina. O contato prolongado ou as concentrações altas podem causar irritação e hemorragia vesicais. Os sinais e sintomas incluem hematúria macroscópica, polaciúria, disúria, ardência, urgência, incontinência e noctúria. A melhor conduta terapêutica é a prevenção dessa complicação. A manutenção do débito urinário abundante reduz a exposição. Além disso, o 2-mercaptoetanossulfonato (mesna) inativa esses metabólitos e pode ser administrado simultaneamente à ciclofosfamida ou ifosfamida. Em geral, o mesna deve ser administrado três vezes ao dia durante a administração da ifosfamida, cada dose correspondendo a 20% da dose total deste último fármaco. Se o paciente desenvolver cistite hemorrágica, a manutenção do débito urinário alto poderá ser suficiente como medida de suporte. Se o tratamento conservador não for eficaz, a ir rigação da bexiga com solução de formalina a 0,37 a 0,74% por 10 minutos suprime o sangramento na maioria dos casos. A N-acet ilcisteína também pode ser eficaz quando ut ilizada na irrigação. A prostaglandina (carboprosta) pode inibir o processo. Nos casos extremos, pode ser necessário realizar a ligadura cirúrgica das artérias hipogástricas, derivação urinária ou cistectomia. A cistite hemorrágica também ocorre nos pacientes submetidos ao transplante de medula óssea (TMO). Nesses casos, a cistite hemorrágica de início precoce está relacionada com os fármacos administrados (p. ex., ciclofosfamida), enquanto a cistite hemorrágica de início tardio geralmente se deve à infecção pelo poliomavírus BKV ou adenovírus tipo 11. A carga viral do BKV na urina, isoladamente ou em combinação com a doença enxerto versus hospedeiro aguda, correlaciona-se com a ocorrência da cistite hemorrágica. Em geral, os agentes virais são detectados por exames diagnósticos baseados na PCR. O tratamento da cistite hemorrágica viral consiste basicamente em medidas de suporte, com redução das doses dos agentes imunossupressores se isto for possível. Não existem agentes antivirais aprovados, mas alguns estudos de pequeno porte relataram que o cidofovir foi eficaz.

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• REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE AOS AGENTES ANTINEOPLÃSICOS Muitos fármacos antineoplásicos podem causar reação de hipersensibilidade (RHS) imprevisível e potencialmente fatal. A maioria ocorre durante ou algumas horas depois da administração do fármaco por via parenteral. Os agentes associados mais comumente à RHS aguda são os taxanos; os compostos à base de platina; a asparaginase; o etoposídeo; e os agentes biológicos como rituximabe, bevacizumabe, trastuzumabe, gentuzumabe, cetuximabe e alentuzumabe. As reações de hipersensibilidade aguda a alguns fármacos (p. ex., taxanos) ocorrem durante a primeira ou segunda dose administrada. A RHS aos compostos de platina ocorre depois da exposição prolongada. Os testes cutâneos podem identificar os pacientes sob maior risco de desenvolver RHS depois da exposição à carboplatina. A pré-medicação com antagonistas dos receptores histamínicos H 1 e H 2 e glicocorticoides reduz a incidência das reações de hipersensibilidade aos taxanos, principalmente ao paclitaxel. Apesar da pré-medicação, as RHS ainda podem ocorrer. Nesses casos, a reintrodução do fármaco pode ser tentada com cautela, mas pode ser necessário utilizar agentes alternativos.

533

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CAPÍTULO

55

Consequências Tardias do Câncer e do seu Tratamento Carl E. Freter Dan L. Longo Mais de 1O milhões de americanos sobreviveram ao câncer. A gran de maioria desses indivíduos guarda alguma marca do seu câncer e/ ou seu tratamento e uma percentagem expressiva desenvolve consequências a longo prazo, inclusive problemas médicos, transtornos psicossociais, dificuldades financeiras, disfunção sexual e discriminação no trabalho e nas empresas seguradoras. Muitos desses problemas estão relacionados diretamente com o tratamento do câncer. À medida que os pacientes com mais tipos de neoplasias malignas sobrevivem por mais tempo, a cada dia fica mais claro o ônus biológico que os tratamentos imperfeitos acarretam em termos de morbidade e mortalidade. Essas consequências terapêuticas são confrontadas diariamente pelos pacientes com câncer, pelos oncologistas e pelos clínicos gerais envolvidos em seu tratamento diário. Embora os sobreviventes de longo prazo das leucemias infantis, do linfoma de Hodgkin e do câncer testicular tenham contribuido para o conhecimento das consequências do tratamento do câncer, os pesquisadores e os médicos ampliam seus conhecimentos à medida que os pacientes sobrevivem por mais tempo com os tratamentos mais modernos. O ritmo de desenvolvimento de tratamentos que atenuam as consequências relacionadas ao tratamento da doença tem sido lento, em parte devido à aversão compreensível à alteração dos esquemas eficazes e em parte devido à inexistência de agentes terapêuticos novos, eficazes, menos tóxicos e com menos efeitos colaterais "deletérios" que possam substituir os fármacos que produzem efeitos tóxicos conhecidos. Os tipos de danos causados pelo tratamento do câncer variam. Em geral, uma consequência final comum é a lesão irreparável do DNA. As intervenções cirúrgicas podem causar disfunções como alças in testinais cegas que causam transtornos da absorção e perda da função de partes removidas do corpo. A radiação pode danificar as funções dos órgãos-alvos, por exemplo, perda da potência dos pacientes com câncer de próstata, fibrose pulmonar, disfunção neurocognitiva, aceleração da aterosclerose e neoplasias malignas secundárias. A quimioterapia antineoplásica pode ser carcinogênica e causar inúmeros efeitos tóxicos adicionais, conforme estão descritos neste capítulo. O Quadro 55. l relaciona os efeitos do tratamento a longo prazo. O primeiro objetivo do tratamento é erradicar ou controlar o câncer. Na verdade, as consequências tardias do tratamento são testemunhas do sucesso crescente desse tratamento. As consequências do tratamento ressaltam claramente a necessidade de desenvolver abordagens terapêuticas mais eficazes com menos morbidade e mortalidade de longo prazo. Ao mesmo tempo, é necessário manter um senso de perspectiva e risco relativo, ou seja, o temor de causar complicações de longo prazo não deve impedir a realização do tratamento antineoplásico eficaz (principalmente se puder levar à cura).

DISFUNÇÃO CARDIOVASCULAR • QUIMIOTERAPIA A toxicidade cardiovascular dos quimioterápicos antineoplásicos in clui arritmias, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) secundária à miocardiopatia, doença pericárdica e insuficiência vascular periférica. Como esses efeitos cardiotóxicos são difíceis de diferenciar da doença não relacionada com o tratamento do câncer, pode ser difícil determinar a implicação etiológica exata dos quimioterápicos antineoplásicos. Em geral, a suspeita deve aumentar quando ocorrem

complicações cardiovasculares inesperadas nos pacientes que foram submetidos a tratamento antineoplásico. A toxicidade miocárdica dose-dependente das antraciclinas com desestruturação miofibrilar típica é patognomônica ao exame patológico da biópsia endomiocárdica. A cardiotoxicidade das antraciclinas ocorre por um mecanismo básico de lesão química induzida por radicais livres. Os complexos de Fe(III)-doxorrubicina danificam o DNA, as membranas nucleares e citoplasmáticas e as mitocôndrias. Cerca de 5% dos pacientes trata2 dos com> 450 a 550 mg/m de doxorrubicina desenvolvem ICC. A cardiotoxicidade dose-dependente das antraciclinas certamente não é uma função descontínua, mas uma função contínua alguns pacientes desenvolvem ICC com doses significativamente menores. Idade avançada, coexistência de outras doenças cardíacas, hipertensão, diabetes e radioterapia do tórax são cofatores importantes que predispõem à ICC associada às antraciclinas. A ICC relacionada a antraciclinas é difícil de reverter e a taxa de mortalidade pode chegar a 50%, razão pela qual a profilaxia torna-se crucial. Algumas antraciclinas (p. ex., mitoxantrona) estão associadas a menos efeitos cardiotóxicos e os esquemas de infusão contínua ou a doxorrubicina encapsulada em lipossomos também estão associados à cardiotoxicidade mais branda. O dexrazoxano (um agente quelante do ferro intracelular) pode atenuar os efeitos tóxicos das antraciclinas, mas a preocupação quanto à possibilidade de que possa reduzir a eficácia do quimioterápico tem limitado sua utilização. Em geral, a monitoração dos pacientes para detectar efeitos cardiotóxicos inclui a determinação periódica da fração de ejeção cardíaca através de exame do sangue total [cintilografia com aquisição em vários planos (MUGA) em que o sangue é marcado com material radioativo e seguido por escaneamento para determinar a dinâmica da circulação.] ou ultrassonografia cardíaca. A ressonância magnética (RM) do coração tem sido usada, mas não é o padrão de referência, nem o exame mais disponível. A monitoração deve ser realizada a intervalos menores quando as doses cumulativas são maiores e existem outros fatores de risco, e certamente quando o paciente desenvolveu ICC há pouco tempo ou tem outros sinais e sintomas de disfunção cardíaca. Depois das antraciclinas, o trastuzumabe é o fármaco cardiotóxico utilizado mais comumente. O trastuzumabe geralmente é administrado como agente adjuvante de câncer de mama Her2-positivo ou para doença avançada, algumas vezes em combinação com as antraciclinas; aparentemente, resultando efeitos tóxicos aditivos ou poten cialmente sinérgicos. Ao contrário das antraciclinas, a cardiotoxicidade do trastuzumabe não é dosedependente, geralmente é reversível, não está associada às alterações patológicas das miofibrilas cardíacas causadas pelas antraciclinas e tem mecanismo bioquímico diferente (inibição dos mecanismos de reparação cardíaca intrínseca). Em geral, a toxicidade é monitorada a cada três a quatro doses por exames cardíacos funcionais descritos com referência às antraciclinas. Outros agentes cardiotóxicos são lapatinibe, mostardas nitrogenadas (ciclofosfamida), ifosfamida, interleucina-2, imatinibe e sunitinibe.

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• RADIOTERAPIA A radioterapia com inclusão do coração pode causar fibrose miocárdica intersticial, pericardites aguda e crônica, doença valvar e doença arterial coronariana aterosclerótica prematura (acelerada). As doses altas(> 6.000 cGy) ou repetidas estão associadas a um risco mais alto, assim como a exposição simultânea ou pregressa aos quimioterápicos cardiotóxicos. Os sintomas de pericardite aguda, que são mais comuns cerca de 9 meses depois do tratamento, incluem dispneia, dor torácica e febre. A pericardite constritiva crônica pode desenvolver-se 5-1 Oanos depois da radioterapia. A doença valvar cardíaca inclui insuficiência aórtica por fibrose, disfunção dos músculos papilares, que causa regurgitação mitral. A radioterapia em manto com doença arterial coronariana acelerada está associada ao aumento de três vezes do risco de infarto do miocárdio fatal. Do mesmo modo, a irradiação das carótidas aumenta o risco de acidente vascular encefálico (AVE) embólico.

535

QUADRO 55.1

Efeitos tardios do tratamento do câncer

Procedimento cirúrgico

Efeito

Amputação Dissecção de linfonodos

Perda funcional Risco de linfedema Impacto psicossocial Risco de sepse Risco de obstrução Síndromes de má absorção Efeito

Ostomia Esplenectomia Aderências Anastomoses intestinais Radioterapia

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Órgão Ossos Tecidos moles Cérebro Tireoide Glândulas salivares Olhos Coração Pulmões Rins Fígado Intestinos Gônadas Qualquer órgão Quimioterapia

Interrupção prematura do crescimento; osteonecrose Atrofia, fibrose Distúrbios neuropsiquiátricos, disfunção cognitiva Hipotireoidismo, doença de Graves, câncer Ressecamento da boca, cáries, disgeusia Cataratas Pericardite, miocardite, doença arterial coronariana Fibrose pulmonar Disfunção renal, hipertensão Disfunção hepática Má absorção, estenose Infertilidade, menopausa precoce Neoplasias secundárias

Órgão Ossos Cérebro

Fármaco Glicocorticoides Metotrexato, citarabina (Ara-C), outros

Nervos periféricos Olhos Coração Pulmões

Vincristina, platina, taxanos Glicocorticoides Antraciclinas, trastuzumabe Bleomicina Metotrexato Platina, outros Vários Agentes alquilantes, outros Vários

Efeito

Rins Fígado Gônadas Medula óssea

Osteoporose, necrose avascular Distúrbios neuropsiquiátricos Declínio cognitivo Neuropatia, déficit auditivo Catarata Miocardiopatia Fibrose pulmonar Hipersensibilidade pulmonar Disfunção renal, hipomagnesemia Disfunção hepática Infertilidade, menopausa precoce Aplasia, mielodisplasia, leucemia secundária

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TRATAMENTO

Doença cardiovascular induzida pela quimioterapia/radioterapia

O tratamento da doença cardiovascular induzida pela quimioterapia/radioterapia é praticamente igual ao da doença não relacionada com o tratamento do câncer. A primeira medida é interromper a exposição ao agente desencadeante. Diuréticos, restrição de líquidos e sódio e antiarrítmicos geralmente são úteis ao tratamento dos sintomas agudos. A redução da pós-carga com inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) ou, em alguns casos, betabloqueadores (carvedilol), comumente produz efeitos benéficos significativos e os digitálicos também podem ser eficazes.

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DISRJNÇÃO PULMONAR • QUIMIOTERAPIA A bleomicina forma espécies reativas do oxigênio (radicais livres) e causa pneumonite associada a um padrão radiográfico de opacificação intersticial difusa (vidro fosco) dos pulmões, embora seja mais grave nos lobos inferiores. Essa toxicidade é dose-dependente e limita a dose utilizável. A capacidade de difusão do dióxido de carbono dos pulmões (DLCO) é um marcador sensível para toxicidade e recuperação e, em geral, deve-se obter um valor basal para comparação futura antes de iniciar o tratamento com bleomicina. Os fatores de risco aditivos ou sinérgicos incluem idade, doença pulmonar preexistente e exposição concomitante a outros quimioterápicos, além de irradiação dos pulmões e concentrações altas de oxigênio inspirado. Outros quimioterápicos que reconhecidamente causam toxicidade pulmonar incluem mitomicina, nitrosureias, doxorrubicina com ra-

dioterapia, gencitabina combinada com doses semanais de docetaxel, metotrexato e fludarabina. Os agentes alquilantes, (ciclofosfamida, ifosfamida e melfalano), em doses altas, são utilizados comumente em transplantes de células-tronco hematopoiéticas, geralmente com irradiação de corpo inteiro. Esse tratamento pode causar fibrose pulmonar grave e/ou doença pulmonar venoclusiva.

• RADIOTERAPIA Os fatores de risco para pneumonite por radiação incluem idade avançada, nível funcional precário, disfunção pulmonar preexistente, volume e dose de radiação. A dose "limítrofe" capaz de causar lesão pulmonar parece oscilar na faixa de 5-20 Gy. Hipoxemia e dispneia aos esforços são sinais característicos. Estertores finos (estertores do tipo "Velcro") também podem ocorrer e os pacientes frequentemente têm febre, tosse e dor torácica pleurítica. A DLCO é o indicador mais sensível de disfunção pulmonar e, em geral, os infiltrados em "vidro foscd' correspondem aos limites relativamente precisos da área irradiada, embora a pneumonite possa progredir além do campo irradiado e, em alguns casos, envolva o pulmão contralateral que não foi irradiado.

TRATAMENTO

Disfunção pulmonar

Em geral, a pneumonite induzida pela quimioterapia/radioterapia melhora com glicocorticoides, exceto nos pacientes tratados com nitrosureias. A prednisona (1 mg/kg) é utilizada comumente para controlar os sintomas e a disfunção pulmonar aguda e as doses geralmente são reduzidas progressivamente. O tratamento prolongado com glicocorticoides deve ser acompanhado de proteção

gastrintestinal com inibidores da bomba de prótons, controle da glicemia, tratamento rigoroso das infecções e profilaxia outratamento da osteoporose induzida pelos corticoides. Antibióticos, broncodilatadores, oxigênio (apenas em doses necessárias) e diuréticos podem ser muito úteis ao tratamento da pneumonite e um pneumologista deve ser consultado rotineiramente. A amifostina foi est udada como agente radioprotetor pulmonar, mas os resultados não foram conclusivos e este fármaco foi associado aos efeitos colaterais como rash cutâneo, fadiga e náusea; por estarazão, hoje, a amifostina não é indicada para tratamento rotineiro. O fator 13 transformador do crescimento (TGF-13) parece ser um indutor importante da fibrose induzida pela radiação e é um alvo terapêutico do desenvolvimento de tratamentos voltados para a supressão deste fator. Como regra geral, os pacientes submetidos à radioterapia torácica ou bleomicina devem receber 0 2 suplementar apenas quando é absolutamente necessário e, mesmo assim, com a menor Fi02 possível.

de do problema em vista do fato de que o declínio cognitivo é um componente normal do envelhecimento. Ainda não está claro se as mulheres que fazem tratamento adjuvante para câncer de mama têm declínios cognitivos mais rápidos que os controles pareados por idade. Além disso, as causas dessa disfunção ainda não foram esclarecidas, tendo em vista que os quimioterápicos não têm penetração expressiva no sistema nervoso central (SNC). Nenhum tratamento ou medida profilática está disponível. Essa complicação tem atraído a atenção dos pesquisadores. Muitos pacientes com cancer vivenciam preocupaçoes importunas ou debilitantes quanto à recidiva da neoplasia depois do tratamento bem-sucedido. Além disso, esses pacientes podem ter problemas com emprego, seguro, estresse, relacionamentos, finanças e sexualidade. Os médicos devem avaliar e abordar explicitamente esses problemas com os pacientes que sobreviveram ao câncer, referindo-as a sistemas apropriados de aconselhamento ou apoio. Ideação suicida e suicídios são mais comuns nos pacientes com câncer e nos sobreviventes. A

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• RADIOTERAPIA DISRJNÇÃO NEUROLÓGICA • QUIMIOTERAPIA A incidência e a gravidade da disfunção neurológica induzida pela quimioterapia/radioterapia aumentaram em consequência da melhoria das medidas de suporte (que permitem o uso de esquemas mais agressivos) e da sobrevida mais longa com câncer (que permite o desenvolvimento de efeitos tóxicos tardios). Os efeitos diretos na mielina, nas células gliais e nos neurônios foram implicados e os mecanismos prováveis são alterações do citoesqueleto celular, do transporte axonal e do metabolismo celular. Os alcaloides da vinca causam uma neuropatia típica em "meia e luvâ' com parestesias (dormência e formigamento) progredindo para déficits motores diretamente relacionados com a dose usada. A polineuropatia sensitivomotora distal consiste predominantemente em perda dos reflexos tendíneos profundos, inicialmente com déficits de sensibilidade à dor e à temperatura e, em seguida, da sensibilidade proprioceptiva e à vibração. Isso requer que oncologistas experientes obtenham a história e o exame clínico cuidadosos para decidir quando o fármaco deve ser interrompido em razão dos efeitos tóxicos. Em geral, os efeitos tóxicos mais brandos regridem lentamente por completo. Os alcaloides da vinca podem estar associados à claudicação mandibular, neuropatia autonômica, íleo paralítico, paralisias dos nervos cranianos e (nos casos graves) encefalopatia, convulsões e coma. A cisplatina está associada à neuropatia sensitivomotora e à perda da audição, principalmente quando as doses são > 400 mg/ 2 m , razão pela qual os pacientes com disfunção auditiva preexistente devem fazer audiometria. Nesses casos, a cisplatina geralmente é substituída pela carboplatina, que produz efeitos mais brandos na audição. A disfunção neurocognitiva foi bem descrita nas crianças que sobrevivem ao tratamento da leucemia linfocítica aguda (LLA), inclusive com metotrexato ou citarabina intratecal combinada com irradiação profilática do crânio. Isoladamente, o metotrexato pode causar leucoencefalopatia aguda evidenciada por sonolência e confusão, que geralmente são reversíveis. A toxicidade aguda é dose-dependente (prin2 cipalmente com doses> 3 g/m ) e os pacientes mais jovens têm risco mais alto. A toxicidade subaguda do metotrexato ocorre semanas depois do tratamento e, em geral, é atenuada pelo tratamento com glicocorticoides. A toxicidade crônica do metotrexato (leucoencefalopatia) começa meses ou anos depois do tratamento e caracteriza-se clinicamente por perda progressiva da função cognitiva e sinais neurológicos focais irreversíveis; é potencializada pela radioterapia sincrônica ou metacrônica e é mais grave nos pacientes mais jovens. O declínio neurocognitivo depois da quimioterapia administrada isoladamente é mais notável nas pacientes com câncer de mama tratadas com agentes quimioterápicos adjuvantes; esta condição é conhecida como "quimioneuropatiâ '. As manifestações clínicas incluem déficits de memória, aprendizagem, atenção e velocidade de processamento das informações. Tem sido difícil avaliar a magnitu-

A toxicidade aguda do SNC causada pela radiação ocorre em algumas semanas e caracteriza-se por náusea, sonolência diurna ou excessiva e ataxia; na maioria dos casos, estes sintomas regridem com o tempo. A toxicidade subaguda começa dentro de semanas até três meses depois do tratamento, causa sinais e sintomas semelhantes aos da toxicidade aguda e está associada patologicamente à desmielinização reversível. A lesão crônica tardia associada à radiação ocorre em 9 meses a 10 anos depois do tratamento. Necrose focal é um achado patológico comum e o tratamento com glicocorticoides pode ser útil. A lesão difusa causada pela radiação está associada à disfunção global do SNC e às alterações difusas da substância branca na TC ou na RM. Ao exame patológico, as anormalidades dos pequenos vasos sanguíneos predominam. Os glicocorticoides podem ser úteis para atenuar os sintomas, mas não alteram a evolução. A encefalopatia necrosante é a forma mais grave de lesão causada pela radiação e quase sempre está associada à quimioterapia, principalmente com metotrexato. A irradiação do crânio também pode estar associada a diversas anormalidades endócrinas com disfunção do sistema hipofisário-hipotalâmico normal. O médico deve manter um grau elevado de suspeita para detectar e tratar esses efeitos tóxicos. A lesão da medula espinal causada pela radiação (mielopatia) é extremamente dose-dependente e raramente ocorre com os esquemas de radioterapia modernos. Uma forma autolimitada precoce evidenciada por choques elétricos ao longo da coluna vertebral com a flexão do pescoço (sinal de Lhermitte) ocorre dentro de 6-12 semanas depois do tratamento e, em geral, regride em algumas semanas. A toxicidade dos nervos periféricos é muito rara em razão de sua resistência relativa à radiação.

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DISFUNÇÃO HEPÃTICA

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A lesão hepática crônica causada pelos esquemas tradicionais de quimioterapia é rara. O uso prolongado de metotrexato ou a quimioterapia em doses altas, isoladamente ou em combinação com a radioterapia - p. ex., esquemas preparatórios para transplante de medula óssea - podem causar doença hepática venoclusiva. Nos casos clássicos, essa complicação potencialmente fatal evidencia-se por ascite anictérica, níveis altos de fosfatase alcalina e hepatosplenomegalia. Ao exame patológico, há congestão venosa, proliferação das células epiteliais e atrofia dos hepatócitos com progressão para fibrose nítida. A monitoração frequente das provas de função hepática durante qualquer tipo de quimioterapia é necessária para evitar efeitos tóxicos esperados e idiossincrásicos. O ursodiol pode evitar colestase durante o tratamento com quimioterápicos em doses altas antes do transplante de medula óssea.

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• RADIOTERAPIA A lesão hepática causada pela radiação depende da dose, do volume, do fracionamento, a pré-existência de doenças hepáticas e da qui-

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mioterapia sincrônica ou metacrônica. Em geral, as doses de radiação hepática > 1.500 cGy podem causar disfunção hepática com curva abrupta de dose-resposta. A hepatopatia induzida pela radiação (HIR) é muito semelhante à doença venoclusiva hepática.

DISRJNÇÃO RENAL/VESICAL A cisplatina causa reduções reversíveis da função renal, mas também acarreta efeitos tóxicos graves e irreversíveis nos pacientes com doenças renais e podem predispor à disfunção grave se ocorrerem condições de estresse renal grave. Nesses casos, podem-se observar níveis urinários altos de magnésio e hipomagnesemia. A ciclofosfamida e a ifosfamida, assim como os pró-fármacos ativados predominantemente no fígado, têm produtos de clivagem (acroleína) que causam cistite hemorrágica. Isso pode ser evitado com o varredor de radicais livres sulfonato de 2-mercaptoetano (MESNA), que é necessário durante o tratamento com ifosfamida. A cistite hemorrágica causada por esses quimioterápicos pode predispor os pacientes ao câncer de bexiga.

DISRJNÇÃO ENDÓCRINO-REPRODUTIVA • QUIMIOTERAPIA

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Os agentes alquilantes estão associados aos índices mais altos de infertilidade masculina e feminina, que depende diretamente da idade, da dose e da duração do tratamento. A idade por ocasião do tratamento é um determinante importante da perda da fertilidade, ou seja, os pacientes pré-púberes são mais tolerantes. A insuficiência ovariana está relacionada com a idade e as mulheres que voltam a menstruar depois do tratamento ainda são mais suscetíveis à menopausa precoce. Em geral, os homens apresentam aspermia reversível durante o tratamento com agentes alquilantes em doses mais baixas e a infertilidade tardia está associada às doses totais de ciclofosfamida > 9 g/m2 e aos esquemas de intensidade alta, como os que são usados antes do transplante de células-tronco hematopoéticas. Os homens submetidos à quimioterapia potencialmente esterilizante devem ter a opção de armazenar em banco de sêmen. Entretanto, alguns cânceres estão associados à espermatogênese deficiente. Os análogos do hormônio de liberação das gonadotrofinas ( GnRH) administrados para preservar a função ovariana ainda são experimentais. As tecnologias de reprodução assistida podem ajudar os casais com infertilidade causada pela quimioterapia.

• RADIOTERAPIA Os testículos e os ovários dos pacientes pré-púberes são menos sensíveis aos danos provocados pela radiação, mas a espermatogênese é afetada pelas doses baixas de radiação e os pacientes têm aspermia completa com doses entre 600-700 cGy. Por outro lado, a disfunção das células de Leydig ocorre com doses < 2.000 cGy; por esta razão, a função endócrina é perdida após exposição a doses muito mais elevadas de radiação que a espermatogênese. A disfunção erétil ocorre em até 80% dos homens tratados com radioterapia externa para câncer de próstata. A sildenafila (e seus congêneres) pode ajudar a reverter a disfunção erétil. A disfunção ovariana secundária à radioterapia depende da idade e ocorre com doses entre 150 e 500 cGy. A indução prematura da menopausa pode causar sequelas clínicas e psicológicas graves. Em geral, o tratamento de reposição hormonal está contraindicado, por exemplo, no câncer de mama positivo para receptores de estrogênio. O médico deve tentar manter a massa óssea com suplementos de cálcio e vitamina D e bifosfonatos orais e a monitoração deve ser baseada nas avaliações da densidade óssea. Paroxetina, clonidina, pregabalina e outros fármacos podem ajudar a controlar as ondas de fogacho. Quando não existem contraindicações, o estrogênio pode ser administrado por períodos < 5 anos e na menor dose suficiente para atenuar os sintomas. Os sobreviventes de longo prazo dos cânceres infantis (p. ex., LLA) tratados com irradiação do crânio podem desenvolver anormalidades da biologia da leptina e deficiência de hormônio do crescimento, que acarretam obesidade e reduções da força, da tolerância aos esforços e da densidade óssea.

A radioterapia do pescoço (p. ex., linfoma de Hodgkin) pode causar hipotireoidismo, doença de Graves, tireoidite e tumores malignos da tireoide. O hormônio tireoestimulante (TSH) deve ser dosado rotineiramente nesses pacientes e suprimido com levotiroxina quando seus níveis estão altos para evitar hipotireoidismo e suprimir o estímulo do TSH, que pode causar câncer da tireoide.

COMPLICAÇÕES OCULARES A catarata pode ser causada por glicocorticoides, dependendo da duração e da dose; pela radioterapia; e raramente pelo tamoxifeno. A radioterapia da órbita pode causar cegueira.

COMPLICAÇÕES ORAIS A radioterapia pode causar xerostomia (ressecamento da boca) com aumento subsequente das cáries e anormalidades dentárias. O paladar e o apetite podem ser suprimidos. O tratamento com bifosfonato pode causar osteonecrose da mandíbula.

FENÕMENO DE RAYNAUD Até 40% dos pacientes tratados com bleomicina podem desenvolver fenômeno de Raynaud, cujo mecanismo ainda não está defmido.

NEOPLASI~ MALIGNAS SECUNDÃRIAS Nos pacientes curados de câncer, as neoplasias malignas secundárias são uma das causas principais de mortalidade e esta é a razão pela qual estes pacientes devem ser monitorados. A indução das neoplasias malignas secundárias é determinada pela interrelação complexa de alguns fatores, inclusive idade, sexo, exposições ambientais, predisposição genética e o tratamento antineoplásico propriamente dito. Em algumas situações, as próprias condições que levaram ao câncer primário aumentam o risco de desenvolver neoplasias secundárias. Os pacientes com câncer de pulmão são mais suscetíveis a desenvolver tumores malignos do esôfago e da cabeça e do pescoço e vice-versa, tendo em vista que os fatores de risco são os mesmos, inclusive abuso de álcool e tabagismo. Na verdade, o risco de desenvolver um segundo câncer primário da cabeça e do pescoço, do esôfago ou do pulmão também é maior nesses pacientes. Aspacientes com câncer de mama são mais suscetíveis a desenvolver o mesmo tumor na mama contralateral. Os pacientes com doença de Hodgkin podem desenvolver linfomas não Hodgkin. As síndromes neoplásicas genéticas (inclusive neoplasia endócrina múltipla e síndromes de Li-Fraumeni, Lynch, Cowden e Gardner) são exemplos de alguns tipos específicos de neoplasias malignas secundárias determinadas geneticamente neste caso. O próprio tratamento do câncer não parece ser responsável pelo risco de desenvolver essas neoplasias malignas secundárias. O reparo deficiente do DNA pode aumentar expressivamente o risco de desenvolver cânceres depois do tratamento com fármacos que danificam o DNA (p. ex., síndrome de ataxia-telangiectasia). É importante salientar que o risco de desenvolver neoplasias malignas secundárias associadas ao tratamento do câncer é no mínimo aditivo e, em geral, é sinérgico quando a quimioterapia é combinada com a radioterapia; por esta razão, quando se utilizam abordagens terapêuticas combinadas, é importante determinar a necessidade de cada modalidade no programa terapêutico. Todos esses pacientes requerem vigilância especial ou, em alguns casos, procedimentos cirúrgicos profiláticos como parte do tratamento e seguimento apropriados.

• QUIMIOTERAPIA A quimioterapia está associada significativamente a duas neoplasias malignas secundárias fatais: leucemia aguda e síndromes mielodisplásicas. Existem dois tipos de leucemia descritos nessa condição. Nos pacientes tratados com agentes alquilantes, a leucemia mieloide aguda está associada às deleções nos cromossomo 5 ou 7. O risco de desenvolver a doença ao longo da vida é de cerca de 1a5%, e aumenta com a idade e quando se utiliza radioterapia. A incidência dessas

leucemias alcança níveis máximos dentro de 4-6 anos, mas o risco retoma praticamente aos níveis basais depois de 1O anos. O outro tipo de leucemia mieloide aguda está relacionado com o tratamento com inibidores da topoisomerase, está associado às translocações cromossômicas 10q23, tem incidência< 1% e, em geral, ocorre dentro de 1,5-3 anos depois do tratamento. Esses dois tipos de leucemia aguda são refratários ao tratamento e têm coeficientes de mortalidade altos. As síndromes mielodisplásicas são mais frequentes depois daquimioterapia, principalmente quando se utilizam agentes alquilantes cronicamente; em geral, estes fármacos estão associados à progressão leucêmica com prognóstico desfavorável.

• RADIOTERAPIA Os pacientes submetidos à radioterapia têm riscos mais altos de desenvolver neoplasias malignas secundárias ao longo de suas vidas 1 a 2% por ano na secunda década depois do tratamento e > 25% depois de 25 anos. Essas neoplasias malignas incluem cânceres de mama e tireoide, sarcomas e tumores do SNC, que geralmente tendem a ser agressivos e a ter prognóstico desfavorável. Um exemplo de neoplasia maligna secundária induzida pela radiação com dependência do órgão, da idade e do sexo é o câncer de mama, porque o risco é pequeno quando a radiação é aplicada depois da idade de 30 anos, mas aumenta em cerca de 20 vezes na faixa etária abaixo de 30 anos. Uma mulher de 25 anos tratada com radiação em manto para linfoma de Hodgkin tem risco atuarial de 29% de desenvolver câncer de mama com a idade de 55 anos.

A medida que os indivíduos vivem mais e a população aumenta, a sobrevida com câncer torna-se um tema cada vez mais importante. O "Institute of Medicine" e o "National Research Council of the National Academy of Sciences" dos EUA publicaram um artigo intitulado From Cancer Patient to Cancer Survivor: Lost in Transition. Essa monografia propõe um plano para esclarecer os médicos responsáveis por cuidar dos sobreviventes do câncer e fornecer todos os detalhes sobre tratamentos pregressos, complicações do tratamento, sinais e sintomas dos efeitos tardios e procedimentos recomendados para triagem e seguimento. O Quadro 55.2 descreve os efeitos tardios do tratamento de cada tipo de câncer.

QUADRO 55.2 Efeitos tardios do tratamento antineoplásico por tipo de câncer 1ipo de câncer

Efeitos tardios

Cânceres pediátricos

A maioria dos pacientes tem no mínimo 1 efeito tardio; 30º/o têm problemas moderados/graves Cardiovascular: radiação, antraciclinas Pulmonar: radiação Anormalidades esqueléticas: radiação Problemas psicológicos, cognitivos e sexuais As neoplasias secundárias são causas significativas de mortalidade' Disfunção da tireoide: radiação Doença arterial coronariana prematura: radiação Disfunção das gônadas: quimioterapia Sepse pós-esplenectomia Mielodisplasia Leucemia mieloide aguda Linfomas não Hodgkin Cânceres de mama e pulmão e melanoma Fadiga e problemas psicológicos e sexuais Neuropatia periférica Mielodisplasia Leucemia aguda Câncer de bexiga Neuropatia periférica Neoplasias malignas secundárias: hematológicas, tumores sólidos Disfunção neuropsiquiátrica Crescimento subnormal Anormalidades da tireoide Infertilidade Infertilidade Doença enxerto versus hospedeiro (transplante alogênico) Disfunção psicossexual Anormalidades da dentição, xerostomia, desnutrição: radiação Tamoxifeno: câncer de endométrio, trombose Inibidores de aromatase: osteoporose, artrite Miocardiopatia: antraciclinas ± radiação, trastuzumabe Leucemia aguda Sintomas de deficiência hormonal: ondas de calor, ressecamento vaginal, dispareunia Disfunção psicossocial Quimioneuropatia cerebral Fenômeno de Raynaud Disfunção renal Disfunção pulmonar Ejaculação retrógrada: ressecção cirúrgica Disfunção sexual em 15°/o Neoplasia maligna secundária do intestino grosso é o risco principal Boa qualidade de vida dos sobreviventes Impotência Incontinência urinária (O a 15º/o) Prostatite/cistite crônica: radiação

Linfoma de Hodgkin

• TRATAMENTO HORMONAL O tratamento do câncer de mama com tamoxifeno por 5 anos ou mais está associado ao risco de 1 a 2% de desenvolver câncer de endométrio. Em geral, o acompanhamento clínico é suficiente para detectar esses cânceres num estágio precoce. O risco de mortalidade do câncer endometrial induzido pelo tamoxifeno é pequeno, em comparação com os efeitos benéficos deste fármaco como tratamento adjuvante para o câncer de mama.

Linfoma não Hodgkin

• TRATAMENTOIMUNOSSUPRESSOR O tratamento imunossupressor (p. ex., usado no transplante de medula óssea alogênica), principalmente com depleção de linfócitos T e administração de globulina antitimócitos ou outras medidas, aumenta o risco de desenvolver distúrbios linfoproliferativos das células B associados ao vírus de Epstein-Barr. A incidência no 10° ano depois da depleção dos linfócitos T varia de 9 a 12%. Quando possível, a interrupção do tratamento imunossupressor geralmente está associada à remissão completa da doença.

Leucemia aguda

Transplante de células-tronco da medula óssea

. RECOMENDAÇÕES DE SEGUIMENTO Todos os pacientes com câncer citados anteriormente devem ser acompanhados por tempo indefinidamente. Na maioria dos casos, esse seguimento é realizado pelos oncologistas, mas alterações demográficas sugerem que mais médicos da atenção primária precisem ser treinados para acompanhar pacientes com cânceres tratados em remissão. Esses pacientes precisam ser instruídos quanto aos sinais e aos sintomas de recidiva e efeitos potencialmente adversos do tratamento. Dor localizada ou anormalidade palpável numa área irradiada no passado deve indicar uma avaliação radiográfica imediata. Quando estão disponíveis e validados (p. ex., mamografia e exame preventivo do câncer ginecológico), os exames de rastreamento devem ser realizados rotineira e periodicamente, em especial nos pacientes submetidos à radioterapia de alguns órgãos específicos. A mamografia anual deve começar no máximo 10 anos depois daradioterapia da área da mama. Os pacientes submetidos à radioterapia em áreas que englobam a tireoide devem fazer exames da glândula e dosagens de TSH periódicos. Os pacientes tratados com agentes alquilantes ou inibidores da topoisomerase devem fazer hemogramas completos a cada 6 a 12 meses e as citopenias, as células anormais do sangue periférico ou a macrocitose deve ser avaliada por aspirado e biópsia da medula óssea com análise citogenética, citometria de fluxo ou hibidrização in situ por fluorescência (FISH), conforme o caso.

Câncer da cabeça e do pescoço Câncer de mama

Câncer testicular

Câncer do intestino grosso Câncer da próstata

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539

PERSPECTIVAS FUTURAS Evidentemente, o desafio do futuro é combinar quimioterapia, agentes direcionados, abordagens biológicas, radioterapia e procedimentos cirúrgicos para conseguir os melhores resultados com menos efeitos tóxicos, inclusive consequências tardias do tratamento. Nesse caso, é mais fácil falar que fazer. A medida que o tratamento torna-se mais eficaz em novas populações de pacientes (p. ex., cânceres de ovário, bexiga, ânus e laringe), pode-se esperar a identificação de novos grupos populacionais sob risco de desenvolver efeitos tardios. Esses grupos precisarão ser acompanhados cuidadosamente, de forma que esses efeitos sejam reconhecidos e tratados. Os pacientes que sobrevivem ao câncer constituem uma fonte subutilizada para estudos sobre prevenção da doença. Em especial, os sobreviventes dos cânceres infantis apresentam vários problemas crônicos de saúde. A incidência dessas consequências tardias do tratamento parece não alcançar um platô à medida que a idade aumenta, tornando absolutamente necessários a monitoração rigorosa e tratamentos que causem menos consequências tardias.

BIBLIOGRAFIA AHLES T et al: Neuropsychiatric impact of standard-dose chemotherapy in long-term survivors ofbreast cancer and lymphoma. J Clin Oncol 20:485, 2002

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Cf)

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540

BooKMAN MA et al: Late complications of curative treatment in Hodgkin's disease. JAMA 260:680, 1988 BROWN LM et al: Risk of second non-hematologic malignancies among 376,825 breast cancer survivors. Breast Cancer Res Treat 106:439, 2007 HEWITT Met al (eds): From Cancer Patient to Cancer Survivor: Lost in Transition. Committee on Cancer Survivorship: Improving Care and Quality of Life. Washington, DC, National Academies Press, 2006 LILES A et al: Monitoring pulmonary complications in long-term childhood cancer survivors for the primary care physician. Cleve Clin J Med 75:531, 2008 - -: Factors affecting late mortality from heart disease after treatment of Hodgkin's disease. JAMA 270:1949, 1993 MURPHY BA: Advances in quality oflife and symptom management for head and neck cancer patients. Curr Opin Oncol 21:242, 2009 NG AK et al: Secondary malignancies across the age spectrum. Semin Radiat Oncol 20:67, 2010 STUBBLEFIELD MD, O'DELL MW (eds): Cancer Rehabilitation: Principies and Practice. New York, Demos Medical, 2009 TRAVIS LB et al: Cumulative absolute breast cancer risk for young women treated for Hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst 97:1428, 2005

APÊND IC E Valores Laboratoriais de Importância Clínica Alexander Kratz Michael A. Pesce Robert C. Basner Andrew J. Einstein Este Apêndice contém quadros de valores de referência para exames laboratoriais, itens especiais analisados e provas de função especiais. Inúmeros fatores podem influenciar os valores de referência. Tais variáveis incluem a população estudada, a duração e os meios de transporte das amostras, os métodos laboratoriais, a instrumentação e até mesmo o tipo de recipiente utilizado para a coleta da amostra. Por conseguinte, as faixas de referência ou faixas "normais" fornecidas nesse apêndice podem não ser apropriadas para todos os laboratórios, e esses valores devem ser utilizados apenas como diretrizes ge-

rais. Sempre que possível, os valores de referência fornecidos pelo laboratório que realizou o exame devem ser utilizados na interpretação dos dados laboratoriais. Os valores apresentados nesse Apêndice refletem as faixas de referência típicas para adultos. As faixas de referência pediátricas podem variar significativamente dos valores para adultos. Ao preparar o Apêndice, os autores levaram em consideração o fato de que o sistema de unidades internacionais (SI, systeme international d'unités) é utilizado na maioria dos países e em algumas publicações médicas . Entretanto, os laboratórios de análise clínica podem continuar a relatar os valores nas unidades "tradicionais" ou convencionais. Em função disso, os dois sistemas são fornecidos no Apêndice. O sistema duplo também é utilizado no texto, exceto para (1) aqueles casos em que os números permanecem os mesmos, havendo apenas modificação da terminologia (mmol/L para mEq/L ou UI/L para mUI/mL), quando são fornecidas apenas as unidades do SI; e (2) a maioria das medições de pressão (p. ex., pressão arterial e pressão do líquido cerebrospinal), quando as unidades tradicionais (mmHg, mmH 2 0) são utilizadas. Em todos os outros casos no texto, a unidade do SI é seguida da unidade tradicional entre parênteses.

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VALORES DE REFERÊNCIA PARA EXAMES LABORATORIAIS

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QUADRO 1

Hematologia e coagulação

Item analisado

Amostra

Unidades SI

Unidades convencionais

Tempo de coagulação ativado

70 a 180 s Não aplicável

70 a 180 s

Resistência à proteína C ativada (fator V de Leiden)

ST p

Atividade de ADAMTS 13

p

~ 0. 67

~67°/o

Atividade do inibidor de ADAMTS 13

p

Não aplicável

s;0,4 u

Anticorpo anti-ADAMTS 13

p

Não aplicável

s;18 u

Alfa 2-antiplasmina

p

0,87 a 1,55

87 a 155°/o

PTI-LA (triagem para anticoagulante do lúpus)

p

Negativo

Negativo

Procedimento de neutralização de plaquetas

p

Negativo

Negativo

Triagem com veneno de víbora diluído

p

Negativo

Negativo

Anticorpo anticardiolipina

s

lgG

Oa 15 unidades arbitrárias

Oa 15 GPL

lgM

Oa 15 unidades arbitrárias

Oa 15 GPL

Antigênica

220 a 390 mg/L

22 a 39 mg/dL

Funcional

0,7 a 1,30 U/L

70 a 130°/o

Heparina não fracionada

0,3 a O,7 kUl/L

0,3 a 0,7 Ul/mL

Heparina de baixo peso molecular

0,5 a 1,0 kUl/L

0,5 a 1,0 Ul/mL

Danaparoide

0,5 a 0,8 kUl/L

0,5 a 0,8 Ul/mL

0,004 a 0,045 0,003 a 0,007

0,4 a 4,50°/o 0,3 a 0,7°/o

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(')

m

Homens adultos Mulheres adultas Conteúdo de hemoglobina dos reticulócitos Cofator de ristocetina (fator de von Willebrand) Grupo sanguíneo O Grupo sanguíneo A Grupo sanguíneo B Grupo sanguíneo AB Ensaio de liberação de serotonina Teste de falcização Hemólise em sacarose Tempo de trombina Eosinófilos totais Receptor de transferrina Viscosidade Plasma Soro Antígeno do fator de von Willebrand (vWF) (fator VIII: antígeno R) Grupo sanguíneo O Grupo sanguíneo A Grupo sanguíneo B Grupo sanguíneo AB Multímeros do fator de von Willebrand

Amostra p

Unidades SI

Unidades convencionais

16a23,6s

16 a 23,6 s

0,008 a 0,023 eritrócitos 0,0008 a 0,020 eritrócitos >26 pglcélula

0,8 a 2,3°/o eritrócitos 0,8 a 2,0°/o eritrócitos >26 pg/célula

O, 75 média do normal 1,05 média do normal 1,15 média do normal 1,25 média do normal ST ST p

0,25 risco diminuído de câncer de próstata

< 25% risco diminuído de câncer de próstata

< 0,1Orisco aumentado câncer de próstata

< 10% risco aumentado de câncer de próstata

Albumina

35 a 55 gil

3,5 a 5,5 gldl (50 a 60°/o)

Globulina

20 a 35 gil

Alfa, Alf~

2a4g/l 5a9g/l

2,0 a 3,5 gldl (40 a 50°/o) 0,2 a 0,4 gldl (4,2 a 7,2°/o)

Beta

6a11g/l

0,5 a 0,9 gldl (6,8 a 12°/o) 0,6 a 1,1 gldl (9,3 a 15º/o)

Gama

7a17g/l

0,7a1,7 gldl (13 a 23°/o)

67 a 86 gil

6, 7 a 8,6 g/dl

---

Fosfatase, alcalina

(')

m

0,60 a 0,85

94a100°/o

8 a 51 ng/l

Paratormônio (intacto)

:=l

Fração: 0,94a1,0

60 a 85o/o 8 a 51 pglml

-m

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ST

Procalcitonina

s s s s s s

Progesterona

S,P

Fósforo, inorgânico Potássio Pré-albumina

Mulheres: Folicular Metade da fase lútea Homens Prolactina

s

Homens Mulheres Antígeno prostático específico (PSA) Antígeno prostático específico, livre

Frações das proteínas:

Proteína, total

s s

s

s

(Continua)

550

QUADRO 2 Química clínica e imunologia Item analisado

(Continuação) Unidades SI

Unidades convencionais

Piruvato

Amostra p

40 a 130 µ.mol/l

0,35 a 1,14 mgldl

Fator reumatoide

s

< 15 kUl/l

Serotonina

ST

0,28 a 1,14 µ.mol/l

< 15 Ul/ml 50 a 200 nglml

Eletroforese das proteínas séricas

s s

Não aplicável

Padrão normal

Homens

11 a 80 nmol/l

11 a 80 nmol/l

Mulheres

30 a 135 nmol/l

30 a 135 nmol/l

136 a 146 mmol/l

136a 146 mEq/l

Globulina de ligação dos hormônios sexuais (adulto)

Sódio Somatomedina C (IGF-1) (adulto)

s s

-o~ """"'I

CD

16 anos

226 a 903 µ.gil

226 a 903 nglml

17 anos

193 a 731 µ.gil

193 a 731 nglml

18 anos

163 a 584 µ.gil

163 a 584 nglml

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1

ro cr o """"'I ~

o """"'I -· ro

19 anos

141 a 483 µ.gil

141 a 483 nglml

20 anos

127 a 424 µ.gil

127 a 424 nglml

21 a 25 anos

116 a 358 µ.gil

116 a 358 nglml

26 a 30 anos

117 a 329 µ.gil

117 a 329 nglml

31 a 35 anos

115 a 307 µ.gil

115 a 307 nglml

36 a40 anos

119 a 204 µ.gil

119 a 204 nglml

41 a 45 anos

101 a 267 µ.gil

101 a 267 nglml

46 a 50 anos

94 a 252 µ.gil

94 a 252 nglml

o _,

51 a 55 anos

87 a 238 µ.gil

87 a 238 nglml

:::J

56 a 60 anos

81 a 225 µ.gil

81 a 225 ng/ml

ro

61 a 65 anos

75 a 212 µ.gil

75 a 212 nglml

66 a 70 anos

69 a 200 µ.gil

69 a 200 nglml

71 a 75 anos

64 a 188 µ.gil

64 a 188 nglml

76 a 80 anos

59 a 177 µ.gil

59 a 177 nglml

81 a 85 anos

55 a 166 µ.gil

55 a 166 nglml

p

< 25 ngll

< 25 pg/ml

s

10,4 a 65,9 pmol/l

3 a 19 pg/ml

312 a 1.041 pmol/l

90 a 300 pglml

Mulheres

0,21 a 2,98 nmol/l

6 a 86 ng/dl

Homens Tireoglobulina

9,36a37,1 Onmol/l

270 a 1.070 ng/dl

1,3 a 31,8 µ.gil

1,3 a 31,8 nglml

13 a 30 mg/l

1,3 a 3,0 mg/dl

0,34 a 4,25 mUl/l

0,34 a 4,25 µ.Ul/ml

9,0 a 16 pmol/L

0,7 a 1,24 ngldl

70 a 151 nmol/l

5,4a11,7 g/dl

6,7a10,9 2,0 a4,0 g/l

6,7 a 10,9

0,34 a 2,26 mmol/l

30 a 200 mg/dl

3,7 a 6,5 pmol/l

2,4 a 4,2 pglml

1,2 a 2, 1 nmol/l

77 a 135 ngldl

Oa 0,04 µ.g/l

Oa 0,04 nglml

Somatostatina

U)

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C')

Testosterona, livre Mulheres, adultas Homens, adultos Testosterona, total

s

Triiodotironina, total (T3)

s s s s s s s s s s

Troponina 1(dependente do método)

S, P

Globulina de ligação da tireoide Hormônio tireoestimulante Tiroxina, livre (fT4) Ti roxi na, total (TJ fndice de tiroxina (livre) Transferrina Triglicerídios (ver Quadro 5) Triiodotironina, livre (fT~

População saudável, percentil 99 TroponinaT

200 a 400 mgldl

S, P (Continua)

551

QUADRO 2 Química clínica e imunologia

(Continuação)

Item analisado

Amostra

População saudável, percentil 99

s s

Ureia nitrogenada Acido úrico Mulheres

~ o ...., CD

C/)

Unidades SI

Unidades convencionais

Oa 0,01 µg/L

Oa 0,01 ng/ml

2,5 a 7, 1 mmol/L

7 a 20 mg/dl

O, 15 a 0,33 mmol/L

2,5 a 5,6 mg/dl

0,18a0,41 mmol/L

3,1 a 7,0 mg/dl Oa 60 pg/ml Oa 69 µmoVL ZPP/mol de heme

Homens Polipeptídio intestinal vasoativo Protoporfirina zinco

p ST

Oa 60 ng/L Oa 400 gil

Razão protopofirina zinco (ZPP)-heme

ST

Oa 60 µmol ZPP/mol de heme

Oa 40 µg/dl

Nota: P, plasma; S, soro; ST, sangue total.

1

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A

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QUADRO 3 Toxicologia e monitoração terapêutica de fármacos e substâncias

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fl)> :=l (')

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Paracetamol (acetaminofeno)

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Amicacina

("") :=l

(')

m

66 a 199 µmol/L

1Oa 30 µg/ml

> 1.320 µmol/L

> 200 µg/ml

Pico

34 a 51 µmol/L

20 a 30 µg/ml

> 60 µmol/L

> 35 µg/ml

Mínimo

Oa 17 µmoVL 430 a 900 nmol/L

Oa 10 µg/ml 120 a 250 ng/ml

> 17 µmol/L > 1.800 nmoVL

> 10 µg/ml > 500 ng/ml

Anfetamina

150 a 220 nmol/L

20 a30 ng/ml

Brometo

9,4 a 18,7 mmol/L

75 a 150 mg/dl

Letal Cafeína

> 1.500 nmoVL > 18,8 mmol/L 6,4 a 18,8 mmol/L > 18,8 mmol/L > 37,5 mmol/L

> 200 ng/ml > 150 mg/dl 51 a 150 mg/dl > 150 mg/dl > 300 mg/dl

25,8 a 103 µmol/L

5 a 20 µg/ml

> 206 µmoVL

> 40 µg/ml

Carbamazepina

17 a 42 µmol/L

4a10 µg/ml

> 85 µmol/L

> 20 µg/ml

Pico

31 a 62 µmol/L

1Oa 20 µg/ml

> 77 µmol/L

> 25 µg/ml

Mínimo

15 a 31 µmol/L

5a10 µg/ml

> 46 µmol/L

> 15 µg/ml

Clonazepam

1,7 a 10 µmol/L 32 a 240 nmol/L

0,5 a 3,0 µg/ml 10 a 75 ng/ml

> 17 µmol/L > 320 nmol/L

Clozapina

0,6a2,1 µmol/L

200 a 700 ng/ml

> 3,7 µmol/L

> 5,0 µg/ml > 100 ng/ml > 1.200 ng/ml

43 a 11 Onmol/L

13 a33 ng/ml

> 3,3 µmol/L > 3. 700 nmoVmL

> 1,0 µg/ml > 1.100 ng/ml (letal)

208 a 312 nmol/L

250 a 375 ng/ml

166 a 250 nmol/L

200 a 300 ng/ml

> 312 nmol/L > 250 nmol/L

> 375 ng/ml > 300 ng/ml

83 a 125 nmol/L

100 a 150 ng/ml

> 125 nmol/L

> 150 ng/ml

208 a 291 nmol/L

250 a 350 ng/ml

125 a 208 nmol/L

150 a 250 ng/ml

> 291 nmol/L > 208 nmol/L

> 350 ng/ml > 250 ng/ml

83 a 125 nmol/L

100 a 150 ng/ml

> 125 nmol/L

150 ng/ml

Am itriptilina/nortri pti1ina (fármaco total)

Toxicidade leve Toxicidade grave

Cloranfenicol

Clordiazepóxido

Cocaína Codeína Ciclosporina Transplante renal Oa 6 meses 6a12 meses após o transplante

> 12 meses Transplante cardíaco Oa 6 meses 6 a 12 meses após o transplante > 12 meses

(Continua)

552

QUADRO 3 Toxicologia e monitoração terapêutica de fármacos e substâncias

(Continuação)

Ciclosporina (Continuação) Transplante de pulmão Oa 6 meses Transplante de fígado Iniciação Manutenção Desipramina

250 a 37 4 nmol/L

300 a 450 ng/mL

> 374 nmol/L

> 450 ng/mL

208 a 291 nmol/L

250 a 350 ng/mL

> 291 nmol/L

> 350 ng/mL

83 a 166 nmol/L 375 a 1.130 nmol/L

100 a 200 ng/mL

> 166 nmol/L

> 200 ng/mL

100 a 300 ng/mL

> 1.880 nmol/L

> 500 ng/mL

-o~

Diazepam (e metabólito)

""""I

CD

Diazepam

0,7 a 3,5 µmol/L

0,2 a 1,0 µg/mL

> 7,0 µmol/L

> 2,0 µg/mL

Nordiazepam

0,4 a 6,6 µmol/L 0,64 a 2,6 nmol/L

0,1 a 1,8 µg/mL

> 9,2 µmol/L

> 2,5 µg/mL

0,5 a 2,0 ng/mL

> 5,0 nmol/L

> 3,9 ng/mL

Digoxina Disopiramida

5,3 a 14,7 µmol/L

2a5 µg/mL

> 20,6 µmol/L

U)

1

ro cr o """"I ~

o """"I -· ro

> 7 µg/mL

Doxepina e nordoxepina

U)

Doxepina

0,36 a 0,98 µmol/L

101 a 274 ng/mL

> 1,8 µmol/L

> 503 ng/mL

Nordoxepina

0,38 a 1,04 µmol/L

106 a 291 ng/mL

> 1,9 µmol/L

> 531 ng/mL

a.. CD

-3

"O

Etanol Alterações comportamentais

o

Limite legal

> 4,3 mmol/L > 17 mmol/L

> 20 mg/dL > 80 mg/dL

Crítico com exposição aguda

> 54 mmol/L

> 250 mg/dL

;::+

ll'>

:::J C')

-· ro

o _,

Etilenoglicol

:::J

-·

Tóxico

> 2 mmol/L

> 12 mg/dL

Letal

> 20 mmol/L

> 120 mg/dL

Etossuximida

C')

ro

Everolimo

280 a 700 µmol/L 3, 13 a 8,35 nmol/L

40 a 100 µg/mL 3a8ng/mL

> 700 µmol/L > 12,5 nmol/L

> 100 µg/mL > 12 ng/mL

Flecainida

0,5 a 2,4 µmol/L

0,2 a 1,0 µg/mL

> 3,6 µmol/L

> 1,5 µg/mL

Pico

1Oa21 µmol/mL

5a10 µg/mL

> 25 µmol/mL

> 12 µg/mL

Mínimo

Oa 4,2 µmol/mL

Oa2 µg/mL

> 4,2 µmol/mL

> 2 µg/mL

> 700 µmol/L

> 200 ng/mL (como morfina)

Gentamicina

Heroína (diacetil morfina) lbuprofeno

49 a 243 µmol/L

10 a 50 µg/mL

> 970 µmol/L

> 200 µg/mL

375 a 1.130 nmol/L 563 a 1.130 nmol/L

100 a 300 ng/mL 150 a 300 ng/mL

> 1.880 nmol/L > 1.880 nmol/L

> 500 ng/mL > 500 ng/mL

Lamotrigina

11,7 a 54,7 µmol/L

3a14 µg/mL

> 58,7 µmol/L

> 15 µg/mL

Lidocaína

5, 1 a 21,3 µmol/L

1,2 a 5,0 µg/mL

> 38,4 µmol/L

> 9,0 µg/mL

Lítio

0,5 a 1,3 mmol/L

0,5 a 1,3 mEq/L

> 2 mmol/L

> 2 mEq/L

Metadona

1,0 a 3,2 µmol/L

0,3 a 1,0 µg/mL

> 6,5 µmol/L

> 2 µg/mL

Metanfetam ina

0,07 a 0,34 µmol/L

0,01 a 0,05 µg/mL

> 3,35 µmol/L

> 0,5 µg/mL

> 6 mmol/L

> 20 mg/dL

lmipramina (e metabólito) Desipramina lmipramina total + desipramina

Metanol Metotrexato Dose baixa

0,01 a O, 1 µmol/L

0,01 a O, 1 µmol/L

> 0,1 mmol/L

> 0,1 mmol/L

Dose alta (24h)

5,0 µmol/L

Dose alta (48h)

0,5 µmol/L

Dose alta (72h)

0,1 µmol/L (Continua)

553

QUADRO 3 Toxicologia e monitoração terapêutica de fármacos e substâncias

~ o ...., CD

C/)

1

m

a-

(Continuação)

Morfina

232 a 286 µ,mol/L

65 a80 ng/ml

> 720 µ,mol/L

> 200 ng/ml

Acido micofenólico

3,1 a 10,9 µ,mol/L

1,0 a 3,5 ng/ml

> 37 µ,mol/L

> 12 ng/ml

Nitropussiato (como tiocianato) Nortriptilina

103 a 499 µ,mol/L 190 a 569 nmol/L

6 a 29 µ,g/ml 50 a 150 ng/ml

860 µ,mol/L > 1.900 nmol/L

> 50 µ,g/ml > 500 ng/ml

Fenobarbital

65 a 172 µ,mol/L

15 a 40 µ,g/ml

> 258 µ,mol/L

> 60 µ,g/ml

Fenitoína

40 a 79 µ,mol/L

1Oa 20 µ,g/ml

> 158 µ,mol/L

Fenitoína, livre

4,0 a 7,9 µ,g/ml

1a2 µ,g/ml

> 13,9 µ,g/ml

> 40 µ,g/ml > 3,5 g/ml

0,08 a 0,14

8 a 14°/o

o/o Livre Primidona e metabólito

o ....,

Primidona

23 a 55 µ,mol/L

5 a 12 µ,g/ml

> 69 µ,mol/L

> 15 µ,g/ml

A

Fenobarbital

65 a 172 µ,mol/L

15 a 40 µ,g/ml

> 215 µ,mol/L

> 50 µ,g/ml

Procainamida

17 a 42 µ,mol/L

4 a 10 µ,g/ml

> 43 µ,mol/L

> 10 µ,g/ml

NAPA (N-acetilprocainamida)

22 a 72 µ,mol/L

6 a 20 µ,g/ml

> 126 µ,mol/L

> 35 µ,g/ml

Quinidina

6,2 a 15,4 µ,mol/L

2,0 a 5,0 µ,g/ml

> 19 µ,mol/L

;::::+

Salicilatos

145 a 2.100 µ,mol/L

2 a 29 mg/dl

> 2.900 µ,mol/L

> 6 µ,g/ml > 40 mg/dl

:=l

Sirolimo (nível mínimo) 4,4 a 15,4 nmol/L

4a14 ng/ml

> 16 nmol/L

> 15 ng/ml

12 a 19 nmol/L

10a15 ng/ml

> 25 nmol/L

> 20 ng/ml

6a12 nmol/L

5a10 ng/ml

> 25 nmol/L

> 20 ng/ml

19 a 25 nmol/L

15 a20 ng/ml

6a12 nmol/L

5a10 ng/ml

56 a 111 µ,g/ml

1Oa20 µ,g/ml

> 168 µ,g/ml

> 30 µ,g/ml

Após infusão de nitropussiato

103 a 499 µ,mol/L

6 a 29 µ,g/ml

860 µ,mol/L

50 µ,g/ml

Não fumante Fumante

17 a 69 µ,mol/L

1 a 4 µ,g/ml

52 a 206 µ,mol/L

3 a 12 µ,g/ml

Tobramicina Pico

11a22 µ,g/L

5a10 µ,g/ml

> 26 µ,g/L

> 12 µ,g/ml

Mínimo

Oa 4,3 µ,g/L

Oa 2 µ,g/ml

> 4,3 µ,g/L

346 a 693 µ,mol/L

50 a 100 µ,g/ml

> 693 µ,mol/L

> 2 µ,g/ml > 100 pg/ml

Pico

14 a 28 µ,mol/L

20 a 40 µ,g/ml

> 55 µ,mol/L

> 80 µ,g/ml

Mínimo

3,5 a 10,4 µ,mol/L

5 a 15 µ,g/ml

> 14 µ,mol/L

> 20 µ,g/ml

o ....,

m

C/)

e.. CD

-3

'O

o

fl)> (')

-m

----

("") :=l

(')

m

Procainamida

Transplante renal Tacrolimo (FK506) (mínimo) Rim e fígado Iniciação Manutenção Coração Iniciação Manutenção Teofilina Tiocianato

Acido valproico Vancomicina

554

QUADRO 4 Vitaminas e oligoelementos selecionados

Acido fólico Acido fólico

H

340 a 1.020 nmol/L células 12,2 a 40,8 nmol/L

150 a 450 ng/mL células 5,4 a 18,0 ng/mL

< 0,2 µ,moVmL

< 5,41 µ,g/L

Alumínio

s s

Arsênico

ST

0,03 a 0,31 µ,moVL

2 a 23 µ,g/L

{3-caroteno

s

0,07 a 1,43 µ,moVL

4 a 77 µ,g/dL

Cádmio

ST

< 44,5 nmoVL

< 5,0 µ,g/L

Chumbo (adulto)

< 0,5 µ,moVL

< 10 µ,g/dL

Cobre

s s

11 a 22 µ,moVL

70 a 140 µ,g/dL

Coenzima 01 O(ubiquinona)

p

433 a 1.532 µ,g/L

433 a 1.532 µ,g/L

Mercúrio

ST

3,0 a 294 nmol/L

0,6 a 59 µ,g/L

Selênio

0,8 a 2,0 µ,mol/L

63 a 160 µ,g/L

O, 7 a 3,5 µ,mol/L

20 a 100 µ,g/dL

Oa 75 nmol/L

Oa 2 µ,g/dL

206 a 735 pmol/L

279 a 996 pg/mL

Vitamina 82 (riboflavina)

s s s s s

106 a 638 nmol/L

Vitamina 86

p

20 a 121 nmoVL

4 a 24 µ,g/dL 5 a 30 ng/mL

Vitamina C(ácido ascórbico)

s

Vitamina 03, 1,25 diidroxi, total Vitamina 03, 25-hidroxi, total Vitamina E

s s s

Vitamina A Vitamina 81 (tiamina) Vitamina 812

Vitamina K Zinco

-o~ """"I

CD

U)

1

ro O" o """"I ~

o """"I -ro · U)

a.. CD

-3

"O

o

;::+

ll'>

0,4 a 1,0 mg/dL

S,P

23 a 57 µ,moVL 36 a 180 pmoVL

:::J

15 a 75 pg/mL

-· ro

p

75 a 250 nmoVL

30 a 100 nmol/L

12 a 42 µ,moVL 0,29 a 2,64 nmol/L

5 a 18 µ,g/mL

11,5 a 18,4 µ,moVL

75 a 120 µ,mol/dL

C')

o _,

:::J

-·

C')

ro

0,13a1,19 ng/mL

Nota: P,plasma; H, hemácias; S, soro; ST, sangue total.

555

QUADRO 5 Classificação do colesterol LDL, total e HDL Colesterol LDL < 70 mg/dl < 100 mgldl 100a129 mg/dl

Ideal

130a159 mg/dl

Limítrofe alto

160 a 189 mg/dl

> 190 mgldl

~ o ...., CD

C/)

1

m O'" o ....,

A

o...., m C/)

e.. CD

-

----

Opção terapêutica para pacientes de risco muito alto

Colesterol total < 200 mgldl 200 a 239 mg/dl

VALORES DE REFER~NCIA PARA ITENS ESPEC[FICOS

QUADRO 6 Líquido cerebrospinalª

Quase ideal/acima do ideal Alto Muito alto

Amônia

15 a 47 µ,moVL

25 a 80 µ,g/dl

Creatinina

44 a 168 µ,mol/L

0,5 a 1,9 mgldl

Cálcio

1,0 a 1,5 mmol/L

2, 1 a 3,0 mEq/L

Cloreto

116a122 mmol/L 20 a 24 mmol/L

11 6 a 122 mEq/L 20 a 24 mEq/L

1,0 a 1,2 mmol/L

2,0 a 2,5 mEq/L

2, 7 a 3,9 mmol/L

2, 7 a 3,9 mEq/L

Sódio

137 a 145 mmol/L

137a 145 mEq/L

Glicose

2,22 a 3,89 mmol/L

40 a 70 mgldl

Hemácias

o

o

Lactato Proteína total: Albumina

1a2 mmol/L

10 a 20 mgldl

0,066 a 0,442 gil

6,6 a 44,2 mg/dl

Eletrólitos Desejável Limítrofe alto

> 240 mgldl Colesterol HDL

Alto

< 40 mg/dl > 60 mg/dl

Baixo Alto

Nota: LDL, lipoproteína de baixa densidade; HDL, lipoproteína de alta densidade. Fonte: Resumo executivo do terceiro relatório do grupo de especialistas do National Cholesterol Education Program (NCEP) sobre detecção, avaliação e tratamento dos níveis sanguíneos elevados de colesterol em adultos (painel de tratamento de adultos llQ. JAMA 2001; 285:248697. Implicações dos estudos clínicos recentes do National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panei Ili Guidelines: SM Grundy et ai. for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Circulation 11 0:227, 2004.

Conteúdo de C0 2 Magnésio Potássio

Faixas oligoclonais

::::J

(")

m

Cisterna! lgG fndice de lgGb

Lombar Ventricular

< 2 faixas ausentes na amostra de soro equivalente O, 15 a 0,25 g/L 0,009 a 0,057 gil 0,29 a 0,59 0,15 a 0,5 gil 0,06 a 0,15 g/L

15 a 25 mgldl 0,9 a 5,7 mgldl 15 a 50 mgldl 6a15 mg/dl

Leucócitos Diferencial Linfócitos Monócitos Neutrófilos Total Osmolaridade Pco 2 pH

60 a 70o/o 30 a50% Nenhum

Oa 5 células mononucleares por µ,L 292 a 297 mmol/kg de água 6a7kPa 7,31 a 7,34

Pressão do LCS

292 a 297 mOsmol/l 45 a49 mmHg 50 a 180 mmH20

Proteína básica da mielina

< 4 µ,gil

Volume do LCS (adulto)

Cerca de 150 ml

ªComo as concentrações do líquido cerebrospinal são valores de equilíbrio, são aconselháveis mensurações dos mesmos parâmetros no plasma sanguíneo obtido na mesma hora.Todavia, há um lapso de tempo para se alcançar o equilíbrio, e os níveis cerebrospinais dos componentes plasmáticos que podem oscilar rapidamente (como, por exemplo, a glicose plasmática) podem não atingir valores estáveis antes de um intervalo de tempo significativo. ~ndice de lgG= lgG do LCS (mg/dl) x albumina sérica (g/dL)/lgG sérica (g/dl) x albumina do LCS (mg/dl).

556

QUADRO 7A Contagens diferenciais de células nucleadas no aspirado de medula ósseaª

Células blásticas Promielócitos

Oa 3,2 3,6 a 13,2

Oa 3,0 3,2a12,4

Mielócitos neutrofílicos

4 a 21,4

3,7 a 10,0

Mielócitos eosinofílicos

Oa 5,0

Metamielócitos

1 a 7,0

Oa 2,8 2,3 a5,9

1,4 7,8 7,6 1,3

QUADRO 8 Exame de fezes

Alfa-1-antitripsina

< 540 mg/L

< 54 mg/dL

Volume

0,1 a0,2 kg/dia

100 a 200 g/24 h

Coproporfirina

61 1 a 1.832 nmol/dia

400 a 1.200 µg/24 h

Gordura

4, 1

Neutrófilos Homens Mulheres Eosinófilos Eosinófilos mais mielócitos eosinofílicos Basófilos Eritroblastos

21,0 a 45,6

21 ,9 a 42,3

29,6 a 46,6 0,4a4,2

28,8 a 45,9

32,1 37,4

0,3 a4,2

0,9 a 7,4

0,7a6,3

Oa 0,8

Oa 0,4

U)

Ausentes

2,2

< 2,5 g/24 h

3,5

pH

< 178 mmol/dia 7,0 a 7,5

ro O" o """"I

Potássio

14a102 mmol/L

14 a 102 mmol/L

o """"I -ro ·

0, 1

22,5

Linfócitos

4,6 a 22,6

6,0 a 20,0

13, 1

Plasmócitos

Oa 1,4

Oa 1,2

Oa 3,2 Oa 1,8

Oa 2,6 Oa 1,3

0,6 1,3 0,4

1,6 a 5,4

""""I

CD

Ausentes

13,0 a 32,0

Mulheres

-o~

Leucócitos Nitrogênio

14,0 a 31,8

1,1 a 4,0

< 4 g/dia

Oa6 g/24 h

28,1

Razão M:E Homens

Adulto com dieta sem gorduras Oa 21 mmol/dia

16,2 a 40,1

Monócitos Macrófagos

< 7 g/dia

Ácidos graxos

18,0 a 39,4

Homens Mulheres

Adulto

1

~

U)

Sangue oculto Osmolalidade

Negativo

a.. CD

-3

280 a 325 mOsm 7 a 72 mmol/L

"O

20 a 95 U/g

;::+

50 a 300 mg/24 h

Uroporfirinas

85 a 51 Oµmol/dia 12 a 48 nmol/dia

:::J

10 a 40 µg/24 h

- · ro

Água

< 0,75

< 75°/o

:::J

Sódio Tripsina Urobilinogênio

280 a 325 mOsm 7 a 72 mmol/L

Negativo

o

ll'>

C')

o _,

- ·

C')

1,1 a4,1 1,6 a 5,2

2, 1 2,8

Fonte: Modificado de FT Fishbach, MB Dunning Ili: A Manual of Laboratory nad Oiagnostic Tests, 7th. ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004.

ro

ªCom base no aspirado de medula óssea de 50 voluntários sadios (30 homens, 20 mulheres). Abreviação: M:E, razão mieloide:eritroide. Fonte: BJ Bain: BR J Haematol 94:206, 1996.

QUADRO 78

Celularidade da medula óssea

Idade

Faixa observada

95o/o da faixa

Média

Menos de 1Oanos

59,0 a 95,1 °/o

72,9 a 84,7o/o

78,8°/o

10a19anos

41,5 a 86,6°/o

59,2 a 69,4%

64,3°/o

20 a 29 anos 30 a 39 anos 40 a49 anos

32,0 a 83,7°/o

54,1 a 61,9%

58,0°/o

30,3 a 81,3°/o 16,3 a 75,1 º/o

41,1 a54,1% 43,5 a 52,9%

47,6°/o 48,2°/o

50 a 59 anos 60 a 69 anos

19,7 a 73,6°/o

41,2a51,4%

46,3°/o

16,3 a 65,7°/o

40,8 a 50,6%

45,7°/o

70 a 79 anos

11,3a47,1 º/o

22,6 a 35,2%

28,9°/o

Fonte: De RJ Hartsock et ai.: Am J Clin Pathol 1965; 43:326, 1965.

557

QUADRO 9 Exame de urina e provas de função renal

Acidez, titulável Aldosterona

20 a 40 nmol/dia

20 a 40 mEq/dia

Dieta normal: 6 a 25 µg/dia

Dieta normal: 6 a 25 µg/dia

Dieta com baixo teor de sal: 17 a 44 µg/dia

Dieta com baixo teor de sal: 17 a 44 µg/dia

Dieta com alto teor de sal: Oa 6 µg/dia

Dieta com alto teor de sal: Oa 6 µg/dia

Alumínio

0,19a 1,11 µmol/L

5 a 30 µg/L

~ o ....,

Amônia Amilase

30 a 50 mmol/dia

30 a 50 mEq/dia

CD

Razão amilase/depuração da creatinina [(Clª,jClc,) x 100]

1a5

1a5

1

m O'" o ....,

Arsênico

0,07 a 0,67 µmol/dia Não aplicável

5 a 50 µg/dia Nenhuma detectada

A

Proteína de Bence Jones, urina, quantitativa Kappa livre

1,4 a 24,2 mg/L

0,1 4 a 2,42 mg/dl

Lambda livre

0,2 a 6,7 mg/L

0,02 a 0,67 mg/dl

2,04 a 10,37

2,04a 10,37

< 7,5 mmol/dia 140 a 250 mmol/dia 320 a 1.240 mg/dia

< 300 mg/dia 140 a 250 mmol/dia 320 a 1.240 mg/dia

< 0,95 µmol/dia Oa 20 µmol/mol de creatinina 55 a 193 nmol/dia

< 60 µg/dia Oa 20 µmol/mol de creatinina

Mulheres

< 760 µmol/dia

< 100 mg/dia

Homens

< 380 µmol/dia 8,8 a 14 mmol/dia 392 a 2.876 nmol/dia

< 50 mg/dia 60 a 440 µg/dia

Epinefrina

< 100 eosinófilos/ml Oa 109 nmol/dia

< 100 eosinófilos/ml Oa 20 µg/dia

Taxa de filtração glomerular

> 60 mUmin/1,73 m2

C/)

o...., m C/)

e.. CD

-

Proteína de Bence Jones, urina, qualitativa

Razão K/L Cálcio (1 OmEq/dia ou 200 mg/dia de cálcio dietético) Cloreto Citrato Cobre

----

Cortisol, livre

m

Creatina, na forma de creatinina

::::J

(")

Coproporfirinas (tipos 1e Ili)

Creatinina Dopam ina Eosinófilos

4 a400 U/L

20 a70 µg/dia

1,0 a 1,6 g/dia

Glicose (método da glicose oxidase)

0,3 a 1,7 mmol/dia

Ácido 5-hidroxindolacético [5-HIAA]

Oa 78,8 µmol/dia

> 60 mUmin/1 ,73 m2 Para negros, multiplicar o resultado por 1,21 50 a 300 mg/dia Oa 15 mg/dia

Hidroxiprolina

53 a 328 µmol/dia

53 a 328 µmol/dia

Deficiência leve de iodo

> 100 µg/L 50a100 µg/L

> 100 µg/L 50a100 µgil

Deficiência moderada de iodo

20 a49 µg/L

20 a49 µg/L

Deficiência grave de iodo < 20 µg/L Cetona (acetona)

< 20 µg/L Negativa 3a12 mg/dia

< 20 µg/L Negativa 3 a 12 mg/dia

Metanefrina

30 a 350 µg/dia

30 a 350 µg/dia

Normetanefrina

50 a 650 µg/dia

50 a 650 µg/dia

Para negros, multiplicar o resultado por 1,21

lodo, urina da manhã Classificação da deficiência de iodo pela OMS: Sem deficiência de iodo

17-Cetosteroides Metanefrinas

(Continua)

558

QUADRO 9

Exame de urina e provas de função renal

Microalbumina Normal Microalbuminúria Albuminúria crítica Razão microalbumina/creatinina Normal Microalbuminúria Albuminúria clínica

132-Microglobulina Norepinefrina N-telopeptídio (ligação cruzada), NTx Mulheres, pré-menopausa Mulheres, pós-menopausa Homens BCE =equivalente de colágeno ósseo Osmolalidade Oxalato Homens Mulheres pH Fosfato (fósforo) (varia com a ingestão) Porfobilinogênio Potássio (varia com a ingestão) Proteína Razão proteína/creatinina Sedimento Hemácias Leucócitos Bactérias Cristais Células vesicais Células escamosas Células tubulares Cilindros largos Cilindros de células epiteliais Cilindros granulosos Cilindros hialinos Cilindros hemáticos Cilindros céreos Cilindros de leucócitos Sódio (varia com a ingestão) Densidade: Após 12 h de restrição hídrica Após 12 h de ingestão deliberada de água Reabsorção tubular, fósforo Ureia nitrogenada Acido úrico (dieta normal) Acido vanililmandélico (VMA)

(Continuação)

0,0 a 0,03 g/dia 0,03 a 0,30 g/dia

Oa 30 mg/dia 30 a 300 mg/dia

> 0,3 g/dia

> 300 mg/dia

Oa 3,4 g/mol de creatinina

Oa 30 µg/ml de creatinina

3,4 a 34 g/mol de creatinina

30 a 300 µg/mg de creatinina

> 34 g/mol de creatinina Oa 160 µg/L 89 a 473 nmol/dia

> 300 µg/mg de creatinina

ºª 160 µgil

15 a 80 µg/dia

-o~

cc

U)

1

ro

cr o"""'I ~

o"""'I

-· ro

17 a 94 nmol BCE/mmol de creatinina 26 a 124 nmol BCE/mmol de creatinina 21 a 83 nmol BCE/mmol de creatinina

17 a 94 nmol BCE/mmol de creatinina 26 a 124 nmol BCE/mmol de creatinina 21 a 83 nmol BCE/mmol de creatinina

100 a 800 mOsmol/kg de água

100 a 800 mOsmoVkg de água

80 a 500 µmol/dia

7 a44 mg/dia

45 a 350 µmol/dia

4 a 31 mg/dia

_ ,

5,0a9,0 12,9 a 42,0 mmol/dia

5,0a9,0 400 a 1.300 mg/dia

-· (")

Ausente 25 a 100 mmol/dia < 0,15 g/dia Homens: 15 a 68 mg/g Mulheres: 1Oa 107 mg/g

Ausente 25 a 100 mEq/dia < 150 mg/dia Homens: 15 a 68 mg/g Mulheres: 1Oa 107 mg/g

U)

a.. CD

-

:::::J

ro

Oa 2/campo de grande aumento Oa 2/campo de grande aumento Ausentes Ausentes Ausentes Ausentes Ausentes Ausentes Ausentes Ausentes Oa 5/campo de pequeno aumento Ausentes Ausentes Ausentes 100 a 260 mmol/dia > 1,025 < 1,003 0,79 a 0,94 da carga filtrada 214 a 607 mmol/dia 1,49 a 4, 76 mmol/dia < 30 µmol/dia

100 a 260 mEq/dia

> 1,025 < 1,003 79 a 94º/o da carga filtrada 6 a 17 g/dia 250 a 800 mg/dia < 6 mg/dia

Fonte: Modificado de FT Fishbach, MB Dunning Ili: A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests, ?th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004

559

PROVAS DE RJNÇÃO ESPECIAIS

QUADRO 10 Pressões normais no coração e nos grandes vasos Pressão (mmHg)

Média

Faixa

Média

2,8

Onda a Onda e Ondax

5,6 3,8 1,7

1a5 2,5 a 7 1,5 a 6

1

Onda v Onday

4,6 2,4

ao ....,

Ventrículo direito

A

Sistólica máxima Diastólica final

Atrio direito

~ o ...., CD

C/)

m

o ....,

m

Oa5 2 a 7,5 Oa6

25 4

17 a32 1a7

C/)

e..

Artéria pulmonar

-3

Média

15

o

Sistólica máxima

25

9a19 17 a32

fl)>

Diastólica final

9

4a13

9

4,5 a 13

Média

7,9

2a12

Onda a Onda v

10,4 12,8

4a16 6 a 21

Sistólica máxima

130

90a140

Diastólica final

8,7

5a12

Média Sistólica máxima

85 130

70a105

Diastólica final

70

60a90

CD

"O

;::::+

:=l (')

-m

Artéria pulmonar em cunha

--- -

Média

("") :=l

(')

m

Atrio esquerdo

Ventrículo esquerdo

Artéria braquial

90a140

Fonte: Reproduzido de MJ Kern The Cardiac Catheterization Handbook, 4th ed., Philadelphia, Mosby, 2003.

