Hematología [12 ed.] 9788418866449, 9788418866180

Table of contents :
1. Introducción: fisiología del eritrocito. Anemia: concepto y evaluación
2. Aplasia de médula ósea
3. Anemia mieloptísica
4. Anemia ferropénica
5. Anemia de enfermedad crónica o por mala utilización del hierro
6. Anemias megaloblásticas
7. Anemias hemolíticas
8. Síndromes mielodisplásicos
9. Eritrocitosis
10. Neoplasias mieloproliferativas crónicas
11. Leucemia linfática crónica
12. Leucemias agudas
13. Linfoma de Hodgkin
14. Linfomas no Hodgkin
15. Mieloma múltiple y otras neoplasias de las células plasmáticas
16. Hemostasia. Generalidades
17. Alteraciones plaquetarias
18. Alteraciones de la coagulación sanguínea
19. Terapia antitrombótica
20. Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)
21. Transfusión sanguínea

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At~

~. Grupo

eTO Editorial

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t

t

Descartar policitemia vera

t

Orientar hacia policitemia vera Es necesario repetir nueva determinación

Eritrocitosis secundaria

COHb I

Hemoglobinas - de alta afinidad

Normal

qo

Normal Baja

[~

Buscar neoplasia productora de EPO

+

~

Suspendida la exposición a CO, ~ debe normalizarse en 2-3 meses

Figura 9.1. Actitud diagnóstica en la eritrocitosis

t/

Una verdadera poliglobulia se caracteriza por el aumento de la masa

t/

de lo que ocurre en la policitemia vera.

eritrocitaria . t/

La eritropoyetina se eleva en las poliglobulias secundarias, a diferencia

La poliglobulia espuria produce un aumento del hematocrito por hemoconcentración, pero no es una verdadera poliglobulia .

t/

Las neoplasias que producen poliglobulia con más frecuencia son el hipernefroma, aunque también puede ocasionar anemia, como otros muchos tumores, y el hemangioblastoma cerebeloso.

Un paciente no fumador de 60 años consulta por cefaleas y mareos

1) Carboxihemoglobinemia.

ocasionales. En su estudio se obtienen los siguientes resultados: con-

2) Policitemia vera.

centración de hemoglobina 19 g/dI, valor hematocrito 55%. La masa

3) Policitemia espuria .

eritrocitaria medida por dilución de hematíes marcados con Cr51 y los

4) Carcinoma renal.

niveles de eritropoyetina sérica están elevados. La saturación arterial de oxígeno es del 95%. ¿Cuál, entre los siguientes, es el diagnóstico

RC: 4

más probable?

72«~s,s ~ ~

c+

,

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10 Neoplasias mieloproliferativas , . cronlcas Única página de Facebook: bit.ly/ 3bdIuBO Tenemos MÁs de 10 años vigentes ininterrumpidamente, Vaya al LINK ó llame a nuestro ÚNICO Celular-Whatsapp 992698650

Tema importante, fundamentalmente la leucemia mieloide crónica y la policitemia vera, y el diagnóstico diferencial con poliglobulias secundarias y, menos, trombocitemia esencial.

1 O. 1. Concepto Se denomina así a aquellas panmielopatías clonales en las que la mutación de la célula germinal pluripotencial tiene como característica la proliferación excesiva, dando lugar a un incremento de las series hematopoyéticas, tanto en sangre periférica como en médula ósea, pero habitualmente con el predominio de una de ellas sobre las otras.

1 0.2.

Clasificación

Las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC) se clasifican en: Neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas: Policitemia vera (PV). Neoplasia mieloproliferativa crónica en la que predomina la serie roja. Leucemia mieloide o granulocítica crónica (LMC). Neoplasia mieloproliferativa crónica en la que predomina la serie blanca. Trombocitemia esencial (TE). Neoplasia mieloproliferativa crónica en la que predomina la serie megacariocítica-plaquetaria. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogénica (MF). Neoplasia mieloproliferativa crónica, con predominio de proceso formador de tejido fibroso colagénico. Neoplasias mieloproliferativas crónicas no clásicas: Leucemia neutrofílica crónica. Predominan los granulocitos maduros. Leucemia eosinofílica crónica (sin otra indicación). Predominan los eosinófilos. Mastocitosis sistémica. Predomina la infiltración por mastocitos. Síndromes mieloproliferativos crónicos inclasificables.

1 0.3.

Alteraciones genéticas recurrentes Hay que referir las siguientes: Mutación (JAK2V617F) de la tirosina-cinasa JAK2. En más del 95% de los casos de PV y en el 50-60% de TE y MF. se ha descrito una mutación del gen en el cromosoma de la tirosina-cinasa JAK2 en el cromosoma 9p que permite un incremento de la proliferación y diferenciación

celular hematopoyética e inhibe la apoptosis, con formación espontánea de colonias eritroides (espontánea se refiere a que se produce en ausencia de EPO). También se ha descrito esta mutación en el 50% de los casos de Budd-Chiari idiopáticos (probablemente, formas de NMPC ocultas), y rara vez en LAM (aunque provengan de una NMPC). En la TE, la existencia de la mutación aumenta el riesgo de trombosis arterial. Gen de fusión BCR-ABL 1 resultado de la t(9;22) Cr Philadelphia. Presente en el 90-95% de los casos de LMC. El cromosoma Philadelphia consiste en una traslocación del material genético entre los cromosomas 9 y 22. Dicha traslocación cromosómica da lugar a la unión del oncogén ABL del cromosoma 9 con el oncogén BCR del cromosoma 22, originando un híbrido anormal BCR/ABL, causante de la enfermedad, a través de la tirosina-cinasa P-210, que facilita la proliferación e inhibe la apoptosis celular. Este cromosoma Philadelphia aparece no sólo en las células precursoras de la serie blanca, sino también en precursores eritroides y megacariocitos, y hasta en el 20% de los casos en linfocitos, fundamentalmente de la serie B. Durante la fase acelerada o blástica (que se tratará más adelante), se conserva el cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros trastornos cromosómicos con frecuencia . Mutaciones del receptor de trombopoyetina (MPL). En menos del 10% de pacientes con mielofibrosis y trombocitemia esencial con la mutación JAK2V617F-negativa se ha observado mutación de MPL. La mutación MPL, presente en precursores hematopoyéticos y precursores megacariocíticos, induce el crecimiento celular independiente de citocinas e hipersensibilidad a la trombopoyetina. Mutación en la proteína del retículo endoplásmico CALR. En el 20-25% de los casos de TE y MF. Produce activación del receptor MPL.

10.4.

Policitemia vera

concepto La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por un aumento de la producción de las células rojas independientemente de los mecanismos que regulan la eritropoyesis normal. Casi todos los pacientes son portadores de la mutación JAK2V617F u otra mutación de JAK2 que favorezca la proliferación de granulocitos, megacariocitos y eritrocitos, dando lugar a una situación de "panmielosis" (MIR 11-12, 96). La diferencia fundamental con el resto de situaciones en las que se incrementan los glóbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en estas últimas entidades existe un exceso sanguíneo de eritropoyetina (MIR 12-13, 96). Es un proceso trifásico, con una primera fase en la que predomina una eritrocitosis moderada o borderline; una segunda, en la que existe una marcada policitemia asociada a un aumento marcado de la masa eritrocitaria; y una fase gastada, o pospolicitémica, en la que las citopenias se asocian

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a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hematopoyesis extramedular e

En la serie blanca, incremento de leucocitos, fundamentalmente neu-

hiperesplenismo. La historia natural de la enfermedad incluye evolución (en

trófilos, que, a diferencia de la LMC, presentan un aumento de la fos-

porcentajes bajos) a una fase mielodisplásica preleucémica o a LAM, que

fatasa alcalina leucocitaria .

puede incrementarse con el tratamiento citostático.

Disminución de la eritropoyetina sérica y aumento de la vitamina B12 sérica (por el aumento de las transcobalaminas I y 111 derivadas de los

Epidemiología

neutrófilos). Trombocitosis con alteración del funcionamiento plaquetario.

Habitualmente, aparece en varones de edad media y de causa desconocida, con una incidencia anual de 1-3 casos/ 100.000.

En la médula ósea, se encontrará hiperplasia de las tres series, predominantemente de la serie roja. Detección de JAK2V617F u otras mutaciones funcionalmente simila-

Clínica

res (JAK2 Exon 12).

Se desarrollan, seguidamente, las fases clínicas de la policitemia

vera.

A. Fase prodrómica o prepolicitémica

-+ A diferencia de la PV, la HPN y la LMC, presentan cifras disminuidas de fosfatasa alcalina leucocitaria .

Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar síntomas clínicos de policitemia con niveles de hemoglobina o volumen de células rojas no suficientemente elevado para establecer el diagnóstico.

C. Fase gastada o de fibrosis pospolicitémica

B. Fase policitémica

Se produce una disminución progresiva de proliferación clonal, lo que se traduce en una reducción progresiva del hematocrito, hasta incluso

Se caracteriza por signos y síntomas tales como rubicundez cutánea o

ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a la fibrosis medular. La

mucosa, cefalea, acúfenos, mareos, parestesias, trastornos neurológicos

transformación puede ocurrir de varios meses a varios años después del

derivados de la dificultad de la circulación sanguínea en el cerebro, hiper-

diagnóstico de policitemia

vera.

viscosidad, trombosis, hemorragias (por alteración de la función plaquetaria por hiperviscosidad), síntomas de hipermetabolismo tales como disminu-

Diagnóstico

ción de peso y sudoración nocturna, hipersensibilidad ósea, prurito (MIR 14-15,84) (por incremento de la secreción de histamina, al incrementarse

La Tabla 10.1 recoge los criterios diagnósticos de policitemia

la cantidad de basófilos) e hipertensión arterial por el aumento de la visco-

tos por la OMS en 2016.

vera propues-

sidad de la sangre.

Pronóstico Como características propias de todos los síndromes mieloproliferativos, la policitemia

vera

suele cursar con esplenomegalia (75% de los casos) y

Se trata de una enfermedad incurable, salvo que se realice un trasplante

hepatomegalia (hasta en la tercera parte).

de precursores hematopoyéticos, tratamiento por otra parte infrecuente.

Entre las anomalías de laboratorio, se encontrará:

(hasta un tercio de los casos de muerte son provocados por trombosis)

La causa más frecuente de muerte en la policitemia

vera son

las trombosis

Incremento del número de hematíes, disminución del VCM (por dismi-

sobre todo arteriales. La mediana de supervivencia es de 14 años (24 años

nución del hierro en cada hematíe).

en menores de 60 años).

Criterios mayores

Hb > 16,5 g/di (H) > 16 g/di (M); o Hb > percentil 99 para edad, sexo o altitud de residencia; o Hb 17 g/di (H) o > 15 g/di (M) si está asociado con incremento basal de 2 g/ di no atribuible a corrección de ferropenia; o elevación de la masa eritrocitaria > 25% sobre valor de la media o Hct > 49% (H) > 48% (M) 2. Médula ósea hipercelular y panmielosis 3. Presencia de mutación JAK2V617F o similar

Recuento plaquetario mantenido ;, 450 x 103/dl 2. Médula ósea con proliferación de megacariocitos: aumentados en número, grandes y maduros. Aumento de otras series no significativo 3. No cumple criterios de la OMS para PV, MFP, LMC, SMD u otra neoplasia mieloide 4. Presencia de JAK2V617F, mutación CALR o MPL

Proliferación de megacariocitos y atipia acompañando a fibrosis reticulínica o colágena en médula ósea; o en ausencia de fibrosis reticulínica, los cambios megacariocíticos deben estar acompañados por aumento de celularidad medular, proliferación granulocítica y descenso de eritropoyesis 2. No cumple criterios de la OMS para LMC, PV, SMD u otra neoplasia mieloide 3. Presencia de JAK2V617F u otro marcador clonal o no evidencia de fibrosis reactiva

Criterios menores

1. EPO sérica baja

1. Presencia de otro marcador clonal o ausencia de evidencia de trombocitosis reactiva

1. 2. 3. 4. 5.

Combinaciones para el diagnóstico

Los 3 criterios mayores

Los 4 criterios mayores o los 3 primeros criterios mayores + criterio menor

Los 3 criterios mayores + 1 menor

Leucoeritroblastosis Aumento de la LDH sérica Anemia Esplenomegalia palpable Leucocitosis > 11 x 109/ 1

Los 2 primeros criterios mayores + criterio menor

Tabla 10.1. Criterios diagnósticos de la OMS 2016, para las neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas

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Tratamiento

Etiopatogenia

Al referirse al tratamiento de la policitemia

vera (Tabla 10.2) y (Tabla 10.3),

Esta enfermedad se encuadra dentro de las neoplasias mieloproliferativas crónicas, ya que el evento inicial en la enfermedad consiste en una

hay que distinguir entre: Pacientes con PV de bajo riesgo. La base del tratamiento es la flebo-

proliferación de megacariocitos en la médula ósea. La disregulación de

tomía (sangrías), cuyo fin es alcanzar un hematocrito menor del 45%

células dendríticas medulares con producción de citocinas causa infla-

en hombres y menor del 42% en mujeres. Pacientes con PV de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielo-

mación y fibrosis. Cuando la fibrosis medular es extensa, se produce la emigración de las células germinales pluripotenciales de la médula ósea

supresor, en ocasiones asociado con flebotomía. La hidroxiurea es el

a otros órganos que albergaron tejido hematopoyético en el desarrollo

tratamiento de elección actual entre los citostáticos.

ontogénico, como hígado y bazo, donde se establecen formando colonias hematopoyéticas.

Otros fármacos empleados en el tratamiento de la policitemia

vera son :

Ácido acetilsalicílico. A dosis bajas, se usa en ambos grupos de

Es la neoplasia mieloproliferativa crónica más infrecuente y, como el resto

riesgo, ya que protege frente a eventos cardiovasculares asociados a la pv.

de procesos, suele tener una causa idiopática y aparecer en personas de edad media. En ciertas ocasiones, tiene una transformación leucémica.

Interferón a. Agente no citotóxico preferible en pacientes menores de 50 años, mujeres en edad fértil y, puesto que no atraviesa

Clínica

la barrera placentaria, en situaciones que precisen citorreducción La enfermedad cursa con síntomas progresivos de anemia e hipermetabo-

durante el embarazo. Anagrelida. Se utiliza en el control del recuento plaquetario en

lismo, visceromegalias progresivas (esplenomegalia casi siempre y hepato-

pacientes refractarios o que toleran mal la hidroxiurea y la medica-

megalia hasta en el 50% de los casos), y lesiones óseas osteocondensantes

ción antitrombótica .

por la fibrosis medular hasta en el 25-50% de los casos. Como consecuen-

Busulfán. Ruxolitinib. Está indicado en pacientes resistentes o intolerantes a

cia de la hepatomegalia, se suele producir hipertensión portal, lo que ocasiona, a su vez, mayor esplenomegalia e hiperesplenismo.

la hidroxiurea.

Diagnóstico Edad> 60 años o hlstona de trombosIs

Factores de nesgo cardlovascular

Bajo

Dado que la enfermedad se caracteriza por una fibrosis medular y mieloptisis (ocupación de la médula normal), en sangre periférica es caracterís-

Intermedio

No

sí

tica la presencia de reacción leucoeritroblástica (formas jóvenes de todas

Alto

sí

Irrelevante

las series hematopoyéticas) y dacriocitos o hematíes en forma de lágrima. El diagnóstico (Tabla 10.1) se confirma mediante el estudio de la médula

Tabla 10.2. Estratificación del riesgo en PV y TE

ósea : presenta un aspirado seco, en virtud de la fibrosis medular y una biopsia (Figura 10.1) que pone de manifiesto la fibrosis tanto reticulínica como colagénica . Hasta en la mitad de los pacientes existen alteraciones citogenéticas, fundamentalmente de cromosomas 7, 8 Y 9. previos Medio

Factores de riesgo cardiovascular

Alto

Edad> 60 Y eventos cardiovasculares previos o hemorragias o plaquetas superiores a 1.500 . 000/~1

+ AAS a dosis bajas AAS a dosis bajas Mielosupresión y flebotomías

Mielosupresión (p. e. hidroxiurea)

AAS a dosis bajas

AAS a dosis bajas

Tabla 10.3. Tratamiento en función del riesgo para policitemia y trombocitemia esencial (TE)

vera (PV)

10.5.

Mielofibrosis primaria con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogénica

Figura 10.1. Mielofibrosis agnogénica: biopsia de médula ósea donde se observa el aumento de fibras colágenas

concepto Diagnóstico diferencial con otras mielofibrosis Se trata de una panmielopatía clonal y, por tanto, de una mutación clonal en la célula germinal pluripotencial de la médula ósea, que se acompaña de

Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con fibrosis medular impor-

mielofibrosis reactiva .

tante. Entre los más frecuentes cabe destacar la leucemia aguda mega-

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10. Neoplasias mieloproliferativas crónicas. HM

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carioblástica (LAM-M7). la tricoleucemia o leucemia de células peludas, síndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos (fundamentalmente la enfermedad de Hodgkin), metástasis medulares, tuberculosis, Paget óseo y mastocitosis.

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10.7.

Leucemia mieloide crónica (BeR!ABL 1-positiva) concepto

Tratamiento No existe ningún tratamiento curativo, excepto el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos en personas jóvenes. La mediana de supervivencia es de 6 años. En fase proliferativa, se emplea hidroxiurea; y, en fase fibrótica, el inhibidor de JAK1 y JAK2 ruxolitinib reduce la esplenomegalia y mejora los síntomas constitucionales. Danazol y talidomida o lenalidomida con esteroides pueden mejorar la anemia .

