Fisiologia Medica

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Av. Carrilet, 3, 9.a planta – Edificio D Ciutat de la Justícia 08902 L'Hospitalet de Llobregat Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: [email protected] Traducción Maraspi Editors M. Hernández Revisión científica Elena Torres-Zazueta, M.D., Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Guadalajara Juan Argüelles, Profesor Titular de Fisiología, Departamento de Biología Funcional, Área de Fisiología, Universidad de Oviedo Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2012 Wolters Kluwer Health, S.A., Lippincott Williams & Wilkins ISBN edición en español: 978-84-15419-63-1 Depósito legal: M-16386-2012 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Medical Physiology: Principles for Clinical Medicine, fourth edition, de Rodney A. Rhoades y David R. Bell, publicada por Lippincott Williams & Wilkins Copyright © 2012 Lippincott Williams & Wilkins 530 Walnut Street Philadelphia, PA 19106351 West Camden Street Baltimore, MD 21201 ISBN edición original: 978-1-609134-27-3 Composición: alimon estudio, s.l. Impresión: C&C Offset Printing Co. Ltd Impreso en China

Agradecimientos Nos gustaría expresar nuestro más profundo agradecimiento a todos los autores que han colaborado. Sin su experiencia y cooperación, esta 4.a edición no habría sido posible. También queremos expresar nuestro agradecimiento a todos los estudiantes y colaboradores que nos han proporcionado comentarios y críticas útiles durante la revisión del libro, en particular a Shloka Anathanarayanan, Robert Banks, Wei Chen, Steve Echtenkamp, Alexandra Golant, Michael Hellman, Jennifer Huang, Kristina Medhus, Ankit Patel y Yuri Zagvazdin. También queremos dar las gracias por el buen trabajo realizado al personal de nuestra editorial por sus consejos y ayuda en la mejora significativa de cada una de las ediciones de este libro. Dedicamos un agradecimiento muy especial a la editora de desarrollo, Kelly Horvath, con quien fue una delicia trabajar y cuya paciencia y talento editorial fueron básicos para completar la 4.a edición de este libro. También nos sentimos en deuda con nuestra artista Kim Battista. Por último, nos gustaría dar las gracias a Crystal Taylor, editora de adquisiciones en Lippincott Williams and Wilkins, por su apoyo, visión y compromiso para con este libro. Le queremos agradecer sus virtudes administrativas y capacidad de gestión del personal y los recursos materiales para este proyecto. Por último, nos gustaría agradecer a nuestras esposas, Pamela Bell y Judy Rhoades, su amor, paciencia, apoyo y comprensión de nuestra necesidad de destinar gran cantidad de nuestro tiempo personal y energía a la elaboración de este libro.

Colaboradores DAVID R. BELL, PH.D. Associate Professor of Cellular and Integrative Physiology, Indiana University School of Medicine, Fort Wayne, Indiana ROBERT V. CONSIDINE, PH.D. Associate Professor of Medicine and Physiology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana JEFFREY S. ELMENDORF, PH.D. Associate Professor of Cellular and Integrative Physiology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana PATRICIA J. GALLAGHER, PH.D. Associate Professor of Cellular and Integrative Physiology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana JOHN C. KINCAID, M.D. Professor of Neurology and Physiology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana RODNEY A. RHOADES, PH.D. Professor Emeritus, Department of Cellular and Integrative Physiology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana GEORGE A. TANNER, PH.D. Emeritus Professor of Cellular and Integrative Physiology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana GABI NINDL WAITE, PH.D. Associate Professor of Cellular and Integrative Physiology, Indiana University School of Medicine, Terre Haute Center for Medical Education, Terre Haute, Indiana FRANK A. WITZMANN, PH.D. Professor of Cellular and Integrative Physiology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana JACKIE D. WOOD, PH.D. Professor of Physiology, Ohio State University College of Medicine, Columbus, Ohio

Prefacio En el funcionamiento del cuerpo humano intervienen procesos complejos e intrincados a nivel celular, de órganos y de sistemas. La 4.a edición de Fisiología médica: fundamentos de medicina clínica explica todo el conocimiento actual acerca de estos procesos integrados. Aunque la 4. a edición hace hincapié en la fisiología propiamente dicha, también aborda la fisiopatología con el objetivo de mostrar de qué modo intervienen diversas funciones alteradas en las enfermedades. Esto no sólo refuerza los principios fisiológicos fundamentales, sino que también muestra cómo conceptos básicos en fisiología actúan como principios importantes en la medicina clínica. Nuestra misión en la 4.a edición de Fisiología médica: fundamentos de medicina clínica es proporcionar una introducción clara, precisa y actualizada a la fisiología médica a estudiantes de medicina y ciencias de la salud, así como no desperdiciar espacio, haciendo que cada elemento del libro constituya una oportunidad para aprender; por ello, hemos intentado maximizar al máximo tales oportunidades.

A QUIÉN VA DIRIGIDO Y CÓMO LEERLO Este libro, como la edición anterior, se ha escrito para estudiantes de medicina y ciencias de la salud, así como para estudiantes de odontología, enfermería y veterinaria que trabajan en la asistencia sanitaria. No se trata de un libro enciclopédico. Al contrario, la 4. a edición se centra en los principios fisiológicos básicos necesarios para entender el funcionamiento humano y los presenta desde una perspectiva fundamentalmente clínica y sin diluir contenido importante ni detalles explicativos. Aunque el libro se ha escrito principalmente pensando en el estudiante, la 4. a edición también puede ser útil a médicos y otros profesionales sanitarios que quieran actualizarse en fisiología. En esta edición se ha reescrito cada capítulo para minimizar la recopilación de hechos aislados y hacer que el texto sea lo más comprensivo, preciso y actualizado posible, con explicaciones claras de los procesos y mecanismos. Los capítulos han sido escritos por profesores universitarios de la facultad de medicina, con muchos años de experiencia enseñando fisiología y expertos en su campo. Han seleccionado los temas que consideran importantes para los estudiantes de medicina y ciencias de la salud y los han presentado de un modo conciso, sencillo y comprensible. Hemos evitado intencionadamente hablar de métodos de investigación en el laboratorio y/o de cuestiones históricas. Aunque son temas importantes en otros contextos, la mayoría de los estudiantes de medicina y ciencias de la salud prefieren centrar su atención en lo fundamental. También hemos evitado cuestiones que todavía están por resolver, aunque somos conscientes que las nuevas investigaciones proporcionan constantemente conocimientos nuevos y a veces cuestionan ideas viejas.

CONTENIDO Y ORGANIZACIÓN E l capítulo 1 aborda los conceptos fisiológicos básicos, como la homeostasis y la señalización celular. El capítulo 2 estudia la membrana plasmática, el transporte de membrana y el potencial de membrana de reposo. La mayor parte de los capítulos restantes estudian los distintos sistemas de órganos: nervioso (caps. 3-7), muscular (cap. 8), cardiovascular (caps. 11-17), respiratorio (caps. 18-21), renal (caps. 22-23), gastrointestinal (caps. 25 y 26), endocrino (caps. 30-35) y fisiología de la reproducción (caps. 36-38). Se incluyen capítulos especiales sobre hematología (cap. 9), inmunología (cap. 10) e hígado (cap. 27). El capítulo sobre inmunología hace hincapié en las aplicaciones fisiológicas de la inmunología. Los capítulos sobre regulación acidobásica (cap. 24), regulación de la temperatura corporal (cap. 28) y ejercicio (cap. 29) explican estas funciones complejas e integradas. El orden de presentación de los temas sigue el de la mayor parte de los cursos de fisiología de las facultades de medicina de Estados Unidos. Después de los dos primeros capítulos, el resto puede leerse en cualquier orden, y pueden omitirse algunos capítulos si los lectores ya reciben clases sobre los mismos en otros cursos (p. ej., neurobiología o química). Un objetivo importante de esta 4.a edición es mostrar al estudiante que la fisiología, el estudio del funcionamiento normal, es clave para comprender la fisiopatología y la farmacología, y que conceptos fisiológicos básicos actúan como principios importantes en la medicina clínica.

CAMBIOS CLAVE Como en ediciones anteriores, hemos seguido insistiendo en los conceptos básicos y el funcionamiento integrado de los órganos para aumentar la comprensión de los lectores. En esta 4.a edición se han realizado cambios considerables para mejorar la presentación y, por lo tanto, la asimilación de su contenido básico.

Ilustraciones y material gráfico Lo más llamativo de estos importantes cambios es la presencia del color, que hace que la 4. a edición no sólo sea visualmente más atractiva, sino también más instructiva, sobre todo respecto a las ilustraciones. No se trata de una aplicación arbitraria del color, sino que éste es intencionado y tiene un significado propio. Los gráficos y los esquemas, por ejemplo, incorporan una combinación coordinada. El rojo se utiliza para indicar efectos estimuladores, aumentados o mayores, mientras que el azul hace referencia a efectos inhibidores, alterados o reducidos. También se utiliza una combinación de colores coordinada en todo el libro para representar los sistemas de transporte. Esta combinación de colores, según la cual los poros y los canales son azules, los transportadores activos rojos, el transporte facilitado violeta, los receptores químicos celulares verdes, los cotransportadores y contratransportadores de color naranja y los transportadores dependientes de voltaje amarillos, añade un nivel de información a las figuras que no aparece en otros libros de fisiología. Al diferenciar así estos elementos esenciales del funcionamiento de la fisiología por su función, las ilustraciones de esta edición proporcionan una coherencia visual con significado de una figura a la siguiente. Las ilustraciones también han sido revisadas para proporcionar un estilo y perspectiva coherentes. Asimismo, se ha hecho un esfuerzo importante para incorporar ilustraciones más conceptuales, además de los gráficos y las tablas de datos conocidos y útiles. Estos nuevos y maravillosos gráficos conceptuales a todo color ayudan a los estudiantes a comprender las bases generales de la fisiología. Ahora las figuras se acompañan de texto para que su contenido sea comprensible y coherente. Para los estudiantes será una tranquilidad poder hallar conceptos simplemente «haciendo clic».

Texto Otra mejora importante de la 4.a edición es que la mayoría de los capítulos no sólo han sido revisados y actualizados de manera sustancial, sino que también han sido editados para adquirir unanimidad, así como para ser lo más concisos posible, todo lo cual aumenta considerablemente la claridad.

Características Por último, hemos revisado y mejorado las características del libro para que sea lo más útil posible. En primer lugar, al comienzo de cada capítulo una serie de objetivos de aprendizaje activo indican al estudiante lo que debería ser capaz de hacer una vez familiarizado con la información del capítulo, más que decirle simplemente con qué tendría que familiarizarse, como en otros libros. Estos objetivos enseñan al estudiante cómo aplicar los conceptos y procesos incluidos en el capítulo en lugar de enseñarle a memorizar hechos. Le animan a «explicar», «describir» o «anticipar» antes que a «definir», «identificar» o «enumerar». A continuación, los subtítulos de los capítulos se presentan como enunciados conceptuales cuya función es transmitir al estudiante los puntos clave de un apartado determinado. A diferencia de los subtítulos habituales de los libros de texto que simplemente titulan un apartado, éstos constituyen una frase entera y aparecen periódicamente en negrita a lo largo del capítulo. En conjunto, estos revolucionarios enunciados conceptuales son otra forma de resumir con claridad el capítulo para su revisión. Los recuadros de enfoque clínico han vuelto a ser actualizados en esta 4.a edición. Estos textos tratan de aplicaciones clínicas de la fisiología más que de investigaciones en fisiología. Además, repetimos los textos «de la investigación básica a la clínica» introducidos en la 3.a edición. Puesto que éstos se centran en aplicaciones fisiológicas en medicina que son muy habituales en la práctica clínica, los lectores esperarán con ansia estos textos nuevos y actualizados publicados en cada edición sucesiva. Los estudiantes agradecerán la inclusión en el libro de tales herramientas útiles como el glosario de términos del texto, que se ha ampliado a casi el doble en la 4.a edición y que corresponde a los términos en negrita que aparecen en cada uno de los capítulos. En esta edición también se proporcionan listas actualizadas de las abreviaturas habituales en fisiología y de los valores hematológicos normales. Como ya se hizo anteriormente, cada capítulo incluye dos casos prácticos en línea, con preguntas y respuestas. Además, en cada capítulo se ha añadido un tercer caso práctico en un estilo nuevo, diseñado para integrar conceptos entre el funcionamiento del órgano y los diversos sistemas. Éstos podrían requerir sintetizar información entre los diversos capítulos para preparar a los estudiantes en su profesión futura y forzarles a pensar como si fueran profesionales clínicos. Todas las preguntas de revisión del capítulo (que ahora suman más de 500) son interactivas y se hallan en línea. Han sido actualizadas al formato del examen que debe pasar todo médico para poder ejercer en Estados Unidos (United States Medical Licensing Examination, USMLE), con explicaciones de las respuestas correctas e incorrectas. Estas preguntas son de naturaleza analítica y evalúan la capacidad del estudiante a la hora de aplicar principios fisiológicos para resolver problemas, en lugar de evaluar su capacidad para memorizar información. Las preguntas han sido escritas por el autor del capítulo correspondiente. Asimismo, los profesores que utilizan este libro en sus cursos disponen de

nuevo del extenso banco de pruebas escrito por expertos en la materia.

PEDAGOGÍA Esta 4.a edición incorpora muchas características cuyo objetivo es facilitar el aprendizaje. Para orientar al estudiante en el estudio de la fisiología, el libro se caracteriza por: • Objetivos de aprendizaje activo. Los enunciados activos que se proporcionan al estudiante son para indicarle qué debería ser capaz de hacer una vez familiarizado con la información del capítulo. • Legibilidad. Es un texto agradable de leer y los temas se desarrollan de manera lógica. Los conceptos difíciles se explican con claridad, con una misma voz y se complementan con abundantes ilustraciones. Se han evitado las minucias y los temas esotéricos. • Diseño atractivo. El interior ha sido totalmente reformado. El nuevo diseño no sólo hace más fácil navegar por el texto, sino que también involucra al lector en el enorme atractivo visual y el uso estratégico del color. Asimismo, el diseño destaca las características pedagógicas, facilitando su encuentro y uso. • Subtítulos de conceptos clave. Los subtítulos de temas de segundo nivel son enunciados activos de frases enteras. Por ejemplo, en lugar de titular un apartado «Homeostasis», el título es «La homeostasis es el mantenimiento de estados estables en el cuerpo por medio de mecanismos fisiológicos coordinados». De esta forma, la idea clave de un apartado se evidencia de inmediato. Si se agrupan, el estudiante puede disponer de otra forma de revisar el capítulo. • Negrita. Los términos clave aparecen en negrita la primera vez que salen en el capítulo. Estos términos se explican en el texto y se definen en el glosario para una consulta rápida. • Ilustraciones y tablas. Abundantes figuras a todo color ilustran conceptos importantes. Estas ilustraciones a menudo muestran las interrelaciones entre los distintos componentes o variables de un sistema. Muchas de las figuras son esquemas con un código de color, de modo que los estudiantes puedan seguir la secuencia de acontecimientos que siguen cuando un factor cambia. El rojo se utiliza para indicar efectos estimuladores y el azul indica efectos inhibidores. Todas las ilustraciones son ahora a todo color para reforzar conceptos y mejorar la comprensión de los lectores. Las tablas de revisión proporcionan resúmenes útiles de información explicada con mayor detalle en el texto. • Cada capítulo contiene dos recuadros de Enfoque clínico y un recuadro De la investigación básica a la clínica totalmente nuevo, los cuales ilustran la importancia de la fisiología explicada en el capítulo para la medicina clínica y ayudan al lector a establecer dichas relaciones. • Resumen del capítulo en forma de enunciados. La lista de enunciados proporciona una descripción global y concisa del capítulo y brinda una buena oportunidad para revisarlo. • Abreviaturas y valores normales. Esta 4.a edición incluye un apéndice de las abreviaturas habituales en fisiología y una tabla de los valores hematológicos, plasmáticos o séricos normales en la parte interior de la cubierta. Todas las abreviaturas se definen cuando se utilizan por primera vez en el texto, pero la lista de abreviaturas del apéndice sirve de recordatorio útil de las utilizadas habitualmente en fisiología y medicina. Los valores hematológicos normales también se incluyen en el texto. • Índice alfabético de materias. Un índice exhaustivo permite al estudiante buscar con facilidad la información del texto. • Glosario de términos. Se incluye un glosario de todos los términos en negrita que aparecen en el libro para acceder con rapidez a la definición de los términos.

Material adicional Aún hay más características que completan el fantástico paquete adicional en línea en . Este material constituye una buena oportunidad para la autoevaluación, la lectura adicional de temas clave y versiones animadas de las ilustraciones para dilucidar aún más los conceptos más complejos. • Casos prácticos. Cada capítulo está asociado a dos casos prácticos en línea con preguntas y respuestas. Estos casos ayudan a reforzar la importancia de entender la fisiología a la hora de abordar situaciones clínicas. También se ha añadido un caso práctico nuevo e integrado en cada capítulo para ayudar al estudiante a comprender mejor el funcionamiento integrado. • Preguntas de revisión y respuestas. Los estudiantes pueden recurrir a las preguntas interactivas de revisión que hay en línea de cada capítulo para evaluar si se han familiarizado con la información. Estas preguntas de tipo USMLE deberían ayudar a los estudiantes a prepararse para el examen de la primera fase. Las respuestas a las preguntas también se proporcionan en línea e incluyen explicaciones completas de por qué las respuestas elegidas son correctas o incorrectas. • Lectura sugerida. Se proporciona una breve lista en línea de artículos de revisión, monografías, capítulos de libros y publicaciones clásicas o páginas web recientes a través de los cuales los estudiantes pueden obtener más información relacionada con cada capítulo. • Animaciones. Esta 4.a edición contiene animaciones en línea que ilustran conceptos de fisiología complicados. • Banco de imágenes para profesores. En nuestra página web en puede descargarse un banco de imágenes que contiene todas las figuras del libro, tanto en formato pdf como jpeg. Rodney A. Rhoades, Ph.D. David R. Bell, Ph.D.

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Índice de capítulos Agradecimientos Colaboradores Prefacio

PARTE I

FISIOLOGÍA CELULAR CAPÍTULO 1 · Homeostasis y señalización celular Patricia J. Gallagher, Ph.D. Bases de la regulación fisiológica Tipos de comunicación y señalización Bases moleculares de la señalización celular Funciones de los segundos mensajeros Vías de señalización mitógena

CAPÍTULO 2 · Membrana plasmática, transporte de membrana y potencial de membrana en reposo Robert V. Considine Ph.D. Estructura de la membrana plasmática Mecanismos de transporte de solutos Movimiento del agua a través de la membrana plasmática Potencial de membrana en reposo

PARTE II

FISIOLOGÍA NEUROMUSCULAR CAPÍTULO 3 · Potencial de acción, transmisión sináptica y mantenimiento de la función nerviosa John C. Kincaid, M.D. Estructura neuronal Potenciales de acción Transmisión sináptica Neurotransmisión

CAPÍTULO 4 · Fisiología sensitiva David R. Bell, Ph.D., Rodney A. Rhoades, Ph.D. Sistema sensitivo Sistema somatosensitivo Sistema visual Sistema auditivo Sistema vestibular Sistemas gustativo y olfativo

CAPÍTULO 5 · Sistema motor John C. Kincaid, M.D. El esqueleto como estructura para el movimiento Función muscular y movimiento corporal Elementos del sistema nervioso para el control del movimiento Médula espinal en el control del movimiento Influencias supraespinales en el control motor Función de la corteza cerebral en el control motor Ganglios basales y control motor El cerebelo en el control del movimiento

CAPÍTULO 6 · Sistema nervioso autónomo John C. Kincaid, M.D. Visión general del sistema nervioso autónomo Sistema nervioso simpático Sistema nervioso parasimpático Control del sistema nervioso autónomo

CAPÍTULO 7 · Funciones integradoras del sistema nervioso central John C. Kincaid, M.D. Hipotálamo Actividad eléctrica cerebral Elementos funcionales del prosencéfalo CAPacidades cognitivas superiores

CAPÍTULO 8 · Músculo esquelético y liso David R. Bell, Ph.D. Músculo esquelético Motoneuronas y acoplamiento excitación-contracción en el músculo esquelético Mecánica de la contracción del músculo esquelético Músculo liso

PARTE III HEMATOLOGÍA E INMUNOLOGÍA CAPÍTULO 9 · Componentes de la sangre Gabi Nindl Waite, Ph.D. Funciones hematológicas Sangre Hemoderivados solubles y pruebas

Elementos de la hematopoyesis y pruebas Eritrocitos Leucocitos Hematopoyesis Coagulación sanguínea

CAPÍTULO 10 · Inmunología, interacción entre órganos y homeostasis Gabi Nindl Waite, Ph.D. Elementos del sistema inmunitario Activación del sistema inmunitario Detección del sistema inmunitario Defensas del sistema inmunitario Respuesta celular y humoral Inflamación aguda y crónica Inflamación crónica Antiinflamatorios Trasplante de órganos e inmunología Trastornos inmunitarios Neuroendoinmunología

PARTE IV FISIOLOGÍA CARDIOVASCULAR CAPÍTULO 11 · Aparato cardiovascular y hemodinámica David R. Bell, Ph.D. Organización funcional Física de la contención y el movimiento sanguíneos Dinámica física del flujo sanguíneo Distribución de la presión, el flujo, la velocidad y el volumen sanguíneos

CAPÍTULO 12 · Actividad eléctrica del corazón David R. Bell, Ph.D. Electrofisiología del músculo cardíaco Electrocardiograma

CAPÍTULO 13 · Mecánica del músculo cardíaco y la bomba cardíaca David R. Bell, Ph.D. Acoplamiento de la excitación y la contracción cardíacas Ciclo cardíaco Factores determinantes del rendimiento miocárdico Gasto cardíaco Determinación del gasto cardíaco Técnicas de diagnóstico por la imagen para determinar estructuras cardíacas, volúmenes, circulación sanguínea y gasto cardíaco

CAPÍTULO 14 · Circulación sistémica David R. Bell, Ph.D. Factores determinantes de las presiones arteriales Determinación de la presión arterial Volumen sanguíneo periférico y central Acoplamiento de las funciones vascular y cardíaca

CAPÍTULO 15 · Microcirculación y sistema linfático David R. Bell, Ph.D. Elementos del sistema capilar Sistema linfático Intercambio de materiales entre la vasculatura y los tejidos Regulación de la resistencia del sistema capilar

CAPÍTULO 16 · Circulaciones especiales David R. Bell, Ph.D. Circulación coronaria Circulación cerebral Circulación del intestino delgado Circulación hepática Circulación del músculo esquelético Circulación cutánea Circulaciones fetal y placentaria

CAPÍTULO 17 · Mecanismos de control en la función circulatoria David R. Bell, Ph.D. Control neurovegetativo del aparato circulatorio Control hormonal del aparato cardiovascular Shock circulatorio

PARTE V

FISIOLOGÍA RESPIRATORIA CAPÍTULO 18 · Ventilación y mecánica de la respiración Rodney A. Rhoades, Ph.D. Relaciones funcionales y estructurales del pulmón Presiones pulmonares y flujo de aire en la respiración Espirometría y volúmenes pulmonares Ventilación minuto Propiedades mecánicas de los pulmones y la pared torácica Flujo de aire y trabajo respiratorio

CAPÍTULO 19 · Transferencia y transporte de gases

Rodney A. Rhoades, Ph.D. Difusión de gases y absorción CAPacidad de difusión Transporte de gases por la sangre Causas respiratorias de la hipoxemia

CAPÍTULO 20 · Circulación pulmonar y ventilación/perfusión Rodney A. Rhoades, Ph.D. Organización funcional Características hemodinámicas Intercambio de líquidos en los capilares pulmonares Distribución del flujo sanguíneo en los pulmones Anastomosis y mezcla venosa Circulación bronquial

CAPÍTULO 21 · Control de la ventilación Rodney A. Rhoades, Ph.D. Generación del patrón respiratorio Reflejos pulmonares y de la pared torácica Control de la respiración por retroalimentación Quimiorrespuestas a las alteraciones de oxígeno y dióxido de carbono Control de la respiración durante el sueño Control de la respiración en ambientes inusuales

PARTE VI FISIOLOGÍA RENAL Y LÍQUIDOS CORPORALES CAPÍTULO 22 · Función renal George A. Tanner, Ph.D. Estructura y función: generalidades Formación de la orina Flujo sanguíneo renal Filtración glomerular Transporte en el túbulo proximal Transporte tubular en el asa de Henle Transporte tubular en la nefrona distal Concentración y dilución urinarias Defectos hereditarios en las células epiteliales del túbulo renal

CAPÍTULO 23 · Regulación de líquidos y equilibrio hidroelectrolítico George A. Tanner, Ph.D. Compartimentos de líquidos corporales Equilibrio de fluidos Equilibrio del sodio Equilibrio del potasio Equilibrio del calcio Equilibrio del magnesio Equilibrio del fosfato Vías urinarias

CAPÍTULO 24 · Homeostasis acidobásica George A. Tanner, Ph.D. Principios básicos de la química acidobásica Producción de ácidos Regulación del pH sanguíneo Regulación del pH intracelular Alteraciones del equilibrio acidobásico

PARTE VII FISIOLOGÍA GASTROINTESTINAL CAPÍTULO 25 · Neurogastroenterología y motilidad Jackie D. Wood, Ph.D. Musculatura del aparato digestivo Control neuronal de las funciones digestivas Transmisión sináptica en el sistema nervioso entérico Motoneuronas entéricas Patrones de motilidad gastrointestinal Motilidad esofágica Motilidad gástrica Motilidad del intestino delgado Motilidad del intestino grueso

CAPÍTULO 26 · Secreción, digestión y absorción gastrointestinales Rodney A. Rhoades, Ph.D. Secreción de saliva Secreción gástrica Secreción pancreática Secreción biliar Secreción intestinal Digestión y absorción de carbohidratos Digestión y absorción de lípidos Digestión y absorción de proteínas Absorción de vitaminas Absorción de electrólitos y minerales

Absorción de agua

CAPÍTULO 27 · Fisiología hepática Rodney A. Rhoades, Ph.D. Estructura y función hepáticas Metabolismo de los fármacos en el hígado Metabolismo energético en el hígado Metabolismo de las proteínas y de los aminoácidos en el hígado El hígado como órgano de almacenamiento Funciones endocrinas del hígado

PARTE VIII REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA Y FISIOLOGÍA DEL EJERCICIO CAPÍTULO 28 · Regulación de la temperatura corporal Frank A. Witzmann, Ph.D. Temperatura corporal y transferencia de calor Equilibrio entre producción y pérdida de calor Índice metabólico y producción de calor en reposo Disipación de calor Control termorregulador Respuestas termorreguladoras durante el ejercicio Aclimatación al calor Respuestas al frío Aspectos clínicos de la termorregulación

CAPÍTULO 29 · Fisiología del ejercicio Frank A. Witzmann, Ph.D. Absorción de oxígeno y ejercicio Respuestas cardiovasculares al ejercicio Respuestas respiratorias al ejercicio Respuestas del músculo esquelético y de los huesos al ejercicio Respuestas gastrointestinales, metabólicas y endocrinas al ejercicio Edad y respuestas inmunitarias al ejercicio

PARTE IX FISIOLOGÍA ENDOCRINA CAPÍTULO 30 · Mecanismos de control endocrino Jeffrey S. Elmendorf, Ph.D. Conceptos generales del control endocrino Clases de hormonas Mecanismos de acción hormonales

CAPÍTULO 31 · Hipotálamo e hipófisis Robert V. Considine Ph.D. Eje hipotálamo-hipofisario Hormonas de la neurohipófisis Hormonas de la adenohipófisis

CAPÍTULO 32 · Glándula tiroides Robert V. Considine Ph.D. Anatomía funcional Síntesis, secreción y metabolismo de las hormonas tiroideas Mecanismo de acción de las hormonas tiroideas Función de las hormonas tiroideas Deterioro de la función tiroidea en los adultos

CAPÍTULO 33 · Glándulas suprarrenales Robert V. Considine Ph.D. Anatomía funcional Metabolismo de las hormonas de la corteza suprarrenal Hormonas de la médula suprarrenal

CAPÍTULO 34 · Páncreas endocrino Jeffrey S. Elmendorf, Ph.D. Islotes de Langerhans Influencia de la insulina y el glucagón en los combustibles metabólicos Diabetes mellitus

CAPÍTULO 35 · Regulación endocrina del calcio, el fosfato y la homeostasis ósea Jeffrey S. Elmendorf, Ph.D. Visión general del calcio y el fosfato en el organismo Metabolismo del calcio y el fosfato Regulación del calcio y el fosfato plasmáticos Disfunción ósea

PARTE X

FISIOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN CAPÍTULO 36 · Aparato reproductor masculino Jeffrey S. Elmendorf, Ph.D. Glándulas endocrinas del aparato reproductor masculino Función y regulación de los testículos Órganos reproductores masculinos Espermatogenia Función endocrina de los testículos

Acción androgénica y desarrollo masculino Trastornos del aparato reproductor masculino

CAPÍTULO 37 · Aparato reproductor femenino Robert V. Considine Ph.D. Regulación hormonal del aparato reproductor femenino Órganos reproductores femeninos Foliculogenia, esteroidogenia, atresia y meiosis Selección del folículo y ovulación Ciclo menstrual Metabolismo de los estrógenos, los gestágenos y los andrógenos Esterilidad

CAPÍTULO 38 · Fecundación, embarazo y desarrollo fetal Robert V. Considine Ph.D. Transporte del óvulo y del espermatozoide Fecundación e implantación Embarazo Desarrollo del feto y parto Períodos posparto y prepuberal Trastornos del desarrollo sexual Apéndice 1: abreviaturas habituales en fisiología Apéndice 2 Glosario Índice alfabético de materias

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Parte I · Fisiología celular

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE ACTIVO

1

Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de: • Identificar las variables más importantes que son esenciales para la vida y comentar cómo son alteradas por fuerzas externas e internas. Explicar de qué modo la homeostasis beneficia a la supervivencia de un organismo cuando tales fuerzas alteran estas variables esenciales. • Explicar las diferencias entre la retroalimentación negativa y positiva, y comentar su relación con la homeostasis. • Comparar la situación estable y el estado de equilibrio respecto al gasto energético que supone crear dichos estados. • Entender de qué forma las uniones comunicantes y los receptores de membrana plasmática regulan la comunicación entre células. • Explicar en qué difieren la señalización paracrina, autocrina y endocrina en lo que respecta a sus funciones en el control de la función celular. • Entender de qué modo los segundos mensajeros regulan y amplifican la transducción de señales. • Explicar la interrelación entre el control de la concentración de calcio intracelular o la forma en que el calcio se almacena y el modo en que se utiliza para la transducción de señales celulares. • Explicar de qué modo las especies reactivas del oxígeno pueden actuar como segundos mensajeros y también tener efectos patológicos. • Explicar de qué forma la señalización mitógena regula el crecimiento, la proliferación y la supervivencia de las células. • Diferenciar la apoptosis y la necrosis en lo que se refiere a la regulación normal del ciclo vital celular en comparación con el daño y la muerte celular de carácter patológico. a fisiología es el estudio de los procesos y las funciones de los organismos vivos. Es un campo de conocimiento dinámico y en expansión que abarca muchas disciplinas, y tiene profundas raíces en la física, la química y las matemáticas. Los fisiólogos presuponen que las mismas leyes químicas y físicas que se aplican al mundo inanimado gobiernan también los procesos del organismo. Intentan describir las funciones desde el punto de vista de la física, la química y la ingeniería. Por ejemplo, la distribución de los iones a través de las membranas celulares se describe en términos termodinámicos, la contracción muscular se analiza en términos de fuerzas y velocidades, y la regulación en el organismo se describe en relación con la teoría de los sistemas de control. Dado que las funciones de un sistema vivo son desempeñadas por las estructuras que lo componen, conocer esta estructura, desde la anatomía macroscópica hasta el nivel molecular, es importante para comprender la fisiología. La fisiología estudia desde las actividades o funciones de cada molécula y célula hasta la interacción del cuerpo con el mundo exterior. En los últimos años, se ha avanzado mucho en el conocimiento de los procesos fisiológicos a nivel molecular y celular. En los organismos superiores, los cambios de la función celular se producen en el contexto de todo el organismo, y diferentes tejidos y órganos pueden influirse mutuamente. Para que un organismo tenga una actividad independiente, es necesaria la coordinación de las funciones en todos los niveles, desde el molecular y el celular hasta el nivel del individuo en conjunto. El conocimiento del modo en que las diferentes poblaciones de células que constituyen los tejidos son controladas, de cómo interactúan y de qué forma se adaptan a condiciones cambiantes es una parte fundamental de la fisiología. Para que una persona se mantenga sana, las condiciones fisiológicas del organismo deben ser óptimas y estar muy reguladas, y la regulación exige que exista una comunicación eficiente entre las células y los tejidos. En este capítulo se tratan diversos temas relacionados con la regulación y la comunicación: el medio interno, la homeostasis del líquido extracelular, la homeostasis intracelular, la retroalimentación negativa (retroinhibición) y positiva (retroacción), el control por prealimentación, los compartimentos, la situación estable y el estado de equilibrio, la comunicación intercelular e intracelular, el control del sistema nervioso y el endocrino, la transducción de señales a través de la membrana celular y otras cascadas importantes de transducción de señales.

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BASES DE LA REGULACIÓN FISIOLÓGICA El organismo humano está formado por materiales muy complejos y delicados, y está sujeto constantemente a todo tipo de alteraciones, aunque prosigue su actividad durante toda la vida. Está claro que las condiciones y los procesos del organismo deben estar muy controlados y regulados, es decir, deben mantenerse dentro de los valores apropiados. Más adelante se analizará, en términos generales, la regulación fisiológica del organismo.

Un medio interno estable es esencial para el funcionamiento normal de la célula Claude Bernard, fisiólogo francés del siglo xix, fue el primero en formular el concepto del medio interno (milieu intérieur). Señaló que un medio externo (aire o agua) rodea a los organismos multicelulares y que un medio interno líquido (líquido extracelular) rodea a las células que constituyen el organismo (fig. 1-1). Estas células no están expuestas directamente al mundo exterior, sino que interactúan con él a través del medio que las rodea, que es renovado de manera continua por la sangre circulante. En los animales, para que la función de células, tejidos y órganos sea óptima, diversas variables del medio interno deben mantenerse dentro de unos límites estrechos. Entre ellas se encuentran: 1) la presión parcial o tensión de oxígeno y de dióxido de carbono; 2) las concentraciones de glucosa y de otros metabolitos; 3) la presión osmótica; 4) las concentraciones de los iones hidrógeno, potasio, calcio y magnesio, y 5) la temperatura. La desviación de las condiciones óptimas puede causar una disfunción, una enfermedad o la muerte. Bernard afirmaba: «La estabilidad del medio interno es la condición principal para una existencia libre e independiente». Reconocía que la independencia de un animal respecto a las condiciones externas cambiantes se relaciona con su capacidad de mantener un medio interno relativamente constante. Un buen ejemplo es la capacidad de los animales de sangre caliente para vivir en zonas con diferente clima. En muy diversas condiciones de temperatura externa, la temperatura central de los mamíferos se mantiene constante gracias a mecanismos fisiológicos y conductuales. Esta estabilidad proporciona gran flexibilidad y tiene un valor obvio en cuanto a la supervivencia.

Figura 1-1. Las células vivas del organismo, rodeadas por un medio interno (el líquido extracelular), se comunican con el mundo externo a través de este medio. Los intercambios de materia y energía entre el organismo y el medio externo (indicados mediante flechas) se producen a través del tubo digestivo, los riñones, los pulmones y la piel (incluidos los órganos de los sentidos especializados).

La homeostasis es el mantenimiento de condiciones estables en el organismo mediante mecanismos fisiológicos coordinados Para mantener la estabilidad de su medio interno, es fundamental la coordinación precisa de importantes mecanismos reguladores del organismo. El afamado fisiólogo Walter B. Cannon captó el espíritu de la capacidad del organismo para regularse a sí mismo al definir el término homeostasis como el mantenimiento de condiciones estables en el organismo mediante mecanismos fisiológicos coordinados. Para entender y analizar las condiciones normales y patológicas que se producen en el organismo, es necesario comprender el concepto de homeostasis. Para funcionar de forma óptima bajo diversas condiciones, el organismo debe percibir las desviaciones de la normalidad y ser capaz de activar mecanismos que restablezcan las condiciones fisiológicas normales. Estas desviaciones respecto a las condiciones normales pueden ser por exceso o por defecto, por lo que existen mecanismos para oponerse a los cambios que tienen lugar en cualquiera de estos sentidos. Por ejemplo, si la concentración de glucosa en sangre (glucemia) es demasiado baja, las células α del páncreas secretan una hormona, el glucagón, y la médula suprarrenal secreta adrenalina para aumentar la glucemia. Si la glucemia es demasiado elevada, las células β pancreáticas liberan insulina para reducirla aumentando la captación, el almacenamiento y el metabolismo de la glucosa en las células. Las respuestas conductuales también contribuyen a

mantener la homeostasis. Por ejemplo, una glucemia baja estimula los centros encefálicos del apetito, y esto induce al animal a buscar alimento. La regulación homeostásica de una variable fisiológica suele abarcar diversos mecanismos adyuvantes que se activan al mismo tiempo o de forma sucesiva. Cuanto más importante es una variable, más numerosos y complicados son los mecanismos que intervienen para mantenerla en el valor adecuado. Cuando el organismo no puede restablecer los valores fisiológicos de las variables, en ocasiones se produce una enfermedad o la muerte. La capacidad de mantener los mecanismos homeostásicos varía a lo largo de toda la vida de cada persona; algunos mecanismos no están totalmente desarrollados al nacer y otros declinan con la edad. Por ejemplo, un recién nacido no puede concentrar la orina tanto como un adulto, por lo que tolera peor la carencia de agua. En lo que respecta a situaciones de estrés, como el esfuerzo o el cambio de tiempo, los adultos de edad avanzada las toleran peor que los adultos más jóvenes. Homeostasis intracelular El término homeostasis hace referencia habitualmente al líquido extracelular que baña los tejidos, pero también puede aplicarse a las condiciones que existen en el interior de las células. De hecho, el objetivo final de mantener un medio interno constante es promover la homeostasis intracelular; con este fin, las condiciones del citosol de las células están rigurosamente reguladas. La infinidad de reacciones bioquímicas características de una célula deben regularse con gran precisión para aportar energía metabólica, y lograr la proporción adecuada de síntesis y degradación de los componentes celulares. Las reacciones metabólicas que tienen lugar en las células son catalizadas por enzimas, por lo que están sujetas a diversos factores que regulan la actividad enzimática o influyen en ella: • En primer lugar, el producto final de las reacciones puede inhibir la actividad catalítica de las enzimas; este proceso se denomina inhibición por el producto final o retroinhibición. Este tipo de inhibición es un ejemplo del control por retroalimentación negativa (v. más adelante). • En segundo lugar, determinadas proteínas reguladoras intracelulares, como la calmodulina, una proteína fijadora del calcio, pueden asociarse a enzimas para controlar su actividad. • En tercer lugar, las enzimas pueden ser controladas por modificación covalente, como la fosforilación o la desfosforilación. • En cuarto lugar, el medio iónico intracelular, incluidas la concentración de ión hidrógeno ([H +]), la potencia iónica y la concentración de ión calcio (Ca2+), influye en la estructura y la actividad de las enzimas. La concentración de hidrogeniones, o pH, afecta a la carga eléctrica de los aminoácidos que constituyen una proteína, y esto a su vez influye en su configuración estructural y en las propiedades de unión o fijación. El pH, que indica la acidez o la alcalinidad, afecta a las reacciones químicas que se producen en las células y a la organización de las proteínas estructurales. Las células pueden regular su pH a través de mecanismos que amortiguan los hidrogeniones intracelulares y mediante la expulsión de H+ al líquido extracelular (v. cap. 2, Membrana plasmática, transporte de membrana y potencial de membrana en reposo, y cap. 24, Homeostasis acidobásica). La estructura y la actividad de las proteínas celulares también se ven afectadas por la concentración de sales o fuerza iónica. La fuerza iónica del citosol depende del número total y de la carga de iones por unidad de volumen de agua intracelular. Las células pueden regular su fuerza iónica manteniendo la combinación adecuada de iones y de moléculas no ionizadas (p. ej., osmolitos orgánicos como el sorbitol). Muchas células usan el calcio como señal o «mensajero» intracelular para la activación enzimática, por lo que deben contar con mecanismos para regular el Ca2+ citosólico. Las modificaciones temporales del Ca2+ del citosol intervienen en actividades fundamentales como la contracción muscular, la secreción de neurotransmisores, hormonas y enzimas digestivas, y la apertura o el cierre de los canales iónicos. En las células en reposo, la concentración de Ca2+ citosólico es baja (de aproximadamente 10–7 M) y muy inferior a la concentración de Ca2+ en el líquido extracelular (unos 2,5 mM). El Ca2+ del citosol está regulado por la unión del calcio a proteínas intracelulares; el transporte está regulado por bombas de calcio dependientes del trifosfato de adenosina (ATP) situadas en las mitocondrias y en otros orgánulos (p. ej., el retículo sarcoplásmico en el músculo), y la expulsión del calcio está regulada por intercambiadores de Na+ y Ca2+ y por bombas de calcio de la membrana celular (v. cap. 2). Las toxinas o la disminución de la producción de ATP pueden hacer que la concentración de Ca 2+ en el citosol sea anormalmente elevada, lo que puede provocar la hiperactivación de vías enzimáticas dependientes del calcio; las concentraciones elevadas de Ca2+ en el citosol pueden superar los mecanismos de regulación del calcio, con la consiguiente muerte celular.

La retroalimentación negativa promueve la estabilidad, y el control por prealimentación se anticipa a los cambios Desde hace tiempo, se sabe que pueden conseguirse condiciones estables mediante sistemas de retroalimentación negativa (fig. 1-2). La retroalimentación es un flujo de información en un ciclo cerrado. Los componentes de un sistema simple de control por retroalimentación negativa son la variable regulada, un sensor (o detector), un controlador (o comparador) y un efector. Cada componente controla al siguiente. Pueden producirse diversas alteraciones dentro o fuera del sistema, y causar modificaciones no deseadas de la variable regulada. Mediante la retroalimentación negativa (o retroinhibición), la variable regulada se percibe, se envía información al controlador y el efector actúa para

oponerse al cambio (de ahí que se la califique como negativa). Un ejemplo familiar de un sistema de control por retroalimentación negativa es el control termostático de la temperatura ambiente. La temperatura ambiente (variable regulada) está sujeta a modificaciones; por ejemplo, desciende en un día frío. El termómetro (sensor) del termostato (controlador) detecta la temperatura ambiente. El termostato se ha ajustado a una temperatura determinada (punto de ajuste). El controlador compara la temperatura real (señal de retroalimentación) con la temperatura predeterminada, y se genera una señal de error si la temperatura ambiente desciende por debajo de esta temperatura predefinida. La señal de error activa la caldera (efector). Se controla la modificación resultante de la temperatura ambiente, y la caldera se apaga cuando la temperatura aumenta lo suficiente. Este sistema de retroalimentación negativa permite cierta fluctuación de la temperatura ambiente, pero los componentes actúan en conjunto para mantener la temperatura predeterminada. La comunicación eficaz entre el sensor y el efector es importante para lograr que estas oscilaciones sean mínimas.

Figura 1-2. Elementos de los sistemas de retroalimentación negativa y de control por prealimentación. En un sistema de control por retroalimentación negativa, la información fluye en un ciclo cerrado. La variable regulada se percibe, la información sobre su nivel se envía a un controlador de retroalimentación, que la compara con un valor previsto (punto de ajuste). Si existe alguna diferencia, se genera una señal de error, que hace que el efector lleve la variable regulada lo más cerca posible del valor deseado. En este ejemplo, el signo negativo situado al final de la vía de retroalimentación significa que el controlador recibe la señal de que lleve la variable regulada en el sentido opuesto a la alteración inicial. Un controlador por prealimentación genera órdenes sin percibir directamente la variable regulada, aunque puede percibir una alteración. Los controles por prealimentación a menudo actúan a través de controladores por retroalimentación.

Para mantener la homeostasis del organismo existen sistemas de retroalimentación negativa similares. Por ejemplo, el mantenimiento del agua y de las sales en el organismo se denomina osmorregulación o equilibrio hídrico. Durante el ejercicio, el equilibrio hídrico puede verse alterado como resultado de la pérdida de agua por el sudor. La pérdida de agua hace que aumente la concentración de sales en la sangre y los líquidos tisulares, y esto es percibido por células encefálicas como una retroalimentación negativa (v. cap. 23, Regulación de líquidos y equilibrio hidroelectrolítico). El encéfalo responde indicando a los riñones que reduzcan la secreción de agua y también aumentando la sensación de sed. Gracias a la reducción de la pérdida de agua en los riñones junto con el aumento de la ingesta de agua, la sangre y los líquidos tisulares recuperan la concentración osmótica correcta. Este sistema de retroalimentación negativa permite pequeñas fluctuaciones de las concentraciones de agua y sales en el organismo, pero actúa con rapidez para compensar las alteraciones a fin de restablecer condiciones osmóticas fisiológicamente aceptables. El control por prealimentación es otra estrategia de los sistemas reguladores del organismo, en particular cuando se persigue un cambio con el tiempo. En este caso, se genera una orden que especifica la meta o el objetivo. El funcionamiento del controlador en cada momento se realiza en modo «ciclo abierto», es decir, no se percibe la variable regulada. Los mecanismos de control por prealimentación suelen percibir una alteración y pueden, por lo tanto, adoptar una medida correctiva que se anticipe a dicho cambio. Por ejemplo, la frecuencia cardíaca y la respiratoria aumentan incluso antes de que una persona comience a hacer un esfuerzo. El control por prealimentación suele actuar en combinación con sistemas de retroalimentación negativa. Un ejemplo sería el acto de coger un lápiz. Los movimientos del brazo, de la mano y los dedos están regidos por la corteza cerebral (controlador por prealimentación); los movimientos son suaves y las fuerzas son apropiadas sólo en parte, debido a la retroalimentación de la información visual y la información sensitiva de receptores de las articulaciones y los músculos. Otro ejemplo de esta combinación tiene lugar durante el esfuerzo. Los ajustes respiratorios y cardiovasculares se adaptan mucho a la actividad muscular, de modo que las tensiones (la presión parcial de un gas en un líquido) de oxígeno y de dióxido de carbono en la sangre arterial apenas cambian cuando se realiza un esfuerzo casi agotador (v. cap. 21, Control de la ventilación). Una explicación de este destacable comportamiento es que el esfuerzo produce a la vez una señal de prealimentación generada centralmente y dirigida a los músculos activos, al aparato respiratorio y al cardiovascular; el control por prealimentación, junto con la información de retroalimentación que se genera como consecuencia del aumento del movimiento y de la actividad muscular, regula el corazón, los vasos sanguíneos y los músculos respiratorios. Además, la función del sistema de control puede adaptarse durante cierto tiempo. La experiencia anterior y el aprendizaje pueden modificar el rendimiento del sistema de control, de modo que funcione de forma más eficiente o apropiada. Aunque los mecanismos de control homeostáticos suelen actuar en beneficio del organismo, a veces son deficientes,

inapropiados o excesivos. Muchas enfermedades, como el cáncer, la diabetes o la hipertensión arterial, se deben a defectos en estos mecanismos de control. Por otro lado, los mecanismos homeostáticos alterados también pueden provocar enfermedades autoinmunitarias, en las que el sistema inmunitario ataca a los tejidos del propio organismo. La formación de una cicatriz es un ejemplo de un mecanismo homeostático importante para la curación de las heridas, aunque en muchas enfermedades crónicas, como la fibrosis pulmonar, la cirrosis hepática y la nefropatía intersticial, la formación de cicatrices no se produce adecuadamente y resulta excesiva.

La retroalimentación positiva promueve el cambio en una dirección Con la retroalimentación positiva (retroactivación) se percibe una variable y se pone en marcha una acción para reforzar el cambio de dicha variable. El término «positiva» se refiere a que la respuesta actúa en el mismo sentido, causando un efecto acumulado o amplificado. La retroalimentación positiva no conduce a la estabilidad o la regulación, sino todo lo contrario: un cambio progresivo en una dirección. Un ejemplo de retroalimentación positiva en un proceso fisiológico es la sensación de la necesidad de orinar. A medida que la vejiga se llena, los mecanorreceptores vesicales son estimulados y el músculo liso de la pared vesical empieza a contraerse (v. cap. 23). A medida que la vejiga sigue llenándose y se distiende más, las contracciones aumentan y la necesidad de orinar es más imperiosa. En este ejemplo, al responder a la necesidad de orinar, se tiene una sensación de alivio inmediato al vaciar la vejiga, y esto es una retroalimentación positiva. Otro ejemplo de retroalimentación positiva se produce durante la fase folicular del ciclo menstrual. Los estrógenos, las hormonas sexuales femeninas, estimulan la liberación de hormona luteinizante (lutropina), que a su vez hace que los ovarios sinteticen más estrógenos. Esta retroalimentación positiva culmina en la ovulación (v. cap. 37, Aparato reproductor femenino). Un tercer ejemplo es la liberación de calcio inducida por el calcio que tiene lugar en las células musculares cardíacas con cada latido cardíaco. La despolarización de la membrana plasmática del músculo cardíaco causa una pequeña entrada de calcio a través de los canales de calcio de la membrana. Esto provoca una liberación explosiva de calcio de los orgánulos intracelulares, un aumento rápido de la concentración de calcio en el citosol y la activación de las estructuras contráctiles (v. cap. 13, Mecánica del músculo cardíaco y la bomba cardíaca). La retroalimentación positiva, cuando se descontrola, puede dar lugar a un círculo vicioso y a situaciones peligrosas. Por ejemplo, el corazón puede estar tan debilitado por la enfermedad que es incapaz de aportar el flujo sanguíneo adecuado al tejido muscular cardíaco. Esto provoca una mayor reducción de la capacidad de bombeo del corazón, disminuye más el flujo sanguíneo coronario y se deteriora más la función cardíaca. A veces, la tarea del médico consiste en interrumpir estos ciclos perjudiciales de retroalimentación positiva cíclica.

La situación estable y el estado de equilibrio son condiciones estables, pero se necesita energía para mantener una situación estable Con frecuencia, la fisiología abarca el estudio de los intercambios de materia o energía entre diferentes espacios o compartimentos definidos, separados por algún tipo de estructura o membrana limitante. Dicho de forma simplista, el organismo puede dividirse en dos compartimentos, el líquido intracelular y el líquido extracelular, que están separados por las membranas plasmáticas de las células (fig. 1-3). El componente líquido del organismo representa un 60% del peso corporal total. El compartimento del líquido intracelular comprende casi dos terceras partes del agua del organismo, y está compuesto sobre todo por potasio y otros iones, además de proteínas. El compartimento del líquido extracelular es el tercio restante del agua corporal (cerca del 20% del peso); está formado por todos los líquidos corporales que se encuentran fuera de las células, e incluye el líquido intersticial que baña las células, la linfa, el plasma sanguíneo y líquidos especializados, como el líquido cefalorraquídeo. Es fundamentalmente una solución de cloruro sódico (NaCl) y carbonato sódico (NaHCO3), y puede dividirse en tres subcompartimentos: el líquido intersticial (linfa y plasma), el plasma que circula como componente extracelular de la sangre y el líquido transcelular, que es un conjunto de líquidos que se encuentran fuera de los compartimentos normales, como el líquido cefalorraquídeo, los jugos gástricos y el moco.

Figura 1-3. Compartimentos líquidos del organismo. Los líquidos corporales, que suponen cerca del 60% del peso corporal total, pueden dividirse en dos compartimentos principales: el intracelular y el extracelular. El compartimento intracelular, que representa aproximadamente el 40% del peso corporal, consiste principalmente en una solución de potasio, otros iones y proteínas. El compartimento extracelular, que constituye cerca del 20% del peso corporal y comprende los líquidos intersticiales, el plasma y otros líquidos, como el moco y los jugos gástricos, está compuesto principalmente por NaCl y NaHCO3.

Cuando dos compartimentos se encuentran en equilibrio, las fuerzas opuestas están equilibradas, y no existe una transferencia neta de una sustancia concreta o de energía de un compartimento al otro. El equilibrio se produce cuando

ha habido tiempo suficiente para el intercambio, y cuando no existe una fuerza impulsora, física o química, a favor del movimiento neto en una u otra dirección. En el pulmón, por ejemplo, el oxígeno de los espacios alveolares difunde hacia la sangre de los capilares pulmonares hasta que se alcanza en ambos compartimentos la misma tensión de oxígeno. En el organismo, suele existir un equilibrio osmótico entre las células y el líquido extracelular debido a que la mayoría de las membranas celulares son muy permeables al agua. Si no se altera, una situación de equilibrio se mantiene estable. No es necesario gastar energía para mantener un estado de equilibrio. En ocasiones, se confunden el equilibrio y la situación estable. Una situación estable es simplemente una situación que no cambia con el transcurso del tiempo. Indica que la cantidad o la concentración de una sustancia en un compartimento son constantes. En la situación estable, no existe una ganancia neta ni una pérdida neta de una sustancia en un compartimento. Tanto la situación estable como el estado de equilibrio sugieren condiciones estables, pero la situación estable no indica necesariamente una situación de equilibrio, y puede necesitarse cierto gasto de energía para mantenerla. Por ejemplo, en la mayoría de las células del organismo existe una situación estable en lo que se refiere a los iones de sodio (Na+); la cantidad de Na+ que entra y sale de las células por unidad de tiempo es idéntica. Sin embargo, las concentraciones intracelular y extracelular de Na+ distan mucho de estar en equilibrio. La concentración extracelular de Na+ es mucho mayor que la concentración intracelular, y el Na + tiende a entrar en las células siguiendo el gradiente de concentración y el gradiente eléctrico. La célula utiliza continuamente energía metabólica para expulsar Na+ de la célula, a fin de mantener a ésta en una situación estable con respecto a los iones Na+. En los sistemas vivos, las condiciones se apartan a menudo del equilibrio por el gasto constante de energía metabólica. En la figura 1-4 se ilustran las diferencias entre la situación estable y el estado de equilibrio. En la figura 1-4 A, el nivel del líquido en el tanque es constante (situación estable) debido a que los flujos de entrada y de salida son iguales. Si aumentara el flujo de entrada (grifo abierto), el nivel del líquido se incrementaría, y con el tiempo se alcanzaría una nueva situación estable en un nivel superior. En la figura 1-4 B, los líquidos de los compartimentos X e Y no están en equilibrio (los niveles del líquido son diferentes), pero el sistema es un todo, y cada compartimento se encuentra en una situación estable debido a que la entrada y la salida son iguales. En la figura 1-4 C, el sistema se encuentra en una situación estable, y los compartimentos X e Y están en equilibrio. Obsérvese que el término situación estable puede aplicarse a un solo compartimento o a varios; el término equilibrio describe la relación entre al menos dos compartimentos adyacentes que pueden intercambiar materia o energía entre sí.

Figura 1-4. Modelos de los conceptos de situación estable y estado de equilibrio. Las partes A-C muestran una situación estable. En C, los compartimentos X e Y están en equilibrio.

La actividad corporal coordinada necesita la integración de numerosos sistemas Las funciones corporales pueden analizarse en relación con diversos sistemas y aparatos, como el nervioso, muscular, cardiovascular, respiratorio, renal, digestivo y endocrino. No obstante, estas divisiones son más bien arbitrarias, y todos los sistemas interactúan y dependen unos de otros. Por ejemplo, el hecho de caminar implica la actividad de muchos sistemas aparte del aparato locomotor. El sistema nervioso coordina los movimientos de las extremidades y del cuerpo, estimula los músculos para que se contraigan, y percibe la tensión muscular y la posición de las extremidades. El sistema cardiovascular conduce la sangre a los músculos, aportando nutrientes y eliminando los desechos metabólicos y el calor. El aparato respiratorio aporta oxígeno y elimina el dióxido de carbono. El sistema renal mantiene la composición óptima de la sangre. El aparato digestivo aporta metabolitos que proporcionan energía. El sistema endocrino ayuda a regular el flujo sanguíneo y el aporte de diversos sustratos metabólicos a los músculos activos. La actividad corporal coordinada precisa de la integración de muchos sistemas y aparatos. En investigaciones recientes, se ha demostrado que muchas enfermedades pueden explicarse si se tiene en cuenta la alteración de la función en el nivel molecular. Estas investigaciones han supuesto un enorme avance en el conocimiento de las funciones celulares normales y anómalas. Sin embargo, las enfermedades aparecen en el contexto de un organismo completo, y es importante comprender de qué modo las células, los tejidos, los órganos y los sistemas orgánicos responden a un trastorno (proceso patológico) e interactúan. El dicho «El todo es más que la suma de las partes» ciertamente se aplica a lo que ocurre en los organismos vivos. La ciencia de la fisiología afronta el desafío único de intentar dar sentido a las complejas interacciones que se producen en el organismo. Es evidente que conocer los procesos y las funciones del organismo es fundamental para la investigación biomédica y la medicina.

TIPOS DE COMUNICACIÓN Y SEÑALIZACIÓN El cuerpo humano cuenta con diversos medios para transmitir información entre las células. Entre estos mecanismos se encuentran la comunicación directa entre células adyacentes a través de uniones comunicantes, la señalización autocrina y paracrina, y la liberación de neurotransmisores y hormonas (sustancias químicas con funciones reguladoras) producidas por células endocrinas y nerviosas (fig. 1-5).

Las uniones comunicantes proporcionan una vía para la comunicación directa entre células adyacentes Las células adyacentes se comunican a veces directamente entre sí a través de uniones comunicantes (uniones gap), que son canales proteicos especializados que se encuentran en la membrana plasmática de las células y están formados por una proteína, la conexina (fig. 1-6). Seis conexinas se unen en la membrana plasmática de una célula para formar un hemiconducto, denominado conexón. Dos conexones alineados entre dos células vecinas se unen por los extremos para formar un conducto intercelular entre las membranas plasmáticas de células adyacentes. Las uniones comunicantes permiten el flujo de iones (por lo tanto, una corriente eléctrica) y de moléculas pequeñas entre el citosol de células vecinas (fig. 1-5). Estas uniones son fundamentales para la función de muchos tejidos, y permiten la transmisión rápida de señales eléctricas entre células cardíacas, células musculares lisas y algunas células nerviosas vecinas; también pueden conectar funcionalmente células epiteliales adyacentes. Se considera que las uniones comunicantes intervienen en el control del crecimiento y la diferenciación de las células, ya que permiten que células adyacentes compartan un medio intracelular común. Cuando una célula se daña, es frecuente que las uniones comunicantes se cierren, aislando así la célula lesionada de sus vecinas. Este proceso de aislamiento puede hacer que aumente el calcio o disminuya el pH en el citosol de la célula dañada.

Figura 1-5. Tipos de señalización intercelular. Las células pueden comunicarse entre sí directamente a través de las uniones comunicantes (uniones gap) o mediante mensajeros químicos. En la señalización autocrina y paracrina, un mensajero químico difunde a lo largo de una corta distancia a través del líquido extracelular, y se une a un receptor de la misma célula o de una cercana. La señalización nerviosa consiste en la transmisión rápida de potenciales de acción, a veces a larga distancia, y la liberación de un neurotransmisor en una sinapsis. La señalización endocrina implica la liberación de una hormona en el torrente circulatorio y la unión de esta hormona a receptores específicos situados en las células diana. La señalización neuroendocrina consiste en la liberación de una hormona desde una célula nerviosa y el transporte de dicha hormona a través de la sangre hasta una célula diana distante.

Figura 1-6. Estructura de las uniones comunicantes. El canal conecta el citosol de células adyacentes. Seis moléculas de la proteína conexina forman un hemicanal denominado conexón. Iones y moléculas pequeñas, como los nucleótidos, pueden fluir a través del poro formado por la unión de conexones de células adyacentes.

Las células se comunican localmente mediante señalización paracrina y autocrina Las células pueden transmitir señales a otras células a través de la liberación local de sustancias químicas. Este medio de comunicación no depende de un sistema vascular. En la señalización paracrina, una sustancia química se libera de una célula y difunde una corta distancia a través del líquido extracelular para actuar en células cercanas. Los factores de la señalización paracrina afectan sólo al entorno inmediato y se unen con gran especificidad a receptores celulares situados en la membrana plasmática de la célula receptora. También son destruidos con rapidez por enzimas extracelulares o se unen a la matriz extracelular, lo que impide que difundan más. El óxido nítrico (NO), al que originalmente se denominó factor relajante derivado del endotelio, es un ejemplo de molécula de señalización paracrina, dado que tiene una semivida intrínsecamente breve y, por lo tanto, puede afectar a células situadas junto a la célula productora de NO. Aunque la mayoría de las células pueden producir NO, éste desempeña importantes funciones en la regulación del tono del músculo liso vascular, la facilitación de las actividades de neurotransmisión del sistema nervioso central (SNC) y la modulación de las respuestas inmunitarias (v. cap. 15, Microcirculación y sistema linfático, y cap. 26, Secreción, digestión y absorción gastrointestinales). La producción de NO se debe a la activación de la óxido nítrico sintasa (NOS), que desamina la arginina para dar citrulina (fig. 1-7). El NO, producido por las células endoteliales, regula el tono vascular mediante la difusión desde la célula endotelial a la célula muscular lisa vascular subyacente, donde activa su diana efectora, la guanilato ciclasa, una enzima citoplásmica. La activación de la guanilato ciclasa citoplásmica o soluble hace que aumente la concentración intracelular de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y la activación de la proteína cinasa dependiente del GMPc, también conocida como proteína cinasa G. Esta enzima fosforila posibles sustratos diana, como las bombas de calcio del retículo sarcoplásmico o sarcolema, con la consiguiente reducción de la concentración citoplásmica de calcio. Esto desactiva, a su vez, el sistema contráctil de las células musculares lisas vasculares, y produce relajación o una disminución del tono (v. caps. 8, Músculo esquelético y liso, y 15). Por el contrario, durante la señalización autocrina, la célula libera al líquido extracelular un mensajero químico que se une a un receptor de la superficie de la célula que lo secretó (v. fig. 1-5). Los eicosanoides (p. ej., prostaglandinas) son ejemplos de moléculas de señalización que pueden actuar de forma autocrina. Estas moléculas funcionan como hormonas locales e influyen en diversos procesos fisiológicos, como la contracción del músculo liso uterino durante el embarazo.

El sistema nervioso proporciona una comunicación rápida y focalizada El SNC está formado por el encéfalo y la médula espinal, que une el SNC con el sistema nervioso periférico (SNP), que está compuesto por nervios o haces de fibras nerviosas. Juntos, el SNC y el SNP integran y coordinan un gran número de procesos sensitivos y respuestas motoras. Las funciones básicas del sistema nervioso son obtener información sensitiva del medio interno y externo, integrar esta información y luego activar una respuesta a los estímulos. La información sensitiva que llega al sistema nervioso puede ser muy diversa: sabor, sonido, pH sanguíneo, hormonas, equilibrio u orientación, presión o temperatura; esta información se convierte en señales que se envían al encéfalo o a la médula espinal. En los centros sensitivos encefálicos y medulares, las señales entrantes son integradas rápidamente y, a

continuación, se crea una respuesta. En general, se trata de una respuesta motora, y se transmite una señal a los órganos y tejidos, donde se convierte en una acción, como un cambio de la frecuencia cardíaca, la sensación de sed, la liberación de hormonas o un movimiento físico. El sistema nervioso también está organizado para realizar actividades diferenciadas; tiene una cantidad enorme de «líneas privadas» para enviar mensajes de un lugar concreto a otro. La conducción de la información a lo largo de los nervios se produce mediante señales eléctricas, denominadas potenciales de acción, y la transmisión de señales entre nervios o entre los nervios y estructuras efectoras tiene lugar en la sinapsis. En la transmisión sináptica interviene casi siempre la liberación de sustancias químicas o neurotransmisores específicos desde las terminaciones nerviosas (v. fig. 1-5). Las células inervadas tienen moléculas proteicas especializadas (receptores) en su membrana, que se unen específicamente a los neurotransmisores. Cuando la transmisión nerviosa es insuficiente o está alterada, las consecuencias son importantes. Por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson, existe una deficiencia de un neurotransmisor, la dopamina, debida a la pérdida progresiva de neuronas secretoras de dopamina, lo que causa una alteración cognitiva (p. ej., un aumento del tiempo de reacción) y una alteración motora (p. ej., temblores). En el capítulo 3 se expondrán las acciones de diversos neurotransmisores, y el modo en que son sintetizados y degradados. En los capítulos 4 a 6 se abordará el papel del sistema nervioso en la coordinación y el control de las funciones corporales.

Figura 1-7. Señalización paracrina mediante el óxido nítrico (NO) después de la estimulación de las células endoteliales por la acetilcolina. El NO producido difunde hacia la célula muscular lisa vascular subyacente y activa su efector, la guanilato ciclasa citoplásmica, con la consiguiente producción de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). El aumento del GMPc induce la activación de la proteína cinasa dependiente del GMPc, que fosforila sustratos diana, reduce el calcio citoplásmico y provoca la relajación. La relajación también puede estar causada por la nitroglicerina, un fármaco que se convierte en NO en las células musculares lisas, que luego puede activar la guanilato ciclasa. ACh, acetilcolina; DAG, diacilglicerol; G, proteína G; GTP, trifosfato de guanosina; IP3, trifosfato de inositol; PDE, fosfodiesterasa; PKG, proteína cinasa G; PLC, fosfolipasa C; R, receptor; RE, retículo endoplásmico.

La comunicación a través del sistema endocrino es más lenta y más difusa En respuesta a diversos estímulos, el sistema endocrino produce hormonas, que desempeñan un papel importante en el establecimiento y el mantenimiento de la homeostasis en el organismo. A diferencia de los efectos rápidos y focalizados resultantes de la estimulación neuronal, las respuestas a las hormonas tardan mucho más en empezar (segundos a horas), y los efectos suelen durar más. Las hormonas son secretadas por las glándulas endocrinas y los tejidos, y se distribuyen por todo el organismo a través del torrente circulatorio (v. fig. 1-5). Una célula determinada sólo puede responder a una hormona si posee el receptor apropiado para ésta. Los efectos hormonales también pueden ser focalizados. Por ejemplo, la vasopresina (hormona antidiurética, ADH) aumenta de manera específica la permeabilidad al agua de las células de los túbulos colectores renales, pero no altera la permeabilidad al agua de otras células. Los efectos hormonales también pueden ser difusos e influir prácticamente en todas las células del organismo. Por ejemplo, la tiroxina tiene un efecto estimulante general del metabolismo. Las hormonas desempeñan un papel fundamental en el control de funciones corporales como el crecimiento, el metabolismo y la reproducción.

Enfoque clínico / 1-1 Dopamina y enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo del sistema nervioso central que empeora gradualmente, afectando a las funciones motoras y el habla. Esta enfermedad se caracteriza por rigidez muscular, temblores y lentitud de movimientos, síntomas causados por una contracción muscular excesiva, debida a la insuficiencia de dopamina, un neurotransmisor producido por las neuronas dopaminérgicas del encéfalo. Los síntomas se deben a la pérdida de células secretoras de dopamina situadas en una región del encéfalo que regula el movimiento. La pérdida de dopamina en esta zona hace que otras neuronas se descontrolen, con la consiguiente incapacidad para controlar o

dirigir los movimientos de forma normal. No existe cura para esta enfermedad; pese a que se han desarrollado diversos fármacos para tratar los síntomas de estos pacientes, estos fármacos no detienen la enfermedad. El más utilizado es la levodopa (L-DOPA), un precursor sintético de la dopamina. La LDOPA es captada en el encéfalo y transformada en dopamina, lo que permite que el paciente recupere cierto control de la movilidad. Otros fármacos, como la carbidopa, la entacapona y la selegilina, inhiben la degradación de la dopamina y suelen administrarse en combinación con la LDOPA. Una línea de investigación polémica, que podría aportar una cura para esta devastadora enfermedad, consiste en el uso de células progenitoras embrionarias, que son células indiferenciadas que se obtienen de embriones; los científicos creen que pueden estimular estas células para que se diferencien y den lugar a neuronas que puedan reemplazar a las que se pierden durante la progresión de esta enfermedad. Otros enfoques científicos se centran en el conocimiento de los mecanismos moleculares y bioquímicos por los que se pierden neuronas dopaminérgicas. Gracias a la mayor comprensión de estos procesos, se están diseñando tratamientos neuroprotectores. Existen células que no son células endocrinas habituales y producen una categoría especial de mensajeros químicos, denominados factores de crecimiento tisular. Estos factores de crecimiento son moléculas proteicas que influyen en la división, la diferenciación y la supervivencia de las células, y pueden ejercer sus efectos de forma autocrina, paracrina o endocrina. Se han identificado muchos factores de crecimiento, y es probable que en los próximos años se reconozcan muchos más. El factor de crecimiento neuronal potencia el desarrollo de las neuronas y estimula el crecimiento de los axones. El factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) estimula el crecimiento de células epiteliales que se encuentran en la piel y en otros órganos. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas estimula la proliferación de las células musculares lisas y endoteliales de los vasos. Los factores de crecimiento similares a la insulina estimulan la proliferación de una amplia variedad de células e intervienen en muchos de los efectos de la somatotropina (hormona del crecimiento). Los factores de crecimiento parecen ser importantes en el desarrollo de los organismos multicelulares, y en la regeneración y la reparación de los tejidos lesionados.

Los sistemas de control nervioso y endocrino se superponen La distinción entre los sistemas de control nervioso y endocrino no siempre está clara. Esto se debe a que el sistema nervioso controla la función de las glándulas endocrinas, la mayoría de las cuales, si no todas, están inervadas por el SNP, y estos nervios pueden controlar directamente la función endocrina de la glándula. Además, la inervación de los tejidos endocrinos también puede regular el flujo sanguíneo en la glándula, lo que en ocasiones repercutirá en la distribución de la hormona y, por lo tanto, en su función. Por otro lado, las hormonas pueden afectar al SNC y alterar el comportamiento y el estado de ánimo. A esta relación tan integrada se añade la presencia de células nerviosas especializadas, denominadas células neuroendocrinas o neurosecretoras, que convierten directamente una señal nerviosa en una señal hormonal. Estas células convierten directamente la energía eléctrica en energía química, y su activación provoca la secreción de hormonas. Ejemplos de ello son las neuronas hipotalámicas que secretan factores de liberación que controlan la secreción del lóbulo anterior de la hipófisis (adenohipófisis), y las neuronas hipotalámicas que secretan ADH y oxitocina al torrente circulatorio. Además, en las terminaciones nerviosas se han encontrado muchos neurotransmisores, posibles o confirmados, que son también hormonas, como la ADH, la colecistocinina, las encefalinas, la noradrenalina, la secretina y el péptido intestinal vasoactivo. En consecuencia, a veces es difícil clasificar una sustancia concreta como hormona o neuro transmisor.

BASES MOLECULARES DE LA SEÑALIZACIÓN CELULAR Las células se comunican entre sí a través de numerosos y complejos mecanismos. Incluso en los organismos unicelulares, como las levaduras, el uso de pequeños péptidos denominados feromonas para coordinar la reproducción sexual da lugar a células haploides con una nueva dotación de genes. El estudio de la comunicación intercelular ha permitido identificar muchos sistemas de señalización complejos que el organismo utiliza para integrar y coordinar funciones. Estos estudios han demostrado también que estas vías de señalización deben estar estrechamente reguladas para que se mantenga la homeostasis celular. La alteración de estas vías de señalización puede transformar el crecimiento celular normal en una proliferación celular descontrolada o cáncer. La transducción de señales son los mecanismos por los cuales los primeros mensajeros de las células transmisoras pueden convertir su información en un segundo mensajero dentro de las células receptoras. Los sistemas de señalización constan de receptores, que se encuentran en la membrana plasmática o dentro de las células, y son activados por diversas señales extracelulares o primeros mensajeros, como péptidos, hormonas y factores de crecimiento proteicos, esteroides, iones, productos metabólicos, gases y diversos agentes químicos o físicos (p. ej., la luz). Los sistemas de señalización también están formados por transductores y efectores, que intervienen en la conversión de la señal en una respuesta fisiológica. Esta vía puede incluir otros mensajeros intracelulares, denominados segundos mensajeros (fig. 1-8). Entre estos segundos mensajeros se encuentran nucleótidos cíclicos como el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y el GMPc, lípidos como el 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) y el diacilglicerol (DAG), iones como el calcio, y gases como el NO y el monóxido de carbono (CO). A grandes rasgos, una cascada de señales sería como se indica a continuación. La transducción de señal comienza por la unión de un primer mensajero a su lugar apropiado de unión del ligando situado en el dominio superficial externo del receptor de membrana correspondiente. Esto activa el receptor, que puede adoptar una nueva conformación, formar agregados (multimerización), fosforilarse o desfosforilarse. Estos cambios suelen producirse asociados a moléculas de señalización adaptadoras que acoplan el receptor activado con moléculas de fases posteriores de la vía, que transmiten y amplifican la señal a través de la célula al activar moléculas efectoras específicas y generar un segundo mensajero. El resultado de la cascada de señalización es una respuesta fisiológica, como la secreción, el movimiento, el crecimiento, la división o la muerte. Es importante recordar que estas respuestas fisiológicas son el resultado conjunto de una multitud de mensajeros de señalización que transmiten señales a las células de diversos tejidos.

Figura 1-8. Esquema de la transducción de señales común a los sistemas de segundos mensajeros. Una hormona proteica o peptídica se une a un receptor de la membrana plasmática, lo que estimula o inhibe la enzima efectora de la membrana a través de la proteína G. El efector cataliza la producción de muchos segundos mensajeros a partir de un precursor fosforilado (p. ej., monofosfato de adenosina cíclico [AMPc] a partir del trifosfato de adenosina [ATP], GMPc a partir del trifosfato de guanosina [GTP] o 1,4,5-trifosfato de inositol y diacilglicerol a partir del 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol). A su vez, los segundos mensajeros activan proteína cinasas (dianas) o provocan otros cambios intracelulares que finalmente dan lugar a la respuesta celular.

Los receptores de la membrana plasmática activan las vías de transducción de señales Como se ha mencionado antes, las moléculas producidas por una célula para actuar en sí misma (señalización autocrina) o en otras células (señalización paracrina, neural o endocrina) son ligandos o primeros mensajeros. Muchos de estos ligandos se unen directamente a proteínas receptoras que se encuentran en la membrana plasmática, y se extienden por el exterior y el interior de dicha membrana. Otros ligandos atraviesan la membrana plasmática e interactúan con receptores celulares situados en el citoplasma o en el núcleo. Por consiguiente, los receptores celulares se dividen en

dos tipos fundamentales: receptores de la superficie celular y receptores intracelulares. Se han identificado tres clases generales de receptores de la superficie celular: receptores acoplados a proteínas G, receptores vinculados a canales iónicos y receptores vinculados a enzimas. Entre los receptores intracelulares se encuentran los receptores de esteroides y hormonas tiroideas, que se comentan en un apartado posterior de este capítulo. Algunos de estos receptores de la superficie celular, aunque no todos, pueden encontrarse en estructuras organizadas que forman «microdominios» en la membrana plasmática. Estos microdominios especializados, las denominadas balsas lipídicas, se distinguen del resto de la membrana plasmática por su gran contenido en colesterol y esfingolípidos como la esfingomielina, siendo su contenido de fosfatidilcolina inferior al de la bicapa circundante. Las balsas lipídicas pueden actuar para compartimentar y organizar el ensamblaje de complejos de señalización. Su escasa fluidez y su rigidez les permiten «flotar» libremente en la bicapa de la membrana. Entre los receptores de membrana que pueden precisar de las balsas lipídicas para una transducción eficaz de las señales se encuentran el receptor del EGF, el receptor de la insulina, el receptor de antígenos de linfocitos B y el receptor de antígenos de linfocitos T. Diversos canales iónicos también necesitan las balsas lipídicas para funcionar de un modo eficiente.

Enfoque clínico / 1-2 Inhibidores de la tirosina cinasa para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica El cáncer puede deberse a defectos en moléculas de señalización fundamentales que regulan muchas propiedades celulares, como la proliferación, la diferenciación y la supervivencia. Las proteínas reguladoras celulares normales codificadas por protooncogenes pueden sufrir alteraciones debidas a mutación o expresarse de forma anómala cuando se desarrolla una neoplasia maligna. Los oncogenes, genes anómalos que en muchos casos tienen su origen en protooncogenes, codifican proteínas de transducción de señales que normalmente intervienen en la regulación de la proliferación celular. Las moléculas de señalización que pueden hacerse oncogénicas abarcan toda la vía de transducción de señales, e incluyen ligandos (p. ej., factores de crecimiento), receptores, moléculas adaptadoras y efectoras, y factores de transcripción. Existen muchos ejemplos del modo en que las proteínas celulares normales pueden convertirse en oncoproteínas. Uno de ellos se produce en la leucemia mielógena crónica (LMC), una enfermedad que se caracteriza por la proliferación clonal aumentada y descontrolada de las células mielógenas en la médula ósea. La LMC se debe a una anomalía cromosómica heredada que implica una translocación recíproca o un intercambio de material genético entre los cromosomas 9 y 22; fue la primera neoplasia maligna a la que se relacionó con una anomalía genética. Se denomina cromosoma Filadelfia a la anomalía cromosómica debida a la translocación; da lugar a la fusión del gen bcr, cuya función se desconoce, con parte del gen abl celular (c-abl). Este último codifica una proteína tirosina cinasa cuyos sustratos normales se desconocen. Esta proteína de fusión Bcr-Abl anómala (compuesta por partes fusionadas de bcr y c-abl) tiene una actividad tirosina cinasa no regulada; a través de los dominios de unión SH2 y SH3 de la parte Abl de la proteína, la proteína mutante se une al receptor 3β(c) de la interleucina y lo fosforila. Este receptor está relacionado con el control de la proliferación celular. La expresión de la proteína Bcr-Abl no regulada activa las vías de señalización que activan la progresión del ciclo celular, lo que acelera la división celular. La translocación cromosómica que da lugar a la formación de la oncoproteína Bcr-Abl se produce durante el desarrollo de las células madre hematopoyéticas o hemocitoblastos; la presencia de un cromosoma Filadelfia (cromosoma 22 más corto de lo normal) es característica de esta neoplasia maligna. La translocación causa inicialmente una LMC, que se caracteriza por una leucocitosis (aumento del número de leucocitos circulantes) progresiva y por la presencia de células blásticas inmaduras circulantes. Sin embargo, en ocasiones se producen de manera espontánea mutaciones secundarias en la célula madre mutante, y pueden dar lugar a una leucemia aguda, una enfermedad que progresa con rapidez y que con frecuencia es mortal. Anteriormente, la LMC se trataba con quimioterapia, interferón y trasplante de médula ósea. Más recientemente, el conocimiento de las moléculas y las vías de señalización que dan lugar a esta neoplasia maligna devastadora ha llevado a concebir estrategias terapéuticas dirigidas para mitigar esta enfermedad. A tal fin, se ha desarrollado un fármaco que inhibe la actividad tirosina cinasa: el mesilato de imatinib. Aunque el tratamiento de los pacientes con LMC con este fármaco no erradica la enfermedad, puede limitar en gran medida el desarrollo de clones tumorales y mejorar la calidad y la esperanza de vida del paciente.

Los receptores acoplados a proteínas G transmiten señales a través de proteínas G triméricas L o s receptores acoplados a proteínas G (GPCR, G protein-coupled receptors) constituyen la mayor familia de receptores de la superficie celular, formada por más de mil miembros. Estos receptores regulan indirectamente sus dianas efectoras (que pueden ser canales iónicos o enzimas efectoras unidas a la membrana) a través de la actividad intermedia de un complejo proteico adaptador unido a la membrana, denominado proteína trimérica reguladora fijadora d e trifosfato de guanosina o proteína G trimérica (fig. 1-9). Los GPCR intervienen en las respuestas celulares a numerosos tipos de primeros mensajeros, como proteínas, péptidos pequeños, aminoácidos y derivados de ácidos grasos. Muchos ligandos o primeros mensajeros pueden activar varios GPCR distintos; por ejemplo, la serotonina puede activar al menos 15 GPCR diferentes. Los GPCR son moléculas similares desde el punto de vista estructural y funcional. Tienen un dominio extracelular de fijación al ligando en un extremo de la molécula, que está separado por una región de siete dominios transmembrana

desde el dominio regulador citosólico del otro extremo, donde el receptor interactúa con la proteína G unida a la membrana. La fijación de un ligando u hormona al dominio extracelular causa un cambio de conformación del receptor que se transmite al dominio regulador citosólico. Este cambio de conformación permite la asociación del receptor activado unido al ligando con una proteína G trimérica asociada a la lámina interna de la membrana plasmática. A su vez, esta interacción activa la proteína G, que se disocia del receptor y transmite la señal a su enzima efectora (p. ej., la adenilato ciclasa) o a un canal iónico. Las proteínas G triméricas reciben su nombre por su necesidad de unión al trifosfato de guanosina (GTP) y la hidrólisis; se ha demostrado que desempeñan un amplio papel en la unión de diversos receptores con siete dominios transmembrana a sistemas efectores unidos a la membrana que dan lugar a mensajeros intracelulares. Las proteínas G están ancladas a la membrana a través de una unión lipídica y son heterotriméricas, es decir, están compuestas por tres subunidades diferentes. Las subunidades de una proteína G son una subunidad α, que se une al GTP y lo hidroliza, y las subunidades β y γ, que forman un dímero βγ estable unido de forma no covalente. Cuando la subunidad α se une al difosfato de guanosina (GDP), se asocia a las subunidades βγ para formar un complejo trimérico que puede interactuar con el dominio citoplásmico de los GPCR. El cambio de conformación que se produce al unirse el ligando hace que la proteína G trimérica (complejo αβγ) unida al GDP se asocie al receptor unido al ligando. La asociación del complejo trimérico unido al GDP con los GPCR activa el intercambio de GDP por GTP. En las células, el desplazamiento del GDP por el GTP está favorecido, puesto que la concentración de GTP es mayor. El desplazamiento del GDP por el GTP hace que la subunidad α se disocie del receptor y de las subunidades βγ de la proteína G. Esto expone un sitio de unión al efector situado en la subunidad α, que se asocia entonces a una enzima efectora (p. ej., la adenilato ciclasa o la fosfolipasa C) con la consiguiente producción de segundos mensajeros (p. ej., AMPc o IP 3 y DAG). La hidrólisis del GTP para dar GDP, realizada por la subunidad α, provoca la nueva asociación de las subunidades α y βγ, que ya están preparadas para repetir el ciclo. El cambio cíclico de la forma inactiva (unida al GDP) y de la forma activa (unida al GTP) de las proteínas G hace que se las incluya en la familia de los interruptores moleculares, que regulan muchos procesos bioquímicos. Cuando el interruptor está «apagado», el nucleótido unido es el GDP; cuando el interruptor está «encendido», la enzima hidrolítica (la proteína G) está unida al GTP, y la escisión del GTP para dar GDP hará que el interruptor vuelva a estar «apagado». Aunque la mayor parte de la transducción de señales que realizan las proteínas G es el resultado de las actividades de la subunidad α, se está empezando a descubrir una función de las subunidades βγ en efectores activadores durante la transducción de señales. Por ejemplo, las subunidades βγ pueden activar los canales de K+. Por lo tanto, tanto la subunidad α como la βγ intervienen en la regulación de las respuestas fisiológicas.

Figura 1-9. Activación de un receptor acoplado a proteínas G y producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Cuando las proteínas G se unen al difosfato de guanosina (GDP), se encuentran en un estado inactivo y no se asocian a receptor alguno. La unión de una hormona al receptor da lugar a la asociación con la proteína G trimérica unida al GDP inactivo. La interacción de la proteína G trimérica unida al GDP con el receptor activado hace que la proteína G se active a través de la sustitución del GDP por trifosfato de guanosina (GTP) en la subunidad α. Las subunidades α y βγ de la proteína G unida al GTP activado se disocian. La subunidad α unida al GTP activado de la proteína G trimérica puede entonces interactuar con una proteína efectora de la membrana, la adenilato ciclasa, y activarla para catalizar la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en AMPc. La actividad GTPasa intrínseca de la subunidad α de la proteína G hidroliza la unión del GTP con el GDP. La subunidad α unida al GDP se asocia de nuevo a la subunidad βγ para formar un complejo inactivo de proteína G trimérica unida a la membrana.

La actividad catalítica de una proteína G trimérica, que es la hidrólisis del GTP para dar GDP, reside en su subunidad Gα. Cada subunidad Gα de esta gran familia de proteínas tiene una capacidad intrínseca de hidrólisis del GTP. La actividad catalítica intrínseca de las proteínas G es un factor importante que contribuye a la amplificación de la señal producida por la unión de una sola molécula del ligando a un GPCR. Por ejemplo, una subunidad Gα que se mantiene activa durante más tiempo (hidrólisis de GTP más lenta) continuará activando su efector durante un período más prolongado, y esto hará que la producción del segundo mensajero sea mayor. Las proteínas G acoplan funcionalmente a los receptores con diversas moléculas efectoras diferentes. Dos importantes moléculas efectoras que son reguladas por las subunidades de las proteínas G son la adenilato ciclasa y la fosfolipasa C. La asociación de una subunidad Gα activada con la adenilato ciclasa puede estimular o inhibir la producción de

AMPc. Esta disparidad se debe a los dos tipos de subunidad α que pueden acoplar la adenilato ciclasa con receptores de la superficie celular. La asociación de una subunidad α e (estimulante) promueve la activación de la adenilato ciclasa y la producción de AMPc. La asociación de una subunidad α i (inhibidora) provoca la inhibición de la adenilato ciclasa y la reducción del AMPc. Por lo tanto, la regulación bidireccional de la adenilato ciclasa se logra al acoplar diferentes clases de receptores de la superficie celular a la enzima, ya sea por proteínas Ge o Gi (fig. 1-10). Además de las subunidades αe y αi, se han descrito otras isoformas de las subunidades de las proteínas G, como la subunidad αq, que activa a la fosfolipasa C, con la consiguiente producción de los segundos mensajeros DAG y trifosfato de inositol. Otra subunidad Gα, la αT o transducina, se expresa en tejidos fotorreceptores y desempeña una función importante en la transducción de señales en las células fotorreceptoras de la retina, los bastones, mediante la activación de la GMPc-fosfodiesterasa, efector que convierte el GMPc en 5’GMP (v. cap. 4, Fisiología sensitiva). Las tres subunidades de las proteínas G pertenecen a grandes familias que se expresan en diferentes combinaciones en distintos tejidos. La distribución tisular influye en la especificidad de la señal transmitida y en el segundo mensajero que se produce.

Los receptores vinculados a canales iónicos intervienen en algunas formas de señalización celular regulando la concentración intracelular de iones específicos Los canales iónicos, que se encuentran en todas las células, son proteínas transmembrana que atraviesan la membrana plasmática y participan en la regulación del paso de iones específicos hacia el interior o el exterior de las células. Los canales iónicos pueden abrirse o cerrarse al cambiar el potencial de membrana o por la unión de ligandos, como neurotransmisores u hormonas, a receptores de la membrana. En algunos casos, el receptor y el canal iónico son la misma molécula. Por ejemplo, en la unión neuromuscular, el neurotransmisor acetilcolina se une a un receptor colinérgico nicotínico de la membrana muscular, que es también un canal iónico. En otros casos, el receptor y el canal iónico se relacionan a través de una proteína G, segundos mensajeros y otras moléculas efectoras subsiguientes, como en el receptor colinérgico muscarínico situado en células inervadas por fibras nerviosas posganglionares parasimpáticas. Otra posibilidad es que el canal iónico sea activado directamente por un nucleótido cíclico, como el GMPc o el AMPc, producido como consecuencia de la activación del receptor. Este tipo de control de los canales iónicos se encuentra predominantemente en los tejidos relacionados con los sentidos de la vista, el olfato y el oído, y de otros tejidos, como el músculo liso de los vasos sanguíneos. La apertura o el cierre de los canales iónicos desempeñan un papel fundamental en la señalización entre células excitables eléctricamente, como las nerviosas y musculares.

Figura 1-10. Acoplamiento estimulador e inhibidor de proteínas G con la adenilato ciclasa (AC). Las proteínas G estimuladoras (Ge) e inhibidoras (Gi) acoplan la unión de hormonas al receptor con la activación o la inhibición de la AC. Cada proteína G es un trímero formado por las subunidades α, β y γ. Las subunidades α son diferentes en las Ge y las Gi y a ellas se debe la especificidad por la activación o la inhibición de la AC. Las hormonas que estimulan (He) a la AC interactúan con receptores «estimuladores» (Re) y se acoplan con la AC a través de proteínas G estimuladoras (Ge). Por el contrario, las hormonas que inhiben (Hi) a la AC interactúan con receptores «inhibidores» (Ri) que se acoplan con la AC a través de proteínas G inhibidoras (Gi). Las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) son reguladas por la actividad de la fosfodiesterasa (FDE), que convierte el AMPc en 5’AMP y «desactiva» la vía de señalización al reducir la concentración de AMPc. ATP, trifosfato de adenosina.

Los receptores con actividad tirosina cinasa señalizan a través de proteínas adaptadoras para activar la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos Muchas hormonas y factores de crecimiento (mitógenos) transmiten información a sus células diana uniéndose a una clase de receptores que tienen actividad tirosina cinasa, y que producen la fosforilación de residuos de tirosina del receptor y de otras proteínas diana. Muchos de los receptores de esta clase de receptores de la membrana plasmática

tienen un dominio tirosina cinasa intrínseco que forma parte de la región citoplásmica del receptor (fig. 1-11). Otro grupo de receptores relacionados carecen de una tirosina cinasa intrínseca, pero cuando se activan, se asocian a una tirosina cinasa citoplásmica. Ambas familias de receptores tirosina cinasa utilizan vías similares de transducción de señales, y se comentarán conjuntamente.

De la investigación básica a la clínica / 1-1 Relación del óxido nítrico y la fosfodiesterasa con la angina de pecho, la hipertensión pulmonar y la disfunción eréctil Una fosfodiesterasa (FDE) es una enzima que hidroliza un enlace fosfodiéster. Las FDE de nucleótidos cíclicos son particularmente importantes en la clínica, ya que controlan las concentraciones celulares de los segundos mensajeros, el AMPc y el GMPc, y las vías de transducción de señales moduladas por estas moléculas. Se ha identificado una gran familia de FDE de nucleótidos cíclicos, que se clasifican según su secuencia, regulación, especificidad por el sustrato y distribución tisular. Algunas FDE se expresan de forma específica según el tejido, y esto representa la oportunidad de actuar en una FDE específica con un fármaco inhibidor o activador. En el tratamiento de la angina de pecho (dolor torácico intenso debido a un aporte sanguíneo insuficiente al tejido cardíaco), generalmente se utilizaban los nitratos, que reducen la demanda de oxígeno del miocardio. Los nitratos actúan como una fuente exógena de óxido nítrico (NO), que puede estimular a las guanilato ciclasas solubles y aumentar la concentración celular de GMPc. La formación de GMPc transmite una señal que provoca la relajación del músculo liso vascular de las arterias y las venas. El efecto beneficioso de los nitratos en el tratamiento de la isquemia miocárdica es la dilatación de las venas, lo que permite que la sangre vaya desde el interior de los ventrículos hasta los tejidos periféricos. Esto reduce la tensión cardíaca, lo que disminuye la demanda de oxígeno del miocardio. Aunque los nitratos aportan una solución relativamente fácil, un efecto secundario frecuente es la taquifilaxia, es decir, la reducción de la respuesta al fármaco cuando se administra a largo plazo. La búsqueda de nuevos fármacos para tratar la angina de pecho y otras enfermedades cardiovasculares similares llevó al descubrimiento del sildenafilo. El sildenafilo es un inhibidor bastante selectivo de la FDE-5, y su administración aumenta la concentración de GMPc en las células musculares lisas vasculares, lo que causará vasodilatación. Por desgracia, la semivida relativamente breve redujo la utilidad de este fármaco como tratamiento práctico de la angina de pecho crónica. Además, durante los ensayos clínicos se observaron diversos efectos secundarios, como la capacidad del sildenafilo de aumentar los efectos vasodilatadores de los nitratos. Otro efecto secundario interesante y frecuente que se observó fue la erección peniana, y en ensayos clínicos posteriores se validó su uso como tratamiento eficaz de la disfunción eréctil. La disfunción eréctil se debe a muchas causas, como trastornos psicológicos (p. ej., la depresión) y numerosas afecciones clínicas (entre las más frecuentes se encuentran las vasculopatías, la diabetes, enfermedades neurológicas como las lesiones medulares, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson, así como muchas afecciones inflamatorias). Durante la estimulación sexual, las arterias cavernosas del pene se relajan y dilatan, permitiendo así que fluya la sangre. Este aumento del volumen sanguíneo y la compresión del músculo trabecular causan el colapso y la obstrucción del flujo de salida venoso y se produce una erección. Dado que el NO es el principal mediador de la relajación del músculo liso, es esencial para que se produzca una erección. El NO activa a la guanilato ciclasa soluble, haciendo que aumente la síntesis de GMPc. Las concentraciones celulares de GMPc reflejan el equilibrio de actividad entre la producción de NO por parte de la NO sintetasa y la degradación del GMPc por una FDE cíclica. Así pues, el uso de un inhibidor transitorio de la FDE-5, la principal FDE de las arterias cavernosas y el músculo trabecular, produce una vasodilatación razonable y pasajera de estos tejidos. Después de su amplio uso en el tratamiento de la disfunción eréctil, se descubrió otro uso terapéutico del sildenafilo, al que ahora se considera un tratamiento prometedor de la hipertensión pulmonar. La hipertensión pulmonar se debe a la elevación de la presión sanguínea en la circulación pulmonar, y es una enfermedad progresiva con mal pronóstico, debido a la disfunción cardíaca derecha que provoca; a menudo es mortal. La utilidad del sildenafilo en esta indicación se basa en la observación de que, en modelos animales de hipertensión pulmonar, las concentraciones de FDE-5 aumentan en la arteria pulmonar y en otras arterias del pulmón, lo que causa una disminución del GMPc y un aumento del tono en este vaso. Así pues, la administración de sildenafilo tiene un efecto beneficioso al aumentar la concentración de GMPc y la relajación. Evidentemente, cuanto más se conozcan las FDE, se añadirán más capítulos a esta historia a medida que se descubran otros usos. Desde el punto de vista estructural, los receptores tirosina cinasa constan de una región de unión a hormonas que se expone al espacio extracelular, una región transmembrana y un dominio final citoplásmico. Son agonistas (moléculas que se unen a los receptores y los activan; ligandos) de estos receptores diversos factores de crecimiento (p. ej., factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de los fibroblastos y factor de crecimiento derivado de las plaquetas). Las cascadas de señalización creadas por la activación de receptores tirosina cinasa pueden amplificar la transcripción génica y la transcripción de novo de genes que intervienen en el crecimiento, en la diferenciación celular, y en movimientos como el ameboide o modificaciones de la forma. El esquema general de esta vía de señalización comienza con la unión del agonista a la porción extracelular del receptor (fig. 1-12). La unión del agonista hace que se asocien dos receptores de unión al agonista (dimerización), lo que, a su vez, hace que se activen las propias tirosina cinasas o las asociadas. Posteriormente, las tirosina cinasas

activadas fosforilan residuos de tirosina presentes en la otra subunidad del dímero (fosforilación cruzada) para activar por completo el receptor. Estos residuos de tirosina fosforilados que se encuentran en los dominios citoplásmicos del receptor dimerizado actúan ahora como «sitios de acoplamiento» de otras moléculas de señalización o proteínas adaptadoras, que tienen una secuencia específica denominada dominio SH2. Las proteínas adaptadoras que contienen este dominio pueden ser serina/treonina proteína cinasas, fosfatasas u otras proteínas de unión que colaboran en el ensamblaje de los complejos de señalización citoplásmicos que transmiten la señal desde un receptor activado hacia muchas vías de señalización, dando lugar, por último, a una respuesta celular. Una diferencia notable en las vías de señalización activadas por receptores tirosina cinasa es que no generan segundos mensajeros como el AMPc o el GMPc.

Figura 1-11. Estructuras generales de la familia de receptores tirosina cinasa. Los receptores tirosina cinasa tienen una actividad tirosina cinasa intrínseca que se encuentra en el dominio citoplásmico de la molécula. Entre ellos se encuentran los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y de la insulina. El receptor del EGF es una proteína transmembrana de cadena única, que consta de una región extracelular que contiene un dominio de unión a hormonas, un dominio transmembrana y una región intracelular que contiene el dominio tirosina cinasa. El receptor de la insulina es un heterotetrámero formado por dos subunidades α y dos subunidades β unidas por enlaces disulfuro. Las subunidades α son enteramente extracelulares y participan en la unión a la insulina. Las subunidades β son proteínas transmembrana cuya actividad tirosina cinasa radica en el dominio citoplásmico de la subunidad. Algunos receptores se asocian a las tirosina cinasas citoplásmicas después de su activación. Se pueden encontrar ejemplos en la familia de los receptores de citocinas, algunos de los cuales están formados por una subunidad de unión a agonistas y una subunidad de transducción de señales que pasa a asociarse a la tirosina cinasa citoplásmica.

Una vía de señalización asociada a receptores tirosina cinasa activados produce la activación de otro tipo de GTPasa (monomérica) relacionada con las proteínas G triméricas antes descritas. Los miembros de la familia ras de proteínas G monoméricas son activados por muchos agonistas de factores de crecimiento de receptores tirosina cinasa y, a su vez, activan una cascada de señalización intracelular que conlleva la fosforilación y la activación de varias proteína cinasas denominadas proteína cinasas activadas por mitógenos (MAPK o MAP cinasa). En esta vía, la MAPK activada sufre una translocación al núcleo, donde activa la transcripción de una cohorte de genes necesarios para la proliferación y la supervivencia o la muerte de las células.

Los receptores de hormonas se unen a hormonas específicas para iniciar la señalización en las células Los receptores de hormonas se encuentran en la superficie celular o en el interior de las células. Existen dos tipos generales de hormonas que activan estos receptores: las hormonas peptídicas y las hormonas esteroideas. Los receptores de hormonas peptídicas suelen ser proteínas de la membrana plasmática que pertenecen a la familia de los GPCR, y que llevan a cabo la señalización mediante la generación de segundos mensajeros como el AMPc y el IP 3 y mediante la liberación de calcio de sus compartimentos de almacenamiento. La señalización de los GPCR ya se ha descrito, por lo que no se comentará más aquí. Las hormonas esteroideas, que constituyen el segundo grupo principal de hormonas, se unen a proteínas receptoras solubles situadas en el citosol o el núcleo (tipo I), o a receptores que ya están unidos a elementos de respuesta génica (promotores) de genes diana (tipo II). Entre los receptores de hormonas esteroideas de tipo I citoplásmicos o nucleares se encuentran los receptores de hormonas sexuales (andrógenos, estrógenos y progesterona), los receptores de glucocorticoides (cortisol) y los receptores de mineralocorticoides (aldosterona). Entre los receptores de hormonas esteroideas de tipo II de unión al ADN se encuentran los receptores de la vitamina A, la vitamina D, los retinoides y las hormonas tiroideas. En general, los receptores de hormonas esteroideas tienen cuatro dominios conocidos: dominio variable, dominio de unión al ADN, región en bisagra y dominio de unión a la hormona y de dimerización. El dominio variable N-terminal es una región con escasa similitud de unos receptores a otros. El dominio de unión al ADN , situado centralmente, consta de dos motivos globulares donde el zinc se coordina con residuos de cisteína (dedo de zinc). Es el dominio que controla el gen diana que será activado, y también puede tener sitios para la fosforilación por parte de proteína cinasas que intervienen en la modificación de la actividad de transcripción del receptor. Entre el dominio central de unión al ADN y el

dominio C-terminal de unión a la hormona, se encuentra un dominio en bisagra que controla el movimiento del receptor hacia el núcleo. El dominio C-terminal de unión a la hormona y de dimerización se une a la hormona y luego permite la dimerización del receptor, paso que es necesario para la unión al ADN. Cuando las hormonas esteroideas se unen a su receptor, el complejo formado por la hormona y el receptor se dirige al núcleo, donde se une a una secuencia específica de ADN situada en la región génica reguladora (promotor) de un gen de respuesta a hormonas. La secuencia del ADN diana en el promotor se denomina elemento de respuesta a hormonas (ERH). La unión al ERH del complejo formado por la hormona y el receptor puede activar o inhibir la transcripción. Aunque la mayoría de los efectos implican el aumento de la producción de proteínas específicas, las hormonas esteroideas también pueden inhibir la producción de ciertas proteínas. El resultado de la estimulación por estas hormonas es una modificación de la lectura o transcripción del genoma. Estas proteínas o enzimas de nueva síntesis afectarán al metabolismo celular, con respuestas atribuibles a esa hormona esteroidea concreta. La unión del complejo hormona-receptor activado a la cromatina altera la actividad ARNpolimerasa, lo que provoca un aumento o una disminución de la transcripción de porciones específicas del genoma. Como resultado, se produce ARNm, con la consiguiente producción de nuevas proteínas celulares o cambios en la tasa de síntesis de proteínas preexistentes. Los receptores de hormonas esteroideas también son objeto de reacciones de fosforilación y desfosforilación. Un área de investigación activa se centra en el efecto de esta modificación covalente. El modelo de acción de las hormonas esteroideas que se muestra en la figura 1-13 es aplicable en general a todas las hormonas esteroideas. A diferencia de éstas, las hormonas tiroideas y el ácido retinoico se unen a receptores que ya están asociados a los elementos de respuesta del ADN de los genes diana. Entre estos receptores hormonales de tipo II se encuentran los de las hormonas tiroideas, los retinoides, la vitamina A y la vitamina D. Los receptores que no están ocupados por la hormona están inactivos hasta que ésta se une, y actúan como represores cuando la hormona no está presente. Se hace referencia a estos receptores en el capítulo 31, Hipotálamo e hipófisis, y el capítulo 33, Glándulas suprarrenales.

Figura 1-12. Vía de señalización de los receptores tirosina cinasa. La unión de un agonista al receptor tirosina cinasa (TC) provoca la dimerización, la activación de la actividad tirosina cinasa intrínseca y la fosforilación de las subunidades del receptor. Los residuos de fosfotirosina sirven como sitios de anclaje de proteínas intracelulares (P), como la Grb2, que incorpora un factor de intercambio de nucleótidos de guanina, o SOS (son of sevenless), al complejo del receptor. SOS interactúa con Ras y modula su actividad al promover el intercambio de difosfato de guanosina (GDP) por trifosfato de guanosina (GTP). Ras-GTP (forma activa) activa la serina/treonina cinasa Raf, que inicia una cascada de fosforilación que activa a la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK o MAP cinasa). Ésta se traslada al núcleo y fosforila factores de transcripción para regular la transcripción de genes. La parte derecha de la figura muestra la organización jerárquica de la cascada de señalización de las MAPK. Los nombres genéricos de esta vía se muestran alineados con miembros específicos de una vía tirosina cinasa típica. Las proteínas con una P adjunta representan la fosforilación en residuos tirosina o serinatreonina.

FUNCIONES DE LOS SEGUNDOS MENSAJEROS El concepto de segundos mensajeros y de sus funciones vitales en la señalización fue introducido por Earl Sutherland, hijo, que fue galardonado con el Premio Nobel en 1971 «por sus descubrimientos acerca de los mecanismos de acción de las hormonas». Sutherland descubrió el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y demostró que era un producto intermedio fundamental en las respuestas celulares a las hormonas. Los segundos mensajeros transmiten y amplifican señales desde los receptores a moléculas diana posteriores como parte de las vías de señalización del interior de la célula. Existen tres tipos generales de segundos mensajeros: mensajeros hidrófilos e hidrosolubles, como el IP3, el AMPc, el GMPc o el Ca2+, que pueden difundir fácilmente a través del citosol; mensajeros lipídicos, no hidrosolubles e hidrófobos, que suelen asociarse a membranas con abundantes lípidos, como el DAG y los fosfatidilinositoles (p. ej., PIP3); y gases, como el NO, el CO y especies reactivas del oxígeno (ERO), que pueden difundir a través del citosol y también de la membrana plasmática. Una característica fundamental de los segundos mensajeros es que pueden ser sintetizados y degradados rápidamente por enzimas celulares, ser aislados con rapidez en un orgánulo o una vesícula unidos a la membrana, o tener una distribución restringida dentro de la célula. El hecho de que los segundos mensajeros aparezcan y desaparezcan rápidamente les permite amplificar y después concluir las reacciones de señalización. La amplificación es también un elemento fundamental de la señalización, que permite el ajuste de la respuesta. Por ejemplo, cuando un receptor celular es estimulado sólo brevemente por un ligando, la generación de un segundo mensajero concluirá con rapidez. Por el contrario, cuando una gran cantidad del ligando sigue estimulando un receptor, las concentraciones elevadas del segundo mensajero en la célula se mantendrán durante más tiempo antes de la conclusión. Las respuestas fisiológicas pueden variar, debido a que los segundos mensajeros responsables de la transmisión de señales en las células diana son limitados y a que cada célula diana tiene un complemento diferente de las vías de señalización intracelulares. Por lo tanto, cada célula del organismo está programada para responder a combinaciones específicas de primeros y segundos mensajeros, y estos mismos mensajeros pueden provocar una respuesta fisiológica distinta en diferentes tipos de células. Por ejemplo, el neurotransmisor acetilcolina puede hacer que el músculo cardíaco se relaje, que el músculo esquelético se contraiga y que las células secretoras secreten.

Figura 1-13. Mecanismo general de acción de las hormonas esteroideas. Las hormonas esteroideas (E) son liposolubles y atraviesan la membrana plasmática, donde se unen a un receptor afín en el citoplasma. El complejo formado por la hormona esteroidea y el receptor se traslada posteriormente al núcleo y se une a un elemento de respuesta a hormonas (ERH) en la región génica reguladora (promotora) de genes de respuesta a hormonas específicas. La unión del complejo formado por la hormona esteroidea y el receptor inicia la transcripción del gen para dar lugar a ARN mensajero (ARNm). Éste se traslada al citoplasma, donde se traduce en una proteína que interviene en una respuesta celular. Se considera que las hormonas tiroideas actúan mediante un mecanismo similar, aunque sus receptores ya están unidos a un ERH que reprime la expresión de los genes. El complejo formado por la hormona tiroidea y el receptor se forma directamente en el núcleo y activa la transcripción a partir del gen de respuesta a la hormona tiroidea.

El AMPc es el segundo mensajero predominante tanto de los primeros mensajeros hormonales como de los no hormonales en todas las células Como resultado de la unión a GPCR específicos, muchas hormonas peptídicas y catecolaminas producen un aumento casi inmediato de la concentración intracelular de AMPc. En lo que respecta a estos ligandos, el receptor se une a una proteína G estimuladora (Gαe), que después de la activación y el intercambio de GDP por GTP puede difundir dentro de la membrana para interactuar con la adenilato ciclasa (una gran proteína transmembrana que convierte el ATP intracelular en AMPc) y activarla. El segundo mensajero, el AMPc, interviene en la transducción de señales a partir de un amplio conjunto de hormonas y receptores, sobre todo a través de la activación de la proteína cinasa dependiente del AMPc (también denominada proteína cinasa A o PKA), pero también actúa activando directamente algunos canales de calcio. Además de las hormonas que estimulan la producción de AMPc a través de un receptor acoplado a una proteína G estimuladora, algunas hormonas actúan para reducir la formación de AMPc y, por lo tanto, tienen efectos intracelulares

opuestos. Estas hormonas se unen a receptores que están acoplados a una proteína G inhibidora (Gαi) en lugar de a una Gαe. El AMPc posiblemente sea el segundo mensajero que más se utiliza, y se ha demostrado que interviene en numerosas respuestas celulares a estímulos hormonales y no hormonales, no sólo en los organismos superiores, sino también en diversas formas de vida primitivas, como los mohos mucilaginosos y las levaduras. La señal intracelular que proporciona el AMPc concluye rápidamente al ser hidrolizado a 5’ AMP por la acción de miembros de una familia de enzimas conocidas como fosfodiesterasas (FDE), que en algunos casos son activadas por las concentraciones elevadas de nucleótidos cíclicos.

La proteína cinasa A es la principal diana que interviene en los efectos de señalización del AMPc El AMPc activa la proteína cinasa A, que a su vez cataliza la fosforilación de diferentes proteínas celulares, canales iónicos y factores de transcripción. Esta fosforilación altera la actividad o la función de las proteínas diana, y finalmente conduce a la respuesta celular prevista. La proteína cinasa A es un tetrámero que, cuando se encuentra en estado inactivo, consta de dos subunidades catalíticas (con actividad proteína cinasa) y dos subunidades reguladoras. Cuando la concentración de AMPc en la célula es baja, las dos subunidades catalíticas se unen a las dos subunidades reguladoras y constituyen un tetrámero inactivo (fig. 1-14). Cuando se forma el AMPc en respuesta a la estimulación hormonal, dos moléculas de AMPc se unen a cada una de las subunidades reguladoras (R), haciendo que se disocien de las subunidades catalíticas. Esto atenúa la inhibición de las subunidades catalíticas (C), con lo que se activa la proteína cinasa A para que tenga lugar la fosforilación de los sustratos diana y se produzca una respuesta biológica a la hormona (fig. 1-14).

Figura 1-14. Activación y dianas de la proteína cinasa A. La proteína cinasa A inactiva consta de dos subunidades reguladoras que forman un complejo con dos subunidades catalíticas. La activación de la adenilato ciclasa causa un aumento de las concentraciones de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en el citosol. Dos moléculas de AMPc se unen con cada una de las subunidades reguladoras, con la consiguiente liberación de las subunidades catalíticas activas. Estas subunidades pueden fosforilar a continuación enzimas, canales iónicos o factores de transcripción, con la consiguiente respuesta celular. C, subunidad catalítica; R, subunidad reguladora; P, grupo fosfato.

Además de activar la proteína cinasa A y de la fosforilación de las proteínas diana, en algunos tipos de células, el AMPc puede unirse directamente a canales iónicos y alterar su actividad. Los canales iónicos regulados por nucleótidos cíclicos pueden ser regulados por el AMPc o el GMPc, y son especialmente importantes en el sistema visual y el olfativo. Por ejemplo, existen muchos receptores olfativos que están acoplados a proteínas G y, al igual que los GPCR, cuando reciben un estímulo olfativo específico, se activa la adenilato ciclasa y se produce AMPc. Éste se une a continuación a un canal iónico regulado por AMPc que se abre para que el calcio (Ca 2+) entre en la célula, causando la «despolarización» (entrada de iones positivos) de la membrana como parte de la percepción del olor.

El GMPc, el NO y el CO son segundos mensajeros importantes en las células musculares lisas y sensitivas El GMPc es un segundo mensajero que se sintetiza gracias a una enzima, la guanilato ciclasa. Aunque no se conoce de forma adecuada, la función del GMPc como segundo mensajero, finalmente se ha reconocido su importancia en lo que respecta a la transducción de señales en los tejidos sensoriales (v. cap. 4) y en el músculo liso (v. caps. 8, 9, Componentes de la sangre, y 15). La diana principal del GMPc es la proteína cinasa G. El GMPc también puede activar directamente varios canales iónicos o bombas iónicas, que participan conjuntamente en la regulación de las concentraciones de Ca2+ en el citoplasma, no sólo en el músculo liso, sino también en células sensoriales. La activación de estos canales o bombas iónicos, ya sea directamente mediante la unión del GMPc o como resultado de la fosforilación por parte de la proteína cinasa G, también puede modificar la concentración de Ca2+ en el citoplasma, que entre otras cosas interviene en la contracción y la relajación de las células musculares lisas. La producción de GMPc está

regulada por la activación de alguna de las dos formas de guanilato ciclasa: una forma citoplásmica soluble o una forma particulada que se encuentra en la membrana. Las guanilato ciclasas son las dianas del NO, una molécula de señalización paracrina que es sintetizada por las células endoteliales y otros tipos de células; esta vía puede intervenir en la relajación del músculo liso (v. fig. 1-7; v. también caps. 8 y 15) y en la neurotransmisión (v. cap. 6, Sistema nervioso autónomo), así como en la regulación de los genes y otras vías de transducción de señales. No debe confundirse el óxido nítrico, o monóxido de nitrógeno, con el óxido nitroso o gas hilarante, que se utiliza como anestésico. El NO es un radical libre muy reactivo al que inicialmente se denominó factor relajante derivado del endotelio (EDRF, endothelial-derived relaxing factor). Robert Furchgott, Louis Ignarro y Ferid Murad recibieron en 1998 el Premio Nobel por sus trabajos de investigación, que demostraron que el EDRF era en realidad un gas, el NO, que se produce por acción de una enzima, la NO sintetasa (NOS), en una reacción que convierte la Larginina en Lcitrulina. La producción de NO por las células endoteliales se utiliza para la transmisión de una señal de relajación a las células musculares lisas vecinas (v. fig. 1-7). En esta vía, las células endoteliales son estimuladas por diversos factores, como el flujo sanguíneo, la acetilcolina o citocinas, con la consiguiente activación de la NO sintetasa. El NO difunde rápidamente hacia el interior de las células musculares lisas, donde activa a la guanilato ciclasa soluble para producir GMPc (v. fig. 17). La guanilato ciclasa soluble es una proteína heterodimérica que contiene también dos grupos prostéticos hemo (compuesto orgánico formado por hierro unido a un anillo heterocíclico denominado protoporfirina), que en la forma unida al hierro pueden asociarse al NO. La unión del NO a estos grupos prostéticos hemo activa la guanilato ciclasa, con la consiguiente producción de GMPc. Este segundo mensajero activa a la proteína cinasa G, lo que causa la fosforilación de diversas proteínas, entre ellas proteínas reguladoras de los canales y las bombas de calcio. Estos canales y bombas iónicos provocan conjuntamente una reducción de la concentración de calcio en el citoplasma celular, que al final causa la relajación del músculo liso vascular. En la degradación del GMPc interviene una fosfodiesterasa; su activación responde a las concentraciones elevadas de GMPc, que se une a esta enzima. Este circuito sirve como retroalimentación negativa para regular la concentración intracelular de calcio en el músculo liso, el tono muscular (contracción parcial continua del músculo) y, en parte, la presión arterial (v. fig. 1-7). Esta vía de señalización concluye también por la reducción del NO, un compuesto muy reactivo cuya semivida es muy breve. Así pues, la producción de NO por las células endoteliales de los vasos sanguíneos es un factor importante en la regulación del tono vascular al intervenir en las vías de transducción de señales que causan la vasodilatación y la vasoconstricción (v. cap. 15). Como ya se ha mencionado, existe otra forma de guanilato ciclasa, la guanilato ciclasa particulada, que actúa como proteína transmembrana y es un receptor del péptido natriurético auricular (PNA) producido por los cardiomiocitos como respuesta al aumento del volumen sanguíneo. La unión del PNA a la guanilato ciclasa particulada hace que se sintetice GMPc, lo que reduce la cantidad de agua, la concentración de sodio y el volumen sanguíneo en la circulación (v. caps. 17, Mecanismos de control en la función circulatoria, y 23). Se conoce menos el papel como segundo mensajero del CO, otro gas. Al igual que el NO, el CO se une al hierro en el sitio activo del grupo hemo; así, el CO puede activar guanilato ciclasas para producir GMPc, aunque de forma menos potente que el NO. El hecho de que el CO se una al hierro en el sitio activo de grupos prostéticos hemo también explica la toxicidad del CO inhalado, que puede unirse al grupo hemo de la hemo globina y desplazar así al oxígeno. El CO también se une a una proteína con un grupo hemo, la citocromo oxidasa, que es una enzima mitocondrial fundamental necesaria para la síntesis de ATP. La inhibición de la citocromo oxidasa por la unión del CO disminuye las concentraciones de ATP. En las células, el CO se produce normalmente como subproducto de la reacción catalizada por la hemooxigenasa (HO). La oxidación del grupo hemo por parte de esta enzima da lugar a la producción de CO y biliverdina (responsable del color verde de los hematomas). Aunque es un activador débil de las guanilato ciclasas, se considera que el CO derivado de la hemooxigenasa interviene en la señalización neuronal, incluidos, entre otros procesos fisiológicos, la transmisión de señales olfativas, el tono vascular y la agregación plaquetaria. El CO puede regular también la actividad de las MAPK, y las numerosas vías de señalización reguladas por estas moléculas de señalización amplifican el papel del CO en la proliferación, la inflamación y la muerte celular.

Los lípidos tienen importantes funciones reguladoras como segundos mensajeros, entre ellas la participación en la respuesta inmunitaria Los lípidos difunden libremente a través de la membrana plasmática y las membranas de los orgánulos, por lo que no pueden almacenarse en vesículas unidas a membranas y deben sintetizarse, en función de las necesidades, en el lugar donde sean precisos. Muchos segundos mensajeros lipídicos derivan de dos fuentes: el 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) y los esfingolípidos. Otros mensajeros lipídicos, como los esteroides, los derivados del ácido retinoico, las prostaglandinas y el ácido lisofosfatídico, son también reguladores importantes de muchas funciones celulares, y se producen a través de diversos mecanismos. En el siguiente apartado, se explican y describen convenientemente importantes mensajeros derivados del fosfatidilinositol, como el IP3 y el DAG. La ceramida es un segundo mensajero lipídico que se sintetiza a partir de la esfingomielina por acción de la esfingomielinasa, una enzima que se localiza en la membrana plasmática. La activación de la esfingomielinasa se produce por la unión de las citocinas (pequeños péptidos secretados, entre ellos el factor de necrosis tumoral [TNF, tumor necrosis factor] y la interleucina 1, que intervienen en las respuestas inmunitarias e inflamatorias) a sus receptores. Estos receptores activados se acoplan después a la esfingomielinasa, causando su activación, la síntesis de ceramida y la posterior activación de la vía de las MAPK. Diacilglicerol y trifosfato de inositol

Algunos GPCR se acoplan a una enzima efectora diferente, la fosfolipasa C, que se encuentra en la lámina interna de la membrana plasmática. Al igual que otros GPCR, la unión de un ligando o de un agonista al receptor causa la activación de la proteína G asociada, generalmente Gαq (o Gq). Dependiendo de la isoforma de la proteína G asociada al receptor, la subunidad α o la subunidad βγ pueden estimular a la fosfolipasa C, lo que se traduce en la hidrólisis del PIP2, un fosfolípido de la membrana, dando lugar a DAG e IP3, que actúan como segundos mensajeros en la célula (fig. 1-15). En su papel de segundo mensajero, el DAG se acumula en la membrana plasmática y activa a la proteína cinasa C, una enzima sensible al calcio y a los lípidos que está unida a la membrana. Cuando esta enzima se activa, cataliza la fosforilación de proteínas específicas (entre ellas otras enzimas y factores de transcripción) en la célula para producir efectos fisiológicos adecuados, como la proliferación celular. Se ha demostrado que varios ésteres forbólicos promotores de tumores que imitan la estructura del DAG activan la proteína cinasa C. Por lo tanto, pueden eludir el receptor pasando a través de la membrana plasmática y activando directamente la proteína cinasa C, causando la fosforilación de dianas posteriores y dando lugar a la proliferación celular. El IP3 promueve la liberación de iones de calcio en el citoplasma mediante la activación de canales de liberación del calcio regulados por el IP3 que se encuentran en el retículo endoplásmico o sarcoplásmico (v. cap. 8). La concentración de iones calcio libres en el citoplasma de la mayoría de las células es del orden de 10–7 M. Con la estimulación apropiada, la concentración puede aumentar bruscamente 1 000 veces o más. El aumento resultante de calcio libre citoplásmico es sinérgico con la acción del DAG en la activación de algunas formas de proteína cinasa C y también puede activar otros muchos procesos dependientes del calcio. Existen mecanismos para invertir los efectos del DAG y del IP3 eliminándolos con rapidez del citoplasma. El IP3 es desfosforilado a inositol, que puede reutilizarse en la síntesis de fosfoinosítidos. El DAG se convierte en ácido fosfatídico por la adición de un grupo fosfato al carbono 3. Al igual que el inositol, el ácido fosfatídico puede usarse para la nueva síntesis de fosfolípidos de inositol de la membrana (fig. 1-15). Al eliminar la señal del IP 3, el calcio es bombeado rápidamente hacia sus lugares de almacenamiento, y se restablecen los valores bajos de la concentración de calcio en el citoplasma que había antes del estímulo. En respuesta a la estimulación, no sólo se produce IP3, sino también otros fosfoinositoles quizá más potentes, como IP4 o IP5, que se forman por la hidrólisis de precursores adecuados de fosfatidilinositol fosfato que se encuentran en la membrana celular. No se conoce la función precisa de estos fosfoinositoles. Hay indicios de que la hidrólisis de otros fosfolípidos, como la fosfatidilcolina, puede desempeñar una función análoga en los procesos de señalización hormonal.

Las células utilizan el calcio como segundo mensajero manteniendo concentraciones bajas de calcio intracelular en reposo La concentración de calcio citosólico en una célula que no ha sido estimulada es unas 10 000 veces menor que en el líquido extracelular (10–7 M frente a 10–3 M, respectivamente). Este amplio gradiente de calcio se mantiene gracias a la limitada permeabilidad al calcio de la membrana plasmática, a los transportadores de calcio que existen en la membrana plasmática y expulsan calcio, a las bombas de calcio de la membrana de orgánulos intracelulares que almacenan calcio, y a las proteínas del citoplasma y de los orgánulos que se unen al calcio para amortiguar su concentración citoplásmica libre. Varios canales iónicos de la membrana plasmática sirven para aumentar la concentración de calcio en el citosol. Estos canales iónicos están regulados por voltaje y se abren cuando la membrana plasmática se despolariza, o bien pueden estar controlados por la fosforilación por la proteína cinasa A o la proteína cinasa C, lo cual es importante para regular la función contráctil del músculo liso y del músculo cardíaco (v. caps. 8 y 13).

Figura 1-15. Sistema del segundo mensajero del fosfatidilinositol. A) Vía de síntesis de trifosfato de inositol y diacilglicerol (DAG). La fosforilación sucesiva del fosfatidilinositol (PI) conduce a la síntesis de 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2). La fosfolipasa C (PLC) cataliza la degradación del PIP2 para dar lugar a trifosfato de inositol (IP3) y 1,2-DAG, que se utilizan en la transmisión de señales y pueden reciclarse para producir fosfatidilinositol. B) Síntesis de IP3 y DAG, y su función de señalización intracelular. La unión de la hormona (H) a un receptor (R) acoplado a proteínas G puede activar la fosfolipasa C. En este caso, la subunidad Gα es Gq, una proteína G que acopla los receptores a la PLC. La activación de la PLC causa la escisión de PIP2, y da lugar a IP3 y DAG. El IP3 interactúa con canales liberadores de calcio del retículo endoplásmico, provocando la liberación de calcio hacia el citoplasma. El aumento de la concentración intracelular de calcio puede activar las enzimas dependientes del calcio. La acumulación de DAG en la membrana plasmática activa la proteína cinasa C dependiente del calcio y de fosfolípidos, y provoca la fosforilación de sus dianas subsiguientes. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; proteína P, proteína fosforilada.

Además de los canales iónicos de la membrana plasmática, el retículo endoplásmico, un extenso orgánulo unido a la membrana, tiene otros dos tipos principales de canales iónicos que, cuando se activan, liberan calcio en el citoplasma, haciendo que aumente su concentración citoplásmica. El IP3, una pequeña molécula hidrosoluble activa al canal de liberación de calcio regulado por el IP3 en la membrana del retículo endoplásmico o sarcoplásmico (un tipo especializado de retículo endoplásmico del músculo liso y del músculo estriado). El canal activado se abre para que el calcio fluya hacia el citoplasma siguiendo un gradiente de concentración. Los canales regulados por el IP3 son estructuralmente similares al segundo tipo de canal de liberación de calcio, el receptor de rianodina, que se encuentra en el retículo sarcoplásmico de las células musculares y las neuronas. En el músculo cardíaco y esquelético, los receptores de rianodina liberan calcio para desencadenar la contracción muscular cuando un potencial de acción invade el sistema de túbulos transversos de estas células (v. cap. 8). Ambos tipos de canales están regulados por retroalimentación positiva: el calcio citosólico liberado puede unirse al receptor para potenciar la posterior liberación de calcio. Esta forma de retroalimentación positiva se denomina liberación de calcio inducida por el calcio, y hace que éste se libere repentinamente en el citoplasma, seguido por un flujo en forma de onda del ión a través de todo el citoplasma (v. caps. 8 y 13). El aumento del calcio libre en el citosol activa numerosas vías diferentes de transducción de señales y da lugar a muchos procesos fisiológicos, como la contracción muscular, la secreción de neurotransmisores y la polimerización del citoesqueleto. El calcio actúa como un segundo mensajero de dos formas: • Se une directamente a una diana efectora, como la proteína cinasa C, para promover su activación. • Se une a una proteína citosólica intermedia de unión al calcio, como la calmodulina. La calmodulina es una pequeña proteína (peso molecular de 16 kDa) con cuatro sitios de unión para el calcio. La unión

del calcio a la calmodulina hace que ésta sufra un cambio drástico de conformación y aumente la afinidad de este «receptor» del calcio intracelular por sus efectores (fig. 1-16). Los complejos de calcio y calmodulina se unen y activan diversas proteínas celulares, como las proteína cinasas, que son importantes en muchos procesos fisiológicos, como la contracción del músculo liso (cinasa de las cadenas ligeras de la miosina; v. cap. 8) y la síntesis de hormonas (síntesis de aldosterona; v. cap. 34, Páncreas endocrino), y finalmente causan una alteración de la función celular. En la conclusión de la acción del calcio intervienen dos mecanismos. El IP3 sintetizado por la activación de la fosfolipasa C puede ser desfosforilado por fosfatasas celulares, con la consiguiente inactivación de este segundo mensajero. Además, el calcio que entra en el citosol puede eliminarse deprisa. La membrana plasmática, el retículo endoplásmico, el retículo sarcoplásmico y las membranas mitocondriales tienen bombas de calcio reguladas por el ATP como la ATPasa de calcio de la membrana plasmática (PMCA, plasma membrane calcium ATPase), que bombea el calcio libre del citosol al espacio extracelular o a un orgánulo intracelular. La reducción de la concentración de calcio en el citosol modifica el equilibrio y favorece la liberación de calcio de la calmodulina; ésta se disocia a continuación de las diversas proteínas que estaban activadas y la célula vuelve a su estado inicial.

Figura 1-16. Papel del calcio en la señalización intracelular y activación de proteína cinasas dependientes del complejo calcio-calmodulina. Los canales iónicos unidos a la membrana que permiten la entrada de calcio desde el espacio extracelular o la liberación de calcio desde los lugares de almacenamiento internos (p. ej., el retículo endoplásmico, el retículo sarcoplásmico en las células musculares y las mitocondrias) regulan la concentración de calcio intracelular. El calcio también puede liberarse del retículo endoplásmico o sarcoplásmico de las células musculares mediante la interacción con los canales del calcio. Cuando el calcio intracelular aumenta, cuatro iones calcio forman un complejo con una proteína en forma de mancuerna, la calmodulina (CaM), para inducir un cambio de conformación. El complejo Ca2+/CaM se une luego a diversas proteínas diana, incluidas las proteína cinasas dependientes de Ca2+/CaM, que posteriormente fosforilan otros sustratos, lo que provoca una respuesta. CaM, calmodulina; GPCR, receptor acoplado a proteínas G; IP3, trifosfato de inositol; PC dependientes de Ca2+/CaM, proteína cinasas dependientes de complejos calciocalmodulina; PLC, fosfolipasa C; RE/RS, retículo endoplásmico/retículo sarcoplásmico.

Las especies reactivas del oxígeno pueden actuar como segundos mensajeros y como mediadores patológicos Entre las especies reactivas del oxígeno (ERO) se encuentran tanto moléculas de radicales libres, como el superóxido (O2−), el radical hidroxilo y el NO, o moléculas no radicales, como el peróxido de hidrógeno (H2O2). Estas moléculas son muy reactivas (pueden oxidar aminoácidos de proteínas o ácidos nucleicos, tanto en el ARN como el ADN) ya que tienen un electrón no emparejado. Las ERO pueden formarse en respuesta a activadores ambientales, como contaminantes del aire, humo, nieblas tóxicas y la exposición a la radiación (p. ej., luz ultravioleta). En circunstancias normales, las oxidorreductasas forman parte del sistema mitocondrial de transporte de electrones que da lugar a ERO, aunque existen otras fuentes celulares, como las xantina-oxidorreductasas, las lipooxigenasas, las ciclooxigenasas y las nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasas. La NADPH oxidasa es una de las principales fuentes de enzimas que generan ERO y la fuente de las ERO que intervienen en la señalización. La función fisiológica de la producción de ERO por parte de las NADPH oxidasas incluye el estallido respiratorio producido por células fagocíticas, como los neutrófilos y los macrófagos, que da lugar a la producción de grandes cantidades de ERO (v. cap. 9). El estallido respiratorio es una característica fundamental de la respuesta del huésped a la infección, y causa la destrucción de las bacterias o los hongos. La segunda función fisiológica de las ERO generadas por la NADPH oxidasa se fundamenta en su capacidad de reaccionar con residuos aminoácidos de proteínas, lo cual modifica su actividad, situación y estabilidad. Además de la modificación directa de las proteínas, las ERO pueden oxidar también ácidos nucleicos, como el ARN y el ADN. La lesión oxidativa del ADN puede causar mutaciones de los genes o alterar la expresión génica por el despareamiento de las bases dañadas. Aunque el conocimiento de los mecanismos que conducen a la generación de ERO en respuesta a la estimulación de receptores sigue evolucionando, poco se sabe sobre las modificaciones moleculares específicas en las que intervienen ERO en el contexto de la transducción de señales, pese a que se han descrito muchas vías de señalización que responden a la generación de ERO. Estas vías de transducción de señales son muy diversas, e incluyen las que regulan el crecimiento, la supervivencia, la diferenciación y la muerte de las células. Esta forma de señalización en la que se

producen ERO que actúan como segundos mensajeros se denomina en ocasiones señalización redox; se considera que las NADPH oxidasas son la principal fuente de ERO para este fin (fig. 1-17). El complejo NADPH oxidasa consta de seis subunidades: p22-phox, gp91-phox (la subunidad catalítica), p67-phox, p47-phox y una pequeña proteína fijadora de GTP de la familia Rho (Rac1 o Rac2). Las subunidades gp22-phox1 y gp91-phox son proteínas transmembrana, que localizan el complejo NADPH en el citosol o en las membranas de los orgánulos. En respuesta a la estimulación, se incorporan proteínas reguladoras del citosol al heterodímero p22-p91 de la membrana para formar un complejo enzimático NADPH oxidasa activo que induce la generación de O2–, que es convertido rápidamente en H2O2 por una enzima neutralizante como la superóxido dismutasa. Se ha observado que muchos primeros mensajeros estimulan el ensamblaje de la NADPH oxidasa activa y la generación de ERO, entre ellos factores vasoactivos, como la angiotensina II y la endotelina, y citocinas como el TNF, así como diversos factores de crecimiento y hormonas. Además de estos mensajeros, las fuerzas mecánicas (incluida la tensión de cizallamiento de los movimientos de los líquidos) y las fuerzas de estiramiento también activan las NADPH oxidasas y la producción de ERO. Como ya se ha mencionado, las diversas NADPH oxidasas tienen distinta composición, expresión y localización celular, lo que no sólo influye en la cantidad de ERO producida sino también en la variedad de las vías de transducción de señales que regulan. Se considera que el escaso nivel normal de producción de ERO que se utiliza eficientemente para la transducción de señales sirve sólo para oxidar las dianas sensibles a la oxidación más reactivas. Por el contrario, es probable que las concentraciones elevadas de ERO oxiden dianas más resistentes y menos reactivas, y en este contexto las ERO pueden promover una afección denominada estrés oxidativo (un desequilibrio entre la producción y la degradación de ERO). Para mantener la homeostasis celular, debe alcanzarse el equilibrio entre la producción y la utilización o destrucción de las ERO. Para contrarrestar los sistemas de generación de ERO existen mecanismos de depuración de estas moléculas reactivas. En primer lugar, las semividas de las moléculas de ERO son relativamente breves cuando las concentraciones son elevadas. En segundo lugar, la capacidad de difusión a través de las membranas que tienen algunas ERO (como el O2–) es limitada, y esta limitación puede superarse mediante el uso de canales iónicos para el traslado entre el exterior y el interior de las células o los orgánulos. En tercer lugar, se encuentran las enzimas antioxidantes celulares, que tienen una función esencial en el mantenimiento de la homeostasis. Entre estos antioxidantes se encuentran la superóxido dismutasa y la catalasa, que reduce el O2–, dando agua y oxígeno. Se ha implicado al estrés oxidativo en numerosas enfermedades cardiovasculares, como la arteroesclerosis y las lesiones isquémicas de los tejidos (p. ej., el accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio), y en enfermedades del sistema nervioso, como la enfermedad de Parkinson, l a enfermedad de Alzheimer, y la esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Lou Gherig. Los intentos de contrarrestar el estrés oxidativo en los pacientes con estas y otras enfermedades usando complementos dietéticos, como la vitamina E, dietas alimentarias ricas en antioxidantes, o mediante la administración de fármacos depuradores de radicales han dado resultados desiguales. Dado que no existen pruebas sólidas para utilizar esta estrategia, es necesario tomar medidas más concretas para conocer mejor las dianas de las ERO y sus efectos, a fin de obtener agentes terapéuticos mejor diseñados.

Figura 1-17. Equilibrio de la concentración de especies reactivas del oxígeno. Una de las principales fuentes de anión superóxido (O2–) es su síntesis por parte de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa. La NADPH oxidasa es un complejo formado por múltiples unidades que consta de dos proteínas transmembrana (gp91-phox y p22-phox) que se encuentran en el citosol o en las membranas de los orgánulos celulares. En respuesta a diversos estímulos, como factores vasoactivos como la angiotensina II, o la endotelina, citocinas como el factor de necrosis tumoral, factores de crecimiento, hormonas o simplemente el estrés, tres proteínas reguladoras citosólicas (p67-phox, p47-phox y Rac, la pequeña proteína de unión al trifosfato de guanosina) son reclutadas para formar una NADPH oxidasa activa. La NADPH oxidasa convierte el NADPH en superóxido usando NADP+, un producto de la vía de las pentosas fosfato. El superóxido, que es un anión muy reactivo, es convertido rápidamente en peróxido de hidrógeno (H2O2) y oxígeno por la superóxido dismutasa, la enzima antioxidante. La difusión de nuevo hacia el interior de la célula hace que el H2O2 se convierta en agua y oxígeno por acción de otra enzima antioxidante, la catalasa. Por otro lado, el H2O2 que elude la destrucción puede causar daños celulares como una especie reactiva del oxígeno (ERO).

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN MITÓGENAS Las células de los mamíferos tienen muchas vías de señalización que en conjunto dan lugar a diferentes resultados, como el crecimiento, la proliferación y la diferenciación de las células. Los primeros mensajeros mitógenos, como el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento similar a la insulina y el factor estimulante de las colonias de granulocitos, entre muchos otros, pueden actuar estimulando la progresión a través del ciclo celular y la mitosis. Estos factores peptídicos tienen otras funciones, además de promover el crecimiento celular y la mitosis. Por ejemplo, el FGF también puede estimular la diferenciación mesodérmica y la angiogenia. Algunas de estas vías determinan finalmente el destino de las células, decidiendo entre la supervivencia y la muerte. Estos resultados fisiológicos se deben a la interpretación del ambiente celular por parte de la célula, y gran parte de esta información es recibida por receptores situados en la membrana plasmática y dentro de la célula. La información de estos receptores se transmite a través de cascadas de señalización, pasando de una molécula a otra en forma de mensajeros como el AMPc, así como modificaciones como la fosforilación de determinadas proteínas que forman la propia vía. Muchas de estas cascadas de transducción de señales causan la activación de genes necesarios para que se produzcan alteraciones del metabolismo, la migración, la proliferación y la muerte de las células. De este modo, un solo estímulo puede conducir a la expresión de un grupo de genes cuyas funciones pueden variar mucho. Una importante vía de señalización que transmite señales mitógenas es la vía de las MAPK.

Las vías de señalización de las MAPK actúan sin segundos mensajeros Existen tres vías de MAPK principales, denominadas MAPK/ERK, SAPK/JNK y p38. Estas vías son posteriores a muchos receptores y transmiten diversas señales externas para producir diferentes respuestas celulares, como la mitosis, el crecimiento, la diferenciación y la inflamación. Las vías de señalización de las MAPK son de las pocas vías que actúan sin necesidad de segundos mensajeros; en su lugar, dependen de una cascada modular que consta de tres proteína cinasas dispuestas en una vía jerárquica. En la figura 1-12 se muestra la disposición modular general de estas vías. La vía de las MAPK puede ser activada por la unión de un ligando, que causa la activación de la cinasa apical de la cascada, la MAP cinasa cinasa cinasa (MAPKKK). La MAPKKK activada fosforila posteriormente la MAP cinasa cinasa (MAPKK o MAP2 cinasa), que a su vez fosforila la MAPK. La MKKK (también denominada Raf-cinasa) es activada por la interacción con un miembro de la familia Ras de proteínas G pequeñas, que están unidas a la membrana plasmática (v. fig. 1-12). Ras se activa (Ras-GTP) en respuesta a la unión del factor de crecimiento a su receptor relacionado (es decir, el FGF con el receptor del FGF). La fosforilación y la activación del último miembro de la cascada, la MAPK, causa su translocación desde el citoplasma al núcleo, donde fosforila proteínas, entre ellas factores de transcripción, que regulan la expresión de genes importantes para la activación del ciclo celular, la mitosis, el crecimiento y la diferenciación de las células, y la inflamación. Dos ejemplos de genes que se expresan en respuesta a la señalización de las MAPK son los que codifican los factores de transcripción c-Myc y c-Fos. Estos factores de transcripción estimulan la expresión de proteínas necesarias para la progresión del ciclo celular, como la ciclina D, que se necesita para la transición de la fase G1 a la fase S. Cuando formas mutantes u oncógenas de c-Myc y c-Fos se expresan en niveles elevados en las células, puede producirse una proliferación celular descontrolada y el cáncer.

La pérdida de la señalización mitógena puede causar la muerte celular Cuando las células se ven privadas de señales mitógenas y de supervivencia, son infectadas por virus, se exponen a sustancias químicas tóxicas o sufren una gran afectación del ADN o inflamación, se activan programas de señalización que promueven su muerte. Este tipo de muerte celular, denominada muerte celular programada o apoptosis, es una muerte celular altruista que no expone a las células circundantes al contenido tóxico de la célula muerta. Para evitar este «contagio», las células afectadas se encogen, el citoesqueleto se colapsa, los cromosomas se fragmentan, y la célula se disgrega en pequeñas estructuras unidas a la membrana que son fagocitadas por las células vecinas o los macrófagos (fig. 1-18). Existen muchas cascadas de señalización que pueden desembocar en la muerte celular; comparten algunas características comunes y la mayoría conlleva la activación de una cascada de proteasas. Esta cascada está compuesta por varias proteasas que tienen un residuo de cisteína en sus sitios activos; estas proteasas escinden proteínas diana en los residuos de ácido aspártico, por lo que reciben el nombre de caspasas (de c isteína-aspártico prote asas). Las caspasas son sintetizadas como procaspasas inactivas que pueden ser activadas por diferentes mecanismos que eliminan el prodominio y provocan la formación de una caspasa activa. La cascada de las caspasas comienza cuando las caspasas iniciadoras se agrupan y se autoactivan. Estas caspasas iniciadoras escinden, a continuación, caspasas posteriores, denominadas caspasas efectoras, que amplifican esta cascada proteolítica. Las caspasas activadas escinden proteínas celulares esenciales, causando una desintegración general en las estructuras y los orgánulos celulares. En algunos casos, la escisión proteolítica de las proteínas diana por parte de una caspasa puede activar una actividad enzimática latente, como la degradación del ADN (activación de la ADNasa). Como resultado, la célula se disgrega o se fragmenta, formando pequeños cuerpos unidos a la membrana, y las células vecinas o los macrófagos fagocitan estos restos celulares. Las caspasas forman parte del complemento normal de las proteínas celulares, y al ser activadas llevan a la célula a la muerte, por lo que existen numerosos mecanismos para regularlas estrechamente e inhibir este programa de muerte celular. Estos supresores incluyen la regulación no sólo de la agregación a las caspasas iniciadoras activadas, sino también de la expresión de otras proteínas celulares que inhiben la activación de las caspasas, los denominados inhibidores de la apoptosis. Para el desarrollo del programa de apoptosis, es fundamental que no se liberen productos celulares tóxicos en el espacio tisular circundante. Esto diferencia la muerte

celular programada, o apoptosis, de la necrosis. La muerte celular necrótica suele deberse a la lesión aguda de las células, y responde a la rotura celular y la liberación del contenido en las células circundantes, lo que puede estimular una respuesta inflamatoria y causar un daño mayor.

Figura 1-18. Muerte celular apoptótica. La pérdida o la destrucción de factores que promueven el crecimiento y el mantenimiento de las células causan su apoptosis. Un componente fundamental de esta muerte celular es el desensamblaje de la estructura celular con la formación de pequeños fragmentos unidos a la membrana, a través de la acción de enzimas proteolíticas llamadas caspasas. Los fragmentos celulares resultantes son fagocitados, y así se impide que los componentes celulares se distribuyan por el tejido adyacente, donde podrían iniciar una amplia lesión mediada por la inflamación.

No todas las muertes celulares son patológicas. A lo largo de un día, pueden morir hasta un millón de células por apoptosis. Estas muertes celulares sirven para mantener un equilibrio homeostático mediante la eliminación de las células que son viejas o no están sanas, y su sustitución por células nuevas y sanas. La muerte celular no patológica se produce durante el desarrollo, y es esencial para modelar el cuerpo (los órganos y los dedos de las manos y de los pies). Otro ejemplo de muerte celular no patológica se produce durante el desarrollo del encéfalo, y sirve para eliminar las neuronas sobrantes. Un ejemplo final de muerte celular necesaria es la eliminación de las células inmunitarias que reconocen autoantígenos. La incapacidad de eliminar estas células inmunitarias puede causar diversas enfermedades, como la diabetes mellitus de tipo 1, el lupus eritematoso diseminado, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, entre otras muchas. La apoptosis también puede ser patológica si se eliminan demasiadas células. Ejemplos de ello son la muerte celular que se produce en el accidente cerebrovascular, en el que las células encefálicas mueren por falta de aporte sanguíneo, y la enfermedad de Parkinson, un trastorno degenerativo del sistema nervioso. Por el contrario, la elusión de la apoptosis constituye la base de enfermedades como la leucemia y otras neoplasias malignas.

Resumen del capítulo • La fisiología es el estudio de las funciones de los organismos vivos y de la forma en que se regulan e integran. • Es necesario un medio interno estable para el funcionamiento normal de las células y la supervivencia del organismo. • La homeostasis es el mantenimiento de situaciones estables en el organismo mediante mecanismos fisiológicos coordinados. • La retroalimentación negativa y la positiva se utilizan para regular las respuestas del organismo a cambios en el entorno. • La situación estable y el estado de equilibrio son situaciones distintas. La situación estable no cambia con el

transcurso del tiempo, mientras que el equilibrio representa el equilibrio entre fuerzas opuestas. • La comunicación celular es esencial para integrar y coordinar los sistemas del organismo, de modo que puedan participar en diferentes funciones. • Los modos de comunicación celular difieren en lo que respecta a la distancia y la velocidad. • Una característica distintiva de la señalización celular es que es regulable, existiendo diversos mecanismos para activar y concluir la transducción de señales. • Los activadores de las vías de transducción de señales se denominan primeros mensajeros, y entre ellos se encuentran iones, gases, péptidos pequeños, hormonas proteicas, metabolitos y esteroides. • Los receptores reciben y transmiten primeros mensajeros (moléculas de señalización); se encuentran en la membrana plasmática o en el interior de la célula. • Los segundos mensajeros son importantes para la amplificación y el flujo de la señal recibida por los receptores de la membrana plasmática. Algunos segundos mensajeros, como el calcio, interactúan con proteínas accesorias, como la calmodulina, para estimular el flujo de transducción de señales. • Las especies reactivas del oxígeno constituyen una clase de segundos mensajeros que son muy reactivos, y que transmiten señales oxidando proteínas y ácidos nucleicos. Estas moléculas reactivas pueden producirse en una vía de «señalización redox» en la que participan NADPH oxidasas. • Las moléculas de señalización mitógena (p. ej., factores de crecimiento) activan cascadas de señalización que promueven el crecimiento, la proliferación y la diferenciación de las células. • La ausencia de señalización mitógena, además del estrés o la lesión celular, puede activar la apoptosis, una vía de muerte celular intrínseca. La característica de la señalización apoptótica es la activación de una cascada proteolítica en la que intervienen unas proteasas denominadas caspasas. La apoptosis difiere de la muerte celular necrótica, en que el contenido celular es fagocitado en lugar de verterse en el espacio celular y de causar inflamación.

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OBJETIVOS DE APRENDIZAJE ACTIVO

Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de: • Comprender cómo se ensamblan las proteínas y los lípidos para formar una barrera selectivamente permeable, la membrana plasmática. • Explicar de qué modo la membrana plasmática mantiene un medio interno que difiere significativamente del líquido extracelular. • Comprender de qué forma se abren los canales regulados por voltaje y los canales regulados por ligandos. • Explicar las diferencias entre los sistemas de transporte mediados por transportadores y los canales. • Comprender la importancia de los transportadores de casete de unión al ATP en lo que respecta al transporte de lípidos y a la aparición de multirresistencia farmacológica. • Explicar la diferencia entre el transporte activo primario y el secundario. • Explicar cómo se organizan las células epiteliales para producir movimientos de los solutos y del agua en una dirección. • Explicar de qué forma muchas células pueden regular su volumen cuando se ven expuestas al estrés osmótico. • Comprender por qué la ecuación de Goldman permite calcular el valor del potencial de membrana. • Comprender por qué el potencial de membrana en reposo en la mayoría de las células se aproxima al potencial de Nerst para el potasio. l líquido intracelular de las células vivas, el citosol, tiene una composición muy diferente a la del líquido extracelular. Por ejemplo, las concentraciones de iones de potasio y fosfato son más elevadas en el interior de las células que en el exterior, mientras que las concentraciones de los iones de sodio, calcio y cloruro son mucho más bajas en el interior que en el exterior. Estas diferencias son necesarias para que funcionen adecuadamente muchas enzimas intracelulares; por ejemplo, para que se produzca la síntesis de proteínas en los ribosomas, es preciso que la concentración de potasio sea relativamente alta. La membrana plasmática de la célula crea y mantiene estas diferencias al constituir una barrera de permeabilidad alrededor del citosol. Los iones y las proteínas celulares necesarios para el funcionamiento normal de la célula no pueden salir de ésta, y los que la célula no necesita no pueden entrar en ella libremente. La membrana plasmática también mantiene a los intermediarios metabólicos cerca de los lugares donde serán necesarios para la síntesis o el procesamiento posterior, y mantiene a las proteínas «costosas» (desde el punto de vista metabólico) en el interior de la célula. Es necesario que la membrana plasmática tenga una permeabilidad selectiva. Para realizar sus funciones, las células deben recibir nutrientes y tienen que eliminar los productos de desecho del metabolismo. Para actuar de forma coordinada con el resto del organismo, las células reciben y envían información en forma de señales químicas, como las hormonas y los neurotransmisores. La membrana plasmática tiene mecanismos que permiten que determinadas moléculas atraviesen la barrera que existe alrededor de la célula. Una barrera selectiva delimita no sólo la célula, sino también todos los orgánulos intracelulares que necesitan disponer de un medio interno diferente al del citosol. El núcleo celular, las mitocondrias, el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi y los lisosomas están delimitados por membranas cuya composición es similar a la membrana plasmática. En este capítulo se describen los tipos específicos de mecanismos de transporte de iones y otros solutos a través de la membrana, su contribución relativa al potencial eléctrico de membrana de reposo y el modo en que sus actividades se coordinan para lograr el transporte direccional de un lado a otro de una capa de células.

E

ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA La primera teoría de la estructura de la membrana proponía que las células están rodeadas por una doble capa de moléculas de lípidos, una bicapa lipídica. Esta teoría se basaba en la conocida tendencia de las moléculas lipídicas a formar bicapas lipídicas con escasa permeabilidad a las moléculas hidrosolubles. Sin embargo, la teoría de la bicapa lipídica no explicaba el movimiento selectivo de determinados compuestos hidrosolubles, como la glucosa y los aminoácidos, a través de la membrana plasmática. En 1972, Singer y Nicolson propusieron el modelo de mosaico fluido de la membrana plasmática, que describía la organización e interacción de las proteínas con la bicapa lipídica (fig. 2-1). Con algunas pequeñas modificaciones, este modelo todavía se acepta como la descripción correcta de la estructura de la membrana plasmática.

Figura 2-1. Modelo del mosaico fluido de la membrana plasmática. Los lípidos se disponen en una bicapa, a la que el colesterol aporta rigidez. La bicapa cuenta con proteínas integrales, que frecuentemente la atraviesan. Algunas proteínas transmembrana forman poros y canales, otras constituyen receptores. Las proteínas periféricas no atraviesan la bicapa. Las balsas lipídicas forman microdominios estables compuestos por esfingolípidos y colesterol.

La membrana plasmática consta de diferentes tipos de lípidos de membrana con distintas funciones Los lípidos que se encuentran en las membranas celulares pueden clasificarse en dos grandes grupos: los que contienen ácidos grasos como parte de la molécula lipídica y los que no. Los fosfolípidos pertenecen al primer grupo, y el colesterol es el ejemplo más importante del segundo grupo. Fosfolípidos Los ácidos grasos presentes en los fosfolípidos son moléculas con una larga cadena hidrocarbonada y un grupo carboxilo terminal. La cadena hidrocarbonada puede ser saturada (sin dobles enlaces entre los átomos de carbono) o insaturada (con uno o más enlaces dobles). La larga cadena hidrocarbonada tiende a evitar el contacto con el agua: es hidrófoba. El grupo carboxilo del otro extremo es compatible con el agua: es hidrófilo. Se dice que los ácidos grasos son anfipáticos porque en la misma molécula hay regiones hidrófobas e hidrófilas. Los fosfolípidos son los lípidos complejos que más abundan en las membranas celulares. Son moléculas anfipáticas formadas por dos ácidos grasos (normalmente, uno saturado y otro insaturado) y un grupo de ácido fosfórico sustituido en la estructura básica de una molécula de glicerol o de esfingosina. Esta disposición produce un área hidrófoba, formada por los dos ácidos grasos, y una cabeza hidrófila polar. Cuando los fosfolípidos se disponen en una bicapa, las cabezas polares se encuentran en el exterior, y los ácidos grasos hidrófobos, en el interior (fig. 2-1). Es difícil que las moléculas y los iones hidrosolubles pasen directamente a través del interior hidrófobo de la bicapa lipídica. Los fosfolípidos con una estructura básica de esfingosina (un aminoalcohol largo) suelen denominarse esfingolípidos y se encuentran en todas las membranas plasmáticas en pequeña cantidad. Son especialmente abundantes en las células del encéfalo y los nervios. La ceramida es un segundo mensajero de naturaleza lipídica que se sintetiza a partir de un esfingolípido, la esfingomielina (v. cap. 1, Homeostasis y señalización celular, la explicación de la señalización mediante segundos mensajeros lipídicos). Los glucolípidos son moléculas lipídicas que contienen azú-cares y derivados de azúcares (en lugar de ácido fosfórico) en la cabeza polar. Se encuentran principalmente en la monocapa externa de la bicapa lipídica, con las moléculas de azúcares frente al líquido extracelular. Las proteínas pueden asociarse a la membrana plasmática uniéndose a la porción azucarada extracelular de los glucolípidos. Colesterol El colesterol es un componente importante de la membrana plasmática de los mamíferos. La proporción de colesterol de las membranas plasmáticas oscila entre el 10% y el 50% de los lípidos totales. El colesterol tiene una estructura rígida que estabiliza la membrana celular y reduce la movilidad natural de los lípidos complejos en el plano de la membrana. El aumento de la cantidad de colesterol dificulta el movimiento de los lípidos y las proteínas en la membrana. Algunas

funciones celulares, como la respuesta de las células del sistema inmunitario ante la presencia de un antígeno, dependen de la capacidad de las proteínas de la membrana para moverse en el plano de la membrana y unirse al antígeno. Una disminución de la fluidez de la membrana debida a un aumento de colesterol alterará estas funciones. Microdominios lipídicos Los agregados de esfingolípidos y colesterol pueden formar microdominios de membrana estables denominados balsas lipídicas, que difunden lateralmente en la bicapa fosfolipídica. La caveolina es una proteína que se encuentra en un subgrupo de balsas lipídicas (las cavéolas) y hace que la balsa forme una estructura similar a una cueva (o depresión). Se cree que una función de las balsas lipídicas caveolares y no caveolares es facilitar las interacciones entre proteínas específicas mediante la inclusión (o exclusión) selectiva de estas proteínas del microdominio de membrana de la balsa. Por ejemplo, las balsas lipídicas pueden intervenir en el ensamblaje de los receptores de membrana y las proteínas de señalización intracelular, así como en la disposición de las proteínas de la membrana plasmática para su internalización.

Las proteínas se asocian integral y periféricamente a la membrana plasmática Las proteínas son el segundo componente principal de la membrana plasmática, y se encuentran aproximadamente en la misma proporción que los lípidos, en lo que al peso se refiere. Dos tipos diferentes de proteínas se asocian a la membrana plasmática. Las proteínas integrales (o proteínas intrínsecas) están incluidas en la bicapa lipídica; muchas se extienden completamente por ella, y son accesibles desde el interior y desde el exterior de la membrana. La cadena polipeptídica de estas proteínas puede atravesar la bicapa lipídica una o varias veces. Los segmentos transmembrana suelen contener aminoácidos con cadenas laterales no polares y adoptan una conformación helicoidal α. Las proteínas periféricas (o proteínas extrínsecas) no atraviesan la bicapa lipídica, sino que están en contacto con la cara externa de una de las capas lipídicas, ya sea la que está en contacto con el citoplasma o la capa que está en contacto con el líquido extracelular (v. fig. 2-1). Muchas proteínas de la membrana tienen moléculas de carbohidratos, en forma de azúcares específicos, que se unen a las partes de las proteínas que están expuestas al líquido extracelular; estas moléculas se denominan glucoproteínas. Algunas de las proteínas integrales de la membrana pueden moverse en el plano de la membrana, a modo de pequeños barcos que flotan en el «mar» formado por la bicapa lipídica; otras proteínas de la membrana están ancladas al citoesqueleto del interior de la célula o a proteínas de la matriz extracelular.

Enfoque clínico / 2-1 Esferocitosis hereditaria Los eritrocitos (glóbulos rojos) contienen hemoglobina, a la que se une el oxígeno que es transportado desde los pulmones a otros órganos y tejidos. Un eritrocito normal tiene una marcada estructura bicóncava, lo que le permite deformarse para pasar más fácilmente a través de capilares estrechos, especialmente en el bazo. Esta forma poco corriente la mantiene el citoesqueleto, que está formado por proteínas integrales (intrínsecas) y periféricas de la membrana plasmática. Un elemento fundamental es una larga proteína filamentosa denominada espectrina, que es una proteína periférica que forma una red en la superficie citoplásmica de la membrana. La unión entre la espectrina y varias proteínas integrales sirve para anclar la membrana plasmática al citoesqueleto. La esferocitosis hereditaria es una enfermedad genética que afecta a proteínas de la membrana del eritrocito, lo que provoca defectos en el citoesqueleto. La incidencia de esta afección es de 1:5 000. El defecto más frecuente es la deficiencia de espectrina, que hace que algunas regiones de la membrana se rompan porque ya no están ancladas al citoesqueleto. La membrana restante puede cerrarse de nuevo de forma espontánea, pero después de varias «roturas» la célula se vuelve finalmente pequeña y esférica. La presencia de estos microesferocitos es la característica distintiva de la esferocitosis hereditaria, afección que puede ser asintomática o llegar a manifestarse por una anemia hemolítica grave. La hemólisis (destrucción anormal de los eritrocitos) se produce porque los esferocitos son especialmente sensibles al estrés osmótico. La entrada de agua aumenta el volumen intracelular, y la membrana celular se rompe y libera la hemoglobina; por el contrario, los eritrocitos normales bicóncavos pueden aumentar de volumen, sin romperse, adaptándose a la entrada de agua de origen osmótico. Por esta razón, la semivida de un esferocito es considerablemente inferior a los 90-120 días del eritrocito. Esta disminución de la semivida suele compensarse mediante la producción acelerada de nuevos eritrocitos (eritropoyesis) en personas que, por lo demás, están sanas. Sin embargo, la anemia puede ser intensa durante una enfermedad febril, dado que la fiebre reduce la eritropoyesis. Debido a la anemia, los pacientes con esferocitosis hereditaria presentan cansancio o poca resistencia y disnea de esfuerzo. El 75% de los pacientes presentan esplenomegalia (aumento del tamaño del bazo); los esferocitos no pueden deformarse, y son atrapados y destruidos (por hemólisis) en el bazo, razón por la cual éste aumenta de tamaño. La destrucción de los esferocitos por el bazo es una causa importante de la anemia y de la disminución de la semivida de los eritrocitos. Si la anemia es grave, suele recomendarse la cirugía para extirpar el bazo, con lo que aumentará de forma significativa la supervivencia de los esferocitos. Esto permite a la mayoría de los pacientes con esferocitosis hereditaria mantener una concentración normal de hemoglobina. El tratamiento de los pacientes con esta afección ha conducido a la valoración del papel del bazo en el mantenimiento de la integridad de la población eritrocítica. La investigación de la esferocitosis hereditaria en el laboratorio ha ayudado a comprender la estructura y la función del citoesqueleto de la membrana (que se encuentra en casi todos los tipos de células) y a identificar las mutaciones puntuales que producen una espectrina defectuosa.

Las proteínas de la membrana plasmática desempeñan diversas funciones. Muchas proteínas de membrana periféricas son enzimas, y muchas proteínas integrales transmembrana son transportadores o canales para el desplazamiento de moléculas hidrosolubles e iones hacia el interior y el exterior de la célula. Otra función importante de las proteínas de membrana es estructural; por ejemplo, algunas proteínas de la membrana del eritrocito ayudan a mantener la forma bicóncava. Por último, algunas proteínas de membrana actúan como receptores muy específicos, situados en el exterior de la membrana celular, a los que pueden unirse moléculas extracelulares, como las hormonas. Cuando el receptor es una proteína transmembrana, proporciona un mecanismo para convertir una señal extracelular en una respuesta intracelular.

MECANISMOS DE TRANSPORTE DE SOLUTOS Todas las células deben obtener oxígeno, azúcares, aminoácidos e iones pequeños, y eliminar dióxido de carbono, productos de desecho del metabolismo y secreciones. Al mismo tiempo, las células especializadas precisan de mecanismos para transportar moléculas como enzimas, hormonas y neurotransmisores. El movimiento de las grandes moléculas se realiza por endocitosis y exocitosis, es decir, la entrada o salida de sustancias de la célula, respectivamente, mediante la formación de vesículas y la fusión de éstas con la membrana plasmática. Las células también tienen mecanismos para que los iones y los solutos se desplacen rápidamente a través de la membrana plasmática. Estos mecanismos son de dos tipos generales: el transporte pasivo, que no requiere el gasto directo de energía metabólica, y el transporte activo, que utiliza energía metabólica para mover los solutos a través de la membrana plasmática.

La entrada de materiales extracelulares se produce por fagocitosis y endocitosis L a fagocitosis es la ingestión de microorganismos o partículas de gran tamaño, y suele producirse sólo en células especializadas, como los macrófagos (fig. 2-2). Una función importante de estas células consiste en eliminar del organismo las bacterias que lo invaden. La vesícula fagocítica (1-2 μm de diámetro) es casi del mismo tamaño que la propia célula fagocítica. Para que se produzca la fagocitosis, se necesita un estímulo específico: sólo se produce después de que la partícula extracelular se ha unido a la superficie extracelular. A continuación, la partícula es rodeada por una expansión de la membrana celular. La endocitosis es un término general para el proceso por el que una región de la membrana plasmática se invagina y forma una vesícula endocítica en el interior de la célula. Durante este proceso, algunos líquidos, solutos disueltos y material particulado del medio extracelular son incluidos en la vesícula de modo que la célula los interioriza. Las vesículas endocíticas son mucho menores (0,1-0,2 μm de diámetro) que las fagocíticas. La endocitosis se produce en casi todas las células y se considera un proceso constitutivo, dado que ocurre continuamente y no necesita de estímulos específicos. Otra diferencia con la fagocitosis es que la endocitosis se origina con la formación de depresiones en la membrana celular. Estas invaginaciones se estrangulan pocos minutos después de formarse y dan lugar a vesículas endocíticas dentro de la célula. Existen dos tipos de endocitosis (fig. 2-2). La endocitosis de fase fluida es la captación inespecífica de líquido extracelular y de todos los solutos en él disueltos. El material es atrapado en la vesícula endocítica a medida que se forma, hasta que finalmente se estrangula y se desprende de la membrana. La cantidad de material extracelular que se interioriza mediante este proceso es directamente proporcional a su concentración en la solución extracelular. La endocitosis mediada por receptor es un proceso más eficiente, que usa los receptores situados en la superficie celular para que se unan moléculas específicas. Estos receptores se acumulan en depresiones específicas conocidas como depresiones recubiertas, así denominadas porque la superficie citosólica de la membrana en este lugar está recubierta de varias proteínas. Las depresiones recubiertas se desprenden de forma continua, formando vesículas endocíticas y proporcionando a la célula un mecanismo de interiorización rápida de una gran cantidad de una molécula específica sin que sea necesario introducir mediante endocitosis grandes volúmenes de líquido extracelular. Los receptores también ayudan a la captación celular de moléculas que se encuentran en bajas concentraciones en el exterior de la célula. La endocitosis mediada por receptores es el mecanismo por el que las células captan moléculas importantes, como hormonas, factores de crecimiento y proteínas transportadoras séricas como la transferrina, que transporta hierro. Las sustancias extrañas, como la toxina diftérica, y ciertos virus también entran en las células por esta vía.

La salida de la célula de las macromoléculas se produce mediante exocitosis Muchas células sintetizan macromoléculas importantes que están destinadas a la exocitosis o exportación de la célula. Estas moléculas se sintetizan en el retículo endoplásmico, se modifican en el aparato de Golgi y se almacenan en vesículas de transporte. Las vesículas se mueven hacia la superficie celular, se fusionan con la membrana plasmática y liberan su contenido fuera de la célula (fig. 2-2). Existen dos vías exocíticas, la constitutiva y la regulada. Algunas proteínas son secretadas de forma continua por las células que las sintetizan; un ejemplo específico es la secreción de moco por las células caliciformes del intestino delgado. En este caso, la exocitosis sigue la vía constitutiva, que está presente en todas las células. En otras células, las macromoléculas se almacenan en su interior en vesículas secretoras. Estas vesículas se fusionan con la membrana celular, y sólo liberan su contenido cuando un estímulo extracelular específico llega a la membrana celular. Esta vía, conocida como vía regulada, es responsable de la secreción rápida, y «en función de las necesidades», de un gran número de hormonas, enzimas digestivas y neurotransmisores específicos.

Figura 2-2. Transporte de macromoléculas a través de la membrana plasmática mediante la formación de vesículas. La materia particulada presente en el líquido extracelular es englobada e introducida en la célula por fagocitosis. Durante la endocitosis de fase líquida, el líquido extracelular y las macromoléculas disueltas pasan a la célula en el interior de vesículas endocíticas que se forman al desprenderse las invaginaciones de la membrana plasmática. La endocitosis mediada por receptores utiliza receptores de membrana en depresiones recubiertas para unirse a solutos específicos (ligandos) e introducirlos en la célula. La exocitosis es la liberación de macromoléculas que deben salir de la célula. Estas macromoléculas se engloban en vesículas secretoras que se fusionan con la membrana plasmática y liberan su contenido al exterior celular.

Los solutos sin carga atraviesan la membrana plasmática por difusión pasiva Cualquier soluto tiende a ocupar uniformemente todo el espacio del que dispone. Este movimiento, conocido como difusión, se debe al movimiento browniano (aleatorio) espontáneo de todas las moléculas. Si se coloca una gota de tinta en un vaso de agua, difundirá, y poco a poco teñirá el agua por completo. El resultado global de la difusión es el movimiento de sustancias desde zonas de concentración elevada a zonas de concentración baja. La difusión es un medio eficaz para que las sustancias recorran pequeñas distancias. La velocidad a la que un soluto difunde en el agua depende de la diferencia de concentración, el tamaño de las moléculas y las posibles interacciones de la sustancia difusible con el agua. Estos factores aparecen en la ley de Fick, que describe la difusión de cualquier soluto en el agua. En su formulación más sencilla, la ley de Fick puede escribirse así:

donde J es el flujo de soluto desde la región 1 a la región 2 en la solución, D es el coeficiente de difusión del soluto, que está determinado por factores como el tamaño molecular del soluto y las interacciones de éste con el agua, A es el área transversal a través de la cual se mide el flujo del soluto, C es la concentración del soluto en las regiones 1 y 2, y ΔX es la distancia entre las regiones 1 y 2. A veces, J se expresa en unidades de cantidad de sustancia por unidad de área y por unidad de tiempo (p. ej., [mol/cm2]/h), y también se lo denomina flujo del soluto. La principal fuerza que determina la difusión pasiva de un soluto no cargado a través de la membrana plasmática es la diferencia de concentración entre el interior y el exterior de la célula (fig. 2-3). En el caso de un soluto con carga eléctrica, como un ión, la difusión también depende del potencial de membrana, que es el gradiente eléctrico a través de la membrana. El movimiento de los solutos cargados y el potencial de membrana se tratarán con mayor detalle más adelante, en este mismo capítulo. La difusión a través de una membrana no tiene una dirección preferente; puede producirse del exterior de la célula hacia el interior o viceversa. Es posible medir el coeficiente de permeabilidad (P) de cualquier sustancia, que indica la velocidad de difusión por unidad de área de la membrana plasmática para una energía impulsora definida. La ley de Fick para la difusión de un soluto sin carga a través de una membrana puede formularse:

que es similar a la ecuación 1. P incluye el grosor de la membrana, el coeficiente de difusión del soluto en el interior de ésta y la solubilidad del soluto en la membrana. Los gases disueltos, como el oxígeno y el dióxido de carbono, tienen coeficientes de permeabilidad elevados y difunden rápidamente a través de la membrana plasmática, por lo que el intercambio de gases en los pulmones es muy efectivo. Dado que la difusión a través de la membrana plasmática suele implicar que el soluto que difunde entra en la bicapa lipídica para atravesarla, la solubilidad del soluto en un disolvente lipídico (p. ej., aceite de oliva o cloroformo) en comparación con su solubilidad en el agua es importante para determinar su coeficiente de permeabilidad.

Figura 2-3. Difusión de gases y moléculas liposolubles a través de la bicapa lipídica. En este ejemplo, la difusión de un soluto a través de una membrana plasmática está regida por la diferencia de concentración a ambos lados de la membrana. Las moléculas de soluto se mueven de forma aleatoria según un movimiento browniano. Inicialmente, el movimiento aleatorio de izquierda a derecha a través de la membrana es más frecuente que el movimiento en la dirección opuesta, ya que hay más moléculas en el lado izquierdo. Esto produce un desplazamiento neto de soluto de izquierda a derecha a través de la membrana, hasta que la concentración del soluto se iguala a ambos lados. En ese momento, se alcanza el equilibrio (ausencia de desplazamiento neto), ya que el movimiento del soluto de izquierda a derecha está equilibrado por el mismo movimiento de derecha a izquierda.

El coeficiente de reparto, de distribución o de partición compara la solubilidad de una sustancia en aceite y en el agua. Las sustancias lipófilas (liposolubles), como los gases, las hormonas esteroideas y los anestésicos, que se mezclan bien con los lípidos de la membrana plasmática, tienen coeficientes de reparto elevados y, en consecuencia, coeficientes de permeabilidad altos; tienden a atravesar la membrana plasmática fácilmente. Las sustancias hidrófilas (hidrosolubles), como los iones y los azúcares, no interactúan bien con el componente lipídico de la membrana, tienen coeficientes de reparto y coeficientes de permeabilidad bajos, y difunden a través de la membrana con más lentitud. Algunos solutos como el oxígeno difunden fácilmente a través de la parte lipídica de la membrana plasmática por difusión simple. Por lo tanto, la relación entre la velocidad de desplazamiento y la diferencia de concentración entre ambos lados de la membrana es lineal (fig. 2-4). Cuanto mayor es la diferencia de concentración (C1 – C2), mayor es la cantidad de sustancia que atraviesa la membrana por unidad de tiempo.

Las proteínas integrales de la membrana facilitan la difusión de los solutos a través de la membrana plasmática Para muchos solutos importantes desde el punto de vista fisiológico, como los iones, los azúcares y los aminoácidos, la velocidad de transporte a través de la membrana plasmática es mucho mayor que la previsible para la difusión simple a través de la bicapa lipídica. Además, la relación entre la velocidad de transporte y la diferencia de concentración de estas sustancias hidrófilas sigue una curva que alcanza un máximo (fig. 2-5). El transporte de membrana con estas características suele denominarse difusión facilitada o difusión mediada por transportadores, porque una proteína integral de la membrana facilita el movimiento de un soluto a través de ésta. Las proteínas integrales de la membrana pueden formar poros, canales o transportadores, cada uno de los cuales facilita el transporte de moléculas específicas a través de la membrana.

Figura 2-4. Gráfico del transporte de un soluto a través de una membrana plasmática por difusión simple. La velocidad de entrada del soluto aumenta de forma lineal con la concentración extracelular del mismo. Suponiendo que no haya cambio alguno en la concentración intracelular, el aumento de la concentración extracelular incrementa el gradiente que determina la entrada del soluto.

Figura 2-5. Gráfico del transporte de un soluto a través de una membrana plasmática por difusión facilitada. La velocidad de transporte es mucho mayor que por difusión simple (fig. 2-4) y aumenta de forma lineal a medida que se eleva la concentración extracelular del soluto. Sin embargo, el aumento del transporte está limitado por la disponibilidad de canales y transportadores. Cuando todos están ocupados por el soluto, el aumento adicional de la concentración extracelular no tiene efecto alguno en la velocidad de transporte. Se alcanza una velocidad de transporte máxima (Vmáx) que no puede superarse.

Existe un número limitado de poros, canales y transportadores en cualquier membrana celular; por lo tanto, al aumentar la concentración del soluto inicialmente, se utilizan los poros, canales o transportadores «disponibles» existentes para transportar el soluto a una velocidad mayor que la de la difusión simple. A medida que la concentración del soluto aumenta más y que más moléculas de soluto se asocian al poro, al canal o al transportador, llega un momento en que el sistema de transporte se satura, cuando todos los poros, canales y transportadores están trasladando moléculas de soluto. En esta situación, un aumento adicional de la concentración del soluto no incrementa su velocidad de transporte (fig. 2-5). Los tipos de mecanismos de transporte mediante proteínas integrales de la membrana que aquí se consideran pueden transportar un soluto sólo en el sentido de su gradiente de concentración, como en la difusión simple. El movimiento neto se interrumpe cuando la concentración del soluto tiene el mismo valor a ambos lados de la membrana. En este momento, considerando la ecuación 2, C1 = C2, el valor de J es 0. Los sistemas de transporte funcionan hasta que las concentraciones de los solutos se equilibran; no obstante, el equilibrio se alcanza mucho antes que con la difusión simple. Poros de membrana Un poro es un conducto a través de la bicapa lipídica que siempre está abierto a ambos lados de la membrana. Las acuaporinas de las membranas plasmáticas de células específicas del riñón y del tubo digestivo permiten que el agua se desplace rápidamente. En el complejo del poro nuclear, que regula el movimiento de moléculas hacia el interior y el exterior del núcleo, existe un poro acuoso que sólo permite el movimiento pasivo de moléculas con una masa molecular inferior a 45 kDa y excluye a las que tienen una masa molecular superior a 62 kDa. El poro de transición de la permeabilidad mitocondrial y el canal aniónico dependiente de voltaje mitocondrial, que atraviesan las membranas mitocondriales interna y externa, provocan la insuficiencia mitocondrial cuando se forman, causando la generación de especies reactivas del oxígeno y la muerte celular. Canales iónicos regulados Los iones pequeños, como Na+, K+, Cl– y Ca2+, atraviesan la membrana plasmática con mayor rapidez de lo que cabría prever considerando sus coeficientes de reparto en la bicapa lipídica. La carga eléctrica de un ión dificulta el movimiento de éste a través de la bicapa lipídica. Sin embargo, el movimiento rápido de los iones a través de la membrana forma parte de muchas funciones celulares. La excitación de los nervios, la contracción muscular, el latido cardíaco y otros muchos procesos fisiológicos son posibles debido a que los iones pequeños pueden entrar o salir de la célula rápidamente. Este movimiento se produce a través de canales iónicos selectivos. Los canales iónicos están formados por varias subunidades polipeptídicas transmembrana y contienen una compuerta que determina si el canal está abierto o cerrado. Estímulos específicos causan un cambio de conformación de las subunidades proteicas para que se abra la compuerta, creando así un canal acuoso a través del cual los iones pueden moverse (fig. 2-6). De este modo, los iones no deben entrar en la bicapa lipídica para atravesar la membrana; siempre se encuentran en un medio acuoso. Cuando los canales están abiertos, los iones difunden con rapidez de un lado de la membrana al otro siguiendo el gradiente de concentración. Las interacciones específicas entre los iones y los lados del canal hacen que la velocidad de desplazamiento de los iones sea extremadamente elevada; de hecho, los canales iónicos permiten que la velocidad de transporte de solutos (cerca de 108 iones/s) sea muy superior a la de los sistemas mediados por transportadores, como se comenta más adelante.

Figura 2-6. Canal iónico. Los canales iónicos se forman entre las subunidades polipeptídicas de proteínas integrales que atraviesan la membrana plasmática; así se forma un poro acuoso a través del cual los iones pueden cruzar la membrana. Para abrir y cerrar los canales, se utilizan diferentes mecanismos. Los canales iónicos suelen mostrar selectividad para un ión determinado.

Los canales iónicos tienen un filtro de selectividad que regula el transporte de ciertas clases de iones, como los aniones o cationes, o iones específicos, como Na+, K+, Ca2+ y Cl– (fig. 2-6). La composición aminoacídica de la proteína del canal no parece ser la responsable de la selectividad iónica al canal. La técnica de pinzamiento zonal de membrana (patch-clamp) ha permitido obtener mucha información sobre el comportamiento característico de canales para diferentes iones. Con esta técnica, puede detectarse la pequeña corriente eléctrica causada por el desplazamiento iónico cuando se abre un canal, y es tan sensible que puede observarse la apertura y el cierre de un solo canal iónico (fig. 2-7). En general, los canales iónicos están completamente abiertos o completamente cerrados, y se abren y cierran con gran rapidez. La frecuencia de apertura de un canal es variable, así como el período durante el cual el canal permanece abierto (por lo general, unos milisegundos). La velocidad global de transporte iónico a través de una membrana puede controlarse cambiando la frecuencia de apertura de un canal o modificando la duración de la abertura de éste. La mayoría de los canales iónicos suelen abrirse respondiendo a un estímulo específico. Los canales iónicos pueden clasificarse según los mecanismos reguladores, las señales que hacen que se abran o cierren. Existen canales regulados por voltaje y canales regulados por ligandos. Algunos canales iónicos se parecen más a poros de la membrana, ya que están siempre abiertos; estas proteínas transportadoras de iones se conocen como canales no regulados (v. cap. 3, Potencial de acción, transmisión sináptica y mantenimiento de la función nerviosa). L o s canales iónicos regulados por voltaje se abren cuando el potencial de membrana cambia y supera un determinado valor mínimo o umbral. Los canales de este tipo intervienen en la conducción de la señal de excitación a lo largo de los axones, y entre ellos se encuentran los canales de sodio y de potasio (v. cap. 3). Los canales iónicos regulados por voltaje se encuentran en muchos tipos de células. Se considera que algunos aminoácidos cargados localizados en un segmento helicoidal α transmembrana de la proteína del canal son sensibles al potencial transmembrana. Los cambios en el potencial de membrana hacen que estos aminoácidos se desplacen e induzcan un cambio de conformación de la proteína que permite el paso a los iones.

Figura 2-7. Registro mediante pinzamiento zonal de membrana (patch clamp) de una fibra muscular de rana. Los iones fluyen a través del canal cuando éste se abre, generando una corriente. La corriente de este experimento es de aproximadamente 3 pA, y se detecta como deflexión del trazado hacia abajo. Cuando hay más de un canal abierto, la corriente y la deflexión hacia abajo aumentan de forma directamente proporcional al número de canales abiertos. Este registro muestra que pueden abrirse hasta tres canales en un instante.

Los canales iónicos regulados por ligandos sólo pueden abrirse si primero se une un agonista específico. La apertura de la compuerta se produce por un cambio de conformación de la proteína inducido por la unión del ligando. Éste puede ser un neurotransmisor que llegue del medio extracelular; también puede ser un segundo mensajero intracelular, producido como respuesta a alguna actividad celular, o alguna hormona que alcance el canal iónico desde el interior de la célula. El receptor de la acetilcolina de tipo nicotínico que se encuentra en la unión neuromuscular postsináptica (v. caps. 3 y 9, Componentes de la sangre) es un canal iónico regulado por ligandos que se abre por un ligando extracelular (acetilcolina). También abundan en la naturaleza los canales iónicos regulados por mensajeros

intracelulares. Este tipo de mecanismo de regulación permite que el canal se abra o se cierre en respuesta a procesos que tienen lugar en otros lugares de la célula. Por ejemplo, en el proceso de la visión interviene un canal de sodio regulado por el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) (v. cap. 4, Fisiología sensitiva). Este canal se encuentra en los bastones de la retina y se abre en presencia de GMPc. En la figura 2-8 se muestra la típica estructura de una subunidad de un canal iónico regulado por nucleótidos cíclicos. Existen seis regiones transmembrana, y hay un sitio de unión de nucleótidos cíclicos expuesto al citosol. La proteína funcional es un tetrámero formado por cuatro subunidades idénticas. Otras membranas celulares tienen canales de potasio que se abren cuando la concentración intracelular de calcio aumenta. Varios canales responden al 1,4,5-trifosfato de inositol, la parte activada de las proteínas G, o trifosfato de adenosina (ATP). El canal de cloruro epitelial, que está mutado en la fibrosis quística, suele estar regulado por el ATP.

Figura 2-8. Estructura de un canal iónico regulado por nucleótidos cíclicos. A) La estructura secundaria de una sola subunidad tiene seis regiones transmembrana y un sitio de unión de nucleótidos cíclicos en el lado citosólico de la membrana. B) Se ensamblan cuatro subunidades idénticas (I-IV) para formar un canal funcional que constituye una vía hidrófila a través de la membrana plasmática.

El transporte mediado por transportadores traslada diversos iones y solutos orgánicos de forma pasiva a través de las membranas A diferencia de los poros y de los canales iónicos, las proteínas integrales de la membrana que constituyen los transportadores proporcionan un conducto a través de la membrana que nunca está abierto a ambos lados de ésta al mismo tiempo, gracias a la presencia de dos compuertas (fig. 2-9). Durante el transporte mediado por transportadores, la unión del soluto a uno de los lados del transportador induce un cambio de conformación de la proteína, que cierra una compuerta y abre la segunda, permitiendo que el soluto pase a través de la membrana. Como sucede con los poros y los canales, los transportadores funcionan hasta que se equilibran las concentraciones del soluto.

Figura 2-9. Papel de una proteína transportadora en la difusión facilitada de moléculas de soluto a través de una membrana plasmática. En este ejemplo, el transporte de solutos al interior de la célula está regido por la concentración elevada de solutos en el exterior, en comparación con el interior. A) La unión del soluto extracelular al transportador (una proteína integral transmembrana) puede desencadenar una modificación de la conformación de la proteína, que expone el soluto unido al interior de la célula. B) El soluto unido se disocia fácilmente del transportador debido a su baja concentración intracelular. La liberación del soluto puede permitir que el transportador recupere su conformación original (A) para comenzar de nuevo el ciclo.

Los sistemas de transporte mediados por transportadores tienen diversas características: • Permiten el transporte de moléculas polares (hidrófilas) a una velocidad mucho mayor que la previsible según el coeficiente de reparto de estas moléculas. • Alcanzan finalmente la saturación con una concentración de sustrato elevada (fig. 2-5).

• Tienen especificidad estructural, es decir, cada sistema transportador reconoce estructuras químicas específicas y se une a ellas (un transportador para la D-glucosa no se unirá ni transportará Lglucosa). • Las moléculas con una estructura química similar ejercerán una acción de inhibición competitiva sobre ellos. Por ejemplo, la velocidad del transporte de D-glucosa mediado por transportadores es menor cuando también existen moléculas de D-galactosa. Esto se debe a que la galactosa, estructuralmente similar a la glucosa, compite con ésta por las proteínas transportadoras de glucosa disponibles. Un ejemplo específico de transporte mediado por transportadores es el desplazamiento de la glucosa desde la sangre al interior de las células. La mayoría de las células de los mamíferos utilizan la glucosa sanguínea como principal fuente de energía, y la glucosa es transportada al interior de las células siguiendo su gradiente de concentración. En muchas células, como los eritrocitos y las células de los tejidos graso, hepático y muscular, interviene una proteína de la membrana plasmática denominada transportador de glucosa 1 (GLUT1). La afinidad por la D-glucosa del GLUT1 eritrocítico es unas 2 000 veces superior a la afinidad por la Lglucosa. Se trata de una proteína integral de la membrana que contiene 12 segmentos helicoidales α transmembrana. Como sucede en la difusión simple, el transporte mediado por transportadores no tiene una dirección preferente. Funciona igualmente llevando sus solutos específicos al interior o al exterior de la célula, dependiendo del gradiente de concentración. El desplazamiento neto por transporte mediado por transportadores cesa cuando las concentraciones del interior y el exterior de la célula se igualan. L a proteína de intercambio aniónico (AE1), que es la proteína integral predominante en la membrana de los eritrocitos de los mamíferos, constituye un buen ejemplo de la reversibilidad de la acción de los transportadores. La AE1 está plegada al menos en 12 hélices α transmembrana, y por lo general permite el intercambio, uno a uno, de iones Cl– y HCO3– a través de la membrana plasmática. La dirección del movimiento de los iones depende sólo de los gradientes de concentración de los iones transportados. La AE1 tiene una función importante en el transporte de CO 2 desde los tejidos a los pulmones. Los eritrocitos de los capilares sistémicos captan el CO2 de los tejidos y lo convierten en HCO3–, que sale de las células gracias a la AE1. Cuando los eritrocitos entran en los capilares pulmonares, la AE1 permite que el HCO3– plasmático entre en los eritrocitos, donde vuelve a convertirse en CO2 para su expulsión por los pulmones durante la espiración (v. cap. 21, Control de la ventilación).

Los sistemas de transporte activo desplazan los solutos en contra de los gradientes Todos los mecanismos de transporte pasivo tienden a equilibrar a la célula con el líquido extracelular. Las células pueden oponerse a estos sistemas equilibrantes y mantener las concentraciones intracelulares de solutos, sobre todo iones necesarios para la vida. Transporte activo primario Las proteínas integrales de la membrana que usan directamente energía metabólica para transportar iones contra un gradiente de concentración o de potencial eléctrico se denominan bombas iónicas o de iones. Un mecanismo de transporte activo primario se caracteriza por el uso directo de energía metabólica para realizar el transporte. La fuente de energía metabólica es el ATP sintetizado por las mitocondrias, y las diferentes bombas de iones hidrolizan ATP para producir difosfato de adenosina (ADP) y usan para el transporte la energía almacenada en el tercer enlace fosfato. Las bombas de iones se denominan también ATPasas, debido a su capacidad de hidrolizar el ATP. La bomba iónica más abundante en los organismos superiores es la bomba de sodio-potasio, o Na+/K+-ATPasa. Se encuentra en la membrana plasmática de casi todas las células eucariotas, y se encarga de mantener concentraciones citoplásmicas bajas de sodio y altas de potasio, transportando los iones sodio hacia el exterior de la célula y los iones potasio hacia su interior. La bomba de sodio-potasio es una proteína integral de la membrana que consta de dos subunidades: la subunidad α tiene 10 segmentos transmembrana y es la subunidad catalítica que interviene en el transporte activo; la subunidad β, más pequeña, tiene un segmento transmembrana y es esencial para el ensamblaje adecuado y el posicionamiento de la bomba en la membrana. La Na+/K+-ATPasa es una ATPasa de tipo P , ya que la proteína se fosforila durante el ciclo de transporte (fig. 2-10). La bomba contrarresta la tendencia de los iones sodio a entrar en la célula de forma pasiva y la tendencia de los iones potasio a salir de ella del mismo modo. Mantiene una concentración intracelular elevada de potasio, que es necesaria para la síntesis de las proteínas, y también desempeña una función en el potencial de membrana en reposo, al mantener gradientes iónicos. La bomba de sodio-potasio puede ser inhibida por tóxicos metabólicos, que interrumpen la síntesis y el aporte de ATP, o por bloqueadores específicos de la bomba, como la digoxina, un glucósido cardíaco que se utiliza para tratar diversas cardiopatías. Al igual que la Na+/K+-ATPasa desplaza específicamente los iones sodio y potasio en contra de su gradiente de concentración o potencial eléctrico, otras bombas mueven sustratos específicos a través de las membranas utilizando la energía liberada por la hidrólisis del ATP.

Figura 2-10. Función de la bomba de sodio-potasio. Esta bomba está formada por dos grandes subunidades α que hidrolizan el trifosfato de adenosina (ATP) y transportan los iones. Las dos subunidades β, más pequeñas, son chaperonas moleculares que facilitan la integración correcta de las subunidades α en la membrana. En el paso 1, tres Na+ intracelulares se unen a la subunidad α, y el ATP se hidroliza. La fosforilación (Pi) de la subunidad α produce un cambio de conformación, exponiendo el Na+ al espacio extracelular (paso 2). En el paso 3, el Na+ difunde hacia fuera y dos K+ se unen, con la consiguiente desfosforilación de la subunidad α. La desfosforilación hace que la subunidad α recupere su conformación intracelular. El K+ difunde hacia fuera y el ATP se vuelve a unir para comenzar una vez más el ciclo (etapa 6). ADP, difosfato de adenosina.

De la investigación básica a la clínica / 2-1 Multirresistencia farmacológica y cáncer Algunos estudios indican que hasta el 40% de las neoplasias malignas humanas se vuelven resistentes a múltiples antineoplásicos, lo que constituye un problema importante cuando se trata a este tipo de pacientes. Se sabe que diversos mecanismos celulares causan la resistencia a los fármacos, pero ahora se reconoce que el mecanismo más habitual es la salida de los antineoplásicos desde las células tumorales mediante transportadores de fármacos de la familia del casete de unión al ATP (ABC). Inicialmente se consideró que la reducida acumulación de fármacos en las células tumorales se debía a la sobreexpresión de una proteína de 170 kDa denominada glucoproteína P (conocida actualmente como MDR1 o ABCB1) en la membrana plasmática, con la consiguiente expulsión de fármacos citotóxicos y, por lo tanto, la consiguiente reducción de su concentración intracelular por debajo del nivel necesario para destruir las células. Desde el descubrimiento de la glucoproteína P, se han identificado otros transportadores que intervienen en la ausencia de respuesta a los fármacos, como proteínas asociadas a la resistencia a múltiples fármacos (MRP1), o ABCC1, y MRP2, o ABCC2, y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP), o ABCG2. A diferencia de los sistemas de transporte clásicos de los mamíferos, que pueden ser muy selectivos en cuanto a sus preferencias por los sustratos, los transportadores de múltiples fármacos pueden ser muy poco selectivos, y pueden reconocer y transportar un gran número de sustratos. La glucoproteína P y la BCRP excluyen preferentemente grandes moléculas cargadas positivamente, mientras que la familia de las MRP puede excluir tanto moléculas no cargadas como compuestos aniónicos hidrosolubles. Por lo tanto, la estrategia más lógica para luchar contra la multirresistencia es encontrar compuestos que puedan inhibir la actividad de los transportadores ABC. Los moduladores de primera generación de la multirresistencia fueron el verapamilo, un bloqueador de los canales del calcio, y la ciclosporina A, un inmunodepresor. Aunque estos compuestos eran eficaces en cultivos de células y modelos animales, los efectos secundarios debidos a la dosis elevada del fármaco que se necesitaba administrar para combatir la resistencia a los antineoplásicos hicieron que se interrumpieran los ensayos clínicos. Posteriormente, se estudiaron algunos derivados (moléculas similares desde el punto de vista estructural) del verapamilo y de la ciclosporina A. Lamentablemente, estos compuestos interferían en el metabolismo y la eliminación de los fármacos, y causaban una sobreexposición a los antineoplásicos citotóxicos. Usando las relaciones entre la estructura y la actividad, así como la química combinatoria, se está estudiando una tercera generación de reguladores de la multirresistencia que son eficaces en concentraciones nanomolares y que no afectan a la farmacocinética de los

antineoplásicos. La búsqueda de reguladores de la multirresistencia se centra también hoy en día en compuestos naturales, con el fundamento de que estos productos serían menos tóxicos. Entre estos reguladores naturales, se encuentran la curcumina, la cumarina, los flavonoides, la Aronia y las hojas de morera. Se ha demostrado que la curcumina, en particular, inhibe los tres principales transportadores ABC: MDR1, MRP y BCRP. Su escasa biodisponibilidad oral y su rápido metabolismo han llevado a la investigación de mejores métodos de dosificación, como la encapsulación en liposomas. Por último, se está investigando el uso de inhibidores de la transcripción y la traducción para bloquear específicamente la síntesis de MDR1, MRP y BCRP. Sin embargo, el descubrimiento reciente de polimorfismos mononucleotídicos en los transportadores de fármacos ABC puede complicar este enfoque. Se ha demostrado que los polimorfismos de MDR1 alteran la expresión y la función de la proteína. Estos cambios de la función del transportador podrían explicar la variabilidad entre diferentes personas y grupos étnicos en cuanto a la respuesta a los antineoplásicos y al efecto de los inhibidores sobre la actividad de los transportadores. • Las bombas de calcio son ATPasas de tipo P que se encuentran en la membrana plasmática y en la membrana de los orgánulos intracelulares. Las Ca2+-ATPasas expulsan el calcio de la célula. Las bombas de calcio de la membrana del retículo endoplásmico y de la membrana del retículo sarcoplásmico de las células musculares (SERCA, sarcoplasmic and endoplasmic reticulum calcium ATPases ) introducen el calcio en la luz de estos orgánulos; en ellos, se almacena el calcio y, en consecuencia, ayudan a mantener bajas las concentraciones de este ión en el citosol (v. cap. 1). • La H+/K+-ATPasa es otra ATPasa de tipo P que se encuentra en la membrana luminal de las células parietales de las glándulas oxínticas (secretoras de ácido) del estómago. Al introducir protones en la luz del estómago e intercambiarlos por iones potasio, esta bomba mantiene el pH bajo del estómago que es necesario para que la digestión sea adecuada. Esta ATPasa también se encuentra en el colon y en los túbulos colectores renales. Su función en el riñón consiste en secretar iones H+ en la orina, cuando disminuye el pH sanguíneo, y reabsorber iones K+ (v. cap. 25, Neurogastroenterología y motilidad). • Las bombas de protones o H+-ATPasas se encuentran en las membranas de los lisosomas y del aparato de Golgi. Introducen protones del citosol en estos orgánulos, manteniendo el interior de éstos más ácido (con un pH menor) que el resto de la célula. Estas bombas, que se clasifican como ATPasas de tipo V porque se descubrieron por primera vez en estructuras vacuolares intracelulares, se han detectado actualmente en las membranas plasmáticas. Por ejemplo, la bomba de protones de la membrana plasmática de células óseas y renales especializadas es una ATPasa de tipo V. La secreción de protones por parte de los osteoclastos ayuda a solubilizar el mineral óseo y crea un medio ácido para la descomposición enzimática del hueso. La bomba de protones del riñón se encuentra en las mismas células que la H+/K+-ATPasa y ayuda a secretar hidrogeniones en la orina cuando desciende el pH sanguíneo. • Los transportadores de la familia de casetes de unión al ATP (ABC) constituyen una superfamilia de transportadores compuestos por dos dominios transmembrana y dos dominios citosólicos de unión a nucleótidos. Los dominios transmembrana reconocen solutos específicos y los transportan a través de la membrana por diferentes mecanismos, entre ellos el cambio de conformación. El dominio de unión a nucleótidos, o dominio ABC, tiene una secuencia muy conservada. Los transportadores ABC intervienen en diversos procesos celulares, como la captación de nutrientes, el transporte de colesterol y lípidos, la resistencia a los citotóxicos y los antibióticos, la respuesta inmunitaria celular y la biología de las células progenitoras. • ABCA1, que pertenece a la subfamilia A de la superfamilia ABC, desempeña una función importante en la salida de colesterol, fosfolípidos y otros metabolitos del interior de las células. ABCA1 transfiere lípidos y colesterol a lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoproteins) con escasos lípidos. ABCA1 es un transportador ABC único porque también es un receptor, que se une a las HDL con escasos lípidos para facilitar la carga del colesterol que el transportador está extrayendo de la célula. • Los transportadores de la subfamilia C de la superfamilia ABC (ABCC) desempeñan una función crucial en la aparición de la multirresistencia farmacológica (MDR, multidrug resistance). Existen diferentes transportadores codificados por múltiples genes de MDR. El transportador MDR1 se distribuye ampliamente en el hígado, encéfalo, pulmones, riñones, páncreas e intestino delgado, y transporta un amplio conjunto de antibióticos, antivíricos y antineoplásicos hacia el exterior de la célula. Los transportadores de proteínas asociados a la MDR son una clase relacionada de transportadores ABCC que también interfieren con los antibióticos y los antineoplásicos. Otro miembro de esta familia es el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (ABCC7). • Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos forman parte de la familia de transportadores de solutos, y se expresan de forma abundante en el hígado, el riñón y el encéfalo. Estos polipéptidos transportan sustancias químicas aniónicas y catiónicas, esteroides y estructuras peptídicas generalmente hacia el interior de las células. La tiroxina, los ácidos biliares y la bilirrubina son importantes solutos transportados por los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos. Estos transportadores también introducen en las células fármacos importantes, como los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (estatinas), los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, antagonistas del receptor II de la angiotensina y glucósidos cardíacos. • Las ATPasas de tipo F se encuentran en la membrana mitocondrial interna. Este tipo de bomba de protones suele funcionar a la inversa: en lugar de utilizar la energía almacenada en las moléculas de ATP para bombear protones, su principal función consiste en sintetizar ATP usando la energía almacenada en un gradiente de protones que

atraviesa la membrana mitocondrial interna siguiendo su gradiente de concentración. La cadena respiratoria genera el gradiente de protones. Transporte activo secundario El efecto neto de las bombas de iones es el mantenimiento de los diversos entornos necesarios para el funcionamiento adecuado de orgánulos, células y órganos. Las bombas utilizan energía metabólica para crear y mantener las diferencias de las concentraciones iónicas. Aparte de la importancia que tienen las concentraciones iónicas locales en lo que respecta a la función celular, las diferencias de concentración representan energía almacenada. Un ión libera energía potencial cuando se desplaza a favor de un gradiente electroquímico, al igual que el cuerpo libera energía cuando cae a un nivel inferior. Esta energía puede utilizarse para realizar trabajo. Las células han desarrollado diversos mecanismos para transportar un soluto en contra de su gradiente de concentración, y para ello utilizan la energía almacenada en el gradiente favorable de otro soluto. En los mamíferos, la mayoría de estos mecanismos usan el sodio como soluto conductor, y utilizan la energía del gradiente de sodio para realizar el transporte contra gradiente de otro soluto importante (fig. 2-11). Como el gradiente de sodio se mantiene por acción de la Na+/K+-ATPasa, la función de estos sistemas de transporte depende de la función de esta enzima. Aunque no utilizan directamente energía metabólica para el transporte, estos sistemas, que reciben el nombre de mecanismos de transporte activo secundario, dependen finalmente del aporte adecuado de energía metabólica a la bomba de sodiopotasio. Cuando se inactiva la bomba mediante inhibidores metabólicos o bloqueadores farmacológicos, estos sistemas de transporte se detienen cuando desaparece el gradiente de sodio. Al igual que sucede con los sistemas mediados por transportadores pasivos, los sistemas de transporte activo secundario son proteínas integrales de la membrana, que son específicas para el soluto que transportan, y muestran una cinética de saturación e inhibición competitiva. No obstante, difieren en dos aspectos. En primer lugar, no pueden funcionar si no existe el ión impulsor, el ión que se desplaza a favor de su gradiente electroquímico y aporta energía. En segundo lugar, transportan el soluto contra su propio gradiente de concentración o electroquímico. Desde el punto de vista funcional, los diferentes sistemas de transporte activo secundario pueden clasificarse en dos grupos: sistemas de cotransporte unidireccional (simporte), en los que el soluto que se está transportando se desplaza en la misma dirección que el ión sodio, y sistemas de cotransporte bidireccional (antiporte o contratransporte), en los que el ión sodio y el soluto se desplazan en direcciones opuestas (fig. 2-12).

Figura 2-11. Mecanismo de transporte activo secundario. Un soluto se desplaza en contra de su gradiente de concentración acoplándose a un Na+ que se mueve siguiendo un gradiente favorable. La unión de un Na+ extracelular a la proteína transportadora (paso 1) puede aumentar la afinidad de los sitios de unión por el soluto, de modo que dicho soluto también puede unirse al transportador (paso 2), incluso aunque su concentración extracelular sea baja. Un cambio de conformación de la proteína transportadora (paso 3) expone los sitios de unión al citosol, donde el Na+ se disocia fácilmente debido a su baja concentración intracelular (paso 4). La liberación de Na+ reduce la afinidad del transportador por el soluto y fuerza la liberación de este último en el interior de la célula (paso 5), donde su concentración ya es elevada. El transportador libre recupera la conformación necesaria para el paso 1, y el ciclo comienza nuevamente.

Entre los mecanismos de cotransporte unidireccional, se encuentran el sistema de transporte de glúcidos acoplado al sodio y diversos sistemas de transporte de aminoácidos acoplado al sodio que se encuentran en el intestino delgado y el túbulo renal. Los sistemas de cotransporte unidireccional permiten la absorción eficaz de nutrientes incluso cuando la concentración de éstos es baja. El transportador 1 de glucosa dependiente del sodio (SGLT1) del intestino humano contiene 664 aminoácidos en una sola cadena polipeptídica con 14 segmentos transmembrana (fig. 2-13). Un ciclo completo o recambio metabólico (turnover) de una sola proteína SGLT1 (v. fig. 2-11) puede producirse 1 000 veces por segundo a 37 °C. En realidad, este ciclo probablemente abarca un ciclo de retención y liberación coordinadas y el movimiento de segmentos transmembrana, en lugar de la imagen simplista de la figura 2-11. Otro ejemplo de sistema de cotransporte unidireccional es la familia de transportadores de fosfato acoplado al sodio (denominados NaPi, tipos I y II) en el intestino y el túbulo proximal renal. Estos transportadores tienen 6 a 8 segmentos transmembrana, y contienen 460 a 690 aminoácidos. Determinados diuréticos actúan específicamente en transportadores renales de cloro acoplados al sodio. El cotransportador de Na+ y Cl– del túbulo distal, conocido como NCC, es inhibido por diuréticos tiazídicos; el cotransportador de Na+-K+-2Cl– de la rama ascendente del asa de Henle, denominado NKCC, es inhibido por la bumetanida.

Figura 2-12. Sistemas de transporte activo secundarios. En el sistema de simporte o cotransporte unidireccional (arriba), el soluto (S) transportado se desplaza en la misma dirección que el ión Na+. En un sistema de antiporte o cotransporte bidireccional (abajo), el soluto se desplaza en dirección opuesta al Na+. Se utiliza la negrita para indicar una concentración elevada y la fina para indicar una concentración baja de iones Na+ y de soluto.

Enfoque clínico / 2-2 Malabsorción de hexosas en el intestino La absorción deficiente de hexosas en el intestino puede ser el resultado indirecto de diversas circunstancias, como un aumento de la motilidad intestinal o problemas de digestión debidos a una insuficiencia pancreática. Aunque sea menos frecuente, la malabsorción puede deberse directamente a un defecto específico del transporte de las hexosas. Sea cual sea la causa, los síntomas son los mismos: diarrea, dolor abdominal y meteorismo. Identificar la causa, de modo que se pueda instaurar el tratamiento apropiado, constituye todo un reto. Algunos lactantes sufren una diarrea acuosa copiosa cuando son alimentados con leche que contiene glucosa o galactosa (monosacáridos), o lactosa y sacarosa (disacáridos). Esta última es convertida por enzimas intestinales en glucosa, galactosa y fructosa. A veces, la deshidratación comienza el primer día de vida, y el niño puede fallecer poco después si no recibe el tratamiento apropiado. Afortunadamente, los síntomas desaparecen cuando se utiliza una leche maternizada sin carbohidratos y reforzada con fructosa en lugar de la leche habitual. Esta afección es una enfermedad hereditaria muy poco frecuente denominada malabsorción de glucosa y galactosa, de la que se han publicado unos 200 informes de casos graves en todo el mundo. Sin embargo, al menos el 10% de la población general tiene intolerancia a la glucosa o a la lactosa, y es posible que estas personas tengan formas más leves de la enfermedad. Puede demostrarse un defecto específico de la absorción de glucosa y galactosa mediante pruebas de tolerancia en las que la administración oral de estos monosacáridos no modifica o produce un pequeño aumento de la concentración plasmática de glucosa o de galactosa. El defecto principal se encuentra en la proteína cotransportadora de Na+ y glucosa (SGLT, fig. 2-13), localizada en la membrana plasmática apical de las células epiteliales del intestino (fig. 2-14). La glucosa y la galactosa tienen estructuras muy similares, y ambas son transportadas por la SGLT. El transporte de fructosa no se ve afectado si hay un defecto de la SGLT, ya que en la membrana apical existe un transportador específico de la fructosa: GLUT5. En 1989, se clonó la SGLT humana, y se han identificado casi 30 mutaciones diferentes en los pacientes con malabsorción de glucosa y galactosa. Muchas de las mutaciones producen el cese prematuro de la síntesis de la SGLT o alteran el desplazamiento de la SGLT madura a la membrana plasmática apical. En algunas ocasiones, la SGLT alcanza la membrana apical, pero ya no es capaz de transportar glucosa. El resultado en todos los casos es que no existen SGLT funcionales en la membrana apical, por lo que la glucosa y la galactosa permanecen en la luz intestinal. A medida que estos solutos se acumulan en la luz, la osmolalidad de los líquidos aumenta y se retrasa la absorción de agua, lo que causa diarrea y una importante pérdida de agua del organismo. La identificación de cambios específicos en las SGLT defectuosas en los pacientes ha proporcionado indicios acerca de los aminoácidos específicos que son esenciales para el funcionamiento normal de la SGLT. Al mismo tiempo, los avances de la biología molecular han permitido entender mejor el defecto genético en el nivel celular y el modo en que esto determina los síntomas clínicos. La malabsorción de glucosa y galactosa es un ejemplo de cómo la información sobre una enfermedad permite conocer mejor la fisiología, y viceversa.

Figura 2-13. Modelo de la estructura secundaria de la proteína cotransportadora de Na+ y glucosa (SGLT1) del intestino humano. La cadena polipeptídica de 664 aminoácidos atraviesa la membrana plasmática 14 veces. Cada segmento transmembrana consta de 21 aminoácidos que adoptan una conformación helicoidal α. Tanto el extremo NH2 como el extremo COOH se sitúan en el lado extracelular de la membrana plasmática. En la proteína funcional, los segmentos transmembrana se agrupan para proporcionar una vía hidrófila a través de la membrana plasmática. La porción N-terminal de la proteína (incluidas las hélices 1 a 9) es necesaria para acoplar la unión del Na+ al transporte de glucosa. Las cinco hélices (10-14) de la porción Cterminal pueden formar la vía de transporte de la glucosa.

Los ejemplos más importantes de contratransporte son los sistemas de intercambio de Na+/H+ y de Na+/Ca2+, que se encuentran sobre todo en la membrana plasmática de muchas células. El primero utiliza el gradiente de sodio para eliminar protones de la célula, controlando así el pH intracelular y contrarrestando la producción de protones en reacciones metabólicas. Es un sistema electroneutro, dado que no existe un movimiento neto de carga. Por cada Na+ que entra en la célula, sale un H+. El segundo sistema antiporte elimina el calcio de la célula y, junto con las diferentes bombas de calcio, ayuda a mantener una concentración baja de calcio en el citosol. Se trata de un sistema electrógeno, ya que existe un movimiento neto de carga. Por cada tres iones Na+ que entran en la célula, sale un ión Ca2+ durante cada ciclo. Las estructuras de los transportadores proteínicos de cotransporte unidireccional y bidireccional que se han caracterizado (fig. 2-13) comparten una propiedad con los canales iónicos (v. fig. 2-9) y los transportadores equilibrantes: la presencia de múltiples segmentos transmembrana en la cadena polipeptídica. Esto apoya el concepto de que, independientemente del mecanismo, las regiones transmembrana de una proteína transportadora forman una vía hidrófila para el transporte rápido de iones y solutos a través del interior hidrófobo de la bicapa lipídica de la membrana. Transporte transcelular Las células epiteliales se disponen en capas o láminas que permiten el movimiento direccional de solutos no sólo a través de la membrana plasmática, sino también de un lado a otro de la capa celular. Este movimiento controlado se logra gracias a que las membranas plasmáticas de las células epiteliales tienen dos regiones distintas con diferentes morfologías y distintos sistemas de transporte. Estas regiones son la membrana apical, situada frente a la luz, y la membrana basolateral, situada encarada al elemento de aporte sanguíneo (fig. 2-14). La organización especializada o polarizada de las células se mantiene por la presencia de uniones estrechas en las zonas de contacto entre células adyacentes. Estas uniones impiden que las proteínas de la membrana apical migren hacia la membrana basolateral y viceversa. Por lo tanto, los pasos de entrada y de salida de los solutos pueden encontrarse en lados opuestos de la célula. Esta es la clave del transporte transcelular a través de las células epiteliales. Un ejemplo es la absorción de la glucosa en el intestino delgado. La glucosa entra en las células epiteliales intestinales por transporte activo, usando el sistema cotransportador electrógeno de Na+-glucosa de la membrana apical. Esto aumenta la concentración intracelular de glucosa por encima de la glucemia, y las moléculas de glucosa salen de forma pasiva de la célula y entran en la sangre mediante un mecanismo transportador equilibrante (GLUT2) de la membrana basolateral (v. fig. 2-14). El GLUT2 intestinal, al igual que el GLUT1 eritrocítico, es un transportador independiente del sodio que desplaza glucosa siguiendo su gradiente de concentración. A diferencia del GLUT1, el transportador GLUT2 puede aceptar otros glúcidos, como la galactosa y la fructosa, que también son absorbidas en el intestino. La Na+/K+ATPasa, que se encuentra en las bombas de la membrana basolateral, expulsa los iones sodio que entran en la célula con las moléculas de glucosa en el sistema cotransportador de Na+ y glucosa. La organización polarizada de las células epiteliales y las funciones integradas de los transportadores de la membrana plasmática constituyen las bases por las que las células realizan el desplazamiento transcelular de glucosa y de Na+.

Figura 2-14. Localización de los sistemas de transporte en diferentes regiones de la membrana de las células epiteliales del intestino delgado. Se produce una célula polarizada en la que la entrada y salida de solutos, como la glucosa, los aminoácidos y el Na+, tiene lugar en lados opuestos de la célula. La entrada activa de glucosa y aminoácidos se limita a la membrana apical, y la salida requiere transportadores equilibrantes que se encuentran sólo en la membrana basolateral. Por ejemplo, la glucosa entra mediante un transportador de glucosa dependiente del sodio (SGLT) y sale mediante un transportador de glucosa 2 (GLUT2). El Na+ que entra mediante simportadores apicales es bombeado hacia el exterior de la célula por la Na+/K+ATPasa de la membrana basolateral. El resultado es un desplazamiento neto de solutos desde el lado luminal de la célula al lado basolateral, lo que garantiza la absorción eficiente de glucosa, aminoácidos y Na+ desde la luz intestinal.

MOVIMIENTO DEL AGUA A TRAVÉS DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA El agua puede entrar y salir rápidamente de las células, pero su coeficiente de reparto en los lípidos es bajo, por lo que la permeabilidad de la bicapa lipídica de la membrana al agua también es escasa. La presencia de proteínas específicas de la membrana que funcionan como canales para el transporte de agua explica el movimiento rápido del agua a través de la membrana plasmática. Estos canales acuosos son pequeñas proteínas integrales de membrana (peso molecular de unos 30 kDa) denominadas acuaporinas. Hasta la fecha, se han descubierto diez formas diferentes en los mamíferos. Al menos seis de ellas se expresan en las células renales, y siete en el tubo digestivo, tejidos en los que el desplazamiento del agua a través de las membranas plasmáticas es particularmente rápido. En el riñón, la acuaporina 2 abunda en los túbulos colectores, y es el objetivo de la vasopresina, también denominada hormona antidiurética. Esta hormona aumenta el transporte de agua en los túbulos colectores al estimular la inserción de la acuaporina 2 en la membrana plasmática apical. Varios estudios han demostrado que la acuaporina 2 desempeña un papel esencial en trastornos hereditarios y adquiridos de la reabsorción de agua por el riñón. Por ejemplo, la diabetes insípida es una afección en la que el riñón pierde su capacidad para reabsorber agua de forma adecuada, lo que conlleva una pérdida excesiva de agua y la excreción de un gran volumen de orina muy diluida (poliuria). Aunque las formas hereditarias de la diabetes insípida son relativamente poco frecuentes, pueden aparecer en pacientes con trastornos psiquiátricos tratados con litio de forma crónica (poliuria inducida por el litio). Ambas afecciones se asocian a una disminución del número de acuaporinas 2 en los túbulos colectores renales.

El desplazamiento del agua a través de la membrana plasmática está regido por diferencias en la presión osmótica El desplazamiento espontáneo de agua a través de una membrana causado por un gradiente de su concentración recibe el nombre de ósmosis. El agua se desplaza desde una zona de concentración elevada a una de baja concentración. La concentración se define como el número de partículas por unidad de volumen, por lo que una solución con una concentración de solutos elevada tiene una concentración baja de agua, y vice-versa. Por lo tanto, la ósmosis puede considerarse como el desplazamiento de agua desde una solución con una concentración de agua elevada (concentración de soluto baja) hacia una solución con menor concentración de agua (concentración de soluto elevada). La ósmosis es un mecanismo de transporte pasivo que tiende a igualar las concentraciones totales de solutos de las solu ciones a ambos lados de todas las membranas. Si se transfiere una célula que está en equilibrio osmótico a una solución más diluida, el agua entrará en la célula, el volumen celular aumentará y la concentración de soluto en el citoplasma disminuirá. Si se transfiere la célula a una solución más concentrada, el agua saldrá de la célula, el volumen celular disminuirá y la concentración de soluto en el citoplasma aumentará. Como se comenta más adelante, muchas células tienen mecanismos reguladores que mantienen el volumen celular dentro de ciertos límites. Otras, como los eritrocitos de los mamíferos, carecen de mecanismos reguladores del volumen, por lo que el volumen celular puede variar mucho cuando cambia la concentración de solutos en el líquido extracelular. La fuerza impulsora para el desplazamiento de agua a través de la membrana plasmática es la diferencia de la concentración de agua a ambos lados de la membrana. Por razones históricas, esta fuerza impulsora no se denomina gradiente químico del agua, sino diferencia de la presión osmótica. La presión osmótica de una solución se define como la presión necesaria para detener el desplazamiento neto de agua a través de una membrana selectivamente permeable que separa la solución del agua pura. Cuando una membrana separa dos soluciones de diferente presión osmótica, el agua se mueve de la solución con presión osmótica baja (concentración de agua elevada y concentración de solutos baja) a la solución de presión osmótica alta (concentración baja de agua y concentración de solutos elevada). En este contexto, el término selectivamente permeable significa que la membrana es permeable al agua, pero no a los solutos. En realidad, la mayoría de las membranas biológicas contienen proteínas transportadoras de membrana que permiten el movimiento de solutos. La presión osmótica de una solución depende del número de partículas disueltas en ella (concentración total de solutos), independientemente del tipo de solutos presentes. Muchos solutos, como las sales, los ácidos y las bases, se disocian en el agua, por lo que el número de partículas es mayor que la concentración molar. Por ejemplo, el NaCl se disocia en el agua para dar Na+ y Cl–, por lo que una molécula de NaCl producirá dos partículas osmóticamente activas; en el caso del CaCl2, son tres partículas por molécula. La ecuación que permite calcular la presión osmótica de una solución será:

donde π es la presión osmótica de la solución, n es el número de partículas producidas por la disociación de una molécula de soluto (2 en el caso del NaC, y 3 en el caso del CaCl2), R es la constante universal de los gases (0,0821 l·atm/mol·K), T es la temperatura absoluta y C es la concentración del soluto en mol/l. La presión osmótica puede expresarse en atmósferas (atm). Las soluciones que tienen la misma presión osmótica se denominan isoosmóticas. Una solución es hiperosmótica con respecto a otra si su presión osmótica es mayor, y es hipoosmótica si tiene una presión osmótica menor. La ecuación 3, denominada ecuación de Van't Hoff, sólo es válida cuando se aplica a soluciones muy diluidas, en las que las partículas de solutos están tan separadas que no se producen interacciones entre ellas. En general, esto no ocurre en concentraciones fisiológicas. Las interacciones entre las partículas disueltas, principalmente entre iones, hacen

ocurre en concentraciones fisiológicas. Las interacciones entre las partículas disueltas, principalmente entre iones, hacen que la solución se comporte como si la concentración de partículas fuera inferior al valor teórico (nC). Es preciso introducir en la ecuación un coeficiente de corrección, el denominado coeficiente osmótico (φ) del soluto. Por lo tanto, la presión osmótica de una solución puede escribirse de forma más precisa del siguiente modo:

El coeficiente osmótico varía con cada soluto y su concentración, y adopta valores entre 0 y 1. Por ejemplo, el coeficiente osmótico del NaCl es de 1 en una solución infinitamente diluida, pero pasa a ser de 0,93 a la concentración fisiológica de 0,15 mol/l. Para un valor de T determinado, como R es constante, la ecuación 4 muestra que la presión osmótica de una solución es directamente proporcional al término nΦC. Este término se denomina osmolalidad o concentración osmótica de una solución, y se expresa en Osm/kg de H2O. La mayoría de las soluciones fisiológicas, como el plasma sanguíneo, contienen muchos solutos diferentes, y cada uno de ellos contribuye a la osmolalidad total de la solución. La osmolalidad de una solución que contiene una mezcla compleja de solutos suele medirse mediante el descenso del punto de congelación. El punto de congelación de una solución acuosa de solutos es inferior al del agua pura, y depende del número total de partículas de soluto. En comparación con el agua pura, que se congela a 0 °C, una solución con una osmolalidad de 1 Osm/kg de H2O se congelará a −1,86 °C. La facilidad con la que puede medirse la osmolalidad ha hecho que este parámetro se utilice mucho para comparar la presión osmótica de diferentes soluciones. Las presiones osmóticas de las soluciones fisiológicas no son despreciables. Considérese, por ejemplo, el plasma sanguíneo, que suele tener una osmolalidad de 0,28 Osm/kg de H2O, determinada mediante el descenso del punto de congelación. La ecuación 4 muestra que la presión osmótica del plasma a 37 °C es de 7,1 atm, unas siete veces superior a la presión atmosférica.

Muchas células son capaces de regular su volumen Pueden producirse cambios del volumen celular como respuesta a modificaciones de la osmolalidad del líquido extracelular en situaciones tanto normales como patológicas. La acumulación de solutos puede causar cambios del volumen al aumentar la osmolalidad intracelular. Muchas células son capaces de corregir estas modificaciones del volumen. La regulación del volumen es particularmente importante en el encéfalo, donde la tumefacción puede tener consecuencias graves porque la expansión encefálica está limitada de forma estricta por la rigidez del cráneo. Tonicidad La osmolalidad de una solución está determinada por la concentración total de todos los solutos presentes. Por el contrario, la tonicidad de una solución viene determinada exclusivamente por la concentración de los solutos que no entran en la célula. La tonicidad determina el volumen celular, como se ilustra en los siguientes ejemplos. El Na + se comporta como un soluto que no penetra en la célula, ya que es expulsado de la célula por la Na+/K+-ATPasa a la misma velocidad con que entra en ella. Una solución de NaCl de 0,2 Osm/kg H2O es hipoosmótica en comparación con el citosol celular a 0,3 Osm/kg de H2O. La solución de NaCl es también hipotónica, porque las células acumularán agua y se hincharán cuando se coloquen en esta solución. Una solución que contenga una mezcla de NaCl (0,3 Osm/kg de H2O) y urea (0,1 Osm/kg de H2O) tiene una osmolalidad total de 0,4 Osm/kg de H2O y será hiperosmótica en comparación con el citosol celular. No obstante, la solución es isotónica porque provoca un cambio no permanente del volumen celular. Ello se debe a que la célula se encoge inicialmente debido a la pérdida de agua, pero la urea es un soluto que atraviesa la membrana plasmática y entra con rapidez en las células. La entrada de urea aumenta la osmolalidad intracelular, por lo que el agua entra en la célula y aumenta su volumen. La entrada de agua concluye cuando la concentración de urea es igual dentro y fuera de la célula. En ese momento, la osmolalidad total intracelular y extracelular será de 0,4 Osm/kg H2O, y el volumen celular volverá a ser normal. Por extensión, puede observarse que el plasma sanguíneo normal es una solución isotónica porque el Na+ es el soluto predominante en el plasma y no atraviesa la membrana plasmática; esto estabiliza el volumen celular, mientras que otros solutos del plasma (glucosa, aminoácidos, fosfato, urea, etc.) entran y salen de las células según sea necesario. Mecanismos de regulación del volumen Cuando el volumen celular aumenta debido a que el medio extracelular es hipotónico, la respuesta de muchas células es la activación rápida de mecanismos de transporte que tienden a reducirlo (fig. 2-15 A). Las diferentes células usan distintos mecanismos reguladores reductores del volumen para expulsar solutos de las células y reducir el número de partículas en el citosol, haciendo que el agua salga de la célula. Como la concentración intracelular de potasio es elevada, muchos de estos mecanismos reductores del volumen conllevan un aumento de la salida de K+, ya sea estimulando la apertura de canales de potasio o activando los mecanismos de cotransporte unidireccional para el KCl. Otras células activan la salida de ciertos aminoácidos, como la taurina o la prolina. El resultado neto es una disminución del contenido intracelular de solutos y una reducción del volumen celular, que se aproxima a su valor original (fig. 2-15 A). Cuando las células están en una solución hipertónica, pierden agua con rapidez y su volumen disminuye. En muchas células, una reducción del volumen desencadena mecanismos reguladores para incrementar el volumen, que

aumentan el número de partículas intracelulares, haciendo que el agua vuelva a entrar en ellas. Como el Na+ es el principal ión extracelular, muchos de estos mecanismos para incrementar el volumen conllevan la entrada de sodio en la célula. El cotransporte unidireccional de Na+ y Cl–, el cotransporte unidireccional de Na+, K+ y 2Cl–, así como el cotransporte bidireccional de Na+ y H+ son algunos de los mecanismos que se activan para aumentar la concentración intracelular de Na+ e incrementar el volumen celular para que recupere su valor original (fig. 2-15 B). Los mecanismos que se basan en el aumento de la entrada de Na+ son eficaces durante un período breve, dado que, finalmente, la bomba de sodio aumentará su actividad y reducirá el Na+ intracelular hasta que alcance su valor normal. Las células que de forma regular encuentran líquidos extracelulares hipertónicos han desarrollado otros mecanismos para mantener el volumen normal. Estas células pueden sintetizar solutos orgánicos específicos, lo que les permite aumentar la osmolalidad intracelular durante mucho tiempo y evitar que se alteren las concentraciones de iones que deben mantenerse dentro de un intervalo estrecho de valores. Los solutos orgánicos suelen ser moléculas pequeñas que no interfieren en la función celular normal cuando se acumulan dentro de la célula. Por ejemplo, las células de la médula renal de los mamíferos pueden aumentar la concentración de la enzima aldosa reductasa cuando la osmolalidad extracelular es elevada. Esta enzima convierte la glucosa en un soluto osmóticamente activo, el sorbitol. Las células encefálicas pueden sintetizar y almacenar inositol. La síntesis de sorbitol y la de inositol representan diferentes respuestas al problema del aumento de la osmolalidad intracelular total, lo que permite que el volumen celular normal se mantenga en presencia de un líquido extracelular hipertónico.

Figura 2-15. Efecto de los cambios de tonicidad en el volumen celular. El volumen celular varía cuando se coloca una célula en una solución hipotónica o hipertónica. A) En una solución hipotónica, la inversión del aumento inicial del volumen celular se conoce como reducción del volumen regulador. Se activan los sistemas de transporte para la salida de solutos, y el agua sigue el movimiento del soluto hacia el exterior de la célula. B) En una solución hipertónica, la inversión de la reducción inicial del volumen celular es un aumento del volumen regulador. Se activan los sistemas de transporte para la entrada del soluto, y el agua sigue al soluto hacia el interior de la célula.

El tratamiento de rehidratación oral está regido por el transporte de solutos La administración oral de soluciones de rehidratación ha reducido de forma drástica la mortalidad asociada al cólera y a otras enfermedades en las que se produce una pérdida excesiva de agua y de solutos desde el tubo digestivo. Los principales componentes de las soluciones de rehidratación son la glucosa, el NaCl y el agua. La glucosa y los iones Na+ son reabsorbidos por el transportador 1 de glucosa dependiente del sodio (SGLT1, structure of the Na+-glucose cotransporter protein) y otros transportadores de las células epiteliales que recubren la luz del intestino delgado (v. fig. 214). Al depositarse estos solutos en la cara basolateral de las células epiteliales, aumenta la osmolalidad en esa zona en comparación con la luz intestinal, lo que induce la absorción osmótica de agua. La absorción de glucosa y el aumento obligado de la absorción de NaCl y agua ayudan a compensar las pérdidas excesivas de sales y agua que se producen con la diarrea.

POTENCIAL DE MEMBRANA EN REPOSO Los diferentes sistemas de transporte pasivo y activo están coordinados en una célula viva a fin de mantener los iones y otros solutos intracelulares en concentraciones que sean compatibles con la vida. En consecuencia, la célula no se equilibra con el líquido extracelular, sino que más bien existe una situación estable respecto a la solución extracelular. Por ejemplo, la concentración intracelular de Na+ (10 mmol/l en la célula muscular) es mucho menor que la concentración extracelular de Na+ (140 mmol/l), de modo que el Na+ entra en la célula por transporte pasivo a través de canales de sodio no controlados (siempre abiertos). Sin embargo, la velocidad de entrada de Na+ se equilibra con la velocidad del transporte activo de Na+ hacia el exterior de la célula mediante la bomba de sodiopotasio (fig. 2-16). El resultado neto es que el Na+ intracelular se mantiene a una concentración baja y constante, incluso pese a que el Na+ entra y sale continuamente de la célula. Lo contrario sucede con el K+, cuya concentración intracelular se mantiene elevada respecto a la extracelular. La salida pasiva de K + a través de canales de potasio no controlados se equilibra con la entrada activa a través de la bomba (fig. 2-16). El mantenimiento de esta situación estable con concentraciones iónicas intracelulares diferentes de las concentraciones extracelulares es la base de la diferencia de potencial eléctrico a través de la membrana plasmática o potencial de membrana en reposo.

El desplazamiento de los iones está regido por el potencial electroquímico Si no existen diferencias de temperatura ni de presión hidrostática entre ambos lados de la membrana plasmática, dos son las fuerzas que rigen el movimiento de iones y de otros solutos a través de la membrana. Una de ellas tiene su origen en la diferencia de concentración de una sustancia entre el interior y el exterior de la célula, y en la tendencia de todas las sustancias a desplazarse desde las zonas de concentración elevada a las de baja concentración. La otra fuerza surge de la diferencia de potencial eléctrico entre ambos lados de la membrana, y se aplica sólo a los iones y a otros solutos con carga eléctrica. Cuando existe una diferencia de potencial eléctrico, los iones positivos tienden a moverse hacia el lado negativo, mientras que los negativos tienden a desplazarse hacia el lado positivo. La suma de estas dos fuerzas se denomina gradiente (o diferencia) de potencial electroquímico a través de la membrana para un soluto determinado, y mide la tendencia de ese soluto a atravesar la membrana. Esta fuerza se expresa en la siguiente fórmula:

donde μ representa el potencial electroquímico (Δμ es la diferencia de potencial electroquímico entre ambos lados de la membrana); Ci y Ce son las concentraciones del soluto en el interior y el exterior de la célula, respectivamente; Ei es el potencial eléctrico en el interior de la célula medido con respecto al potencial eléctrico del exterior de la célula (Ee); R es la constante universal de los gases (2 cal/mol·K); T es la temperatura absoluta (K); z es la valencia del ión, y F es la constante de Faraday (23 cal/mV·mol). Introduciendo estas unidades en la ecuación 5 y simplificando, el potencial electroquímico se expresará en cal/mol, que es la unidad de energía. Si el soluto no es un ión ni tiene carga eléctrica, entonces z será igual a 0, y el último término de la ecuación también será igual a 0. En este caso, el potencial electroquímico viene determinado sólo por las diferentes concentraciones del soluto no cargado, el denominado potencial químico. La fuerza que rige el transporte de solutos es pues, exclusivamente, la diferencia de potencial químico.

Figura 2-16. Concepto de situación estable. El Na+ entra en la célula a través de canales de sodio no regulados, y se desplaza de forma pasiva siguiendo el gradiente electroquímico. La velocidad de entrada de Na+ es igualada por la velocidad de transporte activo de Na+ hacia el exterior de la célula mediante la Na+/K+-ATPasa. La concentración intracelular de Na + se mantiene baja y constante. De igual modo, la velocidad de salida pasiva de K+ a través de canales de potasio no regulados se iguala a la velocidad de transporte activo de K+ hacia el interior de la célula. La concentración intracelular de K+ se mantiene alta y constante. Durante cada ciclo de la ATPasa, se intercambian dos K + por tres Na+, y se hidroliza una molécula de trifosfato de adenosina (ATP). Se utiliza la negrita para indicar una concentración elevada y la fina para indicar una concentración baja de iones. ADP, difosfato de adenosina.

difosfato de adenosina.

El desplazamiento neto de iones es nulo cuando se alcanza el potencial de equilibrio El desplazamiento neto de un ión hacia el interior o el exterior de la célula se mantiene mientras exista la fuerza impulsora. El movimiento neto se detiene y sólo se alcanza el equilibrio cuando la fuerza impulsora del potencial electroquímico a través de la membrana pasa a ser nula. La condición de equilibrio para cualquier ión permeable será Δμ = 0. Si se sustituye esta condición en la ecuación 5, se obtiene lo siguiente:

La ecuación 6, conocida como ecuación de Nernst, permite calcular el valor de la diferencia de potencial eléctrico (Ei – Ee) necesario para que un ión determinado esté en equilibrio. Este valor se conoce como potencial de equilibrio de Nernst para ese ión concreto, y se expresa en milivoltios (mV). Cuando se alcanza el potencial de equilibrio, la tendencia de un ión a desplazarse en una dirección debido a la diferencia de concentraciones está exactamente equilibrada por la tendencia a desplazarse en la dirección contraria debido a la diferencia de potencial eléctrico. En ese momento, el ión estará en equilibrio y no habrá desplazamiento neto alguno. Al hacer la conversión logarítmica, y presuponer una temperatura fisiológica de 37 °C y un valor de z = +1 (para el Na+ o el K+), la ecuación de Nernst puede expresarse:

Dado que el Na+ y el K+ (así como otros iones) se encuentran en concentraciones diferentes en el interior y el exterior de la célula, se deduce de la ecuación 7 que el potencial de equilibrio será diferente para cada ión.

El desplazamiento pasivo de diversos iones determina el potencial de membrana en reposo El potencial de membrana en reposo es la diferencia de potencial eléctrico a través de la membrana plasmática de una célula viva normal en un estado de ausencia de estimulación. Puede medirse directamente mediante la inserción de un microelectrodo en la célula, con un electrodo de referencia en el líquido extracelular. El potencial de membrana en reposo está determinado por los iones que pueden atravesar la membrana; gracias a los sistemas de transporte activo, se impide que alcancen el equilibrio. Los iones K+, Na+ y Cl– atraviesan las membranas de todas las células vivas, y cada uno de ellos contribuye al potencial de membrana en reposo. Por el contrario, la permeabilidad de la membrana de la mayoría de las células a iones divalentes es tan escasa que puede ignorarse en este contexto. La ecuación de Goldman permite calcular el valor del potencial de membrana (en mV) cuando se tienen en cuenta todos los iones permeables:

donde PK, PNa y PCl representan la permeabilidad de la membrana a los iones potasio, sodio y cloruro, respectivamente, y los corchetes indican la concentración del ión en el interior (i) o el exterior (e) de la célula. Si una célula determinada no es permeable a alguno de estos iones, la contribución de dicho ión al potencial de membrana será nula. Si una célula es permeable a algún ión aparte de los tres que se consideran en la ecuación de Goldman, dicho ión contribuirá al potencial de membrana y deberá ser incluido en la ecuación 8. En la ecuación 8 se puede ver que la contribución de cualquier ión al potencial de membrana está determinada por la permeabilidad de la membrana a ese ión concreto. Cuanto mayor sea la permeabilidad de la membrana a un ión respecto a los otros, en mayor medida contribuirá dicho ión al potencial de membrana. Las membranas plasmáticas de la mayoría de las células vivas son mucho más permeables a los iones K+ que a cualquier otro. Suponiendo que PNa y PCl sean cero respecto a PK, la ecuación 8 puede simplificarse:

que es la ecuación de Nernst del potencial de equilibrio para el K+ (v. ecuación 6). Esta ecuación ilustra dos puntos importantes: • En la mayoría de las células, el potencial de membrana en reposo se aproxima al potencial de equilibrio para el K+.

• El potencial de membrana en reposo de la mayoría de las células está dominado por el K+, ya que la membrana plasmática es más permeable a este ión que al resto. Un ejemplo típico son las concentraciones de K+ fuera y dentro de una célula muscular, de 3,5 mmol/l y 155 mmol/l, respectivamente. Al sustituir estos valores en la ecuación 7, se obtiene un potencial de equilibrio para el K+ de −100 mV, negativo en el interior de la célula con respecto al exterior. El potencial de membrana en reposo en la célula muscular es de −90 mV (interior negativo). Este valor se aproxima al potencial de equilibrio para el K+, aunque no es idéntico. La razón de que el potencial de membrana en reposo en la célula muscular sea menos negativo que el potencial de equilibrio para el K+ es la siguiente. En condiciones fisiológicas, se produce la entrada pasiva de iones Na+. Esta entrada de iones cargados positivamente tiene un efecto pequeño, pero importante, en el potencial negativo del interior de la célula. Suponiendo que el Na+ intracelular sea de 10 mmol/l y el Na+ extracelular de 140 mmol/l, la ecuación de Nernst proporciona un valor de +70 mV para el potencial de equilibrio del Na+ (positivo dentro de la célula). Este valor se aleja mucho del potencial de membrana en reposo de −90 mV. El Na + contribuye sólo en una pequeña medida al potencial de membrana en reposo porque la permeabilidad de la membrana al Na+ es escasa en comparación con la permeabilidad al K+. No es preciso considerar la contribución de los iones Cl–, ya que el potencial de membrana en reposo de la célula muscular es igual que el potencial de equilibrio del Cl–. Así pues, no existe un movimiento neto de iones cloruro. En la mayoría de las células, como ya se ha mostrado usando la célula muscular como ejemplo, los potenciales de equilibrio para el K+ y el Na+ son diferentes al potencial de membrana en reposo, lo que indica que ni los iones K+ ni los iones Na+ están en equilibrio. En consecuencia, estos iones siguen atravesando la membrana plasmática a través de canales específicos no controlados, y estos desplazamientos pasivos de iones son directamente responsables del potencial de membrana en reposo. La Na+/K+-ATPasa es importante indirectamente para mantener el potencial de membrana en reposo, ya que establece los gradientes de K+ y Na+ que impulsan la salida pasiva de K+ y la entrada pasiva de Na+. Durante cada ciclo de la bomba, se desplazan dos iones K+ al interior de la célula en un intercambio con tres iones Na+, que salen de ella (v. fig. 2-16). Debido al mecanismo de intercambio desigual, la actividad de la bomba contribuye ligeramente (unos −5 mV) al potencial negativo del interior de la célula.

Resumen del capítulo • La membrana plasmática está formada por proteínas que se encuentran en una bicapa fosfolipídica. Las proteínas integrales están incluidas en la bicapa, mientras que las proteínas periféricas están unidas a la superficie externa. • Las macromoléculas atraviesan la membrana plasmática por endocitosis y exocitosis. • El desplazamiento pasivo de un soluto a través de una membrana disipa el gradiente (fuerza impulsora), y se alcanza el equilibrio en el momento en que no existe un desplazamiento neto del soluto. • La difusión simple es el paso de solutos liposolubles a través de la membrana plasmática por difusión a través de la bicapa lipídica. • La difusión facilitada es el paso de iones y solutos hidrosolubles a través de una vía hidrófila creada por una proteína integral transmembrana. • En la difusión facilitada de iones pequeños intervienen poros específicos y proteínas de canales iónicos. • El transporte activo utiliza una fuente de energía metabólica para mover solutos en contra de gradiente; este proceso impide el estado de equilibrio. • La organización polarizada de las células epiteliales garantiza el movimiento direccional de solutos y agua a través de la capa epitelial. • El agua atraviesa la membrana plasmática rápidamente a través de proteínas de canales denominadas acuaporinas. El desplazamiento del agua es un proceso pasivo impulsado por diferencias de la presión osmótica. • Las células regulan su volumen de agua eliminando o introduciendo solutos para impulsar la entrada o la salida osmótica de agua, respectivamente. • La fuerza impulsora del transporte de iones es la suma de los gradientes eléctrico y químico, conocida como gradiente de potencial electroquímico a través de la membrana. • El potencial de membrana en reposo está determinado por desplazamientos pasivos de diversos iones a través de canales no controlados, que siempre están abiertos. La forma más precisa para describirlo es la ecuación de Goldman, que tiene en cuenta las diferencias de la permeabilidad de la membrana para diferentes iones. Por ejemplo, en una célula muscular, la permeabilidad de la membrana al Na + es escasa en comparación con la permeabilidad al K+, y el potencial de membrana en reposo es principalmente el resultado de la salida pasiva de K+.

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Parte II · Fisiología neuromuscular

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OBJETIVOS DE APRENDIZAJE ACTIVO

Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de: • Relacionar el diseño de las características anatómicas y celulares únicas de las neuronas con su función. • Explicar la función del citoesqueleto neuronal en el transporte axónico, el crecimiento y el mantenimiento metabólico de las neuronas. • Explicar el proceso de la conducción electrónica y por qué no puede utilizarse en la señalación eléctrica de grandes distancias en el sistema nervioso. • Explicar los fenómenos eléctricos subyacentes expresados en las constantes de tiempo y espacio que aumentan o disminuyen la velocidad de la conducción axónica. • Explicar los mecanismos moleculares de los fenómenos de conductancia iónica causantes del inicio, la finalización y la propagación del potencial de acción. • Explicar de qué modo las combinaciones de sumación temporal y espacial de los potenciales de la placa motora pueden acercar o alejar una neurona del umbral de activación de un potencial de acción. • Explicar cómo la liberación de neurotransmisores altera los potenciales de membrana postsinápticos. • Comparar la neurotransmisión ionótropa con la metabótropa. l sistema nervioso coordina las actividades de los demás órganos en respuesta a señales procedentes del entorno externo e interno. Son ejemplos de funciones del sistema nervioso la activación de los músculos para el movimiento, el control de la secreción glandular, la regulación de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, o el mantenimiento de la temperatura corporal. En este capítulo, se examinan los aspectos de la estructura neuronal necesarios para mantener la función celular, las propiedades que permiten la generación de un potencial eléctrico a través de la membrana celular, el proceso mediante el cual los impulsos eléctricos se propagan a lo largo de la célula y los mecanismos para la transmisión de actividad entre las células.

E

ESTRUCTURA NEURONAL Las neuronas constituyen el elemento esencial del sistema nervioso. La estructura y la función de las neuronas permiten la transmisión rápida de información de una célula a otra utilizando señales electroquímicas.

Las características anatómicas especiales de las neuronas les permiten comunicar información La estructura de una neurona refleja la función especializada de estos tipos de células (fig. 3-1). El cuerpo celular de la neurona, también denominado soma o pericarion, es el lugar donde se encuentra el material genético y donde se produce la actividad de síntesis de la neurona. Las dendritas son extensiones del cuerpo celular, de tipo arborescente, que reciben información entrante de otras neuronas, lo que permite que su función sea modulada por información procedente de muchas fuentes distintas. El axón conduce la información recogida por las dendritas y el cuerpo celular, alejándola de este último por medio de señales eléctricas llamadas potenciales de acción. Los axones pueden ser muy largos, por lo que facilitan la transmisión de información a zonas muy distantes del cuerpo. Los axones están rodeados por neurogliocitos: oligodendrocitos en el sistema nervioso central (SNC) o células de Schwann en el sistema nervioso periférico (SNP). La neuroglia constituye el apoyo estructural y bioquímico para las funciones neuronales. Algunos axones están envueltos por múltiples capas de membrana de los neurogliocitos que producen la vaina de mielina, que actúa como un medio aislante. Los espacios de la vaina neuroglial sin mielina, que se observan de forma intermitente a lo largo del axón, se denominan nódulos de Ranvier. La combinación de mielina y nódulos permite la conducción de potenciales de acción por el axón a una velocidad mucho mayor de la que podría alcanzarse en un axón amielínico. En la región terminal del axón, se depositan neurotransmisores químicos cuya liberación transmite información a otras neuronas o a otros tipos de células efectoras. La llegada de un potencial de acción al axón terminal (terminación axónica, botón terminal) causa la liberación del neurotransmisor. Las moléculas nero-transmisoras se unen a receptores localizados en las células diana. El lugar de interacción entre el axón y la célula diana se denomina sinapsis. La activación de los receptores de las células postsinápticas por el neurotransmisor es el medio principal por el que la señal que se origina en la neurona presináptica se transmite a la célula postsináptica.

Figura 3-1. Elementos estructurales de una neurona con un axón mielínico.

Las neuronas tienen requisitos funcionales especializados para mantener la viabilidad Las neuronas tienen necesidades metabólicas únicas. Los axones de algunas neuronas pueden superar 1 m de longitud. Considérese por ejemplo el control del movimiento de los dedos del pie en una persona alta. Las neuronas de la corteza motora del cerebro tienen axones que establecen sinapsis con las motoneuronas de la región lumbar de la médula espinal. Los axones de las motoneuronas de la médula espinal establecen sinapsis con los músculos del pie, que mueven los dedos. En un adulto, los axones de estos dos tipos de neuronas tienen una longitud de 60 cm a 80 cm, mientras que el cuerpo celular o soma podría medir tan sólo 50 μm de diámetro. En el soma debe sintetizarse una gran

mientras que el cuerpo celular o soma podría medir tan sólo 50 μm de diámetro. En el soma debe sintetizarse una gran cantidad de material de membrana e intraaxónico que debe liberarse al axón para mantener su integridad estructural y su función. El soma también sostiene la estructura y la función de las dendritas. En algunos tipos celulares, la superficie de la arborización dendrítica puede tener una longitud de 2 mm a 5 mm. Síntesis de proteínas El núcleo de una neurona es grande, y una parte considerable de la información genética que contiene se transcribe de forma continua. Basándose en estudios de hibridación, se calcula que una tercera parte del genoma de las células cerebrales se transcribe de forma activa, produciendo más ARNm que cualquier otro tipo de célula del organismo. A causa del nivel elevado de actividad transcripcional, la cromatina nuclear se encuentra dispersa. Por el contrario, la cromatina de células no neuronales del encéfalo como los neurogliocitos se agrupa en la cara interna de la membrana nuclear. La mayoría de las proteínas formadas por ribosomas y polirribosomas libres permanece dentro del soma, mientras que las proteínas formadas por retículo endoplásmico rugoso (RER) son conducidas a las dendritas y el axón. Los polirribosomas y el RER se hallan predominantemente en el soma de las neuronas. Los axones no contienen RER y no pueden sintetizar proteínas. En las neuronas, el aparato de Golgi se encuentra sólo en el soma. Como en otros tipos de células, esta estructura interviene en la glucosilación terminal de las proteínas sintetizadas en el RER. El aparato de Golgi forma vesículas para exportar proteínas producidas en el RER. Estas vesículas son liberadas al citoplasma, y algunas son transportadas a las terminaciones axónicas y a las dendritas.

El citoesqueleto constituye la infraestructura y los sistemas de transporte en el interior de las neuronas La forma muy especializada de la neurona y la capacidad de la célula para transportar proteínas y otros elementos estructurales por toda ella dependen del citoesqueleto interno. En la figura 3-2 se muestran elementos esenciales del citoesqueleto neuronal como microfilamentos, neurofilamentos y microtúbulos. Los microfilamentos están compuestos de actina, cuya estructura se parece a la proteína contráctil que se encuentra en el músculo. Los monómeros de actina están dispuestos en dos cadenas entrelazadas. Los filamentos resultantes tienen un diámetro de 4 nm a 5 nm, y una longitud de aproximadamente 1 μm. Los microfilamentos se concentran en conos de crecimiento, espinas dendríticas y terminaciones nerviosas axónicas, y participan en diversas funciones, como la motilidad del cono de crecimiento, la integridad del citoesqueleto, la distribución y el mantenimiento de proteínas y orgánulos específicos en regiones concretas de la membrana neuronal, o la liberación de neurotransmisores. Los neurofilamentos son el tipo de filamentos intermedios de las neuronas. Se encuentran en los axones y se cree que proporcionan rigidez estructural. Los neurofilamentos tienen unos 10 nm de diámetro y forman filamentos parecidos a una cuerda de varios micrómetros de longitud. La parte central de los neurofilamentos consta de una subunidad proteínica de 70 kDa, parecida a los filamentos intermedios de otras células. Los neurofilamentos son característicos, comparados con los filamentos intermedios hallados en otros tipos de células, porque tienen subunidades que prolongan ramificaciones laterales. Estas ramificaciones laterales impiden que los neurofilamentos se agrupen densamente como los filamentos intermedios de otras células, y contribuyen a mantener el calibre de los axones.

Figura 3-2. Elementos esenciales de la neurona que son importantes para mantener el axón. Los microtúbulos constituyen la estructura para el transporte axoplásmico rápido. La cinesina es el motor molecular para el transporte anterógrado (hacia el exterior), mientras que la dineína lo es para el transporte retrógrado (hacia el interior). Las mitocondrias y las vesículas se desplazan a lo largo del axón por este proceso. Los microfilamentos proporcionan la estructura de la terminal nerviosa. RE, retículo endoplásmico.

Los microtúbulos proporcionan el armazón para el transporte de material estructural en axones y dendritas. Están compuestos por un polímero central de subunidades de tubulina de 50 kDa, que se unen para formar protofilamentos. La unión de treinta protofilamentos forma una estructura tubular cuyo diámetro es de aproximadamente 25 nm. Los microtúbulos se alargan al añadirse más tubulina en el extremo «más» con respecto a la subunidad inicial, que se denomina el extremo «menos». En los axones, los microtúbulos se orientan con los extremos más hacia el exterior y pueden ser bastante largos (> 100 μm). En las dendritas, los microtúbulos presentan orientaciones mixtas: en algunos, es el extremo «más» el que se extiende hacia el exterior del soma, y en otros, es el extremo «menos». Mecanismos de transporte neuronal Las proteínas, los orgánulos y otros materiales celulares deben transportarse a través de la neurona para mantener la integridad estructural y la función celular. La neurona cuenta con mecanismos de transporte para desplazar los elementos celulares en una dirección anterógrada, alejándolos del soma, o en una dirección retrógrada, hacia el soma. La cinesina, proteína asociada a los microtúbulos, es el motor molecular anterógrado que desplaza orgánulos y vesículas desde el extremo «menos» hacia el extremo «más» de los microtúbulos a través de la hidrólisis del trifosfato de adenosina. La dineína, otra proteína asociada a los microtúbulos, es el motor retrógrado. Transporte anterógrado E l transporte anterógrado en el axón se produce tanto a velocidad lenta como rápida. La velocidad del transporte axoplásmico lento es de 1 mm/día a 2 mm/día. Las proteínas estructurales, como la actina, los neurofilamentos y los microtúbulos, son transportados a esta velocidad. El transporte axónico lento es el factor que limita la regeneración de axones tras la lesión de la neurona. La velocidad del transporte axoplásmico rápido es de unos 400 mm/día. Los mecanismos de transporte rápido se utilizan para los orgánulos, las vesículas y las glucoproteínas de membrana necesarias en el terminal axónico. En las dendritas, el transporte anterógrado se produce a una velocidad aproximada de 0,4 mm/día. Transporte retrógrado El transporte retrógrado es el proceso por el que se desplaza material de los extremos terminales hacia el cuerpo celular. Este proceso también proporciona un mecanismo al cuerpo celular para realizar un muestreo del entorno que rodea a las terminaciones sinápticas. En algunas neuronas, el mantenimiento de las conexiones sinápticas depende del transporte transneuronal de sustancias tróficas, como el factor de crecimiento nervioso, a través de la sinapsis desde las células diana. Una vez realizado el transporte retrógrado al soma, el factor de crecimiento nervioso activa mecanismos para la síntesis de proteínas. Algunos trastornos neurodegenerativos pueden reflejar la pérdida del aporte de sustancias tróficas

como resultado de una alteración en la maquinaria del transporte axónico. Algunos de los efectos tóxicos de la quimioterapia para tratar el cáncer se producen tras la alteración del transporte axoplásmico.

Los potenciales eléctricos a través de la membrana celular son la base de la señalación por parte de las neuronas Las neuronas tienen un potencial eléctrico a través de la membrana celular, al que se denomina potencial de membrana. Puede registrarse insertando un microelectrodo en la neurona. El voltaje medido dentro de la célula se compara con el valor detectado por un electrodo de referencia localizado en el líquido extracelular. Se considera que el valor de esta última localización es cero. La diferencia de voltaje entre los dos valores es el potencial de membrana (fig. 3-3). En una neurona que se encuentra en un estado de ausencia de estimulación, este valor es de aproximadamente −60 mV a −90 mV, y se denomina potencial de membrana en reposo. Este potencial refleja un estado de equilibrio entre la capacidad de los iones para fluir a través de la membrana celular por los gradientes químicos y el potencial eléctrico producido por movimientos iónicos. En células excitables, como el nervio o el músculo, la concentración intracelular de K+ es mucho mayor que la extracelular, mientras que sucede lo contrario con el Na+. Esta diferencia de concentración se debe en gran medida a la acción de la bomba de Na+/K+ (v. cap. 2, Membrana plasmática, transporte de membrana y potencial de membrana en reposo). En el estado de reposo, la permeabilidad de la membrana es mucho mayor para el potasio (PK) que para el sodio (PNa) debido a la presencia de canales iónicos que permiten la circulación de K+ a través de la membrana por su gradiente de concentración. Este tipo de canal se denomina canal de potasio de rectificación interna o Kir (fig. 3-4). El K+ que sale de la célula deja algunos iones negativos en forma de grandes proteínas no difusibles en el interior de la célula y, por lo tanto, el interior de la célula tiene un valor de voltaje negativo. Las cargas positiva y negativa resultantes del movimiento de iones se localizan en las caras interna y externa de la membrana celular. Sólo una cantidad muy reducida de la cantidad total de potasio abandona en realidad la célula cuando se establece el potencial de membrana. Puede calcularse el valor del potencial de membrana de una forma muy aproximada mediante las ecuaciones de Nernst y Goldman (v. cap. 2). Los valores típicos de los potenciales en equilibrio de las neuronas son de −90 mV para el potasio (EK) y de +50 mV para el sodio (ENa). Dada la permeabilidad de la membrana al K+, el potencial de membrana en reposo está muy próximo al potencial de equilibrio para el potasio (EK).

Figura 3-3. Registro del potencial de reposo de una neurona. Cuando ambos microelectrodos se hallan en el líquido extracelular, no existe diferencia de potencial entre ellos. Cuando se inserta un electrodo a través de la membrana celular, se registra un potencial interior negativo de aproximadamente 60 mV con respecto al electrodo extracelular.

Puesto que el sodio está lejos del potencial de equilibrio cuando la célula se encuentra en estado de reposo, tanto la fuerza química como la eléctrica hacen que entre en la célula cargada negativamente. Dado que la membrana celular es sólo mínimamente permeable al Na+ en el estado de reposo, la capacidad del Na+ para pasar a través de la membrana depende de la apertura en ésta de canales permeables al Na+.

Figura 3-4. Origen del potencial de membrana en reposo. El potasio se halla en concentración elevada en el citoplasma (gran cantidad de K+). El canal de potasio de rectificación interna permite que el potasio salga de la célula según su gradiente de concentración, pero a medida que el potasio sale, se establece una carga negativa en el interior a través de la membrana celular. Se establece un equilibrio entre la tendencia del potasio a salir y la carga negativa interior resultante, que limita la difusión. El potencial eléctrico a través de la membrana celular en el estado de equilibrio es el potencial de membrana en reposo. La concentración de sodio es elevada en el exterior de la célula (gran cantidad de Na+), pero el canal de rectificación interna no permite la entrada de Na+. En el estado de reposo, los canales de sodio y potasio regulados por voltaje están cerrados.

Las propiedades eléctricas de la membrana neuronal influyen en el flujo Cuando se aplica un estímulo eléctrico a la neurona, se produce un cambio en el potencial de membrana en el lugar del estímulo a causa de los iones extra acumulados allí. Estos iones adicionales se redistribuyen a lo largo de la membrana y cambian el potencial de membrana alrededor del lugar del estímulo. Estos cambios locales en el potencial de membrana tienen componentes de longitud y tiempo. Las propiedades eléctricas de la membrana neuronal controlan cómo se extienden las alteraciones del potencial de membrana en reposo por toda la neurona. La facilidad con que los iones fluyen a través de la membrana es una medida de la conductancia de la membrana: cuanto mayor es la conductancia, mayor es el flujo de iones. La conductancia es la inversa de la resistencia, y se mide en siemens. Para un canal iónico concreto y una solución iónica determinada, la conductancia es un valor constante determinado, en parte, por factores como el tamaño relativo del ión con respecto al del canal y la distribución de la carga dentro de este último. La ley de Ohm explica la relación entre la conductancia, la corriente iónica y el potencial de membrana de un único canal:

o

donde Iión es el flujo actual de iones, Em es el potencial de membrana, Eión es el potencial de equilibrio (Nernst) para un ión específico y gión es la conductancia del canal para un ión. Obsérvese que si Em = Eión, no hay movimiento neto del ión, y entonces Iión = 0. La conductancia de la membrana de un nervio es la suma de todas las conductancias de cada uno de los canales. Una alteración en el potencial de membrana se extiende a lo largo de la membrana, pero disminuye de magnitud a medida que se aleja del punto de origen. El cambio de voltaje en cualquier punto a lo largo de la membrana depende de la corriente y la resistencia, como se define por la ley de Ohm. La razón de que se produzca una disminución en el cambio de voltaje con la distancia es que algunas de las corrientes iónicas se pierden filtrándose a través de la membrana celular, por lo que quedan menos para alterar los puntos más distantes. Este tipo de propagación de la señal se denomina conducción electrotónica (también conocida como conducción pasiva). La distancia a lo largo de la membrana en la que se produce el 63% del cambio total en el potencial de membrana debido al estímulo se define como constante de espacio (también denominada constante de longitud) o λ. El valor de la constante de espacio depende de la resistencia axoplásmica interna (Ra) y de la resistencia transmembrana (Rm) como se definen en la siguiente ecuación:

la Rm se mide habitualmente en ohm-cm, y la Ra en ohm/cm. La Ra disminuye con el aumento de diámetro del axón o dendrita; por lo tanto, fluirá más corriente y más lejos a lo largo del interior de la célula. Igualmente, si Rm aumenta, se pierde menos corriente y la constante de espacio es mayor. Cuanto mayor sea la constante de espacio, el cambio de voltaje se observa más lejos a lo largo de la membrana tras la aplicación de un estímulo local a la célula. Otra propiedad eléctrica de la membrana nerviosa que influye en la propagación de un estímulo a lo largo de la célula es la capacitancia. La capacitancia es la capacidad de la membrana de almacenar carga eléctrica. Un condensador consta de dos conductores separados por un aislante. La carga positiva se acumula en uno de los conductores y la negativa se acumula en el otro. El condensador biológico es la membrana celular formada por una bicapa lipídica, que separa dos conductores, los líquidos extracelular e intracelular. La capacitancia de la membrana se mide en unidades de faradios (F). En el estado de reposo, se han acumulado cargas positivas en el lado extracelular, mientras que hay cargas negativas en el lado intracelular. Cuando se aplica un estímulo eléctrico a una neurona, se altera la cantidad de carga almacenada a través de la membrana. La velocidad con que se produce el cambio depende de la resistencia del circuito. Los iones se desplazan con mayor rapidez cuando la resistencia es baja. El tiempo transcurrido desde la aplicación del

estímulo hasta el cambio en el potencial de membrana se cuantifica como la constante tiempo o τ. La constante tiempo es el tiempo necesario para que el potencial de membrana cambie en un 63% respecto de la cantidad total que tendrá lugar bajo la influencia del estímulo. Su relación con la capacitancia (C) y la resistencia (R) se define mediante la siguiente ecuación:

La resistencia y la capacitancia de la membrana que actúan a través de las constantes espacio y tiempo resultantes desempeñan un papel esencial en la integración y propagación de alteraciones del potencial de membrana a lo largo de la membrana celular.

POTENCIALES DE ACCIÓN El potencial de acción es una despolarización y repolarización transitorias del potencial de membrana (fig. 3-5). La propiedad clave del potencial de acción es que puede regenerarse a sí mismo a medida que se propaga a lo largo de la membrana celular. De este modo, una señal generada en el soma de una neurona puede viajar a lo largo de toda la neurona a través del axón hasta la parte terminal de éste.

La generación de potenciales de acción permite la propagación de la señal a gran distancia a lo largo del axón Los mecanismos de conducción pasiva o electrotónica descritos anteriormente propagan cambios en el potencial de membrana que sólo llegan a segmentos cortos de la membrana celular. Los axones nerviosos son casi siempre más largos que sus constantes de longitud. Por lo tanto, la conducción electrotónica no es útil para la transmisión de una señal a grandes distancias como la que suele utilizarse en la transmisión nerviosa. Para que los cambios en el potencial de membrana difundan a grandes distancias (como toda la longitud de un axón) es necesario otro proceso. La generación de un potencial de acción en una neurona requiere la presencia de canales de sodio regulados por voltaje. Cuando se activan (se abren), estos canales permiten una despolarización transitoria de la membrana celular y la creación de una corriente local lejos del lugar de la despolarización. Este tipo de canales de sodio sólo se encuentran en el axón. Así pues, aunque los cambios en el potencial de membrana pueden producirse en dendritas y cuerpos neuronales, estos cambios sólo se conducen de forma electrotónica (pasiva); estas estructuras no pueden conducir potenciales de acción. En la mayoría de los diferentes tipos de neuronas, la región del axón más cercana al soma es el lugar donde se inicia el potencial de acción, y se denomina cono del axón, aunque también se llama segmento inicial o zona desencadenante (v. fig. 3-1). En esta parte del axón la densidad de canales de sodio regulados por voltaje es muy elevada.

Figura 3-5. Fases del potencial de acción y cambios asociados en las conductancias del sodio y el potasio. A) Elementos de un potencial de acción nervioso. B) Cambios en la conductancia del sodio (gNa+) y el potasio (gK+) durante un potencial de acción. La conductancia del sodio aumenta enormemente durante las fases ascendente y pico (máxima), y a continuación disminuye para volver al nivel inicial durante la fase de repolarización. La conductancia del potasio aumenta de forma tardía después del incremento del sodio y se mantiene hasta después de que la conductancia de sodio ha regresado a su nivel de reposo.

Los potenciales de acción se originan por la apertura y el cierre, dependientes del tiempo, de canales iónicos regulados por voltaje Las fases del potencial de acción se producen debido a los cambios en la conductancia de la membrana para el sodio y el potasio causados por la activación de canales de sodio y potasio regulados por voltaje. Estos tipos de canales contienen sitios en su interior que actúan como «compuertas» que permiten o bloquean el paso de iones a través del canal. Los canales de sodio contienen compuertas de activación y de inactivación que dependen de la despolarización de la membrana, si bien los tiempos de apertura y cierre son ligeramente distintos. La interacción entre estas dos compuertas permite al canal mantenerse abierto o cerrado. Cuando una neurona se halla en reposo, sólo están abiertos los canales de potasio, por lo que se establece el potencial de reposo. Hay numerosos tipos distintos de compuertas de K+ en las neuronas y otros tejidos excitables, pero

la forma más sencilla de este canal regulado se abre cuando la membrana se despolariza, y se cierra cuando se repolariza hacia el potencial de membrana en reposo de la célula. Los potenciales de acción no se producen en los nervios hasta que se alcanza un cierto nivel, o umbral, de despolarización de la membrana. Puede conseguirse que un nervio alcance la despolarización umbral mediante los mecanismos de conducción pasivos (electrotónicos) explicados anteriormente. Cuando la membrana se despolariza hasta el umbral para activar el canal, los canales de sodio abren la compuerta de activación, permitiendo así que los iones Na+ fluyan hacia el interior de la célula a favor del gradiente eléctrico y químico para el sodio (figs. 3-5 y 3-6). La entrada de iones Na+ durante la fase ascendente hace que la membrana siga despolarizándose en el rango positivo. Ésta es la fase de sobretiro. La cantidad de iones que se desplazan a través de la membrana durante un potencial de acción es muy pequeña; el intercambio es inferior al 0,01% del conjunto de sodio. La despolarización de la membrana celular abre la compuerta de activación del canal de sodio y cierra la compuerta de inactivación del canal. Sin embargo, esto último se produce más lentamente que la apertura de la compuerta de activación. Así, durante la fase de ascenso del potencial de acción, las compuertas de activación están abiertas, mientras que las compuertas de inactivación aún tienen que cerrarse, y la conductancia para el sodio a través de la membrana neuronal es alta. No obstante, durante la fase de pico (o máximo) del potencial de acción, la conductancia del sodio empieza a descender a medida que se cierran las compuertas de inactivación de los canales. Los canales de potasio regulados por voltaje se abren más lentamente en respuesta a la despolarización, y no se activan por completo hasta que se alcanza el máximo del potencial de acción. Estos canales permiten la salida de la neurona de iones K+ cargados positivamente, porque el interior de la célula se ha vuelto menos negativo. Este tipo de canales de potasio se denominan de rectificación tardía porque tienden a contrarrestar la despolarización de la membrana celular. El efecto neto de la apertura de canales adicionales de potasio mientras se inactivan canales de sodio es repolarizar la membrana celular hacia el valor de reposo. Esta fase, por lo tanto, se denomina fase de repolarización. Como la membrana sigue repolarizándose, el potencial de membrana puede volverse más negativo de lo que era en su estado de reposo. Esta fase de hiperpolarización pospotencial se debe a que los canales de potasio regulados por voltaje permanecen abiertos, lo que permite una salida adicional de iones K+ a favor de su gradiente de concentración. En esta fase del potencial de acción, la conductancia de la membrana para el K+ es mayor que cuando la neurona se halla en reposo, debido a la conductancia a través de ambos tipos de canales, los de rectificación interna, que establecen el potencial de membrana en reposo, y los de rectificación tardía. Por consiguiente, el potencial de membrana se acerca todavía más al potencial de equilibrio del K+.

La inactivación de los canales de sodio regulados por voltaje hace que el axón no responda temporalmente a la generación de potenciales de acción Durante la generación de potenciales de acción, hay un momento en que todas las compuertas de activación de los canales de sodio se hallan abiertas, por lo que una estimulación adicional de la neurona no puede crear más señal. Además, una vez que la despolarización celular cierra todas las compuertas de inactivación en los canales de sodio, es imposible que cualquier estímulo de despolarización adicional active los canales de sodio; tiene que reajustarse la compuerta de inactivación a su posición de reposo (abierta). Este reajuste requiere una cantidad finita de tiempo y, hasta que éste transcurra, no puede generarse otro potencial de acción. El intervalo de tiempo durante el cual los canales de sodio aún no se han reajustado por completo hasta el estado de reposo es el período refractario absoluto. Durante este período la frecuencia de descarga de potenciales de acción queda limitada. También se impide que los potenciales de acción retrocedan a lo largo del axón, porque la región del axón que acaba de producir el potencial de acción es «refractaria».

Figura 3-6. Actividad del canal regulado por voltaje durante el potencial de acción. A) En el estado de reposo, ambos canales de sodio y potasio regulados por voltaje están cerrados. B) En la fase de despolarización, los canales de sodio están activados, mientras que los canales de potasio permanecen en su mayoría cerrados. C) En la fase de repolarización, los canales de sodio se cierran por inactivación y los canales de potasio están activados. D) En la fase de hiperpolarización pospotencial, los canales de potasio permanecen activados. Mientras esta fase termina, los canales de sodio reajustan las compuertas de activación e inactivación a las posiciones de reposo, y se encuentran disponibles para intervenir en el siguiente ciclo de apertura.

Después del período refractario absoluto, la neurona entra en una fase en la que se generará otro potencial de acción si se aplica a la neurona un estímulo más intenso de lo normal. Es lo que se denomina período refractario relativo. En este período, se han reajustado parte de los canales de sodio regulados por voltaje, que se encuentran disponibles para ser abiertos. Sin embargo, estos canales tienen un umbral de despolarización más alto, mientras que la conductancia del K+ sigue siendo mayor que en su estado de reposo. Por lo tanto, se requiere un estímulo despolarizante mas intenso para abrir los canales disponibles. Mutaciones del canal iónico en situaciones patológicas Se sabe que las alteraciones en las proteínas que conforman los canales de sodio y potasio regulados por voltaje (así como en los canales de calcio y cloruro regulados por voltaje) constituyen la base de varias enfermedades neurológicas y musculares conocidas como canalopatías (v. Enfoque clínico 3-1). En la figura 3-7 se muestra la estructura de algunos de estos canales.

La velocidad de propagación del potencial de acción depende del diámetro del axón y de la mielinización Una vez generado el potencial de acción, la velocidad a la cual se propaga a lo largo del axón depende del diámetro de éste y de si está mielinizado. En los axones de mayor diámetro, las velocidades de conducción del potencial de acción son más rápidas que en los axones de diámetro menor. En axones amielínicos, los canales de sodio y de potasio regulados por voltaje se distribuyen uniformemente a lo largo de la membrana axónica. La entrada de iones Na+ en el cono del axón hace que la región adyacente del axón se despolarice a medida que los iones que entraron en la célula durante el potencial de acción se alejan del punto de entrada. Esta difusión (pasiva y local) de corriente despolariza la región adyacente del axón hasta el umbral para abrir los canales de sodio regulados por voltaje, causando la regeneración del potencial de acción en esa región. Mediante la despolarización secuencial de los segmentos adyacentes al axón, el potencial de acción se desplaza a lo largo de éste de un punto a otro, como una onda (fig. 3-8 A).

Enfoque clínico / 3-1 Canalopatías La capacidad de los iones para pasar a través de las membranas celulares nerviosas y musculares de un modo controlado es fundamental para el funcionamiento normal del organismo. En los canales regulados por voltaje para sodio, potasio, calcio y cloruro subyace la excitabilidad de las neuronas y las células musculares. Los canales regulados por ligando en los receptores postsinápticos son esenciales para la transmisión sináptica. Las alteraciones genéticas de los elementos estructurales de los canales o la aparición de anticuerpos que presentan una reacción cruzada con algún componente del canal pueden alterar el funcionamiento normal. Las enfermedades cuya base se encuentra en la alteración del funcionamiento de canales iónicos se denominan canalopatías. Los trastornos de esta naturaleza pueden afectar a las neuronas y a los músculos esquelético y cardíaco. Un tipo de canalopatía que afecta al músculo cardíaco es el síndrome del intervalo QT largo. El intervalo QT es el intervalo de tiempo en el electrocardiograma entre el comienzo de la despolarización ventricular y el final de la repolarización ventricular. En los pacientes con este trastorno, el intervalo QT es anormalmente largo porque la repolarización de la membrana es defectuosa. La alteración se debe a una corriente de entrada de sodio prolongada o a una corriente de salida de potasio reducida. Las mutaciones en los canales de potasio son la causa de dos tipos de síndromes del intervalo QT largo, y un tercero se debe a una mutación en el canal de sodio. Estas anomalías pueden causar alteraciones en el ritmo cardíaco y muerte súbita. Otro tipo de canalopatía causa miotonía, una enfermedad que se caracteriza por un retraso en la relajación del músculo esquelético. Entre las manifestaciones habituales, se encuentran las dificultades para dejar de apretar cuando se da la mano para saludar y la abertura rápida de los párpados después de un estornudo. La generación repetitiva de potenciales de acción en la membrana celular del músculo es la alteración causante. Existen varios tipos de miotonías. Algunas se deben a alteraciones genéticas en el canal de cloruro del músculo esquelético, y otras se deben a un mal funcionamiento del canal de sodio. Las alteraciones en los canales de calcio regulados por voltaje causan un trastorno hereditario de coordinación denominado ataxia espinocerebelosa. Las ataxias son una alteración de la marcha o de la acción de señalar con el dedo debido al funcionamiento anómalo de las neuronas del cerebelo o de las neuronas sensitivas espinales. Otra alteración del canal de calcio, la migraña hemipléjica familiar, produce episodios de jaqueca acompañados de parálisis temporal de un lado del cuerpo. Las canalopatías también pueden deberse a una alteración de la reactividad del sistema inmunitario del cuerpo. La producción de anticuerpos resultante, denominada autoinmunidad, puede causar alteración cuando los anticuerpos presentan reactividad cruzada con estructuras normales. Un ejemplo de este tipo de trastorno es el síndrome miasténico de Lambert-Eaton. La debilidad fatigable del músculo esquelético es la principal manifestación de este síndrome. Los anticuerpos alteran la apertura de los canales de calcio regulados por voltaje en las terminaciones axónicas de las motoneuronas, y reducen la liberación de acetilcolina durante los potenciales de acción. La transmisión sináptica a las células musculares está afectada. La transmisión sináptica en el sistema nervioso autónomo altera la función de las glándulas salivales y la vejiga. La capacidad para formar nuevos recuerdos a corto plazo se ve alterada por la producción de anticuerpos que presentan reactividad cruzada con canales de potasio regulados por voltaje en las neuronas de áreas cerebrales asociadas a la memoria. Los pacientes con esta enfermedad llamada encefalitis límbica pueden no ser capaces de recordar lo que se les ha dicho unos minutos antes.

Figura 3-7. Estructura de los canales de sodio y potasio regulados por voltaje. El componente básico es un bloque de seis subunidades de cadena polipeptídica que abarcan la membrana. El canal de sodio (A) consta de cuatro de estas regiones, que forman un poro circular para crear el canal iónico. El canal de potasio (B) se forma mediante la unión de cuatro segmentos separados para formar el canal iónico. Se cree que el cuarto elemento transmembrana de cada segmento es el sensor de cambio en el potencial de membrana cuando el potencial de acción llega al canal.

Los axones de mayor diámetro tienen menos resistencia citoplásmica, igual que una manguera de gran diámetro permite un mayor flujo de agua que una de un diámetro menor, debido a la disminución de la resistencia interna. Por este mismo principio, los axones de gran diámetro permiten un flujo más fácil de iones. El mejor flujo de iones en el citoplasma permite despolarizar una mayor longitud del axón por la corriente que entra a través de los canales de sodio abiertos. Recuérdese que la constante espacio, λ, define la longitud a lo largo del axón en la que se observa un cambio de voltaje tras la aplicación de un estímulo local. En este caso, el estímulo local es la corriente de sodio hacia el interior que acompaña al potencial de acción. Cuanto mayor sea la constante espacio, mayor será la distancia a lo largo de la membrana por la que difunde el cambio de voltaje tras la aplicación de un estímulo local. El resultado es que la velocidad de conducción, o velocidad a la que se conducen los potenciales de acción, aumenta en función del aumento de diámetro del axón. La velocidad de conducción de los potenciales de acción también puede aumentar por la mielinización del axón. Las células de Schwann del SNP y los oligodendrocitos del SNC rodean los axones con mútiples capas de membrana celular para formar la vaina de mielina. La mielina atenúa el paso de iones a través de la membrana axónica que hay debajo de la mielina (reduce la filtración de corriente hacia el exterior a través de la membrana), como se observa en la figura 3-8 B. La longitud de un segmento con mielina, denominado internódulo, está determinada por la extensión longitudinal de una célula de Schwann o un oligodendrocito. Al final de un segmento mielínico, el axón presenta un corto segmento sin mielina. Estos intervalos amielínicos son los nódulos de Ranvier. En general, los axones de más de 1 μm de diámetro son mielínicos, y el grosor de la mielina aumenta en función del diámetro del axón. La mielinización aumenta la resistencia de la membrana axónica, Rm, porque los iones que fluyen a través de esta membrana también deben fluir a través de las capas de mielina antes de alcanzar el líquido extracelular. Este aumento de la Rm aumenta la constante espacio. Las capas de mielina también disminuyen la capacitancia eficaz de la membrana axónica, porque aumenta la distancia entre los compartimentos extracelular e intracelular. Puesto que la capacitancia disminuye, la constante de tiempo disminuye, por lo que aumenta la velocidad con la que los cambios en el potencial de membrana difunden a lo largo del axón. Los efectos de la mielinización en la Rm y la capacitancia son beneficiosos para aumentar la velocidad de conducción, pero, lo que es incluso más importante, la mielinización altera la naturaleza de la conducción del potencial de acción. En axones mielínicos, los canales de sodio se concentran de forma abundante en los nódulos de Ranvier y su densidad es escasa en el segmento internodular. Cuando se inicia un potencial de acción en un nódulo de Ranvier, la entrada de iones Na+ en la zona hace que, a continuación, se despolarice el nódulo contiguo por mecanismos pasivos y se genere un potencial de acción. Puesto que los potenciales de acción se generan de manera sucesiva en nódulos de Ranvier próximos, en un axón mielínico parece que el potencial de acción salte de un nódulo al siguiente, un proceso que se denomina conducción saltatoria (fig. 3-8 C). Este proceso hace que las velocidades de conducción sean mucho más rápidas en los axones mielínicos que en los amielínicos. La conducción en las neuronas mielínicas es como dar pasos normales para recorrer una distancia, mientras que en las neuronas amielínicas es como recorrer la misma distancia andando con un movimiento sucesivo de «talón-punta». La velocidad de conducción en los mamíferos oscila entre 3 m/s y

120 m/s, en los axones mielínicos, y entre 0,5 m/s y 2 m/s, en los amielínicos.

Figura 3-8. Propagación de un potencial de acción a lo largo de un axón. A) Un potencial de acción se desplaza a lo largo del axón como una onda de despolarización. En la región de los canales de sodio regulados por voltaje activados, una corriente en forma de iones de sodio fluye hacia el interior del axón, despolarizándolo. La despolarización se propaga a lo largo del axón tanto por delante como por atrás de la región donde los canales de sodio están activos. La despolarización por delante del potencial de acción puede activar canales regulados por voltaje en esa región y reproducir allí un potencial de acción. Este proceso continúa a lo largo del axón. En un axón amielínico, los canales de sodio de cada segmento continuo deben activarse de forma seriada para que se propague el potencial de acción. B) Los axones mielínicos se hallan envueltos por capas superpuestas de membrana oligodendrocítica o de células de Schwann que forman la vaina de mielina. La mielina limita el flujo de iones a través de la membrana axónica subyacente. C) En los axones mielínicos, los canales de sodio se localizan en los espacios sin mielina (nódulos de Ranvier) entre segmentos mielínicos adyacentes (internódulos). La despolarización en un nódulo de Ranvier puede difundirse a todo el segmento internodular del axón gracias a la capacidad de la mielina para limitar la disminución de la despolarización en ese segmento. El potencial de acción sólo se produce en los nódulos de Ranvier, en lugar de generarse en cada segmento contiguo del axón, tal como es necesario en un axón amielínico. La mielinización y la mayor distancia resultante entre los canales de sodio permite la propagación del potencial de acción a una velocidad mucho mayor.

TRANSMISIÓN SINÁPTICA Las neuronas se comunican en las sinapsis. Se han identificado dos tipos de sinapsis: eléctrica y química. En las sinapsis eléctricas, las vías de paso conocidas como uniones comunicantes (gap junctions) conectan el citoplasma de neuronas adyacentes y permiten el paso bidireccional de iones de una célula a otra. Las sinapsis eléctricas son inusuales en el sistema nervioso de los mamíferos adultos. Suelen encontrarse, de forma característica, en sitios de contacto dendrodendríticos, y se cree que sincronizan la actividad de poblaciones neuronales. Las uniones comunicantes son más frecuentes en el sistema nervioso embrionario, donde pueden actuar contribuyendo al desarrollo de conexiones sinápticas apropiadas a partir de la activación sincronizada de poblaciones neuronales. Las uniones comunicantes también son importantes para la comunicación entre células en el músculo liso y cardíaco (v. cap. 8, Músculo esquelético y liso).

La transmisión sináptica se produce por la liberación de neurotransmisores químicos La estructura de una sinapsis química comprende la porción terminal del axón, llamada terminal axónica, una hendidura sináptica de unos 50 nm de ancho y un grupo de receptores en la membrana celular postsináptica, como se muestra en la figura 3-9. La terminación axónica (también denominado botón terminal) contiene vesículas llenas de moléculas de neurotransmisores químicos. Estas moléculas se liberan a la hendidura sináptica cuando llega un potencial de acción a la terminal axónica. La llegada de un potencial de acción a la terminal nerviosa la despolariza y abre canales de calcio regulados por voltaje que se localizan en la membrana celular de la terminal axónica. Estos canales permiten la entrada de Ca2+ siguiendo su gradiente electroquímico. El aumento resultante del calcio intracelular provoca la movilización del neurotransmisor contenido en las vesículas y la fusión de éstas con la membrana presináptica. El número total de moléculas de neurotransmisor contenidas en una vesícula se denomina cuanto, y el número total de cuantos liberados cuando la sinapsis se activa se denomina contenido cuántico. La liberación de neurotransmisor tras la entrada de Ca2+ en las terminaciones se produce por el proceso de exocitosis regulada, en el que interviene una serie de interacciones proteínicas. El calcio activa una cinasa que fosforila la sinapsina, una proteína del citoesqueleto. A continuación, la sinapsina libera vesículas de la unión al citoesqueleto en la terminal axónica. La proteína Rab3 lleva las vesículas movilizadas a sitios de la membrana celular. La sinaptotagmina y la sinaptobrevina, dos proteínas de la pared vesicular, interactúan con las proteínas complementarias snap-25 y sintaxina en la membrana de la terminal axónica, para situar las vesículas en los lugares apropiados para la liberación del transmisor. Estas proteínas se denominan SNARES. Las de las vesículas se llaman v-SNARES, mientras que las que se localizan en el lugar de destino en la membrana de la terminal axónica se denominan t-SNARES. El proceso de localización y posterior fijación de las vesículas a la membrana se denomina acoplamiento.

Figura 3-9. Fenómenos eléctricos en una sinapsis. A) La despolarización de la terminal nerviosa por la llegada del potencial de acción abre canales de calcio regulados por voltaje. La entrada de Ca2+ inicia la fusión de vesículas sinápticas con la membrana celular y, a continuación, se libera un neurotransmisor (T) a la hendidura sináptica. El transmisor difunde a través de la hendidura y se une a un receptor. En este ejemplo, el transmisor que se une al receptor abre canales iónicos en la membrana postsináptica. B) Los iones que entran a través de canales abiertos en la sinapsis producen el mayor cambio en el potencial de membrana de la sinapsis. El cambio en el potencial de membrana se extiende a lo largo de la membrana celular por medios pasivos (electrotónicos) y disminuye en magnitud a medida que difunde a sitios más alejados de la membrana. El valor de la constante espacio (λm) se define como el sitio a lo largo de la membrana donde el potencial ha cambiado en un 63% con respecto al total que tendrá lugar. Una membrana celular con una constante espacio más prolongada permite la difusión del cambio de potencial a un sitio más alejado de la membrana.

Para completar el proceso iniciado por la entrada de Ca2+ en la terminal nerviosa, las vesículas acopladas y unidas deben fusionarse con la membrana y crear un poro, a través del cual el transmisor se libera a la hendidura sináptica. Tras liberar el transmisor, las vesículas se fusionan con la membrana celular de la terminal axónica para su recuperación posterior fuera de la membrana en nuevas vesículas sinápticas, o se separan de la membrana y vuelven al conjunto de vesículas. Este último proceso se denomina «kiss and go». Una vez liberadas en la hendidura sináptica, las moléculas de neurotransmisor se unen a uno de dos tipos de receptores en la membrana postsináptica. En uno de ellos, la macromolécula que contiene el receptor también forma un canal iónico, que a menudo muestra cierta selectividad de tipo iónico. Este tipo de receptor se denomina ionótropo o regulado directamente por ligando. La interacción entre el transmisor y este tipo de receptor provoca la apertura o el cierre de canales iónicos específicos, lo que, a su vez, altera el potencial de membrana u otras funciones de la célula postsináptica. Por ejemplo, cuando el transmisor se une al receptor de un canal iónico, se producen cambios de conductancia en la membrana. El resultado es la despolarización o la hiperpolarización de la célula postsináptica, dependiendo del tipo de canal: un aumento de la conductancia del Na+ causa despolarización; un aumento en la conductancia del K+ o el Cl– causa hiperpolarización. En el otro tipo de receptor postsináptico, el receptor activa una proteína G y un sistema de segundos mensajeros. Este tipo de receptores se denominan metabótropos o regulados indirectamente por ligando. Son sistemas de segundos mensajeros la adenilato ciclasa, que produce monofosfato de adenosina cíclico (o AMPc); la guanilato ciclasa, que produce monofosfato de guanosina cíclico (o GMPc) y la fosfolipasa C, responsable de la formación de diacilglicerol (DAG) y trifosfato de inositol (IP3) (v. cap. 1, Homeostasis y señalización celular).

Los potenciales postsinápticos en las dendritas y el soma se suman en tiempo y espacio En la transmisión de información entre las neuronas intervienen cambios del potencial de membrana en las dendritas y el soma de la célula postsináptica causados por el proceso de transmisión sináptica. Los cambios no son potenciales de

acción, sino que se trata más bien de pequeños cambios en la polarización de la membrana postsináptica (v. fig. 3-9 B). Puesto que la despolarización de la membrana produce la activación de la neurona, los primeros investigadores en neurofisiología se refirieron a la despolarización postsináptica como potencial postsináptico excitador (PPSE). Por el contrario, la hiperpolarización de la membrana evita la activación de la célula, y recibe el nombre de potencial postsináptico inhibidor, como se muestra en la figura 3-10. Los potenciales postsinápticos son transitorios. Cuando la transmisión sináptica abre canales iónicos, el potencial de membrana de la célula postsináptica en la región de la sinapsis cambia desde su valor de reposo, y posteriormente regresa a éste cuando los canales se cierran. La velocidad con la que se despolariza o repolariza depende de la constante tiempo de la membrana, τ (fig. 3-11). En los segmentos de la membrana con constantes de tiempo más prolongadas, el potencial cambia más lentamente y persiste durante más tiempo. Una velocidad de cambio menor proporciona más tiempo para que se sumen otros potenciales postsinápticos. El proceso en el que se juntan los potenciales de membrana postsinápticos en el dominio tiempo se denomina sumación temporal (fig. 3-12). Si los PPSE sumados, que se propagan por conducción electrotónica pasiva, son suficientes para disminuir el potencial de membrana hasta el umbral necesario para activar los canales de sodio regulados por voltaje en el cono axónico, se generará un potencial de acción en la neurona postsináptica.

Figura 3-10. Potenciales postsinápticos excitadores e inhibidores. A) La entrada de iones positivos en una sinapsis (flecha) hace que el potencial de membrana postsináptico sea menos negativo y aumenta la probabilidad de que la célula postsináptica produzca un potencial de acción. Es un potencial postsináptico excitador (PPSE). B) La entrada de iones negativos o la salida de iones positivos hace que el potencial de membrana postsináptico sea más negativo y disminuye la probabilidad de que la célula genere un potencial de acción. Es un potencial postsináptico inhibidor (PPSI).

La suma de potenciales postsinápticos también puede producirse cuando se activan varias sinapsis localizadas en distintos sitios de contacto; este proceso se denomina sumación espacial. El potencial postsináptico es máximo en la sinapsis y, a continuación, disminuye al alejarse de la misma, porque el proceso es de conducción pasiva (fig. 3-13). La disminución viene determinada por la constante longitud o espacio, λ. Cuanto mayor sea el valor de la constante espacio, mayor será el cambio en el potencial de membrana que se transmita a segmentos más distantes de la membrana celular. La localización de la sinapsis influye en la capacidad para activar una neurona postsináptica. Por ejemplo, las sinapsis axodendríticas, localizadas en segmentos distales del árbol dendrítico, están más aisladas del cono del axón, y su activación tiene por sí sola escaso efecto en el potencial de membrana en el cono del axón. En cambio, las sinapsis axosomáticas tienen un mayor efecto a la hora de alterar el potencial de membrana en el cono del axón debido a su localización más cercana. Los potenciales producidos por la activación de otras sinapsis pueden sumarse a lo largo de la longitud de la dendrita o el soma. Al igual que con la sumación temporal, si el cambio en el potencial de membrana debido a la sumación espacial es suficiente para alterar el potencial de membrana en la región del cono axónico hasta el umbral necesario para activar canales de sodio regulados por voltaje, la neurona generará un potencial de acción.

Figura 3-11. Cambio en el potencial de membrana y constante tiempo. La entrada de iones en la sinapsis altera el potencial de membrana. Puesto que la membrana celular actúa como un condensador de capacidad, el cambio en el potencial de membrana sigue un curso temporal exponencial. Cuando la entrada de iones se detiene, la membrana recupera el valor de reposo de un modo similar. La constante de tiempo es el tiempo necesario para que el potencial de membrana cambie en un 63% con respecto al total que tendrá lugar. Las membranas con una constante de tiempo menor (línea punteada) cambian el potencial de forma más rápida.

Figura 3-12. Proceso de la sumación temporal. A) Se muestran los potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) producidos en una sinapsis por dos potenciales de acción secuenciales. B) En una membrana celular con una constante de tiempo más corta, el primer PPSE finaliza antes de que se produzca el segundo. C) Cuando la membrana tiene una constante tiempo mayor, parte de la despolarización del primer PPSE está aún presente cuando tiene lugar la segunda, y cada una de las despolarizaciones individuales pueden sumarse.

NEUROTRANSMISIÓN Las neuronas se comunican con otras células mediante la liberación de neurotransmisores químicos (v. fig. 3-9 B). El sistema nervioso humano tiene unos 100 000 millones de neuronas, cada una de las cuales se comunica con células diana postsinápticas mediante neurotransmisión química. Los primeros neurotransmisores descritos fueron la acetilcolina y la nora-drenalina, que se identificaron en las sinapsis del SNP. Desde entonces, se han identificado otros muchos neurotransmisores, pero incluso contando todos los péptidos que se sabe que actúan como transmisores, la cifra es muy inferior a 50. La señalización neuronal específica que permite la enorme complejidad de funcionamiento en el sistema nervioso se debe fundamentalmente a la especificidad de las conexiones neuronales establecidas durante el desarrollo y la distribución de clases específicas de receptores de neurotransmisores (tabla 3-1).

Las diferencias entre los neurotransmisores contribuyen a la capacidad del sistema nervioso para realizar funciones complejas Los transmisores forman parte de tres clases tradicionales: aminoácidos, monoaminas y polipéptidos. Son ejemplos de transmisores aminoácidos el glutamato, el aspartato, la glicina y el ácido γ-aminobutírico (GABA). Las monoaminas (o aminas biógenas) se llaman así porque se sintetizan a partir de un solo precursor aminoácido fácilmente disponible. Son ejemplos de transmisores monoaminérgicos la acetilcolina, derivada de la colina; las catecolaminas, como la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina, derivadas del aminoácido tirosina; y una indoleamina, la serotonina o 5-hidroxitriptamina, derivada del triptófano. Los transmisores polipeptídicos (o neuropéptidos) constan de una cadena de aminoácidos, cuya longitud varía de tres a varias docenas. Los opiáceos y la sustancia P son ejemplos de transmisores polipeptídicos. Más recientemente, se ha identificado un conjunto adicional de moléculas solubles en la membrana que actúan como moléculas de señalización entre las neuronas y su objetivo. Las más conocidas son el óxido nítrico y el ácido araquidónico. Acetilcolina Las neuronas que utilizan acetilcolina (ACh) como neurotransmisor se denominan neuronas colinérgicas. La acetilcolina se sintetiza en la neurona colinérgica a partir de colina y acetato, bajo la influencia de la enzima colina acetiltransferasa. La acetilcolina se sintetiza y almacena en vesículas sinápticas en la región terminal del axón de la neurona colinérgica. Las vesículas de almacenaje y la colina acetiltransferasa se producen en el soma, y son transportadas a las terminaciones axónicas. El paso limitante en la síntesis de acetilcolina en las terminaciones nerviosas es la disponibilidad de colina, cuyo aporte continuo está asegurado por mecanismos especializados.

Figura 3-13. Proceso de sumación temporal. A) Potenciales de acción en dos neuronas que producen potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) en sus sinapsis, que se propagan por conducción pasiva al soma y al cono axónico. B) Cuando la constante de espacio de la membrana celular en la dendrita es más corta, el PPSE de la sinapsis 1 disminuye hasta el valor del potencial de membrana en reposo antes de propagarse al sitio de la sinapsis 2. C) Cuando la membrana celular tiene una constante de espacio mayor, el PPSE de la sinapsis 1 puede propagarse a mayor distancia a lo largo de la membrana, y puede sumarse al PPSE de la sinapsis 2, lo que produce una mayor despolarización que se propaga al soma y al cono axónico.

Los receptores de acetilcolina, conocidos como receptores colinérgicos, son de dos categorías, en función de si las sustancias imitan o antagonizan las acciones de la acetilcolina en los tipos celulares de destino. En estudios clásicos que datan de principios del siglo xx, se utilizaron la muscarina (aislada de setas venenosas) y la nicotina (aislada del tabaco), para distinguir los dos tipos de receptores. La muscarina estimulaba algunos de los receptores y la nicotina estimulaba todos los demás, de ahí la denominación de muscarínico y nicotínico (fig. 3-14). El receptor nicotínico está compuesto por cinco subunidades: dos subunidades α y las subunidades β, γ y δ. El canal iónico se encuentra en el centro de la molécula. Hay múltiples formas de las subunidades, lo que origina una familia de receptores nicotínicos. Las dos subunidades α son sitios de unión para la acetilcolina. Cuando las moléculas de acetilcolina se unen a ambas subunidades, se produce un cambio de conformación, por lo que se abre el canal iónico. Se produce un aumento de la conductancia para el Na+ y, en mucho menor grado, para el K +. El intenso gradiente eléctrico y químico de entrada para el Na+ predomina sobre el gradiente de salida de iones K+. La entrada neta de iones cargados positivamente despolariza la célula postsináptica en la región de la sinapsis. Los receptores muscarínicos tienen una estructura de siete dominios transmembrana que actúan a través de una proteína G. Se han caracterizado cinco tipos distintos de receptores muscarínicos, denominados M1 a M5. La activación de los receptores M1, M3 y M5 aumenta la actividad de la fosfolipasa C, que, a su vez, produce IP3 y DAG. Estos mensajeros activan a continuación otros procesos celulares, como la liberación de calcio de los depósitos intracelulares y la fosforilación proteínica. La activación de los receptores M2 y M4 inhibe la adenilato ciclasa, por lo que disminuye el nivel de AMPc. Este proceso activa una clase de canales de potasio que hiperpolariza la célula.

De la investigación básica a la clínica / 3-1 Eritromelalgia La investigación de un trastorno familiar poco frecuente que hace que los pacientes sufran crisis recurrentes de dolor urente intenso en los pies y las manos, acompañados de la presencia de manchas rojas en las partes afectadas, ha mejorado la comprensión de los mecanismos del dolor. Esta enfermedad se denomina eritromelalgia. Las crisis dolorosas se deben a menudo al calentamiento de las extremidades. Los pacientes superan las crisis colocando los pies y las manos en un recipiente con agua helada, o dirigiendo el aire de un ventilador sobre las zonas dolorosas. Los analgésicos convencionales sólo proporcionan, como mucho, un alivio moderado del dolor. Estudios genéticos recientes, realizados en varias familias en las que se había observado un patrón hereditario dominante de este trastorno, han relacionado esta afección con un gen que codifica el canal de sodio regulado por voltaje (Na+v 1,7). Este tipo de canal se encuentra en los extremos distales de las fibras nerviosas sensitivas que convierten los estímulos de calor en potenciales de acción en las fibras nerviosas. En las familias afectadas, la secuencia de aminoácidos de la proteína del canal está alterada con respecto a la secuencia natural. El análisis electrofisiológico de la función del canal demuestra que canales mutantes permiten, durante su activación, una mayor

entrada de iones Na+ que los canales que se encuentran en forma natural y pueden causar una mayor sensación de dolor transmitiendo potenciales de acción a partir de un estímulo de lo que sería habitual en una neurona normal. La activación de las neuronas sensibles al dolor puede causar la activación secundaria de las neuronas simpáticas que controlan el flujo sanguíneo a través de los vasos sanguíneos cutáneos de la región en la que se percibe el dolor. La dilatación de estos vasos causa el enrojecimiento de las zonas dolorosas. El tratamiento con medicamentos que inhiben la función del canal de sodio puede disminuir la intensidad de las crisis dolorosas. Un fármaco que influye en este canal es la lidocaína, que es el anestésico local que se utiliza en los procedimientos odontológicos o al suturar una laceración. La lidocaína se administra mediante inyección y su acción dura menos de una hora. La administración de un análogo oral de la lidocaína llamado mexiletina puede reducir enormemente la frecuencia y la intensidad de las crisis.

Figura 3-14. Neurotransmisión colinérgica. La llegada del potencial de acción a la terminal presináptica del nervio permite la entrada de calcio y, a continuación, la liberación de acetilcolina (ACh) a la hendidura sináptica. La acetilcolina se une a los receptores nicotínicos o muscarínicos en la membrana postsináptica. La acetilcolina se hidroliza por medio de la acetilcolinesterasa (AChE) en colina y acetato. La colina es absorbida por la terminal nerviosa presináptica por un transportador y, a continuación, es sintetizada de nuevo a acetilcolina. Acetil-CoA, acetil-coenzima A.

Tras la liberación de acetilcolina en la hendidura sináptica, la enzima acetilcolinesterasa (AChE) hidroliza la acetilcolina a colina y acetato. Esta enzima se localiza en la membrana celular postsináptica, lo que permite la hidrólisis rápida y eficaz de la acetilcolina extracelular. La colina generada es absorbida en la neurona por una proteína transportadora de colina y se utiliza para volver a sintetizar acetilcolina. Catecolaminas Las catecolaminas se denominan así porque constan de una mitad catecol (un anillo de fenilo unido a dos grupos hidroxilo) y una cadena lateral de etilamina. Las catecolaminas dopamina, noradrenalina y adrenalina comparten una misma vía para la biosíntesis (fig. 3-15). Tres de las enzimas que intervienen (tirosina hidroxilasa, dopamina β-hidroxilasa y feniletanolamina N-metiltransferasa) son específicas de células que secretan catecolaminas. Las neuronas dopaminérgicas sólo expresan tirosina hidroxilasa; las neuronas noradrenérgicas expresan tanto tirosina hidroxilasa como dopamina β-hidroxilasa, mientras que las células que secretan adrenalina (adrenérgicas) expresan las tres enzimas. Las células que secretan adrenalina comprenden una pequeña población de neuronas del SNC, así como las células cromafines de la médula suprarrenal, que secretan adrenalina durante la activación generalizada del componente simpático del sistema nervioso autónomo en la «respuesta de lucha o huida» (v. cap. 6, Sistema nervioso autónomo). La enzima limitante en la biosíntesis de catecolaminas es la tirosina hidroxilasa, que convierte la Ltirosina en L3,4dihidroxifenilalanina. Los receptores de las catecolaminas comparten la estructura macromolecular de los siete dominios transmembrana descritos anteriormente para los receptores colinérgicos muscarínicos. Se han descrito cinco subtipos de receptores dopaminérgicos (D1-D5) en el SNC, pero estos pueden agruparse en dos clases funcionales. Los receptores de tipo D1 (D1 y D5) se acoplan a proteínas G (Gs), que estimulan la adenilato ciclasa. Los receptores de tipo D2 (D2-D4) se acoplan a proteínas G (Gi), que inhiben la adenilato ciclasa.

Figura 3-15. Síntesis de catecolaminas. La síntesis empieza con la tirosina. Las neuronas que utilizan noradrenalina y adrenalina contienen las enzimas necesarias para el proceso de conversión de la dopamina en esos neurotransmisores.

Los receptores adrenérgicos, estimulados por noradrenalina y adrenalina, se localizan en células de todo el cuerpo, incluidos el SNC y los órganos efectores periféricos del sistema nervioso simpático (v. cap. 6). Los receptores adrenérgicos se clasifican en α o β, según la potencia de las catecolaminas y los análogos afines que estimulan cada tipo de receptor. Los análogos utilizados originalmente para distinguir entre los receptores adrenérgicos α y β fueron la noradrenalina, la adrenalina y los dos compuestos sintéticos isoprenalina y fenilefrina. En 1948, se denominaron receptores α a aquellos en los que la adrenalina tenía la mayor potencia y la isoprenalina era el menos potente (adrenalina > noradrenalina >> isoprenalina). Los receptores β mostraban un orden distinto de sensibilidad, siendo la isoprenalina el más potente y la adrenalina más potente o con la misma potencia que la noradrenalina. Los estudios con fenilefrina también diferenciaban estas dos clases de receptores: los receptores α eran estimulados por la fenilefrina, mientras que los receptores β no. Los receptores α se subdividieron posteriormente en los subtipos α1 y α2. La activación de los receptores α1 aumenta la liberación de Ca2+ de los depósitos intracelulares e incrementa la actividad de la proteína cinasa C. La activación de los receptores α2 inhibe la adenilato ciclasa, por lo que se reducen los niveles de AMPc. La activación de los receptores β aumenta la actividad de la adenilato ciclasa. Tras su liberación en la sinapsis, la mayoría de las catecolaminas regresan rápidamente a las terminaciones nerviosas presinápticas por medio de un transportador de membrana específico para volverse a empaquetar en vesículas sinápticas. Dos enzimas participan en la degradación de las catecolaminas: la monoaminooxidasa (MAO) elimina el grupo amino, y la catecol-O-metiltransferasa (COMT) metila el grupo 3-OH en el anillo catecol. La MAO se localiza en las mitocondrias de las células presinápticas y postsinápticas; la COMT se encuentra en el citoplasma de las células presinápticas. En las sinapsis de las neuronas noradrenérgicas del SNP, las células postsinápticas que contienen COMT son el músculo liso y las células glandulares que reciben inervación simpática (v. cap. 6). En el SNC, la mayor parte de la COMT se localiza en los neurogliocitos, sobre todo en los astrocitos, en lugar de en las neuronas postsinápticas efectoras. Serotonina L a serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) es el transmisor de las neuronas serotoninérgicas. La triptófano hidroxilasa, un marcador de neuronas serotoninérgicas, convierte el triptófano, un aminoácido que procede de la dieta, en 5-hidroxtriptófano, que, a su vez, se convierte en 5-HT por descarboxilación. La 5-HT se almacena en vesículas y es liberada por exocitosis en la despolarización de las terminaciones axónicas. Se han descrito dos tipos generales de receptores de 5-HT. Uno de ellos, que comprende los receptores 5-HT 1, 5-HT2 y 5HT4, actúa a través de sistemas de segundos mensajeros unidos a la proteína G. Los receptores de la familia 5-HT1 inhiben la adenilato ciclasa. Las vías serotoninérgicas que utilizan estos tipos de receptores se encuentran en el SNC y los vasos sanguíneos craneales. Los receptores del grupo 5-HT2 estimulan la fosfolipasa C, que produce IP3 y DAG. Las neuronas que utilizan este tipo de receptor se encuentran en el SNC, en el músculo liso de estructuras vasculares y el tubo digestivo, y en las plaquetas. Los receptores del grupo 5-HT4 estimulan la adenilato ciclasa. Las neuronas que utilizan

este receptor se encuentran en el SNC y el tubo digestivo. El otro tipo principal de receptores 5-HT es el grupo 5-HT3. Se trata de canales iónicos regulados por ligando cuya activación produce un aumento de la conductancia del sodio, que produce PPSE. Las neuronas que utilizan receptores 5-HT3 inervan la región del tronco encefálico asociada a la sensación de náuseas. La acción de la 5-HT liberada durante la transmisión sináptica finaliza con su recaptación en las terminaciones axónicas. Glutamato El glutamato es el principal transmisor excitador del SNC. Las neuronas con glutamato son el tipo predominante en la transmisión de la información sensitiva al SNC. El glutamato es un aminoácido, que es un importante sustrato en las reacciones de transaminación en todas las células, pero en determinadas neuronas también actúa como neurotransmisor. La principal fuente de glutamato para la neurotransmisión es la conversión mitocondrial de un cetoglutarato derivado del ciclo de Krebs al que se añade un grupo amino. El glutamato utilizado como neurotransmisor se almacena en vesículas sinápticas y se libera por exocitosis. Tras su liberación, interactúa con receptores específicos en la neurona postsináptica. Los receptores de glutamato tienen una de dos estructuras generales distintas. Una de ellas es un canal catiónico ionótropo regulado por ligando que se abre durante la unión del glutamato. La otra está unida a la proteína G metabótropo. Los receptores ionótropos se designan por los análogos sintéticos que mejor los activan (cainato, ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico [AMPA] y N-metil-D-aspartato [NMDA]). La activación de los receptores cainato y AMPA produce PPSE al abrir los canales iónicos que aumentan la conductancia del Na + y, en menor grado, la del Ca2+. La activación del receptor NMDA es característica en cuanto a que la glicina también debe unirse al sitio del receptor NMDA junto con el glutamato para que se abra el canal. La activación del receptor NMDA aumenta tanto la conductancia del Na+ como la del Ca2+. El canal iónico es bloqueado por Mg2+ cuando la membrana se halla en estado de reposo y en la primera fase de despolarización de la membrana. A medida que la membrana se despolariza, desaparece el bloqueo del Mg2+. La transmisión de glutamato a través del receptor NMDA es importante para el desarrollo de conexiones neuronales específicas relacionadas con el aprendizaje y la memoria. Los receptores de glutamato metabótropos (mGluR) tienen una estructura transmembrana de siete subunidades parecida a la de los receptores colinérgicos muscarínicos y a la de los adrenérgicos. Los mGluR utilizan una proteína G para iniciar cascadas de segundos mensajeros que provocan numerosos resultados distintos, entre ellos la modulación de canales iónicos. La activación de todos estos tipos de receptores inhibe los canales de calcio regulados por voltaje. La función de otros canales regulados por ligando puede modularse mediante la activación de estos tipos de receptores. Dos mecanismos de transporte activo eficientes eliminan rápidamente el glutamato de la sinapsis. El control de la glutamina libre es muy importante, porque puede ser neurotóxica en tanto que permite la entrada excesiva de Ca2+ a través de receptores NMDA durante un accidente cerebrovascular (ictus) y otras situaciones que alteran el aporte de oxígeno al cerebro. La captación neuronal recicla el transmisor, almacenándolo de nuevo en vesículas sinápticas. Los neurogliocitos (en particular, los astrocitos) contienen un mecanismo de transporte activo y de gran afinidad parecido, que asegura la eliminación eficaz de la sinapsis de las moléculas neurotransmisoras excitadoras. La neuroglia recicla el transmisor convirtiéndolo en glutamina. La glutamina de la neuroglia vuelve a entrar en la neurona, donde se convierte de nuevo en glutamato, que puede volver a utilizarse como transmisor. GABA y glicina Los aminoácidos ácido γ-aminobutírico (GABA) y glicina son neurotransmisores inhibidores. Las neuronas gabaérgicas se extienden a través del SNC, mientras que las neuronas glicinérgicas se encuentran en la médula espinal y el tronco encefálico. La síntesis de GABA en las neuronas se produce por descarboxilación del glutamato por la ácido glutámico descarboxilasa, un marcador de neuronas gabaérgicas. El GABA se almacena en vesículas sinápticas y se libera mediante exocitosis cuando la terminal axónica se despolariza. Hay dos tipos de receptores GABA: GABAA y GABAB. El receptor GABAA es un canal regulado por ligando cuya estructura es similar a la del receptor ionótropo de la acetilcolina. La activación de este receptor produce los potenciales postsinápticos inhibidores al permitir la entrada de iones Cl–. El receptor GABAB es metabótropo y utiliza una proteína G. La activación de estos tipos de receptores inhibe la célula estimulando los canales de potasio o inhibiendo los canales de calcio. La acción del GABA termina al ser retirada de la hendidura sináptica hacia la terminal presináptica y los neurogliocitos (astrocitos) por transportadores de gran afinidad. El GABA entra en el ciclo de Krebs de las mitocondrias tanto neuronales como de la neuroglia, y la enzima GABA transaminasa lo convierte en semialdheído succínico. Esta enzima también está acoplada a la conversión de α cetoglutarato en glutamato. El glutamato producido en el neurogliocito se convierte en glutamina y es transportado a la terminal presináptica, donde vuelve a convertirse en glutamato. La función de los receptores GABAA es estimulada por las benzodiazepinas, fármacos muy utilizados para tratar la ansiedad, y algunos de los anestésicos generales. Los fármacos que inhiben la transmisión GABA causan crisis epilépticas, lo que indica una mayor participación de los mecanismos inhibidores en el funcionamiento normal del cerebro. La glicina se produce a partir de la serina por la acción de la enzima serina hidroximetiltransferasa. Se almacena en vesículas sinápticas y se libera mediante despolarización de la terminal axónica. El receptor de glicina tiene una estructura parecida a la del receptor GABAA. La activación del receptor abre un canal que permite la entrada de Cl– en la

célula postsináptica, produciéndose hiperpolarización. Es conveniente recordar que la glicina también interactúa con el receptor glutaminérgico NMDA. La acción de la glicina finaliza con su reabsorción en las terminaciones axónicas o en la neuroglia.

Enfoque clínico / 3-2 Neuropatía periférica hereditaria Los trastornos del SNP se denominan neuropatías periféricas. Este tipo de enfermedad causa debilidad muscular y pérdida de la sensibilidad, en las que los síntomas predominan en las partes distales de las piernas y los brazos. Algunos tipos de este trastorno son hereditarios, y durante los últimos 15 años se ha avanzado mucho en la comprensión de su base molecular. Se designan bajo el nombre de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), por los médicos que caracterizaron inicialmente estos trastornos. Las alteraciones en la vaina de mielina constituyen la causa de algunas de estas enfermedades. El tipo más habitual de este trastorno, la CMT1A, se debe a alteraciones en la proteína PMP-22, que desempeña un papel importante en la localización y estabilización de las capas adyacentes de la vaina de mielina. Debido a la alteración de la vaina de mielina, en los pacientes con este trastorno las velocidades de conducción nerviosa son anormalmente lentas, a menudo de tan sólo 20 m/s, debido a la alteración de la conducción saltatoria. La velocidad de conducción normal se situaría en torno a los 50 m/s. Otro trastorno relacionado con esta misma proteína hace que los nervios periféricos de los pacientes sean extraordinariamente sensibles a la compresión que se experimenta cuando se está sentado o apoyado en los brazos durante un período prolongado. Pueden aparecer déficits, como caída del pie, caída de la muñeca y debilidad de los músculos de la mano. A diferencia del entumecimiento y la debilidad transitorias de una mano o un pie que presentan las personas sanas al sentarse o permanecer estirados en una misma posición durante un período prolongado, estos pacientes pueden necesitar días o semanas antes de que la función neurológica vuelva a la normalidad. Este trastorno, llamado neuropatía hereditaria con tendencia a la parálisis por presión, también se debe a una alteración en la proteína PMP-22. Neuropéptidos Los péptidos pueden actuar como neurotransmisores. Muchas de estas sustancias se descubrieron en los sistemas hipofisario y digestivo, y posteriormente también se hallaron en las neuronas. Los transmisores peptídicos proceden de precursores que suelen tener una longitud muy superior. Los precursores se sintetizan en el soma celular, y el aparato de Golgi los empaqueta en vesículas. A medida que las vesículas se desplazan por transporte axoplásmico anterógrado, los péptidos precursores son modificados por proteasas que los escinden en péptidos más pequeños. Habitualmente, las vesículas que contienen neuropéptidos se localizan junto con vesículas que contienen otro transmisor en la misma neurona, y ambos pueden liberarse durante la estimulación nerviosa. En estos casos, la liberación de vesículas que contienen péptidos se produce generalmente a mayores frecuencias de potencial de acción que la liberación de las vesículas que contienen neurotransmisores no peptídicos. La lista de transmisores peptídicos candidatos sigue creciendo; incluye hormonas digestivas, hormonas hipofisarias y factores de liberación hipotalámicos muy conocidos. Los neuropéptidos forman parte de varias familias de péptidos, según su origen, homología en la composición de aminoácidos, y semejanzas en la respuesta que provocan en los receptores habituales o afines. En la tabla 3-2 se enumeran algunos miembros de cada una de estas familias. Los péptidos interactúan con receptores específicos localizados en las células postsinápticas de destino. Estos receptores suelen tener un mismo motivo estructural transmembrana de siete subunidades utilizado por los receptores acoplados a la proteína G. El mecanismo de eliminación más habitual para los péptidos liberados en la sinapsis parece ser la difusión, un proceso lento que asegura una acción más prolongada del péptido en la sinapsis y en el líquido extracelular circundante. Los péptidos son degradados por proteasas en el espacio extracelular; parte de esta degradación puede producirse dentro de la hendidura sináptica. A diferencia de los transmisores más clásicos, no existen mecanismos para reciclar los transmisores peptídicos en la terminal axónica.

Óxido nítrico, ácido araquidónico y endocannabinoides Más recientemente, se ha identificado un nuevo tipo de neurotransmisión. En este caso, las moléculas solubles en la membrana se difunden a través de las membranas neuronales y activan células «postsinápticas» por medio de vías de segundos mensajeros. El óxido nítrico es un gas lábil sin radicales que se sintetiza a demanda a partir de su precursor, Larginina, por la acción de la sintasa de óxido nítrico (NOS). Puesto que la actividad NOS está muy bien regulada por el Ca2+, la liberación de óxido nítrico depende del calcio, incluso aunque no esté empaquetado en vesículas sinápticas. El óxido nítrico se identificó como el factor relajante de origen endotelial de los vasos sanguíneos antes de que se supiera que era un neurotransmisor. Constituye un neurotransmisor en algunas vías vegetativas periféricas así como en el SNC. Los efectos del óxido nítrico se regulan a través de su activación de segundos mensajeros, sobre todo guanilato ciclasa. El ácido araquidónico es un ácido graso que liberan los fosfolípidos de la membrana cuando la fosfolipasa A 2 es activada por receptores regulados por ligando. A continuación, el ácido araquidónico difunde de forma retrógrada para afectar a la célula presináptica activando sistemas de segundos mensajeros. El óxido nítrico también puede interactuar de esta forma retrógrada como una molécula de señalización. Los endocannabinoides constituyen otro grupo de moléculas lipídicas que muestran señalización sináptica y pueden actuar en dirección retrógrada para alterar la función en la terminal presináptica. Estos compuestos son los ligandos endógenos de los receptores que intervienen en los efectos del componente psicoactivo de la marihuana, el Δ9tetrahidrocannabinol. Existen dos receptores cannabinoides, el CB1 y el CB2. Los endocannabinoides tienen efectos en múltiples sistemas neuronales y fisiológicos, y recientemente se han convertido en objetivos importantes para el descubrimiento de fármacos. La importancia de este sistema viene subrayada por el hecho de que el receptor CB1 es el receptor acoplado a la proteína G más abundante del cerebro. Los detalles de la señalización endocannabinoide aún se están estudiando, pero está claro que su síntesis aumenta cuando aumenta el Ca2+ intracelular.

Resumen del capítulo • La morfología de las neuronas interviene en la complejidad de las vías nerviosas y constituye un desafío metabólico único. • El transporte axónico anterógrado abastece las terminaciones axónicas con orgánulos, componentes metabólicos, vesículas sinápticas y receptores. • El transporte axónico retrógrado recicla productos de desecho, y conduce nutrientes y mensajeros de señalización del entorno de la terminal al soma. • Los canales iónicos establecen el potencial de membrana en reposo de las neuronas. • Los canales iónicos regulados por voltaje son responsables del potencial de acción y la liberación de neurotransmisor. • Los canales iónicos regulados por ligando predominan en el soma y las porciones dendríticas de la membrana celular, y provocan la despolarización o hiperpolarización de la membrana en respuesta a la unión del neurotransmisor. • La presencia de canales regulados por voltaje se limita fundamentalmente al axón y sus terminaciones. • La conductancia y la capacitancia de la membrana influyen en la diseminación de cambios locales en el potencial de membrana y en la velocidad de la transmisión eléctrica en las neuronas. • El inicio de un potencial de acción se produce cuando se despolariza el cono axónico hasta un umbral de activación de los canales de sodio regulados por voltaje. • Un potencial de acción es una despolarización transitoria de la membrana celular que se debe a una activación rápida de los canales de sodio regulados por voltaje, seguida de una inactivación de esos canales y de la activación retrasada de canales de potasio regulados por voltaje. • Los potenciales de acción son despolarizaciones que se autorregeneran, que se desplazan a lo largo del axón y que se deben a la señal de despolarización de un potencial de acción responsable de que el siguiente canal de sodio regulado por voltaje alcance el umbral.

• La velocidad de la conducción nerviosa aumenta con el aumento de diámetro del axón y el grosor de la vaina de mielina, cuando existe. • Después de un potencial de acción, esa región axónica es temporalmente incapaz de generar otro, debido a la inactivación de los canales de sodio regulados por voltaje. • Los canales de calcio regulados por voltaje de las terminaciones axónicas permiten la entrada de calcio en la terminal y el inicio de una cascada de fenómenos responsables de la liberación del neurotransmisor. • La mayoría de los neurotransmisores se almacenan en vesículas sinápticas y se liberan por estimulación nerviosa mediante un proceso de exocitosis en el que interviene el calcio. • Una vez liberado, el neurotransmisor se une a sus receptores en las células postsinápticas, a los que estimula brevemente antes de ser eliminado con rapidez de la sinapsis. • La eliminación del neurotransmisor de la sinapsis se produce por transporte activo a la célula presináptica (o neuroglia en el SNC), por difusión fuera de la hendidura sináptica o por degradación enzimática en la región de la hendidura sináptica. • El neurotransmisor se sintetiza y recicla en la terminación nerviosa, a excepción de los neurotransmisores peptídicos.

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• Explicar de qué modo las diversas formas de energía ambiental son transformadas por los receptores sensitivos en el mismo tipo de señal eléctrica en los nervios sensitivos. • Explicar por qué los receptores sensitivos tienen especificidad para detectar un tipo de energía ambiental sobre otro. • Explicar por qué los receptores sensitivos que responden a un tipo selectivo de energía ambiental pueden responder a un tipo distinto, aunque la sensación producida sea la misma que si el receptor respondiera a la energía para cuya detección fue creado. • Postular el valor de adaptación de los receptores sensitivos en relación con el tipo selectivo de sensación para cuya detección está determinado el receptor. • Explicar por qué la frecuencia del potencial de acción es el modo de transmisión de la información en los sistemas sensitivos, y de qué modo los cambios en dicha frecuencia se relacionan con cambios graduales en el potencial eléctrico en los receptores sensitivos. • Explicar de qué modo los procesos de adaptación y acomodación permiten procesar un amplio intervalo de intensidades de estímulo. • Distinguir entre la visión con conos y bastones, y señalar las características especiales de cada tipo. • Describir la organización de la retina, y relacionar cada capa con su función específica integrándola en el proceso de la visión. • Representar esquemáticamente las vías de los rayos de luz en un globo ocular con miopía, con y sin lentes correctoras. • Comparar y contrastar los procesos sensitivos en los órganos de los sentidos, relacionados entre sí, del olfato y el gusto. • Distinguir entre los receptores sensitivos en función de si son internos o externos o por modalidad sensitiva. • Distinguir entre los distintos tipos de sensación dolorosa. • Explicar, en términos de fenómenos bioquímicos, el proceso de la adaptación a la luz y la oscuridad en la retina.

SISTEMA SENSITIVO La supervivencia de cualquier organismo depende de que disponga de la información adecuada sobre el entorno externo y de la información sobre el estado de los procesos y funciones corporales internos. La información sobre el ambiente externo e interno del ser humano la reúne la rama sensitiva del sistema nervioso. En este capítulo se exponen las funciones de los receptores sensitivos, los órganos que permiten reunir esta información. La exposición incide en las sensaciones somáticas, es decir, las sensaciones que tienen que ver con la superficie externa del cuerpo. El capítulo no aborda de un modo específico las sensaciones viscerales procedentes de los órganos internos.

Los sistemas sensitivos transforman señales físicas y químicas de los entornos externo e interno en información en forma de potenciales de acción nerviosos Los acontecimientos del entorno externo e interno deben traducirse primero en señales que el sistema nervioso pueda procesar. A pesar de la amplia variedad de tipos de información que puede percibirse y sobre la cual puede actuarse, todos los procesos sensitivos están regidos por un conjunto reducido de principios comunes. Además, aunque el cuerpo humano contiene un número muy elevado de receptores sensitivos distintos, éstos tienen muchas características funcionales en común. En el proceso de las sensaciones, interviene básicamente el muestreo de una cantidad reducida y seleccionada de energía del entorno por parte de receptores sensitivos, y el uso de ésta para controlar la generación de impulsos de potenciales de acción en los nervios sensitivos (fig. 4-1). El patrón de los potenciales de acción sensitivos, junto con la naturaleza específica del receptor sensitivo y sus vías nerviosas en el cerebro, proporciona una representación interna de un elemento específico del mundo externo. La amplia variedad de funciones sensitivas especializadas es el resultado de adaptaciones fisiológicas y estructurales que se ajustan a un receptor concreto por sus funciones en el organismo. Por último, el proceso de la sensación forma parte del proceso más complejo de la percepción, en el que se integra información sensitiva con información previamente aprendida y con otros impulsos sensitivos, lo que permite valorar la calidad, intensidad y relevancia de lo que se percibe. Estímulos sensitivos Se denomina estímulo a todo factor del entorno que produce una respuesta eficaz en un receptor sensitivo. Los estímulos implican intercambios de energía entre el entorno y los receptores. Los estímulos más característicos son: cargas electromagnéticas, como el calor o la luz radiante; cargas mecánicas, como la presión, las ondas sonoras o las vibraciones, y calidades químicas, como la acidez y la forma y el tamaño moleculares. Independientemente de la sensibilidad experimentada, todos los sistemas sensitivos transmiten información al cerebro con los cuatro atributos habituales de intensidad, modalidad (p. ej., temperatura, presión y tipo químico), localización y tiempo.

Figura 4-1. Modelo básico de conversión de un estímulo del entorno en una percepción. Aunque los detalles varían con cada tipo de modalidad sensitiva, el proceso global es similar.

Una propiedad fundamental de los receptores sensitivos es su capacidad para responder a distintas intensidades de estimulación con información de respuesta representativa. La intensidad es una medida del contenido energético disponible para interactuar con un receptor sensitivo. La mayoría de las personas están familiarizadas con la intensidad sensitiva en fenómenos como el brillo de la luz, el «volumen» del sonido o la fuerza del contacto físico de un objeto con el cuerpo. Las sustancias químicas detectadas por el cuerpo también tienen intensidad. Para estos estímulos, la concentración de una señal química se considera análoga a la intensidad. Los receptores sensitivos pueden detectar la modalidad del estímulo. Se utiliza el término modalidad sensitiva para describir el tipo de sensibilidad presente. Las modalidades sensitivas habituales son el gusto, el olfato, el tacto, la vista y el oído (los cinco sentidos tradicionales), así como sensaciones más complejas, como el deslizamiento o la humedad. La modalidad sensitiva suele utilizarse para clasificar los receptores. Por ejemplo: los fotorreceptores que desempeñan una función visual detectan luz; los quimiorreceptores detectan señales químicas, y actúan en los sentidos del gusto y el olfato; los mecanorreceptores detectan deformación física, y desempeñan modalidades sensitivas como el tacto, el

oído, y la cantidad de fuerza en un tendón o músculo; y el calor, o su ausencia relativa, es detectado por termorreceptores. Muchas modalidades sensitivas son una combinación de sensaciones más sencillas. Por ejemplo, la sensación de humedad está compuesta en realidad por las sensaciones de presión y temperatura. Para observar este fenómeno, sólo hay que poner la mano en una bolsa de plástico y después sumergirla en agua fría. Aunque la mano permanezca seca dentro de la bolsa, la percepción que se tendrá será de humedad. Aunque los receptores sensitivos suelen clasificarse por la modalidad a la que responden, otros receptores sensitivos se clasifican por su «posición estratégica» en el cuerpo. Por ejemplo, los exterorreceptores detectan estímulos del exterior del cuerpo, los enterorreceptores detectan estímulos internos y los propiorreceptores proporcionan información sobre la posición de las articulaciones, la actividad muscular y la orien tación del cuerpo en el espacio. Los nociceptores (receptores del dolor) detectan sustancias nocivas, tanto en el interior como en el exterior. A menudo es difícil comunicar una definición precisa de una modalidad sensitiva a causa de la percepción subjetiva o afecto que la acompaña. Esta propiedad tiene que ver con la sensación psicológica vinculada al estímulo. Por ejemplo, la sensación de frío o el tacto pueden ser agradables en determinadas intensidades, pero provocar una sensación de malestar o dolor extremo con intensidades muy elevadas. Sin embargo, la influencia del estímulo es algo más complejo que una combinación de intensidad con modalidad. La experiencia y el aprendizaje previos desempeñan un papel importante en la determinación del afecto de una percepción sensitiva. El efecto de estímulos visuales idénticos, por ejemplo, puede provocar placer, ira, miedo o terror, dependiendo de las experiencias de quien percibe el estímulo y de los recuerdos asociados con éste. Receptores sensitivos La mayoría de los receptores sensitivos se han optimizado para responder preferentemente a un único tipo de estímulo del entorno. El estímulo habitual para el ojo es la luz, y el del oído, el sonido. Esta especificidad es el resultado de varias características que emparejan un receptor con su estímulo preferido. El estímulo habitual y apropiado para un tipo de receptor sensitivo se denomina su estímulo adecuado, y es el estímulo para el cual el receptor tiene el umbral más bajo, es decir, la menor intensidad del estímulo que puede detectarse de manera fiable. No obstante, el umbral puede resultar difícil de cuantificar porque puede variar con el tiempo o verse alterado por la presencia de estímulos de interferencia o por la acción de estructuras accesorias o complementarias. Estas estructuras no se consideran parte del propio receptor sensitivo. Sin embargo, en muchos casos, como en el cristalino ocular o las estructuras del oído externo y medio, estas estructuras aumentan la sensibilidad específica del receptor o excluyen estímulos adversos. Estas estructuras complementarias suelen formar parte de un sistema de control que ajusta la sensibilidad según la información recibida (fig. 4-1). La mayoría de los receptores responderán a otros tipos de estímulos, aparte de estímulo adecuado. Sin embargo, el umbral para los estímulos no apropiados es mucho más elevado. Por ejemplo, la aplicación de presión sobre el ojo hará que se «vean luces» aunque la luz en sí misma es el tipo de energía para el que los receptores sensitivos del ojo tienen el umbral más bajo. El dolor percibido en casos de temperatura extrema es otro ejemplo de una modalidad sensitiva que activa un receptor que fue diseñado para detectar otro tipo de estímulo. Por último, casi todos los receptores pueden estimularse eléctricamente para producir sensaciones que imiten la sensación que suele asociarse al receptor. Otra característica de la especificidad del sistema sensitivo se localiza en el sistema nervioso central (SNC). La vía del SNC sobre la que se desplaza la información sensitiva también tiene un papel importante a la hora de determinar la naturaleza de la percepción. La información que llega a través del nervio óptico, por ejemplo, se percibe siempre como luz, y nunca como un sonido. Es lo que se conoce como el concepto de la línea marcada. Los detalles relativos a todas las vías nerviosas sensitivas no entran dentro de los objetivos de este libro.

La transducción sensitiva convierte la energía del entorno en potenciales de acción en el nervio sensitivo La función fisiológica esencial de un receptor sensitivo es traducir formas no eléctricas de energía del entorno en fenómenos eléctricos que puedan transmitirse y procesarse en el sistema nervioso. Estos fenómenos eléctricos son potenciales de acción nerviosos, que constituyen las unidades fundamentales de información en el sistema nervioso. Un dispositivo que convierte una forma de señal energética en otra se denomina transductor. Los receptores sensitivos corporales pueden considerarse, por lo tanto, transductores biológicos. En la figura 4-2 se muestra una secuencia característica de fenómenos eléctricos en el proceso de transducción sensitiva. Potenciales generadores La figura 4-2 representa un tipo característico de sistema de receptores sensitivos. Este ejemplo es una representación de un mecanorreceptor, es decir, un receptor que convierte la energía en forma de una fuerza o tensión física (p. ej., presión, desplazamiento, estiramiento, etc.) en una señal eléctrica que finalmente producirá potenciales de acción en los nervios sensitivos. En el ejemplo de la figura 4-2, la punta del receptor se ha desviado (tensado) y se mantiene constante (fig. 4-2, 1, 2). Esta desviación deforma la membrana celular del receptor, haciendo que una parte de ella se vuelva más permeable a los iones positivos (fig. 4-2, región sombreada, 3). La entrada resultante de carga positiva (sobre todo por entrada de iones sodio) produce una despolarización localizada, denominada potencial generador. Este potencial generador origina una corriente a través de la membrana axónica denominada corriente excitadora local, que proporciona el vínculo entre la formación del potencial generador y la excitación de la membrana de la fibra nerviosa. La producción del potencial generador es muy importante en el proceso de transducción porque es la etapa en la que

se transmite la información relacionada con la intensidad y la duración del estímulo. La fuerza (intensidad) del estímulo aplicado (en la fig. 4-2, el grado de desviación) determina el tamaño de la despolarización del potencial generador. Al variar la intensidad de la estimulación, también variará en consonancia el potencial generador, aunque los cambios no siempre son directamente proporcionales a la intensidad. Es lo que se llama una respuesta gradual (a diferencia de la respuesta de todo o nada de un potencial de acción), que produce una graduación parecida de la fuerza de las corrientes excitadoras locales. A medida que las corrientes resultantes de la despolarización del potencial generador se expanden por la neurona, alcanzan una región de la membrana del receptor denominada región de inicio del impulso (fig. 4-2, 4). Esta región es el lugar de la formación de potenciales de acción en la neurona, y constituye el siguiente vínculo importante en el proceso sensitivo. En esta región, los potenciales de acción se producen a una frecuencia relacionada con la fuerza de la corriente causada por el potencial generador (y, por lo tanto, relacionada con la intensidad del estímulo original). Por ello, a esta región se la denomina a veces región codificadora, porque en este punto el potencial generador y la corriente que fluye causados por el estímulo inicial en el receptor se convierten en un conjunto de potenciales de acción de una frecuencia proporcional (pero no siempre de una forma lineal) al tamaño del potencial generador. El conjunto de potenciales de acción en la fibra nerviosa sensitiva es la señal eléctrica que se envía al SNC. En órganos sensoriales complejos que contienen gran cantidad de receptores, el potencial generador puede surgir de distintas fuentes dentro del órgano. Así, el conjunto de potenciales de acción formados se deben a múltiples estímulos sobre el receptor sensitivo. En estos casos, el potencial generador suele denominarse potencial del receptor.

Figura 4-2. Relación entre la aplicación de un estímulo y la producción de potenciales de acción en los nervios sensitivos (v. detalles en el texto).

Subespecialización de los receptores sensitivos El mecanorreceptor de la figura 4-2 es un ejemplo de un subtipo de receptor sensitivo llamado receptor largo, o también denominado receptor primario. En tales receptores, la formación del potencial local del receptor y de los potenciales de acción se produce en la misma célula, la neurona. Este tipo de disposición receptor sensitivo-potencial de acción es el más apropiado para la transmisión de información sensitiva a distancias prolongadas. En estos casos, el estímulo físico inicial origina un potencial local del receptor, que desencadena potenciales de acción que se transmiten, a continuación, por todo el recorrido hasta el SNC. El sentido del tacto y la temperatura en las yemas de los dedos de la mano o en los dedos del pie son ejemplos de transducción sensitiva por parte de receptores largos. Por el contrario, se producen otros tipos de transducción sensitiva en el organismo a través de receptores cortos, o también denominados receptores secundarios. Los receptores cortos son células muy especializadas, al igual que los receptores largos, que también convierten una forma no eléctrica de energía en un potencial de receptor dentro de los mismos. Sin embargo, en los receptores cortos el potencial generador del receptor y los potenciales neuronales de acción se producen en dos células distintas. En los receptores cortos, el potencial local se acopla a la liberación del

neurotransmisor almacenado en la célula receptora. A continuación, este transmisor se libera en las sinapsis de una neurona aferente primaria postsináptica en la que produce otro potencial generador localizado. Es este segundo potencial generador el que desencadena potenciales de acción en la neurona aferente que se envían al SNC. Los receptores cortos producen tanto potenciales generadores despolarizantes como hiperpolarizantes. En algunos casos, el mismo receptor puede producir ambos tipos de potenciales generadores según el estímulo que reciba. Los potenciales generadores positivos aumentan la velocidad de liberación de neurotransmisor, mientras que los potenciales negativos la disminuyen. Los fotorreceptores oculares y los receptores ciliados de la cóclea del oído interno son ejemplos de receptores sensitivos cortos (v. a continuación).

La frecuencia del impulso nervioso sensitivo está regulada por la magnitud y la duración del potencial generador La figura 4-3 muestra cómo la magnitud y la duración de un potencial generador influyen en la posterior formación de potenciales de acción en un nervio sensitivo. Este ejemplo es característico de lo que podría observarse en un nervio sensitivo con receptores largos. El umbral (fig. 4-3, línea de color negro) es el nivel crítico de la despolarización. Los cambios en el potencial de membrana por debajo de este nivel se deben a las corrientes excitadoras locales y varían en proporción a éstas, mientras que la actividad de la membrana por encima del nivel umbral consiste en potenciales de acción producidos localmente. El trazo inferior muestra una serie de diferentes estímulos aplicados al receptor, y el trazo superior muestra los fenómenos eléctricos resultantes en la región de inicio del impulso. En A no se proporciona estímulo alguno, y el voltaje de la membrana se halla en potencial de reposo. En B se aplica un estímulo pequeño, que produce un potencial generador demasiado pequeño para llevar a la región de inicio del impulso hasta el umbral; no se produce actividad de potencial de acción, y el estímulo que provoca este nivel de generación de potencial tampoco se percibiría. Por el contrario, en C se proporciona un breve estímulo de mayor intensidad, y el desplazamiento del potencial generador resultante tiene la suficiente amplitud para desencadenar un único potencial de acción. Como en todas las membranas nerviosas excitables y de todo o nada, tras el potencial de acción se produce de inmediato la repolarización, a menudo hasta un nivel que hiperpolariza de forma transitoria el potencial de membrana debido a la conductancia temporalmente elevada del potasio. Puesto que el estímulo breve en este momento ya se ha retirado, no se producen más potenciales de acción. Un estímulo más prolongado y de la misma intensidad (D) produce potenciales de acción repetitivos porque, mientras la membrana se repolariza tras el potencial de acción, siguen fluyendo corrientes excitadoras locales, que conducen a la membrana repolarizada hasta el umbral a una velocidad proporcional a su fuerza. Durante este intervalo de tiempo, se han vuelto a reajustar los canales de sodio rápidos de la membrana, y se desencadena otro potencial de acción tan pronto como el potencial de membrana alcanza el umbral. Mientras se mantenga el estímulo, este proceso se irá repitiendo a una velocidad determinada por la intensidad del estímulo. Si la intensidad de éste aumenta (E), las corrientes excitadoras locales serán más fuertes y se alcanzará el umbral con mayor rapidez. Esto reducirá el tiempo entre cada potencial de acción y, por consiguiente, la frecuencia del potencial de acción será mayor. Este cambio en la frecuencia del potencial de acción es esencial para comunicar la intensidad al estímulo al SNC.

Figura 4-3. Actividad nerviosa sensitiva con distintas intensidades y duraciones del estímulo. (A) Sin estímulo, la membrana está en reposo. (B) Un estímulo subumbral produce un potencial generador demasiado pequeño para provocar la excitación de la membrana. (C) Un estímulo breve pero intenso puede causar un potencial de acción. (D) Mantener este estímulo conduce a un conjunto de potenciales de acción. (E) Aumentar la intensidad del estímulo lleva a un aumento de la frecuencia de creación de potenciales de acción.

La estimulación sostenida de los receptores sensitivos puede reducir la generación del potencial de acción a lo largo del tiempo En presencia de un estímulo constante, sólo algunos receptores sensitivos mantienen la magnitud de su potencial generador inicial. En la mayoría de los receptores sensitivos, la magnitud del potencial generador disminuye con el tiempo, incluso cuando el estímulo sensitivo original no cambia. Este fenómeno se denomina adaptación. La figura 4-4 A muestra la respuesta de un receptor en el que no existe adaptación. Mientras se mantiene el estímulo, la activación del potencial de acción es estable. La figura 4-4 B muestra una adaptación lenta; la amplitud del potencial generador disminuye lentamente y el intervalo entre los potenciales de acción aumenta en la misma medida. La figura 4-4 C muestra la adaptación rápida; la frecuencia del potencial de acción disminuye con rapidez, y después se mantiene lenta y

constante, y no muestra más adaptación. Las respuestas en las que existe escasa o nula adaptación se denominan tónicas, mientras que aquellas en las que se produce una adaptación considerable se denominan fásicas. En algunos casos, los receptores tónicos pueden denominarse receptores de intensidad, y los receptores fásicos, receptores de velocidad. Muchos receptores (p. ej., huso muscular) muestran una combinación de respuestas. En el momento de la aplicación de un estímulo, se produce una respuesta fásica que se adapta rápidamente, seguida de una respuesta tónica estable. Ambas respuestas pueden clasificarse por la intensidad del estímulo. A medida que un receptor se adapta, la entrada de información sensitiva al SNC disminuye y la sensación se percibe como menos intensa. El fenómeno de adaptación es importante para prevenir la «sobrecarga sensitiva», y permite ignorar de manera parcial los estímulos ambientales menos importantes o invariables. No obstante, cuando se produce un cambio, vuelve a aparecer la respuesta fásica, y la entrada de información sensitiva será temporalmente más notoria. Los receptores que se adaptan con rapidez también son importantes en los sistemas sensitivos que tienen que percibir la frecuencia de cambio de un estímulo, sobre todo cuando la intensidad del estímulo puede variar en una amplitud que sobrecargaría un receptor tónico. La adaptación del receptor puede producirse en diversos lugares en el proceso de transducción. Como se ha mencionado anteriormente, la adaptación del propio potencial generador puede producir la adaptación de la respuesta sensitiva global. No obstante, en algunos casos, la sensibilidad del receptor se ve alterada por la acción de estructuras complementarias, como en la contracción de la pupila en presencia de luz brillante (un ejemplo de adaptación controlada por retroalimentación). En las células sensitivas oculares, los cambios controlados por la luz en la cantidad de los pigmentos visuales también pueden cambiar la sensibilidad básica de los receptores y producir adaptación. Por último, el fenómeno de la acomodación en la región de inicio del impulso de la fibra nerviosa sensitiva puede disminuir la velocidad con que se producen potenciales de acción, aunque el potencial generador no muestre cambios. La acomodación se refiere al aumento gradual del umbral causado por la despolarización nerviosa prolongada, y se debe a la inactivación de los canales de sodio.

Figura 4-4. Adaptación. La adaptación en un receptor sensitivo suele relacionarse con una disminución del potencial generador con el tiempo. A) El potencial generador se mantiene sin disminución y la frecuencia del potencial de acción se mantiene constante. B) Una lenta disminución del potencial generador se asocia a una adaptación lenta. C) En un receptor que se adapta con rapidez, el potencial generador disminuye rápidamente.

La percepción de información sensitiva requiere codificar y descodificar señales eléctricas enviadas al sistema nervioso central Los estímulos del entorno que han sido parcialmente procesados por un receptor sensitivo deben transmitirse al SNC, de forma que se preserve la amplitud total de la intensidad del estímulo. Tras la adquisición de estímulos sensitivos, el proceso de percepción conlleva la posterior codificación y transmisión de la señal sensitiva al SNC. El procesamiento

posterior, o descodificación, proporciona información biológicamente útil. Compresión El primer paso del proceso de codificación es la compresión. Incluso cuando estructuras complementarias y la adaptación modifican la sensibilidad del receptor, el intervalo de las intensidades de entrada es grande, como se muestra en la figura 4-5. En la parte izquierda de la figura, la intensidad de un estímulo se sitúa en un intervalo cien veces mayor. En la parte de la derecha, hay una escala de intensidades debida a fenómenos que han tenido lugar en el receptor sensitivo. En la mayoría de los receptores, la magnitud del potencial generador no es exactamente proporcional a la intensidad del estímulo; su aumento es cada vez menor a medida que el estímulo aumenta. Además, la frecuencia de los potenciales de acción producidos en la región de inicio del impulso tampoco es proporcional a la fuerza de las corrientes excitadoras locales. Recuérdese del capítulo 3, Potencial de acción, transmisión sináptica y mantenimiento de la función nerviosa, que hay un límite superior en el número de potenciales de acción que pueden generarse por segundo, porque cada potencial de acción tiene un período refractario finito. Todos estos factores son responsables del proceso de compresión. A causa de la compresión, los cambios en la intensidad de un estímulo ya de por sí grande producen un cambio en la frecuencia del potencial de acción inferior al que produciría el mismo cambio si éste se produjera a partir de un estímulo inicialmente pequeño. Como resultado, la variación céntuple del estímulo se comprime en un rango de tres después de que el receptor ha procesado el estímulo. En este proceso se pierde de forma inevitable algo de información, aunque los procesos integradores del SNC pueden restablecer la información o compensar su ausencia. Los indicios fisiológicos de la compresión se basan en la relación no lineal observada (logarítmica o función de una potencia) entre la intensidad real de un estímulo y la intensidad percibida de éste. Transmisión La información sensitiva iniciada en el receptor debe transmitirse al SNC para poder percibirse. Los procesos de codificación en los receptores proporcionan cierta base para su transferencia produciendo una serie de potenciales de acción relacionados con la intensidad del estímulo. No obstante, se requiere un proceso especial para la transferencia completa, debido a la naturaleza de la conducción de los potenciales de acción. Recuérdese que los potenciales de acción se transmiten por los axones nerviosos sin disminución; su duración y amplitud no varían durante la conducción y, por lo tanto, los parámetros de amplitud y duración del potencial eléctrico se pierden como medio de transmisión de distintas formas de información al SNC. Por ello, la única información que puede transmitirse por medio de un único potencial de acción es su presencia o ausencia.

Figura 4-5. Compresión en el proceso sensitivo. Por distintos medios, una amplia variedad de las intensidades de entrada son codificadas en un intervalo mucho más estrecho que puede representarse mediante variaciones en la frecuencia de los potenciales de acción.

Sin embargo, las relaciones entre los potenciales de acción pueden transmitir gran cantidad de información, y éste es el sistema observado en el proceso de la transmisión sensitiva. En los sistemas fisiológicos sensitivos se determina continuamente la señal de entrada de información proporcionada por algún estímulo físico, y se convierte en una señal eléctrica (el potencial generador), cuya amplitud es proporcional a la señal de entrada. Esta señal controla la frecuencia de la generación del potencial de acción en la región de inicio del impulso de una fibra nerviosa sensitiva. Puesto que los potenciales de acción tienen siempre una altura y duración constantes, la información sobre la amplitud de la señal de entrada original se transmite ahora en forma de una frecuencia de generación del potencial de acción. Esta serie de potenciales de acción se envía a lo largo de una vía nerviosa a algún punto distante del SNC, donde producen un voltaje eléctrico en las neuronas postsinápticas que es proporcional a la frecuencia de los impulsos de llegada. Este voltaje es una réplica del voltaje de entrada original. El procesamiento posterior puede producir un registro gráfico de los datos de entrada, que se acompaña del procesamiento y la interpretación en el SNC. Percepción La interpretación de la información codificada y transmitida en una percepción requiere de otros factores. Por ejemplo, la interpretación de la información sensitiva de entrada por parte del SNC depende de la vía neural por la que llega al

cerebro. Por este motivo, por ejemplo, toda la información que llega a los nervios ópticos es interpretada como luz, aunque la señal puede haberse originado como resultado de la aplicación de presión sobre el globo ocular. La localización de una sensación cutánea en una parte concreta del cuerpo también depende de la vía concreta por la que llega al SNC. A menudo, una sensación (casi simepre dolor) que se origina en una estructura visceral (p. ej., el corazón, la vesícula biliar) se percibe como si procediera de una parte de la superficie corporal, porque las fibras nerviosas evolutivamente afines proceden de estas regiones anatómicamente distintas y convergen en las mismas neuronas espinales. Esta sensación se denomina dolor referido. El resto de este capítulo trata de receptores sensitivos específicos, los del sistema somatosensitivo (tacto, temperatura y dolor) y los de los órganos sensoriales (vista, oído, gusto y olfato).

SISTEMA SOMATOSENSITIVO El sistema somatosensitivo es un sistema sensitivo diverso que comprende receptores y centros de procesamiento que producen modalidades sensitivas, como el tacto (sensación táctil), la propiocepción (posición corporal), la temperatura y el dolor (nocicepción). Estos receptores sensitivos cubren la piel y el epitelio, los músculos esqueléticos, los huesos y las articulaciones, y los órganos internos. El sistema responde a diversos estímulos utilizando los siguientes receptores: mecanorreceptores (movimiento/presión), quimiorreceptores, termorreceptores y nociceptores. Las señales de estos receptores pasan por medio de nervios sensitivos a través de vías de la médula espinal y el cerebro. La información nerviosa se procesa principalmente en el área somatosensitiva del lóbulo temporal de la corteza cerebral (se ofrecen más detalles en el cap. 7, Funciones integradoras del sistema nervioso central).

Los receptores cutáneos proporcionan información sensitiva de la superficie corporal La piel cuenta con numerosos receptores sensitivos que proporcionan sensaciones cutáneas, como el tacto (presión ligera y profunda), la temperatura (calor y frío) y el dolor. Son modalidades más complicadas el picor, el cosquilleo, la humedad, etc. Los receptores cutáneos pueden cartografiarse sobre la piel utilizando estímulos muy localizados de calor, presión o vibración. Algunas áreas necesitan un grado elevado de localización espacial (p. ej., las yemas de los dedos, los labios) y, por consiguiente, contienen una gran densidad de receptores sensitivos específicos. Estas áreas están bien representadas de forma correspondiente en el área somatosensitiva de la corteza cerebral (v. cap. 7). Tacto Son varios los tipos de receptores sensitivos que intervienen en la sensación del tacto (fig. 4-6). Tres de estos receptores (disco de Merkel, corpúsculos de Meissner y corpúsculos de Pacini) se distribuyen sobre diversas áreas de la piel, pero se concentran en regiones que carecen de pelo (p. ej., palma de la mano). Las terminaciones nerviosas de estos receptores responden a la presión y la textura, por lo que se clasifican como mecanorreceptores. Los tres tipos de mecanorreceptores son estimulados por la deformación de la terminación nerviosa. Cuando estos receptores se deforman, porque hay presión o porque deja de haberla, se generan potenciales de receptores por la apertura de canales iónicos de sodio sensibles a la presión que hay en la membrana axónica, lo que permite una entrada de Na+ y como resultado la formación final de un potencial de acción en la neurona sensitiva. Los discos de Merkel son receptores (localizados en la capa más inferior de la epidermis) que muestran una adaptación lenta y que también responden a la presión estable. El corpúsculo de Meissner es un receptor táctil cutáneo que interviene en la sensación de roce. Estos receptores se distribuyen en varias áreas de la piel, pero se concentran en aquéllas sensibles al roce, como las yemas de los dedos, los labios y los pezones. El corpúsculo de Meissner es una cápsula que rodea la terminación de un nervio (o nervios) sensitivo que se enrolla entre las pilas de células de Schwann aplanadas en el interior de la cápsula. Estos «cojines» de Schwann disipan la deformación de las terminaciones nerviosas causada por la presión sostenida sobre la piel, lo que hace que estos receptores se adapten rápidamente.

Figura 4-6. Receptores táctiles de la piel. Los receptores cutáneos que proporcionan sensación de tacto, presión, extensión y vibración son el disco de Merkel, el corpúsculo de Meissner, el corpúsculo de Pacini, el corpúsculo de Ruffini y el receptor del folículo piloso.

El corpúsculo de Pacini es un receptor muy adaptativo, responsable tanto de la sensibilidad a la presión como al dolor. Estos receptores comprenden terminaciones nerviosas encapsuladas, con una cápsula que contiene capas conectivas, que actúan en conjunto como un filtro mecánico. Cuando la cápsula se deforma, por ejemplo por la aplicación de presión, la terminación nerviosa subyacente se deforma y genera un potencial eléctrico. Sin embargo, las múltiples

cápsulas de gel igualan casi de inmediato la presión que rodea el nervio, eliminando así cualquier deformación local. Como consecuencia, deja de generarse el potencial de receptor local. La terminación nerviosa sólo vuelve a deformarse para generar un potencial eléctrico cuando la presión deformante inicial desaparece de forma repentina. Así, el corpúsculo de Pacini detecta mejor el inicio y la finalización de un cambio rápido en la presión local sobre la piel. Esto hace que estos receptores estén especialmente adaptados para detectar estímulos que cambian con rapidez, como las vibraciones.

Los termorreceptores son terminaciones nerviosas sensitivas que codifican las temperaturas absolutas y relativas Los receptores de temperatura (termorreceptores) se clasifican en: terminaciones nerviosas libres no especializadas, inervadas por fibras mielínicas delgadas (receptores del frío) o fibras amielínicas (receptores del calor) con una velocidad de conducción baja. La densidad de los receptores térmicos difiere en los distintos lugares de la superficie del cuerpo. Se encuentran en un número mucho más reducido que los mecanorreceptores cutáneos, y hay muchos más receptores para el frío que para el calor. Los receptores sensibles al frío se encuentran preferentemente en una densidad moderada no sólo en la piel, sino también en la córnea, la lengua, la vejiga y la piel del rostro. El estímulo apropiado para un receptor de calor es el calor, que produce un aumento simultáneo en la activación de sus potenciales de acción. Por el contrario, el enfriamiento produce una disminución en la descarga de potenciales de acción del receptor de calor. Los termorreceptores sensibles al frío originan la sensación de enfriamiento o de frío. Su activación aumenta con el frío y disminuye con el calor. La percepción de estímulos térmicos está muy relacionada con las propiedades de los receptores. El componente fásico de la respuesta se observa en la adaptación a la inmersión repentina en, por ejemplo, un baño caliente. La sensación de calor, que aparece al principio, desaparece pronto, y puede permanecer una sensación menos intensa de la temperatura estable. El hecho de pasar a agua algo más fría produce una sensación inmediata de frío que desaparece pronto. En un intervalo intermedio de temperaturas («zona de bienestar»), no hay sensación de temperatura apreciable. Este intervalo se sitúa aproximadamente entre 30 °C y 36 °C en un área reducida de la piel; el intervalo es menor cuando se expone todo el cuerpo. Fuera de este intervalo, la sensación térmica estable depende de la temperatura ambiental (cutánea). Las temperaturas cutáneas en el intervalo de 30 °C hasta unos 45 °C se perciben como calor no nocivo, mientras que las temperaturas cutáneas superiores a 45 °C producen la percepción de dolor. Con una temperatura cutánea inferior a 17 °C, se percibe dolor por frío, aunque esta sensación procede de los receptores del dolor, no de los receptores de frío. Puede inducirse dolor por frío cuando se traga algo frío con rapidez, como un helado, de ahí la expresión «cefalea del helado». El dolor por frío puede activarse en determinadas circunstancias, como con la neuropatía periférica o a causa de la quimioterapia. Los pacientes con diabetes importante que sufren neuropatía periférica y aquellos que reciben quimioterapia pueden mostrar una respuesta al dolor inducida por el frío cuando tocan un objeto frío. En ambos casos, se trata de una alteración de los receptores. Con temperaturas cutáneas muy altas (> 45 °C), se produce sensación de frío paradójico, causada por la activación de una parte de la población de receptores de frío. La percepción térmica está sujeta a un procesamiento considerable por parte de los centros superiores. Aunque las sensaciones percibidas reflejan la actividad de receptores específicos, el componente fásico de la percepción de la temperatura puede tardar varios minutos en completarse, mientras que la adaptación de los receptores se completa en unos segundos.

Los nociceptores son terminaciones nerviosas libres que desencadenan la sensación de dolor en el cerebro El dolor es percibido por una población de receptores específicos llamados nociceptores. Estos receptores pueden detectar cambios mecánicos, térmicos o químicos, y se encuentran en la piel, en la superficie de los órganos internos y en superficies articulares. Suelen tener un umbral elevado para los estímulos mecánicos, químicos y térmicos (o una combinación de los mismos) de intensidad suficiente para causar destrucción tisular. Todos los receptores nociceptivos son terminaciones nerviosas libres, y su concentración varía a través del cuerpo, sobre todo en la piel y menos en los órganos internos. En la piel, son las terminaciones libres de fibras mielínicas y amielínicas delgadas con velocidades de conducción característicamente bajas. La piel presenta muchos más puntos en los que puede provocarse dolor que lugares mecánica o térmicamente sensitivos. Debido al umbral elevado de los receptores del dolor (comparado con el de otros receptores cutáneos), no se suele ser consciente de su existencia. El dolor superficial suele constar de dos elementos: un dolor inicial inmediato, agudo y muy localizable y, tras un período de alrededor de 1 s, un dolor tardío, de mayor duración y más difuso. Estas dos submodalidades parecen estar reguladas por distintas terminaciones de las fibras nerviosas. Además de umbrales normalmente elevados, tanto los nociceptores cutáneos como los profundos muestran escasa adaptación, algo que es desagradable pero necesario desde el punto de vista biológico. El dolor profundo y visceral parece percibirse por las mismas terminaciones nerviosas, que también pueden ser estimuladas por alteraciones metabólicas locales como un desequilibrio electrolítico causante de calambres musculares. El término dolor referido se utiliza para describir el dolor que se percibe en un lugar contiguo al lugar de la lesión. A veces, también se alude a este dolor como dolor reflejo. Uno de los mejores ejemplos de dolor referido es el que se produce durante un episodio de isquemia provocado por un infarto de miocardio, en el que se suele percibir el dolor en el cuello, el brazo izquierdo y la espalda, en vez de en el pecho, el lugar original de la lesión.

SISTEMA VISUAL Todos los sistemas sensitivos son importantes, pero, en los primates, el sistema visual es uno de los más importantes. El sistema visual, o vía óptica, es la parte del SNC que permite a los mamíferos procesar los detalles visuales. Los ojos son órganos que detectan luz y la convierten en impulsos electroquímicos. Existen vías neurales complejas que conectan el ojo, a través del nervio óptico, con la corteza visual y otras áreas del cerebro, que convierte estos impulsos en imágenes visuales.

Los ojos comprenden tres capas de tejido especializado El ojo es un órgano esférico, lleno de líquido, rodeado por una estructura tricapa de tejido especializado (fig. 4-7). La capa más externa consta de una capa dura de tejido conectivo, llamada esclerótica, responsable de la mayor parte de la fuerza mecánica del ojo. Los músculos extraoculares se unen a la esclerótica y controlan la dirección del ojo. La parte anterior de la esclerótica consta de una capa transparente, la córnea, que permite el paso de los rayos de luz al interior del ojo. La capa media del ojo se denomina coroides, y está muy pigmentada y muy vascularizada. El iris se aloja en la capa media, y es una estructura de músculo liso circular que forma la pupila. La pupila es la abertura de control neural que controla la cantidad de luz admitida en el interior del ojo. El iris también proporciona al ojo su color característico. El cristalino transparente se localiza justo por detrás del iris, y cuelga del cuerpo ciliar por filamentos de fibras llamados fibras de la zónula. Es importante observar que el cristalino no forma parte de ninguna de las tres capas tisulares. El iris separa el espacio entre la córnea y el cristalino en las cámaras anterior y posterior. La cámara anterior es un espacio lleno de un líquido acuoso claro, llamado humor acuoso, cuya composición es similar a la del líquido cefalorraquídeo. El humor acuoso transporta nutrientes a la córnea y el cristalino, que carecen de irrigación vascular. Este líquido es secretado de forma continua por células epiteliales localizadas detrás del iris. A medida que el líquido acuoso se acumula, es evacuado a través del canal o conducto de Schlemm y dirigido a la circulación venosa. Si la evacuación de humor acuoso se altera, la presión aumenta en la cámara anterior y las estructuras internas se comprimen, lo que lesiona el nervio óptico. Esta situación se conoce como glaucoma y puede causar ceguera. La cámara posterior se sitúa detrás del iris y contiene humor vítreo, un líquido gelatinoso claro que ayuda a mantener la forma esférica del ojo. La capa más interna del ojo es en realidad una bicapa. La más externa de estas dos capas es una lámina unicelular de epitelio pigmentado, la retina, que se extiende desde la papila óptica hasta el margen de la pupila. La porción interna de la bicapa forma las células fotosensibles de la retina, llamadas conos y bastones, y actúa en la fase inicial del procesamiento de imá-genes. Los impulsos eléctricos generados a partir de los conos y los bastones son transportados a través del nervio óptico hasta la corteza cerebral y otras partes del encéfalo. Ligeramente apartada del lado nasal de la retina, se encuentra la papila óptica, lugar donde el nervio óptico abandona la retina. Se trata de una zona sin fotorreceptores, que causa una mancha ciega en el campo visual.

La óptica funcional del ojo se parece a la de una cámara fotográfica La imagen que se encuentra en la retina es real e invertida, como en una cámara fotográfica. El procesamiento neural restablece la orientación correcta del campo de visión. La propia imagen puede modificarse mediante ajustes ópticos realizados por el cristalino y el iris. La luz se define como la radiación electromagnética compuesta por paquetes de energía llamados fotones que viajan en forma de ondas. La distancia entre dos ondas se conoce como longitud de onda. La luz representa una parte reducida del espectro electromagnético, y los fotorreceptores del ojo sólo son sensibles a longitudes de onda de entre 770 nm (rojo) y 380 nm (violeta). Los colores familiares del espectro se encuentran todos dentro de estos límites. En la naturaleza, existe un amplio intervalo de intensidades (amplitud o altura de la onda), desde un único fotón hasta la luz directa del sol. Los rayos de luz se desplazan en línea recta en un medio determinado; cuando pasan por medios distintos (p. ej., aire → líquido, o aire → cristal), son refractados, y el grado con que se desvía la luz origina los diversos índices de refracción.

Figura 4-7. Partes principales del ojo humano. Esquema que muestra las posiciones relativas de sus partes ópticas y estructurales.

Enfoque Las ondas de luz paralelas que entran en el ojo tienen que desviarse para enfocarse en un mismo punto, llamado punto focal. Esto se consigue por medio del cristalino convexo del ojo, que forma una imagen real. La distancia desde el cristalino hasta este punto es la distancia focal, que se expresa en metros (fig. 4-8). Los músculos del cuerpo ciliar pueden cambiar la distancia focal modificando la curvatura del cristalino. Cuando los músculos están totalmente relajados, el cristalino está aplanado al máximo, y el ojo y los rayos de luz convergentes se enfocan detrás de la retina. Cuando el músculo ciliar está totalmente contraído, el cristalino se encuentra en la posición más curva y el ojo se enfoca en el punto de visión más cercano. La capacidad de ajustar la fuerza del cristalino para la visión de cerca se denomina acomodación. Con la edad, el cristalino pierde su elasticidad y el punto de visión se aleja. Esta afección se denomina presbicia, y se requiere una potencia de refracción complementaria, en forma de lentes externas (gafas para leer), para ver de cerca. Otro problema relacionado con la edad es la pérdida de transparencia del cristalino, la afección denominada cataratas. A menudo, las fibras elásticas del cristalino son totalmente transparentes a la luz visible. A veces, estas fibras se vuelven opacas, y los rayos de luz tienen dificultades para atravesar el cristalino opaco. Las cataratas se tratan eliminando de forma quirúrgica el cristalino defectuoso. En su lugar puede implantarse una lente artificial o pueden utilizarse gafas para sustituir la potencia de refracción del cristalino. Los errores en la refracción son frecuentes (fig. 4-9). Pueden corregirse con lentes externas (gafas o lentillas). La hipermetropía se debe a que el globo ocular es físicamente demasiado corto para enfocar objetos distantes. El mecanismo de acomodación natural puede compensar la visión de lejos, pero el punto cercano seguirá estando demasiado lejos. Este error se corrige utilizando lentes positivas (convergentes). Si el globo ocular es demasiado largo, se produce miopía. La potencia convergente del ojo es demasiado grande; la visión de cerca es clara, pero el ojo no puede enfocar objetos distantes. Las lentes cóncavas pueden corregir este defecto. Si la curvatura de la córnea no es simétrica, se produce astigmatismo. Regulación de la luz El iris, que tiene inervación simpática y parasimpática, controla el diámetro de la pupila (fig. 4-10). Puede aumentar o disminuir el diámetro de la misma treinta veces y, por lo tanto, la cantidad de luz que entra en el ojo. Este cambio se halla bajo control reflejo complejo, y la luz brillante que penetra en un único ojo provocará la respuesta de contracción apropiada en ambos ojos. Como en una cámara fotográfica, cuando la pupila se contrae entra menos luz, pero la imagen se enfoca mejor porque se aíslan los rayos periféricos peor enfocados.

Figura 4-8. El ojo como dispositivo óptico. A) El ojo converge luz hasta un punto focal en la retina por medio de una lente convexa. B) Durante la fijación, el centro de la imagen se sitúa en la fóvea. Para la visión de lejos, el cristalino se aplana, y los rayos procedentes de un objeto distante se concentran en un enfoque nítido. Para la visión de cerca, la curvatura del cristalino aumenta con la acomodación, y los rayos de un objeto cercano están enfocados.

De la investigación básica a la clínica / 4-1 Degeneración macular relacionada con la edad La causa principal de alteración de la visión en las personas mayores es una enfermedad conocida como degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Aproximadamente el 30% de las personas de más de 75 años

sufre alguna forma de esta enfermedad, causante de una disminución de la agudeza visual central, sobre todo con luz brillante. Se trata de una enfermedad progresiva cuyas causas no están claras y para la cual no hay curación. Sin embargo, son numerosos los tratamientos actuales y emergentes que pueden enlentecer la evolución de la enfermedad y proporcionar alguna mejoría en la función. Entre un 10% y un 15% de los casos de DMAE son del tipo exudativa o «húmeda». Se origina por una proliferación de vasos sanguíneos en la coroides de la retina por detrás de la mácula lútea, que es un área reducida muy poblada con conos y bastones directamente en el punto de fijación de la visión simple. Esta zona es responsable de la mayor agudeza visual, y su alteración mecánica por la proliferación de vasos sanguíneos produce un deterioro de la visión y una pérdida progresiva de fotorreceptores. El proceso no afecta a las zonas de la retina periféricas a la mácula, por lo que puede conservarse una cantidad considerable de visión periférica. El resto de casos de DMAE son de tipo «seca», con cambios en el epitelio pigmentado de la retina y «drusas» (v. más adelante). Esta última forma constituye una menor amenaza para la visión, y un nivel elevado de zinc y antioxidantes puede enlentecer su evolución. La retina de un ojo afectado se caracteriza por la presencia de drusas, que son depósitos localizados de desechos celulares cuya acumulación deforma además la retina. Una herramienta diagnóstica importante, y utilizada por los pacientes para seguir el curso de la enfermedad, es la rejilla de Amsler, una rejilla de líneas negras que forma una red horizontal y vertical. Al observarlas por un ojo cada vez, las líneas aparecerán «onduladas» cuando la retina está deformada. Así, el paciente puede detectar cambios repentinos en la agudeza visual y solicitar tratamiento. Todavía no están claras las causas de este trastorno. Se ha indicado la existencia de una predisposición hereditaria, y es más frecuente entre personas caucásicas de Norteamérica y Europa. La primera sustancia biológica asociada al proceso de la neovascularización coroidea es una molécula conocida como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor). Este factor es responsable del crecimiento de los vasos sanguíneos (angiogenia) en muchos puntos del cuerpo. Algunos indicios también apuntan a la existencia de un proceso inflamatorio como factor etiológico. El trastorno también se asocia a un deterioro cardiovascular y a los factores de riesgo que éste supone. El tabaquismo es también un factor agravante. Aunque no hay modelos animales naturales para una DMAE de tipo humano, varios modelos con ratones transgénicos pueden reproducir las características del trastorno y se están utilizando en su estudio. Recientemente, se ha observado que los ratones con ausencia congénita de fotorreceptores pueden volverse sensibles a la luz mediante el implante retiniano de fotorreceptores (bastones) embrionarios derivados de células germinales. Ésta podría ser una posibilidad prometedora para el tratamiento final de numerosos tipos de ceguera, entre ellos la DMAE. Para las primeras etapas de la DMAE, se dispone de escaso tratamiento específico. Se ha obtenido alguna ayuda con suplementos alimentarios de vitaminas antioxidantes en dosis elevadas (como C, E y β-caroteno) y zinc. La luteína puede tener algún efecto positivo, y se están investigando los efectos de los corticoesteroides. En el caso de la DMAE avanzada, existen varias posibilidades terapéuticas y se están elaborando otras. Uno de los primeros métodos fue la coagulación con láser de los vasos sanguíneos invasores. Se trata de un proceso térmico que daña el tejido retiniano suprayacente, produciendo escotomas, lo que limita su utilidad a zonas fuera de la mácula. Una técnica más reciente es el tratamiento con láser fotodinámico con verteporfina, método en el que se inyecta contraste a la circulación retiniana. Cuando se activa un pulso de láser de intensidad baja, el contraste libera radicales libres que causan oclusión en el vaso destinatario sin dañar la retina. Dada la función del VEGF en el proceso de neovascularización, el uso de un inhibidor de una forma específica del VEGF llamado pegaptanib sódico ha logrado una cierta eficacia. Este fármaco se tolera bien y se ha establecido su eficacia, pero debe administrarse mediante una serie prolongada de inyecciones intraoculares, y se está trabajando en distintos sistemas de administración de liberación sostenida para simplificar el tratamiento. La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense ha aprobado recientemente el fármaco ranibizumab, que es un fragmento de anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que selecciona como objetivo todas las isoformas del VEGF. En los pacientes con la forma húmeda de DMAE, se ha constatado que este fármaco mejora la vista. Por último, un método quirúrgico consiste en implantar un telescopio miniatura en la cámara anterior del ojo en el lugar del cristalino biológico. Este sistema óptico difunde la luz que suele llegar a la fóvea (5° del campo visual) a una superficie mucho mayor y habitualmente no afectada de la retina más periférica (un campo de 55°). Este dispositivo, adaptado clínicamente a un único subgrupo de pacientes con DMAE, requiere aprender de nuevo el proceso visual, pero puede aumentar considerablemente la cantidad de vista útil. La DMAE representa un deterioro importante de la calidad de vida de las personas ancianas y de las que cuidan de ellas. Las investigaciones actuales tienen por objetivo comprender mejor las causas y la evolución del trastorno, y hallar tratamientos específicos que sean efectivos y fáciles de aplicar.

La fototransducción por células retinianas convierte la energía lumínica en señales neurales electroquímicas La función principal del ojo es enfocar ondas de luz procedentes del entorno externo y crear una imagen del mundo visual en la retina, cuya función es la misma que la de la película en una cámara. La retina es una extensión del SNC y es una estructura de múltiples capas que consta de células fotorreceptoras y de una red compleja de varios tipos de células nerviosas (fig. 4-11). La luz que choca contra las células fotosensitivas (conos y bastones) inicia una cascada de fenómenos químicos y eléctricos que al final desencadenan impulsos nerviosos, que se envían a varios centros visuales del cerebro a través de las fibras del nervio óptico.

Figura 4-9. Uso de lentes externas para corregir errores de refracción. Las correcciones ópticas externas cambian la longitud focal efectiva de los elementos ópticos naturales. En la miopía, la visión se corrige con lentes cóncavas, que desvían la luz antes de que llegue al ojo. En la hipermetropía, la visión se corrige con lentes convexas, que convergen la luz antes de que llegue al ojo.

La retina consta de cuatro capas neuronales principales: el epitelio pigmentado; la capa fotorreceptora; la capa de la red neural y, por último, la capa de células ganglionares. La capa de pigmento consta de células con un contenido elevado de melanina, y sirve para hacer más nítida una imagen evitando la difusión de la luz dispersa. Las personas albinas carecen de esta capa de pigmento y presentan visión borrosa que no puede corregirse de forma eficaz con gafas externas. La capa de fotorreceptores capta la imagen visual en los bastones y los conos. Los bastones y los conos se aprietan uno contra otro, con una densidad de muchos miles por milímetro cuadrado. Los fotorreceptores se dividen en dos clases. Los conos son responsables de la visión fotópica (diurna), que es en color (cromática), y los bastones son responsables de la visión escotópica (nocturna), que no es en color. Sus funciones son básicamente similares, aunque tienen diferencias estructurales y bioquímicas importantes.

Figura 4-10. Control del diámetro de la pupila. La pupila controla la cantidad de luz que llega al ojo mediante la contracción variable de los músculos del iris para admitir más o menos luz. Los músculos del iris actúan de forma circular (contracción) y radial (dilatación).

Figura 4-11. Organización de la retina humana. La vía de las capas retinianas visuales se extiende desde los bastones y conos (células fotorreceptoras) hasta las células ganglionares. La terminación sensible a la luz de las células fotorreceptoras está frente a la coroides y lejos de la luz entrante. Las células amacrinas y las horizontales intervienen en el procesamiento retiniano de la información visual.

Los conos tienen un segmento externo que se estrecha hasta un punto (fig. 4-12). Tres fotopigmentos distintos se relacionan con los conos. Los pigmentos difieren en cuanto a la longitud de onda de la luz que los excita de forma óptima. La sensibilidad máxima del espectro para el pigmento sensible al rojo es de 560 nm; para el pigmento sensible al verde, es de unos 530 nm, y para el pigmento sensible al azul, es de unos 420 nm. Los fotorreceptores correspondientes se denominan rojo, verde y azul, respectivamente. Para longitudes de onda alejadas del nivel óptimo, los pigmentos siguen absorbiendo luz, pero con menor sensibilidad. Debido a la interacción entre la intensidad de la luz y la longitud de onda, una retina con sólo una clase de conos no podría detectar los colores de forma inequívoca. La presencia de dos de los tres pigmentos en cada cono elimina esta incertidumbre. Las personas con ceguera cromática, que tienen la ausencia genética de uno o más de los pigmentos o que carecen de un mecanismo transductor asociado, no pueden distinguir entre los colores afectados. La pérdida de un solo sistema produce visión dicromática, y la ausencia de dos de los sistemas causa visión monocromática. Si faltan los tres, la visión es monocromática y depende únicamente de los bastones. Un bastón es largo, fino y cilíndrico, y de mayor tamaño que un cono (fig. 4-12). Su segmento externo consta de numerosos discos fotorreceptores compuestos de membrana celular en la que hay incrustadas moléculas del fotopigmento rodopsina. Las laminillas situadas cerca de la punta se eliminan de forma regular, y son sustituidas con nueva membrana sintetizada en el extremo opuesto del segmento externo. El segmento interno, conectado al segmento externo por un cilio modificado, contiene el núcleo de la célula, muchas mitocondrias que proporcionan energía para el proceso de la fototransducción y otros orgánulos celulares. En la base de la célula hay un cuerpo sináptico que establece contacto con una o más neuronas bipolares y libera una sustancia transmisora en respuesta a los niveles de luz cambiantes.

Figura 4-12. Estructura de los fotorreceptores de la retina humana. Los conos y los bastones de los fotorreceptores del ojo constan de tres segmentos. El segmento externo contiene discos de membrana aplanados y apilados con abundantes fotopigmentos que absorben luz. El segmento interno aloja la maquinaria metabólica, y la terminal sináptica almacena y libera neurotransmisores.

Los pigmentos visuales de las células fotorreceptoras convierten la luz en una señal nerviosa. Este proceso se comprende mejor en el caso de los bastones. En la oscuridad, el pigmento rodopsina (o púrpura visual) consta de un cromóforo captador de luz (la parte de una molécula responsable de su color) llamado escotopsina, que se conjuga químicamente con 11-cis-retinal, la forma aldehídica de la vitamina A 1. Cuando recibe luz, la rodopsina sufre una serie de transiciones químicas rápidas, donde la forma intermedia final, la metarrodopsina II, constituye el vínculo esencial entre esta serie de reacciones y la respuesta eléctrica. Los productos finales de la transformación inducida por la luz son la escotopsina original y una forma todo-trans de retinal, ahora disociadas. En condiciones de luz y de oscuridad, la forma todo-trans de retinal vuelve a ser isomerizada a la forma 11- cis, de modo que se reconstituye la rodopsina. Todas estas reacciones se producen en las membranas muy plegadas que comprenden el segmento externo del bastón. En la figura 4-13 se muestra el proceso celular de la transducción de la señal visual. El acoplamiento de las reacciones inducidas por la luz y la respuesta eléctrica conllevan la activación de transducina, una proteína G; el intercambio asociado de trifosfato de guanosina por difosfato de guanosina activa una fosfodiesterasa. Ello, a su vez, cataliza la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) a 5’-GMP. Cuando la concentración celular de GMPc es elevada (como en la oscuridad), los canales de sodio de la membrana se mantienen abiertos, y la célula se halla relativamente despolarizada. En estas condiciones, existe una liberación tónica de neurotransmisor desde el cuerpo sináptico del bastón. Una disminución en la concentración de GMPc a causa de reacciones inducidas por la luz causa el cierre de los canales de sodio de la célula y la hiperpolariza, reduciendo así la liberación de neurotransmisor. Este cambio es la señal de que existe un procesamiento posterior por parte de las neuronas de la retina para formar la respuesta final en el nervio óptico. Una bomba de sodio activa mantiene la concentración celular en niveles adecuados. En los pasos de acoplamiento, se produce una gran amplificación de la respuesta a la luz. Una molécula de rodopsina activada activará aproximadamente 500 transducinas, cada una de las cuales activa la hidrólisis de varios miles de moléculas de GMPc. En condiciones apropiadas, un bastón puede responder a un único fotón que alcance el segmento externo. Los procesos en los conos son parecidos, aunque hay tres opsinas distintas (con distintas sensibilidades del espectro) y el mecanismo de transducción específico también es diferente. Además, la sensibilidad global del proceso de transducción es menor.

Figura 4-13. Transducción de la señal visual y actividad de los fotorreceptores en la oscuridad y con luz. A) Una bomba activa de Na+/K+ mantiene el equilibrio iónico de un bastón, mientras el Na+ entra de forma pasiva a través de los canales de la membrana plasmática, causando una despolarización mantenida y una corriente oscura en condiciones de ausencia de luz. B) La cascada amplificadora de reacciones (que tiene lugar en la membrana del disco de un fotorreceptor) permite a una sola molécula de rodopsina activada controlar la hidrólisis de 500 000 moléculas de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). (V. en el texto los detalles de la secuencia de reacciones.) Con luz, las reacciones causan la disminución del GMPc, lo que produce el cierre de canales de sodio de la membrana celular y la producción de potencial generador hiperpolarizante. La liberación de neurotransmisor disminuye durante la estimulación por la luz. GC, guanilato ciclasa; GDP, difosfato de guanosina; GTP, trifosfato de guanosina; PDE, fosfodiesterasa; RH*, rodopsina activada; TR, transducina.

Con luz, la mayor parte de la rodopsina se halla en forma no conjugada, y la sensibilidad del bastón es relativamente escasa. Durante el proceso de adaptación a la oscuridad, que requiere unos 40 min para completarse, los depósitos de rodopsina aumentan de forma gradual, con el consiguiente aumento de la sensibilidad (hasta 25 000 veces). Los conos se adaptan con más rapidez que los bastones, pero la sensibilidad final es muy inferior. El proceso inverso, la adaptación a la luz, requiere unos 5 min. Capa de la red neural Las células bipolares, las células horizontales y las células amacrinas constituyen la capa de la red neural del ojo (v. fig. 4-11). Estas células son en conjunto responsables de una parte considerable del procesamiento inicial de la información visual. Puesto que aquí las distancias entre las neuronas son tan pequeñas, la mayor parte de la comunicación celular conlleva la difusión electrotónica de potenciales celulares, más que la propagación de potenciales de acción. La estimulación luminosa de los fotorreceptores produce hiperpolarización, que se transmite a las células bipolares. Algunas de estas células responden con una despolarización que excita las células ganglionares, mientras que otras células responden con una hiperpolarización que es inhibidora. Las células horizontales también reciben información de entrada de los bastones y los conos, pero difunden la información lateralmente, causando la inhibición de las células bipolares con las que establecen sinapsis. Otro aspecto importante del procesamiento retiniano es la inhibición lateral. Un receptor muy estimulado puede inhibir, por medio de vías inhibidoras laterales, la respuesta de las células contiguas que no están tan bien iluminadas. Ello tiene como efecto el aumento del contraste aparente en el borde de una imagen. Las células amacrinas también envían información lateralmente, pero establecen sinapsis en células ganglionares. Capa de células ganglionares En la capa de células ganglionares (v. fig. 4-11), los resultados del procesamiento retiniano son finalmente integrados por las células ganglionares de la retina, cuyos axones forman el nervio óptico. Estas células son tónicamente activas, y envían potenciales de acción al nervio óptico a una velocidad media de cinco por segundo, incluso sin estímulo. La entrada de información procedente de otras células que convergen en las células ganglionares modifica esta velocidad aumentándola o disminuyéndola. A través del nervio óptico pasan muchos tipos de información relacionados con el color, el brillo, el contraste, etc. La salida de información de cada una de las células receptoras converge en las células ganglionares. De acuerdo con su función en la agudeza visual, son relativamente pocos los conos que convergen en una célula ganglionar, sobre todo en la fóvea, donde la relación es casi 1:1. No obstante, los bastones son muy convergentes, y hasta 300 bastones convergen en una sola célula ganglionar. Aunque este mecanismo reduce la nitidez de una imagen, permite un mayor aumento de la sensibilidad a la luz.

Las señales de la retina son modificadas y separadas antes de llegar al tálamo y a la corteza visual Al igual que una cámara fotográfica, la retina no envía sólo una imagen al cerebro, sino que codifica espacialmente (comprime) la imagen para ajustarla a la capacidad limitada del nervio óptico. La codificación es necesaria porque hay 100 veces más fotorreceptores que células ganglionares, y la realizan células bipolares y ganglionares. Una vez que la imagen ha sido codificada espacialmente, se envía la señal al nervio óptico (por medio de los axones de las células ganglionares) a través del quiasma óptico hasta el núcleo geniculado lateral, que se encuentra en el tálamo. Cruce de la imagen La información procedente de los campos visuales derecho e izquierdo transmitida a los lados opuestos del cerebro representa otra modificación visual. Los nervios ópticos, cada uno de los cuales transporta alrededor de 1 millón de fibras de cada retina, entran en la parte posterior de la órbita y pasan por la parte inferior del encéfalo hasta el quiasma óptico (fig. 4-14), donde aproximadamente la mitad de las fibras de cada ojo «cruza» al otro lado. Las fibras del lado temporal de la retina no cruzan la línea media, sino que viajan en el tracto óptico en el mismo lado del encéfalo. Las fibras que se originan en el lado nasal de la retina cruzan el quiasma óptico y viajan en el trac to óptico hasta el lado opuesto del cerebro.

Figura 4-14. Vía del sistema nervioso central para la información visual. Las fibras del campo visual derecho estimularán la mitad izquierda de cada retina, y los impulsos nerviosos se transmitirán al hemisferio izquierdo.

La primera parada en el encéfalo (donde se modifica la información de las vías visuales) es el núcleo geniculado lateral del tálamo, donde la información de salida dividida se separa y se transmite a los haces de fibras conocidos como radiaciones ópticas a distintas zonas de la corteza visual en el lóbulo occipital del cerebro (fig. 4-14). Los mecanismos de la corteza visual detectan e integran información visual, como la forma, el contraste, el trazo y la intensidad, en una percepción visual coherente. La información de los nervios ópticos también se envía al núcleo supraquiasmático del hipotálamo, donde participa en la regulación de ritmos circadianos, a los núcleos pretectales, que se relacionan con el control de la fijación visual y los re ejos pupilares, y al colículo superior, que coordina movimientos oculares bilaterales simultáneos, como la localización y la convergencia. Percepción profunda La percepción profunda es la capacidad visual para ver el mundo en tres dimensiones («3D»), y surge a partir de estímulos binoculares profundos que requieren información procedente de ambos ojos. La percepción profunda se pierde cuando se lesiona un ojo. Utilizando dos imágenes de la misma escena, obtenidas desde ángulos ligeramente distintos, es posible triangular la distancia a un objeto. Por ejemplo, si el objeto está muy lejos, la discrepancia entre las imágenes que aparecen en ambas retinas será pequeña. Si el objeto está más cerca, la discrepancia será mayor. Este estímulo oculomotor binocular proporciona un nivel elevado de nitidez para la percepción profunda.

Los reflejos visuales están parcialmente controlados por el sistema nervioso central

Como una cámara fotográfica moderna, el ojo tiene un autofoco para la luz y otro para la distancia, así como otros mecanismos reflejos. En estos reflejos interviene, en parte, el control del ojo por parte del SNC, y sirven para adaptar el ojo y protegerlo de posibles lesiones. Reflejo pupilar El reflejo pupilar controla el diámetro de la pupila en respuesta a la intensidad de luz. El brillo de luz en un ojo provoca un re ejo pupilar que hace que ambas pupilas se contraigan. Una intensidad de luz mayor hace que ambas pupilas disminuyan de tamaño y permitan una menor entrada de luz. Por el contrario, una intensidad menor hace que ambas pupilas aumenten de tamaño y permitan la entrada de más luz. La vía del re ejo pupilar empieza con células ganglionares de la retina, que transmiten información de los fotorreceptores al nervio óptico por medio de la papila óptica. El nervio óptico es responsable de la rama aferente del re ejo pupilar (es decir, percibe la luz de entrada). El nervio oculomotor (motor ocular común) es responsable de la rama eferente del re ejo pupilar (es decir, hace que los músculos contraigan la pupila). El reflejo pupilar realiza varias funciones importantes: 1) regula la intensidad de la luz que se encuentra en la retina, por lo que contribuye a la adaptación a varios niveles de luz y oscuridad; 2) contribuye a la sensibilidad retiniana a la luz, y 3) protege al ojo de la lesión retiniana causada por sobreexposición a la luz. El envejecimiento afecta al re ejo pupilar, lo que se hace más evidente al pasar de una habitación con luz a una habitación oscura. Con la edad, se necesita más tiempo para adaptarse a la oscuridad. Reflejo corneal El reflejo corneal es un parpadeo involuntario de los párpados provocado por la estimulación de la córnea por un objeto extraño o por luz brillante. Sólo con tocar la córnea se produce el parpadeo re ejo de ambos ojos. El re ejo corneal protege al ojo de material ajeno al mismo y de las luces brillantes. El re ejo del parpadeo también se inicia con sonidos fuertes (> 40 dB). En el re ejo interviene la rama o álmica del nervio trigémino (nervio craneal V), que percibe el estímulo en la córnea. El nervio craneal VII (nervio facial) inicia la respuesta motora. Este re ejo no existe en los recién nacidos, y disminuye si se utilizan lentillas. Con frecuencia, forma parte de la exploración neurológica, sobre todo cuando se evalúa a un paciente en coma. Reflejo de acomodación La acomodación es el proceso por el que el ojo cambia su poder óptico para mantener una visión nítida de un objeto a medida que cambia la distancia a la que se encuentra. Esta acción re eja es la que se produce cuando se enfoca un objeto cercano y a continuación un objeto que está lejos (y viceversa). Cuando se acomoda la vista a un objeto cercano, ocurren dos cosas: en primer lugar, los ojos convergen, y esto se produce contrayendo los músculos ciliares, lo que aumenta la convexidad de los cristalinos. Así, se acorta la distancia focal, de modo que la imagen termina en ambas retinas. En segundo lugar, la pupila se contrae para evitar que los rayos de luz divergentes actúen sobre la periferia de la retina y causen visión borrosa. La contracción pupilar también mejora la profundidad de la visión. Ambas cosas se producen de forma automática como parte del reflejo de acomodación. La acomodación es otro reflejo visual que disminuye con la edad. A los 60 años, la mayoría de las personas habrán notado una menor capacidad para enfocar objetos cercanos.

SISTEMA AUDITIVO Los sistemas sensitivos de los primates son logros increíbles de diseño y eficacia. El oído destaca de muchas formas entre los órganos sensoriales. Es un órgano que no sólo recibe sonido, sino que también desempeña una función importante en el sentido del equilibrio y la posición corporal. Forma parte del sistema auditivo y consta de tres elementos: el oído externo, el oído medio y el oído interno (fig. 4-15). El oído externo capta el sonido, y el oído medio amplifica la presión del sonido antes de transmitirlo al oído interno, lleno de líquido. En el oído interno se alojan dos sistemas sensitivos separados: el sistema auditivo, que contiene la cóclea cuyos receptores convierten las ondas sonoras en impulsos nerviosos, y el sistema vestibular, que se ocupa del equilibrio y de la posición en relación con el espacio.

El sonido es una onda de presión oscilante compuesta por frecuencias que se transmiten a través de medios distintos El sonido es una onda de presión oscilante que viaja a través de un medio (aire, líquido, sólido). Este proceso se ocupa de la compresión y la rarefacción (fig. 4-16). La distancia entre los picos de compresión se denomina longitud de onda y es inversamente proporcional a la frecuencia. La capacidad del oído humano suele estar limitada a las frecuencias entre 12 Hz y 20 000 Hz (1 Hz = 1 ciclo/s). Los murciélagos, sin embargo, pueden percibir un intervalo mayor de frecuencias (2110 Hz). El tono del sonido viene determinado por la frecuencia. Las ondas sonoras sinusoidales (las que tienen oscilaciones que se repiten regularmente) contienen toda la energía a una frecuencia y se perciben como tonos puros. Las ondas sonoras complejas, como las de una conversación o la música, constan de la suma de varias formas de onda más simples de distintas frecuencias y amplitudes. La intensidad o el volumen dependen de la amplitud de la onda sonora, y se expresan como una escala de decibelios (dB):

Figura 4-15. Estructura básica del oído humano. Cada oído consta de tres partes básicas: el oído externo, el oído medio y el oído interno. Las estructuras del oído medio y el interno se hallan encerradas en el hueso temporal del cráneo. Las porciones externa y media del oído transmiten ondas sonoras por el aire hasta el oído interno lleno de líquido, amplificando las ondas sonoras en el proceso.

donde P es la presión del sonido y P0 es la presión de un nivel de referencia (umbral para el oído normal a la mejor frecuencia). El estímulo umbral se establece en 0 dB (log P/P0 = 0). Para un sonido que es 10 veces mayor que el de referencia, la expresión pasa a ser:

Así, cualquiera de los dos sonidos con una diferencia de intensidad de 10 veces tiene una diferencia de decibelios de 20. Una diferencia de 100 veces significaría una diferencia de 40 dB, y una diferencia de 1 000 veces significaría una diferencia de 60 dB. Habitualmente, se supone que el valor de referencia es constante y normalizado, y no se expresa cuando se comunican mediciones. Los sonidos frecuentes oscilan entre un susurro apenas perceptible (20 dB) y el sonido de un avión a reacción despegando (140 dB).

Funciones del oído externo en la localización del sonido En la figura 4-15 se muestra una visión general del oído humano. El pabellón auricular, la porción visible del oído externo, recoge las ondas sonoras y las dirige hacia el conducto auditivo externo, que se extiende hacia el interior a través del hueso temporal. Las glándulas secretoras de cera recubren el conducto y su extremo interno está sellado por la membrana timpánica o tímpano, una membrana exible y fina, ligeramente cónica, que se sujeta por los extremos a un anillo óseo. Una onda de presión entrante que se desplace por el conducto auditivo externo hace que el tímpano vibre una y otra vez al compás de las compresiones y rarefacciones de la onda sonora. Éste es el primer paso mecánico en la

transducción del sonido. El efecto acústico global de las estructuras externas del oído es producir una amplificación de 10 dB a 15 dB en el intervalo de frecuencia generalmente centrado alrededor de los 3 000 Hz.

El oído medio convierte mecánicamente las vibraciones timpánicas en ondas líquidas en el oído interno El oído medio es una cavidad llena de líquido que se encuentra en el hueso temporal y que actúa como transformador mecánico. Consta de tres huesecillos que acoplan la vibración del tímpano a las ondas del líquido y las membranas del oído interno. El espacio hueco del oído interno se denomina cavidad timpánica. La trompa de Eustaquio se une a la cavidad timpánica y el conducto se abre brevemente al tragar, lo que permite igualar las presiones a un lado y otro del tímpano. En los cambios rápidos de la presión externa (como en un desplazamiento en ascensor, o en el despegue o aterrizaje de un avión), las fuerzas desiguales desplazan el tímpano. Esta deformación física puede causar malestar o dolor y, al limitar el movimiento de la membrana timpánica, puede alterarse la capacidad para oír. La presencia de bloqueos en la trompa de Eustaquio o la acumulación de líquido en el oído medio (a causa de una infección) también pueden provocar dificultades para oír.

Figura 4-16. Formación de las ondas sonoras. A) Las ondas sonoras generadas en un diapasón hacen que las moléculas que hay por delante del brazo exterior se compriman y que las moléculas que hay detrás del brazo se rarifiquen. B) Las ondas sonoras se propagan como regiones sinusoidales, que alternan compresión y rarefacción de las moléculas de aire. La longitud de onda de una onda sinusoidal es el período espacial entre dos ondas de compresión máxima.

Para salvar la distancia entre la membrana timpánica y el oído interno hay una cadena formada por tres huesos pequeños, los huesecillos (fig. 4-17). El martillo está unido al tímpano de tal modo que el movimiento hacia delante y hacia atrás de este último provoca un movimiento de balanceo del martillo. El yunque conecta la cabeza del martillo con el tercer hueso, el estribo. Este último se une, a través de su plataforma oval, a la ventana oval del oído interno, y se sujeta a la misma mediante un ligamento anular. Cuatro ligamentos suspensorios distintos sostienen los huesecillos en posición en la cavidad del oído medio. Los ligamentos superior y lateral se sitúan aproximadamente en el plano de la cadena osicular, y sujetan la cabeza y el asta del martillo. El ligamento anterior fija la cabeza del martillo a la pared anterior de la cavidad del oído medio, y el ligamento posterior discurre desde la cabeza del yunque hasta la pared posterior de la cavidad. Los ligamentos suspensorios permiten a los huesecillos suficiente libertad para transmitir las vibraciones de la membrana timpánica hasta la ventana oval. Este mecanismo es especialmente importante porque, aunque el tímpano se halla suspendido en el aire, la ventana oval sella una cámara llena de líquido. Cuando las ondas sonoras del aire alcanzan el líquido, la mayor parte de la energía (~99%) rebota en el líquido y se pierde. El oído medio permite hacer corresponder las impedancias del sonido que viaja por el aire con las de las ondas acústicas que viajan en un sistema de líquidos y membranas en el oído interno. En la correspondencia de impedancias, se recurre a dos principios de ventaja mecánica: el principio hidráulico y el principio de la palanca. La forma de la cadena osicular articulada es de tipo palanca y tiene una proporción de palanca de alrededor de 1,3:1, lo que produce un ligero aumento de fuerza. Además, la porción vibrante de la membrana timpánica se acopla al área menor de la ventana oval (una proporción ~17:1). Estas condiciones producen un aumento de la presión de unos 25 dB, que compensa en gran parte la pérdida de potencial. Aunque la eficiencia depende de la frecuencia, un 60% de la energía sonora que alcanza el tímpano se transmite a la ventana oval.

Figura 4-17. Modelo del oído medio. Las vibraciones del tímpano se transmiten por medio del sistema de palanca formado por la cadena osicular hasta la ventana oval de la rampa vestibular. No se muestran los ligamentos anterior y posterior, parte del sistema suspensorio de los huesecillos. La combinación de los cuatro ligamentos suspensorios produce un punto central virtual (marcado por una cruz); su posición varía con la frecuencia y la intensidad del sonido. Los músculos del estribo y tensor del tímpano modifican la función de palanca de la cadena osicular.

El oído medio también puede amortiguar considerablemente la conducción del sonido cuando se enfrenta a sonidos muy intensos por medio de una contracción refleja de los músculos del oído medio. Estos músculos pequeños están unidos a la cadena de huesecillos, y ayudan a sostenerlos en posición y modifican su función (fig. 4-17). El músculo tensor del tímpano se inserta en el martillo (cerca del centro del tímpano), atraviesa en diagonal la cavidad del oído medio y se introduce en el conducto tensor, en el que se fija. La contracción de este músculo limita la amplitud de vibración del tímpano y reduce la eficacia de la transmisión del sonido. El músculo del estribo se une al estribo cerca del lugar por donde se une al yunque, y discurre posteriormente hasta la apófisis mastoides. Su contracción cambia el eje de oscilación de la cadena osicular y provoca la disipación del exceso de movimiento antes de alcanzar la ventana oval. Estos músculos se activan por un re ejo (simultáneo en ambos oídos), y se contraen en respuesta a sonidos moderados y fuertes. Actúan para reducir la transmisión de sonido al oído interno, por lo que protegen sus estructuras delicadas. Es lo que se denomina reflejo acústico. Puesto que este re ejo requiere hasta 150 ms para actuar (dependiendo del volumen del estímulo), no sirve para evitar estallidos fuertes o repentinos de sonido. El proceso de la transmisión de sonido puede eludir por completo la cadena osicular. Si se coloca un objeto vibrante, como un diapasón, sobre un hueso del cráneo (habitualmente, la apófisis mastoides), las vibraciones se transmiten mecánicamente al líquido del oído interno, donde actúan los procesos normales para completar el proceso de la audición. La conducción ósea se utiliza como medio para diagnosticar trastornos de la audición que puedan aparecer a causa de lesiones en la cadena osicular. Algunos audífonos se sirven de la conducción ósea para superar estos déficits.

El oído interno transmite sonido El oído interno es un sistema tortuoso de conductos llenos de líquido de la estructura ósea, la cóclea, que contiene las células receptoras para ambos sistemas auditivo y vestibular. El oído interno es el lugar donde tiene lugar el proceso real de la transducción del sonido. Cóclea La cóclea define la estructura general del transductor auditivo. Propaga las señales mecánicas como ondas en líquidos y membranas, y las transduce a impulsos nerviosos, que se transmiten al cerebro. Las estructuras auditivas se localizan en la cóclea (fig. 4-18), parte de una cavidad del hueso temporal llamada laberinto óseo. La cóclea (del latín «caracol») es un conducto en espiral lleno de líquido que emerge de una cavidad llamada vestíbulo, con la que también se comunican los órganos del equilibrio. Se divide longitudinalmente en tres partes (conductos) llamadas la escala o rampa vestibular (a la que se abre la ventana oval), la escala o rampa timpánica (cerrada desde el oído medio por la ventana redonda) y la escala o rampa media (en la que se localizan las células sensitivas). Desde el eje central óseo de la espiral (columela) emerge una escalera de caracol llamada lámina espiral ósea. En el lado opuesto, en la pared externa de la espiral, se encuentra el ligamento espiral, y ambas estructuras están conectadas por una lámina de tejido conectivo muy exible, la membrana basilar, que ocupa casi toda la longitud de la cóclea. La membrana basilar separa la rampa timpánica (debajo) de la rampa media (arriba). Las células ciliadas, que constituyen los receptores sensitivos reales, se localizan en la cara superior de la membrana basilar (fig. 4-18 B). Se denominan «células ciliadas» porque cada una cuenta con un haz de cilios de tipo piloso en el extremo proyectados hacia fuera de la membrana basilar.

hacia fuera de la membrana basilar. L a membrana de Reissner, una fina lámina de tan sólo dos capas de células de grosor, separa la rampa media (debajo) de la rampa vestibular (arriba) (fig. 4-18 B). La rampa vestibular se comunica con la rampa timpánica en el extremo apical (distal) de la cóclea por medio del helicotrema, una pequeña abertura que carece de la membrana basilar. La rampa vestibular y la rampa timpánica contienen perilinfa, un líquido con abundante sodio y con escaso potasio. La rampa media, o conducto coclear, contiene endolinfa, un líquido abundante en potasio y bajo en sodio. La endolinfa es secretada por la estría vascular, una capa de tejido vascular fibroso que reviste la pared externa de la rampa media. Puesto que la cóclea está llena de un líquido no comprimible y se halla encajonada en hueso duro, los cambios de presión causados por el movimiento hacia dentro y hacia fuera de la ventana oval (llevado a cabo por el estribo) son mitigados por un movimiento hacia dentro y hacia fuera de la membrana flexible de la ventana redonda. Estructuras sensitivas E l órgano de Corti está formado por estructuras localizadas en la cara superior de la membrana basilar y ocupa la longitud de la rampa media o conducto coclear (fig. 4-18 A). Contiene una fila de aproximadamente 3 000 células ciliadas internas. El arco de Corti y otras células de soporte especializadas separan las células ciliadas internas de las tres o cuatro filas de células ciliadas externas (unas 12 000) localizadas en el lado de la estría vascular. Las filas de células ciliadas internas y externas están ligeramente inclinadas entre sí y cubiertas por la membrana tectoria, que se origina en el limbo espiral, una proyección sobre la cara superior de la lámina espiral ósea. Las fibras nerviosas de los cuerpos neuronales localizados en los ganglios espinales forman haces radiales al dirigirse a la sinapsis con las células ciliadas internas. Cada fibra nerviosa se une a una única célula ciliada, pero cada célula ciliada es inervada por 8-30 fibras. Aunque las células ciliadas internas constituyen tan sólo el 20% de la población de células ciliadas, reciben el 95% de las fibras aferentes. En cambio, muchas células ciliadas externas se encuentran inervadas, cada una, por una única fibra nerviosa espiral externa. Las fibras aferentes recopiladas forman haces en el nervio coclear, que abandona la vía interna del oído por medio del conducto auditivo interno. Algunas fibras aferentes también inervan la cóclea. Pueden servir para aumentar la discriminación del tono y la capacidad para distinguir sonidos en presencia de ruido. Datos recientes indican que fibras aferentes dirigidas a las células ciliadas externas pueden hacer que éstas se acorten (se contraigan), alterando las propiedades mecánicas de la cóclea.

Figura 4-18. Cóclea y órgano de Corti. A) La cóclea en forma de caracol, del tamaño de un guisante, es un sistema en espiral y constituye la porción auditiva del oído interno. B) Ampliación de un corte transversal del órgano de Corti, que muestra las relaciones entre las células ciliadas y las membranas. Las células ciliadas del órgano de Corti transmiten el movimiento del líquido en señales neuronales.

Células ciliadas Las células ciliadas de las hileras internas y externas son similares desde el punto de vista anatómico. Ambas series están unidas a la membrana basilar por células de Deiters (v. fig. 4-18 B) y se extienden verticalmente en la rampa media en dirección a la membrana tectoria. Las extensiones de las células ciliadas externas en realidad tocan la membrana tectoria, mientras que las de las células ciliadas internas parece que sólo establecen un contacto breve. Las células ciliadas establecen contactos sinápticos con neuronas aferentes que discurren a través de conductos entre células de Deiters. Las vesículas sinápticas junto a la base de las células ciliadas contienen un transmisor químico de identidad desconocida. Como en otros sistemas sinápticos, es necesaria la entrada de iones calcio (junto con la despolarización de la membrana celular) para la migración y fusión de las vesículas sinápticas con la membrana celular antes de la liberación del neurotransmisor. En el extremo apical de cada célula ciliada interna hay un haz que sobresale formado por unos 50 estereocilios, estructuras de tipo bastón empaquetadas en tres hileras paralelas, ligeramente curvadas (v. fig 4-18 B). Unos diminutos filamentos unen los extremos libres de los estereocilios, de modo que el haz tiende a desplazarse como una unidad. La altura de cada uno de los estereocilios aumenta hacia el extremo externo de la célula (hacia la estría vascular), lo que confiere al haz un aspecto inclinado. A lo largo de la cóclea, las células ciliadas internas no varían de tamaño, mientras que los estereocilios aumentan en altura desde unos 4 m, en el extremo basal, hasta 7 μm, en el extremo apical. Las

células ciliadas externas son más alargadas que las células ciliadas internas, y su tamaño aumenta a lo largo de la cóclea desde la base hasta el vértice. Sus estereocilios (unos 100 por célula ciliada) también se disponen en tres hileras que forman una figura en forma de «W» exagerada. La altura de los estereocilios también aumenta a lo largo de la longitud de la cóclea, y están embebidos en la membrana tectoria. Los estereocilios de ambos tipos de células ciliadas se extienden desde la placa cuticular en el extremo de la célula. El diámetro de un estereocilio es siempre uniforme (de unos 0,2 m) excepto en la base, donde disminuye de forma considerable. Cada estereocilio consta de filamentos de actina reticulados y muy empaquetados, y cerca de la punta hay un canal de transducción selectiva de cationes. En la figura 4-19 se muestra el proceso de la transducción mecánica en las células ciliadas Cuando un haz ciliado se desvía ligeramente (el umbral es < 0,5 nm) hacia la estría vascular, fuerzas mecánicas insignificantes abren los canales de transducción, y se introducen cationes (sobre todo potasio) en las células. La despolarización resultante, aproximadamente proporcional al desvío, provoca la liberación de moléculas transmisoras, que generan potenciales de acción en nervios aferentes. Un 15% de los canales de transducción están abiertos cuando no existe desviación, y la inclinación en la dirección de la columela de la cóclea produce hiperpolarización, por lo que aumenta el intervalo de movimiento que puede percibirse. Las células ciliadas son bastante insensibles a los movimientos de los haces de estereocilios en ángulos rectos a su dirección preferida. El tiempo de respuesta de las células ciliadas es reseñable; pueden detectar movimientos repetitivos de hasta 100 000 veces por segundo, por lo que son capaces de proporcionar información a través del curso de un solo ciclo de onda sonora. Esta rápida respuesta también es necesaria para la localización precisa de fuentes de sonido. Cuando un sonido procede directamente de enfrente de quien escucha, las ondas llegan de forma simultánea a ambos oídos. Si el sonido se origina desde un lado, alcanza un oído antes que el otro y es ligeramente más intenso en el oído más cercano. La diferencia en el tiempo de llegada es del orden de décimas de milisegundo, y la rápida respuesta de las células ciliadas les permite proporcionar información temporal a la corteza auditiva. La información relativa al momento y a la intensidad se procesa en la corteza auditiva en una percepción precisa de la localización de la fuente de sonido.

Figura 4-19. Función de los estereocilios en la transducción del sonido en las células ciliadas del oído. A) La desviación de los estereocilios abre canales apicales de potasio. B) El K+ entra en las células ciliadas y causa la despolarización. La despolarización resultante abre canales de calcio regulados por voltaje en el extremo basal de la célula. C) Esto provoca la liberación del neurotransmisor, por lo que se excita el nervio aferente.

Órgano de Corti La transducción real del sonido requiere una interacción entre la membrana tectoria, los arcos de Corti, las células ciliadas y la membrana basilar. Cuando la cadena de huesecillos transmite una onda sonora a la ventana oval, una onda de presión asciende a la rampa vestibular y desciende a la rampa timpánica (fig. 4-20). Los conductos de la cóclea, que se hallan revestidos de hueso, no se deforman, y los movimientos de la ventana redonda permiten el pequeño cambio de volumen necesario para la transmisión de la onda de presión. Las corrientes en torbellino de los líquidos cocleares producen una distorsión ondulante en la membrana basilar. Dado que la rigidez y la amplitud de la membrana varían con la longitud (la amplitud es mayor y la rigidez menor en la punta que en la base), la deformación de la membrana adquiere la forma de una «onda viajante», cuya amplitud máxima se localiza en un lugar de la membrana que corresponde a la frecuencia particular de la onda de sonido (fig. 4-21). Los sonidos de baja frecuencia provocan un desplazamiento máximo de la membrana cerca del extremo apical (cerca del helicotrema), mientras que los sonidos de alta frecuencia producen su efecto máximo en el extremo basal (cerca de la ventana redonda). A medida que la membrana basilar se desplaza, los arcos de Corti transmiten el movimiento a la membrana tectoria, los estereocilios de las células ciliadas externas (incrustados en la membrana tectoria) están sujetos a fuerzas de deformación laterales que estimulan las

células, y se originan potenciales de acción en las neuronas aferentes.

Figura 4-20. Mecánica de la cóclea, que muestra la acción de las estructuras responsables de la discriminación del tono (sólo se muestra la membrana basilar del órgano de Corti). Cuando la fase de compresión de una onda sonora llega al tímpano, los huesecillos la transmiten a la ventana oval, que es empujada hacia delante. Una onda de presión asciende a la rampa vestibular y (a través del helicotrema) desciende a la rampa timpánica. Para mitigar la presión, la membrana de la ventana redonda sobresale hacia fuera. Asociadas a las ondas de presión, existen pequeñas corrientes en torbellino que provocan el movimiento de una onda de desplazamiento a lo largo de la membrana basilar, desde la base hasta el vértice. La llegada de la siguiente fase de rarefacción invierte estos procesos. La frecuencia de la onda sonora, que interactúa con diferencias en la masa, la amplitud y la rigidez de la membrana basilar a lo largo de su longitud, determina la posición característica a la que el desplazamiento de la membrana es máximo.

A causa del efecto de diapasón de la membrana basilar, sólo las células ciliadas localizadas en un lugar concreto de la membrana se estimulan al máximo por una frecuencia determinada (tono). Esta localización es la esencia de la teoría de la localización de la discriminación del tono, y la correspondencia cartográfica entre tonos específicos y zonas específicas se denomina organización tonotópica. A medida que las señales de la cóclea ascienden a través de las complejas vías del sistema auditivo del cerebro, se preserva, al menos de forma parcial, la organización tonotópica de los elementos neurales, de modo que el tono puede localizarse espacialmente en todo el sistema. La percepción del tono viene agudizada además por las características resonantes de los estereocilios de distinta longitud que hay a lo largo de la cóclea y por la selectividad de las neuronas en la respuesta a la frecuencia en la vía auditiva. La cóclea actúa como transductor de las ondas sonoras y como analizador de la frecuencia que conforma los distintos tonos, de modo que puedan diferenciarse por separado. En el intervalo medio de la audición (alrededor de 1 000 Hz), el sistema auditivo humano puede percibir una diferencia en la frecuencia de tan sólo 3 Hz. La organización tonotópica de la membrana basilar ha facilitado la invención de dispositivos protésicos cuyo objetivo es proporcionar algún tipo de sustituto de la función auditiva a las personas que sufren sordera debida a un funcionamiento anómalo grave del oído medio o interno.

Figura 4-21. Localización en la membrana de las distintas frecuencias. Ilustración del desplazamiento de una onda sonora a lo largo de la membrana basilar en dos momentos. Con el tiempo, las oscilaciones máximas de muchas ondas de este tipo forman una envoltura de desplazamiento con un valor máximo situado aproximadamente a 28 mm del estribo (porción menor). En esta posición, su efecto estimulante en las células ciliadas será más intenso. La baja frecuencia (< 800 Hz) produce efectos máximos en el vértice de la membrana basilar.

Vías auditivas centrales Las fibras nerviosas de la cóclea entran en el ganglio espiral del órgano de Corti. Desde ahí, las fibras son enviadas a los núcleos cocleares dorsal y ventral. En la compleja vía que finalmente termina en la corteza auditiva de la parte superior del lóbulo temporal del cerebro intervienen varias series de sinapsis, y una considerable decusación y procesamiento

intermedio. Al igual que en el ojo, existe una correlación espacial entre las células del órgano sensitivo y las localizaciones específicas en la corteza auditiva primaria. En este caso, la representación se denomina mapa tonotópico, con la representación de diferentes tonos por distintas localizaciones, aunque la activación de las células ya no corresponde a la frecuencia del sonido originalmente presentado en el oído medio. Discriminación del tono El tono representa la frecuencia percibida del sonido y constituye uno de los principales atributos auditivos para los tonos musicales. Viene determinado por la frecuencia (ciclos por segundo o Hertz) y se corresponde en gran medida con la velocidad de repetición de las ondas sonoras. Aunque la discriminación de tonos (la capacidad para distinguir entre varias frecuencias) se basa en frecuencias cuantificadas, no es una propiedad física objetiva, sino que es completamente subjetiva y se basa en el sonido percibido. La membrana basilar interviene en la determinación del tono. Recuérdese que regiones distintas de la membrana basilar vibran al máximo a diferentes frecuencias (cada frecuencia muestra una vibración máxima en distintas regiones de la membrana). Por ejemplo, las frecuencias más altas vibran mejor en el extremo estrecho más cercano a la ventana oval, mientras que las frecuencias bajas vibran de manera óptima en el extremo amplio de la membrana. Las ondas sonoras por sí mismas carecen de tono; diferenciar los tonos percibidos requiere la intervención del cerebro humano. Cada región de la membrana basilar está unida a una región específica de la corteza auditiva, y los tonos se perciben en distintas regiones de la corteza auditiva primaria. La sordera para los tonos es la ausencia de tono relativo, o la incapacidad para discriminar entre notas musicales. No obstante, los sujetos con sordera tonal pueden interpretar por completo el tono del habla humana. Volumen El volumen es otro atributo auditivo y depende de la amplitud de la vibración. Las ondas sonoras que se originan a partir de sonidos más fuertes hacen que el tímpano vibre de un modo más enérgico. Recuérdese que una desviación mayor de la membrana timpánica se convierte en una mayor amplitud del movimiento de la membrana basilar. El SNC interpreta esta oscilación de la membrana y la inclinación de los cilios como un sonido más fuerte. Aunque el sistema auditivo es sensible y puede detectar sonidos muy débiles, los sonidos fuertes pueden dañar el oído. Los reflejos protectores del oído medio no pueden atenuar lo suficientemente los sonidos muy fuertes. Las vibraciones violentas de la membrana basilar que proceden de fuentes como un motor de reacción, una sirena o un concierto de rock, por ejemplo, pueden dañar de manera permanente las células ciliadas y provocar una alteración de la audición.

La hipoacusia se debe a un problema mecánico o neurológico La hipoacusia o sordera hace referencia a afecciones en las que las personas son incapaces de detectar o percibir algunas frecuencias de sonido. La sordera puede ser temporal o permanente (parcial o completa). La hipoacusia es la segunda discapacidad física más frecuente en Estados Unidos y afecta a alrededor del 10% de la población. Las alteraciones auditivas se clasifican por tipos: sordera de conducción y sordera neurosensitiva. Una sordera de conducción es una alteración debida a la disfunción de cualquiera de los mecanismos que normalmente conducen las ondas sonoras a través del oído externo, el tímpano o los huesos del oído medio. Son causas frecuentes la acumulación de cera que bloquea el canal auditivo, la rotura del tímpano, una infección del oído medio y la existencia de limitaciones en los movimientos osiculares de las estructuras óseas del oído medio. Una alteración neurosensitiva es la que se produce a causa de: 1) una disfunción del oído interno, sobre todo la cóclea, donde las vibraciones sonoras se convierten en señales neurales, o 2) de cualquier parte del cerebro que procese posteriormente estas señales. La mayoría de los casos de sordera neurosensitiva están asociados a una afectación de las células ciliadas del órgano de Corti en la cóclea. Esta disfunción puede observarse ya al nacer por anomalías genéticas o del desarrollo, o aparecer tras un traumatismo o una enfermedad. Las enfermedades que causan sordera son el sarampión, la meningitis, la parotiditis y las enfermedades venéreas. Algunos fármacos también pueden dañar de forma irreversible el oído. El grupo más importante es el de los aminoglucósidos (principalmente, la gentamicina). Otros medicamentos son los antiinflamatorios (no esteroideos) y los diuréticos. Los analgésicos opiáceos, en particular la hidrocodona y la oxicodona, son otros medicamentos que causan hipoacusia permanente. Una de las causas más frecuentes de hipoacusia parcial es la presbiacusia neural, o pérdida progresiva de la capacidad para oír sonidos de alta frecuencia que se produce con el envejecimiento, ya que las células ciliadas «se desgastan» con el tiempo. La exposición prolongada a los ruidos ambientales daña las células ciliadas, lo que avanza el inicio de la presbiacusia neural.

SISTEMA VESTIBULAR Los animales necesitan información de retroalimentación para mantenerse orientados, es decir, para saber cómo orientarse en el entorno que les rodea. Los ojos ayudan a seguir la trayectoria del movimiento con respecto de otros objetos, pero el sistema sensorial que también contribuye al equilibrio y sentido de la orientación espacial es el sistema vestibular. El sistema proporciona información dominante sobre el movimiento y la percepción del equilibrio. El aparato vestibular envía sobre todo señales a las estructuras neurales que controlan el movimiento de los ojos y de los músculos que nos mantienen derechos.

El sistema vestibular comprende el conducto semicircular óseo y los otolitos Cada oído consta de tres conductos semicirculares óseos y de dos órganos otolíticos, el utrículo y el sáculo (fig. 422). Estas estructuras se localizan en el laberinto óseo del hueso temporal. Al igual que sucede con la audición, los elementos sensitivos básicos son células ciliadas. Los conductos tienen una disposición tridimensional en planos que se encuentran aproximadamente en ángulos rectos entre sí, y se denominan conductos horizontal (lateral), vertical anterior (superior) y posterior (inferior). Los conductos anterior y posterior pueden llamarse en conjunto conductos semicirculares óseos verticales. Los tres pares de conductos actúan siguiendo una pauta de empujar y tirar: cuando se estimula un conducto, su homólogo del otro lado es inhibido y viceversa. El sistema de empujar y tirar permite al aparato vestibular percibir todas las direcciones de la rotación. Por ejemplo, el conducto horizontal derecho se estimula cuando se rota la cabeza hacia la derecha, y el conducto horizontal izquierdo se estimula con la rotación de la cabeza hacia la izquierda. Los conductos verticales se acoplan de manera cruzada, lo que permite que las estimulaciones del conducto anterior también sean inhibidoras del conducto posterior contralateral y viceversa.

Figura 4-22. Aparato vestibular en el laberinto óseo del oído medio. A) Activación de células ciliadas en los conductos semicirculares óseos. B) Los conductos semicirculares perciben la aceleración rotatoria y el movimiento, mientras que el utrículo y el sáculo perciben la aceleración lineal y la postura estática.

El movimiento de líquido dentro del conducto horizontal corresponde a la rotación de la cabeza alrededor del eje vertical (es decir, el cuello). Los conductos anterior y posterior detectan rotaciones de la cabeza en el plano sagital (cabeceos) y en el plano frontal, como cuando se hace una voltereta lateral. Ambos conductos anterior y posterior están orientados aproximadamente a 45° entre los planos frontal y sagital. Cerca de la unión con el utrículo, cada canal presenta una protuberancia llamada ampolla. Cada ampolla contiene la estructura sensitiva para ese conducto semicircular óseo. Está compuesta de haces ciliados encapsulados por una cúpula, una masa gelatinosa (fig. 4-23). El haz ciliado consta de una célula ciliada llamada cinetocilio y un mechón de estereocilios. Cuando los estereocilios se desvían por el movimiento de la endolinfa de los conductos, el haz ciliado empuja las células ciliadas de la cúpula que, a su vez, convierten el movimiento mecánico en señales eléctricas. Las células ciliadas establecen sinapsis con terminaciones de fibras de neuronas aferentes cuyos axones forman el nervio vestibular. La despolarización aumenta la liberación de neurotransmisores en las células ciliadas, lo que provoca un aumento concomitante de la activación de las fibras aferentes. Por el contrario, la hiperpolarización inhibe la liberación de neurotransmisor de las células ciliadas y, a su vez, disminuye la frecuencia de los potenciales de acción en las fibras nerviosas aferentes.

Figura 4-23. Estructura sensitiva de los conductos semicirculares óseos. A) La cresta ampular contiene las células ciliadas (receptoras), y toda la estructura se desvía por el movimiento de la endolinfa. B) Célula ciliada aislada.

Órganos otolíticos Mientras que los conductos semicirculares óseos responden a la rotación, los órganos otolíticos perciben aceleraciones lineales. Hay dos en cada lado, el utrículo y el sáculo; son estructuras saculares localizadas en la cámara ósea y se alojan entre los conductos semicirculares óseos y la cóclea. Los otolitos, cristales de carbonato cálcico, están suspendidos en una capa de gel viscoso y son más pesados que el medio circundante (fig. 4-24). Durante la aceleración lineal, los otolitos se desplazan, lo que, a su vez, desvía el haz ciliado de células ciliadas y produce una señal sensitiva. La mayoría de las señales utriculares producen movimientos oculares, mientras que la mayoría de las señales saculares se dirigen a los músculos que controlan la postura. Reflejo vestibuloocular El reflejo vestibuloocular es un re ejo del movimiento ocular que estabiliza imágenes en la retina cuando se mueve la cabeza (fig. 4-25). Este reflejo produce un movimiento ocular en la dirección contraria al movimiento de la cabeza, preservándose así la imagen en el centro del campo visual. El re ejo se inicia cuando se detecta rotación de la cabeza, lo que a su vez desencadena una señal que inhibe los músculos extraoculares de un lado y otra señal que excita el músculo del otro lado. Este re ejo produce un movimiento compensador de los ojos. El re ejo vestibuloocular cuenta con información tanto relativa a la rotación como a la traslación. Cuando la cabeza rota sobre cualquier eje (horizontal, vertical o de torsión), las imágenes distantes se estabilizan por medio de la rotación de los ojos en el mismo eje, pero en dirección contraria. Puesto que la cabeza sufre movimientos ligeros durante todo el tiempo, el re ejo vestibuloocular es muy importante para estabilizar la vista. Los pacientes cuyo re ejo vestibuloocular está alterado tienen grandes dificultades para leer porque no pueden estabilizar la vista durante los pequeños movimientos de la cabeza. El re ejo vestibuloocular es conducido por señales procedentes del aparato vestibular en el oído interno. Los conductos semicirculares óseos detectan la rotación de la cabeza y conducen el re ejo vestibuloocular de rotación. Los otolitos detectan la traslación de la cabeza y conducen el re ejo vestibuloocular de traslación.

La disfunción vestibular puede causar inmovilización El sistema vestibular ha sido muy bien diseñado para mantener el equilibrio. Sin embargo, hay casos en los que el sistema tiene un funcionamiento defectuoso y los pacientes quedan inmovilizados. Un trastorno de este tipo es el vértigo, que produce mareos o sensaciones de movimiento giratorio cuando el paciente está quieto. El vértigo suele asociarse a náuseas y vómitos, así como a dificultades para mantenerse en pie o andar. El consumo excesivo de alcohol causa notoriamente síntomas de vértigo. Si los órganos otolíticos se estimulan de forma rít-mica, como por el movimiento de un barco o un automóvil, pueden provocarse síntomas de cinetosis (mareos y náuseas). Con el tiempo, estos síntomas disminuyen y desaparecen. Los mecanismos subyacentes que causan vértigo y trastorno del movimiento aún no están del todo claros.

Enfoque clínico / 4-1 Implantes cocleares Los trastornos de la audición se dividen generalmente en las siguientes categorías: hipoacusia de conducción, relacionada con estructuras del oído externo y medio, hipoacusia neurosensitiva («sordera nerviosa»), que trata

sobre los mecanismos de la cóclea y los nervios periféricos, e hipoacusia central, que se refiere a procesos situados en partes superiores del sistema nervioso central. La afectación de la cóclea, sobre todo de las células ciliadas del órgano de Corti, produce hipoacusia neurosensitiva por diversos medios. La exposición prolongada a ruidos intensos en el trabajo o en los momentos de ocio puede causar una afectación de las células ciliadas, incluso la rotura mecánica de los estereocilios. Esa afectación se localiza en las células ciliadas externas que hay a lo largo de la membrana basilar en una posición relacionada con el tono del sonido que lo produce. Algunos antibióticos (como la estreptomicina), y algunos diuréticos pueden dañar de forma rápida e irreversible las células ciliadas de un modo parecido al causado por el ruido, si bien éste se produce en un amplio intervalo de frecuencias. Enfermedades como la meningitis, sobre todo en los niños, también pueden causar hipoacusia neurosensitiva. En pacientes seleccionados cuidadosamente, el uso de un implante coclear puede hacer que una persona con sordera profunda recupere parte de la función. El dispositivo consta de un micrófono externo, un amplificador y un procesador del habla acoplados por una conexión con toma de corriente, con inducción magnética o con una unión de radiofrecuencia a un receptor implantado debajo de la piel sobre la apófisis mastoides. Los cables estimuladores se dirigen a la cóclea. Un único electrodo extracoclear, aplicado a la ventana redonda, puede restablecer la percepción de algunos sonidos ambientales y ayudar en la lectura de los labios, pero no restablecerá la discriminación del tono o el habla. Puede insertarse un implante intracoclear de múltiples electrodos (hasta con 22 elementos activos espaciados a lo largo de la misma) en el giro basal de la rampa timpánica. La disposición espacial lineal de los electrodos tiene ventajas frente a la organización tonotópica de la cóclea, y es posible cierta discriminación del tono (frecuencia). El procesador externo separa la señal del habla en varias bandas de frecuencia que contienen la información más importante del habla, y el conjunto de múltiples electrodos presenta señales separadas a las localizaciones apropiadas que hay a lo largo de la cóclea. En algunos dispositivos, las señales se presentan en una secuencia rápida (en lugar de simultáneamente) para reducir al mínimo la interferencia entre áreas contiguas. Cuando se implanta de forma satisfactoria, este dispositivo puede restablecer gran parte de la capacidad para comprender el habla. Se requiere un entrenamiento considerable por parte del paciente y el ajuste del procesador del habla. El grado de recuperación de la función oscila desde el reconocimiento de sonidos importantes del entorno hasta la capacidad para conversar por teléfono. Los implantes cocleares son más eficaces en los adultos que se volvieron sordos después de haber aprendido a hablar y oír de forma natural. En los niños, el éxito depende de la edad y de las capacidades lingüísticas; actualmente, se utilizan implantes en niños de hasta tan sólo 2 años de edad. Problemas infrecuentes relacionados con infecciones, fallo del dispositivo y crecimiento natural de las estructuras auditivas pueden limitar la utilidad de los implantes cocleares en algunos pacientes. En determinados casos, consideraciones psicológicas y sociales pueden desaconsejar la conveniencia de utilizar dispositivos auditivos protésicos en general. Desde el punto de vista técnico, los ajustes continuos en el diseño de dispositivos implantables y el circuito de procesamiento están ampliando la variedad de personas que pueden beneficiarse de los implantes cocleares. Las investigaciones dirigidas a la estimulación externa de las estructuras auditivas superiores pueden conducir finalmente a tratamientos incluso más eficaces de la hipoacusia profunda.

Figura 4-24. Relación de los otolitos con las células ciliadas en la mácula del utrículo y el sáculo. El movimiento conducido por la gravedad de los otolitos estimula las células ciliadas.

SISTEMAS GUSTATIVO Y OLFATIVO A diferencia de los fotorreceptores del ojo y los mecanorreceptores del oído, los receptores del gusto y el olfato son quimorreceptores. La sensación de gusto y el olfato son otros dos mecanismos sensitivos que proporcionan información específica sobre el entorno externo. En los animales inferiores, los mecanismos del gusto (sentido del gusto) y el olfato (sentido del olfato) pueden desempeñar una función importante para encontrar alimento, buscar presas, orientarse, establecer vínculos con la descendencia y la pareja, y evitar el peligro o a los depredadores. En algunas especies (p. ej., los perros), el olfato suele estar relacionado con la defecación. En los humanos, la mayoría de estas señales neurales están relacionadas con el alimento, las fragancias y los olores del entorno. Aunque el gusto y el olfato son menos sensibles que en otros primates, se dedican millones de dólares a aditivos para hacer que nuestros alimentos tengan mejor sabor, y a perfumes desodorantes para hacernos más deseables/atractivos y sociables.

Las papilas gustativas alojan las células receptoras para las sensaciones gustativas El gusto es el principal factor determinante para saber si los alimentos que se ingieren son una sustancia peligrosa o son comestibles. Los receptores multicelulares del gusto se encuentran principalmente en las papilas gustativas (~10 000) localizadas en la superficie superior del paladar blando, el esófago y la epiglotis, con la mayoría localizadas en la porción dorsal de la superficie de la lengua. Los botones gustativos constituyen un conjunto de aproximadamente 50 células sensitivas fusiformes largas. Entre las células sensitivas hay células de soporte alargadas que no establecen conexiones sinápticas. Las células sensitivas que están junto a las células de soporte se disponen como los gajos de una naranja. Las células se sitúan principalmente bajo la superficie y los alimentos disueltos en la saliva entran en contacto con las células sensitivas por medio de los poros gustativos (fig. 4-26). Las células receptoras gustativas son células epiteliales modificadas, y sus extremos apicales están conectados de forma lateral por uniones estrechas, que tienen microvellosidades que aumentan enormemente el área de superficie expuesta al líquido bucal. Sólo los alimentos que están disueltos en la saliva pueden unirse a receptores gustativos y provocar una sensación neural de sabor. La estimulación del receptor altera los canales iónicos de la célula que producen un potencial despolarizante. De un modo similar a otros receptores sensitivos, un potencial despolarizante abre canales de calcio regulados por voltaje, inundando la célula con una entrada de Ca2+ y causando la liberación de neurotransmisor. Este neurotransmisor desencadena, a su vez, un potencial de acción que se envía a zonas gustativas corticales del cerebro por medio de los nervios craneales VII, IX y X.

Figura 4-25. Función de los conductos semicirculares óseos en la percepción de la aceleración rotatoria. Esta sensación está vinculada a los movimientos oculares compensadores por medio del reflejo vestibuloocular. Aquí sólo se tienen en cuenta los conductos horizontales. Este par de conductos se muestra como si se mirara hacia abajo mientras dirige la parte superior de la cabeza hacia la parte superior de la página. Dentro de la ampolla de cada conducto se encuentra la cúpula, una extensión de la cresta ampular, la estructura que percibe movimiento en la endolinfa del conducto. Debajo de cada conducto aparece la secuencia de potenciales de acción registrados desde el nervio vestibular. A) La cabeza está quieta, y en ambos lados se observa una misma actividad nerviosa. No hay movimientos oculares asociados (columna de la derecha). B) La cabeza ha empezado a rotar hacia la izquierda. La inercia de la endolinfa hace que ésta se rezague detrás del movimiento, produciendo una corriente líquida que estimula las cúpulas (las flechas muestran la dirección de los movimientos relativos). Puesto que ambos conductos son imágenes especulares, los efectos neurales son opuestos en cada lado (las cúpulas se inclinan en direcciones relativamente opuestas). La acción refleja hace que los ojos se muevan con lentitud hacia la derecha, el lado opuesto a la dirección de la rotación (columna derecha). Acontinuación se recuperan y vuelven a moverse lentamente mientras prosigue la rotación. El movimiento rápido se llama nistagmo rotatorio. C) Amedida que la rotación prosigue, la endolinfa alcanza la misma velocidad del conducto, a causa de la fricción y la viscosidad del líquido, y no hay movimiento relativo para desviar las cúpulas. La salida de información neural igual

procede de ambos lados, y los movimientos oculares cesan. Δ) Cuando la rotación se detiene, la inercia de la endolinfa provoca una corriente en la misma dirección que la rotación anterior, y las cúpulas vuelven a desviarse, esta vez de forma opuesta a la que se muestra en (B). Ahora los movimientos oculares lentos tienen lugar en la misma dirección que la rotación anterior.

Figura 4-26. Células sensitivas y de apoyo en un botón gustativo. Los botones gustativos constan de células gustativas rodeadas por células epiteliales de apoyo. El nervio aferente establece sinapsis con las áreas basales de las células sensitivas.

Las células sensitivas tienen un período de vida característico de 10 días. Son continuamente reemplazadas por nuevas células sensitivas formadas a partir de células basales de la parte inferior de los botones gustativos. Cuando se sustituye una célula sensitiva por una célula basal madura, las antiguas conexiones sinápticas se rompen y deben formarse otras.

La quimiorrecepción diferencia cinco categorías gustativas principales Entre las miles de sensaciones gustativas distintas, los humanos pueden discriminar entre cinco sabores específicos recibidos por los receptores gustativos: salado, dulce, amargo, ácido o agrio, y umami, que significa «gustoso» o «carnoso» en japonés. También existen dos «cualidades complementarias» del sentido del gusto: alcalino (jabonoso) y metálico. Recientemente, se ha propuesto otra sensación gustativa (graso) porque los científicos han identificado un receptor sensitivo para los ácidos grasos de cadena larga. En algunos países asiáticos, el picante (especiado) también se considera un sabor básico. Los receptores sensitivos responden en distinto grado a los cinco sabores específicos, pero quizá responden de un modo preferente a una de las sensaciones gustativas. Aunque estos receptores se han representado tradicionalmente ocupando partes específicas de la lengua (los receptores para el sabor dulce justo detrás de la punta de la lengua, los receptores para el sabor ácido o agrio principalmente a los lados, el sabor salado también en la punta y el sabor amargo en la parte posterior), esta teoría «cartográfica de la lengua» se ha rechazado. Receptores del sabor salado La sal desempeña un papel importante en la homeostasis iónica e hídrica en los animales, sobre todo en los mamíferos. El NaCl es especialmente importante en el riñón de los mamíferos como una molécula osmóticamente activa que facilita la reabsorción pasiva de agua. Por ello, la sal provoca una sensación agradable en la mayoría de los mamíferos, que puede conducir a una ingesta excesiva en la dieta humana. El receptor más simple que se encuentra en la boca es el receptor de NaCl. Un canal iónico en el receptor de la célula gustativa permite la entrada directa de iones Na+ en la célula, para despolarizar y abrir por sí mismo el canal de Ca2+ regulado por voltaje. Este canal de sodio se conoce como canal epitelial de sodio o ENaC, y está compuesto por tres subunidades. En muchos mamíferos, el canal proteínico del ENaC puede bloquearse con el fármaco amilorida. Sin embargo, la acción de la amilorida es mucho menos pronunciada en los receptores del sabor salado en los humanos, lo que hace suponer que puede haber otra proteína receptora además del ENaC. Receptores del sabor ácido o agrio El sabor agrio señala la presencia de alimentos ácidos (iones H+ en solución). El sabor cítrico del limón es un buen ejemplo de la experiencia con el sabor ácido característico. Este sabor puede ser moderadamente agradable en pequeñas cantidades y está relacionado con el sabor salado. No obstante, en grandes cantidades pasa a convertirse en un sabor desagradable. Se trata de un mecanismo protector y sirve para indicar que una fruta está pasada, que la carne está estropeada o que otros alimentos agrios pueden ser tóxicos para el cuerpo a causa de la contaminación bacteriana. Asimismo, el sabor agrio indica al cerebro la presencia de ácido (iones H+), lo que puede advertir de afectación tisular importante.

Hay tres proteínas receptoras distintas que participan en la detección del sabor agrio. La primera de ellas es un simple canal iónico que permite el ujo de hidrogeniones directamente a la célula receptora. La proteína de este canal iónico es el ENaC, la misma proteína que interviene en la detección del sabor salado. Esta proteína imbricada puede explicar la relación entre los receptores del sabor salado y del sabor ácido, y también por qué el sabor salado se suprime en presencia de un sabor agrio. El segundo tipo de receptor presente es un canal regulado por H+, que bloquea la salida de K+ desde el interior de la célula. El tercer receptor proteínico abre canales iónicos de sodio cuando un hidrogenión se une a él. Esto permite el ujo de iones sodio al interior de la célula por un gradiente de concentración, lo que lleva a la abertura de una compuerta de Ca+ regulada por voltaje. Las tres proteínas receptoras trabajan conjuntamente y causan la despolarización del receptor y la liberación simultánea del neurotransmisor.

Enfoque clínico / 4-2 Vértigo El mareo es un síntoma clínico frecuente que puede deberse a varios factores, como isquemia cerebral («sensación de desmayo»), reacciones a la medicación, alteraciones de la marcha, o trastornos en el funcionamiento del aparato vestibular y sus conexiones con el SNC. Estas alteraciones pueden producir el fenómeno del vértigo, que se define como la ilusión del movimiento (habitualmente rotación) cuando en realidad no tiene lugar ningún movimiento. El vértigo suele acompañarse de síntomas del sistema neurovegetativo como náuseas, vómitos, sudoración y palidez. El cuerpo recurre a estos tres sistemas integrados para establecer su situación en el espacio: el sistema vestibular, que percibe la posición y la rotación de la cabeza; el sistema visual, que proporciona información espacial sobre el entorno externo, y el sistema somatosensitivo, que proporciona información procedente de los receptores de las articulaciones, la piel y los músculos sobre la posición de las extremidades. A partir de alteraciones en estos sistemas, pueden originarse varios tipos de vértigo. El vértigo fisiológico puede deberse a una discordancia en la información procedente de estos tres sistemas. El «mareo en el mar» se debe al movimiento repetitivo y poco habitual de un barco (percibido por medio del sistema vestibular). Cambiar rápidamente de campo visual puede causar un trastorno del movimiento inducido visualmente, y la enfermedad espacial se relaciona con una alteración múltiple en la entrada de información. El vértigo postural central puede originarse a partir de lesiones del nervio craneal VIII (ya que puede asociarse a esclerosis múltiple o a algunos tumores), insuficiencia vertebrovascular (sobre todo en ancianos) o por compresión de asas vasculares en estructuras neurales. Habitualmente aparece con otros síntomas del SNC. El vértigo periférico se origina a partir de alteraciones en el propio aparato vestibular. El problema puede ser unilateral o bilateral. Entre las causas se incluyen los traumatismos, las anomalías físicas en el sistema laberíntico y síndromes patológicos como el síndrome de Ménière. Igual que ocurre con la cóclea, el envejecimiento produce una pérdida considerable de células ciliadas en las crestas y en las máculas del sistema vestibular. Puede recurrirse a la estimulación calórica como indicador del grado de funcionamiento vestibular. La forma más frecuente de vértigo periférico es el vértigo postural paroxístico benigno (VPPB), que se trata de un vértigo intenso, cuya incidencia aumenta con la edad. Los episodios aparecen de forma súbita, y su duración es limitada (minutos a días). Suelen producirse al adoptar una posición concreta de la cabeza, como cuando se pinta un techo. Se cree que el VPPB es el resultado de la presencia de canalitos, detritos en la luz de uno de los conductos semicirculares óseos. Las partículas molestas suelen ser agrupaciones de otoconios (otolitos) que se han desprendido de las máculas del sáculo y el utrículo, cuyos pasos están conectados a los conductos semicirculares óseos. Estas agrupaciones actúan en los conductos como pistones dirigidos por la gravedad, y su movimiento hace que la endolinfa fluya, produciendo la sensación de movimiento rotatorio. Puesto que se hallan en la posición más baja, los conductos posteriores son los que se afectan con mayor frecuencia. Además de la sensación rotatoria, esta información origina, por medio del sistema vestibular, un patrón de nistagmo (movimientos oculares) apropiado a la entrada de información falsa. El lugar específico del problema puede determinarse utilizando la maniobra de Dix-Hallpike, que consta de una serie de maniobras físicas (cambios en la posición de la cabeza y del cuerpo). Observando el patrón de nistagmo resultante y los síntomas comunicados, puede deducirse la localización de la alteración. Otras maniobras conocidas, como el procedimiento de recolocación de los canalitos de Epley, pueden hacer que la gravedad recoja los canalitos desprendidos y los deposite fuera de la luz del conducto semicircular óseo. Este procedimiento es muy eficaz en casos de VPPB real, con un índice de curación de hasta el 85% en el primer intento y de casi el 100% en el siguiente intento. Es posible enseñar a los pacientes a realizar el procedimiento por sí mismos si el problema reaparece. El síndrome de Ménière es un síndrome de origen desconocido (pero periférico) asociado a vértigo. Su causa y los factores predisponentes se desconocen. Las manifestaciones características asociadas son hipoacusia y acúfenos (zumbidos en los oídos) fluctuantes. En los episodios interviene un aumento de la presión en el sistema laberíntico, y los síntomas pueden disminuir como respuesta a la restricción de sal y los diuréticos. Otros casos de vértigo periférico pueden deberse a traumatismos (habitualmente, unilaterales) o a toxinas o fármacos (como algunos antibióticos); este tipo suele ser bilateral. El vértigo central y el periférico suelen poder diferenciarse a partir de sus síntomas específicos. El vértigo periférico es más grave, y el nistagmo asociado al mismo muestra un retraso (latencia) en la aparición tras el cambio de postura. El nistagmo produce fatiga, y puede reducirse mediante fijación visual. Sensible a la postura y de duración finita, el trastorno suele implicar una orientación horizontal. El vértigo central, por lo general menos grave, muestra un nistagmo orientado verticalmente sin latencia ni fatigabilidad; no se suprime por fijación visual y puede tener una duración

prolongada. A parte de lo mencionado anteriormente, el tratamiento del vértigo puede ser reposo en cama y fármacos inhibidores del sistema vestibular (como algunos antihistamínicos). No obstante, estos tratamientos no son siempre eficaces y pueden retrasar la compensación natural en la que puede contribuir el movimiento físico, como el hecho de andar (por desagradable que sea). En los casos graves que requieren intervención quirúrgica (laberintectomía, etc.), los pacientes pueden adquirir a menudo un sentido de la postura factible por medio de otras entradas sensitivas que intervienen en el mantenimiento del equilibrio. Las personas con una alteración del sentido de la orientación deben evitar algunas actividades, como bucear, porque los estímulos falsos pueden hacer que se muevan en direcciones no adecuadas y aumenta el riesgo de ahogamiento. Receptores del sabor amargo El sabor amargo es casi totalmente desagradable para los seres humanos, y ello se debe a que muchos compuestos orgánicos nitrogenados con un efecto farmacológico en los humanos tienen un sabor amargo. Entre ellos, se encuentran la cafeína, el estimulante del café, y la nicotina, el aditivo del tabaco. Casi todas las plantas venenosas/tóxicas tienen un sabor amargo; este sabor es un mecanismo protector, y la reacción es un sistema de advertencia como último recurso antes de tragar el compuesto que puede causar lesión o la muerte. Sin embargo, los humanos han desarrollado un sentido muy sofisticado para las sustancias amargas y pueden distinguir entre muchos compuestos distintos. Como resultado, han superado su aversión innata a algunos sabores amargos, como lo demuestra el consumo generalizado de bebidas con cafeína en todo el mundo. Las células que detectan sabores amargos tienen más de 50 receptores, cada uno de los cuales responde a un sabor amargo diferente. Este mecanismo permite la detección de muchos compuestos amargos de distintas clases, que pueden ser químicamente muy diferentes. Los compuestos amargos actúan a través de receptores acoplados a la proteína G (GPCR, G protein-coupled receptors) que se encuentran en las células gustativas. La gustducina es la proteína G acoplada a la sustancia amarga, y se libera cuando el compuesto amargo activa el GPCR. La liberación de gustducina activa un segundo mensajero en la célula, que cierra los canales iónicos de potasio. La activación de segundos mensajeros también estimula al retículo endoplásmico que libera Ca2+, lo que también contribuye a la despolarización. Esto conduce a la posterior acumulación de iones potasio, a la despolarización y a la liberación de neurotransmisor. La proteína G que desencadena la vía del segundo mensajero en la célula gustativa se parece a la transducina, una proteína G visual. Receptores del sabor dulce El sabor dulce indica la presencia de alimentos comestibles de manera inmediata. Los humanos han evolucionado para buscar el mayor aporte calórico, porque sus ancestros no siempre estaban seguros de cuándo habría disponibilidad de alimentos. Los carbohidratos tienen un valor calórico muy elevado (por lo tanto, mucha energía), por lo que el cuerpo humano los ha buscado. Lamentablemente, este patrón evolutivo ha desembocado en el deseo impulsivo por los dulces. Los carbohidratos se utilizan como energía directa (azúcares) y como reserva de energía (glucógeno). Al igual que con los sabores amargos, en la transmisión del sabor dulce intervienen los GPCR. Los azúcares naturales, como el azúcar de caña, activan el GPCR, que libera gustducina. La gustducina, a su vez, activa la adenilato ciclasa y aumenta la concentración de AMPc (3’,5’-monofosfato de adenosina cíclico). La concentración elevada de AMPc causa despolarización y liberación de neurotransmisor. Hay varias moléculas que no son carbohidratos y que también desencadenan la respuesta al sabor dulce, lo que ha desembocado en el desarrollo industrial de edulcorantes artificiales, como la sacarina, la sucralosa y el aspartamo. Estos edulcorantes artificiales activan distintos GPCR, que al final causan el bloqueo de los canales iónicos de potasio. Receptores umami El sabor umami indica la presencia de carne, lo que estimula el aporte de péptidos y proteínas. La señal viene desencadenada por aminoácidos (concretamente glutamina), que se utilizan para construir cosas como el músculo, órganos, moléculas de transporte (p. ej., hemoglobina) y enzimas celulares. Los aminoácidos son muy importantes para que el cuerpo humano funcione, por lo que es importante contar con un aporte estable. Así pues, el sabor umami proporciona una respuesta agradable a una fuente de proteínas nutritivamente abundantes y deseables. Los receptores umami actúan de un modo muy parecido a los receptores amargos y dulces, y también requieren la participación de los GPCR. El glutamato se une a los GPCR y activa una vía de segundos mensajeros. No obstante, no se sabe demasiado acerca de lo propio de la vía de activación. Los receptores umami también responden al glutamato monosódico (habitualmente conocido como MSG), que se utiliza como aditivo alimentario y que es muy popular en Asia, sobre todo en los platos japoneses.

El aparato olfativo sirve para el sentido del olfato El sistema olfativo desempeña una función mucho más amplia que el sistema gustativo. No sólo participa en la selección y disfrute de los alimentos, sino que también interviene en la detección del olor procedente del entorno circundante (p. ej., aroma de las ores, olor de otras personas y olores peligrosos que pueden ser nocivos para el cuerpo). La apreciación de los olores es especialmente importante y deleita el sistema gustativo. Por ejemplo, disfrutar del aroma de una copa de vino tinto a menudo supera al sistema gustativo. Muchos pacientes que se quejan de haber perdido el sentido del gusto con frecuencia presentan un trastorno olfativo.

con frecuencia presentan un trastorno olfativo. Comparados con otros mamíferos, los humanos tienen un sentido del olfato relativamente poco desarrollado. Sin embargo, el sistema olfativo sigue siendo bastante extraordinario en la medida en que la nariz contiene más de 5 millones de receptores olfativos (10 veces más que los receptores del gusto), que pueden diferenciar entre 1 000 fragancias o esencias aromáticas distintas. El principal sistema olfativo detecta fragancias que se inhalan a través de la nariz, donde se ponen en contacto con el principal epitelio olfativo, que contiene varios receptores olfativos. El órgano receptor se localiza en el epitelio olfativo del techo de la cavidad nasal. Normalmente, hay poco flujo de aire en esta región del tracto nasal, pero olfatear sirve para dirigir aire hacia arriba, aumentando la probabilidad de detectar un olor. A diferencia de las células sensitivas gustativas, las células olfativas son neuronas y, como tales, son receptores primarios. Estas células se intercalan entre las células de soporte (sustentaculares) y las células basales que unen las células en sus extremos sensitivos (fig. 4-27). Los receptores olfativos son proteínas de membrana localizadas en el epitelio olfativo. Más que ligandos de unión específicos, como la mayoría de los receptores, los receptores olfativos tienen afinidad para unirse a diversas moléculas odorantes. Esto permite al sistema olfativo discriminar entre una amplia variedad de distintas moléculas olorosas. Los umbrales olfativos varían ampliamente entre las distintas sustancias; la concentración del umbral para la detección del éter etílico (utilizado como anestésico general) está en torno a 5,8 mg/l de aire, mientras que para el metilmercaptano (el olor del ajo) es de, aproximadamente, 0,5 ng/l. Esto representa una diferencia de 10 millones de veces en la sensibilidad. La base para la discriminación del olor no está totalmente aclarada. La transducción de señales parece intervenir en la unión de una molécula de una sustancia olorosa a un GPCR en una célula sensitiva. Esta unión causa la producción de AMPc, que se une a canales de sodio de la membrana ciliada y los abre. La corriente de entrada de sodio resultante despolariza la célula para producir un potencial generador, que provoca potenciales de acción en la fibra aferente. La frecuencia del potencial de acción depende de la concentración de la sustancia odorante. El sentido del olfato muestra un grado elevado de adaptación, parte del cual se produce a nivel del potencial generador y parte del cual puede deberse a la acción de neuronas eferentes en el bulbo olfativo. La discriminación entre las intensidades del olor no está bien determinada; las diferencias detectables pueden estar en torno al 30%.

Figura 4-27. Células sensitivas en la mucosa olfativa. La fila olfativa, los axones procedentes de las células receptoras, forma parte de las células sensitivas. Los axones procedentes de los receptores forman el tracto olfativo, que inerva el sistema límbico y la corteza orbitofrontal.

El mecanismo del sistema olfativo puede dividirse en un mecanismo periférico, que percibe un estímulo externo y lo codifica como una señal eléctrica, y uno central, en el que se integra la señal en las neuronas y se procesa en el SNC. Las señales se desplazan a lo largo de los nervios olfativos (nervios aferentes) que pertenecen al sistema nervioso periférico. Estos nervios terminan en el bulbo olfativo, que pertenece al SNC, donde establecen sinapsis de inmediato. Hay dos bulbos olfativos, uno en cada lado, y constan de una compleja arquitectura neural multicapa localizada en el prosencéfalo. Así, el bulbo olfativo actúa de estación de relevo que transmite información de la nariz al cerebro. Las terminaciones de los axones nerviosos olfativos se agrupan en una unión neural que recuerda un balón y que se conoce como glomérulo olfativo. Cada glomérulo recibe información principalmente de las neuronas receptoras olfativas que expresan el mismo receptor olfativo. Por lo tanto, los glomérulos sirven para categorizar el sentido del olfato. A los glomérulos también llegan dendritas de neuronas denominadas células mitrales que, a su vez, envían información a la corteza olfativa. Como circuito neural, los bulbos olfativos tienen una fuente de entrada sensitiva (axones de neuronas receptoras olfativas) y una de salida (axones de las células mitrales), que transmiten señales a la corteza olfativa. Estornudo La mucosa olfativa también contiene fibras sensitivas procedentes del nervio craneal V (trigémino). Son sensibles a los irritantes y a algunas sustancias olorosas, como la menta y el cloro, y participan en el inicio de las respuestas re ejas (p. ej., estornudar) debidas a la irritación de las vías nasales. El estornudo es algo que se produce cuando un irritante pasa a

través de los pelos nasales para alcanzar la mucosa nasal. Esto desencadena la liberación de histamina, que, a su vez, irrita las células nerviosas de la nariz, produciendo una señal eléctrica que se envía al cerebro a través del nervio craneal V, para iniciar el re ejo del estornudo. A continuación, el cerebro activa los músculos faríngeos, de la tráquea y del tórax para expulsar un gran volumen de aire desde los pulmones a través de la nariz y la boca. El estornudo también es desencadenado por la infección sinusal y las alergias. Órgano vomeronasal Además de los receptores olfativos, la nariz también contiene un órgano sensitivo auxiliar, el órgano vomeronasal, que se localiza en la base de la cavidad nasal contigua al hueso vómer de la nariz, de donde procede su nombre. Las neuronas sensitivas del órgano vomeronasal detectan sustancias químicas específicas que originan el olor animal. Algunos olores actúan como señales de comunicación química conocidas como feromonas. Se trata de mensajeros químicos que llevan información entre los sujetos de la misma especie, y a veces se hace referencia a ellos como el «sexto sentido». Estas feromonas se secretan en la piel y en los órganos reproductores, y se liberan en la orina. Las feromonas desencadenan respuestas conductuales y sociales entre los miembros de la misma especie. Pueden actuar como feromonas de alarma, feromonas sexuales y olores que pueden modificar otros tipos de conducta. Por ejemplo, se cree que las feromonas participan en la aceptación o rechazo de la descendencia por parte de la madre, y en la aceptación de la descendencia dentro de una camada. El órgano vomeronasal tiene dos tipos distintos de receptores, V1R y V2R, que pueden acoplarse a proteínas G y permiten la discriminación de distintos tipos de olores. A diferencia del principal bulbo olfativo, que envía señales a la corteza olfativa, el órgano vomeronasal envía señales neuronales a la amígdala y al hipotálamo. Este último no sólo funciona como termostato del cuerpo, sino también como sistema neuroendocrino corporal (estos aspectos se explican con más detalle en el cap. 7). La fisiología de la conducta y la reproducción se hallan bajo el control del hipotálamo, lo que puede explicar por qué algunos olores detectados por el órgano vomeronasal in uyen en la conducta agresiva y de apareamiento. La presencia y función de las feromonas en los seres humanos sigue siendo de algún modo controvertida. Hay indicios que respaldan que los sentimiento espontáneos entre personas, como los de buena «quí-mica» (como «buenas sensaciones», «amor a primera vista» y «atracción espiritual») o los de mala «química» (como «malas sensaciones», postura agresiva y conducta negativa) hacia otra persona a la que se acaba de encontrar y conocer se debe a las feromonas.

Resumen del capítulo • La transducción sensitiva se produce en una serie de pasos, empezando con estímulos del entorno externo o interno, y terminando con el procesamiento neural en el sistema nervioso central. • La estructura de los órganos sensitivos optimiza su respuesta a los tipos de estímulos preferidos. • Un estímulo origina un potencial generador que, a su vez, hace que los potenciales de acción se produzcan en el nervio sensitivo asociado. • La velocidad de adaptación de receptores sensitivos particulares está relacionada con sus funciones biológicas. • En la piel se localizan receptores sensitivos específicos para una variedad de tipos de estimulación táctil. • El dolor somático se relaciona con la superficie corporal y la musculatura; el dolor visceral se relaciona con los órganos internos. • La función sensitiva del globo ocular viene determinada por estructuras que forman imágenes y las ajustan, y por estructuras que transforman imágenes en señales neurales. • La retina contiene una serie de capas y varios tipos celulares, cada uno con una función específica en el proceso de la transducción visual. • Los bastones de la retina tienen una gran sensibilidad a la luz, pero producen imágenes indistintas sin color, mientras que los conos proporcionan visión en color con menor sensibilidad a la luz. • El proceso de transducción visual requiere muchos pasos, empezando con la absorción de luz y terminando con una respuesta eléctrica. • El oído externo recibe ondas sonoras y las transmite al oído medio. A continuación, son transmitidas por los huesecillos del oído medio hasta el oído interno, donde tiene lugar el proceso de la transducción de los sonidos. • La transmisión del sonido a través del oído medio aumenta enormemente la eficacia de su detección, mientras que sus mecanismos protectores protegen el oído interno de posibles daños causados por sonidos muy fuertes. Las alteraciones en este proceso de transmisión pueden causar alteraciones auditivas. • Las vibraciones sonoras entran en la cóclea a través de la ventana oval y se desplazan a lo largo de la membrana basilar, donde su energía se transforma en señales neurales en el órgano de Corti. • Los desplazamientos de la membrana basilar causan deformación de las células ciliadas, los transductores finales del sonido. Distintos lugares a lo largo de la membrana basilar son sensibles a las diferentes frecuencias. • El aparato vestibular percibe la posición de la cabeza y sus movimientos detectando pequeñas desviaciones de sus estructuras sensitivas. • En el gusto intervienen células epiteliales sensitivas de los botones gustativos. Hay cinco sensaciones gustativas fundamentales: dulce, ácido o agrio, salado, amargo y umami. • El olor es detectado por células nerviosas de la mucosa olfativa. Pueden distinguirse y diferenciarse miles de olores distintos.

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• Explicar la función de las motoneuronas α en el control de la musculatura esquelética. • Explicar el modo en que el huso muscular y el órgano tendinoso de Golgi regulan la acción de los músculos. • Estar familiarizado con la anatomía de los subgrupos de motoneuronas en relación con los grupos musculares que controlan. • Explicar los tres reflejos medulares clásicos y lo que revelan acerca de las conexiones de la médula espinal. • Explicar de qué forma los núcleos del tronco encefálico y los tractos descendentes de la médula espinal asociados influyen sobre el funcionamiento de las motoneuronas. • Explicar la función de la corteza cerebral, el tracto corticoespinal y los ganglios basales en el control del movimiento. • Explicar la influencia del cerebelo sobre el control motor. os movimientos de los dedos de un neurocirujano que manipula instrumentos de microcirugía mientras repara un aneurisma cerebral, y la coordinación entre la vista y la mano de un jugador de baloncesto profesional cuando encesta un tiro de tres puntos sin tocar el aro, son dos ejemplos de funcionamiento del sistema de control motor a niveles de habilidad elevados. La contracción coordinada de los flexores de la cadera y los extensores del tobillo para superar una ligera irregularidad en el pavimento al caminar es un ejemplo común de funcionamiento del sistema de control motor a un nivel aparentemente automático. Por el contrario, la marcha con las piernas rígidas de un paciente que ha sufrido un ictus y la marcha tambaleante de una persona ebria son ejemplos de alteraciones del control motor. A pesar de que la comprensión de la fisiología del sistema motor dista mucho de ser completa, se dispone de una cantidad considerable de información sobre la misma. Este capítulo analiza los componentes principales del sistema motor, empezando por el esqueleto y terminando por el cerebro.

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EL ESQUELETO COMO ESTRUCTURA PARA EL MOVIMIENTO Los huesos constituyen la estructura del cuerpo, así como un sistema de palancas. Son los elementos que se mueven. La forma en que se articulan los huesos adyacentes determina el movimiento y la amplitud de éste en una articulación. Los ligamentos unen los huesos a través de la articulación. Los movimientos se describen basándose en los planos anatómicos a través de los que se mueve el esqueleto y en la estructura física de la articulación. La mayoría de las articulaciones sólo se mueven en un plano, pero algunas permiten movimientos en múltiples planos de referencia anatómica (fig. 5-1). Las articulaciones trocleares, como el codo, son uniaxiales y permiten movimientos en el plano sagital. La muñeca es un ejemplo de articulación biaxial. El hombro es una articulación multiaxial; los movimientos pueden producirse en planos oblicuos, además de en los tres planos principales de esa articulación. Los términos flexión y extensión describen movimientos en el plano sagital. Los movimientos de flexión disminuyen el ángulo entre los segmentos del cuerpo que se mueven. La extensión describe el movimiento en dirección opuesta. La abducción aleja la parte del cuerpo de la línea media, mientras que la aducción la acerca a la misma.

FUNCIÓN MUSCULAR Y MOVIMIENTO CORPORAL Los músculos cruzan las articulaciones y están fijados en dos o más puntos de las palancas óseas del esqueleto. Aportan la potencia que mueve las palancas del cuerpo, y se describen en función de su origen y de los puntos de su inserción. El origen suele ser el punto más fijo y menos móvil, mientras que la inserción es el punto esquelético más móvil. El movimiento se produce cuando un músculo genera fuerza sobre los puntos de fijación y se acorta. Este tipo de acción se denomina contracción isotónica o concéntrica. Otro tipo de acción muscular es un alargamiento controlado al mismo tiempo que se genera fuerza; es lo que se denomina contracción excéntrica. Un músculo también puede generar fuerza manteniendo estáticos sus puntos de fijación, como sucede en una contracción isométrica. Dado que la contracción muscular puede generar movimiento en una sola dirección, en una articulación se necesitan al menos dos músculos opuestos entre sí para conseguir movimiento en más de una dirección. Cuando un músculo genera movimiento mediante un acortamiento, se trata de un agonista. El impulsor principal es el músculo que contribuye más al movimiento. Los músculos que se oponen a la acción del impulsor principal son los antagonistas. Los músculos cuádriceps y los tendones de la corva son ejemplos de pares agonista y antagonista en la extensión y la flexión de la rodilla. Tanto durante los movimientos simples como en los de carga ligera, el antagonista está relajado. La contracción del agonista con una relajación concomitante del antagonista se produce por la función de inhibición recíproca del sistema nervioso. La contracción simultánea del agonista y el antagonista se produce durante los movimientos que requieren control preciso.

Figura 5-1. Planos de referencia anatómica. En la figura se muestra la posición anatómica estándar con los planos de referencia primarios asociados.

Un músculo actúa como sinérgico cuando se contrae al mismo tiempo que el agonista al cooperar ambos para generar el movimiento. La acción sinérgica puede ser útil: para producir un movimiento (p. ej., se utiliza la actividad tanto del flexor cubital del carpo como del extensor cubital del carpo para generar una desviación cubital de la muñeca), para eliminar movimientos no deseados (p. ej., la actividad de los extensores de la muñeca evita la flexión de ésta cuando los flexores de los dedos se contraen al cerrar la mano) o para estabilizar articulaciones proximales (p. ej., las contracciones isométricas de los músculos del antebrazo, la parte superior del brazo, el hombro y el tronco que acompañan a una prensión fuerte de la mano).

ELEMENTOS DEL SISTEMA NERVIOSO PARA EL CONTROL DEL MOVIMIENTO En este apartado, se identifican los elementos del sistema nervioso que participan principalmente en el control de la función motora, y se exponen las funciones probables de cada uno de ellos. Es importante apreciar que incluso el reflejo o el movimiento voluntario más simples requieren la interacción de múltiples niveles del sistema nervioso (fig. 5-2). Las motoneuronas α son la vía común final, la ruta a través de la cual el sistema nervioso central (SNC) controla los músculos esqueléticos. Las motoneuronas situadas en las astas anteriores de la sustancia gris medular y los núcleos del tronco encefálico reciben información tanto de los circuitos de los reflejos locales como de las vías que descienden desde el tronco encefálico y la corteza cerebral. Las vías que derivan del tronco encefálico son los tractos rubroespinal, vestibuloespinal y reticuloespinal; las vías corticales son los tractos corticoespinal y corticobulbar. A pesar de que algunos de los axones derivados de la corteza terminan directamente en motoneuronas, la mayoría de los axones de los tractos derivados de la corteza y del tronco encefálico terminan en interneuronas que, a continuación, influyen en el funcionamiento de las motoneuronas. La información procedente de los ganglios basales del cerebro y el cerebelo proporcionan el ajuste preciso de las influencias de la corteza y el tronco encefálico sobre las funciones de las motoneuronas.

Figura 5-2. Sistema de control motor. Las motoneuronas α son la vía común final para el control motor. La información sensitiva periférica y las vías medulares que descienden desde el tronco encefálico y la corteza cerebral influyen sobre las motoneuronas. El cerebelo y los ganglios basales participan en el control motor porque modifican la actividad cortical y del tronco encefálico.

Las motoneuronas α son la vía común final para el control motor Las motoneuronas se dividen en dos categorías principales, α (alfa) y γ (gamma). Las motoneuronas α inervan las fibras musculares extrafusales, que son responsables de la generación de fuerza. Las motoneuronas γ inervan las fibras musculares intrafusales, que son componentes del huso muscular. Las motoneuronas γ se explican con mayor detalle en el apartado siguiente. Una motoneurona α controla diversas fibras musculares, entre 10 y 1 000, dependiendo del músculo. La expresión unidad motora describe una motoneurona α, su axón, las ramas del axón, las sinapsis de la unión neuromuscular en el extremo distal de cada rama del axón, y todas las fibras musculares extrafusales inervadas por esta motoneurona (fig. 5-3). Cuando se activa una motoneurona, también se activan todas sus fibras musculares. Las motoneuronas α pueden separarse en dos poblaciones generales según el tamaño del cuerpo celular (soma) y el diá-metro del axón. Las células de mayor tamaño tienen un umbral elevado para la estimulación sináptica, tienen velocidades de conducción de potenciales de acción rápidas y participan activa mente en la generación de fuerza para esfuerzos intensos. Inervan fibras musculares de contracción rápida y fuerza elevada, pero fatigables. Las motoneuronas más pequeñas tienen umbrales más bajos para la estimulación sináptica, conducen potenciales de acción a velocidades ligeramente inferiores e inervan fibras musculares de contracción lenta y fuerza reducida, aunque son resistentes a la fatiga (v. cap. 8, Músculo esquelético y liso). Las fibras musculares de una unidad motora son homogéneas, ya sean de contracción rápida o lenta. La propiedad de contracción de una fibra muscular está determinada por la motoneurona, presumiblemente mediante sustancias tróficas liberadas en la unión neuromuscular. Las fibras musculares desnervadas como consecuencia de una afección del axón o del cuerpo neuronal modifican el tipo de contracción cuando son

inervadas de nuevo por un axón que emerge de un tipo distinto de motoneurona. La organización en distintos tipos de unidades motoras tiene consecuencias funcionales importantes para la producción de contracciones suaves y coordinadas. Las neuronas de menor tamaño tienen el umbral más reducido y, por lo tanto, se activan en primer lugar cuando la actividad sináptica es baja. Estas unidades motoras producen contracciones tónicas sostenibles de fuerza relativamente baja en las fibras musculares de contracción lenta, resistentes a la fatiga. Cuando se requiere fuerza adicional, el impulso sináptico de los centros superiores aumenta el ritmo de activación del potencial de acción de las motoneuronas activadas inicialmente y, a continuación, activa unidades motoras adicionales del mismo tipo. Si se requieren niveles de fuerza todavía más elevados, se reclutan las motoneuronas de mayor tamaño, pero su contribución es menos sostenida como resultado de su tendencia a la fatiga. Este proceso ordenado de reclutamiento de unidades motoras obedece a lo que se denomina principio del tamaño, es decir, que las motoneuronas más pequeñas se activan en primer lugar. Un corolario lógico de esta organización es que los músculos responsables de la resistencia, como los músculos antigravitatorios, contienen sobre todo fibras musculares de contracción lenta de acuerdo con su función de sostén postural continuo. Los músculos que contienen principalmente fibras de contracción rápida, entre ellos muchos flexores fisiológicos, son capaces de producir contracciones con fuerza intensa, pero menos sostenibles.

Figura 5-3. Estructura de la unidad motora. Una unidad motora consiste en una motoneurona α y un grupo de fibras musculares extrafusales que inerva. Las características funcionales, como el umbral de activación, la velocidad de contracción, la fuerza de contracción y la resistencia a la fatiga, están determinadas por la motoneurona. Se muestran unidades motoras de umbral reducido y de umbral elevado.

La inervación muscular aferente proporciona retroalimentación para el control motor Los músculos, las articulaciones y los ligamentos están inervados con receptores sensitivos que informan al SNC sobre la posición corporal y la actividad muscular. Los músculos esqueléticos contienen husos musculares, órganos tendinosos de Golgi (OTG), terminaciones nerviosas libres y algunos corpúsculos de Pacini. Las articulaciones contienen terminaciones de Ruffini y corpúsculos de Pacini, las cápsulas articulares contienen terminaciones nerviosas y los ligamentos contienen órganos de Golgi similares a los tendones. En conjunto, estos son los propioceptores, que aportan sensaciones desde las estructuras somáticas profundas. La información procedente de estos receptores proporciona la retroalimentación necesaria para el control de los movimientos. Los husos musculares facilitan información sobre la longitud del músculo y la velocidad a la que éste se está distendiendo. Los OTG proporcionan información sobre la fuerza que se está generando. Los husos se encuentran en la masa del músculo, en paralelo a las fibras musculares extrafusales. Los OTG se localizan en la unión entre el músculo y sus tendones, dispuestos en serie con las fibras musculares (fig. 5-4). Husos musculares Los husos musculares son receptores sensitivos que se encuentran en casi todos los músculos esqueléticos. Su densidad es mayor en los músculos pequeños que sirven para los movimientos de precisión, como los de la mano, y en los músculos profundos del cuello. Los husos musculares actúan principalmente para detectar cambios en la longitud muscular. Transmiten información sobre la longitud al SNC, a través de las neuronas sensitivas, y el cerebro procesa esta información para ayudar a determinar la posición. La respuesta de los husos musculares a los cambios de longitud también desempeña un papel muy importante en la regulación de la contracción muscular, al activar las motoneuronas a través del reflejo miotático para resistir el estiramiento muscular. El huso muscular, que recibe el nombre por su aspecto fusiforme, está unido por los dos extremos a fibras musculares extrafusales. En el interior de la parte media expandida del huso, existe una cápsula llena de líquido que contiene entre 2 y 12 fibras musculares estriadas especializadas, entrelazadas con terminaciones nerviosas sensitivas. Estas fibras musculares intrafusales, de unos 300 μm de longitud, tienen filamentos contráctiles en ambos extremos. La parte media no contráctil contiene los núcleos celulares (fig. 5-4 B). Las motoneuronas γ inervan los elementos contráctiles. Existen dos tipos de fibras intrafusales: las fibras de bolsa nuclear, que reciben este nombre debido al gran número de núcleos acumulados en la parte media, y las fibras de cadena nuclear, en las que los núcleos están dispuestos en una fila longitudinal. En cada huso, existe aproximadamente el doble de fibras de cadena nuclear que fibras de bolsa nuclear. Las fibras de tipo de bolsa nuclear se clasifican en bolsa1 y bolsa2, dependiendo de si responden mejor en la fase

dinámica o estática del estiramiento muscular, respectivamente.

Figura 5-4. Estructura del huso muscular y del organo tendinoso de Golgi (OTG). A) Los husos musculares estan dispuestos en paralelo a las fibras musculares extrafusales; los OTG estan en serie. B) Este huso ampliado muestra: fibras intrafusales de los tipos bolsa nuclear y cadena nuclear; inervacion aferente por axones de tipo Ia, que proporcionan terminaciones primarias para ambos tipos de fibras; axones de tipo II, que pueden tener terminaciones secundarias principalmente en fibras de cadena; e inervacion motora por los dos tipos de axones motores γ, estaticos y dinamicos. C) Ampliacion de un OTG. Las terminaciones receptoras sensitivas se intercalan con las fibras de colageno del tendon. El axon es de tipo Ib.

Los axones sensitivos rodean tanto la parte media no contráctil como la región paracentral de los extremos contráctiles de la fibra intrafusal. Los axones sensitivos se clasifican en primarios (tipo Ia) y secundarios (tipo II), y ambos tipos están mielinizados. Los axones de tipo Ia tienen un mayor diámetro (12-20 μm) que los de tipo II (6-12 μm) y velocidades de conducción más rápidas. Los axones de tipo Ia tienen terminaciones en espiral que rodean la zona media de la fibra muscular intrafusal (fig. 5-4 B). Tanto las fibras de bolsa nuclear como las de cadena nuclear están inervadas por axones de tipo Ia. Los axones de tipo II inervan principalmente fibras de cadena nuclear y tienen terminaciones nerviosas que se localizan a lo largo de los elementos contráctiles a ambos lados de la terminación en espiral de tipo Ia. Las terminaciones nerviosas de los axones primarios y secundarios de los husos musculares responden al estiramiento generando potenciales de acción que transmiten información al SNC sobre los cambios en la longitud muscular y la velocidad del cambio de longitud (fig. 5-5). Las terminaciones primarias dejan de generar potenciales de acción de forma temporal durante la liberación de un estiramiento muscular (fig. 5-6). Organos tendinosos de Golgi Los OTG son receptores delgados, de 1 mm de longitud, encapsulados en los tendones de los musculos esqueleticos (fig. 5-4 A y C). El polo distal de un OTG esta fijado a las fibras de colageno del tendon. El polo proximal esta unido a los extremos de las fibras musculares extrafusales. Esta disposicion situa al OTG en serie con las fibras musculares extrafusales, de forma que las contracciones del musculo estiran el OTG. De cada OTG sale un axon aferente de tipo Ib mielinico y de gran diametro. Estos axones tienen un diametro ligeramente inferior al de la variedad de tipo Ia, que inerva el huso muscular. La contraccion muscular estira el OTG y genera potenciales de accion en los axones de tipo Ib. El OTG proporciona informacion al SNC sobre la fuerza de la contraccion muscular. La informacion que llega a la medula espinal a traves de los axones de tipo Ia y Ib se dirige a numerosos destinos, entre ellos las interneuronas medulares que originan los tractos espinocerebelosos. Estos tractos transmiten informacion al cerebelo sobre el estado de la longitud y la tension muscular.

Las motoneuronas γ regulan la informacion procedente del huso durante la contraccion muscular Las motoneuronas α inervan las fibras musculares extrafusales, y las motoneuronas γ las fibras intrafusales. Los cuerpos celulares de las motoneuronas α y γ se hallan en las astas anteriores de la medula espinal y en los nucleos de los nervios craneales motores. Practicamente un tercio de todos los axones de los nervios motores se dirigen a las fibras musculares intrafusales. Este numero tan elevado refleja la complejidad de la funcion de los husos en el control del sistema motor. Del mismo modo, las fibras musculares intrafusales constituyen una parte importante del número total de células musculares, aunque su contribución a la fuerza total generada cuando el músculo se contrae es escasa o nula. Las contracciones de las fibras intrafusales desempeñan, más bien, un papel modulador en la información procedente del huso, ya que modifican la longitud y, en consecuencia, la sensibilidad de los husos musculares.

Figura 5-5. Potenciales de acción (R) de las terminaciones nerviosas de tipo Ia frente a la tensión muscular (T). A) Las terminaciones nerviosas sensitivas de los husos musculares estimulan a un ritmo lento cuando la longitud del músculo es la de reposo, y muestran un aumento en el ritmo de activación cuando el músculo está estirado. B) La activación de las motoneuronas α acorta el músculo y libera tensión en el huso muscular. La actividad Ia se interrumpe de forma temporal durante la liberación de la tensión. C) La activación simultánea de las motoneuronas α y γ, como se produce en la contracción muscular voluntaria normal, acorta el huso muscular al mismo tiempo que las fibras extrafusales, manteniendo la sensibilidad del huso al estiramiento.

Incluso cuando el músculo está en reposo, los husos musculares se encuentran ligeramente estirados, y los nervios aferentes de tipo Ia muestran una descarga lenta de potenciales de acción. La contracción del músculo aumenta el ritmo de activación en los axones de tipo Ib de los OTG, mientras que los axones de tipo Ia interrumpen o reducen temporalmente la activación porque el acortamiento de las fibras extrafusales circundantes descarga las fibras musculares intrafusales. Si se reprodujera una carga en el huso, las terminaciones nerviosas Ia reanudarían su sensibilidad al estiramiento. La función de las motoneuronas γ es la de «recargar» el huso durante la contracción muscular a través de la activación de los elementos contráctiles de las fibras intrafusales, algo que se consigue mediante la activación coordinada de las motoneuronas α y γ durante la contracción muscular (fig. 5-5). Tradicionalmente, para referirse a las motoneuronas γ y a las fibras intrafusales que inervan se habla de sistema fusimotor. Los axones de las neuronas γ acaban en uno de los dos tipos de terminaciones, cada uno de ellos situado en posición distal respecto a las terminaciones sensitivas de los polos estriados de las fibras musculares del huso (v. fig. 5-4 B). Las terminaciones nerviosas pueden ser terminaciones en placa o de rastreo; cada fibra intrafusal tiene sólo uno de estos dos tipos de terminaciones. Las terminaciones en placa se hallan sobre todo en las fibras de bolsa1 (dinámicas), mientras que las terminaciones de rastreo, principalmente en las fibras de cadena, también se observan en las fibras de bolsa2 (estáticas). Esta disposición permite un control independiente de las fibras de bolsa nuclear y de cadena nuclear del huso.

Figura 5-6. Respuesta de las terminaciones sensitivas de tipo Ia y II durante el estiramiento muscular. A) Durante un estiramiento rápido, las terminaciones de tipo Ia presentan un mayor aumento del ritmo de activación, mientras que las de tipo II sólo muestran un ligero aumento. B) Con la liberación del estiramiento, las terminaciones Ia interrumpen la activación, mientras que la activación de las de tipo II se ralentiza. Las terminaciones Ia informan tanto de la velocidad como de la longitud del estiramiento muscular; las de tipo II, sobre la longitud.

Las motoneuronas γ con terminaciones en placa se denominan dinámicas, y las que tienen terminaciones de rastreo se denominan estáticas. Esta distinción funcional se basa en datos experimentales que demuestran que la estimulación de las neuronas γ con terminaciones en placa estimuló la respuesta de los axones sensitivos de tipo Ia al estiramiento, pero sólo durante la fase dinámica (modificación de la longitud muscular) de un estiramiento muscular. Durante la fase estática del estiramiento (mantenimiento del aumento en la longitud muscular), la estimulación de las neuronas γ con terminaciones de rastreo mejoró la respuesta de los axones sensitivos de tipo II. Las neuronas γ estáticas pueden afectar a las respuestas de los axones sensitivos tanto de tipo Ia como II; las neuronas γ dinámicas sólo afectan a la respuesta de los axones de tipo Ia. Estas diferencias indican que el sistema motor tiene la capacidad de controlar la longitud

muscular con mayor precisión en algunos músculos, y la velocidad de contracción en otros.

MÉDULA ESPINAL EN EL CONTROL DEL MOVIMIENTO Los músculos interactúan ampliamente en el mantenimiento de la postura y en la producción de movimiento coordinado. Los circuitos de la médula espinal controlan de forma automática gran parte de esta interacción. La retroalimentación sensitiva de los músculos alcanza las motoneuronas de los músculos relacionados y, en menor grado, de músculos más lejanos. Además de activar los circuitos locales, los músculos y las articulaciones transmiten información sensitiva a través de la médula espinal hacia los centros superiores. Esta información se procesa y puede retransmitirse para influir sobre los circuitos de la médula espinal.

La anatomía motora medular está relacionada con la función Los cuerpos celulares de las motoneuronas medulares se organizan en grupos en las astas anteriores. Un grupo consiste en las motoneuronas que actúan sobre un músculo concreto. El número de motoneuronas que controlan un músculo varía en proporción directa a la delicadeza del control requerido. Las motoneuronas están dispuestas de tal forma que las que inervan los músculos axiales se agrupan en la zona medial y las que inervan las extremidades se hallan en las zonas laterales (fig. 5-7). Las motoneuronas de las zonas laterales están, a su vez, organizadas de modo que las acciones proximales, como los movimientos de las cinturas, se controlan desde localizaciones relativamente mediales, mientras que las acciones distales, como los movimientos de los dedos, se encuentran más hacia la zona lateral. Las neuronas que inervan los músculos flexores y extensores también están separadas. Un grupo de motoneuronas puede extenderse a lo largo de diversos segmentos medulares, y entonces los axones emergen en las raíces nerviosas anteriores de dos, e incluso tres, niveles medulares adyacentes. Una ventaja fisiológica de esta disposición es que la lesión de una única raíz nerviosa, como podría ocurrir en la herniación de un disco intervertebral, no paraliza por completo un músculo. Entre las astas posteriores y anteriores de la médula espinal se encuentra la zona intermedia, que contiene una red extensa de interneuronas que conectan entre sí grupos de motoneuronas (fig. 5-7). Algunas interneuronas establecen conexiones en su propio segmento medular; otras tienen proyecciones axónicas más prolongadas que se introducen en la sustancia blanca para terminar en otros segmentos de la médula espinal. Estas interneuronas más largas, que reciben el nombre de células propioespinales, transmiten información que facilita los movimientos coordinados. La importancia de las interneuronas de la médula espinal es evidente, porque comprenden la mayoría de las neuronas de la médula espinal y son el origen de la mayoría de las sinapsis en las motoneuronas.

La médula espinal interviene en la actividad refleja La médula espinal contiene circuitos neurales para generar reflejos, acciones estereotípicas producidas como respuesta a un estímulo. La función de un reflejo es generar una respuesta rápida. Un ejemplo habitual es la retirada rápida e involuntaria de la mano después de tocar un objeto peligrosamente caliente mucho antes de percibir el calor o el dolor. Este tipo de reflejo protege al organismo antes de que los niveles superiores del SNC identifiquen el problema. Algunos reflejos son simples, mientras que otros son mucho más complejos, pero incluso los más sencillos requieren una acción coordinada en la que el músculo agonista se contrae al mismo tiempo que el antagonista se relaja. La unidad funcional de un reflejo consiste en un sensor, una vía aferente, un centro integrador, una vía eferente y un efector. Los receptores sensitivos de los reflejos medulares son los propioceptores y los receptores cutáneos. Los impulsos iniciados en estos receptores se desplazan a través de los nervios aferentes hasta la médula espinal, donde las interneuronas y las motoneuronas constituyen el centro integrador. Las motoneuronas constituyen la vía eferente hacia los órganos efectores, los músculos esqueléticos. La sensibilidad de una unidad funcional de este tipo puede ser modulada por los centros motores superiores, que actúan a través de vías descendentes para facilitar o inhibir su activación.

Figura 5-7. Grupos de motoneuronas de la médula espinal. Las motoneuronas que controlan los músculos axiales, de las cinturas y de las extremidades se organizan en grupos con una orientación de medial a lateral. Las motoneuronas de los músculos flexores y extensores también se organizan en grupos.

El estudio de los tres tipos de reflejos medulares (miotático, miotático inverso y de retirada flexor) proporciona la base para comprender el mecanismo general de los reflejos.

Reflejo miotático (estiramiento muscular) El estiramiento o elongación de un músculo, como cuando se golpea el tendón rotuliano con un martillo de reflejos o cuando se cambia de postura con rapidez, provoca una contracción de corta duración. La duración entre el inicio de un estímulo y la respuesta, o período de latencia, es del orden de 30 ms para un reflejo rotuliano en los humanos. Esta respuesta, denominada reflejo miotático, es el resultado de un circuito monosináptico, en el que una neurona sensitiva aferente establece sinapsis directamente con la motoneurona eferente (fig. 5-8). El estiramiento activa los husos musculares. Los axones sensitivos de tipo Ia del huso transmiten potenciales de acción a la médula espinal, donde establecen sinapsis directamente con motoneuronas del mismo músculo (homónimo) que sufrió el estiramiento y con motoneuronas de los músculos sinérgicos (heterónimos). Estas sinapsis son excitadoras y utilizan el glutamato como neurotransmisor. Las sinapsis de tipo Ia monosinápticas se establecen sobre todo en motoneuronas α; las motoneuronas γ carecen aparentemente de estas conexiones. Las ramas colaterales de los axones de tipo Ia también establecen sinapsis con interneuronas, cuya acción inhibe las motoneuronas de los músculos antagonistas (fig. 5-8). Este patrón sináptico, denominado inhibición recíproca, sirve para coordinar los músculos de función opuesta alrededor de una articulación. Las fibras aferentes del huso secundario (tipo II) también establecen sinapsis con las motoneuronas homónimas, lo que proporciona información aferente excitadora a través de vías tanto monosinápticas como polisinápticas. La información de los OTG a través de los axones de tipo Ib tiene una influencia inhibidora sobre motoneuronas homónimas. El reflejo miotático tiene dos elementos: una parte fásica, cuyo ejemplo es el movimiento rápido de la extremidad después de golpear el tendón con el martillo de reflejos, y una parte tónica, más sostenida, que se cree que es importante para mantener la postura. Estos dos elementos se mezclan, pero puede predominar cualquiera de ellos, en función de si la respuesta motora está influenciada por otra actividad sináptica, como la de neuronas aferentes cutáneas o la de las vías que descienden de los centros superiores. Es probable que las fibras aferentes primarias del huso intervengan en el reflejo rotuliano, mientras que las fibras aferentes secundarias contribuyen principalmente a la fase tónica del mismo. El reflejo miotático tiene muchas funciones. A nivel general, produce correcciones rápidas de la información motora en el control del movimiento momento a momento. También constituye la base para los reflejos posturales, que mantienen el cuerpo en posición a pesar de una serie variable de cargas sobre el mismo. Reflejo miotático inverso La contracción activa de un músculo también causa una inhibición refleja de la contracción. Esta respuesta se denomina reflejo miotático inverso porque produce un efecto opuesto al del reflejo miotático. La contracción activa del músculo estimula los OTG, generando potenciales de acción en los axones aferentes de tipo Ib. Estos axones establecen sinapsis con las interneuronas inhibidoras que influyen sobre las motoneuronas homónimas y heterónimas, así como sobre las interneuronas excitadoras que influyen sobre las motoneuronas de los antagonistas (fig. 5-9).

Figura 5-8. Circuito del reflejo miotático. Los axones aferentes de tipo Ia del huso muscular establecen contacto monosináptico excitador con las motoneuronas homónimas y con las interneuronas inhibidoras, que establecen sinapsis con las motoneuronas de los músculos antagonistas. El signo positivo indica excitación; el signo negativo indica inhibición. Órgano tendinoso de Golgi

Figura 5-9. Circuito del reflejo miotático inverso. La contracción del músculo agonista activa el órgano tendinoso de Golgi y las aferentes Ib, que establecen sinapsis con las interneuronas que inhiben las motoneuronas agonistas y excitan las motoneuronas del músculo antagonista.

La función del reflejo miotático inverso parece ser la de un sistema de retroalimentación de la tensión que puede graduar la fuerza de la contracción durante una actividad sostenida. Este reflejo no tiene la misma función que la inhibición recíproca, que actúa sobre todo sobre el antagonista, mientras que el reflejo miotático inverso actúa sobre el agonista. Este reflejo, al igual que el reflejo miotático, tiene mayor influencia sobre los músculos extensores fisiológicos que sobre los músculos flexores, lo que indica que ambos reflejos actúan de forma conjunta para mantener respuestas óptimas en los músculos antigravitatorios durante la adaptación postural. Otra hipótesis sobre la función conjunta es que ambos reflejos contribuyen a la generación uniforme de tensión en el músculo al regular la rigidez muscular. Reflejo de retirada flexor La estimulación cutánea (como el tacto, la presión, el calor, el frío o una lesión tisular) puede desencadenar un reflejo de retirada flexor. Este reflejo consiste en una contracción de los flexores y una relajación de los extensores en la extremidad estimulada. La acción puede acompañarse por una contracción de los extensores en el lado contralateral. Los axones de los receptores sensitivos cutáneos establecen sinapsis con las interneuronas del asta posterior. Estas interneuronas actúan de forma ipsolateral para excitar las motoneuronas de los músculos flexores e inhibir las de los músculos extensores. Las colaterales de las interneuronas cruzan la línea media para excitar las motoneuronas extensoras contralaterales e inhibir las flexoras (fig. 5-10). Existen dos tipos de reflejos de retirada flexores: los que se deben a estímulos inocuos y los producidos por estímulos potencialmente dañinos. El primer tipo produce una respuesta flexora localizada que se acompaña de una retirada ligera o nula de la extremidad; el segundo tipo genera la contracción generalizada de los flexores en toda la extremidad y una retirada brusca. La función del primer tipo de reflejo es menos evidente, pero podría tratarse de un mecanismo general para modificar el movimiento de una parte del cuerpo cuando la información aferente sensitiva detecta la presencia de un obstáculo. La función del segundo tipo es la protección de la persona. La parte que está en peligro se retira con rapidez, y se fortalece el apoyo postural del lado opuesto para sostener el cuerpo. En conjunto, estos reflejos garantizan la estabilidad y el apoyo postural (el miotático y el miotático inverso), y la movilidad (el de retirada flexor). Los reflejos constituyen la base de las respuestas automáticas sobre la que se asientan los movimientos voluntarios más complicados.

Figura 5-10. Circuito del reflejo de retirada flexor. La estimulación de las aferentes cutáneas activa los músculos flexores ipsolaterales a través de interneuronas excitadoras. Las motoneuronas extensoras ipsolaterales se inhiben. La activación de las motoneuronas extensoras contralaterales garantiza el apoyo postural para la extremidad que se flexiona.

La médula espinal puede generar acciones locomotoras básicas Para la locomoción, la acción muscular debe producirse en las extremidades, pero la postura del tronco también ha de controlarse para que sea la base desde la cual pueden actuar los músculos de las extremidades. Por ejemplo, cuando una persona da un paso hacia adelante, no sólo debe flexionar la pierna que avanza en la cadera y la rodilla, sino que la otra pierna y los músculos bilaterales del tronco también deben activarse de forma adecuada para evitar la caída del cuerpo cuando el peso se desplaza desde una pierna a la otra. La responsabilidad de las distintas funciones que actúan de forma conjunta en la locomoción se divide entre diversos niveles del SNC. Los estudios realizados con animales, en su mayoría gatos, han demostrado que la médula espinal tiene la capacidad de generar movimientos locomotores básicos. Este circuito neural, denominado generador de patrón central, puede producir la contracción alterna de los flexores y extensores de las extremidades que son necesarios para andar. Algunos experimentos han demostrado que la aplicación de un aminoácido excitador (como el glutamato) en la médula espinal produce potenciales de acción rítmicos en las motoneuronas. Cada extremidad tiene su propio generador de patrón, y las acciones de las distintas extremidades están coordinadas por las interneuronas. La estrategia habitual para generar la locomoción básica acopla generadores de patrón central y recurre tanto a la retroalimentación sensitiva como a los impulsos eferentes de los centros de control superiores para optimizar el control.

Las lesiones de la médula espinal alteran la actividad motora voluntaria y refleja Cuando la médula espinal de un ser humano o de otro mamífero sufre lesiones graves, los movimientos voluntarios y reflejos se pierden de forma inmediata en dirección caudal desde el nivel de la lesión. Esta alteración inmediata de la función se denomina sección medular. La pérdida del control motor voluntario recibe el nombre de plejía, y la pérdida de reflejos, el de arreflexia. La sección medular puede prolongarse durante días o meses, en función de la importancia de la lesión medular. Los reflejos tienden a restablecerse, así como cierto nivel de control voluntario. A medida que avanza la recuperación, los reflejos miotáticos se vuelven hiperactivos, como demuestra una respuesta excesivamente intensa cuando se golpea el tendón muscular con un martillo de reflejos. Un solo golpe, o una recolocación de la extremidad que produzca un cambio de longitud en el músculo, también puede causar clono, una afección caracterizada por la contracción y relajación repetitivas de un músculo, de forma oscilante y alrededor de una vez por segundo. Los reflejos de retirada flexores también pueden restablecerse y provocarse por estímulos menores que los que serían necesarios normalmente. La pérdida inmediata y la posible hiperactividad de cada uno de estos reflejos se deben a la falta de influencia de las vías neurales que descienden desde los centros superiores de control motor hacia las motoneuronas y grupos de interneuronas asociados.

Figura 5-11. Núcleos del tronco encefálico de las vías motoras descendentes. La parte magnocelular del núcleo rojo es el origen del tracto rubroespinal. El núcleo vestibular lateral es el origen del tracto vestibuloespinal. La formación reticular es el origen de dos tractos: uno desde la porción pontina y otro desde la médula oblongada. Las estructuras de la ilustración son de un mono. am, acueducto mesencefálico (de Silvio).

INFLUENCIAS SUPRAESPINALES EN EL CONTROL MOTOR Las señales que descienden desde la médula espinal cervical, el tronco encefálico y la corteza pueden influir en el ritmo de activación de las motoneuronas y el reclutamiento de motoneuronas adicionales para aumentar la fuerza de la contracción muscular. Un perro, cuyas extremidades derechas e izquierdas muestran contracciones alternas al andar, y un patrón en el que ambos lados se contraen de forma sincronizada al correr, es un ejemplo de la influencia de los centros superiores de control motor. El tronco encefálico contiene los circuitos neurales para iniciar la locomoción y controlar la postura. El mantenimiento de la postura requiere la actividad coordinada tanto de los músculos axiales como de los de las extremidades, en respuesta a la información procedente de los propioceptores y los sensores de posición espacial, como el oído interno. La información procedente de la corteza cerebral a través del sistema corticoespinal es necesaria para controlar los movimientos individuales precisos de la parte distal de las extremidades y los dedos. Cada nivel superior del sistema nervioso actúa sobre los niveles inferiores para producir movimientos apropiados y más precisos.

El tronco encefálico es el origen de tres tractos descendentes que influyen sobre el movimiento Tres grupos nucleares del tronco encefálico originan tractos motores descendentes que influyen sobre las motoneuronas y sus interneuronas asociadas. Se trata del núcleo rojo, el complejo nuclear vestibular y la formación reticular (fig. 5-11). La otra influencia descendente importante sobre las motoneuronas es el tracto corticoespinal, la única vía de control voluntario del sistema motor, que se comenta más adelante. En la mayoría de los casos, las vías descendentes actúan a través de conexiones sinápticas con las interneuronas. Con menor frecuencia, la conexión se establece de forma directa con las motoneuronas. Tracto rubroespinal El núcleo rojo del mesencéfalo recibe información importante tanto del cerebelo como de las zonas motoras de la corteza cerebral. La información que sale a través del tracto rubroespinal se dirige fundamentalmente a las motoneuronas medulares contralaterales, que son responsables del movimiento de las extremidades distales. Los axones del tracto rubroespinal se encuentran en la sustancia blanca medular lateral. La acción rubroespinal mejora el funcionamiento de las motoneuronas porque inerva los músculos flexores de las extremidades al mismo tiempo que inhibe los extensores. Este tracto también puede influir sobre las motoneuronas γ. Algunos estudios electrofisiológicos revelan que muchas neuronas rubroespinales están activas durante la locomoción, más de la mitad de las cuales presentan un aumento de la actividad durante la fase de balanceo de la marcha, cuando los flexores tienen mayor actividad. Este sistema parece ser importante para la producción de movimiento, en especial en las extremidades distales. Las lesiones experimentales que interrumpen los axones rubroespinales producen alteraciones en la flexión de la parte distal de las extremidades, con escasos cambios en los músculos más proximales. En los animales superiores, el tracto corticoespinal sustituye algunas de las funciones del tracto rubroespinal. Tracto vestibuloespinal El sistema vestibular regula la función muscular para el mantenimiento de la postura en respuesta a los cambios en la posición de la cabeza en el espacio y a las aceleraciones del cuerpo. El complejo vestibular consta de cuatro núcleos principales: los núcleos vestibulares superior, lateral, medial e inferior. Estos núcleos, situados en la protuberancia y la médula oblongada (bulbo raquídeo), reciben potenciales de acción aferentes desde la porción vestibular del oído, que comprende los conductos semicirculares, el utrículo y el sáculo (v. cap. 4, Fisiología sensitiva). Este sistema transmite la información sobre los movimientos rotatorios y lineales de la cabeza y el cuerpo. Los núcleos vestibulares están conectados recíprocamente con el tubérculo cuadrigémino (colículo) superior de la cara dorsal del mesencéfalo. La información de la retina se recibe aquí, y se utiliza para corregir la posición ocular durante los movimientos de la cabeza. Los núcleos vestibulares también tienen conexiones recíprocas con el cerebelo y la formación reticular. La vía principal hacia la médula espinal es el tracto vestibuloespinal, que proviene principalmente del núcleo vestibular lateral. Los axones de este tracto se localizan en la sustancia blanca medular anterior, y conducen potenciales de acción excitadores a los grupos de motoneuronas extensoras ipsolaterales, tanto α como γ. Las motoneuronas extensoras y la musculatura relacionada son importantes en el mantenimiento de la postura. Las lesiones del tronco encefálico causadas por un ictus o un traumatismo pueden aumentar de forma anómala la influencia del tracto vestibuloespinal y producir manifestaciones clínicas llamativas. Tractos reticuloespinales La formación reticular del núcleo central de la sustancia gris del tronco encefálico contiene muchos tractos de axones entretejidos con células de distintas formas y tamaños. Una característica importante de las neuronas de la formación reticular es que sus axones se proyectan ampliamente en las vías ascendentes y descendentes, estableciendo numerosas conexiones sinápticas a lo largo del sistema nervioso central (neuroeje). La región medial de la formación reticular contiene neuronas de gran tamaño que se proyectan en sentido ascendente hacia el tálamo, así como en sentido descendente hacia la médula espinal. La información aferente hacia la formación reticular procede de la médula espinal, los núcleos vestibulares, el cerebelo, el hipotálamo lateral, el globo pálido, el techo del mesencéfalo y la corteza sensitivomotora. Dos zonas de la formación reticular son importantes en el control de las motoneuronas. Las vías descendentes

proceden del núcleo pontino reticular rostral y el núcleo pontino reticular caudal, en la protuberancia, y del núcleo gigantocelular de la médula oblongada. La zona reticular pontina origina el tracto reticuloespinal pontino ipsolateral, cuyos axones descienden por la sustancia blanca medular medial anterior. Estos axones conducen potenciales de acción excitadores a las interneuronas que influyen sobre los grupos de motoneuronas α y γ de los músculos axiales. La zona bulbar origina el tracto reticuloespinal bulbar, cuyos axones descienden por la sustancia blanca medular anterior ipsolateral. Estos axones tienen influencias inhibidoras sobre las interneuronas que modulan las motoneuronas extensoras.