560

QUADRO 11

Provas de função circulatória

Diferença arteriovenosa de oxigênio Débito cardíaco (Fick) fndices de contratilidade plVtdventricular esquerda máxima (plVtd) PD quando PD =5,3 kPa (40 mmHg) (PD, pressão VE desenvolvida) Taxa de ejeção sistólica normalizada média (angiografia)

30 a50 mUL 2,5 a 3,6 Um 2 de área de superfície corporal por min

30a50 mUL 2,5 a 3,6 Um 2 de área de superfície corporal por min

220 kPa/s (176 a 250 kPa/s)

1.650 mmHg/s (1.320 a 1.880 mmHg/s)

(37,6 ± 12,2)/s

(37 ,6 ± 12,2)/s

3,32 ± 0,84 volumes diastólicos finais por segundo

3,32 ± 0,84 volumes diastólicos finais por segundo

1,83 ± 0,56 circunferências por segundo

1,83 ± 0,56 circunferências por segundo

-o~

cc

U)

1

ro

Velocidade média de encurtamento das fibras circunferenciais (angiografia) Fração de ejeção: volume sistólico/volume diastólico final (VSNDF)

0,67 ± 0,08 (0,55 a 0,78)

0,67 ± 0,08 (0,55 a 0,78)

Volume diastólico final

70 ± 20,0 mUm 2 (60 a 88 mUm 2)

70 ± 20,0 mUm 2 (60 a 88 mUm2)

Volume sistólico final

25 ± 5,0 mUm 2 (20 a 33 mUm2)

25 ± 5,0 mUm 2 (20 a 33 mUm2)

cr o """' ~ o """' -· ro U)

a.. CD

Trabalho ventricular esquerdo 2

-

2

fndice de trabalho sistólico

50 ± 20,0 (g.m)/m (30 a 11 O)

50 ± 20,0 (g.m)/m (30 a 11 O)

fndice de trabalho por minuto ventricular esquerdo fndice de consumo de oxigênio

1,8 a 6,6 [(kg.m)/m 2]/min

1,8 a 6,6 [(kg.m)/m2]/min

Captação máxima de oxigênio

110a150 ml 35 mUmin (20 a 60 mUmin)

110a150 ml 35 mUmin (20 a 60 mUmin)

Resistência vascular pulmonar

2 a 12 (kPa.s)/L

20 a 130 (dyn.s)/cm 5

_,

Resistência vascular sistêmica

77 a 150 (kPa.s)/L

770 a 1.600 (dyn.s)/cm 5

-· (")

:::::J

ro Fonte: EBraunwald et ai.: Heart Oisease, 6ª ed. Philadelphia, W.B. Saunders Co., 2001.

QUADRO 12 Limites de referência e valores de partição normais de ecocardiografia em adultos

Dimensões do ventrículo esquerdo Espessura septal, cm

0,6 a0,9

1,0 a 1,2

1,3 a 1,5

> 1,6

0,6 a 1,0

1,1 a 1,3

1,4 a 1,6

> 1,7

Espessura da parede posterior, cm

0,6a0,9

1,0 a 1,2

1,3 a 1,5

> 1,6

1,1 a 1,3

1,4 a 1,6

> 1,7

Diâmetro diastólico, cm

3,9 a5,3

5,4a5,7

> 6,2

> 6,9

2,4a3,2

3,3a3,4

> 3,8

2,2a3,1

6,0a6,3 3,2a3,4

6,4 a6,8

Diâmetro diastólico/ASC, cm/m 2

5,8 a 6,1 3,5 a3,7

0,6 a 1,0 4,2 a5,9

3,5 a3,6

> 3,7

Diâmetro diastólico/altura, cm/m

2,5 a3,2

3,3a3,4

3,5 a3,6

> 3,7

2,4 a3,3

3,4a3,5

3,6a3,7

> 3,8

Diastólico, ml Diastólico/ASC, mUm 2

46a104

105a117 76a86

118a130

::?:

131 ::?: 97

67a155 35a 75

156a178 76a86

179 a 201

::?:

Sistólico, ml

19 a49

50a59 31a36

60a69 37a42

70

>43

22a58 12a30

59a 70 31a36

71a82 37a42

>43

228 a 254

>255

117a130

131

Volumes do ventrículo esquerdo

2

Sistólico/ASC, mUm Massa ventricular esquerda, método 2D Massa, g Massa/ASC, g/m2

35 a 75 12 a 30

87a96

::?:

87a96

202 ::?: 97 ::?:

83

66a150 44 a88

151a171

172a182

> 183

96 a 200

89a100

101 a 112

> 113

50a102

201a227 103 a 116

27 a45

22a26

17 a 21

9,2

2,5a2,9

8,0 a8,5 3,0 a3,2

3,3 a3,5

> 3,6

> 3,2

1,7 a 2,3

2,4a2,7

2,8a3,1

> 3,2

2,6a2,9

> 3,0

1,5a2,1

2,2 a2,5

2,6 a2,9

> 3,0

29a32

33 a37

> 38

11a28

29a32

33 a37

> 38

7,5a16

17a19

> 23

7,5a16

17a19

32a60

25 a 31

< 17

32a60

25 a 31

20 a22 18 a24

> 23

Alteração da área fracionai, º/o Dimensões atriais

20 a22 18 a24

4,7

4,1 a4,6

4,7 a5,2

> 5,3

2,4a2,6

2,7 a2,9

> 3,0

3,0a4,0 1,5 a 2,3

2,4a2,6

2,7 a2,9

> 3,0

o

Eixomenor do AD, cm

2,9a4,5

4,6 a4,9

5,0a5,4

> 5,5

2,9a4,5

4,6 a4,9

> 5,5

fl)>

Eixo menor do AD/ASC, cm/m Área do AE, cm 2 Volume AE, ml

1,7 a 2,5 3,2

2,6a2,8

20a30

30 a40

> 41

20a30

30 a40

> 41

22a52 16a28

53a62

> 73

59a68

> 40

16a28

29a33

69 a78 34 a39

> 79

29a33

63 a 72 34 a39

1,7 a 2,5 4,0

2,6 a2,9

3,0 a 4,0

>4,0

Gradiente médio, mmHg

< 20

20a40

>40

< 20

40

>40

Aérea valvar, cm 2

> 1,5

1,0a 1,5

< 1,0

> 1,5

< 1,0

Índice de área valvar, cm 2/m 2

>0,85

0,60 a 0,85

< 0,6

Razão de velocidade

> 0,50

0,25 a 0,50

< 0,25

> 0,85 0,50

1,0a1,5 0,60 a 0,85 0,25 a 0,50

< 0,25

Área valvar, cm 2

> 1,5

1,0a 1,5

< 1,0

> 1,5

< 1,0

Gradiente médio, mmHg

10

50

50

Largura da vena contracta, cm

< 0,30

0,30 a 0,60

0,60

< 0,30

0,30 a 0,60

> 0,60

Largura do jato/largura do TSVE, º/o

< 25

25 a64

> 65

< 25

25 a64

> 65

ACT do jato/ACT do TSVE, 0/o

60

60

Volume regurgitante, mUbatimento

< 30

30 a59

< 30

30 a59

> 60

Fração regurgitante, o/o

< 30

< 30

> 0,30

< 0,10

30 a49 0,1Oa0,29

> 50

< 0,10

30 a49 O, 10 a 0,29

60 > 50

Largura da vena contracta, cm

< 0,30

0,30 a 0,69

> 0,70

< 0,30

0,30 a 0,69

> 0,70

Volume regurgitante, mUbatimento

< 30

30 a59

60

< 30

> 60

Fração regurgitante, %

< 30 < 0,20

50 > 0,40

< 30

Área do orifício efetivo de regurgitação, cm 2

30 a49 0,20 a 0,39

30 a59 30 a49

< 0,20

0,20 a 0,39

> 0,40

~ o ...., CD

C/)

1

m

O"

o ....,

A o

....,

m C/)

e.. CD

"O

;::::+

:=l (')

-m

--- -

("") :=l

(')

m

Comprimento base-ápice

7,1a7,9

8,6 a 9,1

> 9,2

7,1a7,9

2,5a2,9

8,0 a8,5 3,0 a3,2

Diâmetro do TSVD acima da valva aórtica

3,3 a3,5

> 3,6

Diâmetro do TSVD acima da valva pulmonar

1,7 a 2,3

2,4a2,7

2,8 a 3,1

Diâmetro da artéria pulmonar abaixo da valva pulmonar

1,5a2,1

2,2 a2,5

11a28

Tamanho e função do ventrículo direito na visualização de 4 câmaras Área diastólica, cm 2 Área sistólica, cm 2

2

Volume AE/ASC, mUm 2 Estenose aórtica, classificação da gravidade Velocidade do jato aórtico, m/s

> 3,2

> 40

< 0,6

Estenose mitral, classificação da gravidade >10

Insuficiência aórtica, índices de gravidade

Orifício efetivo de regurgitação, cm 2 Insuficiência mitral, índice de gravidade

> 0,30

> 50

Nota: ASC, área de superfície corporal; ACT, área de corte transversal; AE, átrio esquerdo; TSVE, via de saída do ventrículo esquerdo; AD, átrio direito; TSVD, via de saída do ventrículo direito; 20, bidimensional. Fonte: Valores adaptados da: American Society of Echocardiography, Guidelines and Standards. http:!lwww.asecho.org/i4a/pages/index.cfm?pageid-3317. Acessado em 23 de fevereiro, 201 O.

562

QUADRO 13 Resumo dos valores úteis em fisiologia pulmonar

Mecânica pulmonar Espirometria - curvas de volume-tempo Capacidade vital forçada Volume expiratório forçado em 1 s VEF,/CVF Fluxo máximo no meio da expiração Taxa de fluxo expiratório máximo Espirometria - curvas de fluxo-volume Fluxo expiratório máximo em 50o/o da capacidade vital expirada Fluxo expiratório máximo em 75% da capacidade vital expirada Resistência ao fluxo de ar Resistência pulmonar Resistência das vias respiratórias Condutância específica Complacência pulmonar Pressão de retração estática na capacidade pulmonar total Complacência dos pulmões (estática) Complacência dos pulmões e do tórax Complacência dinâmica de 20 incursões por minuto Pressões respiratórias estáticas máximas Pressão inspiratória máxima Pressão expiratória máxima

CVF VEF, VEF, 0/o FMME (FEF 25 a 75) TFEM (FEF 200 a 1.200)

5,0 L 4,0 L 80°/o 4,1 Us

3,4 L 2,8 L 78°/o 3,2 Us

-o~

9,0 Us

6,1 Us

CD

""""I

U)

1

Vmáx. 50 (FEF 50%) Vmáx. 75 (FEF 75%)

5,0 Us 2,1 Us

4,0 Us

ro O" o """"I

2,0 Us

o """"I -· ro

~

U)

a.. RP (Rp) Rvr CEvr

CD

-3

< 0,3 (cmH20/s)/L < 2,5 (cmH20/s)/L > O,13 cmH 20/s

"O

o

;::+

ll'>

:::J C')

Pest CPP CP C(P+T) c din 20

-· ro

25 ± 5cmH20 0,2 L cmH 20 0,1 L cmH 20 0,25 ± 0,05 UcmH20

o _,

:::J

-·

C')

ro

PIM PEM

> 110 cmH20

> 70cmH20

> 200 cmH 20

> 140 cmH 20

CPT CRF VR CI

6,9 L 3,3 L 1,9 L 3,7 L 1,4 L 5,0 L

4,9 L 2,6 L

Volumes pulmonares Capacidade pulmonar total Capacidade residual funcional Volume residual Capacidade inspiratória Volume de reserva expiratório Capacidade vital

VRE CV

1,5 L 2,3 L 1,1 L 3,4 L

Troca gasosa (Nível do mar} Tensão arterial de 02 Tensão arterial de C02 Saturação arterial de 02 pH do sangue arterial Bicarbonato arterial Excesso de base Capacidade de difusão do monóxido de carbono (incursão única) Volume do espaço morto Espaço morto fisiológico; razão espaço morto-volume corrente Em repouso Exercício Diferença alvéolo arterial de 02

Dl co

12,7 ± 0,7 kPa (95 ± 5 mmHg) 5,3 ± 0,3 kPa (40 ± 2 mmHg) 0,97 ± 0,02 (97 ± 2%) 7,40 ± 0,02 24 + 2 mEq/L O± 2 mEq/L 37 ml de CO/min/mmHg 27 ml CO/min/mmHg

VM

2 mUkg de peso corporal

Pao2 Paco2 saa2 pH Hco3 E

VJVc < 35°/o Vc < 20º/o Vc

P(A- a)02

< 2,7 kPa < 20 kPa (< 24 mmHg)

Fonte: Baseado em: AH Morris et ai.: Clinica/ Pulmonary Function Testing. A Manual of Umiform Laboratory Procedures, 2nd. ed. Salt Lake City, Utah, lntermou ntain Thoracic Society, 1984.

563

QUADRO 14 Provas gastrintestinais

Gastrina, soro

Oa 200 µg/L

Oa 200 pg/mL

Provas de absorção o-xilose: após uma noite de jejum, administração de 25 g de xilose em solução aquosa oral Soro, 2 h após a dose Urina, coletada durante as 5 h seguintes Vitamina A: obtém-se uma amostra de sangue em jejum e são administradas 200.000 unidades VO de vitamina A em óleo

2,0 a 3,5 mmol/L

30 a 52 mg/dL

25°/o da dose ingerida Onível sérico deve aumentar duas vezes em relação ao nível de jejum em 3a5h

25º/o da dose ingerida Onível sérico deve aumentar duas vezes em relação ao nível de jejum em 3a5h

Suco gástrico Produção de ácido Basal Homens (média ± 1 DP)

0,8 ± 0,6 µmol/s

3,0 ± 2,0 mEq/h

e..

Mulheres (média± 1 DP)

0,6 ± 0,5 µmol/s

2,0 ± 1,8 mEq/h

-

Máxima (após fosfato ácido de histamina por via SC, 0,004 mg/kg de peso corporal, e precedida de 50 mg de prometazina, ou após betazol, 1,7 mg/ kg de peso corporal, ou pentagastrina, 6 µg/kg de peso corporal) Homens (média ± 1 DP)

6,4 ± 1,4 µmol/s

23 ± 5 mEq/h

4,4 ± 1,4 µmol/s < 0,6

16 ± 5 mEq/h

4 a 9 µmol/s 1,6a1,8

15 a 35 mEq/h 1,6 a 1,8

2a3L 30 a 70 mUh 600 a 700 mL

2a3L 30a70mUh 600a 700 mL

> 50o/o recuperados em 6 h

> 3,6(±1,1) µg/mL em 90 min > 50% recuperados em 6 h

> 80 mmol/L > 10 mmol > 2,0 mUkg

> 80 mEq/L > 10 mEq > 2,0 mL/kg

~ o ...., CD

C/)

1

m O'" o ....,

A

o...., m C/)

CD

Mulheres (média± 1 DP)

---::::J

(")

m

Relação da produção basal/produção máxima de ácido Reação Acidez titulável do suco em jejum pH Volume 24 h Basal, em jejum Noturno Teste da bentiromida [função pancreática: 500 mg de bentiromida VO; determinação do ácido p-aminobenzoico (PABA)] Plasma Urina Teste de secretina (função exócrina do pâncreas): 1 unidade/kg IV de peso corporal Concentração de bicarbonato Produção de bicarbonato em 30 min Volume (suco pancreático) em 80 min

564

< 0,6

DIVERSAS

QUADRO 15 Líquidos corporais e outros dados de massa

18,5 a 24,9 kg/m 2

Índice de massa corporal Líquido ascítico: Líquido corporal Extracelular Intracelular Volume total (magro) de peso corporal Sangue Volume eritrocitário Homens Mulheres Volume plasmático

18,5 a 24,9 kg/m 2

0,2 a 0,3 de peso corporal 0,3 a 0,4 de peso corporal

-o~

50o/o (no obeso) a 70°/o

U)

cc

1

ro

cr o"""'I

30 mL por kg de peso corporal 25 mL por kg de peso corporal

~

1,15 a 1,21 Um2 da área de superfície corporal 0,95 a 1,00 Um2 da área de superfície corporal

o"""'I

-· ro U)

a..

Homens Mulheres Volume total

39 mL por kg de peso corporal 40 mL por kg de peso corporal

Homens Mulheres

69 mL por kg de peso corporal 65 mL por kg de peso corporal

CD

-

_, :::::J

-· (")

ro

QUADRO 16 Unidades derivadas de radiação

10

Atividade

Taxa de desintegração radioativa

curie (Ci)

Desintegração por segundo (dps)

becquerel (Bq)

1 Ci =3,7x10 Bq 1 mCi =37 MBq 1 Bq = 2,703 x 10·11 Ci

Exposição

Quantidade de ionização produzida no ar seco por raios X ou raios gama, por unidade de massa Soma de energias iniciais de partículas carregadas liberadas por radiação ionizante no ar, por unidade de massa Energia depositada por unidade de massa em um meio, p. ex., órgão/ tecido Energia depositada por unidade de massa em um meio, p. ex., um órgão/ tecido, ponderada para refletir tipo(s) de radiação Energia depositada por unidade de massa em um indivíduo de referência, duplamente ponderada para refletir tipo(s) de radiação e órgão(s) irradiado(s)

roentgen (R)

Coulomb por quilograma (C/kg)

Nenhum

1 C/kg = 3876 R 1 R= 2,58 x 10·4 C/kg 1 mR = 258 pC/kg

rad

Joule por quilograma (J/kg)

gray (Gy)

1 Gy = 100 rad 1 rad = 0,01 Gy 1 mrad=10µGy

rad

Joule por quilograma (J/kg)

gray (Gy)

1 Gy = 100 rad 1 rad = 0,01 Gy 1 mrad = 10 µGy

rem

Joule por quilograma (J/kg)

sievert (Sv)

1Sv=100 rem 1 rem = 0,01 Sv 1 mrem=10 µSv

rem

Joule por quilograma (J/kg)

sievert (Sv)

1Sv=100 rem 1 rem = 0,01 Sv 1 mrem=10 µSv

Kerma no ar

Dose absorvida

Dose equivalente

Dose efetiva

565

AGRADECIMENTOS

Agradecemos imensamente as contribuições dos Drs. Daniel J. Fink, Patrick M. Sluss, Dr. James L. Januzzi e Dr. Kent B. Lewandrowski por suas contribuições para este capftulo nas edições anteriores. Expressamos também nossa profunda gratidão aos Drs. Amudha Palanisamy e Scott Fink pela sua cuidadosa revisão dos quadros e sugestões úteis.

BIBLIOGRAFIA

~ o...., CD

C/)

1

m

O'"

o....,

A

o...., m C/)

e.. CD

-

---::::J

(")

m

566

H1CKMAN PE, KOERBIN G: Methods in Clinica! Chemistry. An accessory work to the fifth edition ofKaplan and Pesce's: Clinica[ Chemistry: Theory, Analysis, Correlation, Sth ed, LA Kaplan, AJ Pesce (eds). Philadelphia, Elsevier Mosby, 2009

KRATZ A et al: Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Laboratory reference values. N Engl J Med 351:1548, 2004 LEHMAN HP, HENRY JB: SI Units, in Henry's Clinica[ Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 21st ed, RC McPherson, MR Pincus (eds). Philadelphia, Elsevier Saunders, 2007, pp 1404-1418 PESCE MA: Reference ranges for laboratorytests and procedures, in Nelson's Textbook of Pediatrics, 18th ed, RM Klegman et al (eds). Philadelphia, Elsevier Saunders, 2007, pp 2943-2949 ROBERTS WL et al: Reference information of the clinica! laboratory, in Tietz Textbook of Clinica! Chemistry and Molecular Diagnostics, 4th ed, CA Burtis et al (eds). Philadelphia, Elsevier Saunders, 2006, pp 2251-2318

Questões de Preparação para Provas e Concursos* Charles Wiener Cynthia D. Brown Anna R. Hemnes

-

QUESTOES

-

INSTRUÇÕES: Escolha a resposta mais adequada para cada questão: D

--

1. Escolha o esfregaço de sangue periférico mais provável para cada paciente:

E 1.

A 2.

3.

o

4.

5.

2. Uma mulher de 39 anos de idade é avaliada para anemia. Os exames laboratoriais revelam hemoglobina de 7,4 g/dL, hematócrito de 23,9%, volume corpuscular médio de 72 fL, hemoglobina corpuscular média de 25 pg e concentração de hemoglobina corpuscular média de 28%. O esfregaço de sangue periférico é mostrado na Figura 2. Qual dos seguintes exames tem mais probabilidade de ser anormal nesta paciente?

B

•

Homem de 22 anos de idade com hematócrito de 17%. Tem doença falciforme e é internado com crise vasoclusiva depois de uma infecção das vias respiratórias superiores. Mulher de 36 anos de idade com hematócrito de 32%. Foi submetida a esplenectomia há cinco anos, depois de ter sofrido um acidente com veículo motorizado. Homem de 55 anos de idade com hematócrito de 28%. Apresenta doença hepática alcoólica avançada com cirrose e está aguardando um transplante de fígado. Mulher de 64 anos de idade com hematócrito de 28%. Na colonoscopia, apresenta fezes heme-positivas e pólipo colônico adenomatoso de 2 cm. Mulher de 72 anos de idade com hematócrito de 33%. Há quatro anos, foi submetida à substituição da valva aórtica por prótese mecânica, devido à estenose aórtica causada por valva bicúspide congênita.

o '

e

FIGURA 2

*Questões e respostas retiradas de Wiener C et al (Eds.): Medicina interna de Harrison: preparação para provas e concursos, 18ª ed. Porto Alegre: AMGH, 2014.

567

A. B. C. D. E.

Ferritina Haptoglobina Eletroforese da hemoglobina Glicose 6-fosfato desidrogenase Vitamina B12

3. Um homem de 62 anos de idade é avaliado para anemia. Apresenta um nível de hemoglobina de 9,0 g/dL (valor normal da hemoglobina 15 g/dL), hematócrito de 27,0% (hematócrito normal 45%), volume corpuscular médio de 88 fL, hemoglobina corpuscular média de 28 pg e concentração de hemoglobina corpuscular média de 30%. No esfregaço de sangue periférico, verifica-se a presença de macrócitos policromatóftlos. A contagem de reticulócitos é de 9%. Qual é o índice de produção de reticulócitos? A. 0,54 B. 1,67 c. 2,7 D. 4,5 E. 5,4 4. Pedem-lhe para rever o esfregaço de sangue periférico de um paciente com anemia (Figura 4). O nível sérico de desidrogenase láctica está elevado, e se constata a ocorrência de hemoglobinúria. Que tipo de achado o exame físico desse paciente provavelmente irá revelar?

segundos, e, com 2 horas, de 68 segundos. O TP, o tempo de reptilase e o fibrinogênio estão normais. Qual é a causa mais provável da coagulopatia desse paciente? A. B. C. D. E.

7. Um homem de 54 anos é examinado na clínica com queixa de aumento indolor dos linfonodos no pescoço. Com exceção disso, não está doente e nega a ocorrência de febre, calafrios, perda de peso e fadiga. A história clínica pregressa é notável pela ocorrência de tuberculose pulmonar, que foi tratada há 10 anos com tratamento observado. No momento, não faz uso de nenhuma medicação. Trata-se de um homem heterossexual com relação monogâmica há 25 anos. Nega o uso de drogas ilícitas. Vem fumando um maço e meio de cigarros por dia desde os 16 anos. Trabalha como lenhador. Ao exame físico, o paciente é magro, mas não de aparência doente. Não tem febre e os sinais vitais são normais. Tem cáries dentárias com gengivite. Na área supraclavicular direita, observa-se um linfonodo duro e fixo medindo 2,5 x 2,0 cm. São observados linfonodos com menos de 1 cm de tamanho na cadeia cervical anterior. Não há linfadenopatia axilar nem inguinal. O fígado e o baço não estão aumentados. Qual dos seguintes fatores na anamnese ou no exame físico aumenta a probabilidade de que o aumento dos linfonodos seja causado por neoplasia maligna? A. B. C. D. E.

FIGURA 4

A. B. C. D. E.

Bócio Fezes heme-positivas Segunda bulha cardíaca mecânica Esplenomegalia Espessamento da calvária

5. Todos os seguintes itens são manifestações comuns de sangramento causado pela doença de von Willebrand, EXCETO: A. B. C. D. E.

Angiodisplasia do intestino delgado Epistaxe Menorragia Hemorragia pós-parto Hemartrose espontânea

6. Um homem de 68 anos é internado na unidade de terapia intensiva com sangramento retroperitoneal espontâneo e hipotensão. Tem história clínica de hipertensão, diabetes melito e doença renal crônica de estágio III. As medicações incluem: lisinopril, anlodipino, sitagliptina e glimepirida. Na apresentação inicial, queixa-se de dor e tem pressão arterial de 70/40 mmHg, com frequência cardíaca de 132 bpm. O nível de hemoglobina por ocasião de sua internação é de 5,3 g/dL, e o hematócrito, de 16,0%. As provas de coagulação demonstram um TTPa de 64 segundos e tempo de trombina (TP) de 12,l segundos (INR de 1,0). São realizados estudos mistos (1:1). Imediatamente, o TTPa diminui para 42 segundos. Em 1 hora, o TTPa é de 56

568

Deficiência de fator VIII adquirida Inibidor do fator VIII adquirido Heparina Anticoagulante lúpico Deficiência de vitamina K

Idade acima dos 50 anos Localização na área supraclavicular Presença de linfonodo duro e fixo 2 Tamanho maior que 2,25 cm (1,5 x 1,5 cm) Todas as alternativas

8. Uma mulher de 24 anos realiza um exame de rotina e queixa-se apenas da presença de pequenas massas na virilha. Declara que estão presentes há pelo menos 3 anos. Nega a ocorrência de febre, mal-estar, perda de peso e anorexia. Trabalha como instrutora de vela e compete em triatlos. Ao exame físico, são detectados vários linfonodos inguinais palpáveis de 1 cm, que são móveis, não hipersensíveis e distintos. Não há outra linfadenopatia, nem achados focais ao exame. Qual deve ser o próximo passo no manejo dessa paciente? A. B. C. D. E. F.

Biópsia de medula óssea TC do tórax, abdome e pelve Biópsia excisional Aspiração com agulha fina para cultura e citopatologia Ultrassonografia pélvica Tranquilização

9. Todas as seguintes doenças estão associadas à esplenomegalia maciça (baço que se estende 8 cm abaixo da margem costal ou com peso de> 1.000 g), EXCETO: A. B. C. D. E.

Anemia hemolítica autoimune Leucemia linfocítica crônica Cirrose com hipertensão portal Linfoma de zona marginal Mielofibrose com metaplasia mieloide

10. Qual das seguintes condições é indicada pela presença de corpúsculos de Howell-Jolly, corpúsculos de Heinz, pontilhado basóftlo e eritrócitos nucleados em um paciente com leucemia de células pilosas antes de qualquer tratamento? A. Infiltração esplênica difusa por tumor B. Coagulação intravascular disseminada (CID) c. Anemia hemolítica D. Pancitopenia E. Transformação em leucemia aguda

11. Qual das seguintes afirmativas é verdadeira acerca do risco de infecção após esplenectomia eletiva? A. Os pacientes não correm risco aumentado de infecção viral após a esplenectomia. B. Os pacientes devem ser vacinados 2 semanas depois da esplenectomia. C. Pacientes com mais de 50 anos submetidos à esplenectomia correm maior risco de sepse pós-esplenectomia. D. O Staphylococcus aureus é o microrganismo mais implicado na sepse pós-esplenectomia. E. O risco de infecção após esplenectomia aumenta com o passar do tempo. 12. Um homem de 18 anos é examinad o devido a um abscesso pulmonar causad o pela infecção por Staphylococcus aureus. Estava em seu estado de saúde habitual até uma semana atrás, quando apresentou febre e tosse. É verão e ele não teve nenhum contato com pessoas doentes. A história clínica é significativa por episódios de abscessos axilares e perianais exigindo incisão e drenagem. Não consegue lembrar especificamente com que frequência isso ocorreu, mas sabe que, pelo que pode lembrar, aconteceu mais d e cinco vezes. Em um dos episódios, lembra que um linfonodo aumentou a ponto de "estourar" e dren ar de forma espontânea. Ele também relata o aparecimento frequente de úlceras aftosas, e é tratado para eczema. Ao exame físico, sua altura é de 1,60 m. Parece estar doente, com temperatura de 39,6° C. Observa-se a presen ça de dermatite eczematosa no couro cabeludo e na área periorbitária. Há estertores na base pulmonar esquerd a. A linfadenopatia axilar é bilateral e hipersensível. O baço está aumentad o. Os exames laboratoriais revelam contagem d e leucócitos de 12.500/µL (94% de neutrófilos), hemoglobina d e 11,3 g/dL, hematócrito de 34,2%, e contagem de plaquetas de 320.000/µL. Observa-se a presença de inflamação granulomatosa na biópsia de linfonodos. Qual dos seguintes resultados tem mais probabilidade de ser encontrado nesse paciente? A. B. C. D. E.

Nível elevad o de ECA Eosinofilia Grânulos primários gigantes nos neutrófilos Mutações d o receptor do fator de necrose tumoral alfa Teste do corante de tetrazólio d e nitroazul positivo

13. Um homem de 72 anos com doença pulmonar obstrutiva crônica e doença arterial coron ariana estável procura o serviço de emergência com vários dias de agravamento de tosse produtiva, febre, mal-estar e dor muscular difusa. A radiografia de tórax demonstra um novo infiltrado lobar. Os exames laboratoriais revelam contagem de leucócitos d e 12.100 células/µL, compredomínio d e 86% d e neutrófilos e 8% d e bastões. O paciente é diagnosticado com pneumonia adquirida na comun idad e e o tratamento com antibióticos é iniciad o. Em condições normais ou "sem estresse': qual a porcentagem dos neutrófilos corporais totais presente na circulação? A. 2% B. 10% c. 25% D. 40% E. 90% 14. Um paciente com infecção pelo H IV d e longa duração, alcoolismo e asma é examinado n o serviço de emergência devido à ocorrência d e sibilos intensos d e 1 a 2 dias de duração. Não está tomando nenhum medicamento há vários meses. É internado e tratad o com nebulização e glicocorticoid es sistêmicos. A contagem de células CD4 é d e 8, e a carga viral é superior a 750.000. A contagem total de leucócitos é de 3.200 células/µ L, com 90% de neutrófilos. É aceito em um programa de reabilitação de abuso de substân cias para pacientes intern ados e, antes

de receber alta, inicia uma profilaxia contra infecções oportunistas, broncodilatadores, prednisona com redução gradual da dose durante 2 semanas, ranitidina e terapia antirretroviral. O centro de reabilitação entra em contato duas semanas depois; um exame laboratorial de rotina revela uma contagem total de leucócitos de 900 células/µL com 5% de neutrófilos. Qual dos seguintes fármacos pode, provavelmente, explicar a neutropenia desse paciente? A. B. C. D. E.

Darunavir Efavirenz Ranitidina Prednisona Sulfametoxazol-trimetoprima

15. Todos os seguintes achados são sugestivos d e anemia ferropriva, EXCETO: A. B. C. D. E.

Coiloniquia Pica Diminuição d a ferritina sérica Diminuição da capacidade total de ligação do ferro (TIBC) Baixa resposta dos reticulócitos

16. Um homem de 24 anos de idad e com história de colite ulcerativa crônica inadequadamente tratada apresenta anemia, com nível de hemoglobina 9 g/dL e redução do volume corpuscular médio. O n ível d e ferritina é de 250 µg/L. Qual dos seguintes itens é a causa mais provável de sua anemia? A. B. C. D. E.

Deficiência de folato Hemoglobin opatia Inflamação Deficiência de ferro Anemia sideroblástica

17. Todas as seguintes afirmativas a respeito da anemia da d oença renal crônica são verdadeiras, EXCETO: A. O grau d e anemia correlaciona-se com o estágio da d oença renal crônica. B. Os níveis de eritropoietina estão reduzidos. C. A ferritina está reduzida. D. A anemia geralmente é normocítica e normocrômica. E. Os reticulócitos estão diminuídos.

18. Todas as seguintes afirmativas a respeito da utilid ade d a hidroxiureia em pacientes com d oença falciforme são verdadeiras, EXCETO: A. Mostra-se efetiva para reduzir as crises álgicas. B. Produz um estado quimérico, com produção parcial de hemoglobina A pela medula óssea. C. Deve ser considerada em pacientes com episódios repetidos de síndrome torácica aguda. D. Seu mecanismo de ação envolve um aumento n a produção de hemoglobina fetal. E. O principal efeito adverso do fármaco consiste na redução da contagem dos leucócitos.

19. Qual dos seguintes testes é o que apresenta melhor relação custo-benefício para avaliar um paciente com suspeita de deficiência de cobalamin a (vitamina B12)? A. B. C. D. E.

Folato eritrocitário Cobalamina sérica Níveis séticos de homocisteína Níveis séticos de metilmalonato Pepsinogênio sérico

20. Um paciente que está send o avaliado para anemia apresenta o esfregaço de sangue periférico mostrado n a Figura 20. Qual dos seguintes itens é a causa mais provável da an emia?

569

•

..

~

.

•

•

FIGURA20

A. B. C. D. E.

Leucemia linfocítica aguda Autoanticorpos contra ADAMTS-13 Deficiência de cobalamina Infecção pelo Epstein-Barr Deficiência de ferro

21. Pacientes de qual das seguintes regiões precisam ser submetidos a rastreamento para a deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD) quando começam a tomar um fármaco associado a um risco de hemólise mediada pela G6PD? A. B. C. D. E. F.

Brasil Rússia Sudeste da Ásia Europa Meridional África subsaariana Nenhuma das respostas anteriores

22. Uma mulher afro-americana de 36 anos de idade, com lúpus eritematoso sistêmico, chega com início agudo de letargia e icterícia. No exame inicial, apresenta taquicardia e hipotensão, palidez, dispneia e certa dificuldade em despertar. O exame físico revela esplenomegalia. O nível de hemoglobina inicial é de 6 g/dL, a contagem de leucócitos é de 6.300/µL, e a das plaquetas, 294.000/µL. O nível de bilirrubina total é de 4 g/dL, a contagem de reticulócitos é de 18%, e a haptoglobina não é detectável. A função renal está normal, assim como o exame de urina. O que você espera encontrar no esfregaço de sangue periférico? A. Macrocitose e leucócitos polimorfonucleares com núcleos hipersegmentados B. Microesferócitos C. Esquistócitos D. Células falciformes E. Células em alvo 23. Uma mulher de 22 anos de idade, descendente da europeus setentrionais, chega com três meses de sua primeira gravidez com fadiga extrema, palidez e icterícia. Declara que anteriormente estava com boa saúde. Na avaliação, o nível de hemoglobina é de 8 g/dL, com volume corpuscular médio normal e concentração de hemoglobina corpuscular média elevada, contagem de reticulócitos de 9% e bilirrubina indireta de 4,9 mg/ dL. A haptoglobina sérica não é detectável. O esfregaço de sangue periférico é mostrado na Figur a 23. O exame físico é notável pela presença de esplenomegalia e útero grávido de três meses normal. Qual é o diagnóstico mais provável?

570

FIGURA 23

A. B. C. D. E.

Pólipo Deficiência de G6PD Esferocitose hereditária Infecção pelo parvovírus B19 Púrpura trombocitopênica trombótica

24. A tríade de trombose da veia porta, hemólise e pancitopenia sugere qual dos seguintes diagnósticos? A. B. C. D. E.

Leucemia promielocítica aguda Síndrome hemolítico-urêmica (SHU) Leptospirose Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)

25. Todos os seguintes valores laboratoriais são compatíveis com anemia hemolítica intravascular, EXCETO: A. B. C. D. E.

Aumento da haptoglobina Aumento da desidrogenase láctica (LDH) Aumento da contagem de reticulócitos Aumento da bilirrubina não conjugada Aumento da hemossiderina urinária

26. Qual das seguintes anemias hemolíticas pode ser considerada extracorpuscular? A. B. C. D. E.

Eliptocitose Hemoglobinúria paroxística noturna Deficiência de piruvato quinase Anemia falciforme Púrpura trombocitopênica trombótica

27. Uma mulher de 34 anos de idade, com história clínica de anemia falciforme, chega relatando fadiga, letargia e dispneia de cinco dias de duração. Nega qualquer dor torácica e óssea. Não fez nenhuma viagem recente. Um fato interessante é que a filha da paciente, de 4 anos de idade, teve um "resfriado'' duas semanas antes do aparecimento dos sintomas. Ao exame, a mulher apresenta conjuntivas pálidas, anicterícia e taquicardia discreta. O exame do abdome é inespecífico. Os exames laboratoriais revelam um nível de hemoglobina de 3 g/dL, em comparação com o seu valor basal de 8 g/dL. As contagens de leucócitos e plaquetas estão normais. Os reticulócitos são indetectáveis. O nível de bilirrubina total é de 1,4 mg/dL. A desidrogenase láctica encontra-se no limite superior do valor de referência. O esfregaço de sangue periférico revela algumas células afoiçadas, porém com ausência total de reticulócitos. A paciente recebe uma transfusão de duas unidades de concentrado de hemácias e é internada. A biópsia da medula óssea mostra uma série mieloide normal, porém com ausência de precursores eritroides. A citogenética é normal. Qual é a próxima etapa de manejo mais apropriada?

A. Providenciar uma exsanguineotransfusão. B. Tipagem tecidual dos irmãos para possível transplante de medula óssea. C. Verificar os títulos de parvovírus. D. Iniciar a administração de prednisona e ciclosporina. E. Iniciar a administração de antibióticos de amplo espectro.

C. A trombocitose correlaciona-se fortemente com o risco de trombose. D. O ácido acetilsalicílico deve ser prescrito a todos os pacientes para reduzir o risco de trombose. E. A flebotomia só é utilizada após tentar a hidroxiureia e o interferon.

28. A anemia aplásica tem sido associada a todos os seguintes itens, EXCETO:

33. Um homem de 68 anos de idade procura uma avaliação médica para a sua fadiga, perda de peso e saciedade precoce, que surgiram há cerca de quatro meses. Ao exame físico, o baço está acentuadamente aumentado, é de consistência firme à palpação e cruza a linha média. A borda inferior do baço alcança a pelve. O nível de hemoglobina é de 11,l g/dL, e o hematócrito, de 33,7%. A contagem de leucócitos é de 6.200/µL, e a das plaquetas, de 220.000/µL. A contagem diferencial é: 75% de leucócitos polimorfonucleares, 8% de mielócitos, 4% de metamielócitos, 8% de linfócitos, 3% de monócitos e 2% de eosinófilos. O esfregaço de sangue periférico revela células em lágrima, eritrócitos nucleados e granulócitos imaturos. O fator reumatoide é positivo. Tenta-se efetuar uma biópsia de medula óssea, porém não é possível aspirar nenhuma célula. Não há evidências de leucemia nem de linfoma. Qual é a causa mais provável da esplenomegalia?

A. Tratamento com carbamazepina B. Tratamento com metimazol c. Anti-inflamatórios não esteroides D. Infecção pelo parvovírus B19 E. Hepatite soronegativa 29. Um homem de 23 anos de idade chega com equimoses difusas, porém sente-se bem nos demais aspectos. Não toma nenhuma medicação, não faz uso de suplementos dietéticos e não usa drogas ilícitas. A história clínica é negativa quanto a qualquer doença precedente. É estudante universitário e trabalha como garçom em um café. A contagem hematológica revela uma contagem absoluta de neutrófilos de 780/µL, hematócrito de 18% e contagem de plaquetas de 21.000/µL. A biópsia de medula óssea revela hipocelularidade com medula óssea gordurosa. São realizados estudos cromossômicos de células do sangue periférico e da medula óssea que excluem a anemia de Fanconi e a síndrome mielodisplásica. O paciente tem um irmão totalmente histocompatível. Qual é o melhor tratamento? A. B. C. D. E.

Globulina antitimócito mais ciclosporina Glicocorticoides Fatores de crescimento Transplante de células-tronco hematopoiéticas Transfusão de hemácias e plaquetas

30. Um homem de 73 anos de idade queixa-se de fadiga e agravamento da dispneia aos esforços no decorrer dos últimos dois a três meses. A história clinica é notável apenas pela hipertensão e hipercolesterolemia. É um jogador de golfe ativo que relata estar ultimamente com dificuldade de percorrer 18 buracos. Sua dificuldade aumentou em cinco jogadas nesse período de tempo. O exame físico revela sinais vitais normais, sem outros achados, exceto a palidez. O exame laboratorial é notável por um hematócrito de 25% com contagens de plaquetas de 185.000/µL e contagem normal baixa de leucócitos. Não há nenhum blasto circulante. Essa anormalidades não estavam presentes há um ano. A medula óssea revela hipercelularidade, com menos de 5% de blastos e a anormalidade citogenética 5q. Todas as seguintes afirmativas sobre a condição desse paciente são verdadeiras, EXCETO: A. Ele tem mielofibrose B. Tem mais probabilidade de morrer em consequência de transformação leucêmica C. O tempo mediano de sobrevida é de mais de 12 meses D. A lenalidomida é efetiva para reverter a anemia E. Somente o transplante de células-tronco oferece uma cura 31. Todas as seguintes condições são consideradas distúrbios mieloproliferativos no sistema de classificação da OMS, EXCETO: A. B. C. D. E.

Leucemia mieloide crônica (bcr-abl positiva) Trombocitose essencial Mastocitose Policitemia vera Linfoma de efusão primária

32. Qual das seguintes afirmativas acerca da policitemia vera é correta? A. Um nível plasmático elevado de eritropoietina exclui o diagnóstico. B. A transformação em leucemia aguda é comum.

A. B. C. D. E.

Mielofibrose primária crônica Leucemia mieloide crônica Artrite reumatoide Lúpus eritematoso sistêmico Tuberculose

34. Uma mulher de 50 anos de idade chega à sua clínica para avaliação de uma contagem elevada de plaquetas. O último hemograma completo foi o seguinte: leucócitos, 7.000/µL; hematócrito, 34%; e plaquetas, 600.000/µL. Todas as seguintes condições são causas comuns de trombocitose, EXCETO: A. Anemia ferropriva B. Trombocitose essencial c. Leucemia mieloide crônica D. Mielodisplasia E. Anemia perniciosa 35. Uma mulher de 38 anos de idade é encaminhada para avaliação dos valores elevados da hemoglobina e do hematócrito, descobertos d urante uma pesquisa das cefaleias recorrentes. Até cerca de oito meses atrás, a paciente estava em boa saúde, porém começou a desenvolver cefaleias cada vez mais persistentes, com vertigem e zumbido intermitentes. A princípio, foi tratada com sumatriptana para uma suposta enxaqueca, porém não teve alívio dos sintomas. Uma TC do cérebro não revelou qualquer evidência de lesão expansiva. Durante a avaliação das cefaleias, foram constatados níveis de hemoglobina de 17,3 g/ dL e hematócrito de 52%. O único sintoma além deste é um prurido difuso após tomar banho com água quente. A paciente não é fumante e não tem história de doença pulmonar ou cardíaca. Ao exame físico, tem uma boa aparência. O índice de 3 massa corporal é de 22,3 kg/m • Os sinais vitais são os seguintes: pressão arterial de 148/84 mmHg, frequência cardíaca de 86 bpm, frequência respiratória de 12 respirações/min, e Sa02 de 99% no ar ambiente. Não há febre. O exame físico, incluindo um exame neurológico completo, é normal. Não há sopros cardíacos, nem esplenomegalia. Os pulsos periféricos são normais. Os exames laboratoriais confirmam valores elevados da hemoglobina e do hematócrito. A contagem plaquetária é de 650.000/L. A contagem de leucócitos é de 12.600/µL com contagem diferencial normal. Qual dos seguintes testes deve ser efetuado nessa etapa de avaliação da paciente? A. Biópsia de medula óssea B. Nível de eritropoietina C. Teste genético para mutação JAK.2 V617F

D. Fosfatase alcalina leucocitária E. Determinação da massa eritrocitária e volume plasmático

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36. Um homem d e 45 anos de idad e é avaliado pelo seu médico devid o a queixas de saciedade precoce e perda de peso. Ao exame físico, o baço é palpável 10 cm abaixo do rebordo costal esquerdo e é levemen te hipersensível à palpação. Os exames laboratoriais revelam: contagem de leucócitos d e 125.000/µL com contagem diferencial d e 80% de neutrófilos, 9% de bastões, 3% de m ielócitos, 3% de metamielócitos, 1% de blastos, 1% de linfócitos, 1% de eosinóftlos e 1% de basófilos. O n ível de hemoglobina é 8,4 g/dL, o hematócrito, de 26,8%, e a contagem de plaquetas, d e 668.000/L. A biópsia de medula óssea d emonstra um aumento da celularidade com razão mieloide:eritroid e elevada. Qual d as seguintes anormalidades citogenéticas deve ser mais provavelmente encontrada neste paciente? A. Deleção de parte do braço longo do cromossomo 5, del(5q) B. Inversão do cromossomo 16, inv(16) C. Translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22 ( cro mossomo Filadélfia) D. Translocações dos braços longos dos cromossomos 15 e 17 E. Trissomia do 12 37. Tod as as seguintes afirmativas acerca da epidemiologia e dos fatores de risco para as leucemias mieloid es agudas são verdadeiras, EXCETO: A. Os fármacos antin eoplásicos, como os agentes alquilantes e inibidores d a topoisomerase II, constituem a prin cipal causa das leucemias m ieloides associad as a fármacos. B. Os indivíduos expostos a altas d oses de radiação correm risco de desenvolver leucemia mieloide aguda, o que não ocorre com os indivíduos tratados com radiação terapêutica, a n ão ser que sejam também tratados com agen tes alquilantes. C. Os homens apresentam uma maior incidência de leucemia mieloide aguda d o que as mulheres. D. A incid ên cia de leucemia mieloide aguda é maior em indivíduos com menos de 20 anos de idade. E. A trissomia do 21 (síndrome d e Down) está associada a um risco aumentado de leucemia m ieloide aguda. 38. Uma mulher de 56 an os d e idade é diagnosticada com leucemia mieloide crônica positiva para o cromossomo Filadélfia. A contagem inicial de leucócitos foi d e 127.000/µL, e a contagem diferencial revela menos de 2% d e blastos circulantes. O hematócrito é d e 21,l % por ocasião do diagnóstico. É assintomática, exceto pela fadiga. Não tem irmãos. Qual é o melhor tratamento inicial para essa paciente? A. B. C. D. E.

Transplante d e medula óssea alogênica Transplante d e células-tron co autólogas Mesilato de imatinibe Interferon -a. Leucoférese

39. Uma mulher de 48 an os de idade é internada com an emia e trombocitopenia após se queixar d e fadiga profun da. O n ível inicial de hemoglobina é de 8,5 g/dL, o hematócrito de 25,7%, e a contagem de plaquetas, 42.000/L. A contagem d e leucócitos é de 9.540/µL, porém com 8% de blastos no esfregaço de sangue periférico. A an álise cromossômica revela uma translocação recíproca dos braços lon gos d os cromossomos 15 e 17, t(15;17), e se estabelece um diagn óstico d e leucemia promielocítica aguda. Qual dos seguintes fármacos deve ser in cluído no esquema d e indução d essa paciente? A. Arsênico B. Ciclofosfamida, daun orrubicina, vimblastina e prednisona c. Rituximabe D. Tretinoína E. Irradiação corporal total 40. A paciente d a Questão 39 recebe o esquema de indução apropriado. Duas seman as depois de iniciar o tratamento, ela desen-

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volve início agud o de dispneia, febre e d or torácica. A radiografia de tórax revela infiltrados alveolares bilaterais e d errames pleurais bilaterais moderados. Nesse momento, a contagem de leucócitos é d e 22.300/µL, com contagem de neutrófilos de 78%, bastões de 15% e linfócitos de 7%. A paciente é submetida à broncoscopia com lavado, que n ão revela n enhum microrganismo bacteriano, fúngico ou viral. Qual o diagn óstico mais provável dessa paciente? A. B. C. D. E.

Intoxicação por arsênico Pneumonia bacteriana Pneumonia por citomegalovírus Pneumonite por radiação Síndrom e do ácido retinoico

41. Um homem de 76 anos d e id ade é intern ado com queixa de fadiga d e quatro meses de duração e febre durante a última semana. A temperatura tem sido de até 38,3ºC em casa. Durante esse período de tempo, apresentou intermitentemente perda de peso de 5,5 kg, equimoses pronun ciadas com traumatismo mín imo e sensação dolorida n os ossos. Foi examinad o pela última vez pelo seu médico há d ois meses e foi diagn osticado com anemia de etiologia incerta. O paciente apresenta histó ria pregressa d e acid ente vascular encefálico da artéria cerebral média esquerda, que resultou em diminuição de sua capacidade funcion al. É capaz de and ar pela casa com o uso de um andador e depende de um cuidador para ajudá-lo em suas atividades diárias. Os sin ais vitais são os seguintes: pressão arterial de 158/86 mmHg, frequência cardíaca de 98 bpm, frequência respiratória de 18 respirações/min, Sa02 de 95% e temperatura de 38ºC. Tem aspecto caquético, com consumpção do músculo temporal. Apresenta petéquias no palato duro. Não há aumento dos linfonod os. No exame cardiovascular, verifica-se apresença de um sopro de ejeção sistólico II/VI. Os pulmões estão claros. O fígad o está aumentado e palpável 6 cm abaixo do rebord o costal direito. Além disso, há também esplenomegalia, com a extremid ade do baço palpável cerca d e 4 cm abaixo do rebordo costal esquerdo. São observados múltiplos h ematomas e petéquias nos membros. Os exames laboratoriais revelam: hemoglobin a, 5,1 g/d L: hematócrito, 15%; plaquetas, 12.000/mL; e contagem d e leucócitos, 168.000/µL com 45% de blastos, 30% de neutrófilos, 20% d e linfócitos e 5% de m onócitos. A revisão do esfregaço de sangue periférico confirma leucemia mieloide aguda (leucemia mieloblástica d o subtipo Ml sem maturação) com anormalidades cromossômicas complexas na citogenética. Todos os seguintes itens indicam um prognóstico desfavorável para esse paciente, EXCETO: A. B. C. D.

Idade avançada Anormalidades cromossômicas complexas na citogenética Nível d e hemoglobina abaixo de 7 g/dL Intervalo prolongado entre o início dos sintomas e o diagnóstico E. Contagem de leucócitos acima de 100.000/µL 42. A avaliação de um caso recém-diagnosticad o d e leucemia linfoide aguda deve in cluir rotineiramente todos os seguintes exames, EXCETO: A. B. C. D. E.

Biópsia de medula óssea Fen otipagem de superfície celular Teste citogenético Punção lombar Viscosidade do plasma

43. Todos os seguintes agentes infecciosos foram associados ao desenvolvimento de neoplasia malign a linfoide, EXCETO: A. Helicobacter pylori B. Hepatite B C. Hepatite C

D. HIV E. Herpes-vírus humano 8 (HHV-8) 44. Um homem de 64 anos de idade com leucemia linfoide crônica e hepatite C crônica chega para o seu acompanhamento anual. A contagem de leucócitos está estável em 83.000/µL, porém o hematócrito caiu de 35 para 26%, e houve também uma queda da contagem de plaquetas de 178.000/µL para 69.000/µL. A sua avaliação inicial deve incluir todos esses exames, EXCETO: A. B. C. D. E.

AST, ALT e tempo de protrombina Biópsia de medula óssea Teste de Coombs Esfregaço de sangue periférico Exame físico

45. Durante uma visita de rotina, uma mulher de 68 anos de idade queixa-se de fadiga, plenitude abdominal e adenopatia axilar bilateral de três meses de duração. No exame físico, os sinais vitais são normais, e ela apresenta adenopatia axilar e cervical palpável bilateral, bem como esplenomegalia. O hemograma completo é notável por uma contagem de leucócitos de 8.000 com 99% de linfócitos. O esfregaço de sangue periférico é mostrado na Figura 45. Qual dos seguintes diagnósticos é o mais provável?

FIGURA45

A. B. C. D. E.

Leucemia linfoblástica aguda Leucemia mieloide aguda Linfoma linfocítico crônico Leucemia de células pilosas Mononucleose

46. Qual das seguintes condições apresenta o melhor prognóstico com tratamento adequado? A. B. C. D. E.

Linfoma de Burkitt Linfoma difuso de grandes células B Linfoma folicular Linfoma de células do manto Doença de Hodgkin com esclerose nodular

47. Um homem de 27 anos de idade procura assistência médica, devido a nódulos em crescimento no pescoço. Relata que os nódulos não são dolorosos e foram crescendo há mais de um mês. A princípio, acreditou que fossem causados por uma faringite; todavia, nessas últimas três semanas, estava se sentindo bem, sem febre, calafrios, dor de garganta ou outros sintomas associados. Percebeu uma ligeira diminuição do apetite, porém sem perda de peso. Trabalha como promotor de videogame, não fuma nem usa drogas ilícitas e é sexualmente ativo com numerosas parceiras. Nunca fez um teste para HIV. Uma biópsia de linfonodo é realizada e mostrada na Figura 47. Qual dos seguintes diagnósticos é o mais provável?

FIGURA 47 A. Linfoma de Burkitt B. Doença da arranhadura do gato C. Infecção por CMV D. Doença de Hodgkin E. Linfoma não Hodgkin

48. Todas as seguintes afirmativas acerca da mastocitose são verdadeiras, EXCETO: A. A elevação do nível sérico de triptase sugere uma doença . agressiva. B. A eosinoftlia é comum. C. Está frequentemente associada à neoplasia mieloide. D. Mais de 90% dos casos são confinados à pele. E. A urticária pigmentosa constitui a manifestação clínica . mais comum. 49. Um homem de 58 anos de idade é examinado no serviço de emergência devido à tosse de início súbito com produção de escarro amarelo e dispneia. A não ser pela hipertensão sistêmica, o paciente está saudável nos demais aspectos. A única medicação que toma é anlodipino. A radiografia de tórax revela um infiltrado alveolar no lobo superior direito, e os resultados dos exames laboratoriais são notáveis pelo nível de ureia de 111 mg/dL, creatinina de 2,8 mg/dL, cálcio de 12,3 mg/dL, proteína total de 9 g/dL e albumina de 3,1 g/dL. Na cultura de escarro, observa-se o crescimento de Streptococcus pneumoniae. Qual dos seguintes exames irá confirmar a condição subjacente que predispõe esse paciente à pneumonia pneumocócica? A. Biópsia de medula óssea B. Tomografia computadorizada com contraste do tórax, abdome e pelve C. Anticorpo anti-HIV D. Teste do cloreto do suor E. Estudo de deglutição com videoscopia 50. Um homem afro-americano de 64 anos de idade é avaliado no hospital para insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e polineuropatia. O exame físico realizado por ocasião da internação foi notável por esses achados e presença de pápulas céreas elevadas nas axilas e na região inguinal. Os exames laboratoriais realizados na internação revelaram nível de ureia de 192,6 mg/dL e creatinina de 6,3 mg/dL. A proteína total foi de 9,0 g/dL, com nível de albumina de 3,2 g/dL. O hematócrito foi de 24%, e as contagens de leucócitos e de plaquetas foram normais. O exame de urina revelou proteinúria 3+, porém sem cilindros celulares. Uma avaliação adicional incluiu um ecocardiograma com espessamento do ventrículo esquerdo e função sistólica preservada. Qual dos seguintes exames tem mais probabilidade de estabelecer o diagnóstico da condição subjacente? A. B. C. D. E.

Biópsia da medula óssea Eletromiografia (EMG) com estudos de condução nervosa Biópsia de coxim gorduroso Cateterismo do coração direito Ultrassonografia dos rins

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51. Um homem de 75 anos de idade é hospitalizado para tratamento de trombose venosa profunda. Recentemente, recebeu alta do hospital, há cerca de dois meses. Naquela ocasião, recebeu tratamento para pneumonia adquirida na comunidade complicada por insuficiência respiratória aguda, exigindo ventilação mecânica. Permaneceu hospitalizado durante 21 dias, e, há duas semanas, teve alta de seu programa de reabilitação. Na véspera da internação, apresentou edema doloroso no membro inferior esquerdo. A ultrassonografia Doppler dos membros inferiores confirmou a presença de um trombo oclusivo na veia femoral profunda. Depois de uma injeção intravenosa inicial, recebeu uma infusão de heparina não fracionada, 1.600 U/h, uma vez que tem doença renal terminal e está em hemodiálise. O tempo de tromboplastina parcial ativado é mantido dentro da faixa terapêutica. No quinto dia, verifica-se que a contagem de plaquetas caiu de 150.000/µL para 88.000/µL, que é a medida mais apropriada neste momento. A. Continuar a infusão de heparina na dose atual e pesquisar os anticorpos anti-heparina, fator plaquetário 4. B. Interromper toda a anticoagulação enquanto se aguardam os resultados dos anticorpos anti-heparina/fator plaquetário 4. C. Interromper a infusão de heparina e iniciar a administração de argatrobana. D. Interromper a infusão de heparina e iniciar a administração de enoxaparina. E. Interromper a infusão de heparina e iniciar a administração de lepirudina. 52. Uma mulher de 48 anos de idade é examinada pelo seu médico devido a uma queixa de sangramento gengival e equimoses espontâneas. Observou esse problema há cerca de dois meses. A princípio, atribuiu o fato ao ácido acetilsalicílico que estava tomando de modo intermitente para alívio das cefaleias, porém ela interrompeu o ácido acetilsalicílico e o uso de anti-inflamatórios não esteroides há seis semanas. A única história clínica é um acidente automobilístico ocorrido há 12 anos, que provocou uma laceração hepática. Houve necessidade de reparo cirúrgico, e ela teve que receber várias transfusões de hemácias e plaquetas naquela época. No momento atual, ela não toma nenhum medicamento prescrito e se sente bem nos demais aspectos. Ao exame físico, ela aparenta estar bem e saudável. Não tem icterícia, nem icterícia escleral. Os resultados do exame cardíaco e pulmonar são normais. O exame do abdome revela uma amplitude hepática de 12 cm à percussão, com borda palpável 1,5 cm abaixo do rebordo costal direito. A extremidade do baço não é palpável. São detectadas petéquias nos membros e no palato duro, com poucas equimoses pequenas nos membros. O hemograma completo revela hemoglobina de 12,5 g/ dL, hematócrito de 37,6%, contagem de leucócitos de 8.400/µL com contagem diferencial normal e contagem de plaquetas de 7.500/µL. Quais são os exames indicados para a investigação da trombocitopenia dessa paciente? A. Anticorpos antiplaquetários B. Biópsia de medula óssea e. Anticorpo anti-hepatite e D. Anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana E. CeD F. Todas as alternativas anteriores 53. Uma mulher de 54 anos de idade chega com apresentação aguda de alteração do estado mental e febre. Estava se sentindo bem até quatro dias atrás, quando começou a se queixar de mialgia e febre. Os sintomas evoluíram rapidamente, e hoje, ao acordar, seu marido percebeu que estava letárgica e sem reação. Recentemente, estava se sentindo bem nos demais aspectos. O único medicamento de uso atual é atenolol, 25 mg ao dia, para a hipertensão. Ao exame físico, ela só responde à estimulação do esterno e não vocaliza. Os sinais vitais são: pressão arterial de 165/92 mmHg, frequência cardíaca de 114 bpm, temperatura de 38,7ºC,

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frequência respiratória de 26 respirações/mine saturação de oxigênio de 92% no ar ambiente. O exame cardíaco revela taquicardia regular. Os pulmões apresentam estertores bibasilares. O exame do abdome é inespecífico. Não há hepatosplenomegalia. São observadas petéquias nos membros inferiores. O hemograma completo revela hemoglobina de 8,8 g!dL, hematócrito de 26,4%, contagem de leucócitos de 10,2/µL (89% de células polimorfonucleares, 10% de linfócitos, 1% de monócitos) e contagem de plaquetas de 54.000/µL. O esfregaço de sangue periférico é mostrado na Figura 53. O painel metabólico básico apresenta sódio de 137 mEq/L, potássio de 5,4 mEq/L, cloreto de 98 mEq/L, bicarbonato de 18 mEq/L, ureia de 191 mg/dL e creatinina de 2,9 mg/dL. Qual dessas afirmativas descreve mais corretamente a patogenia do distúrbio dessa paciente?

FIGURA53

A. Desenvolvimento de autoanticorpos contra uma metaloproteinase que cliva o fator de von Willebrand. B. Desenvolvimento de autoanticorpos dirigidos contra o complexo heparina-fator plaquetário 4. C. Toxicidade endotelial direta desencadeada por um agente infeccioso. D. Distúrbio hereditário da formação dos grânulos plaquetá. rios. E. Distúrbio hereditário do fator de von Willebrand, que impede a ligação ao fator VIII. 54. Qual é o melhor tratamento inicial para essa paciente? A. Aciclovir, 10 mg/kg por via intravenosa, a cada 8 horas B. Ceftriaxona, 2 g por via intravenosa diariamente, mais vancomicina, 1 g por via intravenosa duas vezes ao dia C. Hemodiálise D. Metilprednisolona, 1 g por via intravenosa E. Plasmaférese 55. Qual das seguintes afirmativas acerca das hemofilias A e B é VERDADEIRA? A. Os indivíduos com deficiência de fator VIII têm uma evolução clínica mais grave do que aqueles com deficiência de fator IX. B. Os níveis dos fatores VIII ou IX precisam ser medidos antes da administração de terapia de reposição em pacientes que apresentam sangramento agudo, a fim de calcular a dose correta do fator. C. A profilaxia primária contra o sangramento nunca está indicada. D. O nível de fator VIII ou IX a ser alcançado é de mais de 50% na presença de episódios de sangramento volumoso. E. A expectativa de vida dos indivíduos com hemofilia é de cerca de 50 anos.

56. Um homem de 24 anos de idade é internado com colapso circulatório na presença de meningococcemia disseminada. Está atualmente intubado, sedado e com ventilação mecânica. Foram administrados mais de 6 L de solução salina intravenosa nas últimas 6 horas. Entretanto, o paciente continua hipotenso, exigindo tratamento com norepinefrina e vasopressina em doses máximas. Está produzindo menos de 20 mL de urina a cada hora. Foi observada a exsudação de sangue de todos os locais de acesso IV. As secreções endotraqueais são tingidas de sangue. Os exames laboratoriais revelam uma contagem de leucócitos de 24.300/µL (82% de neutrófilos, 15% de bastões, 3% de linfócitos), hemoglobina de 8,7 g/dL, hematócrito de 26,l % e contagem de plaquetas de 19.000/µL. A razão normalizada internacional é de 3,6, o tempo de tromboplastina parcial ativado é de 75 segundos e o nível de fibrinogênio é de 42 mg/dL. Os níveis de desidrogenase láctica são de 580 U/L, e a haptoglobina é inferior a 10 mg/dL. O esfregaço de sangue periférico revela trombocitopenia e esquistócitos. Todos os seguintes tratamentos estão indicados para esse paciente, EXCETO: A. Ceftriaxona, 2 g por via intravenosa, duas vezes ao dia B. Crioprecipitado C. Plasma fresco congelado D. Heparina E. Plaquetas 57. Todos os seguintes fatores da coagulação são fatores dependentes da vitamina K, EXCETO: A. Fator X B. Fator VII c. Proteína C D. Proteína S E. Fator VIII 58. Um homem de 31 anos de idade com hemofilia A é internado com hematúria macroscópica persistente. Nega qualquer traumatismo recente e qualquer história de patologia geniturinária. O exame é inespecífico. O hematócrito é de 28%. Todos os seguintes tratamentos são para a hemofilia, EXCETO: A. Desmopressina (DDAVP) B. Plasma fresco congelado C. Crioprecipitado D. Fator VIII recombinante E. Plasmaférese 59. Todas as seguintes afrrmativas acerca do anticoagulante lúpico (AL) são verdadeiras, EXCETO: A. Os AL costumam prolongar o tempo de tromboplastina parcial ativado. B. Um estudo de mistura 1:1 não irá corrigir na presença de AL. C. Os episódios de sangramento em pacientes com AL podem ser graves e potencialmente fatais. D. As pacientes podem sofrer abortos recorrentes no segundo trimestre. E. Pode ocorrer AL na ausência de outros sinais de lúpus eritematoso sistêmico. 60. Todas as seguintes substâncias provocam prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada que não é corrigido com uma mistura 1: 1 com preparação de plasma, EXCETO: A. B. C. D. E.

Anticoagulante lúpico Inibidor do fator VIII Heparina Inibidor do fator VII Inibidor do fator IX

61. Você está avaliando um homem de 45 anos de idade com sangramento agudo do trato gastrintestinal (GI) superior na emergência. Queixa-se de aumento da cintura abdominal nos

últimos três meses, juntamente com fadiga e anorexia. Não percebeu nenhum edema dos membros inferiores. A história clínica é significativa pela hemofilia A, diagnosticada quando criança, com hemartroses recorrentes dos cotovelos no passado. Recebeu infusões de fator VIII durante a maior parte da vida e teve a última injeção aplicada naquele dia. A pressão arterial é de 85/45 mmHg, com frequência cardíaca de 115 bpm. O exame do abdome revela um abdome tenso com onda líquida positiva. O hematócrito é de 21 %. A função renal e o exame de urina estão normais. Observa-se um prolongamento mínimo do tempo de tromboplastina parcial ativada, e a razão normalizada internacional é de 2,7. As plaquetas estão normais. Qual dos seguintes exames tem mais probabilidade de levar a um diagnóstico da causa do sangramento GI? A. B. C. D. E.

Nível de atividade do fator VIII Teste do anticorpo contra Helicobacter pylori Antígeno de superfície da hepatite B RNA da hepatite C Angiografia mesentérica

62. Você está tratando um paciente com suspeita de coagulopatia intravascular disseminada (CID). O paciente tem doença hepática terminal e está aguardando um transplante de fígado; recentemente, foi internado na unidade de terapia intensiva com peritonite bacteriana por Escherichia coli. Você suspeita de CID com base no sangramento gastrintestinal superior recente, com exsudação nos locais de punção venosa. A contagem de plaquetas é de 43.000/µL; a razão normalizada internacional, de 2,5; o nível de hemoglobina é de 6 mg/ dL, e o dímero D está elevado para 4,5. Qual é a melhor maneira de distinguir entre CID de início recente e doença hepática crônica? A. Hemocultura B. Elevação dos produtos de degradação do fibrinogênio C. TTPa prolongado D. Redução da contagem de plaquetas E. Análise laboratorial seriada 63. Todas as seguintes mutações genéticas estão associadas a um risco aumentado de trombose venosa profunda, EXCETO: A. Mutação do fator V de Leiden B. Receptor de glicoproteína lb plaquetária C. Deficiência heterozigota de proteína C D. Protrombina 20210G E. Ativador do plasminogênio tecidual 64. Um homem 76 anos de idade chega a um pronto-socorro com dor na perna esquerda, de quatro dias de duração. Ele também se queixa de edema no tornozelo esquerdo, que tem dificultado a deambulação. É fumante ativo e tem história clínica de doença por refluxo gastresofágico, trombose venosa profunda (TVP) ocorrida há nove meses, que regrediu, e hipertensão bem controlada. O exame físico revela edema 2+ no tornozelo esquerdo. Solicita-se a determinação do dímero D, cujo nível está elevado. Qual dos seguintes itens toma o dímero D menos preditivo de TVP neste paciente? A. B. C. D. E.

Idade acima dos 70 anos História de tabagismo ativo Ausência de sintomas clínicos sugestivos Sinal de Homan negativo no exame Episódio anterior de TVP no ano passado

65. Uma mulher de 22 anos de idade chega ao serviço de emergência com queixa dispneia de 12 horas de duração. Os sintomas começaram no final de uma longa viagem de carro da universidade para a sua casa. Não tem nenhuma história clínica, e a única medicação que toma é seu contraceptivo oral. Fuma apenas em certas ocasiões, porém a frequência aumentou recentemente, devido aos exames finais. No exame físico, a temperatura está nor-

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mal, com frequência respiratória de 22 respirações/min, pressão arterial de 120/80 mmHg, frequência cardíaca de 110 bpm e saturação de oxigênio de 92% no ar ambiente. Os demais achados do exame físico são normais. A radiografia de tórax e o hemograma completo também são normais. O teste para gravidez é negativo. Qual das seguintes condutas é a estratégia indicada? A. Verificar o dímero D e, se normal, dar alta com tratamento com anti-inflamatórios não esteroides. B. Verificar o dímero D e, se normal, obter uma ultrassonografia dos membros inferiores. C. Verificar o dímero D e, se anormal, tratar para trombose venosa profunda/embolia pulmonar. D. Verificar o dímero D e, se anormal, obter uma tomografia computadorizada multislice com contraste do tórax. E. Obter uma tomografia computadorizada multislice contrastada do tórax. 66. Todos os fármacos anticoagulantes ou antiplaquet ários listados estão corretamente associados a seus mecanismos de ação, EXCETO: A. B. C. D. E.

Abciximabe - inibidor do receptor de glicoproteína IIb/IIIa Clopidogrel - bloqueio do receptor de adenosina difosfato Enoxaparina - inibição direta da trombina Rivaroxabana - inibição do fator Xa Varfarina - inibição da produção dos fatores da coagulação dependentes de vitamina K

67. Após implante de um stent de metal não revestido na artéria coronária direita, foram prescritos clopidogrel e ácido acetilsalicílico a uma mulher de 66 anos de idade. Duas semanas após o procedimento, a mulher chega ao serviço de emergência com dor torácica de início agudo e alterações eletrocardiográficas compatíveis com infarto agudo do miocárdio inferior. O cateterismo cardíaco de emergência confirma uma reestenose no stent. A paciente insiste que tem seguido rigorosamente o tratamento prescrito. Qual das seguintes afirmativas melhor descreve a causa mais provável da reestenose nessa paciente, apesar do tratamento atual? A. Ela provavelmente tem resistência ao ácido acetilsalicílico e deve ser tratada com doses mais altas para evitar uma recidiva. B. Ela provavelmente tem resistência ao clopidogrel em razão de um polimorfismo genético da via CYP. C. Deveria ter sido tratada com heparina de baixo peso molecular para evitar essa complicação. D. Deveria ter sido tratado com varfarina para evitar essa complicação. E. Como ela apresenta resistência demonstrada ao clopidogrel, a mudança para o prasugrel não seria útil para evitar complicações subsequentes. 68. Uma mulher de 48 anos de idade é diagnosticada com trombose venosa profunda do membro inferior esquerdo. Quando se considera a terapia anticoagulante inicial, as heparinas de baixo peso molecular apresentam todas as seguintes vantagens sobre a heparina, EXCETO: A. B. C. D. E.

Melhor disponibilidade Depuração dependente da dose Meia-vida mais longa após injeção subcutânea Menor risco de trombocitopenia induzida pela heparina Efeito anticoagulante previsível

69. Em qual dos seguintes pacientes que apresentam dispneia aguda, o teste positivo do dímero D levaria a uma pesquisa adicional para embolia pulmonar? A. Mulher de 24 anos com 32 semanas de gestação. B. Homem de 48 anos sem história clínica, que apresenta dor na panturrilha após viagem aérea prolongada. O gradiente de oxigênio alveolar-arterial é normal.

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C. Mulher de 56 anos submetida à quimioterapia para câncer de mama. D. Homem de 62 anos submetido à cirurgia de substituição de quadril há 4 semanas. E. Homem de 72 anos que sofreu infarto agudo do miocárdio há 2 semanas. 70. Uma mulher de 62 anos é internada após sofrer embolia pulmonar aguda. Todas as seguintes opções, em geral, indicam embolia pulmonar maciça, EXCETO: A. B. C. D. E.

Níveis séricos elevados de troponina Apresentação inicial com hemoptise Apresentação inicial com síncope Presença de aumento ventricular direito na TC do tórax Presença de hipocinesia ventricular direita na ecocardiografia

71. Qual das seguintes afirmativas acerca do exame de imagem diagnóstico na embolia pulmonar é VERDADEIRA? A. A cintilografia de ventilação-perfusão de alta probabilidade demonstra pelo menos um defeito de perfusão segmentar na presença de ventilação normal. B. Se um paciente tiver uma cintilografia de ventilação-perfusão de alta probabilidade, existe 90% de probabilidade de que ele realmente tenha embolia pulmonar. C. A angiorressonância magnética fornece uma excelente resolução para êmbolos pulmonares proximais grandes e segmentares menores. D. A TC helicoidal com múltiplos detectores é subótima para a detecção de pequenos êmbolos periféricos, exigindo o uso de angiografia pulmonar invasiva. E. Nenhuma das técnicas de imagem usadas rotineiramente fornece uma avaliação adequada do ventrículo direito para auxiliar na estratificação de risco do paciente. 72. Uma mulher de 53 anos chega ao hospital depois de um episódio de síncope, com tontura e dispneia. Teve uma história de síndrome do anticorpo antifosfolipídio com embolia pulmonar precedente e, recentemente, não aderiu à sua medicação anticoagulante. O médico prescreveu varfarina, 7 ,5 mg ao dia, porém ela relata que toma o medicamento de modo intermitente. Não sabe qual o valor da relação internacional normalizada (INR) mais recente. Ao chegar ao serviço de emergência, a paciente está com diaforese e taquipneia. Os sinais vitais são os seguintes: pressão arterial de 86/44 mmHg, frequência cardíaca de 130 bpm, frequência respiratória de 30 respirações/min, e saturação de oxigênio de 85% no ar ambiente. O exame cardiovascular revela taquicardia regular sem sopros, atritos ou galopes. Os pulmões estão claros à auscult a. No exame dos membros, observa-se edema da coxa esquerda, com sinal de Homan positivo. A angiotomografia computadorizada (angioTC) do tórax confirma a presença de êmbolo pulmonar em sela, com formação de coágulo nas veias pélvicas do lado esquerdo. Controla-se a ant icoagulação com heparina não fracionada. Após a administração int ravenosa (IV) de 1 L de líquido, a pressão arterial permanece baixa, em 88/50 mmHg. A ecocardiografia demonstra hipocinesia do ventrículo direito. Com o uso de máscara sem reinalação, com concentração de oxigênio de 100%, a saturação de oxigênio é de 92%. Qual é o próximo passo mais adequado no tratamento dessa paciente? A. Continuar o tratamento atual. B. Continuar os líquidos IV, 500 mL/h, até um total de 4 L para reanimação. C. Encaminhar para a colocação de filtro na veia cava inferior e continuar o tratamento atual. D. Encaminhar para embolectomia cirúrgica. E. Tratar com dopamina e ativador do plasminogênio tecidual recombinante, 100 mg IV.

73. Uma mulher de 42 anos chega ao serviço de emergência com início agudo de dispneia. Recentemente, visitou os pais que residem em outro estado e viajou de carro por cerca de 9 horas para a ida e mais 9 horas para a volta. Há 2 dias, apareceram dor discreta e edema na panturrilha, porém acreditou que isso era comum depois de permanecer sentada durante a viagem recente. Ao chegar à emergência, a paciente apresenta taquipneia. Os sinais vitais são: pressão arterial de 98/60 mmHg, frequência cardíaca de 114 bpm, frequência respiratória de 28 respirações/ min, saturação de oxigênio de 92% no ar ambiente, e seu peso é 89 kg. Os pulmões estão claros bilateralmente. A dor está localizada na panturrilha direita com dorsiflexão do pé, e a perna direita está mais edemaciada em comparação com a perna esquerda. A gasometria arterial revela pH de 7,52, PC02 de 25 mmHg, e P02 de 68 mmHg. As funções renal e hepática estão normais. A TC helicoidal confirma a presença de êmbolo pulmonar. Todos os seguintes agentes podem ser usados isoladamente como tratamento inicial dessa paciente, EXCETO: A. B. C. D.

Enoxaparina, 1 mg/kg SC, duas vezes ao dia. Fondaparinux, 7,5 mg SC, uma vez ao dia. Tinzaparina, 175 U/kg uma vez ao dia. Heparina não fracionada IV ajustada para manter o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) em duas a três vezes o limite superior da normalidade. E. Varfarina, 7,5 mg VO uma vez ao dia, para manter a INR em 2 a 3. 74. Em geral, qual dos seguintes itens é o maior fator de risco para o desenvolvimento de câncer? A. Idade B. Consumo de álcool e. Tabagismo D. Sexo feminino E. Obesidade 75. Entre mulheres com menos de 60 anos de idade que morrem de câncer, qual dos seguintes órgãos primários é a origem mais comum? A. Mama B. Colo do útero e. Colo D. Medula óssea E. Pulmão 76. Uma mulher de 68 anos de idade é diagnosticada com câncer de mama de estádio II. Apresenta história de doença pulmonar obstrutiva crônica grave com VEF 1 de 32% do previsto, doença das artérias coronárias com colocação de stent prévio do ramo interventricular anterior da artéria coronária esquerda, doença vascular periférica e obesidade. Continua fumando um a dois maços de cigarros por dia. Necessita continuamente de 2 L/ min de oxigênio e é bastante limitada em termos funcionais. Atualmente, é capaz de executar todas as suas atividades diárias, incluindo tomar banho e vestir-se. Trabalhava como garçonete e aposentou-se há 10 anos, devido à doença pulmonar. Em casa, faz algumas tarefas domésticas, porém é incapaz de utilizar o aspirador de pó. Sai uma ou duas vezes por semana para obrigações típicas e para dar uma volta. Sente falta de ar com a maioria dessas atividades e, com frequência, utiliza um carrinho motorizado para se locomover fora de casa. Como você classificaria o performance status e o prognóstico para tratamento, tendo em vista esses dados? A. A paciente apresenta grau 1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e tem um bom prognóstico com tratamento adequado. B. A paciente apresenta grau 2 do ECOG e tem um bom prognóstico com tratamento adequado. C. A paciente apresenta grau 3 do ECOG e tem um bom prognóstico com tratamento adequado.

D. A paciente apresenta grau 3 do ECOG e tem um prognóstico reservado, apesar do tratamento. E. A paciente apresenta grau 4 do ECOG e tem um prognóstico reservado que exclui a possibilidade de tratamento. 77. Qual dos seguintes marcadores tumorais está relacionado apropriadamente com o tipo celular de câncer e pode ser acompanhado durante o tratamento como auxiliar para avaliar a carga da doença? CA-125 - câncer de colo Calcitonina - carcinoma folicular da tireoide CD30 - leucemia de células pilosas Gonadotrofina coriônica humana - doença trofoblástica gestacional E. Enolase específica dos neurônios - câncer de pulmão não pequenas células

A. B. C. D.

78. Qual das afirmativas a respeito do conhecimento atual das alterações genéticas que precisam ocorrer para que uma célula se torne cancerosa é VERDADEIRA? A. Os genes de manutenção* determinam quando uma célula entra em uma fase de replicação e devem sofrer mutações para possibilitar o crescimento desregulado da célula. B. Para que uma célula se torne cancerosa, estima-se que seja necessária a ocorrência mínima de 20 mutações. C. Para que um gene supressor tumoral seja inativado e possibilite o crescimento desregulado da célula, ambas cópias do gene precisam sofrer mutações. D. Os oncogenes atuam de modo autossômico recessivo. E. Dentro de um câncer, existem geralmente duas a cinco células de origem.

79. Todas as seguintes condições estão associadas a uma incidência aumentada de câncer, EXCETO: A. B. C. D. E.

Síndrome de Down Anemia de Fanconi Síndrome de von Hippel-Lindau Neurofibromatose Síndrome do X frágil

80. O trat amento do câncer est á sendo cada vez mais personalizado, com terapias com pequenas moléculas direcionadas a vias específicas de t ransdução de sinais, que geralment e estão ativadas em determinado t ipo celular de câncer. Qual das seguintes terapias está corret amente associada a seu alvo molecular?

A. B. C. D. E.

Bevacizumabe - EGFR Erlotinibe - VEGF Imatinibe - Bcr-Abl Rituximabe - CD45 Sunitinibe - RAF

81. Qual das seguintes afirmativas define o termo epigenética? A. Modificações que alteram o padrão de expressão gênica, causadas por mutações no código do DNA. B. Mudanças que alteram o padrão de expressão gênica, que persistem em pelo menos uma divisão celular, mas que não são causadas por mudanças no código do DNA. C. Mudanças irreversíveis da estrutura da cromatina que regula a transcrição gênica e a proliferação celular, sem alteração permanente do código do DNA. 82. Qual dos seguintes pacientes com doença metastática é potencialmente curável por ressecção cirúrgica? A. Homem de 24 anos de idade com história de osteossarcoma do fêmur esquerdo, com metástase pulmonar de 1 cm no lobo inferior direito, encaminhado para lobectomia inferior direita.

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B. Mulher de 56 anos de idade com história de câncer de colo, com três metástases para o lobo esquerdo do fígado, encaminhada para lobectomia hepática esquerda. C. Homem de 72 anos de idade com câncer de próstata metastát ico para várias vértebras, encaminhado para orquiectomia. D. Todos os pacientes. E. Nenhum dos pacientes. 83. Você está estudando um novo agente quimioterápico para uso no carcinoma colorretal avançado e você concluiu um estudo clínico de fase II. Qual dos seguintes fatores indica que o fármaco é apropriado para estudo em um ensaio clínico de fase III? A. B. C. D. E.

