Gastroösophageale Refluxerkrankung: Differentialdiagnostik und Therapie 3662672340, 9783662672341, 9783662672358

Table of contents :
Inhaltsverzeichnis
1 Epidemiologie und Risikofaktoren
1.1 Risikofaktoren für GERD
1.1.1 Alter und Geschlecht
1.1.2 Genetische Faktoren
1.1.3 Umweltfaktoren
Literatur
2 Pathophysiologie der gastroösophagealen Refluxkrankheit
2.1 Hintergrund
2.2 Anatomie der gastroösophagealen Barriere
2.3 Refluxmechanismen
2.3.1 tLESRs
2.3.2 Erniedrigter LES-Druck
2.3.3 Ösophagusclearance
2.3.4 Die Säuretasche („acid pocket“), Säuremantel („acid coat“) und Säurefilm („acid film“)
2.4 Weitere Faktoren mit Beeinflussung des gastroösophagealen Reflux
2.4.1 Speichel
2.4.2 Übergewicht
2.4.3 Magenrefluat
2.4.4 Sensitivität der Speiseröhre bei Refluxphasen
2.5 Extraösophageale Symptome
Literatur
3 Pathologie der gastroösophagealen Refluxkrankheit
3.1 Histologische Kennzeichen des gastroösophagealen Reflux
3.2 Refluxösophagitis im Kindesalter
3.3 Differentialdiagnosen
3.3.1 Eosinophile Ösophagitis
3.3.2 Lymphozytäre Ösophagitis
3.3.3 Infektiöse Ösophagitis
3.3.4 Medikamentös-toxische Ösophagitis
3.3.5 Ösophagitis im Rahmen von Systemerkrankungen
3.4 Komplikationen
3.5 Barrett-Ösophagus
Literatur
4 Funktionsdiagnostik bei Refluxkrankheit
4.1 Symptomatik
4.2 Refluxmessungen
4.2.1 Sondenbasierte 24-h-pH-Metrie
4.2.2 Kabellose pH-Metrie
4.2.3 24-h-pH-Metrie mit Impedanzmessung
4.3 Hochauflösende Ösophagusmanometrie
Literatur
5 Differentialdiagnostik bei Refluxkrankheit
5.1 Eosinophile Ösophagitis (EoE)
5.1.1 Definition und Abgrenzung zur GERD
5.1.2 Epidemiologie
5.1.3 Risikofaktoren
5.1.4 Natürlicher Verlauf, Komplikationen
5.1.5 Pathophysiologie
5.1.6 Diagnostik
Literatur
6 Konservative Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit
6.1 Einleitung
6.2 Definitionen
6.2.1 Akuttherapie
6.2.2 Langzeittherapie
6.2.3 Therapieziele
6.3 Refluxbeschwerden vs. Refluxkrankheit
6.4 Prinzipielle Therapieoptionen
6.4.1 Allgemeinmaßnahmen
6.4.2 Medikamente
6.5 Praktische Therapie
6.5.1 Refluxbeschwerden ohne Diagnostik
6.5.2 Therapie der GERD
Literatur
7 Komplikation Barrett-Ösophagus
7.1 Diagnostik
7.1.1 Endoskopische Diagnostik beim Barrett-Ösophagus
7.1.2 Endoskopiebefund
7.2 Endoskopische Therapie des neoplastischen Barrett-Ösophagus
7.2.1 Barrett-Ösophagus ohne Neoplasie
7.2.2 Barrett-Ösophagus mit low-grade intraepithelialer Neoplasie (LGIN)
7.2.3 Barrett-Ösophagus mit high-grade intraepithelialer Neoplasie und Barrett-Frühkarzinom
7.2.4 Barrett-Ösophagus mit Barrett-Frühkarzinom mit Submukosainfiltration
7.2.5 ER oder endoskopische Submukosadissektion (ESD) beim Barrett-Frühkarzinom?
7.3 Zusammenfassung
Literatur
8 Operative Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit
8.1 Abstract
8.2 Einleitung
8.3 Indikationsstellung
8.4 Präoperative Diagnostik
8.5 Operative Therapie
8.5.1 Geschichte
8.5.2 Operationstechnik
8.5.3 Nissen- vs. Toupet-Fundoplicatio
8.5.4 Ösophagusmotilität
8.5.5 Netzeinlage vs. Hiatoplastik
8.5.6 Behandlung von Upside-down-Magen und symptomatischer paraösophagealer Hernie
8.6 Mögliche Komplikationen der Antirefluxchirurgie
8.6.1 Dysphagie
8.6.2 Gas-Bloat-Syndrom
8.6.3 Verletzung des N. vagus
8.7 Reflux-Rezidive
8.8 Sondertherapien
Literatur
9 Gastroösophagealer Reflux bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen
9.1 Hintergrund
9.2 Anatomische und physiologische Besonderheiten im Säuglings- und Kindesalter
9.3 Epidemiologie
9.4 Risikogruppen
9.5 Definitionen und Symptome
9.6 Alarmsymptome und Differentialdiagnosen
9.7 Diagnostik
9.8 Therapie
9.8.1 Allgemeinmaßnahmen
9.8.2 Medikamentöse Therapie
9.8.3 Therapiealgorithmen
9.8.4 Chirurgische Therapien
9.9 Prognose
9.10 Zusammenfassung
Literatur
10 Besonderheiten der GERD in bestimmten Lebensphasen: Schwangerschaft und Stillzeit
10.1 Gastroösophageale Refluxkrankheit in der Schwangerschaft
10.1.1 Epidemiologie
10.1.2 Symptomatik
10.1.3 Pathophysiologie
10.1.4 Diagnose/Diagnostik
10.1.5 Therapie
10.2 Gastroösophageale Refluxkrankheit und Stillzeit
10.2.1 Epidemiologie und Symptomatik
10.2.2 Diagnose/Diagnostik
10.2.3 Therapie
Literatur
Erratum zu: Gastroösophageale Refluxerkrankung
Erratum zu: A. Madisch und J. Labenz (Hrsg.), Gastroösophageale Refluxerkrankung, https://doi.org/10.1007/978-3-662-67235-8
Stichwortverzeichnis

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Ahmed Madisch Joachim Labenz Hrsg.

Gastroösophageale Refluxerkrankung Differentialdiagnostik und Therapie

Gastroösophageale Refluxerkrankung

Ahmed Madisch · Joachim Labenz (Hrsg.)

Gastroösophageale Refluxerkrankung Differentialdiagnostik und Therapie

Hrsg. Ahmed Madisch Centrum Gastroenterologie Bethanien Agaplesion Krankenhaus Bethanien Frankfurt am Main, Deutschland

Joachim Labenz Klinik für Innere Medizin Ev. Jung Stilling-Krankenhaus Siegen, Deutschland

ISBN 978-3-662-67234-1 ISBN 978-3-662-67235-8 (eBook) https://doi.org/10.1007/978-3-662-67235-8 Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. © Der/die Herausgeber bzw. der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2023, korrigierte Publikation 2023 Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung des Verlags. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Bearbeitungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Die Wiedergabe von allgemein beschreibenden Bezeichnungen, Marken, Unternehmensnamen etc. in diesem Werk bedeutet nicht, dass diese frei durch jedermann benutzt werden dürfen. Die Berechtigung zur Benutzung unterliegt, auch ohne gesonderten Hinweis hierzu, den Regeln des Markenrechts. Die Rechte des jeweiligen Zeicheninhabers sind zu beachten. Der Verlag, die Autoren und die Herausgeber gehen davon aus, dass die Angaben und Informationen in diesem Werk zum Zeitpunkt der Veröffentlichung vollständig und korrekt sind. Weder der Verlag noch die Autoren oder die Herausgeber übernehmen, ausdrücklich oder implizit, Gewähr für den Inhalt des Werkes, etwaige Fehler oder Äußerungen. Der Verlag bleibt im Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutionsadressen neutral. Planung/Lektorat: Susanne Sobich Springer ist ein Imprint der eingetragenen Gesellschaft Springer-Verlag GmbH, DE und ist ein Teil von Springer Nature. Die Anschrift der Gesellschaft ist: Heidelberger Platz 3, 14197 Berlin, Germany

Inhaltsverzeichnis

1

Epidemiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ahmed Madisch

1

2

Pathophysiologie der gastroösophagealen Refluxkrankheit . . . . . . . . . . . . . . Thomas Frieling

9

3

Pathologie der gastroösophagealen Refluxkrankheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sarah Förster und Andrea Tannapfel

21

4

Funktionsdiagnostik bei Refluxkrankheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jutta Keller

33

5

Differentialdiagnostik bei Refluxkrankheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stephan Miehlke

49

6

Konservative Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit . . . . . . . . . Joachim Labenz

69

7

Komplikation Barrett-Ösophagus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sebastian Baumer und Oliver Pech

123

8

Operative Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit . . . . . . . . . . . . Jessica Leers, Martin Maus und Kim Pelzner

139

9

Gastroösophagealer Reflux bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen . . . Harald Engelhardt

155

10 Besonderheiten der GERD in bestimmten Lebensphasen: Schwangerschaft und Stillzeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Christian Pehl

183

Erratum zu: Gastroösophageale Refluxerkrankung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

E1

Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

201

V

1

Epidemiologie und Risikofaktoren Ahmed Madisch

Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) stellt eine der häufigsten Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes dar und gilt als Volkskrankheit. Neben der hohen Prävalenz und der deutlichen Einschränkung der Lebensqualität liegt die Bedeutung der Erkrankung im breiten klinischen Spektrum an Symptomen, Komplikationen und Folgeerkrankungen. Bevor die epidemiologischen Daten aus der Literatur zusammengefasst dargestellt werden, soll die Montreal-Klassifikation als allgemeingültige Definition der GERD vorangestellt werden, da sie häufig neben der typischen Refluxbeschwerdesymptomatik Grundlage epidemiologischer Studien ist. Die Montreal-Klassifikation (Abb. 1.1) [1] gibt vor, dass sich eine GERD dann entwickelt, wenn der Reflux von Mageninhalt störende Symptome und/oder Komplikationen verursacht. Durch diese grundsätzliche Aussage schließt sie den pathophysiologischen Prozess des gastroösophagealen Reflux ebenso ein wie die Symptomatik der Patienten. Die Montreal-Klassifikation ist durch diverse Expertengruppen validiert und von nationalen und internationalen gastroenterologischen Fachgesellschaften übernommen worden. Der Begriff GERD unterscheidet zwischen den ösophagealen und extraösophagealen Syndromen. Das ösophageale Syndrom schließt sowohl Patienten ein, die eine typische Refluxbeschwerdesymptomatik und/oder thorakale Schmerzen aufweisen, ohne dass eine endoskopische Veränderung nachweisbar wäre (nichterosive Refluxkrankheit, NERD) sowie Patienten mit entsprechenden endoskopischen und histologischen Veränderungen im Sinne einer Komplikation [1]. Die organbezogenen Komplikationen betreffen die

Die Originalversion dieses Kapitels wurde revidiert: Die Autorenschaft wurde korrigiert. Ein Erratum ist verfügbar unter https://doi.org/10.1007/978-3-662-67235-8_11 A. Madisch (B) Centrum Gastroenterologie Bethanien, Agaplesion Krankenhaus Bethanien, Frankfurt am Main, Deutschland E-Mail: [email protected]

© Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2023, korrigierte Publikation 2023 A. Madisch und J. Labenz (Hrsg.), Gastroösophageale Refluxerkrankung, https://doi.org/10.1007/978-3-662-67235-8_1

1

2

A. Madisch

Abb. 1.1 Montreal-Definition GERD

Ösophagitis der verschiedenen Schweregrade einschließlich Striktur/Stenosen und lebensbedrohliche Blutungen. Eine Sonderkomplikation stellt das Barrett-Syndrom dar (Plattenepithel durch unterschiedlich differenziertes Zylinderepithel ersetzt), das als Risikofaktor für die Entwicklung eines Barrett-Karzinoms gilt (s. Kap. 7). Die extraösophagealen Syndrome unterscheiden zwischen nachgewiesenen und möglichen Assoziationen extraösophagealer Symptome und der GERD, ohne dass eine Kausalität damit belegt ist. Das alleinige Auftreten refluxbedingter extraösophagealer Symptome ohne eine klassische Refluxbeschwerdesymptomatik ist früher überschätzt worden und ist tatsächlich sehr selten, so dass sie in den epidemiologischen Studien, die sich häufig auf klassische Refluxsymptome wie Sodbrennen, saures Aufstoßen und Regurgitation beziehen, keine substanzielle Fehlerquelle darstellen. In den letzten Jahren sind zahlreiche epidemiologische Studien und Metaanalysen erschienen, die die Prävalenzraten der GERD weltweit auch im zeitlichen Verlauf berichten. Die Grundlage und damit auch Schwäche aller Studien und Analysen ist, dass in vielen Studien die alleinige Symptomschilderung typischer Refluxbeschwerden als Grundlage der Häufigkeiten diente. Häufig galt die Angabe eines typischen Refluxsymptoms mindestens einmal pro Woche bezogen auf die letzten 6 bis 12 Monate für das Vorliegen einer chronischen Refluxkrankheit bei einem Patienten. Durch diese Betrachtung blieb die Möglichkeit einer asymptomatischen Refluxösophagitis höherer Schwergrade

1 Epidemiologie und Risikofaktoren

3

oder das Vorliegen eines asymptomatischen Barrett-Ösophagus natürlich unberücksichtigt und stellte eine Fehlerquelle für die Häufigkeitsdaten dar. Auch wenn das Vorliegen von typischen Refluxbeschwerden wie Sodbrennen, saures Aufstoßen und Regurgitation für die Diagnose der GERD nicht ausreicht (s. Lyon-Konsensus im Kapitel, 9), so ist sie jedoch die einzige Möglichkeit, in großen populationsbasierten Studien die Häufigkeit der GERD annäherungsweise abzuschätzen. In einer aktuellen populationsbasierten Studie aus den USA mit über 70.000 Teilnehmern kennen 44,1 % die typische GERD-Symptomatik, 30,9 % hatten in der letzten Woche GERD-Symptome, davon standen 35 % unter einer säuresuppressiven Therapie. Von den Patienten, die unter einer PPI-Therapie standen, hatten 54,1 % trotz der Therapie weiter Refluxbeschwerden [2]. Diese Zahlen verdeutlichen in einer westlichen Population die Häufigkeitsdimension der GERD in der Bevölkerung: Zwei von fünf kennen Refluxsymptome, einer von dreien hatte in der letzten Woche Refluxsymptome, einer von zweien hatte trotz der Einnahme eines Protonenpumpenblockers weiter Refluxsymptome. Die Prävalenz und Inzidenz der GERD zeigen weltweit zum Teil große regionale Unterschiede. Insgesamt findet man jedoch in den letzten Dekaden eine globale Zunahme der Prävalenz und Inzidenz der GERD in nahezu allen Regionen und Altersgruppen. Die „Gastro-oesophageal Reflux Disease Collaborators“ (GBD 2017, Abb. 1.2) liefern in einer aktuellen Publikation eine weltweite systematische Analyse der GERD mit Berücksichtigung der Häufigkeiten in 195 Ländern im zeitlichen Verlauf zwischen 1990 und 2017 [10]. In 2017 liegen die altersadjustierten Prävalenzen in den betrachteten Ländern und Regionen zwischen 4408 und 14.035 pro 100.000. Die höchste Prävalenz mit über 11.000/ 100.000 zeigten Ländern wie USA, Italien, Griechenland, Nordafrika und der mittlere Osten, die niedrigsten Werte mit 50 %) und Symptom Association Probability (SAP). Letzterer berechnet die Wahrscheinlichkeit eines Zusammenhangs zwischen Symptomen und Reflux [7] nach Zerlegung der gesamten Messperiode in 2-min-Perioden und Prüfung der Wahrscheinlichkeit, dass ein beobachteter Zusammenhang zwischen Reflux und Symptomen zufällig besteht. Ein SAP >95 % gilt als positiv und bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit eines zufälligen zeitlichen Zusammentreffens von Reflux und Symptomen kleiner als 5 % ist [4, 7]. Allerdings ist es normal, dass nur wenige Refluxepisoden zu Symptomen führen [8], sodass die Reflux-Symptom-Assoziation nicht allein ausschlaggebend ist. Die Scores sind außerdem unzuverlässig, wenn nur einzelne oder sehr viele Symptome während der Untersuchung markiert wurden.

38

J. Keller

Abb. 4.1 Pathologische 24h-pH-Metrie mit einer kumulativen Refluxdauer von 9,5 % der Zeit (normal 2cm) zwischen UÖS und ZS mit zwei klar abgrenzbaren Hochdruckzonen; die proximale entspricht dem UÖS, die distale dem ZS

UÖS+ZS

UÖS 1,5 cm

ZS

UÖS 3,5 cm

ZS

Abb. 4.4 Morphologie des ösophagogastralen Übergangs mit Darstellung der unterschiedlichen EGJ-Typen

Abb. 4.5 Transiente Relaxation des UÖS (gestricheltes Rechteck) mit gastroösophagealem Reflux bei EGJ-Typ 1. Neben dem Tonusverlust des UÖS sieht man im oberen Teil der Abbildung auch eine wiederholte Öffnung des OÖS (Aufstoßen) sowie eine dezente Druckerhöhung im Bereich des Tubulus verursacht durch die tubuläre Füllung (offene Pfeile). Der kräftige Schluckakt transportiert das Refluat wieder in den Magen zurück

4 Funktionsdiagnostik bei Refluxkrankheit 45

46

J. Keller

Literatur 1. Anderson SH, Yadegarfar G, Arastu MH, Anggiansah R, Anggiansah A (2006) The relationship between gastro-oesophageal reflux symptoms and achalasia. Eur J Gastroenterol Hepatol 18(4):369–374 2. Koop H, Fuchs KH, Labenz J, Lynen Jansen P, Messmann H, Miehlke S et al (2014) S2kLeitlinie: Gastroösophageale Refluxkrankkheit unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)*. Z Gastroenterol 52(11):1299–1346 3. Konsultationsfassung (2022) S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit und eosinophile Ösophagitis der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) [Internet] 4. Pehl C, Keller J, Allescher HD, Feussner H, Frieling T, Goebel-Stengel M et al (2012) Ösophageale Refluxdiagnostik – pH-Metrie, Impedanzmessung, Bilirubin-Messung: Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität und der Arbeitsgruppe Neurogastroenterologie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol 50(12):1310–1332 5. Gyawali CP, Kahrilas PJ, Savarino E, Zerbib F, Mion F, Smout A et al (2018) Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut 67(7):1351–1362 6. Sweis R, Fox M, Anggiansah A, Wong T (2011) Prolonged, wireless pH-studies have a high diagnostic yield in patients with reflux symptoms and negative 24-h catheter-based pH-studies. Neurogastroenterol Motil 23(5):419–426 7. Weusten BL, Akkermans LM, vanBerge-Henegouwen GP, Smout AJ (1994) Spatiotemporal characteristics of physiological gastroesophageal reflux. Am J Physiol 266(3 Pt 1):G357–G362 8. Baldi F, Ferrarini F, Longanesi A, Ragazzini M, Barbara L (1989) Acid gastroesophageal reflux and symptom occurrence. Analysis of some factors influencing their association. Dig Dis Sci 34(12):1890–1893 9. Silny J (1991) Intraluminal multiple electric impedance procedure for measurement of gastrointestinal motility. J Gastrointest Motil. 3:12 10. Frazzoni M, Savarino E, de Bortoli N, Martinucci I, Furnari M, Frazzoni L et al (2016) Analyses of the post-reflux swallow-induced peristaltic wave index and nocturnal baseline impedance parameters increase the diagnostic yield of impedance-pH monitoring of patients with reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 14(1):40–46 11. Frazzoni L, Frazzoni M, de Bortoli N, Tolone S, Furnari M, Martinucci I et al (2017) Postreflux swallow-induced peristaltic wave index and nocturnal baseline impedance can link PPIresponsive heartburn to reflux better than acid exposure time. Neurogastroenterol Motil 29(11) 12. Patel A, Wang D, Sainani N, Sayuk GS, Gyawali CP (2016) Distal mean nocturnal baseline impedance on pH-impedance monitoring predicts reflux burden and symptomatic outcome in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 44(8):890–898 13. Lechien JR, Bobin F, Muls V, Mouawad F, Dequanter D, Horoi M et al (2021) The efficacy of a personalised treatment depending on the characteristics of reflux at multichannel intraluminal impedance-pH monitoring in patients with acid, non-acid and mixed laryngopharyngeal reflux. Clin Otolaryngol 46(3):602–613 14. Salvatore S, Ripepi A, Huysentruyt K, van de Maele K, Nosetti L, Agosti M et al (2018) The effect of alginate in gastroesophageal reflux in infants. Paediatr Drugs 20(6):575–583 15. Mainie I, Tutuian R, Agrawal A, Adams D, Castell DO (2006) Combined multichannel intraluminal impedance-pH monitoring to select patients with persistent gastro-oesophageal reflux for laparoscopic Nissen fundoplication. Br J Surg 93(12):1483–1487

4 Funktionsdiagnostik bei Refluxkrankheit

47

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5

Differentialdiagnostik bei Refluxkrankheit Stephan Miehlke

Grundsätzlich kommen zahlreiche Differentialdiagnosen bei der Abklärung ösophagealer Symptome in Betracht. Diese beinhalten entzündliche Erkrankungen, (z. B. eosinophile Ösophagitis, Lichen-Ösophagitis), infektiöse Erkrankungen (z. B. mykotische oder virale Ösophagitiden) oder Motilitätserkrankungen (z. B. Achalasie, andere hyper- oder hypokontraktile Motilitätsstörungen). Exemplarisch werden an dieser Stelle die Differentialdiagnosen eosinophile Ösophagitis und Achalasie dargestellt.