Las terminaciones de las vías motoras del tronco encefálico se relacionan con sus funciones Los tractos vestibuloespinal y reticuloespinal terminan en la parte ventromedial de la zona intermedia, un área de la sustancia gris que contiene interneuronas propioespinales (fig. 5-12). También existen algunas conexiones directas con las motoneuronas de los músculos del cuello y la espalda, así como de los músculos de la parte proximal de las extremidades. Estos tractos son las principales vías del SNC para mantener la postura y la posición de la cabeza durante el movimiento.

Figura 5-12. Tractos del control motor del tronco encefálico. Los tractos vestibuloespinal y reticuloespinal influyen sobre las motoneuronas que controlan los músculos axiales y de la parte proximal de las extremidades. El tracto rubroespinal influye sobre las motoneuronas que controlan los músculos distales de las extremidades. Las vías excitadoras se muestran en rojo.

El tracto rubroespinal termina fundamentalmente en interneuronas de la zona intermedia medular lateral, pero también tiene algunas conexiones monosinápticas directas con motoneuronas de los músculos de la parte distal de las extremidades. Este tracto complementa las vías descendentes mediales en el control postural y el tracto corticoespinal para los movimientos independientes de las extremidades. De acuerdo con sus distribuciones mediales o laterales hacia las motoneuronas medulares, se supone que los tractos reticuloespinal y vestibuloespinal son los más importantes para el control de los músculos axiales y de la parte proximal de las extremidades, mientras que los tractos rubroespinal (y corticoespinal) son más importantes para el control de los músculos de la parte distal de las extremidades, en particular los flexores.

Los sistemas sensitivo y motor trabajan juntos para controlar la postura El mantenimiento de la postura erecta en los seres humanos requiere una resistencia muscular activa para contrarrestar la gravedad. Para que se produzca el movimiento, la postura inicial debe alterarse mediante la flexión de algunas partes del cuerpo contra la gravedad. El equilibrio debe mantenerse durante el movimiento, lo que se consigue a través de reflejos posturales iniciados por diversos sistemas sensitivos esenciales. La vista, el sistema vestibular y el somatosensitivo son importantes para los reflejos posturales.

Enfoque clínico / 5-1 Rigidez de descerebración Un paciente con antecedentes de hipertensión mal controlada es trasladado a urgencias a causa de un síncope repentino seguido por una ausencia de respuesta a estímulos. En la exploración neurológica realizada unos 30 min tras el inicio se observa una ausencia de respuesta a los estímulos verbales. No hay movimientos espontáneos de las extremidades. Un estímulo doloroso, la compresión del tejido blando del arco supraorbitario, provoca la extensión inmediata del cuello y todas las extremidades, postura que se relaja unos segundos después de la interrupción del estímulo. Tras estabilizar al paciente clínicamente, se le realiza una resonancia magnética encefálica, en la que se observa una zona extensa de hemorragia a ambos lados de la parte superior del tronco encefálico. La postura que este paciente adoptó en respuesta al estímulo nocivo se denomina rigidez de descerebración, y su aparición se asocia a lesiones del mesencéfalo que suprimen la influencia del tronco encefálico superior y los centros corticales. La postura anómala se debe a la activación extrema de los músculos extensores antigravitatorios por la acción, sin oposición, del núcleo vestibular lateral y el tracto vestibuloespinal. Es posible reproducir un modelo de esta afección en animales de laboratorio mediante una lesión quirúrgica localizada entre el mesencéfalo y la protuberancia. También puede demostrarse en animales de laboratorio que una lesión destructiva del núcleo vestibular lateral alivia la rigidez. La información somatosensitiva aporta datos sobre la posición y el movimiento de una parte del cuerpo con respecto a

otras. El sistema vestibular aporta información sobre la posición y el movimiento de la cabeza y el cuello con respecto al mundo exterior. La vista proporciona ambos tipos de información, así como datos sobre los objetos del mundo exterior. Los reflejos visuales y vestibulares interactúan para generar movimientos coordinados de la cabeza y los ojos relacionados con un desplazamiento de la mirada. Los reflejos vestibulares y los somatosensitivos del cuello interactúan para producir cambios reflejos en la actividad de los músculos de las extremidades. La más veloz de estas compensaciones se produce en una proporción aproximadamente del doble de la latencia del reflejo miotático monosináptico. Este tipo de respuestas se denomina reflejo de asa larga. El tiempo adicional refleja la acción de otras neuronas en distintos niveles anatómicos del sistema nervioso.

FUNCIÓN DE LA CORTEZA CEREBRAL EN EL CONTROL MOTOR Las zonas de la corteza cerebral responsables de la función motora ejercen el nivel más elevado de control motor. Resulta complicado formular una definición inequívoca de una zona motora cortical, pero pueden emplearse tres criterios. Se dice que una zona tiene una función motora cuando: • La estimulación con corrientes de escasa intensidad genera movimientos. • La destrucción de la zona produce una pérdida de función motora. • La zona tiene conexiones eferentes relativamente directas (con un número mínimo de conexiones intermedias) con motoneuronas del tronco encefálico o medulares. Algunas zonas de la corteza cumplen todos estos criterios y tienen funciones exclusivamente motoras. Otras zonas sólo cumplen algunos de los criterios aunque son responsables del movimiento, sobre todo del movimiento voluntario.

Distintas zonas de la corteza participan en el movimiento voluntario La corteza motora primaria (M1), área 4 de Brodmann, cumple los tres criterios de una zona motora (fig. 5-13). El área motora complementaria (AMC), que también cumple los tres criterios, se encuentra en una posición rostral y medial con respecto a la M1 en el área 6 de Brodmann. Otras zonas que cumplen algunos de los criterios son el resto del área 6 de Brodmann, las áreas 1, 2 y 3 de la circunvolución poscentral, y las áreas 5 y 7 del lóbulo parietal. Cada una de ellas aporta fibras al tracto corticoespinal, la vía motora eferente que sale de la corteza. Corteza motora primaria Esta zona de la corteza corresponde al área 4 de Brodmann de la circunvolución precentral. El área 4 se estructura en seis capas bien diferenciadas (I-VI), de las que la capa I es la más próxima a la superficie de la piamadre. Las fibras aferentes terminan en las capas I a V. Las fibras aferentes talámicas terminan en dos capas: las que transmiten información somatosensitiva terminan en la capa IV y las de núcleos inespecíficos en la capa I. Las aferentes cerebelosas terminan en la capa IV. Los axones eferentes proceden de las capas V y VI para descender en forma de tracto corticoespinal. Las zonas corporales se representan de manera ordenada, como mapas somatotópicos, en las zonas motoras y sensitivas de la corteza (fig. 5-14). Las partes del cuerpo que realizan movimientos precisos, como los dedos y los músculos faciales, están controladas por un mayor número de neuronas, que ocupan más espacio en la corteza que las neuronas que inervan partes del cuerpo que sólo pueden realizar movimientos generales.

Figura 5-13. Mapa citoarquitectónico de Brodmann de la corteza cerebral humana. El área 4 es la corteza motora primaria; el área 6 es la corteza premotora y abarca el área motora complementaria en la cara medial del hemisferio cerebral. El área 8 influye sobre los movimientos voluntarios de los ojos. Las áreas 1, 2, 3, 5 y 7 tienen funciones sensitivas, pero también aportan axones al tracto corticoespinal. El surco central (cisura de Rolando) divide las áreas 4 y 3.

La electroestimulación a baja intensidad de la M1 expuesta quirúrgicamente genera una contracción similar a un espasmo en algunos músculos o, con menor frecuencia, en un único músculo. Los estímulos ligeramente más intensos producen respuestas en músculos adyacentes. Los movimientos generados desde el área 4 tienen los umbrales de estimulación más bajos y son los más aislados de todos los causados mediante estímulos. La estimulación de las zonas

estimulación más bajos y son los más aislados de todos los causados mediante estímulos. La estimulación de las zonas de las extremidades de la M1 produce movimientos contralaterales, mientras que las zonas de la corteza craneal pueden generar respuestas motoras bilaterales. La destrucción de cualquier parte de la corteza motora primaria induce una parálisis inmediata de los músculos controlados por esa zona. En los humanos, es posible que algunas funciones se restablezcan al cabo de unas semanas o meses, pero los movimientos carecen del nivel de precisión en el control muscular que corresponde a un estado normal. Por ejemplo, después de una lesión en la zona del brazo de M1, se recupera la utilización de la mano, pero no la capacidad para mover los dedos por separado.

Figura 5-14. Mapa cortical de las funciones motoras. Áreas de la corteza motora primaria y la corteza motora complementaria en el cerebro de un mono. El área motora complementaria se encuentra en la cara medial del hemisferio cerebral.

Las neuronas de la M1 codifican la capacidad para controlar la fuerza muscular, la longitud muscular, el movimiento de las articulaciones y la posición. Esta zona recibe impulsos somatosensitivos, tanto cutáneos como propioceptivos, a través de la parte ventrobasal del tálamo. El cerebelo se proyecta hacia la M1 a través del núcleo rojo y la parte ventrolateral del tálamo. Otras proyecciones aferentes provienen de los núcleos inespecíficos del tálamo, la corteza motora contralateral y otras muchas zonas corticales ipsolaterales. Existen muchos axones entre las circunvoluciones precentral (motora) y poscentral (somatosensitiva), así como numerosas conexiones con las zonas visuales de la corteza. Debido a sus conexiones con la corteza somatosensitiva, las motoneuronas de la corteza también pueden responder a la estimulación sensitiva. Por ejemplo, las células que inervan un músculo concreto pueden responder a estímulos cutáneos originados en la zona de la piel que se mueve cuando un músculo está activo, y pueden responder a estímulos propioceptivos del músculo con el que están relacionados. Muchas fibras eferentes de la corteza motora primaria terminan en áreas cerebrales que contribuyen a las vías sensitivas somáticas ascendentes. A través de estas conexiones, la corteza motora controla el flujo de información somatosensitiva hacia los centros de control motor. La correspondencia estrecha entre las funciones sensitivas y las motoras puede desempeñar un papel significativo en dos reflejos controlados por la corteza que, en un principio, se describieron en animales de laboratorio como factores importantes para mantener el apoyo normal del cuerpo durante la locomoción: las reacciones de colocación y de salto. La reacción de colocación puede demostrarse en un gato al sostenerle de forma que sus extremidades cuelguen libremente. El contacto de cualquier parte de la pata del animal con el borde de una mesa hace que el animal la coloque de inmediato sobre la superficie de ésta. La reacción de salto se demuestra sosteniendo a un animal de forma que se mantenga sobre una pata. Si el cuerpo se mueve hacia delante, hacia atrás o hacia un lado, la pata salta en la dirección del movimiento, para mantenerla directamente debajo del hombro o la cadera, estabilizando la posición corporal. Las lesiones en la circunvolución precentral o poscentral contralateral suprimen la colocación. Una lesión contralateral en la circunvolución precentral elimina la reacción de salto. Área motora complementaria El AMC se encuentra en la superficie medial o interna de los hemisferios cerebrales, sobre la cisura callosomarginal y en posición rostral respecto a la zona de la pierna de la corteza motora primaria (fig. 5-14). Esta región de la corteza en el interior del área 6 de Brodmann carece de límites citoarquitectónicos evidentes; es decir, las formas y los tamaños de las células y de sus prolongaciones no presentan compartimentaciones obvias, igual que en las capas de la M1.

De la investigación básica a la clínica / 5-1 Espasticidad Los pacientes que presentan lesiones, como un infarto en la cápsula interna del cerebro o un traumatismo de la médula espinal que afecta a los dos tercios anteriores de la misma, presentan un trastorno del control motor que recibe el

nombre de espasticidad, que, desde el punto de vista clínico, se caracteriza por: 1) debilidad, lentitud y torpeza del movimiento en las partes del cuerpo que se encuentran por debajo del nivel de la lesión; 2) aumento anómalo de la rigidez de los músculos durante el alargamiento pasivo, y 3) hiperactividad anómala de los reflejos miotáticos en estas extremidades. La neurofisiología de la espasticidad no se conoce del todo, pero las interneuronas medulares que participan en el control motor presentan desinhibición e hiperactividad debido a la alteración de la influencia inhibidora del tronco encefálico y la corteza. Aunque el aumento del tono muscular compensa en parte la alteración de la información del tracto corticoespinal, puede ser tan exagerado que las extremidades afectadas llegan a ser incluso menos funcionales a consecuencia de la rigidez muscular exagerada. Se dispone de diversos medicamentos para tratar la espasticidad. El baclofeno es un fármaco que estimula los receptores de las sinapsis que liberan el neurotransmisor ácido γ-aminobutírico (GABA). Las interneuronas estimuladas por el GABA inhiben la hiperactividad de las motoneuronas α. La inyección de cantidades diluidas con precisión de la toxina producida por la bacteria anaeróbica Clostridium botulinum en los músculos afectados es otro método para reducir su hiperactividad. Esta toxina reduce la liberación del neurotransmisor acetilcolina de la motoneurona en la sinapsis con las células musculares. Una dosificación adecuada debilita parcialmente el músculo y reduce la rigidez muscular aumentada de forma anómala. Los avances en la comprensión de la fisiología de la liberación de neurotransmisor de las vesículas sinápticas y el descubrimiento del papel que desempeñan las toxinas botulínicas en la alteración de este proceso han permitido que el tratamiento con estos fármacos esté al alcance de los pacientes con enfermedades que anteriormente eran difíciles de tratar. La electroestimulación del AMC produce movimientos, pero se necesita una intensidad del estímulo superior a la que se requiere en la M1. Los movimientos producidos por estimulación también son cualitativamente distintos de los de la M1; son más prolongados, las posturas generadas pueden mantenerse después de interrumpir la estimulación y los movimientos son menos aislados. Las respuestas bilaterales son habituales. El AMC tiene conexiones recíprocas con la M1 y recibe información desde otras zonas motoras de la corteza. Las lesiones experimentales en la M1 suprimen la capacidad de estimulación del AMC para producir movimientos. La información actual es insuficiente para describir de forma adecuada el papel singular del AMC en las funciones motoras superiores. Se supone que el AMC está activo en las tareas bimanuales, en el aprendizaje y la preparación para la ejecución de movimientos complicados, así como en el control del tono muscular. Los mecanismos que subyacen en los aspectos más complejos del movimiento, como el hecho de pensar en movimientos complicados y llevarlos a cabo, y de utilizar información sensitiva compleja para guiar los movimientos, todavía no están totalmente claros. Corteza somatosensitiva primaria La corteza somatosensitiva primaria (S1) (áreas 1, 2 y 3 de Brodmann) se localiza en la circunvolución poscentral (v. fig. 5-13) y participa en el movimiento. La electroestimulación de esta zona puede generar movimiento, pero los umbrales son de dos a tres veces mayores que los de la M1. La S1 está interconectada de forma recíproca con la M1 en un patrón somatotópico: por ejemplo, las zonas del brazo de la corteza sensitiva se proyectan hacia las zonas del brazo de la corteza motora. Las fibras eferentes de las áreas 1, 2 y 3 avanzan por el tracto corticoespinal, y terminan en las zonas del asta posterior de la médula espinal. Lóbulo parietal superior El lóbulo parietal superior (áreas 5 y 7 de Brodmann) también desempeña funciones motoras importantes. Además de aportar fibras al tracto corticoespinal, está bien conectado con las zonas motoras del lóbulo frontal. Algunos estudios sobre lesiones en animales y humanos indican que esta zona es importante para la utilización de información sensitiva compleja en la producción del movimiento.

El tracto corticoespinal es la vía eferente principal desde la corteza Tradicionalmente, la vía motora que procede de la corteza cerebral se denominaba tracto piramidal, porque atraviesa las pirámides de la médula oblongada en su camino hacia la médula espinal (fig. 5-15). Esta vía es el tracto corticoespinal. Todos los demás tractos motores descendentes que salen del tronco encefálico se agrupaban de forma general como el sistema extrapiramidal. Las células del área 4 de Brodmann (M1) aportan el 30% de las fibras corticoespinales; el área 6 (AMC) el 30% de las fibras, y el lóbulo parietal, en especial las áreas 1, 2 y 3 de Brodmann, el 40% restante. En los primates, entre el 10% y el 20% de las fibras corticoespinales terminan directamente sobre las motoneuronas; el resto termina sobre interneuronas asociadas a motoneuronas.

Figura 5-15. Tracto corticoespinal. Los axones que surgen de las zonas motoras de la corteza descienden a través de la cápsula interna, cruzan al otro lado en la médula oblongada, descienden por el cordón lateral de la médula espinal como el tracto corticoespinal lateral, y terminan sobre las motoneuronas y las interneuronas en las zonas del asta anterior de la médula espinal. Obsérvense las denominaciones de motoneuronas superiores e inferiores.

Desde la corteza cerebral, los axones del tracto corticoespinal descienden a través del encéfalo a lo largo de una vía situada entre los ganglios basales y el tálamo, conocida como la cápsula interna. A continuación, siguen por la parte ventral del tronco encefálico como pedúnculos cerebrales y a través de las pirámides de la médula oblongada. La mayoría de los axones corticoespinales cruzan la línea media en estas pirámides. Por lo tanto, la corteza motora de cada hemisferio cerebral controla los músculos del lado contralateral del cuerpo. Después de cruzarse en la médula oblongada, los axones corticoespinales descienden por las columnas laterales dorsales de la médula espinal en posición posterior respecto al tracto rubroespinal, y terminan en los grupos motores laterales que controlan los músculos distales de las extremidades. Un grupo menor de axones no cruza al otro lado a la altura de la médula oblongada, sino que desciende por la columnas anteriores de la médula espinal. Estos axones terminan en los grupos de motoneuronas y en las interneuronas adyacentes a la zona intermedia que controlan la musculatura axial y proximal. Las deficiencias en el funcionamiento del tracto corticoespinal producen un tipo característico de alteración en el control motor. Se calcula que el tracto corticoespinal contiene aproximadamente 1 millón de axones a la altura de la pirámide de la médula oblongada. Los axones de mayor tamaño tienen entre 9 μm y 20 μm de diámetro, y están muy mielinizados, pero esta población de axones representa sólo una pequeña fracción del total. La mayoría de los axones corticoespinales son pequeños, entre 1 μm y 4 μm de diámetro, y la mitad de ellos carecen de mielina. Además del tracto corticoespinal directo, existen otras vías indirectas por medio de las cuales las fibras de la corteza influyen sobre la función motora. Algunas fibras eferentes corticales se proyectan hacia la formación reticular, y después hacia la médula espinal a través del tracto reticuloespinal; otras se proyectan hacia el núcleo rojo y, a continuación, hacia la médula espinal a través del tracto rubroespinal. A pesar del hecho de que estas vías tienen neuronas intermedias en el camino hacia la médula, las descargas transmitidas a través de la formación reticular pueden alcanzar el circuito motor de la médula espinal al mismo tiempo, o incluso antes, que algunas descargas que tienen lugar a lo largo del tracto corticoespinal.

GANGLIOS BASALES Y CONTROL MOTOR Los ganglios basales son un grupo de núcleos subcorticales localizados principalmente en la base del prosencéfalo, aunque algunos se encuentran en el diencéfalo y la parte superior del tronco encefálico. El cuerpo estriado, el globo pálido, el núcleo subtalámico y la sustancia negra constituyen los ganglios basales. La información les llega de la corteza cerebral y la dirigen hacia las zonas cortical y del tronco encefálico responsables del movimiento. La acción de los ganglios basales influye sobre todo el sistema motor, y es importante en la preparación y la ejecución de los movimientos coordinados. Los elementos prosencefálicos (telencefálicos) de los ganglios basales consisten en el cuerpo estriado, que está formado por el núcleo caudado y el putamen, y el globo pálido. Desde el punto de vista histológico, el núcleo caudado y el putamen son idénticos, pero se encuentran separados anatómicamente por fibras del brazo anterior de la cápsula interna. El globo pálido tiene dos subdivisiones: el segmento externo (GPe), adyacente a la cara medial del putamen, y el segmento interno (GPi), en posición medial respecto al primero. Los otros núcleos principales de los ganglios basales son el núcleo subtalámico, en el diencéfalo, y la sustancia negra, en el mesencéfalo.

Los ganglios basales están ampliamente interconectados Aunque el circuito de los ganglios basales parece complejo a primera vista, puede simplificarse en las vías de entrada, de salida e internas (fig. 5-16). La llegada de información desde la corteza cerebral se dirige al cuerpo estriado y al núcleo subtalámico. El tipo de célula nerviosa predominante en el cuerpo estriado se denomina neurona espinosa mediana, debido a su tamaño y a la estructura de las dendritas. Este tipo de neurona recibe información procedente de toda la corteza cerebral (excepto de las áreas visual y auditiva primarias), que es principalmente somatotópica, así como excitadora a través de las neuronas con glutamina. El núcleo caudado recibe información desde la corteza prefrontal, mientras que el putamen recibe la mayor parte de la información cortical de las zonas sensitivomotoras. El subtálamo recibe información excitadora glutaminérgica desde las zonas de la corteza que participan en la función motora, incluyendo los movimientos oculares. La información que sale de los ganglios basales procede del GPi y de la sustancia negra. La información del GPi se dirige hacia los núcleos ventrolateral y ventral anterior del tálamo, que retroalimentan las zonas motoras corticales. La información desde el GPi también se dirige hacia una región del tronco encefálico superior denominada área extrapiramidal del mesencéfalo. A continuación, esta área se proyecta hacia las neuronas del tracto reticuloespinal. La información que sale de la sustancia negra procede de la porción reticular (SNr), que es similar, desde el punto de vista histológico, al GPi. La información se dirige hacia el tubérculo cuadrigémino (colículo) superior del mesencéfalo, que participa en el control del movimiento ocular. La información desde el GPi y la SNr es inhibidora a través de las neuronas que utilizan ácido γ-aminobutírico (GABA) como neurotransmisor.

Figura 5-16. Núcleos y circuito de los ganglios basales. El circuito neuronal desde la corteza cerebral y el cuerpo estriado hacia el segmento interno del globo pálido (GPi) y el tálamo, y de vuelta hasta la corteza, es la vía principal para la influencia de los ganglios basales sobre el control motor. Obsérvense las vías directa e indirecta del cuerpo estriado, el GPi, el segmento externo del globo pálido (GPe) y el núcleo subtalámico (STN, subthalamic nucleus). La información que sale desde el GPi también fluye hacia el área extrapiramidal del mesencéfalo (MBEA, midbrain extrapyramidal area). La vía desde la porción reticular de la sustancia negra (SNr) al tubérculo cuadrigémino (colículo) superior (SC, superior colliculus) es importante para los movimientos oculares. Las vías excitadoras se muestran en rojo, y las inhibidoras en azul. SNc, porción compacta de la sustancia negra.

El GPe, el núcleo subtalámico y la región de la porción compacta de la sustancia negra (SNc) forman una vía interna importante dentro de los ganglios basales. El GPe recibe información inhibidora desde el cuerpo estriado a través de neuronas que liberan GABA. La información que sale del GPe es inhibidora a través de la liberación de GABA, y se dirige tanto al GPi como al núcleo subtalámico. La información del núcleo subtalámico es excitadora, y se dirige hacia el GPi y la SNr. El circuito entre el cuerpo estriado, el GPe, el núcleo subtalámico y el GPi se ha denominado la vía indirecta, a diferencia de la vía directa, en la que la información que sale desde el cuerpo estriado pasa directamente al GPi (v. fig. 5-16). La información de la SNc regula la influencia de la corteza sobre el cuerpo estriado a través de neuronas que liberan dopamina, que son excitadoras para la vía directa, e inhibidoras para la vía indirecta.

Las funciones de los ganglios basales se revelan en parte por enfermedades Las enfermedades de los ganglios basales producen disfunciones motoras importantes en los seres humanos y los animales de laboratorio. Los trastornos pueden causar una disminución de la actividad motora, hipocinesia, o un aumento anómalo de la actividad, hipercinesia. Dos enfermedades neurológicas muy conocidas que manifiestan anomalías histológicas en las estructuras de los ganglios basales, la enfermedad de Parkinson y la corea de Huntington, ilustran los efectos de una disfunción de los ganglios basales. Los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan una lentitud generalizada del inicio del movimiento y escasez de movimientos cuando se realiza uno. Esto último se manifiesta por un menor balanceo de los brazos y ausencia de contoneo del tronco al caminar. Estos pacientes también presentan un temblor de las manos en reposo, que se denomina «rodamiento de píldora». El temblor cesa cuando la mano emprende un movimiento activo. En la autopsia de los pacientes con enfermedad de Parkinson se observa una pérdida importante de neuronas con dopamina en la región de la SNc. Los pacientes con corea de Huntington presentan movimientos breves, rápidos e incontrolados de las extremidades por separado. Estos movimientos son similares a los que puede hacer una persona sana cuando espanta una mosca que tiene sobre la mano o se rasca la nariz rápidamente. En la autopsia, se observa una pérdida significativa de las neuronas estriatales. Al parecer, la función de los ganglios basales en las personas sanas es modular la información que sale de la corteza. Una teoría sostiene que la acción principal es permitir que se realicen los movimientos voluntarios e inhibir los no deseados. La actividad neuronal aumenta en las zonas correspondientes de los ganglios basales antes de la ejecución del movimiento. Estos ganglios actúan como un freno sobre los movimientos no deseados, debido a la salida inhibidora desde el GPi hacia el tálamo y, por último, la corteza motora. Se cree que la pérdida de neuronas que liberan dopamina en la enfermedad de Parkinson favorece este efecto de freno porque aumenta la actividad de la vía indirecta de los ganglios basales. Este efecto finalmente aumenta la información inhibidora del GPi porque el subtálamo se desinhibe. El resultado final es una disminución de la acción motora. Se supone que los trastornos hipercinéticos como la corea de Huntington se deben a una disminución de la información desde el GPi debido a la pérdida de influencia inhibidora de la vía directa. El efecto de freno de los ganglios basales también puede participar en la regulación de las actividades afectivas e intelectuales de la corteza.

EL CEREBELO EN EL CONTROL DEL MOVIMIENTO El cerebelo, o «cerebro pequeño», se encuentra en una posición caudal con respecto al lóbulo occipital y está unido a la cara posterior del tronco encefálico mediante tres pares de haces de fibras: los pedúnculos cerebelosos inferior, medio y superior. La información que entra en el cerebelo procede de los receptores sensitivos periféricos, el tronco encefálico y la corteza cerebral. Los pedúnculos cerebelosos inferior, medio y, en menor grado, el superior transmiten esta información. Las proyecciones de salida se dirigen sobre todo, si no por completo, a otras áreas de control motor del SNC, y se conducen fundamentalmente en el pedúnculo cerebeloso superior. El cerebelo contiene tres pares de núcleos intrínsecos: los del fastigio, los interpuestos y los dentados. En algunas clasificaciones, el núcleo interpuesto vuelve a subdividirse en los núcleos emboliforme y globoso.

Las divisiones estructurales del cerebelo se relacionan con su función La superficie del cerebelo se dispone en múltiples pliegues paralelos y longitudinales que reciben el nombre de láminas. Diversas fisuras profundas dividen el cerebelo en tres elementos morfológicos principales: los lóbulos anterior, posterior y floculonodular, que también corresponden a las subdivisiones funcionales del cerebelo (fig. 5-17). Las divisiones funcionales son el vestibulocerebelo, el espinocerebelo y el cerebrocerebelo, y aparecen de manera secuencial durante la formación del cerebelo. Los hemisferios laterales cerebelosos aumentan de tamaño con la expansión de la corteza cerebral. Las tres divisiones tienen circuitos internos similares; por lo tanto, la función de cada uno depende de la naturaleza del núcleo de salida hacia el que se proyecta. E l vestibulocerebelo está compuesto por el lóbulo floculo-nodular. Recibe información del sistema vestibular y las zonas visuales, y la dirige hacia los núcleos vestibulares del tronco encefálico, más que a los núcleos intrínsecos del cerebelo. El vestibulocerebelo sirve para controlar el equilibrio y los movimientos oculares. E l espinocerebelo, en posición medial, consta del vermis, en la línea media, y de las partes mediales de los hemisferios laterales, denominadas zonas intermedias. Las vías espinocerebelosas que transmiten información somatosensitiva terminan en el vermis y las zonas intermedias, en disposiciones somatotópicas. Los sistemas auditivo, visual y vestibular, así como la corteza sensitivomotora, también se proyectan hacia esta porción del cerebelo. La información desde el vermis se dirige hacia los núcleos del fastigio, que se proyectan a través del pedúnculo cerebeloso inferior hacia los núcleos vestibulares y la formación reticular de la protuberancia y la médula oblongada. La salida desde las zonas intermedias va hacia los núcleos interpuestos y, a continuación, hacia el núcleo rojo. El destino final es la corteza motora, que se alcanza a través del núcleo ventrolateral del tálamo. Se supone que tanto los núcleos del fastigio como los interpuestos contienen una representación completa de los músculos. El sistema de salida del fastigio controla los músculos antigravitatorios en lo que respecta a la postura y la locomoción, mientras que es posible que los núcleos interpuestos actúen sobre los reflejos miotáticos y otros reflejos somatosensitivos.

Figura 5-17. Estructura del cerebelo. En la imagen se muestran los tres lóbulos: anterior, posterior y floculonodular. Las divisiones funcionales están marcadas con colores. El vestibulocerebelo (blanco) es el lóbulo floculonodular, que se proyecta hacia los núcleos vestibulares (V). El espinocerebelo comprende el vermis (verde) y la zona intermedia (violeta), que se proyectan hacia los núcleos del fastigio (F) e interpuesto (IP), respectivamente. El cerebrocerebelo (rosa) se proyecta hacia los núcleos dentados (D).

El cerebrocerebelo ocupa las caras laterales de los hemisferios cerebelosos. La información llega exclusivamente de la corteza cerebral, transmitida a través de los pedúnculos cerebelosos medios de la protuberancia. Las áreas corticales que participan en el control motor son las fuentes de la mayor parte de esta información. La salida se dirige a los núcleos

dentados y, por último, a las zonas motoras y premotoras de la corteza cerebral a través de la parte ventrolateral del tálamo.

El circuito intrínseco del cerebelo está regulado por células de Purkinje La corteza cerebelosa se compone por cinco tipos de neuronas dispuestas en tres capas (fig. 5-18). La capa molecular es la más externa, y consta principalmente de axones y dendritas, además de dos tipos de interneuronas: las células estrelladas y las células en cesto. La capa de células de Purkinje contiene las células de Purkinje, cuyas dendritas salen hacia arriba en forma de abanico en el interior de la capa molecular. Estas células son las neuronas eferentes de la corteza cerebelosa, su acción es inhibidora y utilizan el GABA como neurotransmisor. Por debajo de las células de Purkinje se encuentra la capa granular, que contiene células de Golgi y pequeñas neuronas de circuitos locales, las células granulares, que son numerosas; ¡en el cerebelo hay más células granulares que neuronas en toda la corteza cerebral! Los axones aferentes hacia la corteza cerebelosa son de dos tipos: fibras musgosas y fibras trepadoras. Las fibras musgosas salen de las neuronas de la médula espinal y del tronco encefálico, entre ellas las de la protuberancia, que reciben información de la corteza cerebral. Las fibras musgosas establecen sinapsis complejas con contactos múltiples sobre las células granulares. A continuación, los axones de las células granulares ascienden a la capa molecular y se bifurcan, formando las fibras paralelas. Éstas avanzan perpendicularmente y establecen sinapsis con las dendritas de las células de Purkinje, aportando información excitadora a través del glutamato. Las fibras musgosas descargan a ritmos tónicos elevados, entre 50 Hz y 100 Hz, que aumentan más aún durante los movimientos voluntarios. Cuando la información de las fibras musgosas tiene una fuerza suficiente para llevar la célula de Purkinje hasta el umbral, se produce un potencial de acción simple.

Enfoque clínico / 5-2 Neurocirugía estereotáctica y estimulación cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson es un trastorno del sistema nervioso central que produce una lentitud generalizada del movimiento y temblor en reposo de las manos. La pérdida de neuronas que producen dopamina en la porción compacta de la sustancia negra es la causa de esta enfermedad. El uso de fármacos que estimulan una mayor producción de dopamina por parte de las neuronas supervivientes de la sustancia negra ha revolucionado el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Parkinson. Lamentablemente, los efectos positivos de los medicamentos tienden a disminuir al cabo de 5 o 10 años de tratamiento. La creciente dificultad para iniciar el movimiento y el empeoramiento de la lentitud del mismo son características de una disminución de la respuesta al tratamiento. El conocimiento más detallado de los ganglios basales ha permitido a los neurocirujanos elaborar procedimientos quirúrgicos para paliar algunos de los efectos del curso de la enfermedad. La degeneración de las células que liberan dopamina de la sustancia negra permite que la salida inhibidora del putamen y el segmento externo del globo pálido (GPe) aumente considerablemente a través de la vía indirecta. Esto produce una menor influencia inhibidora del GPe sobre el núcleo subtalámico que, a continuación, actúa para estimular excesivamente el segmento interno del globo pálido (GPi). La mayor actividad del GPi aumenta su influencia inhibidora sobre el tálamo y disminuye el impulso excitador que vuelve hacia la corteza cerebral. La neurocirugía estereotáctica es una técnica en la que puede colocarse con precisión una sonda pequeña en un punto del encéfalo. Una resonancia magnética (RM) define la situación tridimensional del GPi. Se introduce el estilete en el encéfalo a través de un pequeño orificio practicado en el cráneo, y el cirujano lo guía hasta el objetivo utilizando las coordenadas de la RM. Cuando se alcanza el punto deseado, se calienta el estilete hasta una temperatura suficiente para destruir una cantidad controlable y precisa del GPi. La información inhibidora que sale del GPi disminuye y el movimiento mejora. Más recientemente, se ha investigado la utilización de estimuladores cuyos electrodos pueden implantarse en zonas específicas de los ganglios basales, como método alternativo para mejorar la función motora en los pacientes que sufren enfermedad de Parkinson y otros tipos de trastornos del movimiento. Sorprendentemente, la electroestimulación a frecuencia elevada del núcleo subtalámico reduce su información de salida y mejora, por lo tanto, el funcionamiento de la vía talamocortical en el control motor.

Figura 5-18. Circuito cerebeloso. En la imagen se muestran los tipos de célula y las vías de los potenciales de acción. Las fibras musgosas son aferentes desde la médula espinal y la corteza cerebral. Las fibras trepadoras son aferentes desde la oliva bulbar inferior y establecen sinapsis directas con las células de Purkinje. Estas células son las vías eferentes del cerebelo.

Las fibras trepadoras provienen de la oliva bulbar inferior, un núcleo de la médula oblongada. Cada una de estas fibras establece sinapsis directa con las dendritas de una célula de Purkinje y ejerce una fuerte influencia excitadora. Un potencial de acción en una fibra trepadora produce una ráfaga de potenciales de acción en la célula de Purkinje, denominada espiga compleja. Las fibras trepadoras también establecen sinapsis con las interneuronas en cesto, de Golgi y estrelladas, que a su vez establecen contacto inhibidor con células de Purkinje adyacentes. Este circuito permite que una fibra trepadora cause excitación en una célula de Purkinje e inhibición en las adyacentes. Las fibras musgosas y las trepadoras también tienen axones colaterales excitadores hacia los núcleos cerebelosos profundos antes de alcanzar la corteza cerebelosa. La información que sale de la corteza cerebelosa (eferentes de las células de Purkinje) es inhibidora para los núcleos cerebelosos y vestibulares, pero la salida final del cerebelo por estos núcleos es principalmente excitadora. Función del cerebelo Las lesiones en el cerebelo producen una alteración en la acción coordinada de los músculos agonistas, antagonistas y sinérgicos que, desde el punto de vista clínico, recibe el nombre de ataxia. El control de los músculos de las extremidades, axiales y craneales puede verse alterado según la localización de la lesión del cerebelo. La ataxia de las extremidades puede manifestarse como movimientos de sacudida bruscos de un brazo cuando se alcanza un objeto en lugar de las acciones fluidas esperadas. Este tipo de movimiento espasmódico también se denomina temblor intencional. La marcha tambaleante de una persona embriagada es un ejemplo claro de ataxia troncal. Las lesiones cerebelosas también pueden producir una disminución del tono muscular, que recibe el nombre de hipotonía, y que se manifiesta como un descenso en el nivel de resistencia al movimiento articular pasivo que se observa en una persona sana relajada. Los reflejos miotáticos producidos al golpear un tendón con un martillo de reflejos reverberan durante varios ciclos (reflejos pendulares) debido a la alteración de la amortiguación causada por la disminución del tono muscular. Es probable que la hipotonía se deba a una alteración en el procesamiento de los potenciales de acción aferentes cerebelosos de los husos musculares y los OTG. A pesar de que estas lesiones ayudan a definir la función del cerebelo, el funcionamiento de éste en situación normal se conoce menos. Algunas investigaciones recientes proponen que el cerebelo compara el movimiento deseado con el movimiento real, y regula la información desde el sistema motor en los movimientos continuados. El cerebelo interviene en la planificación de los movimientos y el aprendizaje de nuevas habilidades motoras, y también participa en los procesos cognitivos no motores, como la asociación de palabras.

Resumen del capítulo • La contracción de la musculatura esquelética produce movimiento al actuar sobre el esqueleto. • Las motoneuronas activan los músculos esqueléticos. • La retroalimentación sensitiva de los músculos es importante para el control preciso de la contracción. • La información que sale de los receptores sensitivos, como el huso muscular, puede regularse. • La médula espinal es la fuente de reflejos que son importantes en el inicio y el control del movimiento. • El funcionamiento de la médula espinal está influido por información de los centros superiores del tronco encefálico. • El nivel más elevado de control motor proviene de la corteza cerebral. • Los ganglios basales y el cerebelo retroalimentan las zonas de control motor de la corteza cerebral y el tronco encefálico.

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• Explicar qué papel desempeña el sistema nervioso autónomo en la regulación de las funciones corporales del «sistema operativo general» involuntario. • Explicar las bases anatómicas y fisiológicas que permiten dividir el sistema nervioso autónomo en simpático, parasimpático y entérico. • Conocer los neurotransmisores utilizados por las divisiones simpática y parasimpática. • Explicar de qué modo regula el sistema nervioso central la función autónoma o neurovegetativa. l sistema nervioso autónomo (SNA) o neurovegetativo es la parte del sistema nervioso periférico que controla funciones viscerales muy por debajo del nivel de la consciencia, como la frecuencia cardíaca, la digestión, la frecuencia respiratoria, la salivación, la sudoración, el diámetro de la pupila, la micción y la excitación sexual. Por ejemplo, la sudoración de una persona que toma el sol en verano tumbada tranquilamente, o las sensaciones de que se acelera el corazón y se «ponen los pelos de punta» que experimenta una persona que se asusta de repente mientras ve una película de miedo, son ejemplos conocidos de la respuesta automática del cuerpo ante situaciones del entorno físico o emocional. Este tipo de respuestas se producen a causa de las acciones de la parte neurovegetativa del sistema nervioso y sin una acción consciente por parte de la persona. El término autónomo procede de la raíz auto (que significa «uno mismo») y nomos (que significa «ley»). El concepto de la parte neurovegetativa o autónoma del sistema nervioso ha evolucionado a lo largo de los siglos. Uno de los grandes pasos fue la identificación de diferencias neurovegetativas entre la médula espinal y las vías nerviosas periféricas que controlan las funciones viscerales y aquellas que controlan los músculos esqueléticos. Las observaciones relativas al efecto sobre la frecuencia cardíaca de una sustancia liberada por el nervio vago ayudaron a entender las características bioquímicas. Las funciones del SNA encajan en tres categorías principales:

E

• Mantener las condiciones homeostáticas en el organismo. • Coordinar las respuestas del cuerpo ante el esfuerzo y el estrés. • Ayudar al sistema endocrino a regular la reproducción. El SNA regula las funciones de los órganos involuntarios, que comprenden el corazón, los vasos sanguíneos, las glándulas exocrinas y las vísceras. En algunos órganos, las acciones del SNA están conectadas por hormonas endocrinas circulantes y por mediadores químicos producidos localmente para completar el proceso de control.

VISIÓN GENERAL DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO A partir de las diferencias anatómicas, funcionales y neuroquímicas, el SNA suele subdividirse en: simpático, parasimpático y entérico. El sistema nervioso entérico se ocupa de regular la función digestiva, y se expone con mayor detalle en el capítulo 26, Secreción, digestión y absorción gastrointestinales. Las divisiones simpática y parasimpática se comentan en este capítulo. La coordinación de las actividades del cuerpo por parte del sistema nervioso era lo que se conocía como proceso «simpático» en el pensamiento anatómico y fisiológico clásico. Se observó que la regulación de los órganos involuntarios estaba asociada a las partes del sistema nervioso que se localizaban, al menos parcialmente, fuera de la médula espinal y de las vías nerviosas periféricas. Se observó también que los ganglios, localizados a ambos lados de la columna vertebral en las regiones torácica y abdominal, y separados en cierta medida de los troncos nerviosos destinados a las extremidades, se asociaban a algunas funciones corporales involuntarias y, por lo tanto, recibieron la denominación de división simpática. Este conjunto de estructuras también recibió el nombre de división toracolumbar del SNA por la localización de los ganglios y los somas neuronales que inervan los axones de los ganglios. También se observó que los núcleos y los axones que controlaban funciones internas se localizaban en el tronco encefálico (y que se asociaban a los nervios craneales), así como en la parte más caudal de la médula espinal. Aquellas vías eran de algún modo distintas de las del sistema simpático y recibieron el nombre de división parasimpática. El término craneosacra se aplicó a esta parte del SNA por el origen de los somas y los axones celulares. Más tarde, se identificaron diferencias neuroquímicas entre estas dos divisiones, lo que llevó a designar el sistema simpático como adrenérgico, por las acciones de tipo adrenalina debidas a la activación de los nervios simpáticos. El sistema parasimpático se designó colinérgico, por las acciones de tipo acetilcolina cuando se estimulaban los nervios de esta división. Las funciones de las divisiones simpática y parasimpática suelen simplificarse en un esquema de dos partes. Se dice que la división simpática encabeza el uso de los recursos metabólicos y las respuestas urgentes del cuerpo. La división parasimpática encabeza la recuperación de las reservas del cuerpo y la eliminación de los productos de desecho. En realidad, la mayoría de los órganos inervados por el SNA reciben tanto inervación simpática como parasimpática. En muchos casos, las dos divisiones se activan de un modo recíproco, de forma que si la activación de una división aumenta, disminuye en la otra. Un ejemplo es el control de la frecuencia cardíaca: la mayor activación de los nervios simpáticos y la disminución simultánea de la activación de los nervios parasimpáticos aumentan la frecuencia cardíaca. En algunos órganos, ambas divisiones actúan de forma sinérgica. Por ejemplo, durante la secreción de las glándulas exocrinas del tubo digestivo, los nervios parasimpáticos aumentan el volumen y el contenido enzimático al mismo tiempo que la activación simpática contribuye con moco al producto de secreción total. Algunos órganos, como la piel y los vasos sanguíneos, pueden recibir sólo inervación simpática, y están regulados por aumentos o disminuciones de la activación inicial de los nervios.

El sistema nervioso autónomo consta de una cadena eferente de dos neuronas En el sistema motor, hay una sola vía axónica que va del soma de una motoneurona, localizada en el asta ventral de la médula espinal o en un núcleo motor del tronco encefálico, hasta las células del músculo esquelético controlado por dicha neurona (v. cap. 5, Sistema motor). En el SNA, la vía eferente consta de una cadena de dos neuronas con una sinapsis interpuesta entre el sistema nervioso central (SNC) y las células efectoras (fig. 6-1). Los somas de las motoneuronas neurovegetativas se localizan en la médula espinal o en núcleos específicos del tronco encefálico. Una fibra eferente emerge como axón preganglionar y después establece sinapsis con neuronas localizadas en un ganglio periférico. La neurona del ganglio envía proyecciones a un axón posganglionar hasta las células efectoras neurovegetativas.

El sistema nervioso autónomo libera neurotransmisores cuya función es complementaria En el sistema nervioso somático, el neurotransmisor liberado procede de terminaciones nerviosas especializadas que establecen contacto estrecho con la estructura diana. La placa motora terminal de los mamíferos, con una terminación nerviosa en una fibra muscular esquelética, ilustra este principio. Esta disposición contrasta con el SNA, donde los axones posganglionares terminan en varicosidades, prominencias que contienen vesículas sinápticas, que liberan el transmisor al espacio extracelular que rodea las células efectoras (fig. 6-1). La respuesta a la información procedente del SNA se origina en algunas de las células efectoras, y después se propaga al resto a través de uniones comunicantes. Acetilcolina Las terminaciones nerviosas preganglionares de ambas divisiones, simpática y parasimpática, liberan acetilcolina (fig. 6-2). La sinapsis en esas localizaciones utiliza un receptor nicotínico de estructura similar a la del receptor de la unión neuromuscular. Las neuronas posganglionares parasimpáticas liberan acetilcolina en la sinapsis con los efectores. Las neuronas simpáticas posganglionares que se dirigen a las glándulas sudoríparas y a algunos vasos sanguíneos del músculo esquelético también utilizan acetilcolina como neurotransmisor. La sinapsis entre la neurona parasimpática posganglionar y los efectores utiliza un receptor muscarínico. Esta clasificación de las sinapsis colinérgicas se basa en la respuesta a la aplicación de los alcaloides nicotina y muscarina, que actúan como agonistas en su respectivo tipo de sinapsis. El receptor nicotínico es regulado directamente por ligando, lo que significa que el receptor y el canal iónico se hallan en la misma estructura. El receptor muscarínico es regulado indirectamente por ligando y utiliza una proteína G para

vincular las funciones del receptor y el efector (v. cap. 3, Potencial de acción, transmisión sináptica y mantenimiento de la función nerviosa). La acción de la acetilcolina termina con la difusión del transmisor fuera del receptor y también con la acción de la enzima acetilcolinesterasa, que escinde la acetilcolina. La colina liberada por la acción de la enzima regresa de nuevo a la terminación nerviosa y se sintetiza una vez más en acetilcolina. Noradrenalina La catecolamina noradrenalina es el neurotransmisor liberado en las sinapsis posganglionares de la división simpática (fig. 6-2), salvo en las glándulas sudoríparas. Las sinapsis que utilizan receptores noradrenérgicos también pueden activarse por la adrenalina, compuesto estrechamente relacionado que es liberada a la circulación general por la médula suprarrenal (o médula adrenal) de ahí la denominación original de este tipo de receptores como adrenérgicos. Los receptores adrenérgicos se clasifican como α o β, en función de cómo responden a las sustancias farmacológicas que emulan o bloquean las acciones de la noradrenalina y los compuestos relacionados. Los receptores α responden mejor a la epinefrina, no tan bien a la norepinefrina y peor al compuesto sintético isoprenalina. Los receptores β responden mejor a la isoprenalina, no tan bien a la epinefrina y peor a la norepinefrina. Cada clase de receptor se subclasifica además como α1 o α2 y β1, β2 y β3, según cómo responden a otras sustancias farmacológicas.

Figura 6-1. Vía eferente del sistema nervioso autónomo (SNA) comparada con el sistema motor somático. El SNA utiliza una vía de dos neuronas. Obsérvense las diferencias estructurales entre las sinapsis en los efectores neurovegetativos y las células del músculo esquelético.

Figura 6-2. Neurobioquímica de las vías neurovegetativas. Se muestran las estructuras de los neurotransmisores y los agonistas que dieron nombre a las sinapsis. ACh, acetilcolina.

Los receptores adrenérgicos son del tipo unido a proteína G, regulado indirectamente por ligando. Comparten una similitud estructural general con el tipo muscarínico del receptor acetilcolina. Los receptores α1 activan la fosfolipasa C y aumentan las concentraciones intracelulares de diacilglicerol y trifosfato de inositol. Los receptores α2 inhiben la adenilato ciclasa, mientras que los subtipos β la estimulan. La acción de la noradrenalina y la adrenalina en una sinapsis termina con la difusión de la molécula fuera de ella y la reabsorción en la terminación nerviosa. Otros neurotransmisores Las neuronas neurovegetativas liberan otros neurotransmisores. Los péptidos neurológicamente activos suelen localizarse con transmisores de molécula pequeña y se liberan de forma simultánea durante la estimulación en el SNC.

Este proceso es el mismo en el SNA, sobre todo en los plexos intrínsecos del intestino, donde se distribuyen ampliamente aminas, transmisores de aminoácidos y péptidos neurológicamente activos. En el SNA, existen ejemplos de localización simultánea de aminas y péptidos en la división simpática, donde los nervios vasoconstrictores liberan de forma simultánea noradrenalina y neuropéptido Y. El polipéptido intestinal vasoactivo y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina se liberan junto con la acetilcolina de las terminaciones nerviosas que inervan las glándulas sudoríparas. El óxido nítrico es otro tipo de neurotransmisor producido por algunas terminaciones neurovegetativas. A este tipo de nervios se les ha aplicado el término no adrenérgico no colinérgico. El óxido nítrico es una sustancia muy difundible, importante en la regulación de la contracción del músculo liso (v. cap. 1, Homeostasis y señalización celular).

SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO Las neuronas preganglionares de la división simpática se originan en el asta intermediolateral de la médula espinal dorsal o torácica (D1 a D12), y lumbar superior (L1 a L3). Los axones preganglionares abandonan la médula espinal en las raíces nerviosas ventrales. Inmediatamente después de que las raíces anterior y posterior se unan para formar el nervio espinal (raquídeo), los axones simpáticos abandonan éste a través del ramo comunicante blanco y entran en los ganglios simpáticos paravertebrales (fig. 6-3). Los ganglios paravertebrales forman una cadena interconectada que se localiza a ambos lados de la columna vertebral. Estos ganglios se extienden por encima y por debajo de los niveles raquídeos torácico y lumbar, donde emergen fibras preganglionares, para proporcionar axones simpáticos posganglionares a los nervios espinales cervicales y lumbosacros (fig. 6-4). Los axones preganglionares que ascienden a los niveles cervicales proceden de D1 a D5, y forman tres ganglios principales: los ganglios cervicales superior, medio e inferior. Los axones preganglionares descienden por debajo de L3, formando otros dos ganglios lumbares y por lo menos cuatro ganglios sacros. Los axones preganglionares pueden establecer sinapsis con neuronas posganglionares en el ganglio paravertebral que hay al mismo nivel, ascender o descender varios niveles raquídeos y, a continuación, establecer sinapsis o cruzar los ganglios paravertebrales de camino al ganglio prevertebral.

Figura 6-3. Anatomía simpática periférica. Los axones preganglionares discurren a través del nervio espinal y el ramo comunicante blanco hasta el ganglio paravertebral. La sinapsis con la neurona posganglionar puede establecerse en el mismo nivel medular o en niveles por encima o por debajo de éste. Los axones posganglionares vuelven a unirse al nervio espinal a través del ramo comunicante gris para inervar estructuras de las extremidades o para llegar a órganos, como los pulmones o el corazón, en nervios diferenciados. Los axones preganglionares también pueden cruzar un ganglio prevertebral sin establecer sinapsis en un ganglio paravertebral.

Los axones posganglionares destinados a estructuras somáticas, como las glándulas sudoríparas, los músculos pilomotores, o los vasos sanguíneos de la piel y los músculos esqueléticos, abandonan el ganglio paravertebral en el ramo comunicante gris, y vuelven a unirse al nervio espinal para distribuirse a los tejidos efectores (diana). Los axones posganglionares dirigidos hacia la cabeza, el corazón y los pulmones se originan en los ganglios paravertebrales cervicales o torácico superior, y se dirigen a los órganos específicos como nervios separados e identificables (p. ej., los nervios cardíacos), como nervios individuales de pequeño calibre que pueden agruparse o como plexos perivasculares de axones que acompañan a las arterias. El ganglio cervical superior proporciona axones simpáticos que inervan las estructuras de la cabeza. Estos axones viajan hacia arriba en el plexo perivascular junto a las arterias carótidas. Las estructuras inervadas son: el músculo radial del iris, responsable de la dilatación de la pupila; el músculo de Müller, que contribuye a la elevación del párpado; las glándulas salivales, y las glándulas sudoríparas del rostro. Las lesiones que interrumpen esta vía producen varios signos clínicos. Los ganglios cervicales medio e inferior inervan órganos del tórax, como la tráquea, el esófago, el corazón y los pulmones. Los axones postsinápticos destinados a las vísceras abdominales y pélvicas emergen de los ganglios paravertebrales (fig. 6-4). Los tres ganglios paravertebrales principales, también llamados ganglios colaterales, se superponen a las arterias celíaca, mesentérica superior y mesentérica inferior en su lugar de origen en la aorta, y de ahí su denominación. El ganglio celíaco proporciona inervación simpática al estómago, el hígado, el páncreas, la vesícula biliar, el intestino delgado, el bazo y los riñones. Sus axones preganglionares se originan en los niveles medulares D5 a D12. El ganglio mesentérico superior inerva los intestinos delgado y grueso. Sus axones preganglionares se originan principalmente de D10 a D12. El ganglio mesentérico inferior inerva el colon inferior y el recto, la vejiga urinaria y los órganos reproductores. Sus axones preganglionares se originan de L1 a L3.

La división simpática puede producir respuestas locales o generalizadas La división simpática ejerce una influencia continua sobre los órganos que inerva. Este nivel de control continuo, denominado tono simpático, está producido por una descarga persistente de los nervios simpáticos. Cuando la situación lo determina, la activación de un órgano concreto puede aumentar, como cuando las neuronas simpáticas que

inervan el iris dilatan la pupila con poca luz, o puede disminuir, para producir la contracción pupilar durante la somnolencia. El número de axones posganglionares que emergen de los ganglios paravertebrales es mayor que el número de neuronas preganglionares que se originan en la médula espinal. Se calcula que las neuronas simpáticas posganglionares superan en número a las neuronas preganglionares en una proporción de 100:1 o superior. Esta difusión de la influencia, denominada divergencia, se consigue mediante la ramificación colateral de los axones simpáticos presinápticos, que después establecen conexiones sinápticas con neuronas posganglionares tanto por encima como por debajo del nivel original de emergencia de la médula espinal. La divergencia permite a la división simpática producir respuestas generalizadas de muchos efectores cuando es fisiológicamente necesario.

La estimulación de la médula suprarrenal imita la función simpática Además de la divergencia de los axones posganglionares, la división simpática cuenta con un mecanismo hormonal para activar los tejidos efectores dotados de receptores adrenérgicos, incluidos los inervados por los nervios simpáticos. La hormona es la catecolamina adrenalina, secretada junto con cantidades menores de noradrenalina por la médula suprarrenal durante la respuesta generalizada al estrés. La médula suprarrenal, una glándula neuroendocrina, forma el núcleo interno de la glándula suprarrenal situada encima de cada riñón. Las células de la médula suprarrenal están inervadas por el nervio esplácnico menor, que contiene axones simpáticos preganglionares que se originan en la parte inferior de la médula espinal torácica (fig. 6-4). Estos axones cruzan los ganglios paravertebrales y el ganglio celíaco sin establecer sinapsis, y terminan en las células cromafines de la médula suprarrenal (fig. 6-5). Las células cromafines son células ganglionares modificadas que sintetizan tanto adrenalina como noradrenalina, en una proporción de aproximadamente 8:1, que luego almacenan en vesículas secretoras. A diferencia de las neuronas, estas células carecen de axones y dendritas, pero actúan como células neuroendocrinas que liberan la hormona directamente al torrente sanguíneo en respuesta a la activación de los axones preganglionares.

Figura 6-4. Disposición del sistema nervioso autónomo específica para los órganos. Los axones preganglionares se indican con líneas continuas; los axones posganglionares, con líneas discontinuas. Los axones simpáticos destinados a la piel y el aparato locomotor se muestran en el lado izquierdo de la médula espinal. Obsérvense los nombres de los ganglios paravertebrales y prevertebrales.

La adrenalina y la noradrenalina circulantes imitan las acciones de la estimulación del nervio simpático tanto en los receptores α-adrenérgicos como β-adrenérgicos. La adrenalina también puede estimular receptores adrenérgicos en células que reciben inervación simpática escasa o no directa, como el hígado y las células adiposas, para movilizar la

glucosa y los ácidos grasos, y en células sanguíneas, que participan en la coagulación y la respuesta inmunitaria.

Enfoque clínico / 6-1 Síndrome de Horner Las lesiones de la vía simpática que se dirige a la cabeza producen alteraciones que son fácilmente detectables en la exploración física. Los déficits de la función tienen lugar en el lado ipsilateral con respecto a la lesión e incluyen:

• Contracción parcial de la pupila debida a pérdida de la acción simpática de dilatación pupilar. • Caída del párpado, o ptosis, debida a pérdida de la activación simpática del músculo de Müller del párpado. • Sequedad facial debida a ausencia de la activación simpática de las glándulas sudoríparas faciales. Cuando un patrón de observaciones en la exploración física o en la anamnesis coincide entre diversos pacientes suele denominarse «síndrome». Johann Horner, un oftalmólogo suizo del siglo xix, describió este patrón de anomalías oculares y faciales en los pacientes, al que se denomina síndrome de Horner. Las etiologías de este síndrome son:

• Lesiones del tronco encefálico, como las producidas por un accidente cerebrovascular, que interrumpen las vías que descienden a las neuronas simpáticas en la médula espinal.

• Lesiones de raíces de los nervios torácicos superiores, como las producidas por una tracción excesiva del brazo o por infiltración de las raíces nerviosas por un cáncer que se extiende desde el pulmón.

• Lesiones de los ganglios paravertebrales cervicales a causa de un traumatismo accidental o quirúrgico, o por un cáncer metastatizante.

• Lesión arterial en el cuello, por hiperextensión de éste, o a traumatismo directo, que interrumpe los axones posganglionares que viajan por el plexo periarterial de la carótida.

El sistema simpático se activa de forma generalizada en la respuesta de lucha o de huida Esta respuesta es el ejemplo clásico de la capacidad del sistema nervioso simpático para producir una activación generalizada de sus efectores. La respuesta se activa cuando la supervivencia de un organismo está en peligro, y el animal tiene que luchar o huir. Algunos elementos de la respuesta se deben a los efectos directos de la activación de neuronas simpáticas, aunque la acción de la adrenalina secretada por la médula suprarrenal también contribuye. La estimulación simpática del corazón y los vasos sanguíneos produce un aumento de la presión arterial debido al aumento del gasto cardíaco y de la resistencia periférica total. También existe una redistribución del flujo sanguíneo, de forma que los músculos y el corazón reciben más sangre, mientras que el territorio esplácnico y la piel reciben menos. La necesidad de un mayor intercambio de gases sanguíneos se satisface mediante la aceleración de la frecuencia respiratoria y la dilatación del árbol bronquiolar. El volumen de la secreción salival disminuye, pero la proporción relativa de moco aumenta, lo que permite la lubricación de la boca a pesar del aumento de la ventilación. La posible demanda de un mayor aporte de sustratos metabólicos, como glucosa y ácidos grasos, se satisface por las acciones de los nervios simpáticos y la adrenalina circulante en los hepatocitos y las células adiposas. La glucogenólisis moviliza el glucógeno almacenado en el hígado, lo que aumenta la concentración plasmática de glucosa. La lipólisis en los adipocitos convierte los triglicéridos almacenados en ácidos grasos que entran al torrente sanguíneo.

Figura 6-5. Inervación simpática de la médula suprarrenal. Los axones simpáticos preganglionares terminan en las células cromafines. Cuando se estimulan, estas células liberan adrenalina al torrente sanguíneo.

La piel desempeña una función importante en el mantenimiento de la temperatura corporal frente a una mayor producción de calor debida a la contracción muscular. La inervación simpática de los vasos sanguíneos cutáneos puede ajustar el flujo de sangre y el intercambio de calor por vasodilatación, para disipar calor, o mediante vasoconstricción,

ajustar el flujo de sangre y el intercambio de calor por vasodilatación, para disipar calor, o mediante vasoconstricción, para proteger la volemia. Las glándulas sudoríparas ecrinas son estructuras importantes que también pueden activarse para aumentar la pérdida de calor. La estimulación nerviosa simpática de las glándulas sudoríparas produce la secreción de un líquido acuoso y, a continuación, la evaporación disipa el calor corporal. La contracción de los vasos sanguíneos cutáneos, coincidente con la activación de las glándulas sudoríparas, produce la piel húmeda y fría característica de una persona asustada. La sensación de tener los pelos de punta se debe a la activación de los músculos piloerectores asociados a los folículos pilosos. En los seres humanos, esta acción es probablemente un vestigio filogenético de los animales que recurren a la erección del pelo para mantener la temperatura corporal o para aumentar el tamaño corporal aparente.

SISTEMA NERVIOSO PARASIMPÁTICO La división parasimpática comprende una porción craneal, que emana del tronco encefálico, y una porción sacra, que se origina en la zona gris intermedia de la médula espinal sacra (v. fig. 6-4). A diferencia del patrón de activación generalizada de la división simpática, las neuronas de la división parasimpática se activan de un modo más localizado. También existe mucha menos tendencia a la divergencia de la influencia presináptica a múltiples neuronas postsinápticas (de promedio, una neurona parasimpática presináptica establece sinapsis con unas 15-20 neuronas postsinápticas). Es posible observar un ejemplo de activación localizada en el nervio vago, donde puede activarse una parte de la descarga para enlentecer la frecuencia cardíaca sin alterar la función del estómago. Los ganglios de la división parasimpática se localizan cerca del órgano inervado o incrustados en sus paredes. Los órganos del sistema gastrointestinal presentan este último patrón. Debido a esta disposición, los axones preganglionares son mucho más largos que los axones posganglionares.

Las neuronas parasimpáticas del tronco encefálico inervan estructuras de la cabeza, el tórax y el abdomen De los 12 nervios craneales, 4 contienen axones parasimpáticos: los nervios III, VII, IX y X. Los núcleos de estos nervios, que ocupan áreas del techo del mesencéfalo, la protuberancia y la médula oblongada (bulbo raquídeo), son los centros para el inicio y la integración de reflejos autónomos o neurovegetativos de los sistemas de órganos que inervan. Las actividades parasimpáticas y simpáticas están coordinadas por estos núcleos. El nervio motor ocular común o nervio oculomotor (NC III) se origina en los núcleos del techo del mesencéfalo, donde las conexiones sinápticas con los axones de los nervios ópticos proporcionan información aferente para los reflejos oculares. Las neuronas parasimpáticas se localizan en el núcleo de Edinger-Westphal. Los axones presinápticos discurren por la cara superficial del NC III hasta el ganglio ciliar u oftálmico, localizado en el interior de la órbita, donde se establece la sinapsis. Los axones posganglionares entran en el globo ocular cerca del nervio óptico, y discurren entre la esclerótica y la coroides. Estos axones inervan el esfínter pupilar del iris, el músculo ciliar, que enfoca el cristalino, y los vasos sanguíneos coroideos. Aproximadamente un 90% de los axones se dirigen al músculo ciliar, mientras que sólo entre el 3% y el 4% inervan el esfínter del iris. Los axones presinápticos parasimpáticos del nervio facial (NC VII) emergen de los núcleos salivales superiores en la parte rostral de la médula oblongada. Los axones presinápticos se dirigen desde el nervio facial al nervio petroso superficial mayor y establecen sinapsis en el ganglio pterigopalatino. Los axones postsinápticos de este ganglio inervan la glándula lagrimal y las glándulas de la mucosa nasal y palatina. Otros axones presinápticos del nervio facial viajan a través de la cuerda del tímpano y establecen sinapsis en el ganglio submandibular. Estos axones postsinápticos estimulan la producción de saliva por parte de las glándulas submandibulares y sublinguales. La activación parasimpática también puede producir dilatación de los vasos sanguíneos dentro de las áreas inervadas por el nervio facial. Los axones presinápticos parasimpáticos del nervio glosofaríngeo (NC IX) emergen de los núcleos salivales inferiores de la médula oblongada. Los axones siguen una trayectoria más larga a través del nervio petroso menor hasta alcanzar el ganglio ótico, donde establecen sinapsis. Desde el ganglio ótico, los axones postsinápticos se unen al ramo auriculotemporal del NC V y llegan a la glándula parótida, donde estimulan la secreción de saliva. E l nervio vago (NC X) tiene un amplio componente neurovegetativo, que se origina en el núcleo ambiguo y los núcleos motores dorsales en la médula oblongada. Se ha calculado que la información vagal comprende hasta un 75% de la actividad parasimpática total. Los largos axones preganglionares viajan en los troncos del vago hasta los ganglios del corazón y los pulmones, y hasta los plexos intrínsecos del tubo digestivo. El nervio vago derecho proyecta axones al nódulo sinusal (sinoauricular) del corazón, y el nervio vago izquierdo inerva el nódulo auriculoventricular. La activación vagal enlentece la frecuencia cardíaca y reduce la fuerza de la contracción. Las eferencias vagales hacia el pulmón controlan el músculo liso que contrae los bronquíolos y también regulan la acción de las células secretoras. La información vagal hacia el esófago y el estómago regula la movilidad e influye en la función secretora del estómago. La acetilcolina y el péptido intestinal vasoactivo actúan como transmisores de las neuronas postsinápticas. También hay inervación vagal hacia los riñones, el hígado, el bazo y el páncreas, pero sus funciones en estos órganos no están totalmente establecidas.

Las neuronas parasimpáticas sacras inervan estructuras de la pelvis Las fibras preganglionares de la división sacra se originan en la sustancia gris intermedia de la médula espinal sacra, y emergen de los segmentos S2, S3 y S4 (v. fig. 6-4). Estas fibras preganglionares establecen sinapsis en los ganglios que hay en el interior de los órganos pélvicos o cerca de éstos, incluyendo la parte inferior del tubo digestivo (colon sigmoide, recto y esfínter anal interno), la vejiga urinaria y los órganos reproductores. Una mejor comprensión de las acciones del SNA en los genitales masculinos ha permitido desarrollar un tratamiento para la disfunción eréctil.

La actividad autónoma o neurovegetativa tiene acciones opuestas en las respuestas de los órganos Como se ha mencionado anteriormente, la mayoría de los órganos involuntarios están doblemente inervados por las divisiones simpática y parasimpática, a menudo con acciones opuestas. En la tabla 6-1 se muestra un listado de estos órganos y un resumen de sus respuestas a la estimulación simpática y parasimpática; también se indica el tipo de

receptor en la sinapsis con los efectores. Los capítulos sobre sistemas de órganos específicos proporcionan explicaciones más detalladas de los efectos de la activación nerviosa neurovegetativa.

CONTROL DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO El SNA recurre a una jerarquía de reflejos para controlar la función de los órganos efectores sobre los que actúa. Estos reflejos pueden ser locales, en los que interviene sólo una parte de una neurona, o regionales, que requieren la intervención de la médula espinal y los ganglios neurovegetativos asociados, o más complejos, necesitando la acción de los centros del tronco encefálico y los centros cerebrales. En general, cuanto mayor sea el nivel de complejidad, más probable es que el reflejo requiera la coordinación de ambas respuestas, simpática y parasimpática. Las motoneuronas somáticas y el sistema endocrino también pueden participar.

La entrada de información sensitiva contribuye a la función neurovegetativa El SNA se contempla tradicionalmente como un sistema eferente, y no se considera que las neuronas sensitivas que inervan los órganos involuntarios formen parte de él. Sin embargo, la información sensitiva es importante para el funcionamiento neurovegetativo. Los axones sensitivos que proporcionan información importante para la función neurovegetativa viajan en el NC IX. Los cuerpos carotídeos perciben las concentraciones de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre que fluye por las arterias carótidas, y transmiten esa información quimiosensitiva a la médula oblongada a través de aferencias glosofaríngeas. El seno carotídeo, que se localiza en la parte proximal de la arteria carótida interna, controla la presión arterial y transmite esta información barorreceptora al tracto solitario en la médula oblongada. La inervación sensitiva a las vísceras, los vasos sanguíneos y la piel forma el ramo aferente de los reflejos neurovegetativos (fig. 6-6). La mayoría de axones sensitivos de las estructuras inervadas por el SNA son fibras C amielínicas.

La información sensitiva de estas vías puede no alcanzar el nivel de consciencia. Las sensaciones que se perciben pueden localizarse de manera imprecisa o percibirse en una estructura somática en lugar de en el órgano del que se originaron los potenciales de acción aferentes. La percepción de dolor en el brazo izquierdo durante un infarto de miocardio es un ejemplo de dolor referido de un órgano visceral.

Los reflejos axónicos locales son vías para la activación neurovegetativa Una neurona sensitiva puede tener varios ramos terminales periféricos que amplían el área receptora e inervan múltiples receptores. A medida que los potenciales de acción sensitivos que se originaron en uno de los ramos terminales se propagan de forma aferente, o de forma ortodrómica, también pueden entrar otros ramos del mismo axón y entonces la conducción es eferente, o antidrómica, a distancias cortas. La propagación del potencial de acción por este proceso puede causar una reacción de mayor alcance que la producida por el estímulo aislado inicial. Los extremos distales de

los axones sensitivos pueden liberar neurotransmisores en respuesta a estos potenciales de acción antidrómicos. La liberación de neurotransmisor de una neurona que inerva vasos sanguíneos o glándulas sudoríparas puede producir enrojecimiento de la piel debido a la vasodilatación, sudoración local debida a la activación de una glándula sudorípara o dolor debido a la activación de terminaciones nerviosas sensitivas nociceptivas. Este proceso se denomina reflejo axónico local (fig. 6-6). Difiere de la vía refleja habitual en que no se requiere una sinapsis con una neurona eferente en la médula espinal o el ganglio periférico para producir una respuesta. El neurotransmisor que produce este reflejo local es probablemente el mismo que el liberado en la sinapsis en la médula espinal: sustancia P o glutamato, en el caso de las neuronas sensitivas, o acetilcolina y noradrenalina, en los tejidos efectores de las neuronas neurovegetativas. Los reflejos axónicos locales de las terminaciones nerviosas nociceptivas que se activaron de forma persistente tras un traumatismo local pueden producir manifestaciones clínicas llamativas.

Figura 6-6. Elementos sensitivos de la función neurovegetativa. Izquierda, los potenciales de acción sensitivos procedentes de receptores mecánicos, químicos y nociceptivos que se propagan por la médula espinal pueden desencadenar reflejos del sistema nervioso autónomo (SNA). Derecha, los reflejos axónicos locales se producen cuando un potencial de acción ortodrómico de una terminación nerviosa sensitiva se propaga de forma antidrómica a los ramos colaterales de la misma neurona. Los potenciales de acción antidrómicos pueden provocar la liberación de los mismos neurotransmisores (como la sustancia P o el glutamato) de las terminaciones nerviosas, tal como se liberarían en la sinapsis de la médula espinal. Los reflejos axónicos locales pueden perpetuar el dolor, activar glándulas sudoríparas o causar acciones vasomotoras.

Los ganglios neurovegetativos pueden modificar reflejos Aunque los ganglios paravertebrales pueden actuar simplemente como estaciones de relevo para la sinapsis de neuronas simpáticas preganglionares y posganglionares, los datos sugieren que la actividad sináptica en estos ganglios puede modificar la actividad eferente. La información procedente de otras neuronas preganglionares proporciona la influencia modificadora. Los ganglios prevertebrales también actúan como centros integradores de los reflejos del tubo digestivo. Los quimiorreceptores y los mecanorreceptores localizados en el intestino producen potenciales de acción aferentes que van a la médula espinal y después a los ganglios celíaco o mesentérico, donde pueden producirse cambios en la movilidad y la secreción durante la digestión. Las funciones integradoras de estos ganglios también son responsables de detener la movilidad y la secreción en el tubo digestivo durante una reacción de estrés generalizada (respuesta de lucha o huida). Los plexos intrínsecos de la pared visceral del tubo digestivo son centros integradores de reflejos donde toda la información de axones parasimpáticos presinápticos, axones simpáticos posganglionares y la acción de neuronas intrínsecas puede participar en reflejos que influyen en la movilidad y la secreción. Los plexos intrínsecos también participan en reflejos digestivos con control central (v. cap. 26).

La médula espinal coordina muchos reflejos neurovegetativos Los reflejos coordinados por centros de la médula espinal lumbar y sacra incluyen la micción (vaciado de la vejiga urinaria), la defecación (vaciado del recto) y la respuesta sexual (congestión del tejido eréctil, lubricación vaginal y eyaculación del semen). Los potenciales de acción sensitivos de los receptores de la pared de la vejiga o el intestino informan del grado de distensión. Las acciones eferentes simpáticas, parasimpáticas y somáticas requieren coordinación para producir muchas de estas respuestas.

De la investigación básica a la clínica / 6-1 «No» a la disfunción eréctil Los problemas para conseguir una erección peniana suficiente para la relación sexual afectan a aproximadamente un 40% de los hombres de mediana edad. Un avance considerable en la capacidad para tratar este problema médico se debe a la comprensión del papel que desempeñan las neuronas parasimpáticas que liberan óxido nítrico como neurotransmisor. Durante la excitación sexual, una clase de neuronas parasimpáticas que inervan los cuerpos cavernosos del pene liberan óxido nítrico. La presencia de éste hace que aumente la síntesis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) en las células del músculo liso vascular. Los niveles elevados de GMP producen relajación vascular local y la congestión consiguiente de los tejidos eréctiles del pene. La actividad del GMPc termina cuando la liberación de óxido nítrico desde las neuronas se detiene, y cuando se activa la enzima fosfodiesterasa. El desarrollo de inhibidores del tipo específico de esta enzima, fosfodiesterasa de tipo 5, que se localiza en las estructuras vasculares del pene, ha permitido prolongar la elevación natural de la concentración de GMP y mejorar la función eréctil. Para que la medicación sea eficaz, la inervación parasimpática de los cuerpos cavernosos debe estar intacta.

Los centros superiores proporcionan influencias facilitadoras e inhibidoras a los centros de reflejos de la médula espinal. La capacidad para suprimir voluntariamente la necesidad imperiosa de orinar cuando se percibe la sensación de plenitud en la vejiga es un ejemplo de centros superiores del SNC que inhiben un reflejo de la médula espinal. Tras la lesión en la médula espinal cervical o torácica superior, la micción puede producirse de forma involuntaria o ser provocada con volúmenes vesicales muy inferiores a los normales. Los episodios de hipertensión y piloerección en pacientes con lesiones en la médula espinal son otro ejemplo de reflejos neurovegetativos no inhibidos que surgen de la médula espinal.

El tronco encefálico es un centro de control importante de los reflejos neurovegetativos Las áreas en el interior de los tres partes del tronco encefálico son importantes en la función neurovegetativa (fig. 6-7). La sustancia gris periacueductal del mesencéfalo coordina respuestas neurovegetativas a estímulos dolorosos, y puede modular la actividad de las vías sensitivas que transmiten dolor. El núcleo parabraquial de la protuberancia participa en el control respiratorio y cardiovascular. La médula oblongada contiene varias áreas neurovegetativas esenciales. El núcleo del tracto solitario recibe información procedente de receptores cardíacos, respiratorios y digestivos. El área medular ventrolateral es el principal centro de control de las neuronas simpáticas preganglionares en la médula espinal. Los axones eferentes vagales también surgen en esta área. Las neuronas que controlan funciones específicas, como la presión arterial y la frecuencia cardíaca, se agrupan en esta región general. Las vías descendentes que regulan las neuronas simpáticas preganglionares y parasimpáticas espinales aún no se han establecido por completo. Los haces reticuloespinales pueden conducir algunos de estos axones. Son reflejos neurovegetativos coordinados en el tronco encefálico: la reacción pupilar a la luz, la acomodación del cristalino, la salivación, las lágrimas, la deglución, el vómito, la regulación de la presión arterial y la regulación del ritmo cardíaco.

Figura 6-7. Red neurovegetativa central. Obsérvense los componentes cerebral, hipotalámico, del tronco encefálico y la médula espinal. Una jerarquía de reflejos iniciados a partir de estos niveles distintos regula la función neurovegetativa.

El hipotálamo y los hemisferios cerebrales proporcionan los niveles más elevados de control neurovegetativo Las áreas periventricular, medial y lateral del hipotálamo en el diencéfalo controlan los ritmos circadianos y funciones homeostáticas, como la termorregulación, el apetito y la sed. Debido al importante papel que desempeña el hipotálamo en la función neurovegetativa, en ocasiones se ha aludido a él como «ganglio rector del SNA». Las áreas insular y prefrontal medial de la corteza cerebral son las áreas sensitiva y motora respectivas que intervienen en la regulación de la función neurovegetativa. La amígdala del lóbulo temporal coordina los componentes neurovegetativos de las respuestas emocionales.

Enfoque clínico / 6-2 Distrofia simpática refleja L a distrofia simpática refleja es un síndrome clínico que comprende dolor espontáneo, hipersensibilidad dolorosa ante estímulos no nocivos como el roce o los movimientos del aire, y signos de disfunción del sistema nervioso autónomo en forma de exceso de frío y sudoración en la parte del cuerpo afectada. El pie, la rodilla, la mano y el antebrazo son las localizaciones que se afectan con mayor frecuencia. El traumatismo local, que puede ser leve, y las intervenciones quirúrgicas en articulaciones o huesos son los fenómenos precipitantes habituales. El término distrofia se aplica a los cambios atróficos que pueden producirse en la piel, los tejidos blandos y el hueso de las áreas dolorosas si la enfermedad no se trata durante muchos meses. Sigue sin contarse con una explicación completa de los mecanismos patógenos. Se cree que contribuyen los reflexos axónicos locales de neuronas nociceptivas dañadas y la activación refleja del sistema nervioso simpático. El bloqueo de la acción de las neuronas simpáticas por inyección de anestésico local en los ganglios paravertebrales que actúan sobre la parte del cuerpo afecta da, seguido de la movilización de la parte del cuerpo en un programa de fisioterapia, conforman el eje central del tratamiento. Si los bloqueos simpáticos repetidos con anestésico local no proporcionan una mejoría duradera, puede realizarse una simpatectomía quirúrgica. La distrofia simpática refleja también recibe el nombre de síndrome doloroso regional

complejo de tipo I. Las áreas de los hemisferios cerebrales, el diencéfalo, el tronco encefálico, y las vías centrales que se dirigen a la médula espinal y que participan en el control de las funciones neurovegetativas se denominan, en conjunto, red neurovegetativa central (v. fig. 6-7).

Resumen del capítulo • El sistema nervioso autónomo regula las funciones involuntarias del cuerpo. • Una de las principales funciones del sistema nervioso autónomo es regular el entorno interno del cuerpo (p. ej., temperatura corporal, equilibrio hidroelectrolítico, pH, respiración y presión arterial). • El sistema nervioso autónomo cuenta con tres divisiones: simpática, parasimpática y entérica. 1. La división simpática coordina las respuestas corporales ante el estrés. 2. La división parasimpática regula varias de las funciones homeostáticas. 3. El sistema entérico regula principalmente la actividad digestiva. • Las fibras posganglionares parasimpáticas liberan acetilcolina, mientras que las fibras simpáticas liberan noradrenalina. • La mayoría de los órganos internos tiene una doble inervación: parasimpática y simpática. • Cada uno de los nervios eferentes neurovegetativos inerva cada órgano en una vía de dos neuronas. La médula suprarrenal es una parte modificada del sistema simpático. • Muchas regiones del sistema nervioso central controlan la función neurovegetativa a través de una jerarquía de reflejos y centros integradores. 1. Algunos reflejos automáticos (p. ej., micción, defecación y erección) están integrados a nivel de la médula espinal. 2. La región bulbar del tronco encefálico actúa como centro de control para regular la actividad cardiovascular, respiratoria y digestiva por medio del sistema nervioso autónomo. 3. El hipotálamo desempeña un papel importante en la integración de las respuestas somática y endocrina asociadas a la ira, el miedo y el estrés.

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Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

7

• Explicar de qué modo interactúa el hipotálamo con los sistemas endocrino, autónomo y límbico. • Explicar cuál es la diferencia entre un ritmo y un ciclo biológicos. • Explicar qué papel desempeña la formación reticular del tronco encefálico en la consciencia y la activación cerebral. • Describir las fases del sueño. • Describir la organización funcional del prosencéfalo. • Describir los elementos funcionales del sistema límbico. • Explicar el sistema de recompensa del cerebro. • Explicar los elementos del sistema límbico que intervienen en los trastornos del estado de ánimo y la esquizofrenia. • Explicar el concepto de potenciación prolongada y cómo se relaciona con el aprendizaje. • Describir las áreas del cerebro implicadas en la memoria y el aprendizaje. • Describir cómo actúan las áreas de Wernicke y de Broca como elementos funcionales del lenguaje. l sistema nervioso central (SNC) detecta y procesa información sensitiva tanto del entorno interno como del externo. El sistema motor envía información al músculo esquelético para la locomoción y el movimiento de precisión. Las funciones sensitiva y motora no se producen de forma aislada, sino que están muy coordinadas. El SNC puede agruparse según la función integradora, y comprende: I. Tronco encefálico A. Médula oblongada (bulbo raquídeo) B. Protuberancia C. Mesencéfalo II. Cerebelo III. Prosencéfalo A. Diencéfalo 1. Hipotálamo 2. Tálamo B. Hemisferios cerebrales 1. Núcleos basales 2. Corteza cerebral

E

El área del cerebro que interviene en actividades coordinadas de la conducta humana forma parte del sistema integrador central. En la figura 7-1 se muestra una visión general de estos elementos, y en la tabla 7-1, sus funciones integradoras respectivas. Los elementos funcionales del sistema integrador central pueden clasificarse en varias categorías amplias. Los sistemas motivacionales, por ejemplo, son los responsables del impulso humano para satisfacer necesidades básicas como el hambre y la sed. Otra de las categorías es el grupo de sistemas que realiza funciones como el aprendizaje y la memoria. Estos sistemas nos dotan de la capacidad para adquirir y almacenar información nueva. En otra categoría, se engloban sistemas responsables de la comunicación, concretamente, la forma del lenguaje escrito y oral. Muchas de estas funciones dependen de información procedente del tronco encefálico relativa a estímulos de ambos entornos, interno y externo; el tronco encefálico es también fundamental para el control eferente en el que intervienen los centros superiores. En este capítulo se describe el área encefálica responsable de estas funciones integradas, y también se estudia de qué forma el cerebro obtiene e integra la información procedente de los dos hemisferios y, específicamente, cómo funciones parecidas se localizan en un lado del cerebro.

HIPOTÁLAMO El hipotálamo es la parte del encéfalo compuesta por numerosos núcleos pequeños con diversas funciones. Se localiza justo por debajo del tálamo e inmediatamente por encima del tronco encefálico, y forma la parte anterior o ventral del diencéfalo, que incluye el hipotálamo, el tálamo y el subtálamo (fig. 7-1). El borde rostral del hipotálamo se encuentra en el quiasma óptico, y su borde caudal en el cuerpo mamilar. En la superficie basal del hipotálamo, saliendo de la eminencia media, el tallo hipofisario contiene los vasos sanguíneos del sistema porta hipotálamo-hipofisario (fig. 72). Las neuronas de los núcleos específicos del hipotálamo secretan factores de liberación en este sistema porta, que son transportados a la hipófisis anterior, donde estimulan la secreción de hormonas tróficas en otras glándulas del sistema endocrino (v. cap. 31, Hipotálamo e hipófisis). El tallo hipofisario también contiene los axones de neuronas magnocelulares, cuyos somas se localizan en los núcleos hipotalámicos supraóptico y paraventricular. Estos axones forman el tracto hipotálamo-hipofisario dentro del tallo hipofisario, y representan los ramos eferentes de reflejos neuroendocrinos que provocan la secreción de las hormonas vasopresina y oxitocina al torrente sanguíneo. Estas hormonas se sintetizan en neuronas magnocelulares y son liberadas por sus terminaciones axónicas contiguas a los vasos sanguíneos de la neurohipófisis.

Figura 7-1. Sección mediosagital a través del encéfalo que muestra los componentes principales. La parte que corresponde a los dos hemisferios cerebrales (línea discontinua) es la porción más grande del cerebro humano.

El cerebro de todos los vertebrados contiene un hipotálamo, y en el humano adulto éste tiene el tamaño aproximado de una almendra. A pesar de su reducido tamaño, actúa como centro de operaciones en la coordinación de numerosas funciones. El hipotálamo se encarga de coordinar reflejos autónomos o neurovegetativos del tronco encefálico y la médula espinal. También activa los sistemas endocrino y somatomotor cuando responde a señales generadas en el hipotálamo o el tronco encefálico, o en centros superiores como el sistema límbico, donde se generan las emociones y la motivación. El hipotálamo puede realizar esta integración por su ubicación única en la interfaz entre el sistema límbico y los sistemas endocrino y nervioso autónomo. Como regulador importante de la homeostasis, el hipotálamo recibe información del medio interno a través de señales de la sangre y de eferentes viscerales que se transmiten a través del tronco encefálico. En la mayor parte del encéfalo, las células endoteliales de los capilares están conectadas por uniones intercelulares herméticas que evitan la entrada de sustancias desde la sangre al encéfalo, y que forman parte de la barrera hematoencefálica. Esta barrera se interrumpe en algunas pequeñas regiones del encéfalo, los órganos periventriculares, contiguos a los espacios ventriculares llenos de líquido; algunos de estos órganos periventriculares están en el hipotálamo. Los capilares de estas regiones, similares a los de otros órganos, son capilares fenestrados («agujereados»), lo que permite a las células de los núcleos hipotalámicos detectar libremente, en distintos momentos, la composición de la sangre. A continuación, las neuronas del hipotálamo inician los mecanismos necesarios para mantener la concentración de algunos componentes en un nivel preestablecido, fijado dentro de unos límites estrechos por núcleos hipotalámicos específicos. Las funciones homeostáticas reguladas por el hipotálamo son la temperatura corporal, el equilibrio hidroelectrolítico, la glucemia y el equilibrio energético.

El hipotálamo está conectado al sistema endocrino a través de la hipófisis, y actúa como principal regulador de la función endocrina. Estas conexiones incluyen inervaciones neuronales directas del lóbulo posterior de la hipófisis (neurohipófisis) por núcleos hipotalámicos específicos, y una conexión hormonal directa entre núcleos hipotalámicos específicos y la adenohipófisis. Las hormonas de liberación hipotalámica son neurohormonas, también llamadas factores de liberación, que llegan a la adenohipófisis por un sistema porta de capilares, y regulan la secreción de la mayoría de las hormonas del sistema endocrino.

El hipotálamo consta de núcleos diferenciados que se sitúan entre los sistemas endocrino, autónomo y límbico A pesar de su representación habitual, los límites de los núcleos del hipotálamo no están bien definidos (fig. 7-2). Muchos se designan según su localización anatómica (p. ej., núcleos hipotalámicos anteriores, núcleo ventromedial) o por las estructuras contiguas (p. ej., el núcleo periventricular rodea el tercer ventrículo, el núcleo supraquiasmático [NSQ] se sitúa sobre el quiasma óptico).

Figura 7-2. El hipotálamo y sus núcleos. El hipotálamo comprende varias agrupaciones distintas de núcleos celulares que intervienen en muchas de sus funciones integradoras. También se muestran las conexiones entre el hipotálamo y la hipófisis.

El hipotálamo recibe información aferente de todos los niveles del SNC, y establece conexiones recíprocas con el sistema límbico por medio de fibras del fórnix y la estría terminal. También establece conexiones recíprocas amplias con el tronco encefálico, incluida la formación reticular y los centros bulbares de regulación cardiovascular, respiratoria y digestiva. Muchas de estas conexiones discurren dentro del fascículo medial del telencéfalo, que también conecta el tronco encefálico con la corteza cerebral. Varias de las principales conexiones del hipotálamo son de una sola dirección en lugar de recíprocas. Una de ellas, el fascículo mamilotalámico, lleva información de los cuerpos mamilares del hipotálamo al núcleo anterior del tálamo, desde donde se transmite a regiones límbicas de la corteza cerebral. Una segunda vía unidireccional conduce información visual desde la retina al NSQ del hipotálamo por el nervio óptico. A través de esta información de la retina, los estímulos luminosos del ciclo día/noche sincronizan el «reloj biológico» del cerebro con el reloj externo. Una tercera conexión de una sola dirección es el tracto hipotálamo-hipofisario desde los núcleos supraóptico y paraventricular hasta la neurohipófisis. El hipotálamo también envía proyecciones directamente a la médula espinal para activar neuronas preganglionares simpáticas y parasimpáticas (v. cap. 6).

El hipotálamo regula el equilibrio energético integrando el metabolismo y la conducta alimentaria El equilibrio energético es la homeostasis de la energía en los sistemas vivos, y se determina mediante la siguiente ecuación: aporte de energía = gasto energético + reservas. El aporte de energía depende de la dieta, que está regulada principalmente por el hambre y las calorías consumidas. El gasto energético es la suma de la producción interna de calor y el trabajo externo producido. La producción interna de calor es, a su vez, el índice metabólico basal, o metabolismo basal, y el efecto térmico de los alimentos. El trabajo externo se determina mediante la actividad física. El hipotálamo desempeña un papel esencial en la regulación del equilibrio energético homeostático, controlando tanto el aporte como el gasto energético. Con respecto a la alimentación, se creía que el núcleo ventromedial del hipotálamo actuaba como centro de la saciedad, y que el área hipotalámica lateral actuaba como centro del hambre, por lo que, juntas, estas áreas coordinarían los procesos que regulan la conducta alimentaria y la percepción subjetiva de saciedad. Estas áreas hipotalámicas también influyen en la secreción de hormonas, en particular de la glándula tiroides, la glándula suprarrenal y las células de los islotes pancreáticos, en respuesta a las demandas metabólicas cambiantes. Aunque estudios rudimentarios sobre lesiones y estimulación corroboraron la validez del modelo de regulación de la alimentación por el centro de la saciedad frente al centro del hambre, este modelo simplista ya no se sostiene. La regulación de la conducta alimentaria forma parte de una vía compleja que regula el aporte de alimentos, el gasto energético y la función reproductora ante cambios en el estado nutritivo. En general, el hipotálamo regula el aporte, el uso y la reserva de calorías de un modo que tiende a mantener el peso corporal en la edad adulta. El presunto valor alrededor del cual intenta estabilizarse el peso corporal es considerablemente constante, pero puede alterarse por cambios en la actividad física, la composición de la dieta, situaciones emocionales, estrés, envejecimiento, embarazo y sustancias farmacológicas como los antipsicóticos atípicos. Varios péptidos y neurotransmisores orexígenos (que estimulan el apetito) y anorexígenos (que provocan pérdida del apetito) contribuyen a la regulación del equilibrio energético. Algunos, como la leptina y la insulina, actúan a largo plazo para mantener el peso corporal y la glucemia, y otros, como la colecistocinina (CCK) y la ghrelina, actúan a corto plazo para regular el inicio o el cese de una comida. Muchas de estas señales se detectan en el núcleo arqueado del hipotálamo, algunas por la unión directa de las neuronas del núcleo arqueado y otras porque se transmiten a través de información vagal al hipotálamo (fig. 7-3). Dentro de este núcleo, existen dos grupos esenciales de neuronas. Uno de

ellos expresa neuropéptido Y (NPY); la activación de estas neuronas produce un aumento de la ingesta de alimentos y disminuye el gasto energético. El otro grupo expresa proopiomelanocortina (POMC), que es un precursor de los péptidos melanocortina; la activación de estas neuronas disminuye la ingesta de alimentos y aumenta el gasto energético. Las eferencias del núcleo arqueado que intervienen en las alteraciones de la alimentación o el gasto energético incluyen proyecciones al hipotálamo lateral, al núcleo dorsomedial y al núcleo paraventricular, así como a diversas estructuras del tronco encefálico y el sistema límbico del prosencéfalo, que intervienen en la conducta motivada. La información directa a las neuronas preganglionares parasimpáticas y simpáticas del tronco encefálico y la médula espinal procede del núcleo paraventricular y el núcleo arqueado. El núcleo paraventricular implica al sistema endocrino a través de su regulación de la hipófisis. Un elemento clave en la regulación del peso corporal es la leptina, hormona liberada por los adipocitos (células de grasa blanca). A medida que aumentan las reservas de grasa, aumenta la concentración plasmática de leptina; por el contrario, a medida que disminuyen las reservas de grasa, la concentración de leptina disminuye. La leptina inhibe las células que expresan NPY y estimula las que expresan POMC en el núcleo arqueado (fig. 7-3). Las respuestas fisiológicas a la baja concentración de leptina (inanición) se inician en el hipotálamo para aumentar el aporte de alimentos, reducir el gasto energético, disminuir la función reproductora, reducir la temperatura corporal y aumentar la actividad parasimpática. Las respuestas fisiológicas a una concentración elevada de leptina (obesidad) se inician en el hipotálamo para reducir el aporte de alimentos, incrementar el gasto energético y aumentar la actividad simpática. Además de la regulación a largo plazo del peso corporal, el hipotálamo también regula la conducta alimentaria de un modo más inmediato. Los factores que limitan la cantidad de alimento ingerido en una sola comida se originan en el tubo digestivo e influyen sobre los centros reguladores hipotalámicos, y son: señales sensitivas transportadas por el nervio vago que indican llenado del estómago, señales químicas que originan la sensación de saciedad, como nutrientes absorbidos (glucosa, determinados aminoácidos y ácidos grasos), y hormonas gastrointestinales, sobre todo CCK, producida por células endocrinas de la pared intestinal, y ghrelina, producida por los epitelios del estómago y el intestino delgado. La CCK es una señal que indica saciedad a través del nervio vago, mientras que la ghrelina estimula el aporte de alimentos mediante la activación de neuronas que expresan NPY en el núcleo arqueado. Se cree que el éxito de la operación de cirugía bariátrica mediante derivación gástrica, como tratamiento de la obesidad mórbida (obesidad de grado III), se debe a una disminución de la secreción de ghrelina. La regulación compleja del equilibrio energético y la presión evolutiva para conservar la energía actúan en conjunto para hacer que el adelgazamiento sea una proposición difícil. Se cree que la mayor incidencia de obesidad en la población se debe a la disponibilidad de alimentos muy sabrosos y agradables, y a la disminución del nivel de esfuerzo necesario para procurarlos. Los fármacos que actúan aumentando el gasto energético por medio de la activación del sistema nervioso simpático tienen efectos secundarios inaceptables. Con raras excepciones, la obesidad se asocia a una resistencia a la leptina, más que a una ausencia de leptina, por lo que no se sostienen las esperanzas iniciales de que la leptina pudiera ser terapéutica. Recientemente, la industria farmacéutica ha centrado la atención en el bloqueo de un sistema de señalización central que estimula el apetito, los endocannabinoides. Estos compuestos son los ligandos endógenos para los receptores que intervienen en los efectos del componente psicoactivo de la marihuana, que desde hace tiempo se sabe que estimula tanto el deseo imperioso por consumir carbohidratos, como la hiperfagia. Los endocannabinoides actúan en el núcleo arqueado y en varias regiones del prosencéfalo asociadas a la conducta motivada. La concentración de endocannabinoides en el hipotálamo disminuye con la administración de leptina, lo que coincide con su función como estimulante del apetito.

Figura 7-3. Control del gasto energético y la conducta alimentaria. Las agrupaciones de células que hay en el núcleo arqueado integran señales orexígenas y anorexígenas periféricas. La activación de neuronas que sintetizan neuropéptido Y (NPY) dentro del núcleo arqueado causa una disminución del gasto energético al actuar a través del núcleo paraventricular del hipotálamo, la hipófisis y el sistema nervioso autónomo, y un aumento de la conducta alimentaria actuando a través del área hipotalámica lateral y otros puntos del sistema nervioso central (SNC). La activación de neuronas que sintetizan proopiomelanocortina (POMC) dentro del núcleo arqueado aumenta el gasto energético y disminuye la conducta alimentaria actuando a través de las mismas áreas. Otras señales periféricas activan el tronco encefálico por medio del nervio vago; el tronco encefálico sortea entonces el núcleo arqueado para actuar directamente sobre el núcleo paraventricular del hipotálamo y el área hipotalámica lateral. Muchas vías centrales (no se muestran) que intervienen en la conducta alimentaria o el gasto energético también envían proyecciones al núcleo arqueado, el núcleo paraventricular del hipotálamo y el área hipotalámica lateral.

El impulso sexual y la conducta sexual están controlados por el hipotálamo Las áreas hipotalámicas anterior y preóptica son localizaciones donde se regula la secreción de gonadotropinas y la conducta sexual. Las neuronas del área preóptica secretan hormona liberadora de gonadotropina o gonadoliberina (GnRH), empezando en la pubertad, en respuesta a señales que aún no están claras. Estas neuronas contienen receptores de las hormonas esteroideas gonadales, testosterona y/o estradiol, que regulan la secreción de GnRH en un patrón cíclico (en la mujer) o continuo (en el hombre) tras el inicio de la pubertad. En un período crítico del desarrollo fetal, la testosterona circulante secretada por los testículos del feto masculino cambia las características de las células del área preóptica que, más adelante, se encargarán de secretar GnRH. Estas células, que secretarían GnRH de forma cíclica en la pubertad si no hubieran sido expuestas a andrógenos prenatales, se transforman en células que secretan GnRH de forma continua en una concentración regulada por homeostasis. Debido a ello, los hombres presentan un índice de secreción constante de gonadotropinas y, por lo tanto, de testosterona (v. cap. 36, Aparato reproductor masculino). Si la sangre fetal carece de andrógenos durante el desarrollo, el área preóptica no sufre cambio alguno, de forma que en la pubertad las células que secretan GnRH empiezan a secretar siguiendo un patrón cíclico. Este patrón es reforzado y sincronizado a lo largo de la vida reproductora femenina por la retroalimentación cíclica de los esteroides ováricos (el estradiol y la progesterona) sobre la secreción de GnRH por parte del hipotálamo durante el ciclo menstrual (v. cap. 37, Aparato reproductor femenino). Se sabe que la concentración de esteroides durante el desarrollo prenatal y posnatal interviene en la diferenciación de las regiones sexualmente dimorfas del cerebro de la mayoría de las especies de vertebrados. La anatomía cerebral sexualmente dimorfa, la conducta, y la predisposición a enfermedades neurológicas y psiquiátricas son evidentes en los humanos. No obstante, con la excepción de las células que secretan GnRH, ha sido difícil demostrar de un modo definitivo la existencia de una dependencia esteroidea para la diferenciación sexualmente dimorfa en el cerebro humano.

El hipotálamo contiene el «reloj biológico» que controla los ritmos y los ciclos Muchos fenómenos o procesos fisiológicos se repiten de forma periódica. Cuando un fenómeno se repite diariamente, se dice que es rítmico, y si sigue un patrón mensual, se dice que es cíclico. A los ritmos diarios se los denomina ritmos circadianos, y están relacionados con el ciclo de luz y oscuridad. Si la actividad se produce durante el día, el ritmo circadiano se denomina ritmo diurno. Otro tipo de ritmo diario es el nocturno, donde la conducta se caracteriza por la

actividad durante la noche. Los ritmos nocturnos predominan en otros vertebrados. Sin embargo, a las personas que trabajan en un turno de noche y desarrollan hábitos nocturnos se las llama, con frecuencia, «lechuzas», «búhos» o «noctámbulos». Un ejemplo de ritmo diurno es la temperatura corporal, que alcanza el máximo durante el día y disminuye por la noche.

De la investigación básica a la clínica / 7-1 El sistema endocannabinoide como objetivo terapéutico de los fármacos frente a la obesidad La marihuana (Cannabis sativa) ha sido un cultivo con propiedades psicoactivas conocidas durante más de 4 000 años, pero su elemento activo, el Δ-9 tetrahidrocannabinol, no se aisló hasta 1964. Hasta 1988 no se descubrió un sitio de unión de gran afinidad en el cerebro, y en 1991, se clonó el primer receptor cannabinoide (CB1). Poco después, se descubrió el primer cannabinoide endógeno, la anandamida. Estos hallazgos establecen el contexto para realizar un gran esfuerzo en la elaboración de agonistas y antagonistas farmacológicos que actúen sobre las vías endógenas. Una de las principales motivaciones para este esfuerzo es la hiperfagia y el deseo imperioso de consumir carbohidratos asociados a la intoxicación por marihuana, con la implicación de que los endocannabinoides intervienen en la regulación de la conducta alimentaria. Los investigadores esperan ser capaces de actuar sobre este sistema para aumentar el apetito en los enfermos de cáncer y disminuirlo en los pacientes obesos. Los primeros resultados indican que la estrategia frente a la obesidad puede ser fructífera, aunque los efectos secundarios también pueden hacer que se abandone el tratamiento con este tipo de fármacos. En 1994, se caracterizó el rimonabant, un bloqueador selectivo del receptor CB1, que se ha estudiado como anorexígeno en varios ensayos clínicos de fase 3 a gran escala. Estos y otros estudios han demostrado que los endocannabinoides tienen efectos periféricos y centrales que influyen sobre el metabolismo. Hay que señalar que la lipogénesis periférica aumenta junto con el apetito cuando se estimula el sistema. Se ha observado que el bloqueo del CB1 disminuye la ingesta de alimentos, el peso, la concentración de triglicéridos, la concentración de lipoproteínas de baja densidad, la concentración de proteína C reactiva y la resistencia a la insulina, mientras que aumenta la concentración de lipoproteínas de alta densidad. Este perfil combinado es estimulante, porque parece que el fármaco actúa sobre diversos factores de riesgo cardiovascular asociados a la obesidad, además de tener efectos sobre el apetito y la consiguiente pérdida de peso. El rimonabant también se utiliza en estudios clínicos para abandonar el tabaquismo, y parece evitar el aumento de peso que suele asociarse al hecho de dejar de fumar. A pesar del éxito inicial, sigue sin demostrarse que el bloqueo del receptor CB 1 sea un tratamiento eficaz y seguro para adelgazar. El sistema endocannabinoide (al igual que la mayoría de los sistemas de neurotransmisores) se extiende por el cerebro, y probablemente interviene en muchos sistemas funcionales cuya alteración puede ser problemática. La mayor preocupación del rimonabant es la posibilidad de aparición de efectos secundarios, sobre todo la mayor incidencia observada de ansiedad y de trastornos depresivos. Estos son trastornos comunes, y se desconoce actualmente el efecto del bloqueo del CB1 en las personas que los sufren. Un ejemplo de ciclo mensual es el ciclo menstrual femenino, en el que se repite una serie de fenómenos fisiológicos cada 28 días. Se cree que el hipotálamo desempeña un papel importante en la regulación de estos ritmos biológicos. Además, estos ritmos parecen ser endógenos (dentro del cuerpo) porque persisten incluso en ausencia de estímulos de tiempo, como los ciclos día/noche para los períodos de luz y oscuridad, los ciclos lunares para los ritmos mensuales, o las alteraciones en la temperatura y la longitud del día para el cambio estacional. Así pues, se dice que la mayoría de los organismos, entre ellos los seres humanos, poseen un horario endógeno, denominado reloj biológico, que marca las funciones reguladas por el cuerpo. La mayoría de las funciones reguladas mediante homeostasis muestran picos y valles (máximos y mínimos) de actividad que vuelven a producirse diariamente. El «reloj de péndulo» que controla los ritmos diarios del cuerpo se localiza en el NSQ, un centro del hipotálamo que actúa como el reloj biológico del encéfalo. El NSQ, que influye sobre muchos núcleos hipotalámicos a través de sus conexiones eferentes, tiene las propiedades de un oscilador cuyos patrones de activación espontáneos cambian radicalmente durante un ciclo día/noche. Este ciclo diurno de actividad se mantiene in vitro, y es una propiedad interna de las células del NSQ. La base molecular del ritmo celular consta de una serie de asas de retroalimentación de transcripción-traducción. Los genes que intervienen en estas asas se conservan aparentemente desde los procariotas a los seres humanos. Una vía importante que influye sobre el NSQ es el tracto retinohipotalámico del nervio óptico, que se origina en la retina, entra en el encéfalo a través del quiasma óptico y termina en el NSQ. Esta vía es el medio principal por el que las señales luminosas del mundo exterior transmiten el ritmo día/noche al reloj interno del encéfalo, sincronizando así el oscilador endógeno con el reloj externo. En la figura 7-4 se muestran algunos de los ritmos circadianos del organismo. Uno de los más claros es la vigilia, que es máxima por la tarde y mínima en las horas anteriores y posteriores al sueño. Otro de los ritmos circadianos, la temperatura corporal, oscila aproximadamente 1 °C a lo largo de todo el día, apareciendo el valor menor durante el sueño. Las concentraciones plasmáticas de somatotropina aumentan enormemente durante el sueño, manteniéndose la función metabólica de esta hormona como sustancia ahorradora de glucosa durante el ayuno nocturno. Por otro lado, el cortisol tiene su concentración plasmática diaria máxima antes de levantarse por la mañana. El mecanismo por el que el

NSQ puede regular diversas funciones se relaciona con su control de la producción de melatonina por la glándula pineal (epífisis cerebral). La concentración de melatonina aumenta cuando disminuye la luz al hacerse de noche.

Figura 7-4. Ritmos circadianos en algunas funciones reguladas de forma homeostática durante dos períodos de 24 h. La vigilia se determina en una escala arbitraria entre el sueño y el estado de mayor alerta. Obsérvese que la vigilia y la temperatura corporal dis curren en paralelo.

Otras funciones reguladas de forma homeostática también muestran patrones diurnos. Cuando todas están sincronizadas, actúan de forma armoniosa y proporcionan una sensación de bienestar. Cuando se produce una alteración del patrón rítmico, como por una privación de sueño, o cuando se atraviesan con demasiada rapidez varias zonas horarias, el período necesario para la nueva sincronización del NSQ al nuevo patrón día/noche se caracteriza por una sensación de malestar y molestias fisiológicas. Es lo que suelen experimentar como jet lag las personas que viajan atravesando varias zonas horarias, o los trabajadores que cambian de turno de día a turno de noche o a la inversa. En estos casos, el hipotálamo necesita tiempo para «reajustar su reloj» antes de que los ritmos regulares se restablezcan y aparezca una sensación de bienestar. El NSQ utiliza el nuevo patrón de luz y oscuridad, tal como lo percibe la retina, para sincronizar el ritmo de activación a un patrón coherente con el mundo exterior. Puede facilitarse el reajuste del reloj por el uso sensato de melatonina exógena y alterando la exposición a la luz. Además de la sincronización del reloj biológico por ciclos de luz, hay datos recientes que sugieren que los mecanismos homeostáticos relacionados con el equilibrio energético están estrechamente asociados al ciclo sueñovigilia. El vínculo es un conjunto de neuronas de la parte posterolateral del hipotálamo que expresan hipocretina (también conocida como orexina). Estas neuronas son sensibles al estado nutritivo, simulan apetito y envían proyecciones a áreas de activación del cerebro. En modelos de roedores y caninos con narcolepsia, se observó que la causa de la narcolepsia era un déficit funcional de hipocretina. El NSQ envía proyecciones a las neuronas que contienen hipocretina y también recibe información del núcleo arqueado. Sin embargo, no se necesita el NSQ para sincronizar un oscilador circadiano de conducta anticipadora de alimento por una comida diaria fija. La identificación exacta de la sincronización del ciclo de la alimentación aún no se conoce.

La formación reticular dirige la regulación del tono muscular, el dolor y el patrón de sueñovigilia El tronco encefálico contiene agrupaciones anatómicas de cuerpos celulares (somas) claramente identificadas, como los núcleos de nervios craneales sensitivos, o como células de transmisión de los sistemas sensitivo ascendente o motor descendente. El resto de agrupaciones celulares del tronco encefálico, localizadas en el núcleo central, constituyen un sistema de aspecto difuso formado por neuronas con axones muy ramificados, conocido como formación reticular y localizado aproximadamente en el centro de la protuberancia. La formación reticular constituye el centro del tronco encefálico, y discurre a través del mesencéfalo, la protuberancia y la médula oblongada (bulbo raquídeo). El sistema de activación reticular ascendente conecta con áreas de la corteza, el tálamo y el hipotálamo. Una característica típica de las neuronas de la formación reticular es su sistema generalizado de colaterales axónicas, que establecen extensas sinapsis y, en algunos casos, recorren largas distancias en el SNC. Un ejemplo llamativo es la demostración (por medio del marcado intracelular de células aisladas y de sus prolongaciones) de que un ramo axónico desciende todo el recorrido en la médula espinal, mientras que el ramo colateral envía proyecciones en dirección rostral en todo el recorrido hasta el prosencéfalo, estableciendo gran número de conexiones sinápticas a lo largo de las vías axónicas. La formación reticular consta de más de 100 redes neurales pequeñas, con funciones diversas, entre las cuales se incluye la regulación del ciclo sueño-vigilia, la modulación del dolor y la regulación del tono muscular.

El sistema de activación reticular ascendente participa en la consciencia y la activación cerebral Las neuronas sensitivas proporcionan información sensitiva periférica al SNC a través de vías específicas que ascienden y establecen sinapsis con núcleos específicos del tálamo, los cuales, a su vez, inervan áreas sensitivas primarias de la corteza cerebral. En estas vías intervienen tres o cuatro sinapsis, empezando desde un receptor que responde a una modalidad sensitiva específica, como el tacto, la audición o la vista. Cada modalidad cuenta, además, con una forma inespecífica de transmisión sensitiva, en la que los axones de las fibras ascendentes envían ramos colaterales a las células de la formación reticular (fig. 7-5). Esta última, a su vez, envía axones a los núcleos intralaminares del tálamo,

que inervan amplias áreas de la corteza cerebral y el sistema límbico. En la corteza cerebral y el sistema límbico, la influencia de las proyecciones inespecíficas procedentes de la formación reticular es la activación del organismo. Esta serie de conexiones desde la formación reticular a través de los núcleos intralaminares del tálamo y en el prosencéfalo constituyen el sistema de activación reticular ascendente.

Figura 7-5. Formación reticular del tronco encefálico y sistema de activación reticular. Las vías sensitivas ascendentes envían fibras axónicas colaterales a la formación reticular. Las neuronas de la formación reticular originan fibras que establecen sinapsis en los núcleos intralaminares del tálamo. Desde ahí, estas proyecciones talámicas inespecíficas influyen sobre áreas extensas de la corteza cerebral y el sistema límbico.

En la formación reticular, también se alojan los sistemas neuronales que regulan los ciclos de sueño-vigilia y la consciencia. El sistema de activación reticular ascendente es tan importante para el estado de activación cerebral que un mal funcionamiento de la formación reticular, sobre todo en la porción rostral, puede conducir a la pérdida de conocimiento y el coma.

ACTIVIDAD ELÉCTRICA CEREBRAL La influencia del sistema de activación reticular ascendente en la actividad encefálica puede controlarse por medio de una electroencefalografía (EEG), que consiste en un dispositivo de registro sensitivo que capta la actividad eléctrica de la superficie del encéfalo a través de electrodos colocados en puntos determinados del cuero cabelludo. Se trata de una herramienta no invasiva que mide, al mismo tiempo y mediante múltiples derivaciones, la actividad eléctrica de las principales áreas de la corteza cerebral. Es también el mejor método disponible para detectar alteraciones en la actividad eléctrica, como una epilepsia, y para diagnosticar trastornos del sueño. La actividad eléctrica detectada refleja el registro extracelular de un gran número de potenciales postsinápticos en neuronas corticales que se encuentra por debajo del electrodo. Los potenciales eléctricos sumados y registrados momento a momento en cada derivación están muy influidos por la llegada de información sensitiva procedente del tálamo a través de proyecciones inespecíficas a las células corticales, así como información que circula lateralmente desde otras regiones de la corteza.

Las ondas electroencefalográficas tienen patrones característicos que corresponden al estado de activación cerebral Un EEG es el registro de la actividad eléctrica a lo largo del cuero cabelludo producida por la activación de neuronas en el interior del encéfalo. La frecuencia del EEG suele oscilar entre menos de 1 Hz y alrededor de 30 Hz, y la amplitud, o altura de la onda, suele oscilar entre 20 μV y 100 μV. Puesto que son la suma de actividad en una red compleja de proyecciones neuronales, las ondas son muy variables. Sin embargo, en algunos estados de consciencia las ondas del EEG presentan algunos patrones característicos. En el estado de vigilia máximo, cuando la entrada de información sensitiva es máxima, las ondas son de alta frecuencia y amplitud reducida, ya que muchas unidades descargan de forma asíncrona. En el extremo opuesto de la escala de vigilia, cuando la entrada sensitiva se halla en el punto más bajo en el sueño profundo, un EGG sincronizado tiene las características de baja frecuencia y amplitud elevada. La ausencia de actividad en el EEG es el criterio legal para determinar la muerte en Estados Unidos. Los patrones de las ondas del EEG se clasifican según su frecuencia (fig. 7-6). Las ondas α, un ritmo que oscila entre 8 Hz y 13 Hz, aparecen cuando la persona está despierta, pero relajada, y con los ojos cerrados. Cuando los ojos están abiertos, la entrada adicional de información visual a la corteza confiere un ritmo más rápido al EEG, que oscila entre 13 Hz y 30 Hz, y se habla de ondas β. El registro de ondas más lentas se produce durante el sueño: ondas θ, entre 4 Hz y 7 Hz, y ondas δ, entre 0,5 Hz y 4 Hz, en el sueño más profundo.

Figura 7-6. Patrones de ondas cerebrales registradas en un electroencefalograma. Los patrones de onda se designan ondas α, β, θ o δ, en función de la frecuencia y la amplitud relativa. En la epilepsia, aparecen espigas anómalas y ondas grandes sumadas, ya que se activan muchas neuronas simultáneamente.

Se observan patrones de ondas anómalas en la epilepsia, un trastorno neurológico cerebral que se caracteriza por la aparición de descargas espontáneas de actividad eléctrica, y que causa alteraciones que oscilan desde lapsos momentáneos de atención a la pérdida del conocimiento, pasando por crisis convulsivas de distinta gravedad, si ambos hemisferios cerebrales participan en la alteración eléctrica. La onda característica que expresa actividad convulsiva es la

aparición de espigas o picos puntiagudos, ya que un número anormalmente elevado de unidades se activa al mismo tiempo. En la figura 7-6 se muestran ejemplos de actividad de espiga que aparecen en solitario y en un patrón de espiga y onda.

Las fases del sueño se determinan mediante el electroencefalograma El sueño sigue un ritmo circadiano, y es un estado alterado de la consciencia, que se repite de manera natural, en el que la actividad sensitiva y motora se encuentran suspendidas, así como casi toda la actividad muscular voluntaria. Durante el sueño, existe un estado anabólico agudizado, que acentúa el crecimiento y rejuvenece los sistemas inmunitario, nervioso y muscular. El sueño está regulado por el reloj biológico de la formación reticular. El reloj biológico del sueño (un dispositivo interno que controla las enzimas, la fluctuación de la temperatura y que mantiene el horario) actúa junto con la adenosina, un neurotransmisor que inhibe la mayoría de los procesos funcionales asociados a la vigilia. La adenosina aumenta a lo largo del día, y su concentración elevada induce somnolencia. La hormona melatonina se libera al adormecerse, y produce una disminución gradual simultánea de la temperatura central. La actividad eléctrica asociada al sueño se descubrió por primera vez en 1937 con un EEG. El registro del EEG durante el sueño revela un patrón persistentemente cambiante de la amplitud de onda y la frecuencia, que indica que el cerebro sigue continuamente activo incluso en las fases más profundas del sueño. El patrón del EEG registrado durante el sueño varía de un modo cíclico que se repite aproximadamente cada 90 min, empezando a partir del momento de conciliar el sueño y hasta despertar al cabo de 7 h u 8 h. Las fases del sueño y otras características del mismo se evalúan en un laboratorio especializado en el sueño. Las mediciones comprenden el EEG de ondas cerebrales, la electrooculografía de los movimientos oculares y la electromiografía de la actividad muscular esquelética. El sueño se divide en dos categorías generales: sueño con movimientos oculares rápidos (REM) y sueño sin movimientos oculares rápidos (NREM). Cada tipo tiene una serie distinta de características funcionales, neurológicas y fisiológicas. El sueño NREM se subdivide, además, en tres fases: N1, N2 y N3. La última fase también se denomina sueño δ o sueño de ondas lentas. El sueño discurre en ciclos de REM y NREM, habitualmente en el orden siguiente: despierto → N1 → N2 → N3 → N2 → REM. A veces, se alude al sueño REM como fase 5. Al principio de la noche, se observa una mayor cantidad de sueño profundo (fase N3), mientras que la proporción de sueño REM aumenta en un momento posterior de la noche y justo antes de despertarse de forma natural. En los seres humanos, cada ciclo dura un promedio de 90 min a 110 min. Las fases del sueño NREM se caracterizan por: • La fase N1 es la fase de somnolencia o fase de adormecimiento. Las ondas cerebrales de la fase N1 pasan de ondas α (estado de vigilia con una frecuencia de 8 Hz a 13 Hz) a ondas θ (frecuencia de 4 Hz a 7 Hz). Durante esta transición, suelen asociarse a esta fase movimientos repentinos, también conocidos como mioclonía. Además, durante la fase N1 se pierde el tono muscular y la mayor parte del conocimiento consciente. • En la fase N2, la actividad muscular disminuye, y desaparece por completo el conocimiento consciente del entorno externo. Esta fase ocupa entre el 45% y el 55% del sueño total en los adultos. • La fase N3 se caracteriza como profunda o de sueño de ondas lentas, con la presencia de ondas δ que oscilan entre 0,4 Hz y 4 Hz. Es la fase en la que se producen los terrores nocturnos, la enuresis nocturna (mojar la cama), el sonambulismo y la somniloquia (hablar durante el sueño). Sueño REM El sueño REM se caracteriza por movimientos oculares rápidos y por un EEG rápido de bajo voltaje, y supone el 20% al 25% del sueño total en la mayoría de los adultos. Es la fase en la que se producen la mayoría de los sueños que se recuerdan. El sueño REM también se conoce como sueño paradójico, a causa de las aparentes contradicciones en sus características. En primer lugar, el EEG muestra ondas no sincronizadas, de alta frecuencia y amplitud reducida (un ritmo β), que es más característico del estado de vigilia que del sueño, aunque es difícil despertar a la persona. En segundo lugar, el sistema nervioso autónomo está excitado; la presión arterial y la frecuencia cardíaca son mayores, y la respiración es irregular. En los hombres, la excitación autónoma o neurovegetativa en el sueño REM incluye la erección del pene. Este reflejo se utiliza para diagnosticar disfunción eréctil, para determinar si el fallo eréctil se basa en una alteración neurológica o vascular (en cuyo caso, la erección no acompaña al sueño REM). Cuando se despierta a las personas durante un período REM, suelen contar que han soñado, por lo que suele considerarse al sueño REM como la fase durante la cual se sueña. Otra característica curiosa del sueño REM es que la mayoría de los músculos voluntarios se encuentran temporalmente paralizados. Dos excepciones, además de los músculos de la respiración, son los músculos extraoculares, que se contraen de forma rítmica para producir los movimientos oculares rápidos, y los músculos del oído medio, que protegen el oído interno (v. cap. 4, Fisiología sensitiva). La parálisis muscular se debe a una inhibición activa de motoneuronas en la que interviene un grupo de neuronas localizado cerca del locus coeruleus en el tronco encefálico. Muchas personas han experimentado esta parálisis muscular al despertar de una pesadilla, sintiéndose momentáneamente incapaces de huir del peligro. En algunos trastornos del sueño, en los que la contracción de los músculos esqueléticos no se paraliza temporalmente en el sueño REM, las personas exteriorizan secuencias de sueños con resultados perturbadores, sin ser conscientes de que esto ocurra. En los seres humanos, el sueño varía en función de la etapa del desarrollo. Los recién nacidos duermen unas 16 h diarias, de las cuales el 50% se destina a sueño REM. Los adultos sanos duermen entre 7 h y 8 h diarias, de las cuales alrededor del 25% se destina a sueño REM. El porcentaje de sueño REM disminuye, además, con la edad (junto con una pérdida de la capacidad para alcanzar la fase 3 del sueño de ondas lentas) y con la enfermedad. Existe un déficit de

sueño cuando no se duerme lo suficiente. La privación de sueño puede causar un gran déficit de sueño, que puede producir problemas emocionales, mentales y físicos. La privación de sueño causa aumento de la irritabilidad, alteración cognitiva, pérdida de memoria, temblores musculares y bostezos diurnos, y se ha observado que es un factor de riesgo de aumento de peso, hipertensión, diabetes de tipo 2 y alteración del sistema inmunitario. Son muchas las razones por las que se duerme mal y se sufre, por lo tanto, privación de sueño. El dolor, los fármacos y el estrés pueden ser los culpables; la apnea del sueño, la narcolepsia, el insomnio, el síndrome de las piernas inquietas y la neuropatía periférica también son causas de que las personas duerman mal. La neuropatía periférica es especialmente predominante en las personas con diabetes de tipo 2 grave, y en aquellas que han sobrevivido a un cáncer y han sido tratadas con quimioterapia.

Las ondas cerebrales anómalas indican epilepsia La epilepsia (también conocida como crisis epilépticas) se define como un síntoma transitorio de un exceso de actividad anómala en el cerebro. La manifestación externa de las crisis epilépticas puede ser de tres formas distintas: 1) movimientos descontrolados llamativos (convulsión tonicoclónica), 2) pérdida de conocimiento leve, o 3) convulsiones. A veces, la crisis epiléptica no se acompaña de convulsiones, sino de una «profunda depresión de todo el cuerpo», que hace que el paciente pierda el conocimiento y «se desplome» sobre el suelo. Después de una crisis epiléptica, mientras el cerebro se recupera, puede existir una pérdida transitoria de la memoria, que suele clasificarse como breve. La epilepsia puede controlarse, pero no curarse, con medicación, y se divide en tres tipos principales: convulsiones tonicoclónicas, crisis de ausencia y crisis epilépticas parciales. Convulsiones tonicoclónicas Las convulsiones tonicoclónicas (anteriormente conocidas como convulsiones de tipo gran mal) son un tipo de convulsiones generalizadas que afectan a todo el cerebro, y son las que con mayor frecuencia se asocian a la epilepsia o las crisis epilépticas en general. En la fase tónica, la persona pierde rápidamente el conocimiento y los músculos esqueléticos se vuelven de repente tensos, lo que hace que las extremidades se retraigan hacia el cuerpo. Con frecuencia, se oye un fuerte gemido durante la fase tónica, debido a la expulsión forzada de aire desde los pulmones. En la figura 7-7 se muestra un EEG característico de la corteza cerebral durante la fase tónica. Durante la fase clónica, los músculos se contraen y se relajan rápidamente, causando convulsiones, que pueden oscilar desde movimientos exagerados a una agitación violenta. Los ojos suelen girar hacia atrás o se cierran, y la lengua suele presentar hematomas a causa de la contracción sostenida de la mandíbula. A veces, el paciente sufre incontinencia. Al recuperarse el conocimiento, suele existir confusión y amnesia total. Debido al desgaste físico y nervioso, tras una crisis epiléptica tonicoclónica suele seguir un período de sueño prolongado. Crisis de ausencia Las crisis de ausencia (anteriormente conocidas como convulsiones de tipo petit mal) se caracterizan por la ausencia de sacudidas o movimientos bruscos de los ojos. Es como si la persona tuviera la mirada perdida, con crisis que duran hasta 10 s. A veces, y sin convulsiones, los pacientes se desplazan de un lugar a otro sin ningún propósito. Algunos refieren haber visto de reojo luces intermitentes o parpadeantes poco antes de sufrir la crisis epiléptica. En la figura 7-7 también se muestra un patrón del EEG característico observado durante crisis de ausencia.

Figura 7-7. Patrones de ondas cerebrales durante un ciclo de sueño normal. Los ciclos de sueño se dividen en sueño REM (movimiento ocular rápido) y NREM (sin movimiento ocular rápido). El sueño NREM se subdivide en tres fases: N1, N2 y N3. A veces se alude al sueño REM como fase 5.

Crisis epiléptica parcial Las crisis epilépticas parciales (anteriormente conocidas como epilepsia focal) van precedidas por una alteración aislada de la función cerebral. Por ejemplo, una alteración puede incluir un movimiento brusco de parte del cuerpo, como una extremidad, o una sensación engañosa o ilusoria. Las crisis epilépticas parciales se clasifican, además, en: 1) parciales simples (sin interrupción del conocimiento) y 2) parciales complejas (se interrumpe la consciencia). En el trazado inferior de la figura 7-7 se muestra un ejemplo de onda cerebral observada durante una crisis epiléptica parcial. Este tipo de crisis se asocia con mayor frecuencia a una lesión localizada o a una alteración funcional. Como ejemplos, se pueden citar el tejido cicatricial que se adhiere al tejido cerebral contiguo, un tumor cerebral que comprime una zona aislada del cerebro o un circuito local disfuncional.

ELEMENTOS FUNCIONALES DEL PROSENCÉFALO El prosencéfalo es la parte más rostral del encéfalo que contiene el tálamo, el hipotálamo y ambos hemisferios cerebrales, y se ocupa de controlar la temperatura corporal, las funciones reproductoras, la alimentación, el sueño y el afecto emocional. El cerebro está formado por la corteza cerebral y las estructuras subcorticales rostrales con respecto al diencéfalo. La corteza, capa externa de unos milímetros de grosor que cubre los hemisferios, consta de varias capas de abundantes neuronas con sus prolongaciones formando columnas perpendiculares a la superficie. Los axones de las neuronas corticales originan vías de fibras descendentes, y vías de fibras intrahemisféricas e interhemisféricas que, junto con axones ascendentes que se dirigen hacia la corteza, constituyen la sustancia blanca que se encuentra por debajo de la sustancia gris cortical externa. Una profunda cisura sagital divide la corteza en un hemisferio derecho y uno izquierdo, cada uno de los cuales recibe información sensitiva del cuerpo y envía estímulos motores al lado opuesto del mismo. Una serie de comisuras que contienen fibras axónicas conectan entre sí ambos hemisferios, de forma que la información nerviosa procesada en un lado del prosencéfalo se transmite al hemisferio opuesto. La mayor de estas comisuras es el cuerpo calloso, que conecta la porción principal de las regiones hemisféricas (fig. 7-8). Entre las estructuras subcorticales localizadas en el prosencéfalo, destacan los componentes del sistema límbico, que regula la respuesta emotiva, y los ganglios basales (caudado, putamen y globo pálido), que son fundamentales para coordinar la actividad motora (v. cap. 5, Sistema motor) y los procesos del pensamiento.

La corteza cerebral comprende tres áreas funcionales: áreas sensitiva, motora y de asociación En el cerebro humano, la superficie de la corteza cerebral está muy lobulada, con circunvoluciones (giros) y surcos, que se parecen a montes y valles, respectivamente. Los surcos profundos se denominan cisuras, y dos cisuras profundas constituyen puntos de referencia claros en la superficie de la corteza cerebral. El surco central separa el lóbulo frontal del lóbulo parietal, y la cisura de Silvio separa el lóbulo parietal del lóbulo temporal (fig. 7-9). El lóbulo occipital tiene surcos menos marcados que lo separan de los lóbulos parietal y temporal. Desde el punto de vista topográfico, la corteza cerebral se divide en áreas de funciones especializadas, entre ellas las áreas sensitivas primarias para la visión (corteza occipital), la audición (corteza temporal), la sensibilidad somática (circunvolución poscentral) y las funciones motoras (v. caps. 4 y 5). Las funciones sensitiva y motora están controladas por estructuras corticales del hemisferio contralateral (v. caps. 4 y 5). Funciones cognitivas concretas o elementos de estas funciones pueden también estar lateralizadas a un lado del cerebro. Como se muestra en la figura 7-9, estas áreas bien definidas sólo comprenden una fracción reducida de la superficie de la corteza cerebral. La mayor parte del área cortical restante se conoce como corteza de asociación, y es donde se realiza el procesamiento de la información nerviosa en los niveles más elevados de que es capaz el organismo. Entre los vertebrados, la corteza humana contiene las áreas de asociación más extensas. Estas áreas también son localizaciones de memoria a largo plazo, y controlan funciones humanas como la adquisición del lenguaje, el habla, la capacidad musical, la capacidad matemática, habilidades motoras complejas, el pensamiento abstracto, el pensamiento simbólico y otras funciones cognitivas. Las áreas de asociación conectan entre sí e integran información de las áreas primarias sensitiva y motora con conexiones intrahemisféricas. La corteza de asociación parietal-temporal-occipital integra información nerviosa en la que contribuyen experiencias visuales, auditivas y somatosensitivas. La corteza de asociación prefrontal es la parte del lóbulo frontal distinta de las regiones específicas motora y del habla, y rige: la atención, o control del medio externo e interno; la intención, o conformación de la conducta de acuerdo con la motivación interna y el contexto externo; y la ejecución, u orquestación de secuencias sensitivomotoras complejas en una vía continua hacia un objetivo. La selección y la ejecución de secuencias sensitivomotoras impulsadas de forma cognitiva depende de la integración con los ganglios basales, del mismo modo que lo hacen las secuencias motoras (v. cap. 5). La corteza prefrontal se ocupa de la función ejecutora (toma de decisiones) y, por sus conexiones con el sistema límbico, coordina conductas con motivación emocional. El área prefrontal recibe información nerviosa de las demás áreas de asociación y regula conductas motivadas por estimulación directa en el área premotora, que actúa como área de asociación de la corteza motora.

Figura 7-8. Hemisferios cerebrales y algunas estructuras profundas en una sección coronal a través de la porción rostral del prosencéfalo. El cuerpo calloso es la principal comisura que conecta entre sí los hemisferios derecho e izquierdo. La comisura anterior conecta elementos rostrales de

los lóbulos temporales derecho e izquierdo. La corteza es un borde exterior de sustancia gris (somas neuronales y dendritas); en la parte profunda de la corteza hay sustancia blanca (proyecciones axónicas), y después sustancia gris subcortical.

Las estructuras cortical y subcortical forman parte de la estructura arquitectónica del sistema límbico El sistema límbico comprende áreas específicas de la corteza y estructuras subcorticales conectadas entre sí por vías que unen el cerebro con el diencéfalo y el tronco encefálico (fig. 7-10). El sistema límbico comprende el hipocampo, la amígdala, los núcleos talámicos anteriores y la corteza límbica. Esta última sostiene diversas funciones, entre ellas la memoria a largo plazo, la conducta, las emociones y el olfato. El sistema límbico actúa influyendo sobre el sistema nervioso autónomo y el sistema endocrino. Está ricamente inervado por el núcleo accumbens (el centro del placer del cerebro), y desempeña un papel importante en la excitación sexual y el «subidón» emocional derivado de las drogas. En muchos trastornos psiquiátricos, entre ellos el trastorno bipolar, la depresión, la esquizofrenia y la demencia, existe un mal funcionamiento del sistema límbico. En principio, se consideraba que el sistema límbico se limitaba a un anillo de estructuras alrededor del cuerpo calloso, entre ellas el sistema olfativo, el giro (o circunvolución) del cíngulo, el giro (o circunvolución) parahipocampal y el hipocampo, junto con los haces de fibras que los conectan con los elementos diencefálicos del sistema límbico, el hipotálamo y el tálamo anterior. Las descripciones actuales del sistema límbico también incluyen la amígdala (en la profundidad del lóbulo temporal), el núcleo accumbens (la porción límbica de los ganglios basales), los núcleos septales (en la base del prosencéfalo), la corteza prefrontal (elementos anterior e inferior del lóbulo frontal) y la habénula (en el diencéfalo).

Enfoque clínico / 7-1 El cerebro dividido Antiguamente, la forma de tratar a los pacientes que presentaban crisis epilépticas que no respondían al tratamiento y que eran potencialmente mortales era la realización de una comisurectomía quirúrgica o la sección del cuerpo calloso (v. fig. 7-8). Esta intervención elimina de forma eficaz la mayor parte de la comunicación neuronal entre los hemisferios derecho e izquierdo, y mejora considerablemente el estado del paciente, porque la actividad convulsiva deja de difundir entre ambos hemisferios. Se observó que, tras la comisurectomía, existía una ausencia notable de signos manifiestos de discapacidad; los pacientes conservaron las funciones motoras y sensitivas originales, el aprendizaje y la memoria, la personalidad, el talento, la respuesta emocional, etc. No se trataba de un resultado inesperado, ya que cada hemisferio tiene una representación bilateral de las funciones más conocidas; además, se sabía que los sistemas neuronales ascendente (sensitivo) y descendente (motor) que cruzaban al otro lado lo hacían a niveles situados por debajo del cuerpo calloso. A pesar de la apariencia de normalidad, se observó que, tras la comisurectomía, los pacientes se encontraban alterados, hasta tal punto que un hemisferio no sabía literalmente lo que hacía el otro. Después se constató que cada hemisferio procesa información neuronal de un modo distinto a como lo hace el otro, y que algunas funciones cerebrales están limitadas exclusivamente a un hemisferio. En una serie interesante de estudios realizada por Roger Sparry, galardonado con el premio Nobel, y sus colaboradores, se sometió a estos pacientes con un cerebro denominado «dividido» a pruebas psicofisiológicas en las que se examinaba por separado cada hemisferio desconectado. Las observaciones confirmaron lo que ya se sabía: las funciones sensitiva y motora están controladas por estructuras corticales en el hemisferio contralateral. Por ejemplo, las señales visuales del campo visual izquierdo se percibían en el lóbulo occipital derecho, y existían controles contralaterales para las funciones auditiva, somatosensitiva y motora. (Obsérvese que el sistema olfativo es una excepción, ya que las sustancias químicas aromáticas aplicadas a una de las narinas se perciben en el lóbulo olfativo del mismo lado). Sin embargo, los científicos quedaron sorprendidos al ver que la capacidad del lenguaje se controlaba casi exclusivamente en el hemisferio izquierdo. Por lo tanto, si se presentaba un objeto a la parte izquierda del cerebro a través de cualquiera de los sistemas sensitivos, la persona podía identificarlo fácilmente llamándolo por su nombre. Sin embargo, si el objeto se presentaba al hemisferio derecho, la persona no podía encontrar palabras para identificarlo. Ello no se debía a una incapacidad del hemisferio derecho para percibir el objeto, ya que la persona podía identificarlo fácilmente entre otras opciones por medios no verbales, como tocándolo con los ojos vendados. A partir de éstas y otras pruebas, quedó claro que el hemisferio derecho era mudo; no podía producir lenguaje. De acuerdo con estas observaciones, los estudios anatómicos demuestran que, en la mayoría de los humanos, las áreas del lóbulo temporal que se ocupan de la capacidad de lenguaje, incluida el área de Wernicke, son mayores, desde el punto de vista anatómico, en el hemisferio izquierdo que en el derecho, algo que puede observarse incluso en el período prenatal. Se detectan signos que corroboran que la capacidad del lenguaje se ubica en el hemisferio izquierdo en las personas que han sufrido un ictus, ya que las afasias son más graves si la afectación es en el lado izquierdo del cerebro. El análisis de personas sordomudas que se comunican por medio del lenguaje de signos antes de sufrir un ictus demuestra que este lenguaje también es una función del hemisferio izquierdo. Estos pacientes presentan los mismos tipos de errores gramaticales y sintácticos en sus signos después de sufrir un ictus del hemisferio izquierdo que las personas que pueden hablar. Además de la capacidad de lenguaje, el hemisferio izquierdo destaca en la capacidad matemática, el pensamiento simbólico y la lógica de secuencias. Por otro lado, el hemisferio derecho destaca por su capacidad visuoespacial,

como las creaciones tridimensionales con bloques y mapas de dibujo, y el sentido musical, el sentido artístico y otras funciones superiores que los ordenadores parecen menos capaces de emular. La parte derecha del cerebro muestra alguna capacidad lingüística y de cálculo, pero al mismo nivel que los niños de 5 a 7 años. Se ha propuesto que ambos lados del cerebro son capaces de realizar todas estas funciones desde la primera infancia, aunque el mayor tamaño del área del lenguaje en el lóbulo temporal izquierdo favorece el desarrollo de dicha localización durante la adquisición del lenguaje, lo que produce una especialización casi total de éste en el lado izquierdo para el resto de la vida.

Figura 7-9. Los cuatro lóbulos de la corteza cerebral y sus áreas funcionales respectivas. El surco central y la cisura de Silvio son puntos de referencia importantes utilizados en la determinación de los lóbulos corticales. La corteza auditiva primaria es responsable de la audición. La corteza de asociación límbica es la región de la motivación, las emociones y la memoria. La corteza de asociación prefrontal es responsable de la actividad voluntaria, la toma de decisiones y los rasgos de la personalidad. La corteza premotora es responsable de coordinar movimientos motores complejos. La corteza motora primaria es responsable de los movimientos voluntarios. La corteza somatosensitiva es responsable de la sensibilidad y la propiocepción. La corteza de asociación parietal-temporal-occipital integra toda la información sensitiva y es importante en el lenguaje. El área de Wernicke es responsable de la comprensión del habla.

Asas sinuosas de tractos de fibras conectan entre sí las estructuras límbicas. El circuito principal une el hipotálamo al cuerpo mamilar del hipotálamo a través del fórnix, el hipotálamo a los núcleos talámicos anteriores a través del tracto mamilotalámico, y el tálamo anterior al giro del cíngulo a través de extensas proyecciones talámicas anteriores (fig. 7-11). Para completar el circuito, el giro del cíngulo se conecta con el hipocampo, para volver a entrar en el circuito. Otras estructuras del sistema límbico forman asas más pequeñas dentro del circuito principal, que constituyen la base de una amplia serie de conductas emotivas. La amígdala tiene una importancia especial, está conectada con el hipotálamo y la región basal del prosencéfalo a través de la estría terminal, y se encarga del condicionamiento del miedo y la vigilancia en los paradigmas del aprendizaje y los sistemas de memoria. El fórnix también conecta el hipocampo con la base del prosencéfalo, donde se localizan los núcleos septales y el núcleo accumbens. La corteza prefrontal y otras áreas de la corteza de asociación proporcionan al sistema límbico información basada en el aprendizaje previo y las necesidades percibidas actualmente. La información procedente del tronco encefálico proporciona señales sensitivas viscerales y somáticas, entre ellas información táctil, sobre la presión, el dolor y sobre la temperatura de la piel y los órganos sexuales, e información nociceptiva de los órganos viscerales. En el extremo caudal del sistema límbico, el tronco encefálico establece conexiones recíprocas con el hipotálamo (fig. 7-11). Como se mencionó anteriormente, todos los sistemas sensitivos ascendentes del tronco encefálico envían colaterales axónicas a la formación reticular que, a su vez, inerva el sistema límbico, en particular por medio de vías monoaminérgicas. La formación reticular también forma el sistema de activación reticular ascendente, que actúa no sólo para activar la corteza, sino también para conferir un tono emocional a la información sensitiva transmitida de forma inespecífica a la corteza cerebral.

Figura 7-10. Las estructuras corticales y subcorticales del sistema límbico se extienden desde la corteza cerebral hasta el diencéfalo. También se muestran las vías de fibras que conectan entre sí estructuras del sistema límbico.

Figura 7-11. Circuito principal del sistema límbico.

Inervaciones monoaminérgicas Las neuronas monoaminérgicas liberan neurotransmisores monoamina derivados de aminoácidos aromáticos (p. ej., triptófano, tirosina y fenilalanina). Los neurotransmisores monoaminérgicos son la histamina, las catecolaminas (p. ej., dopamina, noradrenalina y adrenalina) y las triptaminas (melatonina y serotonina). Las neuronas monoaminérgicas inervan todas las partes del SNC a través de vías divergentes difusas, empezando a partir de agrupaciones celulares de la formación reticular. El sistema límbico y los ganglios basales están muy inervados por terminaciones nerviosas catecolaminérgicas (noradrenérgicas y dopaminérgicas) y serotoninérgicas que emanan de núcleos del tronco encefálico que contienen relativamente pocos somas celulares comparado con sus extensas proyecciones terminales. A partir de la manipulación neuroquímica de las neuronas dopaminérgicas del sistema límbico, se ha demostrado que desempeñan una función importante en la determinación del estado emocional. Las neuronas dopaminérgicas se localizan en tres vías principales, que se originan a partir de agrupaciones de células en el mesencéfalo (la sustancia negra y el área tegmentaria ventral) o en el hipotálamo (fig. 7-12). El sistema nigroestriatal consta de neuronas con somas celulares en la sustancia negra (porción compacta) y terminaciones en el neoestriado (caudado y putamen) localizado en los ganglios basales. Esta vía dopaminérgica es fundamental para mantener el tono muscular normal y para iniciar movimientos voluntarios (v. cap. 5). El sistema tuberoinfundibular de neuronas dopaminérgicas se localiza totalmente en el hipotálamo, con cuerpos celulares en el núcleo arqueado y los

núcleos periventriculares, y terminaciones en la eminencia media de la superficie ventral del hipotálamo. El sistema tuberoinfundibular es el que se encarga de la secreción de factores de liberación hipotalámica en un sistema porta que los conduce a través del tallo hipofisario al lóbulo anterior de la hipófisis o adenohipófisis (v. cap. 31). Las neuronas dopaminérgicas inhiben la liberación de prolactina de la hipófisis.

Figura 7-12. Orígenes y proyecciones de los tres sistemas dopaminérgicos principales, y orígenes y proyecciones del sistema serotoninérgico.

Vías dopaminérgicas Una de las principales vías dopaminérgicas del encéfalo es la vía mesolímbica, parte del sistema mesolímbico/mesocortical. Esta vía empieza en el área tegmentaria ventral del mesencéfalo del tronco encefálico, e inerva el sistema límbico, la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal medial. Actúa modulando respuestas conductuales (sobre todo motivación e impulso) a estímulos a través del neurotransmisor dopamina (fig. 7-12). Las sustancias que aumentan la transmisión dopaminérgica, como la cocaína, que inhibe la recaptación de dopamina, y la anfetamina, que estimula la liberación de dopamina e inhibe su recaptación, desembocan en la administración repetida y el abuso, supuestamente porque estimulan el sistema de recompensa encefálico. El sistema dopaminérgico mesolímbico también es el lugar de acción de los fármacos neurolépticos, que se utilizan para tratar la esquizofrenia (que se comenta más adelante) y otros trastornos psicóticos. La vía mesocortical es otra vía dopaminérgica del sistema mesolímbico/mesocortical que conecta el tegmento ventral con la corteza cerebral, en particular los lóbulos frontales. Es una de las cuatro vías dopaminérgicas principales del cerebro, y es fundamental para la función cognitiva normal de la corteza prefrontal. Se cree que interviene en la motivación y la respuesta emocional. Vías noradrenérgicas Las neuronas noradrenérgicas (que contienen noradrenalina) se localizan en agrupaciones de células en la médula oblongada y la protuberancia (fig. 7-13). Las agrupaciones de células bulbares envían proyecciones a la médula espinal, donde influyen sobre la regulación cardiovascular y otras funciones autónomas o neurovegetativas. Las agrupaciones de células de la protuberancia incluyen el sistema lateral, que inerva la porción basal del prosencéfalo y el hipotálamo, y el locus ceruleus, que envía fibras eferentes a casi todos los puntos del SNC.

Figura 7-13. Orígenes y proyecciones de cinco o siete agrupaciones de células de neuronas noradrenérgicas del encéfalo. Los grupos representados se originan en la médula oblongada y la protuberancia. Entre los últimos, el locus coeruleus de la parte dorsal de la protuberancia inerva la mayor parte del sistema nervioso central (SNC).

Las neuronas noradrenérgicas inervan todas las partes del sistema límbico y la corteza cerebral, donde desempeñan una función importante en la determinación del estado de ánimo (estado emocional sostenido) y el afecto (la emoción en sí; p. ej., euforia, depresión, ansiedad). Las sustancias que alteran la transmisión noradrenérgica tienen un efecto profundo sobre el estado de ánimo y el afecto. Por ejemplo, la reserpina, que reduce la noradrenalina del cerebro, induce un estado de depresión. Las sustancias que aumentan la disponibilidad de noradrenalina, como los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los inhibidores de la recaptación, invierten este estado de depresión. Las anfetaminas y la cocaína tienen efectos en el aumento de la transmisión noradrenérgica parecidos a los descritos en la transmisión dopaminérgica; inhiben la recaptación de noradrenalina, facilitan su liberación o ambas cosas. El aumento de la transmisión dopaminérgica provoca una elevación del estado de ánimo, que contribuye además a la posibilidad de abusar de esas sustancias, a pesar de la depresión que sigue cuando disminuye la concentración de la sustancia. Algunas de las consecuencias adversas de la cocaína o los fármacos tipo anfetamina reflejan el aumento de la transmisión noradrenérgica, tanto en la periferia como en el SNC. Esto puede causar una crisis hipertensiva, un infarto de miocardio o un ictus, además de oscilaciones intensas en el afecto, que empiezan por la euforia y terminan con una depresión profunda. Vías serotoninérgicas Las neuronas serotoninérgicas (neuronas que sintetizan serotonina) también inervan la mayor parte del SNC. Los somas de estas neuronas se localizan en la línea media del tronco encefálico (el sistema rafe) y en núcleos situados más lateralmente, extendiéndose desde la porción caudal de la médula oblongada hasta el mesencéfalo (v. fig. 7-12). La serotonina actúa sobre el estado de ánimo, la memoria, el sueño y la capacidad cognitiva. La disminución en la concentración de serotonina está relacionada con trastornos afectivos (que se comentan más adelante). Los fármacos que aumentan la transmisión serotoninérgica son sustancias antidepresivas eficaces. La serotonina también regula la frecuencia cardíaca y la respiración, y se ha asociado la baja concentración de serotonina con el síndrome de muerte súbita del recién nacido o muerte súbita del lactante. El síndrome de muerte súbita del recién nacido se caracteriza por la muerte repentina de un lactante, que es inesperada por la anamnesis y que no puede explicarse tras la realización de una autopsia forense completa. Una alteración en la señalación serotoninérgica no es la única relación; la frecuencia del síndrome de muerte súbita del recién nacido parece tener una sólida relación con el sexo, la edad y la raza del lactante, así como con el nivel educativo y la situación socioeconómica de los padres. Sistema límbico de recompensa Los estudios experimentales de principios del siglo pasado demostraron que la estimulación del sistema límbico o la creación de lesiones en varias partes del sistema límbico pueden alterar los estados emocionales. La mayoría de los conocimientos proceden de estudios realizados con animales, pero los humanos comunican sentimientos emocionales cuando se estimulan estructuras límbicas durante la intervención quirúrgica del cerebro. El encéfalo no sufre sensación de dolor cuando se toca, y las personas que se despiertan tras haber sido anestesiados durante una intervención quirúrgica cerebral han comunicado cambios en la experiencia emocional relacionados con la electroestimulación de áreas específicas. La electroestimulación de varios puntos del sistema límbico produce sensaciones agradables (recompensa) o desagradables (aversión). Para estudiar estas observaciones, los investigadores utilizan electrodos que implantan en el cerebro de los animales. Cuando los electrodos se implantan en estructuras que se supone que generan sensaciones de recompensa y los animales pueden administrar corriente a los electrodos apretando una barra, se observa una autoestimulación repetida y prolongada. Se descuidan otras necesidades, como el alimento, el agua y el sueño. Los puntos que provocan los mayores índices de autoestimulación eléctrica se encuentran en las áreas límbicas ventrales, incluidos los núcleos septales y el núcleo accumbens. Estudios extensos sobre la conducta de autoestimulación eléctrica indican que las neuronas dopaminérgicas desempeñan una función importante en la mediación de la recompensa. Se cree que el núcleo accumbens es el lugar donde actúan las sustancias adictivas, como los opiáceos, el alcohol, la nicotina, la cocaína y la anfetamina. Conducta agresiva Mediante la estimulación de puntos del hipotálamo y la amígdala, puede provocarse una respuesta de lucha o de huida, que incluya componentes autónomos o neurovegetativos (v. cap. 6, Sistema nervioso autónomo), y posturas de furia y agresividad características de la conducta de lucha. Si se cortan las conexiones entre la corteza frontal y el sistema límbico, las posturas de furia y agresividad pasan a ser permanentes, lo que ilustra la importancia de los centros superiores en la limitación de la agresividad y, presuntamente, en su provocación en momentos adecuados. Por el contrario, la eliminación bilateral de la amígdala consigue un animal plácido al que no puede provocarse. Excitación sexual La base biológica de la actividad sexual humana no se comprende muy bien debido a su complejidad y a que no pueden extrapolarse las observaciones derivadas de los estudios con animales no humanos. La principal razón de esta limitación es que la corteza cerebral, que sólo se desarrolla en el cerebro humano, desempeña un papel más importante en el control de la actividad sexual humana que las conductas instintivas o estimuladas por el olfato en los primates no humanos y en especies de mamíferos inferiores. No obstante, existe cierto paralelismo entre las actividades sexuales

humanas y las no humanas, lo que indica que el sistema límbico, en general, coordina el impulso sexual y la conducta de apareamiento, siendo los centros superiores los que ejercen influencias más o menos primordiales. La copulación en los mamíferos está coordinada por reflejos de la médula espinal sacra, incluida la erección del pene y los reflejos de eyaculación, y la congestión de los tejidos eréctiles femeninos, así como los espasmos musculares de la respuesta orgásmica. En los animales, pueden provocarse las conductas y posturas de copulación estimulando partes del hipotálamo, el sistema olfativo y otras áreas límbicas: la conducta necesaria para cubrir a la hembra, por parte de los machos, y la lordosis (arquear el lomo y levantar la cola), en las hembras. Los estudios de ablación han demostrado que la conducta sexual también requiere que exista una conexión intacta del sistema límbico con la corteza frontal. Los estímulos olfativos son importantes para iniciar la actividad de apareamiento en los reproductores estacionales. Impulsadas por el reloj estacional endógeno del hipotálamo, las áreas anterior y preóptica del hipotálamo inician el control hormonal de las gónadas. La liberación hormonal produce la secreción de sustancias olfativas (feromonas) en el aparato reproductor femenino, lo que señala al macho el inicio del estro y la receptividad sexual. Las señales olorosas son estimulantes intensos, que actúan en concentraciones muy bajas para incitar a los machos al apareamiento. El sistema olfativo, gracias a sus conexiones directas con el sistema límbico, facilita la coordinación de las respuestas conductuales, endocrinas y autónomas o neurovegetativas relacionadas con el apareamiento. Aunque los primates humanos y no humanos no son reproductores estacionales (el apareamiento puede producirse en cualquier momento), permanecen vestigios de este patrón, que son la importancia de los sistemas olfativo y límbico, y la función del hipotálamo en los cambios cíclicos de la función ovárica de la hembra, y la regulación continua de la función testicular en el macho. Como factores determinantes más importantes de la actividad sexual humana, se encuentran las funciones corticales superiores del aprendizaje y la memoria, que sirven para reforzar o suprimir las señales que inician la respuesta sexual, entre ellas los reflejos sexuales coordinados por la médula espinal sacra.

Un mal funcionamiento del sistema límbico causa trastornos psiquiátricos Los principales trastornos psiquiátricos, entre ellos los trastornos afectivos y la esquizofrenia, son enfermedades discapacitantes con una predisposición genética y sin tratamiento curativo conocido. La base funcional de estos trastornos sigue sin conocerse bien. En concreto, no está claro qué función desempeñan las influencias externas sobre las personas con una predisposición genética en la presentación de un trastorno. Los estados alterados de los sistemas monoaminérgicos del cerebro han sido uno de los centros de atención principales como factores etiológicos, según amplios estudios realizados con humanos en los que se han observado desequilibrios neuroquímicos de las catecolaminas, acetilcolina y serotonina. Otra razón para centrarse en los sistemas monoaminérgicos es que los fármacos más eficaces en el tratamiento de trastornos psiquiátricos son sustancias que alteran la transmisión monoaminérgica. Trastornos afectivos Las enfermedades caracterizadas por una alteración de la regulación del estado de ánimo y por signos y síntomas asociados se denominan trastornos afectivos o trastornos del estado de ánimo. La expresión «estado de ánimo» describe un tono emocional global que proporciona la experiencia de la vida interior de alguien. Así pues, se supone que el estado de ánimo es la causa subyacente de los trastornos afectivos. En general, los trastornos del estado de ánimo se clasifican en depresión mayor, que puede ser tan profunda que provoque el suicidio, y trastornos bipolares (antiguamente conocidos como trastornos maníaco-depresivos), en los que los períodos de depresión profunda van seguidos por períodos de manía, en forma de patrón cíclico. Los estudios neurofisiológicos indican que, en los pacientes con depresión, el uso de la noradrenalina cerebral es menor. En los períodos de manía, la transmisión de noradrenalina aumenta. Independientemente de si se hallan en una fase de depresión o de manía, en todos los pacientes se constata una menor transmisión serotoninérgica cerebral, lo que sugiere que la serotonina puede ejercer una función permisiva subyacente en los cambios anómalos del estado de ánimo, al contrario que la noradrenalina, cuya transmisión valora, en cierto modo, el estado de ánimo desde los extremos más altos a los más bajos. Los tratamientos más eficaces para la depresión son los fármacos antidepresivos como los IMAO y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Tienen en común con la terapia electroconvulsiva la capacidad para estimular tanto las neuronas noradrenérgicas como las serotoninérgicas, que actúan sobre el sistema límbico. Sólo se produce una respuesta terapéutica a estos tratamientos si éstos se repiten a lo largo del tiempo. Del mismo modo, cuando se suspende el tratamiento, puede que los síntomas no reaparezcan durante varias semanas. Este lapso de tiempo en la respuesta terapéutica es presuntamente el resultado de alteraciones en la regulación a largo plazo de los sistemas de receptores y segundos mensajeros en regiones importantes del encéfalo. La posibilidad de comprender la depresión, y otras enfermedades mentales complejas, ha aumentado espectacularmente con la aparición tanto de las tecnologías de diagnóstico por la imagen como de la genética molecular. Una observación importante fue que una variación genética en el transportador de la recaptación de serotonina predice la predisposición a la depresión debido a numerosos factores estresantes. Las técnicas de diagnóstico por la imagen han demostrado que la amígdala es hiperreactiva a estímulos emocionalmente provocativos en personas con la variante genética del transportador de serotonina, en comparación con aquellas que no expresan la variante. En el otro lado del espectro afectivo, se destaca la necesidad de nuevas tecnologías para explicar los mecanismos de la enfermedad. El tratamiento prolongado más efectivo para la manía es el litio, aunque los antipsicóticos (neurolépticos), que bloquean los receptores dopaminérgicos, son efectivos en el tratamiento inmediato de esta afección. Las acciones terapéuticas del litio siguen sin conocerse, pero el fármaco tiene una acción importante sobre el sistema de segundos

mensajeros en el que intervienen receptores. El litio interfiere en la regeneración de fosfatidilinositol en las membranas neuronales, bloqueando la hidrólisis del inositol-1-fosfato. La disminución de fosfatidilinositol en las membranas las hace incapaces de responder a los receptores que utilizan este sistema de segundos mensajeros. Sin conocer las bases neuroanatómicas específicas de la enfermedad, es difícil establecer de qué modo podrían relacionarse estos mecanismos para mejorar los síntomas. El trastorno afectivo estacional, también conocido como depresión invernal, también forma parte de los trastornos del estado de ánimo. En algunas personas, se constata un patrón estacional, con episodios de trastorno afectivo estacional en otoño o invierno, y una remisión de la depresión en primavera. Para establecer el diagnóstico, es necesario que se hayan producido, al menos, dos episodios en invierno, y no en otras estaciones, durante un período de más de 2 años. Como causa del trastorno afectivo estacional, se ha propuesto la hipótesis de la ausencia de luz solar, sobre todo en el caso de las personas que viven en latitudes más altas. Sin embargo, parece que la cantidad de luz solar que llega a los ojos no es la única causa subyacente. El trastorno afectivo estacional predomina en personas más jóvenes y suele afectar más a las mujeres que a los hombres.

En la esquizofrenia existe un desajuste del pensamiento y los procesos emocionales El término esquizofrenia es el nombre colectivo para un grupo de trastornos psicóticos cuyos síntomas varían enormemente entre las personas afectadas. Suele manifestarse en forma de ideas delirantes (creencias falsas predeterminadas) o alucinaciones (percepciones en ausencia de estímulo), que se acoplan al pensamiento y el habla desorganizados. Las ideas delirantes suelen ser de naturaleza persecutoria, y tienden a estar relacionadas con temas como ser acosado o engañado, conspiraciones en contra, y con ser drogado o envenenado. La alucinación (habitualmente, oír voces) es de naturaleza paranoide, y suele estar relacionada con disfunciones sociales. Los síntomas suelen iniciarse al principio de la edad adulta y en un 2%, aproximadamente, se documentará una prevalencia a lo largo de la vida. En la actualidad, no existen pruebas neurológicas para detectar la esquizofrenia, y el diagnóstico se basa de forma exclusiva en las experiencias contadas por el propio paciente y en la conducta observada. Aunque se desconoce la causa exacta de la esquizofrenia, el aumento de la actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica del cerebro (v. fig. 7-12) es habitual en los pacientes con esta enfermedad. El pilar principal del tratamiento son los antipsicóticos, que actúan sobre todo suprimiendo la actividad dopaminérgica. Las investigaciones actuales se centran en hallar el subtipo de receptor dopaminérgico que interviene en la transmisión dopaminérgica mesocortical/mesolímbica, pero que no afecta al sistema nigroestriatal, que controla la función motora (v. fig. 7-12). Hasta la fecha, los neurolépticos que bloquean una vía casi siempre bloquean también la otra, lo que produce efectos secundarios neurológicos adversos, como los movimientos involuntarios anómalos después de un tratamiento prolongado, o el parkinsonismo a corto plazo. Igualmente, algunos pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con LDOPA para aumentar la transmisión dopaminérgica en la vía nigroestriatal deben dejar de tomar la medicación porque sufren alucinaciones. Los antipsicóticos más recientes, denominados antipsicóticos atípicos, mejoran los síntomas de la esquizofrenia sin actuar sobre los receptores dopaminérgicos, lo que significa que la dopamina puede no ser el principal culpable de la enfermedad. Cada vez son más numerosos los datos que indican que puede existir un escaso funcionamiento de la señalación de glutamato a través del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) (v. cap. 3, Potencial de acción, transmisión sináptica y mantenimiento de la función nerviosa). La idea es que el glutamato puede activar normalmente vías que inhiben vías dopaminérgicas; y por lo tanto, el menor funcionamiento de la señalización del receptor NMDA aumentaría la señalización de dopamina.

CAPACIDADES COGNITIVAS SUPERIORES La ciencia cognitiva es el estudio interdisciplinar del modo en que la información (p. ej., percepción de lenguaje, habla, razonamiento y emoción) se representa y transforma en el cerebro. Se han unido muchas disciplinas investigadoras (neurociencia, psicología, inteligencia artificial y ciencia de aprendizaje) para investigar los circuitos nerviosos y de organización modular del cerebro, en un intento de analizar la información desde los mecanismos de aprendizaje de bajo nivel y de toma de decisiones hasta la lógica y planificación de nivel elevado.

La corteza cerebral y el sistema límbico proporcionan los elementos estructurales de los sistemas de aprendizaje y memoria Aprender significa sintetizar distintos tipos de información para adquirir: 1) nuevos conocimientos, 2) conducta, 3) habilidades, 4) valores y 5) preferencias. La memoria permite al cerebro almacenar información para recuperarla después, y puede almacenar tanto a largo plazo (días, meses, años) como a corto plazo (minutos, horas). La memoria y el aprendizaje están inextricablemente relacionados, porque parte del proceso de aprendizaje implica la asimilación de información nueva y su entrega a la memoria. Los puntos del cerebro humano donde es más probable que se localice el aprendizaje son las grandes áreas de asociación de la corteza cerebral, junto con estructuras subcorticales que se hallan en la parte profunda del lóbulo temporal, entre ellas el hipocampo y la amígdala. Las áreas de asociación recurren a la información sensitiva que reciben de las cortezas primarias visual, auditiva, somatosensitiva y olfativa, y a los sentimientos emocionales transmitidos por medio del sistema límbico. Esta información se integra junto a capacidades aprendidas con anterioridad y se almacena en la memoria, que probablemente también reside en las áreas de asociación. El proceso de aprendizaje en sí no está del todo claro, pero pueden realizarse estudios experimentales a nivel sináptico a partir de cortes aislados de cerebro de mamíferos o en sistemas nerviosos más simples de los invertebrados. Las sinapsis sometidas a la estimulación neuronal presináptica repetida muestran cambios en la excitabilidad de las neuronas postsinápticas. Estos cambios comprenden la facilitación de la activación neuronal, los patrones alterados de liberación de neurotransmisor, la formación de segundos mensajeros y, en organismos intactos, los indicios de que el aprendizaje se ha producido. El fenómeno del aumento de la excitabilidad y alteración del estado químico en la estimulación sináptica repetida se conoce como potenciación a largo plazo, una persistencia que va más allá del cese de la electroestimulación, como cabe esperar en el aprendizaje y la memoria. La entrada de Ca2+ a través de la activación de receptores NMDA es esencial para el desarrollo de la potenciación a largo plazo. Un fenómeno inicial en este proceso es la existencia de una serie de fosforilaciones proteínicas inducidas por segundos mensajeros activados por receptores, que causa la activación de gran cantidad de proteínas intracelulares y la alteración de la excitabilidad. Además de los cambios bioquímicos en la eficacia sináptica asociada al aprendizaje a nivel celular, se producen alteraciones estructurales. El número de conexiones entre los conjuntos de neuronas aumenta como resultado de la experiencia. Gran parte del conocimiento sobre la formación de los recuerdos humanos y su recuperación se basan en estudios de pacientes en quienes un ictus, una lesión cerebral o una intervención quirúrgica han producido trastornos de la memoria. Esos conocimientos son examinados en experimentos más rigurosos realizados con primates no humanos capaces de realizar funciones cognitivas. A partir de estos enfoques combinados, se sabe que la corteza prefrontal es fundamental para coordinar la formación de los recuerdos, empezando desde una experiencia de aprendizaje en la corteza cerebral, procesando después la información y comunicándola a estructura límbicas subcorticales. La corteza prefrontal recibe información sensitiva de los lóbulos parietal, occipital y temporal, e información emocional del sistema límbico. Recurriendo a capacidades como el lenguaje y la capacidad matemática, la corteza prefrontal integra esta información teniendo en cuenta el aprendizaje adquirido previamente. La corteza prefrontal puede así considerarse el sitio de la memoria de trabajo, donde se procesan experiencias nuevas, en contraposición a los sitios que consolidan los recuerdos y los almacenan. La información procesada se transmite a continuación al hipocampo, donde se consolida a lo largo de varias horas en un formato más permanente que se almacena en las cortezas de asociación, de donde después puede recuperarse.

Las memorias a largo y corto plazo constituyen el sistema de memoria del cerebro La memoria puede dividirse en la que puede recordarse durante sólo un breve período (segundos a minutos) y la que puede recordarse al cabo de semanas a años. Las experiencias de aprendizaje adquiridas recientemente pueden recordarse fácilmente durante tan sólo unos minutos o más utilizando la memoria a corto plazo. Un ejemplo de memoria a corto plazo es mirar un número de teléfono, repetirlo mentalmente hasta que se termina de marcar y después olvidarlo de inmediato, ya que la atención se centra en comenzar la conversación. La memoria a corto plazo es un producto de la memoria de trabajo; la decisión de procesar la información para el almacenamiento permanente se basa en el criterio relativo a su importancia, o en si se relaciona con un fenómeno o estado emocional significativos. Debe emplearse un proceso activo en el que intervenga el hipocampo para que el recuerdo sea más permanente. La conversión de la memoria a corto plazo en memoria a largo plazo se ve facilitada por la repetición, por la adición de más de una modalidad sensitiva para aprender la nueva experiencia (p. ej., escribir una nueva adquisición al mismo tiempo que se escucha cómo se dice en voz alta) y, lo que es aun más eficaz, vinculando la experiencia (a través del sistema límbico) a un contexto emocional significativo e intenso. La función del hipocampo en la consolidación de la memoria viene reforzada por su participación en la generación del estado emocional al que se asocia la nueva experiencia.

La memoria declarativa (a la que a veces se denomina memoria explícita) es uno de los dos subtipos de sistemas de memoria a largo plazo, y se trata del sistema de memoria que recuerda conscientemente hechos y acontecimientos (p. ej., cumpleaños, capitales, un acontecimiento musical y acontecimientos personales). El homólogo de la memoria declarativa se conoce como memoria no declarativa o memoria procedural (a la que a veces se hace referencia como memoria implícita), y se refiere a los recuerdos inconscientes relativos al modo de hacer las cosas (p. ej., desde atarse los zapatos hasta conducir un coche). Estos recuerdos se recuperan automáticamente, y se producen sin la necesidad de un control consciente. Pérdida de la memoria La pérdida de la memoria puede ser parcial o total, y lamentablemente, se considera normal con la edad. La pérdida repentina de la memoria puede deberse a un traumatismo craneoencefálico, un ictus, meningitis y epilepsia. El traumatismo craneoencefálico no es la única causa de pérdida repentina de la memoria. Puede aparecer como efecto secundario de la quimioterapia en la que se administran fármacos citotóxicos para tratar el cáncer o por fármacos que se prescriben para reducir el colesterol sanguíneo. La pérdida repentina de la memoria puede ser permanente o temporal. Cuando se debe a otras enfermedades, como las de Alzheimer o Parkinson, la pérdida de la memoria es gradual y tiende a ser permanente. Las inervaciones colinérgicas desempeñan un papel importante en la memoria, siendo la acetilcolina el neurotransmisor principal en la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria. La región basal del prosencéfalo contiene poblaciones importantes de neuronas colinérgicas que envían proyecciones al hipocampo y a todas las regiones de la corteza cerebral (fig. 7-14). Estas neuronas colinérgicas se conocen genéricamente como núcleos basales del prosencéfalo, e incluyen los núcleos septales, el núcleo basal y el núcleo accumbens. Otra proyección colinérgica importante procede de una región de la formación reticular del tronco encefálico conocida como núcleo pedunculopontino, que envía proyecciones al tálamo, la médula espinal y otras regiones del tronco encefálico. Aproximadamente el 90% de la información del tronco encefálico que llega a todos los núcleos del tálamo es colinérgica.

Figura 7-14. Orígenes y proyecciones de las principales neuronas colinérgicas. Las neuronas colinérgicas de los núcleos basales del prosencéfalo inervan todas las regiones de la corteza cerebral. Las neuronas colinérgicas del núcleo pedunculopontino del tronco encefálico proporcionan una entrada principal de información al tálamo y también inervan el tronco encefálico y la médula espinal. Las interneuronas colinérgicas se encuentran en los ganglios basales. Aunque no se muestran, hay neuronas de proyección periférica, las neuronas somatomotoras y neuronas preganglionares autónomas o neurovegetativas, que también son colinérgicas.

Se cree que las conexiones colinérgicas corticales controlan la atención selectiva, una función congruente con las proyecciones colinérgicas del tronco encefálico a través del sistema de activación reticular ascendente. La pérdida de la función colinérgica se asocia a demencia, con una alteración de la memoria, pérdida de la memoria, pensamiento abstracto y criterio. Otras neuronas colinérgicas son las motoneuronas y las neuronas preganglionares autónomas o neurovegetativas, así como una agrupación interneuronal importante en el estriado.

El lenguaje y el habla se coordinan en áreas específicas dentro de la corteza de asociación La capacidad de comunicarse a través del lenguaje, de forma verbal y por escrito, es una de las funciones cognitivas más difíciles de estudiar, porque sólo los humanos tienen estas habilidades. Por lo tanto, los conocimientos sobre el modo de procesar el lenguaje en el cerebro se han inferido a partir de datos clínicos estudiando a pacientes con afasias (alteraciones en la producción de palabras o en la comprensión de su significado) después de sufrir una lesión cerebral, tras someterse a una intervención quirúrgica o tras otra afectación de la corteza cerebral. Son dos las áreas que parecen desempeñar una función importante en el lenguaje y el habla: el área de Wernicke, en la parte del lóbulo temporal superior, y el área de broca, en el lóbulo frontal (fig. 7-15). Ambas áreas se localizan en la corteza de asociación, junto a áreas corticales que son fundamentales en la comunicación del lenguaje. El área de Wernicke se encuentra en la corteza de asociación parietal-temporal-occipital, una de las principales áreas de asociación para procesar la información sensitiva procedente de las cortezas somatosensitiva, visual y auditiva. El área de Broca se halla en la corteza de asociación prefrontal, contigua a la porción de la corteza motora que regula el

movimiento de los músculos de la boca, la lengua y la garganta (las estructuras utilizadas en la producción mecánica del habla). Un haz de fibras, el fascículo arqueado, conecta el área de Wernicke con el área de Broca para coordinar aspectos de la comprensión y ejecución del habla y las capacidades lingüísticas.

Figura 7-15. Áreas de Wernicke y de Broca, y cortezas primarias motora, visual, auditiva y somatosensitiva.

Enfoque clínico / 7-2 Enfermedad de Alzheimer L a enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia en los ancianos. Sigue sin conocerse la etiología de la enfermedad, para la que no existe curación. En el año 2003, se calculó que en Estados Unidos el número de personas con Alzheimer ascendía a 4,5 millones. Aunque la enfermedad suele empezar después de los 65 años y el riesgo de sufrir Alzheimer aumenta con la edad, es importante observar que esta afección no es un integrante normal del envejecimiento. El envejecimiento de la generación del baby boom ha convertido la enfermedad de Alzheimer en una de las enfermedades que avanza más rápido. Los cálculos indican que hacia el año 2050 serán más de 13 millones las personas afectadas por esta enfermedad en Estados Unidos. Los déficits cognitivos constituyen los principales síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Al principio, se observa una alteración de la memoria. A medida que la enfermedad avanza, los problemas de memoria aumentan, y suelen observarse dificultades lingüísticas, como problemas para encontrar las palabras y disminución de la fluidez verbal. Muchos pacientes también presentan dificultades con las tareas visuoespaciales. Los cambios de personalidad son frecuentes, y los pacientes se muestran desorientados al empeorar los problemas de memoria. A continuación se produce un deterioro funcional progresivo y, en etapas posteriores, el paciente está encamado, casi mudo, se muestra indiferente y sufre incontinencia. No puede establecerse un diagnóstico definitivo de enfermedad de Alzheimer hasta la autopsia, pero el conjunto de síntomas y la evolución de la enfermedad permiten establecer un diagnóstico razonablemente válido. Los datos anatomopatológicos macroscópicos compatibles con la enfermedad de Alzheimer muestran una atrofia cortical leve a grave (dependiendo de la edad de inicio y de la edad al morir). La anatomopatología microscópica muestra dos signos clásicos de la enfermedad incluso en las primeras etapas: la presencia de placas seniles y de ovillos neurofibrilares. A medida que la enfermedad avanza, se produce una pérdida o atrofia sináptica y neuronal, así como un aumento de las placas seniles y los ovillos neurofibrilares. Aunque son muchos los sistemas de neurotransmisores que intervienen en la enfermedad de Alzheimer, la anatomopatología que concuerda más es la pérdida o atrofia de neuronas colinérgicas en la parte basal del prosencéfalo. Los fármacos que mejoran los síntomas cognitivos de la enfermedad de Alzheimer son los potenciadores de la función colinérgica. Estas observaciones inciden en la importancia de los sistemas colinérgicos en la función cognitiva. Los datos clínicos indican que el área de Wernicke es fundamental para comprender, identificar y construir palabras y el lenguaje, mientras que el área de Broca es fundamental para la producción mecánica del habla. Los pacientes con una alteración en el área de Broca muestran signos de comprender una palabra escrita o hablada, pero son incapaces de decirla. Por el contrario, los pacientes con una afectación del área de Wernicke pueden hablar, pero las palabras que juntan tienen escaso significado. El lenguaje es una función muy lateralizada del cerebro que reside en el hemisferio izquierdo (v. Enfoque clínico 7-2). Esta dominancia se observa en las personas zurdas al igual que en las personas diestras. Además, es el lenguaje lo que está lateralizado, no la recepción ni la producción del habla. Por lo tanto, en las personas sordomudas de nacimiento que utilizan el lenguaje por signos se sigue observando que la función del lenguaje se localiza en el hemisferio izquierdo.

Resumen del capítulo • El sistema nervioso central recibe e integra estímulos sensitivos del medio interno y externo sobre los que actúa. • El hipotálamo es el punto de contacto entre los sistemas endocrino, autónomo y límbico. • El hipotálamo regula el equilibrio energético integrando el metabolismo y la conducta alimentaria, controla las gónadas y la actividad sexual, y contiene el reloj biológico. • La formación reticular del tronco encefálico es muy importante para la activación cerebral y el sueño. • El sistema de activación reticular ascendente participa en la consciencia y la activación. • El electroencefalograma registra la actividad eléctrica en la superficie del cerebro en ondas que tienen patrones característicos que dependen del estado de la activación. • El prosencéfalo contiene el tálamo, el hipotálamo y los hemisferios cerebrales, y procesa la información sensitiva, ejecuta la conducta, toma decisiones y es capaz de aprender. • La corteza cerebral consta de tres partes: áreas sensitiva, motora y de asociación. • El sistema límbico contiene estructuras corticales y subcorticales, y es el asiento de las emociones, consta de un sistema de recompensa, interviene en la agresividad y coordina la actividad sexual, además de intervenir en los trastornos psiquiátricos. • La inervación monoaminérgica del prosencéfalo deriva del tronco encefálico. • Los trastornos afectivos se caracterizan por una alteración de la regulación del estado de ánimo. • La esquizofrenia conlleva un trastorno de los procesos racionales, ideas delirantes y alucinaciones. • La memoria y el aprendizaje necesitan la acción de la corteza cerebral y el sistema límbico. • En la memoria declarativa y no declarativa intervienen distintas estructuras del sistema nervioso central. • La inervación colinérgica está asociada a la función cognitiva. • El lenguaje y el habla se coordinan en áreas específicas de la corteza de asociación.

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• Explicar por qué se requieren impulsos de las motoneuronas para la contracción del músculo esquelético y cuál es la relación de estos impulsos con la generación de la contracción muscular. • Explicar, para cada fase específica de la relación excitacióncontracción, de qué forma el fallo en esa fase impide la contracción del músculo esquelético. • Explicar por qué la contracción del músculo esquelético es «total» o «nula». • Explicar de qué modo la generación de fuerza en el músculo aumenta con la estimulación repetida y rápida del mismo, y describir la importancia de este mecanismo desde el punto de vista de las tareas mecánicas específicas que los músculos realizan. • Explicar por qué la falta de oxígeno en el músculo esquelético provoca que quede sujeto a un estado de rigidez. • Distinguir entre condiciones y contracciones isotónicas e isométricas, y proporcionar ejemplos de cada una. • Explicar la base molecular de por qué la producción de fuerza isométrica depende de la longitud de estiramiento del músculo antes de su activación. • Mostrar de qué modo la curva isométrica de longitud-tensión establece el límite de todas las contracciones isotónicas en el músculo esquelético. • Contrastar el papel del calcio durante las fases importantes de la regulación de la contracción del músculo liso frente a la del músculo esquelético. • Explicar por qué la contracción de una célula del músculo liso puede ser gradual, mientras que la del músculo esquelético no puede serlo. • Explicar el mecanismo por el que el músculo liso reduce sus necesidades energéticas durante las contracciones sostenidas de larga duración. os músculos son órganos formados por células que poseen la capacidad de contraerse y, por lo tanto, acortarse. Como consecuencia, los músculos tienen la capacidad de generar fuerza y movimiento. Suelen clasificarse en subtipos según su localización anatómica y aspecto. El músculo esquelético se asocia a los huesos, o esqueleto, del cuerpo. El músculo cardíaco se encuentra exclusivamente en el corazón, donde se encarga de generar la fuerza necesaria para mover la sangre por todo el sistema circulatorio. El músculo liso, llamado así por su aspecto simple o «liso» cuando se visualiza con el microscopio, desempeña un papel esencial en las funciones del tubo digestivo, el aparato genitourinario, los vasos sanguíneos, los bronquios y los ojos. Sin embargo, las clasificaciones anatómicas tienen escasa utilidad para distinguir la fisiología celular de estos tres subtipos estructurales del músculo. Aunque la capacidad de todas las células musculares para contraerse y relajarse se fundamenta en la interacción mecánica y química de dos proteínas intracelulares básicamente similares, los mecanismos que inician y regulan estas interacciones proteínicas son considerablemente distintos en los tres tipos musculares histológicos. Además, la mecánica de la contracción del músculo esquelético, cardíaco y liso también difiere en muchos aspectos. En este capítulo se explica la fisiología celular y la mecánica de los músculos esquelético y liso. La fisiología y la mecánica del músculo cardíaco se explican en los capítulos 12, Actividad eléctrica del corazón, y 13, Mecánica del músculo cardíaco y la bomba cardíaca.

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MÚSCULO ESQUELÉTICO El músculo esquelético se asocia principalmente a los huesos del esqueleto. Sin embargo, este tipo de músculo también forma los músculos del diafragma y partes del esófago. Los músculos esqueléticos también mueven los ojos y se ocupan de los movimientos amplios y enérgicos del cuerpo, como los que intervienen en la marcha, la carrera y en el levantamiento de objetos pesados. Las grandes agrupaciones de músculos esqueléticos, como las de la parte inferior de la espalda, las nalgas y los muslos, se encargan de estabilizar la postura corporal frente a la gravedad. Esta función permite a las personas sentarse y mantenerse erguidas sin tambalearse. Sin embargo, el músculo esquelético no se limita a la composición de grandes agrupaciones musculares y a los movimientos, sino que también se utiliza en movimientos delicados y precisos de las manos, como los que se realizan al escribir, tocar el violín y manipular objetos diminutos. Por último, una función secundaria de este músculo es la producción de calor. El calor que se emite al temblar o al hacer ejercicio constituye una fuente importante de generación de calor en el cuerpo (v. caps. 28, Regulación de la temperatura corporal, y 29, Fisiología del ejercicio).

De la investigación básica a la clínica / 8-1 Nuevo tratamiento farmacológico para la atrofia muscular progresiva La contracción del músculo esquelético depende por completo de impulsos de las motoneuronas que inervan las fibras musculares. La enfermedad o lesión de cualquier parte de la vía nerviosa motora en una unidad motora produce parálisis flácida de todas las fibras musculares de esa unidad. Esto es fácil de predecir según la fisiología básica de la contracción del músculo esquelético. Éste no puede generar su propio potencial de acción, que es necesario para movilizar las reservas de calcio para producir la contracción, por lo que se requiere acetilcolina de las terminaciones nerviosas motoras, para generar despolarizaciones locales que sean suficientes para iniciar el acoplamiento de la excitación-contracción muscular. En la actualidad, se acepta que las motoneuronas también influyen en el crecimiento y el mantenimiento del tejido muscular esquelético. Las motoneuronas ejercen una influencia trófica sobre el músculo esquelético. Un grupo muscular se atrofiará de forma significativa si se seccionan, dañan o destruyen las motoneuronas asociadas al mismo. La atrofia muscular espinobulbar (también conocida como enfermedad de Kennedy) es un tipo de trastorno del músculo esquelético que afecta fundamentalmente al sexo masculino. Se trata de una enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma X, asociada a una mutación en el gen del receptor androgénico. La alteración específica del gen es una repetición ampliada del triplete CAG, que produce la expresión de una estructura alterada de la proteína del receptor codificada normalmente por el gen del receptor androgénico. Los esteroides sexuales masculinos, testosterona y dihidrotestosterona (DHT) se unen a este receptor anómalo en las motoneuronas del encéfalo y la médula espinal, iniciando acontecimientos que lesionan las motoneuronas. Sin motoneuronas que funcionen adecuadamente, los músculos esqueléticos inervados por las neuronas empiezan a debilitarse y se atrofian. La lesión de las motoneuronas y la pérdida de masa muscular en los brazos y las piernas producen fasciculaciones, temblores, calambres musculares y debilidad muscular generalizada. Las dificultades para la marcha y una tendencia a sufrir caídas caracterizan los efectos de esta enfermedad. Los músculos de la cara y la garganta (músculos bulbares) también se afectan, lo que causa dificultades para la deglución y un lenguaje titubeante. Actualmente, la atrofia muscular espinobulbar es una enfermedad que no tiene cura, y cuyo tratamiento se ha relegado en gran parte a la fisioterapia y a la rehabilitación. Sin embargo, un ensayo clínico de fase II completado recientemente con el fármaco dutasterida ha proporcionado resultados favorables para un posible tratamiento farmacólogico eficaz para este trastorno. La dutasterida reduce la producción de DHT en el organismo, y se acepta como fármaco utilizado en el tratamiento de la hiperplasia prostática (aumento de tamaño de la próstata). La razón para utilizar este fármaco en el tratamiento de la atrofia muscular espinobulbar es que la reducción de la concentración de DHT en el organismo podría disminuir la activación del receptor androgénico defectuoso responsable de la afectación de las motoneuronas que causa la debilidad y la atrofia musculares en esta enfermedad. En un estudio limitado reciente, se trató con dutasterida, diariamente y durante 24 meses, a hombres con atrofia muscular espinobulbar, y se compararon con hombres de la misma edad con esta enfermedad a los que sólo se había administrado un placebo. Los primeros resultados de este estudio a pequeña escala han señalado que la dutasterida enlentece el avance de la debilidad muscular y reduce la concentración plasmática de creatina (utilizada para indicar afectación muscular) en los pacientes con atrofia muscular espinobulbar. También hay algunos datos que respaldan la existencia de una reducción en el avance de las dificultades para la deglución asociadas a la atrofia muscular espinobulbar en pacientes tratados con dutasterida, así como una mejoría moderada del funcionamiento de las motoneuronas. En general, los pacientes tratados con dutasterida comunicaron una mejoría considerable en lo que respecta al índice de calidad de vida física, en comparación con los que sólo recibieron placebo. Estos resultados deben justificar la realización de más investigaciones, e indicar que el tratamiento farmacológico de una enfermedad muscular previamente incurable puede estar muy próximo.

Los filamentos proteínicos proporcionan la estructura del músculo esquelético y constituyen la base molecular de su maquinaria contráctil Todos los músculos esqueléticos tienen un aspecto estriado (listado) cuando se observan con un microscopio óptico o electrónico. Este aspecto se debe a la disposición tan organizada de los filamentos proteínicos que hay en cada célula

muscular. Estas proteínas, su disposición celular particular y otras proteínas asociadas desempeñan funciones esenciales en la capacidad para iniciar y regular la contracción muscular a nivel celular. Las proteínas que conforman la estructura del mecanismo contráctil también participan en los procesos químicos responsables de convertir la energía química en energía mecánica y, por lo tanto, hacen que la función mecánica del músculo sea posible. Un músculo esquelético completo está formado por numerosas células musculares, también denominadas fibras musculares. Una célula puede tener un diámetro de hasta 100 μm y muchos centímetros de longitud, sobre todo en los músculos de mayor tamaño. Las fibras son multinucleadas y los núcleos ocupan posiciones cercanas a la periferia de la fibra. El músculo esquelético tiene abundantes mitocondrias, esenciales para aportar energía química en forma de trifosfato de adenosina (ATP) al sistema contráctil. El proceso de la contracción muscular requiere una estructura celular elaborada que acople las reacciones bioquímicas a los movimientos físicos. Esto requiere un proceso cíclico que pueda activarse (para contraer el músculo) o desactivarse (para permitir que el músculo se relaje). Filamentos gruesos Las proteínas contráctiles del interior de la célula muscular son en realidad polímeros que, de un modo genérico, se describen como filamentos gruesos y delgados. La unidad fundamental de un filamento grueso es la miosina (peso molecular: ~ 500 000), una molécula proteínica compleja con varias regiones diferenciadas (fig. 8-1 A). La mayor parte de la longitud de la molécula consta de una porción recta y larga (la porción de la «cola»), compuesta de meromiosina ligera. El resto de la molécula, meromiosina pesada, consta de una cadena proteínica que termina la porción de la cabeza globular, denominada región S1 (o subfragmento 1). Esta región se encarga de la actividad enzimática y química que produce la contracción muscular. Contiene un sitio de unión, por medio del cual puede interactuar con otro filamento proteínico en la célula muscular llamado actina (v. a continuación). La porción de la cabeza de la miosina también contiene un sitio de unión a ATP que interviene en el aporte de energía para el proceso real de la contracción. La porción de meromiosina pesada de la cadena, la región S2 (o subfragmento 2), actúa como una unión flexible entre la cabeza y la región caudal.

Figura 8-1. Elementos de los miofilamentos de las fibras musculares esqueléticas. A) Estructura molecular de la miosina y unión en filamentos gruesos. La región S2 de la molécula es flexible, mientras que la región caudal es rígida. B) Unión de los filamentos delgados (actina) del músculo esquelético a partir de monómeros de actina, troponina y tropomiosina. Actina F, actina filamentosa; actina G, actina globular; ATP, trifosfato de adenosina; Tn-C, troponina C; Tn-I, troponina I; Tn-T, troponina T.

Asociadas a la región S1, existen dos cadenas peptídicas unidas débilmente («cadenas ligeras»), de un peso molecular muy inferior. Una de las cadenas ligeras, llamada cadena ligera esencial, es necesaria para la estabilidad de

la miosina, y la otra, denominada cadena ligera reguladora, se fosforila durante la actividad muscular y sirve para modular la función muscular. Las moléculas funcionales de miosina están emparejadas; sus regiones caudal y S2 se encuentran entrelazadas entre sí en toda su longitud, y las dos cabezas, cada una con sus cadenas ligeras y sus propios puntos de unión a ATP y a actina, se disponen contiguas entre sí. La unión de cada dímero de miosina en el filamento grueso conlleva un estrecho empaquetado de las moléculas de miosina, por lo que las regiones de la cola forman la «columna vertebral» del filamento grueso, y las regiones de la cabeza se extienden hacia fuera de forma helicoidal. El efecto es el mismo que el de un grupo de palos de golf unidos fuertemente por los mangos y con las cabezas hacia fuera. Las moléculas de miosina se empaquetan de tal modo que se sitúan cola con cola en el centro del filamento grueso, extendiéndose desde el centro hacia fuera en ambas direcciones, creando una zona desnuda (sin cabezas sobresalientes) en medio del filamento (v. fig. 8-1 A). Filamentos delgados El filamento delgado es el otro elemento importante de los filamentos contráctiles de las células musculares. La «columna vertebral» de cada filamento delgado (también llamado filamento de actina) consta de dos cadenas de subunidades macromoleculares entrelazadas entre sí (fig. 8-1 B). Las cadenas están compuestas por subunidades (monómeros) repetidas de la proteína globular actina G (peso molecular, 41 700). Estas moléculas ligeramente elipsoides se unen de delante a atrás en largas cadenas que se enrollan entre sí, formando una estructura helicoidal con un giro de media vuelta cada siete monómeros de actina G; esta cadena se denomina actina F (o actina filamentosa). En la hendidura que se forma en la parte inferior de la hélice hay una serie alineada de moléculas proteínicas fibrosas (peso molecular, 50 000) denominada tropomiosina. Cada molécula de tropomiosina se extiende a lo largo de una distancia de siete monómeros de actina G por la hendidura de actina F. Cerca del extremo de cada molécula de tropomiosina hay un complejo proteínico denominado troponina, compuesto por tres subunidades unidas: troponina C (Tn-C), troponina T (Tn-T) y troponina I (Tn-I). La tropomiosina y la troponina intervienen en la regulación de la interacción entre la actina y las cabezas de miosina, que es responsable de la contracción y relajación muscular como se explica más adelante, en este mismo capítulo. Filamentos estructurales del músculo Además de las proteínas que intervienen directamente en el proceso de la contracción, existen otras proteínas estructurales importantes dentro de la fibra muscular. La titina, una proteína filamentosa de gran tamaño, se extiende desde las líneas Z hasta la porción desnuda de los filamentos de miosina; puede ayudar a evitar la hiperextensión de los sarcómeros y a mantener la localización central de las bandas A. La nebulina, una proteína filamentosa que se extiende a lo largo de los filamentos delgados, puede desempeñar algún papel en la estabilización de la longitud del filamento delgado durante el desarrollo muscular. La proteína α actinina, asociada a las líneas Z, sirve para anclar los filamentos delgados a la estructura de la línea Z. La distrofina, que se sitúa justo en el interior del sarcolema, participa en la transferencia de fuerza desde el sistema contráctil hasta la parte externa de las células por medio de proteínas transmembrana llamadas integrinas. En la parte externa de las células, la proteína laminina forma una conexión entre las integrinas y la matriz extracelular. Estas proteínas están alteradas en el grupo de enfermedades genéticas denominadas en conjunto distrofia muscular.

Las regiones entrelazadas de filamentos gruesos y delgados forman la unidad contráctil fundamental de una fibra muscular llamada sarcómero Una sola fibra (célula) muscular se divide longitudinalmente en varios cientos o miles de miofibrillas paralelas. Cada miofibrilla tiene bandas claras y oscuras alternadas que se repiten en intervalos regulares, lo que proporciona a la fibra en conjunto un aspecto estriado (listado). Este aspecto se debe al modo en que se entrelazan los filamentos gruesos y delgados dentro de una miofibrilla (fig. 8-2 A y B). La banda oscura de una miofibrilla se denomina banda A, y está dividida en la parte central por una región estrecha, de color más claro, llamada zona H. En muchos músculos esqueléticos se observa una línea M prominente en el centro de la zona H. Las bandas I de baja densidad se sitúan entre las bandas A. Atravesando la parte central de la banda I se encuentra una estructura oscura llamada línea Z (a veces, denominada disco Z para destacar su naturaleza tridimensional). Los filamentos de la banda I se unen a la línea Z, y se extienden en ambas direcciones hacia las bandas A contiguas. Un examen más detallado muestra que las bandas A e I están compuestas por ambos tipos de miofilamentos. La banda I sólo contiene filamentos delgados (actina), mientras que la banda A contiene filamentos gruesos (miosina) y las proyecciones que se superponen de los filamentos delgados de la banda I.

Enfoque clínico / 8-1 Distrofia muscular Las distrofias musculares son un conjunto de trastornos genéticos hereditarios que afectan al sexo masculino y que producen atrofia muscular progresiva, debilidad y, finalmente, la muerte por insuficiencia respiratoria e insuficiencia cardíaca descompensada. La distrofia muscular de Duchenne (DMD) y la distrofia muscular de Becker (DMB) son las dos formas más habituales de numerosos tipos de distrofias musculares. Ambos son trastornos ligados al cromosoma X en los que las mujeres son portadoras y, esencialmente, no muestran síntomas de la enfermedad. La

DMD es la forma más grave. Los hombres afectados empiezan a mostrar síntomas de atrofia muscular progresiva y debilidad los primeros años de la infancia, que pueden causar discapacidad total antes del inicio de la pubertad. La debilidad muscular aparece por primera vez en la cintura pélvica y se extiende a los hombros. La muerte suele llegar antes de que el paciente alcance los 30 años. La anomalía principal de la DMD radica en alteraciones en el gen que codifica la distrofina, proteína de unión mecánica del músculo esquelético. Las moléculas de distrofina se concentran en los alrededores de las bandas Z en el sarcómero. Se cree que estas moléculas unen la actina a la membrana del sarcolema, estableciendo así una unión mecánica entre el aparato contráctil de la célula y la propia célula. Los pacientes con DMD tienen poca distrofina o carecen de ella en las fibras musculares esqueléticas. También se observan déficits similares o alteraciones en la concentración de la distrofina en pacientes con DMB. Las investigaciones actuales centran su atención en la terapia génica para tratar la DMD. Sin embargo, las reacciones inmunitarias ante los productos génicos de esta terapia han reducido hasta la fecha los resultados satisfactorios de este enfoque en animales de laboratorio.

Figura 8-2. Organización molecular del sarcómero. A) Disposición de los elementos en un sarcómero visto longitudinalmente. B) Secciones transversales a través de regiones seleccionadas del sarcómero, que muestran la superposición de los miofilamentos en distintas partes del sarcómero. Efecto multiplicador de sarcómeros colocados en serie. El acortamiento global es la suma del acortamiento de cada uno de los sarcómeros.

La unidad fundamental que se repite de las bandas de miofibrillas se denomina sarcómero, y se define como el espacio entre dos líneas Z sucesivas (ambas líneas incluidas) (fig. 8-2 B).

La contracción de las fibras del músculo esquelético se debe a interacciones controladas entre la miosina y la actina En el proceso de contracción de una célula muscular interviene una interacción cíclica entre los filamentos gruesos y delgados en una secuencia de acontecimientos denominada ciclo de los puentes cruzados, que se muestra en la figura 8-3. Los detalles sobre el mecanismo de este ciclo, su capacidad para producir fuerza y movimiento, y su regulación se explican más adelante, en este mismo capítulo. Para describirlo aquí brevemente, en este ciclo interviene la unión de las cabezas de miosina de los filamentos gruesos a los puntos de unión en los monómeros de actina (formando el puente cruzado), el acortamiento del sarcómero, el desprendimiento y, a continuación, la nueva unión de las cabezas de miosina a lo largo de los filamentos delgados. El resultado de este ciclo de los puentes cruzados es la generación tanto de fuerza como de movimiento a través de toda la fibra muscular.

Figura 8-3. Acontecimientos del ciclo de los puentes cruzados en el músculo esquelético. (1) En reposo, el difosfato de adenosina (ADP) y el fosfato inorgánico (P) se unen a la cabeza de miosina, cuya posición le permite interactuar con la actina. No obstante, la interacción es bloqueada de forma alostérica por la tropomiosina. (2) La inhibición de la interacción actina-miosina es eliminada por la unión del calcio a la troponina C; la cabeza de miosina se une a la actina. (3) La liberación de ADP y fosfato cambia la conformación de la cabeza de miosina de 90° a 45°, estirando la región S2 de la miosina. (4) El retroceso de la región S2 origina la descarga eléctrica. (5) El puente cruzado en rotación y todavía unido se encuentra ahora en el estado de rigidez. (6) La separación es posible cuando una nueva molécula de trifosfato de adenosina (ATP) se une a la cabeza de miosina y, a continuación, es hidrolizada. (7) La energía procedente de la hidrólisis del ATP vuelve a situar la cabeza de miosina desde una posición de 45° a su original de 90°, restableciendo, por lo tanto, las posiciones de la miosina y la actina en su estado de reposo original. Estas reacciones cíclicas pueden proseguir siempre que se mantenga el aporte de ATP y la activación por medio del Ca 2+. (Para más detalles, v. texto.) A, actina; M, miosina; Pi, ión fosfato inorgánico; −, enlace químico.

El ciclo de los puentes cruzados no se produce al azar y espontáneamente. En general, se impide la unión de la actina y la miosina, así como la formación de puentes cruzados, por la presencia de proteínas reguladoras, de bloqueo alostérico, asociadas a la actina F. Éste es el estado natural del músculo esquelético en reposo, que está flácido desde el punto de vista funcional porque la actina y la miosina no están unidas entre sí. En palabras sencillas, el ciclo de los puentes cruzados debe iniciarse por señales para la célula muscular que liberan el efecto inhibidor de las proteínas reguladoras sobre la actina F. Este inicio empieza primero con la formación de un potencial de acción en la célula muscular, que causa la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico en la célula muscular, lo que produce un aumento de la concentración intracelular de calcio. Este aumento del calcio elimina la acción inhibidora de las proteínas reguladoras sobre la actina F y, por lo tanto, permite la unión de la miosina a la actina, lo que inicia el ciclo de los puentes cruzados. La relación entre el potencial de acción de la fibra muscular y la posterior contracción de una fibra muscular se denomina acoplamiento excitación-contracción. Los detalles de este proceso y el posterior ciclo de los puentes cruzados se explican más adelante en este capítulo.

MOTONEURONAS Y ACOPLAMIENTO EXCITACIÓN-CONTRACCIÓN EN EL MÚSCULO ESQUELÉTICO Se considera que el músculo esquelético es un tejido «excitable», lo que significa que su potencial de membrana puede alterarse de tal modo que produzca la activación de la función de esa célula (en este caso, la contracción). Si la despolarización de la membrana celular del músculo esquelético es de una magnitud suficiente, puede causar la generación de potenciales de acción en las células musculares, lo que a su vez produce un aumento de la concentración intracelular de Ca2+, la activación del ciclo de los puentes cruzados y la contracción de la célula. Sin embargo, las células del músculo esquelético no pueden generar sus propios potenciales de acción. En lugar de ello, tienen que recibir una señal química despolarizante liberada por las motoneuronas que inervan la célula. En otras palabras, todos los músculos esqueléticos están controlados externamente; no pueden contraerse sin una señal procedente del sistema nervioso somático. Este sistema es análogo a la luz de una lámpara de mesa. La luz no puede encenderse salvo que un cable eléctrico conecte la lámpara a una fuente de electricidad. Del mismo modo, las células del músculo esquelético no pueden contraerse si las motoneuronas que las inervan están seccionadas o si está bloqueada la transmisión neuroquímica con ellas. En estas circunstancias, el grupo muscular inervado por la motoneurona presenta parálisis flácida.

La acetilcolina liberada por las motoneuronas inicia la formación de potenciales de acción en fibras musculares La contracción del músculo esquelético se produce como respuesta a los potenciales de acción que se transmiten por los nervios motores somáticos que se originan en el sistema nervioso central (SNC). Al alcanzar una célula muscular, el axón de una motoneurona suele ramificarse en varias terminaciones, cada una de las cuales constituye la porción presináptica de una sinapsis especial denominada unión neuromuscular, o también unión mioneural o placa motora terminal (fig. 8-4). Las terminaciones, que están todas cubiertas por una célula de Schwann, se sitúan en hendiduras o «surcos» en la superficie de la membrana de la célula muscular. La transferencia de la señal procedente del nervio al músculo se produce a través de la unión neuromuscular. Este tipo de sinapsis establece una relación estrecha entre las membranas del nervio y el músculo, y posee muchas de las características de la sinapsis entre nervios del SNC. Sin embargo, en cierto modo es más simple, porque es únicamente excitadora y no acepta retroalimentación de la célula postsináptica.

Figura 8-4. Características estructurales de la unión neuromuscular. Las prolongaciones de la célula de Schwann que se superponen con la terminación axónica se sitúan alrededor del axón y dividen el área de la unión en zonas activas. La acetilcolina que se desprende de las vesículas de la membrana es liberada en la terminación axónica y difunde a la membrana subyacente, donde se une a receptores nicotínicos que se concentran en invaginaciones del sarcolema.

Los acontecimientos electroquímicos de la unión neuromuscular relacionan la transmisión sináptica con la actividad muscular Dentro del axoplasma de las terminaciones de los nervios motores, se localizan numerosas vesículas rodeadas de membrana que contienen acetilcolina (ACh). La porción postsináptica de la unión neuromuscular o membrana de la placa forma pliegues postsinápticos que contienen receptores nicotínicos de ACh (v. cap. 3, Potencial de acción, transmisión sináptica y mantenimiento de la función nerviosa). Cuando los potenciales de acción alcanzan la terminación de un axón motor, la despolarización resultante de la terminación hace que los canales de membrana se abran, permitiendo la entrada de iones calcio extracelular al interior del axón. Esto hace que las vesículas axoplásmicas de ACh migren a la superficie interna de la membrana axónica, donde se fusionan con la membrana y liberan su contenido. Todas las vesículas tienen aproximadamente el mismo tamaño, y todas liberan prácticamente la misma cantidad, o cuanto, de neurotransmisor. La ACh liberada por la terminación de la motoneurona difunde a través de la unión neuromuscular, y se une a los receptores de ACh en la placa motora. Cuando dos moléculas de ACh se unen a un receptor, éste sufre un cambio de conformación, o «apertura», que permite el paso relativamente libre de iones sodio y potasio a favor de sus respectivos gradientes electroquímicos. La apertura de los canales depende sólo de la presencia de un neurotransmisor y no del voltaje de la membrana. Los

cambios en la permeabilidad del sodio y el potasio se producen simultáneamente, y ambos iones comparten los mismos canales de la membrana. Cuando el canal está abierto, el sodio entra en la célula muscular, mientras que el potasio la abandona. El resultado neto de esta alteración de la permeabilidad es una corriente positiva hacia el interior, conocida como corriente de placa terminal, que despolariza la membrana postsináptica. Este cambio de voltaje positivo es lo que se denomina potencial de placa terminal (fig. 8-5). La despolarización de placa terminal es gradual, es decir, su amplitud variará en función del número de receptores unidos a la ACh, número que es proporcional a la concentración local de ACh en la unión neuromuscular, lo que a su vez está en función tanto de la ACh liberada por la motoneurona, como de la cantidad de ACh degradada por la acetilcolinesterasa en la unión neuromuscular. La ACh se une débilmente a su receptor. Puede separarse y difundirse, y ser hidrolizada por la acetilcolinesterasa para dar colina y acetato. Esta degradación enzimática elimina su función como molécula neurotransmisora. A frecuencias bajas de potenciales de acción de la motoneurona, la cantidad de ACh que entra en la hendidura sináptica es reducida (fig. 8-5 A). Junto con el hecho de que la acetilcolinesterasa hidroliza una parte de esta ACh, la concentración de receptores de ACh ocupados será muy baja, y la amplitud de la despolarización resultante será, por lo tanto, reducida. Los potenciales de placa terminal son simples despolarizaciones locales que crean corrientes que fluyen hacia fuera a través del citoplasma muscular (mioplasma), de la membrana muscular contigua y de regreso a través del líquido extracelular. Como tal, el potencial de placa terminal se transmite disminuyendo hacia fuera desde la parte inferior de la placa motora. La placa motora carece de canales de sodio regulados por voltaje, y no puede producir potenciales de acción que se auto-propaguen. Sin embargo, en las regiones del sarcolema alejadas de las placas motoras sí existen canales de sodio regulados por voltaje. Si se consigue que estos canales alcancen el umbral, la fibra muscular puede formar potenciales de acción que se autopropaguen. Esto no es muy probable que ocurra con la generación de potenciales de placa pequeños, porque a medida que estos potenciales decrecen, el voltaje que finalmente llega a los canales de sodio del sarcolema puede ser insuficiente para que el canal de sodio alcance el umbral necesario para activar un potencial de acción (fig. 8-5 A). Por el contrario, en la unión neuromuscular se liberan grandes cantidades de ACh que provocarán una despolarización de placa terminal proporcionalmente mayor (fig. 8-5 B). Aunque este potencial de placa también difundirá a través de la membrana muscular con disminución, llegará despolarización suficiente a la región de los canales de sodio regulados por voltaje de la membrana muscular para provocar su apertura y generar un potencial de acción. Una vez formado, el potencial de acción del músculo se propagará a lo largo de la membrana de la célula muscular por medio de corrientes locales regeneradoras, de un modo parecido al proceso de conducción en una fibra nerviosa amielínica.

La transmisión neuromuscular puede alterarse mediante toxinas, fármacos, drogas y traumatismos En circunstancias normales, el potencial de placa es mucho más que suficiente para producir un potencial de acción muscular; esta reserva, que se denomina factor de seguridad, puede ayudar a preservar la función en condiciones anómalas. No obstante, la transmisión neuromuscular puede sufrir interferencias en varios pasos. Si el calcio no entra en la terminación presináptica, puede producirse un bloqueo postsináptico. La inhibición de la reabsorción de colina por la terminación presináptica causada por el fármaco hemicolinio produce una disminución de ACh en la neurona. La toxina botulínica reduce la liberación de ACh. Esta toxina bacteriana se utiliza para tratar distonías focales y, más recientemente, en el tratamiento estético de las arrugas faciales (v. Enfoque clínico 8-2).

Figura 8-5. Actividad eléctrica en la unión neuromuscular. A) Un potencial de acción de una motoneurona libera una pequeña cantidad de acetilcolina en la unión mioneural. Esto produce una pequeña despolarización en la placa motora que se transmite electrotónicamente a través del mioplasma. Puesto que la conducción electrotónica se propaga con disminución, la cantidad de despolarización que alcanza al primer canal de sodio regulado por voltaje disponible en la membrana celular se encuentra por debajo del umbral para abrir el canal, y no se forma potencial de acción alguno. B) Si llega una mayor frecuencia de potenciales de acción a la terminación axónica, la acetilcolina alcanza una concentración más alta en la unión mioneural. Esto provoca un potencial de placa terminal mayor del que se ha observado con una menor activación de la motoneurona. Aunque este potencial avanza por la fibra muscular disminuyendo, la despolarización que llega a los primeros canales de sodio es mayor que su umbral, y la fibra muscular puede activar un potencial de acción. Los potenciales de acción se autorrefuerzan y se transmiten por la fibra muscular sin disminución, de un modo similar al que se observa en las fibras nerviosas amielínicas.

El bloqueo postsináptico puede deberse a la acción de fármacos que imiten de forma parcial la acción de la ACh. Los

derivados del curare, originalmente utilizados como veneno para las flechas de los indígenas de América del Sur, se unen con intensidad a los receptores de la ACh. Sin embargo, esta unión no provoca la apertura de los canales iónicos y el potencial de placa terminal disminuye de forma proporcional al número de receptores ocupados por curare, lo que produce parálisis muscular. Aunque el músculo puede estimularse eléctricamente de forma directa, la estimulación nerviosa no es efectiva. El fármaco succinilcolina bloquea la unión neuromuscular de un modo ligeramente distinto; esta molécula se une a los receptores y provoca la apertura de los canales. Puesto que es hidrolizada con lentitud por la acetilcolinesterasa, su acción es prolongada y los canales permanecen abiertos, lo que despolariza el músculo. Esto impide el reajuste de las compuertas de inactivación de los canales de sodio regulados por voltaje cercanos a la región de la placa terminal y bloquea los siguientes potenciales de acción. Los fármacos que producen potenciales de placa de duración extremadamente prolongada se denominan bloqueadores despolarizantes. Compuestos como la fisostigmina (eserina) son inhibidores potentes de la acetilcolinesterasa y producen un bloqueo despolarizante. En dosis controladas con cuidado, pueden aliviar temporalmente los síntomas de la miastenia grave, una enfermedad autoinmunitaria que produce la pérdida de receptores postsinápticos de la ACh. El síntoma principal es la debilidad muscular causada por potenciales de placa terminal de amplitud insuficiente. La inhibición parcial de la degradación enzimática de la ACh permite que su concentración se mantenga elevada en la unión neuromuscular y, por lo tanto, se compensa la pérdida de moléculas receptoras.

Los potenciales de acción del músculo liberan calcio del retículo sarcoplásmico para activar el ciclo de los puentes cruzados La superficie externa de una fibra muscular esquelética está rodeada por una membrana celular excitable eléctricamente y sostenida por una red externa de material fibroso fino. Estas capas forman en conjunto la cubierta de la superficie celular, el sarcolema. Como se mencionó antes, el sarcolema genera y conduce potenciales de acción muy parecidos a los de las células nerviosas. Totalmente en el interior de la célula muscular esquelética, existe otro conjunto de membranas, denominadas retículo sarcoplásmico, que es una especialización del retículo endoplásmico (fig. 8-6). El retículo sarcoplásmico está especialmente adaptado para la reabsorción, el almacenamiento y la liberación de iones calcio, que son muy importantes para controlar los procesos de contracción y relajación. Dentro de cada sarcómero, el retículo sarcoplásmico consta de dos partes distintas. El elemento longitudinal forma un sistema de láminas y tubos huecos estrechamente relacionados con las miofibrillas. Los extremos de los elementos longitudinales terminan en un sistema de cisternas terminales (o sacos laterales), que contienen una proteína, la calsecuestrina, que se une débilmente al calcio, y la mayor parte del calcio almacenado se localiza en esta región.

Enfoque clínico / 8-2 Distonías focales y toxina botulínica Las distonías focales son trastornos musculares que se caracterizan por contracciones involuntarias y repetidas o sostenidas de la musculatura esquelética, que causan movimientos de torsión, giro o compresión en una parte del cuerpo. Con frecuencia, se producen posturas anómalas y un dolor considerable, así como alteraciones físicas. La contracción anómala suele limitarse a una región reducida y específica de la musculatura, de ahí el término focal (por sí misma). Distonía significa «contracción defectuosa». La tortícolis espasmódica y la distonía cervical (que afectan a los músculos del cuello y los hombros), el blefaroespasmo (músculos de los párpados), el estrabismo y el nistagmo (músculos extraoculares), la disfonía espasmódica (músculos vocales), el espasmo hemifacial (músculos labiales) y el calambre del escritor (músculos de los dedos en el antebrazo) son distonías frecuentes. Estos problemas son neurológicos, no de origen psiquiátrico, y quienes los sufren pueden verse muy discapacitados para realizar actividades sociales y laborales cotidianas. La causa específica se localiza en alguna localización del sistema nervioso central, pero no suele conocerse su naturaleza exacta. En algunos casos, puede que exista una predisposición genética a sufrir el trastorno. Los fármacos de acción central tienen una eficacia limitada, y la desnervación quirúrgica, que conlleva un riesgo considerable de parálisis permanente e irreversible, sólo proporciona un alivio temporal. Se ha demostrado que la toxina botulínica, que produce una desnervación química de motoneuronas que causa parálisis muscular flácida, puede ser eficaz en el tratamiento de las distonías. Esta toxina es producida por la bacteria Clostridium botulinum, y es una de las toxinas naturales más potentes que se conocen; una dosis de unos 2 μg a 3 μg es mortal para un ser humano adulto. La toxina de tipo A, la forma compleja que suele utilizarse más en terapéutica, se vende bajo las marcas registradas Botox® y Oculinum®. En los músculos esqueléticos, la toxina se une primero a la membrana celular de las terminaciones nerviosas presinápticas. La unión inicial no parece producir parálisis flácida hasta que la toxina es transportada activamente al interior de la célula, proceso que requiere más de 1 h. Una vez dentro de la célula, la toxina altera la liberación de ACh regulada por el calcio, produciendo un bloqueo de transmisión irreversible en la unión neuromuscular. Las terminaciones nerviosas empiezan a degenerar, y las fibras musculares desnervadas se atrofian. Finalmente, a partir de los axones de los nervios afectados brotan nuevas terminaciones nerviosas que establecen nuevo contacto sináptico con las fibras musculares desnervadas químicamente. Durante el período de desnervación, que puede durar varios meses, el paciente suele presentar un alivio considerable de los síntomas, aunque se trata de un alivio temporal y el tratamiento tiene que repetirse cuando se ha producido reinervación.

Desde el punto de vista clínico, se inyecta toxina muy diluida en cada uno de los músculos afectados por la distonía. Con frecuencia, esto se realiza junto con determinaciones eléctricas de la actividad muscular (electromiografía) para localizar los músculos afectados. Los pacientes suelen empezar a sentir alivio en unos días o al cabo de 1 semana. Dependiendo del trastorno específico, el alivio puede ser espectacular, y es posible que dure varios meses o más. Las contracciones anómalas y el dolor asociado disminuyen mucho, el lenguaje puede volver a ser claro, los ojos vuelven a estar abiertos y cesan los movimientos descontrolados y, a menudo, pueden reanudarse actividades normales. El principal efecto adverso es una debilidad temporal de los músculos inyectados. Esta propiedad ha sido explotada para el uso estético del Botox® con el fin de liberar la tensión muscular en el rostro y la frente, lo que después reduce la formación de arrugas en la piel. Los estudios han demostrado que la actividad de la toxina se limita a los músculos inyectados, sin que se observen efectos tóxicos en otros puntos. Los efectos del tratamiento a largo plazo, si los hay, se desconocen. Muy relacionados con las cisternas terminales y el sarcolema se encuentran los túbulos transversos (túbulos T), extensiones de la membrana celular hacia dentro cuyo interior es continuo con el espacio extracelular. Aunque atraviesan la fibra muscular, los túbulos T no se abren en su interior. La asociación de un túbulo T y las dos cisternas terminales que tiene a sus lados se denomina tríada, una estructura importante en el acoplamiento excitación-contracción. El gran diámetro de las células musculares esqueléticas hace que los filamentos del interior queden fuera de la influencia inmediata de acontecimientos que se produzcan en la superficie de la célula, pero los túbulos T, el retículo sarcoplásmico y las estructuras asociadas actúan como un sistema de comunicación interna especializado que permite que la señal del potencial de acción de la superficie penetre a partes internas de la célula. Este proceso empieza en el músculo esquelético con la excitación eléctrica de la membrana superficial (fig. 8-6). El potencial de acción se extiende rápidamente a lo largo de la fibra y se propaga hacia la membrana del túbulo T, y esta propagación produce numerosos potenciales de acción, uno en cada túbulo T, que se transmiten hacia el centro de la fibra. En algún punto del túbulo T, el potencial de acción alcanza la región de una tríada donde la presencia del potencial de acción se comunica a las cisternas terminales del retículo sarcoplásmico. Aquí, el potencial de acción afecta a moléculas específicas, llamadas receptores de dihidropiridina, que se encuentran incrustadas, en grupos de cuatro, en la membrana del túbulo T, y actúan como sensores de voltaje que responden al potencial de acción del túbulo T. Se localizan en la región de la tríada donde el túbulo T y las membranas del retículo sarcoplásmico están más próximos, y cada grupo de cuatro se localiza muy cerca de una proteína específica del canal, denominada receptor de rianodina, que está incrustada en la membrana del retículo sarcoplásmico. El receptor de rianodina es un canal controlable a través del cual los iones calcio pueden desplazarse fácilmente cuando se encuentra en estado abierto. En ocasiones, se los denomina canales de liberación de calcio. El receptor de dihidropiridina y el receptor de rianodina forman una unidad funcional llamada complejo de unión (fig. 8-6). Cuando el músculo está en reposo, el receptor de rianodina permanece cerrado; cuando la despolarización del túbulo T alcanza el receptor de dihidropiridina, el receptor de rianodina se abre y se libera calcio del retículo sarcoplásmico. Esto provoca la liberación rápida de iones calcio de las cisternas terminales al espacio intracelular que rodea los miofilamentos.

Figura 8-6. Liberación del calcio activador del retículo sarcoplásmico (RS) por un potencial de acción muscular. Se muestra el acoplamiento excitación-contracción y el movimiento cíclico del calcio. (Para conocer los detalles del proceso, v. texto.) Túbulo T, túbulo transverso.

El calcio liberado por el retículo sarcoplásmico elimina la inhibición del ciclo de los puentes cruzados en el músculo en reposo La liberación rápida de calcio por el retículo sarcoplásmico mediante la estimulación de potenciales de acción que entran en la tríada actúa como desencadenante para activar el ciclo de los puentes cruzados en el músculo esquelético. Aunque el músculo esquelético en reposo no se contrae, los procesos químicos de su ciclo de los puentes cruzados están

constantemente preparados. La contracción debida al ciclo de los puentes cruzados no se produce en el músculo esquelético en reposo porque el complejo troponina-tropomiosina de los miofilamentos delgados obstruye físicamente el sitio de unión a la actina, por lo que se impide la interacción natural entre la actina y la miosina (fig. 8-7). La concentración de iones calcio en la región de los miofilamentos es escasa en el músculo esquelético en reposo, o inactivo, y por lo tanto el músculo está relajado. Cuando la concentración de calcio aumenta, los iones se unen a la subunidad Tn-C asociada a cada molécula de tropomiosina. A través de la acción de la Tn-I y la Tn-T, la unión del calcio hace que la molécula de tropomiosina cambie su posición ligeramente, descubriendo los puntos de unión a la miosina en los filamentos de actina. De este modo, la miosina puede interactuar con la actina, y pueden producirse los fenómenos del ciclo de los puentes cruzados. Mientras los iones calcio estén unidos a la subunidad Tn-C, el ciclo de los puentes cruzados seguirá actuando. La acción del complejo calcio-troponina-tropomiosina en el músculo esquelético se extiende por la estructura de los filamentos delgados, lo que permite que una molécula de troponina controle, a través de su conexión con la tropomiosina, siete monómeros de actina. Puesto que el control del calcio en el músculo estriado se ejerce a través de los filamentos delgados, se denomina regulación ligada a la actina.

El paso de un estado de relajación total a una contracción máxima del músculo esquelético está fuertemente relacionado con la concentración intracelular de calcio La relación entre la fuerza relativa desarrollada y la concentración de calcio en la región de los miofilamentos es considerable. Para una concentración de calcio de 1 × 10−8 M, la interacción entre la actina y la miosina es insignificante, mientras que un aumento de la concentración de calcio hasta 1 × 10−5 M produce fundamentalmente el desarrollo de toda la fuerza de contracción (fig. 8-7). Este proceso es saturable, de modo que mayores aumentos de la concentración de calcio producen un escaso incremento de la fuerza. Durante la activación del músculo esquelético, suele presentarse un exceso de iones calcio, y el sistema contráctil está prácticamente saturado.

Figura 8-7. Intercambio de calcio para controlar la contracción del músculo esquelético. Los iones calcio, a través del complejo troponinatropomiosina, controlan el bloqueo de la interacción entre las cabezas de miosina (los puentes cruzados) y el sitio activo en los filamentos delgados. Los filamentos delgados se observan en sección transversal.

Incluso durante la liberación de calcio de las cisternas terminales, las Ca2+-ATPasas de las membranas del retículo sarcoplásmico toman los iones calcio libres del espacio de los miofilamentos, y los bombean activamente al interior del retículo sarcoplásmico. El proceso de liberación rápida se detiene con rapidez: sólo existe un estallido liberador de iones calcio por cada potencial de acción, y el bombeo continuo de estos iones en la membrana del retículo sarcoplásmico disminuye el calcio en la región de los miofilamentos a una concentración inferior (1 × 10–8 M). Cuando ya no se dispone de iones calcio, la actividad contráctil cesa y empieza la relajación. Estos iones que han sido secuestrados de nuevo se desplazan a lo largo de los elementos longitudinales hasta lugares de almacenamiento en las cisternas terminales, y el sistema queda listo para volver a activarse. Todo este proceso tiene lugar en unas décimas de milisegundo, y puede repetirse muchas veces por segundo.

La interacción cíclica de la actina y la miosina es el motor molecular que dirige la contracción muscular En reposo, las cabezas de miosina de los filamentos gruesos se unen a difosfato de adenosina (ADP) y fosfato inorgánico (Pi), y se sitúan a 90° con respecto al eje de los filamentos delgados. La miosina no se une a la actina en este estado a causa de la acción inhibidora de la tropomiosina en las uniones de los puentes cruzados (v. fig. 8-3, fase 1). Cuando la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico elimina la inhibición de la tropomiosina en los puntos de unión de los puentes cruzados, la actina y la miosina se unen con fuerza, y los puentes cruzados permanecen muy unidos (v. fig. 8-3, fase 2). Cuando la miosina se une a la actina, pierde su afinidad por el ADP y el Pi, que a continuación se libera en el

citoplasma (v. fig. 8-3, fase 3). La liberación de ADP y P i de la miosina hace que ésta sufra un cambio de conformación (v. fig. 8-3, fase 4). Esto se produce porque la punta de la cabeza de miosina sigue estando unida a la actina, de modo que la porción de la cabeza unida a la región S2 flexible se dirige hacia el exterior en un ángulo de 45°, por lo que esta región flexible de la cadena se extiende de un modo parecido a cómo se estira un muelle. Sin embargo, el «muelle» se recupera tan pronto como se estira y, puesto que la miosina sigue estando unida a la actina, tira de los filamentos de actina hasta pasar los filamentos de miosina en un movimiento llamado golpe de fuerza (v. fig. 8-3, fase 5). Tras este movimiento (que produce un desplazamiento relativo de unos 10 nm), la unión de la actina y la miosina sigue siendo fuerte, y el puente cruzado no puede separarse. En este punto del ciclo, el estado de la unión actina-miosina se denomina puente cruzado rígido (v. fig. 8-3, fase 5). Si el ATP está disponible, éste se une a la cabeza de miosina del puente cruzado rígido, provocando la separación de la miosina de la actina (v. fig. 8-3, fase 6). Entonces, la propiedad ATPasa de la miosina hidroliza parcialmente el ATP para dar ADP y P i, que sigue unido a la cabeza de miosina. La energía liberada de esta hidrólisis se utiliza de nuevo para restablecer la conformación de la cabeza de miosina a su orientación original de 90°, y la cabeza de miosina recargada de nuevo puede volver a empezar el ciclo de unión, golpe de fuerza y separación (v. fig. 8-3, fase 1). Este ciclo puede repetirse mientras el músculo se encuentre activado, se disponga de un aporte suficiente de ATP y no se haya alcanzado el límite físico para el acortamiento. Si las reservas de energía celular se han agotado, como sucede tras la muerte, los puentes cruzados no pueden separarse por la falta de ATP, y el ciclo se detiene en un estado de unión (v. fig. 8-3, fase 5). Esto produce una rigidez total del músculo, que se observa como la rigidez cadavérica (rigor mortis) que aparece poco tiempo después de la muerte.

La estructura celular del músculo esquelético transforma los puentes cruzados en movimiento mecánico La cantidad de movimiento (alrededor de 10 nM) y de fuerza (alrededor de 4 pN) producida por la interacción de un único puente cruzado es extremadamente baja, y la organización de los miofilamentos en los sarcómeros permite realizar un trabajo útil y origina la naturaleza cíclica química y mecánica de las reacciones de los puentes cruzados. En un músculo que se acorta, el golpe de fuerza desplaza los dos grupos de filamentos uno sobre otro, y en el puente cruzado que se forma después de un «turno» del ciclo interviene la unión de la miosina a un nuevo monómero de actina en un punto más avanzado del filamento delgado. La amplitud de las bandas A (áreas de los filamentos gruesos) permanece constante en los músculos estriados, con independencia de la longitud de toda la fibra muscular, mientras que la amplitud de las bandas I (áreas de tan sólo los filamentos delgados) varía directamente con la longitud de la fibra. El espacio entre las líneas Z también depende directamente de la longitud de la fibra. Las longitudes de los miofilamentos delgados y gruesos también permanecen constantes a pesar de los cambios en la longitud de la fibra. La teoría del deslizamiento de los filamentos propone que los cambios en la longitud total de la fibra están directamente relacionados con cambios en la superposición entre los filamentos gruesos y los delgados. Durante la contracción, esto se consigue por la interacción de las cabezas globulares de las moléculas de miosina con los puntos de unión en los filamentos de actina. El acortamiento total de cada sarcómero es sólo de alrededor de 1 μm, pero un músculo contiene muchos miles de sarcómeros situados en fila (en serie). Esta disposición tiene el efecto de sumar todos los pequeños cambios en la longitud del sarcómero en un gran acortamiento general del músculo. Del mismo modo, la cantidad de fuerza ejercida por un solo sarcómero es baja (unos cientos de micronewtons), pero, de nuevo, hay miles de sarcómeros uno al lado del otro (en paralelo), lo que produce una fuerza considerable.

MECÁNICA DE LA CONTRACCIÓN DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO El músculo es un motor biológico. Tiene en común con otros motores que produce trabajo físico transformando la energía (un combustible químico) en la generación de fuerza y movimiento mecánicos. A pesar de la gran variedad de movimientos musculares controlados que los seres humanos pueden realizar, los acontecimientos mecánicos fundamentales del proceso de contracción pueden describirse como un conjunto relativamente reducido de funciones definidas que se deben a las capacidades concretas del músculo.

La contracción de grandes grupos musculares se debe a la sumación temporal y espacial de contracciones individuales en unidades musculares Un único potencial de acción muscular produce una única contracción breve del músculo llamada sacudida simple (fig. 8-8 A). Aunque la maquinaria contráctil (es decir, el mecanismo del ciclo de los puentes cruzados) puede estar activada por completo (o casi) durante una sacudida simple, parte de esta contracción activa debe utilizarse en primer lugar para estirar una serie de elementos elásticos en las fibras musculares antes de que pueda transmitirse toda la fuerza contráctil a la fibra muscular. Por lo tanto, la cantidad de fuerza producida por una sacudida simple es relativamente pequeña. Sin embargo, la duración del potencial de acción en una fibra muscular esquelética es más corta (unos 5 ms) que la duración de una sacudida simple (décimas o centésimas de milisegundos). Por esta razón, la fibra muscular puede volver a activarse mucho antes de que el músculo se haya relajado. En la figura 8-8 B se muestra el resultado de estimular un músculo que ya es activo como resultado de un estímulo previo. En este ejemplo, el segundo estímulo se proporciona antes de que la fibra se relaje por completo tras la primera sacudida simple. En este punto, la fibra está claramente fuera del período refractario eléctrico causado por el primer estímulo, pero no está totalmente relajada. Así, la fuerza del segundo estímulo se suma a la fuerza restante del primero, y se produce una fuerza adicional considerable. De forma similar, cuando el segundo estímulo es muy próximo al primero (incluso antes de que la fuerza haya empezado a disminuir), la fuerza máxima resultante es mayor que la de una sacudida simple para esa fibra (fig. 8-8 C). Los ejemplos anteriores demuestran que cada una de las contracciones simples puede sumarse temporalmente para aumentar la fuerza contráctil generada por una fibra muscular.

Figura 8-8. Sumación temporal de sacudidas simples. (A) La primera contracción es en respuesta a un único potencial de acción. (B) La siguiente contracción muestra la respuesta sumada frente a un segundo estímulo proporcionado durante la relajación; cada una de las dos respuestas es clara, pero la contracción producida durante la segunda respuesta se suma a la contracción restante de la primera respuesta. (C) La última contracción es el resultado de dos estímulos en rápida sucesión, de forma que no se produce relajación entre las contracciones. La línea discontinua del gráfico inferior muestra la fuerza generada por una sacudida simple, y la línea continua representa la tensión sumada real de las dos activaciones del músculo en sucesión rápida.

Como una extensión de este fenómeno, si se proporcionan muchos estímulos de forma repetitiva y rápida a la fibra muscular, el resultado es una contracción sostenida y amplificada llamada contracción tetánica (fig. 8-9). La cantidad de fuerza producida en una contracción tetánica suele ser varias veces mayor que la de una sacudida simple, y la diferencia entre las dos se expresa como cociente de contracción tetánica/sacudida simple. Cuando las contracciones se producen tan juntas que no se observan fluctuaciones, el resultado es una contracción tetánica fusionada. La velocidad de repetición a la que esto sucede es la frecuencia de fusión de las contracciones tetánicas, habitualmente de 20 a 60 estímulos por segundo, con las mayores velocidades observadas en los músculos que se contraen y relajan con rapidez. En la figura 8-9 se muestran estos efectos en una situación especial, en la que el intervalo entre estímulos sucesivos disminuye uniformemente y el músculo responde en primer lugar con una serie de sacudidas simples que se fusionan en una contracción tetánica homogénea, con la frecuencia de estimulación más alta. Puesto que esto supone acontecimientos que ocurren próximos en el tiempo, una contracción tetánica es una forma de

sumación temporal.

Figura 8-9. Fusión de sacudidas simples en una contracción tetánica homogénea. El músculo se activa en sucesión rápida. Cuando el intervalo entre activaciones sucesivas permite la relajación parcial de las sacudidas simples entre contracciones, la tensión máxima aumenta, pero oscila. Es lo que se denomina contracción tetánica parcial. A medida que el intervalo entre estímulos sucesivos disminuye de forma constante, las sacudidas simples se fusionan una encima de otra, y se origina una fuerza mayor, homogénea y sostenida. Es lo que se denomina contracción tetánica.

La concentración intracelular de Ca2+ es distinta en las células musculares durante las contracciones tetánicas fusionadas a la observada durante las sacudidas simples fusionadas parcialmente (contracción tetánica parcial). Los potenciales de acción no varían de forma considerable en las células musculares, y cada potencial de acción libera básicamente la misma cantidad de Ca2+ del retículo sarcoplásmico. Esta cantidad de calcio es suficiente para causar una sacudida simple. Durante la contracción tetánica parcial, el aumento de calcio con cada potencial de acción es muy transitorio porque las Ca2+-ATPasas del retículo sarcoplásmico lo bombean rápidamente de nuevo hacia el retículo sarcoplásmico. En esta situación, la concentración de calcio llega a un máximo y regresa a la concentración basal repetidamente, y cualquier aumento o suma de la fuerza de las sacudidas simples se debe a una relajación mecánica incompleta de una sacudida simple antes de que la fibra muscular vuelva a activarse de nuevo, añadiendo su fuerza a la restante de la contracción anterior. Durante una contracción tetánica completa o fusionada, la fibra muscular se activa a una frecuencia que añade calcio al espacio intracelular a mayor velocidad de la que puede bombearse en el retículo sarcoplásmico. En este caso, la fuerza total y la concentración intracelular de calcio aumentan y son máximas, y la mayor concentración de calcio activa continuamente la contracción muscular siempre que el músculo se estimule a una frecuencia suficientemente alta.

Los músculos se organizan en unidades neuromusculares funcionales que permiten la activación parcial de todo un músculo Los músculos esqueléticos constan de muchas fibras musculares. Estas fibras necesitan la inervación de una motoneurona para ser funcionales, pero cada fibra no está inervada por una única neurona. En cambio, un axón motor característico se ramifica a medida que discurre a través del músculo, y cada una de sus ramificaciones terminales inerva una sola fibra muscular. De este modo, una neurona puede inervar muchas fibras musculares. En algunos casos, una neurona puede inervar sólo algunas fibras, mientras que en otros una única neurona puede inervar, a través de sus ramificaciones, decenas de miles de fibras musculares. Un grupo de fibras musculares inervadas por ramos de la misma motoneurona se denomina unidad motora. Cualquier grupo muscular grande (p. ej., el bíceps, el tríceps y el gastrocnemio) consta de muchas unidades motoras. Esta disposición permite la activación de sólo una parte del músculo en cualquier momento, y representa un control espacial de la contracción muscular. El patrón de activación se determina mediante el SNC y la distribución de axones motores entre las fibras musculares. La unidad motora funciona como una entidad mecánica única; todas las fibras de la unidad se contraerán juntas cuando se transmita un potencial de acción desde el SNC a través de la motoneurona que inerva las fibras musculares contenidas en la unidad. La contracción independiente de sólo algunas de las fibras en una unidad motora es imposible, de modo que la unidad motora suele ser la unidad funcional más pequeña de un músculo. En los músculos adaptados al control fino y preciso, sólo algunas fibras musculares se asocian a un axón motor determinado. En los músculos en los que es más importante una gran fuerza, un único axón motor controla muchos miles de fibras musculares. El número de unidades motoras activas en cualquier momento determina la fuerza total producida por un músculo. A medida que entran en juego más unidades motoras, la fuerza aumenta. Es lo que se llama sumación de unidades motoras o sumación espacial, y se ilustra en la figura 8-10. Este tipo de modulación de la función muscular proporciona a un gran grupo muscular la capacidad de ocuparse de cargas ligeras con una economía funcional. Cuando es necesario desplazar o sostener cargas ligeras con los músculos de un brazo, por ejemplo, el SNC sólo activa unidades motoras suficientes para realizar la tarea de desplazar tal carga, en lugar de modular la fuerza contráctil de todas las fibras musculares (y, por lo tanto, todas las unidades motoras) de todos los grupos musculares del brazo. Esto es particularmente importante cuando una extremidad tiene que sostener un peso que es muy inferior al peso máximo que podrían aguantar todos los grupos musculares de la extremidad. Por ejemplo, es imposible sostener contra la gravedad y firmemente unas hojas de papel en la mano activando todas las fibras musculares del brazo en menor medida que su capacidad máxima de generación de fuerza contráctil combinada. Sujetar cualquier peso contra la gravedad requiere

contracciones fusionadas o tetánicas de los grupos musculares que intervienen en el sostén del peso. La fuerza tetánica total generada por los músculos de los brazos produce una fuerza mucho mayor que la necesaria para sostener unas hojas de papel. Si el SNC tuviera que estimular simplemente todas las fibras musculares del brazo (y, por lo tanto, todas las unidades motoras) para sostener sólo hojas de papel, estaría destinando mucha más energía de la necesaria a realizar la tarea. En cambio, si el SNC tuviera que reducir simplemente la frecuencia de generación de los potenciales de acción de las motoneuronas a todos los músculos del brazo para disminuir la fuerza total generada por dichos músculos, de forma que sólo se produjera la fuerza necesaria para aguantar los papeles, los músculos serían incapaces de formar la contracción fusionada necesaria para sostener los papeles firmemente contra la gravedad. En vez de ello, la contracción muscular oscilaría entre fuerzas mayores y menores (v. fig. 8-9). En lugar de utilizar cualquiera de estos modos de activación muscular, el SNC estimula hasta la contracción tetánica (o fusionada) sólo el número de fibras musculares (unidades) necesarias para sostener el peso de los papeles firmemente contra la gravedad; no se activan otras unidades motoras de los grupos musculares. Durante una contracción sostenida en que intervienen movimientos más complejos, el SNC cambia continuamente el patrón de actividad, y la carga de la contracción se comparte entre las unidades motoras. Esto produce contracciones homogéneas, con un control preciso de la fuerza para producir el movimiento deseado.

Figura 8-10. Sumación de unidades motoras. En la parte superior se muestran dos unidades motoras A y B, junto con los potenciales de acción del nervio motor y las sacudidas simples musculares debajo. La fuerza sumada representa la fuerza total generada en el músculo completo debida a la activación de ambas unidades motoras. En el primer ejemplo, las fibras de las unidades motoras A y B se activan en sucesión próxima. La fuerza total es la simple suma espacial de las sacudidas de las dos unidades motoras; en el segundo, se añade espacialmente una breve contracción tetánica de la unidad motora A(sumación temporal) a una sacudida simple de la unidad motora B para crear una generación de fuerza incluso mayor por parte de todo el músculo.

El entorno mecánico del músculo modifica su actividad contráctil Los factores mecánicos externos al músculo también influyen en la fuerza, la velocidad y la extensión del acortamiento de la contracción. En el siguiente apartado se mostrará de qué modo algunas situaciones mecánicas pueden controlarse experimentalmente para ayudar en el análisis de la función mecánica del músculo. En general, estas disposiciones representan situaciones «especiales» que se controlan mejor (y, por lo tanto, son menos complejas) que las observadas en actividades cotidianas. Sin embargo, estos tipos de análisis demuestran cómo algunas variables mecánicas alteran el rendimiento contráctil del músculo. Estas relaciones no pueden aplicarse únicamente para comprender el músculo esquelético como un motor mecánico. Las relaciones que se describen en los siguientes apartados de este capítulo son elementos esenciales que también controlan el rendimiento mecánico del corazón. Comprender este tipo de relaciones es vital para entender la función del corazón en la salud y en la enfermedad en el contexto clínico.

Cuando el músculo se contrae frente a una carga que es demasiado pesada para moverla, se produce una contracción muscular isométrica Si un músculo está unido por sus extremos a un elemento (o fijación) permanente, de forma que no puede moverse

cuando está activado, éste expresará su actividad contráctil desarrollando fuerza sin acortarse. Este tipo de contracción se denomina contracción isométrica (que significa «de la misma longitud») y se observa cuando se intenta levantar un peso muy superior a lo que los músculos pueden levantar, cuando se intenta tirar de un objeto fijado de forma permanente a un soporte fijo o cuando se empuja contra una pared. En estas situaciones, se siente que los músculos se contraen, se tensan y se «endurecen», aunque en realidad ni el músculo ni el objeto se desplazan. Las fuerzas desarrolladas durante una contracción isométrica pueden estudiarse fijando un músculo diseccionado a un aparato parecido al que se muestra en la figura 8-11. Esta disposición permite ajustar la longitud del músculo y trazar un registro de la fuerza frente al tiempo. En este ejemplo, el músculo sólo se estimula una vez, pero con la fuerza suficiente para activar todas sus unidades motoras. Esto produce una sacudida simple en la que se desarrolla una fuerza isométrica con relativa rapidez (la relajación isométrica posterior es algo más lenta). La duración tanto del tiempo de contracción como del tiempo de relajación está relacionada con la velocidad a la que los iones de calcio son enviados y retirados de la región de los puentes cruzados, los lugares reales de desarrollo de fuerza. Durante una contracción isométrica no se realiza trabajo físico en el entorno externo, porque mientras se desarrolla la fuerza no se produce movimiento alguno. Sin embargo, el músculo sigue consumiendo energía para alimentar los procesos que generan y mantienen la fuerza.

Figura 8-11. Aparato sencillo para registrar contracciones isométricas. La longitud del músculo (marcada en el gráfico por la plumilla que está cerca del extremo inferior) puede ajustarse en reposo, y se denomina precarga sobre el músculo. En este aparato se impide el acortamiento del músculo tras su activación. El transductor de fuerza proporciona un registro de la fuerza producida por el músculo en respuesta a un único estímulo para una longitud predeterminada (precarga). Esta fuerza es, por definición, isométrica. (Las unidades de fuerza, longitud y tiempo de la figura son arbitrarias.)

Las contracciones isotónicas del músculo producen el movimiento de una carga porque el músculo genera una fuerza mayor que la carga Cuando las condiciones se disponen de forma que un músculo puede generar una fuerza mayor que la carga (peso) a la que está unido, el músculo será capaz de acortarse y, por lo tanto, desplazar la masa. Para realizar el movimiento de carga, el músculo desarrolla primero la fuerza suficiente para equilibrar el peso de la masa a la que está unido y, a continuación, empieza a desplazar la masa con la capacidad de generación de fuerza restante necesaria para aquella contracción muscular. Este tipo de contracción se denomina contracción isotónica (que significa «misma fuerza»). En las situaciones más simples, esta fuerza constante es la carga que mueve un músculo. Esta carga se llama poscarga, porque su magnitud y presencia no son evidentes para el músculo hasta que éste ha empezado a acortarse. Para registrar una contracción isotónica, es necesario modificar el aparato utilizado para estudiar la contracción isométrica (fig. 8-12). En este caso, el músculo puede acortarse mientras levanta una poscarga, que está proporcionada por el peso que se le ha unido, seleccionado para que sea menor a la capacidad de fuerza máxima del músculo. Cuando se estimula el músculo, éste empieza a desarrollar fuerza sin acortarse, porque necesita algo de tiempo para reunir la fuerza suficiente para empezar a levantar el peso. Esto significa que, al principio, la contracción es isométrica (fig. 8-12, fase 1). Tras generarse la fuerza suficiente, el músculo empezará a acortarse y a levantar la carga (fig. 8-12, fase 2). A continuación, la contracción se vuelve isotónica, porque la fuerza ejercida por el músculo se corresponde exactamente con la del peso, y la masa del peso no varía. Por lo tanto, la línea continua del trazado superior de la figura 8-12 muestra una línea recta que representa la fuerza constante durante esta fase, mientras que la longitud del múscu lo (trazado inferior) puede cambiar libremente. A medida que empieza la relajación (fig. 8-12, fase 3), el músculo se alarga con una fuerza constante porque sigue sosteniendo la carga. Esta fase de la relajación es isotónica, y el músculo vuelve a estirarse por el peso. Cuando el músculo se ha estirado lo suficiente como para recuperar su longitud original, la situación vuelve a ser isométrica (fig. 8-12, fase 4), y la fuerza restante en el músculo disminuye tal como lo haría en una sacudida simple puramente isométrica. En casi todas las situaciones observadas en la vida cotidiana, la contracción isotónica va precedida del desarrollo de fuerza isométrica; esas contracciones se denominan contracciones mixtas (isométrica-isotónica-isométrica).

La duración de la parte isométrica inicial de la contracción varía, dependiendo de la poscarga. Con poscargas reducidas, el músculo necesita poco tiempo para desarrollar la fuerza suficiente para empezar a acortarse, y las situaciones serán isotónicas durante un tiempo prolongado. La figura 8-13 presenta una serie de tres sacudidas simples. Con la menor poscarga (sólo el peso A), la fase isométrica es la más breve, y la fase isotónica es la más larga con la menor fuerza. Al añadir el peso B, la poscarga se duplica, y la fase isométrica es más larga, mientras que la fase isotónica es más corta con el doble de fuerza. Si se añade el peso C, la poscarga combinada representa más fuerza de la que el músculo puede ejercer, y la contracción es isométrica durante todo el tiempo. Obsérvese también, a partir de la figura, que tanto la velocidad como la extensión del acortamiento dependen de la poscarga; una contracción isotónica con una poscarga pesada no puede desplazar la carga tan rápidamente ni a tanta distancia como podría hacerse con una poscarga más ligera. Esta relación característica entre la poscarga y el grado y velocidad del acortamiento de la contracción isotónica se describe con mayor detalle a continuación.

Figura 8-12. Aparato modificado que muestra el registro de una sacudida isotónica única. La plumilla del extremo inferior del músculo marca su longitud y el peso unido al músculo proporciona la poscarga, mientras que la plataforma que hay debajo del peso evita que el músculo se estire demasiado en reposo. La primera parte de la contracción, hasta que se ha desarrollado suficiente fuerza para levantar el peso, es isométrica. Durante el acortamiento y la relajación isotónica, la fuerza es constante (condiciones isotónicas), y durante la relajación final, las condiciones vuelven a ser isotónicas, porque el músculo ya no levanta ningún peso. Las líneas discontinuas de los trazados de fuerza y longitud muestran la sacudida simple isométrica que tendría lugar si la fuerza hubiera sido demasiado grande (superior a tres unidades) para que el músculo realizara la acción de levantar.

La mecánica de la contracción isométrica e isotónica del músculo puede describirse en función de dos relaciones importantes: • La curva longitud-tensión, que representa el efecto de cambiar la longitud inicial en reposo a la que el músculo se estira sobre la fuerza generada por una contracción isométrica. Esta contracción pasiva o longitud en reposo se denomina a menudo precarga. • La curva fuerza-velocidad, que representa el efecto de la poscarga sobre la velocidad inicial de acortamiento de una contracción isotónica del músculo. La relación entre estas dos variables no es invariable; se altera con la precarga muscular.

La precarga afecta a la fuerza de la contracción isométrica cambiando el número de sitios disponibles en los puentes cruzados para la contracción El músculo esquelético en reposo y relajado tiene propiedades elásticas no lineales cuando se estira a distintas longitudes. Cuando es corto, está flojo y no ofrece resistencia al estiramiento pasivo. No obstante, a medida que se hace más y más largo, la fuerza de resistencia aumenta más y más (fig. 8-14, parte superior derecha). Esta fuerza de resistencia se denomina fuerza pasiva o fuerza en reposo, y está relacionada con la precarga sobre el músculo. En una contracción muscular isométrica, la relación entre la fuerza activa y la longitud pasiva es muy distinta. La figura 8-14 muestra la fuerza producida por una serie de sacudidas simples isométricas realizadas sobre un intervalo de longitudes del músculo. La tensión resultante (tensión pasiva más fuerza activa) en cada longitud muscular se representa sobre la curva de longitudtensión a la derecha con la fuerza máxima total de cada sacudida simple relacionada con su longitud pasiva (unidas por líneas discontinuas en la figura). La longitud del músculo sólo cambia cuando el músculo no es

estimulado, y se mantiene constante (isométrica) durante la contracción. La diferencia entre la fuerza total y la fuerza pasiva es la fuerza activa. Obsérvese que la curva activa de longitud-tensión es parabólica. Por consiguiente, la fuerza isométrica tiene un máximo en relación con su precarga o longitud inicial en reposo. La longitud que corresponde a esta fuerza isométrica máxima se denomina longitud óptima (representada por el valor de longitud «8» en la parte superior derecha de la fig. 8-14). Si el músculo se ajusta a una menor longitud y después se estimula, produce menos fuerza. Para una longitud extremadamente corta, no produce fuerza alguna. Si el músculo aumenta su longitud por encima de la longitud óptima, también produce menos fuerza al ser estimulado.

Figura 8-13. Serie de contracciones isotónicas de la poscarga. Las curvas A y A + B corresponden a los registros de fuerza y acortamiento mientras se levantan esos pesos. En cada caso, la plataforma ajustable evita el estiramiento del músculo por los pesos, y todas las contracciones empiezan a partir de la misma longitud del músculo, o precarga. Obsérvese que con el peso inferior (A) la fuerza es menor y el acortamiento mayor. Si se suma el peso C (peso total = A + B + C) a la poscarga, el músculo no puede levantarlo, y toda la contracción es isométrica.

Figura 8-14. Curva de longitud-tensión para el músculo esquelético. Las contracciones se producen con varias longitudes de reposo, y en el gráfico de la derecha se transfieren las fuerzas en reposo (pasiva) y máxima (total) para cada sacudida simple. La sustracción de la curva pasiva de la curva total produce la curva de fuerza activa. Estas curvas se ilustran con mayor detalle en el extremo inferior derecho de la figura.

La precarga cambia la fuerza isométrica del músculo alterando la superposición de la actina y la miosina antes de la contracción La relación parabólica de la longitud y la tensión en la contracción isométrica de todo el músculo se debe a cambios en la superposición de la actina y la miosina dentro del sarcómero cuando el músculo es estirado antes de la contracción. En la figura 8-15 se resume el efecto de la longitud del sarcómero sobre la generación de fuerza. Para longitudes próximas a

la longitud óptima, la magnitud de la fuerza isométrica que el músculo puede generar es máxima. Para esta longitud, el número máximo de puntos de unión a la actina se sitúa frente al lado opuesto del número máximo de cabezas de miosina disponibles para la contracción. Esta fuerza isométrica «máxima» no es un máximo verdadero que se corresponda con una localización diminuta en el sarcómero. Obsérvese en la figura 8-15 que la fuerza no varía con el grado de superposición entre 1,95 μm y 2,25 μm, y esto se debe a que la zona desnuda se extiende por los filamentos gruesos en la parte central de la banda A (donde no hay cabezas de miosina). Sobre esta pequeña región, la superposición adicional no causa aumento alguno del número de puentes cruzados unidos y, por lo tanto, la capacidad de la fuerza isométrica no cambia.

Figura 8-15. Efecto de la superposición de filamentos en la generación de fuerza. La fuerza que un músculo puede producir depende de la magnitud de la superposición entre los filamentos gruesos y los delgados, porque esto determina cuántos puentes cruzados pueden interactuar de un modo eficaz. (Para más detalles, v. texto.)

Cuando el músculo se estira más allá de su longitud de reposo normal, se produce una menor superposición de los filamentos con el aumento del estiramiento. Esto limita la magnitud de la fuerza que puede producirse a medida que aumenta la longitud antes de la contracción, porque menos longitud de los filamentos delgados se entrelaza con filamentos gruesos de la banda A, y se dispone de menos puentes cruzados para cualquier contracción posterior. Por lo tanto, sobre esta región de longitudes, la fuerza es negativamente proporcional al grado de estiramiento pasivo del músculo antes de la contracción (precarga). Para longitudes de reposo pasivas inferiores a la longitud óptima, existen otros factores geométricos y físicos que desempeñan un papel importante en las interacciones entre miofilamentos. Puesto que el músculo es un sistema que se pliega «tipo telescopio», hay un límite físico en lo que respecta al grado de disminución de la longitud del músculo en reposo. A medida que los miofilamentos delgados entran en la banda A desde lados opuestos, empiezan a juntarse en el medio e interfieren entre sí (1,67 μm). En el extremo, la reducción adicional de las longitudes en reposo está limitada por filamentos gruesos de la banda A que son forzados contra la estructura de las líneas Z (1,27 μm). Obsérvese, sin embargo, que si se empezara en esta longitud corta extrema y, a continuación, se estirara el músculo a varias longitudes pasivas hasta la longitud óptima, cualquier contracción isométrica resultante aumentaría con el incremento de la longitud inicial pasiva del músculo. Esta región de la curva isométrica de longitud-tensión se denomina, a veces, ramo ascendente de la curva de longitud-tensión. En esta región, la fuerza isométrica es proporcionalmente positiva con respecto a la longitud inicial en reposo (precarga). Hay que señalar que, en el cuerpo, muchos músculos esqueléticos están confinados por sus uniones a una región relativamente corta de la curva isométrica de longitud-tensión cerca de la longitud óptima. Aunque esto coloca a la precarga del músculo en un área que puede producir la mejor generación de fuerza posible en el músculo, también significa que el múscu lo esquelético es esencialmente incapaz de ajustar su capacidad para generar fuerza volviendo a colocarse por sí mismo en puntos distintos de la curva de longitud-tensión antes de iniciar contracciones. (Sin embargo, esta modulación de la contracción es posible en órganos huecos distensibles como el corazón, donde se aprovecha para modificar el rendimiento de dicho órgano; v. cap. 13.)

La extensión y la velocidad de acortamiento del músculo esquelético se relacionan negativamente con la poscarga, pero lo hacen positivamente con la precarga Las experiencias cotidianas muestran que las cargas ligeras se levantan con mayor rapidez que las pesadas. Puede realizarse un análisis detallado de esta observación disponiendo un músculo de forma que pueda presentarse con una serie de poscargas (fig. 8-16 y v. fig. 8-13). Cuando se estimulan todas las unidades motoras del músculo (es decir, no quedan unidades motoras para reclutar), el rendimiento del músculo puede seguir estando afectado por las condiciones de la carga. Al determinar la velocidad inicial (la velocidad durante la primera parte del acortamiento) en varias poscargas, se observa que las cargas más ligeras se levantan con mayor rapidez y las pesadas más lentamente. (La velocidad inicial se determina porque el múscu lo empieza pronto a enlentecerse al desplazar la carga.) Cuando todas las mediciones de la velocidad inicial se relacionan con cada una de las poscargas correspondientes levantadas, se obtiene una relación inversa conocida como curva de velocidad-fuerza (fig. 8-16). Esta relación muestra que, a medida que disminuye la poscarga, la velocidad de acortamiento aumenta de un modo hiperbólico; es decir, la velocidad

aumenta más y más a medida que la carga disminuye. Obsérvese que si la carga aplicada es mayor que la capacidad de fuerza máxima del músculo, no se produce acortamiento y la contracción será isométrica. Esto es lo que se conoce como Fmáx. Obsérvese también que, a partir de la relación entre la fuerza y la velocidad, hay una velocidad teórica que el músculo podría adquirir si no tuviera que desplazar poscarga alguna. Esto representa la velocidad máxima de la capacidad de acortamiento de dicho músculo y se conoce, por lo tanto, como Vmáx. En la práctica, es muy difícil disponer una contracción descargada por completo. En cambio, la Vmáx se obtiene por medio de una extrapolación matemática de la curva de velocidad-fuerza. El valor de la Vmáx representa la incidencia máxima del ciclo de los puentes cruzados para ese músculo; está directamente relacionada con la bioquímica de la actividad ATPasa de la actina-miosina en un tipo de músculo concreto, y puede utilizarse para comparar las propiedades de distintos músculos.

Figura 8-16. Curvas de fuerza-velocidad para el músculo esquelético. Se muestran las contracciones en cuatro poscargas distintas (que disminuyen de izquierda a derecha), con el inicio del músculo en tres precargas distintas. Se determina la velocidad de acortamiento inicial (pendiente) (VB, VC, VD), y se trazan los puntos de fuerza y velocidad correspondientes en los ejes del gráfico inferior. Obsérvese que la velocidad inicial de acortamiento aumenta cuando disminuye la poscarga. La línea negra representa la curva de fuerzavelocidad de un músculo que empieza con una precarga inferior a la máxima. La línea roja representa esta relación con el inicio del músculo con la precarga óptima, y la línea azul muestra la relación con la menor precarga en este ejemplo. Obsérvese cómo influye la precarga en la velocidad de acortamiento de cualquier contracción isotónica y en la Fmáx, aunque ni ésta ni la poscarga influyen en la Vmáx ni en la velocidad máxima de acortamiento.

En la figura 8-16 se muestra una curva de fuerza-velocidad para un músculo activado por completo. Cuando se realizan mediciones en un músculo totalmente activado, la curva de velocidad-fuerza define los límites superiores de la capacidad isotónica del músculo. Los factores que modifican el rendimiento muscular, como la fatiga o la estimulación incompleta (p. ej., algunas unidades motoras activadas), producen actividad por debajo de los límites definidos por esta curva de velocidad-fuerza. La relación entre la fuerza y la velocidad también se ve afectada por la precarga en el músculo antes de la contracción (v. relaciones en rojo y azul en la fig. 8-16). La curva se desplaza hacia la derecha con el aumento de la precarga, y hacia la izquierda con la disminución de la precarga, siempre que el músculo no esté activo con longitudes superiores a la longitud óptima. En la rama ascendente de la relación longitud-tensión, el efecto de la precarga en la relación entre la velocidad y la fuerza refleja el número de puentes cruzados disponibles al inicio de la contracción. Con el aumento de la precarga, una poscarga determinada puede moverse más deprisa, o, para una velocidad determinada, puede moverse una poscarga mayor, en comparación con la velocidad y las cargas desplazadas con una poscarga menor. En resumen, el rendimiento muscular aumenta al poner más puentes cruzados en juego al inicio de una contracción. Aunque esta característica de la conducta muscular no tiene una aplicación directa en el músculo esquelético in situ, que tiene una longitud inicial determinada a través de su unión al esqueleto, esta relación es importante en los músculos de los órganos huecos, donde puede alterarse la precarga antes de una contracción (p. ej., el corazón y los vasos sanguíneos). En la figura 8-16 también se muestra una característica importante de la fisiología del músculo esquelético con respecto al ciclo de los puentes cruzados. Obsérvese que, aunque la precarga altera la posición fuerza-velocidad para las contracciones isotónicas, la Vmáx no se altera ni por la precarga ni por la poscarga desplazadas; la relación velocidad-fuerza con precargas bajas termina a la misma Vmáx que las que empiezan disponiendo de muchos más puentes cruzados. En consecuencia, se dice que la Vmáx es totalmente independiente de la carga, y esto es así porque la

Vmáx refleja la interacción bioquímica intrínseca de la actina y la miosina durante el ciclo de los puentes cruzados, y esta interacción en la actina y la miosina del músculo esquelético no puede alterarse por ningún mecanismo fisiológico del cuerpo; en el músculo esquelético, no es posible la modificación del rendimiento muscular en este nivel celular. Sin embargo, como se comenta más adelante en este capítulo y en el capítulo 13, en el músculo cardíaco y en el liso es posible una modificación del rendimiento de base celular de este tipo.

La magnitud del acortamiento del músculo esquelético aumenta al aumentar la precarga, pero disminuye al aumentar la poscarga La curva de longitud-tensión representa el efecto de la longitud inicial en reposo, o precarga, en la contracción isométrica del músculo esquelético. Para longitudes iniciales inferiores o iguales a la longitud óptima, esta curva representa la fuerza máxima que puede generarse para cualquier precarga determinada. En estas situaciones no se produce acortamiento, y la curva representa la contracción muscular como si toda su energía se canalizara únicamente en el desarrollo de fuerza. Los puntos A, B, C y D de la figura 8-17, por ejemplo, son la máxima capacidad de generación de fuerza de un músculo a longitudes iniciales (unidades arbitrarias) de 8, 6, 6, 5, 6 y 5, respectivamente, siendo el punto A de este diagrama el valor representativo de la capacidad de generación de fuerza isométrica del músculo a la longitud óptima. Aunque la curva de longitud-tensión representa la contracción isométrica del músculo, también representa el límite de acortamiento de cualquier contracción isotónica de dicho músculo. Las contracciones isotónicas comprenden una fase inicial isométrica durante la cual la fuerza generada es tal que iguala la carga que el músculo intenta desplazar (es decir, la poscarga). Una vez alcanzado este punto, el músculo se acorta mientras desplaza la carga (la fase isotónica). Esas contracciones se representan en la figura 8-17 por medio de flechas que apuntan a B, C y D en la gráfica. Obsérvese que, durante una contracción isotónica, el músculo terminará alcanzando una longitud en la que la fuerza isométrica máxima por parte del músculo se corresponda con la poscarga que el músculo intenta desplazar (v. líneas discontinuas en la fig. 8-17 que convergen en el punto C). En este punto, el músculo no puede acortarse más; hacerlo situaría el músculo con una longitud en la que la capacidad de generar una fuerza isométrica máxima sería inferior a la de la carga que intenta desplazar, algo imposible. En otras palabras, las contracciones isotónicas de un músculo que desplaza cualquier poscarga no pueden superar un límite definido por la curva isométrica de longitud-tensión para dicho músculo. Tal como muestra la figura 8-17, un músculo ligeramente poscargado se acortará más que uno que empiece a partir de la misma longitud inicial, o precarga, pero que lleve un peso mayor. Obsérvese también que, si el músculo empieza a acortarse a partir de una longitud inicial menor, la extensión siguiente o magnitud de acortamiento se reducirá porque el músculo empieza más cerca del límite impuesto por la curva isométrica de longitud-tensión, pero sigue estando limitado su acortamiento más allá de esa curva. Las siguientes limitaciones se aplican al grado de extensión del acortamiento de una contracción isotónica del músculo esquelético: 1) el aumento de la precarga hasta la longitud óptima aumenta la extensión del acortamiento (la distancia a la que se desplaza la poscarga); 2) para una precarga determinada, el aumento de la poscarga disminuye la extensión del acortamiento; 3) para una precarga determinada, la longitud final del músculo al final de una contracción isométrica es proporcional a la poscarga, y 4) la curva isométrica de longitud-tensión establece el límite de la extensión de acortamiento de cualquier contracción isotónica del músculo esquelético.

Figura 8-17. Relación entre contracciones isotónicas e isométricas. Los gráficos superiores muestran las contracciones de la figura 8-16, con diferentes magnitudes de acortamiento. El gráfico inferior muestra que, para las contracciones B, C y D, la parte inicial es isométrica (la línea se desplaza hacia arriba para una longitud constante) hasta que se alcanza la fuerza de poscarga. A continuación, el músculo se acorta en la fuerza de poscarga (la línea se desplaza hacia la izquierda) hasta que la longitud alcanza un límite determinado (al menos, aproximadamente) por la curva isométrica de longitud-tensión. Las líneas discontinuas muestran que puede alcanzarse el mismo valor final de fuerza/longitud mediante enfoques distintos. Los datos relativos a la relajación, que no se muestran en la figura, seguirían los mismos trazados a la inversa.

El ejemplo superior demuestra que la distancia a la que un músculo puede desplazar un objeto disminuye progresivamente a medida que el músculo intenta desplazar cargas cada vez mayores. Podría proponerse que el músculo esquelético desplazase una carga pesada del mismo modo que podría con una carga ligera si hubiera alguna manera de cambiar (aumentar) la capacidad contráctil intrínseca de la propia célula muscular. Ese aumento intrínseco se revelaría como una desviación de la rama ascendente de la curva de longitud-tensión hacia arriba y hacia la izquierda en relación con su posición original. Esta desviación desplazaría el límite de la extensión del acortamiento hacia la izquierda, por lo que dejaría que el músculo desplazara la carga pesada tan lejos como podría desplazar la carga ligera en su estado original. Lamentablemente, ese aumento intrínseco o celular/molecular del mecanismo contráctil no es posible en ningún tipo de circunstancias fisiológicas normales de las fibras musculares esqueléticas. Así pues, el acortamiento del músculo esquelético está limitado por sus condiciones de carga; no puede modificar sus capacidades contráctiles independientemente de la precarga y la poscarga. Sin embargo, no sucede así en el caso del músculo cardíaco (v. cap. 13).

Las uniones esqueléticas crean sistemas de palanca que modifican la acción muscular La localización anatómica también pone restricciones a la función muscular limitando la magnitud del acortamiento o determinando los tipos de cargas encontradas. En general, el músculo esquelético se une al hueso, y los huesos se unen entre sí. Los huesos y los músculos constituyen en conjunto un sistema de palancas (fig 8-18). En la mayoría de los casos, el sistema trabaja con un inconveniente mecánico con respecto a la fuerza ejercida. Por ejemplo, para doblar el antebrazo se necesitan músculos que estén unidos cerca del punto de apoyo de la «palanca» del brazo, más que en una posición mecánicamente más ventajosa cerca de la mano. Esto significa que para tirar del antebrazo hacia la parte superior del brazo mientras se sostiene un peso en la mano, el músculo debe ejercer una fuerza mucho mayor que el peso real de la carga levantada (la fuerza del músculo aumenta en la misma proporción que aumenta el cambio de longitud al final de la extremidad). En el caso del antebrazo humano, cuando se desplaza una fuerza aplicada a la mano, el bíceps braquial debe ejercer una fuerza en su inserción en el radio que es aproximadamente siete veces mayor. Sin embargo, la capacidad de acortamiento del propio músculo esquelético es más bien limitada. La ventaja del sistema de palancas del esqueleto es que multiplica la distancia sobre la que puede desplazarse una extremidad. Por consiguiente, es posible que la parte final de la extremidad recorra distancias amplias con sólo un acortamiento reducido del músculo responsable de mover la extremidad. En este ejemplo del antebrazo, el movimiento resultante de la mano es unas siete veces más distante y siete veces más rápido que el acortamiento del propio músculo.

Figura 8-18. Pares antagonistas y sistema de palanca del músculo esquelético. La contracción del bíceps levanta el antebrazo (flexión) y alarga el tríceps, mientras que la contracción del tríceps baja el brazo y la mano (extensión), y alarga el bíceps. Los huesos del antebrazo pivotan en la articulación del codo (el punto de apoyo de la palanca). La fuerza del bíceps se aplica a través del tendón próximo al punto de apoyo. La mano está siete veces más lejos del codo en relación con el músculo. Por lo tanto, la mano se desplazará a una distancia siete veces mayor, mientras el bíceps se acorta (proporción de la palanca, 7:1), pero éste tendrá que multiplicar la fuerza por siete mientras la mano sostiene un peso.

Por último, actuando de modo independiente, un músculo sólo puede acortarse. Tiene que recurrirse a la fuerza para volver a alargar el músculo, y esta fuerza tiene que producirse externamente. En algunos casos, la gravedad proporciona la fuerza de recuperación externa. No obstante, en el cuerpo, los músculos suelen disponerse en pares antagonistas de flexores y extensores. De este modo, por ejemplo, un bíceps acortado puede volverse a alargar por medio de la acción del tríceps, y este músculo, a su vez, vuelve a alargarse mediante la contracción del bíceps.

El trifosfato de adenosina derivado del metabolismo de la glucosa es el principal mecanismo de aporte de energía para la contracción del músculo esquelético Los procesos celulares que se producen dentro de las células del músculo esquelético deben aportar energía bioquímica al mecanismo contráctil, porque cuando los músculos se contraen realizan trabajo. Se requiere más energía para bombear los iones calcio que intervienen en el control de la contracción y también para otras funciones celulares. En las

células musculares, al igual que en otras células, esta energía procede finalmente del ATP, compuesto universal de alta energía (fig. 8-19). Aunque el ATP es el combustible inmediato para el proceso de la contracción, su concentración en la célula muscular nunca es lo suficientemente elevada como para sostener una serie prolongada de contracciones. La mayoría del aporte energético inmediato se mantiene en una «reserva energética» del compuesto fosfocreatina (PCr). Una vez que se ha escindido una molécula de ATP y se ha obtenido su energía, la molécula de ADP resultante vuelve a fosforilarse fácilmente a ATP por medio de un grupo fosfato de alta energía de una molécula de fosfocreatina. La reserva de fosfocreatina es recuperada por el ATP de las diversas vías metabólicas celulares. Estas reacciones (las dos últimas de las cuales son inversas entre sí) pueden resumirse así: ATP → Pi + energía para la contracción y otros sistemas celulares ADP + PCr → ATP + creatina (refosforilación del ATP) ATP + Cr → ADP + PCr (recuperación de PCr) A causa del equilibrio químico involucrado, la concentración de fosfocreatina puede reducirse a concentraciones bajas antes de que la concentración de ATP muestre una disminución considerable. Se ha demostrado experimentalmente que cuando se ha utilizado el 90% de la fosfocreatina, la concentración de ATP ha disminuido sólo un 10%. Esta situación produce una fuente constante de ATP para la contracción, que se mantiene a pesar de las variaciones en el aporte y la demanda de energía. La fosfocreatina es la forma de reserva más importante del fosfato de alta energía; junto con algunas otras fuentes de menor importancia, esta reserva de energía se denomina a veces reservas de fosfocreatina.

Figura 8-19. Principales procesos metabólicos del músculo esquelético. Estos procesos se centran en el aporte de trifosfato de adenosina (ATP) para la actomiosina ATPasa de los puentes cruzados. Las fuentes de energía se numeran según su proximidad a las reacciones reales del ciclo de los puentes cruzados. La energía es utilizada por la célula en el orden A, B y C que aparece en la figura. El esquema que se muestra aquí es característico de todos los tipos de músculo, aunque hay variaciones cuantitativas y cualitativas específicas. ADP, difosfato de adenosina; PCr, fosfocreatina; RS, retículo sarcoplásmico.

Dos vías metabólicas principales proporcionan energía a las reacciones de la célula que la requieren y a los mecanismos que reponen las reservas de fosfocreatina. Su contribución relativa depende del tipo de músculo y de las condiciones de la contracción. La primera de las vías de aporte es la vía glucolítica o glucólisis (fig. 8-19). Se trata de una vía anaerobia; la glucosa se escinde sin utilizar oxígeno para regenerar dos moléculas de ATP por cada molécula de glucosa consumida. La glucosa de la vía glucolítica puede proceder de la glucosa sanguínea circulante o del glucógeno, que es la forma polimérica de reserva de la glucosa en el músculo esquelético y las células hepáticas. La glucólisis es rápida, pero tan sólo extrae una pequeña fracción de energía contenida en la molécula de glucosa. El producto final de la glucólisis anaerobia es el ácido láctico o lactato. En condiciones de oxígeno suficiente, éste se convierte en ácido pirúvico o piruvato, que entra en otra vía celular (mitocondrial) llamada ciclo de Krebs. En las reacciones del ciclo de Krebs se obtienen los sustratos para la fosforilación oxidativa. El ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa son procesos aerobios que requieren un aporte continuo de oxígeno. En esta vía, se regeneran 36

moléculas adicionales de ATP a partir de la energía de la molécula de glucosa original; los productos finales son dióxido de carbono y agua. Aunque la vía de la fosforilación oxidativa proporciona la mayor cantidad de energía, no puede utilizarse si el aporte de oxígeno es insuficiente. En este caso, predomina el metabolismo glucolítico. La glucosa es el combustible preferido para la contracción del músculo esquelético cuando el nivel de ejercicio es más alto. Cuando la cantidad de trabajo es máxima, casi toda la energía utilizada procede de la glucosa producida por la escisión del glucógeno en el tejido muscular y de la glucosa sanguínea de las fuentes alimentarias. La escisión de glucógeno aumenta rápidamente durante las primeras decenas de segundos de ejercicio enérgico. El ejercicio sostenido puede causar el agotamiento de las reservas de glucógeno, lo que puede limitar aún más la actividad muscular. El músculo tiene limitaciones en el rendimiento en función de su estructura y los procesos de conversión de la energía; como tal, su eficacia es muy inferior al 100%, y produce cantidades relativamente elevadas de calor, de las que tiene que ocuparse el organismo para el que actúa.

Las adaptaciones metabólicas y estructurales adecuan el músculo esquelético para realizar diversas funciones Aunque las características estructurales básicas de los sarcómeros y las interacciones entre los filamentos delgados y los gruesos son fundamentalmente las mismas entre los músculos esqueléticos, las reacciones químicas que aportan energía al sistema contráctil varían. Las propiedades enzimáticas (la velocidad de hidrólisis del ATP) de la ATPasa de la actomiosina también varían. Un músculo esquelético característico suele contener una mezcla de tipos de fibra con distintas propiedades metabólicas. Sin embargo, en la mayoría de los músculos predomina un tipo en particular. Fibras musculares rojas Entre los músculos esqueléticos existen diferencias de color, que se deben a la distinta cantidad de mioglobina que contienen. De un modo parecido a la hemoglobina, la proteína de los eritrocitos, la mioglobina es una proteína que puede unirse al oxígeno, puede almacenarlo y liberarlo. Abunda en las fibras musculares que dependen enormemente del metabolismo aerobio para el aporte de ATP, donde se facilita la difusión de oxígeno (y actúa como fuente auxiliar y menor de oxígeno) en momentos en que la demanda es elevada. Estos músculos tienen un aspecto rojizo, y suelen realizar tareas sostenidas y pesadas. Los músculos cuádriceps y glúteos, que mantienen continuamente la postura de bipedestación, son ejemplos de este tipo de músculo. Las fibras musculares rojas se dividen en fibras de contracción lenta y fibras de contracción rápida, en función de la velocidad de contracción. Las diferencias en la velocidad de contracción (velocidad de acortamiento o desarrollo de fuerza) se deben a diferencias en la actividad ATPasa de la actomiosina (es decir, en la velocidad del ciclo básico de puentes cruzados). Fibras musculares blancas Las fibras musculares blancas, que contienen poca mioglobina, son fibras de contracción rápida que dependen sobre todo del metabolismo glucolítico. Contienen cantidades considerables de glucógeno de reserva, que puede escindirse rápidamente para proporcionar una fuente rápida de energía. Aunque se contraen con rapidez y de un modo enérgico, su resistencia se ve limitada por su capacidad de mantener un déficit de oxígeno (tolerar la formación de ácido láctico). Necesitan un período de recuperación (y un aporte de oxígeno) después de haber sido muy utilizadas. Los músculos rápidos, tanto blancos como rojos, se contraen y se relajan con rapidez. La relajación rápida requiere una gran velocidad en el bombeo del calcio por parte del retículo sarcoplásmico, que es abundante en estos músculos. En ellos, la energía utilizada para este bombeo puede llegar a ser del 30% del total consumido. Los músculos rápidos están inervados por axones motores de gran tamaño con una velocidad de conducción elevada, lo que se relaciona con su capacidad para realizar contracciones repetitivas con rapidez.

MÚSCULO LISO El músculo liso interviene en los procesos orgánicos que ayudan a regular el medio interno. Es, con mucho, el más versátil y complicado, desde el punto de vista fisiológico, de los tejidos musculares del cuerpo, y esta complejidad coincide con la diversidad de tareas que debe realizar este tejido contráctil. Las células del músculo liso son pequeñas en comparación con las del músculo esquelético, lo que permite el control preciso de estructuras muy pequeñas. A diferencia de los músculos esqueléticos, la mayoría de los músculos lisos no constituyen órganos aislados, sino que son componentes estrechamente relacionados de órganos de mayor tamaño. Por ejemplo, en las paredes de todas las arterias y venas, así como en las de los bronquios de los pulmones, hay capas circulares de músculo liso. A diferencia del músculo esquelético, que sólo se activa de forma intermitente, el músculo liso de los vasos sanguíneos debe mantener estos órganos tubulares parcialmente contraídos en todo momento. Este músculo es capaz de hacerlo y, aunque podría parecer que requiere un gasto energético muy elevado, lo hace por una fracción del coste de ATP estimado gracias al mecanismo único del ciclo de los puentes cruzados. El músculo liso que se encuentra fuera del sistema cardiovascular a menudo se denomina músculo liso visceral, y desempeña un papel esencial en las funciones del aparato digestivo, donde manipula físicamente el contenido intestinal de forma compleja durante la digestión. También es responsable del movimiento controlado de sustancias y líquidos a lo largo del tubo digestivo. Por lo tanto, el músculo liso visceral del intestino debe ser capaz de contraerse o relajarse de un modo fásico en respuesta a los muy diversos tipos de señales neurales, químicas y físicas que intervienen en la digestión. Algunos músculos lisos, como el de los esfínteres (bandas circulares de músculo que pueden detener el flujo en órganos tubulares), pueden permanecer contraídos y cerrados durante períodos prolongados, y después relajarse y abrirse temporalmente antes de contraerse y cerrarse de nuevo. Los esfínteres de los extremos del esófago, el estómago y el recto actúan así (v. cap. 25, Neurogastroenterología y motilidad). El músculo liso de otros órganos viscerales se mantiene relajado la mayoría del tiempo, pero luego puede contraerse intensamente en respuesta a estímulos fisiológicos. El músculo liso del esófago, de la vejiga urinaria y de la vesícula biliar se comporta de este modo. Como caso extremo de este tipo de conducta, el músculo liso del útero se mantiene sobre todo inactivo durante la mayor parte de la vida de una mujer, pero se contrae y se relaja de forma rápida y enérgica durante varias horas en el parto.

La contracción y relajación del músculo liso puede producirse por estímulos neurales, humorales, químicos, físicos e intrínsecos La actividad contráctil del músculo liso se inicia de forma considerablemente distinta en comparación con la del múscu lo esquelético. En el apartado anterior se mostró que el músculo esquelético no podía contraerse sin la llegada de información neural a las células musculares. Además, esta información (a través de motoneuronas) suele iniciarse a partir del pensamiento consciente y es, por lo tanto, voluntaria. Aunque el músculo liso está en realidad inervado (en este caso, por ramos del sistema nervioso autónomo [SNA]), la inervación no es necesaria para su contracción, y la modulación de ésta es totalmente involuntaria. Los neurotransmisores de las neuronas vegetativas constituyen uno de los numerosos factores que regulan la contracción del músculo liso. La actividad contráctil de este tipo de músculo también está modulada por distintas hormonas, sustancias químicas locales, fuerzas físicas, y numerosas sustancias contráctiles y relajantes dependientes e independientes (de acción directa) de receptores. El músculo liso es un tejido excitable que puede originar potenciales de acción y contracciones en respuesta a señales procedentes del SNA o de otras sustancias contráctiles. Además, puede sumar contracciones en respuesta a una serie de potenciales de acción controlados por el SNA, de un modo similar a la sumación temporal y la contracción tetánica que se producen en el músculo esquelético. Sin embargo, hay otras muchas sustancias contráctiles que pueden movilizar calcio en el músculo liso y causar contracción sin que se forme ningún potencial de acción. Además, la concentración de calcio y la contracción asociada del músculo liso pueden graduarse en respuesta a cambios en el potencial de membrana en reposo o en respuesta a cambios en la concentración de una sustancia vasoactiva que actúa en el músculo liso. Las despolarizaciones progresivamente mayores del potencial de membrana en reposo producen en el músculo liso aumentos proporcionales del tono muscular (fuerza contráctil) sin crear potenciales de acción. Del mismo modo, pueden producirse contracciones graduadas del músculo liso aumentando poco a poco la concentración de un agonista contráctil al que esté expuesto el músculo liso. Por último, hay que recordar que la relajación del músculo esquelético es un proceso pasivo o, básicamente, la ausencia de contracción. Por el contrario, el músculo liso puede relajarse de forma activa y gradual, tanto por hiperpolarización de la membrana celular, como por la exposición a agonistas que activan directamente la relajación de las células musculares. Así pues, mientras que el músculo esquelético es como una lámpara con un interruptor de encendido y apagado que no funcionará salvo que esté unido a una fuente de alimentación, el músculo liso es como una luz con un regulador de la intensidad y su propia fuente de alimentación.

La alteración de la contracción del músculo liso cambia las dimensiones internas de los órganos huecos en función de cómo se dispongan las células musculares en la pared del órgano Sólo algunos tipos de tejidos básicos realizan una amplia variedad de las funciones del músculo liso. La disposición más simple del músculo liso se encuentra en las arterias y las venas del sistema circulatorio. Las células de músculo liso se orientan en la circunferencia de un vaso de forma que su acortamiento produce la disminución del diámetro del vaso. Esta disminución puede ir desde un ligero estrechamiento hasta una obstrucción completa de la luz del vaso, dependiendo de las necesidades fisiológicas del cuerpo u órgano. El músculo liso de las arterias y las venas se encuentra contraído parcialmente de forma tónica (continuamente). En las arterias musculares de mayor tamaño puede

haber muchas capas de células, y la fuerza de la contracción puede ser bastante elevada. La contracción tónica ayuda a los vasos a contrarrestar la fuerza de expansión de las arterias debida a la exposición a presiones arteriales elevadas. La presión arterial proporciona una fuerza que, de otro modo, alargaría de nuevo las células en las paredes del vaso. En las arteriolas pequeñas, la capa muscular puede constar de una sola capa de células alrededor del vaso, donde actúa como una llave de apertura y cierre, para controlar el flujo sanguíneo en regiones muy concretas del interior de un órgano. La disposición circular del músculo liso también predomina en las vías aéreas de los pulmones, donde regula la resistencia al flujo de aire que entra y sale del órgano. Los músculos lisos circulares que forman los esfínteres, como los de las vías digestiva y genitourinaria, tienen una inervación especial y participan en la conducta refleja compleja. El músculo de los esfínteres se caracteriza por la capacidad de permanecer contraído durante períodos prolongados con escaso coste metabólico. El intestino (delgado y grueso) contiene dos regiones de células musculares lisas en el interior de la pared. La capa muscular externa, que es relativamente delgada, se sitúa en toda la longitud del intestino. La capa muscular interna, más gruesa y potente, tiene una disposición circular. La alternancia coordinada de contracciones y relajaciones de estas dos capas sirve para mezclar y propulsar el contenido del intestino, aunque la mayor parte de la fuerza motriz proviene de la musculatura circular. El control de la movilidad intestinal a través de estas capas de músculo liso es muy complejo, y se comenta con mayor detalle en el capítulo 25. La disposición más compleja del músculo liso se encuentra en órganos como la vejiga urinaria y el útero, donde hay numerosas capas y orientaciones de fibras musculares, y el efecto de su contracción es una reducción global del volumen del órgano. La fuerza de reelongación, en el caso de estos órganos huecos, proviene de la acumulación gradual de contenido. En la vejiga urinaria, por ejemplo, el músculo se estira de forma gradual a medida que el órgano vacío se llena de nuevo con orina procedente de los riñones.

Las células de músculo liso carecen de la organización ultraestructural de las fibras musculares esqueléticas A diferencia de las fibras musculares esqueléticas, las células de músculo liso son pequeñas en relación con el tejido que componen. Cada una de las células musculares tiene una longitud de 100 μm a 300 μm, y un diámetro de 5 μm a 10 μm. Cuando se aíslan del tejido, las células son aproximadamente cilíndricas en la mayor parte de su longitud y afiladas en los extremos. La microscopía electrónica revela que en los bordes de la célula existen numerosas áreas de pequeñas invaginaciones de la membrana, llamadas cavéolas, que son localizaciones celulares con funciones especializadas. En el músculo liso no existe sistema tubular T organizado, y su retículo sarcoplásmico no es tan abundante como el del músculo esquelético. La mayor parte del interior de la célula está ocupada por tres tipos de miofilamentos: gruesos, delgados e intermedios (fig. 8-20). Los filamentos delgados son similares a los del músculo esquelético, pero carecen del complejo proteínico troponina. Los filamentos gruesos están compuestos por moléculas de miosina, como en el músculo esquelético, pero la disposición de cada una de las moléculas en los filamentos es distinta; los filamentos se denominan polares, con una orientación de puentes cruzados en un lado del filamento y la orientación opuesta en el otro; no hay región central desnuda sin puentes cruzados. Los filamentos intermedios se denominan así porque su diámetro de 10 nm se encuentra entre el de los filamentos gruesos y el de los delgados. Los filamentos intermedios parecen tener una función citoesquelética, antes que contráctil. Por todo el citoplasma predominan áreas reducidas teñidas de oscuro llamadas cuerpos densos, que están asociados a los filamentos delgados e intermedios, y se consideran análogos a las líneas Z del músculo esquelético. Los cuerpos densos asociados a los bordes de las células suelen denominarse cuerpos densos asociados a la membrana o adherencias focales. Parecen actuar como puntos de anclaje de los filamentos delgados y transmiten la fuerza de contracción a las células contiguas.

Figura 8-20. Sistema contráctil y conexiones intercelulares en el músculo liso. Obsérvense las regiones de asociación entre los filamentos gruesos y delgados que están anclados por los cuerpos densos citoplásmicos y asociados a la membrana. Una red de filamentos intermedios proporciona cierta organización espacial (v. especialmente el lado izquierdo). Se muestran varios tipos de conexiones mecánicas intercelulares, entre ellas conexiones directas y conexiones con la matriz de tejido conectivo extracelular. Las estructuras no se han dibujado necesariamente a escala.

El músculo liso carece de la estructura regular del sarcómero del músculo esquelético. Existe una cierta relación entre la presencia de cuerpos densos en toda la longitud de una célula y una tendencia de los filamentos gruesos a mostrar un

grado de agrupación lateral. Sin embargo, parece que la ausencia de una disposición intensamente periódica del aparato contráctil es una adaptación del músculo liso asociada a su capacidad para actuar en un amplio intervalo de longitudes y desarrollar fuerzas elevadas. Transmisión intercelular de la fuerza y la actividad eléctrica En la figura 8-20 también se muestra la propuesta de una disposición del sistema contráctil y de transmisión de la fuerza en el músculo liso, que representa una perspectiva actual de consenso. Las agrupaciones de miofilamentos se fijan en el interior de la célula por los cuerpos densos, y en los bordes de la célula, por los cuerpos densos asociados a la membrana. El aparato contráctil se sitúa en dirección oblicua al eje longitudinal de la célula. Muchos de los cuerpos densos asociados a la membrana se encuentran en células contiguas, opuestos entre sí, y pueden proporcionar continuidad de la fuerza de transmisión entre el aparato contráctil de cada célula. Las fibras de colágeno y elastina discurren por todo el tejido. Estas fibras, junto con el tejido conectivo reticular, constituyen la matriz del tejido conectivo o estroma que se encuentra en todos los tejidos de músculo liso. Conecta las células y confiere integridad al conjunto tisular. Las células de músculo liso también se acoplan eléctricamente, aunque esta conectividad funcional es menos prominente en el músculo liso vascular que en los tejidos musculares del intestino y el aparato genitourinario. La estructura más responsable de este acoplamiento es la unión comunicante, que permite el flujo de corrientes eléctricas entre las células por una vía de poca resistencia. Esto facilita la propagación de potenciales de acción u otros cambios en el potencial de membrana por todo el tejido que contiene muchas células musculares lisas.

El calcio necesario para contraer el músculo liso se obtiene a partir de fuentes extracelulares e intracelulares Un requisito absoluto para la contracción del músculo liso es una elevación de la concentración de calcio intracelular hasta aproximadamente 1 μM; para la relajación del músculo liso, se considera un mecanismo principal la reducción de la concentración de calcio en el músculo. En la figura 8-21 se ofrece una visión general de la regulación del calcio en el músculo liso. Estos procesos pueden agruparse en los que se ocupan de la entrada de calcio, la liberación de calcio intracelular y la salida de calcio de la célula. El calcio entra en la célula a través de varias vías, entre ellas los canales de calcio regulados por voltaje (1,4-dihidropiridina), numerosos canales distintos regulados por ligando, canales de calcio activados por estiramiento y un número relativamente reducido de canales «de fuga» no regulados. La fuga de calcio permite la entrada pasiva y continua de cantidades reducidas de calcio extracelular. (Los canales de fuga no contribuyen de un modo significativo a la contracción del músculo liso en condiciones fisiológicas normales, pero sí a la contracción excesiva del músculo liso en enfermedades como la hipertensión.)

Figura 8-21. Principales vías de entrada y salida de calcio del citoplasma en el músculo liso. El calcio entra en la célula muscular lisa a través de canales de calcio regulados por voltaje, regulados por ligando, activados por elongación y de «fuga». También puede liberarse calcio procedente del retículo sarcoplásmico a la célula mediante la liberación estimulada por 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) y Ca2+. Los procesos del lado izquierdo aumentan el calcio citoplásmico y favorecen la contracción; los del lado derecho disminuyen el calcio interno y favorecen la relajación. DAG, diacilglicerol; PIP2, 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol.

La despolarización de la membrana abre canales de calcio regulados por voltaje en el músculo liso, que actúan de un modo parecido a como lo hacen los canales de sodio regulados por voltaje en los nervios y el músculo esquelético. Estos canales tienen una compuerta de activación que se abre durante la despolarización de membrana, que empieza

aproximadamente a −55 mV a −40 mV, junto con una compuerta de activación que se cierra con la despolarización de membrana varios milisegundos después de abrirse la compuerta de activación. La cinética de apertura y cierre de este tipo de canales de calcio es mucho más lenta si se compara con la observada en los de sodio regulados por voltaje. La cinética de los canales de calcio regulados por voltaje permite brevemente la entrada de calcio en la célula desde el líquido extracelular gracias a un enorme gradiente electroquímico del canal. (El gradiente de concentración en reposo para el calcio es superior a un millón de veces. El interior de la célula está cargado negativamente y los iones calcio tienen una carga positiva doble.) Esta entrada de calcio constituye una fuente considerable de calcio activador de la contracción del músculo liso, y la entrada rápida de carga positiva procedente del calcio también origina un potencial de acción en la célula muscular lisa. Sin embargo, este potencial de acción es de menor amplitud, y tiene una fase ascendente más lenta que la causada por los canales de sodio regulados por voltaje en los nervios y los músculos esqueléticos. Literalmente, entre los músculos lisos del cuerpo existen docenas de canales de calcio regulados por ligando distintos, y cada tipo es activado por un agonista o ligando específico. Muchos de estos canales se abren, permiten la entrada de calcio en la célula e inician la contracción cuando un agonista específico se une a un receptor específico del canal. Muchas hormonas y neurotransmisores contraen el músculo liso a través de este mecanismo. La activación de canales de calcio regulados por ligando no suele generar potenciales de acción en el músculo liso, salvo con concentraciones muy elevadas de agonista. La contracción del músculo liso a través de canales de calcio regulados por ligando sin la generación de un potencial de acción se denomina acoplamiento farmacomecánico. Algunos de estos canales actúan disminuyendo el tiempo de apertura del canal o disminuyendo la cantidad de tiempo durante el cual el canal está abierto. También disminuyen la concentración intracelular de calcio y producen la relajación del músculo. En el interior de la célula, la reserva principal de calcio es el retículo sarcoplásmico. En algunos tipos de músculo liso, su capacidad es bastante reducida, y estos tejidos dependen en gran medida del calcio extracelular para actuar. Sin embargo, el calcio del retículo sarcoplásmico puede contribuir a la contracción del músculo liso, y se libera de éste al menos por dos mecanismos, que incluyen la liberación inducida por inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y una liberación de calcio inducida por calcio. La formación de IP3 se debe a la activación de la fosfolipasa C mediante receptores de membrana regulados por ligando, que forma IP3 y diacilglicerol (DAG) a partir de 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en la célula. En este último mecanismo, el calcio que ha entrado en la célula por medio de un canal de membrana causa una liberación adicional de calcio del retículo sarcoplásmico, lo que amplifica el efecto de activación. Las células de músculo liso también tienen canales de calcio que se abren siempre que se estira la célula muscular lisa. Estos canales constituyen entidades distintas, y no simplemente canales de calcio regulados por voltaje o por ligando que se abren por elongación (aunque hay datos que sugieren que los canales regulados por voltaje pueden afectarse de este modo en algunas circunstancias). Los canales de calcio activados por estiramiento desempeñan un papel esencial en la regulación de la contracción del músculo liso vascular, porque están vincu lados al control del flujo sanguíneo del órgano (v. cap. 15, Microcirculación y sistema linfático). Durante una contracción, la concentración citoplásmica de calcio está considerablemente elevada. Esta concentración mantenida se debe al equilibrio entre los mecanismos que permiten la entrada de calcio y los que favorecen su eliminación del citoplasma. El calcio abandona el mioplasma en dos direcciones: una parte es devuelta a las reservas del retículo sarcoplásmico por un sistema de transporte activo (una Ca2+-ATPasa), y el resto es expulsado de la célula por dos mecanismos. El más importante de ellos es un sistema de transporte activo dependiente de ATP que se localiza en la membrana celular. El segundo mecanismo, también localizado en la membrana plasmática, es el intercambiador de sodio-potasio, un proceso en el que la entrada de tres iones sodio se acopla a la expulsión de un ión calcio. Este mecanismo deriva su energía del elevado gradiente de sodio a través de la membrana plasmática; por lo tanto, depende esencialmente de la acción de la Na+/K+-ATPasa de la membrana celular.

Para la contracción del músculo liso es necesaria la fosforilación de las proteínas de los filamentos de miosina Los iones calcio son fundamentales para el control de la contracción en el músculo liso, donde regulan el ciclo de los puentes cruzados. Sin embargo, los filamentos delgados del músculo liso carecen de troponina, y la regulación del músculo esquelético ligada a actina no existe en este tipo de músculo. El control de la contracción del músculo liso depende en cambio de los filamentos gruesos y, por lo tanto, se denomina regulación ligada a la miosina. En la regulación ligada a la actina, el sistema contráctil se halla en constante estado de «disposición inhibida», y los iones calcio eliminan la inhibición. En el caso de la regulación ligada a la miosina del músculo liso, la función del calcio es provocar la activación del sistema contráctil desde su estado de reposo. El esbozo general de este proceso se entiende bien, y parece que puede aplicarse a todo tipo de músculos lisos, aunque se han encontrado diversos mecanismos reguladores secundarios en distintos tipos de tejidos. En la figura 8-22 se muestra este esquema general. En reposo, hay poca interacción cíclica entre los filamentos de miosina y los de actina debido a una característica especial de las moléculas de miosina. La porción S2 de cada molécula de miosina (la porción de la «cabeza» acoplada) consta de cuatro cadenas ligeras de proteínas. Dos de ellas tienen un peso molecular de 16 000, y se denominan cadenas ligeras esenciales; su presencia es necesaria para la interacción actina-miosina, pero no parece que intervengan en el proceso regulador. Las otras dos cadenas ligeras tienen un peso molecular de 20 000, y se denominan cadenas ligeras reguladoras; su función en la contracción del músculo liso es crucial. Estas cadenas contienen localizaciones específicas (restos de aminoácidos) a las que pueden unirse el grupo fosfato terminal de una molécula de ATP por medio del

proceso de la fosforilación. La enzima responsable de facilitar esta reacción es la cinasa de la cadena ligera de la miosina (MLCK). Cuando las cadenas ligeras reguladoras son fosforiladas, las cabezas de miosina pueden interactuar de un modo cíclico con la actina, y se producen las reacciones del ciclo de los puentes cruzados (y sus fenómenos mecánicos) como en el músculo esquelético. Es importante señalar que la molécula de ATP que fosforila una cadena ligera de miosina es distinta de la que consumen, como fuente de energía, las reacciones mecanoquímicas del ciclo de los puentes cruzados.

Figura 8-22. Vías de las reacciones que intervienen en la regulación del ciclo de los puentes cruzados en el músculo liso. La activación empieza (extremo superior derecho) cuando la concentración de calcio aumenta y el calcio se une a calmodulina (CaM), lo que activa la cinasa de la cadena ligera de la miosina (MLCK). La cinasa (extremo inferior derecho) cataliza la fosforilación de la miosina, cambiándola en una forma activa (miosina-p). La miosina fosforilada puede participar en un ciclo mecánico de puentes cruzados al igual que en el músculo esquelético, aunque mucho más lento. Cuando la concentración de calcio disminuye, éste abandona la calmodulina, la cinasa se inactiva y la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina (MLCP) desfosforila la miosina, inactivándola. El ciclo de los puentes cruzados se detiene y el músculo se relaja. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; Pi, ión de fósforo inorgánico.

Para que se produzca la fosforilación de miosina, debe activarse la MLCK, y este paso también está sometido a control. La calmodulina, una proteína más pequeña que se une a los iones calcio, está muy asociada a la MLCK. Cuando se unen cuatro iones calcio, la calmodulina activa la MLCK asociada, y puede producirse la fosforilación de la cadena ligera. Este paso de activación de la MLCK es sensible a la concentración citoplásmica de calcio. Para concentraciones de Ca2+ inferiores a 10–7 M, el calcio no se une a la calmodulina, y no se produce contracción alguna. Cuando la concentración citoplásmica de calcio es superior a 10–4 M, los puntos de unión a la calmodulina se encuentran totalmente ocupados, la fosforilación de la cadena ligera se produce a velocidad máxima y aparece la contracción. Entre estos límites extremos, las variaciones en la concentración interna de calcio pueden causar gradaciones correspondientes en la fuerza contráctil. Éste es entonces el mecanismo bioquímico responsable de que la contracción del músculo liso pueda graduarse entre la relajación total y la contracción total, en comparación con la limitación de tipo todo o nada de la activación de la contracción en el músculo esquelético. La modulación graduada de la contracción del músculo liso es fundamental para su función reguladora, sobre todo en el sistema vascular. La fosforilación de la miosina puede revertirse mediante la enzima fosfatasa de la cadena ligera de la miosina (MLCP). La actividad de esta fosfatasa parece estar sólo parcialmente regulada; es decir, siempre existe una cierta actividad enzimática, incluso mientras el músculo se contrae. Sin embargo, durante la contracción, la fosforilación catalizada por MLCK se produce a una velocidad considerablemente mayor, y predomina la miosina fosforilada. También hay alguna prueba de que, durante la contracción regulada por ligando, una vía dependiente de DAG-PKC (proteína cinasa C) produce la formación de la proteína CPI-17, que inhibe la MLCP, por lo que favorece el estado de la miosina fosforilada (fig. 8-23). Cuando la concentración citoplásmica de calcio disminuye, la actividad MLCK se reduce porque el calcio se separa de la calmodulina, y predomina la desfosforilación de la miosina (catalizada por la fosfatasa). Puesto que la miosina desfosforilada tiene escasa afinidad por la actina, ya no pueden producirse las reacciones del ciclo de los puentes cruzados. Por lo tanto, la relajación está provocada por mecanismos que disminuyen la concentración citoplásmica de calcio, disminuyen la actividad MLCK o aumentan la actividad MLCP. También parece que la propia actina puede hallarse más o menos disponible para interactuar con la miosina fosforilada y, por lo tanto, controlar el grado de contracción del músculo liso vascular. La PKC, en particular, parece activar una cascada de proteínas de señalización dentro de la célula muscular lisa para aumentar la disponibilidad de actina e interactuar, a continuación, con la miosina fosforilada y favorecer la contracción del músculo liso vascular.

Figura 8-23. Regulación de la contracción y la relajación en el músculo liso vascular. En el músculo liso vascular debe fosforilarse la miosina para que se produzca el ciclo de los puentes cruzados. Se cree que el grado de fosforilación de la miosina se debe al efecto neto de la fosforilación por parte de la cinasa de la cadena ligera de la miosina (MLCK) y la desfosforilación por parte de la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina (MLCP). La contracción del músculo liso vascular se produce a través de la activación de la MLCK y la inactivación de la MLCP. Otras proteínas también regulan la contracción/relajación aumentando o disminuyendo la disponibilidad de la actina para que intervenga en el ciclo de los puentes cruzados con la miosina fosforilada. CM, calmodulina; Gs, proteína G estimuladora; PKC, proteína cinasa C; PKG, proteína cinasa dependiente de GMPc; PLC, fosfolipasa C.

El estado contráctil es un mecanismo que reduce el coste energético de la contracción continua en el músculo liso La actividad contráctil del músculo liso no puede separarse claramente en sacudida simple y contracción tetánica, como en el músculo esquelético. En algunos casos, el músculo liso realiza contracciones fásicas rápidas, seguidas de relajación completa. En otros casos, el músculo liso puede mantener un nivel bajo de tensión activa durante períodos largos sin contracción y relajación cíclicas; una contracción mantenida durante un período prolongado se llama tono (en lugar de contracción tetánica) o contracción tónica. Esto es característico del músculo liso activado por canales de calcio regulados por ligando (factores hormonales, farmacológicos o metabólicos), mientras que la actividad fásica se asocia más a la activación de canales de calcio regulados por voltaje (es decir, por la despolarización de membrana). En el músculo liso vascular, por ejemplo, la fuerza de la contracción puede mantenerse durante períodos prolongados, y este mantenimiento prolongado de la capacidad de fuerza se denomina estado contráctil (fig. 8-24). El estado contráctil no es un estado de rigidez, sino que más bien parece tratarse de una menor incidencia del ciclo de los puentes cruzados, de modo que cada uno de ellos permanece unido durante un periodo más largo de su ciclo total. Esta situación se caracteriza por un nivel bajo en el uso de ATP y se necesita una concentración de calcio menor. Por lo tanto, puede pensarse en el estado contráctil como en una forma de reducir las necesidades energéticas de las contracciones sostenidas y prolongadas por encima de lo que cabría esperar según el uso de energía en las contracciones de corta duración. La comprensión actual del estado contráctil sugiere que éste puede producirse cuando se desfosforila la miosina mientras sigue unida a la actina durante el ciclo de los puentes cruzados. En este sentido, esta desfosforilación de la miosina es distinta de la que parece que interviene en la relajación del músculo liso.

La actividad mecánica del músculo liso está adaptada a sus funciones fisiológicas especializadas La contracción del músculo liso es mucho más lenta que la del músculo esquelético o cardíaco, mientras que puede mantener la contracción durante mucho más tiempo y relajarse mucho más lentamente que los músculos estriados. La causa de estas diferencias se encuentra sobre todo en la química de la interacción entre la actina y la miosina del músculo liso. La velocidad inherente de la ATPasa de actomiosina se relaciona enormemente con la velocidad de acortamiento del músculo intacto. La mayoría de los músculos lisos necesitan varios segundos (o incluso minutos) para desarrollar la fuerza isométrica máxima. Un músculo liso que se contrae 100 veces con más lentitud que un músculo esquelético tendrá una ATPasa de actomiosina 100 veces más lenta. El origen principal de esta diferencia en la velocidad son las moléculas de miosina; la actina que se encuentra en los músculos liso y esquelético es más bien similar. También existe una estrecha asociación en el músculo liso entre la velocidad de acortamiento máxima y el grado de fosforilación de la cadena ligera de miosina.

Figura 8-24. Representación del estado contráctil del ciclo de los puentes cruzados. Cuando se desfosforila la miosina mientras está unida a la actina, el ciclo de los puentes cruzados se enlentece, porque la actina y la miosina permanecen unidas durante más tiempo del habitual. Esto le permite al músculo mantener contracciones tónicas durante períodos más prolongados con una menor necesidad energética de trifosfato de adenosina (ATP) y con una concentración intracelular de calcio menor. ADP, difosfato de adenosina; A-M, actina unida a miosina; P, proteína; Pi, fosfato inorgánico.

Figura 8-25. Comparación de las características mecánicas del músculo liso y el músculo esquelético. A y B) Curvas de longitudtensión características del músculo esquelético y el músculo liso. Obsérvese el mayor intervalo de longitudes operativas para el músculo liso y la desviación hacia la izquierda de la curva de tensión pasiva (en reposo). C) Curvas de fuerza-velocidad para el músculo esquelético y el músculo liso. Aunque las fuerzas máximas pueden ser similares, la velocidad máxima de acortamiento del músculo liso es característicamente 100 veces menor que la del músculo esquelético. (Las unidades de fuerza y longitud son arbitrarias.)

El mantenimiento de la tensión se efectúa con un ahorro elevado, habitualmente 300 a 500 veces mayor que en el músculo esquelético de tamaño similar, lo que es esencial para la función fisiológica del músculo liso. Comparado con el del músculo esquelético, el ciclo de los puentes cruzados del músculo liso es cientos de veces más lento, y, por lo tanto, la mayor parte del ciclo se dedica a la fase en que los puentes cruzados se encuentran en la fase asociada. La curva de velocidad-fuerza para el músculo liso (fig. 8-25) refleja las diferencias en las funciones de los puentes cruzados descritas anteriormente. Aunque el músculo liso contiene entre una tercera y una quinta parte de la miosina del músculo esquelético, los filamentos más largos del músculo liso y la velocidad más lenta del ciclo de los puentes cruzados le permiten producir tanta fuerza por unidad de área transversal como la que produce el músculo esquelético. Así pues, los valores máximos para el músculo liso en el eje de la fuerza serían similares, mientras que los valores de velocidad máximos (e intermedios) son diferentes. Además, el músculo liso puede presentar una serie de curvas de fuerza-velocidad, cada una correspondiente a un nivel distinto de fosforilación de la cadena ligera de miosina. Esto es lo que a menudo demuestran las contracciones máximas concretas y las velocidades de contracción producidas por distintos agonistas contráctiles del músculo liso en los que intervienen receptores. Es decir, tres agonistas contráctiles distintos, de igual concentración en el mismo músculo liso, pueden producir tres niveles diferentes de generación de fuerza máxima y velocidades de contracción en ese músculo liso. Otras propiedades mecánicas del músculo liso también se relacionan con sus funciones fisiológicas. Aunque la base celular subyacente es dudosa, el músculo liso tiene una curva de longitud-tensión algo parecida a la del músculo esquelético, aunque existen algunas diferencias considerables (fig. 8-25). Para longitudes en las que se desarrolla una fuerza isométrica máxima, muchos músculos lisos soportan una fuerza pasiva importante, algo que se debe principalmente a la red de tejido conectivo que sostiene las células de músculo liso y resiste la hiperextensión. En algunos casos, puede deberse en parte a la interacción residual entre la actina y los puentes cruzados de miosina que permanecen unidos. Comparado con el músculo esquelético y el cardíaco, el músculo liso puede actuar en un intervalo considerablemente mayor de longitudes; la relación entre la longitud y la tensión es mucho más amplia, con una longitud óptima definida menor comparada con la del músculo esquelético. Ésta es una propiedad ventajosa, porque el músculo

liso no se ve limitado por uniones esqueléticas, y forma parte de varios órganos cuyo volumen varía mucho (por lo que varían enormemente en cuanto al estiramiento muscular) durante su funcionamiento normal.

El músculo liso dispone de varias modalidades de relajación La causa fundamental de que el músculo liso se relaje es una disminución de la concentración interna (citoplásmica) de calcio, un proceso que es en sí el resultado de varios mecanismos. La repolarización eléctrica de la membrana plasmática produce una disminución de la entrada de iones calcio, mientras que la bomba de calcio de la membrana plasmática y el mecanismo de intercambio de sodio y calcio favorece (en menor grado) de forma activa la salida de calcio. La reabsorción de calcio de regreso al retículo sarcoplásmico es más importante desde el punto de vista cuantitativo. El resultado neto de disminuir la concentración de calcio es una reducción de la actividad MLCK, de forma que la desfosforilación de la miosina puede superar la fosforilación. Los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc son uniones de segundos mensajeros entre la relajación del músculo liso y la activación de receptores de membrana específicos del múscu lo liso por ligandos químicos que intervienen en la relajación de éste. Por ejemplo, la unión de catecolaminas a receptores β-adrenérgicos del músculo liso vascular y bronquial activa la adenilato ciclasa, que produce la formación de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). El AMPc desencadena una cascada de acontecimientos dentro del músculo liso que causan la relajación. Entre ellos destacan el aumento en la reabsorción de calcio por parte del retículo sarcoplásmico y la disminución de la fosforilación de la cadena ligera de miosina. El óxido nítrico y los nitrodilatadores como la nitroglicerina relajan el músculo liso activando la guanilato ciclasa y produciendo el segundo mensajero monofosfato de guanosina cíclico, lo que causa la activación de la proteína cinasa dependiente de GMPc (PKG), que posteriormente favorece la apertura de canales de iones potasio activados por calcio en la membrana celular, produciendo hiperpolarización y, posteriormente, repolarización. La PKG también activa la MLCP y bloquea la actividad de la fosfolipasa C provocada por agonistas. Esta acción disminuye la liberación de los iones calcio almacenados por el IP3.

Resumen del capítulo • El aparato contráctil del músculo esquelético consta de miofilamentos gruesos (que contienen miosina) y delgados (que contienen actina) dispuestos en agrupaciones entrelazadas llamadas sarcómeros. • La contracción se produce por una interacción enzimática cíclica entre los miofilamentos. Las reacciones bioquímicas del ciclo de los puentes cruzados requieren trifosfato de adenosina (ATP) como combustible metabólico. El golpe de fuerza de la cabeza de miosina proporciona la fuerza para causar el deslizamiento relativo de los miofilamentos y el acortamiento de los sarcómeros. • La unión neuromuscular es una sinapsis química especializada que une los impulsos nerviosos motores con la activación del músculo esquelético. • En el músculo esquelético, la excitación de la membrana se acopla a la contracción por medio de la acción del calcio sobre el complejo regulador de la troponina en los filamentos delgados. • Los iones calcio se almacenan en el retículo sarcoplásmico y se liberan a los miofilamentos en la despolarización de las membranas del túbulo T. La unión de los iones calcio a la troponina permite la interacción de los miofilamentos de actina y miosina en el ciclo de los puentes cruzados. La relajación se produce cuando se bombea el calcio de regreso al retículo sarcoplásmico. • La contracción muscular es alimentada por ATP que procede principalmente del metabolismo de los carbohidratos, y también por el metabolismo de los aminoácidos y los ácidos grasos. • La fuerza contráctil de todo el músculo se ajusta variando el número de unidades motoras estimuladas y por el patrón temporal de la estimulación. Las contracciones breves y aisladas son sacudidas simples; las contracciones sumadas son contracciones tetánicas. • La contracción isométrica se produce con una longitud muscular constante, y la contracción isotónica, con una fuerza constante. La curva longitud-tensión relaciona la longitud muscular pasiva inicial con la tensión isométrica, y la curva fuerza-velocidad relaciona la velocidad del acortamiento con la fuerza ejercida por el músculo mientras se desplaza una carga. • Las fijaciones esqueléticas actúan como un sistema de palancas, aumentando el intervalo eficaz de acortamiento muscular mientras se reduce la cantidad de fuerza que una extremidad puede ejercer. Estas uniones también limitan el funcionamiento del músculo a la zona cercana de su longitud óptima en la curva de longitud-tensión. • Las adaptaciones metabólicas y estructurales adaptan el músculo esquelético para una diversidad de funciones. Las fibras musculares rojas están asociadas al metabolismo aerobio, mientras que los músculos blancos actúan de forma anaerobia. • El músculo liso está especializado en la contracción lenta y sostenida. Es un elemento importante de los órganos viscerales, donde controla el flujo, propulsa el contenido y expulsa el contenido de los órganos de reserva. Cuenta con un sistema contráctil de miosina y actina, aunque carece de la ultraestructura regular del músculo esquelético. • La regulación de la contracción del músculo liso se encuentra bajo el control de los iones calcio, que favorecen, por medio de la enzima cinasa de la cadena ligera de miosina, la fosforilación de las cadenas ligeras en la molécula de miosina. Esto le permite interactuar con la actina y participar en el ciclo de los puentes cruzados. • Las células de músculo liso están acopladas eléctricamente, y su activación difunde de una célula a otra por todo el tejido. Los nervios pueden iniciar la contracción o modificar su duración y extensión.

tejido. Los nervios pueden iniciar la contracción o modificar su duración y extensión. • El estado contráctil del músculo liso es una condición del ciclo de los puentes cruzados lentos que conserva la energía durante las contracciones tónicas. • La relajación del músculo liso se asocia a una disminución del calcio citoplásmico y la desfosforilación de la miosina a través de la acción de una enzima fosfatasa.

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Parte III · Hematología e inmunología

Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

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• Entender las cuatro funciones principales de la sangre: transporte, hemostasia, homeostasis e inmunidad. • Explicar cómo puede utilizarse el lipidograma para evaluar la salud cardiovascular. • Comentar la utilidad clínica del perfil metabólico básico y del perfil metabólico completo. • Entender la importante diferencia, desde el punto de vista clínico, entre la densidad y la viscosidad de la sangre. • Describir los principios y los usos generales de la electroforesis de las proteínas séricas, la velocidad de sedimentación globular y el hematócrito. • Explicar el valor de los parámetros que se analizan en el hemograma completo. • Indicar por qué se utilizan diferentes tubos en la extracción de muestras de sangre, y saber qué tubos se utilizan para obtener suero y plasma. • Describir de qué manera los cambios patológicos de la morfología de los eritrocitos pueden afectar a su función. • Explicar de qué modo la disfunción eritrocítica causa diferentes tipos de anemia. • Describir de qué forma el perfil del hierro puede ayudar a diagnosticar la carencia o la sobrecarga del mismo. • Explicar la función y la importancia clínica de la eritropoyetina, así como su implicación en el dopaje sanguíneo. • Conocer las funciones y los componentes de las fases de la coagulación de la sangre, desde las acciones inmediatas hasta la cicatrización de las heridas. • Explicar la importancia del grupo sanguíneo en las transfusiones sanguíneas. ara entender la función del organismo como un todo, es crucial conocer un componente que repercute en todas las células: la sangre. La sangre fluye por las arterias, y transporta oxígeno y nutrientes a todo el organismo, así como dióxido de carbono y otros productos de desecho a los pulmones, los riñones y el hígado, para su eliminación. La sangre interactúa con todas las células a través de una amplia red de capilares, manteniendo constante el medio circundante, incluidos el pH, la concentración de sales, la temperatura y la glucemia. Los análisis de sangre son, por lo tanto, herramientas diagnósticas habituales, que se utilizan para detectar desequilibrios homeostáticos. La sangre también interviene en la lucha contra las infecciones, tema que se trata en el capítulo 10, Inmunología, interacción entre los órganos y homeostasis.

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FUNCIONES HEMATOLÓGICAS La sangre es un tejido vivo, dinámico y complejo, que desempeña cuatro funciones principales: transporte de sustancias, interrupción de la hemorragia (hemostasia), mantenimiento de un medio interno estable (homeostasis), y ayuda en la resistencia a las infecciones o las enfermedades (inmunidad). Los componentes celulares y del plasma actúan juntos para realizar estas funciones.

Transporte. La sangre es el principal medio de transporte a larga distancia del organismo. Transporta, de una zona a otra, gran cantidad de sustancias importantes, como anticuerpos, ácidos y bases, iones, vitaminas, cofactores, hormonas, nutrientes, lípidos, pigmentos, metabolitos y minerales. Estas sustancias pueden estar disueltas libremente en solución, o unidas a proteínas y otras moléculas transportadoras. Por ejemplo, casi la mitad del Ca2+ se encuentra en forma libre, mientras que la otra mitad se une a la albúmina y a pequeños aniones difundibles. Algunas sustancias se transportan de forma preferente en las células sanguíneas, como el O2 y el CO2, que se unen a la hemoglobina (Hb) en los eritrocitos (glóbulos rojos). Además de transportar materiales, la sangre también transporta calor. El sistema circulatorio es el responsable de la homeotermia, al distribuir el calor por todo el cuerpo. Hemostasia. Diversos mecanismos, complejos y eficientes, han evolucionado para impedir la pérdida de sangre de un vaso sanguíneo lesionado. La detención de la hemorragia se denomina hemostasia. La salida de sangre del interior de los vasos sanguíneos se denomina hemorragia y puede llevar rápidamente a la muerte.

Homeostasis. La homeostasis es una situación estable que proporciona un medio interno óptimo para la función celular. La sangre desempeña una función esencial en la conservación de la homeostasis, ya que mantiene el pH, las concentraciones de iones, la osmolalidad, la temperatura, el aporte de nutrientes y la integridad vascular. La homeostasis es el resultado del funcionamiento normal de los sistemas de transporte, inmunitarios y hemostásicos de la sangre.

Inmunidad. Los leucocitos intervienen en la lucha del organismo contra las infecciones producidas por microorganismos (v. cap. 10). Aunque la piel y las mucosas limitan físicamente la entrada de microorganismos infecciosos, éstos superan constantemente estas barreras, con la consiguiente amenaza de infección. Los leucocitos, que actúan junto con proteínas, vigilan continuamente para detectar microorganismos y otras sustancias extrañas. En la mayoría de los casos, el sistema de defensa de la sangre es lo suficientemente eficaz para eliminar los microorganismos patógenos o para impedir que se diseminen, antes de que puedan causar un daño importante al organismo.

SANGRE Por término medio, un adulto tiene unos 5 l de sangre completa (5-6 l los hombres, y 4,5-5,5 l las mujeres). Casi 2,75 l (55%) constituyen la porción líquida de la sangre; el resto (45%) es la porción celular. La sangre representa el 6% al 8% del peso corporal de un adulto sano.

La sangre es un tejido conectivo especializado que contiene elementos formes: eritrocitos, leucocitos y plaquetas (trombocitos) Desde el punto de vista histológico, la sangre es un tipo de tejido conectivo, ya que, al igual que otros tejidos conectivos, está constituido por elementos formes y materia intercelular. Los elementos formes son los eritrocitos (glóbulos rojos), los leucocitos (glóbulos blancos) y las plaquetas (trombocitos); la materia intercelular es el componente líquido de la sangre, el plasma. La sangre completa tiene un color rojo intenso, debido al hierro oxigenado de la hemoglobina (Hb). La sangre desoxigenada es de color rojo más oscuro, como se observa en las muestras de sangre venosa. Cuando se ven a través de la piel, las venas presentan un color azulado a causa de la desviación de la luz cuando atraviesa la piel. Los términos médicos relacionados con la sangre completa suelen empezar por hem/o- o hemat/o-, prefijos que proceden del término griego haima («sangre»). Por ejemplo, hemólisis es la destrucción prematura de los eritrocitos, y hematólogo es el especialista en hematología. Cuado se obtiene la sangre completa para realizar un análisis, hay que añadir un anticoagulante para que no se coagule. Desde el punto de vista clínico, no hay muchos análisis en los que se utilice la sangre completa, ya que es tan viscosa y turbia que interfiere en las reacciones químicas en las soluciones de análisis. Sin embargo, se está realizando un esfuerzo continuo para desarrollar inmunoanálisis que superen estos problemas y permitan usar la sangre completa para realizar un diagnóstico rápido en situaciones urgentes.

HEMODERIVADOS SOLUBLES Y PRUEBAS La sangre es el medio de transporte de muchas sustancias orgánicas e inorgánicas en el organismo. Estas sustancias están disueltas en el plasma e intervienen en muchos procesos celulares. Los electrólitos que más abundan en el plasma son el Na+ y el Cl–, mientras que el HCO3–, el K+ y el Ca2+ se encuentran en menor cantidad. Algunas de las funciones de estos electrólitos son su intervención en la excitabilidad de la membrana, la presión osmótica, la regulación del pH, y el paso de líquidos entre el líquido intersticial y las células. Además, la porción líquida de la sangre transporta gran cantidad de calor interno a la piel. Los componentes orgánicos más abundantes en el plasma son las proteínas plasmáticas. Otros componentes son nutrientes (glucosa, aminoácidos, lípidos y vitaminas), que son transportados a los tejidos.

El suero es la fracción líquida de la sangre que queda cuando se eliminan del plasma los factores de la coagulación El plasma es la porción líquida de la sangre. Está formado principalmente por agua (93%), y el 7% restante lo constituyen diversos solutos disueltos (6% de sustancias orgánicas y 1% de sustancias inorgánicas). Se obtiene introduciendo la sangre extraída en un tubo que contenga un anticoagulante, como el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), el citrato o la heparina. La centrifugación a 3 000 g durante casi 5 min hace que la sangre se separe, y se forme una capa superior de plasma, una capa inferior de eritrocitos y una interfase fina, denominada capa leucocítica, que contiene leucocitos y plaquetas. El plasma es un líquido turbio, claro o de color amarillo grisáceo. Cuando tiene aspecto lechoso, puede deberse a que la concentración de lípidos sea elevada, como sucede en los pacientes con hiperlipidemia o en los que no hayan estado en ayunas antes de la extracción de sangre. Las muestras de suero de color rojizo pueden deberse a hemólisis, e indican que los eritrocitos se han lisado y que se ha liberado la hemoglobina. Cuando se deja que la sangre se coagule, en general a temperatura ambiente durante 15-30 min, el líquido restante después de la centrifugación se denomina suero. El suero es un líquido acuoso transparente. En muchos análisis bioquímicos, pueden utilizarse indistintamente el plasma o el suero; por el contrario, en algunas pruebas sólo puede utilizarse el suero, debido a que los factores de la coagulación del plasma interfieren en el análisis. En cuanto a las pruebas de coagulación, sólo puede usarse el plasma, ya que es necesario que los factores de la coagulación estén presentes. El plasma puede conservarse congelado a una temperatura inferior a −20 °C para su posterior análisis, pero debe congelarse en un plazo de 6-8 h desde la extracción para conservar los factores de la coagulación. Este plasma fresco congelado puede conservarse en un banco de sangre entre 1 y 7 años, y puede utilizarse en la plasmaféresis, el intercambio terapéutico de plasma. El plasma fresco congelado en un plazo de 6-24 h desde la extracción de la sangre completa tiene una concentración menor de factores de la coagulación lábiles, como los factores V y VIII. El suero también se usa como complemento en los medios de cultivo celulares. Los numerosos nutrientes, proteínas, hormonas y factores de adhesión presentes en el suero facilitan el crecimiento satisfactorio de las células in vitro. En los cultivos de células humanas suele utilizarse suero fetal bovino.

El análisis de las muestras de sangre revela el estado de salud del paciente Para realizar análisis hematológicos, es preciso obtener una muestra de sangre, que suele extraerse de una vena del brazo del paciente (venopunción); en los recién nacidos, se obtiene mediante punción en el talón. La sangre se extrae de una arteria principalmente para medir los gases (gasometría) en la sangre arterial, como O2, CO2 y HCO3–, a fin de determinar sus concentraciones relacionadas con la función pulmonar antes de que la extracción tisular cambie los valores. Por lo que respecta a la mayoría de las restantes sustancias corporales naturales, los valores en sangre venosa y arterial son iguales. En el caso de muchos medicamentos, las concentraciones arteriales son mayores que las venosas, debido a la extracción por parte de los tejidos. La punción arterial es más dolorosa que la venopunción. La sangre se recoge en tubos de extracción, diseñados para llenarse, mediante un sistema de vacío, con un volumen predeterminado (generalmente, 7 ml). Los tapones de goma de estos tubos tienen diferentes colores según el aditivo que contiene el tubo. Los de color morado (lavanda) contienen EDTA para quelar el calcio, un componente fundamental para la coagulación sanguínea; se utilizan en análisis hematológicos como el hemograma completo, y se emplean en los bancos de sangre para la determinación del grupo sanguíneo. Los tubos con tapón azul claro que se usan para las pruebas de coagulación contienen citrato de sodio, que es otra forma de unir el calcio y, por lo tanto, obtener plasma. En los tubos con tapón verde se emplea un anticoagulante, la heparina (sódica, de litio o de amonio), para obtener plasma para diversos análisis bioquímicos clínicos. Los tubos con tapón rojo (tubos separadores de suero) no tienen aditivo alguno, salvo activadores de la coagulación, y por tanto se utilizan para producir suero para los análisis bioquímicos. Antes de enviar las muestras al laboratorio clínico, deben etiquetarse con el nombre y el número de identificación del paciente, y han de acompañarse del formulario de petición que relaciona las pruebas solicitadas con un signo o síntoma específico del paciente. Cada tubo debe mostrar también las iniciales de la persona que extrajo la muestra, así como la fecha y la hora de la extracción.

El plasma contiene electrólitos y nutrientes esenciales disueltos: glucosa, aminoácidos y ácidos grasos Aproximadamente el 55% de la sangre completa está formada por plasma, la porción líquida de la sangre. El plasma

contiene electrólitos, que son sustancias cargadas negativamente (aniones) o positivamente (cationes) que conducen la electricidad. Según el principio de la electroneutralidad del plasma sanguíneo, la suma de las cargas positivas es igual a la suma de las cargas negativas. El Na+ es el catión más abundante en el plasma, y el Cl– y el HCO3– son los principales aniones. Estos tres iones son los principales solutos osmóticamente activos del líquido extracelular. El aumento o la pérdida de Na+ causarán una expansión o una contracción del volumen, respectivamente. Algunos electrólitos son proteínas, que tienen carga negativa a pH fisiológico. En la tabla 9-1 se enumeran algunos de los componentes del plasma. Se han identificado casi 1 400 proteínas plasmáticas diferentes, lo que supone un total de 6-8 g/dl. Las proteínas son necesarias porque son los elementos que constituyen las células y los tejidos; funcionan como enzimas, hormonas, anticuerpos y transportadores; contribuyen a la osmolalidad del plasma y al equilibrio acidobásico, y sirven como fuente de energía en situaciones límite.

L a albúmina es una proteína plasmática de pequeño tamaño que constituye el 60% de la concentración total de proteínas plasmáticas. Una función primordial de la albúmina es mantener la presión oncótica, que es un 0,5% de la presión osmótica total. La presión oncótica desempeña un papel importante en el intercambio de líquidos a través de los capilares, ya que la albúmina no puede atravesar la membrana capilar fácilmente. Se denomina también presión coloidosmótica, porque, al combinarse con agua, la albúmina y otras proteínas globulares forman un coloide, o una solución que parece homogénea. La segunda función de la albúmina es transportar en la sangre ácidos grasos, hormonas, fármacos y otras sustancias. La albúmina se sintetiza en el hígado; una concentración sérica de albúmina baja puede indicar una hepatopatía o desnutrición. Las globulinas constituyen alrededor del 36% de las proteínas plasmáticas totales. Las globulinas α y β se sintetizan en el hígado, y realizan diversas funciones como transportadores o sustratos. Por ejemplo, el transportador de la tiroxina es una globulina α2, y el plasminógeno, la forma inactiva de la plasmina, es una globulina β. Las gammaglobulinas, producidas por el tejido linfoide, son anticuerpos necesarios para la defensa inmunitaria (v. cap. 10). La electroforesis de las proteínas séricas sirve para separar y cuantificar las globulinas, y se describe con mayor detalle más adelante. Por último, los fibrinógenos son moléculas de gran tamaño que se sintetizan en el hígado, y representan alrededor del 4% de la concentración total de proteínas plasmáticas. Cuando se convierten en fibrina, una proteína insoluble, forman la estructura del coágulo sanguíneo. In vitro, el plasma carente de fibrinógeno no se coagulará. Las concentraciones elevadas de fibrinógeno en el plasma se asocian a un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular. Los principales lípidos plasmáticos son el colesterol, los fosfolípidos y los triglicéridos. El colesterol es un componente

importante de las membranas celulares, así como un precursor de ciertas hormonas. Los fosfolípidos se sintetizan en el hígado y se utilizan principalmente para constituir las membranas plasmáticas, dado que pueden formar bicapas lipídicas. Los triglicéridos son importantes para transferir a las células la energía obtenida de los alimentos. Debido a su naturaleza hidrófoba, los lípidos plasmáticos se transportan junto con proteínas. En la mucosa intestinal, los triglicéridos y el colesterol que provienen de los alimentos forman los quilomicrones antes de pasar, por vía linfática, a la circulación. Los triglicéridos y el colesterol procedentes del hígado constituyen las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very low density lipoprotein) y se liberan en el plasma para proveer de lípidos a otros tejidos. Las VLDL pueden convertirse en lipoproteínas de densidad intermedia o de baja densidad (LDL, low density lipoprotein). El hígado y el intestino delgado también sintetizan y liberan lipoproteínas de alta densidad (HDL, high density lipoprotein), que inicialmente están casi desprovistas de colesterol o de ésteres de colesterol, de modo que la gran proporción de proteínas hace que parezcan «densas». La HDL puede captar colesterol de las células, incluidos los macrófagos de las arterias ateroescleróticas, y llevarlo al hígado, desde donde se elimina del organismo a través de la bilis. El lipidograma (se describe detalladamente más adelante) es un análisis de los lípidos séricos. El principal carbohidrato del plasma es la glucosa; existen otros glúcidos en la sangre en cantidades mínimas. La glucosa es la principal fuente de energía de las células del organismo, incluidos los eritrocitos. La concentración de glucosa sérica está estrechamente regulada durante todo el día, oscilando entre 70 mg/dl y 110 mg/dl (4-8 mmol/l), excepto justo después de ingerir alimentos. En consecuencia, la determinación de la glucemia se normaliza según la ingesta de alimentos (p. ej., prueba en ayunas, prueba 2 h después de una comida). Cuando se cuantifica la glucemia, el suero debe separarse cuanto antes de los eritrocitos, dado que éstos pueden usar la glucosa sin la presencia de insulina.

El lipidograma ayuda a determinar el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares E l lipidograma convencional incluye los valores de colesterol total, colesterol transportado por LDL, colesterol transportado por HDL y triglicéridos totales. El lipidograma da información importante sobre el riesgo del paciente de sufrir enfermedades cardíacas: una concentración elevada de LDL, una concentración baja de HDL y una concentración elevada de triglicéridos son indicadores del riesgo cardíaco. Cuando la concentración de LDL es elevada, aumenta el riesgo de formación de placas de colesterol en la pared arterial (ateroesclerosis), dado que las LDL son los principales transportadores de colesterol del plasma a los tejidos. Una concentración baja de HDL indica una reducción de la capacidad de eliminar el exceso de colesterol. Muchas personas con obesidad, cardiopatías o diabetes tienen también una concentración elevada de triglicéridos. Para predecir el riesgo se utilizan diversos índices, como el cociente LDL/HDL y el cociente colesterol total/HDL.

El perfil metabólico básico y el completo constan de pruebas específicas de bioquímica en sangre E l perfil metabólico básico es un grupo de pruebas bioquímicas sanguíneas que consta del análisis de la glucosa, Ca2+, Na+, K+, CO2 (o HCO3–), Cl–, nitrógeno ureico sanguíneo (BUN, blood urea nitrogen) y creatinina. Los dos últimos parámetros son metabolitos que se eliminan del plasma por filtración renal, por lo que el aumento de su concentración plasmática podría indicar una disfunción renal. Dependiendo del problema clínico, pueden controlarse sólo los electrólitos (perfil electrolítico) o cualquier otro parámetro individual. El perfil metabólico completo incluye los análisis del perfil metabólico básico y las siguientes pruebas adicionales: albúmina, proteínas totales, fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT, también denominada glutamato piruvato transaminasa o GPT), aspartato aminotransferasa (AST, también denominada glutamato oxalacetato transaminasa o GOT) y bilirrubina. Con los cuatro últimos parámetros se pretende evaluar la función hepática. Por ejemplo, la fosfatasa alcalina está elevada en la hepatitis, la ALT suele estar elevada en la obstrucción biliar, y la AST elevada indica lesión hepática general. La bilirrubina es un producto de desecho del hígado, que se produce a partir de los eritrocitos destruidos. Dependiendo de su forma (conjugada o no conjugada), las concentraciones de la bilirrubina pueden utilizarse para identificar problemas que se producen antes del hígado (p. ej., anemia hemolítica), en el hígado (p. ej., problema metabólico) o después del hígado (p. ej., obstrucción biliar).

La distribución anómala de las proteínas séricas en la electroforesis revela que existe alguna afección La electroforesis de las proteínas séricas es un método habitual para separar las proteínas de la sangre en una matriz sólida (principalmente, acetato celular) según su tamaño y carga (fig. 9-1). Las proteínas globulares de la sangre (albúmina, globulinas α, β y γ) suelen formar cinco picos principales, o zonas, en la matriz: albúmina (59%), zona α1 (4%), zona α2 (7,5%), zona β (12%) y zona γ (17,5%). Estas zonas pueden apartarse de la normalidad tanto en lo que respecta al tamaño como en cuanto a la forma en pacientes con determinados tipos de anemia, durante la inflamación aguda o en caso de enfermedades autoinmunitarias. Por ejemplo, un aumento del pico β1 es típico de la anemia por deficiencia de hierro (anemia ferropénica) debido al aumento de la concentración de transferrina, la proteína a la que se une el hierro. Otro ejemplo es el pico sumamente elevado de la gammaglobulina en la mayoría de los pacientes con mieloma múltiple, debido a la presencia de la proteína de Bence-Jones, producida por células plasmáticas anómalas.

Las pruebas inmunológicas detectan y miden antígenos y anticuerpos séricos Existe una amplia gama de pruebas inmunológicas séricas en las que se produce una reacción de precipitación como resultado de la combinación de anticuerpos y antígeno. La detección y la cuantificación de los anticuerpos o los antígenos son importantes desde el punto de vista diagnóstico. Por ejemplo, la elevación de los anticuerpos frente a las células musculares lisas y de anticuerpos antinucleares indica una hepatitis autoinmunitaria. El aumento de los anticuerpos contra el gluten o antigliadina puede usarse para diagnosticar la celiaquía. Por otro lado, la detección del antígeno proteínico presente en la superficie del virus de la hepatitis B permite identificar a las personas infectadas antes de que aparezcan los síntomas.

Figura 9-1. Electroforesis de las proteínas séricas. Las proteínas séricas globulares se separan en una matriz mediante electroforesis y se tiñen. La intensidad de la tinción puede cuantificarse mediante densitometría; las modificaciones respecto al patrón normal son importantes desde el punto de vista clínico.

En algunos casos, los antígenos de gran tamaño producen grandes agregados con anticuerpos que son visibles a simple vista. Es lo que sucede, por ejemplo, con los dispositivos para determinar los grupos sanguíneos ABO-Rh, que pueden interpretarse instantáneamente, en los que los antígenos situados en la superficie de los eritrocitos de la persona que se hace la prueba se aglutinan con los anticuerpos añadidos. Sin embargo, en la mayoría de los casos, es necesario marcar los complejos formados por antígenos y anticuerpos para poder detectarlos; para ello se utilizan colorantes y reactivos fluorescentes o isótopos radiactivos, respectivamente. La mayor dilución del suero que produce una reacción visible con el antígeno determina el título de anticuerpos; cuanto más haya que diluir la muestra, mayor será la concentración de anticuerpo. Los médicos pueden recurrir a otros muchos análisis de sangre, que se comentan en los siguientes capítulos: capítulo 10, Inmunología, interacción entre los órganos y homeostasis (proteínas de la fase aguda); parte IV, Fisiología cardiovascular (pruebas cardíacas importantes); parte VI, Fisiología renal y líquidos corporales (cómo se enfrenta el organismo con las toxinas); parte VII, Fisiología gastrointestinal (vitaminas), y parte IX, Fisiología endocrina (análisis de las hormonas).

ELEMENTOS DE LA HEMATOPOYESIS Y PRUEBAS Los elementos formes de la sangre son las células sanguíneas, es decir, los eritrocitos (glóbulos rojos), los leucocitos (glóbulos blancos) y las plaquetas (trombocitos). Estas últimas derivan de células especiales de la médula ósea, aunque en la sangre se encuentran como meros fragmentos celulares. Cada microlitro de sangre contiene 4 a 6 millones de eritrocitos, 4 500-10 000 leucocitos y 150 000-400 000 plaquetas (fig. 9-2). Los eritrocitos y los diversos subtipos de leucocitos, que se definen por sus características y capacidades morfológicas y funcionales, se describen con mayor detalle en los apartados Eritrocitos y Leucocitos de este capítulo, respectivamente. Se ofrecen más detalles sobre las plaquetas en el apartado Coagulación sanguínea, más adelante, en este mismo capítulo.

La densidad y la viscosidad de la sangre indican el estado funcional de ésta La densidad se define como la masa por unidad de volumen, y la densidad relativa con respecto al agua se denomina gravedad específica. La densidad del agua pura es de 1 000 g/ml y la de la sangre completa es de aproximadamente 1 050 g/ml. El valor exacto depende del número de células sanguíneas presentes y de la composición del plasma. En la sangre venosa, es ligeramente mayor cuando la persona está de pie que cuando está sentada. La densidad del plasma sanguíneo es de aproximadamente 1 025 g/ml. La densidad de cada célula depende del tipo celular y oscila entre 1 115 g/ml, en el caso de los eritrocitos, y 1 070 g/ml, en el caso de ciertos leucocitos.

Figura 9-2. Elementos formes de la sangre. Esta figura muestra el tamaño y el aspecto de las células y los fragmentos celulares (plaquetas) que se encuentran en la sangre.

La densidad relativa se mide clínicamente en muestras de orina o en sangre mediante la desviación de la luz en refractó-metro. Si se utilizan tiras reactivas para el diagnóstico rápido (se introduce una tira reactiva en el líquido analizado), la densidad se calcula según el cambio de color de un colorante indicador en presencia de iones. Una densidad elevada casi siempre indica que existe deshidratación, aunque puede deberse a otras causas. Pese a que la sangre es sólo algo más pesada que el agua, sin duda es mucho más espesa. La viscosidad de la sangre, una medida de la resistencia al flujo, es de 3,5 a 5,5 veces superior a la del agua. La viscosidad del plasma es entre 1,5 y 1,8 veces superior a la del agua. La viscosidad de la sangre aumenta a medida que lo hace el número total de células o de plaquetas en un volumen determinado y, en mucha menor medida, cuando la concentración de macromoléculas en el plasma se eleva. El aumento de la viscosidad altera el flujo sanguíneo, de forma que se necesita una presión arterial mayor para lograr la perfusión tisular. Además, cuando la sangre tiene una gran viscosidad tiende a coagularse más fácilmente. En las personas sanas, puede tolerarse bien un leve aumento de la concentración de células sanguíneas y, por lo tanto, de la viscosidad de la sangre (p. ej., debido a deshidratación en caso de gripe). Sin embargo, cuando la sangre es más viscosa, como en las personas con una neumopatía, este ligero aumento adicional puede causar un accidente cerebrovascular o un infarto de miocardio. La viscosidad de la sangre también aumenta cuando disminuye la temperatura: casi un 2% por cada grado centígrado. La disminución de la viscosidad de la sangre puede hacer que el flujo se vuelva turbulento, en lugar de ser un flujo laminar normal, más eficiente desde el punto de vista del uso de la energía. Las pruebas para determinar la viscosidad plasmática (junto con la velocidad de sedimentación globular; v. más adelante) son baratas y útiles para controlar la inflamación más allá de la fase aguda (después de las primeras 24 h). Para analizar la viscosidad, se extrae una pequeña muestra de plasma a través de un capilar estrecho usando una presión constante, y se mide el tiempo que la muestra tarda en desplazarse a una distancia conocida.

Una velocidad de sedimentación elevada indica que existe una inflamación Los eritrocitos tienen una densidad ligeramente mayor que el plasma en el que se suspenden, de modo que sedimentan lentamente en la sangre completa. La determinación de la velocidad de sedimentación globular (VSG) es un índice de control diagnóstico importante y barato, ya que los valores suelen aumentar de forma significativa en los pacientes con infecciones, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias. Sin embargo, la importancia de esta prueba para el diagnóstico de enfermedades específicas está decayendo, ya que se están creando nuevos métodos para

evaluar las enfermedades. La sedimentación de los eritrocitos se acelera cuando aumenta la concentración de proteínas plasmáticas. Esto se explica por el fenómeno de roleaux (eritrocitos en pila de monedas), en el que los glóbulos rojos se apilan como monedas y, por lo tanto, sedimentan más rápidamente, con el consiguiente aumento de la VSG. Cualquier afección que aumente el fibrinógeno, como hacen los macrocitos, puede elevar también la VSG. En la anemia drepanocítica y en la hiperglucemia, la VSG es inferior a la normal. Para determinar la VSG, se coloca sangre anticoagulada con EDTA o citrato sódico en un tubo graduado largo y estrecho (fig. 9-3). A medida que los eritrocitos caen al fondo, dejan tras de sí los leucocitos y las plaquetas, que son menos densos, en el plasma, en el que se encuentran en suspensión. Los eritrocitos de la sangre de un hombre sano sedimentan a una velocidad de hasta 15 mm/h, y los de una mujer sana suelen sedimentar algo más rápido, con una velocidad de 20 mm/h. El intervalo normal oscila dependiendo del tubo de ensayo utilizado. Tradicionalmente, el resultado se interpreta al cabo de 1 h. En la actualidad, se dispone de un método más novedoso que mide la velocidad de bloqueo de la luz infrarroja por los eritrocitos que sedimentan durante 15 min, y predice el valor de la VSG al cabo de 1 h.

Una alteración del hematócrito indica que existe una afección sanguínea El hematócrito (Hto) es la fracción del volumen total de sangre que está formada por los eritrocitos. Puede calcularse mediante la centrifugación de la sangre anticoagulada en pequeños tubos capilares para separar las células sanguíneas del líquido de suspensión. El hematócrito y el volumen de plasma pueden usarse para calcular el volumen sanguíneo.

La determinación del valor del hematócrito es un procedimiento diagnóstico sencillo e importante para el cribado de enfermedades hematológicas. El valor normal es de un 48% en los hombres y el 38% en las mujeres. Una disminución del hematócrito indica la presencia de anemia, y suele reflejar una pérdida de sangre o una deficiencia en la producción de células sanguíneas. Justo después de producirse una hemorragia, el hematócrito no refleja adecuadamente la magnitud de la pérdida de eritrocitos, dado que las células y el plasma se pierden en proporción similar. Sin embargo, varias horas después de la hemorragia, el hematócrito habrá disminuido, ya que el líquido intersticial entra en la circulación para sustituir el volumen perdido antes de que se produzcan nuevos eritrocitos.

Figura 9-3. Determinación de la velocidad de sedimentación globular (VSG). Se deja que la sangre fresca y anticoagulada sedimente a temperatura ambiente en un tubo graduado fino. Al cabo de un tiempo fijo (1 h), se mide hasta qué altura (en milímetros) han sedimentado los eritrocitos.

Un aumento del valor del hematócrito indica una policitemia, y puede deberse al aumento de la producción de eritrocitos o a una disminución de la velocidad de destrucción de éstos. La deshidratación, que reduce el contenido de agua y por lo tanto el volumen de plasma, también hace que aumente el hematócrito. Cuando se transfunden concentrados de hematíes para tratar una anemia, el hematócrito aumenta entre un 3% y un 4% por cada unidad de 250300 ml transfundida.

El hemograma es una prueba más definitiva para diagnosticar los trastornos hematológicos El hemograma (también denominado hemograma completo) forma parte de la exploración médica habitual. En la tabla 92 se resumen las pruebas que incluye: recuento de eritrocitos, hemoglobina, hematócrito e índices eritrocíticos; recuento total de leucocitos y fórmula leucocítica, y recuento de plaquetas y volumen plaquetario medio. El hemograma suele ser un proceso automatizado, y existen diversos instrumentos para contar y ordenar las células según las diferencias de impedancia electrónica, absorción y dispersión de la luz. La cifra de células debe expresarse en valores absolutos y en porcentajes. Además, el histograma o el diagrama de dispersión proporcionan información sobre la cantidad y el tamaño de cada célula de forma gráfica. En la mayoría de los casos, el hemograma automatizado es exacto, y los resultados se obtienen el mismo día en que se extrae la sangre. Los valores que se sitúan fuera del intervalo de referencia se marcan o señalan automáticamente. En la tabla 9-2 se presentan los valores de referencia de un adulto sano en las unidades utilizadas habitualmente y en unidades del sistema internacional. Los valores varían con la edad, el

sexo y la situación fisiológica (p. ej., embarazo, altitud sobre el nivel del mar), y también cambian ligeramente según el laboratorio.

Enfoque clínico / 9-1 Sistemas de grupos sanguíneos Los grupos sanguíneos A, B, AB y 0 se basan en la presencia o ausencia de antígenos A o B en los eritrocitos. Cuando los eritrocitos están cubiertos por moléculas A o B, se dice que las personas tienen sangre de grupo A o de grupo B, respectivamente. Cuando están presentes ambos antígenos, la sangre es de grupo AB; cuando no hay ninguno de estos antígenos, la sangre es de grupo 0. Es importante conocer el grupo sanguíneo de una persona para realizar transfusiones sanguíneas. Cuando el grupo sanguíneo del donante y del receptor no son compatibles, puede producirse una aglutinación potencialmente mortal, ya que el sistema inmunitario del receptor tendrá anticuerpos contra los eritrocitos del donante. La aglutinación de los eritrocitos puede hacer que la sangre no circule bien, que se libere la hemoglobina, que cristaliza, y finalmente puede causar una insuficiencia renal. Una persona con sangre de grupo A puede recibir sangre de los grupos A o 0, pero no de los grupos B o AB, ya que su sangre contiene anticuerpos (IgM) antiinmunoglobulina B. Del mismo modo, una persona con sangre de grupo B puede recibir sangre de los grupos B o 0, pero no de los grupos A o AB. Las personas con sangre de grupo AB pueden recibir sangre de cualquier grupo, por lo que se las denomina receptores universales. Las personas de grupo 0 sólo pueden recibir sangre de grupo 0, pero pueden donar a todos los grupos, por lo que se les denomina

donantes universales. El grupo sanguíneo también puede utilizarse para identificar a las personas, como sucede en la medicina forense y en la determinación de relaciones familiares en caso de paternidad dudosa. Esto último es posible, ya que el grupo sanguíneo del hijo está relacionado con el de los padres. Por ejemplo, si la madre y el niño tienen sangre de grupo 0, el grupo sanguíneo del padre debe ser A, B o 0. Si la madre tiene sangre de grupo 0 y el niño de grupo B, el grupo sanguíneo del padre debe ser B o AB. En Estados Unidos, el grupo sanguíneo más habitual es el 0, seguido por los grupos A, B y AB, en este orden. Los grupos sanguíneos están determinados genéticamente, por lo que la frecuencia de los grupos AB0 varía de unas poblaciones a otras en todo el mundo, incluso en diferentes grupos dentro de un país determinado. Lo más probable es que estas diferencias desaparezcan gradualmente, debido a la creciente movilidad y a la mayor aceptación social de los matrimonios entre personas de distinta raza. En Estados Unidos, las personas de raza blanca se caracterizan actualmente por una mayor frecuencia del grupo A y una menor frecuencia del grupo B, en comparación con las personas de raza negra y los orientales, mientras que los indios nativos tienen una frecuencia baja de los grupos A y B. El grupo sanguíneo de una persona no está relacionado con su tipo de hemoglobina, porque los antígenos sanguíneos son factores de membrana, mientras que la hemoglobina está disuelta en el citoplasma celular. El otro sistema de grupos sanguíneos que suele asociarse con el sistema AB0 incluye los factores Rhesus (Rh), que son proteínas características de la superficie celular. El sistema Rh es complejo, y consta de tres genes que producen los antígenos Rh C, D y E. El antígeno Rh D, el más importante, se encuentra en la sangre del 85% de las personas, que se clasifican como Rh+ (Rhesus positivos); el 15% restante son Rh– (Rhesus negativos). Es importante que las embarazadas tengan constancia del factor Rh, dado que la vida del hijo puede estar en peligro si hereda la sangre Rh+ del padre, pero la madre es Rh–. Al final del embarazo, o durante el parto, la sangre del hijo puede llegar al sistema materno, que reconoce los eritrocitos del hijo como extraños y produce anticuerpos contra ellos. Estos anticuerpos son una amenaza grave para cualquier hijo Rh+ que pueda concebir en el futuro. Para impedirlo, la madre recibe inmunoglobulina anti-Rhesus D hacia la semana 28 de embarazo e inmediatamente después del parto. La inmunoglobulina se une a las células Rh+ del niño en el torrente circulatorio de la madre y las destruye, impidiendo que induzcan al sistema inmunitario de la madre a producir sus propios anticuerpos anti-D. En lo que respecta a los grupos AB0, no existen problemas similares de incompatibilidad entre la madre y el hijo, dado que los anticuerpos formados son de la clase IgM y no pueden atravesar la barrera placentaria. No obstante, en raras ocasiones, si la madre es del tipo 0 y el hijo es del tipo A, B o AB, el niño puede presentar al nacer signos de reacciones de defensa inmunitaria, como ictericia, anemia y elevación de la concentración de bilirrubina. Debido a estas complicaciones, se recomienda a todas las embarazadas que, en la primera visita de atención prenatal, se sometan a una prueba para determinar su grupo sanguíneo (AB0 y Rh). Desde el descubrimiento de los sistemas de grupos sanguíneos AB0 y Rh, a principios del siglo xx, se han descrito más de 600 antígenos eritrocíticos, pero se considera que son antígenos de menor importancia; podrían incluirse en el cribado de los pacientes que reciben transfusiones sanguíneas con frecuencia. Hay antígenos menores, por ejemplo, formando parte de los sistemas de antígenos de Duffy, Kell, Kidd, MNS y P.

Al evaluar posibles enfermedades hemáticas, es importante determinar el número total de eritrocitos circulantes y la concentración de hemoglobina en la sangre. Esta información se utiliza para averiguar si el paciente presenta anemia. Dado que no existe en el organismo un lugar de almacenamiento sustancial de los eritrocitos, casi todas las células funcionantes se encuentran en la sangre. El hematócrito sólo puede utilizarse para diagnosticar una anemia si se tiene en cuenta el estado de los líquidos corporales. Cuando se cuenta con la cifra de eritrocitos, la hemoglobina y el hematócrito, pueden calcularse otros índices eritrocíticos importantes. El volumen corpuscular (o globular) medio (VCM) es el índice que más se utiliza, ya que refleja el volumen medio de cada eritrocito. Se calcula mediante la siguiente fórmula:

Ejemplo:

Las células de tamaño normal se denominan normocíticas; los eritrocitos con un VCM bajo son microcíticos, y los que tienen un VCM alto, macrocíticos. Estas categorías de tamaño se utilizan para clasificar las anemias. El VCM es menos útil cuando existen poblaciones celulares mixtas. El valor de la hemoglobina corpuscular media (HCM) es una estimación del contenido medio de hemoglobina de cada eritrocito. Se calcula del siguiente modo:

Ejemplo:

El valor de la HCM suele aumentar o disminuir según aumente o disminuya el VCM. La HCM también suele estar relacionada con la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM), ya que la cifra de eritrocitos suele relacionarse con el hematócrito. Las excepciones a esta regla aportan importantes indicios para el diagnóstico.

La CHCM es un índice del contenido medio de hemoglobina en el conjunto de los eritrocitos circulantes. Se calcula mediante la siguiente fórmula:

Ejemplo:

Una CHCM baja indica que la síntesis de hemoglobina es insuficiente, y se dice que estos eritrocitos son hipocrómicos. Es poco frecuente que la CHCM esté elevada, ya que normalmente la concentración de hemoglobina se encuentra cerca del punto de saturación en los eritrocitos. La CHCM sólo puede aumentar cuando se producen eritrocitos de forma esférica, en lugar de los eritrocitos normales con forma de disco bicóncavo. E l índice de distribución de los eritrocitos (RDW, red cell distribution width) mide el grado de dispersión del tamaño medio de los eritrocitos, con lo que indica el grado de anisocitosis (variación del tamaño eritrocítico). El RDW ayuda a clasificar las anemias, sobre todo en el caso de las anemias mixtas macrocíticas y microcíticas. La capacidad de transporte de oxígeno (CTO) no forma parte del hemograma, pero es una ecuación importante en la práctica clínica, ya que la anemia puede causar una hipoxemia grave. La capacidad de transporte de oxígeno es la cantidad máxima de oxígeno que puede transportarse en 1 dl (100 ml) de sangre, incluyendo tanto el oxígeno unido a la hemoglobina como el disuelto en el plasma. Cada gramo de hemoglobina puede combinarse con 1,34 ml de oxígeno y transportarlo. Por cada 1 mm Hg de presión arterial de oxígeno (PaO2), hay 0,003 ml de oxígeno disuelto en 1 dl de sangre. Por lo tanto, la capacidad de transporte de oxígeno en 100 ml de sangre puede calcularse:

Ejemplo:

La cifra de leucocitos mide la cantidad de leucocitos en sangre como indicador del estado de estrés inmunitario del organismo. Existe leucocitosis cuando el número de leucocitos está elevado, como en caso de infección, alergia, enfermedades generales, inflamación, lesión tisular y leucemia. Existe una leucocitopenia cuando la cifra de leucocitos disminuye, como sucede en algunas infecciones víricas, estados de inmunodeficiencia e insuficiencia medular. La cifra de leucocitos suele utilizarse para controlar la recuperación de una enfermedad. Con fines diagnósticos, el recuento diferencial de leucocitos (o fórmula leucocítica) determinará qué tipo de leucocitos está afectado. La fórmula leucocítica se obtiene de forma automatizada como parte del hemograma completo, se basa normalmente en el recuento de 10 000 células y revela el número de células por microlitro (μl) de sangre. Esta información proporciona datos inestimables sobre el tipo de enfermedad, aunque también requiere un análisis minucioso. A diferencia de los eritrocitos, existen diversas zonas de almacenamiento de leucocitos fuera de la sangre, como el bazo, los ganglios linfáticos y los tejidos linfoides. Por lo tanto, los cambios de la cifra de leucocitos en la sangre indican modificaciones en el equilibrio de la reserva de almacenamiento. Por otro lado, el número y el porcentaje de los leucocitos varían algo con la edad: los recién nacidos tienen una cifra alta durante las primeras semanas de vida, con un porcentaje elevado de neutrófilos; en la infancia predominan los linfocitos, y en la vejez puede disminuir la cifra de leucocitos. Por último, muchos medicamentos y complementos afectan también a la cifra de leucocitos. El hemograma completo incluye también el recuento de plaquetas, que se utiliza como punto de partida en el diagnóstico de la hemostasia. La disminución de la cifra de plaquetas puede deberse a una insuficiencia de la médula ósea o a la destrucción periférica de las plaquetas. El volumen plaquetario medio (VPM) puede servir para evaluar el tamaño de las plaquetas, al igual que el VCM aporta información sobre los eritrocitos. Un VPM elevado puede indicar que las plaquetas son jóvenes, mientras que un VPM bajo puede señalar una insuficiencia de la médula ósea.

El frotis de sangre periférica detecta la presencia de parásitos sanguíneos y otros trastornos hemáticos Si existen alteraciones importantes en una o varias poblaciones de células sanguíneas, es necesario analizarlas visualmente en un frotis de sangre periférica, para validar los resultados del análisis automatizado. En esta prueba se coloca una gota de sangre en un portaobjetos, se extiende con un segundo portaobjetos formando una capa fina, se deja secar y a continuación se tiñe con un colorante especial (fig. 9-4). En el análisis microscópico, se pueden distinguir los leucocitos según su aspecto morfológico y sus características de tinción. La inspección visual también permite identificar células inmaduras, las denominadas células en banda (o cayados). En lo que respecta a los eritrocitos, el examen del frotis sanguíneo es necesario para observar la característica forma «de hoz» que presentan en la anemia falciforme o drepanocítica. Los parásitos que infectan los eritrocitos, como el parásito del paludismo, pueden observarse en el frotis de sangre periférica, mientras que no se detectan si se utilizan contadores automatizados. Por último, el recuento automatizado de las plaquetas podría ser incorrecto si las plaquetas se agrupan o si erróneamente se cuentan los eritrocitos microcíticos como plaquetas. La inspección visual podría aclarar estos errores.

Figura 9-4. Preparación y análisis de una extensión de sangre. Esta figura muestra cómo se prepara una película fina de sangre (izquierda) con un extremo final en forma de pluma (derecha, A). El análisis microscópico se lleva a cabo en la sección fina, que tiene una sola capa de células (B), y no en la sección gruesa de la extensión (C).

Los frotis de sangre periférica suelen teñirse con un colorante polícromo como el de Wright-Giemsa, después de fijar las células con metanol. La eosina, un colorante naranja, tiñe los componentes básicos de la célula, como los gránulos de los eosinófilos y la hemoglobina de los eritrocitos. El azul de metileno tiñe todos los componentes ácidos de la célula, como el ADN y el ARN. Existen otros muchos colorantes que son específicos para el tipo de análisis de sangre. El recuento visual en un frotis sanguíneo se basa en el análisis de 100 células, a partir del cual se calcula el porcentaje de cada tipo de leucocito. Este recuento relativo muestra qué tipo de célula es más abundante en comparación con otras células sanguíneas. Al multiplicar este valor por la cifra de leucocitos, se obtiene la cifra absoluta, para evidenciar la cantidad total de cada tipo de célula disponible para hacer frente a las enfermedades. Es posible que una persona tenga una linfocitopenia relativa pero una neutrofilia absoluta. El método del hemocitómetro se utiliza para contar las células de forma manual. Este tipo de recuento se realiza en raras ocasiones en el laboratorio, salvo que la concentración de células sea demasiado baja para obtener resultados precisos con los instrumentos automatizados, como sucede en las personas con inmunodepresión. El hemocitómetro es una cámara de vidrio satinado con lados elevados que sostienen un portaobjetos de cuarzo exactamente a una distancia de 0,1 mm por encima del fondo de la cámara. El cálculo de la concentración de las células se basa en el volumen conocido situado bajo el cubreobjetos.

ERITROCITOS Los eritrocitos (también denominados hematíes o glóbulos rojos) son el tipo más frecuente de células sanguíneas y constituyen el principal medio para proporcionar oxígeno a las células desde el sistema circulatorio. El citoplasma de estas células tiene abundante hemoglobina, una biomolécula que contiene hierro, que se une fácilmente al oxígeno y a la que se debe el color rojo de la sangre. En el ser humano, los eritrocitos maduros son células flexibles con forma de discos bicóncavos. Los eritrocitos de los mamíferos tienen una característica única entre los vertebrados: las células maduras carecen de núcleo y de la mayoría de los orgánulos. Los eritrocitos se forman en la médula ósea, y circulan durante unos 100 a 120 días antes de ser destruidos y reciclados por los macrófagos.

Los eritrocitos constan principalmente de hemoglobina, un pigmento característico que contiene grupos hemo donde los átomos de hierro se unen al oxígeno Los eritrocitos, o hematíes, constituyen la mayor población de células sanguíneas. Tienen forma de disco bicóncavo, con un diámetro de unos 7 μm y un grosor máximo de 2,5 μm (fig. 9-5); esta forma optimiza el área de la superficie celular para el intercambio de gases. Se encargan de aportar oxígeno a los tejidos y, en parte, de recuperar el dióxido de carbono, un producto de desecho. También desempeñan una función importante en la homeostasis del pH sanguíneo. Cuando el CO2 se convierte en H2CO3 en los eritrocitos y luego es ionizado, los hidrogeniones (H+) son amortiguados por la hemoglobina. Ésta actúa como amortiguador al ionizar el anillo imidazol de histidinas en la proteína. La hemoglobina, la proteína transportadora de oxígeno de los eritrocitos, consta de una parte proteínica, la globina, y de cuatro grupos hemo, la parte que transporta el oxígeno. Esta proteína compleja, con una masa molecular de unos 64 500 Da, tiene cuatro cadenas polipeptídicas: dos moléculas de globina α y dos moléculas de otro tipo de cadena de la globina (β, γ, δ o ε). Cada eritrocito contiene varios cientos de moléculas de hemoglobina. En los hematíes humanos, pueden encontrarse cuatro tipos de moléculas de hemoglobina, que se denominan según su composición polipeptídica. La hemoglobina más prevalente en los adultos, la HbA (v. fig. 9-5), consta de dos cadenas polipeptídicas α y dos β (α2β2). La HbA2, que constituye entre el 1,5% y el 3% de la hemoglobina total del adulto, tiene la siguiente fórmula de subunidades: α2δ2. La hemoglobina fetal (α2γ2) es el principal componente de la hemoglobina durante la vida intrauterina. Su concentración en las células circulantes disminuye rápidamente durante la lactancia, y alcanza una concentración del 0,5% en los adultos. La hemoglobina embrionaria se encuentra en etapas anteriores del desarrollo, y está formada por dos cadenas α y dos ε (α2ε2). La síntesis de cadenas ε cesa hacia el tercer mes de vida intrauterina.

Figura 9-5. Estructura de la hemoglobina A. Los eritrocitos tienen forma de discos bicóncavos, con un diámetro de unos 7 μm y un grosor máximo de 2,5 μm. Contienen varios cientos de moléculas de hemoglobina, cada una de las cuales consta de cuatro cadenas polipeptídicas (dos α y dos β); cada cadena contiene hierro unido a su grupo hemo. (Modificado de McArdle WD, Katch Fl, Katch VL. Essentials of exercise physiology. Baltimore, MA: Lippincott Williams and Wilkins, 2005.)

La formación de cada tipo de cadena de globina está controlada por un gen estructural que tiene cinco loci diferentes. Las cuatro cadenas proteínicas resultantes se unen en los eritrocitos en desarrollo y se mantienen unidas durante toda la

Las cuatro cadenas proteínicas resultantes se unen en los eritrocitos en desarrollo y se mantienen unidas durante toda la vida de la célula. Pueden producirse mutaciones en cualquier lugar de los cinco loci del gen y de muy distintas maneras. Estas mutaciones dan lugar a más de 550 tipos de hemoglobinas anómalas, que causan hemoglobinopatías. La mayoría de las mutaciones carecen de importancia clínica, aunque algunas causan problemas. La más conocida es la que ocasiona la anemia falciforme o drepanocítica. La hemoglobina anómala que se produce en esta enfermedad es la hemoglobina S (sickle,«hoz»), que difiere de la HbA adulta normal por la sustitución de un solo aminoácido en cada una de las dos cadenas β. La oxihemoglobina (HbO2), la forma saturada de oxígeno de la hemoglobina, transporta el oxígeno de los pulmones a los tejidos, donde lo libera. Cuando se libera el oxígeno, la HbO2 se convierte en hemoglobina reducida. El monóxido de carbono (CO) puede sustituir rápidamente al oxígeno en la HbO2, dando lugar a un compuesto prácticamente irreversible, la carboxihemoglobina (HbCO). La capacidad asfixiante del CO se debe a la formación de HbCO. Los nitratos y otros compuestos químicos oxidan el hierro de la hemoglobina, haciendo que pase del estado ferroso al férrico, con la consiguiente formación de meta-hemoglobina (MetHb). Ésta contiene oxígeno tan firmemente unido al hierro férrico que no se libera en los tejidos y, por lo tanto, carece de utilidad en lo que respecta a la respiración. L a cianosis, o coloración azulada de la piel asociada a la anoxia, se manifiesta cuando la concentración de hemoglobina reducida es superior a 5 g/dl. Es reversible si se debe sólo a una disminución del aporte de oxígeno, pero no puede revertirse mediante la administración de oxígeno sólo cuando se debe a la acumulación de metahemoglobina estabilizada.

Los cambios de la morfología de los eritrocitos aportan información sobre trastornos sanguíneos específicos La alteración de la composición de los eritrocitos o de su membrana celular puede causar cambios morfológicos, que proporcionan información clínica importante (fig. 9-6). La membrana del eritrocito está unida a un esqueleto complejo de proteínas intracelulares fibrosas. Esta disposición estructural proporciona estabilidad a la célula, así como una gran flexibilidad para doblarse y girar en vasos pequeños y curvados. • Modificaciones del tamaño y de la forma. Se habla de anisocitosis cuando existe una gran variación del tamaño de las células. Los eritrocitos de tamaño superior al normal se denominan macrocitos, y los que son menores de lo normal, microcitos; los poiquilocitos son eritrocitos de forma irregular. Los equinocitos, también llamados crenocitos o eritrocitos crenados, son eritrocitos espiculados que deben su forma a alteraciones del medio plasmático. Los esquistocitos son fragmentos de eritrocitos dañados en el curso del flujo por vasos sanguíneos anómalos o prótesis cardíacas.

Figura 9-6. Cambios patológicos de la morfología de los eritrocitos. Este resumen de las anomalías de los eritrocitos presenta diversas desviaciones posibles que son útiles para el diagnóstico de las anemias y de otras enfermedades.

• Cambios del color. Cuando los eritrocitos contienen hemoglobina anómala, pueden producirse alteraciones en el patrón de tinción de estas células en los frotis sanguíneos desecados. Las células normales tienen un color rojo anaranjado, con una zona central ligeramente más clara, debido a la forma de la célula; se dice que son normocrómicas. Las células hipocrómicas tienen un color claro, y sólo muestran un anillo periférico con hemoglobina con un color más intenso. Otras variaciones patológicas del aspecto de los eritrocitos son los esferocitos, hematíes pequeños y densamente teñidos, que han perdido la forma bicóncava debido a alteraciones de la membrana, y los

dianocitos (también denominados codocitos, leptocitos o células diana), que tienen una zona central densamente teñida y una zona circundante clara. Los dianocitos se observan en las hepatopatías y después de la esplenectomía. • Inmadurez. Los eritrocitos maduros normales carecen de núcleo celular, por lo que la presencia de eritrocitos nucleados en la sangre periférica tiene importancia diagnóstica. Un tipo de eritrocito nucleado, el normoblasto, se encuentra en varios tipos de anemias, especialmente cuando la médula ósea responde de forma activa a la demanda de nuevos eritrocitos. En los pacientes muy enfermos, la presencia de normoblastos en sangre periférica es un signo de mal pronóstico que precede a la muerte, que suele producirse en unas horas. Otro eritrocito nucleado, el megaloblasto, se encuentra en la sangre periférica en caso de anemia perniciosa y de deficiencia de ácido fólico. Los reticulocitos son células inmaduras carentes de núcleo, pero que todavía contienen material nuclear residual que puede verse si se utiliza una tinción vital específica. El porcentaje de reticulocitos en la sangre es un indicador del grado de eritropoyesis en la médula ósea. Por ejemplo, si un paciente presenta anemia y la médula ósea funciona adecuadamente, la cifra de reticulocitos aumentará como respuesta. • Otras alteraciones. Existen otras muchas anomalías eritrocíticas, que pueden deberse a hemoglobinopatías (p. ej., drepanocitos, o células falciformes), hepatopatías (p. ej., estomatocitos, en forma de boca) y a la hematopoyesis, que tiene lugar fuera de la médula ósea (p. ej., dacriocitos, en forma de lágrima). Las células pueden contener cuerpos de inclusión proteínicos como resultado de la precipitación de hemoglobina anómala, de la intoxicación por plomo o de una eritropoyesis ananómala. Los protozoos parasitarios del paludismo (Plasmodium) y de la babesiosis (Babesia) infectan los eritrocitos. Los tripanosomas, que causan la enfermedad del sueño, la enfermedad de Chagas y otras afecciones, viven en la sangre y en la linfa, pero no entran en los eritrocitos.

La hemoglobina se recicla para sintetizar nuevas sustancias Los eritrocitos son transportados por el aparato circulatorio. Tras abandonar la médula ósea, circulan unos 120 días en la sangre antes de envejecer y morir; cada día se forman alrededor de 200 000 millones de hematíes nuevos para sustituirlos. Algunos de los eritrocitos antiguos se rompen en el torrente circulatorio (hemólisis), pero la mayoría son fagocitados por los macrófagos del sistema reticuloendotelial. En cualquier caso, la hemoglobina eritrocitaria se recicla. La que se libera de los eritrocitos que se lisan en el torrente circulatorio se une a la haptoglobina, una proteína plasmática, o se escinde para dar globina y hemo. Este último se une a una segunda proteína transportadora plasmática, la hemopexina, que, al igual que la haptoglobina, es eliminada de la circulación por los macrófagos en el hígado. La hemoglobina de los eritrocitos que son fagocitados por los macrófagos se descompone en globina y hemo en el interior de las células. La porción globínica es catabolizada por proteasas, dando lugar a aminoácidos que se reutilizan en la síntesis de proteínas. El grupo hemo se degrada, formando hierro libre y biliverdina, una sustancia verde que posteriormente se reduce y transforma en bilirrubina. Ésta es transportada a continuación por la albúmina hasta el hígado, donde sufre una conjugación química con el ácido glucurónido antes de ser excretada. En la práctica clínica, se determina la concentración de bilirrubina conjugada y no conjugada para detectar y controlar disfunciones hepáticas o biliares. Las muestras de sangre con una concentración alta de bilirrubina tienen un tono amarillo verdoso y mayor adhesividad; las personas con este tipo de sangre presentan ictericia. La destrucción prematura de los eritrocitos puede causar una anemia hemolítica, situación en la que la producción de nuevos eritrocitos no compensa la pérdida de éstos. La anemia hemolítica representa el 5% de todas las anemias. Dependiendo de la gravedad y del inicio de la destrucción, la reacción de los pacientes puede oscilar desde la ausencia de síntomas hasta un cuadro sintomático potencialmente mortal. Por ejemplo, la destrucción de los eritrocitos en los pacientes con anemia falciforme produce síntomas leves en algunos, y crisis dolorosas y potencialmente mortales en otros.

El organismo recicla la mayor parte del hierro de los eritrocitos viejos La mayor parte del hierro que se necesita para la síntesis de hemoglobina se obtiene del grupo hemo de los eritrocitos viejos que son destruidos por los macrófagos del sistema reticuloendotelial. Los macrófagos liberan el hierro en el plasma mediante una proteína integral de la membrana, la ferroportina. En la sangre, el hierro es transportado en forma férrica (Fe3+) unido a otra proteína, la transferrina. Las células que necesitan hierro poseen receptores de membrana a los que se une la transferrina, y luego se interioriza. Dentro de la célula, el hierro férrico se libera de la transferrina, se reduce y pasa al estado ferroso (Fe2+), y se incorpora en un nuevo grupo hemo o se almacena en forma de ferritina, un complejo de proteína y Fe2+. Parte de la ferritina es catabolizada, dando lugar a la hemosiderina, un compuesto insoluble formado por agregados cristalinos de ferritina. La acumulación de grandes cantidades de hemosiderina que se forma en períodos de hemólisis masiva puede dañar los órganos vitales. Aunque el reciclado del hierro es eficiente, continuamente se pierden pequeñas cantidades, que deben reponerse mediante la ingesta de alimentos. En las mujeres, la pérdida de hierro aumenta durante el sangrado menstrual. La mayoría del hierro de los alimentos deriva de los grupos hemo presentes en la carne (hierro orgánico), pero también puede obtenerse mediante la absorción de hierro inorgánico (principalmente Fe2+, y algo de Fe3+) por parte de las células epiteliales intestinales. En estas células, el hierro unido al grupo hemo se libera, y una flavoproteína intracelular reduce el Fe3+ y forma Fe2+. El hierro reducido (tanto el que se libera del hemo como el que se absorbe como ión inorgánico) es transportado por el citoplasma unido a una proteína. La ferroportina libera el hierro en el plasma, donde se oxida y pasa al estado férrico (Fe3+), y se une a la transferrina para ser utilizado en la síntesis de grupos hemo.

La hepcidina regula la homeostasis del hierro al inhibir la ferroportina L a hepcidina, una hormona hepática, regula la homeostasis del hierro al inhibir la ferroportina de los enterocitos duodenales, los macrófagos y otras células exportadoras de hierro. Actualmente, se considera que la homeostasis del hierro está controlada sobre todo en el tubo digestivo por el nivel de captación de hierro de los alimentos y la liberación de éste en el plasma, regulada por la hepcidina. Los datos recientes sobre la producción de hepcidina en las células tubulares renales de los mamíferos sugieren que existe una vía excretora del hierro, aunque todavía no se ha confirmado su importancia en el ser humano. La hepcidina también establece un vínculo entre la inflamación y la anemia. En la anemia de la inflamación, también denominada anemia de las enfermedades crónicas, existe una producción excesiva de hepcidina, de modo que el aporte reducido de hierro para la síntesis de hemoglobina produce anemia.

El perfil del hierro evalúa las reservas de éste en el organismo Para diferenciar suficientemente las anemias ferropénicas de la anemia de la inflamación, así como para diagnosticar la sobrecarga de hierro, se analiza el perfil del hierro (tabla 9-3). Las concentraciones séricas de hierro se determinan mediante un método colorimétrico simple. Sin embargo, los depósitos de hierro del organismo se reflejan mejor mediante las concentraciones de ferritina, que se determinan por radioinmunoanálisis o enzimoinmunoanálisis. La capacidad total de fijación del hierro es la cantidad de hierro necesaria para que se una a todas las proteínas fijadoras del hierro. Dado que la transferrina es la proteína fijadora de hierro más abundante, la capacidad total de fijación del hierro es una evaluación indirecta de la cantidad de transferrina que existe. La capacidad no saturada de fijación del hierro es la cantidad calculada de transferrina que no está unida al hierro: la capacidad no saturada de fijación del hierro es igual a la capacidad total de fijación del hierro menos la concentración sérica de hierro. Hoy en día, se puede medir independientemente la cantidad de transferrina mediante enzimoinmunoanálisis. En este caso, el valor de la transferrina indica la transferrina que no está unida al hierro. Algunos laboratorios miden la capacidad total de fijación del hierro, otros la capacidad no saturada de fijación del hierro y algunos la transferrina. Por último, la saturación de la transferrina se calcula como el cociente entre la concentración sérica de hierro y la capacidad total de fijación del hierro, y se expresa en forma de porcentaje. Por lo tanto, indica el porcentaje de transferrina que está unida al hierro, que es del 20% al 40% en las personas sanas. Además de los análisis séricos, la aspiración y la biopsia de la médula ósea son útiles para determinar el estado de los depósitos totales de hierro del organismo. En la ferropenia, la concentración de hierro es baja, pero la capacidad total de fijación del hierro está elevada, de modo que la saturación de la transferrina disminuye. La capacidad total de fijación del hierro también aumenta en el embarazo. En la sobrecarga de hierro, la concentración de hierro es alta, y la capacidad total de fijación del hierro es baja o normal, lo que conlleva un aumento de la saturación de transferrina. Para evaluar el estado nutricional o la función hepática de un paciente, se determinará la transferrina, ya que se sintetiza en el hígado. Las anemias suelen presentar perfiles del hierro característicos. Por ejemplo, la anemia ferropénica debida a una pérdida anómala de sangre produce una disminución de la ferritina sérica. Cuando se agotan los depósitos de ferritina, el hierro libre se usa para formar nuevos eritrocitos y, en consecuencia, la concentración sérica de hierro disminuye. Como resultado, aumenta el porcentaje de transferrina que no está unida al hierro (capacidad no saturada de fijación del hierro). En cuanto a la prueba, se necesita más hierro para saturar todas las moléculas de transferrina, como indica la elevación de la capacidad total de fijación del hierro.

LEUCOCITOS Los leucocitos, o glóbulos blancos, son transportados por la sangre hasta los lugares donde se produce una infección o una alteración tisular, donde defienden al organismo de los microorganismos infecciosos y agentes extraños, junto con los anticuerpos y cofactores proteínicos presentes en la sangre.

Existen cinco tipos diferentes de leucocitos, que forman parte del sistema inmunitario Los cinco tipos principales de leucocitos son los neutrófilos, los eosinófilos, los basófilos, los linfocitos y los monocitos (v. fig. 9-2). Estas células proceden de tres líneas celulares de desarrollo, la serie mieloide, la linfoide y la monocítica, que constituyen dos grupos principales de leucocitos maduros: los granulocitos y los agranulocitos.

Las células maduras de la serie mieloide (neutrófilos, eosinófilos y basófilos) se denominan granulocitos debido a su aspecto tras la tinción con colorantes policromáticos, como la tinción de Wright. El núcleo de la mayoría de los granulocitos maduros está dividido en dos a cinco lóbulos ovales conectados por hebras finas de cromatina. Esta separación nuclear proporciona un aspecto multinucleado a los granulocitos, por lo que también se denominan

leucocitos polimorfonucleares. Los linfocitos y los monocitos suelen denominarse leucocitos agranulares. Aunque también pueden tener gránulos citoplásmicos, no son tan frecuentes ni tan definidos al observarlos con el microscopio con una tinción convencional. Para diferenciarlos de los leucocitos polimorfonucleares, también se les denomina a veces leucocitos mononucleares.

Los neutrófilos defienden al organismo de las infecciones fúngicas y bacterianas mediante la fagocitosis Los neutrófilos suelen ser el tipo de leucocitos más abundante en la sangre periférica de las personas sanas (40-75% de todos los leucocitos). Son células fagocíticas similares a amebas, y constituyen la primera línea celular defensiva que acude al lugar de la inflamación. La función defectuosa de los neutrófilos causa rápidamente una infección masiva y, con gran frecuencia, la muerte. La misión principal de los neutrófilos es localizar las bacterias o los hongos, y neutralizarlos mediante fagocitosis. Este proceso puede dividirse en cuatro etapas (fig. 9-7). Etapa 1: reconocimiento del invasor extraño. Cuando las bacterias o sus productos se unen a los anticuerpos circulantes, las primeras liberan factores quimiotácticos que atraen a los neutrófilos. Éstos reconocen a las bacterias como elementos extraños mediante la unión a los anticuerpos a través de los receptores Fc. Las bacterias también pueden interactuar con células de los tejidos, linfocitos o plaquetas que luego liberan factores que atraen a los neutrófilos y los activan.

Etapa 2: invaginación de la membrana celular. En el lugar de la infección, los neutrófilos engloban al microorganismo invasor por fagocitosis. La fagocitosis se facilita cuando las bacterias están recubiertas por las proteínas de defensa del huésped denominadas opsoninas (v. cap. 10).

Etapa 3: formación de fagosomas. En la vacuola fagocítica formada, o fagosoma, la bacteria está expuesta a enzimas que originalmente se encontraban en la superficie celular. Por lo tanto, la fagocitosis implica la invaginación y posterior vacuolización del segmento de la membrana al que se une el microorganismo patógeno.

Etapa 4: destrucción de los patógenos. Las enzimas unidas a la membrana actúan junto con enzimas secretadas desde gránulos intracelulares hacia la vacuola fagocítica para destruir al patógeno. Un paso importante para la destrucción eficaz de los patógenos es la activación de la enzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa. La oxidasa está inactiva en las células en reposo, pero se activa por la interacción con una proteína G y moléculas citosólicas que se generan durante la fagocitosis. La activación enzimática conduce a la producción catalítica de ión superóxido, un radical libre tóxico, en el interior del fagosoma. La producción de superóxido y otros agentes reactivos potentes se denomina, en conjunto, estallido respiratorio o estallido oxidativo. Los agentes reactivos destruyen las bacterias directamente o participan en reacciones de radicales libres secundarias para generar otros potentes antimicrobianos, como el peróxido de hidrógeno.

Figura 9-7. Etapas de la fagocitosis y destrucción intracelular por parte de los neutrófilos. Los neutrófilos son las primeras células defensivas que acuden al lugar de la inflamación. NADPH, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato.

La importante función de la NADPH oxidasa para que la protección del huésped frente a microorganismos patógenos invasores sea eficiente se manifiesta en la enfermedad granulomatosa crónica, que se debe a la ausencia de NADPH oxidasa fagocítica, y se caracteriza por infecciones bacterianas y fúngicas recidivantes potencialmente mortales. Además del estallido oxidativo, en los neutrófilos existen otras sustancias bactericidas y tienen lugar otros procesos para conseguir una destrucción eficiente de las bacterias. Por ejemplo, las defensinas, unas proteínas catiónicas intracelulares, pueden entrar en los fagosomas y unirse a las bacterias para inhibir su replicación. Entre las sustancias almacenadas en los gránulos de los neutrófilos se encuentran la lisozima, una enzima bacteriolítica, y la mieloperoxidasa, que reacciona con el peróxido de hidrógeno para dar lugar a potentes oxidantes que destruyen las bacterias. Uno de estos oxidantes es el ácido hipocloroso (HOCl), un compuesto químico que se encuentra en la lejía doméstica. Los gránulos también contienen colagenasa y otras proteasas.

Los eosinófilos son células inflamatorias que defienden al organismo de las infecciones parasitarias Una persona sana tiene más de 350 eosinófilos/μl, es decir, aproximadamente 1 de cada 100 células en la fórmula leucocitaria. Junto con los basófilos, los eosinófilos representan entre el 1% y el 6% de todos los leucocitos. Aunque los eosinófilos son escasos, es fácil distinguirlos debido a su aspecto característico. Como indica su nombre, los eosinófilos adoptan un color rojoanaranjado oscuro cuando se utiliza la tinción con eosina. Al igual que los neutrófilos, estas células migran a los sitios donde son necesarias, y en ellas se produce un estallido metabólico cuando son activadas. Los eosinófilos participan en la defensa contra ciertos parásitos multicelulares, como los helmintos, y también desempeñan una función en la cicatrización de las heridas. En cuanto al lado negativo, los eosinófilos intervienen en las reacciones alérgicas, y es probable que contribuyan a la inflamación crónica.

Los basófilos liberan histamina, causando la inflamación de las reacciones alérgicas y antigénicas Los basófilos, que representan del 0% al 2% de todos los leucocitos en las personas sanas, son incluso menos frecuentes que los eosinófilos, y en muchas fórmulas leucocitarias no aparece ninguno. Los basófilos son leucocitos polimorfonucleares con múltiples gránulos pleomorfos intensamente teñidos por todo el citoplasma. Estos gránulos contienen heparina e histamina, que tienen propiedades anticoagulantes y vasodilatadoras, respectivamente. La liberación de éstos y otros mediadores por parte de los basófilos aumenta el flujo sanguíneo regional y atrae a otros leucocitos, entre ellos los eosinófilos, a las zonas de infección. Además de la liberación de mediadores preformados, otros mediadores, como son las prostaglandinas y los leucotrienos, se generan nuevamente a partir del ácido araquidónico del tejido circundante y se liberan en el lugar de la infección. Los basófilos son capaces de sintetizar muchos de los mismos mediadores que producen los mastocitos; no obstante, parecen ser tipos diferentes de células, pese a sus muchas similitudes. Los basófilos y los mastocitos deben activarse para liberar sus mediadores inflamatorios en un proceso denominado desgranulación. Cuando los antígenos que ya están firmemente unidos (en su extremo constante a través de receptores FcεRI) a los basófilos y los mastocitos se unen a la inmunoglobulina E (IgE), se produce una vía de activación celular. Otros estímulos directos o complementarios para que se produzca la desgranulación son las lesiones mecánicas, las proteínas del complemento

activadas y algunos fármacos. Cuando los antígenos son alérgenos como el polen, la liberación de mediadores químicos puede causar los síntomas característicos de alergia.

Existen tres tipos celulares de linfocitos que forman parte del sistema inmunitario Alrededor del 16% al 45% de los leucocitos son linfocitos, de los que existen dos tipos principales: los linfocitos B y varios subtipos de linfocitos T. Con el microscopio óptico, en una preparación teñida no se pueden distinguir los linfocitos B de los T. La identificación se logra mediante anticuerpos monoclonales fluorescentes, pero esta prueba no se realiza sistemáticamente en el laboratorio clínico. Los linfocitos circulantes tienen un núcleo intensamente teñido que es grande en relación con el resto de la célula, de modo que sólo suele observarse un pequeño anillo de citoplasma perinuclear (v. fig. 9-2). Algunos linfocitos, como los citolíticos naturales (células NK) tienen una banda más ancha de citoplasma, lo que hace que se parezcan mucho a los monocitos. La mayoría de los linfocitos circulantes son linfocitos T (linfocitos dependientes del timo), que intervienen en la defensa inmunitaria de tipo celular y se dividen en varios subtipos, como los linfocitos T colaboradores, los linfocitos T citotóxicos y los línfocitos citolíticos naturales o NK (v. cap. 10). Entre el 20% y el 30% de los linfocitos circulantes son linfocitos B, que son las células responsables de la producción de anticuerpos. Estas células se forman en la médula ósea. Cuando un linfocito B se encuentra con su antígeno específico, se activa y empieza a replicarse. Las células plasmáticas son células muy especializadas que pueden producir grandes cantidades de anticuerpos específicos. Son de mayor tamaño y se tiñen más intensamente que los linfocitos B, debido a la gran cantidad de proteínas que se sintetizan en su interior. Los linfocitos que no tienen las características de los linfocitos T o B se denominan linfocitos nulos. No se conoce todo el alcance de la función de estas células, que sólo suponen del 1% al 5% de los linfocitos circulantes; pero se ha demostrado que son capaces de destruir células tumorales y células infectadas por virus.

Los monocitos migran desde el torrente circulatorio y se convierten en macrófagos Los monocitos pertenecen, junto con los linfocitos, a la categoría de los leucocitos mononucleares. Constituyen entre el 4% y el 10% de todos los leucocitos, y son células fagocíticas que se diferencian de los linfocitos por su citoplasma azul claro o gris azulado cuando se utiliza la tinción de Wright. El citoplasma contiene múltiples gránulos de color azul rojizo. Aunque el núcleo de los monocitos puede tener una forma característica en riñón o en herradura, también puede ser redondeado u ovoide. Al activarse, los monocitos abandonan los vasos sanguíneos, se dirigen a los tejidos y se transforman en macrófagos, que son grandes fagocitos mononucleados activos. Los macrófagos contienen gránulos, que se empaquetan con enzimas y sustancias químicas que se utilizan para destruir microbios, antígenos y otras sustancias extrañas. Además de la fagocitosis, los macrófagos también actúan como células presentadoras de antígenos a los linfocitos T (v. cap. 10).

HEMATOPOYESIS Las células sanguíneas deben reponerse continuamente. Los eritrocitos sobreviven en la circulación unos 120 días. La semivida de las plaquetas es de 15 a 45 días en la circulación, pero muchas de ellas son consumidas inmediatamente al intervenir en la hemostasia cotidiana. La semivida de los leucocitos es variable: algunos linfocitos circulan durante 1 año o más después de su formación, mientras que los neutrófilos, que protegen constantemente los líquidos y tejidos corporales de la infección, sólo sobreviven unas cuantas horas en la circulación. De acuerdo con la semivida en la circulación, la interrupción de la hematopoyesis (p. ej., en el tratamiento del cáncer) hace que en cuestión de horas disminuya el número de neutrófilos (neutrocitopenia): a continuación se produce una disminución de la cifra de plaquetas (trombocitopenia), y posteriormente de los eritrocitos y los linfocitos.

La hematopoyesis se produce en la médula ósea y el tejido linfático En los adultos sanos, la hematopoyesis, el proceso de formación de las células sanguíneas, se produce en la médula ósea y en los tejidos linfáticos, como el bazo, el timo y los ganglios linfáticos (fig. 9-8). Durante el desarrollo fetal, las células hematopoyéticas se encuentran en gran cantidad en el hígado, el bazo y la sangre. Poco antes de nacer, la formación de células sanguíneas empieza a desplazarse gradualmente a la médula ósea. A los 20 años de edad, la médula de las cavidades de muchos huesos largos se vuelve inactiva, y la producción de las células sanguíneas tiene lugar principalmente en la cresta ilíaca, el esternón, la pelvis y las costillas. En los huesos, las células hematopoyéticas germinan en senos extravasculares, el estroma medular. La mé dula ósea celular activa se denomina médula ósea roja; la mé dula ósea inactiva que está infiltrada de grasa se conoce como médula ósea amarilla. En algunas situaciones patológicas, como la leucemia, el tejido hepático y el tejido linfático pueden reanudar su función hematopoyética (hematopoyesis extramedular) en el adulto.

Las células sanguíneas maduras se originan a partir de una célula progenitora multipotente La producción de células sanguíneas comienza con la proliferación de células progenitoras (o células madre) multipotentes. Dependiendo de los factores estimulantes, la progenie de las células progenitoras multipotentes pueden ser otras células progenitoras «no comprometidas» o células progenitoras comprometidas para desarrollarse en un determinado linaje. Entre las células progenitoras «comprometidas» se encuentran los mieloblastos, que forman células de la serie mieloide (neutrófilos, basófilos y eosinófilos), eritroblastos, linfoblastos y monoblastos. Por acción de las hematopoyetinas y otras citocinas, cada una de estas células blásticas se diferencian más, proceso que finalmente conduce a la formación de células sanguíneas maduras. Se trata de un proceso sumamente dinámico, que también está influenciado por factores procedentes de células endoteliales capilares, fibroblastos del estroma y células sanguíneas maduras.

De la investigación básica a la clínica / 9-1 Hemoterapia con células progenitoras Los pacientes con leucemia que no responden a la quimioterapia pueden curarse mediante un alotrasplante de médula ósea. Este procedimiento consiste en destruir todo el sistema hematopoyético del paciente, incluidas las células progenitoras multipotentes más primitivas, y en renovarlas con células de un donante sano. Sin embargo, la mayoría de los pacientes que necesitan este tipo de trasplante no tienen familiares donantes adecuados compatibles desde el punto de vista inmunitario, o no pueden encontrar a tiempo un posible donante no emparentado (para obtener más información sobre la compatibilidad de los donantes, v. cap. 10). Además, el procedimiento puede verse dificultado por importantes complicaciones, como la enfermedad del injerto contra el huésped (v. cap. 10) e infecciones. Al abordar éstas y otras limitaciones, se ha producido un avance rápido en la hemoterapia con células progenitoras. La idea general es identificar y aislar células progenitoras hematopoyéticas (hemocitoblastos), manipular estas células ex vivo e introducirlas en el paciente, para que se expandan y den lugar a nuevas células sanguíneas. La fuente de las células progenitoras puede ser un embrión humano, la sangre del cordón umbilical, un donante adulto o el propio paciente. Las células progenitoras embrionarias son las más recomendables, pues tienen la capacidad de convertirse en cualquier célula madura (citoblastos totipotentes). El cordón umbilical del recién nacido tiene abundantes células progenitoras multipotentes porque las células sanguíneas del niño todavía no han desarrollado su conjunto típico de antígenos y porque la sangre del cordón umbilical carece de células inmunitarias bien desarrolladas que causen la enfermedad del injerto contra el huésped. Las células progenitoras hematopoyéticas de un donante compatible (alogénicas) o del propio paciente (autólogas) pueden extraerse de la médula ósea. Sin embargo, los hemocitoblastos de la sangre perifé-rica, que se encuentran en el torrente circulatorio, se obtienen frecuentemente mediante el filtrado de la sangre (aféresis). Por último, algunas células somáticas (p. ej., los fibroblastos) pueden reprogramarse mediante transferencia de vectores víricos o de otro tipo de genes definidos, para crear células progenitoras pluripotentes. Poblaciones hematopoyéticas purificadas pueden someterse a ingeniería genética antes de infundirlas de nuevo al paciente, a fin de comprometerlas en la diferenciación en un linaje específico para convertirse en células maduras que no están presentes, que no funcionan en el paciente o que son útiles para que el paciente se recupere de una determinada enfermedad. Estos injertos libres de tumores crean un microentorno hematopoyético que favorece a las células normales y no a las células progenitoras malignas o aberrantes.

Las técnicas de aislamiento y regulación de las células progenitoras pueden combinarse con cualquier método moderno de biología celular y molecular. Por ejemplo, los pacientes con tuberculosis, paludismo y lepra podrían tratarse con células progenitoras que hubieran sido modificadas genéticamente para producir células que resistieran a la colonización por el microorganismo infeccioso correspondiente. La implantación del núcleo celular de una célula somática del paciente en células progenitoras embrionarias producirá células hijas que se parecerán a las células del propio paciente, evitando así cualquier complicación de rechazo del sistema inmunitario. Los científicos esperan que en poco tiempo pueda lograrse la manipulación de las células progenitoras de una forma no invasiva, por ejemplo, mediante la administración de un gen o un fármaco regulador. Una amplia variedad de pacientes pueden beneficiarse de la hemoterapia con células progenitoras. Por ejemplo, los pacientes con sida pueden recibir tratamiento complementario con infusiones periódicas de precursores de los linfocitos T. La infusión de precursores de los neutrófilos puede ayudar a los pacientes con cáncer a recuperarse de un tratamiento antineoplásico intensivo. Los pacientes que sufren determinadas anemias se beneficiarán de las infusiones de progenitores eritrocíticos, y las células progenitoras de las plaquetas serán útiles en pacientes con alguna de las numerosas formas de trombocitopenia congénita o adquirida. Aunque la hemoterapia con células progenitoras tiene un enorme potencial para revolucionar el campo de la medicina regenerativa, en la última década el tratamiento con células madre no ha avanzado médicamente tan rápido como se preveía. La complejidad de las interacciones de las células humanas, las limitaciones de las empresas biotecnológicas por el riesgo de la inversión y la competencia por las ayudas a la investigación y la fama, que ha hecho que algunos investigadores falsifiquen datos, son cuestiones a tener en cuenta al abordar el tema de la aplicación en la práctica clínica de los conocimientos de la investigación en el laboratorio.

Figura 9-8. Hematopoyesis. Se cree que todos los elementos formes circulantes de la sangre derivan de un progenitor común no afectado de la médula ósea: la célula progenitora multipotente. Su diferenciación, mediante diferentes linajes por células progenitoras cada vez más comprometidas hasta las células sanguíneas finales, depende de las hematopoyetinas y las condiciones en que se encuentra. -Bas, basófilo; -E, eritrocito; -Eo, eosinófilo; -G, granulocito; -M, macrófago; -MEG, megacariocito; UFC, unidad formadora de colonias.

La eritropoyesis está regulada por la eritropoyetina, una hormona renal La eritropoyesis es el proceso por el que se producen los eritrocitos. Este proceso es estimulado por la disminución del aporte de oxígeno a los riñones, que secretan, a continuación, una hormona, la eritropoyetina, que a su vez produce un aumento de la eritropoyesis en los tejidos hematopoyéticos (fig. 9-9). La eritropoyetina regula la diferenciación de las células progenitoras «no comprometidas» hacia el linaje eritrocítico, formando normoblastos (también denominados eritroblastos), reticulocitos y, por último, eritrocitos maduros, que entran en el torrente circulatorio. Un síntoma frecuente de los pacientes con nefropatía crónica es la anemia por falta de eritropoyetina. En el tratamiento de la anemia debida a la quimioterapia, a una insuficiencia renal crónica o al tratamiento de la infección por el VIH, se utiliza eritropoyetina humana obtenida por ingeniería genética y algunos análogos de acción más prolongada. Los riesgos del exceso de eritropoyetina se comentan en el enfoque clínico 9-2.

COAGULACIÓN SANGUÍNEA La lesión vascular causa rápidamente un hematoma masivo y, si no se repara, una pérdida intensa de sangre y el consiguiente fallo orgánico. La hemostasia (el cese de la pérdida de sangre desde un vaso dañado) puede dividirse en cuatro etapas separadas, aunque relacionadas entre sí: compresión y vasoconstricción; formación de un trombo hemostásico o trombo blanco (hemostasia primaria); formación del coágulo de fibrina más estable (hemostasia secundaria), y finalmente, retracción y disolución del coágulo (fig. 9-10). Estas cuatro etapas se explican con mayor detalle en los siguientes apartados.

Figura 9-9. Eritropoyesis. Los eritrocitos son el resultado de un proceso que se inicia con células madre no comprometidas y que conlleva una serie de diferenciaciones en los sinusoides medulares hasta que los eritrocitos finales entran en el torrente circulatorio por diapédesis.

Enfoque clínico / 9-2 Dopaje sanguíneo y eritropoyetina Lamentablemente, es frecuente ver en los titulares de prensa que se acusa a algún deportista de dopaje sanguíneo en competiciones deportivas de nivel mundial. El término «dopaje sanguíneo» hace referencia a los métodos para incrementar la cifra de eritrocitos del deportista antes de la competición para aumentar la capacidad de aporte de oxígeno y reducir la fatiga muscular. Uno de los métodos de dopaje sanguíneo es la transfusión de sangre autóloga, procedimiento en el que se extrae sangre al deportista, se conservan sus eritrocitos y luego se le vuelven a transfundir, una semana o pocos días antes de la competición. Esta técnica no sólo es ilegal, sino también peligrosa. El incremento del hematócrito (Hto) hace que aumente la viscosidad de la sangre, lo que constituye un factor importante que contribuye a la aparición de cardiopatías. Otra forma de aumentar el hematócrito es incrementar la concentración, la producción o la actividad de la eritropoyetina, una hormona glucoproteica producida principalmente por las células peritubulares de los riñones en el adulto. Promueve la proliferación y diferenciación de los precursores de los eritrocitos, haciendo que eludan la apoptosis. También puede tener efectos en el encéfalo similares a los de fármacos más antiguos que mejoran el rendimiento, como las anfetaminas, la cortisona y los esteroides anabolizantes. El gen humano de la eritropoyetina se clonó en 1985, lo que permitió que se produjera epoetina (eritropoyetina humana recombinante) y que se sintetizara darbepoetina, cuya semivida es superior a la de la forma recombinante de la hormona. La producción a gran escala de eritropoyetina sintética hizo posible su uso para el tratamiento de las anemias. Actualmente, el empleo de epoetina y darbepoetina ha sido autorizado en Estados Unidos para tratar a pacientes con anemias graves asociadas a insuficiencia renal crónica, sida y tratamiento con quimioterapia. Su uso en el tratamiento de las anemias graves es limitado, ya que deben equilibrarse los beneficios del aumento de la formación de eritrocitos con los riesgos asociados a la elevación del hematócrito, especialmente en las personas enfermas. En los primeros 4 años desde que se dispuso de versiones sintéticas de la eritropoyetina, más de 17 deportistas de alto rendimiento murieron a consecuencia de la formación de coágulos inducida por el fármaco. Entre los riesgos mortales del exceso de eritropoyetina se encuentra la muerte súbita, a consecuencia de la reducción drástica de la frecuencia cardíaca y a la aparición de anticuerpos antieritropoyetina, que, irónicamente, causan la destrucción de los

eritrocitos. Cuando se realizan pruebas de detección de fármacos, el aumento del hematócrito y la elevación del número de reticulocitos indican la posibilidad del consumo de epoetina; en este caso, se realizan pruebas de sangre y de orina. La eritropoyetina en la orina sólo puede detectarse pocos días después de la inyección, mientras que en la sangre tiene una semivida de unas 2 semanas. Esto plantea un reto en lo que respecta al momento adecuado para realizar las pruebas, ya que el aumento de la masa de eritrocitos inducida por la epoetina puede perdurar hasta unos meses. Dado que no es realista hacer pruebas repetidas a cada deportista antes de cada competición, el dopaje sanguíneo ilegal seguirá siendo todo un desafío. Además, los avances que se produzcan en la síntesis de fármacos exigirán que se realicen simultáneamente avances en los procedimientos de detección de éstos. Hoy en día, la hormona exógena puede distinguirse de la hormona natural del organismo mediante electroforesis. Sin embargo, el dopaje sanguíneo por transferencia del gen de la eritropoyetina, al igual que nuevos sistemas de administración de fármacos, sólo revelaría un aumento de la hormona natural, y se necesitaría una determinación minuciosa de la concentración hormonal normal de la persona en cuestión.

Etapa 1 de la hemostasia: los coágulos de sangre se forman inmediatamente después de producirse la lesión endotelial Justo después de producirse una lesión tisular, se lentifica el flujo sanguíneo por el vaso dañado mediante la interacción de diversos factores físicos importantes, entre los que se encuentran la compresión que ejerce el tejido que rodea la zona lesionada y la vasoconstricción. El grado de compresión varía en los diferentes tejidos; por ejemplo, la hemorragia por debajo del ojo no se detiene fácilmente, porque la piel de esta zona se distiende con facilidad; la consecuencia de ello es un «ojo morado». La compresión aumenta a medida que la sangre sale de los capilares dañados y se acumula en el tejido circundante. En ocasiones, la contracción de los músculos subyacentes comprime aún más los vasos sanguíneos. Ésta es una de las acciones fisiológicas para reducir al mínimo la pérdida de sangre del útero después de dar a luz. Además, las células dañadas de la zona del tejido lesionado liberan potentes sustancias químicas, como la serotonina, el tromboxano A2, la adrenalina y el fibrinopéptido B, que producen directamente la contracción de los vasos.

Etapa 2 de la hemostasia: las plaquetas circulantes son activadas para formar un trombo hemostásico El objetivo inmediato de la hemostasia es la creación rápida de una barrera física que cubra la discontinuidad creada en el vaso sanguíneo. Este trombo hemostásico inicial está formado por plaquetas (trombocitos), que se unen gracias al fibrinógeno. El trombo hemostásico es débil y algo frágil, de ahí que en la práctica clínica no se enjugue la sangre para eliminarla del tejido, sino que se dan toques suaves con una gasa o una toalla seca para aprovechar la acción capilar de la tela. Las plaquetas son fragmentos irregulares, en forma de disco, de sus células precursoras, los megacariocitos. Tienen un tamaño que oscila entre un cuarto y un tercio del tamaño de los eritrocitos (1,5-3 μm). A medida que se desarrollan los megacariocitos, sufren un proceso de fragmentación que conduce a la liberación de más de mil plaquetas por célula. Son varios los factores que estimulan a los megacariocitos para que liberen las plaquetas en los sinusoides de la médula ósea; entre ellos se encuentra una hormona, la trombopoyetina, sintetizada principalmente en el hígado y los riñones, que se libera cuando la cifra de plaquetas circulantes es baja. Las plaquetas carecen de un núcleo definido, pero sí cuentan con importantes proteínas, que se almacenan en gránulos intracelulares y se secretan cuando las plaquetas son activadas durante la coagulación.

Figura 9-10. Hemostasia. La respuesta de la sangre a la lesión del vaso sanguíneo puede contemplarse como cuatro etapas relacionadas entre sí. Los números romanos se refieren a los factores de la coagulación. ADP, difosfato de adenosina; PF-3, factor plaquetario 3.

Diversas sustancias pueden iniciar la adhesión plaquetaria. Por ejemplo, algunos factores liberados por las plaquetas pueden aumentar la cantidad de proteínas de adhesión (integrinas) en las células endoteliales. El factor de Von Willebrand es una sustancia fundamental liberada por las células endoteliales y también por los megacariocitos. Potencia la adhesión de las plaquetas al endotelio al formar un puente entre los receptores de la superficie plaquetaria y el colágeno de la matriz subendotelial. El trastorno hemorrágico hereditario más frecuente es la enfermedad de Von Willebrand, debida a una carencia hereditaria del factor. Las células que se rompen en la zona de la lesión tisular liberan difosfato de adenosina (ADP), causando la agregación de más plaquetas, que a su vez son estabilizadas por el fibrinógeno. En la práctica clínica, la penicilina administrada en dosis elevadas puede recubrir las plaquetas e impedir la formación de agregados. Recuento de plaquetas y tiempo de hemorragia La disminución de la cifra de plaquetas (trombocitopenia) puede deberse a un descenso de la producción (p. ej., en pacientes con enfermedades graves de la médula ósea), a la falta de disponibilidad (p. ej., las plaquetas pueden estar secuestradas en un bazo aumentado de tamaño) o a su destrucción acelerada (p. ej., si las plaquetas están recubiertas por IgG y son eliminadas por los fagocitos). La púrpura trombocitopénica idiopática o inmunitaria es una enfermedad autoinmunitaria frecuente, causada por autoanticuerpos antiplaquetarios formados en el bazo, con la consiguiente destrucción de los agregados de plaquetas y anticuerpos en este órgano. Además del recuento de plaquetas en el suero y de la biopsia de la médula ósea, existe una prueba normalizada para determinar el tiempo de hemorragia. Se registra el tiempo que transcurre hasta que se forma un coágulo hemostásico para detener una hemorragia después de realizar una incisión de 1 mm de profundidad en la piel del antebrazo y colocar un manguito para la toma de la presión arterial con una presión de 40 mm Hg. Cuando se utiliza este método de Ivy, la hemorragia debe cesar en 1 min a 9 min. Existe una prueba menos invasiva, el método de Duke, en la que se realiza un pinchazo en la punta del dedo o el lóbulo de la oreja; la hemorragia debe detenerse en 1 min a 3 min.

Etapa 3 de la hemostasia: la trombina desencadena la conversión de fibrinógeno en fibrina para formar un coágulo estable En la siguiente etapa, el agregado relativamente débil y soluble de plaquetas y fibrinógeno que se formó en la etapa 2 madura, y se convierte en un agregado insoluble de polímero de fibrina. El protagonista principal de esta etapa es la

trombina. La trombina escinde cuatro péptidos pequeños (fibrinopéptidos) de una molécula de fibrinógeno que, cuando carece de estos fibrinopéptidos, se denomina monómero de fibrina. Los monómeros de fibrina se unen de forma espontánea en haces fibrosos de fibrina ordenados. Estas hebras fibrosas forman finalmente una red sumamente firme y organizada, que atrapa más plaquetas, eritrocitos y leucocitos en la zona de la lesión vascular, con lo que se forma un coágulo sanguíneo estable. Una enzima plasmática, el factor estabilizador de la fibrina (factor XIII), cataliza la formación de enlaces covalentes entre hebras de fibrina polimerizada, estabilizando y reforzando así el coágulo sanguíneo. Cascada de la coagulación La formación de un coágulo de fibrina estable, que es el objetivo final de la etapa 3, va precedida y está regulada por la activación secuencial de factores de la coagulación en la denominada cascada de la coagulación. En ella, se produce la activación secuencial de una serie de factores de la coagulación, proteínas sintetizadas en el hígado que circulan en el plasma en un estado inactivo. Se los denomina con números romanos en una secuencia que se basa en el orden en el que fueron descubiertos. En la tabla 9-4 se presentan los factores de la coagulación y sus nombres comunes.

Vías de la coagulación intrínseca y extrínseca Existen dos cascadas de la coagulación distintas, la vía intrínseca y la extrínseca, que producen la coagulación sanguínea en diferentes circunstancias (v. fig. 9-10). Las etapas finales de la formación de fibrina son comunes a ambas vías. La vía intrínseca de la coagulación empieza cuando la sangre se pone en contacto con superficies expuestas que están cargadas negativamente y por la activación del factor XII a través del contacto con una superficie expuesta, como el colágeno de la matriz subendotelial. La vía intrínseca también se denomina vía de activación por contacto. La activación del factor XII necesita varios cofactores, como la calicreína y el cininógeno de elevado peso molecular. Para que se inicie la vía extrínseca de la coagulación, se necesita un factor extrínseco a la sangre, pero que se libera desde el tejido lesionado: la tromboplastina tisular (factor III) o factor tisular. Los fosfolípidos son necesarios para la activación de ambas vías de la coagulación. Cualquier intento de describir la división de la coagulación de una forma distinta a las dos vías separadas es una simplificación excesiva, y la teoría de la cascada ha sido muy modificada. Existen muchos puntos de interacción entre ambas vías, y ninguna de ellas por separado es responsable de la hemostasia. Aunque el concepto de una vía de coagulación extrínseca y otra intrínseca que actúen independientemente es incorrecto, sigue siendo importante conocer ambas vías, dado que en las pruebas de coagulación que se realizan en la práctica clínica estas vías se controlan por

separado: el tiempo de tromboplastina parcial activada controla la vía intrínseca y el tiempo de protrombina hace lo propio con la vía extrínseca, como se explica más adelante. Vía de coagulación común Los sucesos finales que conducen a la formación de fibrina en ambas vías se deben a la activación de la vía común. Ésta comienza por la conversión de la protrombinasa (factor X) inactiva en su forma activa, el factor Xa (v. fig. 9-10). En la vía extrínseca, el factor X es activado por un complejo formado por el factor VII activado, Ca2+ y el factor III (factor tisular). La activación de este complejo por el factor III elude el requisito de los factores de coagulación VIII, IX, XI y XII que se utilizan en la vía intrínseca. En esta última, el factor X es activado por un complejo constituido por el factor VIII, el factor IXa, el factor plaquetario 3 y el Ca2+. El calcio es un componente necesario para la activación de ambas vías. Por consiguiente, el secuestro de este ión mediante quelantes del calcio como el EDTA se utiliza para inhibir la coagulación sanguínea independientemente de la vía de coagulación. La activación del factor X produce la conversión de la protrombina en trombina, catalizando así la formación de fibrina. La trombina también potencia la actividad de los factores de la coagulación V y VIII, acelerando los pasos anteriores de la vía de la coagulación. Por último, la trombina es un potente estímulo de las plaquetas y las células endoteliales, y aumenta la participación de estas células en la coagulación durante la segunda etapa de la hemostasia, como se ha explicado anteriormente. En gran medida, la interacción de los factores de la coagulación se produce en las superficies de las plaquetas y de las células endoteliales. Aunque el plasma puede coagularse finalmente sin que exista una superficie de contacto, la localización y la reunión de factores de la coagulación en las superficies celulares amplifica la velocidad de reacción en varios órdenes de magnitud. Tiempo de protrombina El sistema extrínseco se evalúa mediante la determinación del tiempo de protrombina (TP), que se expresa en segundos, y que representa el tiempo que tarda una muestra de plasma en coagularse después de añadir una mezcla de tromboplastina (factor III) y cloruro cálcico. Un TP superior a 11-13 s indica que existe un déficit de protrombina o de otros factores de la coagulación que afectan a la protrombina. Para resolver el problema del uso de tromboplastinas diversas en diferentes laboratorios, el intervalo de valores normales se establece respecto a un valor de referencia y un índice internacional de la sensibilidad, y se documenta como un índice internacional normalizado (INR). El TP suele usarse para medir la eficacia de los anticoagulantes cumarínicos. Si un paciente con un TP prolongado debe someterse a una intervención quirúrgica, es importante que el TP recupere sus valores normales antes de la intervención. Esto suele realizarse administrando inyecciones de vitamina K, que es una coenzima de una carboxilasa que hace posible que siete factores de la coagulación se unan a los iones de calcio. Tiempo de tromboplastina parcial activada La prueba que se utiliza para controlar la actividad del sistema intrínseco es el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), que mide el tiempo de coagulación del plasma, desde la activación del factor XII mediante un reactivo biológico comercializado hasta la formación de un coágulo de fibrina. Si el valor del TTPa no se encuentra en el intervalo de referencia de 25-38 s, deben realizarse otras pruebas para averiguar la causa exacta del problema de la coagulación. El TTPa se utiliza para controlar el tratamiento con heparina, un anticoagulante inyectable que impide la formación de coágulos y su crecimiento, y que puede recomendarse en los pacientes con cardiopatías graves. Todos los tratamientos anticoagulantes conllevan el riesgo de hemorragia, por lo que es fundamental que la dosificación de la heparina sea adecuada. La dosis de heparina se ajusta para que el TTPa sea entre 1,5 y 2,5 veces superior a la media de los valores normales del paciente. Si éste no responde a la heparina, o si se administra una heparina de bajo peso molecular debido a su menor riesgo de hemorragia, se utiliza la determinación de los niveles anti-Xa de la heparina. Esta prueba cuantifica la heparina, en la medida en que la heparina inhibe la actividad del factor de la coagulación Xa. La deficiencia o la ausencia de cualquier factor de la cascada pueden causar una hemofilia. Por ejemplo, las personas con deficiencia del factor VIII (factor antihemofílico) sufren hemofilia A , una enfermedad grave ligada al cromosoma X en la que el tiempo de hemorragia cuando se producen lesiones tisulares es prolongado, debido al retraso de la coagulación. La hemofilia B se debe a la deficiencia del factor IX.

Etapa 4 de la hemostasia: la plasmina interviene en la fibrinólisis La fibrinólisis es el proceso de degradación del producto de la coagulación: el coágulo de fibrina. La principal enzima de la fibrinólisis es la plasmina, que corta la red de fibrina por varios sitios, dando así lugar a la formación de fragmentos circulantes que son eliminados por otras proteasas o por el riñón y el hígado. La plasmina es una serina proteasa que circula en forma de proenzima inactiva, el plasminógeno, que se convierte en plasmina por acción de un activador del plasminógeno tisular (tPA, tissue plasminogen activator), liberado por las células endoteliales activadas. L a retracción del coágulo es un fenómeno que puede producirse minutos u horas después de su formación. El coágulo se contrae, lo que hace que los bordes desgarrados del vaso se junten; de este modo, disminuye la hemorragia residual y se estabiliza la zona lesionada. Para que se produzca la retracción, se necesita la participación de las plaquetas, que contienen actina y miosina. La retracción del coágulo reduce el tamaño de la zona lesionada y facilita que

los fibroblastos, las células musculares lisas y las células endoteliales empiecen la cicatrización de la herida. Existen otros importantes mecanismos que regulan y finalmente revierten la consecuencia final de la coagulación, para permitir que prosiga la cicatrización. La función de las plaquetas es inhibida intensamente, por ejemplo, por la prostaciclina, un metabolito de las células endoteliales que se forma a partir del ácido araquidónico durante la activación celular. La trombina unida a la trombomodulina en la superficie de las células endoteliales convierte la proteína C en una proteasa activa. La proteasa C activada y su cofactor, la proteína S, limitan la coagulación mediante la proteólisis de los factores Va y VIIIa. Además, la proteína C activada aumenta la fibrinólisis al bloquear a un inhibidor del TPA. Por último, la antitrombina III es un potente inhibidor de las proteasas que intervienen en la cascada de la coagulación, como la trombina. La actividad de la antitrombina III es acelerada por pequeñas cantidades de heparina, un mucopolisacárido que se encuentra en las células de numerosos tejidos. Las anomalías de las proteínas que intervienen en la cuarta etapa pueden causar trastornos de hipercoagulación o trombóticos, en los que la formación de coágulos intravasculares causa problemas graves, como embolia e ictus. El trastorno hereditario más frecuente es la deficiencia de proteína S, en el que alrededor de dos tercios de los pacientes habrán sufrido un problema trombótico a la edad de 35 años. Otros trastornos son las alteraciones de la proteína C, la antitrombina III y el plasminógeno. Factores quimiotácticos, mitógenos y factores de crecimiento Mientras se resuelve el coágulo sanguíneo, numerosos factores intervienen en la cicatrización de la herida. Para que la cicatrización sea óptima, es necesario reclutar o producir nuevas células tisulares, así como nuevos vasos para nutrir al tejido reparado. Los factores quimiotácticos atraen células musculares lisas, células inflamatorias y fibroblastos a la herida, y los mitógenos inducen su proliferación. Los factores de crecimiento, una subclase de citocinas, inducen la diferenciación de células primitivas. Existen muchos factores de crecimiento diferentes que intervienen en esta fase proliferativa de la reparación de la herida, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF, platelet derived growth factor) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor). Controlan la contracción de la herida, y el remodelamiento continuo del tejido y el colágeno durante un período amplio, a fin de que concluya la cicatrización. Durante la cicatrización de la herida, se produce un acontecimiento importante, la angiogenia, o formación de nuevos vasos sanguíneos. Las plaquetas desempeñan una función importante, ya que secretan factores que inducen la proliferación, la migración y la diferenciación de dos de los principales componentes de los vasos sanguíneos: las células endoteliales y las células musculares lisas. En el organismo hay al menos 20 factores de crecimiento angiógenos y 30 inhibidores de la angiogenia, que mantienen a la mayoría de los vasos sanguíneos en un estado quiescente pero inclinan la balanza hacia la formación de nuevos vasos cuando se produce una lesión. Los nuevos capilares aportan nutrientes a la herida y ayudan a mantener el lecho de tejido de granulación como un andamiaje sobre el que se formará tejido conectivo. Conocer a fondo los acontecimientos que regulan la angiogenia tiene un importante potencial terapéutico. Por ejemplo, los inductores de la angiogenia aplicados de forma exógena pueden ser útiles para acelerar la reparación del tejido dañado por una trombosis en la circulación pulmonar, cerebral o cardíaca. Además, los factores angiógenos pueden ayudar a reparar lesiones que suelen curar lentamente (si lo hacen), como las úlceras cutáneas en los pacientes postrados en cama o los diabéticos. Por otro lado, la inhibición de la angiogenia puede ser particularmente útil en el tratamiento de pacientes con cáncer, dado que los tumores en crecimiento necesitan que se formen nuevos vasos para sobrevivir. Se están probando nuevos tratamientos antineoplásicos que interfieren en la respuesta angiógena, actuando sobre los factores implicados o sobre las células que responden a ellos.

Resumen del capítulo • La sangre es un tejido conectivo dinámico con cuatro funciones principales: transportar sustancias por todo el organismo; proteger al cuerpo de la pérdida de sangre debida a una lesión; mantener la homeostasis corporal en lo que respecta al pH, el agua, el calor, la osmolalidad y otros factores, y transportar las células y las sustancias químicas que defienden al organismo de las enfermedades. • Un adulto humano tiene unos 5 l de sangre completa, con un 45% de elementos formes suspendidos en un 55% de plasma y solutos. • El plasma es la porción líquida de la sangre. Contiene un 93% de agua y un 7% de moléculas como proteínas (p. ej., albúmina, globulinas, fibrinógeno, enzimas y hormonas), lípidos (p. ej., colesterol y triglicéridos), carbohidratos (glucosa), electrólitos (p. ej., Na+, Cl– y HCO3–) y productos de desecho celulares (p. ej., bilirrubina, urea y creatinina). • El suero contiene todos los componentes del plasma, excepto las sustancias que intervienen en la coagulación de la sangre. • Los eritrocitos son células anucleares, con forma de disco, que aportan oxígeno a todo el organismo a través de la hemoglobina (Hb). La hemoglobina adulta está formada por dos cadenas α y dos β, que deben estar unidas para que su función sea normal. Aunque las alteraciones de la hemoglobina son poco frecuentes, existen varios cientos de variantes anómalas, que producen trastornos clínicos como la anemia falciforme. • Los eritrocitos se caracterizan por su número, forma, tamaño, color y madurez, y su análisis aporta datos valiosos para el diagnóstico de anemias, hemoglobinopatías, infecciones y otras enfermedades. • Las anemias pueden deberse a una pérdida o destrucción de la sangre (p. ej., anemia hemorrágica y anemia

hemolítica), o a la formación reducida o defectuosa de eritrocitos (p. ej., anemia falciforme, anemia perniciosa, anemia ferropénica y anemia de la inflamación). • Al final de su vida (unos 4 meses), los eritrocitos envejecidos son fagocitados por los macrófagos. La hemoglobina, incluido el hierro, se recicla y se convierte en bilirrubina, un producto de desecho cuyo análisis se utiliza con fines diagnósticos. La hiperbilirrubinemia produce muestras de sangre características e ictericia. • Los leucocitos se clasifican, desde el punto de vista morfológico, en granulocitos (eosinófilos, basófilos y neutrófilos) y agranulocitos (monocitos y linfocitos). Los linfocitos se dividen, desde el punto de vista funcional, en linfocitos T, que intervienen en la defensa inmunitaria celular, y linfocitos B, que participan en la defensa inmunitaria humoral. • Los leucocitos defienden al organismo de las infecciones mediante la fagocitosis y diversas armas antimicrobianas, liberan mediadores para controlar la inflamación y contribuyen a la cicatrización de las heridas. • Los neutrófilos son células que intervienen en las fases iniciales de la inflamación, destruyendo y fagocitando los microorganismos. Los eosinófilos ayudan a los neutrófilos y también pueden atacar a parásitos multicelulares. Los basófilos colaboran con los eosinófilos, pero su respuesta puede ser excesiva y, por lo tanto, se asocian al asma y a las alergias. Los linfocitos T son los elementos fundamentales de la inmunidad celular. Los linfocitos B sintetizan los anticuerpos que atacan a las bacterias y toxinas. • La hematopoyesis es la formación de las células de la sangre circulante a partir de células progenitoras multipotentes no comprometidas de la médula ósea. Las células inmaduras se diferencian en distintos linajes celulares, dando lugar a células maduras, proceso que promueven las hematopoyetinas y otras citocinas. • La eritropoyetina es una hormona producida por el riñón que promueve la eritropoyesis en la médula ósea. Los pacientes sometidos a diálisis suelen necesitar un aporte de eritropoyetina para mantener el hematócrito (Hto). Algunos deportistas utilizan ilegalmente la epoetina para aumentar su hematócrito. • Las plaquetas (trombocitos) son estructuras pequeñas, anucleares, de forma irregular, derivadas de células, que, junto con las proteínas plasmáticas, controlan la coagulación de la sangre y promueven la cicatrización de las heridas. • La coagulación de la sangre comprende la formación rápida de un trombo hemostásico débil estabilizado por el fibrinógeno, que aumenta de tamaño y se estabiliza, formando un trombo más sólido, constituido por células, plaquetas y moléculas insolubles de fibrina. Las células endoteliales, los factores de la coagulación sanguínea y el Ca2+, que son mediadores liberados por las plaquetas, organizan este proceso. La trombina es necesaria para la formación del coágulo de fibrina, y la plasmina, para su disolución. • El perfil metabólico básico muestra los valores en sangre de glucosa, electrólitos, nitrógeno ureico sanguíneo y creatinina; el perfil metabólico completo incluye, además, los valores de albúmina, proteínas totales, fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y bilirrubina. • El hemograma completo incluye la cifra de leucocitos, eritrocitos y plaquetas, la hemoglobina, el hematócrito, los índices eritrocíticos (volumen corpuscular medio, hemoglobina corpuscular media y concentración de hemoglobina corpuscular media) y el volumen plaquetario medio. • Otros análisis de sangre que se realizan de forma sistemática son: viscosidad sanguínea, densidad, electroforesis de las proteínas séricas, velocidad de sedimentación globular, pruebas de coagulación (p. ej., tiempo de hemorragia, recuento de plaquetas, tiempo de protrombina y tiempo de protrombina parcial activado) y perfil del hierro (concentración de hierro sérico, ferritina, capacidad de fijación del hierro total, capacidad no saturada de fijación del hierro, transferrina y saturación de la transferrina). • Para realizar una transfusión sanguínea, la sangre del donante y del receptor deben ser compatibles para evitar la aglutinación entre los antígenos A, B y Rh, asociados a los eritrocitos, y los anticuerpos anti-A, anti-B y anti-Rh.

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• Entender los desencadenantes del sistema inmunitario y explicar la tolerancia de los propios antígenos. • Aplicar las funciones de los componentes celular y no celular del sistema inmunitario innato (natural) en el mantenimiento de la homeostasis corporal. • Explicar de qué forma el sistema inmunitario adaptativo adquiere sus tres características principales: especificidad, diversidad y memoria. • Comprender los mecanismos de la presentación de antígenos exógenos y endógenos en la inmunidad celular. • Conocer las funciones de los diferentes subtipos de linfocitos T en la inmunidad adaptativa. • Aplicar la importancia clínica de la inmunidad innata y la adaptativa. • Conocer las tres vías principales que utilizan las cinco clases de anticuerpos para eliminar los antígenos. • Reconocer los signos y las funciones de la inflamación aguda y crónica. • Comprender las funciones clínicas de las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias. • Explicar los requisitos de tipo inmunitario para el trasplante de órganos. • Reconocer los trastornos inmunitarios según las reacciones del sistema inmunitario. • Aplicar el principio de la vigilancia inmunitaria en las neoplasias malignas hemáticas. • Comprender la interacción entre el sistema inmunitario, el neuronal y el hormonal en el mantenimiento de la homeostasis. a inmunología comprende el estudio del sistema inmunitario y la interacción con los órganos. Se ocupa de la función fisiológica del sistema inmunitario tanto en la salud como en la enfermedad. Los trastornos inmunitarios (enfermedades autoinmunitarias, hipersensibilidad, inmunodeficiencias y rechazo de trasplantes) se deben a disfunciones del sistema inmunitario. La inmunología ha realizado grandes avances en el campo de la medicina desde el desarrollo de la vacunación por parte de Louis Pasteur, y su teoría de que los microorganismos son la causa de la infección. El objetivo de este capítulo es presentar los componentes básicos del sistema inmunitario, y el papel que desempeñan en el funcionamiento de los órganos y la homeostasis.

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ELEMENTOS DEL SISTEMA INMUNITARIO El sistema inmunitario es el mecanismo de defensa del organismo contra la enfermedad mediante la identificación y la destrucción de los microorganismos patógenos y las células tumorales. Detecta una amplia variedad de patógenos, desde virus a vermes parásitos, y además de identificarlos también debe distinguirlos de las células y los tejidos sanos del propio organismo para que funcionen adecuadamente. La detección es un proceso complejo y continuo, dado que los agentes patógenos evolucionan con rapidez, produciendo adaptaciones para evitar que el sistema inmunitario los detecte y destruya, y evite así la infección. El sistema inmunitario protege al organismo de las infecciones mediante defensas con niveles de especificidad creciente. La barrera física (p. ej., piel y secreciones de las mucosas) constituye la primera línea de defensa para impedir que entren en el cuerpo patógenos como las bacterias y los virus. Si consiguen superar estas barreras, el sistema inmunitario innato (natural) proporciona una respuesta inespecífica inmediata. La respuesta innata se desencadena cuando los microorganismos son identificados por receptores de reconocimiento de patrones. Si los patógenos eluden con éxito la respuesta innata, el organismo recurre a una tercera línea de protección, el sistema inmunitario adaptativo, que es activado por la respuesta innata: el sistema adapta su respuesta durante una infección para mejorar el reconocimiento del agente patógeno a través de los antígenos característicos o distintivos. El sistema inmunitario comprende diversos órganos, tejidos, células y moléculas especiales que actúan juntos en el sistema de defensa del organismo (fig. 10-1). Los linfocitos son leucocitos especializados que participan en la inmunidad adaptativa. El timo y la médula ósea son l o s órganos linfoides principales (o centrales), donde las células inmunitarias maduran para llegar a ser inmunocompetentes. La mayoría de las células maduran hasta convertirse en células inmunitarias dentro de la médula ósea y, tras su liberación, comienzan su vida de vigilancia en la sangre. La excepción la encontramos en la célula T progenitora, que madura primero en el timo antes de pasar a la circulación. Los ganglios linfáticos, las amígdalas, los folículos linfoides de las mucosas y el bazo son órganos linfoides secundarios (o periféricos). Se trata de órganos donde las células inmunitarias maduras intervienen en reacciones de defensa inmunitaria específicas.

Figura 10-1. Órganos y células del sistema inmunitario. El timo y la médula ósea son los órganos linfoides principales. Los ganglios linfáticos, las amígdalas, el bazo, y los tejidos linfoides del pulmón, el intestino y el sistema urogenital son órganos linfoides secundarios. Los leucocitos son células inmunitarias que circulan en la sangre. Los macrófagos, las células dendríticas y los mastocitos se encuentran principalmente en los tejidos. BALT, tejido linfoide asociado a los bronquios; GALT, tejido linfoide asociado al intestino; linfo citos NK, linfocitos citolíticos naturales; MALT, tejido linfoide asociado a mucosas.

En los ganglios linfáticos se filtran la sangre, la linfa y las células inmunitarias. Son órganos encapsulados que se encuentran distribuidos por todo el cuerpo en las uniones de los vasos linfáticos, y están optimizados para la interacción entre las células presentadoras de antígenos (CPA) y los linfocitos T y B. El movimiento de los músculos esqueléticos mantiene el movimiento de la linfa a través de los vasos linfáticos y de los ganglios linfáticos que, por lo

demás, es pasivo. No existe un órgano similar al corazón para presurizar el flujo linfático. Durante una infección bacteriana, los ganglios linfáticos aumentan de tamaño como consecuencia de la proliferación de las células inmunitarias. La palpación de los ganglios linfáticos forma parte de las exploraciones clínicas más sistemáticas, y proporciona una idea del grado de actividad del sistema inmunitario. En la figura 10-1 se muestran (lado izquierdo) las células inmunitarias que se encuentran en los tejidos (macrófagos, células dendríticas, mastocitos) y en la sangre (leucocitos). Su morfología y sus funciones básicas se exponen en el capítulo 9, Componentes de la sangre. Su función inmunitaria se presenta como parte de las secciones sobre la inmunidad innata y la adaptativa, más adelante. En la sangre y la linfa existen muchos elementos inmunitarios acelulares, como anticuerpos, moléculas de comunicación y el complemento, entre otros (que se exponen más adelante, en este capítulo). Además, el sistema inmunitario innato engloba diversos líquidos y otros componentes acelulares de carácter antimicrobiano.

ACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO Los organismos que pueden causar enfermedades se denominan patógenos. La función principal del sistema inmunitario es reconocer a los patógenos que entran en el organismo y destruirlos. La infección activa el sistema inmunitario; más concretamente, activa los linfocitos B y T a través del reconocimiento de antígenos por parte de receptores. Los inmunógenos son antígenos que activan el sistema inmunitario, mientras que los haptenos son antígenos que no lo activan. Sin embargo, los haptenos se vuelven inmunógenos cuando se unen a una molécula transportadora. Los patógenos pueden entrar en el cuerpo a través de un corte en la piel (virus de la hepatitis B), las mucosas de las vías respiratorias (virus del sarampión) o las mucosas del tubo digestivo (Salmonella). También pueden transmitirse por picaduras de insectos (como sucede en el paludismo) o por vía sexual (virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]). Además de los patógenos, otras sustancias extrañas, orgánicas e inorgánicas, pueden ser antigénicas. Como ejemplos de las sustancias que pueden activar el sistema inmunitario, se encuentran los pesticidas, los cosméticos y las partículas en suspensión procedentes de la combustión de motores.

Las proteínas y las moléculas complejas de gran tamaño son las que más activan el sistema inmunitario Las proteínas son, con diferencia, los mejores inmunógenos. La compleja conformación tridimensional, las cargas eléctricas y la capacidad para formar agregados hacen que el sistema de defensa inmunitario las reconozca fácilmente. Los polisacáridos, los lípidos y los ácidos nucleicos pueden inducir, por sí mismos, respuestas inmunitarias débiles o no desencadenar respuesta alguna; no obstante, como ocurre con las proteínas, su inmunogenicidad aumenta a medida que lo hace su complejidad. Por ejemplo, los polímeros formados por un solo tipo de nucleótidos son inmunógenos débiles, mientras que los constituidos por más de una base suelen reconocerse bien. Por último, interviene también el tamaño: por lo general, sólo las moléculas con una masa molecular igual o superior a 4 000 Da desencadenan una respuesta inmunitaria. Dado que las proteínas son las moléculas que mejor se reconocen desde el punto de vista inmunitario, se utilizan en muchas vacunas para aumentar en gran medida su antigenicidad. Por ejemplo, la vacuna contra la cápsula hidrocarbonada de Streptococcus pneumoniae se conjuga con transportadores proteicos para potenciar su eficacia.

Las lesiones graves y la necrosis activan las defensas inmunitarias, no así las lesiones leves y la apoptosis La activación inmunitaria se relaciona con otras defensas y reacciones del organismo. Cuando éste sufre una lesión, ya sea por una fuerza física, una rotura celular o una infección, la decisión de la activación inmunitaria depende de la gravedad y del tipo de lesión. Si la lesión no es grave, tanto las células lesionadas como las circundantes pueden adaptarse a esta situación modificando su tamaño, su número y sus funciones, sin activar respuesta inmunitaria alguna. Por ejemplo, si las células del músculo esquelético se someten a tensión dentro de unos límites tolerables, aumentan de tamaño y potencian sus funciones; éste es el principio del entrenamiento de fuerza. Por otro lado, el estrés celular intenso puede activar el sistema inmunitario, como sucede en las células de las vías respiratorias, que responden intensamente a las partículas irritantes del humo con la inflamación. Si la agresión celular es demasiado importante como para superarla, la célula morirá por necrosis. El sistema inmunitario se activa cuando las células se colapsan y su contenido, incluidas las enzimas lisosómicas, pasa al tejido circundante, lo que causa más lesión tisular e inicia una respuesta inflamatoria intensa. Como resultado, las quimiocinas (sustancias químicas que salen de las células dañadas) atraen diversos tipos de células inmunitarias al lugar de la lesión, que activan más la respuesta inmunitaria. Un ejemplo es la distrofia muscular de Duchene, donde el estrés intenso de las fibras musculares y la necrosis debidos a una debilidad muscular inducida genéticamente producen respuestas inmunitarias que, a su vez, promueven la muerte de las células distróficas. A diferencia de la muerte celular necrótica, la muerte celular por apoptosis no causa una activación inmunitaria. Las células apoptóticas mueren sin que se destruya la membrana celular y, por lo tanto, no se liberan sustancias nocivas desde las células y se evita la respuesta inflamatoria. La apoptosis es el proceso no patológico de eliminación de células del organismo, y tiene especial importancia para la función del sistema inmunitario de mantenimiento de la homeostasis y regulación de la tolerancia. Cada día se generan varios millones de linfocitos B y T, y la mayoría muere por apoptosis mediante selección negativa (o muerte celular inducida por activación).

La activación de la inmunidad innata y adaptativa conlleva procesos diferentes, aunque complementarios Los antígenos exógenos, como las bacterias extracelulares, las bacterias intracelulares que aún son identificables desde el exterior de la célula y las partículas extrañas, son atacados primero por la respuesta inmunitaria innata (fig. 10-2). Las células fagocíticas, como los leucocitos polimorfonucleares, los macrófagos y las células dendríticas, pueden englobar el antígeno o destruirlo con enzimas y radicales de oxígeno. El patógeno podría activar directamente proteínas del complemento, otro componente importante del sistema inmunitario innato. Esta activación puede causar la lisis del microorganismo y promover la activación de la respuesta inflamatoria, o inflamación. Si algunas partes antigénicas del microorganismo se encuentran en la membrana plasmática de la célula

hospedadora, los anticuerpos pueden unirse directamente a la célula infectada y activar el complemento (se comentará más adelante con mayor detalle). Cuando el microorganismo patógeno elude el sistema inmunitario innato y no existen anticuerpos, se desencadena la respuesta del sistema inmunitario adaptativo. La inmunidad adaptativa también es activada por virus, protozoos parásitos y bacterias intracelulares que no pueden reconocerse desde el exterior de la célula (antígenos endógenos). En este caso, el antígeno se degrada en el interior de la célula y se convierte en porciones más pequeñas, que posteriormente se incorporan a la membrana plasmática de la célula hospedadora y, junto con proteínas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex), son presentadas a los linfocitos T (se comentará más adelante con mayor detalle). Estos microorganismos se eliminan finalmente junto con la célula hospedadora infectada. Aunque el sistema inmunitario innato y el adaptativo se caracterizan por sus diferentes funciones y cronologías, actúan juntos de tal modo que sus diferencias se difuminan. Por ejemplo, el inicio y el funcionamiento adecuado del sistema inmunitario innato suele depender de la presencia de elementos del sistema inmunitario adaptativo, como pequeñas cantidades de anticuerpos específicos en el plasma sanguíneo. También sucede lo contrario: los anticuerpos y otros mediadores del sistema inmunitario adaptativo dependen de elementos que se asocian típicamente al sistema inmunitario innato, como los neutrófilos fagocíticos. Sólo si el sistema inmunitario innato y el adaptativo actúan juntos, puede impedirse que los agentes infecciosos se establezcan y sobrevivan a largo plazo. Por esta razón, la figura 10-2 se presenta como una analogía del símbolo chino del yin y el yang, en el que los opuestos se entrelazan y complementan entre sí, lo que da lugar a un todo mayor.

Figura 10-2. Cuadro general del sistema inmunitario. Como parte de la inmunidad innata, el cuerpo humano tiene medidas naturales para impedir la entrada de los microorganismos. Cuando se superan estas barreras, el invasor extraño se encuentra primero con los fagocitos. El complemento puede unirse al invasor y facilitar así su fagocitosis. Puede producirse inflamación. Si el sistema inmunitario innato no es capaz de destruir al invasor, se activa el sistema inmunitario adaptativo, cuyos efectores son los linfocitos T y B. Aunque el sistema inmunitario innato y el adaptativo se caracterizan por sus diferentes funciones y momentos de acción, trabajan en estrecha colaboración y se basan cada uno en el otro para lograr la eliminación de los microorganismos patógenos invasores.

DETECCIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO La tarea del sistema inmunitario es realizar un cribado de millones de moléculas y eliminarlas cuando reconoce que no son una parte normal del organismo. Para ello, debe discriminar lo propio de lo no propio. Para destruir sólo los patógenos y dejar intactas las células del propio organismo, es preciso contar con un sistema complejo, dado que los microorganismos y los tejidos humanos están formados por un material estrechamente relacionado. L a autotolerancia, la acción del sistema inmunitario de abstenerse de atacar a las células y proteínas propias del organismo, es un proceso con múltiples etapas que empieza en el timo, durante el desarrollo fetal. Este proceso, denominado tolerancia central, se comenta más adelante, en este mismo capítulo. La autotolerancia continúa posteriormente con otros mecanismos que se producen fuera del timo (la denominada tolerancia periférica). Además de los autoantígenos, existen algunos e importantes antígenos extraños que tampoco activan el sistema inmunitario (tolerancia adquirida o inducida). Generalmente, las partículas extrañas derivadas de los alimentos se toleran (aunque algunos alimentos inducen reacciones alérgicas), la madre no rechaza las moléculas fetales que derivan tanto de los genes maternos como de los paternos; y los gemelos idénticos pueden aceptar injertos cutáneos uno del otro sin sufrir reacciones inmunitarias. Cualquier error en el proceso de discriminación entre lo propio y lo no propio (ajeno) puede tener consecuencias devastadoras para el organismo. Cuando el cuerpo desencadena erróneamente una respuesta inmunitaria contra sus propios tejidos, se produce una enfermedad inmunitaria.

DEFENSAS DEL SISTEMA INMUNITARIO Como se ha comentado, el sistema inmunitario utiliza tres mecanismos para organizar su defensa contra los invasores: las barreras físicas, la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa.

Las barreras físicas constituyen la primera línea de defensa del sistema inmunitario El sistema inmunitario protege al ser humano de las infecciones con una serie de defensas escalonadas de especificidad creciente. La barrera física (p. ej., la piel y las secreciones de las mucosas) constituyen la primera línea de defensa para impedir que entren en el organismo patógenos como las bacterias y los virus. La piel es una barrera anatómica y fisiológica eficaz contra los microorganismos. En primer lugar, las células de las capas epidérmicas están secas y dispuestas de forma muy compacta, lo que las convierte en un medio inhóspito para muchas bacterias. Además, las secreciones saladas de las glándulas sudoríparas y las secreciones grasas de las glándulas sebáceas asociadas a los folículos pilosos crean un entorno cutáneo hiperosmótico y ligeramente ácido, que deshidrata las bacterias y detiene a las que prefieren un pH neutro para colonizar el organismo. Además, la descamación continua de las células cutáneas elimina las bacterias que se adhieren a ellas. Por último, muchos microorganismos comensales (parte de la microflora normal) que no son patógenos ni invaden la piel impiden el crecimiento de microorganismos dañinos mediante el proceso de exclusión competitiva. La acidez se utiliza también en otras partes del organismo como un arma antimicrobiana. Por ejemplo, la microflora natural altera los líquidos vaginales y de las vías urinarias hasta alcanzar un pH ácido inferior a 4,5, de forma que las levaduras y otros microorganismos no puedan crecer. Las células parietales del estómago producen el jugo gástrico, una solución muy ácida (pH inferior a 3). Se afirma que otros factores, como la presión de oxígeno baja y la fiebre, también contribuyen a las defensas de barrera, pero todavía se está estudiando su repercusión fisiológica. Se considera que el papel de la fiebre es un efecto negativo directo sobre determinados microorganismos, además de que también puede aumentar la eficiencia de la

fagocitosis. Secreciones celulares Diversos tipos de secreciones celulares destruyen y eliminan los gérmenes. El moco impide que los microorganismos se adhieran a las células epiteliales y contiene además sustancias antibacterianas. El moco intestinal bloquea, inactiva o destruye los microorganismos patógenos asociados a los alimentos antes de que puedan entrar en el organismo. Una fina capa de moco que cubre las vías respiratorias desde la nariz hasta los bronquíolos atrapa los virus, las bacterias, los pólenes y otras partículas que han sido inhalados, y facilita su eliminación antes de que puedan lesionar las células que recubren las vías respiratorias. El flujo de saliva ayuda a arrastrar a las bacterias fijadas a las partículas de alimentos, atacándolas al mismo tiempo con tiocianatos y lisozimas. La saliva puede contener también anticuerpos que destruyen las bacterias bucales en algunas personas. Las lágrimas y las secreciones nasales contienen componentes antibacterianos similares. Son muchos los factores químicos con características antimicrobianas, entre ellos la pepsina del estómago, las defensinas producidas por las células inmunitarias y el surfactante (agente tensioactivo) pulmonar, entre otras. Los interferones son un grupo de proteínas producidas por las células después de una infección vírica. El complemento es un grupo de proteínas séricas que circulan en estado inactivo, y pueden ser activadas por diversos mecanismos inmunitarios específicos e inespecíficos. Sus acciones, a las que en ocasiones se denomina componente humoral del sistema inmunitario innato, se comentan más adelante con mayor detalle. Una función importante de estos factores químicos consiste en vincular las tres líneas de defensa del sistema inmunitario.

La inmunidad innata constituye la segunda línea de defensa del sistema inmunitario La capacidad de las células y los tejidos de responder a las provocaciones del entorno y eliminarlas es un antiguo desarrollo evolutivo que ha persistido a lo largo del desarrollo de los vertebrados como inmunidad innata. El zoólogo Metchnikoff descubrió que las células de la estrella de mar pueden fagocitar a los invasores, lo que significa que este invertebrado de 600 millones de años de antigüedad posee un sistema inmunitario innato. La inmunidad innata también se denomina inmunidad inespecífica o natural. La tabla 10-1 compara sus características básicas en el ser humano con las características del sistema inmunitario adaptativo o adquirido. El sistema inmunitario innato: • Ya existe al nacer. • Persiste a lo largo de toda la vida. • Puede movilizarse y actuar con rapidez. • Ataca a todos los antígenos prácticamente por igual. • Mantiene la cantidad o la calidad de la respuesta a largo plazo.

Leucocitos fagocíticos Entre los leucocitos innatos se encuentran los fagocitos (neutrófilos, macrófagos y células dendríticas) y células no fagocíticas, como se muestra en la tabla 10-2. Las células fagocíticas identifican a los microorganismos patógenos y los eliminan por contacto o fagocitándolos. Pueden activarse por el contacto con linfocitos T (p. ej., neutrófilos), por citocinas de los linfocitos T (p. ej., macrófagos) o por contacto con microorganismos patógenos. En este último caso, los fagocitos perciben directamente a los microorganismos patógenos a través de un grupo de receptores transmembrana, denominados receptores de tipo Toll. Al ser activados, los fagocitos engloban el microorganismo, la partícula o el desecho celular. La materia englobada se encierra en vacuolas y es digerida por acción enzimática, después de la fusión con los lisosomas. Algunos patógenos se recubren con opsoninas, en un proceso denominado opsonización, por el que se facilita su fagocitosis. Algunos ejemplos de opsoninas son la inmunoglobulina G (IgG) y la molécula C3b del sistema del complemento. Los neutrófilos (o leucocitos polimorfonucleares) reconocen sustancias químicas producidas por las bacterias en un corte o un arañazo, y migran hacia esa zona. Cuando llegan, fagocitan las bacterias y las destruyen, para lo que utilizan enzimas proteolíticas y especies reactivas del oxígeno producidas como parte del estallido respiratorio (v. cap. 9).

Los macrófagos derivan de los monocitos circulantes y, al igual que los neutrófilos, destruyen a los microorganismos usando el estallido respiratorio y enzimas proteolíticas. Los macrófagos secretan diversas citocinas que atraen a otros leucocitos al lugar de la infección, e inician la respuesta inflamatoria de fase aguda. Por último, los macrófagos actúan como células presentadoras de antígenos a los linfocitos T y, por lo tanto, constituyen un puente importante con la inmunidad mediada por los linfocitos T de la respuesta inmunitaria adaptativa. Los macrófagos pueden circular por los vasos linfáticos (macrófagos libres, no fijados a los tejidos), o pueden residir en el tejido conectivo, los ganglios linfáticos, el tubo digestivo, los pulmones, el bazo y otras localizaciones (macrófagos fijos, maduros). Los macrófagos fijos forman parte del sistema reticuloendotelial, que además de eliminar los microorganismos patógenos también destruyen células antiguas y restos celulares del torrente circulatorio. Algunos de estos macrófagos tienen sus propios nombres. Por ejemplo, los macrófagos de determinados vasos sanguíneos del hígado se conocen como células de Kupffer, mientras que los macrófagos de las articulaciones se denominan células sinoviales (sinoviocitos) A. Las células de la microglia son macrófagos que se encuentran en el encéfalo. Las células dendríticas constituyen, al igual que los macrófagos, un vínculo fundamental entre el sistema inmunitario innato y el adaptativo. Se encuentran en estado inmaduro en el epitelio cutáneo (p. ej., células de Langerhans), las vías respiratorias y el tubo digestivo. Después de la fagocitosis de los microorganismos patógenos, las células maduran y se dirigen a los ganglios linfáticos regionales, donde activan a los linfocitos T, que a su vez activan a los linfocitos B para producir anticuerpos contra el patógeno. Leucocitos no fagocíticos Además de las células fagocíticas, entre los leucocitos innatos también se encuentran células no fagocíticas (linfocitos NK y LAK, eosinófilos y mastocitos), como se muestra en la tabla 10-2. Los linfocitos NK atacan a células aberrantes del organismo, como las células infectadas por virus y las células neoplásicas. Liberan perforina, una proteína citolítica que forma un poro en la membrana plasmática de la célula diana. Algunas enzimas proteolíticas, como la granzima, también forman parte de los gránulos citoplásmicos de los linfocitos NK. Cuando se libera, entra a través del poro de perforina de la célula diana e induce la apoptosis. Al exponerse a las secreciones linfocíticas, como la interleucina 2 y el interferón γ, los linfocitos NK se convierten en linfocitos citolíticos activados por linfocinas (linfocitos LAK, lymphokineactivated killer), que son incluso más eficientes que los linfocitos NK a la hora de destruir las células diana. Los eosinófilos participan fundamentalmente en las reacciones alérgicas, donde pueden eliminar algunas de las sustancias que inducen la inflamación, aunque también han evolucionado sobre todo para secretar factores que hacen pequeños agujeros en los vermes y otros parásitos, provocando su muerte. Los mastocitos se encuentran en la mayoría de los tejidos cerca de los vasos sanguíneos, y contienen numerosos gránulos con abundante histamina y heparina. Son especialmente importantes bajo las estructuras que recubren las superficies corporales, como la piel, la mucosa bucal, nasal y pulmonar, y el tubo digestivo. Aunque se conocen más por su papel en la alergia y la anafilaxia del sistema inmunitario adaptativo (v. el siguiente apartado), los mastocitos desempeñan también una función importante en el sistema innato. Además, están íntimamente implicados en la cicatrización de las heridas. Liberan factores que aumentan el flujo sanguíneo y la permeabilidad vascular, llevando

componentes inmunitarios al sitio de la infección. En combinación con las IgE producidas por los linfocitos B, los mastocitos pueden actuar también contra parásitos que son demasiado grandes para ser fagocitados, como los vermes intestinales.

La inmunidad adaptativa es la tercera línea de defensa del sistema inmunitario La inmunidad adaptativa utiliza tres características importantes en su ataque: especificidad, diversidad y memoria. Los microorganismos que eluden el ataque de las células y las moléculas del sistema inmunitario innato tienen que enfrentarse al ataque de productos de los linfocitos T y B del sistema inmunitario adaptativo, también denominado sistema inmunitario adquirido. En la tabla 10-1 se presentan sus características básicas en comparación con las del sistema inmunitario innato. El sistema inmunitario adaptativo: • Es un desarrollo evolutivo relativamente reciente y característico de los vertebrados con mandíbula. • Es activado por miles de antígenos diversos, que se presentan como glucoproteínas en la superficie de las bacterias, como proteínas de la cubierta de los virus, como toxinas microbianas o como membranas de las células infectadas. • Responde con la proliferación de células y la producción de anticuerpos que atacan específicamente a los patógenos invasores. • Responde con lentitud, activándose por completo unos 4 días después de que se produzca la amenaza al sistema inmunitario. • Presenta memoria inmunitaria, de forma que la exposición repetida al mismo microorganismo infeccioso hace que aumente la resistencia a éste. Especificidad La especificidad del sistema inmunitario adaptativo se debe a moléculas de reconocimiento de antígenos, que son sintetizadas antes de la exposición al antígeno y que luego se modifican durante la respuesta inmunitaria para hacerlas incluso más específicas del antígeno. En este sistema de defensa anticipatorio, intervienen varios tipos diferentes de moléculas de reconocimiento: 1) receptores específicos situados en los linfocitos T y B; 2) moléculas codificadas en las células del complejo principal de histocompatibilidad (moléculas de reconocimiento de las superficies celulares), y 3) anticuerpos, que son la forma secretada de los receptores de los linfocitos B. Aunque la estructura general de los tipos de moléculas es muy similar (p. ej., cada anticuerpo tiene la típica forma en Y), una pequeña región de cada molécula concreta es diferente (p. ej., en los anticuerpos, la región hipervariable), lo que permite que sólo se una a un antígeno específico. Un antígeno podría ser reconocido por varias moléculas de reconocimiento. Siguiendo con el ejemplo de los anticuerpos, la mayoría de los antígenos proteínicos tienen varios epítopos (la parte del antígeno que se une al anticuerpo) y, por lo tanto, son reconocidos por diferentes linfocitos B, que liberan distintos anticuerpos y producen una respuesta humoral policlonal. Por otro lado, antígenos estrechamente relacionados pueden compartir epítopos (reactividad cruzada). Por ejemplo, los anticuerpos que son inducidos por algunos antígenos microbianos muestran reactividad cruzada con antígenos polisacáridos que se encuentran en los eritrocitos y que constituyen la base del sistema del grupo sanguíneo AB0 (v. cap. 9). Diversidad L a diversidad de las respuestas inmunitarias adaptativas se basa en una amplia variedad de configuraciones de receptores de antígenos, esencialmente un receptor para cada antígeno diferente que pueda encontrarse. En una persona, existen cerca de 1018 receptores de los linfocitos T (TCR, T-cell receptors ) diferentes, y cada linfocito T expresa un tipo de receptor. El receptor de los linfocitos B (BCR, B-cell receptors) es una forma de inmunoglobulina unida a la membrana. Existen aproximadamente 1014 receptores de los linfocitos B, de nuevo un tipo de inmunoglobulina por linfocito B. La diversidad molecular se logra sobre todo mediante la recombinación variable de segmentos génicos antes de la exposición al antígeno y, en el caso de las inmunoglobulinas, también por mutación de las moléculas después de la exposición al mismo. El reconocimiento de un antígeno por el linfocito con el receptor que mejor se adapta se produce principalmente en el ganglio linfático local, e induce la activación, la proliferación y la diferenciación de la célula de respuesta, un proceso conocido como selección clonal. En la figura 10-3 se muestra el proceso para cuatro linfocitos B con diferentes BCR y uno que reconoce el antígeno. No se muestra en la figura que la activación y proliferación óptima de los linfocitos B (e, igualmente, de los linfocitos T) sólo se produce cuando existen señales coestimulantes, secundarias a las uniones a los TCR y BCR. La selección clonal amplifica el número de linfocitos T o B que son programados para responder de forma específica al estímulo provocador. En la figura 10-3, esto significa que todas las células resultantes tienen los mismos BCR, listos para unir más moléculas del antígeno específico. Sin embargo, no todas las células poseen las mismas características funcionales exactas. Por ejemplo, la unión del antígeno a los BCR induce su desarrollo como células de memoria (v. más adelante) y como células plasmáticas. Las células plasmáticas son mucho mayores, y capaces de producir y secretar anticuerpos. Inicialmente, las células plasmáticas producen anticuerpos IgM, y más tarde IgG, IgA o IgE. Este proceso de maduración se denomina cambio de isotipo de la inmunoglobulina.

Figura 10-3. Selección clonal de los linfocitos. Sólo el clon de linfocitos que tiene la capacidad única de reconocer el antígeno de interés prolifera y da lugar a células progenitoras. Estas células son específicas para el antígeno inductor, pero pueden tener diferentes funciones. En el caso de los linfocitos B, los clones de células plasmáticas producen anticuerpos, y los clones de células de memoria potencian las posteriores respuestas inmunitarias al antígeno específico. La selección clonal se produce en órganos linfoides secundarios, como los ganglios linfáticos locales.

Del mismo modo, la proliferación clonal de los linfocitos T puede conducir a la producción de más linfocitos T con especificidad de antígeno o a la producción de linfocitos T efectores, como los linfocitos T cooperadores y los linfocitos T citotóxicos. Memoria L a memoria del sistema inmunitario adaptativo se basa en el hecho de que algunos descendientes de los clones expandidos de linfocitos B y T actúan como células de memoria (fig. 10-3, derecha). Estas células imitan la especificidad reactiva de los linfocitos originales que respondían al antígeno, y aceleran la capacidad de respuesta del sistema inmunitario cuando vuelve a encontrar el antígeno (respuesta anamnésica o inmunitaria secundaria), y constituyen la base de la inmunización a través de la vacunación.

RESPUESTAS CELULAR Y HUMORAL El sistema inmunitario adaptativo se divide en dos partes principales: la inmunidad celular y la inmunidad humoral. Como ya se ha mencionado, aunque se presentan como sistemas distintos, ninguna de las partes del sistema inmunitario actúa por separado, sino que trabajan en conjunto, usando las citocinas y otros medios como sistema de comunicación. Los linfocitos B intervienen en la respuesta inmunitaria humoral, mientras que los linfocitos T regulan la respuesta inmunitaria celular. Los subgrupos de linfocitos T CD4 y CD8 («CD», cluster differentiation, grupo de diferenciación) de la inmunidad celular del sistema inmunitario adaptativo tienen diferentes funciones, y se dividen en otros subtipos según su aspecto molecular, su sensibilidad y producción de citocinas, y sus funciones específicas. Estas células forman, con cada una de las demás y con otras células inmunitarias, una compleja red de comunicación y respuesta inmunitaria que constituye la base de la eficiencia, la flexibilidad y la longevidad del sistema inmunitario adaptativo. En la figura 10-4 se resumen, de forma gráfica, las interacciones importantes que se producen entre las células. La figura se organiza según el tipo de antígeno (exógeno o endógeno, izquierda), los procesos de percepción y respuesta (reconocimiento y presentación de antígenos, y respuesta inmunitaria, arriba) y la participación de los linfocitos T y B (respuesta inmunitaria celular y humoral, derecha).

La respuesta celular conlleva la activación de linfocitos T y la liberación de citocinas En las respuestas celulares del sistema inmunitario adaptativo no intervienen los anticuerpos ni el complemento, sino la activación de los macrófagos, los linfocitos NK y los linfocitos T, así como la liberación de diversas citocinas en respuesta a un antígeno. Los linfocitos T vigilan continuamente el organismo y comprueban si los antígenos son extraños a él. Se activan cuando el antígeno se une a un TCR específico además de un elemento coestimulante. El antígeno puede unirse sólo al TCR cuando es presentado por células presentadoras de antígenos en combinación con proteínas del complejo principal de histocompatibilidad. La compleja interacción entre el linfocito T y la célula presentadora de antígeno se denomina sinapsis inmunitaria. En la figura 10-5 y la tabla 10-3 se resumen los acontecimientos que se producen en la sinapsis. Complejo principal de histocompatibilidad E l complejo principal de histocompatibilidad (MHC) es una gran región genómica o familia de genes que se encuentra en la mayoría de los vertebrados. Cuando se activan, los genes del MHC producen moléculas del MHC que desempeñan una función importante en el sistema inmunitario, especialmente en la autoinmunidad. Si el antígeno procede de proteínas extracelulares o bacterias fagocitadas, es digerido en el interior celular en los fagolisosomas y asociado a moléculas de la clase II del MHC, que a continuación presentan el antígeno al TCR de linfocitos T cooperadores CD4+ (fig. 10-4, parte superior). Sólo los macrófagos, las células dendríticas y los linfocitos B pueden hacerlo, de ahí que sean células presentadoras de antígenos CD4.

Figura 10-4. Respuestas inmunitarias celular y humoral del sistema inmunitario adaptativo. Los linfocitos T activados se encargan de las respuestas inmunitarias celulares, y los linfocitos B y los anticuerpos intervienen en las respuestas inmunitarias humorales. El antígeno exógeno activa los linfocitos B, al unirse al receptor de estos linfocitos (BCR), y a los linfocitos T, al unirse al receptor de los linfocitos T (TCR). Sin embargo, la unión al TCR sólo se produce cuando el péptido antigénico es presentado por células presentadoras de antígenos en asociación con proteínas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). El TCR se asocia a CD4 o CD8 dependiendo del tipo de linfocito T. Los antígenos endógenos son presentados (a través de proteínas del complejo principal de histocompatibilidad) a linfocitos T citotóxicos, que destruyen la célula huésped junto con el microorganismo patógeno intracelular. La respuesta inmunitaria consta de dos vías, una que utiliza los linfocitos B (respuesta inmunitaria humoral), y otra que usa los linfocitos T citotóxicos (respuesta inmunitaria celular). Existen millones de tipos diferentes de linfocitos B y T para reconocer a millones de antígenos diferentes. Ag, antígeno; CD, grupo de diferenciación (cluster of differentiation); CPA, célula presentadora de antígeno; IFN, interferón; IL, interleucina; LAK, linfocito citotóxico activado por linfocinas; NK, linfocito citolítico natural; TH, linfocito T cooperador; TNF, factor de necrosis tumoral; Treg, linfocito T regulador.

Los macrófagos se convierten en células presentadoras de antígenos cuando aumentan sus moléculas de la clase II del

MHC en respuesta a la infección y a estímulos apropiados, como lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas. Las células dendríticas se encuentran sobre todo en el tejido periférico, donde ingieren, acumulan y procesan antígenos. Los linfocitos B son activados por la unión del ligando al BCR; por lo tanto, presentan el antígeno concreto al que va dirigido el anticuerpo que ellos expresan. En lo que respecta a otros antígenos, los linfocitos B no son células presentadoras de antígenos muy eficientes. Casi todas las células del organismo pueden presentar antígenos a los TCR de los linfocitos T citotóxicos CD8+. En este caso, el antígeno es un microorganismo patógeno intracelular, que es degradado en el citosol y asociado a moléculas de la clase I del MHC (fig. 10-5, parte inferior). Diferenciación de los linfocitos T Los linfocitos T desempeñan una función fundamental en la inmunidad celular. Se distinguen de otros linfocitos, como los linfocitos B y los linfocitos NK, por la presencia de unos receptores especiales de la membrana denominados receptores de los linfocitos T. La «T» proviene de «timo», el principal órgano responsable de la maduración de los linfocitos T. Existen más de 160 grupos conocidos que cubren la superficie de los leucocitos y otras muchas células. Los CD4 y CD8 se utilizan para identificar subgrupos funcionalmente esenciales de linfocitos T. Por ejemplo, el CD14 es un receptor proteico fijador de lipopolisacáridos que se encuentra en los monocitos y macrófagos, y el CD69 se utiliza como marcador de la activación celular de los linfocitos T, B y NK, y de los macrófagos. Cuando las células que proceden de la médula ósea llegan al timo, los linfocitos T no expresen CD4 ni CD8 (linfocitos T doblemente negativos), pero luego comienzan a expresar ambos marcadores (linfocitos T doblemente positivos). Durante el desarrollo en el timo, los linfocitos doblemente positivos se diferencian y convierten en linfocitos con receptores CD4 o CD8. Ésta es una etapa fundamental, dado que durante este período desarrollan la capacidad de distinguir los péptidos propios de los extraños. En primer lugar, las células que no se unen a complejos MHC/antígeno en un plazo de 3 o 4 días morirán. El resto de las células sufren una selección positiva, lo que significa que proliferan los linfocitos T que se unen a un antígeno (propio o no) que forma un complejo con proteínas de la clase I o II del MHC. Este proceso tiene lugar en la corteza del timo. En ese momento, las células que son específicas para una proteína de la clase II del MHC mantienen el CD4, pierden el CD8 y se convierten en linfocitos T cooperadores. Los linfocitos T que son específicos para una proteína de la clase I del MHC mantienen el CD8, pierden el CD4 y se convierten en linfocitos T citotóxicos.

Figura 10-5. Presentación del antígeno. El antígeno extracelular es fagocitado, degradado en el fagosoma y asociado a moléculas de clase II del complejo principal de histocompatibilidad. A continuación, se presenta en la superficie de la célula, donde se une al receptor del linfocito T (TCR) de los linfocitos T CD4+ cooperadores. Los macrófagos, las células dendríticas y los linfocitos B son las células presentadoras de antígenos. El antígeno intracelular es digerido dentro del proteasoma, asociado a moléculas de clase I del complejo principal de histocompatibilidad, y presentado en la superficie de la célula al TCR de linfocitos T CD8+ citotóxicos. Casi todas las células del organismo pueden presentar antígenos de esta última forma. CD, grupo de diferenciación (cluster of differentiation); CPA, célula presentadora de antígeno; MHC, complejo principal de histocompatibilidad; RE, retículo endoplásmico.

Tras la selección positiva, los linfocitos pasan por una selección negativa en la médula del timo. Durante este proceso, mueren por apoptosis las células que se unen con gran afinidad a complejos formados por MHC y autoantígenos. Esto es de extrema importancia, ya que estas células habrían reaccionado más adelante con péptidos propios y causado enfermedades autoinmunitarias. Las células que se unen con escasa afinidad a complejos MHC/autoantígeno pueden salir del timo. Sólo serán activadas más adelante mediante la unión de gran afinidad a un complejo MHC/antígeno extraño, que es la señal adecuada para la activación inmunitaria. Del mismo modo, la exposición al antígeno extraño de un injerto tisular desencadena una reacción inmunitaria en el organismo. Esto sucede cuando los tejidos del donante y del receptor no son histocompatibles, lo que explica el origen del término «complejo principal de histocompatibilidad». Linfocitos T citolíticos, cooperadores y de memoria Los linfocitos T citolíticos, los linfocitos T cooperadores y los linfocitos T de memoria pueden distinguirse por su función inmunitaria. Los linfocitos T citolíticos, o citotóxicos (CD8+), son linfocitos que liberan linfotoxinas y están destinados a destruir células infectadas por virus u otros microorganismos patógenos. Los linfocitos T cooperadores (CD4+) ayudan a determinar qué tipos de respuesta inmunitaria se producirán para atacar a un patógeno determinado. Estas células carecen de actividad citotóxica, y no destruyen directamente células infectadas ni eliminan a microorganismos patógenos, sino que controlan la respuesta inmunitaria al dirigir a otras células para que realicen estas tareas. Actúan regulando las respuestas inmunitarias innatas y las adaptativas. Los linfocitos T cooperadores dirigen la respuesta inmunitaria mediante la secreción de linfocinas. Estimulan la proliferación de linfocitos B y linfocitos T citotóxicos, atraen a los neutrófilos y activan los macrófagos. La diferenciación de los linfocitos T cooperadores CD4+ en subtipos más conocidos de linfocitos T cooperadores 1 y 2 se produce tras la activación en el sistema linfoide periférico. Cada subtipo produce un conjunto diferente de moléculas efectoras.

De la investigación básica a la clínica / 10-1 Vacunación y vacunas de ADN contra el sida Según una estimación de 2008, alrededor de 1,4 millones de personas en América del Norte y más de 33 millones en todo el mundo están infectadas por el VIH, el virus de la inmunodeficiencia humana que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o sida. Desde el diagnóstico del primer caso, en 1981, más de 25 millones de personas han muerto por esta enfermedad. Una medida preventiva de la diseminación de las enfermedades infecciosas pandémicas, como el sida, sería la vacunación, que ha erradicado, por ejemplo, el virus de la poliomielitis en el hemisferio occidental. En la actualidad se están realizando importantes esfuerzos para elaborar una vacuna contra el sida, aunque hasta la fecha sin resultados satisfactorios. Ello se debe a la gran velocidad de mutación del antígeno diana y a la capacidad del virus de pasar desapercibido para el anticuerpo. El principio de la vacunación, también denominada inmunización, es estimular el sistema inmune adquirido para enfrentarse a las enfermedades. La inmunización pasiva se refiere a la administración de anticuerpos o linfocitos. Estos últimos sólo duran unos cuantos días, por lo que su protección es transitoria. No obstante, en situaciones urgentes puede ser una medida que salve la vida del paciente, como en el caso de una persona que ha sido mordida por un animal portador del virus de la rabia. La inmunización activa es necesaria para aportar protección a largo plazo, ya que genera memoria inmunitaria. En la inmunización frente a las enfermedades víricas, las vacunas suelen contener virus atenuados (debilitados) o inactivados. Las vacunas para la inmunización frente a enfermedades bacterianas suelen contener sólo una parte de las bacterias. Estas vacunas podrían producirse mediante tecnología de recombinación, en la que el gen que codifica el epítopo patógeno de las bacterias se aísla y se expresa en una célula huésped adecuada. En el marco de la lucha contra el sida, se está usando otro tipo de vacuna en algunos ensayos clínicos: la vacuna de ADN. En este caso, se inyectan a la persona genes que codifican proteínas de los patógenos, en lugar de los propios

patógenos. El gen de interés, el ADN plasmídico, se hace crecer en bacterias. Cuando se inyecta en el ser humano, es captado por células presentadoras de antígenos que producen la proteína codificada. Esta proteína antigénica desencadena una respuesta inmunitaria tal como lo hace una vacuna convencional. Las vacunas de ADN son preferibles para la protección frente al VIH, ya que la inoculación con un virus inactivado o atenuado conlleva riesgos. Se ha demostrado, al menos en modelos animales, que las vacunas de ADN activan respuestas inmunitarias celulares y humorales. Esto supone una ventaja, ya que las vacunas que contienen microorganismos inactivados, o subunidades de ellos, inducen la respuesta humoral, pero la respuesta celular que provocan es muy escasa. Otras ventajas del uso de la vacuna de ADN son la capacidad de favorecer la respuesta de los linfocitos T cooperadores 1 o 2, y de inducir una respuesta por linfocitos T citotóxicos. Se cree que estas vacunas proporcionan inmunidad prolongada. Las vacunas de ADN son estables a temperatura ambiente, lo que permite utilizarlas en zonas donde no es posible la refrigeración constante de las vacunas. Por último, las vacunas de ADN son más baratas y fáciles de producir que las convencionales, y pueden manipularse mediante herramientas de tecnología recombinante. Las vacunas de ADN también tienen inconvenientes. La posibilidad de que el ADN plasmídico de la vacuna pueda integrarse en el ADN cromosómico humano supone un problema, ya que esto podría inducir cáncer a causa de la alteración de un gen de división celular o la activación de un oncogén. Otro problema de las vacunas de ADN es la cuestión de la conclusión de sus acciones, pues la estimulación antigénica continua puede causar tolerancia inmunitaria o autoinmunidad. Otra cuestión relacionada con la seguridad es la posible inducción de anticuerpos contra el ADN plasmídico, lo que podría causar enfermedades autoinmunitarias. Todos estos problemas se están estudiando actualmente. Aunque no está clara la efectividad clínica final de las vacunas de ADN, se han obtenido resultados prometedores en ensayos preclínicos contra enfermedades como el sida. Por ejemplo, los linfocitos T cooperadores 1 liberan moléculas efectoras activadoras de los macrófagos: el interferón γ y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Las acciones resultantes, la denominada respuesta de los linfocitos T cooperadores 1, o respuesta de tipo 1, apoyan las actividades de los macrófagos y los linfocitos T citotóxicos del sistema inmunitario celular. Por otro lado, los linfocitos T cooperadores 2 producen moléculas efectoras, como las interleucinas 4, 5, 13, 25, 31 y 33, entre otras muchas citocinas. Esta respuesta de los linfocitos T cooperadores 2, o respuesta de tipo 2, promueve las acciones de los linfocitos B y, por lo tanto, del sistema inmunitario humoral. Los estudios de investigación demuestran que el modelo doble de linfocitos T cooperadores es demasiado simple. Por ejemplo, muchos linfocitos T cooperadores expresan citocinas de ambos perfiles, y con frecuencia se los denomina linfocitos T cooperadores cero. Además, otras células inmunitarias expresan también muchas de las citocinas específicas de los linfocitos T. Se han propuesto varios modelos nuevos que incluyen a los linfocitos T H 17, pero hasta la fecha no se ha aceptado unánimemente este enfoque. Alrededor del 10% de los linfocitos T CD4+ son linfocitos T reguladores (anteriormente conocidos como linfocitos T supresores). Se han denominado varios subtipos, como los linfocitos Tr1 y Th3. Todos tienen en común la capacidad de inhibir el sistema inmunitario y, por lo tanto, son importantes para mantener la homeostasis inmunitaria. Por ejemplo, se sabe que inhiben la producción de linfocitos T citotóxicos cuando ya no se necesitan. Por otro lado, se ha demostrado que los linfocitos T cooperadores también son capaces de «regular» sus propias respuestas, otra indicación de que podría estar próxima una revisión general de la nomenclatura de los linfocitos T. Por último, los linfocitos T de memoria son linfocitos que se vuelven «experimentados» al haberse encontrado con un antígeno durante una infección previa o una vacunación previa, o con una célula cancerosa. Cuando se encuentran por segunda vez con un invasor (microorganismo patógeno), los linfocitos T de memoria producen una respuesta inmunitaria más rápida e intensa que la primera vez. Estas células son fundamentales para la perduración de la inmunidad específica. El retraso de la inmunidad celular Los linfocitos T y sus productos pueden ejercer sus efectos junto con otras células efectoras, como los neutrófilos, los eosinófilos y los mastocitos. La secreción de factores de los linfocitos T que reclutan y activan otras células requiere tiempo y, por lo tanto, los efectos de la activación de los linfocitos T no se perciben hasta 24 h a 48 h después de la provocación del antígeno. Un ejemplo que ilustra esta demora es la reacción de hipersensibilidad retardada (v. Trastornos inmunitarios, más adelante) al derivado proteico purificado (PPD), respuesta que se utiliza para evaluar la exposición previa a las bacterias que causan la tuberculosis. Cuando se inyecta bajo la piel, el PPD provoca la reacción inflamatoria habitual caracterizada por la aparición de eritema y edema local entre 1 y 2 días después de la inyección. Las respuestas inmunitarias celulares, aunque se desarrollan lentamente, son potentes y versátiles. Constituyen la principal defensa frente a muchos microorganismos patógenos. Los linfocitos T son también responsables del rechazo de los injertos tisulares trasplantados (v. Trasplante de órganos e inmunología, más adelante) y de la contención del crecimiento de las células neoplásicas (v. Trastornos inmunitarios, más adelante). Una deficiencia de la inmunidad relacionada con los linfocitos T, como la que se asocia al sida, predispone al paciente afectado a una amplia serie de infecciones graves potencialmente mortales.

La inmunidad humoral está mediada por la secreción de anticuerpos producidos por linfocitos B

Los linfocitos B (con coestimulación) se transforman en células plasmáticas que secretan anticuerpos. La unión del antígeno al BCR activa los linfocitos B, que comienzan a proliferar y madurar en presencia de citocinas producidas por los linfocitos T cooperadores (v. fig. 10-4). En el modelo clásico (poco actualizado), las citocinas que activan los linfocitos B, como la IL-4, forman parte de la respuesta de los linfocitos T cooperadores 2 (TH2). La mayoría de las nuevas células se convierten en células plasmáticas, que producen anticuerpos durante 4 o 5 días, dando lugar a una concentración elevada de anticuerpos en el plasma y otros líquidos corporales. Estos anticuerpos pueden unirse específicamente al determinante antigénico que indujo su secreción. Otros clones de linfocitos B se convierten en linfocitos B de memoria de larga duración (v. figs. 10-3 y 10-4). Se sabe que, a diferencia de la respuesta retardada de la inmunidad celular, los anticuerpos inducen respuestas inmediatas a los antígenos y, por lo tanto, provocan reacciones de hipersensibilidad inmediata (v. Trastornos inmunitarios, más adelante). Estructura de los anticuerpos Los anticuerpos también se denominan inmunoglobulinas. En la figura 10-6 se muestra la estructura principal de un anticuerpo. Cada molécula de anticuerpo, en forma de Y, consta de cuatro cadenas polipeptídicas (dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras) que están unidas por uno o más puentes disulfuro. Existen dos isotipos de la cadena ligera, κ y λ. Las cadenas pesadas tienen cinco isotipos diferentes (α, δ, ε, γ y μ), que constituyen cinco clases diferentes de anticuerpos, cada uno con distintas funciones efectoras (v. más adelante). Cada cadena polipeptídica tiene una región constante, donde la estructura proteica está muy conservada, y una región variable, con una considerable heterogeneidad de secuencias de aminoácidos. Los dominios aminoterminales de cada brazo de la «Y» de las cadenas pesadas y las ligeras se denominan regiones Fab (fragment, antigen binding, fragmento de unión al antígeno), que contienen las regiones que se unen al antígeno. Los anticuerpos son flexibles en el sentido en que la porción Fab puede curvarse, doblarse y rotar. Esta libertad de movimiento permite que se adapten más fácilmente a la forma del antígeno. El extremo carboxiterminal de la cadena pesada se denomina región Fc (fragment crystallizable, fragmento cristalizable). Los neutrófilos, los monocitos y los mastocitos pueden reconocer las regiones Fc a través de sus receptores de Fc. Clases de anticuerpos Existen cinco clases de anticuerpos (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM), que tienen propiedades biológicas específicas relacionadas con determinados antígenos. En la figura 10-6 y la tabla 10-4 se resumen la forma y las funciones de las cinco clases principales de anticuerpos. En la figura 10-6 se muestran además las similitudes del TCR y del BCR con la inmunoglobulina.

Figura 10-6. Anticuerpos y receptores de antígenos. Los anticuerpos son inmunoglobulinas (Ig), de las que existen cinco isotipos (IgA, IgG, IgE, IgG, IgM). No se muestran los cuatro subtipos de IgG ni los dos de IgA, como tampoco la IgA secretora (IgAs). La unidad básica de cada isotipo es un monómero que consta de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, que se unen entre sí mediante enlaces disulfuro y adoptan una configuración en Y. Las cadenas pesadas son diferentes en los diversos isotipos. Cada porción terminal de la Y se denomina Fab, debido a que es el fragmento que contiene el sitio de unión al antígeno (antigen-binding). Un segundo fragmento, el fragmento cristalizable, se denomina Fc. Las IgG, IgD e IgE constan de un monómero, la IgA de dos y la IgM de cinco. El receptor de los linfocitos B se asemeja a un monómero de Ig asociado a la membrana. El receptor del linfocito T contiene una estructura similar al Fab.

La IgG es el principal anticuerpo que se produce en respuesta a encuentros secundarios y de mayor orden con los antígenos. En comparación con las respuestas primarias, las respuestas inmunitarias secundarias son más rápidas y prolongadas, y producen más anticuerpos con mayor afinidad por el antígeno. Por lo tanto, la IgG es el anticuerpo más frecuente en el suero, y es responsable de la inmunidad adaptativa frente a las bacterias y otros microorganismos. La IgG se encuentra en el suero como monómero, y existen cuatro subclases de IgG en el ser humano (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4). La semivida de la IgG es de 23 días, la más prolongada de todas las clases de anticuerpos. Cuando se une al antígeno, la IgG puede activar el complemento sérico y provocar la opsonización. Es capaz de atravesar la barrera placentaria y se secreta en el calostro, protegiendo así al feto y al recién nacido de las infecciones. La IgA suele existir como polímero de la unidad fundamental en forma de Y. En la mayoría de las moléculas de IgA, la cadena de unión (cadena J) une dos unidades de anticuerpo (forma dimérica). Cuando la IgA pasa a través de las células epiteliales, se añade un fragmento antigénico adicional, la pieza secretora. En esta conformación, la IgA se secreta activamente en la saliva, las lágrimas, el calostro y el moco, de ahí que se la conozca como inmunoglobulina secretora (IgAs). La IgA también se encuentra en el suero, sobre todo como isotipo IgA1, producido por los linfocitos B de la médula ósea, mientras que el subtipo IgA2 se encuentra en las secreciones. La IgA tiene una semivida de unos 6 días. La IgM consta de cinco unidades en Y, que también están unidas por cadenas J. El tamaño de la IgM y sus numerosos sitios de fijación de antígenos proporcionan a esta molécula una capacidad excelente de aglutinación de bacterias y células sanguíneas. Aunque puede unirse a diez antígenos, en realidad sólo se une a cinco. Los macrófagos fijos del sistema reticuloendotelial eliminan, de forma rápida y eficaz, estos antígenos aglutinados. La IgM es el primer anticuerpo secretado después de la provocación inmunitaria inicial. Tiene una semivida de unos 5 días. La IgE es un anticuerpo monomérico de tamaño algo mayor que el de la IgG y con una semivida relativamente breve, de unos 3 días. La IgE se une con avidez, a través de su región Fc, a células como los mastocitos y basófilos, que intervienen en las reacciones alérgicas. La IgD se encuentra en el plasma y en la superficie de algunos linfocitos B inmaduros. Tiene una semivida de 3 días. No se conoce su función exacta, pero su presencia ubicua en el reino animal indica que desempeña un papel importante. Se expresa de forma temprana durante la diferenciación de los linfocitos B y se ha propuesto que intervendría en la inducción de la tolerancia inmunitaria. También se ha evidenciado que la IgD activa los basófilos y los mastocitos. La concentración sérica de IgD aumenta durante la infección crónica, pero no se asocia a ninguna enfermedad concreta. Acción de los anticuerpos Los anticuerpos actúan contra los antígenos de tres formas: neutralizan el antígeno, lo opsonizan o estimulan la fijación del complemento para ayudar a los fagocitos.

1. Neutralización. Los anticuerpos pueden unirse a los antígenos formando complejos antígeno-anticuerpo fácilmente reconocibles, que son eliminados por fagocitosis. Los anticuerpos también pueden inmovilizar y aglutinar gérmenes patógenos, de modo que un virus no pueda penetrar en la célula huésped o un microorganismo no pueda colonizar el tejido mucoso. 2. Opsonización. Los anticuerpos IgG se unen a las células infectadas por bacterias o virus en la región Fab. De este modo, el microorganismo patógeno es «marcado» u «opsonizado» para su destrucción por parte de radicales libres y enzimas, o mediante fagocitosis. En este último caso, la porción Fc del anticuerpo se une a los receptores Fc de los fagocitos. Algunos componentes del complemento (p. ej., C3b y C4b) también pueden actuar como opsoninas. 3. Fijación del complemento. El complemento es un grupo de al menos nueve proteínas distintas que circulan en el plasma, pero incluye aproximadamente 25 proteínas y fragmentos proteicos (fig. 10-7). Cuando la primera proteína,

plasma, pero incluye aproximadamente 25 proteínas y fragmentos proteicos (fig. 10-7). Cuando la primera proteína, C1, reconoce los complejos antígeno-anticuerpo IgM o IgG formados previamente, se produce una cascada de acontecimientos (vía clásica). Existe una entrada alternativa a esta vía, en la que los complejos entre residuos de manosa bacterianos y la lectina, una proteína plasmática fijadora de manosa, inician la cascada (vía de la lectina). La cascada conduce a la formación de C3-convertasa a través de la acción de C4 y C2, y por lo tanto, la convertasa tiene la forma C4b2a.

Figura 10-7. Complemento. Las proteínas del complemento (C) complementan la actividad de los anticuerpos en una cascada de acontecimientos para eliminar microorganismos patógenos. El objetivo es producir opsonina C3b, anafilotoxinas y factores quimiotácticos C3a y C5a, así como el complejo de ataque de la membrana (CAM). Este último se inserta en las membranas de las células y causa su lisis. Los complejos antígenoanticuerpo (Ag-Ac) y otros (p. ej., la proteína C reactiva) activan la vía clásica. El C3 hidrolizado espontáneamente y las moléculas de la superficie del patógeno (p. ej., lipopolisacáridos) activan la vía alternativa. La vía de las lectinas se inicia en respuesta a superficies microbianas (manosa) y otros (p. ej., IgA). La vía clásica y la alternativa utilizan la C3-convertasa y la C5-convertasa, enzimas que son estructuralmente diferentes, aunque idénticas desde el punto de vista funcional.

También se forma una variante homóloga de la C3-convertasa (C3bBb) en una vía alternativa, que es activada por pequeñas cantidades de C3b a partir de la hidrólisis espontánea de C3. C3b pasa a estar protegida cuando se une a las superficies de las células microbianas y forma la C3-convertasa a través de los factores D y B. La properdina estabiliza este complejo. En comparación con la vía clásica, la vía alternativa es más rápida, pero requiere antígenos específicos para su activación. Las C3-convertasas de ambas vías conducen a la formación de C3b, que activa la C5-convertasa, otra enzima fundamental de la cascada que forma C5b. Ésta, junto con las cuatro proteínas del complemento (C6, C7, C8 y C9) forma el complejo de ataque de la membrana (CAM). El CAM tubular se inserta en la membrana de la célula diana debido a su naturaleza hidrófoba, lo que permite el paso libre de moléculas pequeñas, iones y agua, y causa la muerte de la célula diana. La fijación del complemento es la base de diversas pruebas diagnósticas para detectar un anticuerpo específico o un antígeno específico en el suero del paciente. La prueba se basa en el principio de que la presencia del anticuerpo (o del antígeno) en el suero del paciente reduce la lisis de células diana añadidas (en general, eritrocitos de oveja), dado que las proteínas del complemento ya se han consumido.

INFLAMACIÓN AGUDA Y CRÓNICA La inflamación es la respuesta inicial del organismo a las infecciones o los traumatismos (fig. 10-8). Aunque la infección microbiana es probablemente la causa más frecuente de inflamación, muchos tipos de lesiones tisulares pueden provocar también reacciones inflamatorias. Entre ellas se encuentran las lesiones mecánicas, la radiación, las quemaduras, la congelación, los irritantes químicos y la necrosis tisular debida a la falta de oxígeno o de nutrientes. El organismo provoca en los tejidos vascularizados una cascada inespecífica de procesos fisiológicos en los que participan elementos del sistema inmunitario innato, con el fin de reparar el daño celular y de restablecer la función normal del tejido. • En una respuesta normal, la inflamación se inicia, se propaga temporalmente y concluye por sí misma. • La inflamación es una respuesta necesaria a la lesión tisular, y es inconcebible una vida humana sin inflamación. • Por otro lado, la inflamación suele excederse en sus reacciones, lo que produce un círculo vicioso de lesiones repetidas e inflamación persistente. • La inflamación está muy relacionada con todo tipo de enfermedades, por lo que el tratamiento antiinflamatorio constituye la base de muchos tratamientos.

Figura 10-8. Inflamación aguda. La inflamación puede producirse por infecciones, agentes físicos y necrosis tisular, y su objetivo es destruir a los invasores y preparar el tejido para su curación y reparación. El proceso es estereotípico, muy complejo, y está controlado por muchos mediadores solubles. Los signos principales son el enrojecimiento (rubor) y el calor, debidos a la vasodilatación y al aumento del flujo sanguíneo, la tumefacción (tumor), debida a la fuga capilar, y el dolor, debido al edema y a la presencia de irritantes de los nervios. Los neutrófilos se encuentran entre las primeras células en llegar a la zona inflamada.

La inflamación aguda es un proceso a corto plazo y se caracteriza por cinco signos cardinales La inflamación recibe su nombre de los signos clínicos, que recuerdan a un «fuego interno». El primer signo es el rubor (enrojecimiento), debido al aumento de flujo sanguíneo secundario a la dilatación de pequeños vasos sanguíneos. El segundo signo es el calor, producido por el metabolismo de los leucocitos y macrófagos que acuden al lugar de la lesión y por el aumento del flujo sanguíneo. Además, puede aparecer fiebre a causa de mediadores químicos de la inflamación, especialmente la IL-1 que actúa en las neuronas hipotalámicas. El tercer signo es el tumor (hinchazón) debido al edema que se produce al acumularse el líquido que sale de los vasos. El cuarto signo es el dolor, producido por los nervios irritados. Diversos mediadores químicos, como las prostaglandinas, la histamina, la bradicinina y la serotonina, pueden afectar directamente a los nociceptores o sensibilizarlos al tacto o al movimiento. En la fase crónica, intervienen nervios de los receptores del tacto que normalmente no transmiten el dolor. A medida que aumenta el conocimiento sobre la complejidad de la inflamación, se han propuesto muchos modelos para ampliar estos cuatro signos a fin de categorizar la gran variedad de respuestas inflamatorias existentes. No obstante, todavía no se aplican habitualmente en la clínica, aparte de la adición de un quinto signo, la pérdida de función, que se debe al funcionamiento de los tejidos en condiciones que no son homeostáticas y del gasto de energía en procesos de reparación.

La inflamación aguda es un proceso de tres fases en el que intervienen la vasodilatación y la migración de células desde la sangre hasta los tejidos Al comenzar una infección, una quemadura u otras lesiones, las células que ya se encuentran en el tejido, principalmente macrófagos residentes, células dendríticas, células de Kupffer y mastocitos, inician la inflamación aguda. Estas células liberan mediadores inflamatorios que provocan cambios funcionales en los tejidos. Uno de los cambios inmediatos que se observan en la inflamación aguda es la vasodilatación y, por lo tanto, el aumento de la permeabilidad. La vasodilatación aumenta el flujo sanguíneo en el área lesionada, en ocasiones hasta diez veces. Además, la pared vascular se vuelve permeable, por un lado debido a la necrosis de las células endoteliales relacionada con la lesión y, por otro, a causa de la retracción de las células endoteliales relacionada con sustancias químicas. La histamina, que es liberada por los mastocitos, los basófilos, los eosinófilos y las plaquetas, es un importante mediador químico de este proceso. Desde el plasma, sale agua, sales y proteínas, como el fibrinógeno, hacia la zona lesionada. El fibrinógeno forma redes de fibrina para atrapar a los microorganismos. El líquido que sale de los vasos se denomina exudado (pus en el caso de una herida infectada). Cuando una zona infectada se licua y se separa del tejido circundante, se habla de un absceso. Como respuesta a las quemaduras, las infecciones o agentes irritantes, pueden formarse ampollas, en las que se acumula líquido linfático. Los leucocitos de la sangre son atraídos y se trasladan al tejido inflamado en un proceso regulado que evoluciona en tres etapas. En la primera, la marginación, acuden los neutrófilos, que forman puentes con células endoteliales en las zonas inflamadas. Estos puentes están formados por selectinas: selectinas P y E en las células endoteliales, y selectinas L en los neutrófilos. En la segunda etapa, la rotación, los neutrófilos se mueven a lo largo del endotelio como si estuvieran rodando, ya que los puentes son inicialmente laxos, y se forman y sueltan de manera continua. Finalmente, se constituye una conexión más firme entre las integrinas de los neutrófilos y las moléculas de adhesión intracelular y vascular en el lado endotelial. En el tercer paso, denominado diapédesis o trasmigración, los neutrófilos migran activamente a través de la membrana basal del vaso sanguíneo hacia el tejido, con la ayuda de la conexión firme, pero sin dañar las células endoteliales. Después de los neutrófilos, los monocitos son atraídos a esa zona y se diferencian en macrófagos cuando abandonan la sangre. Más tarde se suman los linfocitos. El aspecto y el aumento de los monocitos no granulares y los linfocitos señalan la transición hacia la inflamación crónica.

Se forman mediadores inflamatorios que mantienen la respuesta inflamatoria Los mediadores inflamatorios son moléculas solubles que actúan localmente en el lugar de la lesión y coordinan las respuestas inflamatorias. Entre los mediadores exógenos (producidos fuera del organismo) se encuentran las endotoxinas, una familia de toxinas bacterianas asociadas al complejo lipopolisacárido de las bacterias gramnegativas. Las endotoxinas se liberan de las bacterias lisadas, y se unen a receptores situados en los monocitos y los macrófagos, activándolos. Se liberan mediadores endógenos (producidos dentro del organismo) de las células lesionadas o activadas en la zona de la inflamación. Son muchas las sustancias que regulan la inflamación, y un gran número de ellas tienen funciones aparentemente redundantes. En la tabla 10-5 se muestran varias de estas funciones; algunas de ellas ya se mencionaron como parte del sistema inmunitario innato, lo que demuestra la estrecha relación entre ambos tipos de respuesta. Muchos mediadores pueden interactuar con múltiples receptores, y suelen ejercer diversas funciones. Por ejemplo, la histamina interactúa con tres receptores: los receptores H1 intervienen en los efectos vasculares proinflamatorios agudos, mientras que la activación de los receptores H2 causa reacciones antiinflamatorias; los receptores H3 participan en el control de la liberación de histamina. Desde el punto de vista estructural, los mediadores inflamatorios pertenecen a muchas categorías diferentes, como las proteínas (p. ej., complemento, anticuerpos y proteínas de la fase aguda de la inflamación), los lípidos (p. ej., prostaglandinas y factor activador de las plaquetas), aminas (p. ej., histamina), gases (p. ej., óxido nítrico), cininas (p. ej., bradicinina) y neuropéptidos (p. ej., sustancia P). Muchos mediadores derivados del plasma se encuentran en forma de precursores, y para activarse deben ser escindidos por acción enzimática. Por ejemplo, la trombina es necesaria para transformar el fibrinógeno soluble en fibrina insoluble, y formar así los coágulos sanguíneos. Los mediadores derivados de células pueden estar preformados (p. ej., histamina) o sintetizarse según las necesidades (p. ej., prostaglandina).

Los perfiles de las citocinas inflamatorias constituyen un biomarcador de la gravedad de la inflamación Una clase importante de mediadores son las citocinas, productos celulares que son sintetizados de novo en respuesta a estímulos inmunitarios. Suelen actuar a corta distancia y durante un período breve. Entre ellas se encuentran las linfocinas (citocinas sintetizadas por los linfocitos), las monocinas (sintetizadas por los monocitos), las quimiocinas (factores quimiotácticos sintetizados por diversas células) y las interleucinas (IL; son fabricadas por un leucocito y actúan sobre otros leucocitos).