10.6. Trombocitosis O

Se trata de una neoplasia mieloproliferativa crónica en la que predomina la proliferación de la serie mieloide.

Epidemiología Aparece en personas de 50-60 años de media, con ligera predominancia en el género masculino.

Etiopatogenia

trom bocitemia esencial

La LMC está claramente relacionada con un marcador citogenético, el cromosoma Philadelphia, t(9;22), que aparece hasta en el 95% de los casos.

concepto

Clínica

Se trata de la neoplasia mieloproliferativa crónica más frecuente, en la que predomina la proliferación megacariocítica-plaquetaria. Es una enfermedad muy similar clínicamente a la policitemia vera.

Entre un 20-40% de pacientes están asintomáticos en el momento del diagnóstico y se observa un aumento del recuento de leucocitos en un análisis de rutina .

Clínica

La sintomatología típica comporta: Hipermetabolismo. Se presenta como astenia, pérdida de peso y sudoración nocturna. Hepatoesplenomegalia. Debido a la infiltración por granulocitos en distintos estadios de maduración. Síndrome anémico progresivo.

Más de la mitad de los pacientes están asintomáticos y la trombocitosis se descubre de manera ocasional. En el resto de pacientes, se manifiesta fundamentalmente por fenómenos hemorrágicos y/o trombóticos (la manifestación más frecuente de oclusión microvascular es un dolor urente en manos, pies y dedos, denominado eritromelalgia [MIR 13-14, 31 ]).

Diagnóstico Puede presentarse esplenomegalia, pero ésta es menos frecuente que en otros síndromes mieloproliferativos crónicos, como consecuencia de infartos esplénicos de repetición por la trombocitosis. Excepcionalmente, evoluciona hacia leucemia aguda, y un 10% de los casos a mielofibrosis a los 10 años.

Diagnóstico Existen unos criterios diagnósticos de trombocitemia esencial propuestos por la OMS en 2016 (Tabla 10.1) (MIR 13-14, 32).

Tratamiento En el tratamiento de la TE (Tabla 10.2 y (Tabla 10.3), hay que distinguir: Pacientes con TE de bajo riesgo. Los pacientes de bajo riesgo, sin factores de riesgo vascular y menores de 60 años, no precisan tratamiento. AAS a dosis baja si existe mutación JAK2. Pacientes con TE de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielosupresor hasta alcanzar un recuento plaquetario entre 400.000450.000/dl. La hidroxiurea es el tratamiento de elección actual entre los citostáticos. AAS a dosis baja (excepto en trombocitosis extremas, ya que puede incrementar la tendencia al sangrado). Las indicaciones de interferón a, anagrelida y busulfán son las mismas que en la pv. La mediana de supervivencia es de 20 años (33 años en menores de 60 años).

Sangre periférica (Figura 10.2): Hemograma. Se encuentra con incremento de los glóbulos blancos en todas sus etapas madurativas (promielocitos, mielocitos y metamielocitos, predominantemente neutrófilos, pero también eosinófilos, basófilos, algunos blastos e incluso monocitos). Respecto a la serie roja, suele existir anemia normocítica normocrómica con un número no elevado de reticulocitos. La serie plaquetaria puede presentar desde trombopenia hasta trombocitosis (MIR 10-11, 81). Bioquímica. Es característica la disminución de algunas enzimas de los neutrófilos, como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la mieloperoxidasa o lactoferrina. Médula ósea. Citomorfología característicamente hipercelular, con incremento de la relación mieloide/eritroide. Citogenética. Al diagnóstico, el 95% de los casos de LMC presentan la traslocación característica (9;22), que puede ser diagnosticada por hibridación in situ por fluorescencia (FISH) que detecta la t(9;22), técnicas de PCR que detectan el gen de fusión (BCR/ABL 1) (MIR 18-19, 101).

-+ Pueden existir algunos blastos en sangre en leucemias agudas mieloide y linfoide, LMC y SMD con exceso de blastos (AREB) y leucemia mielomonocítica crónica.

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Pronóstico Figura 10.2. Leucocitosis a expensas de neutrófilos y desviación a la izquierda con presencia de formas inmaduras (bandas, promielocitos, blastos, etc.) en sangre periférica en paciente con leucemia mieloide crónica

Fases

Son factores de peor pronóstico: edad avanzada, recuento muy elevado de células blancas en sangre periférica, anemia grave, esplenomegalia gigante, alto porcentaje de blastos en médula y sangre, trombocitosis grave y aparición de nuevas alteraciones citogenéticas. La Tabla 10.4 resume los aspectos más relevantes de las neoplasias mieloproliferativas crónicas.

Se trata de una enfermedad bifásica o trifásica, con una fase inicial crónica indolente, seguida por una fase acelerada y una fase blástica, o ambas

pv

simultáneamente: 1.

Hematíes

Fase crónica. Muestra un aumento progresivo de la proliferación de serie blanca, acompañada de desdiferenciación, o aparición de célu-

2.

tt

LMC NO¡

to~

N o elevado

t t t

Plaquetas

to~

t t t

to~

Fosfatasa alcalina leucocitaria

tt

t oN

t oN

Fibrosis de médula ósea

±

+++

±

±

leucémicas y aumenta el porcentaje de células blásticas, tanto en la médula ósea como en la sangre periférica .

Esplenomegalia

+

+++

+

+++

Fase blástica o fase de transformación a leucemia aguda. Defi-

Cromosoma ph

Fase acelerada. Existe un incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia, al mismo tiempo que infiltración de órganos por las células

3.

TE

Leucocitos

las inmaduras en sangre periférica. Todo ello se acompaña de anemia progresiva y hepatoesplenomegalia.

MF

nida cuando el porcentaje de blastos en médula ósea o sangre periférica es superior al 20%. Durante la fase de transformación, que ocurre en el 80% de los pacientes, predomina la leucemia aguda de tipo no

Mutación JAK2

+ +

+

+

Tabla 10.4. Neoplasias mieloproliferativas crónicas

linfoide o mieloblástica. En un 25% de los casos, esta transformación puede ser en leucemia aguda linfoblástica. Presenta peor pronóstico que las leucemias agudas de novo. Aunque la fase blástica o transformación en leucemia aguda ocurre casi siempre en la médula ósea, excepcionalmente puede ser extramedular, originándose tumores que reciben el nombre de sarcomas granulocíticos o cloro mas.

Tratamiento Imatinib es el tratamiento inicial más empleado (MIR 16-17, 96). El mesilato de imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-cinasa que produce un

-+ -+ -+ -+ -+ -+ -+

MIR 18-19, 101 MIR 16-17, 96 MIR 14-15, 84 MIR 13-14, 31, MIR 13-14, 32 MIR 12-13, 96 MIR 11-12, 96 MIR 10-11, 81

elevado porcentaje de respuestas hematológicas y citogenéticas (87% de

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10. Neoplasias mieloproliferativas crónicas. HM

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t/

Los síndromes mieloproliferativos son neoplasias mieloides clonales

t/

por mutación de la célula pluripotencial. En función de la célula predominante, existe policitemia

992698650

El marcador más característico de la leucemia mieloide crónica es el reordena miento del gen BCR/ ABL, en un 95% de casos patente a través

vera (eritrocitos), leucemia mieloide crónica

de la t(9;22).

(leucocitos), trombocitosis esencial (plaquetas) o mielofibrosis agnogénica (fibrosis medular con mieloptisis) .

t/

El hemograma de la leucemia mieloide crónica muestra incremento de células blancas en todas sus formas, alguna forma inmadura y blastos,

t/

Hay que pensar en ellos ante un aumento de células sanguíneas madu-

con trombocitosis y anemia.

ras (como cualquier trastorno "crónico") yesplenomegalia. t/ t/

Se deben a la mutación de tirosina-cinasas UAK2 en policitemia

vera,

En la fase acelerada, aumenta la proliferación y las células inmaduras y blastos en sangre, siendo fase blástica cuando cumple criterios de

trombocitosis esencial y mielofibrosis agnogénica; P-210 dependiente

leucemia aguda (:2 20% blastos).

del gen BCR/ ABL en la leucemia mieloide crónica), que permiten proliferación y diferenciación clonal e impiden apoptosis.

t/

El tratamiento curativo es el alo-TPH, aunque en fase crónica se emplean inhibidores de tirosina-cinasa .

t/

La policitemia

vera

cursa con aumento de las tres series sanguíneas

y esplenomegalia, SIN aumento de EPO, lo que permite distinguirla de

t/

El diagnóstico de trombocitosis esencial se realiza por exclusión .

cualquier poliglobulia secundaria . t/ t/

El tratamiento de elección de la policitemia

vera

son las sangrías. Se

darán fármacos citorreductores, sobre todo hidroxiurea, ante casos

La mielofibrosis con metaplasia mieloide cursa con fibrosis de la médula ósea, provocando un patrón mieloptísico con emigración de las células hematopoyéticas a hígado y bazo.

mal controlados con sangrías o riesgo de trombosis, que es la principal causa de muerte.

Un hombre de 55 años, asintomático, realiza su revisión rutinaria por

Mujer de 70 años, previamente bien, que acude al médico por episodio

diabetes mellitus. En la exploración física se detecta esplenomegalia. El hemograma muestra 45 x 10· leucocitos/I con neutrofilia, basofilia,

ca se detecta esplenomegalia, siendo el resto normal. Antecedentes

eosinofilia y presencia de formas inmaduras mieloides, hemoglobina

personales y familiares sin interés. Hemograma: Hct 40%, leucocitos

14 g/di Y 480 x 10· plaquetas/I. ¿Cuál sería el estudio adecuado y el tratamiento si se confirma el resultado?

13.000/1J1 con fórmula normal; plaquetas 725.000/1J1. ¿Qué diagnóstico, de los siguientes, le parece más probable?

1) Reordenamiento BCR/ABL y vigilancia periódica.

1) Leucemia mieloide crónica .

2) Reordenamiento BCR/ABL y alotrasplante de progenitores hematopo-

2) Policitemia

yéticos. 3) Reordenamiento BCR/ABL e imatinib.

breve y autolimitado del alteración del lenguaje. En la exploración físi-

vera.

3) Leucemia linfática crónica. 4) Trombocitemia esencial.

4) Mutaciones JAK2 e hidroxiurea.

RC: 4 RC: 3

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11 Leucemia linfática , . cronlca Única página de Facebook: bit.ly/ 3bdIuBO Tenemos MÁs de 10 años vigentes ininterrumpidamente, Vaya al LINK ó llame a nuestro ÚNICO Celular-Whatsapp 992698650 Ocasionalmente, se pueden encontrar anemias inmunohemolíticas o trombopenias autoinmunitarias, dado que la LLC es un trastorno en el que aparecen con frecuencia fenómenos inmunológicos (MIR 16-17, 98). Especial importancia para el caso clínico, el estadiaje y el tratamiento de la LLC. De la tricoleucemia hay que saber reconocer los aspectos más característicos.

Manifestación de la inmunodeficiencia humoral es la hipogammaglobulinemia progresiva que presentan los pacientes (MIR 10-11, 82). Casi nunca aparecerá una gammapatía monoclonal en la sangre, ya que la

11 .1.

célula de la que deriva la LLC es incapaz de secretar inmunoglobulinas

Concepto

al plasma .

La leucemia linfática crónica (LLC) es una neoplasia monoclonal de linfoci-

A diferencia de la LMC, donde la fase de transformación es la regla, la

tos B, funcionalmente incompetentes, con la vida media alargada, que se

transformación en la LLC es poco habitual. La mayoría de los pacientes

van acumulando progresivamente. Presentan una menor concentración de

fallecen por el propio tumor y por la situación de inmunodeficiencia humo-

inmunoglobulinas de superficie de lo normal y casi nunca secretan inmuno-

ral. En algunos casos, sin embargo, existe transformación de la LLC en

globulina a la sangre, por lo que, a pesar de que el paciente presenta una

otra entidad, como linfoma difuso de célula grande (situación que recibe el

gran cantidad de linfocitos B, clínicamente se caracteriza por inmunodefi-

nombre de síndrome de Richter). otras transformaciones son a leucemia

ciencia humoral. Su etiología es desconocida .

prolinfocítica (la más frecuente), leucemia aguda linfoblástica y mieloma múltiple, estas dos últimas muy infrecuentes. La leucemia prolinfocítica

La transformación maligna ocurre a nivel de la célula progenitora por alte-

primaria suele ser más frecuente en personas ancianas, cursa con gran

raciones genómicas que aumentan la resistencia a la apoptosis. Por otra

esplenomegalia, con linfocitos de gran tamaño en sangre periférica y tiene

parte, la supervivencia y proliferación de la célula neoplásica dependen

peor pronóstico.

de estímulos realizados sobre el receptor de la célula B (BCR) por células del microambiente tisular (macrófagos, linfocitos T. células dendríticas) . La vía de señalización BCR actúa a través de diferentes cinasas (de Bruton o BTK, esplénica o SYK, ZAP70, cinasas de la familia SrC y PI3K), que facilitan supervivencia y proliferación celular.

-+ Aunque en otros procesos leucémicos crónicos pueden existir blastos en sangre (LMC y leucemia mielomonocítica crónica), la LLC JAMÁS tiene blastos en sangre (sólo linfocitos maduros).

11.2.

Epidemiología

constituye en torno al 25% de todas las leucemias, y es la forma más fre-

11 .4.

Diagnóstico

cuente de leucemia crónica en los países occidentales y de leucemia en ancianos. Suele manifestarse en personas con una mediana de edad al

Se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta de pequeño

diagnóstico de 70 años, y es más frecuente en hombres (1,7 :1).

tamaño y morfología normal. Una característica del frotis de sangre peri-

11.3.

generadas por la ruptura de las frágiles células leucémicas con la técnica

férica es la presencia de las manchas de Gümprecht o sombras nucleares,

1.

Clínica

Inicialmente, los pacientes están asintomáticos y puede hacerse el

(MIR 13-14, 19).

Criterios diagnósticos

diagnóstico por un hallazgo casual de linfocitosis en sangre periférica . 2.

3.

5.000/~1

Conforme progresa la enfermedad, se producen síndrome ané-

Linfocitosis de linfocitos pequeños maduros igual o superior a

mico (por infiltración de la médula ósea), síntomas B (fiebre sin infec-

con expresión CD19, CD5, CD23, débil CD20 Y CD79b y monoclonalidad de

ción, pérdida de peso, sudoración nocturna), hepatoesplenomegalia e

cadena ligera. No se requiere estudio de médula ósea para el diagnóstico.

infiltración de órganos, fundamentalmente adenopatías.

La existencia de citopenias sanguíneas por infiltración de médula ósea es

En enfermedad avanzada, los pacientes desarrollan trombopenia e

diagnóstica independientemente de la cifra de linfocitos sanguíneos. Una

infecciones de repetición como consecuencia de la inmunodeficien-

cifra aislada de linfocitos menor de

cia humoral.

monoclonal.

5 . 000/~1

se denomina linfocitosis B

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11. Leucemia linfática crónica. HM

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Inmunofenotipo

992698650

Clasificación de Rai

(MIR 18·19, 99)

Estadio O (bajo riesgo). Linfocitosis absoluta en sangre periférica y/ o

Las células B de la LLC expresan habitualmente: CDs. Marcador "pan-T" expresado de manera aberrante en los linfoci-

médula ósea.

tos B de la LLC. (Linfocitos T CD5+ también se observan en el linfoma

Estadio I (riesgo intermedio). Linfocitosis con adenopatías.

del manto) .

Estadio 11 (riesgo intermedio). Linfocitosis más esplenomegalia y/ o

CD19. Marcador "pan-B", puesto que se trata de células B.

hepatomegalia (con o sin adenopatías).

CD20. Marcador de célula madura B de manera débil.

Estadio 111 (alto riesgo). Linfocitosis más anemia inferior a 11 g/ di de

CD23. Marcador de activación.

hemoglobina en varones y 10 g/ di en mujeres.

Expresión débil de inmunoglobulinas de superficie. Habitual-

Estadio IV (alto riesgo). Linfocitosis más trombopenia inferior a

mente, IgM o IgM + IgD que son de carácter monoclonal.

100.000/ mm 3 •

ZAP-70. Parte del receptor de célula T expresado aberrantemente en

Estadificación de Binet o Internacional

los linfocitos B de la LLC. Predice mal pronóstico. CD38. Se relaciona con la ausencia de mutación en la región variable de la cadena pesada de Ig (lg VH) lo que indica mal pronóstico.

Estadio A. Leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menos de tres áreas afectadas. Indica un pronóstico de vida media superior a 10 años.

Citogenética

Estadio B. Leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tres o más áreas afectadas. Indica un pronóstico de vida media de unos 7 años.

Mediante estudio por FISH, se han descrito aberraciones genéticas en el

Estadio C. Leucemia con anemia y/ o trombopenia . Indica un pronós-

80% de los casos. Las más frecuentes son:

tico de vida media de unos 2 años.

Deleción del brazo largo del cromosoma 13 del(13q). La más frecuente (55%). Indica buen pronóstico.

