Enfermedad Tromboembolica Venosa

Citation preview

ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA. Guía práctica

ERRNVPHGLFRVRUJ Enfermedad tromboembólica venosa Guía práctica Carlos Martínez Murillo Médico cirujano egresado de la UNAM. Médico Hematólogo egresado del Hospital General de México, SS, UNAM. Maestría en Ciencias Médicas, UNAM. Posgrado en Hematología y Hemostasia. Hospital La Pitié--Salpetrière, Université de Paris VI, París, Francia. Fellow en el Centro Internacional de Hemofilia. Orthopaedic Hospital, Los Angeles, California, EUA. Titular de la Clínica de Hemostasia y Trombosis del Hospital General de México, SS. Médico Hematólogo adscrito al Hospital General Regional No. 1 “Gabriel Mancera”. Investigador Asociado del IMSS y de los Institutos de Salud. Profesor de Posgrado de la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas del IPN. Candidato al Doctorado en Ciencias por el IPN. Nivel I del Sistema Nacional de Investigadores (SIN--CONACYT)

Editorial Alfil

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica Todos los derechos reservados por: E 2007 Editorial Alfil, S. A. de C. V. Insurgentes Centro 51--204, Col. San Rafael 06470 México, D. F. Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57 e--mail: [email protected], www.editalfil.com ISBN 968--7620--32--3 Dirección editorial: José Paiz Tejada Editor: Dr. Jorge Aldrete Velasco Revisión técnica: Dr. Sergio Herrero Herrera Diseño de portada: Arturo Delgado--Carlos Castell Impreso por: Digital Oriente, S. A. de C. V. Calle 20 Mz. 105 Lote 11 Col. López Portillo Las opiniones aquí vertidas son responsabilidad del autor y no necesariamente reflejan la opinión del patrocinador.

Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.

Colaboradores

Dra. María de Lourdes Basurto Acevedo Médico Cirujano egresado del IPN. Médico Endocrinólogo egresado del Hospital General de México, SS, UNAM. Maestría en Ciencias Médicas, UNAM. Posgrado en Endocrinología del Hôspital Cochin, París, Francia. Médico Endocrinólogo adscrito a la Unidad de Investigaciones Endocrinas del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional “Siglo XXI”. Profesor de Posgrado de Neuroendocrinología, UNAM. Investigador Asociado del IMSS. Candidato al Doctorado en Ciencias Médicas, UNAM. Nivel I del Sistema Nacional de Investigadores (SIN--CONACYT).

Dr. Abraham Majluf Cruz Médico Internista y Hematólogo. Posdoctoral Fellowship. Sol Sherry Trombosis Research Center, Temple University School of Medicine, Philadelphia, PA, EUA. Candidato a Doctorado en Ciencias Médicas, UNAM. Jefatura de la Unidad de Investigación Médica en Trombosis, Hemostasia y Aterogénesis. Hospital General Regional No. 1 “Gabriel Mancera”, IMSS. Investigador Titular B, IMSS. Nivel I del Sistema Nacional de Investigadores (SIN-CONACYT).

V

Guía diagnóstica de la trombosis

VI

Contenido 1. Fisiología de la hemostasia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Martínez Murillo

1

2. Regulación antitrombótica de la hemostasia . . . . . . . . . . . . . Carlos Martínez Murillo

17

3. El problema trombótico. Incidencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Martínez Murillo

24

4. Los mecanismos de la trombosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Martínez Murillo

29

5. Factores de riesgo trombótico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Martínez Murillo

36

6. Riesgo cardiovascular y hormonas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . María de Lourdes Basurto Acevedo

49

7. Estadificación de grupos de riesgo para enfermedad tromboembólica venosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Martínez Murillo, Abraham Majluf Cruz

58

8. Diagnóstico de la enfermedad tromboembólica venosa . . . . Carlos Martínez Murillo

69

9. Empleo de anticoagulantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Martínez Murillo

82

10. Criterios de tratamiento antitrombótico por grupos de riesgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Martínez Murillo

95

VII

Guía diagnóstica de la trombosis

Glosario de términos AT CAPM C--II heparina D--D ECV ETV EP FvW FT FT/FVIIa IVFT HDL HNF HPMB INR ISI LDL OR PAI--1 PC PCa PGI2 PIXI PLG PS PZ RPCa SAAF TAFI TEP THR TM TP TTPa TT t--PA TVP TXA 2 VLDL

VIII

Antitrombina Cininógeno de alto peso molecular Cofactor II de la heparina Dímeros--D Enfermedad cardiovascular Enfermedad tromboembólica venosa Embolismo pulmonar Factor von Willebrand Factor tisular Complejo factor tisular y factor VII activado Inhibidor de la vía del factor tisular Lipoproteína de alta densidad Heparina no fraccionada Heparina de peso molecular bajo Razón o cociente internacional ajustado Índice de sensibilidad internacional Lipoproteína de baja densidad Razón de momios Inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo 1 Proteína C Proteína C activada Prostaciclina Proteasa inhibitoria de factor XI Plasminógeno Proteína S Proteína Z Resistencia a la proteína C activada Síndrome de anticuerpos antifibrinolíticos Inhibidor fibrinolítico activado por trombina Tromboembolia pulmonar Terapia hormonal de reemplazo Trombomodulina Tiempo de protrombina Tiempo de tromboplastina parcial activada Tiempo de trombina Activador tisular del plasminógeno Trombosis venosa profunda Tromboxano A2 Lipoproteína de muy baja densidad

A Marilú, Stéphanie y Nathalie

Por compartir conmigo la intensidad de su amor y la ilusión por vivir.

1 Fisiología de la hemostasia Carlos Martínez Murillo

La hemostasia es un sistema biológico de defensa en el que intervienen múltiples elementos, tanto celulares como plasmáticos, para obturar lesiones y mantener la sangre líquida dentro de los vasos. Este sistema interacciona con otros sistemas biológicos del organismo que funcionan de manera integrada a nivel de la microvasculatura, en la inflamación con generación de cininas, en la activación del complemento y en la respuesta inmunitaria. El sistema de la hemostasia, a su vez, se divide en dos sistemas biológicos que funcionan dinámicamente en paralelo para lograr la obturación de las lesiones: la hemostasia primaria, en la que se lleva a cabo la interacción de las plaquetas con el vaso sanguíneo, y la hemostasia secundaria, en la que fundamentalmente participan los factores de la coagulación y elementos celulares.1 1. Hemostasia primaria. Interacción vaso sanguíneo--plaquetas. 2. Hemostasia secundaria o coagulación. Participación de factores de la coagulación y elementos celulares.

Hemostasia primaria La hemostasia primaria constituye un sistema fisiológico que detiene la salida de sangre al sellar provisionalmente el sitio del daño vascular, esto a través de la interacción entre las plaquetas y el vaso sanguíneo. En condiciones fisiológicas, la hemostasia primaria funciona equilibradamente entre elementos celulares y proteicos, manteniendo la sangre fluida dentro de los vasos. Esto se lleva a cabo gracias a las funciones que desempeña la célula endotelial, la cual se encuentra ubicada en un sitio estratégico, y las plaquetas, pequeñas células discoides, anucleadas, procedentes de la fragmentación del megacariocito, que están capacitadas para reaccionar ante una lesión del vaso sanguíneo y formar rápidamente un tapón plaquetario mediante los procesos de adhesión y agregación plaquetaria, deteniendo así la hemorragia. El proceso de interacción entre la colágena expuesta y la adhesión plaquetaria dura aproximadamente de 2 a 4 seg. En los procesos de la hemostasia primaria, la interacción entre plaquetas y células endoteliales es fundamental para el adecuado y equilibrado funcionamiento de la hemostasia. Normalmente, las plaquetas no se adhieren al vaso sanguíneo; esto sólo ocurre cuando existe lesión en él y se expone la colágena del subendotelio, permitiendo así la activación de las plaquetas. 1

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

La célula endotelial El vaso sanguíneo participa inicialmente en los mecanismos de hemostasia primaria al interaccionar activamente con las plaquetas en caso de una lesión; sin embargo, por otra parte ejerce un control dinámico sobre la hemostasia primaria al impedir que las plaquetas se adhieran a su superficie. El vaso sanguíneo consta de tres capas: la íntima (endotelio), la media (músculo liso) y la adventicia (tejido conectivo). Todas estas capas participan directamente en la hemostasia. Al ocurrir una lesión vascular, el endotelio queda incapacitado para ejercer sus funciones de tromborregulación y disminuye de manera significativa la producción de sustancias reguladoras de la hemostasia, así como la síntesis de prostaglandinas, específicamente de prostaciclinas (PGI2); por otra parte, el músculo liso se contrae y disminuye el calibre del vaso, así como el flujo sanguíneo al sitio de la lesión. A continuación, la colágena queda expuesta e interacciona con las plaquetas a través de receptores específicos. La célula endotelial participa inicialmente en la hemostasia primaria como parte de un mecanismo vascular que desempeña múltiples funciones, como mecánica, angiogénesis, inflamación, respuesta inmunitaria y hemostasia.

Las plaquetas Las plaquetas son pequeñas células anucleadas de la sangre periférica que circulan en forma de disco y miden en promedio de 2 a 4 micras de diámetro y de 0.6 a 1.3 micras de grosor; su función consiste en taponar rápidamente cualquier solución de continuidad producida en el endotelio vascular mediante la formación de agregados plaquetarios capaces de obturar estas lesiones. Poseen carga eléctrica negativa en su superficie. Su concentración normal en sangre es de 150 a 450 x 109/L. Junto a los eritrocitos y leucocitos, constituyen los elementos formes de la sangre. Poseen algunos elementos comunes a otras células y otros que las distinguen y caracterizan5,6 (cuadro 1--1).

Cuadro 1--1. Características generales de las plaquetas S S S S S S S S

Células anucleadas Forma discoide Miden de 2 a 4 micras de diámetro y de 0.6 a 1.3 de grosor Vida media de 9 días Tienen grupo sanguíneo ABO, P, Lewis Tienen HLA--1 Contienen su propio sistema de antígenos (HPA) Funcionan obturando lesiones endoteliales

HPA = human platelet antigen; HLA = human leucocyte antigen.

2

Fisiología de la hemostasia

Gránulos alfa

STD

Membrana

Cuerpos densos SCA

Figura 1--1. Ultraestructura plaquetaria.

Se originan en la médula ósea a partir de fragmentos de citoplasma del megacariocito, por lo que son anucleadas y con una vida media de entre 9 y 12 días, periodo en el que atraviesan miles de vasos sanguíneos, contribuyendo a mantener la integridad del endotelio vascular (figura 1--1). Asimismo, la plaqueta cuenta en su superficie con una serie de receptores que le permiten interaccionar con diferentes agonistas y antagonistas con el objetivo de hacer más eficaz el proceso de la hemostasia (cuadro 1--2 y figura 1--2). Los receptores plaquetarios participan de manera importante en las diferentes fases de la activación plaquetaria, ya sea adhesión o agregación plaquetaria, o bien en los mecanismos que se traducen en la formación de segundos mensajeros intraplaquetarios.

Fases de la hemostasia primaria La plaqueta es una estructura muy evolucionada y constituye un ejemplo de especialización por las funciones que desempeña. Su papel en la hemostasia primaria es fundamental al participar activamente con el endotelio y factores plasmáticos, que permiten un equilibrio constante entre procoagulantes y factores inhibidores que mantienen la sangre fluida dentro de los vasos. Cuando ocurre una lesión endotelial, se desencadena una serie de mecanismos cuya finalidad es obstruir la lesión con un tapón hemostático, inicial3

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 1--2. Receptores plaquetarios Grupos de receptor Integrinas

Integrantes S BIIIb C3 (GPIIb--IIIa) S BC3 (receptor de la vitronectina) S 3 moléculas de la familia C1: S Receptor de la colágena B2C1 (GPIa--IIa) S Receptor de fibronectina B5C1 (GPIc--IIa) S Receptor de la laminina B6C1 (GPIc--IIa)

Glucoproteínas ricas en leucina P--selectina

GP Ib (GPIbB, GPIbC--GPIX--GPV) P--selectina (CD--62)

Familia de las inmunoglobulinas

GP-- VI

Receptores del ADP

P2Y--1 P2Y12 P2X1

Receptores de trombina

PAR--1 PAR--4

mente generado por plaquetas y posteriormente estabilizado por el polímero de fibrina durante el proceso de coagulación. En la hemostasia primaria existen una serie de mecanismos que se desencadenan durante una lesión vascular y que permitirán la formación del tapón hemostático plaquetario; dichos mecanismos se ordenan en las siguientes fases: 1. Adhesión plaquetaria al subendotelio expuesto por el daño vascular. 2. Agregación plaquetaria primaria al activarse el complejo glucorreceptor IIb--Illa y permitir la unión entre las plaquetas. 3. Activación plaquetaria. 4. Liberación de compuestos intraplaquetarios que provocan agregación plaquetaria secundaria de nuevas plaquetas al tapón hemostático. 5. Consolidación y retracción del coágulo, y finalmente: 6. Formación del tapón hemostático definitivo con la formación del polímero de la fibrina y la detención de la hemorragia, además de participar en la coagulación con su: 7. Actividad procoagulante (cuadro 1--3). Durante el proceso de activación plaquetaria ocurren cambios anatómicos específicos que ocasionan cambio de forma plaquetaria, al pasar de la forma 4

Fisiología de la hemostasia

Epinefrina GPIIb--IIIA GPIbB Fibronectina GPVI B C Trombina ADPGPV GPIb C TXA2 GPIX PAR--1 P2Y1 B SC1 PGI2 IP B AR TP B aIIbC3 (+)