5.1

Eosinophile Ösophagitis (EoE)

5.1.1

Definition und Abgrenzung zur GERD

Die EoE ist eine chronische, immunvermittelte Erkrankung des Ösophagus, die klinisch durch Symptome einer ösophagealen Dysfunktion und histologisch durch eine eosinophilenbetonte Entzündung charakterisiert ist [1]. Andere systemische und lokale Ursachen, die zu einer Eosinophilie des Ösophagus führen können, sollten ausgeschlossen sein (Tab. 5.1). 

Die häufigste differentialdiagnostische Ursache für ösophageale Eosinophlie ist die GERD.

Früher wurden Patienten mit pathologischer pH-Metrie als GERD-Patienten abgegrenzt, und man betrachtete GERD und EoE als einander ausschließende Erkrankungen. Seit 2011 wurden Patienten mit ösophagealer Eosinophilie, die unabhängig von S. Miehlke (B) Gastroenterologie Endoskopie, Facharztzentrum Eppendorf, Hamburg, Deutschland E-Mail: [email protected]

© Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2023 A. Madisch und J. Labenz (Hrsg.), Gastroösophageale Refluxerkrankung, https://doi.org/10.1007/978-3-662-67235-8_5

49

50

S. Miehlke

Tab. 5.1 Differentialdiagnosen der ösophagealen Eosinophilie • Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) • Eosinophile Gastritis/Gastroenteritis/Kolitis mit ösophagealer Beteiligung • Achalasie oder andere primäre Motilitätsstörungen des Ösophagus • Hypereosinophilensyndrom • Morbus Crohn mit Ösophagusbeteiligung • Infektionen (fungal, viral, parasitär) • Medikamentenhypersensitivität • Pillenösophagitis • Autoimmunerkrankungen, Vaskulitiden • Graft-versus-Host-Erkrankung • Hauterkrankungen mit Ösophagusbeteiligung (Pemphigus, Lichen)

der pH-Messung auf eine PPI-Therapie ansprachen, als PPI-responsive-ösophagealeEosinophilie(PPI-REE)-Patienten bezeichnet. Jedoch hat sich in den darauffolgenden Jahren gezeigt, dass PPI-REE und EoE außer im Ansprechen auf eine PPI-Therapie praktisch nicht voneinander zu unterscheiden sind, weder in Klinik, pH-Metrie, Endoskopie, Histologie noch in genetischen Merkmalen [2]. Daher findet der Begriff PPI-REE in aktuellen Empfehlungen (AGREE-Konsensus 2019) keine Anwendung mehr, und eine PPI-Behandlung wird nicht länger als diagnostisches Kriterium angesehen [3]. Nach heutigem Verständnis schließen sich GERD und EoE nicht gegenseitig aus und können daher epidemiologisch und statistisch betrachtet auch koexistieren, ohne sich gegenseitig zu beeinflussen. Es gibt allerdings auch Hinweise für mögliche komplexe, bidirektionale Interaktionen beider Erkrankungen [4]. So könnte die GERD über eine Störung der mukosalen Integrität zu einer verstärkten transepithelialen Allergenpermeabilität mit nachfolgender allergener Immunaktivierung eine Bedeutung in der Pathogenese der EoE haben [5]. Weiterhin wurde gezeigt, dass EoE-Patienten häufiger als gesunde Kontrollen eine Säurehypersensitivität aufweisen, die Folge einer Störung der mukosalen Integrität des Ösophagus sein kann [6]. Anderseits kann die EoE mit einer Reihe von strukturellen und funktionellen Störungen des Ösophagus einhergehen, die ihrerseits gastroösophagealen Reflux begünstigen können [7] (Tab. 5.2).

5.1.2

Epidemiologie

Die EoE wurde in den frühen 1990er Jahren erstmals als eigenständige Entität beschrieben [9, 10]. Seitdem hat sie sich von einer kasuistisch beschriebenen Rarität zu einer der häufigsten entzündlichen Erkrankungen der Speiseröhre entwickelt [11]. Die EoE kann

5 Differentialdiagnostik bei Refluxkrankheit

51

Tab. 5.2 Gegenüberstellung EoE – GERD [8] EoE

GERD

Kinder + Erwachsene

Erwachsene > Kinder

Geschlecht

Männliche Prädominanz

Männer = Frauen

Dominantes Symptom

Dysphagie, Bolusobstruktion Sodbrennen, Regurgitation

Endoskopische Befunde

Normal 15 eos/hpf), Mastzellen

Neutrophile, Lymphozyten, wenig Eosinophile ( 10 % der ösophagealen Oberfläche)

0

Keine

1

Vorhanden

0

Kein (mukosale Gefäße sichtbar)

1

Vorhanden (mukosale Gefäße nicht oder vermindert sichtbar)

0

Keine

1

Vorhanden

Furchen

Ödem

Striktur

Minorbefunde Krepppapierzeichen (mukosale Lazeration bei Endoskoppassage) 0

Kein

1

Vorhanden

Abb. 5.4 Histologisches Bild einer EoE

5 Differentialdiagnostik bei Refluxkrankheit Tab. 5.5 Histologische Merkmale der EoE (EoEHSS)

59

• Eosinophilendichte • Basalzonenhyperplasie • Eosinophile Mikroabszesse • Eosinophile in oberflächlichen Epithelzellschichten • Dilatierte Interzellularräume • Änderung der epithelialen Oberfläche • Dyskeratotische Epithelzellen • Fibrose der Lamina propria

In der Vergangenheit wurden zahlreiche nichtinvasive Biomarker aus Blut, Stuhl, Speichel, Urin und Atemluft untersucht, z. B. eosinophiles kationisches Protein, „eosinophil-derived neurotoxin“, Mastzelltryptase, NO, Eotaxin-3 und weitere Chemokine. Keiner dieser Biomarker hat sich bisher als ausreichend gut geeignet für die Diagnosestellung und das Therapiemonitoring erwiesen [52] (Tab. 5.5).

Therapie Die aktive EoE sollte immer behandelt werden. Ziele der EoE-Therapie sind die Induktion einer klinischen und histologischen Remission sowie der langfristige Remissionserhalt, die Verhütung von Krankheitsprogression und Komplikationen sowie die Besserung der Lebensqualität. Bei gesicherter Diagnose werden topische Kortikosteroide, Protonenpumpeninhibitoren (PPI) oder eine Eliminationsdiät empfohlen [1, 53–55]. Aufgrund der deutlich größeren und besseren Studiendatenlage haben die topischen Kortikosteroide in aktuellen Leitlinien einen höheren Evidenzgrad und eine höhere Empfehlungsstärke erlangt. So wurde in den aktuellen amerikanischen Leitlinien (AGA) für die topischen Kortikosteroide eine moderate Evidenz konstatiert und eine starke Empfehlungsstärke formuliert, während für die PPI-Therapie und die 6-Food-Eliminationsdiät nur eine sehr niedrige bzw. niedrige Evidenz konstatiert und eingeschränkte Empfehlungsstärke formuliert [53] (Abb. 5.5). Auch in der aktualisierten DGVS-Leitlinie 2022 spiegeln sich diese unterschiedlichen Empfehlungsstärken wider [55].

Topische Kortikosteroide Für die topischen Kortikosteroide (Budesonid, Fluticason) liegen mittlerweile viele randomisierte, placebokontrollierte Studien zur Remissionsinduktion und Remissionserhaltung der EoE vor. Während in früheren Studien vor allem geschluckte Asthmapräparate verwendet wurden, sind in neueren Studien verschiedene EoE-spezifische Formulierungen untersucht worden. Zu beachten ist, dass diese Studien hinsichtlich der Einschlusskriterien, der Dosis und Applikation des Wirkstoffs, der Therapiedauer sowie der Definition der histologischen Remission erheblich variieren.

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S. Miehlke

Topische Kortikosteroide (TCS) hoch dosiert

+ Remissionserhaltung

Abb. 5.5 Therapiealgorithmus der EoE bei Erwachsenen. (Modifiziert nach [55])

Bis dato ist nur die orodispersible Budesonid-Tablette zur Behandlung der EoE bei Erwachsenen zugelassen [56]. In Phase-2- und Phase-3-Studien hat sich die orodispersible Budesonid-Tablette mit histologischen Remission zwischen 90 % und 100 % als hocheffektiv erwiesen [57–59]. Mit der Dosierung 2-mal 1 mg täglich wurden in der Phase-3-Studie klinisch-histologische Remissionsraten von 58 % bzw. 70 % nach 6-wöchiger Behandlung und von 85 % nach 12-wöchiger Behandlung berichtet [58, 59]. Auch in der Remissionserhaltung hat sich die orodispersible Budesonid-Tablette als effektiv und sicher erwiesen. In der Phase-3-Studie konnte die Rate der klinischhistologischen Remission nach 48 Wochen mit den Dosierungen 2-mal 1 mg bzw. 2-mal 0,5 mg täglich in ca. 75 % aller Patienten erhalten werden [60]. Sowohl in der Remissionsinduktion als auch in der Remissionserhaltung hat sich die Therapie mit der orosdispersiblen Tablette als sicher erwiesen. Klinisch relevante Änderungen der morgendlichen Serum-Kortisol-Spiegel wurden nicht beobachtet. Die Rate der symptomatischen, histologisch gesicherten ösophagealen Candiadiasis betrug ca. 5 %. Darüber hinaus befinden sich weitere EoE-spezifische Präparate (z. B. Budesonid Suspension, Fluticason-Schmelztablette) in der klinischen Erprobung, die in Phase-2- und Phase-3-Studien bereits vielversprechende Ergebnisse gezeigt haben [61–64]

5 Differentialdiagnostik bei Refluxkrankheit

61

Protonenpumpeninhibitoren (PPI) Die Wirkung von Protonenpumpeninhibitoren bei Patienten mit EoE basiert vermutlich u. a. auf einer säureunabhängigen Hemmung von Eotaxin-3, einem Schlüsselzytokin in der Pathogenese der EoE [65]. Im Vergleich zu den topischen Kortikosteroiden ist die Qualität der wissenschaftliche Daten und die Wirksamkeit von PPI in der Therapie der EoE deutlich schlechter [53, 66]. Placebokontrollierte Studien existieren nicht. Eine in 2016 publizierte Metaanalyse von 33 Studien (davon 21 retrospektiv) ergab eine gepoolte histologische Remissionsrate ( 4 als Surrogatparameter für einen Therapieerfolg herausgestellt hat. PPI werden in inaktiver Form oral aufgenommen und müssen durch eine entsprechende Galenik geschützt den Magen passieren, damit sie nicht durch die Magensäure aktiviert werden.

6 Konservative Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit



77

PPI dürfen nicht geteilt oder gemörsert werden, eine Auflösung ist dagegen bei einzelnen Präparaten mit entsprechender Galenik möglich.

Nach Resorption im Duodenum ist die Plasmahalbwertszeit kurz (je nach Präparat zwischen 0,7 und 1,5 h), kann aber im Falle einer Leberinsuffizienz erheblich ansteigen (bis zu 9 h), da alle Präparate über die Leber verstoffwechselt werden. Die PPI reichern sich selektiv im sauersten Kompartiment des menschlichen Körpers an – den Parietalzellen im Magenkorpus. Dort werden sie durch das saure Milieu aktiviert und binden kovalent und irreversibel an aktive Protonenpumpen, die damit ausgeschaltet werden. Die Säureproduktion wird dann erst durch die Synthese neuer Protonenpumpen wiederhergestellt. Dies erklärt, dass die PPI wesentlich länger wirken, als von ihrer kurzen Plasmahalbwertszeit bei oberflächlicher Betrachtung zu erwarten wäre. Aufgrund dieser pharmakologischen Daten ist klar, dass 1. PPI nicht sofort wirken können, sondern ein Wirkungseintritt erst in 30 min oder mehr zu erwarten ist, 2. die Wirkung von PPI besser ist, wenn sie in zeitlichem Zusammenhang mit einer Mahlzeit eingenommen werden, da die Protonenpumpen aktiviert werden müssen (idealerweise Einnahme 30–60 min präprandial), 3. eine Wirkungssteigerung der PPI durch Dosiserhöhung nur in begrenztem Umfang möglich ist, 4. eine Wirkungssteigerung durch Erhöhung der Einnahmefrequenz erzielt werden kann (z. B. 2-mal 20 mg ist wirksamer als 1-mal 40 mg). In Deutschland sind die PPI Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Pantoprazolund Rabeprazol auf dem Markt. Die Substanzen unterscheiden sich in pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Hinsicht. Von praktischer Relevanz ist die Wirkung auf die gastrale Azidität, da diese mit der klinischen Wirksamkeit im Hinblick auf Symptomkontrolle und Abheilung einer schweren Refluxösophagitis korreliert ist. In Tab. 6.1 findet sich eine Übersicht der relativen Wirksamkeit im Vergleich zu 20 mg (niedrige Standarddosis) bzw. 40 mg Omeprazol (hohe Standarddosierung) [59, 98]. Ein weiterer wesentlicher Unterschied ist die individuelle Vorhersehbarkeit der Wirkung auf die gastrale Azidität. Hier gibt es deutliche individuelle Unterschiede, z. B. bedingt durch die genetisch determinierte hepatische Metabolisierungsgeschwindigkeit. Eine vorhersehbar gute Wirkung kann nach den vorliegenden Studien in erster Linie durch 2-mal 40 mg Esomeprazol erzielt werden, d. h. eine Unwirksamkeit dieser Medikation spricht gegen ein dominierendes Säureproblem. Bezüglich der Wirksamkeit und gelegentlich auch der Verträglichkeit kann es individuelle Unterschiede geben. Aus diesem Grund kann ein Präparatewechsel durchaus sinnvoll sein. Hinsichtlich des Wirkungseintritts finden sich ebenfalls Unterschiede, diese sind aber gering und klinisch eher nicht relevant.

78

J. Labenz

Tab. 6.1 Äquivalenzdosen der auf dem Markt befindlichen PPI in Relation zu 20 mg (low-dose) bzw. 40 mg (high-dose) Omeprazol. (Nach [59]) Niedrige Standarddosis

Hohe Standarddosis Omeprazol-Äquivalent

Omeprazol-Äquivalent

Pantoprazol 20 mg

4–5 mg

Pantoprazol 40 mg

9 mg

Lansoprazol 15 mg

13,5 mg

Lansoprazol 30 mg

27 mg

Omeprazol 20 mg

20 mg

Omeprazol 40 mg

40 mg

Esomeprazol 20 mg

32 mg

Esomeprazol 40 mg

64 mg

Rabeprazol 20 mg

36 mg

Rabeprazol 20 mg

36 mg

Reversible PPI („potassium competitive acid blocker“, P-CAB) weisen einen schnelleren Wirkungseintritt und eine stärkere Säurehemmung auf [73]. In großen klinischen Studien außerhalb von Asien konnte bisher ein klinisch relevanter Vorteil gegenüber den auf dem Markt befindlichen PPI nicht gezeigt werden, sodass die Entwicklung von verschiedenen Firmen eingestellt wurde. Es gibt aber noch Substanzen (z. B. Vonaprazan), die in Deutschland bzw. Europa bisher nicht auf dem Markt sind. Theoretisch sind Vorteile in bestimmten klinischen Situationen (z. B. PPI-refraktäre GERD) vorstellbar. Aktuell werden auch in Europa Studien durchgeführt. In den letzten Jahren mehrten sich Berichte über vermeintliche oder tatsächliche unerwünschte Wirkungen der PPI. Eine Reihe von hochwertigen Übersichtsarbeiten haben sich mit dem Risikoprofil dieser Medikamente anhand der wissenschaftlichen Datenlage kritisch auseinandergesetzt [26, 99, 163, 182, 195, 198]. PPI hemmen die Säureproduktion. Aus dieser erwünschten Wirkung lassen sich zumindest theoretisch einzelne unerwünschte Wirkungen wie eine verminderte Resorption (z. B. Eisen, Vitamin B12), eine veränderte Zusammensetzung des Darmmikrobioms und eine erhöhte Rate gastrointestinaler Infekte erklären. Bei begleitender Helicobacter-pyloriGastritis kommt es unter PPI zu einer Abnahme der Keimdichte und Entzündungsaktivität im Antrum bei gleichzeitiger Zunahme der Korpusgastritis, möglicherweise auch einer akzelerierten Entwicklung einer Atrophie [101]. Auch Interaktionen mit anderen Medikamenten im Lebermetabolismus sind plausibel. Rabeprazol hat vermutlich das geringste Interaktionspotenzial und kann insbesondere bei Patienten mit interaktionssensibler Komedikation bevorzugt werden. Trotz nachweisbarer pharmakokinetischer Interaktion ist die klinische Relevanz oftmals nicht vorhanden, wie insbesondere Studien mit Omeprazol bzw. Esomeprazol und Clopidogrel gezeigt haben [115]. Die Daten zu Sicherheitsrisiken der PPI stammen in erster Linie aus Kohorten- bzw. Fall-Kontroll-Studien mit damit verbundenen Unsicherheiten. Dieser Studientyp lässt eine Unterscheidung zwischen Assoziation und Kausalität nicht zu. Das Auftreten eines Ereignisses während einer Behandlung ist eben nicht gleichzusetzen mit Kausalität. Schaut man sich die Studien genauer an, so liegt das errechnete Risiko durchweg in einem Bereich,