Las áreas de estadificación son cinco: tres adenopáticas (cervical, axilar e

Deleción del brazo largo del cromosoma 11 del(11q). Presente en

inguinal, sea la afectación unilateral o bilateral), bazo e hígado.

el 25% de los casos. Indica mal pronóstico. Deleción del brazo pequeño del cromosoma 17 del(17p), donde se localiza el gen de p53. Presente en el 5-8% de los casos. Predice

11.6. Tratamiento

refractariedad a los regímenes de poliquimioterapia estándar. Trisomía 12 y cariotipo normal. Presente en el 10-12%. Definen un

En una mayoría de pacientes, en fase inicial se prefiere vigilancia sin tra-

pronóstico intermedio.

tamiento, ya que la inmunoquimioterapia no es curativa (MIR 19-20, 105; MIR 13-14, 20).

11.5.

Estadificación

Para iniciar tratamiento debe existir enfermedad activa, cumpliéndose, al menos, uno de los siguientes criterios:

Se utilizan formas de estadificación específicas para esta enfermedad . Exis-

Evidencia de enfermedad medular progresiva (anemia o trombopenia

ten fundamentalmente dos, basadas en la evolución natural de la enfer-

no autoinmunitarias).

medad, la clasificación de Rai y la estadificación de Binet o Internacional

Esplenomegalia, progresiva o sintomática.

(Tabla 11.1).

Adenopatías masivas, progresivas o sintomáticas. Linfocitosis progresiva con aumento de más del 50% en 2 meses o

• • ,":frn Sistema o (bajo riesgo) I Y 11

(riesgo intermedio) 111 Y IV

(alto riesgo)

Características clínicas

A

B

C L...-_ _ _ __

Mediana de supervivencia en años

Linfocitosis en sangre Linfocitosis en médula ósea

> 10

Linfadenopatías Esplenomegalia ± Hepatomegalia

Anemia autoinmunitaria y/ o trombopenia que responde pobremente a corticoides. Sintomatología constitucional.

7

Una vez activa la enfermedad, los regímenes que existen en la actualidad son : Regímenes de inmuno-poliquimioterapia. El régimen de elección

Anemia Trombopenia

en pacientes menores 65 años sin factores de mal pronóstico es el

0,75-4

esquema FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab). ••

Sistema

duplicación del número de linfocitos en menos de 6 meses.

•

Inhibidores de la tirosin-quinasa de Bruton. Actualmente dispone-

... :fIiI:lI

Características clínicas

Mediana de supervivencia en años

Menos de 3 áreas No anemia No trombopenia Más de 3 áreas No anemia No trombopenia Hemoglobina < 10 g/di Plaquetas < 100.000/~1

Tabla 11.1. Clasificación de Rai y estadificación de Binet

mos de Ibrutinib. Debe ser utilizados en primera línea de tratamiento en aquellos pacientes que presenten uno de los siguientes datos de mal pronóstico:

12

Del (17p) y/ o mutTP53. IG VH (fracción variable de la cadena pesada de las inmunoglo7

bulinas) no mutada. Del (11q). Regímenes de inmuno-monoquimioterapia. Se utilizan en la actua-

2-4 -

lidad en pacientes ancianos, con comorbilidades y sin factores moleculares/ citogenéticos de mal pronóstico. El esquema de elección es

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LLC ACTIVA PRIMERA LíNEA

No del(17p) y/o mut TP53

del(17) y/ o mut TP53

Ibrutinib Venetoclax Rituximab-idealisib

1+ < 65 años: FCR/ lbrutinib > 65 años: RituxumabBendamustina/ lbrutinib

Ibrutinib / ObinutuzumabClorambucilo

Ibrutinib FCR < 65 años BR > 65 años

Ibrutinib ObinutuzumabClorambucilo

Figura 11.1. Tratamiento de primera línea de la LLC

clorambucilo (por su bajo precio y baja toxicidad) asociado a obinu-

El diagnóstico se basa en el estudio de la sangre periférica y de la médula

tuzumab (anticuerpo monoclonal anti-CD20). Bendamustina o fludara-

ósea, teniendo en cuenta que el aspirado medular es seco, como conse-

bina a dosis bajas, asociados a rituximab, son regímenes alternativos.

cuencia de la intensa fibrosis medular acompañante al tumor. Por este

Puede asociarse a corticoides si desarrollan procesos autoinmunes, como

clínicas especiales, hay que recordar que hasta el 30% de los casos de

anemia o trombocitopenia .

tricoleucemia se asocian a una vasculitis, generalmente de tipo panarteritis

Pacientes con enfermedad refractaria deben ser considerados para ensa-

nía por Legionella.

motivo, es imprescindible la realización de biopsia. Como características

nudosa, y que como complicación infecciosa frecuente aparece la neumoyos clínicos y proponer trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos siempre que sea posible. Ella Figura 11.1 se hace un resumen de los tratamientos de elección y las

-+ Ante esplenomegalias masivas con fibrosis medular, recordar la

alternativas disponibles en primera línea.

metaplasia agnogénica y tricoleucemia; la primera con reacción leucoeritroblástica, la segunda con pancitopenia .

11.7. Tricoleucemia, leucemia de células peludas o reticuloendoteliosis leucémica Se trata de una forma especial de leucemia B que presenta muchas carac-

En la Tabla 11.2 aparecen las diferencias y similitudes que se pueden ver entre la tricoleucemia y la leucemia prolinfocítica.

Similitudes

terísticas especiales. Desde el punto de vista morfológico, las células presentan unas proyecciones citoplásmicas en forma de pelos, que dan nombre a la entidad (célula peluda o tricoleucocito).

Diferencias

pancitopenia CD25+, FATR+ Asocia PAN y Legionella

~--------~-

Desde el punto de vista citoquímico, inmunológico y molecular, las células presentan como característica la tinción para fosfatasa ácida resistente al

Hiperleucocitosis Mal pronóstico Pocas manchas de Gumprecht ---~-

Tabla 11.2. Diferencias y similitudes entre la tricoleucemia y la leucemia prolinfocítica

tartrato y marcadores "pan-B" (CD19, CD20, CD22) y antígenos poco frecuentes en linfocitos B como CD11c, CD25, CD103, CD123, y presentan mutación

Tratamiento

BRAF. Desde el punto de vista clínico, se trata de personas de edad media que cursan con pancitopenia (a diferencia de la mayoría de las leucemias,

La cladribina (2-clorodesoxiadenosina) es el fármaco de primera elección

que cursan con incremento de células sanguíneas), y esplenomegalia progre-

actualmente, con más del 70% de remisiones completas mantenidas. otros

siva hasta hacerse masiva con escasas adenopatías (M IR 15-16,95).

fármacos empleados son pentostatina, fludarabina, rituximab y vemurafenib.

-+ La tricoleucemia y el mieloma múltiple no presentan adenopatías, a diferencia de la LLC y enfermedad de Hodgkin (típico en su presentación).

-+ MIR 19-20, 105 -+ MIR 18-19, 99 -+ MIR 16-17, 98, MIR 16-17, 100

-+ MIR 15-16, 95 -+ MIR 13-14, 19, MIR 13-14, 20 -+ MIR 10-11,82, MIR 10-11, 83

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t/

Hallazgo casual de linfocitosis sanguínea : hay que pensar en leucemia

t/

linfática crónica (LLC).

992698650

En el curso de la enfermedad, la primera fase es asintomática con linfocitosis sanguínea . Posteriormente aparecen adenopatías, hepatoesplenomegalia, anemia y trombopenia, por ocupación medular.

t/

t/

La LLC es la leucemia crónica más frecuente en nuestro medio. Es una neoplasia de células B maduras inmunológica mente defectuosas.

t/

Típicamente, la LLC presenta manchas de Gumprecht y marcadores

t/

COS (de célula T), C019 y C020 positivos (marcadores célula B). t/

No precisa tratamiento en estadio asintomático. La tricoleucemia es una leucemia B con linfocitos "peludos". Su tinción típica es la fosfatasa ácida resistente al tartrato y marcador C02S.

La disregulación inmunitaria conlleva inmunodeficiencia humoral y fenómenos autoinmunitarios (anemia hemolítica por anticuerpos calientes).

Paciente de 62 años, que acude al hospital remitido por hallazgo en

gre periférica era inmunoglobulinas débilmente + (cadenas IJ y A),

una revisión rutinaria de un hemograma con leucocitos: 45.000/1J1,

CD19+, CD20+, CD5+, FMC7-, CD2-. El cariotipo no mostró anomalías

con 10% segmentados y 90% linfocitos de pequeño tamaño, núcleo

citogenéticas en las metafases estudiadas. ¿Cuál es el diagnóstico?

redondeado y cromatina grumosa, sin nucléolos. Hb 12 g/dI. plaquetas 190.000/1J1, reticulocitos 1,5%. El paciente no relataba sintomatología

1) Leucemia prolinfocítica fenotipo B.

alguna, salvo migrañas habituales. La exploración física no reveló ano·

2) Tricoleucemia .

malías. Las pruebas bioquímicas básicas (incluyendo LDH) se encono

3) Leucemia linfoide crónica .

traban en límites normales. Una radiografía de tórax y una ecografía

4) Linfoma centrofolicular leucemizado.

abdominal no mostraban alteraciones significativas. En la citometría de flujo sanguínea, el fenotipo inmunológico de los linfocitos de san·

RC: 3

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12 Leucemias agudas

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Tema complejo en el que lo más rentable es el tratamiento de la leucemia promielocítica, así como clínica y factores pronósticos.

Las leucemias agudas son enfermedades clonales malignas de las células hematopoyéticas de la médula ósea caracterizadas por la presencia de blastos, que sustituyen progresivamente el tejido hematopoyético normal, por lo que ocasionan un descenso progresivo de las células normales de las tres series hematopoyéticas (serie roja, leucocitaria y plaquetaria). Esta panmielopatía se caracteriza por la aparición de una alteración clonal de los progenitores hematopoyéticos que les confiere, por un lado, ventaja proliferativa o de supervivencia por distintos mecanismos; y, por otro, incapacidad para la diferenciación hematopoyética normal, con la consiguiente persistencia de estadios inmaduros en forma de blastos. Se considera diagnóstico de leucemia aguda la presencia de, al menos, 20% de blastos en médula ósea o sangre periférica.

12. 1.

Etiología

Al considerar la etiología de las leucemias agudas, hay que tener en cuenta : Radiación ionizante. Tratamientos previos con radioterapia. Factores genéticos: Gemelos univitelinos (20% de posibilidad en otro gemelo). Inestabilidad cromosómica: anemia de Fanconi, ataxia-tela ngiectasia, neurofibromatosis. Síndrome de Down. Incrementa el riesgo de leucemias agudas entre 10-20 veces respecto a la población normal. Síndrome de Li-Fraumeni. Factores químicos: Sustancias químicas: benceno, humo de tabaco. Tratamientos previos con quimioterapia: agentes alquilantes (ciclofosfamida, melfalán, busulfán, clorambucilo ... ), inhibidores de topoisomerasa (antraciclinas). Evolución clonal de enfermedades hematológicas previas, tales como síndromes mielodisplásicos, neoplasias mieloproliferativas crónicas, síndromes mixtos mielodisplásicos/mieloproliferativos, anemia aplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna.

12.2.

Incidencia

Las leucemias agudas constituyen el 3% de las neoplasias y el 50% de todas las leucemias: Leucemia aguda linfoblástica (LAL). Es la leucemia más frecuente en la población pediátrica, con un pico de incidencia entre los 2-5 años.

Leucemia aguda mieloblástica (LAM). Es, en cambio, una enfermedad de adultos, con una edad media al diagnóstico alrededor de 60 años, y cuya frecuencia aumenta con la edad. También es la leucemia más frecuente en neonatos.

12.3.

Clasificación

Desde el punto de vista etiológico, las leucemias agudas se clasifican en: Leucemias de novo. Leucemias secundarias (tratamiento quimioterápico/radioterápico previo o evolución clonal de otra enfermedad hematológica). Según la línea hematopoyética de origen, las leucemias se subdividen en: Leucemias agudas mieloblásticas o no linfoides (serie roja o eritroide, serie leucocitaria o granulomonocítica y serie plaquetaria). La presencia de mieloperoxidasa (M PO) positiva o bastones de Auer en las células son diagnósticos de estirpe mieloide, aunque no todas las leucemias agudas mieloblásticas tengan esta característica. Leucemias agudas linfoblásticas (línea linfoide B o T).

-+ Dentro de las leucemias linfoblásticas, más del 80-85% son de estirpe B.

En la Tabla 12.1 se pueden consultar los principales marcadores inmunofenotípicos de cada línea.

Clasificación de las leucemias agudas mieloblásticas A. Clasificación FAB/según criterios morfológicos histoquímicos La clasificación FAB, según criterios morfológicos histoquímicos (Tabla 12.2), distingue los siguientes tipos de LAM: MO. LAM mínimamente diferenciada. M1. LAM con escasa maduración. M2. LAM con maduración. M3. LAM promielocítica. M4. LAM mielomonocítica. Variante con eosinofilia M4Eo. M5. LAM monoblástica. M5a sin diferenciación y M5b con diferenciación monocítica. M6. Eritroleucemia. M7. LAM megacarioblástica.

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MPO (mieloperoxidasa)

CD3 citoplasmático

Linea linfoide T

CD19, CD22 citoplasmático

Linea linfoide B Marcaaores mmaauros (diagnostico ae leucemia aguaa)

TdT+ CD34+

y LAL-T/LAM

CD2, CD3, CDS, CD7

células linfoides T/linfomas T ocasionalmente pierden la expresión de alguno de ellos Hay que recordar que CDS se expresa de forma aberrante en dos procesos B: leucemia linfática crónica y linfoma del manto

CD4

T cooperador

CD8

T supresor

CD19, CD20, CD22

células linfoides B/síndromes linfoproliferativos B CD20 implica linfocito B maduro

CD23

Leucemia linfática crónica

CD1 03/CD11 c/CD2S

Tricoleucemia

FMC-7; CD79b

síndromes linfoproliferativos B; hay que recordar que son negativos en LLC-B

.. . ... .

.. -

...:

CD10

LAL-B común o CALLA+ y linfoma folicular

CD30

Linfoma de Hodgkin (también CD1S+) y linfoma anaplásico ALK+

CD16/CDS6/CDS7

células normales y procesos linfoproliferativos NK/citotóxicos

CD117+

Marcador inmaduro. LAM-MO, M1, M2, M3

CD13,CD33

Todas las variantes de LAM

CD1S

Marcador mieloide granulomonocitico maduro LAM-M2, M4, MS

CD11b,CD14

Marcador monocitico maduro LAM-M4, MS

Glicoforina

Marcador eritroide LAM-M6

CD41, CD42a, CD61

Marcador megacariocitico LAM-M7

~__________________--L

CD38+, CD138+

:

Mieloma múltiple y linfoma linfoplasmocitoide

LAL: leucemia aguda linfoi de; LAM: leucemia aguda mieloide

Tabla 12.1. Marcadores en los síndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos Los cuerpos o bastones de Auer son especialmente frecuentes en las variantes M2 y M3 (Figura 12.1), y menos en la M1 .

Figura 12.1. Promielocitos de la leucemia aguda promielocítica. Se aprecian bastones de Auer cito plasmáticos colocados en empalizada

B. Clasificación OMS/ añade criterios citogenéticos y clínicos con significación pronóstica La clasificación OMS, que añade criterios citogenéticos y clínicos con significación pronóstica, distingue: LAM con alteraciones genéticas recurrentes: LAM con traslocaciones/inversiones balanceadas. Las más importantes: LAM con t(8;21) (proteína AMUETO o RUNX1 1 RUNX1T1). LAM con inv(16) o t(16;16) (proteína CBFB-MYH11). Leucemia promielocítica aguda con t(15;17) (proteína PML-RARA). Otras: LAM con t(9;11). LAM con t(6;9). LAM con inv(3) o t(3;3). LAM megacarioblástica con t(1 ;22). LAM con mutaciones génicas NPM/CEBPA.

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(%)

Bastones de Auer

MPO

M1 LAM con escasa maduración

15-20%

+

+

M2 LAM con maduración

25-30%

++

++

M3 LAM promielocítica

10-15%

+++

+++

M4 LAM mielomonocítica

20-30%

+

+

M5 LAM monoblástica

2-9%

M6 Eritroleucemia

3-5%

+++

M7 LAM megacarioblástica

3-5%

L1 LAL de blastos pequeños

•

••

.l

Esterasas

PAS

. Cltometna de fluJo

Alteracl.ones c~togenetlcas mas frecuentes

Características clínicas

MO LAM mínimamente diferenciada CD 34+,CD117+,CD13+,CD33+

CD 34+/-, CD117+, CD13+, CD 33+, CD15+

t(8;21) AML 1/ETO

CD 34-, HLA-DR-, CD117+, CD13+, CD 33++

t(15;17) PMURAR

CID

+++

CD1 3+, CD33+, CD15+, CD14+, CD1 1b+

Inv(16), t(16;16)

Infiltración piel, encías y SNC

+++

CD1 3+, CD33+, CD15+, CD14+, CD1 1b+

Reordenamiento MLL(11q23)

Glic oforina+

cariotipo complejo

++

CD 41+, CD42a+, CD61+

t(1;22)

75%

+++

LAL pro-B, común, pre-B

t(9;22)BCR/ ABL

L2 LAL de blastos grandes

20%

+++

LAL pro-B, común, pre-B

t(9;22)BCR/ ABL

L3 LAL tipo Burkitt

5%

LAL madura

t(8;14)

Infiltración piel, encías y SNC CID

Fibrosis médula ósea

Adenopatías, hepatoesplenomegalia Infiltración SNC y testicular Masa mediastínica (LAL-T)

Tabla 12.2. Clasificación FAB. Características de las leucemias agudas

LAM con displasia multilineal, bien secundaria a síndromes mielo-

L1. LAL de blastos pequeños.

displásicos (SMO) o mixtos mieloproliferativos/ mielodisplásicos (SMP/

L2 . LAL blastos grandes.