(--) PG

FcR--g Talin

CalpainPG Fosfolipasa C Activación y Tirosín cinasa agregación plaq. Adenil ciclasa Fosfolipasa C inositol trifosfato AMPc Fosfatidil Diacil glicerol Figura 1--2. Receptores plaquetarios. Proteína G (PG), una vez activado el receptor la PG está asociada a una función específica; en el caso de los receptores de la trombina (PAR--1) y del ADP (P2Y1) activan fosfolipasa C para la generación de diacil glicerol y fosfatidil inositol trifosfato. Por su parte, la prostaciclina PGI2 se une a su receptor (IP) y a través de la PG activa a la adenilato ciclasa, que genera adenosín monofosfato cíclico (AMPc) e inhibe a la plaqueta. La epinefrina inhibe la adenilato ciclasa, disminuye los niveles de AMPc y activa la plaqueta.

discoide a una forma más redondeada con formación de seudópodos delgados, incrementando considerablemente la superficie de contacto. La primera manifestación física de la activación plaquetaria es el cambio de forma de discocito a esferocito, que se acompaña de un incremento en la

Cuadro 1--3. Fases de la hemostasia primaria en las que existe una interacción dinámica entre las plaquetas y el vaso sanguíneo S Exposición al subendotelio S Vasoconstricción S Adhesión plaquetaria S Activación plaquetaria S Agregación plaquetaria primaria S Liberación de compuestos intraplaquetarios S Agregación plaquetaria secundaria S Cohesión o retracción S Tapón plaquetario S Actividad procoagulante

5

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

superficie desde 8.02 mm2 (en la plaqueta en reposo) a 13.0 mm2 (en la plaqueta activada). Disminuye la longitud del subesqueleto submembranoso, cuya evaginación aporta membranas para este proceso. Se produce la redistribución de los microtúbulos, lo que les confiere la característica de deformabilidad celular y la posibilidad de emitir seudópodos. Los microtúbulos, que están en estrecho contacto con el sistema contráctil, se trasladan hacia el centro de la célula. Se procede a la desintegración del citoesqueleto y se restituye a partir de la internalización de fragmentos de la membrana externa. Es un proceso independiente del calcio (cuando el estímulo es el ADP) y dependiente de energía. Además, los organelos intraplaquetarios comienzan a centralizarse, gracias a la contracción de microtúbulos y microfilamentos. Posteriormente, los gránulos fusionan sus membranas con el SCA y liberan su contenido hacia el exterior, potencializando los fenómenos de adhesión, agregación y secreción plaquetaria al activar a otras plaquetas. Las plaquetas, al perder sus organelos, degeneran en forma de metamorfosis viscosa (figura 1--3).

FvW Colágena ADP Trombina

Agonistas Receptor plaquetario

Fosfatidil inositol bifosfato Fosfolipasa CH Proteína G Fosfolipasa A2

Diacil glicerol

Inositol trifosfato

Prteín cinasa C

Liberación de Ca

Tromboxano A2 Contracción Centralización de gránulos Secreción

Agregación plaquetaria

BC Integrina BIIbC3

Figura 1--3. Señalización y activación intraplaquetaria.

6

Fisiología de la hemostasia

Agregación plaquetaria Estímulos fisiológicos para la activación plaquetaria son el factor de von Willebrand (FvW), la trombina, el colágeno, el ADP, la epinefrina, el tromboxano A2 (TXA2), etc. Los eventos posteriores tienen elementos comunes y otros que los diferencian. Por ejemplo, ocurren como resultado de la estimulación de receptores específicos. En el caso de la trombina, el ADP y el TXA2, se trata de receptores acoplados a proteínas enlazantes de nucleótidos de guanina (proteínas G). El de trombina es una glicoproteína con siete dominios transmembrana, de la cual hay de 1 500 a 2 000 copias que se desensibilizan rápidamente al producirse la activación y que no son recuperables. En esta fase participa fundamentalmente la integrina BIIbC3 (GPIIb-IIIa), que desempeña un papel fundamental en la agregación plaquetaria primaria al unirse al fibrinógeno y calcio, lo que permite la unión con otras plaquetas; sin embargo, en el interior de la plaqueta también se desarrollan complejas reacciones de activación, que finalmente van a permitir la reacción de liberación de los gránulos intraplaquetarios que favorecen la agregación plaquetaria secundaria; además, existe cambio de forma de discoide a esférica y posteriormente la formación de seudópodos, que incrementarán la superficie de contacto plaquetario, y gracias a las proteínas contráctiles, las plaquetas se retraen, consolidando el coágulo (figura 1--4).

Liberación y agregación plaquetaria secundaria Después de llevarse a cabo la activación intraplaquetaria y la agregación plaquetaria primaria, las plaquetas centralizan sus gránulos por medio del sistema contráctil, lo que ocasiona que los gránulos liberen su contenido a través del sistema canalicular abierto; esto amplifica la reacción de agregación y genera que un número importante de plaquetas se incorporen a este fenómeno de agregación plaquetaria secundaria a través de la integrina BIIbC3 (GPIIB--IIIa). Esto garantiza la eficiencia de este proceso de agregación.

Actividad procoagulante de las plaquetas En realidad, la membrana plaquetaria funciona como receptora de varios factores de coagulación: XII, XI, IX, VIII, V y II. Pequeñas cantidades de trombina (0.05 a 1.0 nM) son suficientes para activar el receptor PAR y el factor XI sobre la superficie plaquetaria. Esta activación de las plaquetas por trombina resulta en la unión del factor XI a las plaquetas en aproximadamente 1 500 sitios por plaqueta. El complejo glucoproteico Ib--IX--V sirve como receptor plaquetario y colocaliza la trombina y factor XI (figura 1--5).

Coagulación o hemostasia secundaria La coagulación representa el cese fisiológico de la hemorragia por medio de un mecanismo complejo que involucra un cambio de estado físico, de líquido 7

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

TXA2 ADP Serotonina Fibrinógeno Señalización Agonistas

Activación plaquetaria

Activación plaquetaria

Agregación GPIIb--IIIa (BIIbC3) Figura 1--4. Agregación plaquetaria. Los agonistas plaquetarios estimulan al receptor en las plaquetas que traduce una señal al interior de la plaqueta, ya sea a través de proteína G o por fosforilación de tirosinasas; esto ocasiona activación de la integrina BIIbC3, que participa en el mecanismo de agregación plaquetaria al unirse al fibrinógeno y al calcio.

a sólido, con la formación de fibrina, y el enlace del coágulo en una malla insoluble. Las propiedades de la coagulación sanguínea requieren que los componentes de las reacciones existan de una manera localizada, amplificada y modulada. En realidad, las superficies celulares (plaquetas, células endoteliales, fibroblastos, monocitos) tienen un papel esencial en la coagulación sanguínea. Las células desempeñan dos papeles básicos en la hemostasia: el primero es proporcionar los factores esenciales para la hemostasia normal que no están presentes en el plasma normal, y el segundo es proporcionar una superficie para el ensamblaje de los complejos enzima/cofactor y su interacción con los sustratos para formar el coágulo de fibrina (cuadro 1--4). Para lograr la formación de un coágulo de fibrina y controlar la hemorragia en un vaso sanguíneo que se ha lesionado se requiere un complejo sistema que involucra varios mecanismos para lograr la formación de un coágulo de fibrina: 1. Inicialmente, el vaso sanguíneo se contrae. 2. Posteriormente, las plaquetas circulantes interactúan con el vaso sanguíneo lesionado y se produce la formación del tapón plaquetario. 3. Los factores de coagulación son activados y se forma el coágulo de fibrina. 8

Fisiología de la hemostasia

X Xa

IXa

VIIIa

Xa Plaqueta activada

XIa

Va

II

Va II

Trombina

XIIa

Liberación

Fibrinógeno Factor V Factor XI Factor XIII Proteasa nexina 2 PAI--1 PIXI Proteína S

Figura 1--5. Función de las plaquetas en el proceso de la coagulación. PAI--1, inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo 1, PIXI, proteasa inhibitoria del factor XI.

4. Más tarde es regulada la extensión del coágulo sanguíneo por los inhibidores naturales de la coagulación y el sistema fibrinolítico. 5. Por último, remodelación y reparación del sitio dañado después de cohibirse la hemorragia. Todos los factores de coagulación involucrados en la hemostasia son necesarios para la formación del coágulo de fibrina; si alguno de ellos no está presente, no se puede llevar a cabo adecuadamente el mecanismo de hemostasia.

Cuadro 1--4. Características y objetivos de la coagulación S Sistema de amplificación enzimática S Participación de factores plasmáticos S Sitios de unión a superficies celulares S Función localizada S Objetivos: formación de red de fibrina, cambio de estado físico

9

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 1--5. Nomenclatura de los factores de la coagulación Factor

Sinónimo

I

Fibrinógeno

II

Protrombina

III

Factor tisular

IV

Calcio

V

Proacelerina, factor lábil

VI

No asignado

VII

Proconvertina, autoprotrombina I

VIII

Factor antihemofílico A

IX

Factor antihemofílico B, factor de Christmas, autoprotrombina II

X

Factor de Stuart--Prower, autoprotrombina III, trombocinasa

XI

Antecedente tromboplástico del plasma

XII

Factor de Hageman

XIII

Factor estabilizante de la fibrina, protransglutamidasa, fibrinasa, fibrinoligasa

Precalicreína

Factor de Fletcher

Cininógeno de alto peso molecular

Factor de Fitzgerald--Williams--Flaujeauc

La nomenclatura internacional de los factores plasmáticos de la coagulación se presenta en el cuadro 1--5, utilizándose números romanos; el número se les asignó en el orden en que fueron descubiertos. El factor VI (FVI) no ha sido asignado. Los factores que no se asignan con número romano en la nomenclatura internacional son la prekalicreína y su forma activa, la calicreína, y el cininógeno de alto peso molecular (CAPM). Los fosfolípidos plaquetarios no están incluidos en esta clasificación. Además, es importante conocer las características generales de los factores de la coagulación, ya que esto permitirá determinar de qué manera participan en el sistema de la coagulación, su vida media y su concentración plasmática (cuadro 1--6).

Inicio de la coagulación Los modelos iniciales de la coagulación se han descrito desde el siglo XIX para intentar entender la coagulación sanguínea in vivo. Las primeras investigaciones estaban relacionadas con saber por qué algunos pacientes desarrollaban trombosis con estas patologías; se pensaba que las trombosis se desa10

Fisiología de la hemostasia

Cuadro 1--6. Características de los factores de coagulación Factor FI Protrombina Factor tisular

PM (Kd)

Concentración plasmática

340

Vida media

Cromosoma

200 a 400 mg/dL

3 a 5 días

4

72

100 ug/L

3 a 4 días

11

37

0

--------

5 a 10 ug/mL

15 a 24 h

1

FV

330

FVII

50

0.5 ug/mL

4a6h

13

FVIII

330

100 ug/mL

8 a 12 h

X

FIX

55

5 ug/mL

18 a 30 h

X

FX

55

10 ug/mL

40 a 50 h

13

FXI

160

5 ug/mL

60 h

FXII

80

30 ug/mL

48 a 50 h

FXIII

320

10 ug/mL

4a8h

120

70 a 90 ug/mL

6.5 días

85 a 100

30 a 50 ug/mL

35 h

Fitzgerald Fletcher

1

4 5 1 (C) 6 (B) 3 4 (?)

rrollaban como una manifestación de una alteración química en la sangre y probablemente secundaria a productos inflamatorios. La teoría básica de la coagulación era, en 1904, el esquema de Morawitz, quien admitió que los tejidos vasculares liberan una tromboplastina tisular necesaria para iniciar el proceso de coagulación, y propuso los cuatro componentes esenciales para la coagulación en plasma: protrombina, fibrinógeno, calcio y tromboplastina, y supuso la presencia de antitrombinas en circulación que modulan la trombocinasa. Estas ideas, que surgieron a principios del siglo XX, son las que prevalecen actualmente. La trombocinasa es mejor conocida como FT. A Morawitz se le considera el padre de la coagulación. En el decenio de 1960, dos grupos por separado propusieron que la coagulación es un proceso enzimático en cascada. Cada factor de coagulación se convertía de proenzimas en enzimas activas, lo cual le proporciona un carácter autocatalítico del proceso de manera limitada. Los modelos originales en cascada fueron subsecuentemente modificados para incluir la observación de que algunos procoagulantes son realmente cofactores y no poseen actividad enzimática. La coagulación es descrita por dos vías diferentes: la intrínseca y la extrínseca. La vía intrínseca inicia la coagulación, con el daño vascular y la interacción de superficies cargadas negativamente con tres proteínas plasmáticas: FXII, PK y CAPM. La vía extrínseca consiste en FVIIa y FT, el último de origen extrínseco a la circulación sanguínea. Ambas vías de la coagulación podrían activar al FX, que, junto con el FVa, convertiría a la protrombina en trombina. Estos conceptos fueron muy importantes; sin em11

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Vía intrínseca XII

XIIa

XI

XIa IX

Vía extrínseca VIIa

IXa VIIIa X

Vía común

FT

Xa

X XIII

Va Protrombina

Trombina Fibrinógeno

Fibrina XIIIa Polimerización de la fibrina

Figura 1--6. Cascada de la coagulación. Se basa en dos vías separadas de la coagulación, con la activación secuencial y enzimática de factores de coagulación, en un proceso autocatalítico y limitado sobre una superficie celular.