Taxas de resposta completa de 10 a 15% Aumento da taxa de sobrevida sem doença em um mês Aumento da sobrevida global em um mês Taxa de resposta parcial de 20 a 25% Taxas de resposta parcial de 50% ou mais

84. Associe os seguintes agentes quimioterápicos com seus mecanismos de ação:

1. Cisplatina 2. Daunorrubicina 3. 5-Fluoruracila 4. Gefitinibe 5. Paclitaxel

A. Antimetabólito B. Agente antimitótico C. Antibiótico antitumoral D. Agente alquilante do DNA E. Inibidor da tirosinoquinase

85. Uma mulher de 48 anos de idade com câncer de mama no estádio III está sendo submetida à quimioterapia com um esquema que inclui a doxorrubicina. Oito dias após o seu último tratamento, chega ao serviço de emergência com febre de 40,lºC. A mulher apresenta calafrios, tremores e cefaleia. A radiografia de tórax, o exame de urina e o local do cateter intravenoso tunelizado não revelam qualquer evidência óbvia de infecção. A contagem de leucócitos na apresentação é de 500/µL (0% de neutrófilos, 50% de monócitos e 50% de linfócitos). São efetuadas hemoculturas a partir de amostras de sangue periférico e sangue coletado através do cateter. Qual é o próximo passo no tratamento dessa paciente? A. Antibióticos de amplo espectro com ceftazidima e vancom1c1na. B. Antibióticos de amplo espectro com ceftazidima, vancomicina e voriconazol. C. Fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos após ciclos subsequentes de quimioterapia apenas. D. Fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos agora e após ciclos subsequentes de quimioterapia. E. Ae C. F. AeD. 86. Qual o efeito colateral mais comum da quimioterapia? A. B. C. D. E.

Alopecia Diarreia Neutropenia febril Mucosite Náusea, com ou sem vômitos

87. Uma mulher de 24 anos de idade é examinada 12 meses após transplante de células-tronco alogênicas para leucemia mieloide aguda. Ela está tendo uma boa evolução, sem qualquer evidência de doença recorrente, porém apresentou manifestações da doença de enxerto versus hospedeiro crônica. Ela deve receber todas as seguintes vacinas, EXCETO: A. Difteria-tétano

B. Influenza C. Sarampo, caxumba e rubéola D. Poliomielite por via parenteral E. Polissacarídeo pneumocócico 23-valente

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88. Uma mulher de 66 anos de idade tem leucemia linfocítica crônica com contagem estável de leucócitos entre 60.000 e 70.000/ µL. Está atualmente hospitalizada com pneumonia pneumocócica. Este é o terceiro episódio de pneumonia nos últimos 12 meses. Qual o resultado mais provável obtido nos exames laboratoriais dessa paciente? A. Granulocitopenia B. Hipogamaglobulinemia C. Comprometimento da função das células T, com contagens normais de linfócitos T D. Baixa contagem de células CD4 E. Não se espera nenhuma anormalidade específica. 89. Um homem de 63 anos de idade é tratado com quimioterapia para adenocarcinoma de pulmão de estádio IIIB com paclitaxel e carboplatina. Procura assistência médica para avaliação de febre de 38,3ºC. Constata-se a presença de eritema no local de saída do cateter tunelizado, embora o túnel em si não seja hipersensível nem avermelhado. As hemoculturas são negativas depois de 48 horas. A contagem de neutrófilos é de 1.550/µL. Qual é a melhor abordagem para o manejo desse paciente? A. B. C. D. E.

Somente a remoção do cateter. Tratamento com ceftazidima e vancomicina. Tratamento com antibióticos tópicos no local do cateter. Tratamento com vancomicina apenas. Tratamento com vancomicina e remoção do cateter.

90. Todas as seguintes afirmativas sobre a diferença entre o câncer de mama em mulheres gestantes e não gestantes são verdadeiras, EXCETO: A. Os tumores estrogênio-positivos são mais comuns em gestantes B. A positividade Her-2 é mais comum nas gestantes C. Um estágio mais avançado é mais comum nas gestantes D. Linfonodos positivos são mais comuns em gestantes E. O tamanho do tumor no diagnóstico é maior em gestantes 91. Você está cuidando de uma mulher de 56 anos que foi internada com alteração do estado mental. Ela foi submetida a mastectomia e dissecção dos linfonodos axilares do lado direito há 3 anos para carcinoma ductal de estádio IIIB. O nível sérico de cálcio está elevado em 15,3 mg/dL. A radiografia de tórax revela inúmeros nódulos pulmonares, e a TC co crânio mostra a presença de massa cerebral no lobo frontal direito, com edema circundante. Apesar da correção do cálcio e do tratamento do edema cerebral, a paciente permanece confusa. Você chama a família para discutir o diagnóstico de doença amplamente metastática e o prognóstico sombrio da paciente. Qual dos seguintes itens NÃO é um componente das sete etapas para a comunicação de más notícias (abordagem POD-CRER)? A. Avaliar a percepção da família sobre a doença atual e o estado do diagnóstico de câncer subjacente. B. Ser empático com os sentimentos da família e fornecer apoio emocional. C. Preparar-se mentalmente para a discussão. D. Fornecer um ambiente adequado para discussão. E. Marcar uma reunião de acompanhamento em um dia para reavaliar se há outras necessidades emocionais e de informação. 92. Qual dos seguintes itens não é um componente do testamento em vida? A. Delinear intervenções específicas que seriam aceitáveis para o paciente em certas condições. B. Descrever os valores que devem nortear discussões sobre a assistência terminal. C. Designar um procurador para assistência médica. D. Declarar, de modo geral, o desejo do paciente de receber ou não intervenções de sustentação da vida, como ventilação • • mecan1ca.

93. Uma mulher de 72 anos apresenta câncer ovariano de estádio IV com disseminação peritoneal difusa. Está apresentando dor abdominal de intensidade crescente e é internada para controle da dor. Foi anteriormente tratada com oxicodona, 10 mg por via oral a cada 6 horas, quando necessário. Por ocasião da internação, inicia-se a administração de morfina por via intravenosa como analgesia controlada pela paciente. Durante as primeiras 48 horas, recebeu uma dose diária média de 90 mg de morfma e relata um controle adequado da dor, a não ser que esteja andando. Qual é o esquema de opioide mais adequado para passar para a medicação oral nessa paciente?

MORFINA DE LIBERAÇÃO PROLONGADA

MORFINA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA

A. Nenhuma

15 mg a cada 4 horas quando • • necessano

B. 45 mg duas vezes ao dia

5 mg a cada 4 horas quando • • necessano

C. 45 mg duas vezes ao dia

15 mg a cada 4 horas quando • • necessano

D. 90 mg duas vezes ao dia

15 mg a cada 4 horas quando • • necessano 15 mg a cada 4 horas quando • • necessano

E. 90 mg três vezes ao dia

94. Pedem-lhe para examinar um homem de 62 anos, no qual foi estabelecido recentemente o diagnóstico de doença metastática. Originalmente, ele foi diagnosticado com câncer de próstata há 5 anos e chegou ao hospital com dor lombar e fraqueza. A ressonância magnética (RM) demonstrou metástases ósseas nas vértebras L2 e L5, com compressão da medula espinal apenas no nível de L2. Na cintilografia óssea, há evidências de metástases ósseas disseminadas. Foi submetido a radioterapia e iniciou também a terapia hormonal, e a doença demonstrou alguma resposta. Entretanto, o paciente tornou-se muito deprimido desde a descoberta da doença metastática. A família relata que está dormindo 18 horas ou mais por dia e que parou de se alimentar, perdendo 5,5 kg no decorrer de 4 semanas. Demonstra profunda fadiga, desamparo e tristeza. Alega que não tem nenhum interesse pelas suas atividades habituais e que deixou de falar com seus netos. Qual é a melhor abordagem para o tratamento da depressão desse paciente? A. Não iniciar o tratamento farmacológico, visto que o paciente está tendo uma reação apropriada ao diagnóstico recente de doença metastática. B. Iniciar o tratamento com doxepina, 75 mg à noite. C. Iniciar o tratamento com fluoxetina, 10 mg ao dia. D. Iniciar o tratamento com fluoxetina, 10 mg ao dia, e metilfenidato, 2,5 mg duas vezes ao dia, pela manhã e à tarde. E. Iniciar o tratamento com metilfenidato, 2,5 mg duas vezes ao dia, pela manhã e ao meio-dia. 95. Você está trat ando uma mulher de 76 anos, com doença de Alzheimer, internada na unidade de terapia int ensiva por pneumonia por aspiração. Depois de 7 dias de ventilação mecânica, a família solicita a suspensão do tratamento. A paciente recebe tratamento paliativo com fentanila por via intravenosa, 25 µg/h, e midazolam por via intravenosa, 2 mg/h. Você recebe uma chamada de urgência à beira do leito, 15 minutos após a extubação, devido ao estado atormentado da filha da paciente. Ela declara na chamada que você está "asfixiando" a paciente e está perturbada porque a mãe parece estar lutando para respirar. Ao entrar no quarto, você ouve um ruído de gorgolejo proveniente das secreções acumuladas na orofaringe e procede à aspiração de quantidades liberais de secreção salivar rala e tranquiliza a ftlha de que você irá tentar fazer sua

mãe se sentir o mais confortável possível. Qual das seguintes intervenções pode ajudar no tratamento das secreções orais da paciente? A. B. C. D.

Aumento da velocidade de infusão de fentanila Nebulização de N-acetilcisteína Gotas de pilocarpina Colocação de cateter nasal e via respiratória oral para possibilitar o acesso mais fácil para aspiração agressiva E. Emplastro de escopolamina

96. Uma mulher de 48 anos de idade procura o seu médico com queixa de nevo que está crescendo no membro inferior direito. Percebeu o seu aparecimento há cerca de um ano e acredita que tenha aumentado de tamanho. Recentemente, observou também que o nevo se tornou pruriginoso e, em certas ocasiões, sangra. Ao exame físico, a lesão é localizada na coxa direita, na parte mediana. Mede 7,5 x 6 mm, com bordas irregulares e tonalidade variegada, com algumas áreas bastante pretas. A biópsia confirma melanoma nodular. Qual dos seguintes itens é o melhor preditor de risco metastático nessa paciente?

A. B. C. D. E.

Espessura de Breslow Nível de Clark Sexo feminino Presença de ulceração Local da lesão

97. Um homem de 53 anos de idade com história de melanoma de disseminação superficial é diagnosticado com doença metastática nos pulmões e nos ossos. O teste genético confirma a presença da mutação BRAF V600E. O que você recomenda para o tratamento desse paciente? A. B. C. D. E.

Dacarbazina Cuidados paliativos Interleucina-2 Ipilimumabe Vemurafenibe

98. Um homem de 65 anos de idade procura seu médico de atenção primária com queixa de rouquidão que apareceu há seis meses. Fuma um maço de cigarros e bebe pelo menos seis latas de cerveja por dia. O exame físico revela um homem magro com voz fraca, sem sinais de desconforto. Não há estridor à ausculta. O exame de cabeça e pescoço é normal. Não se verifica a presença de linfadenopatia cervical. O paciente é encaminhado à otorrinolaringologia, que descobre a existência de uma lesão na laringe. A biópsia revela carcinoma de células escamosas. No exame de imagem, a lesão mede 2,8 cm. Não há nenhuma linfadenopatia suspeita na PET. Qual é o melhor tratamento de escolha para esse paciente? A. B. C. D. E.

Quimioterapia e radioterapia concomitantes Q uimioterapia apenas Radioterapia apenas Dissecção radical do pescoço apenas Dissecção radical do pescoço, seguida de quimioterapia e radioterapia concomitantes

99. Qual das seguintes afirmativas é verdadeira sobre o nódulo pulmonar solitário? A. Um contorno lobulado e irregular é mais indicativo de neoplasia maligna do que um contorno uniforme. B. Cerca de 80% dos nódulos pulmonares descobertos de modo incidental são benignos. C. A ausência de crescimento por um período de 6 a 12 meses é suficiente para determinar se um nódulo pulmonar solitário é benigno. D. Nódulos com aspecto em vidro fosco devem ser considerados benignos. E. Múltiplos nódulos indicam doença maligna.

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100. Um homem de 64 anos de idade procura assistência médica para avaliação de um nódulo pulmonar solitário que foi detectado de modo incidental. Chegou ao serviço de emergência com queixa de dispneia e sensação de constrição no tórax. Uma angiografia com TC pulmonar não revelou nenhuma evidência de embolia pulmonar. Entretanto, foi identificado um nódulo de 9 mm na periferia do lobo inferior esquerdo. Não há aumento dos linfonodos mediastinais. Fuma atualmente dois maços de cigarros por dia, e tem feito isso desde os 16 anos de idade. De modo geral, não relata nenhuma limitação funcional relacionada com sintomas respiratórios. O VEF 1 é de 88% do previsto, a CVF é de 92% do previsto, e a capacidade de difusão, de 80%. Há três anos, teve uma radiografia de tórax normal. Qual é o próximo passo mais apropriado na avaliação e tratamento desse paciente? A. Efetuar uma broncoscopia com biópsia para diagnóstico. B. Efetuar uma PET e TC combinadas para avaliação de captação pelo nódulo e identificação de metástases para linfonodos. C. Efetuar uma TC de acompanhamento dentro de três meses para avaliar o crescimento nesse intervalo. D. Encaminhar o paciente à radioterapia para radiação estereotática do nódulo dominante. E. Encaminhar o paciente à cirurgia torácica para biópsia toracoscópica assistida por vídeo e ressecção do nódulo pulmonar se for diagnosticada a sua natureza maligna.

101. Um homem de 62 anos de idade chega ao serviço de emergência com queixa de pálpebra caída no olho direito e visão embaçada que ocorreram no dia anterior. Os sintomas surgiram de modo abrupto, e ele nega qualquer doença antecedente. Nesses últimos quatro meses, veio se queixando de dor de intensidade crescente no braço e ombro direitos. Seu médico o tratou para bursite do ombro, porém sem alívio da dor. A história clínica é significativa pela ocorrência de DPOC e hipertensão. O paciente fuma um maço de cigarros por dia. Tem uma produção diária crônica de escarro e dispneia estável ao esforço. No exame físico, apresenta ptose do olho direito com pupilas desiguais. A pupila da direita tem 2 mm e não é reativa, enquanto a da esquerda tem 4 mm e é reativa. Entretanto, os movimentos oculares parecem estar intactos. Os campos pulmonares são claros à ausculta. No exame dos membros, observa-se uma atrofia dos músculos intrínsecos da mão. Qual das seguintes explicações seria a mais provável para o conjunto de sintomas desse paciente? A. Aumento dos linfonodos mediastínicos, causando oclusão da veia cava superior. B. Metástases para o mesencéfalo de câncer de pulmão de pequenas células. C. Síndrome paraneoplásica causada por anticorpos dirigidos contra os canais de cálcio regulados por voltagem. D. Presença de costela cervical na radiografia de tórax. E. Espessamento pleural apical direito com densidade semelhante a uma massa, de 1 cm de espessura.

102. Um homem de 55 anos de idade apresenta síndrome da veia cava superior e é diagnosticado com câncer pulmonar de pequenas células. Qual(is) dos seguintes exames está(ao) indicado(s) para o estadiamento apropriado desse paciente? A. B. C. D. E. F.

Biópsia de medula óssea TC do abdome TC ou RM do cérebro com contraste intravenoso Punção lombar BeC Todas as opções acima

103. Como oncologista, você está analisando as opções de tratamento para seus pacientes com câncer de pulmão, incluindo terapia com pequenas moléculas direcionadas para o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Qual dos seguintes

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pacientes tem mais probabilidade de apresentar uma mutação doEGFR? A. Homem de 23 anos de idade com hamartoma. B. Mulher de 33 anos de idade com tumor carcinoide. C. Mulher de 45 anos de idade que nunca fumou, com adenocarcinoma. D. Homem de 56 anos de idade com história de 100 maços/ ano com carcinoma de pulmão de pequenas células. E. Homem de 76 anos de idade com carcinoma de células escamosas e história de exposição ao asbesto.

104. Tendo em vista que a maioria dos indivíduos com câncer de pulmão apresenta doença avançada e uma alta taxa de mortalidade, grande parte das pesquisas tem investigado métodos para a detecção precoce do câncer de pulmão. Qual das seguintes abordagens tem mais probabilidade de influenciar a taxa de mortalídade do câncer de pulmão relacionada com a doença? A. Planejar cuidadosamente e implementar o rastreamento com TC do tórax em baixa dose em indivíduos com história de tabagismo de mais de 30 anos-maço. B. Continuar o rastreamento anual com radiografia de tórax para indivíduos com história de tabagismo de mais de 30 anos-maço. C. Não recomendar nenhum rastreamento, visto que 30 anos de pesquisa não demonstraram qualquer efeito sobre a taxa de mortalidade do câncer de pulmão. D. Oferecer um rastreamento com TC em baixa dose a todos os fumantes atuais ou ex-fumantes. E. Oferecer um rastreamento com PET e TC combinadas para indivíduos com uso de mais de 30 anos-maço.

105. Todas as seguintes condições podem estar associadas a um timoma, EXCETO: A. B. C. D. E.

Eritrocitose Hipogamaglobulinemia

Miastenia gravis Polimiosite Aplasia eritroide pura

106. Uma mulher de 52 anos de idade teve agravamento da tosse no último mês. Ela não é fumante e não tem qualquer problema de saúde conhecido. A tosse é improdutiva e ocorre durante o dia e à noite. Agrava-se em decúbito dorsal. Percebeu também alguma dor na parte superior do tórax e dispneia ao esforço nessa última semana. A radiografia de tórax revela uma grande massa (> 5 cm) confinada ao mediastino anterior. Qual dos seguintes diagnósticos é o mais provável? A. B. C. D. E.

Linfoma de Hodgkin Linfoma não Hodgkin Teratoma Timoma Carcinoma da tireoide

107. Qual das seguintes condições é o achado mais provável em um paciente com aspiração "secà' da medula óssea? A. B. C. D. E.

Leucemia mieloide crônica Leucemia de células pilosas Infiltração por carcinoma metastático Mielofibrose Medula óssea normal

108. Todas as seguintes afirmativas a respeito dos critérios para o diagnóstico da síndrome hipereosinofílica são verdadeiros, EXCETO: A. É preciso demonstrar um aumento dos eosinóftlos na medula óssea. B. Não é necessária a presença de um número aumentado de eosinófilos circulantes.

C. É preciso excluir a leucemia mieloide primária. D. É preciso excluir a eosinoftlia reativa (p. ex., infecção parasitária, alergia, doença vascular do colágeno). E. É necessária a presença de 20% de mieloblastos no sangue ou na medula óssea. 109. Uma mulher de 34 anos de idade é examinada pelo seu inter-

nista para avaliação de massa na mama direita. Ela percebeu a existência dessa massa há cerca de uma semana, quando estava tomando banho. Não tem nenhuma secreção pelo mamilo nem desconforto. Não apresenta nenhum outro problema clínico. Ao exame, a mama direita tem uma massa de consistência macia de 1 cm x 2 cm no quadrante superior direito. Não há linfadenopatia axilar. A mama contralateral está normal. A mama é reexaminada depois de três semanas, e são observados os mesmos achados. Efetua-se uma aspiração do cisto, e obtém-se um líquido claro. A massa não é mais palpável. Qual das seguintes afirmativas é verdadeira? A. Deve-se efetuar uma RM da mama para identificar um acúmulo residual de líquido. B. É necessária uma mamografia para avaliar mais detalhadamente a lesão. C. A paciente deve ser avaliada dentro de um mês para recidiva. D. A paciente deve ser encaminhada a um cirurgião de mama para ressecção. E. A paciente não deve mais amamentar nenhum filho. 110. Qual das seguintes mulheres tem o menor risco de câncer de

mama? A. Mulher com menarca aos 12 anos de idade, primeiro filho aos 24 anos e menopausa aos 47 anos. B. Mulher com menarca aos 14 anos de idade, primeiro filho aos 17 anos e menopausa aos 52 anos. C. Mulher com menarca aos 16 anos de idade, primeiro filho aos 17 anos e menopausa aos 42 anos. D. Mulher com menarca aos 16 anos de idade, primeiro filho aos 32 anos e menopausa aos 52 anos. E. Todas são iguais. 111. Qual das seguintes características tumorais confere um prog-

nóstico reservado em pacientes com câncer de mama? A. Receptor de estrogênio positivo B. Grau nuclear favorável C. Baixa proporção de células na face S D. Hiperexpressão de erbB2 (HER-2/neu) E. Receptor de progesterona positivo 112. Um homem de 56 anos de idade chega ao médico com perda

de peso e disfagia. Sente que o alimento fica entalado na porção média do tórax, de modo que ele não consegue mais comer carne. Relata que a sua alimentação consiste principalmente em alimentos semissólidos e líquidos. Os sintomas agravaram-se progressivamente no decorrer de seis meses. Nesse tempo, perdeu cerca de 22,5 kg. Em certas ocasiões, sente dor na porção média do tórax, que se irradia para as costas e também sente algumas vezes que ele regurgita alimentos não digeridos. O paciente não tem histórico de doença por refluxo gastresofágico. Não procura regularmente assistência médica. Sabe-se que ele tem hipertensão, porém não toma nenhum medicamento. Consome 500 mL ou mais de uísque por dia e fuma 1,5 maço de cigarros por dia. Ao exame físico, o paciente tem aparência caquética, com atrofia temporal. O índice de massa corporal 2 é de 19,4 kg/m • A pressão arterial é de 198/110 mmHg; a frequência cardíaca, de 110 bpm; a frequência respiratória, de 18 respirações/min; a temperatura de 37,4ºC e a saturação de oxigênio, de 93% no ar ambiente. O exame pulmonar revela diminuição dos sons respiratórios nos ápices, com sibilos expiratórios dispersos. O exame cardiovascular revela galope B4 com

precórdio hiperdinâmico. Verifica-se a presença de taquicardia regular. A pressão arterial é igual em ambos os braços. O tamanho do fígado não está aumentado. Não há nenhuma massa abdominal palpável. Qual é a causa mais provável do quadro desse paciente? A. Adenocarcinoma do esôfago B. Aneurisma da aorta ascendente C. Estenose do esôfago D. Câncer gástrico E. Carcinoma de células escamosas do esôfago 113. Uma mulher de 64 anos de idade chega com queixas de mu-

dança no calibre das fezes nesses últimos dois meses. Agora, as fezes têm um diâmetro de apenas o tamanho de seu dedo mínimo. Durante esse mesmo período, percebeu que estava fazendo um esforço cada vez maior para evacuar e, algumas vezes, tinha cólica abdominal associada. Com frequência, nota a presença de sangue no papel higiênico quando se limpa. Durante esse período, perdeu cerca de 9 kg. Ao exame físico, a paciente tem 2 aspecto caquético, com índice de massa corporal de 22,5 kg/m • O abdome está plano e não é sensível à palpação. O tamanho do fígado é de 12 cm à percussão. No toque retal, uma massa é palpada a cerca de 8 cm no reto. Efetua-se uma colonoscopia, que revela uma massa séssil de 2,5 cm, que reduz o diâmetro da luz do colo. A biópsia confirma um adenocarcinoma. O colonoscópio não consegue atravessar a massa. A TC do abdome não demonstra nenhuma evidência de doença metastática. Os resultados das provas de função hepática são normais. O nível de antígeno carcinoembrionário é de 4,2 ng/mL. A paciente é encaminhada para cirurgia e é submetida à retossigmoidectomia, com dissecção dos linfonodos pélvicos. A patologia final revela extensão do tumor primário na lâmina muscular própria, mas não na serosa. Dos 15 linfonodos removidos, dois são positivos para tumor. O que você recomenda para essa paciente depois da cirurgia? A. Quimioterapia com esquema contendo 5-fluoruracila B. Colonoscopia completa dentro de três meses C. Determinação dos níveis de CEA a intervalos de três meses D. Radioterapia da pelve E. Todas as opções acima 114. Uma mulher saudável de 62 anos de idade retorna à sua clínica

após efetuar uma colonoscopia de rotina. Os achados incluem dois adenomas vilosos sésseis (de base plana) de 1,3 cm no colo ascendente, que foram removidos durante o procedimento. Qual é a próxima etapa no manejo desse paciente? A. Colonoscopia dentro de três anos B. Colonoscopia dentro de 1Oanos C. TC do abdome D. Colectomia parcial E. Tranquilização 115. Qual dos seguintes dados deve levar a uma pesquisa imediata

para rastreamento de câncer de colo hereditário sem polipose em um homem de 32 anos de idade? A. Pai, tio paterno e primo paterno com câncer de colo diagnosticado aos 54, 68 e 37 anos de idade, respectivamente. B. Inúmeros pólipos visualizados na colonoscopia de rotina. C. Pigmentação mucocutânea. D. Diagnóstico recente de colite ulcerativa. E. Nenhuma das respostas anteriores. 116. Todas as seguintes afirmativas sobre o câncer de pâncreas são

verdadeiras, EXCETO: A. O consumo de álcool não é um fator de risco para o câncer de pâncreas. B. O tabagismo constitui um fator de risco para o câncer de pâncreas.

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C. Apesar de responder por menos de 5% das neoplasias malignas diagnosticas nos EUA, o câncer de pâncreas constitui a quarta causa principal de morte por câncer. D. Quando detectado precocemente, a sobrevida em cinco anos é de até 20%. E. As taxas de sobrevida em cinco anos para o câncer de pâncreas melhoraram substancialmente nessa última década.

117. Um homem de 65 anos de idade é examinado em uma clínica devido à icterícia indolor progressiva que apareceu há cerca de um mês e perda de peso involuntária de 4,5 kg. O exame físico é inespecífico. Uma TC contrastada com dupla fase revela a presença de massa suspeita na cabeça do pâncreas, com dilatação dos duetos biliares. Qual dos seguintes exames complementares é o melhor para avaliar a suspeita de câncer de pâncreas. A. B. C. D. E.

Biópsia com agulha percutânea guiada por TC Biópsia com agulha guiada por ultrassonografia endoscópica CPRE com amostra de suco pancreático para citopatologia Imagem de FDG-PET CA 19-9 sérico

118. Um homem de 63 anos de idade queixa-se de coloração rosada da urina nesse último mês. A princípio, acreditou que essa coloração tinha sido causada pelo consumo de beterrabas, porém ela persistiu. A história clínica é notável pela presença de hipertensão e tabagismo. O paciente queixa-se de algum agravamento da frequência urinária e hesitação nos últimos dois anos. O exame físico é inespecífico. O exame de urina revela hematúria macroscópica, porém sem leucócitos ou cilindros. A função renal é normal. Qual das seguintes afirmativas é verdadeira? A. O tabagismo não constitui um risco para o câncer de bexiga. B. A hematúria macroscópica indica maior probabilidade de câncer de próstata do que de bexiga. C. Se for constatada a presença de câncer de bexiga invasivo com comprometimento nodal, porém sem metástases distantes, a taxa de sobrevida em cinco anos é de 20%. D. Se for detectado um câncer de bexiga superficial, pode-se usar BCG intravesicular como terapia adjuvante. E. A cistectomia radical é geralmente recomendada para o câncer de bexiga invasivo.

119. Um homem de 68 anos de idade procura o seu médico com queixa de dor de intensidade crescente no flanco direito, de dois meses de duração, com agravamento da hematúria há um mês. Foi tratado para cistite em um ambulatório há três semanas, porém não teve nenhuma melhora. Queixa-se também de pouco apetite e de uma perda de peso de 2,2 kg. O exame físico é notável pela presença de massa palpável no flanco direito, que mede mais de 5 cm. A função renal é normal. Todas as seguintes afirmativas sobre o provável diagnóstico desse paciente são verdadeiras, EXCETO: A. A anemia é mais comum do que a eritrocitose. B. O tabagismo aumentou o risco do paciente. C. Se a doença metastatizou, a sobrevida de cinco anos com tratamento ótimo é de mais de 50%. D. Se a doença for limitada ao rim, a taxa de sobrevida em cinco anos é superior a 80%. E. A patologia mais provável é de carcinoma de células claras.

120. No paciente descrito anteriormente, o exame de imagem revela uma massa sólida de 10 cm no rim direito e múltiplos nódulos nos pulmões, compatíveis com doença metastática. A biópsia com agulha de uma lesão pulmonar confirma o diagnóstico de carcinoma de células renais. Qual é o tratamento recomendado? A. B. C. D. E.

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Gencitabina Interferon-gama Interleucina-2 Nefrectomia radical Sunitinibe

121. Qual dos seguintes agentes demonstrou, em estudos clínicos randomizados, reduzir o risco futuro de diagnóstico de câncer de próstata? A. B. C. D. E.

Finasterida Selênio Testosterona Vitamina C Vitamina E

122. Um homem de 54 anos de idade é avaliado em um programa de saúde de executivos. No exame físico, ele apresenta aumento da próstata com nódulo no lobo direito. Não lembra o seu último exame de toque retal, e nunca fez um teste do antígeno prostático específico (PSA). Com base nessa avaliação, qual é o próximo exame recomendado? A. Cintilografia óssea para avaliação de metástases B. PSA C. PSA determinado neste momento e dentro de três meses para medir a velocidade do PSA D. Repetir o toque retal dentro de três meses E. Biópsia orientada por ultrassonografia transretal N. de R. T. Tomografia com emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose.

123. Qual das seguintes afirmativas descreve a relação entre tumores testiculares e marcadores séricos? A. Os seminomas puros produzem a-fetoproteína (AFP) ou betagonadotrofina coriônica humana (p-hCG) em mais de 90% dos casos. B. Mais de 40% dos tumores de células germinativas não seminomatosos não produzem marcadores celulares. C. Tanto a P-hCG quanto a AFP devem ser medidas no acompanhamento da evolução de um tumor. D. A determinação dos marcadores tumorais no dia seguinte após cirurgia para doença localizada é útil para determinar a totalidade da ressecção. E. A P-hCG é de utilidade limitada como marcador, visto que é idêntica ao hormônio luteinizante humano.

124. Um homem de 32 anos de idade chega com queixa de massa testicular. Ao exame, você palpa uma massa indolor de 1 cm x 2 cm na superfície do testículo esquerdo. Uma radiografia de tórax não revela nenhuma lesão, e a TC do abdome e da pelve não apresenta nenhuma evidência de adenopatia retroperitoneal. O nível de a-fetoproteína (AFP) apresenta-se elevado, de 400 ng/mL. A P-hCG está normal, assim como a desidrogenase láctica (LDH). Você encaminha o paciente para orquiectomia. A patologia identifica um seminoma limitado ao testículo. O nível de AFP normaliza-se dentro de um intervalo de tempo apropriado. Qual é o tratamento adequado nesse estádio? A. B. C. D. E.

Radioterapia dos linfonodos retroperitoneais Quimioterapia adjuvante Terapia hormonal Dissecção dos linfonodos retroperitoneais (DLNRP) Tomografia por emissão de pósitrons (PET)

125. Qual das seguintes afirmativas sobre a relação entre o câncer de ovário e mutações do gene BRCA é verdadeira? A. A maioria das mulheres com mutações BRCA apresenta história familiar que é fortemente positiva para câncer de mama ou de ovário (ou para ambos os tipos de câncer). B. Mais de 30% das mulheres com câncer de ovário apresentam uma mutação somática em BRCAl ou BRCA2. C. A ooforectomia profilática em pacientes com mutações BRCA não protege contra o desenvolvimento do câncer de mama. D. Os estudos de rastreamento seriados com ultrassonografia e níveis séricos do marcador tumoral CA-125 são efetivos para detectar a doença em estádio inicial.

E. As mulheres com mutações conhecidas em um único alelo BRCAl ou BRCA2 apresentam um risco vitalício de 75% de desenvolver câncer de ovário. 126. Todas as seguintes afirmativas sobre o diagnóstico de câncer de útero são verdadeiras, EXCETO:

A. B. C. D. E.

a.-fetoproteína Citoqueratina Antígeno leucocitário comum Tireoglobulina Fator de transcrição da tireoide 1

A. A sobrevida de cinco anos após cirurgia com doença confinada ao corpo é de aproximadamente 90%. B. O carcinoma endometrial é a neoplasia ginecológica mais comum nos EUA. C. A maioria das mulheres apresenta amenorreia. D. O tamoxifeno está associado a um risco aumentado de câncer endometrial. E. A exposição ao estrogênio sem oposição constitui um fator de risco para o desenvolvimento do câncer endometrial.

131. Uma mulher de 52 anos de idade é avaliada para aumento do volume abdominal com tomografia computadorizada, que revela a presença de ascite e provável protuberância peritoneal tumoral, porém sem outras anormalidades. A paracentese revela um adenocarcinoma, mas que não consegue ser diferenciado pelo patologista. O exame físico completo, incluindo exame pélvico e das mamas, não revela nenhuma anormalidade. Os níveis de CA-125 estão elevados. Os achados na ultrassonografia pélvica e mamografia são normais. Qual das seguintes afirmativas é verdadeira?

127. Um homem de 73 anos de idade procura a clínica devido a uma dor lombar de intensidade crescente com três meses de duração. Ele localiza a dor na coluna lombar e declara que ela é pior à noite, quando está deitado. A dor melhora durante o dia com a mobilização. A história pregressa é apenas notável pela ocorrência de hipertensão e tabagismo antigo. O exame físico é normal. Os exames laboratoriais revelam níveis elevados de fosfatase alcalina. A radiografia da coluna lombar revela uma lesão lítica na vértebra L3. Qual das seguintes neoplasias malignas é mais provável?

A. Em comparação com outras mulheres que apresentam câncer de ovário conhecido em estádio semelhante, pode-se esperar que esta paciente tenha uma sobrevida abaixo da média. B. Indica-se a cirurgia citorredutora. C. Indica-se a cirurgia citorredutora mais cisplatina e paclitaxel. D. A mastectomia bilateral e a ooforectomia bilateral irão melhorar a sobrevida. E. Menos de 1% das pacientes com esse distúrbio permanece livre de doença dois anos após o tratamento.

A. B. C. D. E.

Carcinoma gástrico Câncer de pulmão não de pequenas células Osteossarcoma Carcinoma pancreático Carcinoma da tireoide

128. Qual desses órgãos apresenta tumor primário que tem menos tendência a metastatizar para o osso? A. Mama B. Colo e. Rim D. Pulmão E. Próstata 129. Um homem de 22 anos de idade procura a clínica devido a uma perna inchada. Não recorda de nenhum traumatismo na perna, porém a dor e o edema começaram há três semanas, na parte anterior do pé esquerdo. É um estudante universitário que pratica esporte diariamente. A radiografia da parte anterior da tíbia da perna esquerda revela uma lesão destrutiva com aspecto "roído por traças': que se estende no tecido mole e uma reação periosteal espiculada. Verifica-se a presença do triângulo de Codman (manguito de formação periosteal na margem do osso e da massa de tecido mole). Qual é o diagnóstico mais provável e o tratamento ideal para essa lesão? A. Condrossarcoma; a quimioterapia apenas é curativa. B. Condrossarcoma; radioterapia com ressecção cirúrgica limitada. C. Osteossarcoma; quimioterapia pré-operatória, seguida de cirurgia com preservação do membro. D. Osteossarcoma; radioterapia. E. Tumor de plasmócitos; quimioterapia. 130. Um homem de 42 anos de idade chega ao hospital com dor no quadrante superior direito do abdome. Constata-se a presença de múltiplas massas no fígado, que demonstraram ser malignas em amostra de biópsia corada por H&E. A história inicial, o exame físico e os exames laboratoriais, incluindo antígeno prostático específico, não são dignos de nota. As TC do pulmão, abdome e pelve são inespecíficas. Trata-se de um indivíduo saudável nos demais aspectos, sem nenhum problema médico crônico. Qual dos seguintes marcadores imuno-histoquímicos deve ser determinado no tecido de biópsia?

132. Foi constatada a presença de adenopatia hilar esquerda em um homem de 29 anos de idade em uma radiografia de tórax de rotina feita para seguro de vida. A TC confirma aumento dos linfonodos hilares esquerdos e para-aórticas. O paciente está saudável nos demais aspectos. Além da biópsia dos linfonodos, qual dos seguintes exames está indicado? A. B. C. D. E.

Nível da enzima conversora de angiotensina (ECA) ~-hCG

Hormônio tireoestimulante (TSH) PSA Proteína C-reativa

133. Um homem de 49 anos é internado com crise epiléptica. Não tem história de crises epilépticas e atualmente não toma nenhuma medicação. Tem Aids e não está tendo nenhuma assistência no momento. O exame físico é mais notável por uma pequena linfadenopatia na região cervical. A TC da cabeça mostra uma lesão com realce em anel no lobo temporal direito, com edema, porém sem efeito expansivo. A punção lombar não mostra nenhum leucócito ou eritrócito, e a coloração de Gram é negativa. A IgG sérica contra Toxoplasma é positiva. O paciente é tratado com pirimetamina, sulfadiazina e levetiracetam. Depois de duas semanas de tratamento, a lesão do sistema nervoso central (SNC) não mudou de tamanho, e o paciente não apresentou nenhuma outra crise epiléptica. Todas as culturas microbiológicas e pesquisas virais, incluindo DNA do vírus Epstein-Barr no líquido cerebrospinal, são negativas. Qual é a melhor conduta para esse paciente? A. B. C. D. E.

Continuar o tratamento para toxoplasmose do SNC Dexametasona Aciclovir IV Biópsia estereotáxica do cérebro Radioterapia cerebral total

134. Um homem jovem, com história de astrocitoma de baixo grau, procura seu consultório com queixa de ganho de peso e baixo nível de energia. Encontra-se em fase de pós-ressecção do astrocitoma e foi submetido à radioterapia cerebral total (RTCT) há 1 ano. Os exames laboratoriais revelam diminuição do nível de cortisol pela manhã de 1,9 µg/dL. Além da função diminuída do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), qual dos seguintes hormônios é mais sensível à lesão da radioterapia cerebral total?

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A. B. C. D.

Hormônio do crescimento Hormônio folículo-estimulante Prolactina Hormônio tireoestimulante

135. Uma mulher de 37 anos, com história de cefaleia cada vez mais intensa, de 6 meses de duração, é internada após a ocorrência de uma crise tônico-clônica no trabalho. A crise foi de curta duração e terminou espontaneamente. Ao exame, os sinais vitais são normais, tem sonolência, mas está desperta, e não há anormalidades focais. A TC inicial não revelou nenhuma hemorragia aguda, porém foi anormal. Obtém-se uma RM, que é mostrada na Figura 135. Qual é o diagnóstico mais provável dessa paciente?

138. Um homem de 35 anos de idade é examinado no serviço de emergência para avaliação de dor epigástrica, diarreia e refluxo. Relata a ocorrência frequente de episódios semelhantes e foi submetido a várias endoscopias. Em cada caso, foi dito que ele tem uma úlcera duodenal. Ficou muito frustrado, visto que disseram que as úlceras são habitualmente causadas por uma bactéria que pode ser tratada; entretanto, não foi detectada a presença de Helicobacter pylori em nenhuma das biópsias realizadas da úlcera. As medicações atuais incluem omeprazol em alta dose e oxicodona/paracetamol. É internado para controlar a dor. Qual das seguintes alternativas constitui o próximo passo mais adequado na avaliação do diagnóstico desse paciente? A. TC do abdome B. Interrupção do omeprazol por uma semana e determinação do nível plasmático de gastrina. C. Medição do pH gástrico D. Nível plasmático de gastrina E. Rastreamento para hiperplasia das paratireoides 139. Uma mulher de 48 anos de idade está sendo avaliada para rubor e diarreia. O exame físico é normal, exceto pela presença de hepatomegalia nodular. A TC do abdome revela múltiplos nódulos em ambos os lobos hepáticos, compatíveis com metástases no fígado e massa de 2 cm no íleo. A excreção urinária de 5-HIAA de 24 horas está acentuadamente elevada. Todos os seguintes tratamentos são adequados, EXCETO: A. B. C. D. E.

FIGURA 135 A. Abscesso cerebral B. Glioblastoma c. Astrocitoma de baixo grau D. Meningioma E. Oligodendroglioma

136. Um homem de 53 anos de idade e saudável chega a seu consultório para exame físico anual. Não tem queixas nem história clínica significativa. Está tomando um polivitamínico de venda livre, sem nenhuma outra medicação. Ao exame físico, constata-se a presença de um nódulo da tireoide não hipersensível. O nível do hormônio tireoestimulante (TSH) é determinado e apresenta-se baixo. Qual é o próximo passo na avaliação desse paciente? A. Acompanhamento rigoroso e determinação dos níveis de TSH em seis meses B. Aspiração com agulha fina C. Reposição com hormônio tireoidiano em baixa dose D. Tomografia por emissão de pósitrons seguida de cirurgia E. Cintilografia da tireoide com radionuclídeo 137. Todas as seguintes afirmativas sobre massas suprarrenais assintomáticas (incidentalomas) são verdadeiras, EXCETO: A. Todos os pacientes com incidentalomas devem ser submetidos ao rastreamento para feocromocitoma. B. Aspiração com agulha fina pode diferenciar tumores suprarrenais primários benignos de malignos. C. Em pacientes com história de neoplasia maligna, a probabilidade de que a massa seja uma metástase é de aproximadamente 50%. D. Os incidentalomas suprarrenais são, em sua maioria, não secretores. E. A grande maioria dos incidentalomas suprarrenais é de natureza benigna.

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Difenidramina interferon a. Octreotida Ondansetrona Fenoxibenzamina

140. Enquanto estava sendo submetida a exame físico durante uma prática clínica de estudantes de medicina, a paciente da Questão 139 apresenta rubor intenso, sibilos, náusea e tontura. Sua pressão arterial é de 70/30 mmHg e a frequência cardíaca de 135 bpm. Qual dos seguintes fármacos constitui o tratamento mais adequado? A. Salbutamol B. Atrofina C. Epinefrina D. Hidrocortisona E. Octreotida 141. Um homem de 49 anos de idade é levado ao hospital pela sua família, devido à ocorrência de confusão e desidratação. A família relata que, nessas duas últimas semanas, ele apresentou diarreia aquosa abundante e persistente, a qual não melhorou com o uso de medicações de venda livre. A diarreia não foi relacionada à ingestão de alimentos e persistiu durante o jejum. As fezes não têm aparência gordurosa e não são fétidas. O paciente trabalha como advogado, é vegetariano e não fez nenhuma viagem recente. Nenhuma outra pessoa da casa teve sintomas semelhantes. Antes do início da diarreia, teve ligeira anorexia e perda de peso 2,3 kg. Desde que a diarreia começou, perdeu pelo menos 5 kg. A pressão arterial é de 100/70 mmHg, a frequência cardíaca de 110 bpm e a temperatura de 36,SºC. A não ser pela falta de turgor da pele, confusão e fraqueza muscular difusa, o exame físico é inespecífico. Os exames laboratoriais revelam hemograma completo normal e os seguintes resultados de bioquímica:

Na+ K+

146 mEq/L 3,0 mEq/L

cr Hco3-

96 mEq/L

Ureia

69 mg/dL

Creatinina

1,2 mg/dL

36 mEq/L

Uma colet a de fezes de 24 horas produz 3 litros de fezes cor de chá. O sódio fecal é de 50 mEq/L, o potássio de 25 mEq/L e a osmolalidade de 170 mOsmol/L. Qual dos seguintes testes diagnósticos tem maior probabilidade de estabelecer o diagnóstico correto? A. B. C. D. E.

Cortisol sérico TSH sérico VIP sérico 5-HIAA Metanefrina urinária

142. Uma jovem de 18 anos de idade é avaliada no consultório de seu médico para exame físico de rotina. É atualmente saudável. A história familiar merece atenção pelo pai e duas tias com NEM 1; a paciente efetuou um teste genético e é portadora do gene NEM 1. Qual das seguintes condições é a primeira manifestação e a mais comum em indivíduos com essa mutação genética? A. B. C. D. E.

Doença ulcerosa péptica Hipercalcemia Hipoglicemia Amenorreia Hipertensão sistêmica não controlada

143. Um homem 35 anos de idade é encaminhado à sua clínica para avaliação de hipercalcemia descoberta durante um rastreamento médico para seguro de saúde. Nos últimos dois meses, vem percebendo alguma fadiga, mal-estar e perda de peso de 1,8 kg. Ele também observa a ocorrência de constipação intestinal e "virose''. Algumas vezes, sente náusea após refeições volumosas e tem acidez e gosto amargo na boca. O paciente nega a ocorrência de vômitos, disfagia ou odinofagia. Ele também percebe uma diminuição da libido e humor deprimido. Os sinais vitais são normais. O exame físico é notável por uma orofaringe clara, ausência de sinais de massa tireoidiana e ausência de linfadenopatia. A pressão venosa jugular é normal. As bulhas cardíacas são regulares, e não há sopros nem galope. O tórax é claro. O abdome é depressível, com alguma hipersensibilidade epigástrica, não há rebote nem organomegalia. As fezes são guáiaco-positivas. O exame neurológico não apresenta sinais focais. Os resultados laboratoriais são notáveis pelo hemograma completo normal. Os resultados incluem cálcio de 11,2 mg/ dL, fosfato de 2,1 mg/dL e magnésio de 1,8 mEq/dL. O nível de albumina é de 3,7 g/dL e proteínas totais de 7,0 g/dL. O nível de TSH é de 3 µUI/mL, a prolactina de 250 µg/L, a testosterona de 620 ng/ dL e o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) no soro é normal. O nível sérico de paratormônio intacto é de 135 pg/dL. Tendo em vista o desconforto abdominal do paciente e as fezes heme-positivas, você realiza uma tomografia computadorizada (TC) do abdome, que revela uma lesão 2 x 2 na cabeça do pâncreas. Qual é o diagnóstico? A. B. C. D. E.

Neoplasia endócrina múltipla (NEM) tipo 1 NEM tipo 2a NEM tipo 2b Síndrome autoimune poliglandular Síndrome de von Hippel-Lindau (VHL)

144. Um homem de 43 anos de idade com hipertensão episódica grave é encaminhado para avaliação de possíveis causas secundárias de hipertensão. Diz que geralmente sente-se bem, com exceção de episódios de ansiedade, palpitações e taquicardia, com elevação da pressão arterial durante esses episódios. Com frequência, o exercício físico desencadeia esses eventos. O paciente também tem depressão leve e, no momento, utiliza sertralina, labetalol, anlodipino e lisinopril para controlar a pressão arterial. As metanefrinas totais na urina de 24 horas são determinadas e revelam uma elevação de 1,5 vezes acima do limite superior de referência. Qual das seguintes opções é a conduta mais adequada?

A. B. C. D. E.

Suspender o labetalol durante uma semana e repetir o teste. Suspender a sertralina durante uma semana e repetir o teste. Encaminhar imediatamente para avaliação cirúrgica. Medir o nível de ácido vanililmandélico na urina de 24 horas. Encaminhar para RM do abdome.

145. Um homem de 45 anos de idade é diagnosticado com feocromocitoma após apresentar confusão, hipertensão pronunciada de 250/140 mmHg, taquicardia, cefaleias e rubor. As metanefrinas fracionadas plasmáticas revelam um nível de normetanefrina de 560 pg/mL e um nível de metanefrina de 198 pg/ mL (valores normais: normetanefrina: 18 a 111 pg/mL; metanefrina: 12 a 60 pg/mL). A TC do abdome com contraste IV revela uma massa de 3 cm na glândula suprarrenal direita. A RM do cérebro com gadolínio mostra a presença de edema da substância branca próximo à junção parietoccipital compatível com leucoencefalopatia posterior reversível. Você é consultado acerca da conduta. Qual das seguintes afirmativas é verdadeira sobre o manejo do feocromocitoma nesse indivíduo? A. O betabloqueio está absolutamente contraindicado para a taquicardia, mesmo após a obtenção de um alfabloqueio adequado. B. A remoção cirúrgica imediata da massa está indicada, visto que o paciente apresentou crise hipertensiva com encefalopatia. C. O aporte de sal e de líquido deve ser restrito para evitar uma exacerbação posterior da hipertensão do paciente. D. O tratamento com fenoxibenzamina deve ser iniciado em alta dose (20 a 30 mg três vezes ao dia) para controlar rapidamente a pressão arterial, e deve-se efetuar a cirurgia dentro de 24 a 48 horas. E. O tratamento com fentolamina IV está indicado para o tratamento da crise hipertensiva. A fenoxibenzamina deve ser iniciada em dose baixa e titulada para a dose máxima tolerada no decorrer de 2 a 3 semanas. A cirurgia não deve ser planejada até que a pressão arterial esteja consistentemente abaixo de 160/100 mmHg. 146. Um homem de 81 anos de idade é internado devido à alteração de seu estado mental. Seu filho o encontrou em casa, confuso e letárgico. A história clínica é significativa pela presença de câncer de próstata metastático. Os medicamentos do paciente incluem injeções intramusculares periódicas de goserelina. Ao exame, o paciente é afebril. A pressão arterial é de 110/50 mmHg, e a frequência do pulso, de 11 O bpm. Está letárgico e com resposta mínima à estimulação do esterno. Apresenta atrofia bitemporal, e as mucosas estão secas. Ao exame neurológico, constata-se que o paciente está obnubilado. O paciente tem reflexo do vômito intacto e se retrai à dor em todos os quatro membros. O tônus retal está normal. Os resultados laboratoriais são significativos, com creatinina de 4,2 mg/ dL, cálcio de 14,4 mEq/L e albumina de 2,6 g/dL. Todas as seguintes etapas iniciais de manejo são apropriadas, EXCETO: A. B. C. D. E.

Solução salina normal Pamidronato Furosemida, quando o paciente estiver euvolêmico Calcitonina Dexametasona

147. Obtém-se um nível sérico de cálcio de 13,0 mg/dL em um homem de 55 anos de idade que procurou a clínica com queixa de fadiga e sede durante esse último mês. A radiografia de tórax revela uma massa de 4 cm no lobo inferior direito. Qual dos seguintes testes séricos tem mais probabilidade de revelar a causa da hipercalcemia? A. B. C. D. E.

Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) Hormônio antidiurético (ADH) Fator de crescimento semelhante à insulina Paratormônio (PTH) Proteína relacionada ao paratormônio (PTH-rp)

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148. Uma mulher de 55 anos de idade apresenta incoordenação progressiva. O exame físico é notável pela presença de nistagmo, disartria leve e incoordenação no teste índice-nariz. Ela também apresenta marcha instável. A RM revela atrofia de ambos os lobos do cerebelo. A avaliação sorológica demonstra a presença de anticorpos anti-Yo. Qual das seguintes causas é a mais provável para essa síndrome clínica? A. B. C. D. E.

Câncer de pulmão não de pequenas células Câncer do pulmão de pequenas células Câncer de mama Linfoma não Hodgkin Câncer de colo

149. Uma mulher de 58 anos com câncer de mama de estádio IV diagnosticado chega ao serviço de emergência com incapacidade de mover as pernas. Teve dor lombar nos últimos 4 dias e sentiu dificuldade em deitar. Não há irradiação da dor. Hoje pela manhã, a paciente perdeu a capacidade de mover as pernas. Além disso, recentemente apresentou incontinência urinária. Foi diagnosticada com doença metastática para os pulmões e a pleura, porém sem metástase espinal ou cerebral conhecida. O exame físico confirma a ausência de movimento bilateral nos membros inferiores, associada a uma sensação diminuída a ausente abaixo do umbigo. Há aumento do tônus e reflexos tendíneos profundos 3+ nos membros inferiores com adução cruzada. O tônus do esfincter anal está diminuído, e o reflexo de contração anal está ausente. Qual é o primeiro passo mais importante no tratamento dessa paciente? A. Administrar dexametasona, 10 mg por via intravenosa B. Consultar um neurocirurgião para descompressão espinal de emergência C. Consultar um rádio-oncologista para radiação espinal de emergenc1a D. Realizar uma RM do cérebro E. Realizar uma RM de toda a medula espinal A

•

150. Um homem de 64 anos procura o serviço de emergência com queixa de dispneia e edema facial. Fuma um maço de cigarros por dia desde os 16 anos. Ao exame físico, apresenta dispneia em um ângulo de 45 graus ou menos. Os sinais vitais são: frequência cardíaca de 124 bpm; pressão arterial de 164/98 mmHg; frequência respiratória de 28 respirações /min; temperatura de 38,6°C; e saturação de oxigênio de 89% no ar ambiente. Não há pulso paradoxal. As veias do pescoço estão dilatadas e não colapsam com a inspiração. Observa-se dilatação venosa

colateral na parede torácica superior. Há edema facial e edema 1+ bilateralmente nos membros superiores. Verifica-se a presença de cianose. Há som abafado à percussão e murmúrio vesicular diminuído na metade inferior do campo pulmonar direito. Tendo em vista esse cenário clínico, qual deve ser o achado mais provável na TC do tórax? A. Lesão expansiva central causando obstrução do brônquio principal direito. B. Massa apical volumosa invadindo a parede torácica e o plexo braquial. C. Grande derrame pericárdico. D. Derrame pleural maciço, resultando em opacificação do hemitórax direito. E. Aumento dos linfonodos mediastinais, causando obstrução da veia cava superior. 151. Em relação à Questão 150, o tratamento inicial do paciente inclui todas as seguintes medidas, EXCETO: A. Administração de furosemida, quando necessário, para obter a diurese B. Elevação da cabeceira a 45 graus C. Radiação de emergência D. Dieta com baixo teor de sódio E. Oxigênio 152. Um homem de 21 anos é trat ado com quimioterapia de indução para leucemia linfoblástica aguda. A contagem inicial de leucócitos antes do tratamento foi de 156.000/µL. Todas as seguintes complicações são esperadas durante o tratamento, EXCETO: A. B. C. D. E.

Lesão renal aguda Hipercalcemia Hiperpotassemia Hiperfosfatemia Hiperuricemia

153. Todas as seguintes medidas seriam importantes para a prevenção das complicações citadas na questão anterior, EXCETO: 2

A. Administração de alopurinol, 300 mg/m ao dia. B. Administração de líquidos intravenosos, em quantidade 2 mínima de 3.000 mL/m ao dia. C. Alcalinização da urina para um pH acima de 7,0 mediante administração de bicarbonato de sódio. D. Monitoração frequente da bioquímica do soro a cada 4 horas. E. Hemodiálise profilática antes de iniciar a quimioterapia.

RESPOSTAS 1. As respostas são 1-C, 2-E, 3-D, 4-A e 5-B. (Cap. 6) Os pacientes com doença falciforme homozigótica apresentam eritrócitos que são menos flexíveis e mais "pegajosos" do que os eritrócitos normais. A crise vasoclusiva é frequentemente precipitada por infecção, febre, exercício físico excessivo, ansiedade, mudanças abruptas de temperatura, hipoxia ou corantes hipertônicos. O esfregaço de sangue periférico irá revelar os eritrócitos em geral alongados, em forma de foice. Há também um eritrócito nucleado na parte inferior da figura, que pode ser atribuível à produção aumentada pela medula óssea. Os corpúsculos de Howell-Jolly, que consistem em pequenos remanescentes nucleares normalmente removidos pelo baço intacto, são observados nos eritrócitos de pacientes após esplenectomia e com distúrbios de maturação ou displásicos, caracterizados por excesso de produção. Os acantócitos são eritrócitos densos contraídos, com projeções irregulares da membrana, que variam na sua largura e no seu comprimento. São observados em pacientes com doença hepática grave e com abetalipoproteinemia, bem como em ra-

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ros pacientes com grupo sanguíneo de McLeod. A deficiência de ferro, que é frequentemente causada pela perda crônica de sangue nas fezes em pacientes com pólipos ou adenocarcinoma de colo, provoca anemia microcítica hipocrômica, caracterizada por pequenos eritrócitos pálidos (há um pequeno linfócito no esfregaço para avaliar o tamanho dos eritrócitos). Os eritrócitos nunca são hipercrômicos; se a hemoglobina for produzida em maiores quantidades do que o normal, as células tornam-se maiores, porém não demonstram coloração mais intensa. Os eritrócitos fragmentados ou esquistócitos são células em forma de capacete, que refletem a presença de anemia hemolítica microangiopática (p. ex., púrpura trombocitopênica trombótica, coagulação intravascular disseminada, síndrome hemolítico-urêmica, crise de esclerodermia) ou lesão por cisalhamento causada por prótese de valva cardíaca. 2. A resposta é A. (Cap. 2) Essa paciente com anemia apresenta valores baixos para volume corpuscular médio, hemoglobina

corpuscular média e concentração de hemoglobina corpuscular média. O esfregaço de sangue periférico demonstra células microcíticas e hipocrômicas, cuja presença é esperada tendo em vista esses achados laboratoriais. Além disso, observa-se uma acentuada variação no tamanho (anisocitose) e no formato (poiquilocitose) dos eritrócitos. Esses achados são compatíveis com anemia ferropriva grave, e o esperado é que o nível sérico de ferritina seja inferior a 10 a 15 mg/L. Devem ser observados baixos níveis de haptoglobina nos casos de hemólise, que pode ser de origem intravascular ou extravascular. Na hemólise intravascular, espera-se que o esfregaço de sangue periférico revele poiquilocitose com presença de esquistócitos ( eritrócitos fragmentados). Na hemólise extravascular, o esfregaço de sangue periférico costuma revelar a presença de esferócitos. A eletroforese da hemoglobina é usada para determinar a presença de variantes anormais de hemoglobina. A anemia falciforme é a forma mais comum, e se caracteriza pela presença de eritrócitos afoiçados. As talassemias também são hemoglobinopatias hereditárias comuns. O esfregaço de sangue periférico na talassemia frequentemente revela células em alvo. A deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase leva à hemólise induzida por oxidantes, com presença de células mordidas ou células em forma de bolha. A deficiência de vitamina B12 leva à macrocitose, que não é compatível com este caso.

ocorrência de sangramento das mucosas. Os sintomas de sangramento que são mais comuns na DVW incluem sangramento prolongado após cirurgia ou procedimentos dentários, menorragia, hemorragia pós-parto e equimoses grandes. Entretanto, a formação fácil de equimoses e a menorragia são queixas comuns e não são específicas da DVW isoladamente. Os fatores que levantam a suspeita de DVW em mulheres com sintomas menstruais incluem anemia ferropriva, necessidade de transfusão sanguínea, eliminação de coágulos de mais de 2,5 cm de diâmetro e necessidade de mudar o absorvente higiênico em intervalos de menos de 1 hora. A epistaxe também é um evento muito comum na população geral, porém trata-se da queixa mais frequente em homens com DVW. As características da epistaxe que mais provavelmente indicam a existência de diátese hemorrágica subjacente incluem variação sazonal e sangramento que exige assistência clínica. Embora a maior parte dos episódios de sangramento gastrintestinal em indivíduos com DVW não esteja relacionada com a diátese hemorrágica, a DVW dos tipos 2 e 3 está associada à angiodisplasia do intestino e sangramento gastrintestinal. Ocorrem hemartroses espontâneas ou hematomas musculares profundos em deficiências dos fatores da coagulação, e não na DVW, exceto nos casos de DVW grave com associação de níveis diminuídos de fator VIII para menos de 5%.

3. A resposta é C. (Cap. 2) O índice de reticulócitos e o índice de produção de reticulócitos são úteis na avaliação da anemia para determinar a adequação da resposta da medula óssea a essa doença. A contagem normal de reticulócitos é de 1 a 2% e, na presença de anemia, deve-se esperar um aumento para mais de duas a três vezes o valor normal (índice de reticulócitos). O índice de reticulócitos é calculado como a contagem de reticulócitos x (hemoglobina do paciente/hemoglobina normal). Neste caso, o índice de reticulócitos é de 5,4%. É ainda necessário efetuar uma segunda correção nesse paciente, tendo em vista a presença de macrócitos policromatófilos no esfregaço de sangue periférico. Esse achado indica a liberação prematura de reticulócitos da medula óssea ("células de desvio"), células que, por conseguinte, têm uma sobrevida mais longa. Recomenda-se ainda dividir o índice de reticulócitos por um fator de 2, que é conhecido como índice de produção dos reticulócitos. Neste caso, o valor é de 2,7%.

6. A resposta é B. (Cap. 3) O tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) mede a integridade das vias da coagulação intrínseca e comum e, por isso é afetado por todos os fatores da coagulação, exceto o fator VII. O reagente de TTPa contém fosfolipídios derivados de fontes animais e vegetais e inclui um ativador do sistema da coagulação intrínseca, como ácido elágico não particulado ou caulim. O reagente de fosfolipídeo com frequência varia de um laboratório para outro. Assim, o TTPa medido em um hospital pode diferir do resultado fornecido por outro. Elevações isoladas do TTPa podem estar relacionadas com deficiência de fatores, heparina ou inibidores diretos da trombina, anticoagulante lúpico ou presença de um inibidor de fator específico. Para diferenciar a presença de deficiência de fatores da presença de inibidores, devem-se efetuar estudos mistos. Esses estudos consistem na mistura de plasma normal e do plasma do paciente em uma proporção de 1:1. O TTPa e o tempo de protrombina (TP) são incubados a 37°C, os valores são medidos imediatamente e, a seguir, a intervalos de cerca de 2 horas. Se a causa for uma deficiência isolada de fator, o TTPa deve ser corrigido e normalizado e permanecer normal durante todo o período de incubação. Na presença de inibidor adquirido, o TTPa pode ou não ser corrigido imediatamente; entretanto, com a incubação, o inibidor toma-se mais ativo, e o TTPa irá se prolongar progressivamente. Em contrapartida, o TTPa não é corrigido imediatamente ou com incubação na presença de anticoagulante lúpico. A presença de sangramento grave durante os estudos mistos, sugerindo um inibidor, deve excluir o anticoagulante lúpico como causa, visto que esse anticoagulante ou se apresenta assintomático ou com distúrbios trombóticos. Os estudos mistos não eliminam a presença de heparina como causa do prolongamento do TTPa. Se a heparina estivesse presente, o tempo de trombina, mas não o tempo de reptilase, estaria prolongado. Nesse caso, ambos os valores estavam normais, excluindo a presença de heparina ou de inibidor direto da trombina. De forma semelhante, a coagulação intravascular disseminada pode ser excluída na presença de níveis normais de fibrinogênio. Na deficiência grave de deficiência K, tanto o TP quanto o TTPa devem estar prolongados.

4. A resposta é C. (Cap. 2) Esse esfregaço de sangue revela eritrócitos fragmentados de tamanho e formato variáveis. Na presença de um corpo estranho na circulação (prótese de valva cardíaca, enxerto vascular), os eritrócitos podem ser destruídos. Essa hemólise intravascular também provoca elevação dos níveis séricos de desidrogenase láctica e hemoglobinúria. Na hemólise extravascular isolada, não há liberação de hemoglobina ou de hemossiderina na urina. O esfregaço de sangue periférico característico na esplenomegalia consiste na presença de corpúsculos de Howell-Jolly (remanescentes nucleares dentro dos eritrócitos). Certas doenças estão associadas à hematopoiese extramedular (p. ex., anemias hemolíticas crônicas), que podem ser detectadas pela presença de esplenomegalia, espessamento da calvária, mielofibrose ou hepatomegalia. O esfregaço de sangue periférico pode revelar células em lágrima ou eritrócitos nucleados. O hipotireoidismo está associado à macrocitose, que não está presente neste caso. A perda crônica de sangue gastrintestinal provoca microcitose, e não esquistócitos. 5. A resposta é E. (Cap. 3) A doença de von Willebrand (DVW) é um distúrbio hereditário da adesão das plaquetas, que tem vários tipos. O tipo mais comum é herdado como caráter autossômico dominante e está associado a baixos níveis do fator de von Willebrand qualitativamente normal. Como distúrbio de hemostasia primária associado ao desenvolvimento de um tampão plaquetário, a DVW está principalmente associada à

7. A resposta é E. (Cap. 4) A linfadenopatia tem inúmeras causas, incluindo infecções, doenças imunológicas, neoplasia maligna, entre outras. Na maioria dos casos, o aumento dos linfonodos deve-se a um processo benigno. Na assistência primária, menos de 1% dos indivíduos apresenta neoplasia maligna, e,

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entre os indivíduos encaminhados para linfadenopatia, esse número aumenta para 16%. Alguns aspectos na anamnese e no exame físico levam a uma probabilidade aumentada de neoplasia maligna como causa de linfadenopatia. A neoplasia maligna é mais comum em indivíduos com mais de 50 anos. A febre e os calafrios ocorrem mais comumente na doença respiratória benigna, mas podem estar presentes na neoplasia maligna. Por conseguinte, a febre é um sintoma inespecífico. De modo semelhante, a linfadenopatia generalizada versus localizada tampouco é específica. A localização do aumento dos linfonodos pode ser importante e aumentar o risco de neoplasia maligna. A presença de linfadenopatia supraclavicular nunca é normal. Esses linfonodos drenam na cavidade torácica e no espaço retroperitoneal e estão mais aumentados na neoplasia maligna. Todavia, várias etiologias infecciosas também podem causar linfadenopatia supraclavicular. O tamanho e a textura dos linfonodos também fornecem informações importantes. Linfonodos menores que 1,0 cm x 1,0 cm são quase sempre benignos, enquanto os linfonodos com mais de 2,0 cm de diâmetro má2 ximo ou com uma área de 2,25 cm (1,5 x 1,5 cm) têm mais probabilidade de serem malignos. Os linfonodos que contêm câncer metastático tendem a ser descritos como duros, fixos e não hipersensíveis. Todavia, no linfoma os linfonodos podem ser hipersensíveis devido ao rápido aumento do linfonodo com distensão subsequente da cápsula. Os linfonodos linfomatosos também são frequentemente descritos como firmes, elásticos e ' . moveis. 8. A resposta é F. (Cap. 4) A linfadenopatia dessa paciente é benigna. A presença de linfonodos com menos de 2 cm é comum na população geral e não há necessidade de investigação adicional, contanto que não existam outras evidências de infecção disseminada ou tumor, e que os linfonodos não tenham qualidades que indiquem tumor (i.e., que não sejam duros nem fusionados). Uma abordagem prática seria medir os linfonodos ou até mesmo fotografá-los quando visíveis e proceder o seu acompanhamento seriado com o passar do tempo. Em certas ocasiões, os linfonodos inguinais podem estar associados a doenças sexualmente transmissíveis. Todavia, esses linfonodos costumam ser ipsilaterais e hipersensíveis, e a avaliação inclui exame bimanual e culturas apropriadas, mas não necessariamente ultrassonografia pélvica. A TC corporal total está indicada na presença de outros linfonodos patológicos sugestivos de linfoma ou de doença granulomatosa em outras regiões anatômicas. A biópsia de medula óssea só seria indicada se fosse inicialmente estabelecido um diagnóstico de linfoma. 9. A resposta é C. ( Cap. 4) A hipertensão portal provoca esplenomegalia por meio de congestão passiva do baço. Em geral, causa apenas aumento discreto do baço, visto que as varizes proporcionam alguma descompressão para a pressão portal elevada. A mielofibrose exige a ocorrência de hematopoiese extramedular no baço, no fígado e até mesmo em outros locais, como no peritônio, resultando em esplenomegalia maciça causada por hiperprodução mieloide. A anemia hemolítica autoimune necessita do baço para a remoção de quantidades maciças de eritrócitos lesionados, resultando em hiperplasia reticuloendotelial e, com frequência, baço aumentado. A leucemia mieloide crônica e outras leucemias e linfomas podem levar à esplenomegalia maciça causada por infiltração com clone anormal de células. O linfoma de zona marginal manifesta-se com esplenomegalia. Se um paciente com cirrose ou insuficiência cardíaca direita tiver esplenomegalia maciça, deve-se considerar outra causa além da congestão passiva. 10. A resposta é A. (Cap. 4) A presença de corpúsculos de Howell-Jolly (remanescentes nucleares), de corpúsculos de Heinz (hemoglobina desnaturada), de pontilhado basófilo e eritrócitos nucleados no sangue periférico indica que o baço não

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está depurando adequadamente os eritrócitos senescentes ou lesionados da circulação. Isso costuma ocorrer em consequência de esplenectomia cirúrgica, mas também é possível quando ocorre infiltração difusa do baço por células malignas. A anemia hemolítica pode ter vários achados no esfregaço de sangue periférico, dependendo da etiologia da hemólise. Os esferócitos e as células mordidas fornecem um exemplo de eritrócitos lesionados que podem aparecer em consequência de anemia hemolítica autoimune e lesão oxidativa, respectivamente. A coagulação intravascular disseminada caracteriza-se por esquistócitos e trombocitopenia no esfregaço, com elevação da razão normalizada internacional (INR) e do TTPa. Todavia, nessas condições, os eritrócitos lesionados ainda são depurados efetivamente pelo baço. A transformação em leucemia aguda não leva à lesão esplênica. 11. A resposta é A. (Cap. 4) A esplenectomia leva a um risco aumentado de sepse maciça pós-esplenectomia, uma infecção associada a uma taxa de mortalidade extremamente alta. Os microrganismos mais implicados são encapsulados. O Streptococcus pneumoniae, o Haemophilus influenzae e, algumas vezes, microrganismo gram-negativos entéricos com frequência são mais isolados. Não há risco aumentado conhecido de qualquer infecção viral. A vacinação contra S. pneumoniae, H. influenzae e Neisseria meningitidis está indicada para qualquer paciente que possa se submeter à esplenectomia. As vacinas devem ser administradas pelo menos 2 semanas antes da cirurgia. O maior risco de sepse é observado em pacientes com menos de 20 anos, visto que o baço é responsável pela imunidade de primeira passagem, e os pacientes mais jovens têm mais tendência a ter exposição primária aos microrganismos responsáveis. O risco é maior nos primeiros 3 anos após a esplenectomia e persiste em uma menor taxa até a morte. 12. A resposta é E. ( Cap. 5) A doença granulomatosa crônica (DGC) é um distúrbio hereditário de função anormal dos fagócitos. Cerca de 70% dos casos são herdados como caráter ligado ao X, enquanto os outros 30% são autossômicos recessivos. Os indivíduos acometidos são suscetíveis às infecções por microrganismos catalase-positivos, particularmente Staphylococcus aureus. Outros microrganismos que podem ser observados incluem Burkholderia cepacia, Aspergillus spp. e Chromobacterium violaceum. A maioria dos indivíduos apresenta a manifestação da doença na infância, e as infecções acometem a pele, as orelhas, os pulmões, o fígado e os ossos. A reação inflamatória excessiva pode levar à supuração dos linfonodos, e inflamação granulomatosa pode ser observada na biópsia de linfonodos e acomete os tratos gastrintestinal e geniturinário. Além disso, podem ocorrer úlceras aftosas e erupção cutânea eczematosa. O defeito genético subjacente na DGC consiste na incapacidade dos neutrófilos e monócitos de gerar o surto oxidativo apropriado em resposta aos microrganismos infecciosos. Várias mutações podem levar à doença, que afetam uma das cinco subunidades da enzima fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídio (NADPH) oxidase. O teste de escolha para o diagnóstico da doença granulomatosa crônica é o teste do corante de nitroazul de tetrazólio, que demonstra ausência de produção de superóxido e peróxido de hidrogênio na presença de um estímulo apropriado. 13. A resposta é A. ( Cap. 5) Em condições normais ou sem estresse, cerca de 90% do reservatório de neutrófilos estão na medula óssea, 2 a 3 % na circulação e o restante nos tecidos. O reservatório circulante inclui as células de fluxo livre na corrente sanguínea e as células marginadas em estreita proximidade com o endotélio. A maior parte do reservatório marginado encontra-se no pulmão, que apresenta uma área de superfície de endotélio vascular. A marginação nas vênulas pós-capilares é mediada por selectinas, que causam uma interação de baixa

afinidade entre os neutrófilos e as células endoteliais, mediando a "rolagem" dos neutrófilos ao longo do endotélio. Diversos sinais, incluindo a interleucina l, o fator de necrose tumoral a. e outras quimiocinas, podem induzir a proliferação dos leucócitos, que abandonam a medula óssea e entram na circulação. As integrinas dos neutrófilos medeiam a aderência dos neutrófilos ao endotélio e são importantes na ativação celular induzida por quimiocinas. A infecção provoca um aumento acentuado na produção medular de neutrófilos, que passam para o reservatório marginado e entram nos tecidos. O uso agudo de glicocorticoides aumenta a contagem de neutrófilos ao mobilizar as células da medula óssea e do reservatório marginado.

inflamação pode ser diferenciada da deficiência de ferro, visto que esta última pode apresentar níveis muito baixos de ferritina (< 50 µg/L) e saturação da ligação do ferro, ao passo que, na inflamação, esses valores estão normais ou aumentados. Qualquer estado inflamatório crônico pode causar anemia hipoproliferativa, devido à utilização medular inadequada do ferro relacionada com a produção excessiva de várias citocinas, incluindo fator de necrose tumoral, interferon-g e interleucina-1. A anemia da doença crônica pode ser normocítica/normocrômica ou microcítica. Os níveis séricos de ferro e a ligação ao ferro estão normais a elevados na talassemia e na anemia sideroblástica. A deficiência de folato provoca anemia macrocítica.

14. A resposta é E. (Cap. 5) Muitos fármacos podem levar à neutropenia, mais comumente ao retardar a produção de neutrófilos na medula óssea. Entre as opções de resposta, o sulfametoxazol-trimetoprima é o responsável mais provável. Outras causas comuns de neutropenia induzida por fármacos incluem agentes alquilantes, como ciclofosfamida ou bussulfano, antimetabólitos, incluindo metotrexato e 5-flucitosina, penicilina e sulfonamidas, agentes antitireoidianos, antipsicóticos e anti-inflamatórios. A prednisona, quando usada sistemicamente, muitas vezes provoca aumento na contagem de neutrófilos circulantes, visto que leva à desmarginação dos neutrófilos e estimulação da medula óssea. A ranitidina, um bloqueador H2, constitui uma causa bem descrita de trombocitopenia, porém não tem sido implicada na neutropenia. O efavirenz é um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa, cujos principais efeitos colaterais incluem exantema morbiliforme e efeitos sobre o sistema nervoso central, incluindo sonhos estranhos e confusão. A presença desses sintomas não exige a interrupção do fármaco. O darunavir é um novo inibidor da protease, bem tolerado. Os efeitos colaterais comuns incluem exantema maculopapular e lipodistrofia, um efeito de classe observado com todos os inibidores da protease.

17. A resposta é C. (Cap. 7) A doença renal crônica (DRC) progressiva está habitualmente associada a uma anemia hipoproliferativa moderada a grave. O nível da anemia correlaciona-se com o estádio da DRC. Em geral, os eritrócitos são normocíticos e normocrômicos, e os reticulócitos encontram-se diminuídos. A anemia é principalmente causada pela incapacidade de produção de eritropoietina (EPO) pelo rim enfermo e por uma redução da sobrevida dos eritrócitos. A doença renal policística apresenta um menor grau de deficiência de EPO para determinado nível de insuficiência renal. Por outro lado, os pacientes com diabetes ou com mieloma apresentam uma deficiência mais grave de EPO para determinado nível de insuficiência renal. A avaliação do estado do ferro fornece informações para distinguir a anemia da DRC de outras formas de anemia hipoproliferativa e para orientar o tratamento. Os pacientes com anemia da DRC habitualmente apresentam valores normais do ferro sérico, da capacidade total de ligação do ferro e da ferritina. Entretanto, os pacientes mantidos em hemodiálise crônica podem desenvolver deficiência de ferro, em razão da perda de sangue em decorrência do procedimento de diálise. O tratamento com EPO mostra-se efetivo para corrigir a anemia da DRC. É necessário repor o ferro em pacientes com deficiência concomitante de ferro, a frm de assegurar uma resposta adequada à terapia com EPO.