6 Konservative Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit

79

der typisch ist für einen Bias [198]. Selbst wenn man die Risiken als gegeben annehmen würde, so ist das absolute Risiko nahezu ausnahmslos so gering, dass der Nutzen der Substanzen bei gegebener Indikation wesentlich höher ist. Es gibt aber auch mittlerweile randomisierte und kontrollierte Studien, die eine PPI-Dauertherapie mit einer Fundoplicatio verglichen mit einem Follow-up bis zu 12 Jahren [6]. In keiner dieser beiden Studien wurden die angeschuldigten Risiken unter PPI beobachtet. Hervorzuheben ist darüber hinaus eine Studie mit fast 18.000 Patienten, die 40 mg Pantoprazol oder Placebo über 3 Jahre erhielten [144]. Ziel dieser Studie war das Verhindern gastrointestinaler Ereignisse unter Antikoagulation. Pantoprazol und Placebo unterschieden sich nur hinsichtlich einer gering erhöhten Rate gastrointestinaler Infekte (119 vs. 90 in 3 Jahren; p = 0,04). Es fanden sich in dieser Studie insbesondere auch keine Hinweise auf erhöhte Raten von Nierenerkrankungen, Demenz, Knochenfrakturen, Herzinfarkte, Pneumonien und gastrointestinale Malignome [26, 144]. Diese Studie war groß genug, um die zuvor vermuteten Nebenwirkungen in einer entsprechenden Größenordnung nachweisen zu können [26]. Sehr seltene Nebenwirkungen und solche, die erst nach sehr langer Einnahme von PPI auftreten, lassen sich durch die Daten der vorliegenden kontrollierten Studien nicht mit letzter Sicherheit ausschließen. Besonders häufig thematisiert und diskutiert werden die Nebenwirkungen Demenz, Osteoporose und Krebs. In der Nurses’ Health Study II mit 13.864 Teilnehmerinnen sowie in zwei großen, prospektiven, populationsbasierten Zwillingsstudien aus Dänemark fand sich kein Zusammenhang zwischen PPI-Einnahme und Demenz [125, 210]. In einem systematischen Review mit Metaanalyse, die eine randomisierte und 5 prospektive Kohortenstudien mit mindestens 5-jährigem Verlauf einschloss, ergab sich kein Hinweis auf eine Demenz als Folge einer PPI-Therapie [36]. Seit der ersten Publikation 2006 wurden wiederholt retrospektive Analysen von Datenbanken publiziert, um einen Zusammenhang zwischen PPI-Einnahme und Knochenfrakturen aufzuzeigen. Die Ergebnisse waren aber weder kohärent noch konsistent, auch fehlte eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung [187]. In einer Populationsstudie in Norwegen, die 15.017 Frauen und 13.241 Männer im Alter von 50 bis 85 Jahren einschloss, fand sich während eines medianen Follow-up von 5,2 Jahren kein Anhalt für eine erhöhte Frakturrate bei PPI-Konsumenten [68]. In einer populationsbasierten Fall-Kontroll-Studie, die 521 Patienten mit Barrett-Ösophagus einschloss, konnte keine höhere Rate osteoporotischer Frakturen nachgewiesen werden als bei alters- und geschlechtsgematchten Kontrollen. Auch fand sich kein Effekt in Bezug auf die Dauer und die Dosierung der PPITherapie [103]. Zudem konnte bisher auch keine akzelerierte Osteoporose-Entwicklung nachgewiesen werden, die eine vermehrte Frakturneigung erklären würde [186, 189, 190]. In der kanadischen Multicenter-Osteoporose-Studie hatten PPI-Konsumenten bei der Baseline-Untersuchung eine niedrigere Knochendichte, ohne dass hierfür eine Ursache eruiert werden konnte. Für 4512 Personen lagen 10-Jahre-Follow-up-Daten vor, die keinen Unterschied zwischen Patienten bzw. Personen mit und ohne PPI-Konsum ergaben [190]. In einer kontrollierten Studie zeigten Patienten mit PPI-Therapie über mehr als 5 Jahre keinen Unterschied hinsichtlich Knochendichte und -stärke mit vergleichbaren

80

J. Labenz

Personen ohne PPI-Konsum [189]. In einer weiteren, randomisierten, placebokontrollierten Studie über 26 Wochen bei postmenopausalen Frauen hatte weder Esomeprazol noch Dexlansoprazol einen Effekt auf den Knochenstoffwechsel [64]. In einer aktuellen, großen, populationsbasierten Fall-Kontroll-Studie ergab sich auch kein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko von Karzinomen im Verdauungstrakt bei PPI-Konsumenten [122]. 

Insgesamt kann man heute festhalten, dass PPI weiterhin Medikamente mit exzellentem Sicherheitsprofil sind.

Das entbindet den Verschreiber natürlich nicht von der Verpflichtung, PPI nur bei gegebener Indikation, in adäquater Dosierung gemäß der Zulassung bzw. dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand und nicht länger als notwendig zu verordnen – eine ärztliche Verhaltensweise, die eigentlich als selbstverständlich gelten sollte. Die gegenwärtige Hysterie, die insbesondere auch Patienten verunsichert, die diese Medikamente dringend brauchen und auch bei Ärzten zu therapeutischen Fehlschlüssen mit Gefahrenpotenzial führen, ist erschreckend und angesichts der Datenlage unangemessen [56, 104, 105].

H2 -Rezeptorantagonisten H2 -Rezeptorantagonisten (H2 -RA) sind im Vergleich zu PPI schwache Säureblocker, da sie nur einen von drei Wegen der Parietalzellaktivierung antagonisieren. Sie wirken recht gut auf die nächtliche Säuresekretion, haben aber tagsüber – insbesondere postprandial – kaum eine Wirkung. Hinzu kommt ein erheblicher Wirkungsverlust bei regelmäßiger Anwendung schon nach wenigen Tagen (Tachyphylaxie) [107, 168]. H2 -RA sind bei Refluxkranken deutlich schlechter wirksam als PPI, sodass sie nur als Reservepräparate in Betracht kommen. Bei manchen Patienten kommt es selbst unter einer Doppeldosis PPI (1-0-1) zu einem nächtlichen Säuredurchbruch, zumeist in den frühen Morgenstunden. Dieser Effekt lässt sich durch H2 -RA zur Nacht aufheben [168]. Es liegen aber bis heute keine klinischen Studien vor, die die klinische Relevanz des nächtlichen Säuredurchbruchs und einen entsprechenden Therapieeffekt der H2 -RA schlüssig belegen. Es gibt Hinweise, dass H2 -RA möglicherweise auch die ösophageale Sensitivität günstig beeinflussen können, was bei Refluxhypersensitivität (früher: hypersensitiver Ösophagus) oder auch funktionellem Sodbrennen eine Rolle spielen kann. Es ist unklar, ob H2 -RA ein besseres Sicherheitsprofil haben als PPI. Ranitidinhaltige Präparate wurden wegen Verunreinigung durch Nitrosamine zwischenzeitlich aus dem Handel genommen, andere H2 -RA sind noch in der Vermarktung.

Alginate Alginate haben in der letzten Jahren in der Therapie von Refluxbeschwerden an Bedeutung zugenommen. Alginate fallen nach Säurekontakt aus und bilden im Bereich der Acid-Pocket ein visköses Gel, das mechanisch Refluxereignisse reduziert und die AcidPocket eliminiert [171]. Zusätzlich haften die Substanzen an der Ösophagusschleimhaut

6 Konservative Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit

81

an, wodurch für eine gewisse Zeit ein Schutzfilm entsteht [211]. Durch diese Mechanismen lässt sich der Effekt auf Refluxsymptome erklären. Alginate werden nicht aufgenommen. Spezifische Nebenwirkungen, mit denen in bestimmter Häufigkeit zu rechnen wäre, sind nicht bekannt.

Antazida Antazida werden in erster Linie in der Selbstmedikation eingesetzt. Es wird angenommen, dass sie über eine Säureneutralisierung wirken. Möglicherweise spielt auch der Spüleffekt bei oraler Zufuhr im Sinne einer Beschleunigung der Ösophagusclearance eine Rolle. Vorteil gegenüber PPI und H2 -RA ist – wie auch bei Alginaten – der rasche Wirkungseintritt innerhalb von wenigen Minuten. Gegen eine bedarfsadaptierte Anwendung bestehen keine grundsätzlichen Einwände. Es sollte aber immer auf die Zusammensetzung des Präparats (z. B. Aluminium) und die Häufigkeit der Einnahme geachtet werden.

Pharmaka zur Protektion der Ösophagusschleimhaut Die Wirkung von Sucralfat, das nicht resorbiert wird, wird in erster Linie durch eine Blockade der Rückdiffusion von Säure und Pepsin in die Ösophagusschleimhaut erklärt. Darüber hinaus werden mukosale Wachstumsfaktoren stimuliert, wodurch die Produktion von Mukus und Bikarbonat stimuliert wird. Sucralfat bindet an Säure und bildet dadurch eine visköse Substanz, die sich an Ulkusexsudate binden kann. Es inaktiviert zudem Pepsin. Sucralfat wirkt auf Refluxsymptome, auch in der Schwangerschaft. Ein gewisser Effekt auf Refluxösophagitiden ist ebenfalls anzunehmen, wenngleich die wissenschaftliche Datenlage hierfür nicht konsistent ist [175, 191]. Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat sind ebenfalls schleimhautschützende Substanzen, die in ersten klinischen Studien bei Patienten mit NERD und unzureichendem PPI-Effekt Wirksamkeit nachgewiesen haben. Eine abschließende Bewertung ist aber noch nicht möglich [168, 175].

Prokinetika Prokinetika können die Magenentleerung beschleunigen, die Ösophagusclearance und den Tonus des unteren Ösophagussphinkters verbessern. Allerdings fehlen Studien, die einen Stellenwert in der Therapie der GERD schlüssig belegen. Bei Patienten mit PPIrefraktärer Refluxsymptomatik und verzögerter Magenentleerung kann im Einzelfall ein Therapieversuch in Betracht gezogen werden. Zulassungsstatus und Nebenwirkungsprofil der wenigen in Deutschland verfügbaren Medikamente müssen beachtet werden. Metoclopramid und Domperidon sollten nur noch zeitlich limitiert (5–7 Tage) angewendet werden, und Prucaloprid ist nur für die therapierefraktäre Obstipation zugelassen.

82

J. Labenz

GABA-B-Rezeptoragonist Der GABA-B-Rezeptoragonist Baclofen kann Refluxereignisse durch Beeinflussung der Funktion des unteren Ösophagussphinkters reduzieren und ist in der Therapie von Refluxsymptomen als Monotherapie und auch als Add-on zu PPI bei unzureichendem Effekt wirksam [168]. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit und der relevanten zentralnervösen und abdominalen Nebenwirkungen wurden periphere GABA-B-Rezeptoragonisten (Lesogabaran, Arbaclofen) entwickelt und in klinischen Studien evaluiert. Effekte waren nachweisbar, wurden aber als zu gering eingeschätzt, um eine Weiterentwicklung und Markteinführung anzustreben.

Beeinflussung der ösophagealen Sensitivität Eine ösophageale Hypersensitivität kann bei GERD und auch bei anderen Ösophaguserkrankungen klinisch relevant sein und für eine therapierefraktäre Situation sorgen. In solchen Fällen kann ein Versuch der Modulation der Sensitivität durch Medikamente aus dem Bereich der Antidepressiva sinnvoll sein. Diese Substanzen aus dem Kreis der trizyklischen Antidepressiva, der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und der Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) werden in niedriger Dosis eingesetzt (Tab. 6.1). Die Therapie muss im Einzelfall gut besprochen und insbesondere auch das gastrointestinale Nebenwirkungsprofil beachtet werden [108, 168] (Tab. 6.2)

6.5

Praktische Therapie

6.5.1

Refluxbeschwerden ohne Diagnostik

Patienten mit behandlungsbedürftigen typischen Refluxbeschwerden (Sodbrennen, saures Aufstoßen, Regurgitation) ohne Alarmzeichen oder Risikofaktoren (z. B. Gewichtsabnahme, Dysphagie, Blutungshinweise, Familienanamnese für Malignome des oberen Verdauungstrakts, langjährige schwere, insbesondere auch nächtliche Refluxsymptome) können ohne Endoskopie empirisch mit einem PPI in Standarddosis behandelt werden [17, 87, 147]. Da zwischen Häufigkeit und Schweregrad der Symptome auf der einen Seite Tab. 6.2 Medikamente zur Beeinflussung der ösophagealen Sensitivität Ösophageales Problem

Substanz (Substanzklasse)

Dosis

Funktioneller Thoraxschmerz

Imipramin (TCA) Sertralin (SSRI) Venlafaxin (SNRI)

25–50 mg 50–200 mg

Refluxhypersensitivität

Citalopram (SSRI)

20 mg

Refraktäre GERD

Fluoxetin (SSRI)

20 mg

Globus

Amitryptilin (TCA)

25 mg

6 Konservative Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit

83

und dem endoskopischen Befund auf der anderen Seite keine diskriminierende Korrelation besteht [33, 102], kann in einer solchen Situation nicht zuverlässig auf das Vorhandensein bzw. den Schweregrad von Läsionen oder auch schon vorhandene Komplikationen (z. B. Barrett-Ösophagus) in der Speiseröhre geschlossen werden. Eine PPI-Therapie in hoher Standarddosis (40 mg Omeprazol-Äquivalent) über 4 Wochen ist sowohl für Patienten mit NERD als auch für die weit überwiegende Mehrzahl der Patienten mit erosiver Ösophagitis eine adäquate Therapie zur Symptomkontrolle und Heilung etwaiger Läsionen (Tab. 6.3). Darüber hinaus entspricht eine möglichst effektive Therapie mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt dem Patientenwunsch. In einer randomisierten Studie wurden 612 Patienten mit GERD-Symptomen entweder empirisch mit 40 mg Esomeprazol über 4 Wochen behandelt oder endoskopiert mit nachfolgend 40 mg Esomeprazol für Ösophagitispatienten und 20 mg Esomeprazol für NERD-Patienten (entsprechend dem Zulassungsstatus). Nach 4 Wochen war der Behandlungserfolg vergleichbar: 86,4 % vs. 87,5 % [57]. In einer multizentrischen, offenen Studie wurden 2156 Patienten mit Sodbrennen an mindestens 3 von 7 Tagen der vorangegangenen Woche mit 40 mg Esomeprazol behandelt. Nach 4 Wochen waren 88 % der Patienten symptomfrei [63]. In einer großen, randomisierten und doppelblinden Studie wurden 593 ambulante Patienten mit Sodbrennen über 20 Wochen behandelt. Verglichen wurden 30 mg Lansoprazol, 2-mal 150 mg Ranitidin mit einem Step-down-Regime bestehend aus 30 mg Lansoprazol für 8 Wochen und anschließend 2-mal 150 mg Ranitidin und einem Step-up-Regime bestehend aus 2-mal 150 mg Ranitidin für 8 Wochen gefolgt von 30 mg Lansoprazol. Die durchgehende Lansoprazol-Behandlung war den anderen 3 Behandlungsformen hinsichtlich Schwere des Sodbrennens und Anzahl von Tagen ohne Sodbrennen überlegen [69]. In einem Cochrane-Review wurden 15 randomisierte Studien zur empirischen Therapie von Refluxsymptomen identifiziert. In placebokontrollierten Studien und im direkten Vergleich waren PPI wirksamer als H2 -Rezeptorantagonisten und Prokinetika [203]. Eine Reihe von Fragen im Zusammenhang mit der symptombasierten Behandlung ist nicht ausreichend geklärt. Dies betrifft beispielsweise die notwendige Dauer der Akuttherapie. Bei einer rein symptombasierten Behandlung würde man die Therapie mit Eintritt der Symptomfreiheit beenden. Die Empfehlung einer 4-wöchigen Therapie entspricht der Studienlage. Darüber hinaus wird damit eine effektive Behandlung einer etwaig vorhandenen Ösophagitis bewirkt. Es ist auch denkbar, dass eine kontinuierliche Therapie über einige Wochen – unabhängig von etwaig sichtbaren Läsionen – zu einer Verbesserung der mukosalen Inflammation und der Integrität der Schleimhaut (Weite der Interzellularspalten) führt. Daten aus PPI-Therapiestudien zeigen eine Verbesserung der histomorphologischen Phänomene im Rahmen einer GERD [204]. PPI sind zweifelsohne aus den o. g. Überlegungen die Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung von Refluxbeschwerden ohne Kenntnis des morphologischen Ösophagusbefunds. Da die weit überwiegende Mehrzahl der Refluxpatienten eine NERD (ca. 70 %) bzw. eine leichte erosive Ösophagitis (Los Angeles Grad A oder B; ca. 25 %) aufweisen, bei denen die Behandlung ösophagealer Läsionen klinisch nicht im Vordergrund steht,

84

J. Labenz

Tab. 6.3 Empfohlene Akuttherapie von Refluxbeschwerden und Phänotypen der GERD Indikation

Medikament

Dosis

Dauer

Refluxbeschwerden (ohne Abklärung)

PPI, Alginat

Hohe 8 Wochen Standarddosis des PPI Alginat (nach den Hauptmahlzeiten und zur Nacht, ggf. bei Bedarf)

Refluxbeschwerden in Schwangerschaft

Alginat (PPI)

B. B (Omeprazol nur bei ansonsten refraktärer Situation)

NERD (normaler Endoskopiebefund)

PPI, Alginat, Antazida, Niedrige 4 Wochen (H2 -Rezeptorantagonist) Standarddosis des PPI Alginat nach den Hauptmahlzeiten und zur Nacht

Leichte Refluxösophagitis (Los Angeles A/B)

PPI

Hohe Standarddosis

8 Wochen

Schwere Refluxösophagitis (Los Angeles C/D)

PPI

Hohe Standarddosis

8 Wochen/nach Dosisreduktion auf Dauer

Refluxstriktur

PPI

Doppelte hohe Standarddosis (1–0-1)

Auf Dauer

Barrett-Ösophagus

PPI, nur wenn Beschwerden und/oder Ösophagitis

So lange wie erforderlich

Reflux-Thoraxschmerz-Syndrom PPI

Doppelte hohe Standarddosis (1–0-1)

2 Wochen (Test) 8 Wochen (probatorische Therapie)

Schlafstörung

PPI, Alginat zur Nacht

Niedrige Standarddosis

4 Wochen

V. a. extraösophageale Manifestation

PPI

Doppelte hohe Standarddosis (1–0-1)

bis zu 12 Wochen

PPI-Standarddosen bei GERD (niedrig/hoch): Esomeprazol 20/40 mg, Lansoprazol 15/30 mg, Omeprazol 20/40 mg, Pantoprazol 20/40 mg, Rabeprazol 10/20 mg

6 Konservative Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit

85

kommen auch als Therapiealternativen andere Medikamente in Betracht, sofern sie aus Patientensicht zu einer adäquaten Symptomkontrolle führen. Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine schwere Ösophagitis, peptische Strikturen und/oder eine Barrett-Metaplasie (männliches Geschlecht, höheres Lebensalter, langjährige, v. a. auch nächtliche Refluxbeschwerden, Rauchen und zentrale Adipositas) sollte a priori ein PPI ausgewählt oder eine endoskopische Abklärung angestrebt werden. In einer randomisierten, doppelblinden, Double-dummy-Studie bei Patienten mit Sodbrennen ohne Alarmsymptome an 2 bis 6 Tagen in der vorangegangenen Woche war ein 14-tägige Therapie mit einem Alginat (4-mal pro Tag) einer Therapie mit 20 mg Omeprazol nicht unterlegen [164]. Einschränkend muss erwähnt werden, dass der Effekt von Alginaten auf eine Refluxösophagitis unbekannt ist. H2 -Rezeptorantagonsten sind zur Behandlung von Refluxbeschwerden seit langer Zeit etabliert, geringer wirksam als PPI, aber wirksamer als Plazebo [61]. Antazida werden häufig in der Selbstmedikation eingesetzt. Sie dienen auch als Bedarfsmedikation in placebokontrollierten Studien. In einer Metaanalyse randomisierter, kontrollierter Studien waren sie den Alginaten unterlegen [123]. Weitere Produkte im freiverkäuflichen Markt (z. B. Heilerde, Feigenextrakt) können bei genügender Wirksamkeit aus Patientensicht ebenfalls eingesetzt werden, ein formaler wissenschaftlicher Beleg der Wirksamkeit existiert hier jedoch bisher nicht. Eine relevante praktische Frage ist, wann Therapieversuche ohne Diagnostik beendet werden sollten. Dieses Szenario bezieht sich im Regelfall auf eine PPI-Therapie, der die beste Wirksamkeit zugeschrieben wird. Bei unzureichendem Effekt einer Non-PPITherapie wird ein Step-up auf eine PPI-Therapie empfohlen. Es gibt keine allgemein konsentierte Definition für „PPI-refraktäre Refluxbeschwerden“ [181]. Es ist auf jeden Fall im Gespräch zu klären, ob die PPI-Therapie bestimmungsgemäß erfolgte, da Fehler der Einnahme und Compliance-Probleme häufig sind. Adäquat durchgeführt heißt in diesem Kontext, dass es sich um eine korrekte Einnahme eines PPI über 8 Wochen in einer für diese Indikation zugelassenen Dosierung handelt. Unberücksichtigt bleibt bei diesem Statement, dass sich die auf dem Markt befindlichen PPI in ihrem Effekt auf die intragastrale Azidität deutlich unterscheiden und die Zeit mit pH > 4 im Magen der wissenschaftlich validierte Surrogatparameter für die Behandlung der GERD ist [9, 59, 88, 108]. In Studien bei NERD-Patienten, die den überwiegenden Anteil der Refluxpatienten ausmachen, spielte das Ausmaß der Säurehemmung allerdings keine Rolle im Hinblick auf die Symptomkontrolle [5]. Auch bei Patienten mit Refluxösophagitis ist der Unterschied zwischen einzelnen PPI im Hinblick auf die Symptomkontrolle marginal. Die Studien bei NERD-Patienten wurden über 4 Wochen, die bei Refluxösophagitis über 4 bis 8 Wochen durchgeführt. Dies zeigt – wie auch die fehlende Korrelation zwischen Symptomen und Läsionen – dass die Genese der Symptome weit komplexer ist als die bloße Exposition der Ösophagusmukosa durch Säure bzw. sauren Mageninhalt [14] (Tab. 6.4)