bargo, varios grupos han reconocido que los sistemas intrínseco y extrínseco de la coagulación no pueden funcionar de manera independiente uno del otro, ya que todos los factores de coagulación se interrelacionan entre ambos. Además, como se mencionó previamente, los factores conocidos como de contacto y encargados de iniciar la coagulación no tienen función en el sistema de coagulación por los estudios clínicos, y es probable que su función sea en el sistema fibrinolítico y en la generación de cininas. Es importante mencionar que no debería hablarse de cascada de coagulación, sino más bien de una serie de cambios bioquímicos y enzimáticos para la formación de trombina y, subsecuentemente, la formación de un coágulo de fibrina (figura 1--6). El modelo actual de coagulación consiste en una serie de mecanismos que se inician cuando existe la lesión vascular; primero se expresa o se expone el FT de fuentes extravasculares, de células inflamatorias o del endotelio; este factor tisular se une inmediatamente al FVIIa en plasma, formándose el complejo FT/FVII, y la autoconversión catalítica del FVII a FVIIa amplifica 12

Fisiología de la hemostasia

la respuesta hemostática por generar más complejos FT/FVIIa. La activación del FVII puede ser por diferentes proteasas; es autocatalítico, y también se activa por asociación con el FT; el FXa, una vez formado, también lo activa, así como el FXII y el FIXa. Éste es un importante activador del FVII; se ha encontrado en pacientes con hemofilia B (deficiencia de FIX), pero no en pacientes con hemofilia A (deficiencia de factor VIII), que tienen niveles bajos de FVIIa en plasma. Se ha documentado que una proteína denominada hepsina, proteasa de serina que se encuentra unida a las membranas celulares y está presente en varios tejidos, puede activar al FVII independiente del FT y dependiente de iones Ca, y puede iniciar la coagulación sanguínea. Se ha descrito a la trombina como activador del FVII, aunque no se conoce con certeza. Como se mencionó, se ha encontrado que complejos nativos de FT/FVII son inertes fisiológicamente y no pueden activar al FIX y FX; entonces surge la pregunta de cómo se forma inicialmente el FXa o FIXa, y si existe la posibilidad de que una pequeña cantidad de complejo FT/FVIIa funcional siempre esté presente extravascularmente. Recientemente se han observado en la circulación concentraciones picomolares de FVIIa, el cual inicialmente puede generar FIXa y FXa cuando la sangre se expone al FT extravascular. El FVIIa libre no reconoce a los factores IX y X como sustrato; en cambio, unido al FT, la molécula presenta un cambio conformacional que reconoce sitios para los factores IX y X. Una vez que se forma el complejo FT/FVIIa, tiene predilección por el factor X. Los hemofílicos sangran porque el complejo FT/FVIIa activa al FX, pero esta activación es cuantitativamente insuficiente para proporcionar hemostasia in vivo, porque cuando se forma el complejo FVIIa/FT, inmediatamente se libera el inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT) para inhibir al FT. Por lo tanto, es insuficiente sostener la hemostasia, porque la amplificación y propagación de la coagulación es por control catalítico y se requiere la acción de la vía complementaria por factor XI, ya que la activación del FX por el FT/FVIIa es limitada por la presencia del IVFT. Lo más importante de este complejo molecular es que inicia la coagulación in vivo, y la propagación y el control catalítico de la coagulación son por el complejo FVIIIa/ FIXa. El complejo FT/FVIIa también activa al FIX (figura 1--7). El IVFT se une directamente e inhibe al FXa; por lo tanto, es dependiente del FXa, que produce retroalimentación e inhibe el complejo catalítico FVIIa/FT; en altas concentraciones, el IVFT puede inhibir directamente al FVIIa/FT en ausencia de FXa. Actualmente se ha desarrollado un modelo celular de la coagulación que semeja lo que probablemente ocurra in vivo, incluyendo una fuente de FT, plaquetas, concentraciones plasmáticas de procoagulantes y concentraciones plasmáticas de los inhibidores. El complejo FT/VIIa inicia la coagulación activando al FX y al FIX; éstos, al generarse, tienen funciones distintas en las reacciones subsecuentes de la coagulación. El factor X permanece en la superficie celular e interactúa con su cofactor, 13

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

IVFT X

FT

VII

I

Xa

Va

IIa (trombina)

Cél. con FT

Figura 1--7. Modelo celular de inicio de la coagulación dependiente del factor tisular (FT) que, al unirse al factor VI, inicia los procesos enzimáticos que generan trombina en una fase de inicio rápida que genera microdosis de trombina. Por otro lado, una vez que se genera el Xa, rápidamente se produce el inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT); por lo tanto, la dosis inicial generada de trombina es pequeña, y es insuficiente para mantener la coagulación por la presencia de este inhibidor.

el factor V, el cual puede ser derivado del monocito; el complejo FV/FX actúa sobre su sustrato (protrombina) generando la formación de pequeñas cantidades de trombina, las cuales son suficientes para producir activación plaquetaria y activación de dos cofactores, FV y FVIII; este último, por acción de la trombina, se disocia del factor de von Willebrand, y por último hay activación del FXI. La cantidad de trombina generada por la acción del FT/ VIIa sobre el factor X es insuficiente; es muy rápida la generación, pero también es degradada rápidamente. Por otro lado, el complejo formado por el FT/VIIa activa también al FIX, el cual, una vez activado (IXa), se une al factor VIIIa (cofactor) y actúa sobre su sustrato, el factor X, sobre la superficie de la plaqueta, y se convierte en factor Xa. El factor Xa unido a la plaqueta en presencia de su cofactor, el FVa, convierte la protrombina en trombina en cantidades suficientes para generar la formación del coágulo de fibrina (figura 1--8).

Formación de trombina La trombina se forma a partir de la activación del factor Xa y la formación del complejo “protrombinasa”, el cual puede ser formado sobre una célula o sobre la superficie de la membrana de fosfolípidos. La activación del cofac14

Fisiología de la hemostasia

IVFT

X F

T

II

Xa Xa Célula con FT

VII

VIIIa V

IX

II

IX

IXa IX IX

V Plaqueta

X

IXa

VIII/xW IIa

VII

X

VIIIa

Fibrinógeno

Xa

IIa

Plaqueta VIIIa X

Fibrina Xa X

IIa II

Figura 1--8. Modelo actual de la coagulación.

tor V a FVa es en un inicio por el FXa, ensamblándose sobre la superficie de la membrana. Tanto el FVa como el FXa pueden unirse y activar a la protrombina sobre la membrana para formar trombina. Ésta, una vez formada, puede a su vez activar al FV y al FVIII, por ruptura de sus uniones peptídicas. El complejo protrombinasa es 300 000 veces más activo que las proteasas de serina individuales para activar al FII. Una vez formada, la trombina participa en la fibrinoformación, provocando una proteólisis del fibrinógeno para formar monómeros de fibrina, liberando los FPA y FPB. Entre otras funciones de la trombina se han encontrado la activación plaquetaria y la del FXIII. En el cuadro 1--5 se resumen las funciones de la trombina.

Formación del coágulo de fibrina La principal función hemostática de la formación del coágulo de fibrina es proveer un apoyo estructural para la formación del trombo in vivo. El proceso se inicia con la conversión de fibrinógeno a fibrina por la acción de la trombina, formándose monómeros de fibrina; el ensamblaje es en un inicio espontáneo, no enzimático, por uniones no covalentes de los monómeros de fibrina y la polimerización de ésta, y finalmente por uniones intermoleculares covalentes por la presencia del FXIIIa. 15

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Referencias 1. Martínez MC: Bases de la hemostasia y trombosis. Gac Med Mex 2003;139:28--30. 2. Rao AK: Molecular basis of platelet function. Sem Thromb Haemost 2004;5:387--388. 3. Marsh SA, Coombes JS: Exercise and the endothelial cell. Int J Cardiol 2005;99:165–169. 4. Freedman JE: Molecular regulation of platelet--dependent thrombosis. Circulation 2005;112:2725--2734. 5. Andrews RK, Berndt MC: Platelet physiology and thrombosis. Thrombosis Research 2004;114:447--453. 6. Sven N, Mattsson C, Lindahl TL: Characterization of species differences in the platelet ADP and thrombin response. Thrombosis Research 2005:7--13. 7. Perini LM, McKnight W, Dicay M, Klein A, Hollenberg MD et al.: Proteinase--activated receptors 1 and 4 counter--regulate endostatin and VEGF release from human platelets. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:216--220. 8. Furie B, Furie BC: Molecular and cellular biology of blood coagulation. N Engl J Med 1992;326:800. 9. Furie B, Furie BC: The molecular basis of blood coagulation. Cell 1988;53:505--518. 10. Oliver J, Monroe D, Roberts H, Hoffman M: Thrombin activates factor XI on activated platelets in absence of factor XII. Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol 1999;19:170. 11. Davie EW, Ratnoff OD: Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. Science 1964;145:1310--1312. 12. Davie EW: Biochemical and molecular aspects of the coagulation cascade. Thromb Haemost 1995;74:1--6. 13. Rapaport SI, Rao LVM: The tissue factor pathway: How it has become a “prima ballerina”. Thromb Haemost 1995;74:1--6. 14. Nemerson Y: The tissue factor and hemostasia. Blood 1988;71:1--8. 15. Monroe DM, Hoffman M, Roberts HR: Transmission of a procoagulant signal from tissue factor--bearing cells to platelets. Blood Coagul Fibrinolysis 1996;7:459.

16

2 Regulación antitrombótica de la hemostasia Carlos Martínez Murillo

La hemostasia constituye un sistema biológico dinámico donde intervienen elementos celulares y plasmáticos que interaccionan continuamente entre sí para mantener la sangre líquida dentro de los vasos, aunque para llevar a cabo estas funciones deben interaccionar equilibradamente. La hemostasia es un sistema de defensa de gran especialización que ha permitido al hombre evolucionar y adaptarse a las diferentes condiciones de vida, y esto se ha logrado debido a que, en ciertas circunstancias, aquélla puede ejercer una mayor función procoagulante para disminuir las hemorragias, o bien tener un mayor efecto anticoagulante y disminuir la tendencia trombótica. De hecho, en la actualidad el sistema deberá adaptarse a las condiciones de vida del hombre moderno, y disminuir su fuerza procoagulante y favorecer las fuerzas anticoagulantes con el objetivo de disminuir los problemas relacionados con las trombosis. Esto se logra mediante un sistema de regulación antitrombótica o anticoagulante. La hemostasia tiene diversos mecanismos antitrombóticos que interaccionan dinámicamente y regulan la formación del coágulo, manteniendo un equilibrio. Estos mecanismos reguladores funcionan a través de ciertas proteínas que tienen como función inhibir los mecanismos procoagulantes. Así pues, hay inhibidores de los mecanismos de la hemostasia primaria y de la hemostasia secundaria (cuadro 2--1).

Regulación de la hemostasia primaria Mecanismos antiplaquetarios del endotelio En la hemostasia primaria, el endotelio lleva a cabo funciones importantes de tromborregulación; estos mecanismos se generan para ejercer su poder antiagregante al producir: 1. Prostaglandinas (PGI2), que bloquean la activación plaquetaria al incrementar los niveles del AMPc; este mecanismo de regulación es bloqueado por la aspirina. 2. Liberación de óxido nítrico, que incrementa los niveles de GMPc e inhibe la adhesión, agregación plaquetaria, y es un poderoso vasodilatador local. 3. Producción de ecto ADPasa, que se encarga de degradar al ADP que funciona como un poderoso agente agregante plaquetario. 17

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 2--1. Proteínas reguladoras de la hemostasia Regulación de la hemostasia primaria Regulación de la adhesión, agregación y activación plaquetaria

PGI, óxido nítrico y ADPasa

Regulación de la hemostasia secundaria o coagulación Regulación del complejo: factor VII/factor tisular Regulación de la fase de contacto Regulación del factor XIa

Regulación del factor V, factor VIII y fibrinólisis Regulación de la trombina Regulación de la formación de fibrina

Inhibidor de la vía del factor tisular Antitrombina, alfa macroglobulina, alfa 1 antitripsina, inhibidor C1 del complemento Proteasa Nexina--2, PIXI, AT--III, --1 proteasa inhibidor, alfa 2 antiplasmina Proteína C y proteína S AT, cofactor II de la heparina Proteasa nexina--1 Sistema fibrinolítico

PGI2 = prostaglandina I2; PIXI = proteasa inhibitoria del factor XI; AT = antitrombina.

Al existir una lesión en el vaso sanguíneo, estos mecanismos fisiológicos de regulación dejan de funcionar, y se favorecen los mecanismos proagregantes que permitirán la interacción entre el vaso sanguíneo lesionado y las plaquetas.

Mecanismos de interacción entre endotelio y plaquetas Al existir daño endotelial se alteran los mecanismos de regulación antitrombótica, la colágena queda expuesta, y se inician los mecanismos de interacción entre el subendotelio y las plaquetas con la adhesión, al unirse la colágena con las plaquetas a través de glucorreceptores o glucoproteínas (Gp) específicas localizadas sobre la superficie plaquetaria Gpla y GpIV. Posteriormente, el factor de von Willebrand (FvW), una proteína multimérica de alto peso molecular sintetizada y liberada del endotelio, participa en la adhesión plaquetaria al formar un puente entre el subendotelio y las plaquetas a través de la unión con otras glucoproteínas específicas, como los complejos glucoproteínicos Gp Ib--IX y Gp IIb--IIIa. 18

Regulación antitrombótica de la hemostasia

FT/FVIIa 1

2 AT

3

AT

Heparina

IXa/VIIIa

AT

AT

IIa

Xa

Xa

II

Fibrinógeno

IIa

Fibrina

Figura 2--1. La antitrombina (AT) es un poderoso inhibidor de la trombina (IIa) y de otras proteasas de serina, como el factor Xa; además, la heparina potencializa su efecto antitrombótico.