Algunas enfermedades inflamatorias presentan perfiles de citocinas característicos, por lo que la inhibición de las citocinas proinflamatorias puede ayudar a tratarlas. La tríada clásica de citocinas proinflamatorias está formada por IL-1, IL-6 y TNF-α. A continuación se presentan las fuentes, las dianas principales y las actividades más importantes, junto con las de la IL-8 y el INF-γ, otros dos factores importantes desde el punto de vista clínico. Interleucina 1: los fagocitos, los linfocitos, las células endoteliales y otras células producen IL-1, que actúa sobre los linfocitos, los macrófagos y las células endoteliales. Activa las células, aumenta la expresión de moléculas de adhesión, e induce la aparición de fiebre y la liberación de proteínas de la fase aguda. Interleucina 6: los linfocitos, los macrófagos, los fibroblastos y las células endoteliales producen IL-6, que actúa sobre los linfocitos B y los hepatocitos. Además de promover la diferenciación de los linfocitos B, estimula la producción de proteínas de fase aguda de la inflamación y la aparición de fiebre. Factor de necrosis tumoral α: el TNF-α deriva de los macrófagos, los mastocitos, los linfocitos y las células endoteliales. Sus dianas y efectos son similares a los de la IL-1. Además, estimula la angiogenia y tiene otras funciones aparte de la inflamación. Interleucina 8: la IL-8 ha pasado a denominarse CXCL8, ya que es una quimiocina producida por macrófagos, células endoteliales y fibroblastos. Actúa sobre los neutrófilos, los basófilos y los linfocitos T. Sus principales acciones son quimiotácticas y angiógenas. Interferón γ: el IFN-γ es producido por los linfocitos T y los linfocitos NK. Actúa en los leucocitos, las células tisulares y los linfocitos T cooperadores. En la inflamación, activa a los fagocitos y aumenta la adhesión de los leucocitos al endotelio. En respuesta a la IL-1, la IL-6 y otros factores, el hígado produce proteínas sanguíneas de fase aguda, entre las que destaca la proteína C reactiva, que se utiliza para realizar el seguimiento de la gravedad y la progresión de algunas enfermedades cardiovasculares. Otro ejemplo son las proteínas amiloides A séricas de fase aguda (A-SAA). Una de sus funciones es atraer células inmunitarias a la zona inflamada. Su concentración sanguínea puede aumentar hasta mil veces durante la inflamación, por lo que se utilizan como marcadores en algunas enfermedades autoinmunitarias.

La inflamación aguda es un proceso estereotípico y muy complejo que concluye por sí mismo La biología molecular moderna añade múltiples niveles de complejidad al modelo de inflamación aguda presentado como un proceso estereotípico del sistema vascular. Por ejemplo, se ha demostrado que factores independientes de la vasculatura pueden desencadenar y regular aspectos de la inflamación y la reparación. La vibración y la hipoxia pueden causar la liberación de histamina de los mastocitos (desgranulación), iniciando así acontecimientos inflamatorios. La carga mecánica de los fibroblastos de los tendones puede modular su respuesta durante la inflamación, promover su destrucción cuando las cargas son elevadas, y protegerlos de la apoptosis inflamatoria cuando las cargas son pequeñas. Además, las sustancias proinflamatorias pueden aumentar sin que se produzca una invasión coincidente y sin la estimulación de las células inflamatorias. En circunstancias normales, la inflamación aguda se resuelve por sí misma. Los mediadores químicos desaparecen, ya sea por su breve semivida, o bien porque son inactivados por enzimas (p. ej., las cininasas inactivan a las cininas).

Los sustratos se consumen, y el flujo linfático aleja los mediadores a más velocidad de la que son producidos. Las citocinas antiinflamatorias, como IL-4, IL-10 y el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), inducen la reparación del tejido dañado. Después de la inflamación, el tejido que pueda regenerarse se restaurará casi por completo; en caso contrario, se forma una cicatriz.

INFLAMACIÓN CRÓNICA La inflamación crónica es la incapacidad de resolver la inflamación, y suele causar un daño corporal importante. Se produce cuando ni el agente ni el huésped son suficientemente potentes para superar al otro (p. ej., en el caso de la osteomielitis, la infección del hueso), cuando existe una exposición prolongada al agente tóxico (p. ej., silicosis por inhalación de polvo de sílice cristalino) o como parte de procesos patológicos autoinmunitarios (p. ej., artritis reumatoide). También puede producirse sin ir precedida de inflamación aguda (p. ej., en la tuberculosis). La inflamación crónica puede durar semanas, meses o años, y causa lesiones crónicas, formadas por tejido conectivo la xo (tejido de granulación), fibroblastos infiltrados y células inflamatorias. Los monocitos-macrófagos son, con diferencia, el tipo predominante de célula inflamatoria. Es el único tipo de célula presente en una inflamación crónica debida a un agente no antigénico, como el hilo de sutura. Si los agentes lesivos también son antigénicos, aparecen otros tipos de células, como los linfocitos, las células plasmáticas y los eosinófilos. La inflamación crónica se caracteriza por la lesión tisular progresiva por especies reactivas del oxígeno y proteasas que son secretadas por las células inflamatorias. Otros productos, como el ácido araquidónico y las citocinas proinflamatorias, amplían y propagan esta lesión tisular, que debilita al organismo y hace que sea más vulnerable a las infecciones y a la inflamación posterior. Se trata de un círculo vicioso que produce síntomas clínicos típicos de las enfermedades inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide, la ateroesclerosis o la psoriasis. Una inflamación incontenible combinada con la supresión inmunitaria puede conducir a un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, al que se denomina sepsis, o septicemia, cuando la inflamación se debe a una infección. En los casos graves, puede causar un fallo orgánico y la muerte. Las enfermedades inflamatorias crónicas pueden afectar a cualquier parte del cuerpo; por ejemplo, la miocarditis es la inflamación del miocardio y la nefritis es la inflamación del riñón. No obstante, algunas afecciones inflamatorias no siguen la terminología convencional: la más frecuente es el asma; otro ejemplo es la neumonía, término más utilizado que el de «neumonitis» para designar la infección del parénquima pulmonar.

La inflamación crónica es tanto un síntoma como una causa de enfermedad Se ha contemplado con considerable interés el papel de la inflamación en enfermedades que tradicionalmente no fueron clasificadas como inflamatorias. De hecho, hoy en día se reconoce que la inflamación es un componente patológico fundamental en muchas afecciones, desde las enfermedades de Alzheimer y Parkinson hasta la diabetes y ciertos tipos de cáncer (p. ej., el cáncer de colon). Aunque la asociación entre la inflamación y la enfermedad se conocía desde hace tiempo, la primera se consideraba principalmente el resultado de la enfermedad, más que una causa de ésta. En los estudios realizados, se ha demostrado claramente que el ciclo destructivo y autoestimulado entre el estrés oxidativo y la inflamación resultante produce más estrés oxidativo, y contribuye a la aparición de enfermedades crónicas. Esta cadena de acontecimientos puede producirse inicialmente en un nivel bajo y asintomático, lo que hace suponer que la inflamación crónica subaguda podría ser la causa de diversas enfermedades.

ANTIINFLAMATORIOS Los corticoesteroides son los fármacos antiinflamatorios más potentes de los que se dispone actualmente. Inhiben la acumulación de neutrófilos en las zonas de inflamación (v. Neuroendoinmunología, más adelante), pero también tiene efectos amplios en otras células y otros procesos inflamatorios. Ésta es la razón de sus abundantes efectos secundarios, que van desde la osteoporosis hasta la alteración del eje hipotálamo-hipofisario. L o s antiinflamatorios no esteroideos inhiben la ciclooxigenasa (COX), que interviene en la producción de prostaglandinas. Existen al menos dos isoformas de esta enzima. La COX-1 se encuentra en las plaquetas y cataliza la producción de tromboxano A2. La inhibición de la COX-1 reduce la coagulación de la sangre, de modo que los inhibidores de esta enzima se utilizan como anticoagulantes. La COX-2 se expresa en los vasos sanguíneos y los macrófagos en respuesta a la inflamación, y da lugar a la producción de prostaglandina I2. Los fármacos que bloquean específicamente la COX-2 pueden reducir el dolor de origen inflamatorio. Sin embargo, tanto la COX-1 como la COX-2 se encuentran en muchos más sitios, lo que explica los numerosos efectos secundarios de los inhibidores de COX. Entre los tratamientos alternativos se encuentra una amplia variedad de sustancias naturales con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, pero cuyos mecanismos de acción no suelen conocerse de forma adecuada. Entre estas sustancias se encuentran la vitamina E, plantas medicinales como la manzanilla, y complementos como las glucosaminas, entre otros. Como los efectos secundarios o las dudas que se asocian a muchos antiinflamatorios existentes suelen superar a los beneficios, uno de los puntos principales de la investigación médica del siglo xxi estriba en desarrollar nuevas estrategias antiinflamatorias. En general, los nuevos fármacos pretenden actuar en vías específicas, y no en procesos inflamatorios generales. Por ejemplo, los modificadores de los leucotrienos, que constituyen una clase relativamente nueva de antiinflamatorios para los pacientes asmáticos, bloquean de forma específica los productos del metabolismo del ácido araquidónico, y pueden evitar los episodios de asma antes de que comiencen.

Enfoque clínico / 10-1 Alergias y asma Los datos epidemiológicos confirman lo que muchos padres sospechan: sus hijos son más vulnerables a las alergias que ellos cuando eran niños. En los 30 últimos años, la prevalencia de alergias ha aumentado enormemente en Estados Unidos y en todo el mundo, proporcionalmente más en los países desarrollados que en países más pobres, y más en las zonas urbanas que en las rurales. Una hipótesis, a la que suele denominarse modelo de la higiene, propone que los niños que no están suficientemente expuestos a antígenos o a microorganismos inocuos del suelo o del agua en etapas tempranas de su vida no desarrollan adecuadamente la respuesta celular de los linfocitos T cooperadores 1. Esto produce un desequilibrio hacia las respuestas de los linfocitos T cooperadores 2, que existen desde el nacimiento. Aunque esta hipótesis es controvertida por ser extremadamente simplificada, es indudable que las diversas manifestaciones de la inflamación alérgica se deben a linfocitos T cooperadores 2 que han sido equivocadamente activados. E l asma es un trastorno alérgico frecuente. Unos 23 millones de personas, entre ellas casi 7 millones de niños, sufren asma. Pertenece a los trastornos por hipersensibilidad de tipo I y se caracteriza por la constricción excesiva de las vías respiratorias en respuesta a muchos estímulos provocadores. Los alérgenos típicos que causan el asma atópica (también denominada extrínseca o alérgica) son la caspa de animales, los excrementos de ácaros del polvo, el polen de gramíneas y antígenos de cucarachas. El esfuerzo extenuante o las preocupaciones podrían desencadenar el asma no atópica. Los síntomas de ambos tipos de asma son similares: sibilancias, disnea, opresión torácica y tos. Estos síntomas se deben a la inflamación crónica de las vías respiratorias, que produce hinchazón. La broncoconstricción, la producción excesiva de moco y el aumento del depósito de colágeno incrementan aun más la restricción del flujo de aire hacia los pulmones y desde ellos. La aparición de los síntomas asmáticos depende finalmente de la presencia de linfocitos T cooperadores 2, que secretan una serie característica de citocinas. Entre ellas, la IL-4 activa los linfocitos B para producir anticuerpos IgE, que se unen a los mastocitos, los eosinófilos y otras células de las vías respiratorias a través de receptores que son específicos de las porciones Fc de los anticuerpos. En posteriores encuentros con el antígeno, se produce la unión de las IgE de la superficie de los mastocitos y los eosinófilos, con la consiguiente activación de las células, y la liberación de histamina y leucotrienos. Estos y otros factores inflamatorios atraen células inflamatorias hacia los pulmones, entre ellas más linfocitos T cooperadores, y se produce un ciclo lesivo de retroalimentación positiva inmunitaria. La IL-4, junto con la IL-9, también es necesaria para la maduración de los mastocitos, y junto con la IL-5, para el reclutamiento de los eosinófilos. Existen varios tratamientos que interfieren en los diferentes procesos alérgicos. Los antihistamínicos para el tratamiento del asma atópica actúan en los receptores H1 o impiden la liberación de histamina de los mastocitos. La epinefrina y los agonistas β2 selectivos para el tratamiento de la anafilaxia sistémica regulan el sistema nervioso simpático (v. Neuroendoinmunología). Para eliminar la inflamación, se administran corticoesteroides y antagonistas de los receptores de leucotrienos. La inmunoterapia (también denominada hiposensibilización o desensibilización) consiste en la aplicación por vía subcutánea de inyecciones que contienen cantidades crecientes de un extracto de antígenos. El sistema inmunitario responde con concentraciones gradualmente mayores de anticuerpos de tipo IgG, lo

que parece ayudar a evitar que se produzcan reacciones importantes cuando el antígeno se encuentra posteriormente de forma natural.

TRASPLANTE DE ÓRGANOS E INMUNOLOGÍA Tanto los órganos como los tejidos pueden trasplantarse. Entre los órganos que se trasplantan se encuentran el corazón, el hígado, el pulmón, el páncreas, el intestino y el timo. Los tejidos que se trasplantan son la córnea, la piel, las válvulas cardíacas, las venas, los huesos y los tendones. Los trasplantes de huesos y tendones se denominan injertos osteomusculares. El trasplante renal es el que se realiza con más frecuencia en todo el mundo, aunque los trasplantes osteomusculares (tisulares) son diez veces más frecuentes que los renales. El trasplante de órganos está indicado cuando se ha producido un daño irreversible y no pueden aplicarse otros tratamientos. A principios de la década de 1950, se trasplantó el primer riñón humano al gemelo univitelino del donante. Este tipo de trasplante se denomina isotrasplante, dado que el donante y el receptor son genéticamente idénticos. En el año 2008, se trasplantaron en Estados Unidos unos 14 000 riñones; en la mayoría de los casos se trató de alotrasplantes, es decir, trasplantes entre personas genéticamente diferentes. El riñón, el pulmón y el hígado pueden proceder de donantes vivos, dado que una persona puede vivir con un riñón o un pulmón, y el tejido hepático se regenera. Los trasplantes de corazón, de todo el pulmón, de páncreas y de la córnea proceden de donantes fallecidos. Los denominados trasplantes no vitales consisten en la sustitución de partes del cuerpo, como la mano, la rodilla, el útero, la tráquea o la laringe. El tejido que se trasplanta de un lugar a otro en la misma persona se denomina autoinjerto. La piel y los vasos sanguíneos son los tejidos que más se utilizan en este tipo de trasplante. Aunque desde el punto de vista tecnológico el trasplante es una opción terapéutica viable, está limitada sobre todo por el hecho de que la demanda de órganos es inmensamente superior a los órganos disponibles. Un intento de superar esta escasez de órganos de donantes es el trasplante de xenoinjertos, en el que se utilizan tejidos animales para sustituir órganos humanos. Otras dos opciones para la sustitución de los tejidos son los órganos artificiales y el trasplante de células progenitoras, que pueden ser capaces de regenerar órganos. Este último es el «santo grial» de la sustitución de órganos, dado que el nuevo tejido no sería reconocido como extraño si las células progenitoras proceden del receptor. Sin embargo, hasta la fecha estas alternativas no funcionan tan bien como el alotrasplante de órganos.

Enfoque clínico / 10-2 Trasplante de médula ósea Cuando un paciente tiene una enfermedad medular terminal, como la leucemia o la anemia aplásica, a menudo la única posibilidad de curación es un trasplante de médula ósea. En este procedimiento se utilizan células sanas de la médula ósea para sustituir el sistema hematopoyético afectado del paciente. Para encontrar un donante adecuado, se analizan los leucocitos sanguíneos de los posibles donantes (por lo general, familiares cercanos) para determinar si los patrones antigénicos son compatibles con los del receptor. El trasplante sólo es satisfactorio si los antígenos HLA del paciente son muy semejantes a los del receptor. Dado que existen diversos determinantes antigénicos y que cada uno puede estar ocupado por uno cualquiera de diversos genes, existen miles de posibles combinaciones de antígenos leucocitarios. La probabilidad de que las células de una persona se correspondan, al azar, con las de otra es inferior a 1 por 1 millón. La composición antigénica de los leucocitos de la médula ósea y la sangre periférica son idénticas, de modo que el análisis de los leucocitos sanguíneos suele aportar suficiente información para determinar si las células se trasplantarán con éxito. Actualmente, se están estudiando las células progenitoras de la sangre periférica para comprobar si pueden usarse de forma tan eficaz como las células progenitoras hematopoyéticas. Esto reduciría al mínimo el dolor y los riesgos que afrontan los donantes. Si los leucocitos trasplantados son significativamente diferentes del tipo de tejido del receptor, el sistema inmunitario del paciente puede reconocerlos como extraños y, por lo tanto, rechazarlos, fenómeno que se denomina respuesta del injerto contra el huésped. No obstante, a menudo desempeña un papel menor, dado que el paciente está inmunodeprimido y el sistema inmunitario no puede reaccionar con contundencia. El principal problema de los trasplantes de médula ósea consiste en que los linfocitos T funcionales del trasplante reconocen el tejido del huésped como extraño y producen una respuesta inmunitaria; es lo que se denomina enfermedad de injerto contra huésped. La enfermedad suele comenzar con una erupción cutánea, cuando los linfocitos trasplantados invaden la dermis, y puede causar la muerte cuando los linfocitos destruyen todo el sistema orgánico del receptor de la médula. Existen varios métodos para reducir la morbilidad de los trasplantes de médula ósea. Los inmunodepresores, entre ellos los esteroides, la ciclosporina y el antisuero antilinfocitos T, reducen de un modo eficaz la función inmunitaria de los linfocitos trasplantados. Otra estrategia útil consiste en la eliminación física de los linfocitos T de la médula ósea antes del trasplante; así, la médula ósea sin linfocitos T es mucho menos capaz de causar una enfermedad de injerto contra huésped que una médula ósea no sometida a este tratamiento. Estas técnicas han aumentado sustancialmente el número de posibles donantes de médula ósea para un paciente determinado. Son muchos los problemas que considerar y los retos que superar, que implican cuestiones éticas, sociales y legales. Por mencionar algunas, el xenotrasplante puede introducir nuevas enfermedades en el ser humano y conducir al tratamiento irrespetuoso de los animales. El uso de órganos animales y artificiales puede causar problemas de

autoestima como resultado de la presencia de tejido no humano en el organismo, y el tratamiento con células progenitoras conlleva el riesgo de sufrir cáncer.

La histocompatibilidad es el criterio más importante de compatibilidad en la donación de órganos La razón principal de la escasez de órganos para trasplante es que la sangre y el tejido del donante y la sangre y el tejido del receptor deben tener marcadores inmunogénicos similares para evitar el rechazo; por ejemplo, se producirá un rechazo en cuestión de minutos en casi todos los casos de trasplante renal en los que no haya compatibilidad del grupo sanguíneo AB0 entre el donante y el receptor. Para que el trasplante tenga éxito, es fundamental que el receptor no tenga, o no desarrolle, anticuerpos contra el antígeno leucocitario humano o antígeno principal de histocompatibilidad (HLA) del donante. Los HLA son los antígenos humanos del complejo principal de histocompatibilidad. Estos antígenos se encuentran en la superficie de la mayoría de las células, pero se descubrieron primero en los leucocitos. Como requisitos mínimos, los equipos que realizan trasplantes examinan sólo seis de los muchos antígenos HLA (dos antígenos A, dos B y dos DRB1) para emparejar los donantes con los receptores. Sin embargo, las investigaciones realizadas han demostrado que la concordancia en lo que respecta a otros antígenos HLA y otros factores, como la edad, la raza y el sexo, mejora la probabilidad de que el trasplante se realice con éxito. Aunque la tipificación tisular reduce el riesgo de rechazo del trasplante, la compatibilidad entre el donante y el receptor nunca es perfecta (excepto en el caso de gemelos univitelinos), y la realidad de la práctica clínica exige el trasplante de órganos entre donantes y receptores que no son tan compatibles como cabría desear, por lo que los síntomas clínicos debidos al ataque inmunitario del trasplante son muy frecuentes. En la tabla 10-6 se resumen los tres diferentes tipos de rechazo del trasplante, según el tiempo transcurrido desde el mismo. Los fármacos inmunodepresores reducen enormemente el riesgo de rechazo. Existen numerosos fármacos que inhiben diferentes procesos inmunitarios. Muchos de ellos reducen las respuestas no deseadas de los linfocitos T. Antes del trasplante medular, se utiliza la destrucción completa de los linfocitos T y de otros leucocitos mediante radiación corporal total (v. cap. 9).

TRASTORNOS INMUNITARIOS En la tabla 10-7 se presenta una lista de trastornos inmunitarios que no pretende ser exhaustiva, sino aportar un contexto que pueda ampliarse en los cursos de patología. Se organizan en tres clases: trastornos por hipersensibilidad, trastornos por inmunodeficiencia y trastornos autoinmunitarios. En muchas enfermedades intervienen mecanismos que pertenecen a varias categorías de la tabla. Un ejemplo es la artritis reumatoide. Se cree que un antígeno desconocido que estimula la formación de anticuerpos, característico de la hipersensibilidad de tipo III, inicia la artritis reumatoide. Esto daña las articulaciones y, como resultado, se liberan autoantígenos, que perpetúan la enfermedad de la forma que caracteriza a las enfermedades autoinmunitarias. Los linfocitos T son atraídos y activan a los macrófagos, lo que produce una inflamación crónica. Las respuestas inmunitarias, dominadas por los linfocitos T cooperadores 1, características de las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV, perpetúan la enfermedad.

La disfunción del sistema inmunitario se produce por tres vías: hiperreactividad, incapacidad de respuesta y respuesta inadecuada Como ya se ha mencionado, cuando se resuelve una infección en condiciones normales, la respuesta inflamatoria concluye activamente para impedir que el tejido resulte lesionado de forma innecesaria. Cuando esto no se consigue, se produce una inflamación crónica y daño tisular. En consecuencia, el sistema inmunitario debe ser sensible a los microorganismos patógenos y actuar con la necesaria potencia para destruir el patógeno, ya que incluso un pequeño número de microorganismos residuales podría poner pronto en peligro al organismo. Sin embargo, este mecanismo corre el riesgo de exagerarse. El asma, la fiebre mediterránea familiar (episodios recidivantes de peritonitis, pleuritis y artritis) y la enfermedad de Crohn (una enfermedad intestinal inflamatoria) son ejemplos de trastornos inmunitarios y lesión tisular causados por la inflamación crónica. Hiperreactividad Los trastornos inmunitarios más frecuentes debidos a hiperreactividad del sistema inmunitario son las alergias (anafilaxia, en el caso de las formas graves). Las alergias se clasifican en cuatro tipos: trastorno por hipersensibilidad de tipo I a tipo IV (tabla 10-7). Dependiendo de la sensibilidad de la persona afectada, las alergias pueden causar síntomas localizados o generales. Las reacciones localizadas suelen ser bifásicas, con una respuesta inmediata, que principalmente se debe a la histamina (eritema, pápula y reacción eritematosa), y una respuesta retardada, que puede durar varias horas. Las reacciones generales a veces son potencialmente mortales, debido al descenso súbito de la presión arterial a causa de la vasodilatación general y debido a la obstrucción de las vías respiratorias por contracción del músculo liso. Inmunodeficiencia La inmunodeficiencia (o deficiencia inmunitaria) es una afección en la que la capacidad del sistema inmunitario de combatir una infección es deficiente o está ausente. A esta categoría pertenecen muchos trastornos, aunque el número de personas con inmunodeficiencia congénita es escaso. El estudio de estas enfermedades revela importantes datos sobre la inmunología celular y molecular. Por ejemplo, la inmunodeficiencia combinada grave, conocida también como «enfermedad del niño de la burbuja», es un grupo de trastornos congénitos que se caracterizan por una respuesta inmunitaria escasa o nula. Las investigaciones realizadas han demostrado que, en la forma asociada al cromosoma X, los linfocitos T tienen alterada su función como resultado de una mutación de la cadena γ del receptor de la IL-2. Las consecuencias inmunitarias de la ausencia de señalización de IL-2 son graves y pueden causar la muerte del paciente en el primer año de vida.

Autoinmunidad La autoinmunidad es la incapacidad del organismo de reconocer sus tejidos como propios, lo que hace que ataque a sus propias células y tejidos. Las enfermedades causadas por esta respuesta inmunitaria aberrante se denominan enfermedades autoinmunitarias, y entre ellas se encuentran la diabetes mellitus de tipo 1, el lupus eritematoso sistémico (LES), la enfermedad de Graves y la artritis reumatoide. Factores genéticos y ambientales, así como el sexo, contribuyen a la aparición de muchas enfermedades autoinmunitarias. Por ejemplo, aproximadamente el 75% de los 24 millones de estadounidenses que sufren enfermedades autoinmunitarias son mujeres. Aunque intervienen muchos factores, sigue sin conocerse bien el mecanismo desencadenante de la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias. Por ejemplo, el LES es una enfermedad autoinmunitaria crónica que afecta a múltiples órganos. No se conoce apenas su causa, aunque está claro que existe cierta predisposición genética, ya que en los gemelos univitelinos el riesgo de contraer LES es 3 a 10 veces mayor. Lo más probable es que las hormonas desempeñen algún papel, ya que el 90% de los pacientes con LES son mujeres. Por último, parece que determinados factores ambientales, como algunos medicamentos, el estrés y otras enfermedades, también pueden causar LES.

Las células inmunitarias pueden volverse carcinógenas y causar neoplasias malignas hemáticas Las neoplasias malignas hemáticas no se muestran en la tabla 10-7 porque suelen constituir una categoría distinta. Al igual que cualquier célula, las células del sistema inmunitario pueden crecer de forma descontrolada. El mieloma múltiple es un cáncer de células plasmáticas habitualmente incurable. La leucemia, la proliferación anormal de los leucocitos, es el cáncer más frecuente en la infancia. Los linfomas constituyen un grupo diverso de neoplasias malignas que se manifiestan como masas sólidas específicas del sistema linfático. L o s oncogenes inmunitarios (genes que hacen que las células inmunitarias se vuelvan tumorales) pueden ser inducidos espontáneamente, pero su persistencia aumenta cuando existen carcinógenos o virus. Por ejemplo, el virus de la leucemia de linfocitos T humana de tipo 1 puede causar leucemia aguda y linfoma de linfocitos T, y el virus de EpsteinBarr, de la familia de los herpesvirus, se relaciona con el linfoma de Burkitt y, posiblemente, con el linfoma de Hodgkin.

Los antígenos tumorales son útiles para identificar las células tumorales y sirven de posibles dianas de la inmunoterapia antineoplásica Algunas leucemias y linfomas son fáciles de diferenciar, desde el punto de vista histológico, de los tejidos sanos, pero otros no. Por ejemplo, los linfoblastos de la leucemia linfoblástica aguda tienen un aspecto diferente al de los linfocitos

normales. Sin embargo, las células de la leucemia linfocítica crónica son difíciles de distinguir de las células normales, y la enfermedad podría parecer un recuento linfocítico fisiológicamente elevado. En este caso, la identificación de marcadores celulares específicos, que no se encuentran en las células sanas, ayuda al diagnóstico. En consecuencia, la inmunología tumoral identifica antígenos específicos de tumores. Algunos antígenos tumorales, como antígenos normales sobreexpresados, proteínas mutadas o antígenos víricos, pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario (en un proceso denominado vigilancia inmunitaria) para desarrollar la inmunidad antitumoral. Éste es uno de los motivos por los que las personas con inmunodeficiencias debidas a infecciones previas, a otras enfermedades o a la edad tienen mayor probabilidad de sufrir neoplasias malignas. Por ejemplo, aunque la mayoría de los pacientes con linfoma de Burkitt siguen estando sanos cuando son infectados, es el cáncer infantil más frecuente en África central, donde el paludismo y la desnutrición influyen en la debilidad inmunitaria. No obstante, la mayoría de las neoplasias malignas afectan a personas con un sistema inmunitario normal. La razón es que las células tumorales desarrollan mecanismos para eludir o alterar las respuestas inmunitarias apropiadas. Entre estos mecanismos se encuentran la pérdida o la reducción de la expresión de las proteínas del complejo principal de histocompatibilidad, y la secreción de citocinas como el TGF-β. El combate resultante del sistema inmunitario contra el cáncer que ya se ha desarrollado ha llevado hasta la inmunoterapia del cáncer, que está evolucionando rápidamente, y que pretende aumentar las defensas naturales del organismo contra los tumores malignos. La inmunización activa con antígenos tumorales y citocinas, o los tratamientos con anticuerpos antitumorales son ejemplos de este tipo de tratamiento.

NEUROENDOINMUNOLOGÍA La neuroendoinmunología es el estudio de la interacción entre los sistemas nervioso, endocrino e inmunitario. Estos sistemas intercambian gran cantidad de información (fig. 10-9). Por ejemplo, comparten diversos receptores iguales, y sintetizan y secretan algunas moléculas idénticas, como hormonas peptídicas, neurotransmisores y citocinas. En consecuencia, no resulta sorprendente que la intensidad de la respuesta inmunitaria dependa no sólo del tipo de antígeno, o de la edad y la constitución genética de la persona, sino también de su modo de vida, su carácter emocional y la capacidad de afrontar el estrés.

El sistema inmunitario está afectado por señales neuronales y hormonales al estrés Se sabe que la respuesta de estrés fisiológica afecta al sistema inmunitario. En consecuencia, las personas estresadas, por ejemplo, por la pérdida de un familiar o por exámenes, enferman más fácilmente.

Figura 10-9. Integración del sistema inmunitario con el sistema nervioso y el endocrino. Los sistemas inmunitario, endocrino y nervioso sintetizan algunos de los mismos neuropéptidos, hormonas, timosinas y linfocinas que actúan como moléculas de comunicación y regulan la homeostasis corporal.

Durante una respuesta inmunitaria, las citocinas como la IL-1 estimulan la actividad de las neuronas hipotalámicas paraventriculares para que liberen el factor liberador de corticotropina (CRF), que inicia la respuesta de estrés fisiológica, cuyo propósito es recuperar la homeostasis fisiológica. En la hipófisis, el CRF estimula la expresión de la proopiomelanocortina, que se convierte en β-endorfina y en corticotrofina (ACTH). La ACTH estimula la liberación de corticoesteroides de la glándula suprarrenal. Todas estas sustancias también se unen directamente a receptores de las células inmunitarias. Las acciones resultantes suelen ser inhibidoras del sistema inmunitario, pero también pueden estimularlo, sobre todo durante el estrés agudo. La activación de la respuesta al estrés a través del CRF también produce la activación del sistema nervioso simpático y la liberación de su neurotransmisor, la noradrenalina. Las citocinas liberadas por las células inmunitarias o por las células del sistema nervioso central (SNC), como la microglia y los astrocitos, también puede activar esta vía autónoma de respuesta al estrés. Una red de fibras nerviosas autónomas envía información desde el SNC hasta el bazo y los ganglios linfáticos, donde las fibras terminan muy cerca de los linfocitos T y los macrófagos. Estas células inmunitarias, así como los linfocitos B, expresan receptores adrenérgicos β del subtipo β2, y su activación suele provocar la inhibición de la función celular. Por ejemplo, la activación adrenérgica de los linfocitos T reduce su expresión de integrinas, de modo que no pueden salir de los vasos sanguíneos para ir a los tejidos. Esto explica el elevado número de linfocitos T que se observan poco después de un episodio estresante. Además, las terminaciones nerviosas simpáticas y la médula suprarrenal liberan endorfinas y encefalinas. Estos péptidos opioides se oponen a la respuesta al estrés de organismo, y ayudan a mantener la homeostasis durante los períodos de estrés físico y psicológico. Las respuestas inmunitarias a los opioides varían, dependiendo del subtipo y de la concentración del neuropéptido. La melatonina, una hormona de la glándula pineal, parece regular la red de opioides y, en consecuencia, el sistema inmunitario. Se está planteando el tratamiento con melatonina para complementar el sistema inmunitario de las personas de edad avanzada a fin de evitar la inmunosenescencia.

Mediadores neurales Las células inmunitarias que se encuentran en el tejido neural y en otros tejidos producen mediadores que pueden actuar en el encéfalo. Las linfocinas y las timocinas (producidas por el timo) conducen el flujo de información desde el sistema inmunitario periférico al SNC. Por ejemplo, la IL-1 es un potente mitógeno para las células de la astroglia. Además, actúa en las células hipotalámicas y causa fiebre. La IL-2 promueve la división y maduración de los oligodendrocitos, y la IL-3 sustenta la supervivencia de las neuronas colinérgicas. Los linfocitos T CD4+ y los macrófagos sintetizan neuropéptidos, como el péptido intestinal vasoactivo y el polipéptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria, a los que anteriormente se consideró productos exclusivos de las células no inmunitarias. Hasta fechas recientes, también se consideraba que el encéfalo carecía de células inmunitarias periféricas, pero actualmente se sabe que éstas pueden atravesar la barrera hematoencefálica y entrar en el SNC. Parece que existen para regular acontecimientos neuronales fisiológicos y, posiblemente, para contribuir a mantener la capacidad cognitiva del cerebro. Por otro lado, las células inmunitarias neuronales pueden desencadenar trastornos autoinmunitarios. Por ejemplo, los linfocitos T autoinmunitarios que reconocen la proteína mielínica básica de las vainas de mielina pueden asociarse a la aparición de la esclerosis múltiple, una enfermedad desmielinizante. Mediadores hormonales El sistema endocrino y el sistema inmunitario actúan juntos para mantener la homeostasis. Se ha relacionado a muchas hormonas con funciones inmunitarias. Por ejemplo, las células del sistema inmunitario también producen (p. ej., monocitos y linfocitos) y utilizan (p. ej., linfocitos, monocitos y linfocitos NK) tirotropina (hormona estimulante de la glándula tiroides), más conocida por su acción reguladora de funciones metabólicas. La somatotropina (hormona del crecimiento), la prolactina, las hormonas sexuales femeninas y masculinas, y la leptina son otros ejemplos de hormonas que inequívocamente regulan el sistema inmunitario. Las hormonas ejercen múltiples acciones en muchas células diana, dependiendo de la concentración de la hormona, el tejido diana y el entorno. Esto hace que las hormonas sean reguladores óptimos de la homeostasis corporal, pero con frecuencia causan efectos secundarios cuando se usan en la práctica clínica. Los efectos secundarios impredecibles son una de las razones por las que el uso de los tratamientos inmunitarios mediante hormonas o neuropéptidos sigue siendo limitado. Por ejemplo, se administra adrenalina, una hormona suprarrenal, para revertir determinados efectos de la alergia. El campo de la psiconeuroinmunología se basa en el hecho de que las experiencias y conductas positivas también pueden potenciar el sistema inmunitario. Por lo tanto, se recomienda a las personas inmunodeprimidas que encuentren la manera de afrontar el estrés. No obstante, se están desarrollando muchas aplicaciones nuevas, y la estimulación sin duda o la inhibición dirigida de las funciones de las células inmunitarias desempeñarán un papel más importante en las estrategias para ayudar al organismo a mantener la homeostasis.

Resumen del capítulo • El sistema inmunitario está constituido por órganos inmunitarios fundamentales, como el timo, el bazo, la médula ósea y el sistema linfático. También forman parte de él células como los macrófagos, las células dendríticas, los mastocitos y los leucocitos, así como elementos no celulares que se encuentran en todos los tejidos del organismo. • Los antígenos son sustancias que se unen a los linfocitos T o B, o a los anticuerpos. Los haptenos y los inmunógenos son antígenos, pero sólo los inmunógenos provocan una respuesta inmunitaria. Las proteínas son, con diferencia, los mejores inmunógenos. • El sistema inmunitario actúa distinguiendo las moléculas propias de las moléculas extrañas que se encuentran dentro del organismo y, posteriormente, tolerando las sustancias corporales normales y acabando con cualquier invasión de sustancias extrañas. • Entre las defensas del sistema inmunitario se encuentran las barreras físicas, químicas y mecánicas a la entrada de los agentes patógenos. • El sistema inmunitario tiene dos sistemas adicionales: el sistema innato, como respuesta inmediata a inmunógenos habituales, y el sistema adaptativo, que cambia a lo largo de la vida y tiene memoria para responder a un segundo encuentro con un inmunógeno con mayor intensidad que en la primera ocasión. • El sistema inmunitario innato y el adaptativo actúan juntos, de modo que la respuesta inmunitaria pueda ajustarse al tipo de amenaza y a su gravedad. • Entre los leucocitos innatos se encuentran fagocitos como los neutrófilos, los macrófagos y las células dendríticas. Tienen receptores para los microorganismos patógenos, y para antígenos recubiertos de complemento y antígenos recubiertos de anticuerpos. Pueden fagocitar y destruir los microorganismos mientras influyen en las respuestas inmunitarias a través de mediadores inmunitarios. Los macrófagos y las células dendríticas pueden actuar como células presentadoras de antígenos para los linfocitos T. • Entre los leucocitos innatos, también se encuentran células no fagocíticas, como los linfocitos citolíticos que atacan a células aberrantes, los eosinófilos, que intervienen en la alergia y otras respuestas inmunitarias, y los mastocitos, que participan en la defensa frente a microorganismos patógenos y en la cicatrización de las heridas. • La inflamación aguda es la respuesta inicial del organismo a microorganismos infecciosos y lesiones. Se caracteriza

por la dilatación de los vasos sanguíneos y el aumento de su permeabilidad, y por la posterior atracción de los leucocitos circulantes hacia la zona inflamada, donde se producen respuestas inmunitarias innatas. • La inmunidad adaptativa es una respuesta inmunitaria retardada, pero muy eficaz, contra antígenos específicos. El sistema inmunitario adaptativo se divide en la inmunidad celular, dirigida contra las células infectadas y en la que intervienen los linfocitos T, y la inmunidad humoral, que hace frente a los agentes infecciosos de la sangre y los tejidos, y en la que participan los linfocitos B y los anticuerpos. • Los linfocitos B y T tienen receptores específicos de antígenos que se unen al antígeno puro, en el caso de los linfocitos B, o a antígenos presentados en proteínas del com plejo principal de histocompatibilidad (MHC), en el caso de los linfocitos T. • La estimulación por parte de los antígenos más otras señales hacen que los linfocitos T proliferen en clones de las células efectoras y las células de memoria. • Los linfocitos T CD8+ citotóxicos reconocen y destruyen las células infectadas por microorganismos patógenos intracelulares presentados en proteínas del complejo principal de histocompatibilidad de la clase I. Los linfocitos T CD4+ cooperadores de tipo 1 activan los macrófagos que presentan antígenos en la proteína del MHC de clase II. Los linfocitos T CD4+ cooperadores de clase 2 activan linfocitos B que presentan antígenos en la proteína del MHC de clase II. • Los linfocitos B activados se convierten en células plasmáticas productoras de anticuerpos y células de memoria. • Los anticuerpos son proteínas fijadoras específicas de antígenos que neutralizan y opsonizan antígenos, y activan el complemento para promover diversas reacciones inmunitarias. Los anticuerpos tienen cinco isotipos con funciones especiales. • El rechazo del injerto es la principal complicación del trasplante de órganos y depende principalmente de las diferencias alogénicas de los antígenos leucocitarios humanos entre el donante del órgano y el receptor. • Cualquier enfermedad aguda desencadena una repuesta inmunitaria, y casi todas las enfermedades graves prolongadas interfieren en el sistema inmunitario. • La inflamación crónica provoca daños tisulares y síntomas clínicos; además, se asocia a la predisposición a multitud de enfermedades. • Las enfermedades del sistema inmunitario están causadas por mecanismos inmunitarios anómalos o ausentes, ya sean humorales, celulares o de ambos tipos. • Las acciones del sistema inmunitario están estrechamente relacionadas con las acciones de los sistemas endocrino y neuronal, a fin de mantener la homeostasis corporal. La información que aporten futuros estudios sobre estas interacciones conducirá a la aparición de novedosos tratamientos.

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Parte IV · Fisiología cardiovascular

Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

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• Explicar cómo la disposición en serie de los ventrículos derecho e izquierdo determina el comportamiento de cada ventrículo con respecto al otro. • Explicar cómo la disposición en paralelo de las arterias en todos los aparatos y sistemas orgánicos permite controlar independientemente la circulación en cada uno de los órganos. • Explicar los efectos de los principales fármacos vasodilatadores y vasoconstrictores fisiológicos sobre la resistencia y la distensibilidad vasculares. • Explicar cómo la presión transparietal y la contracción del músculo liso vascular alteran la distensibilidad vascular; describir por qué el envejecimiento afecta a estas relaciones. • Explicar por qué el aumento o la disminución del volumen total de sangre del aparato cardiovascular altera más el volumen del componente circulatorio venoso que el del componente arterial. • Explicar por qué la bipedestación hace que la sangre drene desde regiones situadas por encima del corazón y se concentre en las extremidades inferiores. • Predecir las consecuencias de un vaso distendido sobre el estrés de la pared vascular y la capacidad de los vasos sanguíneos para contraerse. • Explicar cómo los cambios en la presión arterial y en la resistencia vascular alteran el flujo sanguíneo, y cómo éste y la resistencia vascular afectan a la presión arterial. • Predecir cómo los fármacos vasodilatadores y vasoconstrictores afectan directamente a la presión arterial o a la circulación orgánica. • Postular los efectos nocivos de las altas y bajas velocidades de la sangre sobre la capacidad de la presión para crear flujo por todo el aparato cardiovascular; explicar el mecanismo hemodinámico que hace aumentar el trabajo cardíaco después de una deshidratación. • Predecir los cambios en el gasto cardíaco y en la composición de la sangre que producirán soplos cardíacos. n general, el aparato cardiovascular se describe como un sistema de transporte de líquidos que reparte sustancias a los tejidos del organismo, al tiempo que recoge los subproductos del metabolismo. Desde el punto de vista técnico, esta descripción es correcta. Sin embargo, en ella se pierde el sentido de lo absolutamente imprescindible que es su función para la supervivencia de los seres humanos. La principal fuente de energía para el funcionamiento de las células del organismo es el trifosfato de adenosina (ATP), cuyo principal generador es el metabolismo oxidativo. Las células obtienen el oxígeno que necesitan para el metabolismo oxidativo y se desprenden del CO2 que, a continuación, generan mediante difusión pasiva simple a través de la membrana celular. El transporte de sustancias por difusión pasiva es un beneficio para la célula, ya que no requiere consumo de energía por parte de ésta. Sin embargo, el desplazamiento de sustancias hacia el interior y el exterior de la célula sólo por difusión pasiva tiene una limitación importante. Por ejemplo, el consumo continuo de oxígeno por las células exige que sea transportado a través de la membrana celular a una velocidad (flujo) suficiente para igualar la velocidad a la que se consume. Si esto no sucede así, el metabolismo oxidativo se vería gravemente disminuido o se detendría, y el déficit consiguiente de la producción de ATP desembocaría con rapidez en la muerte celular. La clave de este proceso está en que el oxígeno llegue a las células «a tiempo». Y ése es el problema del aporte de oxígeno a la célula por difusión pasiva. El tiempo necesario para que una molécula difunda de forma aleatoria desde un punto a otro está intensamente afectado por la distancia que debe atravesar entre ambos puntos. Por ejemplo, una molécula de O2 tarda unos 5 s en difundir en una distancia de 100 μm, distancia compatible con el tamaño de nuestras células, su fuente de O2 más cercana, y la velocidad de utilización del O2 por las células durante el metabolismo. No obstante, la física del movimiento molecular aleatorio explica que por cada 10 veces que aumente la distancia que debe recorrerse por difusión pasiva aleatoria, el tiempo promedio necesario para atravesar esa distancia se multiplica por 100. Por lo tanto, si la distancia de la difusión del ejemplo aumentara de 100 μm a 1 000 μm (1 mm), el tiempo promedio que tardaría una molécula en atravesar esa distancia aumentaría a 500 s. Un segundo aumento de 1 mm a 1 cm aumentaría el tiempo promedio a 50 000 s, es decir ¡casi 14 h! La limitación del factor tiempo asociada a la difusión pasiva del oxígeno tiene importantes consecuencias para los humanos como organismos vivos. En primer lugar, no podríamos existir en un cuerpo de gran tamaño como el que tenemos si no fuera por la existencia de algún tipo de sistema de transporte que pudiera llevar el oxígeno hasta un lugar muy próximo a todas las células del organismo (< 100 μm). El oxígeno debe llegar lo suficientemente cerca de cada una de las células para que el tiempo necesario para difundir de forma pasiva a su interior sea compatible con la velocidad a la que se consume. Ésta es la función primordial de cualquier sistema circulatorio; incluso el más pequeño de los organismos multicelulares debe disponer de uno. Así, no sorprende que, cuando el aparato cardiovascular funciona mal, por extensión es el ser humano en su totalidad el que funciona mal; y si este aparato falla, todo el organismo «falla». La física de la difusión pasiva impone otra restricción al organismo. Si, por cualquier motivo, una célula queda separada de su fuente de oxígeno más cercana más de 100 μm, tal como está dispuesto en el aparato cardiovascular, sufrirá isquemia (el O2 será insuficiente para satisfacer sus necesidades metabólicas). En esta situación, la célula funcionará mal y es probable que muera. Como se verá más adelante, estos trastornos se producen en diversas enfermedades cardiovasculares en el ser humano. Además de la función básica de mantener la salud general y la supervivencia, el aparato cardiovascular también participa en otras tareas del organismo. Por ejemplo, para controlar importantes funciones fisiológicas, el organismo

E

utiliza hormonas que el aparato cardiovascular transporta por medio del torrente circulatorio desde el lugar en que se producen hasta los órganos a los que van dirigidas. Además, la sangre cumple la función de reserva de calor. El aparato cardiovascular es importante para la regulación del intercambio de calor entre el organismo y el ambiente exterior, al controlar la cantidad de sangre que circula por la piel, que es la que está en contacto con el ambiente al cubrir la totalidad del cuerpo.

ORGANIZACIÓN FUNCIONAL Por los cursos de anatomía general e histología, los estudiantes de fisiología médica tienen que estar familiarizados con la organización anatómica del corazón y los vasos sanguíneos. En esta sección se proporciona una breve revisión general. El aparato cardiovascular es un sistema de transporte de líquidos que desplaza la sangre por todo el organismo. En la figura 11-1 se muestra una representación simplificada del mismo. El aparato cardiovascular impulsa la sangre gracias a una bomba muscular hueca a la que denominamos corazón. El corazón es un órgano muscular que consta de cuatro cavidades, y que se contrae y se relaja en un ciclo constante para bombear la sangre. El tiempo que el corazón utiliza para la contracción se denomina sístole, y el tiempo que permanece relajado se denomina diástole. El corazón es, en realidad, una estructura con dos bombas conectadas en serie. La parte izquierda del corazón está formada por la aurícula izquierda y el ventrículo izquierdo, separados por la válvula mitral. La contracción del ventrículo izquierdo es la responsable de bombear sangre a todos los órganos salvo a los pulmones. La sangre sale del ventrículo izquierdo a través de la válvula aórtica hacia un conducto tubular único denominado aorta. La aorta se considera una arteria que, por definición, es un vaso sanguíneo que lleva la sangre desde el corazón hacia los tejidos del cuerpo, y que se ramifica en arterias sucesivamente más pequeñas, muchas de las cuales reciben denominaciones anatómicas. A su vez, estas arterias se ramifican en millones de vasos más pequeños, que tienen un diámetro exterior de unos 10 μm a 1 000 μm, y se llaman arteriolas. Las arteriolas terminan en miles de millones de capilares, que constituyen la principal vía de transporte de agua, gases, electrólitos, sustratos y productos de desecho entre el torrente circulatorio y el líquido extracelular. La sangre de los capilares de todos los órganos confluye en vénulas de paredes muy finas, que se unen a las venas. Por definición, una vena es un vaso sanguíneo que devuelve al corazón la sangre de los tejidos. Las venas pequeñas terminan uniéndose para formar dos grandes venas únicas denominadas vena cava superior (VCS) y vena cava inferior (VCI). La primera recoge sangre de la cabeza y las extremidades superiores por encima de la altura del corazón, mientras que la VCI la recoge de todas las regiones situadas por debajo de la altura del corazón. Estas dos grandes venas desembocan en la aurícula derecha, que es la cavidad superior del lado derecho del corazón. Está separada del ventrículo derecho por la válvula tricúspide. El ventrículo derecho bombea sangre a través de la válvula pulmonar hacia la arteria pulmonar y de ahí a los pulmones. La sangre que sale de los pulmones se devuelve a la aurícula izquierda, desde donde pasa, a través de la válvula mitral, al ventrículo izquierdo, completando así el ciclo circulatorio.

Figura 11-1. Modelo del aparato cardiovascular. Los lados derecho e izquierdo del corazón están alineados en serie, al igual que la circulación general y la pulmonar. Por el contrario, las circulaciones de los órganos, con excepción de los pulmones, están en paralelo. Cada órgano recibe sangre de la aorta y la devuelve a la vena cava. Existen excepciones a la disposición en serie entre las venas viscerales y la circulación portal del hígado, así como entre las redes capilares glomerular y tubular del riñón. AD, aurícula derecha; AI, aurícula izquierda; VCI, vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo.

El corazón derecho y el izquierdo dependen uno de otro porque están conectados en serie Imagínese un cubo de agua colocado entre dos bombas. Una de las bombas extrae agua del cubo y la bombea a la entrada de la segunda bomba. La segunda bomba toma el agua que entra y la devuelve al cubo para que la primera bomba vuelva a extraerla. Es evidente que, si las salidas de ambas bombas no estuvieran sincronizadas exactamente, el nivel de agua del cubo se modificaría: se vaciaría o rebosaría. La situación es análoga a la de la circulación pulmonar que se interpone entre los lados derecho e izquierdo del corazón. Se dice que el hemicardio derecho y el hemicardio izquierdo están dispuestos en serie o en línea, uno después del otro, de derecha a izquierda. Esta disposición en serie de las dos bombas del corazón tiene múltiples consecuencias. En primer lugar, si el flujo de salida del hemicardio izquierdo excediera el del hemicardio derecho en tan sólo un 2%, la circulación pulmonar quedaría sin sangre en menos de 10 min. Por el contrario, si el flujo de salida del hemicardio derecho superara al del izquierdo en un porcentaje similar, la circulación pulmonar rebosaría y la persona se ahogaría en sus propios líquidos orgánicos. Está claro que ninguna de estas situaciones se produce en una persona sana. Lo que significa esta disposición es que debe existir algún mecanismo que haga corresponder exactamente las salidas de los hemicardios derecho e izquierdo. Ese mecanismo existe en las células del músculo cardíaco, y se basa en los mismos principios de la mecánica de las células del músculo esquelético (estriado) que se ha tratado en capítulos anteriores. Los detalles de esos principios aplicados al corazón se explican en el capítulo 13, Mecánica del músculo cardíaco y la bomba cardíaca. La disposición en serie de los hemicardios derecho e izquierdo también implica que el mal funcionamiento del hemicardio izquierdo se transmitirá a la circulación pulmonar y al hemicardio derecho, pudiendo causar una alteración en el funcionamiento del aparato respiratorio; realmente, uno de los primeros signos clínicos de la insuficiencia cardíaca izquierda es la dificultad respiratoria. Por el contrario, los problemas que se originan en el lado derecho de la circulación afectan al gasto cardíaco izquierdo y hacen peligrar el aporte de sangre a todos los órganos. Después de una cirugía, pueden formarse grandes coágulos en las principales venas de las piernas y el abdomen. Esos coágulos pueden romperse y deslizarse a través de la válvula tricúspide hasta el ventrículo derecho, y de ahí a la arteria pulmonar, donde finalmente se alojarán y producirán lo que se denomina embolia pulmonar. Una embolia pulmonar que afecte alrededor del 75% de la circulación pulmonar es capaz de bloquear el suficiente flujo de sangre al hemicardio izquierdo para causar la muerte de una persona.

La disposición en paralelo de las circulaciones orgánicas permite el control independiente del flujo sanguíneo en cada órgano El sistema arterial proporciona sangre a sistemas y aparatos que están dispuestos en paralelo, es decir, lado a lado (codo con codo). Por lo tanto, en la mayoría de los casos, el flujo de sangre hacia un sistema o aparato no depende del flujo hacia arriba que pasa por otro órgano. Las necesidades metabólicas de los músculos, el aparato digestivo, el cerebro, etc., pueden ser diferentes entre sí y con respecto a sus propios valores en reposo, según la actividad del órgano en un momento determinado. El sistema de distribución arterial en paralelo a los órganos permite la regulación del flujo sanguíneo hacia un órgano concreto para satisfacer sus necesidades sin crear importantes problemas de aporte sanguíneo a otros órganos. Sin embargo, en la circulación portal se aprecia una notable excepción a esta disposición. La salida venosa desde los intestinos y otras vísceras desemboca en el hígado a través de la vena porta antes de que ésta se vacíe en la VCI. El hígado recibe sangre de la vena porta y también de su propia irrigación arterial (v. fig. 11-1), y se puede considerar que está dispuesto en serie con gran parte de la circulación visceral.

El músculo liso vascular controla de forma activa el diámetro de las arterias y las venas Todos los vasos sanguíneos, salvo los capilares, tienen una estructura básica similar. Todas las arterias y las venas están tapizadas por una única capa de células epiteliales llamada endotelio. La túnica media de los vasos contiene capas circulares de células musculares lisas, en tanto que la capa más externa, llamada adventicia, está formada por fibras de colágeno y elastina que aportan a las arterias y las venas su integridad estructural flexible. Puesto que el músculo liso de los vasos sanguíneos está dispuesto en capas circulares, la contracción o relajación de esos músculos reducirá o ensanchará, respectivamente, el diámetro de la luz de arterias y venas. La variación del diámetro de los vasos ejerce un profundo efecto sobre los factores físicos que determinan el flujo sanguíneo y la distribución del volumen de sangre dentro del aparato cardiovascular. Estos efectos se comentan más adelante, en este mismo capítulo. Existe una gran cantidad de situaciones fisiológicas normales, patológicas y farmacológicas que son capaces de alterar la contracción y la relajación del músculo liso arterial y venoso. Se presentan bajo la forma de fuerzas físicas directas, y de productos químicos, hormonas, sustancias paracrinas, y agonistas hormonales y neurotransmisores con participación de los receptores. Por ejemplo, la contracción de arterias y venas se modifica por los transmisores liberados desde las terminaciones nerviosas simpáticas que penetran en estos vasos a través de la capa adventicia, y actúan sobre receptores específicos en la membrana del músculo liso. El endotelio, que está en la interfaz entre el plasma sanguíneo y el resto de la pared vascular, es fuente de vitales sustancias paracrinas que tienen efectos directos importantes e independientes del receptor sobre la contracción de los vasos sanguíneos. En la tabla 11-1 se proporciona una lista simplificada y parcial de los factores que contraen o relajan el músculo liso vascular.

FÍSICA DE LA CONTENCIÓN Y EL MOVIMIENTO SANGUÍNEOS El estudio de las variables físicas relacionadas con la contención y el movimiento de la sangre en el aparato cardiovascular se denomina hemodinámica. Desde el punto de vista de la ingeniería, describir con exactitud todos los fenómenos hemodinámicos de dicho aparato es algo complejo. Por fortuna, el organismo humano sabe manejar esos fenómenos y controlarlos de forma extraordinariamente simplificada. El aparato cardiovascular se comporta como si el corazón produjese un flujo medio constante a través de una serie de tuberías sólidas, aproximadamente igual que fluye el agua corriente por el sistema de distribución de una ciudad. Así pues, para comprender los fenómenos cardiovasculares pueden aplicarse los principios básicos de la dinámica de fluidos. Un fluido no puede moverse dentro de un sistema salvo que se le aplique algún tipo de energía. En la dinámica de fluidos, esta energía se presenta en forma de una diferencia de presiones, o gradiente de presión, entre dos puntos del sistema. La presión se expresa como unidades de fuerza, o peso, por unidad de área. Un ejemplo familiar son las recomendaciones en libras por pulgada cuadrada (psi) que se puede leer en el lateral de los neumáticos. Este valor de psi indica la presión a la que debe inflarse un neumático con aire por encima de la presión atmosférica. Inflar un neumático a 32 psi significa que hay 32 libras más de presión por cada pulgada cuadrada de la superficie interior del neumático respecto de su exterior. La presión ejercida en cualquier nivel dentro de una columna de líquido refleja el peso colectivo de todo el líquido situado por encima de ese nivel al verse empujado hacia abajo por la aceleración de la gravedad. Se define como:

donde P = presión, ρ = densidad del líquido, g = aceleración de la gravedad y h = altura de la columna de líquido por encima de la capa en la que se está midiendo la presión. La fuerza que representa la presión en un sistema de líquidos suele describirse como la fuerza que es capaz de empujar una columna de líquido en un tubo directamente en contra de la gravedad. De este modo, es posible medir la magnitud de la fuerza resultante de la presión del líquido según la altura a la que se eleva la columna de líquido dentro del tubo (fig. 11-2 A). En los sistemas fisiológicos, esta forma de expresar la presión se designa en centímetros de H2O, o los más cómodos mm Hg, porque el mercurio es mucho más denso que el agua y, por lo tanto, las presiones típicas que se observan dentro del aparato cardiovascular no lo empujarán tanto hacia arriba. Sin entrar en este momento en detalles mecánicos, hay que señalar que la presión arterial alcanza su máximo inmediatamente después de que el corazón se contraiga y bombee sangre al interior de la aorta, y desciende a un valor inferior cuando el corazón se relaja entre latidos y, por lo tanto, no está bombeando sangre a la aorta. La presión máxima durante la contracción cardíaca se denomina presión sistólica, y suele ser de unos 120 mm Hg en los humanos. La presión arterial mínima que se produce durante la relajación del corazón es la presión diastólica, y suele situarse alrededor de los 80 mm Hg. Así pues, si se insertara el extremo de un tubo en la aorta, con el otro extremo conectado a una columna de mercurio colocada de forma perpendicular al suelo a la altura del corazón, esa columna de mercurio se elevaría hasta los 120 mm durante la sístole y descendería hasta los 80 mm durante la diástole. En la práctica clínica, la presión arterial humana se registra como sistólica sobre diastólica o, en este ejemplo, 120/80 mm Hg. (Nuestra presión arterial media no es la media aritmética entre la sistólica y la diastólica, sino cerca de 93 mm Hg, porque el tiempo que el corazón emplea en relajarse es más prolongado que el tiempo empleado para contraerse e impulsar sangre al interior de la aorta.) La presión fuera del cuerpo o en el exterior de cualquier estructura hueca dentro del organismo, excepto el espacio intrapleural, es aproximadamente la misma que la presión atmosférica. Desde el punto de vista técnico, la presión atmosférica al nivel del mar es equivalente a 760 mm Hg. Por lo tanto, en realidad, la presión arterial promedio del ser humano es de 93 + 760 mm Hg, es decir, 863 mm Hg. Sin embargo, las presiones dentro del organismo nunca se expresan de esta forma técnicamente exacta, sino que se ignora el efecto de la presión atmosférica y se toma como punto de referencia cero. La presión registrada de nuestro organismo es, en realidad, la diferencia de presión dentro del organismo con respecto a la presión atmosférica.

Figura 11-2. Efecto de la altura sobre la presión a diferentes niveles dentro de una columna de líquido. A) La presión del líquido es proporcional a la altura de la columna de líquido por encima del punto de medición. La presión se mide como la fuerza capaz de elevar una columna de mercurio verticalmente en contra de la gravedad; una presión mayor eleva más alto la columna de mercurio. Habitualmente, la presión en el aparato cardiovascular se indica en unidades de mm Hg. B) Efecto de la gravedad sobre la presión en el interior de las venas. La sangre es atraída hacia abajo por efecto de la gravedad, restando presión de las venas de la cabeza y añadiendo presión a las de las extremidades inferiores.

Cuando la persona se encuentra de pie, el efecto de la gravedad sobre la presión en el interior de las venas es importante como lo muestra la figura 11-2 B. En decúbito, la presión en las venas se sitúa entre 2 mm Hg y 10 mm Hg. Sin embargo, en bipedestación, la influencia de la gravedad resta unos 40 mm Hg de presión de las arterias y venas de la cabeza, y añade alrededor de 90 mm Hg de presión a las de los pies. Si las venas humanas fueran tubos rígidos, esto no tendría un efecto importante sobre la circulación y la distribución de la sangre dentro de las diferentes secciones del aparato cardiovascular. Sin embargo, las venas son estructuras flexibles y, por consiguiente, en bipedestación la sangre tiende a acumularse en las venas de las extremidades inferiores. Ésta es la causa de la hinchazón y el dolor de los pies después de haber permanecido de pie durante períodos prolongados; en ocasiones, la acumulación de sangre puede ser de tal magnitud que llegue a producirse un desvanecimiento debido a la imposibilidad de que vuelva al corazón la cantidad de sangre necesaria para bombearse al cerebro.

El volumen de los vasos sanguíneos depende de la flexibilidad de éstos y de la diferencia de presiones a través de la pared vascular El volumen de líquido en el interior de un recipiente de paredes no flexibles, como una botella de vidrio, es el mismo independientemente de la diferencia de presión entre el interior y el exterior de la botella. En un recipiente de este tipo, las paredes permanecen inmóviles, y no ceden cuando se les aplica alguna diferencia de presión. Las arterias y las venas se parecen más a los globos de goma en cuanto a que sus paredes son flexibles. Por consiguiente, el volumen que contienen está en función tanto de la diferencia de presión a través de su pared, la llamada presión transparietal, como del grado de flexibilidad dentro de la pared vascular. La presión transparietal, o P T, se define siempre como la diferencia entre las presiones dentro y fuera de una estructura hueca. Las grandes presiones transparietales en el interior de vasos flexibles crean grandes volúmenes intravasculares; las reducidas presiones transparietales en vasos de paredes rígidas producen pequeños volúmenes intravasculares. Existe un par de formas para describir las relaciones entre presión y volumen en los vasos sanguíneos. El volumen de sangre contenido en el vaso para una presión transparietal determinada se denomina capacitancia vascular, y se calcula:

donde el volumen y la presión transparietal suelen proporcionarse en ml y mm Hg, respectivamente. Sin embargo, a los fisiólogos les interesa cómo cambia el volumen en un vaso sanguíneo distensible a causa de un cambio determinado de la presión. Este cambio de volumen debido a un cambio determinado de la presión transparietal se denomina distensibilidad, y viene dado por la ecuación

donde Δ significa el cambio de volumen o presión entre antes y después. (Obsérvese que, para esta ecuación, se considera que la presión en el exterior del vaso es la presión atmosférica, a la que en los sistemas fisiológicos normales siempre se le da el valor inicial de cero. No obstante, esta presión puede llegar a ser positiva en determinadas situaciones patológicas y, por lo tanto, reducir el efecto de distensión de la presión en el interior del vaso.) Esta ecuación puede reordenarse para proporcionar dos relaciones importantes con respecto a los cambios de volumen o de presión, el uno en función del otro, en un vaso sanguíneo. Por ejemplo, se puede escribir ΔV = C × ΔPT. Esta ecuación indica que el cambio en el volumen contenido en el interior de un segmento vascular será mayor en un vaso con una gran distensibilidad y una variación importante en la presión intravascular. También se puede escribir ΔP T = ΔV/C, lo que indica que al añadir volumen a un segmento vascular, se producirá un gran aumento de la presión dentro del vaso si el volumen añadido es grande y la distensibilidad vascular es escasa. Tanto la capacitancia como la distensibilidad pueden emplearse como medidas de la elasticidad o flexibilidad de un vaso; los vasos muy flexibles tienen más capacitancia y distensibilidad que los vasos de las mismas dimensiones con paredes rígidas. Por esta razón, las venas tienen mayor capacitancia y distensibilidad que las arterias del mismo tamaño. Sin embargo, el uso de estos factores para determinar la flexibilidad de los vasos fracasa cuando se comparan vasos de tamaños diferentes. Por ejemplo, un vaso grande de paredes rígidas puede tener un valor de capacitancia mayor que otro muy pequeño y flexible. Por lo tanto, debe utilizarse el aumento de volumen porcentual para un determinado aumento de presión como medio de comparación de la elasticidad entre vasos y segmentos vasculares de diferentes tamaños. Este valor se denomina, a veces, distensibilidad vascular. Como se explica en capítulos posteriores, la capacitancia, la elasticidad y la distensibilidad vasculares son factores determinantes esenciales del rendimiento cardíaco, el estrés y la carga a que se ve sometido el corazón, y la cantidad de oxígeno que este órgano debe recibir para poder funcionar correctamente. Todos estos factores son parámetros importantes para comprender las consecuencias de las cardiopatías y sus tratamientos. Incluso en el interior de una arteria o vena determinadas, la capacitancia, la elasticidad y la distensibilidad no son constantes en el aparato cardiovascular. Por ejemplo, a medida que aumenta la presión transparietal, disminuye la distensibilidad (fig. 11-3). Además, la distensibilidad arterial disminuye con la edad, con independencia de la presión transparietal que exista, y se reduce por la contracción del músculo liso de las arterias o las venas. Este control activo sobre las relaciones entre presión y volumen del árbol vascular es un elemento importante del control momento a momento del rendimiento cardíaco en una persona.

Figura 11-3. Relación entre el volumen y la presión transparietal en las arterias. El volumen en el interior de una arteria aumenta cuando aumenta la presión transparietal, porque la pared arterial es flexible. En las personas sanas normales, la arteria es más rígida cuando se llena por primera vez y cuando está cerca del límite de su capacidad (p. ej., con una presión transparietal baja y alta, respectivamente). La pendiente de esta relación entre volumen y presión arteriales en cualquier punto es una medida de la distensibilidad arterial. La distensibilidad arterial tiende a disminuir cuando la presión aumenta en el valor de presión transparietal elevada. La distensibilidad arterial disminuye con la edad y con el nivel de contracción activa del músculo liso de la arteria.

Los vasos sanguíneos deben superar el estrés de la pared para poder contraerse Toda presión transparietal en el interior de una arteria o una vena ejerce una fuerza sobre la pared del vaso que tendería a desgarrarla si no fuera por las fuerzas opuestas proporcionadas por el músculo y el tejido conectivo de la pared del vaso, como se muestra en la figura 11-4. Esta fuerza se denomina tensión, y es igual al producto de la presión transparietal y el radio del vaso. Esta relación se denomina ley de Laplace. Sin embargo, es una relación que se aplica directamente sólo a cilindros de paredes finas. Los vasos sanguíneos son bastante gruesos, por lo que, en realidad, esta fuerza es igual al estrés de la pared (el producto de la presión [P] y el radio [r] dividido por el grosor de la pared [w], o S = P × r/w). Las consecuencias de esta relación en los tubos elásticos son numerosas. En primer lugar, debido a que la tensión y el estrés están relacionados con el radio del vaso, los vasos pequeños son capaces de soportar presiones más elevadas que los vasos de diámetros mayores. Éste es el motivo por el que los capilares (diámetro interior ~10 μm)

pueden soportar una presión intravascular relativamente elevada aunque están compuestos sólo por una capa delgada de células endoteliales. En las arterias y las venas, las que tienen paredes gruesas con respecto al radio pueden soportar una presión mayor que los vasos con una relación r/w pequeña, porque el estrés de la pared es menor en las primeras. Finalmente, son la tensión y el estrés, y no sólo la presión, las verdaderas fuerzas que deben superarse para contraer un órgano hueco, como un vaso sanguíneo o el corazón. Como se explica más adelante, la tensión y el estrés son importantes factores determinantes de las necesidades de energía para la contracción de los órganos huecos.

Figura 11-4. Presión y tensión en un vaso sanguíneo cilíndrico. La tensión es la fuerza que rompería el vaso a lo largo de una línea imaginaria en toda su longitud. La tensión en la pared arterial está relacionada con la ley de Laplace, que se describe en el texto. P, presión; T, tensión.

DINÁMICA FÍSICA DEL FLUJO SANGUÍNEO La comprensión de las leyes y los factores físicos que gobiernan el movimiento de la sangre dentro del aparato cardiovascular tiene una importancia esencial para entender de forma global su funcionamiento. La cantidad de sangre que fluye a través de cualquier segmento del aparato cardiovascular está en función de la presión arterial, la geometría vascular y las características de la dinámica de fluidos de la sangre. En un tubo de un diámetro determinado, la cantidad de flujo que pasa por él es proporcional a la diferencia de presión entre ambos extremos del tubo (fig. 11-5); si se duplica la diferencia de presión, se duplicará el flujo, en tanto que si se reduce la diferencia a la mitad, también el flujo disminuirá a la mitad. El flujo a través de un tubo cilíndrico está relacionado con la longitud del tubo en proporción inversa. Por ejemplo, manteniendo constantes el resto de factores determinantes del flujo, al duplicar sólo la longitud de un tubo cilíndrico, el flujo a través del mismo se reducirá a la mitad. Sin embargo, como se muestra en la figura 11-5, el flujo que pasa a través de un tubo está enormemente afectado por el radio del mismo, de forma que el flujo es proporcional al radio elevado a la cuarta potencia (r4). Así, si se duplica el radio del tubo, el flujo aumenta 16 veces. Finalmente, la viscosidad, es decir «el espesor y la pegajosidad» del líquido, afectan al flujo a través de un tubo. Los líquidos espesos y pegajosos no fluirán con tanta facilidad como los más ligeros y acuosos. Las unidades de viscosidad se proporcionan en poises, en homenaje a J.L.M. Poiseuille. El agua posee una viscosidad de unos 0,01 P (o 1 cP), que es un buen punto de referencia para comparar la viscosidad de los líquidos corporales. La sangre es una suspensión de proteínas y células en una solución salina, y por lo tanto, es más viscosa que el agua. El plasma sanguíneo tiene una viscosidad de 1,7 cP, y la sangre entera, de un 4 cP.

Las relaciones entre presión, flujo de líquidos y resistencia se cuantifican por medio de la ley de Poiseuille En la década de 1840, Louis Poiseuille realizó experimentos que dieron como resultado una relación matemática para describir el flujo en un tubo cilíndrico. Esta relación ha pasado a la historia como ley de Poiseuille, y establece que:

donde Q = flujo, (P1 – P2) = diferencia de presión entre el principio y el final del tubo, r = radio del tubo, l = longitud del tubo, η = viscosidad, y π y 8 son constantes de proporcionalidad. Esta relación también puede enunciarse como (P1 – P2) = Q 8ηl/πr4. De esta forma, el término 8ηl/πr4 es la resistencia al flujo sanguíneo y, en ocasiones, se designa sencillamente como R. La resistencia al flujo es una medida de la facilidad con que el líquido (fluido) pasa a través del tubo a cualquier diferencia de presión concreta. En fisiología es más fácil calcular la resistencia como (P1 – P2)/Q, y expresarla en unidades de (mm Hg/ml)/min con el nombre de unidad de resistencia periférica (URP).

Figura 11-5. Influencia de la diferencia de presión, y de la longitud y el radio del tubo sobre el flujo. La diferencia de presión (ΔP) que impulsa el flujo es resultado de la altura de la columna de líquido por encima de las aberturas de los tubos a y b. Si se aumenta la diferencia de presión, aumentará el flujo; si la presión fuera la misma en la abertura de los tubos y en el fondo de la columna de líquido, no habría flujo. Éste disminuye en proporción directa a la longitud del tubo por el que pasa; si se duplica la longitud, el flujo se reduce a la mitad de su valor original; si se triplica la longitud, se reduce a una tercera parte, y así sucesivamente. Puesto que el flujo está determinado por la cuarta potencia del radio, los pequeños cambios en éste tendrán un efecto mucho mayor que los pequeños cambios en la longitud. F, flujo; P, presión.

La ley de Poiseuille proporciona dos de las relaciones fundamentales más importantes que se usan para describir el flujo y la presión en el aparato cardiovascular, que son:

Estas ecuaciones indican que el flujo es proporcional a la diferencia de presión entre los puntos de entrada y salida del tubo, e inversamente proporcional a la resistencia (a medida que la resistencia aumenta, el flujo disminuye). También afirma que para un flujo determinado, la disminución de la presión a lo largo de dos puntos cualquiera en la longitud del tubo es proporcional a la resistencia. En el aparato cardiovascular, se considera que el «extremo final del tubo» es la aurícula derecha. En esta aurícula, la presión es de unos 2 mm Hg, valor suficientemente cercano a cero como para ser ignorado. Por lo tanto, (P1 – P2) se convierte sencillamente en P. Además, con el fin de comprender la hemodinámica elemental, P suele tomarse como la presión media en el interior de una arteria o vena. En consecuencia, la ley de Poiseuille se reduce a

Si se aplica a todo el aparato cardiovascular, esta ley indica que la presión arterial es el producto del flujo de salida del corazón, denominado gasto cardíaco, y la resistencia al flujo que ofrecen todos los vasos sanguíneos de la circulación. Esta resistencia se denomina resistencia vascular periférica total (RPT). Estrictamente hablando, la ley de Poiseuille se aplica únicamente al flujo no pulsátil de un fluido homogéneo dentro de tubos cilíndricos iguales, rígidos y sin ramificaciones. Ya que el aparato cardiovascular no cumple con ninguna de estas condiciones, se podría imaginar que la ley de Poiseuille no es aplicable al flujo sanguíneo. Sin embargo, esta ley puede aplicarse y se aplica al aparato cardiovascular. Obsérvese que esta aplicación no se utiliza como un expediente simplificado que ignora algunas de las complejas realidades de la física del flujo sanguíneo. En realidad, la ley de Poiseuille puede utilizarse de la forma que se muestra en la ecuación 6, porque el aparato cardiovascular se comporta verdaderamente como si el corazón bombease sangre a un ritmo constante, produciendo una presión arterial media como consecuencia de una RPT única. Así pues, la ecuación 6 predice que la presión arterial media aumentará si

aumentan el gasto cardíaco, la RPT o ambos, y que disminuirá si disminuyen el gasto cardíaco o la RPT, o ambos. También predice que para una presión arterial media constante, el flujo sanguíneo a través de cualquier parte del árbol vascular aumentará si la RPT disminuye, y disminuirá si la RPT aumenta. Estas sencillas relaciones de causa y efecto son los determinantes esenciales de la presión arterial y del flujo sanguíneo orgánico en el aparato cardiovascular, y se describirán con más detalle en el contexto de los mecanismos de control cardiovascular en el capítulo 17, Mecanismos de control en la función circulatoria.

Las disposiciones en serie y en paralelo de los vasos sanguíneos de un órgano afectan a la resistencia vascular en ese órgano El aparato cardiovascular se compone de millones de vasos de diferentes tamaños. Para determinar cuántos vasos de tamaños diferentes se combinan para oponer una única resistencia a la circulación, pueden utilizarse dos sencillas reglas. En un sistema formado por tubos de diferentes tamaños dispuestos en serie (secuencialmente o extremo con extremo), la resistencia total de ese sistema no es más que la suma de las resistencias individuales. Es decir:

Por ejemplo, si se fuera a examinar la resistencia de un segmento de una arteria que va disminuyendo de tamaño, donde el centímetro proximal de su longitud tuviese una R = 1 URP, el centímetro siguiente tendría una R = 2 URP, y el centímetro que sigue, una R = 5 URP, la resistencia a lo largo de los 3 cm de longitud de esa arteria sería 1 + 2 + 5 = 8 URP. Sin embargo, la parte arterial del aparato cardiovascular no es un único vaso sanguíneo largo; la aorta se ramifica en miles de arterias y capilares, que están dispuestos en paralelo. En un sistema de tubos en paralelo, la resistencia sería

Es decir, la recíproca de la resistencia total en los vasos dispuestos en paralelo es la suma de las recíprocas de las resistencias individuales. Si se emplean los segmentos arteriales mencionados anteriormente, pero dispuestos en paralelo, se llegaría a 1/Rtotal = 1/1 + 1/2 + 1/8 = 13/8, Rtotal = 8/13, o aproximadamente 0,62 URP. En este caso, la resistencia total del sistema de las tres arterias dispuestas en paralelo no sólo es menos de lo que habría sido si hubieran estado dispuestas en serie, sino realmente menos que la resistencia de cualquier segmento individual del circuito. En la mayoría de los casos, ésta es una regla práctica general; si se quitan vasos de tamaño similar en paralelo del sistema arterial, la resistencia vascular aumenta, mientras que si se añaden vasos de tamaño similar en paralelo, la resistencia disminuye. Este último caso se aprecia después de un entrenamiento aeróbico prolongado como la carrera de fondo, durante el cual la red arteriolar y capilar aumenta sus números en paralelo, reduciendo así la resistencia al flujo sanguíneo. El efecto de las series añadidas y los elementos paralelos en el aparato cardiovascular es algo más complicado de lo que pueda describirse únicamente mediante las ecuaciones 7 y 8. En este aparato, los vasos se hacen más pequeños al originarse en las arterias y volverse arteriolas y capilares, lo que tiende a aumentar la resistencia al flujo. No obstante, la cantidad de vasos dispuestos en paralelo también aumenta en gran medida en esta dirección, lo que tiende a disminuir la resistencia. El efecto de estos dos fenómenos sobre las resistencias relativas de secciones individuales de la vasculatura depende de si la cantidad de vasos añadidos en paralelo es capaz de compensar los efectos de la resistencia causada por añadir vasos que, de uno en uno, tienen una gran resistencia debido a sus radios pequeños. Esta interacción entre elementos en serie y en paralelo es uno de los principales factores en la creación de la forma del perfil de la presión, o ΔP, a lo largo de la parte arterial de la circulación, como se explica más adelante en este mismo capítulo.

La gran velocidad del flujo sanguíneo disminuye la presión lateral y aumenta la fuerza de cizallamiento (estrés de roce) sobre la pared arterial Además de la cantidad de sangre que fluye por minuto por un vaso o un sistema orgánico determinado, a los fisiólogos suele interesarles la velocidad a la que el torrente circulatorio fluye desde un punto al siguiente en la circulación. Esta variable se denomina velocidad de flujo y suele expresarse en cm/s. La velocidad de flujo viene proporcionada simplemente por el volumen de flujo por segundo (cm3/s) dividido por el área de sección transversal del aparato o sistema por el que el líquido está fluyendo (fig. 11-6 A ). Si un flujo de 200 ml/s en un tubo se fuerza a pasar por otro tubo más estrecho, deberá pasar a mayor velocidad por el tubo de abertura más pequeña para mantener un volumen de flujo de 200 ml/s. Por el contrario, si se permite que este líquido se expanda en un área de mayor sección transversal, podrá moverse más lentamente y seguir teniendo un flujo de 200 ml/s. Esta relación se mantiene si se aplica a un solo tubo o a un área transversal compuesta por muchos tubos dispuestos en paralelo, como una sección transversal del aparato vascular. Así pues, para un flujo constante, una disminución del área transversal a través de la que se mueve el flujo aumenta la velocidad de éste, mientras que un aumento del área de la sección transversal disminuye la velocidad del flujo. La presión que ejerce la sangre contra las paredes de la arteria y la energía que se necesita para desplazarla a una velocidad determinada se relacionan entre sí según el principio de Bernoulli. La energía total del flujo en un vaso sanguíneo es la suma de su energía potencial (representada por la presión contra la pared vascular) y su energía cinética, que es resultado de su velocidad (energía cinética = 1/2 mv2, donde m = masa y v = velocidad). El total de la energía potencial y la cinética en cualquier punto concreto de un sistema es constante. En consecuencia, cualquier aumento en

una forma de energía se producirá a expensas de la otra. Por ejemplo, cuando la velocidad de flujo aumenta, la presión lateral debe disminuir para mantener constante la energía total del sistema (fig. 11-6 A ). Este principio se observa con el flujo en la aorta, donde la velocidad elevada reduce la presión lateral con respecto a la medida directamente frente al torrente circulatorio, que es igual a la energía total del sistema. Este fenómeno se aprovecha médicamente para evaluar la gravedad de las consecuencias hemodinámicas de una válvula aórtica estenótica (estrechada). En el corazón, se coloca un catéter con dos sensores de presión, de forma que uno se sitúe en el interior del ventrículo y el otro justo atravesando el orificio de la válvula aórtica estrechada. Un chorro de sangre que se mueve a gran velocidad a través de la válvula estrecha causa un descenso significativo de la presión lateral detectada por el sensor aórtico, en comparación con la detectada por el sensor ventricular; la gravedad hemodinámica de la estenosis es proporcional a esta diferencia de presión.

Figura 11-6. Efecto de la velocidad de flujo sobre la presión intravascular lateral, el flujo axial y el flujo turbulento. A) Si se fuerza a un flujo de sangre determinado a pasar a través de áreas transversales cada vez más pequeñas, la velocidad del flujo sanguíneo debe aumentar. El principio de Bernoulli establece que el aumento de velocidad de flujo disminuye la presión lateral que el flujo ejerce contra la pared del vaso. B) La distribución de eritrocitos dentro de un vaso sanguíneo depende de la velocidad del flujo. A medida que éste disminuye, los eritrocitos se desplazan hacia el centro del vaso (flujo axial), donde la velocidad es mayor. El flujo axial de eritrocitos crea una capa de plasma acelular a lo largo de la pared interna del vaso. C) Con una velocidad de flujo elevada, las fuerzas cinéticas del líquido que fluye superan las fuerzas viscosas que mantienen juntas las capas de líquido, lo que causa un flujo turbulento.

Enfoque clínico / 11-1 Anomalías vasculares asociadas a hipertensión arterial crónica La hipertensión arterial crónica es una enfermedad cardiovascular cuya manifestación principal es una elevación constante de la presión arterial de ≥ 140/90 mm Hg. El diagnóstico de hipertensión crónica en un paciente se establece después de registrar la presión elevada del mismo en un entorno clínico, después de medirla en diferentes momentos a lo largo de muchas semanas o meses. Incluso con este criterio, se calcula que tan sólo en Estados Unidos son más de 65 millones las personas que sufren hipertensión crónica. Esta enfermedad constituye el principal factor de riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular, y es un importante contribuyente a la morbimortalidad asociada a la insuficiencia cardíaca, la coronariopatía, la ateroesclerosis y la insuficiencia renal. La hipertensión suele ser asintomática en la mayoría de los casos hasta que causa una enfermedad orgánica terminal, razón por la que el paciente desconoce que la sufre y, por lo tanto, no se trata. No obstante, las personas con hipertensión no tratada tienen un nivel significativamente más elevado de enfermedades cardiovasculares y una esperanza de vida más corta. Si no se trata, la hipertensión se agrava con el tiempo, como resultado del avance progresivo de anomalías arteriales y renales debidas a la exposición a ella. Las personas con hipertensión no tratada no mejoran por sí solas y deben recibir tratamiento médico durante toda la vida para mantener la presión arterial baja. Se ha confirmado que, mantener la presión arterial a niveles bajos, proporciona indudables beneficios a los pacientes, mientras que no controlarla causa un daño definitivo. La hipertensión arterial crónica se clasifica en términos generales como hipertensión primaria o secundaria. Esta

última indica que la presión elevada se debe a alguna otra enfermedad primaria. La hipertensión es una consecuencia secundaria de la estenosis de la arteria renal, una afección del parénquima renal, el aldosteronismo primario, un feocromocitoma, una coartación aórtica o una tirotoxicosis. Si bien se conocen varios mecanismos que causan hipertensión secundaria, sólo entre el 5% y el 15% de todos los casos de hipertensión crónica se encuentran en esa categoría. El resto de las personas con hipertensión tienen lo que se denomina hipertensión primaria o idiopática, lo que indica que la hipertensión es una enfermedad primaria por sí misma y de etiología desconocida. En la actualidad se cree que la etiología de la hipertensión primaria es el resultado de muchos factores desencadenantes y de disfunciones de la regulación, y que ambos se deben a potentes predisposiciones genéticas. Últimamente se está prestando atención a factores de este tipo, ya que se relacionan con la forma en que el riñón regula el equilibrio hidrosalino. Con independencia de los mecanismos que generan la hipertensión, la hipertensión arterial crónica se debe a una elevada resistencia vascular periférica. Por este motivo, se la considera una enfermedad vascular que afecta a las arteriolas, porque estos vasos son los principales contribuyentes a la resistencia vascular periférica total. En la hipertensión, las arterias tienen las paredes engrosadas y la luz reducida. Este engrosamiento aumenta la resistencia de las arterias, incluso en ausencia de toda contracción de los músculos lisos arteriales, y actúa como amplificador estructural geométrico de todos los estímulos vasoconstrictores. La consecuencia es que toda contracción del músculo liso arterial, desde la dilatación máxima hasta la contracción máxima, produce aumentos exagerados de resistencia en las arterias de los pacientes hipertensos, en comparación con los normotensos. Además, las células del músculo liso arterial de los pacientes hipertensos son hipersensibles a los estímulos vasoconstrictores e hiposensibles a los vasodilatadores. Esto también causa un aumento exagerado de la resistencia vascular con todo estímulo vasoconstrictor y reduce la capacidad de las arterias para oponerse a esta exageración con estímulos vasodilatadores. La falta de producción y de biodisponibilidad de óxido nítrico del endotelio arterial, un poderoso anticonstrictor, también se debe a la hipertensión y puede ser un factor que contribuya a la permanencia y el inevitable avance de esa enfermedad. Todos los líquidos que fluyen ejercen una fuerza de «roce» sobre la pared interior del cilindro por el que pasan. Esta fuerza es análoga a lo que se siente cuando se frota la palma de una mano con la palma de la otra, y se denomina fuerza de cizallamiento. Esta fuerza sobre las paredes interiores de las arterias aumenta de forma proporcional al incrementar la velocidad de flujo cerca de la pared, y esto tiene diversas implicaciones médicas. La liberación de sustancias paracrinas por el endotelio, así como otros fenómenos de transporte, se ven estimulados por el aumento de la fuerza de cizallamiento sobre las células endoteliales que revisten las arterias. Estos factores son necesarios para la estimulación del crecimiento de los capilares y la reparación del endotelio, y es posible que sean el vínculo entre el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en el músculo esquelético y los aumentos periódicos del flujo sanguíneo muscular durante los ejercicios aeróbicos. Por el contrario, en las zonas de escaso roce de las arterias se favorece la ateroesclerosis, lo que disminuye en las zonas de mayor cizallamiento.

La gran velocidad del flujo sanguíneo puede crear flujos arteriales turbulentos La velocidad de flujo también afecta a la organización de las capas de líquido dentro de las arterias. Lo normal es que las células de los estratos de líquido fluyan en las arterias de forma aerodinámica o como una bala, como se muestra en la figura 11-6 B. En tres dimensiones, esto puede apreciarse como un conjunto de finas capas cilíndricas telescópicas que se proyectan uniformemente desde la pared arterial interna hacia el centro del vaso. La velocidad de flujo es mayor en el centro de un flujo aerodinámico, y menor en la zona adyacente a la pared arterial interna. Sin embargo, si la velocidad total de flujo se vuelve demasiado intensa dentro de la arteria, la energía cinética de los torrentes que fluyen supera la tendencia de las capas de líquido a mantenerse juntas debido a las fuerzas viscosas. Cuando esto sucede, las capas de líquido se separan, y se vuelven aleatorias y caóticas. Este trastorno se denomina turbulencia (fig. 11-6 C). La turbulencia es un proceso de derroche que disipa energía de la presión del aparato cardiovascular, que de otro modo se emplearía en producir flujo. La tendencia a la producción de un flujo turbulento se expresa en un término matemático llamado número de Reynolds, Re. Se trata de una medición del cociente entre la energía cinética del sistema (que separa las capas de líquido) y el componente viscoso del mismo (que mantiene juntas las capas de líquido), y viene dada por

donde ρ = densidad del líquido, D = diámetro interno del vaso, v = velocidad del flujo, y η = viscosidad de la sangre. Por lo general, un Re ≥ 2 300 indica que se producirá turbulencia en el torrente líquido. Es evidente que los vasos de gran diámetro, la gran velocidad de flujo y la escasa viscosidad de la sangre favorecen la formación de una turbulencia en el aparato cardiovascular. Mientras que el flujo laminar de las arterias es silencioso, la circulación turbulenta produce ruidos. Estos ruidos se conocen en clínica como soplos cardíacos, o simplemente soplos. Algunas enfermedades, como la ateroesclerosis y la fiebre reumática, pueden dejar cicatrices en las válvulas aórtica o pulmonar, y crear estrechas aberturas y velocidades de flujo elevadas cuando se fuerza a la sangre a pasar por ellas. Un médico puede detectar este problema cuando escucha el ruido creado por la turbulencia resultante.

Los eritrocitos y la escasa velocidad de flujo aumentan la viscosidad de la sangre Las propiedades de la dinámica de fluidos en la sangre son más complicadas que las de un líquido homogéneo simple como el agua, porque en realidad la sangre es una suspensión de proteínas y células en un medio acuoso. El estudio de las propiedades de la dinámica de fluidos de la sangre se llama reología. La presencia de proteínas y células en la sangre tiene dos consecuencias hemodinámicas importantes. En primer lugar, la viscosidad de la sangre aumenta de forma exponencial a medida que se eleva el hematócrito (fig. 11-7 A). Por lo tanto, a medida que el hematócrito aumenta, la resistencia al flujo contra la cual el corazón debe bombear también lo hace, lo que incrementa considerablemente el trabajo cardíaco. Aunque existen algunas situaciones patológicas en las que el hematócrito de un paciente puede aumentar debido a una producción excesiva de eritrocitos (p. ej., policitemia vera), un hematócrito demasiado elevado puede deberse a la pérdida de plasma sanguíneo sin una pérdida proporcional de eritrocitos. Es lo que sucede en una deshidratación extrema, cuando se pierde plasma por quemaduras graves o en la pérdida inadecuada de agua a través de los riñones a causa de una nefropatía. En segundo lugar, los eritrocitos tienden a apiñarse si la velocidad circulatoria es lenta (fig. 11-7 B). Esta aglomeración aumenta la viscosidad de la sangre, lo cual puede ser un factor que complique cualquier afección que disminuya de forma adversa el flujo total de sangre que sale del corazón, como un shock circulatorio o una insuficiencia cardíaca. Flujo axial de células en la sangre circulante La aplicación de la ley de Poiseuille a la dinámica de fluidos supone que el líquido es homogéneo, es decir, que está formado por un solo elemento de composición uniforme, como el agua. Aunque todas las suspensiones son líquidos heterogéneos, las propiedades de las células de la sangre que circulan por las arterias son tales que, desde el punto de vista hemodinámico, la sangre se comporta como un líquido homogéneo. Los glóbulos tienden a compactarse de forma densa en el centro del torrente circulatorio, dejando una fina capa de plasma acelular contra la pared vascular. Es lo que se denomina flujo axial. Así, la sangre circula más como un líquido global compacto que como un conglomerado mixto de partículas en suspensión. Por esta razón, la ley de Poiseuille puede aplicarse al sistema cardiovascular tal como se describió anteriormente. Sin embargo, el flujo axial de sangre sí tiende a separar este flujo global en dos componentes de viscosidades diferentes. El líquido cercano a la pared vascular es fundamentalmente plasma acelular, y tiene una viscosidad de tan sólo 1,7 cP, frente a los 4 cP que tiene la sangre entera. En vasos de gran tamaño como la aorta, esta capa de escasa viscosidad es sólo un pequeño porcentaje de la viscosidad del flujo sanguíneo. Por lo tanto, a todos los efectos prácticos puede considerarse que la viscosidad de la sangre que circula por toda la sección transversal aórtica es de 4 cP. Sin embargo, en las pequeñas arteriolas (< 300 μm de diámetro interior) y en los capilares, esta fina capa se convierte en un porcentaje mayor del volumen total del vaso y, por lo tanto, contribuye en un porcentaje mayor a la viscosidad total de la sangre que circula por esos vasos. Cuando el líquido fluye a través de estos vasos más pequeños, la viscosidad general disminuye. Es lo que se denomina efecto de Fahraeus-Lindqvist, que es responsable de la reducción de la viscosidad de la sangre y, por lo tanto, de la resistencia a la circulación cuando la sangre fluye por vasos extremadamente finos como los capilares. Esto facilita que la sangre fluya por vasos que, de otro modo, tendrían resistencias muy elevadas.

Enfoque clínico / 11-2 Localización hemodinámica de la ateroesclerosis La ateroesclerosis es una respuesta inflamatoria crónica de las paredes de las grandes arterias que se inicia por la lesión del endotelio. No se conoce la causa exacta de esta lesión; sin embargo, se considera un factor primordial la exposición a elevadas concentraciones séricas de lípidos en forma de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos, con colaboraciones de la hipertensión, los productos químicos del humo de los cigarrillos, los virus, las toxinas y la homocisteinemia. Al producirse esa lesión, se afecta la barrera del endotelio normal, y en la íntima arterial se adhieren leucocitos, principalmente monocitos, que infiltran esta túnica. Estas células y la propia íntima acumulan grandes cantidades de lipoproteínas, sobre todo LDL, que cuando se oxidan causan más lesión sobre la arteria, estimulan la producción de especies reactivas nocivas del oxígeno y se establece una respuesta inflamatoria arterial más agresiva. Todo ello produce la activación de la mitosis de las células de los músculos lisos arteriales, que migran hacia la íntima, y la activación de los monocitos, que se transforman en macrófagos que engloban los lípidos para transformarse en células espumosas. Estos factores causan un crecimiento hacia el interior de la pared arterial, que invade la luz arterial y da un aspecto de estrías de grasa sobre la pared arterial interna. Con el tiempo, estas estrías crecen por la acumulación de proteínas de la matriz extracelular, la aparición de una capa fibrosa sobre la placa de ateroma, y la formación de un núcleo necrótico cargado de lípidos que contiene residuos, células espumosas, colesterol cristalizado y depósitos de calcio. Esto forma lo que suele denominarse placa ateroesclerótica. Las placas ateroescleróticas suelen aparecer sólo en una parte de la circunferencia de la pared arterial. La pared enfrentada a la de la placa puede contraerse activamente en respuesta a los estímulos vasoconstrictores, mientras que la pared que está debajo de la placa se debilita y forma un aneurisma arterial que puede romperse. Las placas ateroescleróticas estimulan la agregación plaquetaria y la formación de coágulos capaces de obstruir totalmente una arteria. Además, la placa es frágil y puede romperse, y diseminar residuos por el interior de la luz arterial, lo que favorece aún más la formación de coágulos. La rotura de la placa en las arterias del corazón es una de las causas principales de muerte por infarto. Los puntos de ramificación y las curvaturas alteran la velocidad de flujo y la fuerza de cizallamiento en la pared

arterial; ambas disminuyen a lo largo de la curvatura interna de un torrente circulatorio y en el borde superior de los puntos de ramificación. Se sabe que la formación de placas en el sistema vascular no se produce de un modo uniforme ni tampoco de forma totalmente aleatoria en el árbol vascular, sino que más bien se forma en los puntos de ramificación y en las bifurcaciones, y a lo largo de la curvatura interna de las arterias. Todas estas zonas contienen regiones de circulación lenta y de fuerzas de cizallamiento bajas. Las características anatómicas de las arterias coronarias, la bifurcación de las carótidas comunes y la entrada a las arterias renales hacen que estas regiones sean especialmente susceptibles a la acumulación de placas ateroescleróticas y, por lo tanto, ponen en riesgo el aporte de sangre al corazón, el cerebro y los riñones.

Figura 11-7. Efecto del hematócrito y de la velocidad de flujo sobre la viscosidad de la sangre. A) Los aumentos del hematócrito por encima de los valores normales causan un brusco incremento de la viscosidad, lo que produce un considerable aumento de la resistencia al flujo. B) La viscosidad de la sangre arterial aumenta espectacularmente siempre que la velocidad del flujo desacelera hasta niveles bajos. Así, la resistencia al flujo es mayor en un flujo arterial de movimiento lento que en otro que se desplaza a gran velocidad.

DISTRIBUCIÓN DE LA PRESIÓN, EL FLUJO, LA VELOCIDAD Y EL VOLUMEN SANGUÍNEOS Si se examina la distribución del flujo, la velocidad, la presión y el volumen dentro del sistema cardiovascular, puede obtenerse una información clara de sus características. Por ejemplo, como las venas son más distensibles que las arterias, cabría esperar que la mayor parte del volumen total de sangre del aparato cardiovascular se encontrara en el lado venoso de la circulación, en lugar de en el lado arterial. Esto es exactamente lo que ocurre, como se muestra en la figura 11-8. Además, puesto que el área transversal aumenta mucho desde las arterias a las arteriolas y a los capilares, la menor velocidad de flujo se observa a través de la red capilar (fig. 11-9). Esta escasa velocidad a través de este segmento de intercambio del aparato vascular tiene el efecto beneficioso de proporcionar más tiempo para el intercambio de sustancias entre el aparato cardiovascular y el líquido extracelular.

Figura 11-8. Volúmenes sanguíneos de diversos elementos de la circulación en una persona en reposo. La mayor parte del volumen de sangre del organismo se localiza en las venas sistémicas.

Figura 11-9. Perfil de la presión y la velocidad en la circulación sistémica. La parte arterial de la circulación se caracteriza por una presión elevada y pulsátil, y una gran velocidad de flujo. Este perfil cambia a otro de baja presión y velocidad sin carácter pulsátil en las venas. La mayor disminución de la presión arterial media se produce en el segmento arteriolar de la circulación, lo que indica que éste es el lugar de mayor resistencia vascular de todo el aparato cardiovascular.

De la investigación básica a la clínica / 11-1 Nuevas técnicas de diagnóstico por la imagen no invasivas para el estudio de la patología aterógena Hace menos de dos décadas, la forma principal de detectar la ateroesclerosis en las arterias era mediante una angiografía con contraste. Esta técnica, que consiste en inyectar un medio de contraste en la circulación y visualizar las arterias coronarias con técnicas radiológicas (rayos X), no era básicamente más que una lumenografía. Lo que producía era una simple imagen bidimensional de la luz de una arteria y no la pared arterial, que es el lugar en el que se forma el proceso ateroesclerótico. En sí, la angiografía arterial coronaria, carotídea o general sólo puede mostrar la

estenosis causada por una placa ateroesclerótica, y no proporcionaba información alguna sobre la lesión patológica. Esta imagen básica de la luz en zonas de placas ateroescleróticas parece poco adecuada en el contexto del conocimiento actual de la patogenia de la ateroesclerosis y la complejidad de la lesión ateroesclerótica. La ateroesclerosis se comprende mejor como enfermedad inflamatoria que produce lesiones complejas caracterizadas por tejido necrótico, un crecimiento anómalo de las células de músculo liso, engrosamiento de la íntima, cantidades variables de lípidos y calcio en el interior de la lesión, y una estructura capsular fibrosa que, al romperse, puede causar isquemia o infarto, inducidos por trombosis, del tejido perfundido más allá de la lesión. Este último fenómeno, cuando se produce en la circulación coronaria, puede causar muerte súbita. Por ejemplo, se sabe que la rotura de placas ateroescleróticas inestables es la causa subyacente de la isquemia y el infarto miocárdicos repentinos. Por estos motivos, las técnicas de diagnóstico por la imagen que puedan proporcionar información acerca de la composición de la placa, su metabolismo y la evolución de la patología podrían ser de enorme utilidad en la evaluación de las lesiones en pacientes jóvenes y asintomáticos, y también ayudarían al médico a controlar los factores de riesgo y calibrar la eficacia de los tratamientos individuales que se utilizan para la ateroesclerosis. Un análisis más detallado de la composición y la patogenia de la placa, y de la detección de marcadores de la inflamación en regiones de lesiones ateroescleróticas, ayudaría a evaluar el riesgo y diseñar los tratamientos. En la actualidad se emplean varias técnicas de diagnóstico por la imagen no invasivas o moderadamente invasivas para medir el grosor de la íntima y la media, la composición lipídica frente a la cálcica y la carga inflamatoria de las placas ateroescleróticas. La resonancia magnética (RM) ha demostrado su eficacia a la hora de medir la hemorragia en el interior de la placa, y el adelgazamiento de la cápsula fibrosa que recubre la lesión ateroesclerótica y que puede ser el preludio de la rotura de la placa. Los estudios experimentales también han demostrado que la RM puede ser particularmente útil para calibrar la regresión de las placas después de un tratamiento con fármacos hipolipidemiantes. La tomografía computarizada multidetectora (TCMD) y la TC por haz de electrones (TCHE) han demostrado ser técnicas excelentes para detectar importantes cargas de calcio en las lesiones ateroescleróticas, que se relacionan con un aumento del riesgo de aparición de episodios cardiovasculares adversos debido a la ateroesclerosis, incluso sin que exista una estenosis importante. La TCMD también puede utilizarse para diferenciar entre placas calcificadas y no calcificadas; esta última es sensible al colesterol elevado, a factores de riesgo que causan complicaciones (diabetes mellitus) y a los tratamientos hipolipidemiantes. Si puede emplearse como prueba de cribado de riesgos en pacientes jóvenes para ayudar a orientar los tratamientos siguientes es algo que aún no se ha evaluado por completo. Recientemente, la RM se ha utilizado junto con medios de contraste dirigidos para obtener imágenes «moleculares» de las lesiones ateroescleróticas. Del mismo modo, se ha utilizado la tomografía computarizada por emisión de positrones (PET) a fin de proporcionar lo que podría considerarse un estudio inmunohistoquímico in vivo de las células de las placas y sus componentes. La PET, que se realiza con fluorodesoxiglucosa, está demostrando que puede aplicarse al análisis de la actividad inflamatoria a lo largo del tiempo en la región de las lesiones ateroescleróticas. Esta técnica, que se emplea más habitualmente para detectar metástasis orgánicas en el cáncer, ha demostrado que detecta la actividad de los macrófagos en la zona de una lesión. De la misma forma, se está usando la RM con medios de contraste dirigidos a antígenos inflamatorios para detectar actividad inflamatoria en las placas ateroescleróticas. En general, las nuevas técnicas destinadas a valorar la gravedad de la ateroesclerosis como enfermedad, en lugar de sólo el efecto geométrico de las placas ateroescleróticas, deben demostrar que son de gran ayuda para los médicos, permitiéndoles conciliar la agresividad del tratamiento de la ateroesclerosis con la agresividad de la enfermedad. El corazón es una bomba intermitente; genera presión elevada dentro de los ventrículos cuando se contrae durante la sístole, presión que luego desciende hasta llegar casi a cero durante la diástole. Sin embargo, debido a que las arterias son elásticas, parte de la sangre impulsada a las arterias las distiende, al igual que sucede con la expansión de un globo lleno de agua. Durante la diástole, la retracción de las arterias empuja la sangre hacia delante contra la resistencia vascular, lo que genera una presión diastólica considerable. Por esta razón, la presión diastólica sólo disminuye hasta 80 mm Hg en la aorta, en comparación con el valor cercano a cero en los ventrículos. Si se examinan las características de la presión en todo el aparato cardiovascular (fig. 11-9), se observa que la mayor disminución se produce en las arteriolas, lo que indica que ésta es la localización de mayor resistencia vascular de todo el sistema cardiovascular. Aunque hay muchas más arteriolas que arterias en el aparato cardiovascular (resistencias en paralelo), este gran descenso de la presión indica que su disminución a tamaño individual prevalece sobre la adición de vasos en paralelo. Del mismo modo, aunque de manera individual los capilares son pequeños, hay tantos dispuestos en paralelo que la resistencia en todos ellos es realmente menor que la de las arteriolas; por ello, la disminución de la presión en todo el segmento capilar de la circulación es menor que en las arteriolas. Las presiones en el interior de las arterias de la circulación pulmonar no son las mismas que las de la circulación general. La presión arterial pulmonar es de unos 25 mm Hg durante la sístole y de 8 mm Hg durante la diástole. Como las salidas de los hemicardios derecho e izquierdo son iguales, la baja presión de la circulación pulmonar debe indicar, siempre según la ley de Poiseuille, que la resistencia vascular es mucho menor en la circulación pulmonar que en todos los órganos combinados que constituyen la circulación general.

Resumen del capítulo • El aparato cardiovascular es un sistema de transporte de líquidos que proporciona sustancias a los tejidos del organismo mientras retira los subproductos del metabolismo. • El corazón está formado por dos bombas conectadas en serie. El hemicardio derecho bombea sangre a los

pulmones, y el hemicardio izquierdo la bombea al resto del organismo. • La presión se crea en el interior de las aurículas y ventrículos del corazón por la contracción del músculo cardíaco. La apertura direccional de las válvulas, que evita el flujo retrógrado entre cavidades, asegura el movimiento hacia delante de la sangre a través del corazón. • Las arterias transportan sangre desde el corazón a los órganos. Las venas la transportan de los órganos al corazón. • Los capilares son el principal lugar de transporte entre la sangre y el líquido extracelular. • La alteración de la contracción del músculo liso vascular modifica el radio del vaso sanguíneo. • La resistencia vascular es inversamente proporcional al radio interno del vaso sanguíneo. • El volumen que contiene cualquier segmento vascular está en función de la presión transparietal y la distensibilidad de la pared vascular. • La presión transparietal en los vasos sanguíneos causa tensión y estrés de la pared, que debe superarse para que el vaso se contraiga. • El flujo y la presión sanguíneos en todo el aparato vascular se originan de acuerdo con la ley de Poiseuille; el flujo es proporcional al gradiente de presión entre puntos de la circulación, pero inversamente proporcional a la resistencia vascular. • La velocidad del flujo sanguíneo en una arteria afecta a la presión lateral y la fuerza de cizallamiento en la pared interior de las arterias, así como al transporte a través de la pared de los capilares. También es un factor en la creación de turbulencia en el torrente sanguíneo arterial. • La naturaleza viscosa de la sangre como suspensión afecta a la resistencia al flujo en las arterias, y está influida por el hematócrito y la velocidad de flujo sanguíneo. • El perfil hemodinámico del aparato cardiovascular es el resultado de los efectos combinados de todas las relaciones y leyes que rigen la contención y el movimiento de la sangre dentro del aparato cardiovascular.

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12

• Comparar la modalidad de activación eléctrica del músculo cardíaco con la del músculo esquelético y cómo se relacionan esas modalidades con las diferentes propiedades mecánicas de ambos. • Explicar cómo los cambios en los canales de membrana regulados por voltaje para el sodio, el potasio y el calcio originan las cinco fases de los potenciales de acción de la musculatura auricular y ventricular. • Explicar las características eléctricas del músculo cardíaco que evitan que el músculo sufra tetania. • Predecir cómo las modificaciones de las conductancias ventriculares o de las concentraciones plasmáticas de sodio, calcio y potasio alteran la amplitud, la duración y el período refractario de los potenciales de acción en las células musculares de los ventrículos; predecir cómo aumentará o inhibirá esto la formación de focos ectópicos en el miocardio. • Explicar cómo tanto la hiperpotasemia como la hipopotasemia pueden evitar la formación de potenciales de acción en las células musculares de los ventrículos. • Relacionar los cambios en las conductancias de membrana con respecto al sodio, el calcio y el potasio del tejido nodular cardíaco con su automaticidad. • Predecir cómo una modificación en el potencial de membrana en reposo o en la velocidad de disminución de la conductancia del potasio en el nódulo sinusal (o sinoauricular) afecta a su ritmicidad. • Explicar el mecanismo de los efectos de la acetilcolina y la noradrenalina sobre la ritmicidad del nódulo sinoauricular y su relación con el efecto de estos neurotransmisores sobre la frecuencia cardíaca. • Predecir las formas por las que se puede disminuir la velocidad de conducción de los potenciales de acción a través del miocardio. • Explicar cómo los acontecimientos eléctricos del miocardio determinan las ondas electrocardiográficas. • Describir cómo pueden utilizarse los sistemas de derivaciones electrocardiográficas en el plano frontal y horizontal para determinar la orientación del corazón, la dirección de la activación eléctrica del mismo, y los cambios en la masa muscular de las aurículas y los ventrículos. • Utilizar los registros electrocardiográficos para identificar taquicardias auriculares y ventriculares, fibrilación, extrasístoles auriculares y bloqueos cardíacos. • Utilizar el análisis del vector QRS de los registros electrocardiográficos para identificar la hipertrofia auricular y ventricular, así como vías de conducción miocárdica anómalas. • Identificar en los registros electrocardiográficos la isquemia miocárdica, la lesión, el infarto y las alteraciones de los electrólitos plasmáticos. • Predecir las modificaciones electrocardiográficas causadas por diversos fármacos cardíacos basándose en su efecto sobre las conductancias iónicas en el miocardio. unque el corazón está formado por músculo estriado, sólo comparte algunas similitudes funcionales con el músculo esquelético. El mecanismo molecular básico responsable de la contracción (interacción cíclica de la actina y la miosina) es similar en ambos músculos (cardíaco y esquelético). La relación entre la generación del potencial de acción, el calcio y el inicio de la contracción es igual a grandes rasgos, como lo son los principios de la mecánica muscular relacionados con los efectos de la precarga y la poscarga. No obstante, más allá de estas pocas características compartidas, la fisiología del músculo cardíaco es muy diferente de la del músculo esquelético. La activación del músculo esquelético se parece mucho a la de una lámpara de sobremesa que tiene un cable eléctrico que se conecta a una toma de electricidad. Los músculos esqueléticos no pueden contraerse si no están conectados a una motoneurona, del mismo modo que la lámpara no puede encenderse si el ca ble no está enchufado. También, a semejanza de la bombilla de la lámpara, las fibras musculares están encendidas (activadas) o apagadas (inactivadas). A diferencia del músculo esquelético, el músculo cardíaco no necesita inervación para activarse. Además, la capacidad de generación de fuerzas intrínsecas de cada una de las células cardíacas puede aumentar o disminuir, como lo hace la luz que tiene un conmutador regulador en lugar de un conmutador de encendido y apagado. En este capítulo y en el siguiente, se abordan las propiedades eléctricas y mecánicas características del músculo cardíaco. Este capítulo se centra en la electrofisiología del músculo cardíaco, mientras que en el capítulo 13, Mecánica del músculo cardíaco y la bomba cardíaca, se examinan las propiedades mecánicas de este tejido muscular.

A

ELECTROFISIOLOGÍA DEL MÚSCULO CARDÍACO El corazón está formado por músculo en el que la contracción está acoplada a la generación de potenciales de acción dentro de sus células. Sin embargo, el músculo cardíaco no necesita potenciales de acción procedentes de los nervios para activar su propia actividad eléctrica (lo que ha hecho posible las operaciones de trasplante de corazón). Si bien las dos secciones del sistema nervioso autónomo inervan el corazón, este sistema regula la función cardíaca, pero no la inicia. Además, en el corazón no existen equivalentes anatómicos ni funcionales de las unidades motoras neuromusculares y, por lo tanto, el corazón no puede incorporar unidades neuromusculares para aumentar su capacidad de generación de fuerzas.

Las células cardíacas están conectadas eléctricamente y son capaces de generar sus propios potenciales de acción Todas las células miocárdicas están unidas eléctricamente a través de uniones intercelulares comunicantes en puntos llamados nexos (fig. 12-1). Esto permite que la generación de un potencial de acción en una célula miocárdica se extienda rápidamente a todas las células cardíacas, lo que significa que, desde el punto de vista eléctrico, el corazón se comporta como un sincitio funcional, o como si se tratase de una gran célula única. La ventaja de esta conectividad eléctrica entre todas las células es que ayuda al corazón a contraerse como una gran unidad mecánica coordinada con el objetivo de bombear sangre. El corazón no podría actuar como una bomba si sus millones de células se activasen de forma aleatoria. Sin embargo, el carácter sincitial del miocardio significa también que la fuerza contráctil del corazón como un todo no puede modularse por la incorporación de unidades motoras, como sucede en los grupos musculares esqueléticos. Durante la sístole, se activan todas las células cardíacas simultáneamente; no quedan células por reclutar. Además, la conectividad eléctrica de todas las células miocárdicas significa que la activación de cualquier célula cardíaca puede activar accidentalmente el corazón como un todo, como se comenta más adelante en este capítulo. Las células cardíacas tienen la propiedad particular de la automaticidad, es decir, tienen la capacidad de generar sus propios potenciales de acción sin necesidad de estímulos químicos o eléctricos de otras fuentes. Además, las células cardíacas gozan de la propiedad de ritmicidad, es decir, la capacidad de generar esos potenciales de un modo periódico y repetitivo. En el corazón sano, sólo las células miocárdicas especializadas expresan la automaticidad y la ritmicidad de forma continua. Lamentablemente, en circunstancias patológicas puede aparecer automaticidad en los miocitos auriculares y ventriculares, así como en las fibras de Purkinje.

Los canales de calcio y potasio regulados originan las peculiares características de los potenciales de acción cardíacos El aspecto del potencial de acción cardíaco es significativamente diferente de las características de picos o puntas rápidos que se observan en las neuronas o las fibras del músculo esquelético. Hay dos tipos de potenciales de acción cardíacos: los que son característicos del músculo ventricular y auricular, así como de las fibras de Purkinje, se denominan potenciales de acción «de respuesta rápida», mientras que los que se observan en el nódulo sinusal o sinoauricular (SA) y el nódulo auriculoventricular (AV) se denominan «de respuesta lenta» (v. fig. 12-1). La respuesta rápida se divide en cinco fases (fig. 12-2). La veloz despolarización inicial de la membrana celular se designa como fase 0. La fase 1 representa la repolarización parcial posterior de la membrana, a la que sigue la fase 2, que es exclusiva del músculo cardíaco y suele denominarse zona de meseta del potencial de acción. La fase 3 es la fase de repolarización rápida del potencial de acción, y la fase 4 es el potencial de membrana en reposo.

Figura 12-1. Potenciales de acción cardíacos (mV) registrados a partir de células ventriculares (A), sinoauriculares (B) y auriculares (C).

Obsérvese la diferencia en la escala temporal de la célula sinoauricular. Los números del 0 al 4 se refieren a las fases del potencial de acción (v. el texto). Recuadro: representación esquemática de la naturaleza del sincitio funcional en el miocardio. La línea coloreada representa la vía de excitación a través del miocardio al pasar de célula en célula a través de las uniones intercelulares comunicantes en los nexos cardíacos. SA, sinoauricular.

Las modificaciones de la concentración plasmática de potasio alteran considerablemente el potencial de membrana en reposo del miocardio En la composición general de la respuesta rápida participan muchos canales iónicos (tabla 12-1; v. también fig. 12-2). El potencial de membrana en reposo es fundamentalmente un potencial de difusión de K+ y, por lo tanto, es sensible a los cambios en la concentración externa de K+. Las concentraciones plasmáticas elevadas de K+ (hiperpotasemia) despolarizan las células cardíacas, mientras que la hipopotasemia hiperpolariza el tejido. Ambos trastornos pueden afectar negativamente a la función cardíaca, y por esta razón en el entorno clínico se vigilan atentamente las concentraciones plasmáticas de K+. Existe un pequeño componente de entrada de Na+ en el potencial de membrana en reposo cardíaco, lo que hace que ese potencial sea ligeramente más positivo que el potencial de Nernst de K+. Las células cardíacas tienen un sistema de amortiguación intrínseco del potencial de membrana en reposo, que atenúa los cambios en el potencial de membrana causados por variaciones en la concentración externa de K+. La concentración extracelular de potasio que rodea las células altera la conductancia de éste en las células miocárdicas. En los extremos fisiológicos de 2 mM a 7 mM, la conductancia del K+ aumenta cuando aumenta la concentración externa de K+, y disminuye cuando disminuye dicha concentración. Así, el efecto despolarizante de una concentración externa elevada de K+ queda amortiguado, hasta cierto punto, por un aumento de la salida de K+, permitida por un aumento en la conductancia del K+. Sin embargo, este sistema no puede contrarrestar totalmente el efecto del K+ externo sobre el potencial de membrana en reposo cardíaco. La hiperpotasemia siempre despolarizará la célula en reposo; sencillamente, la magnitud de esta despolarización es menor que la prevista por la ecuación de Nernst debido al efecto del K+ externo sobre la conductancia del K+ en los cardiomiocitos.

Los canales de sodio y potasio regulados por voltaje inician y finalizan la fase 0 de la respuesta rápida El trazo ascendente rápido de la fase 0 se produce por un mecanismo similar al que se observa en un nervio o en el músculo esquelético. La despolarización de la membrana hasta aproximadamente −55 mV, y más positiva, abre los canales de sodio sensibles al voltaje, lo que permite una rápida entrada de sodio a favor de su gradiente electroquímico, lo que despolariza aun más la membrana, abre más canales de sodio y así sucesivamente. Esto causa una despolarización celular rápida y autorreforzada. El canal de sodio cardíaco se autolimita en el sentido de que la misma despolarización que causa cambios estructurales en la proteína del canal para abrir éste también inactiva el canal varios milisegundos después. En el pico del potencial de acción cardíaco, más del 99% de los canales de sodio están inactivados. Estos canales no pueden configurarse de nuevo para volverse a abrir salvo que la membrana celular se repolarice por debajo de −50 mV.

Figura 12-2. Cambios en las corrientes catiónicas responsables de la formación del potencial de acción de respuesta rápida en los miocitos ventriculares. I = flujo de la corriente; las deflexiones descendentes indican el flujo de la corriente hacia el interior de la célula, y las deflexiones ascendentes indican el flujo de la corriente hacia el exterior de la célula. La elevación del potencial de acción (fase 0) se debe al rápido aumento de la corriente de Na+ a través de los canales de sodio regulados por voltaje. La corriente de Na+ disminuye rápidamente porque los canales de sodio regulados por voltaje se inactivan por la despolarización. La corriente de K+ aumenta brevemente, lo que causa la fase 1, debido a la apertura de canales de potasio de salida transitorios, y luego se precipita en descenso porque los canales IK1 se cierran por la despolarización. Los canales de calcio se abren por despolarización y son responsables, junto con los canales IK1 cerrados, de la fase 2. La corriente de K+ empieza a aumentar por el retraso de la apertura de los canales IKr y IKs debido a la despolarización. Cuando se produce la repolarización, los canales de sodio y de calcio vuelven a su estado de reposo. La repolarización abre de nuevo los canales IK1 y restablece la fase 4.

En las fibras nerviosas y en el músculo esquelético, inmediatamente después del acontecimiento inicial del Na+ se abre un canal de potasio, lo que produce la rápida repolarización en las células. Esto no sucede en las células cardíacas. En ellas, la conductancia del K+ (IK1), en gran medida responsable del potencial de membrana en reposo, queda

realmente suprimida durante la despolarización, lo que dificulta la posible repolarización rápida del tejido. En este punto del potencial de acción cardíaco, hay un cierto aumento de la conductancia de K+, pero es de corta duración debido a la apertura y posterior cierre de dos canales del potasio que sólo permiten que el K+ salga de la célula. Estos canales se denominan canales de potasio de salida transitoria (TO, transient outward) y se designan como Ito, rápida e Ito, lenta, debido a la cinética temporal ligeramente diferente de los canales. Ito, rápida e Ito, lenta son responsables de la fase 1 del potencial de acción cardíaco. Unida a la inactivación de los canales de sodio en la membrana, la apertura de estos canales de potasio transitorios causa la pequeña repolarización temporal de la célula cardíaca que se designa como fase 1.

El período refractario de las células cardíacas se prolonga por la apertura de canales lentos de calcio regulados por voltaje Todas las células cardíacas contienen canales de calcio de tipo L. Estos canales se abren y se cierran con la despolarización de forma análoga a lo que se ha descrito en el caso del canal de sodio, salvo que la cinética de apertura y cierre es mucho más lenta. También se abren con potenciales ligeramente menos negativos que los canales rápidos de sodio (alrededor de −40 mV a −50 mV). El gradiente electroquímico para el Ca2+ es enorme en las células cardíacas, y la conductancia de estos canales para el calcio es elevada. Una vez abiertos los canales de calcio, la carga positiva del Ca2+ penetra rápidamente en la célula. Durante esta fase del potencial de acción, los efectos hiperpolarizantes de la salida de K+ disminuyen por la inactivación de los canales IK1 por la despolarización de la membrana. En la fase 2, la entrada de la corriente positiva del Ca2+ es similar al resto de la salida positiva causada por el K+ al salir a través de algunos canales de potasio abiertos en la membrana. Este equilibrio hace que el potencial de membrana permanezca relativamente constante en un valor positivo y ayude a crear la fase 2 del potencial de acción. Finalmente, los canales de calcio se cierran, evitando la entrada en la célula de más corrientes despolarizantes, lo que ayuda a la repolarización final de la membrana celular. La fase de meseta del potencial de acción ventricular tiene un efecto funcional importante sobre la activación del músculo cardíaco. Debido a la fase meseta del potencial de acción cardíaco, las células cardíacas tienen un período refractario largo, y se completa una sola contracción del músculo cardíaco antes de que pueda generarse un segundo potencial de acción. Por lo tanto, las células cardíacas no pueden sufrir tetania. Ésta es una consecuencia afortunada, ya que la tetania del músculo cardíaco no sería compatible, evidentemente, con la función de bombeo de sangre del corazón.

En la repolarización de las células del músculo cardíaco interviene la activación de los canales de potasio Durante la fase 2 del potencial de acción y posteriormente se abren los denominados canales de potasio de rectificación externa. Estas corrientes, llamadas corrientes de rectificación externa porque contrarrestan la despolarización de la membrana, causan una rápida repolarización de la membrana celular. IKs e IKr, que representan las corrientes de potasio de rectificación externa lenta y rápida, respectivamente, son sobre todo responsables de la fase 3 del potencial de acción cardíaco, si bien IK1 es responsable del restablecimiento final del potencial de membrana en reposo. Los canales IKs e IKr se abren por despolarización y se cierran por hiperpolarización de la membrana, comenzando a unos −55 mV. La activación de IK1 avanzada en la fase 3 es responsable de finalizar la repolarización de la membrana celular y de restablecer el potencial de membrana en reposo. Se cree que el aumento de la concentración intracelular de calcio debido a la entrada de este ión durante la fase 2 puede activar el IK1.

Los cambios en la conductancia y concentración de los iones alteran significativamente los potenciales de acción del miocardio La figura 12-3 resume los acontecimientos y los canales iónicos responsables de los potenciales de acción del músculo cardíaco. Como se infiere a partir de ese gráfico y de lo que se ha comentado anteriormente, el tamaño, la forma y el período refractario de los potenciales de acción cardíacos podrían estar significativamente influenciados por factores que afectan a la cinética de los canales o las concentraciones extracelulares e intracelulares del Na+, el Ca2+ o el K+. Como se verá más adelante en este mismo capítulo, estos cambios pueden alterar mucho la excitabilidad de las células cardíacas, así como la propagación de los potenciales de acción por todo el miocardio. Algunos de esos cambios pueden causar una activación no deseada de células miocárdicas y ritmos cardíacos anómalos.

Figura 12-3. Acontecimientos asociados al potencial de acción ventricular. (Para obtener más detalles, v. tabla 12-1 y el texto.)

Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) estimulan el desplazamiento del Ca2+ y aumentan el tamaño del potencial de acción cardíaco. Un tipo de fármacos denominados bloqueadores de los canales de calcio, que suelen utilizarse para tratar ritmos cardíacos anómalos y la hipertensión arterial, inhiben el movimiento del Ca2+ y dan lugar a potenciales de acción pequeños. La noradrenalina aumenta la conductancia del K+ durante la fase 3, acortando así el período refractario del corazón. La hipopotasemia y determinados fármacos utilizados para tratar ritmos cardíacos anómalos tienen el efecto opuesto. La distensión de las cavidades cardíacas, como sucede en la insuficiencia cardíaca, o la disminución del O2 disponible para el corazón (isquemia miocárdica) despolarizan parcialmente el potencial de membrana en reposo, lo que aproxima a las células cardíacas al umbral de su potencial de acción y facilita que incluso estímulos no fisiológicos débiles activen el miocardio. Los cardiomiocitos también contienen un grupo de canales de potasio no regulados por voltaje denominados canales de potasio de rectificación interna (RI), porque permiten el paso de la corriente de K+ hacia dentro con más facilidad que las corrientes hacia fuera. No obstante, ésta no es más que una clasificación electrofisiológica, puesto que durante el potencial de acción cardíaco nunca hay corrientes de K+ dirigidas hacia dentro (la membrana celular jamás alcanza el potencial de inversión del potasio de −90 mV a −100 mV). La que es importante desde el punto de vista fisiológico es la corriente hacia fuera a través de estos canales. El trifosfato de adenosina (ATP) intracelular inactiva los canales de potasio IK, ATP, que son activados por el difosfato de adenosina. Se cree que constituyen un enlace entre el metabolismo cardíaco y el potencial de membrana. Es posible que estos canales sean responsables de la reducción del período refractario que se aprecia durante la isquemia miocárdica, que se produce cuando la demanda de oxígeno del músculo cardíaco supera el aporte. La reducción de los períodos refractarios junto con el aumento de la excitabilidad del miocardio aumenta la probabilidad de que el corazón presente ritmos anómalos o arritmias. Otros canales de RI, como el IK, ACh y el IK, ado (Ach, acetilcolina; ado, adenosina), son canales de potasio regulados por ligandos que hiperpolarizan el miocito ventricular. Estos canales pueden intervenir en arritmias auriculares provocadas por colinérgicos (frecuencias cardíacas anormalmente lentas), así como en determinados efectos antiarrítmicos de la adenosina.

El nódulo sinoauricular (sinusal) inicia los potenciales de acción en el corazón Para que el corazón funcione como una bomba eficaz, es necesario que se generen los potenciales de acción y la posterior contracción miocárdica, y que se extiendan por todo el miocardio de una forma periódica, repetitiva y organizada. Esto no sucederá si las células cardíacas expresan su automaticidad de un modo aleatorio e impredecible. Normalmente, antes de cada contracción del corazón, un conjunto modificado de miocitos que se encuentran en la cara posterior de la aurícula derecha, en la unión de las venas cavas superior e inferior, y que se denomina nódulo sinoauricular (NSA) o sinusal (fig. 12-4), inicia la actividad eléctrica cardíaca. Una vez que el NSA inicia un potencial de

sinoauricular (NSA) o sinusal (fig. 12-4), inicia la actividad eléctrica cardíaca. Una vez que el NSA inicia un potencial de acción, éste se desplaza por ambas aurículas a una velocidad de 0,1 m/s a 1 m/s y confluye en una segunda zona de conducción especializada llamada nódulo auriculoventricular (NAV). Este nódulo se localiza en la unión entre las aurículas y los ventrículos en el tabique ventricular. La conducción a través del NAV es lenta (~ 0,05 m/s), lo que retrasa el desplazamiento del potencial de acción cardíaco al interior de los ventrículos. Este retraso tiene el efecto importante de proporcionar más tiempo a los ventrículos para llenarse durante la diástole. La conducción de potenciales de acción a través del NAV muestra una preferencia direccional, es decir, los potenciales de acción se desplazan con mayor facilidad desde las aurículas hacia los ventrículos a través del NAV que en la dirección contraria. El NAV es la única vía normal por la que los potenciales de acción se desplazan de las aurículas hacia los ventrículos, porque el tejido conectivo entre las aurículas y los ventrículos actúa como un aislante eléctrico. Una vez que el potencial de acción sale del NAV, entra en el haz de His, que se divide en las ramas izquierda y derecha; éstas, a su vez, dan origen a las fibras de Purkinje, que recubren toda la superficie del endocardio de ambos ventrículos. A continuación, se activa secuencialmente el propio ventrículo desde el tabique/músculo papilar y el endocardio hacia el epicardio, y desde la punta (vértice) hacia la base del corazón. Los potenciales de acción se desplazan con tanta rapidez por las fibras de Purkinje (~4 m/s) que el músculo ventricular subyacente se activa casi simultáneamente. Unido a la naturaleza sincitial de los miocitos ventriculares, esto asegura que, una vez activadas, las células ventriculares se contraigan todas juntas, lo que permite el bombeo eficaz de sangre al exterior de los ventrículos.

Figura 12-4. Cronología de la excitación de diversas zonas del corazón (en fracciones de segundo). AV, auriculoventricular; SA, sinoauricular; VCS, vena cava superior; VCI, vena cava inferior. lar; SA, sinoatrial.

La automaticidad y ritmicidad del tejido nodular cardíaco se originan por los cambios cíclicos característicos en la conductancia de los iones Los potenciales de acción generados en el NSA y el NAV son menores que los que se observan en el músculo cardíaco (fig. 12-5). El tejido nodular no contiene canales rápidos de sodio regulados por voltaje (tabla 12-2). El potencial de acción de las fibras nodulares es conducido en su totalidad por canales de calcio lentos regulados por voltaje de tipo L. Aunque estos canales puedan conducir pequeñas cantidades de corriente de Na+, lo que conducen de forma predominante es el calcio. La apertura y el cierre lentos de estos canales con la despolarización de membrana crean una fase 0 que es más lenta que la de las células ventriculares. Además, los potenciales de acción de los nódulos se inician a partir de un potencial de membrana en reposo más positivo (unos −65 mV), no presentan meseta y muestran una fase 3 lenta en comparación con la de las fibras musculares cardíacas. El rasgo más característico de los potenciales de acción de los NSA y NAV es la despolarización espontánea, progresiva y de reciclado que se produce en la fase 4. Esto constituye la base de la automaticidad y la ritmicidad del NSA, y no puede considerarse un potencial de membrana «de reposo» verdadero. Poco después de la fase 3, estas células presentan un ligero aumento de la conductancia del Na+ (gNa+i), que produce una pequeña corriente despolarizante por la entrada de sodio llamada INa,f o corriente de Na+ «rara» (funny). Los efectos despolarizantes de esta corriente tienden a detener e invertir la hiperpolarización adicional de la membrana celular (fig. 12-5). El canal de sodio que interviene en este efecto pertenece a una clase de canales regulados por nucleótidos cíclicos llamados canales regulados por nucleótidos cíclicos activados por hiperpolarización (más habitualmente conocidos por HCN). Los defectos en este canal se han asociado a la hiperpolarización anómala del tejido nodular, lo que provoca una frecuencia cardíaca irregular o anormalmente lenta. Sin embargo, la corriente INa,f no es responsable por sí misma de la automaticidad del tejido nodular. Durante toda la fase 4 de los potenciales de acción nodulares hay una progresiva disminución de la conductancia del K+. Esto tiende a reducir progresivamente la salida de K+ de la célula, permitiéndole despolarizarse lentamente con el tiempo. Finalmente, esta despolarización empieza a activar canales lentos de calcio, y la membrana se despolariza de un modo cada vez más fuerte que suele producir un potencial de acción. Más adelante, la despolarización inactiva los canales de calcio, y la célula se repolariza como resultado de la salida de K+. Vuelve a producirse entonces la caída de la gK+ en la fase 4, repitiéndose así el ciclo del potencial de acción. La caída cíclica de la gK+ durante la fase 4 del potencial de acción nodular es la principal fuente de automaticidad del NSA y su ritmo resultante.

Figura 12-5. Potencial del nódulo sinoauricular (SA) en función del tiempo. El potencial del marcapasos normal (b) se ve afectado por la noradrenalina (a) y la acetilcolina (c). La línea discontinua indica el potencial umbral. La fase 4 que se eleva con más rapidez en presencia de noradrenalina (a) se debe al aumento de permeabilidad del Na+. La hiperpolarización y la elevación más lenta en la fase 4 en presencia de la acetilcolina (ACh) se debe a la disminución de la permeabilidad del Na+ y al aumento de la permeabilidad del K+, a causa de la apertura de los canales de potasio activados por la ACh. Sólo como ilustración, los cambios en la corriente catiónica responsables de la formación del potencial del nódulo SA se alinean temporalmente con el potencial del marcapasos normal en la figura. Este potencial alcanza el umbral principalmente a través de un lento descenso de la conductancia del potasio (gK+) en el nódulo SA. g, conductancia iónica.

El NSA posee la mayor velocidad intrínseca de generación espontánea de potencial de acción de los tejidos de conducción especializados. En un NSA sano e intacto, la frecuencia de descarga es de unos 80 impulsos/min, que es más rápida que las frecuencias intrínsecas del NAV (~ 50 impulsos/min) o de las fibras de Purkinje (< 20 impulsos/min). Por consiguiente, el NSA activa continuamente el corazón antes de que cualquier otro tejido cardíaco pueda generar su propio potencial de acción. Por este motivo, suele denominarse al NSA el «marcapasos cardíaco», debido a que la velocidad con que se dispara determina la frecuencia cardíaca o número de contracciones por minuto del corazón como un todo. Las dos ramas del NSA afectan a la fase 4 de los potenciales de acción del tejido nodular. La Ach del nervio vago, que inerva el NSA, enlentece la frecuencia cardíaca. La ACh hiperpolariza el potencial de membrana en reposo y disminuye la pendiente en la fase 4; por lo tanto, las células tardan más en alcanzar espontáneamente un umbral y se generan menos potenciales de acción en un período determinado. Por el contrario, la noradrenalina o la activación del sistema nervioso simpático aumentan la pendiente en la fase 4 del NSA y, por lo tanto, la frecuencia cardíaca (v. fig. 12-5). Aunque el NAV es capaz de generar sus propios potenciales de acción repetitivos, no lo hace salvo que la actividad

intrínseca del NSA esté gravemente inhibida. Esto puede ocurrir por un exceso de activación del nervio vago hacia el NSA, por la administración de fármacos que aumentan la ACh en el NSA o en determinadas circunstancias patológicas. Cuando esto sucede, el corazón no se detiene, sino que pasa a estar regulado por el NAV. En esta situación, se considera que el NAV es un marcapasos secundario. Aunque el corazón late rítmicamente cuando está regulado por el NAV, lo hace a una velocidad considerablemente disminuida si se compara con lo que se observa cuando el NSA es el marcapasos cardíaco. En condiciones extremas, cuando el NSA y el NAV no muestran actividad, son las fibras de Purkinje las que regularán el corazón. Sin embargo, la frecuencia de descarga intrínseca de estas fibras es tan lenta que la salida de sangre del corazón apenas serviría para mantener con vida a una persona; la actividad normal no es posible.

La velocidad de conducción del potencial de acción por el miocardio es proporcional a la amplitud y al trazo ascendente de la fase 0 del potencial de acción cardíaco La conducción de los potenciales de acción por las células miocárdicas se ve afectada por las características de los propios potenciales de acción. La velocidad de conducción aumenta cuando se incrementa la amplitud del potencial de acción. Este aumento de la amplitud puede producirse a causa de factores que estimulan la entrada de Na+ y Ca2+ en la célula. Por otro lado, también puede deberse a hiperpolarización del potencial de membrana en reposo, lo que produce una mayor amplitud del potencial de acción una vez que se activa la célula. La hipopotasemia y la mayor conductancia del K+ son dos de los mecanismos capaces de causar la hiperpolarización de los miocitos. La conducción de los potenciales de acción a través del miocardio también aumenta siempre que la velocidad de la despolarización en la fase 0 aumenta (dV/dt aumentado). Este incremento de la despolarización se producirá con cualquier factor que aumente en gradiente electroquímico del Na+ en la fase 0, como la hiperpolarización de la membrana celular o el aumento del cociente entre la concentración extracelular e intracelular de Na+. La despolarización parcial de la membrana celular en reposo reducirá el tamaño de los siguientes potenciales de acción del músculo cardíaco, lo que a su vez enlentecerá la conducción de estos potenciales de acción de una célula a otra a través del miocardio. La forma más habitual en que se produce esta despolarización parcial es tras la inhibición de la actividad de la bomba de Na+/K+ en los miocitos durante la isquemia miocárdica (insuficiente oxigenación de las células) o en respuesta a glucósidos cardíacos como los digitálicos. Si las células del miocardio se despolarizan hasta el punto en que sus canales rápidos de sodio no son capaces de regresar de su estado de inactivación, estas células generarán potenciales de acción a partir de la activación de los canales lentos de calcio en la membrana. Sin embargo, estos potenciales de acción mostrarán una velocidad de despolarización lenta en la fase 0 y escasa amplitud, por lo que se conducirán lentamente por el tejido muscular cardíaco. La conducción lenta de los potenciales de acción por el miocardio predispone al músculo ventricular a sufrir un tipo de arritmia especialmente peligroso: la denominada taquicardia por reentrada (v. Enfoque clínico).

De la investigación básica a la clínica / 12-1 Evaluación del riesgo de muerte súbita cardíaca en deportistas jóvenes Es habitual considerar que los deportistas son personas con una salud física excepcional. Sin embargo, cada año hay noticias sobre deportistas jóvenes que no manifiestan síntomas de ninguna enfermedad, pero que se desploman y mueren inesperadamente en la cancha o en el estadio mientras se entrenan o practican ejercicios relacionados con el deporte al que se dedican. Aunque la deshidratación como consecuencia del ejercicio intenso en un ambiente caluroso puede causar, en ocasiones, un síncope circulatorio e incluso la muerte, muchos de esos deportistas son víctimas de lo que se denomina muerte súbita cardíaca (MSC). La MSC no sólo es característica de los deportistas, sino que también puede producirse en cualquier persona con una enfermedad cardiovascular. Hay dos causas principales de MSC: la trombosis repentina de una arteria coronaria o la aparición de arritmias cardíacas repentinas. Con frecuencia, estas últimas adquieren la forma de taquiarritmias ventriculares que desembocan en una fibrilación ventricular y la muerte. Es más probable que la MSC por trombosis coronaria se produzca en personas con coronariopatía y una gran proliferación de placas ateromatosas. Esta afección no es habitual en personas jóvenes y en buena forma física, por lo que no es una causa probable de MSC en deportistas jóvenes. En éstos, la MSC parece deberse más a la aparición repentina de ritmos ventriculares anómalos. En este sentido, los deportistas no muestran la formación de latidos ectópicos supraventriculares o auriculoventriculares con mayor frecuencia que las personas normales. Los deportistas tienen bradicardia sinusal debido a su buen estado aeróbico y, a veces, esto incluso causa un bloqueo cardíaco de segundo grado transitorio, trastorno que suele ser asintomático y se resuelve con el ejercicio. Actualmente, se reconoce que la miocardiopatía hipertrófica (MCH) no diagnosticada, un tipo de cardiopatía congénita, es la principal causa de MSC en deportistas jóvenes, independientemente de la raza. Casi el 40% de las MSC en deportistas de menos de 30 años se asocia a MCH. En general, la hipertrofia del miocardio hace que el corazón sea propenso a sufrir isquemia y arritmias, especialmente taquiarritmias debidas a actividad desencadenada. En la MCH, parece que el tejido miocárdico alterado por mutaciones genéticas que generan la alineación errática de las fibras musculares predispone al corazón a sufrir ritmos anómalos. Por desgracia para los deportistas jóvenes, casi nunca se realiza un cribado cardiovascular exhaustivo antes de que participen en actos deportivos. Recientemente, se han recomendado nuevas directrices para ayudar a los médicos a identificar el riesgo de MSC en personas jóvenes, por lo demás sanas y que piensan dedicarse a actividades deportivas muy exigentes. El síncope sin causa aparente, la incidencia de taquicardias ventriculares de corta duración y los antecedentes familiares de MSC

se consideran los mejores indicadores de un riesgo elevado de sufrir MSC en los deportistas jóvenes. Si existen antecedentes, está justificado realizar una evaluación cardíaca más profunda. A este respecto, la presencia de una obstrucción a la salida del ventrículo izquierdo, el engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo, la existencia de cicatrices, y los signos de isquemia o un soplo cardíaco se consideran pruebas de MCH y riesgo de MSC. No obstante, en estos momentos, el cribado electrocardiográfico que se realiza habitualmente a los deportistas como medida preventiva de MSC está rodeado de controversia debido a la escasa sensibilidad de la técnica y a la gran incidencia de falsos positivos. La conducción específicamente a través del NAV se ve afectada por fenómenos fisiológicos normales. La ACh del nervio vago disminuye la velocidad de conducción a través del NAV, mientras que la noradrenalina de los nervios simpáticos la aumenta. Esto contribuye a que la activación de los ventrículos se empareje con el ritmo establecido por la frecuencia en el NSA. Además, la conducción a través del NAV es sensible a la estimulación repetitiva. La estimulación continua a frecuencias rápidas produce un aumento de la refractariedad del tejido nodular, lo que ayuda a evitar que los ventrículos sean estimulados a frecuencias anormalmente elevadas, algo que puede interferir en el llenado diastólico ventricular y, por lo tanto, en el gasto cardíaco.

Pueden aparecer marcapasos anómalos en cualquier punto del corazón como respuesta a situaciones patológicas Determinadas patologías, como la formación de tejido cicatricial después de un infarto de miocardio o de una isquemia miocárdica, pueden hacer que se generen potenciales de acción en otras zonas del miocardio distintas al NSA. Estas zonas se denominan focos ectópicos. Cuando esos potenciales de acción se generan en el miocardio de forma aleatoria o cuando los focos ectópicos estimulan el miocardio a velocidades demasiado elevadas para permitir el llenado de sangre correcto de las cavidades ventriculares (taquicardias ventriculares), suele haber problemas. Las afecciones isquémicas predisponen al corazón a la aparición de focos ectópicos. La isquemia inhibe la actividad de la bomba de Na+/K+, lo que causa la acumulación intracelular de Na+ y Ca2+ y la despolarización parcial de la membrana. Esto sitúa al potencial de membrana en reposo de las células afectadas más cerca de su umbral para la activación de los potenciales de acción. En este estado, pequeños estímulos de despolarización adicionales, que serían insuficientes para llevar a las células sanas hasta su umbral, empujarán el potencial de membrana de las células afectadas más allá de su umbral, haciendo que se disparen y activen el resto del corazón. En algunos casos, estos focos ectópicos sólo se disparan en ocasiones, pero pueden hacerlo repetidamente y a ritmos intrínsecos elevados. La probabilidad de formación de focos ectópicos en el corazón aumenta por el efecto de sustancias como la cafeína, la nicotina y la norepinefrina. El cansancio y el estrés emocional o físico, lo cual activa el sistema nervioso simpático, pueden por lo tanto predisponer a la formación de focos ectópicos en el miocardio.

Enfoque clínico / 12-1 Mecanismo de las taquicardias por reentrada ventriculares Los ritmos cardíacos anómalos son característicos de muchas patologías cardíacas, y ellos solos son capaces de poner en serio peligro la salud de un paciente. No obstante, las arritmias cardíacas son más problemáticas cuando hacen que los ventrículos adquieran frecuencias extremadamente elevadas. Si comienzan a frecuencias de unos 180 lat/min y superiores, el tiempo disponible para que el corazón se llene durante la diástole se ve tan comprometido que, aunque el corazón esté latiendo muchas veces por minuto, su gasto cardíaco disminuye por la reducción del tiempo de llenado. Cuanto más rápida sea la frecuencia cardíaca, menor será el gasto cardíaco. No es extraño que las personas con taquicardia ventricular tengan frecuencias cardíacas que superen los 250 lat/min. La isquemia y la lesión miocárdicas pueden inducir graves arritmias ventriculares, denominadas taquicardias por reentrada. Después de un infarto de miocardio, quedan zonas de miocardio muertas en el corazón. Estas zonas no pueden conducir los impulsos eléctricos, pero esto no constituye un problema grave para la activación del miocardio restante. Debido a la naturaleza sincitial del miocardio, los impulsos eléctricos se limitan a fluir alrededor de la zona destruida. Sin embargo, en situaciones de isquemia y lesión isquémica, partes del miocardio permitirán que los potenciales de acción avancen a través de ellas en una dirección, pero no en la opuesta; es lo que se denomina bloqueo unidireccional. Si los potenciales de acción son capaces de filtrarse a través de esta zona lesionada y emerger en el miocardio sano después de que éste haya superado su período refractario, este potencial de acción «reentrante» reactivará el miocardio sano, enviando otra generación de potenciales de acción a través de la vía del tejido lesionado. Este proceso se repetirá una y otra vez, como en una cinta sin fin. La afección se denomina ritmo circular y, a medida que los impulsos generados en este ciclo circular irradian hacia fuera por el sincitio, activan el corazón como un todo a la frecuencia establecida por el ritmo circular. Por lo tanto, esos circuitos se convierten en marcapasos secundarios. Pueden afectar a algunas células miocárdicas o a partes extensas del miocardio, y suelen terminar estimulando el corazón a una frecuencia anormalmente elevada (> 250 lat/min). Debido a que está, por naturaleza, predispuesto a la conducción unidireccional, el NAV es una localización habitual para la aparición de estos problemas de reentrada. Aunque es necesaria la presencia de un bloqueo de conducción unidireccional en el miocardio para que se produzcan taquicardias por reentrada, esto no es suficiente por sí mismo para establecer un ritmo circular. Para que el

ciclo se inicie de nuevo, la zona del miocardio que recibe los potenciales de acción del circuito de reentrada, a medida que surgen desde la región de tejido lesionado, debe haber superado su período refractario. Por consiguiente, cualquier afección que enlentezca, pero no bloquee, la conducción de los potenciales de acción a través del miocardio y que acorte el período refractario de las células cardíacas sanas aumentará la probabilidad de crear taquicardias ventriculares por reentrada. Además, si estos factores aumentan la automaticidad de las células cardíacas, hay una gran posibilidad de que se inicie ese tipo de taquicardias. Lamentablemente, la isquemia miocárdica, al provocar la despolarización parcial de la membrana, acerca las células a su umbral de activación y crea potenciales de acción de escasa amplitud que se conducen lentamente por el miocardio, aumentando así la probabilidad de crear taquicardias por reentrada. Actividad desencadenada La actividad desencadenada es un tipo de arritmia ventricular en la que los latidos anómalos no se generan de novo a partir de focos ectópicos. En lugar de ello, la actividad sigue a un potencial o unos potenciales de acción anteriores que «desencadenan» una despolarización anómala del músculo ventricular antes de completarse el potencial anterior. Es más probable que este tipo de arritmia se produzca en los miocitos ventriculares, y puede causar extrasístoles ventriculares (EV) individuales o, cuando se repiten, taquicardias duraderas más nocivas. Se considera que la actividad desencadenada se automantiene pero no se autoactiva. La actividad desencadenada se clasifica según el momento en que aparece la despolarización anómala. Las posdespolarizaciones prematuras (PDP) son despolarizaciones de los miocitos que se producen al final de la fase 2 o al principio de la fase 3 del potencial de acción ventricular. Es más probable que estén inducidas por factores que prolongan la duración del potencial de acción, de modo que los canales de calcio lentos tienen tiempo de recuperarse y, por lo tanto, disparar un potencial de acción adicional de escasa amplitud. En consecuencia, las bradicardias favorecen la formación de PDP, al igual que los factores que alteran la corriente hacia fuera de K + en la fase 3 del potencial de acción ventricular. También es más probable que se produzcan PDP cuando las cavidades ventriculares se estiran excesivamente, como ocurre en la insuficiencia cardíaca congestiva. Las posdespolarizaciones tardías (PDT) se producen al final de la fase 3 o durante la fase 4 del potencial de acción ventricular. Se asocian a una mayor concentración intracelular de calcio en los miocitos, que así pueden despolarizar la membrana celular hasta el umbral de un potencial de acción. Los factores que aumentan la concentración intracelular de calcio en los miocitos predisponen a la aparición de PDT en los ventrículos. Por consiguiente, las taquicardias y los estímulos que aumentan la entrada de calcio en los miocitos (p. ej., la epinefrina) o que reducen la eliminación del calcio intracelular (p. ej., la inhibición de la Na+/K+ ATPasa por los digitálicos) favorecen la formación de PDT.

ELECTROCARDIOGRAMA Cuando está activado, el corazón es un lugar de concentración de potenciales eléctricos que van variando con el tiempo. Cuando se despolariza una parte del miocardio debido a un potencial de acción, su polaridad se invierte temporalmente, y se vuelve positiva en el interior y negativa en el exterior con respecto al tejido inactivado próximo. Al producirse esta inversión, se crean temporalmente dos regiones vecinas de carga, o polaridad, opuesta en el miocardio (fig. 12-6). Esta diferencia de polaridad entre dos localizaciones se denomina dipolo. Las corrientes eléctricas fluyen con facilidad desde un polo del dipolo hacia el otro a través de cualquier medio que haya entre los polos y que pueda transmitir la corriente. Los líquidos intracelular y extracelular del organismo se componen principalmente de solución electrolítica, que es un buen conductor de la electricidad. Así, cualquier dipolo formado en el miocardio (no importa en qué momento y en qué dirección) entre regiones despolarizadas y no despolarizadas se transmite a través del organismo como corrientes entre los extremos de los dipolos. Estas corrientes irradian hacia fuera por todo el cuerpo hasta llegar a la superficie de la piel.

Figura 12-6. Ejemplo de un dipolo cardíaco. El miocardio parcialmente despolarizado genera un dipolo. Las flechas muestran la dirección de la despolarización. Los dipolos existen sólo cuando el miocardio está en proceso de despolarización o repolarización. No se forman cuando todo el miocardio está despolarizado o repolarizado.

Un electrocardiograma (ECG) es un registro amplificado y puntual de la actividad eléctrica del corazón, según se detecta en la superficie del cuerpo. El registro proporciona una gráfica del voltaje en función del tiempo. Es el resultado del efecto compuesto de todos los tipos diferentes de potenciales de acción generados en el miocardio durante la activación, y la magnitud y la orientación resultantes de los dipolos generados. Aunque es correcto afirmar que la actividad eléctrica del corazón es la responsable de la creación del ECG, el médico contempla el proceso al revés: examina el ECG para tener una imagen de la actividad eléctrica del corazón. El ECG es una de las herramientas diagnósticas más útiles que la medicina pone a disposición del médico, pero es importante comprender qué información se puede y cuál no se puede obtener del análisis de un ECG. Esta técnica se emplea para detectar alteraciones del ritmo y la conducción cardíacos, la isquemia y el infarto de miocardio, desequilibrios electrolíticos plasmáticos y los efectos de muchos fármacos. También se puede conocer a partir del ECG la orientación anatómica del corazón, el tamaño de las aurículas y los ventrículos, y la vía que eligen los potenciales de acción a través del corazón durante la activación normal o anómala (p. ej., la dirección promedio de activación de los ventrículos). Sin embargo, el ECG no es capaz de proporcionar información directa sobre el rendimiento contráctil del corazón, algo que es igualmente importante en la evaluación del estado del miocardio en el entorno clínico. Para esa evaluación, se utilizan otras herramientas que se comentarán en capítulos posteriores.

Los ECG normales reflejan la actividad eléctrica cíclica y la conducción en las aurículas y los ventrículos Si bien resulta complejo explicar con detalle cómo todos los potenciales de acción del miocardio crean el ECG habitual, sí es útil reconocer que determinados elementos muy conocidos del mismo representan acontecimientos esenciales de la activación eléctrica del corazón. En la figura 12-7 se muestra un ECG normal básico. El primer signo de la actividad

eléctrica del corazón que revela el ECG es una deflexión pequeña, redondeada y ascendente (positiva), que se denomina onda P. La onda P se origina por la despolarización de las aurículas (no sólo el NSA). Después de un breve intervalo, se observa un potencial complejo, de corta duración, gran amplitud y en forma de espiga. Este potencial se denomina complejo QRS y se produce por la despolarización de los ventrículos. Por definición, dentro de este complejo, la primera deflexión descendente después de la onda P se denomina onda Q, la deflexión siguiente ascendente recibe el nombre de onda R y la deflexión descendente que sigue a ésta es la onda S. (Dependiendo de la localización del registro del ECG sobre el cuerpo, es posible que no se observen las deflexiones Q y S, y que la despolarización ventricular aparezca únicamente como una onda R en el ECG. Pese a ello, esa onda sigue denominándose complejo QRS.) Después del complejo QRS, se despolariza la masa ventricular completa y no hay diferencias de potencial entre zonas del miocardio. Por este motivo, no se registran deflexiones en el ECG, y se dice que el ECG es isoeléctrico o de potencial cero. Una vez que los ventrículos empiezan a repolarizarse, se observa una onda ancha de ligera amplitud llamada onda T. En un ECG típico no se aprecia la repolarización de las aurículas, porque ésta se produce al mismo tiempo que el complejo QRS y se pierde en esa señal.

Figura 12-7. Principales ondas e intervalos en un electrocardiograma (ECG) normal. P, onda P; Q, onda Q; R, onda R; S, onda S; T, onda T.

En el ECG, los intervalos entre ondas son importantes tanto desde el punto de vista fisiológico como clínico. El

intervalo PR es el tiempo que transcurre desde el comienzo de la onda P hasta el inicio del complejo QRS, y representa el período de tiempo que tarda el potencial de acción en desplazarse desde el NSA y a través del NAV. El intervalo PR suele durar entre 0,12 s y 0,20 s. Debido a que la mayor parte de este tiempo representa el retraso de la conducción del potencial de acción a través del NAV, la inhibición de la conducción a través de este nódulo suele reflejarse como un alargamiento del intervalo PR. El intervalo QRS representa el tiempo que necesita el potencial de acción para desplazarse desde el extremo del NAV por los ventrículos (unos 0,06-0,1 s). La duración del complejo QRS es aproximadamente igual a la duración de la onda P, pese a que los ventrículos poseen mucha más masa muscular. La duración relativamente breve del complejo QRS es consecuencia de la excitación rápida y sincrónica de los ventrículos. La vía normal de conducción a través de las ramas del haz, las fibras de Purkinje y el músculo ventricular es la forma más eficaz y rápida de desplazamiento del potencial de acción. Por lo tanto, cualquier vía que no sea ésta necesitará más tiempo del normal y producirá un intervalo QRS anormalmente largo. El tiempo que transcurre entre el inicio del complejo QRS y el final de la onda T se denomina intervalo QT. Este intervalo es inversamente proporcional a la frecuencia cardíaca, y suele alterarse por fármacos o trastornos que modifican la frecuencia de la repolarización miocárdica en fase 3 (p. ej., alteración de la conductancia del K+). Si se comparan el potencial de acción ventricular y el intervalo QT, el complejo QRS corresponde a la despolarización, el segmento ST a la meseta y la onda T a la repolarización. La relación entre un potencial de acción ventricular único y los acontecimientos del intervalo QT es aproximada, porque los acontecimientos de este intervalo representan la influencia combinada de todos los potenciales de acción ventriculares. El intervalo QT mide la duración total de la activación ventricular. Si la repolarización del ventrículo se retrasa, el intervalo QT se prolonga. La repolarización retrasada se asocia a la génesis de arritmias ventriculares. Por lo tanto, la presencia en el ECG de un intervalo QT prolongado es clínicamente significativa.

La orientación y la magnitud de los dipolos netos del corazón momento a momento determinan la configuración del ECG La formación de las ondas normales en un ECG puede explicarse como surgida de la orientación y la magnitud de los dipolos netos, o el promedio colectivo, que se crean en todo el corazón durante la activación eléctrica del miocardio. Para comprenderlo mejor, hay que considerar los cambios de voltaje producidos en los que el organismo actúa como conductor del volumen y el corazón genera un conjunto de dipolos cambiantes (fig. 12-8). En este ejemplo se conecta un registro electrocardiográfico entre los puntos A y B, de tal modo que cuando el punto A es positivo con respecto al punto B, en el ECG se produce una deflexión ascendente, y cuando B es positivo con respecto a A, en el ECG se produce una

deflexión descendente. Las flechas negras muestran (en dos dimensiones) la dirección del dipolo neto que resulta de los muchos dipolos individuales presentes en cualquier momento concreto. Las longitudes de las flechas son proporcionales a la magnitud (voltaje) del dipolo neto, que está relacionada con la masa de miocardio que lo genera. Las flechas negras muestran la magnitud del componente del dipolo que es paralelo a la línea entre los puntos A y B (los electrodos registradores); este componente determina la amplitud y la polaridad del voltaje que quedarán registradas en el ECG. La excitación auricular se produce por una onda de despolarización que se origina en el NSA y se extiende por las aurículas, tal como indica el dibujo 1 de la figura 12-8. El dipolo neto generado por esta excitación tiene una magnitud proporcional a la masa del músculo auricular participante y una dirección que está indicada por la flecha negra. La punta de la flecha señala hacia el extremo positivo del dipolo, donde el músculo auricular aún no está despolarizado. El extremo negativo del dipolo se localiza en la cola de la flecha, donde ya se ha producido la despolarización. Por lo tanto, el punto A es positivo con respecto al punto B, lo que se reflejará en el ECG en forma de una deflexión ascendente. La magnitud de esta deflexión ascendente depende de dos factores: 1) es proporcional a la cantidad de tejido que genera el dipolo (la magnitud del dipolo neto), y 2) depende de la orientación del dipolo con respecto a la línea paralela que conecta los puntos A y B. Esta última relación se demuestra en la figura 12-9. Por ejemplo, imagínese una onda de despolarización que se desplaza por todo el músculo auricular como un plano sagital, perpendicular al suelo, avanzando directamente a lo largo de la línea que conecta el punto B al punto A. Esta onda de despolarización apunta luego directamente al polo positivo A, y creará una deflexión positiva tal como se describió antes. Sólo con fines ilustrativos, se asignará a esta deflexión una amplitud de +4 mm en el registro electrocardiográfico. Sin embargo, si esta misma onda de despolarización avanzara desde el punto A hacia el punto B, se dirigiría directamente al polo negativo y produciría una deflexión de −4 mm, o descendente, de la onda. Por consiguiente, la amplitud de la deflexión de este ejemplo variará entre −4 mm y +4 mm, según el ángulo de la onda de despolarización en relación con la línea que conecta A y B. Si la onda avanzara hacia A formando un ángulo de 45°, la deflexión sería de +2 mm; si avanzara formando un ángulo de 90° (perpendicularmente) hacia la línea que conecta A y B, no estaría apuntando a ninguno de los polos y el ECG no registraría ninguna deflexión. La deflexión tampoco se registraría una vez que estuvieran totalmente despolarizadas las aurículas, porque no existiría diferencia de voltaje alguna entre A y B (no existiría un dipolo).

Figura 12-8. Secuencia de los principales dipolos al originar las ondas electrocardiográficas (ECG). Las flechas negras son vectores que representan la magnitud y la dirección de un dipolo importante. La magnitud es proporcional a la masa de miocardio afectada. La dirección está determinada por la orientación de las regiones despolarizada y polarizada del miocardio. Las líneas de puntos verticales proyectan el vector hacia la coordenada A-B (análoga a la derivación I); es este componente del vector (representado aquí por la flecha roja) el que el ECG detecta y registra. En el dibujo 5, la cola del vector (flecha negra) muestra la región del miocardio que aún se tiene que repolarizar (negativa), y la cabeza apunta hacia la región repolarizada (positiva). Las últimas zonas del ventrículo que se despolarizan son las primeras que se repolarizan (la repolarización avanza en dirección contraria a la despolarización). La proyección del vector (flecha roja) para la repolarización apunta al electrodo más positivo (A), en oposición al menos positivo (B), de modo que en esta derivación se registra una deflexión ascendente. AV, auriculoventricular; SA, sinoauricular.

Si bien la explicación anterior es una simplificación excesiva, sí presenta los principios básicos de la magnitud y la orientación del dipolo con respecto a dos puntos de registro que crean el patrón del ECG habitual. Por ejemplo, después

de la onda P, el ECG vuelve a su nivel inicial o isoeléctrico. Durante este tiempo, la onda de despolarización se desplaza por el NAV, el haz auriculoventricular, las ramas y el sistema de Purkinje. Los dipolos creados por la despolarización de estas estructuras son demasiado pequeños para producir una deflexión en el ECG. Sin embargo, la despolarización de las estructuras ventriculares sí crea deflexiones en el ECG. El dipolo neto que se produce por la despolarización inicial del tabique se puede ver en el dibujo 2 de la figura 12-8. Esta despolarización va dirigida hacia el punto B y se aleja del punto A porque el lado izquierdo del tabique se despolariza antes que el derecho. Esta orientación crea una pequeña deflexión descendente en el ECG, llamada onda Q. Con frecuencia, la onda Q normal es tan pequeña que no se ve. A continuación, la onda de despolarización se extiende por el sistema de Purkinje a través de la cara interna de las paredes libres de los ventrículos. La despolarización del músculo ventricular de las paredes libres se dirige desde las capas más internas de músculo (subendocardio) a las más externas (subepicardio). Debido a que la masa muscular del ventrículo izquierdo es mucho mayor que la del derecho, el dipolo neto tiene durante esta fase la dirección que muestra el dibujo 3. La deflexión del ECG es ascendente porque el dipolo está orientado hacia el punto A, y es grande debido a la gran masa tisular que interviene. Esta deflexión ascendente es la onda R. Las últimas partes del ventrículo que se despolarizan generan un dipolo neto cuya dirección se muestra en el dibujo 4, y así la deflexión en el ECG es descendente. Esta deflexión final es la onda S. El trazado del ECG vuelve al nivel inicial cuando todo el músculo ventricular está despolarizado y desaparecen todos los dipolos asociados a la despolarización ventricular. El segmento ST, o período entre el final de la onda S y el comienzo de la onda T, suele ser isoeléctrico. Esto indica que no existen dipolos lo suficientemente grandes como para influir en el ECG porque está despolarizado todo el músculo ventricular (los potenciales de acción de todas las células ventriculares están en fase 2).

Figura 12-9. Representación del modo en que la orientación de un dipolo en el ventrículo con respecto a una derivación bipolar afecta a la magnitud y la polaridad de una hipotética deflexión en el electrocardiograma (ECG). Los extremos positivos del dipolo que apuntan al polo positivo de la derivación crean deflexiones positivas en el complejo. Los dipolos que apuntan directamente al polo positivo, en paralelo a la derivación, crean las ondas de deflexión más positivas. Los que apuntan directamente al polo negativo crean la deflexión más negativa. Los dipolos orientados de forma perpendicular a la derivación no tienen componente alguno que apunte a ninguno de los polos de la derivación y, por lo tanto, no registran deflexión alguna del ECG. QRS, complejo e intervalo QRS.

Al igual que la despolarización, la repolarización genera un dipolo porque el voltaje de la zona despolarizada es diferente al de las áreas repolarizadas. El dipolo asociado a la repolarización auricular no aparece en el ECG como deflexión aparte porque genera un bajo voltaje y porque lo enmascara el complejo QRS, que es mucho más grande y que está presente al mismo tiempo. La repolarización ventricular no es tan metódica y ordenada como la despolarización. La duración de los potenciales de acción ventriculares es mayor en el miocardio subendocárdico que en el subepicárdico. La mayor duración de los primeros significa que aunque las células subendocárdicas fueran las primeras en despolarizarse, son las últimas que se repolarizan. Debido a que las células subepicárdicas se repolarizan primero, el subepicardio es positivo con respecto al subendocardio, es decir, la polaridad del dipolo neto de repolarización es igual que la polaridad del dipolo de despolarización. Esto produce una deflexión ascendente porque, igual que en la despolarización, el punto A es positivo con respecto al punto B. Esta deflexión es la onda T (v. dibujo 5, fig. 12-8). La onda T dura más que el complejo QRS porque la repolarización no avanza en forma de onda sincronizada y propagada. En cambio, su duración está en función de las propiedades de las células individuales, como la cantidad de canales concretos de K+.

La evaluación del ECG está normalizada con el uso de un sistema de 12 derivaciones El ECG se utiliza para realizar dos tipos generales de evaluación. Uno de ellos consiste en el estudio de las alteraciones en el formato básico del ECG. Las arritmias, las alteraciones de la conducción, los trastornos electrolíticos, los efectos de los fármacos y los trastornos metabólicos del miocardio como la isquemia pueden detectarse como patrones anómalos a partir de un único electrodo colocado casi en cualquier localización de la superficie del cuerpo. Sin embargo, como se ha explicado en el apartado anterior, la amplitud (y, en algunos casos, la polaridad) de diversas ondas en el ECG dependen en parte de la orientación de los dipolos netos generados en el corazón con respecto a la posición del sistema de electrodos que registran el ECG. Así pues, está claro que el mismo acontecimiento eléctrico cardíaco aparecerá de forma distinta si se observa mediante dos sistemas de electrodos diferentes con orientaciones distintas con respecto al acontecimiento. Por este motivo la aplicación clínica de los registros electrocardiográficos de los pacientes utiliza un sistema normalizado o estandarizado que consiste en 12 «derivaciones» o conexiones de electrodos localizadas en sitios concretos. Este sistema proporciona dos ventajas: en primer lugar, proporciona un marco normalizado para identificar patrones en el ECG, con lo que el reconocimiento de las anomalías es más fácil y más uniforme. En segundo

lugar, permite al investigador observar la actividad eléctrica del corazón desde diferentes «vistas y ángulos» en cualquier momento. El análisis de estas «vistas» se emplea para obtener información acerca de la orientación del corazón, el tamaño de las cavidades y la dirección general de la activación del miocardio durante cualquier intervalo.

La obtención de imágenes de la actividad eléctrica del corazón en el plano frontal utiliza seis derivaciones normalizadas en las extremidades Willem Einthoven creó el primer sistema de derivaciones electrocardiográficas, que se apoyaba en la idea de que el corazón se encuentra en el centro de un triángulo en el plano frontal del cuerpo, con los vértices en el hombro derecho, el hombro izquierdo y la región del pubis (fig. 12-10 A). Este triángulo se denomina triángulo de Einthoven. En este sistema, los brazos y las piernas se consideran prolongaciones de los vértices, y los electrodos se colocan sobre el brazo derecho, el brazo y la pierna izquierdos, mientras que la pierna derecha actúa como toma a tierra. Esto crea una serie de conexiones, o derivaciones, entre cada par de electrodos. Estas derivaciones son bipolares, lo que significa que cada una de ellas tiene un polo positivo y otro negativo. En la derivación I, el brazo derecho es negativo y el izquierdo es positivo. En la derivación II, el brazo derecho es negativo y la pierna izquierda es positiva. Finalmente, en la derivación III, el brazo izquierdo es negativo y la pierna izquierda positiva. Al imaginar el plano frontal de una persona representado por un círculo de 360° como si fuera un reloj, la derivación I tiene el polo positivo colocado a las 3 y su orientación es en dirección a 0°. El polo positivo de la derivación II está en los 60° y el de la derivación III en 120°, como se muestra en la figura 12-10 B. Este sistema de derivaciones suele llamarse también sistema frontal de derivaciones estándar.

Figura 12-10. Triángulo de Einthoven. A) Einthoven codificó el análisis de la actividad eléctrica del corazón y propuso que se siguieran determinadas convenciones. Se considera que el corazón se encuentra en el centro de un triángulo, cuyos vértices sirven para la localización de electrodos que envían señales como un par de polos positivo y negativo al registro electrocardiográfico. Las tres derivaciones bipolares resultantes se denominan I, II y III. Por acuerdo, los dipolos positivos generados en el miocardio que apuntan en la dirección del polo positivo de cualquiera de las derivaciones crean una deflexión positiva que se registra a partir de esa derivación; cuando apuntan en dirección al polo negativo, se registra una deflexión negativa. B) Sistema de referencia hexaxial para las derivaciones torácicas bipolares habituales y unipolares aumentadas. Las derivaciones de las extremidades proporcionan información sobre los vectores de dipolos cardíacos en el plano frontal, y su referencia es el ángulo (en grados) en que el vector apunta como si se viera en dos dimensiones en el plano frontal. aVF, derivación aumentada del pie; aVL, derivación aumentada izquierda; aVR, derivación aumentada derecha.

En el plano frontal del cuerpo se dispone de otro sistema de derivaciones que consiste en tres derivaciones unipolares creadas por medio de conexiones especiales entre los mismos electrodos colocados en los brazos y las piernas para la creación del sistema frontal estándar. Estas derivaciones son polos positivos únicos con respecto al centro del tórax, que se considera el potencial cero. Estas derivaciones suelen denominarse derivaciones aumentadas porque el registro del ECG amplifica su señal con respecto a las obtenidas de las derivaciones bipolares (fig. 12-10 B). El polo de una derivación se sitúa en el hombro derecho a 210° y se llama aumentada derecha, o derivación aVR; otra se sitúa en el hombro izquierdo a 330° y se denomina aumentada izquierda, o derivación aVL. La última derivación aumentada está orientada a 90° en el plano frontal y se llama ampliada del pie, o derivación aVF. Las derivaciones de las extremidades, aumentadas y estándar, proporcionan una imagen bidimensional de la actividad eléctrica del corazón, tal como se vería en el plano frontal del cuerpo.

La obtención de imágenes de la actividad eléctrica del corazón en el plano horizontal utiliza seis derivaciones normalizadas torácicas En un sistema electrocardiográfico típico de 12 derivaciones, se dispone una serie de 6 derivaciones unipolares en un plano horizontal rodeando el tórax, tal como se muestra en la figura 12-11. En ocasiones, reciben el nombre de derivaciones precordiales o torácicas, y se designan de V1 a V6. Estas derivaciones proporcionan una descripción

bidimensional de la actividad eléctrica del corazón como si se visualizara desde encima o debajo de un plano horizontal que dividiese en dos el corazón. Además, puesto que estas derivaciones están tan cercanas a la superficie del corazón, cada una de las derivaciones precordiales proporciona información sobre la actividad eléctrica en las partes pequeñas y concretas del corazón que se encuentran debajo de cada electrodo. Los trazados típicos de los sistemas de 6 derivaciones frontales y 6 horizontales se muestran en la figura 12-12. En la práctica médica general, las 12 derivaciones se registran al mismo tiempo. La velocidad de la gráfica se normaliza o estandariza en 25 mm/s, lo que proporciona al médico un medio fácil de convertir a segundos los intervalos entre dos puntos del ECG. Este método suele utilizarse para calcular la frecuencia cardíaca de un paciente. Por ejemplo, las ondas R que están uniformemente separadas por 25 mm indican que el corazón está latiendo con una frecuencia de 60 lat/min. Si esas mismas ondas estuvieran separadas por 20 mm, indicarían una frecuencia de 75 lat/min, y así sucesivamente. La figura 12-12 muestra que una onda P siempre va seguida de un complejo QRS de forma y tamaño uniformes. El intervalo PR es de 0,16 s (normal: 0,10-0,20 s). Esta medición revela que la velocidad de conducción del potencial de acción desde el NSA al músculo ventricular es normal. El tiempo promedio entre ondas R (latidos sucesivos del corazón) es de unos 0,84 s, lo que hace que la frecuencia cardíaca sea de unos 71 lat/min.

Figura 12-11. Derivaciones torácicas unipolares. A) La derivación V1 está exactamente a la derecha del esternón en el 4.° espacio intercostal. La V2 está justo a la izquierda del esternón en el 4.° espacio intercostal. La V4 está en el 5.° espacio intercostal en la línea medioclavicular. La V3 está situada a medio camino entre V2 y V4. La derivación V5 está en el 5.° espacio intercostal en la línea axilar anterior. La V6 está en el 5.° espacio intercostal en la línea axilar media. El voltaje de referencia, o cero, de las derivaciones torácicas unipolares se combina electrónicamente entre las tres derivaciones de las extremidades. B) Orientación de las derivaciones torácicas unipolares en el plano horizontal. Las derivaciones torácicas proporcionan información sobre vectores de dipolos cardíacos como si se contemplaran en dos dimensiones en el plano horizontal.

El vector QRS en el plano frontal proporciona información sobre la orientación del corazón, el tamaño de los ventrículos y las vías de conducción Como ya se ha explicado anteriormente, los cambios de magnitud y dirección de un dipolo cardíaco en cualquier momento provocarán cambios en alguna derivación del ECG, según lo determine la orientación del dipolo con respecto a la orientación de la derivación específica. En teoría, al comparar simultáneamente la magnitud de una parte de un ECG en varias derivaciones, se podría retroceder y determinar cuál era la orientación del dipolo neto en el corazón en el momento en que originó esas magnitudes en las diferentes derivaciones. En otras palabras, al comparar, por ejemplo, la magnitud de las deflexiones positivas en un punto del ECG en las derivaciones I, II y III al mismo tiempo, se podría efectuar una «triangulación» y conseguir una estimación de la dirección del dipolo neto en el corazón en ese preciso momento. A continuación se representaría esa dirección mediante un vector sobre el sistema de referencia hexaxial que se muestra en la figura 12-10 B. Hipotéticamente, se podría construir una serie de vectores resultantes de los dipolos netos que se producen en el miocardio durante cada milisegundo de la activación cardíaca. Sin embargo, esto es poco práctico e innecesario para obtener información clínica importante del ECG. En su lugar, lo que se hace es centrarse en un acontecimiento cardíaco significativo que esté representado en el ECG, construir un vector medio general para ese acontecimiento, y representar después su vector en el plano frontal o en el horizontal, según se desee. El acontecimiento más habitual que suele analizarse de este modo en el ECG es la despolarización ventricular y su complejo QRS asociado. En términos generales, la dirección global de la despolarización a través del miocardio va desde la aurícula derecha a la aurícula izquierda, desciende a través del NAV y penetra en los ventrículos. En la mayoría de las personas, el corazón está situado en el tórax formando un ángulo, con el vértice apuntando hacia la parte inferior izquierda de los pulmones. Así, el eje longitudinal de los ventrículos desde la base hasta el vértice (o punta) está inclinado hacia abajo desde una línea paralela al eje horizontal del cuerpo. Por lo tanto, si se pudiera «ver» el promedio de la gran corriente de despolarización a través de los ventrículos proyectada en dos dimensiones sobre una pantalla plana en el plano frontal del cuerpo, se vería como un vector que avanza desde la parte superior derecha de los ventrículos hacia abajo, hacia la punta cardíaca, formando un ángulo de aproximadamente +60° sobre el sistema de referencia hexaxial. Este vector promedio se denomina eje eléctrico medio del QRS, o vector QRS medio. Si se utilizan las derivaciones habituales bipolares de las extremidades,

eléctrico medio del QRS, o vector QRS medio. Si se utilizan las derivaciones habituales bipolares de las extremidades, el triángulo de Einthoven y el sistema de referencia hexaxial para la orientación, las deflexiones promedio de los complejos QRS que dan origen a este vector medio serían más positivas en la derivación II, menos positivas en la derivación III y entre estas dos magnitudes en la derivación I. (De hecho, siempre se aplica el axioma de que I + III = II para las amplitudes promedio del QRS, y se puede utilizar como verificación rápida de la conexión adecuada de las derivaciones frontales del ECG.)

Figura 12-12. Electrocardiograma habitual de 12 derivaciones. Se muestran 6 derivaciones de las extremidades y 6 torácicas. Se calibran dos líneas horizontales oscuras (10 mm) para que sean 1 mV. Las líneas verticales oscuras representan 0,2 s. aVF, derivación aumentada del pie; aVL, derivación aumentada izquierda; aVR, derivación aumentada derecha.

Con el propósito de realizar un análisis clínico, se simplifica el cálculo de la deflexión promedio del vector QRS medio. Básicamente, se traza una línea a lo largo de la línea isoeléctrica del ECG desde una derivación determinada (p. ej., derivación I) a través del complejo QRS, y se mide la amplitud del pico de la onda R. De este pico de la onda R se resta el pico de las deflexiones negativas del complejo QRS por debajo de la línea isoeléctrica (habitualmente, los picos negativos de las ondas Q y S) para obtener el promedio de amplitud del QRS en esa derivación. A continuación se representa este valor en la dirección de polaridad adecuada a lo largo de la línea en el sistema hexaxial que corresponde a la derivación en la cual se midió el ECG. Se deja caer una línea perpendicular desde ese punto. Se repite el mismo procedimiento con al menos otra derivación en el plano en que se desea determinar el vector QRS (p. ej., la derivación II o III en este ejemplo) hasta la intersección de ambas perpendiculares. Se traza entonces una línea desde el centro del sistema hexaxial hasta el punto de intersección de las perpendiculares, y esta línea representa el vector QRS medio en el corazón en ese preciso momento. El vector QRS medio está influido por la posición del corazón en el tórax, las propiedades del sistema de conducción cardíaco, las propiedades de excitación y repolarización del miocardio ventricular, y el tamaño de los ventrículos. Puesto que las tres últimas influencias son las más importantes, el eje eléctrico medio del QRS proporciona información sobre diversas cardiopatías. En las personas sanas, el vector QRS medio se orienta dentro de un intervalo de −10° a +110° sobre el sistema hexaxial. Cualquier vector QRS medio fuera de estos límites indica alteraciones importantes en la vía de despolarización de los ventrículos o una masa muscular ventricular anómala, como una hipertrofia ventricular izquierda o una hipertrofia ventricular derecha, según el ventrículo que esté afectado. La hipertrofia ventricular es una afección grave debida a la exposición crónica ventricular a la hipertensión arterial o a una obstrucción del flujo de salida. Su presencia en un registro de ECG indica que el paciente tiene una cardiopatía subyacente grave. En la figura 12-13 se muestra un ejemplo de la aplicación de la determinación del vector QRS medio, que utiliza los trazados del ECG de la figura 12-12. En este ejemplo, para calcular el vector se usa el triángulo de Einthoven. La magnitud neta del complejo QRS en las derivaciones I, II y III se mide y se representa sobre el eje apropiado. Se deja caer una línea perpendicular desde cada uno de los puntos representados, y se traza un vector entre el centro del triángulo y la intersección de las líneas perpendiculares. Esto proporciona un eje medio del QRS de +3°. Otra forma sencilla de calcular el vector QRS medio en este ejemplo consiste en examinar simplemente el complejo QRS en las 6 derivaciones frontales de las extremidades y seleccionar la derivación en la que la deflexión promedio del complejo QRS está más próxima a cero. Como se comentó anteriormente, cuando el dipolo cardíaco es perpendicular a una derivación concreta, la deflexión neta es cero. Una vez identificada la deflexión neta del QRS más cercana a cero, el eje eléctrico medio es perpendicular a esa derivación, y se puede consultar el sistema de referencia hexaxial para determinar el ángulo de ese eje. En la figura 12-12, la derivación en que la deflexión neta del QRS está más cercana al cero es la derivación aVF (ampliada en la fig. 12-13). La derivación I es perpendicular al eje de la derivación aVF, y puesto que el complejo QRS es ascendente en la derivación I, el eje eléctrico medio apunta hacia el brazo izquierdo. Por lo tanto, se calcula que el vector QRS medio es de alrededor de 0°, lo cual no está lejos de los +3° del vector realmente calculado de las derivaciones bipolares frontales.

El ECG puede detectar alteraciones en la activación eléctrica y la conducción cardíacas L a figura 12-14 muestra varios tipos de registros electrocardiográficos. Salvo que se especifique otra cosa, puede suponerse que se trata de varios ECG de la derivación II. El ECG de la figura 12-14 A muestra una arritmia sinusal respiratoria, que consiste en un aumento de la frecuencia cardíaca con la inspiración y un descenso con la espiración. La presencia de una onda P antes de cada complejo QRS indica que estos latidos se originan en el NSA. Los intervalos de 1,08 s, 0,88 s, 0,88 s, 0,80 s, 0,66 s y 0,66 s entre las sucesivas ondas R corresponden a frecuencias cardíacas de 56, 68, 68, 75, 91 y 91 lat/min. El intervalo entre el inicio de la onda P y el final de la onda T es uniforme, y el cambio de

intervalo entre latidos se debe principalmente a la variación en el tiempo entre el final de la onda T y el comienzo de la onda P. Aunque la frecuencia cardíaca cambia, el intervalo durante el que se produce la activación eléctrica de las aurículas y los ventrículos cambia mucho menos que el intervalo entre latidos, lo que indica que lo que altera el ritmo son las variaciones en la activación del corazón en el NSA y no la variación en la conducción a través del corazón. La arritmia sinusal respiratoria se debe a los cambios cíclicos en la actividad nerviosa simpática y parasimpática sobre el NSA que acompañan a la respiración. Se observa en personas con corazones sanos, aunque este ejemplo concreto es un tanto llamativo. Habitualmente, la arritmia sinusal respiratoria se acentúa en los pacientes anestesiados. En el trazado de la figura 12-14 B, el patrón de las ondas P, QRS y T es normal, pero el intervalo entre ondas P, QRS o T sucesivas es mucho más corto de lo normal. Esto representa un aumento de la frecuencia cardíaca dirigido por el NSA, que se denomina taquicardia sinusal. Una frecuencia cardíaca lenta regida por el NSA se denomina bradicardia sinusal. Estos patrones se encontrarían en una persona sana durante ejercicios intensos o en un deportista bien entrenado durante el descanso, respectivamente.

Figura 12-13. Ejemplo de determinación del eje QRS medio. Se puede calcular este eje usando el triángulo de Einthoven y el voltaje neto del complejo QRS en dos derivaciones bipolares cualquiera de las extremidades. También se puede calcular por inspección de las seis derivaciones de las extremidades (para obtener más detalles, v. el texto). Los trazados electrocardiográficos son los de la figura 12-12, y se han ampliado para facilitar su visión. aVF, derivación aumentada del pie; BI, brazo izquierdo; BD, brazo derecho.

En ocasiones, la generación espontánea de un potencial de acción en una de las células ventriculares activará el corazón. En la figura 12-14 C se muestra ese tipo de foco ectópico y sus efectos sobre el ECG. Los tres primeros complejos QRS de este dibujo van precedidos por ondas P; a continuación, después de la onda T del tercer complejo QRS, se produce un complejo QRS de mayor voltaje y duración. Este complejo causará EV. Este término se utiliza para designar la aparición de la descarga de los focos ventriculares ectópicos en el ECG, aunque el ECG es la representación eléctrica y no mecánica del acontecimiento. Este complejo prematuro no está precedido por una onda P, y va seguido de una pausa antes de la siguiente onda P y complejo QRS normales. En el dibujo C, el foco ectópico posiblemente se sitúa en el sistema de Purkinje o en el músculo ventricular, donde un marcapasos anómalo alcanzó el umbral antes de ser despolarizado por la onda normal de excitación. Una vez que el foco ectópico desencadena un potencial de acción, la excitación se propaga por los ventrículos. El patrón anómalo de excitación es el responsable del mayor voltaje, el cambio del eje eléctrico medio y la mayor duración (conducción ineficaz) del complejo QRS. Si bien la onda anómala de excitación alcanzó el NAV, la conducción retrógrada suele apagarse ahí porque el nódulo se dirige preferentemente en dirección anterógrada. La siguiente excitación auricular normal (onda P) se produce pero está oculta por la onda T invertida asociada al complejo QRS anómalo. Esta onda normal de excitación auricular no causa excitación ventricular porque, cuando el impulso llega al NAV, una parte del nódulo sigue siendo refractario a la excitación por la EV. Como consecuencia, se pierde el siguiente latido ventricular «programado». El intervalo prolongado que sigue a una extrasístole ventricular es la pausa de compensación. También pueden aparecer marcapasos ectópicos en las aurículas, y en este caso se llaman extrasístoles auriculares (EA). No es raro que las personas sanas tengan EV y EA, pero esta probabilidad aumenta por el consumo

auriculares (EA). No es raro que las personas sanas tengan EV y EA, pero esta probabilidad aumenta por el consumo de cigarrillos o de nicotina en cualquiera de sus formas, por el estrés físico o emocional, por la cafeína y el cansancio. En algunas ocasiones, los focos auriculares ectópicos disparan de forma aleatoria o caótica. Es lo que se muestra en la figura 12-14 D, que es un ECG de un paciente con fibrilación auricular. En esta afección, la sístole auricular no se produce porque las aurículas están excitadas por muchas ondas de despolarización pequeñas y aleatorias. El NAV dirige los potenciales de acción cada vez que le llega una onda de excitación auricular y no es refractario a la activación. Por lo tanto, los ventrículos se excitan de forma errática y la frecuencia ventricular es sumamente irregular. Esto se puede detectar en el paciente en forma de presión arterial pulsátil muy irregular. Salvo que existan otras anomalías, la conducción por el NAV y los ventrículos es normal, y también lo es el complejo QRS resultante. El ECG muestra complejos QRS que no van precedidos por ondas P. La fibrilación auricular se asocia a muchas afecciones como la miocardiopatía, la pericarditis, la hipertensión y el hipertiroidismo, pero a veces se observa en personas sanas. En ocasiones, algunos focos auriculares ectópicos disparan repetidamente a una gran velocidad y hacen de marcapasos ectó picos que estimulan los ventrículos. Esos focos auriculares ectópicos son capaces de disparar con regularidad a una velocidad superior a 200 veces/min. Esta gran velocidad de activación auricular puede pasar a través del NAV y activar los ventrículos a la misma velocidad; es lo que se denomina taquicardia supraventricular. Este trastorno es capaz de estimular el corazón a una frecuencia demasiado elevada como para que el ventrículo se llene correctamente durante la diástole. Debido a que la estimulación del corazón cuando existe este trastorno se debe a un foco ectópico en las aurículas, el ECG resultante puede parecer similar al de una persona con taquicardia sinusal. Una velocidad de activación ventricular demasiado elevada generada por focos ventriculares ectópicos se denomina taquicardia ventricular (fig. 12-14 E). La taquicardia ventricular causa una inactivación extraña e ineficaz de los ventrículos, así como frecuencias cardíacas extremadamente altas que limitan el período de llenado de los ventrículos. Este trastorno amenaza seriamente a las personas y suele ser preludio de un episodio de fibrilación ventricular (fig. 12-14 F) potencialmente mortal. Se caracteriza por la activación aleatoria y sin coordinación de millones de células ventriculares, y su resultado es la falta de bombeo de sangre por parte del corazón. Salvo que mediante una intervención se pueda hacer que el corazón retorne a su ritmo normal, la fibrilación ventricular desembocará en la muerte del paciente. En algunas situaciones existe una desconexión entre la activación eléctrica de las aurículas y los ventrículos. Esto es consecuencia de una alteración de la conducción de los potenciales de acción desde las aurículas y a través del NAV, y puede causar una disociación de las ondas P y los complejos QRS en el ECG. En la figura 12-14 G se observan tanto ondas P como complejos QRS, pero el ritmo de cada uno de ellos es independiente de los demás. Esta situación se denomina bloqueo auriculoventricular completo (a veces, también se denomina bloqueo de tercer grado o bloqueo cardíaco completo) porque el NAV no logra conducir los impulsos de las aurículas a los ventrículos. Puesto que el NAV es la única conexión eléctrica entre esas zonas, las actividades de marcapasos de los dos músculos se vuelven totalmente independientes. Además, un marcapasos secundario debe hacerse cargo del ritmo regular del corazón. Ya que esto suele requerir la participación del NAV o del sistema de Purkinje que tienen una ritmicidad intrínseca baja, el corazón se estimulará a una velocidad menor que la normal. En este ejemplo, la distancia entre las ondas P es de unos 0,8 s, lo que produce una frecuencia auricular de 75 lat/min. Sin embargo, la distancia entre ondas R es de 1,2 s de promedio, lo que hace que la frecuencia ventricular sea de 50 lat/min. Es esta frecuencia la responsable de bombear sangre del corazón. En este ejemplo, el marcapasos auricular se encuentra probablemente en el NSA, y el marcapasos ventricular, en una parte inferior del NAV o en el haz de His. Los pacientes con bloqueo auriculoventricular completo no pueden continuar con sus actividades normales sin la ayuda de un marcapasos electrónico implantado en el tórax de forma permanente, que acelera el ritmo del corazón.

Figura 12-14. Electrocardiogramas (derivación II) que muestran variaciones anómalas y normales de los ritmos cardíacos. A) Arritmia sinusal respiratoria. B) Taquicardia sinusal. C) Extrasístole ventricular. D) Fibrilación auricular. E) Taquicardia ventricular. F) Fibrilación ventricular. G) Bloqueo auriculoventricular completo.

El bloqueo AV no siempre es completo. A veces, el intervalo PR se prolonga más allá de los límites normales (p. ej., > 0,2 s), pero finalmente todas las excitaciones auriculares se conducen a los ventrículos; es lo que se denomina bloqueo auriculoventricular de primer grado. Cuando algunas de las excitaciones auriculares, pero no todas, son conducidas por el NAV, el bloqueo se denomina bloqueo auriculoventricular de segundo grado. En algunos estados patológicos, la rama izquierda o la derecha del haz de His no es capaz de transmitir la excitación. Dependiendo de la rama afectada, este tipo de bloqueo cardíaco se denomina bloqueo de rama derecha o bloqueo de rama izquierda. En estas afecciones, la parte del corazón que tiene el bloqueo recibe una activación retrasada desde el lado no bloqueado de los ventrículos porque la vía de activación es menos eficiente. El complejo QRS resultante se vuelve más ancho y a veces muestra una hendidura característica en la onda R, que proporciona un aspecto de doble punta positiva al complejo QRS. Estos picos gemelos se designan R y R1.

Los cambios en la masa ventricular eléctricamente activa se obtienen al comparar los ECG de múltiples derivaciones En el corazón sano, el ventrículo izquierdo es mayor que el derecho y domina el complejo QRS resultante. Las derivaciones con polos positivos más estrechamente alineadas en el lado izquierdo del cuerpo proporcionan las deflexiones promedio más positivas del QRS (p. ej., las derivaciones I, II, V5 y V6). Indudablemente, la única derivación del ECG que muestra una deflexión QRS promedio negativa en una persona sana es aVR, porque la onda normal de activación de los ventrículos se aleja de este electrodo positivo. Los ECG de un corazón sano registrados desde las derivaciones precordiales crean un patrón de deflexiones promedio progresivamente más positivas desde V1 a V6. La hipertrofia ventricular derecha, causada generalmente por hipertensión pulmonar o por émbolos pulmonares, genera una gran masa muscular en el lado derecho del corazón. Esta masa empuja hacia la derecha los dipolos netos durante la activación ventricular y puede crear deflexiones especulares del complejo QRS en todas las derivaciones, en comparación con lo que se observa en el corazón sano. Por ejemplo, la derivación aVR se vuelve una deflexión positiva; la V6 sufre deflexión descendente y así sucesivamente. El trazado del ECG de la figura 12-15 muestra los efectos adicionales del aumento de tamaño del ventrículo derecho. El aumento de la masa muscular del ventrículo derecho produce ondas R grandes en la derivación V1. Las grandes ondas S en la derivación I y las grandes ondas R en la derivación aVF también son características de una desviación hacia la derecha del dipolo de despolarización ventricular.

En los pacientes con hipertrofia ventricular derecha, el vector medio frontal del QRS está desviado hacia la derecha, en el cuadrante inferior izquierdo del sistema de referencia hexaxial, más allá de los +110°. Al examinar ondas simultáneas de diferentes derivaciones del ECG, es posible detectar otros tipos de hipertrofia cardíaca. Por ejemplo, la figura 12-16 A muestra los efectos de la hipertrofia auricular en las ondas P de la derivación III, que tienen mayor amplitud de lo que sería normal. La figura 12-16 B muestra una alteración de los complejos QRS en las derivaciones V1 y V5, asociada a una hipertrofia ventricular izquierda. Esta hipertrofia hace rotar la dirección del principal dipolo asociado a la despolarización ventricular más hacia la izquierda de lo habitual. Esto produce grandes ondas S en V1 y grandes ondas R en V5. La hipertrofia ventricular izquierda suele estar indicada por un vector frontal promedio del QRS muy desviado en el cuadrante superior derecho del sistema de referencia hexaxial, en la zona de −30° y más allá.

Figura 12-15. Efectos de la hipertrofia ventricular derecha en los trazados del electrocardiograma. Se muestran las derivaciones I, aVF y V1 de un paciente. aVF, derivación aumentada del pie.

Los trastornos metabólicos, los efectos de los fármacos y la lesión miocárdica pueden detectarse por características típicas de ondas concretas del ECG Los ECG suelen contener indicadores que «delatan» determinados trastornos. Por ejemplo, las alteraciones de los electrólitos plasmáticos generan anomalías características en el ECG. La hiperpotasemia altera la conductancia del potasio en la fase 3 del potencial de acción cardíaco y, por lo tanto, afecta a los patrones de repolarización de los ventrículos, causando un pico o «montaña» característico de la onda T (fig. 12-17). La hipopotasemia también afecta al miocardio en la fase 3 y causa una onda T aplanada característica seguida de una onda de repolarización secundaria, que se designa con la letra U. Los rasgos característicos de estas ondas son indicadores útiles para los médicos, porque las concentraciones plasmáticas elevadas de K+ pueden inducir fibrilación cardíaca, mientras que las bajas concentraciones plasmáticas de K+ pueden inhibir gravemente la excitabilidad cardíaca e impedir la activación del corazón. El calcio es uno de los desencadenantes del aumento de la conductancia del potasio en la fase 3. Unas concentraciones séricas de Ca2+ demasiado bajas pueden retrasar la repolarización de los ventrículos, lo que se refleja en el ECG como un intervalo QT anormalmente largo. De modo similar, muchos antiarrítmicos ejercen sus efectos aumentando o disminuyendo el período eléctrico refractario en los ventrículos. Se pueden detectar los efectos tóxicos de esos fármacos por su influencia en el intervalo QT del ECG.

Figura 12-16. Efectos de la hipertrofia auricular y de la hipertrofia ventricular izquierda en los trazados del electrocardiograma. A) Ondas P de gran tamaño (derivación III) causadas por hipertrofia auricular. B) Alteraciones del complejo QRS (derivaciones V1 y V5) causadas por hipertrofia ventricular izquierda.

Figura 12-17. Efectos de la hiperpotasemia y la hipopotasemia en el electrocardiograma. A) Trazado electrocardiográfico normal. B) Efecto de la hiperpotasemia. Obsérvese la presencia de la onda T característica, alta y en forma de tienda de campaña. C) Efecto de la hipopotasemia con aparición de una onda U.

Finalmente, el ECG es un indicador clínicamente útil capaz de detectar isquemia, lesión e infarto (muerte tisular) miocárdicos. Uno de los primeros signos de isquemia cardíaca es una inversión de la onda T, como se muestra en la figura 12-18. La lesión del miocardio debida a isquemia progresiva causa una elevación del segmento ST fácilmente identificable. El infarto, o muerte de tejido miocárdico, se reconoce por la aparición de ondas Q frente a estos segmentos ST elevados. Con la isquemia miocárdica, las células de la región isquémica se despolarizan parcialmente hasta un potencial de membrana en reposo inferior debido a la disminución del gradiente de concentración del ión potasio, aunque siguen teniendo la capacidad de desencadenar potenciales de acción. Como consecuencia, en los corazones lesionados existe un dipolo durante el intervalo TP, debido a la diferencia de voltaje entre el tejido normal (polarizado) y el anómalo (parcialmente polarizado). Sin embargo, no existe ningún dipolo durante el intervalo ST porque la despolarización es uniforme y completa tanto en el tejido normal como en el lesionado (éste es el período de meseta de los potenciales de acción ventriculares). Como el ECG está diseñado de forma que el intervalo TP se registra como voltaje cero, el cero auténtico durante el intervalo ST se registra como deflexión positiva o negativa.

Enfoque clínico / 12-1 Prueba de esfuerzo con electrocardiograma La isquemia miocárdica es una de las cardiopatías más peligrosas que existen en pacientes con formas habituales de coronariopatía, hipertensión, insuficiencia cardíaca y arritmias. El electrocardiograma (ECG) puede detectar fácilmente la isquemia, pero sólo mientras el paciente está conectado al registro electrocardiográfico. En los pacientes con coronariopatía, la demanda de oxígeno del corazón en reposo puede estar dentro de la capacidad del sistema coronario afectado para proporcionar oxígeno a los tejidos. Así, cuando el paciente está en reposo (p. ej., en la consulta del médico), es posible que el ECG no muestre signos de isquemia miocárdica. Sin embargo, si las demandas de oxígeno por parte del corazón aumentan debido a una mayor actividad física o un gran estrés emocional, es posible que el sistema arterial cardíaco afectado no consiga satisfacer estas mayores demandas, y el corazón sufrirá una isquemia. Esta afección puede desembocar en un infarto de miocardio y la muerte. Las pruebas de esfuerzo cardíacas utilizan el ECG junto con el ejercicio físico como forma de examinar los límites del aporte de oxígeno al corazón en los pacientes con coronariopatías. Esta prueba tiene muchas modalidades clínicas, pero todas ellas se basan en generar un aumento de la demanda de oxígeno por el corazón mediante el esfuerzo físico mientras se miden el ECG o los indicadores hemodinámicos del paciente, o ambos. Se aplica el esfuerzo isométrico (apretar con la mano), el esfuerzo dinámico (aeróbico, como por ejemplo una ergometría en bicicleta o en la cinta sin fin) o combinaciones de ambos para aumentar la demanda de oxígeno del corazón y en todo el organismo. Se

monitoriza y se analiza tanto la respuesta del paciente como la del corazón ante este aumento de la demanda. Se han elaborado numerosas directrices clínicas para el uso y la interpretación de las pruebas de esfuerzo con ejercicio, que la American Heart Association y otros grupos profesionales de medicina cardiopulmonar o del deporte actualizan continuamente. Las pruebas de esfuerzo se utilizan desde hace mucho tiempo para el diagnóstico de la coronariopatía obstructiva. Esas obstrucciones no suelen manifestarse en reposo, pero sí pueden revelarse gracias al ECG y a otros signos de isquemia miocárdica durante las pruebas de esfuerzo con ejercicio. El uso de estas pruebas para descubrir la «coronariopatía silente» tiene un valor incalculable para el médico.

Figura 12-18. Cambios en el electrocardiograma (ECG) asociados a isquemia miocárdica. Los efectos iniciales de la isquemia producen una onda T invertida en el ECG. La elevación característica del segmento ST en el miocardio isquémico se asocia a lesión miocárdica. El aparente cero inicial del ECG antes de la despolarización está por debajo de cero debido a la despolarización parcial de la zona lesionada. Después de la despolarización (durante la meseta del potencial de acción), todas las zonas están despolarizadas y se registra el cero auténtico. Debido a que el cero inicial se establece de forma arbitraria (en el electrocardiógrafo), no es posible distinguir un inicio diastólico deprimido (segmento TP) y un segmento ST elevado. Independientemente del mecanismo, esto suele llamarse segmento ST elevado. El ECG de un paciente con infarto agudo de miocardio produce una onda Q junto con una elevación del segmento ST.

Resumen del capítulo • Las células cardíacas no necesitan señales de las fibras nerviosas para generar potenciales de acción. • Las células cardíacas tienen las propiedades de automaticidad y ritmicidad. • Las uniones intercelulares comunicantes en los nexos entre células adyacentes permiten que el corazón actúe como un sincitio funcional. • La apertura de los canales de sodio y calcio regulados por voltaje y el cierre de los canales de potasio regulados por voltaje forman potenciales de acción en los cardiomiocitos. • Los potenciales de acción de los miocitos auriculares y ventriculares tienen una extensa meseta de despolarización que crea un amplio período refractario en el miocito cardíaco. • Los cardiomiocitos se repolarizan tras la fase de despolarización por el cierre de los canales de calcio regulados por voltaje y la apertura de los canales de potasio regulados por voltaje y por ligandos. • Una alteración y un reajuste de reciclado de la conductancia del potasio en la membrana de las células nodulares crea potenciales de reciclado del marcapasos en el nódulo sinoauricular. • El nódulo sinoauricular inicia la actividad eléctrica en el corazón sano. • La noradrenalina aumenta la actividad de las células marcapasos y la velocidad de conducción de los potenciales de acción, en tanto que la acetilcolina disminuye ambas cosas. • La actividad eléctrica iniciada en el nódulo sinoauricular se extiende preferentemente de forma secuencial a través de las aurículas, el nódulo auriculoventricular, el sistema de Purkinje y el músculo ventricular. • El nódulo auriculoventricular retrasa la entrada de los potenciales de acción en el sistema ventricular. • Las fibras de Purkinje transmiten la actividad eléctrica rápidamente a las capas más internas del miocardio ventricular. • La conducción de la actividad eléctrica a través del miocardio está en función de la amplitud de los potenciales de acción y de la velocidad de elevación de la despolarización de dichos potenciales en la fase 0. • Un electrocardiograma es un registro de las diferencias de voltaje, que varían con el tiempo, entre las regiones repolarizadas y despolarizadas del corazón. • El electrocardiograma da información clínicamente útil acerca de la velocidad, el ritmo, el patrón de despolarización y

la masa del músculo cardíaco eléctricamente activo. • Los cambios en el metabolismo cardíaco y en los electrólitos plasmáticos, así como los efectos de algunos fármacos sobre la actividad eléctrica del corazón pueden detectarse por medio de un electrocardiograma.

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• Explicar los mecanismos celulares en los que participa el calcio, capaces de alterar el estado inótropo del corazón. • Identificar la secuencia correcta de un conjunto de variables hemodinámicas asociadas al ciclo cardíaco. • Identificar el mecanismo responsable de los cuatro ruidos o tonos cardíacos principales, y relacionar las anomalías en estos ruidos con defectos valvulares, cambios en la presión aórtica o alteraciones del llenado ventricular. • Explicar cómo los cambios en la contractilidad del miocardio pueden contrarrestar los efectos inhibidores de una reducción de la precarga o un aumento de la poscarga sobre la contracción del músculo cardíaco. • Explicar cómo las alteraciones en la precarga o la poscarga pueden contrarrestar los efectos inhibidores de la reducción de la contractilidad sobre la contracción del músculo cardíaco. • Utilizar el diagrama de presión-volumen del ventrículo izquierdo para demostrar cómo se ve afectado el volumen sistólico por los cambios en el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo, por la presión en la aorta y por la contractilidad. • Explicar por qué la ley de Starling es la responsable de equiparar el gasto de los ventrículos derecho e izquierdo. • Explicar cómo los mecanismos revelados por la ley de Starling ayudan a mantener el gasto cardíaco cuando aumenta la poscarga o la frecuencia cardíaca. • Predecir cómo las modificaciones de la frecuencia cardíaca, la presión de la aorta, el volumen sistólico y la contractilidad, ya sea en solitario o en combinación, alteran la demanda de oxígeno por el miocardio. • Identificar los factores fisiológicos y anatomopatológicos que alteran el gasto cardíaco a través de los cambios en el llenado ventricular. • Identificar los factores anatomopatológicos que se asocian a un estado inótropo negativo del corazón. • Explicar cómo la relación recíproca entre frecuencia cardíaca y volumen sistólico ayuda a mantener el gasto cardíaco con frecuencias cardíacas altas y bajas. • Explicar cómo pueden emplearse técnicas de dilución de indicadores para medir el gasto cardíaco. • Explicar los beneficios y las limitaciones de las modernas técnicas de diagnóstico por la imagen en la determinación de los volúmenes ventriculares y el gasto cardíaco. l interés por la electrofisiología cardíaca se debe a que esta actividad está ligada a la contracción del corazón y al movimiento de la sangre por todo el aparato cardiovascular. Las necesidades metabólicas de los diferentes órganos y el organismo en su totalidad varían ampliamente en una misma persona, y la cantidad de sangre que bombea el corazón debe satisfacer esas demandas. Por lo tanto, está claro que la capacidad de generar fuerzas mecánicas que tiene el músculo cardíaco debe poder aumentar cuando las exigencias metabólicas de los tejidos son elevadas, como sucede por ejemplo durante el ejercicio físico o la digestión. El corazón está compuesto por músculo estriado, y comparte varias propiedades contráctiles con ese tipo de tejido. Sin embargo, el músculo esquelético tiene dos formas de aumentar la fuerza contráctil que el músculo cardíaco no posee y que, por lo tanto, no puede utilizar para incrementar el rendimiento contráctil del corazón, la contracción tetánica y el reclutamiento de unidades motoras. El período refractario de los prolongados potenciales de acción de las fibras musculares auriculares y ventriculares es demasiado largo para que puedan sumarse las fuerzas de las contracciones individuales (fig. 13-1). Por consiguiente, el músculo cardíaco no puede tetanizarse. Ésta es, realmente, una propiedad importante del corazón, ya que no podría funcionar como una bomba si sólo generase contracciones prolongadas individuales. En el capítulo 8 se demuestra que la capacidad de generación de fuerzas de un grupo de músculos esqueléticos puede aumentarse mediante el reclutamiento de unidades motoras. En teoría, el corazón podría haber tenido un mecanismo así para aumentar la fuerza de bombeo cuando fuera necesario. Sin embargo, se comporta como un sincitio funcional y, por lo tanto, todas las células que pueden contraerse durante una sola activación se contraen; no existen unidades de reserva que se puedan incluir. A pesar de estas propiedades sincitiales, el músculo cardíaco posee la capacidad de aumentar su poder de generación de fuerzas a través de dos mecanismos de los que el músculo esquelético carece. Recuérdese que el músculo esquelético muestra una relación longitud-tensión isométrica activa por la que los aumentos de longitud pasiva, hasta una longitud óptima, generan más fuerza isométrica. Sin embargo, puesto que los músculos esqueléticos están unidos a puntos fijos del esqueleto, ese tejido no realiza el movimiento pasivo a lo largo de la rama ascendente de la curva longitud-tensión para ajustar la fuerza contráctil. El corazón, por el contrario, es un órgano hueco y distensible, formado por músculo estriado. Puede (y lo hace) modificar la generación de fuerzas desplazándose a lo largo de la parte ascendente de la relación longitud-tensión. Finalmente, las fibras de los músculos esqueléticos no contienen mecanismos con los que poder aumentar la capacidad intrínseca de las células individuales para generar fuerzas. Por el contrario, la capacidad del músculo cardíaco para generar fuerzas puede alterarse en cada célula.

E

Figura 13-1. Potencial de acción en el músculo cardíaco y fasciculación isométrica. Debido a la duración del potencial de acción, el músculo cardíaco de relaja antes de poder activarse nuevamente. Por lo tanto, no puede producirse una contracción tetánica eficaz. ARP, período refractario absoluto; RRP, período refractario relativo; SNP, período de excitabilidad supranormal.

ACOPLAMIENTO DE LA EXCITACIÓN Y LA CONTRACCIÓN CARDÍACAS El acoplamiento de la actividad eléctrica del corazón a la contracción miocárdica se produce mediante mecanismos similares a los explicados para el músculo esquelético. Las células cardíacas contienen una amplia red de túbulos T que se extienden longitudinalmente a lo largo de las fibras miocárdicas (a diferencia de la disposición radial que se observa en el músculo esquelético). Como sucede en el músculo esquelético, llevan los potenciales de acción a la profundidad de la célula, donde abren canales de calcio dihidropiridina (DHP) que están acoplados a los canales liberadores de calcio sensibles a la rianodina en el retículo sarcoplásmico (RS). Los entrecruzamientos actina miosina y su control por medio de interacciones de Ca2+/troponina/tropomiosina son básicamente los mismos en las dos formas de músculo estriado. Al final, ambos músculos utilizan bombas de Ca2+ trifosfato de adenosina (ATPasa) en el RS para eliminar Ca 2+ del líquido intracelular, mientras se acumula en el interior del RS de un gradiente de concentración. Las bombas de Ca 2+-ATPasa y Na+/Ca2+ en la membrana celular también reducen las concentraciones intracelulares de calcio y finalizan la contracción.

La fuerza de contracción del músculo cardíaco puede alterarse por cambios en la concentración intracelular de calcio A diferencia de las fibras del músculo esquelético, las concentraciones intracelulares de Ca 2+ y la generación de fuerzas pueden alterarse por condiciones fisiológicas normales y también anómalas en cada una de las células del miocardio (fig. 13-2). Desde el punto de vista fisiológico, la contracción del miocardio se modifica al alterar la apertura de los canales de calcio DHP en la membrana celular, que se activan durante la fase 2 del potencial de acción. Sin embargo, el calcio que penetra en la célula a través de este canal no se utiliza directamente para provocar la contracción: sólo un 10% de este Ca2+ ayuda a la contracción muscular. En cambio, el aumento intracelular de Ca 2+ estimula la liberación del Ca2+ almacenado dentro del RS (liberación de calcio inducida por el calcio). En el músculo cardíaco, el canal de DHP está ligado al canal de liberación de calcio sensible a la rianodina en la membrana del RS, de forma que cada determinada cantidad de calcio que pasa a través del canal de DHP causa una liberación pequeña y localizada de calcio desde un canal receptor de rianodina en el RS. Estas ráfagas de calcio localizadas e intracelulares se denominan chispas de calcio. La elevada concentración localizada causada por una sola chispa de calcio no difunde a una concentración lo suficientemente elevada por el líquido intracelular hasta los receptores vecinos en el RS como para que se abran. En lugar de eso, en el interior de la célula miocárdica se suman temporal y espacialmente múltiples chispas de calcio para producir aumentos globales de la concentración intracelular de Ca2+. Además, las altas concentraciones intracelulares de calcio estimulan el bombeo de Ca2+ al interior del RS por la Ca2+-ATPasa, lo que crea una gran acumulación de calcio dentro del RS que puede liberarse con la siguiente apertura de los canales de liberación de calcio del RS. En general, todo lo que favorezca la entrada de calcio en un miocito cardíaco durante el potencial de acción produce un aumento de la liberación intracelular de Ca2+ y, por lo tanto, una contracción posterior más fuerte. La entrada de Ca 2+ a través de los canales regulados por voltaje se modifica por mecanismos reguladores de las células. Por ejemplo, las catecolaminas, como la noradrenalina liberada por las terminaciones de los nervios simpáticos o la adrenalina circulante, activan los receptores β1-adrenérgicos de la membrana celular miocárdica. Estos receptores están unidos a la adenilato ciclasa en el interior de la célula miocárdica por una proteína G estimulante (más conocida como GS). Cuando la catecolamina se fija al receptor β1, se activa la adenilato ciclasa y convierte el trifosfato de adenosina (ATP) en monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). En las células del miocardio, el AMPc se fija a una proteína cinasa dependiente del AMPc que fosforila el canal de calcio regulado por voltaje. Esta fosforilación aumenta la probabilidad de que se abra el canal y también el tiempo promedio durante el cual el canal permanece abierto una vez activado. Esto aumenta la entrada de Ca2+ con cada potencial de acción, lo que conlleva más liberación de calcio intracelular y una contracción más potente de cada una de las células del miocardio. Si esto se aplica a todo el corazón, aumenta la capacidad de generación de fuerzas del órgano y también la salida de sangre con cada contracción.

Figura 13-2. Manejo del calcio en un miocito cardíaco. Los potenciales de acción provocan la entrada de calcio a través de canales de calcio dihidropiridina (DHP) del tipo L regulados por voltaje. La entrada por uno de los canales está estrechamente ligada a la salida de calcio por uno de los canales de liberación de calcio del retículo sarcoplásmico (RS) (liberación de calcio inducida por el calcio) lo que produce una «chispa cálcica». La modulación de la entrada de calcio por los canales de DHP a través de un receptor ligado a la proteína G y de acontecimientos no ligados a receptores genera la capacidad de modulación del estado inótropo de un único miocito cardíaco. Los mecanismos activados por el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) aceleran la relajación durante los incrementos de la contractilidad celular debidos al receptor β-adrenérgico. Las bombas de calcio en el plasma y en las membranas del RS, así como los mecanismos secundarios de transporte activo del calcio en la membrana plasmática, devuelven la concentración de calcio intracelular a niveles bajos entre activaciones del potencial de acción de la célula. AC, adenilato ciclasa; ATPasa, adenosina trifosfatasa; Gi, proteína G inhibidora; Gs, proteína G estimuladora; P, fosfato; PLB-p, fosfolambán fosforilado; POC, canal de calcio operado por el potencial.

La modificación de la generación de fuerzas en cada una de las células miocárdicas es independiente de las condiciones de carga sobre el músculo cardíaco La característica esencial de la capacidad de las células cardíacas para alterar su fuerza contráctil intrínseca por medio de la manipulación de su calcio intracelular es que los cambios que se producen en la fuerza son intrínsecos a la propia célula. Esta modificación de la capacidad de la fuerza se produce independientemente de los cambios en la fuerza que causan las alteraciones de la precarga o la poscarga en el corazón. Así, en cualquier situación de carga determinada, el corazón expuesto a una catecolamina es capaz de generar más fuerza isométrica y desplazar una carga mayor a más velocidad y a mayor distancia, en comparación con un corazón no expuesto a esa sustancia. Se dice que una modificación de la capacidad contráctil del múscu lo a nivel celular, independiente de las condiciones de carga, es una modificación del estado inótropo o de la contractilidad del músculo. La capacidad para modificar el rendimiento muscular al cambiar el estado inótropo de cada una de las células es un distintivo del control fisiológico de la contracción miocárdica. (Obsérvese que muchas veces el término «contractilidad» se aplica libremente en el entorno clínico a cualquier factor que altere la contracción del corazón. Esto es sencillamente un mal uso del término. Es importante que tanto los fisiólogos como los médicos distingan las alteraciones del rendimiento cardíaco debidas a los cambios en el estado inótropo de los cambios causados por las alteraciones en condiciones de carga. En este texto, se utilizará el término «contractilidad» para aludir al estado inótropo del corazón.) Factores que alteran la contractilidad del miocardio Son muchas las sustancias y afecciones que pueden alterar la contractilidad, o estado inótropo del corazón (fig. 13-2 como referencia). Por ejemplo, los agonistas de los receptores β son sustancias inótropas positivas, en tanto que los antagonistas de estos receptores son sustancias inótropas negativas. Los fármacos que bloquean los canales de calcio reducen la contractilidad miocárdica y, por lo tanto, ejercen un efecto inótropo negativo sobre el corazón. La acetilcolina liberada por las terminaciones nerviosas parasimpáticas del corazón es una sustancia inótropa negativa: inhibe la adenilato ciclasa por la acción de una proteína G inhibidora y estimula la guanilato ciclasa para que produzca monofosfato de guanosina cíclico, que inhibe la apertura del canal de calcio.

Los canales de DPH necesitan ATP para funcionar normalmente. Por lo tanto, la isquemia miocárdica, o falta de oxígeno en el corazón, causa una inhibición del canal de calcio, y se considera un trastorno inótropo negativo. Además, la acidosis (aumento del H+ en plasma), que suele presentarse en los trastornos isquémicos, inhibe la contractilidad del miocardio al interferir sobre el canal de DHP. Existen otros factores en los que no intervienen los receptores, pero que pueden alterar la concentración de calcio intracelular y, por lo tanto, la contractilidad del miocardio. Por ejemplo, los intercambiadores de Na +/Ca2+ de la membrana celular miocárdica extraen Ca2+ del interior de la célula por un mecanismo de transporte activo secundario relacionado con la entrada de sodio, que se desplaza a favor de su gradiente electroquímico. La disminución del gradiente de sodio por la inhibición de Na+/K+-ATPasa produce una acumulación de Ca 2+ dentro de la célula y un efecto inótropo positivo. Este mecanismo es responsable de los efectos inótropos positivos de los glucósidos cardíacos como los digitálicos, y también es el fundamento de su uso para aumentar el rendimiento cardíaco en la insuficiencia cardíaca. Las metilxantinas, como la cafeína y la teofilina (un fármaco para el tratamiento del asma y componente del té) inhiben la fosfodiesterasa del AMPc, por lo que aumentan la acumulación de AMPc e inducen un efecto inótropo positivo. La activación del sistema nervioso simpático aumenta la frecuencia cardíaca (FC) (efecto inótropo positivo) al mismo tiempo que la contractilidad del corazón. Una FC rápida requiere la rápida eliminación de calcio y la inactivación de las interacciones actina/miosina, de forma que la diástole pueda acortarse para acomodarse a la FC elevada. La generación de AMPc y proteína cinasa A por la noradrenalina fosforila una proteína reguladora del RS llamada fosfolambán. Esta proteína inhibe normalmente las bombas de Ca2+-ATPasa del RS. Sin embargo, cuando se fosforila, se eliminan sus efectos inhibidores y aumenta la actividad de bombeo de la bomba de Ca2+-ATPasa, eliminando así calcio del líquido intracelular con más rapidez. Además, la fosforilación de la troponina 1 por la proteína cinasa A disminuye su afinidad por el calcio, lo que permite que los entrecruzamientos celulares de la actina y la miosina rompan sus fijaciones. Los efectos sobre el bombeo del calcio en el RS y sobre la afinidad por el calcio aceleran la relajación de las células del miocardio.

CICLO CARDÍACO La contracción y la relajación cíclicas del miocardio inician una secuencia de acontecimientos que producen cambios, dependientes del tiempo, de la presión tanto ventricular como aórtica, de los volúmenes ventriculares, y del flujo de entrada y salida del corazón. La figura 13-3 es una representación gráfica de las modificaciones de los factores hemodinámicos del ciclo cardíaco. Ese tipo de representaciones suelen describir las variables hemodinámicas del hemicardio izquierdo y la circulación general junto con un trazado electrocardiográfico (ECG) y los ruidos cardíacos.

Figura 13-3. Cronología de los distintos acontecimientos hemodinámicos y afines durante el ciclo cardíaco. (Para más detalles, v. el texto.)

La sístole ventricular comprende una contracción isovolumétrica seguida de una fase de eyección al principio rápida y luego más reducida El pico de la onda R en el ECG marca el inicio de la sístole, o fase de contracción del ciclo cardíaco. Esta contracción aumenta la presión intraventricular por encima de los valores telediastólicos (final de la diástole), que se sitúan entre 0 mm Hg y 5 mm Hg. Cuando la presión del ventrículo izquierdo supera la de la aurícula izquierda, la válvula mitral se cierra. Este cierre produce una serie de amplios ruidos de tono bajo, causados por las vibraciones de la sangre y de las cuerdas tendinosas en los ventrículos: es lo que se denomina primer ruido o tono cardíaco. (Contrariamente a la creencia popular, estos ruidos no los producen las valvas de las válvulas al «golpear entre sí».) La intensidad del primer ruido cardíaco es proporcional a la fuerza de la contracción miocárdica, y su evaluación suele utilizarse con fines diagnósticos. Al contraerse el ventrículo, existe un período en el que la presión intraventricular supera la de la aurícula izquierda, pero sigue siendo menor que la de la aorta. Por lo tanto, el ventrículo acumula presión sin movimiento de la sangre, porque la válvula aórtica sigue cerrada. Esta fase de la sístole se llama contracción isovolumétrica. Una vez que la presión del ventrículo izquierdo supera la de la aorta, la válvula aórtica se abre y la sangre sale del ventrículo, iniciando la fase de eyección del ciclo cardíaco. Durante la sístole, un corazón sano expulsa sólo entre el 50% y el 60% del volumen de sangre que había en los ventrículos al final de la diástole anterior. Al principio, con la apertura de la válvula aórtica, el volumen del ventrículo disminuye rápidamente; alrededor del 70% del volumen que va a expulsarse sale del ventrícu lo durante el primer tercio de la fase de eyección, motivo por el que se denomina a este período fase de eyección rápida. En esta fase, las presiones intraventricular y aórtica se elevan. A medida que la salida de la sangre distiende la pared de la aorta, la presión lateral de ésta puede llegar a superar ligeramente la del ventrículo izquierdo, pero la energía potencial y cinética combinadas durante la eyección siguen siendo mayores en el ventrículo que en la aorta, y continúa el flujo hacia el exterior. Sin embargo, puesto que parte de la energía cinética del flujo de salida se convierte en la energía potencial

que distiende las paredes de la aorta, la velocidad a la que sale la sangre del ventrículo empieza a disminuir. Es lo que se denomina fase de eyección reducida. Durante la fase de eyección reducida, se inicia la onda T del ECG, y las presiones aórtica y ventricular empiezan a descender. Cuando la presión ventricular desciende finalmente por debajo de la presión aórtica total (componentes lateral y cinético), la válvula aórtica se cierra. El cese repentino del flujo ventricular de salida causado por el cierre de la válvula origina un segundo ruido o tono cardíaco, cuya intensidad es proporcional a la del cierre de la válvula. La intensidad aumenta siempre que la presión aórtica o la pulmonar están demasiado elevadas, y se considera un indicador clínico de una posible hipertensión generalizada o pulmonar, respectivamente. El cierre de la válvula aórtica también produce un pequeño descenso, transitorio y bien definido, de la presión aórtica, que crea una muesca en el perfil de esa presión, denominada incisura. A veces, se utiliza este acontecimiento para señalar la transición de la sístole a la diástole en el ciclo cardíaco. Sin embargo, es más correcto considerar que la sístole concluye cuando finaliza la onda T en el ECG. La diferencia del volumen de sangre en el ventrículo al final de la diástole, o volumen telediastólico, y el volumen de sangre en el ventrículo al final de la sístole, o volumen telesistólico, es lo que se denomina volumen sistólico, y representa el volumen de sangre expulsada con cada contracción de los ventrículos (v. fig. 13-3). Obsérvese que los ventrículos no se vacían completamente con cada contracción. Al final de la sístole, queda en ellos un volumen importante de sangre que se llama volumen residual. Este volumen disminuye al aumentar la contractilidad miocárdica y de la FC, y aumenta cada vez que el corazón está debilitado (p. ej., insuficiencia cardíaca) o se enfrenta a una mayor resistencia al flujo de salida (p. ej., estenosis de la válvula aórtica). Por lo tanto, el estudio del volumen telesistólico resulta clínicamente útil como indicador de trastornos que afectan al corazón.

La diástole ventricular consiste en una relajación isovolumétrica seguida por una fase de llenado rápida y, posteriormente, otra reducida Durante la fase de relajación (o diastólica) del ciclo cardíaco, el volumen y la presión cambian a la inversa de lo que se ha observado en la sístole. Al principio de la relajación del ventrículo izquierdo, las válvulas mitral y aórtica están cerradas, y el ventrículo se relaja de forma isovolumétrica. Esta fase del ciclo cardíaco se denomina relajación isovolumétrica. Cuando la presión ventricular desciende por debajo de la presión de la aurícula izquierda, la válvula mitral se abre y empieza el llenado del ventrículo. Inmediatamente antes de que esto suceda, el cese brusco de la distensión ventricular y la desaceleración de la sangre crean un tercer ruido cardíaco, débil, que en la gente sana no suele oírse. Sin embargo, este tercer ruido cardíaco se amplifica en los ventrículos anormalmente distendidos, como los que se observan en la insuficiencia cardíaca, y por lo tanto, su presencia se considera un signo importante de anomalías cardíacas subyacentes. Durante la diástole, los ventrículos se llenan en una fase de llenado rápido, a la que sigue otra de llenado más lento (fases de llenado ventricular rápido y llenado ventricular reducido). En la primera, la presión ventricular continúa descendiendo porque la relajación de los ventrículos se produce con mayor rapidez que su llenado. Durante la segunda fase, que en ocasiones se llama diástasis, la presión ventricular empieza a aumentar. La aparición de la onda P en el ECG y la contracción auricular comienzan al final de la fase de llenado reducido del ciclo del ciclo cardíaco. La contracción de las aurículas produce un cuarto ruido cardíaco débil. La diástole se considera finalizada con la aparición de la onda R en el ECG.

Los cambios en las ondas de la presión venosa revelan la existencia de trastornos en las válvulas cardíacas En ocasiones, en las representaciones del ciclo cardíaco se incluyen las ondas de presión de la vena yugular. Cuando la aurícula derecha se contrae, se envía una onda pulsátil de presión retrógrada a la vena yugular, denominada onda A. La amplitud de la onda A aumenta cuando hay factores que obstaculizan el flujo de sangre desde las aurículas hacia los ventrículos, como la estenosis de la válvula tricúspide. Un segundo pulso venoso, denominado onda C, se aprecia como un aumento seguido de una disminución de la presión pulsátil venosa durante la fase inicial de la sístole. La pendiente ascendente de esta onda se crea por el abombamiento de la válvula tricúspide en la aurícula derecha durante la contracción ventricular, que envía una onda a la vena yugular. Esta onda se combina con una transmisión lateral del pulso arterial sistólico carotídeo a la vena yugular adyacente. La inmediata disminución de la presión de la onda C se debe al descenso de la base del corazón y a la distensión auricular. Si la válvula tricúspide no logra cerrarse totalmente durante la sístole ventricular, se produce una propulsión de sangre de retorno a la aurícula y la vena cava, lo que causa una onda C de gran amplitud. La onda V del pulso venoso se observa como un aumento gradual de la presión durante la reducción de la eyección y la relajación isovolumétrica, seguidas por un descenso de la presión durante la fase de llenado rápido del ciclo. Esta onda se crea en primer lugar por el retorno venoso periférico continuo de sangre a la aurícula contra una válvula tricúspide cerrada, seguido de la repentina disminución de la distensión auricular causada por el llenado ventricular rápido. La estenosis de la válvula tricúspide aumenta la resistencia al llenado del ventrículo derecho, lo que se indica por una atenuación de la fase descendente de la onda V. Antiguamente, se analizaban las ondas venosas para obtener información clínica de la afección cardiovascular que afectaba a las válvulas cardíacas. Sin embargo, ya hace tiempo que este tipo de diagnóstico indirecto ha sido reemplazado por varias técnicas modernas de diagnóstico por la imagen que muestran el estado y el movimiento de las válvulas (como se verá más adelante en este mismo capítulo).

FACTORES DETERMINANTES DEL RENDIMIENTO MIOCÁRDICO Para los fisiólogos y los médicos es importante evaluar las propiedades mecánicas del corazón, puesto que están relacionadas con su función como bomba. El corazón debe ser capaz de aumentar su capacidad de bombeo para suplir el aumento de las demandas en situaciones como el ejercicio físico. Además, los trastornos patológicos como la isquemia y la insuficiencia cardíacas afectan al rendimiento del miocardio. En el apartado anterior, se explicó que la alteración del estado inótropo de cada una de las células del miocardio es uno de los medios por los que puede alterarse la eficacia contráctil del corazón. Sin embargo, como sucede con los músculos esqueléticos, los efectos de la precarga y la poscarga también son factores determinantes en el rendimiento miocárdico. Estos factores interactúan de forma colectiva con los estados inótropos para modificar la eficacia contráctil total del corazón.

La precarga, la poscarga y el estado inótropo interactúan para alterar la eficacia contráctil del músculo cardíaco Son cuatro los factores que influyen en la fuerza contráctil del músculo cardíaco: 1) la precarga, o longitud inicial a la que se distiende el músculo antes de la contracción; 2) la poscarga, o todas las fuerzas frente a las que el músculo cardíaco debe contraerse para generar presión y acortarse; 3) la contractilidad, o estado inótropo, y 4) el efecto inótropo del aumento de la FC (lat/min). Obsérvese que la FC afecta de forma indirecta al estado inótropo del corazón. Las FC elevadas conducen Ca2+ a la célula con cada potencial de acción a una velocidad mayor de la que puede ser eliminado. Por consiguiente, la concentración intracelular de Ca2+ aumenta, con el resultado de un efecto inótropo positivo. Este aumento de la contractilidad ayuda al corazón a expulsar más sangre con cada contracción a FC elevadas, y también ayuda a compensar la reducción del tiempo de llenado que se asocia a la taquicardia. El músculo cardíaco muestra una relación longitud-tensión similar a la del músculo esquelético (fig. 13-4), que relaciona la generación de fuerzas isométricas con la distensión inicial, o precarga, del músculo. Sin embargo, el músculo cardíaco no está adherido a un objeto fijo, como sucede con los esqueléticos. El corazón es un órgano hueco y distensible, y teóricamente podría, como un todo, alterar su precarga según la cantidad de sangre con que se llenase antes de una contracción. Sin embargo, a este respecto, es importante tener en cuenta que el músculo cardíaco es intrínsecamente más rígido que el esquelético y opone una importante resistencia pasiva a la distensión hasta una longitud correspondiente a Lo. El resultado es que el músculo cardíaco se ve obligado a contraerse a partir de longitudes ≤ Lo. Por consiguiente, y siendo todos los demás factores iguales, la generación de fuerzas en el músculo cardíaco es proporcional a su precarga, o su distensión pasiva inicial, antes del comienzo de la contracción. Esto se muestra como la parte ascendente de la relación longitud-tensión de la contracción isométrica (fig. 13-4). En la totalidad del corazón, la distensión pasiva, o precarga, es proporcional a la magnitud del llenado del corazón durante la diástole. Por lo tanto, un mayor llenado aumenta la posible fuerza contráctil isométrica que puede generarse en el corazón.

Enfoque clínico / 13-1 Miocardiopatías: anomalías del músculo cardíaco Las cardiopatías adoptan numerosas formas. Si bien algunas de ellas están relacionadas con problemas valculares o del sistema de conducción eléctrica, muchas se deben al mal funcionamiento del propio músculo cardíaco. Estos trastornos, denominados miocardiopatías, producen una alteración de la función cardíaca que puede oscilar desde afecciones asintomáticas hasta disfunciones que conducen a la muerte súbita. Existen varios tipos de miocardiopatías, y sus causas son diversas. En la miocardiopatía hipertrófica, se produce un aumento de tamaño de las fibras musculares del ventrículo debido a una sobrecarga crónica, como la causada por la hipertensión o por una válvula aórtica estenótica. Esas fibras pueden fallar porque es imposible satisfacer sus grandes exigencias metabólicas, o pueden aparecer arritmias eléctricas mortales. La miocardiopatía congestiva o dilatada se refiere a un músculo cardíaco tan debilitado que no es capaz de bombear con la fuerza suficiente para vaciar de forma adecuada el corazón con cada latido. En la miocardiopatía restrictiva, el músculo se vuelve tan rígido e incapaz de distenderse que el corazón no puede llenarse adecuadamente entre los latidos. La intoxicación crónica con metales pesados, como el cobalto o el plomo, puede producir una miocardiopatía tóxica, y la degeneración de los músculos esqueléticos asociada a la distrofia muscular suele acompañarse de miocardiopatía. La miocardiopatía causada por una miocarditis vírica es difícil de diagnosticar, y es posible que no presente síntomas hasta que sobreviene la muerte. Algunos virus intestinales (p. ej., el virus Coxsackie B) pueden provocar una respuesta autoinmunitaria, que es la que realmente daña el músculo. Esta lesión puede ser subcelular, al interferir en el metabolismo energético, a la vez que produce una ligera alteración estructural aparente. Esas afecciones, que por lo general sólo pueden diagnosticarse mediante una biopsia directa del múscu lo, son difíciles de tratar con eficacia, aunque a veces se observan recuperaciones espontáneas. La infección por un tripanosoma (enfermedad de Chagas) en las zonas tropicales puede causar una miocardiopatía crónica. La infección por espiroquetas transmitida por garrapatas, llamada enfermedad de Lyme, puede lesionar el músculo cardíaco y causar bloqueo cardíaco. Un consumo excesivo y crónico de alcohol también puede causar una miocardiopatía, que suele ser reversible si se mantiene una abstinencia total. La isquemia produce otro tipo importante de miocardiopatías. Un episodio isquémico agudo puede ir seguido de lo que se denomina un miocardio aturdido, con un rendimiento mecánico reducido, en tanto que la isquemia crónica puede disminuir todavía más la eficacia mecánica. En el tejido isquémico hay una alteración del manejo del calcio, lo

que puede conducir a niveles destructivamente elevados de calcio interno. Estas afecciones pueden mejorar al restablecer un aporte adecuado de oxígeno (p. ej., después de la disolución de los coágulos o de una cirugía de derivación coronaria), pero incluso este tratamiento es arriesgado, porque el restablecimiento rápido del flujo sanguíneo al tejido isquémico suele conllevar la producción de radicales de oxígeno que causan importantes daños celulares.

Figura 13-4. Curva isométrica longitud-tensión del músculo cardíaco aislado. El músculo cardíaco muestra una relación longitud-tensión activa parabólica, similar a la del músculo esquelético, pero muestra una resistencia considerablemente más pasiva al estiramiento en Lo.

Figura 13-5. Contracción con poscarga del músculo cardíaco, representada en una curva de longitud-tensión. La poscarga pone límite a la fuerza. La curva isométrica de longitud-tensión pone límite al acortamiento. (A) Fase de contracción isométrica. (B) Fase de acortamiento isotónico. (C) Fase de relajación isométrica. (D) Elongación adicional. (Para más detalles, v. el texto.)

Figura 13-6. Efectos de los cambios del estado inótropo sobre la curva isométrica de longitud-tensión del corazón. La pendiente de la línea ascendente es proporcional al estado inótropo, de modo que las influencias inótropas positivas aumentan la fuerza isométrica para cualquier precarga a lo largo de la línea ascendente.

La contracción isotónica del músculo cardíaco se realiza a lo largo de un circuito que incluye contracción y relajación Debido a su anatomía y su disposición funcional, el músculo cardíaco está obligado a seguir diferentes vías durante la contracción y la relajación. Este patrón se observa claramente cuando se muestran las fases del ciclo contracciónrelajación en una curva de longitud-tensión. En términos físicos, la zona dentro del área englobada por la vía del músculo cardíaco que se ilustra en la figura 13-5 representa el trabajo realizado por el músculo sobre la carga externa. Si se cambia la poscarga o la longitud inicial (o ambos), se trazará una vía diferente. La zona acotada variará con los cambios en las condiciones de la contracción, reflejando diferentes cantidades de trabajo externo proporcionado a la carga.

Los efectos de la precarga y la poscarga sobre la contracción cardíaca aumentan o disminuyen

por los cambios del estado inótropo cardíaco La clave para entender la contracción del músculo cardíaco es comprender que el efecto de cualquier condición de carga sobre la fuerza contráctil generada por el corazón puede verse alterada por el estado inótropo de éste. Para una determinada precarga, la generación de fuerza isométrica del músculo cardíaco aumenta debido a estímulos inótropos positivos y disminuye por los negativos (fig. 13-6). En el músculo cardíaco, los cambios en la precarga ejercen un efecto sobre la relación fuerza isotónica-velocidad, que es similar al que se observa en el músculo esquelético (fig. 13-7 A). Al disminuir la precarga, se reduce la velocidad de acortamiento que puede obtenerse al contraerse contra una poscarga determinada. También reduce la magnitud de la poscarga que el músculo cardíaco puede desplazar a una velocidad determinada. Naturalmente, el aumento de la precarga tiene el efecto opuesto sobre la contracción tras la poscarga. Sin embargo, toda la relación fuerza-velocidad para cualquier precarga determinada puede desplazarse por el estado inótropo del corazón. Las influencias inótropas positivas desplazan la curva fuerza-velocidad para cualquier carga determinada hacia arriba y hacia la derecha. De este modo, una sustancia inótropa positiva permite que el músculo cardíaco, para cualquier precarga determinada, desplace una carga más pesada a mayor velocidad de lo que es posible con un miocardio normal para la misma precarga (fig. 137 B). Evidentemente, los inótropos negativos tienen el efecto opuesto.

Figura 13-7. Efecto de los cambios en la longitud y la contractilidad sobre las curvas de fuerza-velocidad del músculo cardíaco. A) La disminución de la longitud inicial (con contractilidad constante) produce menores velocidades de acortamiento para una poscarga determinada. Debido a la presencia de fuerzas en reposo (características del músculo cardíaco), es imposible realizar una medición directa de una contracción de fuerza cero en cada longitud. B) El aumento de la contractilidad produce un aumento de la velocidad de acortamiento para una longitud muscular constante, pero no hay tendencia a que las curvas converjan con las fuerzas bajas y, por lo tanto, la Vmáx es proporcional al estado inótropo.

A diferencia de lo que ocurre con el músculo esquelético, la velocidad teórica máxima de los ciclos de entrecruzamientos, o Vmáx, en el músculo cardíaco no es constante. La aumentan los estímulos inótropos positivos y la reducen las influencias inótropas negativas. Además, las condiciones de carga del músculo cardíaco no afectan de un modo apreciable a la Vmáx. Por lo tanto, puede considerarse la Vmáx como un reflejo del estado inótropo del corazón, y es posible utilizar los índices que se relacionan con la Vmáx para calcular el estado de la contractilidad del miocardio (v. más adelante). L a figura 13-8 muestra cómo interactúan la precarga, la poscarga y el estado inótropo para definir la contracción miocárdica. Los estímulos inótropos positivos desplazan la relación isométrica longitud-tensión hacia arriba y hacia la izquierda, lo que permite al músculo cardíaco generar más fuerza isométrica para cualquier precarga. Sin embargo, como sucede con el músculo esquelético, la relación isométrica longitudtensión establece la frontera que determina hasta qué punto puede acortarse el músculo. Por lo tanto, en comparación con el músculo normal con las mismas precarga y poscarga, los estímulos inótropos positivos permiten al músculo cardíaco acortarse más o desplazar una carga mayor a una distancia determinada, en comparación con la que produce el corazón en estado inótropo normal.

Figura 13-8. Efectos de los cambios del estado inótropo sobre las contracciones isotónicas del corazón. Los estímulos inótropos positivos desplazan la curva isométrica de longitud-tensión hacia la izquierda, aumentando así el alcance del acortamiento muscular para cualquier conjunto de precarga y poscarga en el corazón; los estímulos inotrópicos negativos tienen el efecto opuesto.

Las variables asociadas a la eficacia contráctil del corazón in situ son análogas a la poscarga, la precarga y el acortamiento del músculo Las relaciones entre precarga, poscarga, acortamiento y contractilidad que se desprenden de los estudios del músculo cardíaco aislado determinan las características del gasto de todo el corazón. Para comprender cómo afectan las condiciones de carga y la contractilidad al acortamiento miocárdico y gasto cardíaco, es necesario identificar las variables de todo el corazón que son análogas a las del músculo aislado. Por ejemplo, el volumen sistólico, o cantidad de sangre expulsada con cada contracción del corazón, es análogo al acortamiento muscular. Para la precarga y la poscarga se emplean análogos similares. A medida que el ventrículo izquierdo se llena de sangre durante la diástole, se distiende, y la magnitud de esta distensión está relacionada con el volumen de sangre que hay en el corazón al final de la diástole (volumen telediastólico ventricular izquierdo [VTDVI]). Por lo tanto, puede utilizarse el VTDVI como un indicador de la precarga en el ventrículo izquierdo del corazón in situ. Debido a que los cambios en el volumen al final de la diástole provocan modificaciones en la presión telediastólica, a veces se utiliza la presión telediastólica ventricular izquierda (PTDVI) como indicador de la precarga del corazón. Sin embargo, hay que tener cuidado cuando se aplica la PTDVI como medida de la precarga. La isquemia, el infarto o la hipertrofia del miocardio pueden disminuir la distensibilidad miocárdica. Todas estas afecciones causarán un aumento de la presión telediastólica con cualquier VTDVI. Por consiguiente, la persona que registre un aumento de la PTDVI en esta situación podría suponer, de forma errónea, que ha aumentado la precarga cardíaca, cuando en realidad no es así. En el ventrículo izquierdo, considerado como un todo, la poscarga es igual a todas las fuerzas que el músculo debe superar para expulsar un volumen determinado de sangre. El principal factor que contribuye a la poscarga es la presión ventricular o aórtica. No obstante, es más difícil contraer un corazón distendido contra una presión determinada que un corazón normal, porque la tensión y el estrés de la pared cardíaca aumentan a cualquier presión cuando aumenta el radio promedio de la cavidad ventricular. Por lo tanto, la tensión (T = presión × radio de la cavidad) y el estrés de la pared (E = presión × radio/grosor de la cavidad) se consideran factores de estimación más exactos de la poscarga cardíaca. Existen otras fuerzas, como las que se necesitan para superar la inercia de la sangre, acelerar ésta o superar la resistencia de las válvulas, que también contribuyen a la poscarga, sobre todo en situaciones patológicas. La aplicación de tecnologías para determinar mejor los volúmenes ventriculares, la precarga y la poscarga del corazón ocupa gran parte de la cardiología clínica. Estas técnicas no se utilizan en una exploración física habitual, sino que las usan los especialistas en cardiología para la evaluación del rendimiento miocárdico, así como para el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con cardiopatías graves. La descripción completa de estas tecnologías va más allá de los objetivos de esta obra.

La curva de presión-volumen puede emplearse para conocer los efectos de las condiciones de la carga y del estado inótropo sobre el rendimiento de todo el corazón Los efectos de la precarga, la poscarga y la contractilidad sobre el volumen sistólico cardíaco pueden observarse fácilmente en un trazado de los cambios de la presión y el volumen intraventriculares durante el ciclo cardíaco, como se muestra en la figura 13-9. (En esas descripciones, no se muestra el tiempo de cada uno de los segmentos del ciclo cardíaco.) El ciclo cardíaco empieza en el punto A con el inicio de la diástole. Se produce el llenado del ventrículo a lo largo de la línea que conecta el punto A con el punto B, donde B representa el VTDVI. La contracción isovolumétrica transcurre desde este punto hasta el punto C, donde la presión ventricular iguala la de la aorta. En este punto, la válvula aórtica se abre y la sangre sale del ventrículo. El volumen en el ventrículo durante la eyección avanza desde el punto C hasta el punto D. Este cambio de volumen es lo que se denomina volumen sistólico. Finalmente, el corazón presenta una relajación isovolumétrica (desde el punto D de regreso hasta el punto A).

Figura 13-9. Representación de la curva de presión-volumen del ciclo cardíaco. (Para más detalles, v. el texto.) VTDVI, volumen telediastólico del ventrículo izquierdo.

El volumen sistólico se relaciona positivamente con la intensidad del estado inótropo del corazón La presión y el volumen cardíacos al final de la sístole representan el punto hasta el que el corazón se ha acortado, de forma que la fuerza máxima que es capaz de ejercer a esa longitud iguala exactamente la poscarga aórtica. El corazón no puede acortarse más allá de este punto porque, para circunferencias más cortas, la cantidad de entrecruzamientos

que existen no permitiría que el corazón generase la fuerza suficiente para movilizar la sangre contra la tensión ventricular existente. Si se examinaran varios ciclos cardíacos que empezaran con varios VTDVI (precargas) y avanzaran contra varias presiones aórticas diferentes (poscargas), los puntos que representan la presión y el volumen al final de la sístole caerían todos en una línea recta como la línea discontinua indicada con el número 2 en la figura 13-10 A. Esta línea se llama relación telesistólica presión-volumen, y en un determinado estado inótropo, representa la presión máxima que puede generar el ventrículo con una precarga concreta (según estimación por el VTDVI en todo el corazón). Esta línea es análoga a la curva isométrica longitud-tensión del músculo aislado, que establece la barrera mecánica del punto hasta donde puede llegar a acortarse el músculo. Al extenderse a todo el corazón, fija el límite de la cantidad de sangre que puede impulsar una única contracción del ventrículo para cualquier situación de carga determinada. Una gráfica de la presión telesistólica ventricular frente al VTDVI representa este importante marcador de obstáculos. Sólo una modificación del estado inótropo del corazón puede cambiar la posición de esta línea; no importa qué combinación de contracciones con precarga y poscarga se empleó para crear la línea. Como resultado, la relación PTDVI-VTDVI se considera un indicador ideal del estado inótropo del corazón. Con respecto a un corazón sano, una influencia inótropa positiva desplazará la relación PTDVI-VTDVI hacia arriba y hacia la izquierda, mientras que si la influencia es negativa, la desplazará hacia abajo y hacia la derecha. La consecuencia de un desplazamiento de este tipo sobre todo el corazón es que, para cualquier poscarga y precarga

determinadas, el volumen sistólico aumenta debido a una influencia inótropa positiva y disminuye por una influencia inótropa negativa (fig. 13-10, números 3 y 1, respectivamente).

El volumen sistólico aumenta cuando hay un aumento de la precarga o una disminución de la poscarga Por sí mismas, las condiciones de carga también afectan al gasto cardíaco. En la figura 13-10 B, los ciclos cardíacos 1, 2 y 3 se producen con la misma poscarga y el mismo estado inótropo, pero con diferentes VTDVI y, por lo tanto, precargas. A medida que aumenta el VTDVI, también aumenta la longitud inicial del músculo del que procede la contracción miocárdica. Una vez iniciada la contracción, el corazón expulsa sangre hasta que la presión y el volumen que quedan en el ventrículo alcanzan la relación PTDVI-VTDVI. Como se observa en la figura, un VTDVI inicial mayor produce un volumen sistólico mayor. Starling descubrió esta relación a principios de la década de 1900, y actualmente se conoce como ley del corazón de Starling o regulación heterométrica del volumen sistólico. En palabras sencillas, esta ley establece que «cuanto más se llena el corazón, más bombea». La relación entre el llenado ventricular y el volumen sistólico del corazón es importante en lo que respecta a la eficacia del corazón como bomba. Como se verá en apartados posteriores, esta relación participa tanto en condiciones fisiológicas como en situaciones patológicas que afectan al

gasto cardíaco (GC).

Figura 13-10. Factores determinantes del volumen sistólico como lo muestran las representaciones de la curva de presiónvolumen del ciclo cardíaco. A) Efecto del estado inótropo sobre el volumen sistólico para un determinado volumen telediastólico del ventrículo izquierdo (VTDVI) y presión arterial. B) Efecto de los cambios en el VTDVI sobre el volumen sistólico a una presión arterial constante y en estado inótropo (relación de Frank-Starling).

C) Efecto inmediato de los cambios de la poscarga sobre el volumen sistólico ventricular a un VTDVI constante. D) Cambios en el VTDVI después de un aumento inicial de la poscarga y durante el ciclo siguiente.

La poscarga en sí afecta de forma negativa al volumen sistólico del corazón (fig. 13-10 C). En esta figura, todos los ciclos cardíacos empiezan a partir del mismo VTDVI y estado inótropo, pero se realizan contra tres poscargas diferentes. La sangre no puede impulsarse fuera del corazón hasta que la presión ven tricular izquierda supere a la presión aórtica. Cuando el ventrículo se contrae con poscargas más elevadas (presión), no se acortará mucho antes de toparse con la relación PTDVIVTDVI. Esto produce un menor volumen sistólico, comparado con las contracciones que se realizan contra poscargas inferiores. También indica que bombear contra una presión arterial elevada será nocivo para el gasto cardíaco, salvo que entren en juego determinados mecanismos de compensación. La figura 13-10 D muestra uno de esos mecanismos. En esta figura, el ciclo cardíaco 1 representa una contracción con un VTDVI normal frente a una presión arterial normal. La curva de presión-volumen 2 representa la primera contracción contra una presión arterial elevada con el mismo VTDVI, y produce una reducción del volumen sistólico. Sin embargo, este volumen sistólico reducido indica que el corazón no se vació hasta su volumen residual normal al final de la sístole. En otras palabras, el volumen del corazón antes de su llenado siguiente es mayor de lo normal. Así, cuando se añade el volumen diastólico normal del siguiente ciclo cardíaco a este volumen residual aumentado, se creará un mayor VTDVI para la contracción siguiente (en la figura es la contracción 3). Según la ley de Starling, el resultado será un aumento del volumen sistólico. La regulación heterométrica es, por lo tanto, un mecanismo que permite al corazón, dentro de ciertos límites, mantener un volumen sistólico normal contra una presión arterial elevada. La ley del Starling es la que regula el importante equilibrio del gasto de los ventrículos derecho e izquierdo. Por ejemplo, si repentinamente el gasto del hemicardio derecho superara al del izquierdo, también aumentaría la entrada de sangre al ventrículo izquierdo, incrementando así el VTDVI y, por lo tanto, el gasto posterior de ese ventrículo. De este modo, la ley de Starling asegura de forma automática que los gastos de ambos ventrículos siempre se equiparan. En la insuficiencia cardíaca, la incapacidad de cada una de las células para contraerse con normalidad (efecto inótropo negativo) puede compensar en cierta medida por el hecho de que la disminución de la eyección permite que se acumule sangre en el ventrículo izquierdo, aumentando el VTDVI y, posteriormente, el volumen sistólico. En la insuficiencia cardíaca, otros mecanismos compensadores del organismo aumentan la retención de agua, lo que también causará un aumento del llenado del ventrículo y un mayor volumen sistólico. Del mismo modo, cuando el ritmo del corazón es lento, debido al nódulo auriculoventricular o a las fibras de Purkinje, el efecto nocivo de esta baja frecuencia sobre el gasto cardíaco disminuye algo debido a que los ventrículos disponen de más tiempo para llenarse y así aumentar cada contracción de acuerdo con la ley de Starling. Si bien esta ley se aplica desde el punto de vista cualitativo al corazón en cualquier situación, su efecto cuantitativo se atenúa cada vez que disminuye la elasticidad del miocardio. Sucede así porque, cuando el corazón está rígido, con una cantidad normal de llenado ventricular el miocardio se distiende muy poco. La hipertrofia miocárdica, por una sobrecarga ventricular crónica, disminuye la distensibilidad ventricular. Esta reducción de la elasticidad ventricular es particularmente problemática cuando se debe al tejido cicatricial que se forma en el corazón después de un infarto de miocardio, a una inflamación crónica o a un proceso de infiltración por infecciones. El taponamiento cardíaco es una afección en la que se produce una hemorragia entre los ventrículos y el pericardio, como puede suceder por la punción de las arterias coronarias al realizar un cateterismo cardíaco. Esta hemorragia comprime los ventrículos, dificultán-doles la expansión durante la diástole y reduciendo así el llenado diastólico. Puede producirse una situación similar cuando hay tejido cicatricial por una pericarditis, en la que el pericardio inflamado se adhiere finalmente al tejido epicárdico.

El aumento de la poscarga aumenta las exigencias de oxígeno más de lo que lo hace un aumento de la precarga, el acortamiento o el estado inótropo El corazón supone sólo el 0,3% del peso corporal del adulto, aunque cuando está en reposo utiliza aproximadamente el 7% del consumo total de O2 del organismo. El gasto de energía de un sistema suele definirse como la suma de la producción de calor y el trabajo. A su vez, el trabajo se define como una fuerza que actúa a través de una distancia, es decir, trabajo = fuerza × distancia. En el ventrículo izquierdo, el trabajo se define como el producto del volumen sistólico y la presión arterial, la presión ventricular o la tensión de la pared durante la sístole. Con respecto a la física básica, no importa si el trabajo cardíaco es el resultado de un gran volumen sistólico impulsado contra una presión baja o de un escaso volumen sistólico impulsado contra una presión elevada. En el corazón, la energía y, por lo tanto, el oxígeno, deben utilizarse para generar presión y bombear sangre. Sin embargo, en este órgano se

necesita mucho más O2 para satisfacer el aumento de trabajo debido más a un incremento del estrés cardíaco que a un aumento del volumen sistólico. Por consiguiente, las alteraciones en el trabajo cardíaco no son buenos indicadores de la demanda de oxígeno por el miocardio. En la práctica clínica, sería de valor incalculable contar con un índice capaz de predecir la demanda cardíaca de O2 en diversas situaciones hemodinámicas. Sin embargo, ese índice, a la vez práctico desde el punto de vista clínico y aplicable a todas las demandas de O2 por el corazón, de momento no existe. No obstante, se ha aprendido mucho sobre los factores determinantes de la demanda de O2 por parte del miocardio. Más allá del consumo basal de O2 necesario para que funcionen las bombas de las membranas y la actividad celular básica, los principales factores determinantes del aumento de la demanda de O2 por el corazón son: 1) el aumento de la presión sistólica (o estrés de la pared); 2) el aumento del grado de acortamiento muscular (o volumen sistólico); 3) el aumento de la FC, y 4) estímulos inótropos positivos.

Para evaluar la demanda de O2 por el corazón, se han utilizado diferentes combinaciones de variables hemodinámicas. Como factores de predicción de la demanda cardíaca de O2 se han empleado el producto de presión sistólica × FC a y el índice tensión-tiempo (el área bajo la curva de la presión sistólica del ventrículo izquierdo). Las variaciones de estos índices reflejan los cambios en las necesidades de oxígeno por parte del corazón, causados por cambios en la FC y en la generación de fuerzas, pero muchas veces fallan en casos en los que determinadas sustancias como los agonistas β-adrenérgicos producen efectos inótropos y cronótropos (FC) positivos sobre el corazón, al mismo tiempo que sus efectos vasculares producen una caída de la presión arterial. Los índices que se basan en la relación presión telediastólica-volumen pueden proporcionar estimaciones precisas sobre la demanda de O2 por el corazón, pero la determinación de esas relaciones actualmente no es práctica en un entorno clínico. Incluso sin disponer de un buen índice que pueda predecir la necesidad de oxígeno por parte del corazón, resulta útil simplemente reconocer los factores que se ha demostrado que alteran la demanda miocárdica de O2. Por ejemplo, la hipertensión, o presión arterial elevada, aumenta en gran medida la carga de estrés sobre el corazón y, por lo tanto, también aumenta la demanda de O2. Del mismo modo, el esfuerzo físico aumenta la FC, la contractilidad miocárdica y, en las personas sin una buena forma física, también la presión arterial, todo lo cual se une para crear una gran demanda miocárdica de O2. Así, en los pacientes con afectación de la circulación coronaria por una ateroesclerosis, es útil reconocer que la disminución de la presión y de la FC disminuirá también la posibilidad de que la demanda de oxígeno por el corazón supere al aporte, situación que causará isquemia miocárdica. Debido a las grandes necesidades de O2 por parte del corazón, este órgano utiliza una amplia variedad de sustratos metabólicos. Dos terceras partes de las necesidades energéticas del miocardio proceden del metabolismo de los ácidos grasos, porque desde el punto de vista molar estos componentes generan más ATP que los carbohidratos o los aminoácidos. Sin embargo, el metabolismo de la glucosa proporciona alrededor del 20% de las necesidades energéticas del corazón, y el resto proviene del metabolismo del lactato, el piruvato, los aminoácidos y determinadas cetonas.

La fracción de eyección y la evaluación hemodinámica actúan como indicadores clínicos sencillos de la eficacia del miocardio La evaluación clínica del estado del corazón es complicada desde el punto de vista tecnológico. Pese a que existen muchas tecnologías y dispositivos para evaluarlo, su buen uso requiere unas capacidades especializadas dentro de la cardiología. Sin embargo, existen algunos medios sencillos y clásicos para estimar el rendimiento cardíaco sin necesidad de tecnologías o evaluaciones sofisticadas. Los médicos pueden obtener una imagen bidimensional de los cambios de tamaño de las cavidades ventriculares durante el ciclo cardíaco por medio de las imágenes de la ecocardiografía. A partir de estas imágenes en tiempo real, puede calcularse el área transversal de la cavidad ventricular durante la sístole y la diástole, y utilizar esos cálculos para estimar el volumen sistólico cardíaco. La variación de las áreas entre la diástole y la sístole se expresa como porcentaje del área durante la diástole, y se denomina fracción de eyección. En un corazón sano, la fracción de eyección oscila entre el 55% y el 67%; los valores ≤ 40% indican una alteración del rendimiento.

Enfoque clínico / 13-2 Insuficiencia cardíaca y mecánica muscular La insuficiencia cardíaca aparece cuando el corazón es incapaz de mantener el suficiente gasto cardíaco para satisfacer todas las necesidades metabólicas del organismo. Suele ser una enfermedad que empeora de forma progresiva. En Estados Unidos, su incidencia ha ido aumentando durante los últimos 40 años, y se ha convertido en la única patología cardiovascular que no ha disminuido durante ese período. La afección es el resultado de un deterioro del músculo cardíaco o de un empeoramiento de los factores externos que influyen sobre el corazón. El término insuficiencia cardíaca congestiva se refiere a la congestión de los pulmones por líquido que suele acompañar a la insuficiencia cardíaca. No obstante, una persona puede tener una alteración del rendimiento ventricular sin congestión pulmonar, o una congestión de líquidos, independientemente del funcionamiento anómalo del corazón. Los pacientes con insuficiencia cardíaca pueden no ser capaces de realizar tareas simples y cotidianas sin presentar cansancio o disnea. En etapas posteriores, puede existir una dificultad respiratoria importante incluso en reposo. Si son muchos los factores tanto intrínsecos como extrínsecos que contribuyen a esta enfermedad, este apartado se centrará en la mecánica muscular de la insuficiencia cardíaca. Gran parte del funcionamiento defectuoso del corazón puede comprenderse desde el punto de vista de la mecánica del músculo cardíaco al interactuar con varios factores externos que determinan la longitud del músculo en reposo o la carga contra la que tiene que contraerse. Algunos casos de insuficiencia cardíaca son de tipo sistólico. Si el corazón ha sufrido daños por un infarto de miocardio o por isquemia (alteración del aporte sanguíneo al corazón), el músculo puede debilitarse y su contractilidad disminuye. En este caso, la carga presentada al corazón debilitado, incluso por una presión normal, es demasiado alta para el músculo y, por lo tanto, éste no puede ni acortarse tanto ni hacerlo a la velocidad normal. Así, el volumen sistólico del músculo se reducirá, pues disminuye la capacidad del corazón para expulsar sangre. Esto aumenta los volúmenes ventriculares y, por consiguiente, la tensión de la pared ventricular durante la contracción, lo que aumenta más la poscarga sobre el corazón. El volumen sistólico disminuye más por los

efectos conjuntos del estado de debilitamiento y del aumento de la poscarga, que tiende a reducir el acortamiento. En la insuficiencia cardíaca, es posible mejorar la capacidad de bombeo del corazón con tratamientos que optimicen la contractilidad muscular y reduzcan la carga sobre el corazón, o ambas cosas. Se siguen utilizando glucósidos digitálicos para mejorar la contractilidad de un corazón insuficiente. El tratamiento con vasodilatadores también puede reducir el aumento del volumen y, por lo tanto, el estrés de la pared mientras disminuye la congestión de los pulmones. Sin embargo, este tipo de tratamiento se utiliza hoy con mayor frecuencia para aliviar la insuficiencia cardíaca aguda que para la crónica (ICC), ya que actualmente existen nuevos tratamientos para tratar la afección crónica. En este último caso, el tratamiento con vasodilatadores aprovecha el hecho de que la curva de Starling y la relación presión-volumen telesistólicos del ventrículo izquierdo (PVTSVI) están aplanadas en la insuficiencia cardíaca. En esta afección, la relación entre el volumen sistólico y la precarga es plana, y la pendiente de la PVTSVI está disminuida, lo que empuja el escaso volumen final de la relación hacia la izquierda en el diagrama de presión-volumen. Esta pendiente disminuida del PVTSVI en el corazón insuficiente significa que una reducción en la poscarga como la de la vasodilatación arterial causa un aumento mayor en el volumen sistólico que el que se observa durante la misma reducción de la poscarga en un corazón normal. La relación de Starling aplanada en el corazón insuficiente también significa que la reducción de la precarga causada por la dilatación venosa producirá un déficit menor de volumen sistólico que el que se observa en el corazón sano, que posee una relación muy inclinada entre el volumen sistólico y la precarga. Así, es posible dilatar tanto las arterias como las venas hasta el punto de reducir volumen al corazón y los pulmones, no sólo para aliviar la congestión, sino en realidad para mejorar el gasto cardíaco. La insuficiencia cardíaca también puede ser de tipo diastólico, y puede acompañar o no a la insuficiencia sistólica. Aquí está alterada la relajación, y el músculo no responde a la distensión, que debe tener lugar cuando se llena de sangre. A la insuficiencia diastólica pueden contribuir algunos tipos de hipertrofia o de fibrosis del tejido conectivo. Puesto que el músculo no puede estirarse lo suficiente durante la diástole, inicia su contracción cuando su longitud está todavía demasiado acortada. Como lo predice la curva longitud-tensión, el músculo es incapaz de acortarse lo suficiente para bombear el volumen adecuado de sangre con cada latido. El tratamiento de la insuficiencia sistólica comprende planteamientos que afectan a varias zonas de mecánica muscular y variables sistémicas. (Actualmente no existen protocolos aceptados para el tratamiento de la insuficiencia diastólica.) Los tratamientos actuales también se dirigen a los procesos celulares en la insuficiencia cardíaca, que parecen causar la disfunción de las propias células cardíacas. Estas disfunciones comprenden la contraposición de la apoptosis y la remodelación ventricular causada por una exposición prolongada a catecolaminas y a la angiotensina II. Por este motivo, actualmente se recomienda a los pacientes con ICC con antagonistas de los receptores βadrenérgicos y con fármacos que reducen la producción de angiotensina II durante toda la duración de la enfermedad, incluso antes de que aparezcan los síntomas. Estos tratamientos modernos y otros posibles se comentan en el recuadro «De la investigación básica a la clínica». Las variables que reflejan cambios del estado inótropo del corazón han demostrado ser difíciles de crear, y suelen utilizarse según lo que funcione razonablemente bien en la clínica. Por ejemplo, se ha demostrado que la velocidad máxima del aumento de presión en el ventrículo izquierdo durante la contracción isovolumétrica (dP/dt máx) refleja las alteraciones de la contractilidad miocárdica y que se afecta poco por cambios en la precarga o la poscarga. Una dP/dt máx < 1 200 mm Hg/s indica una contractilidad miocárdica anormalmente baja. En determinadas situaciones, puede deducirse el estado inótropo del corazón a partir del estudio de los trazados correspondientes al volumen diastólico, el gasto cardíaco, o el trabajo sistólico frente al VTDVI o la PTDVI. Por ejemplo, la única forma en que el volumen sistólico de un paciente puede disminuir o permanecer sin cambios ante un aumento de la precarga ventricular es que el corazón esté recibiendo una influencia inótropa negativa. Por el contrario, el aumento del volumen sistólico ante una precarga sin cambios o disminuida indica que el corazón recibe una influencia inótropa positiva. Se sabe que determinadas situaciones fisiológicas y patológicas modifican las condiciones de carga y el estado inótropo del corazón. Por ejemplo, los fármacos que relajan el músculo liso de las venas disminuyen la presión venosa central y, finalmente, la presión en la aurícula derecha, disminuyendo así el llenado del corazón y la precarga ventricular. La bipedestación produce una acumulación de sangre en las extremidades inferiores y también disminuye la presión dentro de la aurícula derecha con efectos similares. Los fármacos que dilatan las venas, como la nitroglicerina que se utiliza para tratar la angina de pecho, empeoran ese efecto. Las personas que toman estos medicamentos pueden llegar a desmayarse cuando están de pie, como consecuencia de una excesiva acumulación de sangre en las venas. Esta acumulación produce una brusca caída de la presión en la aurícula derecha, una disminución del gasto cardíaco y una hipotensión transitoria (hipotensión postural u ortostática). Por el contrario, al tumbarse y elevar los pies, se aumenta la presión en la aurícula derecha y el gasto sistólico cardíaco por el mecanismo de Starling. La contracción de los músculos esqueléticos comprime las venas de los músculos, lo que aumenta la presión venosa y fuerza a la sangre a volver al corazón. Este factor hace aumentar el gasto ventricular durante el ejercicio físico debido a un incremento de la precarga. Se sabe que determinadas hormonas, neurotransmisores y fármacos afectan a la contractilidad cardíaca. Por ejemplo, cualquier trastorno que active el sistema nervioso simpático aumentará la contractilidad del corazón. Los trastornos que activan el nervio vago o inhiben la actividad simpática pueden tener un efecto inótropo negativo. Estas afecciones se exponen en capítulos posteriores. Es posible suponer que la miocarditis y la isquemia miocárdica son influencias inótropas negativas. Algunos anestésicos como los barbitúricos, los antiarrítmicos y los antagonistas del Ca 2+ se conocen como sustancias inótropas negativas.

GASTO CARDÍACO El gasto cardíaco (GC) se define como el volumen de sangre que expulsa el corazón por unidad de tiempo. Los valores habituales en reposo en los adultos son de 5 a 6 l/min, o alrededor del 8% del peso corporal por minuto. El GC dividido por el área de la superficie corporal es lo que se denomina índice cardíaco. Cuando es necesario normalizar el GC para comparar gastos entre personas de diferentes tamaños, puede utilizarse el índice cardíaco o el GC dividido por el peso corporal. El GC es el producto de la FC y el volumen sistólico (VS):

Los factores comentados anteriormente que alteran el volumen sistólico, así como los factores que alteran la FC, se unen para producir un efecto global sobre el GC, y se muestran en la tabla 13-1. Si la FC permanece constante, el GC aumenta en proporción al volumen sistólico y, por lo tanto, los factores que aumentan el volumen sistólico también se consideran factores que pueden aumentar el GC. Si el volumen sistólico permanece constante, el GC aumenta en proporción a la FC o hasta aproximadamente 180 lat/min. Por lo tanto, dentro de este límite, los factores que aumentan la FC también aumentan el GC.

El gasto cardíaco se mantiene durante un amplio intervalo de frecuencias cardíacas por medio de una interacción recíproca entre la frecuencia cardíaca y el volumen sistólico La FC varía desde < 50 lat/min, en una persona físicamente en forma que está en reposo, hasta > 200 lat/min durante el ejercicio máximo. Sin embargo, los cambios de la FC no necesariamente causan cambios proporcionales en el GC, porque la FC afecta de forma inversa al volumen sistólico. A medida que la FC aumenta, disminuye la duración del ciclo cardíaco y, por lo tanto, de la diástole. A medida que disminuye la duración de la diástole, disminuye el tiempo de llenado de los ventrículos. Un menor llenado de los ventrículos provoca una reducción del volumen telediastólico y una disminución del volumen sistólico. Lo que sucede en el miocardio compensa hasta cierto punto el menor tiempo disponible para el llenado. En primer lugar, los aumentos de la FC disminuyen la duración del potencial de acción y, por lo tanto, la duración de la sístole, de forma que el tiempo disponible para el llenado diastólico disminuye menos de lo que lo haría si la frecuencia cambiara sólo por un cambio en la duración de la diástole. En segundo lugar, como ya se ha mencionado, las FC más rápidas van acompañadas de un aumento de la fuerza de contracción, que tiende a aumentar el volumen sistólico. En ocasiones, al aumento de la contractilidad se le denomina fenómeno de la escalera. En realidad la disminución del tiempo de llenado no afecta negativamente al GC durante las FC altas, salvo que la velocidad supere los 180 lat/min aproximadamente. Sin embargo, una persona con una taquicardia anómala (p. ej., la causada por un marcapasos ventricular ectópico) puede presentar una reducción del GC a pesar del aumento de la FC.

La relación recíproca entre la FC y la duración de la diástole también puede tener un efecto positivo cuando la FC es baja. De esta relación recíproca se deduce que, dentro de unos ciertos límites, la disminución de la velocidad de un

baja. De esta relación recíproca se deduce que, dentro de unos ciertos límites, la disminución de la velocidad de un corazón normal en reposo no disminuirá el GC. A medida que la FC disminuye, la duración de la diástole ventricular aumenta, y cuanto más prolongada sea la duración de la diástole, mayor será el llenado ventricular. El aumento de la longitud de las fibras al final de la diástole incrementa el volumen sistólico, lo que compensa el descenso de la FC. Este equilibrio funciona hasta que la FC es < 20 lat/min. En este punto, los aumentos adicionales de longitud de las fibras telediastólicas no pueden aumentar más el volumen sistólico, porque se ha llegado al máximo de la curva de la función ventricular. Con FC de < 20 lat/min, el GC desciende en la misma proporción que las disminuciones de la FC.

Los cambios de la frecuencia cardíaca se producen por la activación recíproca de los nervios parasimpáticos y simpáticos que se dirigen al corazón Los cambios fisiológicos normales de la FC se deben a las modificaciones recíprocas de la actividad de los nervios parasimpáticos (vagos) y simpáticos que se dirigen al nódulo sinusal o sinoauricular (NSA). Con respecto a la FC predominan los efectos vagales, de modo que la FC se mantiene en realidad más baja de lo que sería si el NSA marcara el ritmo sin que existiera influencia autónoma alguna. Sin embargo, la disminución de la actividad vagal y el aumento de la actividad de los nervios simpáticos que van al corazón aumentan la FC. Los cambios opuestos en ambas ramas del sistema nervioso neurovegetativo producen una disminución de la FC. La liberación de noradrenalina por los nervios simpáticos no sólo aumenta la FC (v. cap. 12, Actividad eléctrica del corazón), sino que también aumenta espectacularmente la fuerza de la contracción por medio de su efecto inótropo positivo. Además, la noradrenalina aumenta la velocidad de conducción en el corazón, lo que causa una eyección de sangre más eficiente y más rápida por parte de los ventrículos. Estos efectos, que se resumen en la figura 13-11, mantienen el volumen sistólico a medida que aumenta la FC. Cuando la FC aumenta fisiológicamente a consecuencia de un incremento en la actividad del sistema nervioso simpático (p. ej., durante el ejercicio físico), el GC aumenta en proporción a lo largo de un amplio intervalo.

El gasto cardíaco se modifica por factores que alteran el volumen sistólico y la frecuencia cardíaca En resumen, los cambios en el volumen sistólico y en la FC son los que regulan el GC. Este volumen recibe la influencia de la fuerza contráctil del miocardio ventricular y de la fuerza que se opone a la eyección (la presión aórtica o poscarga). La fuerza contráctil depende de la longitud de las fibras telediastólicas ventriculares (ley de Starling) y de la contractilidad miocárdica. La contractilidad está influida por cuatro factores principales: 1. La noradrenalina liberada por los nervios simpáticos cardíacos y, en mucha menos medida, la noradrenalina y la adrenalina circulantes liberadas por la médula suprarrenal. 2. Determinadas hormonas y fármacos, entre ellos el glucagón, la isoprenalina y los digitálicos (que aumentan la contractilidad), y los anestésicos (que la disminuyen).

De la investigación básica a la clínica / 13-1 Tratamiento inodilatador de la insuficiencia cardíaca descompensada aguda y crónica La insuficiencia cardíaca aguda descompensada se produce cuando los mecanismos naturales del organismo que estimulan el gasto cardíaco cuando el corazón se debilita no son adecuados para evitar que la insuficiencia avance. Cuando se presenta de forma aguda, la situación llega a poner en peligro la vida del paciente. El objetivo terapéutico de la insuficiencia cardíaca aguda es estimular la contractilidad del miocardio, mientras se evita aumentar la poscarga y se mejora la perfusión periférica. Un objetivo terapéutico secundario es reducir la congestión pulmonar, en caso de que exista. La capacidad para aumentar la contractilidad del miocardio sin aumentar la poscarga, mejorar la perfusión periférica y aliviar la congestión ha sido el propósito inicial del tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica (ICC), especialmente en la situación de crisis aguda. Los inodilatadores son fármacos que pueden, a la vez, aumentar la contractilidad del miocardio e inducir vasodilatación arterial. Por lo tanto, parecen ser los fármacos ideales para tratar la insuficiencia cardíaca descompensada aguda. Los primeros fármacos de esta clase, como la dobutamina y la milrinona, demostraron que podían producir un efecto inótropo positivo con poscarga reducida, pero lo hacían a expensas de aumentar el consumo de oxígeno por el miocardio y la concentración de calcio intracelular. Estos dos efectos secundarios aumentan considerable mente el riesgo de que aparezcan arritmias durante la exposición a los fármacos. El levosimendán es un novísimo tipo de inodilatador que dilata arterias y venas al mismo tiempo que aumenta la contractilidad del miocardio. Sin embargo, este fármaco causa un efecto inótropo positivo sobre el corazón sin aumentar la concentración de calcio en el miocardio. El levosimendán ejerce sus efectos al sensibilizar el corazón frente al calcio durante la sístole por medio de un efecto estabilizador de la troponina C. El efecto inótropo positivo se logra sin aumentar el consumo de trifosfato de adenosina por el miocardio y sin afectar a la duración de la diástole, lo que afecta a la precarga cardíaca. Los primeros estudios clínicos con este fármaco demostraron sus mejores resultados en cuanto a la mortalidad en pacientes con ICC de clase 4 de la New York Heart Association, en comparación con los resultados de dobutamina, si bien se necesitan más estudios sobre el fármaco para demostrar la utilidad de sus aplicaciones. Independientemente de ello, la farmacología de este inodilatador ya ha mostrado sus propiedades prometedoras en muchas aplicaciones de la medicina cardíaca. Al escribir estas líneas, hay más de 25

estudios clínicos en todo el mundo en diversas etapas de realización que están investigando la utilidad de este fármaco de doble acción para el tratamiento médico de las cardiopatías, entre ellas la ICC aguda y avanzada.

Figura 13-11. Efectos del aumento de la actividad nerviosa simpática sobre la frecuencia cardíaca, el volumen sistólico y el gasto cardíaco (GC). Diversos efectos de la noradrenalina sobre el corazón compensan la disminución de la duración de la diástole y mantienen el volumen sistólico relativamente constante, de forma que el GC aumenta cuando aumenta la frecuencia cardíaca. Las líneas rojas indican las influencias estimuladoras. Las líneas azules indican las influencias inhibidoras.

3. Los estados patológicos como la coronariopatía, la miocarditis, la toxemia bacteriana y las alteraciones de los electrólitos plasmáticos y del equilibrio acidobásico. 4. Los cambios intrínsecos de la contractilidad ocasionados por cambios en la FC. Los nervios simpáticos y parasimáticos hacia el corazón (principalmente) y la noradrenalina y adrenalina circulantes (en menor medida) influyen en la FC. El efecto de la FC sobre el GC depende de la extensión de los cambios concurrentes en el llenado ventricular y la contractilidad.

DETERMINACIÓN DEL GASTO CARDÍACO La posibilidad de medir el GC es importante para llevar a cabo estudios fisiológicos del corazón y para manejar los problemas clínicos de los pacientes con cardiopatía o insuficiencia cardíaca. En la práctica médica actual, la mayoría de las veces se calcula el GC de una persona como el producto de la FC obtenida por medio de un ECG y el volumen sistólico. Sin embargo, técnicas más antiguas que se usaban para medir el GC lo hacían de forma muy precisa al aplicar los principios del equilibrio de masas con técnicas de dilución del indicador. Esta técnica, en una versión ligeramente diferente, se sigue utilizando hoy en día en entornos experimentales como medio para medir el consumo de oxígeno por un órgano. A continuación se resumen los principios básicos de la determinación del GC y del consumo de oxígeno por los órganos por medio de los principios del equilibrio de masas y técnicas de dilución del indicador.

Las técnicas de dilución del indicador son aplicaciones del principio de equilibrio de masas para determinar el gasto cardíaco El uso del equilibrio de masas para medir el GC se comprende mejor si se considera la medición de un volumen desconocido de líquido en un matraz aforado. Al dispersar una cantidad conocida de colorante en todo el líquido y medir, a continuación, la concentración en una muestra de ese líquido, puede determinarse su volumen. Puesto que la masa es constante, la cantidad de colorante (A) en el líquido es igual a la concentración del colorante en el líquido (C) multiplicada por el volumen de líquido (V), A = C × V. Como A ya se conoce y C puede medirse, V puede calcularse como V = A/C. Cuando se aplica al GC el principio del equilibrio de masas, el objetivo es medir el volumen del flujo sanguíneo a través del corazón por unidad de tiempo. Se inyecta una cantidad conocida de colorante o de otro indicador, y se mide a lo largo del tiempo su concentración. Este método de determinación del GC se denomina técnica de dilución del indicador. En esta aplicación, se inyecta una cantidad conocida del indicador (A) en la circulación, y se toma una serie de muestras del torrente circulatorio anterógrado después de dar al indicador la oportunidad de mezclarse (fig. 13-12). El indicador suele inyectarse en el lado venoso de la circulación (habitualmente, en el ventrículo derecho o en la arteria pulmonar, pero en ocasiones directamente en el ventrículo izquierdo), y las muestras se obtienen de una arteria distal. La concentración de indicador que hay en la sangre de la arteria distal (C) va cambiando con el tiempo. En primer lugar, aumenta a medida que la porción del indicador transportado por la sangre que se desplaza con mayor rapidez alcanza el punto de muestreo arterial. La concentración alcanza un máximo cuando llega la mayor parte del indicador, y disminuye a medida que llega el indicador que es transportado por la sangre, que se desplaza más lentamente. Antes de que llegue la última parte del indicador, vuelve a aparecer el que circula en la sangre que fluye por las vías más cortas (recirculación). Para corregir esta recirculación, se supone que la pendiente descendente de la curva es semilogarítmica, y el valor arterial se extrapola a la concentración de indicador cero. La concentración promedio de indicador puede determinarse midiéndola continuamente a partir de su primera aparición (t1) hasta su desaparición (t2). Se determina la concentración promedio durante ese período (Cpro), y se calcula el GC como

Obsérvese la similitud entre esta ecuación y la utilizada para calcular el volumen en un matraz aforado. A la izquierda está el volumen por minuto (en lugar del volumen, como en el ejemplo del matraz). En el numerador de la derecha está la cantidad de indicador, y en el denominador está la concentración promedio a lo largo del tiempo (en lugar de la concentración absoluta, como en el ejemplo del matraz). La concentración, el volumen y la cantidad aparecen en los dos ejemplos, pero el tiempo sólo figura en el denominador de ambos lados de la ecuación 2. Un medio mejor para determinar el GC por el método de dilución del indicador es el proceso de termodilución. Se coloca un catéter de Swan-Ganz (un catéter blando, orientado hacia el flujo con un balón en la punta) en una vena de gran tamaño, y se hace pasar por la aurícula y el ventrículo derechos, de forma que la punta se coloque en la arteria pulmonar. La misión del catéter es permitir la inyección de una cantidad conocida de solución salina helada en el lado derecho del corazón por medio de un puerto lateral del catéter. Esta solución disminuye la temperatura de la sangre circundante. La magnitud del descenso térmico depende del volumen de sangre que se mezcla con la solución, el cual a su vez depende del GC. En la punta del catéter hay una resistencia térmica (colocada corriente adelante en la arteria pulmonar) que mide el descenso de temperatura de la sangre. Puede determinarse el GC por medio de cálculos similares a los descritos para el método de dilución del indicador.

Figura 13-12. Método de dilución del indicador para determinar el flujo a través de un tubo. El volumen que fluye por minuto por el tubo es igual a la cantidad de indicador (en este ejemplo, un colorante inyectado) (A) dividido por la concentración promedio del colorante (C) en el lugar de la muestra, multiplicado por el tiempo que transcurre entre la aparición (t1) y la desaparición (t2) del colorante. La pendiente descendente de la curva de concentración del colorante muestra los efectos de la recirculación del mismo (línea continua) y de la extrapolación semilogarítmica de la pendiente descendente (línea discontinua) utilizada para corregir la recirculación.

Otro método en el que se utiliza el principio del equilibrio de masas para calcular el GC se aprovecha de la continua entrada de oxígeno en la sangre a través de los pulmones (fig. 13-13). Esta medición se basa en el principio de Fick, y es la manera más antigua de medir el GC con exactitud. En una situación estable, el oxígeno que sale de los pulmones (por unidad de tiempo) por las venas pulmonares debe ser igual al oxígeno que entra en ellos a través de la sangre venosa mixta y la respiración (en situación estable, la cantidad de oxígeno que entra a la sangre por la respiración es igual a la cantidad consumida por el metabolismo corporal). Por lo tanto, el O2 en la sangre que deja los pulmones es igual al O2 en la sangre y el aire que entra en ellos, o la salida de O2 a través de las venas pulmonares es igual al ingreso de O2 por la arteria pulmonar más el O2 añadido por la respiración. La salida de O2 por las venas pulmonares es igual al contenido de O2 de la vena pulmonar multiplicado por el GC. Puesto que el O2 ni se suma ni se resta de la sangre a medida que pasa desde las venas pulmonares y a través del hemicardio izquierdo a las arterias sistémicas, la salida de O2 a través de las venas pulmonares también es igual al contenido arterial de O2 (aO2) multiplicado por el GC. Del mismo modo, el ingreso de O2 por la arteria pulmonar es igual a la entrada de oxígeno de la sangre venosa mezclada en el hemicardio derecho, y es el contenido de O2 de la sangre venosa mixta ( ) multiplicado por el GC. Como ya se ha señalado, en situación de equilibrio, el O2 añadido por la respiración es igual al consumo de oxígeno ( ). Así,

que también se dispone como

Pueden medirse el contenido de oxígeno de la sangre arterial sistémica, el contenido de oxígeno en la sangre de la arteria pulmonar (venoso mixto) y el consumo de oxígeno, y por lo tanto, es posible calcular el GC. Este método mide exactamente el GC. La teoría que respalda este método es más lógica que la que respalda el método de dilución del indicador, porque evita la necesidad de extrapolar. No obstante, con este método se necesita el cateterismo cardíaco y la medición del consumo de oxígeno corporal total, lo que lo convierte en poco práctico de emplear en el entorno clínico. Sin embargo, la relación que se ha mostrado anteriormente puede reordenarse para proporcionar el consumo cardíaco de O2 si se conocen el flujo total de sangre en las coronarias y la diferencia entre el oxígeno arterial y el venoso en el ventrículo (extracción de oxígeno). Es ésta una aplicación más habitual del principio de Fick, y se usa para medir el consumo de oxígeno por el miocardio en contextos experimentales.

TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN PARA DETERMINAR ESTRUCTURAS CARDÍACAS, VOLÚMENES, CIRCULACIÓN SANGUÍNEA Y GASTO CARDÍACO Para medir las estructuras cardíacas y estimar los volúmenes de los ventrículos y el GC, se utiliza una diversidad de técnicas clínicas que emplean técnicas de imagen. Los que usan imágenes cardíacas en función del tiempo para estimar la diferencia entre los volúmenes telediastólico y telesistólico (que proporciona el volumen sistólico) pueden combinarlas con la FC para calcular el GC.

Figura 13-13. Cálculo del gasto cardíaco utilizando el principio de Fick. El «indicador» que se «añade» a la sangre venosa mezclada es oxígeno. Para el oxígeno, 1 vol % = 1 ml oxígeno/100 ml sangre.

Las exploraciones con tecnecio-99 emplean el marcado con tecnecio-99 radiactivo de los eritrocitos o la albúmina como medio para medir la distribución de la sangre. La radiación (rayos γ) que emiten las grandes acumulaciones de sangre en las cavidades cardíacas se mide por medio de una gammacámara especialmente diseñada. La radiación emitida es proporcional a la cantidad de tecnecio fijado a la sangre (lo que se determina fácilmente con un muestreo de la sangre marcada) y el volumen de sangre en el corazón. La cantidad de radiación que emite el ventrículo izquierdo (o el derecho) durante diversos momentos del ciclo cardíaco puede medirse con un análisis computarizado (fig. 13-14). El volumen sistólico se determina comparando la cantidad de radiación medida al final de la sístole con la del final de la diástole; si se multiplica este resultado por la FC, se obtiene el GC. L a ecocardiografía es una técnica no invasiva que utiliza ondas de ultrasonidos para obtener imágenes unidimensionales o bidimensionales, en tiempo real, del corazón. Es la misma tecnología con la que se consiguen imágenes del feto durante el embarazo. La modalidad unidimensional de esta técnica envía un único haz de ultrasonidos hasta una única posición, a fin de que refleje los componentes del corazón. Esto revela el grosor de las paredes y las cavidades ventriculares, y también el de las válvulas y los grandes vasos mientras el corazón late. Por consiguiente, detecta el movimiento de estas estructuras a lo largo del ciclo cardíaco y, por lo tanto, se denomina ecocardiografía en modo M, siendo M la abreviatura de «movimiento». Las anomalías del movimiento de la pared ventricular son signos clínicos importantes de una miopatía subyacente. El miocardio isquémico no se contrae, y durante la sístole las zonas infartadas del corazón se debilitan y se abultan hacia afuera en lugar de contraerse hacia el interior. Estas alteraciones del movimiento de la pared pueden detectarse mediante la ecocardiografía en modo M, pero también con la ecografía bidimensional (ecocardiografía en 2D). En ésta, la sonda ecográfica explora rápidamente hacia delante y hacia atrás a fin de dar una imagen transversal en dos dimensiones del corazón. Con sólo cambiar la posición de la sonda, se cambia el plano de esta sección transversal y, por lo tanto, la imagen. Este método se utiliza como técnica no invasiva para calcular el volumen sistólico y la fracción de eyección del corazón de un paciente. Para detectar el flujo sanguíneo a través de las válvulas cardíacas y en los vasos, también se utiliza la ecografía Doppler. La velocidad del flujo sanguíneo puede determinarse midiendo la desviación Doppler (cambio en la frecuencia del sonido) que se produce cuando la onda ecográfica se refleja en la sangre en movimiento, de forma muy parecida al modo en que un radar mide la velocidad de un objeto en movimiento. En la evaluación cardíaca, un ordenador codifica mediante colores la velocidad del flujo sanguíneo. Pueden detectarse las turbulencias y las velocidades de flujo inusualmente elevadas, como lo que sucede cuando se expulsa sangre a través de una válvula aórtica estenótica. También puede codificarse en colores la dirección del flujo, lo que resulta útil para detectar la regurgitación a través de las válvulas, como sucede en el prolapso de la válvula mitral. En resumen, la ecocardiografía puede utilizarse para me dir los cambios de tamaño de las cavidades ventriculares (fig. 13-14 C y D), el diámetro de la aorta y la velocidad del flujo sanguíneo en la aorta durante todo el ciclo cardíaco. Con esta información, también puede calcularse el GC mediante dos formas posibles. En primer lugar, puede determinarse la modificación del volumen ventricular que se produce con cada latido (volumen sistólico) y multiplicarse por la FC. En

segundo lugar, puede medirse la velocidad promedio de la circulación aórtica (justo por encima o por debajo de la válvula aórtica) y multiplicarse por el área transversal de la aorta ya medida para obtener el flujo sanguíneo de la aorta (que es casi idéntico al GC). La tomografía computarizada ultrarrápida y la resonancia magnética proporcionan imágenes de cortes transversales del corazón durante las diferentes etapas del ciclo cardíaco (fig. 13-14 E y F). Puede calcularse el volumen sistólico (y el GC) utilizando los mismos principios ya descritos en las técnicas con radionúclidos o la ecocardiografía. Cuando se calculan los cambios del volumen ventricular a partir de datos de cortes transversales, se realizan suposiciones sobre la geometría de los ventrículos. El corazón no es una esfera y, por lo tanto, no puede calcularse el volumen a partir de una sola dimensión. Para obtener un mejor cálculo de los cambios de volumen, pueden hacerse estimaciones que emplean dos o tres aproximaciones axiales de una elipse junto con técnicas de imagen, aunque estas suposiciones pueden inducir a error al calcular el GC. No obstante, esas estimaciones de los volúmenes ventriculares y del GC a partir de las dimensiones de los ventrículos que se aprecia en las imágenes han demostrado ser útiles en aplicaciones clínicas.

Figura 13-14. Técnicas de diagnóstico por la imagen para medir el gasto cardíaco (GC). A) y B) Angiografías con radionúclidos. Las flechas blancas de (A) muestran la forma de bota del ventrículo izquierdo durante la diástole cuando está lleno al máximo con sangre marcada con radionúclidos. En (B) no se ve gran parte de la punta (flechas blancas) porque la sístole cardíaca ha provocado la expulsión de la sangre a medida que disminuye el volumen intraventricular. C) y D) Ecocardiografías bidimensionales. En esta imagen transversal, el ventrículo izquierdo parece un anillo. Las flechas blancas indican el grosor de la pared. Durante la diástole (C), el ventrículo es amplio y la pared está adelgazada; durante la sístole (D) la pared se engruesa y el tamaño del ventrículo disminuye. E) y F) Tomografía computarizada ultrarrápida. El tamaño del ventrículo y el grosor de la pared pueden evaluarse durante la diástole y la sístole, y puede utilizarse el cambio de tamaño del ventrículo para calcular el GC.

Resumen del capítulo • En el músculo cardíaco no se produce una contracción tetánica porque su potencial de acción es más prolongado que la duración de la contracción. • El músculo cardíaco opera a longitudes a lo largo de la parte ascendente de la curva isométrica de longitud-tensión. • La velocidad de acortamiento del músculo cardíaco está en relación inversa con la fuerza que se ejerce. • La contracción del músculo cardíaco puede regularse por cambios en la contractilidad. • La contractilidad del músculo cardíaco cambia por intervenciones inótropas que comprenden modificaciones de la frecuencia cardíaca, presencia de catecolaminas en la circulación o estimulaciones de los nervios simpáticos. • El calcio entra en un miocito cardíaco durante la fase de meseta del potencial de acción y favorece la liberación de las reservas internas de calcio del retículo sarcoplásmico. • Las modificaciones de la contractilidad del miocardio se asocian a cambios en la cantidad de calcio liberado por

mecanismos de liberación inducidos por el calcio. • La eyección ventricular se divide en fases de eyección rápida y reducida. • El volumen sistólico es la cantidad de sangre expulsada desde los ventrículos durante una sístole; es la diferencia entre los volúmenes ventriculares telediastólico y telesistólico. • Los ventrículos no se vacían totalmente durante la sístole, sino que queda un volumen residual para el ciclo de llenado siguiente. • El llenado ventricular se divide en las fases de llenado rápido y reducido. • Los ruidos o tonos cardíacos que se producen durante el ciclo cardíaco se relacionan con la apertura y el cierre de las válvulas del corazón. • Las ondas de presión venosa pueden detectar anomalías de las válvulas auriculoventriculares. • El gasto cardíaco es el producto del volumen sistólico por la frecuencia cardíaca. • La longitud de las fibras al final de la diástole, la poscarga y la contractilidad determinan el volumen sistólico. La frecuencia cardíaca influye en el tiempo de llenado ventricular y en el volumen sistólico, de forma que las modificaciones del gasto cardíaco que causan los cambios de la frecuencia cardíaca quedan atenuadas. • La influencia de la frecuencia cardíaca en el gasto cardíaco depende de los efectos simultáneos que refuerzan la contractilidad ventricular a frecuencias elevadas. • Lo que determina las demandas energéticas del corazón son las contribuciones colectivas del estrés de la pared ventricular, la frecuencia cardíaca, el volumen sistólico y la contractilidad. • El coste energético del trabajo del corazón es mayor cuando se realiza para generar presión que cuando tiene lugar para eyectar sangre. • El gasto cardíaco puede medirse por métodos que se basan en el equilibrio de masas o en la obtención de imágenes del corazón.

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• Predecir cómo la presión diferencial modifica los cambios en la distensibilidad arterial y el volumen sistólico. • Analizar la onda de la presión arterial para determinar los cambios que esta onda provoca en la frecuencia cardíaca, el volumen sistólico y la resistencia vascular. • Explicar cómo afectan al gasto cardíaco las desviaciones entre los volúmenes venosos central y general. • Explicar cómo, a partir de la relación interdependiente entre gasto cardíaco y presión venosa central, se origina un punto de equilibrio entre ambos. • Explicar cómo y por qué el punto de equilibrio entre el gasto cardíaco y la presión venosa central se ve desplazado por cambios en la volemia, el tono venoso, la resistencia arteriolar y el estado inótropo del corazón. a aorta y otras arterias de gran diámetro no contribuyen de forma significativa a la resistencia vascular total y, por lo tanto, no participan en la regulación del flujo sanguíneo orgánico ni de la presión arterial general. Sin embargo, sus características de elasticidad influyen sobre diversas variables cardiovasculares importantes, que comprenden la onda de la presión arterial, el trabajo del corazón, y la interacción entre el gasto cardíaco (GC) y la función vascular.

L

FACTORES DETERMINANTES DE LAS PRESIONES ARTERIALES Dentro de la onda de la presión arterial se encuentran cuatro presiones principales de interés fisiológico: la presión arterial media, las presiones sistólica y diastólica, y la presión diferencial. Desde el punto de vista clínico, la presión arterial suele presentarse como el cociente entre la presión sistólica y la diastólica. Valores típicos de estas presiones serían, por ejemplo, 120/80 mm Hg o 110/75 mm Hg. Sin embargo, estos valores sólo reflejan en realidad los de la presión sistólica máxima y la presión diastólica mínima. De hecho, las presiones varían alrededor de valores promedio, de latido a latido y de minuto a minuto.

La presión arterial media está determinada por el gasto cardíaco y la resistencia vascular sistémica La presión arterial media ( ) se determina matemáticamente como se indica en la figura 14-1, pero suele obtenerse a partir de la ecuación

donde Pd es la presión diastólica, Ps es la presión sistólica y Ps – Pd es la presión diferencial. La presión arterial media se aproxima más a la Pd en lugar de estar a medio camino entre la Ps y la Pd, porque la duración de la diástole suele duplicar la de la sístole. La diferencia entre y presión en la aurícula derecha (Pra) es igual al producto del GC y la resistencia vascular sistémica (RVS), según la ley de Poiseuille, como se explica en el capítulo 11, Aparato cardiovascular y hemodinámica. Sin embargo, puesto que la presión en la aurícula derecha es baja en comparación con la presión arterial media, se considera que esta última es el resultado del producto entre el GC y la resistencia vascular sistémica.

Las modificaciones en el volumen sistólico y la distensibilidad arterial alteran la presión diferencial En la figura 14-2 A se muestra el efecto de una modificación del volumen aórtico sobre las presiones de la aorta si la distensibilidad de esa arteria, la RVS y la frecuencia cardíaca son constantes. Durante la eyección rápida, la sangre entra en la aorta con mayor rapidez de lo que es capaz de salir, lo que incrementa el volumen aórtico. Este aumento del volumen hace aumentar la presión dentro de la aorta hasta un valor determinado por la distensibilidad de las arterias y la magnitud del cambio de volumen. Durante la eyección reducida y la diástole, la sangre sale de las arterias con más rapidez de la que entra, por lo que el volumen disminuye, al igual que la presión asociada a él. Si la cantidad de sangre eyectada dentro de la aorta se duplicase, sin producirse cambio alguno en la frecuencia cardíaca o en la RVS, esto duplicaría el GC y, según la ley de Poiseuille, también la presión arterial media. Los cambios en la presión arterial debidos a los aumentos y disminuciones del volumen de sangre arterial oscilarían en torno a esta nueva presión media. En el ejemplo en el que la eyección se duplica, la mayor parte de este volumen se expulsaría durante la fase de eyección rápida. Por lo tanto, la cantidad impulsada que excede la de salida también se duplicaría, lo que se reflejaría por un aumento de la presión sistólica. La salida de sangre de las arterias se vería muy poco afectada por este aumento en la eyección, por lo que la presión diastólica disminuiría a la misma velocidad que antes, pero desde esta nueva presión sistólica, más elevada. Así pues, la presión caería hasta una presión diastólica mínima considerablemente más elevada que antes. Por lo tanto, cuando el volumen sistólico aumenta sin que se existan cambios en la RVS, la distensibilidad de las arterias y la frecuencia cardíaca, se producirá un aumento de la presión arterial media, las presiones sistólica y diastólica, y la presión diferencial.

Figura 14-1. Definición de presión arterial media. La presión media es el área bajo la curva de presión dividida por el intervalo de tiempo. Esto puede calcularse como la presión diastólica más un tercio de la presión diferencial.

Figura 14-2. Relación entre volumen y presión aórticos. A) La distensibilidad aórtica es independiente del volumen aórtico. El cambio del volumen (ΔV1) causa el cambio de la presión (ΔP1). Un mayor incremento del volumen (ΔV2) sin que cambie la frecuencia cardíaca o la distensibilidad arterial produce una presión media más alta y un cambio de presión más importante (ΔP2). B) La distensibilidad aórtica disminuye a medida que aumentan el volumen y la presión. Un cambio del volumen (ΔV1) se asocia a un cambio en la presión (ΔP1). El mismo cambio del volumen para un volumen inicial mayor (ΔV2) causa un cambio de presión (ΔP2) mucho mayor. C) Para el mismo ΔV, el ΔP aumenta al disminuir la distensibilidad.

Sin embargo, en el organismo humano la distensibilidad arterial es una variable no lineal que depende de la presión de la aorta y las arterias principales; la distensibilidad de la aorta disminuye cuando aumenta la presión transparietal, como se muestra en la figura 14-2 B. Debido a ello, la presión presenta un cambio relativamente pequeño con la eyección cuando el volumen aórtico aumenta desde un volumen y una presión iniciales bajos, pero el mismo cambio de volumen causa un mayor cambio de presión cuando el volumen y la presión iniciales son elevados. En la figura 14-2 C se muestra el efecto general del cambio en la distensibilidad sobre la presión arterial. Cuando las arterias están rígidas, se flexionan menos durante la sístole y se retraen menos durante la diástole. Por lo tanto, cuando hay un cambio determinado de volumen, la menor distensibilidad arterial produce un aumento de la presión sistólica y una disminución de la diastólica. Si no hay cambios en la resistencia arterial ni en la frecuencia cardíaca, la presión arterial media no cambiará con un cambio en la distensibilidad arterial.

Las interacciones entre el volumen sistólico, la frecuencia cardíaca y la resistencia vascular sistémica alteran las presiones arteriales Cuando el GC cambia a pesar de una resistencia vascular constante, la presión arterial media se ve influida de acuerdo con la fórmula Pa = GC × RVS. La influencia de un cambio en el GC sobre la presión arterial media es independiente de la causa de ese cambio, tanto si proviene de la frecuencia cardíaca como del volumen sistólico. Por el contrario, el efecto de un cambio del GC sobre la presión diferencial depende en gran parte de si cambian el volumen sistólico o la frecuencia cardíaca, y en qué medida. Si un aumento de la frecuencia cardíaca se equilibra por otro cambio proporcional y opuesto del volumen sistólico, la presión arterial media no cambia, porque el GC permanece constante. Sin embargo, la disminución del volumen sistólico que se produce en esta situación provoca una disminución de la presión diferencial; la presión diastólica aumenta, mientras que la sistólica desciende alrededor de una presión arterial media sin cambios. Un aumento del volumen sistólico acompañado por una reducción de la frecuencia cardíaca de forma que no se produzcan cambios en el GC tampoco causa alteraciones en la presión arterial media. Sin embargo, el aumento del volumen sistólico produce una elevación de la presión diferencial. El mayor volumen que se expulsa con cada contracción causa una mayor elevación de la presión sistólica. Sin embargo, como la frecuencia cardíaca ha disminuido, se dispone de más tiempo para que la sangre salga de las arterias durante la diástole. Por lo tanto, el volumen arterial desciende hasta un valor más bajo que antes y, debido a ello, la presión diastólica disminuye. En la figura 14-3 A se muestra otro modo de pensar sobre estos acontecimientos. Las primeras dos ondas de presión tienen una presión diastólica de 80 mm Hg, una presión sistólica de 120 mm Hg y una presión arterial media de 93 mm Hg. La frecuencia cardíaca es de 72 lat/min. Después del segundo latido, la frecuencia cardíaca se lentifica hasta 60 lat/min, pero el volumen sistólico aumenta lo suficiente para mantener el mismo GC. El mayor intervalo de tiempo entre los latidos permite que la presión diastólica descienda hasta un nuevo valor (menor) de 70 mm Hg. Sin embargo, la siguiente sístole produce un aumento de la presión diferencial debido a la eyección de un volumen sistólico mayor, por lo que la presión sistólica se eleva hasta 130 mm Hg. A continuación, la presión desciende hasta la nueva presión diastólica (menor) y el ciclo se repite. La presión arterial media no varía porque el GC y la RVS son constantes, y la presión diferencial elevada se distribuye alrededor de la misma presión arterial media. Si un aumento de la frecuencia cardíaca se equilibra por una disminución del volumen sistólico de forma que el GC no cambia, tampoco habrá cambios en la presión arterial media, pero sí un descenso de la presión diferencial; la presión sistólica disminuye y la diastólica aumenta.

Figura 14-3. Efectos de los cambios en la frecuencia cardíaca (FC), el volumen sistólico y resistencia vascular sistémica (RVS) sobre la presión arterial. A) Efecto del aumento del volumen sistólico sobre la presión arterial con gasto cardíaco (GC) y RVS constantes. Cuando la disminución de la FC mantiene constante el GC, no hay cambios en la presión arterial media (93 mm Hg), pero la presión sistólica aumenta cuando disminuye la diastólica. B) Efecto del aumento de la FC y del volumen sistólico sin cambio alguno de la presión arterial media debido a una disminución de la RVS. Después de los dos primeros latidos, el volumen sistólico y la FC aumentan. La presión diferencial se incrementa alrededor de una presión arterial media sin cambios, y la presión sistólica es más alta y la diastólica más baja que la del control. C) Efecto del aumento del volumen sistólico, con FC y RVS constantes. El GC, la presión arterial media, las presiones sistólica y diastólica, y la presión diferencial están aumentados.

En algunos casos, la presión arterial media puede permanecer constante a pesar de que el GC cambie debido a una alteración de la RVS. Un buen ejemplo de ello es el ejercicio dinámico (p. ej., correr o nadar). Este ejercicio suele producir pocos cambios en la presión arterial media porque el aumento del GC queda equilibrado por un descenso de la RVS. El aumento del GC se debe a elevaciones tanto en la FC como en el volumen sistólico. El volumen sistólico elevado produce una mayor presión diferencial; la presión sistólica es más alta debido al elevado volumen sistólico. La presión diastólica es menor porque la caída de la RVS permite una mayor salida desde la aorta durante la diástole (figs. 14-3 B y 14-4). En la figura 14-3 C se muestra lo que sucede si el GC aumenta por un incremento del volumen sistólico sin camAumento del volumen sistólico bios en la FC ni la RVS. El volumen sistólico aumenta en el momento del latido siguiente y la presión diastólica es, como en los latidos anteriores, de 80 mm Hg. Después de un latido de transición, el volumen sistólico aumentado causa una elevación de la presión sistólica hasta 140 mm Hg, después de lo cual desciende hasta 90 mm Hg. En esta nueva situación estable, todas las presiones, la sistólica, la diastólica y la media, están elevadas; el caso de la última es coherente con el hecho de que el GC está elevado sin que exista una correspondiente disminución de la RVS. También en esta situación aparece un nuevo cambio en la presión diferencial, porque el aumento de la presión arterial media (hasta 107 mm Hg) empuja las oscilaciones de la presión hasta una parte de la curva de distensibilidad en la que ésta disminuye (v. fig. 14-2). Por consiguiente, el aumento de la presión diferencial se debe tanto al volumen sistólico más elevado como a la disminución de la distensibilidad arterial.

Figura 14-4. Efecto del ejercicio dinámico sobre la presión arterial media y la presión diferencial. La frecuencia cardíaca (FC) y el volumen sistólico (VS) aumentan, causando un aumento del gasto cardíaco (GC). Sin embargo, la dilatación de los vasos de resistencia en los músculos esqueléticos

disminuye la resistencia vascular sistémica (RVS), lo que equilibra el aumento del GC y causa pocos cambios de la presión arterial media. Una RVS menor permite una mayor eyección durante la diástole y disminuye la presión diastólica. Las flechas rojas (+) son los efectos positivos entre las variables de causa y de efecto. Las líneas azules (–) son el efecto negativo entre dichas variables.

Cuando aumenta la resistencia arterial periférica total, el flujo de salida de las grandes arterias disminuye de forma transitoria. Si el GC no cambia, debe aumentar el volumen aórtico y de las grandes arterias (fig. 14-5). También aumenta la presión arterial media, hasta que se vuelve suficiente para impulsar la sangre fuera de los vasos de mayor tamaño y hacerla discurrir por los más pequeños a la misma velocidad que entra desde el corazón (es decir, el GC). Si el volumen es mayor (igual que la presión arterial media) la distensibilidad arterial es menor y, por lo tanto, la presión diferencial es más alta para un volumen sistólico determinado (v. fig. 14-2 como referencia). El resultado neto es un aumento de las presiones arterial media, sistólica y diastólica. El alcance del aumento de la presión diferencial depende de la magnitud de la disminución de la distensibilidad arterial con el aumento de la presión arterial media y del volumen arterial.

Figura 14-5. Efecto del aumento de la resistencia vascular sistémica (RVS) sobre las presiones arterial media y diferencial. El aumento de la RVS dificulta la salida de sangre desde la aorta y las grandes arterias, lo que aumenta su volumen y su presión. El aumento de la presión aórtica devuelve la salida de sangre de la aorta a su valor original, pero a un volumen aórtico mayor. El mayor volumen disminuye la distensibilidad de la aorta y, por lo tanto, aumenta la presión diferencial a un volumen sistólico constante. Las flechas rojas (+) son los efectos positivos entre las variables de causa y de efecto. Las líneas azules (–) son el efecto negativo entre dichas variables.

Enfoque clínico / 14-1 Arterioesclerosis e hipertensión sistólica en las personas mayores En términos generales, la arterioesclerosis se define como cualquier enfermedad que lleva al endurecimiento generalizado de las arterias. Se trata de una disminución de la distensibilidad arterial propia del proceso de envejecimiento, o causada por fenómenos de reestenosis, rigidez postrasplante de segmentos vasculares e incluso ateroesclerosis. Sin embargo, todas estas enfermedades difieren significativamente en cuanto a los componentes inmunitarios, mitógenos y lipídicos de su patología. Habitualmente, el término arterioesclerosis se usa para describir la disminución general progresiva de la distensibilidad arterial que acompaña al proceso de envejecimiento (v. cap. 11). Incluso en ausencia de una verdadera hipertensión arterial y ateroesclerosis generalizadas, las paredes arteriales de las personas de más de 70 años son considerablemente más rígidas que las de los que tienen entre 20 y 30 años. Se cree que el proceso que conduce a esta rigidez está relacionado con la exposición continua (día tras día) de las arterias a los radicales de oxígeno que se forman en la pared arterial como subproducto del metabolismo natural. Sin embargo, también es probable que se deba a una acumulación de agresiones que reciben las arterias, debido al estilo de vida y a factores alimentarios que se sabe que estimulan la producción excesiva de radicales. En las personas jóvenes, las arterias deben su flexibilidad a la disposición ordenada de elastina y colágeno en la pared. Los radicales del oxígeno atacan la matriz de elastina y colágeno dentro de las arterias, lo que causa la rotura de los filamentos y la reacomodación de las fibras elásticas en una configuración más aleatoria, que hace que la arteria se endurezca. Si no existen otros factores patológicos, un anciano con este tipo de arterioesclerosis tiene una presión diferencial más alta asociada a una mayor presión sistólica, menor presión diastólica y una presión arterial media normal, en comparación con otra persona más joven y sana (sana significa con una presión de 120/80 mm Hg). Las personas con esta afección tienen lo que se denomina hipertensión sistólica, porque en ellos sólo está elevada la presión sistólica. Hasta hace relativamente poco, las personas de edad avanzada con hipertensión sistólica no se trataban con los fármacos antihipertensores típicos. Estas personas no tenían las anomalías vasculares subyacentes asociadas al aumento de la resistencia arterial de la hipertensión idiopática porque su presión arterial media no había variado. Además, la edad de estos pacientes hacía pensar que era posible que los tratamientos farmacológicos no mostrasen beneficios a largo plazo, especialmente cuando esos tratamientos tenían efectos secundarios importantes. Sin embargo, hoy en día sí se presta atención a la hipertensión sistólica en los ancianos, y se trata con tratamientos destinados a reducir la presión arterial. La razón es que la presión sistólica es un componente esencial del estrés de la pared que es necesario superar para que el corazón se contraiga con eficacia. La hipertensión sistólica produce un gran estrés que, a su vez, aumenta la demanda de oxígeno por parte del corazón, lo que coloca a este órgano en una situación de riesgo de sufrir isquemia y arritmias, que puede disminuirse si se reduce la presión sistólica. Además, algunos estudios clínicos han demostrado que la morbimortalidad de los pacientes ancianos con hipertensión sistólica disminuye si se reduce la presión sistólica, lo que confirma y apoya el empleo de los tratamientos antihipertensores en

los ancianos con hipertensión sistólica.

DETERMINACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL La presión arterial se puede medir con métodos directos o indirectos (no invasivos). En un laboratorio o en el entorno hospitalario, puede colocarse una cánula en una arteria y medirse la presión directamente con transductores electrónicos. Sin embargo, en la práctica clínica suele medirse de forma indirecta.

La esfigmomanometría es una medición no invasiva de la presión arterial La determinación de la presión arterial suele realizarse de forma no invasiva por medio de la esfigmomanometría. Con este método, se conecta un esfigmomanómetro, aparato que registra la presión, a un manguito o brazalete inflable, que se coloca alrededor del brazo del paciente y se infla de forma que la presión externa sobre el brazo sea mayor a la presión sistólica. Cuando esto sucede, se detiene el flujo sanguíneo que llega al brazo y no pueden detectarse latidos distales al pulso (fig. 14-6). La presión externa en el manguito se mide por la altura de una columna de mercurio en el manómetro conectado al manguito, o por medio de un manómetro electrónico mecánico o digital que se ha calibrado con respecto a una columna de mercurio. Para medir la presión arterial, se libera el aire del manguito lentamente al principio hasta que la sangre supere la oclusión en el pico de la sístole. En este punto, la sangre sale con fuerza y atraviesa el punto de oclusión parcial a gran velocidad, produciendo una turbulencia. Las vibraciones asociadas a esta turbulencia son audibles y pueden apreciarse con un estetoscopio colocado sobre la arteria braquial (humeral). Estos ruidos son los denominados ruidos de Korotkoff. La presión que corresponde al primer ruido de Korotkoff es la sistólica. A medida que la presión del manguito sigue bajando, la arteria braquial recobra su forma normal, y tanto la turbulencia como los ruidos de Korotkoff cesan. La presión a la que cesa el ruido es la presión diastólica. Aunque el método del manguito es la forma más habitual de medir la presión arterial por médicos y profesionales de enfermería, no carece de errores debidos a artefactos. El ancho del manguito inflable es importante porque puede afectar a las mediciones: un manguito demasiado estrecho proporcionará una lectura falsamente alta, porque la presión no se transmitirá totalmente a la arteria que está debajo. Lo ideal es un manguito que mida 1,5 veces el diámetro del brazo en el sitio de la determinación. También la obesidad puede ser la causa de una evaluación inexacta si el manguito que se usa es demasiado pequeño. En los ancianos (o en los que, por otras causas, como por ejemplo la arterioesclerosis, tienen vasos sanguíneos «rígidos» o difíciles de comprimir), es posible que se necesite una presión externa adicional para comprimir las arterias y detener la circulación. Esta presión externa también puede proporcionar una estimación falsamente elevada.

La edad, la procedencia étnica, el sexo, la alimentación y el peso corporal son factores que influyen en la amplitud de la presión arterial en el ser humano Aunque los límites inferior y superior de la presión en la población en general son bastante amplios, los cambios en un paciente determinado tienen importancia diagnóstica. La presión arterial normal de los adultos suele establecerse en 120/80 mm Hg. Sin embargo, estos valores derivaron inicialmente de los datos de los actuarios de seguros en las sociedades occidentales que habían recibido influencias extranjeras después de la Segunda Guerra Mundial. Un examen más profundo de la presión arterial en la población humana sugiere que la verdadera presión sistólica normal en las personas debe ser de 100 mm Hg a 110 mm Hg, con una presión diastólica correspondiente de 60 mm Hg a 70 mm Hg.

Figura 14-6. Medición indirecta de la presión arterial por esfigmomanometría y auscultación de la arteria radial. A) Para determinar la presión arterial, se coloca alrededor del brazo, encima de la arteria braquial, un manguito inflable conectado a un barómetro calibrado según un manómetro de mercurio. El manguito se infla inicialmente hasta una presión de unos 20 mm Hg por encima de la presión sistólica que se espera tenga el paciente, y se coloca un estetoscopio sobre la región de la arteria braquial. Al principio no se oye ningún ruido en esa región. B) Se desinfla el manguito a una velocidad de 2-3 mm Hg/s, mientras el profesional presta atención a los ruidos que produce el paso pulsátil de la sangre por la arteria parcialmente ocluida. Estos ruidos se llaman ruidos de Korotkoff y se caracterizan por tener cinco fases: fase I, que es el nivel al que se oye un primer repiqueteo claro y repetitivo, y que coincide aproximadamente con la recuperación de un pulso palpable (la presión a la que se producen los primeros dos ruidos de repiqueteo se considera el máximo de la presión sistólica); fase II, o intervalo en que al repiqueteo inicial se añade un ruido sibilante a medida que se desinfla el manguito; fase III, caracterizada por ruidos bien diferenciados y más fuertes cuando se abre la arteria con el mayor desinflado del manguito; fase IV, que marca el comienzo de un ruido amortiguado pero bien diferenciado, que parece un soplido suave, y C) fase V, silencio final debido a que la arteria braquial ha recobrado plenamente su flujo laminar. Se considera que el último ruido que se oye antes de la fase V representa la presión diastólica. Si el ruido persiste desde la fase V hasta la presión cero, se considera como presión diastólica la que se ha registrado al comienzo de la fase IV.

Enfoque clínico / 14-2 Efectos de la edad, la procedencia étnica y la alimentación en la presión arterial La convención de situar la presión arterial normal en valores de 120/80 mm Hg es una cota de referencia cómoda que no revela que esta presión varía dentro de las poblaciones como consecuencia de una diversidad de factores genéticos y ambientales. Los valores de la presión en las personas son un continuo. En la población humana, no hay un punto divisorio claro que separe las subpoblaciones con distribuciones normales alrededor de una presión arterial media «normal» de una subpoblación diferente que se distribuye alrededor de una presión arterial claramente elevada. Como ya se ha mencionado en este capítulo, el punto de división para la normalidad situado en 120/80 mm Hg está más relacionado con el muestreo de datos que con lo que se supone que es la presión arterial intrínsecamente normal en las personas sanas. En las sociedades occidentales, la presión media y la presión diferencial se elevan con la edad, incluso si el paciente no presenta una hipertensión clásica clínicamente establecida. Sin embargo, las personas pertenecientes a sociedades primitivas no muestran este aumento de la presión con la edad, tienen menores presiones sistólica y diastólica como grupo (en comparación con las sociedades occidentales), no llegan a sufrir arterioesclerosis y realmente muestran un lento descenso de la presión arterial a medida que envejecen. Es interesante observar que estos grupos primitivos aliñan sus alimentos con carbonato, que contiene grandes cantidades de potasio. Existen pruebas analíticas de que el potasio reduce el endurecimiento de las paredes. Los afroamericanos tienen una mayor incidencia de hipertensión (que además suele ser más grave) que los caucásicos del mismo sexo y la misma edad. Su presión arterial parece ser especialmente sensible a la sal alimentaria. No obstante, los grupos negroides de las sociedades primitivas no presentan esta tendencia a la hipertensión. Las poblaciones humanas que viven en entornos cálidos y secos no tienen un acceso fácil al agua ni a la sal, y poseen características que les permiten extraer y conservar muy bien la sal y el agua que obtienen de sus

alimentos, lo que constituye una ventaja para su supervivencia. Sin embargo, al colocar a esas personas en una sociedad occidental, donde la sal es un componente constante de los alimentos envasados y procesados, de las comidas de los restaurantes, etc., se puede crear una situación en la que su aparato vascular recibe demasiada sal y les produce hipertensión. También se cree que estas cargas de sal conducen a la rigidez de las paredes arteriales, así como a una hipervolemia circulatoria. Por lo tanto, el consumo de sal con la alimentación puede afectar a la presión arterial. La influencia de la alimentación, más que de la procedencia étnica, sobre la hipertensión, queda confirmada por la observación de que poblaciones como los naturales de Asia, cuya alimentación es fundamentalmente vegetariana, tienen presiones arteriales menores que las mismas poblaciones que se han criado y viven en culturas occidentales, mientras que los naturales de Japón, que consumen grandes cantidades de pescado salado, tienen una incidencia elevada de hipertensión arterial y de ictus relacionado con la hipertensión. En las sociedades occidentales, la presión arterial depende de la edad. A lo largo de la vida, la presión sistólica aumenta, en tanto que la diastólica lo hace hasta la sexta década, y a partir de ahí permanece relativamente constante. En Estados Unidos, la presión arterial es más elevada en los afroamericanos que en los americanos caucásicos, pero es menor en las poblaciones negroides aborígenes que en las poblaciones caucásicas occidentales. En general, suele ser más alta en los hombres que en las mujeres premenopáusicas de la misma edad. La grasa y la sal de la dieta, así como la obesidad, se asocian a un aumento de la presión arterial, y otros factores que la afectan son el consumo excesivo de alcohol y el estrés psicosocial (que elevan la presión), así como la ingestión de calcio y de potasio y la actividad física (que se asocian a una reducción de la presión).

VOLUMEN DE SANGRE PERIFÉRICA Y CENTRAL Como se mencionó en el capítulo 11, la volemia se distribuye entre los diversos segmentos del aparato circulatorio según su geometría y su distensibilidad basales. El volumen total de sangre en un adulto de 70 kg de peso es de 5 l a 5,6 l. Aproximadamente el 80% del volumen total de sangre se localiza en la circulación sistémica (o circulación general), es decir, el volumen total menos el volumen que contienen el corazón y los pulmones, y alrededor del 60% del volumen total (o el 75% del general) se localiza en el lado venoso de la circulación. La sangre que se encuentra en las arterias y los capilares sólo representa un 20% del volumen total de sangre. Puesto que la mayor parte del volumen general de sangre se localiza en las venas, no sorprende que las alteraciones del volumen sanguíneo sistémico reflejen sobre todo alteraciones en el volumen venoso.

La gran distensibilidad de las venas les permite alojar grandes volúmenes con pocos cambios en la presión Las venas sistémicas tienen una distensibilidad aproximadamente 20 veces mayor que la de las arterias; por lo tanto, las pequeñas variaciones de la presión venosa se asocian a grandes cambios en el volumen venoso. Si a la circulación se añaden 500 ml de sangre, alrededor del 80% (400 ml) pasa a la circulación general. Este aumento de la volemia general eleva unos mm Hg la presión media de llenado circulatoria (PMC). La PMC es la presión que se equilibra en todos los segmentos del aparato vascular cuando se detiene el corazón. Suele estar en torno a 7 mm Hg, e indica lo «lleno» que está el aparato vascular o lo «apretada» que está la sangre que contienen los vasos debido al tono vascular. Un pequeño aumento en la presión de llenado, distribuido por toda la circulación general, tiene mucho más efecto sobre el volumen de las venas sistémicas que sobre las arterias sistémicas. Debido a la distensibilidad mucho mayor de las venas que de las arterias, el 95% de los 400 ml del ejemplo anterior (es decir, 380 ml) se encuentra en las venas, y sólo un 5% (20 ml) en las arterias.

La volemia central es útil para evaluar los efectos de los cambios de ese volumen sobre el gasto cardíaco El llenado del corazón es uno de los factores determinantes esenciales del GC. Cuando se tiene en cuenta el papel que desempeña la distribución de la volemia en el llenado del corazón, siempre es útil dividir ese volumen en central (o intratorácico) y extratorácico. El volumen central comprende la sangre de la vena cava superior y de los segmentos intratorácicos de la vena cava inferior, la aurícula y el ventrículo derechos, la circulación pulmonar y la aurícula izquierda; esto constituye aproximadamente el 25% del volumen total de sangre. El volumen central puede aumentar o disminuir por desplazamientos de la sangre hacia y desde el volumen extratorácico. Desde el punto de vista funcional, los componentes más importantes del volumen extratorácico son las venas de las extremidades y de la cavidad abdominal. La sangre se desplaza con facilidad entre estas venas y los vasos que contienen el volumen central. En estos desplazamientos, es posible que la sangre de las arterias centrales y extratorácicas quede olvidada porque la escasa distensibilidad de estos vasos indica que se producen pocos cambios en su volumen. Además, el volumen extratorácico del cuello y la cabeza tiene escasa importancia porque existe mucha menos sangre en esas regiones, y el volumen que se encuentra en el interior del cráneo no puede cambiar mucho porque el cráneo es rígido. La volemia en las venas del abdomen y las extremidades es aproximadamente igual a la volemia central; por lo tanto, en los desplazamientos de distribución que afectan al llenado del corazón interviene alrededor de la mitad del volumen total.

La presión venosa central es una medida cualitativa del volumen sanguíneo central La presión venosa central puede medirse colocando la punta de un catéter en la aurícula derecha. Los cambios en la presión venosa central reflejan claramente el volumen central porque la distensibilidad de los vasos intratorácicos tiende a ser constante. En general, el uso de la presión venosa central para evaluar los cambios en el volumen central depende de la suposición de que el hemicardio derecho es capaz de bombear con normalidad. Sin embargo, en determinadas situaciones, el significado fisiológico de presión venosa central cambia. Por ejemplo, si la válvula tricúspide es insuficiente (no puede cerrarse totalmente), la presión del ventrículo derecho se transmite a la aurícula derecha durante la sístole ventricular, lo que crea una presión venosa central anormalmente elevada que no se debe en principio al aumento del volumen venoso central. Además, la presión venosa central no refleja necesariamente la presión de llenado de la aurícula o el ventrículo izquierdos. Las alteraciones de la función del hemicardio derecho o izquierdo, o de la resistencia vascular pulmonar pueden hacer que sea difícil predecir la presión auricular izquierda a partir de la presión venosa central. Lamentablemente, las mediciones de la presión venosa periférica, como la de un brazo o una pierna, están sometidas a demasiadas influencias (p. ej., una oclusión parcial causada por la posición de las válvulas venosas) como para ser útiles en la mayoría de las situaciones clínicas.

El gasto cardíaco es sensible a los cambios del volumen central Considérese lo que sucedería si se infundiera sangre de forma constante en la vena cava inferior de una persona sana. Al ocurrir esto, el volumen de sangre que vuelve al tórax (el retorno venoso) es transitoriamente mayor que el volumen que sale de él, es decir el GC. Esta diferencia entre la entrada y la salida de sangre causa un aumento de la volemia central. Se produce primero en la aurícula derecha, donde el aumento asociado de la presión acentúa el llenado del ventrículo derecho, la longitud telediastólica de las fibras (precarga) y el volumen sistólico. La mayor entrada en los pulmones aumenta el volumen de sangre pulmonar y el llenado de la aurícula izquierda. El GC izquierdo aumentará según la ley de

Starling, de forma que la salida de los dos ventrículos será exactamente igual. El GC aumentará hasta que iguale la suma del retorno venoso al corazón anterior más la infusión de sangre nueva. A partir de todo lo comentado, se puede conjeturar que el volumen central se altera debido a dos acontecimientos: los cambios de la volemia total y los cambios en la distribución de ésta entre las regiones central y extratorácica. El aumento del volumen total puede producirse como consecuencia de una infusión de líquido, la retención de sal y agua por los riñones, o una desviación de líquido desde el espacio intersticial al plasma. La disminución de la volemia puede deberse a una hemorragia, pérdidas de líquido por sudor, vómitos o diarrea, o a la transferencia de líquido desde el plasma al espacio intersticial. Si no existen acontecimientos compensadores, los cambios de la volemia producen cambios proporcionales tanto en el volumen central como en el extratorácico. Por ejemplo, una hemorragia moderada (10% de la volemia) sin desvíos de distribución causaría una disminución del volumen central del 10%. Si no existen acontecimientos compensadores, la reducción del volumen central provocaría un menor llenado de los ventrículos, y una disminución del volumen sistólico y del GC. El volumen central se puede alterar por un desplazamiento del volumen sanguíneo hacia la periferia o alejándose de ella. Los desplazamientos o desvíos de distribución de la volemia se producen por dos motivos: un cambio en la presión transparietal o un cambio en la distensibilidad de las venas. Las modificaciones de la presión transparietal de los vasos del tórax o de la periferia aumentan o disminuyen su tamaño. Puesto que la volemia es finita, los desplazamientos del volumen como respuesta a modificaciones de la presión transparietal en una región afectan al volumen de las demás regiones. Imagínese un globo alargado lleno de agua. Si se le hace girar lentamente vertical con respecto a su eje longitudinal, el extremo inferior del globo es el que soporta la mayor presión transparietal debido al peso del agua que empuja desde arriba. En consecuencia, el extremo inferior del globo estará abultado y el extremo superior se encogerá; el volumen aumenta en el extremo inferior a expensas de una pérdida en el extremo superior. El mejor ejemplo fisiológico de una modificación de la presión transparietal se produce cuando una persona se pone de pie. La bipedestación aumenta la presión transparietal en los vasos sanguíneos de las piernas porque crea una columna vertical de sangre entre el corazón y estos vasos. Durante la bipedestación, las presiones arterial y venosa en los tobillos pueden estar aumentadas fácilmente casi 100 mm Hg más que en la posición de decúbito. El aumento de la presión transparietal (la presión externa sigue siendo la atmosférica) causa una pequeña distensión de las arterias debido a su escasa distensibilidad, pero produce una distensión considerable de las venas por su gran distensibilidad. De hecho, se necesitan unos 550 ml de sangre para llenar las venas dilatadas de las piernas y los pies cuando una persona sana está en pie. También aumenta, aunque menos que en las extremidades inferiores, el llenado de las venas de las nalgas y la pelvis, porque el aumento de la presión intraparietal es menor. Cuando una persona permanece de pie, el corazón sigue bombeando sangre a la misma velocidad y con el mismo volumen sistólico durante uno o dos latidos. Sin embargo, gran parte de la sangre que llega a las piernas permanece en las venas, ya que éstas se estiran de forma pasiva hasta su nueva longitud debido al aumento de la presión venosa (transparietal). Esto disminuye el retorno de sangre al tórax. Puesto que el GC supera al retorno venoso durante algunos latidos, el volumen central disminuye (lo mismo que la longitud de las fibras al final de la diástole, el volumen sistólico y el GC). Una vez que las venas de las piernas alcanzan su nuevo volumen en situación estable, el retorno venoso vuelve a ser igual que el GC. De este modo, se restablece la igualdad entre el retorno venoso y el GC, aunque el volumen central disminuye 550 ml. Sin embargo, los nuevos GC y retorno venoso son menores (con respecto a lo que eran antes de que la persona se pusiera de pie) debido a la disminución del volumen central. Sin compensación, la disminución de la presión arterial sistémica debida a esta reducción del GC causaría un descenso del flujo sanguíneo cerebral y, por lo tanto, una pérdida de conocimiento. Es evidente que se necesitan mecanismos de compensación para mantener la presión arterial ante una disminución del GC, mecanismos que se comentan con más detalle en el capítulo 17, Mecanismos de control en la función circulatoria. Cuando se contrae el músculo liso de las venas sistémicas, disminuye la distensibilidad de éstas, lo que produce una redistribución del volumen sanguíneo hacia el volumen central. Esta redistribución ayuda a mantener el llenado de los ventrículos y el GC. No es extraño, por lo tanto, que la venoconstricción sea uno de los importantes mecanismos compensadores para sostener el GC tras una disminución de éste debido a una hemorragia.

ACOPLAMIENTO DE LAS FUNCIONES VASCULAR Y CARDÍACA Las características asociadas a las arterias y las venas, como distensibilidad vascular, volemia y resistencia vascular, afectan a la función cardíaca y a las variables relacionadas con dicha función. Sin embargo, como el sistema cardiovascular es el verdadero sistema «circulatorio», el rendimiento cardíaco influye sobre los volúmenes y las presiones de la vasculatura. Por lo tanto, debe existir un equilibrio entre función cardíaca y función vascular. En esta sección, se explicará cómo se combinan las interacciones entre los sistemas cardíaco y vascular para influir sobre el GC. Para ello, se utiliza un análisis gráfico de la hemodinámica asociada a cada sistema para describir nuevos equilibrios en el sistema cardiovascular como un todo, que se deben a diversas alteraciones de las funciones cardíaca o vascular.

De la investigación básica a la clínica / 14-1 Imágenes por elastografía supersónica con ondas de cizallamiento A medida que los seres humanos envejecen, se rompe la orientación de las fibras de elastina-colágeno de las arterias, habitualmente lineal y ordenada, y a medida que pasa el tiempo, esas fibras se enredan y se desorganizan cada vez más. Se cree que esta alteración de la adventicia de las arterias está relacionada, al menos en parte, con los efectos acumulativos de años de exposición de las fibras a las especies reactivas del oxígeno (radicales del oxígeno) que continuamente se generan en el organismo como subproductos del metabolismo oxidativo, la NADPH oxidasa (más conocida como NOX) y los episodios de inflamación. Esta destrucción de la elastina y el colágeno arteriales causada por los radicales de oxígeno es similar al mismo proceso que destruye estas fibras en la piel, y que da el aspecto arrugado a la piel a medida que se envejece. Las arterias en las que el deterioro de la elastina y el colágeno se relaciona con la edad, pierden la distensibilidad con el tiempo. Esta rigidez relacionada con la edad se denomina arterioesclerosis o, en términos profanos, «endurecimiento arterial». La menor distensibilidad de las arterias aumenta la presión sistólica y, por lo tanto, el estrés sistólico y la demanda de oxígeno en el corazón. Por este motivo, la hipertensión sistólica en los ancianos se considera actualmente una afección que debe recibir un tratamiento antihipertensor incluso si la presión arterial media es normal. Además, como ya se ha comentado en este capítulo, el trabajo del corazón y su demanda de oxígeno aumentan a medida que disminuye la distensibilidad arterial. La medición de la distensibilidad u otras mediciones relacionadas con la elasticidad de una arteria es relativamente fácil si puede separarse el vaso del cuerpo. De esta forma, pueden producirse relaciones presión-volumen y estréssobrecarga por medio de técnicas sencillas. No obstante, esas valoraciones de las arterias humanas quedan relegadas a los estudios de las necropsias. Por motivos obvios, no pueden utilizarse para evaluar los cambios en la distensibilidad arterial a lo largo de toda la vida de una persona, pues esta valoración longitudinal requiere medios no invasivos. Durante décadas, la distensibilidad arterial de los pacientes se determinó calculando la velocidad de la onda pulsátil desde las cercanías de la aorta hacia la periferia. Para ello, se medía la diferencia en la aparición del pulso arterial en la carótida o en otro sitio adecuado frente a la arteria dorsal del pie. La velocidad de la onda pulsátil aumenta a medida que la distensibilidad disminuye y, por lo tanto, se utilizaba el intervalo entre los pulsos como una estimación a grandes rasgos de la arterioesclerosis. Sin embargo, en la actualidad se está probando una nueva técnica no invasiva denominada elastografía supersónica con ondas de cizallamiento (ESOC) como medio para generar un mapa cuantitativo de la elasticidad de todas las arterias principales del cuerpo durante toda la vida de un paciente. Esta técnica es una aplicación sofisticada de los principios de la transmisión de ultrasonidos, y se ideó originalmente para la detección de irregularidades en la densidad de los tejidos y de depósitos de calcio en los tumores de mama humanos. La ESOC produce ondas de cizallamiento ultrasónicas análogas a la explosión sonora que se crea en el aire cuando un avión supera la velocidad del sonido. Estas ondas expansivas generan micropalpaciones de estructuras lisas o distensibles como la pared de una arteria, que al combinarse con técnicas de imagen ultrarrápidas (5 000-10 000 imágenes) producen valores cuantificados de rigidez arterial. Sus ventajas para aplicaciones clínicas es que no es invasiva, no necesita equipos excepcionalmente complejos y es capaz de producir mapas elásticos de todo el árbol arterial. Por este motivo, se han empezado a realizar estudios clínicos con ESOC para cartografíar la elasticidad local de la pared arterial y relacionarla con una determinación similar de la velocidad de la onda pulsátil local. Se espera que estos estudios preparen el camino al uso clínico de la ESOC a fin de controlar las modificaciones que el envejecimiento causa en la distensibilidad arterial de los pacientes.

Las arterias distensibles disminuyen el trabajo cardíaco Una de las consecuencias más importantes de la naturaleza distensible de las grandes arterias es que disminuyen el trabajo cardíaco. Considérese una situación en la que el corazón bombea sangre a un flujo constante de 100 ml/s (6 l/min) hacia arterias rígidas cuya resistencia es de 16,6 unidades de resistencia periférica (URP) durante 4 s. Esto generaría una presión constante de 100 mm Hg, y el trabajo cardíaco durante esos 4 s sería sencillamente: presión (P) × volumen (V) o 100 mm Hg × 400 ml = 40 000 mm Hg ml. Si el corazón bombease intermitentemente y expulsara sangre a 100 ml/s al interior de arterias no distensibles durante el primer medio segundo del ciclo únicamente (es decir, 200 ml/s durante 0,5 s), la presión se elevaría a 200 mm Hg durante cada eyección, y descendería hasta 0 mm Hg durante la relajación. Aunque no podría realizarse trabajo alguno durante la relajación, el realizado durante la contracción sería de 80 000 mm Hg. Si este mismo flujo intermitente se impulsara a unas arterias con distensibilidad (flexibilidad) infinita, la presión no se

elevaría durante la sístole ni descendería durante la diástole, sino que permanecería en una media de 100 mm Hg. En esta situación, el trabajo sería de nuevo igual a 40 000 mm Hg/ml. En la realidad las arterias no son totalmente rígidas ni infinitamente distensibles. Sin embargo, el ejemplo anterior indica con claridad que el aumento de la distensibilidad arterial disminuye el trabajo cardíaco, en tanto que una disminución de la distensibilidad lo aumenta. Así, la demanda de oxígeno por el miocardio aumentará por cualquier factor que disminuya la distensibilidad arterial, incluso si todos los demás factores, como la presión arterial, el volumen sistólico y la frecuencia cardíaca, no se modificaran. Por este motivo, el corazón de una persona de edad avanzada se enfrenta a una mayor demanda de oxígeno por el simple hecho de que la distensibilidad arterial disminuye con la edad.

El aumento de la presión venosa de llenado incrementa el gasto cardíaco, pero el aumento del gasto cardíaco disminuye la presión venosa La presión venosa central es uno de los factores determinantes esenciales del llenado del hemicardio derecho y, por extensión de la ley de Starling, también es un determinante esencial del GC. Sin embargo, el corazón es una bomba que forma parte de un aparato circulatorio. El aumento del GC en el segmento arterial de la circulación debe realizarse a expensas del volumen y la presión en el lado venoso de la circulación. Sin embargo, la disminución de la presión venosa reduce el GC. Esto plantea algunas preguntas interesantes: 1) ¿cómo se alcanzan o se mantienen los valores del GC por encima o por debajo del nivel de reposo?, y 2) ¿qué determina el equilibrio en reposo entre el GC y la presión venosa central? En la figura 14-7 A-D se muestra cómo el GC altera las presiones venosa central y arterial, representando un sistema circulatorio teórico con una bomba, un lado «venoso» y un lado «arterial» de la circulación. A modo de ejemplo, la resistencia vascular periférica se establece a 25 URP, y las venas son 24 veces más distensibles que las arterias. Cuando el corazón se detiene (GC igual a cero), las presiones arterial y venosa están en equilibrio, y sólo dependen de la volemia y de la distensibilidad del aparato vascular. Este valor se denomina PMC y suele estar en torno a 7 mm Hg. La PMC es el valor a partir del cual aumenta la presión arterial y disminuye la venosa una vez que el corazón empieza a bombear sangre. Utilizando el ejemplo de la figura 14-7 con una PMC de 7 mm Hg, y poniendo en marcha el corazón a un gasto de 1 l/min, el efecto de este bombeo del corazón será, en primer lugar, desplazar la sangre desde el lado venoso al lado arterial de la circulación. Esto aumentará la presión en el componente arterial de la circulación mientras la reduce en el lado venoso. Estas alteraciones de la presión continuarán hasta que se haya creado la suficiente diferencia de presión entre las arterias y las venas para desplazar la sangre a una velocidad de 1 l/min por los vasos de resistencia de la circulación. En ese momento, la velocidad de la sangre que se desplaza por la resistencia y dentro del lado «venoso» de la circulación igualará la velocidad de la sangre que sale del lado «venoso» a través de la bomba y que se dirige hacia el lado «arterial». Según la ley de Poiseuille, esto sucederá cuando la diferencia de la presión sea de 25 mm Hg. Lo que hay que determinar a continuación es qué parte de esto 25 mm Hg se añade al lado arterial y cuánto se resta del lado venoso. En este ejemplo, las venas son 24 veces más distensibles que las arterias o, dicho de otro modo, las arterias son 24 veces más rígidas que las venas. Esto significa que por cada 25 mm Hg de diferencia de presión entre ambos lados de la circulación, se añaden 24 mm Hg a la PMC del lado arterial (lo que aumenta su presión a 31 mm Hg) y se resta 1 mm Hg de la PMC del lado venoso (reduciéndola a 6 mm Hg). Por lo tanto, por cada l/min de aumento del GC, se añadirán 24 mm Hg a la presión arterial, y se restará 1 mm Hg de la presión venosa una vez que el sistema haya alcanzado la situación estable. En el ejemplo que se comenta, para un GC de 2 l/min, la presión arterial es de 55 mm Hg y la venosa de 5 mm Hg (fig. 14-7 C); un GC de 4 l/min proporcionaría una presión arterial de 103 mm Hg y una venosa central de 3 mm Hg (fig. 14-7 D).

Figura 14-7. Efecto del gasto cardíaco (GC) sobre las presiones arterial y venosa central. A) Con un GC cero, todas las presiones son iguales a la

presión circulatoria media. B) Cambios en las presiones cuando el GC ha aumentado a 1 l/min. C) Cambios en las presiones cuando el GC ha aumentado a 2 l/min. D) Cambios en las presiones cuando el GC ha aumentado a 4 l/min. PA, presión arterial; PV, presión venosa central; R, resistencia; URP, unidad de resistencia periférica.

La representación gráfica de las interrelaciones entre presión venosa y gasto cardíaco se usa para predecir los efectos de los cambios en las variables cardiovasculares sobre el gasto cardíaco y la presión venosa central Para describir la interrelación entre el GC y la presión venosa central se emplean dos medios gráficos. Una de las relaciones, denominada curva de la función cardíaca, representa el GC como función de la presión venosa central (fig. 14-8 A). Esto no es más que una prolongación de la ley de Starling que muestra que los factores que aumentan el llenado ventricular producen un aumento del GC. La curva de la función cardíaca es característica del corazón en sí en cuanto a que sólo los factores que afectan al corazón afectan a la posición y la forma de la curva. Ésta se puede obtener incluso en un corazón separado de la vasculatura. Una segunda relación, denominada curva de la función vascular, muestra cómo la presión venosa central cambia en función del GC (fig. 14-8 B). Contrariamente a la convención matemática, la variable independiente de la curva de la función vascular, el GC, se sitúa en el eje y, y la variable dependiente de esta relación, la presión venosa, se sitúa en el eje x. (Por motivos que se verán más adelante, esto facilita la combinación de la curva de la función cardíaca con la curva de la función vascular en el mismo gráfico.) La posición y la pendiente de la curva de la función vascular se ven afectadas únicamente por factores relacionados con los vasos sanguíneos, como la resistencia y la distensibilidad vasculares y la volemia. La curva de la función vascular es independiente de las características del corazón, y puede observarse incluso si se sustituye éste por una bomba artificial. Esta curva muestra que, cuando el GC es cero, la presión venosa iguala la PMC, y que la presión venosa disminuye a medida que aumenta el GC, hasta que se produce un colapso de las venas (aproximadamente, a −2 mm Hg), lo que impide mayores aumentos del GC. La figura 14-9 A-F muestra las curvas de las funciones cardíaca y vascular representadas juntas, y demuestra cómo se logra el equilibrio entre GC y presión venosa en diversos estados alterados. Con respecto a este sistema, existe un equilibrio en el punto de intersección entre las dos curvas (fig. 14-9 A). Si repentinamente aumentase la presión venosa, el primer resultado sería un incremento del GC. Sin embargo, esta elevación del gasto tendería a reducir la presión venosa, lo que a su vez reduciría el GC, y así sucesivamente. Después de una alteración inicial en la presión venosa o en el GC, el resultado final sería devolver estas dos variables a la intersección de las curvas de las funciones cardíaca y vascular. Ése es, por lo tanto, el punto de equilibrio del sistema. Son varios los factores que influyen en las curvas de las funciones vascular y cardíaca. Por ejemplo, los aumentos del volumen de sangre o plasma (hipervolemia) «llenan» más el sistema cardiovascular y, por lo tanto, aumentan la PMC. Esto no altera de forma significativa la distensibilidad de las venas, pero sí desplaza toda la curva de la función vascular de forma paralela hacia la derecha de la relación normal (fig. 14-9 B). Este desplazamiento también se observará con el aumento del tono venoso (contracción del músculo liso venoso), que «comprime» la sangre que hay en las venas, elevando así su presión interna. Por el contrario, la hipovolemia o la disminución del tono venoso tiene el efecto opuesto. Un cambio del tono arteriolar tiene un efecto diferente sobre las curvas de la función vascular que la variación del tono venoso (fig. 14-9 C). Como las arteriolas contienen una hipovolemia reducida, los cambios en el tono arteriolar no afectan de forma importante a la PMC. Sin embargo, la disminución de la resistencia arteriolar facilita que el corazón expulse un volumen sistólico determinado con cualquier presión venosa de llenado, mientras que un aumento de la resistencia ejerce el efecto opuesto. Por lo tanto, para cualquier presión venosa central, la reducción de la resistencia arteriolar aumenta el GC, y el aumento de esa resistencia lo impide.

Figura 14-8. A) Curva de función cardíaca. La curva es una representación de la ley de Starling, y es una función de las características del corazón. B) Curva de función vascular. Las relaciones muestran cómo cambia la presión venosa en respuesta a un cambio del gasto cardíaco (GC). La variable independiente, GC, en esta representación, se sitúa, por convención, en el eje y.

Figura 14-9. Diversos equilibrios del gasto cardíaco (GC) y de la presión venosa debidos a cambios en la función cardíaca o las variables vasculares. A) Curvas de función vascular. B) Efectos de cambiar la volemia o el tono venoso sobre la curva de la función vascular. C) Efecto de los cambios de la resistencia arteriolar sobre la curva de función vascular. D) Efecto de los cambios del estado inótropo sobre la curva de función cardíaca. E) Posibles puntos de equilibrio obtenidos por la confluencia de la contractilidad miocárdica y las curvas de la función vascular. F) Efectos de la alteración de la resistencia vascular sobre las curvas de las funciones cardíaca y vascular y los puntos de equilibrio del GC.

Las modificaciones en el estado inótropo del corazón alteran la curva de la función cardíaca, pero no la de la función vascular. Por definición, una influencia inótropa positiva permitirá que el corazón produzca un mayor gasto cardíaco para cualquier presión venosa determinada, mientras que una influencia inótropa negativa tendrá el efecto opuesto. Este axioma se refleja en las curvas de la función cardíaca de la figura 14-9 D. En la figura 14-9 E se muestra el efecto neto de los cambios en las curvas de las funciones venosa y cardíaca sobre los valores de equilibrio del GC y de la presión venosa, con el punto «A» representando el equilibrio normal. Los factores que aumentan el volumen de la sangre, como una infusión intravenosa de sangre o de líquidos, desviarán la curva de la función vascular hacia la derecha, mientras que una pérdida de volumen (p. ej., una hemorragia) desviará la curva hacia la izquierda. Los nuevos puntos de equilibrio para estas situaciones, los puntos «B» y «C», respectivamente, muestran de forma correcta la interrelación entre GC y presión venosa que pronosticaría la ley de Starling; un aumento del GC se asocia a una presión venosa (y, por lo tanto, un llenado) elevada, mientras que una disminución del GC se asocia a un descenso de la presión venosa. Del mismo modo, los puntos de equilibrio asociados a cambios del estado inótropo del corazón, «D» y «E», también se corresponden con lo que se entiende como definición de contractilidad. Una influencia inótropa positiva permite un GC elevado a una presión venosa inferior a la normal, mientras que una influencia inótropa negativa ejerce el efecto opuesto. En otras palabras, según la ley de Starling, un descenso de la presión de llenado debe disminuir el GC y, por lo tanto, la única manera en que el corazón puede producir un gasto mayor que el normal a pesar de la reducción de su llenado, es estimular su contracción por medio de mecanismos inótropos. Según la mecánica del músculo cardíaco, un inótropo positivo permitirá que el corazón se vacíe más a pesar de la disminución de su precarga. L a figura 14-9 E también ilustra cómo el organismo puede compensar un corazón insuficiente. En la insuficiencia cardíaca aguda, el estado del paciente se representa mejor por el punto «D» del gráfico, con un GC reducido a pesar de una presión venosa elevada, debido a la incapacidad del corazón debilitado para desplazar sangre de las venas a las arterias. Sin embargo, si la insuficiencia continúa, los riñones retienen sal y agua, lo que causa un desplazamiento hipervolémico en la curva de la función vascular. A través del mecanismo de Starling, este desplazamiento ayuda a aumentar el GC del miocardio insuficiente, como se muestra con el punto «F» del diagrama. De nuevo, y expresado de otro modo, una de las formas en que un corazón en estado inótropo negativo (como sucede en la insuficiencia cardíaca) es capaz de aumentar su gasto es aprovecharse de la ley de Starling y aumentar su precarga. En la figura 14-9 F se muestran los efectos de las alteraciones de la resistencia vascular sobre las curvas de las

funciones cardíaca y vascular. Una resistencia elevada bloquea el GC y también necesita un mayor descenso de la presión venosa para establecer el gradiente elevado a través de la resistencia elevada que será necesaria para producir un flujo periférico que se equipare con un GC determinado. Una resistencia baja tiene el efecto opuesto. La localización precisa del nuevo equilibrio depende del grado relativo en que los cambios en la resistencia afectan a las curvas de las funciones vascular y cardíaca.

Resumen del capítulo • El gasto cardíaco y la resistencia vascular sistémica determinan la presión arterial media. • El volumen sistólico y la distensibilidad arterial son los principales determinantes de la presión diferencial. • La elasticidad de las arterias disminuye a medida que aumenta la presión arterial. • Los cambios en las ondas del pulso arterial pueden utilizarse para confirmar cambios en las variables hemodinámicas que afectan a la presión arterial. • Los desplazamientos del volumen sanguíneo entre la periferia (volumen extratorácico) y el tórax (volumen central) influyen en la precarga y en el gasto cardíaco. • La presión venosa central y el gasto cardíaco están interrelacionados. • La curva de la función cardíaca refleja cómo el gasto cardíaco varía en función de la presión venosa central. • La curva de la función vascular refleja cómo la presión venosa central varía en función del gasto cardíaco. • Las curvas de las funciones cardíaca y vascular son capaces de predecir nuevos equilibrios para el gasto cardíaco y para la presión venosa central cada vez que se modifican las propiedades del corazón o de los vasos.

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• Prever cómo la difusión de una sustancia a través de los capilares se altera por los cambios de su concentración en la sangre y en los tejidos, y por la permeabilidad capilar. • Explicar cómo se ve afectada la difusión de una sustancia a través de los capilares por los cambios en la densidad de los capilares perfundidos. • Prever si un capilar reabsorberá o filtrará agua según las modificaciones de la presión arteriolar, la presión oncótica del plasma, la presión hidrostática intersticial o la presión oncótica intersticial. • Prever si se formará edema tisular basándose en los cambios de los factores que afectan a la filtración de los líquidos capilares y el drenaje linfático de los tejidos, así como identificar los cambios de estos factores relacionados con enfermedades habituales y traumatismos. • Explicar cómo los cambios en las resistencias precapilar y poscapilar son capaces de aumentar o disminuir el desplazamiento de líquidos hacia el exterior de los capilares, y cómo esos cambios inducen o atenúan la formación de edema. • Explicar los mecanismos miógenos y metabólicos responsables de la autorregulación del flujo circulatorio. • Prever los efectos de la pérdida de óxido nítrico endotelial sobre la función arterial. a microcirculación es la fracción del aparato vascular que comprende las arteriolas, los capilares y las vénulas. Es la parte de la circulación en que la sangre y las células intercambian nutrientes, agua, gases, hormonas y productos de desecho. La microcirculación reduce al mínimo las distancias de la difusión, lo que facilita el intercambio de materiales entre la sangre y los tejidos, y ésta es su función más importante. Prácticamente todas las células del organismo están en contacto estrecho con un microvaso; en realidad, la mayoría de las células del cuerpo están en contacto directo, al menos, con un microvaso. El control de la resistencia vascular en la microcirculación es un aspecto importante de la salud general. Regula el flujo sanguíneo que llega a cada uno de los órganos, la distribución de ese flujo en el interior de los mismos, las distancias de difusión entre el aporte de sangre a un órgano y los tejidos, y el intercambio de líquidos entre los compartimentos intravascular y extravascular. Junto con el gasto cardíaco, ayuda a mantener la presión arterial, al alterar la resistencia vascular periférica total (v. cap. 11, Aparato cardiovascular y hemodinámica). En condiciones normales, toda la microvasculatura, salvo los capilares, está parcialmente contraída, por la contracción de las células del músculo liso vascular (MLV). Si todos los microvasos se dilataran totalmente debido a la relajación de sus miocitos lisos, la presión arterial se desplomaría. En una persona en bipedestación, el flujo sanguíneo cerebral sería inadecuado, y sufriría un desmayo o lipotimia. Existe un conflicto constante entre la regulación de la resistencia vascular para mantener la presión arterial y la regulación necesaria para permitir que cada tejido reciba el riego sanguíneo suficiente para mantener su metabolismo. Si esta regulación se viera afectada, la presión arterial media se preservaría, si fuera necesario, mediante un aumento de la resistencia arterial a expensas de la disminución del flujo sanguíneo a la mayoría de los órganos, conservándose el flujo al corazón y al cerebro. Los órganos sobreviven a este conflicto extrayendo más oxígeno y nutrientes de la sangre que logra entrar en los microvasos.

L

ELEMENTOS DEL SISTEMA CAPILAR Se considera que la microvasculatura (fig. 15-1) empieza en el punto en el que las arterias más pequeñas penetran en los órganos y finaliza en el punto en el que las venas más pequeñas, las vénulas, emergen de los órganos. En medio, se encuentran arterias microscópicas, las arteriolas y los capilares. Según el tamaño del animal, las arteriolas de mayor tamaño tienen un diámetro interno de 100 μm a 400 μm, y en las vénulas más grandes el diámetro es de 200 μm a 800 μm. Las arteriolas se dividen en vasos cada vez más pequeños, de forma que cada parte del tejido tiene sus propios microvasos específicos.

El control de la resistencia vascular periférica total se produce en la microvasculatura arterial Como se explica en el capítulo 11, las grandes arterias tienen una escasa resistencia a la circulación sanguínea y actúan fundamentalmente como conductos. A medida que se acercan al órgano que irrigan, se dividen en muchas arterias pequeñas, tanto dentro del órgano, como fuera, justo antes de penetrar en el mismo. En la mayoría de los órganos, estas pequeñas arterias, que tienen un diámetro entre 500 μm y 1 000 μm, controlan alrededor del 30% al 40% de la resistencia vascular total. Estas pequeñísimas arterias, junto con las arteriolas de la microcirculación, constituyen los vasos sanguíneos de resistencia; juntas regulan aproximadamente el 70% al 80% de la resistencia vascular total; el resto de la resistencia queda dividido a partes prácticamente iguales entre los lechos capilares y las vénulas. La constricción tónica de las pequeñas arterias y arteriolas mantiene la resistencia vascular relativamente elevada en los órganos. La constricción se debe a la liberación de noradrenalina por parte del sistema nervioso simpático, por un mecanismo miógeno intrínseco del músculo liso (que se expondrá más adelante) y por otros factores químicos y físicos que están activos en las células musculares lisas.

Figura 15-1. Representación esquemática de los componentes de la microvasculatura. Las arteriolas controlan el flujo sanguíneo en una zona del tejido y, junto con los esfínteres precapilares, regulan la distribución del flujo dentro de la red capilar.

La mayoría de las arteriolas, grandes o pequeñas, son tubos de células endoteliales rodeadas por una membrana basal de tejido conectivo, una capa única o doble de células de MLV, y una capa exterior fina compuesta de células de tejido conectivo, axones nerviosos y mastocitos. Cuando están totalmente relajados, los miocitos lisos arteriolares tienen una longitud de 70 μm a 90 μm. Los miocitos están anclados en la membrana basal y entre sí, de forma que cualquier modificación en su longitud cambia el diámetro del vaso. Un único miocito no puede circundar completamente un vaso de mayor tamaño, pero sí rodear otro más pequeño (casi dos veces). Los MLV se envuelven alrededor de las arteriolas en un ángulo aproximado de 90° con respecto al eje longitudinal del vaso. Esta disposición es eficiente, porque la tensión generada por el MLV puede dirigirse casi totalmente hacia el mantenimiento o la variación del diámetro del vaso frente a la presión de la sangre que circula por éste. En la mayoría de los órganos, los miocitos arteriolares actúan aproximadamente a la mitad de su longitud máxima. Si se relajan por completo, el diámetro del vaso puede casi duplicarse para aumentar considerablemente el flujo sanguíneo, porque éste aumenta en relación con la cuarta potencia del radio del vaso. Cuando los miocitos se contraen, las arteriolas se estrechan y, con una estimulación intensa, estas últimas pueden cerrarse (literalmente) durante breves períodos. La regulación de la resistencia vascular por las arterias más pequeñas y todas las arteriolas es fundamentalmente responsable de la regulación del flujo sanguíneo de los órganos. El radio del vaso viene determinado por el gradiente de presión transparietal y la tensión de la pared, como lo expresa la ley de Laplace (v. cap. 11). Las modificaciones de la tensión de la pared creada por los miocitos lisos arteriolares alteran directamente el radio del vaso y, por lo tanto, la resistencia vascular. La mayoría de las arteriolas pueden dilatarse entre un 60% y un 100% con respecto a su diámetro

en reposo, y son capaces de mantener una constricción del 40% al 50% durante períodos prolongados debido a las propiedades del estado de cierre del MLV (v. cap. 8, Músculo esquelético y liso). Por consiguiente, los vasos sanguíneos microscópicos tienen la capacidad de soportar grandes disminuciones y aumentos de la resistencia vascular y del flujo sanguíneo en los órganos. Por ejemplo, durante el ejercicio, el flujo sanguíneo en el músculo esquelético puede aumentar hasta 20 veces, y el flujo sanguíneo en la misma vasculatura puede reducirse hasta un 20% o un 30% de lo normal durante aumentos reflejos en la actividad nerviosa simpática.

En los capilares se produce el intercambio de agua y de materiales entre la sangre y los tejidos La mayor parte del intercambio entre la sangre y las células de los tejidos se produce en los capilares. A ellos llegan las arteriolas más pequeñas, las arteriolas terminales, y de ellos salen las vénulas más pequeñas, las vénulas poscapilares, que recogen el flujo que emerge de los capilares. Un capilar es un tubo formado por células endoteliales y rodeado de una membrana basal compuesta de tejido conectivo denso (fig. 15-2). En los mamíferos los capilares no tienen MLV, y son incapaces de variar de forma apreciable su diámetro interior. Es posible que los pericitos (células de Rouget), que se localizan alrededor de la parte exterior de la membrana basal, sean una forma primitiva de MLV y añadan integridad estructural al capilar. Con sus diámetros internos de unos 4 μm a 8 μm, los capilares son los vasos más pequeños del aparato vascular. Aunque su diámetro es pequeño y por separado tienen una gran resistencia vascular, la disposición en paralelo de muchos miles de capilares por milímetro cúbico de tejido reduce al mínimo su resistencia colectiva. Sin embargo, la luz de los capilares es tan diminuta que, para poder pasar, los eritrocitos se ven obligados a plegarse de forma parecida a un paracaídas y, aun así, llenan toda la luz del capilar. El pequeño diámetro y la fina pared endotelial reducen al mínimo la vía de difusión para las moléculas desde el núcleo del capilar hasta el tejido que está inmediatamente fuera del vaso. De hecho, la vía de difusión es tan corta que la mayoría de los gases e iones inorgánicos pueden pasar a través de la pared capilar en menos de 2 ms.

Las moléculas pasan entre las células endoteliales de los capilares y a través de ellas La función de intercambio de los capilares está íntimamente vinculada a la estructura de sus células endoteliales y su membrana basal. Las moléculas liposolubles, como el oxígeno y el dióxido de carbono, pasan con facilidad a través de los componentes lípidos de las membranas de las células endoteliales, pero las hidrosolubles tienen que difundir por vías llenas de agua que se forman en la pared del capilar entre células endoteliales adyacentes. Esas vías, denominadas poros, no son agujeros cilíndricos, sino vías de paso complejas formadas por uniones intercelulares herméticas irregulares (fig. 15-2).

Figura 15-2. Capas del capilar de un mamífero. Las células endoteliales adyacentes se mantienen juntas gracias a uniones intercelulares herméticas, que presentan aberturas ocasionales. Las moléculas hidrosolubles pasan a través de poros formados donde estas uniones son imperfectas. La formación de vesículas y la difusión de moléculas liposolubles a través de las células endoteliales proporcionan otras vías de intercambio.

En los capilares, las uniones intercelulares herméticas adyacentes presentan suficientes espacios abiertos como para que existan poros llenos de agua que permiten la difusión de pequeñas moléculas. Los poros están parcialmente llenos de una matriz de fibras pequeñas de tamaño inferior a un micrómetro. La posible importancia de esta matriz de fibras está en que actúa tamizando parcialmente las moléculas que se acercan a un poro lleno de agua. La combinación de la matriz de fibras y los pequeños espacios en la membrana basal y entre las células endoteliales explica por qué las paredes de los vasos se comportan como si sólo alrededor del 1% de la superficie total estuviera disponible para el intercambio de moléculas hidrosolubles. La mayoría de los poros sólo permiten el paso a través de la pared del vaso de las moléculas de radio inferior a 3-6 nm. Estos diminutos poros sólo permiten que pase agua, iones inorgánicos, glucosa, aminoácidos, y solutos similares pequeños e hidrosolubles; rechazan las moléculas grandes como la albúmina sérica y las proteínas globulares, así como los componentes celulares de la sangre. Existe una cantidad limitada de poros grandes, o quizá defectos, que permiten el paso por la pared del capilar de prácticamente todas las moléculas de gran tamaño del plasma sanguíneo. Aunque son pocos, son suficientes como para que cada día casi todas las moléculas de albúmina sérica se escapen del sistema cardiovascular.

La porosidad de los capilares no es la misma en todos los órganos. Los del encéfalo y la médula espinal tienen uniones intercelulares herméticas prácticamente continuadas entre las células endoteliales adyacentes; por lo tanto, a través de sus paredes sólo pasan las moléculas hidrosolubles más diminutas. Los capilares del músculo cardíaco y del músculo esquelético también tienen una porosidad relativamente escasa para el agua y las pequeñas moléculas hidrosolubles. Por el contrario, los capilares del intestino, el hígado y el glomérulo renal tienen una gran capacidad para transportar agua, mientras que los del bazo y la médula ósea tienen poros capilares de tal tamaño que permiten el paso de elementos celulares entre la sangre y los órganos mencionados. Una vía alternativa para las moléculas hidrosolubles a través de la pared de los capilares son las vesículas endoteliales (fig. 15-2). En cada lado de la pared capilar se forman, por pinocitosis, vesículas unidas a la membrana; la exocitosis se produce cuando la vesícula alcanza el lado opuesto de la célula endotelial. Las vesículas parecen migrar al azar entre los lados luminal y abluminal (fuera de la luz) de la célula endotelial. Incluso las moléculas de mayor tamaño atraviesan el capilar de este modo. Sigue sin estar clara la importancia que tiene el transporte por las vesículas dentro del proceso general de intercambio transcapilar. En alguna ocasión, se ha observado que existen vesículas continuas conectadas entre sí que «puentean» la célula endotelial. Este canal abierto podría ser un error aleatorio o una estructura con un propósito concreto, pero en cualquiera de los dos casos funcionaría como un gran poro que permitiría la difusión de moléculas de gran tamaño.

Las vénulas recogen la sangre de los capilares y actúan como depósito o reservorio Tras pasar por los capilares, la sangre entra en las vénulas, que son tubos de células endoteliales que suelen estar rodeadas por una única capa de MLV. En general, los miocitos vasculares de las vénulas tienen un diámetro mucho menor que las arteriolas, pero una mayor longitud. El tamaño del músculo podría reflejar el hecho de que las vénulas no necesitan una pared muscular poderosa, porque actúan a presiones intravasculares de 10-16 mm Hg, en comparación con los 30-70 mm Hg de las arteriolas. Las vénulas más pequeñas son «únicas» porque son más permeables que los capilares a las moléculas grandes y pequeñas. Esta mayor permeabilidad parece deberse a que las uniones intercelulares herméticas entre las células endoteliales adyacentes de las vénulas tienen poros o interrupciones más frecuentes y de mayor tamaño. Es probable que gran parte del intercambio de grandes moléculas hidrosolubles se produzca a medida que la sangre pasa por las vénulas pequeñas. La permeabilidad de esta microvasculatura venular puede verse afectada por sustancias locales como, por ejemplo, la histamina, que aumentan esa permeabilidad. Esto es parte del mecanismo responsable de la acumulación de líquido en los tejidos locales durante las reacciones alérgicas. Las vénulas son un componente importante del sistema de reserva de sangre de la circulación venosa. En reposo, aproximadamente las dos terceras partes del volumen total de sangre se encuentra dentro del sistema venoso, y quizá más de la mitad de este volumen está en el interior de las vénulas. Aunque la sangre circula dentro del reservorio venoso, se mueve lentamente, de forma muy parecida al agua que es depositada en una presa fluvial. Si el radio de la vénula aumenta o disminuye, el volumen de sangre tisular puede variar hasta 20 ml/kg de tejido; por lo tanto, en una persona de 70 kg, el volumen de sangre inmediatamente disponible para la circulación aumentaría en más de 1 l. Un cambio de tal magnitud en el volumen de sangre disponible es capaz de mejorar considerablemente el retorno venoso de la sangre al corazón tras una disminución del volumen sanguíneo por una hemorragia o por deshidratación. Por ejemplo, el volumen que suele extraerse a los donantes es de unos 500 ml, es decir, un 10% del volumen sanguíneo total. En general, no se producen efectos perjudiciales, en parte porque las vénulas y las venas recurren a las reservas para reponer el volumen de sangre circulante.

SISTEMA LINFÁTICO Los vasos linfáticos son microvasos que forman un sistema de tubos endoteliales sencillos conectados entre sí dentro de los tejidos. No transportan sangre, sino líquido, proteínas séricas, lípidos e incluso sustancias extrañas desde los espacios intersticiales hacia la circulación. La recogida de líquido linfático de los órganos es importante porque cada día se filtra desde la sangre hacia los tejidos un volumen de líquido igual al volumen plasmático. El tubo digestivo, el hígado y la piel poseen los sistemas linfáticos más extensos. La red linfática también es amplia en la circulación pulmonar, donde es esencial evitar la acumulación de agua para facilitar el transporte adecuado de gases entre el entorno y la sangre de ese órgano. Por el contrario, es posible que el sistema nervioso central no contenga vaso linfático alguno. El sistema linfático empieza típicamente en tubos con un extremo cerrado, o extremo ciego, que drenan en la red de vasos linfáticos conectados entre sí (fig. 15-3). Los vasos linfáticos confluyen en vasos colectores cada vez más evolucionados y de mayor tamaño. Estos vasos, que se encuentran en el tejido, y los vasos linfáticos macroscópicos, que se localizan por fuera de los órganos, tienen células contráctiles similares a los MLV. En los tejidos conectivos del mesenterio y la piel, incluso los vasos y los extremos ciegos linfáticos más sencillos se contraen espontáneamente, quizá por la contracción de las células endoteliales. Además, si el extremo ciego o el vaso linfático no pueden contraerse, la compresión externa de estas estructuras por los movimientos del órgano (p. ej., movimientos intestinales o contracciones de los músculos esqueléticos) modifica el tamaño de los vasos.

Los vasos linfáticos recogen de forma mecánica el líquido procedente del tejido intercelular En todos los sistemas y aparatos orgánicos se filtra más líquido del que absorben los capilares, y las proteínas plasmáticas difunden por los espacios intersticiales a través del sistema de grandes poros. Al retirar el líquido, los vasos linfáticos recogen también las proteínas. Esta función es esencial, porque la mayor concentración de proteínas en el plasma con respecto a la que existe en el intersticio ayuda a retener agua en el aparato vascular (v. más adelante). La capacidad de los vasos linfáticos para modificar su diámetro es importante para la formación de linfa y la extracción de proteínas, tanto si se inicia por la contracción del vaso linfático como por las fuerzas de compresión que se generan dentro de un órgano contráctil. En los vasos linfáticos más pequeños y, hasta cierto punto en los mayores que están en un tejido, las células endoteliales se superponen en lugar de fundirse, como sucede en los capilares. Las partes superpuestas de las células están unidas a filamentos de anclaje, que se extienden dentro del tejido (fig. 15-3). Cuando los vasos linfáticos se relajan después de una compresión o contracción, los filamentos de anclaje se estiran separando los bordes libres de las células endoteliales. Las aberturas que se forman en este proceso permiten que el líquido tisular y las moléculas que lleva entren fácilmente en los vasos linfáticos. El movimiento de líquido desde el tejido hasta la luz del vaso linfático es pasivo. Cuando los vasos linfáticos se relajan de forma pasiva, la presión en la luz se vuelve ligeramente menor que la del espacio intersticial, y el líquido tisular entra en el vaso linfático. Una vez que el líquido intersticial está en un vaso linfático, se denomina linfa. Cuando el extremo ciego o el vaso linfático que lo sigue se contraen de forma activa, o sufren una compresión, las células superpuestas son mecánicamente selladas para retener la linfa. La presión que se genera dentro del vaso linfático fuerza a la linfa a pasar al segmento siguiente del sistema linfático, siguiendo la dirección del flujo linfático. Puesto que durante este proceso los filamentos de anclaje se estiran, las células superpuestas pueden separarse de nuevo cuando el vaso linfático se relaja, del mismo modo que una banda elástica regresa de golpe después de dejar de estirarla. Este ciclo de compresiónrelajación facilita la captación y el flujo del líquido desde el intersticio hacia el interior de los canales linfáticos. El ciclo aumenta en cuanto a frecuencia y energía cuando existe un exceso de agua en los vasos linfáticos, tanto si lo controlan los miocitos lisos linfáticos como las células endoteliales linfáticas contráctiles. Por el contrario, una cantidad menor de líquido en los vasos permite que éstos bombeen menos líquido. Este sencillo sistema de regulación asegura que las condiciones del líquido del medio intersticial del órgano sean las adecuadas.

Figura 15-3. Vasos linfáticos: estructura y funciones básicas. El ciclo de contracción y relajación de los extremos ciegos linfáticos (abajo) es el proceso fundamental que elimina el exceso de agua y proteínas plasmáticas de los espacios intersticiales. Las contracciones de los vasos linfáticos y los movimientos de los órganos generan las presiones a lo largo del sistema linfático.

La compresión activa y pasiva de los extremos ciegos y los vasos linfáticos proporciona también la fuerza necesaria para impulsar la linfa de regreso al lado venoso de la circulación sanguínea. Para mantener la corriente direccional de la linfa, tanto los extremos ciegos como los vasos linfáticos microscópicos, y también los grandes vasos linfáticos, poseen válvulas unidireccionales (fig. 15-3), que permiten que la linfa fluya sólo desde el tejido hacia los vasos linfáticos cada vez más grandes y, finalmente, a las grandes venas de la cavidad torácica. Las presiones linfáticas son de sólo unos mm Hg en los extremos ciegos y en los vasos más pequeños, y ascienden hasta 10 mm Hg a 20 mm Hg durante las contracciones de los vasos linfáticos de mayor tamaño. Esta progresión de menor a mayor de las presiones linfáticas es posible porque, cuando cada segmento linfático se contrae, crea una presión ligeramente más elevada que la del vaso linfático siguiente, y la válvula se abre momentáneamente para dejar salir linfa. Cuando el vaso linfático activado se relaja, la presión vuelve a ser menor que la del vaso siguiente, y la válvula linfática se cierra.

INTERCAMBIO DE MATERIALES ENTRE LA VASCULATURA Y LOS TEJIDOS El número cada vez mayor de vasos a través de las sucesivas ramificaciones del árbol arterial hasta llegar a los capilares y las vénulas produce un aumento espectacular del área de superficie de la microvasculatura. Este área viene determinada por la longitud, el diámetro y la cantidad de vasos. En el intestino delgado, por ejemplo, la superficie total de los capilares y las vénulas más pequeñas es superior a 10 cm2 por cada 1 cm3 de tejido. Esta gran extensión de capilares y de las vénulas más pequeñas es importante, porque a través de esos diminutos vasos se realiza el mayor intercambio de nutrientes, residuos y líquidos. El intercambio entre el líquido intersticial y los capilares se produce gracias a tres procesos: 1) difusión, 2) filtración y 3) transporte vesicular.

El transporte a través de los capilares se intensifica al aumentar su superficie colectiva y reducir las distancias de difusión de los capilares a las células El espaciado entre los microvasos de los tejidos determina la distancia que las moléculas deben difundir desde la sangre hasta el interior de las células tisulares. En el ejemplo de la figura 15-4 A, un solo capilar proporciona nutrientes a la célula. La densidad de los puntos en las diferentes localizaciones representa la concentración de las moléculas transportadas por la sangre hasta el interior de la célula. Obsérvese que, a medida que las moléculas se alejan del capilar, su concentración disminuye considerablemente, porque el volumen del que procede la difusión aumenta al cuadrado de la distancia. Además, el tiempo necesario para atravesar por difusión una distancia determinada aumenta de forma exponencial con respecto a la distancia (v. cap. 11). Así, si las células consumen las moléculas, la concentración de sustancia que rodea a la célula disminuirá espectacularmente si aumenta la distancia entre la célula y su capilar más cercano. El aumento del número de microvasos reduce las distancias de difusión desde un punto determinado en el interior de la célula hasta el capilar más próximo. Así se reduce al mínimo la dilución de las moléculas dentro de las células causada por amplias distancias de difusión. En cualquier momento en una situación de reposo, sólo alrededor del 40% al 60% de los capilares están perfundidos por eritrocitos en la mayoría de los órganos. Los capilares que no se utilizan contienen sangre, pero ésta no se mueve. Como muestra la figura 15-4 B y C, el aumento de la cantidad de capilares perfundidos con sangre en movimiento aumenta la concentración celular de moléculas derivadas de la sangre. Sin embargo, por este motivo, una disminución de la cantidad de capilares perfundidos con sangre amplía las distancias de difusión y disminuye el intercambio. Esto puede ocurrir si se estrechan mucho las arteriolas o si se destruyen capilares existentes, como sucede en la diabetes mellitus.

El transporte de solutos a través de los capilares se ve favorecido al aumentar la permeabilidad capilar y el gradiente de concentración a través de los capilares El medio más importante para el movimiento de solutos a través de las paredes capilares es la difusión. La ley de Fick (v. cap. 2, Membrana plasmática, transporte de membrana y potencial de membrana en reposo) establece que la velocidad de difusión de un soluto entre sangre y tejido es

donde Js es el movimiento neto del soluto (suele expresarse en mol/min por 100 g de tejido), PS es el coeficiente de permeabilidad de la superficie, y Cb y Ct son las concentraciones del soluto en sangre y tejido, respectivamente. El coeficiente PS está directamente relacionado con el coeficiente de difusión del soluto en la pared capilar y la superficie vascular disponible para el intercambio, e inversamente relacionado con la distancia de difusión. La superficie y la distancia de difusión están determinadas, en parte, por el número de microvasos con circulación sanguínea activa. El coeficiente de difusión es relativamente constante, salvo que los capilares estén dañados, porque depende de las propiedades anatómicas de la pared vascular (p. ej., tamaño y abundancia de los poros) y de la naturaleza química del material que difunde.

Figura 15-4. Efecto de la cantidad de capilares perfundidos sobre la concentración celular de moléculas transportadas por la sangre. En esta figura, los puntos representan las moléculas. A) Con un capilar, el lado izquierdo de la célula tiene una concentración baja. B) La concentración puede aumentar considerablemente si se perfunde un segundo capilar. C) La perfusión de tres capilares alrededor de la célula aumenta las concentraciones de moléculas transportadas por la sangre en toda la célula.

La cantidad de capilares perfundidos, así como las concentraciones de solutos en la sangre y los tejidos, cambian constantemente, y también se producen cambios crónicos. Por lo tanto, la distancia de difusión y la superficie para el intercambio pueden estar influidas por algunos acontecimientos fisiológicos. Esto también se aplica a las concentraciones en la sangre y los tejidos. En este contexto, el intercambio microvascular puede alterarse dinámicamente por muchos de estos acontecimientos. Por ejemplo, la densidad de los capilares perfundidos aumenta de forma significativa en el tejido metabólicamente activo, en comparación con el tejido en reposo, algo que se comprueba en los músculos en ejercicio o en la circulación intestinal durante la digestión. Es fundamental recordar que la velocidad de difusión también depende de la diferencia entre las concentraciones mayores y menores, y no de las concentraciones específicas. Por ejemplo, si la célula consume un soluto determinado, la concentración celular de ese soluto disminuirá y, para una concentración constante en el plasma, el gradiente de difusión aumentará, lo que incrementará la velocidad de difusión, siempre que al tejido le llegue un aporte adecuado de sangre. Si la célula deja de utilizar tanta cantidad de ese soluto en concreto, la concentración en la célula aumentará y la velocidad de difusión disminuirá.

Los aumentos de la permeabilidad vascular, del área de superficie o del flujo sanguíneo favorecen la difusión de pequeñas moléculas de la sangre A causa de las pérdidas y ganancias de moléculas por difusión a medida que la sangre pasa a través de los tejidos, la concentración de diversas moléculas en la sangre venosa puede ser muy diferente a la concentración en la sangre arterial. La extracción (E), o cociente de extracción, de material de la sangre que perfunde un tejido se calcula a partir de la concentración arterial (Ca) y venosa (Cv):

Si la sangre pierde material en el tejido, el valor de E es positivo y tiene un máximo de 1 si se elimina todo el material de la sangre arterial (Cv = 0). Un valor E igual a 0 indica que no se han producido ganancias ni pérdidas; un valor E negativo indica que el tejido ha aportado material a la sangre. La masa total de material perdido o ganado por la sangre se calcula como

donde E es la extracción,

es la circulación sanguínea y Ca es la concentración arterial. Aunque esta ecuación es útil

para calcular la cantidad total de material intercambiado entre el tejido y la sangre, no permite una determinación directa de cómo los cambios en la permeabilidad vascular y en la superficie de intercambio influyen sobre el proceso de extracción. La extracción puede estar relacionada con la permeabilidad (P) y el área de superficie (A) disponible para el intercambio, así como el flujo sanguíneo ( ):

La e es la base del sistema natural de logaritmos. Esta ecuación pronostica que la extracción aumenta cuando la permeabilidad o la superficie de intercambio aumentan, o el flujo sanguíneo disminuye. La extracción disminuye cuando se reducen la permeabilidad y la superficie de intercambio, o aumenta el flujo sanguíneo. Por consiguiente, los cambios inducidos fisiológicamente en la cantidad de capilares perfundidos, que alteran la superficie, y las modificaciones en el flujo sanguíneo son importantes factores determinantes de los procesos de intercambio. El efecto inverso del flujo sanguíneo sobre la extracción se produce porque, si el flujo aumenta, queda menos tiempo para el intercambio. Por el contrario, una ralentización del flujo permite más tiempo para el intercambio. El flujo sanguíneo y la superficie total perfundida suelen cambiar en la misma dirección, si bien en cantidades relativas diferentes. Por ejemplo, en general, la superficie puede, como mucho, duplicarse o reducirse aproximadamente la mitad; sin embargo, el flujo sanguíneo puede triplicarse o quintuplicarse, e incluso aumentar más, en algunos tejidos (como los músculos esqueléticos durante el ejercicio), o disminuir alrededor de la mitad en muchos órganos, y seguir manteniendo tejido viable. El efecto neto es que, en la mayoría de los órganos, la extracción rara vez aumenta a más del doble o se reduce a la mitad con respecto al valor en reposo. Éste sigue siendo un intervalo importante, porque los cambios en la extracción compensan la disminución del flujo sanguíneo o estimulan el intercambio cuando el flujo aumenta. Transporte limitado por difusión y por el flujo La difusión pasiva simple es el proceso más importante por el que los nutrientes y los metabolitos atraviesan la barrera capilar. Los gases, las pequeñas moléculas liposolubles, el agua, los glúcidos simples y los iones difunden tan rápidamente por los capilares que su transporte desde éstos a los tejidos o viceversa no está limitado, por la capacidad que tienen de difundir por todo el tejido. Su transporte sólo está limitado por la velocidad de entrega en los capilares desde la circulación sanguínea que perfunde la red capilar. Así pues, se dice que el transporte de estas sustancias por la red capilar se produce mediante un transporte limitado por el flujo. Las moléculas lipófobas de mayor tamaño, como la sacarosa, los polisacáridos y las proteínas, ven dificultada su capacidad de difusión por la membrana capilar o los poros y, por lo tanto, la difusión limita la velocidad de su transporte hacia los capilares o fuera de ellos. Este fenómeno se denomina transporte limitado por difusión. La difusión de una sustancia a través del capilar es proporcional a la diferencia de concentración dentro y fuera del vaso, e inversamente proporcional a la distancia sobre la que debe producirse la difusión. En las sustancias difundibles cuyo transporte está limitado por el flujo, el aumento del flujo sanguíneo incrementa la concentración real de una sustancia en el capilar y acelera su difusión hacia fuera; es decir, cuanto más rápido se transportan los materiales al capilar, con respecto a su difusión hacia el exterior del mismo, mayor será la concentración de la sustancia en su interior. En condiciones patológicas, las sustancias que, por lo demás, presentan un transporte limitado por el flujo pueden pasan a estar limitadas por la difusión. Esto sucede cuando las distancias de difusión entre los capilares y las células se vuelven demasiado grandes como para permitir el intercambio rápido de materiales, como se observa en los pulmones cuando el transporte de oxígeno, que normalmente es muy difundible, se ve alterado por una infección o una acumulación de líquido en el intersticio pulmonar. Este fenómeno también puede producirse en cualquier otro órgano cuando la cantidad de capilares perfundidos disminuye radicalmente (por flujo escaso, coágulos sanguíneos, etc.), aumentando así la distancia entre las células tisulares y los capilares más cercanos con flujo sanguíneo.

La interacción entre las fuerzas hidrostáticas y oncóticas netas determina la dirección neta del intercambio de líquidos en los capilares Para forzar el paso de la sangre por la microvasculatura, el corazón bombea hacia el sistema arterial elástico y proporciona la presión necesaria para mover la sangre. Esta presión hemodinámica, o hidrostática, aunque es absolutamente necesaria, favorece el filtrado presurizado de agua a través de los poros, porque la presión hidrostática del lado del poro en el que hay sangre es mayor que en el lado en que hay tejido. Con excepción de los riñones, la presión hidrostática capilar de los órganos es máxima en el extremo arteriolar del capilar y desciende hasta su valor mínimo en el extremo venular. Normalmente, la presión hidrostática capilar es de unos 40 mm Hg en el extremo arteriolar y de aproximadamente 15 mm Hg en el extremo venular. La presión capilar promedio difiere según el órgano, y oscila entre 15 mm Hg en los capilares de las vellosidades intestinales a 55 mm Hg en el glomérulo renal. La presión hidrostática intersticial oscila entre valores ligeramente negativos y 8 mm Hg a 10 mm Hg. La defensa principal frente a una filtración excesiva de líquido desde los capilares es la presión coloidosmótica, también llamada presión oncótica del plasma, que generan las proteínas plasmáticas que no suelen poder atravesar el endotelio capilar. Debido a que la concentración de proteínas en el intersticio es menor que la del plasma, existe una fuerza oncótica neta que «introduce» agua en los capilares. Desde el punto de vista conceptual, la presión coloidosmótica es similar a las presiones osmóticas de las moléculas pequeñas en cuanto a que ambas dependen principalmente de la cantidad de moléculas en la solución. La proteína plasmática que más contribuye a la presión oncótica de los capilares es la albúmina sérica, porque es la que tiene la concentración molar más elevada de todas las proteínas plasmáticas. La presión coloidosmótica de las proteínas plasmáticas suele estar entre 18 mm Hg y 25 mm Hg

en los mamíferos. En el organismo como un todo, esta fuerza oncótica neta hacia dentro no equilibra la diferencia de presión hidrostática neta hacia fuera. Por lo tanto, existe una fuerza total ligeramente positiva para el filtrado de líquido hacia el exterior de los capilares. La mayoría de los órganos fabrican linfa continuamente, lo que apoya la idea de que las presiones de filtrado capilar y venular son generalmente mayores que las presiones de absorción. Es probable que en la mayoría de los órganos el equilibrio de presiones sea de +1 mm Hg a +2 mm Hg hacia el exterior del capilar. No obstante, esto no siempre es así en cada capilar del organismo. Algunos capilares pueden ser reabsorbedores netos de agua, otros filtrar en toda su longitud, mientras que otros pueden ser capaces de filtrar en su extremo arteriolar y reabsorber en su extremo venular, dependiendo de las presiones hidrostáticas existentes en ambas localizaciones. Según las presiones hidrostática capilar y coloidosmótica plasmática medidas directamente, los capilares de los músculos esqueléticos filtran ligeramente todo el tiempo a través de toda su longitud, mientras que las menores presiones capilares de la mucosa intestinal y del encéfalo favorecen principalmente la absorción en toda la longitud de los capilares.

Los efectos de la presión hidrostática y oncótica de los capilares sobre el flujo de líquido son contrarrestados por estas presiones en el intersticio Una pequeña cantidad de proteínas plasmáticas penetra en el espacio intersticial; estas proteínas y, posiblemente, las propias del espacio, crean la presión coloidosmótica de los tejidos. Esa presión de 2 mm Hg a 5 mm Hg compensa parte de la presión osmótica coloidal del plasma. De algún modo, se trata de una presión de filtrado que se opone a la presión coloidosmótica de la sangre. La presión hidrostática del lado tisular de los poros endoteliales es la presión hidrostática tisular, que está determinada por el volumen de agua que hay en el espacio intersticial y la distensibilidad del tejido. La presión hidrostática tisular puede aumentar por la compresión del órgano, como sucede en el músculo durante su contracción. En diversos tejidos en estado de reposo, esta misma presión es objeto de controversia. A lo mejor, la presión tisular es entre ligeramente inferior a la presión atmosférica (negativa) y ligeramente positiva (< +3 mm Hg) durante la hidratación normal del espacio intersticial, y se vuelve positiva cuando hay un exceso de agua en el espacio intersticial. La presión hidrostática tisular es una fuerza de filtrado cuando es negativa y una fuerza de absorción cuando es positiva. Si se elimina el agua del espacio intersticial, la presión hidrostática se vuelve negativa (fig. 15-5). Si en el espacio intersticial se añade una cantidad importante de agua, la presión hidrostática aumenta. La bipedestación también produce presiones hidrostáticas capilares altas debido al efecto de la gravedad sobre la sangre de los vasos arteriales y venosos, y el resultado es un exceso de filtración. Existe, no obstante, un margen de seguridad en un amplio intervalo de volúmenes de líquido tisular (fig. 15-5), y se evita la excesiva hidratación de los tejidos. La capacidad de los tejidos para permitir cambios sustanciales en el volumen intersticial con pequeños cambios en la presión indica que el espacio intersticial es distensible. Como regla general, pueden retirarse unos 500 ml a 1 000 ml de líquido del espacio intersticial de todo el organismo para ayudar a reponer las pérdidas de agua debidas al sudor, la diarrea, los vómitos o hemorragias.

Figura 15-5. Variaciones en la presión hidrostática tisular a medida que se altera el volumen de líquido intersticial. En condiciones normales, la presión tisular es ligeramente negativa (subatmosférica), pero un aumento del volumen puede hacer que se vuelva positiva. Si el volumen del líquido intersticial supera el «intervalo de seguridad», existirán presiones hidrostáticas tisulares elevadas y edema. La deshidratación tisular puede causar presiones hidrostáticas tisulares negativas.

La ecuación de Starling-Landis cuantifica el flujo de líquido por los capilares A finales del siglo xix, el fisiólogo inglés Ernest Starling propuso por primera vez la participación de las presiones hidrostática y coloidosmótica en la determinación del movimiento de líquidos a través de los capilares. En la década de 1920, el fisiólogo estadounidense Eugene Landis consiguió probar experimentalmente la hipótesis de Starling. La relación se define para un capilar único por medio de la ecuación de Starling-Landis:

donde JV es el volumen neto de líquido que se mueve a través de la pared capilar por unidad de tiempo (μm3/min). Kh es la conductividad hidráulica del agua, que es la permeabilidad de la pared capilar para los líquidos, y que también

puede definirse como la facilidad con que el agua atraviesa la pared capilar. K h se expresa como (μm3/min)/mm Hg (μm2 de área de superficie capilar por minuto por mm Hg de diferencia de presión). El valor de Kh se multiplica por cuatro entre el extremo arterial y el venoso de un capilar típico. A es el área de superficie vascular, P c es la presión hidrostática capilar y Pt es la presión hidrostática tisular. COP p y COPt representan las presiones coloidosmóticas del plasma y de los tejidos, respectivamente, y σ es el coeficiente de reflexión para las proteínas plasmáticas. Se incluye este coeficiente porque la pared microvascular es ligeramente permeable a las proteínas plasmáticas, y evita la expresión completa de las dos presiones coloidosmóticas. El valor de σ es 1 cuando las moléculas no pueden atravesar la membrana (se «reflejan» en un 100%), y 0 cuando la atraviesan libremente (no se reflejan). Los valores típicos de σ para las proteínas plasmáticas de la microvasculatura superan 0,9 en la mayoría de los órganos, excepto el hígado y el bazo, que tienen capilares permeables a las proteínas del plasma. El coeficiente de reflexión suele ser relativamente constante, pero puede disminuir notablemente debido a hipoxia, procesos inflamatorios y lesiones tisulares. Esto produce un aumento del filtrado de líquidos, porque la capacidad efectiva de retención de líquidos de la presión coloidosmótica disminuye cuando la pared vascular se vuelve más permeable a las proteínas del plasma. Es difícil extrapolar la filtración o la absorción de líquidos de un solo capilar al intercambio de líquidos en todo un tejido. En el interior de los órganos existen variaciones regionales en las presiones de la microvasculatura, posible filtración y absorción de líquidos en vasos que no son los capilares, así como variaciones inducidas fisiológica y patológicamente en la superficie disponible para el intercambio capilar. Por lo tanto, en todos los órganos, se utiliza una medición del movimiento total de líquidos con respecto a la masa del tejido. Para tener en cuenta las diversas conductividades hidráulicas y las superficies totales de todos los vasos participantes, se determina el volumen (en ml) del líquido desplazado por minuto para un cambio de 1 mm Hg en la presión de filtración capilar neta por cada 100 g de tejido. Este valor se denomina coeficiente de filtración capilar (CFC), aun cuando es probable que también se produzca intercambio de líquidos en las vénulas. Los valores de CFC en tejidos como el músculo esquelético y el intestino delgado suelen situarse en el intervalo de 0,025-0,16 (ml/min)/mm Hg por cada 100 g. El CFC sustituye a las variables conductividad hidráulica (Kh) y superficie capilar (A) combinadas en la ecuación de Starling-Landis que se aplica a la filtración en un capilar único. El CFC puede cambiar si se altera la permeabilidad a los líquidos, la superficie (determinada por la cantidad de microvasos perfundidos) o ambas. Por ejemplo, durante la absorción de los alimentos por parte del intestino, especialmente los lípidos, aumenta tanto la permeabilidad capilar para los líquidos como la superficie perfundida. Por lo tanto, el CFC aumenta de forma muy considerable. Por el contrario, en la vasculatura de los músculos esqueléticos, el CFC aumenta sobre todo por el incremento del área de superficie de los capilares perfundidos durante el ejercicio, mientras que sólo se producen pequeños aumentos de la permeabilidad a los líquidos. Las diferencias en las presiones hidrostática y coloidosmótica en las paredes de los capilares, denominadas fuerzas de Starling, causan el movimiento de solutos, junto con el agua, hacia los espacios intersticiales. Sin embargo, estos movimientos de solutos suelen ser escasos y contribuir de forma mínima a la nutrición de los tejidos. La mayor parte de los solutos transferidos a los tejidos se desplazan a través de las paredes capilares por difusión simple, y no por la cantidad de flujo de líquido.

La presión hidrostática capilar se altera por modificaciones en la resistencia precapilar y poscapilar, y en la presión arteriolar y venular Los procesos fisiológicos normales del organismo no controlan la presión coloidosmótica del plasma, la presión hidrostática tisular ni la presión coloidosmótica tisular. Por lo tanto, la manipulación de estos parámetros no es útil para regular la filtración y la reabsorción de líquido en el capilar. Esta regulación se consigue mediante el ajuste de la presión hidrostática de los capilares. La presión capilar (Pc) está influida por cuatro variables principales: las resistencias precapilar (Rpre) y poscapilar (Rpos), y las presiones arterial (Pa) y venosa (Pv). Las resistencias precapilar y poscapilar pueden calcularse a partir de la presión disipada a través de las regiones vasculares respectivas dividida por el flujo sanguíneo tisular total ( ), que es básicamente igual para ambas regiones:

En la mayoría de las vasculaturas orgánicas, la Rpre es tres a seis veces mayor que la Rpos, lo que tiene un efecto importante en la Pc. Para probar el efecto de las resistencias precapilar y poscapilar sobre la presión capilar se usan las ecuaciones de las resistencias para resolver el flujo sanguíneo:

Las dos ecuaciones a la derecha del término flujo se pueden resolver en el caso de la presión capilar:

Esta ecuación indica que es el cociente entre la resistencia poscapilar (Rpos) y la precapilar (Rpre), más que la magnitud absoluta de cualquiera de las resistencias, lo que determina el efecto de la presión arterial (Pa) sobre la presión capilar (Pc). También muestra que la presión venosa (P v) influye considerablemente sobre la Pc y que el denominador influye sobre ambos efectos de la presión. En un cociente típico entre resistencia poscapilar y precapilar de 0,16:1, el denominador será 1,16, lo que permite que el 80% de un cambio en la Pv vuelva a reflejarse en los capilares. La presión hidrostática capilar aumenta con la dilatación arteriolar que acompaña al incremento del metabolismo tisular. Al aumentar este metabolismo, el cociente entre resistencia poscapilar y precapilar también aumenta, porque la resistencia precapilar disminuye más que la poscapilar. Debido a que el equilibrio de las presiones hidrostática y coloidosmótica suele ser de −2 mm Hg a +2 mm Hg, un aumento de 10 mm Hg a 15 mm Hg en la presión capilar durante la vasodilatación máxima puede provocar un enorme incremento de la filtración que, asociado a la dilatación microvascular, suele asociarse a un gran aumento de la producción de linfa, que elimina el exceso de líquido tisular. Cuando la estimulación del sistema nervioso simpático causa un importante aumento de la resistencia precapilar y un incremento proporcionalmente menor de la resistencia poscapilar, la presión capilar puede descender hasta 15 mm Hg y, por lo tanto, aumentar mucho la absorción del líquido tisular. Este proceso es un mecanismo compensador importante que el organismo utiliza para combatir las primeras fases del shock circulatorio (v. cap. 17, Mecanismos de control en la función circulatoria).

El edema dificulta el transporte por difusión a través de los capilares Las modificaciones de la presión hidrostática capilar y de la concentración de proteínas plasmáticas influyen profundamente en la filtración de los capilares. La presión hidrostática que interviene en el intercambio de líquidos a través del capilar depende del modo en que la microvasculatura disipa las presiones arterial y venosa predominantes. Como se ha observado anteriormente, una determinada interacción de estas variables puede con llevar una filtración importante en los capilares. Aunque la concentración de proteínas plasmáticas no varía en espacios breves de tiempo, su valor circulante viene determinado fundamentalmente por la velocidad de la síntesis proteica en el hígado, donde se forma la mayor parte del plasma. Los trastornos que afectan a la síntesis de albúmina o promueven la pérdida de ésta causan una reducción de la concentración de proteínas plasmáticas, una disminución de la presión coloidosmótica del plasma y una filtración excesiva de líquidos en los capilares. El edema es una afección en la que hay una acumulación excesiva de líquido en el interior de los espacios tisulares. La aparición de edema en la cavidad abdominal, lo que se conoce como ascitis, puede permitir que se acumulen grandes cantidades de líquido en esa cavidad y la distiendan globalmente. El edema dificulta el transporte en los capilares porque provoca un aumento de las distancias de difusión entre ellos y las células de los tejidos. Además, el edema puede causar colapso circulatorio si el líquido edematoso proviene de una pérdida de volumen plasmático. Cualquier anomalía que provoque un exceso de filtración de líquidos en los capilares o que dificulte su transporte a través de los canales linfáticos causará edema (fig. 15-6). Por ejemplo: una de las causas más habituales de la formación de edema es la pérdida de proteínas del plasma, especialmente de albúmina. Cuando las concentraciones de albúmina disminuyen por debajo de 2,5 g/100 ml, aparece edema. Esto es habitual en las enfermedades en las que el hígado es incapaz de producir albúmina, o en las nefropatías en las que la albúmina y otras proteínas se pierden por la orina. En las quemaduras, al destruirse la integridad de los capilares, aparece edema porque la permeabilidad capilar aumenta, los vasos dañados pierden albúmina y existe vasodilatación inflamatoria. La urticaria, que es una forma de edema localizado asociado a reacciones alérgicas, se debe a un aumento de la permeabilidad capilar y de las vénulas, y de la dilatación de las arterias, todo ello causado por la liberación de histamina durante la respuesta alérgica. Otra causa frecuente de edema es la obstrucción de las venas, generalmente por la formación de coágulos sanguíneos después de una cirugía; también lo es la obstrucción de los canales linfáticos en los ganglios linfáticos por infecciones.

REGULACIÓN DE LA RESISTENCIA DEL SISTEMA CAPILAR Los MLV que rodean las arteriolas y las vénulas responden a una gran variedad de estímulos físicos y químicos que alteran el diámetro y la resistencia de los microvasos. Se considerarán aquí los diversos estados físicos y químicos de los tejidos que afectan al estado contráctil de los MLV y, por lo tanto, a la resistencia de la microvasculatura.

La regulación miógena causa la contracción de las arteriolas en respuesta a una presión intravascular elevada Los MLV son capaces de contraerse rápidamente cuando se estiran y, a la inversa, pueden relajarse activamente cuando se acortan de forma pasiva. Este proceso, denominado regulación miógena, se activa al aumentar o disminuir la presión de la microvasculatura. Los mecanismos miógenos son extremadamente rápidos, y parece que pueden ajustarse a los cambios de presión más veloces. De hecho, los MLV pueden contraerse o relajarse cuando la carga sobre el músculo aumenta o disminuye, respectivamente, sin producir ningún cambio en la longitud de éste. Se sabe que estas respuestas duran tanto como la presencia del estímulo inicial, salvo que la vasoconstricción reduzca el flujo sanguíneo hasta el extremo de que el tejido sufra una hipoxia grave.

Figura 15-6. Salida de agua desde el capilar hacia un vaso linfático. Los factores que aumentan el flujo linfático o favorecen la formación de edema se enumeran en la figura.

Aún no se comprenden a la perfección los mecanismos celulares responsables de la regulación miógena, pero existen varias posibilidades. El primer mecanismo es un canal selectivo para el ión calcio que se abre en respuesta al aumento del estiramiento o la tensión de la membrana. En los MLV existen canales de calcio activados por el estiramiento, que son diferentes de los activados por receptores o los regulados por voltaje. La contracción de los MLV es sensible a la concentración externa de calcio. Al añadir al citoplasma calcio procedente del líquido extracelular a través de los canales de membrana, se activaría el miocito liso y se produciría una contracción. Por el contrario, si se limitara la entrada de calcio por los canales, se permitiría que las bombas de calcio eliminaran iones calcio del citoplasma, favoreciendo la relajación. El segundo de los mecanismos que supuestamente participa en la respuesta miógena es la apertura de un canal catiónico inespecífico en proporción al estiramiento o la tensión de la membrana celular. La entrada de iones sodio por esos canales abiertos despolarizaría la célula y provocaría la apertura de los canales de calcio regulados por voltaje, a lo que seguiría la entrada de calcio en la célula y la contracción. Cuando el estiramiento o la tensión se redujeran, los canales inespecíficos se cerrarían, permitiendo que se produjera una hiperpolarización. Los datos más recientes sugieren que la modulación de la sensibilidad al calcio del aparato contráctil de los MLV es un factor esencial en la respuesta miógena. La sensibilidad al calcio del aparato se modifica por las actividades relacionadas de la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina y de la fosfatasa de las cadenas ligeras de la miosina en el músculo liso, y parece sugerir la intervención de mecanismos de estado de cerrojo en la respuesta miógena. Lo que está claro, sin embargo, es que, independientemente del mecanismo concreto que interviene, las arterias se contraen y se despolarizan a medida que aumenta su presión intravascular, y se relajan e hiperpolarizan cuando esta presión disminuye. La respuesta miógena es especialmente útil para evitar el edema tisular cuando la presión venosa se eleva más de 5 mm Hg a 10 mm Hg por encima de los valores normales en reposo. El aumento de la presión venosa causa un incremento de la presión capilar, lo que normalmente favorecería la filtración y la formación de edema. Sin embargo, parte de esta presión se transmite hacia el segmento arteriolar de la microcirculación. La constricción arteriolar biógena

en respuesta al estiramiento causado por este aumento de la presión disminuye la transmisión de la presión arterial a los capilares y, por lo tanto, reduce al mínimo el riesgo de aparición de edema (si bien esto sucede a expensas de una reducción del flujo sanguíneo). La regulación miógena también puede ser uno de los factores que ayudan a controlar el flujo sanguíneo de los órganos frente a los cambios de la presión arterial. Este proceso se llama autorregulación, y se aborda con más detalle en el apartado siguiente.

El flujo sanguíneo de los órganos aumenta al incrementar el metabolismo tisular por mecanismos locales no neurógenos En casi todos los órganos, el aumento del índice metabólico se asocia a un aumento del flujo sanguíneo y de la extracción de oxígeno, para satisfacer las necesidades metabólicas de los tejidos. Este fenómeno se llama hiperemia activa. Además, una disminución del oxígeno de la sangre se asocia a la dilatación de las arteriolas y al aumento del flujo sanguíneo, siempre y cuando los reflejos nerviosos a la hipoxia no estén activados. Tanto en la hiperemia activa como en la isquemia localizada, los cambios en la resistencia arteriolar se orientan en la dirección del aumento del flujo sanguíneo, que indirectamente aumenta el aporte de oxígeno al tejido. Esto ayuda a los tejidos a recibir el oxígeno necesario para cubrir su necesidad local. Los mecanismos de la regulación local de la microvasculatura en respuesta a las necesidades metabólicas de los tejidos comprenden muchos tipos diferentes de acontecimientos celulares. La disminución de O2 y el aumento de CO2, H+ y adenosina acompañan al aumento del metabolismo celular, y todos son vasodilatadores, pero ninguno de ellos en solitario parece ser capaz de explicar la hiperemia activa o la respuesta vascular local a la isquemia.

Enfoque clínico / 15-1 Diabetes mellitus y función de la microvasculatura Más del 95% de las personas con diabetes presentan períodos de glucemia elevada, o hiperglucemia, por la acción incorrecta de la insulina y el menor transporte consiguiente de glucosa a los músculos y los tejidos adiposos, y también debido a un aumento de la liberación de glucosa por el hígado. La causa más habitual de la diabetes es la obesidad, que aumenta las necesidades de insulina hasta el punto de que incluso las altas concentraciones aportadas por las células β pancreáticas son insuficientes. Esta afección global se denomina resistencia a la insulina. La obesidad independiente de períodos de hiperglucemia no perjudica a la microvasculatura. Sin embargo, con el tiempo, los períodos de hiperglucemia provocan una disminución de la producción de óxido nítrico (NO) por las células endoteliales, un aumento de la reactividad del músculo liso vascular a la noradrenalina, una aceleración de la arterioesclerosis y una disminución de la capacidad de la microvasculatura para participar en la reparación de los tejidos. Las consecuencias son: accidentes cerebrovasculares (ictus) y coronariopatías, como resultado de alteraciones en las células endoteliales; pérdida de los dedos de los pies o de las piernas enteras debido a la enfermedad microvascular y ateroesclerótica, y pérdida de la microvasculatura retiniana seguida por un crecimiento excesivo patológico de capilares, que conduce a la ceguera. También se afectan los capilares de los glomérulos renales, lo que puede causar insuficiencia renal. Parece que el mecanismo de muchas de estas anomalías deriva del hecho de que la hiperglucemia activa la proteína cinasa C en las células endoteliales. Esta proteína inhibe la NO sintasa, por lo que la formación de NO desaparece gradualmente. Esto conlleva la pérdida de un importante estímulo vasodilatador (el NO) y produce vasoconstricción. La proteína cinasa C también activa la fosfolipasa C, que conlleva el aumento de la formación de diacilglicerol y de ácido araquidónico. La mayor disponibilidad de ácido araquidónico causa un aumento de la síntesis de prostaglandinas y la formación de radicales del oxígeno que destruyen parte del NO presente. Además, los radicales del oxígeno dañan las células de la microvasculatura y causan problemas a largo plazo debidos a la rotura del ADN. El oxígeno no se almacena en los tejidos en cantidades apreciables, y su concentración se reduciría casi hasta cero en aproximadamente 1 min si en cualquier órgano se detuviese el flujo sanguíneo. Por lo tanto, un aumento de la velocidad metabólica provocaría una disminución de la concentración de oxígeno en los tejidos y posiblemente indicaría de forma directa al músculo vascular que se relajara limitando la producción del trifosfato de adenosina (ATP) necesario para la contracción de los miocitos lisos. Por otro lado, la falta de ATP podría liberar el efecto inhibidor del ATP en los canales de potasio, lo que produciría la hiperpolarización de la membrana celular, una menor activación de los canales de calcio regulados por voltaje y vasodilatación. Se ha responsabilizado al oxígeno, o a su carencia, de intervenir a nivel molecular en la actuación de los canales de calcio del tipo L y de los canales de potasio regulados por ATP. Sin embargo, no existe efecto alguno conocido del oxígeno sobre estos canales que pueda explicar de forma satisfactoria sus efectos en la contracción del músculo liso. Además, muchas arteriolas tienen una presión de oxígeno periarteriolar normal a ligeramente elevada durante las contracciones de los músculos esqueléticos, porque el aumento del aporte de oxígeno por un flujo sanguíneo elevado compensa la mayor utilización del oxígeno por parte los tejidos de los alrededores inmediatos de la arteriola. Por lo tanto, mientras se permita que el flujo sanguíneo aumente de forma importante, es poco probable que la disponibilidad de oxígeno en la pared arteriolar sea un factor decisivo en el mantenimiento de la vasodilatación que se produce durante el aumento del metabolismo. En realidad, parece que la señal que provoca una

dilatación de las arterias cuando aumenta el metabolismo tisular puede no existir en la pared arterial, sino que puede originarse en los tejidos circundantes. Por último, estudios recientes indican que los MLV no responden especialmente a una amplia variedad de presiones del oxígeno. Sólo las que son demasiado bajas o altas parecen asociarse a modificaciones directas de la fuerza de los MLV. Sin embargo, el agotamiento del oxígeno de las células de un órgano o un aumento del índice metabólico causan la formación y la liberación de adenosina libre, productos intermedios del ciclo de Krebs y, en condiciones de hipoxia, ácido láctico. Es posible, pues, que estos factores contribuyan al fenómeno de la hiperemia activa. La concentración elevada de CO2 o de H+ causa relajación de los MLV. Sin embargo, las concentraciones de CO 2 y de H+ que se producen en los tejidos, incluso con un metabolismo elevado, no pueden dilatar las arteriolas hasta el punto que se aprecia durante la hiperemia activa. Además, generalmente sólo se producen aumentos transitorios de acidez en la sangre venosa y los tejidos intersticiales si se permite que el flujo sanguíneo a través de un órgano con un metabolismo elevado se incremente de forma adecuada. De todas las concentraciones de metabolitos que cambian durante el metabolismo tisular y los estados hipóxicos, la adenosina parece ser el mejor candidato para explicar la dilatación de las arteriolas y el incremento del flujo sanguíneo. La adenosina aumenta tanto durante la hipoxia como durante el aumento del metabolismo tisular, difunde rápidamente fuera de las células tisulares hacia la microcirculación adyacente y es un vasodilatador potente. Parece ser un importante intermediario de la hiperemia activa en el corazón y en el cerebro, pero no se cree que sea el intermediario único de la capacidad de los tejidos para adecuar el flujo sanguíneo a las necesidades metabólicas de cada momento. En la figura 15-7 se resume la regulación metabólica del flujo sanguíneo.

Figura 15-7. Visión general de los efectos metabólicos sobre la contracción arteriolar. La disminución de la perfusión de los órganos o el aumento del metabolismo tisular producen factores que dilatan las arterias y venas de la microcirculación.

Los productos químicos vasoactivos liberados por las células endoteliales afectan al estado contráctil de las arteriolas Las sustancias liberadas por las células endoteliales contribuyen de forma importante a la regulación vascular local. La más importante de esas sustancias es el óxido nítrico (NO) (anteriormente conocido como factor de relajación derivado del endotelio o EDRF, endothelium-derived relaxing factor), que se forma por la acción de la NO sintasa en el aminoácido Larginina. El NO es liberado por todas las células endoteliales arteriales, microvasculares, venulares y linfáticas, y es un vasodilatador potente (fig. 15-8). El NO causa la relajación de los MLV al activar la guanilato ciclasa muscular para aumentar la producción de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). El GMPc activa diversas proteína cinasas dependientes del GMPc que, a su vez, activan los mecanismos de disminución del calcio en el miocito liso, inhibiendo así la contracción. Son muchos los compuestos, como la acetilcolina, la histamina y los nucleótidos de adenina (el ATP y el difosfato de adenosina), así como los estados hipertónicos y la hipoxia, que provocan la liberación de NO. La adenosina causa la liberación de NO de las células endoteliales, si bien también relaja directamente los MLV por medio de los receptores de adenosina. Otro importante mecanismo de liberación de NO de las células endoteliales es la fuerza de cizalla generada por la sangre al moverse más allá de las células. Las fuerzas de fricción entre la sangre en movimiento y las células endoteliales estacionarias distorsionan estas últimas, abren canales de potasio especiales y causan la hiperpolarización de las células endoteliales. Esto produce un aumento de la entrada del ión calcio en la célula por el incremento del gradiente eléctrico. La elevada concentración del ión calcio citosólico activa la NO sintasa endotelial para formar más NO, y los vasos sanguíneos se dilatan.

Figura 15-8. Mecanismo de relajación, dependiente del endotelio, del músculo liso vascular inducido por el óxido nítrico (NO). Ach, acetilcolina; ADH, hormona antidiurética (vasopresina); ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; A23187, ionóforo de calcio; BK, bradicinina; CGRP, péptido relacionado con el gen de la calcitonina; +, estimulación; ET, endotelina; GMPc, monofosfato de guanosina cíclico; GTP, trifosfato de guanosina; H, histamina; NA, noradrenalina; SP, sustancia P; 5-HT, serotonina.

Este mecanismo se emplea para coordinar arteriolas y pequeñas arterias de diversos tamaños. A medida que las pequeñas arteriolas se dilatan como respuesta a alguna señal tisular, el incremento del flujo sanguíneo aumenta la fuerza de cizalla en las arteriolas más grandes y en las pequeñas arterias que las preceden, lo que induce a sus células endoteliales a liberar NO y relajar su musculatura lisa. Debido a que las arteriolas más grandes y las pequeñas arterias regulan la resistencia vascular total en mayor grado que las arteriolas pequeñas, la colaboración de los vasos de mayor resistencia es vital para adaptar la circulación sanguínea a las necesidades del tejido. Se ha observado este proceso, denominado vasodilatación mediada por la circulación, en la vasculatura cerebral, del músculo esquelético y del intestino delgado. La dilatación causada por el flujo también se observa en las arterias de conducción. Sin embargo, la dilatación de estos vasos carece de efectos significativos sobre la resistencia vascular, y es probable que represente un mecanismo de retroalimentación negativa para controlar la fuerza de cizalla en el endotelio de la arteria; una pequeña dilatación de las arterias de mayor tamaño no afecta al flujo sanguíneo, pero sí reduce su velocidad y la fuerza de cizalla de la pared. Este efecto podría ser importante porque muchos procesos de transporte a través del endotelio, así como la interacción de los elementos formes de la sangre con esta barrera vascular se ven alterados por las modificaciones de la fuerza de cizalla endotelial. Las células endoteliales de las arteriolas también liberan prostaglandinas vasodilatadoras y un factor de hiperpolarización no caracterizado en respuesta a un aumento de la circulación y de la fuerza de cizalla. Sin embargo, el NO parece ser la molécula vasodilatadora predominante en la regulación que depende del flujo. La liberación basal del NO ejerce importantes efectos biorreguladores en el aparato cardiovascular. Su contribución como vasodilatador proporciona un importante efecto antihipertensor sobre el aparato cardiovascular como un todo. La presión arterial aumenta rápidamente en un 75% o más si se administra un fármaco que bloquee la producción de NO por el endotelio. El NO inhibe la agregación plaquetaria y, por lo tanto, actúa como anticoagulante. También inhibe las interacciones neutrófilo-endotelio, es antimitógeno para los MLV y favorece la recuperación del endotelio lesionado. Por lo tanto, se considera que el NO es una sustancia antiaterógena. Las células endoteliales liberan un péptido de 21 aminoácidos, llamado endotelina, que es el vasoconstrictor más potente del organismo. Aunque en condiciones normales sólo se producen cantidades extremadamente pequeñas, se cree que la endotelina interviene en diversas vasculopatías como la hipertensión y la ateroesclerosis. La vasoconstricción se produce debido a una cascada de acontecimientos que empiezan con la activación de la fosfolipasa C y que conducen a la activación de la proteína cinasa C (v. cap. 1, Homeostasis y señalización celular). Se han identificado dos tipos principales de receptores de la endotelina, y pueden existir otros. La función constrictora de la endotelina está mediada por receptores de endotelina de tipo B. Los receptores de tipo A causan hiperplasia e hipertrofia de los miocitos vasculares, y la liberación de NO de las células endoteliales. No se conoce exactamente la función concreta de la endotelina en la vasculatura normal, aunque sí se sabe que está activa durante el desarrollo embrionario. En ratones

con genes inactivados, la ausencia del receptor A de la endotelina produce defectos cardíacos tan graves que los recién nacidos no son viables. La ausencia del receptor de tipo B se asocia a un colon aumentado de tamaño, que finalmente conduce a la muerte. En el tejido cardíaco lesionado, como por ejemplo en un infarto, las células endoteliales cardíacas aumentan la producción de endotelina. Ésta estimula tanto los MLV como el músculo cardíaco para que la contracción sea más enérgica e induce el crecimiento de las células cardíacas supervivientes. Sin embargo, un exceso de estimulación y la hipertrofia celular parecen contribuir a la insuficiencia cardíaca, a fracasos de la contractilidad y a una cardiomegalia excesiva. Parte de la estimulación de la producción de endotelina en el corazón lesionado puede ser la causa de la lesión en sí. Además, el aumento de formación de angiotensina II y de noradrenalina durante la cardiopatía crónica también estimula la producción de endotelina, probablemente a nivel de expresión génica. La activación de la proteína cinasa C aumenta la expresión del protooncogén c-jun que, a su vez, activa el gen de la preproendotelina 1. Se considera también que la endotelina interviene en la insuficiencia vascular renal, la hipertensión pulmonar y la hipertensión generalizada asociada a la resistencia a la insulina, y en la contracción espasmódica de los vasos sanguíneos cerebrales expuestos de nuevo a la sangre después de una lesión cerebral o un ictus asociado a pérdida de sangre en el tejido cerebral.

El sistema nervioso simpático regula la presión y la circulación sanguíneas al estrechar la microvasculatura Aunque la microvasculatura utiliza mecanismos locales de control para regular la resistencia vascular según el entorno físico y químico del tejido y de la vasculatura, el sistema regulador dominante de ésta es el sistema nervioso simpático. Como se explica en el capítulo 17, la presión arterial está controlada en todo momento por los mecanismos reflejos nerviosos que ajustan el gasto cardíaco y la resistencia vascular sistémica según sea necesario por medio del sistema nervioso autónomo. Este sistema se utiliza para contrarrestar las desviaciones de la presión arterial de los valores normales. Los nervios simpáticos se comunican con los vasos de resistencia y el sistema venoso al liberar noradrenalina a la superficie de los miocitos lisos de las paredes vasculares. Puesto que los nervios simpáticos forman una extensa red de axones sobre el exterior de la microvasculatura, es probable que todos los MLV reciban noradrenalina. Como la vía de difusión es de unos micrómetros, la noradrenalina alcanza rápidamente el músculo vascular, y activa los receptores α 1adrenérgicos, que contraen las arterias y las venas en 2-5 s. La activación de los nervios simpáticos tiene que ser rápida, porque los cambios rápidos en la posición del cuerpo o algún esfuerzo repentino necesitan respuestas inmediatas para mantener o aumentar la presión arterial. Habitualmente, el sistema nervioso simpático pasa por encima de los mecanismos reguladores locales de la mayoría de los órganos, con excepción del cerebro, el corazón y los músculos esqueléticos durante el ejercicio.

Determinados órganos controlan su flujo sanguíneo por mecanismos de autorregulación locales Si la presión arterial hacia un órgano disminuye hasta el punto en que se compromete el flujo sanguíneo, las arteriolas de ese órgano responden dilatándose para contrarrestar los efectos de esa disminución del flujo sanguíneo del órgano. Si la presión arterial es elevada, el flujo aumenta inicialmente, pero la resistencia vascular se incrementa en respuesta al aumento local de la presión, y devuelve el flujo a niveles normales. La capacidad de un órgano para mantener un flujo sanguíneo normal o casi normal a pesar de las modificaciones de la presión que impulsa el flujo se denomina autorregulación circulatoria o, sencillamente, autorregulación (fig. 15-9). Se trata de un fenómeno de control local que comprende las respuestas del músculo liso arterial a estímulos locales. Se produce con independencia de cualquier actividad nerviosa en la vasculatura del órgano, y puede observarse en circulaciones en las que las funciones del endotelio arterial están alteradas. La autorregulación parece estar relacionada principalmente con el control metabólico y miógeno, así como con un aumento de la liberación de NO si la disponibilidad del oxígeno tisular disminuye.

Figura 15-9. Autorregulación del flujo sanguíneo y la resistencia vascular a medida que se altera la presión arterial media. El intervalo de seguridad del flujo sanguíneo se sitúa en torno al 80-125% de la normalidad, y suele producirse con presiones arteriales de 60 mm Hg a 160 mm Hg, como resultado de ajustes activos de la resistencia vascular. Con presiones superiores a 160 mm Hg, la resistencia vascular disminuye porque la presión fuerza la aparición de dilatación; con presiones inferiores a 60 mm Hg, los vasos están totalmente dilatados y la resistencia ya no puede reducirse más de forma apreciable.

La eficacia de la autorregulación no es del 100% en todos los órganos, y existen límites de presión superior e inferior para su efectividad. Cuando la presión arterial de los vasos que van a un órgano disminuye, es posible que la vasodilatación que se produce tras la autorregulación ayude a aumentar el flujo sanguíneo del órgano hasta un valor mayor del que habría alcanzado tras la misma caída de la presión dentro de un tubo rígido. Sin embargo, el flujo sanguíneo podría no regresar totalmente a su valor original antes de descender. Aun así, se considera que se ha producido autorregulación, aunque la eficacia de la misma no ha llegado al 100%. Las vasculaturas cerebral y cardíaca, seguidas de cerca por la renal, son las que tienen una autorregulación más eficaz. La vasculatura intestinal y del músculo esquelético muestra una autorregulación menos desarrollada, mientras que en la circulación cutánea está totalmente ausente. Además, en todos los órganos hay límites a la vasodilatación de las arterias en la autorregulación; cuando los vasos están dilatados al máximo, no queda capacidad para una corrección autorregulada ante disminuciones adicionales de la presión. En la mayoría de los órganos, la autorregulación del flujo sanguíneo cesa con presiones arteriales inferiores a 50 mm Hg. De forma análoga, la capacidad de las arteriolas para constraerse frente a presiones cada vez más altas tiene su máximo. Finalmente, la presión que empuja el vaso abierto es demasiada para la fuerza contráctil generada por el músculo liso arterial. Las presiones que van más allá de este punto tienden a aumentar el flujo sanguíneo de los órganos y la presión hidrostática de los capilares. Por lo tanto, existe un límite superior para la presión, así como para la autorregulación del flujo sanguíneo en los órganos.

De la investigación básica a la clínica / 15-1 La búsqueda continua de métodos para evaluar la función endotelial en las cardiopatías La hipertensión, la ateroesclerosis y la diabetes mellitus lesionan el endotelio arterial y perjudican las beneficiosas funciones que desempeña el óxido nítrico (NO) en esos vasos. Esta lesión y la pérdida de NO hacen que la vasculatura se vuelva, invariablemente, proespasmódica, protrombótica y proaterógena, lo que empeora la evolución cardiovascular de esas enfermedades. La evaluación de la situación del paciente y los futuros riesgos de estas enfermedades suele centrarse en las variables esenciales asociadas a la afección: la presión arterial en la hipertensión, las lipoproteínas de baja densidad y alta densidad séricas en la ateroesclerosis, y la glucemia en la diabetes. El uso más reciente de marcadores bioquímicos de la biología del NO, de la inflamación vascular, de la lesión endotelial, de las moléculas de adhesión y de la reparación vascular se ha empleado para valorar la lesión endotelial en la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, desde el punto de vista del aparato vascular, el valor

cuantitativo de estos factores de riesgo y estas variables bioquímicas no son buenos indicadores de la función del endotelio, debido a la gran variabilidad de la producción individual y la respuesta a estos parámetros. Mayor importancia tiene para las personas lo que estas variables hacen en la vasculatura en lo que afecta a su rendimiento. Un paciente podría tener hipertensión leve, concentraciones de lipoproteínas plasmáticas en el límite de la normalidad y una intolerancia mínima a la glucosa, pero podría tener un riesgo extremo de sufrir complicaciones cardiovasculares si esas afecciones estuvieran dañando gravemente el endotelio arterial. Un médico podría intervenir antes y de forma más enérgica de lo que lo haría si existiesen indicaciones de que estos factores de riesgo leves estuvieran causando una afectación más que leve de la vasculatura. La determinación de la alteración funcional del endotelio arterial en la enfermedad cardiovascular es relativamente fácil cuando las evaluaciones se realizan de forma invasiva en arterias aisladas o en animales de laboratorio. En realidad, este tipo de estudios han sido el primer medio por el que se demostró que la alteración del sistema del NO en el endotelio se asociaba tan ampliamente a la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, este tipo de análisis invasivo no puede utilizarse como prueba clínica con los pacientes. Para poder detectar la alteración de la función endotelial en los pacientes en forma de prueba clínica habitual, cualquier técnica que se emplee no debe ser invasiva. Durante los últimos 20 años se ha estudiado un indicador no invasivo para la evaluación de la lesión vascular en la enfermedad cardiovascular, basándose en el fenómeno de la vasodilatación mediada por la circulación (VMC). La VMC se debe a la liberación de NO endotelial inducida por la fuerza de cizalla cuando las arterias se exponen a un flujo laminar importante. Se sabe que el sistema del NO endotelial se altera en todas las formas de enfermedad cardiovascular, y que puede ser un signo precoz de los efectos lesivos de una enfermedad en el aparato vascular. Se puede inducir la VMC en los pacientes al colocarles alrededor del brazo un manguito de presión inflable, presurizar el manguito para detener el flujo sanguíneo durante 5 min y, a continuación, liberar la presión del manguito rápidamente para permitir que se produzca una hiperemia reactiva. La hiperemia aumenta el flujo sanguíneo y el efecto de cizalla en la arteria humeral. Este efecto induce una VMC que puede medirse por ecografía Doppler como un cambio del diámetro de la arteria humeral. Se considera que una escasa dilatación es una medida de la lesión infligida a la arteria por la enfermedad cardiovascular. Los estudios clínicos siguen demostrando suficientes correlaciones entre la alteración de la VMC y la evolución cardiovascular desfavorable en las enfermedades cardiovasculares para justificar nuevos estudios con esta técnica que permitan comprobar si es adecuada como exploración física estándar de las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, para que se establezca como prueba clínica habitual, aún necesita una validación adicional de su capacidad para pronosticar las alteraciones cardiovasculares y el riesgo de enfermedad de los pacientes. No obstante, el relativo éxito de esta técnica ha acelerado el desarrollo y la investigación de más aplicaciones de la VMC y de otras medidas no invasivas para valorar la función endotelial de los pacientes. La VMC se ha investigado más recientemente como instrumento para valorar el estado funcional de las arterias cavernosas del pene en la disfunción eréctil. También se han creado métodos nuevos, no basados en la VMC, pero sí en la evaluación de la vasodilatación asociada a la hiperemia reactiva o la dilatación causada por una aplicación local de vasodilatadores en las arterias a concentraciones demasiado bajas para producir efectos generalizados. La tonometría digital de la amplitud del pulso, donde la hiperemia reactiva se mide controlando los cambios en la onda pulsátil arterial durante la hiperemia, es uno de esos métodos no invasivos basados en esta última. Se ha probado el láser Doppler cutáneo para valorar la función endotelial en la microcirculación por el mismo principio de hiperemia. Sin embargo, la utilidad futura de los instrumentos que se basan en la hiperemia para evaluar la salud del endotelio es cuestionable, porque hay demasiadas variables que intervienen en las respuestas hiperémicas activas de los órganos como para que un cambio en esas respuestas represente únicamente un mal funcionamiento del endotelio.

Enfoque clínico / 15-2 Lesión por isquemia: reperfusión La isquemia se define como un estado de menor disponibilidad de oxígeno por un tejido como consecuencia de la disminución del flujo sanguíneo, aunque también puede producirse en cualquier situación en la que la demanda de oxígeno por parte del tejido sea mayor que su aporte. En el corazón, esto suele suceder de forma aguda por la aparición de una obstrucción en una de las arterias coronarias principales, generalmente por un coágulo de sangre que se forma en la zona de una placa ateroesclerótica avanzada o rota. El tejido miocárdico no tolera la isquemia durante mucho tiempo. Inmediatamente después de iniciarse ésta, el tejido miocárdico afectado pierde la capacidad contráctil. En menos de 1 h, fallan los mecanismos de equilibrio iónico e hídrico celulares que dependen del oxígeno, y los tejidos aumentan de volumen, con una pérdida adicional de la integridad de la membrana. Los mecanismos de expulsión de calcio también fallan, y el aumento resultante de calcio intracelular activa enzimas que destruyen el tejido miocárdico. Si la isquemia aguda afecta a la suficiente superficie de tejido miocárdico, la pérdida de contractilidad inicial puede bastar para causar una insuficiencia cardíaca aguda y un shock circulatorio (shock cardiógeno, v. cap. 17). Sin embargo, incluso cuando los episodios isquémicos son leves, la consiguiente lesión tisular a las pocas horas de la lesión inicial puede ser suficiente para causar la muerte por insuficiencia cardíaca. El mejor método para reducir la lesión isquémica cardíaca sería restablecer el flujo sanguíneo miocárdico lo antes posible o modificar las variables hemodinámicas de forma que disminuyera la demanda de oxígeno por el corazón. Si la isquemia se ha producido por un coágulo en una arteria coronaria principal, el médico puede inyectar trombolíticos, como la estreptocinasa o el activador del plasminógeno de tipo tisular (alteplasa), a través de un catéter que llegue a la arteria coronaria principal afectada por el coágulo. Estos fármacos lo disuelven y restablecen el flujo sanguíneo. Sin

embargo, en realidad, el establecimiento del flujo sanguíneo suele asociarse a la inducción de lesión adicional sobre el miocardio, en lugar de restablecer la viabilidad celular. Este fenómeno se denomina lesión por isquemia-reperfusión. Durante el período isquémico, las arteriolas que están más allá de la obstrucción de la arteria coronaria se dilatan por mecanismos metabólicos y miógenos, con lo que la resistencia vascular disminuye. Al eliminar la obstrucción, esta menor resistencia permite una hiperemia reactiva importante, que inunda la zona previamente isquémica con elementos hemáticos y oxígeno. Esta hiperemia se asocia a muerte celular por necrosis y apoptosis. La zona también se ve infiltrada por neutrófilos. La agresión tisular causada por la lesión por isquemiareperfusión se debe al aumento de la generación de radicales del oxígeno en el miocardio y el endotelio, así como a la infiltración de neutrófilos. Su origen en el miocardio puede deberse a la conversión isquémica de xantina deshidrogenasa en xantina oxidasa, que produce superóxido a partir de la xantina. Es probable que las mitocondrias lesionadas también actúen como fuente de radicales de oxígeno. Los radicales también alteran la recuperación de las mitocondrias y la generación de trifosfato de adenosina, lo que conduce a la muerte celular. La infiltración de neutrófilos también dispara una respuesta inflamatoria local que produce citocinas lesivas y otras especies reactivas del oxígeno en la activación de los tejidos, y complementa la activación. Algunos estudios recientes indican que el óxido nítrico atenúa la lesión por isquemia-reperfusión, quizá al inhibir el superóxido que produce la afección. En la figura 15-9 se muestra un ejemplo de autorregulación, basándose en los datos de la vasculatura cerebral. Obsérvese que las arteriolas siguen dilatándose a presiones arteriales inferiores a 60 mm Hg, cuando el flujo sanguíneo empieza a disminuir considerablemente a medida que la presión arterial baja más. Está claro que los vasos son incapaces de dilatarse lo suficiente para mantener el flujo sanguíneo a presiones arteriales bajas. Con presiones más elevadas de lo normal, las arteriolas se contraen. Si la presión arterial media se eleva bastante por encima de 150 mm Hg a 160 mm Hg, las paredes vasculares ya no pueden mantener la suficiente tensión para oponerse a la distensión pasiva debida a la presión arterial elevada. El resultado es un flujo sanguíneo excesivo y presiones microvasculares elevadas, que finalmente causan la rotura de los vasos pequeños, una filtración excesiva de líquidos al tejido y edema. La hiperemia reactiva es un fenómeno relacionado con la autorregulación. Cuando el flujo sanguíneo que se dirige hacia cualquier órgano se detiene o disminuye por compresión vascular durante más de unos segundos, la resistencia vascular disminuye espectacularmente. La ausencia de riego sanguíneo permite que se acumulen productos químicos vasodilatadores cuando se produce la hipoxia; los vasos también se dilatan a causa de la disminución de la estimulación miógena (presión intravascular baja). En cuanto se elimina la compresión vascular, el flujo sanguíneo aumenta considerablemente durante unos minutos porque, cuando se interrumpió el flujo, los vasos se dilataron. Este fenómeno representa la hiperemia reactiva, ya que se trata de una reacción en un período previo de isquemia. Un buen ejemplo de hiperemia reactiva es el enrojecimiento de la piel que se observa tras eliminar la compresión.

Resumen del capítulo • La microcirculación controla el transporte de agua y sustancias entre los tejidos y la sangre. • El transporte de gases y de moléculas liposolubles se produce por difusión a través de las células endoteliales. • El transporte de moléculas hidrosolubles se produce por difusión a través de los poros en las células endoteliales adyacentes. • El transporte de sustancias por difusión a través de los capilares depende del gradiente de concentración de la sustancia y de la permeabilidad del capilar con respecto a la sustancia. • El transporte de una sustancia limitado por el flujo está limitado por la cantidad de flujo sanguíneo que llega a los tejidos. • El transporte de una sustancia limitado por la difusión está limitado por la difusión de la sustancia a través de la membrana capilar. • La filtración o absorción en masa de agua se produce en los capilares a través de los poros que hay en las células endoteliales adyacentes. • Las presiones hidrostática y coloidosmótica plasmáticas son las principales fuerzas de filtración y absorción de líquidos a través de las paredes de los capilares. • El cociente entre resistencia poscapilar y resistencia precapilar es un factor determinante fundamental de la presión hidrostática capilar. • Los vasos linfáticos recogen el exceso de agua y de moléculas proteínicas del espacio intersticial entre las células. • La regulación arterial miógena es una respuesta al aumento de tensión o estiramiento de los miocitos de la pa red vascular. • Los subproductos del metabolismo causan la dilatación de las arteriolas. • El óxido nítrico del endotelio es un importante vasodilatador local de las arteriolas. • Los axones del sistema nervioso simpático liberan noradrenalina, que contrae las arteriolas y las vénulas. • La autorregulación del flujo sanguíneo permite que algunos órganos mantengan un flujo casi constante cuando se modifica la presión arterial.

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Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

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• Explicar por qué la mayor parte de la circulación coronaria se produce durante la diástole. • Explicar por qué el infarto de miocardio es más grave en el endocardio que en el epicardio tras un episodio isquémico. • Explicar por qué el corazón debe depender exclusivamente de la autorregulación del flujo sanguíneo para mantener el aporte de oxígeno al miocardio cuando hay un descenso de la presión de perfusión. • Prever cómo afectarán al flujo sanguíneo del corazón las variables relacionadas con la demanda de oxígeno por el miocardio. • Explicar por qué la activación general del sistema nervioso simpático carece de efecto apreciable sobre el flujo sanguíneo que va al encéfalo. • Explicar cómo la autorregulación del flujo sanguíneo protege la barrera hematoencefálica. • Explicar la importancia de la hiperemia cerebral después de una exposición a CO2 o a H+. • Explicar el mecanismo responsable de ajustar la eficacia de la autorregulación en el intestino y el músculo esquelético según las demandas metabólicas tisulares. • Explicar los mecanismos responsables de la hiperemia activa en el intestino y el músculo esquelético. • Explicar la ventaja de la respuesta amortiguadora de la arteria hepática. • Explicar el papel que desempeña el sistema nervioso central en la regulación de la circulación cutánea. • Explicar la transición entre la estructura circulatoria del feto y la que tiene lugar después del nacimiento. ada uno de los órganos tiene un aparato vascular de características especiales cuyo objetivo es satisfacer las funciones específicas y las necesidades especiales de ese órgano. En este capítulo se describen las características propias de las circulaciones del corazón, el encéfalo, el intestino delgado, el hígado, el músculo esquelético y la piel. La tabla 16-1 proporciona datos sobre el flujo sanguíneo de estos diferentes órganos y tejidos y sus necesidades de oxígeno. Además, se describe la anatomía y la fisiología de la circulación fetal/placentaria junto con las modificaciones circulatorias que se producen con el nacimiento. Las circulaciones pulmonar y renal se tratan en los capítulos 19, Transferencia y transporte de gases, y 22, Función renal.

C

CIRCULACIÓN CORONARIA La circulación coronaria es la que aporta sangre al corazón. En estado de reposo, el músculo cardíaco consume tanto oxígeno, o más, que una masa equivalente de músculo esquelético durante un ejercicio intenso (tabla 16-1). El flujo sanguíneo coronario puede aumentar normalmente cuatro a cinco veces cuando el esfuerzo es intenso, para satisfacer las mayores necesidades de oxígeno del corazón. Este incremento del volumen de sangre es la reserva coronaria. La capacidad de aumentar el flujo sanguíneo para proporcionar oxígeno adicional es imprescindible para el corazón, porque ya extrae casi la máxima cantidad posible de oxígeno de la sangre cuando está en reposo. Si a esto se une el hecho de que su capacidad de utilización de la glucólisis anaerobia es limitada, la única forma práctica de compensar esa mayor necesidad de energía es aumentar el flujo sanguíneo y, con él, el aporte de oxígeno.

El flujo sanguíneo cardíaco se produce principalmente durante la diástole debido a la inhibición de flujo a causa de la contracción cardíaca durante la sístole Si se examinan los datos de la tabla 16-1, se revelará un hecho interesante: de acuerdo con su demanda (consumo) de oxígeno, ¡el corazón es el órgano menos perfundido de todos los que hay en el cuerpo! Esto puede parecer inaudito, teniendo en cuenta la importancia del corazón para el bienestar del organismo como un todo. Sin embargo, refleja el hecho de que la contracción del corazón obstaculiza la recepción de su propio aporte de sangre. El flujo a través del ventrículo izquierdo disminuye hasta el mínimo durante la sístole, porque los pequeños vasos intramusculares están comprimidos y realmente «forzados» a cerrarse por las fuerzas de compresión que se generan en el músculo. En la arteria coronaria izquierda, el flujo sanguíneo durante la sístole cardíaca es de sólo el 10% al 30% del que hay durante la diástole. En la diástole, la musculatura cardíaca está relajada y los efectos del músculo cardíaco no obstaculizan el paso de la sangre al corazón (fig. 16-1). En comparación con su efecto en el ventrículo izquierdo, el efecto de compresión de la sístole sobre el flujo sanguíneo del ventrículo derecho es mínimo debido a las menores presiones que crea esa cavidad. El hecho de que el corazón reciba la mayor parte de su flujo durante la diástole no tiene efectos perjudiciales evidentes sobre toda la circulación coronaria, incluso durante un esfuerzo máximo. Sin embargo, en las personas con afectación de las arterias coronarias, el incremento de la frecuencia cardíaca disminuye el tiempo de la diástole hasta el punto de que se alteran los aumentos de flujo sanguíneo coronario necesarios para satisfacer las demandas miocárdicas.

La musculatura cardíaca se perfunde desde la superficie epicárdica (exterior) hacia la superficie endocárdica (interior). La compresión mecánica de la sístole ejerce un efecto más negativo sobre el flujo sanguíneo a través de las capas endocárdicas, donde las fuerzas de compresión son mayores y las presiones microvasculares menores que en el epicardio. Por lo tanto, en todos los tipos de cardiopatías, las capas subendocárdicas del corazón sufren isquemia y alteraciones más graves que las capas epicárdicas.

El flujo sanguíneo coronario está estrechamente ligado a las demandas de oxígeno del corazón El flujo coronario medio aumenta notablemente siempre que lo hace la contracción del corazón o la frecuencia cardíaca. La mayoría de las pequeñas arterias y arteriolas del corazón están rodeadas de cardiomiocitos, y expuestas a los productos químicos que liberan las células cardíacas al espacio intersticial. Muchos de esos productos químicos causan la dilatación de las arteriolas coronarias y, por lo tanto, podrían ser los que causan la hiperemia activa coronaria. Por ejemplo, la adenosina, derivada de la descomposición del trifosfato de adenosina en las células cardíacas, es un

poderoso vasodilatador. Su liberación aumenta siempre que lo hace el metabolismo cardíaco o cuando el volumen de sangre que va al corazón disminuye por motivos experimentales o patológicos. Sin embargo, el bloqueo de las acciones vasodilatadoras de la adenosina por medio de la teofilina no evita la dilatación de las coronarias cuando aumenta el trabajo cardíaco, se suprime el flujo sanguíneo o la sangre arterial se vacía de oxígeno. Por lo tanto, aunque es probable que la adenosina sea un importante factor de la regulación vascular cardíaca, es evidente que también existen otras sustancias reguladoras potentes. Las prostaglandinas vasodilatadoras, el H+, el CO2, el óxido nítrico (NO) y la menor disponibilidad de oxígeno, así como algunos mecanismos miógenos, pueden contribuir a la regulación vascular coronaria. Sin embargo, no existe un mecanismo único que explique adecuadamente la dilatación de las arteriolas y pequeñas arterias coronarias cuando aumenta el índice metabólico del corazón o cuando se recurre a medios experimentales o patológicos para restringir el flujo sanguíneo.

La acción directa e indirecta de los nervios simpáticos dilata las arterias coronarias Las arterias y las arteriolas coronarias están inervadas por el sistema nervioso simpático y contienen principalmente receptores β2-adrenérgicos. Las arterias epicárdicas, de amplia superficie, también contienen algunos receptores α1adrenérgicos. La activación del sistema nervioso simpático que va al corazón, como sucede por ejemplo durante el esfuerzo, produce dilatación de las coronarias y un notable incremento del flujo sanguíneo en ellas. Este aumento es principalmente una hiperemia activa como respuesta a un aumento del metabolismo cardíaco provocado por la estimulación simpática de la frecuencia cardíaca y la contractilidad miocárdica. No obstante, la dilatación coronaria directa causada por un β-adrenérgico también contribuye a la hiperemia tras la activación nerviosa simpática.

Figura 16-1. Presión aórtica y flujo sanguíneo de la coronaria izquierda durante el ciclo cardíaco. Obsérvese que el flujo sanguíneo de la arteria coronaria izquierda disminuye espectacularmente durante la fase isovolumétrica de la sístole, antes de la apertura de la válvula aórtica. El flujo de la arteria coronaria izquierda sigue siendo menor durante la sístole que durante la diástole debido a la compresión de los vasos coronarios en el miocardio que se contrae. El ventrículo izquierdo recibe la mayor parte de la sangre arterial que entra durante la diástole.

Parece que los receptores α1-adrenérgicos de las arterias epicárdicas pueden desempeñar un papel en el soporte de la perfusión endocárdica durante el esfuerzo. La presión intraparietal que hay en el corazón durante la contracción es mayor en el endocardio que en el epicardio, lo que crea una tendencia a impulsar la sangre fuera del endocardio y hacia el epicardio durante la sístole. La adición de cierta influencia constrictora α-adrenérgica a los vasos epicárdicos durante el esfuerzo intenso ayuda a reducir al mínimo la retrocirculación y la pérdida de sangre del músculo endocárdico.

La autorregulación del flujo sanguíneo tiene diferentes límites en el endocardio con respecto al epicardio Todos los capilares del corazón reciben flujo sanguíneo, incluso con frecuencias cardíacas y gastos cardíacos normales. Por lo tanto, la extracción de oxígeno de la circulación coronaria por el corazón aumenta al máximo en reposo. La única forma en que el corazón puede mantener el aporte de oxígeno ante una disminución de la presión de perfusión es mediante una autorregulación local del flujo. El corazón es un potente autorregulador del flujo sanguíneo, y es capaz de mantener flujos casi normales con una amplia gama de presiones de perfusión. Sin embargo, las fuerzas de compresión hacen que el flujo se restrinja más en el endocardio que en el epicardio durante la sístole y, como consecuencia, las arteriolas del endocardio deben dilatarse más durante la diástole para compensar la reducción más intensa de flujo durante la sístole. Por este motivo, el límite de presión baja para la autorregulación es mayor en la capa endocárdica que en la epicárdica. La dilatación de las arterias endocárdicas alcanza su máximo cuando la presión arterial desciende hasta unos 70 mm Hg, en tanto que la dilatación máxima de las arterias del epicardio no se alcanza hasta que la presión

se sitúa en torno a los 40 mm Hg. Por esta razón, siempre que se limita mucho el flujo de sangre al corazón, el primero en sufrir daños es el endocardio, y la zona afectada por la lesión miocárdica y el infarto es mayor en el endocardio que en el epicardio. Vasos colaterales del corazón humano Algunas especies de mamíferos (p. ej., el perro) tienen una red de conexiones microvasculares entre las principales arterias epicárdicas, que se denominan vasos colaterales. Si se produjera un bloqueo total del flujo sanguíneo en una de las arterias epicárdicas, no necesariamente se produciría isquemia e infarto en el miocardio, porque la sangre entraría en la zona afectada desde una arteria epicárdica no bloqueada a través de los vasos colaterales. Los humanos no son tan afortunados. Prácticamente no poseen conexiones colaterales entre las principales arterias coronarias, por lo que el bloqueo de una de ellas causa un infarto masivo del miocardio. Sin embargo, parece que la formación de los vasos colaterales es plástica, y que puede inducirse en determinadas circunstancias. Uno de los factores que probablemente contribuya a compensar la lenta instauración de la coronariopatía es el aumento de tamaño de los escasos vasos colaterales que existen entre los sistemas coronarios izquierdo y derecho, o entre partes de cada uno de los sistemas. La expansión de vasos colaterales existentes y la escasa formación de colaterales nuevos proporciona una derivación (bypass) parcial para que la sangre fluya hacia zonas del músculo cuyos principales vasos están alterados. En la coronariopatía, los vasos colaterales arteriolares subendocárdicos suelen aumentar más de tamaño que los epicárdicos, porque el cociente de flujo entre el endocardio y el epicardio, que suele ser de 1:1, puede llegar a ser de 1:2 o de 1:3 durante los períodos de isquemia. Se desconoce el mecanismo exacto que causa la formación de vasos colaterales, pero es indudable que los períodos en los que el flujo sanguíneo que llega al corazón no es el adecuado, estimulan el aumento de los vasos colaterales en los animales sanos. Se supone que en los humanos con una coronariopatía en los que aparecen vasos colaterales funcionales, el mecanismo está relacionado con períodos ocasionales e incluso prolongados de hipoxia por la llegada de un flujo sanguíneo inadecuado.

CIRCULACIÓN CEREBRAL El órgano esencial de la vida es el encéfalo. En muchos casos, incluso la determinación de la muerte suele depender de si el encéfalo es viable. La causa más habitual de lesión encefálica es alguna forma de alteración del flujo sanguíneo, y este tipo de problemas puede aparecer como consecuencia de accidentes que afectan a las arterias cervicales o del encéfalo, por una oclusión de los vasos secundaria a procesos ateroescleróticos o por aneurismas que se producen por el desgarro de la pared de un vaso.

El flujo sanguíneo encefálico permanece básicamente constante a lo largo de un amplio intervalo de presiones La circulación cerebral comparte muchas de las características fisiológicas de la circulación coronaria. El corazón y el encéfalo tienen un índice metabólico elevado (v. tabla 16-1), extraen una gran cantidad de oxígeno de la sangre y su capacidad para utilizar la glucólisis anaerobia para el metabolismo es escasa. La capacidad de contracción en respuesta a la estimulación de los nervios simpáticos es limitada o inexistente. Como sucede en la vasculatura coronaria, el encéfalo tiene un excelente poder de autorregulación del flujo sanguíneo con presiones arteriales que oscilan desde alrededor de 50 mm Hg hasta aproximadamente 160 mm Hg. La vasculatura del tronco encefálico presenta la autorregulación más precisa, y existe una buena (pero no tan precisa) autorregulación del flujo sanguíneo en la corteza cerebral. Esta variación regional de la capacidad autorreguladora tiene consecuencias clínicas, porque la región del encéfalo que está más expuesta a sufrir cuando la presión arterial es baja es la corteza cerebral, lo que hará que la persona pierda el conocimiento mucho antes de que se comprometan las funciones automáticas de regulación cardiovascular y respiratoria del tronco encefálico. Parece que hay diversos mecanismos responsables de la auto-rregulación vascular cerebral. Todavía no se ha identificado una sustancia química concreta que produzca una autorregulación cerebral. Por ejemplo, cuando el flujo sanguíneo es normal, independientemente de la presión arterial, se libera muy poca cantidad extra de adenosina, K+, H+ u otros metabolitos vasodilatadores, y la Po2 del tejido encefálico permanece relativamente constante. Sin embargo, el aumento de la concentración de cualquiera de estas sustancias, produce vasodilatación y un aumento del flujo sanguíneo. La vasculatura encefálica muestra respuestas vasculares miógenas, y puede utilizar este mecanismo como principal contribuyente a la autorregulación. Se cree que tanto las arterias como las arteriolas cerebrales participan en la autorregulación vascular cerebral y también en otro tipo de respuestas vasculares. De hecho, durante la autorregulación, las arterias pueden modificar su resistencia casi proporcionalmente a la de las arteriolas. Es posible que esto se produzca en parte porque las arterias cerebrales presentan respuestas vasculares miógenas, y porque están incrustadas, parcial o totalmente, en los tejidos encefálicos. De este modo, puede que influyan en ellas las mismas sustancias químicas vasoactivas del espacio intersticial que afectan a las arteriolas.

La microvasculatura encefálica es extremadamente sensible a la vasodilatación por CO2 y H+ Las arterias cerebrales se dilatan considerablemente como respuesta a un aumento del CO2 y el H+, y se contraen si cualquiera de esas sustancias disminuye. Su vasculatura es la más sensible de todos los órganos a estos metabolitos, quizá porque la función neural se altera significativamente por la acidosis. El flujo sanguíneo cerebral aumenta en gran medida cuando aumentan las concentraciones de CO2 en el tejido encefálico o en el líquido cefalorraquídeo. Es posible que la hiperemia cerebral como consecuencia de la acidosis o la hipercapnia (que genera acidosis) sea un modo de lavar estas sustancias neurológicamente dañinas y eliminarlas del tejido encefálico. Tanto el CO 2 como el H+ se forman cuando el metabolismo cerebral aumenta por potenciales de acción nerviosos, como durante la activación encefálica normal. Además, el K + intersticial se eleva cuando se generan muchos potenciales de acción. La causa de la dilatación como respuesta tanto al K+ como al CO2 conlleva la formación de NO. El origen del NO parece ser la NO sintasa tanto en las neuronas como en las células endoteliales.

Enfoque clínico / 16-1 Angina de esfuerzo La coronariopatía puede causar muchas lesiones ateroescleróticas focalizadas en las arterias coronarias principales. A pesar de lo que puede ser una vasculopatía extensa, los pacientes con esta afección no suelen presentar síntomas en reposo. Sin embargo, cuando aumentan la actividad, por ejemplo, al subir escaleras, practicar la jardinería, etc., sufren de repente disnea y angina de pecho, es decir, un dolor intenso en el pecho. La angina de pecho es un signo de que el miocardio está isquémico, y advierte de consecuencias que pueden ser muy graves. La angina inducida por la actividad física suele denominarse «angina de esfuerzo», y es la forma más habitual en los pacientes con una coronariopatía. El motivo por el que los pacientes con esta afección están asintomáticos en reposo pero muestran signos de isquemia miocárdica al realizar un esfuerzo tiene su origen en la capacidad de autorregulación del flujo que tiene el miocardio y la intensa vinculación que existe entre la circulación coronaria y el metabolismo tisular. Cuando las lesiones focales de las grandes arterias coronarias invaden la luz, producen una resistencia al flujo en ese punto. El aumento de la resistencia disipa la presión anterógrada, y disminuiría el flujo en toda la arteria si las arteriolas distales no fueran

capaces de alterar su resistencia. Sin embargo, las arteriolas anterógradas al lugar dañado son el lugar de autorregulación en la circulación coronaria. Cuando disminuye su presión interna, la respuesta es la dilatación, en un esfuerzo por reducir la resistencia de forma que pueda restablecerse el flujo sanguíneo. Por lo tanto, cualquier aumento retrógrado de la resistencia vascular, como el causado por una obstrucción parcial, se compensa por una disminución de la resistencia en los vasos anterógrados con respecto a la obstrucción. De esta forma, la resistencia total del circuito arterial vuelve a la normalidad, y lo mismo sucede, por lo tanto, con el flujo sanguíneo. Se ha calculado que una única obstrucción focal en una de las coronarias principales debe reducir el diámetro de la luz más del 90% antes de que el diámetro de las arteriolas en reposo se maximice, lo que permite que se produzca la isquemia con cualquier reducción adicional de la luz. Sin embargo, en las obstrucciones coronarias que no son lo suficientemente graves como para causar isquemia en reposo, los problemas aparecen cuando aumenta la demanda metabólica del corazón. Las mismas arteriolas que se dilatan para compensar las obstrucciones retrógradas en las arterias coronarias principales son también los vasos que deben dilatarse para aumentar el flujo de sangre hacia el miocardio cuando aumenta la actividad cardíaca. Si se utiliza una parte de su capacidad de dilatación sencillamente para mantener el flujo en reposo, puede que no quede capacidad (o reserva) de dilatación suficiente para aumentar el flujo a fin de satisfacer un aumento de la demanda de oxígeno por el corazón. En esa situación, la demanda cardíaca de oxígeno superaría al aporte, y se produciría isquemia, con la aparición de angina. Ésta es la razón por la que las personas con coronariopatía se encuentran bien si están físicamente inactivas, pero pueden sufrir graves episodios isquémicos, e incluso infartos, si realizan esfuerzos como retirar nieve con una pala, hacer ejercicio o practicar cualquier otra actividad que exija un aumento del gasto cardíaco.

De la investigación básica a la clínica / 16-1 Endoprótesis vasculares (stents) liberadoras de fármacos de segunda generación para el tratamiento de la coronariopatía: enfoque de la trombosis frente a la reestenosis Los injertos de revascularización (bypass) coronaria (CABG, coronary artery bypass grafts) fueron una de las primeras soluciones para prevenir la angina de pecho y el infarto causados por el bloqueo de esas arterias por placas ateroescleróticas. Sin embargo, los procedimientos de CABG conllevan una cirugía enormemente invasiva y un riesgo para el paciente, y los injertos pueden estenosarse de nuevo con el tiempo. La angioplastia con globo se creó con la intención de que fuera un método menos invasivo y de menor riesgo que aliviara las consecuencias hemodinámicas de las placas ateroescleróticas en las arterias coronarias. Esta técnica utilizaba un catéter arterial dotado de un globo inflable en el extremo. Bajo guía radioscópica, el cirujano hacía avanzar el catéter por el interior de la arteria coronaria hasta la localización de la placa y, a continuación, inflaba y desinflaba el balón repetidamente para «romper, aplastar y estirar» la placa y la arteria, que solía estar esclerótica. Este procedimiento eliminaba el estrechamiento en el punto en el que estaba la placa e, indirectamente, restablecía la reserva dilatadora coronaria de las arteriolas anterógradas, ya que no tenían que seguir dilatándose para compensar la resistencia coronaria adicional causada por la placa. El problema de este procedimiento es que el estiramiento y la rotura constantes de la lesión esclerótica causaban traumatismos y lesiones en la arteria, estableciendo así una lesión local y una respuesta inflamatoria que estimulaba el crecimiento de células de músculo liso, lo que producía una hiperplasia de la íntima y una nueva e importante estenosis de la arteria. Una primera solución al problema de la reestenosis fue revestir por fuera el catéter con una malla de metal cilíndrica y flexible, que pudiera expandirse hasta un diámetro amplio directamente dentro de la pared de la arteria coronaria al inflarse el globo. Esta malla metálica se denominó stent, o endoprótesis, y proporciona a la pared arterial una especie de andamiaje de sujeción en el lugar de las placas, que mantiene la arteria abierta. El uso de estos stents supuso un avance con respecto a la angioplastia con globo, pero tampoco carece de complicaciones. Los primeros stents eran de metal desnudo, por lo que el organismo los consideraba cuerpos extraños, y se convertían en depósitos de coágulos sanguíneos y de inflamación local. El pulido con láser de la superficie del stent hasta conseguir un acabado ultraliso fue un primer intento de que la endoprótesis fuese menos procoagulante. Sin embargo, una malla de metal sin cubrir implantada en la arteria actuaba como estímulo de lesiones propias, que favorecían el crecimiento de tejidos locales y la reestenosis. Por esta razón, se crearon los stents liberadores de fármacos (DES, drug-eluting stents) para contrarrestar el crecimiento de tejido inflamatorio del que se culpaba a las primeras endoprótesis de metal. Se idearon para actuar como sistema local de liberación de fármacos que ayudara a detener la reestenosis, la ateroesclerosis y la formación de coágulos sanguíneos en el área de las placas coronarias. Los primeros DES estaban recubiertos con polímeros que contenían sustancias antimitógenas o antirrechazo, o con recubrimientos de polímero absorbible que reducían el riesgo de formación de coágulos. El primer DES autorizado por la Food and Drug Administration estadounidense contenía sirolimús (un fármaco antirrechazo) o paclitaxel (un antimitótico) como eluyente. Sin embargo, el empleo de estos stents en las arterias coronarias humanas tuvo una consecuencia inesperada. Se ha demostrado que los efectos de los fármacos antimitógenos son diferentes en las coronarias sanas, como eran las de los animales que se utilizaron para probar los stents, en comparación con los efectos observados en las arterias ateroescleróticas, como las de los pacientes humanos para las que se habían ideado. En las arterias sanas, los eluyentes antimitóticos evitan la hiperplasia de la íntima sin afectar al crecimiento y la integridad del endotelio que rodea al stent metálico. Sin embargo, en las arterias

ateroescleróticas, la función y la salud del endotelio se alteran de forma grave. En estos vasos, los eluyentes antomitóticos inhiben el crecimiento del endotelio sobre los stents metálicos. La cobertura endotelial del stent se vuelve fina e irregular, con lo que la región del stent se convierte en una zona especialmente indicada para la formación de coágulos sanguíneos. Por consiguiente, en las personas con una coronariopatía, estos stents cambian uno de los efectos secundarios que producen (reestenosis) por otro (trombosis). Un estudio demostró que la incidencia de trombosis era mayor en los pacientes con DES que en los que llevaban stents de metal desnudo. Por este motivo, se ha creado una segunda generación de DES, y actualmente se están realizando numerosos estudios clínicos para comprobar la eficacia y la incidencia de trombosis y de hiperplasia de la arteria. Estos stents mejoran la liberación de fármacos en la zona injertada, usan componentes metálicos más finos y polímeros compatibles para el aporte de fármacos. Los primeros resultados indican que estos DES de nueva generación han mejorado en cuanto a eficacia y muestran una excelente seguridad, en comparación con los DES antimitógenos de primera generación. Así pues, estos DES más avanzados podrían proporcionar una solución a largo plazo a los problemas hemodinámicos asociados al uso de stents arteriales para el tratamiento de lesiones ateroescleróticas en las arterias coronarias. Las reacciones del flujo sanguíneo cerebral a las sustancias químicas liberadas por el aumento de la actividad encefálica, como el CO2, el H+, la adenosina y el K+, forman parte del proceso global de equiparar las necesidades metabólicas del encéfalo y el aporte sanguíneo de nutrientes y oxígeno. El aumento del 10% al 30% del flujo sanguíneo en las zonas del encéfalo excitadas por la estimulación de los nervios periféricos, la actividad mental o la visual puede tener relación con estas sustancias liberadas por las células nerviosas activas. La vasculatura cerebral también se dilata cuando disminuye el contenido de oxígeno de la sangre arterial, pero el efecto vasodilatador del CO2 elevado es mucho más potente.

Los vasos cerebrales son insensibles a las hormonas y a la actividad nerviosa simpática Las hormonas vasoconstrictoras y vasodilatadoras que circulan en la sangre, y la liberación de noradrenalina por las terminaciones nerviosas simpáticas a los vasos sanguíneos cerebrales no tienen un gran papel en la regulación permanente de la circulación cerebral. La barrera hematoencefálica impide de forma eficaz la llegada de sustancias dilatadoras del plasma al músculo liso de los vasos cerebrales. Los nervios simpáticos apenas inervan las arterias y arteriolas cerebrales, y estos vasos carecen de receptores α-adrenérgicos o β-adrenérgicos. La mayoría de las inervaciones adrenérgicas parecen localizarse más en los vasos de la piamadre que en el parénquima encefálico. La estimulación de estos nervios sólo causa una leve constricción de la mayoría de los vasos cerebrales. Sin embargo, si la actividad simpática hacia la vasculatura cerebral se interrumpe definitivamente, estos vasos tienen menos capacidad para autorregular el flujo sanguíneo con presiones arteriales elevadas, y la integridad de la barrera hematoencefálica se afecta con mayor facilidad. Por lo tanto, aparte de la regulación habitual de la resistencia vascular, algún aspecto de la actividad de los nervios simpáticos es importante para el mantenimiento de la función vascular cerebral. Puede tratarse de un factor trófico neurógeno que promueve la salud de las células endoteliales y del músculo liso en la microvasculatura cerebral.

La vasculatura cerebral se adapta a la hipertensión arterial crónica En situaciones de hipertensión crónica, la resistencia vascular cerebral aumenta, lo que permite que el flujo sanguíneo cerebral y, posiblemente, las presiones capilares sean normales. La adaptación de los vasos cerebrales a una hipertensión continua les permite mantener la vasoconstricción con presiones arteriales que superarían la capacidad contráctil de una vasculatura normal (fig. 16-2). Los mecanismos que permiten que la vasculatura cerebral ajuste al alza el intervalo autorregulador parecen ser la hipertrofia del músculo liso vascular y una restricción mecánica de la vasodilatación, como resultado de más tejido muscular, más tejido conectivo o ambos. El inconveniente de esa adaptación es la pérdida parcial de la capacidad de dilatarse y regular el flujo sanguíneo a presiones arteriales bajas. Esa pérdida se produce porque las propiedades estructurales pasivas de los vasos de resistencia restringen los aumentos del diámetro de los vasos a presiones inferiores a las normales y, al hacerlo, aumentan la resistencia. De hecho, el límite inferior de la presión del flujo constante (autorregulación) puede ser casi tan elevado como la presión arterial media normal (fig. 16-2). Esto puede suponer problemas si se disminuye rápidamente la presión arterial de una persona cuya vasculatura ya se ha adaptado a la hipertensión. La persona puede desvanecerse por falta del riego cerebral adecuado, aunque la presión arterial se encuentre dentro del intervalo normal. Afortunadamente, una disminución gradual de la presión arterial durante semanas o meses devuelve la auto-rregulación a un intervalo de presiones más normal.

El edema cerebral dificulta el flujo de sangre al encéfalo El encéfalo se encuentra en el interior de una caja ósea rígida, el cráneo, por lo que, si empieza a hincharse, la presión intracraneal aumentará extraordinariamente. Las causas del edema cerebral, o exceso de acumulación de líquido en el tejido encefálico, son numerosas: infecciones, tumores, traumatismos craneoencefálicos que causan una dilatación arteriolar general, y hemorragias dentro del tejido encefálico por un ictus hemorrágico o un traumatismo. En cualquiera de esos casos, a medida que se eleva la presión intracraneal, las vénulas y las venas quedan parcialmente colapsadas porque la presión intravascular es baja. Cuando estos vasos se contraen, su resistencia aumenta y la presión capilar se eleva (v. cap. 15, Microcirculación y sistema linfático). El aumento de la presión capilar favorece la mayor filtración de

líquido al encéfalo, lo que eleva aún más la presión intracraneal. El resultado final es un sistema de retroalimentación positiva en el que la presión intracraneal llegará a ser tan alta como para empezar a comprimir las pequeñas arteriolas y disminuir el flujo sanguíneo. La presión intracraneal excesiva es un problema médico de gran importancia. Puede administrarse manitol hipertónico para favorecer la extracción de agua de las células cerebrales hinchadas. Algunas veces, es necesario abrir el cráneo y extraer líquido cefalorraquídeo o sangre hemorrágica. Esta última es especialmente problemática, porque la sangre con coágulos contiene hemoglobina desnaturalizada que destruye el NO, lo que a su vez causa una constricción inadecuada de las arteriolas en la zona de la hemorragia, que compromete aún más el aporte de sangre al encéfalo.

Figura 16-2. Efectos de la hipertensión crónica en la autorregulación cerebral. Esta afección se asocia a una desviación hacia la derecha del intervalo de la presión arterial sobre el que se produce la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral (gráfico superior) debido a que, para cualquier presión arterial determinada, los vasos de resistencia del encéfalo tienen diámetros inferiores a lo normal (gráfico inferior). Como consecuencia de ello, las personas con hipertensión pueden tolerar presiones arteriales elevadas que causarían lesiones vasculares en personas sanas. Sin embargo, con presiones arteriales bajas que la gente sana tolera con facilidad, tienen riesgo de sufrir una disminución del flujo sanguíneo e hipoxia cerebral.

Si disminuye el riego de la protuberancia y la médula oblongada (bulbo raquídeo), la hipoxia tisular activará los centros de control del sistema nervioso simpático en el encéfalo, lo que produce una salida simpática masiva hacia el resto de los órganos del cuerpo, que causa una grave vasoconstricción. Esta respuesta se denomina reflejo de Cushing. Durante este reflejo, la circulación hacia los riñones puede estar tan afectada que impida la formación de orina. La piel palidece porque su circulación lleva menos sangre, y es posible que se produzca una isquemia intestinal. Sin embargo, esta vasoconstricción orgánica general produce una elevación importante de la presión arterial media (hasta ~ 270 mm Hg), que ayuda a abrir las arteriolas cerebrales ante la gran compresión externa. Sin embargo, aunque el flujo sanguíneo mejore, el aumento de la presión arterial eleva las presiones microvasculares, lo que empeora el edema cerebral.

CIRCULACIÓN DEL INTESTINO DELGADO El intestino delgado completa la digestión de los alimentos y luego absorbe los nutrientes que mantienen el resto del organismo. En reposo, el intestino recibe alrededor del 20% del gasto cardíaco, y utiliza aproximadamente el 20% de todo el oxígeno del cuerpo. Después de una comida copiosa, estas dos cifras prácticamente se duplican. Si el flujo sanguíneo no pudiera aumentar, no se producirían la digestión y la absorción. Por ejemplo, si a mitad de la digestión fuese necesario realizar ejercicio intenso, el flujo sanguíneo que pasa por el intestino delgado se reduciría a la mitad de lo normal debido a la activación del sistema nervioso simpático asociada al ejercicio. Esto retrasa la absorción de los alimentos, pero por lo demás no causa efecto adverso alguno. Cuando desaparece el estrés al que se ha sometido al organismo, el flujo sanguíneo intestinal vuelve a aumentar, y se reanuda el proceso de digestión y absorción de los nutrientes. La vasculatura del intestino delgado es compleja. Existen pequeñas arterias y venas que penetran en la pared muscular del intestino y forman un sistema de distribución microvascular en la submucosa (fig. 16-3). Las capas de músculo reciben diminutas arteriolas procedentes del plexo vascular submucoso; otras pequeñas arteriolas se continúan en los vasos individuales de la submucosa profunda alrededor de las glándulas y hacia las vellosidades de la mucosa. Las pequeñas arterias y las arteriolas de mayor tamaño que preceden a la vasculatura propia del músculo y la de la submucosa y la mucosa controlan alrededor del 70% de la resistencia vascular intestinal. Las pequeñas arteriolas del músculo, de la capa submucosa y de la capa mucosa pueden ajustar parcialmente el flujo de sangre para satisfacer las necesidades de estas áreas titulares reducidas.

El consumo de oxígeno por el intestino delgado regula la eficiencia de su autorregulación En comparación con otros órganos importantes, la circulación del intestino delgado posee una respuesta autorreguladora poco desarrollada y, como consecuencia, el flujo sanguíneo suele disminuir porque la resistencia no disminuye de forma adecuada en respuesta a la presión arterial localmente baja. Sin embargo, esto no sucede así en todos los estados metabólicos del intestino. Cuando no está ocupado con la digestión, el intestino delgado parece autorregular mal el flujo sanguíneo y, por lo tanto, su consumo de oxígeno es bajo; sin embargo, es mucho mejor autorregulador durante la digestión cuando su consumo de oxígeno es alto. Para explicar este fenómeno, es útil recordar que lo que el intestino necesita cuando hay una demanda metabólica elevada es el oxígeno de la sangre, más que la propia sangre. Así, si la presión de perfusión hacia el intestino disminuyese, causando un descenso inicial del flujo, el intestino obtendría el oxígeno necesario para compensar la disminución del flujo sanguíneo sencillamente apropiándose del oxígeno existente en la sangre presente en él, en lugar de iniciar una vasodilatación autorreguladora para restaurar el flujo total. Esto podría hacerlo simplemente perfundiendo, y eso es justo lo que sucede cuando el coeficiente de permeabilidad del área de superficie aumenta, después de una reducción del flujo antes de que se produzca una vasodilatación manifiesta de las arteriolas que afectan a todo el flujo. Por lo tanto, cuando el metabolismo intestinal es bajo, una disminución local del aporte de oxígeno, causada por un descenso inicial de la presión arterial y el flujo sanguíneo, se compensa dilatando primero los esfínteres precapilares para abrir más el área de superficie capilar para la difusión del oxígeno. Si la demanda aumentase o si el flujo total se comprometiera más, se abrirían más capilares hasta maximizar el área de superficie capilar perfundida. En ese punto, cualquier compensación adicional de los efectos de una caída de la presión de perfusión debería realizarse mediante la autorregulación del flujo. Los datos experimentales han validado repetidamente esta situación. En resumen, cuando se compromete el aporte de oxígeno al intestino, éste extrae más oxígeno de su aporte de sangre y, a continuación, ajusta su aporte sanguíneo total. Durante la digestión, todos los capilares están abiertos, o casi, en el intestino. Cualquier reducción del aporte de oxígeno a los tejidos causada por una disminución temporal de la presión de perfusión y, por lo tanto, del flujo se compensa por una enérgica autorregulación local del flujo.

Figura 16-3. Vasculatura del intestino delgado. La vasculatura intestinal es inusual, porque las ramas de una vasculatura común localizada en la submucosa riegan tres tejidos diferentes: las capas muscular, submucosa y mucosa. Las pequeñas arterias y las arteriolas que preceden por separado a las vasculaturas muscular, submucosa y mucosa regulan la mayoría de la resistencia vascular intestinal.

El hecho de que el intestino parece extraer oxígeno de la sangre antes de alterar la resistencia vascular es, en cierto modo, atractivo para los mecanismos homeostáticos del cuerpo en su totalidad. Aun cuando la disposición en paralelo de las circulaciones de los órganos en el cuerpo disminuye los efectos que tienen en todo el organismo las modificaciones de la resistencia vascular intestinal, las circulaciones intestinal y visceral siguen siendo enormes. Manipular la extracción del oxígeno antes de ajustar la resistencia vascular y el flujo podría ser una forma de satisfacer las necesidades metabólicas del intestino, al mismo tiempo que se reducen al mínimo los efectos de esas necesidades sobre el aporte de sangre a otros órganos. Efectos de la presión venosa elevada en el filtrado de líquidos por los capilares intestinales El intestino tiene uno de los coeficientes de filtración capilar más altos de todos los sistemas orgánicos. Esto podría acarrear problemas porque el intestino no es buen autorregulador de la circulación sanguínea durante la mayor parte del día (cuando no está ocupado con la digestión). Por consiguiente, su respuesta de constricción arteriolar, que de otro modo mantendría a raya la presión hidrostática de los capilares durante las variaciones de la presión arterial sistémica, es débil. Por lo tanto, las pérdidas de líquido desde los capilares de la gran circulación intestinal serían importantes, en especial si se elevasen las presiones venosas. El intestino está conectado a la circulación portal hepática, y esos aumentos de la presión venosa pueden producirse cuando existe una hepatopatía u obstrucciones de la vena porta. Sin embargo, la elevación de la presión venosa fuera del intestino causa una contracción miógena continua de las arteriolas. Es lo que se denomina respuesta venosa-arteriolar, y es un medio por el que se evita una pérdida importante de líquido por el intestino. Esta respuesta también se produce en otros sistemas y aparatos, pero parece ser más potente en la circulación intestinal.

Para que el intestino absorba los nutrientes se necesita un gran flujo sanguíneo en la mucosa intestinal La mucosa intestinal recibe alrededor del 60% al 70% de todo el flujo de sangre que riega el intestino. Es probable que este tejido especializado reciba flujos entre 70 (ml/min)/100 g y 100 (ml/min)/100 g, es decir, mucho mayores que el flujo sanguíneo para toda la pared intestinal (v. tabla 16-1). Este flujo de sangre puede superar el flujo sanguíneo en reposo del corazón y el encéfalo. La mucosa intestinal está formada por proyecciones de tejido denominadas vellosidades. El espacio intersticial de las vellosidades es ligeramente hiperosmótico (~ 400 mOsm/kg H2O) en reposo, debido al NaCl. Durante la absorción de alimentos, la osmolalidad intersticial aumenta hasta 600-800 mOsm/kg H2O cerca de la punta de la vellosidad, en comparación con los 400 mOsm/kg H2O cerca de la base. La causa principal de las altas osmolalidades de las vellosidades parece ser la mayor absorción de NaCl y moléculas de nutrientes con respecto a su eliminación. También es posible que exista un proceso de intercambio contracorriente en el que los materiales absorbidos en la sangre capilar difundan desde las vénulas hacia la sangre que llega a las arteriolas. La absorción de lípidos causa un mayor aumento de la circulación intestinal y del consumo de oxígeno, una situación

conocida como hiperemia de absorción, en comparación con la absorción de carbohidratos o de aminoácidos. Durante la absorción de estas tres clases de nutrientes, la mucosa libera adenosina y CO2 y se vacía de oxígeno. La linfa hiperosmótica y la sangre venosa que dejan las vellosidades para entrar en los tejidos submucosos alrededor de los principales vasos de resistencia también son importantes contribuyentes a la hiperemia de absorción. Por un mecanismo que se desconoce, la hiperosmolalidad debida al NaCl induce a las células endoteliales a liberar NO y a dilatar las principales arteriolas de resistencia de la submucosa. La hiperosmolalidad debida a grandes moléculas orgánicas que no entran en las células endoteliales no produce aumentos apreciables en la formación de NO, lo que causa un aumento del flujo sanguíneo mucho menor que la hiperosmolalidad equivalente debida al NaCl. Estas observaciones sugieren que el NaCl que entra en las células endoteliales es fundamental para inducir la formación de NO. La absorción activa de aminoácidos y carbohidratos, y la transformación metabólica de lípidos en quilomicrones por las células epiteliales de la mucosa constituyen una carga importante para la microvasculatura del intestino delgado. Hay una extensa red de capilares justo por debajo de las células epiteliales de las vellosidades. Los capilares de las vellosidades son poco habituales en el sentido de que faltan partes del citoplasma, de forma que las dos superficies opuestas de las membranas de las células endoteliales parecen estar fundidas. Se cree que estas zonas de fusión, o ventanas cerradas, facilitan la captación de los materiales absorbidos por los capilares. Sin embargo, las moléculas grandes, como las proteínas plasmáticas, no atraviesan fácilmente las zonas fenestradas porque el coeficiente de reflexión de la vasculatura intestinal es > 0,9, aproximadamente el mismo que el del músculo esquelético y el corazón.

La baja presión de los capilares de las vellosidades intestinales facilita la absorción de agua Aunque la capa mucosa del intestino delgado posee una intensa circulación sanguínea tanto en reposo como durante la absorción de alimentos, la presión del flujo capilar suele ser de 13 mm Hg a 18 mm Hg, y raras veces de más de 20 mm Hg, durante la absorción. Por lo tanto, la presión coloidosmótica plasmática es mayor que la presión capilar, lo que favorece la absorción del agua que llega a las vellosidades. Cuando se absorben lípidos, el coeficiente de reflexión de las proteínas plasmáticas de toda la vasculatura intestinal disminuye desde un valor normal de más de 0,9 hasta alrededor de 0,7. Se supone que la mayor parte de la disminución del coeficiente de reflexión se produce en los capilares de la mucosa. Esto reduce la capacidad de las proteínas plasmáticas de contrarrestar la filtración capilar, con el resultado neto de que se añade líquido al espacio intersticial. Finalmente, este líquido debe eliminarse. No es extraño que los mayores índices de formación de linfa intestinal se produzcan normalmente durante la absorción de grasas.

La actividad de los nervios simpáticos disminuye notablemente el flujo y el volumen de sangre intestinales Las vasculatura intestinal está inervada por abundantes fibras nerviosas simpáticas y contiene fundamentalmente receptores α1-adrenérgicos. Por lo tanto, siempre que aumenta la actividad nerviosa simpática, como durante un ejercicio agotador o períodos de presión arterial patológicamente baja, se producen reducciones importantes del flujo sanguíneo gastrointestinal y del volumen venoso. La venoconstricción intestinal durante una hemorragia ayuda a movilizar sangre hacia la circulación central y a compensar la pérdida de ésta. El flujo sanguíneo gastrointestinal supone alrededor del 25% del gasto cardíaco en reposo; una disminución de este flujo, por una mayor actividad simpática, permite sostener más funciones vitales con el gasto cardíaco disponible. No obstante, la circulación gastrointestinal puede disminuir hasta tal punto por una vasoconstricción de origen simpático en combinación con una presión arterial baja (hipotensión) que puede producirse una lesión tisular de la mucosa. Sin embargo, esta vasoconstricción intestinal es un buen ejemplo de uso de gran tamaño de la vasculatura en beneficio de todo el organismo; en la hipotensión grave, la perfusión hacia el corazón y el encéfalo adquiere prioridad sobre la de otros órganos. La presión arterial baja puede aumentar para ayudar a mantener el flujo de sangre hacia el encéfalo y el corazón mediante la vasoconstricción orgánica en los grandes aparatos y sistemas, en este caso el intestino.

CIRCULACIÓN HEPÁTICA La circulación hepática perfunde uno de los órganos del cuerpo de mayor tamaño: el hígado. Éste es básicamente un órgano que mantiene la composición química orgánica del plasma sanguíneo. Por ejemplo, produce todas las proteínas plasmáticas y también proporciona glucosa a partir del glucógeno almacenado. El hígado también elimina células sanguíneas dañadas y bacterias, y destoxifica numerosos productos químicos orgánicos naturales o artificiales que entran en el organismo.

La sangre venosa gastrointestinal y el aporte arterial hepático perfunden la circulación hepática El hígado humano tiene un gran flujo sanguíneo: alrededor de 1,5 l/min o el 25% del gasto cardíaco en reposo. Está perfundido tanto por sangre arterial, a través de la arteria hepática, como por sangre venosa, que ha pasado por el estómago, el intestino delgado, el páncreas, el bazo y partes del intestino grueso. La sangre venosa llega por la vena porta hepática, y representa del 67% al 80% de todo el flujo sanguíneo hepático (v. tabla 16-1). Del 20% al 33% restante del flujo total pasa a través de la arteria hepática. La mayor parte de la sangre que llega al hígado viene determinada por el flujo a través del estómago y el intestino delgado. Alrededor de la mitad del oxígeno utilizado por el hígado deriva de la sangre venosa, aunque las otras vísceras han extraído una tercera parte o la mitad del oxígeno disponible. La circulación arterial hepática proporciona oxígeno adicional. El tejido hepático extrae de forma eficaz el oxígeno de la sangre. El hígado tiene un índice metabólico elevado y es un órgano de gran tamaño, por lo que es el que tiene el mayor consumo de oxígeno de todos los órganos de una persona en reposo. Las funciones metabólicas del hígado se tratan en el capítulo 27, Fisiología hepática. La vasculatura hepática se dispone en subunidades que permiten la mezcla de las sangres arterial y portal para nutrir los hepatocitos (fig. 16-4). Cada una de esas subunidades, denominadas ácinos, tiene unos 300 μm a 350 μm tanto de anchura como de longitud. En los humanos, es habitual que los ácinos se dispongan en grupos de tres. Una única vénula portal terminal, en la que se originan capilares sinusoidales (v. fig. 16-4), irriga el núcleo de cada ácino. Las células endoteliales de los capilares tienen regiones fenestradas con aberturas separadas que facilitan el intercambio entre el plasma y los espacios intersticiales. Los capilares carecen de membrana basal, lo que contribuye en parte a su gran permeabilidad. La arteriola hepática terminal que llega a cada uno de los ácinos entra en el núcleo de éstos con la vénula portal terminal, por lo que la sangre de la arteriola y la de la vénula perfunden juntas los capilares. La mezcla de la sangre arterial y portal tiende a ser intermitente porque el músculo liso vascular de la pequeña arteriola se contrae y se relaja alternativamente. Esto evita que la presión arteriolar cause un flujo inverso constante en los capilares sinusoidales, donde las presiones se sitúan entre 7 mm Hg y 10 mm Hg. La mejor prueba de esto es que la sangre de la arteria hepática y la de la vena porta se mezclan primero a la altura de los capilares en cada ácino. Las vénulas hepáticas terminales drenan los capilares sinusoidales en los márgenes externos de cada ácino; habitualmente, al menos dos vénulas hepáticas drenan cada ácino.

Figura 16-4. Anatomía microvascular del ácino hepático. Un único ácino hepático, la unidad básica de la estructura hepática, está irrigado por una vénula portal terminal y una arteriola hepática terminal. La mezcla de sangres venosa portal y arterial se produce en los capilares sinusoidales que se forman a partir de la vénula portal terminal. Generalmente, dos vénulas hepáticas terminales drenan los capilares sinusoidales en los márgenes externos de cada ácino.

La regulación del flujo sanguíneo de la arteria hepática y de la vena porta necesita un sistema de control interactivo La regulación del flujo sanguíneo de la vena porta y de la arteria hepática es un proceso interactivo: el flujo arterial hepático aumenta y disminuye de forma recíproca con respecto al flujo venoso portal. Este mecanismo, conocido como

respuesta amortiguadora de la arteria hepática, es capaz de compensar o amortiguar alrededor del 25% de la disminución o el aumento del flujo portal. Sigue investigándose la forma exacta en que esto se logra, aunque se cree que la acumulación de metabolitos vasodilatadores, posiblemente adenosina, durante la disminución del flujo portal, así como el aumento de la eliminación de metabolitos durante el aumento de dicho flujo influyen sobre la resistencia de las arteriolas hepáticas. Se podría sospechar que durante la digestión, cuando aumenta el flujo sanguíneo gastrointestinal y, por lo tanto, el flujo de la vena porta, las hormonas gastrointestinales de la sangre venosa portal influirían sobre la resistencia vascular hepática. Sin embargo, con concentraciones en la sangre venosa portal equivalentes a las que existen durante la digestión, ninguna de las hormonas principales parece ejercer influencia alguna sobre el flujo sanguíneo hepático. Por lo tanto, el aumento del flujo sanguíneo hepático durante la digestión parecería estar determinado principalmente por respuestas vasculares de la vasculatura gastrointestinal. Las resistencias de las vasculaturas arterial hepática y venosa portal aumentan durante la activación de los nervios simpáticos, y el mecanismo amortiguador se inhibe. Cuando el sistema nervioso simpático se activa, puede expulsarse hacia la circulación general alrededor de la mitad del volumen de sangre del hígado. Puesto que hasta el 15% del volumen sanguíneo total se encuentra en el hígado, la constricción de la vasculatura hepática puede aumentar considerablemente el volumen de sangre circulante en momentos de estrés cardiovascular.

CIRCULACIÓN DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO La circulación del músculo esquelético comprende la mayor masa de tejido del cuerpo: el 30% al 40% del peso corporal de un adulto. En reposo, la vasculatura del músculo esquelético supone alrededor del 25% de la resistencia vascular sistémica, aunque cada músculo recibe un flujo sanguíneo escaso, de unos 2-6 (ml/min)/100 g. El principal mecanismo de control de la resistencia muscular esquelética en reposo es el sistema nervioso simpático. El músculo esquelético en reposo consume muy poco oxígeno por cada 100 g de tejido, pero su masa voluminosa hace que su índice metabólico sea un importante contribuyente del consumo total de oxígeno de la persona en reposo.

El flujo sanguíneo del músculo esquelético varía a lo largo de una amplia gama de metabolismos tisulares El flujo sanguíneo del músculo esquelético puede aumentar entre 10 y 20 veces o más durante la vasodilatación máxima asociada a un ejercicio aeróbico de alto rendimiento. El índice metabólico sufre aumentos comparables. En esas circunstancias, el flujo sanguíneo total del músculo puede ser entre igual y tres veces más que el gasto cardíaco en reposo. (Es evidente que el gasto cardíaco tiene que aumentar durante el esfuerzo para mantener la presión arterial normal o aumentada; v. cap. 29, Fisiología del ejercicio.) Las arterias de los músculos esqueléticos contienen tanto receptores α-adrenérgicos como β-adrenérgicos, aunque predominan los primeros; por lo tanto, la activación del sistema nervioso simpático causa vasoconstricción en el músculo esquelético. La resistencia vascular puede duplicarse fácilmente debido al aumento de actividad de los nervios simpáticos, con resultado de un descenso del flujo sanguíneo muscular. Los miocitos esqueléticos pueden sobrevivir durante largos períodos con un aporte de oxígeno mínimo, por lo que un flujo sanguíneo escaso no constituye un problema. El aumento de la resistencia vascular ayuda a conservar la presión arterial cuando el gasto cardíaco está afectado. Además, la contracción de las vénulas y venas del músculo esquelético obliga a la sangre de esos vasos a entrar en la circulación central. Esta acción ayuda a contrarrestar los efectos de cualquier pérdida de volumen, como sucede cuando existe hemorragia o deshidratación. La vasoconstricción neurógena del músculo esquelético puede superar las exigencias metabólicas locales del tejido hasta tal punto que el músculo presente cierta isquemia. En efecto, la vasculatura de ese músculo puede plantear importantes demandas al sistema cardiopulmonar durante el esfuerzo o actuar durante una crisis cardiovascular como si fuera prescindible. Igual que en el caso del intestino delgado, esta capacidad permite la perfusión de los tejidos esenciales con el gasto cardíaco disponible cuando este gasto se encuentra afectado.

Muchas sustancias vasoactivas locales afectan notablemente al flujo sanguíneo muscular Como se comentó en el capítulo 15, pueden existir numerosos mecanismos reguladores locales que ajusten el flujo sanguíneo a las necesidades metabólicas de los tejidos. En el músculo esquelético, al igual que en el intestino delgado, la eficacia de la autorregulación depende del metabolismo local, y el aumento de dicha eficacia se asocia a un metabolismo elevado. Sin embargo, el fenómeno regulador vascular local más importante del músculo esquelético es el emparejamiento del flujo sanguíneo muscu lar a su actividad (hiperemia activa). En los músculos de contracción rápida, que dependen sobre todo del metabolismo anaerobio, la acumulación de hidrogeniones procedentes del ácido láctico es, posiblemente, uno de los principales contribuyentes a la vasodilatación que se produce. En los músculos de contracción lenta, las necesidades metabólicas oxidativas pueden aumentar más de 10 a 20 veces durante el esfuerzo intenso. No es difícil imaginar que, independientemente de lo que cause la vasodilatación relacionada con el metabolismo, ésta abunda con índices metabólicos elevados. El aumento de CO2, H+, K+ y adenosina, así como la hipoxia, dilata las arteriolas de los músculos esqueléticos, y las variaciones de estos metabolitos se producen en el músculo en ejercicio. Sin embargo, ninguno de estos metabolitos explica totalmente la hiperemia activa muscular. Durante las contracciones musculares rítmicas, el flujo sanguíneo puede ser abundante en la fase de relajación, y es improbable que el músculo sufra una hipoxia importante cuando el ejercicio aeróbico no llega a ser máximo (submáximo). Los estudios realizados en humanos y en animales señalan que la formación de ácido láctico, que indica la existencia de hipoxia y metabolismo anaerobio, sólo se produce durante los primeros minutos del ejercicio submáximo. Una vez establecidos la vasodilatación y el aumento del flujo sanguíneo asociados al esfuerzo, al cabo de 1-2 min, es probable que la microvasculatura sea capaz de mantener bastante oxígeno durante la mayoría de los grandes esfuerzos, quizá hasta el 75% o el 80% del rendimiento máximo, debido al considerablemente escaso ácido láctico adicional que se acumula en la sangre. Aunque es probable que el contenido de oxígeno de los tejidos disminuya a medida que aumenta la intensidad del esfuerzo, esta reducción no afecta al índice metabólico aerobio elevado, salvo en las formas de ejercicio más exigentes. Para asegurar el mejor aporte de nutrientes, especialmente de oxígeno, incluso el esfuerzo leve causa la suficiente vasodilatación para perfundir prácticamente todos los capilares, en lugar de sólo el 25% al 50% de ellos, como sucede en reposo. Sin embargo, el ejercicio casi máximo o máximo agota la capacidad de la microvasculatura para satisfacer las necesidades de oxígeno de los tejidos, por lo que rápidamente aparecen situaciones de hipoxia, lo que limita el rendimiento de los músculos. La sensación urente y el cansancio muscular que se sufre durante el ejercicio máximo o siempre que el flujo sanguíneo muscular sea inadecuado para proporcionar el oxígeno necesario se deben, en parte, a la hipoxia. Esa sensación de quemazón es especialmente evidente cuando un músculo tiene que sostener un peso sin moverse. En esta situación, la contracción del músculo comprime los microvasos, deteniendo el flujo de sangre y, con ello, la disponibilidad de oxígeno. La vasodilatación asociada al ejercicio depende del NO. Si la producción endotelial de NO disminuye por la inhibición

de la NO sintasa endotelial, el aumento del flujo sanguíneo muscular durante el esfuerzo baja considerablemente. Sin embargo, se desconoce con exactitud qué productos químicos liberados o consumidos por los músculos esqueléticos son los que inducen la mayor liberación de NO de las células endoteliales. Además, los miocitos esqueléticos pueden producir NO y, aunque aún no se ha comprobado, es posible que produzcan una parte importante del NO que causa la dilatación de las arteriolas.

CIRCULACIÓN CUTÁNEA La estructura de la vasculatura cutánea varía según la localización en el organismo. En todas las zonas existe una arcada de arteriolas en los límites entre la dermis y el tejido subcutáneo, sobre los tejidos grasos y los músculos (fig. 16-5). Desde esta arcada arteriolar ascienden arteriolas a través de la dermis hacia las capas superficiales de la misma, adyacentes a las capas epidérmicas. Estas arteriolas forman una segunda red dentro del tejido dérmico superficial, y perfunden las amplias asas capilares que se extienden hacia arriba hasta las papilas dérmicas, que están exactamente por debajo de la epidermis. La vasculatura dérmica también proporciona los vasos que rodean los folículos pilosos, las glándulas sebáceas y las glándulas sudoríparas. Todos los capilares de las capas superficiales de la piel drenan a través de las vénulas que forman un plexo venoso en la dermis superficial, y finalmente se vierten en muchas vénulas grandes y en pequeñas venas bajo la dermis. El patrón vascular descrito se modifica en los tejidos de las manos, los pies, las orejas, la nariz y algunas zonas de la cara, donde se producen conexiones vasculares directas entre arteriolas y vénulas, conocidas como anastomosis arteriovenosas, principalmente en los tejidos dérmicos superficiales (fig. 16-5). Por el contrario, en la mayor parte de la piel humana, sobre las extremidades y el torso, existen relativamente pocas anastomosis arteriovenosas. El control de la circulación cutánea lo ejerce el sistema nervioso simpático. En reposo y en una habitación fresca, los vasos cutáneos se contraen considerablemente por efecto de la nora-drenalina de los nervios simpáticos que inervan todas las zonas de la circulación, excepto los capilares cutáneos. La inervación es especialmente densa sobre las anastomosis arteriovenosas. El bloqueo nervioso de la circulación cutánea produce una dilatación máxima de sus vasos porque éstos básicamente carecen del tono activo intrínseco de los músculos lisos.

Figura 16-5. Vasculatura cutánea. La vasculatura de la piel se compone de una red de grandes arteriolas y vénulas en la dermis profunda, que envían ramas a la red superficial de arteriolas y vénulas más pequeñas. Las anastomosis arteriovenosas permiten el flujo directo de las arteriolas a las vénulas, y aumentan mucho el flujo sanguíneo cuando se dilatan. Las asas capilares dentro de las papilas dérmicas bajo la epidermis están irrigadas y se drenan por microvasos de la vasculatura dérmica superficial.