86

J. Labenz

Tab. 6.4 Empfohlene Langzeittherapie von Refluxbeschwerden und Manifestationen der GERD (b. B. = bei Bedarf, entspricht einer Dosis bei Auftreten von Beschwerden oder vor Situationen, die Beschwerden auslösen) Indikation

Medikament

Dosis

Dauer

Refluxbeschwerden (noch keine Endoskopie)

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208. Weijenborg PW, Cremonini F, Smout AJ, Bredenoord AJ (2012) PPI therapy is equally effective in well-defined non-erosive reflux disease and in reflux esophagitis: A meta-analysis. Neurogastroenterol Motil 24:747–757 209. Willich SN, Nocon M, Kulig M et al (2006) Cost-of-disease analysis in patients with gastrooesophageal reflux disease and Barrett’s mucosa. Aliment Pharmacol Ther 23:371–376 210. Wod M, Hallas J, Andersen K, Rodiguez LAG, Christensen K, Gaist D (2018) Lack of association between proton pump inhibitor use and cognitive decline. Clin Gastroenterol Hepatol 16:681–689 211. Woodland P, Batista-Lima F, Lee C et al (2015) Topical protection of human esophageal mucosal integrity. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 308:G975–980 212. Wu JC, Mui LM, Cheung CM et al (2007) Obesity is associated with increased transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 132:883–889 213. Yadlapati R, Mashihi S, Gyawali P et al (2021) Ambulatory reflux monitoring guides proton pump inhibitor discontiniation in patients with gastroesophageal reflux symptoms: A clinical trial. Gastroenterology 160:174–182 214. Yadlapati R, Vaezi MF, Vela MF et al (2018) Management options for patients with GERD and persistent symptoms on proton pump inhibitors: Recommendations from an expert Panel. Am J Gastroenterol 113:980–986 215. Zhao Z, Yin Z, Zhang C (2021) Lifestyle interventions can reduce the risk of Barrett’s esophagus: A systematic review and meta-analysis of 62 studies involving 250,157 participants. Cancer Med 00:1–24

7

Komplikation Barrett-Ösophagus Sebastian Baumer und Oliver Pech

Der Barrett-Ösophagus ist die Folge eines langjährig bestehenden gastroösophagealen Reflux. Er birgt das Risiko einer malignen Entartung. Das Entartungsrisiko liegt bei ca. 0,1–0,3 % pro Jahr und ist abhängig von verschiedenen Risikofaktoren wie männliches Geschlecht, Rauchen, Länge des Barrett-Ösophagus (Zunahme des Risikos mit zunehmender Länge) und das Vorliegen einer low-grade Dyspepsie. Bekannte Risikofaktoren für die Entstehung eines Barrett-Ösophagus sind ähnlich und beinhalten höheres Alter, männliches Geschlecht und regelmäßige Refluxsymptome in der Anamnese, Übergewicht, positive Familienanamnese für Barrett-Ösophagus und Zigarettenrauchen [1, 2]. Der Barrett-Ösophagus wird in unterschiedlichen nationalen Leitlinien unterschiedlich definiert. 

In Deutschland liegt definitionsgemäß ein Barrett-Ösophagus vor, wenn eine Zylinderepithelmetaplasie von mindestens 10 mm Länge vorliegt und histologisch spezialisiertes Zylinderepithel mit Becherzellen diagnostiziert wurde.

Kürzere Zungen einer Zylinderepithelmetaplasie werden nicht als Barrett-Ösophagus bezeichnet [3]. Für kurze intestinale Schleimhautareale unter 1 cm gibt es aufgrund der sehr niedrigen Progressionsraten aktuell keine Kontrollempfehlungen, sodass die Indexendoskopie S. Baumer · O. Pech (B) Klinik für Gastroenterologie und interventionelle Endoskopie, Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg, Regensburg, Deutschland E-Mail: [email protected] © Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2023 A. Madisch und J. Labenz (Hrsg.), Gastroösophageale Refluxerkrankung, https://doi.org/10.1007/978-3-662-67235-8_7

123

124

S. Baumer und O. Pech

Abb. 7.1 Zylinderepithelmetaplasiezunge 5 % der Zeit. Allerdings können diese Grenzen nicht als valide Normwerte gelten, weil eine pH-Metrie aufgrund ihres doch invasiven Charakters aus ethischen Gründen nicht bei gesunden Kontrollen durchgeführt werden kann. Methodenbedingt kann nur saurer Reflux detektiert werden. Eingeschränkt wird die Aussagekraft der pH-Metrie durch die häufigen Mahlzeiten bei Säuglingen (teils mehr als 6–8 Mahlzeiten am Tag) und die postprandiale Pufferung des Mageninhalts für ca. 2 h. Dadurch entgeht der Langzeit-pH-Metrie ein relevanter Anteil des Messzeitraums. Bei 45–89 % der Säuglinge mit Reflux ist dieser nicht-sauer [19]. Eine generelle Empfehlung für den Einsatz der pH-Metrie zur Refluxdiagnostik besteht nicht. Die Impedanz pH-Metrie ist der herkömmlichen pH-Metrie überlegen, da sie sauren und nichtsauren Reflux erfassen kann. Insbesondere bei Vorliegen postprandialer Beschwerden kann sie nichtsauren Reflux detektieren und eine Symptomassoziation ermöglichen. Durch die Impedanz-pH-Metrie lassen sich in Kombination mit der Endoskopie die verschiedenen pädiatrischen Refluxsyndrome (NERD, hypersensitiver Ösophagus, funktionelles Sodbrennen) klassifizieren und die Wahrscheinlichkeit für das Ansprechen auf PPI vorhersagen. Weiterhin hilft sie bei der Prüfung der Effektivität der säuresuppressiven Therapie (Tab. 9.6). Der Ösophagusbreischluck bzw. die obere Magen-Darm-Passage (MDP) dienen vor allem dem Ausschluss von anatomischen Pathologien bei Vorliegen von Alarmsymptomen, wie z. B. einer Hiatushernie, einer Ösophagusstenose, einer Achalasie, einer

168

H. Engelhardt

Tab. 9.6 Diagnostischer Beitrag einer Impedanz-pH-Metrie bei V. a. GÖRK im Kindesalter Diagnostischer Beitrag einer Impedanz pH-Metrie bei V. a. GÖRK im Kindesalter Korrelation zwischen saurem und nichtsaurem Reflux und dem Auftreten von Symptomen Unterscheidung zwischen NERD, funktionellem Sodbrennen und hypersensitivem Ösophagus bei Kindern mit unauffälliger Endoskopie Überprüfung der Effektivität der medikamentösen Säuresuppression bei Risikokindern

Tab. 9.7 Untersuchungsverfahren bei GÖRK im Kindesalter Indikation

Nichtempfehlung

PPI-Test

Typisches Refluxsyndrom bei älteren Kindern

– Bei Säuglingen – Bei extraösophagealen Symptomen

ÖGD

V. a. Komplikationen einer GERD Abklärung von Differentialdiagnosen Vor Therapieeskalation

Zur Diagnose einer GERD

Impedanz-pH-Metrie

Differenzierung der Refluxsyndrome bei unauffälliger ÖGD Symptomkorrelation Steuerung PPI-Therapie bei Risikopatienten

Als einzige Untersuchung bei GERD

Ösophagusbreischluck/MDP

Bei Alarmsymptomen und V. a. anatomische Pathologien

Zur Diagnose einer GER

Sonographie

Z. A. hypertrophische Pylorusstenose, Malrotation

Zur Bestätigung oder z. A. einer GERD

Ösophagusmanometrie

Bei V. a. Motilitätsstörungen, ggf. Rumination

Szintigraphie

Bei V. a. gestörte Magenentleerung

Biomarker (Speichelpepsin etc.)

Nein

Malrotation oder einer duodenalen Obstruktion. Galliges Erbrechen beim kleinen Säugling ist ein Alarmsymptom. Aktiv muss in dieser Situation an eine Obstruktion des oberen Dünndarms gedacht werden, wie sie z. B. bei einer Malrotation mit Volvulus auftreten kann. In diesem Fall muss das Kind ohne Zeitverzug einer kinderchirurgischen Therapie zugeführt werden. Als Routineuntersuchungen bei Säuglingen und Kindern mit GERD ist der Ösophagusbreischluck nicht geeignet, da durch die unphysiologische „Mahlzeit“

9 Gastroösophagealer Reflux bei Säuglingen, Kindern …

169

häufig Refluxepisoden auftreten, die nicht mit Symptomen einhergehen. Im Falle persistierender Refluxsymptome nach Antirefluxchirurgie ermöglicht ein Ösophagusbreischluck die Unterscheidung zwischen einer zu engen Manschette mit ösophagealer Stase und einer zu lockeren Fundoplicatio. Bei pulmonalen Refluxsymptomen darf aufgrund des Aspirationsrisikos kein bariumhaltiges Kontrastmittel verwendet werden. Bei oropharyngealen Schluckstörungen, die ebenfalls mit Refluxsymptomen einhergehen können, kommen videoendoskopische und videofluoroskopische Schluckuntersuchungen an spezialisierten Zentren zum Einsatz. Sonographie: Durch ihren nichtinvasiven Charakter wird die Sonographie in der Pädiatrie sehr breit eingesetzt. Für die primäre Refluxdiagnostik hat sie keinen Stellenwert. Dennoch ist sie eine wertvolle Untersuchung, die viele wichtige Informationen liefert. Sie erlaubt auch den Ausschluss anderer Grunderkrankungen, die mit Reflux bzw. Erbrechen einhergehen können, wie z. B. Hydronephrose oder Gallenblasensteine. Die Abdomensonographie ist die Methode der Wahl zum Ausschluss einer hypertrophischen Pylorusstenose bei sehr jungen Säuglingen. Die Beurteilung der Lage der Mesenterialgefäße ist von Bedeutung bei der Frage einer Malrotation. Das „whirlpool sign“ zeigt einen vorliegenden Volvulus. Tab. 9.7 gibt einen Überblick über Untersuchungsverfahren und ihre Indikationen bei pädiatrischer GER/K).

9.8

Therapie

Ziele der Therapie sind das Erreichen von Beschwerdefreiheit und die Vermeidung von Komplikationen. Die Entscheidung über die zu empfehlende Therapie hängt dabei vom Alter des Kindes und der Schwere der Symptomatik ab. Die Therapie muss dabei auch vorliegende Grunderkrankungen berücksichtigen. Es stehen nichtmedikamentöse und medikamentöse Therapien zur Verfügung. Im ersten Abschnitt werden die Therapiemaßnahmen im Einzelnen erklärt. Danach werden häufige klinische Szenarien anschaulich dargestellt (vgl. Algorithmen).

9.8.1

Allgemeinmaßnahmen

Aufklärung und Beruhigung der Betreuungspersonen: Eltern sind oft sehr beunruhigt, wenn ihr Säugling häufig regurgitiert/spuckt. Die Aufklärung der Eltern, dass dieses Phänomen in den meisten Fällen physiologisch und harmlos ist, steht im Mittelpunkt der Behandlung eines sonst gesunden Säuglings, der normal gedeiht, keine Alarmsymptome aufweist und bei der klinischen Untersuchung unauffällig ist. Diese Rückversicherung trägt oft entscheidend dazu bei, dass die Eltern wieder Selbstvertrauen in ihre Kompetenz zurückgewinnen. Auch beim älteren Kind und Jugendlichen kommt der altersgemäßen

170

H. Engelhardt

Information eine entscheidende Bedeutung zu. Sie kann zur Symptomverbesserung und Therapieadhärenz beitragen. Andicken der Säuglingsformula Durch ein Andicken der Säuglingsmilch bzw. Verwendung von Antireflux-Milchen (AR-Milch) reduziert sich die Zahl der sichtbaren Regurgitationen in geringem Umfang. Schreien und Irritabilität bessern sich, wohingegen andere Symptome einer GERD kaum beeinflusst werden. Ein Effekt auf Parameter der pH-Metrie besteht nicht, weil das Andicken mit der Nahrung überwiegend postprandialen Reflux verbessern dürfte. Dieser wird jedoch in der pH-Metrie nicht sicher erfasst. Auch in der Impedanz-pH-Metrie zeigt sich meist kein Einfluss auf die gesamte Refluxlast. Zum Andicken werden verschiedene Substanzen angeboten. Sicherheitsbedenken bestehen bei der Verwendung von Reis. Durch den Arsengehalt in Reis kann es zu einer unerwünschten Aufnahme dieser neurotoxischen und kanzerogenen Substanz kommen. Dementsprechend legte die Europäische Kommission 2015 Grenzwerte für den Arsengehalt fest, insbesondere in Lebensmitteln für die Verwendung bei Säuglingen und Kleinkindern [2]. Nach Möglichkeit sollte auf Präparate mit sehr niedrigem Arsengehalt zurückgegriffen werden. Johannisbrotkernmehl kann als Andickungsmittel bei reifgeborenen Säuglingen verwendet werden. Xanthan-Gummi als Andickungsmittel ist im 1. Lebensjahr wegen des Risikos einer nekrotisierenden Enterokolitis (NEC) nicht zu empfehlen. Vermieden werden sollten auch Andickungsmittel auf Basis von Getreide, da diese durch Muttermilch-Amylase gespalten werden können. Dies kann zu einer unerwünscht höheren Energiezufuhr und somit zum Adipositasrisiko im Schulalter beitragen. Bei signifikanten refluxbedingten Beschwerden kann auch beim Muttermilch-ernährten, reifgeborenen Kind ein Andicken der abgepumpten Muttermilch mit Johannisbrotkernmehl erfolgen. Aufgrund der enormen Bedeutung des Stillens für die langfristige Gesundheit des Kindes sollten die Mütter im Stillen bestärkt werden. Ein physiologischer Reflux beim Säugling rechtfertigt es keinesfalls abzustillen. Füttermenge und -frequenz Bei manchen Säuglingen mit vermehrtem Spucken bestehen Sorgen der Betreuungspersonen, dass das Kind nicht genug Nahrung bei sich behalten und somit möglicherweise nicht gut gedeihen könnte. Dies führt nicht selten dazu, dass diese Kinder häufiger und länger gefüttert werden, wodurch die tägliche Gesamtmenge an Nahrung unzweckmäßig erhöht wird und das Spucken im Sinne eines Circulus vitiosus verstärkt wird. Durch eine einfühlsame Beratung soll auf eine an das Alter und das Gewicht angepasste Ernährung hingewirkt werden, um ein Überfüttern zu vermeiden. Bei flaschenernährten Kindern hilft eine Prüfung der verwendeten Sauger. Unzweckmäßig große Saugeröffnungen führen zu vermehrten Schlucken von Luft, wodurch die Neigung zu Regurgitationen wiederum verstärkt wird. Nach den Mahlzeiten empfiehlt es sich, die Säuglinge aufstoßen zu lassen. Bei sondenernährten Kindern kann eine kontinuierliche Nahrungssondierung bzw. auch eine jejunale Nahrungsapplikation zur Verbesserung von Refluxbeschwerden erwogen werden. Ein Einfluss auf eine Aspiration von Speichel ist dadurch nicht gegeben. Aufgrund

9 Gastroösophagealer Reflux bei Säuglingen, Kindern …

171

verschiedener Komplikationen wie Sondenobstruktion und -dislokation sowie Perforationen ist die jejunale Sondierung keine Standardtherapie, sondern bei Versagen dieser als Alternative vor einer Fundoplicatio zu werten. Elimination von Kuhmilchprotein Symptome einer Refluxerkrankung wie Regurgitationen oder Erbrechen können beim Säugling auch Symptome einer nicht-IgE-vermittelten Kuhmilchproteinintoleranz (KMPI) bzw. Kuhmilchproteinallergie (CMA) sein. Bei einem Teil der betroffenen Säuglinge stellen sie das einzige Symptom der KMPI dar. Aus diesem Grund wird bei nichtgestillten Säuglingen mit Zeichen einer GERD und belastenden Symptomen bei Versagen einer nichtpharmakologischen Behandlung ein Therapieversuch mit einer kuhmilcheiweißfreien Ernährung für 2 bis 4 Wochen empfohlen. Verwendet werden hierfür extensiv hydrolysierte Formulanahrungen (eHF). Darunter kommt es im Fall einer KMPI/CMA in der Regel binnen 2 Wochen zu einer signifikanten Verbesserung der Refluxbeschwerden. Die deutlich teureren und geschmacklich bisweilen problematischen Aminosäurenahrungen (AAF) sollten nur bei schwerwiegenden Symptomen bzw. bei fehlendem Ansprechen auf extensive Hydrolysate und weiterbestehendem Verdacht auf eine KMPI/CMA zum Einsatz kommen. Sowohl eHF als auch AAF sind in Deutschland bei Vorliegen einer KMPI/CMA zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig. Bei vollgestillten Säuglingen ist es weniger wahrscheinlich als bei Formula-ernährten Säuglingen, dass eine Refluxerkrankung die einzige Manifestation einer KMPI/CMA sein kann, wenngleich hierzu belastbare Daten fehlen. Da Kuhmilchprotein von der Mutter via Muttermilch zum Kind gelangen kann, ist es pathophysiologisch plausibel, dass dadurch Symptome ausgelöst werden können. Die Leitlinie der EAACI empfiehlt jedoch erst bei Versagen der Standardtherapie einer GERD eine zeitlich begrenzte, komplette Elimination von kuhmilchproteinhaltiger Nahrung der stillenden Mutter [7]. Keinesfalls sollte der Mutter primär empfohlen werden abzustillen, und auf eine therapeutische Milchnahrung (eHF oder AAF) umzusteigen. Aufgrund von Kreuzallergenität sollten in der Zeit der Kuhmilchelimination auch andere Tiermilchprodukte gemieden werden. Zur Sicherstellung einer ausreichenden Kalziumversorgung ist eine Kalziumsubstitution der Mutter empfehlenswert. Im Falle einer Besserung der Symptome unter kuhmilcheiweißfreier Ernährung (gestillt bzw. Formula-ernährt) ist zur Bestätigung der Diagnose stets eine Nahrungsmittelprovokation zu empfehlen. Lagerung Auch wenn es Hinweise gibt, dass einzelne Refluxparameter in Linksseitenlage, Bauchlage oder bei erhöhtem Kopf verbessert werden, kann bei schlafenden Säuglingen nur die flache Rückenlage empfohlen werden. Andere Körperpositionen erhöhen das Risiko für den plötzlichen Kindstod (SIDS). Bei Kindern jenseits des Säuglingsalters können sowohl Linksseitenlage als auch ein Schlafen mit erhöhtem Oberkörper die Therapie einer GERD ergänzen.