15. A resposta é D. (Cap. 7) A anemia ferropriva é um distúrbio caracterizado por anemia e evidências claras de deficiência de ferro. Trata-se de uma das formas mais prevalentes de desnutrição. Globalmente, 50% dos casos de anemia são atribuíveis à deficiência de ferro e são responsáveis por cerca de 841.000 mortes anualmente em todo o mundo. A África e partes da Ásia apresentam 71 % da carga global de mortalidade; a América do Norte representa apenas 1,4% do total de morbidade e mortalidade associadas à deficiência de ferro. Inicialmente, ocorre um estado de balanço negativo do ferro durante o qual há uma depleção lenta das reservas deste mineral. Os níveis séricos de ferritina podem diminuir, e a presença de ferro corável em uma amostra de medula óssea diminui. Quando ocorre depleção das reservas de ferro, seus níveis séricos começam a declinar. A capacidade total de ligação do ferro (TIB C) começa a aumentar, refletindo a presença de transferrina não ligada circulante. Quando a saturação da transferrina cai para 15 a 20%, a síntese de hemoglobina é afetada. O esfregaço de sangue periférico revela a presença de eritrócitos microcíticos e hipocrômicos. Os reticulócitos também podem tornar-se hipocrômicos. As contagens de reticulócitos estão reduzidas em relação ao nível de anemia, refletindo uma anemia por hipoprodução secundária à deficiência de ferro. Clinicamente, esses pacientes exibem os sinais habituais de anemia, que consistem em fadiga, palidez e capacidade reduzida de exercício físico. A queilose e a coiloniquia são sinais de deficiência avançada de ferro tecidual. Alguns pacientes podem apresentar pica, isto é, um desejo de ingerir certos materiais, como gelo (pagofagia) e argila (geofagia). 16. A resposta é C. (Cap. 7) (ver Quadro 7-4) O diagnóstico diferencial de anemia microcítica inclui deficiência de ferro, hemoglobinopatia (p. ex., talassemia), síndromes mielodisplásicas (incluindo anemia sideroblástica) e inflamação crônica. A

18. A resposta é B. (Cap. 8, MM Hsieh et al: N Engl J Med 2009;361:2309-2317) O avanço recente mais significativo no tratamento da anemia falciforme foi a introdução da hidroxiureia como base do tratamento para pacientes com sintomas graves. A hidroxiureia aumenta a hemoglobina fetal e pode exercer efeitos benéficos sobre a hidratação dos eritrócitos, aderência à parede vascular e supressão das contagens de granulócitos e reticulócitos. Os níveis de hemoglobina F aumentam dentro de poucos meses na maioria dos pacientes. Deve-se considerar o uso da hidroxiureia em pacientes que sofrem episódios repetidos de síndrome torácica aguda ou com mais de três crises por ano, exigindo internação. A utilidade desse agente na redução da incidência de outras complicações (priapismo, retinopatia) encontra-se em fase de avaliação, assim como os efeitos colaterais de longo prazo. A hidroxiureia oferece amplos benefícios à maioria dos pacientes cuja doença é grave o suficiente para comprometer o seu estado funcional; além disso, pode melhorar a sobrevida do indivíduo. O principal efeito adverso consiste em uma redução das contagens de leucócitos; a dose deve ser titulada para manter uma contagem de leucócitos em 5.000 a 8.000/ µL. Os leucócitos e os reticulócitos podem desempenhar um importante papel na patogenia da crise falciforme, e a sua supressão pode ser um importante efeito benéfico da terapia com hidroxiureia. Um estudo recente demonstrou que o transplante de medula óssea não mieloablativo em pacientes com doença falciforme pode produzir uma quimera estável, que corrigiu as contagens de eritrócitos e reverteu o fenótipo falciforme. 19. A resposta é B. (Cap. 9) A cobalamina sérica é medida por um ensaio imunoabsorvente ligado à enzima e constitui o exame de melhor relação custo-benefício para excluir a deficiência. Os

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níveis séricos normais costumam ser superiores a 200 ng/L. Em pacientes com anemia megaloblástica causada por deficiência de cobalamina, o nível é habitualmente inferior a 100 ng/L. Em geral, quanto mais grave for a deficiência, mais baixo será o nível sérico de cobalamina. Em pacientes com lesão da medula espinal decorrente dessa deficiência, os níveis são muito baixos, mesmo na ausência de anemia. Podem ser observados níveis baixos limítrofes na gravidez em pacientes com anemia megaloblástica causada por deficiência de folato. Em pacientes com deficiência de cobalamina suficiente para provocar anemia ou neuropatia, o nível sérico de metilmalonato (MMA) está elevado. Foram propostos os níveis séricos de MMA e de homocisteína para estabelecer o diagnóstico precoce de deficiência de cobalamina, mesmo na ausência de anormalidades hematológicas ou níveis séricos subnormais de cobalamina. Todavia, os níveis séricos de MMA oscilam em pacientes com insuficiência renal. Ocorre elevação discreta dos níveis séricos de MMA ou de homocisteína em até 30% dos voluntários aparentemente saudáveis e em 15% dos indivíduos idosos. Esses achados levantam a questão dos pontos de corte exatos para os níveis normais de MMA e de homocisteína. No momento atual, tampouco está esclarecido se esses níveis discretamente elevados de metabólitos têm consequências clínicas. A homocisteína sérica está aumentada no início da deficiência tanto de cobalamina quanto de folato, mas também pode estar elevada em outras condições (p. ex., doença renal crônica, alcoolismo, tabagismo, deficiência de piridoxina, hipotireoidismo e tratamento com esteroides, ciclosporina e outros fármacos). O ensaio do folato eritrocitário é um teste para avaliar as reservas corporais de folato. É menos afetado pela dieta recente e por traços de hemólise do que o ensaio sérico. Ocorrem níveis subnormais em pacientes com anemia megaloblástica causada por deficiência de folato, mas também em quase dois terços dos pacientes com deficiência grave de cobalamina. Podem ser obtidos resultados normais falsos se o paciente com deficiência de folato tiver recebido recentemente uma transfusão de sangue, ou se a contagem de reticulócitos estiver elevada. O pepsinogênio sérico pode estar baixo em pacientes com anemia perniciosa. 20. A resposta é C. (Cap. 9) O esfregaço de sangue periférico revela hipocromasia, macrocitose e um neutrófilo hipersegmentado (> 5 lóbulos). Esses achados são típicos de anemia megaloblástica, conforme observado na deficiência de cobalamina ou de folato. Em geral, o volume corpuscular médio é superior a 100 fL, e há anisocitose e poiquilocitose significativas. Além disso, podem ocorrer leucopenia e trombocitopenia, que se correlacionam com o grau da anemia. Outras causas comuns de anemia megaloblástica incluem tratamento com fármacos que interferem no metabolismo do folato (metotrexato) ou na síntese de DNA (hidroxiureia, AZT, citosina arabinosídeo, 6-mercaptopurina) e alguns casos de leucemia mieloblástica aguda ou mielodisplasia. Os anticorpos contra ADAMTS-13 estão associados à púrpura trombocitopênica trombótica, que provoca anemia hemolítica microangiopática. A infecção pelo vírus Epstein-Barr está associada a grandes linfócitos atípicos, e não a neutrófilos hipersegmentados. A anemia ferropriva é uma anemia microcítica hipocrômica. 21. A resposta é B (Cap. 10) Os eritrócitos utilizam a glutationa produzida pela derivação de hexose monofosfato para compensar a produção aumentada de espécies reativas de oxigênio (estresse oxidativo) habitualmente induzido por fármacos e toxinas. Os defeitos da glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD) constituem o defeito congênito mais comum da derivação de hexose monofosfato. Se o eritrócito for incapaz de manter um nível adequado de glutationa durante um estresse oxidativo, a hemoglobina precipita no eritrócito, produzindo corpúsculos de Heinz. Como o gene da G6PD está situado no cromossomo X, quase todos os pacientes afetados são do sexo masculino. A deficiência de G6PD está amplamente distribuída em todas as

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regiões que hoje ou antigamente eram altamente endêmicas da malária. É comum em homens de ascendência africana, afro-americana, sardenha e sefardita. Na maioria das pessoas com deficiência de G6PD, não há evidências de doença sintomática. Entretanto, a infecção, a ingestão de fava* ou a exposição a um agente oxidativo (fármaco ou toxina) podem desencadear um evento hemolítico agudo. No esfregaço, podem-se observar células mordidas, corpúsculos de Heinz e poiquilócitos bizarros. Os fármacos que precipitam mais comumente uma crise de G6PD incluem dapsona, sulfametoxazol, primaquina e nitrofurantoína. A anemia é frequentemente grave, com rápido início após a ingestão do fármaco, e pode ocorrer insuficiência renal. 22. A resposta é B. (Cap. 1O) O lúpus e o rápido desenvolvimento de anemia hemolítica potencialmente fatal nessa paciente são ambos muito sugestivos de anemia hemolítica autoimune. O diagnóstico é estabelecido por um teste de Coombs positivo, que documenta a presença de anticorpos dirigidos contra a membrana eritrocitária; entretanto, o esfregaço frequentemente revela microesferócitos, indicando lesão sofrida pelos eritrócitos no baço. Os esquistócitos são típicos das anemias hemolíticas microangiopáticas, como a síndrome hemolítico-urêmica (SHU) ou a púrpura trombocitopênica trombótica. Esses diagnósticos são consideravelmente menos plausíveis, devido à ausência de trombocitopenia. A macrocitose e os leucócitos polimorfonucleares com núcleos hipersegmentados são muito sugestivos de deficiência de vitamina B12, que provoca anemia mais crônica, que não é potencialmente fatal. As células em alvo são observadas na doença hepática e nas talassemias. A anemia falciforme está associada a crises aplásicas, porém essa paciente não tem nenhum diagnóstico conhecido de doença falciforme e está apresentando evidências de resposta à eritropoietina, com base na presença de contagem elevada de reticulócitos. 23. A resposta é C. (Cap. 1O) O esfregaço de sangue periférico revela microesferócitos, pequenos eritrócitos densamente corados que perderam a sua palidez central, característicos da esferocitose hereditária. A esferocitose é praticamente a única condição que apresenta aumento da concentração de hemoglobina corpuscular média. A esferocitose hereditária é uma membranopatia eritrocitária heterogênea, que pode ser congênita (habitualmente autossômica dominante) ou adquirida; caracteriza-se por hemólise predominantemente extravascular no baço, causada por defeitos nas proteínas estruturais da membrana. Essa hemólise mediada pelo baço leva à transformação dos eritrócitos bicôncavos clássicos em esferócitos no esfregaço. A esplenomegalia é comum. Esse distúrbio pode ser grave, dependendo do local de mutação; todavia, com frequência, passa despercebido até que algum estressor, como a gravidez, leve ao desenvolvimento de anemia multifatorial, ou até que uma infecção, como aquela causada pelo parvovírus Bl9, elimine transitoriamente a produção de eritrócitos. O tratamento agudo consiste em transfusão. A deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD) é uma causa de hemólise que é habitualmente desencadeada pela presença de um agente oxidativo agressor. O esfregaço de sangue periférico pode revelar corpúsculos de Heinz. A infecção pelo parvovírus pode causar aplasia eritroide pura. A presença de reticulocitose ativa e achados laboratoriais compatíveis com hemólise não são compatíveis com esse diagnósticos. A perda crônica de sangue gastrintestinal, como aquela causada por um pólipo colônico, resultaria em anemia microcítica hipocrômica, sem qualquer evidência de hemólise (bilirrubina indireta, anormalidades da haptoglobina). 24. A resposta é D. (Cap. 1O) Cada um dos diagnósticos listados tem um conjunto bastante característico de achados laborato* N. de R.T. A fava (viciafaba) é uma planta da família das leguminosas, semelhante ao feijão.

riais que são praticamente diagnósticos da doença quando esta evolui para um estágio grave. A combinação de trombose da veia porta, hemólise e pancitopenia é típica da hemoglobinúria paroxística noturna (HPN). A HPN é um raro distúrbio caracterizado por anemia hemolítica (particularmente à noite), trombose venosa e hematopoiese deficiente. Trata-se de um defeito intracorpuscular derivado de células-tronco. A anemia é habitualmente de gravidade moderada e, com frequência, ocorrem granulocitopenia e trombocitopenia concomitantes. A ocorrência de trombose venosa é muito mais comum do que na população geral. As veias intra-abdominais frequentemente são acometidas, e os pacientes podem apresentar síndrome de Budd-Chiari. A trombose dos seios cerebrais constitui uma causa comum de morte em pacientes com HPN. A presença de pancitopenia e hemólise deve levantar a suspeita desse diagnóstico, mesmo antes do desenvolvimento de trombose venosa. No passado, a HPN era diagnosticada por anormalidades no teste de Ham ou de lise com sacarose; entretanto, recomenda-se atualmente a análise por citometria de fluxo das proteínas ligadas ao glicosilfosfatidilinositol (GPI) (p. ex., CDSS e CD59) nos eritrócitos e granulócitos. Tanto a síndrome hemolítico-urêmica (SHU) quanto a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) causam hemólise e trombocitopenia, bem como febre. Eventos vasculares cerebrais e alteração do estado mental ocorrem mais comumente na PTT, e a insuficiência renal é mais comum na SHU. A leptospirose grave ou doença de Weil caracteriza-se pela presença de febre, hiperbilirrubinemia e insuficiência renal. A sufusão conjuntiva! é outro indício útil. A leucemia promielocítica aguda caracteriza-se pela ocorrência de anemia, trombocitopenia e contagem de leucócitos elevada ou diminuída, juntamente com presença de coagulação intravascular disseminada. 25. A resposta é A. (Cap. 10) A haptoglobina é uma a-globulina normalmente presente no soro. Liga-se especificamente à porção globina da hemoglobina, e o complexo é depurado por fagocitose das células mononucleares. A haptoglobina está reduzida em todas as anemias hemolíticas, devido à sua ligação à hemoglobina livre. Também pode estar reduzida na cirrose, de modo que ela não é diagnóstica de hemólise fora do contexto clínico correto. Pressupondo uma medula óssea e reservas de ferro normais, a contagem de reticulócitos também estará elevada para tentar compensar a destruição aumentada dos eritrócitos que ocorre na hemólise. A liberação do conteúdo intracelular dos eritrócitos (incluindo hemoglobina e desidrogenase láctica) induz o metabolismo do heme, produzindo bilirrubinemia não conjugada. Se o sistema da haptoglobina for sobrepujado, o rim irá filtrar a hemoglobina livre e reabsorvê-la no túbulo proximal para armazenamento do ferro pela ferritina e hemossiderina. A hemossiderina na urina é um marcador de hemoglobina filtrada pelos rins. Na hemólise maciça, pode ocorrer excreção de hemoglobina livre na urina. 26. A resposta é E. (Cap. 1O) As anemias hemolíticas podem ser classificadas em int racorpusculares ou extracorpusculares. Nos distúrbios intracorpusculares, os eritrócitos do paciente apresentam um tempo de sobrevida anormalmente curto, devido a um fator eritrocitário intrínseco. Nos distúrbios extracorpusculares, o eritrócito tem uma sobrevida curta em virtude de um fator não intrínseco. A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) é um distúrbio adquirido em que a destruição dos eritrócitos e das plaquetas não ocorre devido a defeitos dessas linhagens celulares, mais sim em consequência de microangiopatia que resulta em forças de cisalhamento destrutivas sobre as células. Outros sinais e sintomas clínicos incluem febre, alteração do estado mental e, com menos frequência, comprometimento renal. Os casos adquiridos de PTT em adultos estão associados, em sua maioria, a autoanticorpos dirigidos contra ADAMTS-13 (ou protease de clivagem do fa-

tor de von Willebrand). PTT deve ser excluída rapidamente em todos os casos de hemólise em associação com trombocitopenia, através de exame de um esfregaço de sangue periférico à procura de esquistócitos, visto que a plasmaférese salva a vida do paciente. Outras causas de anemia hemolítica extravascular incluem hiperesplenismo, anemia hemolítica autoimune, coagulação intravascular disseminada e outras anemias hemolíticas microangiopáticas. Os outros quatro distúrbios listados na questão referem-se a algum defeito do próprio eritrócito que leva à ocorrência de hemólise. A eliptocitose é uma membranopatia que resulta em graus variáveis de destruição dos eritrócitos no sistema reticuloendotelial. A anemia falciforme é uma hemoglobinopatia congênita classificada por crises álgicas recorrentes e numerosas sequelas de longo prazo, que é causada por uma mutação bem definida da b-globina. A deficiência de piruvato quinase é um distúrbio raro da via glicolítica que provoca anemia hemolítica. A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma forma de hemólise adquirida, causada por uma anormalidade intrínseca dos eritrócitos. Com frequência a HPN também causa trombose e citopenia. A insuficiência da medula óssea é uma associação temida na HPN. 27. A resposta é C. (Cap. 11) A aplasia eritroide pura (AEP) é uma condição caracterizada pela ausência de reticulócitos e precursores eritroides. Diversas condições podem causar AEP. A AEP pode ser idiopática, ou pode estar associada a certos medicamentos, como sulfametoxazol-trimetoprima (SMX-TMP) e fenitoína. Pode ocorrer em associação a uma variedade de neoplasias, como precursor de neoplasia maligna hematológica, como a leucemia ou mielodisplasia, ou como parte de um fenômeno autoimune, como no caso do timoma. As infecções também podem causar AEP. O parvovírus B19 é um vírus de DNA de fita simples, que está associado ao eritema infeccioso ou quinta doença da infância. Está também associado à artropatia e a uma doença semelhante à gripe em adultos. Acredita-se que o vírus ataca diretamente o antígeno P nos proeritroblastos. Pacientes com anemia hemolítica crônica, como doença falciforme, ou com imunodeficiência, têm menos capacidade de tolerar uma queda transitória dos reticulócitos, visto que seus eritrócitos não sobrevivem no sangue periférico por um período adequado. A filha dessa paciente teve uma doença antes do aparecimento dos sintomas. É razoável verificar os títulos de imunoglobulina M (IgM) contra o parvovírus. Se os resultados forem positivos, indica-se uma dose de Ig intravenosa. Como os resultados dos exames laboratoriais e o esfregaço não são sugestivos de afoiçamento acentuado, não há indicação para uma exsanguineotransfusão. A imunossupressão com prednisona, ciclosporina ou ambas pode estar indicada se for identificada outra etiologia da AEP. Entretanto, esta não seria a próxima etapa. De modo semelhante, um transplante de medula óssea poderia ser considerado em uma paciente jovem com mielodisplasia ou leucemia, porém essa paciente não apresenta qualquer evidência dessas condições. Os antibióticos não desempenham nenhum papel na presença de contagem normal dos leucócitos e ausência de evidência de infecção bacteriana. 28. A resposta é D. (Cap. 11) A anemia aplásica é defmida como uma pancitopenia com hipocelularidade da medula óssea. A anemia aplásica pode ser adquirida, iatrogênica (quimioterapia) ou genética (p. ex., anemia de Fanconi). A anemia aplásica adquirida pode ser causada por fármacos ou substâncias químicas (toxicidade esperada ou efeitos idiossincrásicos), infecções virais, doenças imunes, hemoglobinúria paroxística noturna, gravidez ou causas idiopáticas. A anemia aplásica de reações medicamentosas idiossincrásicas (incluindo os fármacos listados, bem como outros, como quinacrina, fenitoína, sulfonamidas ou cimetidina) é incomum, mas pode ocorrer tendo em vista a ampla utilização de alguns desses agentes. Nesses casos, não se observa habitualmente uma resposta dependente da

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dose; a reação é idiossincrásica. A hepatite soronegativa é uma causa de anemia aplásica, particularmente em homens jovens que se recuperaram de um episódio de inflamação hepática ocorrido há um ou dois meses. A infecção pelo parvovírus B19 causa mais comumente aplasia eritroide pura, particularmente em pacientes com estados hemolíticos crônicos e alta renovação dos eritrócitos (p. ex., anemia falciforme).

29. A resposta é D. (Cap. 11) Esse paciente apresenta anemia aplásica. Na ausência de fármacos ou toxinas que causam mielossupressão, é mais provável que tenha uma lesão imunologicamente mediada. Os fatores de crescimento não são efetivos na presença de hipoplasia medular. Deve-se evitar a transfusão, a não ser que haja uma necessidade de emergên cia para impedir o desenvolvimento de aloanticorpos. Os glicocorticoides não são eficazes na anemia aplásica. A imunossupressão com globulina antitimócito e ciclosporina é um tratamento de eficácia comprovada para essa doença autoimune, com taxa de resposta de até 70%. As recidivas são comuns, e pode ocorrer síndrome mielodisplásica ou leucemia em cerca de 15% dos pacientes tratados. A imunossupressão constitui o tratamento de escolha para pacientes que não têm doadores compatíveis para transplante de medula óssea, que constitui o melhor tratamento atual para pacientes jovens com irmãos doadores compatíveis. Os transplantes de medula óssea alogênica de um irmão compatível resultam em sobrevida de longo prazo em mais de 80% dos pacientes, sendo os melhores resultados observados nas crianças, em comparação com os adultos. A eficiência dos androgênios não foi verificada em estudos clínicos controlados; todavia, alguns pacientes irão responder ou até mesmo demonstrar uma dependência da terapia continuada para as contagens hematológicas. Os hormônios sexuais suprarregulam a atividade do gene da telomerase in vitro, possivelmente também pelo seu mecanismo de ação na melhora da função medular. Para pacientes com doença moderada ou para aqueles com pancitopenia grave nos quais a imunossupressão fracassou, uma tentativa de três a quatro meses é apropriada. 30. A resposta é B. (Cap. 11) As mielodisplasias ou síndromes mielodisplásicas (SMDs) formam um grupo heterogêneo de distúrbios hematológicos, amplamente caracterizados por citopenias associadas a uma medula óssea dismórfica (ou de aspecto anormal) e habitualmente celular, bem como pela consequente produção ineficaz de células sanguíneas. A idade média de início é depois dos 70 anos. A SMD está associada a exposições ambientais, como radiação e benzeno; outros fatores de risco foram relatados inconsistentemente. A SMD secundária ocorre como toxicidade tardia do tratamento do câncer, habitualmente com combinação de radioterapia e agentes alquilantes radiomiméticos, como bussulfano, nitrosureia ou procarbazina (com um período latente de cinco a sete anos) ou inibidores da DNA topoisomerase (dois anos). Tanto a anemia aplásica adquirida após tratamento imunossupressor quanto a anemia de Fanconi podem evoluir para SMD. A SMD é um distúrbio clona! de células-tron co hematopoiéticas, que leva ao comprometimento da proliferação e diferenciação celulares. São encontradas anormalidades citogenéticas em cerca da metade dos pacientes, e algumas das lesões específicas também são observadas na leucemia franca. A anemia domina a evolução inicial. A maioria dos pacientes sintomáticos queixa-se de início gradual de fadiga e fraqueza, dispneia e palidez; todavia, pelo menos 50% dos pacientes são assintomáticos, e a SMD só é descoberta de modo incidental em hemogramas de rotina. A quimioterapia ou exposição à irradiação anteriores constituem um dado importante da anamnese. A febre e a perda de peso devem apontar mais para um processo mieloproliferativo do que mielodisplásico. Cerca de 20% dos pacientes apresentam esplenomegalia. Em geral, a medula óssea é hipercelular. A sobrevida mediana varia de alguns meses a

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vários anos, dependendo do número de blastos na medula óssea e da anormalidade citogenética específica. A síndrome 5q isolada está associada a uma sobrevida mediana de vários anos. A maioria dos pacientes morre em consequência de complicações da pancitopenia, e não da transformação leucêmica; talvez um terço sucumba a outras doenças não relacionadas com a SMD. O agravamento precipitado da pancitopenia, a aquisição de novas anormalidades cromossômicas na análise citogenética seriada, o aumento no número de blastos e a fibrose medular são indicadores de prognóstico reservado. O prognóstico na SMD induzida por tratamentos, independentemente do tipo, é extremamente desfavorável, e a maioria dos pacientes evolui dentro de poucos meses para a leucemia mieloide aguda refratária. Historicamente, o tratamento da SMD tem sido insatisfatório. Apenas o transplante de células-tronco oferece cura. Foram relatadas taxas de sobrevida de 50% em três anos; entretanto, os pacientes de idade mais avançada têm tendência particular a apresentar morbidade e mortalidade relacionadas com o tratamento. Os resultados do transplante utilizando doadores não aparentados compatíveis são comparáveis, embora a maioria das séries contenha casos de indivíduos mais jovens e mais altamente selecionados. Entretanto, múltiplos fármacos novos têm sido aprovados para uso na SMD. Vários esquemas parecem não apenas melhorar as contagens hematológicas, mas também retardar o início da leucemia e melhorar a sobrevida. A lenalidomida, um derivado da talidomida com perftl de toxicidade mais favorável, mostra-se particularmente efetiva na reversão da anemia em pacientes com SMD que apresentam a síndrome de 5q, e uma alta proporção desses pacientes torna-se independente de transfusões. 31. A resposta é E. (Cap. 13) A classíficação da Organização Mundial da Saúde das doenças mieloproliferativas crônicas (DMC) inclui oito distúrbios, alguns dos quais são raros ou precariamente caracterizados. Porém, todos compartilham uma origem a partir de uma célula progenitora hematopoiética multipotente, superprodução de um ou mais dos elementos figurados do sangue sem displasia significativa, predileção por hematopoiese extramedular ou mielofibrose e transformação, em várias proporções, em leucemia aguda. Nessa ampla classificação existe ainda uma heterogeneidade fenotípica significativa. Algumas doenças, como a leucemia mieloide crônica (LMC), a leucem ia neutrofílica crônica (LNC) e a leucemia eosinofílica crônica (LEC), expressam principalmente um fenótipo mieloide, ao passo que em outras, como a policitemia vera (PV), a mielofibrose primária (MFP) e a trombocitose essen cial (TE), predomina a hiperplasia eritroide ou megacariocítica. Os três últimos distúrbios, diferentemente dos três primeiros, também parecem ser capazes de se transformar um no outro. Essa heterogeneidade genotípica tem uma base genética. A LMC é a consequên cia da translocação equilibrada entre os cromossomos 9 e 22 [t(9;22)(q34;11)]; a LNC tem sido associada a uma translocação t (15;19); e a LEC ocorre com deleção ou translocações equilibradas envolvendo o gen e PDGFR-alfa. Em contrapartida, em maior ou menor grau, a PV, a MFP e a TE caracterizam-se pela expressão de uma mutação JAK2, V617F, que causa ativação constitutiva da tirosinoquinase, que é essencial para a função dos receptores de eritropoietina e trombopoietina, mas não do receptor do fator de estimulação de colônias de granulócitos. Essa distinção essencial reflete-se também na história natural da LMC, LNC e LEC, que habitualmente é medida em anos, bem como na sua elevada taxa de transformação em leucemia aguda. Em contrapartida, a história natural da PV, da MFP e da TE é habitualmente medida em décadas, e a transformação em leucemia aguda é incomum na ausência de exposição a agentes mutagênicos. O linfoma de efusão primária não é uma doença mieloproliferativa. É uma das doenças (sarcoma de Kaposi, doença de Castleman multicêntrica) associada à infecção pelo herpes-vírus humano 8, particularmente em hospedeiros imunocomprometidos.

32. A resposta é A. (Cap. 13) A policitemia vera (PV) é um distúrbio clonal que envolve uma célula progenitora hematopoiética multipotente. Do ponto de vista clínico, caracteriza-se pela proliferação de eritrócitos, granulócitos e plaquetas. A etiologia precisa não é conhecida. Diferentemente da leucemia mieloide crônica, nenhuma anormalidade citogenética consistente foi associada ao distúrbio. Entretanto, uma mutação no domínio autoinibitório de pseudoquinase da tirosinoquinase JAK2 que substitui a valina por fenilalanina (V617F), causando ativação constitutiva da quinase parece desempenhar um papel central na patogenia da PV. A eritropoiese é regulada pelo hormônio eritropoietina. A hipoxia constitui o estímulo fisiológico que aumenta o número de células que produzem a eritropoietina. A eritropoietina pode estar elevada em pacientes com tumores secretores do hormônio. Os níveis estão habitualmente normais em pacientes com eritrocitose hipóxica. Entretanto, na PV, como a eritrocitose ocorre independentemente da eritropoietina, os níveis do hormônio estão habitualmente baixos. Por conseguinte, um nível elevado não é compatível com o diagnóstico. A PV é uma doença indolente crônica, com baixa taxa de transformação em leucemia aguda, particularmente na ausência de tratamento com radioterapia ou hidroxiureia. As complicações trombóticas constituem o principal risco para a PV e correlacionam-se com a eritrocitose. A trombocitose, embora algumas vezes proeminente, não se correlaciona com o risco de complicações trombóticas. Os salicilatos são úteis no tratamento da eritromelalgia, porém não estão indicados para pacientes assintomáticos. Não há evidência de que o risco trombótico seja significativamente reduzido com o seu uso em pacientes cujos hematócritos são adequadamente controlados com flebotomia. A flebotomia constitui a base do tratamento. A indução de um estado de deficiência de ferro é crítica para impedir a reexpansão da massa eritrocitária. Os agentes quimioterápicos e outros fármacos são úteis nos casos de esplenomegalia sintomática. Seu uso é limitado pelos efeitos colaterais, e existe um risco de leucemogênese com a hidroxiureia. 33. A resposta é A. (Cap. 13) A mielofibrose primária (MFP) crônica é o distúrbio mieloproliferativo menos comum e é considerada um diagnóstico de exclusão após descartar outras causas de mielofibrose. O paciente com MFP apresenta-se na sexta década de vida, e o distúrbio é assintomático em muitos pacientes. Podem ocorrer febre, fadiga, sudorese noturna e perda de peso na MFP, porém esses sintomas são raros em outros distúrbios mieloproliferativos. Entretanto, nenhum sinal ou sintoma é específico para o diagnóstico de MFP. Com frequência, verifica-se a presença de esplenomegalia pronunciada, que pode se estender através da linha média e alcançar a borda pélvica. O esfregaço de sangue periférico demonstra os achados típicos da mielofibrose, incluindo eritrócitos em forma de lágrima, eritrócitos nucleados, mielócitos e metamielócitos, que indicam hematopoiese extramedular. A anemia é habitualmente branda, e as contagens de leucócitos e plaquetas frequentemente estão normais. Cerca de 50% dos pacientes com MFP apresentam a mutação JAK2 V617F. O aspirado de medula óssea frequentemente não tem sucesso, visto que a aspiração é impossível em razão da extensão da fibrose medular. Quando se efetua uma biópsia de medula óssea, ela demonstra uma hipercelularidade com hiperplasia das três linhagens e aumento do número de megacariócitos com grandes núcleos displásicos. É interessante assinalar que os indivíduos com MFP frequentemente apresentam autoanticorpos associados, incluindo o fator reumatoide, anticorpos antinucleares e teste de Coombs positivo. Para estabelecer o diagnóstico de MFP, é preciso demonstrar que o indivíduo não apresenta outro distúrbio mieloproliferativo ou neoplasia hematológica como causa da mielofibrose. Os distúrbios mais comuns que se manifestam de modo semelhante à MFP incluem policitemia vera e leucemia mieloide crônica. Outros distúrbios não malignos que podem causar mielofibrose são

a infecção pelo HIV, o hiperparatireoidismo, a osteodistrofia renal, o lúpus eritematoso sistêmico, a tuberculose e a substituição da medula óssea em outros tipos de câncer, como câncer de próstata e de mama. No paciente descrito aqui, não existe nenhuma outra causa identificável de mielofibrose, e, portanto, pode-se estabelecer o diagnóstico de MFP crônica. 34. A resposta é E. (Cap. 13) A trombocitose pode ser "primáriâ' ou "secundáriâ: A trombocitose essencial (primária) é um distúrbio mieloproliferativo que envolve uma célula progenitora hematopoiética multipotente. Infelizmente, nenhum marcador clonal pode distingui-la de modo confiável das formas reativas não clonais mais comuns de trombocitose. Apenas 50% dos pacientes com trombocitose essencial exibem a mutação JAK2 V617F. Por conseguinte, o diagnóstico é por exclusão. As causas comuns de trombocitose secundária incluem infecção, condições inflamatórias, neoplasia maligna, deficiência de ferro, hemorragia e estados pós-operatórios. Outros distúrbios mieloproliferativos, como LMC e mielofibrose, podem resultar em trombocitose. De modo semelhante, as síndromes mielodisplásicas, particularmente a síndrome 5q, pode causar trombocitose. A anemia perniciosa causada por deficiência de vitamina B12 não costuma provocar trombocitose. Entretanto, a correção da deficiência de vitamina B12 ou de folato pode causar trombocitose de "rebote': De modo semelhante, a interrupção do consumo crônico de etanol também pode causar trombocitose de rebote. 35. A resposta é E. (Cap. 13) Em um paciente que apresenta um nível de hemoglobina e hematócrito elevados, a etapa inicial na avaliação consiste em determinar se a eritrocitose representa uma verdadeira elevação da massa eritrocitária ou se existe eritrocitose espúria, devido à contração do volume plasmático. (ver Figura 35.) Todavia, essa etapa pode não ser necessária em indivíduos com nível de hemoglobina superior a 20 gldL. Após determinar a eritrocitose absoluta pela medição da massa eritrocitária e volume plasmático, é preciso determinar a causa da eritrocitose. Se não houver nenhuma causa óbvia, deve-se verificar o nível de eritropoietina. Um nível elevado de eritropoietina sugere hipoxia ou produção autônoma de eritropoietina como causa da eritrocitose. Entretanto, um nível normal de eritropoietina não exclui a hipoxia como causa. Deve-se observar um baixo nível de eritropoietina na policitemia vera (PV), a causa mais provável de eritrocitose nessa paciente. A PV é frequentemente descoberta de modo incidental quando se verifica a presença de níveis elevados de hemoglobina durante um exame para outras razões. Quando há sintomas, as queixas mais comuns estão relacionadas com a hiperviscosidade do sangue e consistem em vertigem, cefaleia, zumbido e ataques isquêmicos transitórios. Os pacientes também podem se queixar de prurido após tomar banho. A eritromelalgia, que é o termo usado para referir-se ao complexo de sintomas de ardência, dor e eritema nos membros, está associada à trombocitose na PV. Podem ocorrer hipertensão sistólica isolada e esplenomegalia. Além da massa eritrocitária elevada e dos baixos níveis de eritropoietina, outros achados laboratoriais na PV incluem trombocitose e leucocitose com presença de leucócitos anormais. Os níveis de ácido úrico e a fosfatase alcalina leucocitária podem estar elevados, porém não são diagnósticos de PV. Cerca de 30% dos indivíduos com PV são homozigotos para a mutação JAK2 V617F e mais de 90% são heterozigotos para essa mutação. A mutação, que se localiza no braço curto do cromossomo 9, provoca ativação constitutiva da proteína Janus quinase (JAK), uma tirosinoquinase que toma os eritrócitos resistentes à apoptose e permite que eles continuem a produção independentemente da eritropoietina. Todavia, nem todo paciente com PV expressa essa mutação, e cerca de 50% dos pacientes com mielofibrose crônica e trombocitose essencial a exibem. Por conseguinte, não é recomendada como exame complementar inicial para PV, mas pode ser usada para confirmação. A biópsia de medula óssea não fornece nenhuma informação específica na PV e não é recomendada.

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ABORDAGEM AO DIAGNÓSTICO DE PACIENTES COM POLICITEMIA Aumento do Hct ou da Hb

~

Medição da massa eritrocitária ;

Diagnóstico: eritrocitose relativa

elevada )

9

Determinar os níveis séricos de EPO

Confirmar a mutação JAK-2

Diagnóstico: policit emia vera

elevados)

@

Medir a saturação de 0 2 arterial

~

@

fumante?

®

•

~

Medir os níveis de carboxiemoglobina

Avaliação diagnóstica para doença cardíaca ou pulmonar, por exemplo, DPOC, grandes altitudes, AV ou shunt intracardíaco

Medir a afinidade da hemoglobina pelo 0 2

aumentad~ Diagnóstico: hemoglobinopatia com t afinidade pelo 0 2

~

elevados •

Diagnóstico: policitemia do fumante

Pesquisa de tumor como fonte de EPO PIV*/ultrassonografia renal (câncer ou cisto renal) TC do crânio (hemangioma cerebelar) TC da pelve (leimioma uterino) TC do abdome (hepatoma)

FIGURA35 36. A resposta é C. (Cap. 14) Esse paciente apresenta achados típicos de leucemia mieloide crônica (LMC), cuja incidência é de 1,5 por 100.000 pessoas por ano. A idade típica de início é em torno dos 45 anos, e observa-se um ligeiro predomínio do sexo masculino. Cinquenta por cento dos indivíduos são assintomáticos por ocasião do diagnóstico. Quando presentes, os sintomas costumam ser inespecíficos e incluem fadiga e perda de peso. Em certas ocasiões, os pacientes apresentam sintomas relacionados com a esplenomegalia, como saciedade precoce e dor no quadrante superior esquerdo. Os achados laboratoriais são sugestivos de LMC. Em geral, observa-se uma contagem de leucócitos elevada de 100.000/µL, com contagem diferencial predominante de granulócitos, incluindo neutrófilos, mielócitos, metamielócitos e bastões. A contagem de blastos circulantes deve ser inferior a 5%. A anemia e a trombocitose também são comuns. A medula óssea revela aumento inespecífico da celularidade, com elevação da razão mieloide:eritroide. O diagnóstico de LMC é estabelecido pela identificação de uma expansão clonal de uma célula-tronco hematopoiética que exibe uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22. Essa translocação resulta em fusão entre cabeça e cauda do gene da região do grupo de quebra (BCR) no cromossomo 22q 11 com o gene ABLl (denominado com base na leucemia murina de Abelson) localizado no cromossomo 9q34. A proteína de fusão bcr-abl resulta em ativação constitutiva da enzima abl tirosinoquinase, que impede a apoptose e leva a um aumento da sobrevida das células que contêm a mutação. Por fim, a LMC não tratada desenvolve-se em uma fase acelerada, com números crescentes de mutações, levando à crise blástica aguda. A deleção do braço longo do cromossomo 5 é observada em alguns indivíduos com leucemias mieloides agudas e está associada a uma idade mais avançada por ocasião do diagnóstico. A inversão do cromossomo 16 costuma ocorrer na leucemia mielomonocítica aguda (subtipo M4). A translocação dos braços longos dos cromossomos 15 e 17 constitui a mutação associada à anemia promielocítica aguda, que resulta em parada da diferenciação celular que pode ser tratada com doses farmacológicas de ATRA (ácido holo-trans-retinoico). Por fim, a trissomia do 12 é uma das várias mutações que podem levar ao desenvolvimento de leucemia linfocítica crônica.

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37. A resposta é D. (Cap. 14) As leucemias mieloides agudas (LMA) são um grupo de neoplasias malignas hematológicas derivadas de células-tronco hematopoiéticas que adquiriram mutações cromossômicas que impedem a sua diferenciação em células mieloides maduras. As anormalidades cromossômicas específicas fornecem uma previsão do estágio de diferenciação em que a célula é detida e estão associadas aos vários subtipos identificados de LMA. Nos EUA, são diagnosticados anualmente mais de 16.000 novos casos de LMA, e o número de novos casos de LMA aumentou nesses últimos 1O anos. Os homens são diagnosticados com LMA mais frequentemente do que as mulheres (4,6 casos por 100.000 versus 3,0 casos por 100.000, respectivamente). Além disso, a idade mais avançada está associada a uma incidência aumentada de LMA, com 18,6 casos por 100.000 pessoas em indivíduos com mais de 65 anos de idade. A LMA é incomum nos adolescentes. Outros fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento de LMA incluem anormalidades genéticas hereditárias, exposição à radiação, substâncias químicas e fármacos. A anormalidade hereditária mais comum associada à LMA é a trissomia do 21 (síndrome de Down). Outras síndromes hereditárias associadas a um aumento da LMA incluem doenças associadas a um defeito no reparo do DNA, como anemia de Fanconi e ataxia telangiectasia. Foi constatado que os sobreviventes das bombas atômicas no Japão apresentam uma alta incidência de LMA, assim como os sobreviventes de outras exposições a altas doses de radiação. Entretanto, a radiação terapêutica não está associada a um risco aumentado de LMA, a não ser que o paciente também tenha sido tratado concomitante com agentes alquilantes. Os agentes antineoplásicos constituem a causa mais comum de LMA associada a fármacos. Entre os agentes quimioterápicos, os agentes alquilantes e os inibidores da topoisomerase II são os fármacos mais provavelmente associados à LMA. 38. A resposta é C. (Cap. 14) O objetivo da terapia n a leucemia mieloide crônica (LMC) consiste em obter uma hematopoiese não clonal, não neoplásica, durável e prolongada, que leve à erradicação de quaisquer células residuais contendo a transcrição BCR-ABLl. Por conseguinte, a meta é a remissão molecular completa e a cura. O tratamento da LMC modificou-se n esses últimos anos, devido à disponibilidade de um tratamento curativo comprovado (transplante alogênico) que apresenta toxicidade significativa e de um tratamento direcionado (imatinibe) com desfechos marcantes, baseando-se em dados de acompanhamento de oito anos. Novos inibidores da tirosinoquinase estão se tornando disponíveis, tornando esse tópico dinâmico. Hoje, muitos especialistas recomen dam iniciar o tratamento com inibidor da tirosinoquinase, reservando o transplante alogênico para os que desenvolvem resistência aos fármacos. O mesilato de imatinibe é um inibidor da tirosinoquinase que atua ao diminuir a atividade da proteína de fusão bcr-abl, que resulta da translocação recíproca dos cromossomos 9 e 22 ( cromossomo Filadélfia). Atua como inibidor competitivo da abl quinase em seu sítio de ligação ao ATP e, portanto, leva à inibição da fosforilação da tirosina das proteínas n a transdução de sinais bcr-abl. Na LMC recém-diagn osticada, o imatinibe resulta em remissão hematológica completa em 95% dos pacientes inicialmente, e em 76% dentro de 18 meses. Os pacientes de baixo risco apresentam uma maior taxa de remissão durável. Todos os pacientes tratados com imatinibe que obtiveram uma importante remissão molecular (26%), definida como uma redução de 3 log ou mais no nível de transcrição de BCR-ABL em 18 meses, em comparação com o nível de pré-tratamento, estavam livres de progressão em cinco anos. Existe um consenso de que as respostas m oleculares podem ser usadas como meta de tratamento na LMC. O imatinibe, que é administrado por via oral, apresenta efeitos colaterais limitados, que incluem náusea, retenção hídrica, diarreia e erupções cutâneas. Em geral, é bem tolerado. O interferon-a era previamente a quimioterapia de

primeira linha quando o transplante de medula óssea não era uma opção, porém foi substituída pelo mesilato de imatinibe. O transplante de células-tronco autólogo não é atualmente usado para o tratamento da LMC, visto que não existe nenhum método confiável para selecionar as células progenitoras hematopoiéticas normais residuais. A leucoférese é usada para controlar as contagens de leucócitos quando o paciente apresenta complicações, como insuficiência respiratória ou isquemia cerebral, relacionadas com a elevada contagem de leucócitos. 39 e 40. As respostas são D e E, respectivamente. (Cap. 14) O tratamento da leucemia promielocítica (LPM) aguda fornece um interessante exemplo de como a compreensão da função da proteína produzida pela anormalidade genética pode ser usada para desenvolver um tratamento para doença. A translocação dos braços longos dos cromossomos 15 e 17, t(15;17), resulta na produção de uma proteína quimérica, denominada leucemia promielocítica (Pml)/receptor de ácido retinoico a (Rar-a). A proteína de fusão Pml-Rar-a suprime a transcrição gênica e interrompe a diferenciação das células em um estado imaturo, levando à leucemia promielocítica. Doses farmacológicas do ligante do receptor Rar-a, a tretinoína, estimulam as células a reiniciar o processo de diferenciação. Com o uso da tretinoína, as células leucêmicas diferenciam-se em neutrófilos maduros e sofrem apoptose subsequente. A tretinoína mais quimioterapia concomitante à base de antraciclina parece estar entre os tratamentos mais efetivos para a LPA, resultando em taxas de remissão completa (RC) de 90 a 95%. O principal efeito colateral da tretinoína consiste no desenvolvimento da síndrome do ácido retinoico. O início da síndrome do ácido retinoico por ATRA (ácido trans-retinoico) ocorre habitualmente nas primeiras três semanas de tratamento. Os sintomas típicos consistem em dor torácica, febre e dispneia. A hipoxia é comum, e a radiografia de tórax revela habitualmente infiltrados alveolares difusos com derrames pleurais. Podem ocorrer também derrames pericárdicos. A causa da síndrome do ácido retinoico possivelmente está relacionada com a aderência das células leucêmicas diferenciadas ao endotélio pulmonar ou com a liberação de citocinas por essas células, provocando extravasamento vascular. A taxa de mortalidade para pacientes com síndrome do ácido retinoico é de 10%; entretanto, o tratamento com glicocorticoides em altas doses é habitualmente efetivo para essa síndrome. O trióxido de arsênico tem atividade antileucêmica e pode ser usado nos casos refratários à tretinoína, e está também em fase de investigação para quimioterapia de combinada. A ciclofosfamida, a daunorrubicina, a vimblastina e a prednisona são componentes da quimioterapia combinada comumente conhecida como CHOP, que está indicada para o tratamento dos linfomas de células B. O rituximabe é mais comumente usado como tratamento do linfoma não Hodgkin de células B e de uma variedade de distúrbios autoimunes. O rituximabe é um anticorpo monoclonal dirigido contra molécula de superfície celular CD20 dos linfócitos B. No momento atual, não desempenha nenhum papel no tratamento das leucemias mieloides agudas. A irradiação corporal total é usada principalmente antes do transplante de medula óssea para assegurar uma erradicação completa das células leucêmicas cancerosas na medula óssea. 41. A resposta é C. (Cap. 14) Pacientes com leucemia aguda frequentemente apresentam sintomas inespecíficos de fadiga e perda de peso. Além disso, a perda de peso e a anorexia também são comuns. Em cerca da metade dos casos, os pacientes já têm sintomas há mais de três meses por ocasião da apresentação. Apenas cerca de 10% dos pacientes têm febre na apresentação, e 5% exibem evidências de hemostasia anormal. No exame físico, os sinais iniciais comuns consistem em hepatomegalia, esplenomegalia, hipersensibilidade esternal e evidências de infecção ou de hemorragia. Os exames laboratoriais são con-

firmatórios, frequentemente com evidências de anemia, trombocitopenia e leucocitose. A contagem mediana de leucócitos na apresentação é de 15.000/µL. Cerca de 20 a 40% apresentam contagens iniciais de leucócitos inferiores a 5.000/µL, enquanto 20% têm contagens acima de 100.000/µL. Na maioria dos casos, a revisão do esfregaço de sangue periférico confirma a leucemia. Se forem observados bastonetes de Auer, o diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) está praticamente estabelecido.Observa-se a presença de trombocitopenia (contagem de plaquetas de< 100.000/µL) em mais de 75% dos indivíduos com LMA. Uma vez confirmado o diagnóstico de LMA, deve-se proceder a uma rápida avaliação e tratamento. Deve-se avaliar o estado geral dos sistemas cardiovascular, pulmonar, hepático e renal, visto que a quimioterapia tem efeitos adversos que podem causar disfunção orgânica em qualquer um desses sistemas. De modo global, os achados cromossômicos por ocasião do diagnóstico constituem, hoje, o fator de prognóstico independente mais importante. Pacientes com t ( 15;17) apresentam um prognóstico muito satisfatório (cura em - 85%), e aqueles com t(8;21) e inv(16) têm bom prognóstico (cura em - 55%); todavia, os pacientes sem anormalidade citogenética apresentam um desfecho moderadamente favorável (cura em - 40%). Pacientes com cariótipo complexo, t(6;9), inv(3) ou -7, têm um prognóstico muito desfavorável. Entre os fatores prognósticos que indicam desfechos reservados na LMA, a idade por ocasião do diagnóstico é um dos mais importantes, visto que os indivíduos de idade avançada toleram precariamente a quimioterapia de indução. Além disso, a idade avançada tem mais probabilidade de estar associada a múltiplas anormalidades cromossômicas, que indicam uma resposta mais precária à quimioterapia, embora alguns marcadores cromossômicos sejam preditivos de uma resposta mais apropriada à quimioterapia. O baixo performance status independente da idade também diminui a sobrevida dos pacientes com LMA. A responsividade à quimioterapia e a sobrevida também são piores se a contagem de leucócitos estiver acima de 100.000/µL, ou se o curso antecedente dos sintomas tiver sido prolongado. A presença de anemia, leucopenia ou trombocitopenia por mais de três meses é um indicador de prognóstico adverso. Entretanto, não existe nenhum grau absoluto de anemia ou de trombocitopenia que seja preditivo de um desfecho mais grave. 42. A resposta é E. (Cap. 15) O teste de viscosidade costuma ser reservado para casos de mieloma múltiplo, em que as paraproteínas (particularmente imunoglobulina M) podem levar a uma estase vascular e isquemia tecidual subsequente. A leucemia linfoide aguda (LLA) pode resultar em anormalidades de órgãos-alvo no rim e no fígado; por esse motivo, indica-se a realização de exames de bioquímica de rotina. Pode-se efetuar uma punção lombar nos casos de LLA recém-diagnosticada para excluir a possibilidade de disseminação da doença para o sistema nervoso central. A biópsia de medula óssea revela o grau de infiltração da medula e, com frequência, é necessária para a classificação do tumor. O marcador de superfície celular imunológico frequentemente identifica a linhagem celular envolvida e o tipo de tumor, uma informação que frequentemente não é possível obter apenas a partir da interpretação morfológica. O teste citogenético fornece informações prognósticas sobre a história natural da doença. Na LLA, o prognóstico depende das características genéticas do tumor, da idade do paciente, da contagem de leucócitos e do estado clínico global e função dos principais órgãos do paciente. 43. A resposta é B. (Cap. 15) Tanto a hepatite B quanto a hepatite C constituem causas comuns de cirrose e estão fortemente associadas ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. A hepatite C, mas não a hepatite B, também pode levar ao desenvolvimento de linfoma linfoplasmocítico, frequentemente no baço, que regride com a cura da hepatite C. O vírus Epstein-

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-Barr tem sido associad o a numerosas neoplasias malignas linfoides, incluindo doença linfoproliferativa pós-transplante (DLPT), doença de Hodgkin, linfoma do sistema nervoso central e linfoma de Burkitt. A infecção pelo Helicobacter pylori é necessária e suficiente para o desenvolvimento de linfoma de tecido linfoide associado à mucosa gástrica (MALT), e pode-se obter uma cura com a erradicação do m icrorganismo em alguns casos. O HHV8 é uma causa conhecida de linfoma de cavidades corporais, incluindo linfoma pleural primário. Além daqueles listados, o HTLV-1 está associado ao linfoma ou leucemia de células T do adulto. Outros distúrbios associados ao linfoma incluem espru celíaco, doença autoimune e terapias biológicas para a doença autoimune. O espru celíaco tem sido associado ao linfoma do trato gastrintestinal. Muitas doenças vasculares do colágeno (p. ex., síndrome de Sjõgren) e tratamento com fator de necrose antitumoral têm sido associados ao desenvolvimento de linfoma. 44. A resposta é B. (Cap. 15) A anemia hemolítica autoimune e a trombocitopenia são comuns, e o esfregaço de sangue periférico e teste de Coombs ajudam a estabelecer a sua presença. O hiperesplenismo também é observado na leucemia linfoide crônica (LLC), visto que o baço sequestra numerosas células do sangue circulante e aumenta de tamanho. Por conseguinte, um cuidadoso exame do quadrante superior esquerdo à procura de uma extremidade esplênica palpável constitui a conduta padrão nessa situação. Esse paciente também corre risco de descompensação hepática, visto que a hepatite e pode causar anemia e trombocitopenia. A infiltração da medula óssea por células tumorais pode levar a citopenias na LLC. Todavia, trata-se, de fato, de um diagnóstico de exclusão. Uma vez descartadas essas três possibilidades, uma etapa seguinte razoável consiste na realização de biópsia da medula óssea. Essa avaliação inicial antes de pressupor a disseminação da LLC é crítica para o tratamento, visto que cada possibilidade exige tratamento diferente (glicocorticoides ou rituximabe para a hemólise, encaminhamento para hepatologista em caso de insuficiência hepática e esplenectomia para o hiperesplenismo sintomático). 45. A resposta é C. ( Cap. 15) O esfregaço de sangue periférico mostra números aumentados de pequenos linfócitos bem diferenciados e de aparência normal que caracterizam a leucemia linfocítica crônica, a leucemia ou linfoma mais comum de adultos. As queixas iniciais comuns costumam incluir fadiga, infecções frequentes, linfadenopatia recente e queixas abdominais relacionadas com a esplenomegalia. A leucemia de células pilosas é uma doença rara que ocorre predominantemente em homens de idade mais avançada. A apresentação típica envolve pancitopenia, embora alguns pacientes tenham uma apresentação leucêmica. A esplenomegalia é habitual. As células malignas exibem projeções "pilosas" na microscopia óptica e eletrônica. Os pacientes com esse distúrbio estão propensos a infecções incomuns, incluindo infecção por Mycobacterium avium intracellulare, e às síndromes vasculíticas. A leucemia de células pilosas responde à quimioterapia com cladribina, com remissões clínicas completas na maioria d os pacientes e frequente sobrevida de longo prazo sem doença. 46. A resposta é E. (Cap. 15) A d oença de Hodgkin clássica é a que apresenta melhor prognóstico em comparação com todos os tipos de linfomas não Hodgkin. Os pacientes com fatores prognósticos satisfatórios podem obter a cura com radioterapia de campo ampliado apenas, enquanto aqueles com doença de maior risco frequentemente obtêm uma cura com quimioterapia em altas doses e, algumas vezes, radioterapia. A probabilidade de cura é tão alta(> 90%) que, hoje, muitos protocolos estão considerando as sequelas de longo prazo da terapia atual, como carcinomas, hipotireoidismo, doença coronariana prematura e pericardite constritiva naqueles que recebem ra-

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dioterapia. Diversos esquemas quimioterápicos são efetivos em pacientes com doença avançada, e obtém-se uma sobrevida de longo prazo sem doença em mais de 75% dos pacientes que carecem de sintomas sistêmicos e em 60 a 70% dos que apresentam esses sintomas. 47. A resposta de D. ( Cap. 15) A célula grande com núcleo bilobado e nucléolos proeminentes, que conferem uma aparência de "olhos de corujà: perto do centro do campo, é uma célula de Reed-Sternberg, confirmando o diagnóstico de doença de Hodgkin. Nos EUA, a doença de Hodgkin ocorre em 8.000 indivíduos por ano, e a sua frequência não parece estar aumentando. A maioria dos pacientes apresenta linfadenopatia palpável indolor; na maioria dos casos, esses linfonodos incluem os do pescoço, da área supraclavicular e das axilas. Mais da metade dos pacientes apresenta adenopatia mediastínica por ocasião do diagnóstico, constituindo, algumas vezes, a manifestação inicial da doença. A apresentação subdiafragmática da doença de Hodgkin é incomum, sendo mais frequente em homens de mais idade. Em um terço dos pacientes, ocorrem febre, sudorese noturna ou perda pondera!, constituindo os sintomas B na classificação por estadiamento de Ann Arbor. Em certas ocasiões, a doença de Hodgkin pode manifestar-se como febre de origem obscura, mais comum em pacientes de mais idade, nos quais se detecta a doença de Hodgkin de celularidade mista localizada no abdome. Raramente, a febre persiste por vários dias a semanas, seguida de intervalos afebris e, depois, recorrência da febre (febre de Pel-Ebstein). O diagnóstico diferencial de uma biópsia de linfonodo com suspeita de doença de Hodgkin inclui processos inflamatórios, mononucleose, linfoma não Hodgkin, adenopatia induzida por fenitoína e neoplasias malignas não linfomatosas. 48. A resposta é D. (Cap. 16) A mastocitose é uma proliferação e acúmulo de mastócitos em um ou mais sistemas orgânicos. Apenas a pele está acometida em cerca de 80% dos casos, enquanto os outros 20% são definidos como mastocitose sistêmica causada pelo comprometimento de outro sistema orgânico. A manifestação mais comum da mastocitose é a urticária pigmentosa cutânea, um exantema pigmentado maculopapular que acomete a derme papilar. Outras formas cutâneas incluem a mastocitose cutânea difusa (observada quase totalmente em crianças) e o mastocitoma. As manifestações clínicas da mastocitose sistêmica estão relacionadas com a infiltração celular de órgãos ou a liberação de histamina, proteases, eicosanoides ou heparina dos mastócitos. Por conseguinte, os sinais e sintomas podem incluir sintomas constitucionais, manifestações cutâneas (prurido, dermatografismo, exantema cutâneo), sintomas associados a mediadores (dor abdominal, rubor, síncope, hipertensão, diarreia) e sintomas ósseos (fraturas, dor, artralgia). Em uma série recente, 40% dos pacientes com mastocitose sistêmica apresentaram neoplasia mieloide associada, mais comumente síndrome mieloproliferativa, leucemia m ieloide crônica e síndrome m ielodisplásica. Foi constatada a presença de eosinofilia em aproximadamente um terço dos pacientes. A elevação do nível sérico de triptase, o comprometimento da medula óssea, a esplenomegalia, o acometimento do esqueleto, a citopenia e a má absorção constituem preditores de doença mais agressiva e prognóstico mais reservado. Muitos pacientes com mastocitose sistêmica apresentam uma mutação ativadora de e-Kit, uma quinase inibida pelo imatinibe; todavia, a mutação parece ser relativamente resistente a esse agente. 49. A r esposta é A. (Cap. 17) O paciente apresenta pneumonia pneumocócica e evidências d e hipercalcemia, insuficiência renal e pico alto, sugestivo de proteína M, achados clássicos do mieloma múltiplo. Embora o paciente pareça estar produzindo grandes quantidades de imunoglobulinas, elas d e fato são geralmente monoclonais, e esses pacientes apresentam, na

realidade, hipogamaglobulinemia funcional relacionada com produção diminuída e destruição aumentada dos anticorpos normais. Essa hipogamaglobulinemia predispõe os pacientes às infecções, mais comumente pneumonia por pneumococo ou Staphylococcus aureus ou pielonefrite por microrganismos gram-negativos. A biópsia de medula óssea confirma a presença de plasmócitos clonais e define a sua quantidade, o que irá ajudar a definir as opções de tratamento. A eletroforese das proteínas séricas também estaria indicada para provar a presença da proteína M suspeita pelo pico alto. Embora o HIV possa estar associado à lesão renal, tanto aguda quanto crônica, a hipercalcemia seria um achado incomum. Não há nenhuma história clínica de aspiração, e a localização do infiltrado no lobo superior é incomum em caso de aspiração. O teste do cloreto do suor não está indicado, visto que não há suspeita de fibrose cística. Como não há suspeita de neoplasia de órgãos sólidos, a tomografia computadorizada do corpo provavelmente não será útil. 50. A resposta é A. (Cap. 18) Esse paciente apresenta doença multissistêmica acometendo o coração, os rins e o sistema nervoso periférico. O exame físico é sugestivo de amiloidose com pápulas céreas clássicas na dobras do corpo. Os resultados dos exames laboratoriais são notáveis pela presença de insuficiência renal de etiologia incerta, com proteinúria significativa, porém sem cilindros celulares. Uma possível etiologia da insuficiência renal é sugerida pela fração elevada da gamaglobulina e baixo hematócrito, indicando uma gamopatia monoclonal levando, talvez, ao desenvolvimento de insuficiência renal através de depósito de amiloide AL. Isso também poderia explicar o aumento do coração, observado na ecocardiografia, bem como a neuropatia periférica. Em geral, a biópsia de coxim gorduroso é considerada como tendo uma sensibilidade de 60 a 80% para a amiloidose; entretanto, não levaria a um diagnóstico de provável mieloma desse paciente. O cateterismo do coração direito provavelmente demonstraria a presença de miocardiopatia restritiva secundária ao depósito de amiloide; entretanto, esse exame tampouco levaria ao estabelecimento do diagnóstico da discrasia de plasmócitos subjacente. A ultrassonografia renal, apesar de justificada para excluir a possibilidade de possibilidade de uropatia obstrutiva, não seria diagnóstica. De modo semelhante, a eletromiografia e os estudos de condução nervosa não seriam diagnósticos. A biópsia de medula óssea tem uma sensibilidade de cerca de 50 a 60% para a amiloidose; todavia, possibilitaria uma avaliação da porcentagem de plasmócitos na medula óssea e o estabelecimento do diagnóstico de mieloma múltiplo. O mieloma múltiplo está associado à amiloidose AL em cerca de 20% dos casos. Com mais frequência, as cadeias leves depositam-se sistemicamente no coração, nos rins, no fígado e no sistema nervoso, causando disfunção orgânica. Nesses órgãos, a biópsia irá revelar o material eosinofílico clássico que, quando corado pelo vermelho conga, exibe uma birrefringência esverdeada característica. 51. A resposta é C. (Cap. 19) A trombocitopenia induzida pelaheparina (TIH) é um diagnóstico clínico, que não se pode deixar passar, visto que pode ocorrer trombose potencialmente fatal se não for tratada adequadamente. A causa da TIH consiste na formação de anticorpos contra um complexo formado pela heparina e pelo fator plaquetário 4 (PF4). Esse complexo tem a capacidade de ativar as plaquetas, os monócitos e as células endoteliais. Muitos pacientes expostos à heparina desenvolvem anticorpos contra o complexo heparina-PF4, porém somente alguns evoluem e desenvolvem trombocitopenia ou trombocitopenia com trombose (TIHT). O paciente típico desenvolve evidências de TIH dentro de cinco a 14 dias após a exposição à heparina, embora possa ocorrer dentro de cinco dias em indivíduos expostos à heparina aproximadamente nos 100 dias anteriores, como seria esperado nesse paciente, tendo em vista

a sua hospitalização recente. Em geral, as contagens mais baixas de plaquetas são superiores a 20.000/µL. Quando há suspeita de TIH, não se deve adiar o tratamento para exames laboratoriais, visto que não se dispõe atualmente de nenhum teste que tenha sensibilidade ou especificidade adequada para o diagnóstico. O resultado do ensaio do anticorpo anti-heparina/PF4 é positivo em muitos indivíduos que foram expostos à heparina, independentemente da presença ou não de TIH. O ensaio de ativação plaquetária é mais específico, porém menos sensível para a TIH. Tão logo se suspeite de TIH, a heparina deve ser interrompida e substituída por uma forma alternativa de anticoagulação, a fim de proteger o indivíduo de novas tromboses. As heparinas de baixo peso molecular (HBPM), como a enoxaparina, não constituem uma opção de tratamento apropriada nos indivíduos com TIH. Embora a heparina tenha uma probabilidade 10 vezes maior de causar TIH, as HBPM também causam a doença e não devem ser utilizadas. Nos EUA, os principais agentes usados para a TIH são os inibidores diretos da trombina, a argatrobana e a lepirudina. A argatrobana é o agente preferido para esse paciente, devido à insuficiência renal. O fármaco não é excretado pelos rins, e não há necessidade de ajuste da dose. Em contrapartida, a lepirudina é acentuadamente aumentada na insuficiência renal, e é necessário efetuar um ajuste significativo da dose. Anteriormente, o danaparoide era usado com frequência para a TIH e TIHT, porém esse medicamento não está mais disponível nos EUA. Outros anticoagulantes que são utilizados no tratamento da TIHT incluem a bivalirudina e o fondaparinux, mas esses fármacos também não estão atualmente aprovados para uso nos EUA. 52. A resposta é E. (Cap. 19) Essa paciente apresenta sintomas de trombocitopenia, incluindo sangramento das gengivas e a fácil ocorrência de equimoses. O único achado ao exame físico pode consistir nas petéquias presentes em pontos de maior pressão venosa, particularmente nos pés e tornozelos. Os resultados laboratoriais confirmam a trombocitopenia, porém não revelam quaisquer anormalidades nas outras linhagens celulares. Quando se avalia uma trombocitopenia isolada, é preciso considerar inicialmente se a queda da contagem de plaquetas é causada por infecção subjacente ou pelo uso de medicamentos. Existe uma longa lista de fármacos que estão associados à trombocitopenia, incluindo ácido acetilsalicílico, paracetamol, penicilinas, bloqueadores H2, heparina e muitos outros. Essa paciente interrompeu todos os medicamentos há seis semanas, e o esperado seria uma recuperação da contagem de plaquetas se uma reação medicamentosa fosse a causa. A paciente não apresenta qualquer sinal de infecção aguda. Por conseguinte, o diagnóstico mais provável é de púrpura trombocitopênica imune (PTI). Esse distúrbio, também conhecido por púrpura trombocitopênica idiopática, provoca destruição imune das plaquetas e possível inibição de sua liberação pelos megacariócitos. A PTI pode ser verdadeiramente idiopática, ou pode ser secundária a um distúrbio subjacente, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES), HIV ou infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV). A contagem de plaquetas pode estar muito baixa (< 5.000/µL) em pacientes com PTI e habitualmente manifesta-se com sangramento mucocutâneo. Os exames laboratoriais para a PTI devem incluir um esfregaço de sangue periférico, que pode demonstrar a presença de plaquetas grandes com morfologia normal sob os demais aspectos. Os exames iniciais devem investigar causas secundárias de PTI, incluindo anticorpos anti-HIV, anticorpos anti-HCV, testes sorológicos para LES, eletroforese das proteínas séricas e dosagem das imunoglobulinas. Se também houver anemia, indica-se o teste de Coombs direto para avaliar a possibilidade de anemia hemolítica autoimune combinada com PTI (síndrome de Evans). Os testes para anticorpos antiplaquetários não são recomendados, visto que eles têm baixa sensibilidade e especificidade para a PTI. Além disso, não se costuma efetuar a biópsia de medula óssea, a não ser que

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existam outras anormalidades que não sejam explicadas pela PTI, ou que o paciente não tenha respondido ao tratamento habitual. 53 e 54. As r espostas são A e E, respectivamente. (Cap. 19) Essa paciente apresenta a pêntade clássica da púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) que consiste em febre, sintomas neurológicos, insuficiência renal aguda, trombocitopenia e anemia hemolítica m icroangiopática (AHMA). Apesar de esta ser a apresentação clássica, não é necessária a presença de todas as cinco características para que um indivíduo seja diagnosticado com PTT. Nesses últimos anos, foi descoberto que a patogenia da PTT hereditária e idiopática é atribuível a uma deficiência da proteína ADAMTS-13 ou à presença de anticorpos dirigidos contra essa proteína. A proteína ADAMTS-13 é uma metaloproteinase que cliva o fator de von Willebrand (FVW). Na ausência de ADAMTS-13, são produzidos multímeros ultragrandes de FVW que circulam no sangue e que podem causar aderência e ativação patogênicas das plaquetas, resultando em isquemia microvascular e anemia hemolítica microangiopática. Entretanto, parece que existe a necessidade de um evento desencadeante, visto que nem todos os indivíduos com deficiência hereditária de ADAMTS-13 desenvolvem PTT. Alguns fármacos foram implicados como agentes etiológicos na PTT. A ticlopidina e, possivelmente, o clopidogrel causam PTT ao induzir a formação de anticorpos. Outros fármacos, como a mitomicina C, a ciclosporina e a quinina, podem provocar PTT ao causar toxicidade endotelial direta. Pode-se estabelecer um diagnóstico de PTT com base nos fatores clínicos. A PTT deve ser diferenciada da coagulação intravascular disseminada, que provoca AHMA, mas que se caracteriza por coagulopatia predominante. A síndrome hemolítico-urêmica também causa AHMA e parece ser muito semelhante à PTT na sua apresentação clínica, embora os sintomas neurológicos sejam men os proeminentes. Com frequência, uma doença diarreica precedente alerta para uma síndrome hemolítica como causa da AHMA. É importante estabelecer um diagnóstico rápido e correto, visto que a taxa de mortalidade para pacientes com PTT sem tratamento é de 85 a 100%, diminuindo para 1Oa 30% com tratamento. O principal tratamento para a PTT continua sendo a plasmaférese, que deve ser mantida até que a contagem de plaquetas retorne à sua faixa normal e não haja mais n enhuma evidência de hemólise durante pelo menos dois dias. Os glicocorticoides podem ser utilizados como tratamento adjuvante na PTT, porém não são efetivos como monoterapia. Pesquisas recentes sugerem que o rituximabe pode ser útil no tratamento primário da PTT. Entretanto, é comum a ocorrência de recidiva com o rituximabe. 55. A r esposta é D. (Cap. 20) As hemofilias são distúrbios hereditários ligados ao X, que causam deficiência do fator VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia B). As hemofilias acometem cerca de um em cada 10.000 homens em todo o mundo, e a hemofilia A é responsável por 80% dos casos. Clinicamente, não existe nenhuma diferença entre as hemofilias A e B. A apresentação da doen ça depen de, em grande parte, da atividade residual do fator VIII ou IX. A doença grave em geral é observada quando a atividade do fator é de menos 1%. Ocorre doença moderada quando os n íveis situam-se entre 1 e 5%. A manifestação clínica da doença moderada e grave consiste comumente em sangramento nas articulações, nos tecidos moles e nos músculos, que ocorre após traumatismos mínimos ou até mesmo espontaneamente. Quando a atividade do fator é superior a 25%, ocorre sangramento somente após traumatismos graves ou cirurgia, e o diagnóstico pode não ser estabelecido, a não ser que seja detectado um prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativado em um exame laboratorial de rotina. Para estabelecer um diagnóstico definitivo, é necessário medir os níveis específicos dos fatores VIII e IX. Sem tratamen -

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to, a expectativa de vida é limitada; entretanto, tendo em vista as mudanças ocorridas no tratamento desde a década de 1980, o tempo de sobrevida é de cerca de 65 anos. O tratamento precoce da hemofilia exigia o uso de plasma misturado que era utilizado para a produção de concentrados dos fatores. Tendo em vista o grande número de doadores necessários para obter os concentrados de fatores e a necessidade frequente de transfusão em alguns indivíduos, os patógenos transmitidos pelo sangue, como o HIV e a hepatite C, estavam entre as principais causas de morte em pacientes com hemofilia. Na década de 1990, foram desenvolvidos os fatores VIII e IX recombinantes. A profilaxia primária é administrada a indivíduos com níveis basais de atividade dos fatores inferiores a 1%, a frm de evitar a ocorrência de sangramento espontâneo, particularmente hemartroses. Embora essa estratégia seja altamente recomendada, apenas cerca de 5% dos pacientes elegíveis recebem terapia profilática, devido a seu elevado custo e à necessidade de infusões intravenosas regulares. Quando se suspeita de sangramento em um indivíduo, o tratamento deve ser iniciado o mais rápido possível e não deve ser adiado até obter os resultados dos níveis de atividade do fator. Devem-se administrar concentrados do fator para elevar o nível de atividade a 50% para hematomas volumosos ou sangramentos musculares profundos, e um indivíduo pode necessitar de tratamento por um período de sete dias ou mais. Para sangramentos mais leves, incluindo hemartrose não complicada, o nível de atividade do fator a ser alcançado é de 30 a 50%, com manutenção dos níveis entre 15 e 25% durante dois a três dias após as transfusões iniciais. Além do tratamento com concentrados de fatores, é preciso ter cuidado para evitar o uso de medicamentos capazes de inibir a função plaquetária. A DDAVP, um análogo da desmopressina, pode ser administrado como terapia adjuvante para episódios de sangramento agudo na hemofilia A, visto que ele pode produzir uma elevação transitória dos níveis de fator VIII e do fator de von Willebrand, devido à liberação das células endoteliais. Esse medicamento costuma ser útil apenas na doença leve a moderada. Os agentes antifibrinolíticos, como o ácido tranexâmico ou o ácido e-aminocaproico, são úteis para promover a hemostasia para o sangramento de mucosas. 56. A resposta é D. (Cap. 20) A coagulação intravascular disseminada (CID) é uma coagulopatia de consumo, caracterizada por formação intravascular difusa de fibrina, que suplanta os mecanismos anticoagulantes naturais do corpo. A CID está comumente associada a sepse, traumatismo, neoplasias malignas ou complicações obstétricas. A patogenia da CID n ão está totalmente elucidada, porém envolve a exposição intravascular a fosfolipídeos de lesão tecid ual, hemólise e lesão endotelial. Isso leva à estimulação das vias procoagulantes, com geração descontrolada de trombina e isquemia microvascular. Subsequentemente, ocorre hiperfibrinólise secundária. As principais manifestações clínicas da CID consistem em sangramento de locais de punção venosa, petéquias e equimoses. Podem ocorrer hemorragias gastrintestinais e pulmonares graves. O diagn óstico clínico de CID baseia-se nos achados laboratoriais no contexto clínico apropriado, como sepse grave. Embora não exista nenhum exame isolado para estabelecer o diagnóstico de CID, a constelação de achados comuns incluem trombocitopen ia (< 100.000/µL), prolongamento do tempo de protrombina e do tempo de tromboplastina parcial ativado, evidências de anemia hemolítica microangiopática e níveis elevados de produtos de degradação da fibrina e dímero D. O nível de fibrinogênio pode ser inferior a 100 mg/dL; todavia, com frequência, não diminui agudamente, a não ser que a CID seja muito grave. O tratamento primário da CID consiste em tratar a causa subjacente, que, nesse caso, é a antibioticoterapia dirigida contra Neisseria meningitidis. Para pacientes como esse homem que está apresentando sangramento relacionado com a CID, deve-se procurar corrigir a coagulopatia. Devem-se administrar transfusões

de plaquetas e plasma fresco congelado (PFC). Além disso, indica-se o crioprecipitado, visto que o nível de fibrinogênio é inferior a 100 mg/dL. Em geral, são necessários 10 U de crioprecipitado para cada duas a três unidades de PFC. Na CID aguda, a heparina não demonstrou ser útil e pode aumentar o sangramento. A terapia com heparina em baixa dose (5 a 10 U/kg) é usada para a CID crônica de baixo grau, como aquela observada na leucemia promielocítica aguda ou na remoção de feto morto. 57. A resposta é E. (Cap. 20) A vitamina K é uma vitamina lipossolúvel, que desempenha um papel essencial na hemostasia. É absorvida no intestino delgado e armazenada no fígado. Atua como cofator na carboxilação enzimática de resíduos de ácido glutâmico nas proteínas do complexo protrombínico. As três principais causas de deficiência de vitamina K consistem em ingestão alimentar insuficiente, má absorção intestinal ou doença hepática. As proteínas do complexo protrombínico (fatores II, VII, IX e X, proteína C e proteína S) diminuem na presença de deficiência de vitamina K. O fator VII e a proteína C são os que apresentam meias-vidas mais curtas entre esses fatores e, portanto, são os primeiros a diminuir. Por conseguinte, a deficiência de vitamina K manifesta-se inicialmente pelo prolongamento do tempo de protrombina. Na deficiência grave, ocorre também prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativado. O fator VIII não é influenciado pela vitamina K. 58. A resposta é E. (Cap. 20) A hemofilia A resulta de uma deficiência do fator VIII, e a reposição do fator VIII constitui o elemento central do tratamento. Recomenda-se fortemente a interrupção do uso de ácido acetilsalicílico ou anti-inflamatórios não esteroides. O plasma fresco congelado (PFC) contém plasma misturado de fontes humanas. O crioprecipitado refere-se ao PFC resfriado, resultando na precipitação de material no fundo do plasma. Esse produto contém cerca da metade da atividade do fator VIII do PFC em um décimo do volume. Por conseguinte, ambos os agentes constituem opções razoáveis de tratamento. A DDAVP (desmopressina) provoca a liberação de vários fatores e do fator de von Willebrand do fígado e das células endoteliais. Essa ação pode ser útil para pacientes com hemofilia leve. O fator VIII recombinante ou purificado (i.e., Humate P) está indicado para pacientes com sangramento mais grave. O tratamento pode ser necessário por várias semanas, com manutenção dos níveis de fator VIII em 50%, para o sangramento pós-operatório ou grave. A plasmaférese não desempenha nenhum papel no tratamento de pacientes com hemofilia A. 59. A resposta é C. (Cap. 20) Os anticoagulantes lúpicos (AL) causam prolongamento dos testes da coagulação devido à sua ligação aos fosfolipídeos. Embora sejam encontrados com mais frequência em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, eles também podem surgir em indivíduos normais. O diagnóstico é inicialmente sugerido pelo prolongamento dos testes de coagulação. A incapacidade de corrigir com incubação com plasma normal confirma a presença de um inibidor circulante. Contrariamente à sua designação, pacientes com atividade de AL apresentam hemostasia normal e não têm predisposição ao sangramento. Na verdade, correm risco de tromboembolia venosa e arterial. Pacientes com história de abortos não planejados recorrentes ou de trombose devem ser submetidos à anticoagulação durante toda a vida. Pode-se observar a presença de AL ou de anticorpos anticardiolipina sem história de trombose, visto que muitos desses pacientes não desenvolvem um evento trombótico. 60. A resposta é D. (Cap. 20) O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) envolve os fatores da via intrínseca da coagulação. O prolongamento do TTPa reflete uma deficiência de um

desses fatores (fatores VIII, IX, XI, XII, etc.) ou uma inibição da atividade de um dos fatores ou componentes do ensaio do TTPa (i.e., fosfolipídeos). Isso pode ser ainda caracterizado pelo "estudo de misturâ', em que o plasma do paciente é misturado com plasma de doadores misturado. A correção do TTPa reflete uma deficiência de fatores que são repostos pela amostra de plasma misturado. A incapacidade de corrigir o TTPa reflete a presença de um inibidor dos fatores ou um inibidor de fosfolipídeos. As causas comuns de falha da correção incluem a presença de heparina na amostra, inibidores dos fatores (sendo o inibidor do fator VIII o mais comum) e a presença de anticorpos antifosfolipídeo. O fator VII está envolvido na via extrínseca da coagulação. Os inibidores do fator VII iriam resultar em prolongamento do tempo de protrombina. 61. A resposta é D. (Cap. 20) Esse paciente apresenta sangramento significativo do trato gastrintestinal (GI) superior com prolongamento do tempo de protrombina (TP). A hemofilia não deve causar TP prolongado. Isso e a presença de ascite levantam a possibilidade de doença hepática e cirrose. A contaminação dos hemoderivados nas décadas de 1970 e 1980 resultou na transmissão disseminada do HIV e do vírus da hepatite C (HCV) na população hemofílica tratada com infusões de fator. Em 2006, foi estimado que mais de 80% dos pacientes hemofílicos de mais de 20 anos de idade estão infectados pelo HCV. Foram introduzidas etapas de inativação do vírus na década de 1980, e os fatores VIII e IX recombinantes foram os primeiros produzidos na década de 1990. O HCV constitui a principal causa de morbidade e a segunda causa principal de morte em pacientes expostos a concentrados de fatores mais antigos. Os pacientes desenvolvem cirrose e complicações, que incluem ascite e sangramento de varizes. A doença hepática terminal exigindo transplante de fígado é curativa para a cirrose e a hemofilia (o fígado produz o fator VIII). A hepatite B não foi transmitida a um número significativo de pacientes com hemofilia. A doença diverticular e a doença ulcerosa péptica não explicariam o prolongamento do TP. Pacientes com reposição inadequada dos níveis de fator VIII tem mais tendência a desenvolver hemartroses do que sangramento GI, e o discreto prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada torna essa situação improvável. 62. A resposta é E. (Cap. 20) A diferenciação entre coagulação intravascular disseminada (CID) e doença hepática grave é um desafio. Ambas as entidades podem apresentar achados laboratoriais semelhantes, incluindo elevação dos produtos de degradação do fibrinogênio, prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada e do tempo de protrombina, anemia e trombocitopenia. Quando se suspeita de CID, esses exames devem ser repetidos dentro de um período de 6 a 8 horas, visto que as anormalidades podem mudar radicalmente nos pacientes com CID grave. Em contrapartida, os resultados desses exames não flutuam tanto em pacientes com doença hepática grave. A sepse bacteriana com hemocultura positiva constitui uma causa comum de CID, porém não é diagnóstica. 63. A resposta é B. (Cap. 21) A trombose venosa ocorre em consequência da ativação da cascata da coagulação, principalmente devido à exposição ao fator tecidual, e os fatores genéticos que contribuem para uma predisposição à trombose venosa em geral são polimorfismos que afetam as vias procoagulante ou fibrinolítica. Em contrapartida, a trombose arterial ocorre no contexto de uma ativação das plaquetas, e a predisposição genética à trombose arterial inclui mutações que afetam receptores plaquetários ou enzimas redox. Os fatores de risco hereditários mais comuns para a trombose venosa incluem a mutação do fator V de Leiden e a mutação da protrombina 20210. Outras mutações que predispõem um indivíduo à trombose venosa incluem deficiência hereditária da proteína C ou S e

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mutações do fibrinogênio, ativador do plasminogênio tecidual, trombomodulina ou inibidor do ativador do plasminogênio. A mutação do receptor plaquetário de glicoproteína lb aumentaria o risco de trombose arterial, mas não venosa. 64. A resposta é A. (Cap. 21) O dímero D é um produto de degradação da fibrina de ligação cruzada, que está elevado em condições de trombose continuada. Uma baixa concentração de dímero D é considerada como indicando a ausência de trombose. Pacientes com mais de 70 anos frequentemente apresentam níveis elevados de dímero D na ausência de trombose, tomando esse teste menos preditivo de doença aguda. Com frequência não há sintomas clínicos em pacientes com trombose venosa profunda (TVP), o que não afeta a interpretação do dímero D. O uso de tabaco, apesar de ser frequentemente considerado como fator de risco para TVP, e a TVP antecedente não devem afetar o valor preditivo do dímero D. O sinal de Homan, isto é, dor na panturrilha produzida pela dorsiflexão do pé, não é preditivo de TVP e não está relacionado com o dímero D. 65. A resposta é E. (Caps. 21e22) A probabilidade clínica de embolia pulmonar (EP) pode ser delineada em baixa a alta probabilidade utilizando o sistema de decisão clínica apresentado no Quadro 22.1. Nos indivíduos com 3 pontos ou menos, a EP é baixa ou moderada, e deve-se efetuar o teste do dímero D. Um resultado normal do dímero D associado a uma probabilidade clínica baixa a moderada de EP identifica pacientes que não necessitam de exames adicionais ou de terapia anticoagulante. Aqueles com classificação clínica provável (pontuação > 3) ou com valor anormal do dímero D (com classificação clínica improvável) necessitam de um exame de imagem para excluir a EP. Na atualidade, o método de imagem mais atraente para detectar a EP é a tomografia computadorizada (TC) multislice (de múltiplas fatias). É acurada e, se o resultado for normal, exclui com segurança a possibilidade de EP. Essa paciente apresenta uma pontuação de probabilidade clínica de 4,5 devido à taquicardia em repouso e à ausência de um diagnóstico alternativo pelo menos tão provável quanto a EP. Por conseguinte, não há indicação para a determinação do dímero D, e ela deve ser submetida diretamente a uma TC multislice do tórax. Se não for possível realizar esse exame rapidamente, essa paciente deve receber uma dose de heparina de baixo peso molecular enquanto aguarda o exame. 66. A resposta é C. (Cap. 23) Nesses últimos anos, foram desenvolvidos diversos fármacos anticoagulantes e antiplaquetários para uso clínico. As plaquetas desempenham um importante papel na trombose arterial, particularmente na doença arterial coronariana e doença cerebrovascular. O ácido acetilsalicilico é o agente antiplaquetário mais amplamente utilizado em todo o mundo, e exerce seu efeito por meio da inibição da ciclo-oxigenase 1. Outros agentes antiplaquetários orais utilizados comumente incluem o clopidogrel e o dipiridamol. O clopidogrel pertence a uma classe de agentes denominados tienopiridinas, juntamente com a ticlopidina. As tienopiridinas atuam ao bloquear um receptor específico de adenosina difosfato (P2Y12) e inibem a agregação plaquetária. O dipiridamol inibe a fosfodiesterase, diminuindo a decomposição do monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico), com redução da agregação plaquetária. Os agentes antiplaquetários intravenosos também se tomaram cada vez mais importantes no tratamento das síndromes coronárias agudas. Todos os agentes intravenosos atuam por meio da inibição da agregação plaquetária ao bloquear o receptor de glicoproteína (GP) Ilb/Illa. Os três inibidores da GP Ilb/Illa de uso clínico são o abciximabe, a eptifibatida e a tirofibana. Os agentes anticoagulantes são principalmente usados para a prevenção e o tratamento da trombose venosa. Dispõe-se de muitos anticoagulantes, que atuam por meio de uma variedade de mecanismos. A heparina tem sido utilizada há muitos anos,

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porém necessita de monitoração frequente para o uso seguro. Mais recentemente, foram introduzidas as heparinas de baixo peso molecular (HBPM). Esses agentes são administrados por via subcutânea e geralmente são preferidos, em muitos casos, à heparina, tendo em vista um efeito anticoagulante mais previsível. Tanto a heparina quanto as HBPM são inibidores indiretos da trombina, que atuam principalmente através da ativação da antitrombina. Quando ativada, a antitrombina inibe enzimas da coagulação, particularmente a trombina e o fator Xa. O fondaparinux é um anticoagulante mais recente, que só inibe o fator Xa, embora seja um análogo sintético da sequência pentassacarídica da heparina, que se liga à antitrombina. Todavia, é demasiado curto para interligar a antitrombina com a trombina. Os inibidores diretos da trombina ligam-se diretamente à trombina (e não à antitrombina) para exercer a sua atividade. Os inibidores diretos da trombina incluem a lepirudina, a argatrobana e a bivalirudina. O anticoagulante oral mais comumente usado é a varfarina, que inibe a produção de fatores da coagulação dependentes de vitamina K. Tendo em vista a necessidade de monitoração frequente e das interações medicamentosas extensas, existe a intenção, há muitos anos, de desenvolver outros anticoagulantes orais que sejam seguros e efetivos. Ainda não foi introduzido nenhum fármaco oral no mercado. Entretanto, vários deles estão nos estágios finais de desenvolvimento, incluindo dois inibidores do fator Xa (rivaroxabana e apixabana) e um inibidor do fator lia (etexilato de dabigatrana). 67. A resposta é B. (Cap. 23) Após implante de um stent de metal sem revestimento na artéria coronária, recomenda-se o uso de ácido acetilsalicílico e clopidogrel durante pelo menos quatro semanas para diminuir o risco de reestenose do stent. Entretanto, essa paciente desenvolveu a complicação, apesar da adesão ao tratamento. Isso geralmente sugere resistência ao clopidogrel, com capacidade diminuída do fármaco de inibir a agregação plaquetária. Existe um componente genético conhecido para a resistência ao clopidogrel, relacionado com polimorfismos genéticos específicos das isoenzimas CYP. Até 25% dos brancos, 30% dos afro-americanos e 50% dos asiáticos podem ter um alelo que os torna resistentes ao clopidogrel. Esses polimorfismos são menos importantes na ativação do prasugrel. Por conseguinte, em indivíduos que apresentam evidências de resistência ao clopidogrel, deve-se considerar a sua substituição pelo prasugrel. A resistência ao ácido acetilsalicílico é um assunto mais controverso. É defmida simplesmente em termos clínicos como a incapacidade do ácido acetilsalicílico de impedir eventos vasculares isquêmicos. Do ponto de vista bioquímico, a resistência ao ácido acetilsalicílico pode ser definida pela incapacidade de doses habituais do fármaco de produzir efeitos inibitórios sobre a função plaquetária. Entretanto, a resistência ao ácido acetilsalicilico não é revertida por doses mais altas de ácido acetilsalicílico nem pela adição de outro agente antiplaquetário. Como o principal mecanismo da trombose arterial consiste em agregação plaquetária, os agentes anticoagulantes varfarina e heparina de baixo peso molecular não estão indicados. 68. A resposta é B. (Cap. 23) As heparinas de baixo peso molecular (HBPM) substituíram, em grande parte, a heparina para a maioria das indicações se o paciente não tiver qualquer contraindicação para o tratamento. As HBPM têm melhor biodisponibilidade e meias-vidas mais longas após injeção subcutânea. Por conseguinte, podem ser administradas a intervalos de rotina tanto para profilaxia quanto para tratamento. Além disso, a dose das HBPM é simplificada, visto que esses fármacos apresentam depuração independente da dose, e os efeitos anticoagulantes previsíveis significam que não há necessidade de monitorar o efeito anticoagulante na maioria dos pacientes. Por fim, as HBPM têm menor risco de provocar trombocitopenia induzida pela heparina, o que é importante tanto na administração de curto prazo quanto de longo prazo.