El ajuste del flujo sanguíneo cutáneo se usa para regular la temperatura La piel es un órgano extenso, que representa el 10% al 15% de la masa corporal total, y se localiza en la interfaz entre el cuerpo y el ambiente exterior. Las funciones principales de la piel son proteger al cuerpo del medio exterior, y disipar o conservar el calor cuando se necesita regular la temperatura corporal. Si es necesario conservar una gran cantidad de calor, se activan los nervios simpáticos que van a la circulación cutánea, y todos los vasos que hay ahí, en especial las anastomosis, se contraen y limitan el acceso de sangre a la piel más cercana al ambiente exterior. Si hay que disipar una gran cantidad de calor, la dilatación de las anastomosis arteriovenosas permite aumentar considerablemente el flujo sanguíneo cutáneo para calentar la piel, lo que aumenta la pérdida de calor al ambiente. Esto permite que las vasculaturas de las manos y los pies, y en menor medida de la cara, el cuello y las orejas, pierdan calor de forma eficiente en un entorno cálido. La piel tiene uno de los menores índices metabólicos del cuerpo, y necesita relativamente poco flujo sanguíneo para

funciones sólo nutricias. Por consiguiente, y a pesar de su gran masa, su metabolismo en reposo no plantea una importante demanda de flujo al aparato cardiovascular. Sin embargo, en climas cálidos, la regulación de la temperatura corporal exige que se transporte sangre caliente desde el núcleo del cuerpo hacia la superficie exterior, donde puede producirse la transferencia de calor al ambiente. Por lo tanto, con temperaturas interiores típicas y durante la estación cálida, la circulación cutánea suele superar con diferencia la necesaria para nutrir la piel. El color rojizo de la piel durante el esfuerzo en un ambiente cálido refleja el gran flujo de sangre y la dilatación de las arteriolas y vénulas de la piel (v. tabla 16-1). Es probable que el aumento de flujo sanguíneo cutáneo se produzca mediante dos mecanismos principales. En primer lugar, un aumento de la temperatura corporal central produce un aumento reflejo de la actividad de los nervios colinérgicos simpáticos, que liberan acetilcolina. La liberación de acetilcolina cerca de las glándulas sudoríparas causa la descomposición de una proteína plasmática (el cininógeno) para formar bradicinina, un potente dilatador de los vasos sanguíneos cutáneos, lo que también aumenta la liberación de NO como uno de los principales componentes del mecanismo de dilatación. En segundo lugar, el simple aumento de la temperatura cutánea hará que se dilaten los vasos sanguíneos. Esto puede deberse al calor aplicado a la piel desde el exterior, al calor que procede del músculo esquelético activo subyacente o al aumento de la temperatura de la sangre al entrar en la piel. Se calcula que, durante el ejercicio intenso en un ambiente caluroso, el flujo total de sangre en la piel de las personas es de 5 ml/min a 8 ml/min. Si el ejercicio en un medio caluroso es leve a moderado, el flujo sanguíneo cutáneo puede igualar o superar al que llega a los músculos esqueléticos. Por lo tanto, la tolerancia al ejercicio puede ser menor en un entorno caluroso, porque la resistencia vascular de la piel y el músculo es demasiado baja para mantener una presión arterial adecuada, incluso con un gasto cardíaco máximo. Una de las adaptaciones al esfuerzo físico consiste en la capacidad de aumentar el flujo sanguíneo cutáneo y disipar más calor. Además, las personas con entrenamiento aeróbico son capaces de producir más cantidad de sudor, lo que aumenta la dilatación de las arteriolas cutáneas. La mayoría de las personas viven en regiones frescas o frías, donde hay que conservar el calor corporal. La sensación de piel fresca o fría, o una disminución de la temperatura corporal central provocan un aumento reflejo de la actividad de los nervios simpáticos, lo que causa la constricción de los vasos sanguíneos cutáneos. La pérdida de calor se reduce al mínimo porque la piel se convierte en un aislante mal perfundido, en lugar de ser un disipador de calor. Siempre y cuando la temperatura de la piel sea superior a unos 10-13 °C, se mantiene la vasoconstricción neurológicamente inducida. Sin embargo, con temperaturas tisulares inferiores, las células de la musculatura lisa vascular pierden de forma progresiva la capacidad contráctil, y los vasos se dilatan pasivamente en diversos grados. El color rojizo de las manos, la cara y las orejas en un día frío refleja el aumento del flujo sanguíneo y la vasodilatación a causa de las bajas temperaturas cutáneas. En cierta medida, esta vasodilatación provocada por el frío es útil porque disminuye las posibilidades de que el frío lesione la piel expuesta. Sin embargo, si este proceso incluyera la mayor parte de la superficie corporal, como sucede cuando el cuerpo se sumerge en agua fría o cuando se lleva ropa inadecuada en un ambiente frío, la pérdida de calor sería rápida y se produciría hipotermia. (En el capítulo 29 se explica la regulación del flujo sanguíneo cutáneo y la temperatura.)

CIRCULACIONES FETAL Y PLACENTARIA El desarrollo fetal humano depende del intercambio de nutrientes, gases, agua y residuos entre las partes fetal y materna de la placenta. La placenta fetal humana recibe sangre por dos arterias umbilicales, ramas de las arterias ilíacas internas, y la devuelve por una única vena umbilical (fig. 16-6). La vena umbilical del feto devuelve oxígeno y nutrientes del cuerpo de la madre al aparato cardiovascular fetal, y las arterias umbilicales transportan sangre que lleva dióxido de carbono y productos de desecho que se transfieren a la sangre materna. Aunque entre madre y feto se intercambian cada día muchos litros de oxígeno y de dióxido de carbono, junto con cientos de gramos de nutrientes y desechos, el intercambio de eritrocitos o leucocitos es poco frecuente. Este gran intercambio químico sin intercambio celular es posible porque la sangre fetal y la materna se mantienen por completo, o casi, separadas. La estructura anatómica y fisiológica fundamental del intercambio entre el feto y la madre es la vellosidad placentaria o vellosidad coriónica. Cuando las arterias umbilicales entran en la placenta fetal, se dividen en muchas ramas que la penetran y se dirigen al sistema materno. Estas pequeñas arterias se dividen siguiendo un patrón parecido a un abeto, con las vellosidades placentarias equivalentes a las ramas pequeñas. Los capilares fetales introducen la sangre fetal desde las arterias umbilicales y, a continuación, la sangre sale a través de los capilares sinusoidales hacia el sistema venoso umbilical. El intercambio se produce en los capilares fetales y probablemente, en cierta medida, en los sinusoidales. El aparato vascular de la madre forma un depósito alrededor de la estructura en forma de árbol, de modo que su sangre envuelve las vellosidades placentarias.

Figura 16-6. Circulaciones fetal y placentaria. Los lados izquierdo y derecho del corazón fetal están separados con fines ilustrativos para hacer hincapié en la derivación de derecha a izquierda de la sangre a través del agujero oval abierto en el tabique auricular y la derivación de derecha a izquierda a través del conducto arterioso. Las flechas indican la dirección del flujo sanguíneo. Los números representan el porcentaje de saturación de la hemoglobina con oxígeno en la circulación fetal. El cierre del conducto venoso, el agujero oval, el conducto arterioso y los vasos placentarios al nacer, y la dilatación de la vasculatura pulmonar establecen el patrón de la circulación adulta. La ampliación muestra una imagen transversal de una vellosidad de la placenta fetal, una de las ramas del sistema vascular fetal, parecido a un árbol, en la placenta. Los capilares fetales proporcionan la sangre que entra, y los capilares sinusoidales actúan como drenaje venoso. La vellosidad está totalmente circundada de sangre materna, y el intercambio de nutrientes y desechos se produce en el sincitiotrofoblasto fetal.

Como se muestra en la figura 16-6, la capa más exterior de la vellosidad placentaria es el sincitiotrofoblasto, donde se produce el intercambio entre feto y madre por difusión pasiva, difusión facilitada y transporte activo, a través de células epiteliales totalmente diferenciadas. El citotrofoblasto subyacente se compone de células menos diferenciadas, capaces de formar células adicionales del sincitiotrofoblasto según sea necesario. A medida que mueren las células del sincitiotrofoblasto, forman nudos sincitiales, que finalmente se rompen dentro del sistema circulatorio materno que rodea las vellosidades placentarias fetales.

Las vasculaturas placentarias tanto del feto como de la madre se adaptan a medida que el feto crece, así como al oxígeno disponible dentro de la sangre materna. Por ejemplo, una anatomía vascular placentaria mínima bastará para un feto pequeño, pero a medida que éste se desarrolla y crece, es esencial contar con un árbol complejo de vasos placentarios que proporcione la superficie necesaria para el intercambio de gases, nutrientes y desperdicios entre la madre y el feto. Si la madre se desplaza a mayor altitud, donde se dispone de menos oxígeno, la complejidad del árbol vascular de la placenta aumentará, para compensar con más superficies de intercambio. Si no se produjera este tipo de adaptación, el feto podría sufrir un retraso en su desarrollo o morir por falta de oxígeno. Durante el desarrollo del feto, los tejidos fetales invaden y causan la degeneración parcial del revestimiento endometrial del útero materno. Aproximadamente a las 10-16 semanas de gestación, el resultado es un espacio intervelloso entre las vellosidades de la placenta fetal que se llena de sangre materna. En lugar de microvasos, hay un espacio cavernoso lleno de sangre. El espacio intervelloso está irrigado por 100 a 200 arterias espirales del endometrio materno y drenado por las venas endometriales. Durante la gestación, las arterias espirales aumentan su diámetro y pierden, al mismo tiempo, la capa de músculo liso vascular. Son las arterias que las preceden las que en realidad regulan el flujo de sangre a través de la placenta. Al final de la gestación, toda la sangre materna que va al espacio intervelloso es de unos 600 ml/min a 1 000 ml/min, lo que representa el 15% al 25% del gasto cardíaco en reposo. En comparación, la placenta fetal tiene un flujo sanguíneo de alrededor de 600 ml/min, lo que representa aproximadamente el 50% del gasto cardíaco fetal. El intercambio de materiales a través de la capa de sincitiotrofoblasto sigue el patrón típico de todas las células. Los gases, principalmente el oxígeno y el dióxido de carbono, y los lípidos alimentarios se desplazan por difusión simple desde la zona de mayor concentración a la de menor concentración. Los iones pequeños se desplazan predominantemente por procesos de transporte activo. La proteína de transporte GLUT 1 transfiere glucosa de forma pasiva, y los aminoácidos necesitan fundamentalmente una difusión facilitada por proteínas transportadoras específicas de las membranas celulares, como la proteína transportadora del sistema A. Los péptidos y las proteínas de peso molecular elevado, y muchas moléculas de gran tamaño, cargadas e hidrosolubles que se emplean en tratamientos farmacológicos no atraviesan la placenta fácilmente. Es probable que parte de la transferencia de las moléculas de gran tamaño se produzca entre las células de la capa de sincitiotrofoblasto, y por pinocitosis y exocitosis. Las moléculas liposolubles difunden a través de la bicapa lipídica de las membranas celulares. Por ejemplo, los anestésicos liposolubles de la sangre materna llegan al feto y lo deprimen, y ésta es la razón por la que la administración de anestesia durante la gestación conlleva ciertos riesgos para el feto.

El intercambio placentario de oxígeno y dióxido de carbono es limitado Pese al contacto íntimo entre las circulaciones fetal y materna en la placenta, la combinación de estructuras de esta interfaz sigue creando una importante barrera para la difusión del oxígeno. Para el intercambio de éste se necesitan adaptaciones fetales especiales, debido a las limitaciones del intercambio pasivo a través de la placenta. La Po2 de la sangre arterial materna es de unos 80 mm Hg a 100 mm Hg, mientras que la de la sangre que entra en la arteria umbilical es de 20 mm Hg a 25 mm Hg. Esta diferencia en las presiones de oxígeno proporciona una gran fuerza impulsora para el intercambio, pero causa un aumento de la Po2 de la sangre fetal en la vena umbilical hasta sólo 30 mm Hg a 35 mm Hg. Por fortuna, la hemoglobina fetal transporta más oxígeno con una Po2 baja que la hemoglobina de un adulto con una Po2 dos a tres veces mayor. Además, la concentración de hemoglobina en la sangre fetal es un 20% mayor que en la sangre del adulto. La consecuencia es que el feto tiene oxígeno suficiente para mantener su metabolismo y su crecimiento, pero lo hace con bajas presiones de oxígeno, empleando las propiedades características de la hemoglobina fetal. Después del nacimiento, cuando en el pulmón se produce un intercambio de oxígeno mucho más eficiente, el recién nacido sustituye gradualmente los eritrocitos que contienen hemoglobina fetal por otros con hemoglobina adulta.

La ausencia de ventilación pulmonar necesita una configuración circulatoria especial en el feto Una vez que la vena umbilical deja la placenta fetal, pasa a través de la pared abdominal en la futura localización del ombligo. La vena umbilical entra en la circulación venosa portal hepática, pese a que la mayor cantidad de sangre venosa oxigenada pasa directamente a través del hígado en el conducto venoso (v. fig. 16-6). En la vena cava inferior se mezclan la sangre venosa con escaso contenido de oxígeno que procede de la parte inferior del cuerpo y la sangre venosa placentaria rica en oxígeno. El contenido de oxígeno de la sangre que retorna desde la parte inferior del cuerpo duplica aproximadamente al de la sangre venosa que vuelve de la parte superior a la vena cava superior. Los dos torrentes circulatorios de las venas cavas superior e inferior no se mezclan por completo al entrar en la aurícula derecha. Además, los pulmones del feto están colapsados y su resistencia vascular es alta. Como resultado, la sangre rica en oxígeno de la vena cava inferior sortea los pulmones por el agujero oval abierto en el tabique auricular y se dirige a la aurícula izquierda. En general, la sangre que procede de la parte superior del cuerpo entra en el ventrículo derecho, igual que en los adultos. La preferencia de la sangre venosa oxigenada por pasar a la aurícula izquierda y la cantidad mínima de sangre venosa que regresa de los pulmones hacia la aurícula izquierda permite que la sangre del ventrículo izquierdo tenga un contenido de oxígeno un 20% más elevado que la sangre del ventrículo derecho. Esta sangre relativamente rica en oxígeno riega la vasculatura coronaria, la cabeza y el encéfalo. Durante la vida fetal, el ventrículo derecho bombea, al menos, el doble de sangre que el izquierdo. En realidad, el recién nacido tiene una pared ventricular derecha relativamente más musculada que la de un adulto. La perfusión de los pulmones atelectásicos del feto es mínima porque la vasculatura pulmonar presenta una gran resistencia, que se produce

pulmones atelectásicos del feto es mínima porque la vasculatura pulmonar presenta una gran resistencia, que se produce porque los pulmones no están inflados y, probablemente, porque su vasculatura tiene la característica poco habitual de contraerse con presiones de oxígeno bajas. El ventrículo derecho bombea sangre a la circulación arterial general a través de una derivación denominada conducto arterioso, que conecta la arteria pulmonar y la aorta (v. fig. 16-6). Para que la sangre del conducto arterioso entre en la parte inicial de la aorta descendente, el ventrículo derecho debe generar una mayor presión que el izquierdo, algo que es justo lo opuesto a lo que sucede en el adulto. La sangre de la aorta descendente tiene menos contenido de oxígeno que la del ventrículo izquierdo y la aorta ascendente, debido a la mezcla de sangre menos oxigenada procedente del ventrículo derecho. Esta diferencia es esencial porque alrededor de las dos terceras partes de esta sangre debe utilizarse para perfundir la placenta y recoger el oxígeno adicional. En esta situación, resulta útil un contenido de oxígeno escaso.

La transición de la vida fetal a la neonatal exige cambios complejos en la estructura circulatoria fetal después del nacimiento Tras el parto y la expansión pulmonar causada por los primeros movimientos respiratorios, la resistencia vascular pulmonar disminuye notablemente, al igual que la presión de la arteria pulmonar. En este momento, el ventrículo derecho es capaz de perfundir los pulmones, y el patrón circulatorio del recién nacido pasa a ser igual que el del adulto. Con el tiempo, la disminución de la carga de trabajo del ventrículo derecho hace desaparecer la hipertrofia.

Enfoque clínico / 16-2 Comunicaciones interauriculares La configuración del corazón adulto en cuatro cavidades es necesaria para la oxigenación correcta de la sangre y la liberación de dióxido de carbono a los pulmones. La separación de los ventrículos en las cavidades derecha e izquierda, propia de los mamíferos, se produce al comienzo de la formación del tabique interventricular del feto. En éste, las aurículas se comunican a través del agujero oval. Ésta es la configuración fetal normal, que proporciona un mecanismo beneficioso para desviar sangre oxigenada desde la vena cava inferior, alejándola de los pulmones (que en el interior del útero aún no son activos) y llevándola a la circulación general. En algunas personas, el agujero oval no se cierra después del nacimiento. Es lo que se denomina una comunicación interauricular (CIA). Las consecuencias de que este defecto se mantenga durante toda la infancia y hasta llegar a la edad adulta varían. Las personas con CIA pueden vivir hasta bien entrada su séptima e incluso su octava décadas, aunque esa longevidad no sería lo normal; la mortalidad aumenta alrededor de un 6% anual a partir de los 40 años. La incidencia de la CIA en las mujeres duplica la de los hombres. La alteración hemodiná-mica principal asociada a la CIA es la derivación de sangre desde la aurícula izquierda a la derecha, lo que puede causar una sobrecarga de la aurícula derecha y una hipertensión pulmonar leve. La mezcla de sangres entre los hemicardios derecho e izquierdo es mínima, y los pacientes suelen estar asintomáticos en lo que respecta a signos de disminución de oxígeno en la sangre arterial. Sin embargo, los pacientes jóvenes suelen presentar más tolerancia después de la corrección quirúrgica de la CIA. Hacia la cuarta década de vida, es posible que aparezcan efectos más graves de esta afección, ya que el paciente acumula enfermedades cardiovasculares adicionales, como la rigidez de los ventrículos por hipertensión arterial crónica y la coronariopatía. En esos casos, la CIA produce una sobrecarga más grave sobre el lado derecho, lo que causa hipertensión pulmonar sintomática y distensión de las aurículas. Esto último puede causar, a su vez, regurgitación tricuspídea y fibrilación auricular. Para corregir la CIA, es necesario recurrir a la cirugía, que suele reducirse al insertar, a través de la CIA, un catéter con un parche colapsado en la punta, abrir el parche y colocarlo contra la abertura del tabique, con lo que la comunicación quedará sellada. El tejido crecerá sobre el parche, y la reparación será permanente. Los pulmones bien perfundidos y ventilados permiten que en la aurícula izquierda entre una gran cantidad de sangre con abundante oxígeno. El aumento de la presión de oxígeno en la sangre de la aorta puede proporcionar la señal para el cierre del conducto arterioso, aunque no puede desecharse la supresión de las prostaglandinas vasodilatadoras. En cualquier caso, el conducto arterioso se contrae hasta cerrarse prácticamente y, con el tiempo, se funde con el resto de la anatomía. Al mismo tiempo, el aumento del oxígeno que llega a los tejidos periféricos causa constricción en la mayoría de los órganos, y el sistema nervioso simpático también estimula a las arteriolas periféricas para que se contraigan. El resultado es que ahora el ventrículo izquierdo bombea contra una resistencia mayor. La combinación de mayor resistencia y mayor flujo sanguíneo eleva la presión arterial y, al hacerlo, aumenta la carga mecánica sobre el ventrículo izquierdo. Con el tiempo, el ventrículo izquierdo se hipertrofia. Durante todos estos procesos que se acaban de describir, el agujero oval debe cerrarse, para evitar que la sangre pase de la aurícula izquierda a la derecha. Tras el nacimiento, la presión de la aurícula izquierda aumenta por la sangre que regresa de los pulmones y sobrepasa la presión de la aurícula derecha. Esta diferencia de presión empuja de forma pasiva al colgajo de tejido que existe en el lado izquierdo del agujero oval contra el tabique auricular abierto. Con el tiempo, los tejidos del tabique auricular se funden; sin embargo, en algunos adultos, sólo puede documentarse un paso anatómico que probablemente sólo está cerrado de forma pasiva. El conducto venoso hepático permanece abierto durante varios días después del nacimiento, pero se va cerrando gradualmente, y queda sellado en 2 o 3 meses. Después de que el feto empieza a respirar, los vasos umbilicales y de la placenta fetal sufren una vasoconstricción progresiva que fuerza a la sangre placentaria a entrar en el cuerpo del feto, lo que reduce al mínimo la posibilidad de que

se produzca una hemorragia fetal a través de los vasos placentarios. La vasoconstricción se relaciona con el traumatismo físico, la mayor disponibilidad de oxígeno y la sensibilidad de esos vasos a las catecolaminas circulantes, y no llega a ser una señal de los productos químicos vasodilatadores y las prostaglandinas del tejido fetal. El acontecimiento final de la gestación es la separación de las placentas fetal y materna, que habían formado una unidad, del revestimiento uterino. El proceso de separación empieza casi inmediatamente después de la expulsión del feto, aunque pueden pasar aun 30 min hasta la salida al exterior de la placenta. La separación se produce a lo largo de la decidua esponjosa, una estructura materna, y necesita que el flujo sanguíneo en las arterias espirales de la madre se detenga. La causa de la separación de la placenta puede ser mecánica, puesto que la superficie del útero se reduce mucho al faltar el feto y se pliega, alejándose del revestimiento uterino. En el proceso de separación de la placenta suelen perderse entre 500 ml y 600 ml de sangre materna. Sin embargo, como durante la gestación el volumen de sangre materna ha aumentado entre 1 000 ml y 1 500 ml, esa pérdida no es motivo de preocupación.

Resumen del capítulo • El flujo sanguíneo coronario está íntimamente ligado al consumo de oxígeno en el corazón. • El corazón es un potente autorregulador del flujo sanguíneo. • La activación de los nervios simpáticos que van al corazón causa una dilatación directa e indirecta de las arterias coronarias. • Las hormonas y los compuestos vasoactivos de la circulación prácticamente no afectan a los vasos sanguíneos del encéfalo debido a la barrera hematoencefálica. • Las arterias cerebrales son más sensibles a los efectos dilatadores del CO2 y del H+ que otras arterias del organismo. • El control del flujo sanguíneo cerebral está regido por factores metabólicos locales. • El flujo sanguíneo encefálico aumenta cuando las neuronas están activas y necesitan más oxígeno. • La regulación del flujo sanguíneo intestinal durante la absorción de los nutrientes depende de la elevada concentración de cloruro sódico en los tejidos y de la liberación de óxido nítrico. • La eficacia de la autorregulación en el intestino y el músculo esquelético está relacionada con el consumo de oxígeno en el tejido. • El hígado recibe la sangre venosa portal de los órganos gastrointestinales como fuente principal, y la complementa por medio de la arteria hepática. • El tejido muscular esquelético recibe un flujo mínimo de sangre cuando está en reposo debido a su escasa demanda de oxígeno, pero la necesidad de sangre y de oxígeno aumenta 20 veces o más durante la actividad intensa del músculo. • La piel tiene escasa necesidad de oxígeno, pero el gran flujo de sangre cuando las temperaturas son altas o durante el esfuerzo proporciona una gran cantidad de calor para que se disipe en el exterior. • Las circulaciones de los intestinos, los músculos esqueléticos y la piel participan en defensa de todo el organismo contra la hipotensión grave. • El feto obtiene los nutrientes y el oxígeno del aporte sanguíneo de la madre usando las circulaciones de la placenta fetal y materna combinadas. • Las cavidades cardíacas desempeñan funciones radicalmente diferentes al bombear sangre en el feto y en el adulto.

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Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

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• Identificar correctamente las modificaciones de las variables cardiovasculares que pueden causar hipotensión y explicar su mecanismo de acción. • Explicar cómo la hipotensión causa la activación de reflejos neurógenos que la corrigen, y explicar el mecanismo cardiovascular de esa corrección. • Explicar qué mecanismos hormonales intervienen en la defensa contra la hipotensión, y cómo actúan de forma sinérgica con los reflejos neurógenos para controlar la presión arterial. • Explicar los mecanismos de la diuresis por presión, y el modo en que ésta establece el nivel de presión arterial media a largo plazo. • Explicar cómo la bipedestación produce un descenso del gasto cardíaco y de la presión arterial, y qué mecanismos se movilizan para normalizar ambos en esa posición. • Predecir el efecto de los episodios de hipotensión sobre el metabolismo y la viabilidad según los mecanismos neurohumorales activados por la hipotensión. • Explicar los mecanismos responsables del shock progresivo. • Identificar correctamente las causas que lo inician y las complicaciones características del shock provocado por hemorragia, vómitos intensos, sudoración, diarrea, disminución del aporte hidroelectrolítico, lesión renal, destrucción de la corteza suprarrenal, quemaduras graves, obstrucción intestinal, anestesia general o raquídea, fiebre, estrés emocional, anafilaxia y septicemia. os mecanismos que controlan la circulación comprenden efectos tanto individuales como colectivos entre mecanismos de control nervioso, hormonal y local. Los mecanismos de control vascular local se explican en el capítulo 15, Microcirculación y sistema linfático. Este capítulo se centrará en los mecanismos neurales y hormonales, que intervienen fundamentalmente en el control del volumen sanguíneo central y la presión arterial. Para asegurar un gasto cardíaco adecuado, es necesario un buen control del volumen de sangre central. Además, la autorregulación del flujo sanguíneo no funcionaría como corresponde sin algún mecanismo que mantenga una presión arterial relativamente constante. En el control nervioso del aparato cardiovascular intervienen las ramas simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo (SNA). Los receptores de estiramiento del corazón y las arterias controlan el volumen de sangre y la presión arterial. El tráfico de información por los nervios aferentes desde estos receptores se integra con otra información aferente en la médula oblongada (bulbo raquídeo), que causa la actividad de los nervios simpáticos y parasimpáticos que ajustan la frecuencia cardíaca, la contracción del miocardio, la resistencia arterial y el tono venoso. De este modo, se regulan el gasto cardíaco y la resistencia vascular sistémica (RVS) para mantener la presión arterial. La actividad de los nervios simpáticos y, lo que es más importante, las hormonas como la vasopresina u hormona antidiurética (ADH), la angiotensina II, la aldosterona y el péptido natriurético auricular (PNA) actúan como efectores de la regulación de la volemia al regular el equilibrio hidrosalino (sal y agua). El control neural del gasto cardíaco y la RVS desempeña un mayor papel en la regulación instantánea de la presión arterial, en tanto que las hormonas tienen una función de regulación a largo plazo. En algunas situaciones, en los mecanismos de control cardiovascular influyen intensamente otros factores más allá de la regulación de la presión arterial y el volumen sanguíneo. Entre estas situaciones, se encuentran la respuesta de «lucha o huida», el buceo, la termorregulación, la bipedestación y el ejercicio.

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CONTROL NEUROVEGETATIVO DEL APARATO CIRCULATORIO La regulación neural del aparato cardiovascular consiste en la activación de neuronas posganglionares parasimpáticas y simpáticas, desencadenada por las neuronas preganglionares del encéfalo (parasimpáticas) y la médula espinal (simpáticas y parasimpáticas). Los estímulos aferentes que influyen en estas neuronas proceden de localizaciones específicas del aparato cardiovascular, y actúan como sensores de la presión arterial y del volumen de sangre, así como de otros órganos y del ambiente externo.

El control neurógeno del corazón comprende la activación recíproca de nervios parasimpáticos y simpáticos El control neurovegetativo del corazón y los vasos sanguíneos se describe en el capítulo 6, Sistema nervioso autónomo. En resumen, el corazón está inervado por fibras nerviosas parasimpáticas (vago) y simpáticas (cardioaceleradoras) (fig. 17-1). Las fibras parasimpáticas que llegan al corazón tienen actividad tónica, es decir, en reposo presentan un flujo constante de descarga de potenciales de acción. La acetilcolina (ACh) liberada por estas fibras se fija a receptores muscarínicos de los nódulos sinusal o sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV), así como a los tejidos de conducción especializados. La estimulación de las fibras parasimpáticas produce una disminución de la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción. El músculo ventricular muestra una inervación parasimpática escasa, y la estimulación de estas fibras no ejerce más que un pequeño efecto inótropo negativo sobre el corazón. Algunas fibras parasimpáticas cardíacas finalizan en nervios simpáticos e inhiben la liberación de noradrenalina (NA) de las fibras simpáticas. Por lo tanto, cuando existe actividad nerviosa simpática, la activación parasimpática reduce la contractilidad cardíaca. Las fibras simpáticas que se dirigen al corazón también tienen actividad tónica, y liberan NA, que se fija a receptores β1-adrenérgicos en el nódulo SA, el nódulo AV y los tejidos de conducción especializados, y el músculo cardíaco. La estimulación de estas fibras produce un aumento de la frecuencia cardíaca, la velocidad de conducción y la contractilidad. La actividad a lo largo de las dos divisiones del SNA cambia de forma recíproca para crear modificaciones en la frecuencia cardíaca. Por ejemplo, una disminución de la actividad parasimpática y un aumento simultáneo de la actividad simpática que va al corazón causarán un aumento de la frecuencia cardíaca. Sin embargo, son los efectos parasimpáticos los que dominan el control de esta última. La activación del sistema parasimpático puede enlentecer el corazón incluso cuando el sistema simpático está activado al máximo. Con frecuencias submáximas de estimulación simpática, la activación del nervio vago puede suprimir por completo el nódulo SA y temporalmente causar una parada cardíaca. A diferencia de las relaciones que controlan la frecuencia cardíaca, el control de la contractilidad del corazón está dominado por los efectos simpáticos por encima de los parasimpáticos. El estado inótropo sólo se ve mínimamente afectado por la influencia del vago y, por lo tanto, la contractilidad miocárdica está regulada principalmente por el nivel de actividad en los nervios simpáticos que van al músculo ventricular. No existe inervación parasimpática conocida en los vasos sanguíneos de los órganos del cuerpo, con excepción de los genitales externos. Las fibras simpáticas inervan arterias y venas de todos los órganos principales, salvo el encéfalo (fig. 17-1). Estas fibras liberan, de forma tónica, NA, que se fija a los receptores α1-adrenérgicos y β2-adrenérgicos de los vasos sanguíneos. Sin embargo, debido a que las arterias de todos los lechos vasculares, salvo el corazón y el encéfalo, contienen más receptores α1-adrenérgicos que β2-adrenérgicos, la activación de los nervios simpáticos que se dirigen a la circulación sistémica causa vasoconstricción y un aumento de la RVS. La adrenalina circulante, liberada por terminaciones nerviosas simpáticas modificadas de la médula suprarrenal, se fija a receptores α1-adrenérgicos y β2adrenérgicos de las células vasculares y del músculo liso. Sin embargo, la afinidad tanto del receptor α1 como del β2 por la adrenalina es mayor que por la NA y, por lo tanto, con concentraciones circulantes bajas, la adrenalina activa esencialmente sólo receptores β, causando un aumento del gasto cardíaco (efectos cronótropos e inótropos), pero una disminución de la RVS.

Figura 17-1. Inervación autónoma del aparato cardiovascular. A, adrenalina; ACh, acetilcolina; AV, nódulo auriculoventricular; NA, noradrenalina; SA, nódulo sino auricular.

Las fibras parasimpáticas posganglionares liberan ACh y óxido nítrico (NO) a los vasos sanguíneos de los genitales externos. La ACh provoca una liberación adicional de NO de las células endoteliales, lo que produce la relajación del músculo liso vascular y vasodilatación. Estas fibras intervienen en la erección en los hombres y en la congestión de los genitales femeninos. Efectos de la lesión medular en las arterias La descarga continua de actividad de los nervios simpáticos, o tono, hacia los vasos sanguíneos, el corazón y la médula suprarrenal produce un nivel basal de vasoconstricción simpática, estimulación cardíaca y secreción de catecolaminas suprarrenales en el organismo. Todos estos factores contribuyen al mantenimiento de la presión arterial normal. Esta actividad tónica está generada por señales de excitación procedentes de la médula oblongada. Cuando se secciona de forma aguda la médula espinal y estas señales excitadoras ya no pueden alcanzar las fibras preganglionares simpáticas, su capacidad tónica se reduce y la presión arterial desciende. Este efecto se conoce como sección medular. Los seres humanos tienen reflejos medulares importantes desde el punto de vista cardiovascular. Por ejemplo, la estimulación de las fibras dolorosas que entran en la médula espinal por debajo del nivel de una sección crónica de la médula puede causar vasoconstricción refleja y un aumento de la presión arterial. Integración del reflejo cardiovascular por la médula oblongada La médula oblongada tiene tres funciones cardiovasculares principales: 1) generar señales de excitación tónica para las fibras preganglionares simpáticas raquídeas, 2) integrar reflejos cardiovasculares, y 3) integrar señales de circuitos supramedulares, hormonas y fármacos circulantes. Grupos neuronales específicos son los responsables de los elementos de estas funciones. Las neuronas del núcleo ventrolateral rostral (VLR) suelen estar activas, y proporcionan actividad excitadora tónica a la médula espinal. Grupos neuronales específicos dentro del núcleo VLR actúan sobre el corazón y los vasos sanguíneos. Las neuronas de este núcleo son esenciales en la regulación de la inhibición de los reflejos o la activación de la descarga simpática hacia el corazón y los vasos. Los cuerpos celulares de las neuronas parasimpáticas preganglionares cardíacas se localizan en el núcleo ambiguo; la actividad de estas neuronas está influenciada por la entrada de información refleja, así como por la llegada de información de las neuronas respiratorias. La arritmia sinusal respiratoria se debe fundamentalmente a la influencia de neuronas respiratorias bulbares que inhiben la descarga de las neuronas parasimpáticas preganglionares durante la inspiración y las excitan durante la espiración. Más adelante, se describen otros estímulos del núcleo VLR y del núcleo ambiguo.

Los reflejos de los barorreceptores mantienen de forma inmediata los niveles depresión arterial

El control reflejo más importante del aparato cardiovascular se origina en mecanorreceptores localizados en la aorta, los senos carotídeos, las aurículas, los ventrículos y los vasos pulmonares. Estos mecanorreceptores son sensibles a la distensión de las paredes de esas estructuras. La frecuencia de descarga de los nervios de esos mecanorreceptores aumenta cuando la pared se distiende por el incremento de la presión transparietal. Por este motivo, los mecanorreceptores de la aorta y de los senos carotídeos se denominan barorreceptores, barorreceptores arteriales o receptores de presión elevada. Los mecanorreceptores de las aurículas, los ventrículos y los vasos pulmonares son sensibles principalmente a los cambios de presión causados por las variaciones de volumen. Por lo tanto, estos receptores suelen llamarse receptores de volumen, barorreceptores de baja presión o barorreceptores

cardiopulmonares. Los cambios en la frecuencia de descarga de los barorreceptores arteriales y los cardiopulmonares inician respuestas reflejas del SNA que modifican el gasto cardíaco y la RVS. Las terminaciones centrales de estos receptores se localizan en el núcleo del tracto solitario (NTS) de la médula oblongada. Las neuronas del NTS se proyectan hacia el núcleo VLR y el núcleo ambiguo, donde influyen sobre la descarga de los nervios simpáticos y parasimpáticos.

El reflejo barorreceptor regula el gasto cardíaco y la resistencia periférica total para controlar la presión arterial media El aumento de la presión en el seno carotídeo y en la aorta estira los barorreceptores de los senos carotídeos y los barorreceptores aórticos, y eleva su velocidad de descarga. Las fibras nerviosas de los barorreceptores de los senos carotídeos se unen a los nervios glosofaríngeos (nervio craneal IX) y se dirigen al NTS. Las fibras nerviosas de los barorreceptores aórticos, localizados en la pared del cayado aórtico, viajan con el nervio vago (nervio craneal X) hacia el NTS. El aumento del tráfico de potenciales de acción que alcanzan el NTS causa la excitación de las neuronas del núcleo ambiguo y la inhibición de las descargas de las neuronas del núcleo VLR. Esto produce un aumento de la actividad nerviosa parasimpática hacia el corazón y una disminución de la actividad de los nervios simpáticos al corazón, los vasos de resistencia (principalmente las arteriolas) y las venas (fig. 17-2). En conjunto, estos efectos producen un descenso del gasto cardíaco y de la RVS. Puesto que la presión arterial media es el producto de la RVS y el gasto cardíaco, vuelve a su nivel normal. Esto completa un bucle de retroalimentación negativa por el que es posible atenuar el aumento de la presión arterial media. Por el contrario, las disminuciones de la presión arterial (y la menor distensión de los barorreceptores) aumentan la actividad nerviosa simpática y disminuyen la actividad parasimpática, con lo que aumenta la frecuencia cardíaca, el volumen sistólico y la RVS, lo que hace regresar la presión arterial a su nivel normal. Si el descenso de la presión arterial media es importante, a las respuestas mencionadas se añade un aumento de la actividad simpática en las venas, lo que causa la contracción de la musculatura lisa venosa y la disminución de la elasticidad de las venas. Esta menor elasticidad desvía la sangre hacia el volumen central, lo que aumenta la presión en la aurícula derecha y, a su vez, el volumen sistólico. La activación refleja del aparato cardiovascular en respuesta a las modificaciones de la presión arterial media con el fin de mantener esa presión dentro de límites estrechos se denomina reflejo barorreceptor. Este reflejo es extremadamente sensible en el sentido de que la frecuencia de descarga de los nervios que salen de los barorreceptores puede percibir cambios en la presión arterial de hasta tan sólo 0,001 mm Hg. Estos receptores también responden rápidamente a la velocidad de aumento de la presión arterial y a los cambios en la presión diferencial; la frecuencia de descarga es mayor en la sístole que en la diástole, y mayor al principio que al final de la sístole. El aumento de la presión diferencial activará la descarga de los barorreceptores incluso cuando la presión arterial media no varíe.

Figura 17-2. Respuestas del reflejo nervioso barorreceptor al aumento de la presión arterial. Una intervención eleva la presión arterial (la presión arterial media o la diferencial), se estiran los barorreceptores y se inicia el reflejo. La consiguiente reducción de la resistencia vascular sistémica y del gasto cardíaco devuelven la presión arterial a los valores que existían antes de la intervención. Las respuestas hormonales (que no se muestran en la figura) en las que intervienen la adrenalina suprarrenal y el sistema renina-angiotensina también participan en el reflejo, pero más como reacción a la hipotensión que a la hipertensión. Las flechas rojas (+) representan los efectos positivos, y las flechas azules (–), los negativos.

El reflejo barorreceptor activa sistemas hormonales que afectan a la presión arterial Además de influir en los músculos vasculares y cardíacos, el reflejo barorreceptor también influye sobre concentraciones hormonales. La influencia más importante se produce sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). La disminución de la descarga de los barorreceptores por una disminución de la presión arterial sistémica ocasiona un aumento de la actividad nerviosa simpática hacia los riñones, lo que, a través de la activación de los receptores β2 renales, hace que estos liberen renina. Ésta convierte un péptido precursor llamado angiotensinógeno en el péptido angiotensina I que, a su vez, se descompone por acción enzimática del endotelio pulmonar y produce un péptido activo llamado angiotensina II. Una disminución de la presión en la arteria renal también estimula la expresión de renina. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor, y estimula la liberación por la glándula suprarrenal de una hormona esteroidea llamada aldosterona, que hace que el riñón reabsorba sal y agua. La activación de este sistema aumenta la resistencia vascular y la volemia, lo que finalmente provoca un aumento de la presión arterial. Los detalles del SRAA se exponen más adelante, en este mismo capítulo, y también en el capítulo 23, Regulación de líquidos y equilibrio hidroelectrolítico. La información sobre la frecuencia de descarga de los barorreceptores se proyecta también hacia el núcleo paraventricular del hipotálamo, donde se controla la liberación de ADH por la neurohipófisis (v. cap. 31, Hipotálamo e hipófisis). La liberación de ADH aumenta por un descenso de la frecuencia de descarga de los barorreceptores. La ADH es un vasoconstrictor que también activa receptores renales, haciendo que éstos ahorren agua, lo que produce un aumento de la volemia. Un incremento de la presión arterial hace que disminuya la liberación de ADH y aumente la excreción de agua por los riñones. Los efectos hormonales sobre el equilibrio hidrosalino y, finalmente, sobre el gasto cardíaco y la presión arterial son potentes, aunque se producen con más lentitud (muchas horas a días) que los efectos del SNA (segundos a minutos).

El reflejo barorreceptor conserva el flujo sanguíneo hacia el encéfalo y el corazón La defensa de la presión arterial por el reflejo barorreceptor mantiene el flujo sanguíneo hacia dos órganos vitales: el corazón y el encéfalo. Si los vasos de resistencia de estos dos órganos participasen en la vasoconstricción simpática que se encuentra en los músculos esqueléticos, la piel y la región de las vísceras durante el reflejo, el flujo sanguíneo dirigido hacia esos órganos disminuiría. Pero eso es algo que no sucede. La combinación de un efecto mínimo o no vasoconstrictor de los nervios simpáticos sobre los vasos sanguíneos cerebrales y una respuesta autorreguladora intensa mantienen el flujo sanguíneo cerebral prácticamente normal a pesar de ligeros descensos de la presión arterial (v. cap. 15). La activación del corazón por los nervios simpáticos causa la dilatación de las arteriolas coronarias, mediante receptores β2-adrenérgicos, y aumentos en el metabolismo del músculo cardíaco, por medio de receptores β1-adrenérgicos (v. cap. 16, Circulaciones especiales). El efecto final es un importante aumento del flujo sanguíneo coronario. En resumen, cuando la presión arterial desciende, la vasoconstricción generalizada causada por el reflejo barorreceptor restablece la presión arterial sin causar vasoconstricción en el encéfalo ni en el corazón. Esto evita que disminuya el flujo de sangre que va a estos órganos cada vez que desciende la presión sanguínea.

El reflejo barorreceptor depende de la localización, la presión y el tiempo El intervalo efectivo del mecanismo de los barorreceptores del seno carotídeo es de aproximadamente 40 mm Hg (cuando el receptor deja de descargar) a 180 mm Hg (cuando la velocidad de descarga alcanza un máximo) (fig. 17-3). Los barorreceptores aórticos inician la activación en torno a los 70 mm Hg y alcanzan la descarga máxima a una presión más elevada. Una de las propiedades importantes del reflejo barorreceptor es que se adapta a la presión arterial prevalente durante un período de 1 a 2 días. Cuando esta presión aumenta repentinamente, la estimulación de los barorreceptores aumenta. Si la presión arterial se mantiene en el nivel más alto, la frecuencia de descarga disminuye durante los segundos siguientes. Esta velocidad de descarga sigue descendiendo luego más lentamente hasta regresar a la velocidad original durante los siguientes 1-2 días. Por lo tanto, si se mantiene la presión arterial media a un nivel elevado, la tendencia de los barorreceptores a iniciar un descenso del gasto cardíaco y de la RVS desaparece con rapidez. Esto sucede, en parte, debido a una disminución de la frecuencia de descarga de los barorreceptores para una presión arterial media determinada (fig. 17-3). Se trata de un ejemplo de adaptación de los receptores. También se produce un «reajuste» del reflejo en el sistema nervioso central (SNC).

Figura 17-3. Frecuencia de activación nerviosa de los barorreceptores en el seno carotídeo y presión arterial media. En condiciones normales, una presión arterial media de 93 mm Hg está cerca del intervalo medio de las frecuencias de descarga de los nervios. Una hipertensión sostenida provoca que el intervalo operativo se desplace hacia la derecha y coloque los 93 mm Hg en el extremo inferior del intervalo de disparo. Los barorreceptores aórticos muestran relaciones similares, salvo que el punto en el que la presión activa el receptor y alcanza la respuesta máxima es más alto que el que se observa en los receptores carotídeos.

Puede considerarse que el mecanismo de los barorreceptores es la «primera línea defensiva» del mantenimiento de la presión arterial normal; posibilita el control rápido de la presión necesaria cuando se cambia de postura o se pierde sangre. Sin embargo, este mecanismo de control no proporciona una regulación prolongada de la presión arterial.

Los barorreceptores cardiopulmonares perciben el volumen sanguíneo central Los barorreceptores cardiopulmonares se localizan en las aurículas cardíacas, en la unión de las grandes venas con las aurículas, en el miocardio ventricular y en los vasos pulmonares. Sus fibras nerviosas discurren por el nervio vago hasta el NTS, con proyecciones también hacia las zonas suprabulbares. La descarga (disminución de la distensión) de los receptores cardiopulmonares mediante la reducción del volumen central de sangre produce un aumento de la actividad nerviosa simpática hacia el corazón y los vasos sanguíneos, y una disminución de la actividad parasimpática hacia el corazón. Además, el reflejo cardiopulmonar interactúa con el reflejo barorreceptor. La descarga de los receptores cardiopulmonares estimula el reflejo barorreceptor, mientras que la carga de esos receptores por aumento del volumen central de sangre inhibe el reflejo barorreceptor. Al igual que los barorreceptores arteriales, la disminución de la distensión de los barorreceptores cardiopulmonares activa el SRAA y aumenta la liberación de ADH.

Los quimiorreceptores para la Pco2, el pH y la Po2 afectan a la presión arterial media Los cuerpos carotídeos y aórticos son estructuras especializadas, situadas en las zonas de los senos carotídeos y del cayado de la aorta, que son capaces de percibir los cambios del O2, el CO2 y el pH de la sangre. Estas estructuras también reciben el nombre de quimiorreceptores. Los quimiorreceptores carotídeos y aórticos intervienen principalmente en el control de la respiración (v. cap. 21, Control de la ventilación), pero también afectan al aparato cardiovascular por medio de los reflejos neurógenos. Los quimiorreceptores periféricos envían impulsos a los NTS y su frecuencia de descarga es mayor cuando la Po2 o el pH de la sangre arterial son bajos, la Pco2 de la sangre arterial ha aumentado, el flujo a través de los cuerpos es lento o está detenido, o se administra un producto químico que bloquea el metabolismo oxidativo de las células del quimiorreceptor. También hay quimiorreceptores bulbares centrales que aumentan su capacidad de descarga principalmente como respuesta a la Pco2 arterial elevada, que causa un descenso en el pH encefálico. El aumento de las descargas tanto de los quimiorreceptores periféricos como de los centrales (a través de los NTS y el VLR) produce una vasoconstricción periférica profunda que eleva significativamente la presión arterial. Si los movimientos respiratorios se detienen de forma voluntaria, la vasoconstricción es más intensa, y se producen una bradicardia alarmante y una reducción del gasto cardíaco. Este patrón de respuesta es típico en el buceo (que se comenta más adelante). Como sucede con el reflejo barorreceptor, las circulaciones coronaria y cerebral no están sujetas a los efectos de la vasoconstricción simpática y, en cambio, presentan vasodilatación por la combinación del efecto directo de la alteración de la gasometría y de los efectos metabólicos locales. Además de su importancia cuando la gasometría está alterada, el reflejo quimiorreceptor es importante en la respuesta cardiovascular a la hipotensión grave. A medida que la presión arterial desciende, disminuye el flujo sanguíneo a través de los cuerpos carotídeos y aórticos, y aumentan las descargas de los quimiorreceptores, probablemente por cambios en la Pco2, el pH y la Po2 locales. Sin embargo, el reflejo quimiorreceptor no responde a un cambio en la presión arterial salvo que la presión arterial media descienda hasta alrededor de 80 mm Hg. Por lo tanto, este reflejo no interviene en el mantenimiento continuo de la presión arterial normal, sino que más bien actúa como un reflejo de emergencia secundario

si dicha presión sigue descendiendo a pesar de la activación del reflejo barorreceptor.

El dolor y la isquemia miocárdica inician los reflejos cardiovasculares Pueden producirse dos respuestas cardiovasculares reflejas al dolor. En el reflejo más habitual, el dolor causa un aumento de la actividad simpática hacia el corazón y los vasos, junto con un descenso de la actividad parasimpática al corazón. Estos acontecimientos producen un aumento del gasto cardíaco, la RVS y la presión arterial media. Un ejemplo de esta reacción es la respuesta de hipertensión al frío, que es el incremento de la presión arterial que suele producirse por el dolor asociado a la inmersión de una extremidad en agua helada. En varias formas de hipertensión, el aumento de la presión arterial causado por esa acción es exagerado. El dolor profundo provoca un segundo tipo de reacción. La estimulación de las fibras dolorosas profundas asociada a lesiones por aplastamiento, rotura de articulaciones, traumatismos testiculares o distensión de los órganos abdominales causa una disminución de la actividad simpática y una estimulación de la actividad parasimpática con disminución del gasto cardíaco, la RVS y la presión arterial. Esta reacción hipotensora contribuye al shock cardiovascular por un traumatismo grave (v. más adelante). La isquemia del miocardio posterior e inferior causa bradicardia e hipotensión reflejas. La bradicardia se debe al aumento del tono parasimpático. En esta situación, la dilatación de las arteriolas y las venas sistémicas se debe a la retirada del tono simpático. Esta respuesta es igual a la que se produce tras una inyección de bradicinina, 5hidroxitriptamina (serotonina), algunas prostaglandinas u otros compuestos diversos en las arterias coronarias que irrigan las regiones posterior e inferior de los ventrículos. Este reflejo es responsable de la bradicardia y la hipotensión que pueden aparecer en respuesta a un infarto agudo del miocardio posterior o inferior.

Las respuestas de orden superior del sistema nervioso autónomo alteran la presión arterial y el gasto cardíaco Los niveles más elevados de organización del SNA son las redes suprabulbares de neuronas con «pasos de control» en la corteza límbica, la amígdala y el hipotálamo. Estas redes suprabulbares organizan respuestas cardiovasculares a patrones específicos de emociones y conducta por medio de sus proyecciones al SNA. A diferencia de la médula oblongada, las redes suprabulbares no contribuyen al mantenimiento tónico de la presión arterial ni son necesarias para la mayoría de los reflejos cardiovasculares. Sin embargo sí regulan la reactividad refleja y pueden afectar el comportamiento del corazón y de la circulación general. Miedo Al estimular determinadas zonas del hipotálamo, los gatos muestran una respuesta estereotípica de furia: escupen, amenazan con las garras, agitan la cola y arquean el lomo. Esto se acompaña de la respuesta de lucha o huída descrita en el capítulo 6. Esta reacción se produce de forma natural en el gato cada vez que se siente amenazado, tiene miedo o ambas cosas. Las respuestas cardiovasculares comprenden una elevación de la frecuencia cardíaca y la presión arterial. El patrón inicial de conducta durante la respuesta de lucha o huída comprende un aumento del tono muscular y un estado de alerta general. Existe un incremento de la actividad nerviosa simpática hacia los vasos sanguíneos y el corazón. Hay algunos datos que señalan que las fibras colinérgicas simpáticas que se dirigen a las arterias musculares producen una vasodilatación neurógena de los músculos esqueléticos. El resultado de esta respuesta cardiovascular es un aumento del gasto cardíaco (al aumentar tanto la frecuencia cardíaca como el volumen sistólico), la RVS y la presión arterial. Cuando la respuesta de lucha o huída se resuelve por la lucha o por la huída, las arteriolas de los músculos esqueléticos se dilatan debido a la acumulación de metabolitos locales de los músculos en ejercicio. Esta vasodilatación puede superar la vasoconstricción simpática de otros órganos, y la RVS puede realmente disminuir. Con una disminución de la RVS, la presión arterial media vuelve a los valores normales a pesar del aumento del gasto cardíaco. Estrés emocional Los estados emocionales suelen provocar la respuesta de lucha o huída en los humanos, pero en general no van acompañados de esfuerzos musculares (p. ej., estudiantes de medicina que tienen que hacer un examen). La vasodilatación masiva en los músculos esqueléticos asociada al esfuerzo, que ayuda a evitar un aumento de la presión arterial cuando se activa el sistema nervioso autónomo, se pierde cuando el sistema se activa sólo por el estrés emocional. Por esta razón, se ha propuesto que las elevaciones repetidas de la presión arterial causadas por la disociación entre el componente cardiovascular de la respuesta de lucha o huída y el componente de esfuerzo muscular son perjudiciales. Algunas experiencias emocionales inducen un síncope vasovagal (desmayo). La estimulación de zonas específicas de la corteza cerebral puede causar una relajación repentina de los músculos esqueléticos, depresión respiratoria y pérdida de conocimiento. Los episodios cardiovasculares que acompañan a estos cambios somáticos son una bradicardia profunda inducida por el parasimpático y la retirada del tono vasoconstrictor simpático en reposo. Se produce una importante disminución de la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y la RVS. El consiguiente descenso de la presión arterial media causa una pérdida de conocimiento (desmayo) debido a la disminución del flujo sanguíneo cerebral. El síncope vasovagal se observa en algunos animales, como la respuesta de «hacerse el muerto» típica de la zarigüeya.

Ejercicio El ejercicio produce la activación de las redes nerviosas suprabulbares que inhiben la actividad del reflejo barorreceptor. La inhibición de las regiones bulbares que participan en el reflejo barorreceptor se denomina orden central. Esta orden central causa la retirada del tono parasimpático al corazón, con el consiguiente aumento de la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco. El mayor gasto cardíaco satisface la necesidad de mayor demanda de flujo sanguíneo del músculo en ejercicio. A medida que aumenta la intensidad del esfuerzo, la orden central añade tono simpático, que aumenta más la frecuencia y la contractilidad cardíacas. También recluta vasoconstricción simpática que redistribuye flujo sanguíneo alejándolo de los órganos esplácnicos y del músculo esquelético en reposo, para llevarlo al músculo en ejercicio. Las influencias metabólicas locales vasodilatadoras en el músculo en ejercicio superan con diferencia cualquier aumento de la actividad simpática hacia las arterias del músculo, con lo que se anulan las influencias de los nervios simpáticos en ese músculo. Finalmente, los impulsos aferentes del músculo esquelético en ejercicio finalizan en el VLR, donde aumentan más el tono simpático. Durante el ejercicio, la regulación de la temperatura influye considerablemente en el flujo sanguíneo cutáneo, como se describe en el capítulo 16. Reflejo de inmersión El reflejo de inmersión se observa mejor en las focas y en los patos, pero también se produce en los humanos. Un buzo experimentado puede mostrar un importante enlentecimiento de la frecuencia cardíaca (parasimpática) y vasoconstricción perifé-rica (simpática) de las extremidades y las regiones esplácnicas cuando sumerge la cara en el agua fría. Al contener la respiración durante la inmersión, la Po 2 y el pH arteriales disminuyen, y la Pco2 aumenta, y el reflejo quimiorreceptor refuerza el reflejo. Las arteriolas del encéfalo y del corazón no se contraen y, por lo tanto, el gasto cardíaco se distribuye a esos órganos. Este circuito corazón-encéfalo aprovecha el oxígeno almacenado en la sangre que normalmente utilizarían otros tejidos, en especial los músculos. Cuando el buzo vuelve a la superficie, la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco aumentan notablemente; la vasodilatación sustituye a la vasoconstricción periférica, lo que restituye el flujo de nutrientes y elimina los productos de desecho acumulados. Condicionamiento conductual Las respuestas cardiovasculares pueden condicionarse. Se han utilizado técnicas de condicionamiento, tanto clásicas como operantes, para elevar y disminuir la presión arterial y la frecuencia cardíaca de animales. También es posible enseñar a las personas a alterar la frecuencia cardíaca y la presión arterial mediante diversas técnicas conductuales, como por ejemplo la biorregulación. El condicionamiento conductual de las respuestas cardiovasculares tiene importantes consecuencias clínicas. Los estudios realizados en humanos y animales indican que el estrés psicológico puede elevar la presión arterial, aumentar la aterogenia y predisponer a la persona a sufrir arritmias mortales. Se cree que esos efectos se deben a la activación de la respuesta de lucha o huída. En otros estudios se han demostrado los efectos beneficiosos de modelos de conducta destinados a dar una sensación de relajación y bienestar. Algunas pautas médicas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares tienen en cuenta estos factores. Anulación de los barorreceptores Las respuestas suprabulbares pueden anular el reflejo de los barorreceptores. Por ejemplo, la respuesta de lucha o huída hace que la frecuencia cardíaca aumente por encima de los niveles normales a pesar de una elevación simultánea de la presión arterial. En esas circunstancias, las neuronas que conectan el hipotálamo a las zonas bulbares inhiben el reflejo barorreceptor y permiten que predomine la respuesta corticohipotalámica. Asimismo, durante el esfuerzo, los impulsos desde las regiones suprabulbares inhiben el reflejo barorreceptor, favoreciendo el aumento del tono simpático y la reducción del tono parasimpático a pesar de un aumento de la presión arterial. Además, los diversos patrones de respuesta cardiovascular no se producen necesariamente de forma aislada, como ya se ha mencionado. Muchos patrones de respuesta interactúan, lo que refleja las extensas interconexiones nerviosas entre todos los niveles del SNC y la interacción con diversos elementos de los sistemas de control local. Por ejemplo, el reflejo barorreceptor interactúa con las respuestas termorreguladoras. Los nervios simpáticos cutáneos participan en la regulación de la temperatura corporal, pero también ayudan al reflejo barorreceptor. Con niveles moderados de estrés por calor, el reflejo barorreceptor puede causar una constricción de las arteriolas cutáneas a pesar de una temperatura central elevada. Sin embargo, con un estrés intenso por calor, el reflejo barorreceptor es incapaz de superar la vasodilatación cutánea y, como resultado, la regulación de la presión arterial puede fallar.

CONTROL HORMONAL DEL APARATO CARDIOVASCULAR Son varias las hormonas que participan en el control del aparato cardiovascular. En los mecanismos importantes de control hormonal que participan en la homeostasis cardiovascular intervienen la adrenalina de la médula suprarrenal, la ADH de la neurohipófisis, la renina producida por el riñón y el PNA expresado por la aurícula cardíaca.

La adrenalina circulante ejerce efectos cardiovasculares diferentes de los causados por los nervios simpáticos Cuando se activa el sistema nervioso simpático, la médula suprarrenal libera adrenalina (> 90%) y NA (< 10%) al torrente circulatorio. Las modificaciones en la concentración de NA circulante son pequeñas con respecto a los cambios en la NA debidos a la liberación directa desde las terminaciones nerviosas cercanas al músculo liso vascular y a las células cardíacas. Sin embargo, el aumento de la adrenalina circulante contribuye a la vasodilatación del músculo esquelético durante la respuesta de lucha o huída, y en el esfuerzo. En esas situaciones, la adrenalina se une a receptores β2adrenérgicos de células de músculo liso arteriolar del músculo esquelético y causa relajación. En el corazón, la adrenalina circulante se une a receptores β1-adrenérgicos de las células cardíacas y refuerza el efecto de la NA liberada por las terminaciones nerviosas simpáticas. Si se comparan las respuestas a las infusiones de bajas concentraciones de epinefrina y norepinefrina (adrenalina y NA exógenas), se ilustra, no sólo los diferentes efectos de las dos hormonas, sino también la diferente respuesta refleja que provoca cada una (fig. 17-4). La adrenalina y la NA tienen efectos directos similares sobre el corazón, pero la NA causa un potente reflejo barorreceptor porque produce vasoconstricción sistémica y aumenta la presión arterial media. El reflejo enmascara algunos de los efectos cardíacos directos de la NA al aumentar de forma significativa el tono cardíaco parasimpático. Por el contrario, las concentraciones bajas de adrenalina causan vasodilatación en el músculo esquelético y los lechos viscerales, porque activan preferentemente los β2-adrenorreceptores que los α1adrenorreceptores en el sistema arterial de esos lechos vasculares. La RVS puede realmente disminuir y la presión arterial media no aumenta. En consecuencia, no se provoca el reflejo barorreceptor, el tono parasimpático al corazón no aumenta y los efectos cardíacos directos de la adrenalina son evidentes. En concentraciones elevadas, la adrenalina se fija a receptores α1-adrenérgicos y causa vasoconstricción periférica; es probable que esta concentración de adrenalina no se alcance nunca, salvo cuando se administra como fármaco.

Enfoque clínico / 17-1 El óxido nítrico en la enfermedad cardiovascular El sistema del óxido nítrico (NO) que se encuentra en todo el endotelio vascular tiene una de las funciones más importantes y beneficiosas para el mantenimiento del aparato cardiovascular. Su intenso efecto vasodilatador antagoniza el espasmo arterial que, de otro modo, podría limitar el flujo de sangre a los órganos, mientras evita también la hipertensión en reposo. Tiene propiedades antitrombóticas y antiaterógenas, atenúa la lesión por isquemiareperfusión e inhibe el crecimiento de músculo liso en la lesión vascular al tiempo que estimula la cicatrización de las heridas endoteliales. Además, reprime químicamente el superóxido (O2-) que causa extensas lesiones vasculares. En esta sección del libro, el estudiante puede darse cuenta de que, con frecuencia, el organismo parece iniciar procesos que compensan los efectos de enfermedades y un mal funcionamiento cardiovasculares. Puede considerarse que son prolongaciones de los mecanismos homeostáticos del organismo, y se ponen de manifiesto en fenómenos cardiovasculares como la autorregulación del flujo sanguíneo, la retención de volumen en la insuficiencia cardíaca, y las respuestas nerviosas y humorales utilizadas para combatir el shock circulatorio. Es razonable suponer que el aparato cardiovascular podría hacerse con el sistema del NO endotelial para contrarrestar los efectos de diversas enfermedades cardiovasculares. Lamentablemente, nada hay más lejos de la verdad. Hasta la fecha, sólo se ha demostrado que el sistema del NO endotelial se altera y funciona mal en todas las formas de enfermedad cardiovascular. Este sistema no funciona adecuadamente (si es que funciona) en las hipertensiones agudas y crónicas, la hiperlipidemia y la ateroesclerosis, la diabetes mellitus, la lesión isquémica, el ictus, los trasplantes vasculares y la insuficiencia cardíaca. Como resultado de una alteración del sistema del NO, las personas con enfermedad cardiovascular presentan aparatos cardiovasculares con tendencia al espasmo y la hipertensión, la trombosis, la ateroesclerosis y la estenosis por crecimiento anormal de las paredes vasculares. Además, el NO del endotelio no puede anular la presencia de radicales del oxígeno, ni de especies reactivas del oxígeno, en la vasculatura. Esos radicales, que proceden de fuentes extravasculares e intravasculares, se producen en exceso en todas las enfermedades cardiovasculares. La enzima NADP-oxidasa parece ser una de las principales productoras de radicales. La exposición de los vasos a las especies reactivas del oxígeno daña el endotelio arterial y convierte la NO sintasa en una forma que fabrica radicales de oxígeno a partir de la Larginina en lugar de producir NO. Diversos estudios están investigando cómo restablecer el sistema del NO en la enfermedad cardiovascular. El propio NO parece ser capaz de atenuar la lesión por isquemia-reperfusión, pero el uso generalizado de nitratos como sustitutos del NO endógeno no ha resultado eficaz para tratar muchas enfermedades cardiovasculares. En su lugar, se están usando tratamientos adicionales para combatir los efectos de las especies reactivas del oxígeno sobre la vasculatura. La atenuación de estos efectos puede hacer que el endotelio sufra menos daño y, por lo tanto, aumente la

capacidad de producir NO, al tiempo que aumenta la biodisponibilidad de NO por el músculo liso arterial al eliminar especies químicas que anulan el NO que se produce.

Figura 17-4. Comparación de los efectos de infusiones intravenosas de adrenalina y norepinefrina en concentraciones bajas. ↑ = aumento; ↓ = disminución; ↔ = no hay cambios; ↑↑ = aumento pronunciado.

Los órganos desnervados, como los corazones trasplantados, responden de forma excesiva a las concentraciones de adrenalina y NA circulantes. Este aumento de la sensibilidad a los neurotransmisores se denomina hipersensibilidad por desnervación, y son varios los factores que contribuyen, entre ellos la ausencia de terminaciones nerviosas simpáticas que capten activamente la NA y la adrenalina circulantes, dejando así más transmisores disponibles para fijarse a los receptores. Además, la desnervación produce un aumento de los receptores de neurotransmisores en las células destinatarias. Durante el esfuerzo, las concentraciones de NA y adrenalina circulantes aumentan. Debido a su mayor respuesta a las catecolaminas en la sangre, los corazones trasplantados pueden funcionar casi tan bien como los sanos.

El sistema renina-angiotensina-aldosterona contribuye a regular la presión arterial y la volemia Para regular la presión arterial es importantísimo tener controlada la volemia. Como las modificaciones de la volemia causan cambios en el volumen sanguíneo central, la influencia a largo plazo del volumen de la sangre sobre el volumen telediastólico ventricular y el gasto cardíaco es inmensa. A su vez, el gasto cardíaco influye mucho sobre la presión arterial. El control hormonal del volumen sanguíneo depende de las hormonas que regulan el equilibrio hidrosalino, así como la formación de eritrocitos. Una disminución de la presión arterial y de la volemia hace que los riñones liberen renina. La liberación de renina se produce por la acción del sistema nervioso simpático y por el efecto directo del descenso de la presión arterial dentro de las arteriolas aferentes de los riñones. La renina es una enzima proteolítica que cataliza la conversión de angiotensinógeno, una proteína plasmática, en angiotensina I que, a su vez, es convertida en angiotensina II por la acción de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) (fig. 17-5). La angiotensina II contrarresta los descensos de la presión arterial media mediante las siguientes acciones: 1) es un vasoconstrictor potente y directo de las arteriolas; en algunos casos, se encuentra en el plasma en concentraciones suficientes para aumentar la RVS; 2) disminuye la excreción de sodio al aumentar su reabsorción por los túbulos proximales renales; 3) causa la liberación de aldosterona de la corteza suprarrenal, que a su vez favorece la reabsorción de sodio en los túbulos contorneados distales del riñón; 4) produce la liberación de ADH desde la neurohipófisis, lo que promueve la reabsorción de agua desde los conductos colectores del riñón y es causa directa de la vasoconstricción arterial sistémica; 5) potencia los efectos del sistema nervioso simpático en los vasos sanguíneos al aumentar la liberación de NA de las terminaciones nerviosas simpáticas, reducir la recaptación de NA por las neuronas y sensibilizar al músculo liso vascular de las acciones de la NA, y 6) estimula la sed para promover el consumo de agua. La renina se libera durante la pérdida de sangre, incluso antes de que descienda la presión arterial, y el consiguiente aumento de angiotensina II en el plasma debido a la liberación de renina eleva la RVS. Uno de los efectos de la aldosterona es reducir la excreción renal de sodio, el principal catión del líquido extracelular. La retención de sodio prepara el camino para aumentar el volumen de sangre. La renina, la angiotensina, la aldosterona y los factores que controlan su liberación se exponen con mayor detalle en el capítulo 23. Aunque el SRAA es importante para el mantenimiento normal de la volemia y la presión arterial, es esencial cuando disminuye el aporte hidrosalino. La angiotensina II desempeña un papel importante en el aumento de la RVS, así como la volemia, en las personas que siguen una dieta hiposódica. Si se administra un inhibidor de la ECA a estas personas, la presión arterial disminuye. Con muy poca frecuencia, la estenosis de la arteria renal, que disminuye la presión de las arteriolas aferentes del riñón, causa una hipertensión que puede atribuirse únicamente a concentraciones elevadas de renina y angiotensina II. Además, el SRAA desempeña un papel importante (aunque no excepcional) en el mantenimiento de la presión elevada en más del 60% de los pacientes con hipertensión idiopática. En los que presentan insuficiencia cardíaca congestiva, la renina y la angiotensina II están elevadas y contribuyen a aumentar la RVS, la retención de agua y sodio, y la hipertrofia

miocárdica. Estas últimas acciones de la angiotensina II contribuyen a la congestión pulmonar y a la hipertrofia ventricular dilatada que se observan en la insuficiencia cardíaca congestiva.

La vasopresina regula principalmente la volemia La vasopresina (ADH) es liberada por la neurohipófisis y controlada por el hipotálamo. Hay tres clases principales de estímulos que causan la liberación de ADH: el aumento de la osmolalidad plasmática, la disminución de las descargas de los barorreceptores y los receptores cardiopulmonares, y diversos tipos de estrés, como la lesión física o la cirugía. Además, la angiotensina II circulante estimula la excreción de ADH. Aunque la ADH es un vasoconstrictor, no suele encontrarse en el plasma en concentraciones lo suficientemente elevadas como para ejercer un efecto sobre los vasos sanguíneos. Sin embargo, en circunstancias especiales (p. ej., hemorragia grave), es probable que contribuya a aumentar la RVS. La ADH ejerce su efecto principal sobre el aparato cardiovascular haciendo que los riñones retengan agua (v. cap. 23), lo que constituye una parte importante de los mecanismos nerviosos y humorales que regulan la volemia.

La liberación de péptido natriurético auricular activada por la distensión contrarresta la sobrecarga de volumen El péptido natriurético auricular (PNA) es un polipéptido de 28 aminoácidos que se sintetiza y se almacena en los miocitos auriculares, y se libera al torrente circulatorio cuando las aurículas se distienden. Cuando aumentan el volumen de sangre central y la distensión auricular, se eleva la secreción de PNA, lo que causa una mayor excreción de sodio y una reducción de la volemia (v. cap. 23). También inhibe la liberación de renina, y la secreción de aldosterona y de ADH. La participación del PNA en el control de la volemia parece ser importante en los animales no mamíferos que habitan en el mar (p. ej., los peces), y su actuación en el control diario del volumen y la presión en el aparato cardiovascular es cuestionable. Sin embargo, un aumento del PNA (junto con un descenso de la aldosterona y la ADH) puede ser responsable, en parte, de la disminución de la volemia que se produce con el reposo en cama prolongado.

Figura 17-5. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Este sistema desempeña un papel importante en la regulación de la presión arterial y la volemia. ECA, enzima conversora de la angiotensina; RVS, resistencia vascular sistémica. Las flechas rojas (+) representan los efectos positivos, y las flechas azules (–), los negativos.

La hipoxia renal estimula la producción de eritrocitos El paso final en la regulación de la volemia es la producción de eritrocitos. La eritropoyetina es una hormona liberada por los riñones, en respuesta a la hipoxia o a la reducción del hematócrito, que causa un aumento de la producción de eritrocitos por la médula ósea, lo que eleva la masa total de eritrocitos circulantes. Un aumento de la ADH y la aldosterona circulantes que estimula la retención hidrosalina produce un aumento del volumen plasmático, lo que disminuye (diluye) el hematócrito. El descenso del hematócrito estimula la liberación de eritropoyetina, lo que estimula la síntesis de los eritrocitos y, por lo tanto, equilibra el aumento del volumen plasmático con una masa mayor de eritrocitos. La eritropoyetina también es responsable de estimular la producción de eritrocitos cuando una persona sube desde una altitud baja a otra elevada, y permanece allí durante varias semanas.

En el control de la presión arterial a corto y a largo plazo intervienen diferentes mecanismos cardiovasculares Existen diferentes mecanismos encargados de controlar la presión arterial tanto a corto como a largo plazo. El control a corto plazo depende de la activación de los reflejos nerviosos y de los mecanismos hormonales, como ya se ha descrito. Un buen ejemplo de control de la presión arterial a corto plazo se produce en la respuesta del organismo a la bipedestación (fig. 17-6). El efecto de la gravedad sobre la acumulación de sangre en las venas de las extremidades inferiores ya se ha descrito en capítulos anteriores. Esta acumulación causa un descenso inicial del gasto cardíaco y la presión arterial, que activa mecanismos nerviosos, principalmente el reflejo barorreceptor, que restablece rápidamente el gasto cardíaco y la presión arterial media. La bipedestación también activa los mecanismos de control de los receptores del volumen, de baja presión, en los que participan la ADH, el PNA, así como el SRAA. Estos mecanismos no son esenciales a la hora de restablecer la presión a corto plazo, pero pueden llegar a ser importantes si es necesario que la persona permanezca de pie y sin moverse durante largo tiempo. (Mover las extremidades inferiores ayuda a comprimir las venas y a desplazar la sangre hacia la circulación central.) La activación del SRAA al ponerse de repente en pie puede confundir las determinaciones clínicas de la actividad de la renina plasmática, por lo que esas mediciones se realizan con el paciente en decúbito supino.

Figura 17-6. Episodios cardiovasculares asociados a la bipedestación. La letra pequeña representa cambios compensadores que devuelven las variables a los valores originales; α y β se refieren a los adrenorreceptores. Las flechas rojas (+) son los efectos positivos y las flechas azules (–), los negativos. AII, angiotensina II.

Al parecer, ninguno de los mecanismos nerviosos y humorales que utiliza el organismo para controlar la presión arterial a corto plazo participa en su regulación a largo plazo. Parece que el riñón es responsable de establecer el nivel absoluto de la presión arterial media, que los mecanismos nerviosos y humorales descritos anteriormente intentan controlar a cada momento. El establecimiento de la presión arterial media y su control a largo plazo dependen de la excreción hidrosalina por los riñones. Aunque esta excreción está regulada por algunos de los mecanismos nerviosos y humorales mencionados anteriormente en este mismo capítulo, también la regula la presión arterial. El aumento de la presión arterial causa un aumento de la excreción hidrosalina, fenómeno conocido como diuresis por presión (fig. 17-7). Mientras la presión arterial media esté elevada, la excreción hidrosalina superará las cantidades normales debido a la diuresis por presión. Es importante indicar que la diuresis por presión persiste hasta que la volemia y el gasto cardíaco descienden lo suficiente para que la presión arterial media vuelva a sus valores originales. Una disminución de la presión arterial media tiene el efecto opuesto en la excreción hidrosalina: la disminución de la diuresis por presión aumenta la volemia y el gasto cardíaco hasta que la presión arterial media vuelve a sus cifras originales.

Figura 17-7. Regulación de la presión arterial por medio de la diuresis por presión. El incremento de la eliminación hidrosalina (sal y agua) en respuesta a un aumento de la presión arterial reduce la volemia. Ésta disminuye hasta que la presión vuelve a sus valores normales. En la curva de la izquierda se muestra la relación en una persona con presión arterial normal. Una reducción idiopática de la eliminación hidrosalina (retención de sal y agua) o un aumento primario de la captación de sal causa una elevación de la presión arterial. Las flechas rojas (+) son los efectos positivos y las flechas azules (–), los negativos.

La diuresis por presión es un mecanismo lento, pero persistente, de regulación de la presión arterial. La alteración de la excreción de sal y agua y el volumen sanguíneo persistirá durante el tiempo que la presión arterial permanezca por encima o por debajo del nivel previamente establecido, hasta que eventualmente la presión arterial regrese de nuevo a ese nivel. En los pacientes hipertensos, la excreción hidrosalina es normal con una presión arterial más elevada. Si no fuera así, la diuresis por presión haría regresar inexorablemente la presión arterial a la normalidad.

SHOCK CIRCULATORIO El shock circulatorio es un estado de insuficiencia cardiovascular generalizada que se caracteriza por un flujo de sangre insuficiente a los órganos, que suele acompañarse de hipotensión. Esta afección puede causar un deterioro de todos los tejidos del cuerpo y finalmente la muerte. La causa fundamental es la pérdida del mantenimiento del gasto cardíaco, que puede deberse a una disfunción cardíaca directa causada por una isquemia miocárdica, un infarto, arritmias, etc., o a una disminución de la presión de llenado venoso por la pérdida de sangre, del volumen plasmático o del tono venoso.

El shock puede dividirse en tres etapas de gravedad creciente Como se observa en el esquema de la figura 17-8, el shock puede dividirse en tres etapas, cada una de ellas más grave que la anterior. La forma más leve se denomina shock no progresivo o shock compensado, porque los mecanismos normales de regulación cardiovascular compensarán la disminución inicial del gasto cardíaco o la presión arterial, o ambos. Finalmente, estos mecanismos lograrán la recuperación de la persona sin necesidad de intervención médica. Una forma habitual de shock compensado es la donación de una unidad de sangre. Los mecanismos compensadores del shock no progresivo son los mismos que los activados por una disminución aguda de la presión arterial, y comprenden la activación del reflejo barorreceptor y otros reflejos vasopresores neurógenos, la estimulación del sistema renina-angiotensina y la liberación de ADH. Estos reflejos y hormonas tienden a aumentar la presión arterial y el gasto cardíaco elevando la frecuencia cardíaca, la contractilidad del miocardio y la resistencia vascular (especialmente en la piel, órganos esplácnicos, la musculatura esquelética y el riñón), al mismo tiempo que promueven la retención renal de Na+ y H2O para aumentar la presión venosa central como apoyo al volumen sistólico. Además, la baja presión arterial y el aumento de la resistencia arterial en el estado compensado del shock reducen la presión hidrostática de los capilares. Esto aumenta la reabsorción de líquidos a partir del líquido intersticial, especialmente en el intestino y el riñón. En conjunto, estos mecanismos compensadores causan el cuadro clínico inicial del shock, que consiste en una piel pálida y fría, un pulso rápido, sensación de sed, hipotensión y disminución de la diuresis.

Figura 17-8. Mecanismos del shock circulatorio. (Los detalles se exponen en el texto.) Las flechas rojas (+) son los efectos positivos y las flechas azules (–), los negativos. CV, cardiovascular; GC, gasto cardíaco; PA, presión arterial; SNC, sistema nervioso central.

El shock progresivo causa un círculo vicioso de deterioro cardíaco y encefálico Si las causas que inician el shock son graves o si el organismo no es capaz de compensar plenamente el mal funcionamiento del aparato cardiovascular, el shock entra en un círculo vicioso de retroalimentación positiva que se conoce como shock progresivo. Esto sucede cuando los órganos que mantienen el aparato cardiovascular, particularmente el corazón y el encéfalo, se deterioran a causa del escaso aporte sanguíneo. Eso suele suceder cuando la presión arterial desciende a un nivel inferior al límite de autorregulación del flujo sanguíneo cardíaco y encefálico, a pesar de los esfuerzos de los mecanismos de control nerviosos y hormonales a corto plazo. En este punto, los

mecanismos compensadores propios del organismo no pueden corregir el shock progresivo y la persona que llega a este estado no puede recuperarse sin una intervención de apoyo cardiovascular. El factor más importante de la progresión del shock es el deterioro del propio corazón. Durante el shock progresivo, la circulación coronaria se ve afectada y la contractilidad miocárdica disminuye progresivamente, lo que causa además un descenso de la presión arterial y una disminución adicional del riego sanguíneo coronario. Además, el shock progresivo empeora por el deterioro de los centros vasomotores del encéfalo que son necesarios para apoyar el corazón y aumentar la resistencia vascular durante la hipotensión. También, los estados acidóticos de los órganos periféricos causados por el escaso aporte de oxígeno, así como por la liberación de toxinas de los tejidos que se deterioran, promueven la coagulación de la sangre arterial, exacerbando así el aporte ya reducido de oxígeno a los tejidos. La acidosis y las toxinas también aumentan la permeabilidad capilar, lo que favorece la pérdida de líquido del compartimento vascular. Sin la intervención adecuada, el shock progresivo entrará en una fase irreversible. En el shock irreversible, las funciones cardíaca y cerebral están tan afectadas que no hay intervención alguna que pueda restablecer la función cardiovascular normal. La muerte es inevitable. En general, el shock grave se caracteriza por el descenso de la temperatura corporal a causa de los efectos del escaso aporte de oxígeno al metabolismo tisular, la depresión de las funciones mentales o la pérdida de conocimiento, insuficiencia renal y debilidad muscular generalizada.

El shock puede deberse a un mal funcionamiento cardíaco, vascular, volumétrico y encefálico Las enfermedades que pueden desencadenar un shock circulatorio son diversas. Además de las pérdidas de volumen de sangre a causa de una hemorragia, cualquier pérdida de volumen plasmático, o hipovolemia, puede disminuir el gasto cardíaco e inducir un shock. Puede producirse por deshidratación después de vómitos intensos, sudoración, diarrea, disminución del consumo de líquidos y electrólitos, lesiones renales o destrucción de la corteza suprarrenal, lo que causa la pérdida de la hormona aldosterona, que es la que favorece la reabsorción de Na+ y H2O en el riñón. Las quemaduras graves producen la destrucción capilar con pérdida de albúmina del espacio vascular, lo que causa la pérdida transcapilar de plasma. Una pérdida similar de líquido capilar se asocia a obstrucciones intestinales que aumentan considerablemente la presión venosa intestinal. La lesión capilar por una lesión o un traumatismo físico graves también produce una pérdida transcapilar de plasma. Una importante complicación del shock por pérdida de plasma es un aumento de la viscosidad sanguínea, que deteriora aún más la posibilidad del corazón de desplazar la sangre por la circulación periférica. El shock neurógeno es una forma de síncope (colapso) circulatorio debido a la pérdida de tono neurógeno de las venas y las arterias, secundario a la inhibición o la disfunción del SNC. Esto puede deberse a una anestesia general o raquídea (los bloqueos raquídeos que se aplican en el parto), una lesión encefálica traumática o una inhibición de la función de los centros vasomotores por fiebre, estrés, insomnio o incluso un gran sufrimiento emocional (este último puede dar lugar a un desmayo emocional). Muchas personas presentan una alergia grave a determinados antígenos (veneno de las abejas, algunos alimentos, etc.). En una reacción antígeno:anticuerpo grave, denominada anafilaxia, se liberan grandes cantidades de histamina y otras toxinas a los espacios tisulares. Esto causa la destrucción del tejido circundante que aumenta la osmolalidad intersticial, lo que favorece la salida de líquido de los capilares. La histamina también produce dilatación arteriolar al mismo tiempo que aumenta la permeabilidad de capilares y vénulas al agua y las proteínas. Estos factores aumentan más la pérdida de líquido del compartimento vascular y producen una disminución del volumen de sangre circulante. Una de las características del shock anafiláctico es que no lo causa una pérdida del volumen, sino más bien una translocación del volumen fuera del espacio vascular y hacia el intersticio.

Enfoque clínico / 17-2 Cada vez se comprenden más los posibles beneficios de los estrógenos en la enfermedad cardiovascular Los procesos fisiológicos que se exponen en la mayoría de los tratados de fisiología médica son algo genéricos en cuanto a lo que representan. Con excepción de la reproducción, esas explicaciones se dedican a la fisiología básica del varón adulto sano. Cada vez se acepta más que, incluso al excluir las diferencias en lo que respecta a la reproducción, la fisiología de las mujeres adultas no puede considerarse similar a la de los hombres en todos los aspectos. Se conoce que la incidencia, la morbilidad y la mortalidad asociadas a la enfermedad cardiovascular son mucho menores en las mujeres premenopáusicas que en los hombres de edad similar. Sin embargo, después de la menopausia, tanto natural como inducida con cirugía, las mujeres alcanzan rápidamente a los hombres, de forma que entre los 60 y los 70 años de edad la incidencia de enfermedad cardiovascular y la mortalidad por esta causa son iguales o superiores a las de los hombres. Esta observación básica ha hecho suponer a muchos investigadores que los estrógenos son cardioprotectores femeninos, y ha impulsado muchos estudios y ensayos clínicos que investigan esta posibilidad. Sin embargo, existe un problema alarmante y persistente respecto a ello: una aparente falta de conexión entre las pruebas que apoyan los efectos beneficiosos de los estrógenos, surgidas de experimentos realizados en el laboratorio, y la ausencia de tales efectos, o incluso un empeoramiento de los fenómenos patológicos, en los ensayos clínicos. El estrógeno es un vasodilatador coronario. Aunque gran parte de este efecto es una respuesta inespecífica a la

estructura química fenólica o esteroidea del estrógeno en dosis elevadas, existen algunos datos de una relajación del músculo liso vascular, mediada por receptores, como respuesta al estrógeno. Más importante es que parece que la exposición del tejido vascular a concentraciones fisiológicas de estrógeno induce la producción de NO y estimula los mecanismos celulares que inactivan los radicales del oxígeno. Estas acciones de los estrógenos parecen estar en la posición adecuada para aportar beneficios a una persona a la hora de combatir los efectos de prácticamente cualquier enfermedad cardiovascular. Sin embargo, los ensayos clínicos para comprobar la eficacia del tratamiento hormonal restitutivo sobre la evolución cardiovascular en mujeres posmenopáusicas tuvieron que interrumpirse pronto, porque no demostraron su eficacia y se observó un ligero aumento de infartos de miocardio asociados a trombosis. La explicación de la diferencia tan enorme en los beneficios aparentes de los estrógenos según los resultados en el laboratorio y la realidad de los ensayos clínicos puede encontrarse en el concepto de que no es lo mismo curación que la prevención. Es probable que el estrógeno proteja el aparato cardiovascular de las mujeres premenopáusicas por todos los motivos que indican los estudios de laboratorio. Sin embargo, tras la menopausia, el aspecto preventivo desaparece. La enfermedad cardiovascular sigue su curso de un modo similar a lo que se observa en los hombres. Algunos estudios de laboratorio recientes apoyan esta idea, al menos en lo que se refiere a la edad de la persona que recibe el estrógeno. Por ejemplo, los efectos protectores de los estrógenos sobre respuestas inflamatorias y la producción de radicales de oxígeno en las mitocondrias disminuyen en los animales de más edad en comparación con los más jóvenes. Las mujeres viven décadas después de la menopausia, y durante ese tiempo muchas no toman hormonoterapia de restitución alguna. Es posible que en este estado, las mujeres hayan ido adquiriendo una enfermedad cardiovascular que se puede revertirse por el simple añadido de estrógeno a su organismo, aunque ese estrógeno haya evitado el avance de la enfermedad cuando la mujer era más joven. Realmente, el estrógeno es ligeramente protrombótico, y la administración de este esteroide a una mujer con una enfermedad cardiovascular ya existente, especialmente una coronariopatía, podría ser suficiente para inclinar la balanza hacia un estado trombótico que puede causar un infarto de miocardio. Curiosamente, la edad promedio de las mujeres era de 65 años en estudios clínicos recientes que se interrumpieron por episodios cardiovasculares adversos asociados a los estrógenos y el tratamiento hormonal restitutivo, e incluían mujeres que habían pasado la menopausia hacía varios años o décadas. Por lo tanto, es posible que la ausencia de beneficios de los estrógenos en este estadio se debiera al desarrollo de problemas cardiovasculares anteriores a la toma de estrógenos y no a una ausencia directa del efecto de la hormona sobre el aparato cardiovascular. Aun así, las pruebas adicionales surgidas de un mejor conocimiento de la genómica y la metabolómica indican que no todas las mujeres poseen la infraestructura genética y metabólica que apoye los efectos beneficiosos del estradiol en el aparato cardiovascular. Esas mujeres podrían beneficiarse de una aplicación más dirigida de diferentes tipos específicos de estrógenos, incluso si sus organismos no responden favorablemente a otros. E l shock séptico, antiguamente denominado «intoxicación de la sangre», es una forma de shock causado por la diseminación de una infección por todo el organismo. Junto con el shock cardiógeno, es la principal causa de muerte por shock en Estados Unidos. Suele provocarlo una peritonitis secundaria a una infección de los órganos reproductores femeninos, la rotura intestinal durante una apendicitis o la introducción de bacterias de la piel en el torrente circulatorio. A diferencia de otras formas de shock, el shock séptico se caracteriza por una temperatura corporal alta a causa de la infección y un gasto cardíaco elevado debido a la intensa vasodilatación de la zona infectada. Sin embargo, este excesivo gasto cardíaco representa el envío inútil de sangre a regiones infectadas a expensas de la perfusión de otros órganos. Los productos bacterianos estimulan la formación de NO por el propio tejido vascular, lo que causa la gran vasodilatación asociada al shock séptico. Este NO se forma por inducción bacteriana, a partir de endotoxinas y lipopolisacáridos, de una forma inducible de la NO sintasa (iNOS). Además, la destrucción tisular en este tipo de shock produce la formación de coágulos sanguíneos diseminados en la microvasculatura; es lo que se denomina coagulación intravascular diseminada. Esta afección dificulta mucho el aporte de oxígeno a los tejidos, lo que exacerba el estado de shock inicial.

De la investigación básica a la clínica / 17-1 Nuevas propuestas de prevención de la enfermedad cardiovascular mediante la alimentación Gran parte de la medicina moderna se centra en detectar, diagnosticar y reparar los problemas después de que sucedan. En el aparato cardiovascular esto comprende la angioplastia para la coronariopatía, los fármacos antihipertensores para la hipertensión, las terapias de rehabilitación después de un infarto, y todas las técnicas y evaluaciones diagnósticas que utilizan los médicos para diagnosticar y tratar las enfermedades correctamente. Sin embargo, ahora se presta más atención a las maneras de prevenir la enfermedad cardiovascular antes de que se presente. Se sabe desde hace tiempo que las personas cuya alimentación es rica en fruta y hortalizas tienen menos enfermedades cardiovasculares que las que prescinden de dichos alimentos. Si bien son muchas las hipótesis que explican esta observación, algunas de ellas proponen que determinados componentes de las frutas y las hortalizas son buenos para la salud cardiovascular. Lamentablemente, gran parte de las pruebas que respaldan las afirmaciones de «la alimentación como curación» son anecdóticas, y sin embargo esas afirmaciones inundan los foros públicos. Se han realizado algunos estudios científicamente válidos para examinar los componentes de los alimentos que, en teoría, aportarían beneficios en caso de enfermedad cardiovascular. La mayoría de esos estudios se han centrado en

el análisis de vitaminas antioxidantes, como la C y la E, y también el β-caroteno. Ninguno de ellos ha conseguido demostrar que esos antioxidantes sean beneficiosos para el aparato cardiovascular, pese a la relación bien establecida entre alimentación y salud cardiovascular. Por este motivo, se ha propuesto que algún otro componente de la alimentación, que antes se pensaba que no era nutritivo, pudiera ser la fuente de protección cardiovascular en la alimentación. A este respecto, los estudios recientes se han centrado en varios componentes polifenólicos que pertenecen a la amplia clase de compuestos llamados flavonoides. Una subclase en particular de este grupo, las llamadas antocianinas, parece poseer características especialmente útiles que quizás reforzarían la salud cardiovascular. Las antocianinas son un grupo de compuestos polifenólicos glucosilados que proporcionan un intenso color rojo, azul y morado a las frutas. Existen de forma natural en sus concentraciones más elevadas en la aronia negra, el arándano, la baya del saúco, las uvas lambruscas y el mirtilo, si bien el origen de las frutas que se consiguen en el mercado no es tan rico en antocianinas como las que se obtienen directamente de los cultivadores o en los mercados de los pueblos. Las antocianinas son uno de los pocos polifenoles naturales que se absorben intactos al digerir. Estos polifenoles son los destructores más potentes de los radicales del oxígeno encontrados hasta la fecha en los productos de alimentación: su eficacia por gramo supera con diferencia la de la vitamina C, la vitamina E y el β-caroteno combinados. Mayor importancia tiene que, con las concentraciones que se ven en el plasma tras un consumo modesto, las antocianinas protegen las arterias y las células endoteliales de las lesiones oxidantes, y en concentraciones apenas un poco más elevadas estimulan directamente la producción de NO en las arterias. Es probable que sus efectos protectores se relacionen con la combinación de su potente capacidad destructora de radicales del oxígeno unido al hecho de que se incorporan a la membrana y el citosol de las células endoteliales vasculares. Si estos efectos de las antocianinas se tradujeran en efectos a largo plazo en el aparato cardiovascular humano, sus posibilidades para aliviar las enfermedades asociadas a todas las formas de enfermedad cardiovascular serían enormes. Aunque la clase de polifenoles de la antocianina se conoce por sus potentes efectos protectores antioxidantes en el tejido vascular y en otros tejidos, se sabe desde hace tiempo que estos polifenólicos parecen ser químicamente inestables con pH fisiológico. Los monómeros de antocianina desaparecen rápido en soluciones de pH neutro, por lo que muchos se preguntan cómo es posible que estos compuestos proporcionen efectos protectores antioxidantes a los tejidos vivos. Sin embargo, experimentos recientes han demostrado que las antocianinas no se degradan necesariamente a un pH neutro, sino que forman polímeros y productos de adición a partir de moléculas únicas de antocianina. Los polímeros resultantes son más estables que el monopolifenol nativo y son antioxidantes por derecho propio. En cuanto a los posibles beneficios sanitarios de estos compuestos, son importantes los datos recientes que demuestran que la velocidad de la polimerización de la antocianina aumenta con la exposición de los monómeros a líquidos biológicos como el plasma. Esta propiedad polimerizadora puede ser la causante de las propiedades protectoras de las antocianinas sobre el sistema del NO arterial que parece durar más allá de la semivida del monómero en solución. A pesar de los datos que indican el posible valor de los polifenólicos como las antocianinas en la enfermedad cardiovascular, las investigaciones clínicas reales destinadas a establecer relaciones de causa y efecto entre el consumo de polifenoles, los efectos antioxidantes y los beneficios cardiovasculares, han sido escasas. Algunos estudios clínicos controlados recientes han demostrado, sin embargo, que las respuestas de dilatación mediada por el flujo (indicadoras de la capacidad funcional del NO endotelial) mejoran después de consumir zumo de uvas moradas y té negro. Las uvas moradas contienen abundantes antocianinas, y el té negro grandes cantidades de taninos y epicatequinas, que son polifenoles antioxidantes. Otros estudios adicionales que comparaban el consumo elevado de flavonol con su consumo reducido muestran una relación indiscutible entre el gran consumo de flavonol y una mayor dilatación mediada por el flujo. Otros estudios han demostrado que los polifenoles pueden ser algo más que simples destructores de los radicales, ya que parecen afectar a la transcripción de los factores que intervienen en la inflamación y el crecimiento de las células. Aunque siguen acumulándose datos que demuestran los efectos beneficiosos de las propiedades antioxidantes de los polifenólicos en los sistemas biológicos, debe señalarse que estos sistemas casi siempre se evalúan en estado saludable. Los estados de enfermedad cardiovascular, por el contrario, se asocian a una sobrecarga de radicales de oxígeno muy por encima de los niveles que se observan en los tejidos sanos. Por lo tanto, es necesario comprobar la eficacia de los polifenólicos en situaciones patológicas, en los que la carga de radicales de oxígeno es elevada, antes de atribuir beneficios cardiovasculares al consumo de estos productos.

Resumen del capítulo • El sistema nervioso simpático actúa sobre el corazón principalmente mediante receptores β-adrenérgicos. • El sistema nervioso parasimpático actúa sobre el corazón mediante receptores colinérgicos muscarínicos. • El sistema nervioso simpático actúa sobre los vasos sanguíneos principalmente mediante receptores αadrenérgicos. • El control de la frecuencia cardíaca se debe principalmente al sistema nervioso parasimpático, mientras que el sistema nervioso simpático controla sobre todo la contractilidad cardíaca y el tono vascular. • En el control reflejo de la presión arterial intervienen mecanismos neurógenos que regulan la frecuencia cardíaca, el volumen sistólico y la resistencia vascular sistémica. • Las conductas que intervienen en las emociones y el estrés afectan a las respuestas cardiovasculares.

• Los barorreceptores y los receptores cardiopulmonares son importantes en la regulación neural refleja constante de la presión arterial. • El sistema renina-angiotensina-aldosterona, la vasopresina y el péptido natriurético auricular son importantes para la regulación a largo plazo de la volemia y la presión arterial. • La diuresis por presión es el mecanismo que finalmente ajusta la presión arterial a un nivel establecido. • La defensa de la presión arterial durante la bipedestación involucra la integración de mecanismos neurales y humorales. • El shock circulatorio comprende tres etapas: compensación, progresión e irreversibilidad. • El shock circulatorio puede producirse si están afectadas las funciones del corazón y del encéfalo, y también si existen alteraciones en el funcionamiento de los mecanismos de control de los vasos sanguíneos y la volemia.

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Parte V · Fisiología respiratoria

Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

18

• Explicar cómo se genera la presión pleural. • Describir cómo la presión a través de las vías respiratorias mantiene la permeabilidad de éstas. • Explicar cómo los cambios en la presión alveolar mueven el aire dentro y fuera de los pulmones. • Explicar cómo la espirometría mide los volúmenes pulmonares y el flujo de aire en los pulmones. • Explicar por qué la ventilación alveolar mide la cantidad de aire fresco que entra en los pulmones. • Describir cómo el dióxido de carbono espirado puede utilizarse para medir la ventilación alveolar. • Explicar cómo la ventilación alveolar influye en la Pco2 de sangre arterial. • Explicar cómo la retracción elástica del pulmón influye en la distensibilidad pulmonar. • Explicar cómo la distensibilidad pulmonar regional influye en el flujo de aire de los pulmones. • Explicar cómo el surfactante estabiliza los alvéolos a bajos volúmenes pulmonares. • Explicar cómo las vías respiratorias se comprimen durante la espiración forzada. • Predecir cómo los trastornos pulmonares restrictivos y obstructivos afectarán a la respiración. espirar es esencial para la vida. La entrada del aire al nacer desencadena una serie de acontecimientos que permiten a los recién nacidos pasar de un sistema dependiente de soporte de vida placentario a un sistema independiente de respiración de aire. Inspirar y espirar de 12 a 15 veces por minuto puede parecer un proceso simple para construir todo el sistema respiratorio humano, que requiere un promedio de 7 l de aire por minuto hacia los pulmones. En reposo, respirar 7 l/min de aire suministra suficiente oxígeno para mantener el metabolismo de los miles de millones de células del organismo. Sin embargo, esta simplicidad es engañosa, porque la respiración es sorprendentemente sensible a pequeños cambios en la química de la sangre, los estados de ánimo, los grados de alteración y la actividad corporal. Los estudios acerca de la fisiología respiratoria son importantes para la medicina, ya que muchas de las enfermedades respiratorias (p. ej., mucoviscidosis, asma, enfisema, hipertensión pulmonar y neumonía) involucran a numerosas especialidades médicas, desde la pediatría, la medicina interna o la cirugía hasta la geriatría. El proceso de capturar oxígeno y eliminar dióxido de carbono de las células en el cuerpo es conocido como respiración. La respiración se lleva a cabo en dos etapas. La primera etapa se conoce como intercambio de gases, y la segunda como respiración celular. El intercambio de gases se produce en dos niveles. El primero implica transferir el oxígeno y el dióxido de carbono entre la atmósfera y los pulmones; el segundo implica el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono y tiene lugar entre el sistema sanguíneo y los tejidos metabólicamente activos. El movimiento de oxígeno y de dióxido de carbono dentro y fuera de las células se produce por una difusión simple. Los pulmones humanos están diseñados de forma eficiente para que el intercambio de gases pueda aumentar más de 20 veces con el fin de eliminar el dióxido de carbono y suministrar oxígeno a los tejidos y satisfacer así la demanda energética del cuerpo. Este proceso rara vez limita nuestras actividades. Por ejemplo, un corredor que se tambalea en la línea de meta tras los 42 km de la maratón en menos de 3 h o alguien que atraviesa a nado el Canal de la Mancha en un tiempo récord, rara vez se ve limitado por la cantidad de oxígeno absorbido por los pulmones. Estos ejemplos no sólo ponen de relieve la capacidad funcional de los pulmones, sino que también ilustran la importante función que desempeña la respiración en nuestra extraordinaria capacidad de adaptación al medio ambiente. La segunda etapa de la respiración se conoce como respiración celular, una serie de complejas reacciones metabólicas que fraccionan las moléculas de los alimentos, liberando dióxido de carbono y energía. Cabe recordar que en la etapa final de la respiración celular se requiere oxígeno, que actúa como electrón aceptor en el proceso a partir del cual las células obtienen energía. Las funciones del sistema respiratorio pueden dividirse de la manera siguiente: ventilación y mecánica respiratoria; intercambio de gases y transporte, y circulación pulmonar y control respiratorio. En este capítulo se exponen la ventilación, la mecánica respiratoria y el proceso de la respiración. El capítulo 19 trata la transferencia y el transporte de gases. En el capítulo 20 se explica la circulación pulmonar y el encuentro del flujo aéreo con el flujo sanguíneo en los pulmones. El capítulo 21 aborda los ritmos básicos de la respiración, los reflejos respiratorios, el control respiratorio integrado y el control de la respiración en ambientes inusuales.

R

RELACIONES FUNCIONALES Y ESTRUCTURALES DEL PULMÓN Aunque los pulmones son claramente un componente esencial del proceso respiratorio, estos no proporcionan la imagen total del mismo. Los pulmones, por sí solos, ni pueden aportar aire dentro y fuera de los pulmones ni garantizar el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono de la sangre. Por ejemplo, sin músculos y sin una pared torácica hermética que cree una presión pectoral negativa, los pulmones no serían funcionales para el intercambio de gases. Por otra parte, si no hay sangre que fluya a los pulmones y una correspondencia entre el flujo de sangre y el flujo aéreo, no habría esencialmente ningún intercambio.

El árbol de las vías respiratorias se divide varias veces con objeto de aumentar el área de la superficie pulmonar para el intercambio de gases El órgano destinado al intercambio de gases está constituido por dos pulmones, cada uno dividido en varios lóbulos. Los pulmones están compuestos de dos estructuras en forma de árbol, el árbol vascular y el árbol de las vías respiratorias, que están integradas en el tejido conectivo de muy alta elasticidad. El árbol vascular está formado por arterias y venas conectadas por capilares (v. cap. 20, Circulación pulmonar y ventilación/perfusión). El de las vías respiratorias comprende una serie de tubos huecos ramificados que disminuyen de diámetro en cada ramificación (fig. 18-1 A). La vía respiratoria principal, la tráquea, se divide en dos bronquios. Cada bronquio entra en un pulmón y se divide varias veces en bronquios progresivamente menores, lo que a la larga forma los bronquíolos. En la figura 18-1 B se presenta un modelo funcional del árbol de las vías respiratorias. La tráquea y las primeras 16 generaciones de ramas de las vías respiratorias forman la zona conductiva. La tráquea, el bronquio y los bronquíolos de la zona conductiva tienen tres funciones importantes: 1) calentar y humidificar el aire inspirado; 2) distribuir el aire de manera uniforme a las partes más profundas de los pulmones, y 3) servir como parte del sistema de defensas del cuerpo (eliminación de polvo, bacterias y gases nocivos procedentes de los pulmones). Las primeras cuatro generaciones de la zona conductiva están sometidas a cambios en las presiones negativas y positivas, y contienen una cantidad considerable de cartílago para evitar el colapso de las vías respiratorias. En la tráquea y los bronquios principales, el cartílago está formado por unos anillos en forma de U. Más abajo, en los bronquios lobular y segmentario, los anillos cartilaginosos dan paso a pequeñas placas de cartílago. En los bronquíolos, el cartílago desaparece totalmente. La más pequeña de las vías respiratorias de la zona conductiva son los bronquíolos terminales. Los bronquíolos están suspendidos por tejido elástico en el parénquima pulmonar, y la elasticidad de los tejidos pulmonares ayuda a mantener las vías respiratorias abiertas. La zona conductiva tiene su propia circulación separada, la circulación bronquial, la cual se origina a partir de la aorta descendente y drena a las venas pulmonares. En la zona conductiva no se produce intercambio de gases.

Figura 18-1. El árbol respiratorio se divide de forma repetitiva. A) El árbol de las vías respiratorias consiste en una serie de tubos huecos muy ramificados que se estrechan, se vuelven más pequeños y numerosos a medida que penetran las partes más profundas de los pulmones. B) Las vías respiratorias están divididas en dos zonas funcionales en las que las primeras 16 generaciones de ramas componen la zona conductiva y funcionan para conducir el aire a las zonas más profundas de los pulmones. Las últimas siete generaciones participan en el intercambio de gases y comprenden la zona respiratoria.

Las siete últimas generaciones de vías respiratorias forman parte de la zona respiratoria, el punto de intercambio de

gases. Este intercambio se lleva a cabo en el mosaico de millones de células especializadas que forman una delgada pared de sacos de aire llamados alvéolos. Como la zona conductiva, la zona respiratoria tiene su propia circulación directa separada, la circulación pulmonar. Los pulmones tienen la red capilar más extensa que cualquier otro órgano del cuerpo. Los capilares pulmonares ocupan entre el 70% y el 80% de la superficie alveolar. La circulación pulmonar recibe todo el gasto cardíaco y, por lo tanto, el flujo sanguíneo es elevado. Una rama arterial pulmonar acompaña cada vía respiratoria y se junta con ella. Los eritrocitos pueden pasar a través de los capilares pulmonares en menos de 1 s. La formación de pequeñas bolsas externas desde las vías respiratorias dan lugar a la formación de alvéolos, lo que incrementa el área de superficie interna (v. fig. 18-1). Como se mencionó anteriormente, la red de capilares rodea cada alvéolo y transporta sangre, en estrecha proximidad con el aire, al interior de los alvéolos. El oxígeno y el dióxido de carbono se mueven por difusión a través de la delgada pared de los alvéolos. Los pulmones de los adultos contienen de 300 a 500 millones de alvéolos, con un área de superficie interna combinada de aproximadamente 75 m2, poco más o menos el tamaño de un campo de tenis. Esto representa una de las más grandes membranas del cuerpo. Durante el crecimiento, el área de la superficie alveolar aumenta de dos formas: en el número de alvéolos y en su diá-metro, como se observa en la tabla 18-1. Sin embargo, después de la adolescencia, los alvéolos sólo se incrementan en tamaño y si son dañados tienen una capacidad limitada para regenerarse. El humo de tabaco, por ejemplo, puede destruir alvéolos y llevar a un descenso concomitante del área de superficie alveolar para el intercambio de gases.

Figura 18-2. Interfase hematogaseosa en el punto de intercambio de gases. Los capilares pulmonares y los alvéolos forman una superficie de contacto hematogaseosa. Las flechas gruesas indican la dirección del flujo sanguíneo y la ventilación; las flechas delgadas indican las vías de la difusión de oxígeno (O2) y dióxido de carbono (CO2). La membrana capilar-alveolar es delgada (~ 0,5 μm) y, por lo tanto, la distancia de la difusión para los gases es pequeña.

Los árboles vasculares y de las vías respiratorias se unen para formar una interfase hematogaseosa para la difusión de gases En la zona respiratoria, un grupo de conductos alveolares y sus alvéolos se unen con los capilares pulmonares para formar una unidad respiratoria terminal; hay aproximadamente 60 000 de estas unidades en ambos pulmones. La membrana alveolocapilar de estas unidades forma una interfase hematogaseosa que separa la sangre de los capilares pulmonares del gas en los alvéolos (fig. 18-2). La barrera alveolocapilar sirve de límite para varias funciones, proporciona una gran interfase (área superficial) para la difusión de oxígeno y dióxido de carbono, y también ayuda a prevenir tanto la formación de burbujas de aire en la sangre, así como la entrada de sangre en los alvéolos. Es excesivamente delgada (en algunos lugares < 0,5 μm) y está compuesta de epitelio alveolar, una capa de líquido intersticial alveolar y el endotelio capilar. El aire es traído a un lado de la interfase de contacto por la ventilación (el movimiento de aire desde y hacia los alvéolos) y la sangre hacia el otro lado, por la circulación pulmonar. Conforme la sangre perfunde los capilares alveolares, el oxígeno es captado y el dióxido de carbono cruza la interfase hematogaseosa por difusión.

PRESIONES PULMONARES Y FLUJO DE AIRE EN LA RESPIRACIÓN La bomba ventilatoria está formada por los pulmones, la pared torácica, los músculos intercostales, la pleura y el diafragma. Los pulmones se encuentran en la cavidad torácica y están separados del abdomen por un músculo esquelético en forma de domo, el diafragma (fig. 18-3). La cavidad torácica está compuesta por 12 pares de costillas, el esternón y los músculos intercostales internos y externos, que se ubican entre las costillas. La caja torácica está unida a la columna vertebral, permitiéndole elevarse e inclinarse durante la respiración. El espacio entre los pulmones y la pared torácica es el espacio pleural, que contiene una delgada capa de fluidos (~10 μm de grosor), que funciona en parte como lubricante para que los pulmones puedan deslizarse contra la pared torácica.

Figura 18-3. Cambios en el volumen torácico durante el ciclo respiratorio. Los movimientos del diafragma y la caja torácica cambian el volumen torácico, lo cual permite a los pulmones inflarse durante la inspiración y desinflarse durante la espiración. A) En estado de reposo, durante la inspiración, el diafragma se contrae y empuja el contenido abdominal hacia abajo. Este movimiento descendente también empuja la caja torácica hacia fuera. Con una respiración jadeante y profunda, los músculos accesorios (los intercostales externos y los esternocleidomastoideos) también se contraen y empujan la caja torácica hacia arriba y hacia fuera. B) La espiración es pasiva en estado de reposo. El diafragma se relaja y regresa a su forma de domo, y la caja torácica desciende. Sin embargo, durante la espiración forzada, los músculos intercostales internos se contraen y empujan la caja torácica hacia abajo y hacia dentro. Los músculos abdominales también se contraen y ayudan a empujar la caja torácica hacia abajo, comprimiendo el volumen torácico.

El diafragma expande la cavidad torácica y es el principal músculo respiratorio La respiración es producida principalmente por el diafragma, localizado en la parte inferior del tórax. La contracción del diafragma expande la cavidad donde se encuentran los pulmones, incrementando su volumen y, por lo tanto, disminuyendo la presión, lo cual hace que el aire fluya a través de las vías respiratorias (fig. 18-3). Este aumento hermético de la cavidad torácica se logra de dos formas. Primero, cuando el diafragma (el cual está unido a las últimas costillas y al esternón) se contrae, el contenido abdominal es empujado hacia abajo, incrementando la cavidad torácica en un plano vertical. Segundo, cuando el diafragma desciende y empuja hacia abajo el contenido abdominal, también empuja la caja torácica hacia fuera, ampliando más la cavidad torácica. La efectividad del diafragma en cambiar el volumen torácico está relacionada con la fuerza de sus contracciones y su forma tipo domo cuando se relaja. Con una respiración normal, el diafragma se mueve sólo 1 cm a 2 cm, pero con una inspiración forzada puede producirse un desplazamiento de 10 cm a 12 cm. La obesidad, el embarazo y la ropa ajustada alrededor de la pared abdominal pueden impedir la efectividad del diafragma para ensanchar la cavidad torácica. El daño de los nervios frénicos (el diafragma es inervado por dos nervios frénicos, uno para cada mitad lateral) puede ocasionar parálisis del diafragma. Cuando se daña un nervio frénico, la porción del diafragma se mueve hacia arriba en vez de hacia abajo durante la inspiración. Durante una inspiración forzada, cuando se toma una gran cantidad de aire, se utilizan también los músculos accesorios. Esto incluye los músculos intercostales externos, los cuales elevan el extremo anterior de la caja torácica, lo que causa que ésta sea empujada hacia arriba y hacia fuera. Para ver cómo funciona, hay que colocarse de pie, de costado frente a un espejo y realizar una respiración profunda. La pared torácica se mueve hacia arriba mientras que el esternón lo hace hacia fuera, así se incrementa la cavidad torácica. Los músculos escalenos del cuello y los esternocleidomastoideos, que están insertados en la parte superior del esternón, entran en juego durante una respiración jadeante y profunda, como en un ejercicio extenuante, y participan elevando la caja torácica superior para incrementar aún más el volumen torácico.

Durante la ventilación normal en reposo, exhalar es mucho más sencillo; la espiración es pasiva y no se contrae ningún músculo. Al final de una inspiración normal, el diafragma se relaja, la caja torácica baja, el volumen torácico desciende, la presión alrededor de los pulmones se incrementa y se desinflan. Sin embargo, con el ejercicio o en una espiración forzada, los músculos espiratorios se vuelven activos. Estos músculos incluyen no sólo el diafragma, sino también aquellos de la pared abdominal y los músculos intercostales internos (v. fig. 18-3 B). La contracción de la pared abdominal empuja el diafragma hacia arriba en el tórax y los músculos intercostales internos tiran la caja torácica hacia abajo, reduciendo el volumen torácico. Estos músculos respiratorios accesorios son necesarios en funciones como toser, esforzarse, vomitar y defecar. Los músculos espiratorios son extremadamente importantes en carreras de resistencia y son una de las razones por las cuales los corredores de largas distancias, como parte de sus programas de entrenamiento, con frecuencia practican ejercicios para fortalecer sus músculos abdominales y pectorales.

La presión parcial da lugar a la difusión del oxígeno y el dióxido de carbono En este punto, la bomba ventilatoria ha sido examinada en un aspecto sistémico. Se han repasado los componentes, algunas propiedades de los pulmones y la pared torácica, y la interacción entre estas estructuras durante la inspiración y la espiración. Para una comprensión amplia de cómo los pulmones son inflados/desinflados y el aire es inhalado/exhalado se requiere sin embargo un conocimiento de los cambios de presión a un nivel biofísico. Es preciso un pequeño repaso de las leyes de los gases, antes de explicar cómo los cambios en las presiones de la cavidad torácica y los pulmones causan cambios en el volumen de éstos y el movimiento del aire. La atmósfera, el aire que respiramos y en el cual vivimos, ejerce una presión (P) conocida como presión barométrica (PB). A nivel del mar, la Pb es igual a 760 mm Hg. La relación entre la presión total ejercida por una combinación de gases y la presión individual de los gases está regida por la ley de Dalton, que afirma que la PB total es igual a la suma de las presiones parciales de los gases individuales. Cada gas tiene una presión parcial, la cual es la presión que el gas ejerce si estuviera presente sólo en el volumen ocupado por toda la mezcla a la misma temperatura. La ley de Dalton se puede escribir de la siguiente manera:

donde PN2 es igual a la presión parcial de nitrógeno, PO2 es igual a la presión parcial de oxígeno, PH2O es igual a la presión parcial del vapor de agua y PCO2 es igual a la presión parcial de dióxido de carbono. Por lo tanto, la presión parcial de oxígeno (PO2), de acuerdo con la ley de Dalton, está determinada por la PO2 = PB × FO2, donde FO2 es la concentración fraccional de oxígeno. Debido a que el 21% del aire está compuesto de oxígeno, la presión parcial (PO2) ejercida por el oxígeno es de 160 mm Hg (760 × 0,21) a nivel del mar. Si todos los demás gases de un contenedor de aire fueran removidos, el oxígeno restante aún quedaría ejerciendo una presión de 160 mm Hg. La presión parcial de un gas en la mayoría de las ocasiones se refiere a una tensión de gas, y la presión parcial y la tensión de gas se utilizan como sinónimos. Cuando el aire es inspirado, es calentado y humedecido. El aire inspirado se satura con vapor de agua a unos 37 °C. El vapor del agua ejerce una presión parcial en función de la temperatura del cuerpo y no de la presión barométrica. A 37 °C, el vapor de agua ejerce una PH2O de 47 mm Hg. El vapor de agua no cambia el porcentaje de oxígeno o nitrógeno en una mezcla de gases mixtos; sin embargo, sí baja la PO2 dentro de los pulmones. Las presiones parciales de los gases dentro de los pulmones se calculan sobre la base de una presión de gas seco; por lo tanto, la presión de vapor de agua es restada cuando la presión parcial de un gas es determinada. La presión de un gas seco en la tráquea es de 760 – 47 = 713 mm Hg y las presiones parciales individuales de O2 y del N2 son:

y

La tabla 18-2 muestra una lista de las presiones parciales normales de gases respiratorios en diferentes partes del cuerpo. Cuando se calcula la tensión de los gases en los pulmones, una buena manera de recordar es que tan pronto como el aire llegue a la nariz, siempre hay que restar la presión del vapor de agua cuando se convierta la fracción del gas en presión parcial. En fisiología respiratoria, las presiones se miden tanto en milímetros de mercurio (mm Hg) como en centímetros de agua (cm H2O). Las tensiones de los gases se miden en mm Hg, pero el flujo de aire y las presiones respiratorias son tan pequeñas que se miden en cm H2O. Una presión de 1 cm H2O es igual a 0,74 mm Hg (o 1 mm Hg = 1,36 cm H2O). Los cambios en las presiones respiratorias durante la respiración son a menudo expresados como presión relativa, una presión relativa a la presión atmosférica. Por ejemplo, la presión dentro del alvéolo puede ser −2 cm H2O durante la inspiración. El signo negativo indica que la presión es subatmosférica, es decir, −2 cm por debajo de la P B. A la inversa, durante la espiración, la presión interna del alvéolo puede ser de +3 cm H2O. Esto quiere decir que la presión es 3 cm H2O por encima de la PB. Una presión positiva o negativa indica que la presión es relativa a la presión atmosférica, y es, respectivamente, por encima o por debajo de la PB. Cuando se usan las presiones relativas es importante recordar que

la Pb se fija en cero. Si la presión de las vías respiratorias es cero, la presión dentro de las vías respiratorias será igual a la presión atmosférica. A menos de que esté especificado de otra manera, la presión respiratoria son presiones relativas y la unidad es cm H2O. Una lista de símbolos y abreviaciones usadas en fisiología respiratoria se muestra en la tabla 183.

La presión pleural es crítica para inflar y desinflar los pulmones Debido a que la cavidad torácica es hermética, un incremento en el volumen torácico origina que la presión pleural (Ppl, la presión del líquido pleural entre los pulmones y la pared torácica, descienda. Una disminución en la Ppl hace que los pulmones se expandan y se llenen de aire. Esta relación presión-volumen es clave al respirar y se basa en dos leyes de los gases. La ley de Boyle afirma que, a una temperatura constante, la presión (P) de un gas varía inversamente con el volumen (V) del gas, o P = 1/V. Si la presión o el volumen cambian y si la temperatura se mantiene constante, el producto de presión y volumen permanece constante:

L a ley de Charles afirma que si la presión es constante, el volumen del gas y su temperatura varían proporcionalmente, o V ≈ T. Si la temperatura o el volumen cambian y la presión permanece constante, entonces:

Estas dos leyes pueden ser combinadas en una ley general del gas:

A partir de la ley general de gases, a una temperatura constante, un incremento en el volumen torácico lleva a una disminución de la presión pleural.

La presión transpulmonar y la presión a través de las vías respiratorias previenen que los pulmones y las vías respiratorias colapsen Además de la presión pleural, algunas otras presiones son asociadas con respirar un flujo de aire (fig. 18-4). La presión alveolar (PA) es la presión presente dentro de los alvéolos. La presión transparietal (Ptp) es la diferencia de presiones a través de la pared. En la respiración, la presión transparietal es la que pasa a través de las vías respiratorias o de las paredes de los pulmones o la pared alveolar. Dos importantes presiones transparietales están involucradas en la respiración. La primera, es la diferencia de presión a través de la pared del pulmón denominada presión transpulmonar (PL). Esta presión describe la diferencia que hay entre la presión alveolar y la pleural en los pulmones, y se mide al restar la presión pleural de la presión alveolar (PL = PA – Ppl). En reposo, la presión pleural es −5 cm H2O (Ppl = −5 cm H2O) y la presión alveolar es cero (PA = 0 cm H2O). Esto significa, por ejemplo, que la presión transpulmonar en reposo es de 5 cm H2O (Pl = 0 – [–5] = 5 cm H2O). Es importante recordar que la presión transpulmonar es la presión que mantiene los pulmones inflados y previene que se colapsen. Cuanto más positiva sea, los pulmones están más distendidos o inflados. En el ejemplo anterior, en reposo, el Pl es de 5 cm H2O. Un incremento de la Pl es el responsable de la insuflación de los pulmones por encima del volumen de reposo. La segunda presión transparietal es la presión en las vías respiratorias (Pta), la diferencia de presiones a través de la vía aérea (Pta = Paw – Ppl), donde Paw es la presión dentro de las vías respiratorias. La presión a través de las vías respiratorias es importante, ya que mantiene el fluido del aire abierto durante una espiración forzada. Una forma de recordar cómo calcular la presión en las vías respiratorias o la transpulmonar es «dentro menos fuera», donde Ppl es siempre la presión que se encuentra fuera del pulmón o las vías respiratorias. ¿Por qué la presión pleural es negativa o subatmosférica? La razón es que hay una elasticidad retráctil de los pulmones y la pared torácica, que es su capacidad de estirarse y luego retraerse a un estado sin estirar, como un resorte. Al final de una espiración normal, los pulmones y la pared torácica se estiran de igual manera pero en direcciones opuestas (fig. 18-5). Los pulmones estirados tienen el potencial de retroceder hacia el interior, y la pared torácica estirada tiene el potencial de retroceder hacia fuera. Estas fuerzas iguales pero opuestas hacen que la presión pleural disminuya por debajo de la presión atmosférica. La presión pleural es negativa o subatmosférica durante respiración silenciosa y se vuelve más negativa con inspiraciones profundas. Sólo durante la espiración forzada es cuando la presión pleural se vuelve positiva o se eleva por encima de la presión atmosférica.

Figura 18-4. Cambios en la presión durante la respiración. En la respiración existen diversas presiones importantes: presión de las vías respiratorias (PAW), presión alveolar (PA), presión pleural (Ppl), presión transpulmonar (PL) y presión a través de las vías respiratorias (Pta). Tanto la presión transpulmonar como la que se produce a través de las vías respiratorias pueden ser definidas como la presión interna menos la presión externa. En ambos casos, la presión externa es la presión pleural (Ppl).

La importancia de la presión pleural se ve cuando se perfora la pared torácica (fig. 18-5 B) y el aire entra en el espacio

pleural. El pulmón distendido se colapsa de inmediato (retrocede hacia el interior) y la caja torácica se expande simultáneamente hacia el exterior (retrocede hacia el exterior). Debido a que la presión pleural normal es subatmosférica, el aire se dirige rápidamente hacia el espacio pleural cada vez que la pared torácica o el pulmón son perforados, y la presión pleural se iguala a la presión atmosférica debido a que el aire se mueve desde las regiones de mayor a menor presión. En esta situación, la presión transpulmonar es cero (PL = 0) debido a que la diferencia de presiones a través del pulmón se elimina. Esta situación, en la cual el aire o el gas se acumulan en el espacio pleural y los pulmones colapsan, se conoce como neumotórax (fig. 18-5 B, lado derecho). Un neumotórax puede producirse debido a una herida por arma blanca o de fuego que afecten a la pared torácica por punción o cuando en el pulmón se produce una rotura por un absceso o una tos severa. En el tratamiento de algunos trastornos pulmonares (p. ej., tuberculosis) se provoca intencionadamente un neumotórax insertando una aguja esterilizada entre las costillas e inyectando nitrógeno hacia el líquido pleural para que el pulmón enfermo descanse. Es importante notar que la membrana mediastínica le impide al otro pulmón colapsarse.

Figura 18-5. La retracción elástica de los pulmones y de la pared torácica que se ejerce en direcciones contrarias provoca una presión pleural negativa. A) El pulmón distendido (al final de una espiración normal) tiende a retroceder hacia el interior y la pared torácica hacia el exterior; ambas fuerzas son iguales pero en direcciones opuestas. Como consecuencia, la presión pleural (Ppl) se vuelve negativa (p. ej., menor que la presión atmosférica). B) Una rotura o perforación del pulmón o de la pared torácica provocan un neumotórax, durante el cual la presión transpulmonar se convierte en cero y la retracción elástica hace que los pulmones colapsen. La membrana mediastínica previene que el otro pulmón colapse. Pa, presión alveolar.

Los cambios en la presión alveolar movilizan el aire dentro y fuera de los pulmones Los cambios de la presión durante el ciclo normal de la respiración se ilustran en la figura 18-6. Al final de la espiración, los músculos respiratorios se relajan y no hay flujo de aire. En este punto, la presión alveolar es cero (igual a la presión atmosférica o PB). La presión pleural es −5 cm H2O y la presión transpulmonar, por lo tanto, es 5 cm H2O (Ppl = 0 – [–5 cm H2O] = 5 cm H2O). El inflado de los pulmones (aumento del volumen torácico) se inicia por la contracción del diafragma. Si la inspiración se inicia desde el final de la espiración máxima, puede sentirse cómo se expande la pared torácica durante la inhalación. En ningún momento, a medida que los pulmones se llenan, sentimos la necesidad de cerrar la epiglotis para mantener el aire dentro. Esto se debe a que una mínima diferencia de presión retiene el aire en nuestros pulmones. En el ejemplo que se muestra en la figura 18-6 A, la presión pleural va de −5 cm H2O a −8 cm H2O. Una de las características básicas de los gases, por ejemplo el aire, es que la presión entre dos regiones tiende a equilibrarse. Por lo tanto, cuando la presión pleural disminuye, la presión transpulmonar aumenta y los pulmones se inflan. El inflado de los pulmones produce un aumento del diámetro de los alvéolos y que la presión alveolar disminuya por debajo de la presión atmosférica (fig. 18-6 B). Esto produce una diferencia de presiones entre la boca y los alvéolos, que a su vez provoca que el aire entre con rapidez hacia los alvéolos. El flujo del aire se detiene al final de la inspiración debido a que la presión alveolar es nuevamente igual a la presión atmosférica (fig. 18-6 C). Esta secuencia de acontecimientos se resume en la figura 18-7. Durante la espiración, los músculos inspiratorios se relajan, el volumen torácico decrece, la presión pleural se convierte en menos negativa, la presión transpulmonar disminuye y los pulmones distendidos se desinflan. Cuando el diámetro alveolar disminuye durante el desinflado, la presión alveolar se incrementa por encima de la presión atmosférica y empuja el aire hacia fuera de los pulmones. El flujo de aire hacia fuera de los pulmones continúa hasta que la presión alveolar se iguala a la presión atmosférica.

ESPIROMETRÍA Y VOLÚMENES PULMONARES L a espirometría es la prueba de la función pulmonar más común y especialmente mide la cantidad (volumen) y la aceleración (flujo) del aire que puede ser inhalado y exhalado desde los pulmones (fig. 18-8). Un espirómetro es un grabador de volumen que consiste en un cilindro de doble pared en el cual una campana invertida se sumerge en agua para sellarla. Una polea une la campana a un marcador que escribe en un tambor rotatorio. Cuando el aire entra en el espirómetro desde los pulmones, la correa se eleva y, debido al ajuste de las poleas, el marcador baja. Por lo tanto, una deflexión hacia abajo representa la espiración, y una deflexión hacia arriba representa la inspiración. El resultado registrado es conocido como espirograma. La pendiente del espirograma en un tambor en movimiento mide la velocidad del flujo del aire y la amplitud de la deflexión mide el volumen del aire. El volumen es trazado en el eje vertical (eje y), y el tiempo en el eje horizontal (eje x).

La espirometría mide el volumen pulmonar y el flujo aéreo de los pacientes El volumen de aire que sale de los pulmones durante una respiración se llama volumen corriente (VT). Bajo condiciones de reposo, el VT es de aproximadamente 500 ml y representa sólo una fracción del aire en los pulmones. La capacidad máxima de aire en los pulmones al final de una máxima inhalación es la capacidad pulmonar total (CPT) y es de unos 6 l en un hombre adulto. Otra medida espirométrica importante es la capacidad residual funcional (FRC, forced vital capacity), que es el volumen de aire que permanece en los pulmones al final de un volumen corriente normal (al final de la espiración). Note el uso de volumen en el primer término y capacidad en los dos siguientes. El volumen es utilizado cuando se involucra sólo un volumen y se usa la capacidad cuando un volumen es fraccionado en dos o más volúmenes pequeños; por ejemplo, FRC es igual al volumen de reserva espiratorio (VRE) más el volumen residual (VR). Los múltiples volúmenes y capacidades pulmonares están resumidos en la tabla 18-4.

Figura 18-6. La resistencia del flujo aéreo afecta al tiempo espiratorio. El tiempo inspiratorio (Ti) es de 2 s y es menor que el tiempo espiratorio (TE), de 3 s. Esta diferencia es el resultado, en parte, de una mayor resistencia al flujo aéreo durante la espiración, algo que se refleja por un cambio mayor de la presión alveolar durante la espiración (1,2 cm H2O) que durante la inspiración (0,8 cm H2O). Un incremento de la resistencia de las vías respiratorias provocará una disminución de la proporción TI/TE. Para un volumen corriente normal sólo se requiere un pequeño cambio de presión entre la boca y los alvéolos.

Figura 18-7. El flujo aéreo es comparable a la presión alveolar durante la respiración. La secuencia durante la inspiración produce una disminución de la presión alveolar causando que el aire fluya hacia los pulmones.

La capacidad vital forzada evalúa la función ventilatoria El volumen máximo de aire que puede ser exhalado después de una inspiración máxima es la capacidad vital (VC, vital capacity). Cuando se realiza la espiración tan rápida y tan forzada como sea posible en un espirómetro, este volumen se denomina capacidad vital forzada (FVC, forced vital capacity), que es de alrededor de 5 l en un hombre adulto (fig. 188). La VC y la FVC son el mismo volumen. La VC se determina por la suma del VRE, el volumen corriente y el volumen de reserva inspiratorio (VRI). La FVC es una medida de volumen directo desde el espirómetro y es una de las medidas más útiles para evaluar la función ventilatoria pulmonar. Para medir la FVC, la persona hace una inspiración forzada y luego exhala hacia el espirómetro con todas sus fuerzas, rápidamente y lo más completo que sea posible. Con el espirograma de la FVC pueden obtenerse dos medidas adicionales (fig. 18-9). Una es el volumen espiratorio forzado del aire exhalado en 1 s (FEV1); este volumen presenta la menor cantidad de variaciones de las medidas obtenidas desde una maniobra espiratoria forzada y es considerada una de las medidas espirométricas más fiables. Otra manera útil para expresar el FEV1 es como porcentaje de la FVC (p. ej., FEV1/FVC × 100), que corrige la diferencia entre los tamaños de los pulmones. Normalmente, la proporción entre FEV1 y FVC es de 0,8, que significa el 80% de la FVC que una persona puede exhalar en el primer segundo de la FVC. Esto es destacable debido a que pequeños cambios en la presión influyen en el movimiento de este volumen de aire. La FVC y el FEV1 son medidas importantes para el diagnóstico de algunos tipos de neumopatías. Una segunda medida que se obtiene del espirograma de la FVC es el flujo espiratorio forzado (FEF25-75), cuya alta sensibilidad permite detectar de forma temprana una obstrucción de flujo aéreo (fig. 18-9). Esta medida representa la proporción del flujo espiratorio sobre la primera mitad de la FVC (entre el 25% y el 75%). El FEF25-75 se obtiene identificando el 25% y el 75% de los puntos volumétricos de la FVC y después medir el volumen y el tiempo entre esos dos puntos. La proporción de flujo calculado se expresa en litros por segundo.

Figura 18-8. La espirometría mide el volumen pulmonar. Con la espiración, el marcador registra una deflexión hacia abajo. Nótese que el volumen residual (VR), la capacidad residual funcional (FRC) y la capacidad pulmonar total (CPT) no pueden ser medidos directamente por la espirometría. IC, capacidad inspiratoria; VC, capacidad vital; VRE, volumen de reserva espiratorio; VRI, volumen de reserva inspiratorio; VT, volumen corriente.

El volumen residual pulmonar no puede ser medido directamente por espirometría Debido a que los pulmones no pueden vaciarse completamente mediante una espiración forzada, ni el VR ni la FRC pueden ser medidos directamente por espirometría simple. En cambio, son medidos de forma indirecta usando una técnica de dilución que incluye helio, un gas inherente y relativamente insoluble que no es captado con rapidez por la

sangre en los pulmones. El sujeto es conectado a un espirómetro previamente llenado con un 10% de helio en oxígeno (fig. 18-10). Inicialmente, los pulmones no contienen helio. Una vez el sujeto haya respirado varias veces la mezcla de helio-oxígeno y se haya equilibrado con el espirómetro, la concentración de helio en los pulmones será la misma que la del espirómetro. Debido al principio de la conservación de las masas, podemos deducir que:

donde C1 es igual a la concentración inicial de helio en el espirómetro, V1 es igual al volumen inicial de la mezcla de heliooxígeno en el espirómetro, C2 es igual a la concentración de helio después de equilibrarse y V2 es igual al volumen desconocido en los pulmones.

Empezar la prueba en el momento adecuado es importante. Si ésta comienza al final de un volumen corriente normal (al final de la espiración), el volumen de aire que permanece en los pulmones representa la FRC. Si la prueba empieza al final de la FVC, luego la prueba medirá el VR. Del mismo modo, si la prueba comienza después de una inspiración máxima, entonces el V2 será igual a la CPT. En la práctica, el dióxido de carbono se absorbe y el oxígeno se añade al espirómetro para hacer una combinación de oxígeno consumida por la persona durante la prueba. A pesar de que la técnica de dilución de helio es una prueba excelente para poder medir la FCR y el VR en personas sanas, tiene grandes limitaciones en pacientes cuyos pulmones están poco ventilados debido a que tienen las vías respiratorias obstruidas o a la gran resistencia de las vías respiratorias. En estos pulmones enfermos, el helio da un falso valor reducido de la FRC. Una manera completamente diferente de medir la FRC que supera el problema del atrapamiento aéreo en los pulmones es el uso del pletismógrafo corporal o caja corporal (fig. 18-11). La persona se encuentra sentada cómodamente en una caja hermética en la que los cambios de presión y volumen pueden medirse de forma precisa. El sujeto respira por la boca a través de una boquilla y se empieza por medir la FRC. Durante la inspiración con la boquilla, la presión en los pulmones disminuye, el volumen torácico se incrementa y el volumen que lo rodea aumenta. Un esfuerzo espiratorio a través de la boquilla produce el efecto contrario: la presión del interior de los pulmones aumenta y el volumen torácico disminuye. En la figura 18-11, el volumen pulmonar se determina aplicando la ley de Boyle.

VENTILACIÓN MINUTO Hasta el momento, la ventilación se ha descrito en términos de medir los volúmenes estáticos pulmonares y del volumen forzado de los pulmones. La respiración es un proceso dinámico que involucra tanto aire inspirado y espirado de los pulmones en 1 min. Si se inspiran 500 ml de aire en cada respiración (Vt) y la frecuencia de la respiración (f) es de 14 veces por minuto, entonces la ventilación minuto total ( ) es la cantidad de aire que entra en los pulmones por minuto (500 × 14 = 7 000 ml/min o 7 l/min). La ventilación minuto espirada ( ) se calcula a partir de la cantidad de aire espirado por minuto y puede estar representada por la siguiente ecuación:

La ventilación minuto y la ventilación espiratoria por minuto son lo mismo, basándose en el argumento de que el volumen de aire inhalado es igual al volumen exhalado. Esto no es del todo cierto porque se consume más oxígeno que dióxido de carbono producido. Esta diferencia, a fines prácticos, se ignora.

No todo el aire inspirado alcanza los alvéolos y se convierte en aire desperdiciado El volumen corriente se distribuye entre las vías respiratorias conductoras y los alvéolos. Debido a que el intercambio de gases se produce solamente en los alvéolos y no en las vías respiratorias conductoras, una fracción de la ventilación minuto es aire desperdiciado. Por cada 500 ml de aire inhalado, aproximadamente 150 ml permanecen en las vías respiratorias conductoras y no participan del intercambio de gases (fig. 18-12). Este volumen de aire desperdiciado es conocido como volumen de espacio muerto (VD, dead space volume). Debido a que el Vd es el resultado de la anatomía de las vías respiratorias, frecuentemente se refiere a VD anatómico. Imagine qué ocurre durante un ciclo respiratorio normal. Se espira un volumen corriente normal de 500 ml. Durante la próxima inspiración, otros 500 ml son tomados, pero los primeros 150 ml de aire que entran a los alvéolos es VD (el gas alveolar antiguo que permanecía de la anterior respiración). Así, sólo 350 ml del aire fresco alcanzan los alvéolos y 150 ml permanecen en las vías respiratorias conductoras. La proporción normal de volumen de espacio muerto sobre volumen corriente (VD/VT) está en el intervalo de 0,25 hasta 0,35. En este ejemplo, la proporción (150:500) es 0,30, lo cual significa que un 30% del volumen corriente o un 30% de la ventilación minuto no participa en el intercambio de gases y constituye el aire del espacio muerto.

Figura 18-9. La capacidad vital forzada (FVC) es una medida útil en la evaluación de la función ventilatoria. A) Un sujeto sano realiza una inspiración máxima hasta la capacidad pulmonar total y después exhala tan forzada y completamente como le es posible en el espirómetro. Otras dos medidas pueden ser obtenidas de esta maniobra: el volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1) y la proporción de flujo (FEF25-75) sobre la mitad central de la FVC. Las mediciones de FVC, FEV1, proporción de FEV1/FVC y FEF25-75 se usan para detectar las enfermedades obstructivas y restrictivas. B) En una enfermedad obstructiva, la proporción de flujo espiratorio disminuye significativamente y la proporción FEV1/FVC es baja. C) En una enfermedad restrictiva, el llenado pulmonar baja y da lugar a un volumen residual (VR) y una capacidad pulmonar total (CPT) reducidos. A pesar de que la FVC disminuye, es importante notar que la proporción FEV1/FVC es normal o incrementada en una enfermedad restrictiva.

El aire del espacio muerto no está confinado sólo a las vías respiratorias conductoras. En cualquier momento los gases en los alvéolos no participan del intercambio de gases; estos gases también se convierten en parte del aire desperdiciado. Por ejemplo, si el aire inspirado es distribuido a los alvéolos que no tienen flujo sanguíneo, esto constituye un espacio muerto y se refiere como el volumen de espacio muerto alveolar (fig. 18-13 A). Este volumen no está confinado a los alvéolos sin flujo sanguíneo. Los alvéolos que tienen un flujo sanguíneo reducido intercambian menos aire inspirado que lo normal (fig. 18-13 B); cualquier porción de aire alveolar en exceso que necesita para mantener el intercambio de gases normal constituye el volumen de espacio muerto alveolar. Por lo tanto, el volumen de espacio muerto (VD) puede ser por naturaleza tanto anatómico como alveolar. La suma de los dos tipos de espacio muerto es el volumen de espacio muerto fisiológico. Por lo tanto, el VD fisiológico = VD anatómico + VD alveolar. El espacio muerto fisiológico puede ser medido usando la siguiente ecuación:

Los valores normales para la proporción de VD/VT son de 0,2 a 0,35. Una vez que la proporción está determinada, el espacio muerto fisiológico puede ser medido. Por ejemplo, si un paciente tiene un volumen corriente de 500 ml y la proporción VD/VT es de 0,35, entonces el espacio muerto fisiológico es de 175 ml (VD fisiológico = 500 × 0,35). Básicamente, el VD anatómico, el VD alveolar y el VD fisiológico son términos que indican el volumen de gas inspirado que no participa en el intercambio de gases. En un caso hay una fracción de VT que no alcanza los alvéolos (volumen de espacio muerto anatómico). En otro caso, una fracción de VT alcanza los alvéolos, pero hay un flujo sanguíneo reducido o ausente, conduciendo al VD alveolar. El V D fisiológico representa la suma del VD anatómico y alveolar. En personas sanas, el VT fisiológico es aproximadamente el mismo que el espacio muerto anatómico.

La ventilación alveolar es la cantidad de aire fresco que alcanza los alvéolos y la fracción de aire inspirado que participa del intercambio de gases

El volumen de aire fresco por minuto que alcanzan actualmente los alvéolos es conocido como la ventilación alveolar ( ). Para determinar cuánto aire fresco alcanzan los alvéolos por minuto, el volumen de espacio muerto es restado del volumen corriente y el resultado es multiplicado por la frecuencia respiratoria, f, y se representa por:

donde VT es el volumen corriente, VD es el volumen de espacio muerto, y f es la frecuencia respiratoria. Por ejemplo, si una persona tiene una frecuencia respiratoria de 14 respiraciones/min, un VT de 500 ml y un VD de 150 ml, entonces el volumen de aire que entra en los alvéolos es de 4,9 l/min ([500 – 150 ml] × 14 = 4 900 ml/min). Sólo la ventilación alveolar representa la cantidad de aire fresco que alcanzan los alvéolos y es el único aire que participa en el intercambio de gases. Por ejemplo, un nadador que utiliza un tubo de esnórquel respira a través de un tubo que incrementa el volumen de espacio muerto. Del mismo modo, un paciente conectado a un ventilador mecánico también presenta un incremento del Vd. Efectivamente, si la ventilación minuto se mantiene constante, entonces la ventilación alveolar se reduce con el tubo de esnórquel o con el ventilador mecánico.

Figura 18-10. La dilución del helio es usada para medir el volumen residual (VR). Los puntos representan el helio antes y después de la calibración. C, concentración; V, volumen.

La importancia del Vd, la ventilación minuto y la ventilación alveolar se muestra en la tabla 18-5. La respiración del sujeto C es ligera y profunda, la respiración del sujeto B es normal y la respiración del sujeto A rápida y superficial. Nótese que cada sujeto tiene la misma ventilación minuto (p. ej., la cantidad total de aire espirado por minuto), pero cada uno tiene diferencias marcadas en la ventilación alveolar. El sujeto A no tiene ventilación alveolar y morirá al cabo de unos minutos, mientras que el sujeto C tiene una ventilación alveolar por encima de lo normal. La lección importante de los ejemplos presentados en la tabla 18-5 es que al incrementar la profundidad de la respiración es mucho más efectiva para elevar la ventilación alveolar que para incrementar la frecuencia o el ritmo de la respiración. Un buen ejemplo es el ejercicio, porque en la mayoría de las situaciones de este tipo, el aumento de la ventilación alveolar se acompaña de un incremento de la profundidad de la respiración más que del ritmo. Un atleta bien entrenado suele poder aumentar la ventilación alveolar durante un ejercicio moderado con poco o ningún incremento de la frecuencia respiratoria.

Figura 18-11. El pletismógrafo corporal mide la capacidad residual funcional (FRC). El sujeto se sienta en una cámara hermética y respira por la boca a través de una boquilla. Esta boquilla está cerrada al final de una espiración normal y el sujeto intenta seguir respirando contra una boquilla cerrada. P1 es la presión pulmonar al final de la espiración y P2 al final de la inspiración. ΔV es el cambio de volumen que acompaña la inspiración y espiración, que resulta de los cambios del volumen torácico contra una boquilla cerrada. El pletismógrafo corporal es utilizado clínicamente para medir la FRC en pacientes con obstrucción de las vías respiratorias.

Figura 18-12. Parte de aire del volumen corriente no participa en el intercambio de gases. El volumen corriente (VT) está representado por el rectángulo y es el volumen de aire que entrará durante la inspiración. El VT se distribuirá entre las vías respiratorias conductoras y los alvéolos. El volumen de aire en las vías respiratorias conductoras no participa en el intercambio de gases y constituye el volumen de espacio muerto (VD). El VA es el volumen de aire fresco adicional en los alvéolos.

Figura 18-13. El aire total desperdiciado en los pulmones se calcula a partir del volumen de espacio muerto (VD) fisiológico. El Vd se da cuando en las vías respiratorias conductoras y los alvéolos hay escasa circulación capilar. A) No hay flujo sanguíneo en una región alveolar. B) Hay una reducción del flujo sanguíneo. En ambos casos, una porción del aire alveolar no participa del intercambio de gases y constituye el Vd alveolar. Nótese que el espacio muerto fisiológico es la suma del espacio muerto alveolar y el espacio muerto anatómico.

Enfoque clínico / 18-1 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Bronquitis crónica, enfisemas y asma son las enfermedades fisiopatológicas más importantes de los pulmones. La bronquitis es una afección inflamatoria que afecta a uno o más bronquios. El enfisema se produce con la pérdida de la retracción elástica pulmonar y del ensanchamiento de los alvéolos. El asma se caracteriza por contracciones espasmódicas de los músculos lisos en los bronquios. A pesar de que la fisiopatología y la etiología de la bronquitis crónica, enfisemas y asma son diferentes, se clasifican colectivamente como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La principal característica de la EPOC es una disminución del flujo aéreo durante la espiración forzada, lo cual conduce a una disminución de la capacidad vital forzada (FVC) y del volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1). La EPOC se caracteriza por una obstrucción crónica de las vías respiratorias pequeñas. El flujo aéreo puede verse obstruido de tres formas: excesiva producción de moco (como en la bronquitis); estrechamiento de las vías respiratorias causado por espasmo bronquial (como en el asma) y colapso de las vías respiratorias durante la espiración (como en el enfisema). En este último caso, el colapso de las vías respiratorias proviene de una distensibilidad demasiado elevada y una pérdida concurrente de la retracción elástica pulmonar. En la EPOC severa, el aire queda atrapado en los pulmones durante una espiración forzada, y da lugar a un volumen residual demasiado alto. La bronquitis crónica y el enfisema a menudo coexisten. La bronquitis provoca una producción excesiva de moco, la cual obstruye las vías respiratorias pequeñas. Se produce la tos para limpiar el exceso de moco de las vías respiratorias; si está expuesto repetidamente a un irritante bronquial, como el humo del tabaco, se desarrolla una tos persistente. Como consecuencia, los alvéolos se ensanchan y pueden romperse debido a una presión excesiva, especialmente en las vías respiratorias obstruidas. En la EPOC avanzada, los pacientes a menudo experimentan hipoxemia (baja cantidad de oxígeno en la sangre) e hipercapnia (elevada cantidad de dióxido de carbono en la sangre). Estas dos situaciones, especialmente la hipoxemia, causan una contracción de las arterias pulmonares. La vasoconstricción pulmonar inducida por la

hipoxemia provoca hipertensión pulmonar (elevación de la presión sanguínea en la circulación pulmonar), lo cual causa insuficiencia cardíaca derecha (del ventrículo derecho). Según los cambios de los niveles de oxígeno sanguíneo, los pacientes con EPOC pueden categorizarse en dos tipos. En primer lugar, aquellos que muestran predominante enfisema, los cuales se denominan «sopladores rosados» porque los subniveles de oxígeno son normalmente satisfactorios y su piel permanece rosada. Desarrollan un estilo de exhalación o soplado cuando respiran. Aquellos que manifiestan predominantemente bronquitis crónica son denominados «abotargados azules» debido a niveles de oxígeno bajos, que dan un color azul a su piel y retención de líquidos relacionada con la insuficiencia cardíaca; todo ello les otorga una apariencia abotargada. La EPOC es, hasta el momento, la neumopatía crónica más común en Estados Unidos. Más de 10 millones de estadounidenses presentan EPOC y es la quinta causa de muerte en toda la nación*. La causa más común de bronquitis crónica y enfisema es el humo de tabaco. * La Organización Mundial de la Salud vaticina que la EPOC se habrá convertido en la cuarta causa de muerte en todo el mundo en el 2030.

La ventilación alveolar de los pacientes se deriva de la medición del volumen de dióxido de carbono espirado La ventilación alveolar es fácil de calcular si se conoce el volumen de espacio muerto. Sin embargo, no es fácil determinar el volumen de espacio muerto en un sujeto sano o en un paciente. A menudo, el espacio muerto puede calcularse con aproximación en un sujeto sentado, asumiendo que el espacio muerto (en ml) es igual a el peso del sujeto en kilogramos (p. ej., una persona que pesa unos 77 kg tendrá un volumen de espacio muerto de 170 ml). Esta presunción es bastante fiable para personas sanas, pero no en pacientes con problemas respiratorios. La ventilación alveolar es calculada en laboratorios de función pulmonar a partir del volumen del dióxido de carbono espirado por minuto y la concentración fraccionada del dióxido de carbono en el gas alveolar (fig. 18-14). Esta prueba de función pulmonar se basa en el concepto de que: 1) no se produce el intercambio de gases en las vías respiratorias conductoras; 2) el aire inspirado no se produce esencialmente dióxido de carbono, y 3) todo el dióxido de carbono espirado proviene de los alvéolos. Por lo tanto:

donde es el volumen de dióxido de carbono espirado por minuto y FACO2 es la concentración fraccionada de dióxido de carbono en el gas alveolar. Reordenando da lugar a la ecuación de la ventilación alveolar:

La concentración de dióxido de carbono en los alvéolos puede ser obtenida mediante un muestreo de la última porción del volumen corriente durante la espiración (volumen corriente final), el cual contiene gas alveolar. La ventilación alveolar también puede determinarse a partir de la presión parcial de dióxido de carbono en los alvéolos (PACO2) basado en que PACO2 es igual a FACO2 multiplicado por la presión del gas alveolar total. La ecuación 13 puede ser escrita de la siguiente manera:

donde 0,863 es una constante con dimensiones de mm Hg × l/ml. El dióxido de carbono difunde fácilmente entre la sangre y los alvéolos, y como resultado la PACO2 está en equilibrio con la presión parcial del dióxido de carbono en la sangre arterial (PaCO2). Recordar que una «A» mayúscula significa un gas alveolar y una «a» minúscula denota un gas arterial. Debido a que el dióxido de carbono está en equilibrio entre los alvéolos y la sangre arterial, la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO2) puede ser utilizada para calcular la ventilación arterial como se muestra a continuación:

Figura 18-14. El dióxido de carbono espirado se utiliza para calcular la ventilación alveolar. Debido a que todo el CO2 (representado por los puntos) en el aire espirado se origina desde los alvéolos, la concentración fraccionada del CO2 en el gas alveolar (FACO2) puede ser obtenida al final del volumen corriente (frecuentemente llamado CO2 final del volumen corriente). , ventilación alveolar; , volumen de dióxido de carbono espirado por minuto.

De la ecuación anterior es importante reconocer la relación inversa entre y PaCO2 (fig. 18-15). Si la ventilación alveolar se reduce a la mitad, la PCO2 se duplicará (asumiendo un estado estable en reposo y una producción de dióxido de carbono constante). Esta disminución en la ventilación alveolar se conoce como hipoventilación. Contrariamente, un incremento en la ventilación, conocido como hiperventilación, lleva a un descenso en la PaCO2 sanguínea. Clínicamente, la adecuación de la ventilación alveolar suele ser evaluada en términos de la PCO2 arterial. Un incremento de la PaCO2 sanguínea refleja hipoventilación y una disminución de la PaCO2 sanguínea refleja hiperventilación. Es importante conocer la diferencia entre hiperventilación e hiperpnea y recordar que la hiperventilación es un incremento de la ventilación alveolar con una disminución concurrente de la PCO2 arterial. La hiperpnea es un incremento de la ventilación alveolar sin cambios en la PCO2 arterial. La razón de esta respuesta fisiológica es que la ventilación alveolar aumenta proporcionalmente a la producción de CO2. Un ejemplo de hiperpnea se ve con el ejercicio. Con éste, la producción de CO2 aumenta; este incremento de CO2 eliminado se compensa con un aumento de la ventilación alveolar. ¿Qué pasa con la PaO2 cuando la ventilación alveolar aumenta? La respuesta es que ambas se verán incrementadas. Sin embargo, una duplicación de la ventilación alveolar no implica una duplicación de la PaO2. La relación cuantitativa entre ambas es más compleja que para la relación PaCO2, por dos razones. Primero, la PO2 inspirada no es cero. Segundo, la proporción de intercambio respiratorio (R), definida como la proporción del volumen de CO2 exhalado frente al volumen de O2 captado ( / ), es usualmente inferior a 1, lo cual significa que, por unidad de tiempo, se elimina más oxígeno del gas alveolar que dióxido de carbono es añadido. La presión parcial alveolar de oxígeno (PAO2) puede ser calculada utilizando la ecuación del gas alveolar:

Figura 18-15. La ventilación alveolar y la Paco2 están inversamente relacionadas. La ventilación alveolar (VA) es un determinante clave de la PaCO2. En la figura de arriba se ilustra la relación inversa. Por ejemplo, si la ventilación alveolar es reducida a la mitad, PaCO2 se duplicará, y a la inversa, si la ventilación alveolar se duplica, la PaCO2 se reducirá a la mitad.

donde PIO2 es la presión parcial de oxígeno inspirada (aire traqueal humedecido), PACO2 es la presión parcial de dióxido de carbono en los alvéolos, FIO2 es la concentración fraccional de oxígeno en el aire inspirado, y R es la proporción de intercambio respiratorio. Cuando R es igual a 1, el término complejo entre el paréntesis es igual a 1. Además, si un sujeto respira oxígeno al 100% (FIO2 = 1,0) un corto período, el factor de corrección en el paréntesis se reduce a 1. Una persona normal en reposo respirando aire al nivel del mar con una R de 0,82, una PaCO2 de 40 mm Hg, y una PIO2 de 150 mm Hg, la PAO2 es calculada de la siguiente manera:

Debido a que PIO2 y FIO2 permanecen bastante constantes y PACO2 es igual a PaCO2, la ecuación de gas alveolar puede ser simplificada a:

PROPIEDADES MECÁNICAS DE LOS PULMONES Y LA PARED TORÁCICA Los pulmones, el árbol de las vías respiratorias y el árbol vascular están inmersos en tejido elástico. Cuando los pulmones se inflan, este componente se estira. El grado de expansión en cualquier tiempo dado del ciclo respiratorio es proporcional a la presión transpulmonar. Cuanto más se hinchen y se deshin-chen con un cambio en la presión transpulmonar depende de sus propiedades elásticas. Una característica importante de un material elástico es que, una vez estirado, puede retraerse a su estado normal sin estirar. Por lo tanto, los pulmones son como un muelle o resorte: retroceden a su longitud original después de ser estirados.

La insuflación y el desinflado pulmonar están directamente influenciados por las propiedades elásticas de los pulmones Cuando se discuten las propiedades elásticas del pulmón, hay que tener en cuenta tres componentes básicos involucrados en la respiración: la retracción elástica, la rigidez y la distensibilidad pulmonar. La distensibilidad es un término aplicado a la facilidad con la cual el pulmón puede ser estirado o inflado. La retracción elástica se define como la habilidad de un pulmón estirado o inflado para volver a su estado de reposo (FRC). La retracción elástica del pulmón se encuentra directamente relacionada con la rigidez pulmonar, es decir, a mayor rigidez pulmonar, mayor retracción elástica. Una analogía de esta relación es un muelle en espiral: cuanto más difícil es estirarlo (mayor rigidez), mayor es la habilidad de regresión (mayor retroceso elástico); de forma similar, un pulmón que es rígido es más difícil de estirar (inflar), pero un pulmón lleno tiene una capacidad mayor para retraerse. La retracción elástica tiene un papel importante durante la espiración al forzar la salida del aire de los pulmones. Sin embargo, la distensibilidad y la retracción elástica están inversamente relacionadas la una con la otra. Un pulmón que se infla fácilmente tiene menos retroceso elástico. Un estiramiento excesivo hace que el pulmón pierda su capacidad de retroceso elástico. La distensibilidad y la retracción elástica de los plumones surgen de las fibras de elastina y colágeno entrelazadas alrededor de las paredes alveolares, bronquíolos adyacentes y pequeños vasos sanguíneos. Las fibras de elastina son muy distensibles y pueden ser estiradas hasta el doble de su longitud de reposo. Las fibras de colágeno, sin embargo, resisten el estiramiento y limitan la expansión pulmonar a volúmenes pulmonares elevados. A medida que los pulmones se expanden durante la insuflación, las redes de fibras de alrededor de los alvéolos, los pequeños vasos sanguíneos y las pequeñas vías respiratorias se extienden y se reorganizan de forma similar a cuando se estira una media de nailon. Cuando la media se estira, no hay mucho cambio en la longitud original de la fibra, pero el desdoble y reconfiguración de la malla de nailon ayuda a que la media pueda ser fácilmente estirada para ajustarse al contorno de las piernas. Sin embargo, si la media se sobreestira, ésta pierde su capacidad de retroceso elástico y no podrá ajustarse al contorno de la pierna, se afloja o se vuelve «holgada». De la misma manera, los pulmones que pierden su retroceso elástico también se vuelven «holgados». En otras palabras, «los pulmones holgados» son fáciles de llenar (estirar) pero difíciles de vaciar debido a su inhabilidad de retroceso elástico y de forzar la salida del aire de los pulmones.

La distensibilidad pulmonar mide la adaptabilidad y está determinada por la curva de presiónvolumen La distensibilidad de los pulmones y la retracción elástica pueden ser determinadas por la curva de presión-volumen. Una analogía simple es llenar un globo con una jeringa (fig. 18-16). Para cada cambio de presión, el globo es inflado a un volumen nuevo. La pendiente de la línea de la curva presión-volumen es conocida como distensibilidad pulmonar (CL). La distensibilidad es una medida de adaptabilidad y es representada por:

donde Δvolumen es el cambio en volumen y Δpresión es el cambio en presión (v. cap. 11, Aparato cardiovascular y hemodinámica). También puede generarse una curva similar de presión-volumen desde los pulmones humanos al medir simultáneamente los cambios en el volumen con un espirómetro y los cambios en la presión pleural con un medidor de presión (fig. 18-17). Debido a que el esófago discurre a través del tórax, los cambios en la presión pleural pueden obtenerse indirectamente a partir de los cambios de presión del esófago usando un catéter con un balón. En la práctica, la curva de presión-volumen se obtiene haciendo que la persona primero inspire al máximo hasta alcanzar la CPT y después espire lentamente. Durante una espiración lenta, el flujo de aire es interrumpido periódicamente (lo que hará que la presión alveolar sea cero) y el volumen pulmonar y la presión pleural son medidos. Bajo estas situaciones, en las que no hay flujo de aire, el volumen cambia por unidad de cambio de presión (ΔV/ΔP). Esto se conoce como distensibilidad estática. La distensibilidad pulmonar se ve afectada por el volumen pulmonar, por el tamaño pulmonar y la tensión superficial dentro de los alvéolos. Debido a que la curva presión-volumen de los pulmones no es lineal, la distensibilidad no es igual en todos los volúmenes pulmonares; es elevada cuando el volumen pulmonar es bajo y es baja cuando el volumen pulmonar es alto. En el intervalo medio de la curva presión-volumen, la distensibilidad pulmonar es de alrededor de 0,2 l/cm H2O en una persona adulta. El tamaño de los pulmones influye en la distensibilidad pulmonar. Los pulmones de un ratón, por ejemplo, tienen una distensibilidad diferente a la de los pulmones de un elefante. Para poder comparar la diferencia del tamaño de los pulmones, la distensibilidad pulmonar se normaliza dividiéndola por su FRC para dar la distensibilidad específica.

Figura 18-16. Las medidas de presión-volumen de un globo ilustran sus propiedades elásticas. Para cada cambio de presión (mostrado por movimientos de la flecha en el manómetro), el globo se infla con un nuevo volumen (trazado en la gráfica en los puntos A, B y C). La pendiente de la línea determinada por ΔV/ΔP entre cualquiera de los puntos en la curva presión-volumen es la distensibilidad. La distensibilidad y la retracción elástica están inversamente relacionadas (CL = 1/retroceso elástico). Por ejemplo, a menor distensibilidad, mayor será la retracción elástica. P, presión; V, volumen.

¿Qué importancia tiene una distensibilidad demasiado alta o demasiado baja? Recordemos que la distensibilidad pulmonar está inversamente relacionada con la rigidez del pulmón (Cl = 1/rigidez). Por ejemplo, una distensibilidad pulmonar demasiado baja indica rigidez pulmonar, lo que significa que se requiere más trabajo para llenar los pulmones y conseguir un volumen corriente normal. Un ejemplo de distensibilidad demasiado baja se observa en una enfermedad restrictiva, estado caracterizado por una restricción del llenado pulmonar (pulmones rígidos). La distensibilidad de estos pulmones está disminuida en comparación con la de los pulmones normales (fig. 18-18). Las enfermedades restrictivas pueden deberse a infección u agresiones tóxicas ambientales en las que las propiedades elásticas se ven alteradas. Como resultado, estos pulmones se vuelven rígidos y la distensibilidad pulmonar disminuye. Una distensibilidad demasiado alta es tan perjudicial como una demasiado baja. Consideremos el enfisema, una enfermedad en la cual los pulmones se han estirado debido a tos crónica y congestión de las vías respiratorias. Los pulmones de los pacientes con enfisema (lo cual está estrechamente relacionado con fumar) tienen una gran distensibilidad (gran adaptabilidad) y son extremadamente fáciles de llenar. Sin embargo, exhalar el aire de nuevo es otro asunto. Los pulmones con una distensibilidad demasiado alta tienen una retracción elástica baja, y se requiere un esfuerzo adicional para empujar el aire hacia fuera de los pulmones. El enfisema forma parte de una categoría más amplia denominada enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), afección que se define como la obstrucción de la salida de aire de las vías respiratorias desde los pulmones. Es importante recordar que los pulmones con un aumento de la distensibilidad tienen un gran volumen pulmonar estático (CPT, FRC y VR incrementados) y un flujo aéreo reducido. Por lo tanto, pacientes con EPOC tienen grandes volúmenes pulmonares y retienen demasiado VR de aire.

Figura 18-17. La distensibilidad pulmonar se mide a partir de la curva presión-volumen. El primer sujeto hace una inspiración máxima hasta la capacidad pulmonar total (CPT) y después espira lentamente, parando de forma periódica el flujo de aire para que, de manera simultánea, se midan la presión pleural y el volumen pulmonar. La distensibilidad pulmonar (CL) se mide en l/cm H2O. Nótese que la presión pleural está determinada por la medida de la presión del esófago. FRC, capacidad residual funcional; P, presión; VR, volumen residual; VT, volumen corriente.

La retracción elástica de la pared torácica influye en los volúmenes pulmonares Del mismo modo que los pulmones tienen propiedades elásticas, la pared torácica también. La retracción elástica de la pared torácica hacia fuera provoca la expansión de los pulmones, mientras que la retracción elástica de los pulmones hacia el interior empuja hacia dentro la pared torácica. La retracción elástica de la pared torácica es tal que si el tórax se encontrara sin oposición por el retroceso de los pulmones, se expandiría hasta un volumen de alrededor del 70% de la CPT. Este volumen representa la posición en reposo de la pared torácica sin oposición de los pulmones. Si ésta se expande mecánicamente más que en su estado de reposo, ejercerá un retroceso hacia el interior. A volúmenes inferiores al 70% de CPT, el retroceso de la pared torácica se dirige hacia fuera y es opuesto al retroceso elástico de los pulmones. Por lo tanto, la retracción elástica de la pared torácica hacia fuera es mayor en el VR, mientras la retracción elástica de los pulmones hacia dentro es mayor en la CPT. El volumen pulmonar en el cual los pulmones y el tórax se encuentran en equilibrio (es decir, igual retroceso elástico pero en dirección contraria) está representado por la FRC. Debido a que los pulmones y la pared torácica están en retroceso constante e igual pero en direcciones contrarias a las de la FRC, ésta muchas veces hace referencia al volumen de reposo de los pulmones. Un cambio en las propiedades elásticas, ya sea de los pulmones o de la pared torácica, tiene un efecto significativo en la FRC. Por ejemplo, si la retracción elástica de los pulmones se incrementa (p. ej., menor que el Cl), se establece un nuevo equilibrio entre los pulmones y la pared torácica, que produce una disminución de la FRC. Por el contrario, si la retracción elástica de la pared torácica se incrementa, la FRC será mayor de lo normal. La retracción elástica de la pared torácica a bajos volúmenes pulmonares es el mayor determinante de VR en personas jóvenes.

Figura 18-18. Las enfermedades obstructivas y restrictivas alteran la distensibilidad pulmonar. Los pacientes con enfermedades pulmonares

obstructivas crónicas, como el enfisema, presentan una distensibilidad pulmonar demasiado elevada. Los pacientes con enfermedades restrictivas, como el síndrome de dificultad respiratoria, presentan una distensibilidad pulmonar demasiado baja. Ver Enfoque clínico 18-2.

La ventilación irregular de los pulmones se debe a diferencias en la distensibilidad regional pulmonar La distensibilidad pulmonar también afecta a la ventilación y provoca que el aire inspirado se distribuya de forma irregular en los pulmones. En una persona sana erguida, la distensibilidad en la parte superior de los pulmones es menor que la de la base. La diferencia de distensibilidad entre el vértice y la base es conocida como distensibilidad regional, y está causada por la gravedad (fig. 18-19). El efecto gravitatorio ocurre porque el tejido pulmonar está formado por un 80% de agua, y la gravedad ejerce «una atracción descendente», que da como resultado una presión pleural baja. Como consecuencia de lo anterior, se produce una mayor presión transpulmonar en el vértice (fig. 18-19 A). Esta presión elevada en el vértice hace que los alvéolos se expandan más y, como consecuencia, produce una diferencia regional de la distensibilidad. A cualquier volumen dado, desde la FRC y hacia arriba, el vértice de los pulmones es menos distensible (p. ej., distensibilidad regional más baja) que la base. Esto significa que la base de los pulmones muestra un mayor cambio de volumen para un mismo cambio de presión, así como un volumen de reposo menor que el del vértice. En otras palabras, a medida que uno toma una inspiración desde la FRC, una porción mayor del volumen corriente irá a la base de los pulmones, lo que da lugar a una mayor ventilación en la base. Con volúmenes pulmonares bajos, los alvéolos en el vértice del pulmón son más distensibles que los que se encuentran en la base (fig. 18-19 B). Con volúmenes pulmonares cercanos al VR, la presión pleural de la base de los pulmones supera la presión de dentro de las vías respiratorias, y como consecuencia provoca el cierre de las vías respiratorias. En el VR, la base es comprimida y su ventilación es imposible hasta que la presión pleural cae por debajo de la presión atmosférica. En cambio, el vértice de los pulmones se encuentra en una porción más favorable de la curva de distensibilidad. Como consecuencia, la primera porción del volumen inspirado desde el VR entra en los alvéolos del vértice y la distribución de la ventilación es invertida a volúmenes pulmonares bajos (es decir, el vértice está mejor ventilado que la base).

Figura 18-19. Las diferencias regionales en la distensibilidad pulmonar influyen en el flujo aéreo. A) Debido a la gravedad, la presión pleural de una persona erguida es más negativa en el vértice que en la base de los pulmones. Como consecuencia, la base de los pulmones es más distensible a la capacidad residual funcional. Debido a que dicha base es más distensible, una cantidad proporcional adicional del volumen corriente se dirigirá a la base con la inspiración. B) Abajos volúmenes pulmonares (p. ej., volumen residual), la presión pleural en la base se convierte en positiva. Esto da como resultado que durante un volumen corriente, una mayor cantidad de aire se dirija a la parte superior de los pulmones, debido a que la región del vértice del pulmón es ahora más distensible.

La tensión superficial alveolar influye en la distensibilidad pulmonar Otra propiedad que influye significativamente en la distensibilidad pulmonar es la tensión superficial en la interfase airelíquido de los alvéolos. La superficie de la membrana alveolar está humedecida y se encuentra en contacto con el aire, produciendo una gran superficie de contacto aire-líquido. La tensión superficial (medida en dinas/cm) se origina porque las fuerzas de atracción entre moléculas adyacentes del líquido son mucho más intensas que las fuerzas entre el

líquido y el aire. En los alvéolos, la tensión superficial produce una fuerza dirigida hacia dentro que tiende a reducir el diámetro alveolar. La tensión superficial de los pulmones puede estudiarse mediante la observación de la curva de presión-volumen. La figura 18-20 muestra los resultados de pulmones que han sido extraídos del tórax (pulmones extirpados) y han sido insuflados y desinflados de manera continua, primero con aire y después con solución salina. En los pulmones que están llenos de aire, la interfase aire-líquido crea la tensión superficial. Sin embargo, con los pulmones llenos de solución salina, la superficie de contacto aire-líquido se elimina y la tensión superficial también desaparece. La comparación de estas dos curvas de presión-volumen permite hacer dos observaciones importantes. En primer lugar, que la pendiente de la línea correspondiente al desinflado en la curva de solución salina es mucho más pronunciada que la de la curva de aire. Esto significa que cuando la tensión superficial se elimina, el pulmón es mucho más distensible (más adaptable). En segundo lugar, que las áreas diferentes hacia la izquierda de las curvas de insuflado con solución salina y aire muestran que la tensión superficial contribuye significativamente al trabajo requerido para insuflar los pulmones. Debido a que el área de la izquierda de cada curva es igual a trabajo, lo cual puede ser definido como fuerza (cambio en presión) multiplicada por distancia (cambios en volumen), las fuerzas elásticas y la tensión superficial pueden ser separadas. El área de la izquierda de la curva de insuflación con solución salina es el trabajo requerido para superar la retracción elástica del tejido pulmonar. El área del lado izquierdo de la curva de insuflación con aire representa el trabajo necesario para superar tanto la retracción elástica de los tejidos como la tensión superficial. La sustracción del área izquierda de la curva de la solución salina de la del área izquierda de la curva de aire muestra que se requieren aproximadamente dos terceras partes del trabajo requerido para insuflar los pulmones y así superar la tensión superficial. La tensión superficial afecta de forma importante a la distensibilidad pulmonar y al trabajo requerido en la respiración. La tensión superficial tiene consecuencias importantes para el mantenimiento de la estabilidad alveolar. En una esfera como la de un alvéolo, la tensión superficial produce una fuerza que empuja hacia el interior y crea una presión interna. La figura 18-21 muestra la relación entre la tensión superficial y la presión en el interior de una esfera. La presión desarrollada en un alvéolo está determinada por la ley de Laplace (v. cap. 11):

Enfoque clínico / 18-2 Síndrome de dificultad respiratoria aguda Scott era un hombre sano de 20 años que estaba empezando su segundo año en la universidad. Se encontraba en buenas condiciones y se ejercitaba regularmente levantando pesas y nadando alrededor de 1,5 km/día. Sin embargo, una tarde de otoño empezó a sentirse mal. Acudió al centro de salud estudiantil quejándose de fuertes dolores de cabeza y dolor en el cuello y el bajo abdomen. Se le dijo que sólo tenía un resfriado y le fue dada el alta para que fuera a su casa y guardara reposo en cama. Al día siguiente, sus síntomas, que ahora incluían fiebre, sudoración fría, erupciones en la piel y náuseas, empeoraron. Su compañero de habitación lo llevó nuevamente al centro de salud. Allí colocaron a Scott en una de las camas de observación para estudiantes. Cuando su estado se fue deteriorando, fue ingresado rápidamente en el servicio de urgencias del centro médico de la universidad. A su llegada, Scott estaba en shock con fiebre muy alta y una respiración promedio de 36 resp/min (lo normal son 12-15 resp/min). Debido al peligro de fallo respiratorio, el médico de turno le intubó inmediatamente y le colocó la ventilación asistida. Se decidió el traslado a la unidad de cuidados intensivos (UCI). Una vez ingresado en la UCI, la radiografía de tórax de Scott mostró infiltrado irregular y edema pulmonar. Fue diagnosticado de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), con una infección secundaria generalizada de origen desconocido. El caso de Scott es similar al de las otras 200 000 a 250 000 personas que desarrollan SDRA cada año. A pesar de la juventud de Scott y sus antecedentes, su pronóstico de mortalidad por el SDRA era aproximadamente del 80%. Scott tuvo suerte y pudo retomar sus clases después de 12 semanas en el hospital y una factura de más de $200 000. E l SDRA es el nombre dado a una lesión pulmonar difusa originada por varias causas. Pocos pacientes tienen antecedentes de enfermedad pulmonar previa. Las causas incluyen traumatismo torácico (p. ej., accidentes de coche), lesiones de los huesos largos y lesiones pélvicas. Durante la guerra de Vietnam, el sufrimiento que causaba el SDRA era conocido como «pulmón DaNang». Las otras dos causas mayores incluían sepsis (presencia de patógenos o toxinas en la sangre) y aspiración de contenido gástrico. Esto último ocurre cuando hay reflujo gástrico (suele producirse de noche, mientras se duerme). Otras causas incluyen derivación cardiopulmonar, inhalación de humo, altitudes altas y exposición a gases irritantes. Esta última causa provocó la gran cantidad de casos de SDRA que ocurrieron en el desastre de Bhopal, en la India. Aunque la etiología del SDRA depende de cada caso, la fisiopatología es prácticamente idéntica. La enfermedad se caracteriza por una disminución de la elasticidad pulmonar, edema pulmonar, atelectasias focales e hipoxemia (baja presión parcial de oxígeno en sangre arterial), con una reacción inflamatoria que da lugar a infiltración de neutrófilos en los pulmones. El incremento de la rigidez pulmonar (p. ej., disminución de la distensibilidad) es el resultado de la pérdida de surfactante, lo cual no está relacionado con el edema. La agregación de los neutrófilos es un mecanismo clave para entender el SDRA. Ésta causa daño endotelial capilar debido a la liberación de productos tóxicos, que incluyen radicales libres de oxígeno, enzimas proteolíticas, metabolitos del ácido araquidónico (leucotrienos, tromboxano, prostaglandina) y factor activador de las plaquetas. Nuevos métodos de tratamiento incluyen formas para reducir la quimioatracción y agregación de los neutrófilos en los capilares pulmonares y la forma de reducir la cantidad de sustancias tóxicas liberadas por los neutrófilos.

donde T es la tensión superficial y r es el radio. Debido a que los alvéolos se encuentran interconectados y varían en diámetro, la ecuación de Laplace asume una importancia funcional en el pulmón. En el ejemplo que se muestra en la figura 18-21 A, la tensión superficial es constante de 50 dinas/cm y una condición inestable es debida a que la presión es mayor en los alvéolos más pequeños que en los más grandes. Como consecuencia, los alvéolos pequeños tienden a colapsar, sobre todo a bajos volúmenes pulmonares, un fenómeno conocido como atelectasia. Cuando se produce este fenómeno, los alvéolos más grandes se sobredistienden. Por lo tanto, surgen dos interrogantes: ¿cómo coexisten alvéolos de diferentes tamaños cuando están interconectados en un pulmón sano? ¿Cómo previenen los pulmones normales la atelectasia a bajos volúmenes pulmonares? La respuesta se basa, en parte, en el hecho de que la tensión superficial alveolar no es constante a 50 dinas/cm, como lo es en otros fluidos biológicos.

El surfactante disminuye la tensión superficial y estabiliza los alvéolos a volúmenes pulmonares bajos El revestimiento alveolar está cubierto por un agente de superficie activo especial, el surfactante (tensioactivo) pulmonar, el cual no sólo disminuye la tensión de superficie en la interfase aire-líquido, sino que también varía la tensión superficial con los cambios en el diámetro alveolar (fig. 18-21 B). El surfactante pulmonar es una lipoproteína rica en fosfolípidos. El principal responsable de su propiedad reductora de la tensión superficial es el dipalmitoilfosfatidilcolina

(DPFC).

Figura 18-20. La tensión superficial alveolar afecta a la distensibilidad pulmonar. Insuflar los pulmones con solución salina en lugar de con aire elimina la tensión superficial. Se muestran las dos curvas de presión-volumen para el inflado pulmonar al mismo volumen, primero con aire y después con solución salina. La diferencia en las dos curvas se produce debido a que la tensión superficial afecta de forma importante a la distensibilidad pulmonar en los pulmones insuflados con aire. Cuando los pulmones se insuflan y se desinflan con una solución salina, los pulmones son más distensibles con un incremento concurrente de la distensibilidad pulmonar. Las áreas sombreadas son el equivalente al trabajo realizado al insuflar los pulmones.

La importancia funcional del surfactante sobre la tensión superficial puede constatarse usando una balanza de superficie (fig. 18-22). La tensión superficial se mide colocando una placa de platino conectada a un transductor de fuerza dentro de un contenedor de líquido. La tensión superficial crea un menisco en cada lado de la placa de platino; cuanto mayor sea el contacto angular de los meniscos, mayor será la tensión superficial. La superficie se expande y se reduce repetidamente por una barrera móvil que roza la superficie del líquido (simulando la insuflación y la deflación del pulmón). La tensión superficial del agua pura es de 72 dinas/cm, un valor que es independiente del área de superficie del agua en la balanza. Por lo tanto, cuando la superficie se expande y se reduce, la tensión superficial no varía. Cuando se le añade detergente, la tensión superficial se reduce, pero sigue siendo independiente del área de superficie. Sin embargo, cuando se realiza un lavado pulmonar que contiene surfactante pulmonar, la tensión superficial no sólo se reduce, sino que también cambia de forma no lineal con el área de superficie. Por lo tanto, el surfactante pulmonar hace posible que alvéolos de diámetros diferentes que se encuentran conectados en paralelo puedan coexistir y ser estables a volúmenes pulmonares bajos, causando de forma proporcional una mayor reducción de la tensión superficial en los alvéolos pequeños (v. fig. 18-21 B).

Figura 18-21. El surfactante (tensioactivo) promueve la estabilidad alveolar a bajos volúmenes pulmonares. A) Si la tensión superficial permanece constante (50 dinas/cm), los alvéolos que están interconectados pero que difieren en tamaño se vuelven inestables y no pueden coexistir. La presión en los alvéolos pequeños es mayor que en los grandes, lo que produce que el aire de los primeros se vacíe hacia los grandes. Con volúmenes pulmonares bajos, los alvéolos pequeños tienden a colapsar, un fenómeno conocido como atelectasia. B) El surfactante disminuye la tensión superficial proporcionalmente más en los alvéolos pequeños. Como resultado, la presión en los dos alvéolos es igual, y la diferencia de diámetros alveolares puede coexistir. P, presión; r, radio; T, tensión.

Figura 18-22. El surfactante pulmonar baja la tensión superficial alveolar. Para medir la tensión superficial en la interfase aire-líquido se utiliza una balanza de superficie. Cuando el agua destilada se pone en la balanza, la tensión superficial es independiente del área de superficie (72 dinas/cm de forma constante). La adicción de un detergente reduce la tensión superficial, pero es aún independiente del área de superficie. Cuando el surfactante pulmonar (obtenido de un lavado pulmonar [un volumen de solución salina es introducido en las vías respiratorias para lavar los alvéolos]) se coloca en la balanza, la tensión superficial no sólo disminuye, sino que también cambia con el área de superficie.

El surfactante funciona reduciendo la tensión superficial en la interfase aire-líquido. Cuando las moléculas son comprimidas durante el desinflado pulmonar, el surfactante provoca una disminución de la tensión superficial. A volúmenes pulmonares bajos, cuando las moléculas se encuentran bien comprimidas, parte del surfactante es despedido

de la superficie, formando micelas (fig. 18-23). Cuando el pulmón se vuelve a expandir (reinsuflación), se requiere nuevo surfactante para formar una nueva película que es liberada en el revestimiento de la superficie alveolar. Cuando el área superficial se mantiene bastante constante durante la respiración en reposo o superficial, la expansión del surfactante suele verse afectada. Un profundo suspiro o un bostezo provocan que los pulmones se insuflen a un volumen más grande y que nuevas moléculas de surfactante sean esparcidas en la zona de contacto aire-líquido. A los pacientes que salen de la anestesia a menudo se les motiva a realizar una respiración profunda para compensar la expansión de las moléculas de surfactante. Los pacientes que han sido sometidos a cirugía abdominal o torácica suelen sentir dolor al realizar respiraciones profundas; esto da como resultado una pobre distribución del surfactante, lo que provoca que parte de los pulmones se vuelvan atelectásicos. El epitelio alveolar está formado básicamente por dos tipos de células alveolares: tipo I y tipo II (fig. 18-24). Las células alveolares de tipo II a menudo son conocidas como neumocitos de tipo II. La proporción de estas células en el revestimiento epitelial es de alrededor de 1:1, pero las células de tipo I ocupan aproximadamente dos terceras partes del área de superficie. Las células de tipo II suelen agregarse alrededor de los conductos alveolares. El surfactante es sintetizado en las células alveolares de tipo II. Comparadas con las células de tipo I, las de tipo II son ricas en mitocondrias y son metabólicamente activas. Los cuerpos de inclusión laminares son electrodensos, una característica distintiva de las células de tipo II. Se cree que estos cuerpos de inclusión laminares, ricos en surfactante, son los lugares de almacén para el surfactante. El proceso de síntesis del surfactante se muestra en la figura 18-25. Sustratos básicos, como la glucosa, el palmitato y la colina, son tomados de la circulación y sintetizados en DPPC por las células alveolares de tipo II. El surfactante almacenado en los cuerpos de inclusión laminar es descargado en la superficie alveolar. El recambio del surfactante es alto debido a la continua renovación del surfactante en la superficie alveolar en cada expansión pulmonar. La alta tasa de reemplazo del surfactante probablemente cuente para la síntesis activa de lípidos que se produce en el pulmón. Debido a que los pulmones son casi el último órgano en desarrollarse, la síntesis de surfactante se produce en los últimos momentos de la gestación. En los humanos, el surfactante aparecen cerca de la semana 34 (un embarazo completo es de 40 semanas). Sin tener en cuenta la duración total de la gestación en cualquier especie mamífera, parece ser que el proceso de la maduración pulmonar se «desencadena» cuando el tiempo de gestación se encuentra entre un 85% a un 90% completo. Evidentemente, los pulmones fetales están dotados de un mecanismo regulatorio especial que controla la sincronización y la aparición del surfactante. El fallo de una maduración adecuada de los pulmones durante el período perinatal es una de las primeras causas de muerte de recién nacidos. Con una cantidad inadecuada de surfactante para reducir la tensión superficial y estabilizar la fuerza de superficie durante la respiración, los pulmones pueden estar intactos estructuralmente pero funcionalmente inmaduros.

Figura 18-23. Mecanismo biofísico del surfactante pulmonar para reducir la tensión superficial alveolar. Las moléculas de surfactante están comprimidas durante el desinflado de los pulmones. En la etapa 3, las moléculas de surfactante forman micelas que son eliminadas de la superficie. En la insuflación pulmonar, el nuevo surfactante es dispersado en la película superficial (etapa 4). El recambio del surfactante pulmonar es alto debido a un reemplazo continuo del surfactante durante la expansión pulmonar.

Figura 18-24. Las células alveolares tipo II sintetizan el surfactante pulmonar. Las células alveolares tipo I ocupan la mayor parte de la superficie alveolar y las de tipo II se encuentran localizadas en las esquinas entre dos alvéolos adyacentes. Las células alveolares tipo II producen el surfactante pulmonar. También se muestran células endoteliales que alinean a los capilares pulmonares.

Un nacimiento prematuro y ciertas alteraciones hormonales (como los que están presentes en una embarazada diabética) interfieren en el control normal y el tiempo de maduración de los pulmones. Los bebés presentan pulmones inmaduros al nacer, lo que a menudo conduce a un síndrome de dificultad respiratoria neonatal. La respiración se hace muy difícil debido a que la tensión superficial es alta, lo que dificulta la insuflación de los pulmones. Debido a esta tensión superficial elevada, estos recién nacidos desarrollan edema pulmonar y atelectasia. Tienen un riesgo elevado hasta que los pulmones maduran lo suficiente como para secretar surfactante. Además de reducir la tensión superficial alveolar y promover la estabilidad alveolar, el surfactante ayuda a la prevención de edema pulmonar. La fuerza de contracción hacia dentro que tiende a colapsar los alvéolos también disminuye la presión intersticial, que «empuja» a los líquidos desde los capilares. El surfactante pulmonar reduce esta tendencia al disminuir las fuerzas de superficie. Algunos fisiólogos pulmonares piensan que la función más importante del surfactante es mantener los pulmones secos, especialmente en los adultos.

La interdependencia alveolar promueve la estabilidad alveolar Otro mecanismo que tiene un papel importante en la promoción de la estabilidad alveolar es la interdependencia o mutuo apoyo entre los alvéolos adyacentes. Debido a que los alvéolos (excepto aquellos que se encuentran cerca de la superficie pleural) se encuentran interconectados con los alvéolos adyacentes, se apoyan entre ellos. Los estudios han constatado que este tipo de estructura, con muchos enlaces conectados, previene el colapso de los alvéolos adyacentes. Por ejemplo, si los alvéolos tienden a colapsar, los alvéolos cercanos desarrollarán una gran fuerza de expansión. Por lo tanto, la interdependencia puede tener una función en la prevención de atelectasias, así como también en la apertura de los pulmones que han colapsado. La interdependencia alveolar parece ser más importante en los adultos que en los recién nacidos debido a que éstos tienen menos enlaces de interconexión.

Figura 18-25. Síntesis metabólica del surfactante pulmonar. Los sustratos de la síntesis del surfactante pulmonar son tomados por las células alveolares de tipo II desde la sangre del capilar pulmonar. El surfactante (dipalmitoilfosfatidilcolina o DPPC) es almacenado en los cuerpos de inclusión laminar y volcado después en la superficie alveolar. El surfactante es orientado perpendicularmente en la interfase aire-líquido de la superficie alveolar; el lado polar es sumergido en la fase líquida, mientras que la porción no polar en la fase de aire.

FLUJO DE AIRE Y TRABAJO RESPIRATORIO En el pulmón se dan dos formas básicas de flujo de aire. El flujo turbulento se presenta a tasas altas de flujo en las vías respiratorias grandes (la tráquea y los bronquios mayores). El flujo turbulento consta completamente de patrones desorganizados del flujo de aire, lo que da lugar a un sonido que puede ser escuchado con la inspiración y la espiración. Cuanto más rápidas y profundas sean las respiraciones, más ruido producirá la turbulencia. En contraste, el flujo laminar se caracteriza por un flujo aerodinámico que corre paralelo a los laterales de las vías respiratorias. Es silencioso, debido a que las capas de las moléculas de aire se deslizan entre ellas. Este tipo de flujo se produce en las vías respiratorias periféricas pequeñas, donde el flujo de aire es muy lento.

La resistencia de las vías respiratorias disminuye el flujo del aire en los pulmones Tanto el flujo turbulento como laminar causan resistencia al movimiento del aire en las vías respiratorias. La resistencia de las vías respiratorias es expresada en centímetros de agua por litro por segundo y es definido por la relación de gradientes de presión (ΔP) y el flujo de aire ( ). Para una resistencia total de las vías respiratorias (Raw), la presión impulsora es la diferencia de presión entre la boca (Pboca) y los alvéolos (PA). La ecuación puede ser escrita así:

El mayor punto de resistencia de las vías respiratorias es el bronquio medio (lobular y segmentario) y los bronquios que siguen hasta la séptima generación (fig. 18-26). Uno esperaría que la mayor fuente de resistencia, basada en la ley de Poiseuille (v. cap. 11), fuese localizada en las vías respiratorias estrechas (los bronquíolos), los cuales tienen el radio más pequeño. Sin embargo, las mediciones muestran que sólo entre el 10% y el 20% del total de la resistencia de las vías respiratorias puede ser atribuido a las vías respiratorias pequeñas (< 2 mm de diá-metro). Esta paradoja aparente se debe a que hay vías respiratorias muy pequeñas organizadas en paralelo y su resistencia es sumada como recíproca. La resistencia de cada bronquíolo individual es relativamente alta, pero un gran número de ellos provoca una gran área de corte transversal total, causando que el total de la resistencia combinada sea bajo. Muchas de las enfermedades de las vías respiratorias suelen comenzar en las vías respiratorias pequeñas. Sin embargo, diagnosticar una enfermedad en las vías respiratorias pequeñas es difícil, debido a que éstas representan un porcentaje bajo del total de Raw. La detección temprana es difícil, ya que los cambios de la resistencia de las vías respiratorias no son detectables hasta que la enfermedad se vuelve grave.

Figura 18-26. La turbulencia del flujo del aire incrementa significativamente la resistencia de las vías respiratorias. El mayor lugar de resistencia son los bronquios lobulares y segmentarios, donde la turbulencia de las vías respiratorias es la más alta, hasta llegar a la séptima generación de las ramificaciones de las vías respiratorias.

Las vías respiratorias son comprimidas a volúmenes pulmonares bajos, provocando un incremento de la resistencia de éstas Uno de los principales factores que afectan al diámetro de las vías respiratorias, especialmente el de los bronquíolos, es el volumen pulmonar. Así como el tejido pulmonar, las vías respiratorias más pequeñas son capaces de ser distendidas o comprimidas. Los bronquios y las vías respiratorias más pequeñas están integradas en el parénquima pulmonar y están conectadas por un tipo de «filamentos» que se encuentran alrededor del tejido. A medida que el pulmón se expande, el diámetro de las vías respiratorias aumenta, lo que genera una disminución concurrente de la resistencia de las vías

respiratorias durante la inspiración (fig. 18-27). Por el contrario, a bajos volúmenes pulmonares, las vías respiratorias se comprimen y se produce un aumento de la resistencia de las mismas. Nótese que la relación inversa entre el volumen pulmonar y la resistencia de las vías respiratorias no es lineal. A bajos volúmenes pulmonares, la resistencia de las vías respiratorias se incrementa marcadamente.

El tono del músculo liso influye en la permeabilidad de las vías respiratorias El tono del músculo liso bronquial también afecta al diámetro de las vías respiratorias con un cambio concurrente en la resistencia de las vías respiratorias. Por tanto, un cambio en el tono del músculo liso modificará el diámetro de las vías respiratorias. El músculo liso de las vías respiratorias desde la tráquea hasta los bronquíolos terminales está bajo el control autónomo o neurovegetativo. La estimulación de las fibras posganglionares colinérgicas parasimpáticas causan una contracción bronquial, así como un incremento de la secreción mucosa. La estimulación de las fibras (adrenérgicas simpáticas) produce una dilatación bronquial y bronquiolar de las vías respiratorias e inhibición de la secreción glandular. Fármacos como el isoproterenol y la epinefrina, que estimulan los receptores β2-adrenérgicos, provocan dilatación en las vías respiratorias. Estos fármacos disminuyen la contracción bronquial y se utilizan a menudo como tratamiento en los ataques asmáticos. Ambientes tóxicos, como respirar irritantes químicos, polvo o partículas de humo, pueden causar un reflejo de contracción de las vías respiratorias. Un incremento de la PCO2 en los conductos de las vías respiratorias puede dar lugar a una dilatación local y mucho más importante, una disminución de la PCO2 causa una contracción de los músculos lisos de las vías respiratorias.

Figura 18-27. Los volúmenes pulmonares bajos incrementan la resistencia de las vías respiratorias. Las vías respiratorias están conectadas al parénquima pulmonar. Durante la insuflación, el diá-metro de éstas aumenta. Durante el desinflado, las vías respiratorias son comprimidas, lo que provoca un incremento concurrente de la resistencia de las vías respiratorias.

Ambientes inusualmente gaseosos alteran la resistencia de las vías respiratorias En un ambiente inusual en el cual la densidad gaseosa es cambiante, la resistencia de las vías respiratorias se ve alterada. El efecto de la densidad del gas en la resistencia de las vías respiratorias se ve reflejado de forma clara en el buceo a grandes profundidades, en el cual el buzo respira aire cuya densidad puede verse altamente incrementada debido a un aumento de la presión barométrica. La presión barométrica incrementa 1 atmósfera por cada 10 m debajo del agua (p. ej., a 10 m debajo de la superficie, PB = 2 atm o 1 520 mm Hg). Como resultado del aumento de la resistencia, se requiere un gran gradiente de presión sólo para mover un volumen corriente normal. En lugar de respirar aire durante el buceo, el buzo usa una mezcla de helio-oxígeno debido a que el helio es menos denso que el aire y, como consecuenciaa, facilita la respiración. El hecho de que la densidad tenga un efecto tan marcado en la resistencia de las vías respiratorias indica de nuevo que las vías respiratorias medianas son el principal lugar de resistencia y que el flujo de aire aquí es principalmente turbulento (v. cap. 11).

La espiración forzada causa una compresión de las vías respiratorias y un incremento de la resistencia de las vías respiratorias La resistencia de las vías respiratorias no cambia mucho durante la respiración normal en reposo. Sin embargo, hay un incremento significativo durante la espiración forzada, como en un ejercicio intenso. El cambio más marcado durante la espiración forzada es el resultado de la compresión de las vías respiratorias. Este efecto de compresión sobre la resistencia de las vías respiratorias puede constatarse con la curva de flujo-volumen. Esta curva muestra la relación entre el flujo de aire y el volumen pulmonar durante una inspiración forzada y el esfuerzo espiratorio (fig. 18-28). La curva se genera tomando el trazado espirométrico de un flujo espiratorio e inspiratorio forzado y después cerrándolos mediante una conexión al final de la espiración máxima con el principio de una inspiración máxima. La pequeña asa de la figura

18-28 es la curva flujo-volumen de un volumen corriente normal. El asa mayor muestra la curva flujo-volumen máxima. Durante la inspiración forzada, el flujo inspiratorio se ve sólo limitado por el esfuerzo; esto depende de lo que la persona se esfuerce. Durante la espiración forzada (FVC), el flujo asciende rápidamente a los valores máximos, el flujo espiratorio máximo (PEF, peak expiratory flow), y después disminuye linealmente sobre la mayoría de la espiración a medida que el volumen pulmonar disminuye. La primera parte de la curva de volumen FEF25-75 es dependiente del esfuerzo. Una vez es alcanzado el PEF, en la última parte de la curva de flujo-volumen el flujo es independiente del esfuerzo. En realidad, en la mayoría de las curvas de flujovolumen espiratorio, el flujo es virtualmente independiente del esfuerzo. Las limitaciones de FEF25-75 ilustran la importancia de la dinámica de la compresión de las vías respiratorias. Dicha dinámica incrementa la resistencia de las vías respiratorias, lo cual en efecto limita la efectividad de FEF25-75. ¿Cómo tiene lugar la dinámica de la compresión de las vías respiratorias durante la espiración forzada? El mecanismo está relacionado con los cambios en la presión transpulmonar (p. ej., presión a través de las vías respiratorias) y la compresibilidad de las vías respiratorias. Por ejemplo, en la figura 18-29 la presión pleural (Ppl) es aproximadamente de 5 cm H2O y la presión de las vías respiratorias (Paw) es cero antes de la inspiración (no hay flujo de aire). La presión transpulmonar (Paw – Ppl) es de 5 cm H2O (0–[–5]= +5) y mantiene las vías respiratorias abiertas. Al principio de la inspiración máxima, la presión pleural disminuye unos 7 cm H2O y la presión alveolar decae a aproximadamente 2 cm H2O. La diferencia entre la presión alveolar y la presión pleural sigue siendo de 5 cm H2O (–2–[–7]= +5). Sin embargo, hay un descenso de la presión desde la boca hasta los alvéolos debido a la resistencia del flujo de aire, y la presión transpulmonar cambiará a través de las vías respiratorias. Al final de una inspiración máxima, la presión pleural disminuye aún más, hasta aproximadamente 12 cm H2O, y la presión de las vías respiratorias es otra vez cero debido a que no hay flujo de aire. Durante la inspiración máxima, la resistencia de las vías respiratorias en realidad disminuye debido a un incremento de la presión transpulmonar, la cual amplía el diámetro de las vías respiratorias, especialmente las vías respiratorias pequeñas.

Figura 18-28. La curva de flujo-volumen ilustra la importancia funcional del flujo de aire. La relación entre el volumen pulmonar y el flujo de aire puede estudiarse mediante la curva de flujo-volumen. Durante la inspiración del volumen corriente, el flujo de aire es pequeño (asa pequeña llamada FRC [capacidad residual funcional]). Sin embargo, durante la espiración forzada, el flujo aéreo se eleva rápidamente y alcanza el máximo, término conocido como flujo espiratorio máximo (PEF). El PEF se produce antes de que haya mucho cambio en el volumen pulmonar. Sin embargo, durante la última parte de la porción espiratoria de la curva de flujo-volumen (o capacidad vital forzada), el flujo aéreo es independiente del esfuerzo debido a la dinámica de compresión de las vías respiratorias. Una vez que se alcanza el PEF, el intervalo de flujo de aire decrece proporcionalmente a medida que el volumen pulmonar disminuye hasta el volumen residual (VR). El máximo flujo de aire durante la inspiración, conocido con el término flujo inspiratorio máximo (PIF), se mantiene sobre un gran cambio en el volumen pulmonar debido a que las vías respiratorias se encuentran distendidas y no comprimidas. CPT, capacidad pulmonar total.

En la espiración forzada, la presión pleural no es más negativa, sino que se eleva sobre la presión atmosférica y puede aumentar hasta +30 cm H2O. La presión añadida en los alvéolos es el resultado de la retracción elástica de los pulmones; se denomina presión de retroceso (Pde retroceso) y puede expresarse como:

donde Pa es la presión alveolar y Ppl la presión pleural. La presión de retroceso en la figura 18-29 es de 12 cm H2O, debido a que al inicio de la espiración el volumen pulmonar no tiene una disminución apreciable. Nótese que al inicio de la FVC se produce una caída de presión a lo largo de las vías respiratorias debido a la resistencia de las mismas. La presión en las vías respiratorias desciende progresivamente desde la región alveolar hasta las vías respiratorias abiertas (la boca). El gradiente de presión a través de las vías respiratorias se invierte y tiende a comprimirlas. Por ejemplo, en un punto dado dentro de las vías

respiratorias en el que la presión es de 21 cm H2O, la presión a través de las vías respiratorias podría ser de 9 cm H2O, lo cual podría tender a cerrarlas.

Figura 18-29. Las vías respiratorias se encuentran comprimidas durante la espiración forzada. La presión a través de las vías respiratorias es +5 cm H2O antes de la inspiración y alcanza +12 cm H2O al final de la inspiración. Durante la espiración forzada, la presión a través de las vías respiratorias se vuelve negativa y las vías respiratorias pequeñas se comprimen.

De la investigación básica a la clínica / 18-1 Mucoviscidosis: nuevas terapias potenciales La mucoviscidosis (fibrosis quística) es una de las enfermedades genéticas que afectan a las glándulas exocrinas del cuerpo. Estas glándulas son responsables de secretar productos (mocos, lágrimas y jugo gástrico) en las superficies internas del cuerpo (p. ej., pulmones e intestinos) y el sudor en la superficie externa (la piel). La mucoviscidosis produce una secreción anómala de estos productos. Por ejemplo, el moco normal forma una barrera gelatinosa que protege el revestimiento de las células. En los pulmones, el moco también funciona como un sistema de transporte mucociliar que elimina polvo, polen y bacterias, y otras partículas que no son parte del pulmón para prevenir infecciones. Los pacientes con mucoviscidosis presentan un exceso en la producción de mocos, así como también una alteración en las proteínas del moco. Esta alteración provoca que los mocos sean espesos. La característica más destacable de la mucoviscidosis es el exceso de producción de moco espeso y viscoso, que obstruye el flujo de aire en las vías respiratorias pequeñas y los conductos alveolares; no sólo dificulta la respiración, sino que también aloja infecciones bacterianas e inflamación. Como respuesta, los leucocitos (neutrófilos) tratan de combatir la infección en los pulmones. Éstos migran hacia el área infectada, mueren y liberan elastasa y su ADN en el moco, lo que hace que la mucosidad sea más espesa y, por tanto, se exacerbe la situación. De este modo se establece el círculo vicioso: causa más obstrucción/infección/inflamación de las vías respiratorias como resultado de la producción excesiva de moco viscoso. Los pacientes con mucoviscidosis tosen con frecuencia y requieren palmadas diarias en el pecho y la espalda para que el moco se desprenda de las vías respiratorias obstruidas. El páncreas también se ve afectado en estos pacientes. Este órgano suministra enzimas digestivas y bicarbonato para neutralizar el ácido gástrico para que las enzimas puedan trabajar de la manera apropiada en los intestinos. La función pancreática se pierde como resultado de la secreción espesa que obstruye los conductos pancreáticos. Como consecuencia, la mayoría de los pacientes con mucoviscidosis tienen una cantidad insuficiente de enzimas digestivas para realizar una digestión normal. Además del páncreas, la mucoviscidosis afecta al sistema reproductivo: causa esterilidad en la mayoría de los hombres y algunas mujeres. La esterilidad masculina se debe a que los conductos deferentes, que transportan el esperma desde los testículos, se encuentran ausentes o poco desarrollados. En la mujer, la fertilidad se reduce debido a irregularidades en el ciclo menstrual. La mucoviscidosis afecta a hombres y a mujeres por igual, pero es más prevalente en la población caucásica. Afecta a 1 de cada 3 000 niños, y es una de las enfermedades genéticas más común entre los caucásicos. El riesgo es mucho menor (1 en 13 000) en afroamericanos y raramente sucede (1 de 50 000) entre los americanos de origen asiático. La alteración genética involucrada en esta enfermedad es la mutación de un gen denominado regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (RTCFQ), que genera proteínas RTCFQ no funcionales en las glándulas exocrinas. Hay alrededor de 30 000 estadounidenses con mucoviscidosis, y se estima que 8 millones de personas son portadoras de una copia del gen defectuoso responsable de la enfermedad. Afortunadamente, estas

personas no desarrollan los síntomas de la mucoviscidosis, porque para desarrollarla necesitan dos copias del gen, uno de cada progenitor. La bacteria Pseudomonas es una de las mayores causas de infecciones pulmonares y de muertes en pacientes con mucoviscidosis. Continuamente están siendo desarrollados nuevos tratamientos para crear terapias de anticuerpos y de limpieza del moco en los pulmones. Hasta el momento, las infecciones bacterianas pulmonares han sido tratadas con anticuerpos intravenosos. Un tratamiento sistémico requiere grandes dosis de anticuerpos para que el fármaco alcance los pulmones. Estas dosis sistémicas altas no sólo son caras sino que causan daños irreversibles en la audición y la función renal. Recientemente se han desarrollado nuevos dispositivos para conducir a los anticuerpos, como un aerosol, a las vías respiratorias periféricas. Esta nueva técnica requiere menos dosis de anticuerpos, reduciendo el coste y eliminando los efectos adversos. Existe un segundo dispositivo en aerosol en desarrollo: un atomizador de la ADNasa. La ADNasa, enzima que se produce de forma natural, puede cortar las largas cadenas de ADN en cadenas más cortas. Suministrar ADNasa en aerosol corta las cadenas de ADN, que son liberadas desde los leucocitos que mueren mientras está combatiendo la infección bacteriana. La ADNasa aerolizada reduce la anchura del moco y lo hace menos viscoso, de modo que facilita la acción de toser. El tercer nuevo tratamiento en desarrollo que mejora el flujo del moco en los pacientes con mucoviscidosis son dos componentes encontrados en las toxinas de marea roja. La marea roja de Florida consta de organismos microscópicos parecidos a plantas que producen una potente toxina química que mata peces, contamina mariscos y genera una grave irritación de ojos, nariz, garganta, lengua y vías respiratorias de los pulmones. Investigadores han identificado dos antitoxinas que no sólo bloquean los efectos de las toxinas de marea roja en el sistema respiratorio, sino que además incrementan la limpieza del moco de los pulmones en pacientes con mucoviscidosis. El último se logra por la combinación de un incremento en los movimientos ciliares y el adelgazamiento del moco. Nuevos tratamientos están en el horizonte y son muy prometedores. En un punto dado a lo largo de las vías respiratorias, la presión de las mismas iguala a la presión pleural y la presión a través de estas vías es cero (fig. 18-30). Éste es el punto igual de presión (EPP, equal pressure point). Teóricamente, el EPP divide las vías respiratorias en un segmento en dirección hacia arriba (desde el alveolar hasta el EPP) y un segmento en dirección hacia abajo (desde el EPP hasta la boca). En el segmento hacia abajo, la presión de las vías respiratorias está por debajo de la presión pleural y la presión a través de estas vías se vuelve negativa. Como consecuencia, las vías respiratorias del segmento inferior son comprimidas o colapsadas. Las vías respiratorias grandes (la tráquea y los bronquios) son protegidas del colapso porque están apoyadas por cartílagos. Sin embargo, las vías pequeñas, sin este soporte estructural, son fácilmente comprimidas y pueden colapsar.

La distensibilidad pulmonar afecta cuando el punto de igual presión es establecido en las vías respiratorias El EPP se establece después de que el PEF es alcanzado (v. fig. 18-28). A medida que el esfuerzo espiratorio continua, el EPP se mueve hacia abajo de las vías desde las vías más grandes hasta las más pequeñas debido a la disminución de la presión de retroceso. Una mayor longitud del segmento inferior provoca el colapso. La presión impulsora del flujo de aire, una vez se establece el EPP, no es más la diferencia entre la presión alveolar y la presión de la boca, sino la presión alveolar menos la presión pleural (fig. 18-30). Surgen dos conclusiones básicas. En primer lugar, con independencia de la fuerza ejercida del esfuerzo espiratorio, no puede incrementarse el flujo aéreo debido a que la presión pleural aumenta, causando más compresión en las vías respiratorias. Esto explica por qué la última parte de la FVC es independiente del esfuerzo. En segundo lugar, la retracción elástica pulmonar determina la tasa de flujo máxima debido a que es la presión de la retracción elástica la que genera la diferencia de presión pleuroalveolar. A medida que el volumen pulmonar disminuye, también lo hace la fuerza de retroceso elástico. La disminución de la retracción elástica es la razón principal por la que el flujo máximo cae rápidamente a bajos volúmenes pulmonares. El efecto de la retracción elástica en el flujo aéreo espiratorio puede constatarse al comparar un pulmón normal con uno enfisematoso, en el cual la distensibilidad se encuentra demasiado elevada. Como se ve en la figura 18-31, en ambas instancias, la presión pleural se eleva a +30 cm H2O con la espiración forzada. En un pulmón normal, la presión de retroceso de 10 cm H2O es añadida para producir una presión alveolar de +40 cm H2O. Con una espiración forzada se produce un descenso progresivo de la presión de las vías respiratorias. Debido a la retracción elástica, el pulmón normal ha «añadido» presión a las vías respiratorias pequeñas, que mantienen su presión por encima de la presión pleural, habiendo menos posibilidades de que ocurra un colapso. Con el enfisema, sin embargo, los pulmones han disminuido la retracción elástica, lo que provoca una presión de retracción elástica menor. En el ejemplo que se muestra en la figura 18-31, la retracción elástica añade sólo 2 cm H2O a la presión alveolar, lo que provoca una presión alveolar de +32 cm H2O. Con un esfuerzo espiratorio, el flujo discurre a través de un gradiente de presión. Pero en un pulmón enfisematoso, la presión dentro de las vías respiratorias pequeñas cae por debajo de la presión pleural mucho antes de que ocurra en las vías respiratorias más grandes, dando como resultado una mayor compresión de las vías respiratorias y el colapso de las vías respiratorias a volúmenes pulmonares reducidos. Como consecuencia, el flujo se detiene temporalmente en estas vías respiratorias colapsadas. La presión de las vías respiratorias arriba del segmento colapsado se eleva entonces para igualar la presión alveolar, lo que causa que las vías respiratorias colapsadas se abran de nuevo. Este proceso se repite constantemente y genera el «sonido sibilante» que

se escucha a menudo en los pacientes enfisematosos.

Figura 18-30. El punto igual de presión establece la diferencia de presión en las vías respiratorias. El punto igual de presión (EPP) divide las vías respiratorias en un segmento hacia arriba y otro hacia abajo. El EPP es establecido en el flujo espiratorio máximo (PEF) y se produce cuando la presión interna de las vías respiratorias es igual a la presión externa de las vías respiratorias (presión pleural). El segmento hacia arriba se representa desde los alvéolos hasta el EPP y el segmento hacia abajo se representa desde el EPP hasta la boca. El gradiente de presión para el flujo aéreo es la presión alveolar menos la presión pleural. Las vías respiratorias están sujetas a la compresión durante la espiración forzada desde la EPP hasta la tráquea.

Figura 18-31. La retracción elástica pulmonar influye en el punto igual de presión. A) En unos pulmones sanos, la retracción elástica añade 10 cm

Figura 18-31. La retracción elástica pulmonar influye en el punto igual de presión. A) En unos pulmones sanos, la retracción elástica añade 10 cm H2O de presión, para producir una presión alveolar de 40 cm H2O al principio de una espiración forzada. Como resultado, el punto igual de presión (EPP) es establecido en las vías respiratorias grandes. El colapso en las vías respiratorias grandes es mínimo debido a que el cartílago soporta las vías respiratorias. B) Una pérdida de retracción elástica provoca un descenso del EPP y que éste se establezca en las vías respiratorias pequeñas. En los pulmones enfisematosos, la presión de la retracción elástica es baja y se añade a los alvéolos una escasa presión de retracción. Como resultado, el EPP cambia hacia abajo y se establece en las vías respiratorias más pequeñas. Las vías respiratorias pequeñas son más fáciles de comprimir porque son delgadas y carecen de soporte cartilaginoso. Pa: presión alveolar; Patm, presión atmosférica; Pl, presión transpulmonar; Ppl, presión pleural.

En los pulmones, en los que la distensibilidad es demasiado alta, la posición del EPP con una espiración forzada se establece más allá de las vías respiratorias pequeñas, donde no hay cartílagos que puedan mantenerlos distendidos. Por lo tanto, estos pacientes son mucho más vulnerables a la compresión y al colapso de las vías respiratorias. El mayor problema en estos pacientes con enfisema no es que no les llegue aire a los pulmones, sino sacarlo. Como consecuencia, tienden a respirar a altos volúmenes pulmonares; de este modo incrementan la retracción elástica, lo cual reduce la resistencia de las vías respiratorias y facilita la espiración.

Los músculos inspiratorios insuflan los pulmones y superan la resistencia de las vías respiratorias Durante la inspiración, el trabajo muscular participa expandiendo la cavidad torácica, llenando los pulmones y sobrepasando la resistencia de las vías respiratorias. Debido a que el trabajo puede ser medido como fuerza por distancia, la cantidad de trabajo involucrado en la respiración puede ser expresado como un cambio en el volumen pulmonar (distancia) multiplicado por el cambio en la presión transpulmonar (fuerza). Así, el trabajo (W) es igual al producto de la presión (P) y el volumen (V). Con un cambio de volumen, el trabajo involucrado para producir una respiración se define con la siguiente ecuación:

donde P es la presión transpulmonar y ΔV es el cambio de volumen pulmonar. Durante el trabajo, la energía es gastada por contracción muscular que crea una fuerza (presión transpulmonar) para llenar los pulmones. Cuando se requiere una gran presión transpulmonar para transferir más aire hacia el interior de los pulmones, se requiere más trabajo muscular, y por ende, más energía. La figura 18-32 muestra cómo la curva de presión-volumen puede emplearse para determinar el trabajo requerido para poder respirar. El área sombreada en azul representa el trabajo inspiratorio de la respiración. En personas sanas en reposo, la energía requerida para respirar representa aproximadamente el 5% del gasto energético total del cuerpo. Durante un ejercicio pesado, cerca de un 20% del gasto energético participa en la respiración. Ésta es eficiente y es más económica cuando las fuerzas elásticas y restrictivas alcanzan la cantidad menor de trabajo posible. Nótese que el trabajo inspiratorio total de la respiración en un trastorno restrictivo pulmonar, comparado con la de un pulmón normal, se incrementa y da como resultado un mayor esfuerzo inspiratorio del requerido. Es importante recordar que los pulmones con una disminución marcada en la distensibilidad pulmonar (p. ej., trastorno restrictivo pulmonar) necesita más trabajo para sobrepasar el incremento de la retracción elástica y las fuerzas superficiales. Los pacientes con un trastorno restrictivo economizan su ventilación con respiraciones rápidas y superficiales. En cambio, los pacientes con obstrucciones graves de las vías respiratorias tienden a hacer lo contrario: hacen respiraciones profundas y más lentas para reducir el trabajo que resulta del incremento de la resistencia de las vías respiratorias. A pesar de esta tendencia, los pacientes con enfermedades obstructivas todavía gastan una porción considerable de su energía para respirar. La razón es que la espiración muscular debe hacer un trabajo adicional para superar la resistencia de las vías respiratorias incrementadas. Estos diferentes patrones de respiración ayudan a minimizar la cantidad de trabajo requerido al respirar.

Figura 18-32. El trabajo respiratorio es medido mediante la curva de presión-volumen. La presión es trazada en el eje x y el volumen en el eje y. El trabajo es igual a la fuerza por la distancia y está representado por el área azul, encima de la curva de presión-volumen. Esta área representa el trabajo inspiratorio al respirar. Nótese que, con un trastorno restrictivo, el trabajo inspiratorio aumenta al respirar. La resistencia de las vías respiratorias está incrementada en un trastorno obstructivo, que requiere más energía para forzar a salir el aire de los pulmones durante la espiración.

Resumen del capítulo • La función principal de los pulmones es el intercambio de gases, en el que intervienen cinco pasos (ventilación, captación de aire, flujo sanguíneo, concordancia del flujo de aire con el flujo sanguíneo y transporte de gases). • La membrana alveolocapilar forma una gran interfase sangre-gas para la difusión del oxígeno y el dióxido de carbono. • El flujo de aire es paralelo a la presión alveolar. • Durante la inspiración se crea una presión alveolar negativa para llevar el flujo de aire hacia dentro de los pulmones.

• Durante la espiración se crea una presión alveolar positiva para llevar el flujo de aire fuera de los pulmones. • La capacidad vital forzada es una de las exploraciones espirométricas más útiles para evaluar la función ventilatoria. • La difusión de helio es un método indirecto para determinar el volumen residual pulmonar. • La ventilación minuto ( es el volumen de aire espirado por minuto y es igual a la ventilación minuto espirada ( • La ventilación alveolar ( es la cantidad de aire fresco que alcanza los alvéolos y regula los niveles de dióxido de carbono de la sangre. • El espacio muerto fisiológico es el volumen de aire que no elimina CO2. Incluye componentes del espacio muerto alveolar y del espacio muerto anatómico. • La distensibilidad es una medida de la adaptabilidad pulmonar. • La interdependencia surfactante-alvéolo mantiene la estabilidad alveolar. • La turbulencia de las vías respiratorias tiene un efecto marcado en la resistencia de las vías respiratorias. • La distensibilidad pulmonar afecta a la compresión de las vías respiratorias durante una espiración forzada. • En la respiración se requiere un trabajo para expandir los pulmones y superar la resistencia de las vías respiratorias. • Las principales enfermedades pulmonares están categorizadas en dos grupos: obstructivas y restrictivas. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se obstruye el flujo aéreo de salida de los pulmones. La enfermedad restrictiva limita el llenado de los pulmones.

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• Describir cómo el área de la superficie alveolar y el espesor de la membrana se relacionan con la difusión de los gases. • Describir cómo el flujo de sangre pulmonar y el hematócrito sanguíneo se relacionan con la capacidad de difusión pulmonar. • Describir cómo el oxígeno se une a la hemoglobina. • Describir el concepto P50 y su efecto sobre la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. • Predecir cómo los cambios en el pH sanguíneo, Pco2 sanguíneo, temperatura corporal y monóxido de carbono afectarán a la curva de equilibrio de la oxihemoglobina. • Predecir el efecto del hematócrito sobre el contenido de O2 y la PO2 arterial. • Describir el mecanismo por el cual el CO2 es transportado por la sangre. • Describir las causas fisiológicas de la hipoxemia. • Describir la relación entre la sangre venosa mezclada y el gradiente de oxígeno alveolar-arterial. • Describir cómo una baja relación de ventilación/perfusión ( / ) difiere de una derivación anatómica como causa de hipoxemia.

DIFUSIÓN DE GASES Y ABSORCIÓN Hay dos tipos de movimientos de gases en el pulmón: el flujo en masa y la difusión. Los gases se mueven en las vías respiratorias, desde la tráquea hasta los alvéolos, mediante un flujo en masa, o convección, similar al agua que sale del grifo, en el cual todas las moléculas se mueven como una unidad. La presión transportadora (P) para el flujo en masa en las vías respiratorias es la presión barométrica (PB) en la boca menos la presión alveolar (PA).

El oxígeno y el dióxido de carbono se mueven a través de la membrana alveolocapilar mediante difusión El movimiento de los gases dentro de los alvéolos y a través de la membrana alveolocapilar es mediante difusión, debido a los gradientes de presión parcial de los gases individuales (v. cap. 2, Membrana plasmática, transporte de membrana y potencial de membrana en reposo). No hay que olvidar que la presión parcial o presión de gases puede ser determinada mediante la medición de la presión barométrica y la concentración fraccional (F) de los gases (la ley de Dalton; v. cap. 18, Ventilación y mecánica de la respiración). A nivel del mar, la P O2 es de 160 mm Hg (760 mm Hg × 0,21). La FO2 no cambia con la altitud, lo cual significa que el porcentaje de O2 en la atmósfera es esencialmente el mismo tanto a 9 000 m como a nivel del mar. Por tanto, la dificultad para respirar en altitudes elevadas se debe tanto a la disminución de la P O2 como a la reducción de la FO2 (fig. 19-1). El oxígeno es captado por la sangre en los pulmones y transportado a los tejidos. La captación del oxígeno consiste en la transferencia del mismo desde los espacios alveolares, a través de la membrana alveolocapilar, hasta la sangre. La captación del gas está determinada por tres factores: las propiedades de difusión a través de la membrana alveolocapilar, el gradiente de presión parcial de oxígeno y el flujo de sangre en el capilar pulmonar. La difusión de los gases se produce por la diferencia de la presión parcial de los gases individuales. Por ejemplo, el oxígeno difunde a través de la membrana alveolocapilar debido a la diferencia en la PO2 entre en el alvéolo y el capilar pulmonar (fig. 19-2). La diferencia de la presión parcial para el oxígeno es conocida como gradiente de difusión del oxígeno. En el pulmón sano, el gradiente de difusión del oxígeno inicial, PO2 alveolar (102 mm Hg) menos el PO2 venoso (40 mm Hg), es 62 mm Hg. El gradiente de difusión inicial a través de la membrana alveolocapilar para el dióxido de carbono (PCO2 venoso [PVCO2] menos el PCO2 alveolar [PACO2]) es de alrededor de 6 mm Hg, mucho menor que el del oxígeno. Cuando se ponen en contacto un gas con un líquido, como el plasma sanguíneo, las moléculas de los gases difunden hacia el líquido y permanecen en un estado disuelto. Los gases disueltos también ejercen una presión parcial. Un gas continuará disolviéndose en el líquido hasta que la presión parcial del gas disuelto iguale la presión parcial por encima del líquido. La ley de Henry expresa que, si hay equilibrio, la cantidad de gas disuelto en un líquido a una temperatura dada es directamente proporcional a la presión parcial y a la solubilidad del gas. La ley de Henry sólo tiene en cuenta el gas que está físicamente disuelto, libre, no los gases combinados químicamente con otras moléculas (p. ej., el oxígeno unido a la hemoglobina). La difusión del gas en los pulmones puede explicarse por la ley de Fick, la cual expresa que el volumen de gas que se difunde por min ( ) a través de una membrana es directamente proporcional al área de la superficie de la membrana (As), al coeficiente de difusión del gas (D) y a la diferencia de la presión parcial (ΔP) del gas, e inversamente proporcional al espesor de la membrana (T) (fig. 19-3).

Figura 19-1. La presión de oxígeno cambia con la altitud. La altura de la columna de mercurio, que está determinada por la presión del aire, disminuye a medida que aumenta la altitud, lo cual es el resultado de una caída de la presión barométrica (PB). Dado que la concentración fraccional de O2 (FIO2) inspirado no cambia con la altitud, la disminución de PO2 con la altitud es causada enteramente por una disminución del PB.

El coeficiente de difusión de un gas es directamente proporcional a su solubilidad y está inversamente relacionado con la raíz cuadrada de su peso molecular (PM).

Por tanto, una molécula pequeña o una que sea muy soluble difundirá a un ritmo elevado; por ejemplo, el coeficiente de difusión del dióxido de carbono en soluciones acuosas es, aproximadamente, 20 veces mayor que el del oxígeno debido a su mayor solubilidad, a pesar de ser una molécula más grande que la del O2. La ley de Fick expresa que la velocidad de difusión del gas está inversamente relacionada con el espesor de la membrana, por lo que la difusión de un gas se reducirá a la mitad si el espesor de la membrana se duplica. La ley de Fick también expresa que la velocidad de difusión es directamente proporcional al área de superficie (As). Si los dos pulmones tienen el mismo gradiente de difusión del oxígeno y el mismo espesor de la membrana, pero uno tiene el doble del área de superficie alveolocapilar, la velocidad de difusión diferirá el doble. Bajo condiciones estables constantes, se transfieren a la circulación pulmonar aproximadamente 250 ml/min de oxígeno ( ), mientras que se eliminan 200 ml/min de dióxido de carbono ( ). La proporción / es la proporción de intercambio respiratorio (R); en este caso es de 0,8.

El flujo de sangre capilar pulmonar es el mayor determinante a la hora de limitar la captación del oxígeno en los pulmones El flujo de sangre capilar pulmonar tiene una influencia significativa en la captación del oxígeno, y su efecto se ilustra en la figura 19-4. El tiempo requerido por los eritrocitos para moverse a través de los capilares se denomina tiempo de tránsito, el cual es de unos 0,75 s. Durante el tiempo de tránsito, la presión del gas en la sangre se equilibra con la del gas en el alvéolo. El tiempo de tránsito puede cambiar drásticamente con el gasto cardíaco. Por ejemplo, cuando el gasto cardíaco aumenta, se incrementa el flujo de sangre hacia los capilares pulmonares, pero el tiempo de tránsito disminuye (p. ej., el tiempo de la sangre en los capilares es menor). La figura 19-4 muestra el efecto del flujo sanguíneo sobre la captación de tres gases. En el primer caso, se respira una cantidad óxido nitroso (gas de la risa), un anestésico dental común. Se escoge el óxido nitroso (N2O) porque difunde a través de la membrana alveolocapilar y se disuelve en la sangre, pero no se combina con la hemoglobina. La presión parcial en la sangre se eleva con rapidez y virtualmente alcanza el equilibrio con la presión parcial de N2O en los alvéolos, cuando la sangre ha pasado una décima parte del tiempo en el capilar. En este punto, el gradiente de difusión para N2O es cero. Cuando el gradiente de presión es cero, no hay más transferencia adicional de N2O. Sólo el incremento del flujo sanguíneo puede aumentar la transferencia de N2O. La cantidad de N2O que puede ser captada se ve totalmente limitada por el flujo sanguíneo, no por la difusión del gas. Por tanto, la transferencia neta o la captación de N2O está limitada por perfusión.

Figura 19-2. Las presiones de dióxido de carbono y de oxígeno varían entre la circulación sistémica y la pulmonar. La presión parcial de oxígeno (PO2) es mayor cuando deja los pulmones, y la del dióxido de carbono (PCO2) es mayor cuando entra en los pulmones.

Figura 19-3. El O2 y el CO2 se mueven a través de la membrana alveolocapilar mediante difusión. Los gases se mueven a través de la interfaz sangre-gas (membrana alveolocapilar) por difusión, siguiendo la ley de Fick. PACO2, presión parcial de dióxido de carbono alveolar; PAO2, presión parcial de oxígeno alveolar.

Cuando se respira una pequeña cantidad de monóxido de carbono (CO), la transferencia muestra un patrón diferente (fig. 19-4). El CO difunde fácilmente a través de la membrana alveolocapilar, pero, a diferencia de N2O, el CO tiene una gran afinidad por la hemoglobina. A medida que los eritrocitos se mueven a través del capilar pulmonar, el CO difunde rápidamente a través de la membrana alveolocapilar hacia la sangre y se une con la hemoglobina. Cuando se respira una pequeña cantidad de CO, la mayor parte está unida químicamente en la sangre, lo que supone una baja presión parcial (Pco). Como consecuencia, el equilibrio de CO a través de la membrana alveolocapilar no se alcanza nunca, y la transferencia de CO en la sangre se ve, por tanto, limitada por difusión, no por el flujo sanguíneo. La figura 19-4 muestra que la curva de equilibrio para el oxígeno se encuentra entre la curva de N2O y CO. El oxígeno se combina con la hemoglobina, pero no tan fácilmente como con el CO, debido a que tiene una baja afinidad de unión. A medida que la sangre se mueve a través de los capilares pulmonares, la subida de PO2 es mucho mayor que la que se da en PCO, debido a la diferencia de afinidad de unión. Bajo condiciones de reposo, la PO2 se equilibra con la PO2 alveolar cuando la sangre ha pasado, aproximadamente, una tercera parte de su tiempo en los capilares. Más allá de este punto, no hay transferencia adicional de oxígeno. En condiciones normales, la transferencia de oxígeno es más parecida a la de N2O y es limitada principalmente por el flujo sanguíneo en los capilares (limitada por perfusión). Por tanto, un incremento del gasto cardíaco incrementa la captación de oxígeno. El gasto cardíaco no sólo aumenta el flujo sanguíneo capilar, sino también la presión hidrostática capilar. Esto último incrementa el área de superficie para la difusión, al aumentar la apertura de más lechos capilares por reclutamiento.

Figura 19-4. El flujo sanguíneo limita la captación de oxígeno. El gas transferido a través de la membrana alveolocapilar se ve afectado por el flujo sanguíneo de los capilares pulmonares. El eje horizontal muestra el tiempo en el capilar. El promedio del tiempo de tránsito que la sangre necesita para pasar a través de los capilares pulmonares es de 0,75 s. El eje vertical indica la presión de gas en la sangre de los capilares pulmonares, y en la parte superior del eje vertical se indica la presión de gas en los alvéolos. La curva individual indica el tiempo que necesita la presión parcial de un gas específico en los capilares pulmonares para igualar la presión parcial de los alvéolos. Se utiliza el óxido nitroso (N2O) para ilustrar la limitación en el flujo sanguíneo de la transferencia de gas; el monóxido de carbono (CO) muestra cómo la transferencia de gas es limitada por difusión. El perfil para el oxígeno es más parecido al de N2O, lo que quiere decir que la transferencia de oxígeno está limitada principalmente por el flujo sanguíneo. La PO2 capilar pulmonar se equilibra con la PO2 alveolar en cerca de 0,25 s (flecha).

El tiempo de tránsito en reposo suele ser de 0,75 s, durante el cual la tensión capilar del oxígeno se equilibra con la presión alveolar del mismo. Normalmente, este proceso sólo tarda una tercera parte del tiempo disponible, dejando un margen amplio de seguridad para asegurarse de que la PO2 de la parte final de los capilares se equilibre con la PO2 alveolar. Ante un ejercicio intenso, el tiempo de tránsito puede reducirse a la tercera parte de 1 s (v. fig. 19-4). Por tanto, con un ejercicio intenso hay tiempo suficiente para oxigenar completamente la sangre. La Po2 de los capilares pulmonares finales iguala la PO2 alveolar y raramente baja ante una actividad física intensa. En situaciones alteradas, en las que se produce un engrosamiento de las membranas alveolocapilares, es posible que la PO2 no alcance a equilibrarse con la PO2 alveolar. En este caso, hay una diferencia medible entre la P O2 alveolar y la de los capilares finales.

CAPACIDAD DE DIFUSIÓN En la práctica, es imposible realizar medidas directas de A S, T y D en los pulmones sanos. Para evitar este problema, la ley de Fick puede ser reescrita como se muestra en la figura 19-5, en la que los tres términos son combinados como capacidad de difusión (DL) pulmonar, y es una medida de la habilidad del pulmón para transferir los gases.

La capacidad de difusión mide la velocidad de transferencia de oxígeno a través de la membrana alveolocapilar La capacidad de difusión proporciona una medida de la velocidad de transferencia del gas en los pulmones por gradiente de presión parcial. Por ejemplo, si se captan 250 ml/min de O2 y la diferencia de PO2 entre el alvéolo y el capilar es de promedio de 14 mm Hg durante un tiempo de tránsito normal, entonces el DL para el oxígeno es de 18 (ml/min)/mm Hg. Dado que la diferencia alveolocapilar inicial para el oxígeno no puede ser medida y sólo puede ser estimada, se emplea el CO para determinar la capacidad de difusión en los pulmones de los pacientes. El CO ofrece una serie de ventajas para medir el DL:

Figura 19-5. La capacidad de difusión del pulmón mide el volumen de O2 captado por min. El área de superficie de la membrana (AS), el coeficiente de difusión gaseoso (D) y el grosor de la membrana alveolar (T) influyen en la difusión del gas en los pulmones. Estas propiedades se combinan en un solo término: la capacidad de difusión del pulmón (DL) que puede ser medida en una persona. La DL es igual al volumen del gas transferido por min ( ) dividido entre el gradiente de presión parcial media del gas. P, presión.

• Su captación se ve limitada por la difusión, no por el flujo sanguíneo. • Esencialmente, no hay CO en la sangre venosa. • La afinidad de CO para la hemoglobina es 210 veces mayor que la del oxígeno, lo cual causa una presión parcial de CO que permanece esencialmente igual a cero en los capilares pulmonares. Para medir la capacidad de difusión en un paciente con CO, la ecuación es

donde es el CO captado en ml/min y el PACO es la presión parcial alveolar de CO. La técnica más común para hacer esta medida se conoce como prueba de respiración única. El paciente inhala una sola respiración de una mezcla diluida de CO y sostiene su respiración por lo menos 10 s. El puede ser calculado al determinar el porcentaje de CO en el gas alveolar al principio y al final de los 10 s y midiendo el volumen pulmonar. La prueba de respiración única es fiable. Los valores normales en reposo para el Dlco dependen de la edad, el sexo y la estatura del cuerpo. Los intervalos de Dlco oscilan de 20 (ml/min)/min a 30 (ml/min)/mm Hg y disminuyen con la presencia de edema pulmonar o con la pérdida de la membrana alveolar (p. ej., enfisema).

El hematócrito sanguíneo y el volumen de sangre capilar pulmonar afectan la capacidad de difusión de oxígeno en los pulmones La capacidad de difusión no sólo depende de las propiedades de difusión de los pulmones; también se ve afectada por el hematócrito sanguíneo y por el volumen de sangre capilar pulmonar. Ambos, el hematócrito y el volumen de sangre capilar pulmonar afectan al DL en la misma dirección (p. ej., una disminución, ya sea en el hematócrito o en el volumen de la sangre capilar, disminuirá la capacidad de difusión en los pulmones, por lo demás normales). Por ejemplo, si dos personas tienen las mismas propiedades de difusión pulmonar, pero una se encuentra anémica (concentración baja de

hematócritos), ésta tendrá una disminución en la capacidad de difusión. Un gasto cardíaco demasiado bajo reduce el volumen de sangre capilar pulmonar, lo que disminuye el área de superficie alveolocapilar. Esto ocasionará, a su vez, una disminución de la capacidad de difusión en los pulmones, por lo demás, normales.

TRANSPORTE DE GASES POR LA SANGRE El transporte de O2 y de CO2 a través la sangre es a menudo conocido como transporte de gas; es un paso importante en todo el proceso de intercambio gaseoso y es una de las funciones más importantes de la circulación sistémica.

La mayor parte del oxígeno es transportado por la hemoglobina El oxígeno es transportado hacia los tejidos de dos formas: combinado con la hemoglobina (Hb) en los eritrocitos o disuelto físicamente en la sangre. Aproximadamente el 98% del oxígeno es transportado por la hemoglobina, y el 2% restante es transportado de forma disuelta físicamente. La cantidad de oxígeno disuelto físicamente en la sangre puede ser calculado mediante la siguiente ecuación:

Si la presión arterial del oxígeno (PaO2) es 100 mm Hg, entonces el O2 disuelto es 0,3 ml/dl. Las moléculas de hemoglobina constan de cuatro lugares hemo de unión a oxígeno y una cadena de proteína globular. Cuando la hemoglobina se une al oxígeno, se denomina oxihemoglobina (HbO2). La hemoglobina que no está unida al O2 se denomina desoxihemoglobina (dHb). Cada gramo de hemoglobina puede unirse con 1,34 ml de oxígeno. Éste se une rápida y reversiblemente a la hemoglobina: O2 + Hb ↔ HbO2. La cantidad de oxihemoglobina está determinada en función de la presión parcial de oxígeno en la sangre. En los capilares pulmonares, en donde la PO2 es alta, la reacción es desviada hacia la derecha para formar oxihemoglobina. En los tejidos capilares, en los que la Po2 es baja, la reacción se desvía hacia la izquierda; el oxígeno se desprende de la hemoglobina y está disponible para las células. La cantidad máxima de oxígeno que puede ser transportado por la hemoglobina se conoce como capacidad de carga de oxígeno (es de unos 20 ml O2/dl de sangre en una persona adulta joven y sana). Este valor se calcula asumiendo una concentración normal de hemoglobina de 15 g Hb/dl de la sangre (1,34 ml O2/g Hb × 15 g Hb/dl de sangre = 20,1 ml O2/dl de sangre). E l contenido del oxígeno es la cantidad de oxígeno que se une realmente con la hemoglobina (mientras que la capacidad es la cantidad sólo potencial). El porcentaje de saturación de la hemoglobina con el oxígeno (SO2) es calculado a partir de la proporción del contenido de oxihemoglobina sobre la capacidad:

Por tanto, la saturación de oxígeno es la proporción de la cantidad de oxígeno que en realidad se une a la cantidad que potencialmente puede unirse. Por ejemplo, si el contenido de oxígeno es de 16 ml O2/dl de sangre y la capacidad de oxígeno es de 20 ml O2/dl de sangre, entonces la sangre puede considerarse un 80% saturada. La saturación de la hemoglobina con oxígeno en la sangre arterial (Sao2) suele ser de alrededor del 98%.

La curva de equilibrio de la oxihemoglobina muestra cómo la Po2 del plasma afecta a la carga y descarga de oxígeno desde la hemoglobina La Po2 sanguínea, la saturación de O2 y el contenido de oxígeno son tres indicadores relacionados con el transporte del oxígeno. La relación entre Po2, saturación de oxígeno y contenido de oxígeno se muestra por la curva de equilibriooxihemoglobina, una curva en forma de S sobre un intervalo de presiones arteriales de oxígeno que van desde 0 mm Hg a 100 mm Hg (fig. 19-6). La forma de la curva se debe a que la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno se incrementa progresivamente a medida que aumenta la Po2 sanguínea. La forma de la curva de equilibrio de la oxihemoglobina refleja una cantidad importante de ventajas fisiológicas. La fase de meseta de la curva es la fase de carga, en la que el oxígeno es cargado sobre la hemoglobina para formar oxihemoglobina en los capilares pulmonares. Esta fase ilustra cómo la saturación y el contenido de oxígeno se mantienen relativamente constantes a pesar de amplias fluctuaciones en la Po2 alveolar. Por ejemplo, si la Pao 2 se eleva de 100 mm Hg a 120 mm Hg, la hemoglobina quedará sólo un poco más saturada (97-98%). Por esta razón, el contenido de oxígeno no puede elevarse apreciablemente por hiperventilación. La parte pronunciada de la curva es la fase de descarga, y permite que grandes cantidades de oxígeno sean liberadas o descargadas desde la hemoglobina hacia el tejido, en el que predomina una baja Po2 capilar. La forma en S de la curva de equilibrio de la oxihemoglobina permite al oxígeno saturar la hemoglobina bajo altas presiones parciales en los pulmones y dar una gran cantidad de oxígeno con pequeños cambios en la Po2 en los tejidos.

Figura 19-6. La curva de equilibrio-oxihemoglobina no es lineal. La saturación de oxígeno (eje izquierdo vertical) o contenido del mismo (eje derecho vertical) se representa junto a la presión parcial de oxígeno (eje horizontal) para generar la curva de equilibriooxihemoglobina. La curva tiene forma de S y puede ser dividida en una región en meseta y una región pronunciada. La línea discontinua indica la cantidad de oxígeno disuelto en el plasma. a, arterial; Hb, hemoglobina; P50, presión parcial de O2 requerida para saturar el 50% de la hemoglobina con el oxígeno; So2, saturación de oxígeno; v, venoso.

Un cambio en la afinidad de unión de la hemoglobina con el O2 desplaza la curva de equilibrio de la oxihemoglobina hacia la derecha o la izquierda respecto a lo normal (fig. 19-7). La P50 (Po2 en la que el 50% de la hemoglobina está saturada) proporciona una vía funcional para evaluar la afinidad de unión de la hemoglobina con el oxígeno. La P50 normal para la sangre arterial es de 26 mm Hg a 28 mm Hg. Un alza de la P50 significa una disminución de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y provoca un desplazamiento hacia la derecha de la curva de equilibrio de la oxihemoglobina, mientras que una P50 baja significa lo contrario, y desvía la curva hacia la izquierda. Una desviación de la P50 en cualquiera de las direcciones tiene el mayor efecto en la fase pronunciada de la curva, y sólo un pequeño efecto en la carga de oxígeno en un pulmón normal, debido a que la carga se produce en la fase de meseta.

Cambios en el pH de la sangre, en la temperatura corporal y en la Pco2 arterial alteran drásticamente la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno Son varios los factores que afectan a la afinidad de unión de la hemoglobina con el O2; entre estos factores se incluyen la temperatura de la sangre, la presión arterial del dióxido de carbono y el pH arterial. Tanto un incremento de la Pco 2 como una caída del pH, así como un aumento de la temperatura, desplazan la curva hacia la derecha (fig. 19-7). El efecto del dióxido de carbono y de los iones hidrógeno en la afinidad de la hemoglobina con el oxígeno se conoce como efecto Bohr. Un cambio en la curva de equilibrio de la oxihemoglobina hacia la derecha es una ventaja fisiológica en los tejidos debido a que la afinidad es menor (incremento del P50). Un desplazamiento hacia la derecha mejora la descarga de oxígeno para una Po2 dada en los tejidos, y un desplazamiento hacia la izquierda incrementa la afinidad de la hemoglobina con el oxígeno, disminuyendo así la habilidad para liberar oxígeno hacia los tejidos.

Figura 19-7. El oxígeno tiene una fuerte afinidad de unión con la hemoglobina (Hb). A) La P50 es la medida de la afinidad de la Hb para unirse con el oxígeno. B) Un incremento de la temperatura, [H+] o la Pco2 arterial causan una desviación hacia la derecha en la curva de equilibrio-oxihemoglobina. Un incremento del P50 indica una baja afinidad de la unión con el oxígeno, la cual favorece la descarga de O2 desde la Hb a los tejidos. Un aumento de los niveles de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) en los eritrocitos también desviará la curva hacia la derecha. Un incremento del DPG se da en condiciones hipoxémicas. P50, presión parcial de O2 requerida para saturar el 50% de la hemoglobina del oxígeno.

Una forma simple de recordar la importancia funcional de estos cambios es que un músculo ejercitado está caliente y acídico, y produce grandes cantidades de dióxido de carbono (Pco2 alta), lo que favorece la descarga de más oxígeno a los músculos metabólicamente activos. Los eritrocitos contienen 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), un compuesto de fosfato orgánico que también afecta a la afinidad de la hemoglobina para el oxígeno. En los eritrocitos, los niveles de 2,3-DPG son mucho más altos que en otras células debido a que carecen de mitocondrias. Un incremento del 2,3-DPG facilita la descarga de oxígeno desde los eritrocitos a los tejidos (desplaza la curva hacia la derecha). El ejercicio y la hipoxia provoca un incremento del 2,3-DPG en los eritrocitos (p. ej., altitud elevada, enfermedad pulmonar crónica). Es importante recordar que el contenido del oxígeno, más que la Po2 o la Sao2, es lo que nos mantiene vivos y sirve como un mejor evaluador de la oxigenación. Por ejemplo, una persona puede tener una Po2 y una Sao2 arterial normales, pero un contenido de oxígeno reducido. Esta saturación se detecta en pacientes con anemia (disminución del número de eritrocitos circulantes). Un paciente con anemia, con la mitad de la concentración de hemoglobina normal (7,5 g/dl en lugar de 15 g/dl), tendrá una Po2 y una Sao2 arteriales normales, pero el contenido de oxígeno se verá reducido a la mitad. Un paciente con anemia presenta un Sao2 normal porque ese contenido y capacidad se ven proporcionalmente reducidos. La curva de equilibrio de la oxihemoglobina no suele mostrar los cambios, pero la curva se mueve hacia abajo para reflejar la reducción en el contenido de oxígeno porque el eje vertical es la saturación. Si éste se cambia a contenido de oxígeno (ml O2/dl de sangre), los cambios en el contenido pueden visualizarse (fig. 19-8). La forma de la curva de equilibrio de la oxihemoglobina no cambia, pero la curva desciende para reflejar la reducción del contenido en oxígeno. Una buena analogía para comparar un paciente anémico con otro paciente sano es comparar una rueda de bicicleta con una rueda de tractor: ambas pueden tener la misma presión de aire, pero la cantidad de aire que cada rueda mantiene es diferente.

Figura 19-8. El hematócrito y la intoxicación con CO2 modifican la curva de equilibrio-oxihemoglobina. La anemia grave puede reducir el contenido el O2 en la sangre hasta un 40% de lo normal. El contenido de O2 en la sangre de una persona expuesta a CO es mostrada para su comparación. Cuando la sangre está un 60% saturada de monóxido de carbono (Hbco), el contenido de O2 se reduce a 8 ml/dl de sangre. Nótese la desviación hacia la izquierda de la curva de equilibrio-oxihemoglobina cuando el CO se une con la hemoglobina.

La afinidad de unión del monóxido de carbono con la hemoglobina es mucho más fuerte que con la del oxígeno El CO interfiere en el transporte de oxígeno compitiendo por los mismos puntos de unión en la hemoglobina. El CO se une con la hemoglobina para formar carboxihemoglobina (Hbco). Esta reacción (Hb + CO ↔ Hbco) es reversible y es función de la Pco. Esto significa que las concentraciones muy altas de CO desvían la reacción hacia la derecha y forman más Hbco. Respirar aire fresco desvía la reacción hacia la izquierda, lo cual hace que el CO pueda ser liberado desde la hemoglobina. La característica más destacada del CO es la afinidad en la unión, 210 veces más alta que la del oxígeno. Como consecuencia, el CO se unirá con la misma cantidad de hemoglobina que de oxígeno, pero a una presión parcial 210 veces más baja que la del oxígeno. Por ejemplo, respirar aire normal (21% de O2) contaminado con el 0,1% de CO podría causar que la mitad de la hemoglobina se sature con CO y la otra mitad con O2. Con una alta afinidad de la hemoglobina por el CO, respirar pequeñas cantidades de CO puede provocar la formación de grandes cantidades de Hbco. La Po2 arterial en el plasma aún estará normal debido a que el gradiente de difusión de oxígeno no ha cambiado. Sin embargo, el contenido de oxígeno se habrá reducido bastante debido a que el oxígeno no puede unirse con la hemoglobina. Esto se ilustra en la figura 19-8, que muestra el efecto del CO en la curva de equilibrio de la oxihemoglobina cuando el 60% de la sangre se encuentra saturada con CO (carboxihemoglobina); el contenido de oxígeno estará reducido a menos de 10 ml/dl. La presencia de CO también desvía la curva hacia la izquierda, haciendo más difícil la descarga o liberación de oxígeno a los tejidos. El CO es peligroso por varias razones: • Tiene una gran afinidad de unión con la hemoglobina. • Es incoloro, inodoro y no es un gas irritante, y es virtualmente indetectable. • La Pao2 es normal, y no hay un mecanismo retroalimentador que indique que el contenido de oxígeno sea bajo. • No hay signos físicos de hipoxemia (p. ej., cianosis o un color azulado alrededor de los labios o los dedos), debido a que cuando el CO se une con la hemoglobina la sangre es de un rojo cereza brillante. Por tanto, una persona puede ser expuesta a CO y reducir el contenido de oxígeno hasta niveles mortales, porque causará anoxia de los tejidos, sin que la persona sea consciente del peligro. El cerebro es uno de los primeros órganos afectados por la disminución de oxígeno. Esto puede provocar que el CO altere el tiempo de reacción y cause visión borrosa y, si es lo suficientemente grave, puede provocar pérdida del concomimiento. El mejor tratamiento para la intoxicación con CO es respirar oxígeno al 100%. Debido a que el O2 y el CO compiten por el mismo punto de unión en la molécula de la hemoglobina, respirar una elevada concentración de oxígeno acabará con el CO y favorecerá la formación de oxihemoglobina. Añadir un 5% de dióxido de carbono al gas inspirado estimula la ventilación, lo cual reduce el CO y mejora la liberación de CO en la hemoglobina. La carga y descarga de CO en la hemoglobina son funciones de la Pco. El oxígeno no siempre es beneficioso (el metabolismo de oxígeno puede producir productos dañinos a los tejidos).

Figura 19-9. El bicarbonato es el mayor transportador de dióxido de carbono. El CO2 puede ser transportado en la sangre de tres formas: disuelto físicamente, como HCO3– y como carbaminohemoglobina en los eritrocitos (v. detalles del texto). La captación de CO2 favorece la liberación de O2. Una gran parte del CO2 es transportada en forma de bicarbonato. CA, anhidrasa carbónica; Hb, hemoglobina.

La mayor parte del dióxido de carbono es transportado en forma de bicarbonato L a figura 19-9 muestra el proceso que participa en el transporte de dióxido de carbono, que es transportado por la sangre de tres formas: • Disuelto físicamente en el plasma (10%). • Como iones de bicarbonato en el plasma y en los eritrocitos (60%). • Como carbaminoproteínas (30%). El aumento de la Pco2 en los fluidos intersticiales dirige el CO2 desde los tejidos hacia la sangre, pero sólo una pequeña cantidad está disuelta en el plasma. La mayor parte de éste difunde hacia el interior de los eritrocitos, donde forma ácido carbónico (H2CO3) o carbaminohemoglobina. En los eritrocitos, el ácido carbónico se forma a partir de la siguiente reacción:

La hidratación del CO2 se llevaría a cabo muy lentamente en los eritrocitos si no fuera acelerada unas 1 000 veces por la enzima anhidrasa carbónica (CA). Esta enzima también se encuentra en las células tubulares renales, la mucosa gastrointestinal, los músculos y otros tejidos, pero ésta actividad es mayor en los eritrocitos. El ácido carbónico se disocia fácilmente en los eritrocitos para formar bicarbonato (HCO3–) y H+. El HCO3– sale de los eritrocitos y el cloruro difunde desde el plasma hacia el interior de la célula para mantener una neutralidad eléctrica (fig. 19-9). El movimiento de cloruro se conoce como cambio de cloruro, y es facilitado por un intercambiador de bicarbonatocloruro (intercambiador de anión) en la membrana de los eritrocitos. El H+ no pude moverse fácilmente hacia fuera debido a una baja permeabilidad de la membrana al H+. La mayoría del H+ es amortiguado por la hemoglobina: H+ + HbO2– ↔ HHb + O2. A medida que el H + se une a la hemoglobina, disminuye la unión de oxígeno y desvía la curva de equilibrio de la oxihemoglobina hacia la derecha. Esto promueve la descarga de oxígeno desde la hemoglobina en los tejidos y favorece la carga de dióxido de carbono. En los capilares pulmonares, la oxigenación de la hemoglobina favorece la descarga de dióxido de carbono. La carbaminohemoglobina se forma en los eritrocitos por la reacción de dióxido de carbono con grupos aminos libres (NH2) en la molécula de hemoglobina:

La hemoglobina desoxigenada puede unir mucho más CO2 de esta forma que la hemoglobina oxigenada. A pesar de que las reacciones relacionadas con el transporte de CO2 más importantes se producen en los eritrocitos, la mayoría de CO2 es, en realidad, transportado en el plasma en forma de bicarbonato. La curva de equilibrio de dióxido de carbono puede ser construida de forma parecida a la del oxígeno (fig. 19-10). En el intervalo de CO2 arterial normal, la curva de equilibrio de dióxido de carbono es cercana a una línea recta en función de la Pco2. Nótese que una Po2 más alta podrá desviar la curva hacia abajo y hacia la derecha. Esto se conoce como efecto Haldane, y su ventaja es que permite a la sangre cargar más CO2 en los tejidos y liberar más CO2 en los

pulmones. Las curvas de equilibrio de dióxido de carbono y de oxígeno (fig. 19-11) presentan diferencias importantes. En primer lugar, 1 l de sangre puede cargar mucho más dióxido de carbono que de oxígeno. En segundo lugar, la curva de equilibrio de CO2 es empinada y más lineal y, debido a su forma, desde la sangre pueden cargarse y descargarse grandes cantidades de CO2 con un pequeño cambio en la Pco2. Esto es importante no sólo en el intercambio y transporte de gases, sino también en la regulación del equilibrio acidobásico.

CAUSAS RESPIRATORIAS DE LA HIPOXEMIA En condiciones normales, la hemoglobina se encuentra saturada al 100% con el oxígeno cuando la sangre abandona los capilares pulmonares, y la Po2 en la parte terminal de los capilares iguala la Po2 alveolar. Sin embargo, la sangre que emerge de los pulmones (a través de las venas pulmonares) y regresa al lado izquierdo del corazón presenta una Po2 más baja que la sangre pulmonar en la parte terminal de los capilares. Como resultado, la sangre arterial sistémica tiene una presión de oxígeno promedio (Pao2) de alrededor de 95 mm Hg, y está sólo saturada al 98%.

El gradiente de oxígeno alveoloarterial se origina debido a que la circulación bronquial se mezcla con la sangre oxigenada La diferencia entre la tensión de oxígeno alveolar (PAO2) y la tensión de oxígeno arterial (PAO2) es el gradiente de oxígeno alveoloarterial, o gradiente de O2 A-a (fig. 19-12). Como la Po2 alveolar suele ser de entre 100 mm Hg y 102 mm Hg y la Po2 arterial de entre 85 mm Hg y 95 mm Hg, un gradiente de O2 A-a normal está entre 5 mm Hg y 15 mm Hg. El gradiente de O2A-a se obtiene mediante la medición del gas en la sangre y la ecuación de gas alveolar para determinar la PAO2. No hay que olvidar del capítulo 18 que la ecuación simplificada es PAO2 = FIO2 × (PB – 47) – 1,2 × Paco2.

Figura 19-10. Un incremento en la presión del O2 desvía la curva de equilibrio del dióxido de carbono. La curva de equilibrio de dióxido de carbono es relativamente lineal. Un incremento en la presión de la Po2 causa un desviación hacia la derecha y hacia abajo de la curva. El efecto de la Po2 en la curva de equilibrio de CO2 se conoce como efecto Haldane. Una línea discontinua indica la cantidad disuelta en plasma. a, contenido de CO2 en la sangre arterial; v, contenido de CO2 mezclado en la sangre venosa.

Figura 19-11. La sangre tiene una mayor capacidad de carga para el CO2 que para el O2. Una comparación de las curvas de oxihemoglobina y la de equilibrio de CO2 revela que la capacidad de carga de CO2 es mucho mayor que la de O2. Un incremento en la pendiente y la linealidad de la curva de

equilibrio de CO2 permite a los pulmones eliminar grandes cantidades de CO2 de la sangre con pequeños cambios en la presión de CO2. a, contenido de CO2 en la sangre arterial; v, contenido de CO2 mezclado en la sangre venosa.

Enfoque clínico / 19-1 Lesión pulmonar inducida por radicales libres La denominada «paradoja de oxígeno» ha sido un concepto tradicionalmente reconocido en biología, pero su comprensión es algo muy reciente: el oxígeno es esencial para la vida, pero mucho oxígeno puede ser peligroso, tanto para las células como para el organismo. La síntesis del trifosfato de adenosina (ATP) involucra reacciones en las cuales el oxígeno molecular se reduce para formar agua. Esta reducción se acompaña por una adición de cuatro electrones por parte del sistema de transporte de electrones mitocondriales. Alrededor del 98% de oxígeno consumido es reducido a agua en la mitocondria. Sin embargo, diversas «fugas» en el sistema de transporte de electrones mitocondriales permiten al oxígeno recibir menos de cuatro electrones, formando los radicales libres. Un radical libre es cualquier átomo, molécula o grupo de moléculas con un electrón no emparejado en su órbita más externa. Los radicales libres incluyen el ión superóxido ( ) y el radical hidroxilo (OH). El electrón no emparejado en el radical libre está indicado por un punto. El radical OH es el más reactivo y dañino para las células. El peróxido de hidrógeno (H2O2), aunque no es un radical libre, también es reactivo con los tejidos y puede generar radical hidroxilo (· OH). Estas tres sustancias en conjunto son conocidas como especies reactivas de oxígeno (ERO). Además de los radicales libres producidos por las fugas en el sistema de transporte mitocondrial, los ERO también pueden formarse por el citocromo P450, en la producción de fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido y en metabolitos del ácido araquidónico. En presencia de óxido nítrico, un ión superóxido formará peroxinitrito, otro radical libre que también es extremadamente tóxico para las células. En condiciones normales, los ERO son neutralizados por las enzimas protectoras superóxido dismutasa, catalasa y peroxidasas, y no se produce ningún daño. Sin embargo, cuando se produce un aumento de los ERO, éstos superan el sistema de protección enzimático y producen daño a las células por oxidación de los lípidos de la membrana, proteínas celulares y ADN. El principal órgano susceptible de ser lesionado por los radicales libres es el pulmón y, en concreto, los vasos pulmonares. Las lesiones en los capilares pulmonares debidas a los radicales libres provocan que dichos capilares presenten fugas y se produzca un edema pulmonar. Además de la producción intracelular, también ciertas inflamaciones y episodios de exposición a oxidantes (p. ej., oxigenoterapia o respiración de ozono y dióxido de nitrógeno de aire contaminado) pueden inducir la producción de ERO. Durante la respuesta inflamatoria, los neutrófilos son secuestrados y activados, y se someten a una explosión respiratoria (lo cual produce radicales libres) y a la liberación de enzimas catalíticas. Esta liberación de radicales libres y enzimas catalíticas pretende matar las bacterias, pero las células endoteliales pueden dañarse en el proceso. El paraquat, un herbicida agrícola, es otra fuente de lesión inducida por radicales libres en los pulmones. Los fumigadores de los cultivos y los trabajadores están particularmente en riesgo debido a la exposición de paraquat a través de los pulmones y la piel. El tabaco y la marihuana que son fumigados con paraquat y, posteriormente, fumados, también pueden producir daño pulmonar a partir de los ERO. La isquemia-reperfusión es otra causa de lesión producida por los radicales libres en órganos. En los pulmones, la isquemia-reperfusión la provocan coágulos de sangre en la circulación pulmonar. Los tejidos posteriores al coágulo (o émbolo) se vuelven isquémicos, hay una disminución del ATP celular y se acumulan las hipoxantinas. Cuando el coágulo se disuelve, el flujo sanguíneo se restablece. Durante la fase de reperfusión, la hipoxantina, en presencia del oxígeno, es convertida en xantina y, después, en urato. Estas reacciones, catalizadas por la enzima xantina oxidasa en el endotelio pulmonar, implican la producción de iones superóxidos. Los neutrófilos también quedan secuestrados y se activan en esos vasos durante la fase de reperfusión. Por tanto, la vasculatura pulmonar y el parénquima pulmonar circundante se dañan por un doble «ataque» de los radicales libres (los producidos por la oxidación de hipoxantina y los producidos por la activación de los neutrófilos).

Partículas de oro microscópicas y nanoesferas (mostradas aquí en solución) pueden adecuarse para absorber diferentes longitudes de onda de la luz (característica que ha resultado ser útil para el tratamiento del cáncer).

El gradiente de O2 A-a en una persona normal es debido a que una fracción de la sangre venosa se mezcla con la sangre oxigenada (la mezcla de sangre no oxigenada y oxigenada se conoce como mezcla venosa). Dos causas

fisiológicas de la mezcla venosa son el resultado de pequeñas derivaciones anatómicas (p. ej., circulación bronquial) y variaciones regionales en la relación ventilación/perfusión ( / ). La relación ( / ) es, simplemente, la relación de la ventilación alveolar por minuto y el flujo de sangre pulmonar por minuto en cualquier unidad de los pulmones. Una adecuada oxigenación de la sangre en la circulación pulmonar que sale de cualquier región de los pulmones (región alveolar y su suministro de sangre) ocurre cuando la ventilación y la perfusión son cuantitativamente emparejadas en esa región. La oxigenación de la sangre que deja una región en los pulmones disminuye en cualquier momento que haya muy poca ventilación por min para la cantidad de sangre que perfunde esa región por min. (Una evaluación más extensa de los cambios en la relación / ya se ha mencionado en el capítulo 20, Circulación pulmonar y ventilación/perfusión.) Aproximadamente, la mitad del gradiente de O 2 A-a es producido por la circulación bronquial, y la otra mitad por las variaciones regionales de la relación / . En algunos trastornos fisiopatológicos, el gradiente puede incrementarse demasiado. Un valor > 15 mm Hg es considerado anómalo y por lo general conduce a bajos niveles de oxígeno en la sangre o hipoxemia. El intervalo normal de los gases en sangre se muestra en la tabla 19-1. Los valores para la Pao2 por debajo de 85 mm Hg indican hipoxemia. Una Paco2 < 35 mm Hg se conoce como hipocapnia, y una Paco2 > 48 mm Hg se conoce como hipercapnia. Un valor de pH en la sangre arterial de < 7,35 o > 7,45 se conoce como acidemia y alcalemia, respectivamente.

Figura 19-12. Un gradiente de oxígeno es estable entre los alvéolos y la sangre arterial. El gráfico muestra las presiones de O2 y CO2 en la sangre, en la arteria pulmonar, capilares pulmonares y la sangre arterial sistémica. La Po 2 que sale de los capilares pulmonares se ha equilibrado con la Po2 alveolar. Sin embargo, la Po2 arterial sistémica es más baja que la Po2 alveolar. La mezcla venosa resulta en el gradiente de O2 alveoloarterial (A-a O2). PACO2, presión parcial de dióxido de carbono alveolar; PACO2, presión parcial del dióxido de carbono arterial; PAO2, presión parcial del oxígeno, alveolar; Pao2, presión parcial de oxígeno, arterial; PVCO2, presión parcial de dióxido de carbono, venoso; PVO2, presión parcial de oxígeno, venoso.

La disfunción respiratoria es la mayor causa de hipoxemia Las causas de la hipoxemia se clasifican como respiratorias y no respiratorias (tabla 19-2). La disfunción respiratoria es una de las causas más comunes de la hipoxemia en adultos. Las causas no respiratorias incluyen anemia, envenenamiento de CO y una disminución en la tensión de oxígeno inspirado (como ocurre en las altitudes elevadas). Las causas respiratorias de la hipoxemia están ordenadas por orden de frecuencia en la tabla 19-2. La hipoventilación regional es una de las causas más comunes de la hipoxemia (alrededor del 90% de los casos) y refleja un desequilibrio en la proporción / local. La combinación del flujo aéreo y el flujo sanguíneo se examina mejor al considerar la relación ventilación/perfusión, la cual compara la ventilación alveolar con el flujo sanguíneo en las regiones pulmonares. Como las personas sanas en estado de reposo tienen una ventilación alveolar ( ) de 4 l/min y un gasto cardíaco ( ) de 5 l/min, la proporción ideal alveolar de la ventilación/perfusión ( / ) debería ser de 0,8 (no hay unidades; es una proporción). Cuando se produce una obstrucción parcial de las vías respiratorias, la fracción de la sangre que pasa a través del lecho capilar de las vías respiratorias obstruidas no queda completamente oxigenada, lo que resulta en un incremento de la mezcla venosa. Sólo una pequeña cantidad de la mezcla venosa es requerida para bajar la Po2 arterial sistémica como una consecuencia natural de la curva de equilibrio de la oxihemoglobina. Esto puede verse en la figura 19-13, que muestra el contenido de oxígeno de tres grupos de alvéolos con baja, normal y alta relación de / . El contenido de oxígeno en la sangre que dejan estos alvéolos es 16,0, 19,5, y 20,0 ml/dl de la sangre, respectivamente. Como muestra la figura 19-13, una baja proporción ( / ) es mucho más seria debido a que tiene el mayor efecto, pues baja tanto la Po2 como el contenido de O2 como consecuencia de la forma no lineal de la curva de equilibrio de la oxihemoglobina. Los pacientes que tienen una proporción ( / ) anormalmente baja poseen un alto gradiente de O2 A-a, una baja Po2 y bajo contenido de O2, pero suelen tener una Paco2 normal o parcialmente elevada. La Paco2 no cambia mucho debido a que la curva de equilibrio de CO2 es prácticamente lineal, lo cual permite que el exceso de CO2 sea eliminado de la sangre por los pulmones.

Otra causa para una relación baja ( / ) regional es un gran coágulo sanguíneo que obstruye la arteria principal de los pulmones. Cuando se obstruye la arteria principal de los pulmones, una gran porción del gasto cardíaco se redirige a otra parte de los pulmones, resultando en una sobreperfusión con respecto a la ventilación alveolar. Esto causa una baja ( / ) y lleva a un incremento de la mezcla venosa. La siguiente causa más común de la hipoxemia es una derivación, ya sea anatómica de derecha a izquierda o intrapulmonar absoluta. La última ocurre cuando las vías respiratorias están totalmente obstruidas por un objeto extraño (como un cacahuete) o por un tumor pulmonar. Los pacientes con hipoxemia que resulta de una derivación también tienen un alto gradiente de O2 A-a, baja Po 2, bajo contenido de O2 y una normal o ligeramente elevada Paco2. Una prueba usada a menudo para distinguir entre una relación ( / ) anormalmente baja y una derivación es hacer que el paciente respire O2 al 100% durante 15 min. Si la Pao2 es > 150 mm Hg, la causa es una baja relación ( / ). Si la Pao2 del paciente es < 150 mm Hg, la causa de la hipoxemia es una derivación. El principio para usar O2 al 100% se ilustra en la figura 19-14. El paciente con una hipoventilación regional que respira O2 al 100% compensa la baja relación ( / ) y, debido a que toda la sangre que deja en los capilares pulmonares se encuentra ahora completamente saturada, se elimina la mezcla venosa. Sin embargo, la Po2 arterial baja no logra corregirse respirando O2 al 100% en un paciente con derivación debido a una enriquecida mezcla de oxígeno que nunca llega a estar en contacto con la sangre derivada.

Enfoque clínico / 19-2 Anemia La anemia consiste en una reducción excesiva de la concentración de hematócrito o hemoglobina y es, hasta ahora, el trastorno más común que afecta a los eritrocitos. Las diferentes causas de la anemia pueden ser agrupadas en tres categorías: disminución del eritropoyesis de la médula ósea, pérdida sanguínea e incremento de la tasa de destrucción de los eritrocitos (anemia hemolítica). La disminución de la producción de eritrocitos por parte de la médula ósea está provocada por diversos mecanismos, incluyendo anemia aplásica, neoplasias malignas, enfermedad renal crónica, síntesis defectuosa del ADN, síntesis defectuosa de hemoglobina y hepatopatía crónica. El origen de la anemia aplásica se debe a la destrucción de los citoblastos (células madre) en la medula ósea, lo cual provoca una disminución de la producción de leucocitos, plaquetas y eritrocitos. Las neoplasias malignas (p. ej., leucemia) causan una sobreproducción de eritrocitos inmaduros. Los pacientes con enfermedad renal crónica presentan una disminución de la producción de eritropoyetina, con una reducción concurrente de la producción de eritrocitos.

Los pacientes con síntesis defectuosa de ADN presentan la denominada anemia megaloblástica, afección en la que se produce una maduración anómala de los eritrocitos en la medula ósea; puede deberse a una carencia de vitamina B12 o de ácido fólico. Estos cofactores son esenciales para la síntesis del ADN. La vitamina B 12 está presente, en elevadas concentraciones, en el hígado y, en cierto grado, en algunas carnes, pero está ausente en las plantas. La carencia de vitamina B12 es rara, excepto en los vegetarianos estrictos. El ácido fólico se encuentra muy distribuido en vegetales; la carencia de ácido fólico ocurre normalmente ante una malnutrición frecuente. La anemia perniciosa es una forma de anemia megaloblástica producida por la carencia de vitamina B12. Más común en mayores de 60 años, no es el resultado de una carencia nutricional, sino de una disminución de la absorción de la vitamina B12 en el intestino delgado. La anemia perniciosa está asociada a una enfermedad autoinmunitaria en la que se produce una destrucción inmunitaria de la mucosa intestinal, particularmente la gástrica. La anemia ferropénica es la causa más común de anemia en todo el mundo. Si bien ocurre tanto en los países desarrollados como en los que están en desarrollo, las causas son diferentes. En los países desarrollados la causa suele ser un embarazo o la pérdida crónica sanguínea que resulta de las úlceras gastrointestinales o una neoplasia. En los países en desarrollo, la principal causa de anemia ferropénica son las infecciones por anquilostoma. Otra causa de anemia es la pérdida sanguínea aguda o crónica. Con la hemorragia, se pierden los eritrocitos y la hipovolemia hace que los riñones retengan agua y electrólitos a manera de compensación. La retención de agua y electrólitos restaura el volumen sanguíneo, pero la dilución concurrente de la sangre causa una mayor disminución en el recuento de eritrocitos, la concentración de hemoglobina y el hematócrito. El sangrado crónico es compensado por una hiperplasia eritroide, que finalmente reduce las reservas de hierro. Por tanto, la pérdida crónica de sangre provoca una anemia ferropénica. La última categoría, el incremento de la tasa de destrucción de los eritrocitos, incluye el factor Rh y la anemia drepanocítica. Los antígenos del grupo sanguíneo Rhesus (Rh) están involucrados en el mantenimiento de la estructura de los eritrocitos. Los pacientes que no tienen antígenos Rh (Rh nula) presentan alteraciones graves de los eritrocitos. L a alveoloanemia drepanocítica está asociada a un gen anómalo de la hemoglobina S (HbS) y es común en África, la India y entre los afroamericanos, pero es raro en las poblaciones caucásica y asiática. Los pacientes con anemia drepanocítica, que ocurre en el 9% de los afroamericanos, presentan un gen anómalo. La mutación del mismo ocurre en un solo punto, en la molécula de la hemoglobina, y provoca que el ácido glutámico normal de la posición 6 de la cadena β sea remplazado por una valina, lo cual resulta en la HbS. La sustitución del aminoácido se produce en la superficie, y provoca una tendencia a la cristalización, con anoxia, por parte la molécula de hemoglobina. Sin embargo, las personas heterocigotas no tienen síntomas, y el transporte de oxígeno por la hemoglobina fetal (HbF) y la hemoglobina de adultos (HbA) son normales. La anemia drepanocítica (p. ej., en las personas heterocigotas) ofrece protección contra la malaria; se cree que esta ventaja selectiva ha favorecido la persistencia del gen de la HbS, especialmente en regiones donde la malaria es común. La anemia drepanocítica se presenta en homocigotos (S/S) y ocurre en alrededor de 0,2% de los afroamericanos. Aparece en la infancia cuando se remplaza la HbS por la HbF; los pacientes pueden morir al inicio de la vida adulta. Los pacientes con anemia drepanocítica tienen más del 80% de HbS en sangre con una disminución o ausencia de la HbA normal. Con independencia de la causa de la anemia, el efecto fisiopatológico es el mismo: hipoxemia. Los síntomas incluyen palidez de piel y labios, debilidad, fatiga, letargia, mareos y desmayos. Si la anemia es grave, una hipoxia miocárdica puede provocar un dolor parecido al de la angina. La hipoventilación generalizada es la tercera causa más común de hipoxemia. Ocurre cuando la ventilación alveolar disminuye anormalmente. Esta situación se deriva de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (como el enfisema) o una respiración deprimida (como el resultado de un trauma en la cabeza o una sobredosis de medicamentos). Debido a que la ventilación alveolar está deprimida, hay también un incremento significativo en la Pco2 arterial, con una disminución concomitante en el pH arterial. En la hipoventilación generalizada, la ventilación total es insuficiente para mantener una Po2 y una Pco2 sistémica normal. Una característica que distingue una hipoventilación generalizada de otras causas de hipoxemia es un gradiente de O2 A-a normal, como resultado de una Po 2 alveolar y arterial, que bajan equivalentemente. Si un paciente tiene una Pao2 baja y un gradiente de O2 A-a normal, la causa de hipoxemia es enteramente un resultado de hipoventilación generalizada.

Figura 19-13. La mezcla venosa reduce el contenido de O2. Debido a la forma de S de la curva de equilibrio-oxihemoglobina, una relación alta de la ventilación/perfusión (relación V

/ ) tiene poco efecto en el contenido de O2 arterial. Sin embargo, mezclar sangre de una región con una baja relación / puede bajar drásticamente la Po2 en la sangre que sale de los pulmones.

La mayor medida correctiva para la hipoventilación generalizada es colocar al paciente en un ventilador mecánico, respirando aire ambiente. Con este tratamiento tanto la Po2 como la Pco2 regresarán a niveles normales. La administración de oxígeno suplementario a un paciente con la hipoventilación generalizada corregirá la hipoxemia, pero no la hipercapnia porque la ventilación está aún deprimida. La causa menos común de hipoxemia es un bloqueo de difusión. Esta condición ocurre cuando la distancia de difusión a través de la membrana alveolocapilar se incrementa o la permeabilidad de la membrana alveolocapilar está disminuida. Se caracteriza por una baja Pao2, un alto gradiente de O2 A-a y una alta Paco 2. El edema pulmonar es una de las mayores causas de un bloqueo de difusión.

Figura 19-14. La respiración de oxígeno puede emplearse para diagnosticar una derivación. Una derivación puede ser diagnosticada poniendo al

sujeto a respirar O2 al 100% durante 15 min. La Po2 de la sangre arterial sistémica en un paciente con una derivación no se incrementa por encima de 150 mm Hg durante el período de 15 min. La sangre de la derivación no es expuesta al 100% del O2, y la mezcla venosa reduce la Po2 arterial.

En resumen, hay cuatro alteraciones respiratorias que causan hipoxemia. Examinando el gradiente de O2 A-a o la Paco2 y/o respirando O2 al 100%, distinguiremos estos cuatro tipos. Por ejemplo, si un paciente tiene una Pao2 baja, una Paco2 alta y el gradiente de O2 A-a normal, la causa de la hipoxemia es una hipoventilación generalizada. Si la Pao 2 es baja y el gradiente de O2 A-a alto, la causa puede ser una derivación, una relación regional baja ( / ) o un bloqueo de difusión. Respirando O2 al 100% distinguiremos entre una baja relación ( / ) y una derivación. El deterioro de la difusión es la causa menos común y puede ser deducida si se han descartado las otras tres causas.

De la investigación básica a la clínica / 19-1 Nuevas nanopartículas activadas remotamente se unen a la lucha contra el cáncer de pulmón Cada año más de 100 000 hombres y 50 000 mujeres en Estados Unidos son diagnosticados de carcinoma broncopulmonar. La mayoría de estos pacientes mueren al año de ser diagnosticados, lo que sitúa a este tipo de cáncer como la primera causa de muerte por esta enfermedad. El carcinoma broncopulmonar interfiere en la captación/transporte de gas y causa edema e hipoxemia. La mayor parte de los casos están directamente relacionados con carcinógenos y causantes de tumor por la inhalación del humo del tabaco. Más del 90% de las causas de carcinoma broncopulmonar diagnosticado en Norteamérica están relacionadas con fumar tabaco. A pesar de los grandes avances que se han hecho en relación con el diagnóstico y la identificación de las causas, siguen muriendo más personas por este tipo de cáncer que por cánceres de colon, mama y próstata combinados. La mayor parte de los carcinomas broncopulmonares no pueden intervenirse quirúrgicamente o no responderán a los tratamientos actuales, lo que dificulta el tratamiento. Una nueva generación de tratamientos del cáncer basados en la nanotecnología se encuentra en ensayos clínicos de fase I y prometen la destrucción de tumores que actualmente no pueden intervenirse quirúrgicamente, tales como el carcino ma broncopulmonar. Este nuevo enfoque se basa en colocar nanopartículas esféricas de vidrio cubiertas de oro, conocidas como nanoesferas, en el interior de los tumores, los cuales son activados con el calor de la luz infrarroja. Esta activación con calor eleva la temperatura de las células a 55 °C y destruye las células tumorales. La cobertura de oro provee propiedades térmicas y ópticas para el proceso de activación por calor, y previene la formación de anticuerpos frente a las nanoesferas. Éstas no son tóxicas y son eliminadas del cuerpo a través del hígado después de varias semanas. En los ensayos clínicos, las nanoesferas son inyectadas en la sangre, adheridas a un fármaco que permite detectar y atacar los receptores de superficie de las células malignas. Las nanoesferas son lo suficientemente pequeñas (~100 nm de ancho) como para deslizarse a través de las brechas por los vasos sanguíneos que alimentan los tumores. Por tanto, como circulan por el torrente circulatorio, se acumulan gradualmente en la región tumoral. Debido a que los tumores están muy vascularizados, estas nanoesferas se concentran en la masa tumoral. Tras la inyección, el tumor infiltrado por las nanoesferas es iluminado con láser tanto a través de la piel como a través de una fibra óptica dentro de las vías respiratorias. La luz infrarroja trabaja mejor, ya que penetra en partes más profundas del cuerpo. Los nuevos ensayos son prometedores y el acercamiento nanotecnológico tiene la ventaja de dirigirse sin necesidad de cirugía hacia el tumor cancerígeno. Al eliminar la quimioterapia, el acercamiento con las nanoesferas eliminará los efectos secundarios de lesión en el tejido sano y permitirá la destrucción de los tumores que no pueden intervenirse quirúrgicamente.

Resumen del capítulo • La captación del oxígeno está determinada por las propiedades de difusión de la membrana alveolocapilar, el gradiente de presión parcial de O2 y el flujo sanguíneo de los capilares pulmonares. • El oxígeno en los pulmones está limitado principalmente por el flujo sanguíneo. • Se transfieren aproximadamente 250 ml/min de oxígeno a la circulación pulmonar. La capacidad de difusión pulmonar es una medida de la cantidad total de oxígeno transferido. • El oxígeno es transportado en la sangre de dos formas: oxihemoglobina y disuelto. • La P50 es una medida de la afinidad de la hemoglobina para unirse con el oxígeno. Cuando ésta se incrementa, la P50 cambia en dirección opuesta. • Los cambios en la composición química de la sangre (pH, Paco2 y temperatura) alteran la curva de equilibriooxihemoglobina. • El contenido de oxígeno es un mejor determinante para la oxigenación adecuada de los tejidos que la Po2 arterial o el porcentaje de saturación de O2. El hematócrito, la Paco2 y la intoxicación por CO pueden perturbar el contenido de oxígeno. • El dióxido de carbono es transportado de tres formas: disuelto, como bicarbonato y con hemoglobina. • La mezcla venosa causa un gradiente de oxígeno alveoloarterial. • La presencia de un gradiente de oxígeno alveoloarterial es normal debido a que la ventilación alveolar y el flujo

sanguíneo capilar no están emparejados de forma equitativa en las regiones del pulmón y porque la circulación bronquial se mezcla con sangre oxigenada. • La hipoventilación regional (baja relación ventilación/perfusión) es la mayor causa de hipoxemia.

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20

• Predecir cómo los cambios en el gasto cardíaco afectarán a la resistencia vascular pulmonar. • Describir la relación entre reclutamiento capilar y resistencia vascular. • Describir cómo una disminución en el oxígeno influye en la resistencia vascular pulmonar. • Explicar las diferencias entre hipoxia regional e hipoxia generalizada, y su efecto sobre la presión arterial pulmonar. • Explicar cómo los cambios en la tensión superficial afectarán a la presión del líquido intersticial en los pulmones. • Describir cómo la gravedad altera el flujo sanguíneo en la base y en el vértice de los pulmones. • Describir cómo la ventilación regional y el flujo sanguíneo regional coinciden en los pulmones. • Describir cómo una derivación anatómica (shunt) influye en la relación ventilación/perfusión regional.

ORGANIZACIÓN FUNCIONAL El corazón dirige dos sistemas circulatorios por separado y distintos en el cuerpo: la circulación pulmonar y la circulación sistémica. La circulación pulmonar transporta la sangre venosa del corazón hacia los pulmones y la sangre arterial desde los pulmones hasta el corazón. La circulación pulmonar es una analogía de toda la circulación sistémica, y recibe todo el gasto cardíaco. Por lo tanto, la circulación pulmonar no es de tipo regional, como la renal, la hepática o la coronaria. Un cambio en la resistencia vascular pulmonar tiene el mismo impacto para el ventrículo derecho que un cambio en la resistencia vascular sistémica tiene para el ventrículo izquierdo. Las arterias pulmonares se ramifican tal como como lo hacen las vías respiratorias. Cada vez que estas últimas se ramifican, también lo hacen las arterias, de manera que las dos son paralelas entre sí (fig. 20-1). La sangre de los vasos sanguíneos pulmonares constituye más del 40% del peso pulmonar. El volumen total de la circulación pulmonar (de la arteria pulmonar principal hacia la aurícula izquierda) es aproximadamente de 500 ml o un 10% del volumen total de la sangre circulante (5 000 ml). Las venas pulmonares contienen más sangre (~ 270 ml) que la que contienen las arterias (~ 150 ml). El volumen sanguíneo de los capilares es aproximadamente igual al volumen de contracción del ventrículo derecho (~ 80 ml) en la mayoría de situaciones fisiológicas.

La circulación pulmonar tiene muchas funciones secundarias que facilitan el intercambio de gases La función principal de la circulación pulmonar es poner en contacto la sangre venosa de las venas cava superior e inferior (es decir, sangre venosa mixta) con los alvéolos para el intercambio de gases. Además del intercambio de gases, la circulación pulmonar tiene tres funciones secundarias: sirve como filtro, órgano metabólico y reservorio sanguíneo. Los vasos pulmonares protegen el cuerpo de trombos (coágulos sanguíneos) y émbolos (glóbulos de grasa o burbujas de aire), e impiden su entrada a los vasos importantes de otros órganos. Los trombos y émbolos se forman a menudo después de una intervención quirúrgica o lesión, y entran en la sangre venosa sistémica. Los pequeños vasos arteriales pulmonares y los capilares atrapan trombos y émbolos, previniendo la obstrucción de vasos vitales como los coronarios, los cerebrales y los renales. Las células mixtas endoteliales que recubren los vasos pulmonares liberan sustancias fibrinolíticas que ayudan a disolver el trombo o émbolo. Los émbolos, especialmente los gaseosos, son absorbidos a través de las paredes de los capilares pulmonares. Si un trombo grande obstruye un vaso pulmonar mayor, el intercambio de gases puede verse gravemente afectado y causar la muerte. Algo parecido ocurre cuando los émbolos son extremadamente numerosos y obstruyen todas las ramificaciones de la arteria pulmonar. Las hormonas vasoactivas son metabolizadas en la circulación pulmonar. Una de estas hormonas es la angiotensina I (AI), que es activada y convertida en angiotensina II (AII) en los pulmones por la enzima conversora de la angiotensina (ACE), localizada en la superficie de las células endoteliales del capilar pulmonar. La activación es rápida; el 80% de la AI puede convertirse en AII durante un solo recorrido a través de la circulación pulmonar. Además de proporcionar una vasoconstricción potente, la AII tiene otras acciones importantes en el cuerpo (v. cap. 23, Regulación del equilibro hidroelectrolítico). El metabolismo de las hormonas vasoactivas por la circulación pulmonar parece ser selectivo. Las células endoteliales pulmonares inactivan la bradicinina, la serotina y las prostaglandinas E1, E2 y F2α. Otras prostaglandinas, como las PGA1 y PGA2, atraviesan los pulmones sin alterarse. La noradrenalina es inactivada pero la adrenalina, la histamina y la vasopresina pasan por la circulación pulmonar sin modificarse. Ante una lesión aguda de pulmón (p. ej., toxicidad producida por el oxígeno o émbolo de grasa), los pulmones liberan histamina, prostaglandinas y leucotrienos, los cuales causan vasoconstricción de las arterias pulmonares y lesión del endotelio pulmonar.

Figura 20-1. Los vasos pulmonares se ramifican de la misma manera que las vías respiratorias. A) La sangre venosa sistémica fluye a través de las arterias pulmonares hacia los capilares pulmonares y regresa al corazón por medio de las venas pulmonares, para ser bombeados hacia la circulación sistémica. B) Una malla de capilares rodea a cada uno de los alvéolos. Amedida que la sangre pasa por los capilares, ésta libera dióxido de carbono y capta oxígeno.

Los pulmones sirven como reservorio sanguíneo. Aproximadamente 500 ml o el 10% del total del volumen sanguíneo circulante se encuentra en la circulación pulmonar. Durante un shock hemorrágico, parte de esta sangre puede ser movilizada para mejorar el gasto cardíaco.

CARACTERÍSTICAS HEMODINÁMICAS En contraste con el sistema circulatorio, la circulación pulmonar es un sistema de flujo alto, presión baja y resistencia baja. La arteria pulmonar y sus ramificaciones tienen paredes más delgadas y más distensibles que las de la aorta. La arteria pulmonar es mucho más corta y contiene menos elastina y músculo liso en su pared. Las arteriolas pulmonares son de paredes delgadas y contienen poco músculo liso y, como consecuencia, tienen menos capacidad para contraerse que las arteriolas sistémicas, con mayor contenido de músculo y paredes gruesas. Las venas pulmonares son también de paredes delgadas, muy distensibles, y contienen poco músculo liso comparadas con sus homólogas en la circulación sistémica. El lecho capilar pulmonar también es diferente. A diferencia de los capilares sistémicos, que a menudo están organizados como una red de vasos tubulares con algunas interconexiones, los capilares pulmonares se combinan con las paredes alveolares para que la sangre fluya como una lámina delgada. Por lo tanto, es un error referirse a los capilares pulmonares como una red capilar; forman un denso lecho capilar. Las paredes de los lechos capilares son excesivamente delgadas, y todo un lecho capilar puede colapsarse si la presión alveolar local excede la presión capilar. Las circulaciones sistémica y pulmonar se diferencian en sus perfiles de presión (fig. 20-2). La presión promedio de la arteria pulmonar es de 15 mm Hg, en comparación con los 93 mm Hg de la aorta. La presión manejada (10 mm Hg) para el flujo pulmonar es la diferencia entre la presión media en la arteria pulmonar (15 mm Hg) y la presión en la aurícula izquierda (5 mm Hg). Estas presiones pulmonares son medidas usando el catéter de Swan-Ganz, un delgado tubo flexible con un balón inflable de goma alrededor de la parte terminal. El balón es inflado al inyectar una pequeña cantidad de aire a través de la parte proximal. A pesar de que el catéter de Swan-Ganz se emplea para medir varias presiones, la más útil es la presión en cuña pulmonar (fig. 20-3). Para medir la presión en cuña, la punta del catéter con el balón inflado se «enclava» en una pequeña rama de la arteria pulmonar. Cuando el balón es inflado, interrumpe el flujo sanguíneo y la punta del catéter mide la presión corriente abajo. La presión corriente abajo de la rama arterial obstruida representa la presión venosa pulmonar, que de hecho refleja la presión de la aurícula izquierda. Los cambios en la presión venosa pulmonar y la aurícula izquierda tienen un profundo efecto sobre el intercambio de gases, y la presión en cuña pulmonar ofrece una medida indirecta de estas importantes presiones.

Figura 20-2. La circulación pulmonar tiene características hemodinámicas únicas. A diferencia de la circulación sistémica, la circulación pulmonar es un sistema de baja presión y baja resistencia. La circulación pulmonar se caracteriza por estar dilatada normalmente, mientras que la circulación sistémica se caracteriza por estar normalmente contraída. Las presiones se muestran en mm Hg; una barra sobre el número indica un promedio de presión. AD, aurícu la derecha; AI, aurícula izquierda; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo.

Figura 20-3. La presión en cuña pulmonar mide la presión capilar. Catéter insertado en la vena periférica de la circulación sistémica, a través del corazón derecho y dentro de la arteria pulmonar. El catéter enclavado temporalmente ocluye el flujo sanguíneo en una parte del lecho vascular. La presión en cuña es una medida de la presión corriente abajo, la cual es la presión venosa pulmonar. La presión venosa pulmonar refleja la presión de la aurícula izquierda.

El ventrículo derecho bombea la sangre venosa mixta a través de las ramificaciones de la arteria pulmonar, de los capilares alveolares (donde el oxígeno es captado y el dióxido de carbono es eliminado), las venas pulmonares y luego hacia la aurícula izquierda. Todo el gasto cardíaco es bombeado a través de la circulación pulmonar a una presión mucho menor que la de la circulación sistémica. Como se muestra en la figura 20-2, el gradiente de presión de 10 mm Hg a través de la circulación pulmonar impulsa el mismo flujo sanguíneo (5 l/min) como en la circulación sistémica, donde el gradiente de presión es casi de 100 mm Hg. Cabe recordar que la resistencia vascular (R) es igual al gradiente de presión (ΔP) dividido por el flujo sanguíneo (v. cap. 12, Actividad eléctrica del corazón):

La resistencia vascular pulmonar es extremadamente baja, cerca de 1/10 de la resistencia vascular sistémica. La diferencia de resistencias es en parte el resultado del enorme número de pequeños vasos pulmonares de resistencia que se encuentran dilatados. Por el contrario, las arteriolas sistémicas y los esfínteres precapilares se encuentran parcialmente contraídos.

La resistencia vascular pulmonar desciende cuando hay un incremento del gasto cardíaco Otra característica única de la circulación pulmonar es su capacidad para disminuir la resistencia cuando la presión de la arteria pulmonar se eleva. Cuando hay un incremento del gasto cardíaco, la presión pulmonar aumenta, produciendo una marcada disminución de la resistencia vascular pulmonar (fig. 20-4). De forma parecida, un incremento de la presión pulmo nar venosa provoca una disminución de la resistencia pulmonar vascular. Estas respuestas son diferentes de las que se observan en la circulación sistémica, donde un incremento de la presión de perfusión aumenta la resistencia vascular. Los responsables de esta diferencia son dos mecanismos locales en la circulación pulmonar (fig. 20-5). El primer mecanismo se conoce como reclutamiento capilar. En circunstancias normales, algunos capilares están parcial o completamente cerrados, sobre todo en la parte superior de los pulmones, debido a la baja presión de perfusión. A medida que el flujo sanguíneo aumenta, la presión se eleva, y los vasos cerrados se abren, disminuyendo la resistencia global. Este proceso de apertura de capilares es el mecanismo primario por el cual la resistencia vascular pulmonar desciende cuando el gasto cardíaco aumenta. El segundo mecanismo es la distensión capilar o el ensanchamiento de segmentos capilares individuales, que se produce debido a que las arteriolas pulmonares y los capilares son excesivamente delgados y distensibles. Un descenso de la resistencia vascular pulmonar con un incremento del gasto cardíaco tiene dos efectos beneficiosos. Se opone a la tendencia que tiene la sangre a acelerarse cuando aumenta la velocidad del flujo, manteniendo un tiempo adecuado para que la sangre capilar pulmonar pueda captar oxígeno y eliminar dióxido de carbono. También provoca un incremento del área de superficie del capilar, lo cual aumenta la difusión de oxígeno hacia dentro y del dióxido de carbono hacia fuera de la sangre capilar pulmonar.

Figura 20-4. La resistencia vascular pulmonar desciende con un aumento del gasto cardíaco. A diferencia de la circulación sisté-mica, la resistencia vascular disminuye cuando la presión de perfusión aumenta (presión arterial pulmonar). Nótese que si el gasto cardíaco se incrementa, hay una elevación de la presión arterial pulmonar y un descenso concurrente de la resistencia vascular pulmonar.

Enfoque clínico / 20-1 Embolia pulmonar La embolia pulmonar es uno de los trastornos más graves que afectan a la circulación pulmonar. La incidencia de embolismo pulmonar excede a los 500 000 por año, con una tasa de mortalidad de aproximadamente el 10%. La embolia pulmonar es a menudo mal diagnosticada, y con un diagnóstico inapropiado la tasa de mortalidad puede superar el 30%. El término embolia pulmonar se refiere al movimiento de un coágulo sanguíneo u otro tapón desde las venas sistémicas, que pasa a través del corazón derecho hacia la circulación pulmonar, donde ocluye una o más ramas de la arteria pulmonar. A pesar de que la mayor parte de los émbolos pulmonares tienen su origen en una trombosis en las venas de las piernas, también pueden originarse en las extremidades superiores. Un trombo es la mayor causa de embolia pulmonar; sin embargo, la introducción de burbujas de aire durante una inyección intravenosa, hemodiálisis o la colocación de catéteres centrales también pueden causar embolia. Otra fuente de embolia pulmonar incluye la embolia grasa (como resultado de fracturas múltiples de huesos largos), células tumorales, líquido amniótico (secundaria a contracciones uterinas intensas), parásitos y materiales extraños diversos en los adictos a drogas intravenosas. La etiología de la embolia pulmonar se centra en tres factores que contribuyen de forma potencial a la aparición de trombosis venosa: 1) hipercoagulabilidad (p. ej., deficiencia de la antitrombina III, tumores malignos, empleo de anticonceptivos orales, presencia de lupus anticoagulante); 2) lesión endotelial (causada por ateroesclerosis), y 3) estancamiento del flujo sanguíneo (p. ej., venas varicosas). Los factores de riesgo de un trombo incluyen inmovilización (p. ej., reposo prolongado en cama, permanecer sentado durante viajes prolongados o inmovilización de una extremidad después de una fractura), insuficiencia cardíaca congestiva, obesidad, carcinoma terminal e insuficiencia venosa crónica. Cuando un trombo migra hacia la circulación pulmonar y obstruye los vasos pulmonares, se producen graves consecuencias fisiopatológicas. Cuando un vaso es obstruido, el flujo sanguíneo se detiene, cesa la perfusión de los capilares pulmonares y la relación ventilación/perfusión en esa unidad pulmonar se incrementa, por lo que la ventilación es desperdiciada. Como resultado, hay un incremento significativo del espacio muerto fisiológico. Además del efecto mecánico directo de la oclusión de los vasos, los trombos liberan mediadores vasoactivos que causan una broncoconstricción de las vías respiratorias pequeñas, que llevan a la hipoxemia. Estos mediadores vasoactivos también causan daños endoteliales que provocan edema o atelectasia. Si el émbolo pulmonar es grande y obstruye un vaso pulmonar mayor, se produce una complicación adicional en el parénquima pulmonar distal al lugar de la oclusión. El tejido pulmonar distal se vuelve anóxico debido a que no recibe oxígeno (ya sea desde las vías respiratorias o desde la circulación bronquial). La privación de oxígeno conduce a necrosis del parénquima pulmonar (infarto pulmonar). El parénquima se contraerá y formará una cicatriz permanente. La embolia pulmonar es difícil de diagnosticar debido a que no se manifiesta con síntomas específicos. La característica clínica más común incluye disnea y, algunas veces, dolor pleural. Si la embolia es lo suficientemente grave, ésta ocasiona la disminución de la Po2 arterial, disminución de la Pco2, e incremento del pH. La prueba de detección más habitual para la embolia pulmonar es el escáner de perfusión, el cual implica la inyección, en una vena periférica, de agregados de albúmina sérica humana marcada con un radionucleótido. Estos agregados de albúmina (~ 10-50 μm de ancho) viajan por el lado derecho del corazón, entran a la vasculatura pulmonar y se alojan en los pequeños vasos pulmonares. Sólo las áreas pulmonares que reciban flujo sanguíneo manifestarán una captación del marcador; la región no perfundida no mostrará ninguna captación de la albúmina radiomarcada. Estos fragmentos

agregados son eliminados de los pulmones en aproximadamente 1 día.

Figura 20-5. El reclutamiento capilar y la distensión capilar son los mecanismos responsables de disminuir la resistencia vascular pulmonar. En condiciones normales, no todos los capilares son perfundidos. El reclutamiento capilar (la apertura de vasos previamente cerrados) provoca la perfusión de un número creciente de vasos con una disminución concurrente de la resistencia. La distensión capilar (incremento del calibre de los vasos) como resultado de una gran distensibilidad de los vasos también provoca una disminución de la resistencia y un aumento del flujo sanguíneo.

El reclutamiento y la distensión también tienen una función protectora. Una presión capilar elevada es una grave amenaza para los pulmones y puede causar edema pulmonar, acumulación anómala de los líquidos, los cuales pueden inundar los alvéolos e impedir el intercambio de gases. Cuando el gasto cardíaco se ve incrementado de un nivel de reposo de 5 l/min a 25 l/min con un ejercicio intenso, la disminución de la resistencia vascular pulmonar no sólo minimiza la carga en el lado derecho del corazón, sino que también mantiene baja la presión capilar y previene que el exceso de líquidos puedan filtrarse por los capilares pulmonares.

La resistencia vascular pulmonar aumenta con volúmenes pulmonares altos y bajos El volumen pulmonar influye directamente en la resistencia vascular pulmonar. Debido a que los capilares pulmonares tienen poco soporte estructural, pueden ser fácilmente distendidos o colapsados, dependiendo de la presión de su alrededor. El elemento que influye en el diámetro de los vasos es el cambio en la presión transparietal (presión a través de los capilares). Desde un punto de vista funcional, los vasos pulmonares pueden clasificarse en dos tipos: los vasos extraalveolares (arterias y venas pulmonares) y los vasos alveolares (arteriolas, capilares y vénulas). Los vasos extraalveolares están sujetos a la presión pleural, es decir, cualquier cambio en la presión pleural afecta a la resistencia vascular pulmonar al cambiar la presión transparietal en estos vasos. Los vasos alveolares, sin embargo, están sujetos principalmente a la presión alveolar. Cuanto más altos son los volúmenes pulmonares, más negativa es la presión pleural. La presión transparietal de los vasos extraalveolares aumenta, haciendo que se distiendan (fig. 20-6 A). Sin embargo, el diámetro alveolar se incrementa a altos volúmenes pulmonares, lo que ocasiona que la presión transparietal en los vasos alveolares disminuya. A medida que los vasos alveolares se comprimen, la resistencia vascular pulmonar aumenta. A bajos volúmenes pulmonares, la resistencia vascular pulmonar también aumenta, debido a una presión pleural más positiva, lo que comprime los vasos extraalveolares. Los vasos alveolares y extraalveolares pueden ser vistos como dos grupos vasculares con resistencias conectadas en serie, por lo que a cualquier volumen pulmonar sus resistencias deben ser sumadas. La resistencia vascular pulmonar tiene sus niveles mínimos en la capacidad residual funcional (FRC, functional residual capacity) y aumenta tanto con grandes como pequeños volúmenes pulmonares (fig. 20-6 B).

Figura 20-6. Los cambios en los volúmenes pulmonares influyen en la resistencia vascular pulmonar. A) Frente a volúmenes pulmonares altos, los vasos extraalveolares son distendidos debido a la baja presión pleural. Sin embargo, los vasos alveolares son comprimidos, causando un aumento de la resistencia vascular pulmonar. Frente a volúmenes pulmonares bajos, los vasos alveolares son distendidos, pero los vasos extraalveolares se comprimen debido a un aumento de la presión pleural, lo cual da lugar a un incremento de la resistencia vascular pulmonar. B) La resistencia vascular pulmonar total en función de los volúmenes pulmonares sigue una curva en forma de U, con la más baja resistencia en la capacidad residual funcional (FRC). CPT, capacidad pulmonar total; VR, volumen residual.

Debido a que el músculo liso tiene una función importante en la determinación del calibre de los vasos extraalveolares, los medicamentos también pueden causar un cambio en la resistencia. La serotonina, la noradrenalina, la histamina, el tromboxano A2 y los leucotrienos son potentes vasoconstrictores, particularmente a bajos volúmenes pulmonares, cuando las paredes de los vasos ya se encuentran comprimidas. Los medicamentos que relajan el músculo liso en la circulación pulmonar son la adenosina, la acetilcolina, la prostaciclina (prostaglandina I2) y el isoproterenol. La circulación pulmonar está abundantemente inervada por nervios del sistema simpático pero, sorprendentemente, en condiciones normales la resistencia vascular pulmonar casi no se ve afectada por los nervios autónomos o neurovegetativos.

Una baja presión de oxígeno en los alvéolos y la sangre pulmonar provocan vasoconstricción pulmonar A pesar de que los cambios en la resistencia vascular pulmonar se llevan a cabo principalmente por mecanismos pasivos, la resistencia puede verse aumentada por una disminución de oxígeno en los alvéolos, por hipoxia alveolar y bajo nivel de oxígeno en la sangre (hipoxemia). La hipoxemia causa una vasodilatación en los vasos sistémicos pero, en los vasos pulmonares, la hipoxemia o la hipoxia alveolar causan vasoconstricción de las pequeñas arterias pulmonares. Este fenómeno único de vasoconstricción pulmonar inducida por hipoxia es acentuado por un alto nivel de dióxido de carbono y bajo pH en la sangre. El mecanismo exacto no se conoce, pero la hipoxia puede actuar directamente en las células de músculo liso vascular pulmonar, con independencia de cualquier agonista o neurotransmisor liberado por la hipoxia. Existen dos tipos de hipoxia alveolar en los pulmones (hipoxia regional o hipoxia generalizada), con diferentes implicaciones en la resistencia pulmonar vascular. En la hipoxia regional, la vasoconstricción pulmonar se localiza en una región específica de los pulmones y desvía la sangre fuera de la región pobremente ventilada, lo cual minimiza el efecto sobre el intercambio de gases (fig. 20-7 A). A menudo la hipoxia regional se debe a una obstrucción bronquial. La hipoxia regional tiene poco efecto en la presión arterial pulmonar y, cuando ésta se resuelve, los vasos se dilatan y el flujo sanguíneo se restablece. La hipoxia generalizada causa una vasoconstricción a través de ambos pulmones y provoca un aumento significativo de la resistencia y de la presión arterial pulmonar (fig. 20-7 B). La hipoxia generalizada ocurre

cuando la presión parcial de oxígeno alveolar (Pao2) disminuye en altitudes elevadas o con la hipoxia crónica observada en algunos tipos de enfermedades respiratorias (p. ej., asma, enfisema y mucoviscidosis). La hipoxia generalizada provoca hipertensión pulmonar (presión arterial pulmonar alta), lo cual lleva a cambios fisiopatológicos (hipertrofia y proliferación de células de músculo liso, estrechamiento de la luz arterial y cambios en la función contráctil). La hipertensión pulmonar produce un aumento sustancial en la carga de trabajo las cavidades derechas del corazón, que a menudo causa una hipertrofia de las mismas.

Figura 20-7. La vasoconstricción inducida por la hipoxia es una característica única de la circulación pulmonar. Una presión baja de oxígeno en los alvéolos (hipoxia alveolar) es el mayor mecanismo regulatorio del flujo sanguíneo en los pulmones normales. A) En una hipoxia regional, la contracción precapilar desvía el flujo sanguíneo desde las regiones pobremente ventiladas, con un pequeño cambio en la presión arterial pulmonar. B) En una hipoxia generalizada, que puede ocurrir en altitudes elevadas o con alguna enfermedad pulmonar, la contracción precapilar se produce de forma generalizada en los pulmones, ocasionando un marcado incremento de la presión arterial pulmonar.

La hipoxia generalizada tiene un importante papel no fisiopatológico antes del nacimiento. En el feto, la resistencia vascular pulmonar es extremadamente alta como resultado de una hipoxia generalizada: menos del 15% del gasto cardíaco va hacia los pulmones, y lo que queda es desviado hacia el lado izquierdo del corazón a través del agujero oval, y hacia la aorta a través del conducto arterioso. Cuando los alvéolos son oxigenados en la primera respiración del recién nacido, el músculo liso vascular pulmonar se relaja, los vasos se dilatan y la resistencia vascular desciende de forma drástica. El agujero oval y el conducto arterioso se cierran y el flujo sanguíneo pulmonar aumenta enormemente.

INTERCAMBIO DE LÍQUIDOS EN LOS CAPILARES PULMONARES Las fuerzas de Starling, que gobiernan el intercambio de líquidos a través de las paredes capilares en la circulación sistémica (v. cap. 16, Circulaciones especiales), también actúan sobre los capilares pulmonares. El flujo neto transferido por el capilar pulmonar depende de la diferencia entre las presiones hidrostática y coloidosmótica dentro y fuera de los capilares. En la circulación pulmonar, dos fuerzas adicionales tienen un papel en la transferencia de líquidos: tensión superficial y presión alveolar. La fuerza de la tensión superficial alveolar (v. cap. 19, Transferencia y transporte de gases) tira hacia el interior del alvéolo, lo cual tiende a disminuir la presión intersticial, y llevar el fluido hacia el espacio intersticial. Por el contrario, la presión alveolar tiende a comprimir el espacio intersticial incrementando la presión en este espacio (fig. 20-8).

El edema pulmonar está causado por un incremento anómalo de la presión capilar, la permeabilidad capilar y la tensión superficial alveolar, o la disminución de la presión coloidosmótica plasmática La presión hidrostática capilar pulmonar muestra una media normalmente de 8 mm Hg a 10 mm Hg; es más baja que la presión coloidosmótica plasmática (25 mm Hg). Esto es funcionalmente importante porque la presión hidrostática baja en los capilares pulmonares favorece la absorción neta de líquidos. La tensión superficial alveolar tiende a compensar esta ventaja, que da lugar a una fuerza neta que sigue favoreciendo un pequeño flujo continuo de líquidos hacia fuera de los capilares y hacia el espacio intersticial. El exceso de líquido viaja a través del intersticio en dirección al espacio perivascular y peribronquial en los pulmones, desde donde pasa a los conductos linfáticos (fig. 20-8). Los pulmones tienen un sistema linfático más extenso que la mayoría de los órganos. Los vasos linfáticos no se encuentran en el área alveolocapilar, pero están estratégicamente ubicados cerca de los bronquíolos terminales para drenar el exceso de líquidos. Los conductos linfáticos, así como los pequeños vasos sanguíneos pulmonares, se mantienen abiertos por sujeciones del tejido conectivo circundante. El flujo linfático pulmonar total es de unos 0,5 ml/min, la linfa es expulsada por el músculo liso en las paredes linfáticas y por los movimientos ventilatorios pulmonares.

Figura 20-8. La tensión superficial alveolar y la presión alveolar afectan al intercambio de líquidos en los capilares pulmonares. El movimiento de líquidos que entra y sale de los capilares depende de la diferencia neta entre la presión hidrostática y la presión coloidosmótica. En los pulmones, dos factores adicionales (presión y tensión superficial alveolar) están involucrados en el intercambio de líquidos. La tensión superficial alveolar favorece la filtración, mientras que la presión alveolar se opone a ésta. La presión hidrostática relativamente baja de los capilares pulmonares ayuda a mantener los alvéolos «secos» y previene el edema pulmonar.

El edema pulmonar aparece cuando se acumula demasiado líquido en el espacio intersticial pulmonar y alveolar; normalmente se produce porque la filtración capilar excede la eliminación de líquidos. El edema pulmonar puede clasificarse como edema pulmonar cardiógeno (debido a una disfunción cardíaca) o no cardiógeno (debido una lesión pulmonar). El primero se produce por un incremento de la presión hidrostática capilar, la permeabilidad capilar o la tensión superficial alveolar, o por una disminución de la presión coloidosmótica plasmática. El aumento de la presión hidrostática capilar es la causa más frecuente, y a menudo es el resultado de una presión venosa pulmonar altamente anómala (p. ej., con estenosis mitral, insuficiencia ventricular izquierda o infarto agudo de miocardio). La segunda mayor causa de edema pulmonar es un incremento de la permeabilidad de la membrana alveolocapilar, que produce un exceso de líquidos y proteínas plasmáticas que inundan el espacio intersticial y los alveolares. La pérdida de proteínas agrava el edema pulmonar debido a que, cuando estas proteínas plasmáticas entran en el espacio intersticial y en el alveolar, se produce una atracción de agua adicional desde los capilares hacia los alvéolos. El incremento de la permeabilidad capilar ocurre con la lesión vascular pulmonar, usualmente debida a oxidación (p. ej., oxigenoterapia y toxicidad por ozono), reacción inflamatoria (endotoxinas) o shock neurógeno (p. ej., lesiones en la cabeza). La alta tensión superficial es la tercera mayor causa de edema pulmonar. La pérdida del tensioactivo causa una tensión superficial alta, lo que reduce la presión hidrostática intersticial y da lugar a un incremento del fluido capilar que entra al espacio intersticial. Cuando se reduce la concentración de proteínas plasmáticas (p. ej., desnutrición), se produce una disminución de la presión coloidosmótica plasmática. El edema pulmonar es un rasgo patognomónico del síndrome de dificultad respiratoria aguda y a menudo se asocia con una tensión superficial demasiado alta. El edema pulmonar es un problema serio debido al exceso de fluido que entra en los alvéolos que dificulta el intercambio de gases, causando un descenso por debajo de lo normal de la Po2

arterial (p. ej., Pao2 < 85 mm Hg) y un aumento por encima de lo normal de la Pco2 arterial (Paco2 > 45 mm Hg). Como se mencionó anteriormente, una disminución anómala de la Po2 arterial produce hipoxemia y un aumento de la Pco2 arterial, hipercapnia. El edema pulmonar puede, además, producir inundaciones de las vías respiratorias pequeñas, obstruyendo de esta manera el flujo aéreo e incrementando la resistencia de las vías respiratorias. La distensibilidad pulmonar disminuye con el edema pulmonar debido a una hinchazón intersticial y un incremento de la tensión superficial alveolar. La disminución de la distensibilidad pulmonar, junto con una obstrucción de las vías respiratorias, incrementa extremadamente el trabajo respiratorio. El tratamiento del edema pulmonar está destinado a reducir la presión hidrostática capilar pulmonar. Para ello, se disminuye el volumen sanguíneo con un fármaco diurético, se incrementa la función ventricular izquierda con digitálicos y se administra un medicamento que provoque vasodilatación de los vasos sanguíneos sistémicos. A pesar de que el ahogamiento en agua dulce está a menudo asociado con una aspiración de agua en los pulmones, la causa de la muerte no es el edema pulmonar, sino una fibrilación ventricular. La baja presión capilar que normalmente mantiene la membrana alveolocapilar libre de exceso de líquidos se convierte en una grave desventaja cuando, de forma accidental, el agua dulce entra en los pulmones. El agua aspirada es rápidamente llevada hacia la circulación capilar pulmonar a través de los alvéolos debido a la baja presión hidrostática capilar y a la alta presión coloidosmótica. Como consecuencia, el plasma es diluido y el medio ambiente hipotónico causa la lisis de los eritrocitos (hemólisis). La resultante elevación plasmática de los niveles de potasio (K+) y disminución de los de sodio (Na+) alteran la actividad eléctrica del corazón. La fibrilación ventricular a menudo se produce como resultado de un efecto combinado de estos cambios electrolíticos e hipoxemia. En el ahogamiento en agua salada, el agua de mar aspirada es hipertónica, lo cual lleva a un incremento plasmático del Na+ y edema pulmonar. La causa de muerte en estos casos es la asfixia.

Enfoque clínico / 20-2 Hipertensión pulmonar inducida por hipoxia La hipoxia tiene efectos opuestos en la circulación pulmonar y en la sistémica. En los vasos sistémicos, la hipoxia ocasiona relajación del músculo liso vascular, mientras que en los vasos pulmonares ésta produce una vasoconstricción. La vasoconstricción pulmonar hipóxica es el mecanismo más importante que regula la concordancia del flujo sanguíneo regional con la ventilación regional de los pulmones. En una hipoxia regional, el mecanismo regulador realiza ajustes automáticos en el flujo capilar pulmonar regional en respuesta a la hipoxia alveolar y evita que la sangre perfunda a regiones pulmonares pobremente ventiladas. La vasoconstricción hipóxica regional ocurre sin ningún cambio en la presión arterial pulmonar. Sin embargo, cuando la hipoxia afecta a todas las partes del pulmón (hipoxia generalizada) ésta causa hipertensión pulmonar debido a que todos los vasos pulmonares se contraen. La hipertensión pulmonar inducida por hipoxia afecta a las personas que viven en altitudes elevadas (2 438-3 657 m) y a aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), especialmente en pacientes con enfisema. Cuando la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia es crónica, la arteria pulmonar experimenta una remodelación mayor durante varios días. La pared vascular aumenta de grosor como resultado de una hipertrofia e hiperplasia del músculo liso vascular y de un aumento en el tejido conectivo. Este cambio estructural se produce tanto en las arterias grandes como en las pequeñas. También hay una extensión anómala del músculo liso hacia los vasos pulmonares periféricos, donde los músculos no suelen estar presentes; esto es especialmente pronunciado en los segmentos precapilares. Estos cambios provocan un aumento considerable de la resistencia vascular pulmonar. Con una grave hipertensión pulmonar inducida por hipoxia crónica, eventualmente se produce la obstrucción de las arterias pequeñas y arteriolas pulmonares, al igual que edema pulmonar. Este último está causado en parte por la vasoconstricción inducida por hipoxia de las venas pulmonares, que causa un incremento significativo de la presión hidrostática capilar pulmonar. Una característica llamativa de la remodelación vascular es que tanto la arteria pulmonar como las venas pulmonares se contraen con la hipoxia; sin embargo, sólo en el lado arterial se observa una remodelación mayor. El segmento poscapilar y las venas están libres en los cambios estructurales observados con la hipoxia. Debido a la vasoconstricción inducida por hipoxia y de la remodelación vascular, la presión arterial pulmonar aumenta. En ocasiones la hipertensión pulmonar puede causar hipertrofia e insuficiencia cardíaca del ventrículo derecho, la mayor causa de muerte en pacientes con EPOC.

DISTRIBUCIÓN DEL FLUJO SANGUÍNEO EN LOS PULMONES Como se mencionó anteriormente, la sangre representa alrededor de la mitad del peso de los pulmones. El efecto de la gravedad en el flujo sanguíneo pulmonar es muy intenso: provoca una distribución irregular de la sangre en los pulmones. En una persona en bipedestación, la gravedad atrae la sangre hacia abajo. Debido a que los vasos son muy distensibles, la gravedad ocasiona que el volumen y el flujo sanguíneo sean mayores en la parte inferior de los pulmones (la base) que en la parte superior (el vértice). Los vasos pulmonares pueden ser comparados con una columna continua de líquido. La diferencia en la presión arterial entre el vértice y la base de los pulmones es de alrededor de 30 cm H2O. Debido a que el corazón está situado en un punto intermedio entre la parte superior y la inferior de los pulmones, la presión arterial es de alrededor de 11 mm Hg menos (15 cm H2O / 1,36 cm H2O mm Hg = 11 mm Hg) en el vértice de los pulmones (15 cm por encima del corazón) y alrededor de 11 mm Hg más que la presión promedio en la base del pulmón (15 cm por debajo del corazón). Como resultado, la baja presión arterial pulmonar da lugar a una reducción del flujo sanguíneo en los capilares del vértice del pulmón, mientras que los capilares de la base son distendidos a causa del incremento de la presión y del aumento del flujo sanguíneo.

La gravedad provoca que los pulmones estén hipoperfundidos en el vértice sobrehiperperfundidos en la base En una persona en bipedestación, el flujo sanguíneo pulmonar disminuye casi linealmente desde la base hasta el vértice (fig. 20-9). La distribución del flujo sanguíneo se ve afectada por la gravedad y puede verse alterarda debido a cambios en la posición del cuerpo. Por ejemplo, cuando la persona está en posición de decúbito, el flujo sanguíneo se distribuye de manera relativamente equilibrada desde la base hasta el vértice. La medición del flujo sanguíneo en un sujeto suspendido boca abajo revelaría un flujo sanguíneo en el vértice que excede el flujo basal en los pulmones. El ejercicio tiende a compensar el efecto gravitacional en una persona en bipedestación. Debido a que el gasto cardíaco aumenta con el ejercicio, la presión arterial pulmonar incrementada provoca reclutamiento capilar y distensión en el vértice del pulmón, que producen un incremento del flujo sanguíneo y minimizan las diferencias regionales en el flujo sanguíneo de los pulmones. Debido a que la gravedad causa hipoperfusión de los lechos capilares en el vértice y una hiperperfusión en la base, los pulmones a menudo se dividen en zonas para describir el efecto de la gravedad en el flujo sanguíneo capilar pulmonar (fig. 20-10). La zona 1 se da cuando la presión alveolar es mayor que la presión arterial pulmonar; los capilares pulmonares se colapsan y no hay flujo sanguíneo. La presión arterial pulmonar (Pa) es todavía mayor que la presión venosa pulmonar (PV); por lo tanto, el gradiente de presión en la zona 1 está representada como PA > Pa > PV. La zona 1 es usualmente pequeña e inexistente en una persona sana debido a que la presión arterial pulmonar pulsátil es suficiente para mantener parcialmente abiertos los capilares en el vértice. Sin embargo, cuando tiene lugar la zona 1, el espacio muerto alveolar se incrementa en los pulmones. Esto ocurre debido a que la región de la zona 1 aún está siendo ventilada pero no perfundida (no hay flujo sanguíneo a través de los capilares pulmonares). La zona 1 puede ser fácilmente creada en situaciones que elevan la presión alveolar y disminuyen la presión arterial pulmonar. Por ejemplo, una situación de zona 1 puede darse cuando un paciente está expuesto a un ventilador mecánico, lo cual causa un incremento de la presión alveolar con una presión ventilatoria positiva. Una hemorragia o una baja presión sanguínea pueden crear también una situación de zona 1 al bajar la presión arterial pulmonar. También puede suceder en los pulmones de un astronauta durante el lanzamiento de la nave espacial. La aceleración del cohete hace que la atracción gravitacional sea mucho mayor, ocasionando una caída de la presión arterial en la parte superior de los pulmones. Para prevenir o minimizar que ocurra esta situación de zona 1, los astronautas se colocan en posición supina durante el despegue.

Figura 20-9. La gravedad causa desigualdad en el flujo sanguíneo pulmonar en una persona en bipedestación. La fuerza de la gravedad hace que la presión sanguínea en el vértice de los pulmones sea más baja. Como consecuencia, el flujo sanguíneo pulmonar es bajo en el vértice. Hacia la base de los pulmones, la gravedad tiene un efecto añadido en la presión sanguínea, causando un incremento en el flujo sanguíneo.

La zona 2 se da en la parte media de los pulmones, donde la presión arterial pulmonar, causada por un incremento del efecto hidrostático, es mayor que la presión alveolar (fig. 20-10). La presión venosa es menor que la presión alveolar.

Como resultado, el flujo sanguíneo en una situación de zona 2 está determinado no sólo por la diferencia de presión arteriovenosa, sino por la diferencia entre la presión arterial y la alveolar. El gradiente de presión en la zona 2 es representado como Pa > PA > PV. La importancia funcional de esto es que la presión venosa en zona 2 no tiene efecto en el flujo (p. ej., una baja presión venosa no incrementará el flujo sanguíneo capilar en esta zona). En la zona 3, la presión venosa excede la presión alveolar y el flujo sanguíneo es determinado por la diferencia usual de la presión arteriovenosa. El incremento del flujo sanguíneo hacia abajo de esta región es el resultado principal de una distensión capilar.

Figura 20-10. Las zonas son establecidas como resultado del efecto gravitacional. Las tres zonas se establecen en una persona en bipedestación, y son dependientes de la relación que hay entre la presión arterial pulmonar (Pa), la presión venosa pulmonar (PV) y la presión alveolar (PA). La zona 1 se establece cuando la presión alveolar excede la presión arterial y no hay ningún flujo sanguíneo. Tiene lugar hacia el vértice de los pulmones y sólo en situaciones anómalas en las que la presión alveolar se ve incrementada (p. ej., ventilación a presión positiva) o cuando la presión arterial se ve disminuida por debajo de lo normal (p. ej., fuerza gravitacional durante la posición estática firme o durante el despegue de una nave espacial). La zona 2 se establece cuando la presión arterial excede la presión alveolar, y el flujo de la sangre depende de la diferencia entre la presión arterial y la alveolar. El flujo sanguíneo es mayor en la parte inferior que en la parte superior de esta zona. En la zona 3, tanto la presión arterial como la venosa exceden la presión alveolar, y el flujo sanguíneo depende de la diferencia de presión arteriovenosa normal. Nótese que la presión arterial se ve incrementada hacia abajo en cada zona, la presión transparietal de los vasos también aumenta, los capilares se vuelven más distendidos y la resistencia vascular pulmonar desciende.

La gravedad causa una disparidad entre la ventilación regional y el flujo sanguíneo de los pulmones Hasta ahora hemos asumido que, si la ventilación y el gasto cardíaco son normales, el intercambio de gases también será normal debido a que la ventilación y el flujo sanguíneo coinciden. Desafortunadamente, éste no es el caso. A pesar de que la ventilación total y el flujo sanguíneo total (p. ej., el gasto cardíaco) pueden ser normales, hay regiones en los pulmones donde la ventilación y el flujo sanguíneo no coinciden y, por lo tanto, una cierta fracción del gasto cardíaco no es totalmente oxigenada. El flujo aéreo y sanguíneo que coinciden puede examinarse mejor al considerar la relación ventilación/perfusión ( / ), que compara la ventilación alveolar con el flujo sanguíneo en las regiones pulmonares. Debido a que las personas sanas en estado de reposo tienen una ventilación alveolar ( ) de 4 l/min y un gasto cardíaco ( ) de 5 l/min, la relación / ideal debería ser 0,8 (no hay unidades, debido a que es una proporción). Ya hemos visto que la gravedad puede causar diferencias regionales en el flujo sanguíneo y en la ventilación alveolar. En una persona en bipedestación, la base de los pulmones está mejor ventilada y mejor perfundida que el vértice. La ventilación alveolar regional y el flujo sanguíneo se ilustran en la figura 20-11. Hay tres puntos evidentes en esta figura: • Tanto la ventilación como el flujo sanguíneo son dependientes de la gravedad; los flujos aéreo y sanguíneo se incrementan en la parte baja de los pulmones. • El flujo sanguíneo muestra una diferencia cinco veces mayor entre el vértice y la base de los pulmones, mientras que la ventilación muestra una diferencia del doble. Esto causa una variación de la relación / regional dependiente de la gravedad, que va de un intervalo de 0,6 en la base a 3 en la parte mas alta del vértice. • El flujo sanguíneo es proporcionalmente mayor que la ventilación en la base, y la ventilación es proporcionalmente mayor que el flujo sanguíneo en el vértice. La importancia funcional de la relación / en los pulmones es que el factor crucial en el intercambio de gases es la concordancia regional de la ventilación y del flujo sanguíneo, y no el total de la ventilación alveolar y el total del flujo sanguíneo pulmonar. En la región del vértice, donde la relación / es mayor de 0,8, hay una relativa hiperventilación con respecto al flujo sanguíneo. En la base, donde la proporción es menor de 0,8, ocurre lo contrario (esto es, relativa sobreperfusión con respecto a la ventilación). En el último caso, una fracción de la sangre transcurre a través de los capilares pulmonares en la base de los pulmones sin oxigenarse completamente.

El efecto de la relación / regional sobre los gases sanguíneos se muestra en la figura 20-12. En el vértice, donde los pulmones están relativamente hiperventilados con respecto al flujo sanguíneo, la Pao2 es alta, pero la Paco2 es baja en esta región pulmonar. La presión de oxígeno (Po2) en la sangre que abandona los capilares pulmonares en la base de los pulmones es baja debido a que la sangre no está oxigenada completamente como resultado de una baja ventilación en relación con el flujo sanguíneo en esa región. La diferencia regional en la relación / tiende a ubicar algunas enfermedades en la parte superior o inferior de los pulmones. Por ejemplo, la tuberculosis tiende a ser ubicada en el vértice debido a que tiene un ambiente más favorable (p. ej., alto nivel de oxígeno para Mycobacterium tuberculosis).

Figura 20-11. La gravedad produce una desigualdad de la ventilación alveolar-flujo sanguíneo pulmonar. Tanto la ventilación como la perfusión son dependientes de la gravedad. En la base de los pulmones, el flujo sanguíneo alveolar capilar excede a la ventilación alveolar, provocando una disminución de la relación ventilación/perfusión ( / ). En el vértice ocurre lo opuesto: la ventilación alveolar es mayor que el flujo sanguíneo capilar, lo que aumenta la relación / .

ANASTOMOSIS Y MEZCLA VENOSA La coincidencia entre el flujo aéreo y sanguíneo de los pulmones no es perfecta. En un lado de la membrana alveolocapilar hay «aire desperdiciado» (p. ej., espacio muerto fisiológico) y, en el otro, hay «sangre desperdiciada» (fig. 20-13). La sangre desperdiciada se refiere a cualquier fracción sanguínea venosa que no queda completamente oxigenada. La mezcla de sangre no oxigenada con sangre oxigenada se conoce como mezcla venosa. Hay dos causas para una mezcla venosa: una derivación y una relación / baja.

Figura 20-12. La relación ventilación/perfusión ( / ) afecta a la presión de los gases sanguíneos capilares. Una relación ( / ) elevada da lugar a una Pao2 elevada y a una Paco2 baja en la sangre que abandona el vértice de los pulmones como resultado de la hiperventilación con respecto al flujo sanguíneo. La sangre que deja la base de los pulmones tiene una Pao2 baja y una Paco2 alta como resultado de una relación ( presión parcial de dióxido de carbono arterial; Pao2, presión parcial de oxígeno arterial; , perfusión;

/ ) baja. Paco2,

, ventilación alveolar.

La derivación anatómica tiene una base estructural y se produce cuando la sangre se desvía de los alvéolos a través de un conducto, ya sea desde el ventrículo derecho al izquierdo a través de un defecto en el tabique auricular o ventricular, o de una rama de la arteria pulmonar que conecte directamente con la vena pulmonar. A menudo la derivación anatómica es conocida como derivación de derecha a izquierda. La circulación bronquial también constituye una derivación sanguínea debido a que la sangre bronquial venosa (sangre no oxigenada) drena directamente hacia las venas pulmonares, las cuales transportan sangre oxigenada. La segunda causa que puede provocar una mezcla venosa es una baja relación / regional. Esto ocurre cuando una porción del gasto cardíaco se dirige a través de los capilares pulmonares regulares pero la ventilación alveolar resulta insuficiente para oxigenar toda esa sangre. Ante una relación / regional baja no se produce una conexión anatómica alterada y la sangre no se desvía de los alvéolos. Mejor dicho, la sangre que pasa a través de los capilares alveolares no se encuentra completamente oxigenada. En una persona sana, una relación / baja tiene lugar en la base de los pulmones (es decir, dependiente de la gravedad) y también puede producirse con la obstrucción parcial de las vías respiratorias (fig. 20-14), donde las regiones pulmonares están hipoventiladas con respecto al flujo sanguíneo, dando lugar a una hipoventilación regional. Una fracción de la sangre que pasa a través de la región hipoventilada no está totalmente oxigenada, lo que causa un incremento de la mezcla venosa.

Figura 20-13. Ambos lados de la membrana alvolocapilar presentan «aire desperdiciado» y «sangre desperdiciada». Los sistemas a cada lado de la membrana alveolocapilar son imperfectos. No todo el aire inspirado participa en el intercambio de gases, produciendo cierta cantidad de «aire desperdiciado». No toda la sangre que entra en los pulmones es completamente oxigenada, que produce un cierto contenido de «sangre desperdiciada». La cantidad total de aire desperdiciado constituye el espacio muerto fisiológico, y la cantidad total sangre desperdiciada (mezcla venosa) constituye una derivación fisiológica. PECO2, presión parcial de dióxido de carbono espirado; PEO2, presión parcial de oxígeno espirado; PICO2, presión parcial de dióxido de carbono inspirado; PIO2, presión parcial de oxígeno inspirado.

La cantidad total de mezcla venosa como resultado de una derivación anatómica y de una relación / baja es igual a la derivación fisiológica y representa la cantidad total de sangre desperdiciada que no queda completamente oxigenada. La derivación fisiológica es análoga al espacio muerto fisiológico; los dos son comparados en el tabla 20-1, en la cual uno representa el flujo sanguíneo desperdiciado y el otro el aire desperdiciado. Es importante recordar que en las personas sanas existe algún grado de espacio muerto fisiológico en los pulmones, así como de derivación fisiológica. En resumen, la mezcla venosa es el resultado de una derivación anatómica y de una relación / regional baja. En personas sanas, aproximadamente la mitad de la mezcla venosa proviene de una derivación anatómica (p. ej., circulación bronquial) y la otra mitad de una baja relación / en la base de los pulmones como resultado de la gravedad. La derivación fisiológica (es decir, el total de la mezcla venosa) representa alrededor del 1% al 2% del gasto cardíaco en una persona sana. Esta cantidad puede incrementarse hasta un 15% del gasto cardíaco debido a alguna enfermedad bronquial y, en ciertos trastornos congénitos, una derivación anatómica de derecha a izquierda puede afectar hasta el 50% del gasto cardíaco. Es importante recordar que cualquier desviación de la relación / desde una condición ideal (0,8) impide el intercambio de gases y baja la presión de oxígeno en la sangre arterial. Una buena manera de recordar la importancia de la derivación es que siempre da lugar a una mezcla venosa y reduce la cantidad de oxígeno transportado en la sangre sistémica.

Figura 20-14. Un desequilibrio en la ventilación/perfusión ( / ) altera las presiones gaseosas. Una obstrucción de las vías respiratorias (figura del medio) causa una relación ventilación/perfusión ( / ) regional baja. Un bloqueo parcial de las vías respiratorias provoca que esa región esté relativamente hipoventilada con respecto al flujo sanguíneo. Nótese la composición del gas alveolar. Una relación / baja ocasiona una mezcla de sangre venosa e incrementará la derivación fisiológica. Una obstrucción parcial de la arteriola pulmonar (figura derecha) causará una relación / demasiado alta en una región pulmonar. Una restricción del flujo sanguíneo provoca que esta región esté relativamente hiperventilada con respecto al flujo sanguíneo, lo cual comporta un incremento del espacio muerto fisiológico. PACO2, presión parcial de dióxido de carbono alveolar; PAO2, presión parcial de oxígeno alveolar.

CIRCULACIÓN BRONQUIAL Las vías respiratorias conductoras tienen una circulación separada, conocida como circulación bronquial, que difiere de la circulación pulmonar. La función principal de la circulación bronquial es nutrir las paredes de las vías respiratorias conductoras y de los tejidos circundantes al distribuir sangre a las estructuras de soporte de los pulmones. Bajo condiciones normales, la circulación bronquial no suministra sangre a la unidad respiratoria terminal (bronquíolo respiratorio, conductos alveolares y alvéolos); éstos reciben sangre desde la circulación pulmonar. El retorno venoso de la circulación bronquial tiene lugar a través de dos vías: las venas bronquiales y las pulmonares. Cerca de la mitad del flujo sanguíneo bronquial retorna a la aurícula derecha por las venas bronquiales, las cuales vacían en la vena ácigos. El resto del retorno se produce a través de pequeñas anastomosis broncopulmonares hacia las venas pulmonares.

De la investigación básica a la clínica / 20-1 Endoscopio tridimensional extremadamente delgado para escanear las vías respiratorias La mayor parte de los problemas de la ventilación/perfusión provienen de enfermedades de las vías respiratorias que causan una hipoventilación regional y una reducción concurrente de la relación ventilación/perfusión. Los endoscopios se utilizan para examinar la permeabilidad de las vías respiratorias. Permiten visualizar con detalle el interior del organismo y ayuda a los médicos a usar la menor cantidad posible de técnicas invasivas para examinar los pulmones. Sin embargo, los endoscopios actuales que producen claras imágenes tridimensionales emplean cámaras de varios milímetros de diámetro y están limitadas a la parte superior de las vías respiratorias. La mayoría de las enfermedades de las vías respiratorias se producen en las vías respiratorias pequeñas, y los endoscopios actuales son demasiado grandes para ofrecer imágenes de estas regiones. Se ha desarrollado un nuevo endoscopio que es tan delgado como el cabello humano y muy flexible, que permite obtener imágenes tridimensionales de las vías respiratorias pequeñas. El nuevo endoscopio, que se encuentra sometida a pruebas de seguridad y en ensayos clínicos, es de sólo 350 μm de ancho y puede enviar imágenes tridimensionales que son tan claras como las que produce un endoscopio convencional. La novedad de este nuevo dispositivo es el mejor uso de la luz. Los endoscopios convencionales trabajan con un periscopio y usan la luz blanca para alumbrar una fibra óptica. La luz rebota sobre los tejidos y regresa al ojo del médico, creando una imagen que parece una fotografía. Con el nuevo endoscopio, la luz blanca pasa por una sola fibra óptica y se divide en un arco iris gracias a un dispositivo óptico denominado rejilla de difracción. Cada color golpea en una parte diferente del tejido, que es como una imagen impresa. Los colores son reflejados de nuevo a través de la fibra óptica hacia el espectrofotómetro que se encuentra fuera del cuerpo del paciente, el cual mide dos cualidades de los rayos reflejados. Lo primero es la intensidad, que en la imagen final se traduce como una sombra. Segundo, mide cómo los colores recogidos comparan los rayos rebotados hacia un objeto de referencia, creando una topografía. Cada color proporciona píxeles separados de información acerca del ensamblado del tejido. Entonces, el ordenador compara los reflejos con la referencia para crear una imagen tridimensional que se visualiza como una topografía de las vías respiratorias pequeñas. El nuevo endoscopio permite examinar las vías respiratorias de los pacientes sin anestesia.

Un nuevo endoscopio, tan delgado como una hebra de cabello, proyecta los rayos de un arco iris en los tejidos de dentro del cuerpo para crear una imagen clara tridimensional que los médicos pueden visualizar. Obsérvese una imagen de tumores (hebras blancas) detectados en el abdomen de un ratón (gris).

La presión bronquial arterial es casi la misma que la presión aórtica, y la resistencia vascular bronquial es mucho más alta que la resistencia en la circulación pulmonar. El flujo sanguíneo bronquial representa aproximadamente del 1% al 2% del gasto cardíaco, pero en algunos trastornos inflamatorios de las vías respiratorias (p. ej., bronquitis crónica) puede ser

tan alto como un 10% del gasto cardíaco. La circulación bronquial es la única fracción de la circulación del pulmón adulto que es capaz de producir angiogenia, es decir, la formación de nuevos vasos. Esto es extremadamente importante a la hora de proporcionar circulación colateral al parénquima pulmonar, en particular cuando la circulación pulmonar está afectada. Cuando un coágulo o émbolo obstruye el flujo sanguíneo pulmonar, el parénquima adyacente puede mantenerse en vida a partir de la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Resumen del capítulo • La circulación pulmonar es un sistema de flujo alto, resistencia baja y presión baja. • El reclutamiento capilar es la causa principal de la disminución de la resistencia vascular pulmonar ante un incremento del gasto cardíaco. • La hipoxia alveolar es el mayor estímulo para la vasoconstricción pulmonar. • La vasoconstricción pulmonar inducida por hipoxia desvía la sangre fuera de la región pulmonar pobremente ventilada. • La fuerza de gravedad causa diferencias regionales en la relación ventilación/perfusión ( / ) en los pulmones. • La mezcla venosa se produce cuando la sangre venosa se mezcla con sangre arterial oxigenada. • Se produce una relación demasiado baja de la / cuando una región del pulmón es hiperperfundida con respecto al flujo de aire, produciendo un incremento de la mezcla venosa. • Una derivación fisiológica (sangre desperdiciada) es análoga al espacio muerto fisiológico (aire desperdiciado).

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Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

21

• Describir el principal grupo de células de la médula oblongada (bulbo raquídeo) que controla la respiración. • Describir cómo se controla la profundidad y ritmo de la respiración. • Describir cómo la ventilación alveolar se ajusta con las necesidades metabólicas del cuerpo. • Predecir cómo los cambios en el pH sanguíneo y la Pco2 arterial (Paco2) afectarán al control de la respiración. • Describir cómo el sistema respiratorio responde a los cambios de los niveles arteriales de oxígeno. • Describir cómo los patrones de la respiración cambian durante el sueño. • Describir la respuesta ventilatoria en la adaptación a grandes alturas. • Describir la secuencia de acontecimientos que causan pérdida de conocimiento bajo el agua.

GENERACIÓN DEL PATRÓN RESPIRATORIO La función más importante de la respiración es el intercambio de O2 y CO2. El control de la respiración se centra principalmente en el mantenimiento adecuado del intercambio de gases para satisfacer las demandas metabólicas. La ventilación se controla por medio del sistema nervioso autónomo y se produce sin ningún esfuerzo consciente mientras estamos despiertos, dormidos o bajo anestesia. Nosotros podemos, sin embargo, anular el control autónomo o neurovegetativo y ejercer un esfuerzo consciente sobre nuestra ventilación mediante cambios voluntarios de la frecuencia y la profundidad de la respiración. También podemos dejar de respirar de forma voluntaria por un corto intervalo de tiempo hasta que los niveles de CO2 aumenten en la sangre, lo cual estimulará una respiración involuntaria a pesar de que tratemos de contener la respiración. El patrón básico de la respiración es generado en la médula oblongada (bulbo raquídeo) y es extensivamente modificado por una serie de mecanismos controladores. La figura 21-1 ilustra todo el control respiratorio, con señales desde la sangre, altas regiones corticales y receptores de estiramiento desde dentro o hacia fuera de los pulmones modulando nuestra respiración. Este capítulo examina el ritmo básico del organismo y cómo nuestros patrones respiratorios se modifican para satisfacer los cambios en las funciones del cuerpo. El control de la respiración es fundamental para entender la respuesta respiratoria a la actividad y a los cambios en el ambiente, así como para comprender las neumopatías. Nuestra respiración depende de una excitación cíclica de muchos músculos que pueden influir en el volumen del tórax. El control de la excitación es el resultado de las múltiples interacciones neuronales que involucran todos los niveles del sistema nervioso. Además, los músculos utilizados para respirar también son frecuentemente usados para otros propósitos. Por ejemplo, hablar mientras se camina requiere que muchos músculos atiendan simultáneamente a la tarea de la postura, de caminar, de hablar y de respirar. Como es imposible estudiar en profundidad las sutilezas de tan complejo sistema en los humanos, mucho de lo que conocemos acerca de la respiración se ha obtenido del estudio de otras especies. Sin embargo, muchos mecanismos permanecen aún sin explicación. El control de los músculos de las vías respiratorias superiores e inferiores que afectan al tono de las vías respiratorias se integra con el control de los músculos que inician los movimientos del aire corriente. Durante una respiración en reposo, la inspiración se desarrolla por un incremento progresivo de la activación de los músculos inspiratorios, principalmente el diafragma (fig. 21-2). Este incremento casi lineal en la actividad con el tiempo hace que los pulmones se llenen a una velocidad constante hasta que se alcanza el volumen corriente. El final de la inspiración se asocia con una disminución rápida de la excitación de los músculos inspiratorios, tras lo cual se da la espiración, de manera pasiva, mediante el retroceso elástico de los pulmones y la pared torácica. Durante la primera parte de la espiración se produce una cierta excitación de los músculos inspiratorios, lo que desacelera la velocidad inicial de la espiración. Cuando se requiere más ventilación, por ejemplo durante el ejercicio, otros músculos inspiratorios (intercostales externos, músculos cervicales) también participan. Además, cuando la ventilación se incrementa, la espiración se convierte en un proceso activo a través del empleo de los músculos de la pared abdominal. La base neurológica de estos patrones respiratorios depende de la generación y subsecuente adaptación de los cambios cíclicos en la actividad de las células ubicadas principalmente en la médula oblongada.

El ritmo básico de la respiración es controlado por dos grandes grupos de células de la médula oblongada El patrón central para el ritmo básico de respiración se ha ubicado en un área bastante aislada de la médula oblongada que durante la respiración dispara potenciales de acción en un patrón en fases. Las células de la médula oblongada asociadas a la respiración han sido identificadas al notar una correlación entre su actividad y los acontecimientos mecánicos del ciclo respiratorio. Se han encontrado dos grupos diferentes de células, cuya ubicación anatómica se muestra en la figura 21-3. El grupo respiratorio dorsal (DRG, dorsal respiratory group), llamado así por su ubicación dorsal o posterior en la región del núcleo del tracto solitario, contiene predominantemente células que están activas durante la inspiración. El grupo respiratorio ventral (VRG, ventral respiratory group) es una columna de células en la región del núcleo ambiguo que se extiende caudalmente cerca del límite bulboespinal y cranealmente próximo a la unión bulbopontina. El VRG contiene neuronas relacionadas tanto con la inspiración como con la espiración. Ambos grupos poseen células que se proyectan finalmente a aglomerados de motoneuronas bulboespinales. El DRG y el VRG están bilateralmente emparejados, pero la comunicación cruzada les permite responder en sincronía; gracias a ello, los movimientos respiratorios son simétricos.

Figura 21-1. Diversas señales de entrada regulan la respiración. El esquema ilustra todo el control de la respiración con varios mecanorreceptores, propioceptores y quimiorreceptores, que están involucrados en el ajuste de la respiración para satisfacer varias demandas metabólicas.

Figura 21-2. Los cambios en la presión pleural corresponden a cambios eléctricos durante la respiración en estado de reposo. Durante la inspiración, el número de fibras musculares activas, y la frecuencia a la que cada una descarga, se incrementa progresivamente, lo que lleva a una caída de la presión pleural en imagen de espejo a medida que el diafragma desciende.

Figura 21-3. El grupo respiratorio dorsal (DRG) y el grupo respiratorio ventral (VRG) están ubicados en la médula oblongada. Estos dibujos

muestran el aspecto dorsal de la médula oblongada y una sección trasversal de la región del cuarto ventrículo. C1, primer nervio cervical; IX, nervio glosofaríngeo; X, nervio vago.

La red neural que forma el patrón generador central para la respiración está compuesta por el complejo DRG/VRG, pero la descripción exacta anatómica y funcional aún es incierta. La generación del patrón central probablemente no deriva de un solo marcapasos o por inhibición recíproca de estos dos grupos celulares, uno teniendo actividad relacionada con la inspiración y otro, con la espiración. En cambio, el aumento progresivo y la caída repentina de la actividad motora inspiratoria asociada con cada respiración puede ser modelada por un integrador del fondo de impulsos ventilatorios que regula el inicio, la interrupción, y el reinicio de la respiración. El modelo integrador teórico antes descrito es adecuado para iniciar la comprensión de la generación del patrón respiratorio.

La activación de las neuronas integradoras ayuda a sincronizar el inicio de la inspiración Muchas señales diferentes (p. ej., voluntad, ansiedad, movimientos musculares esqueléticos, dolor, actividad quimiosensitiva y temperatura hipotalámica) proporcionan el fondo de impulsos ventilatorios que es conducido a la médula oblongada. La inspiración se inicia mediante una liberación repentina de la inhibición de un grupo de células, las neuronas integradoras de la actividad inspiratoria central (CIA, central inspiratory activity), ubicadas en la formación reticular medular que integra este fondo de impulsos (fig. 21-4). La integración da como resultado un aumento progresivo de la salida de información desde las neuronas integradoras, las cuales, a su vez, excitan un aumento similar en la actividad de las neuronas premotoras inspiratorias del complejo DRG/VRG. La tasa de incremento de la actividad de las neuronas inspiratorias y, por tanto, la tasa de inspiración en sí, puede verse influenciada por cambios en las características del integrador de la CIA. La inspiración finaliza por el apagado repentino de la excitación elevada de las neuronas inspiratorias. El integrador de la CIA es reiniciado antes de empezar cada inspiración; así, la actividad de las neuronas inspiratorias comienza desde un nivel reducido en cada respiración.

Figura 21-4. La inspiración se inicia por el generador inspiratorio de la médula oblongada. La inspiración comienza con una liberación repentina de la inhibición de un grupo de células llamadas integradores de la actividad inspiratoria central (CIA).

La actividad inspiratoria se apaga para iniciar la espiración Dos grupos de neuronas, probablemente ubicadas en el VRG, sirven al parecer como interruptor del denominado apagado inspiratorio (fig. 21-4). El cambio ocurre de manera repentina cuando la suma de las entradas excitadoras alcanza un umbral determinado. Los ajustes en el nivel de este umbral son una de las vías por las cuales puede cambiarse la profundidad de la respiración. Dos importantes entradas excitadoras para el sistema de apagado son el progresivo aumento de la actividad del integrador de la CIA y la entrada desde los receptores de estiramiento pulmonar, cuya actividad aferente se incrementa de forma progresiva con el aumento del volumen pulmonar. (La primera de estas entradas es la que permite a la médula oblongada generar un patrón respiratorio por sí solo; la segunda representa uno de los muchos reflejos que influyen en la respiración.) Una vez se alcanza el umbral crítico, las neuronas de apagado aplican una potente inhibición sobre el integrador de la CIA. Entonces, éste es reiniciado por su propia actividad incrementada. Otros impulsos, tanto excitadores como inhibidores, actúan sobre el apagado y cambian su umbral. Por

ejemplo, estímulos químicos, como la hipoxemia y la hipercapnia, son inhibidores y elevan el umbral, por lo que causan mayores volúmenes corrientes. Una importante entrada excitadora al sistema de apagado proviene de un grupo de neuronas dispersas espacialmente en la protuberancia rostral, que se conocen como grupo respiratorio pontino. La estimulación eléctrica en esta región causa efectos variables sobre la respiración, que dependen no sólo del lugar de la estimulación, sino también de la fase del ciclo respiratorio en la que se aplica el estímulo. Se cree que el grupo respiratorio pontino puede servir para integrar muchas funciones autónomas o neurovegetativas diferentes, además de la respiración.

La espiración consta de dos fases Poco después de la terminación repentina de la inspiración, parte de la actividad de los músculos inspiratorios continúa. Esta actividad sirve para controlar el flujo aéreo espiratorio. Este efecto es mayor al principio de la espiración, y disminuye cuando el volumen pulmonar cae. No existe actividad de los músculos inspiratorios en la segunda fase de la espiración; ésta incluye un retroceso pasivo continuo durante la respiración en reposo y la activación de los músculos espiratorios cuando se requiera una respiración más vigorosa. La duración de la espiración viene determinada por la intensidad de la inhibición de la actividad de las células relacionadas con la inspiración del complejo DRG/VRG. La inhibición es mayor al inicio de la espiración, y cae de forma progresiva hasta que es insuficiente para prevenir el inicio de la inspiración. La disminución progresiva de la actividad inhibidora ayuda en el descenso del umbral para iniciar el cambio de espiración a inspiración. La tasa de descenso de la inhibición y la frecuencia de acontecimientos que disparan el inicio de la inspiración están sujetas a muchas influencias. La duración de la espiración puede ser controlada no sólo por una información neuronal que llega durante la espiración, sino también en respuesta al patrón de la inspiración que precede. Queda por resolver de qué manera los detalles de la inspiración precedente son almacenados y, posteriormente, recuperados.

El incremento de las demandas metabólicas requiere varios mecanismos de control para que coincidan con la ventilación alveolar Son muchos los sistemas de control capaces de regular la respiración bajo un gran número de situaciones. Sus interacciones se modifican las unas a las otras y ofrecen un respaldo de seguridad en caso de fallo. Un conjunto de estrategias para controlar una variable dada (como la ventilación minuto) incluye usualmente esquemas individuales que difieren en varios aspectos, incluyendo la elección de sensores y efectores, magnitudes de los efectos, velocidad de acción y puntos de funcionamiento óptimos. El uso de múltiples mecanismos de control en la respiración puede ilustrarse considerando algunos de los cambios respiratorios en respuesta al ejercicio. Quizá la estrategia más simple es el mecanismo de realimentación, en el cual la respiración responde a algunos componentes del ejercicio, pero sin reconocimiento de hasta qué punto la respuesta satisface a las demandas. Uno de estos mecanismos podría encontrarse en el sistema nervioso central (SNC), que varía la actividad de los patrones generadores bulbares en paralelo con (y proporcionalmente) la excitación de los músculos utilizados durante el ejercicio. Otro esquema de realimentación prospectivo involucra la detección de la magnitud de la carga de dióxido de carbono liberado a los pulmones mediante el retorno venoso sistémico y después guiando la ventilación en respuesta a la magnitud de esa carga. Datos experimentales apoyan este mecanismo, pero la identificación del sensor intrapulmonar requerido permanece sin resolver. Otro reconocido mecanismo de realimentación es el aumento de la respiración en respuesta a un incremento de la actividad de los receptores en las articulaciones debido a que la actividad de las articulaciones aumenta con el ejercicio. Aunque los métodos de realimentación producen cambios en la dirección apropiada, no ofrecen el control en respuesta a la diferencia entre la condiciones deseadas y las que prevalecen, como ocurre con el control por retroalimentación. Por ejemplo, si la Pco2 arterial (Paco2) se desvía de su punto referencia, es decir, 40 mm Hg, la ventilación podría ajustarse mediante un control de retroalimentación para reducir la discrepancia. Este sistema de control bien conocido, esquematizado de acuerdo con los principios dados en el capítulo 1, Homeostasis y señalización celular, se muestra en la figura 21-5. A diferencia del control de realimentación, el de retroalimentación requiere un sensor, una referencia (punto de ajuste) y un comparador que generen juntos una señal de error que active el efector. Un sistema de retroalimentación negativa ofrece un buen control en presencia de variaciones considerables de otras propiedades del sistema, tales como la rigidez pulmonar o la fuerza de los músculos respiratorios. Si la sensibilidad es suficiente, dicho sistema puede actuar rápidamente para reducir las discrepancias desde los puntos de referencia hacia niveles bajos. Una excesiva sensibilidad, sin embargo, podría llevar a una inestabilidad y a una salida no deseada de la variable regulada. Otros mecanismos involucran la minimización u optimización. Por ejemplo, los datos científicos indican que la frecuencia y la profundidad de la respiración están ajustadas para minimizar el gasto de trabajo para la ventilación de una magnitud dada. En otras palabras, el controlador decide si es mejor una respiración profunda con su consecuente gran carga elástica o respiraciones más frecuentes y más pequeñas con su mayor carga resistiva asociada. Esta estrategia requiere información neural aferente referente al volumen pulmonar, la tasa de cambio de volumen y presiones transpulmonares, que puede ser proporcionada por los pulmones y por los mecanorreceptores de la pared torácica. Durante el ejercicio, tal controlador actúa en concierto con, entre otras cosas, el control de retroalimentación del dióxido de carbono descrito anteriormente. Como ejemplo final, la figura 21-6 ilustra un modelo optimizador utilizando dos piezas de información. La respiración se ajusta para minimizar la suma del esfuerzo muscular y el «coste» sensorial de tolerar un aumento de la Paco2.

Figura 21-5. La Pco2 arterial está controlada por un sistema de retroalimentación negativo. Las variaciones en la producción del CO2 producen cambios en la Pco2 arterial que son detectados por los quimiorreceptores. La señal del quimiorreceptor es restada de un valor de referencia. El valor absoluto de la diferencia es tomado como entrada por el sistema nervioso central y se transmite a los músculos respiratorios como la nueva ventilación minuto. El asa es completada cuando la nueva ventilación altera la composición de la gasometría arterial a través de mecanismos de intercambio de gases pulmón/sangre.

Figura 21-6. La frecuencia y la profundidad de la respiración son optimizadas por el controlador de la médula oblongada para minimizar el trabajo de la respiración. Se representa un modelo propuesto en el que los componentes dentro del cuadro con líneas discontinuas constituyen el controlador de la médula oblongada. En esta estrategia para la respiración, las necesidades en conflicto para mantener la homeostasis química y para minimizar el esfuerzo respiratorio son resueltas al seleccionar una ventilación óptima. Los sensores para el uso de los músculos y la tolerancia del CO2 convierten el estímulo neuronal y las salidas de los quimiorreceptores en una forma de señal integrada para el optimizador neuronal, el cual, a su vez, selecciona la ventilación óptima para minimizar el trabajo de la respiración.

Los músculos de las vías respiratorias superiores también están bajo control fásico El mismo generador de ritmo que controla los músculos de la pared torácica también controla los músculos de la nariz, la faringe y la laringe. Sin embargo, a diferencia del aumento en forma de pendiente de la estimulación de los músculos de la pared del tórax durante la inspiración, la excitación de los músculos de las vías respiratorias superiores alcanza rápidamente una meseta y ésta es sostenida hasta que la inspiración termina. El aplanamiento de la pendiente de la onda de excitación esperada probablemente resulte de la inhibición progresiva causada por el aumento de la actividad aferente de los reflejos de estiramiento de la vía aérea, conforme se incrementa el volumen pulmonar. La excitación durante la inspiración causa una contracción de los músculos de las vías respiratorias superiores, una ampliación las vías respiratorias y una reducción de la resistencia desde las fosas nasales hasta la laringe. Durante la primera fase de espiración en reposo, cuando ésta se hace más lenta por la renovación de la actividad de los músculos inspiratorios, también se frena la espiración por la aducción activa de las cuerdas vocales. Sin embargo, durante la hiperpnea inducida por el ejercicio (incremento de la profundidad y frecuencia de la respiración), las cuerdas son separadas durante la espiración, lo que reduce la resistencia espiratoria.

REFLEJOS PULMONARES Y DE LA PARED TORÁCICA Los reflejos que surgen de la periferia proporcionan retroalimentación para un ajuste ligero, mediante el cual se ajusta la frecuencia y el volumen corriente para minimizar el trabajo de la respiración. Los reflejos de las vías respiratorias superiores y los pulmones también actúan como reflejo defensivo, protegiendo los pulmones de lesiones y agresiones ambientales. Este apartado considera los reflejos que surgen de los pulmones y la pared torácica. Los reflejos relacionados con la respiración más ampliamente reconocidos son los de los mecanorreceptores de los pulmones y la pared torácica y los quimiorreflejos, que responden al pH sanguíneo y los cambios en la presión gaseosos (v. fig. 21-1). Aunque muchos otros reflejos menos estudiados también influyen en la respiración, la mayoría de estos no se tratan en este capítulo. Ejemplo de esto son los reflejos inducidos por cambios en la presión arterial, el estiramiento cardíaco, la irritación pericárdica, sensaciones en las vías respiratorias por encima de la tráquea, las lesiones en la piel y el dolor visceral.

Los mecanorreceptores median los reflejos que protegen el pulmón Los mecanorreceptores pulmonares están ubicados en las vías respiratorias y el parénquima pulmonar y desempeñan un papel importante en la regulación de la respiración. Pueden dividirse en tres grupos: estiramiento pulmonar, irritantes y receptores J (v. fig. 21-1). Las fibras aferentes de todos estos se encuentran predominantemente en el nervio vago, aunque algunas pasan con los nervios simpáticos de la médula espinal. El papel de las vías aferentes simpáticas se desconoce, y no se considerará en este capítulo. Receptores de estiramiento pulmonar Los receptores de estiramiento pulmonar son terminaciones sensitivas de las fibras aferentes mielínicas que se encuentran en la capa de músculo liso de las vías respiratorias conductoras. Los receptores de estiramiento se activan en proporción a la presión transparietal aplicada a las vías respiratorias, y su papel habitual es servir de sensor del volumen pulmonar. Cuando son estimulados, el incremento en las tasas de activación se mantiene tanto como dure el estiramiento impuesto; es decir, se adaptan lentamente. Por este motivo también son conocidos como receptores de adaptación lenta. La estimulación de estos receptores causa una excitación en el apagado inspiratorio y una prolongación de la espiración. Debido a estos dos efectos, la insuflación de los pulmones con una presión sostenida en la boca termina con una inspiración en curso y prolonga el tiempo antes de una nueva inspiración. Esta secuencia se conoce como reflejo de Hering-Breuer o reflejo de insuflación de los pulmones. El reflejo de Hering-Breuer probablemente desempeña un papel más importante en los niños que en los adultos. En los adultos, particularmente en estado de vigilia, este reflejo puede ser superado por un control central más prominente. Debido a que el incremento del volumen pulmonar estimula los receptores de estiramiento (los cuales posteriormente, excitan el apagado inspiratorio), es fácil de ver que éstos pueden ser responsables de una señal de retroalimentación que resulta en un ciclo respiratorio. Sin embargo, como ya se ha mencionado, no es necesaria la retroalimentación de una vía vagal aferente para que se produzca el ciclo respiratorio. A su vez, la retroalimentación modifica el patrón básico establecido en la médula oblongada. El efecto podría ser el acortamiento de la inspiración cuando el volumen corriente es mayor de lo normal. El papel más importante de los receptores de adaptación lenta es, probablemente, su participación en la regulación del tiempo espiratorio, la activación de los músculos espiratorios y la capacidad residual funcional. La estimulación de los receptores de estiramiento también relaja la musculatura lisa de las vías respiratorias, reduce el tono vasomotor sistémico, incrementa la frecuencia cardíaca y, como ya se ha dicho, influye en la actividad de los músculos de la laringe. Receptores irritantes Los receptores irritantes son terminaciones sensitivas de fibras aferentes mielínicas que se encuentran en las vías respiratorias conductoras grandes. También son conocidos como receptores de adaptación rápida. Tienen terminaciones nerviosas, las cuales se encuentran en el epitelio de las vías respiratorias, y responden a la irritación de las vías respiratorias por contacto o por sustancias nocivas, como el humo y el polvo. Los receptores irritantes son estimulados por la histamina, la serotonina y prostaglandinas liberadas localmente en respuesta a alergia e inflamación. También son estimulados por la insuflación y el vaciado de los pulmones, pero su tasa de activación decae con rapidez ante un cambio de volumen sostenido. Debido a su rápida adaptación, el incremento en la actividad es proporcional al cambio de volumen y el ritmo de este cambio. La congestión aguda de lecho vascular pulmonar también estimula estos receptores, pero, a diferencia del efecto de llenado, su actividad se mantiene cuando la congestión también lo hace. La actividad que procede de los receptores irritantes está inversamente relacionada con la distensibilidad del pulmón, y se cree que pueden servir como sensores del cambio de distensibilidad. Es probable que estos receptores estén casi inactivos durante una respiración en reposo. Basándonos en lo que los estimula, su papel esencial podría ser la detección del inicio de situaciones patológicas. Si bien existe información considerable acerca de los factores que motivan su estimulación, el efecto de esta estimulación todavía es motivo de controversia. Como regla general, la estimulación causa respuestas espiratorias como toser, jadear y un tiempo de inspiración prolongado. Receptores J Los receptores J se conocen también como receptores capilares yuxtapulmonares o terminaciones de fibras C, y pertenecen a nervios no mielinizados. Estas terminaciones nerviosas están clasificadas en dos poblaciones en los pulmones. Un primer grupo, fibras pulmonares C, está ubicado adyacente a los alvéolos y es accesible desde la

circulación pulmonar; de ahí el nombre de receptor yuxtapulmonar. El segundo grupo, fibras bronquiales C, es accesible desde la circulación bronquial y, por tanto, está ubicado en las vías respiratorias. Como cualquier receptor de adaptación rápida, ambos grupos tienen un papel protector. Ambos son estimulados a partir de una lesión pulmonar, de una insuflación a gran volumen, a partir de una congestión vascular pulmonar aguda y por algunos fármacos. Los receptores J son sensibles a episodios mecánicos (p. ej., edema, congestión y embolismo pulmonar), pero no son sensibles a productos de la inflamación, mientras que para las fibras bronquiales C es justamente lo contrario. Su actividad excita la respiración, y es posible que proporcionen una excitación subyacente de la médula oblongada. Cuando se estimulan, causan una respiración superficial rápida, broncoconstricción, un incremento de la secreción en las vías respiratorias y depresión cardiovascular (bradicardia, hipotensión). Cuando se estimulan de forma aguda y grave, aparecen apnea (cese de la respiración) y una caída marcada de la resistencia vascular sistémica. Una intensa estimulación de las fibras pulmonares C provoca una interesante e intrigante reducción repentina o súbita del tono muscular esquelético; el significado homeostático de esto aún está por dilucidar.

Los propioceptores de la pared torácica proporcionan información acerca del movimiento del cuerpo y la tensión muscular Los receptores de las articulaciones, tendones y el huso muscular, conocidos en conjunto como propioceptores, pueden tener un papel en la respiración, en particular cuando se necesita más que una respiración en reposo o cuando los esfuerzos respiratorios son opuestos por un incremento de la resistencia de las vías respiratorias o una reducción en la distensibilidad pulmonar. Los husos musculares están presentes en considerable cantidad en los músculos intercostales, pero son poco comunes en el diafragma. Se ha propuesto, pero no ha sido verificado, que los husos musculares pueden ajustar el esfuerzo respiratorio mediante la sensación de discrepancia entre las tensiones de las fibras intrafusales y extrafusales de los músculos intercostales. Si existe una discrepancia, la información de los receptores de los husos altera la contracción de las fibras extrafusales; de este modo se minimiza la discrepancia. Este mecanismo proporcionará un incremento de la excitación motora cuando el movimiento es opuesto. Indicios científicos también muestran que los propioceptores de la pared torácica tienen un papel importante en la percepción del esfuerzo respiratorio, aunque otros mecanismos sensoriales también podrían estar involucrados (v. fig. 21-1).

CONTROL DE LA RESPIRACIÓN POR RETROALIMENTACIÓN Otro grupo de receptores que influyen intensamente en la respiración son los quimiorreceptores (v. fig. 21-4). Estos receptores son estimulados por las concentraciones de iones de hidrógeno y la composición gaseosa respiratoria de la sangre arterial. La regla general es que la actividad respiratoria está inversamente relacionada con la Po2 arterial, pero directamente relacionada con la Pco2 y [H+]. Las figuras 21-7 y 21-8 muestran la respuesta ventilatoria de una persona sana cuando la Pco2 alveolar (PACO2) y la Po2 están individualmente alteradas por medio del control de la composición del gas inspirado. La respuesta al dióxido de carbono y, en menor medida, al pH sanguíneo, depende de los sensores del tronco encefálico, de las arterias carótidas y de la aorta. Por el contrario, la respuesta a la hipoxia provoca sólo la estimulación de los receptores arteriales.

El pH del líquido cefalorraquídeo estimula las neuronas de la médula oblongada El impulso ventilatorio es muy sensible a la Pco2 de la sangre que perfunde el cerebro. La fuente de esta quimiosensibilidad ha sido ubicada bilateralmente en aglomerados de células ubicadas justo por debajo de la superficie de la médula ventrolateral, inmediatamente caudal a la unión pontomedular. Cada lado contiene una zona quimiosensible rostral y caudal, separadas por una zona intermedia en la cual la actividad de los grupos caudal y rostral converge y está integrada en otras funciones autónomas o neurovegetativas. Aún no se conoce con exactitud qué células muestran una actividad quimiosensible, pero si que no son las mismas que las de los complejos DRG/VRG. A pesar de que estas células específicas no han sido identificadas, las neuronas quimiosensibles que responden al H+ de los líquidos intersticiales circundantes se denominan quimiorreceptores centrales. La concentración de H+ en el fluido intersticial es una función de la Pco2 en la sangre arterial cerebral y de la concentración de bicarbonato en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

El líquido cefalorraquídeo tiene un débil sistema de amortiguación que es sensible a los cambios en la presión parcial de dióxido de carbono y al pH El LCR es un ultrafiltrado del plasma y se forma principalmente en los plexos coroideos de los ventrículos cerebrales. El epitelio de los plexos coroideos ofrece una barrera entre la sangre y el LCR que limita el movimiento pasivo de las moléculas grandes, moléculas cargadas e iones inorgánicos. Sin embargo, el epitelio coroidal transporta de forma activa muchas sustancias (incluyendo iones), y esta actividad transportadora participa en la determinación de la composición del LCR. Esta barrera selectiva se denomina barrera hematoencefálica y se ilustra en la figura 21-9. El LCR formado por los plexos coroideos es expuesto al líquido intersticial cerebral a través de la superficie del cerebro y de la médula espinal, con el resultado de que la composición del LCR alejado del plexo coroideo es más parecida a la del líquido intersticial que a la del LCR recién formado. El líquido intersticial cerebral también es separado de la sangre por la barrera hematoencefálica (endotelio capilar), la cual tiene su propia capacidad de transporte.

Figura 21-7. El CO2 es un poderoso estímulo de la ventilación. La respuesta ventilatoria a una presión de CO2 alveolar incrementada se muestra con la línea, representando la respuesta cuando la Po2 alveolar (Pao2) se mantiene a ≥100 mm Hg para eliminar esencialmente la actividad dependiente del O2 de los quimiorreceptores.

Debido a las propiedades de las membranas limitantes, el LCR no tiene proteínas, pero no se trata sólo de un simple ultra-filtrado del plasma. El LCR difiere notablemente de un ultra-filtrado por su baja concentración en bicarbonato y por su alta concentración de sodio, así como por la concentración de iones cloruros. Las concentraciones de ión potasio, magnesio y calcio también difieren de las del plasma; además, se modifican poco en respuesta a cambios marcados en la concentración plasmática de estos cationes. El bicarbonato sirve como único amortiguador (tampón) significativo del LCR, pero el mecanismo que controla la concentración de bicarbonato es controvertido.

Figura 21-8. La respuesta ventilatoria a la hipoxia está mediada por los quimiorreceptores periféricos. El oxígeno inspirado se reduce mientras la Pco2 alveolar (PACO2) se mantiene a 40 mm Hg al suministrar CO2 al aire inspirado con el fin de eliminar de la quimiorrespuesta la actividad dependiente de CO2. Nótese que, cuando el dióxido de carbono alveolar se mantiene constante a 43 mm Hg, la ventilación minuto no cambia de forma significativa hasta que la Po2 alveolar se reduce a 60 mm Hg.

Figura 21-9. La barrera hematoencefálica es impermeable al H+ y el HCO3– sanguíneo. Se ilustran movimientos del H+, HCO3–, CO2 molecular entre el capilar sanguíneo, el fluido intersticial cerebral y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Debido a que la barrera hematoencefálica es permeable al CO2 pero no al H+ y al HCO3–, el estado acidobásico de los quimiorreceptores puede ser rápidamente modificado sólo con el cambio de la Paco2.

La mayor parte de los mecanismos reguladores propuestos comprenden el trasporte activo de una o más especies iónicas en las membranas epiteliales y endoteliales. Debido a la impermeabilidad relativa de los epitelios coroideos y del endotelio capilar a los H+, los cambios en las concentraciones de H+ en la sangre se reflejan de forma muy pobre en el LCR. Por el contrario, el dióxido de carbono molecular difunde rápidamente; por lo tanto, la Pco2 sanguínea puede influir en el pH del LCR. El pH del LCR está determinado sobre todo por las concentraciones de bicarbonato y la Pco2. La relativa facilidad de movimiento del dióxido de carbono molecular en comparación con los iones hidrógenos y el bicarbonato se muestra en la figura 21-9. En personas sanas, la Pco2 del LCR es alrededor de 6 mm Hg más alta que la de la sangre arterial, aproximándose a la del tejido cerebral. El pH del LCR suele estar ligeramente por debajo del de la sangre, y se mantiene en un estrecho límite. El pH del LCR presenta cambios muy pequeños en los estados de alteraciones acidobásicas metabólicas (v. cap.

24, Homeostasis acidobásica), de alrededor del 10% de los del plasma. En las alteraciones acidobásicas respiratorias, sin embargo, los cambios en el pH del LCR pueden exceder a los de la sangre. Durante una alteración acidobásica crónica, la concentración de bicarbonato del LCR cambia en la misma dirección que en la sangre, pero los cambios pueden ser desiguales. En las alteraciones metabólicas, los cambios en el bicarbonato del LCR son de alrededor del 40% de los que se producen en la sangre, pero en una alteración respiratoria los cambios en el bicarbonato del LCR y la sangre son esencialmente los mismos. Cuando se produce una alteración acidobásica aguda, el bicarbonato del LCR cambia más lentamente que el del bicarbonato de la sangre, y puede que no alcance un nuevo estado estacionario hasta que pasen horas e incluso días. Como se ha comentado anteriormente, el mecanismo de regulación del bicarbonato es inestable. Con independencia de cómo ocurra esto, la regulación del bicarbonato que se produce con una alteración acidobásica es importante, porque cambiar la amortiguación influye en la respuesta a una Pco2 dada.

Lo quimiorreceptores periféricos responden al oxígeno plasmático, a la presión parcial del dióxido de carbono y al pH Los quimiorreceptores periféricos están ubicados en los cuerpos carotídeos y aórticos, y detectan cambios en el plasma arterial de la Po2, la Pco2 y el pH (v. fig. 21-1). Los cuerpos carotídeos son pequeños (~2 mm de ancho) órganos sensoriales ubicados bilateralmente próximos a las bifurcaciones de las arterias carótidas comunes próximas a la base del cráneo. Los nervios aferentes llegan al SNC desde los cuerpos carotídeos a través de los nervios glosofaríngeos. Los cuerpos aórticos están ubicados a lo largo de la aorta ascendente y están inervados por vías aferentes vagales. Al igual que con los quimiorreceptores centrales, el incremento de la PACO2 estimula los receptores periféricos. El H+ formado del H2CO3 en los quimiorreceptores periféricos (células glómicas) es el estímulo, no el CO2 molecular. Cerca del 40% de los efectos de PACO2 en la ventilación son originados por los quimiorreceptores periféricos, mientras que los centrales brindan el resto. A diferencia del sensor central, los quimiorreceptores periféricos son sensibles al incremento del H+ arterial y a la caída de la Po2. Ellos solos causan la estimulación de la respiración por hipoxia; la hipoxia en el cerebro tiene poco efecto en la respiración, a menos que sea muy grave: en ese punto, la respiración queda disminuida. Los quimiorreceptores carotídeos tienen un papel más predominante que los quimiorreceptores aórticos; debido a esto y a su mayor accesibilidad, han sido estudiados con gran detalle. Su velocidad de descarga (y la resultante ventilación minuto) está relacionada linealmente con la Paco2. El comportamiento lineal de los receptores se refleja en la respuesta ventilatoria lineal al dióxido de carbono ilustrado en la figura 21-7. Cuando se expresa usando el pH, la respuesta de la curva no continúa siendo lineal, pero muestra un efecto de incremento progresivo a medida que el pH cae por debajo de lo normal. Esto ocurre debido a que el pH es una función logarítmica del [H+], por lo que el cambio absoluto en [H+] por unidad de cambio de pH es mayor cuando se lleva el pH a niveles más bajos. La respuesta de los quimiorreceptores periféricos al oxígeno depende de la Po2 (PAO2), no del contenido de oxígeno. Por tanto, la anemia o la intoxicación por monóxido de carbono, dos situaciones que conllevan una reducción del contenido de oxígeno pero que presentan una Pao2 normal, tienen poco efecto sobre la curva respuesta. La forma de ésta no es lineal; en cambio, la hipoxia tiene un incremento efectivo a medida que el Po2 cae por debajo de alrededor de 90 mm Hg. El comportamiento de los receptores se ve reflejado en la respuesta ventilatoria a la hipoxia ilustrada en la figura 21-8. La forma de la curva relativa a la respuesta ventilatoria de la Po2 se parece a la curva de equilibrio de la oxihemoglobina cuando se representa al revés (v. cap. 20, Circulación pulmonar y ventilación/perfusión). Como resultado, la respuesta ventilatoria está inversamente relacionada, de una forma más o menos lineal, con la saturación del oxígeno de la sangre arterial. La no linealidad de la respuesta ventilatoria a la Po2 y al pH y la relativa baja sensibilidad a través de los intervalos de normalidad de estas variables causan cambios ventilatorios, que son aparentes sólo cuando la Po2 y el pH se desvían de manera significativa de los intervalos normales, especialmente relacionados con la hipoxemia y la acidemia. Por el contrario, la ventilación es sensible a la Pco2 dentro de su intervalo normal, y el dióxido de carbono suele ser el regulador químico dominante de la respiración a través del uso tanto de los quimiorreceptores centrales como periféricos (compárense las figs. 21-7 y 21-8). Existe una fuerte interacción entre estímulos, lo que causa la tendencia de incremento de la curva de respuesta de dióxido de carbono si es determinada bajo condiciones de hipoxia (v. fig. 21-7), provocando que la respuesta a la hipoxia esté directamente relacionada con los Pco2 y el pH que prevalecen (v. fig. 21-8). Como se discute en el próximo apartado, estas interacciones y las interacciones con los efectos de los sensores de dióxido de carbono central influyen profundamente en las quimiorrespuestas integradas a los cambios primarios en la composición de la sangre arterial. Los cuerpos carotídeos y aórticos también pueden ser fuertemente estimulados por ciertos químicos, en especial iones de cianuro y otros venenos de la cadena respiratoria metabólica. Los cambios en la presión arterial sólo tienen un pequeño efecto sobre la actividad de los quimiorreceptores, pero la respuesta puede ser estimulada si la presión arterial cae por debajo de 60 mm Hg. Este efecto es más predominante en los cuerpos aórticos que en los carotídeos. La actividad aferente de los quimiorreceptores periféricos se encuentra bajo un cierto grado de control eferente capaz de influir en la respuesta por mecanismos que aún no han sido bien definidos. Los efectos de la actividad aferente de los quimiorreceptores también son modificados centralmente por interacciones con otros reflejos, como el reflejo de estiramiento pulmonar y el barorreflejo arterial sistémico (v. cap. 17, Mecanismos de control en la función circulatoria). Aunque las interacciones respiratorias aún no se comprenden del todo en humanos, sirven como ejemplo de las

complejas interacciones que se producen en la regulación cardiorrespiratoria. Las interacciones entre los quimiorreflejos, sin embargo, pueden constatarse fácilmente.

QUIMIORRESPUESTA A LAS ALTERACIONES DE OXÍGENO Y DIÓXIDO DE CARBONO Antes de discutir las interacciones de la quimiorrespuesta al oxígeno y al dióxido de carbono, es necesaria una breve revisión de la terminología. La hipoxia conduce a la hipoxemia (situación en la cual la Pao2 está por debajo de lo normal). La hipoxemia estimula la respiración, que causa hiperventilación (incremento de la ventilación alveolar más allá de lo requerido para satisfacer las necesidades metabólicas). La hiperventilación produce un exceso de espiración de dióxido de carbono, lo cual lleva a la hipocapnia (situación en la cual la Paco2 está por debajo de lo normal). Una Paco2 reducida disminuye el [H+] sanguíneo, lo que provoca alcalosis (situación en la cual el pH sanguíneo está por encima de lo normal). Dado que la alcalosis en este caso está causada por hiperventilación, la afección es denominada alcalosis respiratoria. Cuando los pulmones se encuentran hipoventilados, la ventilación alveolar es inferior a lo requerido para cubrir las necesidades metabólicas (hipoventilación), lo que da como resultado una disminución concurrente de la Pao2 y un aumento del Pco2 (hipercapnia). Esto último da lugar a un incremento de la [H+], causando acidosis (situación en la que el pH de la sangre está por debajo de lo normal). De nuevo, dado que la situación acidótica se debe a una disfunción respiratoria, la afección se refiere como acidosis respiratoria. La acidosis metabólica (producida por la acumulación de ácidos no volátiles como el láctico) y la acidosis respiratoria (acumulación de dióxido de carbono) muestran un pH sanguíneo reducido; la única diferencia entre ellas es la causa de la situación acidótica. Es importante distinguir entre hiperventilación e hiperpnea (aumento de la ventilación alveolar en proporción a un esfuerzo metabólico elevado, p. ej., ejercicio). No hay que olvidar que la hiperventilación se caracteriza por un incremento de la ventilación alveolar con una disminución concurrente de la Pco2 arterial, mientras que la hiperpnea es un incremento de la ventilación alveolar relacionada con la producción de dióxido de carbono metabólica. La característica distintiva de la hiperpnea es un aumento de la ventilación sin cambios en la Pco2 sanguínea arterial, debido a que la ventilación alveolar se incrementa en proporción a la producción de dióxido de carbono.

Las quimiorrespuestas a las alteraciones de oxígeno y dióxido de carbono sanguíneo son interdependientes El efecto de la Po2 sobre la respuesta al dióxido de carbono y el efecto del dióxido de carbono sobre la respuesta de la Po2 han sido ya descritos. Debido a esta interdependencia, el posterior incremento en la ventilación es mitigado mediante una respuesta hiperventilatoria, a menos que la PACO2 sea mantenida, debido a que comúnmente disminuye cuando se estimula la ventilación (v. fig. 21-8). Los quimiorreceptores centrales, que responden de forma más potente que los receptores periféricos a una baja Paco2, son los responsables principales de mitigar el efecto estimulante de la hiperventilación. La secuencia de acontecimientos en respuesta a la hipoxia (p. ej., ascenso a grandes alturas) ejemplifica la interacción entre quimiorrespuestas. Por ejemplo, si se administra oxígeno al 100% a una persona justo al alcanzar una gran altitud, la ventilación es rápidamente restaurada a sus valores al nivel del mar. Durante los primeros días siguientes, en ausencia de oxígeno complementario, la ventilación aumenta de forma progresiva, pero ya no será restaurada a sus valores a nivel del mar al respirar oxígeno. El incremento de la ventilación durante la adaptación a la altura puede ser explicada por una reducción de las concentraciones de bicarbonato en sangre y LCR. Esto reduciría el incremento inicial en el pH producido por el aumento de la ventilación, y permitiría que la estimulación hipóxica tuviera una oposición menos fuerte. Sin embargo, este mecanismo no explica completamente el proceso de adaptación a grandes altitudes. El pH del LCR no se restaura del todo a niveles normales, y la ventilación incrementada aumenta la Pao2 al mismo tiempo que reduce la Paco2, cambios que deben inhibir los estímulos a respirar. A pesar de tanta investigación, aún queda por conocer la causa de la hiperventilación persistente en los sujetos adaptados a la altitud. Asimismo, aún se desconoce la explicación para la adaptación a la altitud, y queda por descubrir la explicación para el fallo de la ventilación incrementada en sujetos adaptados que deben ser relevados de inmediato para restaurarles la Pao2 a niveles normales. En la acidosis metabólica, el incremento del [H+] sanguíneo inicia y mantiene la hiperventilación mediante la estimulación de los quimiorreceptores periféricos (fig. 21-10). Debido a los movimientos restringidos del [H+] en el LCR, la caída del pH sanguíneo no puede estimular de forma directa a los quimiorreceptores centrales. El efecto central de la hiperventilación lleva a una disminución del pH por vía de los quimiorreceptores periféricos, lo que resulta en un incremento paradójico del pH en el LCR (p. ej., alcalosis como resultado de una Paco2 reducida) que, de hecho, limita la hiperventilación. Con el tiempo, la concentración de bicarbonato del LCR es ajustada a la baja, a pesar de que cambia menos que en la sangre, y el pH del LCR permanece algo más alto que el de la sangre. Por último, la ventilación aumenta más de lo que lo hizo inicialmente, hasta que la alcalosis paradójica del LCR es eliminada.

Figura 21-10. La acidosis metabólica estimula la hiperventilación a través de los quimiorreceptores periféricos. La acumulación de ácidos diferentes al CO2 incrementa el [H+] sanguíneo y estimula la respiración. La hiperventilación mantenida ocurre debido a la estimulación de los centros respiratorios en la médula oblongada a través de los quimiorreceptores periféricos. La hiperventilación mantenida exhala el CO2 alveolar, el cual baja la Paco2 y compensa al volver los valores del pH sanguíneo hacia la normalidad.

Figura 21-11. La hipoventilación generalizada es la causa principal de acidosis respiratoria. Cuando los pulmones están hipoventilados, el CO2 sanguíneo arterial aumenta (hipercapnia), lo que provoca una acidosis respiratoria. La causa más común de acidosis respiratoria es el fallo en el controlador que responde al dióxido de carbono (p. ej., anestesia, lesión cerebral y pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave). LCR, líquido cefalorraquídeo.

L a acidosis respiratoria raramente se produce como resultado de una elevación ambiental del CO2, aunque ésta puede ocurrir en accidentes en submarino, en cuevas de piedra caliza húmedas y en laboratorios de fisiología donde se mide la respuesta al dióxido de carbono. Bajo estas condiciones, la respuesta es un incremento intenso de la ventilación minuto proporcional al nivel de la Paco2; la Pao2 se incrementa un poco y el pH arterial también baja algo, pero tiene relativamente poco efecto. Si la hipercapnia ligera puede mantenerse unos cuantos días, la hiperventilación intensa disminuye, probablemente a medida que el bicarbonato del LCR aumenta. Más comúnmente, la acidosis respiratoria se debe a una hipoventilación generalizada como resultado de un fallo del control que responde al dióxido de carbono (p. ej., durante la anestesia, después de una lesión cerebral y en algunos pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica). La respuesta a la hipoventilación se ilustra en la figura 21-11. Otra causa de acidosis respiratoria es un fallo del aparato respiratorio por el cual éste no proporciona una ventilación adecuada a un esfuerzo aceptable, como puede ser

el caso de algunos pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva. Cuando estos sujetos respiran aire ambiente, la hipercapnia causada por una reducción de la ventilación alveolar se acompaña por hipoxia y acidosis significativas. Si se corrige sólo el componente hipóxico (p. ej., respirando aire enriquecido con oxígeno), puede promoverse una hipoventilación por una significativa reducción en el estímulo ventilatorio; de este modo se incrementa la hipercapnia y la acidosis. Un tratamiento más apropiado consiste en proporcionar asistencia ventilatoria mecánica para restablecer la ventilación adecuada.

La hiperpnea inducida por ejercicio no depende de la quimiorrespuesta a los cambios en la sangre de las presiones parciales de oxígeno y de dióxido de carbono ni del pH Con un ejercicio de ligero a moderado, la Pao2, la Pco2, y el pH mantienen sus valores normales, a pesar de que con este tipo de ejercicios puede producirse un aumento sustancial de la ventilación. Incluso con un ejercicio intenso, una persona con un sistema cardiovascular normal no desarrollará hipoxemia o hipercapnia aguda. ¿Qué controla la ventilación durante ejercicio si la quimiorrespuesta a los cambios en la Pao2, Pco2, y el pH no está involucrada en este control? La respuesta a esta pregunta comprende varios sistemas de control, muchos de los cuales no están bien definidos. El control de la respiración durante el ejercicio ocurre en tres fases e incluye la fase neurológica (fase I), la fase metabólica (fase II) y la fase compensadora (fase III). En la fase I, el incremento de la ventilación se inicia justo al comenzar el ejercicio e implica una respuesta neurológica en la medida que el incremento se produce en ausencia de cambios en la gasometría arterial y el metabolismo. La fase neurológica implica al generador en la médula oblongada (v. fig. 21-4) y un mecanismo compensador. Durante esta fase, la profundidad y la frecuencia de la respiración cambia en respuesta a la actividad del generador de la médula oblongada, la cual se incrementa en paralelo con la excitación de los músculos utilizados durante el ejercicio. Otro mecanismo compensador reconocido es la estimulación de la ventilación en respuesta a un aumento de la actividad del receptor de las articulaciones a medida que se incrementa la actividad de las articulaciones con el ejercicio. En la fase II, a medida que el ejercicio continúa, la ventilación se incrementa linealmente con el aumento en la producción de dióxido de carbono. La hiperpnea inducida por el ejercicio se produce en esta fase, debido a que la mayor ventilación alveolar es proporcional a la producción de dióxido de carbono, y, como resultado, no hay cambios en la Paco2. Hay que recordar que no sólo la Paco2 no cambia con la hiperpnea inducida por el ejercicio, sino que tampoco hay cambios en la Pao2, ni en el pH arterial. Aunque el aumento de la ventilación está estrechamente conectada a la producción de dióxido de carbono, no se conoce aún cómo el controlador de la médula espinal monitoriza la producción de este gas. Una hipótesis es que un esquema compensador detecte la magnitud de carga de dióxido de carbono de la sangre venosa sistémica que es liberado por los pulmones, lo cual se encarga de estimular la ventilación. Existen datos experimentales que apoyan este mecanismo, pero los sensores intrapulmonares específicos aún no han sido identificados. En la fase III, la intensidad del ejercicio se incrementa (p. ej., ejercicio exhaustivo) y la energía necesaria supera la capacidad del sistema cardiovascular de suministrar el suficiente oxígeno para el metabolismo aerobio. Las células musculares cambian a metabolismo anaerobio, lo cual incrementa el ácido láctico sanguíneo como subproducto. La ventilación sostenida es compensada por el desarrollo de una acidosis metabólica, de ahí el término de fase compensadora. Durante esta fase, la ventilación sostenida es dirigida por el estado acidótico.

CONTROL DE LA RESPIRACIÓN DURANTE EL SUEÑO Pasamos cerca de una tercera parte de nuestras vidas durmiendo. Las alteraciones del sueño y de la respiración durante el sueño son comunes y frecuentemente tienen consecuencias fisiológicas. El capítulo 7, Funciones integradoras del sistema nervioso central, describe los dos diferentes estados neurofisiológicos del sueño: sueño con movimientos oculares rápidos (REM) y sueño de ondas lentas. El sueño es un estado en el que se produce una retirada de los estímulos de vigilia que surgen del sistema reticular del tronco encefálico. Este estímulo de vigilia es un componente de la excitación tónica de las neuronas respiratorias del tronco encefálico, y uno puede predecir correctamente que el sueño resulta de una depresión generalizada de la respiración. Hay, no obstante, otros cambios, y los efectos del sueño REM y de ondas lentas sobre la respiración difieren.

Enfoque clínico / 21-1 Síndrome de apnea del sueño El análisis de múltiples variables fisiológicas grabadas durante el sueño se conoce como polisomnografía. Es un método importante para investigar el control de la respiración, y su uso para el estudio clínico de los trastornos del sueño ha ido incrementándose. En un sueño normal, la reducción prolongada del tono muscular de los músculos de las vías respiratorias superiores puede acompañarse de cortos intervalos en los que no hay movimientos respiratorios. Algunas personas, especialmente hombres con sobrepeso, muestran una interrupción más grave de la respiración, denominada síndrome de apnea del sueño. La apnea del sueño se clasifica en dos grupos: obstructiva y central. En la apnea del sueño central, los movimientos respiratorios cesan durante intervalos de tiempo más largos de lo normal. En la apnea del sueño obstructiva, el problema parece recaer en un fallo en los músculos de la faringe, que abren las vías respiratorias durante la inspiración. Esto puede ser el resultado de una reducción de la actividad muscular, pero la obstrucción empeora por una cantidad excesiva de grasa en el cuello, con lo cual los músculos deben sostenerse. De forma progresiva, en la apnea obstructiva del sueño los esfuerzos inspiratorios más grandes acaban por superar la obstrucción y el flujo de aire se reanuda temporalmente, por lo general acompañado de un ronquido muy fuerte. Algunos pacientes muestran apnea del sueño tanto central como obstructiva. En ambos casos, la hipoxemia y la hipercapnia se desarrollan progresivamente durante los intervalos de apnea. Los episodios frecuentes y la hipoxia repetida pueden provocar hipertensión pulmonar y sistémica y un fallo cardíaco; se cree que la hipercapnia paralela es la causa de las cefaleas matutinas que estos pacientes suelen experimentar. Puede haber despertares parciales al final de los períodos de apnea, lo que lleva a una interrupción del sueño y resulta en somnolencia durante el día. La somnolencia diurna frecuentemente lleva a situaciones peligrosas, y ésta es, probablemente, el síntoma más común y debilitante. La aparición de este trastorno se debe a muchos factores, a menudo indeterminados, pero la ventilación mecánica asistida durante el sueño conlleva muy a menudo una mejora significativa de los síntomas.

De la investigación básica a la clínica / 21-1 Narcolepsia y los secretos del sueño El sueño es una parte vital de nuestra existencia. Gastamos una tercera parte de nuestras vidas durmiendo, y si nos privamos del sueño, muchas de nuestras funciones corporales se verán afectadas. En particular, nuestro sistema inmunitario, la memoria y las habilidades motoras se ven afectadas por la falta del sueño. A pesar de que varias enfermedades están relacionadas con los trastornos del sueño (p. ej., enfermedades cardiovasculares, de riñón y Alzheimer), nadie sabe por qué necesitamos dormir. Los trastornos del sueño constituyen un gran problema de salud pero aún es un misterio científico. Un trastorno del sueño que no es bien conocido es la narcolepsia. Se trata de una afección neurológica caracterizada por una somnolencia diurna excesiva. Esta somnolencia diurna ocurre aun después de una noche de sueño adecuada. Una persona con narcolepsia es propensa a estar somnolienta o a dormirse, frecuentemente en momentos y en lugares inapropiados. La siesta diurna puede ocurrir con o sin aviso, y puede ser irreversible. Los pacientes con narcolepsia corren riesgo de sufrir accidentes y frecuentemente no pueden conducir ni manejar maquinaria debido al peligro de dormirse. Estas siestas cortas pueden ocurrir muchas veces al día. Suelen estar descansados y en vigilia, pero sólo unas pocas horas. La somnolencia puede persistir durante largos períodos. Además, el sueño nocturno puede fragmentarse con frecuentes despertares. La narcolepsia no se ha comprendido del todo, y es frecuentemente difícil de diagnosticar. En Estados Unidos se estima que la narcolepsia afecta a alrededor de unas 200 000 personas, pero menos de 50 000 están diagnosticadas. La narcolepsia está tan extendida como la enfermedad de Parkinson o la esclerosis múltiple, y es más prevalente que la mucoviscidosis, aunque es menos conocida. Suele estar mal diagnosticada como depresión, epilepsia o un efecto colateral de ciertos fármacos. Puede ocurrir tanto en hombres como en mujeres de cualquier edad, aunque sus síntomas se visualizan más en la adolescencia o en los adultos jóvenes. Indicios científicos claros indican que la narcolepsia podría ser genética: entre el 8% y el 12% de las personas con narcolepsia tienen un familiar cercano con este trastorno neurológico. Hay un promedio de 15 años de retraso entre la aparición de los síntomas y el correcto diagnóstico, el cual contribuye a las características incapacitantes de este trastorno, que, a menudo, lleva a accidentes o a un pobre desempeño laboral.

Aunque las causas de la narcolepsia no están bien determinadas, los investigadores clínicos creen que esta enfermedad se basa en un problema sutil de interconexiones neuronales. Normalmente, cuando una persona se despierta, las ondas cerebrales muestran un ritmo regular. Cuando se duerme, las ondas cerebrales se vuelven más lentas y menos regulares. Este estado de sueño es denominado sueño sin movimientos oculares rápidos (NREM). Después de cerca de 1,5 h de sueño de NREM, las ondas cerebrales empiezan a mostrar de nuevo un patrón de más actividad. Este estado de sueño se denomina sueño de movimientos oculares rápidos (REM), que es cuando la mayoría de los sueños se recuerdan. En la narcolepsia, se produce una alteración en el orden y la longitud de los períodos de sueño NREM y REM, con el sueño REM al inicio del sueño en vez de después del período de sueño NREM. Como consecuencia, la narcolepsia es un trastorno en el cual el sueño REM aparece en un tiempo anómalo. Se han explorado dos nuevos enfoques para entender los secretos del sueño y los sueños anómalos como la narcolepsia. Uno de ellos incorpora un nuevo dispositivo denominado imágenes con tensor de difusión (DTI, diffusion tensor imaging). El DTI es una nueva modificación desarrollada de las técnicas de imagen de resonancia magnética (RM) que permite a los investigadores clínicos estudiar por primera vez las conexiones entre diferentes áreas del cerebro. Las imágenes convencionales de la RM revelan las características anatómicas principales del cerebro (p. ej., la materia gris), que está hecha de cuerpos neuronales. Sin embargo, muchos trastornos del sueño están basados en problemas de interconexiones neuronales sutiles que involucran axones, las largas y delgadas prolongaciones de las neuronas que conducen las señales eléctricas. El DTI usa radiofrecuencias específicas y gradientes de pulsos de campos magnéticos para seguir los movimientos del agua en los tejidos cerebrales. En la mayor parte del tejido neuronal, las moléculas de agua difunden en diferentes direcciones, pero lo hacen a lo largo de la longitud del axón. La cubierta de mielina mantiene el agua dentro y permite a los investigadores crear fotografías de los axones mediante el análisis de la dirección de los movimientos netos del agua. Una vez que se ha realizado la fotografía, se emplea un nuevo método algorítmico para analizar la actividad eléctrica. Este nuevo algoritmo puede detectar cambios sutiles pero estadísticamente significativos en la actividad neuronal. La unión de este tipo de fotografías de los axones utilizando el DTI con los nuevos algoritmos funcionales permite emplear una única resolución temporal para correlacionar el movimiento del agua neuronal con la actividad eléctrica. El éxito de estas nuevas técnicas permitirá a los neurocientíficos y neurólogos identificar defectos de interconexión específicos que permitan detectar trastornos del sueño como la narcolepsia.

El sueño cambia la frecuencia respiratoria y el flujo inspiratorio Durante el sueño de ondas lentas, se reducen la frecuencia respiratoria y el flujo inspiratorio, y cae la ventilación por minuto. Estas respuestas reflejan parcialmente la reducida actividad física que acompaña al sueño. Sin embrago, debido a un pequeño incremento en la Paco2 (alrededor de 3 mm Hg), también debe haber un cambio tanto en la sensibilidad como en el punto de ajuste del controlador del dióxido de carbono. En los estadios más profundos del sueño de ondas lentas (estadio 4), la respiración es lenta, profunda y regular. Pero en los estadios 1 y 2 la profundidad de la respiración en ciertos momentos varía periódicamente. La explicación es que durante el sueño ligero la retirada del estímulo de vigilia varía en el tiempo de manera periódica. Cuando el estímulo es eliminado, el sueño se profundiza y la respiración se deprime; al retornar, la respiración no sólo es excitada por el estímulo de vigilia, sino también por el dióxido de carbono retenido durante el intervalo del sueño. Este patrón periódico de respiración es conocido como respiración de Cheyne-Stokes (fig. 21-12). En el sueño REM, la frecuencia respiratoria varía erráticamente, mientras que el volumen corriente varía poco. El efecto neto sobre la ventilación alveolar es probablemente una ligera reducción, pero esto se consigue por un promedio de intervalos de franca taquipnea (una respiración demasiado rápida) con intervalos de apnea. A diferencia del sueño en ondas lentas, las variaciones durante el sueño REM no reflejan un cambio en el estímulo de vigilia, pero representan respuestas a una inactividad incrementada del comportamiento del SNC, más que de un sistema de control autónomo o metabólico.

El sueño mitiga la respuesta a los estímulos respiratorios del dióxido de carbono La respuesta al dióxido de carbono se ve reducida durante el sueño. En el sueño de ondas lentas, la disminución de la sensibilidad parece ser secundaria a una reducción del estímulo de vigilia y su excitación tónica del tronco encefálico, más que a una supresión de los mecanismos quimiosensoriales. Es importante tener en cuenta que la respiración sigue respondiendo al dióxido de carbono durante el sueño de onda lenta, aunque a un menor nivel, y que el estímulo del dióxido de carbono puede provocar la mayor excitación retroalimentaría al tronco encefálico en ausencia del estímulo de vigilia o de una excitación comportamental. Por tanto, las alteraciones patológicas en el sistema quimiosensorial del dióxido de carbono pueden deprimir profundamente la respiración durante el sueño de ondas lentas. Durante los intervalos del sueño REM en los que hay pocos signos de actividad incrementada, la respuesta respiratoria al dióxido de carbono se reduce escasamente, como en el sueño de ondas lentas. Sin embargo, durante los intervalos de actividad incrementada, las respuestas al dióxido de carbono durante el sueño REM están significativamente reducidas y la respiración parece estar regulada por un sistema de control comportamental del cerebro. Es interesante observar que la regulación de la respiración durante el sueño REM dependa más de un sistema de control comportamental que del dióxido de carbono, lo cual es similar a cómo la respiración es controlada mientras hablamos.

Figura 21-12. La respiración de Cheyne-Stokes reduce la saturación de O2 arterial. La respiración de Cheyne-Stokes ocurre frecuentemente durante el sueño, sobre todo en personas que están a grandes alturas, como se muestra en este ejemplo. En presencia de una hipoxemia secundaria preexistente a grandes alturas u otras causas, los períodos de apnea pueden provocar una disminución posterior de la saturación de O2 a niveles peligrosos. La caída de la Po2 y el aumento de la Pco2 durante los intervalos de apnea finalmente inducen una respuesta y un retorno a la respiración, lo que reduce los estímulos que llevan a un nuevo período de apnea.

Las respuestas ventilatorias a la hipoxia se ven probablemente reducidas durante ambas fases del sueño (REM y ondas lentas), sobre todo en personas que tienen una alta sensibilidad a la hipoxia mientras están despiertas. No parece haber diferencias entre los efectos del sueño de fase de ondas lentas y el sueño REM sobre la respuesta hipóxica y la respiración irregular del sueño REM, que no se ve afectada por la hipoxia. Tanto el sueño de ondas lentas como el sueño REM causan un importante cambio en la respuesta a la irritación de las vías respiratorias. En concreto, un estímulo que causa tos, taquipnea y contracción de las vías respiratorias durante la vigilia causará apnea y dilatación de las vías respiratorias durante el sueño hasta que el estímulo sea lo suficientemente intenso como para causar el despertar. El reflejo de estiramiento pulmonar parece no cambiar o hacerlo sólo un poco durante el despertar, pero el efecto de los receptores del estiramiento sobre las vías respiratorias superiores durante el sueño puede ser importante.

Los mecanismos del despertar protegen al durmiente Algunos estímulos causan el despertar del sueño; los estímulos menos intensos causan un cambio hacia un estadio de sueño ligero sin despertar franco. En general, despertar de un sueño REM es mas difícil que de un sueño de ondas lentas. En seres humanos, la hipercapnia es un estímulo de despertar más potente que la hipoxia; la primera requiere una Paco2 de alrededor de 55 mm Hg, y la hipoxia requiere una Pao2 menor de 40 mm Hg. La irritación de las vías respiratorias y la oclusión de las vías respiratorias inducen a un rápido despertar del sueño de ondas lentas, pero es mucho menos rápido durante el sueño REM. Es probable que todos estos mecanismos de despertar funcionen a través de la activación de los mecanismos de despertar reticular similar a los estímulos de vigilia. Éstos desempeñan un papel importante a la hora de proteger al durmiente de una obstrucción de las vías respiratorias, de hipoventilación alveolar por cualquier causa y de la entrada en las vías respiratorias de una sustancia irritante. No hay que olvidar que el toser depende del estado de despertar y sin éste la irritación de la vía respiratoria conduce a apnea. Obviamente, la alteración de la vigilia por causas de sueño diferentes a las naturales (como la inducida por fármacos, lesión cerebral o anestesia) provocan que la persona esté expuesta a un riesgo, porque el despertar en estos estados se encuentra afectado o bloqueado. Desde un punto de vista teleológico, el papel más importante de los sensores del sistema respiratorio puede ser el hecho de causar el despertar del sueño.

El tono de las vías respiratorias superiores puede verse afectado durante el sueño REM Una característica importante durante el sueño REM es la reducción general del tono muscular esquelético. Los músculos de la laringe, la faringe y la lengua comparten esta relajación, lo cual puede obstruir las vías respiratorias superiores. El relajamiento de los músculos de las vías respiratorias puede verse incrementado por un aumento efectivo de los reflejos de llenado pulmonar. Una consecuencia común del estrechamiento de las vías respiratorias durante el sueño es el ronquido. En muchas personas, sobre todo en hombres, muchas veces el grado de obstrucción puede ser suficiente como para causar una oclusión completa. En estas personas, un mecanismo de despertar intacto las previene del ahogamiento, y esta secuencia no es de por sí inusual o anómala. En otras personas la obstrucción es más completa y más frecuente, y el umbral al despertar puede haberse incrementado. La obstrucción repetida lleva a hipercapnia e hipoxemia significativas, y el despertar repetidamente causa privación del sueño, lo cual lleva a una somnolencia excesiva durante del día, que suele interferir en las actividades cotidianas.

CONTROL DE LA RESPIRACIÓN EN AMBIENTES INUSUALES Los cambios en la actividad y en el ambiente inician una respuesta ventilatoria integrada que conlleva cambios en el sistema cardiopulmonar. Los ejemplos incluyen la respuesta al ejercicio (v. cap. 29, Fisiología del ejercicio) y la respuesta a tensiones alteradas de gas. La importancia de entender las respuestas ventilatorias integradas es que en pacientes con enfermedades respiratorias se producen interacciones similares bajo condiciones fisiopatológicas. La respiración con una baja presión inspirada de oxígeno (hipoxia) conduce a una baja Pao2 y se produce frecuentemente durante el ascenso a grandes altitudes. La forma en la que el cuerpo responde a grandes altitudes ha fascinado a los fisiólogos durante siglos. El fisiólogo francés Paul Bert fue el primero en reconocer que los efectos dañinos de las grandes alturas se deben a una baja presión de oxígeno. Como se comentó en el capítulo 20, es importante recordar que el porcentaje de oxígeno no cambia a grandes alturas, pero la Po2 disminuye debido a la caída de la presión barométrica (v. fig. 20-1). Así, la respuesta hipóxica a grandes alturas se debe a una disminución de la P IO2, que se produce como resultado de una disminución en la presión barométrica, no por un cambio en la fracción de oxígeno inspirado (FIO2). A grandes alturas, cuando la P IO2 disminuye y el suministro de oxígeno se ve amenazado, se hacen algunas compensaciones en un esfuerzo por llevar cantidades normales de oxígeno a los tejidos. Es sorprendente ver que la hiperventilación inducida por la hipoxia no se incrementa de forma significativa hasta que la Po2 alveolar disminuye a menos de 60 mm Hg (v. fig. 21-8). En un adulto sano, a una altitud aproximada de 4 500 m se produce una caída en la Po2 alveolar de 60 mm Hg. A medida que la altitud aumenta, el organismo realiza notables esfuerzos para aportar más oxígeno a los tejidos. La principal de estas respuestas a la altitud es una hiperventilación inducida, que son respiraciones profundas realizadas rápidamente en las que aumenta la ventilación alveolar. La secuencia de acontecimientos para la hiperventilación inducida por hipoxia es la siguiente: 1) caída de la PIO2; 2) disminución de la presión alveolar (PAO2); 3) disminución de la presión arterial de oxígeno (Pao2); 4) incremento de la activación de los quimiorreceptores periféricos (los cuerpos carotídeos); 5) hiperventilación, y 6) incremento alveolar y arterial de la presión de oxígeno. Como se ha mencionado ya, el estímulo para la ventilación durante la hipoxia es una disminución en la Pao2 más que del contenido de O2 o el porcentaje de saturación de O2. Es importante darse cuenta de que también hay una elevación inmediata del gasto cardíaco para igualar el incremento en la ventilación. El incremento de éste provoca un aumento de la circulación pulmonar.

Figura 21-13. La hipoxia estimula la ventilación minuto y causa hipocapnia. La hipoxia fue inducida haciendo que el sujeto sano respirara O2 al 12% durante 8 h. Con la hiperventilación inducida por hipoxia, el exceso de CO2 es exhalado. Esto resulta en una disminución de la Pco2 alveolar y la Pco2 arterial con un incremento concurrente del pH sanguíneo. La ventilación minuto permanece elevada hasta un rato después de que el sujeto vuelva a respirar aire ambiente.

Enfoque clínico / 21-2 Mal agudo de montaña El mal agudo de montaña (MAM) es una afección causada por una exposición aguda a grandes alturas. El MAM es también conocido como mal de altura y es producido por la hipoxia provocada por la disminución de la presión de oxígeno (Po2), no por la disminución del porcentaje de oxígeno en el aire inspirado. El MAM suele ocurrir por encima de los 2 400 m, y se tienen registros desde el año 30 a.C., como se indica en la mención de la «gran cefalea de las montañas» en un documento chino. Los síntomas suelen manifestarse entre 6 h y 10 h después del ascenso y persisten uno o dos días. Incluyen cefalea, mareos, náuseas y trastornos del sueño. En la mayoría de los casos, los síntomas son sólo temporales y suelen cesar cuando el organismo se adapta a la altura. El esfuerzo agrava la situación y en casos extremos puede producirse edema pulmonar y edema cerebral, que pueden ser mortales. La tasa de ascenso, la altitud, el grado de actividad física y la susceptibilidad individual son factores

contribuyentes a la incidencia y gravedad del MAM. Muchos de los síntomas se deben a una dilatación de los vasos sanguíneos cerebrales inducidos por la hipoxia, los cuales ponen presión sobre el tejido neural adyacente. La dilatación cerebral inducida por la hipoxia produce cefaleas, mareos, náuseas y trastornos del sueño. La deshidratación puede exacerbar estos síntomas. Los síntomas más graves del MAM son el resultado del edema (acumulación anómala de líquido) en los pulmones y el cerebro. La hipoxia grave provoca que las células endoteliales presenten fugas. El edema que más pone en peligro la vida de la persona es el pulmonar. El problema surge debido a la paradoja del oxígeno (p. ej., la hipoxia produce dilatación de los vasos sanguíneos en la circulación sistémica, pero causa vasoconstricción de la circulación pulmonar). La vasoconstricción pulmonar inducida por la hipoxia incrementa la resistencia vascular pulmonar. El corazón trata de bombear sangre a través «de unos pulmones encharcados de agua», lo que complica la situación. Como los pulmones están llenos con agua, la víctima repentinamente empieza a tener respiraciones cortas y escupe sangre espumosa con frecuencia. El edema pulmonar grave acaba causando la muerte por fallo cardíaco. El MAM puede evitarse con distintas medidas de precaución. Una de ellas es no ingerir cafeína ni alcohol, que tienden a exacerbar la afección. Una segunda precaución es ascender la montaña lentamente. La mayoría de los MAM ocurren tras un ascenso rápido. La tercera precaución del ascenso a grandes alturas es seguir las «reglas de oro» de los escaladores: subir alto y dormir bajo, lo que significa que los escaladores deberían estar unos cuantos días en un campamento base para adaptarse luego subir lentamente a un campo más alto y regresar a un campo base por las noches. Esta técnica se repite unas cuantas veces, cada vez extendiendo más el tiempo a grandes alturas para así permitir al cuerpo que se adapte a la baja presión de oxígeno. La regla general es no ascender más de 300 m por día para acostarse. Esto significa que un escalador puede subir desde los 3 000 m hasta los 4 500 m en un día, pero después debe descender hasta los 3 300 m para dormir. Esto explica por qué los escaladores necesitan días y/o semanas para adaptarse antes de poder alcanzar el pico más alto. La acetazolamida puede ayudar a acelerar el proceso de adaptación y puede tratar los casos leves de mal de las alturas. Este fármaco reduce la formación de líquidos y ayuda a reducir la gravedad del edema cerebral. También obliga a los riñones a excretar el bicarbonato, la base para formar el dióxido de carbono; por tanto, contrarresta el efecto de la hiperventilación que ocurre a esas altitudes. Hay que recordar que un incremento en el flujo sanguíneo pulmonar reduce tanto el tiempo de tránsito capilar como la resistencia vascular pulmonar. Este último se debe al reclutamiento capilar, que ocurre principalmente en la parte superior de los pulmones, lo que resulta en un mayor flujo sanguíneo a través de los pulmones. Como consecuencia, el flujo sanguíneo regional y el flujo de aire en los pulmones concuerdan mejor (p. ej., una mejor relación ventilación/perfusión). Así, un aumento del gasto cardíaco aumenta indirectamente el intercambio de gases mediante una disminución del tiempo de tránsito y mejorando la relación ventilación/perfusión total en los pulmones. La figura 21-13 muestra cómo la ventilación y la Paco2 cambian con la hipoxia. La hiperventilación inducida por la hipoxia aparece en dos estadios. Primero, hay un incremento inmediato de la ventilación, que se debe sobre todo a la estimulación inducida por la hipoxia vía cuerpo carotídeo. Sin embargo, este incremento en el primer estadio es pequeño comparado con el del segundo estadio, en el que la ventilación continúa incrementándose lentamente las siguientes 8 h. Tras 8 h de hipoxia, la ventilación minuto se mantiene. La razón para el pequeño incremento de la ventilación en el primer estadio es que la estimulación hipóxica recibe una fuerte oposición por la disminución en la Paco2, como resultado del exceso de dióxido de carbono exhalado por medio de la hiperventilación inducida por la altitud. Hay que tener en cuenta que la hiperventilación eleva la Pao2 pero reduce significativamente la Paco2, lo que conlleva un incremento concurrente del pH arterial. La hipocapnia (debida a una disminución de la Pco2 arterial) y el incremento del pH sanguíneo trabajan juntos para minimizar fuertemente el impulso hipóxico.

La adaptación a la altitud provoca un incremento sostenido de la ventilación El incremento sostenido de la ventilación visto en el segundo estadio es denominado adaptación ventilatoria. La adaptación ocurre durante la exposición prolongada a la hipoxia, y es una respuesta fisiológica, todo lo contrario a la genética o a los cambios evolutivos por generaciones, que llevan a la adaptación permanente. La adaptación ventilatoria puede definirse como el incremento dependiente del tiempo que ocurre entre horas o días de continua exposición a la hipoxia. Tras 2 semanas, la hiperventilación inducida por la hipoxia alcanza su meseta estable. A pesar de que la respuesta fisiológica responsable de la adaptación ventilatoria no se ha descifrado del todo, está claro que en ella participan dos mecanismos. Uno involucra a los quimiorreceptores y el otro a los riñones. Cuando la ventilación es estimulada por la hipoxia, el pH del LCR se vuelve más alcalino. El pH elevado del LCR tiende a aproximarse a su valor normal por medio del movimiento del bicarbonato hacia fuera del LCR. Asimismo, durante la hipoxia prolongada, los cuerpos carotídeos incrementan su sensibilidad a la Pao2. Estos cambios dan lugar a un nuevo incremento en la ventilación. El segundo mecanismo responsable de la adaptación ventilatoria involucra a los riñones. El pH sanguíneo alcalino resultante de la hiperventilación inducida por la hipoxia es antagonista al impulso hipóxico. El pH sanguíneo es regulado tanto por los pulmones como por los riñones (v. cap. 24, Homeostasis acidobásica), lo cual se ilustra en la siguiente ecuación:

Como la pKa permanece constante y el H2CO3 se disocia en CO2 y H2O, la ecuación puede representarse del siguiente modo

La ecuación 2 también ilustra que el [HCO3–] sanguíneo se regula principalmente por el riñón y que la Paco2 se regulada principalmente en los pulmones. Un pH normal de 7,4 se mantiene una relación de 20:1. La importancia funcional de esta segunda ecuación demuestra que lo importante para mantener un pH normal no es la cantidad absoluta de [HCO3−] y Paco2, sino la relación 20:1. Durante la hiperventilación inducida por la hipoxia, se exhala exceso de CO2, por lo que baja la Paco2, la cual, a su vez, incrementa la relación y hace el pH sanguíneo más alcalino. Los riñones compensan excretando más bicarbonato, y esto lleva a la relación a la normalidad de 20:1 y el pH sanguíneo hacia 7,4. Este proceso ocurre en 2 o 3 días, y el efecto antagónico resultante de la alcalinización inducida por la hipoxia se minimiza, lo que permite que el estímulo hipóxico incremente la ventilación minuto más adelante. En consecuencia, es importante recordar que la regulación del pH mediante la Paco2 ventilatoria es rápida (de segundos a minutos), mientras que la regulación del pH por el riñón para ajustar la concentración de bicarbonato de sodio es lenta (de horas a días).

La adaptación cardiovascular mejora el aporte de oxígeno a los tejidos Además de la adaptación ventilatoria, el cuerpo se somete a otros cambios fisiológicos para adaptarse a los bajos niveles de oxígeno. Éstos incluyen un flujo sanguíneo pulmonar incrementado, un aumento en la producción de eritrocitos y una mejora en el transporte de oxígeno y dióxido de carbono. Hay un incremento del gasto cardíaco a grandes alturas, lo que conlleva un aumento del flujo sanguíneo a los pulmones y otros órganos del cuerpo. Como se ha mencionado previamente, el incremento en el flujo sanguíneo pulmonar reduce el tiempo de tránsito capilar y mejora la relación de ventilación/perfusión general en los pulmones. Ambas producen un incremento de la captación oxígeno por los pulmones. La baja Po2 causa vasodilatación en la circulación sistémica. El incremento en el flujo sanguíneo se produce por la combinación de una vasodilatación incrementada y un incremento del gasto cardíaco, que mantiene el aporte de oxígeno a los tejidos a grandes alturas. La producción de eritrocitos también se incrementa a grandes alturas, lo cual mejora el aporte de oxígeno a los tejidos. La hipoxia favorece que los riñones produzcan y liberen eritropoyetina, una hormona que estimula la médula ósea para que produzca eritrocitos, los cuales son liberados al torrente sanguíneo. El hematócrito incrementado resultante de una policitemia inducida por hipoxia permite a la sangre transportar más oxígeno a los tejidos. Sin embargo, la viscosidad se incrementa, como resultado del hematócrito elevado, que tiende a aumentar el trabajo del corazón. En algunos casos, la policitemia se vuelve grave (hematócrito > 70%) a grandes alturas y la sangre debe ser extraída periódicamente para permitir que el corazón bombee de forma adecuada. El oxígeno aportado a las células está también favorecido por una concentración incrementada de 2,3-difosfoglicerato en los eritrocitos, los cuales cambian la curva de equilibrio de la oxihemoglobina con una desviación hacia la derecha y favorecen la descarga de oxígeno en los tejidos (v. cap. 19, Transferencia y transporte de gases). Aunque el cuerpo se somete a varios cambios beneficiosos para permitir la adaptación a las grandes alturas, hay algunos efectos no deseados. Uno es la hipertensión pulmonar (presión sanguínea arterial pulmonar demasiado alta). La hipoxia alveolar causa vasoconstricción pulmonar, y no hay que olvidar que la hipoxia regional desvía la sangre lejos de las regiones pobremente ventiladas en el pulmón sin ningún cambio en la presión pulmonar (v. cap. 20). Sin embargo, con la hipoxia generalizada, la presión pulmonar se incrementa debido a la contracción de los vasos prealveolares. Además, la hipoxia prolongada causa remodelación vascular en la cual las células musculares lisas de las arterias pulmonares sufren hipertrofia e hiperplasia. La remodelación vascular provoca un estrechamiento de las arterias pulmonares pequeñas y un incremento de la resistencia vascular pulmonar, lo que conlleva un incremento adicional significativo de la hipertensión vascular pulmonar. Con una hipoxia grave, las venas pulmonares también se contraen. El incremento de la presión venosa eleva la presión de filtración en el lecho capilar alveolar y, bajo condiciones severas, causa edema pulmonar. La hipertensión pulmonar también incrementa el trabajo del corazón derecho, causando hipertrofia del corazón derecho y, bajo condiciones severas, a menudo puede provocar la muerte.

El reflejo de buceo incluye un número de respuestas cardiopulmonares Otro movimiento respiratorio es la contención de la respiración, en la cual el patrón normal de respiración se suspende de manera voluntaria. La contención de la respiración puede ocurrir hasta que la Paco2 se incrementa y anula la consciencia, el esfuerzo voluntario. La contención de la respiración es una maniobra frecuente cuando se está buceando y es, por lo general, inocua. Sin embargo, la contención de la respiración se vuelve peligrosa si la hiperventilación precede al episodio. Por ejemplo, si un buzo hiperventila antes de meterse bajo el agua, puede contener su respiración durante más tiempo debido a un fuerte efecto inhibidor que causa una mayor exhalación del CO2. El problema con la hiperventilación es que la Paco2 disminuye drásticamente sin cambios apreciables en el contenido de oxígeno. Como resultado de una baja presión de CO2 arterial, los centros respiratorios se deprimen. Al mismo tiempo, los músculos

ejercitados captan rápidamente el oxígeno, lo cual reduce el contenido de oxígeno arterial y la Po2. La Pao2 reducida, a su vez, estimula los quimiorreceptores carotídeos. Sin embargo, la estimulación inducida por la hipoxia es anulada por el fuerte efecto inhibidor de la Pco2 reducida. A consecuencia de ello, se produce hipoxia en el cerebro, lo que provoca una pérdida de conocimiento en el buzo bajo el agua y, por tanto, ahogamiento, algo que se conoce comúnmente como desmayo de aguas poco profundas (fig. 21-14). Otro patrón respiratorio asociado con la respiración bajo el agua es el reflejo de buceo. Es más pronunciado en los recién nacidos y en los niños pequeños, y puede originarse cuando la cara del niño se sumerge en el agua. El reflejo de buceo inicia un número de respuestas cardiopulmonares. Éste ocasiona que la persona realice una inspiración súbita y cierre la entrada a las vías respiratorias, paro de la respiración (apnea), disminución de la frecuencia cardíaca (bradicardia), y reducción del flujo sanguíneo a los tejidos periféricos (vasoconstricción periférica), por lo que la sangre se aleja de los tejidos periféricos y permite la perfusión del corazón y del cerebro. El reflejo del buceo que causa estos cambios cardiopulmonares es un reflejo protector. La inspiración con cierre de vías respiratorias es un componente del reflejo de buceo que detiene la respiración y previene que el agua entre los pulmones. El componente del reflejo que incluye la bradicardia reduce los requerimientos energéticos del tejido cardíaco, y la vasoconstricción periférica conserva el oxígeno para el cerebro. Se han comunicado algunos casos en los que niños pequeños han partido la capa de hielo de un lago congelado, han caído bajo el agua y han sobrevivido después de 20 min o 30 min. A menudo, el reflejo de buceo por sí solo no es suficiente para salvar a las víctimas que permanecen bajo el agua por períodos que van más allá de los 10 min o 15 min. La caída de la temperatura corporal causada por el agua fría es igualmente importante. Una temperatura corporal más baja significa una tasa metabólica más baja, lo cual quiere decir que se requiere menos oxígeno. La razón por la cual los niños sobreviven más que los adultos es doble. Primero, los niños tienen el reflejo de buceo más pronunciado. Segundo, su temperatura corporal desciende más rápidamente debido a su proporción de alta superficie corporal en relación al peso corporal. Para más detalles acerca de la relación entre temperatura corporal y área de superficie, véase el capítulo 28, Regulación de la temperatura corporal.

Figura 21-14. La pérdida de conocimiento en aguas poco profundas es el resultado de un fallo en el controlador que responde al oxígeno reducido. Cuando la hiperventilación precede al buceo debajo del agua, se produce la hipercapnia. Ésta minimiza la hipoxia inducida por ventilación, lo que causa una grave hipoxia en el cerebro.

Resumen del capítulo • La ventilación comprende tanto el control automático como el voluntario, y ambos requieren de sistemas de retroalimentación positivos y negativos. ○ El control automático se refiere al intercambio de oxígeno y dióxido de carbono, así como al equilibrio acidobásico. ○ El control voluntario se refiere a la coordinación de las actividades. • La gasometría arterial normal es mantenida y el trabajo respiratorio es minimizado a pesar de los cambios en la actividad, el ambiente y la función pulmonar. • La estructura neural responsable del control autónomo o neurovegetativo se ubica principalmente en la médula oblongada. • El ritmo de respiración básico (respiración minuto a minuto) es generado por las neuronas en el tronco encefálico y pueden ser modificado por tres reflejos ventilatorios:

○ Centro controlador (controlador). ○ Efector (músculos de la respiración). ○ Sensores (retroalimentación). • La frecuencia y profundidad de la respiración están reguladas con precisión por las terminaciones del nervio vagal que son sensibles al estiramiento pulmonar. • Los nervios autónomos y los nervios sensitivos vagales mantienen el control local de la función de las vías respiratorias. • La irritación mecánica o química de las vías respiratorias y los pulmones induce tos, broncoconstricción, dificultad respiratoria y exceso de producción de moco. • El Pco2 arterial es el factor más importante en la determinación del estímulo ventilatorio en los individuos sanos en reposo. • Los quimiorreceptores periféricos detectan los cambios en la Po2, Pco2 y el pH, mientras que los centrales detectan cambios solamente en la Pco2 arterial. • El control de la respiración durante el ejercicio comprende tres fases (neurógena, metabólica y compensadora). • La inhibición del estímulo de vigilia que surge de la formación reticular del tronco encefálico induce el sueño, cuyo resultado es una depresión general de la respiración. • La estimulación de la ventilación inducida por la hipoxia no aumenta significativamente hasta que la Po2 arterial cae a menos de 60 mm Hg. • La hipoxemia crónica causa adaptación ventilatoria que resulta en un incremento sostenido de la respiración. • El reflejo de buceo comprende varias respuestas cardiopulmonares. • La pérdida de conocimiento en aguas poco profundas ocurre cuando la hipoxia anula el reflejo de buceo.

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Parte VI · Fisiología renal y líquidos corporales

Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

22

• Definir el aclaramiento renal de una sustancia. • Explicar cómo se mide la filtración glomerular y los factores que influyen en ella. • Describir cómo puede determinarse el flujo sanguíneo renal a partir del aclaramiento de p-aminohipurato y el hematócrito, y comentar los factores que influyen en el flujo sanguíneo renal. • Calcular los índices de reabsorción o de secreción tubular neta de una sustancia a partir de la cantidad filtrada y excretada de dicha sustancia. • Explicar qué se entiende por transporte tubular máximo, umbral y splay de la glucosa. • Explicar la magnitud y los mecanismos de la reabsorción de solutos y agua en el túbulo contorneado distal, el asa de Henle y la nefrona distal. Explicar por qué la reabsorción de sodio es un proceso clave en los riñones. • Describir la secreción activa de aniones y cationes orgánicos en el túbulo proximal y el transporte pasivo mediante la difusión no iónica. • Explicar cómo la vasopresina (hormona antidiurética) incrementa la permeabilidad al agua en el túbulo colector. • Comentar los mecanismos de contracorriente por los que se produce orina osmóticamente concentrada. Explicar cómo se forma la orina osmóticamente diluida. os riñones son órganos pares que llevan a cabo varias funciones. Constituyen una parte esencial del aparato urinario y participan en numerosas funciones homeostáticas. Los riñones son el principal sistema de filtración de la sangre y del líquido extracelular (LEC), al eliminar desechos como la urea y el ácido úrico. También se encargan de la reabsorción de agua, glucosa y aminoácidos. Finalmente, los riñones producen hormonas, como el calcitriol (forma activada de la vitamina D), la renina y la eritropoyetina. En este capítulo se consideran los procesos renales básicos que determinan la excreción de diversas sustancias.

L

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN: GENERALIDADES En un adulto, cada riñón pesa alrededor de 150 g y tiene aproximadamente el tamaño de un puño. A pesar de su tamaño relativamente pequeño, ambos reciben cerca del 20% del gasto cardíaco. Al seccionar un riñón (fig. 22-1) se observan dos regiones: una parte externa, denominada corteza, y una parte interna, denominada médula. La corteza es de color castaño rojizo y tiene un aspecto granulado. En la corteza se encuentran todos los glomérulos, los túbulos contorneados y los túbulos colectores corticales. La médula es de color más claro y tiene un aspecto estriado debido a la disposición paralela de las asas de Henle, los túbulos colectores y los vasos sanguíneos medulares. A su vez, la médula puede subdividirse en la médula externa, situada junto a la corteza, y la médula interna, más alejada de la corteza. El riñón humano está organizado en una serie de lóbulos, habitualmente de 8 a 10. Cada lóbulo consta de una pirámide de tejido medular, rodeada de tejido cortical que recubre la base y los lados. La punta de la pirámide medular forma la papila renal. Cada papila renal drena la orina en un cáliz menor. Los cálices menores se unen para formar un cáliz mayor y entonces la orina fluye hacia la pelvis renal. Una serie de movimientos peristálticos impulsan la orina desde de los uréteres hacia la vejiga urinaria, donde se almacena la orina hasta el momento de la micción. En el borde medial de cada riñón se encuentra el hilio, región por donde entran o salen el uréter, los vasos sanguíneos, los nervios y los vasos linfáticos.

Los riñones están altamente inervados e irrigados Cada riñón está irrigado por una arteria renal, que se divide para formar las ramas anterior y posterior, que a su vez forman un total de cinco arterias segmentarias, que al ramificar dan lugar a las arterias interlobulares, que se dirigen hacia la corteza entre los lóbulos renales (fig. 22-1). En la unión de la corteza con la médula, las arterias interlobulares se ramifican para formar las arterias arqueadas. Éstas, a su vez, dan origen a las arterias radiales corticales más pequeñas, las cuales pasan a través de la corteza hacia la superficie del riñón. Varias arteriolas aferentes cortas, anchas y musculares emergen de las arterias radiales corticales. Cada arteriola aferente da origen a un glomérulo. Los capilares glomerulares se continúan en una arteriola eferente. Entonces, la arteriola eferente se divide en una segunda red capilar, los capilares peritubulares, que rodean a los túbulos renales. Los vasos venosos, en general, se ubican paralelos a los vasos arteriales y tienen nombres similares. La irrigación sanguínea hacia la médula deriva de arteriolas eferentes de los glomérulos yuxtamedulares. Estos vasos dan origen a dos patrones de capilares: capilares peritubulares, similares a los de la corteza, y vasos rectos, capilares largos y rectos (fig. 22-2). Algunos vasos rectos llegan profundamente al interior de la médula. En la región externa de la médula, muchos de los vasos rectos descendentes y ascendentes se agrupan en haces, manteniendo un estrecho contacto unos con otros. Esta disposición facilita enormemente el intercambio de sustancias entre el flujo sanguíneo que entra en la médula y el que sale de ella. Los riñones están profusamente inervados por fibras del sistema nervioso simpático, que viajan hacia los riñones principalmente a través de los nervios espinales torácicos X, XI y XII y en el nervio espinal lumbar I. La estimulación de las fibras simpáticas provoca la constricción de los vasos sanguíneos renales y una disminución del flujo sanguíneo renal (FSR). Las fibras de los nervios simpáticos también inervan las células tubulares y pueden provocar un incremento de la reabsorción de Na+ por una acción directa sobre estas células. Además, la estimulación de los nervios simpáticos incrementa la liberación de renina por parte de los riñones. Los nervios aferentes del riñón (sensitivos) son estimulados por estiramiento mecánico o por diferentes sustancias químicas en el parénquima renal. Los vasos linfáticos renales drenan los riñones, aunque poco es lo que se conoce acerca de sus funciones.

Figura 22-1. Sección vertical del riñón humano.

El riñón está diseñado para llevar a cabo varias funciones homeostáticas Los riñones son los órganos responsables de muchas de las funciones homeostáticas del cuerpo, entre las que se encuentran las siguientes: • Regulan la presión osmótica (osmolalidad) de los líquidos corporales mediante la excreción de orina osmóticamente diluida o concentrada.

Figura 22-2. Microvasculatura del riñón. El lado izquierdo (rojo) muestra los vasos arteriales, los glomérulos y los capilares. Una arteria radial cortical surge de la una arteria arqueada (flecha blanca) y da origen a arteriolas aferentes, las cuales irrigan los glomérulos (círculos rojos). Las arteriolas eferentes emergen del glomérulo y forman una extensa red de capilares peritubulares que rodea los túbulos de la corteza. Las arteriolas eferentes de los glomérulos yuxtamedulares dan lugar a los capilares peritubulares, tanto directa como indirectamente por medio de los vasos rectos que descienden hacia la médula. El lado derecho de la figura (azul), que puede superponerse al lado izquierdo, representa los vasos venosos. Los vasos rectos ascendentes drenan en las venas interlobulares o venas arqueadas. En la médula externa, muchos de los vasos rectos ascendentes y descendentes se agrupan en haces vasculares; esto facilita el intercambio de sustancias de la sangre hacia la médula y desde la médula.

Enfoque clínico / 22-1 Diálisis y trasplante La enfermedad renal crónica en general es progresiva y puede conducir a insuficiencia renal. Las causas más habituales son la diabetes mellitus, la hipertensión, la inflamación de los glomérulos (glomerulonefritis), el reflujo urinario y las infecciones (pielonefritis), y la enfermedad renal poliquística. La lesión renal puede ocurrir después de muchos años y ser indetectable hasta que se produce una pérdida del funcionamiento de las nefronas. Cuando la filtración glomerular (FG) disminuye un 5% de lo normal o menos, el medio interno se altera tanto que los pacientes generalmente mueren en semanas o meses si no son dializados o sometidos a un trasplante renal. La mayor parte de los signos y síntomas de insuficiencia renal pueden aliviarse con diálisis, la separación de las moléculas más pequeñas de las moléculas más grandes en solución mediante difusión de pequeñas moléculas a través de una membrana con permeabilidad selectiva. Habitualmente, se utilizan dos métodos de diálisis para tratar a pacientes con insuficiencia renal grave e irreversible («estadio final»). En la diálisis peritoneal ambulatoria continua, la membrana peritoneal, que rodea la cavidad abdominal, actúa como una membrana de diálisis. Se introducen alrededor de 1 l a 2 l de solución salina de glucosa en la cavidad abdominal, y las moléculas pequeñas (p. ej., K+ y urea) difunden hacia la solución introducida, la cual es entonces drenada y descartada. El procedimiento se realiza generalmente varias veces todos los días.

L a hemodiálisis es más eficaz en términos de eliminación rápida de desechos. La sangre del paciente es bombeada a través de un riñón artificial (máquina). Ésta está separada de una solución salina equilibrada por una membrana similar al celofán, y las moléculas pequeñas pueden difundir a través de ella. El exceso de líquido puede ser eliminado aplicando presión a la sangre y filtrándola. La hemodiálisis en general se realiza tres veces por semana (4-6 h por sesión) en una institución médica o en el domicilio. La diálisis puede permitir una vida útil y productiva a los pacientes. Sin embargo, persisten muchos problemas fisiológicos y psicológicos, incluidos enfermedades óseas, trastornos nerviosos, hipertensión, enfermedad vascular ateroesclerótica y disturbios en la función sexual. Existe un riesgo constante de infección y, con hemodiálisis, de trombos y hemorragia. La diálisis no mantiene el crecimiento y el desarrollo normales en los niños. La anemia (resultado principal de la producción deficiente de eritropoyetina debida a la lesión renal) constituía un problema, pero ahora puede ser tratada con eritropoyetina humana recombinante. El trasplante renal es la única cura real para pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal. Los pacientes que recibieron un trasplante renal tienen más energía, pueden disfrutar de una dieta mucho menos restrictiva, tienen menos complicaciones y viven mucho más que si permanecieran dializados. En 2009, se llevaron a cabo en Estados Unidos alrededor de 17 000 trasplantes renales. En la actualidad, alrededor del 95% de los riñones trasplantados de un donante vivo emparentado con el receptor funcionan durante 1 año; alrededor del 90% de los riñones de donantes cadavéricos funcionan durante ese tiempo. Son diversos los problemas que complican el trasplante renal. El rechazo inmunológico del riñón injertado constituye el principal desafío. Los potentes fármacos utilizados para inhibir el rechazo del injerto comprometen los mecanismos de defensa inmunitaria, por lo que a menudo aparecen infecciones poco habituales y difíciles de tratar. El aporte limitado de donantes de órganos también representa un problema principal no resuelto; hay muchos más pacientes que requieren un trasplante renal que donantes. La mediana de tiempo de espera para un trasplante renal suele ser de alrededor de 1 100 a 1 200 días. Finalmente, el coste del trasplante (o la diálisis) es elevado. Afortunadamente, para los habitantes de Estados Unidos, Medicare cubre los costes de ambas prácticas, aunque estas terapias que salvan vidas están muy lejos de alcanzar a la mayoría de las personas en los países en desarrollo. • Regulan la concentración de numerosos iones en el plasma sanguíneo, incluidos Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl–, bicarbonato (HCO3–), fosfato y sulfato. • Desempeñan un papel esencial en el equilibrio acidobásico mediante la excreción de H+ cuando hay un exceso de ácido o de HCO3–, cuando hay un exceso de base. • Regulan el volumen del LEC mediante el control de la excreción de Na+ y agua. • Ayudan a regular la presión sanguínea arterial mediante el ajuste de la excreción de Na + y la producción de diferentes sustancias (p. ej., renina) que pueden afectar a la presión sanguínea. • Eliminan los productos de desecho del metabolismo, incluidos la urea (el principal producto final nitrogenado del metabolismo proteico en los humanos), el ácido úrico (uno de los productos finales del metabolismo de la purina) y la creatinina (uno de los productos finales del metabolismo muscular). • Elimina numerosos fármacos (p. ej., penicilina) y componentes extraños o tóxicos. • Son el principal lugar de producción de ciertas hormonas, incluida la eritropoyetina (v. cap. 9, Componentes de la sangre) y 12,5-dihidroxivitamina D3 (v. cap. 35, Regulación endocrina del calcio, el fosfato y la homeostasis ósea). • Degradan varias hormonas polipeptídicas, incluidas la insulina, el glucagón y la paratirina (hormona paratiroidea). • Sintetizan amoníaco, el cual desempeña un papel en la homeostasis acidobásico (v. cap. 24, Homeostasis acidobásica). • Sintetizan sustancias que influyen sobre el FSR y la excreción de Na+, incluidos los derivados del ácido araquidónico (prostaglandinas y tromboxano A2) y la calicreína (enzima proteolítica resultado de la producción de cininas). El fallo de los riñones desencadena muchos problemas. La diálisis y el trasplante renal son tratamientos usados habitualmente para la insuficiencia renal avanzada (estadio final).

La nefrona es la unidad estructural y funcional del riñón El riñón humano tiene alrededor de un millón de nefronas (fig. 22-3), cada una de las cuales consta de un corpúsculo renal y de un túbulo renal. El primero está compuesto por un ovillo de capilares, el glomérulo, rodeado por la cápsula de Bowman. El túbulo renal se divide en varios segmentos. La porción del túbulo más cercana al glomérulo es el túbulo proximal. Éste se subdivide en un túbulo contorneado proximal y un túbulo recto proximal. La porción recta se dirige hacia la médula, alejándose de la superficie del riñón. El asa de Henle incluye el túbulo recto proximal, la rama delgada y la rama ascendente gruesa. Los túbulos conectores unen el siguiente segmento, el túbulo contorneado distal corto con el sistema de túbulos colectores. Varias nefronas drenan hacia un túbulo colector cortical, el cual penetra en el túbulo colector medular externo. En la parte más interna de la médula, los túbulos colectores medulares internos se unen para formar conductos papilares grandes. Los túbulos colectores llevan a cabo el mismo tipo de funciones que los túbulos renales, por lo que frecuentemente son considerados como parte de la nefrona. Los túbulos colectores y las nefronas difieren en su origen embriológico, y a pesar de que los primeros forman un sistema ramificado, hay muchas más nefronas que túbulos colectores. El sistema

completo de túbulos renales y colectores consta de una única capa de células epiteliales que rodean el líquido (orina) en la luz de los túbulos. Las células en cada segmento tienen una apariencia histológica característica. Cada segmento tiene propiedades transportadoras únicas (se discuten más adelante).

Hay tres tipos de nefronas según su ubicación y diseño arquitectónico Según la ubicación de sus glomérulos en la corteza, hay tres grupos de nefronas: superficiales, mediocorticales y yuxtamedulares. Las nefronas yuxtamedulares, que se ubican en la corteza cercana a la médula, comprenden alrededor de una octava parte de la población total de nefronas. Difieren en varios aspectos de los demás tipos de nefronas: tienen tanto el asa de Henle como la rama delgada (tanto la porción ascendente como la descendente) más largas, menor contenido de renina, permeabilidad tubular y propiedades de transporte diferentes, y una irrigación sanguínea posglomerular diferenciada. La figura 22-3 muestra las nefronas superficial y yuxtaglomerular; nótese el asa larga de la nefrona yuxtaglomerular.

El aparato yuxtaglomerular es el lugar de síntesis de renina Cada nefrona forma un asa, y la rama ascendente gruesa toca el haz vascular del glomérulo (fig. 22-3). En este punto está el aparato yuxtaglomerular, una región que comprende la mácula densa, las células mesangiales extraglomerulares y las células granulares (fig. 22-4). La mácula densa (mancha densa) consta de células epiteliales tubulares densamente agrupadas en el lado de la rama ascendente gruesa que se encuentra frente al ovillo glomerular; estas células controlan la composición del líquido tubular a ese nivel del túbulo. Las células mesangiales extraglomerulares se continúan con las células mesangiales del glomérulo; pueden transmitir información de las células de la mácula densa hacia las granulares. Las células granulares (también denominadas células yuxtaglomerulares) son células de músculo liso vascular modificadas con apariencia epitelioide, ubicadas principalmente en las arteriolas aferentes adyacentes al glomérulo. Estas células sintetizan y liberan renina, una enzima proteolítica que provoca la formación de angiotensina (v. cap. 23, Regulación de líquidos y equilibrio hidroelectrolítico).

Figura 22-3. Componentes de la nefrona y del sistema de túbulos colectores. A la izquierda, nefrona yuxtamedular contorneada larga; a la derecha, nefrona cortical superficial.

Figura 22-4. Aspecto histológico del aparato yuxtaglomerular. En la parte inferior, corte transversal a la altura de la rama ascendente gruesa; en la parte superior, parte de un glomérulo.

FORMACIÓN DE LA ORINA En la formación de la orina están involucrados tres procesos: filtración glomerular, reabsorción tubular y secreción tubular (fig. 22-5). La filtración glomerular comprende la ultrafiltración del plasma en el glomérulo. El filtrado penetra en el espacio urinario de la cápsula de Bowman, para desde allí fluir corriente abajo por la luz del túbulo. Las células epiteliales tubulares disminuyen el volumen y cambian la composición del líquido en la luz del túbulo. En la reabsorción tubular, diversas sustancias son eliminadas desde el líquido tubular. Estas sustancias regresan a la sangre capilar que rodea los túbulos renales. Las sustancias reabsorbidas incluyen muchos iones importantes (p. ej., Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl–, HCO3– y fosfato), agua, metabolitos importantes (p. ej., glucosa y aminoácidos) y hasta algunos productos de desecho (p. ej., urea y ácido úrico). La secreción tubular incluye el transporte de sustancias hacia la orina del túbulo. Por ejemplo, muchos aniones y cationes orgánicos son captados por el epitelio tubular de la sangre que rodea los túbulos e incorporados a la orina del túbulo. Algunas sustancias (p. ej., H+ y amoníaco) son producidas en las células tubulares y secretadas en la orina del túbulo. Los términos reabsorción y secreción indican movimiento desde y hacia la orina del túbulo, respectivamente. El transporte por el túbulo (reabsorción y secreción) puede ser tanto pasivo como activo, dependiendo de cada sustancia en particular o de otras condiciones. La excreción se refiere a la eliminación a través de la orina. En general, el porcentaje excretado se expresa con la siguiente ecuación:

El estado funcional de los riñones puede evaluarse mediante el uso de numerosas pruebas basadas en el concepto de depuración renal (v. más adelante). Estas pruebas miden la filtración glomerular, de FSR y de reabsorción o secreción tubular de variadas sustancias. Algunas de estas pruebas, como la medición del filtrado glomerular, se utilizan rutinariamente para evaluar la función renal.

La capacidad de excreción renal se manifiesta mediante el aclaramiento Una forma habitual de verificar la función renal es pensar en los riñones como depuradores de sustancias del plasma sanguíneo. Cuando una sustancia es excretada en la orina, un cierto volumen de plasma es, efectivamente, liberado (o depurado) de dicha sustancia. El aclaramiento renal de una sustancia puede definirse como el volumen de plasma del cual esa sustancia es eliminada completamente (depurada) por unidad de tiempo. La fórmula del aclaramiento es:

donde X es la sustancia de interés, Cx es el aclaramiento de la sustancia X, Ux es la concentración urinaria de la sustancia X, Px es la concentración plasmática de la sustancia X y es el flujo urinario. El producto de Ux multiplicado por es igual al índice de excreción y se expresa como cantidad por unidad de tiempo (p. ej., mg/min × mEq/día). Por lo tanto, el aclaramiento es igual al índice de excreción urinaria dividido por la concentración de plasma. El aclaramiento de una sustancia puede determinarse fácilmente midiendo las concentraciones de una sustancia en orina y plasma y el flujo urinario (volumen de orina/tiempo de obtención), y sustituyendo esos valores en la fórmula del aclaramiento.

El aclaramiento de inulina equivale a la filtración glomerular Una medida importante en la evaluación de la función renal es la filtración glomerular (FG), índice al cual el plasma es filtrado por los glomérulos del riñón. La FG es igual a la suma de los índices de filtración de cada una de las nefronas funcionales, y se utiliza como índice de la función renal. Una disminución de la FG generalmente indica que la función renal está dañada. Por lo tanto, la FG es una herramienta de diagnóstico importante para evaluar la enfermedad renal. Si hay una sustancia que fue depurada del plasma sólo por FG, dicha sustancia podría utilizarse para medir la FG. La sustancia ideal para medir la FG es la inulina, un polímero de la fructosa con un peso molecular de alrededor de 5 000. Las razones por las cuales la inulina (IN) es ideal para la medición de la FG son las siguientes: 1) la IN es filtrada libremente por los glomérulos; 2) la IN no se absorbe o se secreta por los riñones; 3) la IN no se sintetiza, se destruye o se almacena en los riñones; 4) la IN no es tóxica, y 5) la concentración de IN en el plasma y la orina puede determinarse mediante un simple análisis.

Figura 22-5. Procesos involucrados en la formación de orina. Gráfico muy simplificado de una nefrona y sus vasos sanguíneos asociados.

El principio que justifica el uso de la IN se ilustra en la figura 22-6. La cantidad de IN filtrada por unidad de tiempo, la

carga filtrada, es igual al producto de la concentración plasmática de IN (PIN) por la FG. El índice de excreción de la IN es igual a la concentración urinaria de IN (UIN), por , el flujo urinario. Debido a que la IN no se reabsorbe, secreta, sintetiza, destruye o almacena en los túbulos renales, la carga filtrada de IN es igual al índice de excreción de IN. La ecuación puede ser reformulada dividiendo por la concentración plasmática de IN. La expresión UIN /PIN se define como el aclaramiento de inulina. Por lo tanto, el aclaramiento de IN equivale a la FG. Los valores normales para el aclaramiento de IN o la FG (corregida según un área de superficie corporal de 1,73 m2) son de 110 ± 15 (DE) ml/min para una mujer adulta joven, y de 125 ± 15 ml/min para un hombre adulto joven. En los recién nacidos, aun con la corrección de acuerdo con el área de superficie corporal, la FG es baja, de alrededor de 20 ml/min por 1,73 m2 de área de superficie corporal. Los valores del adulto (corregidos por el área de superficie corporal) se alcanzan hacia finales del primer año de vida. Después de los 45 a 50 años, la FG declina, y típicamente se reduce de un 30% a un 40% a los 80 años. Si la FG es de 125 ml plasma/min, entonces el volumen de plasma filtrado por día es de 180 l (125 ml/min × 1 440 min/día). En un hombre adulto joven de 70 kg, el volumen de plasma es sólo de unos 3 l, por lo que los riñones filtran este plasma unas 60 veces por día. La filtración glomerular contiene constituyentes esenciales (sales, agua y metabolitos), la mayoría de los cuales son reabsorbidos por los túbulos renales.

Desde el punto de vista clínico, el aclaramiento plasmático de creatinina se utiliza para estimar la filtración glomerular El aclaramiento de IN es el método de referencia para medir la FG y se utiliza cuando se necesita una medición de la FG altamente precisa. El aclaramiento de iotalamato, un compuesto orgánico yodado, también brinda una medida confiable de la FG. Sin embargo, no es habitual utilizar estas sustancias en la clínica. Deben administrarse por vía intravenosa y la vejiga usualmente debe ser cateterizada, porque se emplean períodos cortos de recolección de orina; estos procedimientos no son convenientes. Sería más simple utilizar una sustancia endógena (p. ej., una nativa del cuerpo) que sólo sea filtrada y excretada en la orina, y tenga normalmente un valor plasmático estable que pueda ser medido de manera confiable. Si bien no existe tal sustancia, la creatinina sería lo más parecido a ella.

Figura 22-6. Principio en el que se basa la medición de la filtración glomerular (FG). CIN, aclaramiento de inulina; PIN, concentración de inulina plasmática; UIN, concentración de inulina urinaria;

, flujo urinario.

La creatinina, un derivado de la creatina fosfato de los músculos, es uno de los productos finales del metabolismo muscular. Es producida continuamente en el cuerpo y es excretada en la orina. Puede efectuarse una recogida de orina durante períodos prolongados (p. ej., unas pocas horas), debido a que las concentraciones plasmáticas de creatinina son por lo general estables y ésta no tiene que ser infundida; como consecuencia, no es necesario cateterizar la vejiga. Las concentraciones plasmática y urinaria de creatinina pueden ser medidas utilizando un método colorimétrico simple. El aclaramiento de creatinina endógena se calcula con la siguiente fórmula:

o, el aclaramiento de creatinina es igual a la relación de creatinina urinaria sobre creatinina plasmática por el índice de flujo urinario. Sólo existen dos posibles inconvenientes al uso de la creatinina para medir la FG. Primero, en los seres humanos, la creatinina no sólo es filtrada por el riñón, sino también es secretada por éste. Esto aumenta la excreción de creatinina, lo que normalmente provoca un aumento del 20% en el numerador de la fórmula de aclaramiento. El segundo inconveniente está relacionado con los errores de medición de la concentración plasmática de creatinina. Los métodos colorimétricos utilizados habitualmente también miden otras sustancias del plasma, como la glucosa, lo que provoca un incremento del 20% en el denominador de la fórmula de aclaramiento. Debido a que tanto el numerador como el denominador son un 20% más altos, estos dos errores se anulan, por lo que, de manera fortuita, el aclaramiento de la creatinina endógena brinda una buena aproximación de la FG cuando ésta es aproximadamente normal. Sin embargo, cuando la FG en un adulto se reduce a alrededor de 20 ml/min debido a enfermedad renal, el aclaramiento de creatinina endógena puede sobreestimar la FG en un 50%. Esto es consecuencia de niveles mayores de creatinina plasmática y de

un incremento en la secreción tubular de creatinina. Los fármacos que inhiben esta secreción o la de concentraciones plasmáticas elevadas de sustancias cromógenas (que producen color) distintas de la creatinina, pueden causar un aclaramiento de creatinina endógena que subestime la FG.

La concentración plasmática de creatinina puede utilizarse para estimar la filtración glomerular Debido a que los riñones continuamente depuran creatinina del plasma excretándola en la orina, la FG y la concentración plasmática de creatinina están inversamente relacionadas. La figura 22-7 muestra la relación en estado estacionario entre estas variables (es decir, cuando la producción y la excreción de creatinina son iguales). Reduciendo la FG de un valor de 180 l/día a 90 l/día, da como resultado una duplicación de la concentración plasmática de creatinina de un valor normal de 1 mg/dl a 2 mg/dl después de pocos días. Una reducción de la FG de 90 l/día a 45 l/día produce un mayor incremento de la creatinina plasmática, de 2 mg/dl a 4 mg/dl. La figura 22-7 muestra que con valores bajos de FG, pequeños cambios absolutos en la FG provocan cambios mucho mayores en la concentración plasmática de creatinina que con valores de FG más altos.

Figura 22-7. Relación inversa entre la concentración plasmática de creatinina y la filtración glomerular (FG). Si la FG decrece a la mitad, las concentraciones plasmáticas de creatinina se duplican cuando la producción y la excreción de creatinina están en equilibrio en un nuevo estado estacionario.

La relación inversa entre la FG y la concentración plasmática de creatinina permite el uso de la creatinina plasmática o sérica para estimar la FG, siempre que se tengan en cuenta estas tres precauciones: 1) s e necesita una cierta cantidad de tiempo para que alteraciones en la FG produzcan cambios detectables en la concentración plasmática de creatina; 2) la masa muscular también influye en la concentración plasmática de creatinina. Un hombre joven, musculoso, tendrá una concentración plasmática de creatinina mayor que una mujer mayor, con una masa muscular reducida; 3) algunos fármacos inhiben la secreción tubular de creatinina, lo que causa un aumento de la creatinina plasmática, aun cuando la FG permanezca sin cambios. La relación entre la creatinina plasmática y la FG es un ejemplo de cómo la concentración plasmática de una sustancia puede depender de la FG. Esta relación se observa en varias otras sustancias cuya excreción depende de la FG. Por ejemplo, la concentración plasmática de urea o de urea nitrogenada en sangre disminuye cuando cae la FG. La concentración plasmática de la cistatina C, una molécula de proteína de 13 kDa, también disminuye cuando la FG cae, y se ha sugerido que los niveles séricos de cistatina C pueden utilizarse para estimar la FG. Se han desarrollado varias ecuaciones empíricas que permiten a los médicos estimar la FG a partir de la concentración sérica de creatinina. A menudo, estas ecuaciones tienen en cuenta factores tales como edad, sexo, procedencia étnica y tamaño corporal. Para los adultos, la ecuación FG (en ml/min por 1,73 m2) = 186 × (creatinina sérica en mg/dl)–1,154 × (edad en años)–0,203 × 0,742 (si el individuo es mujer) o × 1,212 (si el individuo es de color) es la recomendada por el National Kidney Disease Educaction Program, el cual proporciona calculadores de la FG en su página web: www.nih.nkdep.gov. La clasificación de los estadios de la enfermedad renal crónica se basa habitualmente en el cálculo aproximado de la FG; un valor < 60 ml/min puede estar indicando enfermedad renal.

El aclaramiento de para-aminohipurato equivale de forma muy cercana al flujo plasmático renal Puede determinarse el flujo sanguíneo renal (FSR) a partir de la medición del flujo plasmático renal (FPR) y del hematócrito sanguíneo, mediante la siguiente ecuación:

El hematócrito se determina fácilmente por centrifugación de una muestra de sangre. El FPR puede ser estimado con la medición del aclaramiento del anión orgánico p-aminohipurato (PAH), que se administra por vía intravenosa. El PAH es filtrado y luego secretado de forma tan potente que está casi completamente aclarado en la totalidad del plasma que atraviesa los riñones. El aclaramiento renal de PAH, a niveles plasmáticos de PAH bajos, se aproxima al FPR. El valor real del FPR puede ser calculado mediante la si guiente ecuación:

donde CPAH es el aclaramiento de PAH y E PAH es el índice de extracción (v. cap. 15, Microcirculación y sistema linfático) para el PAH −la diferencia entre las concentraciones plasmáticas de PAH arterial y venoso renal (P aPAH – PvrPAH) dividido por la concentración plasmática de PAH arterial (P aPAH). La ecuación se deriva como sigue. En el estado estacionario, las cantidades de PAH por unidad de tiempo que entran o salen de los riñones son iguales. El PAH llega a los riñones en el plasma arterial y los abandona por medio de la orina y en el plasma venoso renal, o: PAH que llega a los riñones = PAH que sale de los riñones

Reformulándolo, tenemos:

Si dividimos el numerador y el denominador del lado derecho de la ecuación por PaPAH, el numerador se transforma en CPAH y el denominador en EPAH. Si asumimos que la extracción de PAH es del 100% (E PAH = 1,00), entonces el FPR es igual al aclaramiento de PAH. Cuando se asume esto, el FPR se denomina generalmente FPR efectivo, y el flujo sanguíneo calculado se denomina FSR efectivo. Sin embargo, la extracción de PAH por parte de riñones saludables, a concentraciones plasmáticas de PAH bajas, no es del 100% sino de alrededor del 91%, por lo que asumir un 100% de extracción provoca una subestimación de un 10% del FPR real. Para calcular el FPR real o flujo sanguíneo, es necesaria una muestra de sangre venosa renal para medir su concentración plasmática de PAH, un procedimiento que a menudo no se realiza.

La reabsorción tubular neta o la secreción de una sustancia pueden calcularse a partir de las cantidades filtradas y excretadas Puede calcularse el índice al cual los túbulos renales reabsorben una sustancia si sabemos cuánta es filtrada y cuánta excretada por unidad de tiempo. Si la carga filtrada de una sustancia excede el índice de excreción, los túbulos renales deben haber reabsorbido la sustancia. La ecuación es:

donde T es el índice de transporte tubular. El índice al cual los túbulos renales secretan una sustancia se calcula a partir de la siguiente ecuación:

Nótese que la cantidad excretada excede la carga filtrada, debido a que los túbulos secretan X. En las ecuaciones 8 y 9, asumimos que la sustancia X es filtrada libremente. Sin embargo, si la sustancia X está unida a las proteínas plasmáticas, las cuales no son filtradas, es necesario entonces corregir la carga filtrada para esta unión. Por ejemplo, alrededor del 40% del Ca2+ está unido a proteínas plasmáticas, por lo que un 60% del Ca2+ puede filtrarse libremente. Las ecuaciones 8 y 9, las cuales cuantifican los índices de transporte tubular, dan como resultado el índice neto de reabsorción o secreción de una sustancia. Una misma sustancia puede ser reabsorbida o secretada; las ecuaciones no dan lugar a movimientos de reabsorción o de secreción unidireccionales, sino sólo el transporte neto.

La reabsorción renal de glucosa recupera la glucosa filtrada y previene la pérdida urinaria de glucosa Comprender la naturaleza del manejo de la glucosa por los riñones puede derivarse de un estudio de titulación de glucosa (fig. 22-8). La concentración plasmática de glucosa aumenta a niveles cada vez más altos por la infusión de soluciones que contienen glucosa. Se infunde IN para poder medir la FG y realizar el cálculo de la carga de glucosa filtrada (concentración plasmática de glucosa × FG). El índice de reabsorción de la glucosa se determina por la diferencia entre la carga filtrada y el índice de excreción. A niveles normales de glucosa plasmática (alrededor de 100 mg/dl), toda la glucosa filtrada es reabsorbida y nada es excretada. Cuando la concentración de glucosa plasmática excede un cierto valor (alrededor de 200 mg/dl en la fig. 22-8), aparecen cantidades significativas de glucosa en la orina; esta concentración plasmática se denomina umbral de glucosa. Aumentos aún mayores de glucosa plasmática conducen a una cantidad progresivamente mayor de glucosa excretada. La glucosa aparece en la orina debido a que la cantidad de glucosa filtrada excede la capacidad de los túbulos para reabsorberla.

A mayores cargas de glucosa filtrada, el índice de reabsorción de ésta alcanza un valor máximo constante denominado

transporte tubular máximo (Tm) para la glucosa (G). A un Tm G, los transportadores de glucosa de los túbulos están saturados y llevan glucosa al valor máximo. El umbral de la glucosa no es una concentración plasmática fija, sino que depende de tres factores: FG, TmG y cantidad de splay. Una FG baja provoca un umbral elevado, debido a que la carga de glucosa filtrada es reducida y los túbulos renales pueden reabsorber toda la glucosa filtrada a pesar de una concentración plasmática de glucosa elevada. Un TmG reducido disminuye el umbral, debido a que los túbulos tienen una capacidad reducida para reabsorber la glucosa. El splay es la redondez (el bisel) de la curva de reabsorción de la glucosa. La figura 22-8 muestra que la reabsorción tubular de la glucosa no alcanza de forma brusca el TmG cuando la glucosa plasmática se eleva progresivamente. Una de las razones del splay es que no todas las nefronas presentan la misma capacidad de filtración y de absorción. Por lo tanto, las nefronas con índices de filtración relativamente altos e índices de reabsorción de la glucosa bajos excretan glucosa a concentraciones plasmáticas inferiores que las nefronas, con tasas de filtración relativamente bajas y tasas de reabsorción elevadas. Una segunda razón del splay es el hecho de que los transportadores de glucosa no presentan una afinidad por la glucosa infinitamente alta, por lo que ésta se escapa a la orina aun antes que los transportadores se encuentren completamente saturados. Un incremento del splay produce una disminución del umbral de la glucosa. En la diabetes mellitus no controlada, los niveles plasmáticos de glucosa se encuentran demasiado elevados, por lo que es filtrada una mayor cantidad de glucosa que la que se reabsorbe. La excreción urinaria de glucosa, o glucosuria, produce una diuresis osmótica. La diuresis es un incremento de la producción de orina. En la diuresis osmótica, el aumento del flujo de orina resulta de la excreción de soluto osmóticamente activo. El término diabetes (del griego «shypon») hace referencia a esta producción aumentada de orina y a la subsecuente ingesta elevada de agua.

El transporte tubular máximo para el PAH brinda una medida del tejido secretor proximal funcional En los riñones, el PAH sólo es secretado por los túbulos proximales. A concentraciones plasmáticas de PAH bajas, el índice de secreción aumenta de forma lineal junto con la concentración plasmática de PAH. A concentraciones plasmáticas de PAH altas, los transportadores secretores están saturados y el índice de secreción de PAH se estabiliza a un valor máximo constante, denominado transporte tubular máximo de PAH (Tm PAH). El TmPAH está directamente relacionado con el número de túbulos proximales funcionales, por lo que ofrece una medida de la masa de tejido secretor proximal. La figura 22-9 ilustra el patrón de filtración, secreción y excreción del PAH que se observa cuando la concentración plasmática de PAH es aumentada progresivamente por infusión intravenosa.

Figura 22-8. Estudio de titulación de glucosa en un hombre saludable. La concentración de glucosa plasmática se elevó mediante una infusión de soluciones que contenían glucosa. La cantidad de glucosa filtrada por unidad de tiempo (línea discontinua) está determinada por el producto de la concentración de glucosa plasmática y la filtración glomerular (medida con la inulina). La glucosa excretada (línea continua) está determinada por la medición de la concentración de glucosa en orina y por la FG de flujo urinario. La glucosa reabsorbida se calcula de la diferencia entre la glucosa filtrada y la glucosa excretada. TmG, transporte tubular máximo para la glucosa.

FLUJO SANGUÍNEO RENAL Los riñones presentan un flujo sanguíneo elevado. Esto les permite un alto índice de filtración de plasma sanguíneo. Muchos factores, tanto intrínsecos (autorregulación y hormonas locales) como extrínsecos (nervios y hormonas transportadas por la sangre), afectan al índice de FSR.

Para que la filtración glomerular sea eficaz es necesario un flujo sanguíneo renal elevado En hombres adultos jóvenes, sanos y en reposo, el FSR promedio es de aproximadamente 1,2 l/min. Esto representa alrededor del 20% del rendimiento cardíaco (5-6 l/min). Los dos riñones pesan alrededor de 300 g, por lo que el promedio de flujo sanguíneo por gramo de tejido es de unos 4 ml/min. Se necesita un flujo sanguíneo elevado hacia los riñones para lograr una FG alta, y éste no depende de demandas metabólicas excesivas. Los riñones utilizan aproximadamente el 8% del consumo total de oxígeno en reposo, pero reciben mucho más oxígeno que el que necesitan. Como consecuencia, la extracción renal de oxígeno es baja, y la sangre venosa renal presenta un color rojo brillante (como resultado de su contenido elevado de oxihemoglobina). La disposición anatómica de los vasos en los riñones permite que una fracción grande de oxígeno sea derivada a las venas antes de que la sangre entre en los capilares. Por lo tanto, la tensión de oxígeno en el tejido no es tan alta como se pensaría, y los riñones son sensibles a la lesión isquémica.

Figura 22-9. Índices de excreción, filtración y secreción de p-aminohipurato (PAH) como una función del PAH plasmático. Se excreta más PAH que el que se filtra; la diferencia representa el PAH secretado. TmPAH, transporte tubular máximo para el PAH.

El flujo sanguíneo renal es mayor en la corteza que en la médula renal El flujo sanguíneo difiere en las distintas partes de los riñones (fig. 22-10). Es máximo en la corteza, con un promedio de aproximadamente 4 ml/min a 5 ml/min de tejido. Un flujo sanguíneo cortical elevado permite un índice de filtración alto en los glomérulos. El flujo sanguíneo (por gramo de tejido) es de alrededor de 0,7 ml/min a 1 ml/min en la médula externa y de 0,20 ml/min a 0,25 ml/min en la médula interna. El flujo sanguíneo relativamente bajo en la médula ayuda a mantener un ambiente hiperosmolar en esta región del riñón.

Los riñones mantienen un flujo sanguíneo óptimo mediante autorregulación A pesar de cambios en la presión sanguínea arterial media (80-180 mm Hg), el FSR se mantiene a niveles relativamente constantes, proceso conocido como autorregulación (v. cap. 15). La autorregulación es una propiedad intrínseca de los riñones y se observa aun en riñones aislados, desnervados y perfundidos. La FG también se autorregula (fig. 22-11). Cuando la presión sanguínea aumenta o disminuye, los vasos más allá del glomérulo (arterias radiales corticales y arteriolas aferentes) se constriñen o se dilatan, respectivamente, para así mantener un flujo sanguíneo glomerular y una presión capilar relativamente constantes. En presiones por encima o por debajo del intervalo de autorregulación, el flujo sanguíneo y la FG cambian de manera notable junto con la presión sanguínea arterial. Se consideran dos mecanismos para la autorregulación renal: el mecanismo miógeno y el mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular. En el mecanismo miógeno, un incremento de la presión expande las paredes de los vasos sanguíneos y abre los canales catiónicos activados por el estiramiento de las células de músculo liso. La despolarización de la membrana que se produce consecuentemente abre los canales de calcio dependientes del voltaje y el Ca2+ intracelular aumenta, produciendo la contracción del músculo liso. El diámetro de la luz de los vasos disminuye y aumenta la resistencia vascular. La disminución de la presión sanguínea provoca cambios opuestos.

Figura 22-10. Flujo sanguíneo (en [ml/min]/g de tejido) en diferentes partes del riñón.

En el mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular, el incremento transitorio de la FG se debe al aumento de la presión sanguínea, que provoca un aumento en la liberación de NaCl hacia la mácula densa (fig. 22-12). Esto incrementa la reabsorción de NaCl y la liberación de trifosfato de adenosina (ATP) por parte de las células de la mácula densa. El ATP se metaboliza dando lugar a difosfato de adenosina (ADP), monofosfato de adenosina (AMP) y adenosina en el intersticio yuxtaglomerular. La adenosina se combina con receptores en las arteriolas aferentes y produce vasoconstricción, por lo que el flujo sanguíneo y la FG disminuyen hasta alcanzar un valor más cercano a lo normal. La sensibilidad del mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular se altera por cambios en la actividad local de la renina, pero es la adenosina y no la angiotensina II el vasoconstrictor. El mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular es un sistema de retroalimentación negativa que estabiliza el FSR y la FG. Si la distribución de NaCl a la mácula densa aumenta de forma experimental por perfusión en la luz del asa de Henle, el índice de filtración en la nefrona perfundida disminuye. Esto sugiere que el propósito de la retroalimentación tubuloglomerular sería el control de la cantidad de Na+ en los segmentos distales de la nefrona. Estos segmentos tienen una capacidad limitada de reabsorber Na+; si se ven sobrepasados, puede producirse una excreción urinaria excesiva.

Figura 22-11. Autorregulación renal, calculada según las mediciones en riñones perfundidos, desnervados y aislados. En el intervalo autorregulador, el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular (FG) permanecen relativamente constantes a pesar de los cambios en la presión sanguínea arterial. Esto se acompaña por cambios en la resistencia (calibre) de los vasos sanguíneos preglomerulares. Los círculos indican que el radio (r) de los vasos es menor cuando la presión sanguínea es alta y mayor cuando la presión sanguínea es baja. Debido a que la resistencia al flujo sanguíneo varía tanto como r4, los cambios en el calibre de los vasos se han exagerado en esta figura.

Figura 22-12. Mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular. Cuando se incrementa la filtración glomerular (FG) de una única nefrona (p. ej., debido al incremento de la presión sanguínea arterial), se distribuye y se reabsorbe más NaCl a la mácula densa, que causa la constricción de la arteriola aferente más cercana. Este sistema de retroalimentación negativa juega un papel en la autorregulación del flujo sanguíneo renal y de la FG.

La autorregulación renal permite minimizar el impacto de cambios en la presión sanguínea arterial sobre la excreción de Na+. Sin esta autorregulación renal, el aumento de la presión sanguínea arterial podría provocar incrementos drásticos en la FG y una pérdida potencialmente seria de NaCl y agua del LEC.

La estimulación simpática y hormonal altera el flujo sanguíneo renal La estimulación de los nervios simpáticos renales o la liberación de varias hormonas pueden modificar el FSR. Esta estimulación produce vasoconstricción renal y, como consecuencia, una disminución en el FSR. Los nervios simpáticos renales se activan bajo condiciones de estrés, incluidas las bajas temperaturas, la anestesia profunda, las situaciones de miedo, la hemorragia, el dolor y el ejercicio enérgico. En estas condiciones, la vasoconstricción renal puede considerarse como un mecanismo de emergencia que aumenta la resistencia vascular periférica total, eleva la presión sanguínea arterial y permite mayor gasto cardíaco para perfundir órganos vitales, como el cerebro y el corazón, que son los más importantes para la supervivencia a corto plazo. Muchas sustancias provocan vasoconstricción en los riñones, incluidas la adenosina, la angiotensina II, la endotelina, le nora-drenalina, el tromboxano A 2 y la vasopresina. Otras sustancias producen vasodilatación en los riñones, incluidas el péptido natriurético auricular, la dopamina, la histamina, las cininas, el óxido nítrico y las prostaglandinas E 2 e I2. Algunas de estas sustancias (p. ej., las prostaglandinas E2 e I2) se producen localmente en los riñones. Un incremento de la actividad nerviosa simpática o de la concentración plasmática de angiotensina II estimula la producción de prostaglandinas que provocan vasodilatación renal. Así, estas prostaglandinas se oponen al efecto constrictor puro provocado por la estimulación de los nervios simpáticos o la angiotensina II, reduciendo así la caída del FSR y previniendo la lesión renal.

FILTRACIÓN GLOMERULAR La FG incluye la ultrafiltración del plasma. El término ultrafiltración indica que la barrera de filtración glomerular funciona como un colador molecular que permite la filtración de moléculas pequeñas pero restringe el paso de macromoléculas (p. ej., la mayoría de las proteínas plasmáticas).

La barrera de filtración glomerular se compone de tres capas Una ultrafiltración de plasma pasa desde la sangre de los capilares del glomérulo hacia el espacio de la cápsula de Bowman a través de la barrera de filtración glomerular (fig. 22-13). Esta barrera consta de tres capas. La primera, el endotelio capilar, se denomina lámina fenestrada, debido a que contiene poros o ventanas (fenestras). Estos poros, de alrededor de 50 nm a 100 nm de diámetro, son bastante grandes como para limitar el paso de proteínas plasmáticas. La segunda capa, la membrana basal, consta de una malla de fibrillas finas incluidas en una matriz gelatinosa. La tercera capa está compuesta por podocitos, que constituyen la capa visceral de la cápsula de Bowman. Los podocitos («células del pie») son células epiteliales con extensiones que terminan en un pedicelo que se apoya sobre la capa más externa de la membrana basal (fig. 22-13). El espacio entre pedicelos adyacentes, denominado hendidura de filtración, tiene una anchura de aproximadamente 40 nm y está cruzado por un diafragma. Un componente clave de este diafragma es una molécula denominada nefrina, la cual forma una estructura similar a un cierre; entre los dientes del cierre se encuentran poros rectangulares. La nefrina está mutada en el síndrome nefrótico congénito, una enfermedad hereditaria rara, que se caracteriza por una excesiva filtración de las proteínas plasmáticas. La FG normal toma una vía extracelular a través de los agujeros de la capa de células epiteliales, la membrana basal y los poros entre moléculas de nefrina adyacentes.

Las propiedades físicas determinan la facilidad con la cual las moléculas son filtradas Con el fin de determinar cómo atraviesan la barrera de filtración glomerular las moléculas de diferentes tamaños, se han estudiado las propiedades de permeabilidad de esta barrera. La tabla 22-1 lista varias moléculas que han sido estudiadas. Los radios moleculares se calcularon a partir de coeficientes de difusión. La concentración de la molécula en la FG (líquido recogido de la cápsula de Bowman) se compara con su concentración en el agua del plasma. Un índice de 1 indica filtrabilidad total, y un índice de 0 indica exclusión total por parte de la barrera de FG. La figura 22-14 muestra una sección óptica a través de un glomérulo in vivo y demuestra la extremadamente baja filtrabilidad de la albúmina sérica. Un factor importante que afecta a la filtrabilidad es el tamaño de la molécula. Todas las moléculas con pesos < 10 kDa son filtradas libremente, siempre que no estén unidas a proteínas plasmáticas. Las que tienen pesos > 10 kDa presentan una mayor restricción al paso a través de la barrera de FG. Las moléculas más grandes (p. ej., con peso molecular de 100 kDa) no pueden atravesarla. La mayoría de las proteínas plasmáticas son moléculas grandes, por lo que no son filtradas de forma perceptible. A partir de estudios con moléculas de diferentes tamaños se ha calculado que la barrera de FG se comporta como si estuviera atravesada por poros cilíndricos de alrededor de 7,5 nm a 10 nm de diámetro. Sin embargo, estos poros nunca se han observado en microfotografías electrónicas.

Figura 22-13. Esquema de las tres capas de la barrera de filtración glomerular: endotelio, membrana basal y podocitos. La ruta de la filtración está señalada por la flecha.

La forma molecular influye en la filtrabilidad de las macromoléculas. Para un determinado peso molecular, una molécula larga y fina pasará más fácilmente a través de la barrera de FG que una molécula esférica. Además, una mayor deformabilidad favorece el paso de una macromolécula a través de la barrera. Muchos investigadores creen que la carga eléctrica influye en el paso de macromoléculas a través de la barrera de FG. La barrera tiene cargas negativas fijas. Las células endoteliales glomerulares y los podocitos tienen una capa superficial cargada negativamente (glucocáliz), y la membrana basal glomerular contiene ácido siálico, sialoproteínas y heparán sulfato cargados negativamente. Esta carga negativa podría impedir el paso de macromoléculas cargadas negativamente por repulsión electrostática. La carga negativa neta de la albúmina sérica a pH fisiológico podría ser un factor que reduce su filtrabilidad, aunque la principal razón para su baja filtrabilidad es su gran tamaño.

Figura 22-14. Imagen microscópica de dos fotones de un glomérulo de rata in vivo. La albúmina sérica fue teñida con tinte fluorescente rojo y puede verse en plasma capilar. El espacio urinario de la cápsula de Bowman, rodeando al glomérulo, aparece negro, lo que demuestra que muy poca albúmina es filtrada por un glomérulo normal.

Mediante endocitosis, la albúmina sérica filtrada es reabsorbida en el túbulo proximal, pero si se filtran cantidades excesivas, algo de ésta escapa en la orina, una enfermedad denominada albuminuria, un tipo de proteinuria. La microalbuminuria, definida como la excreción de 30 mg a 300 mg de albúmina sérica/día, puede ser un signo temprano de lesión renal en pacientes con diabetes mellitus, hipertensión, o un indicador de enfermedad cardiovascular. Un índice normal de excreción de albúmina es de unos 5 mg/día a 20 mg/día. La proteinuria es una característica distintiva de enfermedad glomerular, y no sólo es un signo de enfermedad renal sino que también provoca lesión tubular e intersticial, y contribuye a la progresión de enfermedad renal crónica. Cuando se filtra demasiada proteína (ligada a sustancias tales como lípidos), las células de los túbulos proximales endocitan cantidades demasiado elevadas. Esto puede tener un efecto tóxico sobre las células, con lo que pueden expresar numerosos factores vasoactivos y quimiotácticos. Estos factores provocan isquemia, inflamación y fibrosis intestinal. Es tema de debate cuál es la capa de la barrera de FG principal responsable de limitar la filtración de macromoléculas, como la albúmina sérica. Algunos investigadores sostienen que la membrana basal es la principal barrera de selección de tamaño, mientras que otros creen que son los diafragmas de las hendiduras de filtración. Lo más probable es que ambos contribuyan a las propiedades de selección de tamaño de la barrera. No se conoce completamente por qué la barrera de FG no se obstruye.

La presión capilar glomerular es la principal fuerza que determina la filtración glomerular La FG depende del equilibrio de las presiones osmótica coloidal (COP) e hidrostática que actúan a través de la barrera de FG, de las fuerza de Starling (v. cap. 15) y, por lo tanto, está determinada por los mismos factores que afectan al movimiento a través de los capilares en general. En el glomérulo, la presión hidrostática capilar (PGC) es la fuerza que impulsa la filtración del líquido. Esta presión depende, en última instancia, del bombeo de sangre por parte del corazón, acción que eleva la presión sanguínea en el sistema arterial de la circulación. A la filtración se opone la presión hidrostática en el espacio de la cápsula de Bowman (PBS) y la COP ejercida por las proteínas plasmáticas en la sangre capilar glomerular. Debido a que la FG es virtualmente proteína libre, no se tiene en cuenta la COP del líquido en la cápsula de Bowman. El gradiente neto de presión de ultrafiltración (UP) es igual a la diferencia entre las presiones a

favor y en contra de la filtración:

donde Kf el coeficiente de ultrafiltración glomerular. En promedio, en el riñón humano los valores normales de presiones son los siguientes: PGC, 55 mm Hg; PBS, 15 mm Hg y COP, 30 mm Hg. Según estos valores, se calcula una UP neta de más de 10 mm Hg.

La hemodinámica glomerular se caracteriza por una presión capilar elevada y una resistencia vascular baja La figura 22-15 muestra cómo las presiones cambian a lo largo de un capilar glomerular, en contraste con lo observado en un capilar de otros lechos vasculares (en este caso, los músculos esqueléticos). Nótese que el promedio de la presión hidrostática capilar es mucho mayor en el glomérulo (55 mm Hg frente a 25 mm Hg) que en un capilar de músculo esquelético. También, la presión hidrostática capilar disminuye un poco (alrededor de 1-2 mm Hg) a lo largo del capilar glomerular, debido a que el glomérulo contiene muchas asas glomerulares (30-50) en paralelo, que hace que disminuya la resistencia del flujo sanguíneo en el glomérulo. En los capilares del músculo esquelético hay una resistencia mucho mayor al flujo sanguíneo, lo que da como resultado una caída apreciable de la presión hidrostática capilar con la distancia. Finalmente, nótese que en el glomérulo, la COP aumenta significativamente a lo largo de todo el capilar; debido al gran volumen filtrado (alrededor del 20% del flujo plasmático total), es empujado hacia fuera del capilar, mientras que las proteínas permanecen en la circulación. El aumento en la COP se opone al movimiento del líquido hacia fuera. En los capilares del músculo esquelético, la COP casi no se modifica con la distancia, debido a que poco líquido se mueve a través de la pared de los capilares. En los capilares «promedio» del músculo esquelético, la filtración hacia fuera se produce en el extremo arterial, mientras que la absorción lo hace en el extremo venoso. En algunos puntos a lo largo de los capilares del músculo esquelético no hay movimientos netos de los líquidos; este punto es denominado equilibrio de presión de filtración. En el glomérulo humano normal, este equilibrio probablemente no se alcance; en otras palabras, la filtración de los líquidos hacia fuera probablemente ocurra a todo lo largo de los capilares glomerulares. La FG depende de las magnitudes de los diferentes términos en la ecuación 10. Por lo tanto, la FG varía con los cambios en el Kf, en las presiones hidrostáticas de los capilares glomerulares y en la cápsula de Bowman, así como la COP capilar glomerular. Estos factores se discutirán más adelante.

Enfoque clínico / 22-2 Enfermedad glomerular Los glomérulos renales pueden dañarse por numerosos trastornos inmunitarios, tóxicos, hemodinámicos y metabólicos. La lesión glomerular daña la función de la barrera de filtración y, como consecuencia, se incrementa la filtración y la excreción de proteínas plasmáticas (proteinuria). Pueden aparecer glóbulos rojos en la orina, y a veces se reduce la filtración glomerular (FG). Pueden describirse tres síndromes generales: enfermedades nefríticas, enfermedad nefrótica (síndrome nefrótico) y glomerulonefritis crónica. En las enfermedades nefríticas, la orina contiene eritrocitos, cilindros hemáticos y una cantidad de leve a moderada de proteínas. Un cilindro hemático es un modelo de luz tubular que se forma cuando los eritrocitos y las proteínas forman grupos compactos; la presencia de estos grupos compactos en la orina final indica que se ha producido una hemorragia en los riñones (generalmente en los glomérulos), no en el tracto urinario inferior. Las enfermedades nefríticas se asocian generalmente con un descenso de la FG, acumulación de desechos nitrogenados (urea, creatinina) en la sangre e hipervolemia (hipertensión y edema). La mayoría de las enfermedades nefríticas son el resultado de una lesión inmunitaria. Los capilares glomerulares pueden ser dañados por anticuerpos dirigidos contra la membrana basal glomerular, por depósito de complejos inmunitarios circulantes a lo largo del endotelio o el mesangio, o por lesión mediada por células (infiltración con linfocitos y macrófagos). Para ayudar a determinar la naturaleza y la gravedad de la enfermedad y para predecir su curso más acertadamente, a menudo son útiles una biopsia renal y un examen tisular mediante microscopio de luz y electrónico y por tinción inmunitaria. L a glomerulonefritis postestreptocócica es un ejemplo de una enfermedad nefrítica que puede seguir a una infección de la garganta causada por cierta variedad de estreptococos. Los complejos inmunitarios de anticuerpo y antígeno bacterianos se depositan en los glomérulos, el complemento se activa y los leucocitos polimorfonucleares y los macrófagos infiltran los glomérulos. La lesión de células endoteliales, la acumulación de leucocitos y la liberación de sustancias vasoconstrictoras reducen la superficie glomerular y la permeabilidad a los líquidos, y disminuye el flujo sanguíneo glomerular, provocando una caída de la FG. El síndrome nefrótico es un estado clínico que puede manifestarse como consecuencia de muchas enfermedades diferentes, provocando lesión glomerular. Se caracteriza por una fuerte proteinuria (> 3,5 g/dl por 1,73 m 2 de superficie corporal), hipoalbuminemia (< 3 g/dl), edema generalizado e hiperlipidemia. La FG alterada para las proteínas plasmáticas provoca el aumento de la reabsorción tubular proximal y del catabolismo de las proteínas filtradas y el incremento de la excreción urinaria de proteínas. La pérdida resultante de proteínas (principalmente albúmina sérica) conduce a una disminución de la concentración plasmática de proteínas (y de la presión osmótica coloidal). El edema

resulta de la hipoalbuminemia y la retención de Na+ renal. También, un incremento generalizado en la permeabilidad capilar para las proteínas (no precisamente en los glomérulos) puede provocar una disminución en la presión osmótica coloidal efectiva de las proteínas plasmáticas y contribuir al edema. La hiperlipidemia (niveles de colesterol sérico y de triglicéridos elevados en casos graves) es probablemente el resultado de una síntesis hepática aumentada de lipoproteínas y una disminución del catabolismo de éstas. Más a menudo, el síndrome nefrótico en los niños pequeños no puede atribuirse a una causa específica; se denomina síndrome nefrótico idiopático. El síndrome nefrótico en los niños o en los adultos puede ser causado por enfermedades infecciosas, neoplasias, ciertos fármacos, numerosos trastornos autoinmunitarios (como el lupus), reacciones alérgicas, enfermedades metabólicas (como la diabetes mellitus) o trastornos congénitos. A menudo distinguir entre enfermedades nefríticas y nefróticas es confuso, y en ambos casos puede dar lugar a glomerulonefritis crónica. Esta enfermedad se caracteriza por proteinuria y/o hematuria (sangre en la orina), hipertensión e insuficiencia renal que progresa año a año. La biopsia renal muestra fibrosis glomerular y un número elevado de células en los glomérulos, así como fibrosis e inflamación en el espacio intersticial. La enfermedad se acompaña por una pérdida progresiva de las nefronas funcionantes y avanza de manera incesante, aun cuando la lesión inicial pueda no ser mayor. Se desconocen las razones precisas de la progresión de la enfermedad, pero un factor importante podría ser que las nefronas sobrevivientes se hipertrofien ante la pérdida de otras nefronas. Esto provoca un incremento en el flujo sanguíneo y la presión en las nefronas remanentes, una situación que daña más los glomérulos. También, la filtración elevada de proteínas provoca una alta reabsorción tubular de éstas, y esto último provoca la producción de sustancias vasoactivas e inflamatorias que producen isquemia, inflamación intersticial y fibrosis renal. Adecuaciones en la dieta (como una ingesta reducida de proteínas) o el uso de antihipertensivos (como los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina) pueden enlentecer la progresión de la glomerulonefritis crónica. La glomerulonefritis, en sus diferentes formas, es la principal causa de insuficiencia renal en las personas.

El coeficiente de ultrafiltración glomerular depende de las propiedades de la barrera de filtración glomerular E l coeficiente de ultrafiltración glomerular (Kf) es el equivalente glomerular del coeficiente de filtración capilar descrito en el capítulo 15. Depende tanto de la conductividad hidráulica (permeabilidad del líquido) como del área de superficie de la barrera de FG. En la enfermedad renal crónica se pierden glomérulos funcionales, lo que conduce a una reducción del área de superficie disponible para filtración y a la caída de la FG. De manera extrema, una variedad de fármacos y hormonas parecen modificar el Kf glomerular y, por lo tanto, la FG se altera, aunque los mecanismos no se comprenden completamente.

Los cambios en la presión hidrostática capilar glomerular alteran profundamente la FG La presión hidrostática capilar glomerular (PGC) es la fuerza que impulsa la filtración; depende de la presión sanguínea arterial y de las resistencias «corriente arriba» y «corriente abajo» de los vasos sanguíneos. Cuando la presión sanguínea arterial varía de 80 mm Hg a 180 mm Hg, la PGC y la FG se mantienen relativamente constantes gracias a la autorregulación. Sin embargo, por debajo de una presión de 80 mm Hg tanto la PGC como la FG decrecen, y la FG cesa a una presión sanguínea de alrededor de 40 mm Hg a 50 mm Hg. Una falta en la formación de orina es uno de los signos clásicos de shock cardiógeno o hemorrágico, el cual resulta de presión sanguínea arterial, PGC y FG inadecuadas.

Figura 22-15. Perfiles de presión a lo largo de un capilar de músculo esquelético y de un capilar glomerular. A) En un capilar de músculo esquelético «típico», la filtración se produce a nivel del extremo arterial y la absorción en el extremo venoso del capilar. Las presiones osmóticas coloidal (COP) e hidrostática del líquido intersticial no se consideraron aquí debido a que son aproximadamente iguales y se equilibran una con la otra. B) En el

capilar glomerular, la presión hidrostática glomerular (PGC) (línea superior) es alta y decrece con la distancia sólo ligeramente. La línea inferior (discontinua) representa la presión hidrostática en la cápsula de Bowman (PBS). La línea media es la suma la PBS y de la COP del capilar glomerular. La diferencia entre PGC y PBS + COP es igual al gradiente de presión de ultrafiltración de la red (UP). En el glomérulo humano normal, la filtración probablemente se produzca a lo largo de todo el capilar. Asumiendo que K f es uniforme a lo largo de todo el capilar, el índice de filtración sería más alto hacia el extremo arteriolar aferente del glomérulo y más baja hacia el extremo arteriolar eferente.

El calibre de las arteriolas aferentes y eferentes puede verse alterado por una variedad de hormonas y por la estimulación de los nervios simpáticos, lo que da lugar a cambios en la PGC, el flujo sanguíneo glomerular y la FG. Algunas hormonas actúan preferentemente sobre las arteriolas aferentes o eferentes. La dilatación de las arteriolas aferentes aumenta el flujo sanguíneo glomerular y la PGC y, por lo tanto, produce un incremento en la FG. La constricción de las arteriolas aferentes ocasiona el efecto opuesto. La dilatación de las arteriolas eferentes aumenta el flujo sanguíneo glomerular pero provoca una caída de la FG debido a la disminución de la PGC. La constricción de las arteriolas eferentes aumenta la PGC y disminuye el flujo sanguíneo glomerular. Con una constricción moderada de las arterias eferentes, la FG se incrementa debido al aumento de la PGC. Sin embargo, con la constricción intensa de las arteriolas eferentes, la FG disminuye debido a la pronunciada disminución del flujo sanguíneo glomerular. Normalmente, alrededor del 20% del plasma que fluye a través de los riñones es filtrado en los glomérulos. Este porcentaje (o fracción) se denomina fracción de filtración. Ésta puede estimarse a partir de la relación aclaramiento de IN/aclaramiento de PAH. Los cambios en la fracción de filtración resultan de la constricción o de la dilatación de las arteriolas aferentes o eferentes. Por ejemplo, la dilatación de las arteriolas aferentes o la constricción de las arteriolas eferentes conducen a un aumento en la fracción de filtración. Un aumento de esta fracción provocará el aumento en la concentración de proteínas de la sangre que abandona el glomérulo y a partir de allí se incrementará la COP en los capilares peritubulares. Tal cambio aumentará la reabsorción de sodio en los riñones (v. cap. 23).

La presión osmótica capilar y la presión hidrostática en la cápsula de Bowman se oponen a la filtración glomerular La presión hidrostática en la cápsula de Bowman (PBS) depende del aporte de la filtración glomerular y del índice de eliminación de este líquido por parte del túbulo. Esta presión se opone a la filtración. También proporciona la fuerza que provoca el movimiento del líquido hacia abajo a lo largo del túbulo. Ante cualquier obstrucción a lo largo del tracto urinario −por ejemplo, debido a cálculos, obstrucción uretral o agrandamiento de la próstata–, la presión por encima de dicho obstáculo se incrementa y, consecuentemente, la FG disminuye. Si se inhibe la reabsorción tubular de agua, la presión en el sistema tubular aumenta debido a que se necesita un incremento en la presión para forzar un gran volumen de flujo a través de las asas de Henle y de los túbulos colectores. Como consecuencia, un gran aumento en la producción de orina provocado por un diurético puede asociarse con una tendencia a la disminución de la FG. La COP se opone a la filtración glomerular. La dilución de las proteínas plasmáticas (p. ej., por infusión intravenosa de un volumen grande de solución isotónica) disminuye la COP plasmática y provoca un incremento de la FG. Una de las causas de los efectos importantes que presenta el flujo sanguíneo glomerular sobre la FG se debe a que modifica el perfil de la COP a lo largo de toda la longitud de un capilar glomerular. Por ejemplo, consideremos qué pasaría si el flujo sanguíneo glomerular fuese bajo. Al filtrar un volumen pequeño de líquido hacia fuera del capilar glomerular se produciría un pronunciado aumento en la COP de forma anticipada a lo largo de toda la longitud del glomérulo. Como consecuencia, se interrumpiría rápidamente la filtración y la FG disminuiría. Por otro lado, un flujo sanguíneo alto permitiría un índice de formación de filtrado elevado, con un aumento mínimo en la COP. Por lo tanto, en general, el FSR y la FG cambian a la vez, pero la relación exacta entre la FG y el FSR depende de la magnitud de los demás factores que afectan a la FG.

Una filtración glomerular alta en el riñón humano es el resultado de varios factores El índice de ultrafiltración plasmático en los glomérulos del riñón (180 l/día) excede por mucho la de todos los demás lechos capilares, por varias razones como: • El coeficiente de ultrafiltración es inusitadamente alto en los glomérulos. Comparados con la mayoría de los demás capilares, los capilares glomerulares funcionan como si tuvieran más poros por unidad de superficie; como consecuencia, presentan una conductividad hidráulica excepcionalmente alta. La superficie total de la barrera de FG es grande, de alrededor de 2 m2. • La presión hidrostática capilar es más elevada en los glomérulos que en cualquier otro capilar. • Un índice de FSR alto ayuda a mantener una FG también elevada al restringir el aumento en la COP, con lo que favorece la filtración a lo largo de toda la longitud de los capilares glomerulares. En resumen, la FG es alta debido a que la sangre capilar glomerular está expuesta a una superficie porosa grande y a que existe un gradiente de presión transparietal elevado que favorece la filtración.

TRANSPORTE EN EL TÚBULO PROXIMAL La FG es un proceso no selectivo debido a que son filtradas sustancias tanto útiles como de desecho. Por el contrario, el transporte tubular es selectivo; diferentes sustancias son transportadas mediante mecanismos también diferentes. Algunas sustancias son reabsorbidas, otras son secretadas y otras son tanto reabsorbidas como secretadas. Para la mayoría de ellas, la cantidad excretada en la orina depende en gran medida de la magnitud del transporte tubular. El transporte de los diferentes solutos difiere en los distintos segmentos de la nefrona. Aquí, describiremos el transporte a lo largo de la nefrona y del sistema de túbulos colectores, comenzando con el túbulo contorneado proximal. Debemos recordar que el túbulo contorneado proximal es la primera parte del túbulo renal y proviene directamente de la cápsula de Bowman. El túbulo contorneado proximal comprende el primer 60% de la longitud del túbulo proximal. Debido a que el túbulo recto proximal es inaccesible para su estudio in vivo, la mayor parte de la información cuantitativa acerca de su funcionamiento proviene de la porción contorneada en animales vivos. Estudios in vitro sobre túbulos aislados indican que los dos segmentos del túbulo proximal funcionan de manera similar. El túbulo proximal es el responsable de la reabsorción de la totalidad de la glucosa y los aminoácidos filtrados, reabsorbiendo la mayor parte de Na+, K+, Ca2+, Cl–, HCO3– y agua y secretando numerosos aniones y cationes orgánicos.

La mayor parte del agua filtrada es reabsorbida por el túbulo contorneado proximal El porcentaje del agua filtrada que es reabsorbida a lo largo de la nefrona fue determinado, en animales de laboratorio, por la medición del grado al cual la IN es concentrada en el líquido tubular, mediante la técnica de micropunción renal. Se analizan muestras de líquido tubular tomado de nefronas superficiales, y el lugar de obtención es identificado por medio de microdisección de la nefrona. Debido a que la IN es filtrada pero no reabsorbida por los túbulos renales, a medida que el agua es reabsorbida la IN se vuelve cada vez más concentrada. Por ejemplo, si el 50% del agua filtrada es reabsorbida en un punto determinado a lo largo del túbulo, la concentración de IN en el líquido tubular (TFIN) debería ser dos veces su concentración en plasma (PIN). Si son reabsorbidos dos tercios (67%) del agua filtrada, el índice TFIN/PIN debería ser 3; con tres cuartos (75%), el índice TFIN/PIN debería ser 4, y así sucesivamente. Hacia el final del túbulo contorneado proximal, el índice TFIN/PIN en general es ligeramente mayor que 3, lo que lleva a concluir que alrededor del 70% del agua filtrada es reabsorbida por este segmento de la nefrona. En la orina final, la concentración de IN puede ser 100 veces la de la plasmática, lo que indica que el 99% del agua filtrada fue reabsorbida por los túbulos renales.

El líquido tubular proximal es esencialmente isoosmótico respecto del plasma Como consecuencia de la alta permeabilidad al agua del túbulo contorneado proximal, las muestras de líquido tomadas de este segmento son siempre esencialmente isoosmóticas respecto del plasma (fig. 22-16). Más del 70% de los solutos filtrados y el agua son reabsorbidos a lo largo del túbulo contorneado proximal. Las sales de Na+ son los principales solutos osmóticamente activos en el plasma y el filtrado glomerular. Debido a que, en condiciones normales, la osmolalidad no se modifica notablemente con la longitud del túbulo proximal, no sorprende que la concentración de Na+ tampoco cambie. Si está presente una cantidad apreciable de soluto no reabsorbible (p. ej., el alcohol de azúcar manitol), la concentración de Na+ en el líquido tubular proximal disminuye a valores por debajo de la concentración plasmática. Esto demuestra que el Na+ puede ser reabsorbido en contra de un gradiente de concentración por medio de un proceso activo. La disminución en la concentración de Na+ en el líquido tubular proximal aumenta la difusión de Na+ hacia la luz del túbulo, lo que provoca una reducción neta de la reabsorción de Na+ y de agua que lleva a un incremento de la excreción de Na+, una diuresis osmótica. Esta situación se presenta, por ejemplo, en la diabetes mellitus no controlada. Dos aniones principales, Cl– y HCO3–, acompañan al Na+ en el filtrado plasmático y glomerular. El HCO 3– se reabsorbe preferentemente a lo largo del túbulo contorneado proximal, provocando una disminución de la concentración de HCO3– en el líquido tubular, debido sobre todo a la secreción de H+ (v. cap. 24). El Cl– se queda atrás a medida que el agua es reabsorbida y, por lo tanto, la concentración de Cl– aumenta (fig. 22-16). Esto provoca un gradiente de concentración del líquido tubular-líquido plasmático que favorece la difusión de Cl– hacia fuera de la luz del túbulo. El movimiento del Cl– hacia fuera del túbulo contorneado proximal crea una pequeña diferencia (1-2 mV) de potencial transepitelial, positivo en la luz que favorece la reabsorción pasiva de Na+.