172

H. Engelhardt

Lebensstil Jugendliche Patienten und Betreuungspersonen sollen auf die Zusammenhänge von GERD-Symptomen mit exzessivem Übergewicht und einer Tabakrauch-Exposition hingewiesen werden. Auch ist an eine chronische Obstipation als refluxbegünstigendem Faktor zu denken. Durch eine Koprostase kann es reflektorisch zu einer verzögerten Magenentleerung kommen.

9.8.2

Medikamentöse Therapie

PPI Studien bei erwachsenen Patienten zeigen, dass PPI stärker säuresuppressiv wirksam sind als H2-Rezeptor-Antagonisten (H2RA). PPI sind Mittel der ersten Wahl zur Behandlung einer erosiven Ösophagitis und zur Verbesserung von Refluxsymptomen. Bei einer erosiven Ösophagitis wird eine Therapiedauer von 2 bis 3 Monaten empfohlen. Bei einer höhergradigen Ösophagitis (LA-Klassifikation C/D) ist Esomeprazol anderen PPI überlegen [20]. In diesen Fällen ist häufig eine Dauertherapie mit einem PPI erforderlich. Impedanz-pH-Metrie-Studien zeigen nur eine gute Effektivität gegen sauren, nicht aber gegen Volumenreflux. Der Effekt bei extraösophagealen Symptomen (Atemwege) ohne typische Refluxsymptome und ohne eindeutig nachgewiesene Zeichen einer GERD ist ebenfalls schwächer als bei der erosiven Ösophagitis. Daher sollten PPI bei Vorliegen extraösophagealer Symptome nicht ohne vorangehende Diagnostik angeboten werden. Bei älteren Kindern mit typischen Refluxsymptomen kann ein zeitlich begrenzter PPI-Versuch auch ohne vorherige Endoskopie erfolgen. Nach Ansprechen auf PPI wird die Therapie dann über mehrere Wochen ausgeschlichen. Aktuelle Studien weisen darauf hin, dass bei Säuglingen mit Irritabilität und Schreien mittels Impedanz-pH-Metrie nur in 50 % ein GER nachweisbar war. Dabei scheint nichtsaurer Reflux tendenziell mehr Schmerzen auszulösen als saurer Reflux. Das in die Speiseröhre fließende Volumen und die Dehnung des Ösophagus dürften hierbei pathogenetisch bedeutsam sein [14]. PPI sollten daher bei Säuglingen mit Schreien, Irritabilität und Regurgitationen nur dann verordnet werden, wenn eine zeitliche Assoziation von Symptomen mit einem sauren Reflux dokumentiert wurde. Zugelassen sind in Deutschland ab dem 13. Lebensmonat Omeprazol und Esomeprazol. Die empfohlenen Dosierungen beziehen sich auf das Körpergewicht (Tab. 9.8). Wechselwirkungen sollten jedoch beachtet werden. Wichtig ist die Einnahme 20–30 min vor den Mahlzeiten, was bei kleinen Kindern und Jugendlichen manchmal schwer zu realisieren ist. Bei sehr kleinen Kindern und Kindern mit Ernährungssonden eignen sich Präparate in einer Mikropellet-Umhüllung bzw. Granulate. Ein Einsatz von PPI kann unter Umständen auch bei sehr kleinen Säuglingen jenseits der Zulassung notwendig werden. In diesem Fall sollte die Dosierung und die Therapiedauer sorgfältig überlegt und begründet werden. In der Regel sind PPI auch bei Kindern gut verträglich. Sie gehören zu den meistverordneten Medikamenten bei Säuglingen und Kindern in den letzten 10 Jahren. Dies geht mit einem Gebrauch einher, der sich jenseits evidenzbasierter Indikationen bewegt

9 Gastroösophagealer Reflux bei Säuglingen, Kindern …

173

Tab. 9.8 Medikamente zur Therapie der GÖRK im Kindesalter Medikamente zur Therapie der GÖRK im Kindesalter Wirkstoff

Zulassung in Deutschland

Dosisempfehlung ESPGHAN (Cave: nationale Zulassungen!)

Ab 1 Jahr Ab 2 Lebensmonat

1–4 mg/kg KG/Tag, max. 40 mg

Omeprazol • Tabletten • Suspension Esomeprazol • Granulat Ab 1 Jahr • i. v.-Lösung Ab 1 Jahr • Tabletten Ab 12 Jahren

10 mg/Tag bei Gewicht < 20 kg KG 20 mg/Tag bei Gewicht > 20 kg KG

Pantoprazol • Tabletten

Ab 12 Jahren

Ranitidin

Derzeit Ruhen der Zulassung (NDMA!)

1–2 mg/kg KG/Tag, max. 40 mg

• Tabletten Ab 3 Jahren • i. v.-Lösung Ab 12 Jahren

5–10 mg/kg KG/Tag

Alginat

Ab 12 Jahren

2–4 Kautabletten. Bis zu 4-mal tgl.

Sucralfat

Ab 14 Jahren

0,5–1 g bis 4-mal tgl.

[10]. Pharmakogenetische Untersuchungen konnten zeigen, dass der Abbau über das Cytochrom-P450-System, speziell über CYP2C19 und seine verschiedenen, genetisch determinierten Allel-Varianten, die PPI-Exposition beeinflusst. Bei rascher Metabolisierung und Abbau der PPI besteht eine niedrigere Exposition mit einer geringeren Effektivität der PPI-Therapie. Umgekehrt führt ein langsamer Abbau der PPI zu vermehrten Nebenwirkungen. Bei Kindern bis zum Alter von 3 Monaten besteht bedingt durch eine sehr niedrige CYP2C19-Aktivität eine sehr niedrige PPI-Clearance, die mit einem deutlich erhöhten Nebenwirkungsrisiko einhergeht. Angelehnt an den CYP2C19-Phänotypen existieren individualisierte Dosierungsempfehlungen [6]. Auch in der Pädiatrie werden vor diesem Hintergrund Nebenwirkungen einer PPITherapie beobachtet bzw. diskutiert. Es zeigen sich u. a. vermehrt obere und untere Atemwegsinfektionen, Durchfälle, Clostridioides-difficile-Infektionen, Harnwegsinfektionen, Sepsis, ein vermehrtes Auftreten von Allergien, eosinophiler Ösophagitis, Zöliakie, Vitamin-B12-Mangel, Magnesium-Mangel und fraglich auch eine erhöhte Frakturneigung und Nierenerkrankungen. Insbesondere bei Patienten mit Langzeiteinnahme von PPI (Risikogruppen!) sollte daher eine sorgfältige Therapieüberwachung erfolgen und die niedrigste wirksame Dosis und kürzest mögliche Therapiedauer gesucht werden.

174

H. Engelhardt

H2-Rezeptorantagonisten (H2RA) H2RA sind im Hinblick auf eine Abheilung einer erosiven Ösophagitis der Gruppe der PPI unterlegen. Sie gelten daher als Zweitlinientherapie und können alternativ zu PPI eingesetzt werden, wenn diese nicht verfügbar sind, nicht eingenommen werden können bzw. kontraindiziert sind. Auch unter H2RA wurden Nebenwirkungen beschrieben wie nekrotisierende Enterokolitis (Frühgeborene, Neugeborene), Pneumonien, obere Atemwegsinfekte sowie Sepsis, Harnwegsinfekte und C.-diff .-Infektionen. Aufgrund einer Verunreinigung mit NDMA (N-Nitrosodimethylamin), welches im Verdacht steht, karzinogen zu sein, ruht derzeit die Zulassung Ranitidin-haltiger Arzneimittel [1]. Da Famotidin bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen ist und bei Cimetidin Anwendungsbeschränkungen aufgrund von Nebenwirkungen bestehen, stellen H2RA derzeit keine Behandlungsalternative zu PPI dar. Antazida und Alginate Antazida sollen die Magensäure neutralisieren, wohingegen Alginate das Aufsteigen eines Refluxes verhindern sollen. Bei längerfristiger Verwendung aluminiumhaltiger Antazida, wie z. B. Sucralfat, kann es bei Säuglingen zu erhöhten Aluminium-Plasmaspiegeln kommen. Diese Antazida sollten daher bei Säuglingen nicht eingesetzt werden, und bei Kindern nicht über längere Zeit. Bei einer kurzzeitigen symptomorientierten Anwendung bei Kindern scheinen sie sicher zu sein. Sie sind jedoch nicht zur Therapie einer erosiven Ösophagitis geeignet. Substanzen, die Kalziumkarbonat enthalten, wie z. B. Alginate, können beim Säugling zum Milch-Alkali-Syndrom führen, das sich durch Hyperkalzämie, Alkalose und Nierenschädigung äußert. Eine längerfristige Anwendung von Antazida und Alginaten bei Säuglingen und Kindern mit GERD ist daher nicht zu empfehlen [12]. In der englischen NICE-Guideline aus dem Jahr 2015, Update 2019, werden Alginate empfohlen bei mit muttermilchernährten Säuglingen mit GERD als Alternative zum Andicken der Milch sowie bei weiterbestehender Symptomatik trotz konservativer Therapie [8]. In der S2k-Leitlinie der DGVS 2023 werden Alginate und Antazida bei Kindern mit typischen Refluxsyndrom ohne Alarmzeichen als Therapieoptionen genannt [20].

Prokinetika Baclofen Als GABA-Rezeptor-Agonist reduziert Baclofen die Häufigkeit der TRLES (transienten Relaxationen des unteren Ösophagussphinkters), reduziert sauren Reflux und fördert die Magenentleerung. Aufgrund möglicher ernster Nebenwirkungen wie Oberbauchschmerzen, Benommenheit, Fatigue und Senkung der Krampfschwelle, soll Baclofen schwer therapiebaren Patienten vor einer Antirefluxchirurgie vorbehalten bleiben. Weitere Prokinetika wie Domperidon, Metoclopramid, Erythromycin und Betanechol werden nicht zur Therapie einer GERD bei Kindern empfohlen. Die Zulassung für Cisapride ruht in Deutschland seit dem Jahr 2000. Bei der Verordnung von Medikamenten sind alters- und gewichtsadaptierte Dosierungen sowie die nationalen Zulassungen zu berücksichtigen, ebenso die Alltagstauglichkeit der

9 Gastroösophagealer Reflux bei Säuglingen, Kindern …

175

Medikation. Im Jugendalter vollziehen sich durchgreifende somatische, aber auch psychosoziale Veränderungen, der Einfluss der Betreuungspersonen nimmt ab, die „Peer-Group“ wird wichtiger. Dies hat auch Auswirkungen auf die Compliance und Adhärenz bei der Einnahme von Medikamenten, die in dieser Phase des Lebens nicht immer zuverlässig und zeitgerecht erfolgt. Eine koreanische Studie zeigte bei Jugendlichen CED-Patienten, dass nur 37 % der Patienten die exakte Dosis ihrer medikamentösen Dauertherapie kannten. Eine Einnahme von PPI nüchtern vor den Mahlzeiten ist für jugendliche Patienten sicher eine besondere Herausforderung. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer eingehenden persönlichen Aufklärung gerade dieser Patientengruppe [5]

9.8.3

Therapiealgorithmen

In der Praxis bewährt sich ein Vorgehen, welches sich am Alter des Kindes und am klinischen Szenario bzw. den führenden Symptomen orientiert.

Säugling mit häufigem Spucken und/oder Erbrechen Bei der Abklärung eines Säuglings mit häufigem Spucken/Regurgitationen ist zu klären, ob der Symptomatik eine Grunderkrankung zugrunde liegt und ob durch den GER belastende Symptome bzw. Komplikationen aufgetreten sind. Zunächst sind daher Alarmzeichen auszuschließen. Sollte ein Alarmsymptom vorliegen, müssen umgehend gezielt weitere Untersuchungen angeschlossen werden. Im Folgenden ist zu klären, ob das Kind durch die Symptome in seinem Wohlbefinden gestört erscheint, ob sich das Kind normal entwickelt, oder ob es Hinweise auf Komplikationen gibt, wie z. B. eine Ösophagitis oder eine Gedeihstörung. Bei physiologischem Spucken benötigen die Eltern eine einfühlsame Aufklärung über die Gutartigkeit und Harmlosigkeit des Spuckens bei ihrem Kind. Unabhängig von der Harmlosigkeit der Symptomatik kann bei den Betreuungspersonen eine Überlastung vorliegen, die die Einleitung von (ambulanten) Unterstützungsmaßnahmen rechtfertigt. Hierfür stehen u. a. Koordinierende Kinderschutzstellen (KoKi) sowie Elternsprechstunden an Kinderkliniken und sozialpädiatrischen Zentren zur Verfügung (Abb. 9.3). Bei älteren Kindern mit typischem Refluxsyndrom ohne weitere Alarmzeichen kann zunächst eine empirische Therapie mit PPI für 4–8 Wochen erfolgen. Dann sind PPI auszuschleichen. Alternativen wie Alginate oder Antazida können in Erwägung gezogen werden. Bei ausbleibender Besserung oder erneutem Auftreten der Beschwerden nach Ausschleichen der PPI ist eine ÖGD indiziert. Eine erosive Ösophagitis sollte über 2 bis 3 Monate mit PPI behandelt werden. Der Therapieerfolg sollte zumindest bei einer höhergradigen Ösophagitis noch unter Therapie nach 4 bis 8 Wochen kontrolliert werden, um Langzeitkomplikationen zu vermeiden. Der weitere diagnostische Ablauf ist in Abb. 9.4 dargestellt.

176

H. Engelhardt

Differentialdiagnosen

Abb. 9.3 Therapiealgorithmus für symptomatischen Säugling mit V. a. GERD. (Adaptiert nach [12])

Bei Verdacht auf refluxinduziertes Asthma kann als Alternative zur diagnostischen Impedanz-pH-Metrie ein PPI-Versuch über 3 Monate diskutiert werden. Dies sollte jedoch ausgewählten Patienten vorbehalten bleiben. Wichtig ist dabei, dass durch ein Symptomtagebuch das Ansprechen der PPI-Therapie auf die Asthmabeschwerden protokolliert wird. Bei fehlendem Ansprechen einer Therapie mit PPI über 4 bis 8 Wochen sollte die Compliance hinterfragt werden und Differentialdiagnosen, welche die Symptome einer GERD imitieren können, evaluiert werden. Erneut ist dann das Vorliegen von Alarmsymptomen zu überprüfen. Um eine unreflektierte Verlängerung der Therapie zu vermeiden, sollte versucht werden, eine PPI-Therapie unabhängig vom Ansprechen nach 4 bis 8 Wochen auszuschleichen. Bei fehlendem Ansprechen auf PPI sollte das Kind in der Kindergastroenterologie vorgestellt werden (Tab. 9.9).

9 Gastroösophagealer Reflux bei Säuglingen, Kindern …

177

Allgemeinmaßnahmen

Abb. 9.4 Therapiealgorithmus für ältere Kinder mit typischen Refluxbeschwerden. (Adaptiert nach [12])

178

H. Engelhardt

Tab. 9.9 Kriterien für eine Überweisung in die Kindergastroenterologie Vorstellung in der Kindergastroenterologie Vorliegen von Alarmzeichen, die eine andere gastrointestinale Erkrankung vermuten lassen Patienten, die auf eine optimal durchgeführte Therapie nicht ansprechen Patienten, die nicht dauerhaft von Medikamenten entwöhnt werden können (innerhalb von 6–12 Monaten)

Tab. 9.10 Indikationen für eine Antirefluxchirurgie Indikationen für eine Antirefluxchirurgie GERD mit lebensbedrohlichen Komplikationen nach Versagen der medikamentösen Therapie Versagen einer optimalen Therapie (nach Ausschluss anderer Grunderkrankungen) Chronische Grunderkrankungen (ICP, etc.) mit deutlichem Risiko für GERD-Komplikationen Abhängigkeit von einer medikamentösen Dauertherapie

9.8.4

Chirurgische Therapien

Eine chirurgische Refluxtherapie bleibt Patienten mit einer schweren chronischen, therapierefraktärem GERD vorbehalten (Tab. 9.10). Eine laparoskopische Fundoplicatio oder eine ihrer Variationen sind die chirurgischen Methoden der Wahl. Sie zeigen in retrospektiven Fallserien eine hohe Erfolgsrate. Der Effekt bzgl. extraösophagealer Symptome ist geringer. Vielfach werden auch postoperativ PPI benötigt. Komplikationen und Risiken sollten vorab mit den Betreuungspersonen ausführlich besprochen werden. Zu bedenken sind insbesondere ein Gas-Bloat-Syndrom, eine Dysphagie durch eine zu enge Manschette, eine Verschlechterung von Aspirationen durch ösophageale Stase und ein Dumping-Syndrom. Bei Kindern mit schwerer neurologischer Beeinträchtigung wird oft zusätzlich ein Gastrostoma (Entlastungsstoma) angelegt. Zu berücksichtigen ist bei den verschiedenen chirurgischen Verfahren, dass bei Kindern mit schweren neurologischen Behinderungen häufig auch eine oropharyngeale Dysphagie mit Aspirationen von Speichel besteht. Dieses Risiko wird durch die Antirefluxchirurgie nicht vermindert. Eine totale ösophagogastrische Diskonnektion (TED) gilt als Rescue-Prozedur bei schwer neurologisch beeinträchtigten Kindern mit GERD, bei denen eine Fundoplicatio nicht erfolgreich war. Für die Beurteilung endoskopischer Therapieverfahren liegen keine ausreichenden Daten für das pädiatrische Kollektiv vor.

9 Gastroösophagealer Reflux bei Säuglingen, Kindern …

9.9

179

Prognose

Zur Frage, ob eine GERD im Kindesalter zu einer GERD im Erwachsenenalter disponiert, gibt es keine verlässlichen Daten. In einer Studie bei Kindern mit GERD und Ösophagitis zeigten sich im Follow-up über 12 Monate bis zu 5 Jahren bei 23 % der Patienten wöchentliche GER-Symptome. Immerhin 68 % der Patienten benötigten weiterhin eine medikamentöse Refluxtherapie. Im Falle einer GERD ohne Ösophagitis lag im Langzeitverlauf über mehr als 5 Jahre das Risiko für die Entwicklung einer Ösophagitis bei 1,4 %. Ein Barrett-Ösophagus wurde im untersuchten Kollektiv nicht beobachtet [16]. Bei Manifestation einer GERD im Alter unter 5 Jahren und bei zum Zeitpunkt der Diagnosestellung etablierter (weil notwendiger) säuresuppressiver Therapie zeigte sich ein schlechteres Outcome. Eine Familienanamnese einer GERD ist kein anerkannter Prognosefaktor für das Kind. Eine langfristige Nachsorge benötigen Kinder aus den bekannten Risikogruppen für die Entwicklung einer schweren chronischen GERD. Diese Patienten bedürfen auch im Erwachsenenalter eine gastroenterologische Weiterbetreuung, die möglichst in einem strukturierten Transitionsprozess organisiert werden sollte.

9.10

Zusammenfassung

Im Kindesalter ist ein GER ein verbreitetes Phänomen. Bei weit über der Hälfte aller Säuglinge kommt es zu häufigem Spucken. Dies ist als normales Phänomen ohne Krankheitswert zu betrachten und erfordert in der Regel lediglich eine Aufklärung der Betreuungspersonen über die Harmlosigkeit des Phänomens und allgemeine Empfehlungen zum Handling. Die Symptome, die beim Säugling die Diagnose einer GERD erlauben, sind sehr vielfältig und reichen von exzessivem Schreien zu Irritabilität, Nahrungsverweigerung oder einer Gedeihstörung. Die Überlappung mit anderen Ursachen dieser Beschwerden ist breit. Dabei ist sorgfältig zu prüfen, ob tatsächlich das Kind selbst, oder eher die Betreuungspersonen durch das Spucken belastet sind. Eine medikamentöse Refluxtherapie sollte bei an sich gesunden Säuglingen nur erfolgen, wenn „belastende Symptome“ vorliegen. Im Falle einer GERD beim Säugling ist ein zeitlich limitierter Therapieversuch mit einer Kuhmilchelimination zu überlegen. Dieser sollte beim gestillten Kind nicht zum Abstillen führen, sondern durch eine Nahrungsmittel-Elimination der stillenden Mutter erfolgen. Bei Formula-ernährten Säuglingen stehen extensive Hydrolysate und ggf. auch Aminosäuren-basierte Nahrungen zur Verfügung. Bei älteren Kindern und Jugendlichen kann bei einem typischen Refluxsyndrom eine probatorische, zeitlich begrenzte Therapie mit PPI erfolgen. Eine Refluxösophagitis erfordert eine Behandlung mit PPI. Extraösophageale Symptome sind möglich und müssen individuell diagnostisch geklärt werden.