69. A resposta é B. (Cap. 22) O dímero D medido por ensaio imunoenzimático (Elisa) está elevado quando há degradação da fibrina pela plasmina, e a presença de um dímero D positivo pode exigir a necessidade de exames adicionais de imagem para trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar em situações clínicas específicas nas quais o paciente deve apresentar uma elevação do dímero D. Todavia, é preciso ter cautela ao atribuir ao dímero D elevado um valor em situações nas quais pode existir uma explicação alternativa para os níveis elevados. Entre as opções listadas nessa questão, o único paciente que deve ter um dímero D negativo seria o indivíduo com dor na panturrilha e viagem aérea recente. A presença de um gradiente de oxigênio alveolar-arterial normal não pode diferenciar de modo confiável os indivíduos com e sem embolia pulmonar. Em todos os outros cenários, a elevação do dímero D pode estar relacionada com outras condições clínicas e não fornece nenhuma informação diagnóstica ao médico quanto à necessidade de uma avaliação adicional. Algumas situações clínicas comuns nas quais o dímero D está elevado incluem sepse, infarto do miocárdio, câncer, pneumonia, pós-operatório e segundo e terceiro trimestres de gravidez. 70. A resposta é B. ( Cap. 22) Clinicamente, os indivíduos com embolia puhnonar maciça apresentam hipotensão, síncope ou cianose. A hipotensão e a síncope ocorrem devido à sobrecarga ventricular direita aguda, e os níveis elevados de troponina ou peptídio natriurético pró-cerebral NT podem resultar desse estiramento ventricular direito. A elevação tanto da troponina quanto do peptídio natriurético pró-cerebral NT indica desfechos mais graves na embolia pulmonar. Outros sinais prognósticos de embolia pulmonar maciça incluem presença de aumento ventricular direito na TC do tórax ou hipocinesia ventricular direita na ecocardiografia. A presença de hemoptise, dor torácica pleuritica ou tosse em associação à embolia pulmonar indica mais comumente uma lesão periférica pequena. 71. A resposta é B. (Cap. 22) Durante muitos anos, a cintilografia de ventilação-perfusão (V-Q) foi o exame padrão para o diagnóstico de embolia pulmonar (EP). A determinação de uma V-Q anormal pode ser difícil. Para que uma cintilografia V-Q seja designada como cintilografia de alta probabilidade, é necessária a detecção de dois ou mais defeitos de perfusão segmentares na presença de ventilação normal. Todavia, em pacientes com doença pulmonar subjacente, a vent ilação com frequência está anormal, e a maioria dos pacientes com EP não apresenta, na verdade, uma cintilografia V-Q de alta probabilidade. Quando se obtém uma cintilografia V-Q de alta probabilidade, a possibilidade de EP é de 90% ou mais. De modo alternativo, pacientes com imagem de perfusão normal apresentam uma probabilidade muito baixa de EP. A maioria dos pacientes tem uma probabilidade baixa ou intermediária de apresentar EP pela cintilografia V-Q. Nesse contexto, em 40% dos pacientes com alta suspeita clínica da embolia, a angiografia pulmonar demonstra EP, apesar de uma cintilografia V-Q de baixa probabilidade. Na atualidade, a cintilografia V-Q foi suplantada, em grande parte, pela angioTC helicoidal com múltiplos detectores do tórax. Quando comparada com a TC convencional com meio de contraste intravenoso, a TC helicoidal com múltiplos detectores fornece uma avaliação das artérias pulmonares até os ramos de sexta ordem, ou seja, um nível de resolução tão bom ou superior à angiografia puhnonar invasiva convencional. Além disso, a TC possibilita a avaliação dos ventrículos direito e esquerdo, bem como do parênquima pulmonar, fornecendo informações adicionais sobre o prognóstico na EP aguda ou estabelecendo um diagnóstico alternativo no paciente com dispneia. A angiorressonância magnética raramente é usada como alternativa das modalidades anteriores em pacientes com alergia ao meio de contraste. Essa técnica possibilita a detecção de EP proximal grande, porém carece de confiabilidade para a EP segmentar e subsegmentar.

72. A resposta é E. (Cap. 22) Essa paciente apresenta embolia pulmonar maciça com hipotensão, disfunção ventricular direita e hipoxemia profunda, exigindo oxigênio a 100%. Nesse contexto, a anticoagulação contínua isolada é inadequada, e a paciente deve receber suporte circulatório com fibrinólise se não houver nenhuma contraindicação para o tratamento. As principais contraindicações para a fibrinólise incluem hipertensão de mais de 180/110 mmHg, doença intracraniana, acidente vascular encefálico hemorrágico precedente, cirurgia recente ou traumatismo. O esquema fibrinolítico recomendado consiste em ativador do plasminogênio tecidual recombinante (rTPA), 100 mg IV durante 2 horas. A heparina deve ser mantida com a terapia fibrinolítica para evitar um estado de hipercoagulabilidade de rebote com a dissolução do coágulo. Existe um risco de 10% de sangramento significativo com a terapia fibrinolítica, com risco de hemorragia intracraniana de 1 a 3%. A única indicação aprovada pela U.S. Food and Drug Administration para fibrinólise na embolia pulmonar é a maciça, que apresenta hipotensão potencialmente fatal, disfunção ventricular direita e hipoxemia refratária. Na EP submaciça que se manifesta com preservação da pressão arterial e evidências de disfunção ventricular direita na ecocardiografia, a tomada de decisão sobre o uso de fibrinólise é específica para cada caso. Além da fibrinólise, a paciente também deve receber suporte circulatório com agentes vasopressores. A dopamina e a dobutamina constituem os vasopressores de escolha para o tratamento do choque na EP. É preciso ter cautela com a administração contínua de grandes volumes de líquido, visto que o ventrículo direito disfuncional pode ser pouco tolerante à administração adicional de líquidos. A administração continuada de líquidos pode agravar a isquemia ventricular direita e dilatar ainda mais o ventrículo direito, deslocando o septo interventricular para a esquerda, agravando o débito cardíaco e a hipotensão. Se a paciente tiver alguma contraindicação para a fibrinólise e não for estabilizado com suporte vasopressor, deve-se considerar o seu encaminhamento para embolectomia cirúrgica. O encaminhamento para inserção de filtro na veia cava inferior não está indicado no momento. A prioridade máxima nessa paciente é sua estabilização hemodinâmica. As indicações para inserção de filtro na veia cava inferior incluem sangramento ativo, impedindo a anticoagulação, e trombose venosa profunda recorrente com anticoagulação adequada. 73. A resposta é E. (Cap. 22) A varfarina não deve ser usada de forma isolada como tratamento inicial da doença tromboembólica venosa (TEV) por dois motivos. Em primeiro lugar, ela só produz anticoagulação completa depois de pelo menos 5 dias, visto que o seu mecanismo de ação consiste em diminuir a produção de fatores da coagulação dependentes da vitamina K no fígado. Em segundo lugar, pode ocorrer também uma reação paradoxal que promove a coagulação com o início da monoterapia com varfarina, visto que ela diminui a produção dos anticoagulantes dependentes de vitamina K, a proteína C e a proteína S, que apresentam meias-vidas mais curtas do que os fatores pró-coagulantes. Durante muitos anos, a heparina não fracionada administrada por via IV foi o tratamento de escolha para a TEV. Entretanto, exige monitoração frequente do tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) e hospitalização até alcançar uma relação internacional normalizada (INR) terapêutica com varfarina. Na atualidade, dispõe-se de várias alternativas seguras e efetivas para a heparina não fracionada, que podem ser administradas por via subcutânea (SC). As heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, tinzaparina) são fragmentos de heparina não fracionada com peso molecular mais baixo. Esses compostos apresentam maior biodisponibilidade, meia-vida mais longa e início de ação mais previsível. Seu uso na presença de insuficiência renal deve ser considerado com cuidado devido à depuração renal das heparinas de baixo peso molecular. O fondaparinux é um inibidor direto do fator

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Xa que, à semelhança das heparinas de baixo peso molecular, não exige monitoração dos efeitos anticoagulantes; esse fármaco demonstrou ser seguro e efetivo no tratamento da trombose venosa profunda e embolia pulmonar. 74. A resposta é A. ( Cap. 26) Embora o tabagismo constitua o maior fator de risco modificável para o desenvolvimento de câncer, o fator de risco mais significativo para o câncer é, em geral, a idade. Dois terços de todos os cânceres são diagnosticados em indivíduos com mais de 65 anos de idade, e o risco de desenvolver câncer entre 60 e 79 anos é de um em três para os homens e de um em cinco para as mulheres. Por outro lado, o risco de câncer entre o nascimento e os 49 anos de idade é de um em 70 para indivíduos do sexo masculino e de um em 48 para indivíduos do sexo feminino. De modo global, os homens correm risco ligeiramente maior de desenvolver câncer do que as mulheres (risco vitalício de 44% versus 38%). 75. A resposta é A. (Cap. 26) A causa de morte por câncer difere no decorrer da vida. Em mulheres com menos de 20 anos de idade, a principal causa de morte por câncer é a leucemia. Entre 20 e 59 anos, o câncer de mama torna-se a principal causa. Entretanto, o câncer de pulmão passa a constituir a principal causa depois dos 60 anos e, de modo global, constitui a causa mais frequente de morte por câncer em mulheres. 76. A resposta é B. (Cap. 26) Embora a carga tumoral constitua, certamente, um importante fator para determinar o desfecho do câncer, é também importante considerar o estado funcional do paciente quando se considera o plano terapêutico. Os estresses fisiológicos associados às intervenções cirúrgicas, à radioterapia e à quimioterapia podem exaurir as reservas limitadas de um paciente com múltiplos problemas médicos. É evidentemente difícil medir de modo adequado as reservas fisiológicas de um paciente, e a maioria dos oncologistas utiliza medidas da capacidade funcional como substituto. Duas das medidas mais comumente utilizadas para a capacidade funcional são o performance status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e o estado de desempenho de Karnofsky. A escala ECOG fornece um grau entre O (indivíduo totalmente ativo) e 5 (morte). A maioria dos pacientes é considerada como tendo uma reserva adequada para se submeter a tratamento se o performance status for de O a 2. O grau 2 indica um indivíduo com deambulação normal e capaz de realizar todos os autocuidados, porém incapaz de executar atividades de trabalho. Esses indivíduos estão ativos durante mais de 50% das horas de vigília. Um desempenho de grau 3 indica alguém que tem apenas uma capacidade limitada de autocuidados e que está confinado ao leito ou a uma cadeira durante mais de 50% das horas de vigília. O escore de Karnofsky varia de O (morte) a 100 (normal) e é dividido em intervalos de 10 pontos. Um escore de Karnofsky abaixo de 70 também indica o indivíduo com capacidade funcional precária. 77. A resposta é D. (Cap. 26) Os marcadores tumorais são proteínas produzidas por células tumorais que podem ser medidos no soro ou na urina. Esses marcadores não são sensíveis nem específicos o suficiente para serem úteis no diagnóstico ou no rastreamento do câncer. Todavia, em um indivíduo com neoplasia maligna conhecida, a elevação ou o declínio dos níveis podem ser úteis para determinar a atividade da doença e a resposta ao tratamento. Os marcadores tumorais mais utilizados, bem como as doenças a eles associadas, são apresentados no Quadro 26.6. Entre as associações com tumores listadas, apenas a gonadotrofina coriônica humana está corretamente associada à doença trofoblástica gestacional. 78. A resposta é C. ( Cap. 24) Ocorre câncer quando uma única célula adquire uma série de mutações genéticas que possibi-

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litam a sua proliferação sem regulação. A natureza clonal do câncer é uma característica essencial que permite que uma neoplasia maligna seja diferenciada de uma hiperplasia, que se caracteriza por policlonalidade. Nas últimas décadas, foram feitas pesquisas significativas para entender as causas genéticas do câncer com mais detalhes, e pesquisas recentes estão proporcionando um conhecimento cada vez maior de numerosos tipos celulares de câncer, com a esperança que os futuros tratamentos possam ser individualizados para as mutações ocorridas em determinado câncer. Com base nas pesquisas laboratoriais, acredita-se que sejam necessárias cinco a 10 mutações para que uma célula se transforme em um câncer maligno, embora com frequência possam ser observadas muito mais mutações. Os principais genes envolvidos no câncer são os oncogenes e os genes supressores tumorais. Ambos os tipos de genes contribuem para o fenótipo maligno, visto que levam a uma desregulação da divisão celular ou ao desenvolvimento da capacidade de evitar a morte celular programada. Os oncogenes necessitam apenas de uma mutação para se tornarem ativados e atuar de modo autossômico dominante. Em contrapartida, os genes supressores tumorais necessitam de ambas as cópias do alelo para serem inativados, com perda de seus efeitos protetores contra o crescimento celular desregulado. Os genes de manutenção constituem um subgrupo de genes supressores tumorais e não exercem nenhum efeito direto sobre o crescimento celular. Esses genes têm como função ajudar a célula a proteger a integridade de seu genoma por meio do reparo dos defeitos que ocorrem no DNA. 79. A resposta é E. (Cap. 24) Uma pequena proporção de cânceres acomete pacientes com predisposição genética. Foram relatadas aproximadamente 100 síndromes de câncer familiar. O seu reconhecimento possibilita um aconselhamento genético e uma maior vigilância para o câncer. A síndrome de Down ou trissomia do 21 caracteriza-se, clinicamente, por uma variedade de manifestações, incluindo incapacidade de aprendizagem moderada a grave, deformidades faciais e musculoesqueléticas, atresia duodenal, defeitos cardíacos congênitos e risco aumentado de leucemia aguda. A anemia de Fanconi é uma condição associada a defeitos no reparo do DNA. Observa-se uma maior incidência de câncer, sendo a leucemia e a mielodisplasia os tipos mais comuns de câncer. A síndrome de von Hippel-Lindau está associada a hemangioblastomas, cistos renais, cistos e carcinomas de pâncreas e câncer de células renais. A neurofibromatose (NF), tanto do tipo I quanto do tipo II, está associada a uma formação aumentada de tumores. A NF II está mais associada à ocorrência de schwannoma. Ambos os tipos estão associados a um risco de tumores malignos da bainha de nervos periféricos. A síndrome do X frágil é uma condição associada a uma instabilidade do cromossomo X. Esses pacientes apresentam retardo mental, características morfológicas típicas, como macro-orquidismo e prognatismo, problemas comportamentais e, em certas ocasiões, crises convulsivas. Não foi descrita uma incidência aumentada de câncer. 80. A resposta é C. (Cap. 25) O tratamento do câncer está sofrendo uma revolução com o desenvolvimento de um número crescente de terapias, que são direcionadas especificamente contra vias de transdução de sinais. Essas vias são frequentemente ativadas nas células cancerosas e contribuem para o fenótipo maligno da célula. Uma via de transdução de sinal comumente afetada é a da tirosinoquinase. Em geral, a tirosinoquinase só é ativa por um cur to período de tempo. Todavia, nas células malignas, a via da tirosinoquinase pode ser permanentemente ativada por meio de mutação, amplificação gênica ou translocação de genes. A terapia com moléculas pequenas capazes de inibir uma via da tirosinoquinase pode levar a uma diminuição da proliferação de células malignas, redução de sua sobrevida e inibição da angiogênese. No Quadro 25.2, podem ser encontra-

dos exemplos de terapias com pequenas moléculas endereçadas e seus alvos moleculares. Essas moléculas incluem fármacos, bem como anticorpos monoclonais. Entre as primeiras terapias com moléculas pequenas usadas contra neoplasias malignas, está o imatinibe, que modificou radicalmente o tratamento da leucemia mieloide crônica. Esse fármaco tem como alvo a via da tirosinoquinase ativada pela mutação Bcr-Abl presente nessa doença. O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal direcionado contra vias do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), usado no tratamento do câncer de pulmão e de colo. Era anteriormente utilizado no câncer de mama, porém o FDA contraindicou o seu uso para o câncer de mama desde novembro de 2011 (www.fda.gov, acessado em 1 de dezembro de 2011). O erlotinibe e o gefitinibe são ativos contra tumores que apresentam mutações do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), particularmente no câncer de pulmão. O rituximabe, um anticorpo anti-cD20, foi utilizado durante muitos anos. É usado mais comumente no tratamento de linfomas de células B e leucemias, porém está sendo objeto de estudos clínicos para uso na doença autoimune também. O sunitinibe e o sorafenibe exibem atividade contra numerosas quinases. Enquanto o sunitinibe é dirigido contra e-Kit, VEGFR-2, PDGFR-~ e Fit-3, o sorafenibe tem como alvos o RAF, VEGFR-2, PDGFR-a/~, Fit-3 e e-Kit.

um maior grupo de indivíduos para quantificar mais rigorosamente os efeitos antitumorais nos seres humanos. São também coletados dados adicionais sobre os efeitos colaterais. A dose administrada nos estudos clínicos de fase II é a dose máxima tolerada determinada nos estudos clínicos de fase I. Embora os estudos clínicos de fase I frequentemente utilizem um escalonamento de doses de um agente, os estudos clínicos de fase II usam uma dose fixa, e o fármaco é administrado apenas a um grupo muito selecionado e homogêneo de pacientes. Um agente é considerado "ativo" e pode prosseguir para um estudo clínico de fase III se houver uma taxa de regressão parcial de pelo menos 20 a 25%, com efeitos colaterais reversíveis e que não comportem risco de vida para o paciente. Os estudos clínicos de fase III recrutam os maiores números de pacientes e, com frequência, comparam o fármaco com tratamentos padronizados para o câncer em questão. Os estudos clínicos de fase IV são conduzidos após a liberação do fármaco e são denominados estudos pós-comercialização. Esses estudos clínicos fornecem informações importantes sobre os riscos, os benefícios e o uso ótimo de um fármaco na população geral de pacientes com determinado câncer, que frequentemente podem ser muito diferentes daqueles pacientes recrutados em um estudo clínico.

82. A resposta é A. (Cap. 28) Em geral, quando se observa a ocorrência de doença metastática, a intervenção cirúrgica não modifica o desfecho de determinado câncer. Todavia, em alguns casos, deve-se considerar a cirurgia como potencialmente curativa. Um exemplo é fornecido pelo osteossarcoma metastático para o pulmão, que pode ser curado pela ressecção da lesão pulmonar. Existem outros casos em que a cirurgia pode ser efetiva em pacientes com doença metastática. No câncer de pulmão não de pequenas células, os indivíduos com metástase cerebral solitária por ocasião do diagnóstico também podem ser tratados com ressecção das lesões cerebrais e pulmonares em um procedimento em estágios. No câncer de colo com metástases hepáticas, a lobectomia hepática pode proporcionar uma sobrevida de longo prazo sem doença em até 25% dos indivíduos quando forem detectadas menos de cinco lesões em um único lobo hepático. Outro papel para a ressecção cirúrgica na doença metastática consiste em remover a fonte de produção hormonal passível de estimular o crescimento do câncer. Esse procedimento é ocasionalmente recomendado no câncer de próstata, embora o tratamento com antiandrogênios seja mais comumente utilizado.

84. As respostas são 1-D, 2-C, 3-A, 4-E e 5-B. (Cap. 28) Em geral, a quimioterapia do câncer requer células em divisão ativa para exercer sua ação, destruindo as células cancerosas. Com base no seu mecanismo de ação, os agentes quimioterápicos podem ser amplamente classificados, em sua maioria, em agentes que afetam o DNA, agentes que afetam os microtúbulos e agentes dirigidos para alvos moleculares. Dentro de cada uma dessas amplas categorias, várias famílias de fármacos apresentam mecanismos de ação distintos. Os agentes alquilantes do DNA são fármacos inespecíficos da fase do ciclo celular que modificam de modo covalente as bases de DNA e levam à ligação cruzada das fitas de DNA. Essas células ficam incapazes de completar a divisão celular normal. Exemplos de agentes alquilantes frequentemente utilizados incluem a ciclofosfamida, a clorambucila, a dacarbazina e os agentes derivados da platina ( carboplatina, cisplatina e oxaliplatina). Os antibióticos antitumorais são substâncias de ocorrência natural produzidos por bactérias, que se ligam diretamente ao DNA e causam lesão por radicais livres, resultando em ruptura do DNA. Nesse grupo estão incluídos as toxinas contra a topoisomerase, que são derivadas de plantas que impedem o desenrolamento e a replicação do DNA. Exemplos de agentes nessa categoria incluem a bleomicina, o etoposídeo, a topotecana, a irinotecana, a doxorrubicina, a daunorrubicina e a mitoxantrona. Outros fármacos que são agentes antineoplásicos muito utilizados afetam indiretamente o DNA, particularmente por meio de sua interferência na síntese de purinas ou pirimidinas. Essa categoria de agentes, conhecidos como antimetabólitos, inclui o metotrexato, a azatioprina, a 5-fluoruracila, a citosina arabinosídeo, a gencitabina, a fludarabina, a asparaginase e o pemetrexede, entre outros. Os agentes quimioterápicos direcionados contra os microtúbulos interferem na divisão celular ao inibir o fuso mitótico. Esses agentes antimitóticos incluem a vincristina, a vimblastina, a vinorelbina, o paclitaxel e o docetaxel, entre outros.

83. A resposta é D. (Cap. 28) Os ensaios clínicos na descoberta de fármacos para o tratamento do câncer obedecem a um processo sequencial antes que o fármaco seja estabelecido como seguro e efetivo para o tratamento de um câncer específico. Antes de efetuar estudos clínicos em seres humanos, os fármacos antineoplásicos devem demonstrar ter atividade antitumoral com uma dose e intervalo específicos em estudos clínicos de animais. Depois dessa etapa, os fármacos entram em estudos clínicos de fase I para estabelecer a faixa posológica segura e os efeitos colaterais em seres humanos. O efeito antitumoral clínico é observado, porém os estudos clínicos de fase II recrutam

Os agentes direcionados para alvos moleculares são agentes relativamente recentes para o tratamento de neoplasias malignas. Quando comparados com a quimioterapia tradicional para o câncer, esses fármacos são direcionados contra proteínas específicas dentro de células, que são importantes no processamento dos sinais celulares. Existem muitos tipos diferentes de agentes dirigidos para alvos moleculares, e a maior classe é constituída pelos inibidores da tirosinoquinase. Os inibidores da tirosinoquinase comumente utilizados incluem o imatinibe, o gefitinibe, o erlotinibe, o sorafenibe e o sunitinibe. O ácido holo-trans retinoico é outro exemplo de um agente dirigido

81. A resposta é B. (Cap. 25) Epigenética é um termo que se refere a mudanças na estrutura da cromatina da célula, que levam a alterações da expressão gênica, sem alterações subjacentes no código do DNA. Por conseguinte, essas mudanças são potencialmente reversíveis e podem constituir alvos para o tratamento do câncer. Um exemplo de uma importante modificação epigenética é a hipermetilação de regiões promotoras (as denominadas ilhas CpG) nos genes supressores tum orais que levam à inativação de um alelo do gene.

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para alvos moleculares, que se liga à proteína de fusão do receptor de ácido retinoico da leucemia promielocítica para estimular a diferenciação dos promielócitos em granulócitos maduros. Outras categorias de agentes direcionados para alvos incluem inibidores da histona desacetilase e inibidores mTOR (alvo da rapamicina de mamíferos).

85. A resposta é E. (Cap. 28) A ocorrência de mielossupressão é previsível após a administração de uma variedade de agentes quimioterápicos. Os antimetabólitos e as antraciclinas (incluindo a doxorrubicina) costumam causar neutropenia entre seis e 14 dias após a administração do fármaco. A neutropenia febril é diagnosticada com base em uma única medida de temperatura superior a 38,SºC ou três medidas acima de 38ºC. O tratamento convencional da neutropenia febril inclui a instituição do tratamento com antibióticos de amplo espectro. Se não houver nenhum local óbvio de infecção, recomenda-se então uma cobertura para Pseudomonas aeruginosa. Os antibióticos ativos incluem cefalosporinas de terceira ou quarta gerações (incluindo ceftazidima), penicilinas antipseudomonas, carbapenens e aminoglicosídeos. Deve-se considerar o uso de vancomicina nessa paciente, devido ao cateter intravenoso tunelizado, apesar da ausência aparente de infecção cutânea, devendo esse fármaco ser continuado até que o resultado da cultura demonstre a ausência de um microrganismo resistente. Não há necessidade de agente antifúngico, visto que essa paciente não teve neutropenia prolongada, e este é o primeiro episódio registrado de febre. Além disso, tendo em vista a quimioterapia administrada, espera-se que a duração da neutropenia seja relativamente breve. Em muitos casos como este, pode-se administrar antibióticos orais, como ciprofloxacino. As transfusões de granulócitos não têm nenhum papel no tratamento. Todavia, o uso de fatores estimuladores de colônias é frequentemente considerado. Historicamente, esses agentes têm sido usados em excesso, e a American Society of Clinica! Oncology desenvolveu diretrizes práticas para ajudar a determinar quais pacientes devem receber fatores estimuladores de colônias. Em resumo, não há evidências de qualquer benefício para pacientes com neutropenia febril ou afebril, e esses fármacos não deveriam ser rotineiramente usados na leucemia mieloide aguda ou nas síndromes mielodisplásicas. A única aplicação terapêutica é para indivíduos que foram submetidos a transplante de medula óssea ou de células-tronco para acelerar a recuperação mieloide. O principal uso dos fatores de estimulação de colônias é no contexto da prevenção. Como esta paciente apresentou agora um episódio de neutropenia febril, ela deve receber fatores de estimulação de colônias dentro de 24 a 72 horas após a quimioterapia, e a medicação deve ser continuada até que a contagem de neutrófilos alcance 10.000/ mL ou mais. Os fatores de estimulação de colônias podem ser administrados depois do primeiro ciclo de quimioterapia, se a probabilidade de neutropenia febril for de mais de 20%, se o paciente tiver neutropenia preexistente ou infecção ativa, se tiver mais de 65 anos de idade e estiver sob tratamento para linfoma, se apresentar um estado de desempenho precário ou se foi submetido anteriormente a quimioterapia extensa. 86. A resposta é E. ( Cap. 28) O efeito colateral mais comum da quimioterapia consiste em náusea, com ou sem vômitos. Pode ser de natureza antecipatória, aguda ou pode ocorrer dentro de mais de 24 horas após a administração da quimioterapia. Os pacientes com risco aumentado de náusea incluem pacientes mais jovens, mulheres e indivíduos com história pregressa de cinetose ou êmese gravídica. Os agentes quimioterápicos utilizados também afetam o risco de náusea e vômitos. Os fármacos altamente emetogênicos incluem a ciclofosfamida e a cisplatina em altas doses. Os fármacos com baixo risco incluem fluoruracila, taxanos e etoposídeo. Em pacientes que recebem esquemas de alto risco, recomenda-se o tratamento profilático com uma

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associação de medicamentos atuando em diferentes locais. Em geral, o esquema deve incluir um antagonista da serotonina, como a dolasetrona*, um antagonista do receptor de neurocina, como aprepitanto, e corticosteroides potentes, como dexametasona. 87. A resposta é C. ( Cap. 29) Os pacientes submetidos a transplante de células-tronco alogênicas continuam correndo o risco de complicações infecciosas por um longo período de tempo, apesar da pega do enxerto e da aparente normalização da capacidade hematopoiética. Os indivíduos com doença de enxerto versus hospedeiro (DEVH) frequentemente necessitam de tratamento imunossupressor, que aumenta ainda mais o risco de infecção. A prevenção da infecção é a meta nesses indivíduos, e o médico deve assegurar uma vacinação apropriada de todos os pacientes que foram submetidos a quimioterapia intensiva, tratados para a doença de Hodgkin ou que tiveram transplante de células-tronco hematopoiéticas. Nenhuma vacina, à exceção da influenza, deve ser administrada antes de 12 meses após a realização de um transplante. Em seguida, as únicas vacinas que devem ser administradas são as inativadas. Por conseguinte, a vacina oral contra a poliomielite e a vacina contra varicela-zóster estão contraindicadas. As vacinas contra sarampo, caxumba e rubéola também são vacinas de vírus vivos, porém a sua administração é segura depois de 24 meses se o paciente não tiver DEVH. Outras vacinas recomendadas incluem difteria-tétano, poliomielite inativada (via parenteral), Haemophilus influenzae tipo B, hepatite e polissacarídeo pneumocócico 23-Valente. Recomenda-se a vacinação contra meningococos em pacientes esplenectomizados e naqueles que residem em áreas endêmicas, incluindo dormitórios universitários.

88. A resposta é B. (Cap. 29) Neoplasias malignas específicas estão associadas à disfunção imune subjacente e à infecção por microrganismos específicos. A leucemia linfocítica crônica e o mieloma múltiplo podem apresentar hipogamaglobulinemia associada. Os indivíduos com esses distúrbios correm risco de adquirir infecções por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis. Embora a terapia com imunoglobulina seja efetiva, a administração de antibióticos profiláticos a esses pacientes tem uma relação custo-benefício mais favorável. Com frequência, as leucemias mieloide ou linfocítica agudas estão associadas à neutropenia e podem apresentar infecção maciça por bactérias e fungos extracelulares, particularmente se a duração da neutropenia for prolongada. Pacientes com distúrbios linfomatosos frequentemente apresentam anormalidade da função das células T, apesar das contagens normais dessas células. Além disso, a maioria dos pacientes também recebe tratamento com altas doses de glicocorticoides, que comprometem ainda mais a função das células T. Esses indivíduos correm risco aumentado de infecção por patógenos intracelulares e podem contrair pneumonia por Pneumocystis .. .

;iroveci.

89. A resposta é D. (Cap. 29) Os médicos frequentemente deparam-se com decisões quanto ao tratamento de infecções associadas a cateteres em pacientes imunocomprometidos em consequência de câncer e quimioterapia. Como muitos pacientes necessitam de várias semanas de quimioterapia, são frequentemente colocados cateteres tunelizados, e decidir a necessidade de remoção do cateter é uma importante consideração. Q uando os resultados de hemocultura são positivos, ou há evidências de infecção ao longo do trajeto do túnel, recomenda-se a remoção do cateter. Quando o eritema limita-se apenas ao local de saída, não há necessidade de remoção do cateter, a não ser que o eritema não responda ao tratamento. O tratamento recomendado para uma infecção no local de saída deve ser direcionado con*N. de R.T. Ou a ondansetrona.

tra estafilococos coagulase-negativos. Nas opções apresentadas, a vancomicina como único medicamento constitui a melhor opção de tratamento. Não há necessidade de terapia adicional para microrganismos gram-negativos, visto que o paciente não apresenta neutropenia, e os resultados de cultura são negativos. 90. A resposta é A. (Cap. 31) O câncer de mama em gestantes é definido como câncer diagnosticado durante a gravidez ou até 1 ano após o parto. Apenas cerca de 5% de todos os casos de câncer de mama ocorrem em mulheres com menos de 40 anos, e, entre essas mulheres, aproximadamente 25% têm câncer associado à gravidez. A biópsia com agulha de massas mamárias em gestantes frequentemente não é diagnóstico, e podem ser obtidos resultados falso-positivos. Os casos de câncer de mama diagnosticados durante a gestação apresentam desfecho pior do que outros cânceres de mama. O câncer tende a ser diagnosticado em um estádio mais avançado (com frequência, acredita-se que os sinais estejam relacionados com a gravidez) e tende a exibir um comportamento mais agressivo. Cerca de 30% dos casos de câncer de mama encontrados durante a gravidez são positivos para receptores de estrogênio, em contraste com 60 a 70% de positivos de modo geral para receptores de estrogênio. O tamanho maior do tumor, linfonodos positivos, positividade de Her-2 e estádio mais avançado são comuns em gestantes. 91. A resposta é E. (Cap. 32) A comunicação de más notícias é um componente inerente da relação médico-paciente, e essas conversas frequentemente ocorrem no ambiente hospitalar, quando o médico que trata do paciente não é o mesmo da atenção primária*. Muitos médicos têm dificuldade em comunicar-se de forma clara e efetiva aos pacientes em estado crítico e suas famílias. No cenário apresentado neste caso, é necessário ter uma discussão sobre o prognóstico da paciente e determinar as metas de assistência sem a participação da paciente, devido à persistência do estado mental alterado. A incapacidade de comunicar-se de forma clara e no ambiente adequado pode levar a uma tensão na relação entre médico e paciente e a um tratamento excessivamente agressivo. A abordagem POD-CRER (Quadro 32.2) tem sido recomendada como uma estr utura simples para ajudar os médicos na comunicação efetiva de más notícias aos pacientes. Os componentes desse instrumento de comunicação são os seguintes: • Preparação - rever quais as informações que precisam ser comunicadas e planejar como fornecer apoio emocional. • Ambiente para a interação - essa etapa é, com frequência, a mais negligenciada. Deve-se assegurar um ambiente calmo e com privacidade e procurar minimizar qualquer interrupção. • Percepção e preparação do paciente (ou da família) - verificar o que o paciente e a família já sabem acerca da condição atual. Utilizar perguntas abertas. • Convite e necessidades de informação - perguntar ao paciente ou à sua família o que gostariam de saber, bem como os limites que desejam estabelecer a respeito das más notícias. • Conhecimento do problema - dar ao paciente e à sua família as más notícias e avaliar a sua compreensão. • Empatia e exploração - ser empático com os sentimentos do paciente e da família e oferecer apoio emocional. Dar todo o tempo suficiente para questões e exploração de seus sentimentos. • Resumo e planejamento - delinear os próximos passos para o paciente e sua família. Recomendar uma linha do tempo para alcançar os objetivos de assistência. 92. A resposta é C. (Cap. 32) A documentação para planejamento antecipado de assistência é um componente cada vez mais frequente da prática médica. Nos EUA, até 2006, 48 Estados e o Distrito de Colúmbia haviam sancionado uma legislação sobre planejamento antecipado da assistência. Os dois tipos gerais de documentação de planejamento antecipado de assistência são

os testamentos em vida e a designação de um procurador para assistência médica (opção C). Embora esses dois documentos sejam reunidos em um, a designação do procurador para assistência médica não é um dos principais componentes de um testamento em vida. O testamento em vida (ou diretrizes de instruções) apresent a as preferências do paciente (opção A) sobre o tratamento em diferentes cenários (p. ex., se o problema é percebido como terminal). Esses documentos podem ser muito específicos para uma doença, como o câncer, mas também podem ser muito amplos no caso de indivíduos idosos que não apresentam doença terminal, mas que desejam especificar seus desejos quanto à assistência em caso de problema de saúde inesperado. Exemplos desse conteúdo incluem declarações gerais sobre o desejo de receber ou não tratamentos para manter a vida (opção D) e os valores que devem nortear as decisões sobre assistência terminal (opção B)*. 93. A resposta é C. (Cap. 32) Um dos principais objetivos da medicina de cuidados paliativos é controlar a dor em pacientes com doenças terminais. Pesquisas constatam que 36 a 90% dos indivíduos com câncer avançado apresentam dor substancial, e é necessário desenvolver um plano de tratamento individualizado para cada paciente. Para indivíduos com dor contínua, os analgésicos opioides devem ser administrados de modo regular e ininterrupto, com intervalo baseado na meia-vida do fármaco escolhido. As preparações de liberação prolongada costumam ser usadas em virtude de suas meias-vidas mais longas. Entretanto, não é apropriado iniciar imediatamente com uma preparação de liberação prolongada. Nesse cenário, a paciente foi tratada com infusão intravenosa contínua por meio de analgesia controlada pelo paciente durante 48 horas, a fun de determinar as necessidades basais de opioides. A dose diária média necessária de morfina foi de 90 mg. Essa dose total deve ser administrada em doses fracionadas, duas ou três vezes ao dia (45 mg duas vezes ao dia ou 30 mg três vezes ao dia). Além disso, deve-se dispor de uma preparação de liberação imediata para administração para a dor inesperada. A dose recomendada da preparação de liberação imediata é de 20% da dose basal. No caso dessa paciente, a dose deve ser de 18 mg e pode ser administrada na forma de 15 ou 20 mg, quatro vezes ao dia, quando necessário. 94. A resposta é D. (Cap. 32) A depressão é difícil de ser diagnosticada em indivíduos com doença terminal e, com frequência, é um sintoma que passa despercebido pelo médico, visto que muitos indivíduos acreditam que é um componente normal da doença terminal. Além disso, os sintomas comumente associados à depressão, como insônia e anorexia, também são observados com frequência na doença grave ou ocorrem como efeito colateral do tratamento. Embora cerca de 75% dos pacientes em fase terminal manifestem alguns sintomas depressivos, apenas 25% ou menos têm depressão maior. Quando se avalia a depressão em indivíduos terminais, deve-se valorizar os sintomas relacionados ao humor disfórico, incluindo desamparo, desesperança e anedonia. Não é apropriado não tomar nenhuma medida quando se suspeita de depressão maior (opção A). A abordagem ao tratamento deve incluir terapias farmacológicas e não farmacológicas. A intervenção farmacológica para depressão deve ser a mesma para pacientes com doença terminal do que para indivíduos sem doença terminal. Se um paciente tiver um prognóstico de vários meses ou mais, o tratamento preferido consiste em inibidores seletivos da recaptação de serotonina (fluoxetina, paroxetina) ou inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (venlafaxina), em virtude de sua eficácia e perftl de efeitos colaterais. Entretanto, essas medicações levam várias semanas para serem efetivas. Portanto, iniciar a fluoxetina isoladamente (opção C) não é a conduta preferida. Em pacientes com depressão maior e fadiga ou sonolência induzida por opioides, é apropriado combinar

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um antidepressivo tradicional com um psicoestimulante ( opção D). Os psicoestimulantes também são indicados para pacientes com prognóstico reservado e nos quais não se espera um tempo de sobrevida suficiente para obter os benefícios do tratamento com um antidepressivo tradicional. Dispõe-se de uma variedade de psicoestimulantes, incluindo metilfenidato, modafinila, dextroanfetamina e pemolina. Como esse pacien te tem um prognóstico de vários meses, não se recomenda o uso isolado de metilfenidato (opção E). Em razão de seu perfil de efeitos colaterais, os antidepressivos tricíclicos (opção A) não são usados no tratamento da depressão de pacientes com doença terminal, a não ser que sejam usados como tratamento auxiliar para alívio da dor crônica.*

95. A resposta é E. (Cap. 32) A suspensão da assistência é uma prática comum nas unidades de terapia intensiva. Mais de 90% dos pacientes norte-americanos morrem sem reanimação cardiopulmonar. Quando a família decide suspender a assistência, a equipe de médicos, enfermeiros e fisioterapeutas respiratórios precisam trabalhar em conjunto para assegurar que o processo de morte será confortável tanto para o paciente quanto para a família. Em geral, os pacientes recebem uma combinação de ansiolíticos e analgésicos opioides. Essas medicações também proporcionam alívio da dispneia no paciente terminal; entretanto, têm pouco efeito sobre as secreções orofaríngeas (opção A). O acúmulo de secreções na orofaringe pode produzir agitação, respiração laboriosa e ruidosa, que foi denominada "estertores da morte''. Isso pode causar muito sofrimento à família. O tratamento para as secreções orofaríngeas excessivas consiste principalmente em agentes anticolinérgicos, incluindo escopolamina por via transdérmica (opção E) ou por intravenosa, atrofina e glicopirrolato. Embora a colocação de um tubo nasofaríngeo ou de uma via respiratória oral (opção D) possibilite um melhor acesso para a aspiração das secreções, podem ser intervenções desconfortáveis ou até mesmo dolorosas, sendo desencorajadas em uma situação de cuidado paliativo. A N-acetilcisteína (opção B) pode ser usada como agente mucolítico para diluir as secreções respiratórias inferiores. A pilocarpina (opção C) é um estimulante colinérgico que aumenta a produção de saliva.

96. A resposta é A. (Cap. 33) Os critérios de estadiamento para o melanoma incluem a espessura da lesão, a presença de ulceração e a presença e número de linfonodos acometidos. Desses critérios, o melhor preditor de risco de metástase é a espessura de Breslow, particularmente quando superior a 4 mm, embora os outros fatores também forneçam um valor preditivo adicional. Outros fatores para previsão de sobrevida no melanoma incluem idade mais jovem, sexo (sexo feminino é preditor de melhor sobrevida) e local anatômico, em que os locais favoráveis incluem o antebraço e a perna. O nível de Clark define o melanoma com base na camada de pele invadida, porém não foi constatado ser esse critério preditivo de risco metastático. 97. A resposta é E. (Cap. 33, PB Chapman et al: N Engl J Med 2011; 364:2507-2516) O tratamento do melanoma metastático demonstrou ter, em grande parte, pouco efeito sobre a mortalidade nessa doença. A sobrevida mediana após o diagnóstico de doença metastática costuma ser de 6 a 15 meses. Até agosto de 2011, a única quimioterapia aprovada pelo FDA para o tratamento da doença metastática era a dacarbazina, embora com uma taxa de resposta de cerca de 20% ou menos. O tratamento com interleucina-2 também foi tentado, isoladamente ou em associação com interferon-a. Esse tratamento obteve uma sobrevida de longo prazo sem doença em cerca de 5% dos pacientes tratados, porém está associado a uma toxicidade significativa, limitando, portanto, a sua utilidade. A interleucina-2 *N. de R.T. Esta prática não é comum no Brasil.

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só deve ser administrada a pacientes com bom performance status, em centros com experiência no tratamento da toxicidade da II-2. Mais recentemente, em agosto de 2011, o FDA aprovou o vemurafenibe (PLX4032) para o tratamento do melanoma metastático. Esse fármaco tem como alvo BRAF, que constitui uma mutação comum no melanoma, resultando em ativação constitutiva da via da proteinoquinase ativada por mitógeno (MAP). O vemurafenibe demonstrou especificamente ter melhor atividade contra a mutação BRAF V600E, a mutação mais comum de quinase no melanoma metastático. Os dados publicados em 2011 demonstraram que os indivíduos portadores dessa mutação específica apresentam taxas de resposta ao fármaco de 48%, em comparação com apenas 5% para a dacarbazina. Além disso, a sobrevida de seis meses alcançou 84% no grupo tratado com vemurafenibe, em comparação com apenas 64% no grupo da dacarbazina. O ipilimumabe é outro fármaco novo e promissor para o tratamento do melanoma metastático. Trata-se de um anticorpo monoclonal que bloqueia o antígeno 4 das células T citotóxicas (CTLA-4), e um estudo clínico recente demonstrou uma melhora na taxa de sobrevida global de pacientes tratados com ipilimumabe mais dacarbazina, em comparação com a dacarbazina apenas (Robert C et al.: N Engl J Med 2011; 364;2517-25). 98. A resposta é C. (Cap. 34) Os cânceres de cabeça e pescoço respondem por cerca de 3% de todas as neoplasias malignas nos EUA e compreendem tumores de localização variada, incluindo tumores da nasofaringe, orofaringe, hipofaringe e laringe. Os carcinomas de células escamosas const ituem o tipo celular predominante em todas as localizações, porém com fatores de risco diferentes dependendo do local. Os cânceres nasofaríngeos são raros nos EUA, porém são endêmicos no Mediterrâneo e no extremo oriente, onde estão associados à infecção pelo vírus de Epstein-Barr. Os cânceres da orofaringe estão associados ao uso de tabaco, particularmente a formulações não inalatórias de t abaco; e foi constatada a associação de um número crescente de cânceres de orofaringe com o papilomavírus humano (HPV). A associação com a infecção pelo vírus HPV, particularmente dos sorotipos 16 e 18, caracteriza esses cânceres de orofaringe como uma forma de doença sexualmente transmissível, associados a práticas sexuais orais e a um número aumentado de parceiros sexuais. Todavia, os fatores de risco predominantes para os cânceres de cabeça e pescoço, particularmente os da hipofaringe e laringe, são o consumo de álcool e t abaco. Com frequência, o câncer de laringe manifesta-se pelo início subagudo de rouquidão, que não regride com o passar do tempo; todavia, os sintomas do câncer de cabeça e pescoço podem ser bastante inespecíficos. Nos casos mais avançados, podem ocorrer dor, estridor, disfagia, odinofagia e neuropatias cranianas. O diagnóstico de câncer de cabeça e pescoço deve incluir tomografia computadorizada da cabeça e pescoço e exame endoscópico sob anestesia para obtenção de biópsias. A tomografia por emissão de pósitrons pode ser usada como método diagnóstico adjuvante. O estadiamento do câncer de cabeça e pescoço segue a diret riz do estadiamento TNM. Esse paciente pode ser considerado no estádio T2NOMO com base no tamanho do tumor, sem evidências de comprometimento de linfonodos ou doença metastática distante. Com essa designação, o estádio global do paciente seria o estádio II, classificado como doença localizada. A intenção do tratamento nesse estádio é a cura do câncer, e a taxa de sobrevida global de cinco anos é de 60 a 90%. A escolha do tratamento para o câncer de laringe é a radioterapia, para preservar a voz. O tratamento cirúrgico também pode ser escolhido pelo paciente, porém é menos desejável. Na doença locorregional avançada, os pacientes ainda podem ser tratados com intenção curat iva, porém isso exige um tratamento de múltipla modalidade, com cirurgia seguida de quimioterapia e radioterapia concomitantes.

99. A resposta é A. (Cap. 35) Os nódulos pulmonares solitários constituem causas frequentes de encaminhamento a um pneumologista, porém a maioria desses nódulos pulmonares solitários é de natureza benigna. De fato, mais de 90% dos nódulos identificados de modo incidental são de origem benigna. As características mais provavelmente observadas em uma lesão maligna incluem tamanho de mais de 3 cm, calcificação excên trica, tempo de duplicação rápido e contorno lobulado e irregular. O aspecto em vidro fosco na tomografia computadorizada pode ser maligno ou benigno. Entre as lesões malignas, é observado mais comumente no carcinoma de células broncoalveolares. Quando são identificados múltiplos nódulos pulmonares, o nódulo pulmonar solitário representa mais comumente uma doença granulomatosa precedente devido a infecções curadas. Se múltiplos nódulos forem de origem maligna, indica geralmente uma doença metastática para os pulmões, mas podem ocorrer lesões pulmonares primárias simultâneas ou lesões metastáticas de um câncer de pulmão primário. Muitos nódulos identificados de modo incidental são demasiado pequenos para serem diagnosticados por biópsia e são de natureza específica. Nessa situação, é prudente acompanhar as lesões durante dois anos, particularmente em um paciente com alto risco de câncer de pulmão, para permitir a ocorrência de um tempo de duplicação apropriado. Se a lesão permanecer estável por dois anos, é mais provavelmente benigna, embora alguns tumores de crescimento lento, como o carcinoma de células broncoalveolares, possam apresentar uma taxa de crescimento mais lenta. 100. A r esposta é E. (Cap. 35) É importante entender a avaliação e o tratamento dos nódulos pulmonares solitários. Esse paciente apresenta um longo histórico de tabagismo, com nódulo recente que não estava aparente em uma radiografia de tórax realizada há três anos. Esse nódulo deve ser considerado maligno, e deve-se procurar estabelecer um diagnóstico defmitivo e tratamento. As opções para exames complementares e procedimentos de estadiamento incluem tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia computadorizada (TC), biópsia broncoscópica, biópsia por agulha percutânea e biópsia cirúrgica com ressecção concomitante, quando positiva. A PET e a TC devem fornecer poucos dados nesse paciente, tendo em vista o pequeno tamanho da lesão primária ( < 1 cm) e a ausência de linfonodos mediastínicos aumentados. De modo semelhante, a broncoscopia não deve fornecer dados significativos, visto que a lesão é de origem muito periférica, e uma biópsia negativa para neoplasia maligna não seria definitiva. As abordagens apropriadas consistem em realizar uma biópsia por agulha percutânea orientada por TC ou uma biópsia cirúrgica com ressecção definitiva, se for positiva. Devido à preservação da função pulmonar nesse paciente, a biópsia cirúrgica e a ressecção constituem uma boa opção de tratamento. A realização de outra TC para avaliar o crescimento no intervalo só seria apropriada se o paciente tivesse recusado uma investigação adicional naquela ocasião. O en caminhamento para tratamento com radioterapia não é adequado n a ausência de diagnóstico histológico de neoplasia maligna, e a ressecção cirúrgica constitui o tratamento primário preferido, visto que esse paciente não tem qualquer contraindicação para a intervenção cirúrgica. 101. A resposta é E. (Cap. 35) A síndrome de Pancoast resulta da extensão apical de uma massa pulmonar no plexo braquial com acometimento frequente do oitavo nervo cervical e primeiro e segundo nervos torácicos. A medida que o tumor continua crescendo, ele também acomete os gânglios simpáticos da cadeia torácica. As manifestações clínicas do tumor de Pancoast consistem em dor no ombro e no braço e na síndrome de Horner (ptose ipsilateral, m iose e anidrose). Com frequência, ocorre dor no ombro e no braço vários meses antes do estabelecimento do diagnóstico. A causa mais comum da síndrome de Pancoast consiste em tumor no ápice do pulmão, habi-

tualmente câncer de pulmão n ão de pequenas células. Outras causas incluem, entre outras, mesotelioma e infecção. Embora as lesões do mesencéfalo possam causar síndrome de Horner, devem-se esperar outras anormalidades de nervos cranianos. O aumento dos linfonodos mediastínicos e a presença de massas na porção média do mediastino podem causar obstrução da veia cava superior (VCS), resultando em síndrome da VCS. Em geral, os indivíduos com síndrome de VCS apresentam dispneia e evidências de edema facial e dos membros superiores. A síndrome miastênica de Eaton Lambert é causada por anticorpos dirigidos contra os canais de cálcio regulados por voltagem, e se caracteriza por fraqueza generalizada dos músculos, que aumenta com estimulação nervosa repetitiva. As costelas cervicais provocam a síndrome do desfiladeiro torácico por compressão de nervos ou vasos sanguíneos que saem do tórax. Costuma manifestar-se com sintomas isquêmicos do membro acometido, porém pode-se observar a ocorrência de consumpção intrínseca dos músculos da mão devido ao comprometimento neurológico. 102. A resposta é E. ( Cap. 35) Por ocasião do diagnóstico, 70% dos cânceres de pulmão de pequenas células já metastatizaram. Diferentemente do câncer de pulmão não de pequen as células, o estadiamento do câncer de pulmão de pequenas células é dividido em doença limitada ou extensa, com base na disseminação da doença, mais do que no tamanho da carga tumoral ou na extensão do comprometimento de linfonodos. Os locais comuns de metástases n o câncer de pulmão de pequenas células incluem linfonodos torácicos, cérebro, glândulas suprarrenais e fígado. Todos os pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão de pequenas células devem ser submetidos a tomografia computadorizada (TC) de tórax e abdome, bem como TC ou ressonância magnética (RM) do cérebro. Na presença de dor óssea, devem-se efetuar cintilografias ósseas com radionuclídeos. Não se costuma indicar a biópsia de medula óssea, visto que as metástases aí são raras. Se houver sinais de compressão da medula espinal ou de comprometimento leptomeníngeo, o exame de imagem da coluna por RM ou TC e a punção lombar estão indicados, respectivamente. 103. A r esposta é C. (Cap. 35) Recentemente, as mutações do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) foram reconhecidas como mutações importantes que afetam a resposta dos cânceres de pulmão não pequenas células ao tratamento com inibidores da EGFR tirosinoquinase. Estudos iniciais do erlotinibe em todos os pacientes com câncer de pulmão não pequenas células avançado n ão conseguiram demonstrar um benefício do tratamento; entretanto, quando apenas os pacientes portadores de mutações do EGFR foram considerados, o tratamento com anti-EGFR produziu uma melhora da sobrevida global e sem progressão da doença. Os pacientes com mais probabilidade de apresentar mutações do EGFR são mulheres, indivíduos não fumantes, asiáticos e indivíduos com histologia de adenocarcinoma. 104. A resposta é B. (Cap. 35, National Lung Screening Triai Research Team, DR Aberle et al: N Engl J Med 2011;365: 395-409) O rastreamento para câncer de pulmão em indivíduos de alto risco vem sendo investigado há muitos anos. Os estudos clínicos de rastreamento exigem grandes números de participantes, que devem ser seguidos por longos períodos de tempo e cuja realização é de alto custo. Até 2011, nenhum estudo clínico de rastreamento tinha sido capaz de demonstrar qualquer diminuição na taxa de m ortalidade do câncer de pulmão. As modalidades de rastreamento precedentes eram principalmente radiografias de tórax, com ou sem citologia do escarro. Em junho de 2011, foram publicados os principais resultados do National Lung Cancer Screening Trial (NLST) no New England Journal of Medicine. O estudo clínico recrutou mais de 50.000 indivíduos com história de tabagismo durante mais de 30 anos-

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-maço e randomizou os indivíduos para radiografia de tórax ou tomografia computadorizada (TC) em baixa dose anualmente, por um período de três anos. Os resultados continuaram sendo acompanhados por quase oito anos, quando o estudo clínico foi interrompido precocemente. Os indivíduos que receberam TC em baixa dose apresentaram uma redução de 20% na taxa de mortalidade do câncer de pulmão, em comparação com aqueles que efetuaram apenas radiografias de tórax, e um maior número de indivíduos que efetuaram TC tiveram o seu diagn óstico estabelecido em estádios iniciais da doença. Uma ressalva na larga aplicação desses resultados na prática clínica é o alto índice de resultados falso-positivos, chegando a mais 90% dos exames positivos. Nessa etapa, são necessárias mais pesquisas sobre a relação custo-benefício da TC e a população apropriada na qual esse exame deve ser oferecido antes que se possa recomendar um rastreamento disseminado.

105. A resposta é A. (Cap. 36) Cerca de 40% dos pacientes com timom a apresentam outra doen ça autoimune sistêmica relacionada a ele. Cerca de 30% dos pacientes com timoma têm miastenia gravis; 5 a 8% apresentam aplasia eritroide pura; e cerca de 5%, hipogamaglobulinemia. A timectomia leva à resolução da aplasia eritroide pura em cerca de 30% dos pacientes, porém raramente beneficia aqueles com hipogamaglobulinemia. Entre pacientes com miastenia gravis, cerca de 10 a 15% têm timoma. A timectomia produz pelo menos alguma melhora sintomática em cerca de 65% dos pacientes com miastenia gravis. Em uma grande série, pacientes com timoma e miastenia gravis apresentaram uma melhor sobrevida de longo prazo com a ressecção do timoma do que aqueles sem miastenia gravis. O timoma mais raramente pode estar associado a polimiosite, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite, síndrome de Sjõgren, colite ulcerativa, anemia perniciosa, doença de Addison, esclerodermia e pan-hipopituitarismo. Em uma série, foi constatado que 70% dos pacientes com timoma apresentavam outra doença sistêmica. A eritrocitose causada pela produção ectópica de eritropoietina é frequentemente observada em associação a carcinomas de células renais e hepatocelular. 106. A resposta é D. (Cap. 36) O timoma constitui a causa mais comum de massa do mediastino anterior em adultos, sendo responsável por cerca de 40% de todos os tumores mediastínicos. As outras etiologias importantes dos tumores do mediastino anterior consistem em linfomas, tumores de células germinativas e tumores da tireoide subesternais. Os tumores carcinoides, os lipomas e os cistos tímicos também podem produzir massas radiográficas. Após quimioterapia combinada para outra neoplasia maligna, adolescentes e adultos jovens podem desenvolver hiperplasia de rebote do timo dentro de poucos meses após o tratamento. As doenças inflamatórias granulomatosas (tuberculose, sarcoidose) podem produzir aumento do timo. Os timomas são mais comuns na quinta e sexta décadas de vida, são raros em crianças e exibem distribuição uniforme entre os dois sexos. Cerca de 40 a 50% dos pacientes são assintomáticas, e as massas são detectadas casualmente nas radiografias de tórax de rotina. Nos casos sintomáticos, os pacientes podem apresentar tosse, dor torácica, dispneia, febre, sibilos, fadiga, perda de peso, sudorese noturna ou anorexia. Em certas ocasiões, os timomas podem obstruir a veia cava superior. Após a detecção de uma massa mediastínica, é necessário um procedimento cirúrgico para o diagnóstico definitivo. Inicialmente, podem-se realizar uma mediastinoscopia ou toracotomia limitada para obter uma amostra de tecido suficiente para estabelecer um diagnóstico acurado. A aspiração com agulha fina não é apropriada para diferen ciar os linfomas dos timomas, porém é mais confiável no diagnóstico de tumores de células germinativas e carcinoma metastático. Os timomas e os linfomas exigem uma quantidade de tecido suficiente para examinar a arquitetura do tumor, assegurar um diagnóstico acurado e obter informações prog-

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n ósticas. Os timomas são tumores epiteliais, e todos eles têm potencial maligno. Não se justifica tentar dividi-los em formas ben ignas e malignas. Os sistemas de estadiamento baseiam-se no grau de invasividade e correlacionam-se com o prognóstico. Cerca de 65% dos timomas são encapsulados e não invasivos, enquanto cerca e 35% são invasivos. Os tumores encapsulados e não invasivos (estádio 1) apresentam uma sob revida de cinco anos de 95% após ressecção cirúrgica completa.

107. A resposta é E. (Cap. 36) Uma "punção secà' é defmida como a incapacidade de aspiração da medula óssea e é obtido em cerca de 5% das tentativas. É rara no caso de medula óssea normal. O diagnóstico diferencial inclui infiltração por carcinoma metastático (17%); leucemia mieloide crônica (15%); mielofibrose (14%); leucemia de células pilosas (10%); leucemia aguda (10%); e linfomas, incluindo doença de Hodgkin (9%). 108. A resposta é B. (Cap. 36) Os critérios diagnósticos para a leucemia eosinofílica crônica e a síndrome hipereosinofílica exigem, em primeiro lugar, a presença de eosinoftlia persistente com contagens superiores a 1.500/µL no sangue, aumento dos eosinófilos na medula óssea e menos de 20% de mieloblastos no sangue ou na medula. Outros distúrbios que precisam ser excluídos incluem todas as causas de eosinofilia reativa, neoplasias primárias associadas à eosinofilia (p. ex., linfoma de células T, doença de Hodgkin, leucemia linfoide aguda, mastocitose, leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda [LMA], mielodisplasia e síndromes mieloproliferativas) e reação de células T com produção aumentada de interleucina-5 ou de citocinas. Se essas entidades forem excluídas, e as células mieloides exibirem uma anormalidade cromossômica clona!, e for constatada a presença de células blásticas (> 2%) n o sangue periférico, com números aumentados na medula óssea (porém < 20%), o diagnóstico é de leucemia eosinofílica crônica. Os pacientes com síndrome hipereosinofílica e leucemia eosinofílica crônica podem ser assintomáticos (descobertos por ocasião de um exame de rotina), ou podem apresentar achados sistêmicos, como febre, dispneia, achados neurológicos recentes ou achados reumatológicos. O coração, os pulmões e o sistema nervoso central são mais frequentemente acometidos por lesão tecidual mediada pelos eosinófilos. 109. A resposta é C. (Cap. 37) A paciente tem um cisto mamário. Tem uma textura benigna ao exame, e a aspiração da massa revela um líquido não sanguinolento, com regressão da massa. Se houvesse uma massa residual ou líquido sanguinolento, o próximo passo seria a realização de mamografia e biópsia. Nesse tipo de paciente com líquido não sanguinolento, em que a aspiração leva à regressão da massa, indica-se um novo exame em um mês. Se a massa sofrer recidiva, deve-se repetir então a aspiração. Se for novamente obtido líquido, a mamografia e a biópsia estão indicadas. Nesse estágio, não há nenhuma indicação para encaminhar a paciente para exames de imagem ou avaliação cirúrgica. A amamentação não é afetada pela presença de cisto mamário. 110. A resposta é C. (Cap. 37) O risco de câncer de mama está relacionado com muitos fatores, porém a idade da menarca, a idade da primeira gestação a termo e a idade por ocasião da menopausa respondem, em conjunto, por 70 a 80% do risco de câncer de mama. As pacientes de menor risco são as que apresentam a menor duração total de menstruações (i.e., menarca mais tardia e menopausa mais precoce), bem como a primeira gestação a termo em idade jovem. Especificamente, os menores riscos são observados com uma menarca aos 16 anos de idade ou mais, primeira gravidez aos 18 anos e menopausa que começa 10 anos antes da idade mediana da menopausa (52 anos). Por conseguinte, a paciente C é que preenche esses critérios.

111. A resposta é D. (Cap. 37) O estadiamento patológico continua sendo o determinante mais importante do prognóstico global. Outros fatores de prognóstico têm impacto sobre o tempo de sobrevida e a escolha do tratamento. Os tumores que carecem de receptores de estrogênio ou de progesterona têm mais tendência a sofrer recidiva. A presença de receptores de estrogênio, particularmente em mulheres na pós-menopausa, também constitui um importante fator na determinação da quimioterapia adjuvante. Os tumores com alta taxa de crescimento estão associados a uma recidiva precoce. A medida da proporção de células que se encontram na fase S fornece uma medida da taxa de crescimento. Os tumores com número de células na fase S acima do número mediano têm maior risco de recidiva e melhor taxa de resposta à quimioterapia. Do ponto de vista histológico, os tumores com grau nuclear desfavorável correm maior risco de recorrência do que aqueles com grau nuclear satisfatório. Em nível molecular, os tumores que hiperexpressam erbB2 (HER-2/neu) ou que apresentam um gene p53 mutante exibem pior prognóstico. A hiperexpressão de erbB2 também é útil no planejamento de um esquema ótimo de tratamento, e foi desenvolvido um anticorpo monoclonal humano dirigido contra o erbB2 (Transtuzumabe). 112. A resposta é E. (Cap. 38) O câncer de esôfago é uma neoplasia maligna gastrintestinal incomum, com elevada taxa de mortalidade, visto que a maioria dos pacientes não procura assistência médica até que a doença esteja avançada. Os sintomas de apresentação típicos do câncer de esôfago consistem em disfagia e perda significativa de peso. Em geral, a disfagia é rapidamente progressiva dentro de um período de várias semanas a meses. A disfagia no início é apenas para alimentos sólidos, porém evolui para incluir semissólidos e líquidos. Para que a disfagia ocorra, estima-se que 60% da luz esofágica devam estar ocluídos. Ocorre perda ponderai, devido à ingestão oral diminuída, além da caquexia que é comum com o câncer. Os sintomas associados podem incluir dor à deglutição, que pode se irradiar para as costas, regurgitação ou vômitos de alimento não digerido e pneumonia por aspiração. Nos EUA, os dois tipos celulares principais de câncer de esôfago são o adenocarcinoma e o carcinoma de células escamosas, que apresentam diferentes fatores de risco. Os indivíduos com carcinoma de células escamosas costumam apresentar histórico de abuso de tabaco e de álcool, enquanto aqueles com adenocarcinoma mais frequentemente apresentam uma história de doença por refluxo gastresofágico de longa duração e esofagite de Barrett. Entre os que apresentam história de abuso de álcool e tabaco, observa-se um risco aumentado com o aumento do consumo e, de modo interessante, está mais associado ao consumo de uísque, em comparação com vinho ou cerveja. Outros fatores de risco para o carcinoma de células escamosas do esôfago incluem a ingestão de nitritos, opiáceos fumados, toxinas fúngicas em vegetais em conserva de vinagre e lesões por agentes físicos, como ingestão, por longo período, de chá muito quente ou ingestão de substâncias cáusticas. 113. A resposta é E. (Cap. 38) O câncer colorretal constitui a segunda causa mais comum de morte por câncer nos EUA, porém a taxa de mortalidade relacionada com a doença tem diminuído nesses últimos anos. Quando o câncer colorretal é identificado, os pacientes devem ser encaminhados para intervenção cirúrgica, visto que o estadiamento adequado e o prognóstico não podem ser determinados sem a obtenção de amostras patológicas se não houver nenhuma evidência macroscópica de doença metastática. A pesquisa pré-operatória para a doença metastática ou sincrônica inclui colonoscopia completa, se possível, e radiografia de tórax, provas de função hepática, determinação do antígeno carcinoembrionário (CEA) e tomografia computadorizada o abdome. O estadiamento do câncer colorretal segue o sistema de estadiamento TNM. Entretanto, o estadia-

mento T não se baseia no tamanho absoluto do tumor, mas na extensão do tumor através da parede colônica. Os tumores Tl podem estender-se na submucosa, porém não a ultrapassam; os tumores T2 estendem-se na muscular própria, e os tumores T3 acometem a serosa e a ultrapassam. As metástases nodais são graduadas em Nl (um a três linfonodos positivos) e N2 (4 linfonodos positivos). O estádio do câncer dessa paciente seria T2N1MO e o estadiamento seria de câncer no estádio III. Apesar do estádio relativamente avançado, a taxa de sobrevida global de cinco anos é de 50 a 70%, devido aos progressos na assistência global do paciente com câncer colorretal. Como essa paciente apresenta uma lesão obstrutiva que impede a colonoscopia pré-operatória, ela precisa ser submetida à colonoscopia completa, realizada nas primeiras semanas após a cirurgia e, posteriormente, a cada três anos. As determinações seriadas do CEA a cada três meses também foram recomendadas por alguns especialistas. A TC anual pode ser realizada nos primeiros três anos após a ressecção, embora a utilidade dessa prática seja questionada. Recomenda-se a radioterapia da pelve para todos os pacientes com câncer retal, visto que ela reduz a taxa de recidiva local, particularmente nos tumores de estádios II e III. Quando a radioterapia pós-operatória é combinada com esquemas quimioterápicos contendo 5-fluoruracila, a taxa de recidiva local é ainda mais reduzida, e observa-se também um aumento na taxa de sobrevida global. 114. A resposta é A. (Cap. 38) A maioria dos cânceres colorretais surge de pólipos adenomatosos. Apenas os adenomas são pré-malignos, e somente uma minoria dessas lesões torna-se maligna. Os pólipos são, em sua maioria, assintomáticos e causam sangramento oculto nas fezes em menos de 5% dos pacientes. Os pólipos sésseis (de base plana) têm mais tendência a setornarem malignos do que os pedunculados (com pedúnculo). Na histologia, os adenomas vilosos têm mais tendência a se tornarem malignos do que os tubulares. O risco de conter carcinoma invasivo no pólipo aumenta de acordo com o tamanho, sendo de 2% nos pólipos com menos de 1,5 cm; de 2 a 10% nos pólipos com 1,5 a 2,5 cm e de 10% naqueles com mais de 2,5 cm. Essa paciente teve dois pólipos, cujo risco foi considerado alto com base na histologia (vilosos) e no seu aspecto (sésseis), porém apenas moderado com base no seu tamanho ( < 1,5 cm). Os pólipos, particularmente aqueles com mais de 2,5 cm, contêm algumas vezes células cancerosas, porém geralmente evoluem para o câncer de modo bastante lento, no decorrer de um período aproximado de cinco anos. Pacientes com pólipos adenomatosos devem ser submetidos a colonoscopia de acompanhamento ou exame radiográfico dentro de três anos. Se não for detectado nenhum pólipo no exame inicial, ele deve ser repetido (endoscopia ou radiografia) em 10 anos. A tomografia computadorizada só se justifica para estadiamento, se for estabelecido um diagnóstico de câncer de colo, e não pela presença de pólipos isoladamente. 115. A resposta é A. (Cap. 38) Uma forte história familiar de câncer de colo deve levar a uma consideração de câncer e colorretal não poliposo hereditário (HNPCC, do inglês hereditary nonpolyposis colorectal cancer) ou síndrome de Lynch, particularmente quando não se observa a presença de polipose difusa na colonoscopia. O HNPCC caracteriza-se por (1) três ou mais parentes com câncer colorretal confirmado histologicamente, sendo um deles parente de primeiro grau, e, quanto aos outros dois, pelo menos um com diagnóstico estabelecido antes dos 50 anos, e (2) câncer colorretal em pelo menos duas gerações. A doença é de caráter autossômico dominante e está associada a outros tumores, incluindo no endométrio e ovário. O colo proximal está mais frequentemente acometido, e ocorre câncer com idade mediana de 50 anos, ou seja, 15 anos antes do câncer de colo esporádico. Recomenda-se que os pacientes com HNPCC sejam submetidos a colonoscopia e ultrassonografia

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pélvica bianuais, a partir dos 25 anos de idade. A detecção de inúmeros pólipos sugere a presença de uma das síndromes de polipose autossômicas dominantes, muitas das quais apresentam alto potencial maligno. Essas síndromes incluem a polipose adenomatosa familiar, a síndrome de Gardner (associada a osteomas, fibromas, cistos epidermoides), ou síndrome de Turcot (associada a câncer cerebral). A síndrome de Peutz-Jeghers está associada à pigmentação mucocutânea e hamartomas. Podem surgir tumores no ovário, nas mamas, no pâncreas e no endométrio; entretanto, os cânceres de colo malignos não são comuns. A colite ulcerativa está fortemente associada ao desenvolvimento de câncer de colo, porém é raro que o câncer de colo seja o achado inicial na colite ulcerativa. Em geral, os pacientes com doença inflamatória intestinal são sintomáticos bem antes do desenvolvimento de risco de câncer. 116. A resposta é E. (Cap. 40) O câncer de pâncreas é a quarta causa principal de morte por câncer nos EUA, apesar de representar apenas 3% de todas as neoplasias malignas recém-diagnosticadas. Os adenocarcinomas d uctais infiltrantes respondem pela grande maioria dos casos e surgem, com mais frequência, na cabeça do pâncreas. Por ocasião do diagnóstico, 85 a 90% dos pacientes apresentam doença inoperável ou metastática, que se reflete na taxa de sobrevida de cinco anos de apenas 5% para todos os estádios combinados. Pode-se obter uma melhora da sobrevida de cinco anos de até 20% quando o tumor é detectado em um estádio inicial e quando se efetua uma ressecção cirúrgica completa. No decorrer dos últimos 30 anos, não foi constatada nenhuma melhora substancial nas taxas de sobrevida de cinco anos. O tabagismo pode constituir a causa de até 20 a 25% de todos os casos de câncer de pâncreas e representa o fator de risco ambiental mais comum para essa doença. Outros fatores de risco não estão bem defmidos, devido aos resultados inconsistentes dos estudos epidemiológicos, porém incluem pancreatite crônica e diabetes. O consumo de álcool não parece ser um fator de risco, a não ser que o seu consumo em excesso resulte em pancreatite crônica. 117. A resposta é B. (Cap. 40) A tomografia computadorizada (TC) helicoidal contrastada com dupla fase constitui a modalidade de imagem de escolha para visualizar massas pancreáticas suspeitas. Além da imagem do pâncreas, esse exame também proporciona uma visualização acurada das vísceras, vasos sanguíneos e linfonodos circundantes. Na maioria dos casos, esse exame pode determinar a ressecabilidade cirúrgica. A ressonância magnética (RM) não apresenta nenhuma vantagem sobre a TC na previsão da ressecabilidade dos tumores, porém casos selecionados podem beneficiar-se da RM para caracterizar a natureza de pequenas lesões hepáticas indeterminadas e avaliar a causa da dilatação biliar quando não se detecta nenhuma massa óbvia na TC. A confirmação pré-operatória de neoplasia maligna nem sempre é necessária em pacientes com aspecto radiológico compatível com câncer de pâncreas operável. A biópsia com agulha guiada por ultrassonografia endoscópica constitui a técnica mais efetiva para avaliar a natureza maligna da massa. Apresenta uma acurácia de aproximadamente 90% e tem menor risco de disseminação intraperitoneal em comparação com a biópsia percutânea guiada por TC. A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) constitui um método útil para a obtenção de escovados de duetos, porém o valor diagnóstico da amostra de suco pancreático é de apenas 25 a 30%. O nível de CA-19-9 apresenta-se elevado em aproximadamente 70 a 80% dos pacientes com carcinoma pancreático, porém a CPRE não é recomendada como exame complementar ou de rastreamento de rotina, visto que a sua sensibilidade e especificidade não são adequadas para um diagnóstico acurado. Os níveis pré-operatórios de CA-19-9 correlacionam-se com o estádio do tumor e o seu prognóstico. Constitui também um indicador de recorrência assintomática

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em pacientes com tumores totalmente ressecados. A tomografia com emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose (FDG-PET) deve ser considerada antes da cirurgia para a detecção de metástases distantes. 118. A resposta é D. (Cap. 41) O câncer de bexiga é o quarto tipo de câncer mais comum nos homens e o décimo terceiro mais comum nas mulheres. O tabagismo tem uma forte associação com o câncer de bexiga, particularmente nos homens. O risco aumentado persiste durante pelo menos 10 anos após o abandono do fumo. O câncer de bexiga constitui uma causa de morte por câncer pouco relevante, visto que os casos detectados são, em sua maioria, de variantes superficiais, com excelente prognóstico. A maioria dos casos de câncer de bexiga chega ao médico em virtude da presença de hematúria macroscópica proveniente de lesões exofíticas. A hematúria microscópica tem mais tendência a ser causada por câncer de próstata do que de bexiga. A cistoscopia sob anestesia está indicada para avaliação do câncer de bexiga. Nos casos de doença superficial, o bacilo de Calmette-Guérin (BCG) constitui um adjuvante efetivo para diminuir a recorrência ou tratar a doença superficial não ressecável. Nos EUA, a cistectomia é geralmente recomendada para doença invasiva. Mesmo o câncer invasivo com comprometimento nodal tem uma sobrevida de 1O anos de mais de 40% após cirurgia e terapia adjuvante. 119 e 120. As respostas são C e E, respectivamente. (Cap. 41) Nos EUA, a incidência do carcinoma de células renais cont inua aumentando e, hoje, é de quase 58.000 casos por ano, resultando em 13.000 mortes. A razão ent re o sexo masculino e o feminino é de 2 para 1. A incidência apresenta um pico entre os 50 e os 70 anos de idade, embora essa neoplasia possa ser diagnosticada em qualquer idade. Foram investigados numerosos fatores ambientais como possíveis causas contribuintes; a associação mais forte é com o tabagismo. O risco também está aument ado em pacientes com doença renal cística adquirida associada à doença renal terminal, bem como em pacientes com esclerose tuberosa. Os carcinomas de células renais consistem, em sua maioria, em tumores de células claras (60%), enquanto os tumores papilares e cromófobos são menos comuns. Os tumores de células claras são encontrados em mais de 80% dos pacientes que desenvolvem metástases. A tríade clássica de hematúria, dor no flanco e massa palpável só é observada inicialmente em 10 a 20% dos pacientes. Atualmente, os tumores são detectados, em sua maioria, como achados incidentais na tomografia computadorizada ou ultrassonografia realizadas para diferentes razões. O crescente número de tumores de estádio inicial descobertos de modo incidental contribuiu para um aumento da sobrevida de cinco anos. O fenômeno paraneoplásico de eritrocitose causada pela produção aumentada de eritropoietina só é observado em 3% dos casos; a anemia causada pela doença avançada é muito mais comum. Os tumores dos estádios 1 e 2 são confinados ao rim e estão associados a uma sobrevida de mais de 80% após nefrectomia radical. Os tumores de estádio 4 com metástases distantes têm uma sobrevida de cinco anos de 10%. O carcinoma de células renais é notavelmente resistente aos agentes quimioterápicos tradicionais. A terapia com citocinas, como interleucina-2 ou interferon-g, produz regressão em 10 a 20% dos pacientes com doença metastática. Recentemente, o advento de fármacos antiangiogênicos modificou o tratamento do carcinoma de células renais avançado. O sunitinibe demonstrou ser superior ao interferon-a, e, na realidade esse fármaco (ou o sorafenibe) constitui o tratamento de primeira linha para pacientes com doença metastática avançada. 121. A resposta é A. (Cap. 42) Os resultados de vários estudos clínicos de grande porte de quimioprevenção randomizados e duplo-cegos estabeleceram os inibidores da 5 alfa-redutase

como tratamento predominante para reduzir o futuro risco de diagnóstico de câncer de próstata. Estudos clínicos randomizados e controlados com placebo mostraram que a finasterida e a dutasterida reduzem a prevalência-período do câncer de próstata. Estudos clínicos com selênio, vitamina C e vitamina E não demonstraram nenhum benefício em comparação com o placebo. 122. A resposta é E. (Cap. 42) Como mostra a Figura 42.2, recomenda-se a biópsia orientada por ultrassonografia transretal (USTR) para homens com toque retal (TR) anormal ou com níveis séricos anormais de antígeno prostático específico (PSA). Vinte e cinco por cento dos homens com PSA acima de 4 ng/ mL e TR anormal apresentam câncer, bem como 17% daqueles com PSA de 2,5 a 4 ng/mL e TR normal. 123. A resposta é C. (Cap. 43) Noventa por cento dos indivíduos com tumores de células germinativas não seminomatosos produzem a-fetoproteína (AFP) ou betagonadotrofina coriônica humana (~-hCG); por outro lado, os indivíduos com seminomas puros habitualmente não produzem esses marcadores. Esses marcadores tumorais estão presentes por algum tempo depois da cirurgia; se os níveis pré-operatórios estiverem elevados, podem ser necessários 30 dias ou mais para a obtenção de níveis pós-operatórios significativos. As meias-vidas da AFP e da ~-hCG são de seis dias e um dia, respectivamente. Após o tratamento, pode haver uma redução desigual da ~-hCG e da AFP, sugerindo que os dois marcadores são sintetizados por clones heterogêneos de células dentro do tumor; por conseguinte, é necessário acompanhar ambos os marcadores. A ~-hCG é semelhante ao hormônio luteinizante, exceto pela sua subunidade beta distinta. 124. A resposta é D. (Cap. 43) O câncer de testículo ocorre mais comumente em homem na segunda e terceira décadas de vida. O tratamento depende da patologia subjacente e do estádio da doença. Os tumores de células germinativas são divididos nos subtipos não inseminoma e inseminoma. Embora a patologia do tumor desse paciente fosse de seminoma, a presença de a-fetoproteína (AFP) é sugestiva de componentes não seminomatosos ocultos. Se houver qualquer componente não seminomatoso, o tratamento segue o de um tumor de células germinativas não seminomatoso. Por conseguinte, esse paciente apresenta tumor de células germinativas não seminomatoso de estádio clínico 1. Como o nível de AFP se normalizou após a orquiectomia, não existe nenhuma doença oculta óbvia. Ent retanto, 20 a 50% desses pacientes irão apresentar doença nos linfonodos retroperitoneais. Numerosos estudos clínicos não indicaram qualquer diferença de sobrevida global nessa coorte entre observação e dissecção de linfonodos retroperitoneais (DLNRP). Devido aos efeitos colaterais potenciais da DLNRP, a escolha de vigilância ou DLNRP baseia-se na patologia do tumor primário. Se o tumor primário não exibir qualquer evidência de invasão linfática ou vascular e for limitado ao testículo, qualquer uma das opções é razoável. Entretanto, se for constatada a ocorrência de invasão linfática ou vascular, ou se o tumor se estender na túnica, no cordão espermático ou na bolsa escrotal, a vigilância não está indicada. Ambas as abordagens devem levar à cura em mais de 95% dos pacientes. A radioterapia constitui a escolha adequada para o seminoma dos estádios 1 e II. Por out ro lado, não desempenha nenhum papel nas lesões não seminomatosas. A quimioterapia adjuvante não está indicada para o câncer de testículo de estádio inicial. A terapia hormonal mostra-se efetiva para o câncer de próstata e o câncer de mama com receptores positivos, porém não desempenha nenhum papel no câncer de testículo. A tomografia por emissão de pósitrons pode ser utilizada para localizar resíduos viáveis de um seminoma, exigindo excisão cirúrgica ou biópsia.