Figura 22-16. Relación del líquido tubular/concentración plasmática del ultrafiltrado para varios solutos en función de la longitud del túbulo proximal. Todos los valores comienzan a un índice de 1, debido a que el líquido en la cápsula de Bowman (0% de la longitud del túbulo proximal) es un ultrafiltrado plasmático. PAH, p-aminohipurato.

La figura 22-16 muestra que la concentración de K+ apenas se modifica a lo largo del túbulo contorneado proximal. Si el K+ no fuera reabsorbido, su concentración se incrementaría tanto como la de IN. El hecho de que el índice de concentración del K+ se mantiene en alrededor de 1 en este segmento de la nefrona indica que el 70% del K+ filtrado se reabsorbe junto con el 70% del agua filtrada. La concentración de glucosa y aminoácidos disminuye gradualmente en el túbulo contorneado proximal. Este segmento de la nefrona, así como el túbulo recto proximal son responsables de la reabsorción completa de estas sustancias. Mecanismos específicos separados reabsorben glucosa y diferentes aminoácidos. A lo largo del túbulo proximal, el índice de concentración de urea aumenta, aunque no tanto como el índice de concentración de la IN, debido a que alrededor del 50% de la urea filtrada es reabsorbida. El índice de concentración del PAH en el líquido del túbulo proximal se incrementa de forma más pronunciada que el índice de concentración de la IN, debido a la secreción de PAH. En resumen, si bien la osmolalidad (concentración total de solutos) no se modifica de manera detectable a lo largo del túbulo contorneado proximal, está claro que la concentración de solutos individuales varía ampliamente. Las concentraciones de algunas sustancias disminuyen (glucosa, aminoácidos y HCO3–), mientras que las de otras (IN, urea, Cl– y PAH) se mantienen sin cambios (Na + y K+). Hacia el final del túbulo contorneado proximal, alrededor de sólo un tercio del Na+, agua y K+ filtrados permanecen en el túbulo; casi la totalidad de la glucosa, los aminoácidos y el HCO3– filtrados han sido reabsorbidos, y muchos solutos que serán excretados (PAH, IN y urea) se han concentrado en el líquido tubular.

La bomba activa de Na+/K+-ATPasa es esencial para la reabsorción de sodio, la cual sirve como principal fuerza impulsora para la reabsorción de solutos y agua en el túbulo proximal En la figura 22-17 se muestra un modelo de una célula del túbulo proximal. El Na+ entra en la célula desde el lumen atravesando la membrana celular apical y es bombeado hacia fuera a través de la membrana celular basolateral mediante la Na+/Ka+-ATPasa. La sangre que rodea los túbulos capta el Na +, los aniones que lo acompañan y el agua. Luego, las sales de Na+ filtradas y el agua regresan a la circulación. En la membrana luminal (borde en cepillo) de las células del túbulo proximal, el Na+ penetra en la célula por medio de gradientes de potenciales electroquímicos. La parte interna de la célula tiene alrededor de −70 mV en comparación con el líquido tubular, y el Na + tiene una concentración de unos 30 mEq/l a 40 mEq/l en comparación con la concentración de aproximadamente 140 mEq/l en el líquido tubular. El Na + penetra en la célula por medio de varios mecanismos de

cotransporte y de transporte inverso. Se reabsorbe junto con la glucosa, los aminoácidos, el fosfato y otros solutos mediante cotransportadores específicos independientes. El movimiento del Na+ cuesta abajo (energéticamente hablando) hacia el interior de la célula provoca el transporte cuesta arriba de estos solutos. En otras palabras, la glucosa, los aminoácidos, el fosfato y otros son reabsorbidos por transporte activo secundario. También el Na + es reabsorbido a través de la membrana de las células de la luz e intercambiado con el H+. El intercambiador Na+/H+, un transportador inverso, también constituye un mecanismo de transporte activo secundario; los movimientos del Na+ hacia dentro de la célula ofrecen la energía necesaria para la secreción de H+ hacia la luz. Este mecanismo es importante en la acidificación de la orina (v. cap. 24). El Cl– entra en las células por medio de un intercambio Cl–/base (formato u oxalato) a nivel de la membrana celular luminal.

Figura 22-17. Modelo celular de transporte en el túbulo proximal. La membrana celular luminal (apical) en este segmento de la nefrona tiene una amplia superficie para transporte debido a las numerosas microvellosidades que forman un borde en cepillo (no se muestra). La glucosa, los aminoácidos, el fosfato y otras numerosas sustancias son transportadas por transportadores separados. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina.

Una vez dentro de la célula, el Na+ es bombeado hacia fuera por el lado basolateral gracias a una potente Na+/K+ATPasa que mantiene bajo el Na + intracelular. Esta ATPasa de membrana bombea tres iones Na + hacia fuera de la célula y dos iones K+ hacia dentro y separa una molécula de ATP por cada ciclo de esta bomba. El K + bombeado hacia dentro de la célula difunde hacia fuera a través de la membrana basolateral de la célula principalmente a través de canales de potasio. La glucosa, los aminoácidos y el fosfato que se acumulan en la célula debido al transporte activo secundario a través de la membrana celular luminal salen a través de la membrana basolateral por medio de mecanismos de difusión facilitada independientes del Na+. El HCO3– sale junto con el Na+ por medio de un mecanismo electrógeno; los transportadores llevan tres iones HCO3– por cada ión Na+. El Cl– deja la célula por medio de un cotransportador K-Cl eléctricamente neutro. La reabsorción de Na+ y de los solutos que lo acompañan establece un gradiente osmótico a través del epitelio del túbulo proximal, que constituye la fuerza que impulsa la reabsorción de agua. Debido a que la permeabilidad del epitelio del túbulo proximal es extremadamente alta para el agua, se necesita sólo un pequeño gradiente (unos pocos mOsm/kg de H2O) para explicar los índices de reabsorción de agua observada. Algunas evidencias experimentales indican que el líquido tubular proximal es ligeramente hipoosmótico en relación con el plasma. Debido a que la diferencia de osmolalidad es muy pequeña, se considera que el líquido es esencialmente isoosmótico con respecto del plasma. El agua atraviesa el epitelio del túbulo proximal a través de las células (por medio de canales de agua formados por proteínas [acuaporinas] en las membranas celulares) y entre las células (uniones intercelulares herméticas y espacios intercelulares laterales). El paso final en la reabsorción completa de solutos y agua es la captación por los capilares peritubulares. Este mecanismo incluye las fuerzas de Starling que habitualmente operan a través de las paredes de los capilares. Debe recordarse que la sangre en los capilares peritubulares fue filtrada, previamente, por los glomérulos. Debido a que un filtrado libre de proteínas fue filtrado hacia fuera de los glomérulos, la concentración de proteínas (por consiguiente, COP) de la sangre en los capilares peritubulares es elevada, por lo que brinda una fuerza impulsora importante para la captación del líquido reabsorbido. En los capilares peritubulares, la presión hidrostática (presión que se opone a la captación capilar de líquidos) es baja, debido a que la sangre pasó a través de los vasos de resistencia. El equilibrio de presiones que actúa a través de los capilares peritubulares favorece la captación de líquido reabsorbido de los espacios intersticiales que rodean a los túbulos.

La secreción tubular proximal elimina numerosas toxinas y fármacos de la sangre El túbulo proximal, tanto la porción contorneada como la recta, secreta una gran variedad de aniones y cationes orgánicos (tabla 22-2). Muchas de estas sustancias son compuestos endógenos, fármacos o toxinas. Los aniones orgánicos son principalmente carboxilatos y sulfonatos (ácidos carboxílico y sulfónico en sus formas protonadas). Una carga negativa en la molécula parece ser importante para la secreción de estos compuestos. Ejemplos de aniones orgánicos que se secretan activamente en el túbulo proximal incluyen la penicilina y el PAH. A concentraciones plasmáticas elevadas de aniones orgánicos, el transporte de aniones orgánicos se satura (v. fig. 22-9) y estos aniones compiten entre ellos en la secreción.

L a figura 22-18 muestra un modelo celular de secreción activa. Las células del túbulo proximal captan PAH activamente desde el lado de la sangre por intercambio con el α-cetoglutarato celular. Este intercambio está mediado por un transportador de aniones orgánicos (TAO). Las células acumulan α-cetoglutarato del metabolismo y por los trasportadores de dicarboxilato de la membrana celular dependientes de Na+. El PAH se acumula en las células a altas concentraciones y se mueve entonces a favor de un gradiente hacia la orina tubular de manera eléctricamente neutra, mediante intercambio por un anión inorgánico (p. ej., Cl–) o por anión orgánico por medio de otro TAO. Los aniones orgánicos también pueden ser bombeados activamente hacia la orina tubular por medio de una proteína asociada con resistencia a múltiples fármacos, como la ATPasa. Los cationes orgánicos están principalmente compuestos por amina y amoníaco y son secretados por otros transportadores. Su entrada a las células a través de la membrana basolateral se ve favorecida por el potencial de membrana negativo en el interior y se produce por medio de difusión facilitada, mediada por un transportador de cationes orgánicos. La salida de cationes orgánicos a través de la membrana luminal se acompaña por un transportador inverso de cationes orgánicos/H+ (intercambiador) y es conducida por el gradiente de concentración de H+ desde la luz hacia la célula, establecido por el intercambio Na+/H+. Los transportadores de aniones y cationes orgánicos presentan una gran especificidad por los sustratos y secretan una gran variedad de compuestos químicamente diversos.

Figura 22-18. Modelo celular de secreción de aniones orgánicos (p-aminohipurato [PAH]) y cationes orgánicos en el túbulo proximal. Las flechas cruzadas hacia arriba indican transporte en contra de un gradiente electroquímico (enérgico transporte «hacia arriba»), mientras que las flechas cruzadas hacia abajo indican transporte «cuesta abajo». La acumulación de PAH en la célula está mediada por un transportador de aniones orgánicos (TAO) de la membrana basolateral que intercambia PAH por α-cetoglutarato (α-KG 2–). El nivel de α-KG2– en la célula es mayor que en la sangre debido a la producción metabólica y a la captación de α-KG2– dependiente del Na+. El PAH sale de la célula de forma pasiva a través de un intercambiador de la membrana luminal PAH/anión o puede ser bombeado activamente hacia la luz por una proteína asociada con resistencia a múltiples fármacos (RMF) que consume trifosfato de adenosina (ATP). Los cationes orgánicos (CO+) entran en la célula a favor de un gradiente eléctrico, un proceso mediado por un transportador de cationes orgánicos (TCO) de la membrana basolateral, y son transportados «cuesta arriba» hacia la luz por un intercambiador catión orgánico/H+. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina.

Además de ser secretados de manera activa, algunos compuestos orgánicos difunden pasivamente a través del epitelio tubular (fig. 22-19). Los aniones orgánicos pueden aceptar H+, mientras que los cationes orgánicos pueden liberar H+, por lo que sus cargas están influenciadas por el pH. Las formas no ionizadas (sin carga), si son liposolubles, pueden difundir a través de la bicapa lipídica de las membranas celulares en contra de los gradientes de concentración. Las formas ionizadas (cargadas) penetran con dificultad, de forma pasiva, en las membranas celulares. Consideremos, por ejemplo, un ácido carboxílico (pKa = 3,4). Este compuesto es filtrado por los glomérulos y secretado por el túbulo proximal. Cuando el H+ es secretado hacia la orina tubular (v. cap. 24), la forma aniónica (A–) es convertida en el ácido no ionizado (HA, en la fig. 22-19). La concentración de ácido no ionizado también aumenta debido a la reabsorción de agua. Se crea un gradiente de concentración para la reabsorción pasiva a través de la pared del túbulo, por lo que se reabsorben pasivamente cantidades apreciables de ácido carboxílico. Esto ocurre en la mayoría de las porciones de la nefrona, pero en particular en aquellas donde los gradientes de pH son mayores y donde la reabsorción de agua produce la mayor concentración (es decir, los túbulos colectores). La excreción de ácido carboxílico aumenta al hacer la orina más alcalina (con la administración de NaHCO3) y al incrementar el flujo urinario (p. ej., bebiendo agua). En el caso de una base liposoluble, como el amoníaco (NH3), la excreción se ve favorecida al hacer la orina más ácida y aumentando el flujo de orina. Finalmente, también se reabsorben de forma activa unos pocos aniones y cationes orgánicos. Por ejemplo, el ácido úrico es secretado y reabsorbido en el túbulo proximal. Normalmente, la cantidad excretada de ácido úrico es de alrededor del 10% del ácido úrico filtrado, por lo que predomina la reabsorción. En quienes padecen gota, se incrementan los niveles plasmáticos de ácido úrico. Un tratamiento para la gota consiste en facilitar la excreción urinaria de ácido úrico mediante la administración de fármacos que inhiben su reabsorción tubular.

Figura 22-19. Difusión no iónica de ácidos y bases orgánicos débiles liposolubles. La acidificación de la orina convierte el anión orgánico A–en un ácido HAno disociado (no ionizado), el cual es reabsorbido por difusión. El NH3, una base liposoluble, difunde en la orina tubular, donde se convierte en NH4+, por lo que atrapa el amoníaco en la orina ácida.

TRANSPORTE TUBULAR EN EL ASA DE HENLE El asa de Henle incluye varios segmentos definidos, con propiedades estructurales y funcionales diferentes. Como se vio antes, el túbulo recto proximal tiene propiedades de transporte similares a las del túbulo contorneado proximal. Las ramas delgada descendente, delgada ascendente y gruesa ascendente del asa de Henle difieren en cuanto a sus propiedades de trasporte y su permeabilidad.

La rama ascendente del asa de Henle es impermeable al agua El líquido tubular que penetra en el asa de Henle es isoosmótico respecto al plasma, pero el líquido que abandona el asa es marcadamente hipoosmótico. El líquido recogido de la primera parte del túbulo contorneado distal tiene una osmolalidad de alrededor de 100 mOsm/kg H2O, en comparación con 285 mOsm/kg H2O del plasma, debido a que más soluto que agua es reabsorbido por el asa de Henle. Ésta reabsorbe un 20% del Na+, un 25% del K+, un 30% del Ca2+, un 65% del Mg2+ y un 10% del agua que son filtrados. La rama descendente del asa de Henle (excepto en su porción terminal) tiene una elevada permeabilidad al agua, mientras que la rama ascendente es impermeable a ésta. La razón por la cual la rama ascendente es impermeable al agua no se debe a «zonas de oclusión», sino a la falta de acuaporinas, proteínas de la membrana que forman canales de agua. Estos canales están presentes en todas las células, con excepción de las de la rama ascendente del asa de Henle. Debido a que los solutos son reabsorbidos a lo largo de la rama ascendente y el agua no puede hacerlo, el líquido a lo largo de esta rama se vuelve cada vez más diluido. La deposición de los solutos reabsorbidos (principalmente sales de Na+) en el espacio intersticial de la médula renal es crítica en los mecanismos involucrados en la concentración urinaria (se discute más abajo).

El sodio penetra en las células de la luz de la rama ascendente gruesa por medio del cotransportador Na-K-2Cl La figura 22-20 presenta un modelo de una célula de la rama ascendente gruesa. El Na+ penetra en la célula a través de la membrana celular luminal mediante un cotransportador Na-K-2Cl eléctricamente neutro, que es inhibido de forma específica por los diuréticos del asa, bumetanida y furosemida. El movimiento del Na+ hacia las células provoca un trasporte activo secundario de un ión K+ y dos iones Cl–. El Na+ es bombeado hacia fuera de la membrana de las células basolaterales por una potente Na+/K+-ATPasa. El K + es reciclado hacia la luz a través de un canal de potasio de la membrana de las células de la luz. El Cl– pasa a través del lado basolateral por medio de un cotransportador de K-Cl o canal de Cloro. La membrana de las células tubulares es predominantemente permeable al K+, mientras que la membrana de las células basolaterales es en su mayoría permeable al Cl–. La difusión de estos iones hacia fuera de la célula produce una diferencia de potencial transepitelial, con una diferencia de alrededor de +6 mV en la luz respecto del espacio intersticial que rodea a los túbulos. Esta diferencia de potencial conduce cationes pequeños (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ y NH4+) fuera de la luz, entre las células. El epitelio tubular es extremadamente impermeable al agua; a pesar de un amplio gradiente transepitelial de presión osmótica, no existe una reabsorción de agua que sea medible a lo largo de la rama ascendente.

Figura 22-20. Modelo celular para el transporte de iones en la rama ascendente gruesa. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina.

TRANSPORTE TUBULAR EN LA NEFRONA DISTAL La denominada nefrona distal incluye varios segmentos definidos: el túbulo contorneado distal; el túbulo conector y los túbulos colectores cortical, medular externo y medular interno (v. fig. 22-3). Nótese que la nefrona distal incluye el sistema de túbulos colectores, el cual, estrictamente hablando, no forma parte de la nefrona, pero que desde una perspectiva funcional su inclusión está justificada. El transporte en la nefrona distal difiere del observado en el túbulo proximal en varios aspectos: • La nefrona distal reabsorbe cantidades mucho menores de sales y agua. Típicamente la nefrona distal reabsorbe el 9% del Na+ y el 19% del agua filtrados, en comparación con el 70% en el túbulo contorneado proximal. • La nefrona distal puede establecer gradientes escalonados para las sales y el agua. Por ejemplo, la concentración final de Na+ en la orina puede ser tan baja como 1 mEq/l (frente a 140 mEq/l en plasma) y la osmolalidad urinaria puede ser casi un décimo de la del plasma. En contraste, el túbulo proximal reabsorbe Na+ y agua a lo largo de pequeños gradientes, y la concentración de Na+ y la osmolalidad del líquido tubular son normalmente cercanas a las del plasma. • La nefrona distal tiene un epitelio «apretado», mientras que el túbulo proximal tiene un epitelio «agujereado» (v. cap. 2, Membrana plasmática, transporte de membrana y potencial de membrana en reposo). Esto explica por qué la nefrona distal puede establecer fuertes gradientes para los iones pequeños y el agua, mientras que el túbulo proximal no. • Normalmente, las reabsorciones de Na+ y agua en el túbulo proximal están cercanamente asociadas, debido a que la permeabilidad epitelial al agua es siempre alta. Por el contrario, las reabsorciones de Na+ y agua pueden no estar asociadas en la nefrona distal, debido a que la permeabilidad al agua puede ser baja y variable. La reabsorción proximal total puede caracterizarse como una operación burda que reabsorbe grandes cantidades de sal y agua a lo largo de gradientes pequeños. Por el contrario, la reabsorción distal es un proceso más delicado. Los túbulos colectores se encuentran hacia el final del sistema de nefronas y determinan la excreción final de Na+, K+, H+ y agua. El transporte en los túbulos colectores está regulado con precisión por hormonas. Específicamente, la aldosterona incrementa la reabsorción de Na+ y la secreción de K+ e H+, mientras que la vasopresina aumenta la reabsorción de agua en este lugar.

El sodio y el cloruro son transportados a través de la membrana de las células de la luz del túbulo contorneado distal por un cotransportador Na-Cl La figura 22-21 representa un modelo de una célula del túbulo contorneado distal. En este segmento de la nefrona, el Na+ y el Cl– son transportados desde la luz hacia el interior de la célula por un cotransportador de Na-Cl que es inhibido por los diuréticos tiazídicos. El Na+ es bombeado hacia fuera del lado basolateral por la Na+/K+-ATPasa. La permeabilidad al agua del túbulo contorneado distal es baja y no se modifica por la vasopresina.

El túbulo colector cortical es el lugar principal para la secreción de potasio En circunstancias normales, los túbulos colectores corticales secretan la mayor parte del K+ excretado. Frente a un gran exceso de K+ (p. ej., una dieta alta en K+), los túbulos colectores corticales pueden secretar tanto K+ que se excreta más K+ que el que se filtra. Ante una disminución grave de K+, los túbulos colectores corticales reabsorben K+. La secreción de K+ parece ser una función primordial de la célula principal del túbulo colector cortical. (fig. 22-22). Esta secreción de potasio afecta a la captación activa por parte de una Na+/K+-ATPasa en la membrana basolateral de la célula, seguida de la difusión de K+ a través de los canales de potasio de la membrana luminal. La difusión de K+ hacia fuera de la célula se ve favorecida por gradientes de concentración y se le oponen gradientes eléctricos. Nótese que el gradiente eléctrico que se opone a la salida de la célula es menor a través de la membrana luminal celular que de la membrana basolateral, con lo que se favorece el movimiento de K+ hacia la luz y no de regreso hacia la sangre. La diferencia de potencial de la membrana luminal es bajo (p. ej., 20 mV, negativo en el interior de la célula) debido a que esta membrana tiene una alta permeabilidad al Na+ y se despolariza por la difusión de Na+ hacia el interior de la célula. Debe recordarse que la entrada de Na+ en la célula provoca despolarización de la membrana (v. cap. 3, Potencial de acción, transmisión sináptica y mantenimiento de la función nerviosa).

Figura 22-21. Modelo celular para el transporte de iones en el túbulo contorneado distal. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina.

La magnitud de la secreción de K+ se ve afectada por varios factores (fig. 22-22): • La actividad de la Na+/K+-ATPasa de la membrana basolateral es un factor clave que afecta a la secreción: a mayor actividad de bomba, más alto el índice de secreción. Una concentración plasmática de K+ alta promueve la secreción de K+. El aumento de las cantidades de Na+ en la luz del túbulo colector (p. ej., como resultado de la inhibición de la reabsorción de Na+ por un diurético de asa) provoca un incremento de la entrada de Na+ hacia las células principales, de la actividad de la Na+/K+-ATPasa y de la secreción de K+. • El potencial eléctrico transepitelial luz-negativo promueve la secreción de K+. • Un incremento de la permeabilidad del K+ en la membrana de las células luminales favorece la secreción. • Un flujo de líquido alto a través de la luz del túbulo colector mantiene el gradiente de la célula hacia la luz, el cual favorece la secreción de K+. La aldosterona promueve la secreción de K+ mediante varias acciones (v. cap. 23). El Na+ entra en las células del túbulo colector por difusión a través de un canal de sodio (fig. 22-22). Este canal ha sido clonado y secuenciado y se conoce como canal epitelial de sodio (ENaC, epitelial sodium channel). La entrada de Na+ a través de este canal está limitada por la reabsorción global de Na+ y se incrementa por la aldosterona. Las células intercaladas están dispersas entre las células principales del túbulo colector; son importantes en el transporte acidobásico (v. cap. 24). Una H+/K+-ATPasa está presente en la membrana celular luminal de las células intercaladas y contribuye a conservar el K+ renal cuando la ingesta de K+ en la dieta es deficiente.

CONCENTRACIÓN Y DILUCIÓN URINARIAS El riñón humano puede formar orina con una concentración total de soluto mayor o menor que la del plasma. La osmolalidad urinaria máxima y mínima en los seres humanos es de alrededor de 1 200 mOsm/kg H2O a 1 400 mOsm/kg H2O y de 30 mOsm/kg H2O a 40 mOsm/kg H2O, respectivamente. A continuación consideraremos los mecanismos involucrados en la producción de orina osmóticamente concentrada o diluida.

Figura 22-22. Modelo para el transporte de Na+ y K+ por una célula principal del túbulo colector. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina.

La capacidad de concentrar orina osmóticamente es una importante adaptación a la vida en la tierra Cuando los riñones forman orina osmóticamente concentrada, preservan el agua para el cuerpo. Los riñones tienen la función de deshacerse del exceso de solutos (p. ej., urea y varias sales), lo cual requiere la excreción de solvente (agua). Supongamos, por ejemplo, que excretamos 600 mOsm de solutos por día. Si sólo fuésemos capaces de excretar orina isoosmótica respecto del plasma (~ 300 mOsm/kg H2O), entonces necesitaríamos excretar 2,0 l H2O/día. Si podemos excretar los solutos en la orina, la cual es cuatro veces más concentrada que el plasma (1 200 mOsm/kg H2O), entonces sólo se requerirán 0,5 l H2O/día. Al excretar solutos en una orina osmóticamente concentrada, los riñones efectivamente preservan 1,5 l H2O (2,0-0,5 l H2O) para el cuerpo. La capacidad de concentrar orina disminuye la cantidad de agua que estamos obligados a encontrar y beber cada día. La capacidad de concentrar orina puede interpretarse de dos maneras. Podemos determinar que la osmolalidad de la orina (o gravedad específica) es comparable a la del plasma, o índice Uosm/Posm. En las personas, un valor máximo es de alrededor de 4 a 5, valor que podría observarse en un individuo deshidratado más que en uno sano. O podemos calcular cuánto soluto libre de agua por unidad de tiempo preservan o eliminan los riñones en la orina; esta cantidad se denomina aclaramiento de agua libre (o producción de agua libre), que se abrevia como CH2 o. La CH2 o se calcula a partir de la siguiente ecuación:

donde es el flujo urinario y Cosm (el aclaramiento osmolal) es definida como Uosm × en la ecuación 11, tenemos:

/Posm. Si excluimos el factor

De la ecuación 12 vemos que si el índice Uosm/Posm es > 1 (orina osmóticamente concentrada), CH2O es negativa; si Uosm/Posm = 1 (orina isoosmótica respecto del plasma), entonces CH2 o es cero, y si Uosm/Posm es < 1 (orina osmóticamente diluida), entonces CH2 o es positiva.

La vasopresina promueve la excreción de orina osmóticamente concentrada Los cambios en la osmolalidad de la orina son provocados normalmente por alteraciones en los niveles plasmáticos de vasopresina (hormona antidiurética [ADH]) (v. cap. 31, Hipotálamo e hipófisis). En ausencia de ADH, los túbulos colectores del riñón son relativamente impermeables al agua. La reabsorción de solutos a través de un epitelio impermeable al agua produce una orina osmóticamente diluida. En presencia de ADH, se incrementa la permeabilidad al agua de los túbulos colectores. Debido a que los líquidos intersticiales medulares son hiperosmóticos, la reabsorción de agua en los túbulos colectores medulares pueden llevar a la producción de orina osmóticamente concentrada. Un modelo de la actividad de la ADH sobre células del túbulo colector se muestra en la figura 22-23. Cuando se incrementa la osmolalidad plasmática, aumentan los niveles de ADH plasmáticos. La hormona se une a un receptor de vasopresina (V2) específico en la membrana de las células basolaterales. Por medio de una proteína estimuladora del nucleótido guanina (Gs), se activa la enzima de unión a la membrana adenilato ciclasa. Esta enzima cataliza la formación

de AMP cíclico (AMPc) a partir de ATP. El AMPc activa una proteína cinasa dependiente del AMPc (proteína cinasa A, o PKA) que fosforila otras proteínas. Esto lleva a la inserción, por exocitosis, de vesículas intracelulares que contienen canales de agua (acuaporina 2) en la membrana de las células luminales. Esto provoca un incremento del número de canales de agua en la membrana de la luz, lo que produce un incremento en la permeabilidad al agua. El agua abandona el lumen y sale de las células por medio de las acuaporinas 3 y 4 de la membrana basolateral de las células. Los solutos de la luz del túbulo colector se van concentrando a medida que el agua sale. Esta respuesta a la ADH se produce en minutos. La ADH también tiene efectos retardados sobre los túbulos colectores; incrementa la transcripción de los genes de acuaporina 2 y el número total de moléculas de acuaporina 2 por célula.

Figura 22-23. Modelo de la actividad de la vasopresina (ADH) sobre el epitelio del túbulo colector. El segundo mensajero para la ADH es el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). La ADH tiene efectos inmediatos sobre la permeabilidad al agua de la membrana luminal (movimiento de vesículas que contienen acuaporina 2 sobre la membrana celular luminal) y efectos retardados (síntesis incrementada de acuaporina 2). ATP, trifosfato de adenosina; Gs, proteína estimuladora del nucleótido guanina; PKA, proteína cinasa A; V2, receptor de vasopresina de tipo 2.

La multiplicación por contracorriente en el asa de Henle es el mecanismo subyacente de concentración de orina En la médula renal existe un gradiente de osmolalidad, con la mayor osmolalidad presente hacia el vértice de la papila renal. Este gradiente se explica por un mecanismo de contracorriente. En la médula renal se producen dos procesos de contracorriente: multiplicación por contracorriente e intercambio por contracorriente. El término contracorriente indica un flujo de líquido en direcciones opuestas en estructuras adyacentes (fig. 22-24). Las asas de Henle son multiplicadores de contracorriente. El líquido fluye hacia el vértice de la papila a lo largo de la rama descendente del asa y hacia la corteza a lo largo de la rama ascendente del asa. Las asas de Henle establecen el gradiente osmótico en la médula (v. más adelante). Los vasos rectos son intercambiadores de contracorriente. La sangre fluye en direcciones opuestas a lo largo de los vasos rectos yuxtapuestos descendentes (arteriales) y ascendentes (venosos), y los solutos y el agua son intercambiados pasivamente entre estos capilares sanguíneos. Los vasos rectos ayudan a mantener el gradiente en la médula. Los túbulos colectores actúan como dispositivos de equilibrio osmótico; según los niveles plasmáticos de ADH, la orina del túbulo colector puede equilibrarse más o menos con el líquido intersticial medular hiperosmótico.

Figura 22-24. Elementos del mecanismo de concentración de orina. Los vasos rectos son intercambiadores de contracorriente, las asas de Henle son multiplicadores de contracorriente y los túbulos colectores son herramientas de equilibrio osmótico. La mayoría de las asas de Henle y de los vasos rectos no alcanzan el vértice de la papila, sino que cambian a niveles más altos en la médula interna y en la médula externa. No hay ramas ascendentes gruesas en la médula interna.

Multiplicación por contracorriente La multiplicación por contracorriente es el proceso por el cual un gradiente moderado establecido a cualquier nivel del asa de Henle es incrementado (multiplicado) a un gradiente mucho mayor a lo largo del eje del asa. Un modelo simplificado de multiplicación por contracorriente (fig. 22-25) muestra cómo se lleva a cabo. Inicialmente, el asa de llena con líquido isoosmótico respecto del plasma (~ 300 mOsm/kg H2O) (fig. 22-25 A). Luego se asume que a cualquier nivel del asa, ésta puede establecer un gradiente osmótico de 200 mOsm/kg H2O (fig. 22-25 B). Esto, también denominado efecto único, se produce debido al transporte activo de solutos (sales) hacia fuera de la rama ascendente impermeable al agua y por deposición de sales en el pequeño espacio intersticial; el agua abandona la rama descendente permeable a ésta y se equilibra osmóticamente con el espacio intersticial. Luego se agrega nuevo líquido al asa y se empuja el líquido en el asa alrededor de la curva (fig. 22-25 C). Se repite este efecto único (fig. 22-25 D) y el proceso continúa (fig. 22-25 E a H). El resultado final (fig. 22-25 H) es un gradiente mucho mayor (~ 400 mOsm/kg H2O) a lo largo del eje del asa. El espacio intersticial comparte este gradiente axial y en el riñón la mayor osmolalidad se alcanza en la curva de las asas de Henle más largas, es decir, profundamente en el interior de la médula interna o, en otras palabras, en la del vértice de la papila renal. La medida por la cual la multiplicación por contracorriente puede establecer un gradiente axial amplio en un modelo de riñón depende de varios factores, incluidos la magnitud del efecto único, el flujo de líquido y la longitud del asa. Cuanto mayor es el efecto único, mayor es el gradiente axial. Si el flujo a través del asa es también alto, no alcanza el tiempo para establecer un efecto único significativo y, como consecuencia, el gradiente axial se reduce. Finalmente, si el asa es larga, hay más oportunidades de multiplicación y se establece un gradiente axial mayor. La multiplicación por contracorriente es un proceso que necesita energía. Establecer un gradiente osmótico requiere trabajo. En la médula renal externa, la energía deriva del ATP, cuyo poder activa la bomba de Na + por medio de la Na+/K+-ATPasa en las ramas ascendentes gruesas. La fuente de energía para establecer el gradiente en la médula interna es menos conocida. Intercambio por contracorriente El intercambio por contracorriente es un proceso habitual en el sistema vascular. En muchos lechos vasculares, los vasos arteriales y venosos se ubican cercanos unos a otros, y puede producirse intercambio de calor o de materiales entre estos vasos. Por ejemplo, un pingüino puede permanecer parado sobre el hielo y aun así mantener una temperatura corporal cálida (corazón), debido al intercambio por contracorriente de calor entre la sangre que fluye desde y hacia sus patas. El intercambio por contracorriente entre los vasos rectos descendentes y ascendentes en el riñón reduce la disipación del gradiente de solutos en la médula. Los vasos rectos descendentes tienden a ceder agua al líquido intersticial más concentrado. Los vasos rectos ascendentes, los cuales provienen de regiones más concentradas de la médula, captan esta agua. Entonces, mucha de esta agua en los circuitos sanguíneos cortos cruza las cúspides de los vasos rectos y no fluye más profundamente hacia la médula, donde podría diluir el soluto acumulado. Los vasos rectos ascendentes tienden a ceder solutos a medida que la sangre circula hacia la corteza. Los solutos entran en los vasos

rectos descendentes y tienden a ser atrapados en la médula. El intercambio por contracorriente es un proceso puramente pasivo; ayuda a mantener un gradiente establecido por otros medios.

Los mecanismos para generar hiperosmolalidad urinaria requieren el funcionamiento integrado de las asas de Henle, los vasos rectos y los túbulos colectores La figura 22-26 resume los mecanismos involucrados en la producción de orina concentrada osmóticamente. Se excreta una orina muy concentrada, con una osmolalidad de 1 200 mOsm/kg H2O y un volumen bajo (0,5% del agua filtrada originalmente). Alrededor del 70% del agua filtrada se reabsorbe a lo largo del túbulo contorneado proximal, y el 30% del volumen filtrado al inicio entra en el asa de Henle. Como se comentó antes, la reabsorción proximal de agua es un proceso esencialmente isoosmótico, por lo que el líquido que entra en el asa es isoosmótico respecto del plasma. Debido a que el líquido circula a lo largo de la rama descendente del asa de Henle en la médula, éste se concentra cada vez más. Este aumento en la osmolalidad puede ser, en principio, el resultado de dos procesos:

Figura 22-25. Modelo de multiplicación por contracorriente. Los números representan la osmolalidad (mOsm/kg H2O) del líquido tubular y del intersticio. La estabilización de un gradiente osmótico a lo largo del eje vertical del asa (o con profundidad creciente en la mé dula) se considera como el resultado de dos procesos sucesivos: (1) un cambio de líquido dentro del asa (A, C, E y G) y (2) desarrollo de un gradiente osmótico de 200 mOsm/kg H2O en cualquier nivel horizontal del asa, denominado «efecto único» (B, D, F y H). El efecto único produce transporte activo de solutos (principalmente NaCl) hacia fuera de la rama ascendente a través de una barrera impermeable al agua (esto último está señalado por una línea gruesa a lo largo de la rama ascendente del asa de Henle) hacia un espacio intersticial delgado y retirada osmótica de agua desde la rama descendente permeable al agua. El efecto único de 200 mOsm/kg H2O se multiplica (aumenta) en un gradiente mayor (aproximadamente 400 mOsm/kg H2O) a lo largo del asa por un cambio gradual del líquido, flujo de contracorriente y repetición del efecto único. El intersticio de la médula comparte la osmolalidad aumentada.

1. El movimiento de agua hacia fuera de la rama descendente debido a la hiperosmolalidad del líquido intersticial medular. 2. La entrada de soluto desde el líquido intersticial medular. La importancia relativa de estos procesos depende de la especie animal de que se trate. Para una operación más eficiente del mecanismo de concentración, la sustracción de agua debería ser predominante, por lo que sólo está representado este proceso en la figura 22-26. La extracción de agua a lo largo de la rama descendente conduce a un aumento en la concentración de NaCl en el líquido del asa, a valores mayores que los del líquido intersticial. En la rama ascendente, el NaCl se reabsorbe a través del epitelio impermeable al agua y se deposita en el líquido intersticial medular. En la rama ascendente gruesa, el transporte de Na + es activo y está impulsado por una potente Na+/K+-ATPasa. En la rama ascendente delgada, la reabsorción de NaCl parece ser principalmente pasiva. Esto es debido a que la concentración de NaCl en el líquido tubular es mayor que en líquido intersticial y a la alta permeabilidad pasiva de la rama ascendente delgada al Na+. También existe cierta evidencia acerca de una débil bomba activa de Na + en la rama ascendente delgada. El agregado neto de soluto a la médula por parte de las asas es esencial para la

subsecuente concentración osmótica de orina en los túbulos colectores.

Figura 22-26. Formación de orina osmóticamente concentrada. Este diagrama resume el movimiento de iones, urea y agua en el riñón durante la producción de orina al máximo de concentración (1 200 mOsm/kg H2O). Los números en los óvalos representan la osmolalidad en mOsm/kg H2O. Los números en los recuadros representan las cantidades relativas de agua presentes en cada nivel de la nefrona. Las flechas normales indican transporte activo; las flechas discontinuas indican transporte pasivo. La línea gruesa a lo largo de la rama ascendente del asa de Henle indica impermeabilidad relativa al agua.

El líquido que entra en el túbulo contorneado distal es hipoosmótico respecto del plasma (fig. 22-26) debido a la eliminación de soluto sin agua a lo largo de la rama ascendente. En presencia de ADH, los túbulos colectores corticales se vuelven permeables al agua y ésta es reabsorbida de forma pasiva hacia el líquido intersticial cortical. El flujo sanguíneo elevado de la corteza transporta rápidamente esta agua, por lo que no hay un descenso detectable de la osmolalidad tisular cortical. Antes de reentrar en la médula, el líquido tubular es isoosmótico y su volumen sólo es de alrededor del 5% del volumen original filtrado. La reabsorción de agua en los túbulos colectores corticales es importante para la operación completa del mecanismo de concentración de orina. Si esta agua no fuera reabsorbida en la corteza, una cantidad excesiva entraría en la médula. Esto tendería a diluir el gradiente en la médula, lo que afectaría a la capacidad de concentrar orina al máximo. Todas las nefronas drenan hacia los túbulos colectores que atraviesan la médula. En presencia de ADH, estos túbulos son permeables al agua. El agua sale de los túbulos colectores hacia el líquido intersticial más concentrado. A niveles altos de ADH, el líquido se equilibra con el líquido intersticial, y la orina final se vuelve tan concentrada como el líquido tisular del extremo de la papila. Se han propuesto muchos mecanismos diferentes para el mecanismo de contracorriente; cada uno debe tener en cuenta el principio de conservación de la materia (equilibrio de masas). En el estado estacionario, las entradas de agua y de cada soluto no metabolizado deben igualar sus respectivas salidas. Este principio debe cumplirse a cada nivel de la médula. La figura 22-27 presenta un esquema simplificado que aplica el principio de equilibrio de masas a la médula como un todo. Esto aporta algunos conocimientos adicionales al mecanismo de contracorriente. Debe notarse que los líquidos que entran en la médula (del túbulo proximal, de los vasos rectos descendentes y de los túbulos colectores corticales) son isoosmóticos; todos tienen una osmolalidad de alrededor de 285 mOsm/kg H2O. El líquido que abandona la médula en la orina es hiperosmótico. Esto proviene de las consideraciones del equilibrio de masas por las cuales en algún lugar un líquido hipoosmótico tiene que abandonar la médula; esto se produce en la rama ascendente del asa de Henle. La entrada de agua hacia la médula debe igualar su salida. Debido a que el agua se agrega a la médula a lo largo de las ramas descendentes de las asas de Henle y de los túbulos colectores, esta agua debe ser eliminada a un índice igual. Las ramas ascendentes de las asas de Henle no pueden eliminar el agua agregada porque son impermeables. El agua es eliminada por los vasos rectos; esto explica por qué el flujo sanguíneo en los vasos rectos ascendentes sobrepasa el flujo sanguíneo en los descendentes (fig. 22-27). La sangre que abandona la médula es hiperosmótica debido a que drena una región de elevada osmolalidad.

La urea tiene un papel especial en el mecanismo de concentración Se sabe desde hace muchos años que, tanto animales como seres humanos, con una dieta baja en proteínas ven disminuida su capacidad de concentrar orina al máximo. Una dieta baja en proteínas se asocia con una disminución en la

concentración de urea en la médula renal.

Figura 22-27. Consideraciones de equilibrio de masa para la médula como un todo. En el estado estacionario, las entradas de agua y de solutos deben igualar sus respectivas salidas. La entrada de agua hacia la médula desde la corteza (100 + 36 + 6 = 142 ml/min) iguala la salida de agua de la médula (117 + 24 + 1 = 142 ml/min). La entrada de solutos (28,5 + 10,3 + 1,7 = 40,5 mOsm/min) equivale a la salida de solutos (36,9 + 2,4 + 1,2 = 40,5 mOsm/min).

L a figura 22-28 muestra cómo la urea es transportada a lo largo de la nefrona. El túbulo contorneado proximal es moderadamente permeable a la urea y reabsorbe alrededor del 50% de la urea filtrada. Sin embargo, el líquido recogido del túbulo contorneado distal tiene una cantidad de urea similar a la filtrada. Por lo tanto, la urea es secretada en el asa de Henle. La rama ascendente gruesa, el túbulo contorneado distal, el túbulo conector, el túbulo colector cortical y el túbulo colector medular externo son relativamente impermeables a la urea. La concentración de urea aumenta a medida que el agua es reabsorbida a lo largo de los túbulos colectores medulares externos y corticales. Esto da como resultado el envío de una solución concentrada de urea hacia la médula interna. Los túbulos colectores medulares internos presentan un transportador facilitado de urea, el cual se activa por la APV y favorece la difusión de urea hacia el líquido intersticial de la médula interna. La urea puede reentrar al asa de Henle y ser reciclada (fig. 22-28), con lo cual acumula su concentración en la médula interna. También es aumentada en la médula interna por difusión a partir de la orina que rodea la papila (orina calicina). La urea representa la mitad de la osmolalidad en la médula interna. En el líquido intersticial de la médula interna ésta contraequilibra la urea de la orina del túbulo colector, permitiendo que otros solutos (p. ej., NaCl) contraequilibren osmóticamente a otros solutos (p. ej., creatinina y diferentes sales) que necesitan estar concentrados en la orina. Esto mejora la capacidad de concentración urinaria y permite que la urea sea excretada con menos agua.

Figura 22-28. Movimientos de la urea a lo largo de la nefrona. Los números indican las cantidades relativas (100 = urea filtrada), no las concentraciones. La línea gruesa desde la rama ascendente gruesa hacia el túbulo colector de la médula externa indica segmentos relativamente impermeables a la urea. La urea se agrega a la médula interna desde sus túbulos colectores; la mayor parte de esta urea vuelve a entrar en el asa de Henle y se elimina una poca cantidad en los vasos rectos.

La orina diluida se excreta cuando los niveles plasmáticos de vasopresina son bajos La figura 22-29 representa las osmolalidades durante la excreción de orina diluida, tal como ocurre cuando los niveles plasmáticos de ADH son bajos. El líquido tubular es diluido a lo largo de la rama ascendente y se vuelve cada vez más diluido a medida que el soluto es reabsorbido a través de las porciones distales de la nefrona y de los túbulos colectores, relativamente impermeables al agua. Debido a que un 15% del agua filtrada no se reabsorbe, se produce un flujo urinario alto. En estas circunstancias, el gradiente osmótico en la médula se reduce pero no es suprimido. El gradiente disminuido es el resultado de varios factores. En primer lugar, el flujo sanguíneo medular se incrementa, lo cual tiende a diluir el gradiente osmótico. En segundo lugar, se agrega menos urea al intersticio de la médula interna debido a que la urea en la orina del túbulo colector es menos concentrada que lo normal y hay un menor gradiente de concentración para la reabsorción pasiva de urea. Además, los túbulos colectores de la médula interna son menos permeables a la urea cuando los niveles de ADH son bajos. Por último, debido a la disminución de la reabsorción de agua en los túbulos colectores corticales, puede entrar demasiada agua y ser reabsorbida en la médula, disminuyendo el gradiente osmótico.

Figura 22-29. Gradientes osmóticos durante la excreción de orina diluida osmóticamente. Los túbulos colectores son relativamente impermeables al agua (línea gruesa) debido a la ausencia de vasopresina (ADH). La médula aún es hiperosmótica, pero menos que la orina osmóticamente concentrada producida por el riñón.

DEFECTOS HEREDITARIOS EN LAS CÉLULAS EPITELIALES DEL TÚBULO RENAL Estudios recientes han dilucidado las bases moleculares de varios trastornos renales hereditarios. En muchos casos, se han clonado y secuenciado moléculas normales y mutadas. Parecería que defectos hereditarios en los transportadores tubulorrenales, canales iónicos, receptores u otras moléculas podrían explicar las alteraciones fisiológicas de estas condiciones. La tabla 22-3 enumera algunos de estos defectos hereditarios. Se han identificado defectos moleculares específicos en el túbulo proximal (glucosuria renal y cistinuria), la rama ascendente gruesa (síndrome de Bartter), el túbulo contorneado distal (síndrome de Gitelman) y el túbulo colector (síndrome de Liddle, seudohipoaldosteronismo, acidosis tubulorrenal distal, diabetes nefrógena insípida, síndrome nefrógeno o antidiuresis inapropiada). Si bien estos trastornos son raros, arrojan luz sobre la fisiopatología de las enfermedades en general. Por ejemplo, el hallazgo de una actividad elevada de los canales de sodio en el síndrome de Liddle se asocia con hipertensión, reforzando la idea de que la excesiva retención de sal conduce a un aumento de la presión sanguínea. Estudios recientes en pacientes han identificado defectos en los canales de potasio dependientes del voltaje en las células tubulorrenales, lo cual puede dar lugar a una excreción alterada de iones de sodio, cloro y magnesio.

De la investigación básica a la clínica / 22-1 Enfermedad renal poliquística La enfermedad renal poliquística (PKD, polycystic kidney disease) es un trastorno, generalmente hereditario, en el cual se desarrollan numerosos quistes en los riñones. Los quistes son sacos epiteliales llenos de líquido que proviene de las nefronas y de los túbulos colectores. El crecimiento de los quistes puede provocar un agrandamiento masivo de los riñones e insuficiencia renal completa. La PKD es la más habitual de las enfermedades genéticas fatales y afecta a 600 000 estadounidenses y millones más en todo el mundo. En las personas, la PKD puede ser provocada por diversos genes. La forma más habitual (alrededor del 85% de los pacientes) y la más grave es la PKD1 dominante autosómica (ADPKD1) y es causada por un gen defectuoso en el cromosoma 16. El gen PKD1 codifica una proteína grande de transmembrana denominada policistina 1. Su dominio extracelular contiene una variedad de motivos proteínicos, los cuales pueden servir como dianas (receptores) para la mayoría de los ligandos desconocidos. El gen PKD2, presente en alrededor del 10% al 15% de los pacientes, codifica una proteína de transmembrana denominada policistina 2, que se comporta como en canal catiónico no selectivo permeable al Ca2+. La policistina 1 y la policistina 2 interactúan entre ellas y forman un complejo de señalización celular que transfiere información del medio celular a señales intracelulares que afectan al comportamiento celular. Ambas policistinas se asocian con el cilio primario que se encuentra en la mayoría de las células tubulares renales. El cilio primario es un proceso sensitivo no móvil ubicado en el lado apical de las células que registra los cambios en el flujo del líquido tubular. En muchas enfermedades renales quísticas, el cilio primario está escasamente desarrollado, lo que sugiere una relación entre anomalías en su estructura y el fenotipo quístico. Actualmente se dispone de pruebas genéticas para ADPKD1 y ADPKD2. La PKD recesiva autosómica (ARPKD), que se manifiesta en 1:10 000 a 1:40 000 nacimientos, da como resultado una mortalidad infantil elevada. El gen defectuoso (PKHD1) se encuentra en el cromosoma 6 y produce una proteína denominada fibrocistina o poliductina, que se encuentra en los cilios, las membranas plasmáticas y el citoplasma. Además, existen otras formas de enfermedad quística renal, tanto hereditarias como adquiridas. La expresión fenotípica de ADPKD es muy variable. Algunas personas manifiestan síntomas en la infancia, mientras que otras pueden mantener una vida larga y saludable y sólo se detectan riñones quísticos en la autopsia. El patrón habitual se describe para pacientes que manifiestan síntomas (hipertensión o dolor de espalda y en los flancos) entre

los 30 y los 40 años. Las manifestaciones extrarrenales, tales como quistes hepáticos, son habituales. La insuficiencia renal en estadio final (que requiere diálisis o trasplante renal) se produce en alrededor del 50% de los pacientes de 60 años. El gen específico afectado, la naturaleza de la mutación en un gen particular, los antecedentes genéticos de un individuo y los factores ambientales pueden desempeñar un papel en la aparición de la enfermedad. Generalmente se cree que sólo una minoría (alrededor del 1%) de nefronas produce quistes en la ADPKD, aun cuando cada célula renal tiene una copia mutante de un gen dominante. La «hipótesis de los dos golpes» explica por qué la enfermedad es tan variable y por qué sólo relativamente pocas nefronas producen quistes. Según esta teoría, la producción de un quiste requiere una segunda mutación (somática), da tal forma que el gen (alelo) que acompaña al gen defectuoso hereditario es también anómalo. Sólo así se desarrolla un quiste. Los investigadores han demostrado que en muchos quistes en la ADPKD humana están efectivamente presentes dos genes anómalos. Un hallazgo habitual en pacientes con ADPKD es una presión sanguínea elevada y se asocia con una progresión más rápida de enfermedad renal en general y con un aumento de la mortalidad cardiovascular. Para controlar la presión sanguínea y reducir la excreción de proteínas en pacientes con PKD, habitualmente se recomiendan inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. Se está investigando, en un ensayo clínico a gran escala, si este tratamiento es realmente eficaz para retrasar la progresión de ADPKD. Es posible que las adecuaciones en la dieta afecten el curso de la enfermedad. Estudios en ratas con PKD han demostrado que una ingesta baja de proteínas da como resultado una mejora de la función renal. En un estudio clínico aleatorizado, muticéntrico, a gran escala (Modification of Diet in Renal Disease Study), se suministró una ingesta reducida de proteínas a pacientes con ADPKD, aunque no se demostró un efecto beneficioso en este sentido. Estos resultados decepcionantes podrían deberse a la relativamente corta duración de este estudio (los pacientes se siguieron durante un promedio de 2,2 años) y al hecho de haber comenzado el tratamiento en una etapa relativamente avanzada de la enfermedad. En ratas con PKD, una dieta que contenía proteína de soja (en vez de proteína animal), aceite de semillas de lino o citrato (una dieta alcalinizante) provocó una mejoría significativa de la función renal. De qué manera estos tratamientos podían beneficiar a los pacientes con PKD es algo que aún no se conoce. Los investigadores han tenido éxito en aliviar la PKD en animales utilizando inhibidores de la tirosina cinasa para el receptor del factor de crecimiento epidérmico, ARN antisentido c-myc, antagonistas del receptor de vasopresina 2 e inhibidores del mTOR (diana de la rapamicina en mamíferos). La vasopresina estimula la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), un segundo mensajero que estimula la secreción de líquido quístico y la proliferación de células quísticas. El mTOR es una serina/treonina cinasa que regula el crecimiento, la proliferación, la motilidad y la supervivencia celulares. Ensayos clínicos actualmente en curso incluyen estudios sobre los efectos de los antagonistas de los receptores de vasopresina 2, los análogos de la somatostatina de duración prolongada (fármacos que reducen los niveles de AMPc en el riñón y el hígado) e inhibidores del mTOR. Una de las dificultades a la hora de estudiar los tratamientos para la ADPKD en pacientes es el curso prolongado de la enfermedad (décadas). Investigadores clínicos han comprobado recientemente que los cambios en los volúmenes renales, determinados por imágenes de resonancia, son un buen marcador a corto plazo de la progresión de la enfermedad; esto posibilitaría, en el futuro, efectuar más estudios de tratamiento clínico. Puede obtenerse información adicional sobre la PKD a través de la PKD Foundation, cuya página web es: http://www.pkdcure.org.

Resumen del capítulo • La formación de orina implica filtración glomerular, reabsorción tubular y secreción tubular. • El aclaramiento renal de una sustancia es igual a su índice de excreción dividido por su concentración plasmática. • El aclaramiento de inulina brinda la medida más precisa de la filtración glomerular. • El aclaramiento de p-aminohipurato es igual al flujo plasmático renal efectivo. • El índice de reabsorción tubular neto de una sustancia es igual a su carga filtrada menos su tasa de excreción. El índice de secreción tubular neto de una sustancia es igual a su índice de excreción menos su carga filtrada. • Los riñones, especialmente la corteza, tienen un flujo sanguíneo elevado. • El flujo sanguíneo renal está autorregulado; también está fuertemente influido por nervios y hormonas. • La filtración glomerular es una ultrafiltración del plasma. • La filtración glomerular está determinada por el coeficiente de ultrafiltración glomerular, la presión hidrostática capilar glomerular, la presión hidrostática en el espacio de la cápsula de Bowman y la presión osmótica coloidal capilar glomerular. • El túbulo contorneado proximal reabsorbe alrededor del 70% del Na+, K+ y agua y casi toda la glucosa y los aminoácidos filtrados. También secreta muchos aniones y cationes orgánicos. • El transporte de agua y de la mayor parte de los solutos a través del epitelio tubular depende de la reabsorción activa de Na+. • La rama ascendente gruesa es un segmento impermeable al agua que reabsorbe Na+ mediante un cotransportador de Na-K-2Cl en la membrana de la célula apical y gracias a una potente Na+/K+-ATPasa en la membrana celular baso lateral. • El epitelio del túbulo contorneado distal es impermeable al agua y reabsorbe Na+ mediante un cotransportador Na-Cl de la membrana apical sensible a las tiazidas. • Las células principales del túbulo colector cortical reabsorben Na+ y secretan K+.

• Los riñones preservan el agua para el cuerpo produciendo orina con una concentración de solutos total (es decir, osmolalidad) mayor que la plasmática. • Las asas de Henle son multiplicadores por contracorriente; establecen un gradiente osmótico en la médula renal. Los vasos rectos son intercambiadores por contracorriente; ayudan a mantener, de forma pasiva, el gradiente medular. Los túbulos colectores son dispositivos de equilibrio osmótico; tienen una permeabilidad baja al agua, que se incrementa por la vasopresina. • Las alteraciones genéticas en las células epiteliales renales son responsables de varios trastornos.

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Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

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• Comentar los principales compartimentos de líquidos corporales y sus volúmenes relativos, tanto para un hombre adulto joven promedio como para una mujer de esas características. Explicar el principio de dilución del indicador y su aplicación en la medición de los volúmenes de los líquidos corporales. • Describir la composición iónica de los líquidos extracelulares e intracelulares. • Describir cómo la vasopresina (hormona antidiurética) y la sed regulan el equilibrio hídrico. • Comparar las cantidades de sodio filtrado y excretado por día. Establecer el porcentaje de sodio filtrado que es reabsorbido por el túbulo contorneado proximal, el asa de Henle, el túbulo contorneado distal y los túbulos colectores. • Explicar cómo los siguientes parámetros afectan la excreción renal de sodio: filtración glomerular, sistema reninaangiotensina-aldosterona, presión intrarrenal, hormonas y factores natriuréticos, nervios simpáticos renales, estrógenos, glucocorticoides, diuréticos osmóticos, aniones escasamente reabsorbidos y fármacos diuréticos. • Explicar la relación entre cloruro de sodio, volumen del líquido extracelular (o volumen sanguíneo arterial efectivo) y presión sanguínea. • Discutir la importancia, cantidad y distribución del potasio en el cuerpo. • Discutir los factores que afectan la excreción renal de potasio. • Explicar cómo los riñones mantienen nuestro equilibrio de calcio, magnesio y fosfato. Establecer el efecto de la paratirina (PTH, hormona paratiroidea) sobre la reabsorción tubulorrenal de calcio y fosfato y sobre la síntesis renal de 1,25(OH)2 vitamina D3. • Describir la génesis y los acontecimientos del reflejo miccional. na de las funciones principales de los riñones es un mecanismo homeostático involucrado en la regulación de la concentración electrolítica, el volumen de líquido extracelular, la osmolalidad y el equilibrio acidobásico. El riñón lleva a cabo estas funciones homeostáticas, tanto de manera independiente como en concordancia con otros órganos, especialmente del sistema endocrino. Las hormonas encargadas de coordinar estas funciones son la renina, la angiotensina II, la aldosterona, la vasopresina (ADH, hormona antidiurética) y el péptido natriurético auricular (PNA). El riñón es un órgano de filtración destacado. Los riñones generan aproximadamente 180 l de filtrado/día. Aunque se retiene un gran porcentaje, se excretan alrededor de 2 l de orina. El riñón lleva a cabo esto por mecanismos de filtración, reabsorción y secreción relativamente simples, que tienen lugar en la nefrona. En este capítulo se abordan los compartimentos de líquidos corporales (es decir, su localización, tamaño y composición), el equilibrio hidroelectrolítico (específicamente el equilibrio de sodio, potasio, calcio, magnesio y fosfato) y, finalmente, el papel de los uréteres, la vejiga urinaria y la uretra en el transporte, almacenamiento y eliminación de orina.

U

COMPARTIMENTOS DE LÍQUIDOS CORPORALES Hay dos compartimentos de líquidos principales en el cuerpo humano: líquidos intracelulares (LIC) y líquidos extracelulares (LEC). El compartimento de LIC contiene aproximadamente del 60% al 67% del agua corporal, mientras que el compartimento del LEC contiene del 33% al 40% restante. El agua es el principal solvente de los compartimentos de líquidos corporales. El agua corporal total representa en promedio un 60% del peso corporal en un hombre adulto joven, y un 50% en una mujer adulta joven (tabla 23-1). El porcentaje del peso corporal que ocupa el agua depende de la cantidad de tejido adiposo (grasa) que presenta una persona. En una persona delgada, un alto porcentaje de su peso corporal es agua, y en una persona obesa, el porcentaje es bajo debido a que el tejido adiposo contiene menos agua (alrededor del 10%), mientras que la mayoría de los demás tejidos contienen un porcentaje de agua mucho mayor. Por ejemplo, el músculo tiene alrededor del 75% de agua. Los recién nacidos presentan un porcentaje elevado de su peso corporal como agua debido a un volumen de LEC relativamente grande y a su poca grasa (tabla 23-1). Las mujeres adultas tienen relativamente menos agua que los hombres, debido a que, en término medio, presentan más grasa subcutánea y menos masa muscular. A medida que envejecemos, tendemos a perder músculo y ganar tejido adiposo; así, el contenido de agua disminuye con la edad.

El agua corporal se distribuye entre el compartimento de líquido intracelular y el compartimento de líquido extracelular El agua corporal total puede dividirse en LIC y LEC. El LIC se encuentra en el interior de la membrana plasmática celular bicapa y es el medio en el cual se encuentran suspendidos los orgánulos y donde tienen lugar numerosas reacciones químicas. En circunstancias normales, el LIC está en equilibrio osmótico con el LEC. En un hombre adulto joven, dos tercios del agua corporal se encuentran en el LIC y un tercio en el LEC (fig. 23-1). Estos dos líquidos difieren notablemente en cuanto a su composición electrolítica. Sin embargo, se asemejan en sus concentraciones totales de solutos (osmolalidades), que suelen ser iguales, debido a la gran permeabilidad al agua de la mayor parte de las membranas celulares, por lo que desaparece rápidamente cualquier diferencia osmótica entre las células y el LEC.

El LEC está compuesto por el líquido presente fuera de las células, y presenta tres subdivisiones: el compartimento intersticial, el compartimento plasmático y el tercer espacio. El compartimento intersticial es el espacio de líquido que rodea las células de un tejido determinado. Se llena con líquido intersticial y comprende alrededor de tres cuartos del LEC. El líquido intersticial aporta el microambiente que permite el movimiento de iones, proteínas y nutrientes a través de la membrana celular. El líquido no es estático, sino que continuamente está siendo renovado y recogido por los canales linfáticos. Cuando se acumula un exceso de líquido en el compartimento intersticial, aparece el denominado edema. El plasma intravascular está dentro del sistema vascular y comprende alrededor de una cuarta parte del LEC, o unos 3,5 l, para un hombre con un promedio de 70 kg (fig. 23-1). El tercer espacio es el área donde los líquidos no suelen acumularse en grandes cantidades y es parte del compartimento de LEC, que a menudo se denomina líquido transcelular. Los principales ejemplos de terceros espacios incluyen el líquido peritoneal, el pleural, el cefalorraquídeo, el líquido del interior del tubo digestivo, el humor acuoso del ojo, el líquido sinovial y el tubulorrenal. Aunque su volumen es pequeño y normalmente no se tiene en cuenta en los cálculos (no se muestra en la fig. 23-1), es fisiológicamente importante (p. ej., funciona como lubricante en el espacio pleural y como líquido que rodea a las articulaciones). Los líquidos transcelulares son renovados constantemente; se forman de manera permanente, se absorben o son eliminados. La alteración en la formación de estos líquidos, su expulsión anómala del cuerpo o el bloqueo de su eliminación puede tener graves consecuencias (p. ej., hidrocefalia).

Figura 23-1. Distribución del agua en el cuerpo. Este esquema corresponde a un hombre adulto joven promedio de 70 kg de peso. En una mujer adulta joven promedio, la cantidad total de agua corporal es del 50% del peso, mientras que el agua intracelular representa el 30% y el agua extracelular, el 20%.

El método de dilución del indicador mide el tamaño del compartimento de líquido E l método de dilución del indicador puede utilizarse para determinar el tamaño de los compartimentos de líquidos corporales. Se administra una cantidad conocida de una sustancia (el indicador) que está confinada en el compartimento de interés. Tras un tiempo suficiente como para permitir que el indicador se distribuya uniformemente por el compartimento (agua corporal total, LEC o plasma), se recoge una muestra de plasma. En equilibrio, la concentración del indicador será la misma en todo el compartimento, incluido el plasmático. Se mide la concentración plasmática y se calcula el volumen de distribución a partir de esta fórmula:

Si el indicador salió del compartimento de líquido, la cantidad perdida se resta de la cantidad administrada. Para medir el agua corporal total, se utiliza como indicador agua pesada (óxido de deuterio [D2O]), agua tritiada (HTO) o antipirina (un fármaco que se distribuye por la totalidad del agua corporal). Por ejemplo, supongamos que queremos medir el agua corporal total de una mujer de 60 kg. Se inyectan 30 ml de D2O en solución salina isotónica en una vena del brazo. Tras 2 h de período de equilibrio, se toma una muestra de sangre y se separa el plasma para analizar el D 2O. Se encuentra una concentración de 0,001 ml de D2O/ml de agua plasmática. Supongamos que, durante el período de equilibrio, la pérdida de D2O urinario, respiratorio y cutáneo es de 0,12 ml. Sustituyendo estos valores en la ecuación de la dilución del indicador, obtenemos: agua corporal total = (30 – 0,12 ml D 2O) ÷ 0,001 ml D2O/ml agua = 29 880 ml o 30 l. Por tanto, en esta mujer, el agua corporal total como porcentaje del peso corporal es igual al 50%. Para medir el volumen de agua extracelular, el indicador ideal debería distribuirse rápida y uniformemente fuera de las células y no debería penetrar en el compartimento celular. Por desgracia, no existe este indicador ideal, por lo que no puede medirse el volumen exacto de LEC. No obstante, puede obtenerse un estimado razonable utilizando diferentes sustancias: iones que no atraviesan membranas y azúcares inertes. El volumen del LEC se ha determinado a partir del volumen de distribución de los siguientes iones: Na+ radiactivo, Cl– radiactivo, sulfato radiactivo, tiocianato (SCN–) y tiosulfato (S2O32–), de los cuales el sulfato radiactivo (35S2O32–) es probablemente el más preciso. Sin embargo, en realidad los iones pueden filtrarse un poco a través de las membranas; de hecho, penetran lentamente en el compartimento celular y, por tanto, las mediciones tienden a sobreestimar el volumen del LEC. Las mediciones con azúcares inertes (como el manitol, la sacarosa y la inulina) tienden a subestimar el volumen del LEC, debido a que son excluidas del agua extracelular de ciertos tejidos (p. ej., el agua en el tejido conjuntivo denso y en el cartílago). Cuando se utilizan estos azúcares se requieren técnicas especiales ya que, tras ser inyectados por vía intravenosa, los riñones los filtran y excretan con rapidez. El agua celular no puede determinarse directamente con cualquier indicador. Sin embargo, puede calcularse de la diferencia entre las mediciones del agua corporal total y de la extracelular. El agua plasmática se determina con la tinción de azul de Evans, que se une fuertemente con albúmina sérica, o con albúmina sérica radioyodada, y el análisis de una muestra de plasma sanguíneo. De hecho, el volumen plasmático se mide a partir del volumen de distribución de la albúmina sérica. Si bien se asume que la albúmina sérica está confinada por completo en el compartimento vascular, esto no es totalmente cierto. La albúmina sérica abandona de manera lenta de la sangre (3-4% por hora) por difusión y

convección a través de las paredes de los capilares. Para corregir esta pérdida deben obtenerse muestras sucesivas de sangre a intervalos regulares de tiempo, mientras que la concentración de albúmina en tiempo 0 (tiempo al cual no se ha producido pérdida alguna) se determina por extrapolación. De forma alternativa, puede emplearse la concentración plasmática del indicador 10 min después de su inyección; este valor suele ser cercano al valor extrapolado. Si se conocen el volumen plasmático y el hematócrito, puede calcularse el volumen sanguíneo circulante (v. cap. 11, Aparato cardiovascular y hemodinámica). El líquido intersticial y el volumen linfático no pueden determinarse directamente, aunque pueden calcularse a partir de la diferencia entre el volumen del LEC y el volumen plasmático.

La composición de los líquidos intersticial plasmático es similar, pero los líquidos intracelular y extracelular son bastante diferentes Los líquidos corporales contienen muchas moléculas sin carga (p. ej., glucosa y urea), aunque, cuantitativamente hablando, los que más contribuyen a la concentración total de solutos (u osmolalidad) de los líquidos corporales son los electrólitos (sustancias ionizadas). La osmolalidad es de vital importancia para la determinación de la distribución de agua entre los compartimentos del LEC y del LIC. La importancia de los iones (particularmente Na+) en la determinación de la osmolalidad plasmática (Posm) se ejemplifica en una ecuación de valor en la práctica clínica:

Si el nivel plasmático de Na+ es de 140 mmol/l, el nivel sanguíneo de glucosa es de 100 ml/dl (5,6 mmol/l) y de nitrógeno ureico sanguíneo es de 10 mg/dl (3,6 mmol/l), la osmolalidad calculada será de 289 mOsm/kg H2O. La ecuación indica que el Na+ y los iones que lo acompañan (principalmente Cl– y HCO3–) suelen representar más del 95% de la osmolalidad plasmática. En algunas circunstancias especiales (p. ej., intoxicación alcohólica), la osmolalidad plasmática calculada a partir de la ecuación anterior puede ser mucho menor que la osmolalidad medida debido a la presencia de solutos diferentes de las sales de sodio, la glucosa y la urea (p. ej., etanol). Las concentraciones de diferentes electrólitos en el plasma, el líquido intersticial y el LIC se resumen en la tabla 23-2. Los valores del LIC se basan en determinaciones efectuadas en células de músculo esquelético. Estas células representan alrededor de los dos tercios de la masa celular del cuerpo humano. Las concentraciones se expresan en miliequivalentes (mEq) por litro o por kilogramo de H2O. U n equivalente contiene 1 mol de iones univalentes, y un miliequivalente (mEq) representa 1/1 000 de un equivalente. Los equivalentes se calculan como el producto de la valencia por los moles y representa la concentración de partículas cargadas. Para iones de carga única (univalentes), tales como Na+, K+, Cl– o HCO3–, 1 mmol es igual a 1 mEq. Para iones de doble carga (divalentes), como Ca2+, Mg2+ o SO42–, 1 mmol es igual a 2 mEq. Algunos electrólitos, como las proteínas, son polivalentes y, por lo tanto, existen varios mEq por mmol. La utilidad de expresar las concentraciones en términos de mEq/l surge a partir del hecho de que, en soluciones, hay neutralidad eléctrica, es decir:

Si conocemos la concentración total (mEq/l) de todos los cationes de una solución y conocemos sólo la de algunos aniones, podemos calcular fácilmente la concentración de aniones restante. Esto se muestra en la tabla 23-2 para los aniones denominados «Otros». Las concentraciones plasmáticas se enumeran en la primera columna numérica de la tabla 23-2. El catión plasmático principal es el Na+, mientras que el Cl– y el HCO3– son los principales aniones. A pH fisiológico, las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina sérica) llevan cargas negativas netas. Los electrólitos están disueltos en el agua plasmática, y la siguiente columna en la tabla 23-2 expresa las concentraciones por kg de H2O. El contenido plasmático de agua suele ser de alrededor del 93%; cerca del 7% del volumen del plasma está ocupado por solutos, sobre todo proteínas plasmáticas. Para convertir la concentración en plasma a concentración en agua plasmática, se divide la concentración plasmática por el contenido de agua plasmática (0,93 l H2O/l plasma). Así, 142 mEq Na +/l plasma se transforman en 153 mEq/l H2O (debido a que 1 l de agua pesa 1 kg). El líquido intersticial (siguiente columna de la tabla 23-2) es un ultrafiltrado de plasma. Contiene todos los electrólitos pequeños esencialmente en la misma concentración que el plasma, aunque pocas proteínas. Éstas están confinadas en el plasma debido a su gran tamaño molecular. Las diferencias en la concentración de iones pequeños entre el plasma y el líquido intersticial se producen por las concentraciones distintas de proteínas en estos dos compartimentos. En ello intervienen dos factores. El primero es un efecto electroestático: debido a que las proteínas plasmáticas están cargadas negativamente, provocan una redistribución de iones pequeños, por lo que las concentraciones de los cationes difusibles (como el Na+) son menores en el líquido intersticial que en el plasma y las de aniones (como el Cl–) son mayores. Segundo, las proteínas plasmáticas se unen a Ca2+ y Mg2+ (alrededor del 40% y el 20%, respectivamente), y sólo los

iones libres (no unidos) pueden difundir a través de las paredes de los capilares. Por lo tanto, las concentraciones totales (unido más libre) de Ca2+ y Mg2+ son mayores en el plasma que en el líquido intersticial.

La composición del LIC (tabla 23-2, última columna) difiere de la del LEC. Las células presentan mayores concentraciones de K+, Mg2+ y proteínas que el líquido intersticial que las rodea. Los niveles intracelulares de Na+, Ca2+, Cl– y HCO3– son menores que los del exterior de las células. Los aniones en las células de músculo esquelético denominados «Otros» están compuestos principalmente de fosfato orgánico y son importantes en el metabolismo energético celular, como la fosfocreatina, el trifosfato de adenosina (ATP) y el difosfato de adenosina (ADP). Como se describió en el capítulo 2, Membrana plasmática, transporte de membrana y potencial de membrana en reposo, el nivel intracelular elevado de K+ y el nivel intracelular bajo de Na+ se deben a la actividad de la Na+/K+-ATPasa de la membrana plasmática; esta enzima saca el Na+ de la célula y capta K+. El nivel intracelular bajo de Cl– y HCO3– en las células de músculo esquelético se debe sobre todo al potencial de membrana negativo interno (–90 mV), que favorece la salida de estos iones pequeños cargados negativamente. El nivel intracelular de Mg2+ es alto; la mayor parte no está libre, sino que se encuentra unido a proteínas celulares. El nivel intracelular de Ca2+ es bajo; como se comentó en el capítulo 1, Homeostasis y señalización celular, el Ca 2+ citosólico en las células en reposo es de alrededor de 10–7 M (0,0002 mEq/l). La mayor parte del Ca2+ celular está secuestrado en los orgánulos, como el retículo sarcoplásmico en el músculo esquelético.

Los cambios en la osmolalidad del líquido extracelular provocan cambios en el volumen intracelular A pesar de las diferencias del LIC y el LEC respecto a su composición, la concentración total de solutos (osmolalidad) de estos dos compartimentos de líquidos suele ser la misma. El LIC y el LEC se encuentran en equilibrio osmótico debido a la elevada permeabilidad al agua de las membranas celulares, que no permite el mantenimiento de una diferencia en la osmolalidad. Si la osmolalidad se modifica en uno de los compartimentos, el agua se mueve hasta restablecer un nuevo equilibrio osmótico (v. cap. 2). Los volúmenes de LIC y de LEC dependen principalmente del volumen de agua presente en estos compartimentos. No obstante, el último depende de la cantidad de soluto presente y de la osmolalidad. Este hecho proviene de la definición del término concentración: concentración = cantidad/volumen; de esta forma, volumen = cantidad/concentración. El K+ es el principal soluto osmóticamente activo en las células; por lo tanto, una pérdida de K+ celular provocaría que la célula perdiera agua y se encogiera (v. cap. 2). El Na+ es el principal soluto osmóticamente activo en el LEC; por lo tanto, una ganancia o una pérdida de Na+ por parte del cuerpo provocarían que el volumen del LEC aumentara o se redujera, respectivamente. La distribución de agua entre los compartimentos intracelular y extracelular se modifica en determinadas circunstancias. L a figura 23-2 muestra algunos ejemplos. El agua corporal total se divide en dos compartimentos principales, el LIC y el LEC. El eje y representa la concentración total de solutos, y el eje x, el volumen; el área de un recuadro (concentración por volumen) representa la cantidad de soluto presente en un compartimento. Nótese que la altura de los recuadros es siempre la misma, debido a que se alcanza el equilibrio osmótico (osmolalidades iguales). En una situación normal (mostrada en la fig. 23-2 A), dos terceras partes (28 l para un hombre de 70 kg) del agua corporal total se encuentran en el LIC y una tercera parte (14 l) en el LEC. La osmolalidad de ambos líquidos es de 285 mOsm/kg H2O. Así, el compartimento celular contiene 7 980 mOsm y el LEC 3 990 mOsm. En la figura 23-2 B se añaden 2 l de agua pura al LEC (p. ej., al beber agua). Se disminuye así la osmolalidad plasmática y el agua tiende a moverse hacia el compartimento celular gracias al gradiente osmótico. La entrada de agua a las células hace que éstas se hinchen, por lo que la osmolalidad intracelular desciende hasta que se logra un nuevo

equilibrio (líneas continuas). Debido a que se añadieron 2 l de agua al volumen corporal total original de 42 l, el nuevo volumen total es de 44 l. No se agregó soluto, por lo que la nueva osmolalidad en equilibrio es (7 980 + 3 990 mOsm)/44 kg = 272 mOsm/kg H2O. El volumen del LIC en equilibrio se calcula con la siguiente ecuación: 272 mOsm/kg H2O × volumen = 7 980 mOsm, o 29,3 l. El volumen del LEC en equilibrio es de 14,7 l. A partir de estos cálculos, se concluye que dos terceras partes del agua agregada acaban en el compartimento celular y un tercio permanece en el LEC. Esta descripción de acontecimientos es artificial, ya que en realidad los riñones excretarían el agua agregada en pocas horas, con lo que se minimiza la disminución de la osmolalidad plasmática y la expansión celular. En la figura 23-2 C se añaden 2 l de solución salina isotónica (solución de NaCl al 0,9%) al LEC. La solución salina es isoosmótica respecto del plasma o el LEC y, por definición, no produce cambios en el volumen celular. De esta forma, la totalidad de la solución salina isotónica se retiene en el LEC y no hay cambios en la osmolalidad. La figura 23-2 D muestra el efecto de la infusión de 1 l de solución de NaCl al 5% (osmolalidad de alrededor de 1 580 mOsm/kg H2O). Toda la sal permanece en el LEC. Las células se exponen a un ambiente hipertónico, y el agua abandona las células. Los solutos que quedan en las células elevan la concentración a medida que el agua sale. Se establece un nuevo equilibrio, con una osmolalidad final mayor de la normal pero igual dentro de las células como fuera de ellas. La osmolalidad final puede calcularse a partir de la cantidad de soluto presente (7 980 + 3 990 + 1 580 mOsm) dividido por el volumen final (28 + 14 + 1 l), lo que da como resultado 315 mOsm/kg H2O. El volumen final del LIC es igual a 7 980 mOsm dividido por 315 mOsm/kg H2O, o sea 2,7 l menos que el volumen inicial. El volumen final del LEC es 17,7 l, 3,7 l más que su volumen inicial. Entonces, añadir una solución salina hipertónica al LEC provoca una expansión considerable de éste, debido en gran parte a la pérdida de agua del compartimento celular.

Figura 23-2. Efectos de diferentes alteraciones sobre las osmolalidades y los volúmenes de líquido intracelular (LIC) y extracelular (LEC). Las líneas discontinuas indican una situación normal, y las líneas continuas, la situación tras alcanzar un nuevo equilibrio osmótico (v. texto para más detalles).

EQUILIBRIO DE FLUIDOS El equilibrio homeostático de líquidos depende del mantenimiento de un equilibrio entre la entrada y la salida. La regulación del equilibrio de líquidos involucra el control del volumen del LEC y el control de su osmolalidad. La osmolalidad es la medida de la concentración de soluto y se define como el número de osmoles (Osm) de soluto por kilogramo de agua (Osm/kg), mientras que la osmolaridad es una medida de los osmoles de soluto por litro de solución (Osm/l). Los riñones controlan el volumen del LEC regulando el equilibrio de sal, y controlan su osmolalidad regulando el equilibrio de agua. Como resultado de estos mecanismos homeostáticos, los volúmenes de líquido corporal y la osmolalidad plasmática se mantienen notablemente constantes.

Para mantener la estabilidad en la osmolalidad del líquido extracelular, la entrada de agua debe ser igual a su salida En la tabla 23-3 se muestran los valores del equilibrio de agua para un hombre de 70 kg de promedio. El individuo se encuentra en un equilibrio estable (o estado estacionario), ya que la entrada y la salida total de agua del cuerpo son iguales (2 500 ml/día). En cuanto a la entrada, el agua se encuentra en las bebidas y los alimentos que consumimos. Los alimentos sólidos, formados por materia animal o vegetal, están constituidos, al igual que nuestro cuerpo, en su mayor parte por agua. Durante el metabolismo se produce agua por la oxidación de los nutrientes; por ejemplo, cuando se oxida 1 mol de glucosa, se producen 6 moles de agua. En una muestra tomada en un hospital también debería considerarse la entrada de agua resultante de las infusiones intravenosas. En relación con la salida de agua, la pérdida de este líquido se produce a través de la piel, los pulmones, el tubo digestivo y los riñones. Siempre perdemos agua, por simple evaporación, a través la piel y los pulmones, lo que se denomina pérdida insensible de agua. A altas temperaturas o con el ejercicio intenso se produce una pérdida apreciable de agua a través la piel, en forma de sudor. Con el sudor pueden perderse 4 l de agua por hora. A pesar de ser un líquido hipoosmótico, contiene NaCl; una sudoración excesiva puede provocar una pérdida significativa de sales. La pérdida de agua por el tubo digestivo suele ser pequeña (tabla 23-3), pero en situaciones de diarrea, vómitos o drenaje de secreciones GI, pueden perderse cantidades masivas de agua y electrólitos.

Los riñones son el lugar de ajuste de la salida de agua del cuerpo. La excreción renal de agua se modifica para mantener el equilibrio. Si hay una deficiencia de agua, los riñones disminuyen la excreción de este líquido y la salida de orina decrece. Si hay un exceso de agua, los riñones incrementan su excreción y el chorro miccional para eliminar el exceso de agua. La excreción renal de agua es controlada por la vasopresina (ADH). Las necesidades de agua de un lactante o un niño pequeño, por kilogramo de peso corporal, son mucho mayores que las de un adulto. Los niños, para su peso corporal, tienen una gran superficie corporal y una mayor tasa metabólica. Son mucho más sensibles a una disminución del volumen.

El control de la vasopresina sobre el equilibrio de agua es crítico en la regulación de la osmolalidad extracelular La ADH u hormona antidiurética es un nonapéptido sintetizado en el cuerpo de las células nerviosas situadas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo anterior (fig. 23-3) (v. cap. 31, Hipotálamo e hipófisis). La hormona viaja por el flujo axoplásmico a través del tracto hipotálamohipofisario y se almacena en vesículas en las terminaciones nerviosas en la eminencia media y, principalmente, en la hipófisis anterior. Cuando el potencial de membrana de las células alcanza el umbral, rápidamente disparan potenciales de acción, el Ca2+ extracelular entra en las terminaciones nerviosas, las vesículas con ADH liberan su contenido por exocitosis hacia el líquido intersticial que rodea las terminaciones nerviosas y la ADH difunde hacia los capilares cercanos. La hormona es transportada por el torrente sanguíneo hacia sus tejidos diana, los túbulos colectores renales, donde incrementa la reabsorción de agua (v. cap. 22, Función renal). Liberación de vasopresina Numerosos factores incrementan la liberación de ADH, incluido el dolor, el trauma, el estrés emocional, las náuseas, el desvanecimiento, la mayor parte de los anestésicos, la nicotina, la morfina y la angiotensina II. Estas condiciones o

sustancias producen una disminución en la salida de orina y, asimismo, una orina más concentrada. El etanol y el PNA disminuyen la liberación de ADH, lo que conduce a la excreción de un gran volumen de orina diluida. En circunstancias normales, el principal factor que controla la liberación de ADH es un cambio en la osmolalidad plasmática. La figura 23-4 muestra cómo las concentraciones plas máticas de ADH varían en función de la osmolalidad plasmática. Cuando ésta aumenta, unas neuronas que funcionan como células osmorreceptoras, ubicadas en el hipotálamo anterior, se encogen. Esto estimula a las neuronas de los núcleos paraventricular y supraóptico a liberar ADH, con lo que aumenta la concentración plasmática de esta hormona. El resultado es la formación de orina osmóticamente concentrada. No todos los solutos son igualmente eficaces al estimular las células osmorreceptoras; por ejemplo, la urea, que puede penetrar en estas células y no provoca la retirada osmótica del agua, es ineficaz. Asimismo, el NaCl extracelular es un estímulo ineficaz para la liberación de ADH. Cuando la osmolalidad plasmática se reduce en respuesta a la entrada excesiva de agua, las células osmorreceptoras se hinchan, la liberación de ADH se inhibe y los niveles plasmáticos de ADH disminuyen. En esta situación, los túbulos colectores expresan su intrínsecamente baja permeabilidad al agua, se reabsorbe menos agua, se excreta orina diluida y la osmolalidad plasmática puede restaurarse a valores normales mediante la eliminación del exceso de agua. La figura 23-5 muestra que, en personas sanas, el intervalo completo de osmolalidades urinarias, desde una orina diluida a una concentrada, es una función lineal de la ADH plasmática.

Figura 23-3. Hipófisis e hipotálamo. La vasopresina (ADH) se sintetiza principalmente en el núcleo supraóptico y se extiende en menor medida en los núcleos paraventriculares en el hipotálamo anterior. Es transportada hacia el tracto hipotálamo-hipofisario y almacenada en vesículas en la eminencia media y la hipófisis posterior (porción nerviosa), donde puede ser liberada hacia la sangre.

Figura 23-4. Relación entre el nivel de vasopresina (ADH) plasmática y osmolalidad plasmática en personas sanas. Al beber agua se producen disminuciones en la osmolalidad plasmática, mientras que la restricción de líquidos la incrementa. Los niveles plasmáticos de ADH se midieron por

radioinmunoanálisis. El nivel plasmático de ADH es esencialmente cero a osmolalidades plasmáticas < 280 mOsm/kg H2O. Por encima de estos valores (umbral), la ADH plasmática se incrementa de manera lineal junto con la osmolalidad plasmática. La osmolalidad plasmática normal promedio es de unos 285 mOsm/kg H2O (línea vertical discontinua), por lo que vivimos por debajo del umbral para la liberación de ADH. El umbral de sed se alcanza a una osmolalidad plasmática de 290 mOsm/kg H2O; el mecanismo de la sed se activa sólo cuando existe un déficit considerable de agua. Los cambios en la ADH plasmática y las variaciones consecuentes en la excreción renal de agua son capaces, en general, de mantener una osmolalidad plasmática normal por debajo del umbral de sed.

Un segundo factor importante en el control de la liberación de ADH es el volumen sanguíneo, en concreto, el volumen sanguíneo arterial efectivo (VSAE). Un aumento de este volumen inhibe la liberación de ADH, mientras que una disminución del mismo (hipovolemia) la estimula. Intuitivamente, esto tiene sentido, porque con un exceso de volumen, un nivel plasmático bajo de ADH promovería la excreción de agua por los riñones. Ante una hipovolemia, un nivel plasmático alto de ADH promovería la conservación de agua por parte los riñones. Los receptores de volumen sanguíneo comprenden los receptores de expansión en la aurícula izquierda del corazón y en las venas pulmonares en el pericardio. Una mayor expansión produce más cantidad de impulsos transmitidos hacia el cerebro a través de aferencias vagales e inhibición de la liberación de ADH. Las situaciones habituales en las que se produce un gran volumen de orina diluida, una diuresis acuosa (cuando dormimos durante la noche, cuando nos exponemos al agua fría o cuando estamos en una piscina en verano), pueden relacionarse con la activación de esta vía. En todas estas situaciones, un aumento del volumen sanguíneo central expande la aurícula.

Figura 23-5. Relación entre la osmolalidad urinaria y los niveles de vasopresina (ADH) plasmática. La línea horizontal discontinua indica la osmolalidad plasmática normal (285 mOsm/kg H2O). Con niveles de ADH plasmática bajos, se excreta orina hipoosmótica respecto del plasma, y con niveles de ADH plasmática altos, se excreta orina hiperosmótica. La orina concentrada al máximo (1 200 mOsm/kg H2O) se produce cuando el nivel de ADH plasmática es de alrededor de 5 pg/ml.

Figura 23-6. Relación entre la vasopresina (ADH) plasmática y la disminución del volumen sanguíneo en ratas. Una hemorragia grave (pérdida del 20% del volumen total de sangre) provoca un pronunciado incremento en la ADH plasmática. En esta situación, el efecto vasoconstrictor de la ADH se vuelve significativo y ayuda a contrarrestar la presión sanguínea baja.

Los barorreceptores en el seno carotídeo y el arco aórtico también modifican de forma refleja la liberación de ADH; una caída de la presión en estos lugares estimula la liberación de ADH. Finalmente, una disminución del flujo sanguíneo renal estimula la liberación de renina, que provoca el incremento de la producción de angiotensina II. A su vez, la angiotensina II estimula la liberación de ADH al actuar sobre el cerebro.

Se necesitan pérdidas relativamente grandes de sangre (más del 10% del volumen sanguíneo) para incrementar significativamente la liberación de ADH (fig. 23-6). Sin embargo, con una pérdida del 15% al 20% del volumen sanguíneo total, se observó un gran aumento de la ADH plasmática. Los niveles plasmáticos de ADH pueden alcanzar valores mucho mayores (p. ej., 50 pg/ml) de los necesarios para concentrar la orina al máximo (p. ej., 5 pg/ml) (comparar las figs. 23-5 y 23-6). Ante una hemorragia grave, se produce un aumento de los niveles circulantes de ADH que ejerce un efecto vasoconstrictor significativo; éste, a su vez, ayuda a compensar mediante el aumento de la presión sanguínea.

La osmolalidad plasmática y el volumen sanguíneo trabajan conjuntamente para regular la liberación de vasopresina Estos dos estímulos, osmolalidad plasmática y volumen sanguíneo, trabajan la mayor parte de las veces en conjunto para aumentar o disminuir la liberación de vasopresina. Por ejemplo, un exceso en la ingesta de agua en una persona sana inhibiría la liberación de ADH debido a que ambos provocan la disminución de la osmolalidad plasmática e incrementan el volumen sanguíneo. Por el contrario, la liberación de ADH estaría estimulada por un exceso de pérdida de agua (p. ej., sudoración durante el ejercicio intenso), debido, de forma concurrente, al aumento en la osmolalidad plasmática y la disminución del volumen sanguíneo. Sin embargo, en ciertas circunstancias clínicas importantes, existe un conflicto entre ambas entradas. Por ejemplo, la insuficiencia cardíaca congestiva se caracteriza por una disminución del VSAE, aun cuando el volumen sanguíneo total sea normal. Esta condición se debe a que el corazón no bombea suficiente sangre hacia el sistema arterial como para mantener una perfusión tisular adecuada. Los barorreceptores arteriales detectan menos volumen y se estimula la liberación de ADH. El paciente producirá orina osmóticamente concentrada y tendrá sed debido a la disminución del VSAE, con el consecuente incremento de la ingesta de agua. La combinación de reducción de la excreción renal de agua y el aumento de la ingesta de agua provocan la hipoosmolalidad de los líquidos corporales, lo cual refleja en un nivel bajo de Na+ plasmático, o hiponatremia. A pesar de la hipoosmolalidad, los niveles plasmáticos de ADH permanecen elevados y persiste la sed. Parece ser que el mantenimiento del VSAE tiene una importancia vital, de modo que la osmolalidad se ve fuertemente afectada en esta afección. La hipoosmolalidad genera nuevos problemas, como hinchazón de las células cerebrales. Trastornos de la vasopresina L a diabetes insípida neurógena (también llamada central, hipotalámica e hipofisaria) es una enfermedad caracterizada por una alteración en la producción o liberación de ADH. Los niveles plasmáticos de ADH son bajos y se excreta un gran volumen de orina diluida (más de 20 l/día). En la diabetes insípida nefrógena, los túbulos colectores responden de forma parcial o nula a la ADH. Aumenta la salida de orina, pero los niveles plasmáticos de ADH son en general mayores que lo normal (de forma secundaria a la pérdida excesiva de líquidos corporales diluidos). La diabetes insípida nefrógena puede ser adquirida (p. ej., debido a fármacos como el litio) o hereditaria. En algunas familias se han identificado mutaciones en el gen del receptor de ADH del túbulo colector o en el de los canales de agua (acuaporina 2). En el síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH), los niveles plasmáticos de ADH son demasiado altos para la osmolalidad existente. La osmolalidad plasmática se debe a que los riñones forman orina concentrada y preservan agua. Esta enfermedad a veces está causada por un tumor broncógeno que produce ADH de manera incontrolada.

Enfoque clínico / 12-1 Hiponatremia L a hiponatremia, definida como un nivel plasmático de Na+ inferior a 135 mEq/l, es la alteración de los líquidos corporales y el equilibrio hidroelectrolítico más común en los pacientes hospitalizados. Refleja más a menudo un problema de exceso de agua plasmática que de escasez de Na+ plasmático. Debido a que el Na+ es el principal soluto en el plasma, no es sorprendente que la hiponatremia esté generalmente asociada con hipoosmolalidad. Sin embargo, la hiponatremia también puede manifestarse con una osmolalidad plasmática normal o, incluso, elevada. Beber grandes cantidades de agua (20 l/día) raramente provoca hiponatremia evidente debido a la gran capacidad de los riñones de excretar orina diluida. No obstante, si no disminuye la vasopresina (ADH, hormona antidiurética) plasmática cuando la osmolalidad lo hace, o si la capacidad de los riñones para diluir orina está alterada, puede aparecer hiponatremia aunque haya una ingesta normal de agua. La hiponatremia con hipoosmolalidad puede ocurrir en presencia de una cantidad corporal total de Na+ reducida, normal o, incluso, aumentada. La hiponatremia con disminución del contenido corporal de Na+ puede manifestarse frente a una pérdida elevada de Na+, como en el caso de vómitos, diarrea y tratamiento diurético. En este caso, la disminución del volumen del líquido extracelular (LEC) estimula la sed y la liberación de ADH. Se ingiere más agua, pero los riñones forman orina osmóticamente concentrada, lo que da lugar a hipoosmolalidad plasmática e hiponatremia. Puede observarse hiponatremia con contenido corporal normal de Na+ en el hipotiroidismo, la deficiencia de cortisol y el síndrome de secreción inapropiada de vasopresina (SIADH). La SIADH tiene lugar en las enfermedades neurológicas, con el dolor severo, ciertos fármacos (como los hipoglucémicos) y algunos tumores. Por ejemplo, un tumor broncógeno puede secretar ADH sin control por la osmolalidad plasmática. Esto da como resultado la conservación renal de agua. La hiponatremia con un aumento del contenido corporal total de Na+ se presenta en

estados edematosos, como la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis hepática y el síndrome nefrótico. La disminución del volumen sanguíneo arterial efectivo estimula la sed y la liberación de ADH. La excreción de orina diluida también puede alterarse debido a la disminución de la salida de líquido a lugares diluidos a lo largo de la nefrona y los conductos colectores. Si bien tanto el Na+ como el agua son retenidos en los riñones en los estados edematosos, relativamente se conserva más agua, lo que provoca hiponatremia por dilución. La hiponatremia y la hipoosmolalidad pueden provocar una variedad de síntomas, que incluyen calambres musculares, letargo, fatiga, desorientación, dolor de cabeza, anorexia, náuseas, agitación, hipotermia, convulsiones y coma. Estos síntomas, principalmente neurológicos, son consecuencia de la inflamación de las células cerebrales al decaer la osmolalidad plasmática. Una inflamación cerebral excesiva puede ser letal o causar lesiones permanentes. El tratamiento requiere identificar y luego tratar la causa subyacente. Si la causa de la hiponatremia es la pérdida de Na+, suele administrarse una solución salina de NaCl isotónica o hipertónica, por vía oral. Si el volumen sanguíneo es normal o el paciente está edematoso, se recomienda la restricción de agua. La hiponatremia debe ser corregida lentamente y bajo control constante, debido a que un ajuste demasiado rápido puede ser perjudicial. La hiponatremia en presencia de un aumento de la osmolalidad plasmática se observa en pacientes hiperglucémicos con diabetes mellitus no controlada. En esta situación, los niveles altos de glucosa plasmática provocan la salida osmótica de agua de las células, y el agua adicional en el espacio del LEC conduce a la hiponatremia. Los niveles plasmáticos de Na+ disminuyen 1,6 mEq/l por cada 100 mg/dl de aumento en la glucosa plasmática. La hiponatremia con osmolalidad plasmática normal se observa en la denominada seudohiponatremia. Esto sucede cuando los niveles de lípidos o proteínas plasmáticos están muy elevados. Estas moléculas no aumentan significativamente la osmolalidad plasmática. Sin embrago, ocupan un volumen significativo del plasma y, debido a que el Na+ se disuelve sólo en el agua plasmática, el Na+ medido en el plasma total resulta bajo.

Los hábitos y la sed dirigen la ingesta de agua El ser humano, por costumbre, bebe mucha agua, y esta ingesta de agua suele cubrir sus necesidades de líquido. La mayor parte del tiempo actuamos por debajo del umbral de sed. La sed, un deseo consciente de beber agua, es principalmente un mecanismo de emergencia que desempeña un papel cuando hay un déficit perceptible de agua. Su función es alentar la ingesta de este líquido para reparar su déficit. El centro de la sed está ubicado en el hipotálamo anterior, cerca de las neuronas que producen y controlan la liberación de ADH. Este centro transmite impulsos hacia la corteza cerebral, por lo que la sed se torna una sensación consciente. Son varios los factores que están relacionados con esta sensación (fig. 23-7). El estímulo principal es un incremento de la osmolalidad de la sangre, que es detectado por células osmorreceptoras del hipotálamo. Estas células difieren de las que están relacionadas con la liberación de ADH. El etanol y la urea no son estímulos efectivos para los osmorreceptores debido a que penetran fácilmente en estas células y no provocan su encogimiento. El NaCl es un estímulo efectivo. Se requiere un incremento del 1% al 2% (es decir, alrededor de 3-6 mOsm/kg H2O) en la osmolalidad plasmática para alcanzar el umbral de sed. La hipovolemia o una disminución del VSAE estimulan la sed. Para alcanzar el umbral de sed, la pérdida de volumen sanguíneo debe ser considerable; la mayor parte de los donantes de sangre no se muestran sedientos tras donar 500 ml de sangre (10% del volumen sanguíneo). Sin embargo, una pérdida mayor de sangre (15-20% del volumen sanguíneo) provoca una sed intensa. Disminuciones en el VSAE como resultado de una diarrea o vómitos graves, o por insuficiencia cardíaca congestiva, también pueden provocar sed.

Figura 23-7. Factores relacionados con la sensación de sed. Un signo más indica la estimulación de la sed, mientras que un signo menos indica una influencia inhibidora. GI, gastrointestinal.

Los receptores de volumen sanguíneo que estimulan la sed son los barorreceptores arteriales en los senos carotídeos y el arco aórtico, y los receptores de expansión en las aurículas del corazón y las grandes venas del tórax. Los riñones también pueden actuar en este sentido: cuando disminuye el volumen sanguíneo, los riñones liberan renina a la circulación. Esto da lugar a la producción de angiotensina II, que actúa sobre las neuronas cerca del tercer ventrículo del cerebro para estimular la sed. La sensación de sed se ve reforzada por la sequedad de la boca y la garganta, que es causada por una disminución

refleja de la secreción de las glándulas salivares y bucales en una persona que se ve privada de agua. El tubo digestivo también controla la ingesta de agua. Humedecer la boca o la distensión del estómago, por ejemplo, inhiben la sed, con lo que se previene la ingesta excesiva de agua. Por ejemplo, si un perro es privado de agua durante un tiempo y después ésta se le ofrece, comenzará a beber pero se detendrá antes de que la totalidad del agua ingerida haya sido absorbida por el intestino delgado. En esta situación, el control de la ingesta de agua por parte de la boca y el estómago limita tal ingesta, con lo que se previene una disminución en la osmolalidad plasmática por debajo de lo normal.

EQUILIBRIO DEL SODIO El Na+ es el catión más abundante del LEC y, junto con los aniones Cl– y HCO3–, determina la osmolalidad del LEC. Debido a que la ADH, los riñones y la sed regulan en conjunto la osmolalidad del LEC, se deduce que el contenido de Na+ del compartimento del LEC determina la cantidad de agua en él (y, de esta forma, su volumen). Los riñones son los principales involucrados en la regulación del equilibrio del Na+. Consideraremos primero los mecanismos implicados en la excreción de Na+ y luego el equilibrio de Na+ en conjunto.

Los riñones excretan sólo un pequeño porcentaje de la carga de sodio filtrada La tabla 23-4 muestra la magnitud de la filtración, la reabsorción y la excreción de iones y agua por un hombre adulto sano con una dieta estadounidense promedio. La cantidad de Na+ filtrada se calculó del producto del Na+ plasmático y la filtración glomerular (FG). La cantidad de Na+ reabsorbido se calculó de la diferencia entre cantidades filtradas y excretadas. Nótese que el 99,6% (25 100 ÷ 25 200 mEq/día) del Na+ filtrado fue reabsorbido o, en otras palabras, el porcentaje de excreción del Na+ fue sólo el 0,4% de la carga filtrada. En términos del equilibrio global de Na+ para el cuerpo, la cantidad de Na+ excretada por los riñones tiene una importancia clave, debido a que, comúnmente, un 95% del Na+ que consumimos es excretado por éstos. La reabsorción tubular de Na+ puede regularse de forma ligera para mantener nuestro equilibrio de Na+. La figura 23-8 muestra el porcentaje de Na+ filtrado reabsorbido en diferentes partes de la nefrona. El 70% del Na+ filtrado, junto con el mismo porcentaje de agua filtrada, es reabsorbido en el túbulo contorneado proximal. El asa de Henle reabsorbe alrededor del 20% de Na+ filtrado, pero sólo el 10% del agua filtrada. El túbulo contorneado distal reabsorbe alrededor del 6% del Na+ filtrado (y no agua), y los túbulos colectores reabsorben un 3% del Na+ filtrado (y el 19% del agua filtrada). Normalmente sólo se excreta alrededor del 1% del Na+ filtrado (y agua). La nefrona distal (túbulo contorneado distal, túbulo conector y túbulo colector) tiene una menor capacidad para el transporte de Na+ que los segmentos más proximales, y puede desbordar si los segmentos proximales no reabsorben grandes cantidades de Na+. La nefrona distal tiene importancia vital en determinar la excreción final de Na+.

Figura 23-8. Porcentaje de la carga filtrada de sodio reabsorbida a lo largo de la nefrona. Se excreta alrededor del 1% del Na+ filtrado.

Filtración glomerular, presión hidrostática y factores hormonales y neurales Son varios los factores que afectan a la excreción renal de Na+; éstos se tratan en las siguientes subsecciones. Un factor puede promover la excreción de Na+ mediante el incremento de la cantidad de Na+ filtrada por los glomérulos, por la disminución de la cantidad de Na+ reabsorbida por los túbulos renales o, en algunos casos, ambos procesos. Efecto de la filtración glomerular La excreción de Na+ tiende a cambiar en la misma dirección que la FG. Si la FG aumenta (p. ej., por un volumen de LEC expandido), los túbulos reabsorben casi por completo la carga filtrada incrementada y aumenta la excreción de Na+. Si la FG decae (p. ej., como resultado de una pérdida de sangre), los túbulos pueden reabsorber la carga de Na+ filtrada reducida de forma más completa y la excreción de Na+ decae. Estos cambios son beneficiosos para restablecer un volumen normal de LEC. Pequeños cambios en la FG podrían conducir a posibles cambios masivos en la excreción de Na+, si no fuera por un fenómeno denominado equilibrio glomerulotubular (tabla 23-5). Existe un equilibrio entre la cantidad de Na+ filtrado y la de Na+ reabsorbido por los túbulos. Los túbulos contorneados proximales y las asas de Henle reabsorben una fracción esencialmente constante del sodio filtrado o, en otras palabras, los túbulos aumentan la tasa de reabsorción de Na+ cuando aumenta la FG y disminuye la tasa de reabsorción de Na+ cuando la FG también lo hace. El equilibrio glomerulotubular reduce el impacto de los cambios en la FG o en la excreción de Na+.

Efecto del sistema renina-angiotensina-aldosterona El sistema renina-angiotensina-aldosterona es un sistema hormonal que regula la presión sanguínea y el equilibrio hídrico (líquidos). La renina es una enzima proteolítica producida por células granulares, ubicadas en las arteriolas aferentes de los riñones (v. cap. 22, fig. 22-4). Existen tres estímulos principales para la liberación de renina: 1. Una disminución de la presión en la arteriola aferente, con las células granulares sensibles a la expansión y funcionando como un barorreceptor intrarrenal. 2. Estimulación de fibras nerviosas simpáticas de los riñones a través de receptores β2-adrenérgicos sobre las células granulares. 3. Una disminución de la concentración de cloruro de sodio luminal en la región de la mácula densa de la nefrona, como resultado, por ejemplo, de una disminución de la FG. Todas estas vías son activadas y reforzadas entre ellas con una disminución del VSAE (p. ej., tras una hemorragia, trasudación de líquido fuera del sistema vascular, diarrea, sudoración grave o baja ingesta de sal). Por el contrario, un incremento del VSAE inhibe la liberación de renina. La estimulación de larga duración provoca que las células del músculo liso vascular en las arteriolas aferentes se diferencien en células granulares y provoquen un aumento del aporte de renina. La renina en el plasma sanguíneo actúa sobre una α2-globulina producida por el hígado denominada angiotensinógeno (o sustrato de la renina), y escinde el decapéptido angiotensina I (fig. 23-9). La angiotensina I se convierte en el octapéptido angiotensina II a medida que la sangre circula a través de los pulmones. La enzima conversora de la angiotensina (ECA), presente en la superficie de las células endoteliales, cataliza esta reacción. Todos los componentes de este sistema (renina, angiotensina, ECA) están presentes en algunos órganos (p. ej., los riñones y el

cerebro), de manera que la angiotensina II también puede formarse y actuar localmente. El sistema renina-angiotensina-aldosterona es un sistema de conservación de sal. La angiotensina II ejerce varias acciones relacionadas con el equilibrio de Na+ y agua:

Figura 23-9. Componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Este sistema se activa ante una disminución del volumen sanguíneo arterial efectivo (p. ej., tras una hemorragia) y produce cambios compensadores que ayudan a restablecer la presión sanguínea arterial y el volumen sanguíneo normales. ADH, vasopresina.

• Estimula la producción y secreción de aldosterona de la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal (v. cap. 33, Glándulas suprarrenales). Esta hormona mineralocorticoidea actúa sobre la nefrona distal para incrementar la reabsorción de Na+. • La angiotensina II estimula directamente la reabsorción tubular de Na+ por los túbulos proximales. • La angiotensina II estimula la sed y la liberación de ADH por la hipófisis posterior. La angiotensina II también es un potente vasoconstrictor tanto de los vasos de resistencia como de capacidad; por ejemplo, el aumento de los niveles plasmáticos tras una hemorragia ayuda a mantener la presión sanguínea. Al inhibirse la producción de angiotensina II, con un inhibidor de la ECA, o al inhibirse la unión de la angiotensina II a su receptor al usar bloqueadores de los receptores de angiotensina, disminuye la presión sanguínea y se utiliza en el tratamiento de la hipertensión. Recientemente se ha elaborado un inhibidor de la renina no peptídico activo oralmente llamado aliskireno; se trata de un fármaco antihipertensor que también puede retardar la progresión de la nefropatía crónica al inhibir la actividad intrarrenal de la renina. El sistema renina-angiotensina-aldosterona juega un papel importante en el control diario de la excreción de Na+. Favorece la conservación de Na+ por parte de los riñones cuando existe un déficit corporal de Na+ o de volumen. Cuando hay un exceso de Na+ o de volumen, la actividad disminuida del sistema renina-angiotensina-aldosterona permite aumentar la excreción de Na+. En ausencia de aldosterona (p. ej., en una persona adrenalectomizada) o en un individuo con insuficiencia adrenocortical, se pierden cantidades excesivas de Na+ en la orina. El porcentaje de reabsorción de Na+ puede disminuir de un valor normal de alrededor del 99,6% a un valor del 98%. Este cambio (1,6% de la carga de Na+ filtrado) puede no parecer importante, pero si los riñones filtran 25 200 mEq/día (v. tabla 23-4) y excretan un extra de 0,016 × 25 200 = 403 mEq/día, ésta es la cantidad de Na+ en casi 3 l de LEC (considerando un Na+ de 140 mEq/l). Esta pérdida de Na+ podría provocar una disminución del volumen sanguíneo y plasmático, colapso circulatorio e incluso la muerte.

Cuando existe una necesidad adicional de Na+, las personas y muchos animales manifiestan apetito por el sodio, una urgencia por la ingesta de sal, que puede valorarse como un mecanismo cerebral muy parecido a la sed, que ayuda a compensar el déficit. Los pacientes con insuficiencia adrenocortical primaria (enfermedad de Addison) a menudo muestran un apetito aumentado por el sodio, el cual les ayuda a sobrevivir. En el caso de un exceso de mineralocorticoides, se ha observado que grandes dosis de un mineralocorticoide potente podría causar que una persona retuviera alrededor de 200 mEq o 300 mEq de Na+ (equivalente a alrededor de 1,4-2 l del LEC); posteriormente el individuo no continuaría reteniendo Na+ más tiempo. No se observaron edemas tras retener esta cantidad de líquido. El escape de la acción retenedora de sal de los mineralocorticoides se denomina fuga mineralocorticoidea. El hecho de que una persona no continúe acumulando Na+ y agua es el resultado de numerosos factores que promueven la excreción renal de Na+ cuando el volumen de LEC aumenta. Estos factores controlan la acción retenedora de sal de las hormonas mineralocorticoideas y comprenden incrementos de la FG, cambios en la presión intrarrenal y liberación de factores natriuréticos (v. más adelante). Efecto de la presión hidrostática Un incremento de la presión hidrostática o una disminución de la presión osmótica coloidal (también llamada fuerzas de Starling) en los capilares peritubulares reducen la captación de líquido por los capilares. Estos cambios podían ocurrir, por ejemplo, después de una infusión intravenosa de un gran volumen de solución salina isotónica. La acumulación resultante del líquido reabsorbido en el espacio intersticial renal ensancha las uniones intercelulares herméticas entre las células del túbulo proximal, y el epitelio deja escapar aún más líquido del normal. Esto produce un incremento de la fuga retrógrada de sal y agua hacia la luz del túbulo y una reducción general en la reabsorción neta. El incremento de la excreción de sodio y agua causado por un aumento de la presión en los riñones se denomina presión natriuresis o presión diuresis. El término «natriuresis» indica un incremento de la excreción de Na+. Un aumento de la presión sanguínea provoca rápidamente que los intercambiadores Na+/H+ sean eliminados de la membrana celular apical de las células del túbulo proximal e interiorizados. También disminuye la actividad de la Na +/K+ATPasa de la membrana celular basolateral. Estos cambios provocan la disminución de la reabsorción tubular de sodio y un aumento de la excreción de sodio. Esta vía transcelular es otra forma por la cual los riñones pueden disponer del exceso de Na+ cuando aumenta la presión arterial o intrarrenal. Efecto de las hormonas natriuréticas El péptido natriurético auricular (PNA) es un polipéptido de 28 aminoácidos sintetizado y almacenado en los miocitos de la aurícula del corazón (fig. 23-10). Es liberado por la distensión de la aurícula (p. ej., tras una expansión de volumen). Esta hormona lleva a cabo varias acciones que incrementan la excreción de Na+. El PNA actúa sobre los riñones aumentando el flujo sanguíneo glomerular y la FG e inhibiendo la reabsorción de Na+ por los túbulos colectores medulares internos. El segundo mensajero para el PNA en el túbulo colector es el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). El PNA inhibe directamente la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal; también inhibe de manera indirecta la secreción de aldosterona, al disminuir la liberación de renina renal. El PNA es un vasodilatador, por lo que disminuye la presión sanguínea. Datos científicos sugieren que el PNA inhibe la secreción de ADH. En muchos aspectos, esta acción del PNA se opone a la del sistema reninaangiotensina-aldosterona; el PNA promueve la pérdida de sal y agua por los riñones y la disminución de la presión sanguínea, mientras que la activación del sistema renina-angiotensinaaldosterona lleva a la conservación de sal y agua, y a una mayor presión sanguínea.

Figura 23-10. Péptido natriurético auricular (PNA) y sus acciones. La liberación de PNA desde la aurícula del corazón está estimulada por la expansión del volumen sanguíneo, el cual distiende la aurícula. El PNA produce efectos que retornan el volumen sanguíneo a valores normales, tal como un aumento de la excreción de Na+.

Se han descrito muchas otras hormonas y factores natriuréticos. La urodilatina (péptido natriurético renal) es un polipéptido de 32 aminoácidos derivado de la misma prohormona que el PNA. Es sintetizada principalmente por las células intercaladas en el túbulo colector cortical y secretada hacia la luz del túbulo, e inhibe la reabsorción de Na+ por los túbulos colectores medulares internos a través del GMPc. El péptido natriurético cerebral (BNP, brain natriuretic peptide) se aisló primero del cerebro, pero también es sintetizado por los miocitos en los ventrículos cardíacos. Un aumento de los niveles plasmáticos sirve como marcador de lesión cardíaca. El BNP recombinante se utiliza para promover la excreción renal de sodio en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada. La guanilina y la uroguanilina son hormonas polipeptídicas producidas por el intestino delgado en respuesta a la ingesta de sal. Activan la guanilil-ciclasa y producen GMPc como un segundo mensajero, como lo sugieren sus nombres, e inducen natriuresis. La bradicinina es producida localmente en los riñones e inhibe la reabsorción de Na+.

De la investigación básica a la clínica / 12-1 Citoblastos mesenquimatosos: ¿un nuevo tratamiento para el daño renal agudo? E l daño renal agudo, o DRA (también conocido como insuficiencia renal aguda), es una afección grave caracterizada por una rápida disminución de la filtración glomerular, la retención de productos de desecho nitrogenados y trastornos del volumen del líquido extracelular y de los equilibrios hidroelectrolítico y acidobásico. Comúnmente es causada por isquemia renal (flujo sanguíneo renal inadecuado) o por nefrotoxinas (fármacos o sustancias químicas que dañan los riñones). El DRA afecta a un 5% de los pacientes hospitalizados. A menudo, los pacientes con DRA presentan una función anómala en varios sistemas u órganos y, como consecuencia, su tasa global de mortalidad es demasiado alta, de alrededor del 30% al 50%. Aun así, los riñones tienen una destacada capacidad para regenerarse tras un DRA. Se han implementado numerosos tratamientos farmacológicos para mejorar la función renal en modelos animales con DRA, pero pocos han demostrado ser eficaces en la práctica clínica. Existe un amplio consenso según el cual el DRA debe ser reconocido y tratado de forma precoz. La creatinina plasmática y el nitrógeno ureico sanguíneo aumentan tras el DRA, pero este incremento tarda en detectarse, por lo que sería conveniente contar con marcadores sensibles y específicos que pueden identificar el daño renal de forma temprana para iniciar el tratamiento inmediatamente y prevenir daños mayores. Se han sugerido varios marcadores para el DRA, incluidos la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL), molécula de daño renal 1 (KIM-1) e interleucina 18 (IL-18), aunque la búsqueda continúa. Un novedoso tratamiento para el DRA es la administración de citoblastos (células madre) mesenquimatosos. Estas células pueden ser recolectadas de la médula ósea del adulto y tienen el potencial de formar células óseas, cartilaginosas, musculares, adipocitos y nerviosas, entre otras. En estudios en ratas con DRA inducido por isquemia, se inyectaron por vía intraarterial citoblastos mesenquimatosos suspendidos en un medio de cultivo tisular justo después de haber detenido durante 40 min el flujo sanguíneo renal o 24 h después de haberlo restaurado. Los animales que recibieron los citoblastos mostraron menores aumentos de la concentración sérica de creatinina y menos daño tisular que con la inyección de placebo. Asimismo, cuando se administraron citoblastos mesenquimatosos a ratones con DRA inducido por una nefrotoxina (el fármaco antitumoral, cisplatino), se preservaron mucho mejor la

función y la estructura renales. Podría parecer que los efectos beneficiosos de los citoblastos mesenquimatosos no se deben principalmente a la transdiferenciación en células epiteliales tubulares renales o células endoteliales, sino que se deben a varios otros efectos de los citoblastos; en concreto, éstos producen varios factores de crecimiento (como el factor de crecimiento endotelial vascular y citocinas) y presentan efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores que promueven procesos de reparación en los riñones dañados. Actualmente se están investigando en ensayos clínicos los posibles efectos beneficiosos de la administración de citoblastos mesenquimatosos para numerosos trastornos, incluyendo infarto de miocardio, lupus eritematoso sistémico, rechazo de trasplantes, enfermedad vascular o cáncer, entre otras enfermedades (v. www.clinicaltrials.gov). También se es tá llevando a cabo un ensayo clínico para comprobar si su administración es útil para prevenir el DRA que con frecuencia afecta a pacientes sometidos a cirugía a corazón abierto. Los resultados preliminares indican que esta administración es una técnica segura. Asimismo, los pacientes que recibieron citoblastos mesenquimatosos mejoraron considerablemente; por ejemplo, el 20% de los pacientes que no fueron tratados presentaron DRA, mientras que todos los tratados permanecieron con niveles estables de función renal basal y ninguno necesitó hemodiálisis. Se espera que esta nueva modalidad de tratamiento también pueda ser eficaz en muchas otras situaciones que provocan DRA. L a s prostaglandinas E2 e I2 (prostaciclina) incrementan la excreción de Na+ por los riñones. Estas hormonas producidas localmente se forman a partir del ácido araquidónico, que es liberado de los fosfolípidos en las membranas celulares mediante la enzima fosfolipasa A 2. La enzima ciclooxigenasa (COX), que presenta dos isoformas, COX-1 y COX-2, media de manera adicional este proceso. En la mayoría de los tejidos, la COX-1 se expresa de forma constitutiva, mientras que la COX-2 suele estar inducida por inflamación. En el riñón, la COX-1 y la COX-2 se expresan de forma constitutiva en la corteza y en la médula. En la corteza, la COX-2 puede estar involucrada en la liberación de renina mediada por la mácula densa. La COX-1 y la COX-2 están presentes en grandes cantidades en la médula renal, donde el principal papel de las prostaglandinas es inhibir la reabsorción de Na+. Esta inhibición ocurre por efectos directos sobre los túbulos y los túbulos colectores y a través de efectos hemodinámicos, debido a que las prostaglandinas (PGE2, PGI2) son vasodilatadores (v. cap. 22). La inhibición de la síntesis de prostaglandinas con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el ácido acetilsalicílico, pueden provocar la disminución del flujo sanguíneo renal y la retención de Na+. Efecto de otras hormonas Los estrógenos disminuyen la excreción de Na+, probablemente por estimulación directa de la reabsorción tubular de Na+. La mayoría de las mujeres tienden a retener sal y agua durante el embarazo, lo cual podría estar en parte relacionado con los niveles elevados de estrógenos durante este período. Los glucocorticoides, como el cortisol (v. cap. 33), incrementan la reabsorción tubular de Na+, pero también causan un aumento de la FG, la cual puede enmascarar el efecto tubular. Suele observarse una disminución en la excreción de Na +. Los glucocorticoides circulan en la sangre a concentraciones mucho mayores que la aldosterona, y pueden unirse y activar receptores de minerolocorticoides en el riñón. Sin embargo, sus uniones y acciones en las células de la nefrona distal están minimizadas por conversión, catalizada por la enzima 11β-hidroxiesteroi de deshidrogenasa, a metabolitos que no se unen a los receptores de mineralocorticoides. Efecto de la estimulación simpática La estimulación de los nervios renales simpáticos reduce la excreción de Na+ de tres maneras: 1. Produce una disminución de la FG y el flujo sanguíneo renal, lo que a su vez provoca la disminución de la carga de Na+ filtrado y de la presión hidrostática capilar peritubular, que favorecen la disminución de la excreción de Na+. 2. Tiene un efecto estimulador directo sobre la reabsorción de Na+ por los túbulos renales. 3. Provoca la liberación de renina, que da como resultado el incremento de los niveles plasmáticos de angiotensina II y aldosterona, las cuales incrementan la reabsorción tubular de Na+. La activación del sistema nervioso simpático se produce en numerosas circunstancias estresantes (como una hemorragia) en las que la conservación de sal y agua por los riñones es claramente beneficiosa. Efecto de los diuréticos osmóticos Los diuréticos osmóticos son solutos que se excretan en la orina y provocan un incremento de la excreción urinaria de sales de Na+ y K+, y de agua. Algunos ejemplos son la urea, la glucosa (cuando se ha excedido su capacidad de reabsorción por los túbulos) y el manitol (un alcohol de azúcar de 6 carbonos utilizado en la práctica clínica para estimular la excreción o la contracción de las células). Los diuréticos osmóticos reducen la reabsorción de Na+ en el túbulo proximal. Esta respuesta conduce al desarrollo de un gradiente de concentración de Na+ (Na+ de la luz < Na+ plasmático) a través del epitelio tubular proximal, donde hay una elevada concentración de soluto no reabsorbido en la luz del túbulo. Este gradiente provoca una fuga retrógrada significativa de Na+ hacia la luz del túbulo, con la consecuente disminución de la reabsorción neta de Na+. Debido a que la mayor parte del Na+ filtrado suele ser reabsorbido en el túbulo proximal,

los diuréticos osmóticos también pueden incrementar la excreción de Na+ inhibiendo la reabsorción distal de éste (similar a la reabsorción proximal) e incrementando el flujo sanguíneo medular. Efecto de los aniones reabsorbidos Los aniones escasamente reabsorbidos dan como resultado un incremento de la excreción de Na+. Las soluciones son eléctricamente neutras, y siempre que haya mayor cantidad de aniones en la orina, también habrá una mayor cantidad de cationes presentes. En caso de un incremento en la excreción de fosfato, cuerpos cetónicos ácidos (como ocurre en la diabetes mellitus no controlada), HCO3– o SO42–, también se excreta mayor cantidad de Na+. En alguna medida, el Na+ en la orina puede ser reemplazado por otros cationes, como el K+, el NH4+ y el H+. Efecto de los diuréticos La mayoría de los diuréticos utilizados actualmente son inhibidores específicos del transporte de Na+. Por ejemplo, los diuréticos de asa (furosemida, bumetanida) inhiben el cotransportador de Na-K-2Cl en la rama ascendente gruesa, los diuréticos tiazídicos inhiben el cotransportador de Na-Cl en el túbulo contorneado distal y la amilorida bloquea el canal epitelial de Na+ en los túbulos colectores (v. cap. 22). La espironolactona promueve la excreción de Na+ por inhibición competitiva de la unión de la aldosterona a los receptores de mineralocorticoides. Los diuréticos son realmente fármacos natriuréticos; producen un incremento en la salida de orina (diuresis) debido a la disminución en la reabsorción de agua cuando la reabsorción de Na+ decrece. Los diuréticos de asa producen un aumento especialmente elevado en la excreción de Na+, debido a que el 20% del Na+ filtrado suele ser reabsorbido en el asa de Henle. Además, la disminución del gradiente osmótico en la médula renal, producida por la inhibición de la reabsorción de Na+ en la rama ascendente gruesa, puede causar un notable incremento en la salida de orina. Los diuréticos generalmente se prescriben para el tratamiento de la hipertensión y el edema.

Los riñones juegan un papel importante en la regulación del equilibrio de sodio La figura 23-11 resume el equilibrio de Na+ en un hombre adulto sano. La ingesta de Na+ en la dieta varía y, en una dieta estadounidense típica, es de unos 100 mEq/día a 300 mEq/día, en su mayor parte en forma de NaCl. El Na+ ingerido es absorbido principalmente en el intestino delgado y se suma al LEC, donde es el principal determinante de la osmolalidad y de la cantidad de agua (o su volumen) en este compartimento. Alrededor del 50% del Na + corporal se encuentra en el LEC, un 40% en los huesos y el 10% dentro de las células. Las pérdidas de Na+ se producen a través de la piel, el tubo digestivo y los riñones. Las que tienen lugar en la piel son generalmente pequeñas, pero pueden ser considerables en caso de sudoración, fiebre o hemorragia. Asimismo, las pérdidas GI también suelen ser pequeñas, pero pueden ser mayores e importantes en caso de vómitos, diarrea o succión yatrógena o drenaje de las secreciones GI. Los riñones son comúnmente la principal vía de pérdida de Na+ del cuerpo, al excretar alrededor del 95% del Na+ ingerido en una persona sana. Así, los riñones desempeñan un papel preponderante en el control del equilibrio de Na+. Los riñones pueden regular la excreción de Na+ en amplios intervalos, reduciéndolo a niveles bajos cuando existe un déficit de Na+ y excretando más Na+ en caso de exceso del mismo. Los ajustes en la excreción de Na+ se producen por acoplamiento de muchos de los factores discutidos más arriba. En una persona sana, puede pensarse en el volumen del LEC como una variable regulada por un sistema de control de retroalimentación negativa (fig. 23-12). Los riñones son los efectores, y modifican la excreción de Na+ de manera apropiada. Un incremento en el volumen del LEC promueve la pérdida renal de Na+, lo cual restablece un volumen normal. Una disminución del volumen del LEC provoca la disminución de la excreción renal de Na+, y esta retención de Na+ (con una ingesta en la dieta de Na+ continuada) lleva a la restitución de un volumen del LEC normal. Sin embargo, un análisis más detallado de esta idea, particularmente si se consideran estados fisiopatológicos, sugiere que esto tiene una utilidad limitada. Una visión más profunda sugiere que la variable regulada es, de hecho, el VSAE. En una persona sana, tanto el volumen del LEC como el VSAE cambian a la vez en la misma dirección. No obstante, en una alteración como la insuficiencia cardíaca congestiva, el VSAE es bajo ante un aumento excesivo del volumen del LEC. En esta alteración existe un potente estímulo para la retención renal de Na+ que, claramente, no puede ser el volumen del LEC.

Figura 23-11. Equilibrio del sodio. La mayor parte del Na+ que consumimos en nuestra dieta se excreta por los riñones.

Figura 23-12. Regulación del volumen del líquido extracelular o del volumen sanguíneo arterial efectivo (VSAE) por un sistema de control de retroalimentación negativa. Los barorreceptores arteriales y los riñones controlan el grado de plenitud del sistema arterial. Los riñones son los efectores y modifican la excreción de Na+ para restablecer el VSAE normal.

Cuando el VSAE disminuye, el grado de llenado del sistema arterial es menor de lo normal y el flujo sanguíneo tisular es inadecuado. Los barorreceptores arteriales en los senos carotídeos y en el arco aórtico detectan esta disminución en la expansión arterial, lo que provocará una activación refleja de las fibras nerviosas simpáticas de los riñones, con la consecuente disminución de la FG y del flujo sanguíneo renal, y un incremento de la liberación de renina. Estos cambios favorecen la retención renal de Na+. La reducción del VSAE también es «detectada» en los riñones de tres maneras: 1. Una presión baja en las arteriolas aferentes estimula la liberación de renina a través del mecanismo barorreceptor intrarre nal. 2. La disminución de la presión de perfusión renal provoca una reducción de la FG y, así, disminuye la excreción de Na+. 3. La disminución de la presión de perfusión renal también reduce la presión hidrostática capilar peritubular, con lo que se incrementa la captación de líquido reabsorbido y la disminución de la excreción de Na+. Cuando la perfusión renal se ve amenazada, el riñón retiene sal y agua, una respuesta que tiende a aumentar su perfusión. En un número importante de enfermedades, incluidas las cardíacas, las hepáticas y algunas renales, la alteración de la retención de Na+ contribuye a la aparición de edema generalizado, una acumulación masiva de sal y agua en los espacios intersticiales del cuerpo. Esta afección a menudo no es clínicamente evidente hasta que la persona ha acumulado más de 2,5 l a 3 l de LEC en el espacio intersticial. La expansión de este espacio tiene dos componentes: 1) una alteración del equilibrio de las fuerzas de Starling ejercidas a través de los capilares, y 2) la retención extra de sal y agua por los riñones. El volumen plasmático total es sólo de unos 3,5 l; si el líquido del edema se derivara únicamente desde el plasma, se produciría hemoconcentración y shock circulatorio. La conservación de sal y agua por parte de los riñones es claramente una parte importante de la aparición de edema generalizado. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva pueden acumular muchos litros de líquido edematoso, que es detectado con facilidad al aumentar de peso (1 l de líquido pesa 1 kg). Por efecto de la gravedad, los tobillos se hinchan y desarrollan edema con fóvea. Como resultado de la insuficiencia cardíaca, aumenta la presión venosa, lo que provoca una fuga de líquido hacia afuera de los capilares debido a la elevada presión hidrostática. El bombeo inadecuado de la sangre por el corazón conduce a una

disminución del VSAE, por lo que los riñones retienen sal y agua. Las alteraciones en muchos de estos factores discutidos más arriba (disminución de la FG, incremento de la actividad renina-angiotensina-aldosterona, cambios en las presiones intrarrenales e incremento de la actividad del sistema nervioso simpático) contribuyen a la retención renal de sal y agua. Para minimizar la acumulación de líquido edematoso, los pacientes a menudo deben reducir la ingesta de Na+ y consumir diuréticos.

EQUILIBRIO DEL POTASIO El potasio (K+) es el ión más abundante en el LIC. Tiene importantes efectos en el cuerpo y su concentración plasmática está estrechamente regulada. Los riñones tienen un papel preponderante en la regulación del equilibrio del K+.

El potasio influye en el volumen celular, la excitabilidad, el equilibrio acidobásico y el metabolismo Debido a que el K+ es el principal soluto osmóticamente activo en las células, la cantidad de K+ celular es el principal determinante de la cantidad de agua (y por lo tanto el volumen) en el compartimento del LIC, del mismo modo que el Na+ extracelular es el principal determinante del volumen del LEC. Cuando las células pierden K+ (y los aniones que lo acompañan), además pierden agua y se encogen; también sucede lo contrario. La distribución de K+ a través de las membranas celulares (el índice de concentración intracelular a extracelular de K+) es el principal determinante del potencial de membrana en reposo de las células y, por tanto, de su excitabilidad (v. cap. 3, Potencial de acción, transmisión sináptica y mantenimiento de la función nerviosa). Los trastornos en el equilibrio del K+ a menudo producen alteraciones de la sensibilidad de nervios y músculos. Un nivel bajo de K+ plasmático provoca la hiperpolarización de la membrana y reduce la excitabilidad; la debilidad muscular es uno de los síntomas comunes. Los niveles plasmáticos excesivos de K+ provocan la despolarización de la membrana y el incremento de la excitabilidad, y los niveles elevados provocan arritmias cardíacas y, eventualmente, fibrilación ventricular, en general letal. El equilibrio de K+ está ligado al equilibrio acidobásico de forma compleja (v. cap. 24, Homeostasis acidobásica). Por ejemplo, la eliminación de K+ puede provocar alcalosis metabólica, mientras que el exceso de K+ puede llevar a acidosis metabólica. Una alteración primaria del equilibrio acidobásico puede provocar una alteración del equilibrio del K+. El K+ afecta a la actividad de las enzimas involucradas en el metabolismo de los carbohidratos y en el transporte de electrones. El K+ es necesario para el crecimiento y la reparación tisulares. La destrucción celular o el incremento del catabolismo proteico conducen a una pérdida de K+ de las células.

La mayor parte del potasio corporal está en las células El contenido corporal total de K+ en un hombre adulto joven de 70 kg sano es de unos 3 700 mEq. Aproximadamente el 2% de éste, unos 60 mEq, se encuentra en el LEC funcional (plasma sanguíneo, líquido intersticial y linfa); esta cifra se obtiene al multiplicar el nivel de K+ plasmático de 4 mEq/l por el volumen del LEC (20% del peso corporal o 14 l). Alrededor del 8% del K+ corporal se encuentra en el hueso, el tejido conectivo denso y el cartílago, y otro 1% en los líquidos tanscelulares. El 90% del K+ corporal se encuentra en el compartimento celular. Un nivel normal de K+ plasmático fluctúa entre 3,5 mEq/l y 5,0 mEq/l. Por definición, cuando es inferior a 3,5 mEq/l implica hipopotasemia, mientras que si es superior a 5,0 mEq/l constituye hiperpotasemia. El nivel de K+ en las células de músculo esquelético es de alrededor de 150 mEq/l de agua celular. Las células del músculo esquelético constituyen la mayor parte de la masa celular del cuerpo humano y contienen alrededor de dos terceras partes del K+ corporal. Con ello, es fácil apreciar que la fuga alterada de K+ de las células musculares, como resultado, por ejemplo, de un trauma, puede provocar una hiperpotasemia peligrosa. Son varios los factores que influyen en la distribución de K+ entre las células y el LEC (fig. 23-13):

Figura 23-13. Factores que influyen en la distribución de potasio entre los líquidos intracelular y extracelular. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; LEC, líquido extracelular; Pi, fosfato inorgánico.

• Un factor clave es la Na+/K+-ATPasa, que bombea K + hacia el interior de las células. Si se inhibe esta enzima (p. ej., como resultado de un aporte de oxígeno inadecuado a los tejidos o una sobredosis de digitálicos) puede producirse hiperpotasemia. • Una disminución del pH del LEC (un incremento en el H+ del LEC) tiende a provocar un aumento del K+ del LEC. Esto resulta de un intercambio de H+ extracelular por K+ intracelular. Cuando se añade un ácido mineral como el HCl al LEC,

una disminución de 0,1 unidad del pH sanguíneo provoca un aumento de aproximadamente 0,6 mEq/l del nivel plasmático de K+. Cuando se añade un ácido orgánico (que puede penetrar las membranas celulares), el aumento del nivel plasmático de K+ para una disminución dada en el pH sanguíneo es considerablemente menor. El hecho de que el pH sanguíneo influya en el nivel plasmático de K+ se utiliza a veces en el tratamiento de urgencia de la hiperpotasemia; la infusión intravenosa de una solución de NaHCO3 (que vuelve a la sangre más alcalina) provoca la salida de H+ de las células, mientras que el K+, como intercambio, penetra en ellas. • La insulina promueve la captación de K+ por las células del músculo esquelético y hepáticas. Este efecto parece ser el resultado de la estimulación de las bombas de Na+/K+-ATPasa de la membrana celular. La insulina (administrada con glucosa) también se utiliza en el tratamiento de urgencia de la hiperpotasemia. • La adrenalina incrementa la captación de K+ por las células, un efecto mediado por los receptores β2. • La hiperosmolalidad (p. ej., resultante de la hiperglucemia) tiende a aumentar el nivel plasmático de K+, y provoca que las células se encojan y que aumente el nivel intracelular de K+, el cual favorece la difusión de K+ hacia el LEC. • Un trauma tisular, una infección, la isquemia, la hemólisis y el ejercicio intenso liberan K + de las células y pueden provocar hiperpotasemia significativa. Un mal manejo de la sangre y los eritrocitos dañados que producen una fuga de K+ dan como resultado un incremento, provocado artificialmente, del nivel plasmático de K+, o seudohiperpotasemia. En ocasiones, el nivel plasmático de K+ se toma como guía aproximada de la provisión corporal total de K+. Por ejemplo, si se sabe que una determinada afección provoca una excesiva pérdida de K+ (como el uso de un diurético), una disminución de 1 mEq/l del nivel plasmático de K+ puede corresponder a una pérdida de 200 mEq a 300 mEq de K+. Sin embargo, evidentemente son muchos los factores que afectan a la distribución de K+ entre las células y el LEC, y en muchas circunstancias el K+ plasmático no es un buen índice para determinar la cantidad de K+ en el cuerpo.

Los riñones suelen mantener el equilibrio de potasio La figura 23-14 muestra el equilibrio de K+ para un hombre adulto sano. La mayoría de los alimentos que consumimos contienen K+. La ingesta y la absorción de K+ (50-150 mEq/día) por el intestino delgado no son reguladas. Desde el punto de vista de la salida, las pérdidas GI son normalmente pequeñas, pero pueden ser mayores, en especial en caso de diarrea. El líquido diarreico puede contener 80 mEq K+/l. La pérdida de K+ con el sudor no es clínicamente importante. Los riñones suelen excretar el 90% del K+ ingerido y son el principal lugar de control del equilibrio de éste; incrementan su excreción cuando hay demasiado en el cuerpo y lo conservan cuando es demasiado escaso.

Figura 23-14. Equilibrio de potasio en un adulto sano. La mayor parte del K+ corporal se encuentra en el compartimento celular. La excreción renal de K+ normalmente se ajusta para mantener una persona en equilibrio.

La alteración de la excreción renal de potasio puede producir hiperpotasemia o hipopotasemia La alteración de la excreción renal de K+ es la principal causa del desequilibrio de éste. Los riñones pueden excretar muy poco K+; si la ingesta de K+ en la dieta es continua, puede provocar hiperpotasemia. Por ejemplo, en la enfermedad de Addison, un nivel plasmático bajo de aldosterona provoca una excreción deficiente de K+. También puede darse una excreción renal inadecuada de K+ en la insuficiencia renal aguda; la hiperpotasemia que resulta de una excreción renal inadecuada se presenta frecuentemente con trauma tisular, infección y acidosis, los cuales aumentan el nivel plasmático de K+. En la insuficiencia renal crónica, la hiperpotasemia en general no se manifiesta hasta que la FG disminuye por debajo de 15 ml/min a 20 ml/min, debido a la destacada capacidad de los túbulos colectores renales de adaptarse y aumentar la secreción de K+. La pérdida excesiva de K+ por los riñones provoca hipopotasemia. La principal causa de pérdida renal de K+ es yatrógena, un efecto colateral no buscado del tratamiento con diuréticos. El hiperaldosteronismo provoca una excreción excesiva de K+. En la diabetes mellitus no controlada, la pérdida de K+ aumenta debido a la diuresis osmótica que

resulta de la glucosuria y de una tasa de flujo de líquido elevada en los túbulos colectores corticales. Varios defectos hereditarios poco comunes en el transporte tubular, incluidos los síndromes de Bartter, de Gitelman y de Liddle, también provocan una excreción renal excesiva de K+ e hipopotasemia (v. tabla 22-3).

Cambios en la ingesta de potasio en la dieta modifican la excreción renal de potasio de forma apropiada Como se comentará en el capítulo 22, el K+ es filtrado, reabsorbido y secretado por los riñones. La mayor parte del K+ filtrado se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal (70%) y en el asa de Henle (25%), y la mayoría del K+ excretado en la orina suele ser el resultado de la secreción por las células principales del túbulo colector cortical. El porcentaje de K+ filtrado que se excreta en la orina suele ser de un 15% (fig. 23-15). Con una eliminación prolongada de K+, los riñones pueden excretar sólo el 1% de la carga filtrada. Asimismo, una ingesta excesiva de K + puede causar la excreción de una cantidad de K+ que excede la cantidad filtrada; en este caso, la secreción de K+ por los túbulos colectores corticales aumenta de forma considerable. Cuando se modifica la ingesta de K+ en la dieta, la excreción renal cambia en la misma dirección. Un lugar importante para este cambio adaptativo es el túbulo colector cortical. La figura 23-16 muestra la respuesta a un incremento de la ingesta de K+ en la dieta. Están involucradas dos vías. Primero, un nivel plasmático elevado de K+ conduce a un incremento de la captación de K+ por la Na+/K+-ATPasa de la membrana celular basolateral en las células principales del túbulo colector, que produce un incremento del K + intracelular, la secreción de K + y su excreción. Segundo, un nivel plasmático elevado de K+ tiene un efecto directo (es decir, no mediado por la renina y la angiotensina) sobre la corteza suprarrenal que estimula la síntesis y liberación de aldosterona. Ésta actúa sobre las células principales del túbulo colector para: 1) incrementar la permeabilidad del Na+ de la membrana celular luminal, 2) aumentar el número y la actividad de las bombas de Na+/K+-ATPasa de la membrana celular basolateral, 3) incrementar la permeabilidad del K+ de la membrana celular luminal, e 4) aumentar el metabolismo celular. Todos estos cambios provocan un incremento de la secreción de K+.

Figura 23-15. Porcentaje de la carga filtrada de potasio remanente en el líquido tubular a medida que éste circula por la nefrona. El K+ normalmente se secreta en el túbulo colector cortical. Con la carga de K+, esta secreción es tan intensa que la cantidad de K+ excretado puede exceder la carga filtrada. Con la eliminación de K+, éste es reabsorbido por los túbulos colectores.

Figura 23-16. Efecto de la ingesta de potasio en la dieta sobre su excreción. El K+ estimula directamente la secreción de aldosterona y provoca un incremento del K+ celular en las células principales del túbulo colector. Ambos efectos comportan una mejora en la secreción y, así, de la excreción de K+.

En caso de una disminucion de la ingesta de K+ en la dieta o una deplecion de K+, la actividad de la H+/K+-ATPasa de la membrana celular luminal aumenta en las celulas intercaladas α. Esto promueve la reabsorcion de K+ por los tubulos colectores. Estos pueden disminuir en gran medida la excrecion de K+, pero se requieren un par de semanas para que la perdida de K+ alcance niveles minimos.

La excrecion renal neta de potasio puede estar determinada por efectos de contraequilibrio Si se considera el hecho de que la aldosterona estimula tanto la reabsorcion de Na+ como la secrecion de K+, ¿por que la privacion de Na+, un estimulo que aumenta los niveles plasmaticos de aldosterona, no provoca un incremento de la excrecion de K+? La explicacion esta relacionada con el hecho de que la privacion de Na+ tiende a disminuir la FG y a incrementar la reabsorcion proximal de Na+ (fig. 23-17). Esta respuesta provoca una disminucion de la distribucion de Na+ y de la tasa de flujo de liquido en los tubulos colectores corticales, lo cual reduce la secrecion de K+ (v. cap. 22), contraequilibrando el efecto estimulador de la aldosterona. Como consecuencia, la excrecion de K+ permanece inalterada. Otro interrogante desconcertante es: ¿por qué la excreción de K+ no aumenta durante la diuresis acuosa? En el capítulo 22 se mencionó que un incremento en el flujo de líquido a través de los túbulos colectores corticales incrementa la secreción de K+. La ADH, además de sus efectos sobre la permeabilidad al agua, estimula la secreción de K + al aumentar la actividad de los canales de potasio de la membrana luminal en las células principales del túbulo colector cortical. Debido a que los niveles plasmáticos de ADH son bajos durante una diuresis acuosa, ésta reducirá la secreción de K+, en oposición a los efectos del aumento del flujo, lo que da lugar a cambios casi nulos en la excreción de K+.

Figura 23-17. Por qué la depleción de sodio no aumenta la excreción de potasio. FG, filtración glomerular.

EQUILIBRIO DEL CALCIO Los riñones desempeñan un importante papel en el mantenimiento del equilibrio del Ca2+. Su ingesta es de alrededor de 1 000 mg/día, provenientes principalmente de los productos de la dieta. Alrededor de 300 mg/día son absorbidos por el intestino delgado, un proceso que es controlado por la 1,25(OH)2 vitamina D3. Unos 150 mg/día de Ca2+ son secretados hacia el tubo digestivo (mediante la saliva, el jugo gástrico, el jugo pancreático, la bilis y las secreciones intestinales), por lo que la absorción neta es sólo de alrededor de 150 mg/día. La excreción de Ca2+ en las heces es de unos 850 mg/día y la excreción urinaria, de unos 150 mg/día. Un nivel plasmático normal de Ca2+ es de unos 10 mg/dl, que es igual a 2,5 mmol/l (debido a que el peso atómico del calcio es 40) o 5 mEq/l. Alrededor del 40% del Ca 2+ plasmático se une a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina sérica), un 10% se une a pequeños aniones difundibles (como citrato, bicarbonato, fosfato y sulfato) y un 50% permanece libre o ionizado. Es este Ca2+ ionizado en la sangre el que es fisiológicamente importante y regulado con cuidado (v. cap. 35, Regulación endocrina del calcio, el fosfato y homeostasis ósea). La mayor parte del Ca2+ corporal se encuentra en los huesos (99%), el cual está en constante recambio. En un adulto sano, la tasa de liberación de Ca2+ del hueso viejo se equipara exactamente con la tasa de deposición de Ca2+ en el hueso recién formado (500 mg/día). El Ca2+ que no está unido a proteínas plasmáticas (es decir, el 60% del Ca 2+ plasmático) es filtrado libremente en los glomérulos. Alrededor del 60% del Ca 2+ filtrado es reabsorbido en el túbulo contorneado proximal (fig. 23-18). Dos terceras partes son reabsorbidas a través de una ruta paracelular, en respuesta a resistencia del solvente y el pequeño potencial positivo luminal en la última parte del túbulo contorneado proximal. Un tercio se reabsorbe a través de una ruta transcelular que contiene canales de calcio en la membrana celular apical y un intercambiador primario Ca2+-ATPasa o 3 Na+/1 Ca2+ en la membrana celular basolateral. Alrededor del 30% del Ca 2+ filtrado se reabsorbe a lo largo del asa de Henle. La mayor parte del Ca2+ reabsorbido en la rama ascendente gruesa lo hace por transporte pasivo a través de las uniones intercelulares herméticas, impulsado por el potencial positivo luminal.

Figura 23-18. Porcentaje de la carga filtrada de calcio remanente en el líquido tubular a medida que éste circula por la nefrona. Los riñones filtran alrededor de 10 800 mg/día (0,6 × 100 mg/l × 180 l/día) y reabsorben un 60% de la carga filtrada en el túbulo contorneado proximal y otro 30% en el asa de Henle. Se excreta alrededor del 0,5% al 2% de la carga filtrada (aproximadamente 50-200 mg Ca2+/día).

La reabsorción continúa a lo largo del túbulo contorneado distal. A esta altura, la reabsorción se incrementa por diuréticos tiazídicos, los cuales se prescriben en caso de exceso de Ca2+ en la orina (hipercalciuria) y nefrolitiasis (cálculos renales). Las tiazidas inhiben el cotransporte de Na-Cl de la membrana luminal en las células del túbulo contorneado distal, que provoca una disminución del nivel de Na+ intracelular. Esto, a su vez, promueve el intercambio Na+/Ca2+ y aumenta la extrusión basolateral de Ca2+ y, de esta forma, incrementa su reabsorción. La reabsorción de Ca2+ continúa en los túbulos conectores y en los colectores. La paratirina (PTH) es el regulador hormonal primario de la excreción de Ca2+ e incrementa su reabsorción en la rama ascendente gruesa, el túbulo contorneado distal y el túbulo conector. Generalmente se excreta sólo alrededor del 0,5% al 2% del Ca 2+ filtrado. (En el cap. 35 se discute con más detalle el equilibrio del Ca2+ y su control por parte de varias hormonas.)

EQUILIBRIO DEL MAGNESIO Un organismo adulto contiene alrededor de 2 000 mEq de Mg2+, de los cuales un 60% está presente en el hueso, un 39% en las células y un 1% en el LEC. El Mg2+ es el segundo catión más abundante en las células, después del K+ (v. tabla 23-2). La mayor parte del Mg2+ intracelular no está libre, sino que se encuentra unido a una variedad de compuestos orgánicos como el ATP. Está presente en el plasma a una concentración de alrededor de 1 mmol/l (2 mEq/l). Aproximadamente el 20% del Mg2+ plasmático está unido a proteínas, el 20% forma un complejo con varios aniones y el 60% permanece libre o ionizado. Cerca del 25% del Mg2+ filtrado por los glomérulos se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal (fig. 23-19); es un porcentaje menor que el del Na+, el K+, el Ca2+ o el agua. En condiciones normales, el epitelio del túbulo proximal es bastante impermeable al Mg2+, por lo que hay una pequeña reabsorción pasiva de Mg2+. El principal lugar de reabsorción del Mg2+ es el asa de Henle (principalmente la rama ascendente gruesa), que reabsorbe alrededor del 65% del Mg2+ filtrado. Aquí, la reabsorción es sobre todo pasiva y se produce a través de las uniones intercelulares herméticas, dirigidas por el potencial positivo luminal. Estudios recientes han identificado una proteína de unión intercelular hermética que es un canal que facilita el movimiento de Mg2+. Las alteraciones en la excreción de Mg2+ resultan principalmente de cambios en el transporte del asa. Las partes más distales de la nefrona reabsorben sólo una pequeña fracción del Mg2+ filtrado y, en circunstancias normales, parece desempeñar un papel menor en el control de la excreción de Mg2+. Unos niveles demasiado bajos de Mg2+ plasmático se caracterizan por hiperirritabilidad de los sistemas nervioso central y neuromuscular y arritmias cardíacas. Niveles demasiado altos de Mg2+ plasmático tienen un efecto sedativo y pueden causar paro cardíaco. La ingesta de Mg2+ en la dieta suele ser de 20 mEq/día a 50 mEq/día; dos terceras partes son excretadas en las heces y el resto en la orina. Los riñones son los principales responsables de la regulación del nivel plasmático de Mg2+. Las cantidades excesivas de Mg2+ se excretan con rapidez. En los estados de déficit de Mg2+, éste desaparece casi en su totalidad de la orina.

Figura 23-19. Porcentaje de la carga filtrada de magnesio remanente en el líquido tubular a medida que circula por la nefrona. El lugar principal de reabsorción del Mg2+ filtrado es el asa de Henle, específicamente la rama ascendente gruesa.

Enfoque clínico / 12-1 Cálculos renales (nefrolitiasis) Un cálculo renal es una masa dura que se forma en las vías urinarias. Alrededor del 5% de las mujeres norteamericanas y el 12% de los hombres presentan cálculos renales en algún momento de su vida. Un cálculo ubicado en el uréter provoca sangrado y dolor intenso. La nefrolitiasis causa un sufrimiento considerable y afecta a la vida laboral, y puede provocar daño renal. Una vez que una persona ha presentado un cálculo, éste a menudo vuelve a aparecer. Los cálculos se forman cuando sustancias escasamente solubles en la orina precipitan fuera de la solución,

formando cristales que se agregan y crecen. Alrededor del 80% de los cálculos renales están formados por sales de oxalato de Ca2+ y fosfato insolubles. Puede haber cantidades excesivas de Ca2+ u oxalato en la orina como resultado de la dieta, por una alteración genética o por causas desconocidas. Los cálculos también pueden formarse de precipitados de fosfato de magnesio amónico (estruvita), ácido úrico o cistina. Los cálculos de estruvita (un 10% de todos los cálculos) son el resultado de una infección bacteriana, generalmente especies de Proteus. Los cálculos de ácido úrico (9% de los cálculos totales) pueden formarse en pacientes con una producción y excreción excesivas de ácido úrico, como en aquellos con gota. La reabsorción tubular defectuosa de cistina (en pacientes con cistinuria) causa la formación de cálculos de cistina (1% de los cálculos). El aminoácido insoluble cistina fue aislado primero de un cálculo de vejiga urinaria por Wollaston en 1810, de allí su nombre. Debido a que una tasa baja de chorro miccional aumenta la concentración de todas las sustancias poco solubles en la orina, con lo que se favorece la precipitación, una clave en la prevención de cálculos renales es beber agua en abundancia y mantener una eliminación elevada de orina, tanto durante el día como por la noche. Por fortuna, la mayoría de los cálculos son lo suficientemente pequeños como para pasar por las vías urinarias y ser eliminados de manera espontánea. El examen microscópico y químico de los cálculos eliminados se utiliza para determinar la naturaleza de éstos y ayudar a establecer su tratamiento. A veces se recomienda un cambio en la dieta para reducir la cantidad de sustancias que potencialmente pueden formar cálculos (p. ej., Ca2+, oxalato o ácido úrico). Los diuréticos tiazídicos son útiles para reducir la excreción de Ca2+, si es que la excreción urinaria de éste es el problema (hipercalciuria). El citrato de potasio es útil en el tratamiento de la mayoría de las afecciones provocadas por cálculos, debido a que se acopla con el Ca2+ en la orina e inhibe la cristalización de sales de Ca2+. Asimismo, hace más alcalina la orina (ya que el citrato es oxidado a HCO3– en el organismo). Este tratamiento también ayuda a reducir el riesgo de cálculos de ácido úrico, debido a que los uratos (preferidos en la orina alcalina) son más solubles que el ácido úrico (la forma preferida en la orina ácida). La administración de un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, como el alopurinol, puede ayudar a reducir la cantidad de este ácido en la orina. Si el cálculo no se resuelve de forma espontánea, generalmente se aplica litotricia extracorpórea por ondas de choque, mediante un litotriptor. Se coloca al paciente en un cubo con agua y el cálculo se localiza con rayos X. Se generan ondas de sonido en el agua mediante descargas eléctricas de alto voltaje que son enfocadas sobre el cálculo a través de la pared del cuerpo. Las ondas de choque fragmentan el cálculo en piezas pequeñas que pueden pasar por las vías urinarias y ser eliminadas. Esta técnica puede producir algún daño renal, por lo que no resulta totalmente inocuo. Otras intervenciones incluyen la introducción de un tubo con un transductor de ultrasonido a través de la piel hacia la pelvis renal; los fragmentos del cálculo pueden ser eliminados directamente. Para partir los cálculos también puede utilizarse un ureteroscopio con láser.

EQUILIBRIO DEL FOSFATO La concentración plasmática normal de fosfato inorgánico es de alrededor de 1 mmol/l. A un pH sanguíneo normal de 7,4, el 80% del fosfato está presente como HPO42– y el 20% como H2PO4–. El fosfato desempeña una variedad de funciones en el cuerpo. Es un importante constituyente del hueso; juega un papel crítico en el metabolismo, la estructura y la regulación celulares (como fosfato orgánico), y es un amortiguador (buffer) de pH. La mayor parte del fosfato no está unido al plasma y, por lo tanto, es filtrado libremente por los glomérulos. Alrededor del 60% al 70% del fosfato filtrado es reabsorbido de forma activa en el túbulo contorneado proximal, y otro 15% es reabsorbido por el túbulo recto proximal a través de un cotransportador de Na+-fosfato en la membrana celular luminal (fig. 23-20). Las partes restantes de la nefrona y de los túbulos colectores reabsorben muy poco fosfato. El túbulo proximal es el principal lugar de reabsorción de fosfato. Generalmente sólo se excreta de un 5% a un 20% del fosfato filtrado. En la orina, es un importante amortiguador del pH y contribuye a la excreción ácida titulable (v. cap. 24). La reabsorción de fosfato está limitada por el transporte tubular máximo (Tm) (v. cap. 22), y las cantidades de fosfato filtrado suelen exceder la máxima capacidad reabsortiva de los túbulos por el fosfato. No ocurre lo mismo con la glucosa, situación en la que suele filtrarse menos glucosa de la que puede ser reabsorbida. Si se ingiere y absorbe más fosfato por el intestino, aumenta el fosfato plasmático, se filtra más fosfato y la carga filtrada excede el Tm más de lo normal, por lo que se excreta una cantidad adicional de fosfato. Así pues, los riñones participan en la regulación del fosfato plasmático a través de un mecanismo de «desbordamiento». Cuando hay un exceso de fosfato en el cuerpo, se incrementa automáticamente su excreción. En los casos de eliminación de fosfato, los riñones filtran menos fosfato y los túbulos reabsorben un mayor porcentaje de fosfato filtrado. La reabsorción de fosfato en el túbulo proximal está controlada por una variedad de factores. La PTH es de particular importancia; disminuye el Tm del fosfato, con lo que su excreción aumenta. La respuesta a la PTH es rápida (minutos) e implica endocitosis de los cotransportadores de Na+-fosfato de la membrana celular apical y la subsecuente degradación de los cotransportadores en lisosomas. El factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23) es otra hormona proteica que inhibe la reabsorción de fosfato tubular; los niveles plasmáticos altos provocan hipofosfatemia y, en consecuencia, raquitismo u osteomalacia.

Figura 23-20. Porcentaje de la carga filtrada de fosfato remanente en el líquido tubular a medida que circula por la nefrona.

Los pacientes con enfermedad renal crónica a menudo presentan un nivel plasmático elevado de fosfato

(hiperfosfatemia), que depende de la gravedad de la afección. Cuando la FG cae, la carga de fosfato filtrado disminuye y los túbulos reabsorben fosfato de manera más completa. La excreción de fosfato es inadecuada a pesar de su ingesta continua en la dieta. La hiperfosfatemia es peligrosa debido a la precipitación de fosfato de calcio en los tejidos blandos. Por ejemplo, cuando el fosfato de calcio precipita en las paredes de los vasos sanguíneos, se produce una alteración del flujo de sanguíneo. La hiperfosfatemia puede provocar insuficiencia miocárdica e insuficiencia pulmonar. Cuando aumentan los niveles plasmáticos de fosfato, los niveles de Ca2+ ionizado plasmático tienden a caer por dos razones. Primero, el fosfato forma un complejo con el Ca2+. Segundo, la hiperfosfatemia disminuye la producción de 1,25(OH)2 vitamina D3 en los riñones al inhibir la enzima 1α-hidroxilasa que forma esta hormona. En presencia de niveles plasmáticos reducidos de 1,25(OH)2 vitamina D3, hay una menor absorción de Ca2+ por el intestino delgado y, por lo

tanto, una tendencia a la hipocalcemia. Un nivel plasmático de Ca2+ ionizado bajo estimula la hiperplasia de las glándulas paratiroides y el aumento de la secreción de PTH. Un nivel plasmático elevado de fosfato también estimula de forma directa la secreción de PTH. Entonces, la PTH inhibe la reabsorción de fosfato por los túbulos proximales, promueve la excreción de fosfato y ayuda a que los niveles plasmáticos de fosfato recuperen valores normales. Sin embargo, niveles altos de PTH también provocan salida de Ca2+ y fosfato del hueso. Esto da como resultado un incremento de la resorción ósea y los minerales del hueso son reemplazados por tejido fibroso, lo que provoca que el hueso sea más susceptible a las fracturas. A los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada a menudo se les recomienda restringir la ingesta de fosfato y consumir sustancias (como sales de Ca2+) que unan el fosfato a los intestinos, con el fin de evitar los muchos problemas provocados por la hiperpotasemia. La administración de 1,25(OH)2 vitamina D3 sintética puede compensar la producción renal deficiente de esta hormona. La 1,25(OH)2 vitamina D3 se opone a la hipocalcemia e inhibe la síntesis y la secreción de PTH. A veces es necesaria la paratiroidectomía en pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada.

VÍAS URINARIAS Debemos recordar que el sistema urinario produce, almacena y elimina orina. En los seres humanos, el sistema consiste en dos riñones, dos uréteres, la vejiga, la uretra y dos esfínteres.

A través de las vías urinarias se transporta, almacena y elimina la orina Los riñones forman orina continuamente. Ésta es transportada por los uréteres hacia la vejiga urinaria, que está especializada para llenarse de orina a bajas presiones y vaciar su contenido en el momento apropiado. Las contracciones de la vejiga y de sus esfínteres están controladas por el sistema nervioso. Uréteres Los uréteres son tubos musculares que impulsan la orina desde la pelvis de cada riñón hacia la vejiga urinaria. Los movimientos peristálticos se forman en la región de los cálices, los cuales contienen células de músculo liso especializadas que generan potenciales marcapasos espontáneos. Estos marcapasos desencadenan potenciales de acción y contracciones en las regiones musculares de la pelvis renal que se propagan distalmente hacia el uréter. Oleadas de movimientos peristálticos recorren los uréteres con una frecuencia de uno cada 10 s a uno cada 2 min a 3 min. Los uréteres penetran oblicuamente por la base de la vejiga, formando una tapa valvular que previene de forma pasiva el reflujo de orina durante las contracciones de la vejiga. Los uréteres están inervados por fibras nerviosas simpáticas y parasimpáticas. Fibras sensitivas participan en la percepción del dolor intenso cuando un cálculo distiende o bloquea un uréter. Vejiga La vejiga urinaria es un receptáculo hueco distensible que contiene músculo liso en sus paredes (fig. 23-21). Este músculo se denomina detrusor, nombre en latín que significa «que presiona». El cuello de la vejiga, esfínter interno involuntario, también contiene músculo liso. Los nervios parasimpáticos de la pelvis y los nervios hipogástricos simpáticos inervan el cuerpo y el cuello de la vejiga. El esfínter externo se compone de músculo esquelético y está inervado por fibras nerviosas somáticas que se encuentran en los nervios pudendos. Los nervios de la pelvis, hipogástricos y pudendos contienen fibras tanto motoras como sensitivas.

Figura 23-21. Inervación de la vejiga urinaria. Los nervios parasimpáticos de la pelvis surgen de los segmentos S2 a S4 de la médula espinal y aportan fibras motoras a la musculatura de la vejiga y al esfínter interno (involuntario). Las fibras motoras simpáticas inervan la vejiga por medio de los nervios hipogástricos, los cuales emergen de los segmentos lumbares de la médula espinal. Los nervios pudendos aportan inervación motora somática al esfínter externo (voluntario). Las aferentes sensitivas (líneas discontinuas amarillas) viajan principalmente desde la vejiga a través los nervios de la pelvis, aunque también de los nervios hipogástricos.

La vejiga tiene dos funciones: servir como un reservorio distensible de orina y vaciar su contenido a intervalos apropiados. Cuando se llena, regula su tono y su contenido, de manera que se produce un mínimo aumento de la presión de la vejiga. El esfínter externo se mantiene cerrado mediante descargas a lo largo de los nervios pudendos. En un adulto, la primera sensación de plenitud de la vejiga se percibe a un volumen de 100 ml a 150 ml, y el primer deseo de vaciado se produce cuando contiene alrededor de 150 ml a 250 ml de orina. La sensación incómoda de que la vejiga está llena se da cuando su volumen es de 350 ml a 400 ml; a este volumen, la presión hidrostática es de alrededor de 10 cm H2O. A medida que el volumen aumenta, la presión de la vejiga se eleva gradualmente, en parte debido a contracciones reflejas del detrusor. Si el volumen se incrementa a 700 ml, se produce dolor y, a menudo, se pierde el control. Las sensaciones de plenitud de la vejiga, de deseo consciente de vaciado y de distensión dolorosa están mediadas por nervios pelvianos aferentes.

Uretra La uretra es un tubo que conecta la vejiga urinaria con el exterior del cuerpo. En los hombres, la uretra se ubica a lo largo de pene y transporta tanto orina como semen. En las mujeres, la uretra es más corta y emerge en la cara anterior de la apertura vaginal. Micción L a micción (eliminación de orina), el vaciado periódico de la vejiga, es un acto que involucra a las vías nerviosas autónomas y somáticas y a reflejos que pueden ser inhibidos o facilitados por centros cerebrales mayores. Los reflejos básicos ocurren a nivel de la médula espinal sacra y son modificados por centros en el mesencéfalo y la corteza cerebral. La distensión de la vejiga es regulada por receptores de estiramiento en la pared de ésta; esto induce la contracción refleja del detrusor y la relajación de los esfínteres interno y externo. Este reflejo es liberado con la eliminación de las influencias inhibidoras de la corteza cerebral. El flujo de líquido a través de la uretra provoca la contracción refleja del detrusor y la relajación del esfínter externo. El incremento de la actividad nerviosa parasimpática estimula la contracción del detrusor y la relajación del esfínter interno. La inervación simpática no es esencial para la micción, durante la cual se relajan los músculos perineal y elevador del ano, provocando el acortamiento de la uretra y la disminución de la resistencia uretral. Un descenso del diafragma y la contracción de los músculos abdominales aumentan la presión intraabdominal y permiten la expulsión de orina de la vejiga. Afortunadamente, la micción en los adultos sanos se encuentra bajo control voluntario. Sin embargo, en los niños pequeños ésta es puramente refleja y ocurre cada vez que la vejiga está lo suficientemente distendida. Alrededor de los 2,5 años de edad, ésta comienza a estar bajo el control cortical, y la mayoría de los niños alcanzan el control completo hacia los 3 años. El daño en los nervios que inervan la vejiga y sus esfínteres puede producir alteraciones en la micción e incontinencia. En los hombres mayores es común un incremento de la resistencia de la uretra superior como resultado del agrandamiento de la próstata que la rodea. Esta afección se denomina hiperplasia prostática benigna; provoca disminución del chorro miccional, hiperdistensibilidad de la vejiga como consecuencia de un vaciado incompleto e incremento de la urgencia y la frecuencia miccionales.

Resumen del capítulo • El agua corporal total se distribuye en dos compartimentos: agua intracelular y agua extracelular. El porcentaje en un hombre adulto joven de agua corporal total, agua intracelular y agua extracelular es de alrededor del 60%, el 40% y el 20% del peso corporal, respectivamente. Los porcentajes correspondientes para una mujer adulta joven son del 50%, el 30% y el 20% del peso corporal. • Los volúmenes de los compartimentos de líquido corporales están determinados por el método de dilución de indicador y la siguiente ecuación: Volumen = Cantidad de indicador/Concentración del indicador en equilibrio. • La neutralidad eléctrica está presente en soluciones de electrólitos; es decir, la suma de cationes es igual a la suma de aniones (expresados en miliequivalentes). • El sodio (Na+) es el principal soluto osmóticamente activo en el líquido del compartimento extracelular (LEC), y el potasio (K+) desempeña el mismo papel en el líquido del compartimento intracelular. Normalmente, las células se encuentran en equilibrio osmótico con su ambiente externo. La cantidad de agua en las células (y, por lo tanto, su volumen) depende de la cantidad de K+ que contiene y, del mismo modo, la cantidad de agua en el LEC (y su volumen) está determinada por su contenido de Na+. • La osmolalidad plasmática está estrechamente regulada por la vasopresina (ADH), que regula la excreción renal de agua, y por el hábito y la sed, los cuales regulan la ingesta de agua. • La vasopresina (ADH) es sintetizada en el hipotálamo, es liberada por la hipófisis posterior y actúa sobre los túbulos colectores del riñón para incrementar su permeabilidad al agua. Los principales estímulos para la liberación de ADH son un incremento en la osmolalidad plasmática efectiva (detectada por osmorreceptores en el hipotálamo anterior) y una disminución en el volumen sanguíneo (detectado por receptores de expansión en la aurícula izquierda, los senos carotídeos y el arco aórtico). • Los riñones son el lugar principal de control de la excreción de Na+. Generalmente, sólo un pequeño porcentaje del Na+ filtrado es excretado en la orina, aunque esta cantidad es de importancia crucial en el equilibrio global de Na+. • Son múltiples los factores que afectan a la excreción de Na+, entre los que se encuentran la filtración glomerular, la angiotensina II y la aldosterona, las presiones intrarrenales, las hormonas natriuréticas, como el péptido natriurético auricular, y los nervios simpáticos renales. Cambios en estos factores pueden provocar una alteración de su excreción en respuesta al exceso o la eliminación de Na+. Los estrógenos, los glucocorticoides, los diuréticos osmóticos, aniones escasamente reabsorbidos en la orina y los fármacos diuréticos también están relacionados con la excreción renal de Na+. • El volumen sanguíneo arterial efectivo (VSAE) depende del grado de llenado del sistema arterial y determina la perfusión de los tejidos corporales. Una disminución del VSAE provoca la retención de Na+ por los riñones y contribuye a la aparición de edema generalizado en condiciones fisiopatológicas, como la insuficiencia cardíaca congestiva. Los riñones juegan un papel crucial en el control del equilibrio de K+. El K+ es reabsorbido por el túbulo contorneado proximal y el asa de Henle, y es secretado por las células principales del túbulo colector cortical. Una excreción renal inadecuada de K+ produce hiperpotasemia, mientras que una excreción excesiva produce

hipopotasemia. • El equilibrio del calcio (Ca2+) es regulado tanto en su entrada como en su salida. Su absorción por el intestino delgado está controlada por la 1,25(OH)2 vitamina D3, y su excreción por los riñones está regulada por la paratirina (PTH). • En el cuerpo, el magnesio (Mg2+) se encuentra principalmente en el hueso, pero también es un importante ión intracelular. Los riñones regulan el Mg2+ plasmático. • El fosfato filtrado suele exceder la capacidad reabsortiva máxima de los túbulos renales por el fosfato (TmPO4) y se excreta alrededor del 5% al 20% del fosfato filtrado. La reabsorción de fosfato ocurre principalmente en los túbulos proximales y es inhibida por la PTH y el factor de crecimiento fibroblástico 23. El fosfato es un amortiguador de pH importante en la orina. La hiperfosfatemia es un problema significativo en la insuficiencia renal crónica. • La vejiga urinaria almacena orina hasta que está adecuadamente llena. La micción es un acto complejo que involucra nervios tanto autónomos como somáticos.

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Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

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• Definir ácido, base, constante de disociación ácida, ácidos débiles y fuertes, pKa, pH y sustancia amortiguadora

(buffer). • Describir los procesos metabólicos que producen iones de hidrógeno y los que los consumen, y por qué el organismo se ve amenazado por la ganancia ácida neta con una dieta mixta. • Describir los tres mecanismos que defienden el pH sanguíneo. • Enumerar los principales amortiguadores químicos presentes en el líquido extracelular, el líquido intracelular y el hueso. • Utilizar la ecuación de Henderson-Hasselbalch para el amortiguador HCO3–/CO2 en el cálculo del pH sanguíneo, a partir de determinados valores de HCO3– plasmático y de presión parcial de dióxido de carbono (Pco2). • Explicar por qué el amortiguador bicarbonato/CO2 es eficaz para estabilizar el pH en el organismo. • Establecer el principio isohídrico y su significado. • Describir las respuestas respiratorias a un incremento o a una disminución del pH sanguíneo arterial o la Pco2. • Calcular la excreción ácida renal neta a partir de la excreción de ácido titulable, NH4+ y bicarbonato. • Describir los tres procesos involucrados en la acidificación urinaria: reabsorción de bicarbonato filtrado, formación de ácido titulable y excreción de NH4+. Indicar dónde se llevan a cabo estos procesos a lo largo de la nefrona, y qué procesos generan nuevo bicarbonato. • Comentar los factores que influyen en la secreción renal y en la excreción de iones hidrógeno. • Describir los mecanismos que mantienen la estabilidad del pH intracelular. • Enumerar las cuatro alteraciones acidobásicas simples y describir, para cada una de ellas, la alteración principal, los cambios en la bioquímica sanguínea arterial (pH, Pco2 y HCO3– plasmático), las causas habituales, los procesos de estabilización química y las compensaciones respiratorias y renales. • Identificar el tipo de alteración acidobásica a partir de los datos acidobásicos sanguíneos y de los antecedentes personales del paciente. • Calcular el intervalo aniónico a partir de las concentraciones electrolíticas plasmáticas e interpretarlas. a homeostasis acidobásica se relaciona con el equilibrio de ácidos y bases corporales (es decir, el pH). El organismo es extremadamente sensible a cambios en el pH, por lo que existen poderosos mecanismos que regulan de manera precisa el equilibrio acidobásico corporal para mantenerlo en un intervalo estrecho. Saliéndose del intervalo aceptable de pH, las proteínas se desnaturalizan, y la actividad enzimática y las funciones cardíaca y nerviosa se ven alteradas, lo cual, en última instancia, puede provocar la muerte. La mayor parte de este capítulo está dedicada a la regulación del H+ en el líquido extracelular (LEC), debido a que este último es más fácil de analizar que el líquido intracelular (LIC) y a que es el líquido que se utiliza en las evaluaciones clínicas del equilibrio acidobásico. En la práctica, la sangre arterial sistémica es la que se utiliza como referencia para este propósito. Las mediciones de sangre con un peachímetro (pHmetro) dan el valor del H+ plasmático, con lo que brinda una medida del pH del LEC.

L

PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUÍMICA ACIDOBÁSICA En esta sección revisaremos brevemente algunos principios de la química acidobásica. Definiremos ácido, base, constante de disociación ácida, ácidos suaves y fuertes, pKa, pH y ecuación de Henderson-Hasselbalch, y explicaremos el fenómeno de amortiguamiento (buffering).

Los ácidos se disocian para liberar iones hidrógeno en solución Un ácido es una sustancia que puede liberar (o donar) H+; una base es una sustancia que puede combinarse con (o aceptar) H+. Cuando se agrega un ácido (genéricamente se escribe HA) al agua, ésta se disocia reversiblemente de acuerdo con la reacción: HA H+ + A –. La especie A – es una base, debido a que puede combinarse con un H+ y formar HA. Es decir, cuando un ácido se disocia, dona un H+ libre y su base conjugada (conjugada en el sentido de «unida en un par»).

La constante de disociación ácida representa la fuerza de un ácido En equilibrio, la tasa de disociación de un ácido para formar H+ y A – y la tasa de asociación del H+ y la base A – para formar HA son iguales. La constante de equilibrio (K a), también llamada constante de ionización o constante de disociación ácida, viene dada por la expresión:

Cuanto mayor es la constante de disociación ácida, más ácido es ionizado y mayor es su fuerza. El ácido clorhídrico (HCl) es un ejemplo de ácido fuerte. Tiene una K a elevada y está casi completamente ionizado en soluciones acuosas. Otros ácidos fuertes son los ácidos sulfúrico (H2SO4), fosfórico (H3PO4) y nítrico (HNO3). Un ácido con una Ka baja es un ácido débil. Por ejemplo, en una solución 0,1 M de ácido acético en agua (Ka = 1,8 × 10–5), la mayor parte del ácido (99%) está no ionizado, de manera que muy poco (1%) está presente como acetato– e H+. La acidez (concentración de H+ libre) de esta solución es baja. Otros ácidos débiles son los ácidos láctico y carbónico (H2CO3), el ión amonio (NH4+) y el fosfato diácido (H2PO4-).

La pKa es una expresión logarítmica de la Ka Las constantes de disociación ácida varían ampliamente y a menudo son cifras bajas. Es conveniente convertir la Ka a una forma logarítmica, definiendo pKa como:

En una solución acuosa, cada ácido tiene una pKa característica, que varía ligeramente con la temperatura y la fuerza iónica de una solución. Nótese que la pKa es inversamente proporcional a la fuerza del ácido. Un ácido fuerte tiene una Ka alta y una pKa baja. Un ácido débil tiene una Ka baja y una pKa elevada.

El pH está inversamente relacionado con la concentración de iones hidrógeno El H+ a menudo se expresa en unidades de pH. La siguiente ecuación define el pH:

donde la concentración de H+ es en mol/l. Nótese que el pH está inversamente relacionado con la concentración de H+. Cada número entero en la escala de pH representa un cambio de 10 veces (logarítmico) en la acidez. Una solución con un pH de 5 tiene 10 veces el H+ de una solución con un pH de 6.

La ecuación de Henderson-Hasselbalch relaciona el pH con la proporción de las concentraciones conjugadas de un ácido y una base Para una solución que contenga un ácido y su base conjugada, podemos reacomodar la expresión de equilibrio (ecuación 1) como:

Si tomamos los logaritmos negativos de ambos lados,

Sustituyendo pH por −log [H+] y pKa por −log Ka, obtenemos:

Esta ecuación se conoce como ecuación de Henderson-Hasselbalch. Muestra que el pH de una solución está determinado por la pKa del ácido y la proporción de las concentraciones de la base y el ácido conjugadas.

Los amortiguadores promueven la estabilidad del pH La estabilidad del pH está protegida por la acción de los amortiguadores. Un amortiguador de pH se define como una sustancia que minimiza el cambio de pH que se produce cuando se agregan un ácido o una base. Debe notarse que un amortiguador no previene un cambio de pH. Un amortiguador de pH químico es una mezcla de un ácido débil y su base conjugada (o una base débil y su ácido conjugado). Estos son algunos ejemplos de amortiguadores:

En términos generales, la expresión de equilibrio para un par amortiguador puede escribirse en los mismos términos que los de la ecuación de Henderson-Hasselbalch:

Por ejemplo, para H2PO4–/HPO42–

La efectividad de un amortiguador (con qué éxito minimiza los cambios de pH cuando se agregan un ácido o una base) depende de su concentración y de su pKa. Un buen amortiguador está presente en altas concentraciones y tiene una pKa cercana al pH deseado. La figura 24-1 muestra una curva de titulación para el sistema amortiguador fosfato. A medida que progresivamente se agregan un ácido fuerte o una base fuerte a la solución (se muestra en el eje x), se va registrando el pH resultante (se muestra en el eje y). De derecha a izquierda, a medida que se agrega un ácido fuerte, el H+ se combina con la forma básica del fosfato: H+ + HPO42– H2PO4–. De izquierda a derecha, a medida que se agrega una base fuerte, el OH– + se combina con el H liberado de la forma ácida del amortiguador fosfato: OH– + H2PO4– HPO42– + H2O. Estas reacciones atenúan la disminución o el aumento en el pH. En el pKa del amortiguador fosfato, el cociente HPO42–/H2PO4– es 1, y la curva de titulación es aplanada (para una cantidad dada de un ácido o una base añadidos, el cambio en el pH es mínimo). En la mayoría de los casos, la amortiguación del pH es eficaz cuando el pH de la solución está dentro de ± 1 unidad de pH de la pKa del amortiguador. Más allá de este intervalo, el cambio en el pH que una cantidad determinada de ácido o base puede provocar puede ser muy grande, por lo que el amortiguador se vuelve relativamente ineficaz.

PRODUCCIÓN DE ÁCIDOS Los ácidos se producen continuamente en el cuerpo y amenazan el pH normal del LEC y el LIC. Fisiológicamente, los ácidos se clasifican en dos grupos: 1) H2CO3 (ácido carbónico) y 2) todos los demás ácidos (no carbónicos; también llamados «no volátiles» o ácidos «fijos»). La distinción entre estos grupos se debe a que el H2CO3 se encuentra en equilibrio con el gas volátil dióxido de carbono (CO2), el cual puede salir del cuerpo a través de los pulmones. Por lo tanto, la concentración de H2CO3 en la sangre arterial se reserva para la actividad respiratoria. Por el contrario, los ácidos no carbónicos del organismo no están afectados directamente por la respiración. Los ácidos no carbónicos son amortiguados en el organismo y son excretados por los riñones.

Figura 24-1. Curva de titulación para un amortiguador de fosfato. El pKa para el H2PO4– es 6,8. Se agregaron un ácido fuerte (HCl) (de derecha a izquierda) o una base fuerte (NaOH) (de izquierda a derecha) y se registró el pH de la solución resultante (eje y). Nótese que el efecto amortiguador es mejor (es decir, el cambio en el pH con el agregado de una cantidad dada de ácido o base es más modesto) cuando el pH de la solución es igual al pKa del amortiguador.

El metabolismo es una fuente constante de dióxido de carbono Un adulto normal produce cerca de 300 l/día de CO2 a través del metabolismo. El CO2 de los tejidos entra en la sangre capilar, donde reacciona con el agua para formar H2CO3, que se disocia instantáneamente para ceder H+ y HCO3–: CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3–. El pH sanguíneo caería rápidamente a niveles mortales si en el organismo se acumulara el H2CO3 formado a partir del CO2. Afortunadamente, el H2CO3 se convierte en CO2 y H2O en los capilares pulmonares y el CO2 es espirado (v. cap. 19, Transferencia y transporte de gases). En los pulmones se lleva a cabo la reacción inversa:

Cuanto más rápido es producido el CO2, más es espirado, por lo que la presión sanguínea de CO2, la concentración de H2CO3 y el pH no cambian.

El metabolismo incompleto de carbohidratos y grasas produce ácidos no volátiles Los carbohidratos y las grasas suelen oxidarse completamente a CO2 y H2O. Si son oxidados de manera incompleta, se producen ácidos no volátiles. La oxidación incompleta de los carbohidratos tiene lugar cuando los tejidos no reciben suficiente oxígeno, como ocurre durante el ejercicio intenso o durante un shock hemorrágico o cardiógeno. En estas circunstancias, el metabolismo de la glucosa cede ácido láctico (pKa = 3,9), que se disocia en lactato– e H+, disminuyendo el pH sanguíneo. La oxidación incompleta de los ácidos grasos tiene lugar en la diabetes mellitus no controlada, los estados de inanición y el alcoholismo, y produce cuerpos cetónicos ácidos (ácidos acetoacético y βhidroxibutírico). Estos ácidos tienen valores de pKa de alrededor de 4 a 5. En el pH sanguíneo, se disocian principalmente en sus aniones y en H+, con lo que la sangre se vuelve más ácida.

El metabolismo de las proteínas genera ácidos fuertes

El metabolismo de las proteínas de la dieta es la fuente principal de H+. La oxidación de las proteínas y los aminoácidos produce ácidos fuertes, como H2SO4, HCl y H3PO4. La oxidación de aminoácidos con sulfuro (metionina, cisteína y cistina) produce H2SO4, y la oxidación de aminoácidos catiónicos (arginina, lisina y algunos residuos de histidina) producen HCl. La oxidación de proteínas que contienen fósforo y de ácidos nucleicos produce H3PO4.

Una dieta mixta de carne y vegetales produce una ganancia neta de ácido que amenaza el pH Una dieta que contiene carne y vegetales provoca una producción neta de ácido muy grande por la oxidación de las proteínas. Hasta cierto punto, las reacciones metabólicas que consumen ácido equilibran la producción de H+. El alimento también contiene aniones básicos, como citrato, lactato y acetato. Cuando estos se oxidan a CO2 y agua, se consumen iones hidrógeno (o, se produce HCO3–). El equilibrio entre las reacciones metabólicas que forman ácido y las que lo consumen resulta en la producción de alrededor de 1 mEq H+/kg de peso corporal por día en una adulto con una dieta mixta. Los vegetarianos generalmente tienen una menor carga ácida por la dieta y una orina más alcalina que los no vegetarianos, debido a que la mayoría de frutas y vegetales contienen grandes cantidades de aniones orgánicos que son metabolizados a HCO3–. El cuerpo generalmente tiene que deshacerse de más o menos ácidos volátiles, función llevada a cabo por los riñones. El efecto acidificante o alcalinizante de un alimento en particular depende de si sus componentes son metabolizados y en qué cantidad. El jugo de arándanos tiene un efecto acidificante por su contenido de ácido benzoico, un ácido que no puede ser reducido en el organismo. El zumo de naranja tiene un efecto alcalinizante, a pesar de que su pH ácido es de alrededor de 3,7, debido a que contiene citrato, que es metabolizado a HCO3–. El ácido cítrico de dicho zumo se convierte a CO2 y agua, tiene sólo un efecto transitorio sobre el pH sanguíneo y no afecta el pH urinario.

REGULACIÓN DEL pH SANGUÍNEO El organismo contiene diversos amortiguadores que se unen reversiblemente al H+ y mitigan cualquier cambio en el pH. Estos amortiguadores son el bicarbonato, las proteínas y el fosfato, entre otros. El sistema de amortiguación del bicarbonato es de especial importancia, ya que el CO2 puede transformarse, a través del ácido carbónico (H2CO3), en iones hidrógeno y bicarbonato (HCO3–), como se vio antes en la ecuación 12. La figura 24-2 muestra mecanismos amortiguadores clave que regulan estrictamente el pH a pesar de la ganancia ácida neta diaria. La amortiguación se lleva a cabo por amortiguadores químicos, pulmones y riñones. • Amortiguadores químicos. Los amortiguadores químicos en el LEC, el LIC y el hueso constituyen la primera línea de defensa del pH sanguíneo. Estos amortiguadores minimizan un cambio en el pH pero no eliminan los ácidos o bases del cuerpo. • Respuesta respiratoria. El sistema respiratorio es la segunda línea de defensa del pH sanguíneo. Normalmente, la respiración elimina el CO2 a medida que se produce. Grandes cargas de ácido estimulan la respiración (compensación respiratoria), que elimina el CO2 del cuerpo, por lo que disminuye el H2CO3 en la sangre arterial y, por lo tanto, se reduce el cambio ácido en el pH sanguíneo. • Respuesta renal. Los riñones son la tercera línea de defensa del pH sanguíneo. Aunque los amortiguadores químicos en el cuerpo pueden unir H+ y los pulmones pueden cambiar el H2CO3 sanguíneo, los riñones son los encargados de eliminar el exceso de H+. Los iones de hidrógeno se excretan en combinación con amortiguadores en la orina. Al mismo tiempo, los riñones agregan nuevo HCO3– al LEC, reemplazando el que fue utilizado para amortiguar ácidos fuertes. Los riñones también excretan los aniones (fosfato, cloruro y sulfato) que son liberados de estos ácidos. Los riñones afectan al pH sanguíneo más lentamente que otros mecanismos amortiguadores corporales; la compensación renal completa puede requerir de 1 a 3 días.

Figura 24-2. Mantenimiento del pH sanguíneo normal por amortiguadores químicos, el sistema respiratorio y los riñones. Con una dieta mixta, el pH se ve amenazado por la producción de ácidos fuertes (sulfúrico, clorhídrico y fosfórico), principalmente como resultado del metabolismo proteico. Estos ácidos fuertes son estabilizados en el organismo por amortiguadores químicos básicos, como el HCO3– del líquido extracelular (LEC). Los riñones eliminan iones hidrógeno (combinados con amortiguadores urinarios) y aniones en la orina. Al mismo tiempo, agregan nuevo HCO3– al LEC para reemplazar al que se consume al estabilizar los ácidos fuertes. El CO2 es eliminado por el sistema respiratorio.

Los amortiguadores químicos son la primera línea de defensa frente a los cambios en el pH El cuerpo contiene muchos pares acidobásicos conjugados que actúan como amortiguadores químicos (tabla 24-1). En el LEC, el principal par amortiguador químico es HCO3–/CO2. Las proteínas plasmáticas y el fosfato inorgánico también están en el LEC. Las células tienen grandes depósitos de amortiguadores, particularmente proteínas y compuestos de

fosfato inorgánico. El HCO3– está presente en las células, pero en menor concentración que en el LEC. El hueso contiene grandes depósitos de amortiguadores, específicamente sales de fosfato y carbonato. Cuando se agrega un ácido o una base al organismo, los amortiguadores antes mencionados se unen a o liberan H+, con lo que minimizan el cambio en el pH. La amortiguación en el LEC se produce de forma rápida, en tan sólo unos minutos. Los ácidos y las bases también penetran en las células y los huesos, proceso que suele requerir algo más de tiempo (unas horas), lo que permite a los amortiguadores de células y huesos compartir la acción amortiguadora.

Amortiguador fosfato La pKa para el fosfato, H2PO4– H+ + HPO42–, es de 6,8, cercana al pH sanguíneo deseado de 7,4, por lo que fosfato es un buen amortiguador. En el LEC, el fosfato está presente de forma inorgánica. Sin embargo, su concentración es baja (alrededor de 1 mmol/l), por lo que tiene un papel menor en la amortiguación extracelular. El fosfato es un importante amortiguador intracelular por dos razones. En primer lugar, las células contienen grandes cantidades de fosfato en forma de compuestos orgánicos, como trifosfato de adenosina (ATP), difosfato de adenosina (ADP) y fosfocreatina. Aunque estos compuestos intervienen principalmente en el metabolismo energético, también actúan como amortiguadores del pH. En segundo lugar, el pH intracelular suele ser menor que el pH del LEC y cercano a la pKa del fosfato (p. ej., el citosol del músculo esquelético tiene un pH de 6,9). Entonces, el fosfato es más eficaz en este ambiente que en uno con pH de 7,4. El hueso tiene grandes depósitos de sales de fosfato que colaboran en la amortiguación. Proteínas amortiguadoras Las proteínas son amortiguadores excelentes y son la mayor reserva de estos en el organismo. Pueden funcionar como ácidos o como bases, por lo que son anfóteras. Presentan muchos grupos ionizables, que pueden liberar o unir H+. La albúmina sérica y las globulinas plasmáticas son los principales amortiguadores proteicos extracelulares presentes en el plasma sanguíneo. Las células también tienen grandes depósitos de proteínas. Debe recordarse que las propiedades amortiguadoras de la hemoglobina tienen un papel muy importante en el transporte de CO2 y O2 por el organismo (v. cap. 19). Amortiguador bicarbonato/dióxido de carbono El par amortiguador HCO3–/CO2 es especialmente importante en la fisiología acidobásica por diversos motivos: • Sus componentes son abundantes; la concentración promedio de HCO3– plasmático o en el LEC normalmente es de 24 mmol/l. Aunque la concentración de CO 2 disuelto es menor (1,2 mmol/l), el metabolismo lo aporta de forma muy limitada. • A pesar de una pK de 6,10, ligeramente alejada del pH plasmático deseado de 7,40, es eficaz debido a que es un sistema «abierto» (p. ej., sus componentes pueden ser agregados o eliminados del cuerpo a tasas controladas). • Está controlado por los pulmones y los riñones. El CO2 se encuentra en el organismo en formas diferentes: como CO2 gaseoso en los alvéolos pulmonares y como CO2

disuelto, H2CO3, HCO3–, carbonato (CO32–) y compuestos carbaminos en los líquidos corporales. El CO32– se encuentra en concentraciones apreciables sólo en soluciones alcalinas, por lo que no será tomado en cuenta. Tampoco consideraremos cualquier CO2 unido a proteínas en forma de carbamino. Las formas más importantes son el CO2 gaseoso y el CO2 disuelto, el H2CO3 y el HCO3–. El CO2 disuelto en la sangre capilar pulmonar está en equilibrio con el CO2 gaseoso en los alvéolos pulmonares. Como consecuencia, las presiones parciales de CO2 (Pco2) en el aire de los alvéolos y en la sangre arterial sistémica normalmente son idénticas. La concentración de CO2 disuelto (CO2(d)) se relaciona con la Pco2 por la ley de Henry (v. cap. 19). El coeficiente de solubilidad para el CO2 plasmático a 37 °C es de 0,03 mmol CO2/l por mm Hg Pco2. De esta forma, CO2(d) = 0,03 × Pco2. Si Pco2 es 40 mm Hg, entonces CO2(d) es 1,2 mmol/l. En soluciones acuosas, el CO2(d) reacciona con el agua para formar H2CO3: CO2(d) + H2O H2CO3. La reacción hacia la derecha se denomina reacción de hidratación, mientras que la reacción hacia la izquierda se denomina reacción de deshidratación. Ambas son lentas y no son catalizadas. En muchas células y tejidos, como los riñones, el páncreas, el estómago y los eritrocitos, las reacciones son catalizadas por la anhidrasa carbónica, una enzima que contiene zinc. En equilibrio, el CO2(d) se ve ampliamente favorecido; a temperatura corporal, la relación CO2(d):H2CO3 es de alrededor de 400:1. Si el CO2(d) es 1,2 mmol/l, el H2CO3 es igual a 3 mmol/l. El H2CO3 se disocia instantáneamente en H+ y HCO3–: H2CO3 H+ + HCO3–. La expresión de Henderson-Hasselbalch para esta reacción sería la siguiente:

Nótese que el H2CO3 es un ácido bastante fuerte (pKa = 3,5). Su baja concentración en los líquidos corporales disminuye su impacto sobre la acidez. Ecuación de Henderson-Hasselbalch Debido a que el H2CO3 plasmático es muy bajo y difícil de medir, y debido a que H2CO3 = CO2(d)/400, podemos utilizar el CO2(d) para representar el ácido en la ecuación de Henderson-Hasselbalch:

Podemos utilizar también 0,03 × Pco2 en lugar de CO2(d):

Esta forma de la ecuación de Henderson-Hasselbalch es útil para entender problemas acidobásicos. Debe notarse que, en esta ecuación, el «ácido» podría parecer ser CO2(d), pero realmente es H2CO3 «representado» por CO2. Por lo tanto, esta ecuación sólo es válida si CO2 y H2CO3 están en equilibrio entre ambos, lo cual sucede generalmente de esta forma (aunque no siempre). Muchos profesionales de la salud prefieren trabajar con el H+ en vez de hacerlo con el pH. Si se toman antilogaritmos de la ecuación de Henderson-Hasselbalch, resulta la siguiente expresión:

En esta ecuación, el H+ se expresa en nmol/l, el HCO3– en mmol/l o mEq/l y la Pco2 en mm Hg. Si la Pco2 es 40 mm Hg y el HCO3– es 24 mmol/l, el H+ es 40 nmol/l. Sistema abierto bicarbonato/dióxido de carbono Como vimos previamente, la pK del sistema HCO3–/CO2 (6,10) está lejos de 7,40, el pH normal de la sangre arterial. De esto podría deducirse que este par amortiguador es bastante leve. Por el contrario, es notablemente eficaz debido a que opera en un sistema «abierto»; o sea, los dos amortiguadores que lo componen puede ser agregados o eliminados del organismo a intervalos controlados. El sistema HCO3–/CO2 puede ser abierto de varias maneras: • El metabolismo aporta CO2 de manera permanente, que puede reemplazar cualquier H2CO3 consumido con el agregado de una base al organismo. • El sistema respiratorio puede modificar la cantidad de CO2 en los líquidos corporales por hiperventilación o hipoventilación.

• Cuando se ha agregado ácido en exceso al organismo, los riñones pueden modificar la cantidad de HCO3– en el LEC formando nuevo HCO3–, o bien excretando HCO3– cuando se agrega un exceso de bases. Más adelante se describe cómo los riñones y el sistema respiratorio pueden influir sobre el pH del LEC actuando sobre el sistema HCO3–/CO2. Por ahora, las ventajas de un sistema amortiguador abierto se explican mejor con un ejemplo (fig. 24-3). Supongamos que tenemos 1 l de LEC que contiene 24 mmol de HCO3– y 1,2 mmol de CO2(d) disuelto (Pco2 = 40 mm Hg). Utilizando la forma especial de la ecuación de Henderson-Hasselbalch antes descrita, obtenemos un pH del LEC de 7,40:

Supongamos ahora que agregamos 10 mmol de HCl, un ácido fuerte. El HCO3– es la principal base amortiguadora en el LEC (no tendremos en cuenta la participación de otros amortiguadores). Podemos predecir que la concentración de HCO3– decaerá unos 10 mmol y, a partir de la reacción H+ + HCO3– H2CO3 H2O + CO2, podemos predecir que se formarán cerca de 10 mmol de CO2(d). Si el sistema fuera cerrado y no se perdiera CO2, el nuevo pH sería:

Se trata de un pH intolerablemente bajo (mortal). Si el sistema fuera abierto, entonces el CO2 escaparía en el aire. Si todo el CO2 extra es espirado por los pulmones y el CO2(d) se mantiene a 1,2 mmol/l, el pH entonces sería:

Si bien este pH es bajo, es compatible con la vida. Existen aún otros mecanismos que impulsan la pérdida de CO2 del cuerpo. Un pH sanguíneo ácido estimula la respiración, lo cual provoca que la Pco2 sea menor que 40 mm Hg. Si la Pco2 decae a 30 mm Hg (CO2(d) = 0,9 mmol/l), el pH sería:

Este pH está mucho más cerca del normal, lo que constata la eficacia de un sistema abierto en la amortiguación ácida. El sistema también es abierto en los riñones, y un nuevo HCO3– puede agregarse al plasma para corregir el HCO3–. Una vez que el pH sanguíneo es normal, desaparece el estímulo para la hiper ventilación.

Figura 24-3. El sistema HCO3–/CO2. Este sistema, al ser abierto, es notablemente eficaz en la amortiguación de los ácidos fuertes que se incorporan al organismo. El HCO3– y el CO2(d) se expresan en mmol/l (v. texto para más detalles).

Cambios en la producción ácida

Otro método de protección del pH sanguíneo es mediante cambios en la producción ácida endógena (fig. 24-4). Un incremento en el pH sanguíneo producido por el agregado de una base a la sangre estimula la producción de ácido láctico y de cuerpos ácidos cetónicos, lo que reduce el cambio alcalino en el pH. Una disminución en el pH sanguíneo inhibe la producción de ácido láctico y de cuerpos ácidos cetónicos, lo que disminuye el cambio ácido en el pH. Este escenario es especialmente importante cuando la producción endógena de estos ácidos es elevada, como ocurre durante el ejercicio intenso u otras condiciones de circulación insuficiente (acidosis láctica) o durante la cetosis que resulta de la diabetes no controlada, la inanición o el alcoholismo. Estos efectos del pH sobre la producción ácida endógena son consecuencia de cambios en la actividad enzimática producidos por los cambios en el pH, y forman parte de un mecanismo de retroalimentación negativa que regula el pH sanguíneo. Principio isohídrico Si bien hemos tratado diversos amortiguadores de forma separada, en realidad en el organismo todos trabajan en conjunto. En una solución con múltiples amortiguadores, todos se encuentran en equilibrio a igual que el H+. Esta idea se conoce como principio isohídrico (isohídrico significa «mismo H+»). Para el plasma, por ejemplo:

Si se agrega un ácido o una base a una mezcla compleja de amortiguadores, todos ellos participan en la amortiguación y cambian de una forma (base o ácido) a la otra. La importancia relativa de cada amortiguador depende de su cantidad, pK y disponibilidad. El principio isohídrico subraya el hecho de que la concentración proporcional para cada par amortiguador, junto con su pK, es lo que determina el pH. Si nos centramos en la concentración proporcional para un par amortiguador, todos los otros amortiguadores ajustarán automáticamente sus proporciones de acuerdo con el pH y sus valores de pK.

Figura 24-4. Control de retroalimentación negativo de la producción ácida endógena. Una carga de base, por aumento del pH, estimula la producción endógena de ácidos. El agregado de una carga de un ácido exógeno o un incremento en la producción de ácido endógeno provoca una caída del pH, que a su vez inhibe la producción de cuerpos cetónicos ácidos y de ácido láctico. Estos efectos de retroalimentación negativa atenúan los cambios en el pH sanguíneo.

El resto de este capítulo enfatiza el papel del par amortiguador HCO3–/CO2 para establecer el pH sanguíneo. Sin embargo, también otros amortiguadores participan en dicha acción amortiguadora. Se hace hincapié en el sistema HCO3–/CO2 debido a que los mecanismos fisiológicos (pulmones y riñones) que regulan el pH lo hacen actuando sobre los componentes de este sistema amortiguador.

Los pulmones son la segunda línea de defensa frente a los cambios en el pH Cambios reflejos en la respiración ayudan a defender el pH sanguíneo. El sistema respiratorio puede modificar rápidamente y de forma importante el pH sanguíneo modificando el Pco2 y, por lo tanto el H2CO3, de la sangre. Como se comentó en el capítulo 21, Control de la ventilación, una disminución en el pH sanguíneo estimula la ventilación, principalmente por acción sobre quimiorreceptores periféricos. Una Pco2 sanguínea arterial elevada es un fuerte estímulo que incrementa la ventilación; actúa tanto sobre quimiorreceptores centrales como periféricos, aunque principalmente sobre estos últimos. El CO2 difunde hacia los líquidos intersticial y cefalorraquídeo, donde provocan una disminución en el pH, lo que estimula los quimiorreceptores en la médula oblongada (bulbo raquídeo). Cuando se estimula la ventilación, los pulmones eliminan más CO2, lo que resta acidez a la sangre. Por el contrario, un aumento en el pH sanguíneo inhibe la ventilación; el aumento consecuente en el H2CO3 sanguíneo reduce el cambio alcalino en el pH sanguíneo. En minutos se inicia la respuesta respiratoria a la alteración del pH sanguíneo, y ésta alcanza su punto máximo a partir de 12 h a 24 h.

Los riñones son la tercera línea de defensa frente a los cambios en el pH

Los riñones tienen un papel fundamental en el mantenimiento del equilibrio acidobásico. Ante un exceso de ácido en el cuerpo, los riñones eliminan H+, y HCO3– si hay un exceso de base. El desafío habitual es eliminar el exceso de ácido. Como hemos visto, las bases amortiguadoras corporales, particularmente HCO3–, actúan sobre los ácidos fuertes producidos por el metabolismo. Los riñones deben entonces eliminar H+ en la orina y restaurar la reducción de HCO3–. Muy poco del H+ excretado en la orina está presente como H+ libre. Por ejemplo, si la orina tiene su valor más bajo de pH (pH = 4,5), sólo hay 0,03 mEq/l de H+. Con una eliminación típica diaria de orina de entre 1 l y 2 l, es obvio que la cantidad de ácido que el organismo debe eliminar al día (cerca de 70 mEq) no se excreta en la forma libre. La mayor parte del H+ se combina con amortiguadores urinarios para ser excretado como ácido titulable y como NH4+. El ácido titulable se mide en el laboratorio clínico titulando la orina con una base fuerte (NaOH) y calculando el número de miliequivalentes de OH– necesarios para llevar el pH urinario al pH sanguíneo (habitualmente 7,40). Esto representa la cantidad de iones hidrógeno que se excretan combinados con amortiguadores urinarios, como fosfato, creatinina y otras bases. Normalmente, el fosfato (H2PO4–), es el mayor componente de ácido titulable. Los iones hidrógeno secretados por los túbulos renales también se combinan con la base libre NH3 y son excretados como NH4+. El amoníaco (un término que incluye colectivamente al NH3 y al NH4+) es producido por las células de los túbulos renales y es secretado en la orina. Debido a que la pKa para el NH4+ es alta (9,0), la mayor parte del amoníaco está presente en la orina como NH4+. También por esta razón, cuando se miden ácidos titulables, el NH 4+ no lo hace de manera apreciable. El amoníaco urinario se mide por métodos colorimétricos o enzimáticos separados. Excreción ácida renal neta En un equilibrio acidobásico estable, la excreción ácida neta por los riñones es igual a la tasa neta de H+ agregado al organismo por parte del metabolismo u otros procesos, asumiendo que otras vías de pérdida de ácido o base (p. ej., pérdida gastrointestinal) son pequeñas y pueden ser obviadas, lo cual suele ser el caso. La pérdida neta de H+ en la orina puede calcularse con la siguiente ecuación, que muestra valores típicos entre paréntesis:

El amoníaco urinario (como NH4+) normalmente explica alrededor de los dos tercios del H+ titulable y un tercio del ácido titulable. La excreción de HCO3– en la orina representa una pérdida de base del organismo. Por lo tanto, debe ser restada en el cálculo de la excreción ácida neta. Si la orina contiene cantidades significativas de aniones orgánicos como citrato, que potencialmente podrían haber cedido HCO3– al organismo, también deberán ser restadas. Debido a que la cantidad de H+ libre excretado es insignificante, se omite de la ecuación. Acidificación urinaria A medida que la orina fluye a lo largo del túbulo, desde la cápsula de Bowman a través de los túbulos colectores, tienen lugar tres procesos: el HCO3– es reabsorbido, se forma ácido titulable y el amoníaco se incorpora a la orina tubular. Estos procesos incluyen la secreción de H+ (acidificación urinaria) por parte del epitelio tubular. La naturaleza y la magnitud de estos procesos varían en diferentes segmentos de la nefrona. La figura 24-5 resume las mediciones de pH en el líquido tubular a lo largo de la nefrona y muestra los movimientos en diversos segmentos de ésta. Secreción de H+ en el túbulo contorneado proximal En la entrada del túbulo proximal, el pH del ultrafiltrado glomerular es idéntico al del plasma del cual deriva (7,4). Los iones hidrógeno son secretados por el epitelio del túbulo proximal hacia la luz del mismo; alrededor de dos terceras partes de éste se logra por medio de un intercambiador Na+/H+ y alrededor de una tercera parte, por una H+-ATPasa en la membrana del borde en cepillo. El pH del líquido tubular desciende a un valor de alrededor de 6,7 hacia el final del túbulo contorneado proximal (fig. 24-5). La disminución en el pH es moderada por dos motivos: la amortiguación del H+ secretado y la alta permeabilidad al H+ del epitelio del túbulo proximal. El filtrado glomerular y el líquido del túbulo contienen abundantes bases amortiguadoras, especialmente HCO3–, que absorbe el H+ secretado, con lo que se minimiza una disminución en el pH. El epitelio del túbulo proximal también es bastante «permeable» al H+, por lo que cualquier gradiente de la orina a la sangre, determinado por la secreción de H+, se ve pronto limitado por la difusión de H+ desde la luz del túbulo hacia la sangre que lo rodea. La mayor parte de los iones hidrógeno secretados por la nefrona lo hacen en el túbulo contorneado proximal y dan lugar a la reabsorción del HCO3– filtrado. Los iones hidrógeno secretados también son amortiguados por el fosfato filtrado para formar ácido titulable. Las células del túbulo proximal producen amoníaco, principalmente del aminoácido glutamina. El amoníaco es secretado en la orina tubular por la difusión de NH3, que se combina entonces con un H+

secretado para formar NH4+, o por medio del intercambiador Na+/H+ de la membrana del borde en cepillo, que puede actuar en un modo de intercambio de Na+/NH4+. Secreción de H+ en el asa de Henle El pH del líquido tubular aumenta (de 6,7 a 7,4) a lo largo de la rama descendente del asa de Henle. Esto se explica por el incremento en el HCO3– intraluminal provocado por la reabsorción de agua. El amoníaco es secretado a lo largo de la rama descendente. El líquido tubular se acidifica por la secreción de H+ a lo largo de la rama ascendente por medio de un intercambiador Na+/H+. A lo largo de la rama ascendente delgada, el amoníaco se reabsorbe de forma pasiva. Y a lo largo de la rama ascendente gruesa, el cotransportador Na-K-2Cl en la membrana de la célula de la luz (NH4+ es sustituido por K+) reabsorbe NH4+ de forma activa. Algo del mismo puede ser reabsorbido a través de un canal de potasio de la membrana de la célula de la luz. También en este segmento, parte del NH 4+ puede ser reabsorbido de forma pasiva entre las células; esto se ve impulsado por la diferencia de potencial eléctrico transepitelial positivo de la luz (v. cap. 22, Función renal, fig. 22-20). El amoníaco puede experimentar una multi-plicación por contracorriente en el asa de Henle, lo que provoca un gradiente de concentración de esta sustancia en la médula del riñón. Las mayores concentraciones se encuentran en el extremo de la papila.

Figura 24-5. Acidificación a lo largo de la nefrona. El pH de la orina tubular disminuye a lo largo del túbulo contorneado proximal, aumenta a lo largo de la rama descendente del asa de Henle, decae a lo largo de la rama ascendente y alcanza sus valores más bajos en los túbulos colectores. El amoníaco (NH3 + NH4+) se produce principalmente en las células del túbulo proximal y es secretado hacia la orina tubular. El NH4+ se reabsorbe en la rama ascendente gruesa y se acumula en la médula renal. El NH3 difunde hacia la orina ácida del túbulo colector, donde es retenido como NH4+.

Secreción de H+ en la nefrona distal La nefrona distal (túbulo contorneado distal, túbulo conector y túbulo colector) difiere de la porción proximal de la nefrona en sus propiedades de transporte de H+. Secreta muchos menos iones hidrógeno, y estos son secretados principalmente por medio de una H+-ATPasa electrógena o una H+/K+-ATPasa eléctricamente neutra. La nefrona distal también está revestida por epitelio «apretado», con lo que poco H+ secretado difunde fuera de la luz del túbulo, provocando gradientes bruscos de pH de la orina a la sangre (v. fig. 24-5). El pH final de la orina típicamente es de alrededor de 6, pero también puede ser muy bajo (4,5). Generalmente, la nefrona distal reabsorbe casi por completo las pequeñas cantidades de HCO3– que no fueron reabsorbidas por los segmentos más proximales. A medida que la orina se acidifica, se forman cantidades considerables de ácido titulable. El amoníaco que fue reabsorbido por la rama ascendente del asa de Henle y acumulado

en el espacio intersticial de la médula, difunde como NH3 liposoluble hacia la orina del túbulo colector y se combina con el H+ secretado para formar NH4+. El epitelio del túbulo colector es impermeable al NH4+ liposoluble, por lo que el amoníaco es retenido en una orina ácida y excretado como NH4+ (v. fig. 24-5). Las células intercaladas del túbulo colector están involucradas en el transporte acidobásico, y pueden ser de dos tipos: células intercaladas α, secretoras de ácido, y células intercaladas β, secretoras de bicarbonato. Las células intercaladas α presentan un tipo vacuolar de H+-ATPasa (el mismo que se encuentra en lisosomas, endosomas y vesículas secretoras), una H+/K+-ATPasa (similar a la de las células epiteliales del estómago y el colon) en la membrana apical, y un intercambiador Cl–/HCO3– en la membrana basolateral (fig. 24-6). Las células intercaladas β tienen la polaridad invertida. Un pH sanguíneo más ácido da como resultado la inserción de bombas de H+ que es impulsado hacia la membrana de la célula de la luz de las células intercaladas α, así como un aumento de la secreción de H+. Si la sangre se alcaliniza, se incrementa la secreción de HCO3– por las células intercaladas β. Debido a que las cantidades secretadas de HCO3– son comúnmente pequeñas comparadas con las cantidades filtradas y reabsorbidas, la secreción de HCO3– no será analizada en el resto de estos comentarios. Reabsorción de bicarbonato filtrado Los glomérulos del riñón filtran alrededor de 4 320 mEq de HCO3– por día (180 l/d × 24 mEq/l). La pérdida urinaria de incluso una pequeña porción de este HCO3– podría provocar una sangre ácida e impedir la capacidad del organismo de amortiguar la carga diaria de H+ que se produce debido al metabolismo. Los túbulos del riñón tienen la importante tarea de recuperar el HCO3– filtrado y devolverlo a la sangre. La figura 24-7 muestra cómo la filtración, la reabsorción y la excreción de HCO3– varían normalmente de acuerdo con su concentración plasmática. Este tipo de gráfico ya es familiar (v. cap. 22, fig. 22-8). Sin embargo, el eje y del gráfico no es común debido a que las cantidades de HCO3– por minuto están también determinadas por la filtración glomerular (FG). Los datos se expresan así debido a que la tasa máxima de reabsorción tubular de HCO3– varía con la FG. La cantidad de HCO3– excretado en la orina por unidad de tiempo se calcula a partir de diferencia entre las cantidades filtradas y reabsorbidas. A concentraciones plasmáticas de HCO 3– bajas (por debajo de unos 26 mEq/l), todo el HCO3– filtrado es reabsorbido; ésta es una respuesta compensadora apropiada frente a la acidosis metabólica (v. más adelante, «La acidosis metabólica se debe a una ganancia de ácido no carbónico o a una pérdida de bicarbonato»). Si el HCO3– plasmático alcanza concentraciones altas, por ejemplo por una infusión intravenosa de soluciones con NaHCO3, el HCO3– filtrado excede la capacidad de reabsorción de los túbulos y se incrementa su excreción en la orina (fig. 24-7). Esta respuesta tiende a provocar que el pH de la sangre regrese a su valor normal, y funciona como una comSangre Células intercaladaŝ Orina del túbulo colector H+H+ pensación para la alcalosis metabólica (v. más adelante, «La alcalosis metabólica se debe a una ganancia de una base fuerte o bicarbonato o a una pérdida de ácido no carbónico»).

Figura 24-6. Células intercaladas del túbulo colector. Las células intercaladas α secretan H+ por medio de una H+-ATPasa vacuolar electrógena y de una H+/K+-ATPasa eléctricamente neutra, y aporta HCO3+ a la sangre por medio de un intercambiador Cl–/HCO3+ de la membrana celular basolateral.

Las células intercaladas β, ubicadas en los túbulos colectores corticales, presentan la polaridad opuesta y secretan HCO3+. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; Pi, fosfato inorgánico.

Figura 24-7. Filtración, reabsorción y excreción de HCO3–. El HCO3– plasmático puede disminuir por ingestión de una sal acidificante (NH4Cl) y disminuir por una infusión intravenosa de solución de NaHCO3. Todo el HCO3– fue reabsorbido bajo una concentración plasmática de alrededor de 26 mEq/l. Por arriba de ese valor («umbral»), se excretaron en la orina cantidades apreciables del HCO3– filtrado.

A nivel celular (fig. 24-8), el HCO3– filtrado no es reabsorbido directamente a través de la membrana celular de la luz del túbulo como en el caso de la glucosa, sino que es reabsorbido de forma indirecta por medio de la secreción de H+. Se produce de la siguiente manera: alrededor del 90% del HCO3– filtrado es reabsorbido en el túbulo contorneado proximal, por lo que haremos hincapié en lo que ocurre en este lugar. El H+ es secretado hacia la luz del túbulo principalmente por el intercambiador Na+/H+ en la membrana de la luz. Se combina con el HCO3– filtrado para formar H2CO3. La anhidrasa carbónica (AC) en la membrana de la luz (borde en cepillo) del túbulo proximal cataliza la deshidratación de H2CO3 a CO2 y agua en la luz. El CO2 difunde hacia la célula.

Figura 24-8. Modelo celular de reabsorción de HCO3–. El HCO3– filtrado se combina con el H+ secretado y es indirectamente reabsorbido. La anhidrasa carbónica (AC) está presente en las células y en el túbulo proximal, sobre el borde en cepillo.

Dentro de la célula, la hidratación de CO2 (catalizada por AC intracelular) cede H2CO3, que forma instantáneamente H+ y HCO3–. El H+ es secretado hacia la luz, y el HCO3– pasa hacia la sangre que rodea a los túbulos. En las células del túbulo proximal, este movimiento se ve favorecido por el potencial de membrana negativo en el interior de la célula y por un cotransportador electrógeno en la membrana basolateral, que transportan simultáneamente tres HCO3– y un Na+. Además, el HCO3– puede abandonar la célula por medio de un intercambiador Cl–/HCO3– en la membrana basolateral. La reabsorción del HCO3– filtrado no provoca la excreción de H+ o la formación de «nuevo» HCO3–. El H+ secretado no se excreta debido a que se combina con el HCO3– filtrado, que es reabsorbido de forma indirecta. En este proceso no hay un agregado neto de HCO3– al organismo. Es simplemente un proceso de recuperación o rescate.

Generación de nuevo bicarbonato Cuando se excreta H+ como ácido titulable y amoníaco, se forma nuevo HCO3– que se agrega a la sangre. Nuevo HCO3– reemplaza al utilizado como amortiguador de los ácidos producidos por el metabolismo (v. fig. 24-2). La formación de nuevo HCO3– y la excreción de H+ son caras de una misma moneda, algo evidente si asumimos que el H2CO3 es la fuente de H+:

Una pérdida de H+ en la orina es equivalente a agregar nuevo HCO3– a la sangre. Esto mismo tiene lugar si el H+ se pierde del cuerpo por otras vías tales como el vómito de jugo gástrico ácido. Este proceso provoca un aumento en el HCO3– plasmático. En sentido inverso, una pérdida de HCO3– del organismo equivale a agregar H+ a la sangre. La figura 24-9 muestra un modelo celular para la formación de ácido titulable. En esta figura, el ácido titulable que se forma es el H2PO4. Tanto el H + como el HCO3– se producen en la célula a partir del H2CO3. El H+ secretado se combina con el fosfato en forma de base (HPO42–) para formar el fosfato ácido (H2PO4–). El H+ secretado reemplaza uno de los iones Na+ que acompañan al fosfato en forma de base. El nuevo HCO3– que se genera en la célula se mueve hacia la sangre, junto con el Na+. Por cada miliequivalente de H+ excretado en la orina como ácido titulable, un miliequivalente de nuevo HCO3– se agrega a la sangre. Este proceso se deshace del H+ en la orina, reemplaza el HCO3– del LEC y ayuda a restablecer un pH sanguíneo normal. La cantidad de ácido titulable excretado depende de dos factores: el pH de la orina y la disponibilidad de los amortiguadores. Si disminuye el pH de la orina, puede formarse más ácido titulable. Generalmente, el aporte de fosfato y otros amortiguadores es limitado. Para excretar grandes cantidades de ácido, los riñones dependen de un aumento de la excreción de amoníaco. L a figura 24-10 muestra un modelo celular de excreción de amoníaco. La mayor parte de éste se sintetiza en las células del túbulo proximal por desamidación y desaminación de la glutamina:

Figura 24-9. Modelo celular de formación de ácido titulable. Se forma ácido titulable (p. ej., H2PO4–) cuando el H+ secretado se une a una base amortiguadora (p. ej., HPO42–) en la orina tubular. Por cada miliequivalente de ácido titulable excretado, se agrega un miliequivalente de nuevo HCO3– a la sangre capilar peritubular. AC, anhidrasa carbónica.

Como ya se ha comentado, el amoníaco es secretado hacia la orina por dos mecanismos. Como NH3, difunde hacia la orina tubular; como NH4+, sustituye al H+ en el intercambiador Na+/H+. En la luz, el NH3 se combina con el H+ secretado para formar NH4+, que es excretado.

Figura 24-10. Modelo celular de síntesis y excreción renal de amoníaco. Los iones amonio se forman de la glutamina en las células y son secretados en la orina tubular (parte superior). El H+ del H2CO3 (parte inferior) es consumido cuando el α-cetoglutarato es convertido en glucosa o en CO2 y H2O. Se agrega nuevo HCO3– a la sangre capilar peritubular −1 miliequivalente por cada miliequivalente de NH4+ excretado en la orina. AC, anhidrasa carbónica.

Por cada miliequivalente de H+ excretado como NH4+, un miliequivalente de nuevo HCO3– es agregado a la sangre. Como se ha descrito antes, la hidratación del CO2 en las células del túbulo produce H+ y HCO3–. En la célula, se consumen dos H+ cuando se convierte el anión α-cetoglutarato2– en CO2 y agua o en glucosa. El nuevo HCO3– regresa a la sangre junto con Na+. La agregación de un exceso de ácido en el organismo incrementa la excreción urinaria de amoníaco por dos motivos. En primer lugar, una orina más ácida retiene más amoníaco (como NH4+). En segundo lugar, aumenta la síntesis de amoníaco en los riñones a partir de la glutamina en un lapso de varios días. El aumento tanto de la síntesis como de la excreción renal de amoníaco son adaptaciones para preservar la vida, ya que permite a los riñones eliminar cantidades excesivas de H+ y agregar más HCO3– a la sangre. Además, el NH4+ excretado puede sustituirse por Na+ y K+, con lo que se disminuye la pérdida de estos cationes. En la acidosis metabólica grave, la excreción de amoníaco puede verse incrementada en casi 10 veces. Factores que influyen en la excreción renal de iones hidrógeno Muchos factores influyen sobre la excreción renal de H+, incluidos el pH intracelular, la Pco 2 de sangre arterial, la actividad de la AC, la reabsorción de Na+, el K+ plasmático y la aldosterona (fig. 24-11). Disminución del pH intracelular El pH en las células del túbulo renal es un factor clave que influye en la secreción y, por lo tanto, en la excreción de H+. Una disminución del pH (incremento de H+) aumenta la secreción de H+. Un aumento del pH (disminución de H+) disminuye la secreción de H+. Cuando decrece el pH, se incrementa la actividad de los intercambiadores Na+/H+ en la membrana de la luz. La actividad de estos intercambiadores aumenta por el mayor aporte de H+ y por cambios en la conformación del intercambiador inducida por la unión de H+. Un pH bajo aumenta la incorporación de H+-ATPasa de las vesículas intracelulares y su inserción en la membrana de la luz. Una caída en el pH intracelular estimula también la síntesis de amoníaco en los riñones, lo que les permite excretar más H+ en forma de NH4+.

Figura 24-11. Factores que conducen al incremento en la secreción de H+ por el epitelio tubulorrenal. AC, anhidrasa carbónica (v. texto para más detalles).

Cambios en la presión parcial arterial de dióxido de carbono Un incremento de la Pco2 aumenta la formación de H+ a partir de H2CO3, lo que provoca un incremento tanto de la secreción como de la excreción renal de H+ (una compensación útil para cualquier condición en la que hay demasiado H2CO3 en la sangre; comentaremos esto más adelante, al hablar de la acidosis respiratoria). Una disminución en la Pco2 provoca una disminución en la secreción de H+ y, por lo tanto, una reabsorción menos completa del HCO 3– filtrado y una pérdida de base en la orina (una compensación útil en caso de alcalosis respiratoria, que también comentaremos más adelante). Actividad de la anhidrasa carbónica La AC cataliza dos reacciones clave en la acidificación urinaria: 1) la hidratación del CO2 en las células, con formación de H2CO3 y cesión de H+ para su secreción, y 2) la deshidratación de H2CO3 en H2O y CO2 en la luz del túbulo proximal, paso importante en la reabsorción del HCO3– filtrado. La inhibición de la AC (generalmente por un fármaco) puede evitar la reabsorción de grandes cantidades de HCO 3–. Esto provoca una disminución en el pH sanguíneo. Aumento de la reabsorción de sodio La reabsorción de Na+ está estrechamente ligada a la secreción de H+. En el túbulo proximal, dos iones se unen de forma directa y son transportados por el intercambiador Na+/H+ en la membrana de la luz. Esta relación es menos directa en los túbulos colectores. Este aumento en la reabsorción de Na+ a nivel de los túbulos provoca un potencial eléctrico intraluminal negativo, que favorece la secreción de H+ por parte de su H+-ATPasa electrógena. La intensa reabsorción renal de Na+, considerada en un estado de disminución de volumen, está acompañada, paralelamente, por un aumento en la excreción urinaria de H+. Cambios en la concentración plasmática de potasio Los cambios en el K+ plasmático influyen en la excreción de H+. Una disminución en el K+ plasmático favorece el movimiento de este ión desde las células corporales hacia el líquido intersticial (o plasma sanguíneo) y un movimiento recíproco de H+ hacia las células. En las células de los túbulos del riñón, estos movimientos disminuyen el pH intracelular e incrementan la secreción de H+. La disminución de K+ estimula también la síntesis de amoníaco por los riñones (probablemente disminuyendo el pH intracelular), lo que incrementa la excreción de NH4+. Por último, niveles plasmáticos bajos de K+ provocan un incremento en la expresión y la actividad de la H+/K+-ATPasa en las células intercaladas α; si bien esto permite a los riñones conservar K+, también aumenta la secreción de H+. Esto provoca la reabsorción completa del HCO3– filtrado y un aumento de la producción de nuevo HCO3– por una excreción aumentada de ácido titulable y amoníaco. En consecuencia, la hipopotasemia (disminución de los depósitos de K+ del organismo) provoca un incremento del HCO3– plasmático (alcalosis metabólica). La hiperpotasemia (exceso de K+ en el organismo) produce los cambios opuestos: incremento en el pH intracelular, disminución en la secreción de H+, reabsorción incompleta del HCO3– filtrado y caída del HCO3– plasmático (acidosis

metabólica).

Aldosterona La aldosterona estimula la secreción de H+ por los túbulos colectores por medio de tres acciones: 1. Estimula indirectamente la H+-ATPasa en las células intercaladas α en los túbulos colectores. 2. Aumenta la reabsorción de Na + en los túbulos colectores, que provoca un potencial intraluminal más negativo y, en consecuencia, promueve la secreción de H+ por la H+-ATPasa electrógena. 3. Promueve la secreción de K+. Esta respuesta provoca hipopotasemia, que aumenta la secreción renal de H+. E l hiperaldosteronismo tiene como resultado el aumento en la excreción renal de H+ y un pH sanguíneo alcalino (alcalosis metabólica); en el hipoaldosteronismo ocurre lo contrario. Gradiente de pH transepitelial alto La secreción de H+ por parte de los túbulos renales y los túbulos colectores está limitada por un gradiente. Los túbulos colectores no pueden disminuir el pH urinario por debajo de 4,5, correspondiente a un gradiente de H+ orina/plasma de 10–4,5/10–7,4 u 800/1 cuando el pH plasmático es 7,4. Si en la orina existe disponibilidad de más base amortiguadora (NH3, HPO42–), puede secretarse más H+ antes de alcanzarse el gradiente límite. En algunos trastornos de los túbulos renales, la secreción de H+ está limitada por un gradiente.

REGULACIÓN DEL pH INTRACELULAR Los LIC y los LEC están unidos por el intercambio de H+, HCO3–, varios ácidos y bases y CO2 a través de las membranas celulares. Con la estabilización del pH del LEC, el organismo ayuda a proteger el pH intracelular. Si los iones hidrógeno son distribuidos pasivamente a través de las membranas celulares, el pH intracelular puede ser menor que el de la mayoría de las células del cuerpo. Por ejemplo, en las células de músculo esquelético, podemos calcular, a partir de la ecuación de Nernst (v. cap. 2, Membrana plasmática, transporte de membrana y potencial de membrana en reposo) y un potencial de membrana de −90 mV, que el pH citosólico sería 5,9 si el pH del LEC es 7,4; los cálculos reales, sin embargo, indican un pH de 6,9. De esta discrepancia se desprenden dos conclusiones: que los iones hidrógeno no están en equilibrio a través de la membrana celular, y que la célula debe utilizar mecanismos activos para extrudir H+. Los productos finales del metabolismo ácido y la tendencia del H+ a difundir hacia las células frente a un gradiente eléctrico constituyen una amenaza para éstas (fig. 24-12). El H+ es extrudido por los intercambiadores Na+/H+, presentes en casi todas las células del organismo. Se han identificado ocho isoformas diferentes de estos intercambiadores (que se designan NHE1, NHE2, etc.), distribuidos de distinta manera en los tejidos. Estos transportadores intercambian un H+ por un Na+, por lo que funcionan de una manera eléctricamente neutra. La extrusión activa de H+ mantiene el pH interno dentro de límites estrechos. La actividad del intercambiador Na+/H+ está regulada por el pH intracelular y una variedad de hormonas y factores de crecimiento. No debe sorprendernos que un incremento en el pH intracelular estimule el intercambiador, aunque no sólo debido a una mayor cantidad de sustrato (H+) para este último. El H+ también lo estimula al agregar protones a un lugar de activación sobre el lado citoplásmico del intercambiador, con lo que éste se vuelve más eficaz a la hora de combatir la acidosis intracelular. Muchas hormonas y factores de crecimiento, por medio de segundos mensajeros intracelulares, activan diversas proteína cinasas que estimulan o inhiben el intercambiador Na+/H+. Así, éste produce cambios en el pH intracelular, que provoca a su vez cambios en la actividad celular.

Figura 24-12. Equilibrio acidobásico celular. Las células corporales generalmente mantienen un pH intracelular constante. La célula es acidificada por la producción de H+ del metabolismo y el influjo de H+ del líquido extracelular (favorecido por el potencial de membrana negativo del interior celular). Para mantener un pH intracelular estable, la célula debe extrudir iones hidrógeno a una tasa que equipare su entrada. Muchas células también presentan diversos transportadores de HCO3– (se muestra un ejemplo) que protegen contra un exceso de ácido o de base.

Además de extrudir H+, la célula puede tratar a los ácidos y las bases de otras maneras. En primer lugar, en algunas células, diversos transportadores de HCO3– (p. ej., intercambiadores dependientes del Na+/independientes del Cl–, cotransportadores electrógenos Na+/HCO3–) pueden estar presentes en las membranas plasmáticas. Estos intercambiadores pueden activarse por cambios en el pH intracelular. En segundo lugar, las células tienen grandes depósitos de proteínas y de amortiguadores fosfato orgánicos, que pueden unirse o liberar H+. En tercer lugar, diversas reacciones químicas en las células pueden utilizar H+ o liberarlo. Por ejemplo, la transformación de ácido láctico a CO2 y agua o a glucosa elimina eficazmente el ácido. En cuarto lugar, la H+-ATPasa en los endosomas y los lisosomas bombea H+ desde el citosol hacia estos orgánulos. Resumiendo, el trasporte de iones, los mecanismos de amortiguación y las reacciones metabólicas aseguran en conjunto un pH intracelular relativamente estable.

ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ACIDOBÁSICO La tabla 24-2 enumera los valores normales de pH (o H+), Pco2 y HCO3– del plasma sanguíneo arterial. Un pH sanguíneo por debajo de 7,35 (concentración de H+ > 45 nmol/l) indica acidemia. Un pH sanguíneo por encima de 7,45 (concentración de H+ < 35 nmol/l) indica alcalemia. El intervalo de valores de pH compatibles con la vida es aproximadamente de 6,8 a 7,8 (concentración de H+ = 160-16 nmol/l).

De la investigación básica a la clínica / 24-1 Tratamiento alcalino para la enfermedad renal crónica La enfermedad renal crónica (ERC) es, típicamente, un trastorno de progresión lenta que provoca una alteración del medio interno. Cuando la filtración glomerular disminuye 20-40 ml/min, se presenta acidosis metabólica. Ésta se manifiesta en una disminución de la habilidad de los riñones para excretar los ácidos que se producen en el organismo como resultado del metabolismo de los alimentos y se debe, en gran medida, en una reducción en la síntesis y la excreción de amoníaco, un amortiguador clave en la orina. La acidosis metabólica afecta de manera adversa al hueso, al metabolismo, a la nutrición y a otras funciones. ¿Podría contribuir esto a la progresión continua de la ERC? La mayoría de los estudios sobre administración de bases (álcalis) en modelos de laboratorio, aunque no todos, demostraron un efecto beneficioso en la preservación de la función renal. A menudo, la base se ha administrado a ratas y ratones en la dieta (alimento o agua para beber) en forma de bicarbonato de sodio o como citrato de sodio. Una molécula de citrato, cuando es oxidada completamente en el organismo, se convierte en tres moléculas de bicarbonato. Podría pensarse que no es aconsejable el aporte extra de sodio a los animales o a las personas con ERC debido a la amenaza de hipertensión. Sin embargo, las sales de citrato o de bicarbonato de sodio no producen un aumento en la presión sanguínea, mientras que las sales de cloruro (NaCl) sí. Puede no ser conveniente la administración de citrato de potasio en la ERC avanzada (filtración glomerular [FG] < 20% de lo normal) debido al riesgo de hiperpotasemia. A comienzos del último siglo se produjeron varios informes de casos sobre los efectos beneficiosos de la administración de bicarbonato en pacientes con ERC. Sin embargo, este trabajo no fue adecuadamente controlado, y fue en su mayor parte olvidado. Estudios controlados recientes constataron un efecto beneficioso de la administración de bicarbonato o citrato de sodio en pacientes con ERC. En una de las investigaciones, la disminución de la FG por un período de 18 a 30 meses fue significativamente menor en pacientes con ERC tratados con álcalis que en aquellos no tratados. El suministro de álcalis puede ser un tratamiento económico y seguro para la ERC. ¿Estos resultados recientes darán pie a realizar otras pruebas en pacientes con ERC de otras causas? ¿Los efectos beneficiosos de una dieta baja en proteínas en pacientes con ERC podrían deberse en parte a una carga ácida reducida? ¿Podrían las dietas vegetarianas (que tienden a ser más alcalinizantes que aquellas con carne y vegetales) beneficiar a los pacientes con ERC? Son necesarios más ensayos clínicos controlados, con mayor número de participantes, para verificar los resultados de los limitados estudios efectuados hasta ahora y responder a estas cuestiones.

La alteración del pH sanguíneo puede provocar cuatro alteraciones acidobásicas simples: acidosis respiratoria, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica y alcalosis metabólica. La palabra «simple» indica una única causa para la alteración. La acidosis es una alteración que tiende a producir acidemia. Por su parte, la alcalosis tiende a producir alcalemia. Cuando existe demasiado o muy poco CO2 se manifiesta una alteración respiratoria. Cuando existe demasiado HCO3– o muy poco, entonces se presenta una alteración metabólica (o no respiratoria) del equilibrio acidobásico. La tabla 24-3 resume los cambios en el pH sanguíneo (o concentración de H+), en la concentración de HCO3– plasmático y en la Pco2 que tienen lugar en cada una de las cuatro alteraciones acidobásicas simples. Al considerar las alteraciones acidobásicas, es útil recordar la ecuación de Henderson-Hasselbalch para HCO3–/CO2:

Si el principal problema es un cambio en la concentración de HCO3– o en la Pco2, puede lograrse que el pH recupere un valor cercano al normal cambiando los otros miembros de un par amortiguador en la misma dirección. Por ejemplo, si principalmente disminuye la Pco2, una disminución en la concentración plasmática de HCO3– minimizaría el cambio en el pH. En diversas alteraciones acidobásicas, los pulmones regulan la Pco2 sanguínea y los riñones hacen lo propio con la concentración plasmática de HCO3– con el fin de reducir el desvío del pH; estas modificaciones se denominan compensaciones (tabla 24-4). Las compensaciones no corrigen el trastorno subyacente y a menudo no logran valores normales de pH.

La acidosis respiratoria es el resultado de la acumulación de dióxido de carbono en el organismo La acidosis respiratoria es una alteración caracterizada por la acumulación de CO2, que provoca la siguiente reacción hacia la derecha:

Se incrementa la concentración sanguínea de H2CO3, lo que provoca un aumento en la concentración de H+ o una disminución en el pH. La acidosis respiratoria a menudo tiene lugar por un fallo en la espiración, a una tasa adecuada, del CO2 producido metabólicamente. Esta alteración puede estar causada por una disminución en la ventilación alveolar global (hipoventilación) o, como sucede normalmente en la neumopatía, un desajuste entre la ventilación y la perfusión. La acidosis respiratoria también se produce al respirar aire enriquecido con CO2. Amortiguación química celular durante la acidosis respiratoria En la acidosis respiratoria, más del 95% de las amortiguaciones químicas tienen lugar dentro de las células. Éstas presentan muchas proteínas y fosfatos orgánicos que pueden unir H+. Por ejemplo, la hemoglobina (Hb) se combina en los eritrocitos con el H+ del H2CO3, con lo que se minimiza el incremento de H+ libre. Debemos recordar la reacción de amortiguación del capítulo 19:

Esta reacción incrementa el HCO3– plasmático. En la acidosis respiratoria aguda, este proceso de amortiguación química provoca en el organismo un incremento en la concentración plasmática de HCO3– de alrededor de 1 mEq/l por cada 10 mm Hg de incremento en la Pco2 (tabla 24-4). El bicarbonato no es un amortiguador para el H2CO3 debido a que la reacción

es simplemente una reacción de intercambio y no afecta al pH. El modo en que la amortiguación química reduce una disminución en el pH durante la acidosis respiratoria puede ilustrarse con un claro ejemplo. Suponga que la Pco2 se incrementa, de un valor normal de 40 mm Hg, a 70 mm Hg (CO2(d) = 2,1 mmol/l).

Si no hubiera bases amortiguadoras en el organismo que acepten el H+ del H2CO3 (p. ej., si no hubiera un incremento medible en la concentración de HCO3–), el pH resultante sería de 7,16:

En la acidosis respiratoria aguda, con un aumento de 30 mm Hg en la Pco2 tiene lugar un incremento de 3 mEq/l en la concentración plasmática de HCO3– (tabla 24-4). De esta forma, el pH es 7,21:

El pH de 7,21 es cercano al valor normal debido a que las bases amortiguadoras (principalmente intracelulares), como proteínas y fosfatos, se combinan con el H+ liberado del H2CO3. Estimulación de la ventilación La acidosis respiratoria produce un aumento en la Pco2 y una disminución en el pH y, a menudo, está asociada con hipoxia. Estos cambios estimulan la respiración (v. cap. 21) y, de esta forma, disminuyen la gravedad de la acidosis. En otras palabras, una persona empeoraría si el sistema respiratorio no respondiera de forma refleja a las alteraciones en la Pco2, el pH y la Po2 sanguíneos. Compensación renal de la acidosis respiratoria Los riñones compensan la acidosis respiratoria agregando H+ a la orina y nuevo HCO3– a la sangre. El incremento en la Pco2 estimula la secreción renal de H+, lo que permite la reabsorción de la totalidad del HCO3– filtrado. El exceso de H+ es excretado como ácido titulable y NH4+; este proceso agrega nuevo HCO3– a la sangre, lo que provoca un aumento en la concentración plasmática de HCO3–. El proceso completo de compensación dura varios días. En la acidosis respiratoria crónica, el HCO3– plasmático aumenta, de promedio, 4 mEq/l por cada 10 mm Hg de aumento en la Pco2 (tabla 24-4). Este aumento excede el producido en la acidosis respiratoria aguda debido al agregado, en los riñones, de HCO3– a la sangre. Podría esperarse que una persona con acidosis respiratoria crónica y una Pco2 de 70 mm Hg tuviera un incremento de 12 mEq/l en el HCO3– plasmático. El pH sanguíneo sería de 7,33:

En la acidosis respiratoria crónica se permite un tiempo para la compensación renal, por lo que el pH (en este ejemplo, 7,33) es mucho más cercano al valor normal que lo que se observa en la acidosis respiratoria aguda (pH, 7,21).

La pérdida excesiva de dióxido de carbono en la hiperventilación provoca alcalosis respiratoria La alcalosis respiratoria es la alteración opuesta a la acidosis respiratoria; es un proceso anómalo que produce una pérdida excesiva de CO2. Esto provoca una concentración de H2CO3 sanguíneo, con lo cual la concentración de H+ disminuye (aumenta el pH). La hiperventilación alveolar provoca alcalosis respiratoria por la eliminación de CO2 de los alvéolos pulmonares a una velocidad excesiva, con lo que se produce una disminución en la Pco2 sanguínea arterial y alveolar. La hiperventilación y la alcalosis respiratoria pueden deberse a un esfuerzo voluntario, ansiedad, estimulación directa del centro respiratorio de la médula por alguna alteración (p. ej., meningitis, fiebre o intoxicación por ácido

acetilsalicílico) o hipoxia provocada por anemia grave o altitud elevada. Si bien la hiperventilación provoca alcalosis respiratoria, también causa cambios (disminución en la Pco2 y aumento en el pH sanguíneo) que inhiben la ventilación, con lo que se limita su extensión. Amortiguación química celular durante la alcalosis respiratoria Al igual que en la acidosis respiratoria, durante la alcalosis respiratoria más del 95% de la amortiguación química tiene lugar dentro de las células. Tanto las proteínas como los fosfatos orgánicos celulares liberan iones hidrógeno, que son agregados al LEC y disminuyen la concentración plasmática de HCO3–, con lo que se reduce el cambio alcalino en el pH. En la alcalosis respiratoria aguda, la concentración plasmática de HCO3– disminuye alrededor de 2 mEq/l por cada 10 mm Hg de disminución en la Pco2 (v. tabla 24-4). Por ejemplo, si la Pco2 desciende de 40 mm Hg a 20 mm Hg (CO2(d) = 0,6 mmol/l), la concentración plasmática de HCO3– disminuye 4 mEq/l y el pH será de 7,62:

Si el HCO3– plasmático no se modifica, el pH sería 7,70:

Compensación renal en la alcalosis respiratoria Los riñones compensan la alcalosis respiratoria excretando HCO3– en la orina y eliminando, de ese modo, bases. Una reducción de la Pco2 disminuye la secreción de H+ por el epitelio de los túbulos del riñón. Como resultado, una parte del HCO3– filtrado no se reabsorbe. Cuando la orina se alcaliniza, desaparece la excreción de ácido titulable y se excreta poco amoníaco. El aumento de la salida de HCO3– provoca una disminución de su concentración plasmática. La alcalosis respiratoria crónica se acompaña de una disminución en la concentración plasmática de HCO3– de 4 mEq/l por cada 10 mm Hg de disminución en la Pco2 (v. tabla 24-4). Por ejemplo, en una persona con hiperventilación crónica y una Pco2 de 20 mm Hg, el pH sanguíneo es:

Este pH es más cercano al normal que el pH de 7,62 en la alcalosis respiratoria aguda. La diferencia entre estas dos situaciones se debe en gran parte a la compensación renal.

La acidosis metabólica se produce a partir de un incremento de ácido no carbónico o de una pérdida de bicarbonato L a acidosis metabólica es una alteración caracterizada por un incremento de la acidez (diferente del H2CO3) o una pérdida de HCO3–. Ambas situaciones provocan una disminución en la concentración plasmática de HCO 3– y en el pH. Si se agrega un ácido fuerte al organismo, las reacciones

son impulsadas hacia la derecha. El H+ agregado consume HCO3–. Si se infunde rápidamente demasiado ácido, aumenta la Pco2, tal como lo predice la ecuación. Sin embargo, se trata de un incremento sólo transitorio, debido a que el organismo es un sistema abierto, y los pulmones espiran CO2 a medida que éste es generado. En realidad, la Pco2 cae por debajo de lo normal debido a que un pH sanguíneo ácido estimula la ventilación (v. fig. 24-3). La acidosis metabólica está provocada por diversas enfermedades, como insuficiencia renal, diabetes mellitus no controlada, acidosis láctica, ingestión de sustancias acidificantes como el NH4Cl, excreción renal excesiva de HCO3– y diarrea. En la insuficiencia renal, los riñones no pueden excretar H+ lo suficientemente rápido como para mantener la producción metabólica de ácido; en la diabetes mellitus, se incrementa la producción de cuerpos cetónicos ácidos. La acidosis láctica se produce por la hipoxia de los tejidos. El NH4Cl que se ingiere se convierte, en el hígado, en urea y en un ácido fuerte, HCl. La diarrea provoca una pérdida de líquidos intestinales alcalinos. LEC, célula y amortiguación química ósea durante la acidosis metabólica El exceso de ácido es amortiguado químicamente en el LEC, el LIC y el hueso. En la acidosis metabólica, aproximadamente la mitad de la amortiguación tiene lugar en las células y el hueso. En el LEC, el HCO3– es el principal amortiguador. Compensación respiratoria para la acidosis metabólica

El pH sanguíneo ácido estimula el sistema respiratorio a disminuir la Pco2 sanguínea por hiperventilación. Esto reduce la concentración sanguínea de H2CO3, con lo que tiende a alcalinizar la sangre, oponiéndose al cambio ácido en el pH. La acidosis metabólica se acompaña de una disminución media de 1,3 mm Hg en la Pco2 por cada 1 mEq/l de disminución en la concentración plasmática de HCO3– (v. tabla 24-4). Supongamos, por ejemplo, que la infusión de un ácido fuerte provoca la disminución de la concentración plasmática de HCO3– de 24 mEq/l a 12 mEq/l. Si no hubiera compensación respiratoria y la Pco2 no se modificara de su valor normal de 40 mm Hg, el pH sería 7,10:

Con la compensación respiratoria, la Pco2 disminuye de 16 mm Hg (12 × 1,3) a 24 mm Hg (CO2(d) = 0,72 mmol/l) y el pH es 7,32:

Este valor es más cercano al normal que un pH de 7,10. La respuesta respiratoria se produce rápidamente (en minutos) y es máxima después de 12 h a 24 h. Compensación renal para la acidosis metabólica Los riñones responden a la acidosis metabólica agregando más H+ a la orina. Debido a que principalmente disminuye la concentración plasmática de HCO3–, la carga filtrada de éste decae y los riñones pueden llevar a cabo la reabsorción completa del HCO3– filtrado (v. fig. 24-7). Se excreta más H+ en forma de ácido titulable y de NH4+. En la acidosis metabólica crónica, los riñones producen más amoníaco y, por lo tanto, pueden agregar más HCO3– nuevo a la sangre en reemplazo del que se pierde. Si se corrige la causa subyacente de la acidosis metabólica, los riñones sanos pueden corregir el pH sanguíneo en pocos días.

El intervalo aniónico plasmático se calcula a partir de las concentraciones de sodio, cloro y bicarbonato El intervalo aniónico es un concepto útil, especialmente al tratar de determinar la posible etiología de una acidosis metabólica. En cualquier líquido corporal, la suma de los cationes y la suma de los aniones son iguales debido a que las soluciones son eléctricamente neutras. Para el plasma sanguíneo, podemos escribir:

o bien,

No tendremos en cuenta los cationes no cuantificables, K+, Ca2+ y Mg2+, debido a que están presentes en concentraciones relativamente bajas (respecto del Na+) y son, en general, bastante constantes. Los aniones no cuantificables incluyen proteínas, sulfato, fosfato, citrato, lactato y otros aniones orgánicos. Si reordenamos la ecuación anterior, tenemos

En una persona sana, el intervalo aniónico disminuye en un intervalo de entre 8 mEq/l y 14 mEq/l. Por ejemplo, si la concentración plasmática de Na+ es 140 mEq/l, la de Cl– es 105 mEq/l y la de HCO3– es 24 mEq/l, el intervalo aniónico es 11 mEq/l. Si se agrega al plasma un ácido como el ácido láctico, la reacción ácido láctico + HCO3– lactato– + H2O – + CO2 será dirigida hacia la derecha. En consecuencia, el HCO3 plasmático disminuirá y se incrementará el intervalo aniónico, debido a que el Cl– no se modifica. En este caso, el anión no cuantificable es el lactato–. En varios tipos de acidosis metabólica, el pH bajo se acompaña de un intervalo aniónico elevado (tabla 24-5). En otros tipos de acidosis metabólica, el pH sanguíneo bajo se acompaña de un intervalo aniónico normal (tabla 24-5). Por ejemplo, en caso de diarrea y con una pérdida de líquido intestinal alcalino, la concentración plasmática de HCO3– disminuye pero la de Cl– aumenta, con lo que los cambios se contraequilibran uno con el otro y el intervalo aniónico permanece sin cambios. Nuevamente, el principal valor del concepto de intervalo aniónico es que permite a los profesionales limitar las posibles explicaciones para la acidosis metabólica en un paciente.

La alcalosis metabólica resulta de una ganancia de base fuerte o bicarbonato o de una pérdida de ácido no carbónico

La alcalosis metabólica es una alteración caracterizada por una ganancia de base fuerte o HCO3– o una pérdida de un ácido (diferente del ácido carbónico). La concentración plasmática de HCO3– y el pH aumentan; la Pco2 aumenta por la compensación respiratoria. Estos cambios son opuestos a los presentes en la acidosis metabólica (v. tabla 24-3). Varias situaciones pueden provocar alcalosis metabólica, como la ingesta de antiácidos, vómitos de jugos gástricos ácidos y el aumento de la pérdida de H+ por los riñones (p. ej., como resultado de hiperaldosteronismo o hipopotasemia).

Enfoque clínico / 24-1 Acidosis metabólica en la diabetes mellitus L a diabetes mellitus es un trastorno caracterizado por una secreción insuficiente de insulina, o resistencia a la insulina por parte de los principales tejidos objetivo (músculo esquelético, hígado y adipocitos). En la diabetes mellitus no controlada puede aparecer acidosis metabólica grave. La acidosis se produce porque la deficiencia de insulina provoca una disminución en la utilización de glucosa, una desviación del metabolismo hacia el uso de ácidos grasos y una superproducción de cuerpos cetónicos ácidos (ácido acetoacético y ácidos β-hidroxibutírico). Los cuerpos cetónicos ácidos son ácidos bastante fuertes (pKa 4-5); en el organismo, son neutralizados por el HCO3– y otros amortiguadores. El aumento en la producción de estos ácidos provoca una disminución en la concentración plasmática de HCO3–, un incremento en el intervalo aniónico plasmático y una disminución del pH sanguíneo (acidemia). La acidemia grave, con independencia de su causa, tiene muchos efectos adversos para el organismo. Daña la contractilidad miocárdica, lo que provoca una disminución en el gasto cardíaco. Esto produce una dilatación arteriolar, que conduce a una caída en la presión sanguínea arterial. Asimismo, el flujo sanguíneo hepático y renal disminuyen. Puede haber arritmias por reentrada y una disminución en el umbral para la fibrilación auricular. Disminuye la fuerza de los músculos respiratorios, que se fatigan fácilmente. Aumenta la demanda metabólica, en parte como resultado de la activación del sistema nervioso simpático, pero al mismo tiempo se reducen la glucólisis anaerobia y la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP) debido a la acidemia. Se favorece la hiperpotasemia y aumenta el catabolismo proteico. La acidemia grave provoca daños en el metabolismo cerebral y en la regulación del volumen celular, lo que lleva a obnubilación progresiva y coma. El incremento en la acidez de la sangre estimula la ventilación pulmonar, lo que provoca una disminución compensadora de las presiones parciales de dióxido de carbono (Pco2), tanto en sangre arterial como en los alvéolos. La reducción consecuente en la concentración sanguínea de H2CO3 actúa devolviendo al pH sanguíneo sus valores normales. La respiración dificultosa y profunda que se presenta en la diabetes no controlada grave se denomina

respiración Kussmaul. Los riñones compensan la acidosis metabólica reabsorbiendo todo el HCO3– filtrado. También incrementan la excreción de ácido titulable, parte del cual se compone de cuerpos cetónicos ácidos. Estos ácidos pueden ser titulados sólo parcialmente a su forma ácida en la orina, debido a que el pH urinario no puede bajar a menos de 4,5. Por lo tanto, los cuerpos cetónicos ácidos son excretados principalmente en su forma aniónica; debido al requerimiento de soluciones eléctricamente neutras, se produce un incremento en la excreción urinaria de Na+ y K+. Una compensación importante para la acidosis es el aumento de la síntesis renal y la excreción de amoníaco. Se requieren varios días para llevar a cabo completamente esta respuesta adaptativa, pero permite a los riñones eliminar grandes cantidades de H+ en forma de NH4+. En la orina, este último puede reemplazar a los iones Na+ y K+, conservando así estos valiosos cationes. La acidemia grave, las alteraciones electrolíticas y la disminución del volumen que acompañan a la diabetes mellitus no controlada pueden ser letales. La alteración acidobásica se corrige mejor tratando su causa subyacente que sólo tratando sus síntomas. De esta forma, el elemento clave en el tratamiento es, generalmente, la administración de una dosis apropiada de insulina. En algunos pacientes con acidemia notable (pH < 7,10), pueden infundirse por vía intravenosa soluciones de NaHCO3 para una recuperación rápida, si bien esto no corrige el problema metabólico subyacente. Deben sustituirse las cantidades de Na+, K+ y agua que se pierden.

Amortiguación química durante la alcalosis metabólica Los amortiguadores químicos del organismo limitan el cambio alcalino en el pH sanguíneo liberando H+ a medida que éste es titulado en sentido alcalino. Cerca de una tercera parte de la amortiguación tiene lugar en las células. Compensación del sistema respiratorio en la alcalosis metabólica La compensación respiratoria en la alcalosis metabólica es la hipoventilación. Un pH sanguíneo alcalino inhibe la ventilación. La hipoventilación aumenta la concentración de H2CO3 y la Pco2 sanguíneas, por lo que reduce el cambio alcalino en el pH. Un aumento de 1 mEq/l en la concentración plasmática de HCO3– provocada por alcalosis metabólica se acompaña de un incremento de 0,7 mm Hg en la Pco2 (v. tabla 24-4). Por ejemplo, si la concentración plasmática aumentara 40 mEq/l, ¿qué pasaría con el pH plasmático con compensación respiratoria o sin ella? Con compensación respiratoria, la Pco2 podría aumentar de 11,2 mm Hg (0,7 × 16) a 51,2 mm Hg (CO2(d) = 1,54 mmol/l). El pH es 7,51:

Sin compensación respiratoria, el pH sería 7,62:

La compensación respiratoria para la alcalosis metabólica es limitada debido a que la hipoventilación provoca hipoxia y retención de CO2, las cuales incrementan la respiración. Compensación renal en la alcalosis metabólica Los riñones responden a la alcalosis metabólica disminuyendo la concentración plasmática de HCO3–. Esta concentración aumenta, por lo que se filtra más HCO3– del que es reabsorbido (v. fig. 24-7); además, el HCO3– es secretado en los túbulos colectores. Ambos cambios provocan un aumento en la excreción urinaria de HCO 3–. Si se corrige la causa de la alcalosis metabólica, a menudo los riñones pueden restablecer la concentración plasmática de HCO3–, y devolver el pH a valores normales en uno o dos días.

Se necesitan estudios exhaustivos para la evaluación clínica de las alteraciones acidobásicas Los datos acidobásicos de un paciente siempre son interpretados en el contexto de información complementaria. Para identificar una alteración acidobásica a partir de valores de laboratorio, lo mejor es verificar primero el pH. Un pH sanguíneo bajo indica acidosis, mientras que uno elevado indica alcalosis. En caso de acidosis, por ejemplo, ésta podría ser respiratoria o metabólica. Un pH sanguíneo bajo y una Pco2 elevada indican acidosis respiratoria, mientras que un pH y HCO3– plasmáticos bajos imdicarán acidosis metabólica. En caso de alcalosis, debe determinarse si es respiratoria o metabólica. Un pH sanguíneo elevado y una Pco2 plasmática baja indican alcalosis respiratoria, mientras que un pH sanguíneo y HCO3– plasmático elevados señalan alcalosis metabólica. A partir de los valores de la tabla 24-4 podemos juzgar si el organismo está respondiendo de manera adecuada ante una alteración acidobásica. Valores no apropiados sugieren que puede estar presente más de una alteración acidobásica. Los pacientes a veces presentan dos o más de las cuatro alteraciones acidobásicas simples, en cuyo caso se habla de alteraciones acidobásicas mixtas. El gráfico pH-bicarbonato (fig. 24-13) es una manera útil de ver los datos de sangre arterial y determinar el tipo de alteración acidobásica que presenta el paciente. La elipse en el centro

del gráfico muestra el intervalo normal de valores de pH en sangre arterial, Pco2 y concentración de bicarbonato. Los valores sobre el lado izquierdo del gráfico (acidemia, o pH sanguíneo bajo) están provocados por acidosis, tanto respiratoria como metabólica. Los valores sobre el lado derecho del gráfico (alcalemia, o pH sanguíneo elevado) están provocados por alcalosis respiratoria o metabólica. Las líneas curvas que ascienden hacia el lado derecho son las isobaras de la Pco2; a lo largo de cada línea la Pco2 es la misma (iso = «igual»; bar = «presión»). Cada punto del gráfico debe reunir los criterios de la ecuación de Henderson-Hasselbalch, de modo que, por ejemplo, si se conocen el pH y la concentración de HCO3–, automáticamente puede definirse la Pco2. Las áreas sombreadas incluyen al 95% de las personas con la alteración acidobásica simple designada. Nótese que se establece una distinción entre alteración del equilibrio acidobásico respiratoria o aguda y crónica, pero no entre alteración metabólica aguda y crónica. Esto se debe a que la compensación renal para una alteración respiratoria puede requerir días, mientras que la compensación respiratoria para una alteración metabólica es rápida (minutos a horas). Se destaca que las compensaciones tienden a normalizar los valores del pH sanguíneo. Por ejemplo, si la Pco2 aumenta de forma aguda (moviéndose hacia una isobara de Pco2 mayor), el pH decaerá, aunque en la acidosis respiratoria crónica el pH es más cercano a valores normales a la misma Pco2 (debido a que los riñones agregan bicarbonato a la sangre). A menudo, las alteraciones acidobásicas mixtas, aunque no siempre, quedan por fuera de las áreas sombreadas. Por ejemplo, en un paciente con acidosis respiratoria crónica (p. ej, como resultado de neumopatía) y acidosis metabólica (p. ej., por un shock), los valores pueden caer justo en el área que indica acidosis respiratoria aguda. En un paciente con una alteración simple, los valores pueden quedar por fuera del área sombreada si transcurrió poco tiempo, especialmente en el caso de compensación renal. Como se ve en la figura 24-13 (las flechas a la izquierda), los datos de una persona pueden haberse registrado durante el período de transición entre la acidosis respiratoria aguda y la crónica. Tanto la anamnesis completa como la exploración física aportan claves importantes para definir cuál es la alteración acidobásica que presenta un paciente.

Enfoque clínico / 24-2 Vómitos y alcalosis metabólica Los vómitos (emesis) de jugos gástricos ácidos provocan alcalosis metabólica y alteraciones en los líquidos y electrolíticas. El jugo gástrico contiene alrededor de 0,1 M HCl. El ácido es secretado por las células parietales del estómago; éstas tienen una H+/K+-ATPasa en la membrana celular de la luz y un intercambiador Cl–/HCO3– en la basolateral. Cuando se secreta HCl hacia la luz del estómago y se pierde hacia el exterior, hay una ganancia neta de HCO3– en el plasma sanguíneo, sin cambios en el intervalo aniónico. Efectivamente, el HCO3– reemplaza el Cl– plasmático perdido. La ventilación es inhibida por el pH sanguíneo alcalino, que provoca un aumento en la Pco2. Sin embargo, esta compensación respiratoria para la alcalosis metabólica es limitada debido a que la hipoventilación causa un aumento en la Pco2 y una disminución en la presión parcial de oxígeno (Po2), las cuales estimulan la respiración. La compensación renal lógica para la alcalosis metabólica es un aumento en la excreción de HCO3–. No obstante, en personas con vómitos persistentes la orina algunas veces es ácida y aumenta la reabsorción renal de HCO3–, con lo que éste se mantiene elevado en el plasma. Esta situación se presenta porque el vómito se acompaña de pérdidas de líquido extracelular (LEC) y K+. La pérdida de líquido provoca una disminución en el volumen sanguíneo arterial efectivo y el compromiso de mecanismos que reducen la excreción de Na+, como la disminución en la filtración glomerular y el incremento en las concentraciones plasmáticas de renina, angiotensina y aldosterona (v. cap. 23, Regulación de líquidos y equilibrio hidroelectrolítico). La aldosterona estimula la secreción de H+ por parte de las células intercaladas α de los túbulos colectores. El intercambio Na+/H+ tubulorrenal está estimulado por la disminución del volumen, debido a que los túbulos reabsorben Na+ más intensamente de lo normal. Con una mayor secreción de H+, se agrega más HCO3– nuevo a la sangre. Los riñones reabsorben completamente el HCO3– filtrado, aun cuando su concentración plasmática es elevada y mantiene la alcalosis metabólica. Los vómitos provocan la disminución de K+ debido a una pérdida de este ión, a una disminución en la ingesta de alimentos y, lo más importante en términos cuantitativos, un aumento de la excreción renal de K +. La alcalosis extracelular provoca un cambio de K+ dentro de las células (incluidas las del riñón) y, de esta forma, promueve tanto la secreción como la excreción de K+. Concentraciones plasmáticas elevadas de aldosterona también favorecen la pérdida de K+ en la orina. El tratamiento para la alcalosis metabólica se basa sobre todo en eliminar la causa de los vómitos. No tiene sentido corregir la alcalosis administrando un ácido orgánico, como el ácido láctico, debido a que simplemente podría ser convertido en CO2 y H2O; esto tampoco se enfocaría en el déficit de Cl–. La disminución en el volumen del LEC y los déficits de Cl– y K+ pueden corregirse con la administración de solución salina isotónica y cantidades adecuadas de KCl. Debido a que el reemplazo de Cl– es un componente clave del tratamiento, este tipo de alcalosis metabólica se denomina «sensible al cloruro». Después de reponerse los déficits de Na+, Cl–, agua y K+, el exceso de HCO3– (acompañado del Na+ excedente) se excretará en la orina y los riñones devolverán al pH sanguíneo

sus valores normales.

Figura 24-13. Esquema del pH de bicarbonato. El esquema muestra la relación entre el pH arterial, el bicarbonato y la Pco2, y brinda una forma útil para determinar una alteración acidobásica en el paciente. Los valores normales se muestran en el área elíptica, en el centro. Los valores a la izquierda de los normales representan acidemia, la cual puede estar provocada por acidosis respiratoria o acidosis metabólica. Los valores a la derecha de los normales representan alcalosis, que puede estar provocada por alcalosis respiratoria o alcalosis metabólica. Pco2, presión parcial de dióxido de carbono (mm Hg).

Resumen del capítulo • El cuerpo está constantemente amenazado por ácidos provenientes de la dieta y el metabolismo. La estabilidad del pH sanguíneo se mantiene por la acción conjunta de amortiguadores químicos, pulmones y riñones. • Numerosos amortiguadores químicos (p. ej., HCO3–/CO2, fosfatos y proteínas) trabajan en conjunto para minimizar los cambios en el pH del organismo. La relación de concentración (base/ácido) de cualquier par amortiguador, junto con la pK del ácido, definen automáticamente el pH. • El par amortiguador bicarbonato/CO2 es eficaz en el organismo debido a que sus componentes están presentes en grandes cantidades y a que es un sistema abierto. • El sistema respiratorio influye sobre el pH plasmático regulando la Pco2 mediante cambios a nivel de la ventilación alveolar. Los riñones hacen lo propio eliminando ácido o base en la orina. • La acidificación renal incluye tres procesos: reabsorción del HCO3– filtrado, excreción de ácido titulable y excreción de amoníaco. Cuando se excretan ácido titulable (principalmente H2PO4–) y amoníaco (como NH4+), se agrega nuevo HCO3– al plasma para reponer el que se redujo. • La estabilidad del pH intracelular está asegurada por el transporte de membrana de H+ y HCO3–, por amortiguadores intracelulares (principalmente proteínas y fosfatos orgánicos) y por reacciones metabólicas. • La acidosis respiratoria es una alteración caracterizada por una acumulación de CO2 y una disminución en el pH sanguíneo. Los riñones compensan esto aumentando la excreción de H+ en la orina y agregando nuevo HCO3– a la sangre, con lo cual disminuye la gravedad de la acidemia. • La alcalosis respiratoria es una alteración caracterizada por una pérdida excesiva de CO2 y un aumento en el pH. La compensación por parte de los riñones se realiza incrementando la excreción de HCO3– filtrado, con lo que disminuye la alcalemia. • La acidosis metabólica es una alteración caracterizada por una ganancia de ácido (distinto del H2CO3) o una pérdida de HCO3–. La compensación respiratoria consiste en la hiperventilación, mientras que la compensación renal se basa en un incremento de la excreción de H+ unido a amortiguadores urinarios (amoníaco y fosfato). • La alcalosis metabólica es una alteración caracterizada por una ganancia de una base fuerte o HCO3–, o por una pérdida de ácido (distinto del H2CO3). La compensación respiratoria consiste en la hipoventilación, mientras que la compensación renal se basa en un aumento de la excreción de HCO3–. • El intervalo aniónico es igual a la concentración de Na+ – Cl– – HCO3– y es útil para determinar las posibles causas de la acidosis metabólica.

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Parte VII · Fisiología gastrointestinal

Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

25

• Distinguir las diferencias entre acoplamiento electromecánico y acoplamiento farmacomecánico al inicio de las contracciones en los músculos gastrointestinales. • Explicar el concepto de «sincitio eléctrico funcional» tal como se aplica a la musculatura lisa gastrointestinal. • Comprender las formas de actividad eléctrica en la musculatura gastrointestinal. • Conocer cómo las divisiones simpática, parasimpática y entérica del sistema nervioso autónomo inervan el intestino, y explicar por qué el sistema nervioso entérico es denominado el «cerebro del intestino». • Aplicar las ubicaciones de los receptores presinápticos y postsinápticos, así como de los autorreceptores presinápticos de las neuronas entéricas, a su significado fisiológico. • Distinguir el papel de la inhibición presináptica del de la facilitación presináptica en la función de los microcircuitos neurales entéricos. • Explicar por qué las neuronas musculomotoras inhibidoras son importantes para el control del comportamiento contráctil de la musculatura intestinal por parte del sistema nervioso entérico. • Relacionar los mecanismos implicados en la producción de íleo fisiológico como opuestos a la de íleo fisiopatológico en el intestino. • Explicar cómo el control inhibidor de las motoneuronas de los esfínteres intestinales difiere del control inhibidor de los músculos longitudinales y circulares que recubren el intestino grueso y el delgado. • Explicar de qué manera el reservorio gástrico difiere del de la bomba del antro para establecer la tasa de vaciado gástrico y el papel del reflejo vagovagal. • Esquematizar y explicar las vías reflejas y los mecanismos reflejos de tres formas de relajación de la musculatura del reservorio gástrico. • Explicar por qué los pacientes, tras una interrupción de la transmisión en los nervios vagos, experimentan síntomas de saciedad prematura, hinchazón y vómitos. • Explicar cómo difiere el comportamiento motor del estómago y del intestino delgado durante la fase interdigestiva (ayuno) y durante la fase digestiva (posprandial). • Describir cómo difieren los mecanismos de control neural del esfínter anal interno de aquellos del esfínter anal externo y del músculo puborrectal. • Explicar cómo las deficiencias neurales provocan problemas gastrointestinales. a fisiología gastrointestinal (GI) es la rama de la fisiología que estudia la estructura y la función del sistema GI. Los principales procesos funcionales que tiene lugar en el sistema GI son motilidad, secreción, digestión, circulación y regulación. La coordinación y el control de estos procesos son vitales para mantener la salud GI. Este capítulo presenta los conceptos y principios de la neurogastroenterología en relación con las funciones motoras de los órganos especializados y de los grupos musculares del aparato digestivo. La neurogastroenterología es una subespecialidad de la gastroenterología clínica y de la ciencia del aparato digestivo. De esta forma, engloba las ciencias que investigan todo lo relacionado con funciones, mal funcionamiento y malformaciones del cerebro y la médula espinal, así como con las divisiones simpática, parasimpática y entérica de la inervación autónoma del aparato digestivo. Se incluyen los sistemas somatomotores (p. ej., médula espinal y músculos esqueléticos) en lo que concierne a las fases faríngeas de la deglución y a la participación del piso pelviano en la defecación y la continencia. La fisiología básica de los músculos lisos, en relación con el control neural entérico de los movimientos motores, es una parte de la neurogastroenterología. Las relaciones psicológicas y psiquiátricas con los trastornos GI son componentes significativos del dominio neurogastroenterológico, especialmente en lo que respecta a las interacciones cerebro-intestino que subyacen a síntomas de dolor abdominal, urgencia de defecación, diarrea y estreñimiento.

L

El aparato gastrointestinal se divide en una parte superior y otra inferior El aparato GI superior está compuesto por el esófago, el estómago y el duodeno, mientras que el aparato GI inferior está integrado por el intestino delgado y el intestino grueso. La motilidad digestiva se refiere a los movimientos de la pared o a la falta de éstos en el aparato digestivo. Para ello es necesaria la función integrada de múltiples músculos, nervios y, a veces, células endocrinas, que producen diversos patrones de motilidad que surgen a nivel de los diversos órganos del aparato digestivo. Los movimientos digestivos motores incluyen la aplicación de fuerzas de contracción muscular en la boca, la faringe, el esófago, el estómago, la vesícula biliar o el intestino delgado y el grueso. La musculatura de la boca, la faringe, la parte superior del esófago y del piso de la pelvis es estriada, mientras que los músculos viscerales se encuentran en todas las regiones. Células marcapasos especializadas, denominadas células intersticiales de Cajal (CIC), se encuentran asociadas con la musculatura lisa. El sistema nervioso, con sus diferentes tipos de neuronas y células de la neuroglia (neurogliocitos), organiza la actividad muscular en diferentes patrones de comportamiento de la pared, necesarios para la propulsión, la mezcla y el almacenamiento. Las funciones del sistema nervioso están influidas por señales químicas liberadas por las células enterocromafines, las células enteroendocrinas y las células asociadas con el sistema inmunitario entérico (p. ej., mastocitos y leucocitos polimorfonucleares). La motilidad de los diversos órganos del aparato digestivo está organizada para que, de forma individual, cada órgano pueda llevar a cabo su función específica. La motilidad esofágica, por ejemplo, difiere de la motilidad gástrica, y ésta a su vez difiere de la del intestino delgado. La motilidad en los diferentes órganos refleja contracciones y relajaciones de la musculatura lisa. Las contracciones están organizadas para producir fuerzas propulsoras que mueven el alimento digerido a lo largo del aparato, triturar partículas grandes o pequeñas, mezclar lo ingerido con las enzimas digestivas y

llevar los nutrientes a la mucosa para una absorción eficiente. La relajación del tono espontáneo en la musculatura lisa permite la apertura de los esfínteres y la disposición del material ingerido en reservorios del estómago y del intestino grueso. El sistema nervioso entérico (SNE), junto con su aporte del sistema nervioso central (SNC), organiza la motilidad en patrones de comportamiento eficiente adecuado a diferentes estados digestivos (p. ej., ayuno y procesamiento de una comida), así como a patrones alterados (p. ej., durante la emesis).

MUSCULATURA DEL APARATO DIGESTIVO Los músculos lisos del aparato digestivo están organizados en diferentes capas. Las capas longitudinal y circular (fig. 251) son importantes para la motilidad, tanto en el intestino delgado como en el intestino grueso. Ambas capas forman la muscular externa. A diferencia de la del esófago y de los intestinos delgado y grueso, la muscular externa del estómago consta de tres capas, con el eje longitudinal de las fibras musculares orientado en dirección longitudinal, circular u oblicua.

Las capas musculares circular y longitudinal del intestino difieren en estructura y función La capa circular es más gruesa que la longitudinal y ejerce fuerzas contráctiles más poderosas sobre el contenido de la luz. El eje longitudinal de las fibras de los músculos circulares está orientado en dirección circunferencial. Como consecuencia, la contracción reduce el diámetro de la luz de un segmento del intestino e incrementa su longitud. Debido a que el eje longitudinal de las fibras en la capa de músculos longitudinales está orientado en esa dirección, la contracción acorta el segmento de intestino en el que tiene lugar y ensancha la luz. Los cambios interactivos que tienen lugar tanto en la longitud como en el diámetro se deben a que el intestino es un cilindro con una superficie constante, por lo que un cambio en el diámetro se acompaña de un cambio opuesto en la longitud.

Figura 25-1. Relación estructural de la musculatura intestinal y el sistema nervioso entérico. Los ramos de fibras ganglionares e interganglionares forman el plexo mientérico entre las capas de músculos longitudinales y circulares, el plexo submucoso entre la capa de músculos circulares y la mucosa.

Las capas de músculos longitudinales y circulares están inervadas por neuronas del SNE. La capa longitudinal está inervada principalmente por neuronas musculomotoras excitadoras, mientras que la capa circular presenta neuronas musculomotoras tanto excitadoras como inhibidoras. Células marcapasos no neurales y neuronas musculomotoras excitadoras activan la contracción de los músculos circulares, mientras que la contracción de los músculos longitudinales se desencadena principalmente por neuronas musculomotaras excitadoras. Hay más uniones intercelulares herméticas (p. ej., conexiones eléctricas entre las fibras musculares; v. cap. 8, Músculo esquelético y liso) en la capa de músculos circulares que en la de músculos longitudinales. La entrada de calcio desde el exterior de las células musculares es importante para la excitación-contracción en las fibras de los músculos longitudinales. La liberación intracelular de los depósitos internos es más importante para la excitacióncontracción en las fibras musculares de la capa circular.

Los músculos lisos del estómago y el intestino se contraen espontáneamente en ausencia de estímulos neurales o endocrinos Los músculos lisos se clasifican sobre la base de sus propiedades de comportamiento y sus asociaciones con nervios (v. cap. 8). Los músculos del estómago y del intestino se comportan como músculos lisos de tipo unitario. Éstos se contraen espontáneamente en ausencia de estímulos neurales o endocrinos y lo hacen en respuesta al estiramiento. No existen uniones neuromusculares estructuradas, y los neurotransmisores viajan largas distancias para actuar de forma simultánea sobre un número relativamente grande de fibras musculares. El músculo liso del esófago y la vesícula biliar es más similar al músculo liso de tipo multiunitario. Éstos no se contraen espontáneamente en ausencia de aporte nervioso y tampoco se contraen en respuesta al estiramiento. Se activan mediante aporte nervioso a nivel de uniones estructuradas con grupos relativamente pequeños de fibras musculares.

Los acoplamientos electromecánico y farmacomecánico desencadenan las contracciones en los músculos gastrointestinales

El músculo liso GI difiere del músculo esquelético en que presenta dos mecanismos que inician el proceso que conduce al acortamiento contráctil y a la aparición de tensión. En ambos tipos de músculos, la despolarización del potencial eléctrico de membrana provoca la apertura de canales de calcio activados por voltaje, seguido por el aumento del calcio citosólico que, a su vez, activa a las proteínas contráctiles. Estos mecanismos se denominan acoplamiento electromecánico. Los músculos lisos tienen un mecanismo adicional, en el cual la unión de ligandos a los receptores acoplados a proteína G de las membranas musculares provoca la apertura de los canales de calcio, así como el aumento del calcio citosólico sin cambio alguno en el potencial eléctrico de membrana. Este mecanismo se denomina acoplamiento farmacomecánico. Los ligandos pueden ser sustancias químicas liberadas en forma de señales por los nervios (neurocrina), de células no neurales en las proximidades de los músculos (paracrina) o de células endocrinas, como hormonas distribuidas por la sangre a los músculos.

Los músculos lisos gastrointestinales y esofágicos tienen propiedades de un sincitio eléctrico funcional Las fibras de músculos lisos se conectan con las fibras vecinas por medio de uniones herméticas, permeables a los iones, por lo que transmiten corrientes eléctricas de fibra a fibra. La conectividad iónica, sin continuidad citoplásmica de fibra a fibra, explica las propiedades sincitiales eléctricas de los músculos lisos, que le confieren un comportamiento eléctrico análogo al del músculo cardíaco (v. cap. 12, Actividad eléctrica del corazón). La actividad eléctrica y las contracciones asociadas se propagan desde un punto de iniciación (p. ej., una región marcapasos) hacia tres dimensiones a través de todo el volumen del músculo. Tanto la distancia como la dirección de distribución de la actividad eléctrica en el sincitio eléctrico están controladas por el SNE. Un fallo en el control nervioso puede provocar una alteración en la motilidad que incluye espasmos y dolor abdominal (calambre) asociado.

La actividad eléctrica en los músculos gastrointestinales consiste en ondas lentas y potenciales de acción Las ondas eléctricas lentas siempre están presentes y son responsables de desencadenar potenciales de acción en algunas regiones, mientras que en otras (p. ej., el músculo circular del antro pilórico y del intestino grueso) representan la única forma de actividad eléctrica (fig. 25-2). Siempre están presentes en el intestino delgado, donde disminuyen en frecuencia a lo largo de un gradiente desde el duodeno hacia el íleon. En el antro pilórico, los términos onda lenta y potencial de acción se utilizan de forma indistinta para definir el mismo episodio eléctrico. Cuando los potenciales de acción se encuentran asociados a ondas eléctricas lentas, estos tienen lugar durante la fase de meseta de la onda lenta.

Figura 25-2. Las ondas eléctricas lentas en los músculos gastrointestinales tienen lugar en cuatro fases, y están determinadas por mecanismos iónicos específicos. Fase 0: potencial de membrana en reposo; corriente de potasio hacia fuera. Fase 1: fase de incremento (despolarización en ascenso); activación de los canales de potasio activados por voltaje. Fase 3: fase de meseta; equilibrio entre la corriente de calcio hacia dentro y la corriente de potasio hacia fuera. Fase 4: fase de disminución (repolarización); inactivación de los canales de calcio activados por voltaje y activación de los canales de potasio activados por calcio.

Potenciales de acción Los potenciales de acción en el músculo liso GI están mediados por cambios en la conductancia de los canales iónicos de calcio y potasio. La fase de despolarización del potencial de acción se produce por un incremento a todo o nada en la conductancia del calcio, con la corriente de calcio hacia el interior a través de los canales de tipo L. La apertura de los canales de potasio cuando los de calcio están cerrados, en el momento del pico del potencial de acción o cercano a éste, es responsable de la fase de repolarización. Los canales de calcio de tipo L en el músculo liso GI son esencialmente los mismos que los del músculo cardíaco y el liso vascular. Así, los trastornos en la motilidad GI pueden ser un efecto secundario en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular con fármacos que bloquean los canales de calcio de tipo L.

Las frecuencias eléctricas de las ondas lentas en el estómago, el intestino delgado y el colon son diferentes Cuando son registradas con electrodos intracelulares, las ondas eléctricas lentas con forma de onda similar ocurren a diferentes frecuencias en el antro pilórico y en el músculo circular de los intestinos delgado y grueso (fig. 25-3). En el humano, tienen lugar 3 ondas lentas/min en el antro, 11 a 12 ondas/min en el duodeno y 2 a 13 ondas/min en el colon. La máxima frecuencia contráctil del músculo no excede la frecuencia de las ondas lentas, aunque esto tiene lugar a frecuencias bajas debido a que todas las ondas lentas pueden no desencadenar contracciones. En el estado funcional integrado del órgano en conjunto, el SNE determina la naturaleza de la respuesta contráctil durante cada onda lenta.

En el intestino delgado, las ondas eléctricas lentas tienen lugar en presencia o ausencia de potenciales de acción Como regla general, las ondas lentas en el músculo circular del intestino delgado desencadenan potenciales de acción, y éstos, a su vez, desencadenan contracciones. Las ondas lentas se encuentran presentes en casi todas las especies de mamíferos y pueden estar acompañadas o no por potenciales de acción. Sin potenciales de acción, no se producen contracciones. Las ondas eléctricas lentas que se muestran en la figura 25-4 fueron registradas con un electrodo extracelular adosado a la superficie serosa del intestino delgado. Este método toma registros de muchas fibras musculares circulares. Las contracciones poco profundas que tienen lugar en ausencia de potenciales de acción sobre las ondas lentas reflejan la respuesta de pocas fibras musculares bajo el electrodo (fig. 25-4 A). En este caso, las corrientes de potenciales de acción sobre un pequeño número de fibras también son pequeñas como para ser detectadas por el electrodo. Con este método de registro, el tamaño de un potencial de acción parece más grande cuando un mayor número de fibras musculares de la población total de éstas son despolarizadas hacia un umbral de potencial de acción por cada onda lenta. La amplitud de las contracciones en fases asociadas con cada onda lenta se incrementa en relación directa con el número de fibras musculares incluidas para activar umbrales por cada ciclo de ondas lentas (fig. 25-4 B).

Figura 25-3. En el estómago, el intestino delgado y el colon se producen ondas eléctricas lentas con formas ondulantes similares y diferentes frecuencias.

Las células intersticiales de Cajal generan ondas eléctricas lentas Las CIC generan las ondas eléctricas lentas en el estómago, en el intestino delgado y en el grueso (fig. 25-5). Las uniones intercelulares herméticas, que transmiten las propiedades de un sincitio eléctrico funcional, interconectan las CIC en redes. Estas uniones, de manera eléctricamente similar, conectan las CIC al músculo circular. Las corrientes eléctricas se dirigen desde la red de CIC a través de las uniones herméticas para despolarizar el potencial de membrana de las fibras de músculo circular a un umbral para la descarga de este potencial, que a su vez inicia una contracción. Las redes marcapasos de CIC se ubican alrededor del músculo circular del intestino delgado, en el límite con la capa de músculo longitudinal (límite mioentérico) y en su límite con la submucosa. Las ondas lentas generadas por la red de CIC hacia el límite se propagan de forma pasiva a través de las uniones herméticas hacia la masa del músculo circular, mientras que las del límite mioentérico lo hacen, también de forma pasiva, hacia los músculos longitudinal y circular. Después de pasar a la capa muscular, la corriente de ondas eléctricas lentas se propaga de fibra a fibra a través de uniones herméticas en la musculatura.

Figura 25-4. Las ondas eléctricas lentas desencadenan potenciales de acción y estos, a su vez, desencadenan contracciones. En el intestino delgado siempre están presentes ondas eléctricas lentas. Los potenciales de acción no siempre se asocian a una onda lenta. A) No aparecen potenciales de acción en los picos de las ondas lentas, y las contracciones musculares asociadas a cada una de estas últimas son pequeñas. B) Los potenciales de acción musculares aparecen como desviaciones hacia fuera-hacia dentro agudas en los picos de las ondas lentas. Cuando están presentes potenciales de acción, existen contracciones musculares de gran amplitud que se asocian a cada onda lenta (v. texto para mayores detalles).

Figura 25-5. Las células intersticiales de Cajal (CIC) generan ondas eléctricas lentas. Las CIC están interconectadas en redes que están en contacto con la musculatura gastrointestinal. Las ondas eléctricas lentas se original en las redes de CIC (generadores o lugares marcapasos). Las uniones intercelulares herméticas conectan las CIC con la musculatura circular. Corrientes iónicas circulan a través de las uniones herméticas para despolarizar el potencial de membrana de las fibras de los músculos circulares hacia el umbral para la descarga de potenciales de acción.

CONTROL NEURONAL DE LAS FUNCIONES DIGESTIVAS La inervación del aparato digestivo controla la contracción muscular, la secreción y la absorción por medio del recubrimiento mucoso y el flujo sanguíneo en el interior de las paredes del esófago, el estómago, los intestinos y la vesícula biliar. De acuerdo con el tipo de neurotransmisor liberado, los componentes motores de la inervación pueden activar o inhibir la contracción muscular. Tanto la secreción de agua, electrólitos y moco hacia la luz como la absorción desde ésta están determinadas por componentes motores de la inervación denominados neuronas secretomotoras. Las cantidades de flujo sanguíneo dentro de la pared y su distribución entre las capas musculares y la mucosa están controladas por la actividad nerviosa dentro del intestino. La información sobre el estado del intestino es transmitida hacia el cerebro por nervios sensitivos para su procesamiento. La transmisión sensitiva y el procesamiento central son los responsables de las sensaciones que se localizan en el aparato digestivo. Éstas incluyen sensaciones de malestar (como plenitud abdominal superior), dolor abdominal y dolor de pecho (acidez). El control por parte del SNC incluye la afluencia sensitiva de información desde el intestino hacia el cerebro y la médula espinal, y la salida desde estos últimos hacia el intestino. El flujo de salida puede originarse en centros de procesamiento cerebrales superiores (la corteza frontal), que dan cuenta de la proyección del estado emocional del individuo (estrés psicógeno) en el intestino. Esta forma de interacción cerebro-intestino subyace a los síntomas de diarrea y calambre en el abdomen inferior manifestados por los estudiantes antes de momentos estresantes (un examen difícil o una entrevista).

La red de centros integradores neurales controla momento a momento la actividad motora del aparato gastrointestinal El aparato digestivo está inervado por las divisiones simpática, parasimpática y el SNE del sistema nervioso autónomo (SNA). El control neural sobre el intestino es jerárquico, con cinco niveles básicos de organización integradora (fig. 25-6). El nivel 1 es el SNE, que se comporta como un sistema nervioso integrador independiente (minicerebro) dentro de las paredes del intestino. El nivel 2 consiste en los ganglios prevertebrales del sistema nervioso simpático. Los niveles 3, 4 y 5 se encuentran dentro del SNC. Las señales simpáticas y parasimpáticas hacia el aparato digestivo se originan en los niveles 3 y 4 (centros simpático y parasimpático centrales) en la médula oblongada (bulbo raquídeo), y representan las vías comunes finales para la salida de información desde el cerebro hacia el intestino. El nivel 5 incluye centros cerebrales superiores que brindan el aporte para las funciones integradoras en los niveles 3 y 4. Las señales autónomas son llevadas hacia el intestino desde el cerebro y la médula espinal por vías nerviosas simpáticas y parasimpáticas, que representan el componente extrínseco de inervación. Las subdivisiones simpática y parasimpática se identifican por las posiciones de los ganglios que contienen los cuerpos celulares (somas) de las neuronas posganglionares y por los puntos de salida del SNC. La inervación autónoma global del aparato digestivo consiste en interconexiones interactivas entre el cerebro, la médula espinal y el SNE.

Las neuronas parasimpáticas inervan el intestino a partir de la médula oblongada y la médula espinal sacra Los cuerpos celulares de las neuronas parasimpáticas que se proyectan hacia el intestino se encuentran tanto en el tronco encefálico como en la región sacra de la médula espinal (fig. 25-7). Las fibras nerviosas que se proyectan desde estas regiones del SNC son las eferentes motoras. Los cuerpos celulares neuronales de las eferentes motoras en la división parasimpática craneal se ubican en la médula oblongada y transmiten información hacia el intestino a través del nervio vago. Los cuerpos celulares de las motoneuronas de la división sacra se encuentran en la región sacra de la médula espinal, y transmiten información a través de los nervios pelvianos hacia el intestino grueso. Las fibras eferentes en los nervios pelvianos establecen sinapsis con neuronas en los ganglios ubicados en la superficie serosa del colon y en los ganglios del SNE profundo dentro de la pared del intestino grueso. Las fibras eferentes del nervio vago establecen conexiones sinápticas con neuronas del SNE en el esófago, el estómago, el intestino delgado y el colon, al igual que en la vesícula biliar y el páncreas.

Figura 25-6. El comportamiento motor del aparato digestivo está determinado paso a paso por una jerarquía de organización neural de cinco niveles (v. texto para mayores detalles).

Figura 25-7. El aparato digestivo está inervado por la división parasimpática del sistema nervioso autónomo. Las señales desde los centros parasimpáticos en el sistema nervioso central son transmitidas al sistema nervioso entérico por los nervios vago y pelviano. Estas señales provocan la contracción (+) o la relajación (–) de la musculatura digestiva.

Los nervios eferentes del vago transmiten señales hacia la inervación del SNE de la musculatura GI para controlar los procesos digestivos, tanto antes de la ingesta de alimento como después de ésta. Esto comprende la estimulación y la inhibición del comportamiento contráctil en el estómago, que resulta de la activación de los circuitos del SNE que controlan a las neuronas musculomotoras excitadoras o inhibidoras, respectivamente. Los nervios parasimpáticos eferentes de la musculatura de los intestinos delgado y grueso son sobre todo estimuladores, debido a su aporte a los microcircuitos del SNE que controlan la actividad de las neuronas musculomotoras excitadoras.

El complejo dorsal del vago en la médula controla el aparato gastrointestinal superior E l complejo dorsal del vago consta del núcleo motor dorsal del vago, el núcleo del tracto solitario, el área postrema y el núcleo ambiguo; éste es el centro vagal integrador en el SNC (fig. 25-8). Este centro está involucrado de forma más directa en el control de las funciones digestivas especializadas del esófago y el estómago, y el grupo funcional que conforman el duodeno, la vesícula biliar y el páncreas, que aquellos del intestino delgado distal y del intestino grueso. Las redes neurales en el complejo dorsal del vago y sus interacciones con centros superiores son responsables del control rápido y preciso que se necesita para regular las condiciones rápidamente cambiantes en el aparato digestivo superior, antes de la ingesta, durante ésta y en el momento de la digestión de alimentos de composición variada.

El reflejo vagovagal controla las contracciones de las capas musculares gastrointestinales en respuesta a estímulos alimentarios El reflejo vagovagal hace referencia a los circuitos GI reflejos en los que las fibras aferentes y eferentes del nervio vago coordinan la respuesta a estímulos intestinales. Una de las funciones del reflejo vagovagal es la de controlar la contracción del músculo liso GI en respuesta a la distensión del aparato producida por el alimento. Por ejemplo, el reflejo vagovagal se activa para causar la relajación de los músculos del estómago en respuesta a la ingesta de alimento. Este

reflejo también permite la acomodación de una gran cantidad de comida en el aparato GI. La parte sensitiva del arco reflejo consta de neuronas aferentes del vago conectadas con una variedad de receptores sensitivos especializados para la detección y la señalización de parámetros mecánicos, incluidos el pH, la osmolalidad y la concentración de glucosa. Los cuerpos celulares de los aferentes del vago forman el ganglio inferior del nervio vago. Las neuronas aferentes conectan mediante sinapsis con neuronas en el núcleo motor dorsal del vago y en el núcleo del tracto solitario. Las neuronas de este último, que se ubican directamente por arriba del núcleo motor dorsal del vago (fig. 25-8), se proyectan en sinapsis químicas con el conjunto de neuronas en el núcleo motor del vago. Las redes sinápticas, formadas por procesos de las neuronas en ambos núcleos, se unen fuertemente en un centro integrador, que, junto con el área postrema y el núcleo ambiguo, forman el complejo dorsal del vago. Las neuronas dorsales del vago son neuronas de segundo y de tercer orden que representan ramos eferentes de los circuitos reflejos, los cuales se proyectan hacia el intestino en los nervios vagos derecho o izquierdo. Constituyen las vías comunes finales de mando, por fuera del cerebro, de las redes neurales integradoras en el SNE que inervan y controlan el comportamiento de la musculatura y las glándulas secretoras.

Figura 25-8. El complejo dorsal del vago en la médula oblongada es el centro integrador vagal central para el control nervioso del aparato gastrointestinal superior. El núcleo motor dorsal del vago y el núcleo del tracto solitario forman el complejo dorsal del vago.

Las fibras eferentes del vago establecen sinapsis con neuronas en el SNE que activan circuitos que, en última instancia, conducen el flujo de salida de señales en las motoneuronas hacia los sistemas efectores. Cuando el sistema efector es la musculatura, su inervación consta tanto de neuronas musculomotoras excitadoras como inhibidoras que participan en el control recíproco. Si los sistemas efectores son glándulas gástricas o digestivas, las neuronas secretomotoras son excitadoras y estimulan el comportamiento secretor. Los circuitos para el control del aparato GI superior por parte del SNC están organizados de manera muy similar a los de aquellos que controlan los movimientos de los músculos esqueléticos (v. cap. 5, Sistema motor y cap. 7, Funciones integradoras del sistema nervioso central), en los que los circuitos reflejos principales se ubican en la médula espinal. Los aportes a los circuitos reflejos medulares desde los centros integradores de orden superior en el cerebro (corteza motora y ganglios basales) organizan la actividad contráctil del músculo esquelético en un comportamiento motor funcional. La memoria, el procesamiento de información procedente del exterior del cuerpo y la integración de información propioceptiva son funciones en curso de los centros cerebrales superiores responsables de la organización lógica del flujo de salida hacia los músculos esqueléticos por medio de circuitos reflejos medulares básicos. Las conexiones esenciales del circuito reflejo vagovagal son similares a los reflejos motores somáticos, ya que ambos se ajustan de forma precisa, momento a momento, con el aporte de centros integradores superiores en el cerebro.

Los nervios simpáticos que inervan vasos sanguíneos, capas mucosa y muscular del intestino suprimen su actividad al ser estimulados La inervación simpática del intestino proviene de las regiones torácica y lumbar de la médula espinal (fig. 25-9). Las fibras simpáticas eferentes emergen de la médula espinal en las raíces ventrales y establecen sus primeras conexiones sinápticas con neuronas en los ganglios simpáticos prevertebrales ubicados en el abdomen. Los ganglios prevertebrales son los ganglios celíaco, mesentérico superior y mesentérico inferior. Los cuerpos celulares en los ganglios prevertebrales se proyectan hacia el aparato digestivo, donde hacen sinapsis con neuronas del SNE, junto con la inervación de vasos sanguíneos, mucosa y regiones especializadas de la musculatura. Las neuronas simpáticas que emergen de la médula espinal se denominan neuronas simpáticas preganglionares, mientras que las que lo hacen de los ganglios prevertebrales hacia el intestino se denominan neuronas simpáticas posganglionares. Durante el ejercicio y los cambios ambientales estresantes, la activación del aporte simpático hacia el aparato GI cambia el influjo de sangre desde la circulación esplácnica a la sistémica. La supresión simpática de las funciones digestiva, incluidas la motilidad y la secreción, tiene lugar como una adaptación para reducir el flujo sanguíneo. La liberación de noradrenalina desde las neuronas simpáticas posganglionares es el principal mediador de estos efectos.

La noradrenalina actúa directamente sobre los músculos de los esfínteres (esfínter esofágico inferior [EEI] y esfínter anal interno) para incrementar la tensión y mantener los esfínteres cerrados. La acción inhibidora de la noradrenalina en el momento de la sinapsis en el circuito de control del SNE suprime la motilidad tanto gástrica como intestinal. La acción inhibidora postsináptica de la noradrenalina en las neuronas secretoras, que inervan las glándulas intestinales secretoras, impide la secreción cuando se reduce el flujo sanguíneo (fig. 25-10). Además de los esfínteres de músculo liso, la mayor parte de la inervación simpática se dirige al SNE, no a la musculatura. En las redes neurales del SNE, la supresión de la transmisión sináptica por la liberación de noradrenalina de los nervios simpáticos tiene lugar tanto en las sinapsis excitadoras rápidas como en las lentas. Esto inactiva los circuitos neurales que generalmente producen el comportamiento motor intestinal. La activación de los aportes simpáticos permite sólo una descarga continua de las neuronas musculomotoras inhibidora hacia el musculo liso distinto del de los esfínteres. El efecto global es un estado de parálisis de la motilidad intestinal junto con una reducción del flujo sanguíneo intestinal. Este estado se denomina íleo fisiológico cuando tiene lugar transitoriamente, e íleo paralítico cuando persiste de manera anómala (p. ej., después de una cirugía abdominal).

Figura 25-9. El aparato digestivo está inervado por la división simpática del sistema nervioso autónomo. Las neuronas preganglionares de la división simpática del sistema nervioso autónomo se proyectan hacia el intestino desde los segmentos lumbar superior y torácico de la médula espinal. Las fibras simpáticas eferentes emergen de la médula espinal en las raíces ventrales para establecer sus primeras conexiones sinápticas con las neuronas en los ganglios prevertebrales en el abdomen. Los cuerpos celulares en los ganglios prevertebrales son neuronas posganglionares que se proyectan hacia el aparato digestivo, donde establecen sinapsis con neuronas del sistema nervioso entérico, además de inervar vasos sanguíneos, mucosa y regiones especializadas de la musculatura.

Figura 25-10. El aparato digestivo está inervado por la división entérica del sistema nervioso autónomo. Las neuronas sensitivas, las interneuronas y las motoneuronas están conectadas sinápticamente formando los microcircuitos del sistema nervioso entérico. Al igual que en el sistema nervioso central, la información se dirige de las neuronas sensitivas a redes integradoras interneuronales, pasa a las motoneuronas y de allí a los sistemas efectores.

Los nervios esplácnicos que inervan el intestino son pares y transportan información sensorial desde las señales simpáticas eferentes hacia el aparato intestinal Los nervios esplácnicos son nervios mixtos que se encuentran en el mesenterio y presentan fibras simpáticas tanto

eferentes como sensitivas aferentes. Los nervios sensitivos, en su trayecto hacia médula espinal, transcurren junto a las fibras simpáticas; sin embargo, no forman parte del sistema nervioso simpático. Por lo tanto, el término aferente simpático, que se utiliza comúnmente, es incorrecto. Los cuerpos celulares de la inervación simpática del aparato GI se ubican en columnas celulares intermediolaterales de la médula espinal y descienden desde el primer segmento torácico hacia el tercer segmento lumbar. Las fibras simpáticas eferentes emergen de la médula espinal en las raíces ventrales (anteriores) y establecen sinapsis con neuronas en los ganglios simpáticos prevertebrales ubicados en el abdomen (v. fig. 25-9). Los cuerpos celulares de las fibras aferentes sensitivas en los nervios esplácnicos se ubican en los ganglios espinales de la raíz dorsal (v. cap. 4, Fisiología sensitiva). Transmiten información desde el aparato GI y la vesícula biliar hacia el SNC para su procesamiento. Estas fibras se bifurcan dentro de la pared del intestino para transmitir un flujo continuo de información hacia los circuitos de procesamiento locales en el SNE. Las fibras aferentes envían ramos colaterales para establecer sinapsis con neuronas en los ganglios simpáticos prevertebrales antes de proyectarse a la médula espinal. Mecanorreceptores, quimiorreceptores y termorreceptores son receptores sensitivos en el intestino. Los mecanorreceptores perciben acontecimientos mecánicos en la mucosa, la musculatura, la superficie serosa y el mesenterio. Aportan información acerca de la tensión relacionada con la extensión y la longitud del músculo en las paredes y los movimientos del contenido de la luz, a medida que roza la superficie de la mucosa, tanto al SNE como al SNC. Los quimiorreceptores generan información sobre la concentración y el tipo de nutrientes (p. ej., lípidos), la osmolalidad y el pH en el contenido de la luz. Los registros de la información sensitiva que emerge del intestino en las fibras esplácnicas aferentes y en las aferentes en los nervios vagos muestran que la mayoría de los receptores son multimodales, ya que responden a estímulos tanto mecánicos como químicos. Se ha confirmado, aunque no de forma unívoca, la presencia de receptores de dolor (nociceptores) en el aparato GI (excepto en la vesícula biliar), equivalentes a fibras C y fibras A-δ en otros lugares del cuerpo. La sensibilidad de las aferentes esplácnicas (incluidos los nociceptores) puede ser elevada en caso de inflamación en el intestino o la vesícula biliar.

El sistema nervioso entérico funciona como un «minicerebro» que controla el intestino El SNE es una subdivisión del SNA alojado en las paredes del aparato GI. Funciona como un «minicerebro» ubicado cerca de los sistemas efectores que controla. Los sistemas efectores del aparato digestivo son la musculatura, las glándulas secretoras y los vasos sanguíneos (fig. 25-10). El SNE presenta tantas neuronas como la médula espinal. En lugar de agrupar el gran número de neuronas requeridas para controlar las funciones digestivas en el cráneo como parte del cerebro cefálico, y depender por tanto de la transmisión de señales por vías largas y variables, los microcircuitos integradores se distribuyen a lo largo de 7 m o más en el intestino delgado humano, y de 1,5 m en el intestino grueso, cercanos a los límites de los sistemas efectores que controlan y regulan. Los circuitos conectados con cada efector han evolucionado como una matriz de diferentes tipos de neuronas interconectadas por sinapsis químicas. La función en los circuitos está determinada por la generación de potenciales de acción dentro de neuronas individuales y por la transmisión química de información a nivel de las sinapsis, de la misma manera que en el SNC. Los microcircuitos entéricos en las diferentes regiones especializadas del aparato digestivo están «alambrados» con un gran número de neuronas y lugares sinápticos, en los que tiene lugar el procesamiento de la información. Lugares múltiples de cómputos generan comportamientos de salida desde los circuitos integradores, que no pueden predecirse de las propiedades de sus neuronas y sinapsis individuales. Al igual que en el cerebro y la médula espinal, la aparición de comportamientos complejos es una propiedad fundamental de las redes neurales del SNE. El procesamiento de señales sensoriales es una de las funciones principales de las redes neurales del SNE. Estas señales son generadas por terminaciones nerviosas sensitivas y están codificadas en forma de potenciales de acción. La codificación podría representar el estado de un sistema efector (p. ej., cambio de tensión en un músculo) o indicar un cambio en un parámetro ambiental, como el pH en la luz. Las señales sensoriales son calculadas por las redes neurales para generar señales de salida que inician la regulación homeostática en el comportamiento del sistema efector. Los cuerpos celulares de las neuronas que conforman las redes neurales del SNE se encuentran agrupadas en ganglios que se interconectan por haces de fibras para formar un plexo (v. fig. 25-1). Los ganglios difieren en su estructura, función y neuroquímica de los de otros ganglios del SNA. A diferencia de ganglios autónomos en otros sitios del organismo, que funcionan principalmente como centros de distribución por tandas de las señales transmitidas desde el cerebro y la médula espinal, los ganglios entéricos se encuentran interconectados para formar un sistema nervioso con mecanismos de integración y procesamiento de información similares a los del SNC. Es por todo ello que a veces nos referimos al SNE como un «minicerebro en el intestino».

Los plexos mientérico y submucoso controlan la motilidad y la secreción del intestino Los plexos mientérico y submucoso, como subdivisiones del SNE, constituyen el principal aporte nervioso para el control de la motilidad y la secreción del intestino. El SNE está integrado por ganglios, haces de fibras interganglionares primarios y proyecciones de fibras secundarias y terciarias hacia los sistemas efectores (p. ej., musculatura, glándulas y vasos sanguíneos). Estos componentes estructurales del SNE están entrelazados para formar un plexo. Dos plexos ganglionados constituyen, de manera más obvia, el SNE (v. fig. 25-1). El plexo mienté-rico, también conocido como plexo de Auerbach , se ubica entre las capas de músculo longitudinal y circular a lo largo de la mayor parte del aparato digestivo. El plexo submucoso, también denominado plexo de Meissner, se sitúa en la región submucosa entre el músculo circular y la mucosa. Este plexo predomina como una red ganglionar en los intestinos delgado y grueso. No existe como plexo ganglionar en el esófago, y es escaso en el espacio submucoso del estómago.

Los cuerpos celulares (somas) de las motoneuronas (neuronas secretomotoras) de las glándulas secretoras intestinales (p. ej., glándulas de Brunner en el duodeno y criptas de Lieberkühn en los intestinos delgado y grueso) se originan en el plexo submucoso. Las neuronas en los ganglios submucosos envían fibras del plexo mientérico y reciben también aporte sináptico de los axones que se proyectan desde el plexo mientérico. Las interconexiones unen estas dos redes en un sistema nervioso funcionalmente integrado.

Las neuronas sensitivas y las motoras, junto con las interneuronas, forman los microcircuitos que integran el sistema nervioso entérico El modelo heurístico para el SNE es el mismo que para el cerebro y la médula espinal (v. fig. 25-10). Al igual que en el SNC, las neuronas sensitivas, las motoras y las interneuronas en el SNE están conectadas sinápticamente para el flujo de información desde las neuronas sensitivas hacia las redes de interneuronas integradoras, hacia las motoneuronas y hacia los sistemas efectores. El SNE organiza y coordina la actividad de cada sistema efector en el comportamiento significativo observado en cada uno de los órganos integrados. Entre el SNC y el SNE tiene lugar una comunicación bidireccional. Las neuronas musculomotoras controlan el comportamiento de la musculatura. Las neuronas secretomotoras controlan a las glándulas secretoras mucosas, y las interneuronas están interconectadas mediante sinapsis formando redes de procesamiento de información.

Las neuronas de tipo AH y las de tipo S en el sistema nervioso entérico se distinguen por sus comportamientos electrofisiológico y sináptico Los dos tipos principales de neuronas del SNE se distinguen por su comportamiento electrofisiológico y su morfología en estudios en los que se registra la actividad eléctrica con microelectrodos que contienen marcadores inyectables. Se designan como de tipo AH (poshiperpolarización) o de tipo S (sináptico). Las neuronas de tipo AH tienen múltiples procesos largos, algunos de los cuales pueden ser un axón o una dendrita. Las neuronas de tipo S presentan un único axón largo con múltiples dendritas cortas (fig. 25-11). Neuronas de tipo poshiperpolarización Las neuronas de tipo AH se denominan de esta forma debido a un potencial de hiperpolarización duradero (p. ej., una AH) que tiene lugar después de la descarga de un potencial de acción (fig. 25-12). Anteriormente se propuso denominarlas como neuronas aferentes primarias intrínsecas (un término erróneo); sin embargo, no son neuronas sensitivas con propiedades similares a las de las aferentes sensitivas del vago y espinales. Las neuronas de tipo AH cumplen el papel de interneuronas en los microcircuitos del SNE. Las neuronas con propiedades de tipo AH representan la mayor proporción de neuronas en el plexo mientérico y la menor proporción en el plexo submucoso.

Figura 25-11. Las neuronas con morfología uniaxonal y las neuronas con morfología multipolar constituyen las dos categorías principales de neuronas del sistema nervioso entérico. Pueden obtenerse ejemplos de estos dos tipos de neuronas inyectando un marcador fluorescente por medio de un microelectrodo durante estudios de electrofisiología intracelular. Las neuronas de tipo sináptico tienen un único axón largo. Las neuronas de tipo AH (afterpolarization) tienen una morfología multipolar.

Figura 25-12. Los potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) rápidos, los PPSE lentos y los potenciales postsinápticos inhibidores (PPSI) lentos son acontecimientos sinápticos en las neuronas entéricas. A) Los PPSE lentos son provocados por estimulación eléctrica repetitiva del aporte

sináptico a la neurona. La despolarización de la membrana activada lentamente por el potencial de membrana continúa durante casi 2 min después de que el estímulo haya finalizado. Durante los PPSE lentos, la descarga repetitiva de potenciales de acción reflejos aumenta la excitabilidad neuronal. B) Los PPSE rápidos también son provocados por descargas eléctricas simples aplicadas al axón que hace sinapsis con la neurona registrada. Sólo uno de los PPSE alcanza el umbral para la descarga de un potencial de acción. El curso de los PPSE se encuentra en el intervalo de los milisegundos. C) Los PPSI también son provocados por la estimulación de un aporte inhibidor a la neurona. Este potencial sináptico de hiperpolarización suprimirá la excitabilidad (p. ej., disminuirá la probabilidad de descarga de un potencial de acción), en comparación con el aumento en la excitabilidad durante los PPSE lentos.

Neuronas de tipo sináptico Aunque las neuronas de tipo AH se llaman así por sus potenciales de poshiperpolarización característicos (posteriores al potencial) las neuronas de tipo S se denominaron así debido a que los potenciales postsinápticos excitadores rápidos nicotínicos (PPSE) se encontraron en casi todas las neuronas entéricas de este tipo, mientras que sólo subpoblaciones restringidas de neuronas de tipo AH expresan receptores nicotínicos y respuestas de despolarización similares a PPSE rápidos a la solicitud de acetilcolina (ACh). Las neuronas entéricas de tipo S pueden distinguirse de las de tipo AH por la ausencia de una poshiperpolarización, una menor conductancia de la membrana en reposo, una mayor excitabilidad y, a diferencia de las neuronas de tipo AH, una solicitud de tetrodotoxina bloqueadora de los canales de sodio, que inhibe los potenciales de acción en la mayoría de las neuronas de tipo S. Todas las motoneuronas en los plexos mientérico y submucoso (p. ej., neuronas musculomotoras, secretomotoras y vasculomotoras) son de tipo S. Las subpoblaciones de interneuronas también pueden mostrar las propiedades de las neuronas de tipo S. A diferencia de la baja representación de neuronas de tipo AH en el plexo submucoso, la mayoría de las neuronas en éste son de tipo S.

TRANSMISIÓN SINÁPTICA EN EL SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO En los microcircuitos del SNE tienen lugar múltiples formas de transmisión sináptica. Tanto los potenciales sinápticos «rápidos», con duraciones de menos de 50 ms, como los lentos, con duraciones de varios segundos, se encuentran en los cuerpos celulares de las neuronas del SNE. Estos acontecimientos sinápticos pueden ser PPSE o potenciales postsinápticos inhibidores (PPSI). En estudios experimentales pudieron ser provocados por estimulación eléctrica de axones presinápticos o tuvieron lugar espontáneamente como un reflejo de descargas de potenciales en curso por otras neuronas conectadas por sinapsis en el mismo microcircuito. La figura 25-12 muestra las tres formas de transmisión sináptica que pueden tener lugar en las neuronas entéricas. En esta ilustración, los potenciales sinápticos fueron provocados mediante estimulación con finos electrodos colocados sobre fibras del tracto interganglionar en los plexos mientérico o submucoso, y la siguiente aplicación de descargas eléctricas para activar los axones presinápticos y liberar el neurotransmisor en la sinapsis entre un cuerpo celular neuronal en uno u otro de los plexos.

Los potenciales postsinápticos excitadores lentos entéricos están mediados por receptores metabótropos En la figura 25-12, el PPSE lento fue provocado por descargas repetitivas (5 Hz) aplicadas durante 5 s sobre el haz de fibras. La despolarización del potencial de membrana activado lentamente, con un curso de más de 2 min después de la finalización del estímulo, es aparente. Descargas repetitivas de potenciales de acción reflejan un aumento en la excitabilidad neuronal durante la PPSE. El registro muestra hiperpolarización posterior a los potenciales asociada a los primeros cuatro potenciales de la serie. Como establecimos anteriormente, la hiperpolarización posterior a los potenciales es una propiedad de las neuronas entéricas, denominadas neuronas de tipo AH. A medida que van apareciendo los PPSE lentos, la hiperpolarización posterior a los potenciales va suprimiéndose y puede verse reactivada hacia el final de la serie de potenciales a medida que los PPSE lentos disminuyen. La supresión de los potenciales posteriores forma parte de un mecanismo de excitación sináptica lenta que permite a las neuronas de tipo AH pasar de un estado de excitabilidad bajo a uno elevado. En estado de reposo, las neuronas de tipo AH pueden no activar o activar sólo uno o dos potenciales de acción debido a que la aparición del AH impide más activaciones. La supresión de la AH durante un PPSE lento permite activaciones repetidas a mayores frecuencias. Los PPSE lentos están mediados por múltiples mensajeros químicos que actúan sobre muchos receptores metabótropos asociados con proteína G diferentes. Sobre cada neurona se encuentran diferentes tipos de receptores en una variedad de combinaciones, cada uno de los cuales regula respuestas similares a PPSE lentos. El modo típico de transducción de señales para los PPSE lentos en las neuronas de tipo AH incluye la activación del receptor de adenilato ciclasa y la función de segundo mensajero del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que conecta varios y diferentes mensajes químicos con el comportamiento de un conjunto común de canales iónicos responsable de la generación de las respuestas del PPSE lento. La transducción de la señal del posreceptor para los PPSE lentos en las neuronas de tipo S incluye la activación de fosfolipasa C, la síntesis de trifosfato de inositol y el aumento del calcio intraneuronal. La serotonina, la sustancia P y la ACh son ejemplos de neurotransmisores entéricos que provocan PPSE lentos. En la señalización paracrina, los mediadores liberados por células no neurales cerca del SNE también provocan respuestas similares a un PPSE lento. Por ejemplo, en neuronas del SNE de roedores, la histamina es liberada por los mastocitos durante reacciones de hipersensibilización (p. ej., alergias alimentarias e infecciones por parásitos) y actúa a nivel del subtipo H2 de los receptores de histamina para provocar respuestas similares a un PPSE lento. Subpoblaciones de neuronas del SNE, presentes en regiones especializadas del intestino (p. ej., el duodeno superior), tienen receptores para hormonas como la gastrina y la colecistocinina, que también provocan respuestas similares a la de un PPSE lento.

Los potenciales postsinápticos excitadores lentos prologan la excitación o la inhibición neurales de los sistemas efectores gastrointestinales La descarga prolongada de potenciales de acción durante el PPSE lento guía la liberación de neurotransmisor desde el axón de la neurona para la duración de la descarga del potencial. Esto podría provocar tanto la excitación como la inhibición prolongadas en las sinapsis neuronales y las uniones neuroefectoras. Las respuestas contráctiles dentro de la musculatura y las respuestas secretoras de las glándulas son procesos lentos, que duran varios segundos desde el inicio hasta su finalización. La descarga de potenciales en forma de «tren» durante los PPSE lentos es la correlación neural de las respuestas prolongadas de los efectores del intestino durante los estímulos fisiológicos. La figura 25-13 ilustra de qué manera la aparición de PPSE lentos en las neuronas musculomotoras de la musculatura intestinal o de las glándulas secretoras de la mucosa pueden provocar contracción del músculo o secreción prolongadas. La aparición de PPSE lentos en las neuronas inhibidoras musculomotoras de la musculatura trae consigo la inhibición prolongada de la fuerza contráctil.

Figura 25-13. Los potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) lentos en las motoneuronas de los músculos o el epitelio mucoso provocan una contracción muscular prolongada o una secreción mucosa críptica. Experimentalmente, la estimulación de la secreción es vista como un incremento en el movimiento de iones (corriente en cortocircuito). Los potenciales postsinápticos inhibidores (PPSI) lentos en las motoneuronas inhibidoras de los músculos inhiben de forma prolongada la actividad contráctil, que se verifica como una disminución en la tensión contráctil.

Los potenciales postsinápticos excitadores entéricos están mediados por receptores ionótropos En la figura 25-12, los PPSE rápidos fueron provocados por descargas únicas aplicadas sobre un haz de fibras interganglionares en el plexo mientérico. Dos PPSE fueron provocados por estímulos sucesivos y se ven superpuestos. Uno de los dos PPSE alcanzó el umbral para la descarga de un potencial de acción. Los PPSE rápidos son despolarizaciones transitorias del potencial de membrana que duran menos de 50 ms. Tiene lugar en el SNE a lo largo del aparato digestivo. La mayoría de los PPSE rápidos están mediados por la acción de la ACh a nivel de receptores ionótropos, que se acoplan directamente a los canales iónicos. La función de los PPSE rápidos es la transferencia y transformación veloz de información codificada neuralmente entre los elementos de los microcircuitos entéricos. Existen «bytes» de información en las operaciones de procesamiento de los circuitos lógicos.

Los potenciales postsinápticos inhibidores lentos entéricos están mediados por diversas formas de receptores En la figura 25-12 se muestran PPSI lentos que fueron provocados por la estimulación del haz de fibras interganglionares en el plexo submucoso. Esta forma de potencial sináptico hiperpolarizado suprime la excitabilidad (disminuye la probabilidad de descarga de potencial), en comparación con el aumento de ésta durante el PPSE lento. La aplicación experimental de varias sustancias químicas que actúan como mensajeros, que pueden ser peptidérgicos, purinérgicos, noradrenérgicos, somatostatinérgicos o colinérgicos, provocan respuestas similares a PPSI lentos. Los péptidos opioides y los analgésicos opioides (morfina) son PPSI lentos miméticos. Esta acción está restringida a subpoblaciones de neuronas. Estos efectos de los opioides son bloqueados por el antagonista naloxona. La adicción a la morfina puede observarse en las neuronas entéricas, y la abstinencia se manifiesta como descarga de potenciales de alta frecuencia con la adición de naloxona durante la exposición crónica a la morfina. La noradrenalina liberada por las neuronas posganglionares simpáticas actúa como un adrenorreceptor α2 que imita PPSI lentos en las neuronas de tipo S en el plexo submucoso. Esto tiene lugar principalmente en neuronas secretomotoras de dicho plexo que, cuando están activas, estimulan la secreción. PPSI lentos en las neuronas submucosas reflejan un mecanismo por el cual la inervación simpática suprime la secreción intestinal durante la actividad física, cuando el cerebro ordena que la sangre sea desplazada de la circulación esplácnica a la sistémica. La somatostatina liberada por las neuronas del SNE en el plexo submucoso en las sinapsis sobre las neuronas secretomotoras imita la acción inhibidora de la noradrenalina. La galanina es un polipéptido de 29 aminoácidos que estimula la inhibición sináptica lenta al ser aplicada sobre cualquiera de las neuronas del plexo mientérico. La aplicación de adenosina, ATP u otro análogo purinérgico también simula PPSI lentos. La acción inhibidora de la adenosina se produce a nivel de los receptores A 1 de adenosina. La supresión de la enzima adenilato ciclasa y la reducción en el AMPc intraneuronal provoca las acciones inhibidoras de los agonistas de adenosina A1.

La inhibición presináptica tiene lugar en las sinapsis y las uniones neuromusculares La inhibición presináptica (fig. 25-14) es una función significativa en las sinapsis nicotínicas rápidas, en las sinapsis excitadoras lentas, en las sinapsis inhibidoras simpáticas en las redes neurales del SNE, y en las uniones neuromusculares excitadoras. Es una forma especializada de transmisión neurocrina, a través de la cual el neurotransmisor liberado de un axón actúa sobre los receptores de un segundo axón (es decir, transmisión axoaxónica)

para prevenir la liberación de un neurotransmisor de este segundo axón. La inhibición presináptica que tiene lugar a partir de acciones de mediadores paracrinos o endocrinos sobre los receptores en los lugares de liberación presinápticos es una alternativa a la sinapsis axoaxónica, a modo de mecanismo para mejorar o suprimir la transmisión en una sinapsis o una unión efectora. La inhibición presináptica en el SNE está mediada por múltiples mediadores químicos y sus receptores, con combinaciones variables de los receptores involucrados en cada lugar de liberación. Entre los mediadores más conocidos se encuentran los péptidos (colecistocinina), las sustancias purinérgicas (ATP), las aminas (histamina) y la ACh. Después de ser liberada de las terminaciones nerviosas simpáticas, la noradrenalina actúa sobre los adrenorreceptores α2 presinápticos para suprimir los PPSE rápidos en las sinapsis nicotínicas, y los PPSE lentos y la transmisión colinérgica a nivel de las uniones neuromusculares. En el plexo mientérico, la serotonina suprime tanto los PPSE rápidos como los lentos. Los opiáceos y los péptidos opioides suprimen algunos PPSE rápidos en el plexo mientérico intestinal.

Figura 25-14. Los receptores inhibidores presinápticos se encuentran en los axones en los lugares de liberación del neurotransmisor, tanto para los potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) lentos como para los rápidos. Diferentes neurotransmisores actúan a nivel de los receptores inhibidores presinápticos para suprimir la liberación, por parte de los axones, de transmisores para los PPSE lentos y rápidos. Los autorreceptores presinápticos están involucrados en una forma especial de inhibición presináptica por medio de la cual el transmisor para PPSE lentos o rápidos se acumula en la sinapsis y actúa sobre el autorreceptor para suprimir la liberación del neurotransmisor. (+), receptor excitador; (–), receptor inhibidor.

La ACh actúa a nivel de los receptores presinápticos muscarínicos para suprimir los PPSE en el plexo mientérico. Ésta es una forma de autoinhibición en la que la ACh liberada en las sinapsis con receptores postsinápticos nicotínicos retroalimentan a los receptores muscarínicos presinápticos para suprimir la liberación de ACh en forma de retroalimentación negativa (fig. 25-14). En roedores, la histamina, después de ser liberada por los mastocitos entéricos, actúa a nivel de los receptores presinápticos de histamina H3 para suprimir los PPSE rápidos en los microcircuitos del SNE. La inhibición presináptica mediada por la liberación paracrina o endocrina de mediadores es importante en los estados fisiopatológicos (p. ej., inflamación). La liberación de histamina por los mastocitos entéricos en respuesta a alérgenos de los alimentos y a organismos infecciosos es un ejemplo importante de supresión presináptica mediada de forma paracrina en las redes neurales entéricas. La inhibición presináptica suele funcionar como un mecanismo de detención selectivo o desenergizante de un microcircuito completo. Al impedir la transmisión entre los elementos neurales de un circuito, éste se inactiva. Por ejemplo, uno de los principales componentes de detención de la función intestinal por el sistema nervioso simpático implica la acción inhibidora presináptica de la noradrenalina en las sinapsis nicotínicas rápidas.

La facilitación presináptica aumenta la cantidad de neurotransmisor liberado por la llegada de potenciales de acción a los lugares de liberación axónico L a facilitación presináptica hace alusión a una mejora de la transmisión sináptica, que tiene lugar a partir de las acciones de mediadores químicos en los lugares de liberación de neurotransmisores en los axones del SNE (fig. 25-15). Este fenómeno aumenta la amplitud de los PPSE rápidos en el plexo mientérico del intestino delgado y del antro pilórico, y en las sinapsis inhibidoras noradrenérgicas en el plexo submucoso. Ésta también es una acción de la hormona intestinal, la colecistocinina, en el SNE de la vesícula biliar. La facilitación presináptica es evidente experimentalmente como un incremento en la amplitud de los PPSE rápidos en las sinapsis nicotínicas, y refleja el aumento en la liberación

de ACh de los lugares axónicos correspondientes. En las sinapsis inhibidoras noradrenérgicas en el plexo submucoso, la facilitación presináptica implica el aumento del AMPc en las fibras simpáticas posganglionares y aparece como un aumento en los PPSI lentos, provocados al propagarse los potenciales de acción hacia los lugares de liberación del transmisor. La facilitación presináptica es el mecanismo de acción de algunos fármacos procinéticos (p. ej., tegaserod y cisaprida). Los fármacos procinéticos aumentan la motilidad propulsora en el aparato GI. Actúan para aumentar la amplitud de los PPSE nicotínicos rápidos en las redes del SNE que programan las funciones de propulsión motora. Tanto en el estómago como en el intestino, los incrementos en las amplitudes del PPSE y en los índices de aumento disminuyen la probabilidad de fallos en la transmisión en las sinapsis, con lo que se incrementa la velocidad de la transferencia de información. Esto «energiza» los circuitos en red y, por lo tanto, aumenta la motilidad propulsora (es decir, vaciado gástrico y tránsito intestinal).

MOTONEURONAS ENTÉRICAS Las neuronas musculomotoras que inervan a los músculos del aparato digestivo (como las motoneuronas espinales) son las vías finales para la transmisión de señales desde los microcircuitos integradores del minicerebro en el intestino a la musculatura (fig. 25-16; v. también fig. 25-10). El conjunto de motoneuronas del SNE está integrado tanto por neuronas excitadoras como inhibidoras.

Figura 25-15. La facilitación presináptica aumenta la liberación de acetilcolina (ACh) e incrementa la amplitud de los potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) en la sinapsis nicotínica.

La unión neuromuscular es el lugar donde los neurotransmisores liberados de los axones de las motoneuronas actúan sobre las fibras de músculo liso y sobre las CIC. Las uniones neuromusculares en el músculo liso de tipo unitario del aparato digestivo tienen una estructura más simple que las placas terminales motoras del músculo esquelético (v. cap. 5). La mayor parte de los axones motores del músculo liso de tipo unitario no libera neurotransmisores desde las terminaciones como tales; la liberación se hace desde múltiples varicosidades separadas a lo largo del axón. Al pasar un potencial de acción, éste despolariza el potencial de membrana de la varicosidad, con lo que se libera el neurotransmisor. Una vez liberado, el neurotransmisor se difunde a lo largo de distancias relativamente extensas antes de alcanzar el músculo, las CIC o ambos. Esta organización estructural es una adaptación para el uso simultáneo de un neurotransmisor químico por múltiples fibras musculares a partir de un número pequeño de axones motores. Debido a que las fibras musculares se encuentran acopladas eléctricamente unas con otras por uniones intercelulares herméticas, el potencial de membrana en regiones extensas de la musculatura puede ser despolarizado a un umbral de potencial de acción o hiperpolarizado por debajo del umbral de potencial, por medio de la liberación de un número reducido de axones motores.

Las neuronas musculomotoras excitadoras del sistema nervioso entérico provocan contracciones en la musculatura intestinal Las neuronas musculomotoras excitadoras liberan neurotransmisores que provocan contracción e incremento en la fuerza contráctil de los músculos lisos GI. La ACh y la sustancia P son los principales neurotransmisores excitadores liberados por las neuronas del SNE. Dos mecanismos acoplados de excitación-contracción están involucrados en el inicio neural de la contracción muscular en el aparato GI. Los transmisores liberados de los axones musculomotores excitadores pueden desencadenar la contracción muscular mediante la despolarización de la membrana de la fibra muscular, hasta un umbral para la descarga de potenciales de acción o por la activación de los receptores acoplados a la proteína G vinculados con la liberación de calcio de los lugares de almacenamiento dentro de la fibra muscular (es decir, acoplamiento farmacomecánico). Las despolarizaciones de los potenciales de membrana de los músculos, provocados neuralmente, denominadas potenciales de unión excitadores (PUE), pueden registrarse mediante microelectrodos, y es posible diferenciarlos de los PPSE y los PPSI (fig. 25-16). La liberación directa de calcio por el neurotransmisor coincide con la definición de acoplamiento farmacomecánico. En este caso, la ocupación de receptores sobre la membrana celular de los músculos por parte del neurotransmisor provoca la liberación de calcio intracelular. Una vez liberado, el calcio desencadena contracciones independientemente de cualquier cambio en la actividad eléctrica de la membrana (es decir, PUE o potenciales de acción). Los cuerpos celulares de las neuronas musculomotoras excitadoras se encuentran por lo general en el plexo mientérico. En los intestinos delgado y grueso proyectan sus axones a lo largo de distancias relativamente cortas para inervar la cubierta de músculo longitudinal, y a lo largo de distancias mayores respecto a los cuerpos celulares, en dirección cefálica, para inervar el músculo circular. Las motoneuronas excitadoras de las glándulas secretoras mucosas (es decir, las criptas de Lieberkühn y las glándulas de Brunner) se denominan neuronas secretomotoras. Éstas liberan neurotransmisores que provocan la secreción glandular de NaCl, HCO3 y H2O, y la secreción de moco por parte de las células caliciformes. La ACh y el péptido intestinal vasoactivo (PIV) son los principales neurotransmisores excitadores liberados por las neuronas secretomotoras. Los cuerpos celulares de estas neuronas se encuentran principalmente en el plexo submucoso. Por ejemplo, la hiperactividad de estas neuronas provocada por la liberación de histamina a partir de los mastocitos durante las respuestas alérgicas pueden llevar a una diarrea secretora neurógena. La supresión de la excitabilidad neuronal

secretomotora y su acción estimuladora sobre la secreción (p. ej., por parte de la morfina u otros analgésicos opiodes) subyace al estreñimiento que se presenta como efecto secundario de estos fármacos.

Las neuronas musculomotoras inhibidoras del sistema nervioso entérico relajan el tono contráctil en los esfínteres e impiden las ondas eléctricas lentas de los potenciales de acción desencadenantes y las contracciones Los neurotransmisores inhibidores que se liberan de las neuronas musculomotoras activan receptores de las membranas de las células musculares para generar potenciales de unión inhibidores (PUI) (fig. 25-16). Los PUI son potenciales de hiperpolarización que alejan el potencial de membrana del umbral para la descarga de potenciales de acción, con lo que reducen la excitabilidad de las fibras musculares en las que tienen lugar. La hiperpolarización durante los PUI impide la despolarización hacia el umbral del potencial de acción por parte de las siempre presentes ondas lentas eléctricas, y suprime la propagación de potenciales de acción de fibra a fibra a nivel del sincitio acoplado eléctricamente. Antes, los datos científicos apoyaban la hipótesis de un nucleótido de purina, posiblemente ATP, como transmisor inhibidor liberado por las neuronas musculomotoras inhibidoras del SNE. Como consecuencia, el término neurona purinérgica se convirtió de forma temporal en un sinónimo de neurona musculomotora inhibidora del SNE. A estos datos se le suman ahora otros que señalan al PIV, al péptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria y al óxido nítrico (NO) como transmisores inhibidores liberados por las neuronas musculomotoras del SNE. Las neuronas musculomotoras inhibidoras que expresan PIV, NO sintasa (NOS) o ambos, inervan el músculo circular de estómago, intestino, vesícula biliar y diversos esfínteres. Los cuerpos celulares de las neuronas musculomotoras inhibidoras se encuentran principalmente en el plexo mientérico. En el estómago y los intestinos delgado y grueso proyectan su axón único en dirección aboral, lejos del cuerpo celular, para inervar el músculo circular.

Figura 25-16. Las neuronas musculomotoras entéricas son las vías finales desde el sistema nervioso entérico (SNE) hacia la musculatura gastrointestinal. El conjunto de motoneuronas del SNE consta tanto de neuronas excitadoras como inhibidoras. La liberación de péptido intestinal vasoactivo (PIV) o de óxido nítrico (NO) de las motoneuronas inhibidoras provoca potenciales de unión inhibidores (PUI). La liberación de acetilcolina (ACh) o de sustancia P por parte de las motoneuronas excitadoras provoca potenciales de unión excitadores (PUE).

La capa de músculo longitudinal del intestino delgado parece no tener una inervación musculomotora inhibidora significativa. Por otro lado, existe una significativa inervación de tipo inhibidor musculomotor de la tenia (taenia coli) de intestino grueso tanto en los humanos como en algunos animales que tiene esta disposición especializada de músculo longitudinal. En contraste con la inervación del músculo longitudinal, la inervación inhibidora de la capa de músculo circular de los intestinos delgado y grueso es esencial para la programación, por parte del SNE, de las diversas formas de motilidad intestinal. Una necesidad absoluta para el control inhibidor neural de la capa de músculo circular surge de la fisiología especializada de la musculatura. Como ya hemos mencionado anteriormente, la musculatura intestinal se comporta como un sincitio eléctrico que se excita a sí mismo, debido a la comunicación a través de las uniones estrechas que se produce entre célula y célula y a la presencia del sistema marcapasos de ondas eléctricas lentas generado por las redes de las CIC. Los potenciales de acción que se desencadenan en cualquier lugar del músculo pueden propagarse de fibra en fibra en tres dimensiones por todo el sincitio, el cual podría ser la circunferencia y la longitud de la totalidad del intestino. Los potenciales de acción desencadenan contracciones a medida que se propagan a través del sincitio muscular. Un sistema marcapasos no neural de ondas eléctricas lentas (es decir, CIC) es el responsable (por la característica del sincitio eléctrico)de ser excitable por sí mismo y por la actividad contráctil espontánea que caracteriza al músculo liso de tipo unitario. En el sistema integrado, las ondas eléctricas lentas son un factor extrínseco independiente, al cual responde el músculo circular, que se suma a su inervación motora. ¿Por qué el músculo circular no siempre responde con potenciales de acción y una contracción durante cada ciclo de ondas lentas? ¿Por qué los potenciales de acción y las contracciones no se propagan en el sincitio por toda la longitud y circunferencia del intestino cada vez que tienen lugar? La respuesta es que la actividad motora neuronal inhibidora determina cuándo una onda lenta puede provocar una contracción, así como la distancia y la dirección hacia la cual la contracción se propaga dentro del sincitio muscular.

Un subconjunto de neuronas musculomotoras inhibe continuamente la capa de músculo circular L a figura 25-17 muestra la descarga espontánea de potenciales de acción que tienen lugar en ráfagas, como sería registrada extracelularmente en una neurona en el plexo mientérico del intestino delgado de un gato. Esta forma de

descarga continua de potenciales de acción por parte de un subconjunto de neuronas musculomotoras inhibidoras intestinales tiene lugar en todos los mamíferos. El resultado es una continua inhibición de la actividad miógena, debido a que los potenciales de acción del músculo asociados a las ondas lentas y la actividad contráctil relacionada están ausentes, o bien a que las contracciones tienen lugar con potencia reducida con cada onda lenta eléctrica, en los segmentos intestinales en los cuales es frecuente la descarga neuronal en el plexo mientérico. La liberación continua de los transmisores neuromusculares inhibidores PIV y NO de preparados de intestino puede detectarse experimentalmente en estas formas de estados intestinales. Cuando la descarga neuronal inhibidora es bloqueada experimentalmente con tetrodotoxina, cada ciclo de ondas lentas eléctricas desencadena una intensa descarga de potenciales de acción musculares asociados con una contracción en fases enérgica superpuesta sobre una contractura tónica (es decir, un incremento sostenido en la tensión inicial). La figura 25-17 B muestra cómo las contracciones en fases, que tienen lugar a una frecuencia de onda lenta, se incrementan de forma progresiva hasta una amplitud máxima durante el bloqueo gradual de la actividad inhibidora neural después de la aplicación de tetrodotoxina en el intestino delgado. Esta respuesta coincide con un aumento progresivo en la tensión inicial. La tetrodotoxina ha sido una herramienta farmacológica valiosa para demostrar el curso de la inhibición de la actividad contráctil en el intestino, debido a que bloquea de forma selectiva la actividad neural, sin afectar al músculo. Esta acción de la tetrodotoxina es causada por un bloqueo selectivo de los canales de sodio en las neuronas del SNE, incluidas las musculomotoras. La fase creciente de los potenciales de acción del músculo circular reflejan la apertura de los canales de calcio y la corriente hacia el interior que no es afectada por la tetrodotoxina (v. cap. 3, Potencial de acción, transmisión sináptica y mantenimiento de la función nerviosa, y cap. 8). Como regla general, cualquier tratamiento que elimine o inactive las neuronas musculomotoras inhibidoras provoca una contractura tónica y una actividad contráctil de la musculatura circular descoordinada continua. Las situaciones en las que la actividad de las neuronas musculomotoras está ausente se asocian a la transformación de una condición hipoirritable del músculo circular a un estado hiperirritable. Las situaciones en las que esto se produce son la aplicación de anestésicos locales, la hipoxia causada por flujo sanguíneo reducido hacia un segmento intestinal, un ataque autoinmunitario que destruye las neuronas entéricas, la ausencia congénita en la enfermedad de Hirschsprung, el tratamiento con opiáceos y la inhibición de la síntesis de NO (v. De la investigación básica a la clínica 25-1).

La actividad musculomotora inhibidora determina la fuerza de contracción asociada a cada ciclo eléctrico de ondas lentas La fuerza de una contracción de músculo circular provocada por un ciclo de ondas lentas es una función del número de neuronas musculomotoras inhibidoras que se encuentren en estado de actividad (es decir, disparando potenciales de acción y liberando el neurotransmisor en las uniones neuromusculares). El músculo circular en un segmento intestinal puede responder a las ondas eléctricas lentas sólo cuando las neuronas musculomotoras son inactivadas («apagadas») por el aporte sináptico inhibidor de otras neuronas en los circuitos de control. Esto significa que las neuronas musculomotoras inhibidoras determinan cuándo las ondas lentas que circulan continuamente inician una contracción, y establecen la fuerza de la contracción que es iniciada por cada ciclo de ondas lentas. La fuerza de cada contracción está determinada por la proporción de fibras musculares de la población total que pueden responder durante un cierto ciclo de ondas lentas, el cual, a su vez, está determinado por la proporción expuesta a los transmisores inhibidores liberados por las neuronas musculomotoras. Con una inhibición máxima, se impiden las contracciones durante un ciclo de ondas lentas (v. fig. 25-4 A); las contracciones de fuerza máxima tienen lugar después de que toda la inhibición sea eliminada, y todas las fibras musculares en un segmento pueden ser activadas por cada ciclo de ondas lentas (v. fig. 25-4 B). Las contracciones entre los dos extremos están graduadas en cuanto a su fuerza, de acuerdo con el número de neuronas musculomotoras inhibidoras que son activadas por el «minicerebro» del SNE durante cada ciclo de ondas lentas.

Figura 25-17. Las descargas en curso de una subpoblación de neuronas musculomotoras inhibidoras hacia el músculo circular intestinal impiden las ondas eléctricas lentas de los potenciales de acción que desencadenan contracciones. Cuando se bloquea la descarga neural inhibidora con tetrodotoxina, cada ciclo de ondas eléctricas lentas desencadena descargas de potenciales de acción y amplias contracciones. A) Registro eléctrico de una serie de descargas en curso de una motoneurona inhibidora. B) Registro de la actividad contráctil del músculo antes de la aplicación de tetrodotoxina y después de ésta. La aplicación de tetrodotoxina bloquea la descarga neuronal.

La actividad musculomotora inhibidora determina la distancia y la dirección a la que viaja una contracción dentro del sincitio eléctrico funcional El estado de actividad de las neuronas musculomotoras inhibidoras determina la longitud de un segmento en contracción,

mediante el control de la distancia de propagación de los potenciales de acción en la geometría eléctrica tridimensional del sincitio muscular (fig. 25-18). Esto tiene lugar coincidiendo con el control de la fuerza contráctil. Las contracciones sólo se producen en la capa de músculo circular de los segmentos en los que la inhibición en curso ha sido inactivada, mientras que se impiden en los segmentos adyacentes donde la inervación inhibidora está activa. Los límites oral y aboral de la circunferencia de un segmento contraído refleja la zona de transición de neuronas musculomotoras inhibidoras inactivas a neuronas activas. Ésta es la forma en la que el SNE genera segmentos contráctiles cortos, durante el patrón (de mezclado) digestivo de la motilidad del intestino delgado, y segmentos contráctiles más largos, durante los patrones motores impulsores, como una «fuerza propulsora» que viaja a grandes distancias a lo largo del intestino.

Figura 25-18. Las contracciones miógenas pueden producirse en segmentos del intestino en los que las neuronas musculomotoras inhibidoras están inactivas. El íleo fisiológico tiene lugar en segmentos del intestino en los que las neuronas inhibidoras descargan activamente.

Las propiedades sincitiales eléctricas funcionales de la musculatura subyacen al requerimiento de control por parte de las neuronas musculomotoras inhibidoras en la determinación de la dirección hacia la cual las contracciones viajan a lo largo del intestino. La secuencia direccional en la que estas neuronas son inactivadas determina si las contracciones se propagan en dirección oral o aboral (fig. 25-19). Normalmente, las neuronas son inactivadas de forma secuencial en dirección aboral, lo que explica la actividad contráctil que propaga y traslada distalmente los contenidos intraluminales. Durante el vómito, los microcircuitos integradores del SNE inactivan las neuronas musculomotoras inhibidoras en una secuencia inversa, lo que permite que la fuerza propulsora del intestino delgado viaje en dirección oral desde el yeyuno medio e impulse los contenidos hacia fuera del estómago.

Cuando el esfínter está cerrado, la inervación motora inhibidora del músculo liso permanece silente El músculo circular de los esfínteres permanece contraído tónicamente para cerrar la luz y evitar el paso de contenidos entre compartimentos adyacentes (p. ej., entre el estómago y el esófago). Normalmente, las motoneuronas inhibidoras están inactivas en los esfínteres y se conectan a un ritmo adecuado para coordinar su apertura en el momento en que se producen acontecimientos fisiológicos en regiones adyacentes (fig. 25-20). Cuando esto tiene lugar, el neurotransmisor inhibidor liberado relaja la contracción muscular en curso del esfínter e impide la excitación y la contracción en el músculo adyacente al propagarse al esfínter y cerrarlo.

PATRONES DE MOTILIDAD GASTROINTESTINAL Las CIC provocan ciclos espontáneos de potenciales de ondas lentas, que pueden causar potenciales de acción en las células de músculo liso. La motilidad GI puede dividirse en dos patrones diferentes, peristalsis y segmentación. La peristalsis es responsable de impulsar el alimento hacia el aparato GI, mientras que la segmentación está involucrada en la mezcla del alimento ingerido para su procesamiento ordenado y la eliminación de desechos. La propulsión es el movimiento controlado del alimento ingerido, los líquidos, las secreciones GI y las células de la mucosa que se renuevan a lo largo del aparato digestivo. Mediante este patrón de movimiento el alimento se desplaza desde el estómago hacia el intestino delgado y a lo largo de éste a un ritmo regular, para una digestión y absorción eficientes. Las fuerzas propulsoras trasladan tanto el material no digerido como el no absorbido hacia el intestino grueso, y eliminan desechos por medio de la defecación. A través de la trituración se reduce el tamaño de las partículas, con lo cual se incrementa la superficie para la acción de enzimas en el intestino delgado. El patrón de motilidad de mezclado combina las secreciones pancreáticas, biliares e intestinales con nutrientes en el estómago, y pone en contacto los productos de la digestión con las superficies de absorción de la mucosa. El estómago y el colon llevan a cabo funciones de reservorio. El cuerpo del estómago almacena el alimento ingerido y ejerce fuerzas compresoras mecánicas constantes, que constituyen importantes determinantes del vaciamiento gástrico. El colon mantiene el material durante el tiempo necesario para la absorción del exceso de agua, y almacena el material residual hasta el momento de la defecación. Los órganos del aparato digestivo presentan patrones de motilidad especializados para las funciones normales de cada uno de ellos. Estos patrones son diferentes en función de factores como el tiempo posterior a la ingesta, el estado de vigilia o sueño y la presencia de enfermedades. Los patrones motores que llevan a cabo la propulsión en el esófago y en los intestinos delgado y grueso derivan de un circuito reflejo peristáltico esencial en el SNE.

Figura 25-19. Las contracciones se propagan en los segmentos intestinales en los que las neuronas musculomotoras inhibidoras están inactivas. La inactivación secuencial en dirección oral permite la propagación de contracciones en la misma dirección. La inactivación secuencial e dirección aboral permite la propagación en esa dirección.

La peristalsis es un reflejo neural polisináptico La peristalsis es la motilidad del intestino responsable del transporte de los contenidos luminales en el esófago y los intestinos delgado y grueso. Las contracciones se producen, en ondas, ante la presencia de un bolo de alimento, forzándolo hacia la siguiente sección del aparato GI que se encuentra en relajación. Las capas musculares del intestino se comportan siguiendo un patrón estereotipado durante la propulsión peristáltica (fig. 25-21). Este patrón está determinado por las redes neurales del SNE. Durante la propulsión peristáltica, la capa de músculo longitudinal del segmento que se encuentra por delante de los contenidos intraluminales que avanzan se contrae, mientras, simultáneamente, la fuerza contráctil en la capa de músculo circular se relaja. El tubo intestinal se comporta como un cilindro de superficie constante. El acortamiento del eje longitudinal de este cilindro se acompaña de un ensanchamiento del diámetro transversal. El acortamiento del eje longitudinal y la relajación del músculo circular, que se producen de forma simultánea, provocan la expansión de la luz, lo cual prepara un segmento receptor para los contenidos intraluminales que avanzan durante la propulsión peristáltica.

Figura 25-20. Los esfínteres de músculo liso están cerrados cuando la inervación inhibidora está inactiva. Los esfínteres se abren por descargas activas de las neuronas musculomotoras inhibidoras.

Figura 25-21. La propulsión peristáltica incluye la formación de un segmento impulsor y de un segmento receptor, mediados por el control reflejo de la musculatura intestinal.

El segundo componente del comportamiento peristáltico estereotipado es la contracción del músculo circular en el segmento que queda por detrás de los contenidos intraluminales. En este segmento, la capa de músculo longitudinal se alarga simultáneamente junto con la contracción del músculo circular, lo que provoca que esta región se convierta en un segmento propulsor que hace avanzar el contenido de la luz hacia el segmento receptor. Aún no se conoce claramente el proceso de alargamiento del eje longitudinal en el segmento propulsor. Esto podría tener lugar cuando el músculo longitudinal continúa contrayéndose y refleja la contracción de la capa circular más poderosa, la reducción en el diámetro y el alargamiento geométrico pasivo del cilindro. Si éste fuera el caso, las capas circular y longitudinal serían antagonistas cuando se contraen simultáneamente. Una segunda posibilidad para el alargamiento en el segmento propulsor es la «desconexión» del aporte musculomotor excitador al músculo largo; una tercera opción es que este aporte sea «desconectado» mientras el aporte musculomotor excitador del músculo longitudinal es «encendido». Los segmentos intestinales por delante de la parte delantera de avance se vuelven segmentos receptores y segmentos propulsores sucesivamente, a medida que el complejo peristáltico de estos segmentos viaja a lo largo del intestino. Circuito reflejo peristáltico El reflejo peristáltico (es decir, la formación de segmentos propulsores y receptores) pueden desencadenarse experimentalmente distendiendo la pared intestinal o por «rozamiento» de la mucosa. La participación del reflejo en la organización neural de la propulsión peristáltica es similar al comportamiento reflejo mediado por el SNC para los movimientos somáticos de los músculos esqueléticos. Los circuitos reflejos con conexiones fijas en la médula espinal reproducen automáticamente un patrón estereotipado de comportamiento cada vez que se activa el circuito (p. ej., los reflejos de los tendones calcáneo y rotuliano; v. cap. 5). Las conexiones se mantienen para estos reflejos, más allá de la destrucción de regiones adyacentes de la médula espinal. El circuito reflejo peristáltico es similar, con la diferencia de que el circuito esencial se repite continuamente en el SNE a lo largo y alrededor de toda la longitud del intestino. Del mismo modo que el circuito reflejo monosináptico de la médula espinal es el circuito final para la producción de casi todos los movimientos del músculo esquelético (v. cap. 5), el circuito reflejo peristáltico esencial subyace a todos los patrones de motilidad propulsora. Bloques del mismo circuito esencial se encuentran conectados en series por arriba y por debajo del intestino (fig. 25-22). El circuito peristáltico esencial consta de conexiones sinápticas entre neuronas sensitivas, interneuronas y neuronas musculomotoras. Las distancias hacia las cuales viaja la propulsión peristáltica están determinadas por el número de bloques incorporados en una secuencia a lo largo del intestino grueso. Las entradas sinápticas entre bloques del circuito esencial determinan si la incorporación tiene lugar en el próximo segmento

de la secuencia.

Figura 25-22. Las sinapsis excitadoras conectan bloques sucesivos del circuito reflejo peristáltico esencial y se comportan como entradas entre los bloques del circuito. La transmisión en las sinapsis abre las entradas entre bloques sucesivos del circuito reflejo peristáltico esencial y explica la propagación de la propulsión peristáltica a largas distancias. Cuando las entradas están cerradas, este tipo de propulsión se ve impedida.

Cuando las entradas están abiertas, las señales neurales pasan entre bloques sucesivos del circuito esencial, lo que provoca la propagación del episodio peristáltico hacia grandes distancias. Esta propulsión a largas distancias se ve impedida cuando todas las entradas están cerradas. Tanto la inhibición como la facilitación presináptica están involucradas en la sincronización de la transferencia de señales entre bloques del circuito reflejo peristáltico, ubicados secuencialmente. Las sinapsis entre las neuronas que llevan las señales excitadoras hacia el próximo bloque del circuito son lugares de sincronización que controlan la distancia hacia la que viaja la propulsión peristáltica (fig. 25-23). Existen mensajeros que actúan a nivel de los receptores sinápticos para inhibir la liberación de un transmisor en las sinapsis excitadoras, y que cierran las entradas a la transferencia de información, con lo que determinan la distancia de propagación. Los fármacos procinéticos, que facilitan la liberación de neurotransmisores en las sinapsis excitadoras (p. ej., cisaprida y tegaserod), se aplican en ciertos tratamientos para incrementar la probabilidad de que la información sea transferida a nivel de las entradas sinápticas, aumentando la motilidad propulsora.

Figura 25-23. Los receptores presinápticos inhibidores determinan los estados de apertura y cierre de las entradas sinápticas entre bloques del circuito reflejo peristáltico. Cuando las entradas sinápticas no están inhibidas (es decir, no hay inhibición peristáltica), la propagación puede avanzar en la dirección hacia la cual estas entradas están abiertas. La activación de receptores inhibidores presinápticos cierra las entradas y no se da la propagación de la propulsión.

Emesis Los vómitos, o emesis, es la expulsión forzada del contenido estomacal hacia fuera del cuerpo. Los vómitos pueden tener varias causas, desde gastritis, intoxicación alimentaria, exceso de bebidas, tumores cerebrales y traumas craneales. Si bien a menudo se utilizan los términos «vómito» y «regurgitación» de forma indistinta, esta última define un episodio diferente. La regurgitación tiene lugar más frecuentemente en los neonatos, y es el retorno del alimento no digerido hacia el esófago, sin estar asociado a la expulsión forzada o desagradable relacionada con el vómito.

Los circuitos neurales entéricos están programados para provocar la propulsión peristáltica en ambas direcciones a lo largo del intestino. Si se impide el paso del contenido intraluminal en el intestino grueso, la propulsión inversa impulsa el bolo hacia una distancia variable hacia el lado opuesto del segmento obstruido. La propulsión retrógrada se detiene y la propulsión hacia adelante mueve el bolo nuevamente en dirección a la obstrucción. Durante el vómito, la propulsión retrógrada se produce en el intestino delgado. En este caso, como en el de la obstrucción intestinal, el SNE programa el comportamiento de la musculatura para la propulsión en dirección inversa, en el que el segmento receptor lleva el segmento propulsor cuando el complejo propulsor se dirige hacia el estómago. Íleo E l íleo fisiológico es la ausencia de motilidad en los intestinos delgado y grueso, y refleja la salida de un programa motor específico almacenado en la «biblioteca de programas» del SNE. Es un estado de comportamiento fundamental del intestino en el que se programa neuralmente la quiescencia de la función motora. El estado de íleo fisiológico desaparece después de la ablación del SNE. Cuando las funciones neurales entéricas se ven destruidas por un proceso patológico, se produce un comportamiento contráctil no propulsor permanente y desorganizado debido a las propiedades miógenas de la musculatura en ausencia de control por parte del SNE. La quiescencia del músculo circular (es decir, el íleo fisiológico) refleja la operación de un programa neural en el que todas las entradas, tanto dentro de los circuitos peristálticos esenciales como entre éstos, fueron cerradas (fig. 25-23). En este estado, un subconjunto de neuronas musculomotoras inhibidoras está permanentemente activo, y se suprime la capacidad de respuesta de la capa de músculo circular a las siempre presentes ondas lentas eléctricas. El íleo fisiológico es un estado normal que se mantiene durante períodos variados en diferentes regiones del intestino, lo que depende de factores tales como el tiempo tras la ingesta de alimento. El estado normal de quiescencia motora se torna patológico cuando las entradas para los patrones motores particulares se vuelven inoperantes durante períodos demasiado prolongados. En este estado de íleo patológico (a menudo denominado íleo paralítico), los circuitos esenciales se bloquean en un estado no operativo, mientras que la actividad incesante de las motoneuronas inhibidoras suprime de forma permanente la actividad miógena.

Los esfínteres impiden el reflujo entre compartimentos especializados Los esfínteres de músculo liso se encuentran en la unión gastroduodenal, en la apertura del conducto biliar, en la unión ileocolónica y al final del intestino grueso en el ano. Constan de anillos de músculo liso que permanecen en un estado de contracción constante. El efecto del estado de contracción tónica sirve para cerrar la luz en una región que separa dos compartimentos especializados. Con excepción del esfínter anal, la función de estas estructuras es impedir el reflujo del contenido de la luz. Esfínter esofágico inferior El EEI impide el reflujo del contenido gástrico, incluido el ácido, hacia el esófago. Su alteración permite la exposición crónica al ácido de la mucosa del esófago, lo que puede provocar acidez, también conocida como pirosis o indigestión ácida. La acidez es una sensación ardiente en el pecho provocada por la regurgitación del ácido gástrico hacia el esófago (reflujo gástrico). Si el reflujo gástrico persiste de forma crónica, puede provocar inflamación y daño en la mucosa que reviste el esófago; es el principal síntoma de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Los pacientes con ERGE tienen un mayor riesgo de presentar esófago de Barrett, enfermedad en la que las células esofágicas dañadas se transforman en células metaplásicas, precursoras de carcinoma. Aunque el riesgo de cáncer esté presente, la progresión de metaplasia precancerosa a displasia es menor del 20% en los pacientes con esta afección diagnosticada. Esfínter pilórico El esfínter a la altura de la unión gastroduodenal (es decir, el esfínter pilórico) impide el reflujo del contenido duodenal hacia el estómago. La alteración de este esfínter puede provocar el reflujo de ácidos biliares y enzimas digestivas desde el duodeno. Los ácidos biliares son perjudiciales para la barrera protectora en la mucosa gástrica; la exposición prolongada a estos ácidos puede causar gastritis, formación de úlceras y riesgo de perforación. Esfínter de Oddi El esfínter de Oddi rodea la apertura del conducto biliar en su entrada al duodeno. Impide el reflujo de los contenidos intestinales hacia los conductos provenientes del hígado, la vesícula biliar y el páncreas. La insuficiencia de este esfínter para abrirse provoca distensión del árbol biliar y dolor asociado, que puede percibirse en la región epigástrica y el cuadrante superior derecho del abdomen. La alteración de este esfínter se asocia con riesgo de pancreatitis inducida por reflujo. Esfínter ileocolónico El esfínter ileocolónico impide el reflujo de los contenidos del colon hacia el íleon. La alteración de este esfínter puede permitir la entrada de bacterias del colon en el íleon, lo que puede provocar un sobrecrecimiento de éstas en el intestino delgado. Esto se ha asociado con síntomas de distensión y dolor abdominal en un subgrupo de pacientes con diagnóstico de síndrome de intestino irritable.

Esfínter anal interno El esfínter anal interno ayuda a controlar el movimiento de gases y heces hacia fuera del ano. La incapacidad de este esfínter para relajarse provoca retención fecal y tiene lugar en los niños con enfermedad de Hirschsprung y en adultos con síndrome de Ogilvie. La incontinencia fecal se asocia al mal funcionamiento de dicho esfínter. El tono contráctil en curso en cada uno de los esfínteres de músculo liso se genera por mecanismos miógenos. El estado de contracción tónica es una propiedad inherente al músculo e independiente del sistema nervioso. La relajación transitoria del esfínter para dejar pasar el material se lleva a cabo por activación de motoneuronas inhibidoras (v. fig. 2520). La acalasia es una afección en la cual los esfínteres de músculo liso no se relajan. La causa subyacente más frecuente de acalasia del esfínter es la pérdida del SNE y de su inervación musculomotora inhibidora complementaria de los esfínteres.

MOTILIDAD ESOFÁGICA El esófago está dividido en tres regiones funcionalmente diferentes: el esfínter esofágico superior, el cuerpo del esófago y el EEI. El comportamiento motor esofágico refleja la contracción de los músculos estriados en la parte superior y de los músculos lisos en el tercio inferior del esófago en los seres humanos. La única función motora del esófago es transportar las sustancias sólidas y líquidas ingeridas durante la deglución desde la faringe hacia el estómago, y como conducto de expulsión de los contenidos gástricos durante la emesis. El transporte durante la deglución se lleva a cabo por propulsión mecánica, similar a la del tracto intestinal. En el momento de deglutir, todo el cuerpo esofágico se comporta como un segmento receptor peristáltico que se extiende hacia todo lo largo del esófago hasta la unión gastroesofágica, donde la relajación del músculo circular del esfínter es homóloga a la relajación de los músculos correspondientes en un segmento receptor peristáltico (v. fig. 25-21). Así, el músculo circular comienza a contraerse en la unión con la faringe y forma el segmento propulsor del comportamiento reflejo peristáltico estereotipado. Cuando el segmento propulsor se propaga hacia el estómago, el segmento receptor se acorta progresivamente, hasta que finaliza en el esfínter abierto en la unión gástrica. La propulsión peristáltica en el esófago puede ser un acontecimiento tanto primario como secundario. La peristalsis primaria se inicia por el acto de deglutir, con independencia de la presencia de alimento en la boca. La peristalsis secundaria se desencadena por distensión causada por un fallo en el transporte de un bolo alimentario grande o por la presencia de ácido debido a reflujo gástrico. Este tipo de peristalsis, junto con la estimulación de la secreción de saliva, sirve como mecanismo para eliminar la irritación debida al ácido. Cuando no están participando en la deglución, los músculos del cuerpo del esófago están relajados y el EEI está contraído de forma tónica. En contraste con el intestino, el estado de relajación del cuerpo del esófago no se produce por la actividad de motoneuronas inhibidoras. La excitabilidad del músculo es baja y no hay ondas eléctricas lentas que desencadenen contracciones. La activación de las motoneuronas excitadoras, más que los mecanismos miógenos, es la que provoca las contracciones coordinadas de los músculos circulares y longitudinales durante la propulsión peristáltica.

Los trastornos de la motilidad del esófago se diagnostican con catéteres manométricos y sondas de impedancia eléctrica Existen dos técnicas para el diagnóstico clínico de trastornos motores del esófago. Para una de ellas se utilizan catéteres manométricos, que consisten en múltiples catéteres pequeños ensamblados juntos, con sensores de presión ubicados a diferentes niveles (v. Enfoque clínico 25-1). La segunda técnica se realiza con un catéter con un par de electrodos ubicados a distancias iguales a lo largo del esófago. La corriente eléctrica que pasa entre cada par de electrodos mide la impedancia a través de la luz del esófago. El paso de un bolo que es deglutido que pasa por un par de electrodos es detectado y registrado como un cambio en la impedancia. Ambos tipos de catéteres se colocan en el esófago a través de la cavidad nasal. Los catéteres manométricos registran un patrón de comportamiento motor diferente después de la deglución (fig. 25-24). En el momento de la deglución, el tono muscular se relaja en el EEI. Esto se registra en forma de caída de presión en el esfínter que se mantiene durante la deglución hasta que el esófago vacía su contenido en el estómago. Los sensores de presión a lo largo del catéter reunidos muestran un incremento transitorio en la presión cuando el segmento en el que se encuentra uno de estos sensores se vuelve un segmento propulsor peristáltico en su recorrido hacia el estómago.

MOTILIDAD GÁSTRICA El estómago tiene una triple función: 1) almacenaje de grandes cantidades de alimento, 2) mezclado y 3) vaciado. El mezclado incluye mezclar el alimento con jugos digestivo para formar el quimo. El estómago se divide en cuatro secciones, cada una de las cuales presenta diferentes células y funciones. Éstas incluyen: 1) cardias, 2) fundus, 3) cuerpo y 4) píloro (fig. 25-25). El cardias se encuentra en la zona donde el contenido del esófago es vaciado. El fundus forma la curvatura superior del órgano, y el cuerpo constituye la región central o principal del estómago. El píloro es la sección inferior del estómago, que facilita el vaciado gástrico hacia el intestino delgado.

Enfoque clínico / 25-1 Trastornos motores del esófago La disfagia se define como la dificultad en la deglución. Puede deberse a un fallo de los mecanismos que involucran a los músculos esqueléticos de la faringe, a una insuficiencia en la peristalsis en el cuerpo del esófago o a una insuficiencia del esfínter esofágico inferior (EEI) para relajarse. Una combinación de disfagia para los alimentos líquidos o sólidos es un signo fiable de alteración de la motilidad en el cuerpo esofágico, un fallo en la capacidad del EEI para relajarse o ambas. La disfagia limitada a los alimentos sólidos es más a menudo un síntoma de obstrucción mecánica (p. ej., malignidades o constricciones). Durante el diagnóstico con catéteres manométricos, algunos pacientes disfágicos muestran ondas de presión de amplitud demasiado elevada cuando la peristalsis se propaga por los puertos de registro. Esta condición, denominada esófago en cascanueces, a menudo se asocia con dolor pectoral similar al producido por una angina de pecho. El diagnóstico manométrico del esófago en cascanueces suele realizarse con posterioridad a la confirmación de que el dolor de pecho del paciente no implica bloqueo en las arterias coronarias. En ausencia de dolor de pecho, es probable que la disfagia para los alimentos sólidos y líquidos refleje acalasia del EEI. El diagnóstico de acalasia se establece cuando el registro manométrico de motilidad esofágica no muestra la relajación y reducción típicas de la presión intraluminal en el esfínter ante una deglución (fig. 25-24). El tratamiento incluye dilatación mecánica del esfínter, ya sea al inflar de forma neumática un balón ubicado en él, o bien mediante el paso de un cilindro dilatador sólido (bougie). Recientemente se han utilizado una clase de fármacos que relajan el músculo liso, conocidos como inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (p. ej., sildenafilo), como tratamiento alternativo para la acalasia. En la mayoría de los casos, la acalasia refleja la pérdida de la inervación motora inhibidora entérica del esfínter. La pérdida o el mal funcionamiento de las motoneuronas inhibidoras, que en la mayoría de los casos es indicativa de una neuropatía inflamatoria del sistema nervioso entérico (SNE), es el punto de partida fisiopatológico para la acalasia. Ésta entidad, asociada con el síndrome paraneoplásico, la enfermedad de Chagas y la enfermedad degenerativa idiopática del SNE, son formas identificables de neuropatía inflamatoria del SNE. En el síndrome paraneoplásico, los antígenos expresados por un carcinoma (generalmente un carcinoma de células pequeñas) en el pulmón presentan suficiente similitud con los epítopos antígenos expresados por las neuronas entéricas, por lo que el sistema inmunitario las ataca simultáneamente junto con el tumor. La mayor parte de los pacientes con un diagnóstico de acalasia en combinación con carcinoma microcítico de pulmón presentan autoanticuerpos circulantes de inmunoglobulina G que reaccionan con sus neuronas entéricas y las destruyen. La detección de anticuerpos neuronales antientéricos es una forma adicional de diagnóstico específico de acalasia. En la enfermedad de Chagas, la asociación entre la pérdida neuronal entérica y los síntomas de acalasia también refleja el ataque autoinmunitario de las neuronas del SNE. Trypanosoma cruzi , el parásito de la sangre que provoca la enfermedad de Chagas, tiene epítopos similares a los antígenos neuronales entéricos. Esta similitud antígena activa el sistema inmunitario para agredir al SNE en coincidencia con el ataque al parásito. Cuando el dolor de pecho se asocia con disfagia para los alimentos sólidos y líquidos en ausencia de contracciones similares al cascanueces, probablemente el problema sea más una forma alterada de propulsión peristáltica, denominada espasmo esofágico difuso. El diagnóstico de esta situación se establece cuando el registro manométrico de la motilidad esofágica muestra contracciones simultáneas a lo largo de toda la región de músculo liso del cuerpo del esófago durante la deglución. Un estudio con bario en pacientes con espasmo difuso muestra la correlación morfométrica de éste como un cuerpo esofágico desfigurado, por lo que se ha descrito como «esófago en tirabuzón». El espasmo difuso y la acalasia a menudo son fisiopatologías coexistentes, que probablemente reflejen un trastorno de las motoneuronas inhibidoras entéricas. No existen tratamientos completamente satisfactorios para el espasmo difuso, más allá de tratar de usar fármacos relajantes del músculo liso. Las regiones funcionales del estómago no corresponden a regiones anatómicas. Funcionalmente, el estómago está dividido entre un reservorio gástrico proximal y una bomba del antro distal, sobre la base de diferencias en la motilidad entre estos dos compartimentos (fig. 25-25). El reservorio consta del fundus y aproximadamente un tercio del cuerpo; la bomba del antro incluye los dos tercios caudales del cuerpo, el antro y el píloro. Las adaptaciones entre el reservorio y la bomba del antro para llevar a cabo diferentes funciones se ven reflejadas en diferencias en su motilidad. Los músculos de la parte proximal del estómago están adaptados para mantener un tono contráctil continuo (contracción tónica) y no contraerse fásicamente, en contraste con los músculos de la bomba del antro, que sí se contraen de esta forma. La diseminación de contracciones fásicas en la región de la bomba del antro impulsa

los contenidos gástricos hacia la unión gastroduodenal. En el estómago proximal, no se producen ondas impulsoras fuertes de esta naturaleza.

El comportamiento motor de la bomba del antro consiste en guiar y arrastrar componentes contráctiles desencadenados por potenciales de acción gástricos Los potenciales de acción gástricos determinan la duración y la fuerza de las contracciones fásicas de la bomba del antro. Se inician por un marcapasos dominante ubicado en el cuerpo distal de la región media. Se cree que las CIC gástricas son este marcapasos. Una vez que los potenciales de acción comienzan en el lugar del marcapasos, estos se propagan rápidamente alrededor de la circunferencia gástrica y desencadenan una contracción en forma de anillo. Entonces, los potenciales de acción y la contracción en forma de anillo asociada viajan más lentamente hacia la unión gastroduodenal. Las propiedades eléctricas sincitiales de la musculatura gástrica explican la propagación de potenciales de acción desde la región marcapasos hacia la unión gastroduodenal. La región marcapasos en los humanos genera potenciales de acción y contracciones del antro asociadas, a una frecuencia de tres ciclos por minuto. Estos potenciales de acción duran alrededor de 5 s y tienen una fase de elevación (despolarización), una de meseta y una de descenso (repolarización) (v. fig. 25-2).

Figura 25-24. El registro manométrico de los acontecimientos de presión en el cuerpo esofágico y en el esfínter esofágico inferior se utiliza para investigar la motilidad del esófago que sigue a una deglución. El segmento propulsor del complejo de comportamiento peristáltico produce una onda de presión positiva en cada punto de registro en sucesión cuando viaja por el esófago. La presión disminuye en el esfínter esofágico inferior poco después de una deglución, y éste permanece relajado hasta que el complejo propulsor haya trasladado el material deglutido hacia el estómago.

El potencial de acción gástrico es responsable de dos componentes del comportamiento contráctil propulsor en la bomba del antro. Una contracción guía del antro, con una amplitud relativamente constante, se asocia con la fase de elevación del potencial de acción, y una contracción de arrastre, de amplitud variable, se asocia con la fase de meseta (fig. 25-26). Los potenciales de acción gástricos se generan continuamente por el marcapasos; no obstante, no desencadenan una contracción de arrastre cuando la fase de meseta se encuentra por debajo del umbral de voltaje. Las contracciones de arrastre surgen cuando la fase de meseta está por encima de ese umbral. Su fuerza se incrementa en relación directa con el aumento de la amplitud del potencial de meseta por encima del umbral.

Figura 25-25. El estómago está dividido en tres regiones anatómicas y dos regiones funcionales. El reservorio gástrico está especializado en la recepción y el almacenaje de la comida. La musculatura de la región de la bomba del antro muestra contracciones en fase que funcionan en el mezclado y la trituración de los contenidos gástricos. No existen límites diferenciados entre el reservorio y la bomba del antro.

Las contracciones guía que se producen en la fase de elevación del potencial de acción gástrico tienen amplitudes

insignificantes cuando éstas se propagan hacia el píloro. Cuando la fase de elevación alcanza el antro terminal y se distribuye en el píloro, la contracción del músculo pilórico cierra el orificio entre el estómago y el duodeno. Las contracciones de arrastre siguen a las contracciones guía durante unos pocos segundos. Cuando las contracciones de arrastre se acercan al píloro cerrado, los contenidos gástricos son empujados hacia un compartimento del antro de presión progresivamente en aumento, y de volumen siempre decreciente. Esto provoca la retropulsión en forma de chorro a través del orificio formado por la contracción de arrastre (fig. 25-27). La trituración y la reducción de tamaño de las partículas tienen lugar cuando el material es impulsado de forma retrógrada a través del orificio y de regreso hacia el reservorio gástrico, en espera del siguiente ciclo propulsor. La repetición, a razón de tres ciclos por minuto, reduce el tamaño de las partículas en un rango de 1 mm a 7 mm, necesario antes de que éstas puedan ser vaciadas al duodeno durante la fase digestiva (posprandial) de motilidad gástrica.

Figura 25-26. Un marcapasos en la bomba del antro genera potenciales de acción gástricos que provocan contracciones anulares mientras se propagan hacia la unión gastroduodenal. Los potenciales de acción gástricos se caracterizan por una fase inicial de ascenso rápido, seguida por una fase de meseta y una de caída hacia el potencial de membrana inicial (v. fig. 25-2). La fase de aumento del potencial de acción gástrico explica la presencia de una contracción principal que se propaga hacia el píloro durante un ciclo propulsor. La fase de meseta explica la contracción de arrastre del ciclo. La fuerza de la contracción principal es relativamente constante, mientras que la de la contracción de arrastre es variable y se incrementa en relación directa a medida que se incrementa neuralmente la amplitud de la fase de meseta del potencial de acción.

Figura 25-27. La propulsión retrógrada a modo de chorro a través del orificio producida por la contracción del antro tritura las partículas sólidas en el estómago. La fuerza de la propulsión retrógrada incrementa la presión en el antro terminal cuando la contracción de arrastre del antro se acerca al píloro cerrado.

Las neuronas musculomotoras excitadoras en el sistema nervioso entérico determinan la fuerza de las contracciones de arrastre del antro Los potenciales de acción en la bomba del antro son miógenos (es decir, una propiedad inherente al músculo) y tienen lugar en ausencia de cualquier neurotransmisor u otro mensajero químico. Las características miógenas del potencial de acción están moduladas por neuronas musculomotoras en el SNE gástrico. Los neurotransmisores liberados por las neuronas musculomotoras cambian principalmente la amplitud del potencial de acción de la fase de meseta y, de esta

forma, controlan la fuerza del episodio contráctil desencadenado por esta fase. Los neurotransmisores (incluida la ACh) liberados por las neuronas musculomotoras excitadoras incrementan la amplitud de la fase de meseta y de la contracción iniciada por ésta. Los neurotransmisores inhibidores, incluidos la noradrenalina y el PIV, actúan en las uniones neuromusculares y disminuyen la amplitud de la meseta y la fuerza de la contracción asociada. La magnitud de los efectos de la liberación del transmisor en las uniones neuromusculares se incrementa a medida que aumenta la concentración de la sustancia transmisora en dicha unión. El incremento progresivo en la frecuencia de la descarga del potencial de acción por las neuronas musculomotoras libera de forma progresiva cantidades cada vez mayores de neurotransmisor. De esta forma, las neuronas musculomotoras determinan, por medio de la acción de sus neurotransmisores en la fase de meseta, si se producirán o no contracciones de arrastre en el antro. Con la liberación de una cantidad suficiente de transmisor, la amplitud de la meseta crece y, cuando supera el umbral de despolarización, comienza una contracción. Más allá del umbral, la fuerza de la contracción está determinada por la cantidad de neurotransmisor liberado y presente en los receptores del músculo, los cuales, por sí mismos, establecen la extensión de la despolarización de la membrana más allá del umbral. Los potenciales de acción en la región terminal del antro y el píloro difieren en su configuración de aquellos que se encuentran en las regiones más proximales. La principal diferencia es la aparición de potenciales en espiga en la fase de meseta (v. fig. 25-26), que desencadenan contracciones fásicas cortas superpuestas sobre la contracción fásica asociada con la meseta. Esto puede contribuir a la función del píloro como esfínter para impedir el reflujo de los contenidos duodenales hacia el estómago.

El comportamiento motor del reservorio gástrico difiere del comportamiento motor del antro pilórico El reservorio gástrico tiene dos funciones principales. Por un lado, aloja el alimento que llega, sin que haya un incremento significativo en la presión intragástrica y en la distensión dentro del reservorio. El fallo de este mecanismo provoca la sensación desagradable de hinchazón, dolor epigástrico y náuseas (denominada a veces dispepsia). Por otro lado, mantiene constantes las fuerzas compresivas sobre los contenidos del reservorio, y actúa empujándolos hacia la actividad motora de tres ciclos por minuto de la bomba del antro. Las sustancias que relajan la musculatura del reservorio gástrico (p. ej., la insulina) neutralizan esta función, con lo que suprimen el vaciado gástrico. La musculatura del reservorio gástrico está inervada por neuronas musculomotoras excitadoras e inhibidoras en el SNE (v. figs. 25-10 y 25-16). Los nervios eferentes del vago y los microcircuitos intramurales del SNE controlan la actividad de estas neuronas. Su nivel de actividad regula el volumen y la presión del reservorio de acuerdo con la cantidad de sólido o líquido (o ambos) presentes, mientras las fuerzas compresivas sobre estos se mantienen constantes. Se necesitan ajustes continuos sobre el volumen y la presión dentro del reservorio tanto durante la ingestión como durante el vaciado de alimento. Un incremento en la frecuencia de descargas de las neuronas musculomotoras excitadoras, junto con la disminución en la de las inhibidoras, provoca un aumento del tono contráctil en el reservorio, una disminución en su volumen y un incremento de la presión intraluminal (fig. 25-28). Un aumento en la actividad de las neuronas musculomotoras provoca una disminución del tono contráctil en el reservorio, una expansión de su volumen y una diminución de la presión intraluminal.

El reservorio gástrico acoge tres formas de relajación Las disminuciones en la contractura tónica de la musculatura, mediadas neuralmente, son las responsables de la relajación en el reservorio gástrico (es decir, un aumento en el volumen). Se reconocen tres formas de relajación. La deglución inicia la relajación receptiva. Es un reflejo desencadenado por estimulación de mecanorreceptores en la faringe, seguida por la transmisión por las vías aferentes hacia el complejo dorsal del vago y la activación de las fibras eferentes de este nervio de regreso hacia las neuronas musculomotoras inhibidoras en el SNE gástrico. La distensión del reservorio gástrico desencadena la relajación adaptativa. Es un reflejo vagovagal desencadenado por receptores de estiramiento en la pared gástrica, la transmisión por las vías aferentes del vago hacia el complejo dorsal del vago y por las fibras eferentes de este nervio de regreso a las neuronas musculomotoras inhibidoras en el SNE gástrico (fig. 25-29). La presencia de nutrientes en el intestino delgado desencadena la relajación de retroalimentación. Puede incluir conexiones reflejas locales entre receptores en el intestino delgado y el SNE gástrico, así como hormonas que son liberadas por las células endocrinas en la mucosa del intestino delgado y transportadas por la sangre para señalizar el SNE gástrico y estimular el disparo en las terminaciones aferentes del vago en el estómago.

Figura 25-28. La contracción tónica de la musculatura del reservorio gástrico disminuye el volumen y ejerce una fuerza compresiva sobre los contenidos. La relajación tónica de la musculatura expande el volumen del reservorio gástrico. Mecanismos neurales de control por retroalimentación determinan el tono contráctil intramural en dicho reservorio (v. fig. 25-29).

La relajación adaptativa se pierde en pacientes que han sido sometidos a una vagotomía, tratamiento anteriormente utilizado para la enfermedad ácida gástrica (p. ej., úlcera péptica), o debido a un resultado yatrógeno de una funduplicatura para el tratamiento de un EEI deficiente y la enfermedad por reflujo ácido. Tras una vagotomía, el incremento en el tono de la musculatura del reservorio disminuye la distensibilidad de la pared que, a su vez, modifica las respuestas de los receptores gástricos de estiramiento para distender el reservorio. Las curvas de presión-volumen obtenidas antes de una vagotomía y después de ésta reflejan la disminución en la distensibilidad de la pared gástrica (fig. 25-30). La pérdida de la relajación adaptativa después de una vagotomía se asocia a un menor umbral para percibir plenitud epigástrica y dolor. Esta respuesta se explica por el aumento en la estimulación de los mecanorreceptores gástricos cuando perciben distensión de un reservorio cuya pared presenta rigidez elevada. Estos efectos de la vagotomía explican las sensaciones de alteraciones gástricas en las enfermedades con un componente patológico del nervio vago (p. ej., neuropatía autonómica de la diabetes mellitus).

Figura 25-29. La relajación adaptativa del reservorio gástrico es un reflejo vagovagal en el que la información de los receptores de estiramiento gástrico representa la vía aferente del reflejo, mientras que la salida desde la región medular del cerebro es el componente eferente. Las vías eferentes del vago transmiten hacia el sistema nervioso entérico, que controla la actividad de las motoneuronas inhibidoras que relajan el tono contráctil en el reservorio.

El tipo de alimento y las condiciones en el duodeno determinan la tasa de vaciado gástrico Otra función importante de la motilidad gástrica, además del almacenamiento en el reservorio y el mezclado y trituración por parte de la bomba del antro, es el envío ordenado del quimo gástrico hacia el duodeno a un ritmo que no sobrecargue las funciones digestiva y de absorción del intestino delgado (v. Enfoque clínico 25-2). Los mecanismos neurales de control ajustan el ritmo de vaciado gástrico para compensar las variaciones en el volumen, la composición y el estado físico de los contenidos gástricos. Uno de los principales determinantes del vaciado gástrico es el volumen de líquido en el estómago. El ritmo de vaciado de los líquidos isotónicos y no calóricos (p. ej., 0,9% NaCl) es proporcional al volumen inicial en el reservorio: cuanto mayor es el volumen inicial, más rápido es el vaciado. Con una comida mixta en el estómago, los líquidos se vacían más rápidamente que los sólidos. Si se introduce en el estómago una comida experimental consistente en partículas sólidas de diferentes tamaños suspendidas en H2O, el vaciado de estas partículas se retrasa respecto al del líquido (fig. 25-31). Con partículas digeribles (p. ej., estudios con trozos de hígado marcados isotópicamente), la fase de retardo define el tiempo necesario para la acción trituradora de la bomba del antro con el fin de reducir el tamaño de las partículas. Si las partículas son esferas plásticas de diferentes tamaños, las más pequeñas se vacían primero; si embargo, las esferas de más de 7 mm de diámetro se vacían más lentamente pero de forma sostenida si hay alimento digerible en el estómago. El vaciado selectivo de las partículas pequeñas es considerado en primer lugar como una acción de cribado del estómago distal. Las esferas inertes mayores de 7 mm no se vacían del estómago mientras éste contiene alimento; se vacían al comienzo del primer complejo

motor migratorio cuando el aparato digestivo pasa del estado de motilidad digestiva al programa motor para la fase interdigestiva.

Figura 25-30. La relajación adaptativa del reservorio gástrico se pierde tras una vagotomía. La pérdida de la relajación adaptativa del reservorio gástrico se asocia con una reducción del umbral para las sensaciones de plenitud y de dolor epigástrico.

Figura 25-31. El ritmo de vaciado gástrico varía con la composición del alimento ingerido. Los alimentos sólidos se vacían más lentamente que los semisólidos o los líquidos. El vaciado de un alimento sólido está precedido por una fase de demora, que es el tiempo necesario para que las partículas sean reducidas a un tamaño lo suficientemente pequeño como para ser eliminadas.

Los principales determinantes del ritmo de vaciado gástrico son la osmolalidad, la acidez y el contenido calórico del quimo gástrico. Los líquidos hipotónicos e hipertónicos se vacían más lentamente que los líquidos isotónicos. A medida que la acidez de los contenidos gástricos se incrementa, el ritmo de vaciado gástrico disminuye. Las comidas con contenido calórico alto se vacían del estómago a una velocidad mucho menor que aquellas con un contenido calórico bajo. Los mecanismos neurofisiológicos de control del vaciado gástrico mantienen el ritmo de envío de calorías hacia el intestino delgado dentro de un intervalo estrecho, a pesar de que las calorías estén representadas por carbohidratos, proteínas, grasas o una mezcla de ellos. De todos los grupos de alimentos, las grasas son las que se vacían más lentamente, y representan el inhibidor más potente del vaciado gástrico. Parte de la inhibición del vaciado gástrico producida por las grasas incluye la liberación enteroendocrina de colecistocinina en el intestino delgado superior. Esta hormona es un potente inhibidor del vaciado gástrico. El medio intraluminal del intestino delgado es diferente del medio intraluminal del estómago (v. cap. 26, Secreción, digestión y absorción gastrointestinales). Los contenidos estomacales no diluidos tienen una composición que es escasamente tolerada por el duodeno. Los mecanismos de control del vaciado gástrico regulan automáticamente el envío de quimo gástrico a un ritmo óptimo adecuado para el intestino delgado. Esto evita la sobrecarga de los mecanismos del intestino delgado para la neutralización de ácido, la dilución hasta alcanzar la isoosmolalidad y la digestión enzimática de las sustancias ingeridas (v. Enfoque clínico 25-2).

MOTILIDAD DEL INTESTINO DELGADO El intestino delgado es tres veces más largo que el intestino grueso, y su nombre deriva de su diámetro comparativamente menor. El intestino delgado está dividido en tres componentes funcionales (duodeno, yeyuno e íleon), y es la región donde se digiere y absorbe la mayor parte del alimento. Las contracciones del intestino delgado se dividen en contracciones segmentarias (mixtas) y propulsoras. El tiempo que se necesita para el tránsito de comida (marcada experimentalmente) desde el estómago hacia el intestino delgado, hacia el intestino grueso, o hacia ambos, se mide en horas (fig. 25-32). El tránsito a través del estómago es el más rápido de los tres compartimentos, mientras que el del intestino grueso es el más lento. Los tres patrones de motilidad fundamentales, que influyen en el tránsito de material a través del intestino delgado son los patrones interdigestivo, digestivo y la potencia de propulsión. Cada patrón está configurado por un programa diferente en la «biblioteca de programas» del SNE del intestino delgado (v. fig. 25-10).

Los patrones motores digestivo e interdigestivo en el estómago y el intestino delgado reflejan, respectivamente, la presencia o ausencia de nutrientes intraluminales El SNE del intestino delgado «pone en marcha» el programa motor de fase digestiva en presencia de nutrientes y cuando los procesos digestivos están en curso. La conversión al programa motor de fase interdigestiva comienza cuando se han completado la digestión y la absorción de nutrientes, 2 h a 3 h después de una comida. El patrón de motilidad de la fase interdigestiva en el intestino delgado se denomina complejo motor migratorio (CMM). El CMM se detecta colocando sensores de presión en la luz del intestino o adosando electrodos a la superficie serosa del intestino (fig. 25-33). Los sensores en el estómago muestran el inicio del CMM como contracciones enérgicas en la bomba del antro, a razón de tres por minuto. Una fuerza contráctil elevada en el EEI coincide con la aparición del CMM en el estómago. La actividad del CMM que comienza en el estómago migra hacia el duodeno y por el intestino delgado hasta el íleon.

Figura 25-32. El tiempo entre la entrada de alimentos sólidos o líquidos y el vaciado final por el estómago, el duodeno y el intestino grueso se calcula en horas.

Enfoque clínico / 25-2 Trastornos de la motilidad gástrica Los pacientes con trastornos de la motilidad gástrica pueden padecer un retraso del vaciado gástrico o, por el contrario, un vaciado demasiado rápido. Los síntomas asociados con ambas situaciones se superponen.

Figura 25-2 A. Algunos de los síntomas asociados con el retraso del vaciado gástrico y con el vaciado gástrico rápido se superponen.

Retraso del vaciado gástrico (retención gástrica)

El retraso del vaciado gástrico tiene lugar en del 20% al 30% de los pacientes con diabetes mellitus y está relacionado con la neuropatía del vago como parte de un espectro de neuropatía autónoma diabética. En la neuropatía diabética hay una alteración de la conducción en las fibras aferentes y eferentes del nervio vago. Esto compromete los reflejos vagovagales, que subyacen a la relajación receptora, adaptativa y de retroalimentación del reservorio gástrico, durante la ingesta de comida (v. figs. 25-28 y 25-29). Los nervios vagos a veces se dañan durante una cirugía laparoscópica de reparación de una hernia de hiato o durante una funduplicatura como tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico. La vagotomía yatrógena provoca un vaciamiento rápido de líquidos y un vaciamiento retrasado de sólidos. La vagotomía troncal daña la relajación adaptativa y provoca un incremento del tono contráctil en el reservorio gástrico (v. fig. 25-29). La elevación del tono contráctil aumenta la presión en el reservorio gástrico, que lanza los líquidos hacia el duodeno con más fuerza, por medio de la bomba del antro. En la neuropatía diabética autónoma, y después de una vagotomía, se da parálisis con pérdida de motilidad propulsora y, como consecuencia, de la trituración de sólidos por parte de la bomba del antro. Esto produce gastroparesis, que explicaría el retraso en el vaciado de sólidos después de una vagotomía. El retraso en el vaciado gástrico, sin condiciones subyacentes demostrables, es habitual. Más del 80% de los pacientes con anorexia nerviosa presentan retraso en el vaciado gástrico de sólidos. Otra afección es la estasis gástrica idiopática, en la que hay indicios de una entidad subyacente. Estos tipos de trastornos, para los cuales no se encuentran explicaciones fisiológicas o bioquímicas a partir de los síntomas de los pacientes, se denominan trastornos funcionales de la motilidad gastrointestonal. Los fármacos que estimulan la motilidad (p. ej., cisaprida, eritromicina o domperidona) se utilizan con éxito en el tratamiento de pacientes con gastroparesis diabética y con formas idiopáticas de ésta. En los niños, la estenosis pilórica hipertrófica impide el vaciado gástrico. Es un engrosamiento de los músculos del canal pilórico, que se asocia a una pérdida de función del sistema nervioso entérico (SNE), incluidas las motoneuronas inhibidoras de la musculatura. La ausencia de este tipo de neuronas y la acalasia del músculo circular en el canal pilórico son factores que explican la estenosis obstructiva.

Vaciado gástrico rápido Puede efectuarse la gastrectomía distal como tratamiento para el cáncer o para la enfermedad ulcerosa péptica. La piloroplastia quirúrgica debe ser realizada junto con la vagotomía para el tratamiento de la enfermedad ulcerosa y, en ocasiones, incluso puede efectuarse en pacientes con gastroparesis idiopática. Tanto la gastrectomía como la piloroplastia afectan el vaciado del estómago, que ya no podrá contener sólidos. En estos casos, el vaciado gástrico prematuro y rápido («dumping») de sólidos y líquidos hacia el duodeno provoca hiperglucemia. La vagotomía, efectuada al mismo tiempo que la piloroplastia, daña la relajación receptiva y la acomodación en el reservorio gástrico y exacerba los síntomas de dumping de ansiedad, sudoración, hambre, mareos, fatiga y palpitaciones. El síndrome de dumping se controla limitando la ingesta del paciente a pequeñas comidas de carbohidratos complejos junto con volúmenes de líquidos también pequeños. En un único lugar de registro en el intestino delgado, el CMM consta de tres fases consecutivas: • Fase I: silencio motor sin actividad contráctil; corresponde al íleo fisiológico. • Fase II: las contracciones se producen de forma irregular. • Fase III: las contracciones se producen de forma regular. La fase I comienza nuevamente después de la fase III, y el ciclo se repite en el lugar único de registro después de 80 min a 120 min (fig. 25-33). La propagación lenta de la actividad de las fases I y III por el intestino se pone de manifiesto mediante múltiples electrodos ubicados a lo largo de éste. En un momento dado, el CMM ocupa una longitud limitada del intestino denominada frente de actividad, que presenta un límite oral y uno aboral (fig. 25-34; v. también fig. 25-33). El frente de actividad avanza lentamente (migra) a lo largo del intestino a una velocidad que disminuye de forma progresiva a medida que se aproxima al íleon. El impulso peristáltico de los contenidos de la luz tiene lugar en dirección aboral entre los límites oral y aboral del frente de actividad. La frecuencia de las ondas peristálticas propulsoras dentro del frente de actividad es igual a la de las ondas eléctricas lentas en ese segmento del intestino. Cada onda peristáltica consta de segmentos propulsores y receptores, como ya se ha descrito anteriormente (v. fig. 25-21). Ondas peristálticas sucesivas comienzan, de promedio, ligeramente más lejos en dirección aboral, y se propagan, también de promedio, ligeramente más allá del límite donde se detuvo la anterior. Por lo tanto, el frente de actividad completo migra lentamente por el intestino, limpiando por completo la luz a medida que pasa.

Figura 25-33. El complejo motor migratorio (CMM) del intestino delgado consta de un frente de actividad que comienza en el antro pilórico y migra lentamente por el intestino delgado hacia el íleon. La propulsión peristáltica se ve reflejada en contracciones repetidas que tienen lugar en el frente de actividad.

Figura 25-34. El complejo motor migratorio (CMM) consta de tres fases. La fase I de íleo fisiológico se refiere a la región intestinal sin actividad. Las fases II y III reflejan el frente de actividad migratorio, que consta de un límite aboral, donde las contracciones propulsoras terminan, y uno oral, donde éstas comienzan (v. texto para más detalles).

Los términos «fase II» y «fase III» se utilizan comúnmente de forma descriptiva, pero tienen un valor mínimo para la comprensión del CMM. La actividad contráctil descrita como fase II o fase III se produce por la irregularidad de la llegada de ondas peristálticas al límite aboral del frente de actividad. De promedio, cada onda peristáltica consecutiva dentro del frente de actividad se propaga, en dirección aboral, más adelante que la onda precedente. No obstante, en el límite inferior del frente de actividad algunas ondas finalizan antes y otras viajan hacia más adelante (fig. 25-34). De este modo, cuando el límite inferior del frente pasa por el punto de registro, sólo son detectadas las ondas que alcanzan el sensor, dando la apariencia de contracciones irregulares. A medida que la propagación continúa y el punto medio del frente de actividad alcanza el punto de registro, se detecta el segmento propulsor de cada onda peristáltica. Debido a que las ondas peristálticas tienen lugar con el mismo ritmo que las ondas eléctricas lentas, las contracciones se describen como «regulares». Las contracciones regulares, que se presentan cuando la región central del frente pasa un único lugar de registro, duran de 8 min a 15 min. Este tiempo es menor en el duodeno y se incrementa progresivamente a medida que el CMM migra hacia el íleon. En la mayoría de los mamíferos, incluido el ser humano, el CMM tiene lugar tanto en estado de consciencia como durante el sueño. Comienza en el antro del estómago, como un incremento en la fuerza de los complejos contráctiles que se producen regularmente en el antro, y consiguen el vaciado de las partículas no digeribles (p. ej., píldoras y cápsulas) mayores de 7 mm. En los seres humanos, el frente de actividad del CMM necesita de 80 min a 120 min para viajar desde el antro hasta el íleon. Cuando un frente de actividad finaliza en el íleon, otro comienza en el antro. En los humanos, el tiempo entre ciclos es mayor durante el día que durante la noche. El frente de actividad viaja a alrededor de 3 cm/min a 6 cm/min en el duodeno y se enlentece progresivamente a alrededor de 1 cm/min a 2 cm/min en el íleon. Es importante no confundir la velocidad de traslado del frente de actividad del CMM con la de las ondas

eléctricas lentas, los potenciales de acción y las ondas peristálticas dentro de dicho frente. Las ondas lentas con potenciales de acción asociados y las contracciones asociadas de músculo liso viajan alrededor de 10 veces más rápido. El ciclo del CMM continúa hasta que es detenido por la ingesta de alimentos. Una carga suficiente de nutrientes pone fin al CMM donde quiera que se encuentre en su recorrido hacia el intestino. La finalización necesita la presencia física de una comida en el aparato digestivo superior; la alimentación intravenosa no detiene el CMM. La velocidad con la cual finaliza el CMM, donde quiera que se encuentre a lo largo del intestino, sugiere un mecanismo neural u hormonal. Cuando se inyectan de forma intravenosa, la gastrina y la colecistocinina (que por lo general se liberan durante una comida) detienen el CMM en el estómago y en el intestino delgado superior, pero no en el íleon. El CMM es organizado por un programa almacenado en las redes neurales del SNE (v. fig. 25-10). Continúa en el intestino delgado después de una vagotomía o una simpatectomía, pero se detiene cuando encuentra una región del intestino donde el SNE se ha interrumpido. Presumiblemente, se necesitan señales de órdenes de los circuitos neuroentéricos para iniciar el CMM, si bien se desconoce aún si estas órdenes son neurales, hormonales o de ambos tipos. Aunque la concentración de la hormona motilina se incrementa en la sangre en el momento de la aparición del CMM, no está claro si la motilina desencadena el CMM o es liberada como consecuencia de la aparición del mismo.

El complejo motor migratorio actúa como un «ama de llaves» para el intestino delgado La contracción de la vesícula biliar y el envío de bilis hacia el duodeno están coordinados con el movimiento del CMM dentro de la región antroduodenal. El frente de actividad del CMM impulsa la bilis desde el duodeno a través del yeyuno hacia el íleon terminal, en el que es reabsorbida hacia la circulación porta-hepática. Este mecanismo minimiza la acumulación de bilis concentrada en la vesícula biliar e incrementa el movimiento de los ácidos biliares en la circulación enterohepática durante la fase interdigestiva (v. cap. 26). El significado adaptativo del CMM también parece ser un mecanismo para la depuración de desechos no digeribles de la luz intestinal durante el estado de ayuno. Las partículas no digeribles grandes sólo se vacían del estómago durante el CMM. El sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado se asocia con ausencia del CMM. Esta condición sugiere que el CMM podría cumplir un papel como «ama de llaves», al impedir el crecimiento excesivo de microorganismos que puede producirse en el intestino delgado si los contenidos llegan a estancarse en la luz.

El sistema nervioso entérico «evoca» al programa digestivo motor de su «biblioteca de programas» cuando hay nutrientes en el aparato gastrointestinal superior El patrón de motilidad de mezclado reemplaza al CMM cuando la motilidad del intestino delgado se «cambia» al programa de motilidad digestiva después de una comida. Los movimientos de mezclado se denominan a veces movimientos de segmentación, o segmentación a secas, debido a que aparecen en imágenes de rayos X y de resonancia magnética del intestino delgado en funcionamiento. Las contracciones peristálticas, que se propagan sólo a través de cortas distancias y tienen lugar simultáneamente en múltiples regiones a lo largo del intestino, explican la aparición de la segmentación. Los segmentos receptores con una luz aumentada separan las contracciones del músculo circular que forman los segmentos propulsores en ambos extremos del segmento receptor (fig. 25-35). Cada segmento propulsor lanza el quimo en ambas direcciones dentro de los segmentos receptores abiertos, donde se revuelve y se mezcla. Esto sucede de forma continua en lugares muy próximos entre ellos a lo largo de todo el intestino delgado. Los intervalos de tiempo entre contracciones de mezclado son los mismos que para las ondas eléctricas lentas o son múltiplos de los intervalos de ondas lentas más cortos en la región concreta del intestino. Una mayor frecuencia de ondas eléctricas lentas y contracciones asociadas en las regiones más proximales, así como la naturaleza peristáltica de los movimientos de mezclado, provocan un impulso aboral neto de los contenidos de la luz conforme avanza el tiempo. El SNE programa el patrón digestivo de mezclado de la motilidad del intestino delgado. Las señales transmitidas por los nervios eferentes del vago hacia el SNE interrumpen el CMM e inician la motilidad de mezclado durante la ingesta de una comida. Cuando se corta el nervio vago, se necesita ingerir una gran cantidad de alimento para interrumpir el patrón motor interdigestivo y, a menudo, la finalización del CMM es incompleta. Existen indicios de la existencia de órdenes del vago para el patrón de movimientos de mezclado; fueron obtenidos de animales a los que se les colocaron quirúrgicamente brazaletes refrigerantes alrededor de cada nervio vago. Durante la fase digestiva, el enfriamiento y el consecuente bloqueo de la transmisión del impulso en los nervios provocan la interrupción del patrón de movimientos de mezclado. Cuando los nervios vagos se bloquean durante la fase digestiva, los CMM reaparecen en el intestino pero no en el estómago. Con el calentamiento de los nervios y la liberación del bloqueo neural, reaparece el patrón de motilidad de mezclado.

Figura 25-35. El patrón de mezclado de la motilidad del intestino delgado es una característica de la fase digestiva. Los segmentos propulsores separados por segmentos receptores se producen de forma aleatoria en múltiples lugares a lo largo del intestino delgado. El mezclado de los contenidos de la luz tiene lugar en los segmentos receptores. Estos últimos se transforman en segmentos propulsores al mismo tiempo que los propulsores se transforman en receptores.

El poder de propulsión es un programa motor especializado que mueve rápidamente grandes volúmenes de contenido de la luz a lo largo de grandes distancias del intestino E l poder de propulsión incluye contracciones fuertes de larga duración del músculo circular de los segmentos peristálticos propulsores que se propagan a través de largas distancias en los intestinos delgado y grueso. Las contracciones migratorias gigantes son mucho más fuertes que las del músculo circular en los segmentos propulsores durante el CMM o el patrón de mezclado. Las contracciones migratorias gigantes duran de 18 s a 20 s y abarcan varios ciclos de ondas eléctricas lentas. Son un componente de un mecanismo de propulsión altamente eficiente que limpia rápidamente la luz a medida que viaja a alrededor de 1 cm/s a lo largo de todo el intestino. El poder de propulsión intestinal difiere de la propulsión peristáltica durante el CMM y los movimientos de mezclado en que las contracciones circulares en el segmento propulsor son más fuertes y en que más entradas abiertas permiten la propagación a mayores distancias en el intestino (v. figs. 25-22 y 25-23). Las contracciones intensas del músculo circular no están acopladas temporalmente a las ondas eléctricas lentas, y reflejan una fuerte activación del músculo por parte de las neuronas musculomotoras excitadoras. El poder de propulsión se produce en dirección retrógrada, desde el yeyuno medio al estómago, durante la emesis en el intestino delgado, y en dirección ortógrada, en respuesta a estímulos nocivos tanto en el intestino delgado como en el grueso. Las sensaciones de calambre abdominal y, a veces, de diarrea pueden asociarse al funcionamiento de este programa motor del SNE. La aplicación de sustancias irritantes a la mucosa, la introducción de parásitos en la luz, las enterotoxinas de bacterias patógenas, las reacciones alérgicas y la exposición a radiaciones ionizantes pueden poner en funcionamiento el programa motor del poder de propulsión. Esto sugiere que el poder de propulsión es una adaptación defensiva para el rápido aclaramiento de contenidos indeseables de la luz del intestino. En un estado normal, también lleva a cabo movimientos de masa de material intraluminal en el intestino grueso, especialmente durante la defecación.

MOTILIDAD DEL INTESTINO GRUESO El intestino grueso consta del ciego y el colon. El alimento no puede degradarse más en esta etapa de la digestión, por lo que el intestino grueso simplemente absorbe agua, minerales y vitaminas. También funciona compactando las heces. Durante el funcionamiento normal del intestino grueso, la actividad contráctil tiene lugar de forma continua. Mientras que los contenidos del intestino delgado se mueven a través de éste de forma secuencial y sin la mezcla de comidas individuales, el intestino grueso contiene una mezcla de restos de varias de éstas ingeridas durante 3 o 4 días. La llegada de residuos no digeridos desde el íleon no predice su tiempo de eliminación en las heces. El intestino grueso se subdivide en compartimentos funcionalmente diferentes, que corresponden aproximadamente a colon ascendente, colon transverso, colon descendente, región rectosigmoidea y esfínter anal interno (fig. 25-36). La gammagrafía o la detección de pequeñas partículas sólidas que pueden ser rastreadas fluoroscópicamente son los métodos utilizados para evaluar la velocidad de tránsito en el diagnóstico de pacientes con estreñimiento crónico. El tiempo necesario para el tránsito normal de estas partículas a lo largo del intestino grueso es, de promedio, de 36 h a 48 h.

El colon ascendente recibe grandes volúmenes de quimo desde el íleon terminal El colon ascendente está especializado para procesar el quimo proveniente del íleon terminal. El poder de propulsión en el segmento terminal del íleon envía rápidamente volúmenes relativamente grandes de quimo líquido hacia el colon ascendente, sobre todo durante la fase digestiva. Los mecanismos neuromusculares, de manera análoga a la relajación adaptativa en el reservorio gástrico, permiten que se produzca el llenado del colon ascendente, sin un gran incremento en la presión intraluminal. Los quimiorreceptores y los mecanorreceptores en el ciego y en el colon ascendente brindan la información de retroalimentación para el envío controlado desde el íleon, de manera análoga al control de retroalimentación del vaciado gástrico desde el intestino delgado. La gammagrafía de los movimientos de marcadores radiomarcados muestra que el intervalo de reposo del material en el colon ascendente es corto. En seres humanos, cuando el quimo radiomarcado es instilado en el ciego, la mitad del volumen instilado se vacía, de promedio, en 87 min. Este período es largo en comparación con el tiempo que pasa en una longitud equivalente del intestino delgado, pero corto si se compara con lo mismo en el colon transverso. Esto sugiere que el colon ascendente no es la región principal para las funciones de almacenamiento, mezclado y eliminación del agua de las heces del intestino grueso.

Figura 25-36. Las principales regiones del intestino grueso son el colon ascendente, el transverso, el descendente y el sigmoideo, y el recto. El ángulo hepático constituye el límite entre el colon ascendente y el transverso; el ángulo esplénico se encuentra entre el colon transverso y el descendente. El colon sigmoideo está bien definido por su forma. El resto es la región más distal. El ciego es el extremo «ciego» del colon en su unión con el íleon. El apéndice es un vestigio evolutivo. Los esfínteres anales interno y externo cierran el final del intestino grueso. La capa de músculo longitudinal en los humanos está restringida a los ramos de fibras denominados tenias del colon (taenia coli).

El patrón motor programado por el SNE del colon ascendente consta de propulsión peristáltica, que a veces puede ser vista viajando en dirección ortógrada y otras, en dirección retrógrada. Se desconoce la función de la propulsión retrógrada en esta región; puede ser un mecanismo para la retención temporal del quimo en el colon ascendente. En esta región, la propulsión hacia adelante está probablemente controlada por señales de retroalimentación sobre el grado de plenitud del colon transverso. La capacidad de programación del SNE para la propulsión tanto hacia delante como en dirección inversa demuestra que la plasticidad neural del SNE es similar a la del cerebro.

La motilidad del colon transverso está especializada en el almacenamiento y la deshidratación de las heces El colon transverso está especializado en el almacenamiento y la deshidratación de las heces. La gammagrafía muestra que el indicador marcado se mueve relativamente rápido en el colon transverso (fig. 25-37), donde es retenido alrededor de 24 h. Esto sugiere que el colon transverso es la región principal para la eliminación de agua y electrólitos de las heces

sólidas y su almacenamiento. Un patrón de motilidad segmentario, programado por el SNE, explica el movimiento ultralento hacia delante y la compactación de heces en el colon transverso. Las contracciones en forma de anillo del músculo circular dividen al colon en bolsillos denominados haustras (fig. 25-38). El patrón de motilidad de haustración recuerda a los movimientos de mezclado (segmentación) en el intestino delgado y el «cableado» de las conexiones sinápticas en las redes neurales (sin duda es el mismo o muy similar) (v. fig. 25-35). No obstante, la formación en haustras difiere de la segmentación del intestino delgado en que los segmentos contráctil y receptor en ambos lados permanecen en sus respectivos estados durante períodos extensos. Las haustraciones son dinámicas, ya que se forman y se vuelven a formar en diferentes lugares. El patrón más común en el ayuno individual es para que el segmento contráctil impulse los contenidos en ambas direcciones hacia los segmentos receptores (es decir, haustra). Este mecanismo mezcla y comprime las heces semilíquidas en las haustras y, probablemente, facilita la absorción de agua sin propulsión neta alguna. La propulsión neta tiene lugar cuando la migración secuencial del haustra ocurre a lo largo de la longitud del intestino. El contenido de un haustra es impulsado hacia la siguiente región, donde se forma un segundo bolsillo, y desde allí hasta el segmento siguiente, donde tiene lugar el mismo acontecimiento. Este patrón provoca la progresión lenta hacia delante, y se cree que es un mecanismo de compactación de las heces durante su almacenamiento.

El poder de propulsión subyace al movimiento en masa de las heces en el colon El poder de propulsión, comentado anteriormente en este capítulo, tiene lugar, como uno de los episodios motores programados por el SNE, en el colon transverso y en el colon descendente. Este comportamiento motor se corresponde con el patrón general de propulsión peristáltica coordinada de forma neural, y lleva a cabo el movimiento en masa de heces a largas distancias. El incremento en el envío de quimo del íleon hacia el colon ascendente, después de una comida, a menudo desencadena en el colon movimientos en masa en dirección aboral. El aumento en la incidencia de movimientos en masa y el incremento generalizado de los movimientos segmentarios después de una comida se denominan reflejo gastrocólico. Los laxantes irritantes (p. ej., aceite de ricino) inician el programa motor para el poder de propulsión en el colon que funciona con normalidad. Los elementos que constituyen una amenaza (p. ej., parásitos, enterotoxinas y alérgenos alimentarios), que podrían encontrar su camino en la luz del colon, también inician el poder de propulsión. El movimiento en masa de heces (poder de propulsión) en el intestino sano suele comenzar en la parte media del colon transverso y está precedido por la relajación del músculo circular y la desaparición corriente abajo de las contracciones haustrales. Una extensa longitud del colon (p. ej., 300 cm) podría vaciarse cuando los contenidos son impulsados a velocidades de más de 5 cm/min hasta la región rectosigmoidea. La haustración regresa tras el paso del poder de las contracciones.

El poder de propulsión en el colon descendente es el responsable del movimiento en masa de heces hacia el colon sigmoideo y el recto El colon descendente es un conducto entre el colon transverso y el colon sigmoideo. Estudios de gammagrafía en seres humanos muestran que las heces no presentan intervalos de reposo en el colon descendente (fig. 25-37). Las heces marcadas comienzan a acumularse en el colon sigmoideo y en el recto alrededor de 24 h después de que el indicador fuera instilado en el ciego. Esto sugiere que el colon transverso es el principal reservorio de almacenamiento fecal, mientras que el colon descendente sirve como un conducto que no retiene las heces durante un tiempo prolongado. El programa neural para el poder de propulsión en el colon descendente es el responsable de los movimientos en masa de las heces hacia el colon sigmoideo y el recto.

Figura 25-37. La gammagrafía se utiliza para estudiar los tiempos de tránsito por los compartimentos del intestino grueso. Los gammagramas sucesivos muestran que el mayor tiempo de permanencia para el isótopo intraluminal inyectado inicialmente en el ciego se produce en el colon transverso. La imagen es apenas visible tras 48 h, lo que indica que la mayor parte del marcador se ha excretado en las heces.

Figura 25-38. Los rayos X muestran las contracciones de las haustras en el colon ascendente y el colon transverso. Entre los bolsillos que forman las haustras existen segmentos de músculo circular contraído. La actividad de las motoneuronas inhibidoras mantiene el estado de relajación del músculo circular en estos bolsillos. La inactividad de estas neuronas permite las contracciones entre los bolsillos.

Las musculaturas rectosigmoidea, del canal anal y del piso pelviano preservan la continencia fecal El colon sigmoideo y el recto son reservorios con una capacidad de más de 500 ml en los seres humanos. La distensibilidad en esta región es una adaptación para dar cabida temporal a los movimientos en masa de heces. El recto comienza a nivel de la tercera vértebra sacra y sigue la curvatura del sacro y el cóccix en toda su longitud. Se conecta al canal anal, que está rodeado por los esfínteres anales interno y externo. Capas superpuestas de músculo estriado, en la zona denominada elevador del ano, forman el piso pelviano. Este grupo de músculos, que incluyen el puborrectal y el estriado esfínter anal externo, constituye una unidad funcional que mantiene la continencia fecal. En muchos aspectos, estos músculos esqueléticos se comportan de manera similar a los músculos somáticos que mantienen la postura de cualquier parte del cuerpo (v. cap. 5). La musculatura del piso pelviano puede imaginarse como un embudo invertido que consta de los músculos elevador del ano y esfínter externo, formando una capa continua desde los márgenes inferiores de la pelvis hasta el borde anal, zona de transición entre el epitelio mucoso y el epitelio escamoso estratificado de la piel. El piso pelviano desciende durante la defecación. Cuando ésta se ha completado, el elevador del ano se contrae para restaurar el perineo a su posición normal. Fibras del músculo puborrectal se unen por detrás de la flexura anorrectal y pasan a ambos lados de ésta hasta insertarse en el pubis. Éste forma una tira en forma de U que empuja el conducto anorrectal hacia delante, de manera que el eje longitudinal del canal anal se ubica casi en ángulo recto con el del recto (fig. 25-39). El grupo de contracción tónica del puborrectal estrecha el conducto anorrectal de lado a lado a la altura de la curvatura del ángulo, lo que da como resultado una válvula fisiológica que es importante en los mecanismos que impiden la fuga de gases y heces. El lazo puborrectal y los márgenes superiores de los esfínteres interno y externo forman el anillo anorrectal, que marca el límite entre el canal anal y el recto. Rodeando el canal anal, sobre una longitud de alrededor de 2 cm, se encuentran los esfínteres anales interno y externo. El esfínter anal externo consta de músculo esquelético adosado, en su parte posterior, al cóccix y en la anterior al perineo. Al contraerse, comprime el ano en una hendidura, con lo que cierra el orificio. El esfínter anal interno es una extensión modificada del revestimiento del músculo circular del recto. Está compuesto por músculo liso que, como otros esfínteres en el aparato digestivo, se contrae de forma tónica para mantener cerrado el canal anal.

El canal anal está inervado por nervios somatosensitivos Diversos mecanorreceptores del recto detectan la distensión y aportan al SNE la información necesaria para el control de retroalimentación de esta región. A diferencia del recto, el canal anal en la región de la piel en el borde anal está inervado por nervios somatosensitivos que transmiten señales hacia la médula espinal y hacia los centros de procesamiento del cerebro. Esta región tiene receptores sensitivos que detectan y transmiten información táctil, de dolor y de temperatura con elevada sensibilidad. El procesamiento de la información por parte de estos receptores permite a una persona diferenciar de manera consciente entre la presencia de gas, líquido y sólidos en el canal anal. Además, varios receptores de estiramiento en el músculo de piso pelviano detectan cambios en la orientación del anorrecto cuando las heces son impulsadas hacia esta región.

Figura 25-39. El músculo puborrectal ayuda a mantener la continencia fecal. Uno de los extremos del músculo puborrectal se inserta sobre el tubérculo púbico izquierdo y el otro sobre el tubérculo púbico derecho, formando un asa alrededor de la unión entre el recto y el canal anal. Así, la contracción del músculo puborrectal forma el ángulo puborrectal, que bloquea el paso de las heces.

La contracción del esfínter anal interno y del músculo puborrectal bloquea el paso de heces y mantiene la continencia con pequeños volúmenes en el recto. Cuando éste se distiende, se activa la vía del reflejo rectoanal para relajar el tono contráctil en el esfínter anal interno. Como otros reflejos entéricos, éste comprende un receptor de estiramiento, interneuronas entéricas y excitación de neuronas inhibidoras motoras del esfínter de músculo liso. La distensión del recto también provoca la sensación de plenitud rectal, la cual está mediada por procesamiento nervioso central de información de mecanorreceptores en la musculatura del piso pelviano. La relajación del esfínter anal interno permite el contacto del contenido del recto con los receptores sensitivos en el

revestimiento del canal anal. Las señales de los receptores en el canal anal alcanzan la percepción consciente y brindan al individuo una advertencia temprana sobre la posibilidad de finalizar la continencia. Cuando esto tiene lugar, la contracción voluntaria del esfínter anal externo y del músculo puborrectal mantiene la continencia. El esfínter externo cierra el canal anal y el puborrectal agudiza el ángulo (fig. 25-39). Un incremento de la flexura anorrectal actúa de manera conjunta con el incremento en la presión intraabdominal para crear una «válvula». Esta válvula se forma por el colapso de la pared rectal anterior sobre el extremo superior del canal anal, con lo que cierra la luz. Cuando el SNE media el reflejo rectoanal, los circuitos sinápticos para los reflejos neurales del esfínter anal externo y otros músculos del piso pelviano residen en la porción sacra de la médula espinal. Se cree que los receptores mecanosensitivos son husos musculares y órganos tendinosos de Golgi similares a los que se encuentran en los músculos esqueléticos de cualquier otra parte del cuerpo. El aporte sensitivo anorrectal y del piso pelviano se transmite sobre las raíces espinales dorsales (posteriores) en la médula sacra, y la descarga motora en estas áreas se lleva a cabo en las fibras nerviosas motoras de la raíz ventral (anterior) sacra. Los circuitos espinales median el incremento reflejo entre la contracción del esfínter externo y de los músculos del piso pelviano, que pueden producirse durante comportamientos que elevan la presión intraabdominal (p. ej., tos, estornudo y levantar peso) y amenazar la continencia.

El control neural de la defecación incluye los sistemas nerviosos central y entérico La distensión del recto debida al movimiento en masa de heces o gas provoca una urgencia de defecación o la liberación de un gas. El procesamiento de la información mecanosensitiva proveniente del recto en la médula espinal y el cerebro es el mecanismo que subyace a estas sensaciones. El procesamiento local de este tipo de información en el SNE activa el programa motor de relajación del esfínter anal interno. En esta etapa de la distensión rectal, la contracción voluntaria del esfínter anal externo y del músculo puborrectal impide fugas. En este estadio, la decisión de defecar es voluntaria. Una vez que se toma la decisión, órdenes provenientes del cerebro a la médula espinal sacra cortan el aporte excitador del esfínter externo y de los músculos elevadores del ano. Órdenes motoras esqueléticas adicionales contraen los músculos abdominales y el diafragma para incrementar la presión intraabdominal. La coordinación de los componentes de los músculos esqueléticos que intervienen en la defecación endereza la flexura anorrectal, desciende el piso pelviano y abre el ano.

De la investigación básica a la clínica / 25-1 Citoblastos neurales para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso entérico En este capítulo, la fisiología es esencial para el conocimiento de una variedad de trastornos de la motilidad esofágica y gastrointestinal (GI). Entre los trastornos de la motilidad esofágica se encuentran el espasmo difuso y la acalasia del esfínter esofágico inferior. Los trastornos de la motilidad GI incluyen estenosis piló-rica hipertrófica infantil y seudoobstrucción del intestino delgado en asociación con el síndrome paraneoplásico, enfermedad de Chagas o neuropatía entérica autoinmunitaria. La enfermedad de Hirschsprung, que se caracteriza por un segmento estrechado de forma tónica, de longitud variable, en el extremo terminal del intestino grueso, y por un colon extremadamente distendido próximo a dicho segmento, es bien conocida entre los trastornos de la motilidad del intestino grueso. Cada uno de estos trastornos se caracteriza por la pérdida del sistema nervioso entérico de la región del intestino afectada. Las motoneuronas inhibidoras son algunas de las que se pierden cuando se destruye el sistema nervioso entérico ante el ataque autoinmunitario o cuando no se desarrollan en el feto, como en el caso de la enfermedad de Hirschsprung. La ausencia de freno a la acción inhibidora explica la actividad contráctil descoordinada e hiperactiva de la musculatura autógena desnervada. Las células madre (citoblastos) neurales (CMN) son células pluripotentes con la habilidad de dividirse y diferenciarse en neuronas maduras y células de la neuroglia. En las últimas dos décadas, las investigaciones sobre CMN, especialmente sobre su trasplante, han avanzado rápidamente. El trasplante de CMN se considera como un posible tratamiento para varios trastornos degenerativos neurales del sistema nervioso central (SNC) y del sistema nervioso periférico. Las investigaciones llevadas a cabo con animales han permitido el avance de trasplante de CMN derivadas del SNC como un enfoque prometedor para restaurar el sistema nervioso entérico (SNE) en los trastornos de la motilidad descritos en este capítulo. El trasplante de CMN aún no ha sido exitoso en el aparato digestivo del ser humano; no obstante, el éxito obtenido en estudios con animales sugiere un futuro viable en seres humanos. Las CMN han sido aisladas, proliferadas en cultivos celulares y trasplantadas con éxito en estómagos de ratones. Las CMN utilizadas en estos estudios fueron aisladas de embriones de ratones, que habían sido manipulados transgénicamente para expresar proteína verde fluorescente, y trasplantadas en el píloro. La expresión de la proteína utilizada permitió a los investigadores visualizar las CMN injertadas mediante microscopio de fluorescencia y, por lo tanto, seguir su migración, supervivencia y diferenciación en neuronas o neuroglia, después de que se ubicaran en la pared del intestino. En un primer momento, la supervivencia postrasplante fue un factor limitante para el repoblamiento funcional exitoso del intestino huésped. La mayoría de las CMN injertadas en estudios con animales y con humanos mueren cuando tiene lugar la muerte celular programada (es decir, la apoptosis). Es interesante observar que la degeneración de neuronas en el SNE, que tiene lugar en las neuropatías inflamatorias autoinmunitarias en el intestino humano, refleja la muerte neuronal apoptótica. Un ejemplo del avance en el trasplante de CMN en el intestino fue el descubrimiento de que el bloqueo de la apoptosis, por medio de fármacos que inhiben la enzima apoptótica caspasa 1, mejora la supervivencia y la proliferación de CMN del SNC trasplantadas en el estómago de ratones. Un segundo ejemplo es el reciente descubrimiento de que la estimulación del subtipo de receptor de 5-HT4 hidroxitriptamina

estimula la proliferación de CMN entéricas in situ. Ratones con una mutación genética (nNOS-/-) son útiles para la investigación del restablecimiento de la función alterada por el trasplante de CMN en el intestino. La mutación impide la generación de óxido nítrico (NO) sintasa (NOS) neuronal y, por lo tanto, la síntesis y la liberación del neurotransmisor inhibidor, NO, por las motoneuronas inhibidoras en el SNE. Como consecuencia, la musculatura pilórica autógena en los ratones mutantes permanece en un estado de contracción tónica en ausencia de inervación inhibidora funcional. Un reflejo de la pérdida de la función inhibidora entérica en los ratones nNOS-/- es un estómago extremadamente dilatado, asociado con el retraso en el vaciado de líquidos y sólidos. La condición del estómago en estos ratones recuerda a la estenosis pilórica hipertrófica de los lactantes humanos. Las CMN, marcadas con proteína verde fluorescente, se han aislado de cerebros de ratones, proliferado en cultivo celular e inyectado en la región pilórica de ratones con la mutación nNOS-/-. Una semana después del trasplante, las CMN se habían diferenciado en neuronas y expresaban NOS neuronal. El hallazgo de la mejora significativa en el vaciado gástrico en ratones con trasplante de CMN en comparación con los controles representa la evidencia de que las CMN se incorporan a las redes funcionales del SNE. Los resultados de investigaciones con animales son prometedores y apoyan la viabilidad para la futura manipulación de CMN para el reemplazo neuronal en el SNE enfermo. Se han resuelto los primeros trabajos sociales relacionados con la obtención y experimentación de células madre y las técnicas y metodologías están en continuo perfeccionamiento, lo que brinda la esperanza de que, a largo plazo, la terapia de restitución neuronal en el intestino sea una realidad para el tratamiento de los trastornos del SNE. El comportamiento programado del músculo liso del intestino grueso durante la defecación incluye el acortamiento de la capa de músculo longitudinal en el colon sigmoideo y el recto, seguido por la fuerte contracción de la capa de músculo circular. Este comportamiento corresponde al patrón estereotipado esencial de la propulsión peristáltica (v. fig. 25-21). Representa la peristalsis intestinal terminal en la que el músculo circular del colon distal y del recto se vuelven el segmento propulsor final, mientras el medio externo recibe el contenido de la luz impulsado (es decir, el equivalente al segmento receptor). Una decisión voluntaria a resistir la urgencia por defecar puede, eventualmente, estar acompañada por la relajación del músculo circular del recto. Esta forma de relajación adaptativa da cabida al incremento de volumen en el recto. Cuando la tensión de la pared se relaja, se elimina el estímulo para los mecanorreceptores en el recto, y la urgencia por defecar disminuye. La relajación receptora del recto se acompaña del regreso de la tensión contráctil en el esfínter anal interno, de la relajación del tono en el esfínter externo y del incremento de la tensión por parte del lazo del músculo puborrectal. Cuando esto tiene lugar, las heces permanecen en el recto hasta que el próximo movimiento en masa aumente el volumen del recto y la estimulación de mecanorreceptores indique nuevamente los mecanismos neurales para la defecación.

Resumen del capítulo • La musculatura del aparato digestivo se compone principalmente de músculo liso. • Las principales formas de actividad eléctrica en la musculatura gastrointestinal (GI) son las ondas eléctricas lentas y los potenciales de acción. • Los músculos lisos GI tienen las propiedades de un sincitio eléctricamente funcional. • El comportamiento del aparato digestivo está determinado, en todo momento, por una jerarquía de centros neurales integradores en el cerebro, la médula espinal y periféricos. • El aparato digestivo está inervado por las divisiones simpática, parasimpática y autónoma del sistema nervioso. • Los nervios vagos transmiten información sensitiva aferente hacia el cerebro y señales eferentes parasimpáticas autónomas hacia el aparato digestivo. • Los nervios esplácnicos transmiten información sensorial hacia la médula espinal y señales eferentes autónomas simpáticas hacia el aparato digestivo. • El sistema nervioso entérico funciona como un «minicerebro» independiente en el intestino. • Los potenciales postsinápticos excitadores rápidos y lentos, los potenciales postsinápticos inhibidores, la inhibición presináptica y la facilitación presináptica son acontecimientos sinápticos clave en los sistemas nerviosos entéricos. • Las neuronas musculomotoras entéricas pueden ser excitadoras o inhibidoras. • Las neuronas musculomotoras inhibidoras entéricas del músculo circular del intestino son activadas de forma continua e inactivadas transitoriamente para permitir la contracción muscular. • Las neuronas musculomotoras inhibidoras entéricas de la musculatura de los esfínteres está inactiva y se activa transitoriamente para la apertura a intervalos regulares y el paso de los contenidos de la luz. • Un circuito reflejo polisináptico determina el comportamiento de la musculatura intestinal durante la propulsión peristáltica. • El íleo fisiológico es la ausencia normal de actividad contráctil en la musculatura intestinal. • La propulsión peristáltica y la relajación del esfínter esofágico inferior son las actividades principales de la motilidad en el esófago. • El reservorio gástrico y la bomba del antro tienen comportamientos motores funcionales diferentes. • Los reflejos vagovagales son importantes en el control de las funciones motoras gástricas. • Las señales de retroalimentación provenientes del duodeno determinan el ritmo de vaciado gástrico. • El complejo motor migratorio es el patrón de motilidad del intestino delgado de la fase interdigestiva.

• Los movimientos de mezclado son el patrón de motilidad del intestino delgado de la fase digestiva. • El poder de propulsión intestinal es una respuesta de protección contra sustancias perjudiciales. • Las funciones motoras del intestino grueso se especializan en el almacenamiento y la deshidratación de las heces. • Las funciones fisiológicas de la región rectosigmoidea, del canal anal y de la musculatura del piso pelviano mantienen la continencia fecal.

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• Describir cómo se regula la secreción salival. • Explicar el mecanismo de secreción de ácido clorhídrico por parte del estómago. • Describir las fases de secreción ácida asociadas con la digestión. • Explicar las fases de secreción de las enzimas pancreáticas. • Describir el papel que desempeñan las sales biliares en la absorción de los lípidos intestinales. • Describir las diferencias entre ácidos biliares primarios y secundarios. • Explicar por qué habitualmente se forman cálculos en la vesícula biliar. • Describir de qué manera los enterocitos transportan los productos de la digestión de los carbohidratos. • Explicar de qué manera los enterocitos digieren y transportan triglicéridos. • Explicar la función de las vitaminas liposolubles. • Describir el mecanismo de absorción de iones por parte del intestino delgado. l aparato gastrointestinal (GI) consta de esófago, estómago e intestinos. Se divide en una parte superior (esófago, estómago y duodeno) y otra inferior (intestinos delgado y grueso). Los principales procesos que tienen lugar en el aparato GI son la motilidad, la secreción, la regulación y la digestión. Las hormonas GI (gastrina, colecistocinina [CCK], secretina y polipéptido insulinótropo dependiente de glucosa) desempeñan un importante papel en la regulación de la función GI, especialmente en la secreción de enzimas digestivas. Una parte de la absorción tiene lugar en el estómago, que incluye a los ácidos grasos de cadena media y algunos fármacos, aunque la mayor parte de la digestión y la absorción de nutrientes se lleva a cabo en el intestino delgado. La digestión de nutrientes, como proteínas y grasas, ocurre tan pronto como el alimento llega al estómago. La digestión en este último prepara al intestino delgado para completar el proceso y para captar los nutrientes. El intestino delgado tiene células epiteliales especializadas denominadas enterocitos, que toman los nutrientes de los productos digeridos para transportarlos hacia la circulación portal o al sistema linfático. Las vellosidades y la membrana de borde en cepillo de los enterocitos en el intestino delgado aumentan la superficie de absorción desde de la luz de esta región. La digestión y la absorción en el aparato GI están facilitadas por las secreciones de las glándulas salivales, el estómago, el páncreas y el hígado. Las glándulas secretoras tienen dos funciones principales. Primero, las enzimas digestivas se secretan desde la boca hasta el intestino delgado y permiten la degradación del alimento. Segundo, las glándulas secretan moco para la lubricación y la protección. Debido a que la superficie del aparato GI está literalmente expuesta al medio externo, la secreción de moco también tiene un papel en la prevención de la entrada de patógenos al torrente sanguíneo y a la linfa (v. cap. 10, Inmunología, interacción entre los órganos y homeostasis, para una revisión). En este capítulo se comentan la estructura básica, la función y la regulación de la secreción GI y el papel que desempeña el aparato GI en la absorción de carbohidratos, lípidos, proteínas, vitaminas liposolubles e hidrosolubles, electrólitos, sales biliares y agua.

E

SECRECIÓN DE SALIVA En los adultos, el aparato GI da entrada a unos 7 l a 10 l diarios de líquido, en forma de diferentes secreciones GI, para que puedan producirse la digestión y la absorción de nutrientes. Las secreciones GI incluyen saliva, jugo gástrico, jugo pancreático y bilis. Las glándulas salivales son un grupo heterogéneo de glándulas exocrinas que producen la secreción de dos tipos de proteínas. Una de ellas se lleva a cabo por las células serosas y contiene amilasa, una enzima que degrada el almidón. El otro tipo de secreción la efectúan las células mucosas y contiene mucina para la lubricación y la protección. En el comienzo del aparato GI se ubican tres pares principales de glándulas salivales para iniciar el proceso de digestión. Incluyen las 1) glándulas parótidas, 2) submandibulares y 3) sublinguales, todas las cuales descargan saliva hacia la boca a través de conductos secretores (fig. 26-1). Al igual que otras secreciones GI, la de saliva es estimulada principalmente por el contacto con el alimento, y es única en el sentido de que está regulada casi exclusivamente por nervios simpáticos y parasimpáticos. La saliva cumple varias funciones. Facilita la masticación y la deglución al lubricar el alimento, transporta inmunoglobulinas que combaten patógenos, y colabora en la digestión de carbohidratos.

El salivón es la unidad estructural de la glándula salival Las glándulas salivales humanas tienen células serosas y células mucosas en diferentes proporciones. Las células están organizadas en una capa única que rodea una estructura sacular denominada ácino. La unidad funcional, el salivón (fig. 26-2), consta del ácino, el conducto intercalado, el conducto estriado y el conducto excretor (colector). Las células serosas secretan enzimas digestivas y las células mucosas secretan mucina. Las células serosas contienen gran cantidad de retículo endoplásmico rugoso (RER), que re eja la síntesis activa de proteínas, y numerosos gránulos de zimógeno. La amilasa salival es una importante enzima digestiva sintetizada y almacenada en los gránulos de zimógeno y secretada por las células acinares serosas. Estas últimas almacenan numerosas gotas de mucina. La mucina está compuesta por glucoproteínas de diferentes pesos moleculares.

Figura 26-1. Glándulas salivales.

Las secreciones de las principales glándulas difieren de forma significativa. La glándula parótida produce principalmente una secreción serosa rica en agua y electrólitos, mientras que las glándulas submandibular y sublingual producen tanto secreciones serosas como mucosas. Las glándulas salivales presentan un rico aporte sanguíneo y están inervadas por las divisiones parasimpática y simpática del sistema nervioso autónomo (SNA). Si bien las hormonas pueden modificar la composición de la saliva, su papel fisiológico es cuestionable, y generalmente se cree que la secreción salival se encuentra sobre todo bajo el control autónomo.

Figura 26-2. El salivón es la estructura básica de la glándula salival. El ácino y el sistema de conductos asociado forman el salivón.

Conductos salivales Los conductos intercalados contienen gránulos secretores y participan en la secreción de proteínas. Estos conductos están conectados a los conductos estriados, que eventualmente se vacían hacia el conducto excretor. El conducto estriado está revestido por células cilíndricas. Su función principal es modificar la composición iónica de la saliva. Los conductos excretores son grandes, están recubiertos por células cilíndricas y también desempeñan un papel importante en la modificación de la composición iónica de la saliva. Aunque las células acinares sintetizan y secretan la mayor parte de las proteínas, las células de los conductos también secretan algunas, como el factor de crecimiento epidérmico, la ribonucleasa, la α-amilasa y las proteasas.

Los conductos estriados modifican la composición electrolítica de la saliva por reabsorción selectiva de sodio y secreción selectiva de potasio y bicarbonato La saliva lubrica la superficie de la mucosa, con lo que reduce el daño por fricción que se produce por las superficies rugosas del alimento. Ayuda a que las partículas pequeñas se adhieran entre sí para formar un bolo, lo que facilita su deglución. Al humedecer la cavidad oral, la saliva facilita el habla. También puede disolver sustancias con sabor, estimulando las diferentes papilas gustativas ubicadas en la lengua. Finalmente, la saliva desempeña un importante papel en la ingesta de agua; la sensación de sequedad de la boca ante una secreción de saliva escasa impulsa al individuo a beber. La composición de electrólitos de la secreción primaria producida por las células acinares y los conductos intercalados es parecida a la del plasma. Sin embargo, muestras tomadas de los conductos estriado y excretor (colector) son hipotónicas con respecto al plasma, lo que indica una modificación de la secreción primaria. Esta modificación se lleva a cabo en los conductos estriados. En la saliva hay menos sodio (Na+) y cloruro (Cl–) y más potasio (K+) y bicarbonato (HCO3–) que en el plasma. Esto se debe a que en el conducto estriado las células absorben Na+ y secretan K+ y HCO3– activamente hacia la luz (fig. 26-2). Los iones de Cl– abandonan la luz tanto por un intercambio con iones de HCO3– como por difusión pasiva a favor de un gradiente electroquímico causado por la absorción de Na+. La composición electrolítica de la saliva depende de la velocidad de secreción. Cuando ésta aumenta, la composición electrolítica de la saliva se acerca a la del plasma; no obstante, a una velocidad baja, ésta difiere significativamente. A bajas velocidades de secreción, el epitelio de los conductos tiene más tiempo para modificarla, por lo que se reduce la osmolalidad de la secreción primaria y la osmolalidad de la saliva se vuelve mucho menor que la del plasma. Lo opuesto se produce a velocidades de secreción elevadas. Aunque la absorción y la secreción de iones pueden explicar los cambios en la composición electrolítica de la saliva, estos procesos no explican por qué la osmolalidad de la saliva es menor que la de la secreción primaria de las células acinares. La saliva es hipotónica con respecto al plasma debido a una absorción neta de iones por el epitelio de los conductos, como resultado de la acción de una Na+/K+-ATPasa en la membrana de las células basolaterales. La Na+/K+ATPasa transporta tres iones Na + hacia el exterior de la célula en intercambio por dos iones K+ captados por las células. El recubrimiento epitelial del conducto es impermeable al agua, por lo que ésta no puede seguir a las sales absorbidas, lo que provoca una absorción neta de iones. Proteínas de la saliva Las dos proteínas principales de la saliva son la amilasa y la mucina. La -amilasa (ptialina) se produce principalmente en las glándulas parótidas, mientras que la mucina se produce en las glándulas salivales sublingual y submandibular. La amilasa cataliza la hidrólisis de polisacáridos con uniones -1,4 glucosídicas; es una enzima hidrolítica implicada en la digestión del almidón. Es sintetizada por el RER y transferida al aparato de Golgi, donde es compactada en gránulos de zimógeno. Estos gránulos son almacenados en la región apical de las células acinares y liberados ante estímulos apropiados. Debido a que pasa un tiempo antes de que los ácidos del estómago puedan inactivar la amilasa, una cantidad importante de los carbohidratos ingeridos pueden digerirse antes de llegar al duodeno (la acción de la amilasa se describe más adelante). La mucina es la proteína más abundante de la saliva. Su nombre hace referencia a una familia de glucoproteínas, asociadas a diferentes cantidades de distintos azúcares. La mucina es la responsable de la mayor parte de la viscosidad de la saliva.

El moco lleva a cabo funciones inmunitarias mediante la lisis de bacterias y la muerte de leucocitos infectados por el VIH La saliva desempeña un importante papel en la higiene de la cavidad oral. El pH de la saliva es casi neutro (pH = 7,0); contiene HCO3– que neutraliza cualquier sustancia ácida de la cavidad oral, incluidos los ácidos gástricos regurgitados. También están presentes pequeñas cantidades de muramidasa, una lisozima que puede lisar el ácido murámico de ciertas bacterias (p. ej., Staphylococcus), de lactoferrina, una proteína de unión al hierro, que priva a los microorganismos de una fuente de este metal para su crecimiento, de factor de crecimiento epidérmico, que estimula el crecimiento de la mucosa gástrica, de inmunoglobulinas (principalmente IgA), y de sustancias del grupo ABO sanguíneo.

Investigaciones recientes indican que las propiedades hipotónicas de la saliva protegen contra ciertas infecciones. En este sentido, se ha comprobado que elimina los linfocitos mononucleares infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) para evitar la transmisión del virus.

Los alimentos ácidos estimulan intensamente la secreción de saliva Como se ha mencionado anteriormente, la secreción de saliva se encuentra sobre todo bajo el control del SNA. En estado de reposo la secreción es baja, de alrededor de 30 ml/h. Las glándulas submandibulares contribuyen con alrededor de los dos tercios de la secreción de saliva en reposo, las glándulas parótidas con cerca de un cuarto y las glándulas sublinguales con el resto. La estimulación incrementa la velocidad de secreción de saliva, de forma más notable en las parótidas, en más de 400 ml/h. Las sustancias ácidas son los estímulos más potentes para la secreción de saliva, como por ejemplo el ácido cítrico. Otros tipos de estímulos que inducen la secreción de saliva son el olor de la comida y el acto de masticar. La ansiedad, el miedo, la deshidratación y ciertos medicamentos (p. ej., los antihistamínicos) inhiben la secreción. Control autónomo o neurovegetativo La estimulación parasimpática de las glándulas salivales provoca el incremento de la actividad de las células acinares y de los conductos y aumenta la secreción de saliva. El sistema parasimpático desempeña un importante papel en el control de la secreción de saliva. Los centros involucrados se encuentran en la médula oblongada (bulbo raquídeo). Las fibras preganglionares del núcleo salivador inferior se alojan en el nervio craneal IX y hacen sinapsis en el ganglio ótico. Envían fibras posganglionares hacia las glándulas parótidas. Las fibras preganglionares del núcleo salivador discurren junto con el nervio craneal VII y hacen sinapsis en el ganglio submandibular. Envían fibras posganglionares hacia las glándulas submandibular y sublingual. En las glándulas salivales en reposo, el flujo sanguíneo es bajo y puede incrementarse 10 veces cuando se estimula la secreción de saliva. El aumento del flujo sanguíneo también se encuentra bajo control parasimpático. La estimulación parasimpática induce a las células acinares a liberar la serina proteasa calicreína, que actúa sobre una globulina plasmática, el cininógeno (péptidos endógenos de los líquidos corporales), para liberar lisil-bradicinina (calidina), que provoca la dilatación de los vasos sanguíneos que irrigan las glándulas salivales (fig. 26-3). La atropina, un fármaco anticolinérgico, es un potente inhibidor de la secreción de saliva. Las sustancias que inhiben a la acetilcolinesterasa (p. ej., pilocarpina) aumentan la secreción de saliva. Algunos estímulos parasimpáticos también incrementan de forma directa el flujo sanguíneo a las glándulas salivales, aparentemente mediante la liberación de un neurotransmisor, el

péptido intestinal vasoactivo (PIV). El sistema nervioso simpático también inerva a las glándulas salivales. Las fibras simpáticas nacen en los segmentos torácicos superiores de la médula espinal y establecen sinapsis en el ganglio cervical superior. Las fibras posganglionares emergen de este ganglio e inervan los ácinos, los conductos y los vasos sanguíneos. La estimulación simpática suele producir una secreción de saliva efímera y mucho menor que la estimulación parasimpática. El incremento en la secreción de saliva que se observa durante la estimulación simpática se lleva a cabo principalmente por medio de receptores -adrenérgicos, que están más involucrados en estimular la contracción de las células mioepiteliales que en aumentar el ujo salival. Aunque tanto los estímulos simpáticos como parasimpáticos incrementan la secreción de saliva, ambos producen respuestas diferentes. La estimulación parasimpática aumenta la secreción de saliva, rica en electrólitos y amilasa. Por el contrario, la estimulación simpática, que también incrementa la secreción de saliva aunque en menor medida, aumenta la secreción de moco, haciendo la saliva mucho más viscosa.

Figura 26-3. El flujo sanguíneo en las glándulas salivales está regulado por el sistema nervioso parasimpático. El sistema nervioso parasimpático estimula la liberación de bradicinina, que provoca vasodilatación y aumenta el flujo sanguíneo.

La administración de mineralocorticoides reduce la concentración de Na+ de la saliva con un aumento correspondiente en la concentración de K+. Los mineralocorticoides actúan principalmente sobre los conductos estriado y excretor. La vasopresina (hormona antidiurética) reduce la concentración de Na+ en la saliva aumentando la reabsorción de este ión por los conductos. Se ha constatado experimentalmente que algunas hormonas GI (p. ej., PIV y sustancia P) provocan respuestas secretoras salivales.

SECRECIÓN GÁSTRICA El estómago es una parte muscular, hueca y dilatada del aparato GI que funciona como órgano principal de almacenamiento. Además de esta función, el estómago secreta enzimas proteolíticas y ácidos fuertes que inician la digestión de los alimentos. También absorbe sustancias hidrosolubles y liposolubles (p. ej., alcohol y algunas drogas). Una función importante del estómago es preparar el quimo, material semilíquido producido por la digestión gástrica del alimento, para la digestión en el intestino delgado. Resulta parcialmente de la transformación de partículas sólidas grandes en partículas más pequeñas mediante movimientos peristálticos del estómago y la contracción del esfínter pilórico. Los movimientos propulsores, de trituración y de impulso retrógrado asociados con la peristalsis del antro ya fueron comentados en el capítulo 25, Neurogastroenterología y motilidad. Una combinación de salida en chorros a presión del contenido del antro hacia el duodeno y el impulso retropulsor aportan la acción mecánica necesaria para emulsionar las grasas de la dieta, lo cual desempeña un papel importante en la digestión de éstas.

Las células epiteliales secretan moco y bicarbonato para proteger el estómago del contenido ácido de la luz La pared del estómago consta de cuatro capas diferentes (desde dentro hacia fuera): 1) mucosa gástrica, 2) submucosa, 3) muscular externa y 4) serosa. La capa mucosa consta de un epitelio que aloja a las glándulas secretoras. La submucosa tiene tejido conectivo fibroso que separa la mucosa de la muscular externa. La capa de músculo liso de la capa muscular externa del estómago difiere de la de otras regiones del aparato GI en que contiene tras capas de músculo liso en vez de dos. La serosa es la capa más externa de estómago, que consta de tejido conectivo y se continúa con el peritoneo. Mucosa epitelial El epitelio de la capa mucosa del estómago forma fositas profundas y contiene dos tipos principales de glándulas: pilóricas y gástricas (oxínticas) (fig. 26-4). Las glándulas pilóricas secretan gastrina y moco para la protección, se ubican en el 20% distal del estómago, en la región del antro. Contienen células similares a las del cuello mucoso, pero difieren de las glándulas oxínicas porque presentan numerosas células productoras de gastrina denominadas células G. L a s glándulas gástricas son las más abundantes del estómago; secretan principalmente ácido clorhídrico y pepsinógeno, y se encuentran en el fundus y en el cuerpo, que ocupa el 80% del estómago.

Las únicas células que secretan ácido clorhídrico son las células parietales de las glándulas gástricas Las glándulas gástricas contienen células parietales (oxínticas), células principales, células mucosas del cuello y algunas células endocrinas (fig. 26-4). Las células parietales son las más características en el estómago. La mayoría de las células mucosas se ubican en la región del cuello, y la base de las glándulas gástricas tiene la mayor parte de las células principales, junto con algunas células parietales y endocrinas. Las células mucosas del cuello secretan moco, las células parietales secretan principalmente ácido clorhídrico (HCl) y factor intrínseco y las células principales, pepsinógeno (más adelante se analizará el factor intrínseco y el pepsinógeno).

Figura 26-4. Distintos tipos de células contribuyen a la secreción gástrica. En este gráfico se muestran las glándulas gástricas en el cuerpo de un estómago de mamífero. Las glándulas presentan células parietales (oxínticas) que se abren a una fosa común.

El HCl se secreta a través de la membrana microvellosa de la célula parietal y emerge de los canalículos intracelulares hacia la luz de la glándula gástrica (fig. 26-5). El número de células parietales determina la capacidad del estómago de secretar HCl. Como ya se mencionó, las células mucosas de superficie recubren la superficie completa de la mucosa gástrica y las aperturas de las glándulas cardíacas, pilóricas y gástricas. Estas células secretan moco y HCO3–, que protegen la superficie gástrica del ambiente ácido del estómago. Las características particulares de una célula mucosa de superficie es la presencia de numerosos gránulos de moco en su extremo. El número de gránulos de moco almacenados varía de acuerdo con su síntesis y secreción. La apariencia de las células mucosas del cuello de las glándulas gástricas es similar a las células mucosas de superficie. Morfológicamente, las células principales se distinguen por la presencia de gránulos de zimógeno en la región apical y por un RER extenso. Los gránulos de zimógeno contienen pepsinógeno, un precursor de la enzima pepsina. En el estómago también hay numerosas células neuroendocrinas, como las células G, que se ubican principalmente en el antro. Estas células producen la hormona gastrina, que estimula la secreción ácida por parte del estómago. La superabundancia en la secreción de gastrina, una afección conocida como síndrome de Zollinger-Ellison, produce hipersecreción gástrica y ulceración péptica. En la mayoría de los casos surgen tumores en el páncreas, el duodeno o en ambos. Las células D, también en el antro, producen somatostatina, otra hormona GI importante. Capa gelatinosa mucosa Los constituyentes más importantes del jugo gástrico humano son el HCl, los electrólitos, el pepsinógeno y el factor intrínseco. El pH es bajo, de alrededor de 0,7 a 3,8. Esto lleva a plantearnos el siguiente interrogante: ¿cómo puede la mucosa gástrica protegerse a sí misma de la acidez? Como ya mencionamos anteriormente, las células mucosas de superficie secretan un líquido que contiene moco y iones HCO3–. El moco forma una capa gelatinosa mucosa que recubre la superficie de la mucosa gástrica. El bicarbonato atrapado en esta capa gelatinosa mucosa neutraliza el ácido, impidiendo el daño a la superficie de células mucosas.

Figura 26-5. Las células parietales secretan ácido gástrico. En este esquema se ilustra el mecanismo de secreción de HCl. En la membrana de la célula apical, la ATPasa bombea H + hacia fuera de la célula intercambiándolo por K+. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; Pi, fosfato inorgánico.

La H+/K+-ATPasa bombea iones hidrógeno hacia fuera de la célula parietal, intercambiándolo por el potasio, para formar ácido clorhídrico Las células parietales del cuerpo y del fundus secretan el HCl presente en la luz gástrica. El mecanismo de producción de HCl se explica en la fig. 26-5. Una H+/K+-ATPasa en la membrana celular apical (luminal) de la célula parietal bombea H+ activamente hacia fuera de la célula intercambiándolo por el K+ que entra en la célula. El omeprazol inhibe la H+/K+ATPasa. Es un profármaco activado por ácido que se transforma en fármaco activo en el estómago y se une a dos cisteínas en la ATPasa, lo que da como resultado una inactivación irreversible. El omeprazol se utiliza en el tratamiento de úlceras, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) (a menudo asociada con pirosis) y otras afecciones provocadas por la producción ácida del estómago. Aunque el H+ secretado suele describirse como derivado del ácido carbónico (fig. 26-5), la fuente principal de H+ probablemente sea la disociación del H2O. Dióxido de carbono (CO2) y H2O forman ácido carbónico (H2CO3) en una reacción catalizada por la anhidrasa carbónica; ésta es inhibida por la azetolamida. El CO2 es aportado por fuentes metabólicas en el interior de la célula y por la sangre. Para el funcionamiento de la H+/K+-ATPasa debe existir un aporte adecuado de iones K + fuera de la célula. Aunque el mecanismo aún no está claro, hay un incremento en la conductancia de K+ (a través de canales de potasio) en la membrana apical de las células parietales, simultáneamente con la secreción activa de ácido. Este aumento en la

conductancia del K+ asegura la cantidad suficiente de este ión en la luz. La H+/K+-ATPasa recicla los iones K+ de regreso a la célula intercambiándolos por iones H+. Como se ve en la figura 26-6, la membrana celular basolateral tiene un intercambiador Cl–/HCO3– eléctricamente neutro que equilibra la entrada de Cl– a la célula con una cantidad igual de HCO3– entrando en el torrente circulatorio. Entonces, el Cl– dentro de la célula escapa hacia la luz a través de canales de cloro, a favor de un gradiente electroquímico. En consecuencia, el HCl es secretado en la luz. Las células parietales pueden secretar grandes cantidades de HCl. Esto se equilibra mediante el agregado de una cantidad igual de HCO3– al torrente sanguíneo. La sangre que proviene del estómago durante la secreción ácida activa contiene mucho HCO3–, un fenómeno denominado marea alcalina. El gradiente osmótico que se crea debido a la concentración de HCl en la luz de la glándula conduce agua, de forma pasiva, hacia la luz, con lo que se mantiene la isoosmolalidad de la secreción gástrica.

La secreción gástrica tiene lugar en tres fases La secreción gástrica producida por la ingesta de alimento puede dividirse en tres fases: cefálica, gástrica e intestinal (tabla 26-1). Estas fases se nombran de acuerdo con el lugar en que se originan los estímulos. La fase cefálica involucra al sistema nervioso central. Oler, masticar y tragar el alimento (o simplemente el hecho de pensar en comida) envía impulsos a través del nervio vago hacia las células parietales y G del estómago. Los terminales nerviosos liberan acetilcolina (ACh), que estimula directamente la secreción ácida de las células parietales. Los nervios también liberan péptido liberador de gastrina, que estimula a las células G a liberar gastrina, estimulando indirectamente la secreción ácida de las células parietales. Es probable que, en la fase cefálica provoque alrededor del 40% de la secreción ácida total.

Figura 26-6. La velocidad de secreción afecta a la composición del jugo gástrico. Se muestra la concentración de electrólitos en el jugo gástrico de un hombre adulto joven sano. La concentración de iones K+ y H+ es paralela a la velocidad de secreción.

L a fase gástrica se debe principalmente a la distensión gástrica y a sustancias químicas como las proteínas digestivas. La distensión del estómago estimula mecanorreceptores, que a su vez estimulan de forma directa a las células parietales a través de re ejos locales cortos (entéricos) y por reflejos vagovagales largos. Los impulsos aferentes y eferentes viajan en el nervio vago mediante re ejos vagovagales. Las proteínas digeridas en el estómago también son potentes estimuladores de la secreción ácida, efecto que es mediado por la liberación de gastrina. Varias otras sustancias químicas, como el alcohol y la cafeína, estimulan la secreción ácida por mecanismos no del todo bien conocidos. La estimulación de la secreción ácida por el alcohol parece estar relacionada con el consumo de bebidas con bajo contenido de alcohol, como la cerveza, que tienden a estimular la secreción ácida de manera más eficaz que aquellas con un mayor contenido de alcohol. La fase gástrica representa alrededor del 50% de la secreción ácida total. Durante la fase intestinal, los productos de la digestión de proteínas en el duodeno estimulan la secreción ácida mediante la acción de aminoácidos circulantes en las células parietales. La distensión del intestino delgado, probablemente mediante la liberación de la hormona enterooxintina por las células endocrinas intestinales, estimula la secreción ácida. La fase intestinal produce sólo alrededor del 10% de la secreción ácida gástrica total.

La producción ácida en el estómago equipara la velocidad de secreción gástrica La figura 26-6 ilustra los cambios en la composición electrolítica del jugo gástrico a diferentes velocidades de secreción.

A una velocidad baja, éste contiene concentraciones elevadas de Na + y Cl– y bajas concentraciones de K+ e H+. Cuando la velocidad de secreción se incrementa, disminuye la concentración de Na+, mientras que la concentración de H+ aumenta significativamente. De forma paralela a este incremento en la secreción gástrica, se produce un aumento en la concentración de Cl–. Para comprender los cambios en la composición electrolítica del jugo gástrico que se producen a diferentes velocidades de secreción, debemos recordar que el jugo gástrico deriva de la secreción de dos fuentes principales: las células parietales y las células no parietales. La secreción de estas últimas es probablemente constante; así, la secreción parietal (secreción de HCl) es la que contribuye principalmente a los cambios en la composición de electrólitos que se produce con mayores velocidades de secreción.

La pepsina es la principal enzima gástrica en la digestión de proteínas Nos referimos a las enzimas que van a ser secretadas en el estómago como enzimas gástricas e incluyen pepsinógeno, pepsina, amilasa gástrica, lipasa gástrica y factor intrínseco. La pepsina, una endopeptidasa, es la principal enzima gástrica que separa las proteínas en péptidos más pequeños. El pH óptimo para la actividad de la pepsina es 1,8 a 3,5; de esta forma, es extremadamente activa en el medio altamente ácido del jugo gástrico. Las células principales de las glándulas gástricas liberan pepsinógeno inactivo. En la luz gástrica, el ácido activa al pepsinógeno para formar la enzima activa pepsina. Ésta también cataliza su propia formación a partir de pepsinógeno.

La amilasa gástrica degrada el almidón pero, aparte de esto, parece tener menor significación. La lipasa gástrica actúa casi exclusivamente sobre la grasa de la leche. El factor intrínseco, producido por las células parietales del estómago, es necesario para la absorción de vitamina B12 en el íleon terminal.

La secreción gástrica se encuentra bajo control neural y hormonal La secreción gástrica está mediada por vías neurales y hormonales. La estimulación del nervio vago es el efector neural; la histamina y la gastrina son los efectores hormonales (fig. 26-7). Las células parietales poseen receptores de histamina especiales, los receptores H2, cuya estimulación provoca un incremento en la secreción ácida. Se cree que células neuroendocrinas especiales del estómago, conocidas como células similares a las enterocromafines, son la fuente de histamina. Se encuentran ubicadas principalmente en las regiones secretoras de ácido del estómago. Se conoce muy poco acerca de los mecanismos que estimulan la liberación de histamina por parte de las células similares a las enterocromafines. La efectividad de la cimetidina, un bloqueador de H2, para reducir la secreción ácida ha demostrado de manera indirecta la importancia de la histamina como un efector de dicha secreción. Habitualmente, los bloqueadores de H2 se utilizan para el tratamiento de la enfermedad ulcerosa péptica o la ERGE. La cimetidina ha sido reemplazada por la ranitidina, un antagonista de los receptores de H2 de acción prolongada. Los efectos de cada uno de los tres estimulantes (ACh, gastrina e histamina) aumentan el de los demás, un fenómeno conocido como potenciación. Ésta tiene lugar cuando el efecto de dos estimulantes es mayor que el efecto de cada uno por separado. Por ejemplo, la interacción entre las moléculas de gastrina y las de ACh con sus respectivos receptores provoca un incremento en la concentración de Ca2+ intracelular, y la interacción de la histamina con sus receptores provoca un aumento en la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). El Ca2+ y el AMPc intracelulares aumentados interactúan de diferentes formas para estimular la H+/K+-ATPasa gástrica, lo cual incrementa la secreción ácida (fig. 26-7). No se conoce bien la manera exacta en que el incremento de Ca2+ y AMPc intracelulares mejoran el efecto de otros estimulantes de la secreción ácida gástrica.

Figura 26-7. La célula parietal se encuentra bajo control neural y hormonal. La histamina, la gastrina y la acetilcolina (ACh) estimulan la secreción de ácido. AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; ATP, trifosfato de adenosina.

Las hormonas gástricas inhiben la secreción de ácido La inhibición de la secreción ácida es importante, desde el punto de vista fisiológico, por dos razones. En primer lugar, la secreción ácida es importante sólo durante la digestión de alimento. En segundo lugar, el exceso de ácido puede dañar las superficies mucosas gástrica y duodenal, lo que provocaría una condición ulcerosa. El organismo tiene un sistema elaborado para regular la cantidad de ácido secretada por el estómago. En este sentido, el pH de la luz gástrica es un regulador sensible de la secreción de ácido. Las proteínas del alimento aportan amortiguamiento en la luz; como consecuencia, el pH gástrico es generalmente mayor de 3 después de una comida. Sin embargo, si se excede la capacidad de amortiguamiento de las proteínas o si el estómago está vacío, el pH de la luz gástrica caerá por debajo de 3. Cuando esto sucede, las células endocrinas (células D) en el antro secretan somatostatina, que inhibe la liberación de gastrina y, por lo tanto, la secreción ácida. La acidificación de la luz del duodeno es otro mecanismo de inhibición de la secreción ácida gástrica. La acidificación estimula la liberación de secretina, que inhibe la liberación de gastrina y de varios péptidos, denominados en conjunto enterogastrones, los cuales son liberados por células endocrinas intestinales. El ácido, los ácidos grasos y las soluciones hiperosmolares en el duodeno estimulan la liberación de enterogastrones, que inhiben la secreción gástrica. E l péptido inhibidor gástrico, un enterogastrón producido por las células endocrinas del intestino delgado, inhibe la secreción ácida de las células parietales. Además, existen varios otros enterogastrones no identificados.

SECRECIÓN PANCREÁTICA El páncreas se ubica en las adyacencias del duodeno y funciona como glándula tanto exocrina como endocrina (fig. 268). Desde su función endocrina produce varias hormonas importantes como insulina, glucagón y somatostatina (la función endocrina se comentará más adelante en el cap. 34, Páncreas endocrino). Como glándula exocrina, secreta enzimas digestivas pancreáticas que pasan al intestino delgado y degradan carbohidratos, proteínas y grasas en el quimo. Las enzimas pancreáticas responsables de la digestión de proteínas son la tripsina (la más abundante de todas), la quimotripsina y la carboxipolipeptidasa. La tripsina y la quimotripsina separan las proteínas en polipéptidos, y la carboxipolipeptidasa separa a éstos en aminoácidos. La amilasa pancreática es la enzima pancreática responsable de la digestión de carbohidratos, mientras que la lipasa pancreática es la principal enzima para la digestión de grasas. La tabla 26-2 resume las diversas enzimas presentes en el jugo pancreático. Algunas se secretan como proenzimas, y son activadas en la luz del duodeno para formar las enzimas activas (la digestión de nutrientes llevada a cabo por estas enzimas se comentará más adelante en este capítulo).

Las enzimas pancreáticas son producidas en las células acinares Una de las principales funciones de la secreción pancreática es neutralizar los ácidos en el quimo cuando éste entra en el duodeno desde el estómago. Este mecanismo es importante debido a que las enzimas pancreáticas actúan de manera óptima cerca de un pH neutro. Otra función importante es la producción de enzimas involucradas en la digestión de carbohidratos, grasas y proteínas de la dieta. El páncreas exocrino está compuesto por numerosas pequeñas dilataciones similares a bolsas denominadas ácinos, que están formadas por una única capa de células acinares piramidales (fig. 26-8). Estas células participan activamente en la producción de enzimas. Su citoplasma está lleno de un complejo sistema de RER y de un aparato de Golgi. En la región apical de las células acinares se observan los gránulos de zimógeno. Unas pocas células centroacinares recubren la luz del ácino. En contraste con las células acinares, las centroacinares carecen de RER y aparato de Golgi. Su principal función parece ser la modificación de la composición electrolítica de la secreción pancreática. Debido a que los procesos involucrados en la secreción o la captación de iones son activos, las células centroacinares presentan numerosas mitocondrias en su citoplasma.

Figura 26-8. El páncreas lleva a cabo funciones endocrinas y exocrinas. Las células exocrinas del páncreas secretan jugos digestivos hacia la luz duodenal. Las enzimas digestivas son secretadas por las células acinares (intercaladas), mientras que las células de los conductos secretan una solución acuosa de NaHCO3.

Los ácinos drenan sus secreciones hacia los conductos intercalados, que se unen para formar los conductos intralobulillares e interlobulillares. Los conductos interlobulillares drenan hacia dos conductos pancreáticos: uno principal, el conducto pancreático (conducto de Wirsung), y otro menor, el conducto pancreático accesorio (conducto de Santorini). Este último entra en la región más proximal del duodeno, a diferencia del conducto pancreático, que entra generalmente junto con el conducto biliar. Un anillo de músculo liso, el esfínter de Oddi, rodea la abertura de estos conductos en el duodeno. El esfínter de Oddi no sólo regula el flujo de bilis y de jugo pancreático hacia el duodeno, sino que también impide el reflujo de contenidos intestinales hacia los conductos pancreáticos.

Las secreciones pancreáticas son ricas en iones bicarbonato Si bien las enzimas pancreáticas se secretan para la digestión del alimento, otros dos importantes componentes de los jugos pancreáticos, bicarbonato y agua, se secretan para neutralizar el HCl que es vaciado hacia el duodeno desde el estómago. El páncreas secreta alrededor de 1 l/día de líquido rico en HCO3–. La osmolalidad del líquido pancreático, a diferencia de la saliva, es igual a la del plasma sea cual sea su velocidad de secreción. Las concentraciones de Na+ y K+ del jugo pancreático son las mismas que las del plasma, pero, a diferencia de este último, el jugo pancreático está enriquecido con HCO3– y tiene una concentración de Cl– relativamente baja (fig. 26-9). Cuando el páncreas es estimulado, la concentración de iones bicarbonato puede incrementarse alrededor de cinco veces más que la del plasma, alcanzando una concentración máxima de alrededor de 140 mEq/l, con un pH de 8,2. Existe una relación recíproca entre las concentraciones de Cl– y HCO3– en el jugo pancreático. Cuando aumenta la concentración de HCO3– junto con la velocidad de secreción, la concentración de Cl– disminuye de manera análoga, dando como resultado una concentración aniónica total combinada que se mantiene relativamente constante (150 mEq/l), más allá de la velocidad de secreción pancreática. Se han propuesto dos mecanismos para explicar la secreción de un jugo pancreático rico en HCO3– y los cambios en la concentración de este ión. El primer mecanismo propone que, cuando son estimuladas, algunas células, probablemente las acinares, secretan un líquido similar al plasma que contiene principalmente Na+ y Cl–, mientras que otras células, probablemente las centroacinares y las células del conducto, secretan una solución rica en HCO3–. Según las diferentes velocidades de secreción de estos tres tipos distintos de células, el jugo pancreático puede ser rico en HCO3– o en Cl–. El segundo mecanismo describe la secreción primaria como rica en HCO3–. A medida que la solución de HCO3– se mueve por el sistema de conductos, los iones HCO3– son intercambiados por iones Cl–. Cuando el flujo es rápido, hay poco tiempo para su intercambio, por lo que la concentración de HCO3– es elevada. Sucede lo opuesto cuando el flujo es lento. La secreción de electrólitos por las células de los conductos pancreáticos se ilustra en la figura 26-10. Un intercambiador Na+/H+ se ubica en la membrana celular basolateral. La energía necesaria para llevar a cabo el intercambio es aportada por el gradiente de Na+ generado por la Na+/K+-ATPasa. El CO 2 difunde hacia las células y se combina con H2O para formar H2CO3, una reacción catalizada por la anhidrasa carbónica, el cual se disocia en H+ y HCO3–. El intercambiador Na+/H+ extrude el H+, y el HCO3– es intercambiado por Cl– de la luz a través de un intercambiador Cl–/HCO3–. En la membrana de las células de la luz se ubica una proteína denominada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. Es un canal de iones perteneciente a la familia de las proteínas ABC (ATP-binding cassette [casete de unión a ATP]). Está regulado por el ATP y su principal función es secretar iones Cl– hacia fuera de las células, aportando Cl– en la luz para que funcione el intercambiador Cl–/HCO3–. La Na+/K+-ATPasa elimina Na+ de las células que entran por medio de este antiportador Na+/H+. El sodio del espacio intersticial sigue al HCO3– secretado por difusión a través de una vía paracelular (entre las células). El movimiento de H2O hacia la luz del conducto es pasivo, guiado por un gradiente osmótico. El resultado neto de la secreción pancreática de HCO3– es la liberación de H+ hacia el plasma; por lo tanto, la secreción pancreática se asocia con una marea ácida en el plasma.

Enfoque clínico / 26-1

Úlceras pépticas: cuando las bacterias rompen la barrera Las úlceras pépticas, también conocidas como enfermedad ulcerosa péptica, son erosiones de la mucosa que recubre el estómago. Estas lesiones ulcerosas tienen lugar cuando se desorganiza o se lesiona la barrera de moco, y la pepsina y el ácido clorhídrico atacan el estómago en lugar de digerir el alimento. Las úlceras pépticas afectan aproximadamente a 4 millones de pacientes en Estados Unidos, sobre todo en forma de úlceras duodenales. Sin embargo, en Japón las úlceras gástrica tienen una menor prevalencia. Los síntomas incluyen hinchazón, sensación de plenitud y dolor abdominal. Los síntomas se exacerban con la ingestión de alimento (se intensifican 3 h después de comer). En contraste, las úlceras duodenales clásicamente se alivian con el alimento. Si las úlceras gástricas no son tratadas, los síntomas pueden intensificarse hasta incluir náuseas y vómitos de sangre que se acompañan de pérdida del apetito y de peso. Muchos pacientes confunden la pirosis con úlceras gástricas. En realidad, la pirosis, una sensación de ardor en el pecho, no se asocia con las úlceras gástricas; sí se relaciona con regurgitación de ácido gástrico (reflujo gástrico), principal síntoma de la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Las úlceras pueden estar causadas o empeorar por el consumo de fármacos tales como ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que inhiben la ciclooxigenasa, y la mayor parte de los glucocorticoides (p. ej., dexametasona y prednisolona) para el tratamiento de la artritis. Los AINE interfieren en los mecanismos de defensa mediados por prostaglandinas contra la acidez gástrica, con la producción de moco y la secreción de bicarbonato. La complicación más común es la hemorragia gástrica que, si es importante, puede poner en peligro la vida; tiene lugar cuando una úlcera desgasta un vaso sanguíneo. En la década de 1990 se produjo un sorprendente descubrimiento en el campo de la enfermedad ulcerosa péptica, en el que se señaló la infección por Helicobacter pylori como causa principal de úlceras gástricas y duodenales. Del 70% al 90% de las úlceras pépticas se asocian a H. pylori, una bacteria con forma de espiral que vive en el ambiente ácido del estómago. H. pylori parece estar protegida por la producción de grandes cantidades de ureasa, que hidroliza la urea para producir amoníaco. Éste neutraliza el ácido en la luz gástrica, con lo que protege a la bacteria de los efectos dañinos del HCl. El mecanismo subyacente que provoca las ulceraciones parece ser la liberación de toxinas bacterianas que provocan la inflamación crónica de la mucosa gástrica. El sistema inmunitario es incapaz de eliminar la infección, a pesar de la acción de los anticuerpos. El Dr. Barry Marhall, el investigador que descubrió esta asociación, fue galardonado con el Premio Nobel de medicina y fisiología en 2005 por su descubrimiento. Recientemente se ha demostrado que los antagonistas de los receptores H2 (es decir, cimetidina y ranitidina) no tienen efectos sobre la infección por H. pylori. En cambio, el omeprazol (un inhibidor de la H+/K+-ATPasa) parece ser bacteriostático. El tratamiento combinado con omeprazol y el antibiótico amoxicilina parece ser eficaz en la erradicación de H. pylori en el 50% al 80% de los pacientes con enfermedad ulcerosa péptica, con la reducción significativa de la recurrencia de la úlcera duodenal.

Figura 26-9. El flujo altera el pH pancreático y los electrólitos. El líquido pancreático es rico en iones bicarbonato. La concentración de HCO3– y, por lo tanto, el pH se incrementa paralelamente con la velocidad de secreción. Nota: Na+, K+ y la osmolalidad pancreática son independientes del flujo.

La secreción de enzimas pancreáticas está controlada neural y hormonalmente La secreción pancreática, así como la secreción gástrica, se lleva a cabo en tres fases: 1) cefálica, 2) gástrica e 3) intestinal. En estas fases están involucrados tres estímulos esenciales que incluyen 1) ACh, 2) CCK y 3) secretina. Las fibras parasimpáticas del nervio vago que liberan ACh imitan la secreción pancreática. La estimulación del nervio vago provoca predominantemente un incremento en la secreción de enzimas; la secreción de líquido y de HCO3– se estimula ligeramente o bien permanece sin cambios. Las fibras nerviosas simpáticas inervan sobre todo a los vasos sanguíneos que irrigan el páncreas, provocando vasoconstricción. La estimulación de los nervios simpáticos no estimula ni inhibe la secreción pancreática, debido probablemente a la reducción en el flujo sanguíneo.

Figura 26-10. El conducto pancreático aporta los jugos pancreáticos para la digestión. Este modelo muestra el mecanismo para la secreción de electrólitos por las células del conducto pancreático. El canal de cloro de la membrana de la luz es RCTFQ (regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística). ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; Pi, fosfato inorgánico.

Las hormonas GI circulantes, en particular la secretina y la CCK, influyen significativamente en la secreción de electrólitos y enzimas por el páncreas. La secretina tiende a estimular una secreción rica en HCO3–. La CCK estimula un pronunciado incremento en la secreción de enzimas. El intestino delgado produce ambas hormonas, y el páncreas posee receptores para éstas. Hormonas estructuralmente similares tienen efectos similares a los de la secretina y la CCK. Por ejemplo, el PIV, estructuralmente similar a la secretina, estimula la secreción de HCO3– y H2O. Sin embargo, debido a que el PIV es mucho más débil que la secretina, produce una respuesta pancreática también más débil cuando es entregado junto con la secretina que cuando esta última es entregada sola. Del mismo modo, la gastrina puede estimular la secreción de enzimas pancreáticas debido a que es estructuralmente similar a la CCK, pero, a diferencia de ésta, es un agonista débil para la secreción de enzimas pancreáticas. La tabla 26-3 resume la regulación de la secreción pancreática por diversos factores hormonales y neurales. Ver, oler, probar, masticar, tragar comida o el simple hecho de pensar en ella provoca la secreción de jugo pancreático rico en enzimas. En esta fase cefálica, la estimulación de la secreción pancreática está mediada principalmente por impulsos eferentes directos enviados por los centros vagales en el cerebro hacia el páncreas y, en menor medida, por el efecto indirecto de la estimulación parasimpática de la liberación de gastrina. La fase gástrica se inicia cuando el alimento entra en el estómago y lo distiende. Entonces, el reflejo vagovagal estimula la secreción pancreática. La gastrina también puede estar involucrada en esta fase.

Durante la fase más importante, la intestinal, la entrada del quimo ácido proveniente del estómago en el intestino delgado estimula la liberación de secretina por parte de las células S (un tipo de célula endocrina) en la mucosa intestinal. La concentración de secretina en el plasma se incrementa cuando el pH de la luz del duodeno disminuye. Un incremento en la salida de HCO3– por parte del páncreas sigue a esta respuesta. La CCK circulante y la estimulación parasimpática aumentan la secreción de enzimas pancreáticas por medio de un re ejo vagovagal. La exposición de la mucosa intestinal a ácidos grasos de cadena larga (productos de la digestión de lípidos) y a aminoácidos libres estimula la liberación de CCK por las células I (un tipo de célula endocrina) en la mucosa intestinal. La potenciación, como se ha descrito anteriormente para la secreción gástrica, también existe en el páncreas. Su efecto en la secreción pancreática es un resultado de diferentes receptores utilizados para la ACh, la CCK y la secretina. La unión a la secretina provoca un incremento en la actividad de la adenilato ciclasa, la cual, a su vez, estimula la formación de AMPc (fig. 26-11). La ACh, la CCK y los neuropéptidos péptido liberador de gastrina y sustancia P se unen a sus respectivos receptores y desencadenen la liberación de Ca2+ de los lugares de almacenamiento intracelulares. El aumento de la liberación de Ca2+ intracelular y de la formación de AMPc provoca un incremento en la secreción de enzimas pancreáticas. No se conoce bien el mecanismo por el cual esto ocurre.

SECRECIÓN BILIAR La bilis es un líquido de verde oscuro a castaño amarillento producido por los hepatocitos en el hígado, que drena a través de numerosos conductos que atraviesan dicho órgano (v. fig. 26-8). La bilis facilita la digestión de lípidos en el intestino delgado emulsionando las grasas y formando agregados alrededor de gotas de grasa denominados micelas. La dispersión de gotas de grasa en micelas incrementa ampliamente la superficie, lo que aumenta la acción de la lipasa pancreática. La bilis se almacena en la vesícula biliar y, cuando comemos, se descarga en el duodeno. El hígado humano puede producir cerca de 1 l/día de bilis (según el tamaño corporal). La bilis contiene sales biliares, pigmentos biliares (p. ej., bilirrubina), colesterol, fosfolípidos y proteínas, y lleva a cabo varias funciones importantes. Por ejemplo, las sales biliares desempeñan un papel importante en la absorción intestinal de lípidos. Las sales biliares son derivados del colesterol y, por lo tanto, constituyen una vía para su excreción. La secreción biliar es una ruta importante para la ex creción de bilirrubina del organismo (v. fig. 26-8).

Figura 26-11. El calcio que se libera de los sitios de almacenamiento intracelulares estimula la secreción de enzima pancreática. Este diagrama ilustra los mecanismos involucrados en la secreción pancreática de hormonas y neurotransmisores. ACh, acetilcolina; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; ATP, trifosfato de adenosina; CCK, colecistocinina; GRP, péptido liberador de gastrina; PIV, péptido intestinal vasoactivo.

El principal componente del metabolismo del colesterol en el hígado incluye la formación de ácidos biliares La composición de electrólitos de la bilis humana recogida de los conductos hepáticos es similar a la del plasma sanguíneo, excepto que la concentración de HCO3– puede ser mayor, lo que provoca un pH alcalino. Los ácidos biliares se forman en el hígado por la oxidación del colesterol por parte del sistema enzimático citocromo P450. Durante la transformación, grupos hidroxilo y un grupo carboxilo se agregan al núcleo esteroideo. Los ácidos biliares se almacenan en la vesícula biliar y se concentran por eliminación de agua. Se clasifican como primarios o secundarios. Los hepatocitos sintetizan ácidos biliares primarios, que incluyen ácido cólico y ácido quenodesoxicólico. Cuando la bilis entra en el aparato GI, las bacterias presentes en la luz actúan sobre los ácidos biliares primarios y, por deshidroxilación, los transforman en ácidos biliares secundarios. El ácido cólico se transforma en ácido desoxicólico y el ácido quenodesoxicólico en ácido litocólico. Con un pH neutro, los ácidos biliares principalmente son ionizados y denominados sales biliares. Los ácidos biliares conjugados se ionizan con más facilidad que los no conjugados y, por lo tanto, existen como sales de diversos cationes (p. ej., glicocolato de sodio). Las sales biliares son mucho más polares que los ácidos biliares y penetran en las membranas celulares con mayor dificultad. Como consecuencia, el intestino delgado absorbe las sales biliares en mucha menor medida que los ácidos biliares. Esta propiedad de las sales biliares es importante porque desempeñan un papel integral en la absorción intestinal de lípidos. Por este motivo, es importante que el intestino delgado absorba sales biliares sólo después de que los lípidos intactos hayan sido absorbidos. Los principales lípidos presentes en la bilis son los fosfolípidos y el colesterol. De los primeros, la especie predominante es la fosfatidilcolina (lecitina). Las concentraciones de fosfolípidos y de colesterol en la bilis hepática son de 0,3 mmol/l a 11 mmol/l y de 1,6 mmol/l a 8,3 mmol/l, respectivamente. Las concentraciones de estos lípidos en la vesícula biliar son incluso mayores debido a la absorción de agua por la vesícula biliar. El colesterol en la bilis es el responsable de la formación de cálculos de colesterol. El flujo total de bilis está compuesto por la secreción de los túbulos y por el flujo de bilis de los canalículos. Las células que recubren los conductos biliares producen la secreción de los túbulos. Estas células secretan hacia la luz HCO3– de forma activa, provocando el movimiento de agua hacia la luz del conducto. La presencia de un canal de cloro dependiente del AMPc que secreta Cl– hacia la luz de los túbulos es otro de los mecanismos que pueden contribuir a la secreción de líquido por parte de éstos.

La colecistocinina liberada por el duodeno estimula la secreción de bilis por la vesícula biliar Los canalículos biliares son canales tubulares finos que discurren entre los hepatocitos. La bilis fluye por los canalículos de los conductos biliares, los cuales drenan hacia la vesícula biliar. Entre comidas, el esfínter de Oddi está cerrado, con lo que impide que la bilis sea drenada hacia el intestino en vez de hacerlo hacia la vesícula biliar, donde se almacena y se concentra por encima de cinco veces más que su concentración original. Cuando el estómago libera los alimentos hacia el duodeno en forma de quimo, el duodeno libera CCK a la sangre. Esto provoca que la vesícula biliar se contraiga y libere la bilis concentrada hacia el duodeno para completar la digestión de las grasas. Conceptualmente, el flujo canalicular de bilis puede dividirse en dos componentes: secreción de bilis dependiente de ácidos y secreción de bilis

no dependiente de ácidos. Flujo canalicular de bilis dependiente de ácidos La captación de sales biliares libres y conjugadas por parte de los hepatocitos depende del Na+ está mediada por un cotransporte unidireccional de sales biliares-sodio (fig. 26-12). El gradiente de Na+ transmembrana generado por la Na+/K+-ATPasa aporta la energía necesaria. Este mecanismo es un tipo de transporte activo secundario debido a que la energía necesaria para la captación activa de ácido biliar, o su conjugado, no es aportada directamente por el ATP sino por un gradiente iónico. Antes de ser secretados, los ácidos biliares libres son reconjugados con taurina o glicina. Los hepatocitos también producen nuevos ácidos biliares a partir del colesterol. En concreto, secretan sales biliares por un transportador ubicado en la membrana de los canalículos. Esta secreción no es dependiente del Na+; en cambio, es guiada por la diferencia de potencial eléctrico entre el hepatocito y la luz del canalículo. Otros componentes principales de la bilis, como los fosfolípidos y el colesterol, se secretan en concordancia con las sales biliares. Los hepatocitos secretan bilirrubina mediante un proceso activo que involucra a un transportador. Si bien no se conoce muy bien el proceso de secreción de colesterol y fosfolípidos, éste está relacionado con la secreción de sales biliares. La presión osmótica generada por la secreción de sales biliares extrae agua hacia la luz de los canalículos a través de una vía paracelular.

Figura 26-12. Las secreciones de sales biliares y el flujo de bilis están asociados con la actividad de la Na+/K+-ATPasa. Este esquema ilustra los mecanismos de secreción y el flujo de ácidos biliares. Cuando se inhibe la actividad de la Na+/K+-ATPasa tiene lugar un pronunciada reducción en el flujo y la secreción. 1) Na+/K+-ATPasa. 2) Cotransporte unidireccional de sales biliares-sodio. 3) Transporte canalicular de ácidos biliares. 4) Intercambiador Na+/H+. 5) Sistema de transporte de HCO3–. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; Pi, fosfato inorgánico.

Flujo canalicular no dependiente de los ácidos biliares Como su nombre indica, este componente del flujo canalicular no depende de la secreción de ácidos biliares (v. fig. 2612). La Na+/K+-ATPasa desempeña un importante papel en el flujo biliar no dependiente de los ácidos biliares, como queda claramente demostrado por la significativa reducción en el flujo biliar cuando se aplica un inhibidor de esta enzima. La secreción canalicular de HCO3– es otro de los mecanismos responsables del flujo biliar no dependiente de ácidos biliares.

Los ácidos biliares son potencialmente tóxicos para las células, por lo que sus concentraciones están estrictamente reguladas Debido a que los ácidos biliares actúan como un detergente, su concentración está estrictamente regulada con el fin de impedir el daño del recubrimiento del intestino. El principal determinante de la síntesis de ácidos biliares y de su

secreción por parte los hepatocitos es la concentración de estos ácidos en la sangre del sistema porta hepático, que ejerce un efecto de retroalimentación negativa sobre la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol. La concentración de ácidos biliares en la sangre portal también determina la secreción dependiente de ácidos biliares. Entre comidas, la concentración de sales biliares en la sangre portal por lo general es extremadamente baja, lo que provoca un incremento en la síntesis de ácidos biliares pero disminuye el flujo dependiente de ácidos biliares. Tras una comida, hay una liberación de sales biliares hacia la sangre portal, la cual no sólo inhibe la síntesis de ácidos biliares, sino que también estimula la secreción dependiente de ácidos biliares. Cuando en la luz están presentes ácidos grasos o aminoácidos, la mucosa intestinal secreta CCK. Ésta provoca la contracción de la vesícula biliar, que, a su vez, provoca un incremento en la presión en los conductos biliares. A medida que aumenta la presión en estos, el esfínter de Oddi se relaja (otro efecto de la CCK) y la bilis es liberada hacia la luz. Cuando la mucosa del intestino delgado es expuesta al ácido presente en el quimo, ésta libera secretina hacia la sangre, que estimula la secreción de HCO3– por las células que recubren los conductos biliares. Así, la bilis contribuye a la neutralización de ácido en el duodeno. La gastrina estimula de forma directa la secreción de bilis al influir sobre el hígado, y estimulando indirectamente el incremento de la producción ácida que provoca el aumento en la liberación de secretina. Las hormonas esteroideas (p. ej., estrógeno y algunos andrógenos) son inhibidores de la secreción de bilis y la reducen como un efecto secundario asociado con el uso terapéutico de estas hormonas (p. ej., administración de anticonceptivos orales o terapia de restitución hormonal en la posmenopausia). Durante el embarazo, las elevadas concentraciones de estrógeno circulantes pueden reducir la secreción ácida biliar. Los nervios parasimpáticos y simpáticos inervan el sistema biliar. La estimulación parasimpática (vagal) provoca la contracción de la vesícula biliar y la relajación del esfínter de Oddi, además de incrementar la formación de bilis. La vagotomía bilateral provoca la reducción en la secreción de bilis después de una comida, lo que sugiere que el sistema nervioso parasimpático tiene un papel en mediar la secreción de bilis. En contraste, la estimulación del sistema nervioso simpático provoca la reducción en la secreción de bilis y en la relajación de la vesícula biliar.

La bilis vesicular difiere de la bilis hepática La bilis vesicular tiene una composición diferente a la de la bilis hepática. La principal diferencia es que la primera es mucho más concentrada. La absorción de agua es el principal mecanismo involucrado en la concentración de la bilis hepática en la vesícula biliar. La absorción de agua por el epitelio de la vesícula biliar es pasiva, y es secundaria al transporte activo de Na+ a través de la Na+/K+-ATPasa en la membrana basolateral de las células epiteliales que recubren la vesícula biliar. Como resultado de la absorción de líquidos isotónicos por la vesícula biliar, la concentración de diversos componentes no absorbibles de la bilis hepática aumenta drásticamente (20 veces).

Las sales biliares se reciclan entre el intestino delgado y el hígado La circulación enterohepática de sales biliares recicla las sales biliares ente el intestino delgado y el hígado. El total de ácidos bi liares en el organismo, primarios o secundarios, libres o conjugados considerados en cualquier momento se define como el conjunto de ácidos biliares totales. En personas sanas, el conjunto de ácidos biliares oscila entre 2 g y 4 g. Desde el punto de vista fisiológico, la circulación enterohepática de ácidos biliares en este conjunto es extremadamente importante. Al reciclarse varias veces durante una comida, un conjunto de ácidos biliares relativamente pequeño puede aportar cantidades suficientes de sales biliares al organismo para promover la absorción de lípidos. En una persona que ingiere una comida ligera, el conjunto de ácidos biliares puede circular de 3 a 5 veces por día, mientras que en una persona que come abundantemente puede circular de 14 a 16 veces por día. Por lo general, el intestino es extremadamente eficiente en absorber las sales biliares mediante transportadores ubicados en el íleon distal. La inflamación del íleon puede provocar malabsorción y pérdida de grandes cantidades de sales biliares en las heces. Según la gravedad de la enfermedad, puede producirse la malabsorción de grasas. En la luz del intestino, las sales biliares se absorben por cuatro vías (fig. 26-13). Primero, se absorben a través de todo el intestino delgado por difusión pasiva, aunque sólo una pequeña fracción del total de sales biliares lo hace de esta forma. Segundo, y la más importante, las sales biliares se absorben en el íleon terminal a través de un proceso activo mediado por un transportador, extremadamente eficiente, en el que por lo general menos del 5% de sales biliares escapan hacia el colon. Tercero, bacterias presentes en el íleon terminal y el colon desconjugan las sales biliares para formar ácidos biliares, mucho más lipófilos que las sales correspondientes, por lo que pueden absorberse de forma pasiva. Cuarto, estas mismas bacterias son las responsables de transformar los ácidos biliares primarios en ácidos secundarios (ácidos desoxicólico y litocólico) por deshidroxilación. El ácido desoxicólico puede ser absorbido, pero el ácido litocólico lo hace escasamente. Aunque la absorción de sales y ácidos biliares es extremadamente eficiente, algunas sales y ácidos se pierden con cada ciclo de la circulación enterohepática. Diariamente se pierden alrededor de 500 mg de ácidos biliares. Éstos se reponen mediante la síntesis de nuevos ácidos a partir del colesterol. Por lo tanto, la pérdida de ácidos biliares en las heces es una manera eficiente de excretar colesterol.

Figura 26-13. Mecanismos de reciclado de sales biliares. En este esquema se muestra la circulación enterohepática de sales biliares. Aproximadamente el 95% de las sales biliares secretadas se reabsorben en el íleon terminal y son recicladas por cuatro mecanismos: 1) difusión pasiva a lo largo del intestino delgado (desempeña un papel relativamente menor); 2) absorción activa mediada por transportador en el íleon terminal (la vía más importante de absorción); 3) desconjugación a ácidos biliares primarios antes de ser absorbidas de forma pasiva o activa, y 4) transformación de ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios con la subsecuente absorción de ácido desoxicólico.

Las sales biliares absorbidas son transportadas por la circulación portal unidas a albúmina o lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoproteins). La captación de sales biliares por los hepatocitos es muy eficiente. Sólo en un recorrido por el hígado, se extraen de la sangre portal más del 80% de las sales biliares. Una vez tomadas por los hepatocitos, las sales biliares se secretan en la bilis. La captación de sales biliares está determinada principalmente por la secreción de éstas por el hígado.

La bilirrubina es el principal componente de los pigmentos biliares El principal componente presente en la bilis es el compuesto de color anaranjado bilirrubina, un producto final de la degradación de la hemoglobina en el sistema monocito-macrófago que se lleva a cabo en el bazo, la médula ósea y el hígado (fig. 26-14). La hemoglobina se convierte primero en biliverdina con la liberación de hierro y globina. La biliverdina se transforma entonces en bilirrubina, que es transportada en la sangre unida a albúmina. El hígado extrae rápidamente bilirrubina de la circulación, y la conjuga con ácido glucurónico. Éste se secreta hacia los canalículos biliares mediante un proceso activo mediado por un transportador. En el intestino delgado, el glucorónido de bilirrubina es escasamente absorbido. Sin embargo, en el colon las bacterias la desconjugan y parte de la bilirrubina liberada se transforma en un compuesto incoloro, altamente soluble, denominado urobilinógeno. Éste puede oxidarse en el intestino a estercobilina o ser absorbido por el intestino delgado. La estercobilina es la responsable del color castaño de las heces.

Los cálculos biliares se forman cuando el colesterol se sobresatura Las sales biliares y la lecitina presentes en la bilis ayudan a solubilizar el colesterol. Sin embargo, cuando la bilis contiene demasiado colesterol y una cantidad insuficiente de sales biliares, comienza a cristalizarse y forma cálculos biliares. Los cálculos pueden formarse en cualquier lugar del árbol biliar, incluida la vesícula biliar y el conducto biliar común. La obstrucción del árbol biliar puede causar ictericia, y la obstrucción de las vías de salida del sistema exocrino pancreático puede provocar pancreatitis. Los cálculos pueden detectarse fácilmente en una imagen de rayos X debido a los depósitos de calcio que se forman en las piedras que aumentan su opacidad. Los cálculos se dan con mayor prevalencia en las mujeres que en los hombres.

SECRECIÓN INTESTINAL La mayor parte de la digestión y la absorción de alimentos tienen lugar en el intestino delgado, que secreta de 2 l/día a 3 l/día de líquidos alcalinos isotónicos para colaborar en el proceso digestivo. La secreción de líquidos acuosos deriva principalmente de células en las criptas de Lieberkühn. Son glándulas tubulares que penetran en la superficie mucosa entre las vellosidades (fig. 26-15). A diferencia de las fositas gástricas, las criptas intestinales no secretan enzimas digestivas, sino moco, electrólitos y agua. Además, las criptas de Lieberkühn funcionan reemplazando a las células epiteliales. Las células epiteliales recubren el intestino delgado y están mudando de forma continua, por lo que son reemplazadas rápidamente gracias al índice mitótico elevado de los citoblastos (células madre) en las criptas. Las nuevas células epiteliales que se están produciendo de forma continua migran a las vellosidades y reemplazan a las células epiteliales más viejas en el extremo de éstos. Las células epiteliales mudan hacia la luz, y el recubrimiento epitelial del intestino delgado es reemplazado cada 3 días. Las criptas intestinales, debido a su elevado ritmo de división celular, son muy sensibles al daño por radiación y a los fármacos anticancerosos que se utilizan en quimioterapia. Esto es particularmente problemático en pacientes que han sido tratados por cáncer colorrectal, debido a que el tratamiento está especialmente diseñado para atacar y matar tumores en la cubierta epitelial.

Figura 26-14. La bilirrubina es el producto final de la degradación de hemoglobina. El hígado elimina el pigmento biliar, la bilirrubina, que se conjuga con ácido glucurónico.

Las células de Paneth participan en el sistema de defensa del huésped en el intestino delgado. Funcionan como neutrófilos y producen sustancias antimicrobianas que brindan una barrera protectora. Las células de Paneth son especialmente importantes a la hora de proteger del daño a los citoblastos. En las secreciones intestinales también hay diversas mucinas (mucoproteínas) secretadas por las células caliciformes. Las mucinas son glucoproteínas ricas en carbohidratos, que forman geles en solución. Son muy diversas en cuanto a su estructura, y en general son moléculas grandes. El moco lubrica la superficie mucosa y la protege del daño mecánico por parte de las partículas sólidas. También puede aportar una barrera física en el intestino delgado para impedir la entrada de microorganismos hacia la mucosa.

Las secreciones intestinales contienen mucoproteínas para la lubricación y desempeñan funciones protectoras La secreción intestinal probablemente ayuda a mantener la uidez del quimo y también puede tener un papel en la dilución de sustancias nocivas y arrastre de los microorganismos infecciosos. El HCO3– en las secreciones intestinales

protege la mucosa intestinal neutralizando cualquier H+ presente en la luz. Esto es importante en el duodeno y el íleon, donde las bacterias degradan ciertos alimentos para producir ácidos (p. ej., fibras de la dieta en ácidos grasos de cadena corta). Generalmente, el intestino delgado y el colon absorben el líquido y los electrólitos de las secreciones intestinales, pero si la secreción sobrepasa la absorción (p. ej., en el cólera), puede producirse diarrea acuosa. Si no es controlada, puede provocar la pérdida de grandes cantidades de líquido y electrólitos, llevando a deshidratación y desequilibrio electrolítico y, en última instancia, a la muerte. Varias sustancias nocivas, como las toxinas bacterianas (p. ej., toxina colérica), pueden inducir hipersecreción intestinal. La toxina colérica se une a la membrana en borde de cepillo de las células cripticas e incrementa la actividad intracelular de la adenilato ciclasa. La adenilato ciclasa es la enzima que sintetiza el AMPc a partir del ATP. Esto da como resultado un drástico incremento en el AMPc intracelular que estimula la secreción activa de Cl– y HCO3– hacia la luz.

Figura 26-15. Cripta de Lieberkühn. Las criptas intestinales secretan líquido intestinal y se encuentran en todas las regiones del intestino delgado, metidas entre las vellosidades.

Se ha comprobado que la estimulación táctil, o un incremento en la presión intraluminal, estimulan la secreción intestinal. Otros estímulos potentes son ciertos agentes nocivos y las toxinas producidas por microorganismos. El conocimiento que se tiene acerca del control normal de la secreción intestinal es escaso, con excepción de la inducida por toxinas. Se sabe que el PIV es un potente estimulador de la secreción intestinal. Esto se demostró por una forma de tumor endocrino del páncreas que provoca la secreción de una gran cantidad de PIV hacia el torrente circulatorio. En esta condición, la secreción intestinal se produce a una velocidad elevada.

DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE CARBOHIDRATOS Las dos fuentes principales de carbohidratos en la dieta humana son la sacarosa y la lactosa. La sacarosa (presente en el azúcar de la caña y en la miel) es un disacárido, y se compone de glucosa y fructosa. La lactosa (también un disacárido) es el principal azúcar de la leche y está formada por galactosa y glucosa. Los almidones (polisacáridos grandes) son la tercera fuente más importante de carbohidratos en nuestra dieta. Este polisacárido es producido por todas las plantas verdes y es el carbohidrato más importante en la dieta humana. Las fuentes de los almidones incluyen alimentos básicos, como las patatas, y la mayoría de los granos (p. ej., trigo, maíz y arroz). Estas tres fuentes principales de la dieta (sacarosa, lactosa y almidón) deben ser hidrolizadas a monosacáridos antes de poder ser absorbidas en el intestino delgado. Aunque algunos carbohidratos son digeridos en la boca y el estómago, la mayoría lo hacen en el intestino delgado por potentes enzimas pancreáticas. Con el fin de asegurar la óptima absorción de carbohidratos y otros nutrientes, el aparato GI presenta varias características que le son únicas. Por ejemplo, después de una comida, el intestino delgado lleva a cabo contracciones rítmicas denominadas segmentaciones (v. cap. 25), que aseguran el correcto mezclado de los contenidos del intestino delgado, la exposición de estos contenidos a enzimas digestivas y la máxima exposición de los productos de la digestión a la mucosa del intestino delgado. La segmentación rítmica presenta un gradiente a lo largo del intestino delgado, con una mayor frecuencia en el duodeno y una menor en el íleon. Este gradiente asegura los movimientos lentos de los contenidos intestinales hacia el colon. Otra de las características únicas del intestino delgado es su arquitectura. Pliegues concéntricos en espiral o circulares incrementan la superficie del intestino alrededor de tres veces (fig. 26-16). Proyecciones como dedos de la superficie mucosa, denominados vellosidades, aumentan la superficie del intestino delgado alrededor de 30 veces. Para ampliar aún más la superficie de absorción, numerosas microvellosidades agrupadas cubren cada célula epitelial, o enterocito. La superficie total está aumentada 600 veces. El aparato GI absorbe los diversos nutrientes, vitaminas, sales biliares y agua por transporte pasivo, facilitado o activo (tanto el sitio como el mecanismo de absorción se comentarán más adelante). El aparato GI tiene una gran reserva para la digestión y absorción de diversos nutrientes y vitaminas. La malabsorción de nutrientes en general no es detectada a menos que una gran parte del intestino delgado se haya perdido o dañado debido a alguna enfermedad.

Figura 26-16. La arquitectura única del intestino delgado incrementa en gran medida su superficie. Pliegues circulares, vellosidades y microvellosidades son tres características funcionales que aumentan enormemente la superficie del intestino delgado para la digestión del alimento.