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Als Alarmsymptome gelten u. a. galliges Erbrechen, Fieber, eine vorgewölbte Fontanelle beim kleinen Säugling, eine Gedeihstörung, Apathie und Nüchternerbrechen. Risikogruppen für einen chronischen Reflux und Komplikationen sollten im Langzeitverlauf und auch im Erwachsenenalter sorgfältig begleitet werden. Gefährdet sind insbesondere Kinder mit schwerer Behinderung (ICP), operierte Ösophagusfehlbildungen, chronische schwere Lungenerkrankungen (CF), Hiatushernie oder einige genetische Syndrome. Eine pharmakologische Therapie sollte nur bei klarer Indikation erfolgen. Beim Einsatz von PPI, die als First-line-Medikamente gelten, ist zu berücksichtigen, dass auch für das pädiatrische Kollektiv Hinweise auf unerwünschte Wirkungen speziell bei einer Langzeitanwendung dieser Medikamente bestehen. Für die Diagnostik und Behandlung von Säuglingen und Kindern stehen spezialisierte kindergastroenterologische Abteilungen zur Verfügung. Familien, die durch subjektiv belastende Symptome bei ihren Kindern überfordert sind, finden darüber hinaus in spezialisierten Sprechstunden an sozialpädiatrischen Zentren und an koordinierenden Kinderschutzstellen (KoKi) Hilfe. Hilfreiche Links

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www.gpge.eu www.dgkj.de www.espghan.org www.naspghan.org www.nice.org.uk www.keks.org (Selbsthilfegruppe für Erkrankungen der Speiseröhre) www.dgvs.de

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9 Gastroösophagealer Reflux bei Säuglingen, Kindern …

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10

Besonderheiten der GERD in bestimmten Lebensphasen: Schwangerschaft und Stillzeit Christian Pehl

10.1

Gastroösophageale Refluxkrankheit in der Schwangerschaft

Zusammenfassung Nahezu jede Schwangere leidet im Laufe der Schwangerschaft einmal an Refluxbeschwerden wie Sodbrennen oder Regurgitation. Zur Refluxkrankheit wird es, wenn es aufgrund von Häufigkeit oder Intensität der Beschwerden zu einer Minderung der Lebensqualität kommt. Im 1. Trimenon können sich Refluxkrankheit und (Hyper-)Emesis gravidarum gegenseitig aggravieren. Die Prävalenz der Refluxkrankheit nimmt dabei im Schwangerschaftsverlauf zu und betrifft im 3. Trimenon jede zweite Schwangere. Pathophysiologisch beruht die Refluxkrankheit in der Schwangerschaft maßgeblich auf einer Abnahme des Drucks im unteren Ösophagussphinkter durch die erhöhten weiblichen Hormonspiegel in der Schwangerschaft. Die Diagnose erfolgt anhand der typischen Klinik, eine weiterführende Diagnostik ist nur bei selten auftretenden Komplikationen notwendig. Zur Therapie der schwangerschaftsassoziierten Refluxkrankheit können LifestyleMaßnahmen versucht werden. Bei (häufig) unzureichendem Ansprechen kommen dann lokal wirksame Medikamente wie Antazida, Sucralfat und Alginate in Betracht. Bei weiter unzureichender Wirkung kann die Therapie um die H2-Rezeptorantagonisten Ranitidin oder Famotidin ergänzt werden. Die effektivste Therapie auch der Refluxkrankheit in der Schwangerschaft gelingt mittels Protonenpumpeninhibitoren (PPI). Die meisten Daten liegen für Omeprazol vor. Derzeit sollte die Therapie erst nach dem 1. Trimenon gestartet werden, da eine geringe Erhöhung der Malformationsrate unter PPI nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen ist. C. Pehl (B) Krankenhaus Vilsbiburg, Vilsbiburg, Deutschland E-Mail: [email protected]

© Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2023 A. Madisch und J. Labenz (Hrsg.), Gastroösophageale Refluxerkrankung, https://doi.org/10.1007/978-3-662-67235-8_10

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10.1.1 Epidemiologie Die Prävalenz von Refluxbeschwerden in der Schwangerschaft wird in der Literatur mit einer großen Spannbreite von 17–95 % angegeben [27, 30, 45]. Dies beruht einerseits auf den Einschlusskriterien: Berücksichtigung aller Schwangeren mit gelegentlich auftretendem Sodbrennen oder nur Patientinnen mit einer klinisch diagnostizierten Refluxkrankheit [42]. Andererseits ist die Prävalenz auch davon abhängig, zu welchem Zeitpunkt im Schwangerschaftsverlauf die Erhebung stattgefunden hat [23, 45]. Unabhängig von der tatsächlichen Prävalenz zeigen alle epidemiologischen Daten eine deutlich höhere Prävalenz von Refluxbeschwerden/einer Refluxkrankheit während der Schwangerschaft als bei nichtschwangeren Frauen gleichen Alters [15]. 

Übersicht: Refluxbeschwerden sind auch in der unauffälligen Schwangerschaft sehr häufig.

Refluxbeschwerden können dabei erstmal zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft auftreten. Etwa die Hälfte der betroffenen Schwangeren klagt bereits im ersten Trimenon über Sodbrennen, nahezu alle betroffenen Schwangeren im zweiten Trimenon und bei nur etwa 8 % der von Sodbrennen geplagten Schwangeren tritt dieses erstmals im dritten Trimenon auf [11]. Insgesamt nehmen Häufigkeit des Sodbrennens und Schweregrad der Refluxbeschwerden üblicherweise im Schwangerschaftsverlauf zu [11, 23]. Einzig bei Kombination von Refluxbeschwerden und (Hyper-)Emesis gravidarum kann die Symptomatik im zweiten und dritten Trimenon gegenüber dem ersten Trimenon rückläufig sein durch Abklingen des Schwangerschaftserbrechens. Unter Verwendung eines validierten Refluxfragebogens wird die Prävalenz der Refluxkrankheit in der Schwangerschaft in Deutschland mit 56,3 % im dritten Trimenon angegeben [24]. In einer gleichaltrigen Vergleichskohorte beträgt die Prävalenz nur 9,3 % [23]. In den meisten Studien nimmt die Prävalenz vom ersten über das zweite bis zum dritten Trimenon zu [23, 25, 45]. In der Kohortenstudie aus Deutschland ergaben sich Prävalenzen von 26,1 %, 36,1 % und 51,2 % mit fortschreitendem Schwangerschaftstrimenon [23]. Täglich Sodbrennen hatten 10 % aller Frauen im dritten Trimenon. Nicht nur die Frequenz, auch die Intensität der Beschwerden nahm signifikant im Laufe der Schwangerschaft zu. In der Literatur gibt es auch einzelne Studien, die eine höhere Prävalenz im ersten Trimester als in den folgenden Trimestern angeben [45]. Dies dürfte in einer Überlappung mit der (Hyper-)Emesis gravidarum liegen, da Übelkeit und Erbrechen auch Symptome der Refluxkrankheit sein können [38]. Umgekehrt verschlimmert eine Refluxkrankheit den Schweregrad des Schwangerschaftserbrechens [11]. Es bestehen widersprüchliche Angaben bzgl. möglicher Risikofaktoren für das Auftreten von Refluxbeschwerden in der Schwangerschaft, dies gilt insbesondere für das Alter der Schwangeren, das Vorliegen einer Erst- oder Folgeschwangerschaft sowie dem vorbestehenden Body-Mass-Index (BMI) und der Gewichtszunahme während der

10 Besonderheiten der GERD in bestimmten Lebensphasen …

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Schwangerschaft [25, 30, 31, 37, 38, 45]. Frauen mit vorbestehenden Refluxbeschwerden haben ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Refluxkrankheit in der Schwangerschaft [25, 30, 35].

10.1.2 Symptomatik Die Symptomatik der schwangerschaftsinduzierten Refluxkrankheit ist vergleichbar mit der Symptomatik von nichtschwangeren Refluxpatienten mit Sodbrennen und Regurgitation als im Vordergrund stehenden Beschwerden [23, 24, 42]. In der deutschen Kohortenuntersuchung von [24] war Regurgitation dabei das häufigste Symptom (47,3 %), Sodbrennen wurde als das am stärksten belästigende Symptom angegeben. Zumeist treten die Beschwerden dabei nach dem Essen und nachts im Liegen auf. Das Vorhandensein von Refluxbeschwerden führte zu einer signifikanten Reduktion der Lebensqualität [6, 23, 24]. Gastroösophagealer Reflux kann neben den klassischen Symptomen Sodbrennen und Regurgitation auch Übelkeit und Erbrechen auslösen [11, 38, 42]. In der Schwangerschaft kann sich daher, insbesondere im ersten Trimenon, die Symptomatik einer Refluxkrankheit und eines Schwangerschaftserbrechens überlappen. [11] konnten zeigen, dass gastroösophagealer Reflux nicht nur eine Differentialdiagnose zur Emesis gravidarum darstellt, sondern das Auftreten einer Refluxkrankheit, kenntlich am Symptom des Sodbrennens, ein (vorbestehendes) Schwangerschaftserbrechenaggraviert. 

Wichtig: Refluxkrankheit und (Hyper-)Emesis gravidarum überlappen sich in der Symptomatik und können sich wechselseitig aggravieren.

Auch atypische Refluxsymptome finden sich in der Schwangerschaft häufiger als vor Eintritt der Schwangerschaft [39]. Dies gilt für refluxbedingten/nicht kardial bedingten Thoraxschmerz (9,1 vs. 1,9 %), Dysphagie (12,6 vs. 2,3 %), Globus (33,1 vs. 4,6 %), Husten (26,6 vs. 6,8 %), Aufstoßen (66,2 vs. 19,4 %) und Schluckauf (19 vs. 8,4 %). Es zeigte sich ferner eine Assoziation des atypischen Refluxsymptoms in der Schwangerschaft mit dem Vorliegen desselben Symptoms vor der Schwangerschaft. Allerdings ergab eine weitere Studie zu extraösophagealen Refluxsymptomen in der Schwangerschaft weitaus niedrigere Prävalenzen: Asthma 6 % bei schwangeren Frauen vs. 3,5 % bei nichtschwangeren Frauen, Thoraxschmerz 2,4 % vs. 6 % und chronischer Husten 1,2 % vs. 1,1 % [22]. Refluxbeschwerden in der Schwangerschaft finden sich häufiger bei hohem Konsum von kohlensäurehaltigen Getränken, seltener bei vegetarischer Ernährung [37]. Schwangere mit Sodbrennen weisen zudem eine erhöhte Aufnahme von mehrfach ungesättigten Fettsäuren in der Ernährung auf [7]. Ein Zubettgehen innerhalb von 2 h nach einer

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C. Pehl

Mahlzeit stellt einen weiteren signifikanten Risikofaktor für nächtlichen Reflux sowie refluxbedingte Schlafstörungen dar [35].

10.1.3 Pathophysiologie Bei an Sodbrennen leidenden Schwangeren findet sich ein reduzierter Druck im unteren Ösophagussphinkter (LES; [1, 3, 11, 20, 45]). Die Druckabnahme korrelierte dabei mit der Schwangerschaftsdauer und normalisierte sich wieder nach der Entbindung. Zumeist beginnt die Druckabnahme bereits im ersten Trimenon und vermindert sich im Schwangerschaftsverlauf um etwa 33–50 % zum präpartalen Wert mit einem Nadir in der 36. Schwangerschaftswoche [42, 43]. Selbst wenn in der Frühschwangerschaft der basale LES-Druck noch im Normbereich liegt, zeigt sich bereits ein vermindertes Ansprechen auf hormonelle (Pentagastrin), pharmakologische (Edrophonium, Metacholin) und physiologische (Proteinmahlzeit) Stimulation [9]. Einschränkend muss erwähnt werden, dass alle diese Messungen mit Punktmessungen erfolgten. Daten zur Bestimmung des Sphinkterdrucks mit Sleeve-Messungen oder gar mittels hochauflösender Manometrie als derzeitigem State of the Art liegen nicht vor. Ursächlich werden die LES-Veränderungen auf die erhöhten Spiegel von Östrogen und insbesondere Progesteron während der Schwangerschaft zurückgeführt [11, 15, 27]. Hierfür spricht die positive Korrelation zwischen Refluxbeschwerden/Refluxkrankheit und Hormonersatztherapie/Pille [15]. Das Risiko für Refluxbeschwerden erhöht sich durch die Einnahme einer Hormonersatztherapie um 32 % [15]. Östrogene fördern die Bildung von Nitritoxid (NO), ein Transmitter, der zur Relaxation des unteren Ösophagussphinkters führt [15]. Progesteron kann aufgrund seiner relaxierenden Wirkung auf glatte Muskulatur den Sphinkterdruck erniedrigen [31]. Es gibt auch Berichte, dass es in der Schwangerschaft zu einer Verlagerung der Position des unteren Ösophagussphinkters in den Thoraxraum kommen kann [20, 45]. Dies ermöglicht durch den negativen intrathorakalen Druck einen Sog von Mageninhalt und Magensäure in den Ösophagus mit entsprechender Refluxsymptomatik. Die zunehmende Größenzunahme von Kind und Uterus in der Schwangerschaft führt zu einem Anstieg des intraabdominellen und damit des intragastralen Drucks [Pontip und Vorapong 2012, 20, 42]. Der normale kompensatorische Anstieg des Drucks im unteren Ösophagussphinkter ist in der Schwangerschaft vermindert [27]. Progesteron kann aufgrund seiner relaxierenden Wirkung auf glatte Muskulatur die Motilität des Magen-Darm-Trakts beeinflussen mit u. a. Verzögerung der Magenentleerung [31]. Somit könnte eine verzögerte Magenentleerung oder ein verlängerter Dünndarmtransit Kofaktoren beim Auftreten von Refluxbeschwerden in der Schwangerschaft darstellen [27, 45]. In einer kleinen Studie wurden 8 Schwangere mit Refluxsymptomen mittels 24-h-pHMetrie im dritten Trimenon sowie ein zweites Mal ca. 10 Wochen postpartal untersucht.

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Dabei zeigte sich eine quantitativ höhere Säurebelastung während der Schwangerschaft, die Zahl der Refluxepisoden insbesondere tagsüber war dabei statistisch signifikant erhöht [1]. In einer ösophagealen Kurzzeit-pH-Messung zeigte sich im dritten Trimenon unter Provokation sehr viel häufiger ein gastroösophagealer Reflux als bereits 2 Tage nach der Entbindung [44]. In einer weiteren kleinen Studie mit 24-h-pH-Metrie bei 12 asymptomatischen Schwangeren im ersten Trimester und 7 nichtschwangeren Frauen fand sich kein Unterschied in der Refluxmenge, jedoch ein Hinweis auf eine erhöhte Refluxsensitivität als einem weiteren potenziellen pathophysiologischen Mechanismus [2].

10.1.4 Diagnose/Diagnostik Die Diagnose der schwangerschaftsassoziierten Refluxkrankheit beruht in der Regel allein auf dem Auftreten der Symptomatik [42]. Leitsymptome sind Sodbrennen und – wohl häufiger als außerhalb der Schwangerschaft – Regurgitation [23, 24]. Neben den klassischen Refluxsymptomen kann die Refluxkrankheit in der Schwangerschaft auch Übelkeit und Erbrechen auslösen [11, 38]. Refluxkrankheit und (Hyper-)Emesis gravidarum stellen dabei nicht nur Differentialdiagnosen dar, sondern können sich auch gegenseitig aggravieren [11]. Die Diagnose einer schwangerschaftsassoziierten Refluxkrankheit kann durch Einsatz validierter Fragebogen objektiviert werden [23, 24]. Auch eine refluxbedingte Reduktion der Lebensqualität sichert die Diagnose Refluxkrankheit und impliziert die Therapieindikation [6, 23, 24]. Diagnostische Untersuchungen wie Ösophagusmanometrie, pH-Metrie/pHImpedanzmessung oder Endoskopie werden in der Regel nur bei kompliziertem Verlauf oder Auftreten von Komplikationen, z. B. anhaltende Dysphagie, Blutung, notwendig [10, 27, 41, 42]. Sowohl eine Manometrie als auch eine pH-Messung sind komplikationslos in der Schwangerschaft möglich [1–3, 20, 44]. Mittels pH-Metrie zeigte sich dabei v. a. die Refluxzahl erhöht bzw. trat Reflux bei refluxprovozierenden Manövern häufiger auf [1, 44]. Eine Manometrie kann bei klinisch relevanter anhaltender, Endoskopie-negativer Dysphagie notwendig werden. 

Merksatz: Die Diagnose der schwangerschaftsassoziierten Refluxkrankheit wird klinisch gestellt.

Eine Endoskopie ist in der Schwangerschaft nur selten notwendig. Ein systematischer Review unter Einbezug von 80 Studien zeigte, dass schwerwiegende Komplikationen selten sind [45]. Indikationen für eine Gastroskopie bei einer Schwangeren mit Refluxbeschwerden sind (nur) eine obere gastrointestinale Blutung oder eine anhaltende Dysphagie (über 1 Woche) [10, 41]. Die Betreuung der Schwangeren sollte dabei periprozedural immer unter Einbeziehung eines Gynäkologen erfolgen. Vor, während und nach der Endoskopie ist eine ausreichende Flüssigkeitsgabe durchzuführen, um eine adäquate uterine/

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fetale Perfusion zu sichern. Zur Vermeidung eines Cava-Kompressionssyndroms mit konsekutiver fetaler Hypoxie ist eine Rückenlage während der Endoskopie und ebenso nach der Endoskopie in der Aufwachphase strikt zu vermeiden. Entsprechend den generellen Vorgaben ist die Gabe von nasalem Sauerstoff sowie ein Überwachungsmonitoring durchzuführen (DGVS-Leitlinie zur Sedierung in der gastrointestinalen Endoskopie; www. DGVS.de). In der fortgeschrittenen Schwangerschaft kann zusätzlich ein fetales kardiales Monitoring während der Endoskopie erfolgen. Bei nicht dringlicher endoskopischer Indikation wäre der optimale Zeitpunkt für eine Untersuchung das zweite Trimenon (abgeschlossene Organogenese, geringeres Risiko für die Induktion einer Frühgeburt als im dritten Trimenon). Es empfiehlt sich zur Sedierung bei einer Endoskopie einer schwangeren Patientin einen Anästhesisten hinzuziehen. Sedativum der Wahl für eine Gastroskopie in der Schwangerschaft ist Propofol (FDA Kategorie B = als sicher angesehen; www.embryo tox.de Bewertung grün). Benzodiazepine werden von der FDA als Kategorie D (potenziell gefährlich) klassifiziert. Kleinere ältere Studien attestierten Diazepam eine Teratogenität, insbesondere Lippen-Gaumen-Spalten [10]. In größeren Nachfolgestudien fand sich diese Assoziation nicht mehr [10, 31]. Midazolan weist keine Assoziation mit Lippen-GaumenSpalten auf, könnte aber fetotoxisch im ersten Trimenon sein [10]. Bei massiver oberer GI-Blutung einer Schwangeren kann neben der initialen Volumentherapie und ggf. der Gabe von Ery-Konzentraten und Gerinnungsfaktoren die primäre Gabe von Erythromycin (FDA Kategorie B, www.embryotox.de Klassifikation grün) überlegt werden zur besseren Sichtbarkeit der Blutungsursache und Verminderung des Aspirationsrisikos. Zur Verminderung des Aspirationsrisikos sollte bei massiver Aspiration zudem primär eine Intubation erfolgen. Mehrere Fallserien ergaben für Gastroskopien während der Schwangerschaft keine relevanten fetalen Komplikationen, auch wenn einzelne Todgeburten vorkamen [10, 21, 41]. Die häufigste Diagnose bei den Untersuchungen war eine Refluxösophagitis. Ein Mallory Weiss-Riss stellt in der Schwangerschaft eine relevante Ursache einer GI-Blutung dar. Peptische Ulzerationen waren eher seltener als außerhalb der Schwangerschaft zu finden, möglicherweise aufgrund einer verminderten Magensäuresekretion durch die Schwangerschaftshormone. Im Falle der Notwendigkeit der endoskopischen Elektrokoagulation bei der Endoskopie einer schwangeren Patientin muss die Erdungselektrode so platziert werden, dass der Stromfluss nicht durch den Uterus geht, da die Amnionflüssigkeit die Elektrizität zum Fetus leiten kann [10, 41]. Die Injektion von Epinephrin sollte im ersten Trimenon mit Vorsicht erfolgen, da es bei signifikanter Resorption zu einer Abnahme der uterinen/fetalen Perfusion kommen kann. Epinephrin wird von der FDA als Kategorie C klassifiziert aufgrund einer schwachen Assoziation zu einer gestörten Teratogenese im Tierversuch [10]. Die Ursache dürfte aber wohl eher in der klinischen Gesamtsituation liegen als in einer intrinsischen fetalen Toxizität durch Epinephrin. Dennoch sind

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mechanische Therapien zur Blutstillung wie Clips theoretisch vorteilhaft und sollten daher primär verwendet werden. Ein klassisches Hyperemesis gravidarum stellt keine Indikation für eine gastroskopische Untersuchung in der Schwangerschaft dar, da der endoskopische Befund in der Regel nicht die Therapie beeinflusst (primär Antiemetika, sekundär insbesondere bei zusätzlichem Vorliegen von Sodbrennen PPI-Therapie) [6, 10].