125. A resposta é A. (Cap. 44) Cerca de 10% das mulheres com câncer de ovário apresentam uma mutação somática em um dos dois genes de reparo do DNA, BRCAl (cromossomo 17q12-21) ou BRCA2 (cromossomo 13q12-13). As pessoas que herdam uma única cópia de um alelo mutante têm uma incidência muito alta de câncer de mama e de ovário. A maioria dessas mulheres apresenta uma história familiar notável por múltiplos casos de câncer de mama ou de ovário (ou de ambos os tipos de câncer), embora a herança nos membros da família do sexo masculino possa camuflar esse genótipo através de várias gerações. Nessas mulheres, a neoplasia maligna mais comum é o carcinoma de mama, embora mulheres que apresentam mutações BRCAl de linhagem germinativa corram acentuado aumento no risco de desenvolver neoplasias de ovário na quarta ou na quinta décadas de vida, com risco de 30 a 50% ao longo da vida de desenvolver câncer de ovário. As mulheres que apresentam uma mutação em BRCA2 têm uma menor penetrância de câncer de ovário, com probabilidade talvez de 20 a 40% de desenvolver essa neoplasia maligna, cujo início costuma ser observado na quinta ou sexta décadas de vida. As mulheres com mutação BRCA2 também correm risco ligeiramente aumentado de câncer de pâncreas. Estudos de rastreamento nessa população selecionada sugerem que as técnicas atuais de rastreamento, incluindo avaliação seriada do marcador tumoral CA-125 e ultrassonografia, não são suficientes para detectar a doença de estádio inicial e curável, de modo que as mulheres com essas mutações de linhagem germinativa são aconselhadas a se submeter à remoção profilática dos ovários e das tubas uterinas após ter tido filhos e, idealmente, antes dos 30 a 40 anos. O ooforectomia profilática precoce também protege essas mulheres de câncer de mama subsequente, com uma redução de aproximadamente 50% no risco. 126. A resposta é C. (Cap. 44) O carcinoma endometrial constitui a neoplasia ginecológica mais comum nos EUA, consistindo a maioria em adenocarcinomas. O desenvolvimento desses tumores é um processo em múltiplas etapas, em que o estrogênio desempenha um papel inicial importante na estimulação da proliferação das glândulas endometriais. A hiperexposição relativa a essa classe de hormônios constitui um fator de risco para o desenvolvimento subsequente de tumores endometriais. Em contrapartida, as progestinas impulsionam a maturação glandular e são protetoras. Por conseguinte, as mulheres com alta exposição endógena ou farmacológica aos estrogênios, particularmente quando não compensada pela progesterona, correm alto risco de câncer endometrial. As mulheres obesas, as tratadas com estrogênios sem oposição e aquelas com tumores produtores de estrogênio (p. ex., tumores de células da granulosa do ovário) correm maior risco de câncer endometrial. Além disso, o tratamento com tamoxifeno, que exerce efeitos antiestrogênicos no tecido mamário, porém efeitos estrogênicos no epitélio uterino, está associado a um risco aumentado de câncer endometrial. A maioria das mulheres com tumores do corpo do útero apresenta sangramento vaginal pós-menopausa, causado pela descamação do revestimento endometrial maligno. As mulheres na pré-menopausa frequentemente apresentam sangramento atípico entre ciclos menstruais típicos. Esses sinais fazem com que uma mulher procure a assistência de um profissional de saúde, de modo que a maioria das mulheres apresenta doença no estádio inicial, com tumor confinado ao corpo do útero. Para pacientes com doença confinada ao útero, a histerectomia com remoção das tubas uterinas e ovários resulta em uma sobrevida de cinco anos de aproximadamente 90%. 127. A resposta é B. (Cap. 45) Pode ser difícil diferenciar a dor óssea em decorrência de lesões metastáticas da doença degenerativa, da osteoporose ou da doença discai em indivíduos idosos. Em geral, esses pacientes apresentam dor localizada insidiosa

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que se agrava, sem febre ou sinais de infecção. Diferentemente da dor relacionada com a doença discai, a dor da doença metastática é pior quando o paciente deita ou à noite. Os sintomas neurológicos relacionados com a doença metastática constituem uma emergência. Os cânceres de pulmão, de mama e de próstata são responsáveis por aproximadamente 80% das metástases ósseas. O carcinoma da tireoide, o carcinoma de células ren ais, o linfoma e o carcinoma de bexiga também podem metastatizar para o osso. As lesões metastáticas podem ser líticas ou blásticas. A maioria dos cânceres produz uma combinação de ambas, embora o câncer de próstata seja predominantemente blástico. Ambas as lesões podem causar hipercalcemia, embora as lesões líticas mais comumente o façam. As lesões líticas são mais bem detectadas na radiografia simples. As lesões blásticas são proeminentes em cintilografias ósseas com radionuclídeos. O tratamento e o prognóstico dependem da neoplasia maligna subjacente. Os bifosfonatos podem reduzir a hipercalcemia, aliviar a dor e limitar a reabsorção óssea. 128. A resposta é B. (Cap. 45) Os tumores metastáticos do osso são mais comuns do que os tumores ósseos primários. Os tumores primários de próstata, mama e pulmão são responsáveis por 80% de todas as metástases ósseas. Os tumores do rim, de bexiga e da tireoide e os linfomas e sarcomas também metastatizam comumente para o osso. Em geral, as metástases disseminam-se por via hematogênica. Por ordem decrescente, os locais mais comuns de metástases ósseas incluem vértebras, parte proximal do fêmur, pelve, costelas, esterno, parte proximal do úmero e crânio. A dor constitui o sintoma mais comum. Pode ocorrer hipercalcemia com a destruição do osso. As lesões podem ser osteolíticas, osteoblástica ou ambas, sendo que as lesões osteoblásticas estão associadas a um nível mais elevado de fosfatase alcalina. O câncer de colo costuma metastatizar inicialmente por via linfática, de modo que o fígado e os pulmões constituem locais comuns de doença secundária. 129. A resposta é C. (Cap. 45) Os tumores malignos do osso mais comuns são tumores de plasmócitos relacion ados com o mieloma múltiplo. As lesões ósseas são lesões líticas causadas pelo aumento da atividade osteoclástica, sem formação osteoblástica de novo osso. Entre os tumores não hematopoiéticos, os mais comuns são o osteossarcoma, o condrossarcoma, o sarcoma de Ewing e o histiocitoma fibroso maligno. Os osteossarcomas são responsáveis por 45% dos sarcomas ósseos e produzem osteoide (osso não mineralizado) ou osso. Costumam ocorrer em crianças, em adolescentes e em adultos até a terceira década de vida. O aspecto de "raios de sol" das lesões e o triângulo de Codman nesse jovem homem são indicadores de osteossarcoma. Enquanto os osteossarcomas têm uma predileção pelos ossos longos, os condrossarcomas são encontrados mais frequentemente nos ossos planos, particularmente no ombro e na cintura pélvica. Os osteossarcomas são radiorresistentes. A sobrevida de longo prazo com quimioterapia e cirurgia combinadas é de 60 a 80%. Os condrossarcomas, que respondem por 20 a 25% dos sarcomas ósseos, são mais comuns em adultos da quarta a sexta décadas de vida. Em geral, apresentam um curso indolente, com dor e tumefação, e com frequência é difícil diferenciá-los das lesões ósseas benignas. Os condrossarcomas são, em sua maioria, resistentes à quimioterapia, e a base do tratamento consiste em ressecção do tumor primário, bem como das metástases. 130. A resposta é B. (Cap. 47) Pacientes com câncer de tumor primário desconhecido representam um dilema diagnóstico comum. A avaliação inicial deve incluir uma anamnese, exame físico, exames de imagem e exames laboratoriais adequados, com base n o sexo do indivíduo (p. ex., PSA para os homens, mamografia para as mulheres). A análise imuno-histoquímica de amostras de biópsia utilizando anticorpos contra componentes celulares específicos pode ajudar a elucidar a localização

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do tumor primário. Embora se disponha de muitos corantes imuno-histoquímicos, uma abordagem lógica é apresentada na Figura 47.1. Outros testes podem ser úteis, com base no aspecto da microscopia óptica ou nos resultados da coloração para citoqueratina. Nos casos de câncer de tumor primário desconhecido, a coloração para citoqueratina é habitualmente o primeiro ponto de ramificação a partir do qual se determina a linhagem tumoral. A citoqueratina é positiva no carcinoma, visto que todos os tumores epiteliais contêm essa proteína. Os subtipos de citoqueratina, como CK7 e CK20, podem ser úteis para estabelecer a etiologia provável do tumor primário. O antígen o leucocitário comum, a tireoglobulina e o fator de transcrição da tireoide 1 são característicos do linfoma, do câncer de tireoide e do câncer de pulmão ou da tireoide, respectivamente. A coloração para a-fetoproteína costuma ser positiva no carcinoma de células germinativas, de estômago e fígado. 131. A resposta é C. (Cap. 47) A paciente apresenta sintomas sugestivos de câncer de ovário. Apesar de o líquido peritoneal ser positivo para a adenocarcinoma, não é possível efetuar uma maior classificação. Surpreendentemente, o exame físico e os exames de imagem não demonstram um tumor primário. Embora o diagnóstico diferencial nessa paciente inclua o câncer gástrico ou outra neoplasia maligna gastrintestinal e câncer de mama, a carcinomatose peritoneal é mais comumente causada por câncer de ovário nas mulheres, mesmo quando os ovários estão normais p or ocasião da cirurgia. Níveis elevados de CA125 ou a presença de corpos de psamomas são mais sugestivos de uma origem ovariana, e essas pacientes devem ser submetidas a cirurgia citorredutora e administração de carboplatina ou cisplatina mais paclitaxel. Pacientes com essa apresentação têm uma sobrevida específica do estádio semelhante àquela de outras pacientes com câncer de ovário conhecido. Dez por cento das pacientes com esse distúrbio, também conhecido como carcinoma seroso papilar peritoneal primário, permanecem livres de doença dentro de dois anos após o tratamento. 132. A resposta é B. (Cap. 47) O paciente é um jovem homem com adenopatia hilar assimétrica. O diagnóstico diferencial deve incluir linfoma, câncer testicular e, com menos probabilidade, tuberculose ou histoplasmose. Em virtude de sua idade jovem, o exame dos testículos e a ultrassonografia estão indicados, assim como a determinação dos níveis de a-fetoproteína (AFP) ou de betagonadotrofina coriônica humana (~ -hCG), que, em geral, estão acentuadamente elevados. Em homens com carcinoma de tumor primário desconhecido, os níveis de AFP e ~-hCG devem ser verificados, visto que a presença de câncer testicular está associada a um melhor prognóstico em comparação com possíveis tumores primários. A biópsia deve revelar a existên cia de linfoma. O nível de ECA pode estar elevado, porém não é diagn óstico de sarcoidose. A sarcoidose não seria considerada como distúrbio provável na presença de adenopatia hilar assimétrica. Os distúrbios da tireoide não tendem a apresentar adenopatia hilar un ilateral. Por fim, o PSA não está indicado nessa categoria etária, e a proteína C-reativa não diferencia nenhum dos distúrbios anteriormente mencionados. A biópsia constitui, claramente, o procedimento diagnóstico mais importante. 133. A resposta é D. ( Cap. 46) Com frequência, é difícil distinguir a toxoplasmose do SNC do linfoma primário do SNC em um paciente com infecção pelo HIV. A abordagem convencional para um paciente neurologicamente estável consiste em tratar o paciente para toxoplasmose durante 2 a 3 semanas e, em seguida, repetir o exame de neuroimagem. Se a imagem mostrar uma melhora bem definida, deve-se continuar o uso de antibióticos. Se não houver nenhuma resposta depois de 2 semanas, não é necessário continuar o tratamento, e indica-se uma biópsia estereotáxica do cérebro. Nesse paciente imun ocomprometido que não respondeu ao tratamento para a toxoplasmose do

SNC, um resultado positivo para DNA do vírus Epstein-Barr (EBV) no SNC seria diagnóstico de linfoma do SNC. A radioterapia cerebral total constitui parte do tratamento do linfoma do SNC, que ainda não está diagnosticado nesse paciente, e que não deve ser instituída empiricamente. Os tratamentos direcionados para as infecções virais do SNC ou os linfomas do SNC não estão indicados no momento, visto que ainda não foi estabelecido um diagnóstico. Na ausência de qualquer alteração do estado neurológico ou evidências de efeito expansivo na TC, não existe nenhuma indicação para o uso de dexametasona. Cabe assinalar que a incidência do linfoma primário do SNC parece aumentar em indivíduos imunocompetentes por razões que ainda não foram esclarecidas. 134. A resposta é A. (Cap. 46) A exposição do hipotálamo ou da hipófise à radiação terapêutica é frequentemente seguida de disfunção endócrina, resultando em hipopituitarismo. O hormônio do crescimento é o mais sensível aos efeitos lesivos da RTCT*, enquanto o hormônio tireoestimulante é o menos sensível. O hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), a prolactina e as gonadotrofinas exibem sensibilidade intermediária. Outras complicações da radioterapia do cérebro incluem lesão por radiação aguda, manifestada por cefaleia, sonolência e agravamento de defeitos neurológicos preexistentes. A lesão tardia precoce por radiação ocorre nos primeiros 4 meses após o tratamento. Está associada a um sinal aumentado da substância branca na RM e responde aos esteroides. A lesão tardia avançada por radiação ocorre dentro de mais de 4 meses após a terapia, em 8 a 24 meses. Pode ocorrer demência, apraxia da marcha, necrose focal (após irradiação focal) ou desenvolvimento de neoplasias secundárias. 135. A resposta é D. (Cap. 46) A RM após a administração de gadolínio mostra múltiplos meningiomas ao longo da foice e córtex parietal esquerdo. Os meningiomas surgem a partir das células que dão origem às granulações aracnóideas. Atuahnente, constituem o tumor cerebral primário mais comum, são responsáveis por cerca de 32% do total e são mais comuns nas mulheres do que nos homens. Em geral são benignos (classificação de grau 1 da Organização Mundial da Saúde [OMS]) e ligados à dura-máter. Raramente invadem o encéfalo. Os meningiomas são diagnosticados com frequência crescente, visto que um maior número de pessoas realiza exames de neuroimagem para várias indicações. A incidência aumenta com a idade e são mais comuns em pacientes com história de irradiação craniana. Localizam-se mais comumente nas convexidades cerebrais, em particular adjacentes ao seio sagital, mas também podem ocorrer na base do crânio e ao longo do dorso da medula espinal. Muitos meningiomas são encontrados de modo incidental após exames de neuroimagem por razões não relacionadas. Além disso, podem manifestar-se com cefaleias, crises convulsivas ou déficits neurológicos focais. Nos exames de imagem, exibem uma aparência característica, que consiste, em geral, em um tumor extra-axial de contraste denso e calcificado, que surge a partir da dura-máter. O principal diagnóstico diferencial do meningioma é a metástase dural. A ressecção cirúrgica total do meningioma é curativa. O astrocitoma de baixo grau e o astrocitoma de alto grau (glioblastoma) com frequência se infiltram no cérebro adjacente e raramente exibem as margens claras observadas na Figura 135. Os oligodendromas respondem por cerca de 15% de todos os gliomas e exibem calcificação em cerca de 30% dos casos. Seguem uma evolução mais benigna e são mais responsivos do que outros gliomas à terapia citotóxica. No caso dos oligodendromas de baixo grau, a sobrevida média é de 7 a 8 anos. O abscesso cerebral exibe características distintas de realce em anel com uma cápsula, apresenta frequentemente um efeito expansivo e mostra evidências de inflamação na RM.

136. A resposta é E. (Ca;e; 48) São encontrados nódulos da tireoide em 5% dos pacientes . Os nódulos são mais comuns com aumento da idade, em mulheres e em áreas com deficiência de iodo. Tendo em vista sua prevalência, o custo do rastreamento e a evolução geralmente benigna da maioria dos nódulos, a escolha e a sequência dos exames de rastreamento têm sido muito controversas. Entretanto, uma pequena porcentagem de nódulos descobertos de modo incidental representa câncer de tireoide. A determinação do nível de TSH deve ser o primeiro exame a ser realizado após a detecção de um nódulo da tireoide. A maioria dos pacientes apresenta provas de função da tireoide normais. No caso de um nível normal de TSH, o próximo passo pode consistir em aspiração com agulha fina. Se o nível de TSH estiver baixo, deve-se efetuar uma cintilografia com radionuclídeos para estabelecer se o nódulo constitui a fonte da hiperfunção tireoidiana (nódulo "quente"). Neste caso, esta é a melhor conduta. Os nódulos "quentes" podem ser tratados clinicamente, ressecados ou eliminados com iodo radioativo. Os nódulos "frios" devem ser avaliados posteriormente com aspiração por agulha fina. Quatro por cento dos nódulos submetidos à biópsia são malignos, 10% são suspeitos de neoplasia maligna, e 86% são indeterminados ou benignos. 137. A resposta é B. (Cap. 51) As massas suprarrenais incidentais são frequentemente descobertas durante um exame de imagem para outra condição e são encontradas em aproximadamente 6% dos adultos na necropsia. Cinquenta por cento dos pacientes com história de neoplasia maligna e massa suprarrenal recentemente descoberta apresentam, na realidade, uma metástase suprarrenal. A aspiração com agulha fina de uma neoplasia metastática suspeita é frequentemente diagnóstica. Na ausência de suspeita de neoplasia maligna não suprarrenal, os incidentalomas suprarrenais são, em sua maioria, benignos. As neoplasias malignas suprarrenais primárias são raras (< 0,01 %) e a aspiração com agulha fina não é útil para distinguir entre tumores suprarrenais primários benignos e malignos. Embora 90% dessas massas não sejam secretoras, os pacientes com incidentalomas devem ser submetidos ao rastreamento para feocromocitoma e hipercortisolismo, com determinação das metanefrinas livres plasmáticas e teste de supressão noturna com dexametasona, respectivamente. Quando um exame de imagem sugere uma neoplasia benigna ( < 3 cm), deve-se repetir o exame em 3 a 6 meses. Quando as massas detectadas têm mais de 6 cm, opta-se pela remoção cirúrgica (se for mais provavelmente uma neoplasia suprarrenal primária) ou aspiração com agulha fina (se for mais provavelmente uma neoplasia maligna metastática). 138. A resposta é B. ( Cap. 49) Esse paciente apresenta úlceras pépticas recorrentes sem qualquer evidência de infecção por H. pylori. Deve-se estabelecer o diagnóstico de síndrome se Zollinger-Ellison. Outras características que sugerem uma doença ulcerosa idiopática não clássica incluem a presença de diarreia que é observada na síndrome de Zollinger-Ellison, mas não nas úlceras idiopáticas. O diagnóstico costuma ser estabelecido pela dosagem dos níveis plasmáticos de gastrina, que devem estar acentuadamente elevados. Todavia, o uso comum de inibidores da bomba de prótons (IBP) que suprimem acentuadamente a secreção de ácido gástrico altera essa determinação. Como o uso de IBP suprime a produção de ácido gástrico, ocorrem elevação da gastrina. Por esse motivo, o uso de IBP deve ser interrompido por uma semana antes da determinação da gastrina no plasma. Com frequência, essa retirada exige a colaboração de um gastrenterologista para garantir a segurança e oferecer um tratamento farmacológico alternativo durante esse período de tempo. Uma vez confirmada a hipergastrine** N. de R.T. Esta taxa refere-se ao encontrado em exame físico. Quando os pacientes

*N. de R.T. Radioterapia cerebral total.

são avaliados por ecografia esta taxa pode chegar a 60%.

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mia, a presen ça de um baixo pH gástrico também precisa ser confirmada, visto que a causa mais comum de elevação da gastrina é a acloridria devido à anemia perniciosa. O exame de imagem do abdome está indicado após da demonstração da hipergastrinemia. Por fim, embora a síndrome de Zollinger-Ellison possa estar associada à neoplasia endócrina múltipla tipo l, que frequentemente apresenta hiperplasia ou adenoma das paratireoides, essa condição é menos provável do que a síndrome de Zollinger-Ellison isolada. 139e140. As respostas são E e E, respectivamente. (Cap. 49) Em pacientes com tumores carcinoides não metastáticos, a cirurgia constitui o único tratamento potencialmente curativo. A extensão da ressecção cirúrgica depende do tamanho do tumor primário, visto que o risco de metástases está relacionado com o tamanho do tumor. O tratamento sintomático tem por objetivo dim inuir a quantidade e os efeitos das substâncias circulantes. Os fárm acos que inibem os receptores de serotonina 5-HT 1 e 5-HT2 (metisergida, cipro-heptadina, cetanserina) podem controlar a diarreia, mas não o rubor. Os antagonistas dos receptores 5-HT3 (ondansetron a, tropisetrona, alosetrona) controlam a náusea e a diarreia em até 100% dos pacientes e podem aliviar rubor. Uma combinação dos agonistas dos receptores H 1 e H 2 da histamina pode controlar o rubor, particularmente em pacientes com tumores carcinoides do intestino anterior. Os análogos da somatostatina (octreotida, lanreotida) constituem os agentes que são mais efetivos e amplamente utilizados para controlar os sintomas da síndrome carcinoide, diminuindo a excreção urinária de 5-H IAA e os sintomas em 70 e 80% dos pacientes. O interferon-a, isoladamente ou combinado com embolização da artéria hepática, controla o rubor e a diarreia em 40 a 85% desses pacientes. A fenoxibenzam ina é um bloqueador dos receptores a 1-adrenérgica, que é usada no tratamento do feocromocitoma. A crise carcinoide é uma complicação da síndrome carcinoide que comporta risco de vida. É mais comum em pacientes que apresentam sintomas intensos de tumores do intestino anterior ou níveis urinários acentuadamente elevados de 5-HIAA. A crise pode ser provocada p or cirurgia, estresse, anestesia, quimioterapia ou traumatismo físico do tumor (biópsia ou, neste caso, compressão física das lesões hepáticas). Esses pacientes desenvolvem sintomas típicos, bem como sintomas sistêmicos, como hipotensão e hipertensão com taquicardia. Os análogos sintéticos da somatostatina ( octreotida, lanreotida) constituem o tratamento de escolha para a crise carcinoide. Esses fármacos também são efetivos para prevenir crises quando administrados antes de um evento desencadeante conhecido. A octreotida, em uma dose de 150 a 250 mg por via subcutânea, a cada 6 a 8 horas, deve ser iniciada, 14 a 48 horas antes de um procedimento passível de precipitar de uma crise carcinoide. 141. A resposta é C. (Cap. 49) Este paciente apresenta os achados clássicos de VIPoma, incluindo diarreia aquosa de grande volume, hipopotassemia, desidratação e hipocloridria (síndrome WDHA ou de Verner-Morrison). A dor abdominal é incomum. A presença de diarreia secretora é confirmada por um hiato osmolal das fezes [2(Na fecal + K fecal) - (osmolalidade das fezes)] abaixo de 35 e persistência durante o jejum. Na diarreia osmótica ou induzida por laxativos, o hiato osmolal das fezes é superior a 100. Em adultos, mais de 80% dos VIPomas são massas pancreáticas solitárias, que habitualmente têm mais de 3 cm por ocasião do diagnóstico. As metástases para o fígado são comuns e impossibilitam uma ressecção cirúrgica curativa. O diagnóstico diferencial inclui gastrinoma, abuso de laxativos, síndrome carcinoide e mastocitose sistêmica. O diagnóstico exige a demonstração de diarreia secretora de grande volume (> 700 mL/dia) e nível sérico elevado de VIP. A TC do abdome frequentemente demonstra a presença de massa pancreática e metástases hepáticas.

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142. A resposta é B. (Cap. 50) A síndrome de neoplasia endócrina múltipla é definida como um distúrbio com neoplasias, as quais acometem dois ou mais tecidos hormonais em vários membros de uma família. A mais comum dessas síndromes é a NEM l , que é causada pelo gene que codifica uma proteína nuclear denominada Menina. A NEM 1 está associada a tumores ou hiperplasia das paratireoides, do pâncreas, da hipófise, do córtex suprarrenal e do intestino anterior e/ou a lipomas subcut âneos ou viscerais. A manifestação mais comum e mais precoce é o hiperparatireoidismo com hipercalcemia sintomática. Essa man ifestação ocorre mais comumente no final da adolescência, e 93 a 100% dos por tadores da mut ação desenvolvem essa complicação. Os gastrinomas, os insulinomas e os prolactinomas são menos comuns e tendem a ocorrer em pacientes nas décadas de 20, 30 e 40 anos de idade. O feocromocitoma pode ocorrer na NEM l, porém é mais comumente encontrado na NEM 2A ou síndrome de von H ippel-Lindau. 143. A resposta é A. (Cap. 50) O quadro clínico desse paciente é mais compatível com NEM 1 ou "3P": paratireoides, pituitária (hipófise) e pâncreas. A NEM 1 é uma síndrome genética autossômica dominante, caracterizada por neoplasias das glândulas paratireoides, hipófise e células das ilhotas dos pâncreas. O hiperparatireoidismo constitui a manifestação mais comum da NEM 1. As alterações neoplásicas afetam várias glândulas paratireoides, tornando difícil o tratamento cirúrgico. A neoplasia de células das ilhotas do pâncreas é a segunda manifestação mais comum da NEM 1. Os hormônios das células das ilhotas pancreáticas que estão aumentados incluem polipeptídio pancreático, gastrina, insulina, peptídio intestinal vasoativo, glucagon e somatostatina. Os tumores pancreáticos podem ser multicêntricos, e até 30% são malignos, sendo o fígado o principal local de metástases. Os sintomas dependem do tipo de hormônio secretado. A síndrome de Zollinger-Ellison (SZE) provoca elevação da gastrina, resultando em diátese ulcerosa. O tratamento conservador frequentemente não tem sucesso. O insulinoma resulta em hipoglicemia documentada, com níveis elevados de insulina e de peptídio C. O glucagonoma resulta em hiperglicemia, exantema cutâneo, anorexia, glossite e diarreia. As elevações do peptídio intestinal vasoativo resultam em diarreia aquosa profusa. Ocorrem tumores hipofisários em até 50% dos pacientes com NEM 1. Os prolactinomas são os mais comuns. Em virtude de sua multicentricidade, a ressecção dos tumores é difícil. Os tumores secretores de hormônio do crescimento são os próximos tumores mais comuns, enquanto os tumores secretores de ACTH e de hormônio de liberação da corticotrofina ( CRH) são mais raros. Os tumores carcinoides também podem ocorrer no timo, nos pulmões, no estômago e o duodeno. 144. A resposta é A. (Cap. 51) Quando se considera o diagnóstico de feocromocitoma, a primeira etapa consiste na medição dos níveis de catecolaminas e/ou metamefrinas. Isso pode ser feito com testes urinários com ácido vanililmandélico, catecolaminas, metanefrinas fracionadas ou metanefrinas totais. As metanefrinas totais exibem alta sensibilidade e, por tanto, são utilizadas com frequência. A obtenção de um valor três vezes acima do limite superior do normal é altamente sugestiva de feocromocitoma. As elevações limítrofes, como no caso deste paciente, são provavelmente resultados falso-positivos. O próximo passo mais adequado consiste em remover, se possível, as exposições a alimentos ou fármacos passíveis de causar confusão e em repetir o teste. Os prováveis fármacos envolvidos incluem levodopa, simpaticomiméticos, diuréticos, antidepressivos tricíclicos e alfa e betabloqueadores (neste caso, o labetalol). A sertralina é um antidepressivo da classe dos ISRS, e não um agente tricíclico. Como alternativa, pode-se realizar um teste de supressão com clonidina.

145. A resposta é E. (Cap. 51) A remoção completa do feocromocitoma constitui o único tratamento que leva a uma cura de longo prazo, embora 90% dos tumores sejam benignos. Entretanto, o controle pré-operatório da hipertensão é necessário para evitar complicações cirúrgicas e diminuir a mortalidade. Esse paciente apresenta encefalopatia com crise hipertensiva. A hipertensão deve ser inicialmente controlada com medicações IV para reduzir a pressão arterial média em aproximadamente 20% no período inicial de 24 horas. Os medicamentos que podem ser utilizados para a crise hipertensiva no feocromocitoma incluem o nitroprussiato, nicardipino e fentolamina. Após resolução da crise hipertensiva aguda, indica-se a transição para bloqueadores a-adrenérgicos orais. A fenoxibenzaina é o fármaco mais comumente utilizado; é iniciada em doses baixas (5 a 10 mg, 3 vezes ao dia), e titulada para a dose máxima tolerada (habitualmente 20 a 30 mg ao dia). Uma vez iniciados os bloqueadores alfa, o bloqueio beta pode ser utilizado com segurança e está particularmente indicado para a taquicardia contínua. O aporte liberal de sal e de líquidos ajuda a expandir o volume plasmático e a tratar a hipotensão ortostática. Uma vez mantida a pressão arterial abaixo de 160/100 mmHg, com hipotensão ortostática moderada, é seguro realizar a cirurgia. Se a pressão arterial permanece elevada a despeito do tratamento com bloqueio alfa, deve-se considerar a adição de bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores do receptor de angiotensina ou inibidores da enzima conversora de angiotensina. Deve-se evitar o uso de diuréticos, visto que irão exacerbar a hipotensão ortostática. 146. A resposta é E. (Cap. 52) A hipercalcemia representa uma complicação oncológica comum do câncer metastático. Os sintomas consistem em confusão, letargia, alteração do estado mental, fadiga, poliúria e constipação intestinal. Independentemente da doença subjacente, o tratamento é semelhante. Esses pacientes frequentemente estão desidratados, visto que a hipercalcemia pode causar diabetes insípido nefrogênico e, com frequência, são incapazes de tomar líquidos por via oral. Por conseguinte, o principal manejo consiste em restabelecer a euvolemia. Com frequência, a hipercalcemia regride com hidratação apenas. Os pacientes devem ser monitorados para hipofosfatemia. Na atualidade, os bifosfonatos constituem a base do tratamento, visto que eles estabilizam a reabsorção de cálcio do osso pelos osteoclastos. Entretanto, seus efeitos podem levar um a dois dias para se manifestarem. É preciso ter cuidado nos casos de insuficiência renal, visto que a administração rápida de pamidronato pode exacerbá-la. Uma vez obtida a euvolemia, pode-se administrar furosemida para aumentar a calciurese. A calcitonina por via nasal ou subcutânea ajuda ainda mais a deslocar o cálcio para fora do espaço intravascular. Desde o advento dos bifosfonatos, a calcitonina só é utilizada nos casos graves de hipercalcemia, em virtude de seu rápido efeito. Os glicocorticoides podem ser úteis em pacientes com neoplasias malignas linfoides, visto que o mecanismo da hipercalcemia nessas condições frequentemente está relacionado com a hidroxilação excessiva da vitamina D. Todavia, nesse paciente com câncer de próstata, a dexametasona terá pouco efeito sobre o nível de cálcio e poderá exacerbar a alteração do estado mental. 147. A resposta é E. (Cap. 52) Diversos hormônios são produzidos ectopicamente por tumores que podem causar doença sintomática. A produção eutópica de paratormônio (PTH) pelas glândulas paratireoides representa a causa mais comum de hipercalcemia. Raramente a hipercalcemia pode ser causada por produção hiperparatireóidea ectópica, porém é mais frequentemente provocada pela produção da proteína relacionada com o paratormônio (PTH-rp) por tumores de células escamosas (cabeça e pescoço, pulmão e pele), de mama, geniturinários e gastrintestinais. Essa proteína pode ser medida como ensaio sérico. O hormônio antidiurético (ADH), que causa hiponatre-

mia, é comumente produzido por tumores de pulmão (células escamosas, pequenas células), gastrintestinais, geniturinários e de ovário. O hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que causa síndrome de Cushing, é comumente produzido por tumores de pulmão (pequenas células, carcinoide brônquico, adenocarcinoma, células escamosas), timo e ilhotas pancreáticas e carcinoma medular da tireoide. O fator de crescimento semelhante à insulina, que é secretado por tumores mesenquimais, sarcomas e tumores suprarrenais, hepáticos, gastrintestinais, renais ou de próstata, pode causar hipoglicemia sintomática. 148. A resposta é C. (Cap. 53) Uma das síndromes neurológicas paraneoplásicas mais bem caracterizadas é a ataxia cerebelar* causada pela perda de células de Purkinje no cerebelo. Manifesta-se por disartria, ataxia dos membros e da marcha e nistagmo. As imagens radiológicas revelam atrofia cerebelar. Muitos anticorpos foram associados a essa síndrome, incluindo anti-Yo, Anti-Tr e anticorpos dirigidos contra o receptor de glutamato. Embora o câncer de pulmão, particularmente o câncer de pequenas células, seja responsável por grande número de pacientes com ataxia cerebelar associada a neoplasias, os indivíduos com a síndrome que apresentam anticorpos anti-Yo no soro em geral têm câncer de mama ou de ovário. A ataxia cerebelar também pode ser observada no linfoma de Hodgkin, em associação a anticorpos Anti-Tr. 149. A resposta é A. (Cap. 54) Essa paciente apresenta sintomas de compressão da medula espinal na presença de câncer de mama de estádio IV diagnosticado. Isso representa uma emergência oncológica, visto que apenas 10% dos pacientes que apresentam paraplegia recuperam a capacidade de andar. Mais comumente, os pacientes apresentam sintomas de dor e hipersensibilidade localizadas nas costas dias a meses antes de desenvolver paraplegia. A dor é agravada pelo movimento, pela tosse ou por espirros. Diferente da dor radicular, a dor relacionada com metástases da medula espinal agrava-se na posição deitada. Os pacientes que só apresentam dor nas costas devem ser submetidos a um exame cuidadoso na tentativa de localizar a lesão antes do aparecimento de sintomas neurológicos mais graves. Nessa paciente com paraplegia, existe um nível definitivo em que a sensação está diminuída. Esse nível é uma a duas vértebras abaixo do local de compressão. Outros achados incluem espasticidade, fraqueza e aumento dos reflexos tendíneos profundos. Em pacientes com disfunção autonômica, ocorre incontinência intestinal e vesical com diminuição do tônus anal, ausência do reflexo de contração anal e do reflexo bulbocavernoso e distensão vesical. O primeiro passo mais importante consiste na administração de corticosteroides intravenosos em altas doses para minimizar o edema associado ao redor da lesão e evitar a paraplegia e, ao mesmo tempo, possibilitar uma maior avaliação e tratamento. Deve-se efetuar uma RM de toda a extensão da medula espinal à procura de outra doença metastática que possa exigir tratamento. Embora uma RM do cérebro possa ser indicada no futuro para avaliação de metástases cerebrais, ela não é necessária na avaliação inicial, visto que a natureza bilateral dos sintomas dessa paciente e o nível sensorial indicam claramente a medula espinal como local de lesão. Uma vez obtida a RM, pode-se elaborar um plano definitivo de tratamento. Em geral, utiliza-se a radioterapia, com ou sem descompressão . ' . c1rurg1ca. 150e151. As respostas são E e C, respectivamente. (Cap. 54) Esse caso clínico descreve um paciente com síndrome da veia cava superior (VCS), que é uma emergência oncológica. Dos casos de síndrome da VCS, 80% são causados por câncer de pulmão de células escamosas ou de pequenas células. Outras causas de síndrome da VCS incluem linfoma, aneurisma aórtico, Bócio *N. de R.T. Degeneração cerebelar paraneoplásica.

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ou aumento de tireóide, mediastinite fibrosante, trombose, histoplasmose e síndrome de Behçet. A apresentação clínica típica consiste em dispneia, tosse e edema da face e do pescoço. Os sintomas são agravados pela posição deitada ou com a inclinação do corpo para frente. A medida que o edema progride, pode resultar em edema da língua e laringe, com sintomas de rouquidão e disfagia. Outros sintomas podem incluir cefaleia, congestão nasal, dor, tontura e síncope. Em casos raros, podem ocorrer crises epilépticas devido ao edema cerebral, embora estejam mais associadas a metástases cerebrais. Ao exame físico, são observadas veias cervicais dilatadas com colatelarização na parede torácica anter ior. Ocorre também edema facial e dos membros superiores em associação com cianose. O diagnóstico de síndrome da VCS é clínico. Observa-se a ocorrência de edema pleural em cerca de 25% dos casos, mais comumente localizado à direita. A TC do tórax deve demonstrar um contraste diminuído ou ausente nas veias centrais, com circulação colateral proeminente, e deve ajudar a elucidar a etiologia. Com mais frequência, trata-se de adenopatia mediastinal ou tumor central volumoso, causando obstrução do fluxo venoso. O tratamento imediato da síndrome da VCS consiste em oxigênio, elevação da cabeceira e administração de diuréticos em associação a uma dieta com baixo teor de sódio. O tratamento conservador frequentemente proporciona alívio adequado dos sintomas e possibilita a determinação da causa subjacente da obstrução. No caso desse paciente, deve incluir a confirmação histológica do tipo celular de tumor para instituir um tratamento mais definitivo. A radioterapia constitui a modalidade de tratamento mais comum e pode ser usada em uma situação de emergência, se o tratamento conservador não produzir alívio no paciente.

152 e 153. As respostas são B e E, respectivamente. ( Cap. 54) A síndrome de lise tumoral costuma ocorrer em indivíduos sub-

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metidos à quimioterapia para neoplasias de rápida proliferação, incluindo leucemias agudas e linfoma de Burkitt. Em casos raros, pode ser observada no linfoma crônico ou em tumores sólidos. Como os agentes quimioterápicos atuam sobre essas células, ocorre lise tumoral maciça, resultando em liberação de íons e ácidos nucleicos intracelulares. Isso leva a uma síndrome metabólica característica de hiperuricemia, hiperfosfatemia, hiperpotassemia e hipocalcemia. A lesão renal aguda é frequente e pode levar ao desenvolvimento de insuficiência renal, exigindo hemodiálise se houver cristalização do ácido úrico nos túbulos renais. A acidose láctica e a desidratação aumentam o risco de lesão renal aguda. Ocorre hiperfosfatemia devido à liberação de íons fosfato intracelulares, causando uma redução recíproca nos níveis séricos de cálcio. Essa hipocalcemia pode ser profun da, com consequente irritabilidade neuromuscular e tetania. A hiperpotassemia pode tornar-se rapidamente fatal e causar arritmia ventricular. Tendo em vista as características da síndrome de lise tumoral, pode-se tentar prevenir a ocorrência das complicações conhecidas. É importante m onitorar com frequência os níveis séricos de eletrólitos durante o tratamento. Os exames laboratoriais devem ser obtidos pelo menos três vezes ao dia, e muitas vezes é necessária uma monitoração mais frequente. Deve-se administrar alopurinol profilaticamente, em altas doses. Se o alopurinol não conseguir controlar o ácido úrico para menos de 8 mg/dL, pode-se acrescentar rasburicase, uma urato oxidase recombinante, em uma dose de 0,2 mg/kg. Durante todo esse período, o paciente deve ser bem hidratado, com alcalinização da urina para um pH acima de 7,0. Essa alcalinização é obtida pela administração de soro fisiológico ou solução salina a 0,45%, em uma dose de 3.000 mL/m2 ao dia, com bicarbonato de sódio. Não se efetua hemodiálise profilática, a não ser que o paciente tenha insuficiên cia renal subjacente antes de iniciar a quimioterapia.

ÍNDICE Os números de páginas em negrito indicam o início da discussão principal sobre o assunto. Os números de página seguidos das letras "f" e "q" referem-se, respectivamente, a figuras e quadros.

A AA. Ver Anemia aplásica AAF. Ver Aspiração por agulha fma Abciximabe, 221q infarto do miocárdio tratado com, 220 mecanismo de ação, 220 trombocitopenia induzida por fármaco e, 186 Ablação por radiofrequência (ARF), 408 ABO, 113 alo-, 113, 114, 195 anti-C5, 100, lOOf auto-, 113 Donath-Landsteiner, 97, 114 moléculas de, 168 monoclonal, 398 sérico, 81-82 terapia biológica e, 303 testes antifosfolipídio para, 24 ABVD. Ver Doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina Acantócitos, 1lf Acantocitose, esfregaço de sangue periférico, 49f Aceleração da doença, 140 Acetaminofeno, 332, 530 Acetato de abiraterona, 431 Acetato de goserelina, 429 Acetato de leuprolida, 431 níveis pré-/pós-orquiectomia, 433 Acetato de megestrol, 530 Aciclovir, para herpesvírus, 314q Acidemia/acidúria metilmalônica congênita, 82 Ácido acetilsalicílico, 21, 127, 275, 600 dosagem de, 218 efeitos colaterais de, 218 indicações para, 218 infarto do miocárdio tratado com, 217 mecanismo de ação para, 217 resistência à, 218, 576, 600 Ácido all-trans-retinoico (ATRA), 248q, 251, 298 Ácido fólico, 79, 85 profilático, 85 terapia de longa duração de, 85 Ácido folínico (leucovorina) (5-Formil-THD), 84, 398 Ácido metilmalônico (AMM), 79, 569,589 Ácido tranexâmico, 191, 196, 200 Acidose láctica, 529 Acromegalia, 481, 487, 509q ACS. Ver American Cancer Society ACTH. Ver Hormônio adrenocorticotrófico ACTHoma, 476q Actinomicina D, 291q

ADAMTS13, 570, 590 púrpura trombocitopênica trombótica e, 188, 598 síndrome hemolítico-urêmica e, 188, 189,532 Adenoacantoma, 442 Adenocarcinoma, 356 câncer esofágico como, 390, 581, 608 como tumores malignos do intestino delgado, 400 Adenocarcinoma gástrico, 391 diagnóstico de, 392-393 etiologia de, 392 bactéria conversora de nitrato e, 391, 392q Helicobacter pylori e, 391 incidência/epidemiologia de, 391 manifestações clínicas de, 392 patologia de, 391 sistema de estadiamento para, 393q tipo difuso/intestinal de, 391 tratamento para, 393 gastrectomia, 393 radioterapia, 393 Adenoma de célula T de ilhota, 400 Adenomas brônquicos, 376 como tumores benignos do intestino delgado, 400 Adenomas glandulares de Brunner, 400 Adenomas polipoides, 400 Adenopatia cervical algoritmo de avaliação para, 357f Adenopatia hilar, assimétrica, 583, 613 Adenosina difosfatase (ADPase), 217 ADPase. Ver Adenosina difosfatase Adrenalectomia, 498 Advisory Committee on Immunization Practices, 32 AEM. Ver Autoexame das mamas AEP. Ver Aplasia eritroide pura Aflatoxina BP 403 AFP. Ver a- Fetoproteína Afro-americanos anemia e, 9 mieloma múltiplo em, 169 Agentes hormonais glicocorticoides como, 297 riscos de malignidades secundárias associados com, 539 uso de quimioterapia de, 297-298 Agentes redutores de testosterona, para doença não metastática em castrado, 429-430 Agentes-alvo, 298f Aggrenox dose para, 220 para AIT, 220 para prevenção de acidente vascular encefálico, 220

AH. Ver Anemia hemolítica AHAI. Ver Anemia hemolítica autoimune AHAI Coombs-negativa, 96 AHNEC. Ver Anemia hemolítica não esferocítica crônica AICAR. Ver Ribonucleotídeo aminoimidazolcarboxamida AINEs. Ver Fármacos anti-inflamatórios não esteroides AIP. Ver Atrofia inflamatória proliferativa AIT. Ver Ataque isquêmico transiente AJCC. Ver American Joint Commission on Cancer Alcaloides da vinca, 537 Alentuzumabe, 153, 248q, 533 Alfimeprase, 232 ALG. Ver Globulina antilinfócito ALK. Ver Quinase do linfoma anaplásico Aloanticorpos, 113, 114 FVIII/FIX e, 195 Aloimunização, 113 terapia de transfusão e, 117 Alopécia, 302 Alopurinol, 586, 616 Alprazolam, 336 Alteplase anistreplase vs., 231-232 domínios de, 230, 231 f infarto do miocárdio tratado com, 231 Altretamina, 290q, 294 Alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), 451, 457 Alzheimer's Association, 339 Amantadina, 314q American Academy ofDermatology, 353 American Cancer Society (ACS), 278, 339,353,383,423 American Joint Commission on Cancer (AJCC), 268, 405 estadiamento do câncer de tireoide pela, 470, 470q estadiamento do sarcoma de tecido mole pela, 446q sobre melanoma, 347 American Society of Clinica! Oncology, 383 American Urological Association (AUA) índice de sintomas, para doença prostática benigna, 431 Amifostina, 537 Amiloide A sérico, 181 Amiloidose, 177 AA, 181 A~2 M, 182 AF, 181-182 AL. Ver Amiloidose AL diagnóstico de, 177, 573, 596

natureza bioquímica de, 177 princípios gerais de, 177-178 sinais e sintomas de, 182 síndromes clínicas de, 177 sistêmica senil, 181 suspeita clínica de, 178f tratamento de suporte para, 181 tratamento de, 177 Amiloidose AL, 177, 178 amiloidose AA vs., 181 características laboratoriais de, 180f CLs na, 178-179 diagnóstico de, 179 etiologia/incidência de, 178-179 manifestações clínicas de, 178-179 progressão rápida de, 178 sinais de, 179f tratamento de suporte para, 181 tratamento de, 179-180 Amiloidose ATTR, 182 Amiloidose secundária, 177 Amiloidose sistêmica primária, 177 tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), 448 Amiloidose sistêmica senil, 181 Amiodarona, para amiloidose AL, 181 Amitriptilina, 269 Amostragem distorcida pela duração, 277 Amoxicilina, 305 Amplificação de DNA, oncogenes e,237 Amplitude de distribuição de eritrócitos (RDW), 10 Anagrelida, 128 Análise da urina, 558q-559q Análise imuno-histoquímica, 463 Análogos do hormônio liberador de gonadotrofina, 538 Análogos nucleosídicos, 161 Anastrozol, 297 Anemia, 9. Ver também Anemia do estado hipometabólico; Anemia hipoproliferativa afro-americanos e, 9 avaliação laboratorial para, 10-14, lOq classificação de, 10, 14-16, 14f anemia hipoproliferativa, 14 deficiência de ferro, 15 distúrbios de maturação, 14 doença hemolítica, 15 inicial/funcional, 14 perda de sangue/anemia hemolítica, 16 contagem de reticulócito para, 10, 13 deficiência de ferro. Ver Anemia ferropriva definição da OMS de, 8 doença de Addison e, 64 doença hepática e, 65

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escala de probabilidade/gravidade, 8

esfregaço de sangue periférico para, 10,568,587 exame físico para, 9 indícios do mecanismo para, 9 induzida por quimioterapia, 301 influência dos níveis de eritropoietina, 9, 9f manifestação clínica de, 8-14 mieloma múltiplo e, 168 perda de sangue aguda como causa de, 8, 101 por deficiência de folato, 65 resposta da medula óssea à, 13q sinais/sintomas de, 9 tratamento de, 16 Anemia aplásica (AA), 59, 102, 571, 591 biópsia de, lOSf classificação de, 102q de medula óssea, Slf definição de, 102 diagnóstico para, 106 epidemiologia de, 102 distúrbios constitutivos, 104 doenças imunológicas, 104 fármacos, 103, 103q gravidez, 104 hemoglobinúria paroxísmica noturna, 104 infecção, 104 lesão farmacológica, 104 lesão imunomediada, 105 químicos, 103, 103q radiação, 102 etiologia de, 102-103 insuficiência medular óssea e, 98, 100 manifestações clínicas de, 105 prognóstico para, 106 transplante de célula-tronco hematopoiética para, 320 esfregaço de medula óssea, 106 esfregaço sanguíneo, 106 exames laboratoriais para estudos auxiliares, 106 tratamento de suporte para, 107 tratamento para, 107-108 imunossupressão, 107-108 transplante de célula-tronco hematopoiética, 106 Anemia da inflamação, 58 Anemia de Blackfan-Diamond, 320 Anemia de Diamond-Blackfan, 108 Anemia de doença crônica, 63, 569, 589 Anemia de Fanconi, 104, 171 Anemia do estado hipometabólico por deficiência endócrina/ nutricional, 64 por inanição proteica, 64 Anemia falciforme, 70f, 571, 569, 589,591 crises dolorosas e, 68 esfregaço de sangue periférico, 47f fisiopatologia de, 69f manifestações clínicas de, 69 síndrome torácica aguda e, 69 terapia genética para, 70 Anemia ferropriva, 15, 569, 588 como estágio da deficiência de ferro, 60 grave, esfregaço de sangue periférico de, 11 f

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hemácias normais vs ., 47f tratamento para, 62-64 terapia com ferro oral, 62, 62q terapia com ferro parenteral, 63 transfusão de hemácia, 62 Anemia ferropriva microcítica hipocrômica, 47f Anemia hemolítica (AH), 87, 571, 591 adquirida, 96 agentes/fármacos tóxicos causadores, 95 angiopática microscópica, 574, 598 anormalidades enzimáticas e, 91, 92q características clínicas/laboratoriais de, 87, 88q classificação de, 87q destruição mecânica de hemácias como causa de, 95 fisiopatologia de, 88 hemólise compensada vs ., 88 hereditária, 88 icterícia e, 87 infecção como causa de, 95 por complexo membrana-citoesqueleto anormal, 89, 89f resposta medular óssea eritropoiética de, 88 tipos de, 87 Anemia hemolítica autoimune (AHAI), 573, 596 Coombs-negativa, 96 DAFcomo,98 emergência médica de, 97 fisiopatologia de, 96 HPFcomo, 97 manifestações clínicas de, 96 tratamento de, 97 Anemia hemolítica microangiopática, 95 Anemia hemolítica não esferocítica crônica (AHNEC), 93 deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase com, 93 Anemia hipoproliferativa, 14, 58, 63 dano medular e, 63 deficiências endócrinas/ nutricionais e, 63 diagnóstico de, 64q doença renal e, 63 eritropoietina para, 65 inflamação crônica como causa de, 63-64 transfusões de hemácia para, 65 tratamento para, 65 Anemia megaloblástica, 76 achados hematológicos de, 80 cromossomos, 80 hemopoiese, inefetividade, 80 medula óssea, 80, 80f base bioquímica da, 78-79 causas de, 76, 76q esfregaço de sangue periférico, 80f manifestações clínicas de, 79-80 complicações da gravidez, 79 doença cardiovascular, 79-80 DTNs, 79 malignidade, 79 manifestações neurológicas, 79 superfícies epiteliais, 79 não causada por cobalamina/ deficiência de folato, 84 diabetes melito e, 84 tratamento para, 85

Anemia microcítica, 62q, 569, 589 Anemia mieloftísica, 112 diagnóstico de, 112 fisiopatologia de, 112 Anemia perniciosa (AP), 81 Anemia perniciosa juvenil, 82 Anemia pós-hemorrágica aguda (APHA) clínica/estágios fisiopatológicos de, 100 diagnóstico de, 101 Anemia refratária (RA), 109 Anemia refratária com excesso de blastos (AREB), 109 Anemia refratária com excesso de blastos em transformação (AREB-T), 109 Anemia refratária com sideroblastos em anel (ARSA), 109 Anfotericina B terapia antifúngica e, 313 voriconazol vs., 313 Anfotericina lipossômica, 137 Angina, clopidogrel para, 219 Angiogênese tumoral, 256, 258f, 256 abordagem terapêutica por, 260f estímulos para, 256 hipóxia e, 256 mecanismo de formação de vasos tumorais de, 256-261 moléculas do hospedeiro para, 256 switch angiogênico e, 256 tratamento de câncer a partir do conhecimento de, 258 vasculogênese e, 256 VEGFe, 256 Angiomas, 400-401 Anisocitose, 10, 45 Anistreplase, 231-232 administração de, 231 alteplase vs ., 231-232 Anoikis, 288 Anomalia de Pelger-Hüet, 34, 3Sf, Slf Anormalidade de enzima glicolítica, 91 Anormalidade de membrana-citoesqueleto de hemácia, 90f, 91q Anormalidade de via glicolítica, 91 Anormalidade metabólica redox, 92,93f ANP. Ver Peptídio natriurético atrial Antagonistas do receptor de GPIIb/ IIIa, 221 características de, 221q dose para, 221 efeitos colaterais de, 221 fator de von Willebrand e, 220 indicações para, 221 mecanismo de ação para, 221 Antiandrogênios, 429 Antibióticos antitumor, 295 para infecção, 305 Anticoagulação, 214-216 complicações de, 214 diretrizes para, 215 duração de, 215 estadia hospitalar durante, 215 fondaparinux e, 214 HBPMe,214 HNF e, 214 varfarina e, 214 Anticoagulantes, 217, 221, 576, 600 orais, 227-230

parenterais, 221-227 Anticoagulantes lúpicos, 24, 575, 599 Anticoncepcionais orais, 438 Anticorpo Anticorpo anti-CS eficácia terapêutica de, 1OOf tratamento de HPN e, 100 Anticorpos anti-Hu, 519 Anticorpos antineuronais paraneoplásicos, 516q Anticorpos antiplaqueta, 574, 597 Anticorpos anti-Yo, 518 Anticorpos de Donath-Landsteiner, 97, 114 Anticorpos monoclonais como tratamento de câncer colorretal, 398 para receptor do fator de crescimento epidérmico, 359 radionuclídeos/radioimunoterapia e,285 Antígeno carboidrato 19-9, 413 Antígeno leucocitário comum, 583, 612 Antígeno leucocitário humano (HLA), 106 Antígeno nuclear de células em proliferação (PCNA), 268 Antígeno prostático específico (PSA), 280 critérios para, 424 diagnóstico de câncer/não câncer de próstata por, 423-424 dinâmica de, 424 elevação de, 428-429, 582, 611 terapia imediata necessária para, 428 elevação de, 465 estratégias de detecção baseadas em, 424 meia-vida no sangue, 425 níveis, 423-424 testes, 423 Antígenos Kidd, 114 Antígenos/anticorpos ABO, 113 Antígenos/anticorpos de grupo sanguíneo aloanticorpos como, 114 antígenos/anticorpos ABO como, 113 sistema Rh como, 114 Antimetabólitos, 297 Antiquimotripsina cxl, 424 Antitrombina, 19 Antrectomia, 484 Anzemet. Ver Dolasetron AP. Ver Anemia perniciosa APC. Ver Polipose adenomatosa do colo APHA. Ver Anemia pós-hemorrágica aguda Aplasia eritroide pura (AEP), 102, 108,572,591 associações clínicas/etiologia de, 108 classificação de, 108q definição/ diagnóstico diferencial de, 108 parvovírus B19 e, 108 tratamento de, 109 APP. Ver Proteína precursora do amiloide Apoferritina, 59 Apoptose, 8, 252, 288 biologia celular do câncer e, 252-253

exames pré-clínicos de, 252 indução de, 252 induzida por fármaco, 252 receptores de morte e, 252 regulação proteica e, 252 evolução da célula tumoral e, 252 Aprepitant, 271 Aprisionamento de metilfolato, 79 APUDomas, 475 AR. Ver Anemia refratária ara-C. Ver Citosina arabinosídeo '~reas quentes': 385 AREB. Ver Anemia refratária com excesso de blastos AREB-T. Ver Anemia refratária com excesso de blastos em transformação ARF. Ver Ablação por radiofrequência Argatroban INR para, 226 irudina/bivalirudina vs ., 226 trombocitopenia induzida por heparina tratada com, 187, 226,574,597 Arginina vasopressina (AVP), 361 Aromatase, 297 ARSA. Ver Anemia refratária com sideroblastos em anel Artéria pulmonar em cunha, 560q Ascite maligna, 271 Asilo cuidados paliativos e, 328 domínios de, 328 duração do registro no, 342 necessidades existenciais/sociais e, 328 pacientes terminais em, 342 Asparaginase, 292q, 297, 533 Aspiração por agulha fina (AAF) biópsia, 283, 469 para incidentalomas, 584, 614 para linfadenopatia, 28 Asplenismo. Ver Hipoesplenismo Astrocitoma anaplásico, 451 Astrocitoma de alto grau, 453 abordagem terapêutica ao, 453 radioterapia e, 451 Astrocitoma de baixo grau, 452-453 Astrocitoma de célula gigante subependimária, 451 Astrocitomas, 453f alto grau, 453-454 baixo grau, 453-454 gliomatose cerebral como, 453 modelo da patogenia de, 452f sistema de gradação da OMS para, 451 tumores cerebrais primários e, 452-454 Ataque isquêmico transiente (AIT), 123 Ataxia cerebelar, 615 Ataxia cerebelar de marcha/membro, 517 ATBC. Ver Ensaio de prevenção do câncer de pulmão por cx-Tocopherol/~-Caroteno

ATG. Ver Globulina Antitimócito Ativação de Fagócito defeitos de, 39q distúrbios de, 41 Ativador de plasminogênio tecidual, 207 Ativador de plasminogênio tecidual recombinante (rtPA), 230, 76,601

Ativan. Ver Lorazepam Atopaxar, 221 ATP. Ver Trifosfato de adenosina ATRA. Ver Acido all-trans-retinoico Átrio direito, 560q Atrofia inflamatória proliferativa (AIP), 423 AUA. Ver American Urological Association Autoanticorpos, 113 Autoexame das mamas (AEM), 278, 381 Autorrenovação similaridade do câncer com, 5 importância de, 5 conhecimento limitado de, 5 expansão de célula-tronco por, 5 subpopulação de, 5 de células-tronco hematopoiéticas, 2, 2f, 4-5 capacidade de, 4 hierarquia funcional relativa, 4f quiescência e, 5 Avastatina. Ver Bevacizumabe AVP. Ver Arginina vasopressina 5-Azacitidina, 71, 112, 299 Azatioprina, 97, 109, 292q Azoospermia, 289, 302, 437 Aztreonam, 137 Azul de metileno, 95

B Bacilo de Calmette-Guérin (BCG), 40q,610 Baço ausência de, 30 estrutura/função de, 29f composição de, 29 funções adaptativas de, 29 papéis fisiológicos de, 28 varredura para ampliação de, 30 Bacteremia por Escherichia coli, 307f Bacteremia por Streptococcus bovis, como fator de risco de câncer colorretal, 396 Balanço de ferro negativo, 60 Banco de dados Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), 264 Basófilo, 35f, 50f BCG. Ver Bacilo de Calmette-Guérin BCPT. Ver Breast Cancer Prevention Triai Benzeno, 103 exposição ao, 130 Benztropina, 337 BEP. Ver Cisplatina, bleomicina, etoposídeo Bevacizumabe (Avastatina), 248q, 374,398,461,533 astrocitomas tratados com, 453 câncer de pulmão não pequenas tratado com, 374 distribuição de, 259 efeitos colaterais de., 259 inibição de VEGF por, 259 mecanismo de ação para, 259 sucesso de, 259 uso clínico de, 259 Bexaroteno, 293q Bicalutamida, 430-431 resposta à retirada de, 430 Biologia celular do câncer, 245

abordagens terapêuticas à, 245-246, 255 alteração da transcrição genética na, 250-251 apoptose e, 251-253 características fenotípicas de, 245q histona acetilase e, 251 mecanismos de sobrevida/morte de, 288 modificação epigenética e, 250-251, 251f p53 e, 246 processo de morte regulado e, 288, 288f proliferação/sobrevida da célula tumoral a partir de, 251 vias de sobrevida aberrantes na, 25lf vias de transdução de sinal e, 247-251,248f Biomarcadores cardíacos, elevados, 211 Biópsia agulha grossa, 283 aspiração por agulha fina, 283, 469 de AA, 105f de melanoma, 349 excisional, 283 gástrica, 81 incisional, 283 linfonodos, 27-28, 583, 613 medula óssea, 105f, 573, 596 para deficiência de cobalamina, 81 para sarcoma de tecido mole, 445 para tratamento de câncer, 283 próstata, 424 pulmonar aberta, 311 Biópsia de linfonodo sentinela (BLNS), 324, 351 Bioquímica, valores de referência de exames laboratoriais para, 544q-552q Bisfosfonatos, 333, 431 Bivalirudina heparina vs ., 226 hirudina/argatroban vs., 226q Bleomicina, 290q, 443 dano pulmonar por, 532, 536 efeito adverso de, 311 efeitos colaterais/toxicidade de, 295 BLNS. Ver Biópsia de linfonodo sentinela BNP. Ver Peptídio natriurético cerebral Bortezomibe, 248q, 298 amiloidose AL tratada com, 181 mieloma múltiplo tratado com, 173-174 Braquiterapia, 284 câncer cervical tratado com, 285 câncer de próstata tratado com, 427-428 câncer encefálico tratado com, 284 distribuição da radioterapia através de,284 melhoras na, 427-428 tolerância de, 428 BRCA-1, 324, 380, 583, 611 BRCA-2, 324, 380, 583, 611 Breast Cancer Prevention Triai (BCPT), 388 Breve inventário da dor, 332 BU. Ver Unidades Bethesda Bussulfano, 117, 532 Butirato, 66

e C/EBPcx. VerCCAAT/proteína de ligação intensificadora a CA 19-9, 413 CA-125 elevação no câncer ovariano de, 438,583,611 limitação do teste de triagem de, 438 Cabazitaxel, 431 Cadeias leves (CLs), 177 na amiloidose AL, 178-179 Calcitonina, 510, 585, 615 CALGB. Ver Cancer and Leukemia GroupB Camptotecina, 295 Campylobacter jejuni, 146 Canais de cálcio regulados por voltagem, 518 Canais de potássio regulados por voltagem, 518 Câncer a partir de pólipos, 394 agentes-alvo moleculares para tratamento de, 248q anormalidades celulares no, 245-247 características de, 245 carga tumoral e, 267, 602 cervical. Ver Câncer cervical colorretal, 264-265, 264q, 265f, 577, 602 em mulheres vs. homens, 265f sítios tumorais e, 266q controle/tratamento da doença complicações de, 269 resposta ao tratamento e, 269 sintomas reversíveis de, 269 delineamento do plano terapêutico para, 269 diagnóstico de, 583, 612 efeitos tardios de, 536q complicações em sistema orgânico, 510 estadiamento para clínico/patológico, 267 informação obtida de, 267 estadiamento patológico para, 267, 580,608 fatores de risco para, 264, 577, 602 idade, 577, 602 tabagismo como, 273-274, 577, 602 incidência de, 264, 264q, 577, 602 em grupos raciais/étnicos, 267q mundial, 267f incidência global de, 264 mama. Ver Câncer de mama marcadores tumorais para, 270q, 602 medula óssea, 5lf na gravidez, 323-326 oncogenes no, 237, 238q organização da célula-tronco de, 5 origem clonai/ natureza multietapas de,236 carcinoma de cólon, 237f desenvolvimento de malignidade, 237f pancreático. Ver Câncer pancreático perfil de expressão genética/ mutacional no, 243 processo multietapas de, 5 pulmão. Ver Câncer de pulmão

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questões de sobrevivência, 535, 539 recorrência de, 270 regulação epigenética da expressão genética no, 239 seguimento para, 539, 539q seguimento prolongado para, 270, 535,539,539q similaridade da capacidade de autorrenovação com, 5 tireoide. Ver Câncer de tireoide tratamento de suporte para, 270-272 decisões de fim de vida e, 272 morte e iminência de morte e, 272 suporte psicossocial e, 272 tratamento da dor e, 271 tratamento da náusea e, 271 tratamento de efusão e, 271 tratamento nutricional e, 271 tratamento do paciente e, 267-272 diagnóstico, 267-272 extensão/prognóstico da doença, 267 vírus em, 243-244 Câncer anaplásico de tireoide (CAT), 469,473 Cancer and Leukemia Group B (CALGB), 138 Câncer cervical, 441 esfregaços de Pap para, 278, 441 estadiamento de, 441, 442f incidência/epidemiologia de, 441 manifestação clínica para, 441 na gravidez, 323 papilomavírus humano e, 323, 441 prevenção de, 441 sinais e sintomas de, 323 taxas de sobrevida para, 442f tratamento para, 441-442 triagem para, 278 Câncer colorretal, 394 adenocarcinoma anular/ constritor como, 398f bacteremia por Streptococcus bovis e,396 condições de alto risco para, 396 dieta e, 394-395 efeitos tardios de, 539q enema de ar-bário para, 397f enteropatia inflamatória e, 396-397 estágio I, 398 estágio li, 398 estágio Ili, 398 estágio IV, 398 etiologia de, 394-395, 395q fatores de risco para, 394-395, 395q fatores/síndromes hereditárias e, 395-396 gorduras animais e, 394 incidência de, 394 manifestações clínicas para, 397-399 padrões de estadiamento/fatores prognósticos/disseminação, 397-399, 398f sintomas manifestados, 397 patogenia molecular de, 394 pólipos e, 394, 581, 609 prevenção primária para, 396 quimioprevenção de, 275-276 recorrências de, 398 resistência à insulina/fibra e, 395 tratamento de, 399-400 anticorpos monoclonais, 398 radioterapia, 398

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ressecção cirúrgica total, 398f, 399q, 399-400 terapia sistêmica, 400 triagem para, 280, 396-397 colonoscopia, 396-397 intestino grosso, 397 triagens de colonoscopia para, 396-397,581,609 uso de tabaco e, 396 Câncer de bexiga, 416 avaliação endoscópica para, 417 epidemiologia de, 416 estadiamento TNM de, 416, 416f hematúria e, 417 incidência de, 416 manifestação clínica/diagnóstico de,417 origem celular de transição de, 416 patogenia do, 416-417 patologia de, 416 tabagismo e, 416, 582, 610 taxa de sobrevida para, 418 tratamento de, 417-418 bacilo de Calmette-Guérin (BCG) para, 610 cirurgia, 417-418 cistectomia, 417 doença invasiva, 417-418 doença metastática, 418 doença superficial, 417 intravesical, 417 quimioterapia, 418 ressecção endoscópica, 417 tratamento de, 418q Câncer de cabeça e pescoço, 356 adenopatia cervical algoritmo de avaliação para, 357f classificação de, 357 diagnóstico de, 606 efeitos tardios de, 539q estadiamento TNM para, 358q, 607 etiologia/genética de, 356 exame físico de, 357 fatores dietéticos e, 356 histopatologia/carcinogênese/ achados moleculares amostras de tumor extirpado com, 356 biologia de, 356 superfície mucosa e, 356 incidência/epidemiologia de, 356, 606 manifestação clínica/diagnóstico diferencial de, 357-358 quimioprevenção para, 359 tratamento para, 357-359, 579, 606 complicações de, 359 doença local/ regionalmente avançada,357 doença localizada, 357 para doença recorrente/ metastática, 359 quimiorradioterapia concomitante, 358-359 quimioterapia, 357 Câncer de célula renal (CCR), 260, 418,582,610 cirurgia para, 419 epidemiologia de, 419 estadiamento/prognóstico de, 419 incidência de, 610 manifestação clínica de, 419 patologia/genética de, 419 taxas de sobrevida para, 421 tratamento de, 419, 421, 582, 610

doença avançada, 419, 421 estudos randomizados sobre, 421 tumoreslocalizados,419 Câncer de pulmão não pequenas células (CCNPP), 361 quimioterapia para, 374 ressectabilidade/operabilidade de, 371 sistema internacional de estadiamento TNM para, 368, 369 terapia auxiliar para, 372, 372q terapia de manutenção para, 375 terapia dirigida ao fator de crescimento endotelial vascular para, 374-375 terapia dirigida ao receptor do fator de crescimento epidérmico para, 374 tratamento da doença T3 NO para, 373 tratamento de estágio 1/11 para, 371-372, 372-373 cirurgia, 371 radioterapia, 372 tratamento de estágio III para, 372 tratamento de estágio IIIA para, 372 tratamento de estágio IIIA volumoso para, 372 tratamento de tumor do sulco superior/Pancoast e, 373 Câncer de células-tronco, 363 capacidade proliferativa ilimitada de,256 células-tronco hematopoiéticas vs., 256 dano/remoção de, 282 iniciação/progressão de, 255f Câncer de colo sem polipose hereditário (CCSPH), 240, 395,412,581,609 Câncer de endométrio, 281, 539, 611 Câncer de mama, 380, 578, 605 "áreas quentes': 385 aumento do risco da radioterapia de,285 considerações genéticas de, 241, 278,380 efeitos tardios de, 539q em homens, 389 epidemiologia de, 380 estadiamento para, 383, 384q, 385q estadiamento patológico de, 581, 608 fatores de risco para, 580, 608 fatores prognósticos, 580, 608 HER2/neu, 249, 581, 608 metástases de, 458 na gravidez, 324, 578, 605 papel da dieta no, 380 papel do hormônio exógeno no, 380 quimioprevenção de, 276 radiação como causa de, 381 recorrência de, 383 seguimento de, 389, 389q taxa de sobrevida de 5 anos baseada no estágio de, 385q terapia de reposição hormonal e, 380 tratamento para, 383-389, 578, 603 alterações moleculares, 385 auxiliar, 385-387, 386q CDIS, 389 classificação histológica, 385

componente intraductal extensivo de,383 conservação da mama, 382 estado do receptor de estrogênio/ progesterona, 383 estágio Ili, 387-389 não invasivo, 388-389 neoplasia lobular, 389 prevenção, 388 quimioterapia neoauxiliar, 386 quimioterapia, 387, 578, 603 radioterapia, 386 taxa de crescimento tumoral, 385 terapia endócrina, 387-388, 387q terapia sistêmica, 387-388 variáveis prognósticas, 385 triagem para, 278, 278, 383 variação da incidência internacional de,380 Câncer de pele. Ver também Melanoma; Câncer de pele não melanoma malignidades cutâneas não melanoma e, 355 prevenção de, 355 triagem para, 281 Câncer de pele não melanoma (CPNM), 353, 353. Ver também Carcinoma basocelular; Carcinoma de células escamosas história natural de, 354 manifestação clínica de, 354 tratamento para, 355 Câncer de pescoço. Ver Câncer de cabeça e pescoço Câncer de próstata, 422 algoritmo de avaliação diagnóstica para, 426f como "curável;' 428 continuum da doença de, 423 cura vs. controle do câncer de, 423 diagnóstico/tratamento por estado clínico de, 423 efeitos tardios de, 539q epidemiologia de, 422 estadiamento de, 425, 582, 611 estadiamento por ultrassom transretal de, 425, 582, 611 impotência e, 426 neoterapia auxiliar e, 427 no diagnóstico do câncer de, 423-425 exame físico, 423 prevenção, 423 PSA,424 padrão ósseo dominante de, 431 patologia de, 424 quimioprevenção de, 276 recaída sistêmica de, 426 sistema de estadiamento TNM para, 425q sistema de gradação de Gleason para, 400 tratamento de, 425-431 braquiterapia, 427-428 doença clinicamente localizada, 426-428 doença metastática em castrado, 430-431 doença não metastática em castrado, 428-431 eventos adversos e, 426 prostatectomia radical, 427 PSA em elevação, 428

radioterapia com feixe externo, 427 radioterapia para, 428-429 vigilância ativa, 428 triagem para, 280 Câncer de pulmão, 360. Ver também Câncer de pulmão não pequenas células; Carcinoma de células pequenas do pulmão adenomas bronquiais e, 376 biologia/patogenia molecular, 363-364 anormalidades moleculares, 363-364 inativação de gene supressor tumoral, 363 oncogenes, 363 com ajuste molecular, 375-376 capacidade de NPS/ em "vidro fosco", 370-371 CCNPP, 371-375 CPCP, 375-376 oculto por estágio, 370 diagnóstico para, 366 doença de estágio limitado/ extensivo e, 375 estadiamento de, 367-370 CPCP, 369, 370 CPNPC, 367, 369 estações de linfonodo para, 368f fisiológico, 370 hamartomas e, 376 incidência de, 360 manifestações clínicas de, 365-366 doença metastática extratorácica, 365 síndrome de Horner, 365 síndrome de Pancoast, 365 síndrome Eaton-Lambert, 366 síndromes do tecido conectivo esquelético, 366 síndromes endócrinas, 366 síndromes paraneoplásicas, 366 mortalidade por, 580, 608 patologia de, 362 predisposição herdada ao, 361 sistema de estadiamento TNM para, 369q tabagismo e, 360-362 tomografia computadorizada de, 580,608 tratamento baseado em, 362 tratamento de, 371-376, 372q triagem para, 280, 363-365 Câncer de tireoide, 469 anaplásico, 473 bem diferenciado, 471-474 papilar, 471 tratamento de, 472-474 classificação da neoplasia de., 470q classificação de, 470 estadiamento de, 470, 470q fatores de risco para, 470q incidência de, 469 incidência/ mortalidade relacionada com a idade para, 469f linfoma da tireoide como, 473 medular, 473 mutações/alterações genéticas no, 470,471q na gravidez, 325-326 patogenia/base genética para, 470-471

oncogenes/gene supressor tumoral, 470 radiação exposição, 470-471 TSH/fator de crescimento, 470 taxas de sobrevida de, 472f tratamento de, 472-473 lobectomia, 472 seguimento com varredura de corpo inteiro, 422-474 seguimento de rTSH para, 472, 473f terapia supressora de TSH, 422-473 tireoidectomia, 472 tratamento com radioiodo, 472 Câncer de trompa de Falópio, 441 Câncer de útero, 442, 583, 611 estadiamento para, 443 genética e, 442 incidência/epidemiologia de, 442 manifestação clínica de, 443 patologia de, 442-443 quimioterapia para, 443 taxas de sobrevida para, 443 tratamento para, 443 Câncer do trato gastrintestinal, 390. Ver também Câncer esofágico Câncer esofágico, 390 como CCE/adenocarcinoma, 390, 581,608 diagnóstico de, 390, 581, 608 disfagia associada com, 390, 608 fatores de risco para, 390 incidência/etiologia de, 390-391 manifestações clínicas de, 390 sinais e sintomas de, 581, 608 tratamento para, 390-391 fulguração endoscópica, 391 quimioterapia, 391 radioterapia, 391 Câncer folicular da tireoide (CFT), 469 disseminação de, 469 incidência de, 469 taxas de mortalidade e, 469 Câncer gástrico. Ver Câncer do trato gastrintestinal Câncer laríngeo, 606 Câncer medular de tireoide (CMT), 470,473 feocromocitoma e, 501 quimioterapia para, 498 tireoidectomia para, 497 tratamento de, 473 Cancer of the Liver Italian Program (CLIP), 405, 405q Câncer ovariano, 438 anticoncepcionais orais e, 438 casos familaires de, 438 cirurgia citorredutora para, 439 elevação de CA-125 e, 438, 583, 611 epidemiologia de, 412 estadiamento para, 439q, 439 fatores prognósticos para, 439 forma assintomática, 438 genética de, 438 histerectomia total para, 439 incidência de, 412 incidência idade-específica para, 438 manifestação clínica de, 439 mutação em linhagem germinativa e,438 mutações no gene BRCA e, 583, 611 patologia de, 438

quimioterapia para, 439 sinais e sintomas de, 438, 583, 613 tipos celulares de, 438 tratamento da dor na, 578, 605 tratamento para, 439, 578, 605 triagem para, 280, 439 tumores de célula germinativa e, 440 tumores de células estremais e, 440 ultrassonografia para, 439 Câncer pancreático, 412, 581, 610 achados físicos, 412 avançado, 415q características apresentadas, 412 colangiopancreatografia retrógrada endoscópica para, 413f, 582, 610 considerações genéticas de, 412 diabetes melito e, 412 diagnóstico de, 413-414, 582, 610 diagnóstico/citologia tecidual, 412 epidemiologia de, 412 estadiamento de, 413, 414f exames de imagem, 413f, 413-414, 582,610 incidência/etiologia de, 412 manifestações clínicas de, 412 marcadores séricos de, 413 operável, 413, 415 prevenção de, 582, 611 quimioterapia auxiliar, 413, 414q sinais físicos de, 412 sobrevida de, 415 tabagismo e, 581, 610 tomografia computadorizada, 582, 610 tratamento de, 413, 415 Câncer papilífero da tireoide (CPT), 469,470,471 Câncer testicular, 433. Ver também Tumores de célula germinativa carcinoma extragonadal de GCT/ linha média de histogênese indeterminada e, 437 classificação IGCCCG, 436q dissecção de linfonodo retroperitoneal para, 583, 611 efeitos tardios de, 539q epidemiologia de, 433 espermatogênese após, 437 estadiamento/tratamento de, 434f etiologia/genética e, 433 fertilidade e, 437 incidência de, 433 lombalgia por, 433 manifestação clínica de, 433 marcadores séricos e, 582, 611 marcadores tumorais para, 433 patologia de, 433 recaída de, 435 tratamento de, 433, 434-437 cirurgia pós-quimioterapia para, 436 GCT avançado, 435-436 não seminoma de estágio I, 433, 435 não seminoma de estágio II, 435 quimioterapia de salvamento, 436 quimioterapia riscodirigida, 436-437 seminoma de estágio I/II, 435 VeIP para, 436 vigilância para, 433, 435 Cânceres anais, 401

Candidíase disseminada crônica, 309 Candidíase hepática, 309 Cangrelor, 221 Capacidade de difusão pulmonar para dióxido de carbono, 536 Capacidade total de ligação de ferro (CTLF), 10, 60-61 Capecitabina, 260, 292q, 415 Capnocytophaga canimorsus, 306 Carbamazepina, 160, 333, 451, 520 Carboplatina, 290q, 359, 537 Carboxiemoglobina, 17 Carcinógenos, 274q Carcinoides apendiculares, 480 Carcinoides bronquiais classificação de, 480 prognóstico de, 480 Carcinoides do intestino anterior, 480 Carcinoides do intestino delgado, 480 Carcinoides gástricos, 480 Carcinoides retais, 480 Carcinoma adenoescamoso, 442 Carcinoma adrenocortical, 504-506, 505f Carcinoma basocelular (HMC) história natural de, 354 lesão cutânea de, 354f manifestação clínica de, 354 pigmentado, 347q tratamento para, 355 Carcinoma broncoalveolar, 361 Carcinoma celular de Merkel, 355 Carcinoma da ampola de Vater, 411 Carcinoma de células escamosas (CCE), 353 câncer esofágico como, 390, 581, 608 história natural de, 354 lesão cutânea de, 354f manife.stação clínica de, 354 manifestado como adenopatia cervical, 464 tratamento para, 355 Carcinoma de grandes células, 361 Carcinoma de linha média de histogênese indeterminada, 437 Carcinoma de ureter, 418 Carcinoma ductal in situ (CDIS), 389 Carcinoma hepatocelular (CHC), 403 abordagem ao paciente e, 405-406 diagnóstico patológico, 406 ensaios sorológicos, 405-406 história/ exame físico, 405 radiologia, 406 apresentação de, 409-41 O associado à cirrose, 404 avaliação clínica para, 410 carcinógenos químicos e, 403 epidemiologia de, 403 estadiamento para, 405 fatores de risco para, 403q fatores etiológicos de, 403 hepatite e, 403 história/exame físico de, 410 incidência de, 403 manifestação clínica de, 404 manifestações clínicas de, 404 sinais físicos, 404 síndromes paraneoplásicas, 404 novos tratamentos médicos para, 409q taxas de incidência ajustadas por idade para, 403q terapia para, 41O

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tratamento de estágio I/II para estratégias de ablação local, 408 excisão cirúrgica, 408 terapia auxiliar, 408 terapia de injeção local, 408 transplante de fígado, 408 tratamento de estágio III/IV para, 409 novas terapias, 409 quimioterapia regional, 409 quimioterapia sistêmica, 408 tratamento para, 406-409, 407f triagem de populações de alto risco para, 406 triagens clínicas randomizadas de TACE envolvendo, 409q Carcinoma medular da tireoide familiar (CMTF), 495-496 mutações genéticas associadas com, 497 NEM2A e, 495-496 Carcinoma nasofaríngeo descrição de, 356, 606 estadiamento TNM para, 358q Carcinoma neuroendócrino, 464 Carcinoma pélvico renal, 418-419 Carcinoma pouco diferenciado com adenopatia de linha média, 464 Carcinoma primário desconhecido, 462

avaliação clínica de, 462-463 biologia de, 462-466 diagnóstico patológico de, 463-464 análise imuno-histoquímica e, 463-464, 463q avaliação microscópica, 462 histologia no, 463q mamografia para, 462 marcadores de citoqueratina no, 463f marcadores tumorais séricos/ citogenética e, 462-463 papel dos exames de imagem de, 462 PET para, 462 quimioterapia à base de platina para, 465 radiografias torácicas para, 462 resumo de, 465 RT-PCR em, 464 tratamento para algoritmo, 46Sf, 46Sf considerações gerais de, 465-466 subgrupos favoráveis de, 465-466 Carcinoma pulmonar de células pequenas (CPPC), 361, 508 diferenciação para, 508 encefalomielite e, 517 estadiamento de, 369, 370 metástases de, 607 síndrome da veia cava superior e, 580,607 tratamento para, 375-376 cirurgia, 375 quimioterapia, 375-376 radioterapia, 375 Carcinoma seroso papilar peritoneal primário (CSPP), 464 Carcinomas de cavidade oral, 356 Cardiotoxicidade, da quimioterapia, 295, 535-536 CARET. Ver ~-Carotene and Retino! Eficacy Trial Carmustina, 290q

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Cascata de coagulação, 206 Caspofungina, 137 CAT. Ver Câncer anaplásico de tireoide Catarata, 538 CC. Ver Colangiocarcinoma CCAAT/proteína de ligação intensificadora a (C/EBPa), 130 CCE. Ver Carcinoma de células escamosas CCNPH. Ver Câncer de colo sem polipose hereditário CCNPP. Ver Câncer de pulmão não pequenas células CCNU. Ver Lomustina CCR. Ver Câncer de células renais CD11a/CD18, 36 CD11b/CD18, 36 CD40 ligante, 205 CDGIIc. Ver Distúrbio congênito de glicosilação IIc CDIS. Ver Carcinoma ductal in situ CDKs. Ver Quinases dependentes de ciclina Cefalosporinas, 37, 137 Célula lacunar, SSf Célula precursora Célula T pró-linfocítica, 163 Célula T células tumorais atacadas por, 303 diferenciação de normal a linfoma, 148q em células-tronco do sangue de cordão umbilical, 5 manipulação autóloga de, 303 Célula(s)-tronco hematopoiéticas, 2,316 biologia do desenvolvimento de, 2-3 câncer de células-tronco vs ., 255 capacidade de cura de, 6 capacidade excedente de, 3 circulação de, 2 dados experimentais sobre, 5 destinos em potencial de, 4 expectativa de vida média variável de,2 funções cardinais de, 2 funções de diferenciação, 2, 2f, 3 autorrenovação,2,2f importância de, 2 infecção e, 311 mecanismos determinantes distintos de, 3 microambiente de, 3 mobilidade de, 2 pesquisa sobre, 2 potencial prejudicial à vida de, 5 recuperação de, 2 suprimento de sangue de cordão umbilical, 5 Células "flores", 158, 157f Células de Reed-Stemberg, 573, 596 variante de, na doença de Hodgkin nodular esclerosante, SSf Células dendríticas foliculares, 166 Células em "lágrima': esfregaço de sangue periférico, 49f Células endoteliais (CEs), 256, 258f Células escamosas atípicas de significado indeterminado, 323 Células estromais da medula óssea (CEMO), 170