El duodeno y el yeyuno absorben la mayoría de los nutrientes y vitaminas, pero debido a la participación de las sales biliares en la absorción intestinal de lípidos, es importante que estos no sean absorbidos prematuramente. Para una absorción eficaz de las grasas, el intestino delgado se ha adaptado a absorber las sales biliares en el íleon terminal por medio de un transportador. Los enterocitos a lo largo de las vellosidades involucradas en la absorción de nutrientes son reemplazados cada 2 a 3 días. La digestión y absorción de carbohidratos de la dieta tienen lugar en el intestino delgado. Son procesos extremadamente eficientes, ya que básicamente todos los carbohidratos consumidos son absorbidos. Los carbohidratos son un componente muy importante de la ingesta de alimentos, debido a que constituyen alrededor del 45% al 50% de la dieta típica occidental y aportan la mayor y menos costosa fuente de energía. Los carbohidratos deben ser digeridos a

monosacáridos antes de su absorción, los cuales son entonces captados por los enterocitos.

Las fibras de la dieta, si bien no son digeribles, son beneficiosas para la función intestinal El ser humano puede digerir la mayor parte de los carbohidratos, excepto las fibras de la dieta. Éstas constan de polisacáridos no almidones, como celulosa, ceras y pectina. Aunque no son digeribles, el consumo de fibras en la dieta brinda diversas ventajas a la función GI. Incrementan el volumen de las heces y las reblandece, y acortan el tiempo de tránsito en el tracto intestinal, todo lo cual facilita la motilidad y evita el estreñimiento. Por ejemplo, muchas frutas y vegetales son ricos en fibras y su consumo frecuente disminuye en gran medida el tiempo de tránsito intestinal. También se ha visto que las fibras de la dieta reducen la incidencia de cáncer de colon al acortar el tiempo de tránsito GI. Un tiempo de tránsito acortado inhibe la formación de ácidos biliares carcinógenos, como el ácido litocólico, a la vez que reduce el tiempo de contacto de los carcinógenos ingeridos para actuar sobre los tejidos. Otro beneficio de las fibras de la dieta es la disminución del colesterol en sangre. Esto se logra con la unión de las fibras de la dieta con los ácidos biliares, que se forman a partir del colesterol. De esta forma, el consumo de fibras disminuye el colesterol en sangre, estimulando su excreción.

Enfoque clínico / 26-2 Celiaquía (enteropatía sensible al gluten) L a celiaquía, también denominada enteropatía sensible al gluten, es un trastorno autoinmunitario del intestino delgado que tiene lugar en personas de todas las edades genéticamente predispuestas. Está causada por una reacción a una proteína (gluten) que se encuentra en los granos (trigo, cebada, avena y centeno). Ante la exposición al gluten se produce una reacción cruzada del sistema inmunitario, lo que provoca una inflamación crónica y lesiones primarias en la mucosa intestinal. Este trastorno puede provocar malabsorción de nutrientes debido al acortamiento o a la pérdida total de las vellosidades intestinales, lo que reduce tanto las enzimas de la mucosa para la digestión de los nutrientes como la superficie de absorción. Por ejemplo, a medida que va dañándose el intestino delgado, se manifiesta un cierto grado de intolerancia a la glucosa. Los síntomas incluyen diarrea, pérdida de peso, dificultad para aumentar de peso (en los niños pequeños) y anemia. Esto último se debe a la malabsorción de hierro. En occidente, la celiaquía se presenta en alrededor de 1 a 6 de cada 10 000 personas. La mayor incidencia se da en Irlanda occidental, donde la prevalencia es de 3 de cada 1 000 personas. En los descendientes de africanos, chinos y japoneses esta afección raramente se diagnostica. Aunque la enfermedad puede tener lugar a cualquier edad, es más común durante los primeros años y en entre la tercera y quinta décadas de la vida. La enfermedad celíaca ha estado presente en los seres humanos desde que éstos comenzaron a cosechar granos de manera organizada (alrededor de 5 000 años a. C.); sin embargo, su asociación con el trigo no fue descubierta hasta la década de 1940 por un pediatra holandés, el Dr. Wilhelm-Karel Dicke. Durante la Segunda Guerra Mundial observó que, cuando escaseaban la harina y el pan, la tasa de mortalidad infantil debido a la celiaquía disminuía a cero. La asociación específica con el gluten se estableció tiempo después, en 1952, por un equipo de médicos de Inglaterra. El tratamiento estándar para los pacientes con celiaquía es la eliminación del gluten de la dieta. En ocasiones, la función de absorción intestinal y la morfología de la mucosa de los pacientes con la enfermedad mejoran al administrar tratamiento con glucocorticoides. Este tratamiento sería beneficioso debido a las acciones inmunosupresoras y antiinflamatorias de estas hormonas. Los carbohidratos están presentes en el alimento en forma de monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos. Los monosacáridos son principalmente hexosas (azúcares de seis carbonos), de las cuales la glucosa en la más abundante. Los siguientes monosacáridos más comunes son la galactosa, la fructosa y el sorbitol. La galactosa está presente en la dieta sólo como lactosa de la leche, un disacárido compuesto por galactosa y glucosa. La fructosa es abundante en las frutas y la miel, generalmente presente como disacáridos o polisacáridos. El sorbitol deriva de la glucosa y es casi tan dulce como ésta, pero se absorbe mucho más lentamente, por lo que, cuando se ingieren cantidades similares, mantiene una concentración de azúcar en sangre elevada por un período más largo. Se ha utilizado para ayudar en la reducción de peso retrasando la aparición de la sensación de hambre, y a menudo se emplea en los alimentos y bebidas dietéticos. Los polisacáridos digeribles son el almidón, las dextrinas y el glucógeno. El almidón, el carbohidrato más abundante en la dieta humana, está formado por amilosa y amilopectina. La amilosa está compuesta por una cadena recta de unidades de glucosa; la amilopectina está formada por unidades ramificadas de glucosa. Las dextrinas, formadas por calentamiento (p. ej., pan tostado) o la acción de la enzima amilasa, son productos intermedios de la digestión del almidón. El glucógeno es un polisacárido altamente ramificado que almacena carbohidratos en el organismo. Normalmente, alrededor de 300 g a 400 g de glucógeno se almacenan en el hígado y el músculo (en mayor cantidad en este último). El glucógeno del músculo es utilizado exclusivamente por éste, y el glucógeno del hígado se utiliza para aportar glucosa sanguínea durante el período de ayuno. La digestión de carbohidratos comienza cuando el alimento es mezclado con saliva durante la masticación (fig. 26-17). La amilasa, una enzima salival, actúa sobre los almidones para liberar el disacárido maltosa. Debido a que la amilasa de la saliva funciona mejor a pH neutro, su acción digestiva finaliza rápidamente después que el bolo se mezcle con los ácidos en el estómago. Sin embargo, si el alimento es mezclado minuciosamente con amilasa durante la masticación, una cantidad significativa de carbohidratos complejos es digerida antes de este punto. L a amilasa pancreática continúa la digestión de los carbohidratos restantes. No obstante, las secreciones

pancreáticas primero deben neutralizar al quimo debido a que la amilasa pancreática funciona mejor a pH neutro. Los productos de la digestión de polisacáridos por la amilasa pancreática son la maltosa, y ésta cuando pasa a glucosa. Las enzimas ubicadas en la membrana del borde en cepillo digieren además los productos de la digestión del almidón y el glucógeno, junto con disacáridos (sacarosa y lactosa). La figura 26-17 muestra las enzimas que participan en la digestión de carbohidratos. Los productos finales son la glucosa, la fructosa y la galactosa.

Figura 26-17. Las enzimas salivales y pancreáticas degradan carbohidratos. Las tres principales fuentes de carbohidratos de la dieta son el almidón, la sacarosa y la lactosa. Son hidrolizados a monosacáridos para su absorción.

Los enterocitos hidrolizan disacáridos y absorben monosacáridos Los enterocitos son células cilíndricas simples que recubren las vellosidades del intestino delgado. Contienen enzimas que hidrolizan los disacáridos en monosacáridos, los cuales pueden entonces ser absorbidos. A menudo se alude a los enteroctios como las células de absorción del intestino. La absorción de monosacáridos por parte de los enterocitos incluye transporte tanto activo como facilitado. Un simportador (v. cap. 2, Membrana plasmática, transporte de membrana y potencial de membrana en reposo), que transporta dos Na+ por cada molécula de monosacárido, absorbe glucosa y galactosa a través del transporte activo secundario (fig. 26-18). El movimiento de Na+ hacia la célula, a favor de gradientes eléctricos y de concentración, afecta a los movimientos cuesta arriba de la glucosa hacia la célula. La Na+/K+ATPasa de la membrana basolateral mantiene baja la concentración de Na + intracelular. Los efectos osmóticos de los azúcares incrementan la actividad de la Na+/K+-ATPasa y la conductancia de K + de la membrana basolateral. Los azúcares se acumulan en la célula a concentraciones mayores que las plasmáticas y abandonan ésta mediante trasporte facilitado independiente del Na+ o por difusión pasiva a través de la membrana celular basolateral. La glucosa y la galactosa comparten un transportador común en la membrana del borde en cepillo de los enterocitos, por lo que compiten entre ambas durante la absorción.

Figura 26-18. La absorción de azúcares depende de un sistema de transporte dependiente de Na+. El sodio se mueve hacia la célula a favor de un gradiente de concentración y uno eléctrico, que favorecen el movimiento cuesta arriba de la glucosa y la galactosa hacia los enterocitos. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; Pi, fosfato inorgánico.

La fructosa es captada por transporte facilitado. A pesar de estar mediado por un transportador, no es un proceso activo (v. cap. 2). La absorción de la fructosa es mucho más lenta que la de la glucosa y la galactosa, y no es dependiente del Na+. Aunque en algunas especies animales tanto la galactosa como la fructosa pueden transformarse en glucosa en los enterocitos, en los humanos este mecanismo probablemente no sea importante. La sangre portal transporta los azúcares absorbido por los enterocitos hacia el hígado, donde son transformados en

glucógeno o permanecen en la sangre. Después de una comida, la concentración de glucosa en la sangre aumenta rápidamente, con un máximo generalmente a los 30 min a 60 min. Las concentraciones de glucosa pueden ser elevadas (150 mg/dl), incluso en pacientes diabéticos. Aunque los enterocitos pueden utilizar glucosa como combustible, prefieren la glutamina. En el aparato de Golgi de los enterocitos, tanto la galactosa como la glucosa se utilizan en la glucosilación de proteínas.

La disfunción salival o pancreática altera la absorción de carbohidratos La absorción de carbohidratos casi nunca se ve alterada por una ausencia de amilasa salival o pancreática, debido a que estas enzimas están presentes en cantidades excesivas. Sin embargo, sí que es común la alteración de la absorción por una deficiencia de disacaridasas en la membrana. Estas deficiencias pueden ser genéticas o adquiridas. La deficiencia de lactasa es la más común entre las congénitas. Las personas afectadas sufren de intolerancia a la lactosa, por la imposibilidad de metabolizar lactosa como consecuencia de deficiencias de lactasa. Debido a que los disacáridos no pueden ser absorbidos por el intestino delgado, la ausencia de lactasa permite que los lácteos ingeridos pasen hacia el colon sin dividirse. En el colon, las bacterias activan rápidamente el metabolismo de la lactosa, lo que provoca una fermentación in vivo que produce grandes cantidades de gas. Esto, a su vez, provoca numerosos síntomas abdominales, incluidos calambres de estómago, in amación y atulencias. Los productos de la fermentación también aumentan la presión osmótica de los contenidos del colon, provocando la acumulación excesiva de líquidos y diarrea (fig. 26-19).

Figura 26-19. La deficiencia de lactasa provoca diarrea. La lactosa no digerida se acumula en la luz, lo que provoca un incremento en la osmolalidad. Esta osmolalidad elevada lleva a un incremento concomitante en la secreción neta de agua, lo que provoca diarrea.

La deficiencia congénita de sacarasa provoca síntomas similares a los de la deficiencia de lactasa. La deficiencia de sacarasa puede ser hereditaria o adquirirse debido a trastornos que afectan al intestino delgado, como el esprúe tropical o la enfermedad de Crohn.

DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LÍPIDOS Los lípidos son un grupo de moléculas que se encuentran de forma natural en la dieta de los humanos, que incluyen grasas, esteroles, monoglicéridos, diglicéridos, fosfolípidos y vitaminas liposolubles (vitaminas A, D, E y K). Fisiológicamente, los lípidos almacenan energía, son componentes estructurales de las membranas celulares y son moléculas de señalización celular. Aunque el término «lípido» a veces se utiliza como sinónimo de grasa, éstas son un subgrupo de lípidos denominados triglicéridos. En el tejido adiposo, los triglicéridos constituyen la principal forma de almacenar energía concentrada en los animales. En la dieta occidental, los triglicéridos aportan del 30% al 40% de la ingesta calórica diaria. El organismo humano es capaz de sintetizar la mayor parte de los lípidos que necesita, excepto los ácidos grasos esenciales. Estos son ácidos grasos que deben ser ingeridos por los humanos y otros animales para la función celular normal, debido a que no pueden formarse a partir de otros alimentos. Sólo son tres los ácidos esenciales que no pueden elaborarse y necesitan ser ingeridos en la dieta de un ser humano adulto. Se trata del ácido linolénico, del ácido linoleico y del ácido araquidónico. El ácido linolénico pertenece al grupo de los ácidos grasos ω-3, mientras que los ácidos linoleico y araquidónico integran el grupo de los ácidos grasos ω-6. Los ácidos grasos esenciales son abundantes en mariscos, semillas de lino, aceite de soja, aceite de colza, semillas de girasol, vegetales de hoja y nueces. En recientes investigaciones se ha comprobado de manera fehaciente que el ácido eicosapentaenoico (C 20:5) y el ácido docosahexaenoico (C 22:6) también son esenciales para el desarrollo normal de la visión en los recién nacidos. Los lípidos incluyen varias clases de compuestos insolubles en agua pero solubles en disolventes orgánicos. Los lípidos más abundantes en la dieta son los triglicéridos, también conocidos como triacilgliceroles. Más del 90% de la ingesta diaria de lípidos en la dieta se da en forma de triglicéridos. Otros lípidos en la dieta humana son el colesterol y los fosfolípidos. El colesterol es un esterol que deriva exclusivamente de la grasa animal. Los humanos también ingieren una pequeña cantidad de esteroles de los vegetales, particularmente β-sitosterol y campesterol. La molécula de fosfolípido es similar a un triglicérido, con ácidos grasos en la primera y la segunda posiciones de la cadena de glicerol (fig. 26-20). Sin embargo, la tercena posición está ocupada por un grupo fosfato acoplado a una base nitrogenada (p. ej., colina o etanolamina), que da nombre a cada tipo de molécula de fosfolípido. Por ejemplo, la fosfatidilcolina (lecitina) es un fosfolípido importante en las membranas celulares y un surfactante pulmonar.

Figura 26-20. Las lipasas pancreáticas digieren los lípidos de la dieta. Diferentes lipasas pancreáticas llevan adelante la hidrólisis de lípidos en el intestino. Los círculos llenos representan átomos de oxígeno.

La bilis es una fuente endógena de colesterol y fosfolípidos. Contribuye con alrededor de 12 g/día de fosfolípidos a la luz intestinal, principalmente en forma de fosfatidilcolina, mientras que la dieta aporta 2 g/día o 3 g/día. Otra fuente endógena importante de lípidos es la descamación de las células epiteliales de los villus intestinales.

Las lipasas son enzimas hidrosolubles que degradan las grasas en monoglicéridos y ácidos grasos libres La digestión de los lípidos tiene lugar principalmente en la luz intestinal, pero se inicia en el estómago. Éste secreta una lipasa denominada lipasa ácida, debido a que actúa mejor en un medio ácido. La lipasa ácida tiene preferencia por los

triglicéridos de los ácidos grasos de cadena intermedia (de 8-10 carbonos de longitud), abundantes en la leche. En los lactantes, la lipasa ácida desempeña un importante papel en la digestión de las grasas debido a que estos no tienen la suficiente lipasa pancreática como para digerir la grasa de la leche, su principal fuente de ingesta de grasas. En los adultos, la lipasa ácida continúa desempeñando un papel importante en la digestión de las grasas, y la digestión parcial de los productos de éstas ayudan a emulsionarlas. Las grasas emulsionadas facilitan en gran medida su hidrólisis por la lipasa pancreática. Los humanos secretan una sobreabundancia de lipasa pancreática. Según el sustrato que está siendo digerido, la lipasa pancreática presenta un pH óptimo de 7 a 8, lo que le permite actuar correctamente en la luz intestinal después de que los contenidos ácidos del estómago hayan sido neutralizados por la secreción pancreática de HCO3–. La lipasa pancreática hidroliza la molécula de triglicérido a un 2-monoglicérido y dos ácidos grasos (v. fig. 2620). Actúa sobre la molécula de triglicérido en la interfase aceite-agua; así, la velocidad de lipólisis depende de la superficie de la mencionada interfase. Los productos de la digestión parcial de los triglicéridos de la dieta por la lipasa gástrica y el procesamiento de los alimentos en el estómago producen una suspensión de gotas de aceite (una emulsión) que ayuda a aumentar la superficie de la interfase aceite-agua. El jugo pancreático también contiene el péptido colipasa, necesario para la digestión normal de grasas por la lipasa pancreática. La colipasa se une a la lipasa a una razón molar de 1:1, lo que permite a la lipasa unirse a la interfase aceite-agua donde tiene lugar la lipólisis. La colipasa también contrarresta la inhibición de la lipólisis por las sales biliares, las cuales, a pesar de su importancia en la absorción intestinal de grasas, impide el acoplamiento de la lipasa pancreática a la interfase aceite-agua. La fosfolipasa A2 es la principal enzima pancreática que participa en la digestión de los fosfolípidos y en la formación de lisofosfolípidos y ácidos grasos. Por ejemplo, la fosfatidilcolina (lecitina) es hidrolizada para formar lisofosfatidilcolina (lisolecitina) y ácido graso (v. fig. 26-20). El colesterol de la dieta se presenta como un esterol libre o como un éster de esterol (éster de colesterol). La enzima pancreática carboxiléster hidrolasa, también llamada estearasa de colesterol, cataliza la hidrólisis de éster de colesterol (v. fig. 26-20). La digestión del éster de colesterol es importante debido a que el colesterol puede ser absorbido sólo como esterol libre.

El primer paso en la digestión de grasas es la emulsión por parte de los ácidos biliares Una capa de líquido escasamente agitado, denominada capa de agua no agitada, cubre la superficie de las vellosidades intestinales (fig. 26-21 A). Esta capa reduce la absorción de los pro-Micela Micela ductos de la digestión de lípidos, ya que estos son insolubles en agua. En el intestino delgado, la emulsión micelar por las sales biliares los vuelve hidrosolubles. Este mecanismo aumenta la concentración de estos productos en la capa de agua no agitada (fig. 26-21 B). Así, los enterocitos absorben los productos de la digestión de lípidos, principalmente por difusión pasiva. Los ácidos grasos y las moléculas de monoglicéridos son captados de forma individual. Al parecer, mecanismos similares actúan para el colesterol y la lisolecitina. Sin embargo, datos recientes apoyan la idea de que la captación de colesterol está mediada por un transportador. La ezetimiba, un fármaco hipolipidemiante que reduce el colesterol en sangre, es muy eficaz a la hora de disminuir la absorción intestinal de colesterol. El mecanismo parece incluir la unión de este fármaco al transportador de colesterol, impidiendo que este último sea captado. Las sales biliares derivan del colesterol, pero difieren de éste en que son hidrosolubles. Esencialmente son moléculas detergentes con propiedades tanto hidrófilas como hidrófobas. Debido a que son moléculas polares, las sales biliares penetran muy poco las membranas celulares. Ésta es una importante propiedad, ya que aseguran su mínima absorción en el yeyuno, donde tiene lugar la mayor parte de la absorción de las grasas. A ciertas concentraciones de sales biliares, o por debajo de éstas, la concentración micelar crítica, se agregan para formar micelas; la concentración de sales biliares en la luz generalmente está muy por debajo de la concentración micelar crítica. Cuando en las micelas están presentes sales biliares solas, se denominan micelas simples. Éstas incorporan los productos de la digestión de lípidos (monoglicéridos y ácidos grasos) para formar micelas mixtas. Esto vuelve hidrosolubles a los productos de la digestión de lípidos, incorporándolos a las micelas mixtas. Estas micelas difunden a través de la capa de agua no agitada y envían los productos de la digestión de lípidos hacia los enterocitos para su absorción.

Figura 26-21. Las sales biliares emulsionan lípidos para su absorción. La bilis actúa como un detergente que emulsiona las grasas. Las micelas se forman a partir de lípidos emulsionados, y la solubilización de éstas aumenta el envío y la absorción de lípidos hacia la membrana del borde en cepillo. A) Ausencia de micelas cuando la sal biliar está ausente. B) Presencia de micelas cuando la sal biliar está presente.

Los enterocitos secretan quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad Tras entrar en los enterocitos, los ácidos grasos y los monoglicéridos migran hacia el retículo endoplásmico liso (REL). Una proteína de unión a ácidos grasos podría participar en el transporte intracelular de estos ácidos, pero no está claro si alguna proteína transportadora está involucrada en el transporte intracelular de monoglicéridos. En el REL, los monoglicéridos y los ácidos grasos son rápidamente reconstituidos a triglicéridos (fig. 26-22). Los ácidos grasos son primero activados por la acil-coenzima A (acil-CoA), que es entonces utilizada para esterificar monoglicéridos para formar diglicéridos, que son transformados en triglicéridos. La lisolecitina absorbida por los enterocitos puede ser reesterificada en el REL para formar lecitina. El colesterol puede ser transportado hacia fuera de los enterocitos como colesterol libre o como colesterol esterificado. La enzima responsable de esterificación del colesterol para formar éster de colesterol es la acil-CoA colesterol

aciltransferasa. Los triglicéridos, la lecitina, el colesterol y los ésteres de colesterol se reúnen en lipoproteínas y son exportados desde los enterocitos. El intestino produce dos clases principales de lipoproteínas: los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very-low density lipoproteins). Ambas son ricas en triglicéridos, con densidades de menos de 1,006 g/ml. El intestino delgado produce exclusivamente quilomicrones, y su función principal es transportar la gran cantidad de grasas de la dieta absorbidas por el intestino delgado desde los enterocitos hacia la linfa. Los quilomicrones son lipoproteínas grandes, esféricas, de 80 nm a 500 nm de diámetro. Contienen menos proteínas y fosfolípidos que las VLDL, por lo que son menos densos que éstas. El intestino delgado produce continuamente VLDL durante los períodos de ayuno y de ingestión, si bien el hígado aporta significativamente más cantidad de VLDL a la circulación. En la sangre, las VLDL se transforman en lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoproteins). Cuando el colesterol es transportado por las LDL, su contenido puede ser medido en partículas de LDL. Niveles elevados de partículas de LDL pueden provocar problemas médicos y a menudo se las menciona como partículas de colesterol malo (en oposición a las HDL, denominadas colesterol bueno). Una de las funciones de las partículas de LDL es transportar el colesterol hacia la pared de las arterias, donde es retenido por proteoglucanos arteriales. Los macrófagos son atraídos a estos lugares y actúan engullendo las partículas de LDL. El proceso inicia la formación de placas en la pared arterial. Un exceso de formación de estas placas está relacionado con la ateroesclerosis. Con el tiempo, las placas se debilitan y rompen, lo que, a su vez, activa la coagulación de la sangre y

produce estenosis arterial.

Figura 26-22. Los enterocitos forman quilomicrones para el transporte de lípidos. Los quilomicrones son lipoproteínas grandes y transportan lípidos exógenos hacia el hígado y hacia los tejidos adiposo, cardíaco y esquelético. Acil-CoA, acil-coenzima A.

Entre las principales proteínas asociadas con la producción de quilomicrones y VLDL se encuentran las apoproteínas (apo A-I, apo A-IV y apo B). Aparentemente, la apo B sería la única proteína necesaria para la formación de quilomicrones y VLDL intestinales. Esta proteína se sintetiza en el intestino delgado, tiene un peso molecular de 250 000 y es extremadamente hidrófoba. La apo A-I participa en una reacción catalizada por la enzima plasmática lecitinacolesterol aciltransferasa (LCAT). La LCAT plasmática es la responsable de la esterificación del colesterol en el plasma para formar éster de colesterol con el ácido graso derivado de la posición 2 de la lecitina. Cuando los quilomicrones y las VLDL entran en el plasma, la apo A-I se transfiere rápidamente de estos a las HDL. Tanto el intestino delgado como el hígado producen apo A-IV. Recientemente se ha observado que la apo A-IV secretada por el intestino delgado podría ser un importante factor que contribuye a la anorexia después del consumo de grasas. Las nuevas lipoproteínas sintetizadas en el REL son transferidas al aparato de Golgi, donde se agrupan en vesículas. Los quilomicrones y las VLDL son liberados hacia el espacio intercelular por exocitosis. Desde allí son transferidos a los quilíferos centrales (el comienzo de los vasos linfáticos) mediante un proceso no muy bien conocido. La información experimental parece indicar que esta transferencia se produce principalmente por difusión. La absorción de lípidos intestinales está asociada con un pronunciado aumento del flujo linfático, denominado efecto linfagogo del consumo de grasas. Este incremento en el flujo linfático desempeña un importante papel en la transferencia de lipoproteínas desde el espacio intercelular hacia el quilífero central. Los ácidos grasos también pueden viajar en la sangre unidos a la albúmina. Mientras la mayor parte de los ácidos grasos de cadena larga son transportados desde el intestino delgado como paquetes de triglicéridos en los quilomicrones y las VLDL, algunos son transportados en la sangre portal unidos a la albúmina sérica. La mayor parte de los ácidos grasos de cadena media (8-12 carbonos) y todos los de cadena corta son transportados por el sistema porta hepático.

De la investigación básica a la clínica / 26-1 Absorción y transportadores de colesterol Como se comentará en este capítulo, se cree que la absorción de colesterol es pasiva. Sin embargo, este concepto se ha visto cuestionado por tres interesantes observaciones clínicas. En primer lugar, normalmente los seres humanos absorben de manera eficiente el colesterol derivado de los animales, pero absorben de manera ineficiente los esteroles provenientes de las plantas. Como consecuencia, la concentración en sangre de esteroles de origen vegetal, como el β-sitosterol, generalmente es baja. No obstante, se ha documentado que los miembros de varias familias presentan niveles circulantes elevados de β-sitosterol. Durante años, esta interesante observación fue un misterio para clínicos y biólogos. La segunda observación proviene del estudio del caso de un granjero que consumía 25 huevos por día y, aun así, presentaba niveles normales de colesterol en sangre. Cuando sus médicos probaron esta habilidad para absorber colesterol, encontraron que no podía absorber de manera eficiente el colesterol. Además, tenía una mayor capacidad para transformar colesterol en ácidos biliares, mecanismo primario por el cual el organismo elimina por sí mismo el colesterol. En tercer lugar, la ezetimiba, un fármaco que reduce la absorción de colesterol por el intestino, ha sido aprobada recientemente por la FDA y se prescribe normalmente para disminuir la concentración de colesterol. Lo interesante de este fármaco es que es eficaz incluso en dosis pequeñas. Estas tres observaciones son difíciles de conciliar con en el hecho de que el colesterol sea captado de forma pasiva por el intestino delgado. Se han propuesto varios transportadores de colesterol, como los receptores barredores de clase BI y el receptor similar al de Niemann-Pick C1 1 (NPC1L1). La presencia de estos transportadores de colesterol ayuda a explicar las observaciones anteriormente indicadas. Aun así, no se conoce todavía la presencia de un transportador para la absorción de la abundante cantidad de moléculas de colesterol. Quizás estos transportadores ayuden al enterocito a

discernir entre la cantidad de colesterol que debe mantener para su propio uso y la cantidad que debería ser transportada. Nos encontramos ante una interesante disyuntiva, y probablemente en los próximos años seremos testigos de numerosos descubrimientos sorprendentes acerca de los transportadores y las moléculas de señalización en el intestino y su papel en la absorción de moléculas liposolubles, como los ácidos grasos y el colesterol. El conocimiento detallado de este proceso necesitará la interacción y la colaboración estrechas de científicos y clínicos.

La alteración de la secreción de lipasa y bilis daña significativamente la digestión y la absorción de lípidos En varias enfermedades, la digestión y la absorción de lípidos se ven alteradas debido a la malabsorción de lípidos y otros nutrientes y a los desechos grasos. Una alteración de la absorción de lípidos puede provocar numerosos problemas debido a que el organismo necesita ciertos ácidos grasos (p. ej., ácidos linoleico y araquidónico, precursores de las prostaglandinas) para su normal funcionamiento. Estos se denominan ácidos grasos esenciales debido a que el organismo humano no puede sintetizarlos, por lo que depende completamente de su aporte en la dieta. En estudios recientes se ha sugerido que el cuerpo humano, durante su desarrollo, también puede necesitar el aporte de ácidos grasos -3 en la dieta. Estos incluyen los ácidos linolénico, docosahexaenoico y eicosapentaenoico. El ácido linolénico es abundante en las plantas, mientras que los ácidos docosahexaenoico y eicosapentaenoico son abundantes en los peces. El ácido docosahexaenoico es un ácido graso importante presente en la retina y en algunas partes del cerebro. La deficiencia pancreática reduce significativamente la capacidad del páncreas exocrino de producir enzimas digestivas. Debido a que por lo general el páncreas produce un exceso de estas enzimas, esta producción debe reducirse en alrededor de un 10% de lo normal antes de que se manifiesten síntomas de malabsorción. La esteatorrea (grasas en las heces) es una de las características de la deficiencia pancreática, como resultado de la mala digestión de grasas por la lipasa pancreática. Los seres humanos normalmente excretan alrededor de 5 g/día de grasas en las heces. En presencia de esteatorrea, pueden excretarse 50 g/día. La absorción de grasas como consecuencia de la acción de la lipasa pancreática requiere la solubilización por las micelas de sales biliares. La hepatopatía aguda o crónica puede provocar una secreción biliar defectuosa, que causa que las concentraciones de sales biliares disminuyan más de lo necesario para la formación de micelas. De esta forma, se inhibe la absorción normal de grasas. L a abetalipoproteinemia, un trastorno recesivo autónomo, se caracteriza por la carencia total de apo B en la circulación, la cual es necesaria para la formación y secreción de quilomicrones y VLDL. Las lipoproteínas incluidas en la apo B, incluidos los quilomicrones, las VLDL y las LDL, no están presentes en la circulación. Las LDL plasmáticas están ausentes debido a que derivan principalmente del metabolismo de las VLDL. Las personas con abetalipoproetinemia no producen quilomicrones ni VLDL en el intestino delgado, por lo que son incapaces de transportar las grasas absorbidas, lo que provoca una acumulación de gotas de lípidos en el citoplasma de los enterocitos. También sufren una deficiencia de vitaminas liposolubles (A, D, E y K). Técnicas de bilogía molecular han permitido determinar que la deficiencia de apo B está causada por la mutación de una proteína de transferencia denominada proteína microsomal de transferencia de triglicéridos. Esta proteína facilita la transferencia de triglicéridos formados en el citoplasma hacia el retículo endoplásmico.

DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE PROTEÍNAS Las proteínas de la dieta son esencialmente aminoácidos de cadena larga que se unen mediante puentes peptídicos entre los grupos carboxilo y amino. Las proteínas son componentes estructurales fundamentales de las células y participan en cada aspecto del funcionamiento de éstas. Además de su papel en la síntesis celular de proteínas, los aminoácidos son una fuente nutricional importante de nitrógeno. La mayor parte de las proteínas se encuentra en los músculos, y el resto en otras células, sangre, líquidos y secreciones corporales. Las enzimas y muchas hormonas son proteínas. Las proteínas están compuestas por aminoácidos y tienen pesos moleculares que oscilan entre unos pocos miles a unos pocos cientos de miles. Más de 20 aminoácidos comunes forman las piezas fundamentales de las proteínas (tabla 26-4). De estos, ninguno es considerado esencial y deben ser aportados por la dieta. Aunque los aminoácidos no esenciales también se necesitan para la síntesis normal de proteínas, el organismo puede sintetizarlos a partir de otros aminoácidos. L a s proteínas completas son aquellas que pueden aportar la cantidad suficiente de todos los aminoácidos esenciales como para sostener el crecimiento normal del organismo y su mantenimiento. Ejemplos de este tipo de proteínas se encuentran en los huevos, las aves de corral y los pescados. Las proteínas presentes en la mayoría de vegetales y granos se denominan proteínas incompletas debido a que no aportan la cantidad suficiente de aminoácidos para sostener el crecimiento corporal normal y su mantenimiento. Las personas vegetarianas necesitan consumir una variedad de vegetales y proteínas de soja para evitar la deficiencia de aminoácidos. A menudo, algunas proteínas de la dieta provocan alergias, reacciones alérgicas o ambas. Estas reacciones suceden debido a que la estructura de cada forma de proteína difiere ligeramente. Algunas pueden desencadenar una respuesta inmunitaria, mientras que otras estructuras son perfectamente seguras. Por ejemplo, muchas personas son alérgicas al gluten (la proteína del trigo y otros granos), a la caseína (la proteína de la leche) y a unas proteínas particulares que se encuentran en el maní. Algunos individuos también son alérgicos a los mariscos y a proteínas específicas presentes en otros tipos de marisco.

No todas las proteínas provienen de la dieta De promedio, un estadounidense adulto ingiere de 70 g/día a 110 g/día de proteínas. El requerimiento diario mínimo para los adultos es de alrededor de 0,8 g/kg de su peso corporal (p. ej., 56 g para una persona de 70 kg). Las embarazadas y las mujeres en período de lactancia necesitan de 20 g a 30 g más de proteínas diarias que lo recomendado para complementar su demanda adicional. Una mujer en período de lactancia puede perder de 12 g a 15 g de proteínas por día en forma de proteínas de la leche. Los niños necesitan más proteínas para su crecimiento; la demanda diaria recomendada para los lactantes es de alrededor de 2 g/kg de peso corporal.

Aunque la mayor parte de las proteínas que ingresan al aparato GI proviene de la dieta, también existen proteínas derivadas de fuentes endógenas, como las secreciones pancreáticas, biliares e intestinales y las mudas de las células de las vellosidades intestinales. Alrededor de 20 g/día a 30 g/día de proteínas entran en la luz intestinal en el jugo pancreático y alrededor de 10 g/día en la bilis. Los enterocitos de las vellosidades intestinales están mudando permanentemente hacia la luz intestinal, y 50 g/día de las proteínas de los enterocitos entran en ella. En el intestino delgado está presente un promedio de 150 g/día a 180 g/día de las proteínas totales, del cual más del 90% es absorbido.

La digestión de las proteínas comienza en el estómago y continúa en el intestino delgado La mayor parte de las proteínas en la luz intestinal son completamente digeridas en aminoácidos, dipéptidos o tripéptidos antes de ser captadas por los enterocitos (fig. 26-23). Típicamente, la digestión de las proteínas comienza en

el estómago, cuando el pepsinógeno es transformado en pepsina por acción del HCl. La pepsina hidroliza las proteínas para formar polipéptidos pequeños. Se clasifica como una endopeptidasa debido a que ataca uniones peptídicas específicas dentro de la molécula de proteína. Normalmente, esta fase de la digestión de las proteínas no es importante, excepto en las personas con insuficiencia pancreática exocrina.

Figura 26-23. La absorción de proteínas comienza en el estómago. El primer paso incluye la hidrólisis de proteínas por la pepsina gástrica para formar polipéptidos más pequeños. Éstos son sometidos a la acción de enzimas intestinales y proteasas, tanto en el intestino delgado como en el páncreas.

La mayor parte de la digestión de las proteínas y los polipéptidos tiene lugar en el intestino delgado por la tripsina y la quimotripsina. La mayoría de las proteasas son secretadas en el jugo pancreático como proenzimas inactivas. Cuando el jugo pancreático entra en el duodeno, la enteropeptidasa (conocida también como enterocinasa), una enzima de la superficie luminal de los enterocitos, transforma el tripsinógeno en tripsina. La tripsina activa transforma las demás proenzimas en enzimas activas. Las proteasas pancreáticas se clasifican como endopeptidasas o exopeptidasas (v. tabla 26-2). Las endopeptidasas hidrolizan ciertas uniones peptídicas internas de proteínas o polipéptidos para liberar péptidos más pequeños. Las tres endopeptidasas presentes en el jugo pancreático son la tripsina, la quimotripsina y la elastasa. La tripsina escinde los aminoácidos esenciales del carbono terminal de una proteína, la quimotripsina ataca las uniones peptídicas con un carboxilo terminal aromático, y la elastasa ataca las uniones peptídicas con un carbono terminal alifático neutro. Las exopeptidasas presentes en el jugo pancreático son las carboxipeptidasas A y B. Al igual que las endopeptidasas, las exopeptidasas actúan de manera específica. La carboxipeptidasa A ataca los polipéptidos con un carbono terminal aromático o alifático neutro. La carboxipeptidasa B ataca los polipéptidos con un carbono terminal basal. Los productos finales de la digestión de las proteínas son los aminoácidos y los péptidos pequeños.

Los enterocitos intestinales tienen transportadores específicos que captan aminoácidos y péptidos Los enterocitos captan aminoácidos en el intestino delgado mediante transporte activo secundario. Se han identificado seis transportadores de aminoácidos principales en el intestino delgado; transportan grupos de aminoácidos afines. Los transportadores de aminoácidos favorecen la forma L por sobre de la forma D. De forma similar a lo que sucede con la captación de glucosa, la captación de aminoácidos depende de un gradiente de concentración de Na+ a través de la membrana de borde en cepillo. En algún momento se pensó que la absorción de péptidos por los enterocitos era menos eficiente que la absorción de aminoácidos. Sin embargo, estudios llevados a cabo en humanos constataron claramente que la captación de dipéptidos y tripéptidos es significativamente más eficiente que la de aminoácidos. Los dipéptidos y los tripéptidos utilizan transportadores diferentes a los empleados por los aminoácidos. El transportador de péptidos prefiere dipéptidos y tripéptidos con residuos de glicina o lisina. Además, el transportador de péptidos transporta pocos tetrapéptidos o péptidos más complejos. Las peptidasas (exopeptidasas) ubicadas en el borde en cepillo de los enterocitos pueden degradar esos péptidos en dipéptidos y tripéptidos (v. fig. 26-23). A las personas que sufren malabsorción se les administran dipéptidos y tripéptidos debido a que son absorbidos más eficientemente y son más agradables que los aminoácidos libres. Otra ventaja de los péptidos respecto de los aminoácidos es la menor tensión osmótica que se crea como resultado de su distribución. En las personas adultas, una cantidad insignificante de proteínas se absorbe como proteínas no digeribles. Sin embargo, en algunas personas se absorben proteínas intactas o parcialmente digeridas, lo que provoca una reacción

anafiláctica o hipersensible. Los aparatos pulmonar y cardiovascular son los principales órganos involucrados en las reacciones anafilácticas. Durante las primeras semanas después del nacimiento, el intestino del recién nacido absorbe cantidades considerables de proteínas intactas. Esto es posible debido a la baja actividad proteolítica en el estómago, la escasa cantidad de peptidasas pancreáticas y el escaso desarrollo de la degradación de proteínas intracelulares por proteasas lisosomales. En varias especies animales (p. ej., rumiantes y roedores), la absorción de inmunoglobulinas (principalmente IgG) desempeña un importante papel en la transmisión de inmunidad pasiva de la lecha materna al recién nacido. En los humanos, la absorción de inmunoglobulinas intactas no parece ser una manera importante de transmisión de anticuerpos por dos razones. Primero, la inmunidad pasiva en los humanos depende casi completamente del transporte intrauterino de anticuerpos maternos. Segundo, el calostro humano, el líquido poco espeso, amarillento, similar a la leche secretado por las glándulas mamarias pocos días antes del parto o después de éste, contiene principalmente IgA, que es escasamente absorbida por el intestino delgado. La capacidad de absorber proteínas intactas se pierde rápidamente a medida que el intestino madura (un proceso llamado cierre). El calostro contiene un factor que estimula el cierre del intestino delgado. Una vez los enterocitos han captado dipéptidos y tripéptidos, las peptidasas del citoplasma los degradan en aminoácidos. Estos son transportados por la sangre portal. La pequeña cantidad de proteína que es captada por el intestino adulto es degradada por las proteasas lisosomales, aunque algunas proteínas escapan a este proceso.

Los trastornos genéticos alteran la absorción de proteínas Si bien la insuficiencia pancreática puede potencialmente afectar a la digestión de proteínas, esto sólo tiene lugar en casos graves. La insuficiencia pancreática perece afectar más a la digestión de lípidos que a la de proteínas. Existen varios trastornos genéticos extremadamente raros que afectan a los transportadores de aminoácidos. En la enfermedad de Hartnup, el transportador de membrana para aminoácidos neutros (p. ej., triptófano) es defectuoso. La cistinuria involucra al transportador para aminoácidos básicos (p. ej., lisina y arginina) y a los aminoácidos que contienen sulfuro (p. ej., cistina). Se creía que la cistinuria sólo involucraba a los riñones debido a la excreción de aminoácidos en la orina, como la cistina, pero el intestino delgado también participa en ella. Debido a que el sistema de transporte de péptidos no se ve afectado, los trastornos de algunos transportadores de aminoácidos pueden tratarse con el aporte complementario de dipéptidos que contengan esos aminoácidos. Sin embargo, este tratamiento por sí solo no es eficaz si el transportador del riñón también está involucrado, como ocurre en el caso de la cistinuria.

ABSORCIÓN DE VITAMINAS Las vitaminas son compuestos orgánicos que un animal necesita como nutriente en pequeñas cantidades. Así, un compuesto orgánico se denomina vitamina cuando no puede ser sintetizado por el organismo y debe obtenerse de la dieta. Por convención, el término «vitamina» excluye a los minerales de la dieta, que son inorgánicos. Actualmente se reconocen universalmente 13 vitaminas (tabla 26-5). Las vitaminas se clasifican de diferentes maneras, pero, en términos de absorción, se clasifican como hidrosolubles o liposolubles. En los humanos, existen 13 vitaminas: 4 vitaminas liposolubles (A, D, E y K) y 9 vitaminas hidrosolubles (8 vitaminas B y vitamina C). Debido a que las vitaminas hidrosolubles se disuelven con facilidad en agua, se excretan rápidamente del cuerpo. De esta forma, la eliminación de orina es un fuerte predictor del consumo de vitamina B y vitamina C.

Las vitaminas tienen diferentes funciones en las células y muchas son esenciales para las reacciones metabólicas Las vitaminas actúan como catalíticos y como sustratos en las reacciones químicas del organismo. Al actuar como catalíticos, se unen a las enzimas y se denominan cofactores (p. ej., la vitamina K forma parte de las proteasas que participan en la coagulación de la sangre). La vitaminas también pueden actuar como coenzimas que transportan grupos químicos entre enzimas (p. ej., el ácido fólico transporta un grupo carbono metileno en la célula). Tanto las frutas como los vegetales son fuentes importantes de vitaminas. Hasta comienzos del siglo , las vitaminas se obtenían solamente a partir de la dieta ingerida. Así, los cambios en la dieta provocaban a menudo insuficiencias vitamínicas y enfermedades mortales (p. ej., la falta de frutas cítricas provocaba escorbuto, una enfermedad particularmente letal en la que el colágeno no se forma correctamente y causa heridas, sangrado de encías y dolor grave). Sin embargo, hoy las vitaminas se producen comercialmente y están disponibles como complementos económicos que pueden ser incluidos en la dieta. Vitaminas liposolubles: A, D, E y K El retinol es la principal forma de la vitamina A; tanto el aldehído (retinal) como el ácido (ácido retinoico) son también formas activas de esta vitamina. El retinol deriva directamente de fuentes animales o por la transformación del β-caroteno (abundante en las zanahorias) en el intestino delgado. La solubilización de las micelas provoca que la vitamina A sea hidrosoluble, y el intestino delgado la absorbe de forma pasiva. El retinol no esterificado se complementa con la proteína de unión al retinol de tipo 2, y el complejo formado constituye el sustrato para la reesterificación del retinol por la enzima lecitina retinol aciltranferasa. El éster retinil se incorpora a los quilomicrones y es captado por el hígado. La vitamina A se almacena en el hígado y sólo es liberada a la circulación unida a la proteína de unión al retinol cuando es necesaria. Esta vitamina es importante en la producción y regeneración de la rodopsina de la retina y en el crecimiento normal de la piel. Las personas con carencia de vitamina A presentan ceguera nocturna y lesiones cutáneas. L a vitamina D es un grupo de compuestos liposolubles denominados en conjunto calciferoles. En el organismo humano, la vitamina D3 (también llamada colecalciferol o deshidrocolesterol activado) deriva de dos fuentes principales: la piel, que contiene una fuente rica en 7-deshidrocolesterol, que rápidamente es transformado a colecalciferol al ser expuesto a la luz ultravioleta, y la vitamina D3 incorporada con la dieta. Al igual que la vitamina A, la vitamina D 3 se absorbe de forma pasiva en el intestino delgado y es incorporada a los quilomicrones. Durante el metabolismo de los quilomicrones, esta vitamina es transferida a una proteína de unión plasmática denominada proteína de unión a la

vitamina D. A diferencia de la vitamina A, la vitamina D no se almacena en el hígado, sino que se distribuye entre varios órganos según su contenido de lípidos. En el hígado, la vitamina D3 se transforma en 25-hidroxicolecalciferol, que luego es transformado en 1,25-dihidroxicolecalciferol en los riñones. Éste aumenta la absorción de Ca2+ y fosfato por el

intestino delgado y moviliza ambos tipos de iones de los huesos. La vitamina D es esencial para el desarrollo y el crecimiento normales, así como para la formación de huesos y dientes. La carencia de vitamina D puede provocar raquitismo, un trastorno de la osificación normal que se manifiesta por movimientos distorsionados de los huesos durante la acción de los músculos. El -tocoferol es la principal fuente de vitamina E en la dieta. Los vegetales que producen aceite son ricos en vitamina E. Ésta es absorbida por el intestino delgado por difusión pasiva e incorporada a los quilomicrones. A diferencia de las vitaminas A y D, la vitamina E es transportada por la circulación asociada con lipoproteínas y eritrocitos. La vitamina E es un potente antioxidante, por lo que impide la peroxidación de los lípidos. La carencia de tocoferol se asocia con un incremento en la susceptibilidad de los glóbulos rojos a la peroxidación de los lípidos, lo que explica por qué estas células son más frágiles en las personas con deficiencia de vitamina E que en individuos sanos. La vitamina K puede derivar tanto de los vegetales verdes, en forma de filoquinonas, como de la flora intestinal, en forma de menaquinonas. El intestino delgado capta las filoquinonas mediante un proceso dependiente de energía en su parte proximal. En contraste, las menaquinonas son absorbidas por el intestino delgado de forma pasiva, dependiendo sólo de la solubilización micelar de estos compuestos por las sales biliares. La vitamina K se incorpora a los quilomicrones; es captada rápidamente por el hígado y secretada junto con las VLDL. No se ha identificado ninguna proteína transportadora para la vitamina K. Esta vitamina es esencial para la síntesis de diversos factores de coagulación por parte del hígado. La carencia de vitamina K se asocia con alteraciones del sangrado. Vitaminas hidrosolubles: C, B1, B2, B6, B12, niacina, biotina y ácido fólico La mayor parte de las vitaminas hidrosolubles se absorben en el intestino delgado, tanto por procesos pasivos como activos. Estas vitaminas se resumen en la tabla 26-5. La principal fuente de vitamina C (ácido ascórbico) son los vegetales verdes y las frutas. Desempeña un importante papel en muchos procesos oxidativos, actuando como coenzima o cofactor. Se absorbe principalmente por transporte activo, por medio de transportadores, en el íleon. El proceso de captación está regulado por el sodio. La deficiencia de vitamina C se asocia con escorbuto, un trastorno que se caracteriza por debilidad, fatiga, anemia y sangrado de encías. La vitamina B1 (tiamina) desempeña un importante papel en el metabolismo de los carbohidratos. El yeyuno absorbe la tiamina de forma pasiva, así como por un proceso activo mediado por un transportador. La deficiencia de tiamina provoca beri-beri, que se caracteriza por anorexia y trastornos del sistema nervioso y el corazón. L a vitamina B2 (riboflavina) es un componente de dos grupos de flavoproteínas ( avina adenina dinucleótido y avina mononucleótido). La ribo avina es importante en el metabolismo. Es absorbida por un sistema activo específico y saturable, ubicado en la parte proximal del intestino delgado. La carencia de esta vitamina se asocia con anorexia, alteración del crecimiento, alteraciones del uso de los alimentos y trastornos nerviosos. La niacina desempeña un importante papel como componente de las coenzimas NAD(H) y NADP(H), que participan en una gran variedad de reacciones de oxidación-reducción que comprenden la transferencia de H+. A bajas concentraciones, el intestino delgado absorbe niacina mediante transporte facilitado por un transportador, dependiente del Na+. A concentraciones elevadas, se absorbe por difusión pasiva. La niacina se utilizó en el tratamiento de la hipercolesterolemia para prevenir la enfermedad coronaria. Provoca la disminución del colesterol plasmático total y del colesterol LDL, pero incrementa el colesterol HDL plasmático. La carencia de niacina se caracteriza por numerosos síntomas clínicos como anorexia, indigestión, debilidad muscular y erupciones cutáneas. La carencia grave provoca pelagra, una enfermedad que se caracteriza por dermatitis, demencia y diarrea. La vitamina B6 (piridoxina) participa en el metabolismo de los aminoácidos y de los carbohidratos. Se absorbe a través del intestino delgado por difusión simple. Una carencia de esta vitamina suele provocar anemia y trastornos del sistema nervioso central. L a biotina actúa como una coenzima para las enzimas carboxilasa, transcarboxilasa y descarboxilasa, que desempeñan un importante papel en el metabolismo de los lípidos, la glucosa y los aminoácidos. A concentraciones bajas en la luz, la biotina es absorbida por el intestino delgado por transporte activo dependiente del Na+. A concentraciones elevadas, se absorbe por difusión simple. La biotina es muy común en los alimentos, por lo que su carencia es muy rara. No obstante, la carencia de biotina tiene lugar frecuentemente cuando se administra nutrición parenteral (de forma intravenosa) durante un período prolongado. E l ácido fólico se encuentra normalmente en la dieta como conjugados de poliglutamil (pteroilpoliglutamatos). Es necesario para la formación de los ácidos nucleicos, la maduración de los eritrocitos y el crecimiento. Una enzima del borde en cepillo degrada los pteroilpoliglutamatos al ceder un monoglutamilfolato, que es captado por los enterocitos mediante transporte facilitado. En el enterocito, el monoglutamilfolato es liberado directamente a la circulación sanguínea o transformado en 5-metiltetrahidrofolato antes de abandonar la célula. En el plasma, una proteína de unión al folato se une a las formas libre y metilada del ácido fólico. La carencia de ácido fólico provoca su disminución en el plasma y en los eritrocitos y, en su forma más grave, la aparición de anemia megaloblástica, lesiones dérmicas y bajo crecimiento. Se ha constatado la asociación entre la carencia de ácido fólico y la presencia de espina bífida (abertura de la columna vertebral). Como consecuencia de esto, el U.S. Public Health Service (Servicio de Salud Pública de Estados Unidos) recomienda que las mujeres en edad fértil ingieran 0,4 mg de ácido fólico diariamente durante los 3 primeros meses del embarazo.

El descubrimiento de la vitamina B12 (cobalamina) se produjo a partir de la observación de que los pacientes con anemia perniciosa que comían grandes cantidades de hígado crudo se recuperaban de esta enfermedad. En análisis posteriores de los componentes del hígado se aisló esta vitamina, que contiene cobalto, la cual desempeña un importante papel en la producción de eritrocitos. El factor intrínseco, una glucoproteína secretada por las células parietales en el estómago, se une fuertemente con la vitamina B12 para formar un complejo que es absorbido en el íleon terminal mediante un proceso mediado por un receptor (fig. 26-24). La vitamina B12 es transportada en la sangre portal unida a la proteína transcobalamina. Las personas que carecen de factor intrínseco no pueden absorber vitamina B12 y presentan anemia perniciosa.

ABSORCIÓN DE ELECTRÓLITOS Y MINERALES Casi la totalidad de los nutrientes de la dieta y aproximadamente del 95% al 98% del agua y los electrólitos que entran en el intestino delgado superior son absorbidos. La absorción de electrólitos y minerales incluye procesos tanto pasivos como activos, que dan como resultado el movimiento de electrólitos, agua y sustratos metabólicos hacia la sangre para su distribución y utilización por parte del organismo.

Figura 26-24. La absorción de vitamina B12 depende de un factor intrínseco gástrico. La vitamina B12 es una de las ocho vitaminas B hidrosolubles que desempeñan un papel vital en el metabolismo celular. La absorción intestinal de vitamina B12 depende de un factor intrínseco secretado por la célula parietal del estómago.

Los minerales de la dieta son elementos químicos necesarios para las funciones fisiológicas Los minerales de la dieta son elementos químicos necesarios para el funcionamiento normal del organismo. Pueden ser tanto minerales abundantes (macroelementos, necesarios en cantidades relativamente grandes) o sólo trazas (oligoelementos, necesarios en muy pequeñas cantidades). Estos últimos pueden incorporarse de forma natural a partir de los alimentos que se consumen o añadirse a la dieta en forma de minerales (p. ej., carbonato de calcio o cloruro de sodio). Los minerales abundantes incluyen calcio, magnesio, fósforo, potasio, sodio y azufre. Los minerales en trazas incluyen cromo, cobalto, cobre, flúor, yodo, manganeso, molibdeno, selenio y zinc. Sodio El aparato GI está preparado para manejar la gran cantidad de Na+ que absorbe diariamente a la luz GI, alrededor de 25 g/día a 35 g/día de Na+. Casi de 5 g a 8 g provienen de la dieta, y el resto de las secreciones salivales, gástricas, biliares, pancreáticas y del intestino delgado. El aparato GI es extremadamente eficiente a la hora de conservar Na+: sólo el 0,5% del Na+ intestinal se pierde en las heces. Más de la mitad del Na+ total es absorbido por el yeyuno, mientas que el colon y el íleon absorben el resto. El intestino delgado absorbe la gran cantidad de Na+ que se le presenta, aunque el colon es más eficiente en conservar este ión. En diferentes partes del aparato GI, y en distintos grados, una variedad de mecanismos actúa para absorber el sodio. Cuando se ingiere una comida que es hipotónica respecto al plasma, se absorbe una cantidad de agua considerable de la luz hacia la sangre, principalmente a través de uniones comunicantes y espacios intercelulares entre los enterocitos, lo que provoca la absorción de solutos pequeños como los iones Na+ y Cl–. Este tipo de absorción, denominado arrastre de disolventes, es el responsable de la absorción de una significativa cantidad de Na+ por el duodeno y el yeyuno, aunque probablemente desempeñe un papel menor en la absorción por el colon y el íleon debido a que las regiones más distales del intestino están recubiertas por un epitelio «apretado» (v. cap. 2).

En el yeyuno, una Na+/K+-ATPasa bombea Na + activamente hacia fuera de la superficie basolateral de los enterocitos (fig. 26-25 A). Esto produce una baja concentración de Na+ intracelular, con lo que el Na + de la luz ingresa a los enterocitos a favor de un gradiente electroquímico, aportando la energía para la extrusión de H+ hacia la luz (por medio de un intercambiador Na+/K+). El H+ reacciona con el HCO3– en la bilis y las secreciones pancreáticas en la luz intestinal para formar H2CO3. El ácido carbónico se disocia para formar CO2 y H2O. El CO2 difunde fácilmente pasando del intestino delgado a la sangre. Otro modo de captar Na+ es mediante un transportador ubicado en la membrana del borde en cepillo del enterocito, que transporta Na+ junto con un monosacárido (p. ej., glucosa) o una molécula de aminoácido (un tipo de cotransporte unidireccional). En el íleon, la presencia de una Na+/K+-ATPasa en la membrana basolateral genera una baja concentración intracelular de Na+, por lo que este ión pasa a los enterocitos desde la luz a favor de un gradiente electroquímico. La absorción de sodio por cotransportadores unidireccionales acoplados al Na+ no es tan importante como en el yeyuno, debido a que el intestino ya ha absorbido la mayor parte de los monosacáridos y aminoácidos (v. fig. 26-25 B). El cloruro de sodio es transportado por medio de dos transportadores ubicados en la membrana del borde en cepillo: un intercambiador Cl–/HCO3– y un intercambiador Na+/H+. La entrada de Na+ a la célula se produce por movimiento cuesta abajo, lo que aporta la energía necesaria para el movimiento cuesta arriba del H+ desde la célula hacia la luz. De manera similar, el movimiento cuesta abajo del HCO3– hacia fuera de la célula aporta la energía para la entrada cuesta arriba de Cl– hacia los enterocitos. El Cl– abandona la célula mediante transporte facilitado. Esta forma de captación de Na+ se denomina contratransporte Na+/H+-Cl–/HCO3–. En el colon, los mecanismos para la absorción de Na+ son similares a los descritos para el íleon. No existe transporte de Na+ acoplado a azúcar o acoplado a aminoácidos, debido a que la mayoría de los azúcares y aminoácidos ya fueron absorbidos. El sodio también se absorbe aquí mediante canales iónicos selectivos para el Na+ ubicados en la membrana celular apical (absorción electrógena de Na+).

Figura 26-25. La absorción de Na+ en el intestino depende de una bomba Na+/K+-ATPasa. Se reabsorben aproximadamente el 98% de los electrólitos en el intestino. Una Na+/K+-ATPasa bombea activamente Na + hacia la superficie basal lateral. A) Absorción de Na + por el yeyuno. B) Absorción de Na+ por el íleon. ATP, trifosfato de adenosina.

Potasio

La ingesta promedio diaria de K+ es de unos 4 g. La absorción tiene lugar completamente en el intestino, por difusión pasiva, a través de las uniones comunicantes y los espacios intercelulares laterales de los enterocitos. La diferencia entre las concentraciones de K+ en la luz y en sangre es la fuerza que guía la absorción de K+. La absorción de agua provoca un incremento en la concentración de K+ en la luz, lo que da como resultado la absorción de este ión por el intestino. En el colon, el K+ puede ser absorbido o secretado según la concentración de K+ en la luz. En caso de diarrea pueden perderse cantidades considerables de K+. La diarrea prolongada puede amenazar la vida, debido a que la caída drástica en la concentración extracelular de K+ puede causar algunas complicaciones, como arritmias cardíacas. Cloruro La mayor parte de la absorción de los iones Cl– se produce a partir de la dieta y de diversas secreciones del aparato GI. La absorción intestinal de cloruro incluye procesos tanto activos como pasivos. En el yeyuno, la absorción activa de Na+ crea una diferencia de potencial a través de la mucosa del intestino delgado, donde el lado seroso es más positivo que la luz. Los iones cloruro siguen esta diferencia de potencial y entran en la circulación por uniones comunicantes y espacios intercelulares laterales. En el íleon y el colon, los enterocitos captan activamente Cl– mediante un intercambiador Cl–/HCO3–, tal como se ha descrito con anterioridad. La presencia de otros halogenuros inhibe la absorción de Cl–. Bicarbonato Los iones bicarbonato se absorben en el yeyuno junto con el Na+. En los humanos, la absorción de HCO3– por el yeyuno estimula la absorción de Na+ y H2O (v. fig. 26-25 A). Mediante un intercambiador Na+/H+, el H+ es secretado hacia la luz intestinal, donde el H+ y el HCO3– reaccionan para formar H2CO3, que después se disocia en CO2 y H2O. El CO2 difunde hacia los enterocitos, donde reacciona con H2O para formar H2CO3 (catalizado por anhidrasa carbónica). El H2CO3 se disocia en HCO3– e H+, y el primero de ellos difunde hacia la sangre. En el íleon y el colon, el HCO3– es secretado activamente hacia la luz, intercambiándose por Cl–. Esta secreción de HCO3– es importante en la amortiguación de la disminución en el pH como consecuencia de la producción de ácidos grasos de cadena corta por ciertas bacterias en el íleon distal y el colon. Calcio El aparato GI absorbe alrededor de 1 g/día de Ca2+, aproximadamente la mitad del cual deriva de la dieta. La mayor parte del Ca2+ de la dieta deriva de la carne y los productos lácteos. Alrededor del 40% del Ca 2+ presente en el aparato GI es absorbido. Existen numerosos factores que influyen en la absorción de Ca2+. Por ejemplo, puede retrasarse por la presencia de ácidos grasos, debido a la formación de jabón de Ca2+. En contraste, las moléculas de sales biliares forman complejos con iones Ca2+, que facilitan la absorción de estos últimos. La absorción de calcio, principalmente activa, tiene lugar predominantemente en el duodeno y el yeyuno, e incluye tres pasos: 1) los enterocitos captan el calcio por difusión pasiva a través de un canal de calcio, debido a la existencia de un importante gradiente de concentración de Ca2+; el Ca2+ en la luz es de alrededor de 5 nm a 10 nm, mientras que el Ca2+ intracelular libre es de alrededor de 100 nm. 2) Una vez dentro de la célula, el Ca2+ forma un complejo con la proteína de unión al Ca2+, calbindina D (CaBP). 3) A nivel de la membrana basolateral, el Ca 2+ es extruido de los enterocitos mediante la bomba Ca2+-ATPasa. Tanto la captación de calcio por los enterocitos, como el nivel de CaBP en las células y el transporte por bombas Ca2+-ATPasa se incrementan por la 1,25-dihidroxivitamina D3. Una vez dentro de la célula, los iones Ca2+ son secuestrados en las membranas del retículo endoplásmico y de Golgi, uniéndose a la CaBP presente en esos orgánulos. La absorción de Ca2+ por el intestino delgado está regulada por la concentración de Ca2+ plasmático circulante. La disminución en la concentración de Ca2+ estimula la liberación de paratirina (hormona paratiroidea), que estimula la transformación de vitamina D a su metabolito activo, 1,25-dihidroxivitamina D3, en el riñón. Esto, a su vez, estimula la síntesis de CaBP y de Ca2+-ATPasa por los enterocitos (fig. 26-26). Debido a que la síntesis de proteínas participa en la estimulación de la captación de Ca2+ por la paratirina, generalmente existe un lapso de unas pocas horas entre la liberación de ésta y el incremento en la absorción de Ca2+ por los enterocitos.

Figura 26-26. Se necesitan paratirina (hormona paratiroidea) y vitamina D para la absorción de calcio por los enterocitos. La paratirina estimula la transformación de vitamina D3 en los riñones a su metabolito activo 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-diOH-vitamina D3), que estimula la captación de Ca2+ por medio de los canales de calcio. Además, estimula la síntesis de proteína de unión al Ca2+ (CaBP) y Ca2+-ATPasa.

Magnesio Los seres humanos ingieren alrededor de 0,4 g/día a 0,5 g/día de Ma2+. Su absorción parece tener lugar a todo lo largo del intestino delgado, y el mecanismo involucrado parece ser pasivo. Zinc La ingesta diaria promedio de zinc es de 10 mg a 15 mg, alrededor de la mitad del cual es absorbido, principalmente en el íleon. Un transportador ubicado en la membrana del borde en cepillo transporta de forma activa zinc desde la luz hacia la célula, donde puede ser almacenado o transferido a la circulación sanguínea. El zinc desempeña un papel muy importante en diversas actividades metabólicas. Por ejemplo, un grupo de metaloenzimas (p. ej., fosfatasa alcalina, anhidrasa carbónica y lactato deshidrogenasa) necesita zinc para actuar. Hierro El hierro desempeña un importante papel no sólo como componente del grupo hemo, sino también por su participación en muchas reacciones enzimáticas. El aparato GI absorbe alrededor de 12 mg/día a 15 mg/día de hierro, principalmente por el duodeno y el yeyuno superior (fig. 26-27). Existen dos formas de hierro que pueden incorporarse con la dieta: hemo y no hemo. Los enterocitos absorben el hierro hemo intacto. La absorcion del hierro no hemo depende del pH y de la concentracion. Las sales ferricas (Fe3+) no son solubles a pH, mientras que las sales ferrosas (Fe2+) si lo son. Como consecuencia, en el duodeno y en el yeyuno superior el ion Fe3+ forma un precipitado, a menos que sea quelado. Varios compuestos, como el acido tanico en el te y los fitatos en los vegetales, forman complejos insolubles con el hierro, impidiendo su absorcion. El hierro se absorbe por un proceso activo mediante uno o mas transportadores ubicados en la membrana del borde en cepillo. Solo uno de tales transportadores, el transportador de metal divalente, se expresa abundantemente en el duodeno. Una vez dentro de la celula, el hierro hemo es liberado por accion de la hemooxigenasa y mezclado con el conjunto de hierro libre intracelular. El hierro es almacenado en el citoplasma del enterocito unido a la proteina de almacenamiento apoferritina para formar ferritina, o bien es transportado a traves de la celula unido a proteinas transportadoras, que transportan el hierro a traves del citoplasma y lo liberan en el espacio intercelular. La transferrina, una -globulina sintetizada por el higado, se une al hierro transportandolo en la sangre.

Figura 26-27. Los enterocitos absorben hierro en el duodeno. El hierro, para ser absorbido, debe estar en su forma ferrosa (Fe2+). Sobre el borde en cepillo del enterocito, una enzima reductasa férrica reduce el hierro férrico Fe3+a Fe2+. Una proteína transportadora de metal transporta el hierro a través de la membrana de los enterocitos y dentro de la célula.

La absorción de hierro está regulada estrechamente por la cantidad de hierro almacenado en los enterocitos y por su concentración en el plasma. Los enterocitos están continuamente desprendiéndose hacia la luz, por lo que la ferritina contenida en su interior también se pierde. Por lo general, el hierro en los enterocitos proviene de la luz y de la sangre (fig. 26-28). La cantidad de hierro almacenado en los enterocitos regula la cantidad que se absorbe. En la carencia de hierro, la concentración de hierro plasmático circulante es baja, lo que estimula su absorción desde la luz y su transporte hacia la sangre. Además, en un estado de carencia, se almacena menos hierro en forma de ferritina en los enterocitos, por lo que la pérdida de éste se reduce significativamente. En pacientes con una carga importante de hierro, éste se absorbe en menor medida debido a la gran cantidad que se encuentra almacenada en la mucosa, lo que incrementa la pérdida de hierro como resultado de la descamación del enterocito. Además, debido a las elevadas concentraciones de hierro plasmático circulante, disminuye la transferencia de éste desde los enterocitos hacia la sangre. La homeostasis del hierro se mantiene a través de una combinación de diversos mecanismos.

Figura 26-28. Vías en el endocito que regulan las concentraciones de hierro en el organismo. En personas sanas, las células que revisten el intestino pueden almacenar hierro como ferritina (en cuyo caso, el hierro abandona el cuerpo cuando la célula muere y es eliminada en las heces), o bien la célula puede enviarlo hacia la sangre mediante una proteína transportadora y llevarlo como transferrina hacia el resto del cuerpo. Por medio de estas vías, el organismo regula las concentraciones de hierro. Por ejemplo, en pacientes con deficiencia de hierro (figura central), las células producen más reductasa ferrosa, DMT-1 y proteína transportadora, lo que provoca un incremento neto en la cantidad de hierro que se transforma en transferrina, que puede ser captada por los eritrocitos. En la figura inferior, la sobrecarga de hierro hace que más hierro se transforme en ferritina y menos lo haga en transferrina.

ABSORCIÓN DE AGUA En una persona adulta, la ingesta diaria de agua es de alrededor de 2 l. Como se muestra en la tabla 26-6, las secreciones de las glándulas salivales, el páncreas, el hígado y el aparato GI producen la mayor parte del líquido que absorbe el aparato GI (alrededor de 7 l). A pesar de este gran volumen de líquido, sólo 100 ml se pierden en las heces. Por lo tanto, el aparato GI absorbe agua de manera extremadamente eficiente. Esta absorción es pasiva. La velocidad de absorción depende de la región del intestino y de la osmolalidad de la luz. El duodeno, el yeyuno y el íleon absorben la mayor parte del agua que absorbe diariamente el aparato GI. El colon normalmente absorbe alrededor de 1,4 l de agua y excreta alrededor de 100 ml. Aunque es capaz de absorber una cantidad considerablemente mayor de agua (alrededor de 4,5 l), la diarrea acuosa tiene lugar sólo si se excede esta capacidad.

El agua se absorbe en el intestino por ósmosis Debido a que la absorción de agua está determinada por la diferencia de osmolalidad entre la luz y la sangre, el agua puede moverse en ambos sentidos en el aparato GI (es decir, secreción y absorción). La osmolalidad de la sangre es de alrededor de 300 mOsm/kg H2O. La ingesta de una comida hipertónica (por ej., 600 mOsm/kg H2O) inicialmente provoca el movimiento neto de agua desde la sangre a la luz; sin embargo, a medida que el intestino delgado absorbe los nutrientes y electrólitos, la osmolalidad de la luz decae, por lo que se produce el movimiento neto de agua de la luz hacia la sangre. El agua de una comida hipertónica se absorbe principalmente en el íleon y el colon. En contraste, se ingiere una comida hipotónica (p. ej., 200 mOsm/kg H2O), el movimiento neto de agua se lleva a cabo inmediatamente desde la luz hacia la sangre, provocando que la mayor parte del agua sea absorbida en el duodeno y el yeyuno.

Resumen del capítulo • La saliva colabora en la deglución del alimento, en la digestión de carbohidratos y en el transporte de inmunoglobulinas que combaten patógenos. • La función principal del aparato gastrointestinal es almacenar, mezclar, digerir y absorber nutrientes. • El estómago prepara el quimo que ayuda a la digestión del alimento en el intestino delgado. • Las células parietales secretan ácido clorhídrico y factor intrínseco, mientras que las células principales secretan pepsinógeno. • La gastrina desempeña un importante papel en la estimulación de la secreción gástrica de ácido. • La acidez de la secreción gástrica brinda una barrera contra la invasión de microbios al aparato gastrointestinal. • La secreción gástrica está controlada tanto neural como hormonalmente y consta de tres fases: cefálica, gástrica e intestinal. • El péptido inhibidor gástrico, secretado por las células K, es un potente inhibidor de la secreción ácida gástrica y aumenta la liberación de insulina ante concentraciones de glucosa plasmática elevadas. • La secreción pancreática neutraliza los ácidos del quimo y contiene enzimas que participan en la digestión de los carbohidratos, las grasas y las proteínas. • La secretina estimula al páncreas para secretar un líquido rico en bicarbonato, con lo que neutraliza el quimo ácido. • La colecistocinina estimula al páncreas para producir una secreción rica en enzimas. • La secreción pancreática está controlada neural y hormonalmente, y consta de tres fases: cefálica, gástrica e intestinal. • Las sales biliares desempeñan un importante papel en la absorción intestinal de lípidos.

• Las proteínas son digeridas para formar aminoácidos, dipéptidos y tripéptidos antes de ser captados por los enterocitos y transportadas en la sangre. • El aparato gastrointestinal absorbe vitaminas hidrosolubles e iones por diferentes mecanismos. • La mayor parte de las sales y el agua que absorbe el aparato gastrointestinal, que provienen tanto de la dieta como de las secreciones gastrointestinales, se absorben en el intestino delgado. • Los lípidos absorbidos por los enterocitos son agrupados y secretados hacia la linfa como quilomicrones. • Al ser digeridos, los carbohidratos forman maltosa, maltotriosa y dextrinas α-limitadas, que son escindidas por las enzimas del borde en cepillo a monosacáridos, y captadas por los enterocitos. • La proteína de unión al calcio participa en la absorción de calcio. • El hierro hemo y el no hemo se absorbe en el intestino delgado por diferentes mecanismos. • Los minerales se clasifican en macroelementos y oligoelementos.

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• Describir la organización funcional del lóbulo del hígado. • Describir cómo la estructura de los hepatocitos permite el rápido intercambio de moléculas. • Describir cómo se produce la oxigenación del hígado. • Explicar la diferencia entre reacciones de fase I y de fase II en el metabolismo de las drogas o medicamentos en el hígado. • Explicar el metabolismo por el cual el hígado regula la concentración de glucosa en sangre. • Explicar cómo el hígado participa en la captación y el metabolismo de los lípidos. • Explicar de qué manera la vitamina A es almacenada en el hígado y transportada hacia otras partes del cuerpo donde es necesaria. • Describir la importancia y los riesgos de la acumulación de hierro en el hígado. l hígado es un órgano vital y el más grande de los órganos internos del cuerpo; en el adulto representa alrededor del 2,5% del peso corporal. Realiza muchas funciones, como almacenamiento de glucógeno, síntesis de proteínas, desintoxicación, destrucción de eritrocitos, producción de hormonas y producción de bilis para la emulsión de lípidos. El hígado también desempeña un importante papel en el mantenimiento de la concentración de glucosa en sangre y en la regulación de los lípidos sanguíneos debido a la cantidad de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very low-density lipoproteins) que secreta. Presenta dos características únicas. Tiene un aporte sanguíneo dual y es el único órgano interno humano capaz de regenerar, de forma natural, tejido perdido. Con sólo un 25%, el hígado puede regenerarse completamente. Esto se debe a que las células del hígado (hepatocitos) se reincorporan al ciclo celular. Es decir, los hepatocitos pasan de una fase de reposo G0 a la fase G1, y experimentan mitosis. Desde el punto de vista sanguíneo, la vena porta hepática y las arterias hepáticas aportan un flujo sanguíneo dual al hígado. En reposo, recibe el 25% del gasto cardíaco mediante la vena porta hepática y la arteria hepática. Con aproximadamente el 75% de aporte sanguíneo, la vena porta hepática transporta sangre venosa que drena desde el bazo y el aparato gastrointestinal (GI) y sus órganos asociados. Alrededor de la mitad de la demanda de oxígeno del hígado es satisfecha por la vena porta hepática y la otra mitad, por las arterias hepáticas. En este capítulo se resumen las principales funciones del hígado: 1) desintoxicación de hormonas, drogas o fármacos y productos de desecho; 2) metabolismo de carbohidratos, proteínas y grasas; 3) almacenamiento de hierro y vitaminas, y 4) producción de hormonas.

E

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL HÍGADO El hígado es un órgano vital y esencial para el mantenimiento de la función óptima de otros órganos del cuerpo. Además, interactúa con los sistemas cardiovascular, renal e inmunitario para mantener la homeostasis. Dada la gran cantidad de funciones que lleva a cabo, es sorprendente la poca especialización entre las células del hígado. La unidad funcional básica del hígado es el lóbulo hepático, de forma hexagonal y rodea una vena central (fig. 27-1). El lóbulo está compuesto por numerosas láminas celulares que se disponen de forma radial desde una vena central, de manera similar a los rayos de una rueda de bicicleta. Cada lámina consta de células hepáticas especializadas, los hepatocitos. Esta especialización proviene de orgánulos diferenciados del interior de cada hepatocito.

La disposición estructural de los hepatocitos en el lóbulo hepático favorece el intercambio rápido de material Los hepatocitos son células altamente especializadas. El conductillo biliar generalmente está limitado por dos hepatocitos y está separado del espacio pericelular por uniones comunicantes, impermeables y, por lo tanto, que impiden la mezcla de contenidos entre le conductillo biliar y el espacio pericelular (fig. 27-1). La bilis del canalículo biliar drena hacia una serie de conductos que finalmente se unen al conducto pancreático cerca de su entrada al duodeno. Un esfínter ubicado en la unión entre el conducto biliar y el duodeno, el esfínter de Oddi, regula parcialmente el drenaje de bilis hacia el duodeno. El espacio pericelular, espacio que se encuentra entre dos hepatocitos, continua con el espacio perisinusoidal (fig. 27-1). Una capa de células endoteliales sinusoidales separan el espacio perisinusoidal del sinusoide. Los hepatocitos poseen numerosas proyecciones digitiformes que se extienden hacia el espacio perisinusoidal, aumentando en gran medida la superficie de contacto entre los hepatocitos y el líquido perisinusoidal. Las células endoteliales del hígado, a diferencia de las de otras partes del aparato cardiovascular, carecen de membrana basal. Además, presentan láminas cribosas que permiten el intercambio de materiales entre el espacio perisinusoidal y el sinusoide. Mediante el microscopio electrónico se ha demostrado que incluso partículas grandes, como quilomicrones (80-500 nm de ancho), pueden penetrar estas láminas cribosas. Si bien la barrera entre los espacios perisinusoidal y sinusoide es permeable, tiene algunas propiedades de tamizado. Por ejemplo, la concentración de proteínas linfáticas del hígado, suponiendo que derivan del espacio perisinusoidal, es menor que la plasmática en cerca del 10%.

Figura 27-1. Anatomía funcional del hígado. La unidad básica del hígado es el lóbulo, que tiene una disposición hexagonal. El lóbulo está delineado por conductos vasculares y biliares. Los lobulos contienen células especializadas, como los hepatocitos, las células sinusoidales y las células de Kupffer.

La actividad fagocítica es la única función del hígado que no es llevada a cabo por los hepatocitos. La realizan los macrófagos que habitan en el órgano, denominados células de Kupffer, que recubren los sinusoides hepáticos y son parte del sistema reticuloendotelial. Estos macrófagos desempeñan un importante papel de eliminación de material no deseado de la circulación (p. ej., bacterias, partículas víricas, complejos fibrina-fibrinógeno, eritrocitos dañados y complejos inmunitarios) mediante endocitosis. Algunas células perisinusoidales contienen gotas de lípidos definidas en su citoplasma. Estas células de almacenamiento de grasa se denominan células estrelladas o células de Ito. Las gotas de lípidos contienen vitamina A. Mediante procesos complejos y típicamente inflamatorios, las células estrelladas se transforman en miofibroblastos, que entonces pueden secretar colágeno y matriz extracelular hacia el espacio perisinusoidal.

La vena porta proporciona la mayor parte de la sangre al hígado El hígado está altamente vascularizado y se caracteriza por ser un sistema de baja presión y de flujo elevado. La vena porta hepática provee alrededor del 70% al 80% de la sangre, mientras que la arteria hepática el resto. A diferencia de la arteria hepática, la sangre de la vena porta hepática se encuentra escasamente oxigenada. Sin embargo, el oxígeno es suministrado por ambas fuentes; aproximadamente la mitad del oxígeno necesario para el hígado es aportado por la vena porta hepática y la otra mitad por las arterias hepáticas. ¿Qué es lo que permite la elevada captación de oxígeno de la vena porta hepática, en la que la presión de oxígeno es tan baja? Recuerde del capítulo 19, Transferencia y transporte de gases, que la captación de oxígeno depende en gran medida del flujo sanguíneo. El flujo abundante en la vena porta hepática compensa la baja presión de oxígeno y explica la captación por parte del hígado de la mitad del oxígeno necesario. La vena porta se ramifica repetidamente formando pequeñas vénulas que finalmente vacían en los sinusoides. La arteria hepática se ramifica para formar arteriolas y luego capilares, que también drenan hacia el sinusoide. Los sinusoides hepáticos pueden considerarse capilares especializados. Como se ha mencionado anteriormente, el sinusoide hepático es poroso y permite el rápido intercambio de materiales entre el espacio perisinusoidal y el sinusoide. Los sinusoides se vacían hacia las venas centrales que, posteriormente, se unen para formar la vena hepática, la cual se une a la vena cava inferior. El hígado como reservorio de sangre La vasculatura del hígado se caracteriza por ser un sistema de alto flujo, alta distensibilidad y baja resistencia. Debido a estas dos últimas características, pueden acumularse grandes cantidades de sangre en su árbol vascular. En condiciones normales, el hígado contiene alrededor del 10% del volumen sanguíneo total del cuerpo. El volumen y el flujo sanguíneo en el hígado varían de forma inversa con la actividad GI. El flujo sanguíneo aumenta después de comer, mientras que el volumen sanguíneo disminuye. Por el contrario, mientras dormimos, el flujo disminuye pero el volumen de sangre aumenta ligeramente. Las arteriolas esplácnicas regulan sobre todo el flujo sanguíneo de los intestinos y el bazo y, por lo tanto, en la vena porta. De esta forma, comer provoca un incremento del flujo sanguíneo hacia los intestinos, seguido de un aumento del flujo sanguíneo hacia el hígado. La presión en la vena porta es normalmente baja. El incremento de la resistencia al flujo de sangre portal provoca hipertensión portal. Es una de las complicaciones más comunes de la hepatopatía crónica y explica el gran porcentaje de morbilidad y mortalidad asociadas con esta afección. La función de almacenamiento de sangre es especialmente importante en situaciones fisiopatológicas. Por ejemplo, la insuficiencia cardíaca congestiva provoca un aumento de presión en el hígado. La vasculatura de éste puede expandirse y recibir 1 l adicional de sangre. Por el contrario, durante una hemorragia, el hígado es capaz de aportar sangre adicional para ayudar a mantener el volumen sanguíneo circulante central.

La permeabilidad hepática permite la formación de una gran cantidad de linfa con velocidades de flujo elevadas Los sinusoides hepáticos son muy porosos y permiten que un flujo importante de líquido y proteínas se muevan hacia el espacio perisinusoidal. Debido a esta elevada permeabilidad, los epitelios sinusoidales forman grandes cantidades de linfa. Como consecuencia, en condiciones de reposo, cerca de la mitad de la linfa que se forma en el cuerpo proviene del hígado. Para dar cabida a las grandes cantidades de linfa y al flujo elevado de ésta, el sistema linfático hepático es extenso y está organizado alrededor de tres áreas principales: adyacente a las venas centrales, adyacente a las venas porta y a lo largo de la arteria hepática. Como en otros órganos, estos canales drenan líquido y proteínas, si bien la concentración de estas últimas es mayor en la linfa del hígado.

Enfoque clínico / 27-1 Hepatitis vírica La hepatitis vírica es la inflamación del hígado causada por la invasión de un número de virus específicos. Se han identificado numerosos virus, denominados como tipos A, B, C, D, E, F (no confirmado) y G. Sin duda, el número de virus conocidos que atacan al hígado puede aumentar en la medida en que se amplíe el conocimiento sobre el tema. Debido a limitaciones de espacio, nos centraremos en los tres tipos más comunes de hepatitis: A, B y C. L a hepatitis vírica A es un tipo común de inflamación hepática aguda causada por la infección por el virus de la hepatitis A. Nunca se vuelve crónica. Es muy contagiosa y puede diseminarse de persona a persona, del mismo modo que otras infecciones víricas. La diseminación de la hepatitis vírica A puede ser rápida y producirse de manera amplia

que otras infecciones víricas. La diseminación de la hepatitis vírica A puede ser rápida y producirse de manera amplia debido a condiciones sanitarias deficientes que permiten la contaminación del agua y los alimentos por desechos humanos que contienen el virus. La hepatitis A también puede pasar de persona a persona mediante contacto cercano, como con las secreciones orales a través de los besos u otras prácticas sexuales, o mediante el contacto con heces como resultado del lavado incorrecto o escaso de las manos. Es interesante que algunas personas puedan ser portadoras del virus sin presentar síntomas aparentes; otras, sin embargo, manifiestan síntomas que simulan los de una gripe grave. Los pacientes infectados por hepatitis A se recuperan por sí mismos y no presentan hepatitis crónica o cirrosis. A diferencia de la hepatitis A, la hepatitis B es una hepatopatía inflamatoria crónica. Es prevalente en Estados Unidos, con 200 000 a 300 000 nuevos casos de infección por el virus de la hepatitis B informados cada año. La hepatitis B se disemina por contacto sexual, en personas adictas a las drogas, por transferencia de sangre o suero al compartir agujas, por pinchazos accidentales con agujas con sangre infectada, por transfusiones sanguíneas, por hemodiálisis y por infección de la madre al recién nacido. El virus de la hepatitis B puede permanecer en una persona durante años sin que ésta manifieste síntomas. Alrededor del 6% al 10% de los pacientes con el virus de la hepatitis B presentan inflamación hepática crónica, que puede durar entre 6 meses y años o décadas. La hepatitis B puede evolucionar a estadios más avanzados de hepatopatía asociados con cirrosis. La cirrosis se caracteriza por una estructura y función del hígado anómalos. Las enfermedades que provocan cirrosis lo hacen debido a que lesionan y matan a las células hepáticas, y a que la inflamación y la reparación asociadas con las células hepáticas afectadas producen tejido cicatricial. Otro virus que comúnmente ataca el hígado es el de la hepatitis C. La diseminación de este virus es similar al de la hepatitis B. Sin embargo, la transmisión del virus de la hepatitis C por contacto sexual no es tan prevalente como la del de la hepatitis B. Los pacientes con hepatitis C crónica pueden seguir infectando a otras personas. Aquellos con hepatitis C crónica presentan riesgo de manifestar cirrosis, insuficiencia hepática y cáncer hepático. En el hígado, el mayor espacio drenado por el sistema linfático es el perisinusoidal. Las alteraciones en el equilibrio de filtración y de drenado son las causas principales de ascitis, acumulación de líquido sérico en la cavidad peritoneal. La ascitis es otra causa común de morbilidad en pacientes con hepatopatía crónica.

La regeneración de tejido en el hígado adulto es una característica única que permite mantener una óptima función metabólica Como se ha mencionado anteriormente, de todos los órganos sólidos del cuerpo, el hígado adulto es el único que puede regenerarse. Parece haber una relación crítica entre la masa funcional del hígado y la masa corporal. Las desviaciones de esta relación desencadenan una modulación tanto de la proliferación como de la apoptosis de los hepatocitos con objeto de mantener el tamaño óptimo del hígado para poder llevar a cabo su función metabólica. Factores de crecimiento de péptidos (factor de crecimiento transformante α, factor de crecimiento del hepatocito y factor de crecimiento epidérmico) han sido los estímulos para la síntesis de ADN del hepatocito mejor estudiados. Una vez que estos péptidos se han unido a sus receptores en los hepatocitos residuales, y trabajan mediante un enorme número de factores de crecimiento, la transcripción de genes se acelera, lo que provoca un incremento del número de células y de la masa del hígado. De forma alternativa, el aumento de la velocidad de apoptosis de los hepatocitos provoca una disminución del volumen hepático. La apoptosis es un proceso cuidadosamente programado mediante el cual las células mueren por sí mismas mientras mantienen la integridad de sus membranas. En cambio, la muerte celular que se produce por procesos necroinflamatorios se caracteriza por una pérdida de la integridad de la membrana celular y la activación de reacciones inflamatorias. El «suicidio» de las células del hígado está mediado por señales preapoptóticas, como el factor de necrosis tumoral. La habilidad del hígado para regenerarse es un «arma de doble filo». Si bien la regeneración es más beneficiosa en circunstancias normales, la habilidad de regenerar tejidos puede volverse rápidamente una desventaja ante ciertas enfermedades. Por ejemplo, los pacientes con diagnóstico de carcinoma hepático primario a menudo sufren una hepatectomía parcial para eliminar tumores malignos. Esta intervención no sólo estimula la regeneración de tejido, sino que activa células cancerosas latentes, provocando que la malignidad se disemine por el hígado.

METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS EN EL HÍGADO El hígado es ideal por su capacidad para metabolizar y desintoxicar muchos fármacos, incluidos la penicilina, la ampicilina, la eritromicina y las sulfonamidas. Asimismo, muchas hormonas secretadas por las glándulas endocrinas son metabolizadas o excretadas por el hígado. Entre éstas se incluyen la tiroxina y las hormonas esteroideas (aldosterona, estrógeno y cortisol). El hígado también regula el calcio y su principal vía de secreción se realiza mediante los ácidos biliares, pasa hacia el intestino y es excretado en las heces. Los hepatocitos también desempeñan un importante papel en el metabolismo de los xenobióticos (compuestos extraños al organismo, algunos de los cuales son tóxicos). La mayor parte de los xenobióticos entran en el organismo con el alimento o la respiración, o bien se absorben por la piel. Los riñones eliminan estas sustancias, pero para que esto sea eficaz, los fármacos o sus metabolitos deben volverse primero hidrófilos (polares, hidrosolubles). Esto se debe a que la reabsorción de una sustancia por los conductos renales depende de su hidrofobicidad. Cuanto más hidrófoba (no polar, liposoluble) es una sustancia, mayor es la probabilidad de que sea reabsorbida. Muchos fármacos y metabolitos son hidrófobos, y el hígado los transforma en compuestos hidrófilos.

Enfoque clínico / 27-2 Varices esofágicas, una manifestación común de la hipertensión portal La lesión hepática crónica puede provocar una secuencia de cambios que finalizan con una hemorragia mortal de los vasos sanguíneos esofágicos. En la mayor parte de las formas de lesión hepática crónica, las células estrelladas se transforman en miofibroblastos secretores de colágeno. Estas células son responsables del depósito de colágeno en los sinusoides, por lo que interfieren en el intercambio de compuestos entre la sangre y el hepatocito, incrementando la resistencia al flujo venoso portal. La resistencia parece incrementarse más cuando las células estrelladas se contraen. La combinación de aumento de la resistencia y disminución del aclaramiento de los vasoconstrictores que afectan a los lechos de arteriolas provoca un incremento de la presión portal y una reducción del flujo sanguíneo hepático. Este trastorno se identifica en aproximadamente el 80% de los pacientes con cirrosis. En un esfuerzo compensador, se forman nuevos canales o aumentan los receptores venosos latentes, lo que da como resultado la formación de venas varicosas en el abdomen. Si bien las venas varicosas aparecen en muchas zonas, los incrementos de la presión portal tienen menos oposición en el esófago debido al limitado apoyo del tejido conectivo en la base de este órgano. Esta afección estructural, junto con la presión intratorácica negativa, favorece la formación y la rotura de varices esofágicas. Aproximadamente el 30% de quienes presentan una hemorragia varicosa esofágica muere durante el episodio de sangrado, lo que la convierte en una de las enfermedades clínicas más mortales. Actualmente, si bien no hay tratamientos reconocidos para revertir la cirrosis, se utilizan numerosas estrategias para reducir la hipertensión portal y la hemorragia. Entre éstas, la principal es el uso de β-bloqueantes no selectivos, que presentan un efecto vasodilatador. Además, las varices hemorrágicas frecuentemente son tratadas con ligadura endoscópica, y con la colocación radiológica o quirúrgica de una derivación venosa portal para reducir la presión portal.

El metabolismo hepático de fármacos y xenobióticos tiene lugar en dos fases La transformación de xenobióticos y fármacos en compuestos hidrófilos se produce en dos reacciones (fases I y II), catalizadas por diferentes sistemas de enzimas. En las reacciones de fase I, la introducción de uno o más grupos polares biotransforman el compuesto progenitor en compuestos más polares. Los grupos polares comunes son el hidroxilo (OH) y el carboxilo (COOH). La mayor parte de las reacciones de fase I involucran la oxidación del compuesto progenitor. Las enzimas que participan están ubicadas principalmente en el retículo endoplásmico liso (REL); algunas se encuentran en el citoplasma. Por ejemplo, la alcohol deshidrogenasa está en el citoplasma de los hepatocitos y cataliza la conversión rápida de alcohol en acetaldehído. También puede desempeñar un papel en la deshidrogenación de esteroides. A menudo, los metabolitos de las reacciones de fase I se encuentran inactivos, aunque en algunos casos la actividad sólo se modifica. Las enzimas involucradas en las reacciones de fase I de la biotransformación de fármacos están presentes como un complejo de enzimas compuesto por el citocromo P450-NADPH reductasa y una serie de hemoproteínas denominadas citocromo P450 (fig. 27-2). El fármaco se combina con el citocromo P4503+ oxidado para formar el complejo citocromo P4503+-fármaco. Este complejo es reducido al complejo citocromo P4502+-fármaco, catalizado por la enzima citocromo P450-NADPH reductasa. El complejo reducido se combina con oxígeno molecular para formar un intermediario oxigenado. Un átomo de oxígeno molecular se combina con dos átomos de H+ y un electrón para formar agua. El átomo de oxígeno restante se une al complejo citocromo P4503+-fármaco y es transferido desde el citocromo P4503+ a la molécula de fármaco. El producto de ésta con un átomo de oxígeno incorporado es liberado del complejo. El citocromo P4503+ liberado puede entonces ser reciclado para la oxidación de otras moléculas de fármacos.

Figura 27-2. Dos sistemas diferentes de enzimas catalizan el metabolismo de sustancias por el hígado. Se ilustra la reacción de fase I.

En las reacciones de fase II, los productos de la reacción de fase I se conjugan con varios compuestos que los hacen más hidrófilos. La sustancia más frecuentemente utilizada para la conjugación es el ácido glucurónico, y las enzimas que participan son las glucuronosiltransferasas. Otras moléculas que se utilizan en la conjugación son la glicina, la taurina y los sulfatos. Siempre se había creído que las conjugaciones de fármacos representaban los momentos finales de inactivación, con lo que éstos se volvían no tóxicos. No obstante, no ocurre siempre así, debido a que ahora se conoce que ciertas reacciones de conjugación, por ejemplo, la N-acetilación de la isoniazida puede provocar la formación de especies reactivas responsables de la hepatotoxicidad del fármaco. La isoniazida se utiliza sola o en combinación con otros fármacos para tratar la tuberculosis.

La genética, la nutrición y la edad influyen significativamente en la habilidad del hígado para metabolizar drogas o fármacos y desintoxicar el material extraño Los sistemas de enzimas en las reacciones de fase I y II dependen de la edad. En los recién nacidos, estos sistemas están poco desarrollados, debido a que la habilidad de éstos para metabolizar un fármaco determinado es menor que en los adultos. Las personas mayores también tienen menor capacidad que los jóvenes para metabolizar este tipo de sustancias. Los factores nutricionales también pueden influir en las enzimas que participan en las reacciones de fase I y II. Una cantidad insuficiente de proteínas en la dieta para mantener el crecimiento normal provoca una menor producción de enzimas involucradas en el metabolismo de las sustancias. Es bien sabido que ciertos factores, como los hidrocarburos aromáticos policíclicos, pueden inducir a las enzimas metabolizadoras de ciertas sustancias. Los fumadores de cigarrillos inhalan este tipo de hidrocarburos, con lo que incrementan el metabolismo de ciertas sustancias, como la cafeína. El papel de la genética en la regulación del metabolismo de fármacos o drogas por parte del hígado es menos conocido. Brevemente, un único gen o varios genes (control poligénico) pueden controlar el metabolismo hepático de estas sustancias. Estudios meticulosos sobre el metabolismo de una determinada sustancia en una población controlada pueden aportar importantes claves acerca de si su metabolismo se encuentra bajo en control de uno o de varios genes. La variabilidad genética en combinación con la inducción o la inhibición de las enzimas del sistema citocromo P450 por otras sustancias o compuestos puede ejercer un efecto profundo sobre lo que es una dosis segura y eficaz.

METABOLISMO ENERGÉTICO EN EL HÍGADO El hígado es un órgano fundamental para la regulación del metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. Es particularmente importante en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa en sangre mediante el almacenamiento de glucógeno, que elimina el exceso de glucosa, o por el incremento de la concentración de glucosa en sangre mediante de la transformación de otras sustancias, como aminoácidos, en glucosa (gluconeogenia).

La vena porta hepática transporta nutrientes, vitaminas hidrosolubles y minerales hacia el hígado La mayor parte de los nutrientes, las vitaminas y los minerales hidrosolubles absorbidos por el intestino delgado son transportados hacia el hígado por la sangre portal. Los nutrientes transportados por esta vía incluyen aminoácidos, monosacáridos y ácidos grasos (principalmente formas de cadena corta y de cadena media). Los ácidos grasos de cadena corta derivan en gran medida de la fermentación de fibras provenientes de la dieta por bacterias presentes en el colon. Algunas fibras de la dieta, como la pectina, se digieren casi completamente para formar ácidos grasos de cadena corta (o ácidos grasos volátiles), mientras que la celulosa no es bien digerida por las bacterias. La sangre portal transporta sólo una pequeña cantidad de ácidos grasos de cadena larga, unidos a albúmina; la mayor parte es transportada en la linfa intestinal como lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones).

El hígado desempeña un importante papel en la amortiguación de la glucosa en sangre El hígado es particularmente importante en el mantenimiento de las concentraciones normales de glucosa en sangre. Su habilidad para almacenar glucógeno le permite eliminar el exceso de glucosa en la sangre y retornarla cuando las concentraciones de ésta comienzan a reducirse. Este proceso se denomina amortiguación de la glucosa (fig. 27-3), y es llevada a cabo por el hígado de la siguiente manera: después de la ingesta de comida (generalmente en 1-2 h), la concentración de glucosa en sangre aumenta de 120 mg/dl a 150 mg/dl (6,6-8,3 mmol/l). Los hepatocitos captan glucosa por un proceso facilitado mediado por un transportador; ésta se transforma en glucosa 6-fosfato y a continuación en glucosa difosfato de uridina (glucosa UDP). La glucosa UDP puede utilizarse para la síntesis de glucógeno, o glucogenia. En general se cree que la glucosa sanguínea es el principal precursor de glucógeno. Sin embargo, datos recientes parecen indicar que el lactato en sangre (proveniente del metabolismo periférico de la glucosa) es también un precursor del glucógeno. Los aminoácidos (p. ej., alanina) pueden aportar piruvato para la síntesis de glucógeno.

Figura 27-3. El hígado es un órgano clave en la regulación del metabolismo de los carbohidratos. El glucógeno es el principal carbohidrato almacenado por el hígado. La glucosa UDP (glucosa difosfato de uridina) es un precursor del glucógeno.

El glucógeno es el principal carbohidrato almacenado en el hígado, lo que equivale del 7% al 10% del peso de un hígado sano normal. Durante el ayuno, la glucogenólisis degrada el glucógeno. La enzima glucógeno fosforilasa cataliza la escisión del glucógeno en glucosa 1-fosfato. Esta enzima actúa sólo sobre las uniones α-1,4-glucosídicas, y la enzima α-1,6-glucosidasa se utiliza para romper las uniones α-1,6-glucosídicas. Por medio de la enzima fosfoglucomutasa, la glucosa 1-fosfato se transforma en glucosa 6-fosfato. La enzima glucosa 6-fosfatasa, presente en el hígado pero no en el músculo o en el cerebro, transforma la glucosa 6-fosfato en glucosa. Esta última reacción permite al hígado liberar glucosa hacia la circulación. La glucosa 6-fosfato es un importante intermediario en el metabolismo de los carbohidratos, ya que puede ser dirigida para aportar glucosa o bien en forma de glucógeno. Tanto la glucogenólisis como la glucogenia están reguladas hormonalmente. El páncreas secreta insulina hacia la sangre portal. De esta forma, el hígado es el primer órgano en responder a los cambios que se producen en las concentraciones plasmáticas de insulina, para la cual es sensible. Por ejemplo, una duplicación de la concentración de insulina portal detiene completamente la producción hepática de glucosa. Alrededor de la mitad de la insulina en la

sangre portal es eliminada a medida que transcurre por el hígado. La insulina tiende a disminuir la glucosa en sangre estimulando la glucogenia y suprimiendo la glucogenólisis y la gluconeogenia. En cambio, el glucagón estimula la glucogenólisis y la gluconeogenia, elevando las concentraciones de azúcar en sangre. La adrenalina estimula la glucogenólisis. El hígado regula las concentraciones sanguíneas de glucosa dentro de un pequeño margen de entre 70 mg/dl y 100 mg/dl. Si bien los pacientes con hepatopatía podrían esperar tener dificultades para regular la glucosa en sangre, esto generalmente no sucede debido a la gran reserva en la función hepática. Sin embargo, en ocasiones la síntesis de glucógeno y la gluconeogenia se ven reducidas en quienes presentan hepatopatía crónica. Algunos pacientes con hepatopatía avanzada presentan hipertensión portal, lo que induce a la formación de vías alternativas portosistémicas y, a su vez, provoca concentraciones elevadas de insulina y glucagón en la sangre arterial, como resultado de la supresión de la eliminación por parte del hígado.

La glucocinasa es una enzima específica para el metabolismo de los monosacáridos Una reacción catalizada por la enzima hexocinasa fosforila en primer lugar los monosacáridos. En el hígado (pero no en el músculo) existe una enzima específica (glucocinasa) para la fosforilación de la glucosa con el fin de formar glucosa 6fosfato. Dependiendo de los requerimientos energéticos, la glucosa 6-fosfato es dirigida hacia la síntesis de glucógeno o bien utilizada para la producción de energía por la vía glucolítica. El hígado capta fructosa, que es fosforilada por la fructocinasa para formar fructosa 1-fosfato. Esta molécula es isomerizada para formar glucosa 6-fosfato o bien metabolizada por la vía glucolítica. Esta vía utiliza la fructosa 1-fosfato de manera más eficiente que la glucosa 6-fosfato. La galactosa es un azúcar importante utilizado no sólo para aportar energía, sino también en la biosíntesis de glucoproteínas y glucolípidos. Una vez que el hígado capta galactosa, ésta es forforilada para formar galactosa 1-fosfato, que reacciona con la glucosa UDP para formar galactosa UDP y glucosa 1-fosfato. La galactosa UDP puede utilizarse para la síntesis de glucoproteínas y glucolípidos o transformarse en glucosa UDP, que puede ser reciclada.

En el hígado, la gluconeogenia es un importante mecanismo por el cual la glucosa en sangre se mantiene durante el ayuno La gluconeogenia es la producción de glucosa a partir de fuentes diferentes a los carbohidratos, como grasas, aminoácidos y lactato. El proceso es dependiente de la energía y se inicia con el piruvato como sustrato. La energía necesaria deriva principalmente de la β-oxidación de ácidos grasos. El piruvato puede provenir del lactato y del metabolismo de los aminoácidos glucogénicos (aquellos que pueden contribuir a la formación de glucosa). Los dos órganos principales involucrados en la producción de glucosa a partir de fuentes diferentes a los carbohidratos son el hígado y los riñones. Sin embargo, debido a su tamaño, el papel que desempeña el hígado es mucho más importante que el del riñón. La gluconeogenia es importante para el mantenimiento de las concentraciones de glucosa, sobre todo durante el ayuno. Los eritrocitos y la médula renal dependen completamente de la glucosa en sangre para obtener energía, y la glucosa es el sustrato preferido por el cerebro. La mayor parte de los aminoácidos pueden contribuir a los átomos de carbono de la molécula de glucosa; la alanina del músculo es la más importante en este sentido. El factor limitante de la velocidad de la gluconeogenia no son las enzimas hepáticas, sino la disponibilidad de sustrato. La adrenalina y el glucagón la estimulan, pero la insulina la suprime. Por lo tanto, en pacientes con diabetes de tipo 1, la gluconeogenia está muy estimulada, contribuyendo a la hiperglucemia característica de estos pacientes (v. cap. 15, Microcirculación y sistema linfático).

El hígado desempeña un papel vital en el metabolismo de los lípidos La mayor parte de las células del cuerpo pueden metabolizar ácidos grasos. Sin embargo, para que puedan hacerlo, deben tener lugar, primero en el hígado, ciertos aspectos del metabolismo de los lípidos (fig. 27-4). El hígado capta los ácidos grasos libres y las lipoproteínas (complejos de lípidos y proteínas) del plasma. Los lípidos circulan en el plasma como lipoproteínas debido a que lípidos y agua no pueden mezclarse; las gotas de lípidos se unen en un medio acuoso. Las proteínas y los fosfolípidos de la superficie de las partículas de lipoproteínas estabilizan el triglicérido hidrófobo de la parte central de la partícula. Durante el ayuno, los ácidos grasos se movilizan desde el tejido adiposo y son captados por el hígado. Los hepatocitos los utilizan como fuente de energía mediante β-oxidación para generar cuerpos cetónicos y para sintetizar los triglicéridos necesarios para la formación de VLDL. Después de una comida, los quilomicrones del intestino delgado son metabolizados periféricamente, y el hígado capta con rapidez los restos de quilomicrones que se forman. Los ácidos grasos derivados de los triglicéridos de los quilomicrones residuales se utilizan para formar VLDL o para producir energía mediante β-oxidación.

Figura 27-4. El hígado desempeña un importante papel en el metabolismo de los lípidos. El hígado está involucrado en la oxidación de los ácidos grasos, la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y la regulación de los triglicéridos en sangre, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad circulantes (HDL). Acetil-CoA, acetil-coenzima A; ciclo ATC, ciclo del ácido tricarboxílico; TG, triglicérido.

Metabolismo de los ácidos grasos Los ácidos grasos que derivan del plasma pueden ser metabolizados en las mitocondrias de los hepatocitos por βoxidación para aportar energía. Los ácidos grasos se degradan para formar acetil-coenzima A (acetil-CoA). Ésta puede ser utilizada en el ciclo del ácido tricarboxílico para producir trifosfato de adenosina (ATP), para sintetizar ácidos grasos y para formar cuerpos cetónicos. Debido a que los ácidos grasos son sintetizados a partir de acetil-CoA, cualquier sustancia que la aporte, como los carbohidratos y las proteínas, aumentan la síntesis de ácidos grasos. El hígado es uno de los principales órganos involucrados en la síntesis de ácidos grasos. El ácido palmítico se sintetiza en el citosol hepatocelular; los demás ácidos grasos sintetizados en el organismo derivan de este ácido por acortamiento, alargamiento o desaturación de su molécula. Metabolismo de las lipoproteínas Una de las principales funciones del hígado en el metabolismo de los lípidos es la síntesis de lipoproteínas. Las cuatro clases principales de lipoproteínas plasmáticas circulantes son los quilomicrones, las VLDL, las lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoproteins) y lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoproteins) (tabla 27-1). Estas lipoproteínas, que difieren en su composición química, generalmente se aíslan del plasma de acuerdo con sus propiedades de flotación. Los quilomicrones son los más ligeros, con una densidad menor de 0,95 g/ml. Se forman sólo en el intestino delgado y se producen en grandes cantidades durante la ingestión de grasas. Su principal función es transportar la gran cantidad de grasa absorbida hacia el torrente sanguíneo a través del sistema linfático.

Las VLDL son más densas y pequeñas que los quilomicrones. El hígado sintetiza alrededor de 10 veces más VLDL circulante que el intestino delgado. Al igual que los quilomicrones, las VLDL son ricas en triglicéridos y llevan la mayor parte de los mismos desde el hígado hacia el resto de órganos. La lipoproteína lipasa degrada los triglicéridos de las VLDL para ceder ácidos grasos, que pueden metabolizarse para aportar energía. Normalmente, el hígado humano tiene una gran capacidad para producir VLDL, pero en los trastornos hepáticos agudos o crónicos esta habilidad se ve seriamente comprometida. Las VLDL hepáticas se asocian con una clase muy importante de proteínas, las proteínas apo B. La B-48 y la B-100 son las dos formas circulantes de apo B. El hígado humano produce sólo apo B-100, con un

peso molecular de alrededor de 500 000 kDa. La apo B-100 es importante para la secreción hepática de VLDL. En la abetalipoproteinemia, se anula la secreción de apo B y de VLDL. En el citoplasma de los hepatocitos de pacientes con abetalipoproteinemia puede observarse grandes gotas de lípidos. Si bien en el plasma se producen cantidades considerables de LDL y HDL circulantes, el hígado también produce una pequeña cantidad de estas dos lipoproteínas ricas en colesterol. Las LDL son más densas que las VLDL, y las HDL son más densas que las LDL. La función de las LDL es transportar éster de colesterol desde el hígado hacia el resto de los órganos. Se cree que las HDL eliminan el colesterol de los tejidos periféricos y lo transportan hacia el hígado. Los precursores y las hormonas, como el estrógeno y las hormonas tiroideas, regulan la formación y la secreción de lipoproteínas. Por ejemplo, durante el ayuno, los ácidos grasos presentes en las VLDL derivan principalmente de los ácidos grasos que provienen del tejido adiposo. Por el contrario, durante la ingesta de grasa, los ácidos grasos de las VLDL producidos por el hígado derivan de los quilomicrones. Como se ha mencionado anteriormente, los ácidos grasos captados por el hígado pueden utilizarse para la βoxidación y para la formación de cuerpos cetónicos. Las cantidades relativas de ácidos grasos dirigidos hacia estos diferentes propósitos dependen en gran medida del estado nutricional y hormonal de la persona. Cuando el aporte de carbohidratos es escaso (durante el ayuno), o ante concentraciones circulantes de glucagón elevadas o de insulina bajas (diabetes), mayor cantidad de ácidos grasos son dirigidos para cetogenésis o β-oxidación. Por el contrario, cuando el aporte de carbohidratos es abundante (durante la ingesta), o ante concentraciones de glucagón circulantes bajas o de insulina altas, se utilizan más ácidos grasos para la síntesis de triglicéridos y para la exportación de lipoproteínas. La hipercolesterolemia familiar, un trastorno en el cual el hígado no produce receptores de LDL, es un ejemplo de la importancia de este órgano en el metabolismo de las lipoproteínas. Cuando las LDL se unen a su receptor, pasan al interior del hepatocito y allí son catabolizadas. Por lo tanto, el receptor de LDL es crucial para la eliminación de LDL del plasma. Las personas con hipercolesterolemia familiar suelen presentar concentraciones elevadas de LDL plasmáticas, lo que las predispone a sufrir enfermedad coronaria de forma precoz. A menudo, el único tratamiento eficaz es un trasplante hepático. El hígado también desempeña un importante papel en la captación de quilomicrones tras ser metabolizados. Después de que los quilomicrones producidos por el intestino delgado entran en la circulación, la lipoproteína lipasa de las células endoteliales de los vasos sanguíneos actúa sobre ellos para liberar ácidos grasos y glicerol de los triglicéridos. A medida que el metabolismo progresa, los quilomicrones se contraen, provocando el desprendimiento de colesterol libre, fosfolípidos y proteínas y la formación de HDL. Durante el metabolismo, los quilomicrones se transforman en quilomicrones residuales, que son captados rápidamente por el hígado mediante receptores específicos. Producción de cuerpos cetónicos La mayor parte de los órganos, incluido el hígado, pueden utilizar cuerpos cetónicos como combustible. Por ejemplo, durante un ayuno prolongado, el cerebro pasa a utilizar cuerpos cetónicos (acetoacetato y β-hidroxibutirato) como fuente de energía, si bien en este órgano es preferible la glucosa como combustible. La formación de cuerpos cetónicos en el hígado no sólo es normal, sino que es fisiológicamente importante. Por ejemplo, durante el ayuno tiene lugar una rápida reducción del glucógeno almacenado en el hígado, lo que provoca una escasez de sustrato (p. ej., oxalacetato) para el ciclo del ácido cítrico. También se produce una rápida movilización de ácidos grasos desde los tejidos adiposos hacia el hígado. En estas circunstancias, la acetil-CoA formada por β-oxidación es dirigida hacia cuerpos cetónicos. El hígado produce cuerpos cetónicos de forma eficaz. En los humanos, puede producir cada día la mitad de su equivalente en peso de cuerpos cetónicos. Sin embargo, carece de la habilidad para metabolizarlos debido a la ausencia de la enzima necesaria, cetoácido-CoA transferasa. Generalmente, la concentración de cuerpos cetónicos circulantes en la sangre es baja, aunque durante una inanición prolongada y en la diabetes es muy elevada, afección conocida como cetosis. En pacientes con diabetes, grandes cantidades de ácido β-hidroxibutírico pueden provocar la acidificación del pH sanguíneo, un estado denominado

cetoacidosis. Homeostasis del colesterol sanguíneo El colesterol es esencial para la vida, y el hígado desempeña un importante papel en su homeostasis. El colesterol hepático deriva tanto de la síntesis de novo como de la captación de lipoproteínas por el hígado. El colesterol hepático puede utilizarse en la formación de ácidos biliares, la secreción de colesterol biliar, la síntesis de VLDL y la síntesis de membranas hepáticas. Debido a que la absorción de colesterol biliar y de ácidos biliares por el aparato GI es incompleta, este método de eliminación del colesterol del organismo es esencial y eficiente. Sin embargo, pueden administrarse fármacos como las estatinas a pacientes con concentraciones elevadas de colesterol plasmático con el fin de disminuirlas. Las estatinas actúan inhibiendo las enzimas que desempeñan un papel esencial en la síntesis de colesterol. Las VLDL secretadas por el hígado aportan colesterol a los órganos que lo necesitan para la síntesis de hormonas esteroides (p. ej., glándulas adrenales, ovarios y testículos).

METABOLISMO DE LAS PROTEÍNAS Y DE LOS AMINOÁCIDOS EN EL HÍGADO El hígado es uno de los principales órganos involucrados en la síntesis de aminoácidos no esenciales a partir de amino ácidos esenciales. El organismo puede sintetizar nueve aminoácidos necesarios para la síntesis de proteínas.

Las proteínas plasmáticas circulantes se originan en el hígado El hígado sintetiza muchas de las proteínas plasmáticas circulantes, de las cuales la albúmina es la más importante (fig. 27-5). Sintetiza alrededor de 3 g/día de ésta. La albúmina desempeña un importante papel en la preservación del volumen plasmático y en el equilibrio de líquidos tisulares mediante el mantenimiento de la presión osmótica coloidal en el plasma. Esta importante función de las proteínas plasmáticas se verifica por el hecho de que tanto la hepatopatía como el ayuno prolongado producen edema generalizado y ascitis. La albúmina plasmática desempeña un papel fundamental en el transporte de muchas sustancias en la sangre, como ácidos grasos libres y ciertos medicamentos, incluidas la penicilina y el salicilato. Las demás proteínas plasmáticas principales sintetizadas por el hígado son componentes del sistema del complemento, que integran la cascada de la coagulación (fibrinógeno y protrombina), y proteínas involucradas en el transporte de hierro (transferrina, haptoglobina y hemopexina). Producción de urea El amoníaco, derivado del catabolismo de las proteínas de los ácidos nucleicos, desempeña un papel fundamental en el metabolismo del nitrógeno y es necesario para la biosíntesis de aminoácidos no esenciales y ácidos nucleicos. El metabolismo del amoníaco es una de las funciones principales del hígado. Éste tiene una concentración de amoníaco 10 veces mayor que la del plasma. Las concentraciones de amoníaco circulante elevadas son altamente neurotóxicas; la hiperamonemia provoca irritabilidad, vómitos, edema cerebral y finalmente coma, que conduce a la muerte. El hígado sintetiza la mayor parte de la urea en el organismo. La ingesta de proteínas regula las enzimas que participan en el ciclo de la urea. En los humanos, el ayuno estimula estas enzimas, provocando un aumento en la producción de urea y, por lo tanto, un incremento en las concentraciones de urea circulante.

Figura 27-5. El hígado sintetiza aminoácidos no esenciales. El hígado produce la mayoría de las proteínas plasmáticas circulantes y es la única fuente en el organismo de aminoácidos no esenciales.

Aminoácidos no esenciales Los aminoácidos esenciales (v. cap. 26, Secreción, digestión y absorción gastrointestinales) pueden ser aportados con la dieta. El hígado puede formar aminoácidos no esenciales a partir de aminoácidos esenciales. Por ejemplo, la tirosina puede sintetizarse a partir de la fenilalanina, y la cisteína, a partir de la metionina. El ácido glutámico y la glutamina desempeñan un importante papel en la biosíntesis de ciertos aminoácidos en el hígado. El ácido glutámico deriva de la aminación del α-cetoglutarato por parte del amoníaco. Esta reacción es importante debido a que al amoníaco es utilizado directamente en la formación del grupo α-amino y constituye un mecanismo para derivar nitrógeno de los productos que se forman a partir de los desechos de urea. El ácido glutámico puede usarse en la aminación de otros α-cetoácidos para formar los aminoácidos correspondientes. También puede transformarse en glutamina mediante el acoplamiento con amoníaco, una reacción catalizada por la glutamina sintetasa. La glutamina es el segundo metabolito del amoníaco más importante del hígado, después de la urea. Tiene un importante papel en el almacenamiento y transporte de amoníaco en la sangre. Mediante la acción de diversas transaminasas, la glutamina puede ser utilizada para aminar diferentes cetoácidos a sus correspondientes aminoácidos. También actúa como un importante sustrato oxidativo y, en el intestino delgado, es el principal sustrato para el aporte de energía.

EL HÍGADO COMO ÓRGANO DE ALMACENAMIENTO Otra importante función del hígado es el almacenamiento y metabolismo de vitaminas liposolubles y hierro. También algunas vitaminas hidrosolubles, particularmente vitamina B12, pueden ser almacenadas en el hígado. Estas vitaminas pueden liberarse hacia la circulación en caso de necesitarse.

El hígado es el lugar para la captación, el almacenamiento y la liberación de vitaminas liposolubles L a vitamina A comprende una familia de compuestos relacionados con el retinol. Es importante para la vista, el crecimiento, el mantenimiento de los epitelios y la reproducción. El hígado tiene un papel fundamental en la captación, el almacenamiento y el mantenimiento de las concentraciones plasmáticas de vitamina A circulantes mediante la movilización de sus depósitos de dicha vitamina (fig. 27-6). El retinol (un alcohol) es transportado en los quilomicrones principalmente como un éster de ácidos grasos de cadena larga. Cuando los quilomicrones entran en la circulación, la lipoproteína lipasa actúa rápidamente sobre el triglicérido; el contenido de triglicérido de las partículas se reduce significativamente, mientras que el retinil éster permanece sin cambios. En el hígado existen receptores que median la rápida captación de los restos de quilomicrones, los cuales son degradados, con lo que se almacena retinil éster. Cuando la concentración de vitamina A en sangre disminuye, el hígado moviliza la vitamina A almacenada mediante la hidrólisis del retinil éster (fig. 27-6). El retinol formado se une con la proteína de unión al retinol (PUR), que se sintetiza en el hígado antes de ser secretada en la sangre. La cantidad de PUR secretada depende del estado de la vitamina A. La carencia de esta vitamina inhibe significativamente la liberación de PUR, mientras que la carga de vitamina A estimula su liberación. La PUR se une al retinol en una relación estequiométrica 1:1. Esto provoca la solubilización de este último, lo que lo protege de la oxidación.

Figura 27-6. El hígado almacena vitaminas liposolubles. En esta figura se ilustra el metabolismo de la vitamina A (retinol) por el hepatocito. Cuando las concentraciones de vitamina A circulante disminuyen, el hígado hidroliza el retinil éster almacenado. PUR, proteína de unión al retinol; RE, retículo endoplásmico.

La hipervitaminosis A se produce cuando se consumen grandes cantidades de vitamina A. Debido a que el hígado es el órgano de depósito de vitamina A, a menudo la hepatotoxicidad se asocia con hipervitaminosis A. Si la ingestión de cantidades excesivas de vitamina A es continua, puede producirse hipertensión portal y cirrosis. La mayor parte de los casos de toxicidad y sobredosis de vitamina A fueron informados por exploradores del ártico, quienes habían consumido hígados de osos polares y focas, con altos contenidos de esta vitamina. El β-caroteno (nombre que deriva del término latín que significa zanahoria) pertenece a una familia de compuestos naturales denominados carotenos o carotenoides. Es abundante en las plantas y otorga colores anaranjados y amarillentos a frutas y vegetales. En el organismo, el β-caroteno se transforma en vitamina A (retinol). Si bien cantidades excesivas de vitamina A pueden ser tóxicas, el organismo transforma sólo la cantidad necesaria, lo que hace al β-caroteno una fuente segura de esta vitamina. Se cree que la vitamina D puede ser almacenada en el músculo esquelético y en el tejido adiposo. Sin embargo, el hígado es el responsable de la activación inicial de la vitamina D transformando la vitamina D3 en 25-hidroxivitamina D3. Además, la vitamina D sintetiza la proteína de unión a la vitamina D. La vitamina K es liposoluble e importante en la síntesis hepática de protrombina. La protrombina se sintetiza como un precursor que se transforma en protrombina madura, a través de una reacción que requiere la presencia de vitamina K (fig. 27-7). La carencia de vitamina K causa alteraciones en la coagulación sanguínea. El músculo esquelético es el mayor depósito de vitamina K, si bien se desconoce su significado fisiológico, así como otros depósitos en el cuerpo. Las necesidades de vitamina K en la dieta son escasas y son aportadas de forma adecuada por la dieta occidental promedio. Las bacterias del aparato GI también aportan vitamina K. Ésta parece ser

una fuente importante de dicha vitamina, dado que la administración prolongada de antibióticos de amplio espectro a veces provoca hipoprotrombinemia. Debido a que la absorción de vitamina K depende de la absorción normal de grasas, cualquier malabsorción prolongada de lípidos puede provocar su carencia. La cantidad de vitamina K almacenada en el hígado es relativamente limitada, por lo que puede manifestarse hipoprotrombinemia en pocas semanas. Generalmente, esto puede resolverse con la administración de vitamina K de forma parenteral.

Figura 27-7. El hígado sintetiza proteínas para la coagulación de la sangre. La figura ilustra la síntesis y la liberación de protrombina por el hepatocito, una proteína clave en la coagulación sanguínea. RE, retículo endoplásmico.

El hígado desempeña un papel clave en el transporte, el almacenamiento y el metabolismo del hierro El hierro es esencial para la vida, por lo que la regulación de su metabolismo es importante en muchos aspectos de la salud y la enfermedad humanas. En el organismo, la mayor parte del hierro se encuentra en los eritrocitos y, por lo tanto, tanto la anemia por carencia de hemoglobina como la anemia por carencia de hierro son los dos tipos de enfermedades más comunes asociadas con la carencia de este elemento. El hierro actúa como un transportador de proteínas que de sempeña un importante papel en numerosos procesos metabólicos. El grupo más importante de proteínas de unión al hierro contiene moléculas hemo, las cuales tienen hierro en su centro. Estas proteínas transportadoras de grupo hemo llevan a cabo las reacciones redox y el transporte de electrones necesarios para la fosforilación oxidativa, principal fuente de energía para las células. Otro importante grupo de proteínas que contienen hierro son las proteínas de sulfuro de hierro, algunas de las cuales son un componente esencial en la fosforilación oxidativa. Las proteínas de unión al grupo hemo se encuentran también en la hemoglobina, y transportan oxígeno y dióxido de carbono. El hierro también es un componente esencial de la mioglobina para el transporte y la descarga de oxígeno en las células de músculo esquelético y de músculo cardíaco. El hígado es el principal lugar para la síntesis de varias proteínas involucradas en el transporte y el metabolismo del hierro. La proteína transferrina desempeña un papel vital en el transporte y la homeostasis del hierro en la sangre. La concentración de transferrina plasmática circulante es inversamente proporcional a la carga hierro del cuerpo (cuanto mayor es la concentración de transferrina en el hepatocito, menor es su velocidad de síntesis). Ante una carencia de hierro, la síntesis de transferrina en el hígado se ve estimulada de manera significativa, lo que aumenta la absorción de este elemento en el intestino. La haptoglobina, una glucoproteína grande con un peso molecular de 100 000 kDa, se une a la hemoglobina libre en la sangre. El hígado elimina rápidamente el complejo hemoglobina-haptoglobina, conservando el hierro en el cuerpo. La hemopexina es otra proteína sintetizada en el hígado involucrada en el transporte del grupo hemo libre en la sangre. Forma un complejo con este grupo, que es rápidamente eliminado por el hígado. Los eritrocitos que se encuentran ligeramente alterados son eliminados por el bazo. Las células de Kupffer del hígado también tienen la capacidad de eliminar los eritrocitos dañados, especialmente aquellos con una lesión moderada (fig. 27-8). Los lisosomas secundarios digieren rápidamente los eritrocitos captados por las células de Kupffer y liberan el grupo hemo. La hemooxigenasa microsomal libera hierro del grupo hemo, que entonces entra en el conjunto de hierro libre y es almacenado como ferritina o liberado hacia el torrente sanguíneo (unido a apotransferrina). Una parte del hierro en forma de ferritina se transforma en gránulos de hemosiderina. No está claro si el hierro de los gránulos de hemosiderina puede intercambiarse con el hierro libre.

Figura 27-8. Las células de Kupffer eliminan de la circulación los eritrocitos lesionados. Las células de Kupffer fagocitan rápidamente a los eritrocitos lesionados. El hierro liberado de la molécula hemo durante la fagocitosis se vuelve parte del conjunto de hierro libre.

Durante largo tiempo se creyó que las células de Kupffer eran las únicas que participaban en el almacenamiento de hierro; sin embargo, recientes estudios sugieren que los hepatocitos son los principales lugares de depósito a largo plazo. La transferrina se une a los receptores de la superficie de los hepatocitos, y el complejo transferrina-receptor completo pasa al interior de éstos y es procesado (fig. 27-9). La apotransferrina (que no contiene hierro) es reciclada de regreso al plasma, mientras que el hierro liberado entra en una reserva de hierro lábil. El hierro de la transferrina es probablemente la principal fuente de hierro para los hepatocitos, aunque también obtienen hierro de los complejos haptoglobina-hemoglobina y hemopexina-hemo. Cuando la hemoglobina es liberada dentro del hepatocito, es degradada en los lisosomas secundarios y libera el grupo hemo. Este grupo es procesado en el REL y se libera hierro libre que entra en la reserva de hierro lábil. Es probable que una parte significativa del hierro libre en el citosol se combine rápidamente con apoferritina para formar ferritina. Como las células de Kupffer, los hepatocitos pueden transferir parte del hierro de la ferritina a hemosiderina. El organismo humano regula estrictamente la absorción y el reciclado de hierro. Sin embargo, fisiológicamente existe la denominada «paradoja del hierro»; el hierro es un elemento esencial para la vida, pero el cuerpo humano no posee un mecanismo fisiológico regulador para la excreción de éste. La sobrecarga de hierro se previene únicamente mediante la regulación de la absorción de hierro; por ello, quienes no pueden regular la absorción presentan trastornos por sobrecarga de hierro. En estos casos, el hierro se vuelve tóxico para las células. Esta toxicidad tiene lugar cuando la cantidad de hierro circulante excede la cantidad de transferrina disponible para unirse al mismo. Se manifiesta al haber hierro que no se une, permaneciendo como hierro libre dentro de las células, donde puede catalizar la transformación de peróxido de hidrógeno en radicales libres. Estos radicales lesionan gravemente las células del corazón, el hígado y el riñón, así como otros órganos que participan en el metabolismo. Generalmente, la toxicidad por hierro se debe a una sobredosis de complementos que lo contienen (raro), a repetidas transfusiones y a enfermedades genéticas. Un ejemplo clásico de sobrecarga genética de hierro es la hemocromatosis hereditaria (HH). La HH provoca una absorción excesiva de hierro de los alimentos, que hace que el hepatocito se vuelva defectuoso y no pueda llevar a cabo sus funciones normales. La disfunción celular se debe al daño provocado por los radicales libres. Una parte del hierro es almacenado en el organismo. El mayor depósito de hierro es el que está unido a la ferritina, y la mayor cantidad de hierro unido a ferritina se encuentra en los hepatocitos, la médula ósea y el bazo. Sin embargo, el principal lugar de almacenamiento de hierro son los depósitos de ferritina del hígado.

Las proteínas que participan en la coagulación son metabolizadas por el hígado Las células del hígado son importantes para la producción y el aclaramiento de proteínas de la coagulación. Los hepatocitos secretan la mayoría de los factores e inhibidores de la coagulación conocidos, algunos de ellos de forma exclusiva. Además, varias proteínas de la coagulación y la anticoagulación necesitan una modificación dependiente de la vitamina K después de su síntesis, específicamente los factores II (protrombina), VII, IX y X y las proteínas C y S, para hacerse efectivas.

Figura 27-9. El hepatocito es el principal lugar de almacenamiento de hierro. La transferrina se une a receptores en los hepatocitos y, como se ve en esta figura, el complejo transferrina-receptor completo pasa al interior y es procesado.

El sistema monocito-macrófago del hígado, principalmente las células de Kupffer, es importante para depurar los factores de la coagulación y los complejos factor-inhibidor. Las alteraciones en la perfusión hepática o un compromiso en la función del hígado pueden provocar un aclaramiento ineficaz de las proteínas de la coagulación activadas, por lo que los pacientes con insuficiencia hepática avanzada pueden presentar coagulación intravascular diseminada (CID). La CID es la activación patológica de los mecanismos de coagulación sanguínea, que llevan a la formación de pequeños coágulos dentro de los vasos sanguíneos de todo el cuerpo. Esto provoca una desorganización de la coagulación normal y, por lo tanto, sangrado anómalo y posible mal funcionamiento de los órganos.

FUNCIONES ENDOCRINAS DEL HÍGADO El hígado es importante en la regulación de las funciones endocrinas de las hormonas. Puede amplificar la acción de algunas hormonas. También es el principal órgano para la eliminación de hormonas peptídicas.

El hígado activa y degrada varias hormonas Como ya se ha mencionado, el hígado transforma la vitamina D3 en 25-hidroxivitamina D3, un paso esencial antes de la transformación a la hormona activa 1,25-dihidroxivitamina D3 en los riñones. El hígado también es el principal lugar de transformación de la hormona tiroidea tiroxina (T4) a la hormona más potente triyodotironina (T3). La regulación de la transformación hepática de T4 a T3 tiene lugar tanto a nivel de captación como a nivel de transformación. Debido a la capacidad del hígado para transformar T4 en T3, el hipotiroidismo no es común en pacientes con hepatopatía. Sin embargo, en caso de hepatopatía crónica avanzada, los signos de hipotiroidismo pueden ser más evidentes. El hígado modifica la función de la somatotropina (hormona de crecimiento) secretada por la hipófisis. Los factores de crecimiento similares a la insulina producidos por el hígado median algunas de las acciones de la somatotropina (v. cap. 31, Hipotálamo e hipófisis). El hígado también ayuda a eliminar y degradar muchas hormonas circulantes. La insulina puede ser degradada en varios órganos, aunque el hígado y los riñones son los más importantes. La presencia de receptores de insulina en la superficie de los hepatocitos sugiere que la unión de esta hormona a dichos receptores provoca la degradación de algunas moléculas de insulina. También se verifica degradación de insulina por proteasas de los hepatocitos que no involucran a su receptor. El glucagón y la somatotropina son degradados principalmente por el hígado y los riñones. Como consecuencia, a menudo los pacientes con hígado cirrótico presentan concentraciones elevadas de hormonas como el glucagón. El hígado también participa en la degradación de numerosas hormonas GI (p. ej., gastrina), aunque probablemente los riñones y otros órganos contribuyan de manera más significativa a la inactivación de estas hormonas.

De la investigación básica a la clínica / 27-1 Obesidad y esteatohepatitis no alcohólica La esteatohepatitis no alcohólica, también llamada EHNA, es una enfermedad hepática silente pero potencialmente grave. Tal como el término indica, los pacientes con EHNA generalmente consumen muy poco alcohol o no lo hacen. La EHNA se manifiesta como grasa en el hígado, junto con inflamación y fibrosis. Los pacientes con EHNA a menudo se sienten sanos y no son conscientes de que tienen un problema hepático. Sin embargo, la EHNA puede ser grave y provocar cirrosis y, como consecuencia, insuficiencia hepática. Se estima que entre el 10% y el 20% de los estadounidenses presentan hígados grasos, y sólo una fracción de esa población tiene hepatitis. Más alarmante aún es el incremento en el número de niños y adolescentes con sobrepeso u obesos en Estados Unidos. La epidemia de la obesidad ha producido un pronunciado incremento en la incidencia de hígado graso y EHNA en los niños. La figura 27-1 A muestra la infiltración de células inflamatorias y esteatosis en una muestra para biopsia de hígado de un paciente con EHNA. Si bien la presencia de grasa en el hígado puede determinarse fácilmente mediante tomografía computarizada o resonancia magnética, los médicos no tienen la certeza de la presencia de inflamación. Actualmente, el único método para determinar la inflamación es el análisis histológico de una biopsia de hígado. Aunque esta técnica es relativamente segura, también es, no obstante, invasiva y presenta riesgos asociados, como lesión hepática. La biopsia en sí misma no es en particular incómoda; tener que permanecer en reposo durante varias horas para prevenir una hemorragia en la zona es quizás lo más molesto. Actualmente, un indicador principal de hepatopatía es el hallazgo de enzimas hepáticas en la circulación. Sin embargo, los avances en biología molecular y el descubrimiento de numerosos biomarcadores en la circulación pueden llevar a grandes adelantos en el tratamiento de la EHNA si la enfermedad puede ser identificada por concentraciones elevadas de marcador(es) en la circulación. El aumento de dicho(s) marcador(es) podría indicar inflamación hepática, lo que posiblemente eliminaría la necesidad de llevar a cabo una biopsia del hígado. Por ejemplo, la concentración de ácidos biliares circulantes en el hígado puede servir como un marcador más sensible que indique los estadios tempranos de hepatopatía.

Figura 27-1 A. Una muestra de biopsia de un paciente con esteatohepatitis no alcohólica muestra la infiltración y la esteatosis de células inflamatorias.

Resumen del capítulo • La unidad funcional del hígado es el lóbulo hepático, que contiene células especializadas denominadas hepatocitos. • El hígado desempeña un importante papel en el mantenimiento de las concentraciones de glucosa y en el metabolismo de drogas o fármacos y sustancias tóxicas. • El hígado es el único órgano que, en el adulto, puede regenerarse. • La gluconeogenia regula la glucosa en sangre durante el ayuno. • El hígado es el primer órgano que se ve afectado y que responde frente a cambios en las concentraciones plasmáticas de insulina. • El hígado es uno de los principales órganos involucrados en la síntesis de ácidos grasos. • El hígado colabora en la eliminación de colesterol del organismo. • El hígado desempeña un importante papel en el metabolismo del hierro. • El hígado modifica la acción de hormonas liberadas por otros órganos.

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Parte VIII · Regulación de la temperatura y fisiología del ejercicio

Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

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• Explicar cómo el cuerpo produce calor e intercambia energía con el entorno. • Explicar cómo la sudoración, la irrigación sanguínea de la piel y la producción metabólica de calor ayudan a regular la temperatura corporal. • Explicar por qué el punto óptimo termorregulador varía de forma cíclica y cómo se eleva en caso de fiebre. • Explicar el control reflejo de las respuestas termorreguladoras fisiológicas. • Explicar las alteraciones de la temperatura durante el ejercicio en diferentes entornos. • Explicar el proceso de aclimatación en medios cálidos y fríos. • Explicar los efectos adversos del estrés térmico, la lesión por calor y el estrés por frío excesivo. os seres humanos son animales de sangre caliente u homeotermos. Al igual que otros mamíferos, son capaces de regular su temperatura corporal interna dentro de un intervalo estrecho cercano a los 37 °C, a pesar de las amplias variaciones de temperatura del ambiente (fig. 28-1). En contraste, la temperatura corporal interna de los poiquilotermos, o animales de sangre fría, está dada por la temperatura ambiental. El intervalo de temperaturas que pueden tolerar las células y los tejidos vivos sin dañarse se extiende entre justo por encima del punto de congelación hasta los 45 °C (mucho más amplio que los límites entre los cuales los homeotermos regulan su temperatura corporal). ¿Qué ventaja biológica presentan los homeotermos al mantener su temperatura corporal estable? Como veremos, la temperatura de los tejidos es importante por dos razones. En primer lugar, las temperaturas extremas dañan los tejidos de forma directa. Las temperaturas elevadas alteran la estructura tridimensional de la molécula de proteína, aun cuando la secuencia de aminoácidos permanezca sin cambios. Esta alteración de la estructura proteica se denomina desnaturalización. Un ejemplo cotidiano de desnaturalización proteica por calor es la coagulación de la albúmina al cocer un huevo. Debido a que la actividad biológica de la molécula de proteína depende de su configuración y su distribución de cargas, la desnaturalización inactiva las proteínas celulares y daña o mata a la célula. El daño tiene lugar a temperaturas tisulares mayores de 45 °C, punto en el cual también el hecho de calentar la piel resulta doloroso. La gravedad del daño depende de la temperatura a la cual se caliente el tejido o la duración de este estímulo. El frío excesivo también puede dañar los tejidos. Cuando una solución acuosa se congela, se forman cristales de hielo compuestos por agua pura y todas las sustancias disueltas en la solución quedan en el líquido no congelado. Así, cuanto más hielo se forma, el líquido restante se vuelve cada vez más concentrado. El congelamiento daña las células por dos mecanismos. Primero, los cristales de hielo dañan mecánicamente la célula. El incremento en la concentración de solutos en el citoplasma, a medida que se forma hielo, desnaturaliza las proteínas eliminando su agua de hidratación, aumentando la potencia iónica del citoplasma y provocando otros cambios en el medio fisicoquímico de éste. En segundo lugar, los cambios de temperatura alteran profundamente la función biológica por medio de efectos específicos en funciones especializadas como las propiedades electroquímicas y la fluidez de las membranas celulares, así como por medio de un efecto general en la velocidad de la mayoría de las reacciones químicas. Dentro del intervalo fisiológico de temperatura, la velocidad de la mayor parte de las reacciones varía aproximadamente de forma exponencial con la temperatura (T); el incremento de la T en 10 °C incrementa la velocidad de reacción en un factor de dos a tres. Para cualquier reacción en particular, la razón de las velocidades a dos temperaturas separadas entre sí por 10 °C se denomina Q10, y el efecto de la temperatura sobre la velocidad de la reacción, efecto Q10. Se puede generalizar la noción de Q10 aplicándola a un grupo de reacciones que tienen algún tipo de efecto general calculable (como el consumo de O2) en común, y así, ser considerado cuando constituyen un proceso fisiológico. El efecto Q10 es clínicamente importante en el tratamiento de pacientes con fiebre elevada y que reciben líquidos y nutrición intravenosa. Una regla utilizada comúnmente es que las necesidades de líquidos y calóricas de un paciente se incrementan de un 10% a un 13% por cada 1 °C de fiebre.

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Figura 28-1. Intervalos de temperatura corporal para la supervivencia de los seres humanos.

La pereza de un reptil que sale de su refugio en una mañana fría y se vuelve activo sólo tras haberse calentado por el sol muestra el profundo efecto que provoca la temperatura sobre las velocidades de las reacciones bioquímicas. Los animales homeotermos evitan que sus velocidades metabólicas dependan de la temperatura ambiente regulando sus temperaturas corporales internas en un intervalo estrecho. Una desventaja de la homeotermia es que, en la mayoría de los homeotermos, determinados procesos vitales no pueden realizarse a niveles de temperatura corporal bajos que son fácilmente tolerados por los poiquilotermos. Por ejemplo, las víctimas de un naufragio que se sumergen en agua fría mueren por insuficiencia respiratoria o cardíaca (por desorganización de la actividad electroquímica del tronco encefálico o el corazón) a temperaturas corporales de unos 25 °C, aun cuando esta temperatura no daña de forma directa los tejidos y a pesar de que hay peces que viven en estas mismas aguas.

TEMPERATURA CORPORAL Y TRANSFERENCIA DE CALOR El cuerpo está dividido en una parte central interna cálida y una cubierta externa más fría (fig. 28-2). Debido a la gran influencia del medio externo sobre dicha cubierta, su temperatura no está regulada dentro de límites estrechos, como ocurre con la temperatura interna del cuerpo. Esto sucede a pesar de que la respuesta termorreguladora influye fuertemente en la temperatura de la cubierta, especialmente en su capa más externa, la piel. El grosor de la cubierta depende del ambiente térmico y de las necesidades del cuerpo para conservar el calor. En un ambiente cálido, la cubierta puede tener menos de 1 cm de espesor, pero en un sujeto que debe conservar el calor en un ambiente frío, esta cubierta puede extenderse varios centímetros por debajo de la piel. La temperatura corporal interna regulada es la de los órganos vitales de la cabeza y el tronco, los cuales, junto con una cantidad variable de otros tejidos, integran el núcleo interno cálido. Se produce calor en todos los tejidos el cuerpo, pero se pierde hacia el ambiente externo sólo por parte de aquellos que están en contacto con éste, principalmente la piel y, en menor grado, el aparato respiratorio. Así, es necesario tener en cuenta la transferencia de calor dentro del cuerpo, especialmente 1) de los principales lugares de producción de calor hacia el resto del cuerpo, y 2) desde el núcleo hacia la piel. El calor es transportado dentro del cuerpo de dos maneras: por conducción entre los tejidos y por convección por la sangre, a través de la cual la circulación sanguínea transporta calor desde los tejidos más calientes hacia otros más fríos.

Figura 28-2. Distribución de temperaturas en el núcleo y la cubierta corporales. A) Durante la exposición al frío. B) En un ambiente cálido. Debido a que las temperaturas de la superficie y el espesor de la cubierta dependen de la temperatura del ambiente, la cubierta es más gruesa en los entornos fríos y más delgada en los calurosos.

El calor transportado por convección varía de forma directa con la conductividad térmica de los tejidos, el cambio de temperatura a lo largo del recorrido del calor y la superficie (perpendicular a la dirección del flujo de calor) sobre la que éste se traslada. Varía inversamente con la distancia a la que el calor debe ser trasladado. Como se muestra en la tabla 28-1, los tejidos son muy poco conductores de calor. El flujo de calor por convección depende de la velocidad del flujo sanguíneo y de la diferencia de temperatura entre el tejido y el aporte sanguíneo. Debido a que los vasos de la microvasculatura tienen paredes delgadas y, en conjunto, una superficie total amplia, la temperatura de la sangre se equipara con la del tejido circundante antes de llegar a los capilares. Los cambios del flujo sanguíneo de la piel que se producen en un ambiente frío modifican el grosor de la cubierta. Cuando este flujo se reduce, en este tipo de ambiente, la piel afectada se vuelve más fría, y los tejidos subyacentes, que en frío pueden incluir gran parte de las extremidades y los músculos más superficiales del tronco y el cuello, se vuelven más fríos a medida que pierden calor por conducción hacia la piel fría que los recubre y, en última instancia, hacia el ambiente. De esta manera, estos tejidos subyacentes, que un ambiente cálido formaban parte del núcleo corporal, integran ahora la cubierta. Además de los órganos en la cabeza y el tronco, el núcleo incluye una mayor o menor cantidad de tejidos más superficiales (la mayoría de los músculos esqueléticos), de acuerdo con el estado térmico del cuerpo.

Debido a que la cubierta se interpone entre el núcleo y el medio ambiente, todo el calor que abandona el núcleo corporal, excepto el que se pierde a través del aparato respiratorio, debe atravesar la cubierta antes de perderse en el ambiente. Por lo tanto, la cubierta aísla el núcleo del medio ambiente. En un sujeto frío, el flujo sanguíneo cutáneo es bajo, por lo que la conducción domina la transferencia de calor del núcleo hacia la piel; la cubierta también es más gruesa, lo que le brinda mayor aislación al núcleo, debido a que el flujo de calor por conducción varia inversamente con la distancia a la que el calor debe ser trasladado. Los cambios en el flujo sanguíneo cutáneo, que afecta directamente a la transferencia de calor por convección del núcleo a la piel, influyen también, de forma indirecta, en la transferencia de calor por conducción debido a los cambios en el grosor de la cubierta. En un individuo frío, la capa subcutánea de grasa contribuye al aislamiento de la cubierta debido a que incrementa el espesor de ésta y a que la grasa tiene una conductividad de aproximadamente unas 0,4 veces más que la de la dermis o los músculos (tabla 28-1). De esta forma, la grasa es proporcionalmente un mejor aislante. Sin embargo, en un individuo caliente, la cubierta es relativamente delgada y brinda un aislamiento escaso. Además, el flujo sanguíneo cutáneo es elevado, por lo que la convección domina el flujo de calor desde el núcleo hacia la piel. En estas circunstancias, la capa de grasa subcutánea, que afecta a la conducción pero no a la convección, tiene un efecto leve sobre el flujo de calor desde el núcleo a la piel.

La temperatura del núcleo se aproxima a la de la sangre La temperatura del núcleo varía ligeramente de un lugar a otro, de acuerdo con factores locales como la velocidad metabólica, el aporte sanguíneo y las temperaturas de los tejidos adyacentes. Sin embargo, las temperaturas en lugares diferentes del núcleo son similares a la temperatura nuclear de la sangre y tienden a cambiar de manera conjunta. Una aproximación útil, si bien no estrictamente correcta, es la de una temperatura del núcleo única e uniforme. El valor que por lo general se considera «normal», de 98,6 °F, puede dar una impresión errada de que la temperatura corporal está regulada de una manera tan precisa que se desvía menos que unos pocas décimas de grado. De hecho, 98,6 °F es simplemente el equivalente en Fahrenheit de 37 °C, y la temperatura corporal varía algo (v. fig. 28-1). Tanto los efectos del ejercicio intenso como los de la fiebre nos son familiares; la variación interindividual y factores tales como el momento del día y el método de medición (fig. 28-3), la fase del ciclo menstrual y la aclimatación al calor pueden producir diferencias de alrededor de más de 1 °C en la temperatura del núcleo en reposo. Para la temperatura dentro de un intervalo estrecho (36,5-37,5 °C), el sistema termorregulador necesita información de forma continua acerca del nivel de temperatura del núcleo. Las neuronas termosensitivas y las terminaciones nerviosas de las vísceras abdominales, las grandes venas, la médula espinal y, especialmente, el cerebro, aportan esta información. Más adelante consideraremos cómo procesa y responde a esta información el sistema termorregulador. La temperatura del núcleo debería determinarse en un lugar donde la medición no estuviera sesgada por la temperatura ambiente. Los lugares utilizados en la clínica incluyen el recto, la boca y, a veces, la axila. El recto se encuentra lo suficientemente aislado del ambiente externo; su temperatura es independiente y es unas pocas décimas de grado mayor que la de la sangre arterial o de otros lugares del núcleo. La lengua tiene un aporte vascular muy rico; la temperatura oral debajo de la lengua es generalmente cercana a la del cuerpo (y 0,4-0,5 °C por debajo de la temperatura rectal), pero el hecho de enfriar la cara, el cuello o la boca puede provocar que la temperatura oral sea engañosamente baja. Si un paciente mantiene su brazo firmemente contra el pecho para cerrar la axila, en ocasiones la temperatura axilar puede ser razonablemente cercana a la temperatura del núcleo. Sin embargo, debido a que este proceso puede alargarse 30 min o más, no es frecuente utilizar la temperatura axilar. Los termómetros óticos infrarrojos (aurales) son prácticos y ampliamente utilizados en la práctica clínica, pero las temperaturas del tímpano y del conducto auditivo externo no son precisas en relación con la de índices más aceptados de temperatura del núcleo, y la temperatura del oído en corredores hipertérmicos con colapso puede ser de 3 °C a 6 °C por debajo de la rectal.

Figura 28-3. El ritmo circadiano influye sobre las temperaturas del núcleo y de la zona axilar.

La piel es un importante órgano de intercambio de calor y de control termorregulador La mayor parte del intercambio de calor entre el cuerpo y el medio externo se lleva a cabo en la superficie de la piel. Como consecuencia, la temperatura de la piel es mucho más variable que la del núcleo; respuestas termorreguladoras como el flujo sanguíneo cutáneo y la secreción de sudor, las temperaturas de los tejidos subyacentes, y factores ambientales, como la temperatura o el movimiento del aire y la radiación térmica, pueden influir en ésta. La temperatura de la piel representa uno de los principales factores en el intercambio de calor con el medio externo. Por esta razón, brinda al sistema termorregulador información importante acerca de la necesidad de conservar o disipar calor. Debido a que la temperatura cutánea por lo general no es uniforme sobre la superficie corporal, la temperatura cutánea media ( ) se calcula frecuentemente a partir de las temperaturas de varios lugares de la piel, generalmente ponderando cada una de acuerdo con la fracción de la superficie corporal que representa. La se utiliza para resumir la entrada al sistema nervioso central (SNC) desde las terminaciones nerviosas termosensitivas de la piel. La también se utiliza comúnmente, junto con la temperatura del núcleo, para calcular una temperatura corporal promedio y para estimar la cantidad de calor almacenado en el cuerpo debido a que el cálculo directo de la temperatura de la cubierta puede resultar difícil e invasivo.

Los termorreceptores periféricos de la piel codifican las temperaturas absolutas y relativas Las sensaciones térmicas cutáneas están mediadas por diversas fibras nerviosas aferentes primarias que transducen, codifican y transmiten información térmica. Estos termorreceptores periféricos están ubicados en la piel y en las mucosas oral y urogenital, e incluyen poblaciones sensibles tanto al calor como al frío. Los termosensores ubicados más superficialmente y los más numerosos son los sensibles al frío. Los sensores cutáneos de frío se encuentran en la epidermis o inmediatamente por debajo de ella, y conducen su aporte aferente por fibras Aδ mielinizadas delgadas. Los receptores sensibles al calor, menos comunes (10 veces menos que los sensores de frío), están ubicados ligeramente más profundamente en la dermis, y su aporte viaja a través de fibras C no mielinizadas. En contraste con las neuronas termosensitivas centrales, los termosensores periféricos presentan un componente dinámico potente (fásico). Estas neuronas se encuentran muy activas cuando cambia la temperatura, pero se adaptan rápidamente cuando ésta se estabiliza, lo que permite una rápida reacción a los cambios térmicos ambientales. Se cree que el mecanismo de transducción térmica involucra la acción de canales iónicos de potencial receptor transitorio (PRT), cuya actividad depende de la temperatura de su ambiente. De estos, miembros de tres familias, los canales PRT vainilloides, los canales PRT de melastatina (o largos) y los canales de la proteína de transmembrana ankirina, son particularmente interesantes como termorreceptores. Cada uno de ellos opera sobre un intervalo de temperatura específico, por lo que aportan una base molecular potencial para la percepción térmica periférica. Estos receptores térmicos especializados se encuentran alojados en la membrana de las terminaciones aferentes de las fibras como terminaciones nerviosas libres en la piel. La activación de todos los canales PRT térmicos provoca una corriente catiónica no selectiva hacia el interior y, como consecuencia, una despolarización del potencial de membrana en reposo. Si bien cada canal PRT térmico es activado de forma individual dentro de un intervalo de temperatura relativamente estrecho, en conjunto este intervalo es mucho más amplio, desde el frío hasta el calor nocivos (v. fig. 28-10). También es probable la termotransducción en estas terminales nerviosas por medios independientes de los PRT. Datos experimentales indican que la percepción de frío a través de la inhibición inducida por el frío de las conductancias de K+, que normalmente son activas con el potencial de membrana en reposo, conducen a la despolarización de la membrana y a la generación de un potencial de acción, mientras que la percepción de calor puede involucrar otros canales K2P mecanosensitivos y otras fibras C nociceptivas.

EQUILIBRIO ENTRE PRODUCCIÓN Y PÉRDIDA DE CALOR Todos los animales intercambian energía con el ambiente. Parte de esta energía se intercambia en forma de trabajo mecánico, aunque la mayor parte lo hace en forma de calor (fig. 28-4). El calor es intercambiado por conducción, convección y radiación y como calor latente a través de evaporación o (menos frecuentemente) de condensación de agua. Si la suma de la producción y la ganancia de energía del ambiente no es igual a la energía que se pierde, el calor extra es «almacenado» en el cuerpo o se pierde. Esta relación se resume en la siguiente ecuación de equilibrio de calor:

donde M es el índice metabólico; E es el índice de calor perdido por evaporación; R y C son los índices de calor que se pierden por radiación y convección, respectivamente; K es el índice de calor perdido por conducción; W es el índice de energía que se pierde en forma de trabajo mecánico, y S es el índice de calor almacenado en el cuerpo, que se manifiesta a través de cambios en las temperaturas de los tejidos.

Figura 28-4. Intercambio de energía con el ambiente externo. Este caminante obtiene calor del sol debido a la radiación y lo pierde por conducción hacia el suelo a través de la planta de sus pies, por convección hacia el aire, por radiación hacia el suelo y el aire y por evaporación de agua de la piel y la respiración. Además, parte de la energía liberada por sus procesos metabólicos se convierte en trabajo mecánico, más que en calor, debido a que camina colina arriba.

M siempre es positivo, pero los términos a la derecha de la ecuación 1 representan el intercambio de energía con el ambiente y el almacenamiento, y pueden ser tanto positivos como negativos. E, R, C, K y W son positivos si representan pérdidas de energía del cuerpo, y negativos si representan ganancia de energía. Cuando S = 0, el cuerpo se encuentra en equilibrio de calor y su temperatura no aumenta ni disminuye. Cuando el cuerpo no se encuentra en equilibrio de calor, la temperatura promedio de los tejidos aumenta si S es positiva y disminuye si es negativa. Esta situación dura sólo hasta que las respuestas del cuerpo a los cambios de temperatura son suficientes como para restablecer el equilibrio. Sin embargo, si el estrés térmico es muy grande como para que el sistema termorregulador restaure el equilibrio, el cuerpo continúa ganando o perdiendo calor hasta que el estrés disminuya lo suficiente o hasta que el animal muere. Las unidades tradicionales de medición del calor son una fuente potencial de confusión, debido a que la palabra caloría hace referencia a dos unidades que difieren en 1 000 veces. La caloría utilizada en química y física es la cantidad de calor que puede aumentar la temperatura de 1 g de agua pura en 1 °C; esto también se denomina caloría pequeña o caloría gramo. La Caloría (con C mayúscula) utilizada en fisiología y nutrición es la cantidad de calor necesaria para aumentar en 1 °C la temperatura de 1 kg de agua pura; también se denomina caloría grande, caloría kilogramo o (lo usual en fisiología térmica) kilocaloría (kcal). Debido a que el calor es una forma de energía, se mide a menudo en joules, la unidad de trabajo (1 kcal = 4 186 J), y la velocidad de producción de calor o flujo de calor en watts, la unidad de fuerza (1 W = 1 J/s). Esta práctica permite evitar confundir calorías y Calorías. No obstante, las kilocalorías todavía se utilizan ampliamente, por lo que es necesario familiarizarnos con éstas, y porque hay una cierta ventaja con una unidad que se basa en el agua debido a que el cuerpo en sí mismo es, en su mayor parte, agua.

ÍNDICE METABÓLICO Y PRODUCCIÓN DE CALOR EN REPOSO La energía metabólica se utiliza para el transporte activo a través de bombas de membrana, para las reacciones químicas que requieren energía, como la formación de glucógeno a partir de glucosa y de proteínas a partir de aminoácidos, y para el trabajo muscular. La mayor parte de la energía metabólica utilizada en estos procesos es convertida en calor en el interior del cuerpo. Esta conversión puede tener lugar casi inmediatamente a medida que la energía es utilizada para el transporte activo de calor producido como un subproducto de la actividad muscular. Otra cantidad de energía es convertida en calor sólo después de un retardo, a medida que la energía utilizada en la formación de glucógeno o proteína es liberada como calor cuando el glucógeno se convierte nuevamente en glucosa o la proteína se convierte de nuevo en aminoácidos. Entre individuos de diferentes tamaños corporales, el índice metabólico en reposo varía aproximadamente de forma proporcional a la superficie corporal. En un hombre adulto joven en reposo y en ayunas, es de alrededor de 45 W/m2 (81 W o 70 kcal/h para una superficie corporal de 1,8 m2), lo que corresponde a un consumo de O2 de alrededor de 240 ml/min. Alrededor del 70% de la producción de energía en reposo tiene lugar en el núcleo del cuerpo–vísceras del tronco y cerebro–aun cuando comprende sólo alrededor del 36% de la masa corporal (tabla 28-2). Como un subproducto de sus procesos metabólicos, estos órganos producen la mayor parte del calor necesario para mantener el equilibrio de calor a temperatura ambiental confortable; sólo en el frío puede producirse calor expresamente como suplemento de la termorregulación como un subproducto del calor.

Además del tamaño corporal, otros factores que afectan al metabolismo en reposo incluyen la edad, el sexo (fig. 28-5), las hormonas y la digestión. La proporción de índice metabólico por superficie es mayor en la infancia y declina con la edad, más rápidamente en la infancia y la adolescencia y más lentamente después. Los niños presentan índices metabólicos elevados en relación con su superficie debido a que la energía se utiliza para sintetizar grasas, proteínas y otros componentes de los tejidos necesarios para mantener el crecimiento. De igual manera, el índice metabólico de una mujer se incrementa durante el embarazo para aportar la energía necesaria para el crecimiento del feto. Sin embargo, el índice metabólico de una mujer no embarazada es un 5% al 10% menor que la de un hombre de la misma edad y superficie, debido probablemente a que una mayor proporción del cuerpo femenino está compuesto por grasa, un tejido con un metabolismo bajo.

Figura 28-5. Efectos de la edad y el sexo sobre el índice metabólico basal en individuos sanos. En este gráfico, el índice metabólico se expresa como la proporción del consumo de energía por el área de superficie corporal.

Las catecolaminas y la tiroxina son las hormonas que ejercen el mayor efecto sobre el índice metabólico. Las catecolaminas provocan la degradación del glucógeno en glucosa y estimulan muchos sistemas de enzimas, lo que incrementa el metabolismo celular. El hipermetabolismo es una característica clínica de algunos casos de feocromocitoma, un tumor secretor de catecolamina de la médula adrenal. La tiroxina incrementa la respuesta metabólica

a las catecolaminas, aumenta la síntesis de proteínas y estimula la oxidación por las mitocondrias. En el hipertiroidismo, el índice metabólico está típicamente un 45% por encima de lo normal (y un 100% por encima de lo normal en los casos graves) y un 25% por debajo de la normal en el hipotiroidismo (pero un 45% por debajo con ausencia total de la hormona tiroidea). Otras hormonas tienen efectos relativamente menores sobre el índice metabólico. El índice metabólico de una persona en reposo se incrementa de un 10% a un 20% después de comer. Este efecto de la comida, denominado efecto térmico de la comida (antes conocido como acción dinámica específica), dura varias horas. El efecto es mayor después de consumir proteínas y menor después de consumir carbohidratos y grasas; parece estar asociado con el procesamiento de productos de la digestión en el hígado.

El índice metabólico es la cantidad de energía que se gasta en condiciones normales Debido a que muchos factores influyen en el metabolismo en reposo, el índice metabólico a menudo se mide bajo un conjunto de condiciones estándar para compararla con normas establecidas. El índice metabólico calculado bajo estas condiciones se denomina metabolismo basal (MB). Las condiciones aceptadas habitualmente para la medición del MB son: la persona debe tener un ayuno de 24 h, la medición debe efectuarse durante la mañana después de un noche de sueño adecuado, después que el sujeto haya permanecido quieto durante al menos 30 min, y la temperatura del aire debe ser confortable, de alrededor de 25 °C. El MB es «basal» sólo durante la vigilia debido a que el índice metabólico durante el sueño a veces es menor que el MB. El intercambio de calor con el ambiente puede medirse directamente utilizando un calorímetro humano. En esta cámara aislada, el calor puede salir tanto en el aire de ventilación de la cámara o en el agua que fluye a través del intercambiador de calor de ésta. Midiendo el flujo de aire y de agua y sus temperaturas a medida que entran o abandonan la cámara, es posible determinar la pérdida de calor por conducción, convección o radiación del individuo y, midiendo la humedad contenida en el aire que entra o abandona la cámara, puede establecerse la pérdida de calor por evaporación. Esta técnica se denomina calorimetría directa, y si bien es conceptualmente simple, es compleja y costosa. A menudo, el índice metabólico se calcula por calorimetría indirecta, que se basa en la medición del índice de consumo de O2 de una persona, ya que casi toda la energía disponible para el cuerpo depende en última instancia de reacciones que consumen O2. Si la fuente de combustible son carbohidratos, el consumo de 1 l de O2 se asocia a la liberación de 21,2 kJ (5,05 kcal); si el combustible son grasas es de 19,8 kJ (4,74 kcal) y si son proteínas, de 18,6 kJ (4,46 kcal). Un valor promedio utilizado a menudo para el metabolismo de una dieta mixta es de 20,2 kJ (4,83 kcal) por litro de O2. La relación entre el CO2 producido y el O2 consumido en los tejidos se denomina cociente respiratorio (CR). El CR es 1,0 para la oxidación de carbohidratos, 0,71 para la de grasas y 0,80 para la de proteínas. En un estado estacionario en el cual el CO2 se exhala de los pulmones a la misma velocidad en la que es producido en los tejidos, el CR es igual al índice de intercambio respiratorio, R (v. cap. 19, Transferencia y transporte de gases). Puede aumentarse la precisión de la calorimetría indirecta determinando también R y estimando la cantidad de proteína oxidada (que generalmente es pequeña comparada con la de grasa o carbohidrato) o calculándola a partir de la excreción urinaria de nitrógeno.

El músculo esquelético es la principal fuente de calor durante el trabajo externo Incluso durante el ejercicio moderado, los músculos son la principal fuente de calor metabólico, y durante el ejercicio intenso pueden explicar más del 90% de éste. El ejercicio moderadamente intenso realizado por un hombre joven sano pero sedentario puede requerir un índice metabólico de 600 W (en contraste con alrededor de los 80 W en reposo), mientras que la actividad intensa llevada a cabo por un atleta entrenado requerirá 1 400 W o más. Debido a su índice metabólico alto, los músculos en ejercicio pueden estar casi 1 °C más calientes que la temperatura de núcleo. La sangre que irriga estos músculos es más caliente y, a su vez, calienta el resto del cuerpo, aumentando la temperatura del núcleo. Los músculos convierten la mayor parte de la energía del combustible que consumen en calor, más que en trabajo mecánico. Durante la fosforilación del difosfato de adenosina (ADP) para formar trifosfato de adenosina (ATP), el 58% de la energía liberada por el combustible es transformado en calor, y sólo alrededor del 42% es capturado en el ATP que se forma en este proceso. Cuando un músculo se contrae, parte de la energía del ATP que fue hidrolizado es transformada en calor más que en trabajo mecánico. La eficiencia en esta etapa varía enormemente; es cero en la contracción muscular isométrica, en la que la longitud del músculo no se modifica mientras desarrolla tensión, por lo que no se efectúa trabajo aun cuando se requiere energía metabólica. Finalmente, la fricción transforma una parte del trabajo mecánico producido en calor en el interior del cuerpo (es decir, p. ej., el destino de todo el trabajo mecánico efectuado por el corazón al bombear sangre). En el mejor de los casos, no más del 25% de la energía metabólica liberada durante el ejercicio se transforma en trabajo mecánico fuera del cuerpo, mientras que el otro 75% o más se transforma en calor en el interior del cuerpo.

En los humanos, la sudoración es la principal manera de perder calor Hay cuatro vías de pérdida de calor: convección, conducción, radiación y evaporación. La convección es la transferencia de calor que resulta del movimiento de un fluido, sea un líquido o un gas. En fisiología térmica, el fluido generalmente es aire o agua en el ambiente; en el caso de la transferencia de calor en el interior del cuerpo, el fluido es la sangre. Para ejemplificar, consideremos un objeto inmerso en un fluido que es más frío que el objeto. El calor pasa del objeto al fluido inmediatamente adyacente por conducción. Si el fluido se encuentra en estado estacionario, la única manera por la cual

el calor puede atravesar el fluido es por conducción, y, con el tiempo, la velocidad de flujo de calor del cuerpo hacia el fluido disminuirá a medida que el fluido más cercano al objeto se acerque a la temperatura del objeto. Sin embargo, en la práctica, los fluidos raramente se encuentran en estado estacionario. Si un fluido se mueve, el calor podrá ser transportado desde el objeto hacia el fluido por conducción, pero una vez que el calor penetre el fluido, el movimiento de este último lo transportará por convección. El mismo movimiento de fluido que transporta calor desde la superficie del objeto lleva constantemente fluido frío fresco hacia la superficie y, de esta forma, el objeto entrega calor al fluido mucho más rápidamente que si éste se encontrara estacionario. Si bien la conducción tiene un papel en este proceso, la convección es el principal controlador de la transferencia global de calor, de tal modo que nos referimos a ésta como si sucediera complemente por convección. Además, el término conducción (K) en la ecuación de equilibrio de calor está restringida al flujo de calor entre el cuerpo y otros objetos sólidos, y generalmente representa sólo una pequeña parte del total del intercambio de calor con el medio ambiente. Cada superficie emite energía en forma de radiación electromagnética, con un poder de salida proporcional al área de superficie, una cuarta parte del poder de su temperatura absoluta (es decir, medida desde el cero absoluto), y la emisividad (e) de la superficie, un número entre 0 y 1 que depende de la naturaleza de la superficie y de la longitud de onda de la radiación (en este texto, consideramos el término superficie en sentido amplio, de tal manera que, por ejemplo, una llama o el cielo son superficies). En la radiación, denominada radiación térmica, la potencia tiene una distribución característica como una función de la longitud de onda, que depende de la temperatura de la superficie. La emisividad de cualquier superficie es igual a la absortividad, es decir, la fracción de energía radiante que incide y que la superficie absorbe. Si dos cuerpos intercambian calor por radiación térmica, esta radiación viaja en ambas direcciones, pero debido a que cada cuerpo emite radiación con una intensidad que depende de su temperatura, el flujo de calor neto es el del cuerpo más caliente hacia el más frío. En un tejido común y a temperatura ambiente, prácticamente toda radiación térmica se produce en una región del intervalo infrarrojo, donde la mayoría de las superficies, además de los metales pulidos, tienen una emisividad cercana a 1 y emiten con una potencia cercana al máximo teórico. Sin embargo, los cuerpos que están al rojo vivo, como el sol, emiten grandes cantidades de radiación en el intervalo visible y cercano al infrarrojo, en el cual las superficies de colores claros tienen menos emisividad y absortividad que las de colores oscuros. De esta forma, los colores de la piel y de la ropa afectan al intercambio de calor sólo ante la luz solar o la luz artificial brillante. Cuando 1 g de agua se convierte en vapor a 30 °C, absorbe 2 425 J (0,58 kcal) en el proceso, el calor latente de evaporación. Por lo tanto, la evaporación del agua es una forma eficiente de perder calor, y ésta es la única forma que tiene el organismo de eliminar calor cuando la temperatura del ambiente es de más de 36 °C. La evaporación puede disipar tanto el calor que se genera por procesos metabólicos como el que proviene del ambiente por convección y radiación. La mayor parte del agua que se evapora en ambientes cálidos proviene de la sudoración, pero incluso en ambientes fríos la piel pierde algo de agua por evaporación mediante transpiración insensible, agua que es difundida a través de la piel más que secretada. En la ecuación 1, E es casi siempre positiva, y representa la pérdida de calor del cuerpo. Sin embargo, E es negativa en caso de que el vapor de agua ceda calor al cuerpo al condensarse sobre la piel, una situación muy rara (como en un sauna).

El intercambio de calor es proporcional a la superficie y obedece a principios termodinámicos El intercambio de calor se produce siempre desde una temperatura más cálida a otra más fría y, por lo tanto, sigue la segunda ley de la termodinámica. Los animales intercambian calor con el medio ambiente a través de la piel y por la respiración, pero sólo la primera lo hace por radiación. En los animales que jadean, la pérdida de calor por la respiración puede ser mayor y una manera importante de alcanzar el equilibrio de calor. No obstante, en los seres humanos, el intercambio de calor por esta vía es, en general, relativamente reducido (aunque los individuos hipertérmicos pueden hiperventilar) y no es predominante en el control termorregulador. Por lo tanto, esta vía no será considerada. El intercambio convectivo de calor entre la piel y el ambiente es proporcional a la diferencia entre las temperaturas de la piel y del aire ambiental, tal como se expresa en la siguiente ecuación:

Donde A es la superficie corporal, y Ta son las temperaturas medias de la piel y ambiental, respectivamente, y hc es el coeficiente de transferencia de calor por convección. El valor de hc incluye los efectos de los demás factores, además de la temperatura y la superficie, que influyen en el intercambio convectivo de calor. Para el cuerpo en su totalidad, el más importante de estos factores es el movimiento del aire, y el intercambio convectivo de calor (y, por lo tanto, hc) varía aproximadamente como la raíz cuadrada de la velocidad del aire, excepto cuando el movimiento del aire es leve (fig. 28-6). Otros factores que influyen en el hc incluyen la dirección del movimiento del aire y la curvatura de la superficie de la piel. A medida que el radio de la curvatura decrece, aumenta el hc, por lo que las manos y los dedos son eficaces en intercambiar calor por convección de forma no proporcional a su superficie. El intercambio de calor por radiación es proporcional a la diferencia entre una cuarta parte de la potencia de las temperaturas absolutas de la piel y del ambiente radiante (Tr) y a la emisividad de la piel (esk): R ∞ esk × ( 4 – Tr4). Sin embargo, si Tr es suficientemente cercano a Tsk, de tal modo que – Tr es mucho menor que la temperatura absoluta de la piel, entonces R es casi proporcional a esk × ( – Tr). Algunas zonas de la superficie del cuerpo (p. ej., las

superficies internas de los muslos y brazos) intercambian calor por radiación con otras zonas, por lo que el cuerpo intercambia calor con el ambiente cuando tiene un área más pequeña que su superficie real. Esta área más pequeña, denominada superficie radiante efectiva (Ar), depende de la posición del cuerpo y es la más cercana a la superficie real en una posición con los brazos y piernas abiertos en cruz, y menor con el cuerpo doblado. El intercambio de calor por radiación puede representarse con la siguiente ecuación:

Figura 28-6. Dependencia de la convección y la evaporación del movimiento del aire. Esta figura muestra el coeficiente de transferencia convectiva de calor, hc (izquierda), y el coeficiente de transferencia de calor por evaporación, he (derecha), en una persona de pie, como una función de la velocidad del aire. Ambos coeficientes se relacionan a través de la ecuación h e = hc × 2,2 °C/torr. El eje horizontal puede convertirse a unidades inglesas por medio de la relación 5 m/s = 16,4 pies/s = 11,2 millas/h.

donde hr es el coeficiente de transferencia de calor por radiación, 6,43 W/(m2 · °C) a 28 °C. La pérdida de calor por evaporación de la piel hacia el ambiente es proporcional a la diferencia entre la presión de vapor de agua en la superficie de la piel y la presión de vapor de agua en el aire ambiental. Esta relación se resume de la siguiente manera:

donde Psk es la presión de vapor de agua en la superficie de la piel, Pa es la presión de vapor de agua ambiental y he es el coeficiente de transferencia de calor por evaporación (fig. 28-7). El aire en movimiento transporta vapor de agua, al igual que calor, por lo que factores geométricos y el movimiento del aire influyen en E y he del mismo modo en que influyen en C y hc. Si la piel está completamente húmeda, la presión de vapor de agua en la superficie de ésta es la presión de vapor de agua saturada a la temperatura cutánea (fig. 28-8), y la pérdida de calor por evaporación es Emáx, el máximo posible para la temperatura cutánea y las condiciones ambientales imperantes. Esto se describe de la siguiente manera:

donde Psk,sat es la presión de vapor de agua saturada a la temperatura cutánea. Cuando la piel no está completamente húmeda, no puede medirse Psk, la presión de vapor de agua real promedio en la superficie cutánea. Por lo tanto, se establece un coeficiente denominado humectación (w) de la piel, definido como la relación E/Emáx, con 0 < w < 1. La humectación de la piel depende de la hidratación de la epidermis y de la fracción de superficie de la piel que está húmeda. De este modo, puede reescribirse la ecuación 4 como sigue:

Figura 28-7. La presión de saturación de vapor de agua como una función de la temperatura. Para cualquier temperatura dada, la presión de vapor de agua se encuentra en su valor de saturación cuando el aire está «saturado» con vapor de agua (es decir, tiene la máxima cantidad posible a esa temperatura). A 37 °C, la Ph2 o es igual a 47 torr.

Figura 28-8. Disipación de calor. Estas gráficas muestran los valores promedio de la temperatura rectal y la temperatura cutánea media, la pérdida de calor y la conductancia térmica entre el núcleo y la piel en hombres y mujeres en reposo y desnudos, cerca del estado estacionario después de 2 horas a diferentes temperaturas ambiente en un calorímetro (en esta figura, todas las cantidades de intercambio de energía fueron divididas por el área de superficie corporal para eliminar el efecto del tamaño corporal individual). La pérdida total de calor es la suma de la pérdida de calor seco, por radiación (R) y convección (C), y la pérdida de calor por evaporación (E). La pérdida de calor seco es proporcional a la diferencia entre la temperatura cutánea y la temperatura del calorímetro y decrece con el incremento de la temperatura de este último.

La humectación depende del equilibrio entre la secreción y la evaporación de la sudoración. Si la secreción excede la evaporación, se acumula sudor sobre la piel y se extiende hacia el espacio entre glándulas sudoríparas adyacentes, aumentando la humectación y E; si la evaporación excede la secreción, ocurre lo contrario. Si el índice de sudoración excede Emáx, una vez que la humectación se vuelve 1, el exceso de sudor sale del cuerpo debido a que no puede ser evaporado. Debe notarse que Pa, que depende directamente de la evaporación de la piel, es proporcional al contenido de humedad real del aire. En contraste, la humedad relativa (rh), mucho más familiar, es la relación entre el contenido de humedad real del aire y el máximo contenido de humedad posible a la temperatura del aire. Es importante reconocer que

rh se relaciona sólo indirectamente con la evaporación de la piel. Por ejemplo, en un ambiente frío, Pa disminuirá lo suficiente como para que el sudor pueda evaporarse fácilmente de la piel, aun cuando rh sea igual al 100%, debido a que la piel está caliente y Psk,sat, que depende de la temperatura cutánea, será mucho mayor que Pa.

El almacenamiento de calor es un equilibrio entre la producción y la pérdida netas de calor El índice de almacenamiento de calor es un indicador de un cambio en el contenido de calor del cuerpo y representa la diferencia entre la producción y la pérdida neta de calor (ecuación 1) (en circunstancias poco comunes en las que hay una ganancia de calor neta del ambiente, como durante la inmersión en un baño caliente, el almacenamiento es la suma de la producción y de la ganancia neta de calor). Esto puede determinarse experimentalmente a partir de mediciones simultáneas del metabolismo por calorimetría indirecta y de la ganancia o pérdida de calor por calorimetría directa. El almacenamiento de calor en los tejidos modifica su temperatura, y la cantidad de calor almacenado es el producto de la masa corporal, el calor específico corporal promedio y la temperatura corporal media esperada (Tb). El calor específico corporal promedio depende de la composición del cuerpo, especialmente la proporción de grasa, y es de alrededor de 3,55 kJ/(kg · °C) [0,85 kcal/(kg · °C)]. Las relaciones empíricas de Tb con la temperatura de núcleo (Tc) y con , determinadas en estudios calorimétricos, dependen de la temperatura ambiente, donde Tb varía de 0,65 × Tc + 0,35 × en el frío a 0,9 × Tc + 0,1 × en el calor. El cambio de frío a calor en la ponderación relativa de Tc y refleja el cambio consecuente en el espesor de la cubierta (v. fig. 28-2).

DISIPACIÓN DE CALOR La figura 28-9 muestra las temperaturas rectal y cutánea medias, las pérdidas de calor y las conductancias calculadas entre la temperatura del núcleo y la piel (cubierta) para un hombre y una mujer desnudos en reposo después de 2 h de exposición a un calorímetro a temperatura ambiente de 23 °C a 36 °C. La conductancia de la cubierta es la suma del calor transferido de dos maneras paralelas: conducción a través de los tejidos de la cubierta y convección por la sangre. Se calcula dividiendo el flujo de calor a través de la piel (HFsk) (es decir, el calor total perdido por el cuerpo menos el calor perdido en el aparato respiratorio) en la diferencia entre las temperaturas medias entre el núcleo y la piel:

donde C es la conductancia de la cubierta y Tc y son las temperaturas medias del núcleo y la piel. De 23 °C a 28 °C, la conductancia es mínima debido a la vasoconstricción de la piel que enlentece el flujo sanguíneo. El mínimo nivel de conductancia alcanzable depende en gran medida del espesor de la capa subcutánea de grasa, y la capa más gruesa presente en la mujer le permite alcanzar una conductancia menor que la del hombre. A alrededor de 28 °C, la conductancia comienza a incrementarse, y por encima de 30 °C continúa aumentando y se comienza a sudar. Para estos sujetos, de 28 °C a 30 °C es la zona de termoneutralidad, o zona termoneutral, el intervalo de temperaturas ambientales confortables en las cuales se mantiene el equilibrio térmico sin tiritar ni sudar. En esta zona se mantiene el equilibrio de calor controlando completamente la conductancia y la Tsk y, por lo tanto, R y C. De acuerdo con las ecuaciones 2 a 4, tanto C como R y E dependen de la temperatura de la piel, la cual, a su vez, depende parcialmente del flujo sanguíneo cutáneo. E también depende de la secreción de sudor, por medio de la humectación de la piel. Por lo tanto, estas formas de intercambio de calor se encuentran parcialmente bajo control fisiológico.

La evaporación de la sudoración puede disipar grandes cantidades de calor En la figura 28-9, la pérdida de calor por evaporación es casi independiente de la temperatura ambiente por debajo de 30 °C y es de 9 W/m2 a 10 W/m2, lo que corresponde a una evaporación de alrededor de 13 g/(m2 · h) a 15 g/(m2 · h), de los cuales cerca de la mitad es humedad que se pierde en la respiración y la mitad restante como transpiración insensible. Esta evaporación tiene lugar independientemente del control termorregulador. A medida que la temperatura ambiente aumenta, el cuerpo depende cada vez más de la evaporación de la sudoración para alcanzar el equilibrio de calor.

Figura 28-9. Control de las respuestas de disipación de calor. Estos gráficos muestran las relaciones del índice de sudoración de la espalda (escapular) (izquierda) y el flujo sanguíneo braquial o de antebrazo (derecha) con la temperatura del núcleo y las temperaturas cutáneas medias (Tsk). En estas experiencias, el ejercicio aumentó la temperatura del núcleo.

Los dos tipos histológicos de glándulas sudoríparas son las merocrinas (ecrinas) y las apocrinas. Las glándulas sudoríparas merocrinas, el tipo dominante en los seres humanos, son más importantes en la termorregulación y son, en número, unas 2 500 000. La secreción merocrina está controlada por fibras simpáticas posganglionares C que liberan acetilcolina (ACh) en vez de noradrenalina (NA). La estimulación colinérgica de las glándulas sudoríparas provoca la secreción del llamado líquido precursor, de composición parecida a la del plasma, excepto porque no contiene proteínas plasmáticas. Por lo tanto, el sodio y el cloro son los electrólitos principales del sudor, junto con pequeñas cantidades de potasio, calcio y magnesio. A medida que el líquido se mueve por el conducto de la glándula sudorípara, su composición se va modificando por reabsorción activa de sodio y cloro. Esto resulta en un sudor hipoosmótico respecto del plasma, en el que la concentración de sodio típicamente alcanza valores de 10 mmol/l a 70 mmol/l, y la del cloro, de 5 mmol/l a 60 mmol/l, según la dieta, el índice de sudoración y el grado de aclimatación al calor. La sudoración merocrina también incluye lactato, urea, amoníaco, serina, ornitina, citrulina, ácido aspártico, metales pesados, compuestos orgánicos y enzimas proteolíticas. En contraste, la sudoración apocrina consiste principalmente en sialomucina. Si bien inicialmente es inodora, a medida que el sudor apocrino contacta con la flora bacteriana normal de la superficie de la piel desarrolla olor. El sudor apocrino es más viscoso, y se produce en mucha menos cantidad que el ecrino. La función exacta de las

glándulas apocrinas no está clara, aunque se consideran glándulas de olor. Durante la pubertad, surgen las glándulas apoecrinas. Son glándulas sudoríparas híbridas que se encuentran en las axilas y desempeñan un papel en la hiperhidrosis axilar. Su estructura secretora consta de una porción de pequeño diámetro, similar a la que se encuentra en las glándulas merocrinas, y una parte de mayor diámetro que semeja una glándula apocrina. Son funcionalmente similares a las glándulas merocrinas, por lo que responden principalmente a estímulos colinérgicos; sus conductos son largos y abren directamente a la superficie cutánea. Las glándulas apoecrinas secretan cerca de 10 veces más sudor que las glándulas merocrinas. Un hombre sano no aclimatado al calor puede secretar más de 1,5 l/h de sudor. Si bien antes de los 3 años de edad hay un número fijo de glándulas sudoríparas funcionales, la capacidad de secreción de cada glándula individual puede modificarse, especialmente con el entrenamiento en ejercicios de resistencia y la aclimatación al calor. Un hombre bien aclimatado al calor puede alcanzar niveles máximos de sudoración de 1,0 l/h a 2,5 l/h, con índices de sudoración de más de 2,5 l/h frente a temperaturas ambientales elevadas. Sin embargo, estos índices no pueden mantenerse, por lo que la sudoración diaria máxima probablemente sea de alrededor de 15 l.

El incremento en la vasodilatación de la piel aumenta la pérdida de calor El calor producido en el organismo puede ser enviado hacia la superficie de la piel o ser eliminado. Cuando el flujo sanguíneo cutáneo es mínimo, la conductancia de la cubierta típicamente es de 5 (W/°C)/m2 a 9 (W/°C)/m2 de la superficie corporal. Para una persona delgada en reposo, con una superficie de 1,8 m2, una conductancia corporal total mínima de 16 W/°C (es decir, 8,9 W/[°C · m 2] × 1,8 m2) y una producción metabólica de calor de 80 W, la diferencia de temperatura entre el núcleo y la piel debe ser de 5 °C (es decir, 80 W / 16 W/°C) para que el calor producido sea conducido hacia la superficie. En un ambiente frío, la puede ser con facilidad lo suficientemente baja como para que esto suceda. Sin embargo, a una temperatura ambiente de 33 °C, la es típicamente de alrededor de 35 °C y, sin un incremento en la conductancia, la temperatura núcleo podría alcanzar los 40 °C (un nivel elevado aunque no peligroso aún) para que el calor sea conducido hacia la piel. Si con ejercicio moderado el índice de producción de calor se incrementa a 480 W, la diferencia de temperatura entre el núcleo y la piel debería alcanzar los 30 °C (y la temperatura de núcleo sobrepasaría niveles mortales) para permitir que todo el calor producido sea conducido hacia la piel. En estas circunstancias, la conductancia de la cubierta debería incrementarse enormemente para restablecer el equilibrio térmico del cuerpo y continuar regulando su temperatura. Esto se logra con el incremento del flujo sanguíneo cutáneo. Efectividad del flujo sanguíneo cutáneo en la transferencia de calor Considerando que la sangre mantiene la temperatura del núcleo hasta que llega a la piel, alcanza la temperatura de la piel y permanece con esa temperatura hasta que regresa al núcleo, podemos calcular el flujo de calor (HFb) como un resultado de la convección por la sangre de la siguiente manera:

donde SkBF es el flujo sanguíneo cutáneo, expresada en litros por segundos y no en litros por minutos, para simplificar el cálculo de HF en W (es decir, J/s), y 3,85 kJ/(l · °C) (0,92 kcal/[l · °C] es el calor específico del volumen de sangre. La conductancia, como un resultado de la convección por la sangre (Cb), se calcula de la siguiente manera:

El calor continúa fluyendo por conducción a través de los tejidos de la cubierta, por lo que la conductancia total es la suma de la conductancia que resulta de la convección por la sangre y de la que resulta de la conducción a través de los tejidos. El flujo de calor total viene dado por la siguiente ecuación:

donde C0 es la conductancia térmica de los tejidos cuando el flujo sanguíneo cutáneo es mínimo y, por lo tanto, es principalmente un resultado de la conducción a través de los tejidos. Las suposiciones originadas a partir de la ecuación 8 son a veces artificiales y representan las condiciones para una máxima eficiencia en la transferencia de calor por la sangre. En la práctica, la sangre también intercambia calor con los tejidos cuando los atraviesa en su recorrido hacia y desde la piel. El intercambio de calor con estos otros tejidos es mayor cuando el flujo sanguíneo cutáneo es bajo; en estos casos, el flujo de calor hacia la piel puede ser mucho menor que el predicho por la ecuación 8, como se comenta más adelante. No obstante, la ecuación 8 es una aproximación razonable en un individuo caliente con un flujo sanguíneo cutáneo de moderado a alto. Aunque no es posible medir de forma directa la SkBF corporal total, se cree que alcanza varios litros por minuto durante el ejercicio intenso al calor. Se estima que puede obtenerse un máximo de casi 8 l/min. Si SkBF = 1,89 l/min (0,0315 l/s), según la ecuación 9, el flujo sanguíneo cutáneo aporta alrededor de 121 W/°C a la conductancia de la cubierta. Si la conducción a través de los tejidos aporta 16 W/°C, la conductancia total de la cubierta es de 137 W/°C, y si Tc = 38,5 °C y = 35 °C, se producirá una transferencia de calor del núcleo a la piel de 480 W, la producción de calor en nuestro ejemplo anterior de ejercicio moderado. De esta forma, incluso un flujo sanguíneo cutáneo moderado puede tener un efecto drástico sobre la transferencia de calor. Cuando una persona no transpira, el aumento del flujo sanguíneo cutáneo acerca la temperatura de la piel a la de la

sangre, mientras que la disminución del flujo sanguíneo cutáneo acerca los niveles de la temperatura de la piel a los de la temperatura ambiente. En tales condiciones, el cuerpo puede controlar la pérdida de calor seco (tanto convectivo como radiante) mediante variaciones en el flujo sanguíneo cutáneo y, de esta forma, la temperatura de la piel. Una vez que se comienza a transpirar, el flujo sanguíneo cutáneo continúa aumentando a medida que la persona alcanza una temperatura más elevada. Sin embargo, en estas condiciones la tendencia a un incremento en la sudoración para enfriar la piel más o menos se equilibra con la tendencia a incrementar el flujo sanguíneo cutáneo para calentar la piel. Por lo tanto, una vez se ha iniciado la sudoración, un aumento del flujo sanguíneo cutáneo suele provocar pocos cambios en la temperatura de la piel o intercambio de calor seco, lo que sirve principalmente para enviar hacia ésta el calor que está siendo eliminado por la evaporación del sudor. En estas condiciones, el flujo sanguíneo cutáneo y la sudoración actúan en conjunto para disipar el calor. Control simpático de la circulación en la piel Debido a las bajas necesidades de nutrición de la piel, el flujo sanguíneo cutáneo está controlado principalmente por reflejos o cambios de temperatura. En la mayor parte de la piel, la vasodilatación que tiene lugar durante la exposición al calor depende de las señales de los nervios simpáticos que provocan la dilatación de los vasos sanguíneos, y los paquetes de nervios regionales pueden evitar o revertir esta vasodilatación. Debido a que ésta depende de la acción de señales neurales, a veces es denominada vasodilatación activa. Tiene lugar en casi toda la piel, excepto en las regiones acrales o distantes del cuerpo (manos, pies, labios, orejas y nariz). En las zonas de la piel en las que tiene lugar la vasodilatación activa, la actividad vasoconstrictora es mínima a temperaturas termoneutrales, mientras que durante la exposición al calor ésta no se inicia hasta cerca de comenzar a transpirar. Por lo tanto, los pequeños cambios de temperatura dentro de un intervalo termoneutral no afectan en gran medida al flujo sanguíneo cutáneo en estas zonas. La vasodilatación refleja es compleja, potencialmente con muchas capas de superfluidad. Con el calentamiento corporal total, el tono adrenérgico simpático se retrae y se activa un sistema vasodilatador activo simpático, mediado probablemente por un sistema de neurotransmisión colinérgica. Para el 30-40% de estas respuestas se requiere directamente óxido nítrico (NO) mediado por la NO sintasa neuronal (NOSn), que también puede contribuir inhibiendo la función adrenérgica (v. más adelante), y parece ser que no tiene un papel específico en la respuesta al calentamiento cutáneo local. Otros mediadores de esta respuesta son el péptido intestinal vasoactivo (PIV), la histamina, los prostanoides, el factor de hiperpolarización derivado del endotelio y la sustancia P. El incremento de la temperatura cutánea local (Tloc) también provoca vasodilatación cutánea, aunque por medio de un mecanismo independiente. Los mecanismos de vasodilatación local involucrados en el calentamiento local de la piel pueden aumentar la SkBF a niveles máximos, una respuesta bifásica en la que participan nervios sensitivos que median un «pico» vasodilatador transitorio inicial seguido de una «meseta» vasodilatadora prolongada, mediada principalmente por la producción de NO por la NOS endotelial. Frente al calor, la vasodilatación activa actúa de forma conjunta con la sudoración y se encuentra dañada o está ausente en la displasia ectodérmica anhidrótica, trastorno congénito en el que las glándulas sudoríparas son escasas o están atrofiadas. Por ello, se presume la existencia de un mecanismo que asocie la vasodilatación activa con las glándulas sudoríparas, aunque nunca se ha podido comprobar. Estudios recientes han constatado un índice de sudoración atenuado después de la inhibición de la NOS, lo que sugiere que el NO aumenta la secreción de sudor. Además, la inhibición de la NOS atenúa la respuesta de sudoración ante el ejercicio en un ambiente cálido, lo que sugiere que el NO desempeña un papel en la modificación de la sudoración termorreguladora, específicamente por cambios en la producción de las glándulas sudoríparas. Aunque la importancia global del papel del NO permanece desconocida, sí se conoce la magnitud de la reducción del índice de sudoración local debida a la inhibición de la NOS, que es tan grande como la inducida por la deshidratación. En consecuencia, el NO parece desempeñar un papel importante en el control termorregulador de la sudoración durante el ejercicio en ambientes cálidos. La vasoconstricción refleja tiene lugar en respuesta al frío y como parte de ciertos reflejos no térmicos como los barorreflejos; está mediada principalmente a través de fibras simpáticas adrenérgicas que se distribuyen ampliamente a través de casi toda la superficie de la piel. El proceso se inicia cuando la temperatura cutánea corporal total media disminuye por debajo de niveles termoneutrales de alrededor de 33 °C y está mediado por NA y neuropéptido Y, liberado por los nervios vasoconstrictores. Aunque los datos científicos sugieren que el NO endógeno puede inhibir o modular esta respuesta, parece ser que sólo son necesarios estos dos neurotransmisores. Como consecuencia, la reducción del flujo de impulsos en estos nervios permite a los vasos sanguíneos dilatarse. En las regiones acrales o distantes del cuerpo y en las venas superficiales (cuyo papel en la transferencia de calor se comenta más adelante), las fibras vasoconstrictoras representan la inervación vasomotora predominante, y la vasodilatación que tiene lugar durante la exposición al calor es en gran medida el resultado del cese de la actividad vasoconstrictora. El flujo sanguíneo en estas regiones de la piel es sensible a pequeños cambios en la temperatura, incluso en el intervalo termoneutral, y puede ser responsable de la pérdida de calor «controlada finamente» para mantener el equilibrio de calor en ese intervalo. También existe una respuesta vasoconstrictora local al enfriamiento de la piel, la cual presenta dos componentes. Un elemento adrenérgico, que incluye la secreción disminuida de NA que es superada por un incremento de la sensibilidad de los receptores α2C a través de la señalización mediada por la Rho cinasa. El segundo elemento conlleva un cese de la producción tónica de NO mediante la inhibición de la NOS, y pasos subsecuentes en el sistema del NO.

CONTROL TERMORREGULADOR Cuando se habla de sistemas de control, las palabras «regulación» y «regular» tienen un significado diferente al de «control» (v. cap. 1, Homeostasis y señalización celular). La variable sobre la que actúa un sistema de control para mantenerla dentro de límites estrechos (p. ej., temperatura) se denomina variable regulada, mientras que la cantidad de controles para llevarlo a cabo (p. ej., índice de sudoración, flujo sanguíneo cutáneo, índice metabólico y comportamiento termorregulador) se denominan variables controladas. Los seres humanos tienen dos subsistemas diferentes para regular la temperatura corporal: el comportamiento termorregulador y la termorregulación fisiológica. El primero (mediante el uso de refugios, ambientes calefaccionados, acondicionadores de aire y vestimenta) les permite vivir en los climas más extremos del mundo, pero no le brindan el control fino del equilibrio térmico corporal. En contraste, la termorregulación fisiológica permite un ajuste lo suficientemente preciso del equilibrio térmico, si bien sólo es eficaz dentro de un intervalo relativamente estrecho de temperaturas ambientales.

La temperatura es percibida a través de sensaciones térmicas La información sensorial acerca de las temperaturas corporales es una parte esencial, tanto del comportamiento termorregulador como de la termorregulación fisiológica. La característica que distingue al comportamiento termorregulador es la participación de esfuerzos directos conscientes para regular la temperatura corporal. La incomodidad térmica brinda la motivación necesaria para que actúe el comportamiento termorregulador con objeto de reducir tanto la incomodidad como la tensión fisiológica impuesta por un ambiente térmico estresante. Por esta razón, tanto la comodidad térmica como la ausencia de escalofríos y sudoración caracterizan la zona termoneutral. El calor y el frío se perciben sobre la piel como confortables o incómodos, según disminuye o aumenta la tensión fisiológica (una temperatura del agua de la ducha que puede ser placentera tras realizar un ejercicio intenso puede ser incómodamente helada en una mañana fría de invierno). La forma de procesamiento de la información térmica durante el comportamiento termorregulador no es tan bien conocida como la de la termorregulación fisiológica. Sin embargo, la percepción de sensaciones y bienestar térmicos responde mucho más rápidamente que la temperatura de núcleo o las respuestas termorreguladoras para modificarse a temperatura del ambiente, por lo que parece prever cambios en el estado térmico corporal. Esta característica de anticipación sería provechosa debido a que reduciría la necesidad de tener que efectuar pequeños ajustes frecuentes en el comportamiento.

Los mecanismos de defensa térmicos actúan a través de cambios en la producción y la pérdida de calor Los sistemas inanimados de control que nos son familiares, como la mayoría de los refrigeradores y los sistemas de acondicionamiento de aire, funcionan sólo a dos niveles: encendido o apagado. En un típico sistema de calefacción del hogar, por ejemplo, cuando la temperatura en el interior de la casa disminuye por debajo de niveles deseables, el termostato detecta los cambios y enciende el quemador y el calentador de la caldera; cuando la temperatura vuelve a un nivel deseado, el termostato apaga la caldera. La mayoría de los sistemas de control fisiológicos, más allá de actuar sólo a dos niveles, producen una respuesta graduada de acuerdo con el tamaño de la alteración de la variable regulada. En muchas ocasiones, los cambios que se producen en las variables controladas son proporcionales al desplazamiento de la variable regulada de ciertos valores umbral. El control de las respuestas a la disipación de calor es un ejemplo de un sistema de control proporcional. La figura 2810 muestra cómo el control reflejo de dos respuestas de disipación de calor, sudoración y flujo sanguíneo cutáneo, dependen de la temperatura de núcleo corporal y de la temperatura media cutánea. Cada respuesta tiene un umbral de temperatura del núcleo (una temperatura a la cual la respuesta comienza a incrementarse) y este umbral depende de la temperatura media cutánea. A cualquier temperatura cutánea dada, el cambio en cada respuesta es proporcional al cambio en la temperatura del núcleo, e incrementando la temperatura cutánea disminuye el nivel umbral de la temperatura de núcleo y se incrementa la respuesta a cualquier temperatura de éste. En los seres humanos, un cambio de 1 °C en la temperatura del núcleo provoca un cambio alrededor de nueve veces mayor que el que provoca la respuesta termorreguladora ante un cambio de 1 °C en la temperatura media cutánea (además de su efecto sobre las señales reflejas, la temperatura cutánea tiene un efecto local que modifica la respuesta de los vasos sanguíneos y de las glándulas sudoríparas a la señal refleja, que se comentará más adelante). El estrés por frío provoca un incremento en la producción metabólica de calor mediante la termogenia del escalofrío o del no escalofrío. El escalofrío (tiritar) es un temblor oscilatorio rítmico de los músculos esqueléticos. A un nivel local, los movimientos no son coordinados, como lo refleja la rápida actividad electromiográfica (es decir, 250 Hz). Sin embargo, hay una actividad total «que va y viene» de 4 ciclos/min a 8 ciclos/min, que es clínicamente evidente durante el escalofrío intenso. Los mecanismos de interrupción de la actividad motoneuronal provocada por el frío, producida por la red del SNC, no se conocen con exactitud, pero incluyen la transmisión de señales aferentes cutáneas de frío a través de los núcleos parabraquiales, la integración de señales termorreguladoras en el área preóptica (APO), el levantamiento de su inhibición y la activación de neuronas fusimotoras (motoneuronas β y γ), que dependen de las neuronas descendentes en la médula ventromedial rostral. Si bien estos impulsos eferentes no son rítmicos, su efecto global es aumentar el tono muscular, con lo que se incrementa el índice metabólico. Una vez que el tono sobrepasa el nivel crítico, la contracción de un grupo de fibras musculares estira los husos musculares en otros grupos de fibras que se encuentran en serie con éstas, provocando contracciones de estos grupos de fibras mediante el reflejo de estiramiento, y así sucesivamente; de esta forma comienzan las oscilaciones rítmicas que caracterizan el tiritar manifiesto.

Figura 28-10. Dependencia de la actividad de los canales termoRTP activados por el frío (negro) y activados por el calor (verde) sobre la temperatura. RTP, receptor transitorio de potencial.

El escalofrío se produce en ráfagas, y las señales de la corteza cerebral inhiben la «vía del escalofrío», por lo que la actividad muscular voluntaria y la atención pueden suprimirlo. Debido a que, en el frío, las extremidades forman parte de la cubierta, los músculos del tronco y el cuello son los reclutados preferentemente para el escalofrío (la centralización del escalofrío) para ayudar a mantener el calor producido al tiritar dentro del núcleo corporal; la familiar experiencia de castañetear los dientes es uno de los primeros signos del escalofrío. Al igual que las respuestas de disipación de calor, el control del escalofrío depende tanto de las temperaturas del núcleo como de las de la piel, aunque los detalles precisos de su control son aún desconocidos.

El hipotálamo integra la información térmica del núcleo y de la piel Los receptores de temperatura del núcleo corporal y de la piel transmiten información acerca de sus temperaturas a través de nervios aferentes hacia el tronco encefálico y, especialmente, el hipotálamo, donde tiene lugar gran parte de la integración de esta información. La sensibilidad del sistema termorregulador respecto a la temperatura del núcleo le permite ajustar la producción y la pérdida de calor para hacer frente a las alteraciones de su temperatura. La sensibilidad para percibir la temperatura media cutánea lleva al sistema a responder adecuadamente a pequeños cambios en la exposición al calor o frío con pocas modificaciones en la temperatura del núcleo, por lo que los cambios en el calor corporal como resultado de cambios en la temperatura ambiente tienen lugar casi completamente en los tejidos periféricos (v. fig. 28-2). Por ejemplo, la temperatura de la piel de alguien que entra en un ambiente cálido puede aumentar y provocar sudoración incluso si no se modifica la temperatura del núcleo. Además, un incremento de la producción de calor dentro del cuerpo, por ejemplo durante el ejercicio, provoca una respuesta de disipación de calor adecuada mediante el aumento en la temperatura del núcleo. Los receptores de la temperatura del núcleo que participan en el control de la respuesta termorreguladora están distribuidos de forma no uniforme y se concentran en el APO de la región anterior del hipotálamo. La mayoría son sensibles al calor, lo que significa que incrementan su actividad al aumentar la temperatura del cerebro. En mamíferos de experimentación, los cambios de unas cuantas décimas de grado en el hipotálamo provocan cambios en las respuestas de los efectores termorreguladores. Aunque mucho menos comunes, también hay neuronas sensibles al frío (es decir, aquellas que incrementan su actividad al disminuir la temperatura del cerebro). Sin embargo, la sensibilidad al frío de la mayoría de ellas parece deberse al aporte sináptico inhibidor de las neuronas sensibles al calor cercanas. Los papeles que desempeñan las neuronas del APO sensibles al frío y al calor no son recíprocos. Estudios sobre estimulación térmica y química de las células del APO mostraron que tanto las respuestas autónomas de defensa contra el frío como contra el calor se inician por cambios correspondientes en la actividad de neuronas sensibles al calor; el aumento de la actividad de las neuronas del APO sensibles al calor desencadena respuestas de defensa contra el calor, mientras que la disminución de la actividad desencadena respuestas de defensa contra el frío. Debido a que las neuronas del APO sensibles al calor presentan despolarización espontánea de la membrana, son consideradas células marcapasos; su termosensibilidad se debe a corrientes que determinan la velocidad de despolarización espontánea entre potenciales de acción sucesivos. Asimismo, la identificación morfológica de neuronas termosensitivas en el APO ha demostrado que su orientación es perfectamente adecuada para recibir proyecciones aferentes de los termorreceptores periféricos a través de haces nerviosos del prosencéfalo medial. Además de las neuronas del APO sensibles al calor y al frío, existen sensores periféricos ubicados profundamente en el cuerpo que responden a cambios en la temperatura de núcleo corporal. Estos se ubican en el esófago, el estómago, las venas intraabdominales grandes y otros órganos. Consideremos lo que sucede cuando se produce alguna alteración (es decir, un incremento en la producción metabólica de calor como resultado del ejercicio) en el equilibrio térmico. El calor adicional se almacena en el cuerpo y aumenta la temperatura del núcleo. Los controladores termorreguladores centrales reciben la información acerca de estos cambios de los receptores térmicos y provocan las respuestas adecuadas de disipación de calor. La temperatura del núcleo continúa en aumento, y estas respuestas continúan incrementándose hasta que son suficientes como para disipar el calor a medida que éste se va produciendo, con lo que se restablece el equilibrio térmico, impidiendo un mayor aumento de la temperatura corporal. En el lenguaje de la teoría del control, el aumento en la temperatura del núcleo que provoca respuestas de disipación de calor suficientes como para restablecer el equilibrio térmico durante el ejercicio es

un ejemplo de un error de carga. Un error de carga es característico de cualquier sistema de control proporcional que se resiste al efecto de alguna alteración impuesta o «carga». Si bien la alteración en este ejemplo es el ejercicio, el mismo principio puede aplicarse si se tratara de una disminución en el índice metabólico o de un cambio en el ambiente. Sin embargo, si la alteración es en el medio ambiente, la mayor parte del cambio en la temperatura se producirá en la piel y la cubierta más que en el núcleo. Si la alteración provoca una pérdida neta de calor, el cuerpo restablecerá el equilibrio térmico disminuyendo la pérdida de calor y aumentando la producción de éste.

El punto óptimo es el «termostato» del organismo La defensa autónoma primaria contra el calor es la sudoración y la vasodilatación cutánea activa, mientras que la defensa autónoma primaria contra el frío es la vasoconstricción cutánea y el escalofrío. La temperatura del núcleo, o temperatura de referencia, que desencadena cada respuesta define su umbral de activación. La temperatura corporal normalmente es mantenida entre umbrales de sudoración y de vasoconstricción, temperaturas que establecen el intervalo interumbral (también llamada «zona nula»). Así, el inicio de la sudoración generalmente define el límite superior de la temperatura corporal normal, y la vasoconstricción a nivel cutáneo establece el límite inferior. Típicamente, el intervalo interumbral es de sólo unas pocas décimas de grado, por lo que es probable que las temperaturas dentro de este intervalo sean percibidas de manera precisa pero no provoquen una señal de error y desencadenen respuestas termorreguladoras. Por lo tanto, en circunstancias normales, el control termorregulador puede expresarse a través de un modelo aproximado como un «punto óptimo» (Tset) discreto y que puede ser ajustado (fig. 28-11). El hecho de que las respuestas termorreguladoras probablemente tengan un único umbral dentro de una red térmica integrada se ejemplifica con el hecho de que el umbral para el escalofrío está típicamente un grado por debajo del umbral de vasoconstricción. Por lo tanto, el escalofrío es una respuesta adecuada de «último recurso» debido a que es metabólicamente ineficaz.

Figura 28-11. Modelo de sistema de control para la regulación de la temperatura. El punto óptimo ajustable comprende múltiples temperaturas de referencia (una por cada termoefector), y componentes activos (sistemas de control) y pasivos (sistema controlado) son parte del sistema. Una alteración del sistema pasivo es detectada por los sensores, y esta información es comparada con las temperaturas de referencia. La señal de error resultante se dirige a los termoefectores que forman parte del sistema de control. El objetivo de este sistema de control por retroalimentación negativa es la disminución de la señal de error. Tc es la temperatura de núcleo y Tsk es la temperatura cutánea.

Efectos de aportes no térmicos sobre las respuestas termorreguladoras Cada respuesta termorreguladora puede estar afectada por aportes diferentes a los de las temperaturas corporales y factores que influyen sobre el punto óptimo. Ya hemos comentado que la actividad voluntaria influye en el escalofrío y que ciertas hormonas influyen en la producción metabólica de calor. Además, factores no térmicos pueden producir una descarga de sudoración al comienzo de un ejercicio, de modo parecido al efecto que tienen las emociones sobre la sudoración y el flujo sanguíneo cutáneo. El flujo sanguíneo cutáneo es la respuesta termorreguladora más influenciada por factores no térmicos debido a su potencial participación en los reflejos que actúan para mantener el rendimiento cardíaco, la presión sanguínea y el envío de O2 a los tejidos ante una variedad de alteraciones, incluidos el estrés por calor, cambios posturales, hemorragia, ejercicio, estado de hidratación, sueño y narcosis.

La alteración de los ritmos biológicos y de los estados fisiológicos puede modificar el punto termorregulador óptimo La fiebre eleva la temperatura del núcleo en reposo, la aclimatación al calor la disminuye, y la hora del día y (en las mujeres) la fase del ciclo menstrual la cambian de forma cíclica. La temperatura del núcleo en reposo varía de forma aproximadamente sinusoidal con la hora del día. La temperatura mínima tiene lugar durante la noche, varias horas antes de despertar, y la máxima, de alrededor de 0,5 °C a 1 °C mayor, tiene lugar en las últimas horas de la siesta o la tarde (v. fig. 28-3). Este patrón coincide con los patrones de actividad y de alimentación, pero no depende de ellos, y tiene lugar incluso durante el reposo en cama en individuos en ayunas. Este patrón es un ejemplo de ritmo circadiano, un patrón rítmico en una función fisiológica con un período de alrededor de un día. Durante el ciclo menstrual, la temperatura de

núcleo está en su punto más bajo justo antes de la ovulación. Durante los días siguientes, aumenta de 0,5 °C a 1 °C hasta una meseta que se mantiene a lo largo de la fase lútea. Cada uno de estos factores (fiebre, aclimatación al calor, ritmo circadiano y ciclo menstrual) cambian la temperatura de núcleo en reposo modificando el punto termorregulador óptimo, lo que provoca cambios consecuentes en los umbrales para todas las respuestas termorreguladoras.

La temperatura de la piel altera el flujo sanguíneo cutáneo y la respuesta de las glándulas sudoríparas La piel es el órgano que se ve afectado de forma más directa por la temperatura ambiental. La temperatura de la piel influye sobre las respuestas de pérdida de calor no sólo mediante acciones reflejas (v. fig. 28-10), sino también a través de efectos directos sobre los vasos sanguíneos cutáneos y las glándulas sudoríparas. Los cambios de temperatura locales actúan sobre los vasos sanguíneos cutáneos de al menos dos maneras. Primero, el enfriamiento local potencia (y el calor la disminuye) la constricción de los vasos sanguíneos en respuesta a las señales nerviosas y a las de las sustancias vasoconstrictoras (no obstante, a bajas temperaturas, la vasodilatación inducida por el frío [VDIF] incrementa el flujo sanguíneo cutáneo, como se verá más adelante). En segundo lugar, en las regiones de la piel donde tiene lugar vasodilatación activa, el calentamiento local provoca vasodilatación (y el enfriamiento local causa vasoconstricción) mediante una acción directa sobre los vasos, independientemente de las señales nerviosas. El efecto vasodilatador local sobre la temperatura cutánea es especialmente fuerte por encima de los 35 °C, y, cuando la piel está más caliente que la sangre, el incremento del flujo sanguíneo ayuda a enfriarla y a protegerla del daño producido por el calor, a menos que esta respuesta esté dañada por la presencia de alguna enfermedad vascular. Los efectos térmicos locales sobre las glándulas sudoríparas son paralelos a los ejercidos sobre los vasos sanguíneos, por lo que el calentamiento local potencia (y el enfriamiento local la disminuye) la respuesta local de las glándulas sudoríparas a la estimulación refleja o a la ACh, mientras que el calentamiento local intenso provoca directamente sudoración, incluso en pieles en las que se ha interrumpido de forma quirúrgica la inervación simpática.

La «fatiga» de la glándula sudorípara altera la termorregulación Durante la exposición prolongada al calor (a lo largo de varias horas) con una producción elevada de sudor, los índices de sudoración menguan gradualmente y se reduce la respuesta de las glándulas sudoríparas a las sustancias colinérgicas locales. Esta reducción en la capacidad de respuesta de estas glándulas a veces se denomina «fatiga» de la glándula sudorípara. El hecho de humectar la piel provoca que el estrato córneo se hinche, lo que obstruye mecánicamente los conductos de la glándula sudorípara y provoca, por tanto, una reducción en la secreción de sudor, efecto denominado hidromeiosis. La capacidad de respuesta de las glándulas puede ser restablecida, al menos parcialmente, si hay un aumento en el movimiento del aire o si hay poca humedad, permitiendo que se evapore algo de la sudoración sobre la piel. La fatiga de la glándula sudorípara puede incluir otros procesos, además de la hidromeiosis, debido a que la sudoración prolongada también produce cambios histológicos (incluida la disminución del glucógeno) en las glándulas sudoríparas.

RESPUESTAS TERMORREGULADORAS DURANTE EL EJERCICIO Durante el ejercicio físico intenso, la producción metabólica de calor puede aumentar de 10 a 20 veces, con la transformación en energía mecánica de menos del 30% del calor generado. Como consecuencia, más del 70% del calor metabólico generado debe ser transportado hacia la piel para ser disipado hacia el exterior. El calor comienza a acumularse en el cuerpo cuando los mecanismos de disipación de calor son incapaces de sobrellevar la producción de éste, lo que lleva a un incremento en la temperatura corporal. Si bien los ambientes cálidos también provocan respuestas de disipación de calor, el ejercicio suele ser es el responsable de las mayores demandas al sistema termorregulador para la disipación de calor. El ejercicio brinda un importante ejemplo de cómo el sistema termorregulador responde a una alteración del equilibrio térmico. Además, el ejercicio y la termorregulación imponen demandas competitivas sobre el sistema circulatorio debido a que el ejercicio requiere un gran aumento del flujo sanguíneo hacia el músculo ejercitado, mientras que las respuestas termorreguladoras al ejercicio requieren el incremento del flujo sanguíneo. El aporte sanguíneo al músculo durante el ejercicio es varias veces mayor que el correspondiente a la piel, pero el aumento del flujo sanguíneo es el responsable de las demandas desproporcionadamente mayores en el sistema cardiovascular, como se comenta más adelante. Finalmente, si no se reemplazan el agua y los electrólitos perdidos por la sudoración, se reduce el volumen plasmático, lo que podría provocar un mayor obstáculo a la homeostasis cardiovascular.

La temperatura del núcleo aumenta durante el ejercicio y desencadena respuestas de pérdida de calor Como ya hemos mencionado anteriormente, el aumento de la producción metabólica de calor durante el ejercicio provoca un incremento en la temperatura del núcleo, la cual a su vez puede desencadenar respuestas de pérdida de calor. La temperatura del núcleo continúa aumentando hasta que la pérdida de calor es suficiente como para equipararse a su producción, y tanto la temperatura del núcleo como las respuestas de pérdida de calor alcanzan nuevos estados estacionarios. Debido a que las respuestas de pérdida de calor son proporcionales al incremento de temperatura del núcleo, un aumento de ésta en el estado estacionario sería proporcional a la velocidad de producción de calor y, por lo tanto, al índice metabólico. Un cambio en la temperatura del ambiente provoca cambios en los niveles de sudoración y en el flujo sanguíneo cutáneo, necesarios para mantener cualquier nivel de disipación. Sin embargo, un cambio en la temperatura del ambiente también produce, de forma directa y por medio de efectos reflejos de los cambios que consecuentemente se dan en la temperatura cutánea, respuestas alteradas en la dirección adecuada. Para cualquier índice de producción de calor, hay un cierto intervalo de condiciones ambientales, dentro del cual un cambio en la temperatura del ambiente provoca los cambios necesarios en las respuestas de disipación de calor casi por completo mediante los efectos de cambios en la temperatura cutánea, prácticamente sin efecto sobre la temperatura del núcleo (los límites de este intervalo de condiciones ambientales dependen del índice de producción de calor y de factores individuales como la superficie de la piel y el estado de aclimatación al calor). Dentro de este intervalo, la temperatura del núcleo que se alcanza durante el ejercicio es casi independiente de la temperatura ambiente. Por esta razón, antes se creía que el incremento de la temperatura del núcleo durante el ejercicio era causado por un incremento en el punto óptimo termorregulador, como se produce durante la fiebre. Sin embargo, como ya se comentó, el aumento de la temperatura del núcleo con el ejercicio es un ejemplo de un error de carga más que de un incremento en el punto óptimo. Esta diferencia entre fiebre y ejercicio se muestra en la figura 28-12. Nótese que, si bien la producción de calor puede aumentar sustancialmente (al tiritar), cuando la temperatura del núcleo sube durante la fiebre, no necesita permanecer elevada para mantener dicha fiebre. De hecho, regresa casi a niveles prefebriles una vez se ha «instalado la fiebre». No obstante, durante el ejercicio, un incremento en la producción de calor no sólo provoca el aumento de la temperatura del núcleo, sino que es necesaria para mantenerla. Además, aunque la temperatura del núcleo aumenta durante la fiebre, la velocidad de pérdida de calor es, en todo caso, menor que la de antes de iniciada la fiebre. Durante el ejercicio, sin embargo, las respuestas de disipación de calor y la velocidad de pérdida de calor comienzan a aumentar de forma temprana y continúan aumentando a medida que lo hace la temperatura del núcleo.

El ejercicio en un ambiente cálido puede perjudicar el llenado cardíaco El aumento de la temperatura del núcleo durante el ejercicio aumenta en cierto modo la diferencia de temperatura entre el núcleo y la piel, pero no lo suficiente como para equiparase al incremento en la producción metabólica de calor. Por lo tanto, y como ya se mencionó anteriormente, el flujo sanguíneo cutáneo debe incrementarse para transportar todo el calor producido por la piel. En un ambiente cálido, en el que la diferencia de temperatura entre el núcleo y la piel es relativamente pequeña, el aumento necesario del flujo sanguíneo cutáneo puede ser de varios litros por minuto. Con el calor, la tarea de aportar el flujo sanguíneo cutáneo necesario para la termorregulación puede representar una carga pesada para un corazón enfermo, pero en personas sanas la principal carga cardiovascular del estrés por calor es la reducción del retorno venoso. A medida que aumenta el flujo sanguíneo cutáneo, el lecho vascular de la piel dilatada se congestiona con grandes volúmenes de sangre, reduciendo el volumen sanguíneo central y el llenado cardíaco (fig. 2813). El volumen disminuye, por lo que se requiere un mayor índice cardíaco para mantener el gasto cardíaco. Si se pierden grandes cantidades de sal y agua con el sudor y no son reemplazadas, una disminución en el volumen plasmático agrava estos efectos. Debido a que el principal catión del sudor es el sodio, se pierde una cantidad de agua corporal desproporcionadamente grande con la sudoración a expensas del líquido extracelular, incluido el plasma, si bien este efecto se mitiga si el sudor es diluido.

Respuestas compensadoras al estrés por calor durante el ejercicio Durante el ejercicio y el estrés por calor, varios ajustes reflejos ayudan a mantener el llenado cardíaco, el gasto cardíaco y la presión arterial. El más importante de éstos es la constricción de los lechos vasculares renales y esplácnicos. Una reducción del flujo sanguíneo a través de estos lechos permite una desviación correspondiente del gasto cardíaco hacia la piel y los músculos ejercitados. Además, debido a que los lechos vasculares esplácnicos responden ante esto, una disminución en su flujo sanguíneo reduce la cantidad de sangre acumulada en ellos (fig. 28-13), ayudando a compensar la disminución del volumen sanguíneo central provocado por la reducción del volumen plasmático y la acumulación de sangre en la piel.

Figura 28-12. Acontecimientos térmicos durante la fiebre y el ejercicio. A) Desarrollo de fiebre. B) Incremento en la Tc durante el ejercicio. El «es» es la diferencia entre la Tc y la Tset. Cuando se inicia la fiebre, la Tset ha subido, por lo que la Tset es mayor que la Tc y «es» es negativo. En el estado estacionario o de reposo, la Tc ha aumentado hasta igualar el nuevo nivel de la Tset y «es» es corregido (es decir, regresa a cero). Cuando se inicia el ejercicio, Tc = Tset por lo que «es» = 0. En estado estacionario, la Tset no se ha modificado pero la Tc se ha incrementado y es mayor que la Tset, produciendo una señal de error sostenida, que es igual al error de carga (la señal de error, o error de carga, está representada aquí por una flecha que apunta hacia abajo para Tc < Tset y por una flecha que apunta hacia abajo para Tc > Tset).

El grado de vasoconstricción se gradúa de acuerdo con los niveles de estrés al calor y la intensidad del ejercicio. Durante el ejercicio intenso en el calor, los flujos sanguíneos renal y esplácnico pueden reducirse a un 20% con respecto a los valores de un individuo frío en reposo. Esta vasoconstricción esplácnica intensa puede producir daño isquémico leve en el intestino, lo que explica los síntomas intestinales que experimentan algunos atletas después de acontecimientos de resistencia. Las venas cutáneas se constriñen durante el ejercicio; debido a que la mayor parte del volumen vascular se encuentra en estas venas, la constricción provoca que el lecho vascular cutáneo sea menos fácilmente distensible, lo que reduce la acumulación periférica. Debido al papel esencial del flujo sanguíneo cutáneo en la termorregulación durante el ejercicio y el estrés por calor, el cuerpo compromete de manera preferencial los flujos renal y esplácnico por el bien de la homeostasis cardiovascular. No obstante, por encima de cierto nivel de tensión cardiovascular, también se ve comprometido el flujo sanguíneo cutáneo.

ACLIMATACIÓN AL CALOR Al igual que en otros mamíferos, en los seres humanos la termorregulación es un aspecto importante de la homeostasis. Estos han sido capaces de adaptarse a una gran diversidad de climas, incluidos el calor húmedo y el calor árido. Las temperaturas elevadas plantean un serio estrés para el cuerpo humano, colocándolo en grave peligro de daño o, incluso, de muerte. Para los humanos, el ajuste a los variados contextos climáticos se lleva a cabo por mecanismos fisiológicos, como un subproducto de la evolución, y por el desarrollo consciente de adaptaciones culturales. La exposición repetida o prolongada a situaciones ambientales estresantes provoca cambios fisiológicos significativos, denominados aclimatación, es decir, el proceso por el cual un organismo individual se acomoda a un cambio en su ambiente. La aclimatación tiene lugar en poco tiempo (días o semanas) y puede revertirse una vez que se ha eliminado el estrés, diferente a la adaptación, la cual es permanente y pasa de una generación a otra. Un cierto grado de aclimatación tiene lugar tanto por exposición sola al calor como por el ejercicio extenuante regular, que aumenta la temperatura del núcleo y provoca respuestas de pérdida de calor. Es más, las primeras oleadas de calor del verano producen la suficiente aclimatación al calor, de manera que la mayoría de las personas notan un aumento de energía y una sensación general de bienestar tras pocos días. Sin embargo, la respuesta de aclimatación es mayor si se combinan la exposición al calor y al ejercicio, lo que provoca un mayor aumento de la temperatura interna y una sudoración más profusa. La aclimatación aparece durante los primeros días de combinar ejercicios y exposición al calor, y la mayor parte del aumento a la tolerancia al calor tiene lugar en los primeros 10 días. El efecto de la aclimatación al calor sobre el rendimiento puede ser drástico, y los individuos aclimatados pueden completar fácilmente ejercicios al calor que antes le hubieran resultado difíciles o imposibles.

Figura 28-13. Tensión cardiovascular y respuestas compensadoras durante el estrés por calor. Esta figura muestra primero los efectos de la vasodilatación cutánea sobre los acúmulos periféricos de sangre y los reservorios torácicos de los cuales se llenan los ventrículos y, segundo, los efectos de los ajustes vasomotores compensadores en la circulación esplácnica. Las válvulas sobre la derecha representan los vasos de resistencia que controlan el flujo sanguíneo a través de los lechos vasculares hepático/esplácnico, muscular y cutáneo. Las flechas muestran la dirección de los cambios durante el estrés por calor.

Con la aclimatación al calor tienen lugar cambios en el metabolismo basal, la frecuencia cardíaca, el flujo sanguíneo cutáneo y el índice de sudoración Estudios sobre variación estacional del MB indican una relación inversa entre el MB y la temperatura ambiente. Existe una correlación lineal entre el MB y la temperatura del medio ambiente en un intervalo de 10 °C a 25 °C, por lo que un aumento de 10 °C de la temperatura media ambiental mensual se acompaña de una caída de 2,5 (kcal/m2)/h a 3,0 (kcal/m2)/h del MB, cambio que se asocia a menores concentraciones de tiroxina. Durante la exposición a ambientes cálidos, las adaptaciones cardiovasculares que reducen la frecuencia cardíaca necesarias para mantener un determinado nivel de actividad al calor surgen rápidamente y alcanzan su desarrollo casi completo en 1 semana. Los cambios en la aparición de sudoración se presentan más lentamente. Después de la aclimatación, la sudoración comienza precozmente y a una temperatura del núcleo inferior (es decir, se reduce el umbral de temperatura del núcleo para la sudoración). Las glándulas sudoríparas se vuelven más sensibles a la estimulación colinérgica, y una determinada elevación en la temperatura del núcleo provoca una mayor índice de sudoración. Además, las glándulas se vuelven resistentes a la hidromeiosis y la fatiga, por lo que pueden mantener índices de sudoración mayores. Esto cambios reducen los niveles de temperaturas en el núcleo y cutáneos que se alcanzaron durante un período de ejercicios al calor, incrementan el índice de sudoración y permiten una ejercitación más prolongada. El umbral para la vasodilatación cutánea se reduce junto con el umbral para la sudoración, por lo que se mantiene la transferencia de calor desde el núcleo hacia la piel. Los tres signos clásicos de la aclimatación al calor son una menor frecuencia cardíaca, una menor temperatura del núcleo y un mayor índice de sudoración (fig. 28-14).

La aclimatación al calor modifica el equilibrio hidroelectrolítico Durante la primera semana, el volumen de agua corporal total y, especialmente, el volumen plasmático se incrementan. Probablemente estos cambios contribuyan a las adaptaciones cardiovasculares. Después, los cambios en los líquidos parecen disminuir o desaparecer, aunque las adaptaciones cardiovasculares persisten. En una persona no aclimatada, la mayor parte de la sudoración tiene lugar sobre el pecho y la espalda, pero durante la aclimatación, especialmente al calor húmedo, se incrementa la fracción de secreción de sudor en las extremidades para una mejor utilización de la superficie de la piel para la evaporación. Una persona no aclimatada que suda profusamente puede perder grandes cantidades de sodio. Con la aclimatación, las glándulas sudoríparas se vuelven capaces de conservar sodio mediante la secreción de sudor con una baja concentración de éste, de alrededor de 5 mmol/l. Este efecto es mediado por la aldosterona, que es secretada en respuesta a la disminución de sodio y al ejercicio y la exposición al calor. La respuesta de las glándulas sudoríparas a la aldosterona es más lenta que la de los riñones, y puede requerir varios días. A diferencia de los riñones, cuando se restablece el equilibrio de sodio, las glándulas sudoríparas no escapan a la influencia de la aldosterona, sino que continúan conservándolo mientras persiste la aclimatación. Las membranas celulares son libremente permeables al agua, por lo que el movimiento de ésta a través de estas membranas corrige rápidamente el desequilibrio osmótico entre los compartimentos intracelular y extracelular (v. cap. 2, Membrana plasmática, transporte de membrana y potencial de membrana en reposo). Una consecuencia importante de la respuesta de conservación de sal por parte de las glándulas sudoríparas es que la pérdida de un determinado volumen de sudor provoca una pequeña disminución en el volumen del espacio extracelular si la concentración de sodio del sudor es elevada (tabla 28-3).

Figura 28-14. Aclimatación al calor. Estas gráficas muestran las temperaturas rectales, la frecuencia cardíaca y el índice de sudoración durante un ejercicio de 4 h (banco de «steps», fuerza mecánica de 35 W) en un ambiente de calor húmedo (33,9 °C en termómetro de bulbo seco, 89% de humedad relativa, presión de vapor ambiente 35 torr) en el primero y último días de un programa de 2 semanas de aclimatación al calor húmedo.

La aclimatación al calor es transitoria, y desaparece en pocas semanas si no se mantiene o repite la exposición al calor. Los componentes de la aclimatación al calor se pierden en el mismo orden en el que fueron adquiridos. Los cambios cardiovasculares decaen más rápidamente que la reducción de la temperatura del núcleo en el ejercicio y que los cambios en la sudoración.

RESPUESTAS AL FRÍO Cuando el cuerpo se expone a temperaturas frías, la pérdida de calor se minimiza de varias maneras: 1) se detiene la sudoración; 2) se contraen los músculos diminutos que se encuentran debajo de la piel (piloerección), provocando «piel de gallina»; 3) se constriñen las arteriolas cutáneas, con lo que se desvía la sangre desde la piel; 4) se comienza a tiritar, con lo cual se incrementa la producción de calor en los músculos esqueléticos, y 5) las mitocondrias transforman la grasa en energía. La grasa parda (tejido adiposo pardo) está especializada para este propósito, y es más abundante en los recién nacidos.

La constricción de las arteriolas desvía la sangre de la piel para conservar calor Durante la exposición al frío, la principal vía fisiológica para conservar el calor es la reducción de la conductancia. La constricción de las arteriolas cutáneas reduce el flujo sanguíneo hacia esta zona y la conductancia de la cubierta de la piel. Sin embargo, en situaciones extremas de frío, la vasoconstricción excesiva provoca insensibilidad y palidez. El congelamiento sólo tiene lugar cuando el agua del interior de las células comienza a congelarse; esto destruye la célula, provocando lesiones características. La constricción de las venas superficiales de las extremidades aumenta la conservación de calor, desviando la sangre venosa hacia las venas más profundas, las cuales se encuentran cercanas a las principales arterias de los miembros que no se contraen con el frío (muchas venas penetrantes comunican las venas superficiales con las venas profundas, por lo que la sangre venosa de cualquier lugar de la extremidad puede, potencialmente, regresar al corazón a través de las venas superficiales o profundas). En las venas profundas, la sangre venosa fría que regresa hacia el núcleo puede captar calor de la sangre caliente de las arterias profundas de los miembros. Por lo tanto, parte del calor contenido en la sangre arterial, cuando ésta penetra en las extremidades, toma un «circuito corto» de regreso al núcleo. Cuando la sangre arterial llega a la piel, está más fría que en el núcleo, por lo que pierde menos calor hacia la piel como lo haría en otras circunstancias (cuando las venas superficiales se dilatan debido al calor, la mayor parte de la sangre venosa regresa por estas venas para optimizar el flujo de calor entre el núcleo y la piel). La transferencia de calor de las arterias a las venas por este circuito corto se denomina intercambio de calor por contracorriente. Este mecanismo puede enfriar la sangre en la arteria radial de un individuo frío pero cómodo hasta 30 °C en el momento que ésta llegue a las muñecas.

Como ya se ha mencionado anteriormente, las propiedades de aislación de la cubierta se incrementan en el frío a medida que sus vasos sanguíneos se constriñen y su grosor aumenta. Además, con el frío la cubierta incluye una aceptable cantidad de músculo esquelético, y aunque se cree que el flujo sanguíneo muscular no se ve afectado por reflejos termorreguladores, el enfriamiento directo lo reduce. En una persona expuesta al frío, la reducción resultante del flujo sanguíneo muscular se añade a las propiedades aislantes de la cubierta. A medida que se constriñen los vasos sanguíneos de ésta, la sangre es desplazada hacia el reservorio central en el tórax. Este desplazamiento produce muchos de los mismos efectos que tienen lugar con un incremento del volumen sanguíneo, incluida la llamada diuresis fría, a medida que los riñones responden al aumento del volumen sanguíneo central.

El escalofrío (tiritar) es un mecanismo de producción de calor en respuesta a la hipotermia En los mamíferos, el escalofrío (tiritar) es una respuesta fisiológica a la hipotermia temprana. Cuando la temperatura de núcleo corporal disminuye, se desencadena el reflejo del escalofrío, mediado por el hipotálamo, para mantener la homeostasis. Los grupos musculares que se encuentran alrededor de los órganos vitales comienzan a contraerse en un

intento de generar calor gastando energía. Hay dos tipos de estremecimientos: de baja intensidad y de alta intensidad. Durante la baja intensidad, estos se producen constantemente a bajos niveles durante largos períodos en situaciones de frío. Durante la alta intensidad, los estremecimientos tienen lugar violentamente en un período corto. Ambos procesos consumen energía. La baja intensidad quema grasas, mientras que en los estremecimientos de alta intensidad se quema glucosa. Cuando el flujo sanguíneo cutáneo se acerca al mínimo, aumenta la producción metabólica de calor (en los seres humanos, casi completamente mediante el acto de tiritar). El escalofrío puede incrementar el metabolismo en reposo en más de cuatro veces (es decir, de 350 W a 400 W). Aunque a menudo se ha establecido que los escalofríos disminuyen sustancialmente después de varias horas y el ejercicio intenso puede empeorarlos, tales efectos no se conocen bien. En la mayoría de los animales de laboratorio, la exposición crónica al frío también produce termogenia no asociada con el escalofrío, un incremento del índice metabólico que no se debe a la actividad muscular. Este tipo de termogenia parece estar causada por estimulación simpática y por las catecolaminas circulantes. Tiene lugar en muchos tejidos, especialmente en el hígado y en el tejido adiposo pardo (grasa parda), especializada para la termogenia no asociada al escalofrío, cuyo color es producto de elevadas concentraciones de enzimas respiratorias que contienen hierro. Este tipo de tejido se encuentra en los lactantes humanos, y la termogenia no asociada al escalofrío es importante para su termorregulación. En los seres humanos adultos, la existencia de tejido adiposo pardo y de termogenia no asociada al escalofrío es controvertida, pero información reciente sugiere de manera firme la presencia de depósitos funcionales de tejido adiposo pardo en una proporción importante de individuos adultos. Estos depósitos se encuentran dispuestos simétricamente en las regiones supraclavicular y del cuello, con algunas localizaciones adicionales paravertebrales, mediastinales, paraaórticas y suprarrenales (pero no interescapulares), las cuales responden con un incremento de actividad a la estimulación simpática y a la exposición al frío.

La aclimatación al frío es una característica importante de la regulación térmica y el mantenimiento de la homeostasis El patrón de aclimatación al frío en los seres humanos depende de la naturaleza de la exposición al frío. En parte, ésta es la razón por la cual la aparición de esta respuesta fue controvertida durante largo tiempo. El conocimiento que se tiene acerca de la aclimatación al frío en los seres humanos proviene de estudios de laboratorio y de investigaciones en poblaciones cuya ocupación o formas de vida las expone repetidamente a temperaturas bajas. Cambios metabólicos en la aclimatación al frío Durante un tiempo se creyó que los seres humanos debían aclimatarse al frío de la misma forma en que lo hacían los animales de laboratorio, es decir, mediante un incremento de su índice metabólico. Existen pocos estudios acerca del aumento en el MB y, a veces, de la actividad tiroidea, en el invierno. En cambio, en más estudios sobre aclimatación al frío en humanos no se ha verificado un aumento del índice metabólico. De hecho, varios informes indican la respuesta inversa, que consta de un umbral inferior de temperatura del núcleo para la aparición del escalofrío, junto con una caída mayor de la temperatura de núcleo y una menor respuesta metabólica durante la exposición al frío. Esta respuesta podría ahorrar energía metabólica y representar una ventaja en un ambiente que no es tan frío como para que una respuesta contundente permitiera que la temperatura del núcleo cayera a niveles peligrosos. Aumento del aislamiento tisular en la aclimatación al frío A menudo se ha informado de una menor conductancia del núcleo a la piel (es decir, un aumento del aislamiento por parte de la cubierta) en estudios de aclimatación al frío en los cuales tiene lugar una reducción de la respuesta metabólica al frío. Este aumento del aislamiento no se debe a la presencia de grasa subcutánea (de hecho, esto se observó en individuos delgados), sino que aparentemente es una consecuencia de un menor flujo sanguíneo en las extremidades o de un aumento del intercambio de calor por contracorriente en individuos aclimatados. En general, el estrés al frío que provoca una menor conductancia de la cubierta después de la aclimatación incluye tanto la inmersión en agua fría como la exposición al aire que es helado, pero no lo suficiente como para que exista riesgo de congelamiento de las extremidades vasoconstreñidas.

Enfoque clínico / 28-1 La disminución de agua y sales como resultado de la sudoración Probablemente los trastornos fisiológicos más frecuentes asociados con el ejercicio sostenido y el estrés por calor sean los cambios en el balance hidroelectrolítico. La pérdida de agua por parte las glándulas sudoríparas puede exceder 1 l/h durante varias horas. La pérdida de sales en el sudor es variable; sin embargo, debido a que la sudoración es más diluida que el plasma, la sudoración siempre da como resultado un incremento de la osmolalidad del líquido remanente en el cuerpo e incremento del Na+ y Cl– plasmático, mientras el agua perdida no sea reemplazada. Debido a que las personas que secretan grandes volúmenes de sudor generalmente reemplazan al menos parte de su pérdida bebiendo agua o soluciones de electrólitos, el efecto final sobre los líquidos corporales puede variar. En la tabla 28-3, la segunda y la tercera situaciones (sujeto A) representan los efectos de la pérdida de sudor sola o combinada con el reemplazo por un volumen igual de agua pura, respectivamente, para alguien que produce sudor, con concentraciones de Na + y Cl– en la parte alta del intervalo de normalidad. En contraste, la cuarta y

la quinta situaciones (sujeto B) representan los efectos correspondientes para una persona aclimatada al calor que secreta sudor diluido. Al comparar los efectos sobre estas dos personas, notamos que: 1) cuanto más diluido es el sudor que es secretado, mayor es el incremento de la osmolalidad y Na+ plasmático si no se reemplazan los líquidos; 2) el volumen de líquido extracelular, uno de los principales determinantes del volumen plasmático (v. cap. 18, Ventilación y mecánica de la respiración) es mayor en el sujeto B (secreta sudor diluido) que en el sujeto A (secreta sudor más salino), si el agua es reemplazada, y 3) beber agua pura permite al sujeto B mantener el sodio plasmático al volumen de líquido extracelular casi sin cambios mientras secreta 5 l de sudor. Sin embargo, en el sujeto A beber la misma cantidad de agua reduce la concentración plasmática de Na+ en 8 mmol/l y fracasa en impedir una disminución de casi un 10% del volumen del líquido extracelular. En 5 l de sudor, el sujeto A pierde 17,5 g de sal, algo más que la ingesta diaria de sal en una dieta occidental normal, con lo que presentará carencia de sal. El incremento de la osmolalidad del líquido extracelular y la disminución de la actividad de los receptores de expansión cardiovascular por la reducción del volumen plasmático estimulan la sed (v. cap. 18). Sin embargo, cuando se suda profusamente, la sed generalmente no incita a beber lo suficiente para reemplazar el líquido tan rápidamente como es perdido, por lo que las personas que se ejercitan en calor tienden a deshidratarse (y en algunos casos llegan a perder del 7% al 8% de su peso corporal) y restablecen el equilibrio normal de líquidos sólo durante períodos largos de reposo o con alimentos. Según qué cantidad reemplace de los líquidos que pierde, el sujeto B presentará hipernatremia o deshidratación, o tendrá un balance hidroelectrolítico esencialmente normal. (Si bebe muchos más líquidos de los que ha perdido, se sobrehidratará y presentará hiponatremia, aunque esto es poco probable que suceda). No obstante, el sujeto A, que tiene una cierta carencia de sal, puede estar deshidratado e hipernatrémico, hidratado normalmente pero hiponatrémico, o bien algo deshidratado con concentraciones plasmáticas de sodio entre estos dos extremos. Una vez que el sujeto A ha reemplazado toda el agua que perdió con la sudoración, el volumen de su líquido extracelular estará alrededor del 10% por debajo de su valor inicial. Si continúa bebiendo agua en respuesta a la reducción en el volumen plasmático, se volverá aún más hiponatrémico que lo que se muestra en la tabla 28-3. Las alteraciones que se muestran en la tabla 28-3, si bien son fisiológicamente significativas y útiles a manera de ilustración, probablemente no necesiten atención médica. También pueden darse alteraciones mayores, cuyos efectos clínicos son más graves. Las consecuencias de diferentes posibles alteraciones en el equilibrio de sal y de agua pueden agruparse como efectos de incremento del volumen plasmático secundario a la disminución del volumen del líquido extracelular, efectos de la hipernatremia y efectos de la hiponatremia. Los efectos circulatorios de la reducción del volumen son casi idénticos a los causados por la acumulación periférica de sangre (v. fig. 28-12), y la combinación de los efectos de esta acumulación con los de la disminución del volumen será mayor que cada uno de ellos individualmente. Estos efectos incluyen deficiencia del llenado cardíaco y del gasto cardíaco y reducción de los reflejos compensadores de los flujos sanguíneos renal, esplénico y cutáneo. La deficiencia en el gasto cardíaco provoca fatiga y disminución a la tolerancia al ejercicio. Si se reduce el flujo sanguíneo cutáneo, puede haber un déficit en la disipación de calor. La rabdomiólisis por esfuerzo, el daño de las fibras del músculo esquelético, se produce frecuentemente como resultado de un ejercicio intenso poco habitual. La mioglobina que se libera de las células dañadas de músculo esquelético aparece en el plasma, entra rápidamente en la filtración glomerular y es excretada en la orina, provocando mioglobinuria y cloración castaña de la orina si la mioglobina está presente en cantidades suficientes. Si el flujo urinario es adecuado, este proceso es inofensivo para los riñones. Sin embargo, una reducción del flujo renal disminuye el flujo urinario, lo que aumenta la posibilidad de daño tubular renal por parte de la mioglobina. Se cree que la deshidratación hipernatrémica predispone al golpe de calor. Tanto la hipernatremia como la reducción del volumen plasmático a menudo acompañan a la deshidratación. La hipernatemia disminuye las respuestas de pérdida de calor (sudoración e incremento del flujo sanguíneo cutáneo), independientemente de cualquier reducción del volumen plasmático, y eleva el punto óptimo termorregulador. La deshidratación hipernatrémica promueve de diversas formas la aparición de temperaturas de núcleo elevadas por medio de la combinación de hipernatremia y volumen plasmático reducido. Aun sin la pérdida de sodio, beber en exceso de manera que se supere la capacidad de compensación de los riñones diluye todos los compartimentos de líquidos del organismo, produciendo hiponatremia por dilución, llamada también intoxicación por agua si se presentan síntomas. La aparición de intoxicación por agua requiere beber agua en exceso y de forma masiva o una situación en la que la excreción de agua libre por los riñones disminuya, como la secreción inadecuada de vasopresina (hormona antidiurética). Una hiponatremia por beber de forma excesiva puede tener lugar en pacientes con trastornos psiquiátricos, por alteraciones en el mecanismo de la sed o por una intención errada de tratar o prevenir la deshidratación. No obstante, las personas que secretan cantidades abundantes de sudor con una alta concentración de sodio, como el sujeto A o los individuos con mucoviscidosis (fibrosis quística), pueden perder fácilmente cantidades suficientes de sal como para volverse hiponatrémicos debido a la pérdida de sodio. Algunas personas adultas jóvenes sanas que requieren atención médica por la disminución de sal después de sudar profusamente presentan una variante genética de mucoviscidosis, que provoca que estos individuos tengan sudor salado sin que se produzcan las manifestaciones digestivas y pulmonares características de la mucoviscidosis. A medida que la concentración de sodio y la osmolalidad del espacio extracelular disminuyen, el agua se traslada de este espacio hacia las células para mantener el equilibrio osmótico a través de las membranas. La inflamación resultante de las células cerebrales provoca la mayor parte de las manifestaciones de la hiponatremia. La hiponatremia leve se caracteriza por síntomas inespecíficos como fatiga, confusión, náuseas y cefalea, y puede confundirse con agotamiento por el calor. La hiponatremia grave puede ser una emergencia médica con amenaza de vida y puede incluir convulsiones, coma, hernias del tronco encefálico (que se producen si el cerebro se inflama lo suficiente como

para exceder la capacidad del cráneo) y muerte. Durante un esfuerzo prolongado al calor, la hiponatremia sintomática es mucho menos común que el calor de esfuerzo, pero potencialmente mucho más peligrosa. De esta forma, es importante no tratar un presunto caso de agotamiento por el calor con grandes cantidades de líquidos bajos en sodio sin antes descartar la presencia de hiponatremia. La vasodilatación inducida por el frío y la respuesta «de caza» de Lewis A medida que la piel se va enfriando por debajo de alrededor de 15 °C, su flujo sanguíneo comienza a aumentar; se trata de una respuesta llamada vasodilatación inducida por el frío (VDIF). Esta respuesta se produce más fácilmente en sujetos calientes y en una piel rica en anastomosis arteriovenosas (manos y pies). Si bien el mecanismo no se ha establecido aún, puede incluir un efecto inhibidor directo del frío sobre la contracción del músculo liso vascular o la transmisión neuromuscular. La respuesta VDIF varía enormemente entre las personas y por lo general es rudimentaria en las manos y los pies no acostumbrados a la exposición al frío. Después de una exposición repetida al frío, la VDIF comienza de forma temprana durante la exposición al frío, aumenta los niveles del flujo sanguíneo y provoca un patrón rítmico que alterna vasodilatación y vasoconstricción. Esto se denomina respuesta oscilante de Lewis debido a que el patrón rítmico del flujo sanguíneo sugiere que éste está «cazando» su nivel adecuado. Esta respuesta puede ejemplificarse en trabajadores cuyas manos están expuestas al frío, como los pescadores y los surfistas. La respuesta oscilante es más frecuente en poblaciones nativas de ambientes fríos, como los esquimales, en quienes esta respuesta es mucho más fuerte. Debido a que la respuesta oscilante de Lewis puede efectivamente incrementar la pérdida de calor del cuerpo, es debatible si realmente constituye un ejemplo de aclimatación al frío. No obstante, la respuesta es beneficiosa debido a que mantiene las extremidades calientes, más cómodas y funcionales, y probablemente las proteja de posibles lesiones causadas por el frío.

ASPECTOS CLÍNICOS DE LA TERMORREGULACIÓN Clínicamente, la temperatura es importante debido a la presencia de fiebre en muchas enfermedades, a los efectos de muchos factores sobre la tolerancia al calor o el estrés por frío y a los efectos del estrés por calor o frío en el origen o agravamiento de ciertos trastornos.

La fiebre es una de las respuestas inmunitarias del organismo a una infección bacteriana o viral La fiebre se debe a un incremento del punto óptimo regulador de la temperatura corporal. Este incremento aumenta el tono muscular y el acto de tiritar. Los estados infecciosos o no infecciosos (p. ej., procesos inflamatorios como enfermedades vasculares del colágeno, traumas, neoplasias, hemólisis aguda y trastornos mediados inmunitariamente) pueden provocar fiebre. Los pirógenos son sustancias que causan fiebre y pueden ser tanto exógenos como endógenos. Los pirógenos exógenos provienen del exterior del cuerpo; la mayoría son productos microbianos, toxinas microbianas o microorganismos completos. El mejor estudiado de estos es la endotoxina lipopolisacárida de bacterias gramnegativas. Los pirógenos exógenos estimulan una variedad de células, especialmente monocitos y macrófagos, para liberar pirógenos endógenos, polipéptidos que alteran el ritmo de descargas de los termorreceptores en el hipotálamo (y quizá de otras regiones del cerebro) y el aporte del controlador termorregulador central, alcanzando el punto óptimo termorregulador. Este efecto de los pirógenos endógenos es mediado por la síntesis y la liberación local de prostaglandina E2. El ácido acetilsalicílico y otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas también disminuyen la fiebre. La fiebre acompaña frecuentemente a las enfermedades y es un indicador tan fiable de la presencia de alguna afección que la temperatura corporal probablemente sea el parámetro clínico más comúnmente utilizado. Un grupo de polipéptidos denominados citocinas estimulan muchas de las defensas del cuerpo frente a las infecciones y el cáncer; la interleucina 1 es un pirógeno endógeno de este grupo. Sin embargo, en ciertas circunstancias, otras citocinas, particularmente el factor de necrosis tumoral, la interleucina 6 y los interferones, son también pirógenas. El incremento de la temperatura corporal aumenta el desarrollo de estas defensas. Aún se desconoce cómo las citocinas interactúan con el hipotálamo. No obstante, se cree que cruzan la barrera hematoencefálica por mecanismos de transporte facilitado, difunden hacia el interior de áreas del cerebro donde no existe una barrera hematoencefálica o bien interactúan con componentes neurales periféricos del sistema inmunitario que envía señales al hipotálamo para incrementar el punto óptimo térmico. Hay información que sustenta cada mecanismo, y probablemente cada uno contribuya en alguna medida en diferentes circunstancias. Si se evita la aparición de fiebre en animales de laboratorio a los que se les induce experimentalmente una infección, los índices de supervivencia se reducen de forma drástica (aunque en este capítulo se considera la fiebre específicamente como un aumento de la temperatura del núcleo provocado por pirógenos, algunos autores utilizan este término de manera más general para indicar cualquier incremento significativo de la temperatura del núcleo).

La tolerancia al calor o al frío depende de factores que influyen en las respuestas termorreguladoras El ejercicio físico regular y la aclimatación al calor incrementan la tolerancia al calor y la sensibilidad de la respuesta de sudoración. La edad tiene un efecto contrario; en un hombre sano de 65 años de edad, la sensibilidad a la respuesta de sudoración es la mitad de la de un hombre de 25 años. Muchos fármacos inhiben la sudoración, de manera más obvia aquellos utilizados por sus efectos anticolinérgicos, como la atropina y la escopolamina. Además, algunos fármacos empleados con otros fines, como la glutetimida (un inductor del sueño), los antidepresivos tricíclicos, las fenotiazinas (tranquilizantes y antipsicóticos) y los antihistamínicos tienen una cierta acción anticolinérgica. Todos estos y algunos otros fármacos se han asociado al golpe de calor. La insuficiencia cardíaca congestiva y ciertas enfermedades cutáneas (p. ej., ictiosis y displasia ectodérmica anhidrótica) alteran la sudoración, por lo que, en pacientes con estas afecciones, la exposición al calor y especialmente el ejercicio a temperaturas elevadas pueden aumentar la temperatura corporal a niveles peligrosos. Las lesiones que afectan a las estructuras termorreguladoras del tronco encefálico también pueden alterar la termorregulación. Estas lesiones pueden producir hipotermia (temperatura del núcleo demasiado baja) si dañan las respuestas de conservación de calor. Sin embargo, la hipertermia (temperatura del núcleo demasiado alta) es más común frente a lesiones en el tronco encefálico, y se caracteriza típicamente por una pérdida tanto de la sudoración como del ritmo circadiano de la temperatura del núcleo. Ciertas sustancias, como los barbitúricos, el alcohol y las fenotiazinas, así como ciertas enfermedades, como el hipotiroidismo, el hipopituitarismo, la insuficiencia cardíaca congestiva y la septicemia, pueden dañar las defensas frente al frío (la hipotermia, además de ser la respuesta habitual ante una infección, puede acompañar a la septicemia, especialmente en pacientes debilitados). Asimismo, los recién nacidos y muchas personas mayores sanas son menos capaces de mantener una temperatura corporal adecuada ante el frío que otros niños o que adultos más jóvenes. Este defecto podría ser el resultado de una alteración de la habilidad para conservar el calor corporal reduciendo la pérdida de calor y para incrementar la producción metabólica de calor en el frío.

El estrés por calor puede provocar trastornos fisiopatológicos Los efectos perjudiciales del estrés por calor se ejercen por medio de la tensión cardiovascular, la pérdida de líquidos y electrólitos y, especialmente en el golpe de calor, por el daño a los tejidos, cuyo mecanismo todavía es incierto. En un paciente en el que se presume hipertermia secundaria a estrés por calor debe medirse la temperatura rectal, ya que la

hiperventilación puede brindar una temperatura oral engañosamente baja. Lipotimia térmica L a lipotimia térmica es la insuficiencia circulatoria que se produce por una acumulación de sangre de las venas periféricas, con la consecuente disminución del retorno venoso y del llenado diastólico del corazón, que provoca una disminución del gasto cardíaco y una caída de la presión arterial. Los síntomas abarcan desde desfallecimientos y mareos hasta pérdida de la consciencia. Las respuestas termorreguladoras permanecen intactas, por lo que la temperatura del núcleo típicamente no se eleva de manera importante, y la piel se encuentra húmeda y fría. Es probable que el gran incremento termorregulador del flujo sanguíneo cutáneo en la exposición al calor sea la causa de la acumulación perifé-rica. La lipotimia térmica afecta sobre todo a quienes no se han aclimatado al calor, supuestamente debido a que la expansión del volumen plasmático que acompaña a la aclimatación compensa la acumulación periférica de sangre. El tratamiento consiste en acostar al paciente lejos del calor para reducir así la acumulación de sangre y aumentar el llenado diastólico del corazón. Agotamiento por el calor El agotamiento por el calor, llamado también colapso por calor, es probablemente el trastorno por calor más común, y representa un fallo de la homeostasis cardiovascular en un ambiente cálido. El colapso puede tener lugar tanto en reposo como durante el ejercicio, y puede estar precedido por debilidad o flojera, confusión, ansiedad, ataxia, vértigo, cefalea y náuseas o emesis. El paciente presenta las pupilas dilatadas y generalmente suda con profusión. Al igual que en la lipotimia térmica, la reducción del llenado diastólico parece tener un importante papel en la patogenia de la afección. Si bien la presión sanguínea puede ser baja durante la fase aguda del agotamiento por el calor, las respuestas barorreflejas generalmente son suficientes para mantener la consciencia y pueden manifestarse como náu-seas, emesis, palidez, frío o piel pegajosa, y pulso rápido. Los pacientes con agotamiento por el calor a menudo responden bien si permanecen en reposo en un ambiente fresco y con reemplazo oral de líquidos. Sin embargo, en los casos más graves se requiere reemplazo de líquidos y de sales por vía intravenosa. La temperatura del núcleo puede ser normal o sólo aumentar levemente. No obstante, el agotamiento por el calor asociado con hipertermia y deshidratación puede provocar un golpe de calor. Por tanto, los pacientes deben enfriarse activamente si la temperatura rectal es de 40,6 °C o mayor. No se conocen bien las razones subyacentes a la reducción del llenado diastólico durante el agotamiento por el calor. Cuando el paciente está deshidratado la hipovolemia tiene un cierto papel, pero el agotamiento por el calor a menudo tiene lugar sin una deshidratación significativa. En ratas sometidas a calor hasta el punto de colapso, aparece vasoconstricción esplácnica compensadora durante las primeras fases del calentamiento, pero es revertida justo antes del fracaso en el mantenimiento de la presión sanguínea. En el agotamiento por el calor podría suceder un proceso similar. Golpe de calor La elevada temperatura del núcleo y la aparición de trastornos neurológicos serios con pérdida de consciencia y, frecuentemente, convulsiones, caracterizan el trastorno por calor más grave y peligroso. El golpe de calor tiene lugar de dos maneras: clásica y por esfuerzo. En la forma clásica, el principal factor es el estrés por calor ambiental que abruma a un sistema termorregulador defectuoso, y la mayoría de los pacientes presentan enfermedades crónicas preexistentes. En el golpe de calor de esfuerzo, el principal factor es la elevada producción metabólica de calor. Los pacientes con estos casos de golpe de calor tienden a ser más jóvenes y tener mayor rendimiento físico (típicamente soldados y atletas) que los sujetos con la forma clásica. La rabdomiólisis, el daño renal y hepático y las alteraciones en la coagulación de la sangre acompañan frecuentemente al golpe de calor por esfuerzo. Los criterios diagnósticos tradicionales para el golpe de calor (coma, piel seca y caliente y temperatura rectal por encima de 41,3 °C) son característicos de la forma clásica. Sin embargo, los pacientes con golpe de calor por esfuerzo pueden presentar temperaturas rectales menores y a menudo sudar profusamente. El golpe de calor constituye una emergencia médica, y el tratamiento adecuado y rápido es de importancia crítica para reducir la morbilidad y la mortalidad. La piedra angular del tratamiento es la rápida disminución de la temperatura del núcleo, algo que se logra de manera más eficaz con la inmersión en agua fría. La mayoría de los pacientes logran sobrevivir con un enfriamiento rápido, hidratación abundante, mantenimiento de una vía respiratoria adecuada, evitar la aspiración y el tratamiento adecuado de las complicaciones, especialmente si están sanos.

De la investigación básica a la clínica / 28-1 Hipotermia terapéutica y cardioprotección A pesar de la resucitación cardiopulmonar (RCP), muchos pacientes con paro cardíaco mueren pocas horas después del regreso espontáneo de la circulación (REC). Esto se debe al daño tisular relacionado con un incremento del estrés oxidativo causado por la isquemia/reperfusión (I/R) y se observa minutos después de la RCP y el REC. Estudios recientes han constatado que niveles significativos de estrés oxidativo en el corazón después de un paro cardíaco provienen de las mitocondrias minutos después de la reperfusión. En cardiomiocitos aislados, la I/R simulada induce la producción de especies mitocondriales reactivas de oxígeno (ERO), disfunción contráctil, liberación mitocondrial de citocromo c, activación de caspasas, apertura de los poros de transición de permeabilidad mitocondriales y, en última instancia, muerte de los cardiomiocitos. La hipotermia terapéutica (HT) (denominada también hipotermia

controlada) es el único tratamiento actualmente conocido para aumentar la supervivencia en pacientes clínicos que sufrieron un paro cardíaco. Este tipo de enfriamiento está ahora siendo inducido por personal de emergencias durante la RCP, previo a la REC, mientras son trasladados a un laboratorio de cateterismo cardíaco para una posible intervención coronaria percutánea del infarto agudo de miocardio (IAM). Aunque el enfriamiento intraisquémico previo a la reperfusión puede ser altamente cardioprotector, su uso generalizado en pacientes con IAM (paro no cardíaco) permanece sin ser probado. Estudios recientes en cardiomiocitos de ratón sugieren que la hipotermia cardioprotectora (caída de 5 °C en la temperatura) enlentece más la reperfusión que la producción de ERO. El enfriamiento de los cardiomiocitos incrementa la fosforilación de la Akt que resulta de la inhibición relativa de las fosfatasas reguladoras. La Akt es una cinasa sobreviviente que media la protección mitocondrial mediante la modulación de la producción de ERO y de óxido nítrico (NO). Además, el enfriamiento leve puede modificar la fuerza de las uniones débiles que determinan la conformación y la asociación de proteínas/enzimas individuales que incrementan la función de la proteína (también se han observado alteraciones en la eficacia del ARNm de translación mediadas por la temperatura). Disminuciones leves de temperaturas, como las utilizadas en la HT, parecen provocar alteraciones significativas de la actividad celular de proteínas como la Akt y la HSP27, un regulador de la Akt. La cardioprotección también se asocia a varias vías de señalización de las cinasas, incluidos los receptores G acoplados, la cinasa de rescate de la lesión por reperfusión (RISK) y la vía JAK STAT. La mejora en la señalización Akt-NO con reducción de las ERO independiente del GMPc, sugiere que la HT se asocia a la vía de señalización de la RISK. Esto tiene una particular relevancia clínica, debido a que sugiere que los efectos beneficiosos de la HT rápida pueden reemplazarse o mejorarse con sustancias farmacológicas adecuadas dirigidas hacia estas vías proteicas. No se conoce bien la patogenia del golpe de calor, pero está claro que están involucrados otros factores, además de la hipertermia, incluso si la acción de estos otros factores dependiera parcialmente de ésta. El ejercicio, más que la producción metabólica de calor, podría contribuir en mayor medida a la patogenia. Se han registrado concentraciones plasmáticas elevadas de varias citocinas inflamatorias en pacientes con golpe de calor, lo que sugiere un componente inflamatorio sistémico. No se ha establecido un desencadenante para este proceso inflamatorio, aunque existen varios candidatos posibles. Uno de los posibles desencadenantes es algún(os) producto(s) de la flora bacteriana en el intestino, incluidas quizás las endotoxinas lipopolisacáridas. Varias líneas de investigación sugieren que la vasoconstricción esplácnica sostenida puede producir un grado suficiente de isquemia intestinal como para permitir que estos productos se «filtren» hacia la circulación y activen las respuestas inflamatorias. Otras causas asocian la desactivación del sistema reticuloendotelial a los cambios inducidos por el calor, tanto en las citocinas proinflamatorias como en las antiinflamatorias. Las categorías diagnósticas precedentes son tradicionales. Sin embargo, no son totalmente satisfactorias para las enfermedades por calor asociadas con el ejercicio, debido a que muchos pacientes presentan, en los análisis de laboratorio, daño tisular y celular, pero son clasificados como que presentan agotamiento por el calor porque no manifiestan los serios trastornos neurológicos que caracterizan al golpe de calor. En la bibliografía más reciente se utiliza el término lesión por calor de esfuerzo para estos casos. Los límites de la lesión por calor de esfuerzo, con el agotamiento por el calor de un lado y el golpe de calor por el otro, no están definidos claramente y de forma congruente, y es probable que esas categorías representen partes de un continuo. Antes se consideraba que la hipertermia maligna, un proceso raro que se desencadena por la despolarización de sustancias bloqueadoras neuromusculares o por ciertos anestésicos de inhalación, era una forma de golpe de calor, aunque ahora se sabe que es un trastorno diferente que tiene lugar en personas con una mutación del receptor de rianodina (tipo 1) en el retículo sarcoplásmico. En el 90% de los individuos susceptibles, biopsias de tejido de músculo esquelético se contraen ante la exposición a la cafeína o al halotano, en concentraciones que tienen pocos efectos sobre músculos normales. Esta susceptibilidad puede estar asociada a cualquiera de varias miopatías, aunque las personas más susceptibles no presentan otras manifestaciones clínicas. El control de la concentración de iones de calcio libre (no unido) en el citoplasma de músculo esquelético se ve gravemente perjudicado en las personas susceptibles, y cuando se desencadena un ataque, la concentración de calcio se eleva demasiado, activando la miosina ATPasa y conduciendo a un proceso hipermetabólico descontrolado que incrementa rápidamente la temperatura de núcleo. El tratamiento con dantroleno sódico, que podría actuar reduciendo la liberación de iones calcio del retículo sarcoplásmico, ha disminuido drásticamente los índices de mortalidad de este trastorno. Agravamiento de estados de enfermedad por exposición al calor Más que producir trastornos específicos, la exposición al calor agrava diversas enfermedades. Estudios epidemiológicos constatan que, durante estaciones inusualmente cálidas, la mortalidad puede ser de dos a tres veces mayor que la esperada normalmente para los meses en los que tienen lugar olas de calor. Las muertes atribuidas a trastornos específicos provocados por el calor representan sólo una pequeña proporción del exceso de mortalidad (es decir, el incremento por arriba de la mortalidad esperada). Los fallecimientos por diabetes, diversas enfermedades del sistema cardiovascular y las de los órganos productores de sangre explican la mayor parte del exceso de mortalidad.

La caída de la temperatura del núcleo provoca hipotermia La temperatura del núcleo cae cuando el cuerpo es expuesto al frío y los mecanismos termorreguladores internos son incapaces de reponer el calor que está siendo perdido. La hipotermia presenta síntomas característicos a medida que la temperatura corporal disminuye, como el escalofrío y la confusión mental.

Gran parte de nuestro conocimiento acerca de los efectos fisiológicos de la hipotermia proviene de observaciones en pacientes quirúrgicos. Durante las fases iniciales del enfriamiento, la estimulación del escalofrío mediante reflejos termorreguladores sobrepasa el efecto Q10. De esta forma se incrementa el índice metabólico, alcanzando un máximo a una temperatura del núcleo de entre 30 °C y 33 °C. Sin embargo, a temperaturas del núcleo inferiores, el efecto Q10 domina al índice metabólico, con lo que se pierde la termorregulación. Surge entonces un círculo vicioso, en el que una caída en la temperatura del núcleo deprime el metabolismo y permite a la temperatura del núcleo disminuir más, de modo que a 17 °C el consumo de O2 es de alrededor del 15% y el gasto cardíaco del 10% en comparación con los valores previos al enfriamiento. La hipotermia no inducida para propósitos terapéuticos se denomina hipotermia accidental. Se presenta en personas cuyas defensas han sido dañadas por drogas (especialmente etanol, en Estados Unidos), enfermedad u otros estados físicos, así como en personas sanas se sumergieron en agua fría o que se agotaron trabajando o jugando en el frío. La hipotermia a menudo también es inducida durante técnicas quirúrgicas, sobre la base de la idea de que reduce el índice metabólico mediante el efecto Q10 y prolonga el tiempo en que los tejidos pueden tolerar de manera segura una pérdida del flujo sanguíneo. Debido a que el cerebro se daña rápidamente por isquemia después de la detención de la circulación, la hipotermia controlada se utiliza a menudo para proteger al cerebro durante intervenciones quirúrgicas en las cuales se ocluye la circulación o se detiene el corazón.

Enfoque clínico / 28-2 Hipotermia La hipotermia se clasifica, según la temperatura de núcleo del paciente, como leve (32-35 °C), moderada (28-32 °C) o grave (por debajo de 28 °C). En la hipotermia leve generalmente predominan los escalofríos, que disminuyen en la hipotermia moderada y están ausentes en la grave. Su fisiopatología se caracteriza principalmente por el efecto depresor del frío (a través del efecto Q10) sobre procesos fisiológicos múltiples y por diferencias en el grado de depresión de cada uno de ellos. Además del escalofrío, las características más destacadas de la hipotermia leve y moderada son el resultado de la depresión del sistema nervioso central. Comienza con cambios en el estado de ánimo (generalmente apatía, retraimiento e irritabilidad), progresa a confusión y letargo, y sigue con ataxia y trastornos del habla y la locomoción, que pueden imitar a los del accidente cerebrovascular. En la hipotermia grave, se pierden los movimientos voluntarios, los reflejos y la consciencia, y aparece rigidez muscular. El gasto cardíaco y la respiración disminuyen a medida que la temperatura de núcleo cae. En la hipotermia grave, la irritabilidad miocárdica aumenta, con el consecuente peligro de fibrilación ventricular, con un incremento en el riesgo a medida que la temperatura cardíaca decae. Se cree que el mecanismo principal sería que la velocidad de conducción de las células de Purkinje, más que en el músculo ventricular, se deprime con el frío, favoreciendo la propagación de potenciales de acción de manera caótica. La hipoxia miocárdica también participa. En la hipotermia más profunda, los sonidos cardíacos se vuelven inaudibles y no puede medirse el pulso ni la presión sanguínea debido a la depresión de la circulación; tampoco puede medirse la actividad eléctrica del corazón y el cerebro; la amplia rigidez muscular semeja la rigidez cadavérica (rigor mortis). El paciente puede parecer clínicamente muerto, aunque se han revivido individuos con temperaturas del núcleo muy bajas (17 °C), por lo que «nadie está muerto hasta que está caliente y muerto». En general, las causas de muerte durante la hipotermia son el cese de la respiración y la insuficiencia del bombeo cardíaco debido a la fibrilación ventricular o a la depresión directa de la contracción cardíaca. La depresión del metabolismo tubular renal causada por el frío afecta la reabsorción de sodio, provocando diuresis y, en consecuencia, deshidratación e hipovolemia. En la hipotermia, los trastornos acidobásicos son complejos. En general, la respiración y el gasto cardíaco se reducen más que la tasa metabólica. Asimismo, la retención de CO 2 y la acumulación de ácido láctico, así como el cambio hacia la izquierda de la curva de disociación de la oxihemoglobina inducido por el frío, provocan acidosis mixta (respiratoria y metabólica). La acidosis agrava la susceptibilidad a la fibrilación ventricular. El tratamiento consiste en prevenir un mayor enfriamiento y restaurar el equilibrio hidroelectrolítico y el acidobásico. Los pacientes con hipotermia leve a moderada pueden calentarse sólo con el aporte de aislamiento abundante para promover la retención del calor producido metabólicamente; aquellos que se encuentran más gravemente afectados requieren recalentamiento activo. La fibrilación ventricular es la complicación más seria asociada con el tratamiento de la hipotermia. El manejo enérgico del paciente puede desencadenar este proceso, aunque un incremento en su circulación (p. ej., asociada con el calentamiento o con la actividad musculoesquelética) puede aumentar por sí mismo la susceptibilidad a esta manifestación de la siguiente manera. En un paciente hipotérmico, los tejidos periféricos se encuentran en general más fríos que el núcleo, incluido el corazón, y los productos ácidos del metabolismo anaerobio se acumularán en los tejidos menos perfundidos mientras la circulación esté más deprimida. A medida que la circulación aumenta, un incremento importante en el flujo sanguíneo a través del tejido periférico frío y acidótico puede hacer regresar suficiente sangre fría y ácida hacia el corazón como para provocar una caída transitoria en la temperatura y el pH cardíacos, aumentando así su susceptibilidad a la fibrilación ventricular. Generalmente, el diagnóstico de hipotermia se establece de forma directa en un paciente que es rescatado del frío, pero puede ser menos claro en un individuo en quien la hipotermia se debe a una alteración grave de las defensas

fisiológicas y conductuales frente al frío. Un ejemplo típico es el de una persona mayor, que vive sola, a la que se encuentra en su casa fría y obnubilada o inconsciente. El entorno puede no sugerir particularmente hipotermia, y cuando el paciente recibe atención médica puede errarse fácilmente el diagnóstico debido a que los termómetros clínicos estándar no tienen una graduación lo suficientemente baja (generalmente, sólo llegan a 34,4 °C) como para detectar hipotermia y, en este caso, no registran temperaturas por debajo del nivel al cual el mercurio ha sido sacudido. Como consecuencia del efecto depresor de la hipotermia sobre el cerebro, puede diagnosticarse al paciente, de forma errónea, de accidente cerebrovascular u otra enfermedad neurológica importante. Reconocer esta afección depende de lo que el médico considere cuando explora a un paciente frío cuyo estado mental se encuentra alterado, y de si obtiene o no una temperatura del núcleo real, con un termómetro de vidrio de lectura baja u otro dispositivo.

Resumen del capítulo • Los seres humanos son homeotermos y regulan la temperatura dentro de un intervalo estrecho. • Existen procesos fisiológicos y físicos que actúan para equilibrar la producción y la pérdida de calor y mantener la temperatura del cuerpo constante. • El organismo puede intercambiar energía calórica con el ambiente mediante conducción, convección, radiación y evaporación. • La conducción interna y la convección circulatoria transfieren calor desde el núcleo hacia la cubierta del cuerpo. • La mayor parte de la energía metabólica utilizada en los procesos celulares es transformada en calor dentro del cuerpo, y el índice metabólico es la cantidad de energía proveniente de los alimentos convertida en calor por unidad de tiempo. • El índice metabólico basal es una medida del coste metabólico de la vida, calculada bajo condiciones estándar. • El índice metabólico se estima por calorimetría indirecta, sobre la base del cálculo del índice de consumo de oxígeno de un individuo. • El intercambio de calor es proporcional a la superficie y obedece a principios biofísicos. • La sudoración es esencial para la pérdida de calor e incluye la secreción glandular de una solución diluida de electrólitos sobre la superficie cutánea, que se evapora rápidamente en los ambientes cálidos, enfriando el cuerpo. • El aumento del flujo sanguíneo cutáneo aproxima la temperatura de la piel a la de la sangre, mientras que la disminución del mismo acerca la temperatura de la piel a la de la temperatura ambiente, posibilitando la pérdida de calor por convección y por radiación. • Los seres humanos tienen dos subsistemas diferentes para regular la temperatura corporal: la termorregulación conductual y la termorregulación fisiológica; esta última actúa mediante el control gradual de la producción de calor y las respuestas de pérdida de calor. • Los termorreceptores del núcleo del cuerpo y de la piel transmiten información acerca de sus temperaturas a través de nervios aferentes hacia el tronco encefálico y, especialmente, el hipotálamo, donde tiene lugar gran parte de la integración de esta información. • Las señales para el reclutamiento de los mecanismos tanto de disipación de calor como de producción de calor se basan en la información acerca de las temperaturas del núcleo y de la piel a medida que la información no térmica es recibida por el sistema nervioso central, y en el punto óptimo termorregulador. • La fiebre aumenta la temperatura del núcleo en reposo, la aclimatación al calor la disminuye y el momento del día provoca un cambio cíclico de ésta modificando el punto óptimo termorregulador. • El ejercicio intenso puede incrementar la producción de calor dentro del cuerpo 10 veces o más, lo que requiere un gran aumento del flujo sanguíneo cutáneo y de la sudoración para restablecer el equilibrio de calor del organismo. • La exposición prolongada o repetida a situaciones ambientales estresantes provoca cambios fisiológicos significativos que reducen la tensión resultante. • En el frío, el organismo mantiene la temperatura del núcleo minimizando la pérdida de calor y, cuando esta respuesta es insuficiente, incrementa la producción de calor. • La fiebre aumenta los mecanismos de defensa, mientras que el estrés por calor o por frío puede provocar un daño significativo.

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Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

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• Explicar el concepto de ejercicio para predecir respuestas fisiológicas tanto a corto plazo (agudas) como a largo plazo (crónicas). • Describir de qué manera la captación máxima de oxígeno predice el desempeño del trabajo. • Explicar el mecanismo por el cual tienen lugar cambios sustanciales en el flujo sanguíneo regional durante el ejercicio dinámico y el isométrico. • Comentar los efectos del entrenamiento sobre el músculo cardíaco y la circulación coronaria. • Explicar de qué manera el sistema respiratorio responde de manera predecible al aumento en el consumo de O2 y en la producción de CO2 con el ejercicio. • Describir de qué forma es mediada la fatiga muscular en personas sanas durante el ejercicio. • Explicar cómo la actividad física crónica (repetida) influye en la sensibilidad a la insulina y la entrada de glucosa a las células. • Explicar de qué forma el ejercicio físico influye en los cambios funcionales vinculados a la edad. l ejercicio es la actividad corporal que mejora o mantiene el rendimiento físico y la salud o el bienestar general. Las razones por las que éste se lleva a cabo incluyen el fortalecimiento muscular y del sistema cardiovascular, el perfeccionamiento de destrezas físicas, la pérdida y el mantenimiento del peso corporal y la diversión. El ejercicio físico frecuente y realizado de forma regular estimula el sistema inmunitario y ayuda a prevenir las «enfermedades de los países ricos», como cardiopatía, enfermedad cardiovascular, diabetes de tipo 2 y obesidad. También mejora la salud mental, ayuda a prevenir la depresión y a promover y mantener positiva la autoestima, y hasta puede aumentar el atractivo sexual individual o la imagen corporal. El ejercicio, en sus muchas formas, es tan común que muy raramente se observa el verdadero «reposo» fisiológico. Durante el ejercicio (definido en última instancia en términos de contracción del músculo esquelético), el cuerpo debe iniciar rápidamente modificaciones integradas en cada sistema de órganos, como una respuesta coordinada al aumento de la demanda energética muscular. También debe ajustarse de manera integrada para las respuestas adaptativas de estos mismos sistemas para días, semanas y meses de repetidos episodios de actividad. Por lo tanto, la fisiología del ejercicio es la rama de la fisiología que estudia los acontecimientos físicos y bioquímicos que posibilitan el movimiento físico y las adaptaciones celulares y sistémicas subyacentes a la actividad repetida o crónica.

E

CAPTACIÓN DE OXÍGENO Y EJERCICIO La fisiología del ejercicio es el estudio de los cambios a corto plazo (agudos) o a largo plazo (crónicos) que se producen en respuesta a un amplio abanico de situaciones de ejercicio. Muchas experiencias son llevadas a cabo para estudiar el efecto del ejercicio sobre la fisiopatología y los mecanismos por los cuales éste puede reducir o revertir la progresión de enfermedades. La captación de oxígeno se utiliza para calcular el gasto energético durante estas investigaciones. El ejercicio es tan variado como universal. Un único episodio de ejercicio, o ejercicio «agudo», puede provocar respuestas diferentes a las adaptaciones observadas cuando la actividad es crónica (es decir, repetida durante un proceso de entrenamiento). Asimismo, las formas de ejercicio también varían. La cantidad de masa muscular que trabaja (¿un dedo?, ¿un brazo?, ¿ambas piernas?), la intensidad y duración del esfuerzo y el tipo de contracción muscular (isométrica, rítmica) influyen en la respuesta y las adaptaciones del organismo. Estos diversos aspectos del ejercicio implican una interacción multifacética con las enfermedades. No hay una respuesta simple acerca de si el ejercicio promueve la salud o de qué forma lo hace. De hecho, la actividad física puede ser saludable, perjudicial o irrelevante, según el paciente, la enfermedad y el ejercicio específico en cuestión.

La captación máxima de oxígeno se utiliza para calcular el gasto energético durante el ejercicio dinámico Se define ejercicio dinámico como contracciones musculoesqueléticas longitudes cambiantes y con episodios rítmicos de relajación. Es fundamental, en cualquier comentario acerca del ejer cicio dinámico, describir su intensidad. Debido a que los músculos que se ejercitan dinámicamente generan energía sobre todo del metabolismo oxidativo, un estándar tradicional es medir, por la boca, la captación de oxígeno ( ) de una persona que se ejercita. Esta medición se limita al ejercicio dinámico y generalmente en estado de reposo, cuando la intensidad del ejercicio y el consumo de oxígeno son estables y no hay un aporte neto de energía de fuentes no oxidativas. Merecen mencionarse tres repercusiones del cálculo original del consumo de oxígeno. Primero, la centralidad de la utilización del oxígeno para la producción de trabajo da origen al término ejercicio «aeróbico». Segundo, el exceso aparente en el consumo de oxígeno durante los primeros minutos de recuperación se denomina deuda de oxígeno (fig. 29-1). El «exceso» de consumo de oxígeno de recuperación es el resultado de una gran cantidad de procesos fisiológicos, y su cálculo no permite obtener mucha información útil. Tercero, y mucho más útil, durante el ejercicio dinámico en el que se emplea una gran masa muscular, cada individuo posee una captación máxima de oxígeno V ( ), un límite 20 veces mayor que el consumo basal que no puede ser excedido, aunque puede incrementarse con entrenamiento adecuado. El ( ) se define como el índice más alto al cual el oxígeno puede ser captado y utilizado por el organismo durante el ejercicio intenso. Es una de las principales variables en el campo de la fisiología del ejercicio y se utiliza comúnmente para indicar el rendimiento cardiorrespiratorio. Incluso cuando todos los demás parámetros siguen siendo iguales, la captación máxima de oxígeno disminuye con la edad, con la permanencia en cama o con el incremento de la grasa corporal. La captación máxima de oxígeno también se emplea para expresar la capacidad de trabajo relativa. Obviamente, un corredor de maratones de nivel mundial tiene una mayor capacidad para consumir oxígeno que un principiante. Sin embargo, cuando ambos se ejercitan a intensidades que requieren dos terceras partes de sus respectivas captaciones de oxígeno máximas (el atleta de clase mundial se mueve mucho más velozmente al hacerlo, debido a su mayor capacidad), ambos se agotan casi al mismo tiempo y por las mismas razones fisiológicas (fig. 29-2). En los comentarios siguientes, tanto los niveles de trabajo relativos como los absolutos (expresados en l/min de captación de oxígeno) se utilizan para explicar las respuestas fisiológicas. Los costes energéticos y la demanda relativa de algunas actividades familiares se enumeran en la tabla 29-1. ¿A qué se debe que la captación de oxígeno alcance un límite máximo? Históricamente, prevalecieron muchas argumentaciones basadas en las limitaciones del gasto cardíaco (entrega de oxígeno) o la capacidad metabólica muscular (utilización de oxígeno). No obstante, es posible que cada eslabón en la cadena de incorporación de oxígeno de la atmósfera hacia las mitocondrias alcanzara su capacidad casi el mismo tiempo. En términos prácticos, esto significa que cada afección pulmonar, cardíaca, vascular o musculoesquelética que disminuya la capacidad del flujo de oxígeno reducirá la capacidad funcional del paciente. Se ha visto que en individuos que no reciben tratamiento, el consumo de oxígeno prevalece sobre el ( ), mientras que en atletas bajo entrenamiento de resistencia, el aporte de oxígeno es el principal factor limitante.

Figura 29-1. Captación de oxígeno durante el reposo, el ejercicio y la recuperación.

Figura 29-2. Tiempo hasta el agotamiento durante el ejercicio dinámico. El agotamiento se predice de acuerdo con la demanda relativa de la captación máxima de oxígeno.

En el ejercicio isométrico, la fuerza se genera a una longitud muscular constante y sin episodios rítmicos de relajación. La intensidad del trabajo isométrico generalmente se describe como un porcentaje de la contracción voluntaria máxima (CVM), el pico de fuerza isométrica que puede ser generada brevemente por ese ejercicio específico. De manera análoga a los niveles de trabajo relativos a la captación de oxígeno máxima, la habilidad para resistir el esfuerzo isométrico y muchas respuestas fisiológicas a dicho efecto son predecibles cuando el porcentaje de CVM entre las personas se mantiene constante.

RESPUESTAS CARDIOVASCULARES AL EJERCICIO El aumento del gasto energético con el ejercicio requiere una mayor producción de energía. En el trabajo prolongado, ésta es aportada por la oxidación de los alimentos, y el sistema cardiovascular transporta el oxígeno a los músculos que trabajan.

Durante el ejercicio, el flujo sanguíneo es dirigido preferentemente hacia los músculos esqueléticos que trabajan El control local del flujo sanguíneo garantiza que sólo los músculos que ejercen trabajo y que presentan un aumento de la demanda metabólica reciban un mayor aporte de sangre y de oxígeno. Si sólo las piernas están activas, sólo se incrementa el flujo sanguíneo a los músculos de éstas, mientras que el de los músculos de los brazos se mantiene sin cambios o se reduce. En reposo, los músculos esqueléticos reciben sólo una pequeña parte del gasto cardíaco. En el ejercicio dinámico, tanto el gasto cardíaco total como el gasto relativo y absoluto que se dirigen hacia los músculos esqueléticos que trabajan aumentan drásticamente (tabla 29-2). El control cardiovascular durante el ejercicio comprende regulación sistémica (centros cardiovasculares en el cerebro, con su sistema nervioso autónomo que inerva el corazón y los vasos de resistencia sistémicos) junto con control local. Durante miles de años, nuestros ancestros utilizaron con éxito el ejercicio para no ser comidos y para atrapar el alimento; por lo tanto, no debe sorprendernos que el control cardiovascular durante el ejercicio sea algo complejo y único. Es como si se insertara en el cerebro un programa informático llamado «Ejercicio» cuando se inicia el trabajo. Primero se activa la corteza motora; la actividad neural total es directamente proporcional a la masa muscular y a su intensidad de trabajo. Esta actividad neural se comunica con los centros de control cardiovasculares, reduciendo el tono vagal del corazón (lo cual eleva la frecuencia cardíaca) y recolocando los barorreceptores arteriales a un nivel más alto. A medida que el trabajo se incrementa cada vez más, se forma ácido láctico en los músculos que se contraen activamente, lo que estimula los nervios aferentes musculares para que envíen información hacia el centro cardiovascular, que aumenta la descarga simpática hacia el corazón y los vasos de resistencia sistémicos. Sin embargo, a pesar de esta actividad quimiorrefleja muscular, en estos mismos músculos que trabajan, una baja Po2, un aumento del óxido nítrico, los prostanoides vasodilatadores y los factores vasoactivos locales asociados dilatan las arteriolas a pesar de elevarse el tono vasoconstrictor simpático. El incremento de los impulsos simpáticos eleva la frecuencia y la contractilidad cardíacas, lo que provoca un aumento del gasto cardíaco; diversos factores locales en los vasos coronarios median la vasodilatación correspondiente. El incremento del tono vasoconstrictor simpático tanto en los lechos vascular renal y esplácnico como en los músculos inactivos reduce el flujo sanguíneo hacia estos tejidos. Si el ejercicio es intenso, el flujo sanguíneo de estas regiones sin actividad puede reducirse un 75%. El aumento de la resistencia vascular y la disminución del volumen sanguíneo en estos tejidos ayudan a mantener la presión sanguínea durante el ejercicio dinámico. En contraposición a la reducción del flujo sanguíneo en las vísceras y en los músculos inactivos, el cerebro autorregula el flujo sanguíneo a niveles constantes de manera independiente del ejercicio. La piel se mantiene en vasoconstricción sólo si no hay demanda termorreguladora. La tabla 29-3 muestra cómo una disminución pronunciada de la resistencia vascular sistémica equipara el gran aumento del gasto cardíaco durante el ejercicio dinámico.

El ejercicio dinámico, realizado al nivel más intenso, obliga al organismo a elegir entre una máxima dilatación vascular muscular y la defensa de la presión sanguínea. De hecho, la presión sanguínea se mantiene. Durante el ejercicio intenso, los impulsos simpáticos pueden comenzar a limitar la vasodilatación en los músculos activos. Cuando el ejercicio realizado a alta temperatura se prolonga, tanto el incremento del flujo sanguíneo cutáneo como la reducción del volumen plasmático inducida por la sudoración contribuyen al riesgo de hipertermia e hipotensión (agotamiento por el calor). Si bien el ejercicio habitual aporta una cierta aclimatación al calor, incluso los atletas entrenados presentan riesgo de

hipertermia e hipotensión si se prolonga el trabajo y no se suministra agua en un ambiente con condiciones demandantes. El ejercicio isométrico provoca una respuesta cardiovascular diferente. El flujo sanguíneo muscular se incrementa con relación a la situación de reposo, al igual que el gasto cardíaco, pero la mayor presión intramuscular media limita mucho más este aumento del flujo sanguíneo que si el ejercicio se realizara de forma rítmica. Dado que el aumento del flujo sanguíneo se lleva a cabo de forma brusca dentro de un músculo que se contrae estáticamente, las consecuencias del trabajo fuerte efectuado con muy poco oxígeno surgen de inmediato: un cambio a metabolismo anaerobio, la producción de ácido láctico, una elevación en la relación difosfato de adenosina (ADP)/trifosfato de adenosina (ATP) y fatiga. Tratar de mantener el 50% de la CVM después de un minuto es agonizante y generalmente no puede continuarse tras 2 min. A largo plazo, sólo puede mantenerse un 20% del nivel máximo. Estos porcentajes son mucho menores que los equivalentes para el trabajo dinámico, tal como se define en términos de la captación máxima de oxígeno. El ejercicio rítmico que requiere el 70% de la captación máxima de oxígeno puede mantenerse, en personas sanas, durante alrededor de 1 h, mientras que el trabajo al 50% de la captación máxima de oxígeno puede prolongarse durante varias horas (v. fig. 29-2).

En el ejercicio isométrico, la dependencia del metabolismo anaerobio desencadena respuestas quimiorreflejas isquémicas en los músculos que elevan más la presión sanguínea y, en menor grado, el gasto y la frecuencia cardíacos que en el caso del ejercicio dinámico (fig. 29-3). Curiosamente, en el ejercicio dinámico el aumento de la presión sanguínea es más pronunciado cuando una masa muscular media trabaja. Esta respuesta se produce como consecuencia de la combinación de una masa muscular pequeña, activa, dilatada, con una estimulación vasoconstrictora simpática central potente. Los brazos representan un ejemplo típico de masa muscular mediana; palear nieve es un buen ejemplo de ejercicio isométrico intenso, principalmente para los brazos. Es una actividad que puede acarrear peligros para personas con riesgo de accidente cerebrovascular o de ataque cardíaco debido a que aumenta sustancialmente la presión sanguínea sistémica. El aumento de la presión pone en riesgo las arterias cerebrales comprometidas y expone un corazón isquémico o defectuoso a una poscarga enormemente aumentada.

Las respuestas cardiovasculares son diferentes frente al ejercicio agudo que frente al habitual En el ejercicio dinámico agudo, la supresión vagal y el incremento del flujo simpático aumentan la frecuencia y la contractilidad cardíacas de forma proporcional a la intensidad del ejercicio (tabla 29-4). Los factores que aumentan el retorno venoso también ayudan al gasto cardíaco durante el ejercicio dinámico. Éste incluye la «bomba muscular», que comprime las venas a medida que el músculo se contrae de forma rítmica, y la «bomba respiratoria», que incrementa las oscilaciones en la presión intratorácica con cada respiración (v. cap. 18, Ventilación y mecánica de la respiración). La importancia de estos factores es clara en pacientes con trasplantes cardíacos, los cuales carecen de inervación cardíaca intrínseca. En pacientes trasplantados de corazón, se eleva el volumen sistólico al realizar ejercicio de intensidad creciente como resultado del aumento del retorno venoso que incrementa la precarga cardíaca. Además, la adrenalina y nora-drenalina circulantes provenientes de la médula suprarrenal (así como de noradrenalina proveniente de los nervios simpáticos) aumentan la frecuencia y la contractilidad cardíacas.

Figura 29-3. Efecto de la masa muscular activa sobre la presión arterial media durante el ejercicio. Las presiones más elevadas durante el ejercicio dinámico tienen lugar cuando está involucrada una masa muscular intermedia; la presión continua va subiendo en el ejercicio isométrico a medida que intervienen más músculos.

El ejercicio dinámico máximo produce una frecuencia cardíaca también máxima: además del bloqueo vagal (p. ej., por medios farmacológicos) no puede elevar más la frecuencia cardíaca. En contraste, el volumen sistólico alcanza una meseta con el trabajo moderado y permanece sin cambios a medida que el ejercicio alcanza su máxima intensidad (tabla 29-4). Esta meseta tiene lugar a pesar de que el tiempo de llenado ventricular es cada vez más corto, lo que demuestra la efectividad de los mecanismos que aumentan el retorno venoso y de aquellos que estimulan la contractilidad cardíaca. La estimulación simpática disminuye el volumen y la presión del ventrículo izquierdo en el momento de la relajación cardíaca (como resultado del aumento en la fracción de eyección), lo que lleva a un llenado ventricular temprano más rápido durante la diástole. Esto ayuda a mantener el volumen sistólico a medida que se acorta la diástole. Incluso en personas no entrenadas, la fracción de eyección (volumen sistólico como porcentaje del volumen de fin de diástole) alcanza el 80% con el ejercicio intenso. El incremento de la presión sanguínea, la frecuencia y la contractilidad cardíacas y el volumen sistólico que se produce durante el ejercicio aumenta la demanda miocárdica de oxígeno. Un incremento lineal del flujo sanguíneo coronario durante el ejercicio, que puede ser cinco veces mayor que el nivel basal, satisface esta demanda. Factores metabólicos vinculados localmente (óxido nítrico, adenosina y la activación de canales de potasio sensibles al ATP), que actúan sobre los vasos de resistencia coronarios a pesar del tono vasoconstrictor simpático, dan lugar a este incremento de flujo. La extracción de oxígeno coronario, ya elevada en reposo, se incrementa más con el ejercicio (hasta el 80% del oxígeno enviado). En las personas sanas, no existen indicios de isquemia miocárdica bajo cualquier condición de ejercicio y puede que exista una reserva vasodilatadora coronaria incluso en los ejercicios de mayor intensidad.

El corazón se adapta al exceso de demanda producida por el ejercicio habitual de la misma forma que lo hace en los estados patológicos de elevada demanda: mediante un aumento del volumen ventricular izquierdo, cuando el ejercicio requiere un flujo sanguíneo elevado, y mediante la hipertrofia ventricular cuando el ejercicio genera una presión arterial sistémica elevada (poscarga alta). Como consecuencia, los corazones de personas adaptadas a realizar ejercicio rítmico prolongado que involucra una presión arterial relativamente baja eyectan grandes volúmenes del ventrículo izquierdo con un espesor de pared normal, mientras que dicho espesor se incrementa a volúmenes normales en quienes están adaptados a llevar a cabo actividades que impliquen contracción isométrica y un gran aumento de la presión arterial, como es el caso de los levantadores de pesas. El mayor volumen ventricular izquierdo en individuos que realizan ejercicios dinámicos a largo plazo provoca directamente un mayor volumen sistólico tanto en reposo como durante el ejercicio. Un incremento simultáneo del tono vagal y de la sensibilidad β-adrenérgica disminuida aumenta la bradicardia tanto en reposo como en ejercicio, situación que se observa después del entrenamiento, de tal forma que, en efecto, un corazón entrenado funciona más allá de la rama ascendente de la relación longitud-tensión. No obstante, la bradicardia en reposo es un indicador débil de entrenamiento de alto rendimiento debido a que ciertos factores genéticos explican una proporción mucho mayor de

variación individual en la frecuencia cardíaca en reposo que el entrenamiento. Los efectos del entrenamiento de alta resistencia sobre el flujo sanguíneo coronario están mediados parcialmente por cambios en la captación miocárdica de oxígeno. Dado que el consumo miocárdico de oxígeno es directamente proporcional al producto del índice de presión (frecuencia cardíaca x presión arterial media) y que la frecuencia cardíaca decae tras el entrenamiento sin importar la intensidad absoluta de éste, el flujo coronario a una cantidad de trabajo submáxima fija también se reduce de forma paralela. Sin embargo, el entrenamiento aumenta el flujo sanguíneo coronario máximo, del mismo modo que incrementa la densidad capilar del músculo cardíaco y la capacidad de intercambio capilar máxima. El entrenamiento también mejora la regulación mediada por el endotelio, la capacidad de respuesta a la adenosina y el control de los iones de calcio libres intracelulares en el interior de los vasos coronarios. El principal beneficio que ejerce la actividad física prolongada sobre la circulación coronaria sería conservar la función vasodilatadora endotelial.

El ejercicio aumenta las concentraciones de colesterol «bueno» El ejercicio dinámico regular se asocia a un aumento de las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoprotein) y a la reducción de las lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein), de modo que se incrementa la proporción de HDL respecto del colesterol total. Estos cambios en las fracciones del colesterol tienen lugar a cualquier edad si el ejercicio se efectúa de manera regular. Sin duda alguna, la pérdida de peso y el aumento de la sensibilidad a la insulina, que típicamente acompañan al incremento de la actividad física en las personas sedentarias, contribuye a estos cambios en las lipoproteínas plasmáticas. En cualquier caso, en individuos cuyas concentraciones de lipoproteínas son indicativas de un riesgo elevado de enfermedad coronaria, el ejercicio parece ser un complemento esencial a la restricción en la dieta y a la pérdida de peso, con el fin de disminuir las concentraciones de colesterol LDL. Debido a que el ejercicio, realizado tanto de manera ocasional como repetida, aumenta el metabolismo de las grasas y las capacidades metabólicas celulares para la β-oxidación de los ácidos grasos libres, no debe sorprendernos que la actividad regular incremente la actividad de la lipoproteína lipasa, tanto en el músculo como en el tejido adiposo. Los cambios en la actividad de esta enzima, que se producen en concordancia con el aumento de la actividad de la lecitina-colesterol aciltransferasa y en la síntesis de apolipoproteína A-I, aumentan las concentraciones circulantes de HDL. Datos obtenidos en estudios de intervención constataron repetidamente la eficacia de la dieta y el ejercicio adecuados en la prevención del síndrome metabólico y de la diabetes de tipo 2 en un amplio espectro de individuos.

Enfoque clínico / 29-1 Prueba de esfuerzo Para detectar la presencia de coronariopatía, los médicos a menudo efectúan un electrocardiograma (ECG), pero en reposo, de modo que muchas afecciones presentan un ECG normal. Para aumentar las demandas sobre el corazón y la circulación coronaria, el ECG debe llevarse a cabo mientras el paciente camina sobre una cinta o corre en una bicicleta estática. Esto se denomina prueba de esfuerzo. El ejercicio incrementa la frecuencia cardíaca y la presión sanguínea arterial sistémica. Estos cambios aumentan el trabajo cardíaco y la demanda de flujo sanguíneo coronario. En muchos pacientes, el flujo sanguíneo coronario es adecuado en reposo, pero debido al bloqueo arterial coronario, no puede elevarse lo suficiente como para alcanzar las demandas producidas por el ejercicio. Durante una prueba de esfuerzo, los cambios específicos en el ECG pueden indicar que el músculo cardíaco no recibe suficiente sangre y oxígeno. A medida que la frecuencia cardíaca se incrementa durante el ejercicio, la longitud de cualquier parte del ECG (p. ej., la onda R) se acorta (fig. 29-1 A, A y B). Sin embargo, en pacientes con cardiopatía isquémica se dan otros cambios. El más habitual es una depresión anómala entre las ondas S y T, llamada depresión del segmento ST (fig. 29-1 A, A y B). Esta depresión se produce a partir de cambios en la actividad eléctrica del músculo cardíaco secundarios a la falta de irrigación y de oxígeno. Durante la prueba de esfuerzo, el ECG se analiza permanentemente para verificar la presencia de cambios mientras se monitorizan la presión sanguínea y la saturación de oxígeno sanguíneo arterial. Al comienzo de la prueba, la carga de ejercicio es leve. Ésta se incrementa a intervalos regulares, y la prueba finaliza cuando el paciente se agota, la frecuencia cardíaca segura alcanza un máximo, aparece dolor significativo o se registran alteraciones en el ECG. Con una supervisión adecuada, la prueba de esfuerzo es un método seguro para detectar coronariopatía. Debido a que la carga de ejercicio se incrementa gradualmente, la prueba debe detenerse ante la primera señal de problemas.

Figura 29-1 A. Efecto del ejercicio sobre el electrocardiograma (ECG) en un paciente con enfermedad cardíaca isquémica. A) En reposo, el ECG es normal. B) Durante el ejercicio, se reduce el intervalo entre las ondas R, y el segmento del ECG entre las ondas S y T se deprime.

El ejercicio previene las enfermedades cardiovasculares y reduce la mortalidad Existe una relación directa entre la inactividad física y la mortalidad cardiovascular, así como la inactividad física es un factor de riesgo independiente para manifestar enfermedad coronaria. Los cambios en la proporción de HDL respecto del colesterol total que tienen lugar al realizar actividad física regular disminuyen el riesgo de aterogenia y de enfermedad coronaria en las personas activas, en comparación con las sedentarias. Está comprobado que la falta de ejercicio representa un factor de riesgo de enfermedad coronaria de magnitud similar a la de la hipercolesterolemia, la hipertensión y el hábito de fumar. La reducción del riesgo se desarrolla a partir de cambios en el perfil lipídico indicado anteriormente, a partir de reducción de los requerimientos de insulina y el incremento de la sensibilidad a ésta, y de la disminución de la capacidad de respuesta β-adrenérgica y del aumento del tono vagal. Cuando se presenta isquemia coronaria, el aumento del tono vagal puede disminuir el riesgo de fibrilación. El ejercicio regular no siempre reduce la presión sanguínea en reposo. No se sabe aún por qué algunas personas responden a la actividad crónica con una disminución de la presión sanguínea en reposo y otras no. Los individuos que responden en este sentido muestran típicamente una disminución del tono simpático en reposo, con lo que reduce la resistencia vascular sistémica. En la hipertensión vinculada con la obesidad, la reducción de la secreción de insulina y el aumento de la sensibilidad a ésta con el ejercicio podrían explicar el efecto saludable de la combinación de ejercicio con pérdida de peso. No obstante, dado que algunas personas obesas que realizan ejercicio y pierden peso no experimentan cambios en la presión sanguínea, el ejercicio se reserva como tratamiento adyuvante para la hipertensión.

La respuesta cardiovascular al embarazo es similar a la que se produce con el ejercicio habitual Las demandas y adaptaciones fisiológicas durante el embarazo son en cierta medida similares a las que produce el ejercicio habitual. Ambas situaciones incrementan el volumen sanguíneo, el gasto cardíaco, el flujo sanguíneo cutáneo y el gasto caló-rico. No hay duda alguna de que el ejercicio es potencialmente mortal para el feto. De forma extrema, aumenta la temperatura del núcleo, provoca vasoconstricción esplácnica (por lo tanto, uterina y umbilical) y altera el entorno endocrinológico; de forma crónica, incrementa los requerimientos calóricos. En caso de falta de alimentación adecuada, esto último puede tener consecuencias devastadoras: las demandas calóricas sobreimpuestas por el embarazo y la lactancia exitosos se estiman en 80 000 kcal. Sin embargo, con un aporte nutricional adecuado, hay pocos indicios claros acerca de otros efectos perjudiciales que el ejercicio materno pueda ejercer sobre el desarrollo fetal. El hecho de que el ejercicio no provoque daño a una embarazada bien alimentada puede, en parte, estar relacionado con el incremento de la masa y el volumen sanguíneo, tanto materno como fetal, lo cual reduce las cargas cardíacas específicas, modera la vasoconstricción en las circulaciones uterina y umbilical y disminuye la capacidad de ejercicio materno. Al menos en mujeres que previamente eran activas, incluso el plan de ejercicios más intenso (con excepción del asociado con pérdida de peso excesiva) no altera la fertilidad, la implantación o la embriogenia, aunque los efectos combinados del ejercicio sobre la sensibilidad a la insulina y la obesidad central pueden restablecer la ovulación en mujeres obesas anovuladoras que presentan poliquistosis ovárica. El ejercicio regular puede reducir el riesgo de aborto espontáneo de un feto cromosómicamente normal. El ejercicio continuado durante el embarazo permite el nacimiento a término después de una labor de parto relativamente breve. Estos lactantes presentan generalmente un tamaño normal y una masa corporal magra, reducida en grasa. El ejercicio materno, por el efecto de mejora en la tolerancia a la glucosa, reduce el riesgo de lactantes de gran tamaño para la edad gestacional, hecho que se ve incrementado en madres diabéticas. La frecuencia de incidencias de cordón umbilical, ritmo cardíaco fetal anómalo durante el parto, líquido amniótico teñido y puntajes de respuesta fetal bajos puede reducirse en mujeres que se mantienen activas durante el embarazo. Además, 5 días después del parto, los recién nacidos de madres que se ejercitaban se desempeñan mejor en cuanto a su habilidad para orientarse a estímulos del ambiente y de mantenerse quietos al exponerlos a estímulos sonoros o luminosos, a diferencia de lo que sucede con niños de igual peso nacidos de madres que no practicaban ejercicio.

RESPUESTAS RESPIRATORIAS AL EJERCICIO La única respuesta fisiológica más obvia al ejercicio dinámico agudo es quizás el incremento en la respiración. La figura 29-4 muestra que la ventilación minuto (el producto de la frecuencia respiratoria y el volumen corriente) inicialmente se incrementa de manera lineal con la intensidad de trabajo y de forma supralineal más allá de este punto. La ventilación de los pulmones durante el ejercicio está asociada con los objetivos de captación de oxígeno y de eliminación de dióxido de carbono.

La ventilación equipara las demandas metabólicas durante un amplio intervalo de situaciones de ejercicio, si bien los mecanismos de control deben conocerse mucho más El ejercicio aumenta el consumo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono por parte de los músculos que trabajan, y la respuesta pulmonar está calibrada de manera precisa para mantener la homeostasis de estos gases en la sangre arterial. Con el trabajo leve o moderado, la Po2 arterial (y, por lo tanto, el contenido de oxígeno), la Pco 2 y el pH permanecen sin cambios respecto a los niveles en reposo (tabla 29-5). Los músculos respiratorios cumplen este incremento de la ventilación en varias veces principalmente con un aumento del volumen corriente, sin provocar sensaciones de disnea.

Figura 29-4. La ventilación minuto depende de la intensidad del ejercicio dinámico. La ventilación aumenta de forma lineal con la intensidad hasta que el ejercicio se acerca a niveles máximos.

El ejercicio más intenso expone a los pulmones a mayores complicaciones. Cerca del punto medio entre el estado de reposo y el trabajo dinámico máximo, el ácido láctico que se forma en los músculos activos comienza a aparecer en la circulación. Esto tiene lugar cuando se produce más rápidamente de lo que puede ser eliminado (metabolizado). Este punto, que depende del tipo de trabajo involucrado y del estado de entrenamiento del individuo, se denomina umbral anaerobio o umbral de lactato. La concentración de lactato aumenta gradualmente con la intensidad del ejercicio, a medida que cada vez más fibras musculares dependen del metabolismo anaerobio. Disociado casi completamente, el ácido láctico provoca acidosis metabólica. Durante el ejercicio, los pulmones sanos responden a la acidosis láctica con un incremento gradual de la ventilación, una disminución de la Pco2 arterial y el mantenimiento del pH en sangre arterial a niveles normales. Ésta es la respuesta a la acidosis que estimula el aumento de la ventilación supralineal que se manifiesta con el ejercicio intenso (fig. 29-4). A través de un intervalo de niveles de ejercicio, el sistema respiratorio compensa totalmente los efectos del pH del ácido láctico. Sin embargo, en ocasiones, en el trabajo más intenso (cercano al agotamiento), la compensación en la ventilación se vuelve sólo parcial, y tanto el pH como la Pco2 pueden decaer a valores muy por debajo de los observados en reposo (tabla 29-5). El volumen corriente continúa aumentando hasta que es limitado por receptores de estiramiento pulmonares, lo que sucede en general al llegar a la mitad de la capacidad vital o cerca de ésta. El incremento de la frecuencia a un volumen corriente elevado produce el resto del aumento del volumen en la ventilación. La hipercapnia relacionada con la producción de dióxido de carbono durante el ejercicio intenso ayuda a mantener la oxigenación arterial. Durante el ejercicio, el oxígeno es retirado más exhaustivamente de la sangre que regresa a los pulmones debido a que los músculos activos con mayor extracción de oxígeno reciben la mayor parte del gasto cardíaco. Dado que la Po2 arterial pulmonar se reduce con el ejercicio, la sangre que es derivada a las últimas áreas ventiladas puede deprimir profundamente el contenido de oxígeno arterial sistémico. Además, de tener un contenido menor de oxígeno, el flujo sanguíneo arterial pulmonar (gasto cardíaco) aumenta durante el ejercicio. Para compensar esto, la ventilación aumenta más rápido que el gasto cardíaco: la relación ventilación/perfusión del pulmón se incrementa de cerca de 1 en reposo a más de 4 con el ejercicio intenso (tabla 29-5). Las personas sanas mantienen casi constan te la Po2 arterial en el ejercicio agudo, aunque el gradiente entre la Po2 alveolar y la pulmonar aumenta. Este incremento muestra que, a pesar del aumento en la relación ventilación/perfusión, existen áreas de relativa hiperventilación pulmonar y, posiblemente, alguna limitación leve en la difusión, incluso en personas sanas muy entrenadas. Los mecanismos de control de la ventilación durante el ejercicio no están del todo definidos. Donde existen estímulos (como en la sangre venosa mixta, la cual es hipercápnica e hipóxica proporcionalmente a la intensidad del ejercicio) aparentemente no hay receptores. Por el contrario, donde existen receptores (los cuerpos carotídeos, el parénquima pulmonar o de las vías respiratorias, el tronco encefálico bañado por líquido cefalorraquídeo) no hay estímulos de forma

proporcional a la demanda de ejercicio. Paradójicamente, el quimiorreceptor central se encuentra inmerso en un medio de alcalinidad creciente a medida que se intensifica el ejercicio como consecuencia de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica al CO2 pero no a los iones hidrógeno. Quizás el control respiratorio durante el ejercicio sea paralelo al control cardiovascular, con una orden central proporcional a la actividad muscular que estimula directamente el centro respiratorio y la modulación retroalimentaria de los pulmones, los músculos respiratorios, los mecanorreceptores de la pared torácica y los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeos.

El entrenamiento no altera significativamente el sistema respiratorio Los efectos del entrenamiento sobre el sistema pulmonar son mínimos. La capacidad de difusión de los pulmones, su mecánica e incluso sus volúmenes sufren pocos cambios con el entrenamiento. La creencia generalizada de que el entrenamiento aumenta la capacidad vital es falsa; hasta los ejercicios diseñados específicamente para incrementar la fuerza de los músculos inspiratorios mejoran sólo un 3% la capacidad vital. Las demandas de los músculos respiratorios incrementan su resistencia, una adaptación que puede reducir la sensación de disnea percibida durante el ejercicio. No obstante, los principales cambios respiratorios que se producen con el entrenamiento son secundarios a la menor producción de lactato que reduce las demandas de ventilación a los niveles de trabajo fuerte absoluto previos.

Enfoque clínico / 29-2 Ejercicio en pacientes con enfisema Normalmente, el sistema respiratorio no limita la tolerancia al ejercicio. En personas sanas, la saturación de la sangre arterial con oxígeno, con un promedio del 98% en reposo, se mantiene en ese porcentaje o cercano al mismo, incluso con el ejercicio dinámico más extenuante o isométrico. La respuesta saludable incluye la habilidad de aumentar más la ventilación que el gasto cardíaco; el aumento resultante en la relación ventilación/perfusión contraequilibra la caída del contenido de oxígeno de la sangre venosa mixta. En pacientes con enfisema, las limitaciones en la ventilación que se producen con el ejercicio tienen lugar mucho antes de que la capacidad oxidativa del músculo esquelético o la habilidad del sistema cardiovascular de distribuir oxígeno a los músculos en actividad lleguen al máximo. Estas limitaciones se manifiestan durante una prueba de esfuerzo sobre la base de tres mediciones principales. Primero, los pacientes con limitaciones en la ventilación típicamente interrumpen el ejercicio a una frecuencia cardíaca relativamente baja, lo que indica que el agotamiento es el resultado de factores no relacionados con limitaciones cardiovasculares. Segundo, su primera queja generalmente es la falta de aire, o disnea. De hecho, a menudo los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica buscan primero una evaluación médica debido a la disnea que experimentan durante la realización de actividades rutinarias, como subir un piso por las escaleras. En personas sanas, el agotamiento raramente se asocia únicamente a disnea. En pacientes enfisematosos, la disnea inducida por el ejercicio se debe, en parte, a la fatiga de los músculos respiratorios, que se ve exacerbada por el aplanamiento diafragmático acentuado por la pérdida de la retracción elástica del pulmón. Tercero, en pacientes enfisematosos, la saturación de oxígeno arterial decae bruscamente y de forma progresiva con el incremento del ejercicio, alcanzando a veces niveles peligrosamente bajos. En el enfisema, la incapacidad de oxigenar por completo la sangre en reposo se agrava durante el ejercicio debido al aumento de la extracción de oxígeno, que desatura completamente la sangre de retorno a los pulmones.

Ejercicio para detectar la disfunción pulmonar Cualquier compromiso de la función pulmonar o de la pared torácica es mucho más evidente durante el ejercicio que en reposo. Una característica de la enfermedad pulmonar es la disnea (respiración con dificultad) durante un esfuerzo, cuando antes dicho esfuerzo no causaba problema alguno. La enfermedad pulmonar restrictiva limita el volumen corriente mediante una disminución de los volúmenes de reserva de ventilación y de la capacidad de ejercicio. La enfermedad pulmonar obstructiva aumenta el trabajo para respirar, exacerbando la disnea y limitando el gasto de trabajo. Las enfermedades pulmonares que comprometen la difusión de oxígeno desde el alvéolo hacia la sangre aumentan la amplitud del gradiente de Po2 alveoloarterial inducida por el ejercicio. Este efecto contribuye a la hipoxia arterial sistémica potencialmente peligrosa que se produce con el ejer cicio. Los signos y síntomas de una limitación respiratoria al ejer cicio incluyen cese del ejercicio con una frecuencia cardíaca máxima baja, desaturación de oxígeno de la sangre arterial y falta de aliento grave. Las posibilidades de rehabilitación basada en entrenamiento son moderadas, si bien las adaptaciones basadas en los músculos locomotores pueden reducir la producción de lactato y la demanda de ventilación en el ejercicio. El entrenamiento específico de los músculos respiratorios para incrementar su fuerza y resistencia brinda un beneficio mínimo a pacientes con compromiso de la función pulmonar.

En casi todos los pacientes asmáticos el ejercicio provoca broncoconstricción y es el único causante de asma en muchas personas. En individuos sanos, la liberación de catecolaminas por la médula suprarrenal y los nervios simpáticos dilatan las vías respiratorias durante el ejercicio. La broncodilatación simpática en sujetos con asma es superada por influencias vasoconstrictoras, entre las cuales se encuentran pérdida de calor por las vías respiratorias (aire frío y seco como un potente vasoconstrictor), liberación de mediadores inflamatorios e incremento de la osmolalidad tisular de las vías respiratorias. En la mayoría de las personas, los antagonistas de receptores de leucotrienos bloquean los síntomas inducidos por el ejercicio. Los efectos del ejercicio sobre las vías respiratorias son el resultado del incremento de la ventilación por sí misma; el ejercicio es secundario. Los individuos con broncoconstricción inducida por el ejercicio son simplemente los más sensibles; por ejemplo, respirar volúmenes elevados de aire frío y seco les provoca, como mínimo, broncoespasmo leve.

RESPUESTAS DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO Y DE LOS HUESOS AL EJERCICIO Las acciones de ejercitación de los músculos esqueléticos son un factor principal de causa de fatiga. Estos mismos sucesos, cuando se repiten durante el entrenamiento, conducen a adaptaciones que incrementan la capacidad de ejercicio y retrasan la fatiga durante un trabajo similar. La contracción de los músculos esqueléticos también aumenta las tensiones sobre los huesos, provocando adaptaciones óseas específicas.

La fatiga muscular es independiente de la concentración de ácido láctico La fatiga muscular se define como una pérdida de la potencia muscular como resultado de una disminución de la fuerza y la velocidad. La fatiga muscular difiere de la debilidad muscular o la lesión muscular en que la pérdida de potencia con fatiga puede revertirse con el reposo. Aunque las causas exactas de la fatiga muscular y la importancia relativa de factores particulares son aún controvertidas, está claro que la condición física individual, el estado en cuanto a la dieta, la composición del tipo de fibras y la intensidad y duración del ejercicio influyen en este proceso. Históricamente se creyó que un incremento del H+ intracelular (disminución del pH celular) contribuía a la fatiga muscular por inhibición directa de los puentes actina-miosina, lo que provocaba una reducción de la fuerza contráctil. Aunque el ejercicio extenuante puede reducir el pH intramuscular a valores tan bajos como 6,8 (el pH de la sangre arterial puede caer a 7,2), hay datos que indican que el aumento de la [H+], si bien es un factor significativo en la disminución de la fuerza, no es la única causa de fatiga. Lo que mejor se correlaciona con la fatiga en las personas sanas es la acumulación de ADP frente a valores de ATP normales o ligeramente reducidos, de manera que la relación ADP/ATP es elevada. El ADP participa en el ciclo lento de los puentes cruzados. Durante períodos de alta demanda energética, la concentración de ATP se mantiene casi constante, mientras que la fosfocreatina (PCr) se descompone en Cr y fosfato inorgánico (Pi). Si bien la Cr tiene un efecto mínimo sobre la función contráctil, el Pi puede provocar un pronunciado descenso de la producción de fuerza en las miofibrillas y de la sensibilidad al Ca2+, al igual que en la liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico. Como consecuencia, el incremento de la concentración de Pi se considera una de las principales causas de fatiga. Existe un uso generalizado de ingesta de Cr extra entre los atletas, no sólo en aquellos de élite, sino también en quienes se ejercitan a nivel recreativo. La Cr penetra en las células musculares por medio de un transportador dependiente del Na+ presente en el sarcolema. Dentro de la célula, la Cr es fosforilada por la creatina cinasa, y la proporción [PCr]/[Cr] depende básicamente del estado energético de la célula. El consumo extra de Cr incrementa el contenido total de Cr muscular en aproximadamente más del 20%. El complemento de Cr ejerce un efecto positivo moderado sobre el desempeño muscular en ejercicios de gran potencia durante lapsos cortos (aproximadamente 10 s), si bien no incrementa la función durante la actividad muscular de larga duración. Esto corresponde con el hecho de que la descomposición de la Cr contribuye al aporte de una fracción relativamente grande de ATP durante los primeros segundos de una actividad muscular de gran intensidad, mientras que la contribución de la PCr es mínima durante el ejercicio prolongado. Debido a que la oxidación completa de glucosa, glucógeno o ácidos grasos libres en dióxido de carbono y agua es la principal fuente energética en el trabajo prolongado, los individuos con defectos en la glucólisis o en el transporte de electrones presentan una reducción de la capacidad para mantener el ejercicio. Estas disfunciones metabólicas son diferentes de otros grupos de trastornos ejemplificados por la variedad de distrofias musculares. En estas enfermedades, la pérdida de masa muscular activa como resultado de infiltración de grasa, necrosis celular o atrofia reduce la tolerancia al ejercicio a pesar de la capacidad normal (en fibras sanas) para la producción de ATP. Por esto razón, el complemento de Cr también se utiliza en un intento de aumentar la función muscular en estas afecciones. Otros factores potenciales en la etiología de la fatiga pueden tener lugar centralmente (el dolor en los músculos fatigados puede producir una retroalimentación al cerebro para disminuir la motivación y, posiblemente, para reducir el gasto cortical motor), a nivel de las motoneuronas o en las en las placas neuromusculares. Asimismo, durante el ejercicio los músculos esqueléticos producen amoníaco. Generalmente se considera que la acumulación de amoníaco podría ser un factor implicado en la sensación de fatiga.

El entrenamiento de resistencia aumenta la capacidad oxidativa del músculo En el músculo esquelético, las adaptaciones al entrenamiento son específicas de acuerdo con la forma de contracción del músculo. El incremento en la actividad con baja carga provoca un aumento de la capacidad oxidativa metabólica sin causar hipertrofia; el aumento en la actividad con cargas elevadas produce hipertrofia muscular. El incremento de la actividad sin que haya sobrecarga aumenta las densidades capilar y mitocondrial, la concentración de mioglobina y la maquinaria enzimática casi por completo para la producción de energía a partir del oxígeno (tabla 29-6). En los músculos, la coordinación de los sistemas de producción de energía y de utilización de ésta asegura que, incluso en caso de atrofia, las proteínas contráctiles restantes reciban el apoyo metabólico adecuado. De hecho, la fácil fatigabilidad que se produce en los músculos atrofiados es el resultado de la necesidad de empleo de más unidades motoras para una fuerza externa idéntica; la fatigabilidad por unidad de corte transversal es normal. Factores externos al músculo limitan la magnitud de la respuesta al entrenamiento de resistencia del músculo esquelético, debido a que la inervación cruzada o la estimulación crónica de los músculos de animales pueden producir adaptaciones cinco veces mayores que las generadas por un ejercicio más intenso y prolongado.

Las adaptaciones locales del músculo esquelético a la actividad de resistencia reducen la dependencia de los carbohidratos como combustible y permiten un mayor metabolismo de las grasas, lo que prolonga la resistencia y disminuye la acumulación de ácido láctico. A su vez, la disminución de lactato circulante reduce las demandas de ventilación del trabajo más pesado. Debido a que los metabolitos se acumulan menos rápidamente dentro del músculo en actividad, cualquier carga de trabajo absoluta produce una reducción de la retroalimentación quimiosensitiva hacia el sistema nervioso central. Esto disminuye el flujo simpático hacia el corazón y los vasos sanguíneos, por lo que las demandas de oxígeno a un nivel de ejercicio fijo se reducen.

La contracción isométrica estimula la hipertrofia muscular Es bien sabido que caminar cuesta abajo es más fácil que hacerlo cuesta arriba, si bien los mecanismos subyacentes a este fenómeno son complejos. Las fuerzas generadas por los músculos son idénticas en ambas situaciones. Sin embargo, mover el cuerpo cuesta arriba en contra de la gravedad implica acortamiento muscular, o contracciones concéntricas. Por el contrario, caminar cuesta abajo implica el desarrollo de tensión que resiste el alargamiento muscular, o contracciones excéntricas. De hecho, todas las formas de actividad física habituales incluyen combinaciones de contracciones concéntricas, excéntricas e isométricas. Dado que se necesita menos ATP para desarrollar fuerza durante una contracción cuando el músculo se alarga por fuerzas externas, se reduce el número de unidades motoras activas y las demandas energéticas son menores para el trabajo excéntrico. Sin embargo, quizá debido a que la fuerza por unidad motora activa es mayor con el ejercicio excéntrico, las contracciones excéntricas pueden provocar lesiones fácilmente. Entre estos daños se incluyen debilidad (notable desde el primer día), mialgia y edema (con una magnitud máxima entre los días 1 y 3), así como concentraciones plasmáticas elevadas de enzimas intramusculares (después de 2 a 6 días). El daño tisular evidente puede persistir durante 2 semanas. Éste se acompaña de una reacción de fase aguda que incluye activación del complemento, incremento de las citocinas circulantes, movilización de neutrófilos y aumento de la capacidad de adhesión de los monocitos. La adaptación que logra el entrenamiento a los componentes excéntricos del ejercicio es eficiente; la mialgia tras un segundo episodio es mínima si éste tiene lugar dentro de las 2 semanas después del primero. La lesión muscular por contracción excéntrica y su posterior respuesta puede constituir un estímulo esencial para la hipertrofia muscular. Si bien los ejercicios de resistencia estándar incluyen una mezcla de tipos de contracción, estudios minuciosos han constatado que, cuando una extremidad trabaja exclusivamente de forma concéntrica y la otra lo hace exclusivamente de forma excéntrica a fuerzas equivalentes, sólo se hipertrofia el miembro excéntrico. Los cambios inmediatos en la producción de actina y miosina que llevan a la hipertrofia están mediados a nivel postranslacional; tras 1 semana de carga, se altera el ARNm para estas proteínas. A pesar del conocimiento que se tiene acerca de que la alimentación y el ejercicio de resistencia influyen en la síntesis de proteínas musculares y el crecimiento, los investigadores han comenzado a estudiar las vías de señalización que se activan con cada uno de estos estímulos en los humanos. Si bien se sabe que las proteínas de la vía de la Akt/proteína cinasa B-rapamicina (mTOR)-S6 cinasa están involucradas en el ensamblaje ribosómico simultáneo, la biogénesis y la síntesis global de proteínas, aún queda por conocer la existencia de una señal a esta respuesta. En la etapa temprana de la vía de la mTOR está el complejo de esclerosis tuberosa (TSC), que es un complejo heterodimérico de los productos de los genes TSC1 y TSC2, hamartina y tuberina, respectivamente. Algunos estudios han constatado que el heterodímero TSC1/TSC2 regula el crecimiento y la proliferación celulares como un componente en la etapa tardía de la señalización de la PI3K (fosfoinositida 3-cinasa)-Akt, que modula la transducción de la señal a través de mTOR. También se sabe que los mecanismos celulares de la hipertrofia incluyen la inducción del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (IGF-1) y la regulación en aumento de varios miembros de la familia del factor de crecimiento fibroblástico, aunque la hipertrofia muscular puede tener lugar en ausencia de hormonas hipofisarias circulantes, insulina o factores de crecimiento locales en respuesta al incremento de la carga mecánica. Si bien los acontecimientos bioquímicos reales que vinculan la carga mecánica de un músculo o de una fibra muscular con la señalización de la mTOR aún no están claros, se sabe que la carga mecánica o el estiramiento actúan para activar dicha señalización en el músculo esquelético, independientemente de los aminoácidos y los factores de crecimiento. Una carga mecánica pasiva es suficiente para activar la señalización de la mTOR en el músculo esquelético, y en diferentes estudios se ha constatado que existe un requerimiento de comunicación del citoesqueleto de la vía de señalización desde el estiramiento mecánico

hacia mTOR. Es probable que esta vía mecánica actúe de manera sinérgica con cambios en la captación de aminoácidos y en la disponibilidad del factor de crecimiento para contribuir a la activación prolongada de la señalización de mTOR tras contracciones de alta resistencia o de sobrecarga mecánica.

El ejercicio desempeña un importante papel en la homeostasis del calcio La contracción muscular actúa a través de uniones y aplica fuerza a los huesos. Dado que el remodelado de la arquitectura de los huesos implica la activación de osteoblastos y osteoclastos en respuesta a carga y sobrecarga, la actividad física es una de las principales influencias en lugares específicos para la densidad mineral y la geometría óseas. La actividad física repetitiva puede generar una tensión excesiva, provocando ineficiencia en el remodelado óseo y fractura por estrés; sin embargo, la inactividad extrema permite el predominio de osteoclastos y la pérdida ósea. Las fuerzas que se aplican al hueso durante el ejercicio están relacionadas tanto con el peso que resiste el hueso durante la actividad como con la fuerza de los músculos involucrados. Como consecuencia, la fuerza y la densidad óseas parecen estar estrechamente relacionadas con las fuerzas gravitatorias aplicadas y con la fuerza del músculo. Esto indica que los programas de ejercicios para prevenir o tratar la osteoporosis deberían hacer hincapié en actividades de sustentación de peso y fuerza, así como en el entrenamiento de resistencia. La cantidad de calcio en la dieta es esencial para cualquier efecto producido por el ejercicio: la actividad de sustentación de peso aumenta la densidad mineral ósea de la columna vertebral en mujeres posmenopáusicas sólo cuando la ingesta de calcio es superior a 1 g/día. Debido a que el ejercicio también puede mejorar la marcha, el equilibrio, la coordinación, la propiocepción y el tiempo de reacción, incluso en personas ancianas y débiles la actividad crónica reduce el riesgo de caídas y de osteoporosis. De hecho, la incidencia de fracturas de cadera se reduce en casi un 50% cuando las personas mayores realizan actividad física regularmente. No obstante, aun cuando la actividad es óptima, el aporte de la genética a la masa ósea es mayor que el logrado con el ejercicio. Quizás el 75% de la variabilidad poblacional sea genética, y el 25% el resultado de diferentes niveles de actividad. Además, la contribución predominante del estrógeno a la homeostasis del hueso en mujeres jóvenes se evidencia cuando aparece la amenorrea como manifestación secundaria a la realización de ejercicio intenso habitual. Estas mujeres excepcionalmente activas son típicamente delgadas y presentan concentraciones bajas de estrógenos circulantes, baja masa ósea trabecular y un riesgo de fracturas elevado (fig. 29-5). El ejercicio también desempeña un papel en el tratamiento de la artrosis. En ensayos clínicos controlados se constató que el ejercicio realizado de manera regular y adecuada disminuye el dolor articular y el grado de discapacidad, aunque no ejerce influencia alguna sobre la necesidad de tratamiento con antiinflamatorios. En la artritis reumatoide (AR), el ejercicio también incrementa la fuerza muscular y la capacidad funcional sin aumentar el dolor o la necesidad de medicación. Aún se desconoce si el ejercicio modifica la progresión de la enfermedad, tanto en la AR como en la artrosis.

RESPUESTAS GASTROINTESTINALES, METABÓLICAS Y ENDOCRINAS AL EJERCICIO Todavía no se han dilucidado los efectos del ejercicio sobre la función gastrointestinal (GI). El ejercicio físico puede ser tanto beneficioso como perjudicial para el sistema GI, en una relación dosis-efecto entre su intensidad y salud. Sin embargo, la actividad física prolongada desempeña un papel principal en el control de la obesidad y en la diabetes de tipo 2.

Figura 29-5. El ejercicio estimula la densidad ósea. Este gráfico muestra la densidad ósea en la columna vertebral en mujeres adultas jóvenes, no atletas (controles), corredoras de distancia con ciclos menstruales regulares (corredoras cíclicas) y corredoras de distancia con amenorrea (corredoras con amenorrea). Las diferencias con respecto a los controles indican los papeles que desempeñan el ejercicio y los estrógenos en la determinación de la densidad mineral ósea.

El ejercicio puede modificar el índice de vaciado gástrico y de absorción intestinal El ejercicio dinámico debe ser extenuante (demandar más del 70% de la captación máxima de oxígeno) para reducir la velocidad del vaciado gástrico de líquidos. Existe poco conocimiento acerca de las bases neurales, hormonales o de los músculos lisos intrínsecos para este efecto. Aunque el ejercicio agudo de cualquier intensidad no modifica la secreción ácida gástrica, se desconocen los efectos del ejercicio sobre otros factores relevantes de la aparición o la curación de úlceras pépticas. Datos científicos apuntan que el ejercicio dinámico extenuante realizado en el período posprandial provoca reflujo gastroesofágico debido a la alteración de la motilidad esofágica. La actividad física prolongada acelera la velocidad del vaciado gástrico y el tránsito en el intestino delgado. Estas respuestas adaptativas al incremento prolongado del gasto energético provocan al procesamiento más rápido del alimento y el aumento del apetito. Modelos animales de hiperfagia muestran adaptaciones específicas en el intestino delgado (aumento de la superficie mucosa, la altura de las microvellosidades y el contenido de enzimas y transportadores del borde en cepillo) que aceleran la digestión y la absorción. Estos mismos efectos probablemente se produzcan en individuos hiperfágicos por la actividad física regular. El flujo sanguíneo hacia el intestino disminuye proporcionalmente a la intensidad del ejercicio a medida que aumenta el tono vasoconstrictor simpático. De forma paralela, la absorción de agua, electrólitos y glucosa puede enlentecerse, y la diarrea aguda es habitual en atletas de resistencia durante la competición. Sin embargo, estos efectos son transitorios y la malabsorción como consecuencia del ejercicio agudo o prolongado no tiene lugar en personas sanas. Aunque los ejercicios no pueden mejorar los síntomas o la progresión en la enfermedad inflamatoria intestinal, datos científicos sugieren que el ejercicio dinámico realizado de manera repetida puede reducir el riesgo de sufrir esta enfermedad. Si bien a menudo se recomiendan ejercicios como tratamiento para el íleo posquirúrgico, el estreñimiento no complicado o el síndrome de intestino irritable, es poco lo que se conoce en estos aspectos. No obstante, el ejercicio dinámico prolongado disminuye de forma sustancial el riesgo de padecer cáncer de colon, posiblemente por el incremento de la ingesta de alimento y fibras, con la consecuente aceleración del tránsito en el colon.

En los pacientes obesos, el ejercicio habitual aumenta de manera preferencial el gasto calórico por encima del apetito La obesidad es común en las sociedades sedentarias. La obesidad incrementa el riesgo de hipertensión, enfermedad cardíaca y diabetes, y se caracteriza, a un nivel descriptivo, por un exceso de ingesta calórica por encima del gasto energético. Debido a que el ejercicio aumenta el gasto energético, el incremento de la actividad física es uno de los pilares del tratamiento para la obesidad. El coste metabólico promedio del ejercicio es de 100 kcal por cada 1,5 km caminados. Para una persona excepcionalmente activa, el gasto energético excede los 3 000 kcal/día, sumado al gasto energético basal, cuyo promedio para una mujer de 55 kg es de alrededor de 1 400 kcal/día. Ante niveles elevados de actividad, el apetito y la ingesta de alimentos iguala el gasto calórico (fig. 29-6). Nunca se definieron los factores biológicos que permiten este equilibrio preciso. En las personas obesas, los incrementos moderados en la actividad física aumentan el gasto energético más que la ingesta de alimentos, por lo que puede iniciarse una pérdida de peso progresiva si no se regulariza el ejercicio. Este método de control del peso es superior a la dieta por sí sola, debido a que la restricción calórica (> 500 kcal/día) sustancial provoca una disminución del metabolismo basal y una pérdida significativa de la masa corporal magra. El ejercicio tiene otros efectos positivos imperceptibles sobre la ecuación de equilibrio energético. Un único episodio

de ejercicio puede incrementar el gasto energético basal durante varias horas, y aumentar el efecto térmico de la alimentación. El mayor problema en la práctica es la conformidad con la «prescripción» incluso del ejercicio más preciso; los índices de abandono de los pacientes, incluso para los programas a corto plazo, típicamente exceden el 50%.

El ejercicio es una herramienta muy poderosa en la regulación de la glucosa en sangre en los pacientes diabéticos Aunque el músculo esquelético es omnívoro, su intensidad y duración de trabajo, el estado de entrenamiento, las capacidades metabólicas inherentes y la disponibilidad de sustrato determinan sus fuentes de energía. Para el ejercicio a corto plazo, los fosfágenos almacenados (ATP y PCr) son suficientes para la interacción de puentes cruzados entre actina y miosina. Incluso los esfuerzos máximos con una duración de 5s a 10 s requieren una escasa producción de energía ya sea no glucolítica u oxidativa. Cuando el trabajo extenuante va en camino de ser de mayor duración, las concentraciones elevadas de ADP intramuscular provocan glucólisis (particularmente en las fibras glucolíticas rápidas), con lo que esta forma de metabolismo anaerobio, con su subproducto, el ácido láctico, constituye la principal fuente energética. Los carbohidratos utilizados para la glucólisis provienen del glucógeno intramuscular almacenado o de la glucosa proveniente de la sangre. El trabajo extenuante en este intervalo de intensidad (50-90% de la captación máxima de oxígeno) está asociado a la disminución de carbohidratos. De manera concordante, los factores que incrementan la disponibilidad de carbohidratos aumentan la resistencia a la fatiga. Estos incluyen la ingesta previa de carbohidratos en la dieta, adaptaciones celulares al entrenamiento que incrementan el potencial enzimático para la oxidación de ácidos grasos (de este modo se modera el almacenamiento de carbohidratos) y la ingesta oral de carbohidratos durante el ejercicio. La hipoglucemia franca raramente tiene lugar en personas sanas, incluso durante la actividad física más prolongada o intensa. Cuando esto sucede, generalmente es en asociación con la disminución de los depósitos musculares y hepáticos y con la falta de complemento oral de carbohidratos.

Figura 29-6. Ingesta calórica como función del incremento del gasto calórico diario inducido por el ejercicio. Para las personas delgadas, la ingesta iguala al gasto en un amplio intervalo. En las personas obesas, durante los períodos de ganancia o los de estabilidad de peso, el incremento en el gasto no se equipara con el aumento de la ingesta calórica.

El ejercicio suprime la secreción de insulina mediante un incremento del tono simpático en los islotes pancreáticos. A pesar de la caída aguda de las concentraciones de insulina circulante, la captación de glucosa muscular tanto dependiente de la glucosa como no dependiente se incrementa durante el ejercicio. El ejercicio recoge los transportadores de glucosa desde sus lugares de almacenamiento intracelulares hacia la membrana plasmática de las células de los músculos esqueléticos activos. Debido a que el ejercicio aumenta la sensibilidad a la insulina, los pacientes con diabetes de tipo 1 (dependientes de la insulina) requieren menos insulina cuando se incrementa la actividad. Sin embargo, este resultado positivo puede ser peligroso, dado que el ejercicio puede acelerar la hipoglucemia y aumentar el riesgo de coma insulínico en estas personas. El ejercicio prolongado, por medio de la reducción de los requerimientos de insulina, regula en aumento a los receptores de insulina. Este efecto se debe más a un estímulo agudo repetido que al resultado del entrenamiento. Este efecto es evidente después de 2 a 3 días de actividad física regular, pero puede perderse rápidamente. Como consecuencia, las personas activas saludables presentan una notable mayor sensibilidad a la insulina que las sedentarias (fig. 29-7). Además, la regulación en aumento de los receptores de insulina y la reducción de la liberación de ésta después del ejercicio prolongado constituyen tratamientos ideales para la diabetes de tipo 2 (no dependiente de la insulina), una enfermedad caracterizada por la secreción elevada de insulina y una baja sensibilidad a los receptores. En sujetos con diabetes de tipo 2, un único episodio de ejercicio provoca una translocación sustancial en el transportador de glucosa hacia la membrana plasmática en el músculo esquelético.

EDAD Y RESPUESTAS INMUNITARIAS AL EJERCICIO Las capacidades máximas de ejercicio dinámico e isométrico son menores a los 70 años de edad que a los 20 años. Sin embargo, existen datos irrefutables acerca de que el entrenamiento puede mitigar significativamente la disminución de la fuerza y la resistencia que se produce con la edad avanzada. Los cambios en la capacidad funcional, así como la protección contra la enfermedad cardíaca y la diabetes, incrementan la longevidad en las personas activas. No obstante, existe aún controversia en cuanto a si el ejercicio prolongado mejora la vida o si éste estimula el sistema inmunitario, previene el insomnio o mejora el estado de ánimo.

El ejercicio influye en la edad más profundamente que la longevidad A cualquier edad, la influencia del ejercicio sobre la fuerza y la resistencia es drástica. Aunque el límite para la captación de oxígeno durante el trabajo se reduce gradualmente con la edad, la habilidad de entrenar más allá de un límite apropiado para la edad se mantiene intacta tanto a los 70 como a los 20 años (fig. 29-8). De hecho, una persona de 70 años muy activa, además de sana, desplegará típicamente una mayor capacidad absoluta de ejercicio que un individuo sedentario de 20 años.

Figura 29-7. El ejercicio diario disminuye las respuestas de la glucosa en sangre y de la insulina a la ingestión de glucosa. El ejercicio repetido disminuye significativamente ambas respuestas, lo que constata el incremento de la sensibilidad a la insulina.

La edad influye en todos los eslabones de la cadena de transporte y utilización de oxígeno, por lo que la disminución de la elasticidad pulmonar inducida por la edad, la capacidad de difusión de los pulmones, el gasto cardíaco y el potencial metabólico muscular se llevan a cabo de manera análoga. Como consecuencia, los mecanismos fisiológicos subyacentes a la fatiga son similares en todas las edades.

Figura 29-8. La captación máxima de oxígeno aumenta con el entrenamiento de resistencia. Los individuos entrenados en resistencia presentan una captación máxima de oxígeno mucho mayor que los sedentarios, a pesar de la edad.

El ejercicio dinámico regular, comparado con la inactividad, aumenta la longevidad en ratas y humanos. En términos descriptivos, los efectos del ejercicio son moderados; la mortalidad por todas las causas se reduce, pero sólo en cantidades suficientes para incrementar la longevidad en 1 o 2 años. Estos hechos dejan abierta la posibilidad de que el ejercicio puede alterar la edad biológica. Aunque la actividad física aumenta el estrés oxidativo celular, simultáneamente incrementa la capacidad antioxidante. Ratas restringidas de alimento experimentaron una prolongación del período de

vida y exhibieron niveles de actividad espontánea, pero el papel que el ejercicio pudo tener en el retraso aparente del envejecimiento en estos animales aún no está claro.

El ejercicio tiene un efecto modesto sobre la función inmunitaria En la desnutrición calórica proteica, el catabolismo de proteínas para obtener energía disminuye las concentraciones de inmunoglobulinas y compromete la resistencia del organismo frente a las infecciones. En estas circunstancias, el ejercicio sencillamente apura el proceso de inanición con el incremento del gasto calórico diario, con lo que podría esperarse la disminución de la respuesta inmunitaria. Los campos de concentración nazis de la década de 1940 se volvieron «campos de muerte», en parte por las graves restricciones alimentarias y la incesante demanda de trabajo físico, una combinación que garantiza la inanición.

De la investigación básica a la clínica / 29-1 Movilización de pacientes en la unidad de cuidados intensivos: beneficios del ejercicio Debido a una declinación en la mortalidad provocada por enfermedades críticas, en los últimos años ha surgido un nuevo enfoque en la evolución de los pacientes después de su alta hospitalaria. Las estancias prolongadas en la unidad de cuidados intensivos (UCI) se asocian habitualmente con la aparición de debilidad neuromuscular grave persistente. La aparición de debilidad adquirida en la UCI está muy relacionada con el reposo prolongado en cama. Estudios en poblaciones de pacientes no relacionadas han constatado que el ejercicio moderado es beneficioso para contrarrestar las afecciones inflamatorias y la atrofia asociadas con la inmovilidad, así como para aumentar la fuerza y la función física. El reposo prolongado en cama relacionado con enfermedades críticas provoca una disminución de la síntesis de proteínas musculares, un incremento de la excreción de nitrógeno urinario (que indica el catabolismo muscular) y una reducción de la masa muscular, especialmente en las extremidades inferiores. Esta inmovilidad lleva a un estado proinflamatorio causado por el aumento de la inflamación sistémica debido a las citocinas proinflamatorias como la interleucina (IL)-1β, IL-2 e interferón γ. Éste potencia la producción de especies reactivas de oxígeno con una disminución de las defensas antioxidativas y la activación del factor nuclear κB y del factor de transcripción Akt /forkhead, vías de señalización de clase O (FoxO), que provocan la pérdida de proteínas. Estudios recientes en la UCI constataron una mejora de la evolución clínica con la movilidad implementada de forma temprana, la cual incluye marcha y fisioterapia. La movilización temprana y la disminución de la sedación de forma simultánea mostraron ser beneficiosas en pacientes con ventilación mecánica asistida. Su aplicación se asoció con una disminución de la duración de la estancia en la UCI y en el hospital, con una tendencia a reducir la duración de la ventilación mecánica, lo que provoca una mejora global de la función física y la calidad de vida en los supervivientes de la UCI. Si la nutrición es adecuada, es menos claro si el hecho de adoptar un estilo de vida activo frente a uno sedentario altera la capacidad de la respuesta inmunitaria. En personas sanas, un episodio de ejercicio agudo incrementa brevemente la concentración sanguínea de leucocitos y aumenta transitoriamente la producción de especies reactivas de oxígeno microbicidas por parte de los neutrófilos y la actividad de los linfocitos citolíticos naturales (natural killer cell). Sin embargo, no se ha constatado que el ejercicio regular disminuya a lo largo del tiempo la frecuencia o reduzca la intensidad de, por ejemplo, las infecciones del aparato respiratorio superior (IARS). En hombres positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en hombres con sida y debilitamiento muscular avanzado, el entrenamiento de fuerza y resistencia genera una ganancia normal. Existen, además, indicios acerca de que el entrenamiento puede enlentecer la progresión a sida en hombres VIH-positivos, con un incremento correspondiente en los linfocitos CD4. En contraste con la actividad física intermitente o moderada, los esfuerzos prolongados y muy intensos se asocian a numerosos cambios en el sistema inmunitario que reflejan estrés fisiológico y supresión. Atletas sometidos a ejercicio extenuante regular pueden tener un riesgo aumentado de IARS durante períodos de ejercicio intenso y durante varias semanas después de una carrera. Se ha sugerido que la relación entre el ejercicio y las IARS sigue una curva en forma de «J», por la que el ejercicio moderado y el regular aumentan la habilidad para resistir infecciones, mientras que el ejercicio intenso agudo o habitual la disminuyen. La inmunodepresión inducida por el ejercicio es de origen multifactorial, y depende de los mecanismos vinculados con los sistemas neural, inmunitario y endocrino. Los períodos prolongados de entrenamiento intenso pueden llevar a un número elevado de neutrófilos y a un número bajo de linfocitos, a deficiencias en la función fagocítica y neutrofílica, y a disminución de la actividad oxidativa, la actividad citolítica de las células citolíticas naturales y los niveles de inmunoglobulinas de las mucosas. El entrenamiento de alta intensidad puede, además, liberar citocinas proinflamatorias relacionadas con lesiones, como el factor de necrosis tumoral α, la interleucina (IL) 1b y la IL-6. No se ha determinado aún si estas observaciones tienen relevancia para la deficiencia inmunitaria clínica.

Resumen del capítulo • El ejercicio es el rendimiento de algunas actividades que incluyen contracción muscular y flexión o extensión de articulaciones, y provoca un estrés único sobre los sistemas de órganos corporales. • El método más común para calcular el ejercicio dinámico es medir la captación máxima de oxígeno. • El exceso en el consumo de oxígeno durante los primeros minutos de recuperación se denomina «deuda de oxígeno». • Durante el ejercicio, el flujo sanguíneo se dirige preferentemente hacia los músculos esqueléticos.

• Con el ejercicio se incrementan la presión sanguínea, la frecuencia cardíaca, el volumen y la contractilidad cardíacos. • Los corazones de personas adaptadas a ejercicios prolongados y rítmicos que incluyen presión arterial baja presentan grandes volúmenes en el ventrículo izquierdo, con un espesor normal de la pared; en aquellos adaptados a actividades que incluyen contracción isométrica y presión arterial elevada, el espesor de la pared se incrementa frente a un volumen normal. • El ejercicio prolongado dinámico se asocia a concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL) circulantes elevadas y reduce las lipoproteínas de baja densidad, de manera que se incrementa la relación entre HDL y colesterol total. • El ejercicio tiene un papel en la prevención y la recuperación de diversas enfermedades cardiovasculares. • El embarazo comparte muchas características cardiovasculares con el estado de una persona entrenada. • La ventilación pulmonar aumenta durante el ejercicio proporcionalmente a la demanda de O2 y a la necesidad de eliminación de CO2. • En la neumopatía, las limitaciones respiratorias se manifiestan como falta de aire o disminución del contenido de oxígeno de la sangre arterial, y se vuelven cada vez más evidentes durante el ejercicio que en reposo. • La fatiga muscular se define como una reducción en la capacidad de fuerza máxima del músculo inducida por el ejercicio, e independiente del ácido láctico. • La actividad de resistencia a cargas bajas aumenta la capacidad oxidativa muscular sin causar hipertrofia, mientras que el incremento de la actividad a cargas elevadas produce hipertrofia muscular. • Aunque apenas se conoce el efecto del ejercicio sobre la función gastrointestinal, la actividad física prolongada desempeña un importante papel en el control de la obesidad y la diabetes de tipo 2. • A medida que las personas envejecen, los efectos del ejercicio sobre la capacidad funcional son más profundos que su efecto sobre la longevidad.

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Parte IX · Fisiología endocrina

Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

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• Explicar por qué, además de las enfermedades endocrinas específicas, otras entidades destacadas, como la ateroesclerosis, el cáncer e incluso los trastornos psiquiátricos, probablemente tengan un componente endocrino subyacente. • Describir cómo los receptores hormonales, la distribución restringida de hormonas y los procesos de activación de éstas determinan los tejidos destinatarios para una hormona específica. • Explicar de qué manera las relaciones normales de retroalimentación permiten el diagnóstico clínico de los sistemas endocrinos funcionales y disfuncionales. • Describir cómo se utilizan clínicamente los secretagogos para brindar información diagnóstica importante. • Establecer de qué manera las diferencias químicas entre las hormonas influyen sobre su funcionalidad endocrina. • Explicar cómo las respuestas hormonales alteradas de los tejidos destinatarios, reflejadas por curvas de dosisrespuesta, pueden aportar información clínica útil acerca de la causa subyacente de una enfermedad en particular. a endocrinología es la rama de la fisiología relacionada con la descripción y la caracterización de los procesos involucrados en la regulación e integración de las células y los sistemas de órganos por un grupo de sustancias químicas especializadas denominadas hormonas. El diagnóstico y tratamiento de muchos trastornos endocrinos son aspectos importantes de cualquier práctica médica general. Determinados estados de enfermedad endocrina (como la diabetes, alteraciones tiroideas o reproductivas) son bastante habituales en la población general; por lo tanto, es probable encontrarlos repetidamente en la práctica de la medicina. Además, debido a que las hormonas influyen directa o indirectamente casi en cada célula o tejido corporal del organismo, algunas otras enfermedades destacadas que no son clasificadas fundamentalmente como entidades endocrinas pueden tener, en realidad, un componente endocrino importante. La ateroesclerosis, ciertas formas de cáncer e incluso ciertos trastornos psiquiátricos son ejemplos de afecciones en las cuales una alteración endocrina puede contribuir a la progresión o la gravedad de la enfermedad.

L

CONCEPTOS GENERALES DEL CONTROL ENDOCRINO La palabra «hormona» deriva del griego hormaein, que significa «excitar» o «estimular». Las glándulas que integran el sistema endocrino producen hormonas. La principal característica morfológica de las glándulas endocrinas es que no poseen conductos, es decir, liberan sus productos de secreción directamente hacia el torrente sanguíneo y no hacia un sistema de conductos. La figura 30-1 muestra las glándulas endocrinas clásicas, aunque existen muchas otras glándulas y sistemas productores de hormonas, como el sistema nervioso central (SNC), los riñones, el estómago, el intestino delgado, la piel, el corazón, los pulmones y la placenta. Los recientes avances en biología celular y biología molecular incrementan continuamente nuestro conocimiento del sistema endocrino. Por ejemplo, la leptina, una hormona que se forma en los adipocitos y que envía señales hacia el SNC con el fin de regular el apetito y el gasto energético, se descubrió a partir de investigaciones relacionadas con la obesidad. Aquí presentaremos temas y principios generales que refuerzan la funcionalidad del sistema endocrino como un todo.

Las hormonas son sustancias químicas transportadas por la sangre, liberadas por una célula que regula y controla varias funciones Las hormonas funcionan como sustancias químicas homeostáticas que regulan y coordinan varias funciones biológicas y que son transportadas por la sangre. Son moléculas orgánicas especializadas muy poderosas, producidas por las células endocrinas en respuesta a estímulos específicos, y ejercen su acción sobre células que constituyen objetivos específicos. Estas células destinatarias poseen receptores a los que se unen las hormonas con gran especificidad y afinidad; una vez unidas, inician respuesta biológicas características por parte de las células destinatarias.

Figura 30-1. Ubicación de muchas de las glándulas endocrinas, órganos que contienen tejido endocrino y estructuras asociadas.

Aunque los efectos de las hormonas son muchos y variados, sus acciones más importantes son: 1) regulación iónica y equilibrio hídrico; 2) respuesta a situaciones adversas, como infecciones, trauma o estrés emocional; 3) características integradoras secuenciales del crecimiento y el desarrollo; 4) procesos básicos de la reproducción, incluida la producción de gametos, la fertilización, la nutrición del embrión y el feto, el parto y la alimentación del recién nacido, y 5) digestión, utilización y almacenamiento de nutrientes. En el pasado, las definiciones o descripciones de hormona generalmente incluían una frase indicando que estas sustancias eran secretadas hacia el torrente sanguíneo y transportadas por la sangre a un tejido destinatario alejado. Aunque muchas hormonas viajan por este medio, ahora se sabe que hay muchas otras o sustancias similares a las hormonas que desempeñan importantes funciones en la comunicación entre células y que no son secretadas directamente a la circulación. Estas sustancias alcanzan sus células objetivo por difusión a través del líquido intersticial. Recordemos los comentarios acerca de los mecanismos autocrinos y paracrinos del capítulo 1, Homeostasis y señalización celular.

Las hormonas inician una respuesta celular al unirse a receptores específicos en un órgano destinatario

En el sistema endocrino, cualquier molécula de hormona secretada a la sangre es libre de circular y contactar con casi todas las células del cuerpo. Sin embargo, sólo las células destinatarias, aquellas que poseen receptores específicos para la hormona, responderán a esa hormona. Un receptor hormonal es una entidad molecular (generalmente una proteína o una glucoproteína) ubicada dentro o fuera de una célula, que reconoce y se une a una hormona en particular. Cuando una hormona se une a su receptor, se inician efectos biológicos característicos de esa hormona. Por lo tanto, las bases para la especificidad en la comunicación célula a célula del sistema endocrino se encuentran a nivel del receptor. Conceptos similares se aplican a los mecanismos de comunicación autocrinos y paracrinos. La distribución restringida de ciertas hormonas garantiza un cierto grado de especificidad. Por ejemplo, diversas hormonas producidas por el hipotálamo regulan la secreción hormonal de la adenohipófisis. Estas hormonas son transportadas por los vasos sanguíneos pequeños directamente desde el hipotálamo hacia la adenohipófisis antes de entrar en la circulación sistémica general. Por lo tanto, la adenohipófisis está expuesta a concentraciones considerablemente mayores de estas hormonas hipotalámicas que el resto del organismo; como resultado, las acciones de estas hormonas se centran sobre las células de la adenohipófisis. Otro mecanismo que restringe la distribución de hormonas activas es la transformación local de una hormona, que va de una forma menos activa a otra forma más activa, dentro de su tejido destinatario. Un ejemplo es la formación de dihidrotestosterona a partir de testosterona, que tiene lugar en el tejido destinatario del andrógeno, la próstata. La dihidrotestoterona es un andrógeno mucho más potente que la testosterona. Debido a que la enzima que cataliza esta transformación se encuentra sólo en ciertos lugares, su distribución celular o tisular ubica parcialmente las acciones de los andrógenos en ellos. De esta forma, aunque la distribución del receptor es el principal factor que determina los tejidos destinatarios para una hormona específica, también otros factores pueden centrar las acciones de una hormona sobre un tejido en particular.

La síntesis, el almacenamiento y la secreción de hormonas están regulados por mecanismos de retroalimentación homeostáticos El sistema endocrino está regulado por mecanismos de retroalimentación, del mismo modo que en muchos otros sistemas fisiológicos. En general, se trata de mecanismos de retroalimentación negativa, aunque se conocen algunos casos en los que la retroalimentación es positiva. Ambos tipos de control ocurren porque las células endocrinas, además de sintetizar y secretar sus propios productos hormonales, tienen la habilidad de percibir las consecuencias biológicas de la secreción de esa hormona. Esto permite a la célula endocrina ajustar su ritmo de secreción hormonal con el fin de producir el nivel de efecto deseado, y así asegurar el mantenimiento de la homeostasis. En la forma más simple, la retroalimentación negativa es un circuito cerrado en el cual la hormona A estimula la producción de hormona B, la cual a su vez actúa sobre las células que producen A para disminuir su ritmo de secreción (fig. 30-2 A). En el sistema de retroalimentación positiva, menos habitual, la hormona B estimula más la producción de A en lugar de disminuirla (fig. 30-2 B). Existen muchos ejemplos de regulación por retroalimentación negativa, comentados a lo largo de los capítulos relacionados con la temática endocrina. Un ejemplo típico de circuito de retroalimentación positiva es el que existe entre la lutropina (LH) y el estradiol. Como se detalla en el capítulo 37, Aparato reproductor femenino, se requiere una retroalimentación positiva por parte del estradiol para generar un incremento repentino en la secreción de LH durante el ciclo menstrual. Los sistemas de control endocrino también presentan circuitos de prealimentación, que pueden ser tanto negativos como positivos, y que indican el flujo de información hormonal. A diferencia de la retroalimentación negativa, que promueve la estabilidad, el control de realimentación anticipa un cambio. Debemos recordar el comentario sobre la regulación fisiológica del capítulo 1. La regulación por retroalimentación en el sistema endocrino acostumbra a ser compleja, e implica a circuitos de retroalimentación de segundo y de tercer orden. Por ejemplo, en la producción de hormonas por parte de diversas glándulas endocrinas que se encuentran bajo el control de la adenohipófisis pueden estar implicados múltiples niveles de regulación por retroalimentación (fig. 30-2 C). La regulación de la secreción de hormonas por parte de las glándulas destinatarias, como los corticoesteroides o las hormonas tiroideas, comienza con la producción de una hormona liberadora por el hipotálamo. Esta hormona estimula la producción de una hormona trófica (trofa) por parte de la adenohipófisis, que, a su vez, estimula la producción de la hormona de la célula endocrina destinataria por parte de la glándula destinataria. Como señalan las líneas azules en la figura 30-2 C, la hormona de la célula endocrina destinataria puede ejercer efectos de retroalimentación negativa para inhibir la secreción de la hormona trófica por parte de la adenohipófisis anterior y de la hormona liberadora por parte del hipotálamo. Además, la hormona trófica puede inhibir la secreción de la hormona liberadora por el hipotálamo y, en algunos casos, esta última puede inhibir su propia secreción.

Figura 30-2. Mecanismos de retroalimentación negativa, positiva y complejos en el sistema endocrino. A) Circuito de retroalimentación negativa. B) Circuito de retroalimentación positiva. C) Circuito complejo de retroalimentación de múltiples niveles: eje hipotálamohipófisis-glándula destinataria. Las líneas rojas indican efectos de estimulación; las líneas azules indican efectos de retroalimentación negativa inhibidores. EH, hormona de célula endocrina; HL, hormona liberadora; HT, hormona trófica (trofa).

La forma más compleja de regulación basada en múltiples niveles parece proveer ciertas ventajas comparada con el sistema más simple. En teoría permite un mayor grado de regulación fina de la secreción hormonal, y la multiplicación de pasos reguladores minimiza los cambios en la secreción hormonal en caso de que alguno de los componentes del sistema no funcione con normalidad. Las relaciones de retroalimentación normal que controlan la secreción de cada hormona individual serán tratadas en los capítulos siguientes. A menudo, los diagnósticos clínicos se hacen sobre la base de la evaluación de los pares hormona-efector según las relaciones de retroalimentación normal. Por ejemplo, en el caso de las hormonas de la adenohipófisis, el cálculo de las concentraciones de la hormona trófica y de la hormona de la glándula destinataria brinda información importante que ayuda a determinar si existe un defecto en la producción de hormona a nivel de la hipófisis o a nivel de la glándula destinataria. Además, pruebas más dinámicas de función endocrina llevadas a cabo clínicamente se basan en nuestro conocimiento sobre estas relaciones de retroalimentación. Las pruebas dinámicas incluyen la prescripción de una perturbación de la/las relación/es de retroalimentación. El intervalo de respuesta en una persona sana está bien establecido, mientras que una respuesta fuera del intervalo normal es indicativa de una función anómala en algún nivel, y aumenta en gran medida la información obtenida de mediciones estáticas de las concentraciones de hormonas.

La amplificación de señal forma parte del mecanismo global de acción hormonal L a amplificación de señal es otra característica importante del sistema endocrino, un mecanismo que aumenta la amplitud de la señal transmitida por la sangre. Las concentraciones sanguíneas de hormonas son sumamente bajas, por lo general de 10–9 mol/l a 10–12 mol/l. Incluso con concentraciones mayores de 10–9 mol/l, sólo hay una molécula de hormona por cada casi 50 000 millones de moléculas de agua. Por lo tanto, para las hormonas, al ser reguladores eficaces de los procesos biológicos, la amplificación debe formar parte de su mecanismo global de acción. Generalmente la amplificación se produce por la activación de una serie de pasos enzimáticos involucrados en la acción hormonal. En cada paso se van generando muchas veces más moléculas de señal que las que había anteriormente al paso, lo que lleva a un crecimiento continuado en cascada de moléculas de señal. La naturaleza automultiplicadora de las vías de acción hormonales brindan las bases moleculares para la amplificación en el sistema endocrino.

El sistema endocrino se caracteriza por la multiplicidad respecto a su acción sobre los tejidos destinatarios y su regulación La mayor parte de las hormonas ejercen múltiples acciones sobre sus tejidos destinatarios, por lo que se dice que tienen efectos pleiótropos. Este fenómeno tiene lugar cuando una única hormona regula varias funciones en un tejido destinatario. Por ejemplo, en el músculo esquelético, la insulina estimula la captación de glucosa, la glucólisis y la glucogenia, inhibe la glucogenólisis, estimula la captación de aminoácidos y la síntesis de proteínas, e inhibe la degradación de proteínas. Además, se sabe que algunas hormonas tienen efectos distintos en varios tejidos destinatarios diferentes. Por ejemplo, la testosterona, el esteroide sexual masculino, promueve la formación normal de espermatozoides en los testículos, estimula el crecimiento de las glándulas accesorias, como la próstata y las vesículas seminales, y promueve el desarrollo de varios caracteres sexuales secundarios, como el crecimiento de la barba y el volver la voz más grave. En el sistema endocrino también es habitual la multiplicidad de la regulación. El aporte de información desde varias

fuentes permite una respuesta altamente integrada a muchos estímulos, lo cual es un beneficio fundamental para el animal en su conjunto. Por ejemplo, varias hormonas diferentes, incluidas la insulina, el glucagón, la adrenalina, las hormonas tiroideas y los glucocorticoides suprarrenales, pueden regular el metabolismo hepático de glucógeno.

Enfoque clínico / 30-1 Secreción y secreción pulsátil de somatotropina L a somatotropina u hormona del crecimiento (GH) es una hormona proteica de 191 aminoácidos que es sintetizada y secretada por los somatótrofos de la adenohipófisis. Como se describe en el capítulo 31, Hipotálamo e hipófisis, la GH desempeña un papel en la regulación del crecimiento óseo y el metabolismo energético del músculo esquelético y del tejido adiposo. Una alteración en la producción de GH durante la adolescencia provoca enanismo, mientras que su sobreproducción produce gigantismo. Por lo tanto, es aconsejable medir las concentraciones de GH circulante en niños cuyo ritmo de crecimiento no es el apropiado para su edad. Sin embargo, al igual que con muchas otras hormonas, debe considerarse la naturaleza pulsátil de la secreción de GH. La mayor parte de los niños sanos experimentan episodios o «ráfagas» de secreción de GH a lo largo del día, de forma más acentuada en las primeras horas de sueño. Para obtener información fiable acerca de la secreción de la GH, se requiere la inserción de una bomba de extracción o catéter intravenoso permanente, sin restricción de la ingesta de alimentos o de la actividad física. Al incrementar la frecuencia de muestreo de cada 20 min a 5 min o 30 s, se aumenta el umbral para detectar más pulsos por hora. Aunque es engorroso y costoso, este método elimina el error de efectuar mediciones de picos aislados o entre estos que, de otra manera, podrían obtenerse con una única muestra de GH o con muestras múltiples tomadas de forma aleatoria. Una aproximación menos laboriosa y con un poder discriminatorio similar en el diagnóstico de la deficiencia de GH implica la medición de las concentraciones de la hormona en sangre inmediatamente antes de la estimulación hipofisaria adecuada. Las sustancias farmacológicas que estimulan la secreción de GH incluyen Ldopa, clonidina, propanolol, glucagón, insulina y arginina. Mediante una perturbación ordenada del sistema, el endocrinólogo es capaz de obtener información importante acerca de la secreción de GH, lo cual no sería posible si se utilizara una muestra sanguínea tomada aleatoriamente. Como se verá en el Enfoque clínico 31-2, una forma alternativa de probar la insuficiencia de GH es medir las concentraciones del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF, insulin-like growth factor) de tipo 1 y la proteína 3 de unión al IGF en sangre, ya que ambas predicen la presencia de GH.

Las hormonas secretan a menudo mediante patrones rítmicos Un conjunto de sustancias químicas definidas en la sangre, o bien factores ambientales, estimulan o inhiben la secreción de cualquier hormona en concreto. Además de estos secretagogos específicos, muchas hormonas se secretan en un patrón rítmico definido. Estos ritmos pueden tomar varias formas. Por ejemplo, pueden ser pulsátiles, con descargas episódicas en la secreción que duran sólo pocos minutos, o pueden seguir un patrón global de cambios diarios, mensuales o estacionales. La secreción pulsátil tiene lugar junto con patrones de secreción más prolongados. Por estas razones, una única muestra sanguínea tomada aleatoriamente para determinar la concentración de una cierta hormona puede tener poco valor diagnóstico o no tenerlo. Una prueba dinámica de la función endocrina en la cual una sustancia estimula específicamente la secreción de la hormona a menudo aporta información mucho más valiosa.

CLASES DE HORMONAS Las hormonas pueden categorizarse de acuerdo con varios criterios. Es conveniente agruparlas según su estructura química debido a que, en muchos casos, hormonas con estructuras similares utilizan mecanismos también similares para producir sus efectos biológicos. Además, tejidos con orígenes embrionarios similares generalmente producen hormonas con estructuras químicas similares. Las tres clases químicas son: 1) hormonas derivadas de aminas; 2) hormonas derivadas de péptidos, y 3) hormonas derivadas de lípidos/fosfolípidos.

Estructuralmente, las hormonas más simples constan de uno o dos aminoácidos modificados Las hormonas derivadas de uno o dos aminoácidos son pequeñas y a menudo hidrófilas. Están formadas por transformación a partir de un aminoácido habitualmente presente; por ejemplo, la noradrenalina y la tiroxina derivan de la tirosina (fig. 30-3 A). Cada una de estas hormonas se sintetiza por una secuencia particular de enzimas que se localizan fundamentalmente en la glándula endocrina que participa en su producción. Muchas sustancias del ambiente o farmacológicas pueden influir en la síntesis de hormonas derivadas de aminoácidos de una manera relativamente específica. En los últimos capítulos se comentarán con detalle los pasos implicados en la síntesis de estas hormonas.

Figura 30-3. Ejemplos de diferentes estructuras químicas hormonales. A) Hormonas amínicas. B) Hormonas peptídicas. C) Hormonas esteroideas.

Las hormonas polipeptídicas presentan diversos tamaños y complejidades Las hormonas del grupo polipeptídico pueden ser tan pequeñas como el tripéptido hormona liberadora de tirotropina (TRH) o tan grandes como la gonadotropina coriónica humana, compuesta por subunidades separadas α y β, con un peso molecular de aproximadamente 34 kDa; es una glucoproteína con un 16% de su peso constituido por carbohidratos. La figura 30-3 B muestra ejemplos de esta segunda categoría de hormonas polipeptídicas y proteicas. Dentro de la clase de hormonas polipeptídicas existen muchas familias, algunas de las cuales se enumeran en la tabla 30-1. Las hormonas pueden agruparse en estas familias por su considerable homología de acuerdo con la estructura y secuencia de aminoácidos. Presumiblemente, la similitud estructural de estas familias son el resultado de la evolución de una única hormona ancestral en cada una de las diferentes hormonas separadas. En muchos casos existe una considerable homología entre los receptores de las hormonas dentro de una misma familia.

Las hormonas esteroideas derivan del colesterol Los esteroides son moléculas liposolubles hidrófobas sintetizadas a partir del colesterol. Los ejemplos incluyen la aldosterona, el cortisol y los andrógenos, que son secretados por la corteza (zona más externa) de las glándulas

suprarrenales; la testosterona, secretada por los testículos, y el estrógeno y la progesterona, secretados por los ovarios. Estas hormonas esteroideas adrenales y gonadales contienen un núcleo esteroide intacto, como se muestra para el cortisol en la figura 30-3 C. En contraste, otras hormonas derivadas del colesterol, como la vitamina D y sus metabolitos, tienen un núcleo esteroide roto (el anillo B) (fig. 30-3 C). Las hormonas esteroideas se sintetizan y secretan a demanda (los mecanismos específicos se comentan en los últimos capítulos). En el próximo apartado y subapartados se detallan la síntesis y secreción de hormonas polipeptídicas y proteicas.

Las hormonas derivadas de péptidos se sintetizan y almacenan antes de ser requeridas Al igual que otras proteínas destinadas a ser secretadas, las hormonas polipeptídicas son sintetizadas con un prepéptido o con una señal peptídica a nivel de su extremo amino terminal que dirige el crecimiento de la cadena peptídica en las cisternas del retículo endoplásmico rugoso (RER). Preprohormonas y prohormonas La mayoría, si no todas, de las hormonas polipeptídicas son sintetizadas como parte de un precursor aún más grande o preprohormona. El prepéptido es escindido en la entrada de la preprohormona al RER para formar la prohormona. Debido a que la prohormona es procesada por el aparato de Golgi y almacenada en vesículas secretoras, es escindida proteolíticamente en uno o más lugares para producir la hormona activa. En muchos casos, las preprohormonas pueden contener las secuencias para varias moléculas biológicamente activas diferentes. En algunos casos, estos elementos activos pueden estar separados por segmentos espaciadores inactivos de péptidos. En la figura 30-4 se muestran esquemáticamente ejemplos de prohormonas precursoras de hormonas polipeptídicas, que ilustran la naturaleza multipotencial de estos precursores. Debe notarse, por ejemplo, que la proopiomelanocortina (POMC) contiene realmente las secuencias para varias moléculas de señal biológicamente activas. La propresofisina sirve como precursor para la hormona nonapeptídica vasopresina u hormona antidiurética. El precursor para la TRH contiene cinco repeticiones del tripéptido TRH en una sola molécula precursora.

Figura 30-4. Estructura de tres hormonas. Los tamaños relativos de los péptidos individuales son sólo aproximados. ACTH, corticotropina; ADH, vasopresina; CLIP, péptido del lóbulo intermedio similar a la corticotropina; LPH, lipotropina; MSH, melanotropina; TRH, tiroliberina.

En general, dos residuos aminoácidos, lis-arg o arg-arg, demarcan el(los) punto(s) en los cuales la prohormona debe ser escindida en sus componentes biológicamente activos. Supuestamente, estos dos aminoácidos básicos sirven como lugares de reconocimiento específicos para las endopeptidasas similares a la tripsina que se cree son responsables de la escisión de las prohormonas. Si bien son raros, existen casos comprobados de enfermedades hereditarias en las que una mutación puntual que conlleva un residuo aminoácido en el lugar de escisión produce una incapacidad para transformar la prohormona en hormona activa, lo que da como resultado un estado de insuficiencia hormonal. En algunos de estos casos pueden encontrarse moléculas precursoras parcialmente escindidas circulando por la sangre, con una actividad biológica limitada. En algunos estados de enfermedad, pueden encontrarse en la circulación grandes cantidades de moléculas precursoras intactas. Esta situación puede deberse a la hiperactividad de la célula endocrina o a la producción descontrolada del precursor hormonal por células de un tumor neuroendocrino. Aunque en general los precursores tienen una baja actividad biológica, pueden producir efectos biológicos si son secretados en cantidades suficientemente

abundantes. En algunos casos, estos efectos suelen ser los primeros signos reconocibles de neoplasia. Las diferencias específicas de cada tejido en el procesamiento de las prohormonas se conocen bien. Aunque el mismo gen para una prohormona puede ser expresado en diferentes tejidos, las diferencias específicas de cada uno de éstos en cuanto a la forma en que la molécula es escindida da origen a diferentes productos secretores finales. Por ejemplo, en las células α del páncreas, el proglucagón se escinde en dos posiciones para producir tres péptidos, como se muestra en la figura 30-5 (izquierda). El glucagón, una hormona importante en la regulación del metabolismo de los carbohidratos, es el mejor caracterizado de estos tres péptidos. En contraste, en otras células del tubo digestivo en las cuales también se produce proglucagón, la molécula se escinde en tres posiciones diferentes de manera de producirse glicentina, péptido 1 similar al glucagón y péptido 2 similar al glucagón (fig. 30-5, derecha). Vesículas secretoras y exocitosis En la inserción de la preprohormona en las cisternas del RER, el prepéptido o el péptido de señal es rápidamente escindido del extremo amino terminal de la molécula. La prohormona resultante es translocada en el aparato de Golgi, donde es procesada y empaquetada para ser exportada. Después de ser procesada en el aparato de Golgi, las hormonas peptídicas son almacenadas en vesículas secretoras adyacentes a la membrana. La secreción de la hormona peptídica tiene lugar por exocitosis; la vesícula secretora es translocada hacia la superficie de la célula, su membrana se fusiona con la membrana plasmática y su contenido es liberado hacia el líquido extracelular. Un incremento del calcio citosólico derivado de una entrada de calcio hacia el citoplasma desde los orgánulos internos o desde el líquido extracelular desencadena el movimiento de la vesícula secretora y la fusión de las membranas. En algunas células también están involucrados en el proceso estímulo-secreción un incremento del monofosfato de adenosina cíclico y la posterior activación de las proteínas cinasas. Elementos del sistema microtúbulo-micro-filamento desempeñan un papel destacado en el movimiento de las vesículas secretoras desde sus lugares de almacenamiento hacia la membrana celular.

Figura 30-5. Procesamiento diferencial de prohormonas. En las células α del páncreas (izquierda), el principal producto bioactivo que se forma a partir del proglucagón es el glucagón. Actualmente no se sabe si los otros péptidos son procesados para producir moléculas biológicamente activas. En las células intestinales (derecha), el proglucagón se escinde para producir los cuatro péptidos que se muestran. En el intestino, la glicentina es el principal péptido que contiene glucagón. GLP-1, péptido 1 similar al glucagón; GLP-2, péptido 2 similar al glucagón; IP-1, péptido intermedio 1; IP-2, péptido intermedio 2.

Enfoque clínico / 30-2 Función de las células β pancreáticas y del péptido C Las células β del páncreas humano producen y secretan insulina. El producto del gen de la insulina es un péptido conocido como preproinsulina. Al igual que con otros péptidos secretores, el prepéptido o péptido de señal es escindido de forma temprana en el proceso de biosíntesis, produciendo proinsulina. La proinsulina es una proteína de 86 aminoácidos que es posteriormente escindida en dos sitios para producir insulina y un péptido de 31 aminoácidos conocido como péptido C. Por lo tanto, la insulina y el péptido C se encuentran en la misma vesícula secretora y son secretados conjuntamente hacia el torrente sanguíneo. Por este motivo, medir las concentraciones circulantes de péptido C puede brindar una determinación indirecta valiosa de la capacidad secretora de insulina de las células β. En pacientes diabéticos que reciben inyecciones exógenas de insulina, el cálculo de las concentraciones de insulina circulante no aporta información útil acerca de la función pancreática debido a que se medirá principalmente la insulina inyectada. Sin embargo, una evaluación de la concentración de péptido C en estos pacientes podría brindar una medida indirecta para conocer hasta qué punto las células β funcionan correctamente, teniendo en cuenta la producción y la secreción de insulina.

La escisión de la prohormona en moléculas de hormona activa tiene lugar típicamente durante el tránsito a través del aparato de Golgi o, quizás, justo después de entrar en las vesículas secretoras. Estas últimas, por lo tanto, contienen no sólo hormona activa, sino también los fragmentos inactivos eliminados biológicamente. Cuando la hormona activa es liberada a la sangre, también se libera una cantidad cuantitativamente similar de fragmento inactivo. En algunos casos, éstas establecen las bases para una valoración indirecta de la actividad secretora hormonal. Otros tipos de procesamiento de las hormonas peptídicas que pueden tener lugar durante el paso a través del aparato de Golgi incluyen la glucosilación y el acoplamiento de subunidades.

Muchas hormonas son secretadas directamente al torrente sanguíneo para alcanzar sus células destinatarias De acuerdo con la definición clásica, el torrente sanguíneo transporta hormonas desde su lugar de síntesis hacia sus tejidos destinatarios. Sin embargo, la manera en que las diferentes hormonas son transportadas en la sangre varía. Transporte de hormonas derivadas de aminoácidos y de hormonas polipeptídicas La mayoría de las hormonas polipeptídicas y derivadas de aminoácidos se disuelven rápidamente en el plasma, por lo que no se requieren mecanismos especiales para su transporte. Las hormonas esteroideas y tiroideas son relativamente insolubles en el plasma. Existen mecanismos para estimular su solubilidad en la fase acuosa de la sangre y su envío final hacia una célula destinatarias. Transporte de hormonas esteroideas y tiroideas En la mayor parte de los casos, el 90% o más de las hormonas esteroideas y tiroideas en la sangre están unidas a proteínas plasmáticas. Algunas de estas proteínas están especializadas y poseen una afinidad considerablemente mayor para una hormona sobre otra, mientras que otras, como la albúmina del plasma, se unen a muchas hormonas hidrófobas. La importancia por la cual una hormona se une a una proteína y el hecho de que se una a proteínas transportadoras específicas frente a no específicas varía de una hormona a otra. Las principales hormonas de unión involucradas en el transporte específico y no específico de hormonas esteroideas y tiroideas se mencionan en la tabla 30-2. El hígado sintetiza y secreta estas proteínas, y cambios en diversos factores nutricionales y endocrinos influyen en su producción. Típicamente, para las hormonas que se unen a proteínas transportadoras, sólo del 1% al 10% del total de hormona presente en el plasma existe en solución libre. Sin embargo, sólo esta hormona libre es biológicamente activa. La hormona unida no puede interactuar de forma directa con su receptor y, por lo tanto, es parte de una reserva temporalmente inactiva. No obstante, la hormona libre y la que se encuentra unida a un transportador mantienen entre sí un equilibrio dinámico (fig. 30-6). El tamaño de la reserva de hormonas libres y, por lo tanto, la cantidad disponible para los receptores, reciben la influencia no sólo de cambios en la velocidad de secreción de la hormona, sino también de la cantidad de proteína transportadora disponible para la unión con la hormona y la velocidad de degradación o eliminación de la hormona del plasma.

Además de incrementar la cantidad total de hormona que puede ser transportada en el plasma, las proteínas transportadoras también proporcionan un reservorio de hormonas relativamente grande que amortiguan rápidamente cambios en las concentraciones de hormona libre. A medida que la hormona no unida abandona el torrente sanguíneo para entrar en las células, la hormona adicional se disocia de las proteínas transportadoras y reemplaza a la hormona libre que se pierde de la reserva libre. Del mismo modo, tras un rápido incremento de la secreción de hormona o de la administración terapéutica de una dosis grande de ésta, más hormona de reciente aparición se une a proteínas transportadoras, debido a que éstas están presentes en cantidades excesivas en la mayor parte de condiciones. La unión a proteínas enlentece enormemente la velocidad de aclaramiento de las hormonas del plasma. No sólo enlentece la entrada de las hormonas a las células, haciendo lo propio con la velocidad de degradación de estas

sustancias, sino que también impiden la pérdida por filtración en los riñones.

Figura 30-6. Relación entre secreción de hormona, unión a proteína transportadora y degradación de hormona. Esta relación determina la cantidad de hormona libre disponible para su unión al receptor y la producción de efectos biológicos.

Desde una perspectiva diagnóstica, es importante reconocer que la mayor parte de los análisis con hormonas se informan en términos de concentración total (es decir, la suma de hormona libre y la unida), no sólo en función de la concentración de hormona libre. Se sabe que la cantidad de proteína transportadora y el total del contenido de hormona plasmática cambian bajo ciertos estados patológicos o fisiológicos, mientras que la concentración de hormona libre puede mantenerse relativamente normal. Por ejemplo, se registran aumentos de concentraciones de proteínas de unión durante el embarazo, y disminuciones de concentraciones en ciertas formas de hepatopatía o nefropatía. Los estudios sobre la concentración de hormona total pueden resultar engañosos, debido a que las concentraciones de hormona libre pueden encontrarse dentro del intervalo normal. En estos casos, es útil determinar el grado de unión a proteínas, con lo que pueden estimarse las concentraciones de hormona libre. Las proporciones de una hormona que están libres, unidas a proteínas transportadoras específicas y unidas a albúmina varían según la solubilidad de la hormona, su afinidad relativa por las dos clases de proteínas transportadoras y la abundancia relativa de estas proteínas. Por ejemplo, la afinidad del cortisol por la globulina de unión a corticoesteroides (CBG, corticosteroid-binding globulin) es más de 1 000 veces mayor que su afinidad por la albúmina, pero esta última se encuentra presente en concentraciones mucho mayores que la CBG. Por lo tanto, alrededor del 70% del cortisol plasmático está unido a la CBG, el 20% está unido a la albúmina y el 10% restante se encuentra libre en solución. La aldosterona también se une a la CBG, pero con una afinidad mucho menor, de manera que sólo el 17% está unido a ésta, el 47% está asociado con la albúmina y el 36% está libre en solución. Como se aprecia en este ejemplo, más de una hormona puede ser capaz de unirse a una proteína transportadora específica. Cuando varias de estas hormonas están presentes simultáneamente, compiten por un número limitado de puntos de unión sobre estas proteínas transportadoras. Por ejemplo, el cortisol y la aldosterona compiten por los puntos de unión a la CBG. Incrementos en el cortisol plasmático provocan el desplazamiento de la aldosterona de la CBG, aumentando la concentración plasmática de aldosterona no unida (activa). De manera similar, la prednisona, un corticoesteroide sintético ampliamente utilizado, puede desplazar alrededor del 35% del cortisol que normalmente se encuentra unido a la CBG. Como resultado, en un tratamiento con prednisona, la concentración de cortisol libre es mayor que la que puede predecirse a partir del cálculo de las concentraciones de cortisol y CBG totales.

La actividad hormonal está determinada, en parte, por su transformación, degradación y excreción Como regla general, las glándulas o tejidos producen activamente la hormona a la que dan origen. Sin embargo, con unas pocas importantes excepciones, la transformación periférica de una hormona desempeña un importante papel en su acción. Transformación periférica Ejemplos de transformaciones bien conocidas son la de la testosterona en dihidrotestoterona, como se mencionó anteriormente y se detalla en el capítulo 36, Aparato reproductor masculino, y la de la tiroxina en triyodotironina (v. cap. 32, Glándula tiroides). Otros ejemplos son la formación del octapéptido angiotensina II a partir de su precursor, angiotensinógeno (v. cap. 33, Glándulas suprarrenales), y la formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol a partir de colecalciferol (v. cap. 35, Regulación endocrina del calcio, el fosfato y la homeostasis ósea). Las transformaciones hormonales específicas pueden ser alteradas debido a una deficiencia enzimática congénita o a la inhibición de la actividad enzimática inducida por fármacos, que provocan anomalías endocrinas. Degradación y excreción hormonal Como en cualquier sistema de control regulador, la señal hormonal puede disiparse o desaparecer una vez que la

información adecuada se ha transferido y la necesidad de más estímulo ha finalizado. Como hemos descrito anteriormente, tanto la velocidad de secreción como la de degradación determinan las concentraciones plasmáticas de la hormona en estado de equilibrio. Así, cualquier factor que altere de forma significativa la degradación de una hormona puede alterar potencialmente su concentración circulante. Sin embargo, habitualmente existen mecanismos secretores que pueden compensar la alteración de la degradación de tal modo que las concentraciones plasmáticas de hormona permanecen dentro del intervalo normal. Los procesos de degradación hormonal muestran poca regulación o ninguna; las alteraciones en las velocidades de síntesis o secreción hormonales brindan, en la mayor parte de los casos, el mecanismo fundamental de las alteraciones en las concentraciones de hormona circulante. Para la mayor parte de las hormonas, el lugar más importante de degradación, desde el punto de vista cuantitativo, es el hígado; para otras pocas, son los riñones los que desempeñan un papel significativo. Por lo tanto, las hepatopatías y las nefropatías pueden influir indirectamente sobre el estado endocrino como resultado de la alteración de las velocidades a las cuales las hormonas son eliminadas de la circulación. También numerosos fármacos alteran la velocidad normal de degradación de las hormonas; de esta forma, también existe la posibilidad de anomalías endocrinas inducidas indirectamente por fármacos. Además de los riñones y el hígado, los tejidos destinatarios pueden captar y degradar cantidades cuantitativamente menores de hormona. En el caso de las hormonas peptídicas y proteicas, esto tiene lugar por medio de endocitosis mediada por el receptor. La naturaleza de las modificaciones estructurales específicas involucradas en la inactivación y degradación hormonales difieren para cada clase de hormonas. Sin embargo, como regla general, están involucradas diversas reacciones específicas catalizadas por enzimas. Tanto la inactivación como la degradación pueden involucrar el metabolismo completo de la hormona para dar lugar a productos completamente diferentes, o pueden estar limitadas a un proceso más simple en el que participan solo uno o dos pasos, tal como una modificación covalente que inactiva la hormona. La vía urinaria es la principal ruta de excreción de los productos de degradación hormonal, aunque la orina también presenta pequeñas cantidades de hormona intacta. En algunos casos, el cálculo del contenido urinario de una hormona o uno de sus metabolitos representa una forma útil, indirecta y no invasiva de establecer la función endocrina. Sólo en pocos casos se ha estudiado la degradación de hormonas peptídicas y proteicas. Sin embargo, parece ser que el ataque proteolítico las inactiva en muchos tejidos. El primer paso parece involucrar el ataque por parte de peptidasas específicas, lo que provoca la formación de varios fragmentos de hormonas diferentes. Estos fragmentos son metabolizados por varias peptidasas no específicas para producir los aminoácidos que los conforman, que, de esta forma, pueden ser reutilizados. El metabolismo y la degradación de hormonas esteroideas se han estudiado con más detalle. El principal órgano involucrado es el hígado, aunque también participan los riñones. El metabolismo esteroideo completo generalmente implica una combinación de una o más de cinco clases de reacciones generales: reducción, hidroxilación, escisión de cadena lateral, oxidación y esterificación. Las reacciones de reducción son las que principalmente participan en la transformación de los esteroides biológicamente activos para formar aquellos con poca actividad o ninguna. Las reacciones de esterificación (o conjugación) son también importantes. Los grupos que se agregan en este tipo de reacciones son fundamentalmente glucuronato y sulfato. El agregado de estas fracciones cargadas aumenta la hidrosolubilidad de los metabolitos, lo que facilita su excreción. Los metabolitos esteroideos son eliminados del cuerpo principalmente por vía urinaria, aunque pequeñas cantidades también entran en la bilis y abandonan el cuerpo en las heces. En ocasiones, la información cuantitativa acerca de la velocidad del metabolismo hormonal es útil desde el punto de vista clínico. El índice de la velocidad a la cual una hormona es eliminada de la sangre es el índice de aclaramiento metabólico (MCR, metabolic clearance rate). Este aclaramiento es análogo al aclaramiento renal (v. cap. 22, Función renal). El MCR es el volumen plasmático depurado de una determinada hormona por unidad de tiempo. Se calcula de la siguiente ecuación:

y se expresa en ml de plasma/min. Un enfoque del cálculo del MCR incluye la inyección de una pequeña cantidad de hormona radiactiva en el individuo, para después recoger una serie de muestras sanguíneas con el fin de determinar la cantidad de hormona radiactiva remanente. Sobre la base del ritmo de desaparición de la hormona de la sangre, pueden calcularse su semivida y su MCR. Estos dos parámetros se relacionan inversamente (a una semivida más corta, mayor es el MCR). La semivida de diferentes hormonas varía considerablemente, de 5 min o menos para algunas hasta varias horas para otras. La concentración de hormonas circulantes con semivida corta puede variar drásticamente en poco tiempo. Esto es típico de las hormonas que regulan procesos agudos que se producen minuto a minuto, como los relacionados con la regulación de la glucosa sanguínea. Las hormonas para las cuales no se requieren cambios de concentración rápidos (como aquellos con variación estacional y los que regulan el ciclo menstrual) tienen típicamente una semivida más larga.

La concentración hormonal como medida de su respuesta biológica La concentración de hormona presente en un líquido biológico a menudo se calcula al hacer el diagnóstico clínico de una presunta enfermedad endocrina o para estudiar la fisiología endocrina básica. La mayoría de las hormonas se calculan en sangre u orina, pero han surgido fuentes alternativas de medición (como la monitorización en saliva y en la membrana transdérmica) como nuevas herramientas endocrinológicas. Posiblemente, la mayor contribución a los recientes avances

en el campo de la endocrinología deriva de métodos inmunoquímicos. Bioanálisis Incluso antes de que las hormonas fueran caracterizadas químicamente, éstas fueron cuantificadas en términos de las respuestas biológicas que provocan. Así, los primeros estudios de medición de hormonas fueron bioanálisis que dependían de una de las habilidades de la hormona para producir una respuesta biológica característica. Como resultado, se cuantificaban en términos de unidades, definidas como la cantidad suficiente para producir una respuesta de magnitud especificada bajo un conjunto definido de situaciones. Por lo tanto, una unidad de hormona es determinada arbitrariamente. Aunque hoy raramente se utilizan bioanálisis con propósitos diagnósticos, muchas hormonas se estandarizan todavía en términos de unidades de actividad biológica. Por ejemplo, la insulina comercial aún se vende y administra sobre la base del número de unidades en una preparación en particular, más que por su peso o el número de moles de insulina.

De la investigación básica a la clínica / 30-1 Páncreas artificial El incremento de la cantidad de pacientes con diabetes mellitus es de gran importancia para la práctica médica. Como se describe en el capítulo 34, Páncreas endocrino, la diabetes mellitus es un trastorno endocrino de desregulación metabólica, más evidente en cuanto al metabolismo de la glucosa. En pacientes con diabetes de tipo 1, el control de la glucosa en sangre puede evitar complicaciones a largo plazo. Lamentablemente, es difícil lograr un control de la glucosa que se acerque al normal, y la incidencia de hipoglucemia aumenta cuando dicho control se aproxima a las concentraciones de glucosa normales. Durante años, los científicos han tratado de crear un «páncreas artificial». Ahora, con los recientes avances en la tecnología de las bombas de insulina o el monitoreo continuo de glucosa, se ha allanado el camino para el desarrollo de un sistema pancreático artificial. Este sistema mecánico de circuito cerrado podrá determinar las concentraciones de glucosa sobre una base continua, por medio de sensores subcutáneos, y transmitir datos a una bomba de insulina. Los sistemas pancreáticos artificiales del futuro podrán tener sensores fisiológicos que establezcan la entrada de una comida y los niveles y la duración de la actividad física, así como calcular la concentración de glucosa en sangre. Estas mediciones adicionales se anticiparán al algoritmo informático contenido en la bomba, con el objetivo de aportar la velocidad adecuada de entrega de insulina al ritmo correcto. Además, los nuevos sistemas pancreáticos artificiales en desarrollo incluyen múltiples hormonas peptídicas pancreáticas, dado que el páncreas endocrino sano controla la glucosa en sangre mediante la liberación equilibrada y coordinada de insulina, glucagón, amilina, somatostatina y otras hormonas pancreáticas (v. cap. 34). En este sentido, la creación de un sistema de circuito cerrado que distribuya tanto insulina como glucagón, de acuerdo con los registros continuos de glucosa en sangre, ha mostrado ser una un sistema de control de este parámetro factible a la hora de evitar la hipoglucemia que requiere tratamiento. Dado que la amilina suele secretarse junto con la insulina (aumentando funcionalmente su acción) y que la entrega continua de somatostatina disminuye los requerimientos de insulina en los individuos diabéticos, la coadministración de amilina y somatostatina junto con la reducción de la dosis de insulina también podría utilizarse para disminuir el riesgo de hipoglucemia. En general, los bioanálisis tienen una serie de defectos, entre los cuales se incluyen una relativa falta de especificidad y de sensibilidad. En muchos casos son lentos y engorrosos de llevar a cabo, y a menudo son costosos debido a que la variabilidad biológica a veces requiere la inclusión de muchos animales en la prueba. Radioinmunoanálisis El desarrollo del radioinmunoanálisis (RIA) en los últimos años de la década de 1950 y principios de la de 1960 fue uno de los principales avances en la endocrinología clínica y de investigación. Mucho del conocimiento actual en este campo se basa en este método. En la actualidad existe un RIA o análisis estrechamente relacionado casi para cada hormona conocida. Además, los RIA fueron creados para calcular las concentraciones circulantes de muchas otras proteínas, fármacos y vitaminas biológicamente relevantes. El RIA es un prototipo para un gran grupo de análisis denominados análisis de unión competitiva. Son modificaciones y adaptaciones del RIA original, que dependen en gran medida del principio de unión competitiva en el que se basa dicho análisis. La descripción detallada de los análisis de unión competitiva utilizados para calcular las concentraciones de hormonas escapa al campo de este texto, pero los principios son los mismos que los del RIA. Los dos componentes clave de un RIA son un anticuerpo específico (Ab) que se ha elaborado frente a una hormona determinada y una hormona marcada radiactivamente (H*). Si la hormona que va a ser medida es un péptido o una proteína, la molécula se marca generalmente con un átomo de iodo radiactivo (125I o 131I) que puede unirse fácilmente a los residuos tirosina de la cadena peptídica. Para las sustancias sin residuos de tirosina, como los esteroides, el marcado puede lograrse incorporando carbono (14C) o hidrógeno (3H) radiactivos. En cada caso, el uso de la hormona radiactiva permite la detección y cuantificación de pequeñas cantidades de la sustancia. El RIA se lleva a cabo in vitro utilizando una serie de tubos de muestra. Se agregan cantidades fijas de Ab o H* a todos los tubos (fig. 30-7 A). Se introducen las muestras que deben ser medidas (plasma, orina, líquido cefalorraquídeo, etc.) a

cada tubo individual. Se agregan diversas concentraciones conocidas de hormona no marcada (estándar) a una serie de tubos idénticos. El principio del RIA, como se indica en la figura 30-7 B, es que las hormonas marcadas y las no marcadas compiten por unos pocos puntos de unión al anticuerpo. La cantidad de cada hormona que se une al anticuerpo es una proporción de la que se encuentra presente en solución. En una muestra que contiene una concentración de hormona elevada, la capacidad de la hormona radiactiva de unirse al anticuerpo es menor, mientras que en una muestra que contiene una concentración baja esta capacidad aumenta. En cada caso se determina la cantidad de radiactividad presente como H* unido al anticuerpo. La respuesta producida por los estándares en general se utiliza para generar una curva estándar (fig. 30-8). Las respuestas producidas por las muestras desconocidas se comparan entonces con la curva estándar para determinar la cantidad de hormona presente en las desconocidas (v. líneas discontinuas en la fig. 30-8).

Figura 30-7. Principios del radioinmunoanálisis (RIA). A) Anticuerpos específicos (Ab) unidos con hormona radiactiva (H*) para formar complejos hormona-anticuerpo (Ab-H*). B) Cuando una hormona no marcada también se introduce en el sistema (círculos vacíos), la unión de la hormona radiactiva al anticuerpo es menor.

Una de las principales limitaciones del RIA es que calcula la inmunorreactividad más que la actividad biológica. La presencia de una hormona inmunológicamente relacionada pero diferente o la presencia de formas heterogéneas de la misma hormona pueden complicar la interpretación de los resultados. Por ejemplo, el POMC, el precursor de la corticotropina (ACTH), a menudo está presente en altas concentraciones en el plasma de pacientes con carcinoma broncógeno. Los anticuerpos para la ACTH pueden tener una reacción cruzada con el POMC. Los resultados de un RIA para la ACTH en el cual se utilizan estos anticuerpos pueden indicar concentraciones elevadas de ACTH cuando en realidad lo que están detectando es el POMC. Debido a que el POMC tiene la potencia biológica de la ACTH, puede haber pocos indicios clínicos de ACTH. Sin embargo, si se toman las medidas adecuadas, en la mayoría de los casos pueden superarse estas posibles dificultades y obtenerse resultados fiables del RIA.

Figura 30-8. Curva estándar de radioinmunoanálisis típico. Como indican las líneas discontinuas, la concentración de hormona en muestras desconocidas pueden ser deducidas a partir de la curva estándar.

Una modificación importante del RIA es el análisis radiorreceptor, que utiliza receptores de hormona específicos, en vez de anticuerpos, como reactivo de unión a la hormona. En teoría, este método calcula la hormona activa biológicamente, dado que se determina la unión al receptor más que el reconocimiento del anticuerpo. No obstante, la necesidad de purificar los receptores de hormona y la naturaleza algo más compleja de este análisis limita su utilidad para las mediciones clínicas rutinarias. Es más probable que sea utilizado en el marco de una investigación. Enzimoinmunoanálisis de adsorción El enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA) es un análisis en fase sólida, basado en enzimas, cuya utilización y aplicación se han incrementado considerablemente durante las dos décadas pasadas. Un ELISA típico es un análisis colorimétrico o fluorométrico y, por lo tanto, a diferencia del RIA, no produce desechos radiactivos, lo cual es una ventaja desde el punto de vista ambiental y por el coste elevado que implica deshacerse de esos desechos. Además, debido a que es un análisis sólido, el ELISA puede ser automatizado en gran medida, con la consecuente reducción de los costes. La figura 30-9 muestra una versión relativamente simple de un ELISA. Se han creado análisis más complejos utilizando principios similares para sor-tear una variedad de problemas técnicos, aunque el principio básico se mantiene igual. En los últimos años, el RIA ha sido el principal análisis empleado clínicamente; su utilización se ha extendido considerablemente, y probablemente será el análisis predominante en el futuro debido a las ventajas anteriormente mencionadas.

MECANISMOS DE ACCIÓN HORMONALES Como hemos indicado anteriormente, las hormonas representan uno de los mecanismos por los cuales las células se comunican las unas con las otras. La fidelidad de la comunicación en el sistema endocrino depende de la habilidad de cada hormona para interactuar con un receptor específico en sus tejidos destinatarios. Esta interacción produce la activación (o inhibición) de una serie de acontecimientos específicos en las células, que resultan en respuestas biológicas precisas, características de esas hormonas. La unión de una hormona a su receptor con la posterior activación de éste es el primer paso en la acción hormonal y el punto en el cual se establece la especificidad con el sistema endocrino. El segundo paso en la acción de la hormona implica la transducción, mediada por el receptor, del mensaje extracelular a una señal intracelular o segundo mensajero. Existen muchas cascadas de señales intracelulares (recordar lo comentado acerca de señalización celular en el capítulo 1. Interacciones anómalas de las hormonas con sus receptores, alteraciones en la señalización celular, o ambas, participan en la patogenia de muchos estados de enfermedad endocrinos y, por lo tanto, se ha prestado una atención considerable a estos aspectos de la acción hormonal. Aquí se comentarán sólo los principios clave de la interacción hormona-receptor.

Figura 30-9. Componentes básicos de un enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA). Un ELISAtípico se lleva a cabo en una placa plástica de 3 x 5 pulgadas que contiene 96 pequeños huecos. Cada hueco es precubierto con un anticuerpo (Ab1) específico para la hormona (H) que va a ser medida. Muestras desconocidas o estándares son introducidas en los huecos, seguidas de un segundo anticuerpo específico para la hormona (Ab2). Se agrega un tercer anticuerpo (Ab3), que reconoce a Ab 2. Ab 3 se acopla a una enzima (Enz) que transformará el sustrato (S) apropiado en un producto (P) coloreado o fluorescente. La cantidad de producto formada puede determinarse mediante métodos ópticos. Después de agregar cada anticuerpo o muestra a los huecos, las placas son incubadas durante un período adecuado para permitir que los anticuerpos y las hormonas se unan. Cualquier material no unido se lava del hueco antes de agregarse el siguiente reactivo. La cantidad de producto coloreado formado es directamente proporcional a la cantidad de hormona presente en el estándar o muestra desconocida. Las concentraciones se determinan utilizando una curva estándar. A manera de simplificación, sólo se muestra una molécula de Ab 1 en el fondo del hueco cuando, de hecho, hay un exceso de Ab 1 en relación con la cantidad de hormona que va a ser medida.

La respuesta biológica está determinada parcialmente por la cinética de unión entre hormona y receptor La probabilidad de que suceda una interacción hormona-receptor está relacionada con la abundancia de receptores celulares y de la afinidad del receptor para la hormona respecto a la concentración de hormona en el medio. Cuanto más receptor disponible para interactuar hay, mayor es la probabilidad de que exista una respuesta. Asimismo, cuanto mayor es la afinidad de un receptor por la hormona, mayor es la probabilidad de que tenga lugar una interacción. Por supuesto, la concentración de hormona circulante es una función de la velocidad de secreción de la hormona en relación con su degradación. En general, la asociación de una hormona con su receptor se comporta como si fuera una reacción química reversible, que puede ser descrita por la siguiente ecuación cinética:

donde [H] es la concentración de hormona libre, [R] es la concentración de receptor no ocupado y [HR] es el complejo hormona-receptor (también llamado receptor unido a hormona u ocupado). Considerando un equilibrio químico simple, se deduce que

donde Ka es la constante de asociación. Si R0 se define como el número de receptor total (es decir, [R] + [HR]), entonces, después de sustituir y reorganizar, obtenemos la siguiente relación:

Tomada literalmente, esta ecuación establece que

Debe notarse que las ecuaciones 4 y 5 tienen la forma general de una ecuación para una línea recta: y = mx + b. Para obtener información acerca de un sistema hormona-receptor particular, se incuba in vitro un número establecido de células (y, por lo tanto, un número establecido de receptores), en una serie de tubos de prueba con cantidades crecientes de hormona. A cada concentración más alta de hormona, se incrementa la cantidad de hormona unida al receptor hasta que la hormona ocupa todos los receptores. El número de receptores y la afinidad pueden obtenerse utilizando las relaciones dadas en la ecuación 5 y graficando los resultados de la relación entre la hormona unida al receptor y la hormona libre ([HR]/[H]) en función de la cantidad de hormona unida ([HR]). Este tipo de análisis se conoce como gráfico de Scatchard (fig. 30-10). En teoría, el gráfico de Scatchard de unión de equilibrio reversible simple es una línea recta (fig. 30-10 A), con la pendiente de la recta igual a la constante de asociación negativa (–Ka) y la intersección con x igual al número total de receptores (R0). Pueden emplearse otros métodos gráficos y matemáticos igualmente válidos para analizar las interacciones hormona-receptor, pero probablemente el gráfico de Scatchard es el más ampliamente utilizado. En la práctica, los gráficos de Scatchard no siempre son líneas rectas, sino que pueden ser curvas (fig. 30-10 B). La insulina es un ejemplo clásico de una hormona que ofrece gráficos de Scatchard con curvas. Una interpretación de este resultado es que las células contienen dos clases separadas y diferentes de receptores, cada uno con una afinidad de unión diferente. Típicamente, una población de receptores tiene una mayor afinidad pero es menor en número comparado con la segunda población. De esta forma, como se indica en la figura 30-10 B, Ka1 > Ka2 pero R02 > K01. A menudo se necesitan análisis por ordenador para adecuar con exactitud los gráficos de Scatchard curvilíneos a un modelo de dos sitios.

Figura 30-10. Gráficos de Scatchard de los datos de la unión hormona-receptor. A) Trazado típico de línea recta de hormona unida a una sola clase de receptores. B) Gráfico de Scatchard curvilíneo típico de algunas hormonas. Se han propuesto varios modelos para considerar los gráficos de Scatchard no lineales. Ka, constante de asociación; R0, número de receptor total (v. texto para más detalles).

Otra explicación para los gráficos Scatchard curvilíneos es que los receptores ocupados influyen sobre la afinidad de los receptores no ocupados adyacentes por cooperatividad negativa. De acuerdo con esta teoría, cuando una molécula de hormona se une a su receptor, provoca una disminución en la afinidad de los receptores cercanos no ocupados, lo que dificulta la unión de moléculas de hormona adicionales. Cuanto mayor es la cantidad de hormona unida, menor es la afinidad de los receptores no ocupados. Por lo tanto, como se muestra en la figura 30-10 B, a medida que se incrementa la hormona unida, la afinidad (pendiente) disminuye de manera constante. Se desconoce si, de hecho, los gráficos de Scatchard curvilíneos son el resultado de sistemas de receptor de dos sitios o de la cooperatividad negativa entre receptores.

Las curvas de dosis-respuesta determinan cambios en la capacidad de respuesta y en la

Las curvas de dosis-respuesta determinan cambios en la capacidad de respuesta y en la sensibilidad Los efectos de las hormonas generalmente no son fenómenos a todo o nada (es decir, por lo general no pasan de completa actividad a total inactividad y viceversa). En cambio, las células destinatarias muestran respuestas graduadas de forma proporcional a la concentración de hormona libre presente. La relación dosis-respuesta para una hormona presenta por lo general una forma sigmoidea cuando es trazada como la respuesta biológica sobre el eje y frente al logaritmo de la concentración de hormona sobre el eje x (fig. 30-11). Independientemente de la vía biológica o del proceso que es considerado, las células muestran típicamente un nivel basal intrínseco de actividad en ausencia de hormona añadida, incluso después de cualquier exposición previa a la hormona. A medida que aumenta la concentración de hormona que circunda las células, tiene que haber una concentración umbral mínima antes de que se produzca cualquier incremento detectable de la respuesta celular. Ante mayores concentraciones de hormona, se produce una respuesta máxima por parte de las células destinatarias, y el aumento adicional de la concentración hormonal no puede provocar una respuesta mayor. La concentración hormonal necesaria para producir una respuesta en el punto medio entre la respuesta máxima y la basal, la dosis efectiva media (ED50), es un índice útil de la sensibilidad de la célula destinataria para esa hormona en particular (fig. 30-11). Para algunas hormonas peptídicas, la respuesta máxima puede tener lugar sólo cuando un pequeño porcentaje (510%) del total de la población de receptores está ocupado por hormona. Del 90% al 95% de los receptores restantes se denominan receptores sobrantes, dado que en una inspección inicial no parecen producir necesariamente una respuesta máxima. Este término no es adecuado, debido a que los receptores no están «sobrando» en el sentido de ser utilizados. Aunque en cualquier punto en el tiempo sólo del 5% al 10% de los receptores pueden ser ocupados, las interacciones hormona-receptor están en un proceso de equilibrio y las hormonas se disocian y se asocian nuevamente con sus receptores. Por ello, de un punto en el tiempo al siguiente, pueden ser ocupados diferentes subconjuntos de la población total de receptores, aunque supuestamente todos los receptores participan en la misma medida para producir la respuesta biológica.

Figura 30-11. Curva normal de dosis-respuesta de la actividad hormonal. ED50, dosis efectiva mediana.

Las alteraciones fisiológicas o fisiopatológicas en las respuestas de los tejidos destinatarios a las hormonas pueden presentarse de una o dos formas generales, como constatan los cambios en las curvas de dosis-respuesta hormonales (fig. 30-12). Aunque estos cambios no son determinados rutinariamente en el ámbito clínico, pueden servir para distinguir entre un defecto en el receptor y un defecto posreceptor en la acción de la hormona, al aportar información útil acerca de la causa subyacente de un estado de enfermedad en particular. Los cambios en la capacidad de respuesta quedan constatados por un incremento o una disminución de la respuesta máxima del tejido destinatario, y puede ser el resultado de uno o más factores (fig. 30-12 A). La alteración de la respuesta puede deberse a un cambio en el número de células destinatarias funcionales del tejido, por un cambio en el número de receptores por célula para la hormona en cuestión, o, si la acción de la hormona no está limitada por la función del receptor en sí mismo, por un cambio en el efecto limitante específico de la fase del posreceptor en la vía de acción de la hormona. Una modificación de la sensibilidad se refleja como un cambio hacia la izquierda o hacia la derecha de la curva y, por lo tanto, en un cambio en la ED50; un cambio hacia la derecha indica disminución de la sensibilidad y uno hacia la izquierda, incremento de la sensibilidad para esa hormona (fig. 30-12 B). Las modificaciones en la sensibilidad reflejan 1) una alteración en la afinidad del receptor o, si están presentes concentraciones submáximas de la hormona, 2) un cambio en el número de receptores. Las curvas de dosis-respuesta también pueden señalar combinaciones de cambios en la capacidad de respuesta y en la sensibilidad en las cuales hay modificaciones tanto hacia la derecha como hacia la izquierda de la curva (un cambio en la sensibilidad) y una modificación de la respuesta biológica máxima hacia un nivel inferior o más alto (un cambio en la capacidad de respuesta).

Las células pueden regular su número de receptores, su función, o ambos, de varias maneras. Exponer las células a un exceso de hormona durante un tiempo sostenido provoca típicamente una disminución del número de receptores por célula para esta hormona. Este fenómeno se conoce como regulación en descenso. En el caso de las hormonas peptídicas, que tienen receptores en las superficies de las células, generalmente tiene lugar una redistribución de receptores desde la superficie de la célula hacia lugares intracelulares, como parte del proceso de regula ción en descenso. Además, puede haber menos receptores totales por célula, y puede haber un menor porcentaje disponible para unirse a hormonas sobre la superficie celular. Aunque menos prevalente que la regulación en descenso, la regulación en ascenso puede producirse cuando ciertas situaciones o tratamientos causan un incremento del número de receptores en comparación con el normal. Los cambios en la velocidad de síntesis del receptor también pueden contribuir a la regulación tanto en descenso como en ascenso a largo plazo.

Figura 30-12. Las respuestas alteradas del tejido destinatario se reflejan en las curvas de dosis-respuesta. A) Disminución de la capacidad de respuesta del tejido destinatario. B) Disminución en la sensibilidad del tejido destinatario.

Además de modificar el número de receptores, muchas células destinatarias pueden regular la función del receptor. La exposición crónica de células a una hormona puede provocar que éstas tengan una menor capacidad de respuesta a nuevas exposiciones a la hormona, por un proceso llamado desensibilización. Si la exposición de las células a una hormona tiene un efecto desensibilizante sobre las acciones posteriores de la misma hormona, el efecto se denomina desensibilización homóloga. Si la exposición de células a una hormona tiene un efecto desensibilizante respecto a la acción de diferentes hormonas, dicho efecto es llamado desensibilización heteróloga.

Resumen del capítulo • El sistema endocrino integra la función de los órganos mediante hormonas que son secretadas por glándulas endocrinas clásicas y también órganos cuya función principal no es endocrina. • Las hormonas pueden enviar señales a las células que las producen (autocrinas) o a células vecinas (paracrinas), pero son definidas clásicamente como sustancias químicas transportadas por la sangre que comunican señales a tejidos destinatarios distantes. • El reconocimiento de las células destinatarias de las hormonas depende de receptores específicos de elevada afinidad, los cuales pueden estar ubicados sobre la superficie celular, dentro del citoplasma o en el núcleo de las células destinatarias. • Las señales hormonales están organizadas en jerarquías de sistemas de retroalimentación, cascadas de amplificación de millones de veces y, a menudo, patrones de secreción definibles. • La mayor parte de las hormonas presentan efectos pleiótropos y comparten su habilidad para controlar parámetros fisiológicos vitales con otras hormonas. • Desde el punto de vista químico, las hormonas pueden ser metabolitos de aminoácidos únicos, péptidos o metabolitos de colesterol y, según su solubilidad, son transportadas en su forma libre por el torrente sanguíneo (hormonas amínicas y peptídicas) o unidas a proteínas transportadoras (esteroides y hormonas tiroideas). • El radioinmunoanálisis y el enzimoinmunoanálisis de adsorción han brindado los principales avances en el campo de la endocrinología, aunque cada tipo de análisis presenta limitaciones. • Las alteraciones en la señalización celular y las interacciones anómalas de las hormonas con sus receptores pueden provocar anomalías endocrinas.

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31

• Explicar cómo de la anatomía funcional del eje hipotálamohipofisario se derivan mecanismos de síntesis diferentes para las hormonas de la neurohipófisis (vasopresina, oxitocina) frente a las hormonas de la adenohipófisis (corticotropina, tirotropina, somatotropina, folitropina, lutropina y prolactina). • Describir de qué manera la vasopresina (ADH) actúa sobre la absorción de agua en los riñones, y pronosticar la respuesta secretora de esta hormona ante un aumento o caída de la osmolalidad sanguínea. • Explicar la respuesta del músculo liso a la oxitocina en las mamas y el útero, y predecir el efecto del amamantamiento o la dilatación cervical sobre la secreción de oxitocina. • Describir la respuesta de los corticótrofos hipofisarios a la corticoliberina, y predecir el efecto de la corticotropina para regular la liberación de glucocorticoides de la corteza suprarrenal en respuesta a estrés físico o emocional, la ADH, el ciclo sueño-vigilia y un incremento de la concentración de glucocorticoides en sangre. • Explicar la respuesta de los tirótrofos hipofisarios a la tiroliberina, y predecir el efecto de la tirotropina para regular la liberación de triyodotironina y tiroxina de los folículos tiroideos en respuesta a bajas temperaturas, el ciclo sueño-vigilia y un incremento de la concentración de hormona tiroidea en sangre. • Describir el eje hipotálamo-hipófiso-somatotropina, explicar la respuesta de los somatótrofos hipofisarios a la somatoliberina y a la somatostatina, y predecir el efecto de la somatotropina, el factor de crecimiento similar a la insulina, la edad, el sueño profundo, el estrés, el ejercicio y la hipoglucemia sobre la secreción de somatotropina. • Describir el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal y explicar la respuesta de los gonadótrofos hipofisarios a la luliberina. • Explicar el efecto del estrógeno y la dopamina sobre los lactótrofos hipofisarios y el efecto de la prolactina sobre las células alveolares en la glándula mamaria. a hipófisis (o glándula pituitaria) es una glándula endocrina que protruye desde el fondo del hipotálamo, en la base del cerebro. Está compuesta por dos lóbulos: la adenohipófisis (lóbulo anterior) y la neurohipófisis (lóbulo posterior), y ambas están unidas funcionalmente al hipotálamo por medio del tallo hipofisario. El hipotálamo libera factores liberadores hipotalámicos, que descienden hacia el tallo hipofisario y hacia el interior de la hipófisis, donde estimulan la secreción de hormonas. Aunque a veces se menciona a la hipófisis como «glándula maestra», sus dos lóbulos se encuentran bajo el control del hipotálamo. La hipófisis secreta una selección de hormonas peptídicas que ejercen importantes actividades en casi cada uno de los aspectos de la función corporal. Algunas hormonas hipofisarias influyen sobre procesos celulares clave para conservar el volumen y la composición de los líquidos corporales. Otras dan lugar a cambios en la función corporal, los cuales permiten a las personas crecer, reproducirse y responder adecuadamente al estrés y al trauma. Las hormonas hipofisarias generan estos efectos fisiológicos al actuar directamente sobre sus células destinatarias o al estimular otras glándulas endocrinas para secretar hormonas, las cuales, a su vez, producirán también cambios en la función corporal. Los estímulos que afectan a la secreción de hormonas hipofisarias pueden originarse dentro del cuerpo o desde fuera de éste. El cerebro, que indica a la hipófisis incrementar o disminuir el ritmo de secreción de una determinada hormona, percibe estos estímulos y los procesa. Por lo tanto, el cerebro relaciona a la hipófisis con los acontecimientos que tienen lugar tanto dentro como fuera del organismo, lo cuales exigen cambios en la secreción hormonal de esta glándula. Esta importante conexión funcional entre el cerebro y la hipófisis, en la que el hipotálamo tiene un papel central, se denomina

L

eje hipotálamo-hipofisario.

EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO La hipófisis humana está compuesta por dos glándulas morfológica y funcionalmente diferentes conectadas al hipotálamo. La glándula hipófisis se ubica en la base del cerebro y está conectada con el hipotálamo mediante un tallo. Se asienta en una depresión del hueso esfenoidal del cráneo, denominado silla turca. Las dos glándulas morfológica y funcionalmente diferentes que incluye la hipófisis humana son la adenohipófisis y la neurohipófisis, y se muestran en la figura 31-1. La adenohipófisis comprende la porción tuberal, que forma la cubierta más externa del tallo hipofisario, y la porción distal o lóbulo anterior. La neurohipófisis comprende el infundíbulo, que forma la porción más interna del tallo, la porción nerviosa o lóbulo posterior, y la eminencia media del hipotálamo (aunque algunos no la consideran como una parte de la hipófisis). En la mayoría de los vertebrados, la hipófisis presenta un tercer lóbulo anatómicamente diferente, la porción intermedia o lóbulo intermedio. En los humanos adultos sólo se encuentra un vestigio de este lóbulo, representado por una región delgada y difusa de células entre los lóbulos anterior y posterior.

Figura 31-1. Sección mediosagital de la hipófisis humana. La neurohipófisis está compuesta por la eminencia media, el infundíbulo y el lóbulo posterior. La adenohipófisis está compuesta por la porción tuberal y el lóbulo anterior.

La adenohipófisis y la neurohipófisis tienen orígenes embriológicos diferentes. La adenohipófisis se forma de una evaginación del ectodermo oral denominada bolsa de Rathke. La neurohipófisis se forma como una extensión del hipotálamo en desarrollo, que se fusiona con la bolsa de Rathke a medida que avanza el desarrollo. Por lo tanto, el lóbulo posterior está compuesto por tejido neural y es una parte funcional del hipotálamo.

Las neuronas hipotalámicas cuyos axones terminan en el lóbulo posterior sintetizan las hormonas hipofisarias posteriores El infundíbulo de la hipófisis contiene haces de fibras nerviosas amielínicas, que terminan sobre el lecho vascular en el lóbulo posterior. Estas fibras corresponden a los axones que se originan en los núcleos supraópticos y los núcleos paraventriculares del hipotálamo. Los cuerpos celulares de estas neuronas son grandes comparados con los de otras neuronas hipotalámicas; por lo tanto, se denominan neuronas megnocelulares. La vasopresina (ADH) y la oxitocina son sintetizadas como parte de proteínas precursoras (prohormonas) más grandes en los cuerpos celulares de estas neuronas. Las prohormonas son empaquetadas en gránulos y procesadas enzimáticamente para producir ADH y oxitocina. El flujo axoplásmico transporta los gránulos por los axones, que se acumulan en las terminales nerviosas en el lóbulo posterior. Los acontecimientos que tienen lugar dentro del cuerpo o por fuera de éste pueden generar estímulos para la secreción de hormonas del lóbulo posterior. El sistema nervioso central (SNC) procesa estos estímulos, y luego transmite la señal para la secreción de ADH u oxitocina hacia las neuronas neurosecretoras en el hipotálamo. Los gránulos secretores que contienen la hormona son liberados entonces hacia la circulación capilar cercana, desde la cual es transportada hacia la circulación sistémica.

Las hormonas de la adenohipófisis son sintetizadas y secretadas en respuesta a las hormonas liberadas por el hipotálamo transportadas en la circulación porta hipofisaria El lóbulo anterior de la hipófisis contiene grupos de células histológicamente diferentes cercanamente relacionadas con los sinusoides sanguíneos que drenan hacia la circulación venosa. Estas células producen hormonas hipofisarias anteriores y las secretan hacia los sinusoides sanguíneos. Diversos tipos de células claramente diferenciadas producen las seis hormonas bien conocidas de la adenohipófisis. La corticotropina (hormona adrenocorticótropa [ACTH]), es secretada por los corticótrofos, la tirotropina (hormona estimulante de la tiroides [TSH]) es secretada por los

tirótrofos, la somatotropina (hormona del crecimiento [GH]) por los somatótrofos, la prolactina (PRL) por lactótrofos, y las hormonas folitropina (hormona folículo estimulante [FSH]) y lutropina (hormona luteinizante [LH]), por los gonadótrofos. Las células que producen las hormonas de la adenohipófisis no están inervadas y, por lo tanto, no se encuentran bajo control neural directo. Su actividad secretora es regulada por las hormonas liberadoras, denominadas hormonas hipofisótropas, sintetizadas por los cuerpos celulares neurales en el hipotálamo. Gránulos que contienen hormonas liberadoras se almacenan en las terminaciones axónicas de estas neuronas, ubicadas en la eminencia media del hipotálamo y en el infundíbulo inferior. Estas redes capilares dan origen al principal aporte sanguíneo del lóbulo anterior de la hipófisis. L a figura 31-2 muestra el aporte sanguíneo de la adenohipófisis. Las arterias hipofisarias superior e inferior llevan sangre a la región hipotálamo-hipófisis. Las arterias hipofisarias superiores originan una rica red de capilares en la eminencia media. Los capilares convergen en venas largas que corren hacia el tallo hipofisario y vuelcan hacia los sinusoides sanguíneos en el lóbulo anterior. Se considera que constituyen venas portales debido a que, más que unirse a la circulación venosa que transporta sangre de regreso al corazón, envían sangre a la adenohipófisis; por lo tanto, son denominados vasos portales hipofisarios largos. Las arterias hipofisarias inferiores aportan sangre arterial al lóbulo posterior. También penetran en el infundíbulo inferior, donde forman otra red importante de capilares. Estos capilares convergen en vasos portales hipofisarios cortos, que también envían sangre hacia los sinusoides de la adenohipófisis. El aporte sanguíneo especial del lóbulo anterior de la hipófisis se conoce como circulación porta

hipofisaria.

Figura 31-2. Aporte sanguíneo de la adenohipófisis. Esta ilustración muestra la relación del aporte sanguíneo de la hipófisis con las neuronas magnocelulares y con las células neurosecretoras hipotalámicas que producen hormonas liberadoras. La neurona magnocelular (de cuerpo celular grande amarillo) libera vasopresina u oxitocina de sus terminaciones axónicas hacia los capilares que dan origen al drenaje venoso del lóbulo posterior. Las neuronas con cuerpos celulares más pequeños secretan factores liberadores hacia las redes capilares que dan origen a los vasos portales hipofisarios largos y cortos, respectivamente. Pueden observarse a las hormonas liberadoras que alcanzan las células secretoras de hormonas del lóbulo anterior a través de los vasos portales.

Cuando se estimula una neurona neurosecretora para secretar, la hormona liberadora se descarga a la circulación porta hipofisaria (fig. 31-2). Las hormonas liberadoras viajan sólo una distancia corta antes de ponerse en contacto con sus células destinatarias en el lóbulo anterior. Las neuronas neurosecretoras sólo entregan a la circulación porta hipofisaria la cantidad necesaria de hormona liberadora para controlar la secreción hormonal en la adenohipófisis. Como consecuencia, las hormonas liberadoras son casi indetectables en la circulación sistémica. Una hormona liberadora estimula o inhibe la síntesis y secreción de una hormona en la adenohipófisis en particular. La corticoliberina (hormona liberadora de corticotropina [CRH]), la tiroliberina (hormona liberadora de tirotropina [TRH]) y la somatoliberina (hormona liberadora de somatotropina [GHRH]) estimulan la síntesis y secreción de ACTH, TSH y GH, respectivamente (tabla 31-1). La luliberina (hormona liberadora de lutropina [LHRH]), también

conocida como gonadoliberina (hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]), estimula la síntesis y la liberación de FSH y LH. En contraste, la somatostatina, también denominada hormona inhibidora de la liberación de somatotropina (SRIH), inhibe la secreción de GH. Todas las hormonas liberadoras son péptidos, con la excepción de la dopamina, una catecolamina que inhibe la síntesis y la secreción de PRL. Las hormonas liberadoras pueden ser producidas sintéticamente y utilizadas en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades del sistema endocrino. Por ejemplo, la GnRH sintética se utiliza en la actualidad para el tratamiento de la esterilidad femenina. Las hormonas liberadoras se secretan en respuesta a aportes neurales de otras áreas del SNC. Circunstancias externas que afectan al organismo o cambios que tienen lugar dentro de éste generan estas señales. Por ejemplo, la excitación de los nervios sensitivos, el estrés físico o emocional, los ritmos biológicos, los cambios en los patrones de sueño o en el ciclo sueño-vigilia y los cambios en las concentraciones circulatorias de ciertas hormonas o metabolitos influyen en la secreción de hormonas particulares de la adenohipófisis. Las señales generadas en el SNC por tales acontecimientos son transmitidas a las neuronas neurosecretoras en el hipotálamo. Según la naturaleza del acontecimiento y la señal generada, puede estimularse o inhibirse la secreción de una hormona liberadora en particular. A su vez, esta respuesta afecta al ritmo de secreción de la hormona de la adenohipófisis adecuada. Las vías neurales involucradas en la transmisión de estas señales a las neuronas neurosecretoras en el hipotálamo no están bien definidas.

HORMONAS DE LA NEUROHIPÓFISIS Las neuronas magnocelulares en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo producen ADH y oxitocina. Cada neurona individual produce ADH u oxitocina, pero no ambas. Los axones de estas neuronas forman el infundíbulo y terminan en la red capilar en el lóbulo posterior, donde descargan ADH y oxitocina hacia la circulación sistémica. Ambas hormonas están estrechamente relacionadas con péptidos pequeños, cada uno de los cuales consta de nueve residuos aminoácidos. Diferentes mamíferos producen dos formas de vasopresina, una que contiene arginina y otra que contiene lisina. La ADH se produce en los humanos. Aunque la ADH y la oxitocina difieren sólo en dos residuos aminoácidos, las diferencias estructurales son suficientes como para dar a estas dos moléculas actividades diferentes. Sin embargo, el parecido es suficiente para que la ADH tenga una ligera actividad oxitocínica y para que la oxicitocina tenga una ligera actividad antidiurética. Los genes para la ADH y la oxitocina se ubican cerca los unos de otros sobre el cromosoma 20. Codifican para muchas prohormonas más grandes que contienen las secuencias de aminoácidos para ADH y oxitocina y para un péptido de 93 amino ácidos denominado neurofisina (fig. 31-3). La neurofisina codificada por el gen de la ADH tiene una estructura ligeramente diferente que la codificada por el gen de la oxitocina. La neurofisina es importante en el procesamiento y la secreción de ADH, y mutaciones en la porción neurofisina del gen de dicha hormona se asocian a diabetes insípida central (o hipotalámica), una afección en la cual se produce una secreción defectuosa de ADH. Las prohormonas para la ADH y la oxitocina son sintetizadas en los cuerpos celulares de las neuronas magnocelulares y transportadas en gránulos secretores hacia las terminaciones axónicas en el lóbulo posterior, como se ha descrito anteriormente. Durante el paso de los gránulos desde el aparato de Golgi hacia las terminaciones axónicas, enzimas proteolíticas escinden las prohormonas para producir ADH u oxitocina y sus neurofisinas asociadas.

El hipotálamo y la neurohipófisis actúan como una unidad funcional para la secreción de ADH y oxitocina. Cuando las neuronas magnocelulares reciben señales neurales para la secreción de HSD u oxitocina, se generan potenciales de acción en estas células, lo que desencadena la liberación de ADH u oxitocina y neurofisina de las terminaciones axónicas. Estas sustancias difunden hacia los capilares cercanos y penetran en la circulación sistémica.

Figura 31-3. Organización estructural y procesamiento proteolítico de la vasopresina (ADH) por su prohormona. Las mutaciones en la neurofisina, las cuales son importantes en el procesamiento de la ADH, provocan diabetes insípida. GP, glucoproteína; NP, neurofisina.

La ADH incrementa la reabsorción de agua por parte de los riñones Dos señales fisiológicas, un aumento de la osmolalidad y una disminución del volumen sanguíneos generan el estímulo del SNC para la secreción de ADH. Los mediadores químicos para la liberación de ADH incluyen catecolaminas, angiotensina II y péptido netriurético auricular (PNA). La principal acción fisiológica de la ADH es incrementar la reabsorción de agua por parte de los túbulos colectores renales. Esto provoca la disminución de la excreción de agua y la formación de orina concentrada osmóticamente (v. cap. 22, Función renal). Esta acción de la ADH sirve para contrarrestar las condiciones que estimulan su secreción. Por ejemplo, la reducción de la pérdida de agua en la orina provoca la restricción de un aumento mayor de la osmolalidad de la sangre y la conservación del volumen sanguíneo. Concentraciones sanguíneas bajas de ADH provocan diabetes insípida y una producción excesiva de orina diluida (v. cap. 23, Regulación de líquidos y del equilibro hidroelectrolítico).

La oxitocina estimula la contracción del músculo liso en las glándulas mamarias y el útero Dos señales fisiológicas estimulan la secreción de oxitocina por las neuronas magnocelulares hipotalámicas. La lactancia estimula los nervios sensitivos en el pezón. Impulsos nerviosos aferentes entran en el SNC, y finalmente estimulan las neuronas magnocelulares secretoras de oxitocina. Descargan de forma conjunta y liberan un bolo de oxitocina hacia el torrente circulatorio. Esta hormona estimula la contracción de células mioepiteliales, que rodean los alvéolos cargados de leche en la glándula mamaria y ayudan a la salida de leche. Los impulsos neurales desde el aparato reproductor femenino durante el parto también estimulan la secreción de oxitocina. La dilatación cervical que se produce antes de comenzar la labor de parto estimula los receptores de estiramiento en el cuello. Impulsos nerviosos aferentes cruzan el SNC hacia las neuronas secretoras de oxitocina. La liberación de esta hormona estimula la contracción de las células de músculo liso en el útero durante la labor de parto, lo que ayuda a la expulsión del recién nacido y la placenta. Las acciones de la oxitocina sobre las glándulas mamarias y el aparato reproductor femenino serán comentadas en el capítulo 38, Fecundación, embarazo y desarrollo fetal.

HORMONAS DE LA ADENOHIPÓFISIS La adenohipófisis secreta seis hormonas proteicas, todas ellas pequeñas, con un tamaño molecular de entre 4,5 kDa y 29 kDa. Sus características químicas y fisiológicas se muestran en la tabla 31-2. Cuatro de estas hormonas tienen efectos sobre la morfología y la actividad secretora de otras glándulas endócrinas; son denominadas hormonas trópicas (tropas; del griego, «acudir a») o tróficas (trofas; «alimentar»). Por ejemplo, la ACTH mantiene el tamaño de determinadas células en la corteza suprarrenal y las estimula para sintetizar y secretar las hormonas glucocorticoideas, cortisol y corticosterona. De manera similar, la TSH mantiene el tamaño de las células de los folículos tiroideos y los estimula para producir y secretar las hormonas tiroideas tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Las dos otras hormonas trópicas, FSH y LH, son denominadas gonadotropinas debido a que ambas actúan sobre los ovarios y los testículos. La FSH estimula el desarrollo de folículos en los ovarios y regula el proceso de espermatogenia en los testículos. En las mujeres, la LH produce la ovulación y luteinización del folículo ovulado en el ovario y estimula la producción de las hormonas sexuales femeninas estrógeno y progesterona por parte del ovario. En el hombre, la LH estimula las células de Leyding de los testículos para producir y secretar la hormona sexual masculina, la testosterona. En general se cree que las dos hormonas de la adenohipófisis restantes, GH y PRL, no son hormonas trópicas debido a que sus órganos destinatarios principales no son otras glándulas endocrinas. Sin embargo, como se comentará más adelante, estas dos hormonas tienen ciertos efectos que pueden ser considerados como «trópicos». La principal acción fisiológica de la GH es su efecto estimulador sobre el crecimiento del cuerpo durante la infancia. En los humanos, la PRL es esencial para la síntesis de leche por las glándulas mamarias durante la lactancia. Los temas siguientes se centrarán en la ACTH, la TSH y la GH. La regulación de la secreción de las gonadotropinas y la PRL, así como las descripciones de sus acciones, serán detalladas en la sección X, Fisiología de la reproducción (caps. 36-38).

La corticotropina regula la función de la corteza suprarrenal Las glándulas suprarrenales se encuentran en el extremo superior de los riñones, pero, aunque están conectadas con éstos, no intervienen en la función renal. Cada glándula suprarrenal está separada en dos unidades funcionales diferentes, la corteza suprarrenal y la médula suprarrenal. La corteza suprarrenal produce las hormonas glucocorticoideas, cortisol y corticosterona, en las células de sus dos zonas más internas, la zona fasciculada y la zona reticular. Estas células también sintetizan andrógenos u hormonas sexuales masculinas. El principal andrógeno sintetizado es la deshidroepiandrosterona. Los glucocorticoides alteran la transcripción de genes de muchas células destinatarias diferentes. Permiten adaptaciones metabólicas durante el ayuno, lo cual impide la aparición de hipoglucemia o concentración reducida de glucosa en sangre. También desempeñan un papel esencial en la respuesta del organismo al estrés físico y emocional. Otras acciones de los glucocorticoides incluyen inhibición de la inflamación, supresión del sistema inmunitario y regulación de la capacidad de respuesta vascular a la noradrenalina. Las células de la zona más externa de la corteza, la zona glomerular, produce aldosterona, otras de las hormonas fisiológicamente importantes de la corteza suprarrenal, que estimula la reabsorción de sodio por los riñones. La ACTH es el regulador fisiológico de la síntesis y la secreción de glucocorticoides por las zonas fasciculada y reticular. Es la más pequeña de las seis hormonas de la adenohipófisis, con una única cadena de 39 aminoácidos de un tamaño molecular de 4,5 kDa. La ACTH estimula la síntesis de estas hormonas esteroideas y promueve la expresión de los genes de diferentes enzimas involucradas en la esteroidogenia. También mantiene el tamaño y la integridad funcional de las células de las zonas fasciculada y reticular. La ACTH no regula de manera significativa la síntesis y secreción de aldosterona.

Las funciones de la ACTH sobre la síntesis y secreción de glucocorticoides y los detalles acerca de los efectos fisiológicos de los glucocorticoides se describen en el capítulo 33, Glándulas suprarrenales.

Secreción de corticotropina Los glucocorticoides, el estrés físico y emocional, la ADH y el ciclo sueño-vigilia regulan la secreción de ACTH. Proopiomelanocortina La ACTH se sintetiza en los corticótrofos como parte de una prohormona más grande, de 30 kDa, la proopiomelanocortina (POMC). La escisión enzimática de la POMC por la prohormona convertasa 1 en la adenohipófisis produce ACTH, una proteína aminoterminal, y β-lipotropina (fig. 31-4). La β-lipotropina actúa sobre el metabolismo lipídico, pero su función fisiológica en los humanos todavía no ha sido establecida. Aunque la POMC puede ser escindida en otros péptidos, como la β-endorfina, en el corticótrofo humano sólo se producen la ACTH y la βlipotropina a partir de la POMC. El procesamiento proteolítico de la POMC tiene lugar después de su empaquetamiento en gránulos secretores. Por lo tanto, cuando el corticótrofo recibe una señal para secretar, la ACTH y la β-lipotropina son liberadas hacia el torrente sanguíneo en una proporción molar 1:1. Las células del lóbulo intermedio de la hipófisis y las neuronas del hipotálamo también sintetizan POMC. En el lóbulo intermedio, la secuencia ACTH de la POMC es escindida por la prohormona convertasa 2 para liberar un péptido pequeño, la α-melanotropina (hormona estimulante de los α-melanocitos [α-MSH]), y, de esta forma, se produce poca ACTH. En los vertebrados inferiores, la α-MSH produce cambios temporales en el color de la piel mediante la dispersión de gránulos de melanina en células pigmentarias. Como se ha mencionado anteriormente, en el ser humano adulto sólo existe un lóbulo intermedio vestigial que no produce ni secreta cantidades significativas de α-MSH u otras hormonas derivadas de la POMC. No obstante, debido a que la ACTH contiene la secuencia de aminoácidos para la α-MSH en su extremo N-terminal, tiene una actividad estimulante del melanocito cuando está presente en la sangre en concentraciones elevadas. Los seres humanos con niveles sanguíneos elevados de ACTH, debido a enfermedad de Addison o a la presencia de un tumor secretor de ACTH, a menudo están hiperpigmentados. En el hipotálamo, la α-MSH es importante en la regulación de la conducta alimentaria.

Figura 31-4. El procesamiento proteolítico de la corticotropina (ACTH) por su prohormona proopiomelanocortina (POMC) en el corticótrofo humano. β-LPH, β-lipotropina; PC1, prohormona convertasa 1.

Enfoque clínico / 31-1 Tumores hipofisarios Los tumores hipofisarios surgen de las células adenohipofisarias secretoras de hormonas, y el producto de secreción del tumor depende de las células de origen. Generalmente, los tumores de los corticótrofos, los somatótrofos, los lactótrofos y los tirótrofos hipersecretan sus hormonas respectivas. En contraste, los tumores gonadótrofos normalmente no secretan hormonas de manera eficaz. Los adenomas hipofisarios que no presentan síntomas clínicos se han documentado en el 11% de las autopsias. La utilización de técnicas de imagen sensibles como la resonancia magnética (RM) para indicaciones no hipofisarias ha incrementado la detección de anomalías hipofisarias, de tal modo que los microadenomas se detectan en el 10% de la población de adultos normales sometida a RM de la cabeza. Los tumores hipofisarios sospechosos se examinan usualmente de forma directa con RM para establecer el efecto de la masa tumoral sobre las estructuras blandas circundantes, como el quiasma óptico, el cual puede ser comprimido por tumores grandes y, como consecuencia, provocar la pérdida parcial de la visión. Para diagnosticar el tipo de adenoma hipofisario presente, pueden utilizarse pruebas para detectar las concentraciones sanguíneas de hormonas aberrantes. Para la enfermedad de Cushing, la concentración elevada de cortisol libre en orina de 24 h puede ser una forma de detección eficaz. Un aumento en la concentración de IGF-1, comparado con controles semejantes en edad y sexo, podría indicar la presencia de un adenoma secretor de somatotropina (GH). Una vez hecho el diagnóstico, existen tres formas de tratamiento disponibles: quirúrgico, radioterapia y médico. Los objetivos de este tratamiento son aliviar los efectos compresivos de la masa tumoral y suprimir la hipersecreción hormonal mientras se mantiene intacta la función de las porciones de la hipófisis no afectadas. Suele recomendarse la cirugía de la hipófisis para aliviar los efectos de la presión de la masa tumoral y para reducir la hipersecreción hormonal. El abordaje quirúrgico transesfenoidal se asocia a una menor mortalidad. La radioterapia,

el envío de radiaciones ionizantes de alta energía, generalmente se indica en caso de hipersecreción hormonal persistente o efectos de masa residual después de la cirugía o cuando ésta está contraindicada. El tratamiento médico es útil en varios casos debido a que a menudo los tumores hipofisarios expresan receptores para el control hipotalámico de la secreción hormonal. Los ligandos farmacológicos que activan al receptor de la somatostatina sobre los tumores que surge de los somatótrofos pueden suprimir la hipersecreción de prolactina (PRL) o de GH, bloquear el crecimiento del tumor y reducir su tamaño. De esta forma, los tumores secretores de GH o de PRL generalmente responden bien al tratamiento médico. Corticoliberina La CRH es el principal regulador fisiológico de la secreción y la síntesis de ACTH. En los humanos, la CRH contiene 41 residuos aminoácidos dispuestos en una cadena peptídica simple. Un grupo de neuronas con cuerpos celulares pequeños, denominadas neuronas parvicelulares, sintetizan CRH en los núcleos paraventriculares del hipotálamo. Los axones de estas neuronas llegan hasta las redes de capilares que dan origen a los vasos portales hipofisarios. Gránulos secretores que contienen CRH se almacenan en las terminaciones axónicas de estas células. Al recibir los estímulos adecuados, estas células secretan CRH hacia la red capilar; la hormona entra en la circulación porta hipofisaria y es enviada a la adenohipófisis. La CRH se une a receptores sobre las membranas plasmáticas de los corticótrofos. Las proteínas G estimulantes acoplan esos receptores a la adenilato ciclasa, la cual cataliza la formación de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) a partir de trifosfato de adenosina (ATP) (fig. 31-5). El aumento de la concentración de AMPc en el corticótrofo activa la proteína cinasa A (PKA) , la cual fosforila proteínas celulares. La CRH estimula la secreción de ACTH y de βlipotropina, más probablemente mediante fosforilación mediada por PKA de los canales de calcio dependientes del voltaje, si bien el mecanismo exacto aún no se ha dilucidado completamente. El incremento en la producción de AMPc en el corticótrofo por la CRH también estimula la expresión del gen para la POMC, lo cual aumenta la concentración de ARN mensajero (ARNm) de POMC en estas células (fig. 31-5). Así, la CRH no sólo estimula la secreción de ACTH, sino que también mantiene la capacidad del corticótrofo para sintetizar el precursor para ACTH. Hormonas glucocorticoideas Un aumento de la concentración sanguínea de glucocorticoides debido a la acción de la ACTH sobre la corteza suprarrenal inhibe la secreción de ACTH. De esta forma, los glucocorticoides tienen un efecto de retroalimentación negativa sobre la secreción de esta hormona, la cual, a su vez, reduce el ritmo de secreción de glucocorticoides por la corteza suprarrenal. Si la concentración sanguínea de glucocorticoides comienza a caer por alguna razón, se reduce este efecto de retroalimentación negativa, lo que estimula la secreción de ACTH y restaura la concentración de glucocorticoides en sangre. Esta relación interactiva se denomina eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (fig. 31-6). Este circuito de control garantiza que la concentración sanguínea de glucocorticoides se mantenga relativamente estable en estado de reposo, aunque existe una variación diurna en su secreción. Como se ha mencionado anteriormente, el estrés físico y emocional puede alterar el mecanismo regulador de la secreción de glucocorticoides. El efecto de retroalimentación negativa de los glucocorticoides sobre la secreción de ACTH provoca acciones sobre el hipotálamo y el corticótrofo (fig. 31-6). Cuando la concentración sanguínea de glucocorticoides aumenta, se inhibe la secreción de CRH en el hipotálamo. Esto produce una reducción del efecto estimulante de la CRH sobre el corticótrofo y una disminución del ritmo de secreción de la ACTH. Los glucocorticoides actúan directamente sobre las neuronas parvicelulares para inhibir la liberación de CRH, e indirectamente a través de las neuronas del hipocampo que se proyectan hacia el hipotálamo para influir en la actividad de las neuronas parvicelulares. En el corticótrofo, los glucocorticoides inhiben las acciones estimulantes de la CRH en la secreción de ACTH.

Figura 31-5. Principales acciones de la corticoliberina (CRH) sobre un corticótrofo. La CRH se une a los receptores de membrana que están acoplados a la adenilato ciclasa (AC) por porteínas G estimulantes (Gs). La AC es estimulada y el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) aumenta en la célula. El AMPc activa a la proteína cinasa A(PKA), que entonces fosforila proteínas (proteínas P) que estimulan la secreción de corticotropina (ACTH) y la expresión del gen para la proopiomelanocortina (POMC). ATP, trifosfato de adenosina; β-LPH, β-lipotropina.

Si la concentración sanguínea de glucocorticoides permanece elevada durante un tiempo prolongado, se inhibe la expresión genética de la POMC. Esto provoca una disminución de la cantidad de ARNm de la POMC en el corticótrofo, con lo que gradualmente disminuye la producción de ACTH y de otros péptidos POMC. Dado que la CRH estimula la expresión del gen de la POMC y los glucocorticoides inhiben la secreción de CRH, estos últimos inhiben, por lo tanto, la expresión del gen de la POMC, en parte debido a la supresión de la secreción de CRH. Los glucocorticoides por sí mismos también actúan directamente sobre el corticótrofo para suprimir la expresión genética de la POMC. Las acciones de retroalimentación negativa de los glucocorticoides son esenciales para el normal funcionamiento del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Las alteraciones que tienen lugar cuando se modifican drásticamente las concentraciones sanguíneas de glucocorticoides debido a alguna enfermedad o por la administración de glucocorticoides ilustran de manera clara esta relación. Por ejemplo, si se extirpan quirúrgicamente las glándulas suprarrenales de una persona, o si éstas han resultado dañadas por alguna enfermedad (p. ej., enfermedad de Addison), la carencia de glucocorticoides resultante permite a los corticótrofos secretar grandes cantidades de ACTH. Como se ha descrito anteriormente, esta respuesta puede producir hiperpigmentación debido a la actividad estimulante de los melanocitos de la ACTH. Los individuos con carencia de glucocorticoides debido a defectos genéticos hereditarios que afectan a las enzimas involucradas en la síntesis de hormonas esteroideas por la corteza suprarrenal presentan concentraciones sanguíneas elevadas de ACTH, producidas por la ausencia de los efectos de retroalimentación negativa de los glucocorticoides sobre la secreción de dicha hormona. Dado que una concentración sanguínea elevada de ACTH produce hipertrofia de las glándulas suprarrenales, estas enfermedades genéticas se denominan en conjunto hiperplasia adrenal congénita (v. cap. 33). En contraste, en las personas tratadas de forma crónica con dosis altas de glucocorticoides, la corteza suprarrenal se atrofia debido a que las concentraciones sanguíneas elevadas de estas sustancias inhiben la secreción de ACTH, lo que provoca la pérdida de su influencia trófica sobre la corteza suprarrenal.

Figura 31-6. Eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Las líneas discontinuas azules indican acciones de retroalimentación negativa de los glucocorticoides sobre el corticótrofo y el hipotálamo. ACTH, corticotropina; CRH, corticoliberina.

Secreción inducida por estrés El estrés influye en gran medida sobre el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Cuando una persona sufre alguna forma de estrés físico o emocional, se incrementa la secreción de ACTH. Como resultado, las concentraciones sanguíneas de glucocorticoides se elevan rápidamente. A pesar de la concentración de glucocorticoides en sangre, el estrés estimula el eje hipotálamohipófiso-suprarrenal debido a que la actividad neural inducida por el estrés que se genera a niveles altos del SNC estimula a las neuronas parvicelulares en los núcleos paraventriculares para secretar CRH a una velocidad mayor. Así, el estrés puede anular el funcionamiento normal del eje hipotálamo-hipófisosuprarrenal. Si el estrés persiste, la concentración sanguínea de glucocorticoides se mantiene elevada debido a que el mecanismo de retroalimentación negativa funciona a un mayor nivel predeterminado. Vasopresina La carencia de glucocorticoides y determinados tipos de estrés también incrementan la concentración de ADH en la sangre portal hipofisaria. Fisiológicamente, esto significa que la ADH, al igual que la CRH, puede estimular a los corticótrofos para que secreten ACTH. Al actuar junto con la CRH, la ADH amplifica el efecto estimulante de ésta sobre la secreción de ACTH. La ADH interactúa con un receptor específico sobre la membrana plasmática del corticótrofo. Las proteínas G acoplan estos receptores a la enzima fosfolipasa C (PLC). La interacción de la ADH con su receptor activa la PLC, la cual, a su vez, hidroliza el 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) presente en la membrana plasmática. Éste genera los segundos mensajeros intracelulares trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 moviliza los depósitos de calcio intracelular, y el DAG activa la proteína cinasa C (PKC) dependiente de fosfolípido y dependiente de calcio para mediar el efecto estimulante de la ADH sobre la secreción de ACTH. Como se ha comentado anteriormente, las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventriculares del hipotálamo producen ADH y oxitocina. Estas neuronas terminan en el lóbulo posterior, donde secretan ADH y oxitocina hacia los capilares que llevan hacia la circulación sistémica. Sin embargo, las neuronas parvicelulares de los núcleos paraventriculares también producen ADH, que es secretada hacia la circulación porta hipofisaria. Al parecer, una cantidad considerable de ADH secretada por las neuronas parvicelulares se produce en las mismas células que producen CRH. Se supone que la ADH en la sangre portal hipofisaria proviene de esas células y de un pequeño número de neuronas magnocelulares productoras de ADH, cuyos axones pasan a través de la eminencia media del hipotálamo en su recorrido hacia el lóbulo posterior. Variación diurna Bajo circunstancias normales, el eje hipotálamo-hipófisosuprarrenal en los seres humanos funciona de manera pulsátil, mediante la provocación de varias descargas de actividad secretora durante un período de 24 h. Este patrón parece ser el resultado de una actividad rítmica existente en el SNC, que produce descargas de secreción de CRH y, a su vez, descargas de secreción de ACTH y glucocorticoides (fig. 31-7). Se cree que la oscilación diurna en la actividad secretora del eje se debe a cambios en la sensibilidad de las neuronas productoras de CRH a la acción de retroalimentación negativa de los glucocorticoides que alteran el ritmo de secreción de CRH. Esto provoca una oscilación diurna en el ritmo de secreción de ACTH y de glucocorticoides. Este ritmo circadiano se ve reflejado en el patrón diario de secreción de glucocorticoides. En las personas que permanecen despiertas durante el día y duermen durante la noche, las concentraciones sanguíneas de glucocorticoides comienzan a elevarse durante las primeras horas de la mañana, alcanzan un pico antes del mediodía y decaen gradualmente a un nivel bajo alrededor de la medianoche (fig. 317). Este patrón se revierte en los individuos que duermen durante el día y permanecen despiertos durante la noche. Este

ritmo biológico inherente se superpone sobre el funcionamiento normal del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal.

La tirotropina estimula la función de dicha glándula La TSH es el regulador fisiológico de la síntesis y secreción de T4 y T3 por la tiroides. Esta glándula comprende dos lóbulos y está compuesta por agregados de células foliculares formados por una capa única de células. Estas células producen y secretan T4 y T3, hormonas tiroideas que son derivados yodados del aminoácido tirosina.

Figura 31-7. Secreción de corticotropina (ACTH) y ciclo sueño-vigilia. Cambios pulsátiles en las concentraciones sanguíneas de ACTH y glucocorticoides de un individuo joven durante un período de 24 h. Nótese que la amplitud de los pulsos en la ACTH y los glucocorticoides es menor durante las horas de la tarde y se incrementa en gran medida durante las primeras horas de la mañana. Este patrón se debe a la oscilación diurna del eje hipotálamo-hipófisosuprarrenal.

Las hormonas tiroideas controlan el índice metabólico basal del organismo, la producción de calor, la síntesis de proteínas, el crecimiento y el desarrollo del SNC. Ejercen su acción sobre muchas células, modificando la expresión genética y la producción de proteínas particulares en la célula. Además de regular las hormonas tiroideas, la TSH también estimula la síntesis de ácidos nucleicos y de proteínas en las células de los folículos tiroideos, manteniendo su tamaño y su integridad funcional. Las acciones de la TSH sobre la síntesis y secreción de hormonas tiroideas y los efectos fisiológicos de éstas se describen con detalle en el capítulo 32, Glándula tiroides. Síntesis de tirotropina La subunidad α de la TSH es una cadena peptídica simple de 92 residuos aminoácidos con dos cadenas de carbohidratos unidas a su estructura. La subunidad β es una cadena peptídica simple de 112 residuos aminoácidos, a la que se une una única cadena de carbohidratos. Puentes covalentes unen las subunidades α y β. La combinación de ambas otorga a la molécula de TSH un peso molecular de alrededor de 28 000. Ninguna de estas subunidades tiene actividad significativa de TSH por sí sola. Ambas subunidades deben estar combinadas en una proporción 1:1 para formar una hormona activa. Las gonadotropinas FSH y LH también están compuestas por dos subunidades combinadas de manera no covalente. Las subunidades α de la TSH, la FSH y la LH derivan del mismo gen, por lo que son idénticas, pero la subunidad β otorga a cada hormona su particular conjunto de actividades fisiológicas. Los tirótrofos sintetizan las cadenas peptídicas de las subunidades α y β de la TSH a partir de moléculas separadas de ARNm, las cuales son transcritas de dos genes diferentes. La cadenas peptídicas de estas subunidades están combinadas y experimentan glucosilación en el retículo endoplásmico rugoso (RER). Estos procesos se completan a medida que las moléculas de TSH pasan por el aparato de Golgi y son empaquetadas en gránulos secretores. Normalmente, los tirótrofos producen más subuni da des α que subunidades β. Esto provoca un exceso de sub unida des α en los gránulos secretores. Cuando un tirótrofo es estimulado para secretar TSH, libera tanto TSH como subunidades α libres hacia el torrente circulatorio. En contraste, se encuentran pocas subunidades β libres en la sangre. Regulación de la tirotropina por la tiroliberina La TRH es el principal estimulante fisiológico de la secreción y síntesis de TSH por los tirótrofos. La TRH es un péptido pequeño producido por neuronas en el hipotálamo, que consta de tres residuos aminoácidos. Estas neuronas terminan sobre las redes capilares que dan origen a los vasos portales hipofisarios. Normalmente, estas neuronas secretan TRH hacia la circulación porta hipofisaria a un ritmo constante o tónico. Se supone que la concentración de TRH en la sangre que perfunde los tirótrofos no se modifica en gran medida; por lo tanto, los tirótrofos están continuamente expuestos a la TRH. La TRH se une a los receptores sobre las membranas plasmáticas de los tirótrofos. Las proteínas G acoplan estos receptores a la PLC (fig. 31-8). La interacción de la TRH con su receptor activa la PLC, lo que provoca la hidrólisis del PIP2 en la membrana. Esta acción libera los mensajeros intracelulares IP3 y DAG. El IP3 provoca la concentración de Ca2+ en el citosol para elevarlo, lo que estimula la secreción de TSH hacia la sangre. El incremento en el Ca2+ citosólico

y en el DAG activa la PKC, la cual fosforila proteínas que promueven la secreción de TSH. La TRH también estimula la expresión de los genes para las subunidades α y β de la TSH (fig. 31-8). Esto provoca que se mantenga la cantidad de ARNm para las subunidades α y β en el tirótrofo y que la producción de TSH sea bastante constante. Regulación de la tirotropina por la hormona tiroidea Las hormonas tiroideas ejercen un efecto de retroalimentación negativa sobre la secreción de TSH. Por ejemplo, cuando la concentración sanguínea de hormonas tiroideas es alta, cae el ritmo de secreción de TSH. A su vez, se reduce el efecto estimulante de la TSH sobre las células foliculares de la tiroides, lo que provoca una disminución en la secreción de T4 y T3. Sin embargo, cuando los niveles circulantes de estas dos últimas son bajos, sus efectos de retroalimentación negativa sobre la liberación TSH se reducen y los tirótrofos secretan más TSH, lo que incrementa el ritmo de secreción de hormona tiroidea. Este sistema de control forma parte del eje hipotálamo-hipófisosuprarrenal (fig. 31-9). Las hormonas tiroideas ejercen efectos de retroalimentación negativa tanto sobre el hipotálamo como sobre la hipófisis. En las neuronas hipotalámicas secretoras de TRH, las hormonas tiroideas reducen el ARNm y la prohormona de la TRH para disminuir la liberación de esta última. Las hormonas tiroideas también aumentan la liberación de SRIH por parte del hipotálamo. La SRIH inhibe la liberación de TSH por el tirótrofo (fig. 31-9). En la hipófisis, las hormonas tiroideas reducen la sensibilidad del tirótrofo a la TRH e inhiben la síntesis de TSH. Los efectos de retroalimentación negativa de las hormonas tiroideas sobre los tirótrofos se producen fundamentalmente por medio de acciones de la T3. Tanto la T 4 como la T3 circulan en la sangre unidas a proteínas plasmáticas, y sólo un pequeño porcentaje (< 1%) se encuentra no unido o libre (v. cap. 32). Los tirótrofos recogen las moléculas libres de T4 y T3 y, por la eliminación enzimática de un átomo de yodo, transforman la T4 en T3. Las moléculas de T3 así formadas y aquellas tomadas directamente de la sangre entran en el núcleo, donde se unen a los receptores de hormona tiroidea presentes en la cromatina. La interacción entre la T3 y sus receptores modifica la expresión genética en el tirótrofo, lo que disminuye la síntesis y secreción de TSH. Por ejemplo, la T3 inhibe la expresión de los genes para las subunidades α y β de la TSH, al disminuir directamente la síntesis de TSH. La T3 también disminuye la sensibilidad del tirótrofo a la TRH, en parte mediante la reducción del número de receptores para esta hormona en la membrana plasmática del tirótrofo.

Figura 31-8. Acciones de la tiroliberina (TRH) sobre el tirótrofo. La TRH se une a los receptores de membrana, que se acoplan a la fosfolipasa C (PLC) por proteínas G (Gq). La PLC hidroliza al 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en la membrana plasmática, generando trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 moviliza los depósitos intracelulares de Ca2+. El aumento del Ca2+ estimula la secreción de tirotropina (TSH). El Ca2+ y el DAG activan la proteína cinasa C (PKC), la cual fosforila proteínas (proteínas P) que estimulan la secreción de TSH y la expresión de los genes para las subunidades α y β de la TSH.

Variaciones diurnas de la tirotropina y efecto de la exposición a frío En los seres humanos, el eje hipotálamo-hipófiso-tiroides, al igual que el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, sigue un ritmo circadiano diurno. Durante las primeras horas de la mañana se producen picos de secreción de TSH, mientras que por la tarde se alcanza el punto más bajo. El estrés físico y emocional puede alterar la secreción de TSH, pero los efectos del estrés sobre el eje hipotálamo-hipófiso-tiroides no son tan pronunciados como los del eje hipotálamo-hipófisosuprarrenal.

Figura 31-9. Eje hipotálamo-hipófiso-tiroides. La tiroliberina (TRH) estimula y la somatostatina (SRIH) inhibe a la tirotropina (TSH) liberada actuando directamente sobre el tirótrofo. El circuito de retroalimentación negativa, en azul, inhibe la secreción de TRH y la acción sobre el tirótrofo, lo que causa una disminución en la secreción de TSH. El circuito de retroalimentación, en rojo, estimula la secreción de somatostatina, lo que provoca una disminución en la secreción de TRH. SRIH, somatostatina.

La exposición de ciertos animales a ambientes fríos estimula la secreción de TSH. Esto tiene sentido desde una perspectiva fisiológica, dado que las hormonas tiroideas son importantes en la regulación de la producción de calor corporal (v. cap. 32). Una breve exposición de animales de experimentación a ambientes fríos estimula la secreción de TSH, supuestamente como resultado del aumento en la secreción de TRH. En los seres humanos, el comportamiento del recién nacido es similar, ya que responde a una exposición breve al frío con un incremento en la secreción de TSH. Esta respuesta al frío, sin embargo, no se produce en los humanos adultos.

La somatotropina regula el crecimiento durante la infancia y mantiene su importancia a lo largo de la toda la vida La GH es una hormona peptídica secretada por la adenohipófisis. Como su nombre indica, estimula el crecimiento del cuerpo humano. No parece estimular el crecimiento fetal, y no es un factor de crecimiento importante durante los primeros meses de vida. A partir de entonces, es esencial para el ritmo normal de crecimiento corporal durante la infancia y la adolescencia. La adenohipófisis secreta GH a lo largo de toda la vida, y mantiene su importancia fisiológica incluso cuando el crecimiento ha finalizado. Además de su acción estimulante del crecimiento, la GH ejerce efectos sobre muchos aspectos del metabolismo de los carbohidratos, los lípidos y las proteínas. Por ejemplo, se cree que la GH es uno de los factores fisiológicos que contrarrestan y, por lo tanto, modulan algunas de las acciones de la insulina sobre el hígado y los tejidos periféricos. Síntesis de somatotropina La GH es una proteína globular de 22 kDa, formada por una cadena única de 191 residuos aminoácidos con dos puentes disulfuro entre cadenas, producida en los somatótrofos de la adenohipófisis. Se sintetiza en el RER como una preprohormona más grande que es procesada a una prohormona con un péptido señal en el extremo N-terminal y la hormona de 191 aminoácidos. El péptido señal es escindido de la prohormona a medida que atraviesa el aparato de Golgi, y la GH es empaquetada en gránulos secretores. La GH humana tiene una similitud estructural considerable con la PRL humana y con el lactógeno placentario. La GHRH regula la producción de GH mediante la estimulación de la expresión del gen de la GH en los somatótrofos. Las hormonas tiroideas también estimulan la expresión de este gen. De esta forma, el ritmo de producción de GH depende de estas hormonas. Por ejemplo, una persona con insuficiencia de hormona tiroidea también presenta insuficiencia de GH. Esta importante función de las hormonas tiroideas se comenta con más detalle en el capítulo 32. Secreción de somatotropina Dos hormonas liberadoras hipotalámicas de acciones opuestas regulan la secreción de GH. La GHRH estimula la secreción de GH, mientras que la somatostatina la inhibe al abolir la acción de la GHRH. El efecto neto de estas hormonas de acción opuesta sobre los somatótrofos determina el ritmo de secreción de la GH. Cuando predomina la GHRH, se estimula la secreción de GH, mientras que cuando predomina la somatostatina, la secreción se inhibe. La GHRH humana es un péptido compuesto por una cadena única de 44 residuos aminoácidos. También se encuentra en humanos una versión ligeramente más pequeña de la GHRH de 40 residuos aminoácidos. Las dos formas de GH son el producto de modificación posterior a la traducción de una prohormona mayor. La GHRH se sintetiza en los cuerpos celulares de las neuronas en los núcleos arqueados y en los núcleos ventromediales del hipotálamo. Los axones de estas células se proyectan hacia las redes capilares, originando los vasos portales. Cuando estas neuronas reciben un estímulo para la secreción de GHRH, descargan esta hormona de sus terminaciones axónicas hacia la circulación porta

hipofisaria. La GHRH se une a los receptores en las membranas plasmáticas de los somatótrofos (fig. 31-10). Una proteína G estimulante, la Gs, acopla estos receptores a adenilato ciclasa. Esta interacción de la GHRH con sus receptores activa la adenilato ciclasa, lo que incrementa la concentración de AMPc en el somatótrofo. El aumento en el AMPc activa la PKA, la cual, a su vez, fosforila proteínas que estimulan la secreción de GH y la expresión del gen para esta hormona. La unión de la GHRH a su receptor también incrementa el Ca2+ intracelular, el cual estimula la secreción de GH. La GHRH también estimula la PLC, lo que provoca la hidrólisis del PIP2 de membrana en el somatótrofo. No se ha establecido aún la importancia de esta vía fosfolipídica para la estimulación de la secreción de GH por la GHRH. La somatostatina es un péptido pequeño formado por 14 residuos aminoácidos. Si bien es producida por las neuronas neurosecretoras en diferentes partes del hipotálamo, las neuronas para la somatostatina son especialmente abundantes en la región periventricular anterior (cercana al tercer ventrículo). Los axones de estas células terminan sobre las redes capilares que dan origen a la circulación porta hipofisaria, donde liberan somatostatina hacia la sangre. La somatostatina se une a receptores en la membrana plasmática de los somatótrofos. Estos receptores, al igual que los de la GHRH, también están acoplados a adenilato ciclasa, pero están acoplados a una proteína G inhibidora (fig. 3110). La unión de la somatostatina a su receptor disminuye la actividad de la adenilato ciclasa, lo que reduce el AMPc intracelular. Esto también provoca la disminución del Ca 2+ intracelular, reduciendo la secreción de GH. Cuando el somatótrofo se expone tanto a la somatostatina como a la GHRH, predominan los efectos de la primera y el AMPc y el Ca2+ intracelulares se reducen. Así, la somatostatina ejerce una influencia moduladora negativa sobre la acción de la GHRH.

Figura 31-10. Acciones de la somatoliberina (GHRH) y de la somatostatina (SRIH) sobre el somatótrofo. La GHRH se une a los receptores de membrana que están acoplados a la adenilato ciclasa (AC) por las proteínas G (Gs) estimulantes. El monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) aumenta en la célula y activa la proteína cinasa A (PKA), la cual fosforila proteínas (proteínas P) que estimulan la secreción de la somatotropina (GH) y la expresión de su gen. El Ca2+ también facilita la secreción de GH. No se muestra la posible participación de la vía del fosfatidilinositol en la acción de la GHRH. El SRIH se une a los receptores de membrana que están acoplados a la adenilato ciclasa por proteínas inhibidoras (Gi). Esta acción inhibe la capacidad de la GHRH para estimular la adenilato ciclasa, bloqueando su acción sobre la secreción de GH.

Factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 La GH no es una hormona trófica tradicional que estimula de forma directa el crecimiento de su tejido destinatario. La GH estimula la producción de una hormona trófica denominada factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (IGF1, insulin-like growth factor 1). El IGF-1 es un potente agente mitógeno que media la acción estimulante del crecimiento de la GH. El IGF-1 se denominó originalmente somatomedina C u hormona mediadora de somatotropina debido a su papel en la estimulación del crecimiento. La somatomedina C fue renombrada como IGF-1 debido a su similitud estructural con la proinsulina. Aunque la mayor parte de los efectos de la GH están mediados por el IGF-1, es importante señalar que algunos de esos efectos, como la estimulación de la lipólisis en el tejido adiposo (v. más adelante) y del transporte de aminoácidos en el músculo, tienen lugar independientemente de la acción del IGF-1. E l factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 2 (IGF-2) es estructuralmente similar al IGF-1 y presenta muchas de las mismas acciones metabólicas y mitógenas. Sin embargo, la síntesis y liberación de IGF-2 depende menos de la GH. Por lo tanto, el IGF-1 es el mediador más importante de la acción de la GH. El IGF-1 es una proteína de 7,5 kDa que está formada por una cadena única de 70 aminoácidos. Debido a su similitud estructural con la proinsulina, el IGF-1 produce algunos de los efectos de la insulina. Muchas células del cuerpo producen

IGF-1; no obstante, el hígado es la principal fuente de IGF-1 en la sangre. La mayor parte del IGF-1 en sangre se une a proteínas de unión específicas; sólo una pequeña cantidad circula de forma libre. La forma unida de IGF-1 circulante prácticamente no presenta actividad similar a la de la insulina, por lo que no desempeña un papel fisiológico en la regulación de la concentración sanguínea de glucosa. La GH incrementa la expresión de los genes para el IGF-1 en diferentes tejidos y órganos, como el hígado, y estimula la producción y la liberación de esta hormona. La secreción excesiva de GH produce una cantidad de IGF-1 en sangre mayor de lo normal. Las personas con insuficiencia de GH presentan concentraciones de IGF-1 menores de lo normal, pero todavía tienen algo de concentración, debido a que muchas hormonas y factores, además de la GH, regulan la producción celular de IGF-1. Inhibición de la secreción de la somatotropina Un incremento en la concentración sanguínea de GH tiene efectos de retroalimentación directos sobre su propia secreción, independientemente de la producción de IGF-1. Estos efectos de la GH son el resultado de la inhibición de la secreción de GHRH y de la estimulación de la secreción de somatostatina por las neuronas hipotalámicas (fig. 31-11). La GH circulante en la sangre puede entrar en los espacios intersticiales de la eminencia media del hipotálamo debido a la inexistencia de barrera hematoencefálica en esta zona. El IGF-1 presenta también un efecto de retroalimentación negativa sobre la secreción de GH (fig. 31-11). Actúa directamente sobre los somatótrofos para inhibir la acción estimulante de la GHRH sobre la secreción de GH. El IGF-1 también inhibe la secreción de GHRH y estimula la de somatostatina por las neuronas en el hipotálamo. Al estimular la producción de IGF-1, la GH inhibe su propia secreción. Este mecanismo es análogo a la forma en que la ACTH y la TSH regulan sus propias secreciones mediante los respectivos efectos de retroalimentación negativa de los glucocorticoides y las hormonas tiroideas. Esta relación interactiva que involucra la GHRH, la somatostatina, la GH y el IGF-1 comprende el eje hipotálamohipófiso-somatotropina. Patrón de secreción pulsátil En los humanos, la GH se secreta en descargas periódicas, las cuales producen picos grandes pero de corta duración en la concentración sanguínea de esta hormona. Entre estos episodios de secreción elevada de GH, los somatótrofos liberan poca cantidad de GH; esto provoca que la concentración sanguínea de la hormona caiga a niveles reducidos. Se cree que estas descargas periódicas de la secreción de GH están provocadas por un incremento en el ritmo de secreción de GHRH y una caída en el de secreción de somatostatina. Asimismo, se cree que el aumento en la secreción de somatostatina causa los intervalos entre las descargas cuando se suprime la secreción de GH. Estos cambios en la secreción de GHRH y somatostatina se producen como resultado de la actividad neural generada a niveles altos del SNC, que afectan a la actividad secretora de las neuronas productoras de GHRH y somatostatina en el hipotálamo.

Figura 31-11. Eje hipotálamo-hipófiso-somatotropina. La somatoliberina (GHRH) estimula y la somatostatina (SRIH) inhibe la secreción de la somatotropina (GH) al actuar directamente sobre los somatótrofos. El circuito de retroalimentación negativa, en azul, inhibe la secreción de GHRH y la acción sobre el somatótrofo, lo que provoca una disminución en la secreción de GH. El circuito de retroalimentación positiva, en rojo, estimula la secreción de somatostatina, lo que provoca una disminución en la secreción de GH. IGF-1, factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1.

Durante los períodos de sueño y de vigilia diarios tienen lugar descargas de secreción de GH; sin embargo, el pico de secreción máximo de GH se produce durante la noche. Las descargas de GH durante el sueño generalmente tienen lugar dentro de la primera hora después de que se haya iniciado el sueño profundo (estadios 3 y 4 del sueño de ondas lentas). Las concentraciones sanguíneas promedio de GH son mayores durante la adolescencia (con un pico en la pubertad tardía) y disminuyen en los adultos. La reducción de la GH sanguínea que se produce con la edad se logra principalmente por una disminución en el tamaño de la descarga secretora de GH, no en el número de pulsos (fig. 31-12). En los seres humanos, son muchos los factores que influyen en el ritmo de secreción de GH. Se cree que estos factores modifican la secreción de GHRH y somatostatina por las neuronas en el hipotálamo. Por ejemplo, el estrés físico

factores modifican la secreción de GHRH y somatostatina por las neuronas en el hipotálamo. Por ejemplo, el estrés físico o emocional provoca un gran incremento en el ritmo de secreción de GH. El ejercicio intenso también estimula la secreción de GH, mientras que la obesidad la reduce. Cambios en las concentraciones de metabolitos circulantes también influyen en la secreción de GH. Una disminución en la concentración sanguínea de glucosa estimula la secreción de la hormona, mientras que la hiperglucemia la inhibe. Un incremento en la concentración sanguínea de los aminoácidos arginina y leucina también estimulan la secreción de GH.

Figura 31-12. Secreción pulsátil de somatotropina (GH) en un varón adolescente y en un adulto. En el adulto, las concentraciones de GH están reducidas como resultado de una reducción en el ancho del pulso y de la amplitud, más que por una disminución del número de pulsos.

Regulación del crecimiento y el metabolismo Las células de muchos tejidos y órganos del cuerpo tienen receptores para GH en sus membranas plasmáticas. La interacción de la GH con estos receptores produce su efecto de promoción del crecimiento y otros efectos metabólicos, si bien los mecanismos por los cuales estos se llevan a cabo no se conocen completamente. La unión de la GH con su receptor activa una tirosina cinasa asociada (JAK2), la cual no forma parte del receptor para GH. La activación de la JAK2 inicia cambios en el patrón de fosforilación de las proteínas citoplásmicas y nucleares, que en última instancia estimulan la transcripción de genes específicos, incluidos aquellos para el IGF-1. El IGF-1 media muchos de los efectos mitógenos de la GH; no obstante, existen indicios que indican que esta hormona ejerce acciones directas de estimulación del crecimiento sobre los citoblastos (células madre), como los precondrocitos en el crecimiento de las láminas óseas y las células satélite del músculo esquelético. La GH estimula estas células progenitoras y las diferencia en células con capacidad para dividirse. Una importante acción de la GH sobre la diferenciación de células progenitoras es la estimulación de la expresión del gen para el IGF-1; estas células producen y liberan IGF-1. Éste ejerce una acción mitógena autocrina sobre las células que lo producen o bien una acción paracrina sobre las células vecinas. En respuesta al IGF-1, estas células se dividen, lo que causa el crecimiento del tejido debido principalmente a la replicación celular. Como ya se ha mencionado, la insuficiencia de GH en la infancia provoca una disminución en el índice de crecimiento corporal. Si no es tratada, la insuficiencia produce enanismo hipofisario. Las personas con esta afección pueden presentar únicamente insuficiencia de GH, o bien presentar insuficiencia de diversas hormonas de la adenohipófisis. Un defecto en los mecanismos que controlan la secreción o la producción de GH por los somatótrofos puede causar insuficiencia de GH. En algunos individuos, las células destinatarias para la GH son incapaces de responder normalmente a la hormona debido a diversas mutaciones en el receptor de GH. Una secreción excesiva de GH durante la infancia, debida a un defecto en los mecanismos reguladores de la secreción de GH o a la presencia de un tumor secretor de GH, provoca gigantismo. Las personas afectadas pueden crecer hasta una altura de 2,1 m a 2,4 m. Cuando la secreción excesiva de GH tiene lugar en el adulto, no se produce más crecimiento lineal, dado que las placas de crecimiento de los huesos largos están calcificadas. En lugar de esto, provoca el engrosamiento de los huesos de la cara, las manos y los pies y que ciertos órganos, como el hígado, se

hipertrofien. Esta afección, conocida como acromegalia, puede presentarse también como resultado de la administración crónica de cantidades excesivas de somatropina (GH exógena) durante la vida adulta. Aunque la principal acción fisiológica de la GH se ejerce sobre el crecimiento corporal, también tiene efectos importantes sobre ciertos aspectos del metabolismo de los lípidos y los carbohidratos. La principal acción sobre el metabolismo lipídico es estimular el transporte de triglicéridos desde los depósitos de grasa del cuerpo. Este proceso, conocido como lipólisis, involucra la hidrólisis de triglicéridos a ácidos grasos y glicerol por una cantidad de lipasas como la lipasa sensible a la hormona. Los ácidos grasos y el glicerol son liberados de los adipocitos y entran en el torrente sanguíneo. En algunos experimentos, se ha comprobado que la GH estimula de forma directa la lipólisis, existen mucho más datos científicos que sugieren que ésta provoca que los adipocitos presenten una mayor capacidad de respuesta a otros estímulos lipolíticos, como el ayuno y las catecolaminas. También se cree que la GH funciona como una de las hormonas contrarreguladoras que limitan las acciones de la insulina sobre el músculo, el tejido adiposo y el hígado. Por ejemplo, la GH inhibe la utilización de glucosa por el músculo y el tejido adiposo e incrementa la producción de glucosa por parte del hígado. Estos efectos son opuestos a los de la insulina. Además, la GH vuelve a las células musculares y grasas resistentes a la acción de la insulina por sí misma. Así, la GH normalmente tiene un efecto inhibidor tónico sobre las acciones de la insulina, al igual que las hormonas glucocorticoideas (v. cap. 33). Las acciones de la GH opuestas a las de la insulina pueden producir serios trastornos metabólicos en aquellas personas que secretan cantidades excesivas de GH (individuos con acromegalia) o en quienes han recibido en grandes cantidades de somatropina durante un tiempo prolongado. Pueden experimentar resistencia a la insulina y una elevada concentración de ésta en sangre. También pueden presentar hiperglucemia provocada por la infrautilización y la sobreproducción de glucosa. Estas alteraciones son similares a las de las personas con diabetes mellitus de tipo 2. Por esta razón, esta respuesta metabólica al exceso de GH se denomina acción diabetógena. En las personas con deficiencia de GH, esta hormona ejerce una acción transitoria similar a la de la insulina. Por ejemplo, la inyección intravenosa de somatropina en una persona con insuficiencia de esta hormona produce hipoglucemia. Esta afección es causada por la habilidad de la GH para estimular la captación y la utilización de glucosa por el músculo y el tejido adiposo, y para inhibir la producción de glucosa por el hígado. Tras 1 h, la concentración sanguínea de glucosa regresa a niveles normales. Si esta persona recibe una segunda inyección de somatropina, no experimenta hipoglucemia dado que la persona se ha vuelto insensible o resistente a la acción similar a insulina de la GH y permanece en este estado durante algunas horas. Las personas sanas no responden a la acción similar a la insulina de la GH, debido probablemente a que siempre son resistentes, al estar expuestas a su propia GH endógena. Las acciones de la GH en los seres humanos se resumen en la tabla 31-3.

Las gonadotropinas son las hormonas de la adenohipófisis que regulan el desarrollo sexual y la función reproductora Los testículos y los ovarios tienen dos funciones esenciales en la reproducción humana. En primer lugar, producen los espermatozoides y los óvulos, respectivamente. En segundo lugar, producen un despliegue de hormonas esteroideas y peptídicas que influyen en casi todos los aspectos del proceso reproductivo. Las hormonas gonadótropas FSH y LH regulan estas funciones. A su vez, la hormona liberadora hipotalámica LHRH y las hormonas producidas por los testículos y los ovarios en respuesta a la estimulación gonadótropa, a su vez, regulan la producción y secreción de gonadotropinas por la adenohipófisis. La regulación de la reproducción humana por este eje hipotálamo-hipófiso-gonadal se describe en el capítulo 36, Aparato reproductor masculino y en el capítulo 37, Aparato reproductor femenino. Aquí, describiremos la química y la formación de las gonadotropinas.

Enfoque clínico / 31-2 Insuficiencia de somatotropina y somatotropina humana recombinante La somatotropina (GH) es específica para la especie, y los humanos no responden a la GH derivada de animales. En el pasado, la única GH humana disponible para el tratamiento de niños con insuficiencia de GH era una cantidad limitada hecha a partir de hipófisis humanas obtenidas de autopsias, pero nunca era suficiente para cubrir las necesidades. Entonces se interrumpió el uso de GH derivada de la hipófisis debido a la inquietud de la existencia de una relación causal entre el tratamiento y la aparición de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), una encefalopatía espongiforme rara y mortal. Los problemas acerca del escaso aporte y la potencial transmisión de la enfermedad se resolvieron cuando se clonó el gen para la GH humana y se posibilitó la producción de grandes cantidades de GH recombinante humana, con todas las actividades de la sustancia natural. Durante la década de 1980, ensayos clínicos cuidadosos establecieron que el empleo de la GH humana recombinante (somatropina) era seguro en niños con deficiencia de GH para estimular el crecimiento. La hormona fue aprobada para uso clínico y ahora se produce y comercializa en todo el mundo. A pesar de la disponibilidad de GH recombinante, el diagnóstico de insuficiencia de GH sigue siendo controvertido. Como se observa en la figura 31-12, la liberación de GH de la hipófisis tiene lugar de manera episódica; por lo tanto, la medición aleatoria de GH en sangre no es útil para diagnosticar la insuficiencia de esta hormona. No obstante, una muestra de sangre obtenida al azar puede utilizarse para detectar resistencia a la GH, un síndrome en el que el paciente manifiesta síntomas de insuficiencia de GH pero presenta una concentración sanguínea de GH elevada. Una alternativa para probar la insuficiencia de GH es medir las concentraciones del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (IGF-1) y de la proteína 3 de unión al IGF (IGFBP3) en sangre. El IGF-1 media muchos de los efectos mitógenos de la GH sobre los tejidos corporales, y el IGF-1 se une a la IGFBP3 en la sangre. La IGFBP3 prolonga la semivida del IGF-1, lo transporta hacia las células destinatarias y facilita su interacción con el receptor de IGF. La GH estimula la producción de IGF-1 y de IGFBP3, que están presentes en la sangre en concentraciones bastante constantes, fácilmente detectables, en personas sanas. En niños con insuficiencia de GH, las concentraciones sanguíneas de IGF-1 e IGFBP3 son bajas. El tratamiento con GH recombinante incrementará el IGF-1 y la IGFBP3 en sangre, lo que provocará un aumento en el crecimiento de los huesos largos. La capacidad de respuesta de la placa de crecimiento epifisaria de los huesos a la GH y al IGF-1 disminuye varios años después de la pubertad, y el crecimiento de los huesos largos se detiene en la edad adulta (v. cap. 35, Regulación endocrina del calcio, el fosfato y la homeostasis ósea). En general, el tratamiento con GH puede continuarse después de que el crecimiento de los huesos largos haya finalizado, debido a que la GH tiene efectos metabólicos importantes, incluido el apoyo de la función gonadal normal y el logro de la densidad ósea normal en el adulto. Al igual que la TSH, la FSH y la LH humanas están compuestas por dos subunidades de glucoproteínas estructuralmente diferentes, denominadas α y β, unidas por uniones no covalentes. La subunidad β de la FSH humana consta de una cadena peptídica de 111 residuos aminoácidos, a la que se unen dos cadenas de carbohidratos. La subunidad β de la LH humana es un péptido de 121 residuos aminoácidos. También está glucosilada con dos cadenas de carbohidratos. Las subunidades α y β combinadas de la FSH y la LH otorgan a estas hormonas un tamaño molecular

de alrededor de 28 kDa a 29 kDa.

De la investigación básica a la clínica / 31-1 Regulación hipotálamo-hipofisaria de la captación de energía y gasto energético El peso corporal de las personas adultas es bastante estable a lo largo de varios años. Esta estabilidad tiene lugar a pesar de grandes fluctuaciones en la ingesta calórica, lo que constata que la captación de energía y el gasto energético están precisamente emparejados. El sistema nervioso central (SNC), fundamentalmente el hipotálamo, es el responsable de equiparar la captación y el gasto energéticos, recibiendo información relevante sobre el equilibrio energético mediante señales metabólicas, neurales y hormonales. Algunas señales regulan la captación de energía durante períodos cortos, por ejemplo, con una función de finalización de un episodio de ingesta de alimentos, mientras que otras están activas en la regulación a largo plazo de la captación de energía y garantizan el mantenimiento de los depósitos adecuados de energía. La leptina es la hormona que aporta información al hipotálamo sobre la cantidad de energía almacenada en el organismo como tejido adiposo. La leptina es una proteína de 16 kDa producida por el gen LEP (originalmente denominado gen ob), que se expresa en mayor medida en el tejido adiposo, si bien también se detecta en otros tejidos, incluidos el músculo y la placenta. La leptina sérica se incrementa a medida que lo hace la masa de tejido adiposo; por lo tanto, la leptina se encuentra en cantidades significativamente mayores en las personas obesas que en las delgadas. El receptor para lepina se detecta en varias áreas del SNC, pero se expresa principalmente en el núcleo arqueado del hipotálamo (fig. 31-1 A). La activación de los receptores para leptina reduce la expresión de neuropéptidos que estimulan la ingesta de alimentos (neuropéptido Y y proteína relacionada con agouti) e incrementa la expresión de neuropéptidos que reducen la alimentación (α-melanotropina). Se ha probado la administración de leptina exógena para aumentar la concentración sérica de leptina como tratamiento para la pérdida de peso en humanos, pero sus efectos sobre el apetito o el peso corporal fueron modestos. Además de regular la ingesta de alimentos, la señalización de la leptina en el hipotálamo también altera la secreción de hormona hipofisaria para influir sobre el gasto energético. La disminución de la ingesta calórica y la inanición inician una serie compleja de adaptaciones bioquímicas y conductuales para promover la supervivencia, una de las cuales es reducir el gasto energético total del organismo. Las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo e incrementan la utilización de la energía (descrito detalladamente en el capítulo 32); por lo tanto, se produce una adaptación para reducir las concentraciones de hormonas tiroideas durante períodos en los que la ingesta de alimentos es insuficiente. El crecimiento y la habilidad para reproducirse son procesos intensamente energéticos que también se restringen durante la inanición. Si bien la leptina que circula en sangre es proporcional a la cantidad de grasa corporal, la leptina sérica decae rápidamente cuando se restringe la ingesta de alimentos, lo que brinda una señal al hipotálamo para conservar los depósitos de energía corporales. La evidencia de que la leptina coordina la respuesta hipotálamohipofisaria a la inanición derivó originalmente de experimentos de sustitución en roedores. El hecho de evitar la caída de los valores de leptina inducida por la inanición mediante la infusión de proteína recombinante inhibió la reducción de las hormonas gonadales, suprarrenales y tiroideas que normalmente tendría lugar en ratones hambrientos. Experimentos de sustitución similares constataron que la leptina puede regular la secreción de hormonas de la adenohipófisis en los humanos. De esta forma, la leptina ha probado ser útil en el tratamiento de la enfermedad que resulta de una disminución del funcionamiento hipotálamo-hipofisario secundario a la disminución de la masa de tejido adiposo provocada por la lipodistrofia, o al gasto energético excesivo de las atletas altamente entrenadas.

Figura 31-1 A. Regulación de la función del eje hipotálamohipofisario por la leptina. CRH, corticoliberina; DA, dopamina; GHRH, somatoliberina; GnRH, gonadoliberina; NPY, neuropéptido Y; POMC, proopiomelanocortina; SRIH, somatostatina; TRH, tiroliberina.

Como sucede con la TSH, las subunidades individuales de las gonadotropinas no tienen actividad hormonal. Para hacerlo, deben combinarse la una con la otra en una proporción de 1:1. Nuevamente, es la subunidad β la que otorga actividad a la molécula de FSH o de LH debido a que las subunidades α son idénticas. Los mismos gonadótrofos en la adenohipófisis producen FSH y LH. Existen genes separados para las unidades α y β en los gonadótrofos; por lo tanto, las cadenas peptídicas de estas subunidades son traducidas desde moléculas de ARNm separadas. La glucosilación de estas cadenas comienza a medida que son sintetizadas y antes de que sean liberadas del ribosoma. El plegamiento de las subunidades de péptidos en su estructura tridimensional final, la combinación de una subunidad α con una β y la finalización de la glucosilación también tienen lugar a medida que estas moléculas pasan por el aparato de Golgi y son empaquetadas en gránulos secretores. Al igual que el tirótrofo, el gonadótrofo produce un exceso de subunidades α en comparación con las subunidades β de la FSH y la LH. Por lo tanto, el ritmo de producción de subunidades β es considerado como un paso que limita el ritmo de la síntesis de gonadotropina. Las hormonas del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal regulan la síntesis de FSH y LH. Por ejemplo, la LHRH estimula la producción de gonadotropina. Las hormonas esteroideas y peptídicas producidas por las gónadas en respuesta a la estimulación por las gonadotropinas también influyen en la producción de estas últimas. Estos cambios regulados hormonalmente en la producción de gonadotropina son producidos principalmente por cambios en la expresión de los genes para las subunidades de gonadotropina. Puede encontrarse más información acerca de la regulación de la síntesis y secreción de gonadotropina en los capítulos 36 y 37.

La prolactina es una hormona peptídica que regula la secreción de leche por parte de la glándula mamaria La lactancia es la fase final del proceso de reproducción humana. Durante el embarazo, las células alveolares de las glándulas mamarias adquieren la capacidad de sintetizar leche en respuesta a la estimulación por parte de las hormonas esteroideas y peptídicas. La síntesis de leche por estas células se inicia poco después del parto. Para que la síntesis de leche continúe, la PRL debe estimular periódicamente estas células, por lo que se cree que ésta es la principal función fisiológica de la PRL en las mujeres. En el hombre, no está claro aún cuál es la función que desempeña, si es que tiene alguna. Se sabe que existen algunos sistemas de apoyo sobre la acción de los andrógenos sobre el aparato reproductor masculino, aunque no se ha establecido aún si ésta es una función fisiológica importante de la PRL. La PRL humana es una proteína globular formada por una única cadena peptídica de 199 residuos aminoácidos con tres puentes disulfuro entre ellas. Su tamaño molecular es de alrededor de 23 kDa. La PRL humana tiene una considerable similitud estructural con la GH humana y con la hormona similar a la PRL producida por la placenta humana denominada lactógeno placentario (hPL, placental lactogen). Se cree que estas hormonas están relacionadas estructuralmente debido a que sus genes se desarrollaron a partir de un gen ancestral común durante el curso de la evolución de los vertebrados. Dada su similitud estructural con la PRL humana, la GH humana tiene una considerable actividad lactógena similar a la de la PRL. Sin embargo, la PRL y la hPL casi no tienen actividad similar a la de la GH. El lactógeno placentario humano se comentará más adelante en el capítulo 38, Fecundación, embarazo y desarrollo fetal. Los lactótrofos en la adenohipófisis sintetizan y secretan PRL. Esta hormona es sintetizada en el RER como un péptido de gran tamaño. Su secuencia peptídica de señal en el extremo N-terminal es eliminada y la proteína de 199 aminoácidos pasa por el aparato de Golgi y es empaquetada en gránulos secretores. Los estrógenos y otras hormonas, como la TRH, que incrementan la expresión del gen para la PRL estimulan la síntesis y secreción de esta última; sin embargo, la dopamina la inhibe. La dopamina producida por las neuronas hipotalámicas desempeña un papel principal en la regulación de la síntesis y secreción de PRL por el eje hipotálamo-hipofisario. Esta regulación de la PRL y sus acciones fisiológicas se comentarán más adelante, en el capítulo 38.

Resumen del capítulo • El eje hipotálamo-hipofisario está compuesto por el hipotálamo, el infundíbulo, la neurohipófisis y la adenohipófisis. • La vasopresina y la oxitocina son sintetizadas en las neuronas hipotalámicas, cuyos axones terminan en la neurohipófisis. • La vasopresina incrementa la reabsorción de agua por los riñones en respuesta a una elevación de la osmolalidad de la sangre o a una disminución de su volumen. • La oxitocina estimula la bajada de leche en la mama en respuesta al amamantamiento, y la contracción muscular del útero en respuesta a la dilatación cervical durante el trabajo de parto. • La corticotropina, la tirotropina, la somatotropina, la folitropina, la lutropina y la prolactina son sintetizadas por la adenohipófisis y secretadas en respuesta a las hormonas hipotalámicas liberadoras transportadas por la circulación porta hipofisaria. • La corticoliberina estimula la liberación de corticotro pi na de los cor ticótrofos, la cual, a su vez, estimula la libera ción de glu cocorticoides de la corteza suprarrenal, para conformar el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. • Los glucocorticoides, el estrés físico y emocional, la vasopresina y el ciclo sueño-vigilia regulan la secreción de corticotropina.

• La tiroliberina estimula la liberación de tirotropina, la cual, a su vez, estimula la liberación de triyodotironina y tiroxina de los folículos tiroideos, para conformar el eje hipotálamohipófiso-tiroides. • Las hormonas tiroideas, las bajas temperaturas y el ciclo sueño-vigilia regulan la secreción de tirotropina. • La somatoliberina incrementa la secreción de somatotropina de los somatótrofos, mientras que la somatostatina la disminuye; esta última, a su vez, estimula la liberación de factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 desde el hígado y otras células destinatarias, para conformar el eje hipotálamo-hipófiso-somatotropina. • La somatotropina (GH) en sí misma, el factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1, la edad, el sueño profundo, el estrés, el ejercicio y la hipoglucemia regulan la secreción de GH. • La luliberina estimula la secreción de folitropina y de lutropina por la adenohipófisis, la cual, a su vez, afecta a las funciones de los ovarios y los testículos, para conformar el eje hipotálamo-hipófiso-reproductor. • La dopamina hipotalámica inhibe la liberación de prolactina por los lactótrofos en la adenohipófisis. • La prolactina regula la producción de leche en las mamas.

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• Explicar la función de los folículos tiroideos y el papel de las reacciones de yodación y de acoplamiento catalizadas por la enzima peroxidasa tiroidea en la síntesis de las hormonas tiroideas tiroxina y triyodotironina. • Explicar cómo las hormonas tiroideas son liberadas por la glándula tiroides. • Explicar la función de la tirotropina (hormona estimulante de la tiroides) en la regulación de la síntesis y liberación de las hormonas tiroideas. • Predecir el efecto de los cambios en la concentración de hormonas tiroideas que están en circulación sobre la secreción de tirotropina por parte de la hipófisis anterior. • Explicar la función de las desyodinasas del tejido periférico en la síntesis de la triyodotironina, hormona tiroidea fisiológicamente activa. • Explicar cómo interactúa la triyodotironina con su receptor y cómo activa la transcripción de los genes destinatarios. • Describir los efectos de las hormonas tiroideas sobre la evolución del sistema nervioso central, la secreción de somatotropina (hormona del crecimiento) y los tejidos destinatarios como, por ejemplo, los huesos. • Explicar cómo la hormona tiroidea regula el índice metabólico basal y el metabolismo intermedio. • Predecir los efectos causados por el exceso o la insuficiencia de hormona tiroidea en el índice metabólico, el estado mental y el peso corporal. a evolución del organismo humano, desde la etapa embrionaria hasta la edad adulta, es un proceso ordenado y programado. El momento en que sucede cada acontecimiento de dicha evolución es extraordinariamente consistente entre una persona y otra, por lo que los objetivos evolutivos son alcanzados aproximadamente al mismo tiempo en todos los seres humanos. Por ejemplo, la primera aparición de la capacidad motora, el crecimiento corporal, el inicio de la pubertad y la madurez sexual y física definitivas se producen dentro de un marco temporal estrecho a lo largo de la vida humana. A nivel celular individual, la coordinación y la velocidad de los procesos metabólicos también están estrechamente reguladas. Por ejemplo, el metabolismo energético tiene lugar a la velocidad necesaria para producir la cantidad de trifosfato de adenosina (ATP) que se requiere para actividades como la excitabilidad, la secreción, el mantenimiento de la integridad osmótica y un sinfín de procesos de biosíntesis. La célula no sólo satisface sus necesidades básicas de «mantenimiento» metabólico, sino que también está lista para realizar sus propias tareas específicas en el organismo, como conducir los impulsos nerviosos y contraer, absorber y secretar. A lo largo de su período de vida, la célula continúa fabricando las proteínas enzimáticas y estructurales que aseguran el mantenimiento de un apropiado metabolismo. Las hormonas tiroideas, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) desempeñan funciones muy importantes en la regulación de la evolución del organismo, y ajustan la velocidad a la que se produce el metabolismo en cada una de las células. Si bien estas hormonas no son imprescindibles para la vida, sin ellas ésta perdería su naturaleza ordenada. Sin las concentraciones apropiadas de hormonas tiroideas, el organismo no se desarrolla a su debido tiempo. Las funciones de mantenimiento celular se realizan a menor velocidad y finalmente influyen sobre la capacidad de cada célula de llevar a cabo sus funciones fisiológicas. Las hormonas tiroideas ejercen su función reguladora influyendo en la expresión genética y en el programa evolutivo, y en la cantidad de componentes celulares necesarios para un índice metabólico normal.