10.1.5 Therapie Häufige Refluxbeschwerden, die zu einer Verminderung der Lebensqualität der Schwangeren führen, stellen ebenso wie auftretende Komplikationen (Refluxösophagitis, Blutung, Dysphagie) eine Therapieindikation dar. Das Auftreten gefährlicher Komplikationen der Refluxkrankheit in der Schwangerschaft ist glücklicherweise selten [27]. Auch eine Hyperemesis gravidarum kann eine Therapieindikation darstellen, da das Schwangerschaftserbrechen gebessert werden kann, wenn bei gleichzeitig vorliegenden Refluxbeschwerden eine säuresuppressive Therapie erfolgt [13]. Die Therapie der schwangerschaftsassoziierten Refluxbeschwerden scheint häufig unzureichend zu sein [23], am ehesten aus Angst der Schwangeren und/oder der betreuenden Ärzte vor schädlichen Auswirkungen. Trotz der hohen und im Schwangerschaftsverlauf ansteigenden Prävalenz von Refluxbeschwerden nahmen in der deutschen Kohortenstudie von Malfortheiner et al. nur 12,8 % der Frauen im ersten Trimenon, 9,1 % im zweiten Trimenon und 15,7 % im dritten Trimenon eine medikamentöse Therapie ein [23]. Es handelte sich dabei nahezu ausschließlich um Antazida, in einem kleinen Teil um ein Alginat oder einen H2-Rezeptorantagonisten (H2-RA). Keine der Frauen nahm einen PPI ein. Trotz Antazidatherapie persistierten häufig Beschwerden, insbesondere eine stärkere Regurgitation. 

Wichtig: Die Therapie von Refluxbeschwerden in der Schwangerschaft ist häufig unzureichend, wohl aus Angst der Schwangeren und der Behandler vor negativen Auswirkungen der Medikamente auf den Embryo/Föten.

Eine nationenweite französische Studie mit mehr als 6 Mio. Schwangerschaften gibt Einblick in die Einnahmehäufigkeit säurereduzierender Medikamente während der Schwangerschaft [29]. Präpartal nahmen ca. 7 % der Frauen säuresuppressive Medikamente ein. Dies stieg in der Schwangerschaft auf 37 % an, um nach der Schwangerschaft wieder rasch auf das Vorschwangerschaftsniveau abzusinken. Antazida/Alginate wurden dabei von 25,6 % der Schwangeren, H2-RA von 2 % und PPI von 19,7 % der Schwangeren eingenommen. Die Notwendigkeit der Medikation stieg von 11,8 % im ersten Trimenon

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C. Pehl

über 17 % im zweiten Trimenon auf 23,4 % im dritten Trimenon. Über die Jahre hinweg stieg der relative Anteil der PPI-Einnahme an, während die Einnahme von Antazida/ Alginaten und von H2-Blockern abnahm. In der Schwangerschaft gibt es nur sehr wenige randomisierte kontrollierte Studien zur Therapie des schwangerschaftsassoziierten Sodbrennens bzw. der Refluxkrankheit, sodass überwiegend auf Kohortenbeobachtungen zurückgegriffen werden muss.

Lifestyle-Änderung Es wird berichtet, dass bei den meisten Schwangeren die Refluxbeschwerden ausreichend durch Lifestyle-Modifikation gebessert werden können [45], dies lässt sich durch die Daten der deutschen Kohortenstudie jedoch nicht belegen [23]. Therapie-Studiendaten liegen für keinerlei Lifestyle-Maßnahmen vor. Da ein Zubettgehen innerhalb von 2 h nach einer Mahlzeit einen signifikanten Risikofaktor für nächtlichen Reflux sowie refluxbedingte Schlafstörungen darstellt, sollten sich Schwangere mit Refluxbeschwerden frühestens 3 h nach einer Mahlzeit hinlegen [35]. Schwangere mit Sodbrennen sollten zudem auf eine erhöhte Aufnahme von mehrfach ungesättigten Fettsäuren in der Ernährung verzichten, da dies mit vermehrten Refluxbeschwerden assoziiert ist [7]. Als weitere Lifestyle-Maßnahmen werden empfohlen ([45]; siehe hierzu auch Leitlinie Refluxkrankheit auf www.DGVS.de): Verzicht auf refluxinduzierende Speisen wie fettreiche oder stark gewürzte Speisen, Tomaten, saure Zitrusprodukte, Koffeingenuss und kohlenhydrathaltige Getränke. In einer randomisierten Vergleichsstudie hatte ein pflanzliches Quitteprodukt die gleiche Effektivität in der Therapie von Refluxbeschwerden in der Schwangerschaft wie der H2-Blocker Ranitidin, einzig das Einsetzen des Effektes war unter Ranitidin schneller [40]. Lifestyle-Änderungen können unterstützt werden durch Akupunktur, die in einer kleinen Studie zu einer Abnahme der Frequenz und Intensität des Sodbrennens (mindestens 50 % Besserung) bei 75 % der Behandelten führte, während eine entsprechende Besserung nur bei 44 % der Schwangeren unter konventioneller Therapie (keine ShamAkupunktur!) zu verzeichnen war [5]. In der Akupunkturgruppe verbesserte sich auch die Lebensqualität, der Schlaf sowie die Möglichkeit normal zu essen. 

Übersicht: Refluxbeschwerden der Schwangeren, die sich auf LifestyleMaßnahmen unzureichend bessern, werden primär mit lokal wirkenden Medikamenten wie Antazida, Sucralfat und Alginaten behandelt. Bei unzureichender Effektivität stehen systemisch wirkende H2-Rezeptorantagonisten sowie PPI zur Verfügung.

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Antazida Gemäß der Übersichtsarbeit von Vasquez liegen 3 randomisiert kontrollierte Studien zur Antazidatherapie für Sodbrennen in der Schwangerschaft vor [45]. In 2 Studien war ein Magnesium- und Aluminiumhydroxit-Antazidum signifikant wirksamer als Placebo. Ein Sistieren des Sodbrennens oder zumindest eine Besserung der Beschwerdesymptomatik fand sich in bis zu 93 % der Schwangeren bei Einnahme von Antazida vs. 66 % unter Placebo. In einer weiteren Studie wurde die Wirksamkeit eines kalziumbasierten Antazidums ± dem H2-Blocker Ranitidin untersucht. Hierbei fand sich ein niedriger Refluxscore (nicht signifikant) unter der kombinierten Therapie. Entsprechend kann bei unzureichender Wirkung eines Antazidums auf das Schwangerschaftssodbrennen die Zugabe eines H2-Blockers versucht werden, falls die Schwangere kein PPI einnehmen möchte. Im Gegensatz zu Sodbrennen werden Übelkeit und Regurgitation durch eine Antazidatherapie nicht wirksamer behandelt als durch eine Placebotherapie. In einer weiteren randomisiert-kontrollierten doppelblinden Studie wurde ein Magnesium-Aluminium-Antazidum mit einem Alginat zur Therapie des schwangerschaftsassoziierten Sodbrennens verglichen [28]. Es zeigte sich eine identische Wirksamkeit in Bezug auf Verbesserung der Sodbrennfrequenz (88 % vs. 80 %), einer mindestens 50 %igen Reduktion der Sodbrennfrequenz (52 % vs. 56 %), einer Verbesserung der Sodbrennintensität (92 % vs. 92 %) sowie einer mindestens 50 %igen Reduktion der Sodbrennintensität (80 % vs. 68 %). Es ergab sich weiterhin auch kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Lebensqualität, von Nebenwirkungen sowie dem neonatalen Outcome. Häufigste Nebenwirkungen waren bei beiden Therapien eine Verstopfung (26 % vs. 20 %) sowie Geschmackstörung (14 % vs. 22 %). Angaben zu möglichen Medikamentennebenwirkungensind in den obigen Studien nur spärlich vorhanden [45]. Dabei gibt eine der beiden placebokontrollierten Studien eine niedrigere Nebenwirkungsrate mit Antazidum an. Antazida können als Nebenwirkung sowohl Verstopfung als auch Diarrhoe (magnesiumhaltige Antazida) auslösen [31]. Ferner sind unter Antazida als Nebenwirkung Muskelkrämpfe beschrieben. Bei hoch dosierter Einnahme kann auch eine Störung der Absorption von Nahrungs- und Mineralstoffen auftreten. Die prolongierte hoch dosierte Einnahme von Magnesiumtrisilikat wird, im Gegensatz zu den Magnesiumhydroxid-Antazida, in der Schwangerschaft nicht empfohlen aufgrund möglicher Nephrolithiasis, Hypotonie und respiratorischen Problemen beim Fötus [18, 43]. Bicarbonat-enthaltende Antazida sollten in der Schwangerschaft ebenfalls nicht prolongiert hoch dosiert eingesetzt werden aufgrund der Möglichkeit einer metabolischen Azidose sowie einer Flüssigkeitsüberlastung von Mutter und Fötus [18, 43]. Bei Kalziumkarbonat enthaltenden Antazida sollte eine Tagesdosis von 1,5 g Kalzium am Tag nicht überschritten werden aufgrund von Fallberichten eines Milch-Alkali-Syndroms in der Schwangerschaft bei Überschreiten dieses Grenzwerts [18, 43]. Aluminium-, kalzium- und magnesiumhaltige Antazida haben keinen teratogenen Effekt in Tierstudien und werden daher als sicher in der Schwangerschaft gewertet [18, 27].

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Kalziumbasierte Antazida weisen zusätzlich einen präventiven Effekt bzgl. Schwangerschaftshypertonie und Präeklampsie auf [45]. Auch Magnesiumsulfatreduziert nachhaltig das Eklampsierisiko inklusive eines letalen Ausgangs [45].

Sucralfat Sucralfat ist ein basisches Aluminium-Saccharose-Sulfat, das die Schleimhaut lokal durch Bildung einer Schutzschicht aus Sucralfat-Protein-Komplexen sowie Bindung von Pepsin und Gallensäuren schützt. Über Prostaglandinbildung in der Mukosa erhöht Sucralfat möglicherweise auch reparative Mechanismen der Schleimhaut [43]. Im Vergleich zu alleinigen diätetischen Maßnahmen und Lifestyle-Maßnahmen führte die Einnahme von 1 g Sucralfat bei mehr Frauen zum Sistieren des Sodbrennens (90 % vs. 43 %; [42]). In Tierstudien fand sich selbst durch 50-fach erhöhte Dosen keine Teratogenität [42]. Von Embryotox (www.embryotox.de) wird Sucralfat mit „grün“ klassifiziert: In einer kleinen Studie sowie aus umfangreichen Anwendungsbeobachtungen zeigte sich kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko. Auch fetotoxische Effekte wurde bisher nicht beschrieben, insbesondere ist auch keine Enzephalopathie aufgrund der geringen Aluminiumresorptionsquote zu erwarten.

Alginate Alginatbasierte Therapeutika enthalten gewöhnlich Natrium- oder Kaliumbicarbonat. Dadurch kommt es bei Anwesenheit von Magensäure zur Bildung einer Schaumschicht, die auf dem Mageninhalt schwimmt und Reflux aus der „acid pocket“ oberhalb des Mageninhalts vermindert [36]. Meteerattanapipat und Phupong verglichen in einer randomisierten Studie die Wirksamkeit eines Alginates gegen ein Magnesium-Aluminium-haltiges Antazidum bei 100 betroffenen Schwangeren [28]. Die Effektivität beider Therapiemaßnahmen war vergleichbar mit Verbesserung der Häufigkeit von Sodbrennen in 80 % vs. 88 % und Verbesserung der Beschwerdeintensität in jeweils 92 %. Die Beschwerdehäufigkeit konnte bei den meisten Patientinnen um mehr als 50 % reduziert werden (56 % vs. 52 %), noch häufiger fand sich eine mindestens 50 %ige Reduktion des Schweregrades der Beschwerden (68 % vs. 80 %). Häufigste Nebenwirkungen waren bei beiden Therapien eine Verstopfung (20 % vs. 26 %) sowie Geschmackstörung (22 % vs. 14 %). Es fand sich kein negativer Effekt auf den Schwangerschaftsverlauf oder das Auftreten von kongenitalen Malformationen. In vier offenen, aber prospektiven (Multicenter-)Studien zur Alginatterapie von schwangerschaftsassoziierten Refluxbeschwerden wurde die Therapie von 91 % der Ärzte und 90–98 % der Patientinnen als effektiv bewertet (Übersicht bei [42]). Der Effekt setzte zumeist innerhalb von 10 min ein. Die Rate an Nebenwirkungen war sehr niedrig. Eine erfolgreiche Therapie von Sodbrennen und Regurgitation mindert bei Patienten mit Schwangerschaftserbrechen auch die Symptome von Übelkeit und Erbrechen. In einem systemischen Review zur Alginattherapie in der Schwangerschaft wird über kein spezifisches Risiko in der Schwangerschaft unabhängig vom Trimenon berichtet

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[36]. Auch bei prolongierter Einnahme über 4 Wochen fanden sich keine oder nur minimale Veränderungen in der mütterlichen Natrium- oder Kaliumkonzentration. In den obigen Studien ergaben sich auch keine Hinweise auf eine metabolische Azidose sowie eine Flüssigkeitsüberlastung bei Mutter oder Fötus, die als mögliche Nebenwirkung von Bicarbonat-enthaltenden Antazida und Alginaten in der Schwangerschaft postuliert werden [18].

H2-Rezeptorantagonisten Zur Therapie der schwangerschaftsassoziierten Refluxkrankheit mit H2Rezeptorantagonisten (H2-RA) liegen zahlreiche Observationsstudien und einige wenige randomisiert-kontrollierte Studien (RCT) vor. In einer doppelblinden RCT war die zweimalige Einnahme von 150 mg Ranitidin einer Placebotherapie signifikant überlegen, nicht dagegen die einmal tägliche Einnahme am Abend [17]. Die Intensität des Sodbrennens wurde unter Ranitidin im Mittel um 55,6 % reduziert, mit Placebo immerhin im Mittel auch um 44,2 %. In einer weiteren Studie erhöhte die zusätzliche Einnahme von Ranitidin die Wirksamkeit eines kalziumbasierten Antazidums, die Besserung des Refluxscores war jedoch nicht signifikant (Übersicht bei [45]). In der neuesten und größten Metaanalyse aus 12 Observationsstudien mit H2-RA ergab sich keine Assoziation zwischen der Einnahme von H2-Blockern und kongenitalen Malformationen [26]. Toxikologische Tierstudien ergaben keinen teratogenen Effekt für H2-Blocker [16], mit Ausnahme eines Teils der Tierstudien mit Nizatidin [42]. Im Tierversuch wird zudem bei Cimetidin ein schwacher antiandrogener Effekt verzeichnet [42]. Bezogen auf die einzelnen H2-RA fand sich bei Menschen durch Cimetidin, Ranitidin, Famotidin und auch durch Nizatidin kein Anstieg der Malformationsrate [16]. Die Einnahme von H2-Blockern könnte aber mit einem erhöhten Frühgeburtsrisiko assoziiert sein (OR 1,25; 1,02–1,56; [26]). Eine derartige Assoziation wurde von großen nationenweiten Geburtsregistern und den bisherigen Metaanalysen jedoch nie berichtet [18, 42, 45].

Protonenpumpeninhibitoren Protonenpumpeninhibitoren (PPI) sind die effektivsten Medikamente zur Behandlung von Reflux [33]; www.DGVS.de – Refluxleitlinie). Auch bei schwangeren Frauen zeigt sich eine stärkere Effektivität eines PPI (Omeprazol) im Vergleich zu einem H2Rezeptorantagonisten (Ranitidin) bzgl. des säuresuppressiven Effektes (Zeit mit gastralem pH > 3,5) [8]. Zur Therapie der Refluxkrankheit in der Schwangerschaft mit PPI liegen keine randomisiert-kontrollierten Studien, aber zahlreiche Observationsstudien vor. Die meisten schwangeren Frauen wurden mit Omeprazol behandelt, Observationsstudien liegen aber auch für alle anderen PPI (Esomeprazol, Pantoprazol, Lanzoprazol und Rabeprazol) vor. In Tierstudien wiesen PPI mit Ausnahme von Omeprazol keinen teratogenen Effekt auf [18, 33, 42]. Omeprazol wies bei Gabe von hohen Dosen toxische embryonale/fetale Effekte auf und wird daher von der FDA als Kategorie C bewertet. In weiteren Studien zur

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Teratogenität von Omeprazol fand sich im Tierversuch jedoch selbst mit 250- bis 500-fach erhöhter Dosen im Vergleich zu den Therapiedosen beim Menschen keine Teratogenität [16]. Die meisten humanen Daten bei Schwangeren liegen zudem für Omeprazol vor und Embryotox (www.embryotox.de) klassifiziert Omeprazol daher auch mit „grün“ (sicher). Zahlreiche Studien, Reviews und Metaanalysen belegen die Sicherheit einer PPIEinnahme in der Schwangerschaft (u. a. [13, 18, 19, 29, 32, 33, 42, 45]). Eine einzige, allerdings die aktuellste Metaanalyse unter Einschluss von 19 Observationsstudien fand ein erhöhtes Risiko von kongenitalen Malformationen (OR 1,28; 1,09–1,52; 26]). Keine Assoziation fand sich zwischen der PPI-Einnahme und der Rate an Aborten, Tod- und Frühgeburten sowie von untergewichtigen Kindern. Beispielhaft sei eine Kohortenstudie mit allen Neugeborenen in Dänemark von Januar 1996 bis September 2008 mit 5082 Schwangeren mit PPI-Einnahme im ersten Trimester genannt, die keinen Anstieg von Malformationen durch die PPI-Einnahme im ersten Trimester zeigte (OR 1.10, 0.91–1.34); [33]). In der Einzelanalyse ergab sich kein Risiko für Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Lanzoprazol und – mit sehr geringer Fallzahl – Rabeprazol. Beachtet werden muss, dass das Risiko eine Cholestase in der Schwangerschaft durch Einnahme von PPI, belegt für Omeprazol und Lanzoprazol, erhöht wird [46].