SMO), o bien sin antecedentes.

L3. LAL tipo Burkitt, con citoplasma vacuo lado (Figura 12.2) y típica

LAM y SMD o SMP/SMD secundarios a tratamiento. Incluye cual-

imagen histológica "en cielo estrellado" .

quier neoplasia mieloide secundaria a tratamiento quimioterápico o radioterápico. LAM no incluida en otras categorías. Incluye las variantes descritas en la clasificación FAB que no entran en otras categorías: LAM mínimamente diferenciada . LAM sin maduración . LAM con maduración . LAM mielomonocítica. LAM monoblástica y leucemia monocítica. Leucemia aguda eritroide. Leucemia aguda megacarioblástica . Leucemia aguda basofílica . Panmielosis aguda con mielofibrosis. Sarcoma granulocítico.

•

Proliferaciones mieloides asociadas a síndrome de Down. Leucemia de células dendríticas plasmacitoides.

Clasificación de las leucemias agudas linfoblásticas

Figura 12.2. Leucemia aguda linfoblástica tipo Burkitt (vacuolas)

Clasificación inmunológica

(Tabla 12.3)

Según la existencia de determinados marcadores inmunológicos que defi-

A. Clasificación morfológica

nen la línea linfoide o, dicho de otra forma, el estadio madurativo de origen, las leucemias agudas linfoblásticas se subdividen en los siguientes grupos:

Atendiendo a un criterio morfológico (Tabla 12.2), las leucemias agudas

Inmunofenotipo B/leucemia linfoblástica B (definido por los mar-

linfoblásticas se clasifican en :

cadores C079a citoplasmático, C022 citoplasmático, C019 positivos) :

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81; pro-8 82; común 83; pre-8

+

+

+

+

84; 8 madura; 8urkitt

+

±

+

+

+

+

+

±

+

+

+

* Marcador citoplasmático 1 2

Cadena pesada de las inmunoglobulinas citoplasmáticas Inmunoglobulinas de superficie o cadenas ligeras de las inmunoglobulinas

Tabla 12.3. Clasificación inmunológica de las LAL LAL-B1, pre-B o pro-B. Leucemia aguda linfoblástica de precursor B precoz. Se caracteriza por la positividad de marcadores

12.5. Alteraciones citogenéticas

inmaduros (TdT + Y CD34+) y negatividad de marcadores madu-

en leucemias agudas

ros (CD20-). Es CD10 negativa . LAL-B2. Leucemia aguda linfoblástica B común . Se caracteriza por tener, además, positividad para el marcador CALLA o CD10.

Hasta en el 80% de los casos se pueden objetivar alteraciones cromosómi-

LAL-B3. Leucemia aguda linfoblástica pre-B. Sus células presen-

cas en las leucemias agudas, y lo más frecuente son las traslocaciones que

tan, por su estadio algo mayor de maduración, cadenas pesadas

provocan activación de protooncogenes y formación de proteínas quiméri-

de las inmunoglobulinas intracitoplasmáticas, que son negativas

cas con desregulación de proliferación, diferenciación o apoptosis.

en los estadios anteriores. LALB4 o leucemia aguda linfoblástica B madura o tipo Bur-

Leucemia aguda mieloblástica

kitt. El rasgo distintivo es que los blastos tienen, debido a su madurez, inmunoglobulinas de superficie positivas. Además, son

Las traslocaciones más características de las LAM son: t(8;21), propia de

negativas para TdT, a diferencia del resto de variantes de inmu-

la leucemia aguda mieloblástica M2; t(15;17), propia de la leucemia aguda

nofenotipo B. Son positivas también para los marcadores más

promielocítica M3 (MIR 11-12, 97), Y que afecta a los genes PML y RAR; Y

maduros (por ejemplo, CD20+) . LAL-B1, LAL-B2 Y LAL-B3 según, la clasificación inmunológica, pueden

la inv(16) o t(16;16), de la LAM-M4 con eosinofilia. Todas ellas son de buen pronóstico.

corresponder a variantes morfológicas L1 o L2 , mientras que la LALB4 o madura o tipo Burkitt se corresponde siempre con la variedad

otro tipo de alteraciones genéticas presentes en las LAM, y que han

morfológica L3.

cobrado importancia en los últimos años, son las mutaciones génicas. Las

Inmunofenotipo T/leucemia linfoblástica T (definido por el marca-

más importantes son la mutación con duplicación interna en tándem del

dor CD3 citoplasmático+). Son TdT positivas y se corresponden con

gen de la tirosina-cinasa FLT3 (FLT3-ITD), la mutación de la nucleofosmina

las formas L1 Y L2. También presenta cuatro variantes: LAL-T1 o pro-T,

o NPM, y la mutación CEBPA. Siempre en aquellos pacientes con cariotipo

LAL-T2 o pre-T, LAL-T3 o cortical y LAL-T4 o madura.

normal, la mutación FLT3 confiere mal pronóstico, la mutación NPM buen pronóstico en aquellos pacientes con el FLT3 no mutado, y la mutación

Dentro de las leucemias agudas mieloblásticas, las más habituales son M1,

CEBPA buen pronóstico.

M2, M3, M4 Y M5. Dentro de las leucemias linfoblásticas, las más frecuentes son la L1 en niños y la L2 en adultos, y la menos frecuente es la L3.

El cariotipo complejo (tres o más alteraciones cromosómicas) se asocia con pronóstico adverso y muy alto riesgo de recaída, igual que los cariotipos

12.4.

Características citológicas e histoquímicas

monosómicos.

Leucemia aguda linfoblástica B En cuanto a alteraciones citogenéticas numéricas en LAL, la hiperploidía (más

Respecto a las características citológicas, hay que recordar que los blastos

de 50 cromosomas) es la más frecuente, con pronóstico favorable y típica de

mieloides, en general, se caracterizan por tener granulación y bastones de

la infancia. La hipoploidía, sin embargo, se asocia con mal pronóstico.

Auer en las variedades M1, M2, M3 Y M4 (MIR 20-21,5). Los blastos linfoides, por el contrario, no tienen granulación y según su tamaño y vacuolizació n dividen las leucemias linfoblásticas en L1 (blasto pequeño). L2 (blasto

Las traslocaciones más significativas son : t(9;22) o cromosoma Philadelphia. Produce la proteína de fusión

intermedio o grande) y L3 (blasto con abundante vacuolización e imagen

BCR-ABL. Esta traslocación, típica de la leucemia mieloide crónica,

histológica "en cielo estrellado").

es la alteración genética que confiere peor pronóstico en la LAL y es

Cada variante de leucemia tiene unas características citoquímicas propias,

t(12;21). Origina el gen de fusión TEUAML-1 (ETV6-RUNX1). Es fre-

típica de adultos y muy infrecuente en niños. útiles para el diagnóstico diferencial. Por ejemplo, las tinciones de mielo-

cuente en la LAL infantil y confiere buen pronóstico.

peroxidasa y Sudán negro son propias de las variantes M1, M2 Y M3; las

t(4;11). Típicamente infantil, se corresponde con la LAL-B1 o pro-B

esterasas inespecíficas, de las variantes con componente monocítico M4

(reordenamiento del gen MLL), y es de mal pronóstico.

y M5; la tinción de PAS es más característica de las leucemias agudas lin-

t(1;19). También más frecuente en niños y de mal pronóstico.

foblásticas y la eritroleucemia; y la fosfatasa ácida, de la M5 y la LAL-T. Las

t(8;14). Reordenamiento C-MYC. Es diagnóstica de la variedad LAL-B4

vacuolas de la L3 o Burkitt son Oil Red positivas.

o tipo Burkitt o L3 .

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12.6.

Clínica

rición de signos y síntomas de enfermedad, presencia de porcentaje de blastos en médula ósea normal « 5%) y recuperación de la hematopoyesis

Las manifestaciones clínicas de las leucemias agudas se deben, por una

normal sin blastos circulantes, con neutrófilos > 1.S00/ mm 3 y plaquetas

parte, al desplazamiento progresivo de la hematopoyesis normal por los

> 100.000/ mm 3 • Actualmente, se incorporan técnicas genéticas (si hay

blastos en la médula ósea; y, por otra, a la infiltración blástica de otros

alteraciones al diagnóstico) e inmunofenotípicas para detectar la presen-

tejidos u órganos. El fracaso de la hematopoyesis produce citopenias peri-

cia de enfermedad mínima residual, que ha demostrado tener importancia

féricas, lo que conlleva síndrome anémico, neutropenia progresiva con

pronóstica y conlleva decisiones en cuanto a una intensificación del trata-

infecciones de repetición y trombopenia con hemorragias. En la variante

miento.

M3, o promielocítica, además, es característica la aparición de coagulación intravascular diseminada (CID), que puede ser grave y conlleva un impor-

Factores pronósticos desfavorables en la LAM (MIR 09-10, 108) son edad

tante riesgo de hemorragia cerebral. La CID responde de forma rápida al

avanzada (> 60 años), mal estado general, leucocitosis al diagnóstico >

inicio del tratamiento con ácido transretinoico específico de esta variante

20.000/ mm 3 , alteraciones citogenéticas de mal pronóstico, LAM secunda-

leucémica (MIR 11-12, 97) . Aunque de forma menos frecuente, la variante

rias y no alcanzar la remisión completa con el primer ciclo de inducción .

MS también puede asociarse con CID. La infiltración blástica de otros órganos produce la aparición de

Por ser las alteraciones genéticas y génicas los principales factores pronósticos en LAM, varios grupos han diseñado clasificaciones de riesgo a

hepatoesplenomegalia,

adenopatías,

dolor

partir de ellas (Medical Research Council, European Leukemia Net, National

óseo,

Comprehensive Cancer Network).

infiltración del SNC (fundamentalmente, en las leuce-

Simplificadamente, las conclusiones más significativas son las siguientes:

mias agudas linfoblásticas y las variantes M4 y MS),

Pronóstico favorable: t(1S;17), t(8;21), inv(16) o t(16;16); cariotipo

masa mediastínica por cre-

normal con mutación FLT3 negativa y mutación NPM positiva; cario-

cimiento del timo (sobre

tipo normal con mutación CEBPA positiva . Con las terapias actuales,

todo, en la LAL-T), infiltra-

la supervivencia a los 5 años de los pacientes con LAM promielocí-

ción de piel y encías (Figura

tica es del 90%, y del 80% para los casos del resto de alteraciones

12.3) (básicamente en las variantes M4 y MS) e infiltración testicular en las LAL.

citadas. Pronóstico desfavorable: inv(3) o t(3;3), t(6;9), t(v;11) o reordena-

Figura 12.3. Leucemia aguda: infiltración gingival

miento del gen MLL diferente a la t(9;11), alteraciones de displasia (-5, Sq-, -7, 17p-, t(9;22)), Y sobre todo el cariotipo complejo.

Datos de laboratorio

Pronóstico intermedio: para el resto de alteraciones.

Normalmente, se objetivan citopenias (anemia, trombopenia, neutrope-

En cuanto a las LAL, de acuerdo con los factores pronósticos (Tabla 12.4)

nia) y presencia de blastos en sangre periférica, aunque hay que tener en

se establecen dos grupos de riesgo, estándar y alto riesgo. La respuesta al

cuenta que, inicialmente, hasta el 10% de las leucemias pueden presen-

tratamiento es la variable pronóstica más importante. Son de alto riesgo las

tar un hemograma sólo con leves alteraciones y sin presencia de blastos

LAL en los siguientes supuestos:

(leucemia aleucémica) . El recuento leucocitario puede ser alto, bajo o normal. Edad

Leucocitos

< 50.000/mm 3

> 50.000/mm 3

-+ Mientras que en las leucemias crónicas siempre hay leucocitosis,

Infiltración SNC

No

sí

en las leucemias agudas el número de leucocitos es variable

Citogenética

Hiperploidía > 50 t(12;21) del 9p

Hipoploidía, t(9;22), cariotipo complejo, t(4;11), MLL, t(1;19), -7/+8

Respuesta al tratamiento en día + 14 inducción

Rápida (blastos < 5%)

Lenta (blastos > 5%)

Enfermedad residual mínima

Negativa después de inducción y consolidación

Positiva tras inducción o en cualquier punto posterior

El diagnóstico se basa en la punción medular, en la que se objetiva infiltración por blastos superior al 20% de la celularidad medular. Como otros parámetros de laboratorio, se puede encontrar un incremento de lisozima o muramidasa en sangre y orina en las variantes M4 y MS, y de

Tabla 12.4. Criterios pronósticos de la LAL

LDH y ácido úrico en suero en todas las leucemias agudas. Niños menores de 1 año o mayores de 9 años.

12.7.

Pronóstico y tratamiento

Adultos mayores de 30 años. Leucocitosis superior a SO.OOO/ mm'Alteraciones genéticas t(9;22), hipoploidía, t(4;11) u otras con reor-

Pronóstico

denamiento del MLL(11q23), t(1 ;19), cariotipo complejo, alteraciones IKZF1.

El tratamiento de las leucemias agudas tiene como finalidad la remisión

Respuesta lenta en el día + 14 Y al final de la inducción .

completa de la enfermedad. Se considera remisión completa la desapa-

Enfermedad residual positiva tras el tratamiento.

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Tratamiento de la leucemia aguda mieloblástica

4.

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Otros aspectos: Siempre, junto con cada ciclo de quimioterapia, se debe hacer neuroprofilaxis, ya que sin ella se produce recidiva meníngea hasta en el 50% de los casos, al persistir las células leucémicas dentro del sistema nervioso por la dificultad de la quimioterapia para atravesar la barrera hematoencefálica. Realizando neuroprofilaxis, el porcentaje de recidivas meníngeas baja hasta el 3%. La neuroprofilaxis se realiza con quimioterapia intratecal con metotrexato, Ara-C y esteroides. En la LAL Philadelphia positiva [t(9;22)+L se debe asociar al tratamiento el imatinib u otros inhibidores de tirosina-cinasa, ya que mejoran la respuesta y la supervivencia de estos pacientes. En los casos de alto riesgo [especialmente en la LAL cromosoma Phi ladelphia o t(9;22) positiva] en los que se pueda realizar, está indicado el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. otros fármacos para el tratamiento de las leucemias agudas son AcMo anti-CD20 (rituximabl, anti-CD22 (epratuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab) en LAL, anti-CD33 (gemtuzumab), hipometilantes (azacitidina, decitabinal, inhibidores de alteraciones FLT3-ITD (sorafenib, quizartinib), y activadores de apoptosis (venetoclax) en LAM mieloides.

El tratamiento de la leucemia aguda mieloblástica contempla : 1. Inducción. Con antraciclina y Ara-C (arabinósido de citosina) (régimen "3+7" clásico) o fludarabina, citarabina a dosis altas e idarrubicina (FLAG-Ida), con sorafenib si hay mutación FLT3-ITD. 2. Consolidación . Igual a la inducción o con Ara-C a altas dosis. 3. Intensificación: LAM de buen pronóstico t(8;21) e inv(16) sin factores de mal pronóstico: Ara-C en altas dosis. LAM en grupo de riesgo citogenético de pronóstico desfavorable: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. En la LAM-M3, el tratamiento se basa en la combinación de ácido transretinoico (ATRA) y trióxido de arsénico (MIR 19-20, 106). En casos de alto riesgo (> 10.000 leucocitos/~I) , hay beneficio en la asociación a idarrubicina o gemtuzumab ozogamicina (AcMo anti-CD33) . Debe hacerse monitorización molecular de enfermedad mínima residual con PCR de PMURAR y, si hay persistencia o recidiva, se puede emplear trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica Se puede conseguir la curación en el 80-90% de niños y en el 35-45% de El tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica contempla : 1. Inducción. Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de inducción a la remisión, consistente en la asociación de vincristina, prednisona, L-asparaginasa y antraciclinas. 2. Consolidación . Tras alcanzar la remisión completa, se realiza consolidación con metotrexato, Ara-C y otros fármacos. 3. Mantenimiento. Posteriormente, se precisa un tratamiento de mantenimiento, que consiste en la asociación de 6-mercaptopurina y metotrexato, y, ocasionalmente, vincristina y prednisona durante un total de 2 años.

L-_L,LC_ J"' I ('--------11 Células tumorales: linfocitos

f

-+ MIR 20-21, 5 -+ MIR 19-20, 106

f

... I I Leucemias crónicas I

t I

Hall azgos típicos: cromosoma Ph't(9, 22), FA 80% se transforma en leucemia aguda (LA sobre todo) Tratamiento: TMO, imatinib

Leucocitosis a expensas I de células maduras (también en MO)

t

t I Leucocitosis a expensas de células blásticas I y > 20% de blastos en MO

t I Leucemias agudas I

'--ce-'I-u-la-stLu-m-o-r-a-le-s:-~ -+---------1

-+ MIR 11-12, 97 -+ MIR 09-10, 108

I ICélulas tumorales: granulocitos 1--1------é)~I_LM,C---'

Proliferación clonal de células blancas en MO Leucocitosis en sangre periférica* Síndrome anémico Trombopenia Infecciones (porque los leucocitos t pero no son funcionales)

· Típica de niños · t(9;22) CR. Philadelphia mal pronóstico · Tratamiento: Inducción - vincristina, prednisona, antraciclinas, L-asparaginasa Consolidación: metotrexato, Ara-C Necesario mantenimiento hasta 2 años - TMO alogénico si LAL de alto riesgo Imatinib en t(9;22)+ Neuroprofilaxis

LAL

En la Figura 12.4 se resume toda la información sobre los tipos de leucemia que se han tratado en este capítulo.