Regulación de la coagulación De los diferentes mecanismos de regulación de la hemostasia secundaria, dos tienen particular importancia debido a las funciones que desempeñan: la antitrombina y el sistema de la proteína C y S.

Antitrombina Es una glucoproteína compuesta de una sola cadena polipeptídica que se codifica en el cromosoma 1, y consta de 432 aminoácidos y un PM de 58 Kd; esta glucoproteína es sintetizada por el hígado y su vida media es de tres días. Esta proteína es un potente inhibidor de la trombina y de otras proteasas de serina, como XIIa, XIa, IXa y Xa, plasmina y calicreína. La heparina se une a la trombina en el aminoácido arginina--47 y potencializa la reacción de la antitrombina sobre la trombina, incrementado la capacidad inhibitoria mil veces (figura 2--1).

Sistema de la proteína C/proteína S Este sistema inhibe de manera irreversible los cofactores de la coagulación Va y VIIIa, modulando así la actividad de los complejos Xasa y protrombinasa. La activación de este sistema la realiza la trombina al unirse a una proteína endotelial, denominada trombomodulina, lo que permite la activación de la proteína C (PCa). A su vez, la PCa necesita un cofactor para inhibir los factores V, VIII; este cofactor de la PCa se denomina proteína S. Las deficiencias de la PC, PS, y más recientemente la resistencia a la proteína C activada (RPCa), se asocia con una mayor tendencia a procesos tromboembólicos (figura 2--2). 19

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

VIIIi IIa

Vi

Fibrinólisis

TAFI

PC PCa IIa

TM

TAFIa IIa

TM

Figura 2--2. La trombina activa a la proteína C (PC) a través de un receptor del endotelio llamado trombomodulina (TM); sin embargo, la trombina también tiene capacidad de generar un regulador fibrinolítico llamado TAFI a través de la TM.

Cofactor II de la heparina Este inhibidor fue descubierto en 1974 por Briginshaw y Shanberge, y posteriormente identificado como una glucoproteína de 62 KD, sintetizada en el hígado. Esta glucoproteína forma un complejo estable con la trombina (trombina--cofactor II de la heparina) y su actividad es potencializada por la heparina no fraccionada y por el sulfato de dermatán. Su actividad básica es antitrombina (figura 2--3).

Sistema de la fibrinólisis La secuencia de eventos enzimáticos que conducen a disolver un coágulo son el resultado de un equilibrio dinámico entre grupos diferentes de proteínas. Algunas actúan como generadores de la plasmina (plasminógeno, activadores, fibrina); otras, como inhibidores de la fibrinólisis (alfa 2 antiplasmina, PAI--1).

Plasminógeno La molécula de plasminógeno está constituida por 791 aminoácidos distribuidos en 5 módulos kringle, el módulo catalítico y una secuencia de 67 ami20

Regulación antitrombótica de la hemostasia

Plaquetas Factores coagulación: XI, IX, VIII, X, II I, V, factor tisular

Hemostasia primaria y secundaria

Formación del coágulo Hemostasia primaria y secundaria

Principales inhibidores de la coagulación

AT PC PS PZ C--II heparina IVFT

Plasminógeno T--PA Urokinasa XII, CAMP, Pk Disolución del coágulo Fibrinólisis

PAI B--2 antiplasmina TAFI

Figura 2--3. Factores de la coagulación inhibidos por los antitrombóticos naturales, como antitrombina (AT), sistema de la proteína C y S (PC) (PS), cofactor II de la heparina (C--II heparina) y el inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT).

noácidos con un ácido glutámico en posición aminoterminal. Este péptido puede eliminarse de la molécula nativa por acción de la plasmina, dando así origen a la forma llamada Lys--plasminógeno, que en lugar de ácido glutámico posee una lisina en posición aminoterminal. El plasminógeno se transforma en plasmina por la acción hidrolítica de sus activadores sobre la unión peptídica Arg561 --Val562. Los kringles en la molécula de plasminógeno tienen la particularidad de poseer estructuras específicas llamadas sitios de unión a la lisina. Estas estructuras permiten la unión del plasminógeno con los residuos lisina en posición carboxiterminal de la fibrina o de proteínas de la membrana celular; uno de estos sitios está localizado en el kringle 1 y otro en el kringle 4. La plasmina se forma en la superficie de la fibrina o de las membranas celulares que poseen receptores específicos o proteínas aceptoras para el plasminógeno y sus activadores.

Proceso fibrinolítico La fibrina es un polímero insoluble que constituye el soporte físico del coágulo y funciona como un cofactor suicida durante el proceso de la fibrinólisis; al formarse un coágulo en el espacio intravascular, el plasminógeno y el t--PA se unen a la superficie de la fibrina. El plasminógeno se fija a través de los módulos kringle 1 y 4, y el t--PA a través del módulo finger. Los sitios de unión de estas moléculas en la fibrina no están disponibles en el fibrinógeno, el precursor soluble de la fibrina. El fibrinógeno es una molécula compuesta 21

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

por tres pares de cadenas polipeptídicas (AB, BC y H)2, unidas por puentes disulfuro y organizadas en una estructura trinodular. Las regiones aminoterminales forman el nódulo central E, en cuyos extremos se encuentran las regiones nodulares D (D--E--D). La región E contiene los fibrinopéptidos A (cadena B) y B (cadena C); la trombina los hidroliza, permite la formación del polímero de fibrina y expone los sitios de unión para el t--PA y el plasminógeno. El sitio de unión con el t--PA se localiza en la región D--dimérica, en una secuencia que interactúa con el módulo finger del t--PA. Estos sitios aparecen como resultado de cambios de conformación de la región D--D inducidos por la interacción con la región E. La unión del plasminógeno a la fibrina pone en juego las interacciones entre los LBS de los kringles 1 y 4 y los residuos lisina intracatenarios o expuestos en posición carboxiloterminal por la plasmina. Se constituye así un complejo trimolecular en cuyo seno la actividad catalítica del t--PA se estimula óptimamente; de este modo se forma plasmina directamente en la superficie de la fibrina. Es precisamente esta reacción de superficie lo que define la eficacia y la especificidad del sistema (figura 2--4). El sistema de la hemostasia constituye un proceso enzimático altamente evolucionado y eficaz que obtura las lesiones y mantiene la sangre en estado líquido; sin embargo, necesita igualmente un poderoso sistema de regulación antitrombótica que permita mantener un equilibrio de fuerzas y el estado líquido de la sangre. Cuando se alteran las fuerzas antitrombóticas, se pueden presentar los eventos trombóticos.

Pro--carboxipeptidasa XIII

I

TAFI

IIa Fibrina PAI--1

XIII B2--AP t--PA Pgeno

Atenuación de la unión y activación del Pgeno

Pgeno

TAFI

t--PA

Figura 2--4. Sistema fibrinolítico. El plasminógeno (Pgen) se une a la fibrina en los sitios de unión de la lisina (LBS), lo que permite que el activador tisular del plasminógeno (t--PA) active al plasminógeno y se transforme la plasmina para el inicio de la disolución del coágulo a cargo de la plasmina.

22

Regulación antitrombótica de la hemostasia

Referencias 1. Hoffman M, Monroe DM 3rd: A cell--based model of hemostasis. Thromb Haemost 2001;85:958--965. 2. Dahlback B: Blood coagulation. Lancet 2000;355:1627--1632. 3. Roberts HR, Monroe DM, Oliver JA, Chang JY, Hoffman M: Newer concepts of blood coagulation. Haemophilia 1998;4:331--334. 4. Miller GJ, Bauer KA, Barzegar S, Cooper JA, Rosenberg RD: Increased activation of the haemostatic system in men at high risk of fatal coronary heart disease. Thromb Haemost 1996;75:767--771. 5. Quintana GS, Martínez Murillo C: Fisiología de la hemostasia secundaria. En: Manual de hemostasia y trombosis. México, Prado, 1996: 23--48. 6. Martínez Murillo C, Quintana GS: Mecanismos de regulación de la hemostasia. En: Manual de hemostasia y trombosis. México, Prado, 1996:23--48. 7. Radomski MW, Moncada S: Regulation of vascular homeostasis by nitric oxide. Thromb Haemost 1993;70:36--39. 8. Broze GJ: The role of tissue factor pathway inhibitor in a revised coagulation cascade. Semin Hematol 1992;29:159--169. 9. Broze GE: Tissue factor pathway inhibitor. Thromb Haemost 1995;74: 90--93. 10. Esmon TC: Molecular events that controll the protein C anticoagulant pathway. Thrombosis and Haemostasis 1993;70:29--34. 11. Briginshaw GF, Shanberge JN: Identification of two distinct heparin cofactors in human plasma: Separation and partial purification. Arch Biochem Biophys 1974;161:683--689. 12. Bombell T, Mueller M, Haeberli A: Anticoagulant properties of the vascular endothelium. Thromb Haemost 1997;77:408--423.

23

3 El problema trombótico. Incidencia Carlos Martínez Murillo

El término “trombosis” significa que existe la oclusión de un vaso sanguíneo por la presencia de un coágulo o trombo que afecta la circulación sanguínea. Las trombosis han tenido un notable incremento como causa de morbimortalidad en el mundo moderno, por el desarrollo que han tenido algunas sociedades y al adquirir factores de riesgo que se consideran condiciones de la vida moderna. Sin embargo, a pesar de este aparente desarrollo, existen diferencias raciales, geográficas y socioculturales que influyen en cada región del mundo en particular; p. ej., se sabe que existen diferencias en la incidencia de algunas trombosis hereditarias de acuerdo con el origen de la población estudiada. La población aborigen tiene una incidencia comparativamente más baja que la población mestiza o la caucásica. A pesar de estas diferencias, existen muchos factores de riesgo que influyen en la mayor parte de la población del mundo, así que podría decirse que se trata de un problema universal con sus particularidades. En EUA, la trombosis es claramente la causa más frecuente de muerte, con aproximadamente dos millones de muertes por año. S Trombosis venosa profunda. La incidencia es de 159 casos por 100 000 habitantes o 398 000 casos por año. Esta causa puede identificarse en 80% de los casos. S Embolismo pulmonar. El tromboembolismo venoso constituye un problema médico mayor con una incidencia anual en la población general de 1 caso por 1 000 habitantes. Es menos frecuente en jóvenes y más frecuente conforme se envejece. La incidencia es de 139 casos por 100 000 habitantes o 347 000 casos por año, y la incidencia del embolismo pulmonar fatal es de 94 casos por 100 000 habitantes. En EUA mueren anualmente de 50 000 a 100 000 personas por embolia pulmonar. S Trombosis coronaria. Aproximadamente 1 500 000 individuos por año tendrán infarto agudo del miocardio; en 50% de estos casos será mortal. Existen 750 000 muertes por enfermedad arterial coronaria cada año. La enfermedad coronaria es sin duda la principal causa de muerte prematura para ambos géneros y constituye un problema de salud pública mundial. S Enfermedad vascular cerebral. Estos defectos ocurren en 1 500 000 individuos cada año en EUA; de éstos, 66% mueren o sufren de parálisis permanente. S Trombosis y embarazo. Los eventos tromboembólicos se presentan en 0.01 a 2% de los embarazos y han constituido una causa de mortalidad 24

El problema trombótico

Cuadro 3--1. Incidencia de trombosis venosa profunda después de diferentes procedimientos quirúrgicos en pacientes > 40 años de edad Tipo de cirugía

Frecuencia de trombosis venosa profunda (%)

Cirugía ortopédica: Reemplazo de rodilla

65--75

Reparación de fractura de cadera

60--65

Reemplazo de cadera

50--55

Cirugía mayor de abdomen Malignidad

30--35

Enfermedad benigna

25--29

Cirugía urológica Prostatectomía retropúbica

30--35

Prostatectomía transuretral

10--12

Cirugía menor de abdomen Reparación de hernia inguinal

10--12

materna. La trombosis venosa profunda es de 3 a 5 veces más común en el posparto que en el embarazo y de 3 a 16 veces más común en embarazos que finalizan con cesárea. S Trombosis y cirugía. Es indudable que también existe un incremento notable de fenómenos trombóticos relacionados con pacientes sometidos a diferentes cirugías, como la cirugía general, pero particularmente adquiere importancia la cirugía ortopédica; se ha documentado que si un paciente ingresa a quirófano con una prevención antitrombótica adecuada, presenta un alto riesgo de presentar tromboembolismo pulmonar (cuadro 3--1).