Células fantasma, 46 Células linfoides infecção e, 311 interação do macrófago com, 42f proliferação de, 3 Células natural killer (NK) descrição de, 5, 146 neoplasias envolvendo, 163-164 Células sanguíneas coleta periférica de, 318 mecanismos regulatórios de, 3 Células tumorais ataque de células T, 303 características biológicas de, 268 formação de, 241f instabilidade cromossômica em, 238-239 progressão de, 254f resistência apoptose de, 252 Células-alvo, esfregaço de sangue periférico, 1lf, 48f Células-tronco. Ver Célula(s)-tronco hematopoiéticas Células-tronco de sangue de cordão umbilical, 5 Celulite causa de, 307-309 tratamento para, 308 Census Bureau, U.S., 264 Ceratoacantoma, 354f Ceratoma subungueal, 347q Ceratose seborreica, 347q Ceratoses actínicas, 354f, 354 Ceruloplasmina, 59 Cetoconazol, 511 Cetorolaco, 70 Cetuximabe (Erbitux), 248q, 374, 398,533 CFT. Ver Câncer folicular de tireoide CGH. Ver Hibridização comparativa do genoma CHC. Ver Carcinoma hepatocelular CHC fibrolamelar (FL-CHC), 410-411 CHCM. Ver Concentração de hemoglobina corpuscular média por volume de eritrócitos Chlamydophila psittaci, 146 CHOP. Ver Ciclofosfamida, daunorrubicina, vincristina, prednisona Cianocobalamina, 85 Ciclo do ferro, 58-59 distribuição de, 58q mecanismo de troca de, 58 vias principais de, 58f Ciclofosfamida, 97, 107, 109, 290q, 318,320,416,418,448 ativação de, 289 função renal afetada por, 538 púrpura trombocitopênica trombótica tratada com, 189 transplante de célula-tronco alogênico uso na preparação de, 142 Ciclofosfamida, daunorrubicina, vincristina, prednisona (CHOP), 150, 155, 325, 572, 595 Ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, citarabina e metotrexato (HiperC-VAD), 154 Ciclofosfamida, vincristina, prednisona (CVP), 153

Ciclo-oxigenase-1(COX-1),217 Ciclo-oxigenase-2 (COX-2), 217, 275,395 Ciclosporina, 38, 107-108, 109 Ciclosporina A, 100 CID. Ver Coagulação intravascular disseminada Cidofovir, para herpesvírus, 314q Cintilografia de receptor de somatostatina, 488 Cirurgia, 282 abordagem laparoscópica de, 283 abordagens poupadoras de membros, 446 aplicações no câncer da acessibilidade de, 283 diagnóstico, 283 estadiamento, 283 paliação, 284 prevenção,276,283 reabilitação, 284 tratamento, 282-284 câncer de bexiga tratado com, 417-418 câncer de célula renal tratado com, 419 câncer de células não pequenas do pulmão tratado com, 371 câncer de tireoide tratado com, 472 câncer testicular tratado com, 436 carcinoma hepatocelular tratado com, 408 carcinoma pulmonar de células pequenas tratado com, 375 doença metastática e, 283, 578, 603 endoscópica atraumática, 501 feocromocitoma tratado com, SOO meningiomas tratado com, 456 metástases encefálicas tratadas com, 458 neoterapia auxiliar e, 283 obstrução intestinal tratada com, 524 sarcoma de tecido mole tratado com, 446 schwanomas tratados com, 456 sobrevida livre de doença de longa duração após, 283 tiflite tratada com, 309 Cirurgia citorredutora câncer ovariano tratado com, 439 tumores neuroendócrinos tratados com, 489 Cirurgia endoscópica atraumática, 501 Cirurgia micrográfica de Mohs (CMM),355 Cirurgia torácica vídeo-assistida, 371 Cisplatina, 95, 271, 290q, 301, 359, 375,408,418,436,448 distribuição de, 289 função renal afetada por, 538 toxicidade de, 295, 461, 537 Cisplatina, bleomicina, etoposídeo (BEP), 436 Cisplatina, ifosfamida e vimblastina (VeIP), 436 Cisplatina, metotrexato e vimblastina (CMV),418 Cistectomia, 417 Cistite hemorrágica como emergência oncológica, 533 desenvolvimento de, 533 ocorrência de, 533 tratamento para, 533 Cisto de Baker, 210

Cisto mamário, 580, 608 Cistos coloides, 457 Cistos da tireoide, 469 Cistos dermatoides, 457 Citalopram, 336 Citarabina, 138, 527 leucemia mieloide aguda tratada com, 135-136 leucemia mieloide crônica tratada com, 142 toxicidade hematológica de, 136 Citocinas efeitos colaterais cutâneos de, 308 terapia biológica e, 304 Citocromo P450 (CYP), 219 Citogenética carcinoma primário desconhecido e, 462-463 em malignidades linfoides, 149q na trombocitose essencial, 127 Citomegalovírus (CMV), 115, 118-119,319 Citoqueratina, 463, 463f, 612 Citoscopia, 432 Citosina arabinosídeo (ara-C), 292q, 297,532 Cladribina, 175 Classificação de estadiamento de tumor, linfonodos e metástases (TNM), 268, 383 de câncer de bexiga, 416, 416f de câncer de cabeça e pescoço, 357, 358q de câncer de mama, 384q de câncer de próstata, 425q de câncer de pulmão, 369q de câncer de tireoide, 470, 470q de carcinoma nasofaríngeo, 358q CLIP. Ver Cancer of the Liver Italian Program Clonidina, 487 Clopidogrel, 206, 576, 600 angina tratada com, 219 Clorambucil, 153,290q,289 leucemia linfoide crônica tratada com,152 linfoma MALT tratado com, 153 Cloramfenicol, 37, 130 Clomafazina, 416 2-Clorodesoxiadenosina, 292q, 297 Cloroquina, 130 Clorpromazina, 335, 337 Clotrimazol, 71 CLs. Ver Cadeias leves CMM. Ver Cirurgia micrográfica de Mohs CMTF. Ver Carcinoma medular da tireoide familiar CMV. Ver Cisplatina, metotrexato, e vimblastina; Citomegalovírus Coagulação atividade do fator de, 23f deficiência de cascata/fator de coagulação, 194f distúrbios de, 193 características genéticas/ laboratoriais de, 193q familiar, 197 na doença hepática, 200-201, 201q inibidores adquiridos de, 202 inibidores de, 193 iniciação do fator tecidual de, 18f trombogênese e, 218f

valores de referência de exames laboratoriais para, 541q-544q vias de, 205f Coagulação intravascular disseminada (CID), 186, 193, 198 causas de, 198, 198q crônica, 199 diagnóstico de, 199 diagnóstico diferencial de, 199 doença hepática crônica vs ., 575, 600 fisiopatologia de, 199f, 598 manifestações clínicas de, 199 mecanismo de, 199 proteína c para, 200 tratamento para, 200, 575, 598-599 fármacos antifibrinolíticos e, 200 substituição de inibidor, 200 tratamento de sintoma hemorrágico, 200 Coagulopatias, 568, 587 Cobalamina (vitamina B12 ), 76 absorção de, 76, 84 anormalidade metabólica de, 82 fontes/requerimentos dietéticos para, 76 relação cobalamina-folato com, 78-79 transporte de, 76 Cobalamina sérica, 84 Codeína, 332 Colangiocarcinoma (CCC), 410 fatores predisponentes para, 41 O tratamento para, 41 O Colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM), 413 Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE), 413 para câncer pancreático, 413f, 582, 610 Colchicina, 181 Colecistectomia, 90 Cólera pancreática, 493 Colesterol total, 556q Colonoscopia, 280 para triagem de câncer colorretal, 396-397,581,609 pólipos e, 394 Coloração com azul da Prússia, de reservas medulares de ferro, 52f Coloração de reticulina, de mielofibrose medular, 49f Coloração de Wright-Giemsa, 10, 1lf. Ver também Esfregaço de sangue periférico Colposcopia, 323 COMMIT. Ver Community Intervention Trial for Smoking Cessation Community Intervenção Trial for Smoking Cessation (COMMIT), 273 Compazina. Ver Pró-clorperazina Complexo da vitamina K epóxido redutase 1, 198 Complexo de Carney, 498 Complicações, do câncer. Ver Câncer, complicações e efeitos tardios de Componente M. Ver Componente monoclonal

Componente monoclonal (componente M) como marcador tumoral, 168 de eletroforese sérica, 168 mieloma múltiplo e, 172 natureza de, 168 Componentes do sangue, 114 características de, 115q crioprecipitado, 115-116 derivados do plasma, 116 hemácias concentradas, 115 plaquetas, 115-116 plasma fresco congelado, 115 sangue total, 114-115 Compressão da medula espinal, 615 como emergência oncológica, 525-526 erosão do pedículo e, 525 exame físico para, 525 mecanismo do dano para, 525 ocorrência de, 525 prognóstico de, 525 sintoma inicial de, 525 sobrevida e, 526 tratamento para laminectomia, 526 tratamento da dor, 526f triagem para, 526 Comunicação cuidados paliativos/de fim da vida e, 328 planejamento terapêutico avançado e, 330 procedimento POD-CRER para, 328,329q,578,605 Concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM), 9-10, 89 Condrossarcoma, 583, 612 diagnóstico de, 448 mesenquimal, 448 resistência à quimioterapia de, 448 sarcoma ósseo e, 448 variantes histológicas de, 448 Conivaptana, 51 O Constipação em cuidados paliativos/de fim da vida, 335 tratamento com medicação para, 334q Contagem de reticulócito correção de, 13f para anemia, 10, 13 para estimativa da resposta medular, 13 preparação para, 46f Convulsões como emergência oncológica, 528 tratamento para, 528 tumores encefálicos como causa de, 451 Coração, pressões normais no,560q Corpúsculos de Auer, 133f Corpúsculos de Dõhle, 35 esfregaço de sangue periférico, 51 f neutrófilo bastonete com, 35f Corpúsculos de Heinz, 45, 71, 568,588 esfregaço de sangue periférico, 50f Corpúsculos de Howell-Jolly, 10, 1lf, 45, 49f, 568, 588 Cortisol sérico, 530 COX-1. Ver Ciclo-oxigenase-1

COX-2. Ver Ciclo-oxigenase-2 CPNM. Ver Câncer de pele não melanoma CPPC. Ver Câncer de pulmão de pequenas células CPRE. Ver Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica CPRM. Ver Colangiopancreatografia de ressonância magnética CPT. Ver Câncer papilífero da tire oide CPT-II. Ver Irinotecano Craniofaringiomas, 456 CRH. Ver Hormônio liberador de corticotrofina Crioprecipitado, 575, 599 Criptorquidismo, 433 Crise aplásica, 75, 88 Crise blástica, 143 Crise carcinoide, 482, 483, 614 Crise do sequestro esplênico, 69 Crises dolorosas anemia falciforme e, 68 tratamento de, 70 Cromatografia líquida de alta pressão (CLAP), 68 Cromogranina A, 475, 483 Cromossomo Philadelphia (Ph), 140 na leucemia mieloide crônica, 23 7 CRS. Ver Cintilografia de receptor de somatostatina CSF. Ver Líquido cerebrospinal CSFs. Ver Fatores estimuladores de colônia CSPP. Ver Carcinoma seroso papilar peritoneal primário CTLA-4, 352 Cubilina, 76 Cuidadores de família, em cuidados paliativos/de fim da vida, 338-339 Cuidados fúteis, em cuidados paliativos/de fim da vida, 339 Cuidados paliativos/de fim da vida, 327

administração dos encargos financeiros, 338 asilo/estrutura para, 328 avaliação/planejamento terapêutico para, 328-331 avaliação abrangente, 328 avaliação contínua de metas, 329-330 comunicação, 328 câncer e, 272 cirurgia para, 284 como/onde receber, 343 controle da dor em, 332-334 controle da náusea em, 354-335 controle das secreções orofaríngeas durante, 579, 606 controle de relacionamentos em, 338 controle do estágio final em, 339-343 cuidadores de família e, 338-339 cuidados de última hora de, 341-342, 343 plano necessário para, 341 tratamento do paciente durante, 343q cuidados fúteis em, 339 domínios de, 328 epidemiologia de, 327-328 intervenções para, 331-339 necessidades existenciais, 339

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necessidades sociais, 338-339 sintomas físicos, 332-336 sintomas psicológicos, 336-338 perspectivas futuras de, 344 protocolo de discernimento de meta para, 329 quimioterapia e, 287 teleterapia para, 285 tratamento da constipação em, 334 tratamento da depressão em, 336, 579,605 tratamento da dispneia em, 334 tratamento da fadiga em, 335-336 tratamento da insônia em, 338 tratamento do delirium em, 337 Curva de crescimento gompertziana, paratumores,282,282f Curva de dissociação de 0 2 hemoglobina, 9 CVP. Ver Ciclofosfamida, vincristina, prednisona CXCL12, 2 CXCR4,2 CYP. Ver Citocromo P450

D Dacarbazina, 271, 290q, 352, 579, 606 DAF. Ver Doença da aglutinina a frio DAL. Ver Deficiência de aderência dos leucócitos Danaparoide, 187, 597 Danazol, 126 Dapsona, 95 Dasatinibe (Sprycel), 142, 293q, 298 Daunorrubicina, 136, 291q DCP. Ver Des-y-carboxi-protrombina DDAVP. Ver 1-deamino-8-D-arginina vasopressina 1-deamino-8-D-arginina vasopressina (DDAVP) descrição de, 190, 195 hemofilia A tratada com, 195, 575, 598,599 Decitabina, 112. Ver também 5-Desoxiazacitidina Defeitos do tubo neural (DTN), 79 Defensinas, 33 Deferasirox, 75, 108 Deferoxamina (Desferal), 74, 108 Deficiência congênita de transcobalamina II, 82 Deficiência de aderência dos leucócitos (DAL), 40, 39q-40q Deficiência de cobalamina, 569, 589 anemia perniciosa juvenil e, 82 anormalidades metabólicas e acidúria/acidemia metilmalônica congênita, 82 anormalidade metabólica de cobalamina adquirida, 82 deficiência/anormalidade de transcobalamina II congênita, 82 inalação de óxido nitroso, 82 causas de, 80, 81q causas gástricas de anemia perniciosa, 81 anticorpos séricos, 81-82 biópsia gástrica, 81 causas intestinais de doença do enxerto versus hospedeiro, 82 enteropatia induzida por glúten, 82

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espru tropical, 82 fármacos, 82 infecção por HIV, 82 infestação por tênia de peixe, 82 má absorção seletiva de cobalamina com proteinúria, 82 pancreatite crônica grave, 82 radioterapia, 82 ressecção do íleo, 82 síndrome da alça estagnante intestinal, 82 síndrome de Zollinger-Ellison, 82 deficiência/anormalidade funcional congênita de fator intrínseco e,82 diagnóstico de, 85-86 absorção de cobalamina, 85 cobalamina sérica, 84 folato de hemácia, 85 folato sérico, 85 metilmalonato/homocisteína sérica, 84 efeitos teciduais gerais de, 79 em adultos/bebês, 81 gastrectomia e, 82 ingesta dietética inadequada e, 81 má absorção de cobalamina dos alimentos e, 82 má absorção de, 81q tratamento de, 85 Deficiência de fator IX (FIX) (hemofilia B), 193, 574, 598 aloanticorpos e, 196 dosagem de unidade para, 194 dosagem/terapia de reposição para, 196 Deficiência de fator VIII (FVIII) (hemofilia A), 193, 574, 598 aloanticorpos e, 196 deficiência de fator V e, 197 dosagem de unidade para, 195 Deficiência de fator XI (FXI), 193, 197 atividade de coagulação na, 197 formação de, 197 prevalência de, 197 tratamento para, 197 Deficiência de fatores V e VIII, 197 Deficiência de ferro causas de, 60, 61q diagnóstico diferencial para, 62 estágios de, 60 anemia ferropriva, 60 balanço de ferro negativo, 60 eritropoiese deficiente de ferro, 60 exames laboratoriais de, 60f manifestação clínica de, 60-61 prevalência de, 59 Deficiência de folato anemia secundária à, 58 anormalidades congênitas de, 84 causas de, 83-84 causas nutricionais de, 83-84 diagnóstico de, 84 absorção de cobalamina, 84 cobalamina sérica, 84 folato de hemácia, 85 folato sérico, 85 metilmalonato/homocisteína do soro, 84 efeitos teciduais gerais de, 79-80 excesso de utilização/perda

causa de insuficiência cardíaca congestiva/doença hepática, 84 condições inflamatórias, 83-84 diálise de longa duração, 84 distúrbios hematológicos, 83 gravidez, 83 homocistinúria, 84 prematuridade do bebê, 83 fármacos antifolato e, 84 má absorção como causa de, 83 primeira infância/infância e, 85 tratamento de, 85 Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), 9, 92, 570,590 anemia hemolítica não esferocítica crônica (AHNEC) com, 93 considerações genéticas para, 92-93 diagnóstico laboratorial para, 94 epidemiologia de, 93, 93f esfregaço de sangue periférico, 94f fármacos/agentes que aumentam o risco de, 94q manifestações clínicas de, 93-94 tratamento para, 95 Deficiência de mieloperoxidase, 41, 39q Deficiência de pirimidina S'-nucleotidase (PSN), 95 Deficiência de piruvato quinase, 92q,91 Deficiência de vitamina K, 200 causas de, 599 desfibrinogenemia e, 200 ingesta nutricional e, 200 Deficiência múltipla de fator de coagulação 2 (MCFD2), 198 Deficiências endócrinas/nutricionais anemia do estado hipometabólico e, 64-65 anemia hipoproliferativa e, 63 Deficiências familiares múltiplas da coagulação,197 Degeneração cerebelar anticorpos anti-Yo e, 518 tratamento para, 518 Delirium em cuidados paliativos/de fim da vida avaliação para, 336 etiologia de, 336 frequência de, 336 intervenções para, 337 medicações para, 337q Demeclociclina, 510 Denileucina diftitox, 293q Depressão em cuidados paliativos/de fim da vida, 579, 605-606 avaliação para, 336 etiologia de, 336 frequência de, 336 intervenções para, 336-337 tratamento de, 269 Dermatofibroma, 347q Dermatose neutrofílica febril (síndrome de Sweet), 308 diagnóstico/algoritmo de tratamento para, 312f manifestação da, 308 tratamento de, 308 Desferal. Ver Deferoxamina Desipramina, 269

Desmoteplase, 232 5-Desoxiazacitidina, 71 Desoxicoformicina, 291 q Des-y-carboxi-protrombina (DCP), 405 Detecção de câncer no intestino grosso, 397 DEVH-AT. Ver Doença do enxerto versus hospedeiro associada à transfusão Dexametasona, 168, 271, 334, 335, 451,528,585,615 aumento da pressão intracraniana tratado com, 527 Dexfenfluramina, 482 Dexrazoxano, 535 Dextroamfetamina, 336 DGC. Ver Doença granulomatosa crônica DHR. Ver Diidrorrodamina Diabetes melito, 15 câncer panreático e, 412 síndrome POEMS e, 175 tumores de células de ilhota e, 495 Diálise de longa duração, 84 hipercalcemia humoral de malignidade tratada com, 51 O Diapedese, 36 Diarreia induzida por Clostridium difficile, 309 relacionada à quimioterapia, 302 síndrome carcinoide e, 481 Diarreia induzida por Clostridium difficile, 309 Diazóxido, 486 Dickhoff -1, 170 Dieta câncer colorretal e, 394-395 fibra e, 394 gorduras animais e, 394 resistência à insulina e, 395 câncer de mama e, 380 cobalamina da, 76 ferro da, 59 pólipos a partir, 273 prevenção do câncer e, 273 risco de câncer de cabeça e pescoço, 356 sangramento/trombose influenciada por suplementos, 21 Dietilestilbestrol, 297, 429 Difenidramina, 530 Difenoxilato, 483 Diferenciação anemia hemolítica e, 88 de células-tronco hematopoiéticas, 2, 2f, 3

etapas de maturação para, 3 hierarquia de, 4f regulação de., 4f para CPCP, 508 Diferenciação da célula B, de normal ao linfoma, 146-148, 148f Diidrorrodamina (DHR), 44 1,25-diidroxivitamina D, 509 Dímero D, 211, 576, 600 DIPID. Ver Doença imunoproliferativa do intestino delgado Dipiridamol, 220 efeitos colaterais de, 220 indicações para, 220 mecanismo de ação, 220, 220f

Disceratose congênita, 104 Discrasias de plasmócito, 168 Disfagia, no câncer esofágico, 390, 608 Disfibrinogenemia, 405 deficiência de vitamina K e, 201 Disfunção cardiovascular quimioterápicos como causa de, 535-536 radioterapia como causa de, 536 Disfunção da bexiga, 537 Disfunção do sistema nervoso, 510 Disfunção endócrina quimioterápicos como causa de, 537 radioterapia como causa de, 538-539 Disfunção gonadal, como complicação da quimioterapia, 302 Disfunção hepática quimioterápicos como causa de, 537 radioterapia como causa de, 537 Disfunção neurológica quimioterápicos como causa de, 537 radioterapia como causa de, 537 Disfunção renal, 538 Disfunção reprodutiva quimioterápicos como causa de, 537 radioterapia como causa de, 538-539 Disgerminoma, 440 Dispneia em cuidados paliativos/de fim da vida avaliação para, 334 frequência de, 334 intervenção para, 334 EPe,211 tratamento com medicação para, 335q Disproteinemia, 168 Dissecção de linfonodo retroperitoneal, 435, 583, 611 bilateral modificada, 436 Distribuição gaussiana, da concentração de hemoglobina, 8 Distúrbio congênito de glicosilação IIc (CDGIIc), 41 Distúrbios da coagulação familiares, 197 Distúrbios de função de fagócito, 39q-40q Distúrbios de granulócito/monócito, 38q Distúrbios de monócito/granulócito diagnóstico laboratoriaVtratamento de,44 higiene oral e, 44 tipos de, 38q Distúrbios de plasmócito, 168 Distúrbios hemostáticos, primários, 21q Distúrbios inflamatórios de parede vascular, 191 Distúrbios linfoides, 144q Distúrbios mieloproliferativos, 571, 592 Distúrbios mieloproliferativos crônicos, 122, 122q Distúrbios neurológicos não paraneoplásicos, associados a anticorpo, 515q

Distúrbios neurológicos paraneoplásicos (DNPs), 515, 515q anticorpo-associado, 515q de medula espinal, 519 de nervo/músculo, 516-518 degeneração cerebelar, 518 diagnóstico de, 515-517 encefalomielite/encefalite, 518 gânglios da raiz dorsal e, 516 miopatia necrosante aguda, 520 neuronopatia sensorial/ ganglionopatia da raiz dorsal, 519 neuropatias periféricas, 519 patogenia de, 515 síndrome de opsoclono-mioclono, 519 síndrome do homem rígido, 519 síndromes visuais, 520 tratamento de, 515-517 Divisão celular, 2 Divisão celular assimétrica, 2 Divisão celular simétrica, 2 DMT. Ver Dose máxima tolerada DMT-1. Ver Transportador de metal divalente 1 DNPs. Ver Distúrbios neurológicos paraneoplásicos Docetaxel, 293q, 297, 359, 374, 386, 431 Doença da aglutinina fria (DAF), 98 Doença da cadeia pesada, 176 a, 176,401 y, 176 µ, 176 Doença de Addison, 64 Doença de Bourneville. Ver Esclerose tuberosa Doença de Castleman, 160 Doença de Cowden, 498, 538 Doença de Franklin. Ver Doença da cadeia pesada y Doença de Hand-Schuller-Christian, 166 Doença de HbH, 73 Doença de Hirschsprung, 240, 495 Doença de Hodgkin, 159-160 Doença de Hodgkin com predominância de linfócito nodular diagnóstico de, 160 tratamento de, 160 Doença de Letterer-Siwe, 166 Doença de Paget, 447 Doença de Rosai-Dorfman, 160 Doença de Selig Mann. Ver Doença da cadeia pesada a Doença de von Recklinghausen, 445, 479. Ver também Neurofibromatose tipo 1 Doença de von Willebrand (DVW), 190-192 classificação de, 190 defeitos funcionais de, 190 diagnóstico laboratorial de, 190q sangramento causado por, 568,587 Doença do enxerto versus hospedeiro (DEVH), 103, 117 aguda vs. crônica, 319 desenvolvimento/tipo de, 142 estadiamento/gradação clínica de, 319q prevenção de, 319

transplante de célula-tronco hematopoiética e, 316, 318 vacinações e, 578, 605 Doença do enxerto versus hospedeiro associada à transfusão (DEVH-AT), 103, 117 Doença do refluxo gastresofágico (DRGE), 484 Doença estágio-limitada, 375 Doença granulomatosa crônica (DGC), 39q, 41-42, 569, 588 Doença hemolítica, 16, 91 Doença hemolítica do recém-nascido. Ver Hidropsia fetal Doença hepática anemia na, 65 coagulação intravascular disseminada vs ., 575, 600 distúrbios da coagulação associados com, 200-201 distúrbios de hemostasia/ coagulação e, 200-201 induzida por radiação, 538 Doença hepática induzida por radiação, 537 Doença imunoproliferativa do intestino delgado (DIPID), 176,401 Doença metastática em castrado, 431 Doença metastática extratorácica, 365 Doença não metastática em castrado agentes redutores de testosterona para, 430 câncer de próstata e, 430-431 Doença prostática benigna abordagens cirúrgicas para, 432 citoscopia para, 432 Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), 327 Doença renal anemia hipoproliferativa e, 63 mieloma múltiplo e, 170 Doença renal avançada (DRA), 177 Doença renal policistoica, 63 Doença residual mínima, para LMC, 143 Doença retroperitoneal não volumosa, 435 Doença trofoblástica gestacional, 323,325 Doenças inflamatórias granulomatosas, 377, 608 Dolasetron (Anzemet), 302 Dor abordagem da OMS da, 332 intervenção para, 332-333 metástases ósseas como causa de, 448 neuropática,332 nociceptiva, 332 etiologia de, 332 frequência de, 332 intervenções para, 332-333 na avaliação de cuidados paliativos/ de fim da vida de, 332 radioterapia para, 333 tratamento da doença metastática em castrado para, 430 tratamento de câncer de suporte para, 271 tratamento de, 578, 605 visceral, 332 Dor óssea, 583, 612 Dose máxima tolerada (DMT), 287 Doxepina, 124

Doxorrubicina, 291q, 439, 448-449 carcinoma hepatocelular tratado com,408 insuficiência cardíaca congestiva causada por, 535 Doxorrubicina, bleomicina, vimblastina, e dacarbazina (ABVD), 159, 325 DPOC. Ver Doença pulmonar obstrutiva crônica DRA. Ver Doença renal avançada DRGE. Ver Doença do refluxo gastresofágico dRWT. Ver Teste do veneno da víbora de Russell diluído DTNs. Ver Defeitos de tubo neural DTVH. Ver Doença do enxerto versus hospedeiro Duplicação interna em série (ITD), 132 Dutasterida, 276 DVW. Ver Doença de von Willebrand

E Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 286, 577, 602 EBV. Ver Vírus Epstein-Barr ECA. Ver Enzima conversora de angiotensina Ecocardiografia, 213, 561q-562q ECOG. Ver Eastern Cooperative Oncology Group Eculizumabe, 100 ED&C. Ver Eletrodissecação e curetagem Edmonton Symtom Assessment System, 328 EDTA. Ver Etilenodiaminotetracético Efeito abscopal, 32 Efeito de Bohr, 9 Efusão pericárdica, 524 origem de, 523 sintomas de, 523 taxa de sobrevida para, 523 tratamento para, 524 Efusões, 271 EGFR. Ver Receptor do fator de crescimento epidérmico Eletrocardiograma, 211 Eletrodissecação e curetagem (ED&C), 355 Eletroforese de hemoglobina, 568 Eletroforese de proteínas urinárias (UPEP), 179 Eletroforese de proteínas séricas (SPEP), 179 Eletroforese sérica, 168 componente monoclonal de, 168 padrões de, 169f Eletrorretinograma (ERG), 520 Eliptocitose, 48f, 571, 591 Eliptocitose hereditária (EH), 89, 90f, 91q, 91 ELISA. Ver Ensaio imunoenzimático Eltrombopag, 188 Embolectomia pulmonar, 215-216 Embolia de líquido amniótico, 210 Embolia hepática, 490 Embolia pulmonar (EP) abordagem diagnóstica integrada para, 213 anticoagulação para, 214-215 complicações de, 214 duração de, 215

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estadia hospitalar durante, 215-216 fondaparinux, 214 heparina de baixo peso molecular, 214 heparina não fracionada, 214 varfarina, 214 diagnóstico diferencial de, 21 lq diagnóstico por tomografia computadorizada de, 575, 600 dispneia e, 210 exames de imagem para, 213f fibrinólise e, 215 filtros de VCI para, 215 imagem diagnóstica necessária para, 210f, 577, 601 maciça, 577, 601 manutenção da circulação durante, 215 modalidades de imagem não invasivas para, 211-213 modalidades diagnósticas invasivas para, 213 modalidades diagnósticas sem imagem para, 211 relevância de, 210 sinais prognósticos de, 576, 601 taxas de mortalidade, 206 teste de dímero D para, 575, 601 tratamento de, 213f tratamento para, 213, 575, 600 Emergências oncológicas aumento da pressão intracraniana como,527 cistite hemorrágica como, 533 compressão da medula espinal como,525-527 convulsões como, 528 enterocolite neutropênica como, 533f, 532-533 hemoptise como, 528-529 hipercalcemia como, 529 hipoglicemia como, 529 infiltrados pulmonares como, 532 insuficiência suprarrenal como, 530 leucocitostasia pulmonar/ intracerebral como, 528 meningite neoplásica como, 527 metabólica, 529 neutropenia/infecção como, 533 obstrução biliar maligna como, 524 obstrução de vias respiratórias como,529,523f obstrução intestinal como, 524 obstrução urinária como, 524 púrpura trombocitopênica trombótica como, 531 reações à infusão de anticorpo humano como, 531 reações de hipersensibilidade como, 533 relacionada ao tratamento, 530-534 síndrome da lise tumoral como, 530,531f síndrome da veia cava superior como,522,523f síndrome do hormônio antidiurético inapropriado como,529 síndrome hemolítico-urêmica como, 531 tamponamento/ efusão pericárdica como,524 :E.mese, 271 aguda, 271

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antecipatória, 271 tardia, 271 Encargo financeiro, de cuidados paliativos/de fim da vida, 338 frequência de, 338 intervenção para, 338 Encefalite, 310 cortical, 517 límbica, 516, 517, 517f tratamento para, 517 tronco encefálico, 517 Encefalomielite, 517 Encefalopatia necrosante, 537 Endocardite, 96 bacteriana, 311 de Loeffler, 43 Endotoxina, 37 Enoxaparina, 214, 574, 576, 597 Ensaio de Prevenção do Câncer de Pulmão por ex- Tocopherol/ ~-Caroteno, 275 Ensaio imunoenzimático (ELISA), 84, 187,211 Enterocolite neutropênica como emergência oncológica, 533f, 532-533 diagnóstico de, 532-533 incidência de, 533 Enteropatia induzida por glúten, 82 Enteropatia inflamatória (EI), 396 Enxerto-versus-leucemia (EVL), 138 Enxerto-versus-tumor (EVT) efeito, 316 Enzima conversora de angiotensina (ECA), 118 Eosinofilia, 43, 512q, 513 Eosinófilo(s) características distintivas de, 42-43 intensificação da função de, 43 morfologia de, 35f normal, esfregaço de sangue periférico, 49f Eosinopenia, 43 EP. Ver Embolia pulmonar Ependimomas, 454 Epicistos dermatoides, 457 Epinefrina, 40 Epirrubicina, 29lq, 393 Epistaxe, 21 Epitélio mülleriano, 438 EPO. Ver Eritropoietina Eptifibatida, 221, 22lq Equilíbrio nutricional do ferro, 59 ER. Ver Receptores de estrogênio erbB2, 380, 385, 388 Erbitux. Ver Cetuximabe ERCCl. Ver Reparo por excisão com complementação cruzada de grupo 1 ERG. Ver Eletrorretinograma Eritema migratório necrolítico, 486 Eritema multiforme, 308 Eritrocitose, 123, 512q, 512-513, 580, 608,610 Eritrofagocitose, 96, 96f com linfoma agressivo, 55f Eritroleucemia, aguda, 53f Eritromelalgia, 124 Éritron, 8 Eritroplaquia, 356 Eritropoiese anemia hemolítica e, 88 elementos essenciais de, 8 ferro-deficiente, 60 inefetividade, 14

supressão de, 63f Eritropoiese megaloblástica, 52f Eritropoietina (EPO), 8, 88, 569,589 anemia hipoproliferativa tratada com, 64 anemia influenciada por, 8, 9f como reguladora da produção de hemácia, 8 doença renal policística e, 64 estímulo fundamental de, 8 tempo de meia depuração de, 8 Erlotinibe (Tarceva), 248q, 293q, 374, 398,532 Escala de classificação do delirium, 336 Escavação,29 Esclerose tuberosa (doença de Bourneville), 457, 479 Escopolamina, 340 E-selectina, 36 Esferocitose, 47f, 570, 590 Esferocitose hereditária (EsH), 89-90 esfregaço de sangue periférico, 90f esplenectomia e, 90 história familiar para, 89 manifestação clínica/diagnóstico de, 89-90 tratamento de, 90 Esfregaço de Pap. Ver Esfregaços de Papanicolaou Esfregaço de sangue periférico, 567, 573,596 análise de, 45 aspecto normal de, l lf, 46f basófilo,50f eosinófilos, 50f granulócitos, 50f medula óssea, 13f, 5lf monócitos, 50f plasmócito, 55f da anomalia de Pelger-Hüet, 5lf de acantócitos, 1lf de acantocitose, 49f de anemia falciforme, 47f de anemia ferropriva grave, 11 f de anemia megaloblástica, 80f de anormalidade de membranacitoesqueleto, 90f de célula lacunar, 55f de células em "lágrima", 49f de células-alvo, 1lf, 48f de corpúsculo de Dõhle, 5 lf de corpúsculos de Heinz, 50f de corpúsculos de Howell-Jolly, 11 f, 49f de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, 94f de doença de Hodgkin, 55f de eliptocitose hereditária, 90f de eliptocitose, 48f de eritrofagocitose, 55f de eritroleucemia aguda, 53f de eritropoiese megaloblástica, 52f de esferocitose hereditária, 90f de esferocitose, 47f de estomatocitose, 48f de formação rouleaux, 47f de fragmentação de hemácia, l lf de hemácias pontilhadas na intoxicação por chumbo, 53f de leucemia de Burkitt, 53f, 156f no linfonodo, 54f de leucemia de células T do adulto, 54f, 157f

de leucemia linfoblástica aguda, 53f, 15lf de leucemia linfoide crônica, 53f, 152f de leucemia mieloide aguda, 53f de leucemia mieloide crônica, 53f de leucemia pró-mielocítica aguda, 53f de linfoma difuso de grandes células B, 54f, 155f de linfoma folicular, 54f, 154f de macrocitose, 1lf,47f de mielofibrose primária, 125f de mielofibrose, l lf, 49f de mieloma múltiplo, 55f de plaquetas gigantes, 50f de policromatofilia, 47f de reticulócitos, 11 f de sideroblasto anelar, 52f de síndrome de Chédiak-Higashi, 51f de síndrome de Sézary, 54f de trombocitopenia, 185f de uremia, 11 f de variante celular de ReedSternberg, 55f para anemia, 10, 568, 587 anemia aplásica, 51f câncer metastático, 51f de medula óssea hiperplasia eritroide, 52f hiperplasia mieloide, 52f linfoma no, 52f para anemia aplásica, 106 Esfregaços de Papanicolaou achados de, 441 para triagem do câncer cervical, 279,441 EsH. Ver Esferocitose hereditária Esôfago de Barrett, 390 Espaço semilunar de Traube, 30 Espessura de Breslow, 349, 579, 606 Esplenectomia, 30 aumento da suscetibilidade à infecção bacteriana por, 32 esferocitose hereditária e, 89 febre inexplicável e, 32 hipoesplenismo por, 32 infecções e, 305-306, 569, 588 leucemia mieloide crônica tratada com, 143 leucemia tratada com, 30 para estadiamento da doença de Hodgkin, 30-31 púrpura trombocitopênica imune tratada com, 187 vacinações necessárias antes/após, 32 Esplenomegalia, 28, 568, 588 avaliação clínica para, 29-40 palpação e, 30 percussão e, 30 diagnóstico diferencial para, 30-32 doenças associadas com, 31q-32q avaliação laboratorial para, 30 Espru tropical, 82 Estadiamento. Ver também Sistema de estadiamento de Ann Arbor; sistema de estadiamento de tumor, linfonodos e metástases (TNM) para adenocarcinoma gástrico, 393q para câncer cervical, 442f para câncer colorretal, 397-399, 398f para câncer de cabeça e pescoço, 358q

para câncer de células não pequenas do pulmão, 367, 369 para câncer de mama, 382, 384q, 38Sq para câncer de tireoide, 470, 470q para câncer de útero, 443 para câncer ovariano, 439q, 439 para câncer pancreático, 413, 414f para câncer papilar da tireoide, 471 para câncer testicular, 434f para carcinoma nasofaríngeo, 3S8q para carcinoma pulmonar de células pequenas, 369, 370 para doença de Hodgkin, 1S9 para doença do enxerto versus hospedeiro, 319q para leucemia linfoide crônica, 149, 149q para linfoma não Hodgkin, 1S2q para malignidades ginecológicas, 439q para melanoma, 3S lq para sarcoma de tecido mole, 446, 446q para sarcoma ósseo, 448q para tratamento de câncer, por cirurgia, 283 para tumores de célula germinativa, 434f Estadiamento de Okuda, 40S, 40Sq Estado lítico sistêmico, 230 Esteato-hepatite não alcoólica (EHNA),403 Estomatocitose, 48f, 91 Estreptoquinase, 230 infarto do miocárdio tratado com, 230 mecanismo de ação para, 230 Estreptozocina, 271 Estreptozocina, 301 Etexilato de dabigatrana, 221, 229-230 Etidronato, para HHM, SlO Etilenodiaminotetracético (EDTA), 184 Etiodol (Lipiodol), 406 Etoposídeo, 136, 291q, 29S, 301, 443,S33 Eutanásia, 340-341 aspectos legais de, 339 defmições de, 340q práticas de, 340-341 Evitação do Sol, prevenção do câncer e, 274 EVL. Ver Enxerto-versus-leucemia EVT. Ver Enxerto-versus-tumor efeito Exame retal digital (EDR), 278 anormal, 423 Exames gastrintestinais, S64q Exposição à radiação, câncer de tireoide e, 470

F FAB. Ver Franco-americano-britânico Facomatoses. Ver Síndromes neurocutâneas Fadiga, para cuidados paliativos/de fim da vida avaliação para, 33S etiologia de, 33S frequência de, 33S intervenção para, 33S-336 Fagócitos mononucleares, 41 comprometimento por infecções virais de, 42

distúrbios de, 41-42 Falência do enxerto transplante de célula-tronco hematopoiética e, 318 tratamento de, 318 Famciclovir, para herpesvírus, 314q Family Medical Leave Act (FMLA), 338 FAOs. Ver Fatores ativadores dos osteoclastos Fármacos. Ver Fármacos antiplaqueta; Fármacos antitrombóticos; Fármacos fibrinolíticos; Fármacos anti-inflamatórios não esteroides Fármacos antifibrinolíticos, 192 coagulação intravascular disseminada e, 200 hemofilia tratada com, 19S Fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), 21, 27S, 39S Fármacos antiplaqueta, 217, 217, 221-222 alvo de, 217 novos agentes para, 221-222 papel de, 217 sítio de ação de, 218f Fármacos antitrombóticos classificação de, 217f componentes de, 217 Fármacos fibrinolíticos, 217, 230 mecanismo de ação para, 230-231 novos agentes de, 232 papel de, 230 Fasceiite eosinofílica, 104 Fáscia de Gerota, 419 Fator de crescimento da eritropoietina, 3 Fator de crescimento derivado da célula estromal (SDF)- la, 170 Fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), 2S6-260, 419 Fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) biodisponibilidade de, S11 hipoglicemia tumor-induzida por produção de, Sl 1 sarcoma de tecido mole produtor, 446 Fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), 36 angiogênese tumoral e, 2S6 derivado de célula tumoral, 2S9 inibidor de bevacizumabe, 2S9 sinalização inibida de, 2S9f terapia-alvo para, 374-37S Fator de necrose tumoral-a (TNF-a), 3S Fator de transcrição "cabeça em forquilha~ 349 Fator de transcrição associado ao Runt-1(RUNXl),130 Fator de transcrição da tireoide 1 (TTF-1), 362, 464, S83, 612 Fator de von Willebrand (FVW), 18, llS, 184 antagonistas do receptor de GPIIb/ Ilia e, 221 Fator estimulador de colônia de granulócito (G-CSF), 3, 130, 317,S78,603 administração de, 300 diretrizes para, 300, 301q

infecções e, 323 Fator induzível por hipóxia-1, S02 Fator natriurético atrial (ANF), 361 Fator neurotrófico derivado de célula glial (GDNF), 496 Fatortecidual (FT), 18, 18f Fator transformador do crescimento ~,S37

Fator V de Leiden, 207, S7S, 600 Fator VIII recombinante, S7S, S99 FatorXa, 19 Fatores ativadores dos osteoclastos (FAOs), 170 Fatores de coagulação dependentes de vitamina K e, 198 Fatores estimuladores de colônia (CSFs),33,S78,603 FDA. Ver Food and Drug Administration FDG-TEP. Ver Tomografia por emissão de pósitron com 18 F-fluoro-2 desoxiglicose Febre de Pel-Ebstein, 1S9, S96 Feminização masculina, S09q Fenacetina, 416 Fenilbutazona, 130 Fenitoína, 160, 4Sl, S20, S28 Fenômeno de Raynaud, 436, S38 Fenotiazina, 33S Fenotipagem de superfície celular, 147 Fenoxibenzamina, SOO Feocromocitoma diagnóstico de, 499, S8S, 614 diagnóstico diferencial de, SOO epidemiologia de, 499 etiologia de, 499 hipertensão e, 499, S8S, 614 imagem para, SOO, SOOq maligno, SOl manifestações clínicas de, 499, SOOq medida de catecolamina/ metanefrina para, SOO, S8S, 614 na gravidez, SO 1 NEM2A/NEM2B e, 496 patogenia de, 499 síndromes associadas com, SO 1-S02 câncer medular de tireoide, SOl NEM2A/NEM2B, SO 1 neurofibromatose tipo 1, SOl síndrome de von Hippel-Lindau, S02 sistema paraganglionar de, 499f suprarrenal, S02 testes de bioquímica para, SOO, SOOq tratamento cirúrgico de, SO 1 tratamento para, SOl, S8S, 614 triagem genética para, SO 1 triagem para, 497, S02, S8S, 614 Ferritina, S68, S86 Ferritina sérica, 10, 13 exames laboratoriais de ferro para, 61 função de acordo com o sexo/idade da,61f Ferro absorção de, S9 como tóxico, S8 conteúdo de hemácias de, S9 da dieta, S9 distribuição de, S8q exames laboratoriais de, 61-62 avaliação das reservas de ferro da medula óssea, 61

ferritina sérica, 61 ferro sérico/CTLF, 61 papel de, S8 sobrecarga de, por terapia transfusional, 118 suplementos para, S9 tempo de meia depuração de, S8 Ferro dextrana, 63 Ferro sérico, 1O, 61 Ferroterapia oral, 62, 62q parenteral, 63 Fertilidade câncer testicular e, 437 tumores de célula germinativa do ovário e, 440 a-Fetoproteína (AFP), 40S, 433, S82, S83,611,613 níveis antes/após orquiectomia, 433 FGFR3. Ver Receptor do fator de crescimento de fibroblasto 3 Fibra, câncer colorretal e, 394 Fibrina, 207 Fibrinólise, 207, 21S Filtros de veia cava inferior (VCI), 21S Finasterida, 276, 432, S82, 611 FISH. Ver Hibridização in situ por fluorescência FIX. Ver Deficiência de fator IX FL-CHC. Ver CHC fibrolamelar Flebografia, contraste, 213 FLIPI. Ver IPI específico para linfoma folicular Flucitosina, 37 Fluconazol, 313, 31S, 320 Fludarabina,1S4,292q,297,319,461 leucemia linfoide crônica tratada com,1S2 macroglobulinemia de Waldenstrõm tratada com, 17S S-Fluorouracil (S-FU), 292q, 3SS, 3S9,393,409,413,41S distribuição de, 296 efeito adversos de, 296 metabolismo de, 296 Fluoxetina,269,336,S79 Fluoximesterona (Halotestin), 297 Flutamida resposta à retirada de, 431 FMLA. Ver Family Medical Leave Act Folato, 77 absorção de, 77 da dieta, 77 funções bioquímicas de, 77 na síntese de DNA, 78f reações bioquímica de, 77q relação cobalamina-folato com, 78-79 transporte de, 77 Folato de hemácia, 8S Folato sérico, 8S Fondaparinux, 214, 226, S77, 600, 601 efeitos colaterais de, 226 farmacologia de, 226 HBPM vs ., 22Sq mecanismo de ação para, 222f, 226 para TEV, 226 trombocitopenia induzida por heparina tratada com, 187, 226 Food and Drug Administration (FDA), 130 para tumores carcinoides, 489

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Formação de coágulo de fibrina, 18-19 dissolução e, 19f trombose arterial e, 217 via intrínseca/extrínseca para, 18 Formação do tampão de plaquetas, 18 Formação rouleaux esfregaço de sangue periférico, 47f hemácias e, 46 S-Formil-THF. Ver Ácido folínico Foscarnet, para herpesvírus, 314q Fosfatase alcalina leucocitária (LAP), 122 Fosfato de estramustina, 293q, 431 ligação de, 297 Fótons, 284 FOXOl, 349 Fração de AFP reativa à aglutinina de lens culnaris, 40S Fragilidade osmótica, 89 Franco-americano-britânico (FAB) classificação de malignidade linfoide pela, 144 classificação LMA pela, 130, 131q FSH/LH. Ver Hormônio folículoestimulante/ hormônio luteinizante FT. Ver Fator tecidual S-FU. Ver S-Fluorouracil Fulguração endoscópica, 391 Fumaça de cigarro ambiental, 360 Função do DNA agentes interativos diretos para, 289 efetores indiretos de, 296-297 Função erétil, recuperação de, 427 FVIII. Ver Deficiência de fator VIII FVW Ver Fator de von Willebrand FXI. Ver Deficiência de fator XI

G G6PD. Ver Deficiência de glicose-6fosfato desidrogenase Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI), 168, 172q, 179, 282 Gamopatias monoclonais, 168 maligna, S19 Ganciclovir, 314q Gangliogliomas, 4S4 Ganglionopatia radicular dorsal, S19 Gânglios da raiz dorsal, S16 Gases arteriais, 211 Gastrectomia adenocarcinoma gástrico tratado com, 393 deficiência de cobalamina e, 82 tumores carcinoides tratados com, 484 Gastrinoma, 484. Ver também Síndrome de Zollinger-Ellison diagnóstico de, 48S doença do refluxo gastresofágico e, 484 gastrina de jejum e, 48S localização de, 484 NEMl e,492 sintomas manifestados de, 48S tratamento de, 484 úlcera péptica e, 484 G-CSF. Ver Fator estimulador de colônia de granolócito GDNF. Ver Fator neurotrófico derivado de célula glial

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Gefitinibe, 248q, 293q, S28, S32 Gemcitabina, 292q, 297, 324, 413, 41S,439 sarcoma de tecido mole tratado com,447 Gemcitabina, paclitaxel, e cisplatina (GTC), 418 Gene Bmi-1, S Gene da nucleofosmina (NPMl), 131 Gene da pró-opiomelanocortina (POMC), SlO Gene do receptor de melanocortina-1, 347 Gene do tumor de Wilms-1 (WT-1), 464 Gene Gfi-1, S Gene supressor tumoral, 236 câncer de tireoide e, 470 inativação de, 363 mecanismos de, 240 mutações pontuais/deleções amplas e, 240 para NEMl, 492 tumores cerebrais primários e, 4S 1 Genes "hox" homeobox, S Genes Hox. Ver Genes "hox' homeobox Genética câncer cervical e, 441 câncer de cabeça e pescoço e, 3S6 câncer de célula renal e, 419 câncer de mama e, 241, 278, 380 câncer de tireoide e, 470 câncer de útero e, 442 câncer ovariano e, 438 câncer testicular e, 433 feocromocitoma e, SOl hemoglobina, 66f, 67 NEMl e,493 rearranjos de, S08 sarcoma de tecido mole e, 44S síndromes de câncer familiar e, 242q trombose venosa profunda e, S7S, 600 tumores neuroendócrinos e, 478, 479q Genética do câncer, 236, 24S classes de, 236 hipótese de dois acertos de, 236 experimento de arranjo de cDNA e, 243f futuro de, 244 perspectiva histórica de, 236 Gentuzumabe ozogamicina (Mylotarg), 138, S33 GGCX. Very-Carboxilase GHRH. Ver Hormônio liberador de hormônio do crescimento Ginecomastia, 429 GISTs. Ver Tumores de células estrômicas gastrintestinais Gleevec. Ver Mesilato de imatinibe Glicocorticoides, 38, 189, 333, 33S como agente hormonal, 297 degeneração cerebelar paraneoplásica tratada com,S18 leucemia mieloide aguda tratada com,138 mielofibrose primária tratada com, 126 miopatia necrosante aguda tratada com,S20 síndrome da veia cava superior tratada com, S22

síndrome de Sweet tratada com, 308 tumores encefálicos tratados com, 4Sl Glicoproteína (GP), 217 Glicoproteína (GP) IIb/IIIa, 204, S7S,600 Glicoproteína associada à mielina (MAG), 17S Glicoproteína P (PGP), 2S3 Glicosilfosfatidilinositol (GPI), 89, S70,S91 Glioblastoma multiforme, 4S2-4S4 Gliomatose cerebral, 4S3 Globulina antilinfócito (ALG), 1OS Globulina antitimócito (ATG), 109 cavalo/coelho, 107-108 Globulina de cavalo antitimócito, 107-108 Globulina de coelho antitimócito, 107-108 Glucagonoma características de, 476q diagnóstico de, 486 NEMl e, 493 tratamento para, 487 y-Glutamilcarboxilase, 198 Glutationa peroxidase (GSHPx), 94 GMSI. Ver Gamopatia monoclonal de significado indeterminado Gonadotrofina coriônica humana (hCG), 32S, 433, Sl2, S82, 611 ~-,S82,S83,611,613

níveis de, pré-/pós-orquiectomia, 433 Gorduras animais, câncer colorretal e, 394 GP. Ver Glicoproteína GPL Ver Glicosilfosfatidilinositol Grandes linfócitos granulares (GLGs), 38, SS Granulações tóxicas, 3S Granulócito(s) maduro, proliferação de, 3 normal, esfregaço de sangue periférico, SOf Granulocitose, S12q causa de, S13 forma assintomática, S13 tratamento desnecessário para, S13 Granuloma de linha média letal, 1S8 Granulomatose linfomatoide, 163 Grânulos azurófilo/primário, 33 específico/secundário, 34 Grânulos de Birbeck, 166 Grânulos específicos deficiência de, 38q, 41 descrição de, 34 Grânulos primários, 33 Grânulos secundários, 34 a-grânulos, 203 Gravidez alterações da hemoglobina na, lOq anemia aplásica e, 104 anemia megaloblástica e, 79 câncer cervical durante, 323 câncer de mama durante, 324, S78, 60S câncer de tireoide durante, 32S-326 câncer na, 323-326 complicação da quimioterapia e, 302,323

deficiência de folato e, 83 doença de Hodgkin durante, 32S doença trofoblástica gestacional, 323,32S equilíbrio nutricional de ferro e, S9 feocromocitoma na, SOO linfoma não Hodgkin durante, 32S melanoma durante, 324-32S neoplasia na, 323-326 nódulos da tireoide na, 32S testes de função da tireoide na, 32S-326, 32Sq tromboembolia venosa na, 207 varfarina durante, 214, 229 GRFomas características de, 476q, 487 comunalidade de, 487 média da idade para, 487 GSHPx. Ver Glutationa peroxidase GTC. Ver Gemcitabina, paclitaxel, e cisplatina

H H&E. Ver Hematoxilina e eosina Haloperidol (Haldol), 302, 334,337 Halotestina. Ver Fluoximesterona Hamartina, 4S7 Hamartoma, 376 Haptocorrina (HC), 76 HAV. Ver Vírus da hepatite A HBPM. Ver Heparina de baixo peso molecular HBV. Ver Vírus da hepatite B HC. Ver Hemácias concentradas HC. Ver Homograma completo hCG. Ver Gonadotrofina coriônica humana HCV. Ver Vírus da hepatite C HE. Ver Eliptocitose hereditária Hefestina, S9 Helicobacter pylori, 146, 1S3, 276, S73, S7S,S96 ácido acetilsalicílico e, 218 adenocarcinoma gástrico e, 391 púrpura trombocitopênica imune e, 187 Hemangioma, 347q Hemácias aglutinação de, 48f anemia ferropriva vs ., 47f aspecto pontilhado de, 49f característica nucleada de, 48f células anormal de, 4S conteúdo de ferro de, S8 exame de, 4S-46 expectativa de vida de, S8 formação rouleaux e, 46 formatos diferentes de, 4S fragmentação de, 48f esfregaço de sangue periférico, llf imunodestruição mediada por anticorpo de, 9S, 96f inclusões de, 4S índices de, lOq membrana/citoesqueleto de, 89f metabolismo, 88f níveis de protoporfirina, 61 produção de base fisiológica da, 8 por éritron, 8

por tensão de oxigênio tecidual, 8f renovação de, 88 sistemas/aloantígenos de grupos para, 114q transfusão de como tratamento da anemia hipoproliferativa, 64 para anemia ferropriva, 62 Hemácias concentradas (HC), 114 Hemangioendotelioma epitelioide (HEE), 410 Hemartroses, 21 prevalência de, 196 tratamento para, 195 Hematêmese, 404 Hematologia, valores de referência de exames laboratoriais para, 54lq-544q Hematopoiese, 8 Hematoxilina e eosina (H&E), 13 Hematúria, câncer de bexiga e, 417 Hematúria macroscópica, 582, 610 Hematúria microscópica, 61 O Hemicolectomia, 484 Hemofilia, 193 fármacos antifibrinolíticos para, 195 manifestações clínicas de, 194 patogenia da, 194 sangramento e, 195 terapia não transfISional da, 195 tratamento para, 195-197 complicações de, 195-197 considerações gerais para, 195 terapia de reposição de fator, 194 vírus da hepatite e e, 196 Hemofilia A, 193, 574, 598. Ver também Deficiência de fator VIII DDAVP para, 195 mutação genética para, 194 tratamento de, 195, 575, 599 Hemofilia B, 193, 574, 598. Ver também Deficiência de fator IX Hemoglobina, 66 afinidade pelo oxigênio de, 66 alterada, 71 alta-/baixa-afinidade, 71 biologia do desenvolvimento humano de, 66-67 genética/biossíntese de, 66f, 67 aquisição de oxigênio e, 66 concentração de alterações associadas à gravidez/ idade e, lOq distribuição gaussiana de, 8 curva de dissociação de hemoglobina-oxigênio como, 67f distúrbios da, 66 estrutura de, 66 HbF/HbA2, 66 quaternária, 66 secundária, 66 terciária, 66 estruturalmente anormal, 68-72 função da, 66 cooperatividade/ interação heme-heme, 66 genes da globina de, 66, 66f quantificação de perfil de, 67, Hemoglobina celular média (HCM), 9-10

Hemoglobina E (HbE), 74 Hemoglobinas anormais. Ver Hemoglobinopatias estruturais Hemoglobinas de alta afinidade, 72 Hemoglobinas de baixa afinidade, 71 Hemoglobinemia, 55f Hemoglobinopatias classificação de, 67, 68q adquirida, 67, estrutural, 68 PHHF, 67, talassemias, 68 crise aplásica/hipoplásica em, 75 detecção/caracterização de, 68-69 avaliação eletroforética para, 68 avaliação laboratorial para, 68 epidemiologia de, 67 herança/ontogenia e, 68 terapias experimentais para, 74-75 transplante de célula-tronco hematopoiética para, 320 Hemoglobinopatias adquiridas, 67, 74 Hemoglobinopatias estruturais, 67 síndromes falciformes como, 69-71 síntese/função alterada e, 71q Hemoglobinúria de marcha, 95 Hemoglobinúria paroxística a frio (HPF), 97 Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), 97-100, 104, 570, 591 amostras de urina de, 98f complicações de, 98 diagnóstico diferencial de, 98 epidemiologia de, 98 fisiopatologia de, 98 insuficiência medular óssea e, 98, 100 investigação laboratorial/ diagnóstico de, 98 manifestações clínicas de, 97-98 alvo da busca médica para, 97 história natural de, 98 tratamento para, 100 anticorpo anti-C5 e, lOOf Hemograma completo (HC), 9 Hemólise, 14 anemia hemolítica vs. compensada, 88 extravascular, 96 intravascular, 96 Hemoptise como emergência oncológica, 528 hemorragia pulmonar e, 529 recorrente, 529 tratamento de, 528 Hemorragia pós-parto, 20 Hemorragia pulmonar, 528 Hemossiderina, 14 Hemossiderose transfusional, 74 Hemostasia etapas de, 18-19 formação de coágulo de fibrina e, 18-19 formação do tampão de plaquetas e, 18 mecanismos antitrombóticos e, 19-20 sistema fibrinolítico e, 20 Heparina, 200, 222-224, 513, 575, 600. Ver também Heparina de baixo peso molecular; Heparina não fracionada bivalirudina vs ., 226

coagulação intravascular disseminada tratada com, 575, 599 dose de, 223 efeitos colaterais de sangramento, 223 elevação dos níveis de transaminases, 224 osteoporose, 224 trombocitopenia induzida por heparina. Ver Trombocitopenia induzida por heparina farmacologia de depuração de, 222 ligação de, 222 resposta anticoagulante de, 223 heparina de baixo peso molecular vs ., 223q inibidor da via do fator tecidual por, 221-222 limitações de, 223, 223q mecanismo de ação para, 221-222, 222f monitoração do efeito anticoagulante de, 223 Heparina de baixo peso molecular (HBPM), 24, 186, 214, 225-226,575,597,600 biodisponibilidade de, 225 depuração de, 225 dose de, 225 efeitos colaterais de., 225 HIT, 226 osteoporose, 226 sangramento, 225 farmacologia de, 225 fondaparinux vs ., 225q heparina vs ., 223q mecanismo de ação para, 222f, 225 monitoração de, 225 tromboembolia venosa tratada com,575,601 trombose venosa profunda tratada com, 575, 600 Heparina não fracionada (HNF), 186,214 Herbicidas, 130 Herceptina. Ver Trastuzumabe Herpesvírus terapia antivira! para, 313, 3l 4q humano (HHV8), 573, 596 Herpesvírus do sarcoma de Kaposi, 16 Herpesvírus humano (HHV8), 573, 596 HFP. Ver Hemoglobinúria paroxística fria Hibridização comparativa do genoma (CGH), 237 Hibridização in situ por fluorescência (FISH), 127, 134, 237 Hidropsia fetal, 113 Hidroxicobalamina, 85 5-Hidroxitriptofano, 475 Hidroxiureia, 71, 128, 292q, 569,589 HIF. Ver Fator induzível por hipoxia Higiene oral, distúrbios de monócito/ granulócito e, 44 Hipercalcemia, paraneoplásica, 487,529 Hipercalcemia da malignidade, 509q,615

Hipercalcemia humoral de malignidade (HHM), 508 diagnóstico de, 508, 51 O manifestações clínicas de, 508 produção mediada por tumor e, 508 tratamento de, 510 diálise para, 51 O remoção do excesso de cálcio e, 510 Hipercalcemia paraneoplásica, 487 HiperC-VAD. Ver Ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, citarabina e metotrexato Hiperesplenismo, 30, 596 Hiperexcitabilidade de nervo periférico, 520 Hiperfosfatemia, 530 Hiperleucocitose, 528 Hiperparatireoidismo, 498. Ver também Hiperparatireoidismo primário Hiperparatireoidismo primário, 492 alterações neoplásicas no, 492 tratamento para, 494 remoção da glândula paratireoide, 495 timectomia para, 494 Hiperplasia, 30 Hiperplasia eritroide, medula óssea de, 14f, 52f Hiperplasia mieloide, 14f, 52f Hiperplasia nodular focal (HNF), 411 Hiperprolactinemia, 487 Hipersecreção de ácido gástrico, 484 Hipertensão, 499-500, 509q, 585, 614 Hipertireoidismo, 509q Hipertrofia, 30 Hipertrofia benigna da próstata, 423 Hiperuricemia, SLT e, 530 Hiperviscosidade, 168 Hipocondria, 28 Hipocromia. Ver Síntese de hemoglobina Hipocrômico, 45 Hipoesplenismo, 32 Hipogamaglobulinemia, 578, 605 Hipoglicemia, 529 Hipoglicemia, induzida por tumor, 511 Hipoglicorraquia, 459 Hiponatremia, vasopressina ectópica e, 510 Hipoproliferação, 14 Hipotermia, 118 Hipoxemia, 8 Hirudina, 226q Histerectomia, total, 439 Histiocitoma fibroso maligno, 448 Histiocitose de células de Langerhans, 166 Histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça, 160 Histona acetilase biologia celular do câncer e, 251 estrutura permissiva/inibitória da cromatina e, 251 HIV. Ver Vírus da imunodeficiência humana HIV-1. Ver Vírus da imunodeficiência humana tipo 1 HLA. Ver Antígeno leucocitário humano HMC. Ver Carcinoma basocelular

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HNF. Ver Heparina não fracionada HNF. Ver Hiperplasia nodular focal Home Care Guide for Cancer: How to Care for Family and Friends at Home (American College of Physicians), 272 Homocisteína, 84, 590 Homocistinúria, 84 Homólogo da fosfatase e tensina (PTEN), 5, 349 Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), 361, 493, 585, 615 Hormônio folículo-estimulante/ hormônio luteinizante (FSH/ LH), 108 Hormônio liberador de corticotrofina (CRH), 493, 614 Hormônio liberador de hormônio do crescimento (GHRH), 493 Hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH), 297 Hormônio tireoestimulante (TSH), 470 ativação da mutação de, 470 supressão terapia para, 472-473 Hormônio tireoestimulante recombinante (rhTSH), 473,473f HPLC. Ver Cromatografia líquida de alta pressão HPN. Ver Hemoglobinúria paroxísmica noturna HPV. Ver Papilomavírus humano HRT. Ver Terapia de reposição hormonal HSR. Ver Reações de hipersensibilidade HTLV-I. Ver Vírus linfotrópico de célula T humana de tipo I

1 IAPs. Ver Inibidores do ativador de plasminogênio IBIS-I. Ver International Breast Cancer Intervention Study Ibuprofeno, 332 Icterícia, 89 Icterícia neonatal, 93 Idarrubicina, 135, 291q IFN-a . Ver Interferon-a Ifosfamida, 290q, 447, 448, 461, 538 IGCCCG. Ver International Germ Cell Cancer Consensus Group IGF. Ver Fator de crescimento insulina-símile IL-1. Ver Interleucina 1 IM. Ver Infarto do miocárdio Imiquimod, 355 Impotência, 426 Imprintingparental, 240 Imunoglobulinas, 168 Imunomodulação, 118 Inanição de THF, 79 Inanição proteica, 64 INC. Ver Instabilidade cromossômica Incidentalomas, 584, 614 Índice de desempenho de Karnofsky, 268,268q,418,453 Índice de produção de reticulócito, 12,12q, 14,568,587 Índice de sensibilidade internacional (ISI), 23, 228 Índice de Sokal, para LMC, 140

630

Índice prognóstico internacional (IPI) para linfoma não Hodgkin, 150q relação da sobrevida com, 151f Indometacina, 487 Indústria de fracionamento do sangue avanços na, 194 doenças/infecções que influenciam, 194 Infarto do miocárdio (IM) abciximabe/eptifibatida para, 220 ácido acetilsalicílico para, 217 alteplase para, 232 estreptoquinase para, 230 radioterapia e, 536 Infarto pulmonar, 210 Infecção bacteriana, mieloma múltiplo suscetibilidade à, 170 Infecção por Aspergillus, 310-311 apresentação de, 310-311 epidemia de, 315 tratamento de, 313 Infecção(s) anemia por, 63 anormalidades predisponentes à, 312 sistema hematopoiético, 312 sistema linfoide, 311 antibióticos iniciais para, 305 antibióticos para, 305 cânceres específicos associados com, 305, 307q como complicação de transplante de célula-tronco hematopoiética, 319-320, 320q como emergência oncológica, 532 de boca, 309 de esôfago, 309 do trato gastrintestinal inferior, 309 em pacientes granulocitopênicos, 310,308q encefalite como, 31 O esplenectomia e, 305-306, 569, 588 fator estimulador de colônia de granulócito e, 315 integridade do linfonodo e, 305 massas encefálicas como, 31 O em pacientes com câncer, 305 prevenção de, 323 terapia antibacteriana para, 312-313 terapia antifúngica para, 313 terapia antivira! para, 313 tratamento para, 312-313 associada ao cateter, 308-309, 578, 605 abordagem à, 308q meningite como, 309 morte por, 305 predisposição física à, 305 prevenção de, 315 efeito ambiental na, 315 medidas físicas para, 315 práticas sexuais e, 315 profilaxia antibiótica como, 315 reposição de imunoglobulina, 315 vacinação como, 315 síndromes sistema-específicas e, 306-312 associada ao cateter, 308-309 cardiovascular, 311 cutânea, 307-309 endócrina, 311-312 musculoesquelética, 311

nervosa central, 310, 310q pulmonar, 310-311 renaVureteral, 311 trato gastrintestinal, 309-310 Infecções associadas com cateter, 309, 578,605 abordagem para, 308q Infecções do sistema cardiovascular, 311 Infecções do sistema musculoesquelético, 311 Infecções do trato gastrintestinal boca, 309 candidíase hepática e, 309 de de esôfago, 309 diarreia induzida por Clostridium difficile e, 309 tiflite como, 309 Infecções pulmonares, 310-311 diagnóstico de, 311 em pacientes granulocitopênicos, 310 infecção por Aspergillus como, 310-311 infiltrados torácicos para, 310, 310q tratamento de, 311 Infecções renais, 311 Infecções ureterais, 311 Infestação por tênia de peixe, 82 Infiltrados pulmonares como emergência oncológica, 531 -532 início de, 532 radioterapia e, 532 Inflamação, papel das plaquetas na, 204 Inflamação crônica, hipoproliferativa, 64

Inibidor adquirido, de fatores de coagulação,202 Inibidor da fibrinólise passível de ativação por trombina (TAFI), 197,207 Inibidor da via do fator tecidual (TFPI), 19, 207 Inibidores diagnóstico clínico de, 196 fatores de coagulação e, 202 formação de, tratamento da hemofilia e, 196 para coagulação, 193 reposição de, 200 Inibidores de bomba de prótons, 485,614 Inibidores de monoaminoxidase (MAO), 336 Inibidores de trombina diretos, 187 Inibidores de trombina diretos parentais, 226 Inibidores do ativador de plasminogênio, 20, 230 tipo 1, 207 Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRis), 336 Iniciação, 274 Injeção percutânea de etanol (IPE), para CHC, 408 INN. Ver Icterícia neonatal INR. Ver Razão normalizada internacional Insônia, em cuidados paliativos/de fim da vida avaliação para, 338 etiologia de, 337 frequência de, 337 intervenções para, 338

Instabilidade cromossômica (INC), em células tumorais, 238-239 Instabilidade vascular, da anemia, 8 Insuficiência cardíaca congestiva antraciclinas como causa de, 536 doxorrubicina como causa de, 535 Insuficiência medular óssea (IMO), HPN/ AA e, 98, 100 Insuficiência suprarrenal acetato de megestrol como causa de, 530 cortisol sérico e, 530 imperceptível, 530 tratamento para, 530 Insuficiência venosa crônica, 209 Insulinomas, 476q, 485, 488 diagnóstico de, 485 NEMl e, 493 suspeita para, 485 tratamento de, 486 Integrina da célula-tronco, 2 Integrinas, 36 Interação heme-heme, 66 Interferon-a (IFN-a), 140, 142, 155, 336,614 imatinibe vs ., 142 leucemia de célula pilosa tratada com, 304 Interferon-a2b (IFN-a2b), 352 Interferon-y, 582, 610 Interleucina 1 (IL-1), 63 International Bone Marrow Transplant Registry, 316 International Brest Cancer Intervention Study (IBIS-I), 276 International Federation of Gynecologists e Obstetricians (FIGO), 268 International Germ Cell Câncer Consensus Group (IGCCCG), 436 International Scoring System, para MDS, 111, 1llq International-Early Lung Cancer Action Project (I-ELCAP), 363 Intoxicação por chumbo, hemácias pontilhadas na, 49f Intoxicação por monóxido de carbono, 74 131 Iodo ablação, 472 para câncer de tireoide, 285 Ionização, 284 IPE. Ver Injeção percutânea de etanol IPI. Ver Índice prognóstico internacional IPI específico de linfoma folicular (FLIPI), 150 IRAK4. Ver Quinase associada ao receptor de IL-1 4 Irinotecano (CPT-II), 291q, 393, 398,528 ISI. Ver Índice de sensibilidade internacional ITD. Ver Duplicação interna em série ITI. Ver Indução de tolerância imune 90 Ítrio, 409

J JAK quinase, 122

Joint Commission on the Accreditation ofHealth Care Organization (JCAHO), 331

l Lactato desidrogenase (LDH), 116, 433 Lactoferrina, 36 Laminectomia, 526 Laminina, 34 Lamotrigina, 333 Lanreotida, 483, 487 LAP. Ver Fosfatase alcalina leucocitária L-carnitina, 336 LCR. Ver Região de controle de locus LDH. Ver Lactato desidrogenase LEC. Ver Leucemia eosinofílica cronica Leiomiomas, 400 Leiomiossarcoma, 401 Lenalidomida, 112 para mieloma múltiplo, 173-174 Lepirudina descrição de, 226 trombocitopenia induzida por heparina tratada com, 187, 574,597 LES. Ver Lúpus eritematoso sistêmico Lesão medular espinal associada à radiação, 537 Lesão pulmonar aguda, associada à transfusão, 117 Lesões neoplásicas intraepiteliais prostáticas (NIP), 423 Lesões osteoblásticas, 449 LEU. Ver Leucograma LLC. Ver Leucemia linfoide crônica Leucaférese, para LMC, 143 Leucemia. Ver também Leucemias específicas célula natural killer, 163-164 célula pilosa, 162, 568, 573, 588, 596 eosinofílica crônica, 165, 165q linfocítica granular de células T grandes, 163 neutrofílica crônica, 165 pró-linfocítica de célula B, 161, 161q pró-linfocítica de célula T, 163 pró-mielocítica aguda, 53f, 572, 595 Leucemia associada ao inibidor de topoisomerase II, 130 Leucemia de célula pilosa, 157-158, 162,568,573,588,596 interferon-a para, 304 Leucemia de células T do adulto (LTA), 146, 158 diagnóstico de, 158 esfregaço de sangue periférico, 54f, 157f Leucemia de linhagem mista (LLM), 79 Leucemia eosinofílica crônica (LEC), 122 Leucemia eosinofílica crônica/ síndrome hipereosinofílica, 165,165q Leucemia linfoblástica aguda (LLA), 53f, 79, 15lf, 537 Leucemia linfocítica crônica, 573, 578,596,605 Leucemia linfoide aguda (LLA) anormalidades genéticas de, 148 A

•

avaliaçãode,148,573,596 classificação de, l 44q etiologia de, 144 teste de viscosidade plasmática para, 573, 596 Leucemia linfoide crônica (LLC), 144 anormalidades genéticas de, 147 avaliaçãode,149-150,573,596 distúrbios linfoides confundidos com, 144q esfregaço de sangue periférico, 54f, 152f etiologia de, 144-146 imunofenótipo de, 162q pró-linfocítica de célula B vs ., 161 sistema de estadiamento para, 149, 149q Leucemia linfoide crônica de célula B diagnóstico de, 151 diagnóstico diferencial de, 152 tratamento para, 152-153 Leucemia megacarioblástica aguda, 130 Leucemia mieloide aguda (LMA), 130,572,595 análises cromossômicas de, 131, 135 avaliação diagnóstica/tratamento inicial de, l 34q classificação de, 130-132 molecular, 132 pela FAB, 130, 13lq pela OMS, 13lq, 130-131 complicações infecciosas e, 137 epidemiologia de, 572, 594 esfregaço de sangue periférico, 52f etiologia de, 130 fármacos, 130 hereditária, 130 química/outras exposições, 130 radiação, 130 fatores de risco para, 572, 594 fatores prognósticos de, 134 incidência de, 130 manifestação clínica de, 132-135 achados físicos, 132 achados hematológicos, 132-133 avaliação pré-tratamento, 133-134 sintomas, 132 morfologia celular de, 133f quimioterapia como causa de, 538 tratamento de suporte para, 136-137 tratamento de, 135 agentes para, 138q algoritmo para, 136f antraciclinas, 135-136 febre e, 137 quimioterapia, 135-136 recaída após, 138 suporte de banco de sangue, 136 terapia pós-remissão, 138-139 transplante de célula-tronco hematopoiética, 320 transplante de célula-tronco, 138 Leucemia mieloide crônica (LMC), 122, 139,572,592,594 cromossomo Philadelphia na, 237 definição de, 139 doença residual mínima e, 143 etiologia de, 139 fatores prognósticos para, 140 fisiopatologia de, 139 incidência de, 139

manifestação clínica de, 139-140 achados cromossômicos, 140 achados físicos, 140 achados hematológicos, 140 sintomas, 139-140 progressão da doença, 139 sistema Hasford /índice Sokal para, 140 translocação cromossômica in, 237, 239f transplante de célula-tronco alogênico para, 140, 321 tratamento para, 140-143, 572, 594-595 crise blástica, 143 interferon-a, 142 leucaférese/esplenectomia, 143 quimioterapia, 142 TCT alogênico, 142 TCT autólogo, 143 Leucemia mieloide crônica, 248 esfregaço de sangue periférico, 54f transplante de célula-tronco hematopoiética para, 321 Leucemia mielomonocítica crônica (LMMC), 109 Leucemia neutrofílica crônica (LNC), 122, 165 Leucemia pró-linfocítica de célula B, 157 Leucemia pró-mielocítica (LPM), 131. Ver também Leucemia pró-mielocítica aguda Leucemia pró-mielocítica aguda (LPMA), 53f, 572, 595 Leucemia/linfoma de Burkitt diagnóstico de, 157 EBV associado com, 146 em linfonodo, 54f esfregaço de sangue periférico, 54f, 156f formas clínicas de, 157 linfoma difuso de grandes células B vs ., 157 SLTe, 530 tratamento de, 157 Leucocitostase, pulmonar/ intracerebral, 528 apresentação de, 528 frequência de, 528 tratamento para, 528 Leucoeritroblastose, 112 Leucograma (LEU), 33 Leucoplaquia, 356 Leucoplaquia oral, 275 Leucovorina (LV), 398, 448. Ver também Ácido folínico Levetiractam, 451 L-fenilalanina da mostarda, 173 LGGs. Ver Linfócitos grandes granulares LHRH. Ver Hormônio liberador do hormônio luteinizante Lidamidina, 487 Ligante de glicoproteína P-selectina 1, 205 Linfadenopatia, 26, 152, 568, 588 avaliação clínica para, 26-27 exame físico para, 26-27 história médica para, 26 doenças associadas com, 26q investigação laboratorial para, 28 aspiração por agulha fina, 28 radiografia torácica, 27 ultrassonografia, 28

Linfócitos. Ver também Linfócitos grandes granulares reativos, 46 T. Ver Célula(s) T Linfócitos reativos, 46 Linfoma célula NK blástica, 164 como tumores do intestino delgado, 400 leiomiossarcoma como, 401 tumores carcinoides como, 401 cutâneo primário de célula T CD30+, 164 de medula óssea, 52f de tireoide, 473 do SNC primário, 454f, 454-455, 613 do tipo enteropático de células T, 164 efusão primária, 163 eritrofagocitose com, 55f subcutâneo de célula T do tipo paniculite, 164-165 transplante de célula-tronco hematopoiética para, 321 zona marginal esplênica, 161-162, 16lq Linfoma angiocêntrico, 158 Linfoma angioimunoblástico de células T, 158, 164 Linfoma cutâneo primário de célula T CD30+, 164 Linfoma da tireoide, 473 Linfoma de célula B grande intravascular, 163 grande mediastínico, 162 zona marginal nodal, 162 Linfoma de célula NK blástica, 164 Linfoma de célula nula/T grande anaplásica cutâneo, 158 Linfoma de células de revestimento, 153-154 Linfoma de células nulas/T grandes anaplásico diagnóstico de, 158 sintomas sistêmicos de, 158 tratamento de, 158 Linfoma de células T cutâneo, 157 Linfoma de células T do tipo enteropatia, 164 Linfoma de células T intestinal do tipo enteropatia, 158 Linfoma de células T periféricas, 158 Linfoma de efusão primária, 163, 571,592 Linfoma de tecido linfoide associado à mucosa, 153 Linfoma de zona marginal esplênica, 157,161-162,16lq Linfoma de zona marginal nodal, 157 Linfoma de zona marginal nodal de células B, 163 Linfoma difuso de grandes células B, 155-156 apresentação de, 157 avaliação de, 155 diagnóstico de, 155-156 em linfonodo, 54f esfregaço de sangue periférico, 54f, 155f linfoma de Burkitt vs., 157 tratamento para, 155 Linfoma do SNC primário, 454f, 454,613 quimioterapia para, 455

631

Linfoma extranodal de células B da zona marginal do tipo MALT. Ver Linfoma MALT Linfoma extranodal de células NK/T, do tipo nasal, 164 Linfoma folicular, 154 célula do sangue periférico, 54f esfregaço de sangue periférico, 154f imunofenótipo de, 162q manifestação para, 156 taxa de sobrevida de, 156 tratamento para, 156 Linfoma gástrico primário, 393 Linfoma hepatoesplênico de células TyB, 158 Linfoma intravascular de grandes células B, 162 Linfoma linfocítico pequeno. Ver leucemia linfoide crônica de célula B Linfoma linfoplasmacítico, 157 Linfoma MALT, 153, 377 Linfoma mediastínico de grandes células B, 162 Linfoma mediterrâneo, 401 Linfoma monocitoide de célula B, 157 Linfoma não Hodgkin (NHL), 178 aumento da frequência de, 146 avaliação de estadiamento para, 152q avaliação de, 150 características clínicas de, 151 q classificação histológica de, 144 efeitos tardios de, 539q fatores ambientais para, 146 incidência de, 146 índice prognóstico internacional para, 150q na gravidez, 325 nódulo cutâneo de, 354f Linfoma subcutâneo tipo paniculite de célula T, 158, 164-165 Linfoma/leucemia linfoblástica de precursor de célula B, 151 diagnóstico de, 151 tratamento para, 151 Linfoma/leucemia linfoblástica de precursor de célula T, 157 Linfonodos amostragem de, 283 biópsia de, 28, 583, 613 dissecção de linfonodo retroperitoneal de, 435, 583, 611 drenagem regional de, para os testículos, 433 infecção a partir da integridade de, 305 linfoma difuso de grandes células B em, 54f manifestações não superficiais de, 27 para estadiamento de câncer de pulmão, 368f síndrome de Burkitt em, 54f tamanho/textura de, 28 Lionização, 197 Lipiodol, 406. Ver também Etiodol Lipomas, 400 Lipoproteína de alta densidade, 556q Lipoproteína de baixa densidade, 556q Líquido cerebrospinal, 556q Líquidos corporais, faixa de referência para, 565q

632

Lis-plasminogênio, 231 Lítio, 487 LLA. Ver Leucemia linfoblástica aguda; Leucemia linfoide aguda LLM. Ver Leucemia de linhagem mista LMA. Ver Leucemia mieloide aguda LMC. Ver Leucemia mieloide crônica LMMC. Ver Leucemia mielomonocítica crônica LNC. Ver Leucemia neutrofílica crônica Lobectomia, para câncer de tireoide, 472 Lomustina (CCNU), 290q, 454 Loperamida, 483, 487 Lorazepam (Ativan), 302, 334 LPM. Ver Leucemia pró-mielocítica LPMA. Ver Leucemia pró-mielocítica aguda LTA. Ver Leucemia de células T do adulto Lúpus eritematoso sistêmico (LES), 27,97,187 LV. Ver Leucovorina