...

Típica de ancianos Asintomática (a veces da clínica de ID humo ral) Relación con autoinmunidad (síndrome de Evans: Ac. calientes que destruyen hematíes y plaqu etas) A veces se transforma en linfoma inmunobl ástico (síndrome de Richter) Tratar sólo si da síntomas

cb

adultos.

linfoblastos

I

Tí pica de adultos a partir de 60 años Pronóstico: principal factor citogenética t( 8;21), t(15;17), inv(16), t(16;16) buen pr onóstico Mutación FLT3 mal pronóstico/cariotipo co mplejo mal pronóstico Tr atamiento: Inducción con arabinósido de citosina (ARA-C) + antraciclinas (daunorrubicina idarrubicina) Consolidación con ARA-C TMO si citogenética de alto riesgo LAM-M3: ácido transretinoico (ATRA) más trióxido de arsénico

'--c-e-'I-ul-a-s-tu~tm-o-r-al-e-s:-' mieloblastos L-_ _ _____

t LAM

~

* Hay que recordar que las leucemias agudas pueden tener un hemograma con cifra de leucocitos normal o baja Figura 12,4, Leucemias agudas y crónicas (LAL: leucemia aguda linfoblástica; LAM : leucemia aguda mieloblástica; LLC: leucemia linfática crónica; LMC: leucemia mieloide crónica)

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t/

t/

Las leucemias agudas son neoplasias cuyo origen es la célula hemato-

t/

La clínica viene dada por las citopenias (anemia, infecciones, hemorra-

poyética de la médula ósea, incapaz de madurar. Por ello, se definen por

gias) y por la infiltración tisular de los blastos (organomegalias, disfun-

una proporción de blastos en médula al menos del 20% .

ción orgánica).

Según la célula de origen, se dividen en mieloides (LAM), generalmente

t/

El tratamiento es trasplante alogénico de progenitores hematopoyé-

de peor pronóstico, y linfoides (LAL).

ticos en formas de mal pronóstico (efecto antileucémico del injerto) y

Su etiología es idiopática; un 10% de LAM son secundarias a quimio-

al mismo.

quimioterapia en el resto. El principal factor pronóstico es la respuesta t/

terapia y radiación. Hay que recordar que algunos síndromes como el Down, Fanconi, implican riesgo superior.

t/

Otros factores pronósticos son edad, citogenética, masa tumoral y formas secundarias.

t/

El mecanismo subyacente más frecuente es la traslocación cromosómica con activación de protooncogenes asociados.

t/

No se puede olvidar la leucemia promielocítica M3, t(1S, 17) gen PMU RAR y su tratamiento con ácido transretinoico (ATRA), mejor que el

t/

t/

En el hemograma se observa la presencia de citopenias de células ma-

trasplante (leucemia de buen pronóstico). Es conveniente recordar su

duras (anemia, neutropenia, trombopenia).

asociación con CID.

iCUIDADO! Los recuentos de leucocitos pueden ser variables, desde leucocitosis a leucopenia (10% leucemias aleucémicas).

t/

Las leucemias monocíticas M4, MS y linfoides son muy invasivas. M4 y MS infiltran piel y encías. Las linfoides: bazo, hígado, timo (LAL-T) y testículos y SNC.

t/

En el hemograma, puede observarse un porcentaje variable de blastos, siendo diagnóstico

~

20% blastos (indica que en la médula es igualo

mayor) .

Un paciente de 42 años consulta por cansancio, gingivorragias y pe-

Un niño de 5 años ingresa por astenia reciente, cefaleas, vómitos y

tequias. Se realiza analítica en la que destaca: hemoglobina de 7 g/di,

alteración de visión en los últimos días. En la exploración física está

plaquetas de 5.000/111 y leucocitos de 1.500/111 con neutropenia abso-

afebril, con tendencia al sueño, pálido y no hay organomegalias. El he-

luta. Se remite para estudio hematológico urgente, realizándose un

mograma presenta leucocitos 2.500/111, hemoglobina 8 g/dI, plaquetas

aspirado de médula ósea en el que se observa una infiltración masiva

60.000/ 111. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?

por elementos inmaduros con núcleo hendido y numerosas astillas y bastones de Auer en el citoplasma. La citogenética muestra t(15/17).

1) Leucemia aguda monoblástica .

¿Cuál es el diagnóstico de este paciente?

2) Leucemia aguda promielocítica .

1) Leucemia mieloide crónica.

4) Leucemia aguda linfoblástica.

3) Leucemia prolinfocítica . 2) Leucemia aguda promielocítica .

3) Leucemia aguda linfoblástica.

RC:4

4) Leucemia linfoide crónica . RC: 2

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13 Linforna de Hodgkin

La anatomía patológica, el estadiaje de Ann-Arbor y el tratamiento son los aspectos más rentables de este tema.

Ellinfoma de Hodgkin (LH), es una neoplasia linfoide monoclonal de origen B, en donde la célula neoplásica característica es la célula de Reed-Sternberg. constituye el 1% de todas las neoplasias y es más frecuente en varones. Presenta una curva bimodal para la edad, con un primer pico de incidencia entre la segunda y la tercera décadas y un segundo pico hacia los 60 años. La variedad histológica de esclerosis nodular se presenta muy preferentemente en el primer pico de incidencia y es más frecuente en mujeres.

se considera que es un linfocito B activado del centro germinal. Presenta como marcadores característicos el CD15 y el CD30 o Ki-1 . Morfológicamente, son células grandes, con abundante citoplasma y núcleo bilobulado con grandes nucléolos que se tiñen intensamente de azul con Giemsa (Figura 13.1) (MIR 16-17, 5; MIR 09-10, 212). Como variante de la célula de Reed-Sternberg, se encuentran la célula de Hodgkin, variante mononuclear de la anterior, y la célula lacunar, variante en la enfermedad de tipo esclerosis nodular. Además de estas células, en la biopsia de la enfermedad de Hodgkin se encuentra un fondo inflamatorio no neoplásico compuesto por linfocitos pequeños reactivos, histiocitos, células plasmáticas, leucocitos neutrófilos y eosinófilos.

Clasificación de la OMS del linfoma de Hodgkin La etiología es desconocida. En la forma clásica de linfoma de Hodgkin, el virus de Epstein-Barr (VEB) parece tener algún papel etiopatogénico, ya que con frecuencia (aproximadamente la mitad de los casos) se demuestra infección por VEB de las células neoplásicas mediante la tinción inmunohistoquímica de proteínas del virus (LMP1 y EBNA).

13.1. Anatomía patológica. Clasificación

A. Linfoma de Hodgkin variedad predominio linfocítico nodular Neoplasia linfoide B que se caracteriza por crecimiento nodular y cuya célula tumoral característica es la célula L-H o "en palomita de maíz". Esta célula presenta fenotipo B (CD45, CD20) y carece de marcadores CD15 y CD30, situación inversa a la célula de Reed-Sternberg de las formas clásicas. Se presenta, sobre todo, en varones entre 30-50 años y habitualmente en estadios localizados I y 11. No tiene relación con el VEB. Es de crecimiento lento y frecuentemente tiene recidiva local.

Célula de Reed-sternberg

B. Linfoma de Hodgkin clásico El linfoma de Hodgkin se define por la presencia de células de Reed-Sternberg en biopsia, si bien hay que tener en cuenta que la morfología celular no es patognomónica de la enfermedad. La célula de Reed-Sternberg

En la forma clásica, se reconocen cuatro variantes histológicas (Figura 13.2):

Figura 13.1. Célula de Reed-Sternberg (A) y célula lacunar (B)

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1. Predominio linfocítico Infiltrado linfocitico difuso

: \ \ 2. Esclerosis nodular Nódulos linfáticos con bandas de colágeno

4. Depleción linfocítica Disminución de todos los elementos celulares

3. Celularidad mixta Más histiocitos, eosinófilos, células de Reed-Sternberg y menos linfocitos

"."J" t""¡. , .•

:'" .'.:. .. " ".

Figura 13.2. Clasificación histológica en la enfermedad de Hodgkin

1.

Predominio linfocítico (5-15% de los casos). Es el de mejor pronós-

contigüidad es característico de la enfermedad de Hodgkin, y lo diferencia

tico y generalmente afecta a personas de edad media . Histológica-

del resto de linfomas. Además, la enfermedad también puede diseminarse

mente, se caracteriza por células tumorales de Reed-Sternberg y de

por contigüidad a órganos o estructuras vecinas y, más raramente, por vía

Hodgkin salpicadas sobre un fondo compuesto por linfocitos peque-

hematógena (por ejemplo, afectación de la médula ósea, nódulos pulmo-

ños reactivos. No se suele acompañar de síntomas B y se presenta en

nares múltiples).

estadios localizados. 2.

Esclerosis nodular (40-75% de los casos; la variedad histológica más frecuente) (MIR 09-10, 231) . Es la segunda variedad en mejor pronós-

13.3.

Estadificación

tico, tras la de predominio linfocítico. Se caracteriza por la presencia de bandas de fibrosis rodeando nódulos tumorales. Son típicas de esta

Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds

variedad histológica las células lacunares. Es propio de mujeres jóve3.

nes, con frecuencia afecta al mediastino y se acompaña de prurito.

En la Figura 13.3 y Tabla 13.1 se detalla la clasificación de Ann-Arbor-

Celularidad mixta (20-40% de los casos). Como su nombre indica,

Cotswolds del linfoma de Hodgkin.

existen proporciones similares de células reactivas inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, etc.) y células neoplásicas de Reed-Sternberg o de Hodgkin. Es de pronóstico intermedio. Aparece sobre todo en

-.....;:------ E

personas de edad media, frecuentemente con síntomas sistémicos y con enfermedad extendida . 4.

II

Depleción linfocítica (5-15% de los casos). Es la variedad de peor pronóstico. Se caracteriza por presencia de abundantes células neoplásicas de Reed-Sternberg y de Hodgkin, y escasos linfocitos pequeños reactivos acompañantes. Se suele acompañar de síntomas B,

Las variantes 1 y 2 reciben el nombre de histologías favorables, por su buen pronóstico; las variantes 3 y 4, histologías desfavorables, por su mal pro-

111

~--s

diseminación y edad avanzada . IV

A1

A2

nóstico.

13.2.

Diseminación dellinfoma de Hodgkin

Figura 13.3. Linfoma de Hodgkin. Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds Además del estadio, se añade la letra A o B, según haya, respectiva-

La forma habitual de diseminación es por vía linfática, de forma que se

mente, ausencia o presencia de síntomas B (presencia de fiebre tumoral,

extiende desde el origen (normalmente cervical) hacia zonas linfáticas veci-

sudoración nocturna y pérdida de peso inexplicada> 10% del peso pre-

nas, y de ahí a las siguientes en vecindad . Este patrón de diseminación por

vio en los últimos 6 meses; el prurito, que con frecuencia acompaña a

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13. Linfoma de Hodgkin. HM

los síntomas B, por sí solo no se considera síntoma B) . El sufijo X implica

en pacientes tratados como no tratados. Puede haber síndromes para-

enfermedad voluminosa o Bulky (masa > 10 cm o masa mediastínica que ocupe más de un tercio del diámetro intratorácico) . Se consideran

autoinmunitarias, alteraciones neurológicas o hipercalcemia inducida por

áreas linfáticas: anillo de waldeyer, cervical-supraclavicular-occipital y

calcitriol.

neoplásicos, como colangitis esclerosante, síndrome nefrótico, citopenias

preauricular, infraclavicular, axilar y pectoral , hiliar, mediastínica, epitroclear, paraaórtica, mesentérica, ilíaca, inguinal y femoral, poplítea, y, finalmente, el bazo.

lE

Una localización extra linfática (afectación localizada) Dos o más áreas ganglionares en el mismo lado del diafragma

IIE

Un órgano o localización extralinfática (afectación localizada), más una o más áreas ganglionares al mismo lado del diafragma

111 1111

Áreas ganglionares a ambos lados del diafragma Limitado a abdomen superior (ganglios portales, celíacos, esplénicos y bazo) Afectación de ganglios abdominales inferiores (paraaórticos, ilíacos, inguinales, mesentéricos), con o sin afectación de abdomen superior

1112

lilE

Un órgano o localización extralinfática (afectación localizada), más afectación de áreas ganglionares a ambos lados del diafragma

IIIS

Afectación esplénica, más afectación de áreas ganglionares a ambos lados del diafragma

IIISE

Un órgano o localización extralinfática (iocalizada) y afectación esplénica, más afectación de áreas ganglionares a ambos lados del diafragma

IV

Afección difusa o diseminada de uno o más órganos extra linfáticos, con o sin afectación ganglionar, p. ej., hígado, médula ósea u otros sitios extranodales no contiguos a los ganglios

A o B: según ausencia o presencia de síntomas B E: en general, es afectación de una única zona extranodal de forma localizada y I u: es contigua o proximal a la zona ganglionar afectada I ~masa Bulky ~

3

Tabla 13.1. Estadificación de Ann-Arbor-Cotswolds

Figura 13.4. Linfoma de Hodgkin. Ensanchamiento mediastínico

-+ Inmunodeficiencias: • Celular: LH, tricoleucemia . • Humoral: LLC, MM .

13.5.

Pruebas de laboratorio y técnicas de imagen Según progresa la enfermedad, suele aparecer anemia de trastornos crónicos. otros hallazgos en el hemograma pueden ser leucocitosis con

13.4.

Clínica

eosinofilia o neutrofilia y, en fases avanzadas, linfopenia. La velocidad de sedimentación globular se encuentra incrementada y es un parámetro útil para la valoración de recidivas.

La mayoría de los pacientes se presentan con la aparición de adenopatías periféricas, fundamentalmente cervicales y, en segundo lugar, mediastínicas (Figura 13.4), no dolorosas, a veces incluso con fluctuación espontánea . La afectación mediastínica es típica de la variedad esclerosis nodular mientras que las afectaciones esplénica y abdominal son más frecuentes en el subtipo de celularidad mixta . Es típico en el linfoma de Hodgkin que las adenopatías se vuelvan dolorosas por la

-+ El LH no se expresa en el hemograma . No leucemiza. Cuanto más avanzado, mayor linfopenia (merman los linfocitos sanos). A diferencia del LNH (sobre todo bajo grado): cuanto más avanzado, mayor linfocitosis.

ingesta de alcohol. Pueden existir síntomas B hasta en el 40% de los pacientes (fiebre tumo-

El diagnóstico se basa en la anatomía patológica del ganglio. Para el estudio

ral, sudoración nocturna y pérdida de peso superior al 10%). El prurito es

de extensión se utilizan distintas técnicas complementarias: TC y PET (MIR

otro síntoma típico de esta enfermedad (MIR 14-15, 84). Existe afectación

19-20, 8). La TC presenta el inconveniente de que los ganglios que no han

esplénica en el 30% de los casos y hepática en el 5%, siempre con afecta-

aumentado de tamaño, pero que se encuentran infiltrados, no son detecta-

ción esplénica previa.

dos, mientras que la PET detecta actividad tumoral, por lo que además es

Los pacientes con linfoma de Hodgkin tienen una leve inmunodeficien-

Si el PET-TC muestra captación en médula ósea no es necesaria realizar la

cia celular, pero sólo raramente presentan enfermedades oportunistas

biopsia de médula ósea para confirmar la infiltración tumoral. La laparoto-

útil en la valoración de masas residuales y de la respuesta al tratamiento.

(hongos, Pneumocystis, Toxoplasma) antes de iniciar tratamiento. Es una

mía de estadificación se realizaba antiguamente con gran frecuencia, pero

excepción el herpes zóster, que sí aparece con mucha frecuencia tanto

en la actualidad no está indicada .

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

13.6. Tratamiento

ticos podemos considerar el uso de brentuximab-vedotina (un anticuerpo

(Tabla 13.2)

anti-CD30 conjugado con un quimioterápico que altera la función de los

Tratamiento de estadios limitados (lA y IIA)

microtúbulos) o inmunoterapia con anticuerpos anti-PD1 como nivolumab o pembrolizuamb.

En la actualidad, el estándar es el tratamiento combinado con 2-4 ciclos de quimioterapia con esquema tipo ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblas-

Complicaciones del tratamiento

tina, dacarbacina) más radioterapia de campo afectado en una dosis total de 20-30 Gy o sólo 4-6 ciclos ABVD (MIR 13-14, 108). Clásicamente, se

La radioterapia en mediastino puede producir hipotiroidismo, lesión pulmo-

realizaban tratamientos con radioterapia sola en campos ampliados que

nar y cardíaca, y aparición de segundas neoplasias. La quimioterapia puede

irradiaban todas las estructuras linfáticas afectadas, pero esta práctica se

ocasionar esterilidad, fibrosis pulmonar (bleomicina), lesión cardíaca (adriamicina) y también aparición de segundos tumores. En general, existe un 1%

ha abandonado por su gran toxicidad .

de posibilidades de desarrollar leucemia aguda mieloblástica o síndromes Para la enfermedad limitada de predominio linfocitario nodular, hay varias

mielodisplásicos (MIR 09-10, 109) tras una media de 5 años después de

opciones terapéuticas : resección ganglionar y vigilancia, radioterapia, qui-

radioterapia o quimioterapia. Otros tumores que pueden aparecer son dis-

mioterapia o rituximab.

tintos linfomas y tumores de mama tras radioterapia.