México En México, como en otros países en desarrollo, los problemas de salud están relacionados principalmente con el bajo nivel socioeconómico de la población, particularmente los procesos infecciosos y enfermedades relacionadas con una inadecuada nutrición, es decir, las “enfermedades de las sociedades pobres”. Sin embargo, México también presenta graves problemas de salud que involucran al cáncer, diabetes mellitus, accidentes e importantemente 25

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

enfermedades cardiovasculares que en su gran mayoría se relacionan con las enfermedades vasculares coronarias (infarto agudo del miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, etc.); es decir, también se presentan “enfermedades de las sociedades desarrolladas”, que actualmente incluso constituyen un grave problema de salud a nivel mundial y nacional. Esto significa que el problema trombótico está afectando a todo el mundo. Además, hay que considerar que las trombosis coronarias no son el único problema trombótico conocido; también existen las trombosis cerebrales e importantemente las trombosis venosas, que afectan al sistema venoso profundo y pueden ocasionar tromboembolismo pulmonar y causar la muerte del paciente. Es indudable que México comparte con otros países una problemática similar; sin embargo, también cuenta con diferencias importantes limitadas por la incorporación de programas en trombosis que han sido efectivos en otras regiones del mundo. Por mencionar algunas diferencias, México tiene casi 100 millones de habitantes a lo largo de casi dos millones de km2 y su población es un verdadero crisol que involucra desde indios hasta individuos de raza blanca, además de mestizos. Dada esta problemática nacional, es indispensable la realización de proyectos acordes con la problemática y la realidad nacional en este ámbito del problema trombótico. De acuerdo con los datos publicados por la Secretaria de Salud, existen aproximadamente 67 000 muertes anuales por causas asociadas a trombosis arteriales coronarias y cerebrales, y no se dispone de cifras acerca de la magnitud del problema de tromboembolismo venoso. Realmente no hay estadísticas precisas que permitan evaluar la magnitud del problema; sin embargo, se considera que las cifras que se presentan en otras sociedades pueden ser representativas de este grave problema.

Las estrategias Es necesario enfrentarse a este grave problema con un programa de desarrollo de carácter nacional y con una infraestructura que proporcione una cobertura nacional, con los requerimientos necesarios para impactar sobre la elevada morbimortalidad. Hay que realizar un programa de difusión del problema en el que se mencionen los factores de riesgo para el desarrollo de las trombosis y, lo más importante, la manera de evitarlos o enfrentarlos con medidas adecuadas de prevención farmacológicas y no farmacológicas. Es indispensable hacer difusión de lo acordado entre la población general y el personal médico y paramédico, para que implementen las medidas necesarias para evitar que un enfermos desarrolle trombosis. Estrategias S Consensos de tromboembolismo venoso. 26

El problema trombótico

S Emisión de guías o recomendaciones sobre factores de riesgo, perfil de pruebas de laboratorio de gabinete para establecer el diagnóstico de la trombosis, prevención en cirugía, prevención en el paciente no quirúrgico, prevención en situaciones especiales. S Validar en México los resultados de diversos estudios sobre factores de riesgo y prevención de la trombosis (estudios de consistencia). S Efectuar estudios de investigación en trombosis y favorecer la publicación de artículos de revisión sobre este problema, publicación de libros, manuales, etc. S Reuniones médicas: simposios, talleres, congresos (dar a conocer el problema trombótico). S Involucrar a medios masivos de comunicación como radio y televisión, prensa escrita, etc., para difundir este problema en la población general. S Registro Nacional de Trombosis. S Involucrar a un representante científico por cada estado de la República Mexicana para que se pueda identificar los problemas principales de cada región y efectuarse un diagnóstico geográfico. S Establecer una red virtual en todo el país a través de la página Web que permita establecer una comunicación dinámica permanente. S Establecer a nivel nacional el día nacional “Juntos contra la Trombosis”, que logre carácter nacional y logre penetrar en la comunidad científica y en la población general. S Realizar un programa nacional de “Lucha contra la Trombosis” en conjunto con las autoridades de Salud. Es una gran tarea, pero es totalmente necesaria si se quiere impactar sobre este problema de salud pública. Se requiere el esfuerzo conjunto de personas honestas y comprometidas con el problema para poder avanzar en lugar de retroceder. Lo importante es el beneficio que se puede ofrecer a la población y no sólo a ciertas personas o sociedades médicas.

Referencias 1. Bauer KA: The Thrombophilias: Well--Defined Risk Factors with Uncertain Therapeutic Implications. Ann Intern Med 2001;135:367--373. 2. Anderson FA Jr., Wheeler HB, Goldberg RJ et al.: A population-based perspective of the hospital incidence and case--fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: the Worcester DVT Study. Arch Intern Med 1991;151:933--988. 3. Nordstrom M, Lindblad B, Bergqvist D, Kjellstrom T: A prospective study of the incidence of deep--vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med 1992;232:155--160. 27

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

4. White RH: The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003;107(suppl. l):l--4--l--8. 5. Oger E: Incidence of venous thromboembolism: a community--based study in western France. Thromb Haemost 2000;83:657--660. 6. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton J III: Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25--year population--based study. Arch Intern Med 1998;158:585--593. 7. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A et al.: The long--term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125:1--7. 8. Hansson PO, Sörbo J, Eriksson H: Recurrent venous thromboembolism after deep vein thrombosis: incidence and risk factors. Arch Intern Med 2000;160:769--774. 9. Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C: Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003;362:523--526. 10. The PIOPED Investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED). JAMA 1990;263:2753-2769.

28

4 Los mecanismos de la trombosis Carlos Martínez Murillo

La trombosis es la obstrucción local del flujo de sangre en algún vaso sanguíneo, arterial o venoso, que provoca que los tejidos y células irrigados por ese vaso sufran una situación de isquemia, es decir, de falta de oxígeno, pudiendo producirse una lesión en las células que puede evolucionar en necrosis o muerte celular, que es lo que se conoce como infarto y que será del miocardio, pulmonar, cerebral, etc., dependiendo del tejido u órgano afectado. La masa que impide el paso de la sangre se llama trombo y está compuesta de una malla que, por factores hemodinámicos, tiene proporciones variables de fibrina y plaquetas, que engloban a otros elementos celulares de la sangre, como los glóbulos rojos y los glóbulos blancos. Aunque las arterias y las venas son los sitios más frecuentes de aparición de trombosis, también pueden ocurrir en los capilares (microcirculación) y dentro de las cavidades del corazón. Las complicaciones de la trombosis se originan por los efectos locales de la obstrucción del flujo, por el desprendimiento y embolización del material trombótico, o por el consumo de elementos hemostáticos.

Trombosis arterial La trombosis arterial ocurre en las arterias, donde la sangre circula a gran velocidad y a una gran presión, lo que les da un papel protagónico muy importante a los factores hemodinámicos. El trombo arterial está formado principalmente por plaquetas agregadas reforzadas por hilos de fibrina, lo que le da el aspecto típico de “trombo blanco”. Este trombo es, en general, pequeño, está adherido fuertemente al endotelio, y los mecanismos de formación dependen, además de las plaquetas, de la interrelación entre las integrinas y glucoproteínas plaquetarias, las proteínas adhesivas y el endotelio vascular. La lesión endotelial y la activación plaquetaria son los factores más importantes en la fisiopatología de la trombosis arterial, que suele ocurrir asociada con enfermedad vascular preexistente, principalmente aterosclerosis. Los trombos arteriales se forman usualmente en sitios con flujo sanguíneo turbulento y en zonas endoteliales con placas ateroscleróticas. Estas placas, además de perder la tromborresistencia fisiológica, son muy ricas en lípidos y en macrófagos, y en ellas, bien por la erosión del endotelio que las cubre con exposición del colágeno de la íntima o, más frecuentemente, por ulceración de la placa (con lo que su corazón lipídico entra en contacto con la sangre), se produce el evento trombótico local. 29

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

La ruptura de la placa aterosclerótica expone a la circulación a varias proteínas de la matriz subendotelial (colágeno, etc.) que son desencadenantes poderosos del fenómeno trombótico. Estas oclusiones trombóticas agudas también pueden producirse en la oportunidad de angioplastia transluminal coronaria percutánea, con colocación o no de prótesis endovasculares (stents). Cuando la ruptura de una placa inestable produce trombosis local pero totalmente oclusiva, se produce angina inestable o infarto sin onda; sobre la superficie de este trombo se siguen agregando (reclutamiento plaquetario) otras plaquetas, lo que aumenta el tamaño del trombo del que se pueden desprender pequeños fragmentos (microémbolos plaquetarios), que podrían producir la oclusión de pequeños vasos miocárdicos y originar focos microscópicos de necrosis de miocitos.

Trombosis venosa El trombo venoso se forma generalmente en áreas de bajo flujo; en su composición entran la fibrina y los glóbulos rojos con relativamente pocas plaquetas. Este trombo es, en general, friable, más grande que el trombo arterial, y su extensión depende de la cohesión de la fibrina, de las condiciones de la oclusión, total o parcial, del vaso venoso. Este proceso de formación del trombo asociado a la potencial activación fibrinolítica condiciona las posibilidades tromboembólicas del trombo venoso. Los trombos, viajando sin que nada los detenga por el sistema venoso, cada vez de mayor calibre a medida que se aproximan al corazón, se van a encontrar súbitamente con el sistema vascular pulmonar, que actuando como un filtro los atrapa, produciendo el cuadro clínico de infarto o embolismo pulmonar. Por eso, esta patología se conoce como enfermedad tromboembólica, ya que toda trombosis venosa puede provocar embolia pulmonar, y toda embolia pulmonar es siempre secundaria a trombosis venosa periférica (figura 4--1).

Valva

Flujo sanguíneo

Coágulo Figura 4--1. Trombo venoso.

30

Los mecanismos de la trombosis

La trombosis venosa ocurre preferentemente en las venas de los miembros inferiores, y aunque puede ser asintomática, produce síntomas agudos si causa inflamación de la pared vascular u obstrucción del flujo. Los pacientes con mayor riesgo de tromboembolismo venoso son aquéllos con grandes traumatismos abdominales o de las piernas, aquéllos que van a sufrir cirugía de rodilla o de cadera, los pacientes que van a ser operados de cáncer abdominal o pélvico o de prostatectomía retropúbica, y los pacientes con episodios cerebrovasculares. Un riesgo un poco menor tienen los pacientes que van a cualquier cirugía que dure más de 30 min, y los pacientes en reposo que tengan insuficiencia cardiaca o infarto del miocardio. Otros factores son importantes para reconocer a los pacientes con riesgo aumentado de tromboembolismo, entre ellos los que tienen historia previa (personal o familiar) de trombosis, venas varicosas, edad avanzada y obesidad. Además de estos factores adquiridos que aumentan el riesgo trombótico, hay pacientes y familias que por presentar anormalidades cuantitativas o cualitativas de alguno de los inhibidores fisiológicos de la coagulación, o de algunos de los factores procoagulantes, pueden tener un riesgo aumentado para presentar trombosis, es decir, trombofilia. Los pacientes pueden presentar cuadros recurrentes de trombosis, y en menos de la mitad de los casos puede detectarse una anormalidad biológica de laboratorio que involucra los mecanismos de regulación de la hemostasia.

Mecanismos trombogénicos El proceso de trombosis involucra diversos factores que predisponen a un individuo a sufrir de una oclusión trombótica. Virchow identificó desde el siglo pasado los factores que predisponen al desarrollo de la trombosis, lo que se ha denominado la “tríada de Virchow”; estos factores son: lesión endotelial, estasis venosa y alteraciones en el componente sanguíneo o hipercoagulabilidad, y mantienen aún hoy plena vigencia (figura 4--2). El equilibrio entre estos tres factores condiciona que la sangre se mantenga en estado líquido en “normocoagulabilidad”; sin embargo, en caso de alteración, en algunos de estos componentes se desarrolla un estado de hipercoagulabilidad (cuadro 4--1). Es importante mencionar que las diferencias entre un trombo arterial y uno venoso no son absolutas, y en ocasiones pueden tener un componente mixto debido a los mecanismos que intervienen en la formación de un trombo (cuadro 4--1). En un estado hipercoagulable, la activación de la coagulación, en especial por la expresión del factor tisular en las células endoteliales, y las alteraciones en los mecanismos fibrinolíticos, además de los factores de riesgo hereditarios y adquiridos del sistema de la hemostasia, predisponen a los mecanismos trombogénicos (figura 4--3). 31

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Estasis venosa

Tríada de Virchow

Alteración de componentes de la sangre

Daño en pared vascular

Figura 4--2. Tríada de Virchow.

Estado hipercoagulable Los estados hipercoagulables consisten en un grupo de trastornos clínicos asociados con un aumento del riesgo de fenómenos trombóticos. Los individuos afectados tienen mayor tendencia al desarrollo de trombosis en relación con el resto de la población general. La trombosis no tiene un origen único que pueda explicar por completo el fenómeno, más bien tiene un origen multigénico, es decir, donde confluCuadro 4--1. Mecanismos trombogénicos 1. Factores dependientes del sistema de coagulación Aumento de activadores Disminución de inhibidores 2. Estasis y modificaciones hemorreológicas 3. Factores del endotelio Alteración de factores trombogénicos Alteración de factores de tromborregulación 4. Modificación del sistema fibrinolítico Disminución de activadores Aumento de inhibidores

32

Los mecanismos de la trombosis

Trauma

Lesión endotelial Disminución actividad antiplaquetaria Expresión de integrinas y glucoproteínas

Hipercoagulabilidad

Expresión del f. tisular Disminución actividad anticoagulante

Activación plaquetaria Activación de la coagulación

Agregación plateraria

Generación de trombina

Formación del trombo

Disminución actividad fibrinolítica

Figura 4--3. Mecanismos relacionados con la formación del trombo.

yen múltiples factores, hereditarios y adquiridos. Los términos que se han empleado para definir a estos estados clínicos alterados son: síndrome de hipercoagulabilidad, estados pretrombóticos y trombofilias. Este último término se ha empleado desde hace algunos años.

Características generales de las trombofilias El término “trombofilia” se aplica a individuos con las siguientes condiciones clínicas: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Inicio en edad temprana. Recurrencia frecuente. Historia familiar positiva. Localización inusual de la trombosis. Resistencia al tratamiento con heparina. Trombosis inexplicada por factores de riesgo conocidos. Trombosis en individuos menores de 45 años de edad.