Antirefluxoperation In der Literatur liegen widersprüchliche Angaben bezüglich der Wirksamkeit einer (vorbestehenden) Antirefluxoperation auf Refluxbeschwerden in der Schwangerschaft vor. Die Prävalenz von Refluxbeschwerden in diesem speziellen Patienteninnen-Klientel wird mit 20 % relativ niedrig angegeben. In einer Studie wurde über keine Auswirkung einer Schwangerschaft auf die Antirefluxoperation berichtet, während in einer zweiten Studie ein Trend für eine höhere Refluxrezidiv- und Reflux-Reoperationsrate angegeben wurde [4, 14]. Als seltene Komplikation kann es bei vorbestehender Antirefluxoperation in der Schwangerschaft zu einer Verlagerung des Magens durch die Manschette mit Gefahr der akuten Einklemmung kommen.

10.2

Gastroösophageale Refluxkrankheit und Stillzeit

Zusammenfassung Mit dem Abfall der erhöhten Hormonspiegel nach der Entbindung normalisiert sich der Druck im unteren Ösophagussphinkter. Dies geht zumeist mit einem zeitnahen Sistieren der schwangerschaftsassoziierten Refluxbeschwerden einher. Bei Persistenz muss von einer vorbestehenden oder einer sich im Zuge der Schwangerschaft manifestierten schwangerschaftsunabhängigen Refluxkrankheit ausgegangen werden. Die Diagnostik der Refluxkrankheit während der Stillperiode entspricht dem üblichen Vorgehen.

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In der Therapie der Refluxkrankheit während der Stillperiode sollten neben LifestyleMaßnahmen Medikamente ohne oder mit irrelevanter systemischer Absorption wie Antazida, Sucralfat und Alginate primär eingesetzt werden. H2-Rezeptor-Antagonisten und PPI gehen in geringer Konzentration in die Muttermilch über. Dennoch bestehen keine Bedenken für den Einsatz der im Artikel empfohlenen Präparate.

10.2.1 Epidemiologie und Symptomatik Das schwangerschaftsassoziierte Sodbrennen verschwindet in der Regel rasch und spontan nach der Entbindung [45]. Einzelne Studien berichten allerdings auch über eine verlängerte Persistenz von Refluxbeschwerden nach der Schwangerschaft ohne vorbestehende Refluxkrankheit [30, 42]. Ansonsten ist aber eher eine vorbestehende Refluxkrankheit anzunehmen und eine entsprechende Diagnostik durchzuführen. Unabhängig von der Geschwindigkeit der Beschwerdelinderung nach der Entbindung entwickeln im Langzeitverlauf Patientinnen mit Refluxbeschwerden in der Schwangerschaft im späteren Leben häufiger eine Refluxkrankheit als Schwangere ohne Beschwerden in der Schwangerschaft [47]. 

Merksatz: Sollten Refluxbeschwerden nicht rasch nach der Entbindung sistieren, ist mit der Entwicklung einer schwangerschaftsunabhängigen Refluxkrankheit zu rechnen.

Der in der Schwangerschaft erniedrigte Druck im unteren Ösophagussphinkter normalisiert sich rasch postpartal kongruent mit dem raschen Abfall der erhöhten Östrogen- und Progesteronspiegel [42, 43]. Die Symptomatik der Refluxkrankheit in der Stillzeit entspricht dem einer klassischen Refluxkrankheit mit im Vordergrund stehendem Sodbrennen [42].

10.2.2 Diagnose/Diagnostik Die Diagnose erfolgt primär wie in der Schwangerschaft klinisch. Ansonsten orientiert sich die Diagnostik an den üblichen Empfehlungen (Leitlinie Refluxkrankheit, www. DGVS.de). Die Durchführung von Ösophagusmanometrie, 24-h-pH/Impedanzmessungen und Endoskopie sind bei Refluxbeschwerden während der Stillzeit selten notwendig [42]. Eine Indikation können therapierefraktäres Sodbrennen, anhaltende Dysphagie und eine obere gastrointestinale Blutung darstellen. Eine Refluxösophagitis (mit und ohne Blutung) sowie peptische Stenosen sind selten und i. d. R. nur bei Patientinnen mit bereits vor der Schwangerschaft bestehender Refluxkrankheit zu finden [42].

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C. Pehl

Tipp: Die Diagnostik von Refluxbeschwerden in der Stillzeit entspricht den Empfehlungen von nichtstillenden Frauen.

Eine Gastroskopie während der Stillzeit sollte unter Propofol-Sedierung erfolgen. Propofol geht nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über ([41]; www.embryotox.de). Die Mutter darf daher ohne Unterbrechung stillen. Symptome sind bei den gestillten Kindern aufgrund der pharmakokinetischen Daten und der berichteten klinischen Erfahrung nicht zu erwarten. Die Indikation für Benzodiazepinen wie z. B. Midazolam sollte zurückhaltend gestellt werden [41]. Die amerikanischen Empfehlungen sprechen sich für eine Stillpause von 4 h aus (abpumpen und verwerfen), da nach diesem Zeitintervall keine messbaren Midazolam-Konzentrationen in der Muttermilch mehr nachweisbar waren [41]. Gemäß den Empfehlungen der Charité erfordern Einzeldosen wahrscheinlich keine Stillpause basierend auf einer Studie mit 19 Müttern, die Midazolam (wahrscheinlich oral) einnahmen (www.embryotox.de).

10.2.3 Therapie Die Indikation zur Therapie des Sodbrennens bei stillenden Müttern orientiert sich an der Indikation für nichtstillende Patienten (Leitlinie Refluxkrankheit, www.DGVS.de), d. h. häufige und/oder intensive Refluxbeschwerden, die mit einer Beeinträchtigung der Lebensqualität, akut oder chronisch, einhergehen. Neben der Beeinträchtigung der Lebensqualität stellt jede Komplikation einer Refluxkrankheit, z. B. Refluxösophagitis, eine Therapieindikation dar. Primär kann ein Therapieversuch mit Lifesyle-Maßnahmen versucht werden: Meiden großvolumiger, fettreicher, scharf gewürzter Speisen, kein Hinlegen nach dem Essen, Verzicht auf Alkohol, insbesondere Wein, sowie kohlensäurehaltige Getränke, Oberkörperhochlagerung bei Beschwerden im Liegen. Systematische Studien zur Effektivität von Lifestyle-Maßnahmen liegen jedoch weder in der Stillzeit noch außerhalb vor. Zur medikamentösen Therapie von Refluxbeschwerden in der Stillperiode empfehlen sich Medikamente mit minimaler systemischer Absorption, z. B. Alginate oder Sucralfat [48]. Auch kalzium-, magnesium- und aluminiumhaltige Antazida stellen eine unbedenkliche Therapie dar [42]. Kalzium und Magnesium sind natürliche Bestandteile der Muttermilch. Der Aluminiumgehalt von Säuglingsanfangsnahrung ist höher als die zu erwartenden Aluminiumkonzentrationen in der Muttermilch bei Einnahme eines aluminiumhaltigen Antazidums [42]. 

Merke: Die empfohlenen H2-Rezeptorantagonisten und PPI gehen in so geringer Konzentration in die Muttermilch über, dass keine relevanten Nebenwirkungen beim Kind zu erwarten sind.

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H2-Rezeptor-Antagonisten (H2RA, „H2-Blocker“) werden in geringem Maße in die Muttermilch sezerniert [42]. Die sezernierte Menge ist am größten bei Cimetidin, am geringsten bei Famotidin. Da Cimetidin zudem das hepatische Cytochrom P450 am stärksten inhibiert und im Tierversuch antiandrogene Wirkung hat [42], sollte es in der Stillzeit durch einen anderen H2-Blocker bevorzugt Famotidin (geringste Cytochrom-Inhibition) ersetzt werden. Ein stimulierender Effekt der H2RA auf die Prolaktinproduktion wird diskutiert, Berichte über eine Gynäkomastie oder Galaktorrhoe bei exponierten Säuglingen liegen jedoch nicht vor (www.embryotox.de). Protonenpumpeninhibitoren stellen die effektivsten Medikamente zur Therapie der Refluxkrankheit dar (Leitlinie Refluxkrankheit, www.DGVS.de). Alle PPI gehen in geringer Dosis in die Muttermilch über [42]. Die gemessenen Dosen lagen z. B. bei Einnahme von Omeprazol 20 mg durch die stillende Mutter 3 h nach der Einnahme bei 20 µg/ l. Die bei Neugeborenen eingesetzte Dosis liegt bei 1 mg/kg, sodass durch die in der Milch gemessenen Konzentrationen keine Nebenwirkungen zu erwarten sind. Bei Einnahme von Pantoprazol 40 mg über eine Woche durch stillende Mütter, war nur bei 22 % der Kindern Pantoprazol am Tag 7 nachweisbar [42]. Die Esomeprazolkonzentration in der Muttermilch lag 0,7, 4 und 8 h nach der letzten Einnahme bei 10,5, 19,6 bzw. 3 ng/ ml [49]. 10 h nach der mütterlichen Einnahme war kein Esomeprazol in der Muttermilch mehr nachweisbar. Bei Dauereinnahme liegt die kalkulierte tägliche Dosis beim Säugling bei 0,0003 mg Esomeprazol/kg und Tag. Mögliche Medikamentennebenwirkungen beim Stillkind fanden sich nicht. Allerdings gibt es auch Hinweise, dass die Strontiumkomponente des Esomeprazols in den Knochen eingelagert werden könnte, weshalb es eher nicht von stillenden Frauen eingenommen werden sollte [42]. Für Lanzoprazol liegen keine Messungen und Beobachtungsstudien vor, allerdings wird Lanzoprazol auch bei Neugeborenen eingesetzt ohne Berichte über negative Folgen [42]. Rabeprazol sollte bei Fehlen von Daten und vorhandenen Alternativen stillenden Müttern nicht verordnet werden.

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200

C. Pehl

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Erratum zu: Gastroösophageale Refluxerkrankung Ahmed Madisch und Joachim Labenz

Erratum zu: A. Madisch und J. Labenz (Hrsg.), Gastroösophageale Refluxerkrankung, https://doi.org/10.1007/978-3-662-67235-8 Leider wurde das Kapitel 1 versehentlich mit den Autorennamen ‚Ahmed Madisch und Joachim Labenz‘ veröffentlicht. Dies wurde jetzt auf ‚Ahmed Madisch‘ aktualisiert. Leider wurde das Kapitel 6 versehentlich mit den Autorennamen ‚Ahmed Madisch und Joachim Labenz‘ veröffentlicht. Dies wurde jetzt auf ‚Joachim Labenz‘ aktualisiert. Der Verlag entschuldigt sich bei den Autoren/Herausgebern und bei den Leserinnen und Lesern.

Die korrigierte Version des Kapitels 1 ist verfügbar unter https://doi.org/10.1007/978-3-662-67235-8_1. Die korrigierte Version des Kapitels 6 ist verfügbar unter https://doi.org/10.1007/978-3-662-67235-8_6.

© Der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2023 A. Madisch und J. Labenz (Hrsg.), Gastroösophageale Refluxerkrankung, https://doi.org/10.1007/978-3-662-67235-8_11

E1

Stichwortverzeichnis

4-Quadranten-Biopsie, 126 24-h-pH-Metrie, 39

A Achalasie, 49 Acid Pocket, 19 Adenokarzinom, 5 Adhärenz, 175 Adipositas, 15, 18, 85 Alarmsymptome Kinder, 161 Alginat, 80, 192 Kinder, 174 Alkoholkonsum, 7 Allergene Immunaktivierung, 50 Andicken Arsengehalt, 170 Säuglingsmilch, 170 Angina pectoris, 96 Antazida, 81, 191 Kinder, 174 Antidepressiva, 82 Antiemetika, 189 Antirefluxoperation, 98, 140 Antirefluxtherapie, 101 Argon-Plasma-Koagulation, 128 Atresien, 23 Axiale Gleithernie, 149

B Baclofen, 82 Barrett-Ösophagus, 3 Becherzellen, 27

Bedarfstherapie, 99 BING-Klassifikation, 126 Blue Light Imaging, 126 Bolusobstruktion, 53 Brustschmerzen, schluckunabhängig, 53 Budesonid, 59

C Chromoendoskopie, 124 Collis-Plastik, 150 Compliance Kinder, 175 CREST-Syndrom, 9

D Dauertherapie, 99 Desmosom, 22 Diabetische Gastroparese, 9 Diagnose, 187, 195 Differentialdiagnose, 49 Dysphagie, 150 Dysplasie, hochgradig, 28 Dysplasie, niedriggradig, 28

E Elektrische Impedanztomographie, 164 Elektrogastrographie, 164 Elektromagnetischer Widerstand, 39 Elementardiät, 61 Eliminationsdiät, 61 Endoskopie, 187 Eosinophile Ösophagitis, 24, 165

© Der/die Herausgeber bzw. der/die Autor(en), exklusiv lizenziert an Springer-Verlag GmbH, DE, ein Teil von Springer Nature 2023 A. Madisch und J. Labenz (Hrsg.), Gastroösophageale Refluxerkrankung, https://doi.org/10.1007/978-3-662-67235-8

201

202 Epithelnekrosen, 23 Erbrechen gallig, 165 EREFS, 54 Extraösophageale Symptome, 172

F Fluticason, 59 Food protein-induced enterocolitis syndrome, 164 Frühkarzinom, 126 Fundoplicatio, 142 Fundoplicatio nach Nissen, 142

G Gallensäure, 18 Gas-Bloat-Syndrom, 151 Gastroösophageale Refluxkrankheit, 1 Gastroösophagealer Übergang, 42 Gastroösophageales Klappenventil, 10 Gastroparese, 97 GERD, 1, 139

H H2-Rezeptorantagonisten, 193 Helicobacter-pylori-Infektion, 18 Hemifundoplicatio nach Toupet, 142 Herpes simplex, 25 Hiatushernien, 149 Hill-Klassifikation, 10 Histologische Remissionsraten, 61 Hochauflösende Manometrie, 140 Hochauflösende Ösophagusmanometrie, 41 Hochauflösende Weißlicht-Videoendoskopie, 125 Hybrid-APC-Therapie, 128 Hydrolysatnahrungen, 171 Hyperemesis gravidarum, 189

I Impedanz, 39 Impedanzmessung, 39 Impedanz-pH-Metrie, 140, 167 Infantile Zerebralparese Kinder, 157

Stichwortverzeichnis Interzellularspalten, 22 Inzidenz, 3

K Kabellose pH-Metrie, 38 Kardia, 17 Kindergastroenterologie, 176 Koronare Herzkrankheit, 95, 105 Koronare Herzkrankheit (KHK), 96 Krankheitskontrolle, 70 Kuhmilchallergie, 164 Kuhmilchproteinintoleranz, 164

L Langzeittherapie, 106 Laryngitis, 102 Lebensqualität, 71 Leitfähigkeit, 39 LES-Druck, 15 Lichen-Ösophagitis, 49 Lifestyle-Maßnahmen, 190 LINX, 152 Long-Segment-Barrett-Ösophagus, 124 Los-Angeles-Klassifikation, 71 Low-grade intraepitheliale Neoplasie, 127 Low-grade intraepitheliale Neoplasie (LGIN), 127 Lyon-Konsensus, 36

M Magenentleerungsstörungen, 9 Magnesiumsulfat, 192 Maligne Entartung, 123 Malrotation, 168 Mechanorezeptóren, 16 Medikamentennebenwirkungen, 191 Metaanalyse, 193, 194 Metachrone Neoplasie, 128 Montreal-Klassifikation, 1 Motilitätsstörungen, 41 Mukosale Inflammation, 83 Mukoviszidose, 157 Münchhausen-Stellvertreter-Syndrom, 165 Muttermilch, 197

Stichwortverzeichnis N Nahrungsmenge Kind, 156 Nahrungsmittelallergene, 54 Narrow Band Imaging, 126 Nebenwirkungen PPI, 173 NERD, 19 Netzeinlage, 148 Neurotransmitter, 15 Neutrophile Granulozyten, 25 Nikotinabusus, 7 N. vagus, 151

O Odynophagie, 125 Omeprazol, 77 Ösophageale Dysfunktion, 49 Ösophageales Syndrom, 1 Ösophagogastroduodenoskopie, 140 Ösophagusatresie, 157 Ösophagusclearance, 15, 16 Ösophaguskarzinom, 124 Ösophagusmanometrie, 37 Ösophagusmotilitätsstörung, 142 Ösophagusperforation, 26 Ösophagusperistaltik, 16 Ösophagussphinkter, 10 Ösophagussphinkter, oberer, 42 Ösophagussphinkter, unterer, 10, 42 LES, 10 Ösophagusstents, 101 Ösphagusperistaltik, 14 Östrogen, 186

P Pantoprazol, 77 Papillenelongation, 23 Paraösophageale Hernie, 149 Patchy Disease, 56 Pathophysiologie, 9 Plattenepithel, 21 Plötzlicher Kindstod, 171 PPI-Versuch Kinder, 167 Prag-Klassifikation, 124 Prävalenz, 3, 184 Kinder, 157

203 Prednisolon, 62 Progesteron, 186 Progressionsrisiko, 127 Prokinetika, 83 Kinder, 174 Propofol, 196 Protonenpumpeninhibitoren, 59, 193 Pylorusstenose, hypertrophische Säuglinge, 169

R Radiofrequenzablation, 128 Refluat, 97 Refluxbedingte Schlafstörungen, 190 Refluxerkrankung, erosiv, 4 Refluxerkrankung, nichterosiv, 35 Refluxhypersensitivität, 80 Refluxkrankheit, 185 Refluxkrankheit, schwangerschaftsassoziiert, 183 Refluxmessung, 35 Reflux, nichtsauer, 35 Refluxösophagitis, asymptomatisch, 2 Refluxösophagitis, ulzerierend, 23 Reflux-Rezidiv, 152 Refluxsyndrom, typisches, 179 Kinder, 160 Regurgitation, 185 Remission, 72 Resorption, 78 Risikofaktoren, 5 Roboterassistierte laparoskopische Fundoplicatio, 143 Rom-IV-Kriterien, 97 Rudolf Nissen, 143 Rumination Kinder, 159

S Sandifer-Syndrom, 161 Säureblocker, 80 Säureexposition, 106 Säureinduzierte vagovagale Reflexe, 20 Saures Aufstoßen, 2 Säuresuppression, 36 Säuretasche, 19 Schreien

204 Säuglinge, 159 Schwangerschaft, 184 Schwangerschaftserbrechen, 185 Seattle-Protokoll, 126 Short Esophagus, 150 Short-Segment-Barrett-Ösophagus, 124 Sodbrennen, 2, 184, 185 Sodbrennen, schwangerschaftsassoziiert, 195 Soor-Ösophagitis, 25 Sportler, 76 Stillperiode, 194 Stillzeit, 195 Strikturen, 23 Stromapapillen, 22 Strukturierter Transitionsprozess, 179 Sucralfat, 192 Surrogatmarker, 90 Symptom Association Probability, 37 Symptom-Index, 37 Symptomkontrolle, 71

T Teratogenität, 192 Therapie, 189, 196 Therapiealgorithmus Kinder, 177 Säugling, 176 Therapierefraktäre Refluxbeschwerden, 41 Thermoablative Verfahren, 128

Stichwortverzeichnis Thoraxmagen, 150 Thoraxschmerzen, 105 Topische Kortikosteroide, 59 Transiente Relaxation, 42 Transiente Sphinkterrelaxation, 76 Treibermutationen, 27

U Überdiagnose, 127 Überfütterung, 165, 170 Übergewicht, 123 Umweltfaktoren, 7 unterer Ösophagussphinkter, 186

V Vaskulitiden, 26

W Wachstumsstörungen, 53

Z Zigarettenrauchen, 123 Zwerchfellschenkel, 10 Zyklisches Erbrechen, 165 Zylinderepithel, 27 Zylinderepithelmetaplasie, 123 Zytokine, 54