Otro esquema de quimioterapia que ha sido utilizado en el tratamiento del

13.7.

linfoma de Hodgkin es el MOPP (mostaza, vincristina, procarbacina y pred-

Pronóstico

nisona), pero produce con gran frecuencia esterilidad (azoospermia en el 100% de los varones) y segundas neoplasias, por lo que se tiende a no

Según el índice Pronóstico Internacional (lPI) para estadios avanzados, son

emplearlo, en favor del ABVD, que es el tratamiento de elección .

factores pronósticos adversos:

Estadios limitados lA y IIA (sin síntomas B ni masa Bulky) Estadios avanzados 111 y IV; I Y 11 con síntomas B o masa Bulky Recidivas

.. :

I

..

......

..

..

Sexo masculino. Edad > 45 años. Estadio IV. Hemoglobina < 10,5 g/ dI.

ABVD x 6-8 RT campo afectado sobre masa Bulky BEACOPP segunda opción, sobre todo en pacientes de mal pronóstico (lPS > 4) (régimen con> toxicidad) pOliQT intensiva + autotrasplante de médula ósea

Tabla 13.2. Tratamiento dellinfoma de Hodgkin

Leucocitos > 15.000/ mm 3 Linfocitos < 600/ mm 3 . Albúmina sérica < 4 g/dI. El IPI divide a los pacientes con estadio avanzado en tres grupos de riesgo según su supervivencia esperada: Bajo riesgo. Puntuación 0-1 .

Tratamiento de estadios avanzados (111 y IV, o síntomas B, o masa Bulky)

Riesgo intermedio. Puntuación 2-3. Alto riesgo. Puntuación

~

4 (4-7).

El tratamiento estándar para conseguir la remisión completa mantenida

Factores de mal pronóstico en enfermedad limitada son : masa volumi-

es de 6-8 ciclos de ABVD. Otro esquema utilizado con buenos resultados

nosa, elevación de VSG, afectación extraganglionar o de tres o más loca-

es la quimioterapia tipo BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina,

lizaciones ganglionares. Otros factores desfavorables generales son :

ciclofosfamida, vincristina, procarbacina, prednisona) . Es más tóxico que el

histologías de celularidad mixta y depleción linfocitaria, síntomas B y pru-

esquema ABVD, por lo que, en general, se reserva para los pacientes con

rito pertinaz.

peor pronóstico (véase Apartado 13.7). La PET realizada al final del tratamiento parece tener implicación pronósSe denomina gran masa tumoral, o enfermedad voluminosa, o masa Bulky,

tica. Predice remisión prolongada si es negativa. Mucho más discutido es el

a la presencia de una masa de más de 10 cm de diámetro, o la aparición

valor de la PET realizada a la mitad del tratamiento.

en la radiografía de tórax de una masa que ocupe más de un tercio del diámetro de la radiografía . En este caso, se debe completar el tratamiento con radioterapia de campo afectado sobre la masa . El tratamiento de la enfermedad avanzada de predominio linfocitario nodular es quimioterapia ABVD, CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona) o CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), todos ellos con rituximab.

-+ -+ -+ -+ -+

MIR 19-20, 8 MIR 16-17, 5 MIR 14-15, 84 MIR 13-14, 108 MIR 09-10, 109, MIR 09-10, 212, MIR 09-10, 231

Tratamiento de recidivas Las recidivas se tratan con quimioterapia intensiva y autotrasplante de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica . En pacientes refractarios o no candidatos a un autotrasplante de progenitores hematopoyé-

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13. Linfoma de Hodgkin. HM

t/

Neoplasia de linfocitos B activados del centro germinallinfoide (células

t/

Reed-Sternberg y sus variantes: lacunar y Hodgkin).

Esclerosis nodular: la más frecuente. Es la segunda de mejor pronóstico. La única más frecuente en mujer. Presentación de masa mediastínica. "Esclerosis nodular = célula lacunar".

t/

Presentan marcadores CD15 y CD30 o Ki-1.

t/

Clínica inicial: adenopatías (generalmente supradiafragmáticas) en per-

t/

Predominio linfocítico: mejor pronóstico. Depleción linfocitaria: peor pronóstico.

sonas jóvenes. Ocasionalmente esplenomegalia y síntomas B (pérdida de peso, sudoración profusa, fiebre tumoral).

t/

Celularidad mixta: proporción similar de células neoplásicas y reactivas. Estadios avanzados al diagnóstico.

t/

Característico Hodgkin: diseminación linfática por contigüidad (a diferencia de LNH).

t/

Es conveniente aprenderse la clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds (Tabla 13.1) con la Figura 13.3.

t/

El diagnóstico del linfoma se define por biopsia ganglionar para ver la arquitectura y definir tipo.

t/

Tratamiento: QT con o sin RT. Trasplante autólogo (a diferencia de leucemias) si no hay buena respuesta o en recidivas.

En el estudio de una adolescente de 16 años, asintomática, con ade-

Enfermo de 32 años en estudio por fiebre prolongada y astenia. En la

nopatías cervicales izquierdas, se realiza una biopsia ganglionar que

exploración física se detectan adenopatías cervicales bilaterales. La

demuestra presencia de células mononucleadas y binucleadas con

biopsia ganglionar muestra alteración de la arquitectura ganglionar

nucléolo evidente, que son CD15+ y CD30+. Entre ellas, se disponen

por presencia de una fibrosis birrefringente con luz polarizada, que

numerosos linfocitos CD3+, así como numerosos eosinófilos, histio-

forma nódulos y con células que presentan un espacio claro circun-

citos y células plasmáticas. El estudio de extensión demuestra sólo

dante con núcleos grandes, junto a algunas células grandes de núcleo

adenopatías cervicales izquierdas. ¿Cuál es la actitud terapéutica

bilobulado y nucléolos eosinófilos en espejo. El resto corresponde a

adecuada?

una población linfoide reactiva con eosinófilos. En el estudio de extensión se objetivan adenopatías mediastínicas, paraaórticas e ilíacas

1) Poliquimioterapia CHOP y rituximab.

y esplenomegalia. ¿Cuál es el estadio de la enfermedad del paciente?

2) Poliquimioterapia ABVD y rituximab. 3) vigilancia periódica.

1) IVBS.

4) Poliquimioterapia ABVD y radioterapia cervical.

2) IIIBS.

RC: 4

4) IVBS.

3) lilAS.

RC:2

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14 Linfornas no Hodgkin

t(14;18). Característica dellinfoma folicular, afecta al oncogén BCL-2. t(2;5). Proteína ALK, propia del linfoma T anaplásico de células grandes CD30+ o ALK positivo. Es importante diferenciar las características y los aspectos generales del tratamiento de los linfomas indolentes y agresivos. Conocer las principales traslocaciones te permitirá reconocer los linfomas en un caso clínico con mayor facilidad. El linfoma folicular es el más preguntado.

14.3.

Clasificación

(Figura 14.1)

En la actualidad la clasificación más usada es la de la OMS. Los linfomas no Hodgkin (LNH) son neoplasias de origen linfoide B, T Y NK. Las más frecuentes derivan de linfocitos B, mientras que los linfomas T son

Clasificación de la OMS (versión 2016)

menos habituales, excepto en la infancia, en la que es al revés. Constituyen el 2-3% de todas las neoplasias, y son cuatro veces más frecuentes que la

Se detalla, seguidamente, la clasificación de la OMS (en su versión del año

enfermedad de Hodgkin. Predominan en varones de edad media. El subtipo

2016) de los LNH .

histológico más frecuente es el difuso de células B grandes (MIR 11-12, 98), seguido del folicular (MIR 19-20, 108).

A. Neoplasias de células B

14.1.

risco**: indolente):

Etiología

Las neoplasias de células B pueden ser (un asterisco*: agresivo; doble astea)

De células precursoras:

b)

De células maduras:

Al considerar la etiología de los LNH, hay que tener en cuenta: Disfunción inmunológica previa. Inmunodeficiencia combinada grave, ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia variable común, trasplantes, SIDA, síndrome de Li-Fraumeni,

Leucem iall infoma Iinfoblásti co * . Predominantemente diseminadas y/o leucémicas**: Leucemia linfática crónicallinfoma linfocítico de célula

síndrome de Bloom.

pequeña.

Radioterapia o quimioterapia previas.

Linfocitosis B monoclonal.

Virus: VEB. Relacionado con linfoma de Burkitt, linfomas en inmunode-

Leucemia prolinfocítica*. Tricoleucemia y variante.

ficiencia, linfomas NK y enfermedad de Hodgkin.

Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Wal-

HTLV-1. Relacionado con leucemiallinfoma de célula T del adulto.

denstrbm).

Virus de la hepatitis C (VHC). Relacionado con linfoma marginal

Enfermedades de cadenas pesadas.

esplénico o de células vellosas.

Neoplasias de célula plasmática:

Virus herpes humano 8 (VHH-8). Relacionado con linfoma de

Gammapatía monoclonal de significado incierto.

cavidades.

Mieloma múltiple.

Bacterias:

Plasmocitoma .

Helicobacter pylori. En linfoma marginal gástrico asociado a

Enfermedades por depósito de inmunoglobulina

mucosas (MALT).

chlamydia psittaci. En linfoma de glándula lagrimal.

monoclonal. Procesos primarios extraganglionares**: Linfoma de la zona marginal extraganglionar, de tejido lin-

Borrelia burgdorferi. En linfoma B cutáneo. Campylobacter jejuni. En enfermedad inmunoproliferativa de

foide asociado a mucosas (MALT).

intestino delgado.

Linfoma de la zona marginal esplénica. Leucemia/linfoma B esplénico inclasificable y de pulpa

14.2. Alteraciones citogenéticas

roja. Predominantemente ganglionares: Linfoma de células del manto* y variante in situ.

Existen alteraciones citogenéticas características de algunos LNH:

Linfoma folicular** (Figura 14.2) y variantes in situ, duo-

t(8;14). Afecta al oncogén C-MYC, característica dellinfoma de Burkitt.

denal y pediátrico.

t(11;14). Propia dellinfoma del manto.

Linfoma de la zona marginal ganglionar**.

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14. Linfomas no Hodgkin. HM

Médula ósea

1

Precursores B

1

Q

Ganglio linfático

1 1

Células linfoides B maduras

1 1

t

®t ~

Zona interfolicular Neoplasias linfoides B maduras de origen precentrogerminal: linfoma del manto

O

Progenitor linfoide B

Célula B Naive ~

Célula pre-B 1

AG

Célula B inmadura

Neoplasias de precursores B Leucemia/ linfoma linfoblástico B

1

j O

Centroblasto

©

Centrocito

/\

Célula plasmática

O

Célula B de memorial de zona marginal

Tejido linfoide periférico ganglio, bazo, mucosa, piel...

Timo

Leucemia/linfoma linfoblástico T

Célula del manto folicular

t ~

~

Médula ósea

~

Zona folicular Neoplasias linfoides B maduras de origen Progenitor linfoide T; centrogerminal: Protimocito linfoma folicular linfoma/leucemia de Burkitt Linfoma B difuso de célula grande Linfoma de Hodgkin

.©

11

Leucemias y linfomas T y NK maduros 1 Células NK

Timocito

I

Linfocito T y-o

t

©

CD4+ CD8+ a~

. Nalve CD8+ CD8+- ©

Zona perifolicular Neoplasias linfoides B maduras de origen poscentrogerm ina 1: linfoma de zona marginal y MALT Linfoma linfoplasmocitoide LLC-B Plasmocitoma Linfoma B difuso de célula grande




15

cutáneo*.

Linfoma linfoplasmocitoide o macroglobulinemia de Waldens-

Linfoma anaplásico asociado a implante mamario.

tram o

Linfoma y-O cutáneo.

Linfomas T: Expansiones crónicas de linfocitos granulares o citotóxicos :

Predominantemente ganglionares* : Linfomas T periféricos* .

Leucemia linfocítica de células T grandes granulares.

Linfoma angioinmunoblástico (VEB positivo)*.

Linfoproliferativo crónico de células NK.

Linfoma T anaplásico de células grandes CD30+ o ALK posi-

Micosis fungoide (Iinfoma cutáneo).

tivo*. Agresivo pero buen pronóstico. Alteración citogenética típica t(2;5) (proteína ALK) (Figura 14.5). Linfoma T infantil EBV+ .

Las neoplasias agresivas más importantes son : Linfomas B: Leucemia/ linfoma linfoblástico (células precursoras B). Linfoma del manto. Células pequeñas de núcleo hendido CD20, CD5, CD43, BCL-1, ciclina D1. Linfoma B difuso de célula grande. Subtipo de origen centrogerminal: CD20, CD10, BCL-6 (mejor pronóstico). Subtipo activado: CD20, CD138, MUM1 (peor pronóstico). Linfoma de Burkitt. Linfomas inclasificables, intermedios entre linfoma B difuso de célula grande y linfoma de Burkitt. coexpresión C-MYC con BCL-2 o BCL-6 o ambos (muy mal pronóstico). Linfomas T: Leucemia/ linfoma linfoblástico (células precursoras T). En general, todos los linfoproliferativos T de células maduras, excepto la micosis fungoides.

14.4. Figura 14.4. Linfoma T cutáneo

Clínica

Es muy similar a la de la enfermedad de Hodgkin, con pequeñas diferencias en cuanto a la frecuencia de manifestaciones clínicas (Tabla 14.1): Más frecuente en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin: enfermedad extralinfática, adenopatías mesentéricas, infiltración hepática sin afección esplénica, infiltración de médula ósea, expresión leucémica (células malignas en sangre periférica), presencia de paraproteína (de todos los linfomas no hodgkinianos, el que presenta para proteína con mayor frecuencia es ellinfoma linfoplasmocitoide o inmunocitoma, que presenta de tipo IgM en el 30% de los casos) . Menos frecuente en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin: síntomas B, enfermedad localizada, participación del mediastino.

-+ La Masas mediastínicas en hematología : Figura 14.5. Linfoma anaplásico de célula grande: positividad CD30

Timoma (asociado a eritroblastopenia). EH esclerosis nodular (poco agresiva). Leucemia/ linfoma linfoblástico T (muy agresivo) . Linfoma esclerosante mediastínico (muy agresivo: célula grande

En resumen, las neoplasias indolentes más importantes son: Linfomas B:

B) .

Linfomas de origen marginal (esplénico, ganglionar y MALT). Células de núcleo hendido en el MALT gástrico y con linfocitos vellosos en el esplénico, positivas para CD20 y antígenos de

Aunque hay algunas características clínicas especiales en algunos subtipos

zona marginal CD21 y CD35.

histológicos determinados de linfomas (que luego se desarrollarán), la clí-

Linfoma folicular. Células pequeñas de núcleo hendido (centro-

nica de subtipos histológicos de la misma agresividad es bastante parecida

citos) y células grandes (centroblastos) CD20, CD10, BCL-2. Hay

entre sí.

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14. Linfomas no Hodgkin. HM

LH

LNH

Enfermedad localizada Síntomas B Mediastino Retroperitoneo-mesenterio Médula ósea Enfermedad extralinfática

Hay que recordar como afectaciones extraganglionares típicas en los linfomas B agresivos: Linfoma del manto. Frecuente afectación intestinal (poliposis linfomatoide), gástrica, de glándula lagrimal, anillo de waldeyer. Linfoma B difuso de célula grande con afectación primaria del SNC y mediastínica (Figura 14.7). Linfoma primario de cavidades con derrames serosos pleuropericárdicos.

Leucemia Para proteína

Tabla 14.1. Características dellinfoma de Hodgkin (LH) y de los linfomas no Hodgkin (LNH) Figura 14.6

Clínica general de los linfomas de baja agresividad o indolentes Las células de estos tumores tienen un comportamiento bastante parecido al de las células benignas de las que derivan. Por dicha razón, las células recirculan entre diferentes órganos del sistema linfático y la médula ósea; de ahí que ellinfoma suele estar diseminado (adenopatías periféricas, expresión leucémica, esplenomegalia) en el momento del diagnóstico. Ya que se trata de linfomas de lenta reduplicación (baja agresividad), el tumor tiene un crecimiento lento e historia clínica prolongada con escasez de síntomas iniciales. Los síntomas B (sudoración profusa, pérdida de peso y fiebre) son infrecuentes y deben hacer pensar en una transformación a formas agresivas. Paradójicamente, por la escasez de mitosis, el tumor tiene

Figura 14.7. Infiltración del SNC por linfoma: RM craneal sagital con contraste. Se observa realce difuso de las superficies meníngeas

un pronóstico de vida media prolongada, pero al mismo tiempo es menos sensible a la quimioterapia, por lo que es difícil conseguir la curación. Pueden progresar a formas agresivas.

En los linfomas T agresivos existen algunas manifestaciones clínicas típicas: Linfoma/leucemia T del adulto: hipercalcemia, lesiones óseas y eosinofilia .

Es conveniente recordar que en ellinfoma de la zona marginal extraganglio-

Linfoma NK/T tipo nasal: afectación nasofaríngea.

nar, de MALT. su presentación más frecuente es la afectación gástrica (MIR

Linfoma T hepatoesplénico: hepatoesplenomegalia masiva.