Estos pacientes habitualmente presentan su primer evento trombótico antes de los 25 años de edad, y las probabilidades de recurrencias se incrementan conforme se incrementa la edad y se suman nuevos factores de riesgo. De hecho, la mayor predisposición trombótica surge por la suma de diversos factores de riesgo. 33

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 4--2. Causas posibles de trombofilia Hereditaria

Adquirida

Deficiencia de antitrombina

Edad > 40 años

Deficiencia de proteína C

Obesidad

Deficiencia de proteína S

Cáncer

Deficiencia del inhibidor del f. tisular

Insuficiencia cardiaca

Resistencia a la proteína C activada

Inmovilización prolongada

Deficiencia de plasminógeno

Cirugía

Deficiencia del cofactor II de la heparina

Embarazo y puerperio

Deficiencia del factor XII

Empleo de estrógenos

Hiperhomocisteinemia

Traumatismo en miembros pélvicos

Mutación del alelo A 20210 del gen de la protrombina

Aterosclerosis

Elevación de la glucoproteína g p rica en histidina hi tidi (GRH)

Anticoagulante lúpico Elevación de los factores de coagulación: VII:C, VIII:C, II:C, fibrinógeno y FvW

Los estados trombofílicos que predisponen para trombosis se dividen en dos grupos: S Trombofilia primaria, que se define como una tendencia determinada genéticamente al desarrollo de trombosis y corresponde a deficiencias hereditarias de los inhibidores naturales: antitrombina (AT), proteína C (PC), proteína S (PS), plasminógeno (PIG), disfibrinogenemias, etc., que constituyen defectos relativamente poco comunes y el defecto hereditario más frecuente en la resistencia a la proteína C activada (RPCa), etc. S Trombofilia secundaria o adquirida, que corresponde a una serie de trastornos en los que existe mayor riesgo de trombosis por otros mecanismos en los que no hay un defecto genético, es decir, se deben a factores de riesgo adquiridos (cuadro 4--2).

Referencias 1. Walker ID, Greaves M, Preston FE: Investigation and management of heritable thrombophilia. Br J Haematol 2001:13:512--528. 2. Crowther MA, Kelton JG: Congenital thrombophilic states associated with venous thrombosis: a qualitative overview and proposed classification system. Ann Inter Med 2003:2:128--134. 34

Los mecanismos de la trombosis

3. Schafer A: The hipercoagulable states. Ann Intern Med 1985;102: 814--828. 4. Martínez MC: Actualidades en el diagnóstico y tratamiento de los defectos hereditarios y adquiridos de la hemostasia. Gac Med Mex 2000; 136:117--119. 5. Quintana GS, Martínez MC: Fisiología de la hemostasia secundaria. Manual de hemostasia y trombosis. México, Prado, 1996:23--48. 6. Martínez MC, Quintana GS: Mecanismos de regulación de la hemostasia. Manual de hemostasia y trombosis. México, Prado, 1996:65--76. 7. Broze GJ: Tissue factor pathway inhibitor. Thrombosis and Haemostasis 1995;74:90--93. 8. Dahlbäck B: New molecular insights into the genetics of thrombophilia. Resistance to activated protein C caused by Arg 506 to Gln mutation in factor V as a pathogenic risk factor for venous thrombosis. Thrombosis and Haemostasis 1995;74:139--148. 9. Martínez MC: Hacia un consenso nacional de tromboembolismo venoso. Gac Méd Mex 2000;136:133--137. 10. Martínez MC, Quintana GS, Ambriz FR, Hernández PM: El problema trombótico en México. Rev Hematol 2000;1:17--22.

35

5 Factores de riesgo trombótico Carlos Martínez Murillo

El riesgo se refiere, generalmente, a la probabilidad de algún hecho desfavorable; en el sentido más estricto se refiere a la probabilidad de que personas sin enfermar, pero expuestas a ciertos factores (factores de riesgo), contraigan la enfermedad. Por lo tanto, se llaman factores de riesgo trombótico aquellas variables que se presentan en algunos individuos y los predisponen a padecer una mayor incidencia de fenómenos trombóticos. Estos factores favorecen los mecanismos trombogénicos activando la coagulación y alterando los mecanismos de regulación antitrombótica (cuadro 5--1). La presencia de un fenómeno trombótico implica que el individuo ha entrado en contacto con el factor de riesgo en cuestión, lo que se denomina exposición. La exposición a un factor de riesgo puede suceder en algún momento específico del tiempo. La asociación con la enfermedad está en relación a la intensidad y tiempo de exposición al factor de riesgo. Un individuo tendrá mayor riesgo de presentar un evento trombótico dependiendo del valor ponderado del factor (riesgo relativo), o bien con la suma de factores de riesgo. El riesgo de sufrir un evento trombótico se ha estimado en diferentes estudios y se le ha dado valor a cada variable, como se ve en el cuadro 5--2.

Cuadro 5--1. Factores de riesgo trombótico Modificaciones hemostáticas: Proteína C, proteína S, antitrombina, proteína Z, cofactor II de la heparina, factor de von Willebrand, factor VII, factor VIII, resistencia a la proteína C activada, disminución del inhibidor de la vía del factor tisular Mutaciones y polimorfismos Alteración endotelial Alteración fibrinolítica Síndrome antifosfolípido Enfermedades y terapias asociadas: Cáncer, diabetes, dislipidemias, cirugías, sepsis, hiperhomocisteinemia, traumatismos, hormonales Factores sociales: Edad, raza, carga genética, obesidad, sedentarismo, viajes aéreos, tabaquismo, estrés

36

Factores de riesgo trombótico

Cuadro 5--2. Factores de riesgo de tromboembolia venosa* Factor de riesgo Padecimientos hereditarios{ Deficiencia de antitrombina Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Mutación del factor V Leiden Heterocigótico Homocigótico Mutación del gen de protrombina G20210A (heterocigótico) Disfibrinogenemia Padecimientos hereditarios, ambientales o idiopáticos Hiperhomocisteinemia Niveles elevados del factor VIII (> percentil 90) Niveles elevados del factor IX (> percentil 90) Niveles elevados del factor XO (> percentil 90) Padecimientos adquiridos Cirugía mayor o traumatismo mayor Antecedentes de tromboembolia venosa Anticuerpos antifosfolípido Elevación en el nivel de anticuerpo anticardiolipina Inhibidor no específico (p. ej., anticoagulante de lupus) Cáncer Enfermedad médica mayor con hospitalización Edad > 50 años > 70 años Embarazo Terapia con estrógenos Anticonceptivos orales Terapia de reemplazo hormonal Moduladores selectivos del receptor de estrógeno Tamoxifén Raloxifén Obesidad

Estimación del riesgo relativo 25 10 10 5 50 2.5 18

3 3 2.3 2.2 5--200] 50 2 10 5 5 5 10 7 5 2 5 3 1--3

Tomado de: N Engl J Med 2004;351:268--277.

37

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Modificaciones hemostáticas Trombofilias primarias La trombofilia hereditaria indica una condición clínica en la que existe un incremento en la tendencia a desarrollar trombosis por insuficiencia en la síntesis o en la función de alguno de los anticoagulantes naturales. En la actualidad, este tipo de trombofilias explican más de 50% de los casos de trombofilia, principalmente desde el descubrimiento de la RPCa. La herencia de las deficiencias de proteínas C, S, AT y la RPCA son padecimientos que se heredan de manera autosómica dominante, y el riesgo de trombosis entre los enfermos se incrementa con la edad (cuadro 5--3). El riesgo es muy bajo antes de los 15 años de edad, y a partir de ese momento se incrementa de 2 a 4% por año. A los 50 años de edad, de 50 a 70% de los enfermos con trombofilia primaria han desarrollado algún tipo de trombosis. Aproximadamente la mitad de ellos tienen trombosis espontánea, sin relación con otro factor de riesgo. El resto de los enfermos presentan algún evento trombótico asociado a cirugía, traumatismos, embarazo, inmovilización o ingesta de anticonceptivos orales (cuadro 5--4).

Resistencia a la proteína C activada (RPCa) El fenómeno de resistencia a la PCa fue descubierto en 1993 por Dahlbäck y col., quienes identificaron una familia con historia de trombosis venosa. Cuadro 5--3. Incidencia de trombosis de acuerdo con el factor de riesgo asociado Patología

Incidencia %

Síndrome de anticuerpo antifosfolípido (SAAF) Resistencia a la proteína C activada (RPCA) Niveles elevados de factor VIII Cáncer Síndrome de plaquetas pegajosas Deficiencia de la proteína C (PC) Deficiencia de la proteína S (PS) Homocisteinemia Protrombina G20210A Deficiencia de plasminógeno Disfibrinogenemia Incremento del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI--1) Deficiencia del activador tisular del plasminógeno (t--PA)

28 25 25 15 14 10 10 10 5 a 10 2a3 1.5 1a3

Tomado de: Thomas RH: Arch Intern Med 2001;161:2433--2439.

38

1

Factores de riesgo trombótico

Cuadro 5--4. Incidencia de las trombofilias primarias Deficiencia

Incidencia de trombosis (%)

Prevalencia en la población en general (%)

Antitrombina

0.5 a 4.9 (1.1)

0.02 a 0.17

Proteína C

1.4 a 8.6 (3.2)

0.14 a 0.5

Proteína S

1.4 a 7.5 (2.2)

--------

10 a 64 (21)

3.6 a 6

RPCA PC, PS, AT Mutación 20 210 del gen de la protrombina

10 a 15% 7.1%

1.8

Dahlbäck se percató de que la PCa era incapaz de prolongar in vitro el valor del tiempo de la tromboplastina parcial activada (TTPa), como habría de esperarse; es decir, su plasma era “resistente” a la acción de la PCa. Se introdujo entonces el concepto de resistencia a la proteína C activada (RPCa). Este defecto se encontró en varios miembros de una familia con historia de trombofilia.Investigaciones posteriores demostraron que el propio factor V es el que participa como cofactor para que la proteína C inactive al factor Va. La RPCa se ha encontrado hasta en 50% de los enfermos con historia de trombosis, lo que indica que es el defecto más frecuente asociado a trombosis. En 1994, Bertina y col. descubrieron que más de 80% de los casos de resistencia a la PCa se deben a una sustitución del nucleótido guanina (G) por la adenina (A) en la posición 1691 del gen del FV; en consecuencia, la proteína del FV sufre un cambio del aminoácido arginina (R) por glutamina (Q) en la posición 506. Por lo anterior, esta mutación puede denominarse FV G1691A o FV R506Q, aunque comúnmente se llama FV Leiden en honor de la ciudad de Leiden (Holanda), donde se la descubrió. La inactivación del FVa por la PCa se lleva a cabo en los residuos de arginina (Arg), 506, 306 y 679, dando como resultado la pérdida de actividad del factor V. En el caso de la mutación FV Leiden, sólo existe hidrólisis en la posición Arg306, lo que conduce a que el corte realizado por la PCa sea 10 veces más lento (resistencia a la PCa), con la consiguiente mayor permanencia del FV en la circulación. El FV Leiden es la anormalidad molecular más comúnmente diagnosticada en el laboratorio en los pacientes con trombosis venosa, con una prevalencia de 6% en la población general, 20% en pacientes consecutivos y 45% en pacientes con historia familiar de trombosis. En población caucásica, la mutación Leiden es mucho más común que cualquier otra causa de trombofilia hereditaria, con una prevalencia de entre 2 y 15%, y es mucho más prevalente en población del norte de Europa en 39

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 5--5. Prevalencia de la mutación del factor V Leiden en diferentes poblaciones Poblaciones

n

Factor V Leiden Homocigotos

Heterocigotos

Norte de la India

110

------

11.9

Turquía

129

------

20.2

Italia

215

------

Inglaterra

581

1.7

15.3

Alemania

170

------

6.5

Costa Rica

188

------

2.0

India

150

------

1.3

Afroamericanos

195

------

1.5

21

------

9.5

277

------

0.4

5 270

------

5.5

Hispanos

532

------

2.3

Francia

205

------

19.5

39

------

10.0

Americanos nativos Asiáticos/Islas del Pacífico Caucásicos EUA

Mestizos mexicanos

comparación con la población del sur de Europa. Los heterocigotos para esta mutación tienen entre tres y ocho veces más riesgo de trombosis venosa, y los heterocigotos, hasta 80 veces más riesgo. Haplotipo HR2 y factor V Leiden. La mutación A4070G en el exón 13 del factor V conocido como polimorfismo R2, descrito por Lunghi y col., en 1996, es conocida como haplotipo HR2. Ocurre un cambio del nucleótido G por A en la posición 4 070 del gen, lo que da un cambio de aminoácidos de histidina (His) a arginina (Arg) en el residuo 1 299. Esta mutación HR2 está asociada con una disminución en los niveles del factor V, una relación disminuida en la sensibilidad de la PCa y un riesgo incrementado de padecer trombosis venosa. Se ha observado que la doble heterocigocidad para FV Leiden y HR2 llevan a una marcada resistencia a la PCa y un riesgo incrementado de trombosis. Factor V Cambridge. En 1998 se descubrió otra mutación en la secuencia del ADN del FV (factor V Cambridge). Esta mutación afecta el sitio de Arg306, el cual es importante para que actúe la PCa, y se ha observado que su presencia aumenta el riesgo de presentar un evento trombótico, así como un aumento en la RPCa. La mutación FV Cambridge fue identificada en un paciente británico que padecía trombosis venosa, y se encontró que estaba asociada a resistencia a 40

Factores de riesgo trombótico

la PCa, sin encontrarse mutación del factor V Leiden; sin embargo, se encontró que estaba ausente en una larga muestra de pacientes que presentaban trombosis venosa y en donadores de sangre normales. La mutación se genera cuando la proteína del FV sufre un cambio de arginina a treonina en el residuo 306, debido a un cambio de guanina a citosina en la posición 1 091 del exón 7 (G1091C); en el gen del factor V se produce una alteración en el segundo punto de corte por parte de la PCa, lo que se ha observado que también genera resistencia a la PCa.