M M.D. Anderson Symtom Assessment Inventory, 328 Má absorção seletiva de cobalamina com proteinúria, 82 Macrocitose, 10, 1lf, 47f Macrófago interações da célula linfoide com, 42f papel de, 42 resposta imune e, 42 tipos de, 42 a,-Macroglobulina, 423 Macroglobulinemia de Waldenstrõm (WM),97, 157, 175,178,519 causa de, 175 envolvimento do anel de Waldeyer, 154 manifestação clínica de, 175 medula óssea e, 175 tratamento para, 175 Macro-ovalócitos, 45 MAG. Ver Glicoproteína associada à mielina Malignidades de precursor de célula T, 157 Malignidades ginecológicas, 438. Ver também Câncer cervical; Câncer de trompa de Falópio; Neoplasia trofoblástica gestacional; Câncer ovariano; Câncer de útero estadiamento/sobrevida no, 439q Malignidades linfoides abordagem ao paciente com, 149-150 agentes infecciosos associados com, 146q,573,596 anormalidades genéticas e, 147-148 aspectos gerais de, 144-150 avaliação inicial de, 149 biologia de, 144-146 classificação da OMS de, 144, 144q diferenciação da célula B e, 146-148, 148f diferenciação de célula T e, 146, 148q

distúrbios linfoma-símile e, 160 etiologia/epidemiologia de, 144-146 fenotipagem de superfície celular e, 147 frequência relativa de, 145f granulomatose linfomatoide, 163 imunologia de, 146-149 leucemia de célula pilosa, 162 linfoma de efusão primária, 163 linfoma de zona marginal nodal de células B, 162 linfoma intravascular de célula B grande, 162 linfoma mediastínico de grandes células B, 162 manifestações clínicas de, 150-160 perfil de genes e, 148 prognóstico de, 151-160 risco aumentado de doenças de, 147q tipos de, 16lq translocalização citogenética/ oncogenes em, 148q tratamento de, 151-160 Malignidades mieloides leucemia eosinofílica crônica/ síndrome hipereosinofílica, 165, 165q leucemia neutrofílica crônica, 165 Mamografia, 278 anormal, 382 algoritmo de tratamento de cisto, 382f algoritmo para, 382f avaliações usando, 462 carcinoma primário desconhecido diagnóstica vs. triagem, 382 lesão não palpável e, 382 recomendações de seguimento, 539 Manipulação de HbF, 75 MAP. Ver Proteína ativada por mitógeno Marcadores tumorais séricos CPD e, 462-463 para câncer testicular, 433 para câncer, 270q Massa mamária benigna, 382 diagnóstico de, 382f em mulheres em fase de gestação/ lactação, 382-383 mamograma anormal e, 382 palpação de, 38lf, 381-382 Massa mediastínica anterior, 377, 608 Massa suprarrenal, 505f, 584, 613 Massas encefálicas, 31 O Mastocitoma extracutâneo, 167 Mastocitose, 166-167, 573, 596 Mastocitose cutânea, 166 Mastocitose sistêmica, 166-167, 573, 596 Matriz extracelular (MEC), 170 MDS. Ver Mielodisplasia MEC. Ver Matriz extracelular Mecanismos antitrombóticos, 20 vias fisiológicas para, 19f Mecloretamina, 271, 290q Mecloretamina, vincristina, prócarbazina e prednisona (MOPP), 159 Medula óssea anemia aplásica de, 51f, 106 anemia megaloblástica e, 80-81, 80f biópsia de, 105f, 573, 596, 597 câncer metastático na, 51f

coleta de, 316 esfregaço normal de, 13f, 51f exame de, 14 hiperplasia eritroide, 14f, 52f hiperplasia mieloide, 14f, 52f linfoma na, 52f macroglobulinemia de Waldenstrõm e, 175 mielofibrose de, 49f proliferação de célula-tronco na, 2 "punção seca", 162, 162q, 580, 608 radioterapia e, 285 reservas de ferro em, exames laboratoriais de, 61 resposta da anemia e, 13q Megacariócitos, 127 Melanoma, 346 biópsia de, 349 características de, 347 classificação de clínica, 347-348, 348q molecular, 347-348 desmoplástico, 347 diagnóstico de, 349 disseminação superficial, 347, 348q epidemiologia de, 346 espessura de Breslow, 349, 579, 606 estadiamento para, 349, 35lq, 579, 606 fatores de risco para, 346-348, 346q fatores prognósticos para, 349 por estadiamento/espessura, 351q taxa de sobrevida de 5 anos, 350f história familiar de, 347 história pessoal de, 347 lentiginoso acral, 347 lentigo maligno, 346f, 347, 347q-348q manifestações clínicas de, 348q metastático, 579, 606 na gravidez, 324-325 nível de Clark, 350, 579, 606 nodular, 346f, 347 patogenia do, 348-349 prevenção de, 353 "regras ABCDE" para, 349, 353 seguimento, 353 suscetibilidade genética ao, 347 tratamento para, 351-353 BLNS, 351 doença metastática, 352-353 terapia auxiliar, 352 terapia curativa, 352 tratamento cirúrgico, 351-352 vias envolvidas no, 349f Melanoma de disseminação superficial, 347, 348q Melanoma desmoplásico, 347 Melanoma lentiginoso acral, 346f, 347,348q Melanoma maligno lentigo, 346f, 347, 347q-348q Melanoma nodular, 346f, 347, 348q Melasma, 324 Melfalano, 290q amiloidose AL tratada com, 180 efeitos colaterais de, 289 mieloma múltiplo tratado com, 174 Memorial Symtom Assessment Scale (MSAS), 328 Meningiomas, 455-456, 456f, 584, 613 Meningite. Ver também Meningite neoplásica apresentação de, 309 predisposição para, 309

Meningite neoplásica como emergência oncológica, 527 desenvolvimento de, 527 diagnóstico de, 527 sinais e sintomas de, 527 tratamento para, 527 Menorragia, 20 Meperidina, 70 2-mercapatoetanossulfonato, 538 Mercaptoetanossulfonato (MESNA), 318 6-Mercaptopurina, 291q Mesilato de imatinibe (Gleevec), 248q,293q,289,401,447, 528,532 alvo/prova genética de, 298 BCR-ABL-alvo do, 249 efeitos colaterais de, 141 interferon-a vs ., 142 leucemia mieloide crônica tratada com,141q, 140-142,572,595 linfoma gástrico tratado com, 394 resistência ao, 141 uso terapêutico pós-transplante alogênico de, 142 MESNA. Ver Mercaptoetanossulfonato Mesoteliomas, 361 Metabolismo do ferro, 58 ciclo do ferro, em humanos, 58 mecanismo de troca de, 59, 58f Metadona, 333 Metaplasia mieloide, 112 Metástases câncer de mama, 457 câncer de próstata castrado, 430-431 não castrado, 429-430 carcinoma pulmonar de células pequenas, 607 cirurgia e, 283, 578, 603 determinação do risco/ estratégias terapêuticas para, 254 encéfalo,457-458,458f aspecto radiológico de, 457 avaliação de, 458 cirurgia para, 458 frequência de, 457q quimioterapia para, 458 radioterapia para, 458 tratamento de, 458 epidural, 460 fenótipo para, 254 fígado, 490f melanoma, 579, 606 óssea,254,583,612 dor de, 448 tratamento para, 449 processo de, 254 tratamento do câncer de bexiga e, 418 vias de sinalização de oncogene para, 254f Metástases epidurais, 460 Metástases esqueléticas blásticas, 465 Metástases leptomeníngeas, 459 diagnóstico laboratorial/por imagem de, 459 manifestações clínicas de, 459 tratamento para, 459 Metástases ósseas, 254, 583, 612 dor por, 448 esfregaço ósseo periférico de, 51f tratamento para, 449 Metemoglobinemia, 72, 74

Metildopa, 95 Metilfenidato, 336, 579, 606 Metilmalonato sérico, 84 Metilnaltrexona, 333 Metilprednisolona, 107 5-MetilTHF (5-MTHF), 77-78 Metirapona, 511 Metoclopramida (Reglan), 271, 302, 334,487 Método de Castell, 30 Método de Nixon, 30 Metotrexato, 15, 292q, 296, 359, 387, 443,448 dano pulmonar por, 532 depuração/dosagem de, 296 disfunção hepática causada por, 538 disfunção neurológica causada por, 537 reações adversas de, 296 toxicidade causada por, 537 Metoxipsoraleno, 130 Miastenia grave, 377, 378 Micose fungoide avaliação de, 157 lesão cutânea de, 354f tratamento de, 157 Microambiente, de células-tronco hematopoiéticas, 3 Microarray de DNA, 464 Microcitose, 10 ~2 -microglobulina sérica, 173 Microssatélite, 240 em tecido normal/tumoral, 241f Microtúbulos composição de, 297-298 toxicidade de, 297 Midazolam, 337 Midodrina, 181 Mielite, 519 Mielite paraneoplásica, 519 Mielócito, 34 Mielodisplasia (MDS), 102, 109f, 109, 571,591 classificação OMS de, 11 Oq definição de, 109 epidemiologia de, 109 etiologia/fisiopatologia de, 109 exames laboratoriais para, 111 medula óssea, 111 sangue, 111 manifestações clínicas de, 11 O prognóstico de, 111 transplante de célula-tronco hematopoiética para, 111-112, 321 tratamento de câncer e, 538 tratamento para, 111-112 Mielofibrose, 13, 112, 126 células em "lágrima''/hemácias nucleadas de, 49f de medula óssea, 49f esfregaço de sangue periférico, 11 f Mielofibrose medular, 49f Mielofibrose primária, 122, 124, 571,591 complicações de, 126 diagnóstico de, 125 distúrbios causadores, 125q esfregaço de sangue periférico, 125f estratificação de risco para, 126q etiologia de, 124 manifestações clínicas de, 125 tratamento de, 126 Mieloftise, 102, 125

Mieloma múltiplo. Ver Mieloma múltiplo transplante de célula-tronco hematopoiética para, 322 Mieloma múltiplo, 168, 597 anemia e, 168 avaliação clínica de, 168-169 características morfológicas de, 169f complicações associadas aos ossos e, 174 componente M e, 172 definição de, 168 diagnóstico de, 171-173, l 72q doença renal e, 170 em afro-americanos, 169 emergências médicas e, 172 esfregaço de sangue periférico, 55f estadiamento para, 171-173 etiologia de, 169 incidência/prevalência de, 169 inibidores de proteasssomo para, 249 lesões ósseas no, 170, 17lf manifestações clínicas de, 170q patogenia/manifestações clínicas de, 168-172,171f plasmaférese e, 175 plasmocitoma extramedular e, 172 plasmocitoma ósseo solitário e, 172 prognóstico de, 173 quimioterapia para, 173-174 sistema de estadiamento DurieSalmon para, 173 suscetibilidade à infecção bacteriana e, 170 tratamento de suporte para, 174 tratamento para, 171-173 Mielossupressão complicações da, 300 pneumocistis, 300 profilaxia primária de, 300-301 profilaxia secundária de, 300 relacionada à quimioterapia, 300-302, 436, 603 Miniexame do estado mental, 336 Miopatia necrosante aguda, 520 Mirtazapina, 336, 338 Mitomicina C, 531 Mitotano, 298 Mitoxantrona, 29lq, 295, 535 para paliação da dor, 430-431 Mitramicina, 51 O MMA. Ver Ácido metilmalônico Modafinil,333,336 Modificação epigenética, 577, 603 alterações da transcrição celular no câncer e, 250-252, 251 f definição de, 240 na expressão genética no câncer, 240 Modulador essencial NF-KB (NEM0),41 Moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs), 250 Molas. Ver Neves Molas hidatiformes, neoplasia trofoblástica gestacional e, 326,443,443 Molécula adesão de plaqueta célula endotelial (PECAM), 36 Monocitopenia, 42, 162 Monócitos, 50f Montagem de fator de coagulação, 18

MOPP. Ver Mecloretamina, vincristina, pró-carbazina e prednisona Morfina,70,333,579,605 Morte câncer como causa de, 264-265, 264q, 265f, 272 em mulheres vs. homens, 265f cardiopatia como causa de, 265f infecção como causa de, 305 principais causas de, 327q tendências em sítio/localização de, 327f Mostarda nitrogenada, 289 MSAS. Ver Memorial Symtom Assessment Scale MTC. Ver Câncer medular de tireoide 5-MTHF. Ver 5-MetilTHF Mucosite, 302 Mutação de BRAF V600E, 579, 606 Mylotarg. Ver Gemtuzumabe ozogamicina

N Nab-paclitaxel, 297 NADPH. Ver Nicotinamida-adenina dinucleotídeo fosfato Não ressuscitar (NR), 339 Não seminomas, 434 tratamento de estágio I para, 433, 435 tratamento de estágio II para, 435 NASH. Ver Esteato-hepatite não alcoólica National Cancer Institute, 264, 353 National Caretakers of Family Association, 339 National Comprehensive Cancer Network, 424 National Hospice and Palliative Care Organization, 331 National Institutes ofHealth Women's Health Initiative, EUA, 274 National Lung Cancer Screening Triai, 364 Náusea em cuidados paliativos/de fun da vida etiologia de, 334 frequência de, 334 intervenção para, 334 moderada, 289 relacionada à quimioterapia, 302, 578,604 tratamento de câncer de suporte para, 271 NBT. Ver Nitroazul de tetrazólio N-caderina, 3 Necessidades existenciais, na paliação/fun da vida avaliação para, 339 cuidados, 339 frequência de, 339 intervenções para, 339 Necrose, 288 Necrose cutânea, por varfarina, 229 Necrose por radiação, 460 Neisseria meningitidis, 599 NEM. Ver Neoplasia endócrina múltipla NEMl. Ver Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 NEM2. Ver Neoplasia endócrina múltipla tipo 2

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NEM2A. Ver Neoplasia endócrina múltipla tipo 2A NEM2B. Ver Neoplasia endócrina múltipla tipo 2B NEMO. Ver Modulador essencial de NF-KB Neobexiga, ortotópica, 417 Neoplasia endócrina múltipla (NEM), 492 doença associada com, 492q órgãos endócrinos afetados por, 492 triagem para, 493 Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM!), 492 considerações genéticas para, 494, S8S,614 diagnóstico de, S8S, 614 gastrinoma e, 492 gene supressor tumoral para, 492 glucagonoma e, 493 idade no início de, 492 insulinomas e, 493 manifestação incomum de, 494 manifestações clínicas de, 492-493 manifestações de, 492-494 mutações genéticas, 479 desenvolvimento de NEM! a partir de, 493 representações esquemáticas de, 494f tratamento para, 494-49S hiperparatireoidismo, 494-49S tumores adrenocorticais e, 494 tumores carcinoides e, 494 tumores enteropancreáticos e, 492 tumores hipofisários e, 493-494 Neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM2), 495, S02f considerações genéticas para, 496-497 de ocorrência natural, 496 mutaçõesincomuns,497 manifestações clínicas de, 49S-496 teste de pentagastrina para, 497 tireoidectomia para, 497 tratamento para, 497-498 triagem para, 497-498 Neoplasia endócrina múltipla tipo 2A (NEM2A), 496, SOl Neoplasia endócrina múltipla tipo 2B (NEM2B), 496, SOl Neoplasia intraepitelial cervical, 323 Neoplasia trofoblástica gestacional, 443 epidemiologia de, 443 manifestação clínica para, 443 molas hidatiformes e, 326, 443, 443 quimioterapia para, 443 tratamento para, 443 Neoplasias de célula B, 161 infoma de zona marginal esplênica, 161-162, 161q pró-linfocítica de célula B, 161, 161q Neoplasias de célula dendrítica, 16S-166 Neoplasias de célula T leucemia linfocítica granular de células T grandes, 163 linfoma angioimunoblástico de células T, 164 linfoma cutâneo primário de célula TCD30+, 164

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linfoma de células T tipo enteropatia, 164 linfoma de células T/NK extranodal, tipo nasal, 164 linfoma hepatoesplênico de células T, 164 linfoma subcutâneo tipo paniculite de célula T, 164-16S Neoplasias hematopoiéticas, 298-299 Neoplasias histiocíticas, 16S-162 Neoplasias pulmonares, benignas, 376 Neoterapia auxiliar câncer de próstata e, 427 cirurgia e, 283 Neurofibromatose tipo 1 (NFl), 44S, 4S6, SOlf, S77, 602 feocromocitoma e, SOO mutação genética e, 479 Neurofibromatose tipo 2 (NF2), 4S7, S77,602 Neurofibromina, 4S7 Neuromas, 4S6 Neuronopatia sensorial, S19 características para, S19 tratamento para, S19 Neuropatia autonómica paraneoplásica, S20 Neuropatias periféricas, tratamento para, S19-S20 Neutrofilia, 38q, 40 Neutrófilo(s), 33 anormalidades de, 37-42, 40-42 com função, 40-42 distúrbios de adesão, 40 distúrbios dos grânulos do neutrófilo, 41 neutrofilia, 40, 38q neutropenia hereditária, 38-40 neutropenia, 37-40 com corpúsculos de Dõhle, 3Sf compartimentos medulares de liberação/circulação de, aderência de, 3S-37 deformabilidade de, 36f distribuição esquemática de, 33f enzimas liberadas por, 36 estágios do desenvolvimento de, 33f eventos de produção/recrutamento/ inflamação em, 33f evolução de, 33 hipersegmentado, 47f maturação de, 33-36 migração de, 36 na circulação, S69, S88 núcleo normal de, 33f passagem pelos capilares pulmonares, 36f Neutropenia, 37-38, S69, S88 causas de, 37q como emergência oncológica, S32 hereditária, 37-38 induzida por fármaco, 37-38 Neutropenia febril, 300 Nevos atípico, 346, 349 azul, 347q benigno, 349 composto, 347q displásico, 346f, 3S3 juncional, 347q melanocítico congênito, 346-347 NFl. Ver Neurofibromatose tipo 1 NF2. Ver Neurofibromatose tipo 2 NHL. Ver Linfoma não Hodgkin

Nicho da célula-tronco, 3 Nicotinamida-adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH), 34 Nilotinibe (Tasigna), 142, 298 NIP. Ver Lesões neoplásicas intraepiteliais prostáticas Nitroazul de tetrazólio (NBT), 44 Níveis urinários de S-HIAA, para diagnóstico de tumores/ síndrome carcinoide, 482, S84,614 Nível de Clark, 3SO, S79, 606 NMDA. Ver Receptor de N-metil D-aspartato NO. Ver Óxido nítrico Nódulo pulmonar solitário, S79, 607 abordagem ao, 364f tratamento para, 370-377, S80, 607 Nódulos subependimomais, tuberosidades corticais e astrocitomas de célula gigante subependimária, 4S7 Noma, 309 Normocrômico, 4S NPMl. Ver Gene da nucleofosmina NPS. Ver Nódulo pulmonar solitário NR. Ver Não ressuscitar Núcleos, 4S Nutrição, tratamento de câncer de suporte para, 271

o 0 6 -Metilguanina-DNA metiltransferase, 4S3 Obstrução biliar maligna como emergência oncológica, S2S tratamento para, S2S tumores causadores, S24 Obstrução de vias respiratórias, S29f causa de, S29 como emergência oncológica, S29 diagnóstico de, S29 tratamento para, S29 Obstrução intestinal cirurgia para, S24 como emergência oncológica, S24 início de, S24 prognóstico de, S24 tratamento para, S24 Obstrução urinária como emergência oncológica, S24 etiologia de, S24 sintomas de, S24 tratamento para, S24 Obstrução vascular, 68 Octreotida, 483-484, 487, 49S, S24 OIT. Ver Osteomalacia induzida por tumor Olanzapina, 333, 337 Oligodendrogliomas, 4S3-4S4 Oligominerais, SSSq Oligospermia, 437 OMS. Ver Organização Mundial da Saúde Oncogenes, 236. Ver também Protoncogene RET câncer de pulmão e, 363 câncer de tireoide e, 470 mecanismo de ativação para, 237-238 amplificação de DNA, 237 mutação pontual, 237-238 rearranjo cromossômico, 237-238 no câncer, 237, 238q

pontos de checagem de, 246f progressão tumoral e, 2S4f translocações cromossômicas e, 239q vício/letalidade de síntese e, 2SS Ondansetron, 271 Opacidades em "vidro fosco" (OVFs), 361, 370-371 OPG. Ver Osteoprotegerina Opiáceos efeitos colaterais de, 333 para intervenção contra dor, 333 vício em, 333 Organização Mundial da Saúde (OMS) abordagem da intervenção da dor da,332 classificação da leucemia mieloide aguda pela, 131q, 130-131 achados genéticos/relevância, 131 manifestações clínicas/relevância, 130-131 classificação da mielodisplasia da, llOq classificação de malignidade linfoide da, 144, 144q classificação de TNEs gastrintestinais da, 477 classificação do câncer de pulmão da,361 definição de anemia da, 8 sistema de gradação de astrocitoma da,4Sl Worthing Chemotherapi Questionnaire, 328 Orquiectomia níveis de AFP/hCG/LDH pré-/pós-, 433 para seminomas, 43S Oseltamivir, 314q Osteomalacia induzida por tumor (OIT). VerOsteomalacia oncogênica hipofosfatêmica Osteomalacia oncogênica, S09q Osteomalacia oncogênica hipofosfatêmica, S12 Osteoporose heparina como causa de, 224 heparina de baixo peso molecular como causa de, 226 Osteoprotegerina (OPG), 2S4 Osteossarcoma, S83, 612 classificação de, 447 diagnóstico de, 448 sarcoma ósseo, 447 OVFs. Ver Opacidades em "vidro fosco" de Grelina, 487 Oxaliplatina, 290q, 398 Oxcarbazepina, 333 Óxido nítrico (NO), 217

p pS3 como guardião do genoma, 246 indução de, 246 mutação adquirida de, 246 PSN. Ver Deficiência de pirimidina S'-nucleotidase Pacientes granulocitopênicos infecções em, 308, 308q infecções pulmonares e, 31 O Paclitaxel, 293q, 3S9, 386, 418, 473, S33 efeito adversos de, 297

veículo contendo Cremophor necessário para, 297 PADU. Ver Plaquetas de aférese de doador único PAF. Ver Polipose adenomatosa familiar Palpação do baço, 30 percussão vs ., 30 Pamidronato, para HHM, 510, 585, 615 Pancitopenia, 102q Pancreatite, crônica grave, 82 Pancreatoduodenectomia (procedimento de Whipple), 413 Panitumumabe (Vectibix), 248q, 398 Papilomavírus humano (HPV), 276, 356,606 câncer cervical e, 323, 441 Papulose linfomatoide, 160 Paraproteinemias, 168 Parasitas, 45 Paratormônio (PTH), 495, 508, 585, 615 Parede vascular, 184 distúrbios de, 191 hereditários, 191 metabólico/inflamatório, 191 função de, 184 Paroxetina,269,336 Parvovírus Bl9, 88, 109f, 118, 591 PCNA. Ver Antígeno nuclear de células em proliferação PDGF. Ver Fator de crescimento derivado de plaqueta PDGFR. Ver Receptor do fator de crescimento derivado de plaqueta PECAM. Ver Molécula de adesão de plaqueta célula endotelial Pegvisomant, 495 Pemetrexed,292q,296,374,375 Penicilina, 38, 95 Peptídio da tirosina peptídio, 477 Peptídio intestinal vasoativo (VIP), 493 Peptídio liberador de gastrina (PLG), 361 Peptídio natriurético atrial, 482 Peptídio natriurético cerebral (BNP), 178 Peptídio relacionado ao paratormônio (PTHrP), 487 produção/mecanismo de, 508 produtor de lesões ósseas, 508 Percussão do baço, 30 palpação vs ., 30 técnicas para, 30 Perda de heterozigoze (PH), 239 Perda de sangue aguda anemia por, 9, 100 clínica/estágios fisiopatológicos de,100 instabilidade vascular por, 9 tratamento para, 1O1 Pericardiocentese, 524 Persistência hereditária de hemoglobina fetal (PHHF), 67, 74 Pesticidas, 130 PET. Ver Tomografia por emissão de pósitron

PFC. Ver Plasma fresco congelado PGL. Ver Síndromes de paraganglioma Ph. Ver Cromossomo Philadelphia PH. Ver Perda de heterozigose PHHF. Ver Persistência hereditária de hemoglobina fetal Physician's Health Triai, 275 PIC. Ver Pressão intracraniana Pineocitomas, 455 Pioderma gangrenoso, acne e artrite piogênica estéril, 42 Pirimetamina, 84 Piroxicam, 275 PIVKA-2. Ver Proteína induzida pela ausência de vitamina K Planejamento terapêutico avançado, 605 aspectos legais de, 330-331 comunicação e, 330 etapas do, 331q práticas e, 330 procurador permanente e, 330 tipos de documento necessários para, 330-331 Plaquetaferese, 127 Plaquetas de aférese de doador único (PADU), 114 Plaquetas gigantes, esfregaço de sangue periférico, 50f Plaquetas(s), 184 adesão de, 18, 184 agregação de, 18 por resistência ao ácido acetilsalicílico,218 ativação de, 204f, 204-205 distúrbios de função de, 189-190 hereditário/adquirido, 189-190 distúrbios de, 184 trombocitopenia, 184 expectativa de vida de, 184 inibição da função de, 184 inibidores de, 205q morfologia de, 203 na inflamação, 204 na trombose arterial, 217-218 Plasma fresco congelado (PFC), 114, 575,599 Plasmacitoma extramedular, 168 Plasmaférese mieloma múltiplo e, 175 púrpura pós-transfusão e, 117 Plasmócito, 55f Plasmocitoma ósseo solitário, 172 Plexite braquial, 519 Pneumonia, 532 Pneumonia pneumocócica, 573, 578, 596,605 Pneumonia por Pneumocistois, 311 mielossupressão e, 300 Pneumonia por Pneumocistos jiroveci, 320 Pneumonite induzida por quimioterapia, 536 induzida por radiação, 532, 536 Poiquilocitose, 1O, 45 Poiquilocitose infantil, 94 Policitemia, 16, 17f Policitemia vera (PV), 16, 122, 572, 592 complicações de, 123-124 diagnóstico de, 123 etiologia de, 122-123 manifestações clínicas de, 123 tratamento para, 124

Policromasia, 1O Policromatofilia, 45, 47f Polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, mieloma múltiplo e síndrome de alterações cutâneas, 175, 519 diabetes melito e, 175 Polineuropatia sensoriomotora distal, 537 Polip Prevention Triai, 274 Pólipo(s) a partir da dieta, 273 alterações moleculares em, 394 câncer colorretal e, 394, 581, 609 câncer de, 394 colonoscopia e, 394, 581, 609 Polipose adenomatosa do colo (APC), 241f Polipose adenomatosa familiar (PAF), 240,395q,609 Polipose colônica, 395 Poliposejuvenil,395q,400 POMC. Ver Gene de pró-opiomelanocortina Pontilhado basofílico, 45, 95 Ponto de checagem de dano ao DNA, 246f Prassugrel, 219 Pré-albumina, 181 Prednisona, 179 Pressão intracraniana (PIC), 450 aumento de como emergenc1a oncológica, 527 sinais/sintomas de, 527 tratamento para, 527 Prevenção de acidente vascular encefálico, Aggrenox para, 220 Prevenção do câncer, 273 cirurgia para, 276, 283 educação/hábitos saudáveis e, 273-274 atividade física, 273 balanço energético, 273 cessação do tabagismo, 273-274 evitação do Sol, 274 modificação da dieta, 273 Pró-carbazina,290q,289,532 Procedimento de Whipple. Ver Pancreatoduodenectomia Procedimento POD-CRER, para comunicação,328,578,605 Processo de y-carboxilação, 200, 227 Pró-clorperazina (Compazina), 271, 302,334 Procuração para assistência médica, 578,605 Procurador permanente, 330 Produção hormonal ectópica, 508 síndromes paraneoplásicas causadas por, 509q Produto do oncogene BCR-ABL, 250 Profilaxia cirurgia e, 283 mielossupressão de, 300-301 para infecção, 306 Progenitores mieloides, 3 Progressão do ciclo celular, 282 Proliferação de célula-tronco, na medula óssea, 2 Pró-mielócito, 33 Promotores, 274 Propranolol, 487 Prostaciclina, 217 A

•

Próstata alterações malignas na, 422 anatomia/patologia de, 422 biópsia de, 424 doença benigna na, 422, 431-43 2 estados clínicos de, 422f porção periuretral de, 422 procedimentos diagnósticos/ tratamento para, 432 Prostate Cancer Prevention Triai, 280,423 Prostatectomia. Ver Prostatectomia radical Prostatectomia transuretral induzida a laser orientada por ultrassonografia (PTLUS), 432 Prostatectomia radical, 427 Proteína C, 19 para coagulação intravascular disseminada, 200 Proteína C ativada, 207 Proteína induzida pela ausência de vitamina K (PIVKA-2), 405 Proteína precursora do amiloide (APP), 177 Proteína quinase ativada por mitógeno, 349 Proteína receptora da transferrina, 62 Proteína tumoral p53 (TP53), 130, 504 Proteínas do complexo protrombina, 599 Proteínas fibrilar amiloide formação de, 177 precursores de, l 77q Proteína estabilizadora de a-hemoglobina, 67 Proto-oncogene RET Protoporfirina, 61 Protrombina 20210G, 575, 600 PSA. Ver Antígeno prostático específico P-selectina, 205 Pseudo-hiperpotassemia), 90 Pseudomonas aeruginosa, 306 Psicoestimulantes, 605-606 PTEN. Ver Homólogo da fosfatase e tensina PTH. Ver Paratormônio PTHrP. Ver Peptídio relacionado ao paratormônio PTLUS. Ver Prostatectomia transuretral induzida a laser orientada por ultrassonografia PTI. Ver Púrpura trombocitopênica imune PTP. Ver Proteína tirosina fosfatase PTT. Ver Púrpura trombocitopênica trombótica Pulmonar angiografia, 213 "Punção secâ: 162, 162q, 580, 608 Púrpura fulminante, CID e, 198 Púrpura pós-transfusão, 117 Púrpura senil, 20 Púrpura trombocitopênica imune (PTI), 187-188, 597 exames laboratoriais na, 187-188 Helicobacter pylori e, 187 sangramento e, 187 tratamento de, 187 esplenectomia, 187 hospitalização, 187 novos fármacos para, 187

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Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), 188-189, 571,591 ADAMTS13 atividade, 188, 598 ADAMTS13 como emergência oncológica, 531-532 diagnóstico de, 574, 597-598 patogenia da, 188, 189f tratamento para, 188-189, 574, 598 troca de plasma para, 574, 598 PV. Ver Policitemia vera

Q Quadrante superior esquerdo (QSE), 28 Queilite, 354 Quiescência, autorrenovação da célula-tronco hematopoiética e,5 Quimiocinas, 37 Quimioembolia, 490 Quimioembolização da artéria transepática (TACE), 408, 409q "Quimioencéfalo': 537 Quimioprevenção, 274 de câncer de cólon, 275-276 de câncer de mama, 276 de câncer de próstata, 275-277 de trato aerodigestivo superior, 275 vacinas para, 276 Quimiorradioterapia, concomitante câncer de cabeça e pescoço tratado com, 358-359 sucesso da, 359 Quimioterapia, 282, 285 à base de platina, 466 agentes alquilantes para, 289 agentes para, 289-298, 578, 603 agentes de interação direta com o DNA, 289, 289 agentes hormonais, 297-298 alvo molecular, 578, 603 disfunção cardiovascular causada por, 535-536 disfunção hepática causada por, 537 disfunção neurológica causada por, 537 disfunção pulmonar causada por, 536 disfunção reprodutiva causada por, 537 efetores de função de DNA indiretos, 296-297 inibidores de fuso mitótico, 297-298 agentes-alvo vs ., 289 anemia por, 301 câncer de bexiga tratado com, 418 câncer de cabeça e pescoço tratada com, 357 câncer de células não pequenas do pulmão tratado com, 374 câncer de tireoide anaplásico tratado com, 473 câncer de útero tratado com, 443 câncer esofágico tratado com, 391 câncer medular de tireoide tratado com,498 câncer ovariano tratado com, 439 cânceres curáveis com, 286q

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carcinoma hepatocelular tratado com,409 cardiotoxicidade por, 295 complicações agudas de, 300-302, 578,604 diarreia, 302 disfunção gonadaVgravidez, 302 mielossupressão, 300-302, 603 mucosite, 302 náusea/vômito, 302, 578, 604 cuidado paliativo/de fim de vida e, 287 distribuição de, 285 espermatogênese após, 437 leucemia mieloide aguda tratada com, 135-136 leucemia mieloide crônica tratada com, 142 linfoma de SNC primário tratado com,455 linha secundária, 466 malignidades secundárias, 538 mieloma múltiplo tratado com, 173-174 na gravidez, 302, 323 neoplasia trofoblástica gestacional tratada com, 443 pneumonite causada por, 466 pontos terminais da ação farmacológica e, 286-287 regimes de dose convencionais de, 286 resistência à, 289 resistência do condrossarcoma à, 448 resposta parcial/completa de, 286 riscodirigida, 436-437 salvamento, 436 SHU relacionada, 531 síndrome carcinoide tratada com, 483 terapias-alvo para, 298-299, 298f neoplasias hematopoiéticas, 298-299 tumores sólidos, 299 timoma tratado com, 378 toxicidade de, 461 trombocitopenia por, 300 tumores carcinoides tratados com, 490 tumores de célula germinativa tratados com, 434-436 tumores de células de ilhota tratados com, 495 vacinações indicadas em, 306q visão geraVuso de fármacos para, 287-289 agentes-alvo, 287 convencional, 287 DMT para, 287 escala de gradação de toxicidade para,287 índice terapêutico, 287 terapia hormonal, 287 Quimioterapia de salvamento, 436 Quimioterapia riscodirigida, para câncer testicular, 436-437 Quinase associada ao receptor de IL-1 4 (IRAK4), 41 Quinase de adesão focal, 412 Quinase do linfoma anaplásico (ALK), 158, 248, 376 Quinases dependentes de ciclina (CDKs), 246, 346 Quinolona, 313

R Radiocirurgia estereotática, para aumento de PIC, 527 Radiografia torácica, 211 para carcinoma pnmano desconhecido, 462 para linfadenopatia, 27 Radioimunoensaio (RIA), 486 Radionuclídeos/radioimunoterapia anticorpos monoclonais e, 285 como administração da radioterapia, 285 radioterapia, 82 Radioterapia, 282, 284. Ver também Radioterapia encefálica total adenocarcinoma gástrico tratado com, 392-393 astrocitoma de alto grau e, 451 câncer colorretal tratado com, 398 câncer de mama tratado com, 386 câncer de próstata tratado com, 427-428 controle do câncer e, 427 PSA em elevação e, 428 recomendação para, 428 carcinoma pulmonar de células pequenas tratado com, 375 célula morta por, 284 complicações orais de, 538 complicações orbitais de, 538 curso típico de, 284 curva dose-resposta para, 284 dano tecidual por, 284 diminuição da intensidade na, 284 disfunção cardiovascular causada por, 536 disfunção hepática causada por, 538 disfunção neurológica causada por, 537-538 disfunção pulmonar causada por, 536 distribuição de, 284, 285 braquiterapia, 285 radionuclídeos/ radioimunoterapia, 285 teleterapia, 285 terapia fotodinâmica, 285 doença retroperitoneal não volumosa tratada com, 435 encefálica total, 458, 572, 583, 595, 613 exposição à, 284 feixe externo, 427 infiltrados pulmonares e, 532 intervenção na dor usando, 333 lesão tardia por, 460 linfoma de tireoide tratado com, 473 linfoma gástrico primário tratado com, 393 malignidades secundárias, 538 metástases encefálicas tratadas com, 458 para câncer esofágico, 391 parâmetros de, 284-285 propriedades físicas/ efeitos biológicos de, 284-285 quantificação de, 285 raios x/raioy s como, 284 risco de câncer de mama por, 285 sarcoma de tecido mole tratado com, 446 toxicidade de, 285, 536 aguda/crônica, 285 medula óssea e, 285 •

•

I

•

unidades do SI para, 284 volume de trânsito de, 284 volume-alvo de, 285 Radioterapia com feixe externo, 427 complicações intestinais por, 427 dose de radiação para, 427 Radioterapia interna seletiva (RTIS), 490 Raios X, 284. Ver também Radiografia torácica Raios y, 284 Raloxifeno, 276 RAR-~. Ver Receptor-~ do ácido retinoico Rasburicase, 530 Razão M/E. Ver Razão mieloide/ eritroide Razão mieloide/eritroide (razão M/E), 13 Razão normalizada internacional (INR), 23, 513 para argatroban, 226 para varfarina, 228 Rb-1, 445 RC. Ver Remissão completa RCP. Ver Ressuscitação cardiopulmonar RDW. Ver Amplitude de distribuição de eritrócitos Reabilitação, cirurgia para, 284 Reação anafilática, à transfusão de sangue, 117 Reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (PCR-TR), 134, 464 Reação hemolítica aguda, à transfusão de sangue, 116 Reação leucemoide, 40 Reação transfusional febril não hemolítica (RTFNH), 117 Reação transfusional hemolítica tardia (RTHT), 116 Reações à infusão de anticorpo humano como emergência oncológica, 531-532 patogenia da, 530 sintomas de, 530 Reações alérgicas, à transfusão de sangue, 117 Reações de hipersensibilidade, a fármacos antineoplásicos, 533 Recaída pós-transplante, transplante de células-tronco hematopoiéticas para, 322 Receptor de ativação de protease 1, 204 Receptor de N-metil D-aspartato (NMDA), 333 anticorpos para, 516f Receptor do fator de crescimento de fibroblasto 3 (FGFR3), 417 Receptor do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), 248 Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), 374, 398, 580,608 Receptor ~ do ácido retinoico (RAR-~), 275 Receptores de estrogênio (ER), inibição de, 250 Receptores de transferrina, 58 Receptores plaquetários, 204

Receptores Toll-like, 205 Região de controle de locus (LCR), 67 Regime quimioterápico Stanford V, 159 Reglan. Ver Metoclopramida "regras ABCDE" para melanoma, 349,353 Relacionamentos, em cuidados paliativos/de fim da vida, 338 Remissão completa (RC), 133 Remoção da glândula paratireoide, 495 Reparo de combinação imprópria, 252 Reparo por excisão com complementação cruzada de grupo 1 (ERCCl), 376 Resistência à insulina, 395 Resistência a múltiplos fármacos (RMF), 253 Respiração de Cheyne-Stokes, 341 Ressecção do íleo, deficiência de cobalamina e, 82 Ressecção endoscópica, para câncer de bexiga, 417 Ressecção transesfenoidal, 495 Ressonância magnética (RM), 213, 413 Ressuscitação cardiopulmonar (RCP), 339 Restenose, 575, 600 Restenose in stent, 575, 600 Reteplase, 232 Reticulócito esfregaço de sangue periférico, 11 f liberação precoce de, 13 rhTSH. Ver Hormônio tireoestimulante recombinante RIA. Ver Radioimunoensaio Ribavirina, 95, 314q Ribonucleotídeo aminoimidazolcarboxamida (AICAR), 78-79 Rituximabe, 97, 98, 153, 155, 188, 248q,394,518,572,595 macroglobulinemia de Waldenstrõm tratada com, 175 púrpura trombocitopênica trombótica tratada com, 189 Rivaroxaban,576,600 RM. Ver Ressonância magnética RMF. Ver Resistência a múltiplos fármacos Romidepsina, 299 Romiplostim, 188 Rotterdam Symtom Checklist, 328 RTHT. Ver Reação transfusional hemolítica tardia RTNHF. Ver Reação transfusional febril não hemolítica rtPA. Ver Ativador de plasminogênio tecidual recombinante RT-PCR. Ver Reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa RUNXl. Ver Fator de transcrição relacionado com o runt-1

s Salmonella, 311 Sangramento, 18. Ver também Trombose avaliação laboratorial para, 22-25 ensaios de triagem, 23-24 ensaios para fator específico, 24

exames mistos, 24 medidas de função plaquetária, 25 testes de anticorpo antifosfolipídio, 24 doença de von Willebrand como causa de, 568, 587 doenças sistêmicas subjacentes que influenciam, 21-22 fatores de risco para, 23f, 22q gastrintestinal, 575, 599 hemofilia e, 194 heparina de baixo peso molecular como causa de, 225 história de sangramento e, 20-22 história de, 22 manifestação clínica de, 20-22 medicações/suplementos dietéticos que influenciam, 21 por heparina, 223 PTI e, 187 suplementos fitoterápicos associados com aumento de, 22q tonsilectomia e, 21 varfarina como causa de, 229 Sangue de cordão umbilical transplante de célula-tronco alogênico e, 142 uso no transplante de célula-tronco hematopoiética de, 5, 316, 317 Sarcoma, 583, 612 célula de Langerhans, 166 célula dendrítica folicular, 166 célula dendrítica interdigitante, 166 histiocítico, 166 mastócito, 166 ósseo. Ver Sarcomas ósseos sinovial, 445 Sarcoma de célula dendrítica folicular, 166 Sarcoma de célula dendrítica interdigitante, 166 Sarcoma de células de Langerhans, 166 Sarcoma de Ewing, 448 agressividade de, 448 "casca de cebola" característica de, 448 Sarcoma de Kaposi, 355, 445 Sarcoma de mastócito, 166 Sarcoma de tecido mole, 445 avaliação radiográfica para, 446 biópsia de, 445 classificação de histiocitoma fibroso maligno, 445 lipossarcoma, 445 não classificado, 445 considerações genéticas para, 445 diagnóstico de, 446 epidemiologia de fatores ambientais para, 445 fatores iatrogênicos para, 445 imunológica para, 445 vírus, 445 estadiamento para, 446, 446q GISTs e, 446 IGF produzido por, 445 incidência de, 445 tratamento para cirurgia, 446 para doença avançada, 447 quimioterapia auxiliar, 446-447 radioterapia, 446 Sarcoma gástrico (não linfoide), 394

Sarcoma histiocítico, 166 Sarcomas ósseos, 447 classificação de, 447 Musculoskeletal Tumor Society sistema de estadiamento para, 447 tumores benignos, 447 tumores malignos, 447 condrossarcoma e, 448 incidência/epidemiologia de, 447 osteossarcomas e, 448 sarcoma de Ewing e, 448 sistema de estadiamento para, 447q Sarcomas sinoviais, 445 Saturação percentual da transferrina, 13 SCH. Ver Síndrome de ChédiakHigashi SCH530348, 221 Schistosoma haematobium, 416 Schwanomas,456,456f SDF. Ver Fator de crescimento derivado da célula estromal Secreções orofaríngeas, 579, 606 SEER. Ver Banco de dados Surveillance, Epidemiology, and End Results Selectinas, 35, 316 Seminomas, 433 orquiectomia inguinal para, 435 tratamento de estágio 1/II para, 435 SERMs. Ver Moduladores seletivos do receptor de estrogênio Serotonina efeitos biológicos de, 482 elevação de, 482 secreção na síndrome carcinoide de, 482 síntese/secreção/metabolismo de, 477f subclasse de receptor para, 483 tumores neuroendócrinos e, 475 Sertralina, 336 SHU. Ver Síndrome hemolítico-urêmica familiar; Síndrome hemolítico-urêmica SI. Ver Unidades do Sistema Internacional SIADH. Ver Síndrome do hormônio antidiurético da secreção inapropriada Sideroblastos, 14, 61 em anel, 109f esfregaço de sangue periférico, 52f Sigmoidoscopia, 279, 395 Silenciamento de gene, 239 Sinal de Lhermitte, 525 Síndrome autoinflamatória induzida pelo frio 1, 42 Síndrome carcinoide, 480 características de, 476q complicação prejudicial à vida para, 482 diagnóstico de, 482-483 níveis urinários de 5-HIAA, 482, 584,614 manifestações clínicas de, 481-482 diarreia, 481 rubores, 481 sibilos/sintomas asma-símile, 481 patobiologia para, 481-482 quimioterapia para, 483 secreção de serotonina e, 481 tratamento para, 483-484 tumores carcinoides com, 480-481

tumores carcinoides sem, 480 Síndrome da alça estagnante intestinal, 82 Síndrome da cauda equina, 525 Síndrome da depleção de androgênio, 429 resultados finais de, 430 taxas de sobrevida de, 430 terapia hormonal intermitente para, 429 triagem clínica para, 430 Síndrome da diarreia aquosa, 493 Síndrome da eosinofilia-mialgia, 43 Síndrome da feminização testicular, 433 Síndrome da hiperimunoglobulina E- infecção recorrente (síndrome de Job), 39q, 43 Síndrome da lise tumoral (SLT), 586,616 como emergência oncológica, 530-531 débito urinário e, 530 hiperuricemia e, 530 linfoma de Burkitt e, 530 ocorrência de, 530-531 tratamento de, 53lf tratamento para, 530 Síndrome da mão-pé, 69 Síndrome da veia cava superior (SVCS), 522-523, 580, 586, 607,616 apresentação de, 522 carcinoma pulmonar de células pequenase,580,606 cateteres venosos centrais e, 522 causas de, 522 diagnóstico de, 522 melhora clínica de, 522 radiografias de, 523f sinais/sintomas cardiorrespiratórios de,522 sinais/sintomas de, 522 stenting para, 522 tratamento para, 522 Síndrome de Bernard-Soulier, 189 Síndrome de Budd-Chiari, 405 Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH), 38q,41,320 esfregaço de sangue periférico, 51f grânulos característicos encontrados na, 40f Síndrome de Cushing, 481, 487, 509q causa de, 494 hormônio liberador de corticotrofina como causa de, 510 produção ectópica de ACTH como causa de, 510-511 Síndrome de DiGeorge, 377 Síndrome de Down, 577, 602 Síndrome de Eaton-Lambert, 366, 607 Síndrome de Evans, 597 Síndrome de Felty, 40 Síndrome de Gardner, 395q, 395 Síndrome de Gorlin, 455 Síndrome de Guillain-Barré, 519 Síndrome de Hermansky-Pudlak, 189 Síndrome de Horner, 365 Síndrome de Job. Ver Síndrome da hiperimunoglobulina E- infecção recorrente Síndrome de Klinefelter, 433 Síndrome de Kostmann, 320 Síndrome de Lhermitte, 160

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Síndrome de Li-Fraumeni, 445 Síndrome de Lynch, 395q, 395, 442 Síndrome de Meigs, 440 Síndrome de opsoclono-mioclono, 518 Síndrome de Pancoast, 365, 580, 607 Síndrome de Peutz-Jeghers, 395q, 400,412,609 Síndrome de Sézary, 54f, 157 Síndrome de Shwachman-Diamond, 38,104 Síndrome de Stevens-Johnson, 308 Síndrome de Sweet. Ver Dermatose neutrofílica febril Síndrome de Trousseau, 513 Síndrome de Turcot, 395q, 395 Síndrome de Verner-Morrison, 493. Ver também VIPomas Síndrome de von Hippel-Lindau (VHL), 479, 495, 503f, 577, 602 características extraparaganglionares de, 503f feocromocitoma e, 501 proteína supressora tumoral de, 255 Síndrome de Wiskott-Aldrich, 188, 320 Síndrome de Zollinger-Ellison (SZE), 82 características de, 476q causa de, 492 diagnóstico de, 492-494, 585, 614 sintomas de, 492 tratamento de, 495, 613 Síndrome do ácido retinoico, 595 Síndrome do anticorpo antifosfolipídio, 209 Síndrome do homem rígido anticorpos associados com, 518 apresentação de, 518 tratamento para, 519 Síndrome do hormônio antidiurético da secreção inapropriada (SIADH), 509q, 510, 529 Síndrome do somatostatinoma, 486 Síndrome do X frágil, 577, 603 Síndrome hemolítico-urêmica (SHU), 188,189 achados laboratoriais de, 531 atividade ADAMTS13 e, 188, 189, 532 como emergência oncológica, 531 início da, 531 lesão patológica de, 532 relacionada à quimioterapia, 531 taxa de fatalidade de, 532 tratamento para, 189, 532 Síndrome hemolítico-urêmica familiar (SHU), 95 Síndrome hipereosinofílica, 43, 580, 608 Síndrome metabólica, 207 Síndrome miastênica de LambertEaton (SMLE), 517 Síndrome não polipose, 395q Síndrome PAPA, 42 Síndrome POEMS. Ver Polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, mieloma múltiplo e síndrome de alterações cutâneas Síndrome pós-flebítica, 209, 216 Síndrome pós-trombótica, 209

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Síndrome SVC. Ver Síndrome da veia cava superior Síndrome torácica aguda anemia falciforme e, 69 tratamento de, 70-71 Síndromes de câncer familiares, 240-241 CCSPH como, 240 genes associados com, 242q testes genéticos para, 243f, 240-242 Síndromes de paraganglioma (PGL), 499,502,503f Síndromes de polipose gastrintestinais câncer de colo sem polipose hereditária, 395 hereditária, 395q, 395-396 polipose colônica, 395-396 Síndromes de talassemia, 82. Ver também cx-Talassemia; síndromes de ~-talassemia como hemoglobinopatia, 67 diagnóstico de, 73-74 incidência de, 68 prevenção de, 74 Síndromes de cx-talassemia, manifestações clínicas de, 72-73 Síndromes de ~- talassemia síndromes ~-talassemia intermediária, 72f, 73 ~-talassemia major, 73 ~-talassemia minar, 73-74 traço ~-talassêmico, 73, 123 Síndromes do tecido conectivo esquelético, 366 Síndromes endócrinas, 311, 366 Síndromes falciformes, 69-71 diagnóstico para, 70 heterogeneidade clínica de, 69 manifestações clínicas de, 69q tratamento para, 70-71 Síndromes hematológicas paraneoplásicas, 512q, 512-514 eosinoftlia, 513 eritrocitose, 512 granulocitose, 513 trombocitose, 513 tromboflebite, 513 Síndromes medulares espinais paraneoplásicas, 518 disfunção de motoneurônio superior/inferior a partir de, 519 manifestação de, 519 mielite paraneoplásica e, 519 Síndromes neurocutâneas, 457 neurofibromatose 1 como, 456 neurofibromatose 2 como, 457 Síndromes paraneoplásicas, 366, 615. Ver também Síndromes endócrinas paraneoplásicas Síndromes paraneoplásicas endócrinas, 508 etiologia de, 508 produção hormonal ectópica e, 508 rearranjos genéticos e, 508 Síndromes visuais, paraneoplásicas, 520 Síntese de hemoglobina (hipocromia), 8 Sipuleucel-T, 303, 431 Sistema de estadiamento Ann Arbor, 268 para doença de Hodgkin, 150q

Sistema de estadiamento Ann Arbor para, 150q apresentação de, 159 avaliação de estadiamento para, 159 avaliação de, 149 diagnóstico de, 157, 573, 596 efeitos tardios de, 539q esclerosante nodular, 54f esfregaço de sangue periférico, 54f incidência de, 146 na gravidez, 325 predominância de linfócito nodular, 160 prognóstico para, 573, 596 taxa de cura elevada de, 160 tipo clássico, 159-160 tratamento para, 159-160 efeitos colaterais de, 160 malignidades secundárias após, 538 recaída após, 159 Sistema de estadiamento de DurieSalmon, 173 Sistema de gradação de Gleason, 426 para câncer de próstata, 424 Sistema fibrinolítico, 20 diagrama esquemático de, 20f regulação de, 230f regulação fisiológica de, 20 Sistema Hasford, para LMC, 140 Sistema I, 114 Sistema imune evitação tumoral de, 303 terapia biológica e, 303 tratamento de câncer com supressão de, 303 Sistema internacional (SI) de unidades, para radioterapia, 284 Sistema Lewis, 114 SistemaMNSsU, 114 Sistema nervoso central (SNC) infecções de, 309 diagnóstico diferencial para, 31 Oq encefalite como, 309-310 massas encefálicas como, 31O meningite como, 309 linfoma de, 454-455 primário, 454f, 454-455, 613 metástases encefálicas/vertebrais e, 450 necrose por radiação de, 460 toxicidade da quimioterapia e, 461 toxicidade da radioterapia e, 460-461, 537-538 tumores malignos de, 450 Sistema P, 114 Sistema pulmonar disfunção de quimioterápicos como causa de, 536 radioterapia como causa de, 536 valores de referência laboratorial para, 563q Sistema reticuloendotelial (RE), 58 Sistema Rh, 114 Sítio metastático solitário, tratamento de,465 Skin Cancer Foundation, 353 SLT. Ver Síndrome da lise tumoral SMLE. Ver Síndrome miastênica de Lambert-Eaton SMX-TMP. Ver sulfametoxazolTrimetoprima SNC. Ver Sistema nervoso central

SOF. Ver Testes de sangue oculto nas fezes Somatostatina, 483f, 486, 614 Sorafenibe, 248q, 293q, 421 Soro colorido, na hemoglobinemia, 55f SPEP. Ver Eletroforese de proteínas séricas Sprycel. Ver Dasatinibe SSRis. Ver Inibidores seletivos da recaptação de serotonina Staphylococcus, 306 STAT5, 5 Streptococcus, 306 Subependimomas, 454 Suicídio assistido pelo médico, 340-341, 340q Sulfametoxazol-trimetoprima (SMX-TMP), 44, 310, 311, 320,571,591 Sulindaco,275,395 Sunitinibe (Sutent), 248q, 293q, 401, 421,490,582,610 Suporte psicossocial, para câncer, 272 Suprimento/reserva de ferro avaliação da medula óssea de, 61 medidas de, 61q testes para, 13 coloração com azul da Prússia, 52f Survivina, 412 Suscetibilidade a micobactérias, 40q Sutent. Ver Sunitinibe SVCS. Ver Síndrome da veia cava superior SZE. Ver Síndrome de ZollingerEllison

T Tabagismo, 275 câncer de bexiga e, 416, 582, 610 câncer de pulmão e, 360-362 câncer pancreático e, 581, 610 cessação de, 273-274, 360 como vício, 273 risco de câncer por, 273-274 Tabagismo. Ver Tabagismo; Uso de tabaco TACE. Ver Quimioembolização da artéria transepática (TACE) TAD. Ver Teste de antiglobulina direto TAFI. Ver Inibidor da fibrinólise ativado por trombina ~-talassemia intermediária, 72f, 73 ~- talassemia major, 73 ~-talassemia minar, 73-74 Talidomida, 112 mielofibrose primária tratada com, 126 mieloma múltiplo tratado com, 174 Tamoxifeno, 250, 276, 297-298, 386, 429,538 efeitos colaterais de, 388 Tamponamento pericárdico, 524 Tarceva. Ver Erlotinibe Tasigna. Ver Nilotinibe Tatuagem, 347q Taxano,301,324,528 TC. Ver Tomografia computadorizada TC. Ver Transcobalamina TCGs. Ver Tumores de célula germinativa

TCT. Ver Transplante de célula-tronco TE. Ver Trombocitose essencial Telangiectasia hemorrágica hereditária, 192 Teleterapia, 284-285 Telomerase bypass de limitações de crescimento de,249 inibição de, 249 Temozolomida, 289, 290q, 453 Tempo de protrombina (TP), 23 anormal, 193 prolongação de, 193, 575, 599 Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), 23, 568, 587 composição fosfolipídica de, 23-24 prolongação de, 193, 575, 599 Tendenciosidade tempo-chumbo, 277 Tenecteplase, 232 Terapia antiangiogênica, 259 Terapia antibacteriana benefícios de, 312 padrão de resistência e, 312 para infecções de paciente com câncer, 312-313 regime inicial para, 312-313 triagens randomizadas para, 312 Terapia antifúngica anfotericina B e, 313 para infecções de paciente com câncer, 313 Terapia antivirai para herpesvírus, 313, 3l 4q para infecções de paciente com câncer, 313, 314q Terapia auxiliar câncer de mama tratado com, 385-387, 386q câncer de pulmão de células não pequenas tratado com, 372, 372q câncer pancreático tratado com, 413,414q carcinoma hepatocelular tratado com,408 melanoma tratado com, 352 sarcoma de tecido mole tratado com,446-447 Terapia biológica, 282 imunomediadores/efeitos antitumorais de, 303 anticorpos e, 303 citocinas e, 304 manipulação de célula T autóloga e, 303 meta de, 303 tratamento de câncer e, 303 Terapia com antraciclina, 473 disfunção cardiovascular secundária à, 535 leucemia mieloide aguda trada com, 135-136 Terapia curativa, para melanoma, 352 Terapia de ferro oral anemia ferropriva tratada com, 62 preparações para, 62q Terapia de ferro parenteral anemia ferropriva tratada com, 63 cálculo da dose para, 62 infusão de, 63 uso de, 63 Terapia de reposição de fator, para hemofilia, 195

Terapia de reposição hormonal câncer de mama e, 380 câncer de próstata e, 430 Terapia de transfusão, 113 alternativas à, 119 antígenos/anticorpos de grupo sanguíneo para aloanticorpos, 114 antígenos/anticorpos ABO, 113 sistema Rh, 114 complicações infecciosas em, 118-119 bacteriana, 118 virai, 118-119 componentes do sangue para, 114-116 características de, 1lSq crioprecipitado, 115-116 derivados do plasma, 116 hemácias concentradas, 115 plaquetas, 115-116 plasma fresco congelado, 115 sangue total, 114-115 reações adversas à, 116 hipotermia, 118 imunomodulação, 118 reações hipotensivas, 118 sobrecarga de ferro, 118 sobrecarga de líquido, 117 toxicidade de eletrólito, 118 reações imunomediadas à, 116 aloimunização, 117 doença do enxerto versus hospedeiro, 117 lesão pulmonar aguda relacionada à, 117 púrpura pós-transfusão, 117 reação anafiláticas, 117 reações alérgicas, 116 reações transfusionais hemolíticas agudas, 116 RTHT/reações sorológicas, 116 RTNHF, 116 risco de complicação de, l 16q testes pré-transfusão para, 114 Terapia endócrina, para câncer de mama,387-388,387q Terapia fotodinâmica, 285 Terapia genética, 74 anemia falciforme tratada com, 71 uso no tratamento de câncer de, 304 Terapia imunossupressora, 539 Terapia pós-remissão, para leucemia mieloide aguda, 138-139 Terapia sistêmica, 284 como tratamento do câncer colorretal, 399-400 Terazosina, 432 Testamento em vida, 330, 578, 605 Teste da janela cutânea de Rebuck, 43 Teste da pentagastrina, 497 Teste de antiglobulina direto (TDA), 116 Teste de Coombs, 573, 596 Teste de Coombs direto, 116 Teste de inibição de tromboplastina tecidual, 24 Teste de tolerância do ferro, 63 Teste do veneno da víbora de Russel diluído (dRVVT), 24 Testes de anticorpo antifosfolipídio, 24 Testes de função circulatória, 56lq Testes de função da tireoide, 325-326, 32Sq

Testes de função renal, 558q-559q Testes de sangue oculto nas fezes, 279 Testes genéticos, para síndromes de câncer familiar, 243f, 240-242 Testes pré-transfusão, 114 Testículos drenagem de linfonodo regional para, 433 ultrassonografia de, 433 Tetraidrofolato (THF), 77 TEV. Ver Tromboembolia venosa TFPI. Ver Inibidor da via do fator tecidual THF. Ver Tetraidrofolato Ticagrelor, 221 Ticlopidina, 218-219 Tienopiridinas, 600 efeitos colaterais de, 219 indicações para, 218-219 mecanismo de ação para, 218 resistência a, 219-220 Tietilperazina, 302 Tiflite, 309 Timectomia, 378, 494-495 Timidilato sintase, 376 Timo, 377 Timo ma classificação de, 378q condições associadas com, 580, 608 diagnóstico de, 378, 580, 608 diagnóstico diferencial de, 377-378 estadiamento de, 378, 378q etiologia de, 378 manifestação clínica de, 377-378 massa mediastínica anterior causada por, 377 miastenia grave e, 377, 378 patologia de, 378 sistema de estadiamento Masaoka para, 378q tratamento de, 378 6-Tioguanina, 291q Tipifarnibe, 528 Tireoide nódulo, 583, 614 abordagem ao paciente e, 468, 469f abordagem de avaliação de, 468 algoritmo para, 469f aspiração por agulha fina biópsia para, 469 biópsias não diagnósticas para, 469 estudos clínicos sobre, 468 na gravidez, 325 prevalência de, 468 Tireoidectomia câncer de tireoide tratado com, 472 câncer medular de tireoide tratado com, 497-498 neoplasia endócrina múltipla tipo 2 tratada com, 497 Tireoidite de Hashimoto, 473 Tirofibana, 220, 22lq Tiroglobulina, 583, 612 Tirosinofosfatases proteicas (PTP), 247 TMO. Ver Transplante de medula óssea TNE GI. Ver Tumor neuroendócrino gastrintestinal TNEs. Ver Tumores neuroendócrinos TNF-a. Ver Fator de necrose tumorala TNM. Ver Classificação de estadiamento de tumor,

linfonodos e metástases (TNM) TOF. Ver Transplante ortotópico de fígado Tomografia computadorizada (TC) câncer de pulmão e, 363-365, 580, 608 diagnóstico de câncer pancreático usando,582,610 diagnóstico de embolia pulmonar usando,576,600 diagnóstico de feocromocitoma usando, SOO diagnóstico nódulo pulmonar solitário usando, 607 torácica, 211, 212f Tomografia por emissão de pósitron (PET), 149 avaliações de feocromocitoma, 500 avaliações de nódulo pulmonar solitário, 607 avaliações de tumor encefálico, 451 avaliações, 462 carcinoma primário desconhecido Tomografia por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose (FDG-PET), 413 Tonsilectomia, sangramento/ trombose e, 21 Topoisomerases, 295-297 Topotecano, 291q Torecano. Ver Tietilperazina Toxicidade da radiação, 460-461 Toxicidade de eletrólito, 118 Toxicidade dose-limitante, 287 Toxicologia, 552q-554q Toxoplasmose do sistema nervoso central, 583, 613 TP. Ver Tempo de protrombina TPS3. Ver Proteína tumoral p53 TPO. Ver Trombopoietina Traço falciforme, 70 Traço a -talassêmico-1, 73 Traço a -talassêmico-2, 73 Transaminase,224 Transcobalamina (TC), 76 Transferrina diférrica, 58 monoférrica, 58 Transfusão de sangue. Ver Terapia de transfusão Translocações cromossômicas de oligodendrogliomas, 454 na leucemia mieloide crônica, 237, 239q oncogenese,238,239q Transplante de célula-tronco (TCT), 136. Ver também Transplante de célula-tronco alogênico; Transplante de célula-tronco autólogo para leucemia mieloide aguda, 138 Transplante de célula-tronco alogênico, 303, 316 desenvolvimento de DEVH a partir de,142 doador de, 142 leucemia mieloide crônica tratada com, 140, 321 paciente de, 142 receptores de, renovação de células sanguíneas, 3 regimes preparatórios e, 142 sangue de cordão umbilical e, 143 tratamento pós-transplante de, 142

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vacinações e, 578, 605 Transplante de célula-tronco autólogo, 316 leucemia mieloide crônica tratada com,142,572,595 sem efeito EVT a partir de, 316 Transplante de célula-tronco hematopoiética, 97, 106, 3 16 categorias de, 316-317 alogênico, 316 autólogo, 316 coleta de células do sangue periférico para, 318 coleta de medula óssea para, 318 complicações subsequentes, 318-320 doença do enxerto versus hospedeiro,316,318 falência do enxerto, 318 infecção, 320, 320q quimiorradiotoxicidades, 318 doenças tratadas com, 320-322 anemia aplásica, 320 doenças malignas, 321-322 doenças não malignas, 320 hemoglobinopatias, 320 sangue de cordão umbilical usado em, 316, 317 implantação e, 318 linfoma tratado com, 321 mielodisplasia tratada com, 111-112, 321 mieloma tratado com, 322 procedimento de, 318 recaída pós-transplante tratada com, 322 regime preparatório para, 317-320 contexto da doença/fonte de medula que influencia, 316 risco de rejeição de, 316 síndromes agravantes, 318f taxa de sobrevida de 5 anos após, 321q tumores sólidos tratados com, 322 Transplante de fígado carcinoma hepatocelular tratado com,408 tumores neuroendócrinos tratados com,490 Transplante de medula óssea (TMO), 71,75,316,571,591 efeitos tardios de, 539q leucemia mieloide crônica tratada com, 142 linfoma difuso de grandes células B tratado com, 155 quimioterapia de dose alta e, 388 Transplante de medula óssea autólogo, 388 Transplante ortotópico de fígado (TOF), 406 Transportador de folato acoplado à proteína, 83 Transportador de metal divalente 1 (DMT-1), 59 Transtiretina, 181 Trastuzumabe, 249q, 304, 387-388, 533,536 Tratamento com iodo radioativo ablação para, 472 indicações para, 472 iodo 105 para câncer de tireoide, 472 Tratamento da adenopatia axilar do CPD, 464

640

tratamento de CPD de carcinomatose peritoneal, 464 Tratamento de suporte, para pacientes com anemia aplásica, 107 Tratamento de suporte da vida abstinência/retirada de, 339, 579, 606 aspectos legais de, 339 extubação/desmame terminal de, 339 práticas de, 339 Tratamento do câncer, 282, 577, 603 agentes-alvo, 577, 603 quimioterápicos vs ., 288 biópsia para, 283 complicações e efeitos tardios de, 535,536q disfunção cardiovascular, 535-536 fenômeno de Raynaud, 538 malignidades secundárias, 538 ocular, 538 oral, 538 sistema endócrino, 538-539 sistema neurológico, 537-538 sistema reprodutivo, 538-539 imunidade do hospedeiro suprimida por, 303 meta de, 282 órgãos normais e, 283 cirurgia como, 282-284 diagnóstico, 282-283 profilaxia, 283 radioterapia para. Ver Radioterapia quimioterapia para, 285-302. Ver também Quimioterapia terapia biológica e, 303 imunomediadores/efeitos antitumorais de, 303 terapia genética para, 304 tipos de, 282 toxicidade de, 282 Trazodona, 336 Tretinoína, 293q, 572, 595 Triagem. Ver também Triagem do câncer colonoscopia como ferramenta para, 396-397 genética, 501 para CA-125, 438 para câncer cervical, 278 para câncer colorretal, 280, 396-397 para câncer de endométrio, 281 para câncer de intestino grosso, 397 para câncer de mama, 278, 382 para câncer de pele, 281 para câncer de próstata, 280, 425, 425q para câncer de pulmão, 280, 363-365,368f para câncer ovariano, 280, 439q, 439 para CHC, 406 para feocromocitoma, 497 para NEM, 493 para NEM2, 497-498 para sangramento/trombose, 23-24 Triagem do câncer, 276, 276-281 acurácia de, 277 avaliação do teste de, 278 câncer cervical, 278 câncer colorretal, 280 câncer de endométrio, 281

câncer de mama, 278, 278 câncer de pele, 281 câncer de próstata, 280 câncer de pulmão, 280 câncer ovariano, 280 especificidade/sensibilidade de,277 para indivíduos assintomáticos de risco normal, 279q potenciais desvantagens de, 278 potenciais tendenciosidades para efeito do voluntário sadio, 278 tendenciosidade de seleção, 278 tendenciosidade por tempo de amostragem, 277 tendenciosidades por tempo de espera,277 valor do exame diagnóstico, 277q valor preditivo negativo/positivo de,277 Triângulo de Codman, 448 Trifosfato de adenosina (ATP), 88 Trifosfato de desoxiuridina (dUTP), 78 Trióxido de arsênio, 137, 294q, 572, 595 Troca de plasma, para púrpura trombocitopênica trombótica, 574,598 Trombastenia de Glanzmann, 189 Trombendarterectomia pulmonar, 216 Trombocitopenia, 184-188, 574, 595,597 algoritmo de avaliação para, 185f esfregaço de sangue periférico, 185f exame físico para, 186 exames laboratoriais para, 574, 597 hereditária, 187 história/saúde do paciente e, 186 induzida por fármaco, 186, 186q induzida por heparina, 187f, 186-187 induzida por infecção, 186 por quimioterapia, 300 Trombocitopenia herdada, 187 Trombocitopenia induzida por fármaco, 186, 186q Trombocitopenia induzida por heparina (HIT), 186-187, 214, 224,574,597 argatroban para, 226 características de, 224q curso temporal de, 187f exames laboratoriais para, 187 fondaparinux e, 226 heparina de baixo peso molecular como causa de, 285 tratamento de, 224q tratamento para, 187 Trombocitopenia induzida por infecção, 186 Trombocitose, 189, 512q, 513, 571, 591 Trombocitose essencial (TE), 122, 571,592 causas de, 127q citoanormalidades genéticas não aleatórias na, 127 complicações de, 127 diagnóstico de, 127 etiologia de, 126 manifestações clínicas de, 127 natureza clonai de, 126 tratamento de, 128

Tromboembolia pulmonar. Ver também Trombose venosa profunda; Embolia pulmonar abordagem diagnóstica integrada para, 213 diagnóstico de, 210-213 avaliação clínica para, 210 síndromes clínicas e, 210-211 epidemiologia de, 209 modalidades de imagem não invasivas para, 210-213 diagnóstico/métodos de pontuação para, 211 q ecocardiografia, 213 fisiopatologia para, 209 radiografia torácica, 211 RM,213 TC torácica, 211, 212f ultrassonografia venosa, 165-166 varredura pulmonar, 211 modalidades diagnósticas invasivas para, 213 angiografia pulmonar, 213 flebografia com contraste, 213 modalidades diagnósticas sem imagem para, 211 biomarcadores cardíacos elevados, 211 eletrocardiograma para, 211 exames de sangue para, 211 suporte emocional durante, 216 Tromboembolia venosa (TEV). Ver também Trombose venosa anticoagulação de, 213q complacência pulmonar diminuída e,209 epidemiologia de, 209 fatores genéticos/adquiridos contribuidores, 209 fisiopatologia para, 209 disfunção do ventrículo direito, 209 embolia, 209 fisiologia, 209 fondaparinux para, 226 hiperventilação alveolar e, 209 incidência de, 203 na gravidez, 207 prevenção de, 216, 216q resistência das vias respiratórias aumentada e, 209 resistência vascular pulmonar aumentada e, 209 trocas gasosas comprometidas e,209 varfarina para, 576, 601 Trombofilia, 24 Tromboflebite, 513 diagnóstico de, 513 manifestação clínica de, 513 patogenia da, 513 tratamento para, 513 ultrassonografia com compressão para, 513 Trombogênese, 218f Trombopoietina (TPO), 184 Trombose. Ver também Sangramento arterial causas hereditárias de, 206q composição de plaquetas/fibrina da,217 doença vascular e, 203 genética de, 205-206, 206q papel das plaquetas na, 217

ruptura da parede vascular e, 217 trombose venosa vs., 217 visão geral de, 203 definição de, 203 fibrinólise e, 207 veia profunda. Ver Trombose venosa profunda visão geral de, 203 Trombose arterial causas hereditárias de, 206q composição de plaquetas/fibrina de,217 doença vascular e, 203 genética de, 205-206, 206q papel das plaquetas na, 217 ruptura da parede vascular e, 217 trombose venosa vs ., 207, 217 visão geral de, 203 Trombose da trombocitopenia induzida por heparina (TTIH), 186 Trombose venosa, 206. Ver também Trombose venosa profunda (TVP); Tromboembolia venosa (TEV) causas adquiridas de, 206q causas de, 206q, 600 causas hereditárias de, 206q fatores de risco para, 207 trombose arterial vs ., 207, 217 Trombose venosa profunda (TVP), 20 abordagem diagnóstica integrada para, 213 diagnóstico diferencial de, 211 q exames de imagem para, 213f fator de risco para, 22 imagem diagnóstica necessária para, 210f modalidades de imagem não invasivas para, 211-213 modalidades diagnósticas invasivas para, 213 modalidades diagnósticas sem imagem para, 211 mutações genéticas associadas com, 576, 600 probabilidade clínica de, 21 lq teste de dímero D para, 576, 600 tratamento para, 214-216 estratificação de risco, 213 heparina de baixo peso molecular, 576,600 terapia primária vs. prevenção secundária, 213 ultrassonografia venosa de, 212f TSELs. Ver Tumores do saco endolinfático TSH. Ver Hormônio tireoestimulante TTF-1. Ver Fator de transcrição da tireoide 1 TTIH. Ver Trombose da trombocitopenia induzida por heparina TTPa. Ver Tempo de tromboplastina parcial ativada TTR. Ver Transtiretina Tumor neuroendócrino gastrintestinal (TNE GI) características de, 476q classificação da OMS para, 478 localização do tumor e, 477q síndromes para, 476q Tumor(es). Ver também Tumores de célula germinativa

adrenocortical, 494 biópsia de, 283 célula clara, 419 célula de ilhota, 495 comportamento "órgão-símile" de, 282 curva de crescimento Gompertziana para, 282f dano radioterápico ao, 284 disseminação vascular/linfática de, 283 evitação do sistema imune por, 303 localização de, 488-490 metastático para ossos, 449 obstrução biliar causada por, 524 progressão do ciclo celular e, 282 resposta hormonal de, 298 saco endolinfático, 501 sucesso/crescimento de, 282 tratamento de câncer de células renais localizado para, 419-421 vacinações para, 303 Tumores adrenocorticais, 494 Tumores carcinoides, 401, 476q, 480. Ver também Tumores neuroendócrinos com síndrome carcinoide apendicular, 480 características de, 480 gástrico, 480 intestino delgado, 480 retal, 480 com sintomas sistêmicos, 480 diagnóstico de, 490-491 níveis urinários de 5-HIAA, 482, 584,614 gastrectomia para, 484 NEMl e, 493 quimioterapia para, 490-491 radioterapia para, 490 sem síndrome carcinoide, 480 tratamento para, 484, 490-491 Tumores cerebrais primários, 451 alterações genéticas e, 451 astrocitomas e, 452-454 ependimomas como, 454 etiologia de, 451-453 gene supressor tumoral e, 451 linfomas do SNC e, 454-455 meningiomas e, 455-456, 456f, 584, 613 oligodendrogliomas e, 453-454 schwannomas e, 456, 456f Tumores da região pineal, 455 Tumores de célula clara, 419, 610 Tumores de célula germinativa (TCGs), 433, 583, 611 classificação IGCCCG para, 436q estadiamento/tratamento para, 434f extragonadal, 43 7 isocromossomo para, 433 quimioterapia para, 434-436 subtipos não seminoma/seminoma de, 433-434 Tumores de célula germinativa do ovário, 440 classificação da neoplasia em, 440 fertilidade e, 440 Tumores de células estrômicas gastrintestinais (GISTs), 391, 446 Tumores de células de ilhota diabetes melito e, 495 quimioterapia para, 495 tratamento para, 495

Tumores de células de ilhota pancreática. Ver Tumores de células de ilhota Tumores de estômago. Ver Adenocarcinoma gástrico; Linfoma gástrico primário Tumores de glândula salivar, 356-358, 359 Tumores de Krukenberg, 438 Tumores de plasmócito, 583, 612 Tumores do intestino delgado, 400 benigno, 400-401 adenomas polipoides, 400 adenomas, 400 angiomas, 400-401 leiomiomas, 400 lipomas, 400 linfoma, 401 maligno, 401 adenocarcinomas, 401 Tumores do saco endolinfático (TSELs), 502 Tumores encefálicos. Ver também Tumores cerebrais primários benigno, 455-457 convulsões por, 450 manifestações clínicas de, 450 metastático, 458f aspecto radiológico de, 458 cirurgia para, 458 frequência de, 457q mecanismos de, 457 quimioterapia para, 458 radioterapia para, 458 tratamento para, 458 neuroimagem para, 450 pressão intracraniana causada por, 450 síndromes genéticas associadas com, 452q tomografia por emissão de pósitron de,450 tratamento para, 451 Tumores endócrinos pancreáticos (TEPs), 476q, 484 características de, 475q classificação de, 475, 478 incidência de, 477 localização do tumor e, 488-490 prognóstico para, 479 síndromes funcionais para, 477 síndromes não funcionais e, 477, 487-488 tratamento para, 316, 484 Tumores endócrinos pancreáticos (TEPs) não funcionais diagnóstico de, 487-488 incidência de, 487 sintomas de, 487 tratamento para, 487 Tumores enteropancreáticos, 492 Tumores estromais ovarianos, 440 Tumores hepáticos benignos, 411 metastáticos, 411, 490f Tumores hipofisários NEM! e, 493-494 produção de hormônio do crescimento e, 493-494 ressecção transesfenoidal para, 495 tratamento para, 495 Tumores neuroendócrinos (TNEs), 475 características gastrintestinais de, 475q

localização do tumor e, 477q síndromes para, 476q características gerais de, 475 cirurgia citorredutora para, 489 classificação/patologia/biologia de, 475-480 área de origem e, 477 distúrbios genéticos associados com, 479, 479q incidência de, 477 prognóstico de, 478q serotonina e, 475 taxa de sobrevida para, 487 tratamento para, 490-491 Tumores sólidos instabilidade cromossômica em, 238-239 terapias-alvo para, 299 transplante de célula-tronco hematopoiética para, 322 TVP. Ver Trombose venosa profunda

u U.S. Prevention Services Task Force (USPSTF), 278 Úlcera péptica (UP), 484 Ultrassonografia de testículos, 433 para câncer ovariano, 439 para linfadenopatia, 28 Ultrassonografia com compressão, para tromboflebite, 513 Ultrassonografia endoscópica (USE), 412,488 Ultrassonografia transretal (USTR), 425 para estadiamento do câncer de próstata, 425, 582, 611 Ultrassonografia venosa de tromboembolia pulmonar, 211-212 de trombose venosa profunda, 212f de veias profundas da perna, 212q Unidade de terapia intensiva (UTI), 328 Unidades Bethesda (BU), 196 Unidades derivadas da radiação, 565q United Network for Organ Sharing (UNOS),408 UNOS. Ver United Network for Organ Sharing UP. Ver Úlcera péptica UPEP. Ver Eletroforese de proteínas da urina Uremia, llf Uroquinase, 231 USE. Ver Ultrassonografia endoscópica Uso de tabaco. Ver também Tabagismo como fator de risco de câncer colorretal, 396 USTR. Ver Ultrassonografia transretal UTI. Ver Unidade de terapia intensiva

V Vacinações com vacina contra influenza, 313 de paciente com cânceres, 315

641

de pacientes de transplante de célula-tronco alogênico, 578, 605 indicação de quimioterapia para, 306q necessária antes/após esplenectomia, 30 para tumores, 303 quimioprevenção para, 276 Valaciclovir, 3l 4q Valganciclovir, 3 l 4q Vancomicina, 137 Varfarina, 200, 214, 227-230, 514, 576,600 dose de, 214, 228 durante a gravidez, 214, 229 efeito antitrombótico da, 227 efeitos colaterais de, 229 farmacologia de, 227 INR para, 228 mecanismo de ação para, 227, 227f monitoração de, 228, 601 necrose cutânea causada por, 229 problemas especiais de, 229 sangramento causado por, 228 trombocitopenia induzida por heparina tratada com, 187 tromboembolia venosa tratada com,576,601 Variantes instáveis da hemoglobina, 72 Variantes talassêmicas da hemoglobina, 74 hemoglobina E, 74 hemoglobina Lepore como, 74 hemoglobinopatia e, 67 PHHF, 74 Varredura do pulmão, 211 Varreduras ósseas com radionuclídeo, 425,448 Vasculite, de nervo/músculo, 519

642

Vasculogênese, 256 Vasopressina ectópica, 510 Vasos grandes, pressões normais em, 560q Vasos tumorais abordagem de bloqueio terapêutico para, 260f angiogênesetumorale,256-261 brotamento de, 256 células linfáticas em, 258 revestimento vascular de, 256 sinalização do VEGF e, 259f vasos sanguíneos vs., 256 VCI. Ver Filtros de veia cava inferior VCM. Ver Volume celular médio; Volume corpuscular médio VD. Ver Ventrículo direito Vectibix. Ver Panitumumabe VEGF. Ver Fator de crescimento endotelial vascular Veículo contendo Cremophor, 297 VeIP. Ver Cisplatina, ifosfamida e vimblastina Vemurafenibe, 579, 606 Venlafaxine, 336 Ventrículo direito, 213, 560q Verrugas, hipogamaglobulinemia, infecções e mielocatexia (VHIM), 34 VHIM. Ver Verrugas, hipogamaglobulinemia, infecções e mielocatexia VHL. Ver Síndrome de von HippelLindau Via da glutationa redutase, 15 Via de Embden-Meyerhof, 15, 88f Vias de transdução de sinal, 247-250, 248f "Víbora-da-morte", 606 Vidarabina, 37 Vigilância ativa

de câncer de próstata, 428 de câncer testicular, 433, 435 Vimblastina, 293q Vincristina, 293q, 448 púrpura trombocitopênica trombótica tratada com, 189 toxicidade de, 461 Vinorrelbina, 293q VIP. Ver Peptídio intestinal vaso ativo VIPomas, 476q, 477, 487-488, 584, 614 Vírus da hepatite A (HAV), 118 Vírus da hepatite B (HBV), 118, 403, 573,596 Vírus da hepatite C (HCV), 118, 403, 573,575,596,600 tratamento da hemofilia e, 196 Vírus da imunodeficiência humana (HIV), 82, 573, 596 Vírus da imunodeficiência humana tipo 1(HIV-1),118 Vírus do Nilo Ocidental, 118 Vírus Epstein-Barr (EBV), 144 linfoma de Burkitt associado com, 146 timomas associados com, 378 Vírus linfotrópico de célula T humana de tipo I (HTLV-I), 118, 146 Visual Analogue Scale, 332 Vitamina B12. Ver Cobalamina Vitamina K ciclo de, 198f enzimas envolvidas no metabolismo de, 198 fatores de coagulação dependentes de,575,599 metabolismo/regeneração de, 198 Vitamina K epóxido redutase (VKOR), 227 Vitaminas, 555q

VKOR. Ver Vitamina K epóxido redutase Volume celular médio (VCM), 9-10 Volume corpuscular médio (VCM), 45 Vômito êmese e, 301 relacionada à quimioterapia, 301-302, 578, 603 Vorapaxar, 221 Voriconazol anfotericina B vs ., 313 leucemia mieloide aguda tratada com, 137 Vorinostate, 299

w Warburg, Otto, 236 WM. Ver Macroglobulinemia de Waldenstrõm WT-1. Ver Gene do tumor de Wilms-1

X Xantoastrocitoma pleiomórfico, 454 Xerocitose, 91

z Zanamivir, 314q ZGQ. Ver Zona de gatilho quirniorreceptora Zidovudina, 37 Zolpidem, 338 Zona de gatilho quimiorreceptora (CTZ), 334 ~-Carotene and Retino! Eficacy Triai (CARET), 275 y-carboxilase (GGCX), 198