12-13, 97). La micosis fungoides es un linfoma T de localización cutánea;

Linfoma T angioinmunoblástico: hipergammaglobulinemia policlo-

con el tiempo evoluciona a su forma leucémica, que se denomina síndrome

nal, rash cutáneo, autoinmunidad y adenopatías.

de sézary. Por tener rápido crecimiento, el pronóstico es malo si no se realiza tratamiento, pero con el tratamiento, en general, se consiguen remisiones completas hasta en el 80% de los casos. Sin embargo, algunos de ellos tienen mal pronóstico a largo plazo por la alta frecuencia de recaída : linfoma del manto, leucemia/ linfoma T del adulto, linfomas T periféricos, linfoma T angioinmunoblástico, linfoma T hepatoesplénico.

14.5. Tratamiento Tratamiento de los linfomas indolentes o de baja agresividad Figura 14.6. Centrocito con núcleo hendido (flecha) en sangre periférica en paciente con linfoma folicular leucemizado

En pacientes asintomáticos y en estadios no avanzados, una opción es la actitud conservadora sin tratamiento hasta que aparezcan síntomas (MIR

Clínica general de los linfomas de alta agresividad

18-19; 100; MIR 15-16, 176). En estadios localizados, puede plantearse radioterapia local, con o sin quimioterapia . Cuando, en estadios avanzados,

Dado que son tumores de rápida proliferación, los pacientes presentan his-

se decide iniciar tratamiento, éste suele ser de quimioterapia, en mono-

torias de corta evolución y gran sintomatología general (síntomas B). Se

terapia o combinaciones. En la actualidad, se realizan tratamientos con

pueden presentar con síntomas dolorosos u obstructivos (p. ej ., síndrome

poliquimioterapia, siempre asociados en los procesos de estirpe B con el

de vena cava superior por afectación mediastínica masiva) . Asimismo, el

anticuerpo monoclonal anti-CD20 o rituximab, que ha mejorado las res-

crecimiento de las adenopatías y las megalias es muy rápido. Además, es

puestas frente a la quimioterapia sola en todos los subtipos de linfoma. Los

bastante frecuente la diseminación extralinfática .

protocolos de quimioterapia más usados son CHOP, COP o CVP, y aquéllos

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

basados en fludarabina (FC, FCM). Los linfomas gástricos tipo MALT esta-

Variedad no endémica u occidental. Tiene menos relación con

dio lE, asociados a infección por H. pylori, responden a la erradicación del

el VEB, con escasa frecuencia tiene participación mandibular y, sin embargo, es habitual la afectación de vísceras abdominales.

germen .

Variedad epidémica asociada al SIDA. Es similar a la variante no

Tratamiento de los linfomas agresivos El tratamiento se basa en ciclos de poliquimioterapia agresiva como,

endémica u occidental. El linfoma de Burkitt es la forma más agresiva de linfoma, tiene un tiempo

por ejemplo, CHOP, EPOCH, MACOP-B siempre asociada a rituximab o

de duplicación tumoral in vivo de 12-24 h. Por este motivo, la respuesta a la

anti-CD20 en linfomas B, con o sin autotrasplante de progenitores hema-

quimioterapia suele producir gran destrucción celular, con el consiguiente

topoyéticos. Factores desfavorables en el índice Pronóstico Internacional

síndrome de lisis tumoral. Para evitar dicha situación, se aconseja hidrata-

(lPI) (MIR 09-10, 110) para linfomas agresivos son: edad mayor de 60 años,

ción importante previa a la quimioterapia y administración de alopurinol, para

estadios 111 y IV, mala situación general (performance status ECOG :2 2 o

evitar la nefropatía por ácido úrico o mejor rasburicasa, urato oxidasa recom-

equivalente*), dos o más localizaciones extralinfáticas y elevación de LDH

binante que convierte ácido úrico en alantoína, más fácilmente eliminable

sérica (riesgo bajo 0-1, intermedio 2-3 y alto 4-5) . En pacientes menores de

por riñón . Se trata con regímenes de quimioterapia intensiva como Hyper-

60 años ha demostrado ser más útil el IPI ajustado a edad, que sólo con-

CVAD en combinación con anti-CD20 (rituximab) y quimioterapia intratecal,

templa las variables de estado general o performance status :2 2, estadio 111

con muy buena respuesta y supervivencias de hasta el 80% (MIR 14-15, 22).

o IV, y elevación de la LDH (riesgo bajo O, intermedio-bajo 1, intermedio-alto 2, alto 3).

14.7.

* ECOG = 2, tienen los pacientes con cama/sillón < 50% de las horas despierto, capacidad para deambulación y autocuidado pero incapacidad para

Leucemia/linfoma de célula T del adulto

cualquier trabajo. Se trata de un tipo de linfoma asociado al retrovirus HTLV-I, endémico en

14.6.

Japón, Caribe e Hispanoamérica, con células CD4 y CD25 de núcleo polilo-

Linfoma de Burkitt

bulado, en ocasiones en forma de flor. Hay que recordar que es el linfoma más agresivo, tras el linfoma de Burkitt, y que presenta con frecuencia

Se trata de una variante de linfoma centrogerminal B que constituye el

hipercalcemia y lesiones óseas (de forma similar al mieloma múltiple). En el

30-50% de los LNH pediátricos. Citológicamente, se observan células de

tratamiento, se ha empleado zidovudina con interferón y poliquimioterapia

tamaño intermedio-grande con citoplasma muy basófilo y vacuo lado que

tipo CHOPo

expresan CD19, CD20, CD10 Y BCL-6. En su histología, es bastante característica la denominada imagen de cielo estrellado (no patognomónica de este linfoma, pues se observa también en otros linfomas de alta agresividad). Se caracteriza por reordenamiento C-MYC y t(8;14), t(2;8) o t(8;22) (MIR 14-15, 21; MIR 11-12, 99).

-+ -+ -+ -+ -+ -+ -+

Existen tres formas clinicoepidemiológicas: Variedad africana o endémica. Con gran relación con el VEB, con frecuencia tumores extraganglionares, frecuentemente en la mandíbula y también en vísceras abdominales (sobre todo, riñón, ovarios y retroperitoneo) y meninges.

MIR 19-20, 108 MIR 18-19, 100 MIR 15-16, 176 MIR 14-15, 21, MIR 14-15, 22 MIR 12-13, 97 MIR 11-12, 98, MIR 11-12, 99 MIR 09-10,110

t/

Neoplasias de origen linfoide extramedular.

evolución. Mala respuesta a tratamiento por baja duplicación, con po-

t/

Generalmente de estirpe B, salvo en la infancia, en la que son más fre-

supervivencia largo.

cas respuestas completas y tendencia a recaídas, pero pronóstico de cuentes los linfomas T. t/ t/

Recordar: t(8;14) linfoma de Burkitt; t(11;14) (oncogén BCL-1) linfoma de

Linfomas linfoblásticos B y T, Y linfomas B difusos de célula grande, son agresivos.

células del manto; t(14;18) (oncogén BCL-2) linfoma folicular. t/ t/

Son también agresivos el linfoma del manto y prácticamente todos los

En general, los linfomas de célula pequeña son indolentes. El más fre-

linfomas T, excepto la micosis fungoides y las proliferaciones crónicas

cuente es el linfoma folicular. Otros indolentes son los linfomas de ori-

de linfocitos grandes granulares y NK (leucemia linfocítica de células T

gen marginal y el linfoma linfoplasmocitoide. Clínica larvada de larga

grandes granulares, y linfoproliferativo crónico de células NK).

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14. Linfomas no Hodgkin. HM

t/

Los linfomas agresivos presentan crecimiento tumoral rápido por su

t/

gran replicación, mal pronóstico sin tratamiento por su agresividad

t/

Recordar ellinfoma Burkitt como forma más agresiva de linfoma. Por su alta duplicación, tiene aspecto "en cielo estrellado" (no patognomóni-

pero buena respuesta a la quimioterapia con respuestas completas. El

col y riesgo de síndrome de lisis tumoral en su tratamiento (tratamien-

pronóstico a largo plazo es variable según la frecuencia de recaídas.

to: hidratar, alopurinol). Relación con VEB.

Es frecuente la transformación de linfomas indolentes a agresivos.

t/

Leucemia/linfoma T del adulto: asociación con HTLV-I. segundo en agresividad . Como el mieloma, tiene hipercalcemia y lesiones óseas.

t/

Clínicamente, se diferencia del linfoma de Hodgkin por su frecuente participación infradiafragmática, extra linfática, leucémica y ocasional presencia de para proteína (Tabla 14.1).

Paciente de 55 años que ingresa por deterioro reciente del estado

Un paciente de 25 años, inmigrante de la región del Caribe, ingresa

general. acompañado de distensión y molestias abdominales inespe-

por deterioro general acompañado de la aparición reciente de lesio-

cíficas. En la exploración física, se objetivan múltiples adenopatías y

nes cutáneas y dolores óseos. En la exploración se aprecian además

abdomen distendido y con molestia difusa a la palpación, con dudosa

múltiples adenopatías y esplenomegalia. En el hemograma: leucoci-

ascitis. El hemograma es el siguiente: leucocitos 16.000/1-11, hemoglo-

tos 35.000/1-11. hemoglobina 8 g/di, plaquetas 80.000/1-11, con frotis con

bina 8 g/dI. plaquetas 250.000/1-11. VSG 100 mm/h. La LDH sérica es de

células de núcleo polilobulado. LDH sérica 850 UI/I, calcemia 12,5 mg/

1.500 UI/I. La biopsia ganglio-nar muestra una proliferación difusa de

dI. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?

células de mediano tamaño no hendidas, con un citoplasma intensamente basófilo con vacuolas, CD19 y CD20 positivas, y reordenamien-

1) Leucemia/linfoma T del adulto.

to del protooncogén C-MYC. De entre las siguientes entidades, ¿cuál

2) Mieloma múltiple.

es el diagnóstico más probable?

3)

Linfoma de Hodgkin.

4) Linfoma de Burkitt. 1) Linfoma folicular. 2) Linfoma MALT gástrico.

RC: 1

3) Linfoma de Burkitt.

4) Linfoma de células del manto. RC: 3

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15 Mieloma múltiple y otras neoplasias de las células plasmáticas sión radicular o medular por aplastamientos vertebrales. En ocasiones, puede existir lesión ósea esclerótica, fundamentalmente en Tema muy importante, en especial la clínica, los hallazgos de laboratorio y el diagnóstico diferencial con la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI).

una variedad de mieloma que forma parte del síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalias, endocrinopatía, pico monoclonal sérico, alteraciones cutáneas) . Infecciones. Como consecuencia de la alteración de la inmunidad humoral, de la disminución de la concentración de inmunoglobulinas

15.1.

normales y del tratamiento con corticoides y agentes quimioterápi-

Mieloma múltiple

cos, aumenta el riesgo de padecer infecciones, generalmente por gérmenes encapsulados, sobre todo neumonía y pielonefritis, siendo

concepto

los patógenos habituales Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus aureus y Klebsiella pneumoniae, en los pulmones; y Escherichia coli y

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células plasmáticas que deri-

otros gramnegativos, en el riñón .

van de un mismo clon.

Epidemiología La incidencia del MM aumenta con la edad, siendo la mediana, en el momento del diagnóstico, 68 años. Afecta más a varones que a mujeres y su incidencia es el doble en la raza negra que en la blanca. Representa el 1% de todos los cánceres y el 13% de las neoplasias hematológicas. Su etiología es desconocida.

patogenia y clínica Entre el 20-30% de las personas con mieloma están asintomáticas y su diagnóstico es casual, al encontrarse una VSG elevada, anemia leve o presencia de una para proteína en la sangre. En algunos casos, el mieloma no progresa con el paso del tiempo, y se denomina, entonces, mieloma indolente o quiescente. Enfermedad ósea. Se debe a la aparición de lesiones osteolíticas. La osteólisis se produce como consecuencia de la proliferación de células tumorales y de la destrucción del hueso por parte de los

Figura 15.1. Mieloma múltiple. Radiografía lateral de cráneo: lesiones osteolíticas en cráneo (MIR 12-13, 31, 32)

osteoclastos activados por la acción de factores estimulantes de los osteoclastos segregados por las propias células tumorales. El

Afectación renal. El grado de insuficiencia renal depende fundamen-

dolor óseo, que aparece en el 70% de los pacientes, es el síntoma

talmente de: Hipercalcemia. Produce hipercalciuria y diuresis osmótica que

más frecuente del MM . Se manifiesta como dolores de espalda y costillas que empeoran con los movimientos (a diferencia de

conduce a depleción de volumen y a fallo renal prerrenal. Tam-

los dolores de las metástasis de tumor sólido, que duelen por la

bién puede producir depósitos de calcio y conducir a una nefritis

noche). Ante un dolor localizado y persistente en un paciente con mieloma, hay que sospechar una fractura patológica. Las lesiones

intersticial. Excreción de cadenas ligeras (causa más frecuente de insu-

osteolíticas del mieloma predominan en huesos hematopoyéticos,

ficiencia renal en MM). Proteinuria de Bence-Jones, su meca-

como cráneo (Figura 15.1), costillas, vértebras, pelvis y epífisis

nismo de nefrotoxicidad es desconocido. Otras causas que aceleran la insuficiencia renal: hiperurice-

de huesos largos. Ocasionalmente, no existen lesiones osteolíticas, sino osteoporosis difusa, por lo que el MM debe estar en el

mia, amiloidosis, pielonefritis de repetición, síndrome de hiper-

diagnóstico diferencial de las osteoporosis de causa desconocida.

viscosidad, consumo de AINE e infiltración del riñón por células

Como consecuencia de las lesiones óseas, puede haber compre-

plasmáticas.

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15. Mieloma múltiple y otras neoplasias de las células plasmáticas. HM

Hasta en el 50% de los casos de mieloma, existe insuficiencia renal, que constituye la segunda causa de muerte después de las infecciones. La característica histológica del mieloma en el riñón recibe el nombre de riñón de mieloma, que presenta cilindros eosinófilos en los túbulos contorneados distales y colectores. Estos cilindros están compuestos por cadenas ligeras monoclonales rodeadas por células gigantes. La manifestación más precoz de la lesión tubular es el síndrome de Fanconi del adulto (acidosis tubular proximal renal tipo 11). Insuficiencia de médula ósea. Se produce anemia como consecuencia del proceso mieloptísico de ocupación de la médula ósea por las células plasmáticas. Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con gran masa tumoral. La hipercalcemia produce síntomas tales como astenia, anorexia, náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, estreñimiento y confusión. Hiperviscosidad. Menos frecuente que en la macroglobulinemia. Aparece especialmente en mielomas IgM (que son excepcionales), en mielomas de tipo IgG 3 y, con menor frecuencia, en mieloma IgA. El síndrome de hiperviscosidad se caracteriza por la presencia de alteraciones neurológicas, visuales (fondo de ojo con venas tortuosas y dilatadas), alteraciones hemorrágicas, insuficiencia cardíaca y circulatoria. Plasmocitomas extramedulares. Masas tumorales que aparecen fuera de la médula ósea y son especialmente frecuentes en el tejido linfoide ORL. Hay que destacar que en el mieloma no suele haber adenopatías ni otras organomegalias.

-+ Hay dos formas de hiperviscosidad sanguínea:

• Sérica. t para proteína (enfermedad de Waldestrbm): diátesis hemorrágica. Tratamiento: plasmaféresis. • Celular. Eritrocitos (policitemia vera): diátesis trombótica. Tratamiento: antiagregantes.

Pruebas complementarias (MIR 13·14, 106) A. Hemograma y frotis de sangre periférica Desde el punto de vista hematológico, es característica la anemia normocítica normocrómica, con una gran elevación de la VSG (hay que recordar que, en personas ancianas, anemia y VSG elevada también pueden significar arteritis de células gigantes). En fases avanzadas, como consecuencia de la mieloptisis, se producen leucopenia y trombopenia, y además aparecen células plasmáticas en la sangre periférica (leucemia de células plasmáticas).

B. Estudio de la hemostasia Pueden existir alteraciones de la coagulación, tales como prolongación del tiempo de hemorragia por alteración plaquetaria por la para proteína (enfermedad de von Willebrand adquirida), y también un efecto antitrombina.

C. Aspirado/biopsia de médula ósea La médula ósea presenta un porcentaje de células plasmáticas clona les de, al menos, el 10% (Figura 15.2).

Figura 15.2. Presencia de células plasmáticas en un aspirado de médula ósea

D. Estudio del componente monoclonal Presente en suero u orina en un 97% de los pacientes: Estudios en sangre: Electroforesis de proteínas séricas. Se obtiene un proteinograma donde se objetiva una banda densa que corresponde a la paraproteína (pico monoclonal) o componente M. Inmunofijación. Caracteriza el tipo de componente monoclonal. En orden de frecuencia, en sangre, se objetiva IgG, en el 50% de los casos; IgA, en el 20%; cadenas ligeras, en el 20%; IgD (el mieloma IgD puede manifestarse como un mieloma de cadenas ligeras), IgE, IgM Ybiclonales en menos del 10%. Alrededor del 3% de los mielomas no son secretores de paraproteína. Cuantificación de las inmunoglobulinas. La nefelometría es el método más utilizado; es útil para cuantificar IgG, IgA e IgM, pero no es exacta en la cuantificación del componente M. Cuantificación de cadenas ligeras y componente monoclonallibres en plasma. Permite obtener valores cuantitativos de los picos monoclonales. Es una de las mayores aportaciones en el campo del diagnóstico y respuesta al tratamiento del MM en los últimos años. Estudios en orina: Detección del componente monoclonal mediante electroforesis en orina de 24 h. Detección de cadenas ligeras (lo que recibe el nombre de proteinuria de Bence-Jones). Se realiza mediante electroforesis. Cuantificación de cadenas ligeras libres en orina.