Protrombina G20210A La protrombina o factor II de la coagulación es una proteína dependiente de la vitamina K. Durante la coagulación, la protrombina es transformada en trombina por el complejo protrombinasa (FXa, FVa, Ca2+ y fosfolípidos de membrana), para continuar el proceso normal de la coagulación que lleva a la formación de fibrina. En 1996, Poort y col. analizaron el gen de la protrombina como uno de los posibles genes candidatos a ser responsables de aumentar el riesgo de trombosis venosa; luego de varios estudios, encontraron una alteración en el gen de la protrombina que produce un aumento en el riesgo de trombosis debido a un cambio de G por A en la posición 20 210 del gen de la protrombina. La manifestación fenotípica de esta mutación es un aumento de 25% en la concentración de protrombina en el plasma. Esta alteración fue observada en 18% de los pacientes con historia familiar de trombosis venosa, en 6.25 de los pacientes con un primer episodio de trombosis venosa profunda y en 2.3% de las personas del grupo de control.

Hiperhomocisteinemia La hiperhomocisteinemia leve o moderada,como factor de riesgo para tromboembolismo venoso puede ser atribuible a defectos genéticos o a condiciones adquiridas. Los defectos genéticos llevan una disminución de alrededor de 50% en la actividad de la cistationina--C--sintasa (CBS) y la metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR), enzimas encargadas del metabolismo de la homocisteína (aminoácido resultante del metabolismo de la metionina). Otro defecto consiste en una variante termolábil de la MTHFR, que tiene una mutación puntual producida por un cambio del nucleótido citosina (C) por timina (T) en la posición 677 del gen de la proteína denominada MTHFR C667T. Esta mutación tiene una amplia distribución mundial y está relacionada principalmente con hiperhomocisteinemia leve. Clínicamente, los pacientes tienen antes de los 30 años de edad presencia de trombosis arteriales coronarias, cerebrales y periféricas, que además se presentan en asociación con trombosis venosas. El diagnóstico se establece mediante la determinación plasmática de la homocisteína. Estudios de casos y controles han demostrado que cuando existe un incremento de los niveles de homocisteína por sobre 18.5 Nmol/L, existe un 41

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

incremento en el riesgo de trombosis venosa de 2.5 veces, y si los niveles son > 20 Nmol/L, el riesgo es de tres a cuatro veces. La prevalencia de la mutación de la enzima metillentetrahidrofolato reductasa se ha estimado en de 50 a 60% de los pacientes con trombosis.

Deficiencia de antitrombina La deficiencia de AT constituye un desorden heterogéneo, y actualmente se reconocen dos tipos de defectos: el tipo I, deficiencia de AT con una disminución en su actividad funcional y antigénica (reducción de la síntesis de la molécula), con una frecuencia de 1 caso por cada 5 000 habitantes, y el tipo II, que constituye un defecto funcional caracterizado por una disminución en la actividad funcional y concentración antigénica normal. En este tipo se pueden encontrar variantes de la molécula que afectan al sitio activo, al sitio de unión con la heparina, o defectos funcionales múltiples.

Deficiencia de proteína C La deficiencia de PC también constituye un desorden heterogéneo que tiene una herencia autosómica. La forma heterocigota es una enfermedad autosómica dominante y la forma homocigota es autosómica recesiva. Se han identificado dos tipos de defectos en la PC: el tipo I, deficiencia de PC, donde existe una reducción concordante en la PC antigénica y funcional, y el tipo II, donde existe evidencia de una molécula anormal de la PC (PC funcional disminuida y PC antigénica normal). De los defectos de la PC se han descrito aproximadamente 160 mutaciones diferentes. Desde el punto de vista clínico, se presenta algún evento trombótico en 75% de los individuos con deficiencia de PC. La mayoría de los eventos trombóticos ocurren en la juventud y se presentan como trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar, trombosis mesentérica y trombosis en sitios poco usuales, como las venas humeral y axilar o el sistema nervioso central. La forma que se presenta al nacer se conoce como púrpura fulminante y corresponde a formas homocigotas o doble heterocigotas. Los anticoagulantes orales disminuyen la actividad de la PC, por inhibir la vitamina K disminuyendo aún más su actividad funcional, lo que explica también la necrosis cutánea que se presenta en algunos individuos.

Deficiencia de proteína S La deficiencia de PS la informó Schwartz en 1994 con una herencia autosómica recesiva. Se han descrito los siguientes defectos: tipo I: deficiencia de PS con una reducción de la PS total (antigénica y funcional); tipo II: define la presencia de una PS funcionalmente anormal (PS total antigénica--normal, antígeno de la PS libre--normal, pero actividad de PS reducida), y tipo III: definido por PS total antigénica normal, pero con antígeno y actividad funcional disminuida de la PS libre. 42

Factores de riesgo trombótico

Desde el punto de vista clínico, se manifiesta como trombosis que se presenta en individuos jóvenes, a una edad mediana de 28 años. Los sitios más frecuentes son TVP y TEP, pero también se han reportado casos de trombosis venosa axilar, mesentérica, intracraneana e infarto arterial cerebral.

Deficiencia de plasminógeno Se han reportado varios casos de trombosis en individuos con hipoplasminogenemia o con alteraciones estructurales en la molécula de plasminógeno. La deficiencia de PLG se ha clasificado en dos tipos: en el tipo I existe una insuficiencia en la síntesis y se manifiesta por una reducción en la forma antigénica y funcional. El tipo II, llamado displasminogenemia, corresponde a alteraciones funcionales por modificaciones en la estructura molecular, y se manifiesta por una disminución en la actividad funcional con valores normales en la forma antigénica. Se ha sugerido que la deficiencia tipo I no es un factor significativo de riesgo para trombosis, debido a que 50% de la concentración de PLG es suficiente para proteger contra el desarrollo de trombosis. En algunas familias se ha encontrado un patrón de transmisión autosómico dominante, con eventos recurrentes de trombosis entre los miembros afectados.

Disfibrinogenemias Han sido reportados aproximadamente 250 casos de disfibrinogenemias: 55% asintomáticos, 25% con tendencia hemofílica y 20% con tendencia trombótica. Más de la mitad de los pacientes tienen manifestaciones clínicas. La prevalencia de la disfibrinogenemia en pacientes con historia positiva para trombosis venosas es baja, aproximadamente en 0.8% de un total de 2 036 pacientes estudiados. Esta prevalencia parece ser 10 veces más baja que la prevalencia combinada de PC, PS y AT. El primer caso de disfibrinogenemia asociada a trombofilia lo informó Beck en 1965 (el fibrinógeno Baltimore) y desde entonces se ha informado de nuevos casos. Dos mecanismos pueden explicar la trombosis como consecuencia del mal funcionamiento del fibrinógeno: a. Unión anormal entre la trombina y la fibrina anormal, lo que incrementa los niveles de trombina (Malmö, Naples, New York I, Pamplona II, etc.). b. Incapacidad de la fibrina anormal de ejercer un efecto estimulante al activador tisular del plasminógeno (t--PA), lo que ocasiona hipofibrinólisis. Se han reportado más de 30 variantes moleculares de fibrinógeno relacionadas con eventos trombóticos. Desde el punto de vista clínico, los enfermos con disfibrinogenemia trombofílica presentan trombosis venosa en 50% de los casos, trombosis arterial 43

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 5--6. Factores de riesgo adquiridos Trombofilia adquirida Edad > 40 años

Traumatismos

Obesidad

Aterosclerosis

Cáncer

Anticoagulante lúpico

Cirugía

Sedentarismo

Embarazo y puerperio

Tabaquismo

Contraceptivos orales

Viajes aéreos prolongados

Terapia hormonal de reemplazo

Estrés mental

Inmovilización prolongada

en 25% y trombosis en ambos territorios en 25%. Se manifiesta a edad tan temprana como los 10 años y en general antes de los 20 años.

Trombofilias secundarias La mayoría de los casos de enfermedad tromboembólica que ocurren en enfermos mayores de 40 años de edad se encuentran asociados a factores de riesgo adquiridos (cuadro 5--6).

Cáncer Los estudios epidemiológicos han demostrado que aproximadamente 10% de los pacientes con diagnóstico de enfermedad tromboembólica venosa (ETV) idiopática pueden tener o desarrollar algún tipo de cáncer durante el primer año posterior al diagnóstico. Prandoni y col. realizaron un estudio en el cual incluyeron a 145 pacientes con ETV idiopática y a 105 con ETV secundaria, y en el seguimiento a un año encontraron que en el grupo de ETV idiopática, 11/145 (7.6%) desarrollaron cáncer en los 12 meses después del diagnóstico (la mayoría, en los primeros seis meses), y 2/105 (1.9%) en el grupo de ETV secundaria. En estudios prospectivos se ha estimado el riesgo de desarrollar cáncer después de presentar ETV y ha resultado de cuatro a siete. La razón de momios (OR) se puede incrementar hasta nueve cuando se estudia a pacientes con ETV idiopática recurrente.

Obesidad En general, se acepta que un peso por encima de 10% del peso ideal constituye un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular. Aunque no pueda considerarse un factor de riesgo independiente, la obesidad agrava el riesgo cuando se asocia a otros factores de riesgo. 44

Factores de riesgo trombótico

Viajes aéreos Se informó de este fenómeno por primera vez en 1946; sin embargo, desde la década de 1990 se ha informado de múltiples casos. El sitio principal de trombosis fueron las extremidades inferiores. Ciertos factores se han asociado con la predisposición a TVP durante los vuelos: a. Inmovilidad. b. Antecedentes trombóticos del individuo. c. Relación con la presurización de la cabina, con disminución del oxígeno y baja humedad. d. Posición inadecuada en el asiento durante el vuelo. Estos factores provocan deshidratación, incremento en la viscosidad sanguínea y compresión venosa.

Edad Se sabe que la edad está asociada con lesión endotelial con mayor predisposición a aterosclerosis y riesgo de enfermedad cardiovascular; sin embargo, también se produce incremento del factor VIII, factor de von Willebrand, fibrinógeno y del inhibidor del activador tisular del plasminógeno (PAI--1), por lo que desencadena un estado hipercoagulable.

Estrés mental Este factor está en relación con una mayor predisposición a trombosis coronarias. El estrés mental agudo predispone a respuestas cardiovasculares y activación plaquetaria.

Tabaquismo El tabaquismo es un factor de riesgo bien conocido para enfermedad cardiovascular y se asocia con 30% de las muertes cardiovasculares. El tabaquismo favorece el desarrollo de lesiones ateroscleróticas, además de producir lesión endotelial con incremento en el factor de von Willebrand y activación plaquetaria.

Dieta La dieta es uno de los factores ambientales que influyen en la trombosis y hemostasia. Los macronutrientes, micronutrientes y otros componentes bioactivos pueden predisponer a la trombosis. El tipo y cantidad de grasas en la comida han demostrado alterar la producción de tromboxano A2 (TXA2) y la agregación plaquetaria, el tiempo de hemorragia, factor VII, fibrinógeno, 45

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

activador tisular del plasminógeno (t--PA) e inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI--1). Los ácidos grasos con cadenas n--3 reducen la tendencia a la formación de trombos y el riesgo de enfermedad cardiovascular. Otras grasas poliinsaturadas y monoinsaturadas tienen propiedades anti-trombóticas. La dieta hipercalórica y aquéllas con altas cantidades de carbohidratos están asociadas con elevaciones del PAI--1; el consumo moderado de alcohol está asociado con disminución de la agregación plaquetaria. Dietas bajas en folatos, vitamina B12 y vitamina B6 predisponen a hiperhomocistinemia, y los suplementos de éstos disminuyen la enfermedad vascular. También se ha publicado que el consumo de fresas ejerce cierto efecto antitrombótico, al disminuir la agregación plaquetaria. El efecto del vino tinto sobre los mecanismos trombogénicos ha sido ampliamente documentado en investigaciones científicas donde se ha demostrado el potencial antiagregante y profibrinolítico.

Cirugía Los procedimientos quirúrgicos están catalogados como predisponentes para eventos trombóticos debido a múltiples factores, como; inmovilización prolongada, compresión venosa, tiempo de duración de la cirugía, liberación de sustancias tromboplastínicas, expresión del factor tisular y activación plaquetaria; sin embargo, algunos tipos de cirugías generan un mayor riesgo para trombosis que hace indispensable la prevención trombótica con fármacos antitrombóticos. Específicamente, las cirugías ortopédicas se consideran altamente trombogénicas (cuadro 5--7).