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ANATOMÍA FUNCIONAL La glándula tiroides humana consta de dos lóbulos adheridos a cada lado de la tráquea por medio de tejido conectivo. Ambos lóbulos están conectados por una banda de tejido tiroideo o istmo, que está justo por debajo del cartílago cricoides y que otorga a la glándula un aspecto de pajarita. La tiroides es una de las glándulas endocrinas más grandes del cuerpo y, en un adulto sano, pesa alrededor de 20 g. Cada lóbulo de la glándula recibe su suministro de sangre arterial de una arteria tiroidea superior y otra inferior; ambas emergen de las arterias carótida externa y subclavia, respectivamente. La sangre sale de los lóbulos por una serie de venas tiroideas que vacían en las venas yugular externa y braquiocefálicas. Esta circulación proporciona un riego abundante a la glándula tiroides, que tiene un flujo por gramo todavía mayor que la del riñón. La glándula tiroides recibe inervación adrenérgica de los ganglios cervicales e inervación colinérgica de los nervios vagos. Esta inervación regula la función vasomotora para aumentar la entrega de tirotropina (TSH), yoduro y sustratos metabólicos a la glándula tiroides. El sistema adrenérgico también tiene la capacidad de influir en la función tiroidea por sus efectos directos sobre las células.

Los folículos tiroideos albergan las principales células que sintetizan y secretan tiroxina y triyodotironina Los lóbulos de la glándula tiroides están formados por conjuntos de muchos folículos esféricos recubiertos por una única capa de células epiteliales (fig. 32-1). Las membranas apicales de las células foliculares, orientadas hacia la luz, están cubiertas de microvellosidades. Seudópodos formados a partir de la membrana apical se extienden hacia la luz. Las uniones comunicantes, que proporcionan un sello para el contenido de la luz, conectan las membranas laterales de las células foliculares. Las membranas basales de estas últimas están muy cerca de la rica red de capilares que penetran en el estroma interfolicular. La luz del folículo contiene una sustancia espesa, proteinácea y en forma de gelatina denominada coloide (fig. 32-1). El coloide es una solución compuesta principalmente por tiroglobulina (Tg), una proteína grande que constituye una forma de almacenamiento de las hormonas tiroideas. La gran viscosidad del coloide se debe a su elevada concentración (1025%) de Tg. El folículo tiroideo produce y secreta dos hormonas tiroideas, la T4 y la T3. En la figura 32-2 puede verse la estructura molecular de estas dos hormonas. Ambas son derivados yodados del aminoácido tirosina; se forman por el acoplamiento de los grupos fenil de dos moléculas de tirosina yodada en un enlace éter. La estructura resultante se denomina yodotironina. Más adelante se explicará con detalle el mecanismo de este proceso. La T4 contiene cuatro átomos de yodo en las posiciones 3, 5, 3’ y 5’ de la estructura anular de la tironina, mientras que la T3 sólo tiene tres átomos de yodo en las posiciones anulares 3, 5 y 3’ (fig. 32-2). Esto explica por qué la tiroxina suele abreviarse como T4 y la triyodotironina como T3. Dado que ambas contienen el elemento yodo, su síntesis por el folículo tiroideo depende de un contenido adecuado de yodo en la alimentación.

Figura 32-1. Vista en corte transversal de una parte de la glándula tiroides humana (v. texto para más detalles).

Figura 32-2. Estructura molecular de las hormonas tiroideas. Se muestra la numeración de los átomos de yodo en la estructura anular de la yodotironina.

Las células parafoliculares sintetizan la calcitonina Además de las células epiteliales que secretan T4 y T3, la pared del folículo tiroideo contiene también células parafoliculares (fig. 32-1). La célula parafolicular suele estar incrustada en la pared del folículo, dentro de la lámina basal que lo rodea, y su membrana plasmática no forma parte de la pared de la luz. Las células parafoliculares producen y secretan la hormona calcitonina. De esta hormona y de sus efectos sobre el calcio se habla en el capítulo 35, Regulación endocrina del calcio, el fosfato y la homeostasis ósea.

SÍNTESIS, SECRECIÓN Y METABOLISMO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS El folículo tiroideo no sintetiza directamente T4 y T3 en su forma final. Se forman por la modificación química de los residuos de tirosina en la estructura peptídica de la Tg cuando ésta es secretada por las células foliculares en la luz del folículo. Por tanto, la T4 y la T3, formadas por esta modificación química, en realidad forman parte de la secuencia aminoácida de la Tg. La elevada concentración de Tg en el coloide forma un gran depósito de hormonas tiroideas almacenadas para su posterior transformación y secreción por el folículo. La síntesis de la T4 y la T3 finaliza cuando las células foliculares recuperan la Tg por medio de pinocitosis del coloide. Posteriormente, las enzimas lisosómicas hidrolizan la Tg hasta sus componentes aminoácidos, liberando las moléculas de T4 y T3 de su enlace peptídico. A continuación, la T 4 y la T3 son secretadas a la sangre.

Las células foliculares tiroideas sintetizan y secretan el precursor yodado de la tiroglobulina Las fases de la síntesis de la Tg yodada se describen en la figura 32-3. El proceso comprende la síntesis de un precursor de la Tg, la captación de yoduro y la formación de residuos de yodotironina. Proteína precursora de la tiroglobulina La síntesis de la proteína precursora de la Tg es el primer paso de la formación de T4 y T3. Esta sustancia es una glucoproteína de 660 kDa compuesta por dos unidades similares de 330 kDa que se mantienen juntas por puentes disulfuro. Los ribosomas sintetizan las subunidades en el retículo endoplásmico (RE) rugoso y, posteriormente, las subunidades experimentan dimerización y glucosilación en el RE liso. El aparato de Golgi encierra la glucoproteína final en vesículas. Estas vesículas viajan hacia la membrana apical de la célula folicular y se funden con ella. Después se fuerza a la proteína precursora de la Tg a salir hasta la superficie apical de la célula, donde tiene lugar la yodación. Captación y liberación de yoduro El yoduro que sirve para la yodación de la proteína precursora de la Tg proviene de la sangre que irriga la glándula tiroides. El cotransportador unidireccional de sodio y yoduro (NIS) está situado en la membrana plasmática basal de la célula folicular, cerca de los capilares que alimentan el folículo (v. fig. 32-3). El NIS utiliza el gradiente de sodio a través de la membrana basal para transportar un átomo de yoduro junto con dos iones de sodio hacia el interior del citosol de la célula folicular. Si bien el NIS no necesita ATP para transportar yoduro, sí que necesita la Na + K+ ATPasa para bombear sodio fuera de la célula y para mantener el gradiente de sodio. El NIS transporta también otros aniones como bromuro, tiocianato y perclorato por la membrana basal, que pueden utilizarse para reducir la captación de yoduro por la glándula. Por acción del NIS, la concentración de yoduro en la célula folicular es muchas veces superior a la misma concentración en la sangre; por lo tanto, las células foliculares son extractores eficaces de la pequeña cantidad de yoduro que se encuentra en la circulación. Una vez dentro de las células foliculares, los iones yoduro se difunden rápidamente hacia la membrana apical; allí, la pendrina lo transporta hacia el folículo con objeto de ser utilizado para yodar el precursor de la Tg. Formación de residuos de yodotironina El paso siguiente en la formación de Tg es la adición de uno o dos átomos de yodo a determinados residuos de tirosina en la proteína precursora de la Tg, proceso que se denomina organificación. La proteína precursora contiene 134 residuos de tirosina, pero sólo se yoda una pequeña fracción de los mismos. Una molécula de Tg típica contiene sólo de 20 a 30 átomos de yodo. La enzima peroxidasa tiroidea (TPO), que está unida a la membrana apical de las células foliculares, cataliza la yodación de la Tg. La TPO une un ión yoduro y un residuo de tirosina en el precursor de la Tg, uniéndolos estrechamente. La enzima oxida el ión yoduro y el residuo de tirosina formando radicales libres de vida corta por medio del peróxido de hidrógeno que se ha generado en el interior de las mitocondrias de las células foliculares. Después se añaden los radicales libres. El producto formado es un residuo de monoyodotirosina (MIT), que permanece en enlace peptídico en la estructura tiroglobulínica. Este mismo proceso enzimático puede añadir un segundo átomo de yodo a un residuo de MIT, formando un residuo de diyodotirosina (DIT). Los residuos de tirosina yodada que están unidos en la molécula de precursor de la Tg pasan por una reacción de acoplamiento que forma la estructura de la yodotironina. Se cree que la TPO, la misma enzima que al principio oxida el yodo, cataliza la reacción de acoplamiento por medio de la oxidación de residuos cercanos de tirosina yodada a radicales libres de vida corta. Estos radicales libres experimentan otro proceso de adición a fin de producir un residuo de yodotironina y un residuo de deshidroalanina, quedando ambos en enlace peptídico en la estructura de la Tg. Por ejemplo, cuando dos residuos de DIT contiguos se acoplan por medio de este mecanismo, se forma la T4. Después de ser yodada, la molécula de Tg se almacena como parte del coloide en la luz del folículo (v. fig. 32-3).

Figura 32-3. Síntesis y secreción de las hormonas tiroideas (v. texto para más detalles). ATPasa, trifosfatasa de adenosina; DIT, diyodotirosina; MIT, monoyodotirosina; NIS, cotransportador de yoduro sódico; RE, retículo endoplásmico; T3, triyodotironina; T4, tiroxina; TPO, peroxidasa tiroidea.

Sólo alrededor del 20% al 25% de los residuos de DIT y de MIT en la Tg se acoplan para formar yodotironinas. Por ejemplo, una molécula típica de Tg contiene de cinco a seis residuos de DIT no acoplados y de dos a tres residuos de T4. Sin embargo, la T3 se forma en sólo una de las cinco moléculas de Tg. El resultado es que la glándula tiroides secreta bastante más T4 que T3.

La secreción de hormonas tiroideas incluye la fagocitosis de tiroglobulina por parte de las células foliculares Cuando se estimula la glándula tiroides para que secrete hormonas, se produce una fuerte pinocitosis en las membranas apicales de las células foliculares. Los seudópodos que emergen de la membrana apical alcanzan la luz del folículo, engullendo parte del coloide (v. fig. 32-3). Las vesículas pinocitósicas formadas por esta pinocitosis migran hacia la región basal de la célula folicular. Los lisosomas, que principalmente están situados en la región basal de las células foliculares en reposo, migran hacia la región apical de las células estimuladas. Los lisosomas se funden con la gotita que contiene Tg e hidroliza la Tg hasta sus componentes aminoácidos. Como resultado de esto, la T4, la T3 y los otros aminoácidos yodados son liberados en el interior del citosol. Secreción de tiroxina y triyodotironina La T4 y la T3 formadas a partir de la hidrólisis de la Tg salen de la cé lula folicular y entran en la circulación capilar cercana; sin embargo, el mecanismo de transporte de ambas por la membrana plasmática basal aún no se ha establecido. La DIT y la MIT generadas por la hidrólisis de la Tg se desyodan rápidamente en la célula folicular. Ésta vuelve a usar el yoduro liberado para continuar yodando la Tg (v. fig. 32-3). La mayor parte de las moléculas de T4 y de T3 que entran en el torrente sanguíneo se fijan a las proteínas plasmáticas. Alrededor del 70% de la T4 y del 80% de la T3 se fijan de forma no covalente a la globulina fijadora de tiroxina (TBG), una glucoproteína de 54 kDa sintetizada y secretada por el hígado. Cada molécula de TBG tiene un solo punto de unión para una molécula de hormona tiroidea. El resto de T4 y de T3 de la sangre se une a la transtiretina o a la albúmina. Menos del 1% de la T4 y la T3 de la sangre es libre, y se encuentra en equilibrio con la gran fracción fijada a las proteínas. Esta pequeña cantidad de hormona tiroidea libre es la que interactúa con las células destinatarias. La parte de T4 y T3 que está fijada a proteínas constituye un gran depósito de hormona preformada que es capaz de restituir la pequeña cantidad de hormona libre en la circulación a medida que es eliminada de la sangre. Este depósito otorga al organismo una defensa frente a los cambios drásticos de las concentraciones de hormona tiroidea en la circulación como resultado de modificaciones repentinas en el índice de secreción de la T4 y la T3. Las moléculas de T4 y T3 fijadas a las proteínas también están protegidas de la inactivación metabólica y de su excreción en la orina. Como consecuencia de estos factores, las hormonas tiroideas tienen una semivida larga en el torrente sanguíneo. La semivida de la T4 es de alrededor de 7 días y la de la T3, de aproximadamente 1 día.

Los tejidos periféricos metabolizan las hormonas tiroideas Las reacciones de desyodación en los tejidos periféricos activan e inactivan las hormonas tiroideas. Las enzimas que catalizan las distintas reacciones de desyodación están reguladas, lo que provoca diferentes concentraciones de hormonas tiroideas en diversos tejidos en diversas situaciones fisiológicas y fisiopatológicas. Conversión de tiroxina en triyodotironina Como se ha mencionado anteriormente, la T4 es el principal producto de secreción de la glándula tiroides y también la hormona tiroidea que predomina en la sangre. Sin embargo, alrededor del 40% de la T4 secretada por la glándula se convierte en T3 debido a la eliminación enzimática del átomo de yodo en la posición 5’ de la estructura anular de tironina, en una reacción denominada desyodación del anillo externo (fig. 32-4). La desyodinasa de tipo 1 (D1) localizada en el hígado, riñón y glándula tiroides cataliza esta reacción. La T3 que se forma por esta desyodación y la secretada por la tiroides reacciona con los receptores de las hormonas tiroideas (TR) en las células destinatarias. Los músculos esqueléticos, el sistema nervioso central (SNC), la hipófisis y la placenta contienen desyodinasa de tipo 2 (D2). Se cree que la principal función de ésta es mantener la T3 intracelular en los tejidos destinatarios, pero también es posible que contribuya a la generación de T3 en la circulación. Un tercer tipo de desyodinasa (tipo 3 o D3) cataliza las reacciones de desyodación del anillo interno durante la degradación de las hormonas tiroideas, como se explica más adelante. Todas las desyodinasas contienen selenocisteína en el centro activo. Este poco habitual aminoácido tiene propiedades que lo hacen ideal para la catálisis de las reacciones oxidorreductoras. Inactivación de la tiroxina y la triyodotironina Mientras que la desyodación 5’ de la T4 para producir T3 puede considerarse un proceso de activación metabólica, tanto la T4 como la T3 experimentan desyodaciones enzimáticas, especialmente en el hígado y el riñón, que las inactivan (fig. 32-4). Por ejemplo, alrededor del 40% de la T4 secretada por la glándula tiroides humana se desyoda en la posición 5’ de la estructura anular de la tironina, fundamentalmente por la D3 a fin de producir T3 inversa (rT3). Puesto que la rT3 tiene poca o ninguna actividad tiroidea, esta reacción de desyodación es una vía importante de la inactivación metabólica o la eliminación de la T4. La T3 y la rT3 también son desyodadas para producir 3,3’-diyodotironina. Este metabolito inactivado aún puede desyodarse más antes de su excreción. Desyodación 5’ Determinados factores fisiológicos y patológicos influyen en la reacción de desyodación 5’. La consecuencia es un cambio en las cantidades relativas de T3 y de rT3 producidas a partir de la T4. Por ejemplo, un feto humano produce menos T3 a partir de la T4 que un niño o un adulto, porque en el feto la reacción de desyodación 5’ es menos activa. Asimismo, la desyodación 5’ queda inhibida durante el ayuno, especialmente como respuesta a la restricción de carbohidratos, pero se normaliza cuando la persona vuelve a tomar alimentos. Un traumatismo, así como la mayoría de las enfermedades agudas y crónicas, también suprimen la reacción de desyodación 5’. En todas estas circunstancias se reduce la cantidad de T3 producida a partir de la T4 y su concentración en la sangre disminuye. La cantidad de rT3 en la circulación aumenta no porque haya aumentado su conversión desde la T4, como se creía antiguamente, sino más bien porque disminuye su aclaramiento en la sangre.

Figura 32-4. Metabolismo de la tiroxina. La desyodinasa de tipo 1 (D1) desyoda la tiroxina (T4) en la posición 5’ para formar triyodotironina (T3), la hormona tiroidea fisiológicamente activa. La desyodinasa de tipo 3 (D3) también desyoda enzimáticamente algo de la T4 en la posición 5’ para formar el metabolito inactivo, la T3 inversa. La T3 y la T3 inversa experimentan desyodaciones adicionales para convertirse en 3,3’-diyodotironina antes de ser excretadas. También se descarboxila y desamina una pequeña cantidad de T4 para formar el metabolito ácido tetrayodoacético (tetrac). Luego puede que se desyode el tetrac antes ser excretado.

Nótese que durante el ayuno o en los estados patológicos mencionados la secreción de T4 no suele aumentar pese al descenso de la T3 en la circulación. Es probable que esta respuesta sea el resultado de que, en estos casos, la D2 en el SNC y en la hipófisis no se ve afectada y continúa produciendo T3 en cantidades suficientes como para mantener la función relativamente normal del eje hipotálamo-hipófisotiroideo. Vías alternativas del metabolismo de la hormona tiroidea La T4, y en menor medida la T3, también se metabolizan por conjugación con el ácido glucurónico del hígado. Las hormonas conjugadas se secretan a la bilis y se eliminan por las heces. Muchos tejidos también metabolizan hormonas tiroideas al modificar la cadena lateral de tres átomos de carbono de la estructura de la yodotironina. Estas modificaciones reciben el nombre de descarboxilación y la desaminación. Es posible que los derivados formados a partir de la T4, como el ácido tetrayodoacético (tetrac), también experimenten desyodaciones antes de su excreción (fig. 324).

La síntesis y la secreción de la hormona tiroidea están controladas por la hipófisis anterior Cuando las concentraciones de T4 y de T3 libres en la sangre disminuyen, la glándula hipófisis anterior se estimula para secretar TSH, lo que aumenta la concentración de esta hormona en la sangre. El resultado de estas acciones es un incremento en las interacciones entre la TSH y sus receptores en las células foliculares tiroideas. El receptor de la TSH es una glucoproteína de siete dominios transmembrana situada en la membrana plasmática basal de la célula folicular. Las proteínas G S acoplan estos receptores a la vía de la adenilato ciclasa-monofosfato de adenosina cíclica (AMPc)-proteína cinasa A; sin embargo, también hay datos científicos sobre efectos por vía de la fosfolipasa C (PLC), el trifosfato de inositol y el diacilglicerol (v. cap. 1, Homeostasis y señalización celular). La importancia fisiológica del metabolismo de fosfolípidos estimulado por la TSH en las células foliculares humanas no está del todo clara, porque para activar la PLC se necesitan grandes concentraciones de TSH. Estimulación de la secreción de hormonas tiroideas por la tirotropina La TSH estimula la mayoría de los procesos que participan en la síntesis y la secreción de las hormonas tiroideas al aumentar el AMPc de las células foliculares. La TSH estimula la síntesis del NIS y la captación de yoduro por las células foliculares, la yodación de los residuos de tirosina en el precursor de Tgy, el acoplamiento de tirosinas yodadas para formar yodotironinas. Es más: la TSH estimula la pinocitosis del coloide por las membranas apicales, que causa un gran aumento de la endocitosis de la Tg y su hidrólisis. El resultado general de estos efectos de la TSH es una mayor

secreción de T4 y T3 en la sangre. Además de sus efectos sobre la síntesis y la secreción de hormonas tiroideas, la TSH provoca un aumento rápido del metabolismo energético en la célula folicular tiroidea. Regulación del crecimiento de la glándula tiroides por la tirotropina A largo plazo, la TSH promueve la síntesis de proteínas en las células foliculares tiroideas, conservando su tamaño y su integridad estructural. Este efecto trófico de la TSH puede verse en pacientes hipofisectomizados, cuya glándula tiroides se atrofia principalmente por una disminución de la altura de las células foliculares. Sin embargo, la exposición crónica de una persona a cantidades excesivas de TSH provoca que la glándula tiroides aumente de tamaño. Este agrandamiento se produce a causa de un aumento de la altura y la cantidad de las células foliculares. Un crecimiento de este tipo se denomina bocio. El AMPc es el principal mediador de estos efectos tróficos y proliferativos de la TSH sobre la glándula.

El yoduro alimentario es imprescindible para la síntesis de las hormonas tiroideas Los átomos de yodo son partes constitutivas de las moléculas de T4 y T3; por lo tanto, se necesita un suministro constante de yoduro para la síntesis de estas hormonas. Si en la alimentación de una persona se produce una carencia de yoduro, como ocurre en algunas partes del mundo, la cantidad de esta sustancia de que dispone su glándula tiroides limita la síntesis de la T4 y la T3. El resultado es un descenso de la concentración de estas dos hormonas en la sangre, lo que produce una estimulación crónica de la secreción de TSH y esto, a su vez, causa el bocio. El agrandamiento de la glándula tiroides hace que aumente su capacidad de acumular yoduro a partir de la sangre y de sintetizar T4 y T3. No obstante, el grado hasta el cual la glándula agrandada es capaz de producir hormonas tiroideas para compensar su insuficiencia en la sangre depende de la gravedad de la carencia de yoduro en la alimentación. Para prevenir esta insuficiencia y, como consecuencia, el bocio, en los países más desarrollados se añade yoduro a la sal de mesa (sal yodada). En Estados Unidos, el consumo de yoduro está descendiendo a medida que se reduce el consumo de sal.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS La mayor parte de las células de nuestro organismo reciben la acción de las hormonas tiroideas. La sensibilidad o la capacidad de respuesta de una célula en concreto a las hormonas tiroideas están correlacionadas en diversos grados con la cantidad de receptores de estas hormonas. Parece ser que la excepción son las células del SNC. Como veremos más adelante, las hormonas tiroideas desempeñan un papel importante en la evolución del SNC durante la vida fetal y la neonatal, y las neuronas que están formándose en el encéfalo son objetivos importantes de estas hormonas. No obstante, en el adulto las células encefálicas responden poco a la acción reguladora del metabolismo de estas hormonas, si bien poseen muchos receptores para las mismas. El motivo de esta discrepancia no se ha esclarecido.

El receptor de las hormonas tiroideas es un receptor nuclear que se activa por la fijación de la triyodotironina Los TR están situados en los núcleos de las células destinatarias fijados a elementos de respuesta a las hormonas tiroideas (TRE) en el ADN. Los TR son moléculas proteínicas de alrededor de 50 kDa, estructuralmente similares a los receptores nucleares de las hormonas esteroideas y la vitamina D. En las personas se encuentran dos genes de TR (a y b), en dos cromosomas diferentes y que codifican varias proteínas receptoras distintas (TRa1, TRb1, TRb2 y TRb3). Los TR se expresan de forma particular en los tejidos con el fin de que los efectos de la hormona tiroidea sean diferentes según el tejido. Los receptores tiroideos fijados a los TRE en ausencia de la T3 generalmente reprimen la expresión genética. Las células destinatarias captan las formas libres de la T3 y la T4 de la sangre por medio de un proceso, mediado por transportador, que requiere ATP. Una vez dentro de la célula, la T 4 se desyoda, pasa a ser T3, penetra en el núcleo de la célula y se fija a su receptor en la cromatina. El TR con la T3 fijada forma un complejo (heterodímero) con otro receptor nuclear denominado receptor X retinoide (RXR). El TR también puede combinarse con otros TR para formar homodímeros y activar la transcripción. También hay otros coactivadores y correpresores de la transcripción que se combinan con el heterodímero o el homodímero del TR. El resultado es que la producción de ARNm para determinadas proteínas aumenta o disminuye, modificando la capacidad de la célula de producir esas proteínas (fig. 32-5). La T3 puede influir en la diferenciación al regular el tipo de proteínas que producen sus células destinatarias, y también influye sobre el crecimiento y el metabolismo al alterar las cantidades de proteínas estructurales y enzimáticas presentes en las células. Se siguen investigando los mecanismos por los que la T3 altera la expresión genética. La respuesta transcripcional a la T3 aparece lentamente. Cuando se administra T3 a una persona o un animal, pasan varias horas hasta que se detectan sus efectos fisiológicos. Es indudable que esta acción retrasada refleja el tiempo que se necesita para que se produzcan los cambios transcripcionales y los consiguientes cambios en la síntesis de las proteínas clave. Cuando se administra la T4, su acción suele ser aún más lenta que la de la T3 debido al tiempo adicional necesario para que el organismo convierta la T4 en T3. Las hormonas tiroideas también ejercen efectos en las células que se producen con mucha más rapidez y no parecen requerir los receptores nucleares TR, entre los cuales los efectos de las vías de transducción de señales que alteran la respiración de las células, la morfología celular, el tono vascular y la homeostasis iónica. Actualmente se está investigando la importancia fisiológica de estos efectos.

FUNCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Las hormonas tiroideas son fundamentales para la evolución del SNC. También son esenciales para el crecimiento normal durante la niñez y para el metabolismo energético basal. Influyen también sobre el metabolismo intermedio y regulan su propia síntesis.

Las hormonas tiroideas son vitales para la maduración del encéfalo durante la vida fetal El encéfalo humano pasa por su fase más activa de crecimiento durante los últimos 6 meses de vida fetal y los primeros 6 de vida neonatal. Durante el segundo trimestre de la gestación, la multiplicación de los neuroblastos en el encéfalo del feto alcanza su punto máximo y luego declina. A medida que avanza el embarazo y la velocidad de división de los neuroblastos se reduce, estos se diferencian en neuronas y comienza el proceso de formación de sinapsis que se prolonga hasta la vida neonatal. Las hormonas tiroideas aparecen por primera vez en la sangre fetal en el segundo trimestre, y sus concentraciones siguen incrementándose durante el tiempo de gestación que resta. Los TR aumentan alrededor de 10 veces en el encéfalo del feto aproximadamente al mismo tiempo que comienzan a aumentar las concentraciones de T4 y T3 en la sangre. Estos acontecimientos son fundamentales para el desarrollo encefálico normal porque las hormonas tiroideas son imprescindibles para cronometrar la disminución de la división de las neuronas y el inicio de su diferenciación y maduración.

Figura 32-5. Activación de la transcripción por las hormonas tiroideas. La célula capta la tiroxina (T4) y la desyoda hasta convertirla en triyodotironina (T3), que luego se fija al receptor de la hormona tiroidea (TR). El TR activado se heterodimeriza con un segundo factor de transcripción, el receptor de ácido 9-cis retinoico (RXR) y se fija al elemento de respuesta de la hormona tiroidea (TRE). La fijación de TR/RXR al TRE desplaza los represores de la transcripción y recluta coactivadores adicionales. El resultado final es la activación de la del ARN-polimerasa II y la transcripción del gen destinatario.

Si en el curso de estos períodos prenatal y neonatal de diferenciación y maduración del encéfalo hubiera una insuficiencia de hormonas tiroideas, se produciría un retraso mental. Se cree que la causa es un desarrollo deficiente de los circuitos neuronales del SNC. A un niño de estas características habrá que darle un tratamiento con hormonas tiroideas durante los primeros meses de vida después del nacimiento a fin de prevenir el retraso mental. Si el tratamiento comienza después de que hayan tenido lugar las alteraciones conductuales, no podrá revertirse el retraso (es decir, las hormonas tiroideas ya tienen que estar presentes cuando se produce normalmente la diferenciación). La insuficiencia de hormonas tiroideas durante la infancia causa retraso mental y trastornos del crecimiento, como se verá más adelante. Afortunadamente, hoy en día esto es muy infrecuente porque la insuficiencia hormonal suele detectarse en los neonatos y el tratamiento se administra en el momento preciso.

Enfoque clínico / 32-1 Resistencia a la hormona tiroidea La resistencia a la hormona tiroidea (RTH) se produce como consecuencia de mutaciones en uno de los alelos del gen receptor tiroideo β (TRb). Estas mutaciones tienden a agruparse en regiones del receptor de la hormona que interactúan de forma importante con el dominio fijador del ligando hidrófobo; así, el TRb mutante no fija la T3 con gran afinidad. Las mutaciones no afectan al dominio fijador de ADN, al dominio fijador del correpresor o a la región del receptor que heterodimeriza con el receptor de ácido 9-cis retinoico (RXR). Se cree que la RTH se produce cuando un TRb mutante heterodimeriza con el RXR, con un TRb normal o con un TRa. Los dímeros receptores que contienen TRb mutante compiten con los dímeros que contienen TRb de tipo natural (normal) para fijarse a los elementos de respuesta a la hormona tiroidea (TRE) o a los genes regulados por las hormonas tiroideas (fig. 32-5). Los heterodímeros del TRb mutante también fijan moléculas correpresoras que no pueden liberarse debido al defecto en la fijación de la triyodotironina (T3); como consecuencia, los genes se encuentran más reprimidos de lo que estarían normalmente. Se han identificado más de 400 familias con RTH, y es de esperar que existan muchos casos más. La frecuencia de la mutación se ha estimado en 1:50 000. Puesto que el TRb dificulta la función de los tres genes que expresan TR normal, el efecto de la mutación se caracteriza por inhibición negativa dominante. Si la resistencia es fuerte y afecta a

todos los tejidos, los pacientes con RTH suelen exhibir rasgos de hipotiroidismo. Estas personas presentan una resistencia generalizada a la hormona tiroidea. Por el contrario, algunos pacientes presentan hipertiroidismo cuando el eje hipotálamo-hipofisario se ve afectado de forma más grave, estado conocido como resistencia hipofisaria a la hormona tiroidea. El TRb es el principal regulador del eje hipotálamo-hipofisario y por este motivo éste es más sensible a las mutaciones del receptor que tejidos como el corazón, en el que el receptor predominante de la hormona tiroidea es el TRa. Aunque los pacientes presenten síntomas de hipertiroidismo, la concentración de tirotropina (TSH) es normal o se encuentra muy poco elevada, hallazgo que resulta importante para diferenciar entre un diagnóstico de RTH y otro de tumor hipofisario con secreción de TSH, que produce altas concentraciones de TSH. Muchos pacientes presentan una mezcla de estados hipotiroideos e hipertiroideos. Por tanto, el tratamiento de pacientes con RTH es difícil porque los análogos de la hormona tiroidea, cuya misión es inhibir el eje hipotálamohipofisario y reducir la liberación de tiroxina (T4) pueden empeorar sus efectos sobre el corazón, que tiene receptores funcionales de TRa. En estas situaciones pueden ser útiles los β-bloqueantes. Para tratar la RTH es posible que resulte útil crear análogos de la hormona tiroidea que se fijen con preferencia al TRb o al TRa. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual las hormonas tiroideas influyen en la diferenciación del SNC. Algunos estudios en animales demostraron que las hormonas tiroideas inhiben la replicación neuronal en el encéfalo y estimulan el crecimiento de los cuerpos celulares de las neuronas, la ramificación de las dendritas y el índice de mielinación de los axones. Se supone que estos efectos de las hormonas tiroideas son el resultado de su capacidad de regular la expresión de los genes que participan en la replicación y la diferenciación de las neuronas. Pero los detalles siguen siendo poco claros, especialmente en los seres humanos.

Las hormonas tiroideas son necesarias para la diferenciación, el desarrollo y el crecimiento de las células del organismo Las hormonas tiroideas son factores importantes de regulación del crecimiento de todo el organismo. Por ejemplo, una persona con insuficiencia de estas hormonas y que no ha recibido tratamiento durante la niñez, no crecerá hasta la altura normal de un adulto. Expresión de la hormona del crecimiento Una de las principales maneras en que las hormonas tiroideas participan en el crecimiento normal del cuerpo es la estimulación de la expresión del gen de la hormona del crecimiento (GH) en los somatótrofos de la glándula hipófisis anterior. En una persona con insuficiencia de hormonas tiroideas, la síntesis de GH por los somatótrofos está considerablemente disminuida, y como consecuencia la secreción de GH es baja; por lo tanto, esa persona también tendrá insuficiencia de GH. Si esto ocurre en un niño, el resultado será un retraso en el crecimiento, en gran parte como consecuencia de la falta de acción de la GH (v. cap. 31, Hipotálamo e hipófisis). Crecimiento de los tejidos y los huesos Las hormonas tiroideas tienen efectos adicionales sobre el crecimiento. En tejidos como los músculos, el corazón y el hígado, sus efectos son directos sobre la síntesis de muchas proteínas estructurales y enzimáticas. Por ejemplo, estimulan la síntesis de las proteínas estructurales de las mitocondrias, así como la formación de muchas enzimas que participan en el metabolismo intermedio y en la fosforilación oxidativa. Estas hormonas también favorecen el crecimiento general y la calcificación de los huesos. La insuficiencia de hormonas tiroideas en los comienzos de la vida produce una evolución retrasada y anómala de los huesos y puede causar enanismo. El efecto de las hormonas en la regulación del crecimiento óseo se produce, en parte, por vía de sus efectos sobre la GH y sobre la síntesis del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (IGF-1).

Las hormonas tiroideas son el principal determinante del metabolismo basal Cuando el organismo está en reposo, alrededor de la mitad del ATP que producen sus células se utiliza para impulsar la energía necesaria para los procesos de transporte por las membranas. El resto se emplea en la actividad muscular involuntaria, como por ejemplo los movimientos respiratorios, el peristaltismo, las contracciones cardíacas y muchas reacciones metabólicas que necesitan del ATP, como la síntesis de las proteínas. La energía que se necesita para estas tareas termina por liberarse en forma de calor corporal. El principal productor de ATP son las mitocondrias, donde tiene lugar la fosforilación oxidativa del difosfato de adenosina (ADP) para convertirse en ATP. El índice de la fosforilación oxidativa depende del suministro de ADP para el transporte de electrones. A su vez, el suministro de ADP se hace en función de la cantidad de ATP que se utiliza en esa labor. Por ejemplo, cuando se realiza más trabajo por unidad de tiempo, se usa más ATP y se genera más ADP, lo que aumenta la velocidad de la fosforilación oxidativa. La velocidad a la que tiene lugar esta fosforilación se refleja en la cantidad de oxígeno consumido por el organismo, porque el oxígeno es el último receptor de electrones al final de la cadena de transporte de electrones. Las actividades que tienen lugar cuando el organismo no está en reposo, como los movimientos voluntarios, necesitan más ATP para llevarlos a cabo. La cantidad total de oxígeno consumido y el calor corporal que se produce en un período de 24 h es la combinación de lo que se necesita en descanso y lo que se necesita durante la actividad. Acción de las hormonas tiroideas en la termogenia

Las hormonas tiroideas regulan el índice basal a la que se produce la fosforilación oxidativa en las células. El resultado es que fijan las velocidades basales de producción de calor corporal y del oxígeno consumido por el organismo. Esto se denomina acción termógena de las hormonas tiroideas. Las concentraciones de estas hormonas en la sangre deben estar dentro de límites normales para que el metabolismo basal siga adelante a la velocidad necesaria para una economía equilibrada de la energía del organismo. Por ejemplo, si hay exceso de hormonas tiroideas, la fosforilación oxidativa se acelera y la producción de calor corporal y el consumo de oxígeno son anormalmente elevados. Y si las concentraciones de T4 y T3 son más bajas de lo normal, sucede exactamente lo opuesto. El hecho de que las hormonas tiroideas afecten a la cantidad de oxígeno que consume el organismo se ha utilizado en la práctica clínica para evaluar el estado de la función tiroidea. La cantidad de oxígeno que consume el organismo en reposo se denomina metabolismo basal (MB) y supone una función tiroidea normal. Un MB más elevado de lo que se espera en una persona con función normal indicaría que las concentraciones de T4 y de T3 están demasiado elevadas. No todos los tejidos son sensibles a la acción termógena de las hormonas tiroideas. Los tejidos y órganos que responden a ella son los músculos, el corazón, el hígado y el riñón en los que también abundan los TR. El encéfalo, la piel, los órganos linfoideos y las gónadas de los adultos exhiben poca respuesta termógena a estas hormonas. Con excepción del encéfalo de los adultos, esos tejidos contienen pocos TR, lo que posiblemente explica su escasa respuesta. Fosforilación oxidativa Desde el punto de vista molecular aún no se comprende exactamente la acción termógena de las hormonas tiroideas. El efecto termógeno tarda muchas horas en aparecer después de la administración de hormonas tiroideas a una persona o a un animal, probablemente por el tiempo que necesitan los cambios en la expresión de los genes participantes. Se sabe que la T3 estimula la síntesis de los citocromos, la citocromo oxidasa y la Na+/K+-ATPasa en determinadas células. Esta acción indica que la T3 regula la cantidad de unidades respiratorias en estas células, afectando a su capacidad de llevar a cabo la fosforilación oxidativa. Más cantidad de fosforilación oxidativa causaría más producción de calor. Las hormonas tiroideas también estimulan la síntesis de proteína desacoplada 1 (UCP-1) en la grasa parda (tejido adiposo pardo). La ATP sintasa sintetiza la ATP de las mitocondrias cuando los protones se mueven a favor de su gradiente electroquímico. La UCP-1 hace las veces de canal en la membrana mitocondrial, a fin de disipar el gradiente iónico sin producir ATP. Como los protones viajan a favor de su gradiente electroquímico desacoplados de la síntesis de ATP, la energía se libera en forma de calor. Las personas adultas no parecen tener grasa parda suficiente para que la UCP-1 contribuya significativamente a la oxidación de los nutrientes o a la producción de calor por el organismo. Sin embargo, recientemente se han descubierto dos proteínas desacopladas (UCP-2 y UCP-3) en muchos tejidos, y son las hormonas tiroideas las que regulan su expresión. Puede que estas novísimas proteínas desacopladas participen en la acción termógena de las hormonas tiroideas.

Las hormonas tiroideas regulan el metabolismo de los carbohidratos, la grasa y las proteínas Además de su capacidad de regular el índice del metabolismo energético basal, las hormonas influyen en la velocidad a la que operan la mayoría de las vías de metabolismo intermedio en sus células destinatarias. Cuando existe insuficiencia de hormonas tiroideas, las vías del metabolismo de los carbohidratos, los lípidos y las proteínas se ralentizan, y su capacidad de responder a otros factores reguladores, como por ejemplo otras hormonas, disminuye. Pero estas mismas vías metabólicas funcionan a una velocidad anormalmente alta cuando hay exceso de hormonas tiroideas. Éstas, por tanto, pueden considerarse amplificadoras de la actividad metabólica celular. El efecto amplificador de estas hormonas sobre el metabolismo intermedio se produce a través de la activación de los genes que codifican las enzimas que participan en estas vías metabólicas.

Las hormonas tiroideas proporcionan una retroalimentación negativa al control del eje hipotálamo-hipofisario La regulación de su propia secreción es una de las actividades importantes de las hormonas tiroideas. Como se explica en el capítulo 31, la T3 ejerce un efecto inhibidor sobre la secreción de TSH por los tirótrofos de la hipófisis anterior al disminuir la sensibilidad de dichos tirótrofos a la tiroliberina (TRH). Como consecuencia, cuando la concentración de hormona tiroidea libre que circula es elevada, los tirótrofos son relativamente insensibles a la TRH y disminuye el índice de secreción de tirotropina. La reducción resultante de las concentraciones de TSH en la sangre disminuye el ritmo de liberación de hormona tiroidea de las células foliculares de la tiroides. Cuando disminuye la concentración de hormona tiroidea libre en la sangre, el efecto de retroalimentación negativa de la T3 en los tirótrofos disminuye, por lo que aumenta el índice de secreción de TSH. El aumento de TSH en la sangre estimula la glándula tiroides a que secrete hormonas a un ritmo mayor. Se cree que esta acción de la T3 sobre los tirótrofos es resultado de cambios en la expresión genética de estas células. Las acciones fisiológicas de las hormonas tiroideas que acabamos de describir se resumen en la tabla 32-1.

DETERIORO DE LA FUNCIÓN TIROIDEA EN LOS ADULTOS Una insuficiencia o un exceso de hormona tiroidea produce cambios característicos en el organismo del enfermo. Estos cambios son consecuencia de la desregulación de la función del SNC y de la alteración del metabolismo.

El hipertiroidismo aumenta el gasto de energía y ocasiona pérdida de peso La causa más común de una producción excesiva de hormonas tiroideas en las personas es la enfermedad de Graves, un trastorno autoinmunitario provocado por anticuerpos antirreceptor de TSH en la membrana plasmática de las células foliculares tiroideas. Estos anticuerpos se fijan al receptor de TSH, de lo que resulta un aumento en la actividad de la adenilato ciclasa. El consiguiente aumento del AMPc en las células foliculares produce efectos similares a los causados por la acción de la TSH. La glándula tiroides aumenta de tamaño y forma un bocio tóxico difuso que sintetiza y secreta hormonas tiroideas a gran velocidad, lo que hace que dichas hormonas estén crónicamente elevadas en la sangre. También se pierde la retroalimentoación negativa de la producción de hormonas tiroideas por parte de las hormonas tiroideas.

Las enfermedades menos comunes que provocan elevaciones crónicas de las hormonas tiroideas en la circulación son los adenomas de la glándula tiroides y una excesiva secreción de TSH causada por la disfunción del eje hipotálamohipófisotiroideo. El estado patológico que se produce como respuesta a la secreción excesiva de hormonas tiroideas, denominado hipertiroidismo o tirotoxicosis, se caracteriza por múltiples modificaciones en el funcionamiento del organismo. Las personas con hipertiroidismo son propensas al nerviosismo y emocionalmente irritables, y de manera compulsiva están en movimiento constantemente. No obstante también experimentan debilidad y cansancio físicos. Aumenta su MB y como consecuencia la producción de calor corporal. Como mecanismos compensadores de este calor excesivo, y para disiparlo, hay vasodilatación dérmica y sudoración. Aumentan la frecuencia y el gasto cardíacos. Aumenta el metabolismo energético y también el apetito. Sin embargo, pese a la mayor ingestión alimentaria se produce una degradación neta de las reservas proteicas y lipídicas, con lo que el paciente adelgaza. Todos estos cambios pueden invertirse si se reduce el índice de secreción de las hormonas tiroideas por medio de fármacos o por extirpación de la glándula tiroides con ablación radiactiva o cirugía.

El hipotiroidismo disminuye el metabolismo y ocasiona ganancia de peso La insuficiencia de hormonas tiroideas tiene muchas causas. Por ejemplo, una deficiencia de yodo suele provocar la reducción de la producción de hormonas tiroideas. Algunas enfermedades autoinmunitarias, como por ejemplo la enfermedad de Hashimoto, conocida también como tiroiditis de Hashimoto, impiden la síntesis de las hormonas tiroideas. Otras causas de insuficiencia hormonal tiroidea son las enfermedades hereditarias que afectan a determinadas fases de la biosíntesis de las hormonas y a las enfermedades del hipotálamo o de la hipófisis que dificultan la secreción de TRH o de TSH. Evidentemente, la ablación radioyodurada o la extirpación a través de la cirugía de la tiroides también ocasionan esa insuficiencia hormonal. El hipotiroidismo es el estado patológico consecuencia de una insuficiencia de hormonas tiroideas, y sus efectos en el organismo son exactamente los opuestos a los que causa un

exceso de hormonas tiroideas. La insuficiencia de hormonas tiroideas afecta al funcionamiento de la mayor parte de los tejidos del cuerpo. Como se ha dicho antes, una insuficiencia de esas hormonas al nacimiento que no se trata durante los primeros meses de la vida extrauterina causa un retraso mental irreversible. La insuficiencia hormonal que se produce más tarde también influye sobre el funcionamiento del sistema nervioso. Por ejemplo, todas las funciones cognitivas, entre otras el habla y la memoria, se lentifican y los movimientos físicos se hacen torpes. Por lo general, es posible invertir estas alteraciones por medio de un tratamiento con hormonas tiroideas. En las personas con insuficiencia tiroidea también disminuye el metabolismo. Se reduce el MB, por lo que la producción de calor corporal se deteriora. Hay vasoconstricción en la piel como mecanismo compensador de conservación del calor corporal. Disminuyen la frecuencia y el gasto cardíacos. Los procesos de síntesis y degradación del metabolismo intermedio se hacen más lentos y se aumenta de peso, a pesar de que la ingestión alimentaria se reduzca. En el hipotiroidismo grave, en los espacios extracelulares de la piel se deposita una sustancia que consiste en ácido hialurónico y sulfato de condroitina combinados con proteínas, lo que causa una acumulación osmótica de agua. Este efecto confiere a la cara, las manos y los pies un aspecto de hinchazón denominado mixedema. Todos los trastornos mencionados se normalizan en los adultos con un tratamiento de hormonas tiroideas. El síndrome del eutiroideo enfermo, en el que las concentraciones de T3 disminuyen hasta valores casi indetectables en pacientes críticamente enfermos, se trata en De la investigación básica a la clínica 32-1, a continuación.

Enfoque clínico / 32-2 Tiroiditis autoinmunitaria: tiroiditis puerperal Algunas enfermedades que afectan a la función de la glándula tiroides se producen cuando el sistema inmunitario de la persona deja de reconocer como «propias» algunas proteínas tiroideas en especial y reacciona a ellas como si fueran cuerpos extraños. Esto suele desencadenar respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares. Como consecuencia, se generan anticuerpos frente a estas proteínas que después alteran la función de la tiroides. Dos enfermedades autoinmunitarias comunes que tienen efectos opuestos sobre la función tiroidea son la enfermedad de Hashimoto y la de Graves. En la primera, los linfocitos se infiltran en la glándula, y en el suero se encuentran concentraciones elevadas de anticuerpos frente a varios componentes del tejido tiroideo (p. ej., peroxidasa antitiroidea y anticuerpos anti-Tg). La glándula tiroides queda destruida y el resultado es el hipotiroidismo. En la enfermedad de Graves, los anticuerpos estimuladores del receptor de la tirotropina (TSH) activan la síntesis de las hormonas tiroideas, de lo que se deriva el hipertiroidismo (v. texto para más detalles). Una tercera enfermedad autoinmunitaria, bastante común, es la tiroiditis puerperal, que suele aparecer entre los 3 y los 12 meses posteriores al parto. Se caracteriza por una tirotoxicosis (hipertiroidismo) transitoria inducida por la destrucción de la glándula, seguida muchas veces por un período de hipotiroidismo que dura varios meses. Finalmente, muchas pacientes vuelven a su estado eutiroideo. En muchos casos sólo se observa la fase hipotiroidea de la enfermedad, que se presenta en más del 30% de las mujeres que tienen anticuerpos antiperoxidasa tiroidea, detectables antes de la concepción. También se ha observado esta enfermedad en pacientes que se sabe que tienen la enfermedad de Graves. La aparición de este trastorno después del parto probablemente sea consecuencia del aumento de la función del sistema inmunitario después de la supresión de su actividad durante el embarazo. Se ha calculado que entre el 5% y el 10% de las mujeres contraen tiroiditis puerperal. La prevalencia de esta enfermedad impulsa la recomendación médica de que se vigile la función de la tiroides (concentraciones séricas de tiroxina, triyodotironina y TSH) después del parto a los 2, 4, 6 y 12 meses en todas las mujeres que tengan anticuerpos antiperoxidasa tiroidea o síntomas que indiquen disfunción tiroidea. Las pacientes que ya han experimentado un episodio de tiroiditis puerperal también se considerarán en riesgo de recurrencia después de un nuevo parto. El tratamiento de la tiroiditis puerperal depende del momento del diagnóstico. Si durante el período de tirotoxicosis transitoria los síntomas son intensos, se puede administrar un β-bloqueante como el propanolol. Las tioamidas– fármacos que inhiben la oxidación y la fijación orgánica del yoduro tiroideo–no suelen ser eficaces para esta tirotoxicosis transitoria porque la excesiva liberación de hormonas tiroideas no es consecuencia de la síntesis hormonal, sino más bien de la destrucción de la glándula. Se necesitará un tratamiento restitutivo de las hormonas tiroideas para tratar el hipotiroidismo que se presenta más adelante, durante el avance de la enfermedad.

De la investigación básica a la clínica / 32-1 Síndrome del eutiroideo enfermo La gran restricción calórica y la inanición producen disminuciones de las concentraciones de triyodotironina (T3), acompañadas de concentraciones de tiroxina (T4) normales o ligeramente reducidas y de concentraciones de tirotropina (TSH) normales. Esto se produce como consecuencia de la disminución de la secreción de hormonas tiroideas y posiblemente por la disminución de la actividad de las desyodinasas D1 y D2 en los tejidos periféricos. La disminución de la T3 causa un menor consumo basal de oxígeno, un enlentecimiento de la frecuencia cardíaca y atenuación de la pérdida de nitrógeno, todos ellos cambios considerados beneficiosos en la adaptación a la menor ingestión calórica. En un paciente gravemente enfermo, las concentraciones de T3 pueden disminuir hasta en un 90% y

la T3 inversa (rT3) aumentar varias veces, con sólo reducciones leves de la T4. En los casos más graves se reduce la secreción de TSH y otras hormonas de la hipófisis anterior debido a la pérdida de aportación hipotalámica por causas endógenas y, en algunos casos, exacerbada por algunos tratamientos como los glucocorticoides que se administran a los pacientes enfermos. Este trastorno se denomina síndrome del eutiroideo enfermo o síndrome de la T3 baja. Los mecanismos que producen una T3 casi indetectable en el suero de los pacientes con el síndrome del eutiroideo enfermo no son totalmente conocidos. Parece que la reducción de la T3 sérica es resultado de la disminución de su secreción por la glándula tiroides y de la desyodación del anillo externo de la T4. Un menor transporte de T4 a tejidos como el hígado y el riñón, que expresan la desyodinasa D1, y el recambio más rápido de la proteína desyodinasa D2, contribuyen a una disminución de la desyodación de la T4 y a concentraciones más bajas de la T3. En un principio se pensó que este aumento de la rT3 en los pacientes eutiroideos enfermos indicaba que la especificidad de la desyodinasa D1 había cambiado de la desyodación 5’-T4 a la 5-T4, pero desde entonces se ha demostrado que la mayor rT3 es consecuencia de una disminución del aclaramiento y no de un aumento de la síntesis. El tratamiento del síndrome del eutiroideo enfermo sigue discutiéndose. Pese a las concentraciones extremadamente bajas de T3, todavía no se tiene claro si debe administrarse un complemento de T4 o de T3, ya que la mayor parte de los estudios controlados no han logrado constatar que la administración de hormonas tiroideas únicamente fuera beneficiosa. Una estrategia alternativa prometedora, actualmente en evaluación, es la infusión de una combinación de péptidos que liberan somatropina y protirrelina. La administración de estos factores corrige la secreción pulsátil deteriorada de somatotropina, tirotropina y gonadotropina, lo que causa un aumento de las concentraciones circulantes del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (IGF-1), proteínas fijadoras del IGF dependientes de la somatotropina, T4, T3 y testosterona. Si bien la función hipotálamo-hipofisaria mejora claramente y el catabolismo de los pacientes gravemente enfermos se invierte, aún no se ha establecido de forma definitiva que este tratamiento actúe a favor de la supervivencia. La normalización de la glucemia por medio de insulina exógena ha demostrado recientemente que tiene un impacto positivo en la supervivencia. Por ello en la actualidad se están realizando estudios encaminados a comprender la respuesta neuroendocrina a la enfermedad crítica y la interacción del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal con las alteraciones periféricas hormonales y metabólicas. Estos estudios tienen como objetivo mejorar la supervivencia de los pacientes gravemente enfermos.

Resumen del capítulo • La glándula tiroides consta de dos lóbulos fijados a ambos lados de la tráquea; su función principal es sintetizar y secretar tiroxina, triyodotironina y calcitonina. • Las hormonas tiroideas se sintetizan por yodación y por acoplamiento de las tirosinas en reacciones catalizadas por la enzima peroxidasa tiroidea. • La mayor parte de la tiroxina secretada se convierte en triyodotironina fuera de la tiroides. • La glándula tiroides también produce calcitonina, que desempeña un papel crucial en la homeostasis del calcio. • La degradación de la tiroglobulina dentro de las células foliculares libera hormonas tiroideas desde la glándula tiroides. • La tirotropina (TSH) regula la síntesis y la liberación de hormonas tiroideas por medio de la activación de la adenilato ciclasa y la generación de monofosfato de adenosina cíclico. La mayoría de las hormonas tiroideas que circulan en la sangre están fijadas a proteínas transportadoras. Sólo una pequeña parte de las hormonas que circulan son libres (no están fijadas) y son biológicamente activas. • La concentración de hormonas tiroideas en la circulación regula la secreción de TSH de la hipófisis anterior. • En los tejidos periféricos, la 5’-desyodinasa desyoda la tiroxina para obtener la hormona fisiológicamente activa triyodotironina. • En los tejidos destinatarios, la triyodotironina se fija al receptor de las hormonas tiroideas (TR), que luego se asocia al receptor del ácido retinoico o a un segundo TR para regular la transcripción. • El receptor de las hormonas tiroideas regula la transcripción al fijarse a elementos específicos de respuesta de la hormona tiroidea en los genes destinatarios y al interactuar con los coactivadores y correpresores específicos de la transcripción. • Las células del encéfalo son uno de los principales objetivos de la triyodotironina y la tiroxina, y desempeñan un papel importantísimo en la maduración del encéfalo durante la evolución fetal. • Las hormonas tiroideas estimulan el crecimiento al regular la secreción de hormona del crecimiento de la hipófisis y por acciones directas sobre tejidos destinatarios, como los huesos. • Las hormonas tiroideas regulan el índice metabólico basal y el metabolismo intermedio por medio de sus efectos sobre la síntesis del trifosfato de adenosina mitocondrial y la expresión de los genes que codifican las enzimas metabólicas. • El nerviosismo y el aumento del índice metabólico, que resultan en adelgazamiento, caracterizan un exceso de hormonas tiroideas (hipertiroidismo). • Una disminución del índice metabólico, que resulta en un aumento de peso, caracteriza la insuficiencia de hormonas tiroideas (hipotiroidismo).

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• Describir la anatomía de la glándula suprarrenal y explicar qué zonas histológicas sintetizan y secretan glucocorticoides, aldosterona y andrógenos suprarrenales. • Explicar cómo las células obtienen el colesterol para sintetizar esteroides y qué paso es habitual para la síntesis de esteroides en las tres zonas de la corteza suprarrenal. • Explicar el papel del hígado en el metabolismo de los esteroides suprarrenales. • Explicar el mecanismo a través del cual la corticotropina (hormona adrenocorticótropa) incrementa los glucocorticoides y la síntesis de andrógenos en las células corticales suprarrenales. • Describir el mecanismo por el cual la angiotensina II y angiotensina III estimulan la síntesis de aldosterona en las células de la zona glomerular. • Explicar cómo los glucocorticoides alteran la transcripción de genes específicos en células destinatarias y describir el papel de los glucocorticoides en la adaptación del cuerpo para el ayuno, el daño y el estrés. • Describir la síntesis de adrenalina y noradrenalina y explicar cómo se consiguen los efectos celulares de las catecolaminas. • Explicar cómo estímulos tales como el daño, la ira, el dolor, el frío, el ejercicio extenuante y la hipoglucemia provocan la secreción de catecolaminas. • Explicar el efecto de las catecolaminas sobre el hígado, el músculo y el tejido adiposo para regular la glucemia. ara permanecer vivos, los órganos y tejidos del cuerpo humano deben tener un ambiente extracelular regulado con precisión. Este ambiente debe contener las concentraciones exactas de iones para mantener el volumen del líquido corporal y para permitir que las células excitables funcionen. Un ambiente extracelular ha de tener también una adecuada fuente de sustratos metabólicos para que las células produzcan trifosfato de adenosina (ATP). Las sales, el agua y otras sustancias orgánicas son eliminadas del cuerpo como resultado de la transpiración, la respiración y la excreción. Las células emplean constantemente sustratos metabólicos. Bajo condiciones normales, la ingesta de alimentos y líquidos repone estos constituyentes críticos del ambiente extracelular del cuerpo. Sin embargo, una persona puede sobrevivir durante semanas con poca cantidad de agua, debido a que el cuerpo tiene una notable capacidad de adaptación de las funciones de sus órganos y tejidos para preservar el volumen del líquido corporal y su composición. Las glándulas suprarrenales tienen un papel importante a la hora de realizar estos ajustes. Esto es muy evidente debido al hecho de que un animal suprarrenalectomizado, a diferencia de su homólogo normal, no puede sobrevivir a ayunos prolongados. Su complemento de glucosa sanguínea disminuye, la generación de ATP por las células se vuelve inadecuada para mantener la vida y el animal acaba muriendo. Incluso cuando es alimentado con una dieta normal, un animal suprarrenalectomizado pierde constantemente sodio y agua corporal, y a veces muere por un colapso circulatorio. Su muerte se debe a la pérdida de ciertas hormonas esteroideas que se producen y se secretan en la corteza de la glándula suprarrenal.

P

ANATOMÍA FUNCIONAL Las glándulas suprarrenales humanas son órganos pares, en forma de pirámide, ubicadas en los polos superiores de cada riñón. Están formadas por dos órganos endocrinos separados, uno dentro del otro, cada uno secretando hormonas separadas y regulado por diferentes mecanismos. La porción más externa, o corteza, de la glándula suprarrenal rodea completamente la porción central, o médula, que forma la mayor parte de la glándula. Durante el desarrollo embrionario, la corteza se origina del mesodermo, mientras que la médula, del ectodermo neuronal.

La corteza suprarrenal secreta esteroides y la médula, catecolaminas Las hormonas glucocorticoides, cortisol y corticosterona, tienen un papel esencial en la adaptación del metabolismo de los carbohidratos, los lípidos y las proteínas en el hígado, músculo y tejido adiposo durante el ayuno, lo cual asegura una adecuada fuente de glucosa y ácidos grasos para mantener el metabolismo a pesar de la ausencia de alimentos. La hormona mineralocorticoide, aldosterona, otra hormona esteroidea producida por la corteza suprarrenal, estimula los riñones para que conserven sodio y, por tanto, el volumen del líquido corporal. Los glucocorticoides también permiten al cuerpo hacer frente a traumas físicos y emocionales o estrés. El hecho de que los animales suprarrenalectomizados pierdan su capacidad para enfrentarse con el estrés físico o emocional enfatiza la importancia fisiológica de esta función de los glucocorticoides. Incluso cuando se administra una dieta apropiada para prevenir la hipoglucemia y la disminución del sodio corporal, un animal suprarrenalectomizado puede morir cuando se expone a un trauma que no es mortal para los animales normales. Las hormonas producidas por el componente endocrino de la glándula suprarrenal, la médula, también están involucradas en las reacciones compensadoras del cuerpo a los traumas o las situaciones que ponen en peligro la vida. Estas hormonas son las catecolaminas adrenalina y noradrenalina (NA), las cuales tienen unos efectos dispersos en los sistemas cardiovascular y muscular, y sobre el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos en hígado, músculo y tejido adiposo.

La corteza suprarrenal comprende tres zonas que producen y secretan distintas hormonas En un humano adulto, la corteza suprarrenal comprende tres zonas o capas histológicamente diferenciadas (fig. 33-1). La zona más externa, la cual se encuentra inmediatamente por debajo de la cápsula de la glándula, se denomina zona glomerular y está constituida por un pequeño grupo de células que producen el mineralocorticoide aldosterona. La zona fascicular es la capa media y más gruesa de la corteza y está formada por un cordón de células orientadas radialmente hacia el centro de la glándula. La capa más interna comprende unas hebras entrelazadas de células denominada zona reticular. Tanto la zona fascicular como la reticular producen glucocorticoides fisiológicamente importantes como el cortisol y la corticosterona. Estas capas de la corteza también producen el andrógeno deshidroepiandrosterona (DHEA), que está relacionado químicamente con la hormona sexual masculina, la testosterona. La estructura molecular de estas hormonas se muestra en la figura 33-2. Como todos los órganos endocrinos, la corteza suprarrenal está muy vascularizada. Muchas ramas de arterias pequeñas de la aorta y las arterias renales entran en la corteza. Estos vasos dan lugar a que los capilares se dirijan radialmente a través de la corteza y terminen en vasos sinuosos en la zona reticular y en la médula suprarrenal; por lo tanto, las hormonas producidas por las células de la corteza tienen un acceso rápido a la circulación.

Figura 33-1. Las tres zonas de la corteza suprarrenal y las correspondientes hormonas secretadas (v. texto para detalles).

Figura 33-2. Estructuras moleculares de las hormonas importantes secretadas por cada zona de la corteza suprarrenal.

Las células de la corteza suprarrenal contienen abundantes gotitas lipídicas. Este lípido almacenado es significativo funcionalmente porque los ésteres del colesterol presentes en las gotitas de lípidos son una importante fuente de colesterol usado como un precursor para la síntesis de las hormonas esteroideas.

La médula suprarrenal es un ganglio simpático modificado La médula suprarrenal puede ser considerada un ganglio simpático modificado. Está formada por grupos y cadenas de células cromafines intercaladas con venas sinuosas. Las células cromafines, como neuronas posganglionares modificadas que reciben inervación colinérgica preganglionar simpática de los nervios esplácnicos, producen las hormonas catecolaminas, principalmente adrenalina y NA. La adrenalina y la NA son almacenadas en gránulos en las células cromafines y secretadas en los vasos sinuosos de la médula suprarrenal cuando las ramas suprarrenales de los nervios esplácnicos son estimuladas (v. fig. 6-5).

METABOLISMO DE LAS HORMONAS DE LA CORTEZA SUPRARRENAL En un momento dado, en las células de la corteza suprarrenal sólo se encuentra una pequeña cantidad de glucocorticoides, aldosterona y andrógenos suprarrenales, debido a que las células producen y secretan estas hormonas bajo demanda, más que almacenarlas. La tabla 33-1 muestra la producción diaria de las hormonas de la corteza suprarrenal en un adulto sano en reposo (no estimulado). Debido a que los pesos moleculares de estas sustancias no varían mucho, comparando las cantidades secretadas se indica el número relativo de moléculas de cada hormona que se produce diariamente. Los humanos secretan alrededor de 10 veces más cortisol que corticosterona durante un día promedio, y la corticosterona tiene solamente una quinta parte de la actividad glucocorticoidea del cortisol (tabla 33-2). El cortisol es considerado en los humanos el glucocorticoide más importante en términos fisiológicos. Comparado con los glucocorticoides, cada día se secreta una cantidad mucho menor de aldosterona. Debido a la similitud en sus estructuras, los glucocorticoides y la aldosterona tienen acciones que se superponen. Por ejemplo, el cortisol y la corticosterona tienen una cierta actividad mineralocorticoide; por el contrario, la aldosterona presenta cierta actividad glucocorticoide. Sin embargo, dadas las cantidades secretadas de estas hormonas bajo circunstancias normales y su actividad relativa, los glucocorticoides no son los mineralocorticoides más importantes desde el punto de vista fisiológico, ni la aldosterona funciona fisiológicamente como un glucocorticoide. Como se comenta con detalle más adelante, las cantidades de glucocorticoides y de aldosterona secretadas por un individuo pueden variar de forma importante a lo mostrado en la tabla 33-1. La cantidad secretada depende del estado fisiológico del individuo. Por ejemplo, en una persona sometida a un grave trauma emocional o físico, el índice de secreción de cortisol puede ser 10 veces más alto que el índice en reposo mostrado en la tabla 33-1. Ciertas enfermedades de la corteza suprarrenal que implican a la biosíntesis de hormonas esteroideas pueden incrementar o disminuir significativamente la cantidad de hormona producida. La corteza suprarrenal también sintetiza y secreta cantidades sustanciales de esteroides andrógenos. La DHEA, tanto en su forma libre como en su forma sulfatada (DHEAS), es el principal andrógeno secretado por la corteza suprarrenal en hombres y en mujeres (tabla 33-1). También se producen menores cantidades de otros andrógenos. La corteza suprarrenal es la principal fuente de andrógenos sanguíneos en las mujeres. En los hombres, sin embargo, tanto los andrógenos producidos por los testículos como los producidos por la corteza suprarrenal constituyen las hormonas sexuales masculinas circulantes en la sangre. Normalmente, los andrógenos suprarrenales tienen poco efecto fisiológico aparte del papel que desempeñan en el desarrollo antes del inicio de la pubertad tanto en niñas como en niños. Esto se debe a la débil actividad hormonal sexual masculina de los andrógenos suprarrenales. Hay excepciones, ya que ciertas personas con afectación de las vías de biosíntesis de esteroides en la corteza suprarrenal producen grandes cantidades de ciertos andrógenos suprarrenales.

Las hormonas esteroideas suprarrenales son sintetizadas a partir del colesterol El colesterol es el material de inicio para la síntesis de las hormonas esteroideas. Una molécula de colesterol está formada por cuatro anillos de átomos de carbono interconectados y una cadena lateral de ocho átomos de carbono que se extienden desde el primer anillo (fig. 33-3). En total, una molécula de colesterol tiene 27 átomos de carbono, numerados como se muestra en la figura 33-3. La fuente inmediata de colesterol utilizada en la biosíntesis de hormonas esteroideas son las abundantes gotitas lipídicas en las células de la corteza suprarrenal. El colesterol presente en esas gotitas lipídicas se encuentra principalmente en forma de ésteres del colesterol, moléculas simples de colesterol esterificadas a una simple molécula

de ácido graso. La esterasa del colesterol (hidrolasa de ésteres de colesterol [HEC]), la cual hidroliza los enlaces de ésteres, provoca que el colesterol libre sea utilizado en la biosíntesis de esteroides a partir de esos ésteres del colesterol. El colesterol libre generado por esa descomposición entra en las mitocondrias cerca de la gotita lipídica. Así se inicia el proceso de remodelación desde una molécula de colesterol hasta las hormonas esteroideas. El colesterol que ha sido eliminado de las gotitas lipídicas para la biosíntesis de las hormonas esteroideas se repone de dos maneras (fig. 33-4). La mayor parte del colesterol convertido a hormonas esteroideas por las glándulas suprarrenales humanas proviene de los ésteres del colesterol contenido en las lipoproteínas de baja densidad de (LDL, low-density lipoprotein) en la sangre. Las partículas de LDL están formadas por un núcleo de ésteres de colesterol rodeado de una capa de colesterol y fosfolípidos. Una molécula de proteína de 400 kDa llamada apoproteína B-100 también está presente en la superficie de la partícula de LDL; los receptores de las LDL, localizados en las depresiones revestidas en la membrana plasmática de las células de la corteza suprarrenal, los reconocen (fig. 33-4). La apoproteína se une a los receptores de LDL y la célula capta tanto las partículas de LDL como el receptor a través de un proceso de endocitosis. La vesícula pinocitósica (endocitósica) que contiene las partículas de LDL se fusiona con un lisosoma y las partículas son degradadas. La acción de la HEC hidroliza los ésteres de colesterol en el núcleo de la partícula de colesterol libre y ácidos grasos.

Figura 33-3. La formación de pregnenolona a partir del colesterol mediante la acción de la enzima de desdoblamiento de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1). Nótese la estructura química del colesterol; los cuatro anillos están marcados (A-D) y los carbonos están nombrados. Los átomos de hidrógeno sobre los carbonos que forman los anillos han sido omitidos de la figura.

La acción de la enzima acil-coenzima A (acil-CoA): colesterol aciltransferasa (ACAT, cholestetol acyltransferase) convierte el colesterol no utilizado inmediatamente por la célula otra vez en un éster de colesterol. Los ésteres son almacenados posteriormente en las gotitas lipídicas de las células para volver a ser utilizados. Cuando se requiere un alto índice de biosíntesis de esteroides, el colesterol suministrado a las células suprarrenales puede ser desviado directamente a las mitocondrias para la producción de esteroides en vez de ser esterificado y almacenado. También hay indicios científicos de que el colesterol que pertenece a las lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoprotein) también puede ser usado como sustrato para la esteroidogenia en la glándula suprarrenal. En humanos, el colesterol que ha sido sintetizado de novo del acetato por las glándulas suprarrenales es significativo, pero es una fuente menor de colesterol para la formación de hormona esteroidea. La enzima 3-hidroxi-3-metilglutarilCoA reductasa (HMG-CoA reductasa) cataliza el paso que limita la proporción en este proceso. El colesterol sintetizado nuevamente es incorporado en estructuras celulares tales como membranas o convertido a ésteres del colesterol a través de la ACAT y almacenado en las gotitas lipídicas (fig. 33-4).

Figura 33-4. Fuentes de colesterol para la biosíntesis de esteroides en la corteza suprarrenal. La mayor parte del colesterol proviene de las partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la sangre, las cuales se unen a los receptores en la membrana plasmática y son captadas por endocitosis. El colesterol en las partículas de LDL es utilizado directamente para la esteroidogenia o almacenado en las gotitas lipídicas para su posterior utilización. Parte del colesterol es sintetizado directamente del ácido acético. ACAT, acil-CoA:colesterol aciltransferasa; CEH, colesterol éster hidrolasa; CoA, coenzima A; HMG, 3-hidroxi-3-metilglutaril.

Enzimas oxidativas del citocromo P450 Las enzimas del citocromo P450 (CYP, cytochrome P450 enzymes) son una gran familia de enzimas oxidativas con una absorbencia máxima a 450 nm cuando están unidas al monóxido de carbono; por tanto, estas moléculas fueron por primera vez denominadas CYP. Las CYP suprarrenales son frecuentemente denominadas por sus nombres comunes, los cuales indican su función en la biosíntesis de esteroides (tabla 33-3). La conversión de colesterol en hormonas esteroideas se inicia con la formación de colesterol libre de los ésteres de colesterol almacenados en las gotitas lipídicas intracelulares. La proteína reguladora aguda de la esteroidogenia (StAR, steroidogenic acute regulatory protein) facilita el flujo de colesterol libre en la mitocondria. Una vez dentro de la mitocondria, las moléculas sencillas de colesterol se unen a la enzima de desdoblamiento de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1) que se encuentra en la membrana interna de la mitocondria. Esta enzima cataliza la primera reacción y la fase limitante de la esteroidogenia, la cual remodela la molécula de colesterol en un esteroide intermedio de 21 carbonos denominado pregnenolona. Esta reacción se da en tres pasos, como se muestra en la figura 33-3. Los primeros dos pasos consisten en una hidroxilación de los carbonos 20 y 22 mediante la CYP11A1. Posteriormente, la enzima desdobla la cadena lateral del colesterol entre los carbonos 20 y 22, liberando pregnenolona y

ácido isocaproico.

Una vez formado, las moléculas de pregnenolona son disociadas del CYP11A1, salen de la mitocondria y entran en el retículo endoplásmico (RE) liso más cercano. En este punto, la remodelación de la pregnenolona a hormonas esteroideas puede variar, según si el proceso se produce en la zona fascicular y la zona reticular o la zona glomerular. Primero se considerará que se produce en la zona fascicular y la reticular. Estos episodios biosintéticos son resumidos en la figura 33-5. En las células de la zona fascicular y reticular, la mayor parte de la pregnenolona se convierte en cortisol y el principal andrógeno suprarrenal, la DHEA. Las moléculas de pregnenolona se unen a la enzima 17α-hidroxilasa (CYP17), localizada en la membrana del RE, el cual hidroxila la pregnenolona a nivel del carbono 17. El producto formado por esta

reacción es la 17α-hidroxipregnenolona (fig. 33-5). La CYP17 tiene una acción enzimática adicional que se vuelve importante en este momento del proceso de esteroidogenia. Una vez que la enzima ha hidroxilado el carbono 17 de la pregnenolona para formar 17αhidroxipregnenolona, puede romper o descomponer la cadena lateral entre los carbonos 20 y 21 de la estructura esteroidea. Algunas moléculas de la 17α-hidroxipregnenolona sufren esta reacción y son convertidas al esteroide de carbono 19, el DHEA. Esta acción de la CYP17 es esencial para la formación de andrógenos (esteroides del carbono 19) y estrógenos (esteroides del carbono 18), con la pérdida de la cadena lateral a nivel del carbono 20-21. La actividad liasa de la CYP17 es importante en las gónadas, en las que se producen principalmente los andrógenos y estrógenos. La CYP17 no ejerce una actividad liasa significativa en niños antes de los 7 u 8 años de edad. Como resultado, los niños y niñas jóvenes no secretan cantidades significativas de andrógenos suprarrenales. La aparición de secreción importante de andrógenos suprarrenales en los niños de ambos géneros se denomina adrenarquia. No está relacionado con la aparición de la pubertad, porque normalmente se produce antes de la activación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, el cual inicia la pubertad. Los andrógenos suprarrenales producidos como resultado de la estimulación adrenárquica provocan el crecimiento del vello púbico y axilar. Estas moléculas de 17α-hidroxipregnenolona que se disocian como tales a partir del CYP17 se unen a otra enzima próxima del RE, la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD II). Esta enzima actúa sobre la 17αhidroxipregnenolona para isomerizar el doble enlace en el anillo B hacia el anillo A y para deshidrogenizar el grupo 3βhidroxi, formando un grupo 3-ceto. El producto formado es la 17α-hidroxiprogesterona (fig. 33-5). Este producto intermedio posteriormente se une a otra enzima, la 21-hidroxilasa (CYP21A2), la cual hidroxila el carbono 21. El mecanismo de esta hidroxilación es similar al realizado por el CYP17. El producto formado es el 11-desoxicortisol, el cual es el precursor inmediato del cortisol. Para ser convertido a cortisol, la molécula de 11-desoxicortisol debe ser transportada de nuevo a la mitocondria para que actúe sobre la 11β-hidroxilasa (CYP11B1) localizada en la membrana interna de la mitocondria. Esta enzima hidroxila al 11-desoxicortisol a nivel del carbono 11, convirtiéndolo en cortisol. El grupo 11β-hidroxil es la característica molecular que confiere la actividad glucocorticoide de los esteroides. Posteriormente, el cortisol se secreta en el flujo sanguíneo. Alguna de las moléculas de pregnenolona generadas en las células de la zona fascicular y la zona reticular primero se unen a la 3β-HSD II cuando entran en el RE. Como resultado, se convierten en progesterona. La CYP21A2 hidroxila algunas de esas moléculas de progesterona para formar el mineralocorticoide 11-desoxicorticosterona (DOC) (fig. 335). La DOC formada puede ser tanto secretada como transferida de nuevo a la mitocondria, donde la CYP11B1 actúa sobre ella para formar la corticosterona, la cual se secreta posteriormente en la circulación. La progesterona también puede sufrir una 17α-hidroxilación en la zona fascicular y reticular, donde es convertida tanto en cortisol como en el andrógeno suprarrenal androstenediona. La CYP17 no está presente en las células de la zona glomerular; por tanto, la pregnenolona no sufre la 17αhidroxilación en estas células, y estas células no forman cortisol ni andrógenos suprarrenales. En su lugar, es seguida la vía enzimática que conduce a la formación de aldosterona (fig. 33-5). Las enzimas en el RE convierten la pregnenolona a progesterona y DOC. Este último compuesto es transferido a la mitocondria, donde se convierte en aldosterona. La conversión implica tres pasos: la hidroxilación del carbono 11 para formar corticosterona, la hidroxilación del carbono 18 para formar 18-hidroxicorticosterona y la oxidación del grupo 18-hidroximetil para formar aldosterona. En los humanos, estas tres reacciones son catalizadas por una sola enzima, la aldosterona sintasa (CYP11B2), una isoenzima de la CYP11B1, expresada solamente en las células de la zona glomerular. La enzima CYP11B1, que se expresa en la zona fascicular y reticular, aunque está estrechamente relacionada con la CYP11B2, no puede catalizar las tres reacciones necesarias para la conversión del DOC a aldosterona; por tanto, la aldosterona no se sintetiza en la zona fascicular ni en la zona reticular de la corteza suprarrenal.

Figura 33-5. Síntesis de esteroides en la corteza suprarrenal. Se muestran las enzimas catalizadoras de cada paso, y los productos esteroidógenos principales se visualizan en el interior de los recuadros.

De la investigación básica a la clínica / 33-1 La obesidad y la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa Los glucocorticoides regulan múltiples procesos metabólicos, incluyendo la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y el metabolismo lipídico (v. texto). Además, los glucocorticoides son importantes en la diferenciación de los preadipocitos hacia adipocitos, un proceso llamado adipogenia. En pacientes con síndrome de Cushing, los elevados niveles de glucocorticoides sanguíneos causan un exceso de depósito de grasas en el abdomen alrededor de los órganos (obesidad visceral), resistencia a la insulina, dislipidemia e hipertensión (v. Enfoque clínico 33-2). Un conjunto similar de alteraciones metabólicas se presenta en personas obesas, lo cual ha llevado a investigar la posibilidad de que la obesidad en general pueda ser atribuida a un exceso de glucocorticoides. Aunque en la obesidad se han observado alteraciones sutiles en el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, no se ha otorgado un papel claro al aumento de los niveles circulantes de glucocorticoides. Hasta hace poco se pensaba que las concentraciones de glucocorticoides en los tejidos estaban determinadas por el nivel de glucocorticoides en la sangre y la respuesta de los tejidos controlada por la disponibilidad de receptores de glucocorticoides. Ahora se sabe que una enzima, la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD), tiene un papel central en la regulación de la concentración de los glucocorticoides en los tejidos específicos. Hay dos isoenzimas 11βHSD. La enzima de tipo 2 es una deshidrogenasa dependiente de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), que convierte el cortisol activo en la cortisona inactiva (fig. 33-1 A). Su principal papel se produce en los tejidos destinatarios sensibles a la aldosterona como el riñón, el colon, las glándulas salivales y la placenta. El cortisol circula en la sangre a concentraciones muchas veces superiores que las alcanzadas por la aldosterona, pero ambas hormonas tienen una afinidad para los receptores mineralocorticoides no selectivos. Mediante la inactivación del cortisol, la 11β-HSD2 previene la saturación de los receptores de mineralocorticoides por el cortisol, dejando su acceso libre por la aldosterona. La segunda isoenzima, la 11β-HSD1, es una reductasa dependiente de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH), que convierte la cortisona inactiva en cortisol activo. La 11βHSD1 se expresa principalmente en los tejidos destinatarios de los glucocorticoides, como el hígado, el tejido adiposo y el SNC, donde amplifica la acción local de los glucocorticoides. Existen indicios científicos que apuntan hacia un importante papel de la 11β-HSD1 en la patogenia de la obesidad. La expresión y actividad de la 11β-HSD1 están incrementadas en la grasa subcutánea de los humanos obesos y en el

tejido adiposo de modelos de roedores obesos. La sobreexpresión de la 11β-HSD1 específica del tejido adiposo en ratones transgénicos provoca un fenotipo de obesidad central, resistencia a la insulina y dislipidemia. Los ratones, con la eliminación completa del gen del alelo de la 11β-HSD1, están protegidos de las consecuencias metabólicas adversas de la obesidad como la hiperglucemia provocada por una alimentación rica en grasa. Además, en los ratones propensos a desarrollar obesidad, la inactivación del gen de la 11β-HSD1 atenúa el efecto de una dieta rica en grasa a ganar peso. En conjunto, estas observaciones sugieren que la 11β-HSD1 tiene un papel central en la fisiopatología de la obesidad y que la inhibición de la 11β-HSD1 podría ser significativamente beneficiosa. La carbenoxolona, un componente derivado del regaliz previamente utilizado como fármaco antiulceroso, inhibe la 11β-HSD1 en el hígado y ha mostrado que reduce la glucosa sanguínea en individuos con diabetes de tipo 2. Sin embargo, la carbenoxolona es poco selectiva para las dos isoformas de la 11β-HSD, y no se han constatado efectos sobre el tejido adiposo. Una clase de inhibidores selectivos de 11β-HSD1, denominados arilsufonamidotiazoles, son prometedores y están actualmente en desarrollo. Durante el desarrollo de los inhibidores de la 11β-HSD1 será necesaria la evaluación cuidadosa de los posibles efectos adversos, debido a que la enzima se encuentra en muchos tejidos. A pesar de esto, la 11β-HSD1 sigue siendo un objetivo terapéutico útil para el tratamiento de la obesidad y sus comorbilidades asociadas.

Figura 33-1 A. Metabolismo del cortisol en los tejidos destinatarios.

Alteraciones genéticas Las alteraciones genéticas heredadas pueden causar insuficiencias relativas o absolutas de las enzimas involucradas en la biosíntesis de las hormonas esteroideas. Las consecuencias inmediatas de estas alteraciones son cambios en el tipo y cantidad de hormonas esteroideas secretadas por la corteza suprarrenal. El resultado final es una enfermedad. La mayoría de las alteraciones genéticas que afectan a las enzimas de la esteroidogenia influyen también en la formación de cortisol. Como se ha comentado en el capítulo 31, Hipotálamo e hipófisis, una caída de la concentración del cortisol en la sangre estimula la secreción de la corticotropina (hormona adrenocorticótropa [ACTH]) por la adenohipófisis (hipófisis anterior). El consecuente aumento de la ACTH en la sangre ejerce un efecto trófico (promoción del crecimiento) sobre la corteza suprarrenal, lo que da lugar a hipertrofia suprarrenal. Debido a este mecanismo, las personas con alteraciones genéticas que afecten a la esteroidogenia suprarrenal suelen presentar hipertrofia en las glándulas suprarrenales. Estas enfermedades son denominadas hiperplasia suprarrenal congénita. En los humanos, las alteraciones genéticas heredadas afectan a CYP11A1, CYP17, 3β-HSD II, CYP21A2, CYP11B1 y CYP11B2. La alteración más común es la mutación en el gen de la CYP21A2 y ocurre en 1 de cada 7 000 personas. El gen de la CYP21A2 puede estar completamente eliminado, o genes mutantes pueden codificar para formar una CYP21A2 con una alteración en la actividad enzimática. La consecuente reducción en la cantidad de actividad de la CYP21A2 en la corteza suprarrenal interfiere con la formación de cortisol, corticosterona y aldosterona, que son hidroxiladas a nivel del carbono 21. Debido a la reducción en la secreción de cortisol (y corticosterona) en estas personas, se estimula la secreción de ACTH. Esto, a su vez, causa hipertrofia de las glándulas suprarrenales y estimula la producción glandular de esteroides. Debido a que la 21-hidroxilación está alterada, el estímulo de la ACTH hace que la pregnenolona sea convertida a andrógenos suprarrenales en cantidades inapropiadamente elevadas. Así, las mujeres afectadas con una insuficiencia de CYP21A2 muestran virilización debido a los efectos masculinizantes de la excesiva secreción de andrógenos suprarrenales. En los casos graves, la insuficiencia en la producción de aldosterona puede causar la pérdida de sodio, deshidratación, colapso vascular y muerte, si no se administra un tratamiento hormonal apropiado. La insuficiencia de glucocorticoides y aldosterona también se produce como resultado de la destrucción patológica de las glándulas suprarrenales por microorganismos y enfermedades autoinmunitarias. Esta alteración es denominada enfermedad de Addison. Si se pierde suficiente tejido de la corteza suprarrenal, la disminución resultante de la producción de aldosterona puede provocar un colapso vascular y la muerte, a menos que se administre un tratamiento hormonal. Transporte de los esteroides suprarrenales Como se ha comentado anteriormente, las hormonas esteroideas no son almacenadas a ningún nivel por las células de la corteza suprarrenal, pero son sintetizadas y secretadas de forma continua. Sin embargo, la proporción de secreción

puede cambiar de forma drástica según los estímulos recibidos por las células de la corteza suprarrenal. La acumulación de los productos finales de las vías de la esteroidogenia crea un gradiente de concentración para la hormona esteroidea entre las células y la sangre. Se cree que este gradiente es la fuerza conductora para la difusión de los esteroides liposolubles a través de la membrana celular hacia la circulación. Una gran cantidad de esteroides suprarrenales que llegan a la circulación general se unen de manera no covalente a ciertas proteínas plasmáticas. Una de éstas es la globulina de unión a corticoides (CBG, corticosteroid-binding hormone), una glucoproteína producida por el hígado. La CBG se une a glucocorticoides y a aldosterona, pero tiene una mayor afinidad por los glucocorticoides. La albúmina sérica también se une a las moléculas esteroideas. La albúmina tiene una elevada capacidad para unirse a los esteroides, pero su interacción con ellos es débil. La unión de la hormona esteroidea a las moléculas proteínicas circulantes previene que sean captadas por las células o excretadas en la orina. Las moléculas de hormonas esteroideas circulantes no unidas a proteínas plasmáticas son libres de interactuar con receptores celulares y, por tanto, son depuradas de la sangre. Cuando esto ocurre, las hormonas unidas se disocian de su proteína unida y reponen la cantidad de hormona circulante libre. Debido a este proceso, las hormonas esteroideas suprarrenales tienen una larga semivida en el organismo, que va de varios minutos a horas. Catabolismo de los esteroides suprarrenales Las hormonas esteroideas suprarrenales son eliminadas del cuerpo principalmente por la excreción en la orina después de ser estructuralmente modificadas para destruir su actividad hormonal e incrementar su solubilidad en agua. Aunque muchas células son capaces de realizar estas modificaciones, éstas se producen principalmente en el hígado.

Figura 33-6. El metabolismo del cortisol a glucurónido tetrahidrocortisol en el hígado. El esteroide reducido y conjugado es inactivo. Debido a que es más hidrosoluble que el cortisol, se excreta fácilmente en la orina.

La modificación estructural más común hecha en los esteroides suprarrenales implica la reducción de los enlaces dobles en el anillo A y la conjugación del grupo hidroxilo resultante formado en el carbono 3, con el ácido glucurónico. La figura 33-6 muestra cómo el cortisol se modifica para producir el mayor metabolito excretable, glucurónido

tetrahidrocortisol. El cortisol y otros esteroides de carbono 21 con un grupo 17α-hidroxilo y un grupo 20-ceto pueden sufrir también lisis de la cadena lateral en los carbonos 20-21. El metabolito resultante, con un grupo ceto en el carbono 17, aparece como uno de los 17-cetoesteroides en la orina. Los andrógenos suprarrenales son también 17-cetoesteroides. Son habitualmente conjugados con el ácido sulfúrico o el ácido glucurónico antes de ser excretados y suelen comprender la mayoría de los 17-cetoesteroides en la orina. Antes del desarrollo de un método específico para medir los andrógenos y

los 17α-hidroxicorticoesteroides en los líquidos corporales, la cantidad de 17-cetoesteroides en orina fue utilizada clínicamente como un indicador general de la producción de estas sustancias por parte de la glándula suprarrenal.

La corticotropina regula la síntesis de los esteroides suprarrenales La ACTH es el regulador fisiológico de la síntesis y secreción de glucocorticoides y andrógenos por la zona fascicular y reticular. Tiene un rápido efecto estimulador sobre la esteroidogenia en estas células, lo cual puede provocar un gran aumento de glucocorticoides en sangre en cuestión de segundos. También ejerce varios efectos tróficos a largo plazo sobre estas células, todas dirigidas hacia el mantenimiento de la maquinaria celular necesaria para llevar a cabo la esteroidogenia a índices elevados y sostenidos. Estas acciones de la ACTH se ilustran en la figura 33-7. La ACTH se une al receptor de la melanocortina II sobre las células de la corteza suprarrenal. Las proteínas de unión a nucleótidos de guanina estimuladoras (proteínas GS) acoplan el receptor de la melanocortina II a la enzima adenilato ciclasa. La ACTH estimula la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) a partir del ATP, que produce la activación de la proteína cinasa A (PKA, protein kinase A), la cual fosforila las proteínas que regulan la esteroidogenia. El rápido aumento del AMPc producido por ACTH causa la fosforilación de la proteína StAR preexistente y la rápida síntesis de nueva proteína StAR para facilitar el flujo del colesterol en el interior de la mitocondria. Esta acción proporciona abundante colesterol para la enzima de desdoblamineto de la cadena lateral, la cual efectúa la reacción de control de velocidad en la esteroidogenia. Como resultado, aumentan en gran medida las velocidades de formación y secreción de hormona esteroidea.

Enfoque clínico / 33-1 Insuficiencia suprarrenal primaria: enfermedad de Addison La insuficiencia suprarrenal puede estar causada por la destrucción de la corteza suprarrenal (insuficiencia suprarrenal primaria), por una baja secreción hipofisaria de la corticotropina (insuficiencia suprarrenal secundaria) o por una alteración de la liberación hipotalámica de la corticoliberina (insuficiencia suprarrenal terciaria). La enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal primaria) está provocada por una destrucción de la glándula suprarrenal por parte de microorganismos o por una enfermedad autoinmunitaria. Cuando Addison describió por primera vez la insuficiencia suprarrenal primaria a mediados del siglo xix, la destrucción bilateral de las glándulas suprarrenales por la tuberculosis era la causa más común de la enfermedad. Hoy, la destrucción autoinmunitaria representa entre el 70% y el 90% de todos los casos en los países desarrollados; el restante se debe a infecciones, cáncer o hemorragia suprarrenal. La prevalencia de la insuficiencia suprarrenal primaria en los países desarrollados es alrededor de 40 a 110 casos por cada 1 000 000 de adultos. En la insuficiencia suprarrenal primaria se ven comprometidas las tres capas de la corteza suprarrenal. El resultado es una secreción inadecuada de glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos. Los síntomas graves no suelen ser detectados hasta que el 90% de la glándula ha sido destruida. Los síntomas iniciales generalmente tienen una aparición gradual, con sólo una insuficiencia parcial de glucocorticoides provocada por un incremento inadecuado de cortisol como respuesta al estrés. La insuficiencia de mineralocorticoides sólo puede aparecer como una hipotensión postural leve. La progresión a la insuficiencia concreta de glucocorticoides provoca una disminución de la sensación de bienestar y una alteración del metabolismo de la glucosa. La pérdida de mineralocorticoides conduce a una disminución de la secreción renal de potasio y a una reducción de la retención de sodio. Estas pérdidas provocan hipotensión y deshidratación. La pérdida combinada de glucocorticoides y mineralocorticoides puede dar lugar al colapso vascular, shock y muerte. La insuficiencia androgénica de la glándula suprarrenal se observa solamente en mujeres (los hombres obtienen la mayor parte de sus andrógenos de los testículos), como una disminución del vello púbico y axilar, y una disminución de la libido. Los anticuerpos que reaccionan con las tres zonas de la corteza suprarrenal han sido identificados en la adrenalitis autoinmunitaria y es más común en mujeres que en hombres. La presencia de anticuerpos parece que precede el desarrollo de insuficiencia suprarrenal durante varios años. Los anticuerpos antiadrenales están dirigidos principalmente a las enzimas de la esteroidogenia: enzima de desdoblamiento de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1), 17α-hidroxilasa (CYP17) y la 21-hidroxilasa (CYP21A2), aunque también pueden estar presentes otros anticuerpos frente a otras enzimas de la esteroidogenia. En los estadios iniciales de la enfer medad, pueden agrandarse las glándulas suprarrenales debido a la gran infiltración linfocitaria. La susceptibilidad genética a la insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria está fuertemente relacionada con los alelos HLA-DR3 y el HLA-DR4 de los antígenos leucocitarios humanos. La aparición de la insuficiencia suprarrenal es frecuentemente insidiosa y el diagnóstico no es realizado hasta que se produce una crisis aguda durante otra enfermedad. La crisis es una urgencia médica que consiste en hipotensión y fallo circulatorio agudo. El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda debe ser dirigido a revertir la hipotensión y las anomalías electrolíticas. Hay que infundir grandes volúmenes de solución salina del 0,9% o de dextrosa al 5% en solución salina tan pronto como sea posible. También pueden administrarse dexametasona o una forma soluble de cortisol inyectable. La restitución diaria de glucocorticoides y mineralocorticoides permite al paciente realizar una vida normal y activa.

Figura 33-7. Las principales funciones de la corticotropina (ACTH) en la esteroidogenia. La ACTH se une con el receptor melanocortina II, que está acoplado a la adenilato ciclasa (AC) por las proteínas G estimuladoras (Gs). El incremento intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) activa la proteína cinasa A (PKA), la cual posteriormente fosforila proteínas (proteínas P) que estimulan la expresión de los genes de las enzimas de la esteroidogenia. La PKA también fosforila la proteína reguladora aguda de la esteroidogenia (StAR), la cual media la transferencia de colesterol a la mitocondria para la esteroidogenia. RE, retículo endoplasmático.

Expresión de enzimas implicadas en la esteroidogenia La transcripción de los genes inducida por la ACTH para muchas de las enzimas implicadas en la esteroidogenia mantiene la capacidad de las células de la zona fascicular y reticular para producir hormonas esteroideas. Por ejemplo, la transcripción de los genes de la enzima de desdoblamineto de la cadena lateral, CYP17, CYP21A2 y CYP11B1 es incrementada varias horas después de la estimulación de la ACTH de las células de la corteza suprarrenal. Debido a que las personas sanas están continuamente expuestas a episodios de secreción de ACTH (fig. 33-7), el ARN mensajero (ARNm) para estas enzimas es mantenido de forma adecuada en las células. Una vez más, este efecto a largo plazo o mantenido de la ACTH es el resultado de su habilidad para incrementar el AMPc en las células (fig. 33-7). La importancia de la ACTH en la transcripción de genes se vuelve evidente en los animales hipofisectomizados o humanos con una insuficiencia de ACTH. Un ejemplo de esto último puede verse en un paciente tratado crónicamente con grandes dosis de cortisol o esteroides relacionados, lo cual causa una supresión prolongada de la secreción de ACTH por parte de la adenohipófisis. La insuficiencia crónica de ACTH disminuye la transcripción de los genes de las enzimas de la esteroidogenia, lo que provoca una insuficiencia de estas enzimas a nivel de las glándulas suprarrenales. Como consecuencia, la administración de ACTH a estos pacientes no causa un marcado incremento de la secreción de glucocorticoides. Se requiere una exposición mantenida a la ACTH para restaurar los niveles de ARNm para las enzimas de la esteroidogenia y, por tanto, las enzimas per se llegan a un nivel normal de respuesta esteroidógena a la ACTH. Un paciente que reciba un tratamiento a largo plazo con glucocorticoides puede sufrir una importante insuficiencia de glucocorticoides si el tratamiento hormonal se suspende de forma súbita; por tanto, el tratamiento con glucocorticoides debe retirarse gradualmente, para dar tiempo a la ACTH endógena de restaurar las enzimas de la esteroidogenia a su nivel normal. Metabolismo del colesterol Hay varios efectos a largo plazo de la ACTH sobre el metabolismo del colesterol que mantienen la esteroidogenia en las zonas fascicular y reticular. La ACTH incrementa la cantidad de receptores de LDL y la actividad de la enzima HMG-CoA reductasa en estas células, lo que aumenta la disponibilidad de colesterol para la esteroidogenia. No está claro si la ACTH ejerce directamente estos efectos. La abundancia de receptores de LDL en la membrana plasmática y la actividad de la HMGCoA reductasa en la mayoría de las células está inversamente relacionada con la cantidad de colesterol celular. Mediante la estimulación de la esteroidogenia, la ACTH reduce la cantidad de colesterol en las células suprarrenales; por lo tanto, el número incrementado de receptores de LDL y la alta actividad de la HMG-CoA reductasa en las células estimuladas por la ACTH solamente puede ser el resultado de un mecanismo compensador normal que funciona para mantener los niveles de colesterol celular.

La ACTH también estimula la actividad de la colesterol esterasa en las células suprarrenales, y esto promueve la hidrólisis de los ésteres de colesterol almacenados en las gotitas lipídicas en estas células, lo que aumenta el colesterol libre disponible para la esteroidogenia. La colesterol esterasa en la corteza suprarrenal parece ser idéntica a la lipasa sensible a hormona (HSL, hormone-sensitive lipase), la cual es activada cuando un AMPc dependiente de la proteína cinasa la fosforila. El incremento de la concentración de AMPc producido por la ACTH podría explicar su efecto sobre esta enzima. Mantenimiento del tamaño de las células de la corteza suprarrenal La ACTH mantiene las dos zonas internas de la corteza suprarrenal presumiblemente por la estimulación de la síntesis de elementos estructurales de las células; sin embargo, no afecta al tamaño de las células en la zona glomerular. El efecto trófico de la ACTH es claramente evidente en los estados de insuficiencia de ACTH o en los excesos. En las personas hipofisectomizadas o con insuficiencia de ACTH, las células de las dos zonas internas están atróficas. La estimulación crónica de estas células con ACTH causa hipertrofia. El mecanismo exacto involucrado en esta acción trófica de la ACTH está sin resolver.

La aldosterona regula el sodio y el potasio para mantener la homeostasis del líquido corporal La aldosterona es sintetizada por las células de la zona glomerular. Estas células tienen receptores melanocortina II, los cuales se unen a la ACTH. El incremento resultante del AMPc puede aumentar en cierta medida la secreción de aldosterona. Sin embargo, la angiotensina II es el regulador fisiológico más importante para la secreción de aldosterona, no la ACTH. Otros factores, como un incremento del potasio sérico, también pueden estimular la secreción de aldosterona, pero normalmente esto sólo tiene un papel secundario. El sitio principal de la acción de aldosterona en el riñón es el túbulo contorneado distal y el túbulo colector, donde la hormona promueve la retención de Na+ e incrementa la eliminación de K+ durante la formación de la orina. Un efecto secundario de la retención de sodio es la retención osmótica de agua en el compartimento del líquido extracelular. El efecto osmótico secundario de la aldosterona es importante para regular la presión arterial. Formación de la angiotensina II La angiotensina II es un péptido corto constituido por ocho aminoácidos. Se forma en el torrente circulatorio mediante la proteólisis de la α2-globulina angiotensinógeno, la cual es secretada por el riñón. La formación de angiotensina II se produce en dos etapas (fig. 33-8). Primero, la proteasa circulante, la renina, escinde el angiotensinógeno por su extremo N, liberando el decapéptido inactivo angiotensina I. Las células granulares (yuxtaglomerulares) en los riñones producen y secretan renina (v. cap. 22, Función renal). La proteasa enzima conversora de la angiotensina, presente en las células endoteliales vasculares, elimina después un dipéptido de la parte carboxiterminal de la angiotensina I, y se produce la angiotensina II. Este paso se produce con frecuencia cuando la molécula de angiotensina I atraviesa la circulación pulmonar. El factor limitante para la formación de angiotensina II es la concentración de renina en la sangre. La descomposición de la porción aminoterminal (extremo N) del ácido aspártico de la angiotensina II provoca la formación de la angiotensina III, la cual circula a una concentración del 20% que la angiotensina II. La angiotensina III es un potente estimulador de la secreción de aldosterona, igual que la angiotensina II. Acción de la angiotensina II La angiotensina II estimula la reacción de control de la esteroidogenia (el movimiento del colesterol hacia la membrana interna de la mitocondria y su conversión en pregnenolona) para incrementar la síntesis de aldosterona. El mecanismo principal se muestra en la figura 33-9. La estimulación de la síntesis de aldosterona se inicia cuando la angiotensina II se une a su receptor en la membrana plasmática de las células de la zona glomerular. Una proteína G transmite la señal generada por la interacción de la angiotensina II con su receptor hacia la fosfolipasa C (PLC, phospholipase C) y la enzima se activa. La PLC hidroliza después el 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en la membrana plasmática, produciendo el segundo mensajero intracelular trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 moviliza el calcio, que se une a estructuras intracelulares, lo que incrementa las concentraciones de calcio en el citosol. El aumento del calcio intracelular y el DAG activan la proteína cinasa C (PKC). El incremento de calcio intracelular también activa la proteína cinasa dependiente de calmodulina (CMK, calmodulin-dependent protein kinase). Estas enzimas fosforilan proteínas que inician la esteroidogenia. Aunque la angiotensina II es el mediador final en la regulación fisiológica de la secreción de aldosterona, su formación a partir del angiotensinógeno depende de la secreción de renina por los riñones. El índice de secreción de renina al final determina el índice de secreción de aldosterona. Las células granulares en las paredes de las arteriolas aferentes de los glomérulos renales secretan renina. Estas células son estimuladas para secretar renina mediante tres señales que indican una posible pérdida de líquidos corporales: una disminución de la presión arterial en las arteriolas aferentes de los glomérulos, una disminución de la concentración de cloruro de sodio en los líquidos de los túbulos renales de la mácula densa y un incremento de la actividad de los nervios simpáticos renales (v. caps. 22 y 23, Regulación de líquidos y equilibrio hidroelectrolítico). Un aumento de la secreción de renina provoca un aumento de la formación de angiotensina II en la sangre; de este modo se estimula la secreción de aldosterona en la zona glomerular. Esta serie de acontecimientos tienden a conservar el volumen de los líquidos corporales debido a que la aldosterona estimula la

reabsorción de sodio en los riñones.

Figura 33-8. La formación de angiotensina I, II y III a partir del angiotensinógeno.

Figura 33-9. La acción de la angiotensina II sobre la síntesis de aldosterona. La angiotensina II se une a los receptores de la membrana plasmática de las células de la zona glomerular. Esto activa la fosfolipasa C (PLC), la cual se une al receptor de la angiotensina II (AII) mediante las proteínas G (Gq). La PLC hidroliza al 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en la membrana plasmática, produciendo trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 moviliza intracelularmente el Ca2+ unido. El aumento del Ca2+ y el DAG activan la proteína cinasa C (PKC) y la proteína cinasa dependiente de calmodulina (CMK). Estas enzimas fosforilan las proteínas (proteínas P) que incrementan la transcripción de las enzimas de la esteroidogenia y median la transferencia de colesterol en el interior de las mitocondrias (proteína StAR). RE, retículo endoplásmico; StAR, proteína reguladora aguda de la esteroidogenia.

Síntesis de aldosterona Un incremento de la concentración de potasio en el líquido extracelular, causado por un efecto directo del potasio en las células de la zona glomerular, también estimula la secreción de aldosterona. Las células glomerulares son sensibles a este efecto del potasio extracelular y, por lo tanto, incrementan el índice de secreción de aldosterona en respuesta a pequeños aumentos de las concentraciones de potasio en la sangre y líquido intersticial. Esta señal para la secreción de aldosterona es apropiada desde un punto de vista fisiológico, debido a que la aldosterona promueve la excreción renal de potasio (v. cap. 23). Un incremento del potasio extracelular despolariza las membranas de las células glomerulares y activa los canales de calcio dependientes de voltaje de las membranas. Se cree que el consecuente incremento del calcio citosólico estimula la síntesis de aldosterona por el mecanismo descrito anteriormente mediante la acción de la angiotensina II.

la síntesis de aldosterona por el mecanismo descrito anteriormente mediante la acción de la angiotensina II.

Los glucocorticoides regulan la transcripción para influir en la función celular Los glucocorticoides influyen ampliamente en los procesos fisiológicos. De hecho, la mayoría de las células tienen receptores para los glucocorticoides y son destinatarias potenciales para su acción. Como consecuencia, los glucocorticoides han sido utilizados de forma generalizada como sustancias terapéuticas, y se conoce mucho acerca de sus efectos farmacológicos. A diferencia de muchas otras hormonas, los glucocorticoides influyen en los procesos fisiológicos de manera pausada, y algunas veces tienen que pasar horas para producir sus efectos. Los glucocorticoides que están libres en la sangre difunden a través de las membranas plasmáticas de las células destinatarias; una vez dentro, se unen estrechamente pero de manera no covalente a receptores proteínicos presentes en el citoplasma. La interacción entre la molécula de glucocorticoide y su molécula receptora produce un complejo glucocorticoide-receptor que es enviado hacia el núcleo. Estos complejos se unen a después regiones específicas de ADN denominadas elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE, glucocorticoid response elements), ubicados en los genes destinatarios sensibles a los glucocorticoides. La unión desencadena acontecimientos que tanto estimulan como inhiben la transcripción de los genes destinatarios, lo que provoca cambios en la cantidad de ARNm. Esto, a su vez, afecta a la abundancia de estas proteínas en la célula, las cuales producen los efectos fisiológicos de los glucocorticoides. La aparente lentitud de la acción de los glucocorticoides se debe al tiempo requerido por el mecanismo de cambio en la composición proteínica de las células destinatarias. Glucocorticoides y ayuno Durante los períodos de ayuno entre la ingesta de alimentos en los humanos, la adaptación metabólica previene la hipoglucemia. El mantenimiento de la glucosa sanguínea suficiente es necesario porque el cerebro depende de la glucosa para sus necesidades energéticas. Muchas de las adaptaciones que previenen la hipoglucemia no se expresan del todo en la vida diaria debido a que la persona come antes de que éstas se hayan desarrollado plenamente. La expresión completa ocurre tan sólo tras varios días o semanas de ayuno. Los glucocorticoides son necesarios para la adaptación metabólica al ayuno. En el inicio de un ayuno prolongado, hay una disminución gradual de las concentraciones de glucosa en la sangre. Al cabo de 1 o 2 días, los niveles de glucosa sanguínea se estabilizan a una concentración de 60 mg/dl a 70 mg/dl, cantidad que permanece incluso si el ayuno se prolonga muchos días (fig. 33-10). La producción de glucosa por el cuerpo y la restricción de su uso por los tejidos diferentes al cerebro estabilizan los niveles de glucosa sanguíneos. Aunque un suministro de glucosa está disponible a través del glucógeno almacenado en el hígado, la fuente más importante de glucosa sanguínea durante el primer día de ayuno es la gluconeogenia en el hígado y, en cierta medida, en los riñones.

Figura 33-10. Adaptaciones metabólicas durante el ayuno. Esta gráfica muestra los cambios en las concentraciones de glucosa, ácidos grasos y cuerpos cetónicos de la sangre, y el índice de gluconeogenia durante el curso de un ayuno prolongado. Solamente la dirección del cambio durante el tiempo, no su magnitud: incremento (+) o disminución (–).

La gluconeogenia empieza algunas horas después de iniciar el ayuno. Los aminoácidos derivados de los tejidos proteínicos son el principal sustrato. El ayuno provoca una descomposición de las proteínas en los músculos esqueléticos y una liberación acelerada de aminoácidos en el torrente sanguíneo. La insulina y los glucocorticoides regulan la descomposición proteínica y la creación de proteínas en los humanos adultos de una manera opuesta. Durante el ayuno, se suprime la secreción de insulina y el efecto inhibitorio de la insulina sobre la descomposición proteínica se pierde. Como las proteínas están rotas, los glucocorticoides inhiben la reutilización de aminoácidos derivados de los tejidos proteínicos para la nueva síntesis de proteínas, promoviendo la liberación de estos aminoácidos de los músculos. El hígado y los riñones extraen de manera acelerada los aminoácidos liberados en la sangre por los músculos esqueléticos. Entonces, éstos sufren una transformación metabólica en estos tejidos, lo que conduce a la síntesis de glucosa. La glucosa recién sintetizada es después liberada al torrente circulatorio. Los glucocorticoides son esenciales para la aceleración de la gluconeogenia durante el ayuno. Tienen un papel

permisivo en este proceso manteniendo la expresión de genes y, por tanto, la concentración intracelular de muchas de las enzimas necesarias para llevar a cabo la gluconeogenia en el hígado y en el riñón. Por ejemplo, los glucocorticoides mantienen las cantidades de transaminasas, piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxicinasa, fructosa 1, 6difosfatasa, fructosa 6-fosfatasa y glucosa 6-fosfatasa necesarias para llevar a cabo la gluconeogenia en una proporción acelerada. En una persona con insuficiencia de glucocorticoides no tratada, las cantidades de estas enzimas en el hígado están muy reducidas. Como consecuencia, la persona no puede responder al ayuno con una gluconeogenia acelerada y muere de hipoglucemia. En esencia, los glucocorticoides mantienen el hígado y los riñones en un estado que les permite llevar a cabo una gluconeogenia acelerada en caso de necesidad. La otra adaptación metabólica importante que se produce durante el ayuno implica la movilización y el uso de grasa almacenada. Durante las primeras horas en las que se inicia el ayuno, la concentración de ácidos grasos libre aumenta en la sangre (fig. 33-10). Esto se produce como resultado de la aceleración de la lipólisis en los depósitos de grasa, producto de la activación de la lipasa adiposa de triglicéridos (ATGL, adipose triglyceride lipase) y la HSL. La ATGL y la HSL hidrolizan los triglicéridos almacenados a ácidos grasos libres y glicerol, los cuales se liberan en la sangre. La ATGL cataliza la eliminación del primer ácido graso del triglicérido y la HSL actúa sobre el DAG resultante para degradar la segunda cadena de ácido graso. La monoacilglicerol lipasa elimina el ácido graso restante del esqueleto de glicerol. Durante el ayuno, la ATGL, el ARNm y la expresión de la proteína se incrementan debido a los glucocorticoides. La HSL se activa cuando es fosforilada por la PKA dependiente de AMPc. Debido a que el nivel de insulina en sangre decae durante el ayuno, el efecto inhibitorio de la insulina sobre la acumulación del AMPc en las células grasas disminuye. Hay un incremento en el nivel celular de AMPc y la HSL se activa. Los glucocorticoides son esenciales para mantener la grasa celular en un estado enzimático que permita la lipólisis que tiene lugar durante el ayuno. Esto es evidente debido a que la lipólisis acelerada no se produce cuando una persona con insuficiencia de glucocorticoides ayuna. Muchos tejidos captan los abundantes ácidos grasos producidos por la lipólisis. Los ácidos grasos entran en la mitocondria, sufren una β-oxidación debido a la acetil-CoA y se convierten en el sustrato para la síntesis de ATP. El incremento de la utilización de ácidos grasos para el metabolismo energético ahorra la aportación de glucosa sanguínea. También hay una gluconeogenia significativa en el hígado a partir del glicerol liberado de los triglicéridos debido a la lipólisis. En un ayuno prolongado, cuando el índice de producción de glucosa a partir de las proteínas corporales ha disminuido, una fracción significativa de la glucosa sanguínea se deriva del glicerol proveniente de los triglicéridos. A las pocas horas del inicio del ayuno, el incremento de entrega y la oxidación de los ácidos grasos en el hígado provocan la producción de cuerpos cetónicos. Como resultado de estos procesos en el hígado, se produce un incremento gradual de los cuerpos cetónicos en la sangre a medida que el ayuno continúa durante varios días (fig. 3310). Los cuerpos cetónicos se convierten en la principal fuente de energía usada por el sistema nervioso central (SNC) durante los últimos estadios del ayuno. El uso incrementado de los ácidos grasos para el metabolismo energético por parte los músculos esqueléticos provoca menor utilización de glucosa en estos tejidos, economizando la glucosa sanguínea para su uso por el SNC. La acetil-CoA y el ácido cítrico, dos productos resultantes de la degradación de los ácidos grasos, inhibe la glucólisis. Como consecuencia, se reducen la captación y uso de glucosa sanguínea. En resumen, la estrategia que subyace a la adaptación metabólica al ayuno es proveer al cuerpo con glucosa producida sobre todo por proteínas hasta que los cuerpos cetónicos se vuelven suficientemente abundantes en la sangre como para ser la principal fuente de energía del cerebro. A partir de este momento, el cuerpo utiliza en la mayoría de los casos la grasa para el metabolismo energético y puede sobrevivir hasta que los depósitos de grasas se agoten. Los glucocorticoides no activan la adaptación metabólica durante el ayuno, y solamente proveen la maquinaria metabólica necesaria para que la adaptación tenga lugar. Sin embargo, cuando se presenta en cantidades excesivas, los glucocorticoides pueden desencadenar muchas de las adaptaciones metabólicas al estado de ayuno y provocar una enfermedad.

Enfoque clínico / 33-2 Exceso de glucocorticoides: enfermedad de Cushing El síndrome de Cushing es el nombre que se da a los signos y síntomas asociados a una exposición prolongada a cantidades elevadas de glucocorticoides. El uso del término glucocorticoide en la definición abarca tanto el aumento endógeno de cortisol como el incremento de los glucocorticoides a partir de fuentes exógenas (p. ej., tratamiento con prednisolona o dexametasona). El síndrome de Cushing endógeno puede depender o no de la corticotropina (ACTH). El término enfermedad de Cushing se reserva para la afección dependiente de ACTH, frecuentemente causada por un adenoma corticótrofo que secreta ACTH en exceso y estimula la corteza suprarrenal para producir grandes cantidades de cortisol. El síndrome de Cushing independiente de ACTH suele ser el resultado de un adenoma adrenocortical que secreta cortisol en gran medida. El aumento de peso y la obesidad son los signos clínicos más comunes del síndrome de Cushing. En los adultos, este aumento se produce centralmente, con una excesiva acumulación en los depósitos adiposos viscerales (grasa profunda alrededor de los órganos), algo que puede ser usado para distinguir inicialmente un síndrome de Cushing de un obesidad generalizada. Los pacientes también desarrollan depósitos de grasa alrededor de la columna toracocervical (joroba de búfalo) y sobre las mejillas, lo que da lugar a una cara de luna llena (hinchazón de la cara por acumulación de líquidos). El abdomen presenta frecuentemente estrías de más de 1 cm de ancho, brillantes y de color rojo morado. En la infancia, el exceso de glucocorticoides suele provocar un fenotipo que no muestra depósito de

grasa central pero sí obesidad generalizada. Como consecuencia, es necesario descartar síndrome de Cushing en niños obesos antes de iniciar un tratamiento para la obesidad. La exposición prolongada del cuerpo a grandes cantidades de glucocorticoides causa degradación del músculo esquelético e incrementa la producción de glucosa por parte del hígado y la movilización de los lípidos de los depósitos de grasa. El aumento de la movilización de los lípidos ofrece abundantes ácidos grasos para el metabolismo, y el aumento de la oxidación de los ácidos grasos por los tejidos, reduce su habilidad de utilizar glucosa. La infrautilización de la glucosa por el músculo esquelético, aunado a un incremento de la producción de glucosa por el hígado, da como resultado una hiperglucemia que, a su vez, estimula el páncreas a secretar insulina. Sin embargo, el aumento de insulina no es efectivo para reducir la concentración de glucosa sanguínea debido a que la captación de la misma y su uso se encuentran disminuidos en el músculo esquelético y el tejido adiposo. El resultado neto es que la persona se vuelve insensible o resistente a la acción de la insulina y se elimina poca cantidad de glucosa de la sangre, a pesar de los altos niveles de insulina circulante. La hiperglucemia persistente estimula de forma continua al páncreas a secretar insulina, lo que da lugar a una forma de «diabetes» similar a la diabetes mellitus de tipo 2 (v. cap. 34, Páncreas endocrino). La prueba de supresión de la dexametasona es útil para el diagnóstico del síndrome de Cushing por cualquier causa. En individuos sanos, la administración de una dosis suprafisiológica de glucocorticoides produce una supresión en la secreción de ACTH y cortisol. En pacientes con síndrome de Cushing no se produce supresión de la ACTH y el cortisol. El tratamiento del síndrome de Cushing depende de la causa; la eliminación de adenomas suprarrenales presenta un 100% de índice de curación. La cirugía transesfenoidal para el adenoma hipofisario es también razonablemente exitosa según el tipo de adenoma (ya sea microadenoma o macroadenoma). Las características del síndrome de Cushing desaparecen después de 2 a 12 meses. Glucocorticoides, inflamación e inmunidad Una lesión tisular activa un complejo mecanismo llamado inflamación, que precede a la reparación del tejido lesionado. Las células colindantes, la vasculatura adyacente y las células fagocíticas que migran al lugar afectado liberan una gran cantidad de mediadores químicos en las áreas lesionadas. Los mediadores liberados durante estas circunstancias incluyen prostaglandinas, leucotrienos, cininas, histamina, serotonina y linfocinas. Estas sustancias ejercen una multitud de acciones en el lugar afectado y promueven, directa o indirectamente, la vasodilatación local, el aumento de la permeabilidad capilar y la formación del edema que caracteriza la respuesta inflamatoria (v. caps. 9, Componentes de la sangre, y 10, Inmunología, interacción entre los órganos y homeostasis). Debido a que los glucocorticoides inhiben la respuesta inflamatoria a la lesión, son extensivamente utilizados como antiinflamatorios; sin embargo, los mecanismos no están claros. Existe una mayor comprensión de la regulación de la producción de prostaglandinas y leucotrienos. Estas sustancias tienen un papel esencial en la mediación de la reacción inflamatoria. Son sintetizadas por un ácido graso no saturado, el araquidónico, el cual se libera de los fosfolípidos de la membrana plasmática mediante la acción hidrolítica de la fosfolipasa A2. Los glucocorticoides estimulan la síntesis de una familia de proteínas llamadas lipocortinas en sus células destinatarias. Éstas inhiben la actividad de la fosfolipasa A2, reduciendo la cantidad de ácido araquidónico disponible para su conversión en prostaglandina y leucotrienos. Los glucocorticoides tienen muy poca influencia en el sistema inmunitario de los humanos en contextos fisiológicos normales. Sin embargo, cuando se administran en grandes dosis durante un período prolongado, pueden suprimir la formación de anticuerpos e interferir con la inmunidad mediada por las células. El tratamiento con glucocorticoides, por tanto, se utiliza para suprimir el rechazo de los órganos y tejidos trasplantados quirúrgicamente. La exposición a altas concentraciones de glucocorticoides puede matar a los linfocitos T inmaduros en el timo y los neutrófilos inmaduros, así como los linfocitos T de los ganglios linfáticos, por lo que disminuye el número de linfocitos circulantes. La destrucción de los neutrófilos inmaduros y los linfocitos T inmaduros por parte de los glucocorticoides también causa una cierta reducción del tamaño del timo y de los ganglios linfáticos. Glucocorticoides y estrés Los glucocorticoides son necesarios para la respuesta normal del músculo liso vascular a la acción vasoconstrictora, debido a la NA y a la angiotensina II. En ausencia de glucocorticoides, los vasopresores son mucho menos activos sobre el músculo liso vascular. Los glucocorticoides también reducen la síntesis de óxido nítrico de las células endoteliales para limitar el efecto vasodilatador de este sistema. Tal vez lo más interesante, pero menos entendido, de todas la acciones de los glucocorticoides es la habilidad de proteger el organismo frente al estrés. Todo lo que realmente se conoce es que, en ausencia de glucocorticoides, el cuerpo no puede hacer frente con éxito a niveles de estrés mínimos. Uno podría suponer que el proceso que permite al cuerpo defenderse de los traumas emocionales y físicos requiere la presencia de glucocorticoides. Esto enfatiza el papel permisivo que tienen los glucocorticoides en los procesos fisiológicos. Tanto el estrés físico como el emocional estimulan la secreción de ACTH, lo cual incrementa la secreción de glucocorticoides por parte de la corteza suprarrenal (v. cap. 31, Hipotálamo e hipófisis). Los niveles de cortisol aumentan en respuesta a fiebre, cirugía, quemaduras, hipoglucemia, hipotensión y ejercicio. El incremento de la secreción de glucocorticoides durante el estrés se considera una respuesta contrarreguladora normal al daño, y es importante para los mecanismos de defensa apropiados que deben ponerse en marcha. Es bien sabido, por ejemplo, que las personas con insuficiencia de glucocorticoides que reciben tratamiento hormonal restitutivo requieren dosis más elevadas de

glucocorticoides para mantener su bienestar durante los períodos de estrés. Control de retroalimentación negativa Una importante acción fisiológica de los glucocorticoides es la habilidad para regular su propia secreción. Este efecto se consigue mediante un mecanismo de retroalimentación negativo de éstos sobre la secreción de corticoliberina (hormona liberadora de corticotropina [CRH]) y la ACTH y sobre la expresión del gen de la proopiomelanocortina (POMC) (v. cap. 31).

HORMONAS DE LA MÉDULA SUPRARRENAL Las catecolaminas, la adrenalina y la NA son las hormonas sintetizadas por las células cromafines de la médula suprarrenal. La médula suprarrenal humana produce y secreta alrededor de cuatro veces más adrenalina que NA. Las neuronas simpáticas posganglionares también producen y liberan NA de sus terminaciones nerviosas, pero no producen adrenalina. La adrenalina y la NA se forman en las células cromafines a partir del aminoácido tirosina. La vía de la síntesis de catecolaminas se ilustra en la figura 3-15.

La médula suprarrenal está constituida por células cromafines, que son neuronas simpáticas posganglionares modificadas La fusión de los gránulos secretores con la membrana plasmática libera adrenalina y algo de NA de las células cromafines. El contenido de los gránulos es liberado en el líquido intersticial. Las catecolaminas difunden a los capilares y son transportadas por el torrente circulatorio. La estimulación neuronal de las fibras colinérgicas preganglionares que inervan las células cromafines activa la secreción de catecolaminas. Los estímulos como el daño, la ira, la ansiedad, el dolor, el frío, el ejercicio extremo y la hipoglucemia generan impulsos en estas fibras que causan una rápida liberación de catecolaminas en el torrente sanguíneo. La mayor parte de las células del cuerpo tienen receptores para las catecolaminas y, por lo tanto, son sus células destinatarias. Hay cuatro formas relacionadas estructuralmente de receptores de catecolaminas, y son todas proteínas transmembrana: α1, α2, β1 y β2. Todas pueden unir adrenalina o NA en distintos grados (v. cap. 3, Potencial de acción, transmisión sináptica y mantenimiento de la función nerviosa).

Las catecolaminas son liberadas durante la hipoglucemia, el ejercicio y el trauma La adrenalina y la NA producen efectos generales en el sistema cardiovascular, muscular y en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos en el hígado, los músculos y el tejido adiposo. En respuesta a un incremento repentino de las catecolaminas en sangre, se produce una frecuencia cardíaca acelerada, los vasos sanguíneos coronarios se dilatan y aumenta el flujo sanguíneo en el músculo esquelético como resultado de la vasodilatación (pero la vasoconstricción se produce en la piel). El músculo liso de las vías respiratorias de los pulmones, el tubo digestivo y la vejiga urinaria se relajan. El músculo en los folículos pilosos se contrae, lo que provoca piloerección. Los niveles de glucosa sanguínea también aumentan. Estas reacciones generales a una generación repentina de catecolaminas se conoce como la respuesta de «lucha o huida» (v. cap. 6, Sistema nervioso autónomo). Hipoglucemia inducida por la liberación de catecolaminas Las catecolaminas secretadas por la médula suprarrenal y la NA liberada por las terminaciones nerviosas simpáticas posganglionares son las claves de la respuesta del cuerpo frente a la hipoglucemia. La catecolamina liberada suele empezar cuando la concentración de glucosa sanguínea cae por debajo del límite fisiológico inferior (60-70 mg/dl). Una disminución posterior de las concentraciones de glucosa sanguínea al intervalo hipoglucémico produce una marcada liberación de catecolaminas. La hipoglucemia puede estar provocada por varias situaciones, como sobredosis de insulina, antagonistas de las catecolaminas o fármacos que bloquean la oxidación de los ácidos grasos. La hipoglucemia es siempre una situación peligrosa debido a que el SNC puede morir por la privación de ATP en casos prolongados. La cantidad máxima de tiempo para que la hipoglucemia sea tolerada depende de la gravedad y la sensibilidad del individuo.

Cuando la concentración de glucosa sanguínea baja al intervalo de hipoglucemia, los receptores del SNC que monitorizan la glucosa sanguínea se activan, lo que estimula la vía neural, que dirige sus fibras para inervar las células cromafines. Como consecuencia, la médula suprarrenal libera catecolaminas. Las terminaciones nerviosas simpáticas

posganglionares también liberan NA. Las catecolaminas actúan sobre el hígado para estimular la producción de glucosa. Éstas activan la glucógeno fosforilasa, lo que da lugar a la hidrólisis del glucógeno almacenado y estimula la gluconeogenia desde el ácido láctico y los aminoácidos. Las catecolaminas también activan la glucógeno fosforilasa en el músculo esquelético y las células adiposas uniéndose a su receptor β, lo que activa la adenilato ciclasa e incrementa los niveles de AMPc en las células. La glucosa 6-fosfato generada en estas células es metabolizada, aunque no se libera a la sangre debido a que las células pierden glucosa 6-fosfatasa. La glucólisis convierte la glucosa 6-fosfato en los músculos en ácido láctico, la mayoría del cual es liberado en la sangre. El ácido láctico captado por el hígado es convertido en glucosa por gluconeogenia y devuelto a la sangre. En los adipocitos, el incremento del AMPc producido por las catecolaminas activa la HSL, lo que produce la hidrólisis de los triglicéridos y la liberación de los ácidos grasos y glicerol en el torrente circulatorio. Esos ácidos grasos ofrecen un sustrato alternativo para el metabolismo energético en otros tejidos, principalmente los músculos esqueléticos, y bloquean la fosforilación y el metabolismo de la glucosa. Durante una hipoglucemia profunda, el rápido incremento de los niveles de catecolaminas sanguíneos desencadena algunos de los mismos ajustes metabólicos que ocurren más lentamente durante el ayuno. Estos ajustes son activados sobre todo en respuesta a un incremento gradual en la proporción de glucagóninsulina en la sangre. La proporción también se incrementa durante una hipoglucemia prolongada, lo que refuerza las acciones de las catecolaminas sobre la glucogenólisis, la gluconeogenia y la lipólisis. Se cree que las catecolaminas liberadas por la hipoglucemia son responsables en parte del incremento de la proporción glucagón-insulina mediante la influencia directa de la secreción de estas hormonas por el páncreas. Las catecolaminas estimulan la secreción de glucagón por las células α e inhiben la secreción de insulina por las células β (v. cap. 34). Estas respuestas mediadas por las catecolaminas a la hipoglucemia se resumen en la tabla 33-4.

Resumen del capítulo • La glándula suprarrenal consta de una corteza externa que rodea una médula interna. La corteza contiene tres zonas histológicas (de la parte más externa a la más interna): la zona glomerular, la fascicular y la reticular. • Las hormonas secretadas por la corteza suprarrenal incluyen glucocorticoides, aldosterona y andrógenos suprarrenales. • Los glucocorticoides, el cortisol y la corticosterona son sintetizados en las zonas fascicular y reticular de la corteza suprarrenal. • El mineralocorticoide aldosterona es sintetizado en la zona glomerular de la corteza suprarrenal. • El colesterol utilizado en la síntesis de las hormonas corticales suprarrenales proviene de los ésteres de colesterol almacenados en las células. El colesterol almacenado deriva principalmente de las partículas de lipoproteína de baja densidad que están circulando en la sangre, pero también puede ser sintetizado de novo a partir del acetato en el interior de la glándula suprarrenal. • La conversión de colesterol a pregnenolona en la mitocondria es el primer paso habitual en la síntesis de todos los esteroides suprarrenales y se produce en las tres zonas de la corteza. • El hígado es el principal lugar para el metabolismo de los esteroides suprarrenales, los cuales son conjugados con el ácido glucurónico y excretados en la orina. • La corticotropina (ACTH) incrementa la síntesis de glucocorticoides y andrógenos en las células de la zona fascicular y la zona reticular de la corteza suprarrenal debido a un incremento intracelular del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). La ACTH también tiene un efecto trófico sobre estas células. • La angiotensina II y III estimulan la síntesis de aldosterona en las células de la zona glomerular mediante un incremento citosólico del calcio y la activación de la proteína cinasa C. • Los glucocorticoides se unen a los receptores de glucocorticoides en el citosol de las células destinatarias. El complejo de receptor unido al glucocorticoide es transportado al núcleo y ahí se une a los elementos de respuesta de los glucocorticoides en el ADN para incrementar o disminuir la transcripción de genes específicos. • Los glucocorticoides son esenciales para la adaptación del cuerpo al ayuno, las lesiones y el estrés. • Las células cromafines de la médula suprarrenal sintetizan y secretan las catecolaminas, la adrenalina y la noradrenalina. • Las catecolaminas interactúan con cuatro receptores adrenérgicos (α1, α2, β1 y β2) que median los efectos celulares de las hormonas. • Los estímulos como la lesión, la ira, el dolor, el frío, el ejercicio extenuante y la hipoglucemia generan impulsos en las fibras preganglionares colinérgicas que inervan las células cromafines, que dan como resultado la secreción de catecolaminas. • Para evitar la hipoglucemia, las catecolaminas estimulan la producción de glucosa en el hígado, la liberación de ácido láctico en los músculos y la lipólisis en los tejidos adiposos.

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• Explicar cómo las células del páncreas exocrino y las del endocrino se coordinan para dirigir muchos procesos relacionados con la digestión, la captación y el empleo de los combustibles metabólicos. • Explicar cómo los diferentes tipos de unión de las células de los islotes, el suministro vascular y la inervación influyen sobre la funcionalidad de los islotes de Langerhans. • Explicar cómo un mecanismo clave para la secreción de insulina impulsa la creación de las sulfonilureas. • Explicar cómo la amilina y el polipéptido pancreático actúan conjuntamente con la insulina para regular el mecanismo del combustible durante los períodos de alimentación, y por qué puede ser importante tratar con amilina a los pacientes con diabetes de tipo 1 y 2. • Explicar los aspectos moleculares de la biosíntesis de proinsulina que tienen importancia clínica. • Explicar cómo los aspectos de la mecánica del efecto de la incretina han sido la base de una nueva clase de fármacos para la diabetes. • Explicar por qué mecanismo(s) se produce la diabetes de tipo 1, la diabetes de tipo 2, la prediabetes y la diabetes gestacional. • Explicar cómo los factores tanto genéticos como no genéticos son capaces de impedir la respuesta a la insulina. • Explicar cómo, además de favorecer las complicaciones de la diabetes, una serie de variables relacionadas con el síndrome metabólico aparentemente empeoran la sensibilidad a la insulina. n la evolución de los organismos complejos, la aparición de mecanismos para el almacenamiento de grandes cantidades de combustible metabólico constituyó una adaptación importantísima. Los procesos que participan en la digestión, el almacenamiento y el uso de combustibles exigen mucha regulación y coordinación. El páncreas, que desempeña un papel vital en estos procesos, tiene dos grupos de células funcionalmente diferentes. Se trata de una glándula tanto endocrina que produce varias hormonas (como la insulina, el glucagón, la amilina y la somatostatina), como exocrina que secreta enzimas pancreáticas. Las células del páncreas exocrino producen y secretan enzimas y líquidos digestivos a la parte superior del intestino delgado. El páncreas endocrino, que ocupa una porción anatómicamente pequeña de la glándula (del 1-2% de su masa total) produce hormonas que regulan el almacenamiento y el uso del combustible. Normalmente, y por comodidad, las funciones exocrina y endocrina del páncreas se explican por separado. Aunque este capítulo se centra principalmente en el páncreas endocrino, la función general de esta glándula es coordinar y dirigir muchos procesos relacionados con la digestión, la consecución y el uso de los combustibles metabólicos.

E

ISLOTES DE LANGERHANS El páncreas endocrino consiste en muchos agrupamientos bien diferenciados de células, conocidas como los islotes de Langerhans, que se localizan por toda la masa pancreática. Estos islotes contienen tipos concretos de células que son responsables de la síntesis y la secreción de las hormonas amilina, ghrelina, glucagón, insulina y somatostatina. La secreción de estas hormonas está regulada por los muchos nutrientes que hay en la circulación.

Los islotes de Langerhans son las unidades funcionales del páncreas endocrino Los islotes de Langerhans contienen desde unos pocos cientos a varios miles de células endocrinas secretoras de hormonas. Estos islotes se encuentran por todo el páncreas, pero abundan más en la región de la cola. El páncreas humano contiene, como promedio, alrededor de un millón de islotes de tamaños que varían entre 50 μm y 300 μm de ancho. Cada islote está separado del tejido acinar que lo rodea por una vaina de tejido conectivo. Los islotes se componen de cinco (antiguamente se creía que sólo eran cuatro) tipos principales de células productoras de hormonas: las células β secretoras de insulina y amilina, las células α secretoras de glucagón, las células δ secretoras de somatostatina y las células F secretoras del polipéptido pancreático (PP). El quinto tipo de célula insular descubierto recientemente en los mamíferos es el tipo ε, que produce ghrelina. Los estudios realizados fundamentalmente en roedores indican que este último es un tipo de islotes regulado por la evolución, es decir que las células aparecen a comienzos del desarrollo y luego se disipan a medida que aparecen las células β. Es interesante observar que, en modelos de ratón con insuficiencia de células β, aumentaba la cantidad de células ε. En los páncreas humanos y de roedores, tanto de neonatos como de adultos, aún son visibles unas pocas células ε en las zonas marginales de los islotes. Si bien algunos estudios siguen investigando el papel exacto que desempeñan en el páncreas las células ε secretoras de ghrelina, el bloqueo de la ghrelina o de su acción en los islotes pancreáticos hace aumentar de forma pronunciada la secreción de insulina inducida por la glucosa. Las técnicas de tinción inmunofluorescente han demostrado que los tipos celulares están dispuestos en cada islote en una configuración que apunta a una comunidad celular sumamente organizada, en la que las influencias paracrinas pueden ser muy importantes a la hora de determinar los índices de secreción hormonal (fig. 34-1). Descubrir que las células de los islotes tienen tanto uniones intercelulares comunicantes como uniones intercelulares herméticas refuerza el convencimiento de que dentro de los islotes existe una comunicación entre células que re gula la secreción de hormonas. Las uniones intercelulares comunicantes enlazan diferentes tipos de células en las células de los islotes y es posible que proporcionen un medio de traslado de iones, nucleótidos o corriente eléctrica entre las células. La presencia de uniones intercelulares herméticas entre las hojuelas de la membrana exterior de células que están contiguas podría causar la formación de microdominios en el espacio intersticial, que quizá también sean importantes para la comunicación paracrina. Si bien se ha documentado muy bien la existencia de los dos tipos de unión en los islotes pancreáticos, aún no se ha definido por completo su función exacta. También la disposición del suministro vascular a los islotes es coherente con la participación paracrina en la regulación de las secreciones de los islotes. Cerca del centro del islote penetran vasos sanguíneos aferentes que luego se ramifican y vuelven a la superficie del islote. Por lo tanto, las células más interiores reciben sangre arterial, en tanto que las que están más cerca de la superficie reciben sangre que contiene secreciones de las células interiores. Puesto que en el islote hay una disposición anatómica bien definida de las células (fig. 34-1), un tipo de célula podría afectar la secreción de otras. En general, el efluente que proviene de los islotes más pequeños pasa por el tejido acinar pancreático cercano antes de penetrar en el sistema venoso portal del hígado. Por el contrario, el efluente de los islotes más grandes pasa directamente al sistema venoso sin perfundir antes el tejido acinar adyacente. Por lo tanto, las hormonas provenientes de los islotes llegan en concentraciones elevadas a algunas zonas del páncreas exocrino antes de alcanzar los tejidos periféricos. No obstante, no se conoce aún la importancia fisiológica exacta de estas disposiciones.

Figura 34-1. Principales tipos de células en un islote de Langerhans típico. Nótese la disposición anatómica bien diferenciada de los diversos tipos de células.

Las aferencias nerviosas también influyen en la secreción de hormonas por los islotes. Las células de estos reciben

inervación tanto simpática como parasimpática. Se producen respuestas a la aferencia nerviosa como resultado de la activación de diversos receptores adrenérgicos y colinérgicos (que se describe más adelante). Es posible que también participen en la regulación de la secreción hormonal los neuropéptidos que se liberan junto con los neurotransmisores. Células β En los primeros años del siglo xx, M. A. Lane dio a conocer un método histoquímico por el cual era posible distinguir dos tipos de células de los islotes. Descubrió que los fijadores con base alcohólica disolvían los gránulos secretores en la mayor parte de las células de los islotes, pero que en otras los conservaban. Los fijadores con base de agua tenían el efecto contrario. Llamó células α a las que contenían gránulos insolubles en alcohol, y células β a las que contenían gránulos solubles en alcohol. Muchos años después, otros investigadores emplearon técnicas de inmunofluorescencia para demostrar que las células β producen insulina y las α producen glucagón. Las células β son las más abundantes del islote: comprenden entre el 70% y el 90% de todas las células endocrinas. Es típico que ocupen el espacio más central del islote (fig. 34-1). Suelen tener de 10 μm a 15 μm de ancho y contienen gránulos secretores que miden 0,25 μm. Estas células secretan insulina, proinsulina, péptido C y amilina. La amilina es una proteína descrita hace muy poco y que también se conoce como polipéptido amiloide del islote. La insulina, como se verá con más detalle en los apartados que siguen, dirige el metabolismo de la energía orgánica durante los períodos tanto de ayuno como de alimentación. Células α Las células α comprenden la mayor parte de las restantes células de los islotes. Suelen estar localizadas cerca de la periferia, donde forman una corteza celular que rodea a las células β, situadas más en el centro. Los vasos sanguíneos pasan a través de la zona más externa del islote antes de que se produzca su extensa ramificación. A lo largo de los ejes de los vasos sanguíneos, hacia el centro del islote, puede que haya prolongaciones hacia adentro de la corteza, lo que hace parecer que el islote está subdividido en pequeños lobulillos. Las células α expresan el gen proglucagón, que se procesa para producir glucagón. Recuérdese que el gen proglucagón también se expresa en las células L del intestino, y que se procesa para obtener el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), el GLP-2 y varios péptidos espaciadores o intermediarios en el intestino (v. cap. 30, Mecanismos de control endocrino, fig. 30-5). El glucagón pancreático es un péptido de 29 aminoácidos que regula las concentraciones de glucosa en el plasma por vía de sus efectos sobre la gluconeogenia y la glucogenólisis. Células δ Las células δ están en las localizaciones de producción de la somatostatina del páncreas. Habitualmente están situadas en la periferia del islote, muchas veces entre las células β y la capa circundante de células α. Tanto en las células δ del páncreas como en el hipotálamo existe la somatostatina en forma de péptidos de 14 y de 28 aminoácidos. En las células δ predomina el péptido de 28 aminoácidos y en el hipotálamo el de 14. La forma de 14 aminoácidos es la porción C terminal de la forma de 28 aminoácidos, y es en la porción C terminal de la forma de 14 aminoácidos donde reside la actividad biológica de la somatostatina. Esta actividad biológica inhibe la secreción de varias hormonas, entre ellas la hormona del crecimiento (v. cap. 31, Hipotálamo e hipófisis), la insulina, el glucagón, el PP, la gastrina, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la tirotropina (hormona estimuladora de la tiroides). Las concentraciones de somatostatina que se encuentran en el drenaje venoso del páncreas son lo bastante elevadas para que inhiban la secreción de insulina. Sin embargo, cuando la sangre fluye desde las células β, situadas en el centro, a las células α residentes de la periferia, se minimiza el efecto endocrino de la somatostatina sobre la insulina. No está claro aún si la somatostatina tiene efectos paracrinos importantes sobre algunas células α y β.

Enfoque clínico / 34-1 Amilina La amilina es un péptido de 37 aminoácidos que se expresa casi exclusivamente dentro de las células β pancreáticas, donde es empaquetada en conjunto con la insulina en los gránulos secretores. Por consiguiente, la amilina suele secretarse junto con la insulina, y las concentraciones en el plasma de las dos hormonas exhiben una pauta diurna similar de niveles bajos durante el ayuno, y aumentos rápidos y fuertes en la respuesta a las comidas. Como sería de esperar, debido a la colocalización de ambas hormonas dentro de las células β, los pacientes con diabetes de tipo 1 (DT1) tienen insuficiencia absoluta tanto de insulina como de amilina, en tanto que los de tipo 2 (DT2) padecen una insuficiencia relativa de las dos hormonas que incluye una respuesta significativamente deteriorada de la amilina y la insulina a las comidas. Estos resultados han suscitado la pregunta de si la insuficiencia de amilina contribuye a los trastornos metabólicos de los pacientes con diabetes de los tipos 1 o 2 y, en caso afirmativo, de si la restitución de amilina podría otorgar un beneficio clínico al utilizarla junto con la restitución de insulina. Algunos estudios prolongados realizados con amilina y con antagonistas de la amilina en roedores y con pramlintida (aná-logo sintético de la hormona humana amilina) en pacientes con DT1 o DT2 nos han dado un sólido conocimiento del papel que desempeña la amilina en la homeostasis de la glucosa. Las informaciones preclínicas indican que la amilina actúa como hormona neuroendocrina que complementa la actividad de la insulina en la homeostasis de la glucosa posprandial por medio de diversos mecanismos. Entre estos mecanismos hay una supresión de la secreción posprandial de glucagón y una disminución del ritmo al que salen los nutrientes del estómago hacia el intestino delgado

para su absorción. El efecto neto de estas acciones es mitigar la influencia de la glucosa endógena (aportada por el hígado) y la exógena (aportada por la comida) en la circulación, y de ese modo coordinar mejor el ritmo de aclaramiento de glucosa (causado por la insulina) de la circulación. Células F Las células F son las menos abundantes de las células hormonosecretoras de los islotes, ya que representan sólo alrededor del 1% de la población celular total. Por lo general la distribución de las células F es similar a la de las células δ. Secretan PP. Un estudio reciente revela que la regulación del PP corre a cuenta de los nutrientes, las hormonas, los neurotransmisores, la distensión gástrica, la hipoglucemia inducida por la insulina y la estimulación directa del nervio vago. Es más, ahora sabemos que un receptor denominado Y4, receptor acoplado a la proteína G que inhibe la acumulación de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), es el factor que actúa de mediador de las acciones del PP. El receptor Y4 se expresa en el estómago, el intestino delgado, el colon, el páncreas, la próstata y el sistema nervioso entérico, así como en ciertas y seleccionadas neuronas del SNC. Cada vez tenemos más pruebas de que el PP reduce las secreciones ácidas del estómago y aumenta el tiempo del tránsito intestinal porque disminuye el vaciado gástrico y la movilidad del intestino superior. El PP también parece inhibir la secreción pancreática exocrina posprandial por medio de una vía que depende del vago. Los ratones transgénicos que sobreexpresan PP exhiben menor aumento de peso y un índice más bajo de vaciado gástrico y de masa grasa. Estos nuevos descubrimientos merecen indudablemente que se investigue el PP tanto de forma básica como clínica.

La glucosa es el factor fisiológico más importante en la regulación y la síntesis de la insulina La secreción y la biosíntesis de la insulina se ven estimuladas cuando se expone los islotes a la glucosa. Aparentemente es el metabolismo de la glucosa por las células β el que desencadena ambos acontecimientos. Así como hemos comprendido las etapas moleculares definidas por las que los metabolitos de la glucosa regulan la secreción de insulina, aún no tenemos clara la base molecular de la biosíntesis de la insulina regulada por la glucosa. Pero hay estudios que documentan que, a los pocos minutos de haber aumentado las concentraciones de glucosa en el plasma, el ritmo de la biosíntesis de la proinsulina aumenta entre cinco y diez veces. Desde un punto de vista molecular, después de una exposición a la glucosa se observa mayor eficiencia de la iniciación de la traslación del ARN de la proinsulina. Biosíntesis de la proinsulina En los seres humanos el gen de la insulina está situado en el brazo corto del cromosoma 11. Como otras hormonas y proteínas secretoras, la insulina se sintetiza primero por los ribosomas del retículo endoplásmico (RE) rugoso como un péptido precursor más grande que luego se convierte en la hormona madura antes de su secreción (v. cap. 30). El producto del gen insulina es un péptido de 110 aminoácidos, la preproinsulina. La proinsulina consta de 86 aminoácidos (fig. 34-2): los residuos del 1 al 30 constituyen lo que formará la cadena B de la insulina; los residuos del 31 al 65 forman el péptido conector y los residuos del 66 al 86 constituyen la cadena A. (Nótese que no debe confundirse «péptido conector» con «péptido C».) En el proceso de conversión de la proinsulina en insulina, se recortan de la molécula de proinsulina dos pares de residuos aminoácidos básicos, lo que causa la formación de insulina y el péptido C, que en última instancia secretan las células β en cantidades equimolares.

Figura 34-2. Estructura de la proinsulina, el péptido C y la insulina. Nótese que al eliminar dos pares de aminoácidos básicos, la proinsulina se convierte en insulina y péptido C.

Además, se liberan pequeñas cantidades de proinsulina intacta y productos intermedios de la conversión de proinsulina. La proinsulina y sus correspondientes productos intermedios de la conversión pueden detectarse en la circulación, donde son el 20% de la inmunorreactividad similar a insulina que circula en total. In vivo, la proinsulina tiene una potencia biológica que llega sólo al 10% de la de la insulina, y la potencia de los productos intermedios separados de la proinsulina está entre la de la insulina y la proinsulina. Es de importancia clínica que la insulina y el péptido C se secreten juntos y en cantidades iguales. La medición de las concentraciones periféricas de insulina por radioinmunoanálisis queda limitada por el hecho de que del 50% al 60% de la insulina producida por el páncreas la extrae el hígado sin que llegue nunca a la circulación general. Por el contrario, el hígado no extrae el péptido C. Debido a que éste se secreta en concentraciones equimolares con la insulina y no lo capta el hígado, es posible calcular los índices de secreción de insulina por las células β. Adicionalmente, como ya se dijo en el capítulo 30, otra de las ventajas de medir el péptido C es que el radioinmunoanálisis estándar de la insulina no distingue entre insulina endógena y exógena, lo que lo convierte en un método nada eficaz para medir la función endógena de las células β en un paciente diabético tratado con insulina (v. Enfoque clínico 30-2). Regulación de la secreción de insulina La secreción de insulina estimulada por la glucosa tiene relación con la dosis. Después de cargas orales e intravenosas de glucosa, se han observado aumentos dependientes de la dosis en la secreción de insulina. La reacción secretora de insulina es mayor después de la administración de glucosa oral que después de la intravenosa. Conocida como efecto incretina, esta reacción aumentada a la glucosa oral se ha interpretado como una indicación de que la absorción de glucosa por vía digestiva estimula la liberación de hormonas y otros mecanismos que, en última instancia, aumentan la sensibilidad de las células β a la glucosa (v. a continuación). La secreción de insulina no responde como función lineal a la concentración de glucosa. La relación de la concentración de glucosa con la tasa de secreción insulínica sigue una curva sigmoide, con un umbral que corresponde a las concentraciones de glucosa que normalmente se presentan durante el ayuno y con la parte más pronunciada de la curva de dosis-respuesta correspondiente a un intervalo normal de los niveles de glucosa posprandial (fig. 34-3 A). Cuando la glucosa se administra por vía intravenosa a una velocidad constante, se observa una respuesta secretora bifásica que consta de un primer pico insulínico rápido seguido por un segundo pico que se eleva con más lentitud (fig. 34-3 B). En contraste con la elevación lenta de la concentración de glucosa en el plasma después de una prueba de tolerancia a la glucosa, ésta, al administrarse por vía intravenosa, causa un rápido aumento de su concentración en el plasma (compárense las figs. 34-3 A y B). Al percibir un rápido aumento de la concentración de glucosa en plasma, las células β comienzan a secretar sus reservas de insulina presintetizada. Después de esta fase aguda, las células comienzan a secretar insulina acabada de sintetizar en la fase crónica, que dura lo que la prueba de tolerancia a la glucosa. Algunos estudios in vitro de células aisladas de los islotes y del páncreas perfundido han identificado una

tercera fase de secreción insulínica, que comienza entre 1,5 h y 3,0 h después de la exposición a la glucosa y se caracteriza por una disminución espontánea de la secreción hasta el 15% al 25% de la cantidad secretada durante el pico, nivel que se mantiene durante más de 48 h.

Figura 34-3. Glucosa e insulina plasmáticas después de una prueba de tolerancia a la glucosa oral (A) o intravenosa (B).

Señalización de las células β Recuérdese por lo visto anteriormente sobre el transporte de membranas (v. cap. 2, Membrana plasmática, transporte de membrana y potencial de membrana en reposo) que el movimiento de la glucosa hasta el interior de una célula necesita de un sistema de transporte. Esta fase y otras subyacentes en la secreción de insulina estimulada por la glucosa se ilustran en la figura 34-4. El transportador de glucosa GLUT2 contribuye al movimiento de la glucosa hacia el interior de las células β. En el citosol, la glucólisis convierte la glucosa en piruvato por una serie de pasos enzimáticos: el primer paso limitante dentro de este proceso es la fosforilación de la glucosa a glucosa 6-fosfato a través de la enzima glucocinasa. Existen indicios considerables que constatan que, al determinar la velocidad de la glucólisis, la glucocinasa funciona como sensor de las células β, y que éste es el principal mecanismo por el cual la velocidad de secreción de la insulina se adapta a las variaciones de la glucosa de la sangre. Durante este proceso se sintetiza el trifosfato de adenosina (ATP), y aún se produce más durante la posterior oxidación del piruvato dentro de la mitocondria. El aumento del ATP citosólico es una señal clave que inicia la secreción de la insulina al provocar el bloqueo del canal del potasio dependiente del ATP (KATP) sobre la membrana de las células β. El bloqueo de este canal induce la despolarización de la membrana, que activa los canales del Ca2+ regulados por el voltaje. La consiguiente entrada de Ca2+ aumenta el Ca2+ citosólico y además aumenta las concentraciones de Ca2+ citosólico por medio de la liberación de Ca2+ inducida por el Ca2+. El aumento del Ca2+ citosólico es la chispa que enciende la exocitosis, es decir el proceso por el cual los gránulos secretores que contienen insulina se funden con la membrana plasmática, lo que causa la excreción de insulina a la circulación. Es interesante que, además del vínculo inicial de la exocitosis por el ATP (es decir, el cierre del KATP causado por el ATP), éste también actúa como principal factor permisivo para el movimiento de los gránulos de insulina y para el inicio de la exocitosis. La participación fundamental de los canales del KATP en la secreción de insulina es la base de las sulfonilureas, una clase de fármacos que se administran por vía oral para tratar la diabetes de tipo 2 (DT2). Los canales del KATP comprenden los receptores de las sulfonilureas y éstas constituyen una clase de fármacos de administración oral que actúan como secretagogo de la insulina en el tratamiento de la DT2. Además de la glucosa hay otros factores (como los aminoácidos, las hormonas y las comunicaciones nerviosas) que actúan como importantes reguladores de la secreción de insulina (tabla 34-1). Entre los aminoácidos, son potentes secretagogos la leucina, la arginina y la lisina. Parece que los efectos de la arginina y la lisina sobre las células β son más potentes que los de la leucina. Desde el punto de vista de su mecanismo de acción, los aminoácidos parecen desencadenar la secreción de insulina por medio de la producción de ATP generada a través de su propio metabolismo. Los lípidos y sus metabolitos aumentan de forma aguda la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Sin embargo, una exposición prolongada de los islotes a los lípidos dificulta la secreción y la biosíntesis de insulina estimuladas por la glucosa, con lo que es posible que contribuya a la insuficiencia de células β. Son muchas las hormonas peptídicas gastrointestinales que facilitan la liberación de insulina de las células β después de una comida, como el péptido insulinótropo dependiente de la glucosa, la colecistocinina y el GLP-1. Estas hormonas son secretadas por pequeñas células del intestino después de una comida y viajan por la sangre hasta llegar a las células β, donde actúan por medio de segundos mensajeros a fin de aumentar la sensibilidad a la glucosa de estas células de los islotes. En general, estas hormonas no son secretagogos ellas mismas y sus efectos se hacen evidentes únicamente en presencia de hiperglucemia. La secreción de estos péptidos explica el efecto incretina, es decir, que es mayor la respuesta de las células β que se observa después de la administración oral de glucosa, por oposición a su administración intravenosa. Aún se discute si el deterioro de la secreción posprandial de hormonas incretinas tiene que ver con la respuesta secretora defectuosa de la insulina a la glucosa oral y a las comidas en la prediabetes y en la DT2,

sin embargo es posible que, a dosis farmacológicas, estos péptidos den resultados beneficiosos en un futuro.

Figura 34-4. Estímulos y señales que causan la secreción de insulina por la célula β del páncreas. AC, adenilato ciclasa; [ADP]i, concentración intracelular de difosfato de adenosina; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; ATP, trifosfato de adenosina; [ATP] i, concentración intracelular de trifosfato de adenosina; CCK, colecistocinina; DAG, diacilglicerol; Gαi, subclase de inhibición α de la proteína que se fija al nucleótido guanina; Gαs, subclase de estimulación α de la proteína que se fija al nucleótido guanina; Gq, proteínas G; GLUT2, transportador de glucosa; IP3, trifosfato de inositol; KATP, canal del potasio dependiente del ATP; PIP 2, 4,5-bifosfato de fosfatidilinositol; PKA, proteína cinasa A; PKC, proteína cinasa C; PLC, fosfolipasa C; RE, retículo endoplásmico; Vm, diferencia en el potencial eléctrico a través de la membrana.

También es posible que otras hormonas peptídicas intestinales (como el VIP, la secretina y la gastrina) influyan sobre la respuesta secretora posprandial de la insulina, pero actualmente aún no tenemos clara la función exacta de esas hormonas. Las hormonas de las vecinas células α y δ de los islotes también modulan la secreción de insulina por las células β. Mientras el glucagón ejerce un efecto estimulatorio por la activación de la Gαs de la adenilato ciclasa, la somatostatina suprime este efecto al fijar la Gαi en la célula β (fig. 34-4). Otras hormonas que se ha comunicado que ejercen un efecto de estimulación sobre la secreción de insulina son la somatotropina (hormona del crecimiento), los glucocorticoides, la prolactina, el lactógeno placentario y los esteroides sexuales.

Las divisiones simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo inervan de forma importante los islotes. La activación de los receptores α-adrenérgicos inhibe la secreción de insulina, en tanto que la estimulación de los receptores β-adrenérgicos la aumenta. La noradrenalina secretada por las neuronas simpáticas del páncreas estimula los receptores α-adrenérgicos más que los β. Esta respuesta parecería adecuada porque, en períodos de estrés y de gran secreción de catecolaminas, la respuesta que se desea es la movilización de la glucosa y de otras reservas de nutrientes. La infusión directa de acetilcolina en la circulación pancreática estimula la secreción de insulina, lo que da una idea de la participación de la inervación parasimpática en la regulación de la secreción de insulina.

La hipoglucemia estimula la secreción de glucagón Como la insulina, el glucagón se sintetiza inicialmente como parte de una proteína precursora mayor. Muchos de los factores que regulan la secreción de insulina también regulan la de glucagón, pero en la mayoría de los casos esos factores ejercen el efecto opuesto sobre la secreción de glucagón. Síntesis del proglucagón El glucagón es un péptido simple de 29 aminoácidos. El producto genético inicial del glucagón, el preproglucagón, es un péptido mucho más grande. Como ocurre con otras hormonas peptídicas, el prefijo «pre» se elimina en el RE rugoso y la prohormona se convierte en una hormona madura y se concentra y procesa en gránulos secretores. Recuérdese que dentro de las células α del páncreas, el proglucagón se parte en dos posiciones y produce tres péptidos (v. cap. 30). El glucagón, importante hormona para la regulación del metabolismo de los carbohidratos, es el que mejor se caracteriza de los tres péptidos. Por el contrario, en otras células del aparato digestivo en las que también se produce proglucagón, la molécula se divide en tres posiciones diferentes para producir glicentina, GLP-1 y GLP-2. Secreción del glucagón Los factores que principalmente influyen en la secreción de glucagón se relacionan en la tabla 34-2. Con pocas excepciones, esta tabla es casi una imagen especular de la tabla 34-1, que relaciona los factores que regulan la secreción de la insulina. El principal regulador de la secreción del glucagón es la glucosa de la sangre, concretamente cuando ésta cae por debajo de unos 72 mg/dl, las células α se activan y envían glucagón a la sangre. También los aminoácidos son secretagogos importantes; sin embargo, las concentraciones de aminoácidos que se necesitan para provocar una secreción de glucagón in vitro son más elevadas que las generadas in vivo. Esta observación indica que hay otros factores nerviosos o humorales que amplifican la respuesta in vivo, de forma análoga a los efectos de las incretinas sobre la secreción de insulina. La somatostatina inhibe la secreción de glucagón, igual que la de insulina.

Enfoque clínico / 34-2 Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV A partir de 1955 se ha venido utilizando con éxito el tratamiento con sulfonilurea para reforzar la secreción de insulina en los pacientes con diabetes de tipo 2. Puesto que estos fármacos estimulan dicha secreción a partir de las células β pancreáticas por vía del cierre, independiente de la glucosa, de los canales de potasio sensibles al trifosfato de adenosina, es posible que induzcan una hipoglucemia grave. Como resultado de esto, la industria farmacéutica intenta incansablemente crear fármacos antidiabéticos más seguros y más eficaces. Dos nuevos conceptos de fármaco antidiabético que están apareciendo son los análogos de acción prolongada de las hormonas incretinas y de los

inhibidores enzimáticos de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV). Las hormonas incretinas péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y péptido insulinótropo dependiente de la glucosa son péptidos gastrointestinales que liberan insulina y participan en la regulación de la homeostasis posprandial de los nutrientes. Estos péptidos aumentan la liberación de insulina inducida por los nutrientes de forma dependiente de la glucosa, y por eso mismo minimizan el riesgo de hipoglucemia. Se sabe que el GLP-1 inhibe la secreción de glucagón, estimula la biosíntesis de la insulina y agranda la masa de células β pancreáticas. La actividad antidiabética del GLP-1 queda limitada por su degradación e inactivación por la DPP-IV. Si bien la DPP-IV es la principal responsable de la inactivación del GLP-1, se trata de una enzima ubicua culpable de la inactivación de muchos péptidos reguladores, entre ellos el péptido inhibidor gástrico y el polipéptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria. La Food and Drug Administration de Estados Unidos aprobó (en abril de 2005) el primer análogo del GLP-1 resistente a la DPP-IV, denominado exenatida, y hay varios análogos más que actualmente se están probando en estudios clínicos. Otra área de investigación prometedora es la de la inhibición de la DPP-IV a fin de prolongar las acciones de las hormonas incretinas. La administración de inhibidores de la DPP-IV a modelos animales de la diabetes de tipo 2 y a pacientes diabéticos disminuye la actividad de la DPP-IV, aumenta las concentraciones del GLP-1 intacto y mejora la tolerancia a la glucosa.

La hiperglucemia y el glucagón estimulan la secreción de somatostatina Como se ha dicho antes, la somatostatina se sintetiza inicialmente como un precursor peptídico más grande, la preprosomatostatina. También el hipotálamo produce esta proteína, pero la regulación de la secreción de somatostatina del hipotálamo es independiente de la de las células δ pancreáticas. Cuando la preprosomatostatina se inserta en el RE rugoso, al principio se divide y se convierte en prosomatostatina. La prohormona se transforma en hormona activa durante su concentración y procesamiento en el aparato de Golgi. Los factores que estimulan la secreción de somatostatina por el páncreas son la hiperglucemia, el glucagón y los aminoácidos. Por lo general se considera que la glucosa y el glucagón son los reguladores más importantes de la secreción de somatostatina. No se ha establecido con exactitud cuál es la participación precisa de la somatostatina en la regulación de la secreción de hormonas de los islotes. Está claro que, cuando ésta se administra de forma exógena, inhibe la secreción tanto del glucagón como de la insulina de las células α y β del páncreas, respectivamente. También las relaciones anatómicas y vasculares de las células δ con las α y las β apuntan a que es posible que la somatostatina participe de forma paracrina en la regulación de la secreción de insulina y glucagón del páncreas.

INFLUENCIA DE LA INSULINA Y EL GLUCAGÓN SOBRE LOS COMBUSTIBLES METABÓLICOS El páncreas endocrino secreta hormonas que dirigen el almacenamiento y el uso de los combustibles en momentos de abundancia de nutrientes (estado de alimentación) y también de escasez de ellos (estado de ayuno). Las dos hormonas más importantes son la insulina y el glucagón. La insulina se secreta durante el estado de alimentación, y se conoce como la «hormona de la abundancia de nutrientes». Por el contrario, el glucagón se secreta como respuesta a una insuficiencia general de nutrientes. Hay que advertir, como dijimos antes, que cada vez tenemos más pruebas de que las otras es una proteína hormonas de los islotes desempeñan un papel auxiliar sumamente importante.

La insulina regula el metabolismo de los carbohidratos y las grasas La insulina es el principal regulador del metabolismo de los carbohidratos y las grasas, y también controla el almacenamiento de los nutrientes. Además de metabolizar la glucosa y los lípidos, la señalización de la insulina afecta a otros procesos como el transporte y el metabolismo de los aminoácidos, la síntesis de las proteínas, el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis de las células. Los tres objetivos de acción de la insulina son el hígado, los músculos y el tejido adiposo. Acción pleótropa de la insulina El receptor de la insulina (RI) es un heterotetrámero que consta de un par de complejos de las subunidades α/β que permanecen unidos por enlaces disulfuro (fig. 34-5). La subunidad α es una proteína extracelular que contiene el componente fijador del receptor. La subunidad β es una proteína transmembrana que acopla la acción extracelular de la fijación de la insulina a sus acciones intracelulares. La activación de la subunidad β del RI causa la autofosforilación, que comprende la fosforilación de unos cuantos residuos seleccionados de tirosina en la porción intracelular del receptor. Este acontecimiento activa más aún la porción de tirosina cinasa de la subunidad β, lo que conduce a la fosforilación por tirosina de una cantidad de proteínas, entre ellas miembros de la familia del sustrato del receptor de la insulina (SRI) (SRI-1, -2, -3, -4, -5 y -6), Gab-1, Shc, pg2dok, cCbl, miembros de la familia de la SIRP (proteína reguladora de las señales) y APS (proteína adaptadora que contiene un dominio de homología a pleckstrina y un dominio de homología 2 a Src). El resultado es una cascada de acontecimientos de fosforilación y desfosforilación, la generación de segundos mensajeros e interacciones proteína-proteína que provocan varias actividades celulares, entre ellas la expresión y el crecimiento genéticos, la síntesis de proteínas, la antiapoptosis, la antilipólisis, la síntesis de glucógenos y el transporte de glucosa, para mencionar sólo algunas. La actividad del RI culmina con la internalización y la desfosforilación por las fosfatasas de la proteína tirosina (PTP). La fosfatasa 1B de la proteína tirosina (PTP1B) y las fosfatasas relacionadas con los antígenos leucocitarios (LAR) son dos PTP que han demostrado que atenúan la actividad del RI. El apartado sobre la diabetes mellitus, más adelante en este mismo capítulo, destaca que la DT2 es una enfermedad complicada y multifactorial en la que las interacciones entre muchos genes y muchos factores medioambientales causan, en última instancia, la resistencia a la acción de la insulina. A ese respecto, se ha informado de que tanto la PTP1B como la LAR están elevadas en los pacientes que muestran resistencia a la insulina. Además de amortiguar la función del RI por medio de la acción de la fosfatasa tirosina, se ha insinuado que la fosforilación en serinatreonina de la subunidad β del RI disminuye la capacidad del receptor de autofosforilarse. Muchas isoformas de la proteína cinasa C que catalizan la fosforilación de la serina o la treonina del RI están elevadas en los tejidos de seres humanos y de animales insulinorresistentes. GLUT4 Un aspecto esencial de la acción de la insulina es su influencia sobre la regulación de la concentración de glucosa en el plasma. La capacidad de la insulina para estimular con eficacia el almacenamiento y el metabolismo de la glucosa da lugar a la homeostasis de la glucosa, lo que ayuda a que la glucosa elevada en el plasma regrese a sus valores normales. En los tejidos muscular y adiposo, la insulina favorece la eliminación del exceso de glucosa en la circulación al regular la actividad subcelular del transportador de glucosa GLUT4. En el estado inicial, el GLUT4 circula continuamente entre la membrana plasmática y uno o más compartimentos intracelulares, mientras la mayor parte del transportador reside en el interior de las células. La activación del RI desencadena un gran aumento el índice de exocitosis de las vesículas de GLUT4 y una disminución, pequeña pero importante, de la velocidad de internalización por endocitosis. La transformación dependiente de la insulina de la diná-mica celular del intercambio de vesículas de GLUT4 causa un aumento neto de las concentraciones de la proteína GLUT4 en la superficie de las células. Posteriormente estos transportadores localizados en la membrana plasmática facilitan la entrada de glucosa plasmática en la célula.

Figura 34-5. Panorámica de la complejidad de la red de señalización de la insulina y varias respuestas biológicas. Se muestran en azul y amarillo los intermediarios celulares que participan en el transporte de la glucosa regulado por el GLUT4 en los músculos y el tejido adiposo.

Desde el punto de vista molecular, la resistencia a la insulina se asocia a una insuficiente captación de GLUT4 por la membrana plasmática a pesar de una expresión normal de la proteína GLUT4. Esto acentúa la importancia de comprender los mecanismos moleculares de la translocación de GLUT4 regulada por la insulina y de la captación de glucosa, de manera que se puedan explicar las alteraciones celulares que se relacionan con la resistencia a la insulina y se diseñe un tratamiento eficaz así como estrategias de prevención para superar o mejorar la resistencia a la insulina. Si bien quedan por resolver algunos detalles que relacionan la insulina con la translocación del GLUT4, en las dos últimas décadas se han hecho grandes avances en la delineación de los acontecimientos moleculares. Por ejemplo, la activación del RI desencadena una cascada de episodios de fosforilación que terminan por favorecer la exocitosis de las vesículas de GLUT4 (fig. 34-5). La clásica vía de señalización de la insulina comprende lo siguiente: acoplamiento del SRI-1/2 al RI; activación de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), que provoca la formación de trifosfato de fosfatidilinositol 3,4,5 (PI 3,4,5P3); la posterior activación de Akt-2 y de la proteína cinasa C atípica (PKCa) por medio del PI 3,4,5-P 3 y la fosforilación de AS160 (sustrato del Akt de 160 kDa) por el Akt-2. Además, es posible que una vía independiente de la PI3K que comprende c-Cbl, la proteína asociada a c-Cbl y la GTPasa TC10, también regule la translocación del GLUT4, si bien esta vía parece ser exclusiva para los adipocitos. Síntesis del glucógeno Además de favorecer la entrada de glucosa en las células diana, la insulina favorece su almacenamiento. El carbono de la glucosa se almacena en el organismo bajo dos formas principales: como glucógeno y (por conversión metabólica) como triglicéridos. La del glucógeno es una forma de almacenamiento a corto plazo que desempeña un papel importante en el mantenimiento de las concentraciones normales de glucosa en la sangre. Los principales sitios de almacenamiento del glucógeno son el hígado y los músculos esqueléticos; otros tejidos, como el adiposo, también almacenan glucógeno pero en cantidades cuantitativamente pequeñas. La insulina favorece el almacenamiento de glucógeno fundamentalmente por medio de dos enzimas (fig. 34-6). Activa la glucógeno sintasa al promover su desfosforilación, y al mismo tiempo inactiva la glucógeno fosforilasa, también por medio de la promoción de su desfosforilación. Como resultado de ello, la síntesis del glucógeno aumenta y en cambio queda inhibida su descomposición. Glucólisis Otra de las acciones de la insulina es aumentar la glucólisis. Además de incrementar la captación de glucosa y de proporcionar un estímulo colectivo a la glucólisis, la insulina activa las enzimas glucosinasa (hígado), hexocinasa (músculos), fosfofructocinasa, piruvato cinasa y piruvato deshidrogenasa de la vía glucolítica (fig. 34-6). También se muestra la inhibición de la gluconeogenia por la acción insulínica inhibidora de la fructosa 1,6-difosfatasa, la fosfoenolpiruvato carboxilasa y la piruvato carboxilasa.

Figura 34-6. Estimulación por la insulina de la síntesis del glucógeno y el metabolismo de la glucosa. La insulina favorece la captación de glucosa por los tejidos diana, estimula la síntesis de glucógeno e inhibe la glucogenólisis. Además, favorece la glucólisis en sus tejidos diana. Las flechas gruesas indican los procesos estimulados por la insulina, las flechas finas los procesos inhibidos por la insulina.

Efectos lipógenos y antilipolíticos de la insulina La insulina favorece la lipogenia e inhibe la lipólisis en el tejido adiposo y el hepático (fig. 34-7). Ejerce acciones similares en los músculos, pero debido a que el músculo no es uno de los principales almacenadores de lípidos, en este apartado nos centraremos en la acción de la insulina en los dos tejidos mencionados al principio. Al favorecer el flujo de productos intermedios por medio de la glucólisis, la insulina promueve la formación de un fosfato de glicerol α y de los ácidos grasos necesarios para la formación de triglicéridos. Además, estimula la sintasa de ácidos grasos, que desemboca directamente en un aumento de la síntesis de los ácidos grasos. La insulina impide la descomposición de los triglicéridos al inhibir la lipasa sensible a las hormonas, que se activa por muchas hormonas antirreguladoras como la adrenalina y los glucocorticoides suprarrenales. Al inhibir esta enzima, la insulina promueve la acumulación de triglicéridos en los tejidos adiposos. Además de favorecer la síntesis de novo de ácidos grasos en el tejido adiposo, la insulina aumenta la actividad de la lipoproteína lipasa que participa en la captación de ácidos grasos de la sangre para llevarlos a los tejidos adiposos. El resultado de esto es que el tejido adiposo toma lipoproteínas sintetizadas en el hígado, y finalmente los ácidos grasos se almacenan como triglicéridos.

Figura 34-7. Efectos de la insulina sobre el metabolismo de los lípidos en los adipocitos. La insulina favorece la acumulación de lípidos (triglicéridos) en los adipocitos al estimular los procesos que muestran las flechas gruesas y al inhibir los procesos que muestran las flechas finas. En los hepatocitos se producen similares efectos de estimulación e inhibición.

Síntesis y degradación de las proteínas

La insulina facilita la acumulación de proteínas en sus principales tejidos destinatarios–el hígado, el tejido adiposo y los músculos–de tres formas específicas (fig. 34-8). En primer lugar, estimula la captación de aminoácidos. Segundo, aumenta la actividad de varios factores involucrados en la síntesis de proteínas. Por ejemplo, aumenta la actividad de los factores de iniciación de la síntesis de las proteínas, facilitando el comienzo de la conversión y aumentando la eficacia de la síntesis de las proteínas. La insulina también aumenta la cantidad de mecanismos celulares de síntesis proteica de las proteínas en las células al promover la síntesis de los ribosomas. Tercero, la insulina inhibe la degradación de las proteínas al reducir la actividad de los lisosomas, así como otros posibles mecanismos.

Figura 34-8. Efectos de la insulina sobre la síntesis y la degradación de las proteínas. La insulina promueve la acumulación de proteínas al estimular (flechas gruesas) la captación de aminoácidos y la síntesis de las proteínas y al inhibir (flecha fina) la degradación de las proteínas en el hígado, los músculos y el tejido adiposo.

El glucagón influye sobre el metabolismo de los carbohidratos, los lípidos y las proteínas principalmente en el hígado El glucagón lleva a cabo sus principales acciones fisiológicas en el hígado. Se han documentado muchos efectos del glucagón en otros tejidos, sobre todo el adiposo, cuando se ha añadido la hormona en concentraciones elevadas, no fisiológicas, en el curso de experimentos. Aun cuando estos efectos pueden ser importantes en determinadas situaciones anómalas, los efectos diarios normales del glucagón se producen sobre todo en el hígado. Acción del glucagón por medio del AMPc El glucagón inicia su efecto biológico al interactuar con uno o más tipos de receptores de membranas celulares. Los receptores del glucacón están unidos a proteínas G y facilitan el aumento de AMPc intracelular por medio de la activación de la adenilato ciclasa o de un calcio citosólico elevado como resultado de la descomposición de los fosfolípidos para formar trifosfato de inositol. Glucogenólisis El glucagón es un importante regulador del metabolismo del glucógeno hepático. Causa un efecto neto de descomposición del glucógeno (glucogenólisis) al aumentar las concentraciones intracelulares de AMPc, iniciando una cascada de acontecimientos fosforiladores que finalmente causan la fosforilación de la fosforilasa b y su activación por conversión en fosforilasa a. De igual manera, el glucagón inicia la descomposición neta del glucógeno al promover la inactivación de la glucógeno sintasa (fig. 34-9). Gluconeogenia Además de favorecer la producción de glucosa por el hígado al estimular la glucogenólisis, el glucagón estimula la gluconeogenia hepática (fig. 34-10). Lo hace principalmente al aumentar la transcripción de la codificación por el ARNm de la enzima fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK), una enzima clave para disminuir la velocidad de la gluconeogenia. El glucagón también estimula el transporte de aminoácidos a los hepatocitos y la degradación de las proteínas hepáticas, ayudando al suministro de sustratos para la gluconeogenia.

Figura 34-9. Participación del glucagón en la glucogenólisis y la producción de glucosa en los hepatocitos. Las flechas gruesas indican procesos estimulados por el glucagón; las flechas finas indican procesos inhibidos por el glucagón.

Figura 34-10. Participación del glucagón en la gluconeogenia y la ureagenia en los hepatocitos. Las flechas gruesas indican procesos estimulados por el glucagón; la flecha fina indica un proceso inhibido por el glucagón.

Ureagenia La conversión, ayudada por el glucagón, de aminoácidos en glucosa hace aumentar la formación de amoníaco. El glucagón estimula la ureagenia, proceso que ayuda a la eliminación del amoníaco al aumentar la actividad de las enzimas del ciclo de la urea en los hepatocitos (fig. 34-10). Lipólisis El glucagón promueve la lipólisis en los hepatocitos (fig. 34-11), aun cuando la cantidad de lípidos almacenados en el hígado es pequeña en comparación con la de los tejidos adiposos. Cetogenia El glucagón favorece la cetogenia, es decir la producción de cuer pos cetónicos, mediante la disminución de los niveles de malonil-CoA, revirtiendo la inhibición de la palmitoiltransferasa y permitiendo la entrada de los ácidos grasos a las mitocondrias para su oxidación en cuerpos cetónicos (fig. 34-11). Los cuerpos cetónicos son una fuente importante de combustible para las células musculares y las células cardíacas en los períodos de inanición, ahorrando la glucosa de la sangre para otros tejidos que usan glucosa de forma obligada, como el SNC. Durante la inanición prolongada, el cerebro adapta su metabolismo para utilizar cuerpos cetónicos como fuente de combustible, disminuyendo así la necesidad total de producción de glucosa hepática (v. cap. 27, Fisiología hepática).

La relación insulina/glucagón determina el estado metabólico En la mayoría de los casos, la insulina y el glucagón causan efectos opuestos. Por lo tanto, las concentraciones relativas d e ambas hormonas en el plasma, es decir, la relación insulina/glucagón (relación I/G), determina la respuesta fisiológica neta.

Figura 34-11. Participación del glucagón en la lipólisis y la cetogenia en los hepatocitos. Las flechas gruesas indican procesos estimulados por el glucagón; las flechas finas indican procesos inhibidos por el glucagón.

Relación insulina/glucagón durante la alimentación y el ayuno La relación I/G se encuentra en lo más alto durante el estado de saciedad y en lo más bajo durante el ayuno. Esta relación puede variar en 100 veces o más porque la concentración en plasma de cada hormona varía considerablemente durante los diferentes estados nutricionales. En estado de saciedad, la relación molar I/G es de aproximadamente 30. Después del ayuno de toda una noche, puede bajar hasta alrededor de 2 y con un ayuno más prolongado llega hasta el 0,5. La relación insulina/glucagón en la diabetes de tipo 1 Un buen ejemplo de la profunda influencia de la relación I/G sobre el estado metabólico es la diabetes de tipo 1 (DT1) (v. a continuación), en la que la falta de insulina altera dicha relación. Las concentraciones de insulina están bajas, de manera que las vías que la insulina estimula operan a paso reducido. Sin embargo, la insulina también es necesaria para que las células α perciban correctamente la glucosa en la sangre; en ausencia de insulina, la secreción de glucagón es demasiado elevada. La consecuencia es un desequilibrio de la relación I/G y una acentuación de los efectos del glucagón muy por encima de lo que se vería en estados normales de insulina baja, como sucede durante el ayuno.

DIABETES MELLITUS La diabetes mellitus es una enfermedad generalizada durante la cual el organismo no produce y/o no usa insulina, y cuya característica más notable es la hiperglucemia. Además de un metabolismo alterado de la glucosa, los trastornos en el metabolismo de los lípidos y de las proteínas intensifican la gravedad de la enfermedad. A los trastornos del metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas se superponen alteraciones específicas de la diabetes tales como lesiones microvasculares en la retina, en los glomérulos renales y en los nervios periféricos. Si no se trata, esta enfermedad conduce a insuficiencia renal, disfunción eréctil, ceguera, coronariopatía y mayor riesgo de cáncer. De todas estas, la cardiovasculopatía (CVP) es la que predomina. Por ejemplo, más del 65% de las personas diabéticas muere de una cardiopatía. Los adultos diabéticos tienen índices de cardiopatía entre dos y cuatro veces mayores que los adultos sin diabetes. Los accidentes cerebrovasculares (ACV) representan aproximadamente el 20% de las muertes relacionadas con la diabetes, y el riesgo de ACV también es de dos a cuatro veces mayor entre los diabéticos. La causa de esta enfermedad sigue constituyendo un misterio, si bien en su origen parecen intervenir factores tanto genéticos como medioambientales, como la obesidad y la falta de ejercicio. En Estados Unidos hay 23,6 millones de niños y adultos, o sea el 7,8% de la población, que padecen diabetes. Si bien se estima que 17,9 millones han recibido el diagnóstico de diabetes, lamentablemente quedan 5,7 millones de personas (es decir, casi la cuarta parte) que no saben que la tienen. La diabetes se muestra de diversas formas clínicas, cada una de las cuales tiene una etiología, una presentación clínica y un curso bien diferenciados. La diabetes no es difícil de diagnosticar. Los síntomas suelen comprender: mayor frecuencia urinaria, aumento de la sed, aumento de la ingestión de alimentos y pérdida de peso. Se trata de un trastorno heterogéneo. Sus causas, sus síntomas y sus desenlaces médicos en general son variables. Existen tres tipos principales de diabetes: 1) la DT1 causada por la falta de producción de insulina por el organismo; 2) la DT2 causada por la resistencia a la insulina y la insuficiencia de células β, y 3) la diabetes gestacional que es consecuencia de hiperglucemia durante el embarazo.

La diabetes de tipo 1 se origina por un trastorno autoinmunitario La DT1 es uno de los trastornos autoinmunitarios más intensamente estudiados. Aunque la mayoría de los casos de DT1 se producen como consecuencua de la destrucción autoinmunitaria equivocada de las células β, recientemente se ha descrito un subtipo de la DT1 que es independiente de la autoinmunidad, lo que ha generado la recomendación de que la DT1 debe dividirse en el tipo 1A (problema de inmunidad) y el tipo 1B (otras formas de diabetes con grave insuficiencia de insulina). La diabetes de tipo 1B parece ser una forma rara de la DT1 en la que la exploración histológica de sectores del páncreas muestra inflamación pero no anticuerpos antiislotes. Mientras siguen adelante los estudios que permitirán conocer más la diabetes de tipo 1B, ya se sabe que la de tipo 1A es consecuencia de una destrucción selectiva de las células β de los islotes. También existe un subtipo de la diabetes de tipo 1A que aparece en los adultos después de un período de latencia; estudios recientes indican que, si se diagnostica correctamente y se administra un tratamiento a medida con insulina, es posible retrasar el avance y el empeoramiento de la enfermedad (v. De la investigación básica a la clínica/34-1). La evolución de la diabetes de tipo 1A suele dividirse en una serie de etapas, que comienzan con sensibilidad genética y finalizan con la destrucción prácticamente total de las células β. Esta patología se caracteriza por la lesión de las células β denominada insulitis, que es un ataque de los linfocitos a esas células.

De la investigación básica a la clínica / 34-1 Más allá de la diabetes de los tipos 1 y 2 Cada vez estamos más convencidos de que las principales formas de diabetes, la de tipo 1 (DT1) y la de tipo 2 (DT2) tienen subtipos que exigen su correcto diagnóstico. Hay un subtipo que está dando motivos de preocupación y que se denomina diabetes autoinmunitaria latente en los adultos ([LADA], aunque muchos prefieren llamarla de tipo 1.5). Este subtipo apareció por primera vez en la década de 1970, cuando se probaba un método de identificación de autoanticuerpos en la sangre de personas con DT1. Los científicos descubrieron que los autoanticuerpos relacionados con la DT1 estaban prácticamente ausentes en la población en general, pero que aparecían en alrededor del 10% de las personas con diagnóstico de DT2, que no es una enfermedad autoinmunitaria. Si bien se discute mucho si la LADA es diferente y separada de la DT1, actualmente los investigadores trabajan sobre un conjunto de criterios para su diagnóstico: 1) la presencia de autoanticuerpos en la sangre; 2) su aparición en la edad adulta, y 3) el hecho de que durante los 6 meses posteriores al diagnóstico no se necesita tratamiento insulínico. El primero de estos criterios distingue la LADA de la DT2 por los autoanticuerpos en la sangre, y el tercero difiere de la DT1 debido a que los pacientes con DT1 necesitan comenzar inmediatamente con la insulina. Ahora sabemos que los pacientes que tienen DT1 tienen mayores niveles y más tipos de autoanticuerpos que los que tienen LADA, y ese puede ser el motivo por el que las células β se destruyen más rápido en la DT1 que en la LADA. Es importante observar que un reciente estudio japonés descubrió que el tratamiento temprano con insulina de adultos con LADA puede ayudarles a evitar la dependencia total de la insulina. Este estudio también comparó el empleo de insulina al de sulfonilurea (tratamiento habitual en personas con DT2 que hace aumentar la producción de insulina por las células β) y descubrió que, a diferencia de los tratados con insulina, los pacientes tratados con sulfonilurea perdían la función de las células β más deprisa y avanzaban con rapidez hacia la dependencia de la insulina. Así, comenzamos a comprender que para este subtipo de diabetes el mejor tratamiento parece ser la insulina

y no la sulfonilurea. Los estudios hechos en gemelos idénticos nos han suministrado importante información con respecto a la base genética de la DT1. Si uno de los gemelos la contrae, las posibilidades de que la contraiga también el segundo son mucho mayores que en cualquier otra persona, incluso si los gemelos crecen separados y en condiciones socioeconómicas diferentes. Además, las personas que tienen determinados antígenos leucocíticos humanos de la superficie celular tienen más riesgo de padecer la enfermedad que otras personas. También participan factores medioambientales porque la aparición de DT1 en uno de los gemelos predice que sólo hay un 50% o menos de posibilidades de que también la desarrolle el otro gemelo. Esos factores medioambientales específicos no se han identificado, si bien gran parte de los indicios apuntan a los virus. Por lo tanto, parece que padecer la DT1 cuenta con el fuerte contribuyente de una combinación de genética y medioambiente. Puesto que el principal defecto de la DT1 es la incapacidad de las células β de secretar las cantidades apropiadas de insulina, hay que tratar a estos pacientes con inyecciones de insulina. En un intento de igualar las concentraciones de insulina en la sangre con las necesidades metabólicas del enfermo, se han creado diversas formulaciones de esta sustancia con duraciones de acción diferentes. Los pacientes se inyectan una cantidad adecuada de estas formas diferentes de insulina a fin de complementar las necesidades de su alimentación y su estilo de vida. Las nuevas tecnologías como las bombas de insulina y los monitores constantes de la glucosa no sólo ayudan al tratamiento, sino que despejan el camino a la creación de un páncreas artificial (v. De la investigación básica a la clínica 30-1). El control a largo plazo de la DT1 depende de conservar el equilibrio entre diversos factores, como la insulina, la alimentación y el ejercicio. A fin de que los pacientes vigilen estre chamente su glucosa en sangre, se les aconseja que cuiden su alimentación y hagan ejercicio físico a la vez que controlan su administración de insulina. El ejercicio por sí mismo aumenta la captación de glucosa por los músculos, de forma similar a como lo hace la insulina. Los pacientes diabéticos deben tener esto en cuenta y emprender los ajustes adecuados tanto en la alimentación como en la administración de insulina siempre que el nivel general del ejercicio cambie drásticamente.

La resistencia a la insulina está presente en la prediabetes, la diabetes de tipo 2 y la diabetes gestacional La DT2 es la forma predominante de diabetes en todo el mundo. En los países desarrollados y también en los que están en vías de desarrollo se está produciendo una epidemia de DT2. Se espera que en todo el mundo la cantidad de personas con diabetes aumente desde la estimación actual de 220 millones hasta los 366 millones en el 2030. Lo que es aún más alarmante, se calcula que el doble de esta cantidad de personas tiene prediabetes, un trastorno que se presenta cuando las concentraciones de glucosa en la sangre son más elevadas de lo normal, pero no lo suficientemente elevadas como para que se les diagnostique DT2. Algunas investigaciones recientes han demostrado que ya durante la prediabetes pueden estar dañándose algunas partes del organismo, en especial el corazón y el aparato circulatorio. La resistencia a la insulina es propia de la prediabetes y de la DT2. El término indica la presencia de un deterioro de la reacción biológica a la insulina, ya sea administrada de forma exógena o secretada por el propio organismo. La resistencia a la insulina se manifiesta por la disminución del transporte y el metabolismo de la glucosa estimulados por la insulina en los adipocitos y en el músculo esquelético, y por un deterioro de la supresión de la producción de glucosa por el hígado. Está claro que la etiología molecular de la resistencia a la insulina comprende muchos mecanismos genéticos y no genéticos que contribuyen al fenotipo definitivo. Además, la hiperglucemia propia del síndrome y la elevación compensadora de la insulina también exacerban la resistencia a ésta, lo que contribuye en gran medida a la patogenia de la enfermedad. Dentro de este marco hay que añadir el aspecto negativo que constituye la obesidad. Si bien la localización del centro de la alteración inducida por estos trastornos sigue siendo objeto de intensas investigaciones, las pruebas apuntan con mucha fuerza a que los defectos que induce cada uno de ellos se producen en diferentes locus dentro de la red de señalización insulínica. Las mutaciones del RI se relacionan con formas raras de resistencia a la insulina. Estas mutaciones afectan a la cantidad de RI, su empalme, su transporte, su fijación y su fosforilación. Los pacientes afectados muestran una intensa resistencia a la insulina y también síndrome de tipo A, leprechaunismo, síndrome de Rabson-Mendenhall y diabetes lipoatrófica. En algunos casos, la resistencia a la insulina es consecuencia de la secreción de hormonas antirreguladoras en un estado normal (p. ej., gestación) o fisiopatológico (p. ej., síndrome de Cushing). La diabetes gestacional se presenta en alrededor del 6% de todos los embarazos, pero suele desaparecer después del parto. Las mujeres con diabetes gestacional tienen mayor riesgo de contraer DT2 años después. Obesidad y resistencia a la insulina La obesidad se relaciona estrechamente con la resistencia a la insulina. El incremento pronunciado en la prevalencia de obesidad ha tenido un papel importante en la prevalencia de la diabetes. Según datos de la National Health and Nutrition Examination Survey de Estados Unidos, las dos terceras partes de los hombres y las mujeres adultos de ese país, con diagnóstico de DT2, tienen un índice de masa corporal (IMC) de 27 kg/m2 o mayor. Este índice se obtiene al dividir el peso (en kg) por la altura (en m2). Hay una fuerte relación curvilínea entre el IMC y la masa grasa corporal relativa. Los hombres y las mujeres con un IMC de entre 25,0 kg/m2 y 29,9 kg/m2 se consideran con sobrepeso, y los que tienen un IMC de 30 kg/m2 o mayor se consideran obesos.

Tratamiento de la diabetes de tipo 2 En sus inicios, o en casos leves, un regimen alimenticio, adelgazar y hacer ejercicio puede ser extremadamente eficaz como tratamiento y a veces el unico que se necesite. Sin embargo, lo habitual es complementar esta modificacion del estilo de vida con un tratamiento con uno o mas farmacos orales. Hay muchas clases de farmacos que se dirigen por separado a diferentes caracteristicas fisiopatologicas que contribuyen a la evolucion de la DT2. Los antidiabeticos orales se dividen segun su mecanismo de accion en sensibilizadores de la insulina con accion principal sobre el higado (p. ej., las biguanidas), sensibilizadores de la insulina con accion principal en los tejidos perifericos (p. ej., las glitazonas), los secretagogos de insulina (p. ej., las sulfonilureas) y las sustancias que lentifican la absorcion de los carbohidratos (p. ej., los inhibidores de la α-glucosidasa). En algunos casos, las personas con DT2 pueden tratarse con insulina, exactamente como los pacientes con DT1. Si bien aparentemente el tratamiento insulinico aporta algun beneficio a los diabeticos de tipo 2, esta estrategia es limitada para el control de las elevadas concentraciones de glucosa o de la obesidad que predisponen a esta enfermedad.

La diabetes causa disfuncion organica y lesion tisular Si no se trata o si el control de la glucemia no es bueno, la diabetes causa complicaciones agudas que pueden resultar mortales. Sin embargo, incluso con un control razonable de la glucosa en la sangre, despues de algunos anos la mayoria de los diabeticos experimentan complicaciones secundarias de la enfermedad que provocan lesiones tisulares y afectan principalmente al aparato cardiovascular y al sistema nervioso. Complicaciones metabolicas y renales La naturaleza de las complicaciones agudas que se presentan en la DT1 son diferentes de las propias de tipo 2. Las personas con DT1 mal controlada suelen tener hiperglucemia, glucosuria, deshidratacion y cetoacidosis diabetica. A medida que la glucosa de la sangre se eleva por encima del umbral plasmatico renal, comienza a aparecer en la orina. Debido a los efectos osmoticos, el agua sigue a la glucosa, lo que causa poliuria, o sea, una perdida excesiva de agua del organismo, y deshidratacion. Con la perdida de agua, el volumen de sangre en la circulacion se reduce, lo cual afecta la funcion cardiovascular y esto puede causar una insuficiencia circulatoria. El exceso de formacion de cuerpos cetonicos conduce a la acidosis y a desequilibrios electroliticos en las personas con DT1. Si no se controlan, los cuerpos cetonicos se elevan en la sangre hasta el extremo que se puede oler la acetona (uno de los cuerpos cetonicos) en el aliento de los afectados. La produccion de los cuerpos cetonicos principales, acido β-hidroxibutirico y acido acetoacetico, da lugar a la generacion excesiva de iones hidrogeno y a una acidosis metabolica. Los cuerpos cetonicos se acumulan en la sangre hasta un grado en el cual superan la capacidad de su transporte y aparecen en la orina. Como consecuencia de los efectos osmoticos, tambien en esta ocasion se pierde agua por la orina. Ademas, el pK de los cuerpos cetonicos es tal que incluso con la orina mas acida que pueda producir un rinon, alrededor de la mitad de los cuerpos cetonicos excretados estan en forma de sal (o base). Para asegurar la neutralidad eléctrica, dicha sal debe ir acompañada de un catión que generalmente es sodio o potasio. Por lo tanto, la pérdida de cuerpos cetónicos en la orina también comporta una pérdida de electrólitos importantes. La producción en exceso de cuerpos cetónicos de la DT1 causa acidosis, pérdida de cationes y pérdida de líquido. Los procedimientos de los servicios de urgencia se basan en corregir inmediatamente estos problemas agudos, y suelen incluir la administración de una base, líquidos e insulina.

Figura 34-12. Acontecimientos que son consecuencia de una insuficiencia aguda de insulina en la diabetes de tipo 1. Si no se trata, la insuficiencia de insulina puede causar varias complicaciones, con efectos aditivos y desconcertantes que acaban por causar la muerte.

La figura 34-12 muestra la secuencia total de acontecimientos que pueden originarse en la falta de control de la DT1. Si no se vigilan, muchas de estas complicaciones tienen un efecto de suma y afectan más aún a la gravedad del estado del paciente. Por lo general, las personas con DT2 no son cétosicas y no tienen acidosis ni los desequilibrios electrolíticos característicos de la DT1. La hiperglucemia causa pérdida de líquidos y deshidratación. En casos graves es posible que se produzca un coma hiperosmolar como resultado de la excesiva pérdida de líquidos. El objetivo inicial del tratamiento de estas personas es la administración de líquidos a fin de restituir el volumen normal y eliminar el estado hiperosmolar. Complicaciones microcirculatorias Con un buen control de la enfermedad, la mayoría de las personas con diabetes evitarán las complicaciones agudas que se han descrito anteriormente; no obstante, sería insólito que no sufrieran algunas de las complicaciones secundarias crónicas de la enfermedad. En la mayoría de los casos esas complicaciones terminarán, en última instancia, por acortar su esperanza de vida. La mayor parte de las lesiones se producen en el aparato circulatorio, aunque en ocasiones también se ve perjudicado el sistema nervioso. Suele afectarse la circulación de los vasos sanguíneos tanto grandes como pequeños y producir lo que conocemos, respectivamente, como complicaciones macrovasculares y microvasculares en la DT1 y también en la DT2. El hallazgo común en los vasos afectados es un engrosamiento de la membrana basal. Esta anomalía causa la dificultad de suministrar nutrientes y hormonas a los tejidos y una eliminación inadecuada de los productos de desecho, con lo que se produce una lesión tisular irreparable. Curiosamente, las complicaciones micro y macrovasculares no tienen lugar en la circulación pulmonar. Si bien esta circulación recibe todo el gasto cardíaco así como la misma concentración de insulina y glucosa que la circulación en general, es resistente al deterioro vascular inducido por la diabetes. «Complicaciones microvasculares» es un término que define los efectos de la diabetes sobre los vasos sanguíneos pequeños y comprende lo que sigue: deterioro del riego sanguíneo de la retina ocular, lo que causa retinopatía y ceguera; deterioro del flujo a las extremidades, lo que conlleva, en algunos casos, la necesidad de amputar un pie o la pierna, y deterioro del filtrado glomerular de los riñones, lo que provoca insuficiencia renal. «Complicaciones macrovasculares» es un término que define los efectos de la diabetes sobre los vasos sanguíneos grandes. La diabetes es la principal causa de infarto de miocardio, ACV y cardiovasculopatía. Los factores de riesgo de cardiovasculopatía que se reconocen (es decir, hipertensión, triglicéridos elevados y colesterol de lipoproteínas de alta densidad bajo) son comunes en las personas que tienen diabetes, en especial las que padecen DT2. Se dice que los pacientes que muestran toda esta constelación de anomalías sufren del síndrome metabólico. Neuropatía diabética Otra complicación frecuente de una diabetes de larga duración es la neuropatía diabética, trastorno que afecta a los nervios sensitivos periféricos y que también suele denominarse neuropatía periférica. Se cree que la neuropatía diabética es una lesión microvascular que perjudica a los pequeños vasos que alimentan a los nervios. Esta enfermedad afecta a todos los nervios periféricos (fibras del dolor y motoneuronas) y los autónomos. Muchas personas con diabetes experimentan una disminución de la sensación en las extremidades, especialmente pies y piernas, y esto es consecuencia de que el flujo de sangre a esas zonas ha disminuido. Muchas veces el deterioro de la función nerviosa sensitiva hace que no haya conciencia de la existencia de úlceras graves en los pies, causadas por la disminución del riego sanguíneo. En los hombres puede presentarse una disfunción eréctil que conduzca a impotencia, y tanto los hombres como las mujeres experimentan un deterioro de sus funciones urinarias e intestinales. Desafortunadamente, los pacientes con cáncer (y sobre todo el cáncer de colon) sufren neuropatía periférica como efecto secundario de la radiación o la quimioterapia y manifiestan los mismos síntomas.

Resumen del capítulo • La distribución relativa de células α, β, δ, F y ε dentro de cada uno de los islotes de Langerhans muestra una configuración propia e indica que puede existir una cierta regulación paracrina de la secreción. • La glucosa del plasma es el principal regulador fisiológico de la secreción de insulina y glucagón, pero también participan los aminoácidos, los ácidos grasos y algunas hormonas gastrointestinales. • La insulina tiene efectos anabólicos sobre el metabolismo de los carbohidratos, los lípidos y las proteínas en los tejidos a los que se dirige, donde promueve el almacenamiento de nutrientes. • Los efectos del glucagón sobre el metabolismo de los carbohidratos, los lípidos y las proteínas se producen principalmente en el hígado y son de naturaleza catabólica. • La diabetes mellitus de tipo 1 es consecuencia de la destrucción de células β, en tanto que la prediabetes, la DT2 y la gestacional suelen ser resultado de la falta de respuesta a la insulina en la circulación. • La diabetes mellitus puede producir tanto complicaciones agudas, por ejemplo cetoacidosis, como complicaciones crónicas secundarias, por ejemplo microvasculopatía, macrovasculopatía, neuropatía y nefropatía.

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• Explicar los mecanismos que controlan los cambios diarios típicos de calcio y fósforo entre los diferentes compartimentos tisulares del adulto sano. • Explicar cómo regulan la formación y la resorción de los huesos los condrocitos, los osteoblastos, los osteocitos y los osteoclastos. • Explicar cómo se vuelven quebradizos los huesos en la osteogenia imperfecta. • Explicar cómo la hormona paratiroidea, la calcitonina y el 1,25-dihidroxicolecalciferol afectan al metabolismo del calcio y el fosfato. • Explicar los mecanismos subyacentes de la osteoporosis, la osteomalacia, el raquitismo y la enfermedad de Paget. a concentración de calcio en el plasma es uno de los parámetros fisiológicos mejor regulados de todos los del organismo. Lo habitual es que varíe en sólo un 1% a un 2% por día e incluso por semana. Tan estricta regulación en un sistema biológico suele significar que ese parámetro es muy importante para uno o más procesos básicos. El fosfato también desempeña varias labores de importancia en el organismo, si bien su concentración no está tan estrechamente regulada como la del calcio. Muchos de los factores que participan en la regulación del calcio también afectan al fosfato.

L

VISIÓN GENERAL DEL CALCIO Y EL FOSFATO EN EL ORGANISMO El calcio es el mineral más abundante en el organismo y tiene un papel fundamental en muchos procesos fisiológicos importantes. El adulto medio presenta alrededor de 1 kg de calcio en el organismo: el 99% de esa cantidad está en los huesos en forma de fosfato cálcico. Una disminución significativa del calcio en el plasma causa rápidamente la muerte. El aumento crónico de calcio en el plasma produce la calcificación de los tejidos blandos y la formación de cálculos. El fosfato también actúa en procesos importantes, ya que es el componente principal del hueso junto con el calcio; por eso, la homeostasis del fosfato está estrechamente ligada a la del calcio. Además, son las mismas hormonas las que regulan el equilibrio de ambos.

El calcio es parte importante de la función nerviosa y muscular, de la función enzimática y del equilibrio mineral óseo El calcio actúa sobre la excitabilidad nerviosa y muscular, sobre la liberación de neurotransmisores por las terminaciones axónicas y sobre el mecanismo de excitación y contracción de los miocitos. Es segundo o tercer mensajero en varias vías de transducción de señales intracelulares. Algunas enzimas utilizan el calcio como cofactor, incluso algunas que están en la cascada de la coagulación. Finalmente, es el principal constituyente del hueso. De todas estas funciones, la que exige una regulación más cuidadosa del calcio en el plasma es la excitabilidad nerviosa. El calcio afecta a la permeabilidad de las membranas nerviosas al sodio, lo que explica la facilidad con la que se desencadenan los potenciales de acción. Una baja concentración de calcio en el plasma (hipocalcemia) es capaz de generar potenciales de acción espontáneos en los nervios. Cuando se ven afectadas las motoneuronas, es posible que se produzca tetania en los músculos de la unidad motora: esto se denomina tetania hipocalcémica. Hay signos diagnósticamente importantes que revelan una tetania latente. El signo de Trousseau es un espasmo característico de los músculos del antebrazo que provoca la flexión de la muñeca y del pulgar y la extensión de los dedos. Puede suceder espontáneamente o bien cuando se infla un manguito de presión arterial colocado en la parte superior del brazo. El signo de Chvostek es un espasmo unilateral de los músculos faciales que se provoca golpeando ligeramente el nervio facial en el punto en que atraviesa el ángulo de la mandíbula. Aunque con muy poca frecuencia, la hipocalcemia también puede influir sobre la función cardíaca al alterar los intervalos QT o los segmentos QRS y ST. Estas alteraciones suelen imitar el infarto agudo de miocardio o anomalías de la conducción. Una reducción importante del calcio en el suero causa crisis epilépticas o laringoespasmos.

El fosfato participa en la estabilización del pH y es un componente importante de las macromoléculas y los huesos El fósforo (generalmente conocido como fosfato) es clave en la constitución de los huesos. Además, actúa como componente importante de la estabilización del pH intracelular y del metabolismo de la energía de las células como parte de la molécula de trifosfato de adenosina. También forma parte de muchas otras macromoléculas como el ácido nucleico, los fosfolípidos y las fosfoproteínas.

Las distribuciones del calcio y el fósforo son diferentes en los huesos y en las células L a tabla 35-1 muestra las distribuciones relativas del calcio y el fosfato en un adulto sano. El organismo de un adulto medio contiene aproximadamente de 1 kg a 2 kg de calcio, de los que más o menos el 99% está en los huesos. Pese a su intervención vital en el mecanismo de excitación-contracción, sólo alrededor del 0,3% del calcio total del organismo se localiza en los músculos. Un 0,1% de todo el calcio está en el líquido extracelular. De los aproximadamente 600 g de fósforo del organismo, la mayor parte está en los huesos (86%). En comparación con el calcio, el porcentaje que hay en las células es mucho mayor (14%). Y en el líquido extracelular hay poca cantidad (0,08% del contenido total del organismo). Los huesos también tienen un porcentaje relativamente elevado del contenido total del organismo de diversas sustancias inorgánicas (tabla 35-2). Un 80% de todo el carbonato está en los huesos. Este carbonato puede movilizarse hacia la sangre para combatir la acidosis; así, los huesos participan en la estabilización del pH del organismo. Una acidosis no corregida de larga duración puede causar una pérdida importante de minerales de los huesos. Porcentajes significativos de magnesio y sodio del cuerpo y casi el 10% de su contenido total de agua está en los huesos.

El calcio y el fósforo existen en el plasma de varias formas En humanos, la concentración normal de calcio en el plasma es de 9,0 mg/dl a 10,5 mg/dl, y se presenta de tres formas diferentes: calcio ionizado o libre (50% del total), calcio fijado a las proteínas (40%) y calcio fijado a pequeños aniones difundibles como citrato, fosfato y bicarbonato (10%). La relación del calcio con las proteínas del plasma depende del pH: con un pH alcalino se fija más calcio que con un pH ácido. Las concentraciones plasmáticas de fósforo en una persona sana fluctúan significativamente a lo largo del día (± 50% del valor promedio). En los adultos, el intervalo normal de tales concentraciones es de 3,0 mg/dl a 4,5 mg/dl (expresadas en términos de miligramos de fósforo). Este mineral circula en el plasma principalmente como ortofosfato inorgánico (PO4). En un pH de la sangre de 7,4, el 80% del fosfato está en forma de HPO42– y el 20% restante como H2PO4–. Casi todo el fosfato inorgánico del plasma es ultrafiltrable. Además del ortofosfato libre, el fosfato está presente en pequeñas cantidades de forma orgánica, como por ejemplo en hexosa o en fosfatos lípidos.

Las vías homeostáticas del calcio y el fósforo comprenden el tubo digestivo, los riñones y los huesos Tanto el calcio como el fosfato se obtienen de los alimentos. El tubo digestivo (TD), los riñones y los huesos son los que determinan principalmente el destino final de cada sustancia. Homeostasis del calcio La figura 35-1 muestra la distribución aproximada y el flujo diario promedio del calcio en los tejidos en un adulto sano. El consumo de calcio en los alimentos varía ampliamente, pero una dieta «promedio» contiene aproximadamente 1 000 mg/día. Hasta el doble de esa cantidad se suele tolerar bien, pero el exceso de calcio puede producir la calcificación de los tejidos blandos o cálculos renales. En realidad el TD sólo absorbe alrededor de la tercera parte del calcio ingerido: el restante se excreta en las heces. La eficacia de la captación de calcio desde el TD varía según el estado fisiológico de la persona. El porcentaje de esta captación suele ser más elevado en los niños que están en crecimiento y en las embarazadas o las lactantes, y por lo general disminuye en las personas mayores. L a figura 35-1 también indica que el calcio que realmente entra en el TD procedente del organismo es de aproximadamente 150 mg/día. Este componente del flujo cálcico en parte es resultado del desprendimiento de las células mucosas que recubren el TD y también del calcio que acompaña diversas secreciones que van al TD. Este componente del metabolismo del calcio es relativamente constante, por lo que el principal determinante de la captación neta de calcio del TD es la absorción de ese mineral. La absorción intestinal es importante para regular la homeostasis del calcio. En una persona sana, los huesos contienen aproximadamente 1 000 g de calcio. El mineral de los huesos se reabsorbe y deposita de forma constante durante el proceso de remodelado. Unos 500 mg/día de calcio pueden entrar y salir de los huesos (fig. 35-1). Como el calcio óseo hace las veces de depósito, tanto la reabsorción como la formación de los huesos son importantes para regular su concentración en el plasma. Para que exista un equilibrio general de calcio, la captación neta por el TD representa la carga diaria de este mineral que al final será necesario eliminar. La vía principal de eliminación es la orina y, por consiguiente, los riñones desempeñan un papel importante en la regulación de la homeostasis cálcica. Los 150 mg/día que se excretan por la orina representan tan sólo el 1% del inicialmente filtrado por los riñones; el 99% restante es reabsorbido y vuelve a la sangre. Por lo tanto, los cambios, por pequeños que sean, en las cantidades de calcio que reabsorben los riñones pueden tener un impacto muy importante en su homeostasis.

Figura 35-1. Intercambios diarios de calcio entre diferentes compartimentos tisulares en un adulto sano. Muestra de los flujos del calcio (mg/día) (en negrita) y del contenido total de calcio en cada compartimento del organismo. Nótese que la mayor parte del calcio que se ingiere se elimina por las heces.

Homeostasis del fósforo L a figura 35-2 muestra el flujo diario general de fosfato por el organismo. Un adulto sano ingiere alrededor de 1 400 mg/día de fósforo. Contrasta marcadamente con el calcio, ya que la mayor parte (1 300 mg/día) de este fósforo lo absorbe el TD, normalmente en forma de fosfato inorgánico. Como sucede con el calcio, hay una contribución imprescindible de fósforo del organismo al contenido del TD (unos 200 mg/día), por lo que la captación neta de fósforo es de 1 100 mg/día y la excreción es de 300 mg/día por las heces. De esta manera, la mayor parte del fosfato que se ingiere es absorbido por el TD y lo que se elimina por las heces es poca cantidad. Debido a que la mayor parte del fosfato ingerido se absorbe, los mecanismos de excreción renal influyen mucho sobre la homeostasis del fosfato. Puesto que la mayor parte del fosfato circulante se filtra de inmediato en los riñones, la reabsorción del fosfato por los túbulos es uno de los principales procesos que regulan su homeostasis.

METABOLISMO DEL CALCIO Y EL FOSFATO La homeostasis es la responsable de proporcionar calcio y fosfato al organismo, mantener las concentraciones normales de estos minerales en la sangre, transportarlos al interior de las células y fuera de ellas otra vez, cuando es necesario.

El calcio y el fosfato son absorbidos principalmente en el intestino delgado La absorción del calcio por el intestino delgado se produce tanto por transporte activo como por difusión. La contribución relativa de cada uno de estos procesos varía según la región y también según la captación total de calcio. La captación por transporte activo predomina en el duodeno y el yeyuno; en el íleon predomina la difusión pasiva. La importancia relativa del transporte activo en el duodeno y el yeyuno frente a la difusión pasiva en el íleon depende de varios factores: a niveles elevados de captación de calcio, los procesos de transporte activo quedan saturados y la mayor parte de dicha captación sucede en el íleon, gracias a su mayor longitud en comparación con otros segmentos intestinales. Pero si la captación es moderada o baja predomina el transporte activo porque el gradiente para la difusión es bajo.

Figura 35-2. Intercambios diarios de fósforo entre diferentes compartimentos tisulares en un adulto sano. Muestra de los flujos del calcio (mg/día) (en negrita) y del contenido total de calcio del or ganismo en cada compartimento. Nótese que la mayor parte del fósforo ingerido se absorbe y posteriormente se elimina por la orina.

El transporte activo es la variable regulada del control de la absorción de calcio en el intestino delgado. Los metabolitos de la vitamina D proporcionan una señal reguladora para que aumente la absorción de calcio por el intestino. Bajo la influencia del 1,25-dihidroxicolecalciferol aumenta la cantidad de las proteínas fijadoras de calcio en las células de la mucosa intestinal, lo que incrementa la capacidad de estas células para transportar activamente el calcio (v. cap. 26, Secreción, digestión y absorción gastrointestinales). El intestino delgado también es el principal lugar de absorción del fosfato. La captación se produce por transporte activo y por difusión pasiva, pero el primero es el mecanismo más importante. Como se ve en la figura 35-2, el fosfato se absorbe con eficacia por el intestino delgado; por lo general, se absorbe un 80% o más del fosfato ingerido. Sin embargo, esta absorción desde el intestino delgado no está tan bien regulada. El transporte activo del fosfato está acoplado al transporte del calcio y así, cuando este último disminuye, como pasa cuando hay insuficiencia de vitamina D, también disminuye la absorción de fosfato.

Los riñones participan de forma importante en la regulación de las concentraciones de calcio y fosfato en el plasma Puesto que regulan la excreción urinaria del calcio y el fosfato, los riñones están en una posición clave para regular el equilibrio total de estos dos iones en el organismo. Las hormonas son importantes señales para que los riñones realicen la excreción o la retención de los dos minerales.

Manejo renal del calcio Como se dijo en el capítulo 24, Homeostasis acidobásica, el calcio filtrable es de alrededor del 60% del calcio total que contiene el plasma. Se trata de iones de calcio libre y de calcio fijado a pequeños aniones difundibles. El 40% restante está fijado a las proteínas del plasma y los glomérulos no lo filtran. Normalmente, el 99% de calcio filtrado se reabsorbe por los túbulos renales y regresa al plasma. La reabsorción tiene lugar en los túbulos tanto proximales como distales y en el asa de Henle. Aproximadamente el 60% de calcio filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal, el 30% en el asa de Henle y el 9% en el túbulo distal; el 1% restante se excreta por la orina. La excreción del calcio renal se controla principalmente en el túbulo distal: la hormona paratiroidea (PTH) estimula en este punto la reabsorción de calcio, promueve su retención y disminuye el calcio urinario. Como se verá más adelante, la PTH es un importante regulador de la concentración de calcio en el plasma. Manejo renal del fosfato La mayor parte del fosfato ingerido se absorbe a partir del TD y su principal vía de excreción es la orina. Por lo tanto, los riñones desempeñan un papel vital en la regulación de la homeostasis del fosfato. Normalmente se reabsorbe alrededor del 85% del fosfato filtrado y se excreta en la orina el 15%. La reabsorción del fosfato se produce por transporte activo, principalmente en el túbulo proximal, donde se reabsorbe del 65% al 80% del mineral filtrado. La PTH inhibe la reabsorción en el túbulo proximal y tiene un pronunciado efecto regulador en la homeostasis del fosfato. Aumenta su excreción por la orina, lo que causa un trastorno denominado fosfaturia, que se acompaña de un descenso de la concentración de fosfato en el plasma.

El calcio y el fosfato de los huesos están en flujo continuo Aun cuando el hueso puede considerarse un material relativamente inerte, es activo desde el punto de vista metabólico. Cada día entran y salen de los huesos importantes cantidades de calcio y fosfato y estos procesos están controlados por hormonas. Composición de los huesos Los huesos maduros pueden describirse sencillamente como mineral inorgánico depositado en una estructura orgánica. La parte mineral del hueso se compone en gran medida de fosfato cálcico en forma de cristales de hidroxiapatita, cuya fórmula química es: Ca10(PO4)6(OH)2. Esta parte mineral del hueso suele comprender un 25% de su volumen, pero debido a su elevada densidad la fracción mineral es responsable de aproximadamente la mitad del peso del hueso. Éste contiene importantes cantidades del total contenido en el organismo de carbonato, magnesio y sodio, además de calcio y fosfato (v. tabla 35-3). La matriz orgánica del hueso en el que se deposita el mineral óseo se denomina osteoide. El principal componente del osteoide es el colágeno de tipo I, que comprende el 95% o más. En el hueso, el colágeno es similar al de la piel y los tendones, pero tiene ciertas diferencias bioquímicas que le otorgan más fuerza mecánica. La parte no colagenosa restante (5%) de materia orgánica se llama sustancia fundamental. Esta sustancia es una mezcla de diversos proteoglucanos, compuestos de gran peso molecular formados por diferentes tipos de polisacáridos enlazados a una cadena principal de polipéptidos. Suelen contener un 95% o más de carbohidratos. Los estudios del hueso con microscopía electrónica muestran los cristales de hidroxiapatita en forma de agujas que se disponen junto a las fibras de colágeno. Esta ordenada relación de los cristales de hidroxiapatita con las fibras de colágeno es la responsable de la fuerza y la dureza características del hueso. Una pérdida ya sea de mineral óseo o de matriz orgánica afecta mucho a las propiedades mecánicas del hueso. La desmineralización total de éste deja una estructura flexible de colágeno y la eliminación total de la matriz orgánica da lugar a un hueso con su forma original pero extremadamente quebradizo. La osteogenia imperfecta, conocida también como enfermedad de los huesos de cristal, es un trastorno genético que se caracteriza por huesos que se rompen con facilidad como consecuencia de anomalías en la producción de la matriz del colágeno fibrilar.

Los osteoblastos, los osteocitos y los osteoclastos son los tipos de células más abundantes en el hueso Los osteoblastos están localizados sobre la superficie del hueso y son responsables de la síntesis de osteoides (fig. 353). Como muchas células que sintetizan activamente proteínas para su exportación, los osteoblastos tienen abundante retículo endoplásmico rugoso y aparato de Golgi. Las células que participan de forma activa en la síntesis de los osteoides son cúbicas, mientras que las menos activas son más aplanadas. Muchos procesos citoplásmicos conectan entre sí los osteoblastos adyacentes sobre la superficie ósea y conectan los osteoblastos con los osteocitos que se sitúan a más profundidad en el hueso. El osteoide producido por los osteoblastos se libera al espacio adyacente al hueso. Finalmente, los nuevos osteoides se mineralizan y durante el proceso los osteoblastos quedan rodeados de hueso mineralizado. A medida que los osteoblastos van incorporándose cada vez más al hueso mineralizado, pierden gran parte de su capacidad de formar hueso y se vuelven inactivos. En este punto pasan a llamarse osteocitos. Durante esta etapa como osteocitos mantienen muchas de las conexiones citoplásmicas de la etapa como osteoblastos. Estas conexiones se convierten en canales visibles o canalículos que proporcionan a los osteocitos, que están en lo profundo del hueso,

contacto directo con otros osteocitos y con la superficie ósea. La creencia de que estos canalículos suministran un mecanismo para la transferencia de nutrientes, hormonas y productos residuales entre la superficie y el interior del hueso está muy generalizada. Los osteoclastos son células responsables de la resorción ósea. Son células grandes y multinucleadas situadas en la superficie de los huesos. Los osteoclastos favorecen la resorción ósea al secretar enzimas ácidas y proteolíticas al espacio adyacente a la superficie del hueso. Las superficies de los osteoclastos que están frente al hueso se encuentran encrespadas para aumentar su espacio útil y favorecer la resorción ósea. Esta resorción es un proceso que consta de dos fases: primero, los osteoclastos crean un medio local ácido que aumenta la solubilidad del mineral de la superficie del hueso; segundo, las enzimas proteolíticas que secretan los osteoclastos degradan la matriz orgánica del hueso.

Figura 35-3. Localización y relación entre sí de los tres principales tipos de células que intervienen en el metabolismo óseo.

La formación de los huesos comienza con la evolución neonatal y continúa a lo largo de toda la vida En los comienzos de la evolución del feto, el esqueleto es poco más que un modelo cartilaginoso de lo que más adelante formará el esqueleto óseo. El proceso de reemplazo de este modelo cartilaginoso por hueso maduro y mineralizado comienza en el centro del cartílago y avanza hacia los dos extremos de lo que más tarde será el hueso. A medida que avanza la mineralización, el hueso aumenta en grosor y en longitud. La placa epifisaria es una zona de hueso en crecimiento que tiene especial interés porque es aquí donde se producen la elongación y el crecimiento de los huesos después del nacimiento. Desde el punto de vista histológico, la placa epifisaria exhibe grandes diferencias entre sus bordes delantero y posterior. El borde delantero consta fundamentalmente de condrocitos que se ocupan de forma activa de la síntesis del cartílago de la placa epifisaria. Estas células quedan absorbidas poco a poco por su propio cartílago y son reemplazadas por células nuevas sobre la superficie del cartílago, lo que permite que el proceso continúe. Gradualmente el cartílago se calcifica y los condrocitos incrustados mueren. El cartílago calcificado comienza a erosionarse y los osteoblastos migran a la zona. Los osteoblastos secretan matriz ósea, que termina por mineralizarse y se forma nuevo hueso maduro. Así pues, el proceso continuo de síntesis del cartílago, calcificación, erosión e invasión por los osteoblastos que tiene lugar en la placa epifisaria constituye una zona de formación activa de hueso que se desplaza desde su parte media o centro hacia el extremo. Las hormonas controlan los condrocitos de las placas epifisarias. El factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1, producido sobre todo por el hígado como respuesta a la hormona del crecimiento, hace las veces de principal estimulador de la actividad de los condrocitos y, en última instancia, del crecimiento de los huesos. La insulina y las hormonas tiroideas proporcionan un estímulo adicional a la actividad de los condrocitos. Pocos años después de la pubertad, las placas epifisarias de los huesos largos (como los de los brazos y las piernas) comienzan a ser menos sensibles a los estímulos hormonales, hasta que finalmente dejan de responder del todo. Este fenómeno se conoce como el cierre de las epífisis. En la mayoría de las personas este cierre se completa hacia los 20

años de edad; es en este momento que se alcanza la estatura adulta, ya que no es posible seguir creciendo de forma lineal. No todos los huesos experimentan el cierre. Por ejemplo, los de los dedos, los pies, el cráneo y la mandíbula siguen respondiendo, lo que se puede apreciar en las modificaciones propias de la acromegalia, enfermedad causada por la hiperproducción de la hormona del crecimiento (v. cap. 31, Hipotálamo e hipófisis). El flujo de calcio y fosfato que entra en los huesos y sale de ellos cada día es el recambio de los minerales óseos y refleja las modificaciones de la estructura ósea, lo que se conoce como remodelación de los huesos. Esta remodelación se produce a lo largo de la mayor parte de la superficie del hueso, adelgazándolo o engrosándolo según se necesite. En los huesos largos, la remodelación también puede producirse a lo largo de la superficie interior del eje óseo, junto a la cavidad de la médula ósea. La remodelación es un proceso de adaptación que permite que el hueso adquiera una forma que satisfaga las cambiantes exigencias mecánicas a que está sometido el esqueleto. También permite que el organismo almacene o movilice el calcio con rapidez.

Enfoque clínico / 35-1 Osteogenia imperfecta La osteogenia imperfecta es un trastorno genético que se caracteriza por que los huesos se quiebran fácilmente, muchas veces sin motivo aparente. La mayor parte de los pacientes con este trastorno tiene anomalías en los genes del colágeno de tipo I. Esto afecta a los huesos, los ligamentos, la piel, las escleróticas y los dientes. Si bien no se conoce el número de afectados por este trastorno en Estados Unidos, la mejor estimación apunta a un mínimo de 20 000 personas, aunque es posible que sean un total de 50 000 los afectados. Existen al menos cuatro formas reconocidas del trastorno (tipos I a IV) que abarcan toda una gama de intensidades. La osteogenia imperfecta de tipo I es la forma más común y más leve y su causa es la disminución de la producción de colágeno, pero conservando una estructura molecular normal. Las formas más graves, que son los tipos II y III, tienen mutaciones en la molécula de colágeno que previenen su ensamblaje normal. El tipo II con frecuencia es mortal al nacimiento o poco después de éste, muchas veces debido a problemas respiratorios. Estos pacientes tienen muchas fracturas, graves deformidades de los huesos y corta estatura. A las personas con el tipo III se les deforman los huesos progresivamente, y por lo general, al nacer esa deformidad es moderada. La osteogenia imperfecta de tipo IV tiene una gravedad que está a medio camino entre los tipos I y III. Los análisis microscópicos revelaron que en algunas personas que clínicamente tienen el tipo IV, la configuración de sus huesos está bien diferenciada y sin embargo no hay señales de mutaciones en los genes del colágeno de tipo I. En estas personas la osteogenia imperfecta suele denominarse de tipos V y VI. El tratamiento se centra directamente en prevenir o controlar los síntomas, maximizar la movilidad con independencia y conseguir una masa ósea y una fuerza muscular óptimas. A las personas con osteogenia imperfecta se les suele recomendar tener mucho cuidado con las fracturas, intervenciones quirúrgicas y dentales importantes y fisioterapia. Es habitual el uso de sillas de ruedas, férulas y otros elementos de ayuda a la movilidad, en especial (aunque no exclusivamente) entre los que tienen los tipos más graves de la enfermedad. Muchas veces se recomienda una técnica quirúrgica denominada «envarillado». Este procedimiento consiste en insertar varillas de metal a lo largo de los huesos largos a fin de reforzarlos y de prevenir o corregir deformidades. Actualmente se están investigando varios medicamentos y también otros tratamientos para administrar en casos de osteogenia imperfecta. Por ejemplo, un tratamiento antirresortivo con pamidronato intravenoso ha demostrado que disminuye las fracturas en niños con osteogenia imperfecta grave, incluso antes de los 3 años de edad.

REGULACIÓN DEL CALCIO Y EL FOSFATO PLASMÁTICOS Los mecanismos reguladores del calcio comprenden mecanismos no hormonales rápidos con capacidad limitada y otros mecanismos algo más lentos, regulados por las hormonas y que tienen una capacidad mayor. También participan mecanismos similares en la regulación de las concentraciones de fosfato en el plasma.

Los pequeños cambios en las concentraciones plasmáticas de calcio libre son rápidamente amortiguadas por mecanismos no hormonales El calcio unido a las proteínas plasmáticas y una pequeña fracción del que hay en el mineral óseo pueden ayudar a prevenir una rápida disminución de la concentración de calcio en el plasma. Calcio unido a proteínas La asociación del calcio con las proteínas es un proceso de equilibrio químico sencillo y reversible. Por lo tanto, el calcio unido a las proteínas tiene la capacidad de actuar como amortiguador de las concentraciones de calcio libre en el plasma. Este efecto es rápido y no necesita vías de señalización complejas; sin embargo, su capacidad es limitada y los mecanismos no pueden servir durante mucho tiempo para la homeostasis del calcio. Reserva intercambiable de calcio óseo Recuérdese que aproximadamente el 99% del total de calcio del organismo está en los huesos y que un adulto sano tiene entre 1 kg y 2 kg. La mayor parte de este mineral en los huesos se presenta como mineral óseo endurecido que no se intercambia con facilidad, pero que puede trasladarse al plasma por mecanismos hormonales (v. a continuación). Sin embargo, un 1% (o 10 g) del calcio de los huesos está en un simple equilibrio químico con el calcio del plasma. Esta fuente de calcio fácilmente intercambiable se sitúa sobre todo en la superficie de los huesos de nueva formación. Cualquier alteración en el calcio libre del plasma o en el líquido extracelular produce un movimiento del calcio ya sea hacia el interior o hacia el exterior del mineral óseo hasta alcanzar un nuevo equilibrio. Si bien este mecanismo, como el que describimos antes, proporciona una defensa rápida frente a las alteraciones de las concentraciones de calcio libre, su capacidad es limitada y sólo puede suministrar ajustes a corto plazo de la homeostasis del calcio.

La regulación del calcio y el fosfato plasmáticos a largo plazo se realiza por control hormonal Los mecanismos hormonales descritos aquí tienen capacidad y habilidad de realizar ajustes a largo plazo en los flujos de calcio y fosfato, pero su respuesta no es instantánea. Pueden pasar varios minutos u horas hasta que se produzca la respuesta y se hagan los ajustes. Sin embargo, éstos son los principales mecanismos de regulación de las concentraciones plasmáticas del calcio y el fosfato. Hormona paratiroidea Uno de los más importantes reguladores de las concentraciones plasmáticas de calcio es la paratirina u hormona paratiroidea (PTH). La PTH es un polipéptido de 84 aminoácidos producida por las glándulas paratiroideas. Los péptidos sintéticos que contienen los primeros 34 residuos terminales amino parecen ser tan activos como la hormona natural. Hay dos pares de glándulas paratiroideas, localizadas sobre la superficie posterior de los lóbulos izquierdo y derecho de la glándula tiroides. Debido a esta estrecha proximidad, una de las causas comunes de hipocalcemia es la extirpación quirúrgica de todo el tejido paratiroideo, ya sea durante una tiroidectomía para eliminación de tumores del cuello, o después de una interrupción inadvertida del suministro sanguíneo a las glándulas paratiroideas en una cirugía de cabeza y cuello. El hipoparatiroidismo es una complicación poco frecuente de la ablación con yodo radiactivo de la glándula tiroides en la enfermedad de Graves. El estímulo fisiológico más importante de la secreción de PTH es la disminución de calcio en el plasma. La figura 35-4 muestra la relación entre la concentración sérica de PTH y la concentración total de calcio en el plasma. Un descenso en la concentración de calcio ionizado desencadena un aumento de la secreción de PTH. El efecto neto de la PTH es incrementar el flujo de calcio al plasma para que la concentración plasmática de éste retome sus valores normales. Calcitonina L a s células parafoliculares de la glándula tiroides producen un polipéptido de 32 aminoácidos denominado calcitonina (CT), que también se conoce como tirocalcitonina (v. fig. 32-1). A diferencia de la actividad de la PTH, para la que sólo es necesario el segmento inicial del terminal amino, la actividad de la CT necesita de todo el polipéptido. La CT de los salmones difiere de la CT humana en 9 de los 32 residuos aminoácidos y es 10 veces más potente que la CT humana en su efecto hipocalcémico. La mayor potencia puede ser resultado de una mayor afinidad por los receptores y una degradación por los tejidos periféricos más lenta. Muchas veces la CT se utiliza médicamente como péptido sintético compatible con la secuencia de la CT del salmón. Contrariamente a la PTH, el estímulo para la secreción de la CT recibe el estímulo de un aumento en el calcio plasmático (fig. 35-4). Las hormonas del TD, en especial la gastrina, también favorecen la secreción de la CT. Debido a que el efecto de la CT es promover el depósito de calcio en los huesos, la estimulación de la secreción de CT por medio de hormonas del TD proporciona un mecanismo adicional para facilitar la captación de calcio hacia el hueso después de una comida.

Figura 35-4. Efecto de los cambios en la concentración del calcio plasmático en la secreción de paratirina (PTH) y calcitonina (CT).

Vitamina D3 y 1,25-dihidroxicolecalciferol La tercera hormona importante que participa en la regulación del calcio plasmático es la vitamina D3 (colecalciferol). Más exac tamente, es un metabolito de la vitamina D3 que hace las veces de hormona en la homeostasis del calcio. Las vitaminas D, grupo de compuestos liposolubles derivados del colesterol, se conocen desde hace tiempo por su eficacia en la prevención del ra quitis mo. Las investigaciones de los últimos 30 años indican que la vi tamina D ejerce su efecto por medio de un mecanismo hor monal. La figura 35-5 muestra la estructura de la vitamina D3 y del compuesto relacionado vitamina D2 (también conocida como ergocalciferol). El ergocalciferol es la forma que se encuentra principalmente en las plantas y las levaduras, y se utiliza habitualmente como complemento de la alimentación humana debido a su disponibilidad y su bajo coste. Si bien mol a mol es menos potente, la vitamina D2 pasa por las mismas etapas de conversión metabólica y, en última instancia, produce los mismos efectos biológicos que la vitamina D3. Las acciones fisiológicas de la vitamina D3 también se aplican a la vitamina D2. La vitamina D3 puede obtenerse de la dieta o bien formarse en la piel por acción de la luz ultravioleta sobre un precursor, el 7-deshidrocolesterol, que es un derivado del colesterol (fig. 35-6). En muchos países en los que los alimentos no se complementan sistemáticamente con vitamina D, esta vía proporciona la fuente más importante de esa vitamina. Debido a la cantidad de variables que participan, es difícil concretar un tiempo mínimo de exposición. Sin embargo, exponerse a una luz solar moderadamente brillante entre 30 min y 120 min al día suele aportar la suficiente vitamina D para satisfacer las necesidades del organismo sin complementos alimentarios. Por sí solas, las vitaminas D3 y D2 son relativamente inactivas. Pero están sometidas a una serie de transformaciones en el hígado y en los riñones que las convierten en potentes hormonas reguladoras del calcio (fig. 35-6). El primer paso tiene lugar en el hígado y comprende la adición de un grupo hidroxilo al carbono 25 para formar el 25-hidroxicolecalciferol (25-OH D3). La mayor parte de esta reacción no está regulada, aunque algunos fármacos y trastornos hepáticos pueden afectarla. A continuación, el 25-OH D 3 sale a la sangre y se somete a una segunda reacción de hidroxilación sobre el carbono 1 en el riñón. El producto resultante es el 1,25-dihidroxicolecalciferol, también conocido como 1,25dihidroxivitamina D3 o calcitriol, la más importante forma hormonalmente activa de la vitamina. La actividad biológica del 1,25-dihidroxicolecalciferol es aproximadamente entre 100 y 500 veces mayor que la del 25-OH D3. La enzima 1αhidroxilasa, que se localiza en las células de los túbulos renales, cataliza la reacción.

Figura 35-5. Estructuras de la vitamina D3 y la vitamina D2. Nótese que sólo difieren en un doble enlace entre los carbonos 22 y 23 y un grupo metilo en la posición 24.

El paso final de la formación del 1,25-dihidroxicolecalciferol está muy bien regulado. Es principalmente la PTH la que regula la actividad de la 1α-hidroxilasa, al estimular su actividad. Por lo tanto, si las concentraciones plasmáticas de calcio disminuyen, aumenta la secreción de PTH; a su vez la PTH promueve la formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol. Además, la actividad enzimática aumenta como respuesta a un descenso del fosfato en el plasma. Esto parece no afectar a ninguna señal hormonal intermedia sino que aparentemente comprende la activación directa ya sea de la enzima o de las células en las que se localiza la enzima. Tanto una disminución del calcio en el plasma, que desencadena la secreción de la PTH, como una disminución del fosfato en la circulación, causan la activación de la 1αhidroxilasa y un aumento de la síntesis del 1,25-dihidroxicolecalciferol.

En la regulación del calcio y el fosfato plasmáticos intervienen varios tejidos destinatarios Cuando se pone a un animal en una situación fisiológicamente exigente, por lo general, la mayor parte de las hormonas participan para mejorar la calidad de vida y las posibilidades de supervivencia. Sin embargo, la PTH es imprescindible para la vida. La ausencia total de PTH causa la muerte en pocos días debido a tetania hipocalcémica. Esto puede evitarse con un tratamiento hormonal restitutivo. Los efectos netos de la PTH en el calcio y el fosfato del plasma y sus lugares de acción pueden verse en la figura 35-7. La PTH causa un aumento de la concentración plasmática de calcio a la vez que disminuye la concentración de fosfato. Esta reducción es importante por lo que se refiere a la homeostasis del calcio. A concentraciones normales en plasma, el calcio y el fosfato se encuentran a nivel de su saturación química o muy cercana a ella. Si la PTH aumentara las concentraciones tanto del calcio como del fosfato, esas sustancias sencillamente se cristalizarían en los huesos o en los tejidos blandos en forma de fosfato cálcico y no tendría lugar el aumento necesario de la concentración cálcica en el plasma. Así, el efecto de la PTH en la disminución del fosfato en el plasma es un aspecto fundamental de su participación en la regulación del calcio plasmático.

Figura 35-6. Vía de conversión de la vitamina D3 en 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-[OH]2D3). 25-OH D3, 25-hidroxicolecalciferol; PTH, hormona paratiroidea.

La PTH ejerce varias acciones importantes en los rinones (fig. 35-7). Estimula la resorcion del calcio en la parte gruesa del asa de Henle y en la parte terminal del tubulo distal, disminuyendo la perdida de calcio por la orina y aumentando sus concentraciones en el plasma. Tambien inhibe la resorcion del fosfato en el tubulo proximal, lo que produce un aumento

de la excrecion del fosfato urinario y una disminucion de este en el plasma. Otro efecto importante de la PTH es incrementar la actividad de la 1α-hidroxilasa en el rinon, que participa en la formacion de vitamina D activa. En el hueso, la PTH activa los osteoclastos con el fin de aumentar la resorcion osea y la entrega de calcio del hueso al plasma (fig. 35-7). Ademas de estimular los osteoclastos activos, la PTH estimula la maduracion y la actividad de osteoclastos inmaduros. Tambien inhibe la sintesis del colageno por los osteoblastos, lo que causa menor formacion de matriz y menor flujo de calcio desde el plasma hacia el mineral del hueso. El 1,25-dihidroxicolecalciferol aumenta las acciones de la PTH para promover la resorcion osea. No parece que la PTH tenga importantes efectos directos sobre el TD. No obstante, debido a que incrementa la formacion de vitamina D activa, en ultima instancia aumenta la absorcion tanto del calcio como del fosfato a partir del TD (fig. 35-7). La calcitonina (CT) es basica en varios vertebrados menores, pero pese a sus muchos y probados efectos biologicos en las personas, solo parece desempenar un papel secundario en la homeostasis del calcio. Esta conclusión emerge principalmente de dos líneas de evidencia científica: en primer lugar, la pérdida de CT después de la escisión quirúrgica de la glándula tiroides (y por lo tanto, la eliminación de las células parafoliculares que secretan CT) no causa anomalías clínicas manifiestas en la homeostasis del calcio. En segundo lugar, la hipersecreción de CT, como sucede como consecuencia de tumores tiroideos que afectan a las células parafoliculares, no causa ningún problema ostensible. En el día a día, probablemente la CT se limita a afinar el sistema regulador del calcio.

Figura 35-7. Efectos de la paratirina (PTH) sobre el metabolismo del calcio y del fosfato. 1,25(OH)2 D3, 1,25-dihidroxicolecalciferol.

La acción principal de la CT es disminuir las concentraciones tanto de calcio como de fosfato en el plasma (fig. 35-8). El lugar de acción más importante de la CT es el hueso, si bien también ejerce algunos efectos menores en los riñones. Aquí, en esta zona, la CT disminuye la reabsorción de calcio y potasio por los túbulos. Esto provoca un aumento de la excreción de ambos minerales por la orina y, en última instancia, disminuye las concentraciones de los dos iones en el plasma. En los huesos, la CT contrarresta la acción de la PTH sobre los osteoclastos al inhibir su actividad. Esto da lugar a la reducción de la resorción ósea y a una transferencia generalizada de calcio del plasma al hueso. La CT tiene pocos o ningún efecto sobre el TD. El efecto del 1,25-dihidroxicolecalciferol es el aumento de las concentraciones de calcio y fosfato en el plasma (fig. 359). La forma activada de la vitamina D influye principalmente sobre el TD, si bien también desempeña funciones en los riñones y los huesos. En los riñones, el 1,25-dihidroxicolecalciferol aumenta la reabsorción de calcio y fosfato por los túbulos, favoreciendo la retención de los dos iones en el organismo. Pero éste es un efecto débil y posiblemente menor de la hormona. En los huesos promueve acciones de la PTH en los osteoclastos, lo que aumenta la resorción ósea (fig. 35-9).

Figura 35-8. Efectos de la calcitonina (CT) sobre el metabolismo del calcio y el fosfato.

En el TD, el 1,25-dihidroxicolecalciferol estimula la absorción de calcio y fosfato por el intestino delgado, aumentando las concentraciones de ambos iones en el plasma. Este efecto recibe la ayuda del aumento de la producción de proteínas transportadoras de calcio como resultado de los acontecimientos de transcripción de genes, y por lo general tarda varias horas en aparecer.

DISFUNCIÓN ÓSEA Hay varias osteopatías metabólicas, todas ellas tipificadas por la alteración continuada de los procesos normales de formación o de resorción de los huesos. Las enfermedades con que los médicos se encuentran con mayor frecuencia son la osteoporosis, la osteomalacia y la enfermedad de Paget.

La osteoporosis disminuye la densidad ósea y aumenta el riesgo de fracturas La osteoporosis es un problema sanitario importante, especialmente porque son las personas mayores las que tienen más tendencia a sufrirla y la edad promedio de la población en general sigue aumentando. Se trata de una reducción de la masa ósea total, con la consiguiente pérdida de minerales óseos y de matriz orgánica. Se sabe que los factores que contribuyen de forma directa a la osteoporosis son varios: una insuficiencia alimentaria de calcio durante largo tiempo provoca la movilización de los minerales a fin de mantener las concentraciones plasmáticas de calcio; la insuficiencia de vitamina C también provoca una pérdida de hueso, por lo tanto es necesaria para que haya una síntesis normal del colágeno; un defecto en la producción de matriz y la incapacidad de generar hueso nuevo lleva, finalmente, a la pérdida ósea; también, y por razones no del todo explicadas, una reducción de la carga mecánica sobre el hueso puede ocasionar pérdida ósea; la inmovilización o falta de uso de una extremidad, como sucede cuando se lleva una escayola o cuando está paralizada, suele causar la osteoporosis de la extremidad afectada; los viajes espaciales a veces causan un tipo de osteoporosis por inactividad y que es consecuencia de la falta de gravedad.

Figura 35-9. Efectos del 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-[OH]2 D3) sobre el metabolismo del calcio y el fosfato. PTH, paratirina.

Frecuentemente se relaciona la osteoporosis con la edad avanzada tanto de hombres como de mujeres, y en estos casos no se la puede atribuir a ninguna causa concreta y definible. Por muchos motivos, las mujeres posmenopáusicas tienen mayor tendencia a esta enfermedad que los hombres. La figura 35-10 muestra el contenido mineral medio del hueso (gramos de calcio) de hombres y mujeres de acuerdo con su edad. Hasta aproximadamente el momento de la pubertad, hombres y mujeres tienen un contenido mineral similar. Pero en la pubertad, los hombres comienzan a adquirir mineral óseo a más velocidad: la masa ósea máxima de éstos es de aproximadamente el 20% más que la de las mujeres y se alcanza entre los 30 y los 40 años de edad, que es cuando tiende a disminuir en ambos sexos. Al principio esta disminución tiene lugar a una velocidad aproximadamente equivalente, pero luego las mujeres comienzan a perder mineral óseo con más rapidez al acercarse a la menopausia (45-50 años). Esta pérdida parece ser consecuencia de la disminución de la secreción de estrógeno. En general, la administración de un complemento de estrógenos en dosis bajas a las mujeres posmenopáusicas es eficaz para retrasar la pérdida de hueso sin causar efectos adversos. Este estado, en el cual la pérdida ósea en las mujeres después de la menopausia es mayor se denomina osteoporosis posmenopáusica. Una nueva perspectiva mecanicista relaciona las células inmunitarias con la etiología de la osteoporosis posmenopáusica, así como con la pérdida de hueso que causan muchos otros estados endocrinos.

El raquitismo es el debilitamiento de los huesos infantiles, que suele causar fracturas y deformidades

El raquitismo se caracteriza por la mineralización anómala de la nueva matriz ósea, de tal manera que el cociente entre mineral óseo y matriz se reduce. Como consecuencia, los huesos pierden fuerza y son proclives a distorsionarse como reacción a cargas mecánicas. Cuando esta enfermedad aparece en los adultos se llama osteomalacia; cuando se presenta en los niños se denomina raquitismo. En estos últimos la enfermedad suele causar que los huesos largos de las piernas se arqueen. En los adultos, muchas veces hay intensos dolores óseos. La causa principal de la osteomalacia y el raquitismo es una deficiencia de la actividad de la vitamina D. Ésta puede ser insuficiente en la alimentación; es posible que el intestino delgado no la absorba adecuadamente; quizá no se convierte en su forma hormonalmente activa, o es posible que los tejidos destinatarios no respondan bien a la hormona activa (tabla 35-3). La alimentación insuficiente no suele ser problema en Estados Unidos, donde se añade a muchos alimentos, pero sí es problema serio en otras partes del mundo. Puesto que el hígado y los riñones tienen la función de convertir la vitamina D3 en su forma hormonalmente activa, una enfermedad idiopática de cualquiera de esos órganos es probable que cause una deficiencia de vitamina D. El deterioro de las acciones de esta vitamina es poco frecuente, pero a veces lo causan algunos fármacos: en especial determinados anticonvulsivos que se utilizan para tratar la epilepsia causan osteomalacia o raquitismo si el tratamiento es prolongado.

Enfoque clínico / 35-2 El coste de la osteoporosis Con frecuencia se denomina a la osteoporosis la «enfermedad silenciosa» porque al principio la pérdida de hueso se produce sin ningún síntoma. Es posible que la persona no sepa que está sufriendo una pérdida importante de densidad ósea hasta que los huesos están tan débiles que cualquier esfuerzo repentino, un golpe o una caída causan una fractura. Alrededor de 44 millones de estadounidenses tienen el riesgo de padecer osteoporosis, entre ellos el 55% de las personas de 50 años o más. Se calcula que en Estados Unidos son 10 millones las personas que tienen la enfermedad y cerca de 34 millones más tienen la masa ósea disminuida, lo que hace que aumente la probabilidad de sufrir osteoporosis. Aproximadamente el 80% de los afectados por la osteoporosis son mujeres. Si bien suele considerarse que ésta es una enfermedad de ancianos, puede afectar a personas de cualquier edad. Muchas veces las semillas de la osteoporosis se siembran en la infancia y hay que esforzarse durante toda la vida en prevenir la enfermedad. Asusta saber la enorme cantidad de niños que no hacen suficiente ejercicio y que no toman vitamina D ni calcio, que son los tres bastiones que les protegerán de la osteoporosis en la edad adulta. Esta enfermedad es responsable de más de 1,5 millones de fracturas al año, entre ellas 300 000 fracturas de cadera, 700 000 vertebrales, 250 000 de la muñeca y 300 000 en otras zonas. Se estima que los gastos directos (que comprenden hospitales, residencias y servicios ambulatorios) que causan las fracturas osteoporóticas son de más de 18 000 millones de dólares al año. Las pérdidas adicionales en salarios y productividad hacen aumentar mucho más estas cifras. Casi la tercera parte de las personas que sufren una fractura de cadera termina en residencias al cabo de 1 año y casi el 20% muere antes del año. ¿Qué causa la osteoporosis y qué puede hacerse para prevenirla o tratarla? Aunque se sabe que puede ocasionarla una alimentación baja en calcio o vitamina D, determinados fármacos como los glucocorticoides y los anticonvulsivos y la excesiva ingestión de antiácidos que contienen aluminio, en la mayoría de los casos no se conoce la causa exacta. Pero los factores de riesgo que se han identificado como relacionados con la enfermedad son: ser mujer (especialmente posmenopáusica), ser de raza blanca o asiática, tener una edad avanzada, antecedentes familiares de la enfermedad, bajas concentraciones de testosterona (en los hombres), llevar un estilo de vida poco activo, fumar y consumir alcohol en exceso. El tratamiento preventivo completo de la osteoporosis comprende una alimentación rica en calcio y vitamina D, ejercicios periódicos con levantamiento de pesos, un estilo de vida saludable sin tabaco y sin exceso de alcohol, y una prueba de la densidad ósea y medicación cuando corresponda. Aunque de momento no existe cura para la osteoporosis, hay varios fármacos aprobados por la FDA, ya sea para prevenir o para tratar la enfermedad en las mujeres posmenopáusicas: estrógenos, estrógenos y progestágenos, hormona paratiroidea, alendronato, ibandronato y risedronato (bisfosfonatos), calcitonina y raloxifeno, un modulador selectivo del receptor de los estrógenos. Si bien el 20% de todos los casos de osteoporosis se presentan en hombres, actualmente sólo el alendronato y el risedronato están aprobados por la FDA para los hombres y únicamente en casos de osteoporosis inducida por corticoesteroides. También se ha aprobado la hormona tiroidea para el tratamiento de hombres con riesgo elevado de fracturas. El tratamiento restitutivo de testosterona suele ser útil en hombres con bajas concentraciones de esta hormona.

La enfermedad de Paget es un trastorno crónico que causa el alargamiento y la deformación de los huesos Rara vez se diagnostica la enfermedad de Paget a personas de menos de 40 años de edad. Afecta más a los hombres que a las mujeres y su prevalencia entre los mayores de 40 años es de un 3%. Se caracteriza por una alteración del equilibrio entre la formación y la resorción (remodelado) de los huesos y puede aparecer localizada en un hueso en particular o en muchas otras partes del cuerpo. Las radiografías de la zona afectada suelen mostrar mayor densidad, pero la estructura anómala hace que el hueso sea más débil de lo habitual. En muchas ocasiones, los afectados por la enfermedad de Paget experimentan bastante dolor y, en casos graves, las deformidades incapacitantes llegan a producir complicaciones neurológicas considerables.

Figura 35-10. Cambios en el contenido de calcio del hueso en función de la edad en hombres y mujeres. Estos cambios pueden extrapolarse aproximadamente a los cambios en la densidad y la fuerza óseas.

De la investigación básica a la clínica / 35-1 Nuevos tratamientos anabólicos para la osteoporosis La osteoporosis es un problema sanitario importante cuya consecuencia más significativa es la fractura por fragilidad. Los tratamientos fundamentales de esta enfermedad son los fármacos que reducen la resorción ósea. Esos tratamientos antirresortivos estabilizan la arquitectura de los huesos y así disminuyen la incidencia de fracturas osteoporóticas. Si bien este enfoque ha sido útil para el tratamiento de la osteoporosis, no puede restituir la estructura del hueso que se ha perdido debido al aumento del remodelado. Los nuevos conocimientos acerca del mecanismo de la formación de los huesos podrán darnos nuevos tratamientos anabólicos para la osteoporosis. Por ejemplo, se han identificado las proteínas morfógenas del hueso (BMP, bone morphogenetic proteins) y el gen Wnt y se ha descubierto que inducen la diferenciación de las células del mesénquima en osteoblastos. También el factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (IGF-1, insulin growth factor) ha demostrado que mejora la función de los osteoblastos maduros. Además de la síntesis regulada y la fijación al receptor, los estudios han descubierto que las actividades de las BMP, Wnt y el IGF-1 están rigurosamente controladas por proteínas reguladoras extracelulares e intracelulares específicas. Por eso, mejorar la síntesis o la actividad (o ambas cosas) de las BMP, Wnt o el IGF-1, o centrarse en las proteínas extracelulares e intracelulares concretas que regulan estos elementos puede proporcionar una nueva estrategia terapéutica para aumentar la formación de hueso en la osteoporosis. Es ejemplo interesante una proteína denominada esclerostina que posee las propiedades antagonistas de las BPM y Wnt. La expresan los osteoblastos y los osteocitos. Es interesante destacar que la hormona paratiroidea (PTH) suprime la síntesis de la esclerostina y el estudio indica que es el aumento de la señalización de Wnt lo que contribuye al efecto anabólico de la PTH en el hueso. Junto con estas observaciones, los resultados clínicos del síndrome de masa ósea elevada indican que la inactivación o neutralización de la esclerostina podría utilizarse como criterio de aumento de la señalización por Wnt y así obtener una respuesta anabólica en el hueso. También los anticuerpos monoclonales humanizados a la esclerostina causan un aumento de la señalización por Wnt y un incremento de la densidad ósea en algunos estudios realizados en animales. Es de gran relevancia terapéutica que los estudios clínicos han demostrado que los anticuerpos antiesclerotina son capaces de hacer aumentar la densidad ósea y los marcadores bioquímicos de la formación de hueso en las personas. Con respecto al IGF-1, la disminución de su secreción con la edad puede tener relación con la patogenia de la osteoporosis. Hay nuevos estudios que apuntan a

que a dosis bajas, el IGF-1 aumenta la formación de hueso sin efectos sobre la resorción. Como este último efecto sí se aprecia con el IGF-1 a dosis altas, un tratamiento de IGF-1 a dosis bajas puede que dé un medio de aumentar la función de los osteoblastos sin efectos concomitantes sobre la resorción ósea. Aún no se comprende bien la causa de la enfermedad. Parecen intervenir en ella factores tanto genéticos como medioambientales (posiblemente víricos). Existen varios tratamientos para esta enfermedad, entre ellos los tratamientos con CT, pero suelen producir un alivio temporal al dolor y a las complicaciones.

Resumen del capítulo • Cuando las concentraciones plasmáticas de calcio descienden por debajo de lo normal, en los nervios se generan potenciales de acción espontáneos que provocan la tetania muscular que, si es grave, a veces puede llevar a la muerte. • Alrededor de la mitad del calcio circulante se encuentra de forma libre o ionizada, alrededor del 10% se fija a pequeños aniones y un 40% se fija a las proteínas del plasma. La mayor parte del fósforo circula libre en forma de ortofosfato. • El tubo digestivo (TD) no absorbe la mayor parte del calcio que se ingiere: éste se libera del organismo por medio de las heces. Por el contrario, el TD absorbe prácticamente todo el fosfato y se elimina del organismo por la orina. • Una disminución del calcio ionizado en el plasma estimula la secreción de la hormona paratiroidea (PTH), hormona polipeptídica que producen las glándulas paratiroideas. • La PTH desempeña un papel vital en la homeostasis del calcio y del fosfato y ejerce su acción sobre los huesos, los riñones y el intestino para elevar la concentración plasmática de calcio y disminuir la de fosfato. • Las reacciones secuenciales de hidroxilación en el hígado y los riñones convierten la vitamina D en la hormona activa 1,25-dihidroxicolecalciferol. Esta hormona estimula la absorción del calcio por el intestino, elevando así la concentración de calcio en el plasma. • La calcitonina, hormona polipeptídica que produce la glándula tiroides, tiende a disminuir la concentración de calcio en el plasma, pero se ha cuestionado su importancia fisiológica en los seres humanos. • La osteoporosis, la osteomalacia y el raquitismo, así como la enfermedad de Paget, son las formas más comunes de osteopatía metabólica.

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Parte X · Fisiología de la reproducción

Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

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• Explicar cómo los mecanismos de los centros cerebrales, del hipotálamo, de la adenohipófisis y de los testículos interactúan para regular la función testicular. • Explicar por qué la castración provoca un gran aumento de las concentraciones basales de lutropina (hormona luteinizante) y por qué el tratamiento restitutivo de la testosterona no corrige por completo la concentración de folitropina (hormona foliculoestimulante). • Explicar cómo el plexo pampiniforme y el músculo cremáster mantienen los testículos a temperaturas más frescas. • Explicar las bases mecánicas, las causas y las consecuencias de la formación de anticuerpos antiespermáticos. • Explicar cómo la mitosis, la meiosis y la espermiogenia coordinan mecánicamente la producción continua de nuevos espermatozoides. • Explicar de qué modo la cabeza, la parte media y la cola del espermatozoide funcionan de forma mecánica para alcanzar, reconocer y fertilizar un óvulo. • Explicar el mecanismo de la síntesis de la testosterona en las células de Leydig, y su función en localizaciones extratesticulares. • Explicar cómo casi nunca se produce una espermatogenia normal con una esteroidogenia defectuosa, pero puede haber esteroidogenia normal con una espermatogenia defectuosa. no de los temas fundamentales de la fisiología es que los sistemas y aparatos del organismo, así como la mayoría de procesos fisiológicos, tienen por objeto la homeostasis y la garantía de la supervivencia del individuo. Pero existe una excepción en la que un aparato no tiene por objeto ni una cosa ni la otra: es el aparato reproductor, que está diseñado únicamente para la supervivencia de la especie. Aunque el aparato reproductor no contribuya a la homeostasis y la supervivencia individual, su participación en la fisiología y el comportamiento humanos es importantísima. Este aparato comprende las gónadas, los conductos reproductores y las glándulas accesorias. La función general de la reproducción masculina es producir espermatozoides y depositarlos en la mujer. Los testículos producen gametos masculinos maduros que se llaman espermatozoides y cuya tarea es fertilizar a su contraparte femenina, el ovocito, durante la concepción. Esta fertilización origina un individuo unicelular llamado zigoto. Estos procesos son la piedra angular de la reproducción sexual. Este capítulo se centrará en los aspectos funcionales del aparato reproductor masculino. Las funciones principales de los testículos son dos: 1) la espermatogenia, o sea el proceso de producción de espermatozoides maduros, y 2) la esteroidogenia o síntesis de la testosterona. Las dos funciones están reguladas hormonalmente por medio de las gonadotropinas hipofisarias lutropina (hormona luteinizante [LH]) y folitropina (hormona foliculoestimulante [FSH]). En el hombre la hormona sexual más importante es la testosterona, responsable de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Los caracteres sexuales primarios son las estructuras que se encargan de favorecer la generación, la conservación y la secreción de los espermatozoides. Los secundarios son aquellas estructuras y rasgos conductuales que hacen que los hombres sean exteriormente diferentes de las mujeres, y comprenden la distribución del vello corporal típico del hombre, la voz gruesa y los músculos y los huesos grandes.

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GLÁNDULAS ENDOCRINAS DEL APARATO REPRODUCTOR MASCULINO L a figura 36-1 presenta un diagrama de la regulación de la reproducción en el hombre. El aparato se divide en los factores que afectan a la función masculina: los centros cerebrales, que controlan la secreción de hormonas por la hipófisis y la conducta sexual; las estructuras gonadales, que producen los espermatozoides y las hormonas; un sistema de conductos que almacena y transporta los espermatozoides, y las glándulas accesorias, que apoyan la viabilidad de aquéllos. Las glándulas endocrinas del aparato reproductor masculino son: 1) el hipotálamo; 2) la adenohipófisis, y 3) los testículos. El hipotálamo procesa la información que obtiene tanto del entorno exterior como del interior por medio de neurotransmisores que regulan la secreción de la gonadoliberina (hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]). La GnRH desciende por el sistema portal hipotálamo-hipofisario y estimula la secreción de LH y FSH por los gonadótrofos de la adenohipófisis. La LH se fija a los receptores sobre las células de Leydig y la FSH a los receptores sobre las células de Sertoli. Las células de Leydig están alojadas en el intersticio de los testículos, entre los túbulos seminíferos, y producen testosterona. Las células de Sertoli están localizadas dentro de los túbulos seminíferos, ayudan a la espermatogenia, contienen receptores de la FSH y de la testosterona y producen estradiol, si bien en poca cantidad.

Figura 36-1. Regulación de la reproducción en el varón. Principales hormonas de la reproducción (recuadros). Regulaciones positivas y negativas (se indican con los signos más y menos respectivamente). FSH, folitropina; GnRH, gonadoliberina; LH, lutropina.

La testosterona pertenece a una clase de hormonas esteroideas, los andrógenos, que promueven la «masculinidad». Lleva a cabo muchas funciones, entre ellas las siguientes: biorregulación en el hipotálamo y la adenohipófisis, ayuda a la espermatogenia, regulación del comportamiento, incluso el sexual, y establecimiento y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios. Las células de Sertoli también producen hormonas glucoproteínicas (inhibina, activina y foliestatina), que regulan la secreción de FSH. El sistema de conductos que transportan los espermatozoides desde los testículos hasta el exterior a través del pene comprende el epidídimo, los vasos deferentes y la uretra. Los espermatozoides adquieren su movilidad y su capacidad de fertilizar en el epidídimo; se almacenan en éste y en los vasos deferentes. Se transportan por vía de la uretra a través del pene y, finalmente, se expulsan durante la eyaculación. Las estructuras accesorias del aparato reproductor masculino son la glándula prostática, las vesículas seminales y las glándulas bulbouretrales. Estas últimas aportan al líquido seminal varios componentes necesarios para mantener la funcionalidad de los espermatozoides.

FUNCIÓN Y REGULACIÓN DE LOS TESTÍCULOS La LH y la FSH regulan la función testicular. La primera regula la secreción de testosterona por las células de Leydig y la FSH, en sinergia con la testosterona, regula la producción de espermatozoides.

Una hormona del hipotálamo, la gonadoliberina, regula las secreciones de lutropina y folitropina Las neuronas del hipotálamo producen la GnRH (también denominada hormona liberadora de lutropina [LHRH]), un decapéptido que regula la secreción de lutropina (LH) y de la folitropina (FSH). Las neuronas productoras de GnRH se localizan en diversas regiones del encéfalo, pero su mayor concentración se encuentra en el hipotálamo basal medial, en la zona del infundíbulo y en el núcleo arqueado. La GnRH penetra en el sistema portal hipotálamo-hipofisario y se fija a receptores sobre las membranas plasmáticas de las células hipofisarias, de lo que resulta la síntesis y la liberación de LH y FSH. Son muchos los indicadores externos y las señales internas que influyen sobre la secreción de GnRH, LH y FSH. Por ejemplo, las cantidades de esas tres hormonas varían con la edad, la intensidad del estrés y el estado hormonal. Además hay algunos estados patológicos que provocan la hiposecreción de GnRH. En pacientes con insuficiencia adenohipofisaria hay poca o ninguna secreción de GnRH hipotalámica, lo que causa la imposibilidad de desarrollo de los testículos, principalmente como consecuencia de la falta de LH, FSH y testosterona. Los hombres con el síndrome de Kallmann son hipogonadales debido a una insuficiencia en la secreción de LH y FSH por una alteración de las neuronas de la GnRH, que no migran desde los bulbos olfativos que es su sitio de origen embriológico. Estos pacientes carecen de una fuente hipotalámica suficiente de GnRH para mantener la secreción de LH y FSH, y por eso los testículos no se desarrollan con normalidad. La GnRH se origina a partir de una gran molécula precursora denominada preproGnRH (fig. 36-2). Esta molécula contiene un péptido de señal, GnRH natural y un péptido asociado a la GnRH (GAP). El péptido de señal (o secuencia líder) permite que la proteína cruce la membrana del retículo endoplásmico (RE) rugoso. No obstante, tanto el péptido de señal como el GAP se dividen enzimáticamente en el RE rugoso antes de la secreción de GnRH.

Dos hormonas de la adenohipófisis, la lutropina y la folitropina, regulan la secreción de testosterona y la producción de esperma Se han identificado tres células bien diferenciadas secretoras de LH y de FSH: 1) los gonadótrofos; 2) las células de Leydig, y 3) las células de Sertoli. Los gonadótrofos contienen LH o FSH y algunas células las contienen a ambas. La GnRH es capaz de inducir la secreción de las dos hormonas simultáneamente porque hay receptores de GnRH presentes en los tres tipos de células. La LH y la FSH contienen, cada una de ellas, dos unidades polipeptídicas que se denominan las cadenas α y β, y cuyo tamaño es de aproximadamente 15 kDa. Estas hormonas contienen la misma subunidad α pero diferentes subunidades β. Cada una de las hormonas es glucosilada antes de ser liberada a la circulación general. La glucosilación regula la vida media, el plegamiento de las proteínas para el reconocimiento del receptor y la actividad biológica de la hormona.

Figura 36-2. PreproGnRH M, la molécula precursora que contiene gonadoliberina (GnRH). Secuencia aminoácida de la GnRH, un decapéptido figura en la parte inferior.

La LH y la FSH regulan la función testicular. Se fijan a los receptores de membrana sobre las células de Leydig y las células de Sertoli, respectivamente. La activación de los receptores de LH y FSH en estas células aumenta el segundo mensajero intracelular monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Los dos receptores de gonadotropinas están enlazados a proteínas G y a la adenilato ciclasa para producir AMPc a partir del trifosfato de adenosina (ATP). En su mayor parte, el AMPc es responsable de todas las acciones de la LH y la FSH sobre las células de los testículos. El AMPc se fija a la proteína cinasa A (PKA), que activa factores de transcripción tales como el factor esteroidógeno 1 (SF1, steroidogenic factor 1) y la proteína fijadora del elemento de respuesta al AMPc (CREB). Estos factores activan la región activadora de los genes de las enzimas esteroidógenas que controlan la producción de testosterona por las células de Leydig. En las células de Sertoli, que regulan la producción de estradiol, se producen acontecimientos similares de transducción de señales. Los testículos convierten la testosterona y otros andrógenos en estradiol por el proceso de aromatización, si bien en los hombres la producción de estradiol es baja. Otra función importante de los testículos es la producción de espermatozoides maduros y de varias proteínas reguladoras (proteína fijadora del andrógeno, inhibina, activina y foliestatina) cuyas características se describirán en

reguladoras (proteína fijadora del andrógeno, inhibina, activina y foliestatina) cuyas características se describirán en apartados posteriores.

Los pulsos de baja frecuencia de la gonadoliberina causan la secreción de folitropina, en tanto que los de alta frecuencia estimulan la secreción de lutropina La GnRH del hipotálamo se secreta a la sangre portal hipotálamo-hipofisaria en forma de pulsos. La pulsatilidad de la GnRH es necesaria para el correcto funcionamiento de los testículos porque regula la secreción de FSH y LH, que también salen de manera pulsátil (fig. 36-3). La exposición continuada de los gonadótrofos a la GnRH causa la desensibilización de los receptores de GnRH, lo que a su vez provoca una disminución de la secreción de LH y FSH. Por lo tanto, la configuración pulsátil de secreción de GnRH cumple con una función fisiológica importante. La administración de GnRH a una frecuencia inadecuada causa una disminución de las concentraciones de LH y FSH en la circulación. La evidencia científica de que se dispone sobre los pulsos de la GnRH proviene de estudios hechos en animales. La GnRH debe medirse en la sangre portal hipotálamo-hipofisaria, zona extremadamente difícil para la obtención de muestras de sangre en las personas. Puesto que los pulsos definidos de la LH siguen a los pulsos bien diferenciados de la GnRH, las determinaciones de LH en el suero muestran indirectamente que se han producido pulsos de la GnRH. A diferencia de la secreción de LH, la de FSH no siempre es pulsátil, e incluso cuando sí lo es la concordancia entre pulsos de LH y pulsos de FSH es sólo parcial. Muchos estudios de medición de la LH y el FSH han suministrado gran parte de la información que se tiene con respecto a la participación de ambas en la regulación del desarrollo y el funcionamiento de los testículos. Sin embargo, sigue sin conocerse la relación exacta entre los pulsos de la GnRH endógena y la secreción de LH y FSH en los seres humanos. Los hombres hipogonadales eunucoides muestran escasas concentraciones de LH en el suero y no exhiben secreción pulsátil de esa hormona. Las inyecciones periódicas de GnRH restituyen la secreción de LH y FSH y aumentan el recuento de espermatozoides. Los impulsos de FSH tienden a ser de menor amplitud que los de LH, principalmente porque la FSH tiene una vida media más prolongada que la de la LH en la circulación. El desarrollo de los ratones en los que se ha hecho que el activador de la GnRH regule los genes de la proteína fluorescente verde ha revelado que muchas neuronas de la GnRH, pero no todas, muestran un patrón de estallido de actividad eléctrica. La pregunta que sigue dando vueltas en el campo de la neuroendocrinología de la reproducción es qué genera la pulsatilidad de la GnRH. Los estudios que utilizaron una línea de neuronas clónicas de la GnRH demostraron que estas neuronas, cultivadas, son capaces de liberar GnRH de forma pulsátil, lo que indica que la capacidad de generación de pulsos de las neuronas de la GnRH es intrínseca. Se ha insinuado que el origen de la GnRH pulsátil es la presencia de un generador de pulsos de la GnRH en el hipotálamo.

Figura 36-3. Diagrama de la secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) a la sangre portal y de la lutropina (LH) en la sangre periférica. Conc, concentración.

La actividad del generador de pulsos controla la autorregulación negativa de los esteroides gonadales en el hipotálamo y la hipófisis. Por ejemplo, la castración provoca un gran incremento de las concentraciones basales de LH en el suero, como lo pone de manifiesto el aumento de la frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH, que indica que la autorregulación negativa de los esteroides gonadales controla el generador de pulsos de la GnRH. Tanto la testosterona como el estradiol proporcionan autorregulación negativa. Algunos estudios indican que la autorregulación negativa de los esteroides gonadales controla la LH a la altura del hipotálamo. Las pruebas científicas también apoyan la idea de que la testosterona controla la secreción de la LH por autorregulación negativa directamente en la hipófisis. Además del estradiol, la dihidrotestosterona, otro metabolito activo de la testosterona, ejerce un control de la secreción de LH por autorregulación negativa, lo que apunta a que la testosterona no necesita convertirse en estradiol.

Los esteroides y los polipéptidos del testículo inhiben la secreción tanto de lutropina como de folitropina La testosterona, el estradiol, la inhibina, la activina y la foliestatina son hormonas testiculares importantes que regulan la secreción de las gonadotropinas LH y FSH. Generalmente la testosterona, el estradiol y la inhibina reducen la secreción

de LH y FSH en el varón. La activina estimula la secreción de FSH, en tanto que la foliestatina la inhibe. La testosterona inhibe la secreción de LH al disminuir la secreción de GnRH y, en menor medida, al reducir la sensibilidad de los gonadótrofos a la GnRH. El estradiol que se forma a partir de la testosterona a través de la aromatasa también tiene un efecto inhibidor sobre la secreción de la GnRH. Un tratamiento a corto plazo con testosterona no altera la capacidad de respuesta de la hipófisis a la GnRH pero una exposición prolongada sí reduce la capacidad de secreción de la GnRH. La extirpación de los testículos provoca un aumento de las concentraciones circulantes de LH y FSH. El tratamiento restitutivo con dosis fisiológicas de testosterona devuelve la LH a las concentraciones anteriores a la castración, pero no corrige totalmente las de FSH. Esta observación condujo a la búsqueda de un factor gonadal que inhibiera de forma específica la secreción de FSH. Finalmente se aisló del líquido seminal la hormona polipeptídica inhibina, que producen las células de Sertoli y tiene un peso molecular de 32 kDa a 120 kDa, siendo la más abundante la forma de 32 kDa. La inhibina se compone de dos subunidades disímiles, la α y la β, que se mantienen juntas por enlaces disulfuro. Existen dos formas de la subunidad β, denominadas A y B. La inhibina B consiste en la subunidad α enlazada a la subunidad B por un puente disulfuro y es la forma fisiológicamente más importante de la inhibina en el hombre. La inhibina actúa directamente sobre la adenohipófisis e inhibe la secreción de FSH pero no de LH. Las células de Sertoli producen la activina, que estimula la secreción de FSH, tiene un peso molecular aproximado de 30 kDa y posee múltiples formas según las unidades βA y βB de la inhibina. Las múltiples formas de la activina se denominan activina A (dos subunidades βA enlazadas por un puente disulfuro), activina B (dos subunidades βB) y activina AB (una subunidad βA y una unidad βB). No se conoce cuál es la forma predominante de activina en el hombre, si bien participan en su secreción las células tanto de Sertoli como de Leydig. La foliestatina es una hormona proteínica de cadena simple de 31 kDa a 45 kDa con varias isoformas, que se fija a la activina y la desactiva. Así, la desactivación de la activina por su fijación a la foliestatina reduce la secreción de FSH. Las células de Sertoli producen la foliestatina, que actúa como factor paracrino sobre la formación de las células espermatógenas.

ÓRGANOS REPRODUCTORES MASCULINOS Los órganos reproductores masculinos son el pene y los testículos. Estos últimos producen los espermatozoides y los transportan por una serie de conductos como preparación para la fertilización. Los testículos también producen testosterona, que regula la formación de los gametos masculinos, los caracteres sexuales y el comportamiento de los hombres.

El testículo es el lugar en el que se forman los espermatozoides y el líquido seminal Durante las etapas de la formación del embrión, los testículos permanecen adheridos a la pared abdominal posterior. A medida que el embrión se alarga, los testículos se trasladan al anillo inguinal. Entre el séptimo mes de la gestación y el nacimiento, descienden por el canal inguinal y se alojan en el escroto. La localización de los testículos en el escroto es importante para la producción de espermatozoides, y éstos son óptimos cuando están de 2 °C a 3 °C por debajo de la temperatura central del cuerpo. Son dos los sistemas que ayudan a mantener los testículos a esa temperatura: uno de ellos es el plexo pampiniforme de vasos sanguíneos, que sirve como intercambiador de calor contracorriente entre la cálida sangre arterial que llega a los testículos y la sangre venosa más fresca que sale de ellos. El segundo sistema es el músculo cremáster, que reacciona a los cambios de temperatura trasladando los testículos más cerca o más alejados del cuerpo. La exposición prolongada de los testículos a una temperatura elevada, fiebre o a una disfunción termorreguladora podría causar la esterilidad transitoria o permanente como resultado de una alteración en la espermatogenia, en tanto que la esteroidogenia permanece inalterada. Los testículos están encapsulados en una capa de tejido conectivo grueso y fibroso, llamado túnica albugínea. Cada testículo humano contiene cientos de túbulos seminíferos que forman un paquete apretado, que tiene entre 150 μm y 250 μm de ancho y de 30 cm a 70 cm de largo. Los túbulos están dispuestos en lobulillos, separados por prolongaciones de la túnica albugínea y se abren en ambos extremos dentro de la red testicular. El examen de un corte transversal del testículo revela una compartimentación morfológica inequívoca. La producción de espermatozoides se realiza en los túbulos seminíferos avasculares, en tanto que las células de Leydig, que están dispersas dentro de un tejido conectivo vascular y sueltas entre los túbulos seminíferos del compartimento intersticial, producen la testosterona. Cada uno de los túbulos seminíferos se compone de dos células de tipo somático (células mioides y de Sertoli) y cé lulas germinativas. Una membrana basal (lámina basal) con células mioides en su perímetro que definen su límite exterior, rodea al túbulo seminífero. En el interior de la membrana basal hay células de Sertoli grandes y de forma irregular, que se extienden desde la membrana basal hasta la luz tubular (fig. 36-4). Unas uniones estrechas adhieren las células de Sertoli entre sí cerca de la base (fig. 36-5). Estas uniones dividen cada túbulo en un compartimento basal, cuyas partes constitutivas están expuestas a las sustancias de la circulación, y un compartimento en dirección a la luz que permanece aislado de los elementos llevados por la sangre. Las uniones estrechas limitan el transporte de líquidos y macromoléculas del espacio intersticial hasta la luz tubular, formando así la barrera hematotesticular. Situadas entre las células no proliferativas de Sertoli hay células germinativas en varias etapas de división y diferenciación. La mitosis de los espermatogonios (progenitores diploides de los espermatozoides) se produce en el compartimento basal del túbulo seminífero (fig. 36-5). Las primeras células meióticas (espermatocitos primarios) se mueven por los complejos de unión y llegan al compartimento adluminal, en el que maduran formando espermatozoides o gametos tras la meiosis. El compartimento adluminal es un lugar privilegiado desde el punto de vista inmunológico: el sistema inmunitario no reconoce los espermatozoides que se forman en ese compartimento como «propios». En consecuencia, los hombres podrían formar anticuerpos antiespermatozoides propios con resultado de esterilidad. Los anticuerpos antiespermáticos neutralizan la capacidad de funcionamiento de los espermatozoides. Muchas veces se encuentran estos anticuerpos después de una vasectomía o una lesión testicular y también en algunas enfermedades autoinmunitarias en las que se rasga el compartimento adluminal, permitiendo que los espermatozoides se mezclen con células inmunitarias provenientes de la circulación.

Figura 36-4. El testículo. Esta vista en sección transversal muestra la relación anatómica de las células de Leydig, la membrana basal, los túbulos seminíferos, las células de Sertoli, los espermatogonios y los espermatozoides.

Figura 36-5. Células de Sertoli. Las células de Sertoli están conectadas por uniones estrechas que dividen el espacio intracelular en un compartimento basal y un compartimento adluminal. Los espermatogonios están localizados en el compartimento basal y los espermatozoides en maduración en el adluminal. Los espermatocitos se forman a partir de los espermatogonios y cruzan las uniones estrechas hasta el compartimento adluminal, donde maduran formando espermatozoides.

La función principal de las células de Sertoli es favorecer la formación de células espermáticas por medio de la espermatogenia Las células de Sertoli son vitales para la formación y evolución de las células germinativas, como lo indica el estrecho contacto entre ambas. Tanto como de seis a doce espermátides pueden estar adheridos a una célula de Sertoli. Estas células fagocitan los cuerpos residuales (salvo el citoplasma resultado de la transformación de espermátides en espermatozoides) y las células germinativas dañadas, dan apoyo estructural y nutrición a las células germinativas, secretan líquidos y ayudan a la espermiación, es decir, el desprendimiento definitivo de los espermatozoides maduros de la célula de Sertoli para ir a la luz. A veces en la espermiación participa el activador del plasminógeno, que convierte el plasminógeno en plasmina, una enzima proteolítica que ayuda a liberar los espermatozoides maduros en la luz. Las células de Sertoli también sintetizan grandes cantidades de transferrina, una proteína para el transporte de hierro que es importante para la evolución de los espermatozoides. Durante el período fetal, las células de Sertoli y los gonocitos forman los túbulos seminíferos a medida que las células de Sertoli pasan por muchos ciclos de división celular. Muy poco después del nacimiento, estas células dejan de proliferar y, durante toda la vida, la cantidad de espermatozoides que se produce está directamente relacionada con la cantidad de células de Sertoli. En la pubertad, la capacidad de estas células de fijar FSH y testosterona aumenta. Los receptores de la FSH, que están presentes únicamente en las membranas plasmáticas de las células de Sertoli, son las glucoproteínas enlazadas a la adenilato ciclasa por vía de las proteínas G. La FSH ejerce muchos efectos sobre las células de Sertoli, la mayoría de ellos por mediación del AMPc y la PKA (fig. 36-6). La FSH estimula la producción de la proteína fijadora del andrógeno y del activador del plasminógeno, aumenta la secreción de inhibina e induce la actividad de la aromatasa para la conversión de andrógenos en estrógenos. El receptor de la testosterona está dentro del núcleo de la célula de Sertoli. La proteína fijadora de andrógenos (ABP, androgen-binding protein) es una proteína de 90 kDa constituida por una cadena pesada y una ligera, que tiene gran afinidad fijadora con la dihidrotestosterona y la testosterona. Su función es similar, con cierta homología en la estructura, a la de otra proteína fijadora, la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, sex hormone-binding globulin) que se sintetiza en el hígado. La ABP se encuentra en los testículos y el epidídimo humanos en concentraciones elevadas. Actúa como portador de la testosterona en las células de Sertoli, como proteína de almacenamiento de los andrógenos en los túbulos seminíferos, y como portador de testosterona desde el testículo hasta el epidídimo. Recuérdese que otros productos de las células de Sertoli son la inhibina, la foliestatina y la activina. Mientras que la activina estimula la secreción de FSH, la inhibina y la foliestatina disminuyen sus concentraciones al suprimir la secreción de FSH a partir de los gonadótrofos de la hipófisis y al reducir la secreción de FSH inducida por la activina, respectivamente.

La lutropina estimula las células de Leydig para producir testosterona Las células de Leydig son grandes células poligonales que suelen encontrarse agrupadas cerca de los vasos sanguíneos en el intersticio entre los túbulos seminíferos. Están equipadas para producir esteroides, puesto que poseen muchas mitocondrias, un RE liso prominente y evidentes gotículas de lípido. Las células de Leydig sufren alteraciones significativas en cantidad y en actividad a lo largo de la vida. Es posible que el mecanismo dependa de un factor de transcripción nuclear, el SF-1, que reconoce una secuencia en el activador de todos los genes que codifican las enzimas CYP. En el feto humano, el período que transcurre entre las semanas 8 y 18 se caracteriza por una esteroidogenia activa, proceso obligatorio para la diferenciación de los conductos genitales del varón. En este momento las células de Leydig son prominentes y están activas y alcanzan su actividad esteroidógena máxima alrededor de la semana 14, cuando constituyen más del 50% del volumen testicular. Como el eje hipotálamohipofisario fetal todavía está subdesarrollado, es la gonadotropina coriónica humana (GCh) de la placenta, y no la LH de la hipófisis fetal, la que controla la esteroidogenia (v. cap. 38, Fecundación, embarazo y desarrollo fetal); la LH y la GCh se fijan al mismo receptor. Después de este período, las células de Leydig regresan lentamente. Alrededor de los 2 a 3 meses de vida neonatal, los lactantes varones aumentan considerablemente su producción de LH y de testosterona (oleada de testosterona infantil). No se conoce con certeza cómo se regula ni cuál es la función de esta oleada de breve vida, pero sí se sabe que es claramente independiente de los esteroides sexuales. Las células de Leydig permanecen en estado de latencia durante toda la niñez, pero aumentan en cantidad y actividad cuando se presenta la pubertad. Las células de Leydig no tienen receptores de FSH, pero ésta tiene la posibilidad de aumentar la cantidad de células de Leydig en formación al estimular la producción de factores de crecimiento a partir de las células de Sertoli, que a continuación aumentan el crecimiento de las células de Leydig. Por añadidura, los andrógenos estimulan la proliferación de las células de Leydig en desarrollo. En las células de Leydig hay receptores estrogénicos que disminuyen la proliferación y la actividad de esas células. Las células de Leydig tienen receptores de la LH y el principal efecto de la LH es estimular la secreción de andrógenos por vía de un mecanismo dependiente del AMPc (fig. 36-6). El principal producto de las células de Leydig es la testosterona, pero también producen otros dos andrógenos de menor actividad biológica: la deshidroepiandrosterona (DHEA) y la androstenediona. Existen interacciones bidireccionales entre las células de Sertoli y las de Leydig (fig. 36-6). La célula de Sertoli es incapaz de producir testosterona, pero contiene tanto receptores de testosterona como aromatasa dependiente de la FSH. La célula de Leydig no produce estradiol pero contiene receptores de esa hormona, la cual puede suprimir la respuesta de la célula de Leydig a la LH.

Figura 36-6. Regulación, productos hormonales e interacciones entre células de Leydig y de Sertoli. ABP, proteína fijadora de andrógenos; ATP, trifosfato de adenosina; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; E, estradiol; FSH, folitropina; LH, lutropina; R, receptor; T, testosterona.

La testosterona se difunde a partir de las células de Leydig, cruza la membrana basal, entra en la célula de Sertoli y se fija a la ABP. Como resultado, los andrógenos pueden alcanzar altas concentraciones locales en los túbulos seminíferos. La testosterona es indispensable para la espermatogenia y para el correcto funcionamiento de las células de Sertoli. En éstas, la testosterona también sirve como precursora de la producción de estradiol. No queda claro cuál es el desempeño cotidiano del estradiol en el funcionamiento de las células de Leydig, pero es posible que module las respuestas a la LH. Por ejemplo, la exposición de las células de Leydig a la LH o a la GCh conlleva una desensibilización con respecto a esas dos hormonas. Los estudios demuestran que el estradiol se eleva a los 30 min tras la administración de GCh, y que los antagonistas de los estrógenos son capaces de bloquear los fenómenos de regulación a la baja inducidos por la GCh.

Funciones del sistema de conductos en la maduración y el almacenamiento de los espermatozoides, y zonas a los que éstos son transportados Después de formarse en los túbulos seminíferos, los espermatozoides son transportados a la red testicular y desde ahí al epidídimo a través de los conductos eferentes. Los movimientos ciliares dentro de los conductos eferentes, la contracción de los músculos y el caudal de líquido existente son los que llevan a cabo esta traslación de los espermatozoides. La figura 36-7 A muestra un corte sagital de la pelvis masculina. Los dos elementos principales de la anatomía sexual del varón son las gónadas (es decir, testículos) y los accesorios sexuales (es decir, epidídimo, conducto deferente, vesículas seminales, conducto eyaculador, próstata, glándulas bulbouretrales o de Cowper, uretra y pene). El epidídimo es un único conducto, enrollado apretadamente, con una longitud de 4 m a 5 m. Se compone de una cabeza (caput), un cuerpo (corpus) y una cola (cauda) (fig. 36-7 B). Las funciones del epidídimo son el almacenamiento, la protección, el transporte y la maduración de las células espermáticas. En este punto la maduración consiste en un cambio en la capacidad funcional a medida que los espermatozoides se abren camino por el epidídimo. El esperma gana mayor movilidad durante su migración por el cuerpo del epidídimo. Una parte importante de la maduración tiene lugar en la cabeza, mientras que el almacenamiento se produce en la cola. Las eyaculaciones frecuentes reducen la cantidad de espermatozoides y aumentan la cantidad de espermatozoides inmóviles en el eyaculado. La cola se conecta con el conducto deferente, que forma un tubo dilatado, la ampolla, antes de entrar en la próstata. La ampolla sirve también de almacén para los espermatozoides. Un método eficaz de anticoncepción masculina es la vasectomía, es decir, el corte y la ligadura del conducto (o vaso) deferente. Puesto que los espermatozoides se almacenan en la ampolla, los hombres siguen siendo fértiles durante 4 o 5 semanas después de una vasectomía.

El sistema nervioso controla las acciones sexuales de erección y eyaculación La erección se relaciona con la excitación sexual que proviene de estímulos psíquicos o físicos, o ambos, relacionados con el sexo. Durante la excitación se producen impulsos provenientes de los genitales junto con señales nerviosas que se originan en el sistema límbico y que provocan impulsos motores en la médula espinal. Los nervios parasimpáticos de la región sacra de la médula espinal llevan esos impulsos por medio de los ramos de los nervios cavernosos del plexo prostático que entra en el pene. Esas señales causan una vasodilatación de los músculos lisos de las arteriolas y los cuerpos cavernosos. El óxido nítrico es un importante regulador bioquímico de las relajaciones arteriales y cavernosas; viene de las terminales nerviosas que inervan los cuerpos cavernosos, el recubrimiento endotelial de las arterias del pene y los senos cavernosos. Las acciones del óxido nítrico sobre el músculo liso cavernoso y el flujo sanguíneo arterial tienen lugar gracias a la activación de la guanilato ciclasa y la producción de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Como segundo mensajero intracelular, el GMPc causa la relajación de los músculos lisos al disminuir el calcio intracelular. La relajación de los músculos lisos de las estructuras mencionadas dilata los vasos sanguíneos, que

comienzan a inundarse de sangre. La hinchazón de las arteriolas y de los cuerpos cavernosos llenos de sangre comprime las venas, que tienen paredes finas, y restringen el flujo de sangre. El resultado de esto es una reducción del flujo de sangre hacia fuera desde el pene; la sangre se ve atrapada en el tejido eréctil que la rodea, lo que causa la turgencia, la rigidez y el alargamiento del pene en posición erecta.

Figura 36-7. Órganos reproductores masculinos. El dibujo superior es una visión lateral general. La ampliación inferior muestra un corte sagital del testículo, el epidídimo y el conducto deferente.

La disfunción eréctil, anteriormente denominada impotencia, es la incapacidad repetida de conseguir o mantener una erección lo suficientemente firme como para mantener una relación sexual. Es posible que también se emplee el término «impotencia» para describir otras alteraciones que interfieren en las relaciones sexuales y la reproducción, como por ejemplo la falta de deseo sexual y problemas con la eyaculación o el orgasmo. Al utilizar el término disfunción eréctil, dejamos claro que no se trata de esas otras alteraciones. El semen, que consiste en los espermatozoides y los líquidos que van con ellos, se expulsa por medio de un reflejo neuro-muscular que se divide en dos fases secuenciales: 1) emisión, y 2) eya culación. La emisión seminal moviliza los espermatozoides junto con los líquidos desde la cola del epidídimo y el conducto deferente hasta dentro de la uretra. En este último proceso participan estímulos eferentes que se originan en las zonas lumbares (L1 y L2) de la médula espinal y se producen gracias a los nervios simpáticos (hipogástricos) adrenérgicos, que inducen la contracción del músculo liso del epidídimo y el conducto deferente. Esta acción impulsa los espermatozoides por los conductos eyaculadores y dentro de la uretra. La descarga de los nervios simpáticos también cierra el esfínter uretral interno, lo que impide la eyaculación retrógrada a la vejiga urinaria. La eyaculación es la expulsión del semen de la uretra del pene y se inicia después de la emisión. El llenado de la uretra con esperma da inicio a las señales nerviosas por los nervios pudendos, que viajan a la región sacra de la médula espinal. Un mecanismo reflejo medular que induce las contracciones rítmicas de los múscu los bulboesponjosos estriados que rodean la uretra del pene causa el impulso del semen hacia afuera por el glande. Las secreciones de las glándulas accesorias favorecen la supervivencia y la fertilidad de los espermatozoides. Las glándulas accesorias que contribuyen a las secreciones son las vesículas seminales, la próstata y las bulbouretrales. El semen contiene sólo un 10% de espermatozoides por volumen, y el resto son las secreciones combinadas de las glándulas accesorias. El volumen normal del semen es de 3 ml, con 20 a 50 millones de espermatozoides por mililitro; se considera normal más de 20 millones de espermatozoides por mililitro. Las vesículas seminales aportan un 75% del volumen del semen. Su secreción contiene fructosa (el principal sustrato para la glucólisis del esperma eyaculado), ácido ascórbico y prostaglandinas. En realidad, las concentraciones de prostaglandinas son elevadas, y cuando se vieron por primera vez en el semen se consideró equivocadamente que eran producto de la próstata. Las secreciones de las

vesículas seminales también son responsables de la coagulación del semen segundos después de la eyaculación. Las secreciones de la próstata (~ 0,5 ml) contienen fibrinolisina, responsable de la licuefacción del semen coagulado entre 15 min y 30 min después de la eyaculación, que libera los espermatozoides.

ESPERMATOGENIA La espermatogenia es el proceso de producción de gametos masculinos (espermatozoides) maduros cuya función es fertilizar a su contraparte femenina, el ovocito. En las personas esto sucede de forma gradual en los testículos y el epidídimo en aproximadamente 64 días. Es un proceso continuado en el que participa la mitosis de las células germinativas, que soportan grandes cambios morfológicos relativos a la forma de las células y, en última instancia, la meiosis a fin de producir los espermatozoides haploides.

De la investigación básica a la clínica / 36-1 Esterilidad masculina y posibles motivos de preocupación Un campo de investigación muy activo se dirige a comprender mejor la causa de la esterilidad masculina, con objeto de mejorar la calidad del semen y las posibilidades de concepción. Se calcula que la esterilidad afecta a una de cada seis parejas que están tratando de concebir, y que la mitad de esos casos se deben a la imposibilidad del hombre para iniciar la gestación. Las causas de la esterilidad masculina son: producción o función anómala de los espermatozoides, trastornos de eyaculación, problemas de salud en general o relacionados con el estilo de vida y exposición a determinados factores ambientales. En la actualidad existen hallazgos acerca del potencial riesgo nocivo del teléfono móvil. Por lo común, los hombres lo llevan en un bolsillo cercano a los testículos o enganchado al cinturón, y al parecer es capaz de disminuir la capacidad de fertilización del varón. Estudios recientes han revelado que los espermatozoides de los hombres infértiles muestran más anomalías en el ADN, lo que afecta negativamente a la capacidad de que lleguen a un óvulo, lo reconozcan y lo fertilicen. Desde el punto de vista de los mecanismos, un factor clave que contribuye a la anomalía del ADN de los espermatozoides parece ser el estrés oxidativo. Este estrés es resultado de un desequilibrio entre las especies reactivas del oxígeno (ERO) y los antioxidantes. Los espermatozoides inmaduros con citoplasma residual producen ERO al tener exceso de hidrógeno difosfato de nicotinamida adenina generada por vía de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Para contrarrestar el efecto de la excesiva producción de ERO están los antioxidantes, presentes en los eyaculados seminales normales y sanos. Los resultados indican que las ondas electromagnéticas emitidas por los teléfonos móviles (que influyen negativamente en el equilibrio entre las ERO y los antioxidantes del semen) son una nueva preocupación, propia de los tiempos modernos. En un gran estudio prospectivo que llevaron a cabo investigadores de la Cleveland Clinic, se valoraron los efectos de estas ondas emitidas por los teléfonos móviles (900-1 900 MHz) sobre diferentes marcadores de la calidad de los espermatozoides como su recuento, movilidad, morfología y viabilidad. Estas investigaciones revelaron que la exposición de muestras de semen eyaculado a teléfonos móviles (como los que se compran en las tiendas) durante una hora causaba una reducción importante de la movilidad y la viabilidad de los espermatozoides, mayores concentraciones de ERO y disminución de la capacidad antioxidante total de ERO en comparación con el semen incontaminado de un grupo sin exposición. Como advirtió este equipo de investigadores, muchos hombres llevan sus teléfonos móviles en un bolsillo del pantalón (o enganchado al cinturón), con lo que sus testículos están expuestos a una alta densidad de energía proveniente de esos teléfonos. Puesto que no se conocen los efectos sobre los espermatozoides de la frecuencia, la distancia del teléfono de la fuente y la duración de las conversaciones, estos investigadores están utilizando para sus estudios actuales un modelo anatómico bidimensional del tejido a fin de extrapolar los efectos observados in vitro a las condiciones de la vida real.

La espermatogenia produce abundantes espermatozoides móviles y altamente especializados Si bien los hombres producen espermatozoides durante toda la vida a partir de la pubertad, esa producción disminuye con la edad. La espermatogenia es el proceso de transformación de las células germinativas masculinas en espermatozoides, proceso que puede dividirse en tres fases bien diferenciadas. Esas fases son la proliferación celular por mitosis, dos divisiones de reducción por meiosis para producir espermátides haploides, y la diferenciación celular por un proceso que se denomina espermiogenia, en el que los espermátides se convierten (se diferencian) en espermatozoides (fig. 36-8). La espermatogenia comienza en la pubertad, de manera que los túbulos seminíferos permanecen latentes durante la niñez. Se inicia inmediatamente antes de la pubertad por influencia del aumento de las concentraciones de gonadotropinas y testosterona, y continúa durante toda la vida, con cierto descenso en la vejez.

Figura 36-8. Proceso de la espermatogenia, que muestra sucesivas divisiones y remodelaciones celulares que conllevan la formación de espermatozoides haploides.

El tiempo necesario para producir espermatozoides maduros a partir de las primeras etapas de la espermatogenia es de 65 a 70 días. Debido a que durante ese tiempo se suceden varias etapas en la evolución de las células espermatógenas, las etapas se denominan colectivamente el ciclo espermatógeno. La evolución de los espermatozoides dentro de los túbulos seminíferos es sincronizada, y cada una de las etapas es morfológicamente única. Un espermatogonio se convierte en espermatozoide maduro después de pasar por varios ciclos de división mitótica, un par de divisiones meióticas y unas pocas semanas de diferenciación. La cantidad de espermatozoides puede verse alterada por las hormonas, pero en general éstas no afectan a la duración del ciclo. La espermatogenia tiene lugar a lo largo de cada uno de los túbulos seminíferos, en ciclos sucesivos. Los ciclos nuevos se inician a intervalos periódicos (cada 2 a 3 semanas) antes de que finalicen los anteriores. Por tanto, las células en sus diferentes etapas de evolución se espacian a lo largo de cada túbulo formando una «onda espermatógena». Tal sucesión asegura la producción continuada de espermatozoides frescos. Los testículos de un adulto producen cada día unos 200 millones de espermatozoides, que es aproximadamente la misma cantidad que está presente en cada eyaculado normal. Como los espermatozoides se dividen y experimentan meiosis con rapidez, son sensibles a las influencias externas que alteran la división celular. Los carcinógenos químicos, las sustancias quimioterapéuticas, determinados fármacos, las toxinas medioambientales, la radiación y las temperaturas extremas son factores capaces de reducir la cantidad de células germinativas que se duplican o causan anomalías cromosómicas en las células individuales. Aun cuando el sistema inmunitario normalmente detecta y destruye las células somáticas defectuosas, la barrera hematotesticular aísla las células germinativas avanzadas para que no se sometan a la vigilancia inmunitaria. Si se produjera una lesión física o una infección que rompiese la barrera hematotesticular y los espermatozoides que están dentro de esa barrera se expusieran a los inmunocitos de la circulación, podrían formarse anticuerpos antiespermatozoides. Antiguamente se creía que la formación de anticuerpos antiespermatozoides podía causar esterilidad. Parece que los hombres con concentraciones elevadas de anticuerpos antiespermatozoides sí pueden tener algunos problemas de fertilidad. Sin embargo, según algunos estudios, los varones que después de la vasectomía tienen concentraciones bajas o moderadas de esos anticuerpos y que, más tarde, vuelven a hacerse conectar los conductos poseen una fertilidad normal, siempre y cuando la vasectomía haya durado poco tiempo. La vasectomía no parece alterar la producción de espermatozoides por los testículos. Pero en algunos casos una concentración elevada de anticuerpos antiespermatozoides conlleva esterilidad.

Los espermatogonios se dividen de forma mitótica para producir espermatocitos primarios que,

a su vez, experimentan meiosis para convertirse en espermátides Los espermatogonios pasan por varios ciclos de división mitótica antes de entrar en la fase meiótica (fig. 36-8). Permanecen en contacto con las células de Sertoli, migran alejándose del compartimento basal cerca de las paredes de los túbulos seminíferos y cruzan al compartimento adluminal del túbulo (v. fig. 36-5). Después de cruzar hasta el compartimento adluminal, las células se diferencian en espermatocitos antes de experimentar la primera meiosis (profase meiótica 1). La primera división meiótica de los espermatocitos primarios da origen a los espermatocitos secundarios diploides (cromosomas 2n). La segunda división meiótica produce células haploides (con un solo conjunto de cromosomas) denominadas espermátides. De cada cuatro espermátides que salen de un espermatocito primario, dos contienen cromosomas X y dos cromosomas Y (v. fig. 36-8). Debido a las muchas divisiones mitóticas y a los dos ciclos de meiosis, cada espermatogonio sujeto a meiosis debería producir 256 espermátides si sobreviven todas las células. Muchos trastornos afectan a la evolución de la espermatogenia. El más frecuente es el síndrome de Klinefelter, que causa hipogonadismo y esterilidad en los hombres. Los pacientes con este trastorno tienen un cromosoma X adicional causado por una falta de división meiótica. El cariotipo típico es el 47 XXY, pero también hay otros mosaicos cromosómicos. El volumen de los testículos se reduce más de un 75% y los eyaculados contienen pocos espermatozoides y a veces ninguno. No es habitual la diferenciación celular espermatógena pasada la etapa de los espermatocitos primarios.

La formación de un espermatozoide maduro exige mucho remodelado celular Los espermátides son células pequeñas, redondas y no características. Durante la segunda mitad del ciclo espermatógeno sufren una importante reestructuración para formar espermatozoides maduros. Los cambios más notables son las alteraciones del núcleo, la formación de una cola y una gran pérdida de citoplasma. El núcleo se hace excéntrico y disminuye de tamaño y la cromatina se condensa. A partir del aparato de Golgi comienza a formarse el acrosoma, estructura similar al lisosoma y exclusiva de los espermatozoides, que se aplana y cubre la mayor parte del núcleo. Los centríolos, situados cerca del aparato de Golgi, migran al polo caudal y forman un largo filamento axial constituido por nueve pares de microtúbulos periféricos que rodean un par central (denominado «arreglo en 9 + 2»). Esto pasa a ser el axonema o porción mayoritaria de la cola. Durante todo este proceso de reconfiguración, el contenido citoplásmico se redistribuye y se descarta. Cuando se produce la espermiación, la mayor parte del citoplasma que queda se desprende en forma de cuerpos residuales. Los motivos de este proceso largo y metabólicamente costoso se hacen visibles si se tiene en cuenta las funciones excepcionales de esta célula. A diferencia de otras, el espermatozoide no tiene ningún propósito en el organismo. Su función única es alcanzar, reconocer y fertilizar un óvulo: para ello debe satisfacer varios requisitos previos. Debe tener un suministro de energía y medios de locomoción, ha de ser capaz de soportar un medio extraño e incluso hostil, de reconocer un óvulo y penetrar en él, y debe portar toda la información genética necesaria para crear una persona nueva. El espermatozoide maduro muestra un grado notable de especialización estructural y funcional bien adaptada al ejercicio de las funciones mencionadas. La célula es pequeña, compacta y aerodinámica; mide de 1 μm a 2 μm de ancho y puede sobrepasar los 50 μm de largo en las personas. Está dotado de orgánulos especializados y largas fibras axiales, pero sólo contiene unos pocos constituyentes citoplásmicos como ribosomas, RE y aparatos de Golgi. Tiene un núcleo prominente, una cola flexible, muchas mitocondrias y una variedad de enzimas proteolíticas. El espermatozoide consta de tres partes principales: la cabeza, la parte media y la cola. Los dos principales componentes de la cabeza son la cromatina concentrada y el acrosoma. La cromatina haploide está transcripcionalmente inactiva durante toda la vida del espermatozoide hasta la fertilización, que es cuando el núcleo se descondensa y se convierte en un pronúcleo. El acrosoma contiene enzimas proteolíticas como hialuronidasa, acrosina, neuraminidasa, fosfolipasa A y esterasas. Están inactivas hasta que tiene lugar la reacción del acrosoma, cuando la cabeza del espermatozoide hace contacto con el óvulo (v. cap. 38). Su acción proteolítica permite que el espermatozoide penetre a través de las membranas del óvulo. La parte media contiene vainas en espiral de mitocondrias que proporcionan al espermatozoide la energía para su metabolismo y locomoción. La cola se compone del arreglo de microtúbulos en 9 + 2, típico de los cilios y los flagelos, y está rodeada de una vaina fibrosa que le otorga cierta rigidez. La cola propulsa al espermatozoide por medio de un movimiento de torsión en el que participan interacciones entre las fibras de tubulina y los brazos laterales de la dineína y que requieren ATP y magnesio.

La testosterona es fundamental para la producción y la maduración de los espermatozoides La espermatogenia necesita concentraciones intratesticulares elevadas de testosterona, que secretan las células de Leydig estimuladas por la LH. La testosterona difunde por la membrana basal del túbulo seminífero, atraviesa la barrera hematotesticular y se acopla a la ABP. Las células de Sertoli contienen receptores de la testosterona, no así las espermatógenas. Las células de Sertoli también contienen receptores de la FSH. La función de la FSH en los hombres no se conoce con precisión, pero probablemente ayuda a la formación de espermatozoides a partir de los espermá-tides juntamente con la testosterona, especialmente porque el fallo en la espermatogenia produce concentraciones elevadas de FSH. No se conocen las acciones de la FSH y la testosterona en cada punto de la producción de espermatocitos. Al comienzo de la meiosis, la espermatogenia parece depender de la disponibilidad de FSH y testosterona. En los hombres, se cree que la FSH es necesaria para el inicio de la espermatogenia antes de la pubertad. Cuando se ha conseguido una producción adecuada de espermatozoides, la LH sola (por medio de la estimulación de la producción de

testosterona), o bien la testosterona sola, es suficiente para mantener la espermatogenia.

FUNCIÓN ENDOCRINA DE LOS TESTÍCULOS Una de las funciones secundarias de los testículos es la esteroidogenia, es decir la producción de hormonas esteroideas. La principal de estas hormonas es la testosterona, fundamentalmente secretada por los testículos y también por los ovarios femeninos. En los hombres, la producción de testosterona es unas 10 veces mayor que en las mujeres y desempeña un papel clave en la evolución de los testículos y de la próstata, así como en la formación de los caracteres sexuales secundarios como la mayor cantidad de pelo corporal y los músculos y huesos grandes. También es básica para la salud y el bienestar y para la prevención de la osteoporosis. La testosterona se convierte en dihidrotestosterona (DHT), el andrógeno más activo biológicamente, y en estradiol, el estrógeno más activo.

La testosterona se sintetiza principalmente en las células de Leydig y deriva del colesterol, lo que comprende diversos pasos enzimáticos La corteza suprarrenal, los ovarios, los testículos y la placenta producen hormonas esteroideas a partir del colesterol. El colesterol, un esteroide de 27 moléculas de carbono (C27), se obtiene de los alimentos o se sintetiza en el organismo a partir del acetato. Cada órgano utiliza una vía biosintética esteroidea similar, pero la cantidad relativa de los productos finales depende del subconjunto específico de enzimas expresadas en ese tejido y de las hormonas tróficas (LH, FSH y hormona adrenocorticótropa) que estimulan células específicas dentro del órgano. El principal esteroide que producen los testículos es la testosterona, pero también producen otros andrógenos, como el androstenediol, la androstenediona y la DHEA, así como una pequeña cantidad de estradiol. El colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el de lipoproteínas de alta densidad (HDL) es liberado dentro de las células de Leydig y se transporta desde la membrana mitocondrial externa a la interna, proceso que regula la proteína reguladora de la esteroidogenia aguda. Bajo la influencia de la LH y con AMPc como segundo mensajero, la enzima de desdoblamiento de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1), que elimina seis carbonos adheridos a la posición 21, convierte el colesterol en pregnenolona (C21). La pregnenolona es un intermediario de gran importancia para todas las hormonas esteroideas en diversos órganos esteroidógenos (fig. 36-9; v. también cap. 33, Glándulas suprarrenales, fig. 33-5). Unas proteínas transportadoras especiales transportan la pregnenolona fuera de las mitocondrias. Luego la pregnenolona se mueve por difusión hasta el RE liso, donde tiene lugar el resto de la biosíntesis de las hormonas sexuales. La pregnenolona puede convertirse en testosterona por dos vías: la vía δ5 y la vía δ4. En la vía δ5 el enlace doble está en el anillo B; en la vía δ4 el enlace doble está en el anillo A (fig. 36-9). Los intermediarios de δ5 son la 17αhidroxipregnenolona, la DHEA y el androstenediol, en tanto que los intermediarios de δ4 son la progesterona, la 17αhidroxiprogesterona y la androstenediona.

Figura 36-9. Esteroidogenia en las células de Leydig y modificaciones adicionales de los andrógenos en las células destinatarias. Las flechas gruesas negras representan la vía de δ5. Las flechas discontinuas representan la vía de δ4. 3β-HSD, 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

La conversión de los esteroides C21 (las progestinas) en andrógenos (esteroides C19) se realiza en dos pasos: primero, la 17α-hidroxilación de pregnenolona (para formar 17α-hidroxipregnenolona), y segundo el desdoblamiento de C17,20; por lo tanto, se eliminan dos carbonos para formar DHEA. Una enzima única, la 17α-hidroxilasa o la 17,20-liasa (CYP17), realiza esta hidroxilación y desdoblamiento. Otra reacción enzimática en dos pasos convierte la DHEA en androstenediona: deshidrogenación en la posición 3 (catalizado por 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa [3β-HSD]) y desplazamiento del doble enlace del anillo B al anillo A (catalizados por la δ4,5-isomerasa cetoesteroide), estas dos pueden ser la misma enzima. La 17-cetoesteroide reductasa (17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa), que sustituye al grupo ceto en la posición 17 con un grupo hidroxilo, lleva a cabo la reacción final que produce la testosterona. A diferencia de todas las reacciones enzimáticas anteriores, este es un paso reversible pero tiende a favorecer a la testosterona. Debido a que los estrógenos no son más que productos menores de la esteroidogenia testicular, normalmente en los hombres se encuentran en concentraciones bajas. La acción del complejo enzimático aromatasa (CYP19) convierte los andrógenos (C19) en estrógenos (C18). La aromatización comprende la eliminación del grupo metilo en la posición 19 y la reorganización del anillo A en un anillo aromático insaturado. Estos productos de la aromatización de la testosterona y la androstenediona son el estradiol y la estrona, respectivamente (v. fig. 36-9). En los testículos, las células de Sertoli son el principal lugar de la aromatización que recibe el estímulo de la FSH; sin embargo, también puede producirse aromatización en los tejidos periféricos que no tienen receptores de FSH (p. ej., el tejido adiposo).

El AMPc regula la lutropina que, a su vez, regula la cantidad de células de Leydig La acción de la LH sobre las células de Leydig se realiza por medio de receptores específicos de la LH en la membrana plasmática. Una célula de Leydig tiene unos 15 000 receptores de LH y menos del 5% de estos bastan para una esteroidogenia máxima. Éste es un ejemplo de los «receptores de repuesto» (v. cap. 30, Mecanismos de control endocrino). Un exceso de receptores incrementa la sensibilidad de las células destinatarias a las hormonas que circulan en poca cantidad, al aumentar la probabilidad de que los suficientes receptores estén ocupados en inducir una respuesta. Después de exponerse a una concentración elevada de LH, la cantidad de receptores de LH y de testosterona disminuye. No obstante, como respuesta a la elevada LH inicial, la testosterona aumentará y luego disminuirá. A partir de ahí, los aumentos posteriores con LH no causan respuesta o, como mucho, causan respuestas reducidas. Esta denominada desensibilización significa una pérdida de receptores de superficie de la LH como consecuencia de la internalización y de la modificación de los receptores por fosforilación.

El receptor de LH es una única glucoproteína de 93 kDa formada por tres dominios funcionales: 1) un dominio fijador de hormonas extracelulares glucosiladas; 2) un dominio que se extiende hasta la transmembrana que contiene siete segmentos no contiguos, y 3) un dominio intracelular. El receptor está unido a una proteína G estimuladora (G S) por medio de una asa de uno de los segmentos transmembrana del receptor de la LH. La activación de la GS produce un aumento en la actividad de la adenilato ciclasa, la producción de AMPc y la activación de PKA (fig. 36-10). Las dosis bajas de LH estimulan la producción de testosterona sin cambios detectables en la concentración total de AMPc celular. Pero el aumento del AMPc enlazado a la subunidad reguladora de PKA sí se produce en respuesta a dosis tan bajas de LH. Esta respuesta pone de relieve la importancia de la compartimentación tanto de las enzimas como de los sustratos en la mediación de la acción hormonal. Otros intermediarios intracelulares, como el sistema de fosfatidilinositol o el calcio, participan en la regulación de la esteroidogenia de las células de Leydig, pero parece ser que la que predomina es la vía de la PKA.

Figura 36-10. Propuesta de mecanismo intracelular por el cual la lutropina estimula la síntesis de testosterona. ADP, difosfato de adenosina; AMP, monofosfato de adenosina; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; ATP, trifosfato de adenosina; HDL, lipoproteína de alta densidad; LDL, lipoproteína de baja densidad; LH, lutropina; PKA, proteína cinasa A; RE, retículo endoplásmico; StAR, proteína reguladora de la esteroidogenia aguda.

Las proteínas fosforiladas por la PKA son específicas para cada tipo de célula. Algunas de ellas, como la CREB, que funciona como proteína fijadora del ADN, regulan la transcripción de la enzima de desdoblamiento de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1), que es la enzima que limita la velocidad de la conversión del colesterol en pregnenolona. La fosfodiesterasa inactiva el AMPc dejándolo en AMP. Esta enzima desempeña un papel principal en la regulación de las respuestas a la LH (y posiblemente la FSH) porque la estimulación de la gonadotropina activa la fosfodiesterasa. El aumento de la fosfodiesterasa reduce la respuesta a la LH (y a la FSH). Determinados fármacos son capaces de inhibir la fosfodiesterasa; las respuestas a la hormona gonadotropina aumentarán notablemente en presencia de esos fármacos. Existen muchas isoformas de la fosfodiesterasa y de la adenilato ciclasa, aunque aún no se han revelado los tipos específicos de cada una de ellas en los testículos. La LH estimula la esteroidogenia por medio de dos activaciones principales: una es la fosforilación de la esterasa del colesterol, que libera el colesterol de los almacenes intracelulares. La otra es la activación de la CYP11A1. Las células de Leydig también contienen prolactina (PRL). La hiperprolactinemia en los hombres con tumores hipofisarios, generalmente microadenomas, se asocia a un descenso en las concentraciones de testosterona. Este estado es resultado del efecto directo de las elevadas concentraciones circulantes de PRL en las células de Leydig, que disminuye la cantidad de receptores de la LH o inhibe los episodios de señalización a la baja. Además, es posible que la hiperprolactinemia disminuya la secreción de LH al reducir la naturaleza pulsátil de su liberación. Sin embargo, en estados no patológicos la PRL puede hacer sinergia con la LH para estimular la producción de testosterona al aumentar la cantidad de receptores de la LH.

ACTIVIDAD ANDROGÉNICA Y DESARROLLO MASCULINO La DHT refuerza la evolución del aparato reproductor masculino, sus correspondientes conductos y sus glándulas y los caracteres sexuales masculinos, entre los cuales se cuenta el comportamiento. La falta de secreción o de actividad de los andrógenos causa la feminización.

La testosterona no se almacena, sino que circula y se metaboliza por los tejidos periféricos La testosterona no queda almacenada en las células de Leydig, sino que se difunde a la sangre inmediatamente después de haberse sintetizado. Un varón adulto produce de 6 mg a 7 mg de testosterona diarios. Esta cantidad va disminuyendo lentamente a partir de los 50 años de edad y en la séptima década de la vida alcanza alrededor de 4 mg/día. Es decir que los hombres no experimentan un cese repentino de su producción de esteroides sexuales con la edad, como les sucede a las mujeres durante la posmenopausia, cuando los óvulos quedan totalmente exhaustos. La testosterona circula fijada a las proteínas del plasma y sólo del 2% al 3% está presente como hormona libre. Alrededor del 30% al 40% se fija a la albúmina y el resto a la SHBG, una glucoproteína de 94 kDa que produce el hígado. La SHBG fija tanto el estradiol como la testosterona, con mayor afinidad de fijación por esta última. Debido a que su producción aumenta por acción de los estrógenos y disminuye por la de los andrógenos, la concentración de SHBG en el plasma es más elevada en las mujeres que en los hombres. Actúa como depósito de la testosterona por lo que, si se produjera una repentina disminución de testosterona de nueva formación, quizá no se notaría debido a que gran cantidad ya se ha fijado a las proteínas. En efecto, la SHBG desactiva la testosterona porque sólo la hormona no fijada puede penetrar en la célula. También prolonga la semivida de la testosterona en la circulación ya que, si está fijada a una proteína, la testosterona se elimina de la circulación con mayor lentitud. Por lo general, cualquier tipo de lesión o enfermedad hepáticas reduce la producción de SHBG. Por ejemplo, si esta glucoproteína disminuye de forma inmediata, aumentará la testosterona libre, en tanto que la cantidad total de testosterona en la circulación disminuirá. Como respuesta al aumento de la testosterona libre, las concentraciones de LH se reducirían en un intento homeostático de reducir la producción de testosterona. Una vez enviada a la circulación, el destino de la testosterona será variable. En la mayor parte de los tejidos destinatarios funciona como una prohormona y se convierte en los derivados biológicamente activos DHT por la 5αreductasa o el estradiol por medio de la aromatasa (fig. 36-11). La piel, los folículos pilosos y la mayor parte del aparato reproductor contienen una 5α-reductasa activa. La enzima cataliza irreversiblemente la disminución del doble enlace en el anillo A y genera DHT (v. fig. 36-9). La DHT tiene gran afinidad con el receptor del andrógeno y es de dos a tres veces más potente que la testosterona. La insuficiencia congénita de 5α-reductasa en los hombres causa la aparición de genitales ambiguos con características tanto femeninas como masculinas, ya que la DHT es básica a la hora de orientar el desarrollo normal de los genitales externos masculinos durante la vida embrionaria (v. cap. 38). Sin DHT, es posible que predomine la vía femenina, incluso si el sexo genético es masculino y se encuentren testículos pequeños no descendidos en la región inguinal. La DHT no se aromatiza y no puede convertirse en estrógenos. Actualmente se usan fármacos que inhiben la 5α-reductasa para reducir la hipertrofia de próstata, porque la DHT induce hiperplasia de las células epiteliales prostáticas. Además, es posible administrar a los pacientes análogos de la GnRH, así como sus agonistas o sus antagonistas, para reducir la secreción de andrógeno en la neoplasia o el cáncer dependientes del andrógeno. En el caso de los antagonistas de la GnRH, este análogo bloquea la secreción de LH. Por el contrario, los agonistas de la GnRH administrados en grandes cantidades al principio inducen la secreción de LH (y de andrógeno). Pero a esta respuesta sigue posteriormente la disminución de los receptores de la GnRH en los gonadótrofos hipofisarios y, en última instancia, una drástica reducción de la LH y del andrógeno en la circulación. La aromatización de algunos andrógenos para formar estrógenos tiene lugar en los adipocitos, los hepatocitos y las células de la piel y del encéfalo. Las concentraciones de estrógenos totales (estradiol más estrona) en la circulación masculina se acercan a las de las mujeres en su primera fase folicular. Los hombres están protegidos de la feminización siempre que la producción de andrógenos y la respuesta de los tejidos a ellos sean normales. El tratamiento del hombre hipogonádico con dosis elevadas de análogos de la testosterona aromatizable (o con testosterona), el uso de esteroides anabólicos por los deportistas, las reducciones anómalas de secreción de la testosterona, los tumores testiculares que producen estrógenos y la insensibilidad tisular a los andrógenos pueden causar ginecomastia o agrandamiento de las mamas. Todos estos estados se caracterizan por un descenso de la relación testosterona/estradiol.

Figura 36-11. Transformación de la testosterona en diferentes productos en localizaciones extratesticulares. SNC, sistema nervioso central.

Los andrógenos se metabolizan en el hígado convirtiéndose en derivados hidrosolubles biológicamente inactivos apropiados para su excreción por los riñones. Los principales productos del metabolismo de la testosterona son dos 17cetoesteroides, la androsterona y la etiocolanolona. Éstas, igual que la testosterona natural, se conjugan en la posición 3 para formar sulfatos y glucurónidos, que son hidrosolubles y se excretan por la orina (fig. 36-11).

Tanto los tejidos genitales como los no genitales son objetivo de los andrógenos Un andrógeno es una sustancia que estimula el crecimiento del aparato reproductor masculino y la definición de los caracteres sexuales secundarios. Los andrógenos actúan prácticamente sobre todos los tejidos, e incluso alteran las estructuras sexuales primarias (es decir, los testículos y el aparato genital), estimulan las secundarias (es decir, las glándulas accesorias) y causan el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios que son los responsables de la expresión fenotípica masculina. Los andrógenos también influyen en el comportamiento sexual y el no sexual. La clasificación de la potencia relativa de los andrógenos es la siguiente: DHT > testosterona > androstenediona > DHEA. El efecto de las hormonas esteroideas sexuales sobre los tejidos somáticos, como los músculos, se denomina «anabólico» porque el resultado final es el aumento del tamaño muscular. Esta acción está mediada por los mismos mecanismos moleculares que provocan la masculinización. Entre las semanas 8 y 18 de la vida fetal, los andrógenos son los responsables de la diferenciación de los genitales masculinos. La testosterona, que llega a estos tejidos destinatarios más por difusión que por la vía sistémica, influye directamente en la organogenia de los conductos wolffianos (mesonéfricos) en el epidídimo, los conductos deferentes y las vesículas seminales. La diferenciación del seno urogenital y del tubérculo genital en pene, escroto y glándula prostática depende de que la testosterona se convierta en DHT. Hacia el final de la vida fetal, la testosterona y las hormonas similares a la insulina de las células de Leydig favorecen el descenso de los testículos hasta el escroto (v. cap. 38).

Enfoque clínico / 36-1 Cáncer de próstata Para que proliferen las células, algunos cánceres de próstata dependen en gran medida de los andrógenos. Es por eso que los médicos intentan interrumpir totalmente la secreción de andrógenos por los testículos. Las dos opciones de que disponen esos pacientes suelen ser la castración quirúrgica y la castración química. La quirúrgica es irreversible y consiste en la extirpación de los testículos, en tanto que la castración química es reversible. Una de las opciones para el tratamiento químico de estos pacientes es la administración de análogos de la gonadoliberina (hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]), la hormona que regula la secreción de lutropina (hormona luteinizante [LH]) y de folitropina (hormona foliculoestimulante [FSH]). Los agonistas y los antagonistas de acción prolongada de la GnRH reducen la secreción de LH y FSH por medio de mecanismos diferentes. Los agonistas reducen la secreción de gonadotropinas al desensibilizar los gonadótrofos de la hipófisis a la GnRH, lo que da lugar a una disminución de la secreción de LH y FSH. Inicialmente estos agonistas estimulan los receptores de la GnRH en las células de la hipófisis, pero finalmente acaban por reducir su secreción. Los antagonistas de la GnRH se fijan a los receptores de esta hormona en las células hipofisarias, evitan que la GnRH endógena se fije a estos receptores y, posteriormente, reduce la secreción de LH y FSH. Poco después del tratamiento, las concentraciones de andrógenos en los testículos descienden como consecuencia de las bajas concentraciones de LH y FSH en la circulación. El propósito es que las células cancerosas, que dependen de los andrógenos, detengan o lentifiquen su proliferación y acaben por morir. Los agonistas de la GnRH (acetato de leuprolida) se emplean generalmente en combinación con otros fármacos para bloquear de forma más eficaz la actividad de los andrógenos. Por ejemplo, uno de los fármacos bloqueadores de los andrógenos incluye en su fórmula inhibidores de la 5α-reductasa, que impiden la conversión de la testosterona en el muy activo andrógeno dihidrotestosterona. Además, los antiandrógenos como la flutamida se fijan al receptor del andrógeno e impiden que se fije el andrógeno endógeno. Algunos cánceres de próstata son independientes de los andrógenos, por lo que su tratamiento exige tratamientos no hormonales, como son la quimioterapia y la radiación. El aumento de la actividad andrógena marca el comienzo de la pubertad. Los andrógenos impulsan el crecimiento del pene y el escroto, estimulan el aumento de la actividad secretora del epidídimo y las glándulas accesorias e incrementan la pigmentación de los genitales. Bajo el efecto de las gonadotropinas (LH y FSH), los testículos se agrandan. La espermatogenia, que se inicia durante la pubertad, depende de las cantidades adecuadas de testosterona. Durante toda la vida adulta los andrógenos son los responsables de mantener la integridad estructural y funcional de todos los tejidos genitales. La castración de un hombre adulto causa la regresión del aparato reproductor y la involución de las glándulas accesorias.

Los andrógenos son responsables de los caracteres sexuales secundarios y del fenotipo masculino Los andrógenos son los que efectúan los cambios en la distribución del pelo, la textura de la piel, el timbre de la voz, el crecimiento de los huesos y el desarrollo de los músculos. El pelo se clasifica según su sensibilidad a los andrógenos de

la manera siguiente: no sexual (cejas y extremidades); bisexual (axila), que responde a bajas concentraciones de andrógeno, y sexual (cara, torso y triángulo púbico superior), que responde únicamente a concentraciones elevadas de andrógeno. Los folículos pilosos metabolizan la testosterona y la convierten en DHT o androstenediona. Los andrógenos estimulan el crecimiento del pelo facial, del torso y axilar; no obstante, junto con los factores genéticos, también favorecen su recesión temporal y su pérdida. Normalmente, el crecimiento del pelo axilar y púbico de las mujeres también está controlado por andrógenos, por lo que el exceso de producción androgénica en ellas provoca un aumento del crecimiento del pelo sexual (hirsutismo). El crecimiento y la actividad secretora de las glándulas sebáceas de la cara, la parte alta de la espalda y el pecho reciben el estímulo de los andrógenos, principalmente la DHT, y la inhibición de los estrógenos. El aumento de la sensibilidad de las células destinatarias a la acción de los andrógenos, especialmente durante la pubertad, es la causa del acné común tanto en hombres como en mujeres. La piel originada en la cresta urogenital (p. ej., el prepucio, el escroto, el clítoris, los labios mayores) sigue siendo sensible a los andrógenos durante toda la vida y contiene una 5αreductasa activa. El crecimiento de la laringe y el engrosamiento de las cuerdas vocales también dependen de los andrógenos. Los eunucos conservan el timbre agudo de la voz que es típico de los niños prepuberales porque fueron castrados antes de llegar a la pubertad. Una interacción compleja entre andrógenos, hormona del crecimiento (GH), alimentación y factores genéticos influye en que los hombres adolescentes crezcan repentinamente. Estos arranques de crecimiento repentino comprenden el crecimiento de las vértebras, de los huesos largos y de los hombros. No está del todo claro el mecanismo por el cual los andrógenos (probablemente la DHT) alteran el metabolismo óseo. Los andrógenos aceleran el cierre de las epífisis de los huesos largos, que es lo que impide que sigan creciendo. Es por este motivo que se suele relacionar la pubertad precoz con una estatura definitiva baja, mientras que la pubertad retrasada o eunucoidismo suele proporcionar una estatura alta. Los andrógenos tienen muchos efectos sobre el músculo esquelético y el cardíaco. Debido a que la actividad de la 5α-reductasa en los miocitos es escasa, la acción andrógena es resultado de la testosterona. Ésta estimula la hipertrofia muscular, aumentando la masa muscular; no obstante su efecto es mínimo o ninguno sobre la hiperplasia muscular. La testosterona, en sinergia con la GH, causa un aumento neto de la proteína muscular. Directa o indirectamente, los andrógenos afectan a otros órganos y aparatos no reproductores como el hígado, los riñones, el tejido adiposo y los sistemas hematopoyético e inmunitario. Los riñones son más grandes en los hombres, y los andrógenos inducen algunas de las enzimas renales (p. ej., la β-glucuronidasa y la ornitina descarboxilasa). Las concentraciones de HDL son más bajas y las de triglicéridos más elevadas en los hombres en comparación con las mujeres premenopáusicas, hecho que puede explicar la mayor prevalencia de la ateroesclerosis en los hombres. Los andrógenos aumentan la masa eritrocítica (y por lo tanto las concentraciones de hemoglobina) al estimular la producción de eritropoyetina y al aumentar la proliferación de células progenitoras en la médula ósea.

Los andrógenos participan en la diferenciación sexual del encéfalo Son muchas las regiones del encéfalo que contienen receptores androgénicos: la mayor densidad reside en el hipotálamo, la zo na preóptica, el tabique y la amígdala. La mayor parte de estas zonas también contienen aromatasa y muchas de las acciones de los andrógenos en el encéfalo son consecuencia de la aromatización de los andrógenos en estrógenos. También la hipófisis tiene gran cantidad de receptores de andrógenos, pero no tiene aromatasa. La enzima 5α-reductasa está ampliamente distribuida por todo el encéfalo, pero su actividad suele ser mayor durante el estado fetal que entre los adultos. Recientemente se ha descubierto una dismorfia sexual humana con respecto al tamaño, la cantidad y la arborización de las neuronas en la zona preóptica, la amígdala y los ganglios cervicales superiores. A diferencia de la mayor parte de las especies, que se aparean únicamente para tener descendencia, la actividad sexual y la procreación no están estrechamente relacionadas en humanos. A los mecanismos reproductores básicos que dictan las hormonas se superponen muchos factores psicológicos y sociales. En los hombres sanos no se encuentra correlación alguna entre las concentraciones de testosterona en la circulación y el impulso sexual, la frecuencia de los apareamientos o las fantasías sexuales. Igualmente, no existe correlación entre las concentraciones de testosterona y la impotencia o la homosexualidad. La castración de hombres adultos conlleva una declinación lenta, pero no una eliminación total, del interés y la actividad sexuales.

TRASTORNOS DEL APARATO REPRODUCTOR MASCULINO Las disfunciones de la reproducción masculina tienen como causa una interferencia endocrina, alteraciones morfológicas del aparato reproductor, una neuropatología o mutaciones genéticas. Para establecer las causas de la disfunción de la reproducción, se llevan a cabo diferentes pruebas médicas, como la determinación de las concentraciones hormonales, una exploración física de los órganos genitales y un recuento de espermatozoides.

Enfoque clínico / 36-2 Efectos de la administración de testosterona Si bien la testosterona participa en la estimulación de la espermatogenia, los hombres infértiles con recuentos bajos de espermatozoides no obtienen beneficios de un tratamiento con testosterona. A menos que se les administren dosis suprafisiológicas, la testosterona exógena no puede alcanzar los elevados niveles de concentración local necesaria en los testículos. Una de las funciones de la proteína fijadora del andrógeno en el testículo es secuestrar la testosterona, lo que aumenta de forma significativa su concentración local. Normalmente, la testosterona exógena administrada a los hombres inhibiría la secreción de lutropina (hormona luteinizante, [LH]) endógena por medio de un efecto de autorregulación negativa sobre el eje hipotálamo-hipofisario y conduciría a la supresión de la producción de testosterona por las células de Leydig y a una disminución adicional de las concentraciones de testosterona. En última instancia, puesto que las concentraciones de LH disminuyen cuando se administra testosterona exógena, el tamaño de los testículos se reduce, según han informado hombres que abusan de los andrógenos. La concentración elevada de andrógenos ejerce un efecto metabólico sobre los tejidos musculares; eso causa un aumento de la masa muscular, de la fuerza y del rendimiento, efectos muy deseados por los deportistas y los hombres que practican culturismo. El abuso de andrógenos se ha relacionado con comportamientos anormalmente agresivos y también con la posibilidad de un imcremento de la incidencia de tumores hepáticos y cerebrales.

El hipogonadismo conduce a una disminución de la actividad funcional de las gónadas y tiene su origen en varias disfunciones E l hipogonadismo en hombres puede deberse a disfunciones en la espermatogenia, la esteroidogenia o ambas. Puede presentarse por insuficiencia testicular primaria o ser secundaria a una disfunción hipotálamo-hipofisaria; determinar si la aparición de la insuficiencia gonadal se dio antes o después de la pubertad es importante a la hora de establecer la causa. No obstante, deben considerarse diversos aspectos. En primer lugar, la espermatogenia sin complicaciones casi nunca se produce con esteroidogenia defectuosa, pero la esteroidogenia sin complicaciones sí que puede presentarse con espermatogenia defectuosa. En segundo lugar, la insuficiencia testicular primaria elimina la retroinhibición del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, lo que provoca un incremento de la concentración plasmática de gonadotropinas. En contraste, la disminución de los niveles de gonadotropina y esteroides y del tamaño de los testículos viene casi siempre acompañada de disfunción hipotalámica y/o hipofisaria. En tercer lugar, la insuficiencia gonadal previa a la pubertad provoca la ausencia de los caracteres sexuales secundarios, lo que genera una presentación clínica peculiar y diferenciadora denominada eunucoidismo. Por el contrario, los hombres con insuficiencia testicular tras la pubertad mantienen las características masculinas, si bien presentan un menor recuento de espermatozoides o una disminución de la capacidad para producir esperma funcional. Para establecer las causas de disfunción reproductora deben realizarse una exploración física y anamnesis, un espermiograma, la determinación del contenido hormonal, pruebas de estimulación hormonal y un análisis genético. Con la exploración física debería poder determinarse si existen características eunucoidales (es decir, apariencia infantil de los genitales externos o mínimo desarrollo o desarrollo ausente de los caracteres sexuales secundarios). En hombres con alteración tardía de la función reproductora, la exploración física puede revelar anomalías como criptorquidia (ausencia de uno o ambos testículos del escroto), lesión testicular, varicocele (anomalía de la vasculatura espermática), tumores testiculares, inflamación de la próstata o ginecomastia. Los antecedentes familiares y clínicos ayudan a determinar un posible retraso de la pubertad, anosmia (incapacidad para oler, a menudo asociada con alteración de la GnRH), fecundidad previa, cambios en el desempeño sexual, alteraciones de la eyaculación o disfunción eréctil (incapacidad para lograr o mantener la erección). Uno de los pasos en el proceso de evaluación es el espermiograma. El esperma (semen) es analizado en muestras recogidas después de 3 a 5 días de abstinencia sexual, ya que el número de espermatozoides eyaculados permanece reducido durante 2 días después de la eyaculación. La exploración inicial incluye el análisis de la viscosidad, licuefacción y volumen. Después se hace el recuento de espermatozoides y se puntúa el porcentaje de espermatozoides móviles. Estos son evaluados morfológicamente, prestando especial atención a configuraciones anómalas de la cabeza y de la cola. El análisis químico aporta información acerca de la actividad secretora de las glándulas accesorias, la cual se considera anómala cuando el volumen de esperma es demasiado bajo o existe una alteración de la motilidad. Los niveles de fructosa y prostaglandina deben ser determinados para valorar la actividad de las vesículas seminales y los niveles de zinc, magnesio y fosfatasa ácida para evaluar la próstata. Los términos más empleados en la evaluación de la fecundidad incluyen aspermia (falta de semen o esperma), hipoespermia e hiperespermia (volumen de semen demasiado reducido o elevado), azoospermia (semen sin espermatozoides) y oligozoospermia (cantidad reducida de espermatozoides en el semen).

Los análisis de la concentración plasmática de testosterona, estradiol, LH y FSH se realizan mediante radioinmunoanálisis. Deberían medirse tanto las concentraciones libres como las totales de testosterona; debido a la naturaleza pulsátil de la liberación de LH, se requieren muestras sanguíneas consecutivas. Las pruebas dinámicas de estimulación hormonal son muy útiles a la hora de establecer la región alterada. Un fallo en el incremento de la liberación de LH en el tratamiento con clomifeno, un antiestrógeno, indica probablemente una anomalía hipotalámica. El clomifeno bloquea los efectos inhibitorios de los estrógenos y la testosterona en la liberación endógena de GnRH. La ausencia o la subida repentina de la testosterona tras la inyección de GCh sugiere insuficiencia testicular primaria. Los análisis genéticos se emplean cuando se sospecha la existencia de defectos genéticos. El cariotipado de linfocitos periféricos cultivados o la detección directa de antígenos Y específicos en la superficie celular pueden revelar la presencia de alteraciones del cromosoma Y.

La mayoría de los trastornos de la reproducción masculina están relacionados con estados hipogonadótropos o hipergonadótropos Aproximadamente el 50% de los casos de hipogonadismo o de esterilidad es consecuencia de factores endocrinos. Los restantes son de etiología desconocida o bien resultado de lesiones, deformidades y factores ambientales. El hipogonadismo de origen endocrino puede clasificarse como defectos hipotálamo-hipofisarios (hipogonadótropos debido a la carencia de LH y/o FSH), defectos gonadales primarios/hipergonadótropos (porque las gonadotropinas están elevadas por falta de retroalimentación negativa por parte de los testículos) y actividad anómala de los andrógenos (generalmente resultado de la ausencia de receptores de andrógenos o de 5α-reductasa). Cada una de estas clases se subdivide a su vez en varias categorías, pero aquí sólo se mostrarán algunos ejemplos. E l hipogonadismo hipogonadótropo puede ser congénito, idiopático o adquirido. La forma más común es el síndrome de Kallmann, que es consecuencia de una secreción de GnRH muy disminuida o ausente, como ya se ha mencionado. Suele ir acompañado de anosmia o hiposmia y se transmite como rasgo autosómico dominante. Los pacientes no alcanzan el desarrollo puberal y poseen rasgos eunucoides. Las concentraciones plasmáticas de LH, FSH y testosterona son bajas y los testículos son inmaduros y no contienen espermatozoides. No suele haber respuesta al clomifeno, pero el tratamiento intermitente con GnRH a veces produce la maduración sexual y una espermatogenia completa. Otra categoría del hipogonadismo hipogonadótropo (panhipopituitarismo), la insuficiencia adenohipofisaria o simplemente la insuficiencia hipofisaria puede presentarse antes o después de la pubertad y suele aparecer junto con una insuficiencia de otras hormonas hipofisarias. La hiperprolactinemia, ya sea por alteración del hipotálamo o por un adenoma hipofisario, con frecuencia provoca una menor producción de GnRH, un estado hipogonadótropo, disfunción eréctil y disminución de la libido. Puede tratarse con agonistas dopaminérgicos (p. ej., bromocriptina), que suprimen la secreción de PRL (v. cap. 37, Aparato reproductor femenino). El exceso de andrógenos también puede causar la supresión del eje hipotálamo-hipofisario, con concentraciones más bajas de LH y deterioro de la función testicular. En muchas ocasiones este trastorno es consecuencia de una hiperplasia suprarrenal congénita y de un aumento de la producción de andrógenos por las suprarrenales a partir de la insuficiencia de 21-hidroxilasa (CYP21A2) (v. cap. 33). E l hipogonadismo hipergonadótropo suele estar provocado por el deterioro de la producción de testosterona, y puede ser congénito o adquirido. El trastorno más habitual es el síndrome de Klinefelter, del que ya se ha hablado anteriormente.

El seudohermafroditismo es una paradoja de la reproducción, consecuencia de la insensibilidad a los andrógenos E l seudohermafroditismo es un trastorno en que la misma persona tiene gónadas de un sexo y genitales que corresponden al opuesto. Se emplea el término seudohermafroditismo masculino cuando hay un testículo y seudohermafroditismo femenino cuando hay un ovario. El término hermafrodita se reserva para los muy infrecuentes casos en que se observa tanto tejido testicular como tejido ovárico. Una de las causas más interesantes entre las anomalías de la reproducción masculina es la insensibilidad del órgano final a los andrógenos. El síndrome mejor caracterizado es el de la feminización testicular, un trastorno recesivo ligado al cromosoma X causado por un defecto del receptor de la testosterona. En su forma clásica, los pacientes son seudohermafroditas masculinos con un fenotipo femenino y un genotipo masculino XY. Tienen testículos abdominales que secretan testosterona, pero ningún otro genital interno de cualquier sexo (v. cap. 38). Habitualmente poseen genitales externos femeninos, pero con una vagina corta que finaliza en una bolsa ciega. El desarrollo de las mamas es típicamente femenino (como resultado de la aromatización periférica de la testosterona), y el vello axilar y púbico, que depende de los andrógenos, es escaso o inexistente. Las concentraciones de testosterona son normales o elevadas, las de estradiol están por encima del intervalo normal en los hombres, y las de la gonadotropina están elevadas. Los testículos, alojados en la ingle, por lo general se tienen que extirpar debido al aumento del riesgo de cáncer. Después de la orquiectomía, se trata a los pacientes con estradiol para mantener el fenotipo femenino.

Resumen del capítulo • En los testículos, la lutropina controla la síntesis de testosterona por medio de las células de Leydig, y la folitropina aumenta la producción de proteína fijadora del andrógeno, de inhibina y de estrógeno por las células de Sertoli. • Los espermatozoides se originan dentro de los túbulos seminíferos de ambos testículos. Evolucionan a partir de los

espermatogonios por una serie de fases evolutivas, que comprenden los espermatocitos y los espermátides. • Los espermatozoides maduran y se almacenan en el epidídimo. En el momento de la eyaculación, las contracciones musculares del epidídimo y del conducto deferente los movilizan por los conductos eyaculadores hasta la uretra prostática. Finalmente, los espermatozoides son expulsados del cuerpo a través de la uretra del pene. • La gonadoliberina controla la secreción de lutropina y de folitropina por la adenohipófisis. • La testosterona disminuye principalmente la secreción de lutropina, mientras que la inhibina reduce la secreción de folitropina. Las hormonas testiculares completan un asa de retroalimentación negativa con el eje hipotálamohipofisario. • Los andrógenos tienen varios órganos destinatarios y participan en la regulación de la aparición de los caracteres sexuales, la libido y la conducta sexual. • El andrógeno natural más potente es la dihidrotestosterona, producida a partir de la testosterona por acción de la enzima 5α-reductasa. • La disfunción reproductora masculina suele ser consecuencia de una falta de secreción de lutropina y de folitropina, o bien de una morfología testicular anómala.

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• Explicar el mecanismo por el cual la pulsatilidad periódica de gonadoliberina (hormona liberadora de gonadotropina) hipotalámica regula la secreción de lutropina (hormona luteinizante) y de folitropina (hormona foliculoestimulante), así como el efecto de estas dos gonadotropinas sobre el desarrollo de los folículos, la esteroidogenia, la ovulación y la formación del cuerpo lúteo. • Explicar cómo la lutropina y folitropina, coordinadas con la teca ovárica y las células de la granulosa, regulan la secreción del estradiol folicular. • Explicar cómo la retroalimentación positiva del estradiol folicular en el eje hipotálamo-hipofisario induce los picos de secreción el aumento súbito (picos de secreción) de lutropina y de folitropina y produce la ovulación. • Describir la secuencia de las diferentes fases de la evolución folicular y explicar cuán exactamente cronometrados están los picos de secreción de lutropina y de folitropina, que inducen reacciones inflamatorias en el folículo de Graaf que provocan la rotura del folículo (ovulación). • Explicar por qué cuando las gonadotropinas retiran su apoyo se produce atresia folicular. • Describir qué se necesita para la formación de un cuerpo lúteo funcional. • Describir de qué forma participan el estradiol y la progesterona en el ciclo uterino y su efecto sobre el endometrio del útero. • Explicar cómo los cambios en la función secretora del hipotálamo al inicio de la pubertad aumenta la secreción de lutropina y folitropina, mejora la función ovárica y provoca la primera ovulación. • Explicar por qué mecanismos se produce la menopausia y describir las complicaciones médicas de este estado en las mujeres. a fertilidad de la mujer es cíclica. La emisión de una célula germinativa u óvulo maduro por el ovario se produce en un momento específico del ciclo menstrual. Las modificaciones cíclicas de la lutropina (hormona luteinizante [LH]) y de la folitropina (hormona foliculoestimulante [FSH]) secretadas por la glándula hipófisis, así como el estradiol y la progesterona secretadas por los ovarios, controlan la secreción de las hormonas esteroideas ováricas (estradiol y progesterona) y la posterior liberación de un óvulo durante el ciclo menstrual. Esas modificaciones cíclicas de la secreción de la hormona esteroidea dan lugar a importantes cambios en la estructura y la función del útero, preparándolo para recibir un óvulo fertilizado. En diferentes etapas del ciclo menstrual, la progesterona y el estradiol ejercen efectos de retroalimentación negativa y positiva sobre los gonadótropos hipotalámicos e hipofisarios, generando así la configuración cíclica de liberación de LH y FSH características del aparato reproductor femenino. Los acontecimientos hormonales están delicadamente sincronizados durante el ciclo menstrual; es por ello que el estrés y ciertos factores ambientales, psicológicos y sociales pueden afectar con facilidad ese ciclo. El ciclo femenino se caracteriza por una hemorragia mensual, que es resultado de la retirada del apoyo de la hormona esteroidea al útero, lo que provoca el desprendimiento de las capas superficiales del recubrimiento del útero al final de cada ciclo. El primer ciclo menstrual tiene lugar durante la pubertad. Esos ciclos se interrumpen durante los embarazos y la lactancia, y finalizan en la menopausia. La menstruación significa que no se ha logrado concebir y es resultado de la regresión del cuerpo lúteo y la posterior retirada del apoyo de los esteroides lúteos de la capa endometrial superficial del útero.

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REGULACIÓN HORMONAL DEL APARATO REPRODUCTOR FEMENINO A diferencia del hombre, en el que la producción de espermatozoides y la secreción de testosterona son constantes, la mujer experimenta oscilaciones periódicas de la ovulación y de la secreción de hormonas sexuales durante el ciclo menstrual. En condiciones normales, estos cambios siguen una pauta de 28 días, pero cuando existe estrés las oscilaciones cíclicas suelen ampliarse. Estos cambios cíclicos son consecuencia de las interacciones entre las hormonas del aparato reproductor femenino. En la figura 37-1 puede verse un esquema general del sistema hormonal femenino, que está formado por el encéfalo, la hipófisis, los ovarios y el aparato reproductor (trompas, útero, cuello y vagina). En el encéfalo, el hipotálamo produce la gonadoliberina (hormona liberadora de gonadotropina [GnRH], también denominada hormona liberadora de la lutropina o luliberina [LHRH]), que controla la secreción de LH y FSH. El ovario maduro tiene dos funciones principales: la maduración de las células germinativas y la esteroidogenia. Cada célula germinativa está encerrada dentro de un folículo, fuente importante de hormonas esteroideas durante el ciclo menstrual. Cuando se ovula, el óvulo queda libre y el folículo rasgado se transforma en un cuerpo lúteo que secreta progesterona como producto primordial. La FSH participa principalmente en la estimulación del crecimiento de los folículos ováricos, en tanto que la LH regula la esteroidogenia de los folículos y la secreción de andrógeno y estradiol a partir del cuerpo lúteo. Los esteroides ováricos inhiben la secreción de LH y FSH con una excepción: precisamente antes de la ovulación (en mitad del ciclo), el estradiol ejerce un efecto de retroalimentación positiva sobre el eje hipotálamohipofisario, lo que induce importantes aumentos de la secreción de GnRH, LH y FSH. También el ovario produce tres hormonas polipeptídicas: la inhibina, que suprime la secreción de FSH; la activina (una proteína fijadora de la inhibina), que aumenta la secreción de FSH, y la foliestatina (una proteína fijadora de la activina), que reduce la secreción de FSH.

Figura 37-1. Regulación del aparato reproductor en la mujer. Principales hormonas de la reproducción (recuadros). Regulaciones positivas y negativas (se indican con los signos más y menos, respectivamente). FSH, folitropina; GnRH, gonadoliberina; LH, lutropina; PRL, prolactina.

Muy poco después de la fertilización, el embrión comienza a formar células placentarias que se adhieren al recubrimiento uterino y se unen a las células placentarias de la madre. La placenta produce varias hormonas hipofisarias y similares a los esteroides ováricos. Estas hormonas ayudan a la evolución de la placenta y del feto durante toda la gestación y también participan en el parto. Asimismo, las glándulas mamarias están sometidas al control de las hormonas hipofisarias y los esteroides ováricos, y proporcionan al lactante protección inmunitaria y apoyo nutricional durante la lactancia. La prolactina (PRL) de la hipófisis anterior, que regula la producción de leche, y la oxitocina de la hipófisis posterior, que induce la salida de la leche de las mamas, forman el control hormonal de la lactancia.

El eje hipotálamo-hipofisario regula el ciclo menstrual La GnRH, un decapéptido que se produce en el hipotálamo y que se libera de manera pulsátil, controla la secreción de LH y FSH por medio del sistema vascular portal (v. cap. 31, Hipotálamo e hipófisis). El bloqueo del sistema portal disminuye la secreción de LH y FSH y causa atrofia del ovario y disminución de la secreción de hormonas ováricas. Las neuronas de otras regiones del encéfalo regulan la secreción de GhRH por el hipotálamo. Los neurotransmisores, como la adrenalina y la noradrenalina, estimulan la secreción de GnHR, en tanto que la dopamina y la serotonina la inhiben. Además, los esteroides y péptidos ováricos y los neuropéptidos hipotalámicos son capaces de regular la secreción de

GnRH. Ésta estimula los gonadótrofos hipofisarios para que secreten LH y FSH. Se fija a receptores de alta afinidad en los gonadótrofos y estimula la secreción de LH y FSH por medio de una vía de fosfoinositida-proteína cinasa C. La figura 37-2 muestra la secreción de LH durante toda la vida de la mujer. A lo largo del período neonatal, la LH se libera a velocidad baja y constante sin pulsatilidad; este período coincide con la falta de desarrollo de los folículos ováricos maduros y una secreción de estradiol por el ovario que oscila entre baja y ninguna. La secreción pulsátil comienza con el inicio de la pubertad y, durante varios años, se expresa sólo al dormir; este período coincide con el aumento asíncrono del desarrollo de los folículos y con mayor secreción de estradiol por el ovario. Cuando se establecen los ciclos menstruales funcionales y regulares con una ovulación periódica, prevalece la pulsatilidad de la LH durante las 24 h y cambia cíclicamente cada mes. En las mujeres posmenopáusicas, cuyos ovarios carecen de desarrollo folicular permanente y que exhiben baja secreción de estradiol ovárico, las concentraciones medias de LH en la circulación son elevadas y se producen pulsaciones a alta frecuencia.

Figura 37-2. Concentraciones relativas de lutropina (LH) en las mujeres a lo largo de su vida. Obsérvese que la LH pulsátil comienza en la pubertad.

ÓRGANOS REPRODUCTORES FEMENINOS El aparato reproductor femenino consta de dos componentes principales: los ovarios, que producen el óvulo maduro y secretan gestágenos, andrógenos y estrógenos, y la red de conductos que transportan el óvulo, que son el sitio de unión del espermatozoide con el óvulo y que albergan el producto de la concepción hasta el momento del parto. La morfología y el funcionamiento de estas estructuras van cambiando de forma cíclica según vayan influyendo en ellas las hormonas de la reproducción.

Los órganos reproductores internos femeninos comprenden la vagina, el útero, las trompas, el cuello uterino y los ovarios Los ovarios están situados en la porción pélvica de la cavidad abdominal a ambos lados del útero y sujetos a él por ligamentos (fig. 37-3). El ovario adulto pesa entre 8 g y 12 g y consta de una corteza externa y una médula interna, sin una clara demarcación. La corteza contiene ovocitos encerrados en folículos de diversos tamaños, los cuerpos lúteos, los cuerpos fibrosos y las células estromales. La médula contiene tejidos conectivos e intersticiales. Los vasos sanguíneos, los linfáticos y los nervios entran en la médula del ovario a través del hilio. En el lado que ovula, la trompa uterina (de Falopio) recibe el óvulo inmediatamente después de la ovulación. Las trompas son el sitio de la fertilización y proporcionan un medio primordial para que evolucione el embrión. Las trompas tienen entre 10 cm y 15 cm de longitud, y se componen de segmentos ininterrumpidos llamados el infundíbulo, la ampolla y el istmo. El infundíbulo está situado adyacente al ovario y se abre a la cavidad peritoneal. Tiene forma de trompeta, y a lo largo de su borde externo posee unas prolongaciones en forma de dedos denominadas fimbrias, que captan el óvulo en el momento de la rotura del folículo. Sus finas paredes están recubiertas de protuberancias densamente ciliadas que facilitan la captura y el movimiento del óvulo. La ampolla es donde se realiza la fertilización. Tiene una musculatura delgada y una superficie mucosa bien desarrollada. El istmo está situado en la unión del útero con la trompa y tiene una luz estrecha rodeada de músculo liso. Sus propiedades son las de un esfínter, y en ocasiones hace de barrera al paso de células germinativas. La trompa uterina transporta estas células en dos direcciones: los espermatozoides ascienden hacia la ampolla y el cigoto desciende hacia el útero. Esto exige una coordinación entre las contracciones del músculo liso, el movimiento de los cilios y la secreción de líquidos, todo ello sujeto a regulación hormonal y nerviosa. El útero está situado entre la vejiga urinaria y el recto. De cada lado superior se abre una trompa a la luz uterina y en el lado inferior, el útero se conecta con la vagina. El útero está compuesto de dos tipos de tejido: la parte más externa es el miometrio, compuesto de diversa capas de músculo liso. La parte interna que recubre la luz del útero se llama endometrio y contiene una capa estromal junto al miometrio, y una capa epitelial superficial. En el estroma penetran arterias en espiral y contiene gran cantidad de tejido conectivo. Las glándulas uterinas, que también entran en la capa estromal y están recubiertas de células cilíndricas secretoras, interrumpen la capa epitelial. El útero proporciona un entorno adecuado al feto en desarrollo, y al final de la gestación, el miometrio generará las contracciones rítmicas que ayudarán a expulsarlo durante el parto.

Figura 37-3. Órganos reproductores femeninos (v. detalles en el texto).

El cuello del útero (también llamado cérvix) es un estrecho canal muscular que conecta la vagina y el cuerpo del útero.

Debe dilatarse como reacción a las hormonas para permitir la expulsión del feto. El cuello posee gran cantidad de glándulas y tiene un epitelio cilíndrico que produce moco bajo el control del estradiol. A medida que se producen cantidades mayores de estradiol durante la fase folicular del ciclo, el moco cervical pasa de ser un material viscoso escaso a convertirse en una sustancia abundante, acuosa y sumamente elástica que se llama filancia. Puede comprobarse la viscosidad de esta filancia al tocarla con un trozo de papel y levantar verticalmente. Cuando la influencia del estradiol es alta, el moco suele formar un filamento de hasta 6 cm de altura. Si se pone una gota de moco cervical sobre un portaobjetos y se deja secar, adquirirá la típica forma de helecho cuando aún está bajo la influencia del estradiol. La vagina está muy inervada y posee abundante riego sanguíneo. Está recubierta por varias capas de epitelio que sufre modificaciones histológicas durante el ciclo menstrual. Cuando las concentraciones de estradiol son bajas, como ocurre en los períodos prepuberal y posmenopáusico, el epitelio vaginal adelgaza y las secreciones escasean, por lo que la zona se vuelve seca y predispuesta a las infecciones. El estradiol induce la proliferación y queratinización del epitelio vaginal, en tanto que la progesterona ejerce el efecto contrario e induce la entrada de leucocitos polimorfonucleares en los líquidos vaginales. El estradiol también activa las glándulas de la vagina que producen la secreción lubricante durante el coito.

FOLICULOGENIA, ESTEROIDOGENIA, ATRESIA Y MEIOSIS Cada mes uno de los ovarios emite un óvulo maduro llamado ovocito. La estructura funcional en la que evoluciona el ovocito primario es el folículo. Cada folículo contiene un único ovocito que comienza a crecer y desarrollarse hasta convertirse en un único ovocito maduro. Estos ovocitos maduros se forman una sola vez en cada ciclo menstrual. La mayor parte de los folícu los del ovario experimentan atresia. Pero algunos llegan a ser folículos maduros, producen esteroides y ovulan. A medida que los folículos maduran, también lo hacen los ovocitos al entrar en meiosis, que produce la cantidad exacta de cromosomas en preparación para la fertilización. Después de romperse, el folículo se convierte en

cuerpo lúteo.

Los ovogonios producen un ovocito, que se detiene en la meiosis Las células germinativas femeninas evolucionan en el saco vitelino embrionario y migran hasta la cresta genital, donde participan en la formación del ovario (tabla 37-1). Sin células germinativas, el ovario no se desarrolla. Estas células, denominadas ovogonios, se dividen activamente por mitosis. Los ovogonios experimentan mitosis sólo durante el período prenatal. Al nacimiento, los ovarios contienen una cantidad finita de ovocitos, que se estima en alrededor de un millón. La mayor parte de ellos muere por un proceso denominado atresia. Hacia la pubertad, sólo quedan unos 200 000 ovocitos, y hacia los 30 años de edad permanecen unos 26 000; cuando llega el momento de la menopausia los ovarios suelen estar totalmente vacíos de ovocitos. Cuando los ovogonios finalizan el proceso de mitosis pasan a denominarse ovocitos. En ese momento entran en un ciclo meiótico a fin de prepararse para la producción de un óvulo haploide, quedan detenidos en la profase de la primera división meiótica y siguen detenidos en esa fase hasta que mueren o se convierten en ovocitos maduros en el momento de la ovulación. El folículo primigenio (fig. 37-4) tiene unos 20 μm de ancho y contiene un ovocito que puede o no estar rodeado de una única capa de células primitivas de la granulosa aplanadas (en forma de escamas). Cuando las células primitivas de la granulosa rodean un ovocito, se forma una membrana basal que separa la granulosa del estroma ovárico.

La foliculogenia conduce a la maduración de un folículo de Graaf La foliculogenia (también denominada evolución folicular) es el proceso por el cual los folículos evolucionan y maduran (v. fig. 38-3). Los folículos están en uno de los siguientes estados fisiológicos: en reposo, en crecimiento, en deterioro o listos para ovular. Durante cada ciclo menstrual, los ovarios producen un grupo de folículos en crecimiento, la mayoría de los cuales no logran llegar a la madurez y experimentan atresia (muerte) folicular en algún momento de su evolución. Aún así, por lo general, de entre la cohorte de folículos en evolución surge un único folícu lo dominante que ovula y libera un óvulo haploide maduro. Normalmente se considera que los folículos primigenios son el grupo de folículos en reposo que no crecen y que a lo largo de la vida van consumiéndose de forma progresiva. Hacia la edad de la menopausia, los ovarios están casi totalmente vacíos de todo tipo de folículos. Los folículos primigenios se localizan en la corteza (regiones periféricas) de los ovarios. El avance desde el estado primigenio hasta el siguiente de la evolución folicular, que es el estado primario, tiene lugar a una velocidad relativamente constante a lo largo de la vida fetal, infantil, prepuberal y adulta. Una vez que los folículos primarios dejan el grupo que está en reposo, se enfrentan a evolucionar más aún o a la atresia. La mayoría de ellos experimenta atresia y lo habitual es que sólo ovule un folículo totalmente desarrollado. Algunos estudios recientes hechos en modelos de ratones genéticamente modificados apoyan la idea de que la conversión de folículos primigenios en primarios es independiente de las gonadotropinas de la hipófisis. Actualmente se cree que la señalización entre el ovocito y las células de la granulosa que lo rodean, y que causa un considerable crecimiento del ovocito, inicia la formación de los folículos primigenios. Además, parece que los folículos primigenios se mantienen sometidos a una constante influencia inhibidora que es necesario eliminar para que éstos se desarrollen. El primer signo de que un folículo primigenio está entrando en la fase de crecimiento es una alteración morfológica de las células primitivas de la granulosa aplanadas, que se convierten en células cúbicas de la granulosa. Estas células proliferan para formar una única capa continua de células alrededor del ovocito, que ha aumentado de tamaño desde sus 20 μm de la fase primigenia hasta unos 140 μm de ancho. En esta fase rodea el ovocito una membrana cristalina, la zona pelúcida, que también es el medio de adhesión por el que las células de la granulosa se comunican con el ovocito. Ésta es la fase folicular primaria de la evolución, que consiste en una capa de células cúbicas de la granulosa y una membrana basal.

Las células del folículo de Graaf son el ovocito, las células de la granulosa y las células de las capas externas de la teca El folículo sigue creciendo, principalmente por medio de la proliferación de sus células de la granulosa, de manera que en la fase folicular secundaria de su evolución ya posee varias capas de células de la granulosa (fig. 37-4). A medida que el folículo secundario crece más profundamente dentro de la corteza, las células estromales (cercanas a la membrana basal) comienzan a diferenciarse en capas celulares denominadas la teca interna y la teca externa, dentro de las cuales se forma un suministro sanguíneo con ganglios linfáticos y nervios. La capa de granulosa permanece avascular. Finalmente, las células de la teca interna se vuelven aplanadas, epitelioides y esteroidógenas. Las células de la granulosa de los folículos secundarios adquieren receptores para la FSH y comienzan a producir pequeñas cantidades de estrógenos. La teca externa sigue siendo fibroblástica y da apoyo estructural al folículo en formación. Más allá del folículo primario, la evolución depende de las gonadotropinas, comienza en la pubertad y sigue actuando de forma cíclica durante todos los años fértiles de la vida. Mientras el folículo continúa creciendo, las capas de teca se expanden y comienzan a aparecer espacios llenos de líquido (o antros) alrededor de las células de la granulosa. Esta primera etapa antral del desarrollo folicular se denomina fase folicular terciaria (v. fig. 37-4). La hormona indispensable responsable del avance desde la etapa preantral a la antral es la FSH. La FSH estimula la mitosis de las células de la granulosa. A medida que aumenta la cantidad de células de la granulosa, también aumentan significativamente la producción de estrógenos, la capacidad de fijación de la FSH, el tamaño del folículo y el volumen del líquido folicular. Mientras los antros incrementan su tamaño, se forma un único antro amplio y fusionado que empuja al ovocito hacia la periferia del folículo y forma un gran folículo de Graaf de 2 cm a 2,5 cm de ancho (folículo preovulador, v. fig. 37-4). Dentro de este folículo de Graaf se ven tres compartimentos perfectamente diferenciados de células de la granulosa. Las células que rodean el ovocito son los cúmulos de células de la granulosa (denominados, colectivamente, el cúmulo ovóforo). Las células que recubren la cavidad del antro se denominan células de la granulosa antral, mientras que las adheridas a la membrana basal se conocen como células de la granulosa parietal. Las células de la granulosa antral y parietal son más activas por lo que respecta a la esteroidogenia que las células del cúmulo. Además de las células que lleva la sangre, los folículos del antro poseen un microentorno singular, en el que el líquido folicular contiene diferentes concentraciones de hormonas hipofisarias, esteroides, péptidos y factores de crecimiento. Algunos están presentes en el líquido folicular a una concentración entre 100 y 1 000 veces mayor que la de la circulación. L a tabla 37-2 relaciona algunos parámetros de los folículos humanos en estadios sucesivos de desarrollo en la fase folicular. Se produce una quintuplicación del diámetro de los folículos y un aumento de 25 veces la cantidad de células de la granulosa. A medida que el folículo madura, la concentración intrafolicular de FSH no cambia mucho, en tanto que la de LH aumenta y la de PRL disminuye. Las concentraciones de estradiol y progesterona aumentan unas 20 veces pero las de andrógenos permanecen sin cambios.

Figura 37-4. Evolución del folículo, desde el primigenio hasta el de Graaf. El crecimiento del folículo de primigenio a secundario es independiente de las gonadotropinas. La continuación, desde el terciario temprano hasta el de Graaf, depende de las gonadotropinas.

El líquido folicular contiene otras sustancias como inhibina, activina, el péptido similar a la GnRH, factores de crecimiento, péptidos opioides, oxitocina y activador del plasminógeno. La inhibina y la activina inhiben y estimulan, respectivamente, la secreción de FSH a partir de la hipófisis anterior. Las células de la granulosa secretan inhibina. Además de su efecto sobre la secreción de FSH, la inhibina posee un efecto local sobre las células ováricas.

Tanto las células de la granulosa como las de la teca participan en la esteroidogenia El principal esteroide fisiológicamente activo que produce el folículo es el estradiol, un esteroide con 18 átomos de carbono. La esteroidogenia, es decir el proceso de producción de hormonas esteroideas, depende de la disponibilidad de colesterol, que se origina en diversas fuentes y es el principal precursor de toda la esteroidogenia. El colesterol ovárico proviene de las li poproteínas del plasma, de la síntesis de novo en las células ováricas y de los ésteres de colesterol dentro de las gotículas de lípidos de las células ováricas. En cuanto a la esteroidogenia ovárica, la fuente principal de colesterol son las lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein). La conversión de colesterol en pregnenolona por la enzima de desdoblamiento de la cadena lateral del colesterol es un paso que limita la frecuencia y está regulado por la LH utilizando el segundo mensajero de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc, fig. 37-5). La LH se fija a receptores específicos de la membrana sobre las células de la teca, activa la adenilato ciclasa por medio de una proteína G y aumenta la producción de AMPc. Este último aumenta el ARNm receptor del LDL, la captación del colesterol LDL y la síntesis de los ésteres de colesterol. El AMPc también aumenta el transporte de colesterol desde la membrana mitocondrial externa a la interna (que es la localización de la síntesis de la pregnenolona) utilizando una proteína singular llamada proteína reguladora de la esteroidogenia aguda (StAR). La pregnenolona, un esteroide de 21 carbonos de la familia de las hormonas gestágenas, se difunde fuera de los mitocondrios y penetra en el retículo endoplásmico (RE), localización de la esteroidogenia posterior.

Para dicha esteroidogenia posterior pueden emplearse dos vías esteroidógenas (v. fig. 36-9). En las células de la teca, la que predomina es la vía δ5; en las células de la granulosa y en el cuerpo lúteo predomina la vía δ4. La pregnenolona se convierte en progesterona por la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa en la vía δ4, o en 17α-hidroxipregnenolona por la 17α-hidroxilasa en la vía δ5. En la vía δ4 la progesterona se convierte en 17α-hidroxiprogesterona (por la 17αhidroxilasa), que más tarde se convierte en androstenediona y testosterona por la 17,20-liasa y la 17βhidroxiesteroide deshidrogenasa (17-cetoesteroide reductasa), respectivamente. En la vía δ5, la 17αhidroxipregnenolona se convierte en deshidroepiandrosterona (DHEA, por la 17,20-liasa), que posteriormente se convierte en androstenediona por la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Los andrógenos contienen 19 carbonos. La testosterona y la androstenediona se difunden desde el compartimento tecal, cruzan la membrana basal y entran en las células de la granulosa. En estas células, sometidas a la influencia de la FSH, con AMPc como segundo mensajero, la testosterona y la androstenediona se convierten en estradiol y estrona respectivamente, por acción de la enzima aromatasa, que aromatiza el anillo A del esteroide y elimina un carbono (v. fig. 37-5 y también fig. 36-9). Normalmente los estrógenos tienen 18 carbonos. Así la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa puede convertir la estrona en estradiol en las células de la granulosa. Resumiendo, la secreción de estradiol por los folículos necesita de la colaboración entre las células de la granulosa y las de la teca y de la coordinación entre la FSH y la LH. Para comprender esta hipótesis de dos células-dos gonadotropinas, es necesario reconocer que las acciones de la FSH se restringen a las células de la granulosa porque todos los demás tipos de células ováricas carecen de receptores de la FSH. Por otra parte, las acciones de la LH se ejercen sobre las células de la teca, de la granulosa y del estroma (intersticio) y sobre el cuerpo lúteo. La expresión de los receptores de la LH depende del tiempo, porque las células de la teca adquieren receptores de la LH en una etapa relativamente temprana, en tanto que la FSH induce receptores de la LH en las células de la granulosa en las etapas más tardías del folículo en maduración. Las enzimas biosintéticas se expresan de forma diferencial en las dos células. La aromatasa se expresa únicamente en las células de la granulosa, y es la FSH la que regula su activación y su inducción. Las células de la granulosa tienen insuficiencia de 17α-hidroxilasa y no pueden avanzar más allá de las hormonas gestágenas de C-21 para generar compuestos andrógenos de C-19 (v. fig. 37-5). Por consiguiente, la producción de estrógeno por las células de la granulosa depende de un suministro adecuado de andrógenos aromatizables exógenos, y éstos los suministran las células de la teca. Reguladas por la LH, las células de la teca producen sustratos andrógenos, principalmente androstenediona y testosterona, que alcanzan las células de la granulosa por difusión. Luego, la aromatización convierte los andrógenos en estrógenos.

Figura 37-5. Hipótesis de dos células-dos gonadotropinas. Las células de la teca folicular, controladas por la lutropina (LH), producen andrógenos que se difunden a las células de la granulosa folicular, donde se convierten en estrógenos por medio de una reacción de aromatización apoyada por la folitropina (FSH). La flecha discontinua indica que las células de la granulosa no pueden convertir la progesterona en androstenediona debido a la carencia de la enzima 17α-hidroxilasa. AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; ATP, trifosfato de adenosina.

En los folículos, las células de la teca y de la granulosa se exponen a diferentes microentornos. La vascularización está

restringida a la capa de teca porque los vasos sanguíneos no penetran la membrana basal. Por lo tanto, las células de la teca tienen un mejor acceso al colesterol de la circulación, que entra en las células por la ruta de los receptores de LDL. Por otra parte, las células de la granulosa producen principalmente colesterol a partir del acetato, proceso menos eficaz que la captación. Además, las células de la granulosa se empapan de líquido folicular y se exponen a un control autocrino, paracrino y yuxtacrino por parte de los péptidos y los factores de crecimiento de producción local. «Yuxtacrino» significa la interacción de un factor de crecimiento fijado a la membrana de una célula con su receptor fijado a la membrana de otra célula adyacente. La FSH actúa sobre las células de granulosa por medio de un mecanismo dependiente del AMPc y genera una amplia gama de acciones, entre ellas el aumento de la mitosis y la proliferación celular, la estimulación de la síntesis de la progesterona, la inducción de aromatasas y el aumento de la síntesis de inhibina. A medida que el folículo madura, aumenta la cantidad de receptores de ambas gonadotropinas. La FSH estimula la formación de sus propios receptores e induce la aparición de receptores de la LH. La actividad conjunta de ambas gonadotropinas aumenta considerablemente la producción de estrógenos. Las células de la teca y las estromales producen andrógenos, que actúan como precursores de la síntesis de estrógenos y también tienen una acción local bien definida. En concentraciones bajas, los andrógenos aumentan la actividad de las aromatasas, con lo que se favorece la producción de estrógenos. En concentraciones elevadas, los andrógenos se convierten en un andrógeno más potente, como por ejemplo la dihidrotestosterona (DHT) por acción de la 5α-reductasa. Cuando los andrógenos inundan ampliamente los folículos, el entorno androgénico intrafolicular confronta la proliferación de células de la granulosa y conduce a la apoptosis de estas últimas y a la consiguiente atresia folicular.

La falta de apoyo por parte de la gonadotropina conduce a atresia folicular La atresia folicular, o deterioro de los folículos del ovario, se caracteriza por la destrucción de los ovocitos y de las células de la granulosa. La atresia es un proceso continuo y puede producirse en cualquier fase de la evolución de los folículos. Durante la vida de una mujer, se ovulan aproximadamente de 400 a 500 folículos: ésos son los únicos folículos que escapan a la atresia y representan un pequeño porcentaje del millón a dos millones de folículos que hay en el momento de nacer. Es probable que la causa de la atresia folicular sea la falta de apoyo del folículo en crecimiento por parte de la gonadotropina. Por ejemplo, al comienzo del ciclo menstrual se seleccionan varios folículos para que crezcan, pero sólo uno de ellos–el folículo dominante–continúa hasta ovular. Debido a que el folículo dominante tiene un suministro de sangre preferencial, es el que consigue la mayor cantidad de FSH (y de LH). Otros motivos para la falta de apoyo gonadótropo a los folículos no dominantes podría ser la falta de receptores de FSH y de LH o la incapacidad de las células de la granulosa para transducir las señales de la gonadotropina. Durante la atresia, los núcleos de la célula de la granulosa se vuelven apoptóticos, o bien el ovocito experimenta seudomaduración, que es característica de la meiosis, o bien suceden ambas cosas. Durante las primeras etapas de la muerte ovocitaria, la membrana nuclear se desintegra, la cromatina se condensa y los cromosomas forman una la placa metafásica (o plano ecuatorial) que incluye el huso. El término seudomaduración es adecuado porque estos ovocitos no pueden fertilizarse con éxito. Durante la atresia de los folículos que contienen células de la teca, la capa de teca puede experimentar hiperplasia e hipertrofia y quedarse en el ovario durante largo tiempo.

Durante el período preovulatorio la meiosis se reanuda Todos los ovocitos sanos del ovario quedan detenidos en la profase de la primera meiosis. Cuando un folículo de Graaf está sujeto a un aumento repentino de gonadotropinas (LH y FSH), el ovocito que está dentro pasa por las etapas finales de la meiosis, lo que causa la producción de un gameto maduro. Esta maduración se alcanza por medio de dos divisiones celulares sucesivas en las que la cantidad de cromosomas es reducida, lo que produce gametos haploides. En la fertilización se restituye el estado diploide. Los ovocitos primarios detenidos en la profase meiótica 1 (de la primera meiosis) duplican sus centríolos y su ADN (ADN 4n), de tal manera que cada cromosoma tiene dos cromátidas idénticas. Durante esta fase tiene lugar el cruce y el intercambio de cromátidas, lo que causa la diversidad genética. La reanudación de la meiosis, el final de la profase meiótica 1 y el comienzo de la metafase meiótica 1 se caracterizan por la desaparición de la membrana nuclear, la condensación de los cromosomas, la disolución del núcleo (separación de la vesícula germinal) y la alineación de los cromosomas en el ecuador del huso. En la anafase meiótica 1, los cromosomas homólogos se mueven en direcciones opuestas debido a la influencia del huso meiótico en retracción en la periferia de la célula. En la telofase meiótica 1, la división desigual del citoplasma celular produce un gran ovocito secundario (ADN 2n) y una célula pequeña y no funcional, el primer cuerpo polar (ADN 2n). Cada célula contiene la mitad de la cantidad original 4n de cromosomas. (Sólo está presente un integrante de cada par homólogo, pero cada cromosoma consta de dos cromátidas únicas.) El ovocito secundario se forma varias horas después de la iniciación del pico de secreción de LH, pero antes de la ovulación. Rápidamente comienza la segunda división meiótica, que avanza por una profase corta y queda detenida en la metafase. A estas alturas, el folículo de Graaf expele el ovocito secundario. El segundo período de detención es relativamente corto. Como respuesta a su penetración por un espermatozoide durante la fertilización, se reanuda la segunda división meiótica que finaliza con rapidez. Muy pronto sigue una segunda división celular desigual, que produce un pequeño segundo cuerpo polar (ADN 1n) y un óvulo grande fertilizado, el cigoto (ADN 2n por parte de la madre y 1n por parte del padre). El primer y el segundo cuerpos polares degeneran o bien se dividen, originando pequeñas células no funcionales. Si no se produce la fertilización, el ovocito secundario comienza a degenerar durante las 24 h a 48 h siguientes.

SELECCIÓN DEL FOLÍCULO Y OVULACIÓN La cantidad de óvulos que se desprenden en cada ovulación depende de la especie y recibe la influencia de factores genéticos, nutricionales y ambientales. En los seres humanos, generalmente se ovula un único folículo pero la administración cronometrada de gonadotropinas o antiestrógenos es capaz de inducir ovulaciones múltiples en un solo ciclo (superovulación). Aún no se comprende bien el mecanismo por el que se elige un folículo de entre una cohorte de folículos en crecimiento. Esto sucede durante los primeros días del ciclo, inmediatamente después de la aparición de la menstruación. Una vez seleccionado, el folículo comienza a crecer y diferenciarse a una velocidad exponencial y se convierte en el folículo dominante.

El folículo dominante queda protegido de la atresia durante la inhibición de la folitropina Paralelamente al crecimiento del folículo dominante, el resto de los folículos preantrales experimentan atresia. Son dos los factores principales de la atresia en esos folículos no seleccionados. Un factor es la inhibición de la FSH en el plasma como reacción al aumento de la secreción de estradiol por el folículo dominante. La disminución del apoyo de la FSH hace reducir la actividad de las aromatasas y la producción de estradiol e interrumpe la proliferación de las células de la granulosa en aquellos folículos no dominantes. El dominante sí queda protegido de un descenso de las concentraciones de FSH en la circulación porque tiene un excelente suministro sanguíneo, tiene FSH acumulado en el líquido folicular y una mayor densidad de los receptores de FSH en sus células de la granulosa. El otro factor de dicha selección es la acumulación de andrógenos aterógenos como la DHT, en los folículos no seleccionados. El aumento de la DHT modifica el cociente intrafolicular de estrógeno a andrógeno y contrarresta las acciones de la FSH. A medida que crece el folículo dominante, aumenta la vascularización de la capa de teca. El día 9 o 10 del ciclo, la vascularidad del folículo dominante es el doble que la de los demás folículos antrales, lo que permite que las células de la teca reciban colesterol con más eficacia y que estén mejor expuestas a las gonadotropinas de la circulación. En este momento, la principal fuente de estradiol en la sangre es el folículo dominante. Puesto que el estradiol es el principal regulador de la secreción de LH y FSH por retroalimentación positiva y negativa, el folículo dominante es, en última instancia, el que decide su propio destino.

El pico de secreción de lutropina causa la maduración del folículo dominante El pico de secreción de LH de mitad del ciclo se produce como consecuencia del aumento de las concentraciones de estradiol en la circulación y provoca muchos cambios en el folículo dominante, lo que sucede en un período relativamente corto. Esos cambios son los siguientes: la reanudación de la meiosis en el ovocito (tratado anteriormente); la diferenciación de las células de la granulosa y su transformación en células luteínicas; la activación de las enzimas proteolíticas que degradan la pared del folículo y los tejidos circundantes; el aumento de la producción de prostaglandinas, histamina y otros factores locales que causan una hiperemia localizada, y un aumento de la secreción de progesterona. Dentro de las 30 h a 36 h de aparición del pico de secreción, esta serie coordinada de acontecimientos bioquímicos y morfológicos culmina en la rotura del folículo y la ovulación. El aumento de FSH de mitad del ciclo no es indispensable para la ovulación porque ésta se puede inducir mediante una inyección ya sea de LH o de gonadotropina coriónica humana (GCh) antes del aumento de gonadotropina endógena. Sin embargo, sólo ovulan los folículos que se han preparado apropiadamente con FSH, ya que contienen cantidades suficientes de receptores de la LH para la ovulación y la posterior luteinización. Hay cuatro proteínas ováricas que son imprescindibles para la ovulación: el receptor de progesterona; la enzima ciclooxigenasa (que convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas); la ciclina D2 (un regulador del ciclo celular), y un factor de transcripción llamado C/EBPβ (CCAAT/proteína potenciadora de unión). Los mecanismos por los cuales interactúan estas proteínas para regular la rotura de los folículos son en gran medida desconocidos. Sin embargo, los ratones con rotura específica de los genes de cualquiera de estas proteínas no ovulan; es probable que esas proteínas participen de algún modo en la ovulación humana.

El pico de secreción de lutropina causa la ovulación Las respuestas más tempranas del ovario al aumento súbito de LH de mitad del ciclo son la liberación de sustancias vasodilatadoras como la histamina, la bradicinina y las prostaglandinas, que están relacionadas con el mayor flujo sanguíneo en el ovario y los folículos. El folículo dominante, muy vascularizado, se vuelve hiperémico y edematoso y se hincha hasta por lo menos 20 mm a 25 mm de ancho. También aumenta la producción de líquido folicular, la disgregación de las células de la granulosa y el desprendimiento del complejo ovocito-cúmulo de la pared folicular, llevándolo hasta la parte central del folículo. La membrana basal que separa las células de la teca de las de la granulosa comienza a desintegrarse, las células de la granulosa comienzan a experimentar luteinización y los vasos sanguíneos empiezan a penetrar el compartimento de las células de la granulosa. Justo antes de la rotura del folículo, la pared de éste se adelgaza por deterioro celular y forma una protuberancia en una localización específica denominada estigma, que es el punto por donde se rompe el folículo. A medida que se acerca la ovulación, el folículo se agranda y sobresale de la superficie del ovario en el estigma. Como respuesta al pico de secreción de LH, las células de la teca y de la granulosa del folículo dominante producen activador del plasminógeno, y el plasminógeno se convierte en plasmina. La plasmina es una enzima proteolítica que actúa directamente sobre la pared del folículo y estimula la producción de colagenasa, una enzima que digiere la matriz del tejido conectivo. El adelgazamiento y el aumento de la distensibilidad de la pared facilitan la rotura del folículo. La contracción del músculo liso favorece la extrusión del complejo ovocito-cúmulo. En el momento de la rotura, el folículo eyecta el complejo ovocito-

cúmulo y también líquido folicular. El pico de secreción de LH desencadena la reanudación de la primera meiosis. Hasta este punto, factores que se desconocen dentro del folículo han protegido al ovocito primario de una división celular prematura. El aumento de LH también provoca modificaciones transitorias del estradiol en el plasma y un prolongado aumento de las concentraciones de progesterona plasmática. En el transcurso de un par de horas después del inicio del pico de secreción de LH, comienza a aumentar la producción de progesterona, andrógenos y estrógenos. La progesterona, que actúa por medio del receptor de progesterona de las células de la granulosa, promueve la ovulación al liberar sustancias que aumentan la actividad de las enzimas proteolíticas. Cuando las concentraciones de LH alcanzan su máximo, las concentraciones de estradiol en el plasma caen debido a la re gu lación a la baja de la aromatasa de las células de la granulosa. Finalmente, los receptores de la LH en las células de la granulosa luteinizantes escapan a la regulación a la baja y la producción de progesterona aumenta.

El cuerpo lúteo se forma a partir del folículo postovulatorio Como reacción al aumento de la secreción de LH y FSH y después de la ovulación, la pared del folículo de Graaf se colapsa y retuerce, los vasos sanguíneos discurren sobre las capas de células de la granulosa luteinizantes y las de la teca, y la cavidad del antro se llena de sangre. Las células de la granulosa comienzan a detener su proliferación, empiezan a experimentar hipertrofia y producen progesterona como principal sustancia secretada. El folículo roto adquiere un rico suministro sanguíneo y forma una estructura sólida denominada el cuerpo lúteo (lúteo proviene del latín luteum, amarillo). El cuerpo lúteo maduro se desarrolla como resultado de muchas modificaciones bioquímicas y morfológicas a las que se denomina de forma colectiva luteinización. Las células de la granulosa y las de la teca en el cuerpo lúteo se denominan células luteínicas granulosas y células luteínicas tecales, respectivamente. Se necesita la estimulación continua de la LH para garantizar la integridad morfológica (células luteínicas sanas) y la funcionalidad (secreción de progesterona). Si no se produce un embarazo, el cuerpo lúteo hace una regresión, proceso que se llama luteólisis o regresión luteínica. La luteólisis es resultado de la apoptosis y la necrosis de las células luteínicas. Después de la degeneración las células luteínicas son reemplazadas por tejido fibroso, lo que crea una estructura no funcional, el cuerpo fibroso. Así pues, el cuerpo lúteo es una estructura endocrina transitoria formada a partir del folículo postovulatorio. Es la principal fuente de esteroides en la circulación durante la fase luteínica (postovulatoria) del ciclo y es imprescindible para mantener el embarazo durante el primer trimestre y también para que los ciclos menstruales conserven su duración normal. El proceso de luteinización comienza antes de la ovulación. Después de adquirir una concentración elevada de receptores de la LH, las células de la granulosa responden al pico de secreción de LH con una transformación morfológica y bioquímica. Esta transformación comprende el agrandamiento celular (hipertrofia) y la formación de RE liso y de inclusiones lípidas, típicas de las células que secretan esteroides. A diferencia de las células avasculares de la granulosa del folículo, las células luteínicas tienen un rico suministro sanguíneo. La invasión por los capilares comienza inmediatamente después del pico de secreción de LH y la facilita la disolución de la membrana basal entre las células de la teca y las de la celulosa. La vascularización máxima se alcanza a los 7 u 8 días después de la ovulación. Las células tecales y estromales diferenciadas, así como las granulosas, se incorporan al cuerpo lúteo y sintetizan las tres clases de esteroides: andrógenos, estrógenos y gestágenos. Si bien antes de la ovulación se secreta algo de progesterona, la producción máxima de progesterona se alcanza entre los 6 a 8 días después del pico de secreción de LH. La duración de la vida del cuerpo lúteo es limitada: a menos que haya embarazo, su degeneración se inicia alrededor del día 13 después de la ovulación. Durante el ciclo menstrual, la LH mantiene la función del cuerpo lúteo. La carencia de LH puede dar lugar a insuficiencia luteínica (v. Enfoque clínico 37-1). La regresión del cuerpo lúteo al final del ciclo es algo que no se comprende bien. Se cree que está inducida por sustancias luteolíticas de producción local que inhiben la acción de la LH. Se han propuesto varias hormonas ováricas como el estrógeno, la oxitocina, las prostaglandinas y la GnRH, pero la función de cada una de ellas es controvertida. La acción de la GCh, una hormona similar a la LH que produce el trofoblasto embrionario durante la fase de implantación (v. cap. 38, Fertilización, embarazo y desarrollo fetal), rescata al cuerpo lúteo de la degeneración en la última fase luteínica. Esta hormona fija el receptor de la LH y aumenta la secreción de AMPc y de progesterona.

Enfoque clínico / 37-1 Insuficiencia luteínica En ocasiones, el cuerpo lúteo no produce progesterona suficiente para mantener el embarazo durante sus primeras etapas. Los primeros signos de aborto espontáneo precoz son los calambres en la pelvis y la detección de sangre similar a los indicios de la menstruación. Si el cuerpo lúteo es verdaderamente insuficiente, la concepción puede tener lugar alrededor del idealizado día 14 (ovulación), el embarazo se interrumpirá durante la fase de insuficiencia luteínica y la menstruación se reiniciará en el tiempo programado. Si no se miden las concentraciones de gonadotropina coriónica humana (GCh), la hormona que detecta el embarazo, la mujer no sabría que está embarazada ya que sus ciclos menstruales continuarían normalmente. La insuficiencia luteínica es motivo habitual de esterilidad. Se aconseja a las mujeres que consulten a su médico si después de 6 meses de relaciones sexuales no protegidas no se produce el embarazo. Puede tenerse una idea acerca de este problema clínico si se analizan la regulación de la secreción de progesterona por el cuerpo lúteo. Existen varios motivos de insuficiencia luteínica. Primero, la cantidad de células de la

granulosa luteinizadas que hay en el cuerpo lúteo puede ser insuficiente debido a la ovulación de un pequeño folículo o por la ovulación prematura de un folículo que aún no estaba totalmente desarrollado. Segundo, la cantidad de receptores de la lutropina (LH) en las células de la granulosa luteinizadas del folículo de Graaf y del cuerpo lúteo en evolución puede ser insuficiente. Los receptores de LH median la acción de la LH, que estimula la secreción de progesterona. Una cantidad insuficiente de receptores de la LH puede ser consecuencia de una insensibilización del folículo en desarrollo por medio de la folitropina (FSH). Es bien sabido que la FSH aumenta la cantidad de receptores dentro del folículo. Tercero, puede ser que el pico de secreción de LH no haya sido el adecuado para inducir la luteinización total del cuerpo lúteo, pero sin embargo sí que hubo suficiente LH para inducir la ovulación. Se ha estimado que para la ovulación sólo hace falta el 10% del pico de secreción de LH, pero se desconoce cuál es la cantidad necesaria para mantener el embarazo. Si los valores de progesterona son bajos durante ciclos consecutivos en la fase luteínica media y no concuerdan con las biopsias del endometrio, puede administrarse progesterona exógena para evitar un aborto precoz durante un ciclo fértil. Otras opciones serían la inducción del desarrollo folicular y de la ovulación por medio de clomifeno y GCh. Es probable que este tratamiento logre producir un folículo de Graaf grande, sano y que secrete estrógenos, con suficientes receptores de la LH para la luteinización. La GCh exógena se administra como complemento del pico de secreción de LH endógena, y también para asegurar la estimulación completa del folículo de Graaf, la ovulación, que hay suficiente progesterona y la luteinización del cuerpo lúteo en evolución.

CICLO MENSTRUAL E l ciclo menstrual describe los cambios mensuales coordinados que se producen en el ovario y el endometrio (recubrimiento interno del útero) en las mujeres en edad fértil. El ciclo menstrual se advierte físicamente por el comienzo de la menstruación, esto es, el flujo de sangre que proviene del útero y pasa por la vagina cuando se desprende el recubrimiento del útero. La primera menstruación, denominada menarquia, se presenta alrededor de los 12 años. El final de la vida fértil se denomina menopausia y habitualmente tiene lugar entre los 45 y los 55 años de edad. La duración promedio del ciclo menstrual en las mujeres adultas es de 28 días, dentro de un intervalo de 25 a 35 días. El tiempo transcurrido desde la ovulación hasta el inicio de la menstruación es relativamente constante, con un promedio de 14 días en la mayor parte de las mujeres, y lo impone el término fijo de vida del cuerpo lúteo. Por el contrario, el intervalo entre el inicio de la menstruación y la ovulación (la fase folicular) es más variable y consecuencia de las diferencias en la duración del ciclo entre las mujeres que ovulan. Pueden mantenerse relaciones sexuales en cualquier momento del ciclo, pero la concepción sólo tiene lugar durante el período postovulatorio. Producida la concepción, la ovulación se detiene; después del parto, la lactancia también inhibe la ovulación. Los ciclos menstruales comienzan a hacerse irregulares a medida que se acerca la menopausia, alrededor de los 50 años de edad, y luego el ciclo cesa totalmente. Durante los años fértiles, el ciclo está sujeto a variaciones debido a factores fisiológicos, psicológicos y sociales.

La pubertad señala el inicio de la función reproductora cíclica Durante la prepubertad, se activa el eje hipotálamo-hipófisoovárico (acontecimiento que se conoce como gonadarquia) y las gonadotropinas aumentan en la circulación y estimulan la secreción de estrógenos por los ovarios. El aumento de las gonadotropinas es consecuencia de una mayor secreción de GnRH. Los factores que estimulan la secreción de esta hormona son el glutamato, la noradrenalina y el neuropéptido Y, que resulta de las entradas sinápticas a las hormonas productoras de GnRH. Además, en este momento también se produce una disminución del ácido γ-aminobutírico (GABA), inhibidor de la secreción de GnRH. También la respuesta de la hipófisis a la GnRH aumenta en el momento de l a pubertad. En total, son muchos los factores que controlan el aumento de secreción del estradiol ovárico que desencadena el establecimiento de las características físicas de la maduración sexual. El estradiol induce la aparición de los caracteres sexuales secundarios, como las mamas y el aparato reproductor y mayor cantidad de grasa en las caderas y las nalgas. También los estrógenos regulan las pautas de crecimiento en la pubertad: inducen el cierre de las epífisis, ejercen efecto positivo sobre el mantenimiento de la formación ósea y son capaces de antagonizar la acción de degradación de la hormona paratiroidea en el hueso. Por lo tanto, los estrógenos tienen un efecto positivo sobre la conservación de los huesos, y más adelante serán los estrógenos exógenos los que contrarresten la osteoporosis que tantas veces se relaciona con la menopausia. Como se ha dicho antes, la primera menstruación, la menarquía, se presenta alrededor de los 11 o 12 años. Los primeros ciclos menstruales suelen ser irregulares y anovuladores y esto es consecuencia del retraso en la maduración de la retroalimentación positiva por el estradiol sobre un hipotálamo que todavía no secreta suficiente GnRH. Durante la pubertad, la secreción de LH tiene lugar durante los períodos de sueño más que durante los períodos de vigilia, por lo que el ciclo es diurno. En el período puberal, con la influencia de los estrógenos se desarrollan las mamas, lo que se conoce como telarquia. En este momento también aparece el vello axilar y el púbico, pubarquia, que controlan los andrógenos suprarrenales. Las glándulas suprarrenales comienzan a producir importantes cantidades de andrógenos (DHEA y androstenediona) entre 4 y 5 años antes de la menarquia, acontecimiento que se denomina adrenarquia. Los andrógenos suprarrenales son parcialmente responsables de la pubarquia. La adrenarquia es independiente de la gonadarquia.

El ciclo menstrual comprende cuatro fases y exige sincronía entre el ovario, el cerebro y la hipófisis Las cuatro fases del ciclo menstrual se ilustran en la figura 37-6. La fase menstrual, también denominada regla o menstruación, es la fase del sangrado y dura unos 5 días. La fase folicular ovárica dura entre 10 y 16 días; se produce el desarrollo de los folículos, aumenta la secreción de estradiol y el endometrio del útero experimenta una proliferación como respuesta al aumento de las concentraciones de estrógenos. La fase de ovulación dura entre 24 h y 48 h, y la fase luteínica 14 días. En esta última fase se produce progesterona, y el endometrio secreta muchas proteínas como preparación para la implantación de un embrión. El ciclo menstrual requiere varios elementos coordinados: el control de la función hipofisaria por el hipotálamo, las modificaciones foliculares y luteínicas en el ovario y la retroalimentación positiva y negativa de las hormonas ováricas en el eje hipotálamo-hipofisario. Ya se ha hablado, por separado, de los mecanismos que regulan la síntesis y la liberación de las hormonas reproductoras; ahora se explicarán según su secuencia y sus interacciones. Para ello se utilizará un ciclo hipotético de 28 días (fig. 37-6), dividido en cuatro fases: menstrual (días 0-5); folicular (días 0-13); ovuladora (días 13-14), y luteínica (días 14-28). Fase menstrual Durante la menstruación las concentraciones de estrógeno, progesterona e inhibina están bajas debido a la regresión luteínica que acaba de tener lugar y a la poca síntesis de los estrógenos por los folículos inmaduros. Las concentraciones plasmáticas de FSH son elevadas, en tanto que las de LH son bajas como reacción a la eliminación de la

retroalimentación negativa del estrógeno, la progesterona y la inhibina. Sin embargo, algunos días más tarde las concentraciones de LH comienzan a aumentar lentamente. La FSH actúa sobre una cohorte de folículos reclutados de 20 a 25 días antes a partir de una reserva de folículos más pequeños en reposo. Los días 3 a 5 los folículos tienen un tamaño promedio de 4 mm a 6 mm de ancho y la FSH estimula su crecimiento en las etapas preantrales. Como reacción a la FSH proliferan las células de la granulosa, aumenta la actividad de la aromatasa y las concentraciones plasmáticas de estradiol se incrementan ligeramente en los días 3 a 7. El folículo dominante se selecciona entre los días 5 y 7, aumenta de tamaño y en actividad esteroidógena. Entre los días 8 y 10 las concentraciones de estradiol en el plasma aumentan abruptamente y alcanzan sus valores máximos por encima de los 200 pg/ml el día 12, es decir, el día anterior al pico de secreción de LH.

Enfoque clínico / 37-2 Pubertad precoz Se considera pubertad precoz a la aparición de algún signo de madurez sexual secundaria a una edad que esté más de dos desviaciones estándar por debajo de la media. Debido a que la edad promedio de comienzo de la pubertad ha ido descendiendo lentamente como resultado, en parte, de una alimentación y una salud general mejores, los datos actuales indican que la edad límite inferior de la pubertad en los chicos es a los 9 años, pero que ese mismo límite en las chicas de raza blanca es a los 7 años y en las de raza negra a los 6 años. De manera que habría que evaluar los signos de madurez sexual secundaria que aparezcan antes de estos límites inferiores. Se reconocen dos tipos de precocidad sexual. Si hay evidencias de una reactivación prematura del generador de pulsos hipotalámico de la hormona luliberina (LHRH), este trastorno se denomina precocidad isosexual completa, pubertad precoz genuina o pubertad precoz central. En este trastorno se produce una secreción pulsátil de lutropina (LH) que imita a la que se encuentra en la pubertad, y la LH aumenta como respuesta a la administración de LHRH. Si la secreción de gonadotropinas extrahipofisarias o de esteroides gonadales se produce independientemente de la generación pulsátil de LHRH, el trastorno se denomina precocidad isosexual incompleta, pubertad seudoprecoz o pubertad precoz independiente de la LHRH. Aquí no hay secreción pulsátil de LH, como se ve en la pubertad, y la LH no aumenta como respuesta a la administración de LHRH. En las dos formas de precocidad sexual, el aumento de la secreción de esteroides por las gónadas causa un aumento de la velocidad del crecimiento lineal, el desarrollo somático y la maduración de los huesos. Los hamartomas, deformaciones congénitas formadas por una masa heterótropa de tejido nervioso habitualmente situada en el suelo del tercer ventrículo o adherida al tubérculo cinéreo, parece ser una de las principales causas de la pubertad precoz central. Los hamartomas no son neoplásicos y no avanzan ni se agrandan. Se ha encontrado en ellos células secretoras de LHRH que parecen liberar LHRH de forma pulsátil y no restringida por los mecanismos del sistema nervioso central (SNC), que inhiben el generador normal de pulsos de la LHRH. También se ha propuesto que es posible que los hamartomas secreten factores como por ejemplo el factor transformador de crecimiento α (TGF-α) que impulsa la secreción de LHRH a partir de las neuronas sanas del hipotálamo. La pubertad precoz de origen central también puede provenir de gliomas, de una infección del SNC, de radiaciones en el SNC y de un traumatismo encefálico. El tratamiento de elección de la pubertad precoz central, después de haber eliminado la posibilidad de que hubiera una lesión intracraneal en expansión, es con agonistas de la LHRH. La administración prolongada de análogos de la LHRH causa la supresión de la secreción pulsátil de LH y FSH, la esteroidogenia gonadal y la gametogenia. Esto sucede porque la presencia constante de LHRH causa la regulación a la baja de sus receptores y el desacoplamiento del receptor del mecanismo intracelular de transducción de señales. La pubertad precoz independiente de la LHRH es producto de una secreción inadecuada de esteroides por las gónadas o las glándulas suprarrenales. La hiperplasia suprarrenal congénita (v. cap. 33, Glándulas suprarrenales) acarrea una gran cantidad de andrógenos y la virilización de chicos y chicas. El síndrome de McCune-Albright, originado por un aumento de las mutaciones funcionales en las proteínas G activadoras acopladas a los receptores de gonadotropinas, causa un aumento de la síntesis de estrógenos por el ovario en las niñas, y mayor síntesis de testosterona por los testículos en los niños. En estos, la presencia de tumores que secretan gonadotropina coriónica humana (GCh) puede causar una pubertad precoz, ya que la GCh tiene una actividad similar a la LH. (La LH y la FSH en el suero no están elevadas.) Los tumores que secretan GCh no provocan signos de precocidad en las chicas, a menos que el tumor también secrete estrógenos. Los quistes foliculares que secretan estrógenos son la causa más habitual de precocidad en las niñas. El tratamiento de la pubertad precoz independiente de la LHRH se centra en inhibir la esteroidogenia. Tanto a las chicas como a los chicos, se les suele administrar acetato de medroxiprogesterona, que tiene un efecto supresor directo sobre la esteroidogenia gonadal. Fase folicular Durante el inicio de la fase folicular, la pulsatilidad de la LH es de baja amplitud y alta frecuencia (aproximadamente cada hora). También casi cada hora se liberan pulsos coincidentes de GnRH. A medida que se elevan las concentraciones de estradiol, también aumenta más la frecuencia pulsátil de la GnRH, sin modificaciones en cuanto a la amplitud. La concentración media de LH en el plasma se incrementa y apoya más aún la esteroidogenia folicular, especialmente

debido a que la FSH ha elevado la cantidad de receptores de la LH en los folículos en crecimiento. De la fase folicular media a la folicular tardía, el aumento del estradiol y la inhibina del folículo dominante hacen cesar la liberación de FSH. Esta disminución de FSH, junto con una acumulación de andrógenos no aromatizables, induce la atresia de los folículos no seleccionados. El folículo dominante se salva gracias a su alta densidad de receptores de la FSH, la acumulación de FSH en su líquido folicular (v. tabla 37-2) y la adquisición de receptores de la LH por las células de la granulosa. Fase ovuladora El pico de secreción de LH de mitad del ciclo es corta (24-36 h) y ejemplo de retroalimentación positiva. Para que se produzca el aumento súbito de LH, el estradiol debe mantenerse a una concentración máxima (alrededor de 200 pg/ml) y durante suficiente tiempo (36-48 h) antes del pico de secreción. Cualquier reducción del aumento de estradiol o aumentos que sean demasiado bajos o cortos elimina o reduce el pico máximo de secreción de LH. Además, en presencia de progesterona elevada, las concentraciones de estradiol altas no inducen el aumento súbito de LH. Paradójicamente, aunque la mayor parte del tiempo ejerce una retroalimentación negativa sobre la secreción de LH, se necesita una retroalimentación positiva por parte del estradiol para que se genere el aumento súbito de mitad del ciclo.

Figura 37-6. Acontecimientos hormonales y ováricos durante el ciclo menstrual. 17-OH P, 17-hidroxiprogesterona; E 2β, estradiol; FSH, folitropina; LH, lutropina; P, progesterona.

El estrógeno ejerce su efecto directamente sobre la hipófisis anterior y la GnRH desempeña un papel permisivo pero obligatorio. Este concepto proviene de experimentos hechos en monos, cuyo hipotálamo basal, incluyendo las neuronas productoras de GnRH, quedó destruido por una lesión, y esto provocó un pronunciado descenso en las concentraciones plasmáticas de LH. La administración de GnRH exógena a una frecuencia fija restauró la secreción de LH. Cuando se dio estradiol a la concentración óptima y durante un período adecuado, se generó un pico de secreción de LH a pesar de que los pulsos de GnRH se mantuvieron constantes y sin cambios. No se sabe por qué mecanismo se transforma el estradiol de regulador negativo en positivo de la secreción de LH. Uno de los factores comprende un aumento en la cantidad de receptores de la GnRH que hay en las gonadotropinas, que aumenta la capacidad de respuesta de la hipófisis a la GnRH. Otro factor es la conversión de un depósito de reserva de LH (quizá dentro de una subpoblación de gonadótrofos) en un depósito de secreción fácil. También es posible que los estrógenos hagan aumentar la secreción de GnRH, a manera de mecanismo afinador o de auto-protección. Antes del pico máximo de LH, se produce una elevación pequeña pero apreciable de la progesterona. Esta elevación es fundamental para la generación del pico de secreción de LH y, junto con el estradiol, favorece un aumento concurrente de FSH. Hay indicios de que el incremento de FSH de mitad del ciclo es importante para la inducción de suficientes receptores de la LH sobre las células de la granulosa para la luteinización, lo que estimula el activador del plasminógeno para la rotura de los folículos y la liberación de los ovocitos, así como activa un conjunto de folículos cuyo destino es desarrollarse en el ciclo siguiente. El pico de secreción de LH reduce la concentración de 17α-hidroxilasa, y posteriormente disminuye la producción de androstenediona por el folículo dominante. Las concentraciones de estradiol disminuyen, aumenta la 17hidroxiprogesterona y las concentraciones de progesterona se estabilizan. La exposición prolongada a niveles elevados

de LH durante el pico de secreción regula a la baja los receptores ováricos de LH, por cuya causa se produce la supresión inmediata de estradiol después de la ovulación. A medida que madura el cuerpo lúteo, aumenta la producción de progesterona y se reinicia la secreción de estradiol. Ambos alcanzan concentraciones elevadas en el plasma en los días 20 a 23, es decir alrededor de una semana después de la ovulación. Algunas mujeres sienten dolor en las proximidades de la ovulación. Este trastorno se denomina mittelschmerz o dolor pélvico intermenstrual. Se caracteriza por dolor del abdomen inferior, de la pelvis o de la zona lumbar (o de todas estas localizaciones) que puede aparecer repentinamente y suele ceder al cabo de algunas horas, si bien en algunos casos puede durar entre 2 y 3 días. Se ha sugerido que el peritoneo se irrita por el líquido que se derrama debido a la rotura de los folículos. Fase luteínica Durante la fase luteínica, la gran cantidad de esteroides hace reducir drásticamente las concentraciones de FSH en la circulación. La frecuencia de los pulsos de LH se reduce a comienzos de la fase luteínica, pero la amplitud es mayor que la que había durante la fase folicular. En este momento, la LH es importante para mantener la función del cuerpo lúteo y una producción continua de esteroides. A finales de la fase luteínica, una reducción de la generación de pulsos de GnRH, dependiente de la progesterona y mediada por opioides, disminuye tanto la frecuencia como la amplitud de los pulsos de la LH. Después de la desaparición del cuerpo lúteo en los días 24 a 26, las concentraciones de estradiol y progesterona caen, lo que conlleva la retirada del apoyo al endometrio uterino, lo cual culmina a los 2 o 3 días con la menstruación. La disminución de los esteroides ováricos actúa de forma central para eliminar la inhibición de la retroalimentación. Las concentraciones de FSH comienzan a elevarse y se inicia un nuevo ciclo.

El estradiol y la progesterona influyen en los cambios cíclicos, que en el aparato reproductor comprenden cuatro fases El aparato reproductor femenino experimenta alteraciones cíclicas como respuesta a la modificación de las concentraciones de esteroides ováricos. Las alteraciones más notables se producen en el funcionamiento y la histología de las trompas uterinas y del endometrio del útero, la composición del moco cervical y la citología de la vagina (fig. 37-7). En el momento de la ovulación también hay un aumento pequeño pero detectable de la temperatura basal del cuerpo, provocado por la progesterona. Todos estos parámetros tienen utilidad clínica para el diagnóstico de la disfunción menstrual y de la esterilidad. Las trompas uterinas son dos tubos musculares revestidos por dentro por un epitelio ciliado, secretor y cilíndrico y con tejido estromal más profundo. La fertilización tiene lugar en la trompa, después de lo cual el cigoto pasa al útero; por este motivo las trompas participan en el transporte de los gametos y proporcionan un sitio para que se produzca la fertilización y la primera evolución embrionaria. Los estrógenos mantienen la naturaleza ciliada del epitelio y una ovariectomía causa la pérdida de los cilios. Los estrógenos aumentan así mismo la movilidad de las trompas. Si se administran estrógenos exógenos alrededor del momento de la fertilización, suele producirse la expulsión prematura del óvulo fertilizado, mientras que dosis extremadamente elevadas de estrógenos pueden provocar un «cierre de las trompas», es decir, que el óvulo fertilizado quede atrapado, lo que conlleva en un embarazo ectópico. La progesterona contrarresta estas acciones de los estrógenos. El endometrio (denominado también mucosa uterina) se compone de una capa superficial de células epiteliales y una capa estromal subyacente. La capa epitelial contiene glándulas que penetran en la capa estromal. Las glándulas están recubiertas por un epitelio cilíndrico secretor. El ciclo del endometrio consta de cuatro fases, que se describen con detalle a continuación.

Figura 37-7. Alteraciones cíclicas en el útero, el cuello uterino, la vagina y la temperatura corporal con referencia al estradiol, la progesterona y la ovulación durante el ciclo menstrual.

Fase de proliferación L a fase de proliferación coincide con la fase folicular media a tardía del ciclo menstrual. Debido a la influencia del aumento de la concentración plasmática de estradiol, las capas estromal y epitelial del endrometrio uterino experimentan hiperplasia e hipertrofia y aumentan de tamaño y espesor. Las glándulas endometriales se alargan y se recubren de epitelio cilíndrico. El endometrio se vasculariza y se forman más arterias en espiral, lo que constituye una rico suministro de sangre a esta región. El estradiol también induce la formación de receptores de progesterona y aumentan la excitabilidad y la contractilidad del miometrio. Fase de secreción L a fase de secreción comienza el día de la ovulación y coincide con la fase luteínica temprana a media del ciclo menstrual. El endometrio contiene muchos receptores de la progesterona. La acción combinada de la progesterona y el estrógeno hace que las glándulas endometriales se retuerzan, almacenen glucógeno y secreten grandes cantidades de moco rico en carbohidratos. La vascularidad del estroma aumenta, volviéndolo edematoso, y las arterias en espiral se hacen tortuosas (fig. 37-7). La máxima actividad secretora, la formación del edema y el grosor general del endometrio se alcanzan los días 6 a 8 después de la ovulación, en preparación para la implantación del blastocito. La progesterona contrarresta el efecto del estrógeno en el miometrio y reduce las contracciones espontáneas de éste. Fase de isquemia L a fase de isquemia, que por lo general no se describe de forma gráfica, se produce inmediatamente antes de la menstruación, y la inician las concentraciones decrecientes de progesterona y estradiol causadas por la regresión del cuerpo lúteo. En el epitelio secretor se producen modificaciones necróticas y mucha apoptosis a medida que se desprende. Las arterias se contraen y reducen el suministro de sangre al endometrio superficial. Los leucocitos y los macrófagos invaden el estroma y comienzan a fagocitar el tejido isquémico. Los leucocitos persisten en grandes cantidades durante toda la menstruación, y proporcionan resistencia frente a las infecciones a la superficie endometrial despojada. Fase de menstruación Durante la fase de menstruación (o regla) se produce la descamación y el esfacelamiento de toda la capa funcional del endometrio. El mecanismo por el cual sucede esta necrosis sólo se conoce parcialmente. La disminución de esteroides desestabiliza las membranas lisosómicas de las células del endometrio, lo que causa la secreción de enzimas proteolíticas y un aumento de la producción de prostaglandinas vasoconstrictoras, como por ejemplo la prostaglandina

F2. Las prostaglandinas inducen el vasoespasmo de las arterias en espiral y las enzimas proteolíticas digieren el tejido. Al final, los vasos sanguíneos se rompen y la sangre queda libre y se mezcla con residuos celulares. El tejido endometrial se expulsa por el cuello uterino y la vagina, junto con sangre de las arterias desgarradas. El flujo menstrual dura de 4 a 5 días y su volumen promedio está entre 30 ml y 50 ml. Ese flujo no se coagula debido a la presencia de fibrinolisina, pero las arterias en espiral se constriñen y esto hace que el sangrado se reduzca. Alteraciones del moco cervical Los cambios en las propiedades del moco cervical favorecen la supervivencia y el transporte de los espermatozoides y por lo tanto son importantes para una fertilidad sin complicaciones. El moco cervical experimenta cambios cíclicos en cuanto a composición y volumen. Durante la fase folicular el estrógeno aumenta la cantidad, la alcalinidad, la viscosidad y la elasticidad del moco. Los músculos cervicales se relajan y el epitelio comienza a secretar como respuesta al estrógeno. Cuando se produce la ovulación, la elasticidad o filancia del moco llega a su máximo. Los espermatozoides pueden pasar fácilmente a través de ese moco dominado por el estrógeno. Al aumentar la progesterona, ya sea después de la ovulación, durante la gestación o con la administración de dosis bajas de progestógeno durante el ciclo, la cantidad y la elasticidad del moco se reducen: se hace más espeso (baja filancia) y no forma la configuración de helecho cuando se seca sobre un portaobjetos. En estas condiciones, el moco proporciona más protección frente a las infecciones, y los espermatozoides no pasan fácilmente a través de él. El epitelio vaginal prolifera por influencia del estrógeno. A comienzos de la fase folicular predominan las células basofílicas. El epitelio cilíndrico se queratiniza por obra del estrógeno y alcanza su pico en el período periovulatorio. Durante esta fase, la progesterona provoca la formación de un moco espeso, los leucocitos se infiltran en el epitelio y la queratinización disminuye (v. fig. 37-7).

La menopausia es el cese de la función ovárica y de los ciclos reproductores El tiempo que sigue a la última menstruación se llama menopausia. Generalmente los ciclos menstruales y el sangrado se van haciendo irregulares, y es posible que los ciclos se acorten por la falta de desarrollo folicular (fases foliculares más cortas). Los ovarios se atrofian y se caracterizan por la presencia de pocos folículos sanos, o ninguno. La disminución de la función ovárica se relaciona con una reducción de la secreción de estrógenos y un aumento concomitante de LH y FSH, característico de las mujeres menopáusicas (tabla 37-3). Esto se emplea como instrumento de diagnóstico. La LH elevada estimula las células estromales de los ovarios para que sigan produciendo androstenediona. La estrona, que deriva casi por completo de la conversión periférica de androstenediona ovárica y suprarrenal, se convierte en el estrógeno dominante (v. fig. 36-9). Puesto que la proporción de estrógenos disminuye con relación a los andrógenos, algunas mujeres padecen hirsutismo como resultado del exceso de andrógenos. La falta de estrógenos provoca alteraciones atróficas en las mamas y en el aparato reproductor, junto con sequedad vaginal que muchas veces causa dolor e irritación. Alteraciones similares en las vías urinarias pueden dar origen a molestias en esas vías. La capa epidérmica de la piel se vuelve más fina y menos elástica.

Son frecuentes los sofocos (consecuencia de la pérdida del tono vasomotor), la osteoporosis y se produce un aumento del riesgo de cardiovasculopatías. Los sofocos son aumentos episódicos de la temperatura de la parte superior del cuerpo y de la piel, con vasodilatación periférica y sudores. Se producen simultáneamente con los picos de secreción de LH, pero no los causan las gonadotropinas, ya que también se encuentran en mujeres hipofisectomizadas. Los sofocos son episodios de acaloramiento repentino y sudoración, reflejan alteraciones temporales de los centros termorreguladores del hipotálamo, que están ligados de alguna manera al generador de pulsos de GnRH. La osteoporosis aumenta el riesgo de fracturas de cadera; este riesgo disminuye con un tratamiento restitutivo de estrógenos. El estrógeno se opone a los efectos de la paratirina (hormona paratiroidea [PTH]) en los huesos, pero incrementa su efecto en los riñones, esto es: estimula la retención de calcio. El estrógeno también favorece la absorción de calcio por el intestino a través de la 1,25-dihidroxivitamina D3.

De la investigación básica a la clínica / 37-1 Tratamiento restitutivo hormonal y papel del modulador selectivo de los receptores de estrógenos en la menopausia Las complicaciones de la menopausia comprenden sofocos, sequedad e irritación vaginales, pérdida de hueso y

mayor riesgo de cardiovasculopatías. En estudios clínicos realizados en muchas mujeres se ha constatado que el tratamiento hormonal restitutivo (THR), que consiste en estrógenos o en estrógenos más progestágenos, reduce los sofocos y las molestias vaginales de la mayoría de pacientes. El añadido de progestágenos al tratamiento no aumenta la efectividad de éste, pero se hace para proteger el endometrio de una hiperplasia provocada por los estrógenos, o de un carcinoma. Además, el THR reduce las fracturas raquídeas y de cadera que son resultado de la osteoporosis, en especial si se da durante los 3 primeros años de la menopausia. Los riesgos reconocidos del THR son: un pequeño aumento de la incidencia de cáncer de mama, una mayor incidencia confirmada de cáncer endometrial y un modesto aumento de la incidencia de la trombosis venosa profunda. Durante mucho tiempo se creyó que los estrógenos protegían a las mujeres de la ateroesclerosis y las cardiovasculopatías. En las premenopáusicas el colesterol total y el de lipoproteínas de baja densidad (LDL) son más bajos, el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoprotein) es más alto y el infarto de miocardio es seis veces menos habitual que en los hombres de la misma edad. Durante la menopausia las concentraciones de colesterol total y LDL aumentan, lo que contribuye al aumento del riesgo de cardiovasculopatías en las posmenopáusicas. En estas mujeres el tratamiento con estrógenos influye favorablemente sobre el perfil lipídico, ya que baja el colesterol total y el LDL. Este resultado, combinado con estudios de observación que sugieren un aumento del riesgo cardiovascular causado por el tratamiento con estrógenos en la menopausia, llevó a la conclusión de que el uso de estrógenos en la posmenopausia protegía de las cardiovasculopatías. Sin embargo el Women's Health Iniciative, un gran estudio aleatorizado del tratamiento estrogénico, se interrumpió antes de su finalización debido a un pequeño pero significativo aumento de la incidencia de cardiovasculopatías y de cáncer de mama. Algunos análisis más recientes sugieren que es posible que el THR aumente el riesgo cardiovascular en mujeres de edad avanzada que comienzan el tratamiento muchos años después de la menopausia, pero no así en las que comienzan el tratamiento para aliviar sus síntomas al comienzo de la menopausia. Así, la administración de THR en mujeres menopáusicas como prevención primaria o secundaria de las cardiovasculopatías sigue siendo un tema controvertido. Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) son una nueva categoría de fármacos para tratar las complicaciones de la menopausia. Sus indicaciones como selectores de tejidos son poco habituales: activan el receptor del estrógeno (ER) en algunos tejidos (huesos, hígado y aparato cardiovascular) y lo inhiben en otros (encéfalo y mamas); en cuanto al útero, actúan como activadores y también como inhibidores. El objetivo del tratamiento con SERM es imitar los efectos beneficiosos del estrógeno sobre los huesos y el corazón pero inhibir su acción en las mamas y el útero, minimizando así los efectos perjudiciales en estos tejidos. Dos SERM que se han estudiado a fondo son el tamoxifeno y el raloxifeno, y también hay otros compuestos en investigación. La acción de los estrógenos tiene lugar por medio de dos receptores bien diferenciados, el ERα y el ERβ, que difieren en la región del terminal N, lo cual es importante para el inicio de la transcripción. Estos receptores también exhiben diferentes configuraciones de expresión: el ERα se encuentra predominantemente en las mamas, el útero y la vagina, y el ERβ se expresa en los tejidos del sistema nervioso central, el aparato cardiovascular, el sistema inmunitario, el tubo digestivo, los riñones, los pulmones y los huesos. Las diferencias en cuanto a distribución de los tejidos entre ambos receptores puede explicar algunas de las acciones selectivas de los estrógenos en diferentes tejidos. Se han propuesto varios mecanismos para explicar la capacidad de los SERM para ser estrogénicos en algunos tejidos y antiestrogénicos en otros. Son capaces de bloquear la fijación del estrógeno a su receptor a fin de detener la transcripción. En otros casos, los SERM promueven la interacción del dominio del terminal N del ER con otros factores de transcripción, por lo que la transcripción se activa. Pueden reunir diferentes coactivadores y coinhibidores en tejidos distintos de los del estrógeno. Finalmente, las acciones de los SERM varían según a qué isoforma ER se fijan. Los SERM funcionan como antagonistas absolutos cuando actúan a través del ERβ sobre los genes que contienen elementos de fijación a los ER, pero también funcionan como agonistas parciales cuando actúan sobre ellos a través del ERα. Están llevándose a cabo un buen número de ensayos para comprobar si los SERM dan protección cardiovascular durante la menopausia. El raloxifeno disminuye de forma significativa el riesgo de cáncer de mama y de fracturas vertebrales, pero no altera el riesgo de episodios coronarios. Por ello, actualmente los SERM parecen ser la alternativa al THR para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, pero no proporcionan beneficios cardiovasculares añadidos. La persistencia en la investigación tiene que hacernos comprender mejor los mecanismos de acción de los SERM y dar lugar a la creación de nuevas moléculas diseñadas para ejercer acciones específicas y positivas sobre los tejidos que responden a los estrógenos. Muchas veces los síntomas de la menopausia se tratan con un tratamiento hormonal restitutivo, que comprende estrógenos y progestágenos (v. De la investigación básica a la clínica 37-1).

METABOLISMO DE LOS ESTRÓGENOS, LOS GESTÁGENOS Y LOS ANDRÓGENOS Los principales esteroides sexuales de la mujer son los estrógenos, los gestágenos y los andrógenos. Hay tres estrógenos que están presentes en cantidades significativas: el estradiol, la estrona y el estriol. El estradiol es el más abundante y entre 12 y 80 veces más potente que la estrona y el estriol, respectivamente. Gran cantidad de la estrona proviene de la conversión periférica ya sea de androstenediona o de estradiol (v. fig. 36-9). Durante el embarazo se producen grandes cantidades de estriol a partir del sulfato de DHEA después de su 16α-hidroxilación por la unidad fetoplacentaria (v. cap. 38). La mayor parte de los estrógenos se fijan a la albúmina (~ 60%) con afinidad baja, o a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) (~ 40%), con afinidad alta. Los estrógenos se metabolizan en el hígado por oxidación o por conversión en glucurónidos o en sulfatos. Luego los metabolitos se excretan en la orina. La hormona gestágena más importante es la progesterona, que se secreta en grandes cantidades durante la fase luteínica del ciclo menstrual. Durante el embarazo, el cuerpo lúteo secreta progesterona a lo largo del primer trimestre y la placenta continúa produciéndola hasta el parto. Junto con la progesterona, se secretan pequeñas cantidades de 17hidroxiprogesterona. La progesterona se fija por igual a la albúmina y a una proteína plasmática denominada proteína fijadora de corticoesteroides (transcortina). La progesterona se metaboliza en el hígado transformándose en pregnanediol, y más tarde se excreta en la orina como un conjugado glucurónido. Los andrógenos en la circulación de la mujer tienen su origen en los ovarios y las glándulas suprarrenales y también provienen de la conversión periférica. La androstenediona y la DHEA salen de la corteza suprarrenal (v. cap. 33) y de la teca ovárica y las células estromales. La conversión periférica a partir de la androstenediona proporciona una fuente adicional de testosterona. La 5α-reductasa también puede convertir la testosterona en DHT en los tejidos periféricos. Sin embargo, el principal andrógeno biológicamente activo de la mujer es la testosterona. Los andrógenos se fijan sobre todo a la SHBG y también a la albúmina, pero a esta última con la mitad de cantidad respecto a la que se fija a la SHBG. También los andrógenos se metabolizan a formas hidrosolubles por oxidación, sulfatación o glucuronidación, y se excretan por la orina.

ESTERILIDAD En Estados Unidos la esterilidad afecta a una de cada cinco mujeres. Es básico conocer perfectamente la endocrinología, la anatomía y la fisiología femeninas para disponer de los instrumentos con los que hacer frente a este preocupante problema. La esterilidad puede producirse por varias razones: factores ambientales; trastornos del SNC; una enfermedad del hipotálamo; trastornos hipofisarios, y anomalías de los ovarios, que obstaculizan la formación y evolución de los folículos o la ovulación, o ambas cosas. Si hay ovulación normal, lo que puede estar impidiendo la concepción o dificultando el transporte o la implantación del embrión son problemas estructurales, patológicos o endocrinos (o todos ellos) relacionados con las trompas uterinas o con el útero que, en última instancia, impiden el establecimiento o el mantenimiento del embarazo.

La amenorrea puede ser consecuencia de una disfunción anatómica u hormonal En términos generales, la amenorrea puede definirse como la ausencia de menarquia hasta los 16 años de edad o la falta de la menstruación durante más de tres ciclos en una mujer que anteriormente había tenido menstruaciones cíclicas. Clásicamente se ha definido la amenorrea como primaria (sin menstruaciones anteriores) o secundaria (cesación de la menstruación en una persona con ciclos normales), pero estas distinciones ya no son recomendables porque pueden inducir un diagnóstico erróneo. Se han creado algunos sistemas clasificatorios para el diagnóstico de la amenorrea según su causa sea anatómica u hormonal, heredada o adquirida. A continuación se explican ejemplos de amenorrea de diferentes etiologías. Síndrome de Turner También conocido como disgenesia gonadal, el síndrome de Turner es una anomalía congénita causada por la falta de disyunción de uno de los cromosomas X, con resultado de un cariotipo cromosómico 45 X0. Puesto que para que los ovarios evolucionen con normalidad se necesitan los dos cromosomas X, las mujeres que padecen este síndrome tienen gónadas rudimentarias y no pasan por una pubertad normalizada. Debido a la insuficiencia de esteroides del ovario (falta de estrógeno), los caracteres sexuales secundarios siguen siendo prepuberales y la LH y la FSH en el plasma están elevadas. Otras anomalías propias de este síndrome son la baja estatura, el cuello membranoso, la coartación de la aorta y trastornos renales. Hipogonadotropismo El hipogonadismo hipogonadótropo con anosmia en los varones es similar al síndrome de Kallmann (v. cap. 36, Aparato reproductor masculino), pero no se han identificado mutaciones específicas del gen Kal-1 en las mujeres, lo que indica que existen otras mutaciones genéticas. Las pacientes no llegan a tener una pubertad normalizada y exhiben bajas concentraciones no pulsátiles de LH y FSH. Aunque suelen tener una estatura normal, su cariotipo es femenino y padecen anosmia. Este último trastorno lo causan un desarrollo insuficiente del lóbulo olfatorio y la deficiencia de GnRH. Insuficiencia ovárica prematura La pérdida de ovocitos y de las células de apoyo circundantes antes de los 40 años de edad es lo que define la insuficiencia ovárica prematura. Clínicamente, las pacientes tienen amenorrea, concentraciones escasas de estrógenos y elevadas de gonadotropinas (LH y FSH). Sus síntomas son similares a los de la menopausia, incluidos los sofocos y el aumento del riesgo de osteoporosis. La etiología es variable: puede deberse a anomalías cromosómicas, a lesiones por radiaciones, quimioterapia o infecciones víricas, o a trastornos autoinmunitarios. Poliquistosis ovárica El síndrome del ovario poliquístico tiene una amplia variedad de presentaciones pero suele caracterizarse por anovulación, amenorrea y concentraciones elevadas de estrógenos. A menudo también hay un aumento del cociente LH/FSH, ovarios poliquísticos, hirsutismo y obesidad. Si bien se desconoce su etiología, es posible que el síndrome se inicie debido a un exceso de producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales durante la pubertad, o que a consecuencia del estrés se altere la secreción de LH por el eje hipotálamo-hipofisario. En pacientes obesas, la elevada concentración de insulina debida a la insulinorresistencia también puede causar hiperandrogenia. Los andrógenos se convierten periféricamente en estrógenos y estimulan la secreción de LH. A su vez, el exceso de LH aumenta la producción de andrógenos por el estroma y la teca de los ovarios, lo que dificulta la maduración de los folículos. Los ovarios estimulados por la LH están agrandados y contienen muchos folículos pequeños y células de la teca (el sitio de los receptores de la LH) hiperplásicas y luteinizadas. Las elevadas concentraciones de andrógenos en el plasma producen hirsutismo, aumento de la actividad de las glándulas sebáceas e hipertrofia del clítoris, todos ellos signos de virilización en las mujeres. Hiperprolactinemia La elevada secreción de PRL de la hipófisis es causa común de amenorrea y suele asociarse a la galactorrea, persistente efusión lechosa de los pezones en mujeres que no están amamantando (también suele suceder en hombres). Los prolactinomas hipofisarios son responsables del 50% de los casos. Las otras causas son trastornos del hipotálamo, traumatismo del tallo hipofisario y consumo de sustancias, todo ello relacionado con una reducción de la secreción de dopamina que produce un aumento de la secreción de PRL. Otras causas adicionales de hiperprolactinemia son el hipotiroidismo, la insuficiencia renal crónica y la cirrosis hepática. En algunas formas de hipotiroidismo, se cree que el

aumento de la tiroliberina (TRH) por el hipotálamo contribuye a una excesiva secreción de PRL, ya que algunos estudios experimentales revelan que la TRH exógena aumenta la secreción de PRL. No queda claro el mecanismo por el cual las concentraciones elevadas de PRL anulan la ovulación, pero parece que uno de los mecanismos principales es la supresión de la liberación de GnRH. Tríada de la atleta femenina y anorexia nerviosa La amenorrea puede ser consecuencia de una ejercitación excesiva unida a factores nutricionales, psicológicos y sociales. La tríada de la atleta femenina, que se caracteriza por trastornos de la conducta alimentaria, amenorrea y osteoporosis, aparece en las deportistas de competición y en las bailarinas. Se cree que hay dos factores principales que son responsables de ello: muy poca grasa corporal y el efecto del mismo estrés causado por las endorfinas, que se sabe que inhiben la secreción de LH. Otros tipos de estrés, como el que acarrean los traslados, los exámenes universitarios, las enfermedades en general y las presiones laborales, también causan amenorrea. La anorexia nerviosa es un gravísimo trastorno de la conducta alimentaria que consiste en estar constantemente a régimen con el fin de alcanzar una constitución corporal delgada. El trastorno se caracteriza por una desnutrición extremada y por cambios endocrinos que son secundarios a las alteraciones psicológicas y nutricionales. Es posible que la amenorrea no remita inmediatamente al aumentar de peso.

El tratamiento de la esterilidad femenina depende de la identificación acertada del problema El diagnóstico y el tratamiento de la amenorrea constituyen problemas difíciles. Después de descartar un embarazo, la lactancia y la menopausia, el paso siguiente es determinar si el trastorno se origina en el hipotálamo y el SNC, en la hipófisis anterior, en el ovario o en el aparato reproductor. Hay varios tratamientos para mitigar los problemas de esterilidad. Por ejemplo, cuando el trastorno es hipotalámico, se ha tenido cierto éxito con la administración de GnRH por pulsos. Cuando la causa de la esterilidad es el hipogonadotropismo, el tratamiento habitual para inducir la ovulación es la administración secuenciada de FSH y GCh, si bien aumenta el riesgo de hiperestimulación del ovario y por lo tanto de ovulaciones múltiples. La hiperprolactinemia se trata quirúrgicamente extirpando el adenoma hipofisario que contiene muchos lactótrofos (células que secretan prolactina). También puede ser tratada farmacológicamente con bromocriptina, un agonista dopaminérgico que disminuye el tamaño y la cantidad de los lactótrofos y la secreción de PRL. Un tratamiento con clomifeno, antiestrógeno que se fija a los receptores del estrógeno y los bloquea, es capaz de inducir la ovulación en mujeres cuyos estrógenos endógenos están dentro del intervalo normal. El clomifeno reduce los efectos de la retroalimentación negativa del estrógeno, aumentando así la secreción de FSH y LH endógenas. Cuando la causa de la esterilidad son lesiones en el aparato reproductor, los tratamientos preferidos son la cirugía o la fertilización in vitro.

Resumen del capítulo • Los pulsos de la gonadoliberina (hormona liberadora de gonadotropina) regulan la secreción de las lutropinas y folitropinas, que a su vez favorecen el desarrollo de los folículos, la esteroidogenia, la ovulación y la formación del cuerpo lúteo. • Las lutropinas y folitropinas, coordinadas con las células ováricas de la teca y de la granulosa, regulan la secreción de estradiol folicular. • La ovulación es la consecuencia de una retroalimentación positiva del estradiol folicular sobre el eje hipotálamohipofisario que induce aumentos súbitos (picos de secreción) de lutropinas y folitropinas. • La evolución de los folículos se produce en varias etapas bien diferenciadas: la primigenia, la primaria, la secundaria, la terciaria y la del folículo de Graaf. • La rotura de los folículos (ovulación) necesita de la coordinación de los picos de secreción de lutropinas y folitropinas en sus momentos precisos, que inducen reacciones inflamatorias en el folículo de Graaf, lo que conduce a la disolución, en mitad del ciclo, de la pared de los folículos por varias enzimas ováricas. • La atresia folicular es el resultado de la retirada de apoyo de las gonadotropinas. • Para que se forme un cuerpo lúteo funcional se necesita la presencia de un pico de secreción de lutropina (LH), la cantidad adecuada de receptores de LH, suficiente cantidad de células de la granulosa y una secreción importante de progesterona. • El estradiol y la progesterona regulan el ciclo uterino, de manera que el estradiol induzca la proliferación del endometrio del útero, mientras que la progesterona causa la diferenciación del endometrio del útero y la secreción de productos bien diferenciados. • Durante la pubertad, el hipotálamo comienza a secretar cantidades cada vez mayores de hormona liberadora de gonadotropina, lo que aumenta la secreción de las lutropinas y folitropinas y favorece la función ovárica, todo lo cual conduce a la primera ovulación. • La menopausia es la consecuencia de la pérdida de muchos ovocitos por el ovario y el posterior fracaso de evolución de los folículos y de secreción de estradiol. Las concentraciones de lutropina y folitropina aumentan debido a la falta de retroalimentación negativa por parte del estradiol.

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Cuando se familiarice con toda la información de este capítulo, será capaz de:

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• Describir dónde se produce la fecundación del óvulo y explicar el papel del estrógeno y la progesterona en la preparación de la trompa uterina (de Falopio) y el útero para la implantación y el desarrollo embrionario. • Explicar el proceso y duración de la implantación del blastocisto en la pared uterina. • Describir el origen de la gonadotropina coriónica humana y su papel en la activación de la función temprana del cuerpo lúteo durante el embarazo. • Describir el desarrollo de la placenta y explicar la importancia de este órgano para la producción esteroidea durante el embarazo. • Describir las principales hormonas producidas por la unidad fetoplacentaria, y explicar el papel de cada una durante el embarazo. • Explicar el papel de la resistencia a la insulina materna durante la última parte del embarazo. • Explicar la función de la oxitocina, los estrógenos, la relaxina y las prostaglandinas durante la finalización del embarazo y el nacimiento. • Explicar los procesos de lactogenia y galactopoyesis y el papel que desempeñan la prolactina, la insulina, los glucocorticoides y la oxitocina en estos procesos. • Explicar los mecanismos iniciados por la lactancia que conducen a la anovulación y la supresión del ciclo menstrual. • Explicar la activación del eje hipotálamo-hipofisario durante el período prepuberal tardío, y el efecto de esta activación en la secreción de esteroides por las gónadas. • Describir los efectos y alteraciones cromosómicas y hormonales en el desarrollo sexual. na madre se considera embarazada en el momento de la fecundación (la unión exitosa del espermatozoide y el óvulo). La semivida del espermatozoide y el óvulo es inferior a 2 días; por lo tanto, se requiere un transporte rápido hacia la trompa uterina (de Falopio) para que la fecundación se produzca. Inmediatamente después de ésta, el cigoto u óvulo fertilizado empieza a dividirse y comienza una nueva vida. La división celular produce una mórula, un agregado celular sólido, la cual después forma el blastocisto. Debido a que el embrión presenta un abastecimiento de energía limitado, entra en el útero y, en un período corto, se une al endometrio uterino, un proceso que inicia la fase de implantación. La implantación ocurre sólo en el útero que ha sido preparado por los esteroides gonadales y es, por lo tanto, receptivo para aceptar el blastocisto. En el momento de la implantación, las células trofoblásticas y la placenta embrionaria temprana comienzan a producir hormonas. La gonadotropina coriónica humana (GCh), la cual envía señales al ovario para continuar la producción de progesterona, es la principal hormona requerida para el mantenimiento del embarazo. Como una señal del embrión a la madre para extender la vida del cuerpo lúteo (y la producción de progesterona), la GCh previene la aparición de la siguiente menstruación y del ciclo ovulatorio. La placenta, un órgano producido por la madre y el feto, existe tan sólo durante el embarazo. Regula el abastecimiento de oxígeno y la eliminación de los desechos, y sirve como una fuente de energía para el feto. También produce proteínas y hormonas esteroideas, lo cual, en parte, duplica la función de la hipófisis y las gónadas. Algunas de las glándulas endocrinas del feto tienen importantes funciones antes del nacimiento, incluyendo la diferenciación sexual. El parto es la expulsión del feto totalmente formado del útero y es la etapa final de la gestación. El inicio del parto es provocado por señales tanto del feto como de la madre, y conlleva cambios bioquímicos y mecánicos en el miometrio y el cuello uterinos. Después del parto, las glándulas mamarias de la madre deben estar completamente desarrolladas y secretar leche para proporcionar la nutrición del recién nacido. La leche es producida y secretada como respuesta a la succión. El acto de succionar, a través de señales neurohormonales, suele evitar los nuevos ciclos ovulatorios. De esta manera, la succión puede actuar como un anticonceptivo natural. Más tarde, la madre recupera el equilibrio metabólico, el cual se ha visto reducido por las demandas nutricionales del embarazo y la lactancia, y los ciclos ovulatorios reaparecen. La madurez sexual de la descendencia se alcanza durante la pubertad, aproximadamente a los 11 o 12 años de edad. El inicio de la pubertad requiere cambios en la sensibilidad, la actividad y la función de diversos órganos endocrinos, incluyendo los del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.

U

TRANSPORTE DEL ÓVULO Y DEL ESPERMATOZOIDE L a fecundación (también conocida como concepción) es la fusión de los gametos femeninos y masculinos (un espermatozoide con un óvulo), lo cual permite la formación de un embrión y el desarrollo de un nuevo organismo. El espermatozoide depositado en el aparato genital femenino asciende al útero y entra en la trompa uterina, donde se produce la fecundación del óvulo. El embrión desarrollado es transportado a través de la trompa uterina, entra en el útero y se implanta en el endometrio.

El óvulo y los espermatozoides entran en la trompa uterina, el lugar de la fecundación Un óvulo meióticamente activo es liberado del ovario de manera cíclica en respuesta a la lutropina (hormona luteinizante [LH]). Para una fecundación exitosa, los espermatozoides frescos deben estar presentes en el momento en que el óvulo entra en la trompa uterina. Para incrementar la probabilidad de que los espermatozoides y el óvulo se unan en un tiempo óptimo, el aparato genital femenino facilita el transporte de espermatozoides durante la fase folicular del ciclo menstrual, previo a la ovulación (v. cap. 37, Aparato reproductor femenino). Sin embargo, durante la fase lútea tras la ovulación, la supervivencia de los espermatozoides y el acceso a la trompa uterina disminuyen. Si la fecundación no se realiza, el óvulo y los espermatozoides empiezan a mostrar signos de degeneración tras 24 h y son expulsados. Transporte de espermatozoides El volumen del semen (fluidos eyaculatorios y espermatozoides) en los hombres fértiles es de 2 ml a 6 ml, y contiene entre 20 a 30 millones de espermatozoides por mililitro, los cuales son depositados en la vagina. El líquido que compone el semen, denominado plasma seminal, se aglutina tras la eyaculación, pero se licua en entre 20 min y 30 min debido a la acción de las enzimas proteolíticas secretadas por la próstata. El coágulo forma un reservorio temporal de espermatozoides, lo que minimiza la expulsión del semen de la vagina. Durante el coito, algunos espermatozoides son impulsados inmediatamente al conducto del cuello del útero. Los que permanecen en la vagina no sobreviven debido al ambiente ácido (pH 5,7), aunque la alcalinidad del plasma seminal ofrece alguna protección. El conducto del cuello del útero constituye un entorno más favorable, lo que permite que los espermatozoides sobrevivan varias horas. Bajo el dominio estrogénico, las moléculas de mucina en el moco cervicouterino se orientan en paralelo y facilitan la migración de los espermatozoides. Los espermatozoides almacenados en las criptas del cuello uterino constituyen un reservorio para la liberación lenta hacia el útero. La supervivencia de los espermatozoides en la luz del útero es corta debido a la fagocitosis por parte de los leucocitos. La unión uterotubárica también presenta una barrera anatómica que limita el paso de los espermatozoides hacia la trompa uterina. Los espermatozoides anómalos y muertos podrían no entrar en la trompa uterina. De los millones de espermatozoides depositados en la vagina, sólo entre 50 y 100 millones, espaciados en el tiempo, alcanzan la trompa uterina. La principal pérdida de espermatozoides se produce en la vagina, en el útero y en la unión uterotubárica. Los espermatozoides que sobreviven pueden alcanzar la ampolla, entre 5 min y 10 min después del coito. La movilidad de los espermatozoides explica en gran parte este rápido tránsito. Sin embargo, las contracciones musculares de la vagina, el cuello uterino y el útero, los movimientos ciliares, la actividad peristáltica y el flujo de los fluidos en la trompa uterina, ayudan a este transporte. Muestras de semen con baja movilidad de los espermatozoides se asocian a esterilidad masculina. No hay indicios científicos acerca de las interacciones quimiotácticas entre el óvulo y los espermatozoides, aunque existen datos sobre la unión específica de receptor-ligando entre el óvulo y el espermatozoide. Estos llegan a la cercanía del óvulo de manera aleatoria y algunos salen a la cavidad abdominal. Aunque mantienen su movilidad hasta 4 días, su capacidad fertilizadora se limita a 1 o 2 días en el aparato genital femenino. Los espermatozoides pueden ser crioprotegidos durante años si se utilizan sustancias como el glicerol para prevenir la formación de cristales de hielo durante el proceso de congelación. Los espermatozoides eyaculados frescos no pueden penetrar inmediatamente un óvulo. Durante la maduración en el epidídimo, los espermatozoides adquieren glucoproteínas de superficie que actúan como factor estabilizante, pero también previene las interacciones del óvulo con el espermatozoide. Para unirse y penetrar en la zona pelúcida, el espermatozoide debe sufrir capacitancia, un proceso irreversible que conlleva un incremento en la movilidad del espermatozoide, eliminación de proteínas de superficie, pérdida de lípidos y fusión del acrosoma y la membrana plasmática de la cabeza del espermatozoide. La unificación de estas membranas de los espermatozoides y los cambios en la estructura acrosomal se denominan reacción acrosómica. Ésta se produce cuando el espermatozoide se une a la zona pelúcida del óvulo, lo que conlleva una redistribución de los constituyentes de la membrana, un incremento de la fluidez de la membrana y un aumento de la permeabilidad del calcio. La capacitación se lleva a cabo en el aparato genital femenino y dura entre una y varias horas. Los espermatozoides pueden ser capacitados en un medio químicamente definido, un hecho que ha permitido la fecundación in vitro. El transporte del óvulo Debido a que la trompa uterina no envuelve totalmente el ovario, se requiere una «recogida activa» del óvulo liberado. Unas proyecciones ciliadas de las trompas uterinas, denominadas fimbrias, captan el óvulo. El movimiento ciliar y las contracciones musculares facilitan su captación, bajo la influencia del estrógeno secretado durante el período periovulatorio. Debido a que las trompas uterinas se abren en la cavidad peritoneal, los óvulos que la trompa uterina no puede recoger permanecen, en algunos casos, en la cavidad abdominal. Como consecuencia, se produce un embarazo ectópico si este óvulo abdominal es fertilizado. El transporte del óvulo desde la fimbria hasta la ampolla, la parte más

dilatada de la trompa uterina, se acompaña por una actividad ciliar coordinada y depende de la presencia de las células granulosas que lo rodean. El óvulo humano puede ser fecundado durante 24 h, y la fecundación suele producirse el día 2 después de la ovulación. El óvulo fecundado permanece en la trompa uterina 2 o 3 días, y se desarrolla un agregado celular sólido denominado mórula, que entra al útero entre los días 3 y 4. Cuando se encuentra en el útero, la mórula se convierte posteriormente en blastocisto, la zona pelúcida se pierde y el blastocisto se implanta en la pared del útero alrededor del día séptimo. El estrógeno y la progesterona regulan en gran parte el movimiento y el desarrollo del embrión desde la trompa uterina hasta el útero.

FECUNDACIÓN E IMPLANTACIÓN El estado inicial de la fecundación consiste en la unión de la cabeza del espermatozoide en la zona pelúcida del óvulo. Una fecundación exitosa restaura el complemento total de 46 cromosomas y, posteriormente, inicia el desarrollo de un embrión. La fecundación comprende varios pasos. Primero se da el reconocimiento del óvulo por el espermatozoide. El siguiente paso es la regulación de la entrada del espermatozoide en el óvulo. Una serie de episodios moleculares claves previenen la poliespermia, es decir, que múltiples espermatozoides entren en el óvulo. De forma simultánea a la fecundación se produce la culminación de la segunda división meiótica del óvulo, la cual forma el segundo cuerpo polar. Llegado este punto, los pronúcleos masculino y femenino se unen, y después se inicia la primera división celular (fig. 381).

Enfoque clínico / 38-1 Fecundación in vitro Los candidatos para una fecundación in vitro (FIV) son mujeres con enfermedades en las trompas uterinas, esterilidad inexplicable o endometriosis (presencia de tejido endometrial fuera de la cavidad endometrial, una afección que reduce la fertilidad) y aquellas cuyas parejas masculinas son infértiles (p. ej., escaso recuento de espermatozoides). Se induce el desarrollo folicular con una combinación de análogos de gonadoliberina (hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]), clomifeno, folitropina (FSH) y gonadotropinas menopáusicas (una combinación de hormona luteinizante [LH] y FSH). El crecimiento folicular es monitorizado mediante la medición de concentración sérica de estradiol y por ecográfica del folículo en desarrollo. Cuando los folículos principales de entre 16 mm y 17 mm de ancho, y/o los niveles de estradiol son mayores de 300 pg/ml, la GCh se inyecta para simular un pico de LH e inducir la maduración folicular final, incluyendo la maduración del ovocito. Alrededor de 34 h y 36 h después, los ovocitos son recuperados de los folículos más grandes mediante aspiración utilizando un laparoscopio o con acercamiento transvaginal. La madurez del ovocito se evalúa por la morfología de las células cumulosas (granulosa) y la presencia de las vesículas germinativas y el primer cuerpo polar. Los ovocitos maduros son colocados posteriormente en medio de cultivo. Los espermatozoides del donante se preparan mediante lavado, centrifugación y seleccionando los que son más móviles. Se añaden alrededor de 100 000 espermatozoides por cada ovocito. Tras 24 h, los óvulos son examinados para determinar la presencia de 2 pronúcleos (masculino y femenino). Los embriones crecen del estadio de 4 células al estadio de 8 células, entre 60 h a 70 h después de su recuperación de los folículos. Suelen depositarse aproximadamente tres embriones en la luz del útero para incrementar la posibilidad de embarazo exitoso. Para asegurar un endometrio receptivo, diariamente se administra progesterona comenzando desde el día de la recogida. El índice de éxito de las técnicas de FIV depende de varios factores, incluyendo la edad de la pareja femenina y el espermiograma normal.

La unión de los espermatozoides con su receptor en la zona pelúcida inicia la reacción acrosómica La zona pelúcida contiene glucoproteínas específicas que sirven como receptores de espermatozoides. Previenen selectivamente la fusión de espermatozoides inapropiados (por ejemplo, de especies diferentes) con el óvulo. El contacto entre el espermatozoide y el óvulo dispara la reacción acrosómica, necesaria para la penetración del espermatozoide. Las enzimas proteolíticas del espermatozoide son liberadas para disolver las matrices de las células cumulosas (granulosa) circundantes al óvulo, lo que permite al espermatozoide moverse a través de este grupo de células densamente empaquetadas. El espermatozoide penetra en la zona pelúcida ayudado por las enzimas proteolíticas y la fuerza propulsora de su cola; ese proceso puede llevar hasta 30 min. Después entra en el espacio perivitelino. La cabeza del espermatozoide queda anclada a la superficie de la membrana del óvulo y las microvellosidades que sobresalen del ovolema (membrana plasmática del óvulo) se extienden y capturan al espermatozoide. El ovolema envuelve al espermatozoide y, en ocasiones, la cabeza completa, y después la cola se incorpora al ovoplasma. Poco después de que el espermatozoide entre en el óvulo, se liberan los gránulos corticales, que son unos orgánulos parecidos a los lisosomas localizados debajo del ovolema. Los gránulos corticales se fusionan con el ovolema; la fusión empieza en el punto en que el espermatozoide está unido y se propaga sobre la superficie completa del óvulo. El contenido de los gránulos es liberado en el espacio perivitelino y difunde a la zona pelúcida, induciendo la zona de reacción, la cual se caracteriza por la inactivación de los receptores de espermatozoides y un endurecimiento de la zona. Debido a ello, una vez que el primer espermatozoide dispara la zona de reacción, el resto no puede penetrar la zona y, por tanto, se previene la poliespermia.

Figura 38-1. El proceso de fecundación. A) Un espermatozoide se acerca al óvulo. B) Contacto entre el espermatozoide y la zona pelúcida. C) Entrada del espermatozoide y contacto con el ovolema. D) Reanudación de la segunda división meiótica. E) Finalización de la meiosis. F) Formación de los pronúcleos masculino y femenino. G) Migración de los pronúcleos al centro de la célula. H) Cigoto listo para la primera división celular.

La incorporación del espermatozoide en el óvulo provoca un incremento del calcio intracelular, y esto dispara el siguiente episodio: la activación del óvulo para culminar la segunda división meiótica. Los cromosomas del óvulo se separan y la mitad de la cromatina es extruida con el pequeño segundo cuerpo polar. El núcleo haploide remanente con sus 23 cromosomas se transforma en el pronúcleo femenino. Poco después se inicia la incorporación en el ovoplasma y la envoltura nuclear del espermatozoide se desintegra; se forma el pronúcleo masculino e incrementa cuatro o cinco veces su tamaño. La contracción de los microtúbulos y los microfilamentos mueven los dos pronúcleos, que son visibles entre 2 h o 3 h después de la entrada del espermatozoide en el óvulo, en el centro de la célula. La replicación de los cromosomas haploides se inicia en ambos pronúcleos. Se forman poros en sus membranas nucleares y los pronúcleos se fusionan. El cigoto (óvulo fertilizado), que entra en su primera división celular, produce dos células de tamaños diferentes, llamadas blastómeros, dentro de las 24 h a 36 h de la fecundación. El desarrollo procede con cuatro y ocho células embrionarias y una mórula, también en las trompas uterinas, formándose en alrededor de 48 h, 72 h y 96 h, respectivamente. La mórula entra en la cavidad uterina aproximadamente al cuarto día después de la fecundación y, como consecuencia, se desarrolla un blastocisto en unos 6 días después de la fecundación. El blastocisto se implanta en la pared uterina hacia en el séptimo día de la fecundación.

Las enzimas trofoblásticas facilitan la implantación del blastocisto en el endometrio La división celular del óvulo fertilizado se produce sin crecimiento. Las células de los embriones tempranos se vuelven progresivamente más pequeñas, hasta alcanzar la dimensión de las células somáticas tras varias divisiones celulares. Las células embrionarias continúan la división cuando el embrión se mueve de la ampolla hacia el útero (fig. 38-2). Hasta la implantación, el embrión está encerrado en la zona pelúcida. La retención de la zona intacta es necesaria para su transporte, la protección contra lesiones mecánicas o la adhesión a la pared de la trompa uterina y la prevención del rechazo inmunitario por parte de la madre. Durante el estadio de 20 hasta 30 células, una cavidad llena de líquidos (blastocele) aparece y crece hasta que el embrión se convierte en una esfera ahuecada: el blastocisto. Las células del blastocisto tienen que sufrir una diferenciación significativa. El trofoblasto, una capa que envuelve el blastocisto constituida por células ectodérmicas extraembrionarias y que participa en la implantación, forma la contribución embrionaria de la placenta y las membranas embrionarias, produce GCh y suministra nutrición al embrión. Un agregado de células más pequeñas localizadas centralmente forma el embrioblasto o masa de las células internas que darán origen al feto. Implantación y decidualización La mórula alcanza el útero alrededor del cuarto día después de la fecundación. Ésta permanece suspendida en la

cavidad uterina 2 o 3 días mientras se desarrolla en el blastocisto; durante este tiempo, se nutre de los componentes de los líquidos uterinos. La implantación del blastocisto, el cual se une a las células de la superficie endometrial de la pared uterina, comienza entre el día 7 o 8 después de la fecundación, y requiere la preparación previa del útero por parte del estrógeno y la progesterona. Para prepararse para la implantación, el blastocisto escapa de la zona pelúcida. La zona se rompe por expansión del blastocisto y es lisada por enzimas. Las células trofoblásticas desnudas se cargan negativamente y se adhieren al endometrio a través de glucoproteínas de superficie. Las microvellosidades de las células trofoblásticas interdigitan y forman un complejo de unión con las células endometriales uterinas. En presencia de la progesterona liberada por el cuerpo lúteo, el endometrio sufre la decidualización, la cual conlleva la hipertrofia de las células endometriales que contienen grandes cantidades de glucógeno y lípidos. En algunos casos, las células presentan múltiples núcleos. Este grupo celular se denomina decidua, que es el lugar de la implantación y la contribución materna a la placenta. En ausencia de progesterona, la decidualización no se produce y la implantación falla. Como el blastocisto se implanta en el útero decidualizado, se produce una reacción decidual, que comprende la dilatación de los vasos sanguíneos, el incremento de la permeabilidad capilar, la formación de edema y un incremento de la proliferación de células epiteliales y de glándulas endometriales (fig. 38-3). Muchas de las señales que median la interacción del blastocisto con el endometrio han sido identificadas e incluyen esteroides, prostaglandinas, factor inhibidor de leucemia (interleucina 6), factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento transformante β, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento placentario.

Figura 38-2. Transporte del embrión en desarrollo desde la trompa uterina, el lugar de la fecundación, al útero, el lugar de la implantación.

Embrioblasto La liberación de proteasas producida por las células trofoblásticas adyacentes al epitelio uterino media la invasión del endometrio. Entre 8 a 12 días después de la ovulación, el embrión humano ha penetrado el epitelio uterino y es embebido en el estroma uterino (fig. 38-3). Las células trofoblásticas se han diferenciado en el gran citotrofoblasto poliédrico, rodeadas por el sincitiotrofoblasto periférico, que carece de límites bien definidos por células. Los vasos sanguíneos maternos en el endometrio se dilatan y aparecen espacios que se fusionan, formando lagunas llenas de sangre. Entre la semana 2 y 3, se forman vellosidades originadas por el embrión, las cuales protruyen en la laguna y establecen una comunicación funcional entre el sistema vascular embrionario desarrollado y la sangre materna (v. fig. 166). En este momento, el embrioblasto se ha diferenciado en tres capas: • Ectodermo, destinado a formar la epidermis, sus apéndices (uñas y cabello) y el sistema nervioso completo. • Endodermo, el cual da lugar al epitelio que reviste el tubo digestivo y las estructuras asociadas. • Mesodermo, que forma la masa del cuerpo, incluyendo tejido conectivo, músculos, huesos, sangre y linfa.

EMBARAZO Las proteínas y hormonas del ovario materno y la placenta mantienen el embarazo. El sistema endocrino materno se adapta para permitir un óptimo crecimiento del feto.

La placenta es el órgano de intercambio entre la madre y el feto La placenta es un órgano que conecta el feto en desarrollo a la pared uterina para permitir la captación de nutrientes, la eliminación de desechos y el intercambio gaseoso a través del suministro sanguíneo materno. En la placenta humana, los componentes maternos y fetales están interdigitados. Las unidades funcionales de la placenta, las vellosidades coriónicas (v. fig. 16-6), se forman entre los días 11 y 12, y extienden proyecciones de tejido en la laguna materna formadas por los vasos sanguíneos endometriales inmediatamente después de la implantación. A la semana 4, las vellosidades son diseminadas sobre toda la superficie del saco coriónico. A medida que la placenta madura, adopta una forma discoidea. Durante el tercer mes, las vellosidades coriónicas están confinadas al área de la decidua basal, la cual es la parte materna de la placenta. La decidua basal y la placa coriónica forman juntas la propia placenta (fig. 38-4).

Figura 38-3. Proceso de implantación del embrión y reacción decidual.

La decidua capsular (la cual crece alrededor del feto) y la decidua parietal (cercana al endometrio, más alejada del feto) se fusiona sobre la pared uterina y ocluye la cavidad uterina. El saco vitelino se vuelve vestigial y el saco amniótico se expande, presionando al corion contra la pared uterina. Del mes 4 en adelante el feto es envuelto por el amnios y el corion, y está unido a la placenta mediante el cordón umbilical. La sangre fluye a través de dos arterias umbilicales hacia los capilares en las vellosidades, se une con la sangre materna en los senos y regresa al feto a través de una sola vena umbilical. La circulación fetal y la materna no se mezclan. La placenta humana es de tipo hemocorial, en la cual la sangre materna rodea el endotelio fetal y los tejidos conectivos fetales. La vellosidad coriónica se agrega en grupos conocidos como cotiledones y son rodeados por sangre de las arterias espirales maternas dispuestas a través de la decidua. Las principales funciones de la placenta son el aporte de nutrientes al feto y la eliminación de sus productos de desecho. El oxígeno difunde de la sangre materna a la sangre fetal por un gradiente inicial de entre 60 mm Hg a 70 mm Hg. La hemoglobina fetal, la cual tiene una alta afinidad por el oxígeno, incrementa la capacidad transportadora de oxígeno de la sangre fetal. La Pco2 de la sangre arterial fetal es entre 2 mm Hg y 3 mm Hg más alta que la de la sangre materna, lo que permite la difusión del dióxido de carbono a través del compartimento materno. Otros compuestos, tales como glucosa, aminoácidos, ácidos grasos libres, electrólitos, vitaminas y algunas hormonas, son transportados por difusión, difusión facilitada o pinocitosis. Los productos de desecho, tales como urea y creatinina, difunden desde el feto por sus gradientes de concentración. Las proteínas grandes, incluyendo la mayor parte de las hormonas polipeptídicas, no atraviesan la placenta, mientras que los esteroides liposolubles la traspasan fácilmente. La barrera placentaria permite la transferencia de algunas inmunoglobulinas, virus y fármacos desde la madre hacia el feto (fig. 38-5).

Figura 38-4. Dos estadios en el desarrollo de la placenta. Se muestra el origen de las membranas alrededor del feto.

Las hormonas secretadas tanto por el embrión como por la placenta son importantes para el mantenimiento del embarazo La placenta es un órgano endocrino que produce estrógeno y progesterona, hormonas esenciales para la continuidad del embarazo. La placenta también produce hormonas proteicas únicas del embarazo, como el lactógeno placentario humano (LPH) y la GCh. Algunos polipéptidos, incluyendo la corticoliberina (hormona liberadora de corticotropina [CRH]), la gonadoliberina (hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]) y el factor de crecimiento similar a la insulina también son sintetizados por la placenta y actúan como factores paracrinos. Durante el ciclo menstrual, el cuerpo lúteo se forma rápidamente después de la ovulación y produce cantidades significativas de estrógeno y progesterona con objeto de preparar al útero para recibir un óvulo fertilizado. Si el óvulo no está fertilizado, el cuerpo lúteo involuciona al final de la fase lútea, como se constata por la disminución de los niveles de estrógenos y progesterona en la circulación. Tras perder el aporte de esteroides por el ovario, la capa superficial del endometrio del útero es expulsado, lo que resulta en la menstruación. Si el óvulo es fecundado, el embrión en desarrollo señala su presencia mediante la producción de GCh, lo cual prolonga la vida del cuerpo lúteo. Este proceso de señales es denominado reconocimiento materno del embarazo. Las células del sincitiotrofoblasto producen GCh de 6 a 8 días después de la ovulación (fecundación) y la GCh entra en las circulaciones materna y fetal. Similar a la LH, la GCh tiene un peso molecular de aproximadamente 38 kDa, se une al receptor de la LH sobre el cuerpo lúteo, estimula la producción de progesterona del cuerpo lúteo y previene la menstruación al final del ciclo anticipado. La GCh puede ser detectada en la orina de la mujer embarazada mediante equipos colorimétricos comerciales disponibles para su uso doméstico.

Figura 38-5. Papel de la placenta en el intercambio entre los compartimentos fetal y materno. El tamaño de las flechas indica la cantidad de intercambio entre los compartimentos.

Gonadotropina coriónica humana La GCh es una glucoproteína compuesta por dos subunidades distintas, α y β. Pertenece a la misma familia de las hormonas como la LH, la folitropina (hormona foliculoestimulante [FSH]) y la tirotropina (hormona estimulante de la tiroides [TSH]). La subunidad α está constituida por los mismos 92 aminoácidos, así como en las otras hormonas glucoproteicas. La subunidad β está constituida por 145 aminoácidos, con 6 unidades de oligosacáridos con enlaces de nitrógeno y de oxígeno. Se parece a la subunidad β de la LH, pero tiene una extensión en el aminoácido 24 en el extremo carboxiterminal. Debido a una abundante glucosilación, la semivida de la GCh en circulación es más larga que la de la LH; como la LH, la principal función de GCh en el embarazo temprano es la estimulación de la esteroidogenia lútea. Ambas se unen al mismo o similares receptores de membranas e incrementan la formación de pregnenolona a partir del colesterol, mediante un mecanismo dependiente de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Las concentraciones plasmáticas de GCh se duplican cada 2 o 3 días en el embarazo temprano y alcanzan su máximo pico entre las semanas 10 y la 15 de la gestación. Se reducen alrededor del 75% en la semana 25 y permanecen a ese nivel hasta el parto (fig. 38-6). Las concentraciones fetales de GCh siguen un patrón parecido, pues están más altas en los embarazos múltiples. Durante el primer trimestre, la GnRH producida localmente por citotrofoblasto parece que regula la producción de GCh mediante un mecanismo paracrino. La supresión de la liberación de GCh durante la segunda mitad del embarazo se atribuye a una retroalimentación negativa de la progesterona placentaria u otros esteroides producidos por el feto. La secreción de progesterona por el cuerpo lúteo llega a su máximo entre las semanas 4 y 5 después de la concepción y después declina aunque los niveles de GCh continúan aumentando. El cuerpo lúteo refractario a la GCh es el resultado de la desensibilización de receptores y los niveles incrementados de estrógenos placentarios. De la semana 7 a la 10 de la gestación, la producción de esteroides por la placenta reemplaza gradualmente la producción de esteroides por el cuerpo lúteo. La eliminación del cuerpo lúteo después de la semana 10 no termina el embarazo. Otros reguladores del crecimiento derivados de la placenta afectan a la producción de GCh, como son la activina, la inhibina y los factores α y β de crecimiento transformante. La GCh ha mostrado incrementar la producción de progesterona por el trofoblasto. Por tanto, puede tener un papel crítico en el mantenimiento de la esteroidogenia placentaria durante el embarazo y en el reemplazo de la secreción de progesterona lútea después de la semana 10, cuando los ovarios ya no son requeridos para el mantenimiento del embarazo. Otras funciones importantes de la GCh son las glándulas suprarrenales y los testículos. La GCh es importante en la diferenciación sexual del feto masculino, la cual depende de la producción de testosterona por los testículos del feto. El pico de la producción de testosterona se produce entre las semanas 11 y 17 después de la concepción. Este período coincide con el pico de producción de GCh y precede a la madurez funcional del eje fetal hipotálamo-hipofisario. (Los niveles de LH fetal son bajos.) La GCh parece regular la proliferación fetal de células de Leydig, así como la biosíntesis de testosterona, especialmente debido a que los receptores para la LH/GCh están presentes en los testículos fetales tempranos. El papel de la GCh en el desarrollo de los ovarios fetales es menos claro debido a que los receptores de LH/GCh no están presentes en los ovarios fetales. Hay algunos indicios de que el aumento de los niveles de GCh y tiroxina acompaña el malestar matutino materno, pero no se ha establecido una relación causa-efecto.

Figura 38-6. Perfiles de la concentración de gonadotropina coriónica humana (GCh), progesterona, estrógenos totales y prolactina (PRL) en la sangre materna durante la gestación.

Lactógeno placentario humano El LPH tiene acciones lactógenas y de tipo somatotropina (hormona del crecimiento [GH]). Como consecuencia, es denominada también somatomamotropina coriónica humana y hormona del crecimiento coriónica. Esta hormona es sintetizada por los sincitiotrofoblastos y secretada en la circulación materna, donde sus niveles se incrementan de forma gradual desde la semana 3 del embarazo hasta el parto. Aunque las mismas células que producen LPH también producen GCh, el patrón de secreción de LPH es diferente, lo que indica la posibilidad de control por diferentes mecanismos reguladores. Esta hormona está constituida por una cadena simple de 191 aminoácidos con dos puentes disulfuros y tiene un peso molecular de alrededor de 22 kDa. Su estructura y función se asemejan a la de la prolactina y GH. El LPH promueve la especialización celular en la glándula mamaria, pero es menos potente que la prolactina a la hora de estimular la producción de leche y mucho menos potente que la GH a la hora de estimular el crecimiento. Su principal función es modificar la disponibilidad energética antagonizando el consumo de glucosa materna y aumentando la movilización de grasas. Esto asegura un aporte energético adecuado para el feto. Sus efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos, proteínas y grasas son similares a los de la GH. El líquido amniótico también contiene grandes cantidades de prolactina, producida principalmente por el compartimento decidual. La prolactina decidual es idéntica a la hipofisaria, pero su función y regulación no están aún esclarecidas.

El ovario y la unidad fetoplacentaria producen esteroides durante el embarazo Para mantener un embarazo humano normal se requiere progesterona. Durante los estadios tempranos del embarazo (aproximadamente las primeras 8 semanas), los ovarios producen la mayor parte de los esteroides sexuales; el cuerpo lúteo produce sobre todo estrógenos y progesterona. A medida que la placenta se desarrolla, gradualmente las células trofoblásticas van cobrando un papel principal en la producción de estrógenos y progesterona. Aunque el cuerpo lúteo continúe secretando progesterona, la placenta secreta la mayor parte de esta hormona. Los niveles de progesterona se incrementan durante el embarazo temprano y se estabilizan durante el período de transición desde el cuerpo lúteo a la producción placentaria (v. fig. 38-6). Después de esto, los niveles plasmáticos de progesterona continúan incrementándose y alcanzan alrededor de 150 ng/ml cerca del final del embarazo. Los niveles de dos estrógenos principales como el estradiol y estriol aumentan poco a poco durante la primera mitad del embarazo, y de forma súbita en la última mitad del embarazo, hasta más de 25 ng/ml cerca del nacimiento. El estrógeno y la progesterona tienen numerosas funciones durante el embarazo. Los estrógenos aumentan el tamaño del útero y el flujo sanguíneo uterino, son vitales en el período de implantación del embrión en la pared uterina, inducen la formación de los receptores uterinos para progesterona y oxitocina, aumentan el desarrollo de los órganos fetales, estimulan la producción de proteínas hepáticas maternas e incrementan la masa mamaria y el tejido adiposo. La progesterona es esencial para el mantenimiento del útero y el embrión temprano, inhibe la contracción del miometrio y suprime la respuesta inmunitaria materna a los antígenos del feto. La progesterona también sirve como precursor de la producción de esteroides de las glándulas suprarrenales fetales, y tiene un papel en el inicio del parto. Se inicia aproximadamente en la semana 8 de gestación; la placenta lleva a cabo la producción de progesterona, pero su síntesis necesita la presencia de colesterol, el cual es suministrado por la madre. La placenta no puede producir cantidades significativas de colesterol del ácido acético (acetato), y lo obtiene de la sangre materna a través del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoproteins). Las células trofoblásticas tienen receptores para el LDL, los cuales unen el colesterol LDL y lo internalizan. El colesterol es liberado por la enzima de desdoblamiento de la cadena lateral de colesterol, y el colesterol libre es usado para sintetizar pregnenolona. La 3βhidroxiesteroidedeshidrogenasa convierte la pregnenolona en progesterona. Sulfato de deshidroepiandrosterona La placenta pierde la17α-hidroxilasa, que convierte la pregnenolona o progesterona en andrógenos (el precursor de los estrógenos). La 17α-hidroxiprogesterona materna puede ser medida durante el primer trimestre y sirve como marcador de la función del cuerpo lúteo, debido a que la placenta no puede generar este esteroide. La producción de estrógenos

(estradiol, estrona y estriol) durante la gestación requiere la cooperación entre el compartimento materno y la placenta y el compartimiento fetal, a lo cual nos referiremos como la unidad fetoplacentaria (fig. 38-7). Para producir estrógenos, la placenta usa sustratos androgénicos derivados tanto del feto como de la madre. El precursor androgénico primario es la sulfato deshidroepian-drosterona (DHEAS, dehydroepiandrosterone sulfate), la cual es producida en la zona fetal por la glándula suprarrenal fetal. Esta glándula es extremadamente activa en la producción de hormonas esteroideas, pero debido a que carece de la 3β-hidroxiesteroidedeshidrogenasa no puede producir progesterona. Por lo tanto, las glándulas suprarrenales fetales usan progesterona de la placenta para producir andrógenos, los cuales son finalmente sulfatados en las glándulas suprarrenales. La conjugación de los precursores androgénicos a los sulfatos asegura una mayor solubilidad en el agua, ayuda en su transporte y reduce su actividad biológica mientras se encuentra en la circulación fetal. La DHEAS difunde a la placenta y es desintegrada por una sulfatasa para producir un precursor androgénico no conjugado. La placenta tiene una aromatasa activa que convierte los precursores androgénicos a estradiol y estrona.

Figura 38-7. La unidad fetoplacentaria y la esteroidogenia. Nótese que el estriol es el producto de las reacciones que ocurren en la glándula suprarrenal fetal, en el hígado fetal y la placenta.

Estriol El mayor estrógeno producido durante el embarazo humano es el estriol, el cual tiene relativamente escasa actividad estrogénica. Una sola vía biosintética produce estriol (v. fig. 38-7). La 16-hidroxilación convierte la DHEAS de las glándulas suprarrenales fetales a sulfato de 16-hidroxideshidroepiandrosterona (16-OH-DHEAS) en el hígado fetal y, en menor medida, en la glándula suprarrenal fetal. Este paso es seguido por una desulfatación empleando una sulfatasa placentaria y la conversión mediante la 3β-hidroxiesteroidedeshidrogenasa a 16-hidroxiandrostenediona, la cual es más tarde aromatizada en la placenta hacia estriol. Aunque la 16-OH-DHEA puede ser producida en la glándula suprarrenal materna a partir de la DHEAS materna, los niveles son bajos. Se ha estimado que el 90% del estriol es producido a partir de la 16-OH-DHEAS fetal. Por lo tanto, los niveles de estriol en plasma, líquido amniótico u orina son usados como un índice de bienestar fetal. Los bajos niveles de estriol podrían indicar un estrés fetal potencial. No obstante, también raras insuficiencias de sulfatasa heredadas pueden producir baja cantidad de estriol.

El metabolismo materno y la función endocrina cambian durante la gestación La mujer embarazada aporta nutrientes a su feto en desarrollo; es la única fuente de oxígeno fetal y de eliminación de los desechos fetales. Estas funciones necesitan un ajuste significativo de sus sistemas pulmonar, cardiovascular, renal, metabólico y endocrino. Entre los cambios más notables durante el embarazo se encuentran la hiperventilación, una reducción de la Pco2 arterial y la osmolalidad, aumentos del volumen sanguíneo y el gasto cardíaco, incrementos del flujo sanguíneo renal y de la filtración glomerular y un considerable aumento de peso. Estos son causados por un incremento de los niveles de estrógenos, progesterona, LPH y otras hormonas placentarias, así como por factores mecánicos tales como el incremento del tamaño del útero y el desarrollo de las circulaciones uterinas y placentarias. El sistema endocrino materno sufre adaptaciones significativas. Los altos niveles de esteroides sexuales suprimen el eje hipotálamo-hipófiso-ovarios. Como consecuencia, los niveles de gonadotropinas circulantes se encuentran reducidos y no se produce la ovulación durante el embarazo. En contraste, el incremento de los niveles de estrógenos estimula la liberación de prolactina. Los niveles de prolactina empiezan a aumentar durante el primer trimestre, y lo hacen de forma gradual hasta alcanzar un nivel 10 veces más alto cerca del parto (v. fig. 38-6). Los lactótrofos hipofisarios sufren hiperplasia e hipertrofia, y son los principales responsables del agrandamiento de la hipófisis en la mujer embarazada.

Sin embargo, los somatótrofos que producen la GH están reducidos, y los niveles de GH permanecen bajos durante el embarazo. La glándula tiroides se agranda, pero los niveles de TSH permanecen en los intervalos normales de una mujer no embarazada. La triyodotironina (T3) y la tiroxina (T4) se incrementan, pero la globulina fijadora de la tiroxina (GFT) también crece en respuesta a los niveles superiores de estrógeno, de los que se sabe que estimulan la síntesis de GFT. Por lo tanto, la mujer embarazada permanece en un estado eutiroideo. La glándula paratiroides y su hormona, la paratirina (PTH), se incrementan principalmente durante el tercer trimestre. La PTH aumenta la movilización del calcio de los depósitos en los huesos maternos en respuesta a las demandas de calcio para el crecimiento del feto. El índice secreción suprarrenal de mineralocorticoides y glucocorticoides se incrementa y el cortisol libre en plasma está también aumentado debido a que la progesterona lo desplaza de la transcortina, la globulina de unión al cortisol, pero el hipercortisolismo no es aparente durante el embarazo. Los niveles de corticotropina (hormona adrenocorticótropa [ACTH]) materna aumentan durante todo el embarazo, de tal modo que, en la semana 37, los niveles son cinco veces más elevados que antes del embarazo. La ACTH baja el 50% justo antes del parto y después se incrementa 15 veces durante el estrés del mismo. Tanto la hipófisis materna como la placenta contribuyen al incremento de la ACTH. El metabolismo materno responde de diversas maneras al incremento de las demandas nutricionales del feto. El principal aumento de peso neto de la madre se produce durante la primera mitad del embarazo, principalmente como resultado de un depósito de grasas. Esta respuesta se atribuye a la progesterona, la cual incrementa el apetito y desvía la glucosa a la síntesis de grasa. La grasa adicional almacenada es usada como fuente de energía más tarde en el embarazo, cuando los requerimientos metabólicos del feto están en su pico y durante los períodos de ayuno. Diversas hormonas maternas y placentarias actúan conjuntamente para aportar un suministro constante de combustibles metabólicos para el feto. Hacia la segunda mitad del embarazo, la madre desarrolla una resistencia a la insulina. Esto es provocado por efectos combinados de hormonas antagónicas a la acción de la insulina, como la GH, la prolactina, el LPH, el glucagón y el cortisol. Como consecuencia, el uso materno de la glucosa disminuye y la gluconeogenia se incrementa, por lo que aumenta la disponibilidad de glucosa para el feto.

DESARROLLO DEL FETO Y PARTO En el momento de la fecundación, las hormonas genitales determinan el sexo genético y controlan la posterior diferenciación sexual del feto. El sistema endocrino fetal participa en el crecimiento y desarrollo del feto, y las interacciones de factores maternos y fetales regulan el parto.

El sistema endocrino fetal se desarrolla de forma temprana para regular la homeostasis fetal El entorno intrauterino protector pospone el inicio de algunas funciones fisiológicas que son esenciales para la vida después del parto. Por ejemplo, los pulmones y los riñones del feto no actúan como órganos de intercambio de gases y excreción, porque la placenta lleva a cabo sus funciones. El ambiente isotérmico constante mitiga la necesidad de gastar calorías para mantener la temperatura corporal. El tubo digestivo no lleva a cabo actividades digestivas, y los huesos y músculos fetales no soportan peso ni realizan locomoción. Expuesto a bajos niveles de estímulos externos y lesiones por parte del entorno, el sistema nervioso e inmunitario del feto se desarrolla lentamente. Sin embargo, el sistema endocrino fetal tiene un papel vital en el crecimiento del feto, el desarrollo y la homeostasia. Dado que la barrera placentaria excluye a la mayoría de las proteínas y hormonas polipeptídicas del feto, el sistema endocrino materno tiene poca influencia directa sobre el mismo. En su lugar, el feto es casi autosuficiente en sus requerimientos hormonales. Excepciones notables son algunas de las hormonas esteroideas que son producidas por la unidad fetoplacentaria y que cruzan fácilmente los diferentes compartimentos para llevar a cabo funciones integradas, tanto en el feto, como en la madre. Por lo general, las hormonas fetales ejecutan las mismas funciones que en el adulto, pero también favorecen un proceso único, como la diferenciación sexual y la iniciación del parto. Hormonas fetales El núcleo hipotalámico fetal, incluyendo sus hormonas liberadoras (como la TRH, GnRH) y varios de los neurotransmisores, está bien desarrollado en la semana 12 del embarazo. Cerca de la semana 4, la adenohipófisis (hipófisis anterior) inicia su desarrollo a partir de la bolsa de Rathke, una invaginación ectodérmica del paladar fetal, y a la semana 8 la mayoría de las hormonas de la adenohipófisis pueden ser identificadas. La neurohipófisis (hipófisis posterior) es una invaginación del piso del hipotálamo primitivo y sus núcleos supraóptico y paraventricular, que contiene vasopresina (hormona antidiurética [AVP]) y oxitocina, que pueden ser detectadas alrededor de la semana 14. El eje hipotálamo-hipofisario está bien desarrollado hacia la mitad del embarazo, y también en este momento la hipófisis muestra células bien diferenciadas productoras de hormonas. No está claro si la hipófisis fetal está estrechamente regulada por las hormonas hipotalámicas o si posee alguna autonomía. Sin embargo, la liberación de las hormonas de la hipófisis puede ocurrir antes de que se establezca el sistema porta, lo que indica que las hormonas liberadoras hipotalámicas pueden difundir hacia la hipófisis desde regiones hipotalámicas. Experimentos con cateterización a largo plazo de fetos de monos indican que, en el último trimestre, tanto la LH como la testosterona se incrementan en respuesta a la administración de GnRH. En los adultos, la GH regula principalmente la secreción de factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-1 e IGF-2) del hígado. En el feto, éste podría no ser el caso porque los recién nacidos con baja GH tienen un tamaño normal al nacer; por lo tanto, la secreción de IGF en el feto puede estar controlada por otros mecanismos. Los niveles de GH se incrementan en el feto hasta la mitad del embarazo y disminuyen más adelante, cuando el peso fetal aumenta de forma significativa, algo que representa otra dicotomía entre GH e IGF en el feto frente a la vida posnatal. Los niveles de prolactina se incrementan en el feto durante el embarazo y pueden ser inhibidos por un agonista exógeno de la dopamina. Aunque el papel de la prolactina en el crecimiento fetal no está claro, se ha constatado su implicación en la función suprarrenal y pulmonar, así como en la regulación del volumen del líquido amniótico. Las glándulas suprarrenales fetales son únicas tanto en estructura como en función. Al mes 4 del embarazo, son más grandes que los riñones, como consecuencia del desarrollo de una zona fetal que constituye entre el 75% y el 80% del total de la glándula. La zona externa definitiva forma la corteza suprarrenal adulta, mientras que la zona fetal más profunda involuciona después del nacimiento; se desconoce la razón, pero no es causada por la retirada del apoyo de la ACTH. La zona fetal produce grandes cantidades de DHEAS y aporta precursores androgénicos para la síntesis de estrógeno por la placenta (v. fig. 38-7). La zona definitiva produce cortisol, el cual tiene múltiples funciones durante la vida fetal, incluyendo la promoción de la maduración del páncreas y los pulmones, la inducción de enzimas hepáticas, la promoción de la citodiferenciación del tubo digestivo y, posiblemente, la iniciación del parto. La ACTH es el principal regulador de la esteroidogenia suprarrenal fetal, en parte constatado por la observación de que los fetos anencefálicos tienen poca ACTH y la zona fetal es pequeña. La médula suprarrenal se desarrolla alrededor de la semana 10 y es capaz de producir adrenalina y noradrenalina. Crecimiento fetal El índice de crecimiento fetal aumenta significativamente durante el último trimestre. De forma sorprendente, la GH de origen materno, fetal o placentario tiene pocos efectos en el crecimiento del feto, como se evidencia por el peso normal de enanos hipofisarios o fetos anencefálicos. La insulina fetal es la hormona más importante que regula el crecimiento fetal. La glucosa es el principal combustible metabólico para el feto. La insulina fetal, producida por el páncreas alrededor de la semana 12 del embarazo, regula el uso de la glucosa por los tejidos, controla el almacenamiento del glucógeno hepático y facilita el depósito de grasas. No controla el aporte de glucosa; sin embargo, esto está determinado por la gluconeogenia materna y el transporte de glucosa placentaria. La liberación de insulina en el feto es relativamente constante, y sólo se incrementa, ligeramente, en respuesta a un rápido incremento de los niveles de glucosa sanguínea.

Cuando éstos están elevados de manera crónica, como en mujeres con diabetes gestacional, el páncreas fetal se agranda y se incrementan los niveles de insulina circulante. Como consecuencia, el crecimiento fetal se acelera y los niños de mujeres con diabetes no controlada presentan sobrepeso. El calcio incrementa su demanda debido al rápido crecimiento y a la gran cantidad de formación de huesos del feto durante el embarazo. El calcio materno es extremadamente importante para cubrir los requerimientos fetales. Durante el embarazo, se incrementa la ingesta del calcio materno, y el 1,25-dihidroxivitamina D3 y la PTH aumentan para satisfacer las elevadas demandas de calcio del feto. En la madre, el calcio total plasmático y el fosfato disminuyen sin afectar al calcio libre. La placenta posee una bomba de calcio especializada que transfiere calcio al feto, lo que provoca un incremento sostenido de calcio y fosfato durante el embarazo. Aunque la PTH y la calcitonina se evidencian en el feto alrededor de la semana 12 de embarazo, su papel en la regulación del calcio fetal no está claro. Además, la placenta tiene 1α-hidroxilasa y puede convertir 25-hidroxivitamina D3 a 1,25-dihidroxivitamina D3. Al final del embarazo, los niveles de calcio y fosfato en el feto son superiores a los niveles maternos. Sin embargo, después del parto, los niveles de calcio neonatal disminuyen y los niveles de PTH se incrementan para aumentar los niveles de calcio sérico.

Los cromosomas sexuales imponen el desarrollo de las gónadas fetales La diferenciación sexual se inicia en el momento de la fecundación por la unificación aleatoria de un óvulo que porta una X con un espermatozoide que contiene o X o Y, y continúa durante la vida embrionaria temprana con el desarrollo de las gónadas, masculina o femenina. Por lo tanto, en el momento de la fecundación se determina el sexo cromosómico o sexo genético. Las hormonas gonadales que actúan durante momentos críticos de la organogenia controlan la diferenciación sexual. Las hormonas testiculares inducen la masculinización, mientras que la feminización no requiere intervención de hormonas (femeninas). Al nacer, el proceso de desarrollo sexual es incompleto; los caracteres sexuales secundarios y el aparato reproductor funcional no están totalmente desarrollados hasta la pubertad. Las células somáticas humanas poseen 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales. El femenino es homogamético (con 2 cromo somas X) y produce óvulos similares que contienen X. El masculino es heterogamético (porta un cromosoma X y uno Y), y genera dos poblaciones de espermatozoides, unos con cromosomas X y otros con cromosomas Y. El cromosoma X es grande, y contiene de 80 a 90 genes responsables de muchas funciones vitales. El cromosoma Y es mucho más pequeño; porta tan sólo unos pocos genes responsables del desarrollo testicular y la espermatogenia normal. La mutación de los genes de un cromosoma X provoca la transmisión de unos rasgos unidos al X tales como la hemofilia y ceguera al color en los niños, quienes, a diferencia de las niñas, no pueden compensarse con un alelo no afectado. Teóricamente, con 2 cromosomas X las mujeres tienen una ventaja sobre los hombres, quienes tienen sólo uno. Sin embargo, debido a que uno de los cromosomas X es inactivado en el estado de mórula, esta ventaja se pierde. Cada célula inactiva aleatoriamente el cromosoma X derivado tanto paternal como maternalmente, y esto continúa durante la progenie de la célula. El cromosoma X inactivado es reconocido citológicamente como cromatina sexual o corpúsculo de Barr. En los hombres con más de un cromosoma X o en las mujeres con más de dos, los cromosomas X adicionales son inactivados y sólo uno permanece funcional. Esto no se aplica para las células germinativas. El único cromosoma X activo del espermatogonio se inactiva durante la meiosis, y no se necesita un cromosoma X funcional para la formación de un espermatozoide fértil. El ovogonio, sin embargo, reactiva su segundo cromosoma X y ambos son funcionales en los ovocitos, e importantes para el desarrollo del ovocito normal. La diferenciación testicular requiere de un cromosoma Y, y ocurre incluso en presencia de dos o más cromosomas X. Un gen determinante de los testículos denominado SRY (región determinante del sexo, cromosoma Y) regula la determinación del sexo gonadal. Localizado en el brazo corto del cromosoma Y, el SRY codifica un factor de transcripción HMG-box. La presencia o ausencia de SRY en el genoma determina si tendrá lugar la diferenciación gonadal masculina o femenina. Como consecuencia, en el feto normal XX (femenino), la pérdida del cromosoma Y desarrolla ovarios, en vez de testículos. Si posee el cariotipo XX o XY, cada embrión inicialmente pasa por el estado ambisexual y tienen el potencial de adquirir tanto las características masculinas como femeninas. Entre las semanas 4 a 6 de edad, el embrión humano posee gónadas indiferentes e hipófisis, hipotálamo y centros cerebrales superiores indiferenciados. La gónada indiferente está constituida por una cresta genital, derivada del epitelio celómico y el mesénquima subyacente y células germinativas primordiales, las cuales migran desde del saco embrionario a la cresta genital. Según la programación genética, el tejido medular interno se convierte en el componente testicular y el tejido cortical externo se desarrolla en un ovario. Las células germinativas primordiales se convierten en ovogonia o espermatogonia. En un feto XY, primero se diferencian los testículos. Entre la semana 6 y 8 del embarazo, la corteza experimenta una regresión, la médula se agranda y los túbulos seminíferos se vuelven distinguibles. Las líneas de células de Sertoli de la membrana basal de los túbulos y las células de Leydig sufren una rápida proliferación. El desarrollo del ovario comienza entre las semanas 9 a 10. Los folículos primarios compuestos de ovocitos circundados por una capa simple de células granulosas son distinguibles entre las semanas 11 y 12, y alcanzan su máximo desarrollo entre las semana 20 a 25.

Las hormonas determinan la diferenciación de los conductos genitales Durante el estadio indiferenciado, los conductos genitales primarios son los mesonéfricos (de Wolff) y los (de Müller) paramesonéfricos. En el feto normal masculino los conductos mesonéfricos dan lugar al epidídimo, los vasos deferentes, las vesículas seminales y los conductos eyaculadores, mientras que los conductos paramesonéfricos se

vuelven vestigiales. En el feto femenino normal, los conductos paramesonéfricos se fusionan en la línea media y se desarrollan las trompas uterinas, el útero, el cuello uterino y la parte superior de la vagina, mientras que los conductos mesonéfricos involucionan (fig. 38-8). El mesonefro es el riñón embrionario. Los testículos fetales se diferencian entre la semana 6 y 8 del embarazo. Las células de Leydig, tanto autónomamente como bajo la regulación de GCh, inician la producción de testosterona. Las células de Sertoli producen dos componentes no esteroideos. Una es la sustancia inhibidora mülleriana (también denominada hormona antimülleriana), una glucoproteína grande con una secuencia homóloga a la inhibina y el factor de crecimiento transformante β, el cual inhibe la división celular de los conductos paramesonéfricos. La segunda es la proteína fijadora de andrógenos (ABP, androgen-binding protein), la cual se une a la testosterona. El pico de producción de estos compuestos ocurre entre las semanas 9 y 12, coincidiendo con el tiempo de diferenciación de los genitales internos a lo largo de la línea masculina. El ovario, que se diferencia más tarde, no produce hormonas y tiene un papel pasivo.

Figura 38-8. Diferenciación de los genitales internos y los conductos principales.

Los genitales externos primordiales incluyen el tubérculo genital, la protuberancia genital, los pliegues uretrales y el seno urogenital. La diferenciación de los genitales externos también ocurre entre las semanas 8 y 12, y es determinada por la presencia o ausencia de hormonas sexuales masculinas. La diferenciación a lo largo de la línea masculina requiere la 5α-reductasa activa, la enzima que convierte testosterona en dihidrotestosterona (DHT). Sin DHT, sin tener en cuenta el sexo genético, gonadal u hormonal, los genitales externos se desarrollan a través del patrón femenino. Las estructuras que se desarrollan de las estructuras primarias se ilustran en la figura 38-9, y en la figura 38-10 se muestra un resumen de la diferenciación sexual durante la vida fetal. La diferenciación dependiente de andrógenos sólo ocurre durante la vida fetal y, por tanto, es irreversible. Sin embargo, la exposición de mujeres a altos niveles de andrógenos incluso antes o después del nacimiento puede causar hipertrofia del clítoris. El descenso testicular en el escroto, que ocurre durante el tercer trimestre, también es controlado por los andrógenos.

Los factores maternos y fetales interactúan para inducir el parto El parto es la culminación del embarazo. Su duración en la mujer es en promedio de 270 ± 14 días desde el momento de la fecundación. Las interacciones de los factores maternos y fetales regulan el parto o el inicio del nacimiento. Un mes antes de finalizar el embarazo, se inician diversas contracciones uterinas descoordinadas. Las contracciones rítmicas y fuertes pueden durar varias horas y en ocasiones generan suficiente fuerza como para expulsar el feto y, por tanto, inician el final del embarazo. Los factores mecánicos y hormonales regulan la contracción del músculo uterino. Las hormonas incluyen progesterona, estrógeno, prostaglandinas, oxitocina y relaxina. Los factores mecánicos incluyen distensión del músculo uterino y estrechamiento o irritación del cuello uterino. La progesterona hiperpolariza las células miometriales, reduce su excitabilidad y suprime las contracciones uterinas. También previene la liberación de fosfolipasa A 2, la enzima limitante en la síntesis de prostaglandina. En general, el estrógeno tiene efectos opuestos. El mantenimiento de la inactividad uterina durante el embarazo previene un parto prematuro; se conoce como bloqueo de progesterona. En muchas especies, una fuerte disminución en los niveles de progesterona y un aumento concurrente del estrógeno preceden al nacimiento. En los humanos, la progesterona no se ve disminuida de forma significativa antes del parto. Sin embargo, un aumento de la proteína de unión a progesterona o una disminución del número de receptores de progesterona en el miometrio puede alterar su concentración efectiva.

Figura 38-9. Diferenciación de los genitales externos de las estructuras primarias bipotenciales.

Las prostaglandinas F2a y E2 son potentes estimuladores de las contracciones uterinas y también causan una madurez significativa del cuello uterino y su dilatación. Éstas incrementan las concentraciones del calcio intracelular de las células miometriales y activan el aparato contráctil de actina-miosina. Poco antes del inicio del parto, la concentración de prostaglandina en el líquido amniótico aumenta de forma súbita. El miometrio, la decidua y el corion producen prostaglandinas. El ácido acetilsalicílico y la indometacina, inhibidores de la síntesis de prostaglandina, retrasan o prolongan el parto. La oxitocina es también un potente estimulador de las contracciones uterinas, y su liberación tanto de la hipófisis materna como de la fetal aumentan durante el parto. El significado funcional de la oxitocina es que ayuda a expulsar al feto del útero mediante las contracciones del músculo uterino y reduce el sangrado uterino posparto si es significativo. De forma curiosa, los niveles de oxitocina no se incrementan en el momento del parto. L a relaxina, una hormona polipeptídica grande producida por el cuerpo lúteo y la decidua, favorece el parto ablandando al cuello uterino, permitiendo el eventual paso del feto e incrementando los receptores de oxitocina. Sin embargo, el papel relativo de la relaxina en el caso de los humanos no está claro, porque sus niveles no aumentan hacia el final del embarazo. La relaxina alcanza su pico durante el primer trimestre, decae alrededor de la mitad y permanece sin cambios durante el resto del embarazo. El feto puede desempeñar un papel en la iniciación del parto. En la oveja, las concentraciones de ACTH y cortisol en el plasma fetal aumentan durante los últimos 2 o 3 días del embarazo. La ablación de la hipófisis fetal del cordero o la eliminación de las glándulas suprarrenales prolongan el embarazo, mientras que la administración de ACTH o cortisol lleva a un parto prematuro. El cortisol aumenta la conversión de progesterona a estradiol, cambiando la relación de progesterona/estrógeno, e incrementando la producción de prostaglandinas. El papel del cortisol y la ACTH, sin embargo, no ha sido establecido en humanos. La duración del embarazo con fetos anencefálicos o con insuficiencia suprarrenal, a los cuales les falta la hipófisis y tienen atrofia de las glándulas suprarrenales, es impredecible. Estos embarazos también muestran bajos niveles de estrógenos debido a la falta de precursores androgénicos suprarrenales. La inyección de ACTH y cortisol en el embarazo tardío no induce el parto. De forma curiosa, la administración de estrógenos al cuello uterino causa maduración, probablemente por el incremento de la secreción de prostaglandinas.

Figura 38-10. Proceso de diferenciación sexual y cronograma. DHT, dihidrotestosterona; SRY, región determinante del sexo, cromosoma Y.