E. Bioquímica sérica Puede existir, asimismo, hipercalcemia, hiperuricemia y elevación de la viscosidad sérica. Un parámetro fundamental es la elevación de la ¡32-microglobulina, cuya concentración refleja directamente la masa tumoral de mieloma (dicha proteína no es patognomónica del MM, apareciendo también en otras neoplasias del sistema linfático, como linfomas e, incluso, en procesos linfoides no neoplásicos, como ocurre en el SIDA).

F. Estudio radiológico Clásicamente se ha utilizado la serie ósea para la identificación de las lesiones líticas y la afectación global del mieloma múltiple. Sin embargo, en la actualidad esta prueba ha quedado reemplazada por otras como el TC o el PETITC, siendo preferible este último.

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

Debe cumplir los 3 puntos: 1. componente M sérico < 3 g/di 2. Plasmocitosis clonal médula ósea < 10% 3. Ausencia de daño orgánico atribuible al proceso

La RM tiene papel en esta enfermedad en el estudio de compresión medular o de raíces nerviosas en aquellos pacientes con clínica neurológica .

Debe cumplir los 2 puntos: 1. componente sérico> 3 g/di o urinario ;" 500 mg/24 h y/o plasmocitosis clonal médula ósea 10-60% 2. Ausencia de eventos definitorios de mieloma o amiloidosis

Diagnóstico En la Tabla 15.1, se pueden consultar los criterios diagnósticos

Debe cumplir los 2 puntos: 1. Plasmocitosis clonal médula ósea ;" 10% o biopsia con plasmocitoma 2. cualquiera de los eventos definitorios de mieloma: Evidencia de daño orgánico por el proceso: Hipercalcemia > 11 mg/dl o 1 mg/dl por encima del límite normal Insuficiencia renal: CCr < 40 ml/min o Cr sé rica > 2 mg/dl > Anemia: Hb < 10 g/di o 2 g/di por debajo del límite normal Lesiones óseas: una o más en Rx, TC o PET-TC Plasmocitosis clonal médula ósea ;" 60% Relación cadenas ligeras implicadas/no implicadas ;" 100 (implicadas debe ser ;" 100 mg/I) Más de una lesión focal de al menos 5 mm en RM

de MM dellnternational Myeloma working Group (lMWG).

Tratamiento No requiere tratamiento el mieloma quiescente.

-+ En hematología, de las enfermedades que no se tratan en estadios asintomáticos, se ha visto el MM y la LLC. Otros ejemplos en el MIR son hiperuricemia, sarcoidosis, Paget.. .

Tabla 15.1. Criterios diagnósticos deIIMWG, 2014 Mieloma Smoldering (quiescente o indolente) . Forma poco frecuente de mieloma, asintomático, de muy lenta evolución y larguí-

En el tratamiento del MM, hay que considerar los siguientes puntos (MIR

sima supervivencia, que no requiere tratamiento, comportándose en

16-17,101): Terapia de inducción. Hay varias opciones, y los regímenes con

este sentido de forma parecida a la GMSI. Mieloma no secretor. Representa aproximadamente el 3% de los

bortezomib y dexametasona con talidomida o lenalidomida son los preferibles para la mayoría de pacientes, con consolidación con auto-

Leucemia de células plasmáticas. Representa entre un 2-5% de los

trasplante de progenitores hematopoyéticos en pacientes meno-

mielomas. En ellos existe ausencia de proteína M.

res de 70 años. Las reacciones adversas de estos fármacos pueden

casos de mieloma . Se caracteriza por la presencia de más de un 20% de células plasmáticas (del total de leucocitos) en la sangre periférica.

condicionar el esquema de tratamiento, siendo las más conocidas:

Puede ser primaria o aparecer en la evolución de un mieloma (gene-

talidomida produce trombosis y neuropatía periférica; lenalidomida,

ralmente IgD o IgE). Se trata de una enfermedad agresiva con corta

trombosis y citopenias; las complicaciones más frecuentes asociadas

supervivencia .

al bortezomib son la neuropatía periférica y la diarrea . Es necesario instaurar tratamiento profilático con AAS o HBPM debido al riesgo

Pronóstico

trombótico inducido por talidomida y lenalidomida . Tratamiento de mantenimiento. Se realiza en todos los pacientes

El pronóstico está ligado fundamentalmente al estadio del Revised Interna-

con lenalidomida; y, en casos de riesgo intermedio y alto, con borte-

tional Staging System (RISS) dellMWG (2015) (Tabla 15.2) y (Tabla 15.3).

zomib. Prevención y manejo de la enfermedad ósea. Se han demostrado útiles los bisfosfonatos, como el zolendronato.

categoría de nesgo Alto: t(4;14), del(17p), ganancia (1q21)

Clínica derivada de compresión medular aguda por plasmocitoma vertebral. Es indicación de radioterapia urgente (MIR 14-15,

Intermedio: trisomías

77

82).

Estándar: otras alteraciones

86

Bajo: sin alteraciones en FISH

112

Otros fármacos: melfalán, ciclofosfamida y, más recientes, generalmente reservados para mieloma refractario o en recaída, pomalidomida, carfilzomib, panobinostat (inhibidor de deacetilasal, elotuzumab.

Tabla 15.2. Clasificación citogenética del mieloma múltiple

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD38 que en los últimos años ha demostrado mejorar notablemente la respuesta en paciente con Todos los siguientes: Albúmina sérica ;" 3,5 g/di 132 microglobulina sérica < 3,5 mg/I No citogenética de alto riesgo LDH sé rica normal

mieloma múltiple. Se considera remisión completa la ausencia de para proteína en suero y orina, determinada por inmunofijación y mantenida un mínimo de 6 semanas, desaparición de plasmocitomas, existencia de menos del 5% de célu-

Ni 1 ni

las plasmáticas en médula ósea y estabilización del número y tamaño de lesiones osteolíticas.

Variantes clínicas del mieloma múltiple Otras variantes clínicas del MM son las siguientes:

111

111

Los dos siguientes: 132 microglobulina sérica > 5,5 mg/I Citogenética de alto riesgo

62% 40%

Tabla 15.3. Estadificación del mieloma múltiple (Revised International Staging System [RISS] deIIMWIG, 2015)

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15. Mieloma múltiple y otras neoplasias de las células plasmáticas. HM

15.2.

Gammapatía monoclonal de significado incierto

Extraóseo (o extramedular). La mayoría aparece en el tracto respiratorio superior. otros lugares son tracto digestivo, ganglios linfáticos, vejiga, SNC, mama, tiroides, testículos y piel. Dan clínica relacionada con la ocupación de espacio. Menos de la mitad expre-

La gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI; monoc/onal

san proteína M. Diagnóstico diferencial con linfoma (MALT) de la

gammopathy of undetermined significance [MGUS]) afecta al 1% de la

zona marginal.

población mayor de 50 años y al 3% de los mayores de 70 años. A diferencia del resto de enfermedades por para proteínas, la persona se encuentra asintomática y no hay signos de enfermedad (anemia, insuficiencia renal,

Enfermedades por depósito de inmunoglobulinas monoclonales

lesiones osteolíticas, hipercalcemia) . El componente monoclonal en suero es escaso

« 3 g/di), la proteinuria de Bence-Jones es mínima o nega-

Amiloidosis primaria. Depósito de amiloide tipo AL, constituido por

tiva, y la plasmocitosis medular es inferior al 10%. Hay que recordar que

cadenas ligeras, que se tiñen con la tinción de rojo Congo.

hasta un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asociadas a

Existe infiltración de hígado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua, riñón

paraproteínas, como MM, macroglobulinemia o amiloidosis. No requiere

con síndrome nefrótico, corazón y alteraciones de la coagulación por

tratamiento. La Tabla 15.4 sintetiza las principales diferencias entre MM

alteración del factor X (MIR 17-18, 110). El tratamiento es el autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.

yGMSI.

Enfermedad de las cadenas pesadas: Enfermedad de las cadenas pesadas Frecuencia Síntomas, signos y complicaciones

Proteinuria de Bence-Jones

Dolor óseo, lesiones óseas, compresión radicular o medular, polineuropatía, infecciones, insuficiencia renal, insuficiencia de la médula ósea, hipercalcemia, hiperviscosidad (alteraciones neurológicas, visuales, hemorrágicas, ICC) ++

Celularidad plasmática en médula ósea

>10%

Epidemiología

Más frecuente en edad media o avanzada

componente M

y (o enfermedad de

Franklin). Se trata de un linfoma agresivo con frecuente participación del anillo linfático de waldeyer.

Asintomático por definición. No hay anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia ni lesión ósea

Enfermedad de las cadenas pesadas a (o enfermedad de seligman) . Denominado también linfoma mediterráneo, es dos veces más frecuente que la enfermedad de Franklin, también de curso agresivo. Ocasiona malabsorción con frecuencia y no suele presentar un pico monoclonal llamativo en sangre, ya que la para proteína queda fundamentalmente

Menos frecuente e intensa

localizada en la pared intestinal , con lo que el diagnóstico suele ser difícil.

50 años

ligeras en orina, a diferencia de los procesos anteriores.

10% de la población

Mieloma osteosclerótico (síndrome POEMS o síndrome de Crow-

> 75 años

Fukase) (Tabla 15.5).

Pico monoclonal sérico

Enfermedad de Waldenstrom (MIR 12-13, 99). Se trata de un

< 3 g/di

tumor linfoplasmocitario secretor de IgM con infiltración de médula

Proteinuria de Bence-Jones en orina generalmente negativa

senta síndrome de hiperviscosidad con más frecuencia que el MM,

ósea de al menos 10% de células linfoplasmáticas clona les. Pre-

Pronóstico

Malo

Bueno

así como adenopatías y esplenomegalia, rasgos que no presenta el

Tratamiento

Asintomático y sin daño orgánico, no requiere; resto de casos, sí

No requiere tratamiento

mieloma (MIR 13-14, 231) . También puede existir anemia inmuno-

25% evolucionan a

.....Tabla 15.4. Diferencias entre MM y GMSI _---~

hemolítica por crioaglutininas. Respecto al tratamiento, se realiza

mieloma

plasmaféresis si existe hiperviscosidad y quimioinmunoterapia (ciclofosfamida más dexametasona más rituximab) o análogos de purinas como fludarabina o cladribina . Los casos asintomáticos no precisan tratamiento.

15.3.

Otros trastornos de las células plasmáticas

polineuropatía (obligado) Proliferación monoclonal de células plasmáticas (obligado) Lesiones osteoescleróticas Enfermedad de Castleman Elevación plasmática de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGT)

Plasmocitomas Representan el 3-5% de las neoplasias de células plasmáticas. Más frecuentes en varones de mediana edad (55 años), se suelen tratar, al menos inicialmente, con radioterapia local. Solitario del hueso. Se localiza en huesos con actividad hematopoyética (por frecuencia, vértebras [dorsales], costillas, cráneo, pelvis, fémur, clavícula y escápula) . Se presenta como dolor localizado en el lugar de la lesión o secundario a fractu ra patológica . La mayoría presentan proteína M.

l

Organomegalia (esplenomegalia, hepatomegalia, adenopatías) Edema periférico, ascitis o derrame pleural Endocrinopatía (con exclusión de diabetes mellitus y tiroidea) Alteraciones cutáneas (hiperpigmentación, hipertricosis, hemangiomas, acrocianosis, plétora, rubor, uñas blancas) Edema de papila Trombocitosis o poliglobulia

~gnóstico: criterios obligados y, al menos, otro mayor y uno menor -

Tabla 15.5. Criterios diagnósticos del síndrome POEMS

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición

-+ -+ -+ -+ -+

MIR MIR MIR MIR MIR

17-18, 16-17, 14-15, 13-14, 12-13,

110 101 82 106, MIR 13-14,231 31, MIR 12-13, 32, MIR 12-13, 99

~

t/

Neoplasia medular de células plasmáticas (infiltración

t/

Hay que pensar en mieloma ante una analítica de varón de edad avanzada con anemia, r VSG (diagnóstico diferencial: arteritis de células gigantes), fenómeno de rouleaux, hipercalcemia, pico monoclonal o hipergammaglobulinemia.

t/

No obstante, ante un paciente con paraproteína o pico monoclonal aislado, lo más frecuente es GMSI (plasmocitosis < 10%), que no se trata .

t/

10%).

En el mieloma, a nivel clínico, el síntoma más frecuente es el dolor óseo (osteólisis en huesos hematopoyéticos, recordar las 3 "e" : cráneo, costillas, columna) . iiNo sirve la gammagrafía para localizar el mieloma!! Hay que hacer radiografía .

t/

La primera causa de muerte es infecciosa, consecuencia de la alteración de la inmunidad humoral (= LLe) . La segunda causa de muerte es por insuficiencia renal. Recordar proteinuria de Bence-Jones, riñón del mieloma, síndrome de Fanconi.

t/

El mieloma quiescente no se trata . El tratamiento ideal es el trasplante autólogo.

t/

Principal factor pronóstico: respuesta al tratamiento. Recordar la f32-microglobulina como indicador de la masa tumoral.

t/

Hay que pensar en enfermedad de Waldenstrbm ante un tumor linfoplasmocitario con infiltración medular ~ 10%, secretor de IgM (pentamérica = hiperviscosidad), y que, a diferencia del mieloma, causa adenopatías yesplenomegalia.

Un paciente de 75 años, sin antecedentes significativos excepto hi-

En la revisión anual de una mujer de 67 años que padece hipotiroi-

pertensión arterial en tratamiento, consulta por un cuadro de males-

dismo y diabetes mellitus, se objetiva un componente monoclonal

tar general, astenia y dolores óseos generalizados. El cuadro se ha

IgG-lambda de 2 g/dI. El hemograma es normal, así como la bioquími-

desarrollado de forma gradual en los últimos 2 meses. La exploración

ca sanguínea, que incluye calcio y creatinina. El estudio óseo radioló-

física no aporta datos significativos. Hemograma: leucocitos 7.500

gico no muestra lesiones y la médula ósea presenta infiltración por

(69% neutrófilos, 1% cayados, 22% linfocitos, 5% monocitos, 2% eo-

células plasmáticas clona les del 6%. ¿Cuál es la actitud terapéutica

sinófilos, 1% basófilos), hemoglobina 7,5 g/di, VCM 92 fL, plaquetas

más correcta?

125.000, VSG 140. En el autoanalizador, destaca una urea de 150 mg/ di (normal < 60), creatinina 2,8 mg/dl (normal < 1,5), proteínas totales

1) Tratamiento con bortezomib, lenalidomida y dexametasona.

8,5 g/di (normal: 5,5-8), y albúmina 2,3 g/di (normal: 3,5-5,5). Las prue-

2) Autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.

bas de función hepática son normales. El ionograma muestra Na 135

3) vigilancia sin tratamiento.

mEq/1, K 5,3 mEq/1, CI101 mEq/1, Ca 10,8 mg/dl. En la orina elemental,

4) Alotrasplante de progenitores hematopoyéticos.

se observa proteinuria de 4,0 g/1. ¿Cuál de los siguientes es el estudio inicial menos adecuado para este paciente?

RC: 3

1) Te toracoabdominal y pélvica . 2) Inmunofijación en suero. 3) Inmunofijación en orina . 4) Serie ósea radiológica .

RC: 1

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16 Hemostasia. Generalidades

Liberación y oxidación del ácido araquidónico a través de la enzima ciclooxigenasa, para formar finalmente tromboxano A2 (TxA2 ), que a su vez induce a vasoconstricción y agregación pla-

Interesa entender la fisiología básica y las principales pruebas de laboratorio.

quetaria. Reordenamiento de fosfolipoproteínas de membrana, con capacidad de ligar el factor X y activar la coagulación sanguínea. Secreción de gránulos plaquetarios (ADP, PDGF, serotonina, cal-

16. 1. Fisiología de la hemostasia

cio, etc.), con capacidad de reclutar más plaquetas, aumentar la actividad plaquetaria y reclutar células inflamatorias y fibroblas-

Hemostasia primaria

(Figura 16.1) y (Figura 16.2)

tos para el proceso de reparación . Agregación plaquetaria. Cuando las plaquetas son expuestas a

Se trata de la respuesta inicial a la ruptura vascular, como consecuencia

alguno de los agonistas que inician la activación (ADP, TxA 2, trom-

de la acción del propio vaso sanguíneo y de las plaquetas. Comprende los

bina, colágeno), comienzan a expresar glucoproteína (GP) IIb/ llla en su

siguientes fenómenos:

superficie, que reconoce dos secuencias presentes en el fibrinógeno

Contracción vascular. Depende fundamentalmente de un reflejo

y permite formar puentes entre plaquetas activadas.

nervioso iniciado por el dolor y el traumatismo (contracción miógena de la pared vascular por lesión directa).

~~~;:i~na:

Adhesión plaquetaria. Al colágeno subendotelial expuesto tras el traumatismo, a través de la glucoproteína de membrana plaqueta-

Trifusal, dipiridamol

j

ria lb, y mediado por el factor von Willebrand (vW) sintetizado en el Clopidogrel ticlopidina prasugrel,

endotelio.

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Anti·llb/llla Lamifibán

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Fibrinógeno

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