PERÍODOS POSPARTO Y PREPUBERAL El posparto es el período que comienza inmediatamente después del nacimiento, y se extiende cerca de 6 semanas. Es el tiempo después del nacimiento en el cual el cuerpo de la madre (incluyendo los niveles hormonales y el tamaño uterino) regresa a las condiciones de no embarazo. La lactancia (producción y secreción de leche) es controlada por las hormonas hipofisarias y ováricas, requiere de la succión para la continua producción de leche y es la principal fuente de nutrición del recién nacido. La pubertad del niño llegará entre los 10 y 12 años debido a que el hipotálamo activa en este momento la secreción de hormonas hipofisarias que causan secreción de estrógenos y andrógenos de las gónadas y las suprarrenales. La alteración de la secreción hormonal provoca un inicio de la pubertad y un desarrollo gonadal anómalos.

Múltiples hormonas estimulan y mantienen la mamogenia y la lactogenia L a lactancia (secreción de leche) ocurre al final del proceso reproductivo. Varias hormonas participan en la mamogenia, la diferenciación y crecimiento de las glándulas mamarias, y en la producción y el aporte de leche. La lactogenia es la producción de leche por las células alveolares. La prolactina regula la galactopoyesis, el mantenimiento de la lactancia. La expulsión de la leche es el proceso por el cual la leche almacenada es liberada de las glándulas mamarias por la acción de la oxitocina. La mamogenia ocurre en tres períodos: embriógeno, puberal y gestacional. Las glándulas mamarias inician su diferenciación en la región pectoral como un engrosamiento ectodérmico sobre la cresta epidérmica durante las semanas 7 u 8 de la vida fetal. Las glándulas mamarias prospectivas se encuentran a lo largo de las crestas mamarias bilaterales, o líneas lácteas, que se extienden desde la axila hasta la ingle sobre el lado ventral del feto. La mayor parte de las crestas se desintegran, excepto en la región axilar. Sin embargo, en los mamíferos con series repetidas de pezones repetidos, se mantiene una línea láctea distinta con varios pezones, teniendo en cuenta que los pezones accesorios pueden aparecer en ambos sexos, aunque es muy raro. Los brotes mamarios son derivados de la superficie del epitelio, el cual invade el mesénquima subyacente. Durante el mes 5, los brotes se alargan, se ramifican y brotan, en ocasiones formando los conductos galactóforos (los conductos lácteos principales). Continúan ramificándose y creciendo durante la vida. Los conductos se unen, crecen y se extienden al lugar del futuro pezón. Los brotes primarios dan lugar a los brotes secundarios, los cuales están separados en lóbulos por tejido conectivo y se encuentran rodeados por células mioepiteliales derivadas del epitelio progenitor. En respuesta a la oxitocina, las células mioepiteliales se contraen y expulsan la leche de los conductos. El pezón y la aréola, que primero son reconocidos como áreas circulares, son formados durante el mes 8 del embarazo. El desarrollo intrauterino de las glándulas mamarias parece ser independiente de las hormonas, pero está influenciado por las interacciones paracrinas entre el mesénquima y el epitelio. Las glándulas mamarias de niños y niñas son idénticas. Aunque subdesarrolladas, tienen la capacidad de responder a hormonas, algo que se evidencia por la secreción de pequeñas cantidades de leche (leche de bruja) en muchos recién nacidos. La leche la bruja es el resultado de la respuesta del tejido mamario fetal a las hormonas lactógenas del embarazo y la retirada de los esteroides placentarios durante el nacimiento. El dimorfismo sexual del desarrollo de las mamas comienza al inicio de la pubertad. La mama masculina está totalmente desarrollada alrededor de los 20 años de edad y es similar a la mama femenina del estadio temprano de pubertad. En las mujeres, el estrógeno ejerce una influencia mayor en el crecimiento de las mamas en la pubertad. La primera respuesta a los estrógenos es un incremento del tamaño y la pigmentación de la aréola y un depósito acelerado de tejido conectivo y adiposo. En asociación con los ciclos menstruales, el estrógeno estimula el crecimiento y la ramificación de los conductos, mientras que la progesterona actúa principalmente sobre el componente alveolar. La acción de ambas hormonas, sin embargo, requiere sinergia con la prolactina, la GH, la insulina, el cortisol y la tiroxina. Las glándulas mamarias sufren cambios significativos durante el embarazo. Los conductos se desarrollan durante el primer trimestre y en el segundo trimestre se forman nuevos lóbulos y alvéolos. Las células alveolares terminales se diferencian en células secretoras, reemplazando la mayor parte del tejido conectivo. El desarrollo de la capacidad secretora requiere estrógeno, progesterona, prolactina y lactógeno placentario. La insulina, el cortisol y varios factores de crecimiento ayudan en esta acción. La lactogenia se inicia durante el mes 5 del embarazo, pero sólo se produce calostro (leche inicial). Los elevados niveles de progesterona, que antagonizan la acción de la prolactina, previenen la lactancia durante el embarazo. Los esteroides ováricos producen sinergia con la prolactina para estimular el crecimiento mamario, pero antagonizan su acción al promover la secreción de leche. La lactogenia se muestra por completo sólo después del parto, con la retirada de los esteroides placentarios. La mujer lactante produce hasta 600 ml de leche cada día, cantidad que se incrementa de 800 ml/día a 1 100 ml/día al sexto mes después del parto. La leche es isoosmótica con plasma, y está constituida principalmente por proteínas (como la caseína y lactoalbúmina), lípidos y lactosa. La composición de la leche cambia con el estadio de la lactancia. El calostro, producido en pequeñas cantidades durante los primeros días después del parto, es rico en proteínas, sodio y cloruros y más bajo en lactosa y potasio que la leche normal. También contiene inmunoglobulina A, macrófagos y linfocitos, los cuales proporcionan inmunidad pasiva al bebé al actuar a través del tubo digestivo. Durante las primeras 2 o 3 semanas, el contenido de proteínas de la leche disminuye, mientras que el de lípidos, lactosa y vitaminas hidrosolubles se incrementa. Las células alveolares secretoras de leche forman una capa simple de células epiteliales, unidas por complejos de unión (fig. 38-11). Las bases de las células colindan sobre las células mioepiteliales contráctiles y su superficie luminal es rica en microvellosidades. Presentan un retículo endoplásmico y un aparato de Golgi bien desarrollados y numerosas mitocondrias y gotitas lipídicas. Las células alveolares poseen en la membrana plasmática receptores para la prolactina, los cuales pueden ser internalizados después de la unión con la hormona. En sinergia con la insulina y los glucocorticoides, la prolactina es vital para la lactogenia, promueve la división de células mamarias y la

diferenciación, e incrementa la síntesis de los constituyentes de la leche. Esta hormona también estimula la síntesis de caseína mediante el incremento de su índice de transcripción y estabilizando su ARN mensajero (ARNm), y estimula asimismo las enzimas que regulan la producción de lactosa.

El reflejo de succión mantiene la lactancia e inhibe la ovulación El reflejo de succión es importante para el mantenimiento de la lactancia; coordina la liberación de prolactina y oxitocina y retrasa el inicio de la ovulación. La lactancia involucra dos componentes: secreción de leche (síntesis y liberación) y extracción de la leche, que está regulada de forma independiente. La secreción de la leche es un proceso continuo, mientras que su extracción es intermitente. La secreción de la leche involucra la síntesis de los constituyentes de la leche por las células alveolares, su transporte intracelular y la posterior liberación de la leche formada en la luz alveolar (fig. 3811). La prolactina es el principal regulador de la secreción de leche en la mujer y la mayoría de los otros mamíferos. La oxitocina es la responsable de la extracción de la leche mediante la activación de la expulsión de ésta o su descenso. La estimulación de los nervios sensitivos en las mamas por el niño inicia el reflejo de succión. A diferencia de los reflejos habituales, con sólo componentes neurales, el arco aferente del reflejo de succión es neural y el arco eferente, hormonal. El reflejo de succión incrementa la liberación de prolactina, oxitocina y ACTH e inhibe la secreción de gonadotropinas (fig. 38-12). El componente neural está constituido por receptores sensitivos en el pezón que inician los impulsos nerviosos en respuesta a la estimulación de la mama. Estos impulsos llegan al hipotálamo a través de fibras ascendentes de la columna vertebral y después a través del mesencéfalo. En ocasiones, las fibras que terminan en los núcleos supraóptico y paraventricular disparan la liberación de oxitocina de la neurohipófisis en la circulación general (v. cap. 31, Hipotálamo e hipófisis). Al alcanzar las glándulas mamarias, la oxitocina induce la contracción de las células mioepiteliales, lo que incrementa la presión intramamaria y empuja la leche a los túbulos colectores principales. El reflejo de expulsión de la leche puede ser condicionado; la expulsión de la leche puede producirse por un efecto de anticipación o en respuesta al llanto del niño.

Enfoque clínico / 38-2 Inducción farmacológica y aceleración del trabajo de parto Son varios los medicamentos utilizados para la inducción terapéutica y la aceleración del trabajo de parto. La inducción terapéutica implica el uso de un fármaco que inicie el parto. La aceleración indica que el parto se ha iniciado y que un fármaco estimula posteriormente el proceso. La oxitocina, hormona natural producida por la adenohipófisis, es muy utilizada para inducir y acelerar el parto. Varias formas sintéticas de oxitocina pueden ser usadas por vía intravenosa. Las prostaglandinas (F 2a y E2) también han sido usadas para inducir y acelerar el parto y la maduración cervicouterina. Éstas promueven la dilatación y borramiento del cuello uterino y pueden ser usadas intravaginal, intravenosa o intraamnióticamente. Otro fármaco que ha sido probado por su eficacia en la inducción y aceleración del parto es la mifepristona (RU-486), un bloqueador de los receptores de progesterona. Se emplea para inducir el parto e incrementar la sensibilidad del útero a la oxitocina y a las prostaglandinas. Aunque estudios en animales sugieren que el RU-486 pueda ser útil para la maduración cervicouterina, se han producido resultados opuestos en estudios con humanos; si bien se han observado efectos positivos en pequeños estudios, no han podido constatarse diferencias respecto al placebo en grandes estudios.

Figura 38-11. Estructura de los alvéolos mamarios. Una red de células mioepiteliales contráctiles rodea las células productoras de leche.

Figura 38-12. Efecto de la succión sobre las hormonas hipotalámicas, hipofisarias y suprarrenales. ACTH, adrenocorticotropina; CRH, corticoliberina; DA, dopamina; FSH, folitropina; GnRH, gonadoliberina; LH, lutropina; OT, oxitocina; PRF, factor liberador de prolactina; PRL, prolactina.

Los altos niveles de prolactina al final del embarazo se reducen al 50% durante la primera semana de posparto, y disminuyen a niveles cercanos al preembarazo alrededor del mes 6. La succión causa un rápido y significativo incremento de la prolactina plasmática. La intensidad y duración de la estimulación del pezón determina la cantidad liberada. El mecanismo exacto por el cual la succión dispara la liberación de prolactina no está claro, pero se han considerado la supresión de dopamina, el mayor inhibidor de la liberación de prolactina y la estimulación de los factores liberadores de prolactina. Los agonistas dopaminérgicos que reducen la prolactina o la interrupción de la succión pueden poner fin a la lactancia. Los alvéolos hinchados pueden disminuir la producción de leche al ejercer presión local, lo que resulta en estasis vascular y regresión alveolar. La lactancia se asocia a la supresión de los ciclos menstruales y la anovulación. Su efecto anticonceptivo es moderado en los humanos. En las mujeres que no amamantan a sus hijos, el ciclo menstrual puede regresar después del primer mes del parto, mientras que las mujeres que realizan la lactancia completa tienen un período de varios meses de amenorrea de la lactancia, y sus primeros pocos ciclos menstruales son anovulatorios. El cese de los ciclos es el resultado de los efectos combinados del acto de la succión y los elevados niveles de prolactina. La prolactina suprime la ovulación mediante la inhibición pulsátil de la liberación de GnRH, la supresión de la respuesta de la hipófisis a la GnRH, la reducción de LH y FSH y la disminución de la actividad ovárica. También es posible que la prolactina pueda inhibir la acción de los bajos niveles circulantes de gonadotropinas sobre las células ováricas. Como consecuencia, una acción directa inhibidora de la prolactina sobre el ovario podría suprimir el desarrollo folicular. Aunque la lactancia reduce la fertilidad, son mucho más fiables otros numerosos métodos de anticoncepción.

La maduración del generador de pulsos de GnRH inicia el comienzo de la pubertad El inicio de la pubertad depende de una secuencia de procesos de maduración que se inicia durante la vida fetal. El eje hipotálamo-hipófiso-gonadal sufre un proceso prolongado y de muchas fases de activación-inactivación. A mitad del embarazo más o menos, los niveles de LH y FSH en la sangre fetal se encuentran elevados y alcanzan valores cercanos a los de los adultos. Datos experimentales sugieren que el generador de pulsos de GnRH hipotalámico es operativo en ese momento y las gonadotropinas son liberadas de forma pulsátil. Los niveles de FSH se encuentran más bajos en los hombres que en las mujeres, probablemente debido a una supresión por parte de la testosterona fetal a la mitad del embarazo. Debido a que los niveles de esteroides placentarios se incrementan, éstos ejercen una retroalimentación negativa sobre la liberación de GnRH, lo que disminuye los niveles de LH y FSH hacia el final del embarazo. Infancia Tras el nacimiento, el recién nacido es privado de los esteroides placentarios y maternos. La reducción de los esteroides produce una retroalimentación negativa y estimula la secreción de gonadotropinas, lo cual, a su vez, estimula las gónadas y provoca un aumento transitorio de la testosterona sérica en los niños y de estradiol en las niñas. Los niveles de FSH suelen ser mayores en las niñas que en los niños. Más o menos a los 3 meses de edad, los niveles tanto de gonadotropinas como de esteroides gonadales se encuentran en el intervalo de bajo a normal de los adultos. Las gonadotropinas circulantes bajan sus niveles entre los 6 a 7 meses en los niños y entre 1 a 2 años en las niñas, y permanecen suprimidos hasta la aparición de la pubertad. Durante la infancia, las gónadas se encuentran inactivas y los niveles de esteroides plasmáticos son bajos. La liberación de gonadotropina también se encuentra suprimida. Dos mecanismos que afectan a los generadores de pulsos de GnRH hipotalámicos explican el control prepuberal de la secreción de gonadotropina: uno es un mecanismo dependiente de esteroide sexual que hace que el generador de pulsos sea extremadamente sensible a la retroalimentación negativa de los esteroides. El otro es una inhibición intrínseca del sistema nervioso central (SNC) sobre el generador de pulsos de GnRH. El ácido γ-aminobutírico (GABA) y los péptidos opioides endógenos del SNC son los principales inhibidores de los generadores de pulsos de GnRH. La combinación de la extrema sensibilidad a la retroalimentación negativa de los esteroides y la inhibición del SNC suprime la amplitud y la frecuencia de los pulsos de GnRH, lo que provoca una disminución de la secreción disminuida de LH, FSH y esteroides gonadales. Durante este período de inactividad, la hipófisis y las gónadas pueden responder al GnRH exógeno y a las gonadotropinas, pero con una sensibilidad relativamente baja.

De la investigación básica a la clínica / 38-1 Métodos anticonceptivos La fecundidad puede ser regulada al interferir en la unión entre el espermatozoide y el óvulo, al prevenir la ovulación o la implantación o al terminar un embarazo temprano. La mayor parte de los métodos actuales regulan la fecundidad en la mujer, mientras que sólo unos pocos regulan la de los hombres.

Prevención del contacto del espermatozoide con el óvulo Los métodos para prevenir el contacto entre las células germinativas incluyen el coitus interruptus (retirada antes de la eyaculación), el método del ritmo (no tener relaciones sexuales en determinados momentos del ciclo menstrual, específicamente cuando el óvulo se encuentra en la trompa uterina), y métodos de barrera. Los métodos del ritmo requieren un control meticuloso del ciclo menstrual, la temperatura corporal y las características del moco cervicouterino, pero puede fallar como resultado de una duración impredecible de la fase folicular del ciclo menstrual. Tanto el coitus interruptus como el método del ritmo requieren la cooperación y disciplina de la pareja. Los métodos de barrera incluyen preservativos, diafragmas y capuchones cervicouterinos. Cuando los métodos de barrera se combinan con espermicidas alcanzan los altos índices de éxito de los anticonceptivos orales. Los preservativos son los métodos anticonceptivos más ampliamente utilizados por los hombres. Debido a que ofrecen protección contra las enfermedades de transmisión sexual y sida, su uso se ha incrementado en los últimos años. Sin embargo, si no se usan adecuadamente los preservativos se asocian a altos índices de fracaso para prevenir el embarazo. Los diafragmas y los capuchones cervicouterinos sellan el conducto del cuello del útero. Las duchas poscoitales con espermicidas no son un anticonceptivo efectivo porque algunos espermatozoides entran rápidamente en el útero y la trompa uterina. Los métodos anticonceptivos quirúrgicos son considerados generalmente irreversibles. La vasectomía es la resección parcial de un segmento del conducto deferente, lo cual impide que los espermatozoides pasen al eyaculado. La ligadura de trompas consiste en el cierre o ligadura de las trompas uterinas. Aunque pueden realizarse cirugías restauradoras para revertir la ligadura de trompas y la vasectomía, su éxito es limitado.

Anticonceptivos orales Los anticonceptivos orales (píldoras anticonceptivas) previenen la ovulación y reducen la secreción de lutropina (hormona luteinizante [LH]) y folitropina (FSH) a través de una retroalimentación negativa. La reducción de la LH y FSH retarda el desarrollo folicular y previene la ovulación. Las píldoras anticonceptivas también afectan adversamente el entorno del aparato genital femenino, de modo que se imposibilita el embarazo incluso cuando se ha producido la fecundación. Los estrógenos y la progesterona exógenos alteran el desarrollo endometrial normal y la progesterona vuelve más denso el moco cervicouterino y reduce la peristalsis de la trompa uterina, lo que impide el transporte de gametos. Los beneficios no anticonceptivos de los anticonceptivos orales incluyen una reducción del exceso de sangrado menstrual, una disminución del síndrome premenstrual y una cierta protección frente a la enfermedad pélvica inflamatoria. Además, los anticonceptivos orales producen una disminución significativa de la incidencia de carcinoma endometrial u ovárico. Sus efectos adversos más informados incluyen náuseas, dolor de cabeza, hinchazón de mamas, retención de agua y aumento de peso; algunos de estos síntomas pueden desaparecer después de un uso prolongado. También puede esperarse un sangrado progresivo hasta en el 30% de las mujeres durante los primeros 3 meses de uso. Las pastillas anticonceptivas están contraindicadas en las mujeres con antecedentes de enfermedad tromboembólica, ateroesclerosis o carcinoma de mama debido a los efectos del estrógeno en estos sistemas.

Anticoncepción de urgencia Las mujeres pueden usar anticoncepción de urgencia para prevenir el embarazo después de conocer o sospechar un fallo del control prenatal o después de relaciones sexuales sin protección. Existen dos fármacos específicamente disponibles para la anticoncepción de urgencia, pero la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos ha despejado dudas acerca de la seguridad y eficacia del uso extraoficial de los anticonceptivos orales. El mecanismo de acción de la anticoncepción de urgencia es similar a uso de los anticonceptivos estándar: prevención de la ovulación, función insuficiente del cuerpo lúteo e inducción de un entorno adverso en el aparato genital femenino. La anticoncepción de urgencia es más efectiva cuando se inicia entre las primeras 72 h después de las relaciones sexuales sin protección. Como consecuencia, en Estados Unidos se ha recomendado que los médicos ofrezcan las prescripciones por adelantado en las áreas en los que el tratamiento no está disponible sin receta.

La prevención de la implantación Los fármacos con progesterona de alta duración, altas dosis de estrógeno y antagonistas del receptor de la progesterona, como el RU-486 (también denominado mifepristona), interfieren específicamente en el transporte del zigoto o en la implantación y pueden causar el aborto provocado del embarazo. La RU-486 bloquea la acción de la progesterona requerida para el embarazo temprano. Las prostaglandinas se administran en combinación con la RU486 para ayudar a la expulsión de los productos de la concepción. El dispositivo intrauterino (DIU) también previene la implantación al provocar una inflamación estéril del endometrio y producción de prostaglandina. La eficacia anticonceptiva de los DIU, especialmente aquellos impregnados con progestinas, cobre o zinc, es alta. Los inconvenientes del uso de DIU incluyen del 5% al 6% de índice de expulsión, contracciones uterinas y cambios en los sangrados uterinos, según el tipo de DIU. Una cantidad considerable de la investigación básica está enfocada al desarrollo de métodos anticonceptivos. La

inmunoanticoncepción, o el uso de anticuerpos frente al óvulo, espermatozoide o cigoto, o frente a hormonas como la GCh o la FSH, están siendo estudiados en el laboratorio. Otra posibilidad puede ser interferir en la capacitación del espermatozoide o la maduración de los espermatozoides en los hombres. Pubertad El eje hipotálamo-hipofisario se reactiva durante el último período prepuberal. Esta respuesta implica una disminución de la sensibilidad hipotalámica a los esteroides sexuales y una reducción en la efectividad de la inhibición intrínseca del SNC sobre el generador de pulsos de GnRH. Los mecanismos exactos para la reducción de la inhibición central no están bien entendidos, pero comprenden la estimulación de las neuronas que contienen lutropina (hormona liberadora de la lutropina [LHRH]), por medio de aminoácidos excitadores, neuropéptido Y, prostaglandinas y otras señales. Como resultado de la desinhibición, la frecuencia y amplitud de los pulsos de GnRH aumenta. Inicialmente, la pulsatilidad es más frecuente por la noche, acompañada de un sueño profundo; más adelante, se vuelve estable las 24 h del día. La GnRH actúa sobre los gonadótrofos de la adenohipófisis como un autocebador. Esto incrementa el número de receptores de GnRH (regulación al alza) y aumenta la síntesis, el almacenamiento y la secreción de gonadotropinas. El incremento de la respuesta de la FSH al GnRH en las mujeres ocurre de manera más temprana que la respuesta a la LH, lo que cuenta para una relación FSH/LH mayor al inicio de la pubertad que durante la pubertad tardía y la adolescencia. Tras la menopausia, se observa otra vez un retroceso de esta relación. El incremento de la pulsatilidad del GnRH inicia una cascada de acontecimientos. La sensibilidad de los gonadótrofos al GnRH aumenta, así como la secreción de LH y FSH, y las gónadas se vuelven más sensibles a las gonadotropinas y se estimula la secreción de hormonas gonadales. El aumento de los niveles circulantes de esteroides gonadales induce el desarrollo progresivo de los caracteres sexuales secundarios y establece un patrón adulto de retroalimentación negativo sobre el eje hipotálamo-hipofisario. La activación de un mecanismo de retroalimentación positiva en las mujeres y la capacidad de exhibir un aumento súbito de LH inducido por estrógenos es un acontecimiento tardío, que se observa desde la mitad de la pubertad a la pubertad tardía. El inicio de la pubertad en los humanos comienza a una edad promedio entre los 10 y 12 años de edad (v. Enfoque clínico 37-2). Con una duración de entre 3 a 5 años, el proceso involucra el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, un crecimiento acelerado y la adquisición de la fecundidad. Los factores genéticos, nutricionales, climáticos y geográficos determinan la duración de la pubertad. Sobre los últimos 150 años, la edad de la pubertad en Estados Unidos se ha reducido entre 2 o 3 meses por década; este patrón parece correlacionarse con las mejoras en la nutrición y la salud general de los estadounidenses. La leptina es una hormona producida por el tejido adiposo que interactúa con receptores en el hipotálamo para regular la saciedad y el metabolismo energético. Las leptinas parecen tener un efecto permisivo en el comienzo de la pubertad: ofrecen una señal al SNC de que hay suficiente energía almacenada para permitir la reproducción. Las personas con insuficiencia de leptina como resultado de mutaciones en el gen que codifica para la leptina no progresan a la pubertad, pero pueden hacerlo si se trata con hormonas exógenas. Véase De la investigación básica a la clínica 31-1 para profundizar en el papel de la leptina en la regulación del eje hipotálamohipofisario. Signos físicos de pubertad Los primeros signos físicos de la pubertad en las mujeres son el aumento de los senos, telarquia, y la aparición de vello púbico. El vello axilar crece y se produce un pico de aumento de estatura durante 1 o 2 años. La menarquia es el inicio de los ciclos menstruales; ocurre a una edad mediana de 12,8 años en las niñas caucásicas en Estados Unidos y a los 12,2 años en las niñas afroamericanas. Los primeros ciclos son frecuentemente anovulatorios. El primer signo de pubertad de los niños es el agrandamiento de los testículos, seguido por la aparición de vello púbico y el agrandamiento del pene. El pico de crecimiento acelerado y la aparición del vello axilar en los niños suele producirse 2 años más tarde que en las niñas. El crecimiento de vello facial, el engrosamiento de la voz y el ensanchamiento de los hombros son cambios tardíos en la maduración puberal del hombre (fig. 38-13).

Figura 38-13. Maduración peripuberal de los caracteres sexuales secundarios en niñas y niños.

Otras hormonas diferentes a los esteroides gonadales también regulan la pubertad. Los andrógenos suprarrenales DHEA y DHEAS son los responsables principales del desarrollo de vello púbico y axilar. La maduración suprarrenal (o adrenarquia) se produce 2 años antes que la maduración gonadal (o gonadarquia). El rápido crecimiento puberal requiere la suma de acciones de los esteroides sexuales y la GH. El principal mediador de la GH es el IGF-1. La concentración plasmática de IGF-1 se incrementa de manera significativa durante la pubertad, con niveles máximos observados antes en niñas que en niños. El IGF-1 es esencial para el crecimiento acelerado. La función principal de los esteroides gonadales parece ser el aumento de la liberación de GH por parte de la hipófisis, la cual estimula la producción de IGF-1 en el hígado y otros tejidos.

TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL El desarrollo sexual normal depende de una compleja y ordenada secuencia de acontecimientos que empiezan durante la vida fetal temprana y que se completan en la pubertad. Cualquier desviación puede provocar esterilidad, disfunción sexual o varios grados de intersexualidad o hermafroditismo. Un hermafrodita verdadero posee tejido ovárico y testicular, tanto separado como combinado, como ovotestis. Un seudohermafrodita presenta un tipo de gónadas, pero diferentes grados de sexualidad del sexo opuesto. El sexo se asigna normalmente de acuerdo con el tipo de gónadas. Los trastornos de diferenciación sexual pueden ser clasificados como disgenesia gonadal, seudohermafroditismo femenino, seudohermafroditismo masculino o hermafroditismo verdadero. En este capítulo sólo se desarrollan brevemente casos seleccionados y sus manifestaciones, ya que son trastornos del desarrollo puberal (v. también caps. 36, Aparato reproductor masculino, y 37).

Los trastornos de diferenciación sexual se producen cuando los cromosomas, las gónadas o el desarrollo de la anatomía reproductora son atípicos L a disgenesia gonadal se refiere a la diferenciación incompleta de las gónadas y frecuentemente se asocia a anomalías de los cromosomas sexuales. Se produce como resultado de errores en la primera o segunda división meiótica, y ocurre por la no disyunción, la translocación, reordenación o eliminación cromosómicas. Los dos trastornos más habituales son el síndrome de Klinefelter (47,XXY) y el síndrome de Turner (45,XO). Debido al cromosoma Y, una persona con un cariotipo 47-XXY tiene una función testicular intrauterina normal en términos de producción de testosterona y sustancia inhibidora mülleriana, y no hay ambigüedad en los genitales al nacer. El cromosoma X adicional, sin embargo, interfiere en el desarrollo de los túbulos seminíferos, los cuales muestran una hialinización generalizada y fibrosis, mientras que las células de Leydig están hiperplásicas. Estos hombres tienen testículos pequeños, son azoospérmicos y, frecuentemente, exhiben algunas características eunucoides. Debido a que una persona con una cariotipo 45,XO sólo tiene un cromosoma X, no tiene desarrollo gonadal durante la vida fetal y al nacer presenta un fenotipo femenino. Dada la ausencia de folículos ováricos, estos pacientes presentan bajos niveles de estrógeno y amenorrea primaria, y durante la pubertad no se desarrollan normalmente.

Figura 38-14. Interacciones hormonales a través de los ejes ovárico y suprarrenal durante el desarrollo femenino normal, comparado con la masculinización suprarrenal. Las flechas discontinuas indican baja producción de hormonas. Las flechas gruesas indican un incremento de la producción de hormonas. Los signos de + y – indican efectos positivo y negativo. ACTH, adrenocorticotropina; CRH, corticoliberina; FSH, folitropina; GnRH, gonadoliberina; LH, lutropina.

Los seudohermafroditas femeninos son mujeres 46,XX con ovarios normales y genitales internos, pero con un grado diferente de masculinización de los genitales externos, resultado de una excesiva exposición intrauterina a andrógenos. La causa más habitual es la hiperplasia suprarrenal congénita, una anomalía heredada relacionada con la biosíntesis de esteroides suprarrenales, con una mayoría de casos de masculinización como resultado de una

insuficiencia de 21-hidroxilasa u 11β-hidroxilasa (v. cap. 33, Glándulas suprarrenales). En tales casos, la producción de cortisol es baja y causa un incremento de la producción de ACTH que actúa sobre el eje hipotálamohipofisario (fig. 3814). Los niveles elevados de ACTH inducen hiperplasia suprarrenal y una producción anómala de andrógenos y precursores de los corticoesteroides. Estos niños nacen con genitales externos ambiguos (p. ej., clitoromegalia, fusión labioescrotal o uretra fálica). El grado de masculinización depende del tiempo de inicio de exceso de producción fetal de andrógenos. Cuando los niveles de aldosterona también están afectados, se produce una enfermedad de pérdida de sal que pone en peligro la vida. Los pacientes con masculinización suprarrenal congénita no tratados desarrollan una masculinización progresiva, amenorrea y esterilidad. Los seudohermafroditas masculinos son individuos 46,XY con testículos diferenciados pero poco desarrollados y/o estructuras derivadas del conducto mesonéfrico ausentes, e inadecuada masculinización de los genitales externos. Estos efectos son el resultado de defectos en la biosíntesis, el metabolismo o la acción de la testosterona. La insuficiencia de 5α-reductasa es un trastorno autosómico recesivo causado por la inhabilidad de convertir testosterona en DHT. Los niños con insuficiencias de 5α-reductasa presentan ambigüedad o genitales externos femeninos y genitales internos masculinos normales (fig. 38-15). Habitualmente son educados como mujeres, pero sufren una pubertad dependiente de testosterona parcial o completa, incluyendo agrandamiento del pene, descenso testicular y desarrollo de comportamiento psicosexual masculino. La azoospermia es habitual. E l síndrome de feminización testicular es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X causado por una insensibilidad del órgano destinatario a los andrógenos, frecuentemente debido a la ausencia de receptores androgénicos o a la presencia de receptores defectuosos. Estos hombres 46,XY tienen testículos abdominales que secretan niveles normales de testosterona. Debido a la insensibilidad androgénica, los conductos mesonéfricos involucionan y los genitales externos se desarrollan a lo largo de la línea femenina. La presencia de sustancia inhibidora mülleriana causa regresión de los conductos paramesonéfricos. Estos individuos no tienen genitales internos, ni masculinos ni femeninos, y fenotípicamente tienen genitales externos femeninos, con una vagina que termina en un saco ciego. Son usualmente educadas como mujeres, y sufren feminización durante la pubertad debido a la conversión periférica de testosterona a estradiol. Trastornos puberales Los trastornos de la pubertad son clasificados como pubertad precoz , definida como signos físicos de maduración sexual antes de los 7 años de edad en las niñas y de los 9 años en los niños; o pubertad retardada, en la cual los signos físicos no se presentan a los 13 años de edad en las niñas ni a los 14 años en los niños. La verdadera precocidad puberal es el resultado de la activación prematura del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, lo que conduce al desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, así como también a la gametogenia. Las causas más frecuentes son lesiones del SNC o infecciones, enfermedades hipotalámicas e hipotiroidismo. La seudoprecocidad puberal es un desarrollo temprano de los caracteres sexuales secundarios sin gametogenia. Puede darse en niños inmaduros por una exposición anómala a andrógenos y en niñas inmaduras por una exposición anómala a estrógenos. El aumento de la producción de esteroides puede ser de origen gonadal o suprarrenal. Véase Enfoque clínico 37-2 para profundizar en la precocidad puberal.

Figura 38-15. Efectos de la insuficiencia de 5α-reductasa sobre la diferenciación de los genitales internos y externos.

Resumen del capítulo • La fecundación del óvulo se produce en la trompa uterina. La progesterona y el estrógeno liberados del ovario preparan la trompa uterina y el útero para recibir al embrión en desarrollo. • El blastocisto entra en el útero, rompe la circundante zona pelúcida y se implanta en la pared uterina el séptimo día del embarazo. • La gonadotropina coriónica humana, producida por las células trofoblásticas del embrión en desarrollo, activa el cuerpo lúteo para continuar produciendo progesterona y estradiol más allá de su semivida para mantener el embarazo. • Inmediatamente después de que el embrión se implante en la pared uterina, la placenta, desarrollada a partir de las células embrionarias y maternas, se vuelve el mayor órgano secretor de esteroides durante el embarazo. • Las principales hormonas producidas por la unidad fetoplacentaria son la progesterona, el estradiol, el estriol, la gonadotropina coriónica humana y el lactógeno placentario humano. Niveles elevados de estriol indican bienestar fetal, mientras que niveles reducidos pueden indicar estrés fetal. El lactógeno placentario humano desempeña una función en la preparación de la mama para la producción de leche. • La mujer embarazada se vuelve resistente a la insulina durante la última parte del embarazo para conservar el consumo de glucosa materna y hacer disponible la glucosa para el desarrollo del feto. • Las fuertes contracciones uterinas inducidas por la oxitocina inician el final del embarazo. Los estrógenos, la relaxina y la prostaglandinas están implicados en el ablandamiento y la dilatación del cuello uterino para que el feto pueda salir. • La lactogenia es la producción de leche, que requiere de prolactina, insulina y glucocorticoides. La galactopoyesis se encarga de mantener la lactancia, y requiere prolactina y otras hormonas. • La expulsión de la leche es el proceso por el cual la leche almacenada es liberada; la oxitocina, que contrae las células mioepiteliales circundantes a los alvéolos, permite la expulsión de la leche a los conductos y regula la «bajada de la leche». • La lactancia se asocia a una supresión de los ciclos menstruales y a una anovulación como resultado de las acciones inhibidoras de la prolactina sobre la liberación de la gonadoliberina y el eje hipotálamo-hipófiso-ovario. • El eje hipotálamo-hipofisario se activa durante el último período prepuberal, lo que resulta en un incremento de la frecuencia y la amplitud de los pulsos de gonadoliberina, en un aumento de la secreción de lutropina y folitropina y en un incremento de la liberación de esteroides por parte de las gónadas. • Las alteraciones cromosómicas u hormonales, que pueden provocar esterilidad, disfunción sexual o varios grados de

intersexualidad (hermafroditismo), causan la mayor parte de los trastornos del desarrollo sexual.

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Apéndice 1 ABREVIATURAS HABITUALES EN FISIOLOGÍA σ φ τ ρ μ π η 5-HT A A a ABP AC ACh AChE ACTH ADH ADN ADP AMP AMPc Ar ATP AV B B BUN C c′ CA CaBP CaM CAM CBG CCK CFC CGRP CHCM CIA CIC Cl CMM CO COP COX CR CRH CT CVM CVP D D DAG DHEAS DHT DIT

coeficiente de reflexión coeficiente osmótico constante de tiempo densidad potencial electroquímico presión osmótica; 3,14 (pi) viscosidad 5-hidroxitriptamina (serotonina) alveolar área; aclaramiento arterial proteína fijadora de andrógenos adenilato ciclasa acetilcolina acetilcolinesterasa corticotropina (hormona adrenocorticótropa) vasopresina (hormona antidiurética) ácido desoxirribonucleico difosfato de adenosina monofosfato de adenosina monofosfato de adenosina cíclico superficie radiante efectiva trifosfato de adenosina auriculoventricular; arteriovenoso barométrico/a basal nitrógeno ureico sanguíneo caloría; capacidad; capacitancia; concentración; conductancia pérdida de calor por convección; distensibilidad capilar pulmonar terminal anhidrasa carbónica proteína de unión al calcio calmodulina complejo de ataque de la membrana globulina de unión a corticoesteroides colecistocinina coeficiente de filtración capilar péptido relacionado con el gen de la calcitonina concentración de hemoglobina corpuscular media actividad inspiratoria central; comunicaciones interauriculares células intersticiales de Cajal distensibilidad del pulmón complejo motor migratorio monóxido de carbono presión osmótica coloidal ciclooxigenasa cociente respiratorio corticoliberina (hormona liberadora de corticotropina) calcitonina contracción voluntaria máxima cardiovasculopatia difusion espacio muerto diacilglicerol sulfato deshidroepiandrosterona dihidrotestosterona diyodotirosina

DIT DL DMT DPG DPPC E e e ECA ECG ED50 EDRF EDV EEG EGF Eion ELISA Em ENaC EPOC EPP ERH ERO F F f FECO2 FEV FEV1 FG FGF FlO2 FM Fmax FPR FRC FS FSH g GABA GAP Gc GC GCh GDP GH GHRH GLP GLUT GMPc GnRH GPCR GRP GTP Hb hc HCM HDL he HF

diyodotirosina capacidad de difusion transportador de metal divalente difosfoglicerato dipalmitoilfosfatidilcolina calor perdido por evaporacion; extraccion (cociente de extraccion) emisividad espiratorio enzima conversora de la angiotensina electrocardiograma dosis efectiva media factor relajante derivado del endotelio volumen diastolico final electroencefalograma factor de crecimiento epidermico potencial de equilibrio para un ion especifico enzimoinmunoanalisis de adsorcion potencial de membrana canal epitelial de sodio enfermedad pulmonar obstructiva cronica punto de igual presion elemento de respuesta a hormonas especies reactivas de oxigeno concentracion fraccional de gas flujo frecuencia concentracion fraccionada del dioxido de carbono espirado volumen de espiracion forzada volumen espiratorio forzado del aire exhalado en 1 s filtracion glomerular factor de crecimiento fibroblastico concentracion fraccionada de oxigeno inspirado frecuencia modulada fuerza maxima flujo plasmatico renal capacidad residual funcional flujo sanguineo folitropina conductancia ionica acido γ-aminobutirico peptido asociado a la gonadoliberina capilar glomerular; guanilato ciclasa gasto cardiaco gonadotropina corionica humana difosfato de guanosina somatotropina (hormona del crecimiento) somatoliberina (hormona liberadora de somatotropina péptido similar al glucagón transportador de glucosa monofosfato de guanosina cíclico gonadoliberina (hormona liberadora de gonadotropina receptor acoplado a proteína G péptido liberador de gastrina trifosfato de guanosina hemoglobina coeficiente de transferencia de calor por convección hemoglobina corpuscular media lipoproteínas de alta densidad coeficiente de transferencia de calor por evaporación flujo de calor

hPL HR I IC IGF-1 Iión IL IMB IP3 ISRS J K kcal Kh l L LCF LDL L-dopa LEC LHRH LIC LT M MAP cinasa MCH MCR MIT MLCK MLCP MSH NA NaPi NIS NK NMDA NO NOS NR OAT OCT P P50

lactógeno placentario humano complejo hormona-receptor inspiratorio capacidad inspiratoria factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 flujo de iones interleucina índice metabólico basal (metabolismo basal) trifosfato de inositol inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina flujo de soluto; Joule pérdida de calor por conducción kilocaloría conductividad hidráulica del agua longitud (espacio) constante; longitud de onda pulmón líquido cefalorraquídeo lipoproteínas de baja densidad L-3,4-dihidroxifenilalanina líquido extracelular luliberina (hormona liberadora de lutropina) líquido intracelular lutropina (hormona luteinizante) metabolismo proteína cinasa activada por mitógenos miocardiopatía hipertrófica índice de depuración metabólico monoyodotirosina cinasa de las cadenas ligeras de la miosina fosfatasa de la cadena ligera de miosina melanotropina (hormona estimulante de melanocitos) noradrenalina transportadores de fosfato acoplado al sodio cotransportador unidireccional de sodio y yoduro linfocito citolítico natural N-metil-D-aspartato óxido nítrico óxido nítrico sintasa número de Reynolds transportador de anión orgánico transportador de catión orgánico concentración plasmática; permeabilidad; piel; plasma presión; presión parcial Po2 en la que el 50% de la hemoglobina se encuentra saturada

PACO2 Paco2

presión parcial del dióxido de carbono en alvéolos

Pao2 PAO2 Pao2

presión parcial de oxígeno en sangre arterial

Pco2 PCr PDE PEF PI Pi

presión parcial del dióxido de carbono fosfocreatina fosfodiesterasa flujo espiratorio máximo fosfatidilinositol ión fosfato inorgánico flujo inspiratorio máximo 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol péptido intestinal vasoactivo proteína cinasa proteína cinasa A proteína cinasa C

PIF PIP2 PIV PK PKA PKC

presión parcial del dióxido de carbono en sangre arterial diferencia alveolar-arterial en presión parcial de oxígeno

PKG Pl PIV PLC PNA Po2

SDRN SF-1 SGLT

proteína cinasa dependiente de GMPc pleural péptido intestinal vasoactivo fosfolipasa C péptido natriurético auricular presión parcial de oxígeno proopiomelanocortina potencial postsináptico inhibidor potencial postsináptico excitador prolactina hormona paratiroidea proteína de unión a retinol presión parcial de dióxido de carbono venoso cuña pulmonar volumen de la sangre por unidades de tiempo (flujo de sangre o perfusión) índice de intercambio respiratorio; resistencia; pérdida de calor por radiación radio ambiente radiante retículo endoplásmico relación insulina/glucagón movimientos oculares rápidos humedad relativa radioinmunoanálisis regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística resistencia vascular sistémica saturación; derivación; velocidad de almacenamiento de calor en el organismo sinoauricular saturación de oxígeno de la hemoglobina en sangre arterial síndrome de dificultad respiratoria neonatal factor esteroidógeno 1 proteína cotransportadora de Na+ y glucosa

SHBG SIADH SIM SNA SNC SNE SNP SPCA SRAA SRIH SRY StAR T T T3

globulina fijadora de hormonas sexuales síndrome de secreción inadecuada de ADH sustancia inhibidora mülleriana (hormona antimülleriana) sistema nervioso autónomo sistema nervioso central sistema nervioso entérico sistema nervioso periférico acelerador de la conversión de la protrombina sérica sistema renina-angiotensina-aldosterona somatostatina región determinante del sexo, cromosoma Y proteína reguladora de la esteroidogenia aguda corriente tensión; temperatura; tiempo triyodotironina

T4 TBG TC TGF TLC Tm Tn TNF Tn-I Tn-T TP Tp tPA TPT TR TRE

tiroxina globulina fijadora de tiroxina tirosina cinasa; tomografía computarizada factor de crecimiento transformante capacidad pulmonar total transporte tubular máximo C troponina C factor de necrosis tumoral troponina I troponina T tiempo de protrombina transpulmonar activador del plasminógeno tisular tiempo parcial de tromboplastina receptores de las hormonas tiroideas elementos de respuesta a las hormonas tiroideas

POMC PPI PPSE PRL PTH PUR Pvco2 pw R RE Relación I/G REM rh RIA RTCFQ RVS S SA Sao2

TRH TSC TSH Túbulo T UCF-M UCP UDP URP V

tiroliberina (hormona liberadora de tirotropina) complejo de esclerosis tuberosa hormona estimulante de la tiroides túbulo transverso unidad formadora de colonias de macrófagos proteína desacoplada difosfato de uridina unidad de resistencia periférica velocidad volumen de gas por unidades de tiempo (flujo de aire); ventilación minuto; flujo de orina

V

volumen; volumen de gas; voltaje; vacuolar; venoso ventilación alveolar

/ VC VCM VD/VT

relación ventilación/perfusión

VD VEGF VLDL Vmáx VR VR/CPT VRE VRI VS VSAE VSG W z

capacidad vital volumen corpuscular (o globular) medio relación espacio muerto/volumen corriente volumen de espacio muerto en el pulmón (es decir, volumen de aire que no participa en el intercambio de gases) ventilación minuto espirada (nota: la ventilación minuto y la ventilación minuto espirada son lo mismo) factor de crecimiento endotelial vascular lipoproteínas de muy baja densidad velocidad máxima consumo de oxígeno por minuto volumen residual proporción de volumen residual/capacidad pulmonar total volumen de reserva espiratorio volumen de reserva inspiratorio volumen sistólico volumen sanguíneo arterial efectivo velocidad de sedimentación globular índice de calor perdido por trabajo mecánico valencia de un ión

Apéndice 2

Glosario 1,25-Dihidroxicolecalciferol. Sustancia que aumenta la absorción de calcio y fosfato por parte del intestino delgado y moviliza el calcio y fosfato de los huesos; la forma activa de la vitamina D; también se conoce como calcitriol. 3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa). Sustancia que cataliza la fase limitante de la velocidad en la nueva síntesis de colesterol.

3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD II). Sustancia que actúa sobre la 17α-hidroxipregnenolona para producir 17α-hidroxiprogesterona.

5-Hidroxitriptamina (5-HT). Neurotransmisor monoaminérgico; también se conoce como serotonina. 5α-reductasa. Enzima esteroidógena que convierte la testosterona a dihidrotestosterona. 7-Deshidrocolesterol. Provitamina D; la presencia de este compuesto en la piel humana permite fabricar vitamina D3 a partir de los rayos ultravioletas de la luz solar, por medio de la previtamina D3, un isómero intermedio.

11-cis-retinal. Forma aldheídica de la vitamina A 1 (de la retina); cromóforo que inicia el proceso de la fotoisomerización de la retina para la visión.

11-Desoxicorticosterona (DOC). Mineralocorticoide sintetizado a partir de la progesterona por la 21-hidroxilasa. 11-Desoxicortisol. Precursor inmediato de la síntesis de cortisol. 11β-hidroxilasa (CYP11B1). Sustancia que hidroxila 11-desoxicortisol para formar cortisol. 17-Cetoesteroide. Metabolito excretable formado por la lisis de la cadena complementaria de 20-21 carbonos de los esteroides de 21 carbonos.

17α-hidroxilasa. Sustancia que hidroxila pregnenolona para formar 17α-hidroxipregnenolona. 17α-hidroxipregnenolona. Intermediario en la síntesis de esteroides. 17α-hidroxiprogesterona. Intermediario en la síntesis de esteroides. 21-Hidroxilasa (CYP21A2). Sustancia que convierte la 17α-hidroxiprogesterona a 11-desoxicortisol. Abducción. Movimiento que se aparta de la línea media. Abetalipoproteinemia. Trastorno en el que no es posible la síntesis de Apo B, por lo que se bloquea la producción y secreción de lipoproteínas de muy baja densidad en el hígado; trastorno que se caracteriza por la gran acumulación de gotas lipídicas en el citoplasma de los hepatocitos. Absorción de oxígeno. Transferencia de oxígeno desde los alvéolos a la sangre de los capilares pulmonares. Absorción máxima de oxígeno (Vo2máx). Velocidad más alta a la que puede absorberse oxígeno y utilizarse durante el ejercicio. La derivación es V = volumen por unidad de tiempo; O2 = oxígeno; máx = máximo; bien expresado como un índice absoluto (l/min) o como un índice relativo ([ml/kg]/min), la última expresión se utiliza a menudo para comparar el rendimiento de los atletas de deportes de resistencia. Absortividad. Propiedad de la superficie del cuerpo que depende de la temperatura del cuerpo y de la longitud de onda de la radiación incidente; valor sin dimensión determinado como la fracción de la radiación incidente que es absorbida por el cuerpo. Acalasia. Incapacidad de cualquier esfínter para relajarse; en la práctica clínica, la acalasia hace referencia con mayor frecuencia a un trastorno concreto en el que el esfínter esofágico inferior no puede relajarse. Acción diabetógena. Efecto de la somatotropina para contrarrestar las acciones de la insulina. Acción termógena. Acción de las hormonas tiroideas para regular el índice basal de la producción de calor corporal y de oxígeno consumido. Acetil-CoA (acetil-coenzima A). Enzima responsable de la esterificación del colesterol para formar éster de colesterol. Acetilcolina (ACh). Uno de los dos principales neurotransmisores utilizados por el sistema central; la molécula neurotransmisora está presente en las sinapsis colinérgicas y en la unión mioneural; el neurotransmisor está presente en las sinapsis colinérgicas del cerebro; es el principal neurotransmisor en la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria. Acetilcolinesterasa (AChE). Enzima que hidroliza la acetilcolina y termina su acción como sustancia transmisora. Acetona. Sustancia química formada en la sangre cuando el cuerpo utiliza grasa en lugar de glucosa (glúcido) para obtener energía. Acidemia. Trastorno en el que el pH de la sangre arterial es inferior a 7,35. Ácido. Sustancia que puede liberar o donar un ión hidrógeno. Ácido acetoacético. Ácido inestable hallado en cantidades anómalas en la sangre y la orina en algunos casos de alteración del metabolismo (tal como diabetes mellitus o inanición). Ácido araquidónico. Ácido graso liberado por los fosfolípidos de la membrana cuando los receptores controlados por ligando activan la fosfolipasa A2.

Ácido clorhídrico (HCl). Elemento importante del ácido gástrico que contribuye a la digestión de los alimentos; secretado por las células parietales y responsable del cambio en la composición electrolítica del jugo gástrico.

Ácido cólico. Ácido biliar principal. Ácido β-hidroxibutírico. Derivado β del ácido hidroxibutírico que se encuentra en la sangre y la orina en algunos casos de alteración del metabolismo.

Ácido débil. Ácido con una constante de disociación baja y que por consiguiente se halla muy poco ionizado en la solución.

Ácido γ-aminobutírico (GABA). Neurotransmisor inhibidor. Ácido desoxicólico. Ácido biliar secundario. Ácido docosahexaenoico. Ácido graso ω-3 muy abundante en el pescado; se encuentra en partes del cerebro y la retina y es esencial para el desarrollo normal de la vista en recién nacidos.

Ácido eicosapentaenoico. Ácido graso ω-3 hallado en el pescado, esencial para el desarrollo normal de la vista en recién nacidos.

Ácido fólico. Vitamina hidrosoluble esencial para la formación de ácidos nucleicos, la maduración de los glóbulos rojos y el crecimiento.

Ácido fuerte. Ácido con una constante de disociación elevada que por consiguiente se halla muy ionizado en una solución.

Ácido isocaproico. Producto de escisión de la cadena complementaria del colesterol. Ácido láctico. Producto final de la glucólisis que se acumula en condiciones anaerobias y que se oxida en el músculo en el ciclo de Krebs.

Ácido litocólico. Ácido biliar secundario y cancerígeno derivado del ácido quenodesoxicólico. Ácido pirúvico. Producto terminal de la vía glucolítica. Ácido quenodesoxicólico. Ácido biliar principal. Ácido tetrayodoacético. Derivado formado por la degradación de tiroxina. Ácido titulable. Ácido que interviene en la fisiología renal; esta expresión se utiliza explícitamente para descartar el amonio (NH4+) como fuente de ácido y forma parte del cálculo de la excreción neta de ácido.

Ácido titulable en orina. Cantidad de ácido excretada en la orina combinado con tampones como fosfato, determinada por el cálculo de miliequivalentes de base fuerte (NaOH) necesarios.

Ácidos biliares. Uno de los principales elementos de la bilis, se forman en el hígado a partir del colesterol. Hay dos tipos de ácidos biliares: primario y secundario.

Ácidos grasos esenciales. Ácidos grasos que los humanos y otros animales deben ingerir para un funcionamiento celular normal, porque no pueden sintetizarse a partir de otros alimentos; los tres ácidos grasos esenciales son el ácido linolénico, el ácido linoleico y el ácido araquidónico. Acidosis metabólica. Situación anómala en la que la sangre se vuelve demasiado ácida, lo que provoca una disminución del pH. La acidosis es un resultado de cualquier causa distinta a una concentración elevada de dióxido de carbono. Acidosis respiratoria. Trastorno anómalo causado por una acumulación de dióxido de carbono que hace que la sangre se vuelva demasiado ácida con una disminución concomitante del pH. Acidosis. Trastorno en el que el pH sanguíneo se halla por debajo de 7,35; también se conoce como acidemia. Ácino. Saco ciego que contiene principalmente células piramidales y se encuentra en las glándulas salivales de los humanos y animales donde contribuye a la secreción de saliva. Aclaramiento. Volumen de plasma por unidad de tiempo del que se elimina (se aclara) por completo una sustancia. Aclaramiento de inulina. Procedimiento a través del cual se determina la capacidad de filtración de los glomérulos del riñón calculando la velocidad a la que se elimina inulina, la sustancia de la prueba, del plasma sanguíneo. Aclaramiento endógeno de creatinina. Aclaramiento renal de la creatinina endógena (es decir, no administrada); se utiliza para calcular el índice de filtración glomerular. Aclimatación. Proceso de un organismo que se adapta a cambios del entorno, a menudo relacionados con la temperatura, el clima o la altura; habitualmente tiene lugar en un período breve y en la vida de un organismo. Acné común. Enfermedad que se caracteriza por la presencia de comedones, pústulas, pápulas, nódulos y quistes; más frecuente en adolescentes y en jóvenes adultos. Acomodación. 1. Proceso de enfoque del ojo para adaptarse a las distintas distancias del objeto. 2. Disminución de la frecuencia del potencial de acción sensitivo con un potencial generador constante. Acoplamiento electromecánico. En el músculo liso gastrointestinal, despolarización del potencial eléctrico de la membrana que da lugar a la apertura de canales de calcio controlados por voltaje, seguido de la elevación del calcio citosólico, que, a su vez, activa las proteínas contráctiles. Acoplamiento excitación-contracción. Serie de pasos que empiezan con la despolarización de la membrana de una célula muscular y con fenómenos mecánicos de contracción.

Acoplamiento farmacomecánico. Mecanismo de los músculos lisos gastrointestinales en el que la unión de un ligando a su receptor en la membrana muscular provoca la apertura de canales de calcio y la elevación del calcio citosólico sin ningún cambio en el potencial eléctrico de la membrana; los ligandos pueden ser sustancias químicas liberadas como señales desde los nervios (neurocrina), desde células no neurales muy próximas al músculo (paracrina) o desde células endocrinas como las hormonas liberadas al músculo por la sangre. Acromegalia. Engrosamiento de los huesos de la cara, las manos, los pies e hipertrofia del hígado debida a un exceso de somatotropina en un adulto. Acrosoma. Estructura apical que rodea la cabeza del espermatozoide y contiene enzimas que contribuyen a la penetración del óvulo. Actina. Proteína globular que, en su forma filamentosa polimérica, constituye el grueso de los filamentos finos en el músculo y otros sistemas contráctiles. α-actinina. Proteína muscular filamentosa que sujeta los filamentos finos a la estructura de las líneas Z. Activador del plasminógeno tisular. Sustancia que tiene la capacidad de escindir el plasminógeno y convertirlo en plasmina, su forma activa. Activador del plasminógeno. Véase activador del plasminógeno tisular. Actividad contráctil. Actividad muscular de la pared intestinal, que puede ser de corta duración (contracciones fásicas) o más sostenida (contracciones tónicas). Activina. Regulador no esteroideo, compuesto por dos subunidades β unidas por un enlace covalente, que se sintetiza en la hipófisis y las gónadas y que estimula la secreción de folitropina; las acciones de las activinas son contrarias a las de las inhibinas. Acuaporina. Proteína transmembrana integral y de tamaño reducido (30 kDa) que actúa como canal hídrico y explica el movimiento rápido de las moléculas de agua polares a través de la bicapa lipídica de las membranas plasmáticas. Adaptación. Alteración genética que mejora la capacidad del cuerpo para adaptarse al entorno; los cambios (p. ej., glándulas sudoríparas) se transmiten a la siguiente generación. Adaptación de los receptores. Pérdida general de la eficacia de una respuesta mediada por receptor tras la estimulación sostenida del receptor. Adaptación lenta. Proceso de los receptores sensitivos estáticos en el que la información de salida del sistema nervioso central se mantiene (o disminuye lentamente) mientras perdura la intensidad del estímulo aplicado. Adaptación rápida. Proceso de los receptores sensitivos fásicos en el que la información de salida del sistema nervioso central disminuye rápidamente mientras se mantiene la intensidad del estímulo aplicado. Adenilato ciclasa. Enzima que cataliza la síntesis de monofosfato de adenosina cíclico a partir del trifosfato de adenosina. Adenohipófisis. Hipófisis anterior. Adenosina. Neurotransmisor inhibidor que se cree que desempeña algún papel en la facilitación del sueño y en la eliminación de la activación, cuya concentración aumenta cada hora que un organismo está despierto. Adhesiones focales. Cuerpos densos que intervienen en la unión entre la célula y el sustrato en el músculo liso. Adrenalina. Neurotransmisor catecolaminérgico liberado por la médula suprarrenal. Adrenarquia. Maduración suprarrenal durante el desarrollo puberal en chicos y chicas. Adrenérgico. Que se caracteriza por nervios que liberan o teji dos que responden ante las catecolaminas noradrenalina o adrenalina. Aducción. Movimiento hacia la línea media. Adventicia. Capa elástica externa de las arterias y las venas que proporciona cierta integridad estructural a los vasos sanguíneos, aunque es más así en las arterias que en las venas. Aerobio. Que pertenece a un proceso bioquímico o fisiológico que requiere O2 para su funcionamiento. Afasia. Pérdida de la capacidad para utilizar o comprender el lenguaje, normalmente resultado de una lesión o ictus. Afecto. Impresión psicológica del grado de «satisfacción» producido por un estímulo. Aferente. Que transporta hacia. Aganglionosis. Ausencia congénita de células ganglionares en el sistema nervioso entérico, en un segmento del intestino; la propulsión peristáltica es imposible sin sistema nervioso enté-rico y constituye la base fisiopatológica de la enfermedad de Hirschsprung. Agonista. 1. Molécula farmacológica sintética que se une se lec tivamente a un receptor específico y desencadena una respuesta de señalización en las células; los agonistas emulan la acción de moléculas bioquímicas, como hormonas o neurotransmisores que se unen al mismo receptor. 2. Músculo que produce el movimiento deseado. Agotamiento por el calor. Enfermedad relacionada con el calor más corriente, en la que tiene lugar una disfunción de leve a moderada del control de la temperatura asociada a temperaturas ambientales elevadas y/o ejercicio enérgico causantes de deshidratación y pérdida de sodio. Puede evolucionar rápidamente a golpe de calor cuando los mecanismos termorreguladores del cuerpo se ven saturados y dejan de funcionar.

Agranulocito. Célula madura, como un monocito o un linfocito; también se conoce como leucocito monomorfonuclear. Agua corporal total. Volumen de agua del cuerpo. Agujero oval. Abertura entre las aurículas derecha e izquierda del corazón fetal. Deriva la sangre oxigenada de la aurícula derecha del feto a la aurícula izquierda.

Albúmina. Principal proteína plasmática y regulador clave de la presión oncótica de la sangre. Albuminuria. Presencia de albúmina sérica en la orina. Alcalemia. Trastorno en el que el pH arterial es superior a 7,45. Alcalosis. Trastorno en el que el pH de la sangre está por encima de 7,45; también se conoce como alcalemia. Alcalosis metabólica. Proceso anómalo que se caracteriza por una ganancia de base fuerte o bicarbonato o una pérdida de ácido (distinta a la del ácido carbónico), causante de un aumento del pH sanguíneo arterial.

Alcalosis respiratoria. Proceso anómalo que se caracteriza por la pérdida de demasiado CO2, lo que produce un aumento del pH de la sangre arterial.

Aldosterona. Hormona mineralocorticoide producida en la zona glomerular de la corteza suprarrenal que estimula la reabsorción tubular del sodio y la secreción de potasio y los iones de hidrógeno en los riñones.

Aldosterona sintasa (CYP11B2). Sustancia que sintetiza aldosterona a partir de la pregnenolona. Alergia. Trastorno de hipersensibilidad inmediata de tipo I. Almacenamiento de calor. Diferencia entre la producción de calor y pérdida neta de calor. Alo. Término griego que significa «otro». Alteración acidobásica mixta. Presencia simultánea de dos o más alteraciones acidobásicas primarias. Alteración acidobásica simple. Una de las cuatro alteraciones acidobásicas principales. Alucinación. Percepción en ausencia de estímulo. Alvéolos. Pequeños sacos de aire en los que se lleva a cabo el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono entre la atmósfera y la sangre de los capilares pulmonares.

Amenorrea. Ausencia de menstruación. Amenorrea de la lactancia. Lapso de tiempo sin ciclos menstruales a causa de la lactancia. Amígdala. Región de los hemisferios cerebrales implicada en componentes viscerales de las respuestas emocionales. Amilasa. Enzima digestiva fundamental secretada tanto por las glándulas salivales como por el páncreas que interviene en la digestión de los carbohidratos.

Amilasa gástrica. Digiere el almidón que no se ha digerido en la boca; tiene menor importancia en el estómago. Amilasa pancreática. Sustancia que continúa la digestión de los carbohidratos restantes en el punto en el que se detiene la amilasa salival. Las secreciones pancreáticas deben neutralizar en primer lugar el quimo para que la amilasa pancreática funcione mejor, a un pH neutro. Los productos de la digestión de polisacáridos por parte de la amilasa pancreática son la maltosa, la maltotriosa y dextrinas α límite. Amilina. Hormona formada por células β del páncreas que regula el momento en que se libera glucosa en el torrente circulatorio después de comer, lentificando el vaciado del estómago; también se conoce como péptido de los islotes

asociado a amiloide. Aminoácidos esenciales. Aminoácidos que no pueden sintetizarse en el hígado y, por lo tanto, reciben nutrientes a través de la dieta. Son aminoácidos esenciales la histidina, la metionina, la treonina, el triptófano, la isoleucina, la leucina, la valina, la fenilalanina y la lisina. Aminoácidos no esenciales. Aminoácidos que son necesarios para la síntesis normal de proteínas y que el cuerpo sintetiza a partir de otros aminoácidos; comprende nueve de los 20 aminoácidos totales que forman los componentes básicos de las proteínas. Amnesia retrógrada. Incapacidad para recordar acontecimientos ocurridos antes del comienzo real de la amnesia. Amnios. Membrana extraembrionaria que forma un saco cerrado y lleno de líquido alrededor del embrión y el feto. Amortiguador (tampón). Sustancia que minimiza el cambio en el pH producido por la adición de un ácido o una base. Amortiguador químico del pH. Mezcla de un ácido débil y su base conjugada (o una base débil y el ácido conjugado). Ampolla. Extremo más ancho y grueso del oviducto que recibe el óvulo una vez que se ha introducido en el conducto mediante las fimbrias. Anaerobio. Que pertenece a un proceso bioquímico o fisiológico que no requiere O2 para su funcionamiento. Anafilaxis. Trastorno resultante de una reacción alérgica grave y caracterizado por vasodilatación local intensa y a veces sistémica que produce shock; la histamina liberada durante la reacción dilata las arteriolas y aumenta la permeabilidad de los capilares; la pérdida de líquidos por filtración transcapilar contribuye a la pérdida de volumen plasmático que reagudiza el shock causado por la dilatación de las arteriolas. Análisis de unión competitiva. Ensayo en el que una sustancia de unión biológicamente específica compite por compuestos marcados radiactivamente o sin marcar, habitualmente se utiliza para determinar la concentración de receptores hormonales en una muestra introduciendo una hormona marcada radiactivamente.

Análisis radiorreceptor. Modificación importante del radioinmunoanálisis que utiliza receptores hormonales específicos en lugar de anticuerpos como reactivo que se une a hormonas. En teoría, este método determina la hormona biológicamente activa, porque se evalúa la unión al receptor más que la identificación del anticuerpo. Anastomosis arteriovenosas. Generalmente, unión directa entre la luz de una arteria y una vena que rodea el lecho capilar de un órgano; en la piel, las anastomosis arteriovenosas que están muy inervadas por nervios simpáticos unen arteriolas con plexos venosos subcutáneos que sirven para conducir el calor o para limitar la pérdida del mismo en la superficie cutánea; estas anastomosis desempeñan un papel clave en la regulación de la temperatura del cuerpo. Andrógeno. Tipo de hormona que favorece el desarrollo y el mantenimiento de las características sexuales masculinas. Androstenediona. Andrógeno suprarrenal constituido por la 17α-hidroxilación de la progesterona; actúa como precursor en la síntesis de estrógenos en los ovarios. Anemia. Reducción del número de eritrocitos, que produce una disminución de la capacidad de transportar oxígeno por la sangre. Anemia aplásica. Destrucción de células madre en la médula ósea causante de una menor producción de leucocitos, trombocitos y eritrocitos. Anemia de la inflamación. Trastorno prolongado que se caracteriza por un número inferior al normal de eritrocitos sanos; también se denomina anemia de las enfermedades crónicas. Anemia drepanocítica. Trastorno hereditario que causa una producción anómala de eritrocitos. Anemia ferropénica. Trastorno que se caracteriza por una disminución del número saludable de glóbulos rojos por carencia de hierro en la dieta y, en consecuencia, de la hemoglobina funcional. Anemia hemolítica. Anemia causada por una destrucción de eritrocitos que es superior a su generación. Anemia megaloblástica. Trastorno en el que la maduración de los glóbulos rojos en la médula ósea es anómala, posiblemente debido a carencia de vitamina B12 o ácido fólico. Anemia perniciosa. Anemia progresiva y crónica que se observa en adultos mayores como resultado de una insuficiencia en la absorción de vitamina B12, habitualmente se debe a ausencia de secreción de factor intrínseco. La anemia perniciosa se caracteriza por entumecimiento y hormigueo, debilidad, diarrea, pérdida de peso y fiebre. Aneurisma. Debilitación de la pared arterial que hace que ésta sobresalga hacia afuera, deje pasar sangre y a la larga se rompa. Anfipatía. Situación en la que en la misma molécula hay ambas regiones hidrófila e hidrófoba, por ejemplo en los fosfolípidos. Anfótero. Capaz de actuar como un ácido o como una base. Angiogenia. Formación de nuevos vasos sanguíneos. Angiotensina I. Decapéptido inactivo formado durante la escisión de la angiotensina. Angiotensina II. Hormona peptídica formada a partir de la proteólisis de la angiotensina I mediante la enzima conversora de los pulmones; vasoconstrictor potente, aumenta la eficacia de la estimulación de los nervios simpáticos y favorece la retención de sal y agua en el cuerpo, principalmente estimulando la liberación de aldosterona de la corteza suprarrenal. Angiotensinógeno. Globulina α2 producida por el hígado que constituye un sustrato para la renina. Anhidrasa carbónica. Enzima que cataliza la reacción reversible CO2 + H2O → H2CO3 o, más correctamente, CO2 + OH− → HCO3−. Anión. Ión cargado negativamente, sobre todo el ión que migra a un ánodo en la electrólisis. Anisocitosis. Gran variación en el tamaño de los eritrocitos. Anorexia nerviosa. Trastorno grave de la conducta alimentaria asociado con ausencia de la ingesta, malnutrición grave y alteraciones endocrinas debidas a trastornos psicológicos y alimentarios. Anorexígeno. Que provoca pérdida del apetito. Anovulación. Período en el que no tiene lugar la ovulación. Antagonista. Músculo que se opone al movimiento deseado. Anterógrado. Dirección del transporte axónico desde el soma hacia la terminación axónica. Anticoagulante. Sustancia que evita la coagulación. Anticuerpo. Proteína secretada que puede unirse al antígeno. Anticuerpo policlonal. Anticuerpo obtenido a partir de distintas fuentes de linfocitos B; es una combinación de moléculas de inmunoglobulina secretadas frente a un antígeno específico, cada una identifica un epítopo distinto. Antidrómica. Conducción de potenciales de acción en la dirección contraria a la habitual. Antígeno. Sustancia que se une a receptores antigénicos y al anticuerpo. Antígeno leucocitario humano (HLA). Proteína del complejo principal de histocompatibilidad humano. Antígenos tumorales específicos. Moléculas presentes únicamente en la superficie de las células tumorales que serán identificadas por linfocitos T citotóxicos o linfocitos B.

Antioxidante. Molécula capaz de inhibir la oxidación de otra molécula, por ejemplo, la enzima catalasa reduce el superóxido a oxígeno y agua.

Antipsicóticos atípicos. Fármacos que sirven tanto para tratar los síntomas negativos como los positivos de la esquizofrenia.

Antros. Cavidades llenas de líquido en un folículo ovárico terciario. Aorta. Arteria más grande del cuerpo; única salida arterial del ventrículo izquierdo. Aparato de Golgi. Orgánulo eucariota que procesa y empaqueta proteínas, lípidos y otras moléculas tras su síntesis. Aparato vestibular. Estructuras sensitivas del oído medio que se ocupan de detectar la posición corporal y la aceleración.

Aparato yuxtaglomerular. Estructura del riñón que consta de mácula densa, células mesangiales extraglomerulares y células de la granulosa; se encuentra en el lugar donde el extremo de la rama ascendente del asa de Henle establece contacto con las arteriolas aferentes y eferentes del glomérulo original. Apetito de sodio. Necesidad imperiosa de tomar sal. Apical. Lado de una célula o membrana plasmática que queda frente a la luz. Apnea. Cese temporal de la respiración. Apocrina. Tipo de glándula exocrina de la que se libera la porción apical de la célula secretora junto con los productos de secreción, por ejemplo, las glándulas sudoríparas. Apoecrina. Glándulas sudoríparas híbridas que se encuentran en la axila junto con estructuras secretoras parecidas a las de las glándulas apocrinas y ecrinas pero que funcionalmente se parecen a las glándulas ecrinas; secretan una cantidad de sudor que es casi 10 veces superior al que secretan las glándulas ecrinas. Apoferritina. Proteína de reserva del citoplasma de los enterocitos que se une al hierro y lo almacena. Apoproteína B-100. Proteína de 400 kDa de la superficie de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) identificada por receptores de las LDL. Apoproteínas. Proteínas principales asociadas con quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad. Apoptosis. Tipo deliberado de muerte celular programada en la que interviene una vía de señalización intracelular; tipo de muerte celular programada; contrasta con la necrosis. Árbol de las vías respiratorias. Ramificación de las vías respiratorias que tiene lugar en forma de árbol en el pulmón. Árbol vascular. Ramificación de la circulación pulmonar, con ramificaciones respiratorias paralelas. Ardor de estómago. Ardor retrosternal episódico. Área de Broca. Área del lóbulo frontal del cerebro que interviene en el control motor del habla, habitualmente en el hemisferio izquierdo. Área de Wernicke. Área en la unión de los lóbulos temporal y parietal del cerebro que interviene en la percepción sensitiva de lenguaje, habitualmente en el hemisferio izquierdo. Área extrapiramidal del mesencéfalo. Grupo de neuronas de la parte superior del tronco encefálico que reciben información del globo pálido y proporcionan información a las interneuronas espinales. Área insular. Región de la corteza cerebral temporal que interviene en la coordinación de estímulos olfativos y gustativos para funciones neurovegetativas. Área motora complementaria. Región cortical de la cara medial de los hemisferios que es activa en el control motor. Área postrema. Área de la pared lateral del cuarto ventrículo, que constituye uno de los pocos sitios del cerebro donde la barrera hematoencefálica está abierta; consta de redes neurales que desencadenan el vómito. Área prefrontal medial. Región de la corteza cerebral del lóbulo frontal que interviene en la coordinación de respuestas neurovegetativas a estímulos olfativos o emocionales. Área premotora. Región de los hemisferios cerebrales justo por delante de la corteza motora primaria; es útil como corteza de asociación del sistema motor para coordinar movimientos alrededor de una articulación. Aréola. Región pigmentada de la piel alrededor del pezón. Arrastre de disolventes. Mecanismo por medio del cual se absorbe sodio en el duodeno y el yeyuno. Arreflexia. Ausencia de reflejos miotáticos musculares. Arritmia. Alteración de la frecuencia cardíaca, irregularidad en el ritmo del corazón o patrón. Arritmia sinusal respiratoria. Aumento y disminución repetitivos de la frecuencia cardíaca observados en la inspiración y espiración de los pulmones. Arteria. Vaso sanguíneo que lleva sangre desde el corazón y está compuesta por tres capas: una adventicia elástica y rígida en la parte externa, una zona intermedia compuesta por capas circulares de músculo liso y un revestimiento unicelular de células epiteliales denominadas endotelio; tiene rigidez estructural en cuanto a que conserva la forma circular sin ninguna presión transparietal positiva. Arteria pulmonar. Arteria aislada que transmite toda la sangre bombeada del ventrículo derecho a los pulmones. Se trata de sangre venosa desoxigenada procedente de todos los órganos periféricos.

Arterias espirales. Arterias especializadas que irrigan el seno placentario materno. Arterias hipofisarias inferiores. Arterias que irrigan el lóbulo posterior. Arterias hipofisarias superiores. Arterias que originan una red capilar abundante en la eminencia media. Arterias umbilicales. Vasos sanguíneos fetales que llevan sangre que contiene desechos y CO2 del feto a la placenta fetal.

Arteriolas. Arterias pequeñas de aproximadamente 10 μm a 1 000 μm de diámetro que unen arterias más grandes con redes de capilares de los órganos; tienen la misma estructura de pared que las arterias más grandes, pero en general las paredes son más gruesas y el diámetro de la luz es menor, y constituyen el sitio principal donde tienen lugar los cambios en la resistencia vascular y la distribución del flujo de sangre dentro del sistema cardiovascular; también intervienen en el control de la presión hidrostática intracapilar. Arteriolas terminales. Arteriolas más pequeñas; se dirigen directamente a los capilares. Artritis reumatoide. Tradicionalmente considerado un trastorno autoinmunitario inflamatorio y crónico que hace que el sistema inmunitario ataque a las articulaciones. Es un trastorno inflamatorio discapacitante y doloroso, que puede causar una pérdida considerable de la movilidad como resultado del dolor y la destrucción articular. Artrosis. Enfermedad caracterizada por la erosión del cartílago articular, tanto idiopática como debida a traumatismo u otras situaciones, que se vuelve blando, frágil y se adelgaza con eburnación del hueso subcondral y proliferación de los osteófitos marginales; se constata dolor y pérdida de la funcionalidad; afecta principalmente a las articulaciones que soportan peso; es más frecuente en personas de edad avanzada. Asa de Henle. Porción de la nefrona que va del túbulo recto proximal hasta el túbulo contorneado distal; su función principal es crear un gradiente de concentración en la médula del riñón: sistema multiplicador a contracorriente que utiliza bombas de sodio y crea una zona de concentración elevada cerca del conducto colector; el agua presente en el filtrado del conducto colector fluye a través de canales de acuaporina hacia el exterior del conducto colector, desplazando pasivamente su gradiente de concentración; en este proceso se reabsorbe agua y se crea una orina concentrada que se excreta. Ascitis. Sitios de edema en los órganos de la cavidad abdominal. Asma. Contracción espasmódica del músculo liso en los bronquios causante de obstrucción de las vías respiratorias; los síntomas son respiración dificultosa que se acompaña sobre todo de sibilancias y tos, así como de una sensación de opresión en el pecho; es desencadenada por hiperreactividad ante varios estímulos (como alérgenos o un cambio brusco en la temperatura del aire). Aspartato. Aminoácido utilizado como neurotransmisor excitador. Astigmatismo. Defecto de la vista causado por diferencias en el radio de curvatura del globo ocular a distintas orientaciones; hace que las líneas verticales y horizontales tengan distintas distancias focales. Ataxia. Incapacidad para coordinar la actividad muscular en el movimiento voluntario; con mayor frecuencia se debe a trastornos del cerebelo o las columnas posteriores de la médula espinal; puede afectar a las extremidades, la cabeza o el tronco. Atelectasia. Ausencia de intercambio de gases en los alvéolos debido al hundimiento o colapso alveolar o a la consolidación de líquidos. Atención. Capacidad para concentrarse en un único estímulo. Ateroesclerosis. Engrosamiento de las paredes arteriales a causa de la acumulación de placas de colesterol, que posiblemente causa bloqueo. Atopia. Predisposición genética a los alérgenos. ATP sintasa. Véase ATPasa de tipo F. ATPasa. Enzima o sistema de transporte transmembrana que hidroliza el trifosfato de adenosina (ATP) a disfosfato de adenosina y fosfato libre; las ATPasas de tipo P son ATPasas que se fosforilan durante la hidrólisis del ATP y se encuentran en la membrana plasmática; las ATPasas de tipo V se encuentran en estructuras vacuolares intracelulares; las ATPasas de tipo F se localizan en la membrana interna mitocondrial y antes que hidrolizar ATP lo sintetizan. ATPasa de calcio de la membrana plasmática. Proteína de transporte en la membrana plasmática de las células que es útil para eliminar calcio de las células. ATPasa de la actomiosina. Entidad enzimática, formada por la interacción de la actina y la miosina, que hidroliza el trifosfato de adenosina y convierte su energía química en un cambio mecánico. ATPasa de tipo F. Bomba de protones localizada en la parte interna de la membrana mitocondrial que sintetiza trifosfato de adenosina utilizando la energía almacenada en un gradiente de protones que atraviesa la membrana interna de la mitocondria desde fuera hacia el interior de la mitocondria a favor del gradiente electroquímico; también se denomina ATP sintasa. ATPasa de tipo P. Véase ATPasa. ATPasa de tipo V. Véase ATPasa. Atresia. Degeneración de folículos en el ovario. Atrofia muscular espinobulbar. Trastorno muscular neurodegenerativo asociado a mutación del receptor androgénico

que raramente afecta al sexo femenino; también se conoce como enfermedad de Kennedy. Aumento del volumen regulador. Mecanismo por el cual el soluto y el agua entran en la célula para corregir una disminución previa del volumen debido a la salida osmótica de agua.

Aurícula derecha. Cavidad superior del hemicardio derecho. Recibe toda la irrigación venosa procedente de todos los órganos sistémicos. Vacía en el ventrículo derecho a través de la válvula tricúspide.

Aurícula izquierda. Cavidad muscular superior izquierda del corazón, que recibe sangre de las venas pulmonares y, a través de la válvula mitral, la lleva al ventrículo izquierdo.

Ausencia típica o crisis de ausencia. Se caracteriza por la ausencia de tics o parpadeo ocular; es como si el sujeto tuviera la mirada perdida; antiguamente se conocían como «crisis de tipo petit mal». Auto. Prefijo de origen griego que significa «propio». Autoinjerto. Tejido trasplantado e injertado en una posición nueva en la misma persona. Autoinmunidad. Incapacidad del cuerpo para identificar su propio tejido, lo que permite ataques frente a sus propias células y tejidos.

Automaticidad. Propiedad de todas las células cardíacas que les confiere capacidad para generar sus propios potenciales de acción.

Autorreceptor. Receptor de la membrana presináptica que responde al transmisor liberado por la neurona; habitualmente interviene en la regulación por retroalimentación de la síntesis o liberación de transmisor.

Autorregulación. En el sistema cardiovascular, capacidad de un órgano para mantener el flujo sanguíneo casi normal ante cambios en la presión de perfusión.

Autotolerancia. Véase tolerancia inmunitaria. Axón posganglionar. Axón de la neurona vegetativa posganglionar. Axón preganglionar. Axón de la neurona vegetativa preganglionar. Axonema. Núcleo principal de un flagelo que consta de dos microtúbulos centrales rodeados por nueve microtúbulos dobles.

Axones. Fibras que transportan impulsos desde el pericarion de una neurona. Axones de tipo II (secundarios). Axones aferentes de las fibras de cadena nuclear del huso muscular, de menor diámetro que las terminaciones primarias (de tipo I).

Axones primarios (de tipo Ia). Axones aferentes mielinizados más grandes procedentes del huso muscular. Azul de metileno. Elemento de las tinciones sanguíneas como la tinción de Wright. Balsas lipídicas. «Microdominios» muy organizados y de libre flotación que hay en la membrana plasmática y constituyen agregados de esfingolípidos y colesterol; son útiles para compartimentalizar procesos celulares actuando como centros organizadores para la unión de moléculas de señalización, influyendo en la fluidez de la membrana y el transporte de proteínas y regulando la neurotransmisión y el acarreo de receptores. Banda A. Banda de miofilamento muscular que aparece de color oscuro bajo el microscopio y que contribuye al aspecto estriado de los músculos; contiene miosina y proyecciones que se superponen de actina; anisótropa. Banda I. Banda del miofilamento de actina del músculo que muestra baja densidad en el microscopio y que contribuye al aspecto estriado del músculo; isótropo. Barorreceptor. Receptor miotático sensible a la presión arterial y a la velocidad de cambio de la misma. Barorreceptores aórticos. Terminaciones nerviosas de la pared del arco aórtico que detectan y, por lo tanto, actúan como receptores sensitivos ante cambios en la presión arterial. Barorreceptores cardiopulmonares. Receptores localizados en el lado derecho de la circulación que detectan cambios en el volumen sanguíneo circulante o el volumen sanguíneo central a través de los efectos del volumen en la extensión de los receptores. Desencadenan mecanismos para estimular pérdida de sal y agua siempre que el volumen sanguíneo o central es demasiado elevado; también se conocen como receptores de «baja presión» o «de

volumen». Barorreceptores del seno carotídeo. Terminaciones nerviosas de la pared del seno carotídeo que detectan estiramiento y, por lo tanto, actúan como receptores sensitivos ante cambios en la presión arterial.

Barrera de filtración glomerular. Estructuras que separan el plasma sanguíneo y el espacio urinario de la cápsula de Bowman, concretamente, endotelio capilar más membrana basal glomerular más podocitos.

Barrera hematoencefálica. Sistema de barreras anatómicas y de transporte que controla la entrada de sustancias en el espacio extracelular del cerebro desde la sangre capilar y la velocidad en el transporte de dichas sustancias.

Barrera placentaria. Barrera que regula la transmisión de sustancias desde la circulación materna al feto. Base. Sustancia que puede unirse a un ión hidrógeno o que puede aceptarlo. Basófilo. Granulocito de la serie granulocítica que desempeña una función en la inflamación y las reacciones alérgicas inmediatas.

Basolateral. Lado de una célula o membrana plasmática situada frente al aporte sanguíneo. Benzodiazepinas. Fármacos utilizados para tratar la ansiedad que actúan en los receptores de ácido γ-aminobutírico.

Benzodiazepinas. Fármacos utilizados para tratar la ansiedad que actúan en los receptores de ácido γ-aminobutírico. Beri-beri. Trastorno del sistema nervioso y el corazón que se caracteriza por anorexia causada por una carencia de tiamina.

Bicapa lipídica. Estructura formada por la unión espontánea de moléculas lipídicas anfipáticas en una solución acuosa; las regiones hidrófobas o los ácidos grasos se encuentran en el interior, y las cabezas hidrófilas en el exterior, en contacto con la solución. Biguanidas. Clase de fármacos utilizados en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 que disminuye la glucosa por medio de su efecto en los tejidos periféricos, principalmente el hígado. Bilirrubina. Pigmento principal de la bilis; compuesto de color naranja que constituye el producto final de la degradación de hemoglobina en el sistema macrofágico del bazo, la médula ósea y el hígado. Biliverdina. Producto metabólico de color verde del metabolismo de la hemoglobina. Biotina. Coenzima de las enzimas carboxilasa, transcarboxilasa y descarboxilasa que desempeña una función importante en el metabolismo de los lípidos, la glucosa y los aminoácidos. Blastocisto. Fase del desarrollo embrionario después de la fase de mórula que consiste en una masa de células internas, una capa trofoblástica externa y un blastocele. Blastómeros. Células producidas por la división mitótica de un cigoto. Bloqueadores despolarizantes. Sustancias que interfieren en la transmisión neuromuscular haciendo que la membrana postsináptica permanezca despolarizada. Bloqueo auriculoventricular completo. Cualquier situación en la que los potenciales de acción de las aurículas no alcancen los ventrículos. Habitualmente se origina a partir de un bloqueo a nivel del nódulo auriculoventricular y provoca que las aurículas y los ventrículos tengan ritmos distintos. Bloqueo auriculoventricular de primer grado. Transmisión de potenciales de acción más lenta de lo normal desde las aurículas hasta los ventrículos. En el registro del electrocardiograma aparece como un intervalo PR > 0,2 s, pero con cada onda P seguida de un complejo QRS. Bloqueo auriculoventricular de segundo grado. Cualquier trastorno en el que algunos potenciales de acción, pero no todos, de las aurículas llegan a los ventrículos. Habitualmente se origina a partir de un bloqueo a nivel del nódulo auriculoventricular y produce una frecuencia cardíaca irregular. Bloqueo de la difusión. Aumento anómalo de la distancia de difusión a través de la membrana alveolocapilar o hasta una disminución de la permeabilidad alveolocapilar para disminuir en la absorción de oxígeno por parte de los pulmones (hipoxemia); el edema pulmonar es una de las causas principales de un bloqueo de la difusión y se caracteriza por una Pao2 baja, Paco2 elevada y un gradiente alveoloarterial de O2 elevado. Bloqueo de la rama derecha del haz de His. Trastorno en el que la transmisión de potenciales de acción está bloqueada en la rama derecha del haz de His. Bloqueo de la rama izquierda del haz de His. Trastorno en el que la transmisión de potenciales de acción está bloqueada en la rama izquierda del haz de His. Bloqueo por progesterona. Mantenimiento de la quiescencia uterina por parte de la progesterona durante toda la gestación para evitar el parto prematuro. Bocio tiroideo. Aumento de tamaño de la glándula tiroides. Bocio tóxico difuso. Aumento de tamaño de la glándula tiroides; secreta hormonas tiroideas a una velocidad acelerada. Bolsa de Rathke. Invaginación del ectodermo bucal a partir del cual se forma la adenohipófisis. Bomba de calcio. Enzima que utiliza la energía generada por la hidrólisis de trifosfato de adenosina para desplazar los iones de calcio fuera del citoplasma o, en el caso de las células musculares, del citoplasma al retículo sarcoplásmico; también se conoce como Ca2+-ATPasa. Bomba del antro. Dos tercios caudales del cuerpo gástrico, el antro y el píloro. Bomba de protones. Véase H+-ATPasa. Bomba iónica. Proteína transmembrana integral que utiliza energía derivada de la hidrólisis de trifosfato de adenosina para conducir el movimiento de iones a través de la membrana y contra gradiente electroquímico, por ejemplo, Na+/K+ATPasa. Botones gustativos. Estructuras organizadas, localizadas en la lengua y la faringe, que sirven para el sentido del gusto. Bradicardia sinusal. Disminución de la frecuencia cardíaca causada por efectos fisiológicos normales en el nódulo sinoauricular. Bradicinina. Hormona no peptídica que causa una contracción de evolución lenta del músculo liso intestinal, vasodilatación y aumento de la excreción de sodio renal. Bronquíolos. Vías respiratorias finas y de tamaño reducido que carecen de cartílago y están sujetas a presiones pulmonares; son ramificaciones de los bronquios y terminan introduciéndose en los sacos circulares denominados alvéolos; también se denominan bronquíolos. Bronquíolos terminales. Vías respiratorias más pequeñas en la zona conductora.

Bronquios. Bifurcación de las vías respiratorias, o las dos divisiones principales de la tráquea que se dirigen, respectivamente, al pulmón derecho y al izquierdo.

Bronquitis. Inflamación de los bronquios. Bulbo olfativo. Estructura neural multicapa y compleja localizada en el prosencéfalo que actúa como centro de transmisión para transferir información de la nariz al cerebro.

Cadenas ligeras esenciales. Elementos proteínicos pequeños de la molécula de miosina que son necesarios para su función (pero no su regulación).

Cadenas ligeras reguladoras. Elementos proteínicos pequeños de la molécula de miosina que regulan su interacción con la actina.

Caja torácica. Doce pares de costillas que se hallan articuladas a la columna vertebral. Calbindina D, proteína de unión al Ca2+. Proteína que se une al calcio en el duodeno y el yeyuno y contribuye a la absorción de calcio.

Calcitonina. Hormona secretada por la glándula tiroides que disminuye el calcio sanguíneo; también se conoce como tirocalcitonina. Cálculo biliar. Concreción cristalina formada en la vesícula biliar por adición de elementos biliares; estos cálculos se forman en la vesícula biliar, pero pueden pasar distalmente a otras partes de la vía biliar, como el conducto cístico, el conducto biliar común, el conducto pancreático o la ampolla de Vater. Calicreína. Proteasa sérica liberada por las células acinares que actúa sobre los péptidos endógenos del líquido corporal para liberar lisil-bradicinina (calidina), que causa la dilatación de los vasos sanguíneos que irrigan las glándulas salivales. Calidina. Véase lisil-bradicinina. Calmodulina. Pequeña proteína de unión al calcio que confiere sensibilidad al calcio a una enzima tras unirse a la misma y que hace que su actividad esté sujeta al control de calcio; por ejemplo, el complejo de calmodulina y calcio se une a la cinasa de la cadena ligera de miosina para facilitar su activación. Calor latente de evaporización. Energía necesaria para superar las fuerzas moleculares de atracción entre las partículas de un líquido y para volverlas al estado de vapor, en el que tales atracciones son mínimas. Calorimetría directa. Medida del índice metabólico de un organismo determinando la cantidad de energía calorífica liberada en forma de calor a lo largo de un período determinado. Calorimetría indirecta. Medida del índice metabólico de un organismo que se obtiene calculando la absorción de oxígeno, suponiendo que para quemar 1 caloría (kilocaloría) se requieren 208,06 ml de oxígeno. Calostro. Líquido lechoso, amarillento y claro secretado por las glándulas mamarias unos días antes o después del parto. Cámara anterior. Sección oblicua del globo ocular que contiene el iris y la lente. Cambio de cloruro. Movimiento de iones cloruro hacia el eritrocito acoplado al movimiento de HCO3– para mantener la neutralidad eléctrica de la célula. Canal aniónico dependiente de voltaje mitocondrial. Canal para la difusión metabólica a través de la membrana externa mitocondrial. Canal aniónico dependiente de voltaje. Canal mitocondrial para la difusión metabólica a través de la membrana mitocondrial externa. Canal de liberación de calcio. Canal transmembrana en el retículo sarcoplásmico a través del cual salen los iones de calcio para dirigirse al espacio miofilamentoso o al citoplasma. Canal del potasio dependiente del ATP. Clase de canales inhibidos por la unión de trifosfato de adenosina intracelular. Canal epitelial de sodio (ENaC). Canal a través del cual entra Na+ a la célula del conducto colector durante la regulación del K+. Canales de calcio de tipo L. Canales controlados por voltaje que conducen principalmente corrientes de Ca2+ despolarizantes a las células miocárdicas y al tejido nodular durante la fase 2 del potencial de acción. Las compuertas se abren y se cierran por la despolarización de la membrana de un modo análogo al que se observa en los canales de sodio controlados por voltaje excepto en que la cinética de abertura y cierre de la primeras es más lenta. Canales de fuga. Canales que siempre están abiertos, lo que permite el paso de iones de sodio (Na+) y de potasio (K+) a través de la membrana para mantener el potencial de membrana en reposo de −70 mV; también se denominan

canales pasivos. Canales de potasio de rectificación interna. Canales que se ocupan de las corrientes de potasio hiperpolarizantes que son el principal determinante del potencial de membrana en reposo en células miocárdicas. El término «interno» es una convención electrofisiológica que se refiere al hecho de que los canales llevan corrientes de potasio más fácilmente hacia el interior que hacia el exterior, incluso aunque tales corrientes de potasio hacia el interior nunca tienen lugar en las células miocárdicas.

Canales de potasio de salida transitoria. Canales de membrana de la célula miocárdica controlados por voltaje que llevan al exterior una corriente hiperpolarizante de K+ al cabo de poco de iniciarse un potencial de acción en la célula miocárdica. Se ocupan de la fase 1 del potencial de acción. Canales de potasio de rectificación externa. Canales de la membrana miocárdica que se ocupan de transportar corrientes hiperpolarizantes de K+ fuera de las células miocárdicas, lo cual es causa de repolarización celular durante la fase 3 del potencial de acción de la célula cardíaca. Canales iónicos de potencial receptor transitorio. Familia de canales iónicos poco relacionados entre sí que son relativamente permeables, aunque no de manera selectiva, a cationes como sodio, calcio y magnesio. Canales iónicos regulados por ligando. Canales transmembrana que se abren (o cierran) cuando un ligando se une al receptor. Canales iónicos regulados por voltaje. Poros selectivos a iones de la membrana de las células excitables que se abren (o se cierran) en respuesta a un cambio en el potencial de membrana. Canales iónicos sin compuerta. Poros en la membrana que permiten el flujo de iones a través de ésta según parámetros electroquímicos. Canal iónico. Abertura a través de la membrana plasmática compuesta por varias subunidades polipeptídicas que atraviesan la membrana y contienen una compuerta que determina si el canal está abierto o cerrado; regula el flujo de iones a través de la membrana en todas las células. Canalículos. Conexiones citoplásmicas diminutas entre los osteocitos, donde tiene lugar la mayor parte de la homeostasis del calcio. Canalitos. Restos en la luz de uno de los conductos semicirculares que a menudo causan vértigo. Canalopatías. Enfermedades causadas por disfunción de los canales iónicos. Capa de agua no agitada. Capa de líquido poco agitado que recubre la superficie de las vellosidades intestinales y reduce la absorción de productos lipídicos de la digestión. Capa estromal. Parte del endometrio del útero; la capa más cercana al miometrio. Capa externa de la teca. Capa de tejido conectivo vascular denso del exterior de la teca. Capa gelatinosa mucosa. Capa que cubre la superficie de la mucosa gástrica que retiene bicarbonato y neutraliza ácido, evitando así lesionar las células de la mucosa. Capa interna de la teca. Capa de tejido conectivo vascular denso del interior de la teca. Capa muscular externa. Revestimiento muscular longitudinal y circular de la pared del estómago (una de cuatro capas); se sitúa sobre la submucosa y difiere de la de otros órganos gastrointestinales en que tiene tres capas de músculo liso en lugar de dos. Capacidad de difusión. Véase capacidad de difusión pulmonar. Capacidad de difusión pulmonar. Cantidad de oxígeno tomada por el pulmón por minuto y mm Hg de presión parcial de oxígeno. Capacidad no saturada de fijación de hierro. Cantidad calculada de transferrina no ocupada por hierro; la capacidad de fijación de hierro no saturado es igual a la capacidad total de fijación de hierro menos el hierro sérico. Capacidad pulmonar total. Volumen total de aire en los pulmones al final de la inspiración máxima. Capacidad residual funcional. Volumen de aire que queda en los pulmones al final de un volumen corriente normal. Capacidad total de fijación del hierro. Prueba que analiza la cantidad de hierro necesaria para unir toda la transferrina. Capacidad transportadora de oxígeno. Cantidad total máxima de oxígeno (ml/dl) transportada por 100 ml de sangre. Capacidad vital. Volumen máximo de aire que puede exhalarse; la suma del volumen espiratorio de reserva, el volumen corriente y el volumen inspiratorio de reserva (obsérvese que este valor es el mismo que la capacidad vital forzada). Capacidad vital forzada. Volumen máximo de aire exhalado de manera forzada tras la inhalación máxima. Capacitación. Maduración del esperma en las vías genitales femeninas que implica pérdida de la glucoproteína de superficie, pérdida de lípidos y un aumento de la motilidad. Capacitancia. Dos conductores separados por un aislante con capacidad para almacenar una carga eléctrica. El capacitador biológico es la bicapa lipídica de la membrana plasmática que separa dos regiones conductoras, los líquidos extracelular e intracelular. Capacitancia vascular. Medida del volumen contenido en un segmento de vaso o vasos sanguíneos por unidad de presión transparietal, se mide en ml/mm Hg. Capilares. Elementos más pequeños del sistema vascular compuestos por una única capa de células endoteliales. Son la localización principal para el transporte entre el torrente circulatorio y el líquido extracelular que rodea todos a los tejidos. Los capilares pueden unirse estrechamente o existir con aberturas intermitentes en sus paredes, según el órgano del que procedan. Cápsula interna. Vía para las neuronas del tracto corticoespinal en la profundidad de la sustancia blanca cerebral. Caracteres sexuales secundarios. Estructuras externas sexuales características del sexo femenino y el masculino.

Carbaminohemoglobina. Compuesto de hemoglobina y dióxido de carbono, que es una de las formas en las que el dióxido de carbono es transportado por la sangre.

Carbaminoproteínas. Proteínas que se unen al dióxido de carbono. Carboxihemoglobina. Monóxido de carbono unido a hemoglobina. Carboxipeptidasa A. Proteasa exopeptidasa pancreática que se encuentra en el jugo pancreático que es específica en su acción para atacar polipéptidos con un extremo alifático o aromático neutro para producir los productos finales de la digestión proteínica: aminoácidos y péptidos pequeños. Carboxipeptidasa B. Proteasa exopeptidasa pancreática hallada en el jugo pancreático que es específica en su acción para atacar polipéptidos con un extremo carboxílico básico para producir los productos finales de la digestión proteínica: aminoácidos y péptidos pequeños. Carboxipolipeptidasa. Enzima pancreática que convierte los péptidos en aminoácidos. Cardias. Una de las cuatro partes del estómago, donde se vacía el contenido esofágico. Carencia de proteína S. Trastorno trombótico hereditario más habitual. Carga filtrada. Cantidad de una sustancia, por unidad de tiempo, que es filtrada por los glomérulos y que por lo tanto es presentada a los túbulos; en el caso de una sustancia que puede filtrarse libremente, esto equivale al producto de la concentración plasmática y al índice de filtración glomerular. Cascada de la coagulación. Par de vías (vías de coagulación intrínseca y extrínseca) en las que una serie de reacciones producen finalmente un coágulo de fibrina estable. Cascada de señales. Serie de reacciones bioquímicas en la que los productos de una reacción se consumen en la siguiente reacción. Caspasas. Familia de proteasas que intervienen en la apoptosis, la necrosis celular y la muerte celular. Catalasa. Enzima que protege las células catalizando peróxido de hidrógeno. Catarata. Aumento de la opacidad en la lente del ojo. Catecol-O-metiltransferasa (COMT). Enzima que degrada las catecolaminas mediante metilación del grupo 3-OH del anillo catecol. Catéter manométrico. La manometría intestinal es la determinación de presiones intraluminales en un segmento del intestino para estudiar su función motora: las contracciones de los músculos dentro del intestino o alrededor de la pared intestinal producen ondas de presión intraluminal que se detectan mediante manometría. Catión. Ión o grupo de iones con una carga positiva y que suelen desplazarse hacia el electrodo negativo en la electrólisis. Cavéolas. Microdominio o balsa que contiene la proteína caveolina y forma una invaginación de la membrana plasmática. Cavidad torácica. Cavidad que aloja los pulmones. Celiaquía (enteropatía sensible al gluten). Trastorno corriente que cursa con una lesión primaria de la mucosa intestinal causada por la sensibilidad del intestino delgado al gluten y que como resultado produce absorción insuficiente de todos los nutrientes debido al acortamiento o pérdida total de las vellosidades intestinales, lo que reduce las enzimas mucosas para la digestión de nutrientes y la superficie mucosa para la absorción. Célula α. Uno de los cinco tipos celulares hallados en los islotes de Langerhans del páncreas endocrino; ésta produce la hormona glucagón. Célula B. Tipo de linfocito con inmunoglobulina en la superficie de la membrana celular. Célula β. Uno de los cinco tipos celulares hallados en los islotes de Langerhans del páncreas endocrino; ésta produce las hormonas insulina y amilina. Célula D. Célula endocrina del antro que produce somatostatina, una hormona gastrointestinal que inhibe la liberación de gastrina y, en consecuencia, la secreción de ácido gástrico. Célula δ. Uno de los cinco tipos celulares hallados en los islotes de Langerhans del páncreas endocrino; ésta produce la hormona somatostatina. Célula de memoria. Linfocito T o B que identifica los antígenos con que ha encontrado anteriormente. Célula dendrítica. Fagocito; célula presentadora de antígeno de los epitelios y la sangre. Célula destinataria. Célula que posee receptores específicos para una hormona concreta. Célula efectora. Célula que ejecuta las respuestas inmunitarias; en la inmunidad adaptativa: células plasmáticas, linfocitos T cooperadores y linfocitos T citotóxicos. Célula en cesto. Tipo de interneurona del cerebelo. Célula ε. Uno de los cinco tipos celulares hallados en los islotes de Langerhans del páncreas endocrino; ésta produce ghrelina. Célula ganglionar. Tipo de neurona localizada cerca de la superficie interna (capa celular ganglionar) de la retina del ojo que recibe información visual de los fotorreceptores por medio de células bipolares y amacrinas. Célula I. Tipo de célula endocrina del intestino delgado que libera colecistocinina.

Célula mesangial. Célula especializada que se encuentra entre las asas capilares del glomérulo, con funciones de sostén, fagocítica y contráctil.

Célula plasmática. Célula derivada del linfocito B que secreta anticuerpo. Célula presentadora de antígeno. Célula que exhibe antígeno en su superficie junto con complejo de histocompatibilidad de clase II.

Células acinares. Células principales que se encuentran en el páncreas exocrino y están muy relacionadas con la producción de enzimas.

Células alveolares. Células secretoras de leche del pecho. Células amacrinas. Interneuronas de la retina que se ocupan del 70% de la información que entra en las células ganglionares de la retina y que regulan las células bipolares, que se ocupan del 30% restante de la información que entra en los ganglios de la retina. Célula satélite. Precursora de una célula muscular. Células bipolares. Como parte de la retina, estas células se encuentran entre los fotorreceptores (bastones y conos) y las células ganglionares y actúan, directa o indirectamente, transmitiendo señales de los fotorreceptores a las células ganglionares. Células caliciformes. Células que secretan varias de las mucinas (mucoproteínas) halladas en las secreciones intestinales. Células centroacinares. Células que revisten la luz del ácino que modifica la composición electrolítica de la secreción pancreática. Células ciliadas. Células mecanosensitivas del órgano de Corti y el aparato vestibular. Células cromafines. Células de la médula suprarrenal que sintetizan y liberan adrenalina. Células de Golgi. Tipo de interneurona cerebelosa. Células de Ito. Células perisinusoidales que contienen gotitas lipídicas en el citoplasma y que actúan en el almacenamiento de grasas. Durante el proceso inflamatorio, estas células tienen la capacidad de transformarse en miofibroblastos, que liberan colágeno al espacio de Disse y regulan la presión portal sinusoidal para contraer o relajar. Las células de Ito pueden participar en la fibrosis patológica del hígado; también se conocen como células

estrelladas. Células de Kupffer. Uno de los tipos de células que revisten los sinusoides hepáticos; macrófagos residentes en el «sistema macrofágico fijo» que actúan en la eliminación de sustancias no deseadas (bacterias, partículas virícas, etc.) de la circulación a través de la endocitosis. Células de la granulosa. Células unidas a la membrana basal en un folículo de Graaf. Células de la granulosa antral. Células que revisten la cavidad del antro de un folículo de Graaf. Células de Langerhans. Célula epidérmica dendrítica presente en los nódulos linfáticos y otros órganos. Células de Leydig. Células de los túbulos seminíferos de los testículos que producen testosterona. Células de Paneth. Se encuentran en el intestino, estas células contienen zinc y lisozima, así como grandes gránulos eosinofílicos refringentes dentro del citoplasma apical; su función exacta es desconocida, pero debido a la presencia de lisozima es probable que las células de Paneth contribuyan a la defensa del huésped y a la protección de células germinales intestinales; cuando se exponen a bacterias o antígenos bacterianos, las células de Paneth secretan numerosas lisozimas a la luz de la cripta, por lo que contribuyen a mantener la barrera gastrointestinal. Células de Purkinje. Neuronas más grandes del cerebelo y donde se originan los axones cerebelosos eferentes. Células de Sertoli. Célula que se encuentra en gran cantidad en el revestimiento de los tubos productores de semen del testículo y que proporciona sostén y alimento al espermatozoide en desarrollo. Células enterocromafines. Células neuroendocrinas especiales localizadas mayormente en las regiones del estómago que secretan ácido que se cree que son la fuente de la histamina. Células en banda. Célula que sufre granulopoyesis para convertirse en un granulocito maduro. Células endoteliales sinusoidales. Células que carecen de una membrana basal y que tienen placas similares a un colador, por lo que es posible el intercambio de sustancias entre el espacio sinusoidal y el sinusoide. Células enterocromafines. Células enteroendocrinas localizadas en el epitelio mucoso de las vías digestiva y respiratoria que liberan la mayor parte de la serotonina del cuerpo; las células son estimuladas por el «cepillado» de la mucosa para liberar 5-hidroxitriptamina como señal paracrina a las neuronas en el sistema nervioso entérico. Células enteroendocrinas. Células que se encuentran en todo el tubo digestivo que producen hormonas y señales paracrinas a neuronas entéricas y neuronas sensitivas. Células épsilon. Véase célula ε. Células estrelladas. Células perisinusoidales que contienen gotitas lipídicas en el citoplasma y que son útiles en el almacenamiento de grasas. Durante el proceso inflamatorio, las células estrelladas se transforman en mioblastos que secretan colágeno al espacio de Disse, por lo que regulan la presión portal sinusoidal contrayéndose o relajándose. Las células estrelladas pueden participar en la fibrosis patológica del hígado; también se conocen como células de

Ito. Células excitables. Células tales como las neuronas y el músculo con membranas capaces de originar potenciales de acción e impulsos propagados.

Células F. Uno de los cinco tipos celulares hallados en los islotes de Langerhans del páncreas endocrino; éstas producen el polipéptido pancreático.

Células G. Células neuroendocrinas presentes en el estómago y localizadas mayormente en el antro que producen la hormona gastrina, que estimula la secreción de ácidos por parte del estómago.

Células granulares. Pericitos modificados de las arteriolas glomerulares; también se conocen como células yuxtaglomerulares. Células granulosas. Somas pequeños de los estratos granuloso externo e interno de la corteza cerebral. Células granulosas luteínicas. Células que se encuentran en el cuerpo lúteo y se han formado a partir de células del estrato granuloso.

Células horizontales. Neuronas de interconexión lateral localizadas en la capa plexiforme externa de la retina de los ojos de los mamíferos que ayudan a integrar y regular la información procedente de múltiples células fotorreceptoras; se ocupan de la adaptación de los ojos para ver bien tanto en condiciones de luz intensa como con poca luz, así como de otras funciones. Células intercaladas. Células de los túbulos conectores y los conductos colectores de los riñones que intervienen en el transporte acidobásico. Células intersticiales de Cajal. Células especializadas de origen mesodérmico que se cree que son células marcapasos para las ondas eléctricas lentas del intestino. Células luteínicas tecales. Células que se encuentran en el cuerpo lúteo y se han formado a partir de células tecales. Células mioepiteliales. Células que rodean las células alveolares secretoras de leche y que se contraen y emiten leche del conducto galactóforo en respuesta a oxitocina. Células mucosas del cuello. Uno de los diferentes tipos de células de las glándulas oxínticas. La región del cuello de la glándula es donde las células mucosas son más numerosas. Estas células secretan moco. Células mucosas. Células que revisten toda la superficie de la mucosa gástrica y las aberturas de las gándulas cardíaca, pilórica y oxíntica; secretan moco y bicarbonato para proteger la superficie gástrica del entorno ácido del estómago. Células neurosecretoras (neuroendocrinas). Neuronas especializadas que convierten directamente una señal nerviosa en una señal hormonal. Células osmorreceptoras. Neuronas del hipotálamo anterior estimuladas por el aumento en la osmolalidad del líquido extracelular; aumentan la liberación de vasopresina y la sed. Células parafoliculares. Células que están incrustadas en la pared del folículo tiroideo y que producen y secretan calcitonina. Células parietales (oxínticas). Una de las dos primeras fuentes de secreción gástrica; liberan ácido clorhídrico y factor intrínseco, un péptido que es crucial para la absorción de vitamina B12. Células principales. Células que residen en las glándulas oxínticas del estómago y que secretan pepsinógeno. Células propioespinales. Interneuronas que transmiten potenciales de acción entre segmentos espinales contiguos. Células S. Tipo de célula endocrina de la mucosa intestinal que libera secretina, inducida por la entrada de quimo ácido desde el estómago al intestino delgado durante la fase intestinal de la digestión. Células serosas. Células que se encuentran en las glándulas salivales, contienen abundante retículo endoplásmico rugoso y secretan enzimas digestivas. Centro de la sed. Se localiza en la parte anterior del hipotálamo, cerca de las neuronas que producen y controlan la liberación de vasopresina; este centro transmite impulsos a la corteza cerebral, de modo que la sed pasa a ser una sensación consciente. Cerebelo. Estructura del tronco encefálico fundamental para coordinar movimientos. Cerebrocerebelo. Región de la corteza cerebelosa que recibe información de la corteza cerebral, activa el control de los músculos de las extremidades. Cetoacidosis. Trastorno que se observa en personas diabéticas y que se caracteriza por la presencia de gran cantidad de ácido β-hidroxibutírico en la sangre. Cetoacidosis diabética. Enfermedad en la que la glucemia elevada, junto con una insuficiencia considerable de insulina, produce degradación de la grasa corporal para obtener energía y acumulación de cetonas en sangre y orina. Cetogenia. Proceso mediante el cual se producen cuerpos cetónicos como resultado de la degradación de ácidos grasos. Cetonas. Sustancias ácidas que se producen cuando el cuerpo utiliza grasas en lugar de glúcidos para obtener energía. Cetosis. Trastorno observado en personas diabéticas y durante períodos de inanición prolongada que se caracteriza por una concentración elevada de cuerpos cetónicos circulantes.

Chispa cálcica (destello de calcio). Pequeñas liberaciones localizadas de calcio en una célula tras la activación de un canal de calcio regulado por voltaje acoplado al canal de liberación de calcio del retículo sarcoplásmico.

Cianosis. Coloración azul de la piel y las membranas mucosas debida a la presencia de un exceso de hemoglobina desoxigenada en los vasos sanguíneos que hay cerca de la superficie de la piel; es provocada por una concentración reducida de hemoglobina (> 5 g/dl) o por respirar poco oxígeno (hipoxia). Ciclo de Krebs. Serie de reacciones químicas mitocondriales que producen trifosfato de adenosina en presencia de O2, proceso denominado fosforilación oxidativa. Ciclo de los puentes cruzados. Serie de reacciones entre la actina y la miosina, en las que se consume trifosfato de adenosina y se produce trabajo, que producen contracción muscular. Ciclo endometrial. Ciclo vital del revestimiento endometrial del útero; consta de cuatro partes. Ciclo menstrual. Ciclo reproductivo mensual con sangrado uterino periódico. Ciclooxigenasa (COX). Enzima que cataliza la conversión de ácido araquidónico a prostaglandinas. Ciencia cognitiva. El estudio interdisciplinar de cómo la información (p. ej., relacionada con la percepción, el lenguaje, el habla, el razonamiento y las emociones) se representa y transforma en el cerebro. Cierre. Incapacidad de absorber proteínas intactas como resultado de la maduración del intestino. Cigoto. Óvulo fertilizado. Cinasa de la cadena ligera de la miosina. Enzima dependiente de calcio/calmodulina que fosforila las cadenas ligeras de miosina del músculo liso y que inicia la contracción. En el músculo esquelético, la fosforilación modula la tensión durante la contracción. Cinesina. Proteína asociada a microtúbulos que interviene en el transporte axónico anterógrado de orgánulos y vesículas (de los extremos menos a más de los microtúbulos) por medio de la hidrólisis del trifosfato de adenosina. Cinetocilio. Estructura ciliar no móvil de cada una de las células ciliares del oído humano que interviene en la conversión del movimiento mecánico de la endolinfa en señales eléctricas. Cininas. Intervienen en la respuesta inflamatoria. Cininógeno. Péptido endógeno presente en el líquido corporal que libera lisil-bradicinina (calidina). Circulación bronquial. Circulación que aporta sangre oxigenada a la zona conductora (es decir, la primera generación 17 de las vías respiratorias del pulmón), que se origina a partir de la aorta descendente y descarga en la vena pulmonar. Circulación enterohepática. Reciclaje de sales biliares entre el intestino delgado y el hígado. Circulación portal hipofisaria. Irrigación especial del lóbulo anterior de la hipófisis. Circulación pulmonar. Circulación pulmonar que perfunde la zona respiratoria y participa en el intercambio de gases alveolar. Circulación sistémica. Circulación fuera de la cavidad torácica, que no incluye la circulación pulmonar. Circunvolución (o giro). Relieve de la superficie del cerebro. Circunvolución (o giro) del cíngulo. Área de la corteza cerebral que forma parte del sistema límbico. Circunvoluciones. Pliegues de la corteza cerebral. Circunvolución (o giro) parahipocámpica. Región cortical que recubre el hipocampo. Cirrosis. Hepatopatía crónica caracterizada por la sustitución de tejido hepático normal por tejido fibroso como resultado de la transformación de las células estrelladas en miofibroblastos secretores de colágeno. Las células estrelladas depositan colágeno en los sinusoides, lo que da lugar a una pérdida de los hepatocitos funcionales. Cisternas terminales. Regiones laterales del retículo sarcoplásmico del músculo estriado, a partir del cual se libera calcio y donde se deposita en reposo; también se denominan sacos laterales. Cistinuria. Trastorno autosómico recesivo asociado con una alteración en el transporte de reabsorción de la cistina y los aminoácidos dibásicos ornitina, arginina y lisina por parte del riñón. La cistinuria también afecta al transportador en el intestino delgado. Cisura de Silvio. Valle profundo que separa los lóbulos cerebrales temporales del frontal y parietal. Citocinas. Grupo de compuestos que señalan proteínas que, de un modo parecido a las hormonas y los neurotransmisores, se utilizan sobre todo para la comunicación intercelular. Citocromo P450. Complejo de proteínas que contienen hierro que se ocupa de las reacciones de oxidorreducción que transforman un compuesto xenobiótico no polar en uno que es más polar, introduciendo uno o más grupos polares en la molécula. Este complejo en particular contiene la enzima NADPH-citocromo P450 reductasa, que se ocupa de la reducción del complejo citocromo P450-fármaco que se está metabolizando. Citoesqueleto. Red interna de proteínas contiguas y unidas a la membrana plasmática de la célula que mantiene la forma celular y otras funciones. Citosol. Líquido o matriz hallada dentro de una célula viva. Citotrofoblasto. Componente celular del trofoblasto; origina el corion.

Clomifeno. Fármaco para la esterilidad que estimula la producción de uno o más folículos y, por lo tanto, aumenta las posibilidades de embarazo.

Clono. Reflejos de elongación muscular repetitivos y autosostenidos. Coagulación intravascular diseminada (CID). Activación patológica de mecanismos coaguladores causante de la formación de pequeños coágulos de sangre en los vasos sanguíneos de todo el cuerpo, por lo que se altera la coagulación normal y se produce hemorragia anómala y un posible mal funcionamiento de los órganos. Cociente de contracción tetánica/sacudida simple. Comparación entre la contracción tetánica máxima y la de un simple espasmo. Cociente respiratorio. Cociente en equilibrio del dióxido de carbono producido por el metabolismo tisular con respecto al oxígeno consumido en el mismo metabolismo; para todo el cuerpo, normalmente es de alrededor de 0,82 en condiciones basales; en equilibrio, el cociente respiratorio es igual al cociente de intercambio respiratorio. Cóclea. Estructura ósea del oído interno, que contiene el órgano de Corti, que constituye el transductor organizado de las vibraciones sonoras a impulsos nerviosos. Coeficiente de filtración capilar. Fuerzas de Starling en relación constante con el movimiento del agua a través de los capilares. Es una medida de la cantidad de agua que puede fluir por unidad de tiempo por presión positiva neta que desplaza líquido fuera de los capilares. Coeficiente de partición. Medida de la solubilidad de una molécula en aceite comparado con la solubilidad en agua. El valor será elevado para una molécula liposoluble y bajo para una molécula hidrosoluble. Coeficiente de permeabilidad. Número que expresa la facilidad con que un soluto puede atravesar una membrana plasmática. Da cuenta de factores tales como el grosor de la membrana y la solubilidad lipídica del soluto. Coeficiente de permeabilidad del área superficial. Coeficiente que tipifica cuánta sustancia por unidad de tiempo puede atravesar los capilares por difusión para un gradiente de concentración determinado a través de la membrana capilar. Se halla en función del área de superficie del capilar en el que tiene lugar la difusión, así como la permeabilidad de la membrana capilar en cuestión a la sustancia que se difunde. Coeficiente de refracción. Medida de la permeabilidad relativa de una membrana en particular con respecto a un soluto específico; se calcula como el cociente de la presión osmótica observada en relación con la calculada a partir de la ley de van't Hoff; asimismo, igual a 1 menos el cociente de las áreas de poro efectivas disponibles al soluto y al solvente. Coeficiente de ultrafiltración glomerular (Kf). Producto de la conductividad hidráulica (permeabilidad a los líquidos) y el área de superficie capilar de la barrera de filtración glomerular. Colagenasa. Enzima que digiere la matriz de tejido conectivo. Colágeno de tipo I. Tipo de sustancia química proteínica que constituye el principal sostén de la piel, el tendón, el hueso, el cartílago y el tejido conectivo. Colecistocinina (CCK). 1. Hormona producida por el intestino delgado que se ocupa de contraer la vesícula biliar, así como de la secreción de jugo pancreático abundante en enzimas. 2. Señal de saciedad producida por células endocrinas de la pared del intestino en la que interviene el vago. Colesterol. Esterol derivado exclusivamente de la grasa animal. Colesterol esterasa. Enzima pancreática que hidroliza el éster del colesterol. Colesterol éster hidrolasa. Sustancia que hidroliza el enlace éster del colesterol esterificado para generar colesterol libre. Colículo superior. Estructura en capas en la que las superficiales son sensitivas y reciben información de los ojos, así como de otros sistemas sensitivos; las capas profundas son motoras, capaces de activar movimientos oculares y otras respuestas, y las capas intermedias tienen células plurisensitivas y propiedades motoras. Colina acetiltransferasa. Enzima que cataliza la síntesis de acetilcolina a partir de acetil-CoA y colina. Colipasa. Péptido del jugo pancreático necesario para la digestión normal de la grasa por parte de la lipasa pancreática. Coloide. Sustancia espesa y proteínica similar al gel del folículo tiroideo. Comisuras. Haces de axones que conectan neuronas en ambos lados del cerebro, Complejo de ataque de la membrana. Proteínas del complemento que forman un canal en la membrana de la célula diana. Complejo del poro nuclear. Abertura de la membrana que rodea al núcleo, formada por un gran conjunto de proteínas, a través de la cual las moléculas del citoplasma llegan al núcleo. Complejo de unión. Unidad funcional del músculo que comprende tanto receptores de dihidropiridina como de rianodina. Complejo motor migratorio. Secuencia de actividad contráctil organizada, diferenciada, de repetición cíclica y de propagación distal que tiene lugar en el intestino delgado en ayunas; puede asociarse a actividades parecidas en el estómago y el colon proximal. Complejo nuclear vestibular. Grupo de neuronas de la protuberancia y la médula oblongada que reciben axones

aferentes de la porción vestibular del oído interno.

Complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Genes que codifican proteínas que intervienen en la presentación de antígenos.

Complejo QRS. Desviación claramente positiva, compleja y picuda del electrocardiograma debida a despolarización de los ventrículos.

Complejo vagal dorsal. Estructuras combinadas del núcleo motor dorsal del vago, el núcleo del tracto solitario y el área postrema en la médula oblongada (tronco del encéfalo).

Complemento. Proteínas séricas que pueden activarse y causar la lisis celular, la formación de opsoninas y la regulación de la inflamación.

Compresión. Primer paso en el proceso de codificación de las señales eléctricas que se enviarán al sistema nervioso central, que implica aumentar la densidad de un medio; contrario de rarefacción. Compuerta de activación. Compuerta molecular en los canales iónicos controlados por voltaje que se abre en respuesta a un cambio en la polarización.

Compuerta de inactivación. Compuerta molecular de los canales de sodio controlados por voltaje que se cierra después de que el canal se haya abierto y permanece cerrada durante un período finito y hasta que la membrana se repolariza. Concentración de hemoglobina corpuscular (o globular) media. Índice de hemoglobina promedio en los eritrocitos circulantes. Concentración del umbral. Concentración que debe superarse para empezar a producir un efecto o resultado determinado o para producir una respuesta. Concentración micelar crítica. Valor determinado de la concentración de sales biliares en la luz del intestino en el cual las sales biliares se agregan para formar micelas. Concentración sérica de hierro. Prueba para determinar la concentración sanguínea de hierro que forma parte del conjunto de pruebas relativas al hierro. Condrocito. Célula del cartílago que no se divide; ocupa una laguna dentro de la matriz del cartílago. Conducción. Transferencia de energía a través de la materia de partícula a partícula; la transferencia y la distribución de energía calorífica de átomo a átomo dentro de una sustancia. Conducción electrotónica. Difusión local de actividad eléctrica dentro de un grupo de células por flujos de corriente iónica en los que no intervienen mecanismos de potenciales de acción; también se conoce como conducción pasiva. Conducción ósea. Transmisión de sonido en el que los huesos del cráneo transportan las vibraciones sonoras al oído interno. Conductancia. 1. Facilidad con que los iones fluyen a través de los canales de la membrana. 2. Propiedad de un material que indica su capacidad para conducir calor. Conductividad hidráulica para el agua. Medida de la resistencia hidráulica a través de una red capilar; la conductividad elevada significa que el agua pasa fácilmente a través de la red. Es una medida de la cantidad de agua que puede desplazarse en grandes cantidades a través de los capilares por minuto para cada mm Hg de presión conductora. Conducto arterial. Conexión del vaso sanguíneo fetal entre la arteria pulmonar y la aorta que desvía sangre que sale de la arteria pulmonar hasta la aorta. Conducto estriado. Conducto revestido por células cilíndricas que forma parte de la red de conductos que compone las glándulas salivales, cuya función principal es modificar la composición iónica de la saliva. Conducto intercalado. Uno de los tres conductos que comprende la saliva de la glándula submandibular humana. Los conductos intercalados están conectados con el conducto estriado, que al final desemboca en el conducto excretor. Conductos excretores. Parte de la red de conductos de las glándulas salivales que están revestidos con células cilíndricas y desempeñan un papel en la modificación de la composición iónica de la saliva. Conductos galactóforos. Conductos lácteos principales. Conductos mesonéfricos (de Wolff). Conductos que originan el epidídimo, el conducto deferente, las vesículas seminales y los conductos eyaculadores en el hombre. Conductos paramesonéfricos (müllerianos). Conductos que se fusionan en la línea media y se convierten en oviductos, útero, cuello uterino y parte superior de la vagina en las mujeres. Conductos semicirculares. Grupo de tres conductos llenos de líquido y orientados ortogonalmente del aparato vestibular. Conducto venoso. Conexión del vaso sanguíneo fetal entre las venas umbilicales y la vena cava inferior que desvía sangre oxigenada de las venas a la vena cava mientras sortea el hígado. Conexina. Proteínas transmembrana de cuarto paso que en un grupo de seis forman un hemicanal denominado conexón. Conexón. Conjunto de seis proteínas denominadas conexinas que forman un puente denominado unión comunicante entre el citoplasma de dos células contiguas.

Conjunto de ácidos biliares totales. Cantidad total de los ácidos biliares del cuerpo, primarios o secundarios, conjugados o libres, en cualquier momento.

Cono. Célula de la retina que se ocupa de la visión en color (fotópica, cromática). Hay distintos conos para las longitudes de onda del rojo, el azul y el verde de la luz.

Cono de crecimiento. Extremo principal de un axón en crecimiento que muestrea el entorno y toma decisiones sobre la dirección del crecimiento.

Cono del axón. Segmento inicial de un axón contiguo al soma neuronal; excepto en las células seudounipolares, la región del axón que inicia el potencial de acción; también se conoce como segmento inicial o zona desencadenante. Constante de disociación ácida (Ka). Constante de ionización de un ácido. Constante de espacio (λ). Longitud a lo largo de la membrana necesaria para que un potencial de membrana electrotónico disminuya un 37% su valor máximo; también se denomina constante de longitud. Constante tiempo (t). Tiempo necesario para que el potencial de membrana disminuya en un 37% el valor máximo inicial tras la entrada de iones; en función de la resistencia de la membrana y de la capacitancia.

Contenido cuántico. Número total de cuantos (vesículas llenas con un número determinado de moléculas transmisoras) liberados cuando se activa la sinapsis.

Contenido de oxígeno. Cantidad de oxígeno (ml/dl) unido a hemoglobina en 100 ml de sangre. Contracción auricular prematura. Activación eléctrica prematura de cualquier parte de las aurículas fuera del nódulo sinoauricular, o focos auriculares ectópicos.

Contracción auriculoventricular prematura. Activación eléctrica prematura de cualquier parte de los ventrículos o focos ventriculares ectópicos.

Contracciones concéntricas. Contracciones musculares que permiten que el músculo se encoja, porque la carga sobre el músculo es inferior a la tensión tetánica máxima que el músculo es capaz de generar.

Contracciones mixtas. Contracciones del músculo esquelético que empiezan de manera isométrica y se vuelven isotónicas a medida que la fuerza es suficiente para levantar la poscarga.

Contracción excéntrica. Contracción que se caracteriza por implicar elongación de fibras musculares mientras se mantiene la tensión contráctil; los movimientos relacionados con frecuencia se relacionan con desaceleración y tensión pasiva elevada. Contracción fásica. Contracción que no se mantiene durante mucho tiempo (transitoria), comparado con una contracción tónica. Contracción isométrica. Contracción a longitud constante que produce fuerza pero no acortamiento muscular. Contracción isotónica. Contracción muscular con una fuerza constante que produce un cambio de longitud. Contracción isovolumétrica. Porción de la sístole en la que todas las válvulas están cerradas y, por lo tanto, no entra ni sale sangre del corazón. Contracción tetánica fusionada. Serie de contracciones del músculo esquelético que tienen lugar en una sucesión tan rápida que no hay ningnún tipo de relajación. Contracción tetánica. Contracción muscular sostenida causada por el hecho de volver a estimular un músculo antes de completarse la relajación mecánica. Contracción tónica. Grado de tensión, firmeza o contracción sostenida en un músculo, en comparación con una contracción fásica. Contracción voluntaria máxima. La fuerza isométrica máxima que puede generarse brevemente para un ejercicio específico; se utiliza como índice de la función muscular y, más específicamente, como intensidad del trabajo isométrico. Contracorriente. Que fluye en dirección contraria. Contractibilidad. Sinónimo de contractilidad cardíaca. Contractilidad cardíaca. Estado contráctil del músculo cardíaco independiente de los efectos de la situación de carga; en función de factores que modifican la fuerza contráctil del músculo cardíaco a nivel celular. Control por prealimentación. Tipo de sistema que reacciona ante los cambios del entorno, habitualmente para mantener algún estado deseado del sistema. Control del canal. Regulación de la abertura o cierre de los canales iónicos por medio de cambios en el voltaje transmembrana, por sensibilidad mecánica o por unión a ligandos. Convección. Transferencia de calor por el movimiento real de la materia calentada (o enfriada). La convección es la transferencia de energía calórica en un gas o líquido por el movimiento de corrientes. Convulsión de tipo gran mal. Véase convulsiones tonicoclónicas. Convulsiones tonicoclónicas. Tipo de convulsión generalizada que afecta a todo el cerebro; convulsión, se caracteriza por espasmos musculares generalizados y pérdida de la consciencia, más habitualmente asociada a epilepsia; antes conocidas como convulsiones de tipo gran mal o crisis de gran mal. Cooperatividad negativa. Cooperatividad en la que la disociación constante para cada unión sucesiva de ligandos es

mayor que la anterior, de manera que la afinidad de unión disminuye sucesivamente.

Corazón. Órgano hueco de cuatro cámaras compuesto principalmente por músculo estriado que se ocupa de bombear sangre a través de los pulmones y la circulación sistémica. Consta de dos cavidades superiores, una aurícula derecha y una izquierda, y dos cavidades inferiores más grandes, los ventrículos derecho e izquierdo. La aurícula derecha recibe sangre de las venas periféricas y a través de la válvula tricúspide la distribuye al ventrículo derecho. El ventrículo derecho bombea sangre a través de la válvula pulmonar hacia la circulación pulmonar. El retorno de sangre desde la circulación pulmonar llega a la aurícula izquierda, donde es bombeada a través de la válvula mitral al ventrículo izquierdo. Esta cavidad bombea sangre a través de la válvula aórtica a la aorta y, como consecuencia, a la circulación sistémica. En esta disposición, los lados derecho e izquierdo del corazón son en realidad dos bombas dispuestas en serie. Cordón umbilical. Cordón que conecta la circulación fetal con la placenta. Corion. Membrana extraembrionaria que forma la porción fetal de la placenta. Córnea. Cubierta transparente externa de la parte frontal del globo ocular. Corpúsculo de Barr. Masa condensada de cromatina de las células femeninas producida por la inactivación de un cromosoma X. Corpúsculo de Pacini. Receptor muy adaptativo que es responsable de la sensibilidad a la presión, así como al dolor. Corriente de la placa motora terminal. Corriente iónica postsináptica en la unión mioneural cuyo flujo local excita áreas contiguas de la membrana muscular para producir potenciales de acción. Corriente excitadora local. Corriente a través de una membrana axónica creada por el potencial generador que constituye la conexión entre la formación del potencial generador y la excitación de la membrana de la fibra nerviosa. Corteza. Parte extena de un órgano, como el riñón, que se distingue de la parte interna o medular. Corteza auditiva. Región del cerebro responsable del procesamiento superior de las señales auditivas. Corteza cerebral. 1. Lámina de tejido nervioso que recubre los hemisferios cerebrales del cerebro de los mamíferos que desempeña un papel clave en la memoria, la atención, la percepción, el pensamiento, el lenguaje y la consciencia. 2. Lámina externa del cerebro que contiene los somas de las neuronas. Corteza de asociación. Región cortical que interviene en el procesamiento superior de la información. Corteza de asociación parietal-temporal-occipital. Interfaz entre los lóbulos parietal, temporal y occipital de los hemisferios cerebrales, que integra estímulos visuales, somatosensitivos, auditivos y cognitivos. Corteza de asociación prefrontal. Región de los hemisferios cerebrales que se ocupa de la función ejecutora (toma de decisiones) y, en virtud de sus conexiones con el sistema límbico, coordina conductas motivadas emocionalmente. Corteza motora primaria (M1). Región de la corteza cerebral que satisface los cuatro parámetros de un área motora cortical y se localiza justo por delante del surco central. Corteza prefrontal. Región más anterior de los hemisferios cerebrales. Corteza somatosensitiva primaria (S1). Región de la corteza cerebral que recibe información táctil y se localiza justo por detrás del surco central. Corteza suprarrenal. Porción externa de la glándula suprarrenal. Corticoliberina. Polipéptido del hipotálamo; estimula la secreción de corticotropina. Corticosterona. Producto de la corteza suprarrenal; regula la respuesta del cuerpo al ayuno, a lesiones y al estrés. Corticótrofos. Células localizadas en la adenohipófisis que secretan corticotropina. Corticotropina (ACTH). Producto hormonal de las células corticótrofas localizado en la adenohipófisis. Cortisol. Producto de la corteza suprarrenal; afecta al metabolismo de la glucosa, las proteínas y las grasas, y tiene una actividad mineralocorticoidea apreciable. Cotiledones. Agregados de vellosidades coriónicas rodeados de sangre materna. Cotransportador unidireccional de yoduro sódico. Sustancia localizada en la membrana plasmática basal de la célula folicular tiroidea que transporta yoduro a la célula. Cotransporte bidireccional o contratransporte. Proceso de transporte de membrana en el que el ión conductor (habitualmente Na+) y el soluto se desplazan en direcciones contrarias. Cotransporte unidireccional. Proceso de transporte de membrana en el que el ión conductor (habitualmente Na+) y el soluto se mueven en la misma dirección. Cotransporte unidireccional de sodio y sales biliares. Mecanismo de secreción de ácidos biliares y flujo biliar que implica la absorción hepatocítica de sales biliares libres y conjugados, y que depende del calcio y en el que interviene el calcio. Las sales biliares desempeñan la importante función de absorber grasa. Craneosacro. Localizaciones regionales de las neuronas preganglionares parasimpáticas. Creatinina. Anhídrido de creatina, producto final del metabolismo de la creatina, hallado en el músculo y la sangre y excretado en la orina. Cresta genital. Cresta germinal de la pared dorsal de la cavidad abdominal; formará las gónadas. Criptas de Lieberkühn. Glándulas tubulares localizadas en la base de las vellosidades intestinales del intestino

delgado. Las células de las criptas de Lieberkühn secretan un líquido alcalino isotónico.

Crisis epiléptica parcial. Convulsión precedida de una alteración aislada de la función cerebral, tal como fasciculaciones de una extremidad.

Cristales de hidroxiapatita. Forma de fosfato de calcio en la parte mineral del hueso. Cromátide. Una cadena de un cromosoma. Cromóforo. Parte de una molécula responsable de su color. Cronótropo. Relacionado con efectos sobre la frecuencia cardíaca. Cuanto. Número total de moléculas de neurotransmisor contenidas en una vesícula. Cuello uterino. Canal muscular estrecho que une la vagina con el cuerpo del útero. Cuerpo albicans. Estructura llena de tejido conectivo; resto del cuerpo lúteo en regresión. Cuerpo calloso. Principal haz de fibras axónicas del cerebro que une los dos hemisferios. Cuerpo del estómago. Región principal o central del estómago (cuerpo); una de las cuatro partes del estómago. Cuerpo lúteo. Glándula endocrina amarillenta que se forma en la pared de un folículo ovulado. Cuerpos aórticos. Nódulos inervados especializados que se localizan en la aorta y detectan la disminución de la Po2 y el pH, así como el aumento de la Pco2; envían impulsos a la zona bulbar del cerebro para producir activación refleja del sistema nervioso simpático para aumentar la presión arterial y no responden a una presión arterial baja, a no ser que ésta sea lo suficientemente baja como para influir en la liberación de oxígeno a los cuerpos (< 80 mm Hg). Cuerpos carotídeos. Nódulos inervados especializados localizados en la bifurcación de las arterias carótidas interna y externa que detectan la disminución de la Po2 y el pH, así como el aumento de la Pco2. Envían impulsos a la zona medular del cerebro para producir activación refleja del sistema nervioso simpático para aumentar la presión arterial. No responden a una presión arterial baja, a no ser que ésta sea lo suficientemente baja como para influir en la liberación de oxígeno a los cuerpos (< 80 mm Hg). Cuerpos de inclusión lamelares. Cuerpos electrodensos que se encuentran en las células epiteliales de tipo II de los alvéolos que constituyen los sitios donde se almacena el surfactante pulmonar. Cuerpos de inclusión proteínicos. Agregados proteínicos que habitualmente representan sitios de multiplicación vírica en bacterias; también pueden señalar enfermedades genéticas como la enfermedad de Parkinson. Cuerpos densos. Complejos proteínicos intracelulares en los bordes de las células musculares lisas que sirven como puntos de anclaje entre la actina intracelular y el tejido conectivo extracelular. Cuerpos densos asociados a la membrana. Cuerpos densos asociados a los bordes de la célula que sirven de ancla a los filamentos finos y que transmiten la fuerza de contracción a las células contiguas; también se denominan adherencias focales. Cumarina. Anticoagulante oral corriente. Cúmulos de células de la granulosa. Células de la granulosa que rodean el ovocito en un folículo de Graaf. Curare. Fármaco que constituye un inhibidor competitivo de la acetilcolina en la unión mioneural. Curva de equilibrio de la oxihemoglobina. Curva que refleja la relación entre la saturación de oxígeno y la presión parcial de oxígeno. Curva de equilibrio del dióxido de carbono. Curva que refleja la relación entre el contenido de dióxido de carbono y la presión parcial en la sangre. Curva de flujo-volumen. Curva que refleja el flujo de aire durante la espiración forzada y la inspiración forzada. Curva de la función cardíaca. Relación que representa cómo varía el gasto cardíaco en función de la presión venosa central. Curva de la función vascular. Relación que representa cómo varía la presión venosa central en función del gasto cardíaco. Curva de longitud-tensión. Expresión de la fuerza isométrica que un músculo puede producir a distintas longitudes fijadas. Curva de presión-volumen. Curva generada determinando la cantidad de presión pleural necesaria para distender los pulmones hasta un volumen determinado. La pendiente de la curva tensión-volumen proporciona una medida de la distensibilidad pulmonar. Curva estándar. Herramienta cuantitativa de la investigación y método para trazar los datos de un análisis que se utiliza para determinar la concentración de una sustancia, en particular proteínas y ADN. Curva fuerza-velocidad. Expresión de la relación inversa entre la fuerza y el acortamiento musculares. Daño renal agudo. Enfermedad grave que se caracteriza por un deterioro rápido de la filtración glomerular, por retención de los productos nitrogenados de deshecho y por alteraciones en el volumen del líquido extracelular y en el equilibrio electrolítico y acidobásico; también se conoce como insuficiencia renal aguda. Decibelio (dB). Unidad logarítmica que indica la ración de una cantidad física en relación con un nivel de referencia especificado o implícito; en general se conoce como una medida del nivel de presión de un sonido.

Decidua. Lugar de implantación y contribución materna a la placenta. Decidua basal. Parte materna de la placenta. Decidua capsular. Parte del endometrio que crece sobre el feto y lo cubre. Decidua parietal. Endometrio grávido que no se encuentra en la placenta. Decidualización. Hipertrofia de las células endometriales que contienen grandes cantidades de glucógeno y lípidos para preparar el endometrio para la implantación.

Defensinas. Proteínas antibacterianas que pueden introducirse en los fagosomas.

Déficit de sueño. Efecto acumulado de no dormir lo suficiente. Degeneración macular asociada a la edad. Disminución de la agudeza en la visión central, en especial con luz intensa; enfermedad progresiva cuyas causas son poco claras y de la que no existe curación.

Demencia. Pérdida progresiva de la función cerebral, incluida la memoria, la conducta y la cognición. Dendritas. Fibras que reciben información sináptica y transmiten señales eléctricas hacia el pericarion de una neurona. Densidad. Masa por unidad de volumen. Depósito gástrico. Depósito formado por el fondo y aproximadamente un tercio del cuerpo; los músculos del depósito gástrico están adaptados para mantener el tono contráctil continuo (contracción tónica) y no se contraen fásicamente.

Depresión mayor. Tipo de enfermedad marcada por una regulación anómala del estado de ánimo y por los signos y síntomas asociados dentro de los trastornos afectivos o trastornos del estado de ánimo. La depresión mayor puede ser tan profunda como para provocar el suicidio.

Derivación. Desviación de sangre fuera de los alvéolos. Derivación anatómica. Sangre que elude los alvéolos y no se oxigena como resultado de una alteración estructural en la circulación.

Derivación de derecha a izquierda. Derivación anatómica que lleva la sangre directamente de la arteria pulmonar a la vena pulmonar y evita los alvéolos. La sangre desviada no se oxigena.

Derivaciones precordiales. Conjunto de seis derivaciones electrocardiográficas unipolares que se orientan en el plano horizontal del cuerpo a la altura del corazón. Se han diseñado para V1 a V6 y se colocan en semicírculo alrededor del lado izquierdo del tórax, justo desde debajo del esternón hasta el punto medioaxial derecho. Derivación fisiológica. Cantidad total de mezcla venosa de las derivaciones anatómicas y regiones con cocientes ventilación/perfusión bajos. Desazón. Dolor asociado a la inflamación aguda. Desensibilización heteróloga. Proceso por el cual las células efectoras se vuelven menos reactivas o pierden totalmente la capacidad de reaccionar ante un estímulo determinado por un estímulo distinto. Desensibilización. Proceso por el cual las células efectoras se vuelven menos reactivas o pierden totalmente la capacidad de reaccionar ante un estímulo determinado. Desensibilización homóloga. Pérdida de sensibilidad sólo de la clase de agonista utilizado para desensibilizar el tejido. Desequilibrio aniónico. Diferencia (en mEq/l) entre [Na+] plasmática y ([Cl−] + [HCO3−]) plasmática. Desgranulación. Liberación de gránulos de las células, como los mastocitos y los basófilos. Deshidratación. Eliminación de agua. Deshidroepiandrosterona (DHEA). Precursor andrógeno para la síntesis de estrógenos y testosterona producidos por los ovarios y los testículos. Desmayo de aguas poco profundas. Trastorno en el que una persona pierde el conocimiento debajo del agua como resultado de una hipoxia cerebral. Desnaturalización. Cambio estructural en macromoléculas causado por condiciones extremas, por ejemplo, desnaturalización de proteínas por calor extremo. Desoxihemoglobina. Hemoglobina que no se une a oxígeno. Despolarización. Cambio en el potencial eléctrico en la dirección de un potencial más positivo dentro de las células; en células excitables, la despolarización hasta un umbral desencadena un potencial de acción. Desyodación del anillo externo. Eliminación enzimática de un átomo de yodo en la posición 5 de la estructura anular de la tironina. Desyodación del anillo interno. Eliminación enzimática de un átomo de yodo en la posición 5 de la estructura anular de la tironina. Desyodinasa de tipo 1 (D1). Sustancia localizada en el hígado, los riñones y la glándula tiroides; cataliza la desyodación del anillo externo. Desyodinasa de tipo 2 (D2). Sustancia que se cree que actúa principalmente para mantener la T3 intracelular en los tejidos de actuación. Desyodinasa de tipo 3 (D3). Sustancia que cataliza reacciones de desyodación del anillo interno durante la degradación de las hormonas tiroideas. Deuda de oxígeno. Aumento determinable en el índice de consumo de oxígeno tras realizar una actividad enérgica. El oxígeno extra se utiliza en los procesos que restauran el cuerpo hasta un estado de reposo y lo adaptan al ejercicio que se acaba de realizar (equilibrio hormonal, reabastecimiento de los depósitos de energía, reparación celular, inervación y anabolismo); también se conoce como consumo excesivo de oxígeno posterior al ejercicio. Diabetes de tipo 1. Trastorno autoinmunitario en el que el sistema inmunitario del cuerpo ataca a las células β de los islotes de Langerhans, lo cual produce una disminución de la producción y secreción de insulina o su ausencia total;

anteriormente conocida como diabetes infantil o juvenil o diabetes dependiente de insulina. Diabetes de tipo 1A. Subtipo en la diabetes de tipo 1 que se caracteriza por la intervención inmunitaria. Diabetes de tipo 1B. Subtipo en la diabetes de tipo 1 que se caracteriza por la ausencia de intervención inmunitaria. Diabetes de tipo 2. Trastorno metabólico que se caracteriza por la resistencia a la insulina, por la insuficiencia relativa de insulina y por la hiperglucemia; anteriormente conocida como diabetes mellitus de tipo II, diabetes no dependiente de insulina, diabetes relacionada con la obesidad o diabetes de inicio en la edad adulta. Diabetes gestacional. Forma de diabetes que puede aparecer durante el embarazo en mujeres que por lo demás no padecen diabetes.

Diabetes insípida. Trastorno caracterizado por la excreción de un gran volumen de orina diluida osmóticamente, debido a una producción o a una liberación insuficientes de vasopresina.

Diabetes insípida hipotalámica. Trastorno en el que se produce una alteración de la secreción de vasopresina. Diabetes insípida nefrógena. Trastorno que se caracteriza por la ausencia de respuesta de los conductos colectores del riñón ante la vasopresina.

Diabetes insípida neurógena. Trastorno que se caracteriza por una producción o liberación escasa de vasopresina; también se denomina diabetes insípida central, hipotalámica e hipofisaria. Diabetes mellitus. Enfermedad en la que el control de la glucemia es defectuoso a causa de una carencia de insulina o por una menor respuesta de la célula diana a la insulina.

Diacilglicerol (DAG). Segundo mensajero intracelular generado por hidrólisis de 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol. Diafragma. Lámina en forma de cúpula del músculo esquelético interno que se extiende desde la parte inferior de la caja torácica y separa la cavidad torácica (corazón, pulmones y costillas) de la abdominal; es el músculo principal de la respiración y está inervado por los nervios frénicos. Diálisis. Separación de las moléculas más pequeñas de las moléculas más grandes en solución por difusión de las moléculas pequeñas a través de una membrana permeable selectivamente; suelen utilizarse dos métodos de diálisis para tratar a pacientes con insuficiencia renal grave e irreversible («fase terminal»); véase también diálisis peritoneal continua ambulatoria y hemodiálisis. Diálisis peritoneal ambulatoria continua. Procedimiento en el que la membrana peritoneal, que reviste la cavidad abdominal, actúa como membrana de diálisis: se introducen aproximadamente de 1 l a 2 l de una solución salina en la cavidad abdominal, y se difunden pequeñas moléculas (p. ej., K+ y urea) en la solución introducida, que a continuación es evacuada y eliminada; el procedimiento suele realizarse varias veces cada día. Dianocito. Eritrocito normal con la parte central tintada y una área circundante clara; también se conoce como codocito o leptocito. Diapédesis. Movimiento de células desde la sangre al tejido durante la inflamación aguda. Diarrea secretora neurógena. Diarrea acuosa que refleja la actividad estimulada de las neuronas secretomotoras en el plexo submucoso. Diástole. Período en el que el corazón está en fase de relajación. Diencéfalo. Región del sistema nervioso central que incluye el tálamo y el hipotálamo. Difosfato de adenosina (ADP). Nucleótido liberado por la activación trombocitaria, responsable de la agregación de trombocitos; producto de la desfosforilación del trifosfato de adenosina (ATP) por parte de ATPasas; el ADP es reconvertido a ATP por ATP sintasas. Difosfato de guanosina (GDP). Producto de la fosforilación del trifosfato de guanosina. Difusión. Movimiento aleatorio de partículas, como iones y solutos en solución, causante de la mezcla y eliminación de los gradientes de concentración. Difusión de gases. Proceso en el que un gas se desplaza a través de la membrana capilar alveolar. Difusión facilitada. Véase transporte pasivo. Difusión limitada. Trastorno en el que la absorción de un gas alveolar se ve limitada por las propiedades de difusión de la membrana alveolocapilar; véase también ley de Fick. Difusión mediada por transportadores. Véase transporte pasivo. Digoxina. Se une a la cara extracelular de la subunidad α de la Na+/K+-ATPasa y disminuye la función de transporte de la bomba; a menudo se utiliza para tratar la fibrilación auricular o el aleteo o taquisistolia auricular; también se conoce como digital. Dihidrotestosterona (DHT). Andrógeno potente derivado de la testosterona. Dimerización. 1. Agregación de dos monómeros de una proteína (p. ej., receptor), en la que normalmente interviene la unión de un ligando. 2. Reacción química en la que se combinan dos monómeros para formar un dímero. Dímero. Entidad química o biológica que consta de dos subunidades estructuralmente parecidas y unidas por enlaces, que pueden ser fuertes o débiles. Dineína. Proteína asociada a microtúbulos que interviene en el transporte axónico retrógrado de orgánulos y vesículas (de los extremos más a los menos de los microtúbulos) por medio de la hidrólisis del trifosfato de adenosina.

(de los extremos más a los menos de los microtúbulos) por medio de la hidrólisis del trifosfato de adenosina.

Dioptría. Medida del poder convergente de una lente; la inversa de la distancia focal en metros. Dipalmitoilfosfatidilcolina. Material reductor de la superficie que reviste los alvéolos y se ocupa de reducir la tensión superficial y aumentar la distensibilidad del pulmón.

Diplopía. Visión doble causada por insuficiencia parcial del mecanismo de convergencia conducido por los músculos extraoculares.

Dipolo. Diferencia en la polaridad eléctrica entre dos puntos físicos. Disco óptico. Región de la retina por donde el nervio óptico abandona el ojo; la ausencia de fotorreceptores en esta región produce un escotoma.

Disfagia. Dificultades para tragar; sensación de tránsito anómalo del bolo a través del cuerpo esofágico. Disfunción eréctil. Incapacidad para conseguir y/o mantener una erección adecuada para la penetración. Disgenesia gonadal. Diferenciación incompleta de las gónadas. Disnea. Respiración dificultosa; percepción de impedimento para respirar o dolor al respirar. Disolución amortiguadora de glucosa. Proceso mediante el cual el hígado mantiene el nivel de glucemia normal; su capacidad para almacenar glucógeno permite al hígado eliminar el exceso de glucosa de la sangre y después normalizarla de nuevo cuando la glucemia empieza a disminuir. Displasia ectodérmica anhidrótica. Trastorno hereditario caracterizado por un desarrollo anómalo de la piel, el pelo, las uñas, los dientes y las glándulas sudoríparas, las cuales son escasas o ausentes; los adultos afectados son incapaces de tolerar un entorno caluroso y requieren medidas especiales para mantener la temperatura corporal normal. Distancia focal. Distancia detrás de una lente positiva (convergente) a la que se enfocan los rayos paralelos de un objeto distante. Distensibilidad. 1. Cambio en el volumen de un segmento de uno o más vasos sanguíneos por unidad de cambio en la presión transparietal, o ΔV/ΔP; 2. Capacidad de una región del intestino para adaptarse a un mayor volumen intraluminal. 3. Medida de la fuerza necesaria para extender la materia. Distensibilidad específica. Distensibilidad pulmonar separada por la capacidad residual funcional; se utiliza para corregir el tamaño pulmonar. Distensibilidad estática. Curva de distensibilidad generada sin flujo de aire. Distensibilidad pulmonar. Medida de la capacidad de distensión pulmonar; representada por Δvolumen/Δpresión. Distensibilidad regional. Relación entre la presión y el volumen en una región específica del pulmón (es decir, el ápice y la base); la distensibilidad es la capacidad de elongación de los pulmones durante un cambio de volumen en relación con la aplicación de un cambio en la presión. Distensión capilar. Dilatación de un lecho de pequeñas arteriolas pulmonares muy distensibles con aumento de la presión de perfusión. Distrofia muscular de Becker. Trastorno hereditario que implica un empeoramiento lento de la debilidad muscular en las piernas y la pelvis; menos frecuente que la distrofia muscular de Duchenne, que afecta de 3 a 6 de cada 100 000 hombres. Distrofia muscular de Duchenne. Debilidad muscular que empeora rápidamente, causada por un gen defectuoso de la distrofina (una proteína de los músculos); aunque es hereditaria, también tiene lugar en aquellos individuos con antecedentes familiares de la enfermedad. Distrofia simpática refleja. Trastorno neurológico crónico, doloroso y progresivo que afecta a la piel, los músculos, las articulaciones y los huesos; habitualmente aparece en un extremidad lesionada, como una pierna rota, o tras una intervención quirúrgica; no obstante, en muchos casos de distrofia simpática refleja interviene únicamente una lesión menor, como un esguince, y en algunos casos, no se identifica ningún factor precipitante; también se denomina síndrome de dolor regional complejo. Distrofina. Proteína muscular filamentosa que se sitúa justo dentro del sarcolema y participa en la transferencia de fuerza desde el sistema contráctil hasta el exterior de las células por medio de integrinas. Diuresis. Aumento del flujo de orina. Diuresis acuosa. Excreción de un gran volumen de orina diluida. Diuresis fría. Aumento de la producción de orina por exposición al frío como resultado de la vascoconstricción periférica causante de un aumento transitorio del volumen sanguíneo central y, por consiguiente, de un aumento de la filtración glomerular. Diuresis por presión. Respuesta del riñón a un aumento en la excreción de sal y agua siempre que la presión arterial sea elevada. Puede seguir aumentando la excreción hasta que la presión arterial vuelve al nivel establecido por el cuerpo para la presión arterial media. Se cree que es el mecanismo a través del cual el riñón establece el valor fijo de la presión arterial media a largo plazo, alrededor del cual actúan todos los reflejos cardiovasculares. Diurético osmótico. Soluto eliminado en la orina que aumenta la excreción urinaria de Na+, K+ y agua. Divergencia. Tendencia a la difusión de las respuestas simpáticas de un menor número de neuronas preganglionares a

un mayor número de las posganglionares.

División parasimpática. División del sistema neurovegetativo, con sus eferentes del sistema nervioso central en algunos nervios craneales y nervios sacros, respectivamente, y que tiene sus ganglios en las vísceras inervadas o cerca. División simpática. División del sistema neurovegetativo, con salida del sistema nervioso central en los segmentos toracolumbares de la médula espinal y con ganglios en un par de cadenas a cada lado de la médula espinal y en un grupo de tres (celíaco y mesentérico superior e inferior) en el abdomen. División toracolumbar. División análoga a la división simpática del sistema neurovegetativo; también se denomina división simpática. Diyodotirosina. Intermediario en la biosíntesis de tiroxina. Dolor pélvico intermenstrual. Dolor en la parte abdominal y pélvica inferior que tiene lugar aproximadamente en la mitad del ciclo menstrual femenino, asociado con la ovulación; el dolor puede ser de aparición repentina y normalmente remite al cabo de unas horas. Dolor referido. Dolor de las estructuras profundas percibido como emergente de una área superficial lejana al sitio de origen real; el área donde se percibe el dolor está inervada por el mismo segmento/s espinal/es que la estructura profunda; también se conoce como dolor reflejo. Dolor somático. Sensación de dolor que se origina en partes no viscerales del cuerpo. Dolor visceral. Sensación de dolor que se origina en partes viscerales (es decir, órganos internos) del cuerpo; a menudo se percibe como si procediera de estructuras somáticas. Dominio SH2. Dominio proteínico contenido en las proteínas de transducción de señal intracelular conservado estructuralmente que «ayuda» a la proteína a encontrar otra proteína identificando la tirosina fosforilada en la otra proteína. Donante universal. Persona con sangre del tipo O que puede donar a las personas de todos los grupos sanguíneos. Dopamina. Catecolamina utilizada como neurotransmisor; básica en la función motora y en las vías límbicas; también inhibe la síntesis y secreción de prolactina. Dosis efectiva media (ED50). Concentración de una sustancia (p. ej., una hormona) necesaria para producir una respuesta a medio camino entre las respuestas máxima y basal. Drusas. Depósitos localizados de restos celulares cuya acumulación altera la forma de la retina en la degeneración macular relacionada con la edad. Ecocardiografía. Clasificación general de técnicas no invasivas en las que se utilizan ecos de ultrasonidos para visualizar la pared del corazón, sus cavidades y el movimiento de las válvulas durante el ciclo cardíaco. Ecocardiografía bidimensional. 1. Ecocardiografía bidimensional; se utiliza para examinar las cavidades ventriculares y el movimiento de las válvulas en el corazón que late in situ. 2. Tipo de imagen transversal del corazón utilizada para determinar el grosor de la pared ventricular, el movimiento de la válvula y las anomalías, y el movimiento de la pared durante el ciclo cardíaco; a menudo se utiliza para calcular la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Ecocardiografía Doppler. Técnica de ecografía que funciona de un modo parecido a los dispositivos radares que detectan velocidad; proporciona una ecografía del corazón pero se utiliza principalmente para detectar anomalías en la velocidad del flujo a través de las válvulas del corazón y en la aorta. Ecocardiografía en modo M. Imagen ecocardiográfica del corazón utilizada para examinar el movimiento de las paredes de los ventrículos, la presencia de alteraciones en el tamaño de las cavidades y el movimiento de las válvulas durante el ciclo cardíaco. Ecrina. Glándula sudorípara ordinaria, o simple, de tipo merocrino. Estas glándulas tubulares, en espiral y no ramificadas se distribuyen por casi toda la superficie corporal y facilitan el enfriamiento por evaporación de su secreción. Ecuación de Goldman. Valor del potencial de membrana cuando se consideran todos los iones permeables. En su forma habitual, muestra la relación entre las concentraciones extracelular e intracelular de Na+, K+ y Cl–, la permeabilidad de la membrana plasmática a estos iones y el potencial de membrana. Ecuación de Henderson-Hasselbalch. Forma logarítmica de la ecuación de disociación ácida. Ecuación del gas alveolar. Fórmula utilizada para calcular la presión parcial de gases en los alvéolos. Ecuación de Nernst. Ecuación química que permite calcular el potencial de equilibrio de cualquier ión. Ecuación de Starling-Landis. Ilustra la función de las fuerzas hidrostática y oncótica en el movimiento del líquido a través de las membranas capilares, que puede tener lugar a partir de la difusión, la filtración o la pinocitosis: JV = KhA [(Pc − Pt) − (COPp − COPt)]. Edema. Aumento clínicamente aparente del volumen de líquido intersticial. Edema cerebral. Formación de edema en el cerebro. Produce un aumento de la presión intracraneal, lo que disminuye el flujo sanguíneo cerebral. Edema generalizado. Acumulación difusa de sal y agua en los espacios intersticiales del cuerpo.

Edema pulmonar. Acumulación anómala de líquido en el pulmón, que puede inundar los alvéolos y alterar el intercambio de gases.

Efecto Bohr. Desviación hacia la derecha de la curva de equilibrio del oxígeno debida a aumento del dióxido de carbono y los iones de hidrógeno en la sangre.

Efecto Haldane. Efecto del oxígeno sobre la curva de equilibrio del dióxido de carbono. El oxígeno produce una desviación hacia abajo de la curva de equilibrio del dióxido de carbono.

Efecto incretina. Principio que afirma que un estímulo glucémico derivado de nutrientes enterales ejerce una mayor respuesta insulinótropa que una exposición isoglucémica comparable adquirida a través de la administración parenteral de glucosa. Efecto linfagogo. Aumento marcado del flujo linfático que desempeña un papel importante en la transferencia de lipoproteínas desde los espacios intercelulares hasta el vaso lácteo central. Efecto térmico de los alimentos. Incremento del gasto energético por encima del índice metabólico, debido al esfuerzo de procesar los alimentos para su almacenado y uso; uno de los elementos del metabolismo total, junto con el índice metabólico en reposo y el componente ejercicio; también se conoce como acción dinámica específica. Efecto único. Establecimiento de un gradiente osmótico moderado a cualquier nivel del asa de Henle. Este gradiente evoluciona a un gradiente mayor a lo largo del eje del asa por multiplicación a contracorriente. Efector. Molécula pequeña utilizada para transmitir señales dentro de una célula. Los efectores se unen a una proteína y alteran la actividad de aquella proteína. Eferente. Que se aleja de. Eje cerebro-intestino. Conexiones nerviosas bidireccionales entre el cerebro (sistema nervioso central [SNC]) y el intestino que llevan a cabo varias funciones fisiológicas; las fibras aferentes viscerales envían proyecciones a los centros somatotópicos, emocionales y cognitivos del SNC, produciendo muchas interpretaciones de los estímulos basadas en el aprendizaje previo y en el estado emocional y cognitivo de uno mismo; a su vez, el SNC puede inhibir o facilitar señales nociceptivas aferentes, la motilidad, la función secretora o la inflamación. Eje eléctrico medio del QRS. Vector promedio que representa la onda de despolarización a través de los ventrículos. Eje hipotálamo-hipofisario. Conexión funcional entre el cerebro y la hipófisis, en la que el hipotálamo desempeña un papel básico: el cerebro relaciona la hipófisis con fenómenos que tienen lugar dentro o fuera del cuerpo, que exigen cambios en la secreción de las hormonas hipofisarias. Eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Relación interactiva que regula la concentración de gonadotropinas en la sangre. Eje hipotálamo-hipófiso-somatotropina. Relación interactiva que regula la concentración de somatotropina en la sangre. Eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Relación interactiva que regula la concentración de glucocorticoides en la sangre. Eje hipotálamo-hipófiso-tiroides. Relación interactiva que regula la concentración de hormonas tiroideas en sangre. Ejecución. Orquestación de secuencias sensitivomotoras complejas en una vía continua hacia un objetivo. Ejercicio. Realización de alguna actividad que implique contracción muscular y flexión o extensión articulares; a menudo, para desarrollar o mantener una buena forma física y buena salud. Ejercicio dinámico. Realización de un poco de actividad que implica contracción muscular y flexión o extensión articular; a diferencia del ejercicio estático, en el que no tiene lugar movimiento articular. Ejercicio isométrico. Forma de ejercicio en la que interviene la contracción de un músculo sin el acortamiento del ángulo de la articulación. Elastasa. Una de las tres endopeptidasas presentes en el jugo pancreático que atacan los enlaces peptídicos con un extremo carboxílico alifático neutro. Elasticidad. Capacidad de un material de extenderse para volver a la posición no extendida (p. ej., un globo). Esta propiedad difiere de la plasticidad (la capacidad de ser extendido, pero sin volver a la posición de no extendido, p. ej., masilla). Electroencefalografía. Medición de la actividad eléctrica del cerebro. Electroencefalograma (EEG). Registro de la actividad eléctrica del cerebro. Electroforesis de las proteínas séricas. Prueba de separación electroforética de las proteínas sanguíneas. Electrogastrografía. Registro de la actividad eléctrica gástrica de los electrodos superficiales colocados en la pared abdominal. Electrólito. Sustancia que es ionizada en solución y así pasa a ser capaz de conducir electricidad. Electroneutralidad. Principio según el cual, en una solución electrolítica, las concentraciones de todas las especies iónicas son tales que la solución en conjunto es neutra. Electrorretinograma. Potencial generador de la retina, registrado extracelularmente y a cierta distancia de su origen. Electrotónicamente. Forma en que la actividad eléctrica se difunde dentro de un grupo de células por flujos de corriente iónica en los que no intervienen mecanismos de potenciales de acción.

Elemento de respuesta hormonal. Secuencia corta de ADN que habitualmente se encuentra dentro de las regiones de genes promotores o represores y se une a un complejo específico hormona/receptor para regular la transcripción del gen. Elementos de la respuesta glucocorticoide. Regiones específicas de ADN que se unen al receptor glucocorticoide. Elementos de respuesta de hormonas tiroideas. Secuencia de ADN en un gen que se une al receptor de hormonas tiroideas. Embarazo ectópico. Implantación de un embrión fuera del útero. Embolismo pulmonar. Movimiento de un coágulo de sangre u otro tipo de trombo de las venas sistémicas a través del hemicardio derecho y hacia la circulación pulmonar, donde se aloja en una o más ramas de la arteria pulmonar; la mayor parte de los émbolos se originan por una trombosis en las venas de la pierna, pero también pueden originarse en las extremidades superiores; otras fuentes importantes de émbolos pulmonares son las burbujas de aire introducidas durante las inyecciones intravenosas, la hemodiálisis, la colocación de catéteres centrales, los émbolos grasos (resultado de mútiples fracturas de huesos largos), las células neoplásicas, el líquido amniótico (a causa de las fuertes contracciones uterinas), los parásitos y las diversas sustancias extrañas que aparecen en quienes consumen drogas por vía intravenosa. Émbolos. Coágulos sanguíneos que se forman en el torrente circulatorio. Embrioblasto. Agrupación de pequeñas células de localización central dentro del blastocisto que originarán el feto. Emesis. Vómito. Emetropía. Visión normal, sin errores refractarios. Eminencia media. Región del suelo del hipotálamo que permite la liberación de neurohormonas y el acceso al hipotálamo de las sustancias de transmisión hemática. Emisión seminal. Movimiento del semen y líquidos asociados del epidídimo caudal y el vaso deferente en la uretra. Emisividad. Proporción de energía irradiada frente a la energía irradiada por un cuerpo negro a la misma temperatura. Es una medida de la capacidad de un material para absorber e irradiar energía. Un cuerpo realmente negro tendría una ε = 1, mientras que cualquier objeto real tendría una ε < 1. Emulsión micelar. Proceso que aumenta la liberación de lípido a la membrana marginal en cepillo haciéndola hidrosoluble. Enanismo hipofisario. Disminución del índice de crecimiento corporal como resultado de una carencia de somatotropina. Encefalinas. Ligando endógeno que se une a receptores opiáceos para regular la nocicepción. Endocannabinoides. Ligandos endógenos de los receptores que intervienen en los efectos del componente psicoactivo de la marihuana, el Δ9-tetrahidrocannabinol. Endocitosis. Invaginación de la membrana plasmática para englobar e interiorizar sustancias que de otro modo no podrían atravesar la membrana plasmática. Algunos mecanismos de endocitosis implican la unión de soluto extracelular a una proteína receptora de membrana específica (endocitosis en la que intervienen receptores). Endocitosis de fase fluida. Véase exocitosis. Endocitosis mediada por receptores. Véase exocitosis. Endocrinología. Rama de la fisiología que se ocupa de describir y caracterizar procesos que intervienen en la regulación e integración de células y sistemas de órganos por sustancias químicas especializadas denominadas

hormonas. Endógeno. Que se origina o se produce dentro del cuerpo. Endolinfa. Líquido que llena la escala media de la cóclea y los conductos semicirculares del aparato vestibular. Endometrio. Membrana interna que reviste la luz del útero. Endopeptidasas. Una de las dos clasificaciones de las proteasas pancreáticas; incluyen tripsina, quimiotripsina y elastasa; se encuentran en el jugo pancreático, e hidrolizan ciertos enlaces peptídicos de proteínas o polipéptidos para liberar los péptidos más pequeños. Endorfinas. Neurotransmisores opiáceos endógenos que pueden producir sensación de bienestar. Endotelina. Vasoconstrictor muy potente producido por el endotelio; sobre todo en situaciones de enfermedad cardiovascular; es el vasoconstrictor más potente que existe. Endotelio. Revestimiento epitelial fino de todos los vasos sanguíneos y la superficie interna de las cavidades del corazón. Contiene factores coagulantes como heparina y forma una superficie no trombótica en las arterias. Es también una barrera entre el torrente circulatorio y el tejido vascular interno. El endotelio es la primera fuente de óxido de nitrógeno y PGI2 con propiedades vasodilatadoras, antitrombóticas y antiaterógenas, así como propiedades antimitógenas sobre el músculo liso vascular subyacente. El endotelio también produce factores de crecimiento que se cree que son responsables de la angiogenia y la reparación de la íntima de los vasos sanguíneos. El endotelio y su capacidad para producir óxido de nitrógeno están alterados en todas las formas conocidas de enfermedad cardiovascular, sobre todo en aquellas asociadas a hipertensión, ateroesclerosis y diabetes. Endotoxina. Toxinas de bacterias gramnegativas asociadas a lipopolisacáridos.

Endotoxina. Toxinas de bacterias gramnegativas asociadas a lipopolisacáridos. Enfermedad de Addison. Trastorno que se caracteriza por hipotensión, pérdida de peso, anorexia, debilidad y, a veces, hiperpigmentación melanótica de la piel similar al bronceado; se debe a una insuficiencia primaria en el funcionamiento de la corteza suprarrenal y a una secreción inapropiada de aldosterona y cortisol. Enfermedad de Alzheimer. Forma más común de demencia que se caracteriza por la presencia de placas y ovillos neurofibrilares; los síntomas incluyen confusión, pérdida de la memoria a largo plazo, irritabilidad y agresividad, cambios de humor, problemas de lenguaje y deterioro sensitivo; la enfermedad es incurable, degenerativa y terminal. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Trastorno cerebral degenerativo causado por la muerte de neuronas que produce demencia progresiva, alteración del habla, ataxia y convulsiones; forma más común de la encefalopatía espongiforme transmisible. Enfermedad de Chagas. Degeneración neuropática de neuronas neurovegetativas debida a ataque autoinmunitario en pacientes infectados por el parásito de transmisión hemática Trypanosoma cruzi. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Conjunto de trastornos hereditarios que afectan a los nervios periféricos, en concreto, lesionan la envoltura (vaina de mielina) que hay alrededor de las fibras nerviosas (tanto destrucción de la vaina de mielina como erosión de la parte central [axón] de la neurona); los nervios que estimulan el movimiento (los nervios motores) son los más afectados y los nervios de las piernas son los primeros en sufrir alteraciones y de mayor gravedad. Enfermedad de Graves. Trastorno autoinmunitario causado por anticuerpos antirreceptor de la tirotropina. Enfermedad de Hartnup. Trastorno genético muy infrecuente de los transportadores de aminoácidos. El transportador transmembrana de los aminoácidos neutros (p. ej., el triptófano) es defectuoso. Enfermedad de Hashimoto. Enfermedad autoinmunitaria que altera la síntesis de las hormonas tiroideas; también se conoce como tiroiditis de Hashimoto. Enfermedad de Hirschsprung. Dilatación e hipertrofia congénita del colon debida a la ausencia del sistema nervioso entérico (aganglionosis) del recto y a una longitud variable pero continua del intestino por encima del recto. Enfermedad de Huntington. Enfermedad de los ganglios basales que produce movimientos espontáneos incontrolables. Enfermedad de Ménière. Trastorno del oído interno que puede afectar en distinto grado a la audición y al equilibrio. Se caracteriza por episodios de vértigo y acúfenos y por hipoacusia progresiva, habitualmente en un oído. Enfermedad de Paget. Trastorno en el que se reabsorbe el hueso existente, junto con proliferación espontánea de hueso nuevo e irregular escasamente calcificado. Enfermedad de Parkinson. Enfermedad neurológica que se caracteriza por temblor en las manos y enlentecimiento de los movimientos corporales como resultado de la pérdida de neuronas en la sustancia negra. Enfermedad de Von Willebrand. Trastorno hemorrágico here-ditario más frecuente; causado por carencia del factor de Von Willebrand. Enfermedad granulomatosa crónica. Causada por la ausencia de NADPH oxidasa fagocítica y caracterizada por infecciones bacterianas y nosocomiales recurrentes y potencialmente mortales. Enfermedad del injerto contra el huésped (EICH). Enfermedad en la que los linfocitos T del injerto atacan el tejido del receptor por considerarlo extraño. Enfermedad por reflujo gastroesofágico. Síntomas crónicos o afectación de la mucosa producidos por el reflujo anómalo del ácido del estómago al esófago, suele ir acompañado de pilorismo (ardor de estómago). Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Clasificación de enfermedades pulmonares (p. ej., asma, bronquitis y enfisema) que obstruyen el flujo de aire fuera del pulmón. Enfermedad renal crónica. El trastorno progresivo de evolución lenta que produce alteraciones del entorno interno y a la larga pérdida de la función renal. Enfermedad renal poliquística. Trastorno hereditario potencialmente mortal más frecuente en el que se forman numerosos quistes en ambos riñones, causantes de un aumento generalizado del tamaño de los riñones y en última instancia insuficiencia renal completa. Enfisema. Enfermedad pulmonar crónica causante de una distensibilidad demasiado elevada como resultado de la distensión y la posible rotura de los alvéolos con pérdida progresiva de la elasticidad pulmonar; los síntomas son disnea con o sin tos, que puede alterar la acción cardíaca. Enteroceptores. Receptores sensitivos clasificados por la «posición estratégica» en el cuerpo; detectan estímulos dentro del cuerpo. Enterocitos. Células epiteliales especializadas del intestino delgado que absorben los productos digeridos de los nutrientes para transportarlos a la circulación portal o al sistema linfático. Enterogastrona. Hormona liberada por el intestino delgado que inhibe la motilidad y la secreción gástricas. Enterooxintina. Hormona presente en las células intestinales endocrinas cuya liberación es estimulada por la distensión del intestino; estimula la secreción de ácidos. Enteropeptidasa. Enzima localizada en la superficie de la luz de los enterocitos que convierte el tripsinógeno en tripsina cuando el jugo pancreático entra en el dudodeno; también se conoce como enterocinasa.

Entrada. Transferencia de material desde el exterior de una célula hasta el interior. Enzima conversora de la angiotensina. Enzima del endotelio pulmonar, localizada en las células endoteliales de los capilares del pulmón y el riñón, que convierte la angiotensina I en angiotensina II.

Enzima de desdoblamiento de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1). Enzima limitante en la esteroidogenia. Enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA). Técnica bioquí-mica utilizada principalmente en inmunología para detectar la presencia de un anticuerpo o un antígeno en una muestra. Utiliza dos anticuerpos, uno de los cuales es específico para el antígeno y el otro se acopla a una enzima. Este segundo anticuerpo da al ensayo la denominación «enzimo» y hará que el sustrato cromógeno o fluorógeno produzca una señal. Eosina. Coloración naranja utilizada en las tinciones polícromas. Eosinófilo. Granulocito de la serie granulocítica que interviene en reacciones alérgicas y que protege de los parásitos. Epidídimo. Conducto diminuto en el que se recoge el esperma tras abandonar el testículo. Epilepsia. Trastorno neurológico del cerebro que se caracteriza por descargas espontáneas de actividad eléctrica. Epítopo. Parte de las moléculas que es identificada por el sistema inmunitario. Equilibrio. Situación estable que tiene lugar cuando los procesos terminales de un sistema están en equilibrio y no hay ningún cambio global en el sistema. Equilibrio de la presión de filtración. Situación en la que las presiones que favorecen el movimiento de líquidos fuera de un capilar son exactamente equilibradas por presiones que favorecen el movimiento de líquido en el capilar, de modo que no hay movimiento neto de líquido a través de la pared del capilar. Equilibrio glomerulotubular. Cambio proporcional en la reabsorción de sodio por parte del túbulo contorneado proximal y el asa de Henle cuando cambia el índice de filtración glomerular. Equilibriocepción. Sensación fisiológica de equilibrio. Equinocito. Eritrocito espiculado. Equivalente. En química, unidad de medida que contiene el número de Avogadro (o un mol) de cargas positivas o negativas, cada una de las cantidades de electricidad poseídas por un protón o electrón. Eritroblasto. Célula germinal destinada a diferenciarse en eritrocitos. Eritrocito. Véase glóbulos rojos. Eritrocitos en pila de monedas (fenómeno de roleaux). Apilamiento de los eritrocitos como si fueran monedas. Eritromelalgia. Trastorno neurovascular periférico doloroso y poco frecuente en el que los vasos sanguíneos, habitualmente en las extremidades inferiores, se hallan transitoriamente bloqueados, después se vuelven hiperémicos y se inflaman; se constata dolor urente intenso (en los nervios sensitivos de fibras pequeñas) y enrojecimiento de la piel. Eritropoyesis. Proceso mediante el cual se producen glóbulos rojos en los tejidos hematopoyéticos. Eritropoyetina. Hormona producida por el riñón que estimula la médula ósea para producir glóbulos rojos (como en la hipoxia). Escalofríos. Función corporal en respuesta a la hipotermia precoz en animales de sangre caliente. Cuando la temperatura corporal disminuye, se desencadena el reflejo de escalofrío. Los grupos musculares que hay alrededor de los órganos vitales empiezan a agitarse con movimientos reducidos en un intento de crear calor mediante gasto de energía. Los escalofríos también pueden ser una respuesta a la fiebre, ya que un sujeto puede sentir frío aunque la temperatura central sea elevada. Esclerosis múltiple. Enfermedad autoinmunitaria desmielinizante. Escorbuto. Trastorno que se caracteriza por debilidad, fatiga, anemia y sangrado de encías causado por la carencia de vitamina C. Escotopsina. Fracción proteínica en los bastones de la retina que se combina con 11-cis-retinal para formar rodopsina. Esferocito. Eritrocito anómalo de forma esférica. Esferocitosis hereditaria. Forma de esferocitosis de transmisión genética (autosómica dominante) que se caracteriza por la producción de glóbulos rojos que tienen forma esférica y, por lo tanto, con mayor predisposición a la hemólisis. Esfigmomanómetro. Dispositivo externo no invasivo para determinar la presión arterial produciendo presión externa en una extremidad que se determina por medio de una columna de mercurio o un dispositivo calibrado. Esfínter anal externo. Anillo de músculo esquelético que rodea al canal anal y puede contraerse voluntariamente para posponer la defecación. Esfínter anal interno. Esfínter de músculo liso que rodea al conducto anal y constituye una barrera pasiva al filtrado de líquido y gas procedente del recto. Esfínter de Oddi. Anillo de músculo liso que rodea a la abertura de los conductos biliares en el duodeno y regula el flujo de bilis y jugo pancreático al duodeno, y evita el reflujo del contenido intestinal en los conductos pancreáticos. Esfínter esofágico inferior. Esfínter de músculo liso que separa el esófago del estómago. Esfínter ileocolónico. Evita el reflujo del contenido colónico en el íleon; su disfunción puede permitir la entrada de bacterias del colon al íleon que podrían provocar proliferación bacteriana.

Esfínter pilórico. Esfínter que separa el píloro gástrico y el duodeno. Esófago de Barrett. Metaplasia precancerosa asociada a exposición anómala de la mucosa esofágica al reflujo del contenido gástrico.

Esófago en cascanueces. Trastorno en el que se observa que las contracciones esofágicas propulsivas presentan amplitudes demasiado elevadas durante la prueba manométrica; puede ser causa de dolor torácico anginoso.

Espacio perisinusoidal (espacio de Disse). Espacio que es continuo con el espacio pericelular y que está separado del sinusoide por una capa de células endoteliales sinusoidales.

Espacio perivitelino. Región entre la zona pelúcida y la membrana vitelina de un ovocito. Espacio pleural. Espacio lleno de líquido entre la pared del tórax y los pulmones. Espasmo esofágico difuso. El diagnóstico de espasmo difuso se establece cuando el registro manométrico de la motilidad esofágica demuestra que el acto de tragar produce contracciones simultáneas en toda la longitud de la región del músculo liso del cuerpo esofágico. Espasticidad. Característica del rendimiento muscular esquelético alterado que tiene lugar en trastornos del sistema nervioso central que afectan a la motoneurona superior en forma de una lesión; cuando hay una pérdida de la inhibición descendente desde el cerebro a la médula espinal, como cuando los músculos se vuelven hiperactivos, esta pérdida del control inhibidor puede provocar un nivel constante de contracción, con menor capacidad para que el sujeto afectado controle voluntariamente la contracción muscular, y se percibe una mayor resistencia en el estiramiento pasivo. Especies reactivas de oxígeno. Expresión colectiva para referirse a radicales libres (radical hidroxilo, ión superóxido y peróxido de hidrógeno). Espectrina. Proteína del citoesqueleto que reviste el lado intracelular de la membrana plasmática, formando una estructura importante en la función de mantenimiento de la integridad de la membrana plasmática y la estructura del citoesqueleto. Espermátides. Cualquiera de las cuatro células haploides formadas por meiosis en un organismo masculino que evolucionan a espermatozoides sin ninguna otra división. Espermatocito primario. Espermatocito que se divide en dos espermatocitos secundarios. Espermatocito secundario. Espermatocito que se divide para formar las espermátides. Espermatogenia. Proceso de producción de espermatozoides, las células reproductoras masculinas. Espermatogonia. Cualquiera de las células de las gónadas de los organismos masculinos que son progenitoras de los espermatocitos. Espermatozoides. Espermatocitos maduros. Espermiación. Liberación de espermatozoides maduros desde la superficie de la célula de Sertoli hasta la luz del tubo seminífero. Espermiogenia. Proceso por el cual las espermátides maduran a espermatocitos. Espinas dendríticas. Pequeñas protrusiones de membrana de las dendritas que reciben información sináptica. Espinocerebelo. Parte del cerebelo que se ocupa de la coordinación de la función motora de las extremidades axiales y proximales. Espirograma. Registro del espirómetro, que es un instrumento para registrar movimientos respiratorios. Espirometría. Determinación del volumen pulmonar mediante un espirómetro. Esplenomegalia. Aumento de tamaño del bazo habitualmente asociado a hiperfuncionamiento del gen SRY de la región que determina el sexo del órgano en el cromosoma Y; necesaria para producir diferenciación gonadal masculina. Esquistocito. Fragmento de eritrocito generado mientras la célula fluye a través de los vasos deteriorados. Esquizofrenia. Enfermedad psiquiátrica marcada por trastorno del pensamiento, ideas delirantes (creencias falsas predeterminadas), respuesta emocional inadecuada, alucinaciones auditivas, retraimiento social y letargo. Estado ambisexual. Fase del desarrollo en la que el embrión puede adquirir tanto características femeninas como masculinas. Estado contráctil. Modificación del ciclo de puentes cruzados en el músculo liso que provoca contracciones largas con poco gasto energético. Estado de ánimo. Estado emocional sostenido. Estado de equilibrio. Estado de un sistema en el que el comportamiento del sistema observado recientemente proseguirá en el futuro. Estado digestivo. Comportamiento motor gastrointestinal (patrón de mezcla/segmentación) cuando los nutrientes se encuentran en el intestino superior. Estallido oxidativo. Generación celular y liberación de especies reactivas de oxígeno antimicrobianas; también se conoce como estallido respiratorio. Estallido respiratorio. Liberación celular rápida de especies reactivas de oxígeno; también se conoce como estallido

oxidativo. Estatina. Fármaco utilizado para reducir la concentración plasmática de colesterol; inhibe la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de la velocidad de la vía del mevalonato en la síntesis de colesterol.

Esteatohepatitis no alcohólica. Cursa con presencia de grasa en el hígado, junto con inflamación y fibrosis; los pacientes con esta enfermedad a menudo se sienten sanos y desconocen que tienen un problema, pero este trastorno puede ser grave y causar cirrosis y la consiguiente insuficiencia hepática. Esteatorrea. Excreción de lípidos no absorbidos en las heces, causada por una insuficiencia pancreática que reduce considerablemente la capacidad del páncreas exocrino para producir enzimas digestivas. Normalmente se excretan unos 5 g/día de grasas en las heces humanas, aunque en el caso de esteatorrea pueden excretarse hasta 50 g/día. Éster forbólico. Alcohol original de los cocarcinógenos, que consta de 12,13(9,9a) diésteres forbólicos y se encuentra en el aceite de ricino; la estructura de los carbohidratos es un ciclopropabenzazuleno; los ésteres de forbol emulan al 1,2-diacilglicerol como activadores de la proteína cinasa C. Éster retinil. Reesterificación del retinol por la enzima lecitina: retinol aciltransferasa. El éster retinil se incorpora a los quilomicrones y es absorbido por el hígado. Estereocilios. Modificaciones apicales de la célula que se caracterizan por su longitud y ausencia de movilidad; se localizan en el oído interno, el conducto deferente y el epidídimo. Ésteres de colesterol. Moléculas aisladas de colesterol esterificadas a moléculas aisladas de ácidos grasos. Esternocleidomastoideos. Par de músculos de las capas superficiales de la parte anterior del cuello que, además de flexionar y rotar la cabeza, actúan como músculos accesorios para elevar la caja torácica durante la inspiración forzada, junto con los músculos escalenos del cuello. Esteroidogenia. Proceso de producción de hormonas esteroideas. Estigma. Localización específica en la que la pared folicular se adelgaza por deterioro celular y protruye para romperse. Estímulo. Entrada de información a un receptor sensitivo que hace que éste produzca la información de salida característica. Estímulo adecuado. Estímulo biológicamente correcto para a un receptor sensitivo determinado. Estradiol. Esteroide con 18 carbonos. Estrato granuloso. Capa nuclear de la corteza cerebelosa en la que abundan interneuronas. Estrés oxidativo. Desequilibrio entre la producción y la degradación de especies reactivas de oxígeno. Estría terminal. Haz de fibras que interconecta la amígdala con el hipotálamo y la porción basal del prosencéfalo. Estría vascular. Epitelio cilíndrico seudoestratificado y vascularizado que contiene melanocitos que ayudan a mantener la concentración elevada de potasio de la endolinfa que se produce en dicho lugar. Estriado. Núcleo caudado y putamen de los ganglios basales. Estrías. Áreas irregulares de la piel que aparecen como bandas, franjas o líneas enrojecidas o violáceas. Estriol. Principal estrógeno producido por la placenta. Estrógeno. Esteroide que facilita la maduración de los órganos reproductores femeninos y los rasgos sexuales secundarios. Estroma medular. Tejido de médula ósea que no interviene directamente en la hematopoyesis, pero que proporciona el microentorno necesario y los factores para la misma. Estrona. Estrógeno liberado por los ovarios, la placenta y grasa. Estructuras accesorias. Estructuras que tanto aumentan la sensibilidad específica de un receptor sensitivo como excluyen estímulos no deseados, como la lente del ojo. Estructuras subcorticales. Acumulación de somas neuronales en los hemisferios cerebrales que se localizan en la profundidad de la corteza cerebral. Etapa folicular. Parte del ciclo menstrual durante el cual tiene lugar el desarrollo del folículo. Etapa folicular primaria. Folículo ovárico que consta de una capa de células cúbicas de la granulosa y una membrana basal que rodea el ovocito. Etapa folicular secundaria. Fase durante la cual varias capas de células de la granulosa y una sola teca rodean el ovocito. Etapa folicular terciaria. Fase que se caracteriza por un gran folículo ovárico que contiene una cavidad antral. Eunucoide. Persona sexualmente deficiente; en especial una en la que no hay diferenciación sexual y tiende hacia el estado intersexual. Eunucoidismo. Hipogonadismo masculino; estado de eunuco (bien por ausencia de testículos o porque éstos no se han desarrollado). Excreción. Eliminación de una sustancia del cuerpo en la orina o las heces. Exocitosis. Fusión de una vesícula secretora con la membrana plasmática y expulsión del contenido de la vesícula al líquido extracelular.

Exocitosis constitutiva. Forma de exocitosis en la que las vesículas se llenan continuamente y se liberan en el líquido extracelular a velocidad constante.

Exocitosis regulada. Forma de exocitosis en la que se llenan las vesículas, se depositan en el citoplasma y se libera su contenido únicamente cuando llega un estímulo extracelular específico a la membrana de la célula.

Exopeptidasas. Sustancia presente en la secreción pancreática que podría ser una carboxipeptidasa o una aminopeptidasa, dependiendo de si libera aminoácido del extremo carboxílico o del extremo amínico de los péptidos.

Expulsión de la leche. Liberación de la leche almacenada en las glándulas mamarias por la acción de la oxitocina. Extensión. Movimiento que aumenta el ángulo entre dos partes del cuerpo en movimiento. Extensores. Múculos esqueléticos cuyas acciones extienden una extremidad o parte del cuerpo. Exteroceptores. Receptores sensitivos clasificados por la «posición estratégica» en el cuerpo; detectan estímulos de fuera del cuerpo.

Extracción o cociente de extracción. Cantidad de una sustancia eliminada del torrente circulatorio desde las arteriolas hasta las vénulas por los capilares.

Extremos ciegos. Conductos terminales linfáticos que constituyen el origen de los vasos linfáticos en la microcirculación.

Exudado. Líquido tisular que se filtra fuera de los vasos sanguíneos al tejido inflamatorio. Eyaculación. Descarga súbita de líquido; la expulsión de líquido seminal de la uretra del pene durante el orgasmo. Facilitación presináptica. Efecto de los mediadores químicos o de los fármacos en el aumento de la liberación de neurotransmisor en la sinapsis.

Factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23). Hormona proteínica producida principalmente por células óseas que inhibe la reabsorción tubular de fosfato y la actividad 1α-hidroxilasa en los riñones y la secreción de PTH; el resultado de estas acciones es una menor concentración del fosfato plasmático. Factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Citocina que interviene en la curación de heridas; estimula la proliferación de músculo liso vascular y células endoteliales. Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Factor responsable del crecimiento de los vasos sanguíneos (angiogenia) en muchas localizaciones del cuerpo. Factor de crecimiento endotelial. Citocina que interviene en la curación de heridas. Factor de crecimiento epidérmico. Sustancia de la saliva que estimula el crecimiento de la mucosa gástrica y el crecimiento de células epiteliales en la piel y otros órganos. Factor de crecimiento nervioso. Molécula proteínica que aumenta el desarrollo celular y estimula el crecimiento de axones. Factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (IGF-1). Poten te hormona trófica cuya secreción es estimulada por somatotropina; también se conoce como somatomedina C. Factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 2 (IGF-2). Hormona trófica. Factor de necrosis tumoral (TNF). Citocina importante (TNF-α, caquexina o caquectina) que interviene en la inflamación sisté-mica y en la respuesta de fase aguda; liberada por los glóbulos blancos, el endotelio y otros varios tejidos en el curso de la afectación, por ejemplo, por infección. Su liberación produce fiebre. Factor de seguridad. En la unión mioneural, cantidad por medio de la cual la sustancia neurotransmisora liberada supera a la necesaria para la transmisión efectiva. Factor de von Willebrand. Glucoproteína fundamental para la coagulación. Factores de crecimiento. Proteínas de aparición natural que pueden estimular la proliferación celular, la diferenciación y otras respuestas celulares. Factores de crecimiento similar a la insulina (IGF). Clase de péptidos pequeños que intervienen en algunas de las acciones de la somatotropina que aumentan el índice de síntesis cartilaginosa favoreciendo la absorción de sulfato y la síntesis de colágeno; también se conocen como somatomedinas. Factores de crecimiento tisular. Mensajeros químicos que influyen en la división celular, la diferenciación y la supervivencia; pueden ejercer efecto de manera autocrina, paracrina o endocrina. Factores de la coagulación. Serie de 13 proteínas (I-XIII) sintetizadas en el hígado que circulan en el plasma de forma inactiva. Factores liberadores. Véase hormonas liberadoras. Factores quimiotácticos. Citocinas que atraen leucocitos. Factor estabilizador de la fibrina (factor XIII). Factor de la coagulación que cataliza la formación de enlaces covalentes entre las cadenas de fibrina polimerizada, estabilizando y apretando el coágulo sanguíneo. Factor III. Véase tromboplastina tisular. Factor intrínseco. Glucoproteína liberada por las células parietales del estómago que se une con fuerza a la vitamina B12 para formar un complejo que a continuación es absorbido en el íleon terminal a través de un proceso en el que intervienen receptores.

Factor Rhesus (Rh). Proteína que hay en la superficie de los eritrocitos de algunas personas. Factor X. Véase protrombinasa. Factor XIII. Véase factor estabilizador de la fibrina (factor XIII). Fagocito. Célula capaz de deglutir material particulado. Fagocitosis. Deglución de partículas extracelulares y microorganismos grandes por expansión de la membrana plasmática alrededor de la partícula para terminar rodeándola. Un ejemplo característico es la destrucción de bacterias invasoras por macrófagos. Fagosoma. Vacuola fagocítica para la digestión de los microbios patógenos atrapados. Faradio (F). Unidad de medida de la capacitancia de la membrana. Fármaco procinético. Sustancia que actúa sobre las terminaciones nerviosas entéricas para aumentar la propulsión de su contenido a través del intestino mediante estimulación muscular directa, liberación de neurotransmisores o bloqueo de neurotransmisores inhibidores. Fase cefálica. Una de las tres fases que estimulan la secreción de ácidos durante la ingestión de una comida; en ella interviene el sistema nervioso central y es inducida por el simple proceso de oler, masticar, tragar y pensar en comida. La fase cefálica da cuenta de aproximadamente el 40% de la secreción total de ácidos. Fase de carga. Porción plana de la curva de equilibrio del oxígeno que refleja la carga de oxígeno en la hemoglobina sanguínea. Fase de demora del vaciado gástrico. Tiempo necesario para la acción trituradora de la bomba del antro para reducir el tamaño de las partículas más grandes a partículas de un tamaño suficientemente pequeño como para poder evacuarlas (es decir, < ≈7 mm). Fase de descarga. Parte inclinada de la curva de equilibrio del oxígeno que refleja la descarga de oxígeno de la hemoglobina. Fase de eyección rápida. Parte del ciclo cardíaco que empieza inmediatamente después de la abertura de la válvula aórtica, en la que tiene lugar la expulsión de sangre a la aorta a partir de la contracción ventricular izquierda y hasta alcanzar el ín-dice máximo de eyección y la presión aortosistólica máxima; comprende la primera tercera parte de la fase de eyección de la contracción ventricular, durante la cual se expulsa el 70% del volumen sistólico. Fase de eyección reducida. Fase de eyección del ciclo cardíaco en la que la velocidad de la salida ventricular empieza a disminuir. Es la última fase de la sístole. Fase gástrica. Una de las tres fases que estimula la secreción de ácidos debida a la ingesta de alimentos. La secreción de ácidos durante la fase gástrica se debe principalmente a la distensión gástrica y a los péptidos digeridos en la luz del estómago. La fase gástrica produce un 50% de la secreción de ácidos gástricos total. Fase interdigestiva. Estado de ayunas en el tubo digestivo alto que empieza con la absorción de todos los nutrientes y se caracteriza por el patrón de motilidad del complejo motor migratorio. Fase intestinal. Una de las tres fases que estimulan la secreción de ácidos debida a la ingesta de alimentos. Durante la fase intestinal, los productos de la digestión proteínica en el duodeno estimulan la secreción gástrica de ácidos a través de la acción de los aminoácidos circulantes en las células parietales. La distensión del intestino delgado estimula la secreción de ácidos. La fase intestinal produce un 10% de la secreción total de ácidos gástricos. Fase isquémica (del ciclo endometrial). Fase en la que el epitelio secretor sufre alteraciones necróticas y apoptosis abundante mientras se aplasta. Fase lútea. Parte del ciclo menstrual durante el cual se produce progesterona; dura 14 días. Fase menstrual o menstruación o regla. Fase hemorrágica del ciclo menstrual o ciclo endometrial que dura por lo menos 5 días. Fase ovuladora. Parte del ciclo menstrual durante el cual se libera un óvulo; dura 24 h. Fase proliferativa. Fase del ciclo endometrial en la que el estroma y las capas epiteliales del endometrio uterino sufren hiperplasia. Fase secretora. Fase del ciclo endometrial durante el cual las glándulas del endometrio se enrollan, almacenan glucógeno y secretan grandes cantidades de moco abundante en carbohidratos. El estroma aumenta en la vascularidad y se vuelve edematoso, y las arterias en espiral se vuelven sinuosas. Feminización testicular. Situación intersexual en la que el cariotipo es masculino (es decir, 46XY) y las gónadas son testículos (así pues también masculinas), pero el cuerpo es totalmente insensible a la testosterona y a su metabolito dihidrotestosterona. Así, el cuerpo evoluciona de manera femenina, con una vulva y una vagina aparentemente normales al nacer y con un desarrollo normal de los senos en la pubertad; no hay útero, puesto que los testículos siguen liberando hormona antimülleriana. Feromona. Sustancia o conjunto de sustancias químicas producidas por un organismo vivo que transmite un mensaje a otros miembros de la misma especie y que afecta al comportamiento o la fisiología. Ferritina. Proteína intracelular que se une al hierro y lo almacena. Ferroportina. Proteína de membrana para el transporte de hierro desde el citoplasma hasta los intersticios. Fertilización. Fusión de los gametos masculino y femenino (espermatozoide y óvulo), que da lugar a la formación de un

embrión y al desarrollo de un nuevo organismo; también se conoce como concepción. Fibra de bolsa nuclear. Tipo de fibras musculares intrafusales de los husos musculares. Fibra de cadena nuclear. Tipo de fibras musculares intrafusales de los husos musculares. Fibras de contracción lenta. Fibras musculares esqueléticas especializadas en la actividad de duración prolongada, cuyo metabolismo es aerobio.

Fibras de contracción rápida. Fibras del músculo esquelético especializadas en las contracciones rápidas. Fibras de Purkinje. Conjunto especializado de fibras miocárdicas modificadas que revisten el endocardio y proporcionan una difusión rápida de la excitación eléctrica en los ventrículos.

Fibras musculares. Células contráctiles de un músculo. Fibras musculares extrafusales. Población de fibras musculares que produce fuerza durante la contracción. Fibras musculares intrafusales. Células musculares dentro de un huso muscular cuya contracción cambia la tensión en las terminaciones sensitivas del huso.

Fibras musgosas. Axones aferentes hacia el cerebelo desde los núcleos pontinos. Fibras paralelas. Axones de las células granulosas cerebelosas hasta las dendritas de las células de Purkinje. Fibras trepadoras. Axones aferentes de la oliva inferior de la médula oblongada al cerebelo que establecen sinapsis en células de Purkinje.

Fibrilación auricular. Activación eléctrica caótica y al azar de células musculares auriculares, que a menudo hace que el ritmo de los ventrículos sea irregular.

Fibrilación ventricular. Activación eléctrica aleatoria y caótica de todas las células musculares ventriculares en la que el corazón deja de contraerse de manera eficaz. Provoca la muerte del paciente si no se suprime mediante algún tipo de intervención. Fibrina. Fibra que forma coágulos sanguíneos estables. Fibrinólisis. Proceso mediante el cual se degrada un coágulo de fibrina. Filancia. Moco cervicouterino muy elástico. Filópodos. Protrusiones largas, delgadas y transitorias que contienen actina procedentes de los conos de crecimiento. Filoquinonas. Vitamina K que procede de la verdura. Filtración glomerular. Proceso en los glomérulos del riñón en el que el filtrado esencialmente libre de proteínas es expulsado fuera de los capilares glomerulares al espacio urinario de la cápsula de Bowman. También se refiere a la velocidad a la que los riñones filtran el plasma. Fimbrias. Proyecciones de tipo digital en el borde del infundíbulo de cada oviducto. Fisostigmina (eserina). Bloqueante de la unión neuromuscular que inhibe la acción de la acetilcolinesterasa. Flexión. Movimiento que disminuye el ángulo entre dos partes del cuerpo en movimiento. Flexores. Músculos esqueléticos cuya acción retrae una extremidad o parte del cuerpo. Flexura anorrectal. Ángulo de 90° (aproximadamente) entre el recto y el conducto anal; se hace más obtuso durante la defecación y más agudo cuando se retienen heces; formado por la contracción del músculo puborrectal. Flujo. Transporte neto de iones o solutos en solución libre o mediante transporte transmembrana. Flujo axial. Tendencia de los eritrocitos y otros elementos de la sangre a compactarse en el centro de un vaso sanguíneo, donde la velocidad del flujo es mayor, cuando la sangre fluye a través del vaso; lo que produce un fenómeno denominado espumamiento del plasma, a través del cual los elementos celulares de la sangre son alejados de la pared arterial, dejando la pared expuesta a plasma básicamente sin células. Flujo espiratorio máximo. Cantidad máxima de aire (l/s) forzada a salir de los pulmones entre dos volúmenes dados (25% y 75%). Flujo espiratorio máximo. Flujo máximo al comienzo de la espiración forzada, que es reducido en proporción a la gravedad de la obstrucción de las vías respiratorias, como en el asma. Flujo laminar. Movimiento relativo de los elementos de un líquido a lo largo de vías paralelas, que tiene lugar a valores reducidos del número de Reynolds. Flujo plasmático renal. Volumen de plasma sanguíneo por unidad de tiempo que fluye a través de los riñones. Flujo sanguíneo renal. Volumen de sangre liberado por los riñones por unidad de tiempo. Flujo turbulento. Movimiento aleatorio de flujo en un conducto (vía respiratoria o vaso sanguíneo). Foco ectópico. Parte del músculo miocárdico que activa sus propios potenciales de acción, activando el corazón en un área distinta del nódulo sinoauricular. Folículo de Graaf. Folículo preovulatorio maduro. Folículo dominante. Un folículo de la cohorte de los folículos en desarrollo que se ovularán. Folículo primigenio. Folículo ovárico que consta de un ovocito primario rodeado por una capa de células de la granulosa. Foliculogenia. Desarrollo folicular.

Folículos. Estructuras que contienen el ovocito en el ovario. Foliestatina. Hormona proteínica de cadena corta, con varias isoformas, que se une a la activina y la desactiva. Folitropina (FSH). En mujeres, la hormona hipofisaria que se ocupa de estimular el crecimiento de las células foliculares en el ovario, que desencadena el desarrollo del óvulo y la producción de estrógenos femeninos; en el hombre, la hormona hipofisaria que circula por el torrente circulatorio hasta el testículo y contribuye a su estimulación para la producción de espermatozoides. Formación en helecho. Patrón de cristalización formado por moco cervical seco; indica concentración elevada de estrógenos. Formación reticular. Región de la parte central de la protuberancia y la médula oblongada donde la acumulación de neuronas regula las funciones reflejas neurovegetativa y medular integradas y coordina niveles de consciencia y atención. Fórmula leucocítica. Mide la concentración de leucocitos en la sangre como indicador de la carga inmunológica del cuerpo. Fórmula leucocítica diferencial. Proporciones de distintos tipos de leucocitos circulantes. Fórnix. Haz de fibras del cerebro que contiene axones de las neuronas hipocámpicas que envían proyecciones al hipotálamo y al prosencéfalo basal y axones de neuronas de aquellas regiones que envían proyecciones al hipocampo. Fosfatasa de la cadena ligera de la miosina. Enzima que cataliza la desfosforilación de las cadenas ligeras reguladoras del músculo, en particular las de la miosina del músculo liso. Fosfatidilinositol, 4,5-bisfosfato de (PIP2). Lípido de membrana que se encuentra en las células eucariotas y se ocupa de regular muchos procesos celulares importantes, como la actividad del canal iónico. Fosfaturia. Exceso de fosfatos en la orina. Fosfodiesterasa. Enzima que escinde los enlaces fosfodiéster para producir un fosfomonoéster y un grupo hidroxilo libre; por ejemplo, el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) es inactivado por la acción fosfodiesterasa a 5’ AMP; en esta escisión interviene una enzima fosfodiesterasa del nucleótido cíclico. Fosfoenolpiruvato carboxicinasa. Enzima de la vía de la gluconeogenia que cataliza la conversión del oxaloacetato a fosfoenolpiruvato. Fosfoenolpiruvato carboxilasa. Enzima de la familia de las carboxilasas que hidroliza la adición de bicarbonato a fosfoenolpiruvato para formar oxalacetato, un compuesto de cuatro carbonos. Fosfofructocinasa. Enzima que cataliza la conversión de la fructosa 6-fosfato a fructosa 1,6-difosfato. Fosfolambán. Proteína reguladora que inhibe las bombas de Ca2+ del retículo sarcoplásmico. Sus efectos inhibidores desaparecen cuando se fosforila. Fosfolipasa A2. Enzima pancreática principal para digerir fosfolípidos, por lo que se forma lisofosfolípidos y ácidos grasos. Fosfolipasa C. Lipasa que hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato. Fosfolípido. Subclase de moléculas lipídicas de glicerol 3-fosfato a las que se unen dos cadenas largas de ácidos grasos (hidrófobas), por ejemplo, ácido palmítico, y un grupo polar específico o cefálico cargado (hidrófilo), por ejemplo, colina o inositol. Fosforilación oxidativa. Generación de trifosfato de adenosina por parte de las reacciones del ciclo de Krebs en presencia de O2. Fosforilación. Transferencia del extremo fosfato del trifosfato de adenosina a una proteína, bajo el control de una enzima de tipo cinasa. Fotón. Cuanto de la interacción electromagnética y la unidad básica de luz, y todas las otras formas de irradiación electromagnética. Fotorreceptores. Receptores sensitivos que responden a estímulos visuales. Fracción de expulsión. Cantidad de sangre expulsada en una sístole por el ventrículo izquierdo expresada como porcentaje del volumen residual ventricular izquierdo; se utiliza clínicamente para detectar un mal funcionamiento del ventrículo izquierdo. Fracción de filtración. Fracción del plasma que fluye a través de los riñones y es filtrada; el cociente entre el índice de filtración glomerular y el flujo plasmático renal. Frecuencia cardíaca. Número de veces que el corazón se contrae en 1 min; en una persona sana, esta frecuencia puede oscilar entre 50 y 180 contracciones por minuto. Frecuencia de fusión de las contracciones tetánicas. Índice de estimulación más allá del cual los espasmos musculares aislados dejan de diferenciarse. Frente de actividad. Longitud del intestino con un límite oral y otro aboral ocupados por el complejo motor en migración que avanza (migra) a lo largo del intestino a una velocidad que disminuye progresivamente a medida que se acerca al íleon. Frotis de sangre periférica. Extensión de una gota de sangre para su análisis microscópico.

Fructosa 1,6-difosfato. Enzima focal en la gluconeogenia por medio de su conversión a fructosa 6-fosfato, que permite la producción de glucosa endógena a partir de aminoácidos gluconeógenos (p. ej., alanina y glicina), glicerol o lactato.

Fuerza de cizallamiento. «Fregamiento» o efecto de la fricción en las paredes de un cilindro ejercida por la propia circulación de un fluido. Esta fuerza tiende a estirar o deformar la parte interna de la pared en la dirección del flujo. En las arterias, la fuerza de cizallamiento tiene un efecto importante sobre el endotelio e influye en la localización de la formación de placas ateroescleróticas. Fuerza en reposo. Fuerza presente en un músculo antes de la estimulación. Fuerza motriz. Músculo que se contrae y que contribuye más a un movimiento. Fuerza pasiva. Elemento que depende de la longitud de la fuerza muscular producida por el estiramiento de un músculo inactivado. Fuerzas de Starling. Todas las fuerzas hidrostáticas y osmóticas dentro del plasma y el intersticio capilares que determina la dirección y la velocidad de transferencia del flujo global entre la sangre capilar y el intersticio. Fuga mineralocorticoidea. Limitación de los efectos de retención de sales de una hormona mineralocorticoide (como aldosterona), expresada por una mayor excreción renal de sodio a pesar de la presencia continua de una concentración elevada de mine-ralocorticoides. Fundus del estómago. Curvatura superior del órgano; una de las cuatro partes del estómago. Galactopoyesis. Mantenimiento de la lactancia; regulada por la prolactina. Galactorrea. Descarga de tipo lechosa persistente desde el pezón en personas no lactantes. Gameto. Célula reproductora especializada a través de la cual los progenitores que se reproducen sexualmente pasan cromosomas a su descendencia; un espermatozoide o un óvulo. Gammaglobulina. Proteínas séricas electroforéticamente parecidas, incluidos anticuerpos. Gammagrafía. Administración de isótopos radiactivos, bien con la comida o mediante cápsulas (en este caso) para determinar el tiempo transcurrido durante el tránsito a través de las distintas regiones del tubo digestivo. Ganglio celíaco. Ganglio simpático prevertebral que interviene en el control gastrointestinal. Ganglio cervical superior. El más elevado de los ganglios simpáticos localizados en el cuello. Inervado por el sistema nervioso simpático, las fibras simpáticas se originan en los segmentos torácicos superiores de la médula espinal y hacen sinapsis en el ganglio cervical superior. Las fibras posganglionares abandonan el ganglio cervical superior e inervan los ácinos, los conductos y los vasos sanguíneos, provocando un aumento breve y ligero de la secreción salival. Ganglio linfático. Órgano linfático lleno de leucocitos. Ganglio mesentérico inferior. El más caudal de los tres ganglios simpáticos paravertebrales del abdomen. Ganglio mesentérico superior. El más elevado de los ganglios simpáticos prevertebrales localizados en el abdomen. Ganglio oftálmico. Localización de sinapsis entre neuronas parasimpáticas preganglionares y posganglionares del ojo. Ganglio ótico. Localización de la sinapsis pre y posganglionar de neuronas parasimpáticas del núcleo salival inferior a través del nervio craneal IX, que intervienen en el control de la glándula parótida. Ganglio pterigopalatino. Localización de sinapsis preganglionares y posganglionares de neuronas parasimpáticas del núcleo salival superior, a través del nervio craneal VII, que intervienen en el control de las glándulas lagrimales y nasales. Ganglios. Agrupación de somas de neuronas situados fuera del sistema nervioso central. Ganglios basales. Agrupaciones subcorticales de neuronas que intervienen en el control motor. Ganglios cervicales inferiores. La mayor parte de los ganglios simpáticos inferiores localizados en el cuello; también se conocen como ganglio estrellado. Ganglios cervicales medios. Ganglios, en medio de los tres ganglios simpáticos, localizados en el cuello. Ganglios colaterales. Nombre colectivo para los tres ganglios simpáticos prevertebrales de la cavidad abdominal. Ganglios simpáticos paravertebrales. Conjuntos de neuronas simpáticas localizadas en paralelo a la médula espinal; sitio de la mayor parte de sinapsis entre las neuronas simpáticas preganglionares y posganglionares. Ganglios simpáticos prevertebrales. Ganglios simpáticos (celíaco, aorticorrenal y mesentérico superior e inferior) situados delante de la columna vertebral, que se diferencian de los ganglios del tronco simpático (ganglios paravertebrales); estos ganglios aparecen mayormente alrededor del origen de las ramas principales de la aorta abdominal, y todos se encuentran en la cavidad abdominopélvica; las neuronas que comprenden estos ganglios envían fibras simpáticas postsinápticas al intestino. Ganglio submandibular. Localización de sinapsis entre neuronas parasimpáticas preganglionares y posganglionares del núcleo salival superior a través del nervio craneal VII, que intervienen en el control de las glándulas submandibulares. Gasto cardíaco. Salida total de flujo del corazón, a menudo expresada en l/min o ml/min. Típcamente se halla entre 4 l/min y 5 l/min en adultos sanos. También puede considerarse como la suma de todos los flujos sanguíneos de cada uno de los órganos del cuerpo.

Gastrina. Hormona que estimula la secreción ácida por parte del estómago. Gastroparesia. Debilidad de las contracciones propulsoras básicas de la bomba antral, que produce retraso en el vaciado gástrico.

Genes de expresión inmediata temprana. Genes que se activan transitoria y rápidamente en respuesta a estímulos celulares; la primera ronda de respuesta a los estímulos es anterior a cualquier nueva síntesis de proteínas.

Gestágeno. Sustancia que favorece la función secretora del útero. Ghrelina. Señal producida por el epitelio del estómago y el intestino delgado que estimula la ingesta de alimentos activando las neuronas NPY en el núcleo arqueado del hipotálamo.

Gigantismo. Crecimiento excesivo en altura como resultado de una concentración demasiado elevada de somatotropina.

Ginecomastia. Desarrollo excesivo de las glándulas mamarias en hombres. Glándulas cardiales. Uno de los tres tipos principales de glándulas que pueden encontrarse en el revestimiento mucoso del estómago, específicamente en una pequeña área contigua al esófago y revestida de células cilíndricas productoras de moco que secretan moco e iones bicarbonato que protegen el estómago del ácido en la luz. Glándula parótida. Glándula salival más grande que rodea el ramo mandibular, que secreta saliva a la cavidad bucal para facilitar la masticación y la deglución. Glándula pineal. Glándula localizada en la superficie del mesencéfalo dorsal y el tálamo dorsal posterior que produce melatonina en respuesta a las señales del núcleo supraquiasmático del hipotálamo transmitidas a través del sistema nervioso simpático. Glándulas endocrinas. Glándulas que secretan sus productos (hormonas) directamente al torrente circulatorio (glándulas sin conductos) o que liberan hormonas (paracrinas) que afectan únicamente a las células de actuación que hay cerca del sitio de la liberación. Glándulas exocrinas. Glándulas que liberan sus productos (excepto las hormonas y otros mensajeros químicos) en conductos que llevan directamente al entorno externo; al contrario de las glándulas endocrinas. Glándulas gástricas. Véase glándulas oxínticas. Glándulas mamarias. Estructuras pares de la pared torácica de ambos sexos; en las mujeres secretan leche. Glándulas oxínticas. Uno de los tres tipos de glándulas del fondo y el cuerpo del estómago que contribuyen a las secreciones gástricas; son las más abundantes y contienen células parietales (oxínticas), células principales, células mucosas del cuello y algunas células endocrinas; también se conocen como glándulas gástricas. Glándulas pilóricas. Uno de los tres tipos principales de glándulas del revestimiento mucoso del estómago. Estas glándulas contienen células mucosas que secretan moco e iones bicarbonato, que protegen el estómago del ácido de la luz estomacal. Las glándulas pilóricas se localizan en un área más grande contigua al duodeno y contienen células parecidas a las células mucosas del cuello. Las glándulas pilóricas constan de muchas células productoras de gastrina, denominadas células G. Glándulas salivales. Grupo heterogéneo de glándulas exocrinas que produce saliva; inervadas por ambas divisiones parasimpática y simpática del sistema neurovegetativo. La estimulación parasimpática de las glándulas salivales produce un aumento de la secreción salival. Las glándulas parótida, submandibular (submaxilar) y sublingual son las glándulas salivales principales. Se vacían mediante conductos separados en la boca. Glándulas sublinguales. Glándulas salivales que vacían saliva en la boca; se localizan delante de la glándula submandibular bajo la lengua, debajo de la membrana mucosa del suelo de la boca. Glándulas submandibulares (glándulas submaxilares). Par de glándulas salivales que se localizan debajo del suelo de la boca, producen el 70% del volumen salival. Glaucoma. Trastorno que tiene lugar cuando se altera el drenado del humor acuoso ocular, aumenta la presión en la cámara y las estructuras internas se comprimen, lo que provoca afectación del nervio óptico que a la larga puede causar ceguera. Glicentina. Fragmento peptídico escindido del glucagón por la prohormona convertasa. Glicina (GLY). Aminoácido utilizado como neurotransmisor inhibidor. Gliocitos. Células no nerviosas del sistema nervioso que intervienen en funciones metabólicas y en la mielinización. Glitazonas. Fármacos antidiabéticos de sulfonilurea que estimulan la secreción de insulina. Globo pálido. Grupo de neuronas de los ganglios basales cuya información de salida influye sobre el tálamo y la corteza cerebral, se divide en un segmento externo y uno interno. Globulina de unión a corticoesteroides. Glucoproteína producida por el hígado; se une a los glucocorticoides y la aldosterona de la sangre. Globulina de unión a hormonas sexuales. Sustancia que se une a esteroides sexuales de la sangre. Globulina de unión a tiroxina. Glucoproteína sintetizada y secretada por el hígado que se une a la hormona tiroidea en la sangre. Globulinas. Proteínas plasmáticas, incluidos anticuerpos, enzimas, excipientes y transportadores.

Glóbulos blancos. Células liberadas por la sangre a los lugares de infección o rotura tisular, donde defienden el cuerpo de organismos infectantes y de sustancias extrañas junto con anticuerpos y cofactores proteínicos de la sangre; los cinco tipos principales son los neutrófilos, los eosinófilos, los basófilos, los linfocitos y los monocitos; también se conocen como leucocitos. Glóbulos rojos. Células sanguíneas más frecuentes y el medio principal de administrar oxígeno a las células a través del sistema circulatorio; también se conocen como eritrocitos. Glomérulo. En el riñón, el ovillo de capilares, rodeado por la cápsula de Bowman, donde se filtra la sangre. Glomerulonefritis. Enfermedad que se caracteriza por proteinuria y/o hematuria, hipertensión e insuficiencia renal que evoluciona con los años. Glomerulonefritis postestreptocócica. Trastorno nefrítico que puede tener lugar después de una amigdalitis causada por algunas cepas de estreptococos; la afectación de las células endoteliales, la acumulación de leucocitos y la liberación de sustancias vasoconstrictoras reduce el área de superficie glomerular y la permeabilidad de los líquidos, así como el flujo glomerular inferior, lo cual disminuye la filtración glomerular. Glucagón. Hormona producida por las células α del páncreas que aumenta la glucemia. Glucocinasa. Enzima que facilita la fosforilación de glucosa a glucosa 6-fosfato en células del hígado, el páncreas, el intestino y el cerebro de humanos y de la mayor parte de vertebrados. Glucogenia. Proceso que tiene lugar principalmente en el hígado, mediante el cual se sintetiza glucógeno a partir de glucosa, lactato y piruvato del torrente circulatorio tras la ingestión de una comida. Glucógeno. Polisacárido que constituye la principal forma de almacenamiento de carbohidratos en animales y se observa principalmente en el hígado y el tejido muscular; se convierte fácilmente en glucosa. Glucógeno fosforilasa. Primera enzima de actuación en la degradación del glucógeno a glucosa, responsable de la producción de glucosa 1-fosfato a partir del sustrato de glucógeno que a continuación se convierte en glucosa. La enzima actúa sobre el enlace α-1,4-glucosídico proporcionando polímeros de glucosa. Glucógeno sintasa. Enzima que cataliza la transferencia de glucosa de la uridina glucosa difosfato al glucógeno. Glucogenólisis. Proceso por medio del cual se escinde el glucógeno en glucosa 6-fosfato y después en glucosa para la posterior liberación al torrente circulatorio. La reacción es específica del hígado. Glucolípido. Molécula lipídica que contiene una o más unidades de monosacáridos. Glucólisis. Proceso metabólico, que genera trifosfato de adenosina de la mayor parte de las células, en el que los carbohidratos se convierten en ácido pirúvico. Gluconeogenia. Producción de glucosa que tiene lugar principalmente en el hígado y los riñones, para la cual se requiere energía, a partir de fuentes distintas a los carbohidratos, como grasas, aminoácidos y lactato; la energía para este proceso procede de la β-oxidación de ácidos grasos. Glucoproteína. Proteína que contiene una o más unidades de monosacáridos. Glucosa UDP. Uridina difosfato glucosa; molécula que interviene en la biosíntesis de glucoproteínas o glucolípidos. Glucosa. Azúcar simple (monosacárido) y un importante carbohidrato utilizado por las células como fuente de energía y un intermediario metabólico; uno de los principales productos de la fotosíntesis que inicia la respiración celular. Glucosa 6-fosfatasa. Enzima presente exclusivamente en el hígado que cataliza la degradación del glucógeno a moléculas de glucosa para su liberación en la circulación. Glucosa 6-fosfato. Producto intermediario en la conversión de la glucosa a glucógeno y en la degradación del glucógeno a glucosa. Glucósido cardíaco. Fármaco utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva y la arritmia cardíaca; véase también digoxina. Glucosuria. Presencia de glucosa en la orina. GLUT2. Transportador de glucosa que se expresa en el páncreas, el hígado, el intestino y el riñón. GLUT4. Transportador de glucosa sensible a insulina que se expresa en los músculos y los tejidos adiposos. Glutamato. Aminoácido utilizado como neurotransmisor excitador. Glutamina. Precursor del glutamato. Golpe de calor. Hipertermia extrema, con frecuencia superior a los 40 °C, asociada a respuesta inflamatoria sistémica, causante de lesiones irreversibles con participación generalizada del sistema nervioso central. Tradicionalmente, el golpe de calor se divide en las variedades clásica y la relacionada con el ejercicio, que se definen por la etiología subyacente pero que son clínicamente indiferenciables. Golpe de fuerza. Cambio conformacional en la molécula de miosina (puente cruzado) que proporciona la fuerza conductora en la contracción muscular. Gonadarquia. Maduración de las gónadas durante el desarrollo puberal en niños y niñas. Gonadoliberina (GnRH). Hormona sintetizada por el hipotálamo; hace que la hipófisis sintetice lutropina y folitropina, que intervienen en la reproducción; también se conoce como luliberina (LHRH). Gonadotropina coriónica humana (GCh). Proteína secretada por el blastocisto y la placenta; de acción biológica

parecida a la lutropina.

Gonadotropinas. Productos de las células gonadótrofas de la adenohipófisis, lutropina y folitropina. Gonadótrofos. Células localizadas en la adenohipófisis que secretan lutropina y folitropina. Gota. Trastorno en el que se constata elevación del ácido úrico plasmático y presencia de precipitado de cristales de urato en las articulaciones, causantes de dolor e inflamación y tumefacción de las articulaciones afectadas (a menudo el dedo gordo del pie). Gradiente de difusión de oxígeno. Diferencia en la presión parcial de oxígeno a través de la membrana alveolocapilar. Gradiente de oxígeno alveoloarterial. Diferencia de presión entre la presión parcial del oxígeno alveolar y el oxígeno arterial. Gráfico de Scatchard. Gráfico utilizado para encontrar la constante de equilibrio para una reacción tal como [H] + [R] [HR] ([HR]/[H] frente a [HR], o cualquer función proporcional a estas cantidades); la magnitud de la pendiente del gráfico es la constante de equilibrio. Granulocito. Célula madura de la serie granulocítica, como los neutrófilos, los eosinófilos y los basófilos; también se conoce como leucocito polimorfonuclear. Gránulos corticales. Gránulos de las vesículas corticales del borde del citoplasma del óvulo; la penetración del espermatozoide hace que estos gránulos liberen proteasas e inhibidores para evitar que otros espermatozoides penetren el óvulo. Gránulos de hemosiderina. Hierro almacenado como ferritina que a veces se convierte en estos elementos. Gránulos de zimógeno. Gránulos de la región apical de las células acinares que almacenan amilasa de la saliva. Granzima. Familia de enzimas presentes en los gránulos de los linfocitos T citotóxicos y los linfocitos citolíticos naturales. Gravedad específica. Medida de la densidad sanguínea. Grupo. Conjunto de motoneuronas inferiores que controlan músculos de función parecida. Grupo de diferenciación (CD). Conjunto de diferenciación; moléculas diferenciadas de la membrana plasmática utilizadas como marcadores celulares. Grupo respiratorio dorsal. Agrupación de células neuronales en la porción dorsal de la médula oblongada que es activa durante la inspiración. Grupo respiratorio pontino. Grupo de células de la médula oblongada que se ocupan de integrar señales y actuar como un interruptor de «apagado» en la inspiración y la espiración. Grupo respiratorio ventral. Grupo de células neuronales localizadas en la porción ventral de la médula oblongada que son activas durante la inspiración y la espiración. Guanilato ciclasa. Enzima que cataliza la conversión de trifosfato de guanosina a 3’,5’-monofosfato de guanosina cíclico y pirofosfato. Guanilina. Hormona polipeptídica producida por el intestino delgado que aumenta la excreción renal de sales. Gustducina. Proteína G asociada con la detección de sabores amargos en el sistema gustativo. H+-ATPasa. (Bomba de protones.) Localizada en las membranas de los lisosomas y el aparato de Golgi y bombea protones del citosol a los orgánulos para mantener el interior del orgánulo más ácido que el citoplasma; clasificada dentro de las ATPasas de tipo V porque fueron las primeras en descubrirse en estructuras vacuolares intracelulares; ahora se sabe que también se encuentran en las membranas plasmáticas. H+/K+-ATPasa. Mecanismo presente en la membrana celular apical (luminal) de la célula parietal que interviene en la secreción de ácido clorhídrico por parte del estómago. Habénula. Elemento diencefálico del sistema límbico. Hamartoma. Malformación congénita no neoplásica compuesta por una masa heterótropa de tejido nervioso que habitualmente se localiza en el suelo del tercer ventrículo o unida a la tuberosidad gris. Hapteno. Molécula no inmunógena de unión a anticuerpos, a no ser que esté unida a una molécula transportadora. Haptoglobina. Glucoproteína grande (peso molecular de 100 000 Da) que se une a hemoglobina libre de la sangre, formando un complejo hemoglobina-haptoglobina, que es eliminado rápidamente de la circulación por el hígado, por lo que se conserva hierro en el cuerpo. Haustración. Proceso de formación de un haustro (saco haustral) en el colon. Haz de fibras interganglionares. Haz de fibras nerviosas que conecta los ganglios contiguos del sistema nervioso entérico. Haz de His. Tejido de conducción especializado que recibe impulsos del nódulo auriculoventricular. Se ramifica en estructuras derechas e izquierdas, que a su vez originan el sistema de fibras de Purkinje. Hem(a), hemo o hemato. Prefijos que significan sangre. Hematócrito. Porcentaje de sangre que está compuesta por eritrocitos. Hematólogo. Especialista en hematología.

Hematopoyesis. Generación de glóbulos rojos. Hematopoyesis extramedular. Formación de las células sanguíneas que tiene lugar fuera de la médula ósea. Hematopoyetinas. Subclase de citocinas que regulan la hematopoyesis. Hemocitómetro. Aparato para contar manualmente el número de glóbulos rojos. Hemocromatosis. Trastorno causado por la sobrecarga de hierro que se caracteriza por una cantidad excesiva de hemosiderina en los hepatocitos, lo que los vuelve inservibles e incapaces de realizar muchas de las funciones propias esenciales. El exceso de hierro se almacena en los órganos, sobre todo en el hígado, el corazón y el páncreas, lesionándolos y causando enfermedades potencialmente mortales, tales como cáncer, complicaciones cardíacas y hepatopatía. Hemocromatosis hereditaria. Trastorno hereditario que aumenta la cantidad de hierro que el cuerpo absorbe del intestino, haciendo que el exceso de este mineral se deposite en múltiples órganos del cuerpo; el exceso de hierro en el hígado causa cirrosis (que puede evolucionar a cáncer hepático); los depósitos de hierro en el páncreas pueden causar diabetes, y el exceso de depósitos de hierro también pueden provocar cardiomiopatía, pigmentación de la piel y reumatismo articular. Hemodiálisis. Procedimiento que suele hacerse tres veces a la semana (de 4 h a 6 h por sesión) en un centro médico o en el domicilio, en el que se bombea la sangre del paciente con insuficiencia renal a través de un riñón artificial; se separa la sangre de una solución salina equilibrada mediante una membrana parecida al celofán y las moléculas pequeñas pueden difundir a través de esta membrana; el exceso de líquido puede eliminarse aplicando presión a la sangre y filtrándola. Hemodinámica. Estudio de la física del contenido y el movimiento de la sangre en el sistema cardiovascular. Hemofilia. Trastornos hemorrágicos hereditarios. Hemoglobina (Hb). Proteína de transporte de oxígeno de los eritrocitos. Hemoglobina fetal. Principal hemoglobina del feto, que muestra una mayor afinidad para el O2 que la hemoglobina del adulto. Hemoglobinopatías. Enfermedades causadas por mutación en la hemoglobina. Hemograma completo. Análisis entre los cuales se incluye la fórmula leucocítica, la fórmula eritrocítica, el número de trombocitos, la hemoglobina, el hematócrito, el volumen celular (corpuscular) medio, la hemoglobina celular (corpuscular) media, la concentración de hemoglobina celular (corpuscular) media y los índices trombocíticos. Hemólisis. Explosión (lisis) de glóbulos rojos causante de la liberación de hemoglobina. Hemooxigenasa. Enzima microsómica responsable de la liberación de hierro de un grupo hemo. A continuación el hierro entra a formar parte del depósito de hierro libre y puede almacenarse como ferritina o liberarse al torrente circulatorio. Hemopexina. Proteína sintetizada por el hígado que interviene en el transporte del grupo hemo libre en la sangre. Forma un complejo con el hemo libre y el hígado elimina rápidamente el complejo. Hemorragia. Sangrado intenso. Hemosiderina. Proteína que almacena hierro relacionada con la ferritina. Hemostasia. Cese de la hemorragia que tiene lugar en cuatro pasos: 1) compresión y vasoconstricción; 2) formación de un trombo plaquetario laxo y temporal (también denominado hemostasia primaria); 3) formación de un coágulo de fibrina estable (también denominado hemostasia secundaria), y 4) retracción del coágulo y disolución. Hendidura de filtración. Espacio entre podocitos glomerulares contiguos de aproximadamente 40 nm de ancho y unido por un diafragma compuesto por nefrina. Hendidura sináptica. Espacio extracelular que separa las membranas presináptica y postsináptica en la sinapsis química. Heparina. Anticoagulante inyectable. Hepatocitos. Células muy especializadas dispuestas a lo largo de los sinusoides hepáticos que facilitan el intercambio rápido de moléculas, ya que poseen numerosas proyecciones de tipo digital que se extienden hasta el espacio perisinusoidal, por lo que aumentan el área superficial sobre la cual están en contacto con el líquido perisinusoidal. Hepcidina. Hormona producida por el hígado que regula la homeostasis del hierro inhibiendo la ferroportina. Hermafroditismo. Estado en el que uno posee tanto tejido ovárico como testicular. Heterogamético. Que tiene un cromosoma X y un cromosoma Y; de sexo masculino. Hexocinasa. Enzima que facilita la fosforilación de la glucosa a glucosa 6-fosfato en células de la levadura y el músculo. Hidratación. Combinación con agua. Hidrófilo. Muy soluble en agua, por ejemplo, iones y moléculas polares. Hidrófobo. Que es poco soluble en agua, por ejemplo, moléculas no polares. Hidromeiosis. Trastorno causado por un exceso de humedad en la piel y por la consiguiente interferencia con el flujo libre de sudor ecrino durante el ejercicio en entornos húmedos; puede agravarse por fatiga de las glándulas sudoríparas como resultado de una ausencia de neurotransmisores.

Hilio. Depresión o fosa en la parte de un órgano por donde entran los vasos sanguíneos y los nervios. Hiperaldosteronismo. Trastorno clínico que se caracteriza por la presencia excesiva de aldosterona producida por las glándulas suprarrenales, que puede provocar una disminución de la concentración de potasio en sangre.

Hiperalgesia visceral. Hipersensibilidad intestinal; la apreciación, o exageración, de síntomas intestinales con estímulos (como distensión intestinal con balón) que habitualmente no se percibirían o no se considerarían nocivos.

Hipercalciuria. Exceso de calcio en la orina. Hipercapnia. Presión parcial elevada de dióxido de carbono en sangre (>45 mm Hg) debida a escasa ventilación pulmonar.

Hipercinesis. Movimiento excesivo. Hipercolesterolemia familiar. Trastorno en el que el hígado es incapaz de producir el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL), que es esencial para el aclaramiento plasmático de LDL. La enfermedad se caracteriza por una concentración elevada de la LDL plasmática, lo que habitualmente da lugar a una predisposición a sufrir una cardiopatía coronaria precoz. Hiperemia activa. Aumento del flujo sanguíneo en respuesta al aumento del metabolismo tisular o a la disminución del contenido de oxígeno en la sangre. Hiperemia de absorción. Aumento del flujo sanguíneo intestinal que acompaña a la digestión; respuesta local al metabolismo tisular elevado. Hiperemia reactiva. Respuesta de un tejido ante un período de isquemia o ausencia de flujo sanguíneo en el que dicho flujo supera el valor observado antes de la isquemia o la interrupción del flujo una vez que se ha eliminado la isquemia u obstrucción. Hiperfagia. Aumento anómalo del apetito y del consumo de alimentos. Hiperfosfatemia. Trastorno en el que la concentración plasmática de fosfato es elevada. Hiperglucemia. Presencia de una concentración demasiado elevada de glucosa en la sangre. Hipermetropía. Enfermedad debida a que el globo ocular es físicamente demasiado corto para enfocar objetos distantes. Hiperosmótico. Véase presión osmótica. Hiperplasia suprarrenal congénita. Enfermedad hereditaria que afecta a las glándulas suprarrenales; estas glándulas se localizan encima de los riñones y producen tres tipos de hormonas, denominadas cortisol, aldosterona y andrógenos; las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita clásica presentan al nacer genitales externos masculinos pero órganos sexuales internos femeninos; los hombres con hiperplasia suprarrenal congénita clásica no presentan alteraciones al nacer; los hombres y las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita clásica tienen probablemente problemas para retener sales, un trastorno que puede ser potencialmente mortal. Hiperpnea. Aumento de la ventilación minuto por medio de un aumento de la profundidad y la frecuencia de la respiración (a diferencia de la taquipnea, que hace referencia a la respiración superficial rápida) para satisfacer la mayor demanda metabólica (como ocurre durante el ejercicio o después del mismo); la ventilación aumenta proporcionalmente con la producción de dióxido de carbono, pero la Paco2 sigue siendo la misma, que constituye el valor de referencia de la hiperpnea (a diferencia de la hiperventilación, en la que la Paco2 es considerablemente inferior, que causa alcalosis). Hiperpolarización. Cambio en el potencial eléctrico en la dirección de un potencial más negativo en el interior de las células; hace que las células excitables sean menos excitables, alejando el potencial de membrana del umbral de descarga de un potencial de acción. Hiperpotasemia. Trastorno en el que la concentración plasmática de K+ es superior a 5,0 mEq/l. Hiperprolactinemia. Elevación de la secreción de prolactina desde la hipófisis causante de amenorrea. Hipersensibilidad. Respuestas inmunitarias nocivas ante los alérgenos, causantes de inflamación y disfunción orgánica. Hipersensibilidad por desnervación. Reactividad agudizada de un órgano ante un neurotransmisor tras la desnervación del órgano. Hipertensión portal. Elevación de la presión sanguínea en la vena porta y sus ramificaciones; a menudo se define como gradiente de presión portal (la diferencia de presión entre la vena porta y las venas hepáticas) de 10 mm Hg o mayor. Hipertensión pulmonar. Trastorno potencialmente grave que se caracteriza por un aumento de la presión sanguínea en los vasos pulmonares, incluidos la arteria pulmonar, la vena pulmonar o los capilares pulmonares; entre los síntomas destacan disnea, mareos, desmayo y otros, que se reagudizan con el esfuerzo; la tolerancia al ejercicio es notablemente inferior y puede producirse insuficiencia cardíaca. Hipertermia maligna. Trastorno potencialmente mortal debido a sensibilidad genética de los músculos esqueléticos frente a anestésicos volátiles y fármacos bloqueadores neuromusculares despolarizantes que tiene lugar durante o después de la anestesia. Hipertermia. Enfermedad aguda que tiene lugar cuando el cuerpo produce o absorbe más calor del que puede disipar.

Hipertiroidismo o tirotoxicosis. Secreción excesiva de hormonas tiroideas. Hipertónico. Véase tonicidad. Hipertrofia ventricular derecha. Aumento anómalo de la masa muscular en el ventrículo derecho. Tiene lugar en respuesta a cualquier factor que aumente de manera crónica la tensión parietal en el ventrículo derecho, como hipertensión pulmonar o estenosis de la válvula pulmonar. Hipertrofia ventricular izquierda. Aumento anómalo de la masa muscular del ventrículo izquierdo que tiene lugar en respuesta a cualquier factor que incremente de manera crónica la tensión parietal en el ventrículo, como hiperpresión arterial sistémica o estenosis de una válvula aórtica. Hiperventilación. Situación en la que se respira más deprisa o de una manera más profunda de la necesaria que causa una exhalación excesiva de dióxido de carbono; puede ser debida a un estado psicológico, tal como una crisis de angustia, a una enfermedad fisiológica como la acidosis metabólica o puede ser provocada por ventilación forzada voluntariamente y se caracteriza por un aumento de la ventilación minuto con disminución concomitante de la Paco2. Hipervitaminosis A. Trastorno debido al consumo de cantidades masivas de vitamina A que a menudo se relaciona con toxicidad hepática y que a la larga produce hipertensión del sistema portal y cirrosis. Hipoaldosteronismo. Trastorno que se caracteriza por disminución de la concentración de aldosterona, que puede causar hiperpotasemia y pérdida urinaria de sodio, lo cual lleva a hipovolemia e hipotensión. Hipocalcemia. Insuficiencia de calcio en la sangre. Hipocampo. Estructura cortical de tres capas del lóbulo temporal que interviene en el aprendizaje y la memoria. Hipocapnia. Trastorno caracterizado por presión parcial baja del dióxido de carbono de la sangre (< 35 mm Hg) como resultado de la hiperventilación pulmonar. Hipocinesis. Trastorno que se caracteriza por menor movimiento de lo que se considera normal. Hipocretina/orexina. Neuropéptido hallado en las neuronas del hipotálamo posterolateral que son sensibles al estado nutricional, simulan apetito y envían proyecciones a áreas de activación del cerebro; un déficit funcional en hipocretina causa narcolepsia. Hipocrómico. Trastorno en el que hay menos hemoglobina por célula de la normal. Hipófisis. Glándula que reviste el hueso esfenoides y se une al hipotálamo. Hipoglucemia. Trastorno caracterizado por una concentración plasmática baja de glucosa. Hipogonadismo. Trastorno en el que órganos sexuales como los testículos o los ovarios tienen poca actividad. Hipogonadismo hipergonadótropo. Desarrollo defectuoso de ovarios o testículos; asociado a secreción excesiva de gonadotropina hipofisaria; el resultado es un retraso en el desarrollo sexual y el crecimiento. Hipogonadismo hipogonadótropo. Disminución de la función de las gónadas, los testículos masculinos o los ovarios femeninos, por ausencia de las hormonas hipofisarias estimulantes de las gónadas, folitropina y lutropina. Hiponatremia. Trastorno en el que la concentración plasmática de Na+ es inferior a 135 mEq/l.

Hipoosmótico. Véase presión osmótica. Hipopotasemia. Trastorno en el que la concentración plasmática de K+ es inferior a 3,5 mEq/l. Hipotálamo. Región del cerebro que integra respuestas neurovegetativas a la temperatura y al hambre. Hipotensión. Trastorno caracterizado por una presión arterial inferior a la normal. Hipotermia. Caída de la temperatura central por debajo de 35 °C. Hipotermia accidental. Caída de la temperatura central por debajo de los 35 °C no inducida para propósitos terapéuticos; se observa en personas que presentan intoxicación por sustancias o etanol, que están enfermas y en otras situaciones físicas, así como en personas sanas que se encuentran sumergidas en agua fría o que están agotadas en un entorno frío. Hipotermia terapéutica. Tratamiento clínico que reduce la temperatura corporal de un paciente para contribuir a la disminución del riesgo de lesión isquémica tisular tras un período de insuficiente flujo sanguíneo; también se denomina hipotermia controlada. Hipótesis de las dos células, dos gonadotropinas. Esteroidogenia completada por la cooperación entre células de la granulosa y de la teca. Hipotiroidismo. Trastorno caracterizado por una producción insuficiente de tiroxina y por una concentración circulante baja de tiroxina y otras hormonas tiroideas. Hipotonía. Reducción de la resistencia normal a un músculo sometido a estiramiento pasivo. Hipotónico. Véase tonicidad. Hipoventilación. Disminución de la ventilación alevolar. Hipoventilación generalizada. Enfermedad en la que todo el pulmón ventila por debajo de lo normal, lo que es causa de escasa ventilación alveolar. Hipoventilación regional. Trastorno en el que una región del pulmón es menos ventilada que una región contigua del pulmón. Hipovolemia. Trastorno caracterizado por un volumen sanguíneo circulante demasiado bajo. Hipoxemia. Trastorno caracterizado por un contenido de oxígeno demasiado bajo o una Po2 baja en la sangre arterial. Hipoxia. Trastorno en el que el oxígeno inspirado está por debajo del normal, lo que hace que la tensión de oxígeno en los tejidos sea demasiado baja. Hipoxia generalizada. Enfermedad en la que todo el pulmón se vuelve hipóxico, en contraposición a una región local únicamente. Hipoxia regional. Trastorno hipóxico en una parte regional del pulmón, en comparación con la hipoxia generalizada; véase hipoxia generalizada. Hirsutismo. Aumento excesivo del crecimiento del vello que a veces sigue un patrón masculino en una mujer. Histamina. Mediador inflamatorio, liberado por los mastocitos y los granulocitos basófilos. HMG-CoA reductasa. Véase 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Homeostasis. Propiedad de un organismo vivo a la hora de regular su entorno interno para mantener condiciones constantes, estables, por medio de múltiples ajustes del equilibrio dinámico, controlado por mecanismos reguladores interrelacionados. Homeotermos. Animales de sangre caliente que mantienen la temperatura corporal central casi constante, independientemente de la temperatura ambiental circundante. Homogamético. Que tiene dos cromosomas X; sexo femenino. Hormona. Mensajero químico o proteínico sintetizado por una célula que actúa como señal sobre una célula diana. Hormona inhibidora de la liberación de somatotropina. Véase somatostatina. Hormonas esteroideas. Hormonas lipídicas que generalmente se sintetizan a partir de colesterol en las gónadas y las glándulas suprarrenales, y que pueden atravesar libremente la membrana plasmática para introducirse en el citoplasma, así como las membranas de otros orgánulos, como el núcleo, que las transporta en la sangre unidas a una proteína transportadora específica. Hormonas glucocorticoides. Productos de la corteza suprarrenal. Hormonas hipofisiótropas. Hormonas de liberación sintetizadas por los somas neuronales en el hipotálamo y que regulan la secreción de las hormonas hipofisarias posteriores. Hormonas hipotalámicas. Hormonas liberadas por el hipotálamo que alcanzan la adenohipófisis por medio de un sistema portal de capilares; se designan como factores liberadores porque regulan la secreción de la mayor parte de las hormonas del sistema endocrino. Hormonas liberadoras. Hormonas hipotalámicas que alcanzan el lóbulo hipofisario anterior mediante un sistema porta de capilares y que regulan la secreción de la mayor parte de las hormonas del sistema endocrino; también se conocen como factores liberadores. Hormonas peptídicas. Péptidos, como la prolactina, secretados en el torrente circulatorio que realizan funciones

endocrinas.

Hormonas tróficas. Hormonas producidas y secretadas por la adenohipófisis que actúan sobre las glándulas endocrinas.

Humedad relativa. Cantidad de vapor de agua que sale en una mezcla gaseosa de aire y agua. Humor acuoso. Líquido claro y transparente que llena la cámara anterior del globo ocular. Humor vítreo. Gel claro y espeso que llena el globo ocular; mantiene la forma del globo ocular y sus estructuras retinianas; también se conoce como cuerpo vítreo. Ideas delirantes. Creencias falsas fijas. Ig. Inmunoglobulina; proteína que se une a la membrana o a antígenos solubles. Íleon fisiológico. Ausencia normal de motilidad en una región del tubo digestivo; requiere un sistema nervioso entérico intacto en el intestino.

Íleon paralítico. Obstrucción del intestino causada por parálisis de la pared intestinal, habitualmente como resultado de una intervención quirúrgica abdominal abierta, peritonitis o shock; a veces se denomina íleo adinámico. Implante. Unión del blastocisto a la superficie de las células del endometrio de la pared uterina, que empieza a los 7 u 8 días de la fertilización.

Incisura. Pequeña hendidura que aparece en la onda de presión aórtica cuando se cierra la válvula aórtica. Índice cardíaco. Gasto cardíaco normalizado por el área de superficie corporal. Índice de aclaramiento metabólico. Volumen de plasma aclarado de una sustancia determinada, como puede ser una hormona, por unidad de tiempo.

Índice de distribución de los eritrocitos. Mide el grado de dispersión de los eritrocitos de tamaño promedio y por lo tanto indica el grado de anisocitosis.

Índice de masa corporal (IMC). Cifra, obtenida utilizando datos relativos a la altura y el peso, que proporciona una indicación general de si el peso se halla dentro de un intervalo saludable.

Índices eritrocíticos. Índices que incluyen la concentración media de hemoglobina corpuscular media, la hemoglobina corpuscular media, el volumen corpuscular medio y la capacidad de la sangre para transportar oxígeno.

Índice internacional normalizado (INR). Sistema establecido para comunicar los resultados de las pruebas de coagulación sanguínea; los resultados se normalizan utilizando el índice de sensibilidad internacional para el reactivo concreto de la tromboplastina y una combinación de instrumentos utilizados para realizar la prueba. Índice metabólico basal (IMB). Consumo de oxígeno del cuerpo determinado en condiciones de reposo. Indigestión ácida. Indigestión debida a hipersecreción de ácido en el estómago, sinónimo de pirosis. Inervado. Que recibe inervación de nervios intactos. Infarto de miocardio. Enfermedad patológica en la que el tejido miocárdico muere. Habitualmente suele deberse a una exposición prolongada del tejido a cardiopatías isquémicas. Inflamación. Proceso patológico que incluye alteraciones citológicas, infiltración celular y liberación de mediadores; también se conoce como respuesta inflamatoria. Infundíbulo. Extremo del oviducto que recibe el óvulo procedente del ovario; tiene fimbrias. Inhibición lateral. Capacidad de una neurona excitada para reducir la actividad de neuronas vecinas. Inhibición por producto final. Producto final de una vía biosintética que inhibe la enzima o enzimas que catalizan el primer paso de la vía. Inhibición presináptica. Los receptores de los axones suprimen la liberación de neurotransmisores en las sinapsis nerviosas y en las uniones neuroefectoras. Inhibición recíproca. Patrón sináptico que provoca la inhibición de músculos antagonistas durante la contracción de un agonista. Inhibidores de la apoptosis. Familia de proteínas relacionadas funcional y estructuralmente que actúan como inhibidores endógenos de la muerte celular programada; hay ocho inhibidores de la apoptosis humana. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Clase potente de fármacos antidepresivos. Inhibidores de la α-glucosidasa. Fármacos orales utilizados para tratar la diabetes de tipo 2 que disminuyen la absorción de carbohidratos en el intestino delgado. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Clase de compuestos que habitualmente se utiliza como antidepresivos para tratar la depresión, los trastornos de ansiedad y algunos trastornos de la personalidad. Inhibina. Sustancia liberada por el testículo y el ovario que regula la concentración de folitropina. Injerto. Tejido u órgano trasplantado desde un donante a un receptor. Inmunidad activa. Inmunidad resultante de la activación de los linfocitos (natural) o producida por vacuna (artificial). Inmunidad celular. Inmunidad en la que intervienen linfocitos T activados. Inmunidad humoral. Parte de la inmunidad adaptativa en la que intervienen factores solubles, sobre todo anticuerpos. Inmunidad pasiva. Transmisión de anticuerpos de la madre al feto por transporte intrauterino y al lactante por medio del

calostro materno, el líquido claro y amarillento secretado por las glándulas mamarias unos pocos días antes o después del parto. La absorción de inmunoglobulinas (mayormente IgG) desempeña un papel básio en la transmisión de la inmunidad pasiva a través de la leche materna al recién nacido en varias especies animales. Inmunoanticoncepción. Uso de anticuerpos antióvulo, antiespermatozoide o anticigoto, o antihormonas como la gonadotropina coriónica humana o la folitropina para evitar el embarazo (este método de anticoncepción sigue estando en desarrollo en su aplicación con humanos). Inmunodeficiencia. Trastorno debido a ausencia o mal funcionamiento de los componentes inmunitarios. Inmunógeno. Sustancia que provoca el sistema inmunitario. Inmunosenescencia. Deterioro gradual del sistema inmunitario por la edad avanzada; también se conoce como

senescencia inmunitaria. Inmunoterapia antineoplásica. Uso terapéutico del sistema inmunitario para combatir el cáncer. Inositol, trifosfato de (IP3). Segundo mensajero intracelular generado por hidrólisis de 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol.

Inótropo. Tipo de receptor de membrana que es un canal que se abre (o cierra) cuando el receptor se une mediante un ligando.

Insuficiencia adenohipofisaria. Insuficiencia de una o más hormonas de la hipófisis. Insuficiencia luteínica. Trastorno en el que el cuerpo lúteo no produce suficiente progesterona para mantener el embarazo en las primeras fases.

Insuficiencia ovárica prematura. Trastorno que se caracteriza por amenorrea, baja concentración de estrógenos y concentraciones elevadas de gonadotropina (lutropina y folitropina) antes de los 40 años de edad.

Insulina. Hormona producida por las células β del páncreas que disminuye la glucemia. Insulitis. Penetración de linfocitos en los islotes pancreáticos de Langerhans que produce una respuesta inflamatoria o autoinmunitaria y que destruye las células β del páncreas.

Integración. Proceso de unir partes entre sí para formar un todo; procesamiento de una red nerviosa que produce información de salida que se halla en función de más de una información de entrada; la organización de la conducta de cada uno de los sistemas efectores digestivos para una función armoniosa del conjunto del órgano. Integrador de la actividad inspiratoria central. Grupo de células de la médula oblongada que activan la inspiración. Integrinas. Proteínas importantes para la adhesión trombocítica en la hemostasia. Intención. Conformación de la conducta de acuerdo con la motivación interna y el contexto externo. Intercambiador cloruro-bicarbonato. Mecanismo de intercambio que permite al eritrocito mantener la neutralidad eléctrica gracias al intercambio de Cl− por HCO3− mientras se difunde fuera de la célula. Intercambio de calor por contracorriente. Intercambio de calor entre dos corrientes distintas que fluyen en direcciones opuestas, con frecuencia se recurre al mismo para reducir al mínimo la pérdida de calor del sistema circulatorio transfiriendo calor de las arterias a las venas. Intercambio de gases. Transferencia de oxígeno y dióxido de carbono entre la atmósfera y la sangre por medio de los alvéolos. Intercambio por contracorriente. Intercambio pasivo de solutos, agua o calor entre dos corrientes contiguas que fluyen en direcciones opuestas. Interfaz sangre-gas. Interfaz entre la atmósfera y la sangre, que comprende la membrana alveolocapilar; lugar para el intercambio de gases en el pulmón. Interferones. Clase de proteínas naturales producidas por las células del sistema inmunitario en respuesta a las alteraciones causadas por sustancias ajenas como virus, bacterias, parásitos y células neoplásicas. Los interferones pertenecen a la gran clase de las glucoproteínas conocidas como citocinas. Interleucina. Citocina sintetizada por un leucocito y que actúa sobre otro. Interleucina 1. Citocina secretada por macrófagos, monocitos y células dendríticas como parte de la respuesta inflamatoria a la infección. Permite la transmigración de leucocitos a sitios de la infección y restaura el centro hipotalámico termorregulador, lo que lleva a un aumento de la temperatura corporal (fiebre), por lo que actúa como un pirógeno endógeno. Interleucina 6. Citocina proinflamatoria secretada por linfocitos T y macrófagos para estimular la respuesta inmunitaria al traumatismo, sobre todo quemadas u otras afecciones tisulares causantes de inflamación. La IL-6 es una de las sustancias más importantes que intervienen en la fiebre. Interneurona. Neurona intercalada que no es sensitiva ni motora y que conecta neuronas con neuronas. Interruptor molecular. Proteína intracelular que puede revertir entre un estado de «encendido» y uno de «apagado» en respuesta a estímulos celulares (p. ej., proteína G). Intervalo PR. Intervalo de tiempo en el electrocardiograma entre el final de la onda P y el inicio del complejo QRS. Es un cálculo que depende del tiempo necesario para que los potenciales de acción avancen desde las aurículas a los ventrículos y es el reflejo principal del retraso de la conducción a través del nódulo auriculoventricular.

Intervalo QRS. Intervalo de tiempo asociado a la despolarización ventricular y representado por el intervalo de tiempo del complejo QRS en el electrocardiograma.

Intervalo QT. Intervalo de tiempo asociado a la despolarización y repolarización de los ventrículos. Determina el intervalo de tiempo entre el inicio de la onda Q y el final de la onda T en el electrocardiograma, y a veces se hace referencia al mismo como sístole eléctrica. Intolerancia a glucosa y galactosa. Trastorno en el que las células que revisten el intestino no pueden transportar glucosa ni galactosa, lo que impide la absorción adecuada de estos nutrientes. Intolerancia a la lactosa. Trastorno en el que la ingestión de productos lácteos provoca diarrea osmótica grave. Inulina. Polímero de fructosa cuyo aclaramiento renal se utiliza para determinar el índice de filtración glomerular. Ión superóxido (O2.−). Radical libre que se forma durante el uso de oxígeno por parte de la mitocondria. El radical libre es una molécula de oxígeno con un electrón no emparejado. Islotes de Langerhans. Conjunto de células del páncreas que forman la porción endocrina de dicho órgano y que liberan insulina y otras hormonas. Isoeléctrico. En fisiología cardiovascular, la porción del electrocardiograma normal donde el trazado está en el potencial cero o cerca, lo que ocurre en los intervalos PR y ST. Isoosmótico. Véase presión osmótica. Isotrasplante. Trasplante entre personas genéticamente distintas. Isquemia miocárdica. Cualquier situación en la que el aporte de oxígeno al tejido miocárdico no puede satisfacer la demanda de oxígeno de dicho tejido. Isquemia-reperfusión. Trastorno en el que el flujo sanguíneo es limitado, seguido por el restablecimiento del flujo sanguíneo normal. Este trastorno provoca la formación de especies reactivas del oxígeno que a menudo causan afectación tisular. Istmo. Parte del oviducto que conecta la ampolla con el útero. Kilocaloría. Unidad de medida de la energía que aproxima la energía calorífica necesaria para aumentar la temperatura de 1 kg de agua en 1 °C, equivale a la «caloría» de la dieta. Lactancia. Secreción de leche. Lactoferrina. Proteína que se une al hierro. Lactogenia. Producción de leche por parte de las células alveolares; también se conoce como actividad lactógena. Lactógeno placentario humano. Sustancia sintetizada por la placenta; su estructura y función recuerdan las de la prolactina y la somatotropina. Lactótrofos. Células de la adenohipófisis que secretan prolactina. Lagunas. Espacios llenos de sangre que se forman en el endometrio. Laminina. Proteína muscular filamentosa externa que forma una conexión entre las integrinas y la matriz extracelular. Laringoespasmo. Compresión intensa de la laringe en respuesta a la introducción de agua, alergias o estímulos nocivos. Lavado pulmonar. Procedimiento clínico en el que se pasa un broncoscopio por la boca o la nariz hasta los pulmones y se rocía líquido en una parte pequeña del pulmón y después se recoge para su análisis; a menudo se hace referencia al mismo como lavado broncoalveolar. Lecitina-colesterol aciltransferasa. Enzima plasmática que se ocupa de la esterificación de colesterol en el plasma para formar éster de colesterol con el ácido graso derivado de la posición 2 de la lecitina. Leucocito. Véase glóbulos blancos. Lente cóncava o difergente. Lente que hace que los rayos de luz diverjan. Lente convexa. Lente convergente que enfoca rayos de luz; puede formar una imagen real. Leptina. Hormona anorexígena liberada por las células de la grasa blanca (adipocitos); la concentración aumenta con el aumento de los depósitos de grasa. Lesión cerebral por esfuerzo. Síndrome relacionado con la realización de ejercicio enérgico y se caracteriza por hipertermia con agotamiento o síncope, que se acompaña de indicios de afectación tisular u orgánica. Leucemia. Cáncer de médula ósea que provoca una proliferación incontrolada de leucocitos. Leucemia mielógena crónica. Neoplasia leucocítica que se caracteriza por una mayor proliferación clónica y no regulada de los mielocitos en la médula ósea; se debe a una anomalía cromosómica hereditaria que implica translocación recíproca o intercambio de material genético entre los cromosomas 9 y 22 y que fue la primera neoplasia maligna ligada a una anomalía genética. Leucocito mononuclear. Agranulocito: linfocito o monocito. Leucocito polimorfonuclear. Granulocito, con un núcleo segmentado o lobulillar. Leucocitosis. Trastorno que se caracteriza por un número superior al normal de glóbulos blancos circulantes. Leucocitopenia. Trastorno que se caracteriza por un número inferior al normal de glóbulos blancos circulantes.

Leucotrienos. Intervienen en la respuesta inflamatoria. Ley de Boyle. Ley de los gases que afirma que, a una temperatura constante, la presión de un gas varía inversamente con el volumen del gas.

Ley de Charles. Ley de los gases que afirma que, a una presión constante, el volumen de un gas varía proporcionalmente con la temperatura.

Ley de Dalton. Ley de los gases según la cual la presión barométrica total es igual a la suma de la presión parcial de cada uno de los gases.

Ley de Fick. Ley de los gases que enuncia que la cantidad de gas que se difunde a través de una membrana biológica por minuto es directamente proporcional al área superficial de la membrana (As), al coeficiente de difusión del gas (D) y al gradiente de la presión parcial (ΔP) del gas e inversamente proporcional al grosor de la membrana (T). Ley de Henry. Ley de los gases que enuncia que la cantidad de gas disuelta en un líquido a una temperatura determinada es directamente proporcional a la solubilidad y a la presión parcial del gas disuelto. Ley de Laplace. Relación matemática que vincula la tensión al tirar de la pared de un vaso sanguíneo de pared delgada con la presión transparietal a través de la pared. Se determina por T = Pr, donde T es la tensión de la pared y r es el radio interno del vaso. Ley de Poiseuille. Ley que cuantifica la relación entre la presión, el flujo y la resistencia en el sistema cardiovascular. Afirma que el flujo sanguíneo es proporcional a la diferencia de presión entre dos puntos cualesquiera a lo largo del sistema vascular e inversamente proporcional a la resistencia al flujo. También puede utilizarse para mostrar que la presión de cualquier lugar del sistema cardiovascular es el producto directo del flujo sanguíneo y la resistencia vascular. El trabajo de Poiseuille mostró que la resistencia vascular es proporcional a la longitud de los vasos y la viscosidad sanguínea, pero inversamente proporcional a la cuarta potencia del radio interno del vaso. Ley de Starling. Ley que enuncia que el volumen sistólico aumenta cuando aumenta el llenado ventricular y disminuye cuando el llenado ventricular disminuye; también se conoce como mecanismo de Starling. Ley general de los gases. Ecuación de los gases que combina las leyes de Charles y de Boyle. Liberación de calcio inducida por calcio. Liberación de calcio del canal de liberación de calcio del retículo sarcoplásmico en respuesta a una señal de entrada de calcio a través del canal de calcio regulado por voltaje de la membrana plasmática. Ligando. Molécula que se fija a otra, es decir, hormona o neurotransmisor que se une a un receptor. Línea M. Línea fina en medio de la zona H del músculo. Línea marcada. Idea según la cual el sistema nervioso central identifica una sensación concreta en función de la vía por medio de la cual llega al cerebro. Línea Z. Estructura oscura que atraviesa el centro de la banda I en el músculo; a veces denominada disco Z para destacar su naturaleza tridimensional. Linfa. Líquido transparente y ligeramente amarillento que se encuentra en los vasos linfáticos y que procede del líquido tisular. Linfoblasto. Célula germinal que se diferenciará en linfocitos. Linfocina. Citocina sintetizada por los linfocitos. Linfocito. Leucocito agranular: linfocito B, linfocito T o linfocito nulo; intervienen en la defensa del cuerpo frente a la enfermedad. Linfocito citolítico natural. Linfocito citotóxico y principal componente del sistema inmunitario; desempeña un papel importante en el rechazo del tumor y las células infectadas por virus; elimina células liberando perforina y granzima, que hacen que la célula afectada muera por apoptosis. Linfocito nulo. Linfocito sin los marcadores de los linfocitos T o los linfocitos B. Linfocito T. Tipo de linfocito con receptores de membrana específicos para identificar antígenos peptídicos. Linfocitos citolíticos activados por linfocina (linfocitos LAK). Célu las derivadas de los linfocitos citolíticos naturales. Linfoma. Cáncer del sistema linfático. Lipasa adiposa de triglicéridos. Lipasa de triglicéridos que cataliza la eliminación del primer ácido graso de la columna de glicerol durante la hidrólisis de triglicéridos. Lipasa gástrica. Lipasa ácida secretada por las células principales gástricas de la mucosa del fondo del estómago con un pH óptimo de entre 3 y 6; las lipasas ácidas no requieren ácido biliar o colipasa para una actividad enzimática óptima y son responsables del 30% de la hidrólisis de lípidos que tiene lugar durante la digestión en el humano adulto, siendo la lipasa gástrica la de mayor contribución de entre las dos lipasas ácidas. Lipasa pancreática. Sustancia que hidroliza lípidos, concretamente la molécula triglicérida, en 2-monoglicérido y dos ácidos grasos, en la luz del intestino. Lipasa sensible a hormonas. Enzima que desempeña un papel importante controlando el equilibrio de energía por medio de la degradación de grasas.

Lipidograma. Análisis de sangre que incluyen el colesterol total, las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las lipoproteínas de alta densidad (HDL), el cociente LDL/HDL y los triglicéridos totales.

Lipocortina. Sustancia que inhibe la actividad de la fosfolipasa A2. Lipogenia. Conversión de carbohidratos y ácidos orgánicos a grasa. Lipólisis. Movilización de ácidos grasos de los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo. Lipopolisacárido. Componente principal de la membrana bacteriana gramnegativa. Lipoproteína de alta densidad (HDL). Partícula que circula en la sangre y contiene ésteres de colesterol; elimina colesterol de las células y lo devuelve al hígado para excretarlo o reutilizarlo; también se conoce como colesterol bueno. Lipoproteína de baja densidad (LDL). Complejo que contiene una sola molécula de apolipoproteína B-100, ácidos grasos y colesterol que transporta colesterol y ácidos grasos a las células; también se conoce como colesterol malo. Lipoproteína de densidad intermedia (IDL). Partículas que circulan en la sangre y contienen ésteres de colesterol; se encuentran entre las lipoproteínas de baja densidad y las lipoproteínas de muy baja densidad.

Lipoproteína lipasa. Enzima que se ocupa de la hidrólisis de las moléculas de triacilglicerol concentradas y transportadas en partículas de lipoproteínas de baja densidad a ácidos grasos, que después son a su vez metabolizadas para la obtención de energía. Lipoproteínas. Complejos o elementos que contienen lípidos y proteínas. El intestino produce dos clases principales de lipoproteínas: quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad. Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Una de las dos clases principales de lipoproteínas producidas por el intestino; lipoproteínas abundantes en triglicéridos con densidades inferiores a 1,006 g/ml, sintetizadas de manera continua por el intestino delgado tanto en ayunas como cuando se come. Lipotimia por calor. Temperatura corporal superior a 40 °C con desmayo o debilidad pero sin confusión mental; se debe a insuficiencia de la circulación como resultado del agrupamiento venoso periférico, con una posterior disminución del retorno venoso. La lipotimia por calor se produce por un sobrecalentamiento leve con insuficiencia de agua o sodio. β-lipotropina. Sustancia derivada de la proopiomelanocortina que puede tener efectos sobre el metabolismo de los lípidos. Líquido extracelular. Líquido fuera de las células. Líquido intersticial. Líquido que hay fuera de los vasos sanguíneos que baña directamente la mayor parte de las células del cuerpo. Líquido intracelular. Líquido dentro de las células. Líquido transcelular. Líquido extracelular especializado que se separa del plasma sanguíneo no sólo por un endotelio capilar sino por una capa continua de células epiteliales. Comprende el humor acuoso, el líquido cefalorraquídeo, las secreciones digestivas, el sudor, el líquido sinovial, el líquido del túbulo renal y la orina de la vejiga. Lisil-bradicinina. Vasodilatador potente que causa dilatación de los vasos sanguíneos que irrigan las glándulas salivales; también se conoce como calidina. Lisis. Descomposición o destrucción de células por anticuerpos denominados lisinas. Lisozima. Enzima bacteriolítica. Lobulillo hepático. Unidad funcional básica del hígado, que tiene forma hexagonal y se construye alrededor de una vena central. Lóbulo frontal. Región del cerebro con una localización más anterior que controla las funciones cognitiva y motora. Lóbulo occipital. Región posterior de los hemisferios cerebrales; comprende la corteza visual. Lóbulo parietal superior. Región de la corteza cerebral que integra información sensitiva compleja. Lóbulo parietal. Región posterolateral de los hemisferios cerebrales. Lóbulo temporal. Región inferior y lateral de los hemisferios cerebrales. Locus coeruleus. Agrupación de neuronas adrenérgicas en la porción rostral de la protuberancia que inervan áreas extensas de los hemisferios cerebrales, el tronco del encéfalo y la médula espinal. Longitud de onda. Período espacial de la onda, distancia sobre la cual se repite la forma de la onda. Longitud de reposo. Longitud de un músculo no estimulado; su longitud natural en el cuerpo. Longitud óptima. Longitud que corresponde a la fuerza isométrica máxima de la contracción muscular. Luliberina (LHRH). Polipéptido del hipotálamo que estimula la secreción de folitropina y lutropina; también se conoce como gonadoliberina (GnRH). Luteinización. Maduración del cuerpo lúteo. Luteólisis. Proceso de regresión del cuerpo lúteo; también se conoce como regresión lútea. Lutropina. Hormona secretada por la hipófisis en el cerebro que estimula el crecimiento y la maduración de los óvulos en el sexo femenino y de los espermatozoides en el sexo masculino.

Llenado ventricular rápido. Primer tercio del llenado del ventrículo durante la diástole. Llenado ventricular reducido. Fase de llenado del ciclo cardíaco en la que la velocidad de llenado ventricular empieza a disminuir. Es la última fase de la diástole.

Macrocito. Eritrocito más grande de lo normal. Macrófago. Célula tisular fagocítica derivada de los monocitos. Mácula. Estructura sensitiva de cada conducto semicircular del aparato vestibular, sirve para detectar rotación. Mácula densa. Grupo de células concentradas y muy teñidas del epitelio tubular distal de una nefrona, en aposición directa con las células yuxtaglomerulares; pueden actuar como quimirreceptores o como barorreceptores proporcionando información a las células yuxtaglomerulares. Mácula lútea. Área de la retina de aproximadamente 1 mm2 de superficie, especializada en la visión en color muy nítida. Mal agudo de montaña. Estado fisiopatológico causado por exposición a altitudes elevadas (de la hipoxia debida a una disminución en la tensión de oxígeno, no por una disminución en el porcentaje de oxígeno del aire inspirado); también se conoce como mal de las alturas. Malestar. Sensación desagradable y subjetiva (abdomen superior) que no se interpreta como dolor según el paciente y que, si se evalúa por completo, puede incluir náuseas, plenitud, meteorismo y saciedad precoz. Malonil-CoA. Producto de condensación del ácido malónico y la coenzima A y un intermediario en la síntesis de ácidos grasos. Mamogenia. Diferenciación y crecimiento de las glándulas mamarias. Manométrico. Relacionado con la determinación de la presión (en este contexto, dentro de la luz del intestino). Mapas somatótopos. Agrupaciones aisladas de motoneuronas o neuronas sensitivas asociadas a funciones de áreas concretas del cuerpo. Marcapasos secundario. Focos ectópicos que se activan de manera repetida en el miocardio, por lo que el corazón late a una frecuencia distinta de la establecida por el nódulo sinoauricular. Marea ácida. Trastorno en el que la sangre del páncreas es ácida como resultado de la secreción de bicarbonato en el jugo pancreático. Marea alcalina. Fenómeno que tiene lugar cuando la sangre procedente del estómago durante la secreción activa de ácidos contiene una sobreabundancia de bicarbonato. Marginación. Adhesión laxa de leucocitos a las células endoteliales. Masculinización. Efectos masculinizantes de la secreción excesiva de andrógenos suprarrenales en mujeres. Mastocito. Célula de tejido conectivo del intestino que libera señales paracrinas, como la histamina, que actúan sobre receptores de neuronas entéricas; funcionalmente recuerda a un basófilo. Matriz del tejido conectivo. Sustancia compleja básica entre las células que proporciona integridad mecánica al tejido; también se denomina estroma. Mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular. Mecanismo de control del flujo sanguíneo que actúa en los riñones y limita las alteraciones en la filtración glomerular. Mecanismo de transporte activo primario. Véase transporte activo. Mecanismo de transporte activo secundario. Véase transporte activo. Mecanismo miógeno. Mecanismo regulador donde las arterias o venas se contraen en respuesta a un aumento de la presión transparietal. Se relaciona con la activación de canales de calcio dependientes de tensión del propio músculo liso que se abren con el estiramiento, por lo que aumenta la entrada de calcio en las células y se provoca la contracción del músculo liso vascular. Es un mecanismo responsable de la capacidad de los órganos para autorregular el flujo de sangre que reciben ante la presencia de cambios en la presión de perfusión. Mecanorreceptores. Receptores sensitivos que responden a deformaciones físicas tanto externas como internas. Médula. Parte interna de un órgano o estructura. Médula ósea amarilla. Médula ósea de los huesos largos que consta de grasa y células sanguíneas primitivas. Médula ósea roja. Parte de la médula ósea que forma las células sanguíneas. Médula suprarrenal. Porción interna de la glándula suprarrenal. Megacariocito. Célula de la médula ósea responsable de formar los trombocitos. Megacolon. Colon lleno de heces retenidas por encima de la región aganglionar del intestino grueso en la enfermedad de Hirschsprung. Megaloblasto. Glóbulo rojo nucleado, grande y anómalo. Meiosis. Proceso de dos divisiones celulares consecutivas en los progenitores diploides de las células sexuales, lo que proporciona cuatro y no dos células hijas, cada una con un conjunto haploide de cromosomas. Melanina. Pigmento que, en los humanos, es el principal determinante del color de la piel; en el epitelio pigmentado del ojo, la melanina contribuye a conformar una imagen impidiendo la dispersión de la luz parásita. α-melanotropina. Hormona derivada de la proopiomelanocortina que regula la alimentación en humanos.

Melatonina. Hormona liberada por la glándula pineal en la oscuridad; el mecanismo por medio del cual el núcleo supraquiasmático del hipotálamo regula diversas funciones siguiendo una pauta diurna.

Membrana. Bicapa lipídica que actúa como límite en varias estructuras celulares o el entorno. Membrana basal. Segunda capa de la membrana glomerular del riñón, que consta de una red de fibrillas finas incrustadas en una matriz similar al gel.

Membrana basilar. Membrana que vibra en la cóclea a lo largo de la cual se detectan las distintas frecuencias de sonido.

Membrana de la placa motora terminal. Membrana postsináptica especializada de la unión mioneural que contiene receptores acetilcolinérgicos.

Membrana plasmática. Superficie externa de la célula, que separa el contenido de la célula del líquido extracelular. Memoria a corto plazo. Información adquirida recientemente que puede recordarse con facilidad sólo durante unos minutos.

Memoria a largo plazo. Memoria que puede durar tan poco como unos días o tanto como décadas; comprende los subtipos declarativa y no declarativa. Memoria de trabajo. Mecanismo por medio del cual se procesan nuevas experiencias, aprovechándose habilidades como el lenguaje y la capacidad matemática para integrar información nueva en vistas al aprendizaje adquirido anteriormente. Memoria declarativa. Memoria de acontecimientos (episódica) o hechos (semántica); también se conoce como

memoria explícita. Memoria episódica. Memoria de los acontecimientos. Memoria no declarativa o memoria procedural. Memoria relacionada con habilidades y procedimientos nuevos; a veces se hace referencia a la misma como memoria implícita. Memoria semántica. Memoria de los hechos. Menaquinona. Vitamina K derivada de bacterias del intestino delgado. Menarquia. Inicio de los ciclos menstruales durante el desarrollo puberal en chicas. Menopausia. Últimas menstruaciones al final del ciclo reproductivo de la mujer. Mensajero. Molécula difusible de bajo peso molecular utilizada en la transducción de señales para transmitir señales dentro de una célula.

Meseta. En fisiología cardiovascular, la extensa meseta despolarizada de la fase 2 del potencial de acción en células del miocardio. Es la base del período refractario largo observado en las células musculares ventriculares y auriculares y constituye el motivo de que en aquellas células no puedan producirse contracciones tetánicas. Metabótropo. Característica de los receptores que no forman un canal iónico, sino que causan alteraciones indirectas en la corriente por medio de mecanismos de transducción de señal o provocando únicamente alteraciones metabólicas. Metahemoglobina. Hemoglobina anómala con hierro en estado férrico, es decir, oxidado. Meteorismo. Sensación de distensión abdominal que puede ser o no visible. Método indicador de dilución. Técnica utilizada para determinar el gasto cardíaco basada en la desaparición de la concentración de un indicador a lo largo del tiempo. Mezcla venosa. Mezcla de sangre venosa con sangre oxigenada. Miastenia grave. Enfermedad autoinmunitaria que produce debilidad reduciendo el número de receptores acetilcolinérgicos postsinápticos en el músculo esquelético. Micción. Vaciado de la vejiga urinaria; también se conoce como orinar. Micela. Agregado de moléculas de surfactante dispersas en un coloide líquido. Micelas mixtas. Sustancia que contribuye a que los productos de la digestión lipídica sean hidrosolubles. Las micelas mixtas se difunden a través de la capa de agua no agitada y liberan productos de la digestión lipídica a los enterocitos para la absorción. Micelas simples. Micelas en las que sólo hay sales de ácidos biliares. Microalbuminuria. Trastorno que se caracteriza por la excreción diaria de 30 mg a 300 mg de albúmina sérica en la orina, habitualmente es un signo de nefropatía. Microbio patógeno. Agente, principalmente un organismo, que causa una enfermedad. Microcirculación. Región de la circulación que interviene en el control de la presión arterial, el flujo sanguíneo y el transporte transcapilar de sustancias, consta de arteriolas, capilares y vénulas terminales. Microesferocito. Eritrocito que es más pequeño de lo normal. Microfilamentos. Elementos del citoesqueleto neuronal que constan de actina, tienen de 4 nm a 5 nm de ancho y alrededor de 1 μm de longitud (excepto en los conos de crecimiento, donde pueden ser mucho más largos) y se concentran en espinas dendríticas, conos de crecimiento y terminales presinápticos.

Microtúbulos. Elementos del citoesqueleto neuronal responsables del movimiento rápido de material en axones y dendritas; compuestos por un polímero central de subunidades de tubulina de 50 kDa que se alinean para formar protofilamentos, varios de los cuales se unen lateralmente para formar un conducto vacío cuyo diámetro es de aproximadamente 23 nm. Microvellosidades. Microvellosidades numerosas y muy concentradas que recubren los enterocitos para amplificar aún más las vellosidades que aumentan el área de superficie del intestino delgado. Mielina. Estructura lipídica, formada por oligodendrocitos en el sistema nervioso central o por células de Schwann en el sistema nervioso periférico, que envuelve los axones neuronales y sirve para aumentar la velocidad a la cual conducen los potenciales de acción. Mieloblasto. Célula germinal que se diferenciará en células de la serie linfocítica. Mieloma múltiple. Cáncer de células plasmáticas que suele ser incurable. Miliequivalente (mEq). Una milésima parte de un equivalente; se calcula multiplicando por la valencia en milimoles. Mineralocorticoide. Hormona esteroidea producida por la corteza suprarrenal y que interviene en la regulación del equilibrio electrolítico e hídrico. Minicerebro entérico. Expresión utilizada para referirse a funciones de tipo cerebral del sistema nervioso entérico. Mioclono. Contracciones musculares breves e involuntarias que habitualmente tienen lugar durante el sueño ligero. Miofibrillas. Columnas longitudinales de sarcómeros en serie en un músculo esquelético. Miógeno. Que se origina en el tejido muscular. Mioglobina. Proteína del músculo esquelético que se une al oxígeno y facilita su difusión. Miometrio. Parte externa del útero, compuesta por múltiples capas de músculo liso. Miopía. Trastorno causado porque el globo ocular es físicamente demasiado largo para enfocar sobre objetos cercanos. Miosina. Dímero proteínico fibroso que compone las partes estructural y químicamente activas de los filamentos gruesos del músculo. Miotático. Sinónimo para el reflejo miotático muscular. Mitocondria. Orgánulo unido a membrana que proporciona energía en forma de trifosfato de adenosina a las células. Mitógeno. Sustancia que induce proliferación; muchos factores de crecimiento y hormonas son mitógenos. Mitosis. Replicación de una célula para formar dos células hijas con conjuntos idénticos de cromosomas. Mixedema. Aspecto edematoso de la cara, las manos y los pies como resultado de hipotiroidismo. Moco cervical. Sustancia viscosa de la superficie del cuello uterino, compuesta por mucopolisacáridos y agua. Modalidad sensitiva. Patrón específico de actividad sensitiva; el tipo de sensación. Modelo del mosaico fluido. Modelo concebido por S. J. Singer y G. Nicolson en 1972 para describir las características estructurales de las membranas biológicas. Modulador. Péptido liberado en una sinapsis que modifica la respuesta de un transmisor liberado simultáneamente que interactúa con su propio receptor en la sinapsis. Molécula de clase I del complejo principal de histocompatibilidad. Molécula que se encuentra en cada una de las células nucleadas del cuerpo que se une a péptidos diminutos, principalmente generados a partir de la degradación de proteínas citosólicas; véase también complejo principal de histocompatibilidad. Molécula de clase II del complejo principal de histocompatibilidad. Molécula que se encuentra únicamente en células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas y linfocitos B); véase también complejo principal

de histocompatibilidad. Moléculas de adhesión celular. Glucoproteínas de la membrana plasmática que facilitan la adhesión celular. Moléculas de identificación del antígeno. Receptor de linfocitos T, receptor de linfocitos B y proteínas del complejo principal de histocompatibilidad.

Monoaminérgico. Tipo de neurona que utiliza una catecolamina o indolamina como neurotransmisor. Monoaminooxidasa (MAO). Enzima mitocondrial que degrada catecolaminas eliminando la amina. Monoblasto. Célula germinal que se diferenciará en monocitos. Monocina. Citocina sintetizada por monocitos. Monocito. Glóbulo blanco fagocítico y agranular que es un precursor de los macrófagos. Monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Segundo mensajero importante en muchos procesos biológicos; derivado del trifosfato de adenosina y utilizado en la transducción intracelular de señales en muchos organismos distintos.

Monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Segundo mensajero intracelular derivado del trifosfato de guanina que produce relajación del músculo liso por disminución del calcio intracelular.

Monóxido de nitrógeno. Denominación original para el factor relajante derivado del endotelio. Monoyodotirosina. Tirosina yodada del enlace peptídico en la estructura de la tiroglobulina. Mórula. Conjunto sólido de células que se desarrolla a partir de un óvulo fertilizado y que se introduce en el útero a los 3 o 4 días de la fertilización.

Motilidad gastrointestinal. Aplicación organizada de fuerzas a la contracción muscular causante de movimiento fisiológicamente considerable del contenido intraluminal o ausencia del mismo.

Motilidad. Movimientos dentro de la vía intestinal que engloban los fenómenos de actividad contráctil, actividad mioeléctrica, tono, distensibilidad, tensión de la pared y tránsito dentro del tubo digestivo.

Motilina. Péptido de señal liberado en las células enteroendocrinas y asociado al inicio del complejo motor migratorio. Motoneurona. Neurona que envía un axón a un músculo o, por extensión, cualquier efector. Motoneurona α. Inerva las fibras musculares extrafusales, que son responsables de la generación de fuerza. Motoneurona γ. Controla la contracción de las células musculares intrafusales dentro del huso muscular. Motoneurona inhibidora. Neurona que libera neurotransmisor que suprime la conducta contráctil o secretora en el tubo digestivo.

Movimientos sacádicos. Movimientos rápidos a ambos lados de los globos oculares que cambian la dirección de la vista.

Mucina. Una de las dos proteínas principales (una glucoproteína con abundantes carbohidratos) presentes en la saliva que forman geles en solución; es la más abundante y producida principalmente por las glándulas salivales sublingual y submandibular. Las mucinas lubrican la superficie mucosa y la protegen de posibles lesiones mecánicas producidas por partículas sólidas de alimento. Las mucinas también pueden constituir una barrera física en el intestino delgado para evitar la entrada de microorganismos en la mucosa. Mucosa gástrica. Capa de la membrana mucosa de la pared del estómago (una de las cuatro capas) que contiene las glándulas y las fosas gástricas; es de aproximadamente 1 mm de grosor y su superficie es lisa, suave y aterciopelada; consta de epitelio, lámina propia y capa muscular de la mucosa. Mucosa gástrica glandular. Revestimiento de la mucosa del estómago, que contiene tres tipos principales de glándulas: cardiales, pilóricas y oxínticas. Mucoviscidosis. Enfermedad hereditaria predominante sobre todo en poblaciones caucásicas que suele aparecer en la primera infancia. Se hereda como rasgo monógeno autosómico recesivo; cursa con un trastorno funcional de las glándulas exocrinas y se caracteriza por problemas en la digestión debidos a insuficiencia de enzimas pancreáticas, por dificultades respiratorias debidas a secreción excesiva de mucosidades y a acumulación de las mismas en las vías respiratorias, así como a pérdida excesiva de sales en el sudor. Muerte celular programada. Muerte de una célula en la que intervienen vías de señalización evocadas en la célula en respuesta a las condiciones no saludables del crecimiento (p. ej., pérdida de factores de crecimiento, infección por un virus); un suicidio celular intencionado; esta muerte es altruista porque todo el organismo se beneficia de la muerte de una célula, así no se inicia una respuesta inmunitaria (no inmunógena); la apoptosis es un tipo de muerte celular programada; contrasta con la necrosis. Multiplicación por contracorriente. Proceso de demanda de energía que establece un gradiente (osmótico) de solutos en toda la longitud de dos corrientes que fluyen en direcciones opuestas. Multirresistencia farmacológica. Insensibilidad de varios tumores a una variedad de fármacos antineoplásicos químicamente relacionados; mediada por un proceso que inactiva el fármaco o lo elimina de las células neoplásicas donde actúa. Muramidasa. Lisozima que puede lisar el ácido murámico de algunas basterias (p. ej., Staphylococcus); presente en la saliva en cantidades pequeñas. Muscarina. Compuesto hallado en las setas venenosas que activa receptores de la acetilcolina conocidos como receptores muscarínicos. Músculo cremáster. Músculo que se origina en el ligamento oblicuo interno e inguinal, con inserción en la fascia cremastérica y el tubérculo del pubis, inervado por el nervio genitofemoral, y cuya acción eleva el testículo; en el hombre, el músculo rodea el cordón espermático y los testículos; en la mujer, rodea el ligamento redondo del útero. Músculo elevador del ano. Músculo del suelo de la pelvis, formado por los músculos pubococcígeo e iliococcígeo, que actúa para resistir fuerzas de prolapso y lleva el ano hacia arriba tras la defecación; sostiene las vísceras pélvicas. Músculo liso de tipo multiunitario. Tipo de músculo liso que predomina en la pupila del ojo y la vejiga urinaria; no se contrae espontáneamente, no se activa por estiramiento y se expresa en uniones neuromusculares estructuradas; contrasta con el músculo liso unitario. Músculo liso de tipo unitario. Tipo predominante de músculo liso en el tubo digestivo; se contrae espontáneamente, se contrae en respuesta al espasmo y carece de uniones neuromusculares estructuradas; contrasta con el músculo liso

de tipo multiunitario. Músculo puborrectal. Músculo en banda que se ancla anteriormente a la sínfisis del pubis y circunda el recto para formar el ángulo anorrectal; este músculo es importante para la continencia fecal.

Músculos accesorios. Músculos que entran en acción durante la inspiración y la espiración forzadas. Músculos escalenos. Conjunto de tres pares de músculos esqueléticos accesorios situados en la parte lateral del cuello que elevan la caja torácica durante la inspiración forzada.

Músculos extraoculares. Músculos dentro de la órbita pero fuera del globo ocular, incluidos los cuatro músculos rectos

(superior, inferior, medial y lateral); dos músculos oblicuos (superior e inferior) y el músculo elevador del párpado superior. Músculos intercostales. Músculos localizados entre las costillas que intervienen en la espiración forzada. Músculos intercostales externos. Músculos localizados entre las costillas que intervienen en la inspiración forzada. Na+/K+-ATPasa. Proteína de la membrana plasmática que utiliza la energía de la hidrólisis del trifosfato de adenosina para transportar tres iones de Na+ fuera de la célula mientras transporta dos iones de K+ al interior de la misma; es una ATPasa de tipo P porque fosforila la proteína durante el ciclo del transporte. NADPH-citocromo P450 reductasa (NADPH-citocromo C reductasa). Enzima del complejo del citocromo P450 que se ocupa de las reacciones de la fase I de la biotransformación del fármaco. En concreto, reduce el fármaco unido al citcromo P450 para convertirlo en un compuesto más polar. NADPH oxidasa. Enzima que produce superóxido como parte de un estallido respiratorio. Narcolepsia. Trastorno neurológico que se caracteriza por un exceso de somnolencia diurna, cataplejía (pérdida repentina del tono muscular) y alucinaciones vívidas al inicio del sueño o al despertar. Natriuresis. Aumento de la excreción renal de sodio. Nebulina. Proteína muscular filamentosa que puede desempeñar algún papel en la estabilización de la longitud de los filamentos finos durante el desarrollo muscular. Necrosis. Muerte celular no programada, menos ordenada que la apoptosis, se debe a lesión tisular aguda; desencadena una respuesta inmunitaria para eliminar los restos celulares (inmunógeno). Nefrina. Proteína necesaria para el funcionamiento adecuado de la barrera de filtración renal, que consta de células endoteliales fenestradas, la membrana basal glomerular y los podocitos de las células epiteliales; la nefrina es una proteína transmembrana que interviene en el diafragma de hendidura o de filtración. Nefrolitiasis. Presencia de cálculos renales. Nefrona. Unidad básica de la estructura y función renal, que consta de un corpúsculo renal y está unida al túbulo. Nefrona distal. Túbulo contorneado distal, túbulo conector y túbulo colector, considerados como una entidad funcional. Nefrona yuxtamedular. Nefrona cuyo glomérulo se halla en la profundidad de la corteza, cerca de la médula, y que consta de largas asas de Henle. Neovascularización coroidea. Creación de nuevos vasos sanguíneos en la capa coroidea del ojo; síntoma frecuente de la degeneración macular asociada a la edad. Nervio aferente (aferentes). Fibra nerviosa (habitualmente sensitiva) que transporta impulsos desde un órgano o tejido hacia el sistema nervioso central o los centros de procesamiento de la información del sistema nervioso entérico; son un ejemplo las aferentes vagales y medulares. Nervio eferente (eferentes). Fibras nerviosas que llevan impulsos procedentes del sistema nervioso central que hacen que los músculos se contraigan y las glándulas secreten (nervios eferentes inhibidores). Nervio óptico. Transmite información visual de la retina al cerebro; también se denomina nervio craneal II. Nervios esplácnicos. Nervios mixtos del mesenterio que disponen de fibras eferentes simpáticas y aferentes sensitivas. Neumocitos de tipo II. Células cuboides y granulosas que suelen hallarse en la unión entre el alvéolo y el septo que recubren una superficie muy inferior a la de las células de tipo I (< 5%), pero que son mucho más numerosas; se ocupan de la producción y secreción de surfactante (la mayor parte del cual es dipalmitoilfosfatidilcolina), grupo de fosfolípidos que reducen la tensión superficial alveolar y que se almacenan en neumocitos de tipo II en los cuerpos lamelares (vesículas especializadas y específicas de las células de tipo II). Neumonía. Enfermedad de los pulmones que se caracteriza por inflamación y consolidación del tejido pulmonar y que se acompaña de fiebre, escalofríos, tos y dificultades respiratorias; es causada principalmente por infección y se clasifica como bronconeumonía, neumonía lobular o neumonía atípica primaria. Neumotórax. Aplastamiento pulmonar. Neuroendoinmunología. Estudio de la interacción entre los sistemas nervioso, endocrino e inmunitario. Neurofilamentos. Filamentos intermedios del citoesqueleto en neuronas que se encuentran tanto en axones como en dendritas y que se cree que proporcionan rigidez estructural. Los neurofilamentos están compuestos de una proteína central de 70 kDa, tienen aproximadamente 10 nm de ancho y forman filamentos trenzados de varios micrómetros de longitud. Neurofisina. Parte del gen de la vasopresina; básica en el procesamiento y secreción de vasopresina. Neurogastroenterología. Subdisciplina de la gastroenterología que engloba todos los aspectos básicos y clínicos de la participación del sistema nervioso en las funciones y sensaciones digestivas normales y alteradas. Neurohipófisis. Parte neural de la hipófisis; también se conoce como hipófisis posterior. Neuroléptico. Tipo de fármaco que se utiliza para tratar la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; también se conoce como antipsicótico. Neurona de tipo AH (poshiperpolarizantes). Neurona multipolar con múltiples prolongaciones largas denominadas

así porque tiene lugar un potencial hiperpolarizante de duración prolongada característico (es decir, una poshiperpolarización) tras la descarga de un potencial de acción; cumple la función de las interneuronas en las redes neurales entéricas; anteriormente se creía que se trataba de neuronas aferentes primarias intrínsecas. Neurona espinosa mediana. Tipo predominante de neurona en el caudado y el putamen de los ganglios basales. Neurona musculomotora. Neurona que inerva la musculatura gastrointestinal. Neurona noradrenérgica. Neurona que utiliza noradrenalina como neurotransmisor. Neurona purinérgica. Neuronas entéricas que utilizan un nucleótido purina (p. ej., trifosfato de adenosina o adenosina) como neurotransmisor. Neurona secretomotora. Motoneurona del plexo submucoso, al cual inerva, que provoca la secreción de las glándulas intestinales. Neurona sensitiva. Neurona que conduce impulsos que se originan en un órgano sensitivo o en las terminaciones nerviosas sensitivas. Neuronas colinérgicas. Neuronas que liberan acetilcolina como neurotransmisor. Neuronas dopaminérgicas. Relacionadas con neuronas o fibras que utilizan dopamina como neurotransmisor. Neuronas entéricas de tipo S. Neuronas entéricas de tipo sináptico; neuronas con una sola prolongación (axón) y denominadas así porque los potenciales postsinápticos excitadores nicotínicos rápidos tienen lugar en casi todas las neuronas entéricas de tipo S. Neurona serotoninérgica. Tipo de neurona que utiliza serotonina como neurotransmisor. Neuronas gabaérgicas. Neuronas que utilizan ácido γ-aminobutírico (GABA) como neurotransmisor; en la mayor parte de los casos neuronas inhibidoras. Neuronas glicinérgicas. Neuronas que utilizan glicina como neurotransmisor. Neuronas glutamatérgicas. Neuronas que utilizan glutamato como neurotransmisor. Neuronas magnocelulares. Neuronas hipotalámicas con somas grandes que sintetizan vasopresina y oxitocina. Neuronas nitrérgicas. Neuronas que utilizan óxido de nitrógeno como neurotransmisor. Neuronas parvocelulares. Neuronas localizadas en los núcleos paraventriculares del hipotálamo que sintetizan corticoliberina. Neuronas simpáticas posganglionares. Neuronas que abandonan los ganglios prevertebrales y se dirigen al intestino. Neuronas simpáticas preganglionares. Neuronas de la columna de células intermediolateral de la médula espinal que envía proyecciones que hacen sinapsis con uno de los tres ganglios prevertebrales simpáticos (celíaco, mesentérico superior y ganglios mesentéricos inferiores). Neuropatia diabética. Conjunto de trastornos nerviosos causados por diabetes; también se conoce como neuropatía

periférica. Neuropéptido Y (NPY). Neurotransmisor liberado por el hipotálamo asociado a numerosos procesos fisiológicos del cerebro, incluida la regulación del equilibrio energético, la memoria y el aprendizaje, y la epilepsia, aunque su efecto principal es aumento de la ingesta de alimentos y disminución de la actividad física. Neurópilo. Ovillo de fibras nerviosas finas (dendritas y arborización de axones) y sus terminaciones. Neurotransmisor. Sustancia química liberada por las neuronas en las sinapsis que equivale a una señal de una neurona a la otra o de las motoneuronas a los efectores. Neurregulina. Sustancia similar al factor de crecimiento epidérmico de origen axónico que hace que los gliocitos mielinicen el axón. Neutrófilo. Tipo más corriente de granulocito que destruye sustancias patógenas mediante fagocitosis y estallido

respiratorio. Neutrocitopenia. Trastorno hematológico que se caracteriza por un número demasiado reducido de neutrófilos. Niacina. Vitamina hidrosoluble que se absorbe en el intestino delgado por transporte facilitado, en el que interviene un transportador, controlado por calcio a bajas concentraciones y por difusión pasiva a concentraciones elevadas. La niacina desempeña un papel importante en coenzimas que participan en muchas reacciones de oxidorreducción en las que interviene la transferencia de hidrógeno. Se ha utilizado para tratar la hipercolesterolemia en la prevención de la arteriopatía coronaria, disminuyendo el colesterol plasmático total y el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad y aumentando el colesterol plasmático de las lipoproteínas de alta densidad. Nicotina. Elemento del tabaco que activa receptores de la acetilcolina conocidos como receptores nicotínicos. Nistagmo. Movimiento reflejo y hacia ambos lados de los globos oculares que permite fijar la vista mientras se rota la cabeza. Aparece como respuesta a la información procedente del aparato vestibular. Nistagmo rotatorio. Movimientos del globo ocular que tienen lugar tras un episodio de rotación del cuerpo o la cabeza, lo cual se debe al movimiento continuado de la endolinfa en los conductos semicirculares. No adrenérgico no colinérgico. Neuronas neurovegetativas que no liberan noradrenalina ni acetilcolina. Nocicepción. Experiencia de un estímulo como nocivo en comparación con una sensación agradable.

Nociceptores. Receptores que detectan estímulos desagradables o nocivos, externos e internos. Nociceptor silencioso. Terminación nerviosa aferente sensitiva y no sensible que se vuelve sensible a la estimulación mecánica en caso de inflamación.

Nódulo auriculoventricular (AV). Tejido conductor especializado que se encuentra en el septo del corazón entre las aurículas y los ventrículos y que constituye la única vía normal por medio de la cual la activación eléctrica de las aurículas se difunde a los ventrículos; también retrasa la activación de los ventrículos durante la activación cardíaca normal, por lo que aumenta el tiempo durante el cual los ventrículos tienen que llenarse de sangre durante la diástole. Nódulo sinoauricular (SA). El «marcapasos» normal del corazón. Puede generar sus propios potenciales de acción de un modo repetitivo y se ocupa de establecer la frecuencia cardíaca intrínseca. Es la primera área del corazón que muestra actividad eléctrica durante el ciclo cardíaco. Nódulos de Ranvier. Aposición entre dos internódulos de mielina a lo largo de un axón; en ellos hay una concentración elevada de canales de sodio controlados por voltaje. Noradrenalina. Catecolamina producida por la médula suprarrenal, los axones posganglionares simpáticos (en el intestino) y las neuronas centrales, sobre todo las del locus coeruleus. Normoblasto. Precursor nucleado de los eritrocitos maduros. Normocrómico. Eritrocito con una concentración normal de hemoglobina. Núcleo accumbens. Grupo de células colinérgicas de la base del prosencéfalo que intervienen en las vías de recompensa; parte del «centro de placer del cerebro». Núcleo ambiguo. Columna de neuronas eferentes de la parte ventrolateral de la médula oblongada por la cual salen las fibras junto con los nervios vago y glosofaríngeo e inervan las fibras musculares estriadas de la faringe, partes del esófago y los músculos de las cuerdas vocales de la laringe. Núcleo caudado. Uno de los ganglios basales; recibe información de la corteza cerebral. Núcleo de Edinger-Westphal. Región del núcleo del nervio craneal III (nervio oculomotor) donde se originan las neuronas parasimpáticas. Núcleo del fastigio. Lidia con grupos de músculos antigravitatorios y otras sinergias relacionadas con estar de pie y andar; recibe información aferente del vermis, y la mayor parte de conexiones eferentes se transmiten a través del pedúnculo cerebeloso inferior a los núcleos vestibulares. Núcleo del tracto solitario. Localizado en la médula oblongada, consta de somas neuronales de segundo orden en vías sensitivas aferentes vagales. Núcleo dentado. El mayor de los cuatro núcleos cerebelosos profundos, se ocupa de la planificación, el inicio y el control de los movimientos voluntarios; recibe aferentes de la corteza premotora y la corteza motora suplementaria y sus eferentes envían proyecciones por medio del pedúnculo cerebeloso superior a través del núcleo rojo al tálamo ventral lateral. Núcleo gigantocelular. Grupo de neuronas de la médula oblongada que constituyen el lugar de origen de la vía reticuloespinal bulbar. Núcleo interpuesto. Núcleo profundo del cerebelo compuesto por los núcleos globosos y los núcleos emboliformes; recibe inervación aferente del lóbulo anterior del cerebelo y envía información a través del pedúnculo cerebeloso superior al núcleo rojo; modula los reflejos miotáticos musculares de grupos musculares distales. Núcleo motor dorsal del vago. Localización en la médula oblongada (tronco del encéfalo) que contiene somas de fibras eferentes vagales (motoras) que se dirigen al tracto digestivo, excluidas las partes del esófago. Núcleo parabraquial. Localización de neuronas en la parte superior de la protuberancia que coordina funciones cardíacas y respiratorias. Núcleo rojo. Grupo de neuronas del mesencéfalo que recibe información de la corteza cerebral y el cerebelo y produce información de salida en la médula espinal a través de la vía rubroespinal. Núcleo salival inferior. Región de la médula oblongada donde se localizan las neuronas que intervienen en el control de las glándulas submandibular, sublingual y parótida. Núcleo salival superior. Región de la protuberancia donde se localizan las neuronas preganglionares parasimpáticas que intervienen en el control de las glándulas lagrimales y nasales. Núcleos arqueados. Núcleos hipotalámicos que sintetizan somatoliberina y que regulan la ingesta. Núcleos basales del prosencéfalo. Agrupaciones subcorticales de neuronas colinérgicas localizadas en la base del prosencéfalo que intervienen en la cognición. Núcleos septales. Grupo de neuronas colinérgicas localizadas en el área basal del prosencéfalo con conexiones recíprocas con el hipocampo. Núcleos intralaminares del tálamo. Núcleos de transmisión dentro del tálamo que inervan áreas extensas de la corteza cerebral y el sistema límbico y que reciben información de la formación reticular del tronco del encéfalo; un elemento del sistema de activación reticular ascendente. Núcleos motores dorsales. Región de la médula oblongada donde se localizan las neuronas parasimpáticas relacionadas con funciones cardíacas, respiratorias y gastrointestinales.

Núcleos paraventriculares. Parte del hipotálamo en la que se encuentran los somas de las neuronas magnocelulares. Núcleos pontino reticulares caudal y rostral. Grupo de neuronas de la protuberancia que constituyen el lugar de origen del tracto reticuloespinal pontino.

Núcleo subtalámico. Grupo de neuronas de los ganglios basales que recibe información de otros núcleos de los ganglios basales y proporciona información al globo pálido interno.

Núcleo supraquiasmático. Agrupación de neuronas del hipotálamo que se ocupan de generar los ritmos circadianos del cuerpo y los incorporan al ciclo de día y noche.

Núcleos supraópticos. Porción del hipotálamo en la que se encuentran los somas de las neuronas magnocelulares. Núcleos ventromediales. Núcleos hipotalámicos que sintetizan somatotropina. Número de plaquetas. Se utiliza como valor inicial en el diagnóstico de hemostasia. Número de Reynolds. Unidad calculada utilizada para predecir cuándo tendrá lugar una turbulencia en una corriente fluida. Tiene en cuenta la contribución tanto de la velocidad como de la viscosidad del fluido, así como de la geometría del conducto a través del cual tiene lugar el flujo. Obesidad. Aporte calórico superior al gasto de energía. Obstrucción mecánica. Cualquier obstáculo físico al movimiento caudal del contenido intestinal, como tumores, tejido cicatricial o vólvulos (retorcimiento); se diferencia de una obstrucción funcional, ya que dicha obstrucción se debe a la ausencia de contracciones en el intestino o a que éstas son anómalas. Oído interno. Parte del oído que contiene la cóclea, donde tiene lugar la transducción del sonido. Oído medio. Parte del oído, que contiene los huesecillos, que acopla los movimientos del tímpano con las estructuras sensitivas del oído medio. Olfato. Proceso de detección de olores. Oligomenorrea. Menstruación infrecuente o irregular. Oliva inferior. Núcleo más grande del cuerpo olivar; muy relacionado con el cerebelo, lo que significa que interviene en el control y la coordinación de los movimientos y probablemente también en el procesamiento sensitivo y en tareas cognitivas, sobre todo la sincronización de la información sensitiva. Oncogenes. Genes que convierten las células inmunitarias en células neoplásicas. Onda A. Pulso venoso creado por el reflujo hacia la vena cava superior tras la contracción de la aurícula derecha; se amplifica con la estenosis de la válvula auriculoventricular derecha. Onda C. Onda de pulso venoso resultante del abultamiento de la válvula auriculoventricular derecha hacia la vena cava superior durante la sístole, seguida del descenso del corazón. Se amplifica cuando la válvula es incompetente (no se cierra). Onda lenta. Potencial eléctrico de membrana que aumenta y disminuye de un modo rítmico en el tubo digestivo; la onda lenta determina el momento de la contracción, pero no es suficiente como para producir una contracción en ausencia de un estallido de potenciales en espiga desencadenados por la liberación de un neurotransmisor. Onda P. Pequeña desviación positiva inicial del electrocardiograma debida a despolarización de las aurículas. Onda peristáltica primaria. Propulsión peristáltica en el esófago que se inicia al deglutir. Onda peristáltica secundaria. Propulsión peristáltica en el esófago iniciada por un bloqueo inicial del movimiento hacia adelante de un bolo alimentario o por la presencia de ácido en el esófago. Onda Q. Primera desviación hacia abajo (negativa) del electrocardiograma tras el intervalo isoeléctrico posterior a la totalización de la onda P. Onda R. En el corazón sano, es la desviación positiva, aguda y de mayor amplitud del complejo QRS del electrocardiograma (ECG); se relaciona con una desviación positiva en todas las derivaciones frontales del ECG excepto en aVR y es causada por la despolarización ventricular durante la activación eléctrica del corazón. Onda S. Primera desviación hacia abajo (negativa) del electrocardiograma tras la onda R. Ondas α. Patrón de ondas del electroencefalograma con un ritmo que oscila entre 8 Hz y 13 Hz, se observa cuando una persona está despierta pero relajada y con los ojos cerrados. Ondas β. Patrón de ondas del electroencefalograma con un ritmo que oscila entre 13 Hz y 30 Hz, se observa cuando la persona está despierta pero relajada y con los ojos abiertos. Ondas eléctricas lentas. Forma omnipresente de la actividad eléctrica (despolarización y repolarización rítmicas) en las células musculares gastrointestinales. Ondas δ. Patrón de ondas del electroencefalograma con un ritmo que oscila entre 0,5 Hz y 4 Hz, se observa cuando la persona duerme más profundamente. Onda T. Representa la repolarización de los ventrículos en electrocardiografía. Ondas θ. Patrón de ondas del electroencefalograma con un ritmo que oscila entre 4 Hz y 7 Hz, se observa durante el sueño. Onda V. Onda de presión venosa que aumenta de manera gradual durante la sístole cuando la sangre sigue regresando al corazón y mientras se cierran las válvulas auriculoventriculares.

Opiáceos. Péptidos endógenos que se unen a receptores opiáceos. Opsonina. Molécula que recubre las sustancias patógenas para facilitar su fagocitosis. Órbita. Cuenca ósea del globo ocular. Orexígeno. Que causa estimulación del apetito. Organificación. Suma de uno o dos átomos de yoduro a restos de tirosina en la proteína precursora de tiroglobulina. Organización tonótropa. Discriminación de frecuencia específica del sitio proporcionada a lo largo de la membrana basal en el órgano de Corti.

Órgano de Corti. Estructura compleja organizada del oído interno que transforma las vibraciones sonoras en impulsos nerviosos.

Órganos circumventriculares. Regiones del sistema nervioso central que carecen de barrera hematoencefálica y en consecuencia pueden detectar señales de la sangre.

Órganos de los sentidos. Sentidos (es decir, audición, vista, olfato y gusto) que cuentan con órganos especializados. Órganos linfáticos. Órganos como la médula ósea y el timo (primarios) y folículos linfáticos, ganglios linfáticos, bazo, timo y amígdalas (secundarios). Órganos linfáticos primarios. Véase órganos linfáticos. Órganos linfáticos secundarios. Véase órganos linfáticos. Órganos otolíticos. Utrículo y sáculo del aparato vestibular que se ocupan de detectar la posición del cuerpo y la aceleración.

Órganos tendinosos de Golgi. Receptores sensitivos localizados en los tendones que detectan la fuerza de la contracción muscular.

Órgano vomeronasal. Órgano localizado en la base de la cavidad nasal, contiguo al hueso vómer de la nariz (de ahí su nombre); las neuronas sensitivas del órgano vomeronasal detectan las sustancias químicas específicas que originan las feromonas. Ortodrómica, de forma. Conducción del potencial de acción nervioso en la dirección convencional; eferente en el caso de las fibras motoras y aferente en las sensitivas. Ortofosfato (PO4). Término de base química que se refiere a un fosfato orgánico el cual está unido en la posición orto a un anillo de benceno. Osmol. Número de Avogadro (o mol) de partículas de soluto. Osmolalidad. Concentración total de soluto en una solución expresada como osmoles por kilogramo de H2O. Osmolaridad. Concentración total de soluto expresada como osmoles por litro de solución. Osmorregulación. Regulación del potencial hídrico en un organismo favoreciendo la retención o secreción de agua, en función de la situación del entorno. Ósmosis. Transporte pasivo de agua a través de una membrana en respuesta a un gradiente de presión osmótica. El agua siempre se desplaza desde la región de baja presión osmótica (concentración baja de solutos) hasta la región de presión osmótica alta (concentración elevada de solutos). El agua atraviesa las membranas celulares a través de proteínas hidrosolubles del canal (acuaporina). Osteoblasto. Célula formadora de hueso. Para hacerlo produce una matriz que después se mineraliza; la masa ósea se mantiene gracias al equilibrio entre la actividad de los osteoblastos que forman hueso y otras células denominadas osteoclastos que lo degradan. Osteocito. Célula ramificada incluida en la matriz de tejido óseo. Osteoclasto. Célula plurinucleada grande que degrada el hueso y se ocupa de la resorción ósea. Osteogenia imperfecta. Enfermedad hereditaria que se caracteriza por huesos demasiado quebradizos que se fracturan con facilidad. Osteoide. Matriz ósea no calcificada, producto de los osteoblastos. Osteomalacia. Ablandamiento de los huesos como resultado de una insuficiencia de vitamina D; también se conoce como raquitismo. Osteopatías metabólicas. Enfermedades que se caracterizan por una alteración constante de los procesos normales tanto de la formación como de la resorción ósea. Osteoporosis. Enfermedad ósea en la que se constata reducción de la densidad mineral ósea, alteración de la microestructura ósea y alteración en la cantidad y variedad de proteínas colágenas; los huesos con osteoporosis son más susceptibles de fracturarse. Osteoporosis posmenopáusica. Pérdida de masa ósea debida a carencia de estrógenos y asociada a la menopausia; también se conoce como osteoporosis de tipo 1. Otolitos. Partículas pequeñas compuestas de una combinación de matriz gelatinosa y carbonato de calcio, en el líquido viscoso del sáculo y el utrículo del oído; la inercia de estas partículas pequeñas hace que se estimulen las células ciliares cuando se mueve la cabeza.

Oviducto. Trompa de Falopio que recibe el óvulo inmediatamente después de la ovulación. Ovocito primario. Ovocito en la primera detención meiótica. Ovocito secundario. Ovocito haploide producido por la finalización de la primera división meiótica. Ovocito. Óvulo inmaduro. Ovogonia. Células germinativas. Ovolema. Membrana plasmática del óvulo. Ovoplasma. Citoplasma de un óvulo. Ovulación. Liberación de un óvulo de un folículo del ovario. Óxido nítrico (NO). Autocoide endotelial (factor biológico que actúa como una hormona local) endotelial que constituye un potente relajante del músculo liso vascular; es liberado por el endotelio como respuesta a la activación cálcica de la enzima NO sintasa (la activación de calcio puede tener lugar en respuesta a la activación de varios receptores de la célula endotelial por agonistas circulantes y por fuerzas de cizallamiento en las células endoteliales); supuesto neurotransmisor inhibidor liberado por motoneuronas entéricas a los músculos gastrointestinales; anteriormente recibía el nombre de factor relajante de origen endotelial. Óxido nítrico sintasa (NOS). Enzima que convierte la Larginina en Lcitrulina y óxido de nitrógeno. Oxidorreductasa. Enzima que cataliza la transferencia de electrones desde una molécula (la reductora, también denominada el donante de hidrógeno o de electrones) a otra (el oxidante, también denominada el aceptor de hidrógeno o de electrones). Oxihemoglobina (HbO2). Forma de la hemoglobina saturada por oxígeno. Oxitocina. Sustancia que se produce en las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y que estimula la contracción del músculo liso en las glándulas mamarias y el útero. Palmitoiltransferasa. Complejo dimérico del retículo endoplásmico que cataliza la S-palmitoilación, la adición de palmitato (C16:0) o de otros ácidos grasos de cadena larga a proteínas en un resto de cisteína. Páncreas endocrino. Porción del páncreas que secreta hormonas como insulina, glucagón y somatostatina al torrente circulatorio. Páncreas exocrino. Porción del páncreas que secreta enzimas digestivas y HCO3− a la luz intestinal. Panhipopituitarismo. Hipopituitarismo generalizado o particularmente grave que, en su forma completa, provoca ausencia de la función gonadal e insuficiencia de la función cortical suprarrenal y tiroidea. Puede tener lugar enanismo, regresión de los rasgos sexuales secundarios, pérdida de la libido, pérdida de peso, fatigabilidad, bradicardia, hipotensión, palidez, depresión y muchas otras manifestaciones; también se conoce como insuficiencia pituitaria. Par antagonista. Par de músculos dispuestos de tal modo y que el acortamiento de uno alarga el otro, y viceversa. Paraquat. Compuesto que se encuentra en los herbicidas que es tóxico para el tejido pulmonar y la piel. Paratirina (PTH). Hormona sintetizada en la glándula paratiroidea que contribuye a que el cuerpo almacene y utilice calcio; también se conoce como parathormona. Pared abdominal. Músculos a lo largo del abdomen que intervienen en la espiración forzada. Parto. Nacimiento. Patrón de motilidad de mezclado. Patrón de motilidad del estado digestivo. Patrón generador central. Grupo de neuronas que producen potenciales de acción rítmicos que son importantes en los movimientos. Pausa de compensación. Pausa tras una extrasístole, cuando la pausa es suficientemente larga como para compensar la prematuridad de la extrasístole; el ciclo corto que termina con la extrasístole más la pausa tras la extrasístole juntos equivalen a dos ciclos regulares. Pedúnculo cerebeloso superior. Una de las conexiones del cerebelo al tronco del encéfalo. Pedúnculos cerebrales. Vía de la parte superior del tronco del encéfalo para los axones del tracto corticoespinal. Pelagra. Carencia grave de niacina que se caracteriza por dermatitis, demencia y diarrea. Pendrina. Sustancia que transporta yoduro al folículo para utilizarlo en la yodación del precursor de la tiroglobulina. Pepsina. Endopeptidasa del jugo gástrico que escinde moléculas proteínicas desde el interior, causando la formación de péptidos más pequeños. La digestión proteínica empieza en el estómago con la acción de la pepsina, que se secreta como proenzima y se activa con el ácido del estómago. Pepsinógeno. Sustancia secretada por las células principales que constituye un precursor de la enzima pepsina y que se encuentra en el jugo gástrico. Peptidasa. Cualquier enzima capaz de hidrolizar uno de los enlaces peptídicos de un péptido. Péptido C. Péptido sintetizado cuando la proinsulina se divide en insulina y péptido C en la liberación de la célula pancreática β al torrente circulatorio. Péptido inhibidor gástrico. Enterogastrona producida por las células endocrinas del intestino delgado que inhiben la secreción ácida de las células parietales por parte del estómago. Recientemente, se le ha denominado péptido

insulinótropo dependiente de glucosa. Estimula la secreción de insulina.

Péptido intestinal vasoactivo (PIV). Neurotransmisor supuestamente inhibidor liberado por neuronas musculomotoras entéricas en los músculos gastrointestinales; asimismo, neurotransmisor supuestamente excitador que constituye un potente estimulante de la secreción intestinal por estimulación parasimpática para aumentar el flujo sanguíneo en las glándulas salivales. Péptido liberador de gastrina. Péptido liberado por los nervios que estimulan las células G para liberar gastrina, que estimula la secreción de ácidos por parte de las células parietales del estómago. El péptido liberador de gastrina es resistente a atropina, lo que indica que actúa a través de una vía no colinérgica. Péptido natriurético auricular (PNA). Hormona peptídica liberada por la aurícula derecha cuando se extiende, normalmente por un aumento del volumen de sangre; favorece la pérdida de sodio e, indirectamente, la de agua del riñón, por lo que sirve para restablecer el volumen sanguíneo normal. Péptido natriurético cerebral (PNC). Hormona peptídica producida en el cerebro y los ventrículos cardíacos que aumenta la excreción renal de sodio. Péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). Péptido generado a partir del proglucagón que constituye una de las incretinas más potentes. Péptido 2 similar al glucagón (GLP-2). Péptido generado a partir del proglucagón que no es una incretina y cuyas acciones biológicas se desconocen. Pérdida de la función. Pérdida de la función asociada a inflamación aguda. Perfil metabólico básico. Conjunto de pruebas analíticas que incluye el análisis de glucosa, Ca2+, Na+, K+, CO2 (o HCO3–), Cl–, nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina.

Perfil metabólico completo. Incluye las pruebas del perfil metabólico básico (v. también perfil metabólico básico) y las siguientes pruebas adicionales: albúmina, proteína total, fosfatasa alcalina, alanina transaminasa, aspartato transaminasa y bilirrubina. Perforina. Proteína de los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos T citotóxicos que forma un poro en las células donde actúa. Perfusión limitada. Se caracteriza por la limitación en la absorción de un gas alveolar, principalmente por el flujo sanguíneo capilar pulmonar. Pericarditis. Inflamación del pericardio. A menudo limita la capacidad de llenado del ventrículo durante la diástole. Pericarion. Cuerpo celular de una neurona que contiene el núcleo; también se denomina soma. Perilinfa. Líquido que llena la escala vestibular y la escala timpánica y con una concentración elevada de sodio y baja de potasio. Período de latencia. Lapso de tiempo entre el inicio del estímulo y la aparición de la respuesta. Período refractario absoluto. Lapso de tiempo tras un potencial de acción durante el cual un axón no puede generar un potencial de acción independientemente de la fuerza del estímulo. Período refractario relativo. Lapso de tiempo que tiene lugar tras un potencial de acción durante el cual se requiere un estímulo superior al habitual para producir un potencial de acción. Peristaltismo. Contracción coordinada de la capa interna de músculo circular y la capa longitudinal del tubo digestivo que impulsa un bolo alimenticio a través del tubo. Peroxidasa tiroidea. Sustancia que cataliza la yodación de la tirogobulina. Peroxidasas. Enzimas que neutralizan peroxinitritos. Peróxido de hidrógeno (H2O2). Especie reactiva de oxígeno que no constituye un radical libre y que afecta a la estructura y al funcionamiento de la célula. Peroxinitrito. Radical libre formado en presencia de un ión superóxido y un óxido de dinitrógeno. Pezón. Estructura cónica del pecho que constituye la abertura al exterior de los conductos galactóforos. pH. Medida de la acidez o alcalinidad de una solución. Equivale al logaritmo negativo (en base 10) de la concentración de iones de hidrógeno (que se mide en mol/l). Piloerección. Mecanismo a través del cual los animales con pelo pueden aumentar el grosor del pelaje y las propiedades aislantes haciendo que los pelos se mantengan erectos. Esta respuesta contribuye de manera insignificante a la conservación del calor en humanos, aunque se manifiesta como piel de gallina. Píloro. Parte inferior de las cuatro partes del estómago que facilita el vaciado gástrico al intestino delgado. Pinocitosis. Proceso por medio del cual una célula ingiere líquido extracelular y su contenido formando canales estrechos a través de la membrana que se separan formando vesículas que se fusionan con lisosomas que hidrolizan el contenido. Pinzamiento zonal de membrana. Técnica de laboratorio sofisticada para estudiar el comportamiento de cada uno de los canales iónicos, basada en la detección de la pequeña corriente generada cuando los iones fluyen a través de un canal abierto. Pirógenos. Sustancias exógenas y endógenas que inducen fiebre, como la sustancia bacteriana LPS y la interleucina 1,

que aumentan el valor fijo termorregulador en el hipotálamo. Los pirógenos endógenos también pueden proceder directamente de la necrosis tisular. Pirosis. Sensación urente en el tórax que habitualmente se relaciona con reflujo gastroesofágico; también se denomina ardor o indigestión ácida. Piruvato carboxilasa. Enzima de la clase de las ligasas que cataliza la carboxilación irreversible del piruvato para formar oxalacetato. Piruvato cinasa. Enzima que cataliza la transferencia de un grupo fosforilo del fosfoenolpiruvato a difosfato de adenosina, produciendo una molécula de piruvato. Piruvato deshidrogenasa. Enzima alostérica que transforma el piruvato en acetil-CoA que, a continuación, se utiliza en el ciclo del ácido cítrico. Placa coriónica. Membrana que forma la porción fetal de la placenta. Placa epifisaria. Región cartilaginosa (hialina) del hueso (entre la epífisis y la diáfisis) que permite el crecimiento longitudinal de un hueso. En la pubertad, el crecimiento rápido de esta región lleva al aumento de altura, que a continuación se osifica en el adulto. Placa motora terminal. Véase unión mioneural. Placenta. Estructura compuesta por tejidos maternos y fetales unidos a la superficie interna del útero. Plasma. Parte líquida de la sangre; líquido extracelular. Plasma fresco congelado. Producto sanguíneo congelado dentro del período de 6 h tras su obtención. Plasma seminal. Fracción líquida del semen, secretada por las glándulas sexuales accesorias masculinas. Plasmaféresis. Intercambio terapéutico de plasma. Plasmina. Enzima proteolítica que actúa sobre la pared folicular durante la rotura. Plasminógeno. Proenzima inactiva que convierte en plasmina el activador tisular del plasminógeno, que liberan las células endoteliales activadas. Pleiótropo. Que produce más de un efecto. -plejía. Sufijo que significa parálisis completa de un músculo. Pletismógrafo. Recipiente hermético diseñado para determinar el volumen pulmonar residual de un paciente. Pletismógrafo corporal. Recinto hermético en el que el paciente se sienta para determinar la capacidad residual funcional y la capacidad pulmonar total de los pulmones; también se denomina caja corporal. Plexo de Auerbach. Plexo ganglionar del sistema nervioso entérico situado entre el revestimiento muscular longitudinal y circular de la capa muscular externa del tracto digestivo; también se conoce como plexo mientérico. Plexo de Meissner. Denominado así por Georg Meissner (1829-1905), histólogo alemán; véase también plexo

submucoso. Plexo ganglionar. Conjunto de ganglios y vías de fibras interganglionares que forman parte del sistema nervioso entérico.

Plexo mientérico. Plexo ganglionar del sistema nervioso entérico situado entre el revestimiento muscular longitudinal y circular de la capa muscular externa del tubo digestivo; también se conoce como plexo de Auerbach. Plexo pampiniforme. Plexo venoso que acompaña la arteria testicular hasta el anillo inguinal superficial y por ello se cree que interviene en el mantenimiento de la temperatura testicular unos 3 °C por debajo de la temperatura corporal. Se forma a partir de venas que drenan el testículo y el epidídimo en el mediastino testicular y se une al canal inguinal para formar las venas testiculares izquierda y derecha. Plexos coroideos. Región de las cavidades ventriculares del cerebro que forma el líquido cefalorraquídeo. Plexo submucoso. Plexo ganglionar del sistema nervioso entérico situado entre la mucosa y la cubierta de músculo circular del intestino delgado y grueso; consta de un plexo ganglionar interno denominado el plexo de Meissner y un plexo ganglionar externo denominado el plexo de Schabadasch. Pliegues gástricos. Pliegues longitudinales del cuerpo del estómago vacío. Pliegues postsinápticos. Invaginaciones en la membrana de la placa motora terminal que aumentan el área de superficie. Podocitos. Células epiteliales con extensiones que terminan en prolongaciones pediculares y que permanecen en la capa externa de la membrana basal de la membrana glomerular del riñón. Poiquilocito. Eritrocito de forma irregular. Poiquilotermo. Animal poiquilotérmico; se refiere a los animales denominados de sangre fría, como los reptiles y los anfibios. Policitemia. Proporción del volumen sanguíneo ocupado por los glóbulos rojos que aumenta de manera anómala por un aumento de la masa de glóbulos rojos (policitemia absoluta) o una disminución del volumen plasmático (policitemia relativa); las proporciones del volumen sanguíneo pueden determinarse como concentración del hematócrito. Poliespermia. Fertilización de un óvulo por más de un espermatozoide.

Polimorfismo mononucleotídico. Variación en la secuencia de ADN que tiene lugar cuando un solo nucleótido del genoma difiere entre los miembros de una especie o un par de cromosomas en un sujeto.

Polipéptido pancreático. Péptido de 36 aminoácidos secretado por las células de los islotes pancreáticos ante la presencia de comida; de función fisiológica dudosa.

Polipéptidos de transporte de aniones orgánicos. Se expresan de manera abundante en el hígado, el riñón y el cerebro, en general transportan sustancias químicas aniónicas y catiónicas, esteroideas y estructuras peptídicas a las células. Poliquistosis ovárica. Conjunto heterogéneo de trastornos que se caracteriza por amenorrea o hemorragia anovulatoria, aumento del cociente lutropina/folitropina, concentración elevada de andrógenos, hirsutismo y obesidad. Poliuria. Trastorno que se caracteriza por una excreción excesiva de orina diluida, por ejemplo, diabetes insípida. Poliuria inducida por el litio. Excreción de un gran volumen de orina diluida que tiene lugar en pacientes que reciben un tratamiento crónico con litio a causa de un trastorno psiquiátrico. Porción distal. Porción principal de la adenohipófisis de la hipófisis; también se conoce como lóbulo anterior. Porción intermedia. Región delgada y difusa de células entre los lóbulos anterior y posterior de la hipófisis en humanos; también se conoce como lóbulo intermedio. Porción reticular. Grupo de neuronas de la sustancia negra que producen información de salida inhibidora hacia regiones de control del movimiento ocular del mesencéfalo. Porción tuberal. Extensión superior del lóbulo anterior que se envuelve alrededor del tallo del infundíbulo; sus células, mayormente gonadótrofas, se disponen en cuerdas y grupos; es irrigada por las arterias hipofisarias superiores y contiene el primer lecho capilar y las vénulas de un sistema porta que transporta factores neurosecretores del hipotálamo al segundo lecho capilar en la adenohipófisis, donde regulan la liberación de hormonas. Poro de transición de la permeabilidad mitocondrial. Poro proteínico que se forma en las membranas de la mitocondria bajo determinadas situaciones patológicas; la inducción de este poro de transición de la permeabilidad mitocondrial puede causar inflamación mitocondrial y muerte celular. Poro gustativo. Abertura diminuta de un botón gustativo en la superficie de la mucosa bucal a través de la cual protruyen los cilios gustativos de las células gustativas neuroepiteliales especializadas. Poros. En el sistema cardiovascular, los espacios entre las células endoteliales, que permiten el paso de agua y solutos entre los tejidos y la sangre capilar. Poscarga. Fuerza que experimenta (ejerce) un músculo después de que ha empezado a acortarse. Poshiperpolarización. Período transitorio de mayor potencial de membrana que tiene lugar tras la fase de repolarización del potencial de acción. Posdespolarizaciones tardías. Tienen lugar al final de la fase 3 o durante la fase 4 del potencial de acción ventricular y están asociadas a un aumento de la concentración de calcio intracelular en los miocitos, que de este modo pueden despolarizar la membrana celular hasta el umbral del potencial de acción. Poshiperpolarizaciones precoces. Despolarizaciones de las células musculares que tienen lugar en la fase 2 o al inicio de la fase 3 del potencial de acción ventricular y es más probable que sean inducidas por factores que prolongan la duración del potencial de acción, de manera que los canales de calcio lentos tengan tiempo de recuperarse y así activen otro potencial de acción de amplitud baja. Posprandial. Después de las comidas. Potencia de propulsión. Patrón de movilidad intestinal asociado a situaciones de defensa y patológicas; propulsión rápida del contenido de la luz a grandes distancias en el intestino. Potencia de salida. Velocidad a la que un músculo trabaja en el entorno. Potenciación. Interacción entre dos o más fármacos que provoca una mayor respuesta fisiológica que la suma de cada una de las respuestas a cada fármaco o sustancia. Potenciación prolongada. Aumento de la excitabilidad sináptica y alteración del estado químico en la estimulación sináptica repetida con una persistencia que supera el cese de la estimulación eléctrica; se cree que es fundamental en el aprendizaje y la memoria y que depende de la entrada de Ca2+ a través de la activación de receptores de N-metil-Daspartato. Potencial (gradiente) electroquímico. Efecto combinado de gradientes químico y eléctrico que determina la dirección del movimiento de los iones y los solutos cargados. Potencial de acción. Cambio total o nulo, de corta duración, del potencial de membrana de una neurona o una célula muscular que se origina cuando la despolarización gradual de la membrana supera un umbral que abre los canales de sodio controlados por voltaje; habitualmente se convierte en un potencial de acción que se propaga por la neurona o la célula muscular; también se conoce como potencial en espiga. Potencial de equilibrio de Nernst. Valor de la diferencia de potencial eléctrico a través de la membrana plasmática que es necesario para que un ión específico esté en equilibrio (sin transporte neto). Potencial de la placa motora terminal. Despolarización proporcionada de la membrana de la placa motora terminal causada por la permeabilidad a los iones de Na+ y K+ que se debe a la unión de la acetilcolina.

Potencial de membrana en reposo. Potencial de membrana de una célula excitable en ausencia de estímulo. Es negativo en relación con el líquido extracelular y es un potencial en equilibrio tal como determinan los gradientes electroquímicos para iones que pueden atravesar los canales de filtrado de la membrana y la contribución de una bomba electrógena. Potencial de membrana. Diferencia entre el voltaje determinado dentro de una célula comparado con el valor (0) detectado por un electrodo de referencia situado en el líquido extracelular. Potencial de unión inhibidor. Hiperpolarización de membrana que disminuye la excitabilidad de los músculos gastrointestinales; provocado por la liberación y acción de neurotransmisores inhibidores procedentes de motoneuronas entéricas. Potencial del receptor. Registro eléctrico característico de un receptor sensitivo; potencial generador específico de un órgano determinado, tal como el electrorretinograma o el microfónico coclear. Potencial electrotónico. Potencial no propagado en la membrana de un nervio o un músculo generado por el flujo de iones a través de la membrana. Potenciales de la unión excitadores. Despolarizaciones evocadas neuralmente del potencial de membrana del músculo. Potenciales postsinápticos excitadores. Despolarización de la membrana neuronal en el lado postsináptico de una sinapsis debido al flujo de iones a través de canales que se abren cuando el neurotransmisor liberado de la terminación presináptica se une a su receptor. Potenciales postsinápticos inhibidores. Hiperpolarización de la membrana neuronal en el lado postsináptico de una sinapsis debido al flujo de iones a través de canales que se abren cuando el neurotransmisor liberado de la terminación presináptica se une a su receptor. Potencial generador. Actividad eléctrica local de un receptor sensitivo que es proporcional a la intensidad de un estímulo. La magnitud del potencial generador controla la frecuencia de los potenciales de acción a lo largo del nervio sensitivo. Potencial inverso. Voltaje a través de la membrana de la placa motora terminal determinado por las concentraciones de Na+ y K+ dentro y fuera. Potencial postsináptico excitador lento. Potencial postsináptico caracterizado por la despolarización de membrana y el aumento de la excitabilidad con una duración de segundos o minutos. Potencial químico. Gradiente creado por distintas concentraciones de un soluto sin carga en lados opuestos de la membrana. Precarga. Estiramiento pasivo en un músculo anterior a una contracción activa; longitud pasiva inicial a la que el músculo se distiende antes de empezar a contraerse. Precondrocito. Precursor del condrocito en las placas epifisarias del hueso. Prediabetes. Trastorno que tiene lugar cuando la glucemia de una persona es mayor de lo normal pero no lo suficientemente elevada como para diagnosticar una diabetes de tipo 2. Pregnenolona. Precursor para la síntesis de hormona esteroidea derivada del colesterol. Preprohormona. Forma precursora de una hormona proteínica que se extiende en el extremo amino con una secuencia de aminoácidos hidrófoba denominada líder o péptido señal y que además contiene sitios de escisión interna que tras la acción enzimática proporcionan distintos péptidos bioactivos. Presbiacusia neural. Pérdida progresiva de la capacidad para oír sonidos de alta frecuencia que tiene lugar con la edad, ya que las células ciliadas con el tiempo «se desgastan». Presbicia. Trastorno que se caracteriza por una disminución del poder convergente (acomodación) del ojo; causada por un aumento de la rigidez del cristalino con la edad. Presión. Técnicamente, la fuerza sobre un área de superficie específica expresada como fuerza por unidad de área (es decir, N/m 2); en los sistemas fisiológicos, se determina como la fuerza necesaria para elevar contra la gravedad una columna de agua o mercurio a una distancia determinada verticalmente y se expresa en mm Hg o cm H2O. Presión alveolar. Presión del interior de los alvéolos. Presión arterial diferencial. Diferencia en la presión arterial sistólica y diastólica. Es el cambio de presión asociado con cada ciclo cardíaco y se halla en función de la distensibilidad arterial y el volumen sistólico. Presión barométrica. Presión atmosférica que nos rodea; al nivel del mar, la presión barométrica es de 760 mm Hg. Presión de distensión. Presión necesaria para extender una materia (p. ej., la presión necesaria para inflar el pulmón).

Presión de las vías respiratorias. Diferencia de presión en las distintas vías respiratorias (presión de las vías respiratoriaspresión pleural).

Presión de perfusión. Fuerza de presión que conduce la sangre a través de la circulación de un órgano; habitualmente es sinónimo de presión arterial en la arteria que irriga un órgano o tejido.

Presión diastólica. Presión arterial en el ventrículo o sistema arterial durante la relajación del corazón, o diástole. Presión en cuña pulmonar. Presión determinada al presionar un catéter de Swan-Ganz con balón en la punta contra vasos pulmonares pequeños.

Presión media de llenado circulatoria. Presión de equilibrio en todos los componentes del sistema vascular cuando el gasto cardíaco es cero.

Presión oncótica. Presión osmótica ejercida por coloides en una solución; también se denomina presión coloidosmótica. Presión osmótica. Propiedad de una solución definida como la presión necesaria para detener el movimiento neto de agua a través de una membrana permeable selectivamente que separa la solución del agua pura. Una solución hiperosmótica tiene una mayor concentración de soluto y ejerce una presión mayor que otra solución, mientras que, una solución hipoosmótica tiene una concentración de solutos menor y ejerce una presión menor que otra solución, y una solución isoosmótica tiene la misma concentración de solutos y ejerce la misma presión que otra solución. Presión osmótica coloidal. Presión osmótica debida a las proteínas en agua. Presión parcial. Presión independiente ejercida por un único gas dentro de una mezcla de gases. Presión pleural. Presión entre la pared del tórax y los pulmones (es decir, el espacio pleural). Presión relativa. Presión relativa a la presión atmosférica. Presión sistólica. Presión arterial en el ventrículo o sistema arterial durante la contracción del corazón, o sístole. Presión telediastólica ventricular izquierda. Presión sanguínea en el ventrículo izquierdo al final de la diástole; depende tanto del volumen contenido dentro del ventrículo como de la distensibilidad ventricular. Presión transparietal. Literalmente transparietal o «a través de la pared»; la diferencia de presión entre el interior y el exterior de una estructura hueca del cuerpo. Presión transpulmonar. Diferencia de presión a través del pulmón (es decir, presión alveolar-presión pleural). Presión venosa central. Presión venosa en la aurícula derecha. Representa el efecto de cambios en el volumen sanguíneo central. Primer cuerpo polar. Pequeña célula haploide producida por la primera división meiótica desigual del ovocito. Primeros mensajeros. El mensajero que se une a un receptor para iniciar una cascada de señales. Son un ejemplo las hormonas, péptidos, gases como el óxido de nitrógeno o el CO, iones como el Ca2+ y el trifosfato de adenosina. Obsérvese que algunos primeros mensajeros, como el Ca2+, también pueden ser segundos mensajeros, dependiendo de si inician o amplifican la cascada de señales. Primer ruido cardíaco. Serie de ruidos agudos tras el inicio de la contracción ventricular creados por las vibraciones en las cuerdas tendinosas y la presencia de sangre en los ventrículos. Principio de Bernoulli. Principio derivado del hecho de que en un sistema la energía total no puede crearse ni destruirse sino únicamente transferirse entre formas distintas. En el sistema cardiovascular, es el principio que describe la transferencia de energía entre la energía cinética (de la velocidad del flujo) y la potencial (de la presión lateral). El principio predice que, a medida que la velocidad de flujo del líquido de un conducto aumenta, la presión lateral en la pared del conducto disminuye. Principio de Fick. Principio basado en la conservación de la masa que utiliza el contenido de oxígeno de la sangre y el consumo total de oxígeno corporal para determinar el gasto cardíaco. Principio del tamaño. Patrón de activación muscular en el que las motoneuronas más pequeñas y las unidades motoras asociadas se activan primero y después, a medida que se requiere más potencia, se activan motoneuronas de mayor tamaño. Principio isohídrico. Idea de que todos los sistemas tampones de una solución están en equilibrio con la misma concentración de iones hidrógeno. Proceso infundibular. Parte principal de la neurohipófisis; también se conoce como lóbulo posterior. Progesterona. Principal gestágeno natural que favorece la función secretora del útero. Prohormona convertasa 1 (PC1). Enzima codificada por el gen PCSK1 que escinde de manera diferencial proopiomelanocortina a corticotropina y β-lipotropina. Prohormona convertasa 2 (PC2). Enzima que se ocupa del primer paso en la maduración de muchos péptidos neuroendocrinos desde su forma precursora, como la conversión de proinsulina a intermediarios de la insulina. Prohormona. Forma precursora de una hormona proteínica ampliada en el extremo amino por una secuencia de aminoácidos hidrófoba denominada líder o péptido señal. Prolactina. Hormona de los lactótrofos localizados en la adenohipófisis. Prolapso de válvula mitral. Estado en el que la válvula mitral protruye o las valvas se abren hacia atrás a la vena

pulmonar durante la sístole. En el último caso, la sangre fluye hacia la circulación pulmonar desde el ventriculo izquierdo durante la sístole. Pronúcleo. Núcleo haploide con 23 cromosomas. Al cabo de 2 h o 3 h de la penetración del espermatozoide y la fusión para formar el núcleo de un óvulo fertilizado, el óvulo presenta un pronúcleo femenino y un pronúcleo masculino. Proopiomelanocortina. Prohormona a partir de la cual derivan la corticotropina, la β-lipotropina y la α-melanotropina. Propiorreceptores. Receptores sensitivos que proporcionan información sobre la posición del cuerpo y las extremidades, la fuerza muscular y propiedades parecidas del cuerpo. Proporción de intercambio respiratorio. Cociente entre el volumen de dióxido de carbono exhalado y el volumen de oxígeno inhalado. Propulsión. Movimiento controlado de los alimentos ingeridos, los líquidos, las secreciones gastrointestinales y las células desprendidas de la mucosa a través del tracto digestivo. Prostaglandina. Derivado del ácido araquidónico que habitualmente actúa como hormona local para influir sobre muchas funciones, como el flujo sanguíneo y la inflamación. Prostaglandina E2. Sustancia liberada por las paredes de los vasos sanguíneos en respuesta a la infección o la inflamación y que actúa sobre el cerebro para inducir fiebre. La enzima mPGES-1 interviene en la producción de prostaglandina E2 y es un «interruptor» importante para activar la respuesta a la fiebre. Proteína cinasa A. véase proteína cinasa dependiente de AMPc. Proteína cinasa C. Cinasa dependiente de fosfolípidos y de calcio que, cuando se activa, fosforila restos de serina o treonina en las proteínas sobre las que actúa para regular su función. Proteína cinasa dependiente de AMPc. Enzima cuya actividad (como la regulación del metabolismo del glucógeno, los glúcidos y los lípidos) depende del monofosfato de adenosina cíclico; También se conoce como proteína cinasa A. Proteína cinasa dependiente de GMPc. Enzima que requiere monofosfato de guanosina cíclico para fosforilar posibles sustratos de actuación, tales como bombas de calcio en el retículo sarcoplásmico o sarcolema, que reducen la concentración plasmática de calcio y, al mismo tiempo, relajan el músculo. Proteína cinasa G. Véase proteína cinasa dependiente de GMPc. Proteína con dedos de zinc. Estructuras proteínicas globulares pequeñas que pueden coordinar iones de cinc con restos de cisteína para ayudar a estabilizar sus pliegues; pueden clasificarse en familias y actúan de un modo característico como moléculas de interacción que se unen a ADN, ARN, proteínas o moléculas pequeñas. Proteína de intercambio aniónico (AE1). Proteína de transporte responsable de intervenir en el intercambio electroneutro de cloruro (Cl–) por carbonato (HCO3–) a través de la membrana plasmática. Proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP). Miembro de la familia de transportadores ABC de proteínas resistentes a varios fármacos. Proteína de unión a vitamina D. Proteína de unión que transfiere vitamina D3 durante el metabolismo de los quilomicrones. Proteína de unión al retinol. Proteína sintetizada por el hígado que se une al retinol en respuesta a la disminución de la concentración de vitamina A. Esta proteína depende de la disponibilidad de vitamina A. Proteína desacoplada 1. Proteína mitocondrial que desacopla el gradiente de protones de la membrana a partir de la síntesis de trifosfato de adenosina. Proteína fijadora de andrógenos. Proteína producida en las células de Sertoli que se une a la testosterona. Proteína fijadora de corticoesteroides (transcortina). Proteína de unión a la progesterona de la sangre. Proteína integral (intrínseca). Proteína que se encuentra incluida en la región de la bicapa lipídica de una membrana celular, o que la atraviesa, por ejemplo, las proteínas transmembrana de transporte y los canales iónicos. Proteína periférica. Proteína que se une a la región de la bicapa fosfolipídica de una membrana celular pero sin penetrarla, por ejemplo, espectrina en el glóbulo rojo. Proteína Ras. (Aislada por primera vez a partir de sarcoma de rata.) Subfamilia proteínica de GTPasas pequeñas que en general son responsables de la transducción de señales. Proteína reguladora de la esteroidogenia aguda (StAR). Proteína que facilita el transporte de colesterol a las mitocondrias. Proteínas Apo B. Clase de apolipoproteínas que componen las partículas lipoproteicas de muy baja densidad sintetizadas en el hígado; la apo B-48 producida por el intestino delgado y la apo B-100 producida exclusivamente en el hígado son las formas circulantes de las proteínas apo B. Proteínas asociadas a microtúbulos. Proteínas complementarias asociadas a los microtúbulos que se unen a la tubulina y, en neuronas, se cree que son necesarias para la organización específica del material en axones y dendritas. Proteínas completas. Proteínas que aportan todos los aminoácidos esenciales en cantidades suficientes para sostener el crecimiento normal y el mantenimiento del cuerpo, tales como huevos, carne de aves de corral y pescado. Proteínas incompletas. Proteínas que no proporcionan todos los aminoácidos esenciales en cantidades suficientes para sostener el crecimiento normal y el mantenimiento del cuerpo, como los que se encuentran en la mayor parte de

verduras y cereales.

Proteínas morfógenas del hueso. Factores de crecimiento que al parecer inducen la diferenciación de las células mesenquimatosas en osteblastos, así como la orquestación de la arquitectura tisular por todo el cuerpo.

Proteínas sanguíneas de fase aguda. Proteínas séricas cuya concentración es elevada en la inflamación aguda. Proteinuria. Enfermedad que se caracteriza por la presencia de proteínas en la orina. Proteoglucanos. Sustancias similares a la argamasa compuestas por proteínas y glúcidos que constituyen los componentes básicos del cartílago.

Protooncogén. Gen normal que, si se altera por mutación, se convierte en un oncogén. Protrombinasa (factor X). Factor de la coagulación que inicia la vía de la coagulación corriente. Prueba de respiración única. Prueba para determinar la absorción de oxígeno en un paciente, que utiliza una sola respiración de una concentración baja de monóxido de carbono.

Prueba del talón. Procedimiento en el que se pincha el talón de un recién nacido y después se obtiene una pequeña cantidad de sangre, habitualmente con una cánula de cristal de poco calibre («capilar») o un papel de filtro.

Pruebas de hierro. Análisis de sangre que incluyen concentración sérica de hierro, ferritina, capacidad total de unión a hierro, transferrina y saturación de transferrina.

Ptosis. Caída del párpado debida a pérdida de la activación simpática del músculo de Müller del párpado. Pubarquia. Desarrollo de vello púbico durante el desarrollo puberal en chicos y chicas. Pubertad. Desarrollo de características físicas de la maduración sexual. Pubertad precoz. Señales físicas de maduración sexual antes de los 7 años de edad en chicas y antes de los 9 años en chicos.

Pubertad seudoprecoz. Desarrollo temprano de los rasgos sexuales secundarios sin gametogenia. Se debe a la exposición de los chicos inmaduros a andrógenos o de las chicas inmaduras a estrógenos.

Puente cruzado. Estructura transitoria del músculo formada por las cabezas de miosina que sobresalen de los filamentos gruesos y se unen a sitios de unión en el filamento fino de actina.

Puentes cruzados de la rigidez cadavérica. Puente cruzado de miosina unido fuertemente a actina y sin trifosfato de adenosina.

Punto de igual presión. Punto de las vías respiratorias en el que la presión interior iguala la presión externa de la vía respiratoria.

Púrpura trombocitopénica idiopática. Trastorno autoinmunitario corriente causado por anticuerpos antitrombocíticos formados en el bazo y por los agregados trombocito-anticuerpo que se destruyen en el bazo.

Putamen. Uno de los ganglios basales que recibe información de la corteza cerebral. Q10. Fenómeno en el que la velocidad de un proceso biológico aumenta cuando la temperatura aumenta en 10 °C; este valor se obtiene utilizando la fórmula siguiente: Q10 = velocidad en (T + 10 °C)/velocidad en T, donde T = temperatura inicial; para sistemas biológicos, el valor Q10 se halla generalmente entre 1,5 y 2,5. Queratinización. Formación de un grupo de filamentos intermedios en células epiteliales. Quiasma óptico. Parte del cerebro donde los nervios ópticos decusan parcialmente (nervio craneal II), se localizan justo por debajo del hipotálamo. Quilomicrón. La menos densa de las cuatro clases de lipoproteínas (< 0,95 g/ml); producida por el intestino delgado; su producción aumenta durante la ingestión de una comida que contenga grasas. Los quilomicrones actúan en el transporte de lípidos al torrente circulatorio. Quimiocina. Citocina que atrae leucocitos y los activa. Quimiorreceptores. Terminaciones neurosensibles que responden a cambios en los gases sanguíneos (oxígeno, dióxido de carbono y pH). Quimiorreceptores centrales. Neuronas quimiosensitivas localizadas junto al complejo de los grupos respiratorios dorsal y ventral que responden al H+ del líquido intersticial circundante. Quimiorreceptores periféricos. Terminaciones sensitivas que responden a cambios en la química sanguínea y que se localizan en la arteria carótida y en la aorta. Quimiorreflejo muscular. Reflejo iniciado por estimulación de las terminaciones nerviosas quimiosensitivas como resultado de un error entre el flujo sanguíneo del músculo esquelético y un aumento de los metabolitos que estimula. Quimotripsina. Una de las tres endopeptidasas presentes en el jugo pancreático que atacan los enlaces peptídicos con un extremo carboxílico aromático. Quimo. Material semilíquido producido por la digestión gástrica de los alimentos, resultado de la conversión parcial de partículas sólidas grandes a partículas más pequeñas por medio de la combinación de movimientos peristálticos del estómago y la contracción del esfínter pilórico. Radiaciones ópticas. Conjunto de axones de las neuronas de transmisión del núcleo geniculado lateral del tálamo que llevan información a la corteza visual a lo largo de la hendidura calcarina; hay una vía de este tipo a cada lado del

cerebro.

Radical hidroxilo (-OH). Especie reactiva de oxígeno que afecta a la estructura y al funcionamiento de la célula. Radical libre. Átomo y/o molécula con electrones desemparejados que lesiona la estructura celular y su funcionamiento. Radioinmunoanálisis (RIA). Método científico utilizado para probar antígenos (p. ej., concentración sanguína de hormonas) sin la necesidad de utilizar un bioanálisis. Tienen que mezclarse cantidades conocidas de antígeno radiactivo (con frecuencia radiomarcados con isótopos γ-radiactivos de yoduro unidos a tirosina) con anticuerpo para aquel antígeno, después se añade antígeno no marcado o «frío» y se determina la cantidad de antígeno desplazado. Ramo comunicante blanco. Ramo de un nervio espinal que lleva axones simpáticos preganglionares desde la médula espinal hasta los ganglios simpáticos. Ramo comunicante gris. Ramo nervioso que lleva los axones simpáticos posganglionares de vuelta al nervio raquídeo. Raquitismo. Trastorno en la osificación normal de los huesos manifestada por movimientos óseos distorsionados durante la acción muscular. El raquitismo se debe a carencia de vitamina D. Rarefacción. Reducción de la densidad de un medio; lo contrario a compresión. Reabsorción tubular. Absorción de sustancias de la orina del túbulo por parte del epitelio del túbulo renal. Reacción acrosómica. Fusión de la membrana acrosómica externa de la cabeza del espermatozoide con la membrana plasmática del espermatozoide, formando una membrana compuesta con aberturas a través de las cuales pasan las enzimas acrosómicas necesarias para que el espermatozoide penetre en el óvulo. Reacción de acoplamiento. Reacción que forma la estructura yodotironina a partir de tirosinas yodadas. Reacción de colocación. Reflejo cortical que produce movimiento de las extremidades, provocado en una extremidad inferior en contacto con una superficie horizontal. Reacción de deshidratación. Reacción química en la que se elimina un átomo de hidrógeno del extremo de una molécula que en un origen era un hidroxilo; el O restante, del OH original del que sólo se tomó el H, se une a continuación con el otro monosacárido; a continuación se liberan el H y el OH como una molécula de agua (H2O). Reacción de hidratación. Reacción química, que habitualmente tiene lugar en una solución muy ácida, en la que se añaden un grupo hidroxilo y un catión de hidrógeno (un protón ácido) a dos átomos de carbono. Reacción decidual. Reacción que tiene lugar en el endometrio y consiste en la dilatación de los vasos sanguíneos, el aumento de la permeabilidad capilar, la formación de edema y la mayor proliferación de las células glandulares y epiteliales del endometrio. Reacción de salto. Reflejo de la extremidad que facilita el movimiento automático hacia adelante de una extremidad que lleva peso. Reacciones de fase I. Reacciones en las que un elemento xenobiótico original es biotransformado en un elemento más polar por la introducción de uno o más grupos polares, habitualmente hidroxilo (OH) o carboxilo (COOH). Esto suele llevarse a cabo mediante la oxidación del compuesto original. Reacciones de fase II. Reacciones en las que los productos de la fase I se conjugan con varios productos posibles (es decir, ácido glucurónico, catalizado por glucuroniltransferasas), proporcionando un compuesto final más hidrófilo. Reactividad cruzada. Reacción entre un anticuerpo y un antígeno parecido al que indujo su formación. Receptor. Molécula proteínica de la superficie de la célula, o localizada dentro de la célula, que recibe información de un neurotransmisor, una hormona u otra sustancia a los que responde. Receptor (membrana). Proteínas de la superficie de la membrana con una conformación única para unirse específicamente a sustancias señaladoras químicas y para desencadenar cambios en el comportamiento de la célula. Receptor de célula B. Molécula identificadora de antígenos de las células B. Receptor de glutamato metabótropo (mGluR). Tipo de receptor que está relacionado a través de las proteínas G con la producción intracelular de 1,2-diacilglicerol y 1,4,5-trifosfato de inositol. Receptor de hormonas tiroideas. Receptor localizado en los núcleos de las células que se une a hormonas tiroideas para facilitar su acción en la transcripción. Receptor de la acetilcolina de tipo nicotínico. Conjunto de proteínas postsinápticas de membrana de la unión mioneural y las sinapsis de los sistemas nerviosos central y neurovegetativo; el canal asociado a este receptor se vuelve permeable a los iones de Na+ y K+ cuando se une a la acetilcolina; estimulado de manera selectiva por la nicotina y bloqueado por un tipo específico de fármacos que bloquean el receptor. Receptor de linfocito T. Molécula que identifica linfocitos T para el complejo proteínico antígeno-complejo principal de histocompatibilidad. Receptor de rianodina. Canal controlable en el retículo sarcoplásmico del músculo que permite la liberación de calcio. Receptor de tipo D1. Receptor de dopamina acoplado a proteínas G estimuladoras que activan la adenilato ciclasa. Receptor de tipo D2. Receptor de dopamina acoplado a proteínas G inhibidoras que inhiben la adenilato ciclasa. Receptores. Sistemas de señalización que residen en la membrana plasmática o dentro de las células y que son activados por diversas señales extracelulares o primeros mensajeros, incluyendo péptidos, hormonas proteínicas y factores de crecimiento, esteroides, iones, productos metabólicos, gases y varias sustancias químicas o físicas (p. ej.,

luz); se dividen en dos categorías: receptores de la superficie celular (receptores acoplados a proteínas G, receptores vinculados a canales iónicos y receptores vinculados a enzimas) y receptores intracelulares (receptores esteroides y de hormonas tiroideas). Receptores acoplados a proteínas G. Familia grande de proteínas de los receptores transmembrana que detectan moléculas fuera de la célula y activan vías de transducción de señales y, en última instancia, respuestas celulares internas; estos receptores de la superficie de la célula intervienen en muchas enfermedades y son el lugar de actuación de aproximadamente el 30% de todos los tratamientos farmacológicos. Receptores capilares yuxtapulmonares. Véase receptores J. Receptores de adaptación rápida. Terminaciones sensitivas de fibras aferentes mielínicas que se encuentran en las vías respiratorias conductoras grandes; también se hace referencia a los mismos como receptores irritantes. Receptores de dihidropiridina. Moléculas proteínicas sensibles a voltaje que responden a los cambios en la membrana del túbulo T del músculo esquelético como un paso importante del proceso de acoplamiento excitacióncontracción. Receptores de la inhibición presináptica. Los receptores de los axones que suprimen la liberación de neurotransmisores en las sinapsis nerviosas y en las uniones neuroefectoras. Receptores del estiramiento pulmonar. Receptores de adaptación lenta localizados en el músculo liso de las vías respiratorias conductoras. Receptores de tipo Toll. Proteína transmembrana que identifica organismos patógenos, activa respuestas del sistema inmunitario y regula respuestas inmunitarias adaptativas. Receptores de tirosina cinasa. Familia de receptores con un dominio tirosina cinasa (que fosforila proteínas en restos de tirosina), un dominio de unión a hormonas y un segmento extremo carboxílico con múltiples tirosinas para la autofosforilación. Receptores H2. Receptores histaminérgicos especiales hallados en las células parietales cuya estimulación aumenta la secreción ácida del estómago. Receptores irritantes. Receptor de adaptación rápida que se encuentra en las vías respiratorias y que es sensible a la irritación por parte de sustancias nocivas. Receptores J. Fibras C amielínicas que se localizan junto a los alvéolos y son estimuladas por el estiramiento; también se hace referencia a las mismas como receptores capilares yuxtapulmonares o terminaciones de las fibras C. Receptores LDL. Receptores de lipoproteínas de baja densidad; presentes en la superficie de las células productoras de esteroides y otras; se unen al colesterol que contiene partículas de LDL en la sangre. Receptor hormonal. Entidad molecular (habitualmente una proteína o glucoproteína) que se halla fuera o dentro de la célula que identifica una hormona en particular a la que se une. Receptor inótropo. Receptor que está acoplado directamente a los canales iónicos; en los potenciales postsinápticos excitadores rápidos del sistema nervioso entérico intervienen receptores inótropos. Receptor muscarínico. Receptor metabótropo de la acetilcolina. Receptor nicotínico. Receptor ionótropo de la acetilcolina. Receptor NMDA. Receptor de glutamato para el análogo sintético que lo activa específicamente, N-metil-D-aspartato; receptor ionótropo que constituye un canal catiónico no selectivo permeable al Na+, al K+ y al Ca2+. Receptor sensitivo. Célula o parte de una célula especializada y que funciona normalmente para convertir los estímulos ambientales en impulsos nerviosos o en alguna respuesta, que, a su vez, provoca impulsos nerviosos; la mayor parte de receptores sensitivos son células nerviosas, aunque algunas células no nerviosas pueden ser receptores (p. ej., células enteroendocrinas intestinales); un método para clasificar receptores es a partir de la forma del estímulo adecuado: los quimiorreceptores, los osmorreceptores y los mecanorreceptores son normalmente estimulados por fenómenos químicos, de diferencia de presión osmótica o mecánicos, repectivamente. Receptor universal. Persona con grupo sanguíneo AB que puede recibir sangre de cualquier otro tipo sanguíneo. Receptor X retinoide (RXR). Receptor de hormonas nucleares que se une a otros receptores nucleares para formar heterodímeros que activan la transcripción. Reclutamiento capilar. Abertura de un lecho de capilares pulmonares con aumento de la presión de perfusión. Reconocimiento materno del embarazo. La secreción de gonadotropina coriónica humana por parte de un embrión en desarrollo para sostener el cuerpo lúteo. Redes nerviosas. Agregados de neuronas interconectadas que producen una serie de comportamientos asociados con los sistemas nerviosos central y entérico. Red neurovegetativa central. Neuronas y vías axónicas del sistema nervioso central que controlan la función neurovegetativa. Reducción del volumen regulador. Mecanismo por el cual el soluto y el agua salen de la célula para corregir un aumento previo del volumen debido a la entrada osmótica de agua. Reflejo. Fenómeno nervioso que tiene lugar más allá de la voluntad; en neurofisiología, se trata de una respuesta conductual relativamente simple de un efector producido por la entrada de impulsos sensitivos aferentes al centro

neural y su reflejo como impulsos eferentes de regreso a la periferia del efector (p. ej., músculo); el centro neural puede constar de interneuronas; el circuito reflejo más simple consta únicamente de neuronas sensitivas y motoras. Reflejo acústico. Contracciones automáticas de los músculos estapedio y tensor del tímpano que protegen el oído de los ruidos excesivamente fuertes. Reflejo axónico local. Vía para la propagación de potenciales de acción en una parte de la neurona; no pasa a través del soma. Reflejo barorreceptor. Expresión amplia utilizada para describir la clasificación del sistema neurovegetativo con respecto al corazón, las arterias, las venas, la médula suprarrenal y el riñón (liberación de renina) para contrarrestar cambios en la presión arterial; a veces también se denomina reflejo amortiguador porque evita grandes desviaciones de la presión arterial provocadas por cambios bruscos en el entorno interno o externo del cuerpo. Reflejo corneal. Parpadeo involuntario del ojo producido por la estimulación de la córnea, luz brillante o sonidos muy fuertes; también se conoce como el reflejo del parpadeo. Reflejo de asa larga. Reflejos que requieren procesamiento por parte de varios niveles medulares o superiores. Reflejo de Cushing. Reflejo del nervio simpático iniciado por un aumento de la presión intracraneal. Aumenta considerablemente la presión arterial causando compresión grave, a veces oclusiva, de las arteriolas en órganos sistémicos. Es un mecanismo de defensa que ayuda a mantener el líquido cefalorraquídeo ante el aumento de la presión intracraneal forzando la abertura de los vasos sanguíneos. Reflejo de Hering-Breuer. Reflejo en el que intervienen receptores miotáticos pulmonares y que evita que los pulmones se distiendan demasiado; también se conoce como reflejo de distensión pulmonar. Reflejo de inmersión. Reflejo que tiene lugar cuando se sumerge la cara bajo el agua, lo que se observa en todos los mamíferos (incluidos los humanos, aunque en menor grado). El reflejo hace que el cuerpo ahorre oxígeno para maximizar el tiempo durante el cual se está bajo el agua. El reflejo incluye bradicardia, vasoconstricción periférica y una disminución del índice metabólico. Reflejo de insuflación de los pulmones. Véase reflejo de HeringBreuer. Reflejo de succión. Reflejo en el que la estimulación de nervios sensitivos de la glándula mamaria por parte del lactante inicia una señal nerviosa hacia el hipotálamo que produce la liberación de oxitocina para estimular la emisión de leche. Reflejo flexor de retirada. Reflejo medular complejo desencadenado por un estímulo cutáneo que provoca la retirada de la parte del cuerpo del estímulo. Reflejo gastrocólico. Movimiento en masa de heces en el colon que en general es precedido por un movimiento parecido en el intestino delgado, lo que a menudo tiene lugar justo después de comer. Reflejo miotático inverso. Tipo de reflejo miotático que contribuye a regular la tensión del músculo que se contrae. Reflejo miotático muscular. Contracción de un músculo esquelético por un estiramiento repentino de su tendón. Reflejo pupilar. En el control del diámetro de la pupila, este reflejo regula la intensidad de la luz que penetra en el ojo. Reflejo rectoanal. Relajación del esfínter anal interno en respuesta al movimiento masivo de distensión de heces en la región rectosigmoide del intestino grueso. Reflejos vasovagales. Que pertenecen a un proceso que utiliza tanto fibras vagales aferentes como eferentes. Durante la fase gástrica de la secreción ácida, la distensión del estómago estimula mecanorreceptores, que estimulan las células parietales directamente a través de reflejos locales (entéricos) cortos y reflejos vasovagales largos. Reflejo vestibuloocular. Movimiento ocular reflejo que estabiliza imágenes en la retina, cuando se mueve la cabeza, produciendo un movimiento ocular en dirección contraria al movimiento de la cabeza; de este modo se mantiene la imagen en el centro del campo visual. Reflujo gastroesofágico. Flujo retrógrado del contenido gástrico en el esófago. Región bulbar. Región de la médula oblongada donde se localizan las neuronas que controlan funciones cardiovasculares y respiratorias. Región de inicio del impulso. Región de la membrana del receptor donde se forma el potencial de acción en la neurona y que constituye una conexión importante en el proceso sensitivo. Región periventricular anterior. Parte del hipotálamo cerca del tercer ventrículo. Regulación ligada a actina. Sistema de control muscular basado en la alteración controlada de los elementos de los filamentos de actina. Regulación por disminución. Proceso por medio del cual una célula disminuye la cantidad de un componente celular, tal como una proteína, en respuesta a una variable externa. Regulación por incremento. Aumento del número de receptores en la superficie de las células de actuación que hace que las células sean más sensibles a las hormonas o a otras sustancias. Regulación vinculada a miosina. Sistema de control muscular que se basa en la alteración controlada de los elementos de los filamentos de miosina. Regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTCR). Canal iónico que pertenece a la familia de proteínas con dominio de unión a trifosfato de adenosina, cuya función principal es secretar iones cloruro fuera de las células, proporcionando cloruro a la luz para el funcionamiento del intercambiador cloruro-bicarbonato.

Relación de ventilación/perfusión. Cociente entre la ventilación alveolar y el flujo sanguíneo capilar alveolar simultáneo en cualquier parte del pulmón; puesto que tanto la ventilación como la perfusión se expresan por unidad de volumen tisular y unidad de tiempo, las unidades son litros de gas por litro de sangre. Relación entre la presión y el volumen telesistólicos. Considerada la medida ideal de la contractilidad cardíaca, esta línea recta establece el límite de contracción del conjunto del corazón, ya que genera presión y reduce el volumen durante la expulsión que tiene lugar a partir de todos los valores de volumen y presión al final de la sístole en el conjunto del corazón generados a partir de múltiples contracciones de precarga y poscarga del conjunto del corazón. La posición, o pendiente, de esta línea es independiente de las condiciones de carga en el miocardio, pero se desvía bajo la influencia ionótropa positiva o negativa sobre el corazón. Relación insulina/glucagón (relación I/G). Respuesta fisiológica determinada por la concentración plasmática relativa de insulina y glucagón. Relajación adaptativa. Relajación desencadenada por la distensión del depósito gástrico; reflejo vasovagal desencadenado por receptores de la contracción en la pared gástrica, transmisión sobre aferentes vagales que se dirigen al complejo vagal dorsal y fibras eferentes vagales dirigidas a motoneuronas inhibidoras del sistema nervioso entérico gástrico. Relajación de retroalimentación. En ella intervienen ambas conexiones reflejas locales entre receptores del intestino delgado y el sistema nervioso entérico gástrico u hormonas que son liberadas de las células endocrinas de la mucosa del intestino delgado y transportadas por la sangre para señalar el sistema nervioso entérico y estimular la activación en las terminaciones aferentes vagales del estómago. Relajación gástrica. Relajación desencadenada en el depósito gástrico por la presencia de nutrientes en el intestino delgado; pueden participar ambas conexiones reflejas locales entre receptores del intestino delgado y el sistema nervioso entérico gástrico, u hormonas que son liberadas de las células endocrinas de la mucosa del intestino delgado y transportadas por la sangre para señalar el sistema nervioso entérico y estimular la activación en las terminaciones aferentes vagales del estómago. Relajación isovolumétrica. Porción de la diástole en la que todas las válvulas están cerradas y, por lo tanto, no entra ni sale sangre del corazón. Relajación receptiva gástrica. Relajación iniciada en el depósito gástrico por la deglución; reflejo desencadenado por la estimulación de mecanorreceptores de la faringe seguido de la transmisión sobre aferentes hasta el complejo dorsal vagal y la activación de fibras vagales eferentes hasta las motoneuronas inhibidoras del sistema nervioso entérico gástrico. Relajación receptiva. Reflejo desencadenado por la estimulación de mecanorreceptores en la faringe seguido de la transmisión sobre aferentes hasta el complejo vagal dorsal y la activación de fibras vagales eferentes a las neuronas musculomotoras inhibidoras en el sistema nervioso entérico gástrico. Relaxina. Hormona polipeptídica producida por el cuerpo lúteo y la caduca que contribuye al parto reblandeciendo el cuello uterino y aumentando los receptores de oxitocina. Reloj biológico. Marcapasos circadiano localizado en el hipotálamo que regula el sueño y el despertar, y las vías metabólicas. Remodelación de los huesos. Recambio del mineral óseo y cambios en la estructura ósea debidos al flujo diario de calcio y fosfato hacia el hueso y fuera del mismo; en general tiene lugar en la mayor parte de la superficie externa del hueso, lo que hace que sea más grueso o más delgado, según sea necesario. Renina. Enzima proteolítica producida por células de la granulosa del riñón que cataliza la formación de angiotensina I a partir del angiotensinógeno. Reología. Estudio de las propiedades fluidas de la sangre, que es una suspensión y por lo tanto un fluido no homogéneo. Repolarización. Cambio en el potencial de membrana que devuelve al potencial de membrana un valor negativo después de que la fase de despolarización de un potencial de acción haya cambiado con anterioridad el potencial de membrana a un valor positivo. Reserva coronaria. Cantidad de flujo sanguíneo posiblemente en la circulación coronaria por encima de los valores en reposo; a veces se utiliza para referirse a la capacidad de dilatación de la circulación coronaria por encima de su valor en reposo. Reserva de fosfocreatina. Reserva celular de fosfato de alta energía que puede refosforilar el trifosfato de adenosina consumido en la contracción muscular. Residuo de deshidroalanina. Producto de la reacción de radicales libres para producir un resto de yodotironina. Resistencia. Capacidad de una membrana que inhibe el flujo de iones a través de la membrana. Resistencia a la hormona tiroidea. Síndrome poco frecuente en el que la concentración de hormonas tiroideas es elevada pero no se elimina la concentración de tirotropina. Resistencia a la insulina. Incapacidad de una cantidad conocida de insulina exógena o endógena para aumentar la absorción de glucosa en un sujeto del mismo modo que lo hace en un sujeto sano. Resistencia de las vías respiratorias. Resistencia al movimiento de aire en las vías respiratorias debida al flujo de aire

turbulento.

Resistencia vascular periférica total (TPR). Resistencia al flujo creada por todos los segmentos vasculares sistémicos del sistema cardiovascular, desde el origen de la aorta hasta la entrada en la aurícula derecha. Cuantitativamente en este valor predomina la contribución de la resistencia del lado arterial de la circulación, que es mucho mayor que la resistencia al flujo atribuida a las venas. La TPR total se utiliza en la ley de Poiseuille para calcular la presión arterial media o el gasto cardíaco en el sistema cardiovascular como MAP = CO × TPR. MAP, proteína asociada a los microtúbulos; CO, monóxido de carbono. Respiración. Proceso de intercambio de oxígeno y dióxido de carbono de las células. Respiración celular. Fase final de la respiración en la que en la célula se degradan moléculas alimenticias, que liberan dióxido de carbono y oxígeno. Respiración de Cheyne-Stokes. Patrón respiratorio anómalo que se caracteriza por períodos respiratorios con aumento y disminución graduales del volumen corriente intercalados con períodos de apnea. Respiración Kussmaul. Respiración profunda y dificultosa que acompaña la diabetes no controlada grave. Respuesta anamnésica. Aumento de la respuesta inmunitaria ante la exposición repetida a antígenos. Respuesta arterial de amortiguación hepática. Fenómeno en el que la reducción de la irrigación portal al hígado es compensada por un aumento de la irrigación desde la arteria hepática y viceversa. Respuesta oscilante de Lewis. Respuesta que se caracteriza por el aporte intermitente de sangre caliente a las extremidades expuestas al frío por medio de vasodilatación que se repite en ciclos de 5 min a 10 min para proteger del frío. Respuesta de inmersión. Reflejo cardiovascular ante la inmersión del cuerpo o incluso con la cara bajo el agua. Se caracteriza por un enlentecimiento agudo de la frecuencia cardíaca y vasoconstricción simpática periférica. Es una manera de mantener el aporte de oxígeno al cerebro y al corazón cuando se está sumergido bajo el agua. Respuesta de lucha o de huida. Respuesta cardiovascular ante el miedo o el estrés que se parece al reflejo de barorreceptores excepto en que se produce vasodilatación en la circulación del músculo esquelético en lugar de vasoconstricción al inicio del reflejo. Respuesta del injerto frente al huésped. Situación en la que el sistema inmunitario del receptor ataca los leucocitos trasplantados. Respuesta elástica. Respuesta de la fuerza, proporcionada e independiente del tiempo, a la extensión de un cuerpo deformable tal como el músculo. Respuesta gradual. Respuesta sensitiva de proporción aproximada a la intensidad del estímulo. Respuesta máxima. Respuesta mayor, más completa o mejor. Respuesta presora al frío. Aumento reflejo de la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco, la resistencia vascular y la presión arterial promedio tras dolor asociado a exposición repentina, habitualmente de una mano o extremidad, a frío extremo. Se debe a la activación simultánea del sistema nervioso simpático y a la menor actividad del parasimpático con respecto al corazón. Respuesta venosa-arteriolar. Aumento de la contracción arteriolar en respuesta a un incremento de la presión en las vénulas poscapilares. Se trata de un mecanismo que ayuda a evitar que la presión hidrostática capilar sea demasiado elevada. Ventilación. Movimiento de aire entre la boca y los alvéolos. Restos de quilomicrones. Restos de partículas de quilomicrones tras ser escindidas durante el metabolismo. Estos restos pueden ser eliminados rápidamente de la circulación por el hígado a través de receptores de los restos de quilomicrones. Retículo endoplásmico rugoso. Orgánulos eucariotas que forman una red interconectada de túbulos, vesículas y cisternas dentro de las células; sintetiza proteínas. Retículo sarcoplásmico. Elaboración de reticulo endoplásmico del músculo que contiene, libera y absorbe calcio durante el control de la contracción. Reticulocito. Eritrocito joven con material nuclear residual. Retinol. Forma principal de la vitamina A; desempeña un papel principal en la vista, así como en el crecimiento y la diferenciación. Deriva directamente de fuentes animales o a través de la conversión del β-caroteno (abundante en las zanahorias) en el intestino delgado. Retinopatía. Deterioro de los vasos sanguíneos de la retina, causante de ceguera. Retracción del coágulo. Fenómeno que puede tener lugar al cabo de minutos u horas de la formación del coágulo, en el que éste se retrae, tirando de los extremos rotos del vaso y reduciendo la hemorragia residual y estabilizando el lugar de la lesión; requiere la acción de plaquetas, que contienen actina y miosina; reduce el tamaño del área lesionada, facilitando a los fibroblastos, a las células del músculo liso y a las células endoteliales el inicio de la curación de la herida. Retracción elástica. Grado en que el material extendido vuelve a la posición de no extendido. Retraso de la pubertad. Situación en la que las niñas de 13 años y los niños de 14 años aún no presentan los signos físicos de la pubertad.

Retroalimentación negativa. Tipo de retroalimentación en la que el sistema responde siguiendo una dirección contraria a la de la alteración.

Retroalimentación positiva. Retroalimentación que aumenta la entrada y responde en la misma dirección que la alteración y en la que interviene el retorno de parte de la salida del sistema como entrada, lo que contribuye a controlar el proceso. Retrógrada. Dirección del movimiento de sustancias desde la punta de un axón hacia el soma de la neurona. Retropulsión. Movimiento del contenido luminal en dirección bucal. Rigidez cadavérica. Rigidez muscular que aparece poco después de la muerte debida a los puentes cruzados de la rigidez muscular en ausencia de trifosfato de adenosina. Rigidez de descerebración. Describe la extensión involuntaria de las extremidades superiores en respuesta a estímulos externos: la cabeza está arqueada hacia atrás, los brazos y los codos se extienden a ambos lados, las piernas están extendidas y en rotación hacia dentro, y el paciente está rígido, con los dientes apretados; estos signos pueden presentarse en un solo lado del cuerpo o en ambos lados, y pueden observarse únicamente en los brazos y pueden ser intermitentes. Ritmicidad. Propiedad de todas las células cardíacas que les permite generar sus propios potenciales de acción de una manera repetitiva, uniforme o rítmica. De manera natural tiene lugar en el tejido nodular del corazón sano y se ocupa de establecer la frecuencia cardíaca intrínseca, pero puede manifestarse en focos ectópicos y en consecuencia puede causar arritmias cardíacas. Ritmo circadiano. Ciclo de aproximadamente 24 h en procesos fisiológicos de los organismos. Los ritmos circadianos se generan de manera endógena y se modulan por medio de estímulos externos tales como la luz solar y la temperatura. Ritmo diurno. Ciclo de actividad de 24 h sincronizado en el ciclo de díanoche. Rodamiento. Movimiento lento de los leucocitos de los vasos sanguíneos que hay a lo largo del endotelio. Rodopsina. Pigmento de la retina que se ocupa de la formación de las células fotorreceptoras y de los primeros fenómenos en la percepción de la luz; también se conoce como púrpura visual. Rubor. Enrojecimiento asociado a la inflamación aguda. Ruidos de Korotkoff. Ruidos emitidos por el primer chorro de sangre que sale de una arteria comprimida a medida que ésta se descomprime lentamente. Son detectados por el estetoscopio al medir la presión arterial con el esfigmomanómetro y se utilizan como indicador de la presión sistólica máxima. Saciedad. Sensación de plenitud o de estar bien alimentado. Saciedad precoz. Sensación de plenitud del estómago nada más empezar a comer; la sensación es desproporcionada con respecto a la cantidad de comida ingerida, de modo que no es posible terminar de comer. Saco amniótico. Estructura que forma el amnios alrededor del feto en desarrollo. Saco vitelino. Membrana extraembrionaria que contiene una cantidad reducida de vitelo. Sacudida simple. Contracción breve y única de un músculo como resultado de un único potencial de acción. Sales biliares. Derivados del colesterol que desempeñan un papel importante en la absorción intestinal de los lípidos. Son hidrosolubles y son esencialmente detergentes. Son moléculas polares que penetran escasamente en las membranas celulares, propiedad que es importante porque asegura la mínima absorción de grasa. Salida. Transferencia de material desde el interior de una célula hasta el exterior. Salivón. Unidad básica de la glándula submaxilar humana que consta de ácino, conducto intercalado, conducto estriado y conducto excretor (colector), es decir, la red de ácinos y conductos que componen las glándulas salivales. Conducción saltatoria. Proceso en un nervio mielínico a través del cual los potenciales de acción se generan de manera sucesiva en los nódulos de Ranvier próximos y en consecuencia parece que el potencial de acción salte de un nódulo al siguiente. Sarcolema. Membrana plasmática de una célula muscular, junto con una fina red de tejido conectivo fibrilar. Sarcómero. Unidad contráctil organizada básica de un músculo esquelético o cardíaco; incluye la superposición de miofilamentos entre dos líneas Z. Saturación de oxígeno. Cociente entre la cantidad de oxígeno unido a hemoglobina y la capacidad para transportar oxígeno (contenido O2/capacidad O2). Saturación de transferrina. Cociente entre la concentración sé-rica de hierro y la capacidad total de unión al hierro. Secreción tubular. Transporte de sustancias por parte del epitelio del túbulo renal a la orina del túbulo. Secretagogo. Sustancia que estimula la secreción. Secretina. Hormona secretada por la mucosa del duodeno y el yeyuno cuando se ve expuesta al quimo ácido que estimula la secreción pancreática abundante en iones bicarbonato. La secretina inhibe la liberación de gastrina. Sed. Sensación consciente asociada a la necesidad imperiosa de beber, normalmente se interpreta como un deseo de agua. Segmentación. Patrón específico de la motilidad del intestino del gado que empieza con la ingesta de una comida y

que lleva a cabo la mezcla del contenido de la luz; también se denomina motilidad digestiva. Segmento propulsor. Segmento intestinal identificado por la contracción de la capa de músculo circular que hay detrás del segmento receptor en el que el músculo circular es inhibido y la capa de músculo longitudinal contraída para producir un segmento con la luz expandida. Segundo cuerpo polar. Pequeña célula haploide producida por la segunda división meiótica desigual de un ovocito. Segundo mensajero. Molécula intermediaria que se genera como consecuencia de la unión de un primer mensajero con un receptor. Estas moléculas intermediarias se generan en grandes cantidades y así se amplifica la señalización iniciada por el primer mensajero. Son ejemplos de segundos mensajeros el monofosfato de adenosina cíclico, el monofosfato de guanosina cíclico, el calcio, el 1,4,5-trifosfato de inositol y el diacilglicerol. Segundo ruido cardíaco. Segundo ruido normalmente audible de la contracción del corazón causado por vibraciones establecidas en la cavidad ventricular tras el cierre repentino de las válvulas aórtica y pulmonar al inicio de la relajación ventricular (diástole); su intensidad es proporcional a la intensidad del cierre de la válvula y aumenta siempre que la presión aórtica o pulmonar sean demasiado elevadas; así pues, éste se utiliza como indicador clínico de posible hipertensión sistémica o pulmonar, respectivamente. Selección clonal. Conjunto de linfocitos específicos agrupados por estimulación o inhibición del crecimiento (selección positiva o negativa). Selección negativa. Proceso por medio del cual los linfocitos T que identifican las moléculas del propio complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de afinidad elevada son eliminados del conjunto de células, produciendo tolerancia central y evitando autoinmunidad; tiene lugar tras la selección positiva. Selección positiva. Proceso mediante el cual se incorporan células con un receptor de linfocito T capaces de unirse a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de tipo I y II con una afinidad por lo menos débil, por lo que se eliminan («muerte por descuido») aquellos linfocitos T que no serían funcionales debido a que no pueden unirse al MHC. Selenocisteína. Aminoácido poco frecuente con propiedades que lo convierten en ideal para la catálisis de las reacciones oxidorreductoras. Semen. Combinación de espermatozoides, líquido seminal y otras secreciones del sistema reproductor masculino. Seno carotídeo. Ligera dilatación de la arteria carótida común en la bifurcación de las carótidas interna y externa; contiene barorreceptores que, cuando son estimulados, provocan el enlentecimiento lentificación del corazón, vasodilatación y una caída de la presión sanguínea; es inervado principalmente por el nervio glosofaríngeo. Señalización autocrina. Forma de señalización en la que una célula secreta un mensajero químico que señala la misma célula. Señalización paracrina. Señalización en la que se libera sustancia de señal en el entorno local y ésta se desplaza hasta los receptores que hay sobre las células diana por difusión en el medio extracelular. Sepsis. Infección del torrente circulatorio causante de exceso de inflamación. Serie linfocítica. Serie de células morfológicamente distinguibles que antes se creía que representaba etapas en el desarrollo linfocítico; ahora se sabe que representa varias formas de linfocitos maduros. Serie monocítica. Sucesión de células en desarrollo que al final culminan en el monocito. Serosa. Una de las cuatro capas de la pared del estómago; se sitúa sobre la capa muscular externa, consta de capas de tejido conectivo continuas con el peritoneo. Serotonina. Mediador de la respuesta inflamatoria y neurotransmisor utilizado por neuronas centrales y periféricas; también se conoce como 5-hidroxitriptamina o 5-HT. Seudohermafrodita femenino. Mujer 46XX con ovarios y genitales internos normales pero con virilización de los genitales externos. Seudohermafrodita masculino. Sujeto 46XY con testículos diferenciados pero con genitales externos poco desarrollados. Seudohermafroditismo. Trastorno en el que el paciente tiene los genitales externos de un sexo y los órganos sexuales internos del otro sexo; no se trata de hermafroditismo verdadero porque no hay ambigüedad en el sexo de los genitales externos y por ello no hay dudas sobre el sexo al nacer. Seudohiponatremia. Disminución artificial del Na+ plasmático debida a la gran elevación en la concentración plasmática de lípidos o proteínas. Seudohipopotasemia. Elevación falsa de la concentración sérica de potasio, que tiene lugar cuando se libera in vitro potasio de células de una muestra sanguínea obtenida para determinar el potasio. Seudomaduración. Proceso en el que el ovocito entra en meiosis durante la atresia del folículo. Seudoobstrucción intestinal. Insuficiencia patológica en la propulsión del tubo digestivo sin obstrucción mecánica. Sexo genético. Género determinado por los cromosomas; también se conoce como sexo cromosómico. Sexo gonadal. Sexo de las estructuras que producen los gametos. Shock compensado. Fase de shock en la que mecanismos normales del cuerpo creados para elevar la presión arterial y restablecer el volumen plasmático corrigen el shock sin necesidad de intervención externa alguna.

Shock espinal. Disminución de la presión sanguínea debido a traumatismo físico en la médula espinal. Shock irreversible. Situación de shock en la que la función de los órganos necesaria para mantener el gasto cardíaco y la presión arterial (corazón y cerebro) se halla tan afectada que el sujeto no puede sobrevivir ni tan siquierea con una intervención clínica inmediata e intensiva. Shock progresivo. Situación de shock en la que la función de los órganos necesarios para mantener el gasto cardíaco y la presión arterial (corazón y cerebro) se halla afectada, pero en la que el sujeto puede sobrevivir gracias a una intervención clínica inmediata e intensiva. Shock séptico. Disminución de la presión sanguínea asociada con la hiperproducción de óxido de nitrógeno en el tejido infectado. Se caracteriza por un flujo sanguíneo elevado e innecesario en los órganos afectados, a expensas del flujo en otros órganos del cuerpo. Sida. (Síndrome de la inmunodeficiencia adquirida) enfermedad del virus de la inmunodeficiencia humana. Signo de Chvostek. Espasmo de los músculos faciales provocado por golpeteo del nervio facial en la región de la glándula parótida; se observa en la contracción tetánica. Signo de Trousseau. Indicación de contracción tetánica latente en la que el espasmo carpiano tiene lugar cuando se comprime la parte superior del brazo, como con un torniquete. Silla turca. Depresión del hueso esfenoides del cráneo. Sinapsis eléctrica. Sitio de comunicación entre neuronas en el que interviene el movimiento de iones de una célula a otra por medio de uniones intercelulares comunicantes. Sinapsis inmunitaria. Unión compleja entre un linfocito T y una célula presentadora de antígeno. Sinapsis química. Sitio de comunicación entre una neurona y otra neurona u otra célula de actuación en el que interviene la liberación de un neurotransmisor químico. Sinapsis. Conexión funcional (no citoplásmica) entre neuronas que consta de un sitio presináptico de liberación de transmisor químico y uno postsináptico de acción del transmisor liberado. Sinaptobrevina. Proteína integral SNARE de la membrana vesicular. Sinaptotagmina. Proteína integral de la membrana vesicular que actúa como sensor del Ca2+ y se une a proteínas que hacen que las vesículas se acoplen y se unan a la membrana de la terminación presináptica. Sincitio eléctrico. Tejido (p. ej., gastrointestinal y músculo cardíaco) en el que las células se acoplan eléctricamente entre sí en aposiciones intercelulares que no incluyen continuidad citoplásmica; explica la difusión tridimensional de la excitación en tejidos excitables. Sincitio funcional. Propiedad eléctrica del músculo cardíaco creada por conexiones intercelulares comunicantes que permite la activación de todo el músculo cardíaco tras la generación de un potencial de acción en cualquier célula miocárdica. Sincitiotrofoblasto. Elemento sincitial del trofoblasto sin límite celular diferenciado. Síncope vasovagal. Pérdida de la consciencia debido a temor profundo o estrés emocional; se acompaña de episodios cardiovasculares como notable bradicardia de inducción parasimpática y depresión del tono vasoconstrictor simpático en reposo, causantes de una disminución radical de la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco, la resistencia vascular sistémica y, en consecuencia, la presión arterial media. Síndrome de apnea del sueño. Trastorno del sueño que se caracteriza por pausas anómalas en la respiración que duran de unos pocos segundos a minutos. Síndrome de Bartter. Enfermedad hereditaria y poco frecuente de la rama ascendente gruesa del riñón que se cree que es debida a una alteración de la capacidad renal para reabsorber el sodio, lo que produce un aumento de la aldosterona y, por consiguiente, pérdida de potasio y alcalosis hipopotasémica. Síndrome de Cushing. Nombre que reciben los signos y síntomas asociados a la exposición prolongada a un aumento inapropiado de los glucocorticoides; la enfermedad puede deberse a exceso de corticotropina secretada en la hipófisis (denominada específicamente enfermedad de Cushing) que estimula la producción de cortisol de la glándula suprarrenal o puede ser debida a un adenoma adrenocortical que secreta grandes cantidades de cortisol. Síndrome de dificultad respiratoria neonatal. Síndrome de los lactantes prematuros en el que la insuficiencia evolutiva en la producción de surfactante y la inmadurez estructural de los pulmones causa edema pulmonar y atelectasia; también se conoce como síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido. Síndrome de dificultad respiratoria. Lesión pulmonar aguda que se caracteriza por una distensibilidad demasiado reducida, edema pulmonar y atelectasia focal. Síndrome de evacuación gástrica rápida. Síndrome que tiene lugar tras una comida debido a la administración rápida de quimo gástrico al dudodeno, se caracteriza por rubor, sudoración, mareo, debilidad e insuficiencia vasomotora, como resultado del paso rápido de gran cantidad de alimento al intestino delgado, con un efecto osmótico que elimina líquido del plasma y causa hipovolemia. Síndrome de Gitelman. Alteración hereditaria en el túbulo contorneado distal de los riñones, que hace que éstos transfieran sodio, magnesio, cloruro y potasio a la orina, antes que dichos componentes sean reabsorbidos en el torrente circulatorio.

Síndrome de Horner. Trastorno poco frecuente que presenta lesión del sistema nervioso simpático afectando a los nervios oculares y faciales y que produce disminución de la sudoración en el lado afectado de la cara, ptosis, hundimiento del globo ocular y disminución de la pupila (contraída). Síndrome de Kallmann. Síndrome que se caracteriza por ausencia congénita de gonadoliberina en el hipotálamo (lo que provoca, en mujeres, amenorrea primaria y anovulación y, en hombres, retraso de la pubertad) junto con ausencia congénita del olfato. Síndrome de Klinefelter. Anomalía congénita de los hombres en la que hay como mínimo un cromosoma X de más; los hombres con este trastorno suelen ser estériles. Síndrome de Liddle. Trastorno autosómico dominante que se caracteriza por hipertensión asociada a poca actividad de la renina plasmática, alcalosis metabólica debida a hipopotasemia e hipoaldosteronismo; uno de los varios trastornos con esta serie de características conocidas en conjunto como seudohiperaldosteronismo. Síndrome de McCune-Albright. Trastorno multisistémico poco frecuente caracterizado por la sustitución de tejido óseo normal por áreas de crecimiento fibroso anómalo (displasia fibrosa); manchas de pigmentación anómala de la piel (es decir, áreas de piel claro-oscuro [manchas café con leche] con los bordes dentados); anomalías en las glándulas que regulan el índice de crecimiento corporal, el desarrollo sexual y algunas otras funciones metabólicas (disfunción endocrina múltiple). Síndrome de muerte súbita del recién nacido. Muerte repentina de un lactante que no era de esperar según los antecedentes clínicos y que no puede explicarse tras una autopsia forense exhaustiva; también se conoce como

muerte súbita del lactante. Síndrome de secreción inadecuada de somatotropina (SIADH). Trastorno que se caracteriza por hiponatremia persistente.

Síndrome de Turner. Anomalía congénita causada por ausencia de disyunción de uno de los cromosomas X, por lo que el cariotipo cromosómico es 45 X0.

Síndrome del colon irritable. Conjunto de trastornos intestinales funcionales en los que el malestar o dolor abdominal está relacionado con la defecación o con un cambio en los hábitos intestinales, y con características de un trastorno en la defecación. Síndrome del eutiroideo enfermo. Estado de adaptación/desregulación del control por retroalimentación con triyodotironina y/o tiroxina a baja concentración pero con una concentración normal de tirotropina. Síndrome metabólico. Conjunto de trastornos que a menudo tienen lugar a la vez, como obesidad, elevación de la glucemia, hipertensión y elevación de los triglicéridos, y que puede causar una enfermedad cardiovascular. Síndrome miasténico de Lambert-Eaton. Trastorno presináptico poco frecuente de la transmisión neuromuscular en el que la liberación cuántica de acetilcolina está alterada, lo cual es causa de una serie de características clínicas singulares, como debilidad muscular proximal, depresión de los reflejos tendinosos, potenciación postetánica y alteraciones neurovegetativas. Síndrome nefrótico congénito. Enfermedad hereditaria poco frecuente que se caracteriza por una filtración excesiva de las proteínas plasmáticas debida a mutación de la nefrina. Síndrome nefrótico. Trastorno renal que se caracteriza por edema, proteinuria, hipoproteinemia y habitualmente elevación de la concentración sanguínea de lípidos. Síndrome paraneoplásico. Degeneración neuropática de las neuronas neurovegetativas debida a una crisis autoinmunitaria en pacientes con carcinoma de células pequeñas o microcítico de pulmón. Sinérgico. Músculo que actúa de manera coordinada con el músculo de la fuerza motriz. Sintasa. Enzima que cataliza la síntesis de neurotransmisores en el sistema nervioso entérico. Sintasa de óxido de nitrógeno inducible (iNOS). Enzima que convierte la Larginina en Lcitrulina y óxido de nitrógeno que no se expresa constitutivamente en los tejidos. Su aparición, por ejemplo, en el músculo liso vascular y los leucocitos, tiene lugar tras la exposición de los tejidos a un factor inductor tal como las endotoxinas o los lipopolisacáridos. Sintasa de los ácidos grasos. Complejo multienzimático necesario para convertir los carbohidratos en ácidos grasos. Sistema de activación reticular ascendente. Sistema de neuronas del tronco encefálico que envía proyecciones al tálamo y que participa en la activación y la motivación. Sistema de derivaciones aumentadas. Sistema de tres derivaciones planas, frontales y unipolares del registro clínico estándar de un electrocardiograma (ECG); las derivaciones se orientan hacia el hombro derecho, el hombro izquierdo y los pies y se denominan VR, VL y VF, respectivamente; los registros del ECG en estas derivaciones son amplificados o «aumentados» en relación con las derivaciones del ECG plano, frontal y bipolar estándar. Sistema de palanca. Sistema de huesos y articulaciones que confiere una ventaja mecánica (o desventaja) sobre el músculo esquelético. Sistema de recompensa. Circuito del cerebro que interviene en las sensaciones placenteras y comprende proyecciones de neuronas del área tegmentaria ventral del mesencéfalo al núcleo accumbens de los hemisferios cerebrales y otras estructuras límbicas. Sistema frontal de derivaciones estándar. Sistema de tres derivaciones bipolares en el plano frontal ideado por

Einthoven. Consta de una derivación I, en la que el brazo derecho tiene polaridad negativa y el izquierdo positiva; una derivación II, en la que el brazo derecho tiene polaridad negativa y el pie izquierdo positiva; y una derivación III, en la que el brazo izquierdo tiene polaridad negativa y el pie izquierdo positiva. Sistema fusimotor. Motoneuronas γ y fibras musculares intrafusales dentro de los husos musculares. Sistema inmunitario adaptativo. Componentes que interaccionan específicamente con el antígeno; también denominada sistema inmunitario adquirido. Sistema inmunitario innato. Mecanismos inespecíficos de defensa; también denominados inmunidad inespecífica o natural. Sistema integrador central. Área del cerebro que interviene en las actividades coordinadas de la conducta humana. Sistema límbico. Estructuras interconectadas del sistema nervioso central asociadas con el olfato, las emociones, la motivación y la conducta; incluye la amígdala, la circunvolución del cíngulo, el hipocampo, el hipotálamo, la corteza olfativa y el tálamo. Sistema macrofágico predeterminado. Células que permanecen en una localización estratégica predeterminada y, cuando encuentran sustancias patógenas, así son capaces de diferenciarse a partir de los monocitos en macrófagos para ingerir y por lo tanto eliminar la sustancia de la circulación. Sistema mesolímbico/mesocortical. Proyección de neuronas dopaminérgicas del área tegmentaria ventral del mesencéfalo al sistema límbico, sobre todo la corteza prefrontal, el núcleo accumbens y el hipotálamo. Sistema nervioso autónomo. Parte del sistema nervioso que regula funciones involuntarias. Sistema nervioso central (SNC). Cerebro y médula espinal. Sistema nervioso entérico. División del sistema neurovegetativo situada dentro de las paredes del tubo digestivo y que interviene en el control nervioso integrador independiente de las funciones digestivas. Sistema nigroestriatal. Proyección de neuronas dopaminérgicas desde la sustancia negra del mesencéfalo hasta el estriado (caudado y putamen), en los hemisferios cerebrales, que interviene en el control del movimiento; la pérdida de estas proyecciones causa parkinsonismo. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Sistema que conserva las sales. Sistema reticuloendotelial. Células fagocíticas del tejido conectivo responsables de eliminar células viejas, restos y organismos patógenos del torrente circulatorio. Sistemas efectores. Musculatura, epitelio secretor y vasos sanguíneos linfáticos en el tracto digestivo. Sistema tuberoinfundibular. Neuronas localizadas dentro del hipotálamo, con somas en el núcleo arqueado y en los núcleos periventriculares y con terminaciones en la eminencia media de la superficie ventral del hipotálamo; se ocupa de la secreción de factores de liberación hipotalámica en un sistema porta que los lleva a través del tallo hipofisario al lóbulo anterior de la hipófisis. Sístole. Período en el que el corazón se halla en fase de contracción. SNARES. Proteínas que se encuentran en la vesícula sináptica y la membrana plasmática que hacen que la vesícula sináptica se acople y se una a la membrana de la terminación presináptica. Sobreimpulso. Parte del potencial de acción en el que el interior de la célula se vuelve positivo con respecto al compartimento extracelular. Solución isotónica. Véase tonicidad. Soma. Cuerpo celular de la neurona; también se denomina pericarion. Somatoliberina (GHRH). Polipéptido del hipotálamo; estimula la secreción de la somatotropina. Somatomedinas. Clase de péptidos pequeños que intervienen en algunas de las acciones de la somatotropina que aumentan el índice de síntesis cartilaginosa favoreciendo la absorción de sulfato y la síntesis de colágeno; también se conocen como factores de crecimiento similares a la insulina. Somatostatina. 1. Hormona gastrointestinal secretada por células endocrinas en el antro del estómago que inhibe la liberación de gastrina y, por consiguiente, la secreción de ácidos gástricos cuando el pH de la luz del estómago cae por debajo de 3. 2. Polipéptido del hipotálamo que inhibe la secreción de somatotropina; también se conoce como factor inhibidor de la liberación de somatotropina (SRIF). Somatótrofos. Células localizadas en la adenohipófisis que secretan somatotropina. Somatotropina (GH). Producto hormonal de las células somatótrofas localizadas en la adenohipófisis. Soplo cardíaco. Ruido que se oye sobre el tórax con un estetoscopio debido al flujo turbulento en el corazón, la aorta o la circulación pulmonar; con frecuencia se produce porque las válvulas cardíacas son estenóticas o no cierran bien. Sordera de conducción. Alteración auditiva debido a que las vibraciones sonoras son interrumpidas en el oído medio o el oído externo y no llegan al oído interno y a sus terminaciones nerviosas. Sordera neurosensitiva. Alteración auditiva debida a afectación de las terminaciones nerviosas del oído interno, la porción co-clear del nervio craneal VIII, el nervio vestibulococlear o el centro cortical auditivo. Splay. En fisiología renal, el redondeamiento del ángulo en el gráfico que relaciona la reabsorción o secreción tubular de una sustancia con respecto a su concentración plamática arterial, lo que se debe en parte al hecho de que algunas

nefronas alcanzan el máximo tubular antes que otras. SRY. (Cromosoma Y, región que determina el sexo) gen que se encuentra en el cromosoma Y; el gen codifica un factor de transcripción necesario para el desarrollo de los testículos. Submucosa. Capa de tejido conectivo denso e irregular en la pared del estómago (una de las cuatro capas) o tejido conectivo laxo que sostiene la mucosa y que la une al grueso del músculo liso subyacente (fibras que discurren circularmente dentro de la capa de músculo longitudinal). Succinilcolina. Bloqueante de la unión mioneural que causa despolarización sostenida en la membrana de la placa motora terminal. Sueño de ondas lentas. Cuatro fases del sueño progresivamente profundo durante el cual la frecuencia del electroencefalograma es cada vez más lenta y la amplitud mayor. Sueño paradójico. Fase del sueño, también conocida como REM (movimientos oculares rápidos), en la que el electroencefalograma muestra ondas desincronizadas, de frecuencia elevada y poca amplitud parecidas a cuando se está despierto, aunque es tan difícil despertar al sujeto como cuando se halla en la fase de sueño (profundo) 4 de ondas lentas. Sueño REM. Movimientos oculares rápidos; fase del sueño en la que los ojos se mueven con rapidez y el electroencefalograma se desincroniza, hay pérdida del tono muscular esquelético. Suero. Plasma sanguíneo sin factores de la coagulación. Sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS). Sal sulfatada de deshidroepiandrosterona. Sulfonilureas. Cualquiera de un grupo de fármacos hipoglucemiantes que actúa sobre las células β del páncreas para aumentar la secreción de insulina. Suma de unidades motoras. Véase suma espacial. Suma espacial. Suma de dos o más potenciales de membrana generados en distintos sitios; también se denomina

suma de las unidades motoras. Suma temporal. Adición en función del tiempo de fuerza muscular en respuesta a la estimulación repetida; la suma de dos o más potenciales de membrana generados en la misma localización en sucesión rápida.

Superóxido dismutasa. Enzima antioxidante que neutraliza los iones superóxido de las células catalizando la escisión de superóxido a oxígeno y peróxido de hidrógeno (H2O2). Surco central. Cerebro y médula espinal. Surco. Valle en la superficie del cerebro. Surfactante. Sustancia (lipoproteína) que reduce la superficie que reviste los alvéolos. Sustancia básica. Material intercelular en el que se engloban las células y las fibras de tejido conectivo. Sustancia gris central. Región del mesencéfalo donde tiene lugar la integración de impulsos aferentes y nerviosos de los centros cerebrales superiores. Sustancia inhibidora mülleriana. Glucoproteína que inhibe la división celular de los conductos müllerianos; también se conoce como hormona antimülleriana. Sustancia mitógena. Sustancia que estimula el crecimiento de los tejidos destinatarios. Sustancia negra. Grupo de neuronas de la porción superior del tronco encefálico, donde se localizan neuronas dopaminérgicas importantes en la enfermedad de Parkinson. Sustancia P. Neuropéptido utilizado como neurotransmisor por las células pequeñas del ganglio de la raíz dorsal que señalan dolor. T3 inversa (rT3). Triyodotironina inversa; sustancia generada por la desyodación del anillo interno de la tiroxina. Tálamo. Agrupación de somas neuronales, en la profundidad de los hemisferiso cerebrales contiguos a la línea media, que transmiten información desde y hacia la corteza. Tallo infundibular. Parte interior del tallo hipofisario. Tamizado gástrico. Vaciado gástrico selectivo de partículas en función del tamaño de la partícula en el que se vacían primero las partículas más pequeñas. Taponamiento cardíaco. Contracción pericárdica de los ventrículos causada por hemorragia debajo del pericardio. Reduce el estiramiento pasivo del ventrículo durante el llenado. Taquicardia por reentrada. Tipo de taquicardia ventricular causada por el reciclado continuo de los potenciales de acción conducidos a través de una vía anómala del corazón. Taquicardia sinusal. Aumento de la frecuencia cardíaca causado por efectos fisiológicos normales en el nódulo sinoauricular. Taquicardia supraventricular. Frecuencia cardíaca demasiado elevada debida a un foco ectópico en una región anatómicamente superior a los ventrículos, habitualmente las aurículas. Taquicardia ventricular. Frecuencia cardíaca demasiado alta debida a un foco ectópico en cualquier área de los ventrículos.

Taquifilaxia. Disminución rápida en respuesta a un fármaco tras dosis repetidas durante un breve espacio de tiempo; aumentar la dosis del fármaco no hará que aumente la respuesta farmacológica.

Taquipnea. Aumento de la ventilación a través de la respiración superficial rápida (es decir, aumento de la frecuencia respiratoria).

Tejido adiposo pardo. Uno de los tipos de tejido adiposo (el otro es tejido adiposo blanco) que se encuentran en muchos recién nacidos o en mamíferos que invernan; al contrario que los adipocitos blancos (células grasas), que contienen una única vacuola grasa grande, los adipocitos marrones contienen varias vacuolas pequeñas, un mayor número de mitocondrias y más capilares porque este tipo de tejido tiene mayor necesidad de oxígeno que la mayoría de los tejidos; también se denomina grasa parda. Tejido cortical. Parte de la gónada indiferenciada del embrión; se desarrollará en el ovario. Tejido medular. Parte de la gónada indiferenciada del embrión, que se convertirá en elementos testiculares. Telarquia. Comienzo del desarrollo mamario en chicas en la pubertad. Telencéfalo. Región del sistema nervioso central; también se denomina hemisferios cerebrales o cerebro. Temblor intencional. Tembor presente durante el movimiento. Tensión. 1. Presión parcial de un gas disuelto en un líquido. 2. Fuerza ejercida en la pared de una estructura cilíndrica cuya tendencia sería romper la pared como resultado de una presión transparietal positiva. Es directamente proporcional a la presión transparietal y al radio del cilindro, de manera que en dos cilindros expuestos a la misma presión transparietal, el cilindro con el radio interno mayor experimenta una mayor tensión parietal. Este principio se aplica a los vasos sanguíneos y otros órganos huecos, tales como el corazón y la vejiga urinaria. Tensión activa. Componente de la fuerza muscular que se origina a partir de interacciones entre los puentes cruzados. Tensión de los gases. Presión parcial de un gas aislado; expresión utilizada indistintamente para referirse a la presión parcial de oxígeno y dióxido de carbono (p. ej., tensión de oxígeno = Po2; tensión de dióxido de carbono = Pco2). Tensión parietal. Fuerza ejercida en la pared de una estructura cilíndrica, adaptada al grosor de la pared de la estructura, cuya tendencia sería romper la pared como resultado de una presión transparietal positiva. Es directamente proporcional a la presión transparietal y al radio del cilindro pero inversamente proporcional al grosor de la pared. La tensión parietal en los vasos de pared gruesa es inferior a la de los vasos de pared delgada del mismo radio interno expuestos a la misma presión transparietal. Este principio se aplica a los vasos sanguíneos y otros órganos huecos, tales como el corazón y la vejiga urinaria. Teoría de la localización. Teoría de la audición que enuncia que nuestra percepción del sonido depende del lugar donde la frecuencia de cada elemento produce vibraciones a lo largo de la membrana basilar, del mismo modo que el tono de una nota musical viene determinado por los lugares donde vibra la membrana, según las frecuencias que corresponden a la organización tonotópica de las neuronas auditivas primarias. Teoria del deslizamiento de los filamentos. Esquema para la contracción muscular en el que interviene el movimiento relativo de los filamentos de actina y miosina conducidos por la acción de los puentes cruzados de miosina. Terminación axónica. Región del axón más distal al soma celular y que contiene botones sinápticos que señalan la célula de actuación. Terminaciones de las fibras C. Terminaciones nerviosas amielínicas que se localizan junto a los alvéolos y los pequeños bronquíolos, que son sensibles a la elongación y que desempeñan una función protectora en el pulmón. Terminaciones nerviosas quimiosensibles. Rama eferente del quimiorreflejo que aumenta el gasto cardíaco y mejora el flujo sanguíneo hacia el músculo esquelético isquémico. Termodilución. En fisiología cardiovascular, técnica utilizada para determinar el gasto cardíaco mediante la técnica de dilución del indicador en la que se utiliza la temperatura como indicador. Termogenia del no escalofrío. Mecanismo en el que interviene la generación de calor en el tejido adiposo marrón como resultado de las mitocondrias desacopladas que hay; también se conoce como termogenia inducida por la

dieta. Termoneutralidad. Intervalo de temperaturas ambientales en el que el gasto de energía es el más bajo y no se requiere calor metabólico para mantener la temperatura corporal; el equilibrio térmico se mantiene sin escalofríos ni sudores.

Termorreceptores. Receptores sensitivos que responden a la variación de la temperatura ambiental; poblaciones distintas de receptores se ocupan de las sensaciones de calor y frío.

Testosterona. Principal esteroide que produce las características sexuales masculinas. Tetania hipocalcémica. Trastorno que se caracteriza por una concentración sanguínea baja de calcio, causante de convulsiones.

Tetrahidrocortisol-glucurónido. Principal metabolito excretable de la degradación de cortisol. Tiempo de hemorragia. Prueba clínica de hemostasia. Tiempo de protrombina. Prueba para controlar la vía de coagulación extrínseca. Tiempo de tránsito. Tiempo necesario para que los glóbulos rojos se desplacen a través de los capilares alveolares; en condiciones de reposo normales, el tiempo de tránsito es de 0,75 s.

Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Prueba para controlar las vías de coagulación intrínseca y habitual.

Tiempo total del tránsito intestinal. Tiempo necesario para el tránsito desde la boca hasta el ano. Timo. Órgano linfocítico en el que maduran los linfocitos T. Tiroglobulina. Proteína grande que constituye una forma de depósito de las hormonas tiroideas. Tiroiditis puerperal. Habitualmente aparece al cabo de un período de 3 a 12 meses después del parto, este trastorno se caracteriza por tirotoxicosis inducida por destrucción transitoria (hipertiroidismo), a menudo seguida de un período de hipotiroidismo que dura varios meses; en muchos pacientes al final se restablece el estado tiroideo. Tiroliberina (TRH). Polipéptido del hipotálamo que estimula la secreción de tirotropina. Tirosina hidroxilasa. Enzima limitante de la velocidad en la síntesis de catecolaminas que cataliza la conversión de Ltirosina a L3,4-dihidroxifenilalanina. Tirótrofo. Célula localizada en la adenohipófisis que secreta tirotropina. Tirotropina (TSH). Producto hormonal de los tirótrofos localizados en la adenohipófisis. Tiroxina (T4). Hormona peptídica producida por la glándula tiroides precursora de la triyodotironina. Titina. Proteína filamentosa y grande del músculo que puede servir para evitar la hiperextensión de los sarcómeros y mantener la localización central de las bandas A. Tolerancia inmunitaria. Proceso mediante el cual el sistema inmunitario no ataca antígenos e incluye autotolerancia (en la que el cuerpo no desencadena una respuesta inmunitaria a los autoantígenos) y tolerancia inducida (en la que puede crearse tolerancia a antígenos externos manipulando el sistema inmunitario); las tres formas son tolerancia central, tolerancia periférica y tolerancia adquirida. Tonicidad. Calidad de una solución en relación con las concentraciones de solutos no penetrantes, es decir, solutos que no atraviesan la membrana plasmática de una célula. Las células que están en una solución hipotónica acumularán agua y su volumen aumentará y las que están en una solución hipertónica perderán agua y su volumen disminuirá. El volumen de la célula no cambia en una solución isotónica porque no hay movimiento neto de agua dentro o fuera de la célula. Tono simpático. Concepto según el cual se constata algo de actividad neuronal en las neuronas simpáticas, incluso en un estado aparente de reposo. Totipotencia. Capacidad de una célula para dividirse y producir todas las células diferenciadas en un organismo. Toxina botulínica. Toxina producida por la bacteria Clostridium botulinum, que, a concentraciones reducidas, evita la liberación presináptica de transmisor en la unión mioneural. Toxoide. Toxina inactivada, utilizada como vacuna contra la toxina. Tracto corticoespinal. Axones que emergen del área motora cortical. Tracto piramidal. Principal vía de control motor para los axones desde la corteza cerebral hacia la médula espinal. Tracto reticuloespinal bulbar. Vía inhibidora descendente del tronco del encéfalo a interneuronas espinales que se origina en la médula oblongada. Tracto reticuloespinal pontino. Vía descendente del tronco del encéfalo que transporta impulsos excitadores a interneuronas espinales de la protuberancia. Tracto retinohipotalámico. Proyección de axones de las células ganglionares retinianas del ojo al núcleo supraquiasmático del hipotálamo. Tracto rubroespinal. Vía de control motor para los axones que van del núcleo rojo a la médula espinal. Tracto solitario. Estructura del tronco del encéfalo que lleva y recibe sensaciones viscerales y gustativas de los nervios craneales facial (VII), glosofaríngeo (IX) y vago (X). Tracto vestibuloespinal. Vía axónica que va del núcleo vestibular lateral hasta la médula espinal y que influye en los reflejos posturales de la médula espinal. Transcobalamina. Proteína a la que se une la vitamina B12 y por medio de la cual es transportada a la sangre portal. Transducción de señales. Proceso mediante el cual una célula convierte un tipo de señal o estímulo en otro a través de una serie de reacciones bioquímicas, que a menudo están relacionadas por segundos mensajeros, que sirven para amplificar el estímulo inicial. Transducción sensitiva. Proceso a través del cual las señales del entorno (irradiación, fuerzas mecánicas o cantidades químicas) se transforman en una sucesión de impulsos nerviosos. Transducina. Proteína G heterotrimérica que se expresa de manera natural en los bastones de la retina de los vertebrados por medio de la activación del efector GMPc fosfodiesterasa, que degrada el GMPc a 5’GMP. Transductor. Cualquier dispositivo que transforma una forma de energía (p. ej., del entorno) en una señal para su procesamiento posterior (p. ej., por medio del sistema nervioso central). Transferrina. Molécula que actúa en el transporte plasmático del hierro y en el mantenimiento de la homeostasis de la concentración de hierro circulante. La concentración plasmática de transferrina es inversamente proporcional a la carga corporal de hierro.

Transmigración. Véase diapédesis. Transmisores de moléculas pequeñas. Aminoácidos y monoaminas utilizados como neurotransmisores. Transpiración insensible. Aquellas pérdidas evaporativas de agua de las superficies húmedas del cuerpo (como la piel y el árbol respiratorio) que no se deben a actividad secretora de glándulas.

Transportador de transmisores específicos. Proteína transmembrana integral que elimina el neurotransmisor de la hendidura sináptica mediante absorción por afinidad elevada en la terminación presináptica o en los astrocitos perisinápticos (en el sistema nervioso central).

Transportadores de la familia de casetes de unión al ATP (ABC). Superfamilia de transportadores con dominio de unión al trifosfato de adenosina compuestos por dos dominios transmembrana y dos dominios citosólicos de unión a nucleótidos; los dominios transmembrana identifican solutos específicos y los transportan a través de la membrana utilizando varios mecanismos distintos, como el cambio conformacional. Transportadores de proteínas asociadas a la multirresistencia farmacológica. Clase de transportadores ABC que interfiere en el tratamiento antibiótico y la quimioterapia. Transporte activo. Transporte de membrana de solutos o iones frente al gradiente químico y/o eléctrico predominante e impulsado por la entrada de energía metabólica, habitualmente en forma de trifosfato de adenosina (ATP); cuando el movimiento de solutos se acopla directamente a la hidrólisis de ATP, el proceso se denomina transporte activo primario, mientras que el transporte activo secundario de solutos es impulsado por un gradiente iónico (normalmente Na+) que se mantiene por medio de un proceso de transporte activo primario independiente (habitualmente Na+/K+ATPasa). Transporte axoplásmico lento. Mecanismo por medio del cual proteínas estructurales, como la actina, los neurofilamentos y los microtúbulos, son transportadas desde el soma al axón; tiene lugar a una velocidad de 1 mm/día a 2 mm/día. Transporte axoplásmico rápido. Mecanismo para transportar proteínas, orgánulos y otras sustancias celulares necesarias para el mantenimiento de la célula a lo largo de la longitud de los axones. Transporte axoplásmico. Mecanismo molecular de conducción motora para transportar proteínas, lípidos, vesículas sinápticas y otros orgánulos desde el soma del cuerpo al axón y sus terminaciones; también sirven para transportar lisosomas y factores tróficos desde la terminación axónica hasta el soma. Transporte electrógeno. Sistema de transporte de membrana que produce un movimiento neto de la carga a través de la membrana, por ejemplo, H+-ATPasa, cotransporte Na+/glucosa. Transporte electroneutro. Sistema de transporte de membrana que no produce movimiento neto de la carga a través de la membrana, por ejemplo intercambio Na+/H+. Transporte limitado por el flujo. Transporte de sustancias a través de los capilares que está limitado no sólo por la difusión sino también por la velocidad a la que las sustancias son liberadas por el flujo sanguíneo a la red de capilares de un órgano. Transporte limitado por la disfusión. Transporte de sustancias a través del capilar en el que la difusión es lo que limita la velocidad del transporte. Transporte pasivo. Transporte de membrana de un soluto o iones a favor de gradiente electroquímico. El movimiento del soluto disipa el gradiente y al final se alcanza un estado de equilibrio en el que cesa el movimiento neto. El transporte pasivo de solutos liposolubles puede tener lugar sin una proteína de transporte (transporte de membrana difusivo). El transporte pasivo de iones tiene lugar a través de proteínas de canales iónicos y los solutos polares hidrófilos tienen que utilizar una proteína de transporte. Estos son ejemplos de difusión facilitada. Transporte transcelular. Transporte de moléculas a través de una célula epitelial, en general desde el lado apical al basolateral. Transporte transneuronal. Transporte de sustancias tróficas (u otras) de una célula a otra tanto en dirección retrógrada como anterógrada. Transporte tubular máximo (Tm). Velocidad máxima a la que los túbulos del riñón reabsorben una sustancia en concreto (p. ej., glucosa) o la liberan (p. ej., p-aminohipurato). Transtiretina. Se une a la tiroxina y a la triyodotironina en la sangre. Tráquea. Vía respiratoria principal del pulmón a través de la cual se lleva el aire respirado a los pulmones; se mantiene abierta por hasta 20 anillos cartilaginosos en forma de C y evita el aplastamiento de las vías respiratorias durante la espiración forzada. Trastorno afectivo estacional. Trastorno del estado de ánimo con un patrón estacional, con episodios que aparecen en otoño y/o invierno y remisión de la depresión en primavera; también se conoce como depresión invernal. Trastorno bipolar. Trastorno psiquiátrico del estado de ánimo en el que los períodos de depresión profunda se siguen de períodos de manía, siguiendo un patrón cíclico; antiguamente se conocía como trastorno maníaco-depresivo. Trastorno funcional de la motilidad intestinal. Trastorno en el que no puede determinarse la causa física o bioquímica de los síntomas del paciente.

Trastorno motor desinhibidor. Alteración de la motilidad gastrointestinal debida a degeneración neuropática de las motoneuronas entéricas inhibidoras.

Trastornos afectivos. Enfermedades que se caracterizan por una regulación anómala del estado de ánimo y los signos y síntomas asociados; también se conocen como trastornos del estado de ánimo. Trastornos del estado de ánimo. Véase trastornos afectivos. Triacilgliceroles. Véase triglicéridos. Tríada. Estructura de los músculos esqueléticos, formados por un túbulo transverso (T) rodeado por retículo sarcoplásmico (que incluye dos cisternas terminales).

Tríada atlética femenina. Situación en la que se constata trastorno alimentario, amenorrea y osteoporosis que tiene lugar en mujeres atletas y bailarinas.

Triángulo de Einthoven. Triángulo teórico en el plano frontal del cuerpo creado a partir de electrodos interconectados que establecen el sistema de derivaciones electrocardiográficas bipolares estándar.

Trifosfato de adenosina (ATP). Nucleótido importante en el transporte de energía dentro de las células para el metabolismo.

Trifosfato de guanosina (GTP). Nucleótido que proporciona energía para la síntesis de proteínas; esencial para la transducción de señales de la proteína G mediante la conversión de difosfato de guanosina por medio de ATPasas.

Triglicéridos. Lípidos más abundantes en la dieta, que constan de una estructura de glicerol esterificada en las tres posiciones con ácidos grasos (más del 90% del aporte de lípidos de la dieta diaria es en forma de triglicéridos); también se conocen como triacilgliceroles. Tripsina. Una de las tres endopeptidasas presentes en el jugo pancreático que convierte proenzimas en enzimas activas. La tripsina escinde aminoácidos básicos del extremo carboxílico de una proteína. Trituración. Proceso de triturado de los alimentos ingeridos por parte de la bomba gástrica. Triyodotironina (T 3). Hormona peptídica producida por la glándula tiroides que regula el crecimiento, el desarrollo y el metabolismo. Trofoblasto. Capa externa y única del blastocisto que consta de células ectodérmicas extraembrionarias. Trombina. Proteína de la coagulación. Trombocito. Célula que desempeña un papel clave en la coagulación de la sangre: en los mamíferos, los trombocitos son fragmentos celulares enucleados denominados plaquetas; los trombocitos de los vertebrados no mamíferos tienen núcleo y, por lo tanto, recuerdan a los linfocitos B. Trombocitopenia. Trastorno que se caracteriza por un número inferior al normal de plaquetas circulantes. Tromboplastina tisular (factor III). Factor extrínseco a la sangre pero liberado por el tejido lesionado durante la hemostasia; también se denomina factor tisular. Trombopoyetina. Hormona renal/hepática que regula la producción de trombocitos. Trombos. Glóbulos grasos o burbujas de aire que se forman en el torrente circulatorio y que actúan como coágulos y bloquean el flujo sanguíneo vital. Tronco encefálico. Región del sistema nervioso central entre la médula espinal y el diencéfalo que comprende el mesencéfalo, la protuberancia y la médula oblongada. Tropomiosina. Proteína fibrosa que forma parte de los filamentos de actina y participa en la regulación de la contracción del músculo estriado. Troponina. Complejo proteínico de los filamentos finos del músculo estriado que se une a calcio y que, actuando a través de la tropomiosina, permite la interacción entre la actina y la miosina. Tubos seminíferos. Tubos diminutos del testículo donde tiene lugar la producción, el crecimiento y la maduración de los espermatozoides. Túbulos transversos (túbulos T). Invaginaciones unidas a la membrana de la superficie del músculo estriado que conducen actividad eléctrica superficial hacia el interior como parte del proceso de acoplamiento excitacióncontracción. Tumor. Tumoración asociada a inflamación aguda. Turbulencia. Movimiento aleatorio y caótico de partículas en una corriente de flujo. Tiene lugar cuando el elemento cinético del flujo supera las fuerzas viscosas y mantiene juntos los elementos del fluido. En el sistema cardiovascular, la turbulencia disipa más energía presora que el flujo laminar de magnitud cuantitativa similar. Úlcera péptica. Lesiones ulcerativas del área gastroduodenal causadas por la menor secreción de bicarbonato y, en muchas circunstancias, por el aumento de la secreción ácida debido a un mayor número promedio de células parietales gástricas que al parecer son más sensibles a la gastrina. La velocidad de vaciado del estómago es claramente mayor en pacientes con úlceras duodenales. Ultrafiltración. Filtración a través de una membrana permeable selectivamente que permite el paso de moléculas pequeñas pero no el de moléculas grandes, como las proteínas. Ultrafiltrado. Filtrado formado por ultrafiltración.

Umami. Uno de los cinco sabores principales que hace referencia a lo que es «sustancioso» o apetitoso. Umbral. Nivel de intensidad por debajo del cual la sensación no es posible. Estructuras y procesos complementarios pueden variar este nivel. Umbral anaerobio. Intensidad de ejercicio a la que el lactato (ácido láctico) empieza a acumularse en la sangre, lo que ocurre cuando se produce lactato a mayor velocidad de la que puede ser eliminado (metabolizado). Umbral de la glucosa. Concentración plasmática a la que aparece glucosa por primera vez en la orina. Unidad de actividad biológica. Cantidad cuantificada de una hormona definida como la cantidad suficiente para producir una respuesta de magnitud suficiente bajo una serie de condiciones determinadas. Unidad motora. Motoneurona α, su axón y todas las fibras musculares son controladas por dicha motoneurona. Unidad respiratoria terminal. Fusión de conductos alveolares y sus alvéolos con capilares pulmonares contiguos. Unión intercelular comunicante. 1. Canales proteínicos especializados de la membrana plasmática compuestos por conexinas que forman un conexón; permite el flujo de iones (corriente eléctrica) entre células. 2. Aposición entre membranas en el músculo liso gastrointestinal, que participa en el acoplamiento electrotónico y permite el paso de corriente eléctrica (iónica) de una fibra muscular a otra. Unión intercelular hermética. Áreas estrechamente asociadas de dos células cuyas membranas se unen para formar una barrera prácticamente impermeable a los líquidos. Unión mioneural. Véase unión neuromuscular. Unión neuromuscular. Sinapsis nicotínica excitadora entre una terminación nerviosa motora y una fibra de músculo esquelético; también se conoce como placa motora terminal y unión mioneural. Ureagenia. Formación de urea, sobre todo el metabolismo de aminoácidos a urea. Uréter. Conducto que lleva la orina desde la pelvis renal hasta la vejiga; consta de una parte abdominal y una parte pélvica, está revestido por epitelio de transición rodeado de músculo liso (tanto circular como longitudinal) y recubierto en la parte externa por una túnica adventicia. Uretra. Conducto que lleva orina desde la vejiga urinaria hasta el exterior del cuerpo. Urodilatina. Péptido producido por los riñones que aumenta la excreción de sodio renal. Uroguanilina. Hormona polipeptídica producida por el intestino delgado que aumenta la excreción renal de sodio. Útero. Órgano en forma de pera que se encuentra en el abdomen de una mujer o hembra animal; el sitio del embarazo. Vacuna. Organismo patógeno debilitado o muerto, o parte del mismo, administrado para originar inmunidad. Vacuna de ADN. Gen que expresa proteína inmunógena cuando se incorpora a las células humanas. Vagina. Conducto que se extiende desde el cuello uterino hasta el vestíbulo. Valor constante. Cualquiera de varias cantidades o variables fisiológicas (p. ej., peso, temperatura) que el cuerpo intenta mantener en un valor concreto o en un estado de constancia dinámica. Válvula aórtica. Estructura trivalvular, flexible y delgada que separa la aorta del ventrículo izquierdo; se abre a la aorta y la bloquea cuando el ventrículo izquierdo se relaja. Válvula de presión. Expresión utilizada para describir los efectos de la contracción del músculo puborrectal a la hora de interferir en el movimiento de las heces o flatulencia en dirección al ano; elemento de los mecanismos que sostienen la continencia fecal. Válvula mitral. Estructura delgada y flexible de dos valvas que separa la aurícula izquierda del ventrículo izquierdo. Se abre al ventrículo izquierdo durante la diástole pero cierra la aurícula izquierda cuando el ventrículo izquierdo se contrae. Válvula pulmonar. Estructura de tres valvas, delgada y flexible que separa el ventrículo derecho de la arteria pulmonar. Se abre a la arteria pulmonar durante la sístole pero se cierra durante la diástole. Válvula tricúspide. Estructura de tres valvas, delgada y flexible que separa la aurícula derecha del ventrículo derecho. Se abre al ventrículo derecho durante la diástole pero se cierra a la aurícula derecha cuando el ventrículo derecho se contrae. Varices esofágicas. Venas varicosas que aparecen en la base del esófago y se forman como mecanismo compensador de la mayor resistencia (y por lo tanto, disminuida drásticamente) al flujo venoso portal. Las condiciones en la base del esófago (incluido el mínimo sostén del tejido conectivo y la presión intratorácica negativa asociada de la zona), junto con la mayor demanda en estos vasos para soportar una carga creciente del flujo sanguíneo llevan a una tendencia de estas varices a la rotura, condición causante de morbilidad en el 30% de los casos. Vasoconstricción pulmonar inducida por hipoxia. Fenómeno en el que los pequeños vasos pulmonares se contraen con poco oxígeno, que es justo lo contrario de lo que ocurre en la circulación sistémica. Vasodilatación en la que interviene el flujo. Dilatación de las arterias y arteriolas tras un aumento del flujo sanguíneo. Se debe a aumento en la estimulación de la fuerza de cizallamiento de la liberación de óxido de nitrógeno desde el endotelio arterial. Vasodilatación inducida por el frío. Aumento inmediato del flujo sanguíneo periférico observado durante la exposición al frío.

Vasopresina. Hormona peptídica sintetizada en el hipotálamo anterior y liberada por la neurohipófisis, cuya acción principal es aumentar la permeabilidad al agua de los conductos colectores del riñón.

Vasos colaterales. Conexiones vasculares entre arterias contiguas como cuando se obstruye una arteria, el área que normalmente ésta irriga recibe sangre a través de colaterales por la arteria vecina.

Vasos extraalveolares. Vasos pulmonares pequeños que no forman parte de los vasos sanguíneos que rodean los alvéolos.

Vasos linfáticos. Vasos mayormente endoteliales y flexibles que vacían el líquido intersticial del filtrado plasmático de los capilares y devuelven el líquido al lado venoso de la circulación a la altura de la aurícula derecha. Los vasos más grandes contienen válvulas unidireccionales que se alejan de los tejidos y se dirigen al corazón. Las células musculares de las terminaciones ciegas de los vasos contribuyen al flujo hacia adelante del líquido hacia vasos linfáticos más grandes. Vasos portales hipofisarios cortos. Vasos que llevan sangre a los sinusoides de la adenohipófisis. Vasos portales hipofisarios largos. Vasos que llevan sangre a la adenohipófisis. Vasos sanguíneos portales hipotálamo-hipofisarios. Sistema de vasos sanguíneos del tallo hipofisario en el que las neuronas de núcleos específicos del hipotálamo secretan factores liberadores que a continuación son transportados a la adenohipófisis, donde estimulan la secreción de hormonas. Velocidad de conducción. Velocidad de la conducción del impulso en un nervio periférico o en las diversas fibras que lo componen, en general se expresa en m/s. Velocidad del flujo. Medida de la rapidez con que se mueve la sangre desde un punto hasta el siguiente de la corriente anterógrada del sistema cardiovascular. Las unidades son cm/s y constituye un determinante importante de la presión lateral, la fuerza de cizallamiento de la íntima y la turbulencia del flujo cuando la sangre fluye en los vasos sanguíneos. Velocidad de sedimentación celular. Prueba para determinar el asentamiento de eritrocitos por unidad de tiempo. Velocidad inicial. Primera velocidad estable de un músculo contráctil. Vellosidades. Proyecciones digitales de la superficie mucosa que aumentan el área superficial del intestino delgado unas 30 veces. Vellosidades coriónicas. Proyecciones digitales del corion que están en contacto con la sangre materna. Vena. Cualquier vaso sanguíneo que lleve sangre al corazón. Consta de tres capas: una adventicia elástica externa, una zona media compuesta por capas circulares de músculo liso y un revestimiento unicelular de células epiteliales denominado endotelio. Las venas son más finas que las arterias de diámetro externo parecido. No tienen rigidez estructural y se aplastan sin presión transparietal positiva. Vena cava inferior. Vena principal y única que recoge sangre de las extremidades inferiores y los órganos abdominales y la vacía en la aurícula derecha. Vena cava superior. Vena principal que recoge la sangre del cerebro, la cabeza y las extremidades superiores y la vacía a la aurícula derecha. Vena porta. Vena grande principal que recoge la sangre que sale de órganos viscerales, como el estómago, el páncreas, el intestino delgado y partes del intestino grueso. Irriga la circulación hepática, donde se mezcla con sangre procedente de la arteria hepática. Venas endometriales. Venas que vacían los senos llenos de sangre materna de la placenta. Venas umbilicales. Vasos sanguíneos fetales que recogen oxígeno del seno placentario y transportan sangre oxigenada al feto. Venopunción. Proceso para obtener acceso intravenoso con el objetivo de realizar un tratamiento intravenoso o para obtener una muestra de sangre venosa. Ventilación alveolar. Cantidad de aire nuevo (l/min) que llega a los alvéolos. Ventilación minuto espirada. Volumen de aire espirado de los pulmones en un 1 min. Ventrículo derecho. Cavidad inferior del hemicardio derecho que recibe sangre de la aurícula derecha a través de la válvula tricúspide y la bombea a través de la válvula pulmonar a la arteria pulmonar. Ventrículo izquierdo. Cavidad muscular inferior izquierda del corazón, que recibe sangre de la aurícula izquierda y, a través de la válvula aórtica, la lleva a la aorta. Vénulas. Venas pequeñas de aproximadamente 10 μm a 1 000 μm de ancho que drenan redes capilares y transfieren sangre a venas más grandes de la circulación. También intervienen en el control de la presión hidrostática intracapilar y desempeñan alguna función de transporte entre el torrente circulatorio y el líquido extracelular que rodea todos los tejidos, sobre todo en presencia de histamina. Vénulas poscapilares. Primeras venas en las que entra la sangre desde los capilares. Vermis. Porción más medial de la corteza cerebelosa. Vértigo. Tipo de mareo en el que se constata sensación de movimiento incluso sin moverse, debido a una disfunción del sistema vestibular en el oído interno; a menudo se asocia a náuseas y vómito, así como a dificultades para mantenerse de pie o andar. Vértigo postural paroxístico benigno (VPPB). Vértigo intenso, cuya incidencia aumenta con la edad; se cree que es

debido a la presencia de canalitos, partículas de deshecho que hay en la luz de uno de los conductos semicirculares.

Vesículas. Esferas pequeñas, delimitadas por membrana, de las terminaciones nerviosas repletas de neurotransmisores cuyo contenido es liberado en la hendidura sináptica cuando se estimula el nervio.

Vesículas endoteliales. Vesículas pinocitósicas utilizadas para transportar sustancias que son demasiado grandes para atravesar la membrana o poros capilares.

Vestibulocerebelo. Porción media del cerebelo que se activa para controlar los movimientos oculares y el equilibrio. Vía común final. Motoneuronas inferiores y sus axones que controlan músculos esqueléticos. Vía de coagulación intrínseca. Vía de la coagulación sanguínea en respuesta a una alteración en la pared del vaso. Vía de la coagulación extrínseca. Vía en la que la sangre se coagula en respuesta a la lesión tisular. Vía directa. Vía de los ganglios basales para los axones que van del caudado directamente al globo pálido interno. Vía glucolítica (o glucólisis). Serie de reacciones químicas citoplásmicas que escinden las moléculas de glucosa y producen trifosfato de adenosina para procesos celulares que requieren energía.

Vía hipotálamo-hipofisaria. Axones del tallo hipofisario derivados de neuronas magnocelulares, cuyos somas se localizan en los núcleos hipotalámicos supraóptico y paraventricular; representa los ramos eferentes de los reflejos neuroendocrinos que provocan la secreción de las hormonas vasopresina y oxitocina en la sangre de la neurohipófisis. Vía indirecta. Vía de los ganglios basales en la que los axones del caudado hacen sinapsis en el globo pálido externo antes de llegar al mismo. Vía mamilotalámica. Vía neuroanatómica del sistema límbico que conecta las neuronas de los cuerpos mamilares del hipotálamo con el núcleo anterior del tálamo. Vía δ4. Vía de la esteroidogenia dominante en las células de la granulosa y el cuerpo lúteo. Vía δ5. Vía de la esteroidogenia dominante en las células tecales. Vía óptica. Continuación del nervio óptico que discurre desde el quiasma óptico (donde decusa la mitad de la información de cada ojo y la otra mitad se mantiene en el mismo lado) hasta el núcleo geniculado lateral. Vías espinocerebelosas. Vías aferentes que llevan axones sensitivos desde la médula espinal al cerebelo o núcleos asociados del tronco del encéfalo. Vigilancia inmunitaria. Teoría según la cual el sistema inmunitario reconoce y destruye células neoplásicas que aparecen de manera constante durante la vida de un sujeto. Viscosidad. Medida de la propiedad sanguínea que ofrece resistencia al flujo. Visión escotópica (nocturna). Visión en blanco y negro en la que intervienen los bastones de la retina. Visión fotópica (diurna). Visión en color en la que intervienen los conos de la retina. Vitamina A. vitamina liposoluble básica en la vista y el crecimiento normal de la piel. Vitamina B1 (tiamina). Vitamina hidrosoluble que desempeña un papel fundamental en el metabolismo de los carbohidratos; se absorbe en el yeyuno y por medio de un proceso en el que interviene un transportador. Vitamina B12 (cobalamina). Vitamina hidrosoluble que contiene cobalto y desempeña un papel importante en la producción de glóbulos rojos. Vitamina B2 (riboflavina). Vitamina hidrosoluble que desempeña un papel importante en el metabolismo. Se absorbe por medio de un transporte activo, saturable y específico localizado en el intestino delgado proximal. Vitamina B6 (piridoxina). Vitamina hidrosoluble que interviene en el metabolismo de los aminoácidos y los carbohidratos; se absorbe a través del intestino delgado por difusión simple. Vitamina C (ácido ascórbico). Vitamina hidrosoluble que se encuentra en las verduras y frutas y desempeña un papel destacado en muchos procesos oxidativos al actuar como coenzima o cofactor; se absorbe principalmente por transporte activo a través de transportadores del íleon; el proceso de absorción depende de la presencia de sodio. Vitamina D. Grupo de compuestos liposolubles que en conjunto se conocen como calciferoles y desempeñan una función indirecta importante en la absorción de calcio a través del tubo digestivo; son fundamentales para el desarrollo normal, la formación de los huesos y la formación de los dientes; proceden de la piel, que contiene una fuente abundante de 7-deshidrocolesterol que se convierte rápidamente en colecalciferol cuando se expone a los rayos ultravioleta y a la vitamina D3 de la dieta. La vitamina D se absorbe pasivamente en el intestino delgado y se incorpora a los quilomicrones. Vitamina D2. Forma de la vitamina D generada por la irradiación de ergosterol; también se conoce como ergocalciferol. Vitamina D3. Forma de la vitamina D normalmente sintetizada en la piel, donde los rayos ultravioletas activan el compuesto 7-deshidrocolesterol. Vitamina E. Vitamina que se absorbe en el intestino delgado por difusión pasiva y se incorpora a los quilomicrones, se transporta en la circulación asociada a lipoproteínas y eritrocitos, y constituye un antioxidante potente que evita la peroxidación lipídica. Vitamina K. Vitamina derivada de la verdura de la dieta o de la flora intestinal e incorporada a los quilomicrones, donde es rápidamente absorbida por el hígado y liberada junto a lipoproteínas de muy baja densidad; fundamental para la

síntesis de varios factores coagulantes por parte del hígado.

Vmáx. Velocidad máxima hipotética de acortamiento de una contracción muscular isotónica; también la velocidad teóricamente obtenida por acortamiento muscular con poscarga nula; este valor es fundamentalmente constante en un músculo esquelético determinado pero puede alterarse por influencias fisiológicas y fisiopatológicas en el músculo liso y el músculo cardíaco. Volumen corpuscular (o globular) medio. Índice del volumen promedio de cada eritrocito. Volumen corriente final. Volumen de aire medido al final de un volumen corriente. Volumen corriente. Volumen de aire inhalado con cada respiración. Volumen de espacio muerto alveolar. Fracción de aire en los alvéolos que no participa en el intercambio de gases; tiene lugar porque el flujo de sangre regional y el flujo de aire no se corresponden de manera equitativa (desigualdades ventilación/perfusión). Volumen de espacio muerto anatómico. Cantidad de aire hallado en las vías respiratorias de los pulmones que no participa en el intercambio de gases. Volumen del espacio muerto fisiológico. Volumen total del aire desaprovechado que no participa en el intercambio de gases y que es la suma del espacio muerto anatómico y el volumen del espacio muerto alveolar. Volumen del espacio muerto. Aire que es inhalado por los pulmones pero que no toma parte en el intercambio de gases, porque no todo el aire de cada una de las inhalaciones puede utilizarse en el intercambio de gases y representa el aire en la zona conductora; aproximadamente un tercio de cada inspiración restante se exhala del mismo modo que entró en el cuerpo (en adultos suele ser del orden de 150 ml). Volumen diastólico final. Volumen dentro del ventrículo al final de la diástole. Volumen espiratorio de reserva. Volumen máximo del aire exhalado al final de un volumen corriente. Volumen espiratorio forzado del aire exhalado en 1 s (FEV 1). Cantidad máxima de aire (l) forzada a salir de los pulmones en el primer segundo tras la inhalación máxima. Volumen residual. Volumen que permanece en el ventrículo al final de la sístole. Volumen sanguíneo arterial efectivo. Grado de plenitud del sistema arterial que determina la perfusión de los tejidos corporales. Volumen sanguíneo central. Volumen teórico de sangre contenido en las venas de la cavidad torácica. Habitualmente se determina como presión en la aurícula derecha. Volumen sanguíneo extratorácico. Volumen de sangre en las venas de la circulación sistémica. Volumen sistólico. Volumen de sangre expulsada desde el corazón en una sístole. Volumen telediastólico ventricular izquierdo. Volumen de sangre en el ventrículo al final de la diástole y justo antes del inicio de la contracción ventricular que determina la contracción pasiva del miocardio antes de la contracción y, por lo tanto, se considera el equivalente de la precarga muscular en el corazón in situ. Volumen telesistólico. Volumen de sangre en el ventrículo (normalmente se hace referencia al ventrículo izquierdo) y el final de la sístole; aunque a veces se denomina el volumen residual, en realidad representa el volumen en el ventrículo al final de la expulsión ventricular antes que el inicio de la diástole. Volumen trombocítico medio. Evalúa el tamaño de los trombocitos. Wright-Giemsa. Tinción dual corriente para extensiones de sangre periférica y médula ósea. Xantina oxidasa. Enzima que cataliza la xantina a urato. Durante la lesión por perfusión isquémica, la hipoxantina aumenta y, en presencia de oxígeno, se convierte en xantina. La xantina oxidasa neutraliza la xantina convirtiéndola en urato. Xenobióticos. Compuestos hidrófobos y ajenos al cuerpo, algunos de los cuales son tóxicos, que se metabolizan en el hígado. Los xenobióticos se convierten en compuestos hidrófilos que a continuación son absorbidos por los riñones que también los excretan. Xenoinjerto. Trasplante en el que se utiliza tejido animal para sustituir órganos humanos. Yodotironina. Molécula formada por el acoplamiento de los anillos de fenilo de las dos moléculas de tirosina yodada en un enlace éter. Zona conductiva. Primeras 16 generaciones de las vías respiratorias (de la tráquea a los bronquíolos terminales), con su propia circulación separada (circulación bronquial). Su principal función es conducir el aire hasta las partes más profundas del pulmón. Zona de reacción. Modificación de la zona pelúcida que bloquea la poliespermia; las enzimas liberadas por los gránulos corticales digieren la proteína receptora del espermatozoide de manera que ya no puede unirse al mismo. Zona fascicular. Zona interna de la corteza suprarrenal que produce las hormonas glucocorticoides: cortisol y corticosterona. Zona glomerular. Zona externa de la corteza suprarrenal que produce aldosterona. Zona H. región clara de la banda A que contribuye al aspecto estriado del músculo. Zona motora cortical. Área de la corteza cerebral en la que se localizan las neuronas activas en el inicio del

movimiento.

Zona pelúcida. Membrana acelular entre el ovocito y la granulosa de la membrana de un folículo ovárico, que rodea el óvulo ovulado antes de su implantación.

Zona reticular. Zona interna de la corteza suprarrenal que produce las hormonas glucocorticoides: cortisol y corticosterona.

Zonas. Varias regiones del pulmón (p. ej., ápice, base) a través de las cuales fluye la sangre, con respecto a la presión arterial pulmonar, la presión venosa pulmonar y la presión alveolar.

Zonas activas. Regiones especializadas de las terminaciones presinápticas donde las vesículas sinápticas se acoplan, se fusionan y liberan el neurotransmisor que contienen.

Zonas intermedias. Agrupación de interneuronas espinales que reciben información de las vías del tronco encefálico y que influyen sobre la función de la motoneurona.

Índice alfabético de materias Nota: los números de página en cursiva indican figuras; cuando se siguen de una «t» indican tablas; cuando se siguen de una «c» indican cuadros.

A Abducción, definición, 91 Abetalipoproteinemia, 526, 543 Absorción de agua, 534 de electrólitos, 530-534, 531, 533, 534 de gases limitada por perfusión, 358 de hidratos de carbono, 520-522, 520-522 de lípidos, 523-525, 523-526 de minerales, 530-534 de oxígeno, 356 de proteínas, 526-528 de vitaminas, 528-530 máxima de oxígeno, 576 trastornos abetalipoproteinemia, 526 cistinuria, 528 enfermedad de Hartnup, 528 intolerancia a la lactosa, 522, 522 Absortividad, definición, 556 Acalasia, 490 Acción diabetógena, 617 Acetilcolina (ACh) secreción gástrica, 510 pancreática, 514 sistema nervioso autónomo, 109-110, 110 unión neuromuscular, 143 Acetilcolinesterasa (AChE), 56, 143 Acetona, 662 Acidemia, 364, 463 Ácido/s acetoacético, 662 araquidónico, 60 biliares, 516 carbónico, 362, 452-454, 467, 509, 532 clorhídrico (HCl), 509 cólico, 516 débil, homeostasis acidobásica, 452 desoxicólico, 516 docosahexaenoico, 523 eicosapentaenoico, 523 fólico, 530 fuerte, homeostasis acidobásica, 452 γ-aminobutírico (GABA), 58 débil, 452 definición, 451 fuerte, 452 grasos, 542-543 esenciales, 523 láctico, 156 litocólico, 516 pirúvico o piruvato, 156 quenodesoxicólico, 516 tetrayodoacético, 625, 626 titulable, homeostasis acidobásica, 458 Acidosis metabólica, 390, 466 desequilibrio aniónico en, 466 diabetes mellitus y, 466 vómitos, 469c vómitos, 469c homeostasis acidobásica, 464 respiratoria, 390

acumulación de dióxido de carbono aguda, 464-465, 468 amortiguación química celular, 464-465 compensación renal, 465 crónica, 465, 468 definición, 464 estimulación de la ventilación, 465 pérdida de dióxido de carbono amortiguación química celular, 465-466 compensación renal, 466 hiperventilación alveolar, 465 Acil-CoA colesterol aciltransferasa, 525, 525 Acil-coenzima A (acil-CoA), 525 Aclaramiento de p aminohipurato, 405-406 Aclimatación al calor, 565-567, 566, 568t al frío, 568-570 cardiovascular, 396 Acné vulgar, 690 Acomodación, vista, 76 Acoplamiento, 52 electromecánico, 473 farmacomecánico, 161, 473 Acromegalia, 616 Acrosoma, 685 Actina, 140 Actinina α, 141 Activación de proteínas del complemento, 190 Activador del plasminógeno, 680, 701 tisular, 186 Actividad actomiosina ATPasa, 157 sexual función del hipotálamo, 133 sistema límbico y, 132 Activina, 679, 694 Acuaporinas, 37, 417 Adaptación, 396 a la oscuridad, vista, 75 de los receptores, 315 músculo esquelético, 157-158 sensibilidad, 65, 65 Adenilato ciclasa, 12, 53, 164 Adenohipófisis, 604-605, 605 consideraciones anatómicas, 604-605, 605 hormonas, 608-619 irrigación, 605-606, 606 trastornos hiperplasia suprarrenal congénita, 611 tumores relacionados, 609c Adhesiones focales, 159 Adrenalina, 56, 112, 634 Aducción, definición, 91 Adventicia, vasos sanguíneos, 214 Afasias, 136 Afecto, 62, 132 Agonistas, definición, 13 Agotamiento por calor, 571 Agresión oxidativa, 21 Agresividad, mediación a través del sistema límbico, 132 Agua absorción, 534, 534t corporal en compartimentos de líquidos, 427-432

líquido extracelular en, 427 intracelular en, 427 total determinación, 429 distribución, 428 por edad, 428 no agitada, capa de, 524 plasmática composición electrolítica, 430t determinación, 409t Agujero oval, 308 Albúmina, 168, 544, 709 Albuminuria, 410 Alcalemia, homeostasis acidobásica, 463 Alcalosis definición, 390 homeostasis acidobásica, 464 metabólica, 467-468, 468t compensación en, 467 definición, 467 respiratoria, 390 Aldosterona, 594, 609, 633 angiotensina II acción, 643, 643 formación, 643 síntesis, 643-644, 644 Alergias, 205, 207 Almacenamiento de calor, 558 Alógeno, 181 Aloinjertos, 205 Alotrasplante, 205 Alteración/es acidobásica mixta, 468-469, 469 simple, 464 septales auriculares, 309c Alucinaciones, 134 Alvéolos consideraciones anatómicas, 327 definición, 328 estabilidad, 346, 346 presiones parciales, 330t tensión superficial, 345-346 Amenorrea de la lactancia, 726 definición, 709 infertilidad, 709-710 Amígdala, 118, 130 Amilasa, 505, 507 gástrica, 511 pancreática, 512, 521 Amilina, 651c Amilopectina, 521 Am ilosa, 521 Amina, 416 Aminoácidos metabolismo hepático, 544, 544-545 no esenciales, 526, 544-545 Amnesia anterógrada, 738 retrógrada, 783 Amonio, 403, 417

Amortiguación química acidosis metabólica, 466 alcalosis metabólica, 468 alteraciones, producción de ácidos, 457, 457 amortiguador bicarbonato/dióxido de carbono fisiología acidobásica, 455 ecuación de Henderson-Hasselbalch, 455-456 sistema abierto, 456, 456-457 fosfato, 454-455 principio isohídrico, 457 proteínas amortiguadoras, 455 Amortiguador/es en organismo, 454t fosfato, homeostasis acidobásica, 454-455 químico/s acidosis metabólica, 466 alcalosis metabólica, 468 alteraciones, producción de ácidos, 457, 457 amortiguador fosfato, 454-455 ecuación de Henderson-Hasselbalch, 455-456 fisiología acidobásica del amortiguador bicarbonato/dióxido de carbono, 455 principio isohídrico, 457 proteínas amortiguadoras, 455 sistema abierto, 456, 456-457 Ampolla, 713 Anafilaxis, 207, 323 Análisis radiorreceptores, 599-600 de unión competitiva, 599 Anastomosis arteriovenosas, 305, 305 Anatomía simpatica periférica, 112 Andrógenos, 594, 709 Androstenediona, 699 Anemia, 171, 366c drepanocítica, 171 eritrocítica, 177, 178 ferropénica, 178 hemolítica, 177 megaloblástica, 366c perniciosa, 530 Aneurismas, 297 Anfipático, definición, 25 Anfótero, homeostasis acidobásica, 455 Angina de pecho, 13c de esfuerzo, 298 Angiogenia, 21, 186 II, formación, 643 Angiotensinógeno, 437 Anhidrasa carbónica, homeostasis acidobásica, 455 Aniones, composición en líquidos corporales, 168 Anisocitosis, 174 Anorexia nerviosa, 710 Anorexígeno, 122 Anovulación, 726 Antagonistas, 91 Anticoagulante, 167 Anticonceptivos, 727c Anticuerpo/s, 193, 198, 199, 506, 507, 528, 717 clases, 198, 199t, 200 estructura, 198, 199 IgA, 198 IgD, 198 IgE, 193

IgG, 192, 198 IgM, 198 monoclonales, 180 policlonales, 193 séricos, prueba, 170 Antígeno/s, 189 epítopos, 193 leucocitario humano (HLA), 206 sistema inmunitario, 209 tumorales, 209 Antioxidantes, 21 Antipsicóticos atípicos, 134 Aorta, 213, 267-268, 268 Aparato cardiovascular beneficios de los estrógenos en enfermedad cardiovascular, 322c cambios en la presión, 218-219, 219 circulación. V. Circulación condicionamiento conductual, 317 flujo de salida del hemicardio derecho e izquierdo, 214 sanguíneo hacia los órganos, 215 hábitos alimenticios, 324c hemodinámica, 217-225 inervación autónoma, 312 organización funcional, 213-214, 215t, 216t óxido nítrico (NO), 318c trastornos ateroesclerosis, 224c hiperpresión arterial, 223c vasos sanguíneos, estructura, 214-215 volumen sanguíneo en, 218-219, 219 Aparato de Golgi, 43 Aparato reproductor femenino ampolla, 695, 695 arborización, 695, 696 atresia folicular, 700 capa del estroma, 695, 696 ciclo menstrual, 703-708 cuello uterino, 695, 696 cuerpo fibroso, 695, 695 lúteo, 695, 695 endometrio, 695, 696 esterilidad . V. Esterilidad) esteroidogenia, 698-700 filancia, 695, 696 fimbrias, 695, 695 folículo/s, 695 de Graaf, 697-698, 698 foliculogenia, 696-697 infundíbulo, 695, 695 istmo, 695, 695 meiosis, 700-701 metabolismo de estrógenos, progesterona y andrógenos, 708-709 miometrio, 695, 696 oviducto, 695, 695 ovogonia, 696 queratinización, 695, 696 regulación hormonal célula germinativa, 693 hipotálamo-hipofisaria, 694, 694-695 selección del folículo y ovulación cuerpo lúteo, 702-703 folículo dominante, 701

lutropina, 701-702 útero, 695, 696 vagina, 695, 696 Aparato reproductor masculino acciones de los andrógenos caracteres sexuales secundarias y fenotipo masculino, 690 diferenciación sexual, cerebro, 690 pubertad, 690 tejido periférico, 688-689 células de Sertoli, 680-681 control nervioso, 682-683 espermatogenia, 683-685 función testicular y regulación esteroides y polipéptidos, 679 gonadoliberina, 677 lutropina y folitropina, 677-678 glándulas endocrinas, 676-677, 677 lutropina, 681-682 sistema de conductos, 682, 682 testículos, 679-680 trastornos cáncer de próstata, 689c disfunción eréctil, 114, 116c hipogonadismo, 691 hipogonadótropo, 691-692 seudohermafroditismo, 692 Aparato vestibular, 83, 83 Aparato yuxtaglomerular, 402, 403 Apnea, 387 Apoferritina, 533 Apoproteínas, 525 Apoptosis, 22, 22, 190 Aprendizaje, 134-135 estudios de, 134 inervación colinérgica en, 135 potenciación prolongada en, 134 Árbol respiratorio, 327, 327-328 Área/s de Broca, 136, 136 de Wernicke, 136, 136 extrapiramidal del mesencéfalo, 104 insular y prefrontal medial, 118 motora complementaria, 101, 102 premotora, 130 Aréola, 725 Arrastre de disolventes, 531 Arreflexia, 98 Arritmia sinusal respiratoria, 242, 244 Arritmias bloqueo auriculoventricular completo, 244-245 bradicardia sinusal, 243 contracciones auriculares prematuras, 243 fibrilación ventricular, 244 isquemia miocárdica y, 231 pausa compensadora, 243 taquicardia sinusal, 243 supraventricular, 244 ventricular, 244 Arteria/s, 213 circulación sanguínea . V. Hemodinámica) espirales, 307 factores que influyen en la contracción muscular, 215, 216t–217t hepática, respuesta amortiguadora, 304

hipofisarias inferiores, 606 superiores, 606 pulmonares, 214, 369, 370 segmentarias, 399 umbilicales, 306 Arterioesclerosis, 274c definición, 270c hipertensión sistólica y, 270c Arteriolas, 213 terminales, 280 Artritis reumatoide, 206, 584 Artrosis, 584 Asa de Henle ascendente, impermeable al agua, 417 sodio, 417 Ascitis, 539 Asma, 205 Astigmatismo, 70 Ataxia, 106 Atención, 129 Ateroesclerosis, 169 ATPasa/s de calcio de la membrana plasmática, 19, 20 de tipo P, 32-33 de tipo F, 34 Atresia, 696 Atrofia muscular espinobulbar, 139c Audición, 77, 125, 129, 134 Aurícula derecha, 214 consideraciones anatómicas, 213 izquierda, 213, 214 Autoinjerto, 205 Autoinmunidad, 207 Autólogo, 181 Autorregulación, 288-289, 407-408, 408 Autotolerancia del sistema inmunitario, 191 Axón posganglionar, 110 preganglionar, 110 Axonema, 685 Azul de metileno, 175

B Balsa lipídica, 10, 25 Banda A del músculo esquelético, 141, 141 H, 141 I, 141 Barorreceptores aórticos, 313 arteriales, 313 cardiopulmonares, 313 de los senos carotídeos, 313-314 Barrera hematoencefálica, 120, 388 placentaria, 717 Base conjugada, 451 definición, 451 Basófilos, 179 Bastones y conos, 70, 73 Bazo, funciones, 546 Benzodiazepinas, 58 Beri-beri, 530 Bicarbonato, 352c, 362, 362-363, 388-391, 532 Bilirrubina, 177 Biliverdina, 177 Biotina, 530 4,5-Bisfosfato de fosfatidilinositol, 611 Blastocisto, 712 Blastómeros, 715 Bloqueadores despolarizantes, 145 Bloqueo auriculoventricular, 244-245 de primer grado, 245 de segundo grado, 245 cardíaco, 234, 245, 253 de la rama derecha del haz de His, 245 izquierda del haz de His, 245 por progesterona, 723 Bocio tóxico difuso, 630 Bolsa de Rathke, 605 Bombas de calcio, 33, 147 de protones, 33 Botones gustativos, 85-86, 506 Bradicardia, 243 sinusal, 243

C Cadena liger esencial, 140 ligera reguladora, 140 Calbindina D, 532 Calcio, 532 absorción en intestino delgado, 667 composición en líquidos corporales, 445, 445-446 distribución en células óseas, adulto sano, 665, 665t elementos inorgánicos, 665, 665t función nerviosa y muscular, 664 óseo composición huesos, 667-668 desarrollo neonatal, 668 osteoblastos, 668, 668 osteocitos, 668, 668 osteoclastos, 668, 668 plasma, 665 calcio unido a proteínas, 669 calcitonina, 670 paratirina 670, 670 reserva intercambiable de calcio óseo, 669-670 tejidos destinatarios, 672-673 vitamina D3 y 1,25-dihidroxicolecalciferol, 670, 670-672, 671 riñones, 667 Calcitonina, 622, 622, 670 Cálculos biliares, 519 Cálculos renales, 447c, 665 Calicreína, 507 Calmodulina, 19, 161 Calor como intercambio energético, 553, 554 como producto del metabolismo, 554-558 determinación de, 558 extremo, efectos sobre el cuerpo, 567 Calostro, 528, 725 Canal/es anal, 502 de calcio de tipo L, 230 en potencial/es de acción cardíaco/s, 228-229 «de fuga», contracción del músculo liso, 160 de potasio de rectificación externa, 230-231 interna, 231 de salida transitoria, 230 en potenciales de acción cardíacos, 228-229 de sodio regulados por voltaje, músculo cardíaco, 229-230, 231t epitelial de sodio, 86 hídricos, 37, 417, 420 iónicos, 12, 228-229 liberador de calcio, 19, 146 Canalitos, 87c Canalopatías, 49 Cáncer próstata, 689c pulmón, 368c Capa gelatinosa mucosa, 509 leucoplaquetaria, 167 muscular externa, 472, 508 Capacidad

de difusión 358-359 no saturada de fijación del hierro (UIBC), 178 residual funcional, 334, 373 total de unión al hierro, 178 transportadora de oxígeno, 174, 359 Capacitación, 713 Capacitancia, 46 vascular, 217 Capilares, 213 coeficiente de filtración capilar (CFC), 286 difusión, 358-359 distensión capilar, 371 filtración glomerular presión capilar, 410 hidrostática, 412-413 incorporación, 371 microcirculación consideraciones anatómicas, 280, 281 definición, 280 poros en, 281 porosidad de, 281 vesículas endoteliales en, 281, 281 pulmonares consideraciones anatómicas, 374 efectos de la gravedad, 216 intercambio de fluidos, 374-376 Cápsula interna, 103 Caracteres sexuales secundarios, 703 Carboxipeptidasa A, 528 B, 528 Carboxipolipeptidasa, 512 Carencia de proteína S, 186 Cascada de la señalización, 13 de señales, 10 Caspasa, 22-23 efectoras, 23 Catalasa, 21 Cataratas, 70 Catecolaminas, 555, 647-648, 647t Catecol-O-metiltransferasa (COMT), 57 Catéteres manométrico en trastornos de motilidad esofágica, 490, 491c, 492 Cationes, 168 Cavéolas, 25, 159 Cavidad torácica, elementos, 328, 329 Cayados, 174-175 Celiaquía, 521c Célula/s acinares del páncreas, 512 alveolares, 725 amacrinas, para la vista, 75 caliciformes, 519 cardíacas automaticidad, 228 ritmicidad, 228 centroacinares, 513 ciliadas, 79-81 consideraciones anatómicas, 80 externas, 79-81 internas, 79, 80 transducción de sonido en, 79, 80 cromafines, 113, 634

D, 509 de Golgi, 105 de Ito, 538 de Kupffer, 192, 537, 537, 546, 546, 547 de la granulosa del antro, 698 de la granulosa, 698 de Langerhans, 192 de Leydig, 608, 677 de memoria, sistema inmunitario, 194, 194 de Paneth, 519 de Purkinje, 105 de Schwann, 143, 143 de Sertoli, 677 espermatogenia en, 677 funciones de, 677 interacciones de las células de Leydig con, 677 dendríticas, 192 en cesto, 105 endoteliales sinusoidales, 536, 537 enterocromafines, 472 enteroendocrinas, 472 estrelladas, 105, 538 G, 510 germinativas mesenquimatosas, 440c nerviosas, 503c totipotentes, 181 granulares, 105, 402 granulosas cúmulo, 698 del antro, 698 luteínicas, 702 hipocrómicas, 177 horizontal, 73, 75 I, 515 intercaladas homeostasis acidobásica, 459 túbulo colector, 459 intersticiales de Cajal, 472 mioepiteliales, 608, 725 mucosas, 505, 506 cuello, 508 músculo. V. Fibras musculares nervio. V. Neuronas neurosecretora, 9 parafoliculares, 622, 622, 670 parietales (oxínticas), 508 plasmáticas, 180, 193-194 presentadoras de antígeno, 189 primitivas de la granulosa, 696 principales, 508 propioespinales, 96 sangre. V. Células sanguíneas sanguíneas, 166, 167, 169, 170, 170, 175-178 satélite, 616 serosas, 505, 506 similares a las enterocromafines, 511 α, 594 β, 2, 288c Centro de la sed, 435 Cerebro cerebelo, 105 división, 129c

funciones, 120t, 121-123, 122 Cetoacidosis, 457, 468t, 544, 662 diabética, 662 17-cetoesteroides, 641 Cetogenia, glucagón en, 659 Cetona/s glucagón en producción de, 544, 645 en complicaciones de la diabetes mellitus, 225c Cetosis, 457, 544 Cianosis, 176 Ciclo cardíaco 251, 251-252 diástole ventricular, 252 fase de eyección rápida, 251-252 reducida, 251-252 ondas de presión venosa, 252 Krebs, 58, 156 endometrial, 706 espermatógeno, 684 menstrual estradiol y progesterona alteraciones del moco cervical, 707 fase de isquemia, 706-707 fase menstrual, 707 fase proliferativa, 706 fase secretora, 706, 706 fase folicular, 704 lútea, 706 menstrual, 703-704 ovulatoria, 704-706, 705 menopausia, 707-708 pubertad, 703 puentes cruzados, 142, 142 Ciclooxigenasa (COX), 438 Cierre, 528 Cigoto, 676, 715 Cilio, 74 Cinasa de la cadena ligera de miosina, 161 Cinesina, 44 proteína asociada a microtúbulos, 44 Cinetocilio, 80, 83, 84 Cininas, 645 Cininógeno, 184, 306, 507 Circulación bronquial, 327, 380 cerebral, 297-300, 300 actividad nerviosa simpática, 299-300 autorregulación, 300 edema, 300 hipertensión crónica, 300, 300 presiones arteriales, 297-298 vasodilatación por CO2 y H+, 298-299 control hormonal, 317-321 adrenalina, 317-318, 318 control breve y prolongado de la presión arterial, 320-321, 321 hipoxia renal, 320 péptido natriurético auricular, 319-320 sistema renina-angiotensina-aldosterona, 318-319, 319 vasopresina, 319 control neural de, 311-317 barorreceptores seno carotídeo, 313-314

cerebro y corazón, 314-315 dependiente del tiempo y la presión, 315 dolor e isquemia miocárdica, 316 nervios parasimpáticos y simpáticos, 312-313 presión arterial, 313 quimiorreceptor, 315-316 respuestas neurovegetativas de orden superior, 316-317 sistemas hormonales, 314 volumen sanguíneo central, 315 coronaria, 295-297, 297 autorregulación de, 297 demanda de oxígeno y, 296 presión arterial y, 295-296, 297 sistema nervioso simpático en, 296-297 vasos colaterales, 297 cutánea, 305-306 enterohepática, 517 fetal, 306-309 hepática 303-304 intestino delgado 301, 301-303 músculo esquelético 304-305 placentaria, 306-309 porta hipofisaria, 606 pulmonar, 369-370, 370 características hemodinámicas, 370-371, 371 efectos de la gravedad, 216 en intercambio de gases, 369-370 flujo sanguíneo en pulmones, 396 shock. V. Shock circulatorio sistémica función cardíaca en, 274-277 presiones arteriales en, 267-271, 267-271 volumen sanguíneo, 271-274 Circunvolución, 128 del cíngulo, 130 parahipocámpica, 130 Cisternas terminales, 145 Cistinuria, 528 Citocinas, 18, 570 Citocromo P450 reductasa, 540 Citoesqueleto, 26 Citotrofoblasto, 716 Clomifeno, 691 Clono, 98 Cloruro, 532 Coagulación con láser, degeneración macular, 71c cascada de, 184 factores de, 184 Coágulo, retracción, 186 Cociente intercambio respiratorio, 357, 553 respiratorio (CR), 555 Cóclea, 79, 79 Coeficiente filtración capilar (CFC), 286 permeabilidad de la superficie, 284 reflexión, 286 Colagenasa, 179, 701 Colágeno de tipo I, 667 Colecistocinina (CCK), 122, 505 Colesterol, 25, 523

acil-CoA, 636 aciltransferasa, 636 anomalías genéticas, 639-640 apoproteína B100, 636 esterasa, 635 enzima/s de desdoblamiento de la cadena lateral, 699 oxidativas, citocromo P450 ácido isocaproico, 636 adrenarquia, 637 aldosterona sintetasa (CYP11B2), 637 androstenediona, 637 11-desoxicorticosterona, 637 enzima de desdoblamiento de la cadena lateral del colesterol, 636 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD II), 637 11β-hidroxilasa (CYP11B1), 637 17α-hidroxilasa (CYP17), 637 21-hidroxilasa (CYP21A2), 637 17α-hidroxipregnenolona, 637 17α-hidroxiprogesterona, 637 pregnenolona, 636 progesterona, 637 proteína reguladora aguda de la esteroidogenia, 636 esterasa, 524, 635 esteroides suprarrenales catabolismo, 640, 640-641 transporte, 640 formación de pregnenolona, 635, 636 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa, 636 lipoproteínas alta densidad (HDL), 636 baja densidad (LDL), 636 Colículo superior, 76 Colina acetiltransferasa, 55 Colipasa, 524 Coloide, en glándula tiroides, 622, 622 Colon, 474, 500-502 sigmoide, 500 Comisuras, 128 Compartimentos de líquidos agua corporal, 428, 428, 428t determinación del tamaño, 427-428 líquido extracelular en, 428-430, 431 Compensación/es homeostasis acidobásica, 464 renal acidosis metabólica, 466 alcalosis metabólica, 468 respiratoria acidosis metabólica, 466 alcalosis metabólica, 468 Complejo de ataque de la membrana (CAM), 201 de la unión, 146 dorsal del vago, 476 motor migratorio fases, 498 frente de actividad, 497 nuclear vestibular, 99 principal de histocompatibilidad (MHC), 190, 194 molécula de clase I, 195 molécula de clase II, 194 Compresión, 67

Compuerta de activación, 47 de inactivación, 47, 48, 49, 145, 160 Concentración/es hemoglobina corpuscular media, 174 micelar crítica, 524 sales, 3 séricas de hierro, 178 umbral, 602 y dilución urinarias adaptación vital, 419 hiperosmolaridad, 422-423 intercambio por contracorriente, 422 multiplicación por contracorriente, 420, 421 urea, 423-424, 424 vasopresina, 419-420, 420 plasmática, 423-424 Condicionamiento conductual, respuestas cardiovasculares, 317 Condrocitos, 668 Conducción antidrómica, 116 electrotónica, 46 saltatoria, 51 Conductancia de la cubierta, 558 Conductillos biliares, 516 Conductividad hidráulica, 286 Conducto/s arterioso, 308 estriado, 506 excretor (colector), 506 de la glándula salival, 506 intercalado, 506 lactíferos, 725 mesonéfricos (de Wolff), 722 paramesonéfricos (de Müller), 722 semicircular, 83 venoso, 308 Conexina, 6, 7 Conexón, 6, 7 Conos, 73 Constante de disociación ácida, 451-452 de espacio de una neurona, 46 de ionización, homeostasis acidobásica, 451-452 tiempo, 46 Contenido de oxígeno, 359-360 Contracción/es concéntricas, 91, 583 de arrastre, bomba del antro, 493 excéntricas, definición, 583 isométrica, 91, 150 isotónica, 91 isovolumétrica, 251 mixtas, 151 tetánica, 148, 148 fusionada, 148, 148 voluntaria máxima, 576 Contractibilidad, 250 cardíaca, 250 Control endocrino, circulación, 317-321 hormonal de la circulación, 317-321 hipoxia renal, 319

péptido natriurético auricular, 319-320 presión arterial, 310-320 secreción gástrica, 511, 511 sistema renina-angiotensina-aldosterona, 318-319 vasopresina, 319 motor cerebelo, 105, 105-107, 106 corteza motora primaria, 101, 101-102 fibras musculares, 92-93 función de la corteza cerebral, 100-103, 101, 103 ganglios basales, 103-104, 104 husos musculares en, 93-94, 94 médula espinal consideración anatómica, 96, 96 locomoción básica, 98 reflejos, 96-98, 97, 98 motoneuronas α, 92-93 γ, 92, 94-95, 95 órganos tendinosos de Golgi, 93, 94, 94 receptores sensitivos, 93, 96, 98 tracto rubroespinal, 99 tronco del encéfalo, 98-100, 99, 100 por prealimentación, 3, 4 Convección definición, 556 en intercambio de calor, 551-555, 555, 559 Convulsiones tonicoclónicas, 127, 127 Cooperatividad negativa, 601 Corazón, 213 actividad eléctrica de canales de sodio regulados por voltaje en, 229-230 despolarización, 229, 229 enfermedades, 234-235 potencial/es de acción cardíaco, 228, 228-229 de membrana en reposo, 229, 229, 230t repolarización, 230-231 como sincitio funcional, 228 flujo sanguíneo autorregulación, 291, 292 reflejo barorreceptor, 313, 314 salida de hemicardio derecho e izquierdo, 215 Córnea, 70 Coronariopatía angina de pecho de esfuerzo, 298c endoprótesis vasculares liberadora de fármaco, 299c Corpúsculo/s de Barr, 722 de Meissner, 68 de Pacini, 68 Corriente ácida, 514 alcalina, 509 excitadora local, 63 Corteza auditiva, 82 cerebral, 128 de asociación, 129 parietal-temporal-occipital, 129 prefrontal, 129 motora primaria, 101-102, 101f prefrontal, 130

somatosensitiva primaria (S1), 102 suprarrenal deshidroepiandrosterona, 634 ésteres de colesterol, 634 hormonas, 634-647 aldosterona. V. Aldosterona colesterol. V. Colesterol esteroides. V. Esteroides glucocorticoides. V. Glucocorticoides visual, 76 Corticoliberina (CRH), 606, 610, 610 acciones, 607t estructura, 607t Corticosterona, 605, 608, 633 Corticotropina (ACTH), 599, 605, 639 carencia, 611 en metabolismo del colesterol, 609 en regulación de la corteza suprarrenal, 608-609 procesamiento proteolítico, 609 secreción, 605 corticoliberina, 610, 610 hormonas glucocorticoides, 610-611, 611 propiomelanocortina, 609, 609-610 secreción inducida por estrés, 611 variación diurna, 611-612, 612 vasopresina, 611 Cortisol, 594, 608, 633 Cotiledones, 717 Cotransportador unidireccional de sodio y yoduro, 623 Cotransporte bidireccional, 34 unidireccional, 34 de sales biliares, 516 Creatinina, 404 endógena, aclaramiento, 404 Cresta genital, 722 Criptas de Lieberkühn, 519 Crisis de ausencia, 127, 127 epilépticas parciales, 127, 127-128 Cristales de hidroxiapatita, 667 Cromátides, 700 Cromóforo, 74 Cromosoma/s sexuales, 722 X, 722 Y, 722 Cuerpo/s aórticos, 389 calloso, 128 carotídeos, 389 cetónicos durante el ayuno, 645 para energía, 542, 543 de inclusión lamelar, 347-349 proteínicos, 177 densos, 159 asociados a la membrana, 159 lúteo, 696 polar segundo, 701 Cumarina, 185

Cúmulos de células de la granulosa, 698 Curare, 144 Curva equilibrio-oxihemoglobina, 360 estándar, 599, 599 función cardíaca, 276, 277 vascular, 276, 276 longitud-tensión, músculo cardíaco, 249, 254, 256 esquelético, 159 liso, 164 Chispas de calcio, 249

D Decibelio (dB), 77 Decidua, 716, 717, 723 basal, 717 capsular, 717 parietal, 717 Decidualización, 716 Dedo de zinc, 14 Defecación, 116, 471, 487, 499, 502-504 Defensinas, 179, 191 Degeneración macular, 71c relacionada con la edad, 71c Demencia, 135 Densidad, 170 Depresión/es mayor, 133 recubiertas, 27 Derivaciones, 378 aumentadas, 240 derecha a izquierda, 378 estándar en el plano frontal, sistema, 240 frente a espacios muertos, 379, 380t hipoxemia relacionada con, 365 intrapulmonar, 365 precordiales, 240 torácicas, 240 Desarrollo fetal cromosomas sexuales, 722 hormonas tiroideas en, 628 hormonas, 722-723 parto, 723-724 sistema endocrino crecimiento, 721 hormonas, 721 nervioso central, 628 Desazón, definición, 202 Descodificación, en la transducción sensitiva, 66 Desensibilización, 602 heteróloga, 602 homóloga, 602 Desequilibrio aniónico, acidosis metabólica, 468t Desgranulación, 180 7-deshidrocolesterol, 671 Deshidroepiandrosterona (DHEA), 608, 699 Desmayo de aguas poco profundas, 397 Desoxihemoglobina (Hb), 359 Despolarización en músculo cardíaco, 229, 229 Desyodación 5’, 625 anillo externo, 624 anillo interno, 624 en metabolismo de hormonas tiroideas, 625, 626 Desyodinasa de tipo 1, 624, 625 de tipo 2, 624 Deuda de oxígeno, 575, 576 Diabetes, 661c gravídica, 660, 721 insípida, 37, 434, 607 neurógena (o central o hipotalámica), 607 mellitus, 407 disfunción orgánica

complicaciones metabólicas y renales, 662 complicaciones microcirculatorias, 662-663 neuropatía diabética, 663 obesidad y resistencia a insulina, 661 tipo 1, 586 tipo 2, 586, 653 tratamiento, 661-662 trastorno autoinmunitario, 660-661 Diacilglicerol (DAG), 611 Diafragma en la respiración, 328-330 Diálisis, 401c Dianocitos, 177, 176 Diapédesis, 202 Diarrea secretora neurógena, 484 Diástole, definición, 213 Diencéfalo, 119 Difosfato de adenosina (ADP), 147, 628 fosforilación oxidativa, 628 regulación de hormonas tiroideas, 628 de guanosina (GDP), 11 Difusión en capilares, 358-359 flujo sanguíneo capilar pulmonar, 357-358 hematócrito, 359-360 membrana alveolocapilar, 356-357 Digestión hidratos de carbono, 520-522 lípidos, 523-526 proteínas, 526-528, 527, 527t Dihidrotestosterona (DHT), 709 1,25-dihidroxicolecalciferol, 529, 671 Dilución del helio, técnica para volumen residual, 335 Dimerización, 13 Dióxido de carbono curva de equilibrio, 363 efectos en la curva de equilibrio de la oxihemoglobina, 361, 361 quimiorrespuestas ante el oxígeno sanguíneo, 390-391 hiperpnea inducida por el ejercicio, 391-392 Dipolo cardíaco, 236 Dirección anterógrada, 44 retrógrada, 44 Disco/s de Merkel, 68 óptico, 70 Discriminación del tono, 82 Disfagia, 491c Disfonía espasmódica, 145c Disfunción eréctil, 13, 115, 682-683 Disgenesia gonadal, 729 Disipación de calor flujo sanguíneo cutáneo, 559-560 sudoración, 558 Disnea, 581 Distancia focal, 70 Distensibilidad, 218 aórtica, 267-268, 268 arterial evaluación no invasiva, 274c gasto cardíaco y, 274-275 presión arterial diferencial, 267-268, 268

vascular, 218 Distensión capilar, 371 Distonías tipos, 145c tratamiento, 145c Distribución de los eritrocitos, índice, 174 Distrofia muscular, 141 de Becker, 124c de Duchenne, 142c simpática refleja, 118 Distrofina, 141 Diuresis acuosa, 433 por frío, 567 por presión, 321, 321 Divergencia, 112 División parasimpática, 109 simpática, 109 toracolumbar, 109 Diyodotirosina, 624 Dolor frío, 68 inicial, 68 pélvico intermenstrual, 705 por frío, 68 profundo, 68, 316 referido, 67, 68, 115 reflejo, 68 retrasado, 68 somático, 68 superficial, 68 visceral, 68, 386 Dominio SH2, 13 Donante universal, 172 Dopamina, 8, 56, 606 Dosis efectiva media (ED50), 601 Drusas, 71c

E Ecocardiografía, 265 bidimensional, 265 de modo M, 265 Doppler, 265 Ecuación de Goldman, 46 de Henderson-Hasselbalch, 452 de Nernst, 46 de Starling-Landis, 286 Edema, 442 cerebral, 300 mixedema, 631 pulmonar, 375-376 Efecto/s alcalinizante, homeostasis acidobásica, 453-454 Bohr, 360 Haldane, 363 incretina, 652 inmunosupresores, 521 linfagogo, 525 Q10, 573c Efector, 3 Eje eléctrico medio del QRS, 242 hipotálamo-hipofisario, 604 hipotálamo-hipófiso-somatotropina, 615, 615 hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, 610 hipotálamo-hipófiso-tiroides, 612, 613, 630 Ejecución, 129 Ejercicio absorción de oxígeno absorción máxima de oxígeno, 576 contracción voluntaria máxima, 576 deuda de oxígeno, 575, 576 ejercicio dinámico, 575-576, 576 isométrico, 576 aporte calórico, 585, 585 corazón isquémico, ECG, 579 detección disfunción pulmonar, 581-582 diabetes, 585-586, 586 dinámico, 269, 269 colesterol, 579 respuesta respiratoria inmediata a, 581t durante la termorregulación, 564-565, 565, 566 efectos en la presión arterial, 269, 269 sobre el hueso, 582-584 embarazo y, 580 entrenamiento, 575 de resistencia, 583, 583t enfermedad cardiovascular, 580 sistema respiratorio, 581 envejecimiento, 586-587, 587 homeostasis del calcio, 584, 584 isométrico, 576 definición, 576 músculo esquelético, 582-584 obesidad, 585 respuesta cardiovascular a, 316-317 concentración de colesterol, 579

ejercicio intenso y crónico, 578-579 flujo sanguíneo, 577-578, 578 inmunitaria, 587 respiratoria a efectos del entrenamiento, 581 enfisema, 582c hipercapnia, 581 umbral anaerobio, 581 ventilación minuto, 580 vaciado gástrico y absorción intestinal, 585 Elastasa, 528 Elastografía supersónica con ondas de cizallamiento, 274c Electrocardiograma (ECG) derivaciones para, 239-241, 240, 241 determinación de efectos farmacológicos, 246 eje QRS medio, 242, 243 miocardio ventricular, 245, 245 situaciones metabólicas, 246, 246 ondas normales, 236-237, 237 prueba de esfuerzo, 246c registro del dipolo en, 236, 236, 237-239, 238, 239 Electroencefalografía (EEG), 125 definición, 125 fases del sueño, 126-127 funciones, 125 ondas cerebrales anómalas, 127-128 patrones de onda cerebral, 125-126, 126 Electroforesis de proteínas séricas, 170 Electroneutralidad, 168 Elemento de respuesta a hormonas, 15 a hormona tiroidea, 626 Embarazo ectópico, 713 esteroides estriol, 720 sulfato de deshidroepiandrosterona, 719-720 hormonas secretadas gonadotropina coriónica humana, 718, 718 lactógeno placentario humano, 718-719 metabolismo materno y alteración de la función endocrina, 720 período posparto, 724-725 placenta, 717 tiroiditis posparto, 630c Embolismo pulmonar, 215, 372c Émbolos, 369 Embrioblasto, 716 Eminencia media del hipotálamo, 605, 605 Emisión seminal, 683 Emisividad, definición, 556 Emulsión micelar, 524 Enanismo hipofisario, 616 Encefalinas, 210 Endocannabinoides, 60, 122 Endocitosis de fase fluida, 27, 27 mediada por receptores, 27 Endolinfa, 79 Endopeptidasa, 511, 527 Endorfinas, 210 Endoscopio tridimensional extremadamente delgado para escanear las vías respiratorias, 380c Endotelina, 291 Endotelio, 214

y células endoteliales del hígado, 536-537 sinusoidales, 536-537, 537 Endotoxina, 202 Energía metabólica, 554 Enfermedad Addison, 438, 610, 640 Alzheimer, 21, 136 autoinmunitaria, 170, 171 tiroiditis, 630c Charcot-Marie-Tooth, 59 granulomatosa crónica, 179 Graves, 630, 630c, 670 Hartnup, 528 Hashimoto, 630, 630c Huntington, 104 injerto contra huésped, 181, 206 Kennedy, 139c Lou Gehrig, 21 Ménière, 87c Paget definición, 675 etiología, 675 Parkinson dopamina y, 8, 8c ganglios basales en, 104 Enfisema, 582c Enterocitos, 505, 520 Enterogastrones, 511 Enterooxintina, 510 Enteropatía sensible al gluten, 521c Enteropeptidasa, 527 Enterorreceptores, 62 Envejecimiento ejercicio, 586-587, 587 influencias sobre el metabolismo hepático, 540 Enzima/s conversora de la angiotensina (ECA), 369-370 de la vía glucolítica, 541 del citocromo P450, 540 en metabolismo farmacológico, 540, 540 pancreáticas, 512-513 Enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA), 600, 600 Eosinófilos, 179, 193 Epidídimo, 682 Epilepsia, 125 Epitelio pigmentado, 69, 71c, 72 tubulorrenal, 461 Epítopos, 193 Equilibrio acidobásico alteración acidosis metabólica, 456 acidosis respiratoria . V. Acidosis respiratoria) alcalosis metabólica, 467-468, 468t compensación, 464 desequilibrio aniónico plasmático, 466-467 evaluación clínica, 465t, 468-470, 469 principio base conjugada, 451 constante de disociación ácida, 451-452 ecuación de Henderson-Hasselbalch, 452 estabilidad del pH, 452, 453 producción de ácidos efecto alcalinizante, 453-454

fuente de dióxido de carbono, 453 metabolismo proteínico, 453 no volátiles, 453 regulación pH intracelular, 462-463, 463 sanguíneo amortiguación química. V. Amortiguación química pulmones, 457 riñones, 457-458 sistema amortiguador de bicarbonato, 454, 454 compartimentos de líquidos en, 430-431 hidroelectrolítico, composición de los líquidos corporales equilibrio hídrico, 432 vasopresina, 432-434 hiponatremia, 435c osmolalidad líquidos extracelulares, 432, 432t plasmática, 434 trastornos relacionados con vasopresina, 434 hábitos y sed, aporte hídrico, 434-435, 436 térmico, ecuación para, 553-554 Equinocitos, 177 Eritroblastos, 181 Eritrocitos, 167 en pilas de monedas, 171 Eritromelalgia, 56 Eritropoyesis, 26, 181 Eritropoyetina, 181, 320, 396 Escala media, 79 timpánica, 79 vestibular, 79, 79 Escalofríos control, 561 durante estrés por frío, 562 Esclerosis múltiple, 210 Esclerótica, 69 Escotopsina, 74 Esferocitos, 177 Esferocitosis hereditaria, 26 Esfigmomanometría, 270-271, 271 Esfínter anal externo, 502 interno, 490 Esfínter de Oddi, 513 ileocolónico, 490 Espacio pericelular hepático, 536, 537 perisinusoidal, 536, 537 perivitelino, 714 pleural, 328 Espasmo hemifacial, 145c Espasticidad, 102 Espermatocitos primarios, 684 secundarios, 684 Espermatogenia, 608, 676, 683-685 fases, 683-684, 684 formación de espermatozoides, 685 meiosis, 684 mitosis, 684 testosterona, 685

Espermatogonia, 680 Espermatozoides, 676 Espermiación, 680 Espermiogenia, 683 Espinocerebelo, 105 Espiración, 384 Espirograma, 334 Espirometría, flujo de aire, 334 Esplenomegalia, 26, 26c Esqueleto, 91, 92 Esquistocitos, 177 Esquizofrenia definición, 134 sistema límbico, 134 Estado ambisexual, 722 contráctil, 163, 163 músculo liso, 162-163 de ánimo, 132 Estallido, 179 contráctil, 163, 163 respiratorio, 20, 179 Esteatorrea, 526 Estereocilios, 80, 80 Ésteres forbólicos, 18 Esterilidad amenorrea, 709-710 masculina, 683c tratamiento, 710 Esternocleidomastoideos, 329 Esteroides corticotropina, 641 enzimas de la esteroidogenia, expresión, 641-642, 642 metabolismo del colesterol, 642 tamaño celular adrenocortical, 642 Esteroidogenia, 676 Estigma, 701 Estímulo adecuado, 62 Estímulos, 61 Estómago consideraciones anatómicas, 508 funciones, 508 revestimiento mucoso, 513 secreción, 510 tamizado gástrico, 495 Estradiol, 698 Estrés emocional, respuestas cardiovasculares, 316 por calor efectos, 559-560 ejercicio y, 565 trastornos relacionados, 571-573 por frío, 562 Estría terminal, 121 vascular, 79 Estriado, 103 Estrógenos, 594, 608, 718 Estroma, 160 medular, 181 Estrona, 699 Estructuras complementarias, en sensibilidad, 62

subcorticales, 128 Eunucoidismo, 691 Evaporación calor latente a través de, 556 del sudor, 556 en intercambio de calor, 555, 555-556, 558-559 Exclusión competitiva, 191 Excreción, 403 aclaramiento renal, 403 electrólitos, 429 Exocitosis, 27-28, 595 regulada, 52 Exopeptidasas, 528 Expulsión de leche, 724 Extensión, 91 sanguínea, 174 Extensores, 156 Exteroceptores, 62 Extracción, 284 cociente de, 284 Exudado, 202 Eyaculación, 683

F Factor/es de crecimiento, 186 derivado de trombocitos, 186 endotelial vascular (VEGF), 71c epidérmico, 9, 186, 507 neuronal, 9 similar a la insulina, 9, 548 tipo 1 (IGF-1), 615 tipo 2 (IGF-2), 615 tisular, 9 de necrosis tumoral (TNF), 18 α, 203 de seguridad, 144 de Von Willebrand, 183 estabilizador de la fibrina (factor XIII), 184 intrínseco, 509, 511, 530 liberadores, 120 quimiotácticos, 186 rhesus (Rh), 172 Fagocitosis, 27, 179, 179, 191 Fagosoma, 179 Familia ras, 14 Faradios, 46 Fármacos inmunosupresores, 209 metabolismo, 539-540, 540 Fascículo medial del telencéfalo, 121 Fase/s cefálica, 510 de carga, 360 de eyección rápida, 252 reducida, 252 de la digestión secreciones gástricas, 509-510, 510 de repolarización, 47 de sobretiro, 47 folicular, 704 primaria, 697 secundaria, 697 terciaria, 697 gástrica, 510 intestinal, 510 isquémica, 706-707 lútea, 706 menstrual, 703-704 ovulatoria, 704-706, 705 proliferativa, 706 secretora, 706, 706 Fatiga muscular, definición, 582 Fecundación implantación blastocisto, 715-716 decidualización, 716 embrioblasto, 716 reacción acrosómica, 714, 714-715 in vitro, 710, 714c transporte espermatozoide, 713 óvulo, 713 Feminización testicular, 692 Feromonas, 9, 89 Ferritina, 177, 533

Ferroportina, 177 Feto circulación, 308 corazón, 306 vasos sanguíneos de, 306-307, 307 Fibras C, terminaciones 387 de bolsa nuclear, 93 de cadena nuclear, 93 de contracción lenta, 157 rápida, 157 de la zónula, 69 de Purkinje, 228 musculares, 139 extrafusales, 92 intrafusales, 92 musgosas, 105 paralelas, 106 trepadoras, 106 Fibrilación auricular, 243, 244 ventricular, 244 Fibrina, 169 Fibrinólisis, 186 Fiebre durante la termorregulación, 564, 565 pirógenos en, 570 Fijación del complemento, 200, 200-201 Filamentos de actina, 80 intermedios, 159 Filancia, 695, 696 Filoquinonas, 530 Filtración glomerular, 403, 436 aclaramiento de inulina, 403, 404 capas de, 409, 409 coeficiente filtración, 413 ultrafiltración glomerular, 412 concentración plasmática de urea, 405, 405 sérica de creatinina, 405, 405 creatinina plasmática, 404 flujo sanguíneo renal, 407 presión capilar, 410 hidrostática, 412-413 osmótica y presión hidrostática, 413 propiedades físicas, 409-410, 409t, 410 resistencia vascular, 410-412, 412 Fimbrias, 713 Fisostigmina (eserina), 145 Flexores, 156 Flujo axial, 223-224 Flujo de aire distensibilidad pulmonar regional, 344, 344-345 resistencia, 349-350 volúmenes pulmonares, 350, 350 de calor, ecuaciones para, 560 espiratorio máximo, durante espiración forzada, 336t, 350-352 global, 356

sanguíneo corazón, 219-225 metabolismo anaerobio, 304, 305 piel en la regulación, 559-560 pulmones, 376-378 reflejo barorreceptor, 314-315 renal, 405-406 autorregulación, 407-408, 408 corteza, 407, 407 estimulación simpática y hormonal, 408-409 Focos ectópicos, 234 Folia, 105 Folículo dominante, 696 Foliculogenia, 696-697 Folistatina, 679, 694 Folitropina (FSH), 605, 693 Forma inducible del óxido nítrico (NO) sintasa en el shock séptico, 323 Formación de orina, 403-407 aclaramiento de inulina, 403 carga filtrada, 404 creatinina plasmática, 404 excreción, 403 filtración glomerular, 403 flujo sanguíneo renal, 405-406 reabsorción de glucosa, 406, 406 secreción tubular, 406 tubular, 403 secreción tubular, 403 transporte tubular máximo, 407, 407 reticular, 99, 124-125 Fórmula leucocítica, 174 Fórnix, 121 Fosfatasa de la cadena ligera de miosina, 162 Fosfato amortiguador del pH, 664-665 composición líquidos corporales, 446-447 de los huesos, 667-668 de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH) oxidasas, 20 distribución en osteocitos, adulto sano, 665, 665t elementos inorgánicos, 665, 665t nefrolitiasis, 447 plasma, 665 riñones, fosfaturia, 667 vías homeostáticas, 665-667 Fosfaturia, 667 Fosfodiesterasas, 16, 74, 688 Fosfoenolpiruvato carboxicinasa, 645 carboxilasa, 658 Fosfofructocinasa, 658 Fosfolambán, 251 Fosfolipasa, 636 A2, 524 C, 18, 53, 164, 611 Fosfolípidos, 25 Fosforilación oxidativa, 156, 629 contracción del músculo esquelético, 162 liso, 161-162 regulación de hormonas tiroideas, 629

Fotones, 70 Fotorreceptores, 62 Fracción de eyección, 258 de filtración, 413 Frecuencia cardíaca efectos del ejercicio intenso, 243 en aclimatación al calor, 566 nódulo sinoauricular, 260 presión arterial, 268-269, 269 + sistema nervioso autónomo y, 249, 260 Frente de actividad, complejo motor migratorio, 497 Frío paradójico, 68 Fuerza/s de cizallamiento, 221 de reposo, 152 de Starling, 286, 374 motriz, 91 pasiva, 152 Fuga de mineralocorticoides, 439 Fusión tetánica, frecuencia,148

G Galactopoyesis, 724 Gametos, 680 Gammaglobulinas, 169 Ganglio basales, 128 control motor, 103-104, 104f trastornos enfermedad de Huntington, 104 enfermedad de Parkinson, 8 celíaco, 112 cervicales, 508, 112 medios, 112 superiores, 508 inferiores, 112 espirales, 80 linfáticos, 189 mesentérico inferior, 112, 477, 477 superior, 112, 477, 477 oftálmico, 115 ótico, 115 prevertebrales, 112, 447 pterigopalatino, 115 simpáticos paravertebrales, 111 vertebrales, 477 submandibular, 115 superiores, 112 Gasto cardíaco, 220 Gasometría arterial, 365t curva de la función cardíaca, 276, 276 vascular, 476, 476 determinación, 262-265 distensibilidad arterial y, 274-275 efecto/s sobre presión arterial y venosa central, 275, 275-276 en la resistencia vascular pulmonar, 371-372, 372, 373 equilibrios en, 276, 276-277 factores que influyen, 260t frecuencia cardíaca, 260-261 índice cardíaco, 260 presión arterial y, 267, 267 media, 267, 267 técnica/s diagnóstico por la imagen, 263-265, 264 dilución del indicador, 262-263, 262 volumen sanguíneo y, 273-274 sistólico, 260-261 Gastrina, 509 Gen SRY, 722 Ghrelina, 122 Gigantismo, 616 Ginecomastia, 688 Glándula exocrinas, 505 mamarias, 724 células alveolares secretoras de leche, 725, 726 desarrollo fetal de, 619 oxínticas, 508 parótidas, consideraciones anatómicas, 505, 506

pilóricas,