Síndrome de anticuerpo antifosfolípido (SAAF) Es probablemente la causa más común de las enfermedades hipercoagulables. Es causado por una familia heterogénea de inmunoglobulinas que se unen a las proteínas del plasma que tienen afinidad con las superficies de fosfolípidos. Estos antígenos son: C2 --glucoproteína I (C2 GpI), trombina (IIa), cininógeno de alto peso molecular (CAPM), anexina V, proteína C activada (PCa) y proteína S activada. Usualmente es adquirido y puede ser dividido en síndrome de anticoagulante lúpico y síndrome de anticuerpos anticardiolipina. Estos síndromes pueden estar asociados con otras enfermedades, como enfermedades de la colágena o infecciones, pero son más frecuentemente primarios. El SAAF puede asociarse también con el uso de algunos medicamentos: fenitoína, quinidina, hidralazina, fenotiazinas, interferon, cocaína, quinina y la combinación de pirimetamina y sulfadoxina. Se han postulado múltiples mecanismos de trombofilia, pero el mecanismo exacto se desconoce. El riesgo de trombosis es de 5.5% por año para pacientes sintomáticos. El anticoagulante lúpico está dirigido directamente contra los fosfolípidos, los cuales causan una prolongación del tiempo de protrombina (TP), el 46

Factores de riesgo trombótico

Cuadro 5--7. Incidencia de trombosis venosa profunda después de diferentes procedimientos quirúrgicos en pacientes > 40 años de edad Tipo de cirugía

Frecuencia de trombosis venosa profunda (%)

Cirugía ortopédica: Reemplazo de rodilla

65 a 75

Reparación de fractura de cadera

60 a 65

Reemplazo de cadera

50 a 55

Cirugía mayor de abdomen: Cáncer

30 a 35

Enfermedad benigna

25 a 29

Cirugía urológica: Prostatectomía suprapúbica

30 a 35

Prostatectomía transuretral

10 a 12

Cirugía menor en abdomen: Reparación de hernia inguinal

10 a 12

tiempo parcial de tromboplastina activado (TTPa) o el tiempo de veneno de víbora de Russell (TVVR). Estos tiempos de coagulación no se corrigen con plasma normal. Sin embargo, la adición de fosfolípidos corrige los tiempos alargados. Aun cuando los tiempos se encuentran prolongados, la trombosis es el signo predominante de este síndrome. El TP y el TTPa no son suficientemente sensibles como prueba de escrutinio en el anticoagulante lúpico. Debe usarse el TVVR. La trombosis venosa es más común que la trombosis arterial en los pacientes con anticoagulante lúpico. El conocimiento de los factores de riesgo permite identificar a los individuos que se encuentran expuestos a dicho factor para así poder modificar el riesgo de la enfermedad. Asimismo, con base en el riesgo relativo, se ha estratificado a los grupos de riesgo que permiten establecer terapias más específicas.

Referencias 1. Bates SM, Ginsberg JS: Treatment of deep--vein thrombosis. N Engl J Med 2004;351:268--277. 2. Thomas RH: Hypercoagulability syndromes. Arch Intern Med 2001; 161:2433--2439. 3. Bick RL: Preface hereditary and acquired thrombophilia. Semin Thromb and Haemost 1999;25:251--253. 47

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

4. Bick RL, Fareed J: Current status of thrombosis: A multidisciplinary medical issue and major American health problem--beyond the year 2000. Clin Appl Thromb Haemost 1997;3:1--5. 5. Seligsohon U, Lubetsky A: Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl J Med 2001;344:1222--1231. 6. Ruiz AGJ, González ES, Garcés EJ, Ruiz AA: Primary thrombophilia in Mexico: a prospective study. Am J Hematol 1999;60:1--5. 7. Ruiz AGJ, Garcés EJ, Reyes NV, Ramírez CFJ: Primary thrombophilia in Mexico II. Factor V G1691A (Leiden), prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism in thrombophilic Mexican mestizos. Am J Hematol 2001;66:28--31. 8. Poort SW, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM: A common genetic variation in the 3’--untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88:3698--3703. 9. Simioni P, Prandoni P, Burlina A et al.: Hyperhomocysteinemia and deep--venous thrombosis. Thromb Haemost 1997;77:883--886. 10. Akar N, Ulu A et al.: HR2 haplotype (4070G--A (FV1299 His--Arg)) in Turkish thrombosis patients. Suppl J Thromb Haemost 2003. 11. Tormene D, Simioni P, Luni S, Zerbinati P, Fadin M et al.: The incidence of venous thromboembolism in homozygous carriers of the factor V Leiden mutation, prothrombin 20210 A mutation and HR2 haplotype: interim report. Suppl J Thromb Haemost 2003. 12. Luddington R, Jackson A, Pannerselvam S, Brown K et al.: The factor V R2 allele: risk of venous thromboembolism, factor V levels and resistance to activated protein C. Thromb Haemost 2000;83: 204--208. 13. Benson JM, Ellingsen D, El--Jamil M et al.: Factor V Leiden and factor V R2 allele: high--throughput analysis and association with venous thromboembolism. Thromb Haemost 2001;86: 1188--1192. 14. Dahlbäck B, Carlsson M, Svensson M: Familiar thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:1004--1008. 15. Griffin J, Heeb M, Kojima Y, Fernández J: Activated protein C resistance: molecular mechanisms. Thromb Hemost 1995;74:444--448. 16. Bertina R, Reitsma P, Rosendal F: Resistance to activated protein C and factor V Leiden as risk factors for venous thrombosis. Thrombosis Hemostasis 1995;74:449--453. 17. Paredes R, Macías D, Reynes J et al.: Púrpura fulminante recurrente. Bol Méd Hosp Infant Mex 1994;51:717--724. 18. Barinagarrementería F, Cantú C, De la Peña A, Izaguirre R: Prothrombotic states in young people with idiopathic stroke. A prospective study. Stroke 1994;25:287--290. 48

6 Riesgo cardiovascular y hormonas María de Lourdes Basurto Acevedo

En los países desarrollados, la enfermedad cardiovascular (ECV) es actualmente la principal causa de mortalidad en la mujer, y es mucho más importante que otras enfermedades como el cáncer mamario y los padecimientos pulmonares e infecciosos. Las estadísticas señalan que 46% de las muertes femeninas se deben a enfermedad cardiovascular, ya sea por enfermedad coronaria, cerebrovascular o enfermedad arterial periférica oclusiva. En México, la ECV también se ha colocado como la principal causa de muerte en mujeres mayores de 30 años de edad. La prevalencia de los factores de riesgo coronario es alta, pues en la población de 20 a 69 años de edad, 6.7% tienen diabetes mellitus, 2.6% tienen hipertensión arterial y 8.8% padecen de hipercolesterolemia. En la mujer, la ECV ocurre más tardíamente que en el hombre. Durante la niñez, la ECV es rara y se atribuye principalmente a enfermedades congénitas, con una incidencia similar en niños y niñas. Ya en la tercera década de la vida, la proporción en hombres y mujeres es de 2 a 1 y así se mantiene hasta la quinta década; a partir de entonces se presenta un mayor incremento en la mujer, hasta igualar la incidencia en la séptima a octava década de la vida. Estas observaciones sugieren que la mujer joven presenta un factor de protección para el desarrollo de enfermedad cardiovascular.

Factores de riesgo La ECV y particularmente la cardiopatía isquémica son el resultado final de factores genéticos, constitucionales y ambientales, que actúan conjuntamente durante toda la vida y provocan un daño vascular progresivo. A la fecha se ha señalado la existencia de más de 100 factores de riesgo para presentar ECV. Los factores de riesgo aterogénico más importantes comprenden la hiperlipidemia, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus. Los principales factores de riesgo cardiovascular son: S S S S S S S

Obesidad. Hiperlipidemia. Hipertensión arterial. Diabetes mellitus. Tabaquismo. Estilo de vida sedentaria. Resistencia a la insulina. 49

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

S Menopausia temprana. S Mujeres posmenopáusicas sin THR. S Antecedentes heredofamiliares de enfermedad coronaria prematura. Estos factores de riesgo cardiovascular aparecen por lo general asociados en un mismo individuo, ya sea en forma simultánea o secuencial, y habitualmente tienen como componente genético la resistencia a la insulina, por lo que se ha propuesto el término síndrome metabólico y más recientemente síndrome cardiometabólico. El diagnóstico de síndrome metabólico se establece cuando existen al menos tres de los siguientes factores: 1. 2. 3. 4.

Obesidad de predominio abdominal. Hipertensión arterial. Hiperglucemia de ayuno. Dislipidemia.

El interés por este síndrome se debe fundamentalmente a su asociación con la disminución en la supervivencia, debido en particular al incremento de la mortalidad cardiovascular. En distintos trabajos se ha señalado que los individuos con síndrome metabólico tienen un riesgo hasta tres veces mayor de padecer infarto al miocardio y accidente vascular cerebral. Esta situación se perfila como uno de los principales problemas de salud en México, ya que de acuerdo con la Encuesta Nacional de Salud 2000, se estima que en la población adulta hay 5.5 millones de mexicanos con diabetes mellitus 2, 13 millones con hipertensión arterial y 12 millones con obesidad. Como parte del síndrome metabólico, últimamente se han incluido los biomarcadores de riesgo trombótico o inflamatorio (cuadro 6--1). Las alteraciones vasculares que condicionan la aterosclerosis se inician generalmente con un proceso inflamatorio del endotelio que subsecuenteCuadro 6--1. Marcadores de riesgo cardiovascular Marcadores hemostáticos

Marcadores proinflamatorios y otros

S Tiempos de coagulación

S Proteína C reactiva

S Fibrinógeno

S Interleucina--6

S Antitrombina III

S Homocisteína

S Proteína C

S Lipoproteína (a)

S Proteína S S Complejo FVII/FT S Plasminógeno S PAI--1 S t--PA

50

Riesgo cardiovascular y hormonas

mente provoca la ruptura de la placa ateromatosa y, en consecuencia, la formación de trombosis. Se han estudiado biomarcadores como laproteína C--reactiva (PCR), la interleucina 6 (IL--6) y la lipoproteína (a) (Lp (a)). La IL-- 6 aumenta la viscosidad sanguínea, el número y la actividad de las plaquetas, y propicia la lesión del endotelio, y además deteriora el estado de resistencia a la insulina. La IL--6, junto con otras citocinas proinflamatorias, estimula en el hígado la síntesis de PCR y de factores procoagulantes y antifibrinolíticos como el fibrinógeno y el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI--1). Las anormalidades hemostáticas y la disfunción endotelial se encuentran relacionadas estrechamente con el proceso de aterogénesis. El incremento de la concentración de fibrinógeno se ha asociado con un aumento en la formación de la fibrina, de la viscosidad sanguínea y de la agregación plaquetaria, lo que conlleva a un mayor riesgo cardiovascular. Otro factor, la Lp (a), cuya síntesis está regulada genéticamente, también posee efectos aterogénicos y protrombóticos porque compite con el acoplamiento del plasminógeno en los sitios de unión de la fibrina.

Menopausia La enfermedad cardiovascular comúnmente afecta poco a la mujer antes de la etapa menopáusica, por lo que se ha señalado la deficiencia de estrógenos como parte de la etiología de esta enfermedad. A partir de esta etapa se inician cambios hormonales y metabólicos que condicionan alteraciones de la pared vascular y propician procesos inflamatorios y trombóticos que finalmente pueden terminar en un evento cardiovascular. En el periodo posmenopáusico, que se caracteriza esencialmente por el descenso en los estrógenos endógenos, aparece un trastorno en las lipoproteínas circulantes que consiste en un incremento de los triglicéridos y del colesterol de baja densidad (LDL--col), así como en un decremento del colesterol de alta densidad (HDL--col). Más recientemente se ha encontrado que puede aparecer una elevación de los niveles de Lp (a), lo cual condiciona trombosis y ECV. Durante la posmenopausia se observa también incremento de los niveles y actividad de los factores trombogénicos como el fibrinógeno, el factor VII y el PAI--1, así como también un incremento de la viscosidad sanguínea y del riesgo de trombosis (cuadro 6--2).

Efecto de los estrógenos Los estrógenos disminuyen el tono vascular a través de diferentes mecanismos que incluyen los prostanoides, la modulación de los canales iónicos y la inhibición de los factores de vasoconstricción. Por otra parte, existen efectos estrogénicos vasculares directos, como una inducción rápida de la vasodilatación inducida al menos parcialmente por la liberación del óxido nitroso, 51

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 6--2. Modificaciones hemostáticas durante la menopausia Hemostasia: Factor VII Factor VIII/vW Fibrinógeno PAI--1 Riesgo aumentado de trombosis: Trombosis coronaria y cerebral Enfermedad tromboembólica venosa

una de las principales sustancias endógenas con capacidad antiaterosclerótica. Los estrógenos inhiben también, a nivel vascular, la migración de las células musculares lisas, bloqueando este mecanismo de desarrollo de lesiones ateroscleróticas. Los efectos de los estrógenos en el metabolismo de lípidos se ejercen en diversos pasos metabólicos, e incluyen un incremento en la producción de partículas grandes de VLDL, disminución de LDL, aumento del número de receptores hepáticos de LDL y, consecuentemente, del catabolismo de estas lipoproteínas. Los estrógenos también suprimen la actividad de la lipasa de las lipoproteínas, reduciendo el aclaramiento de las HDL, lo que provoca un incremento de éstas. Durante la menopausia, las concentraciones de colesterol total y de LDL, así como de los triglicéridos, tienden a incrementarse, mientras que el colesterol de HDL tiende a disminuir.

Tratamiento Los estrógenos pueden disminuir el riesgo cardiovascular al mejorar el perfil lipídico, aumentar los factores de vasodilatación, la acción inotrópica directa sobre el miocardio, reducir la agregación plaquetaria, mejorar la sensibilidad a la insulina, la tolerancia a la glucosa y reducir la oxidación proteica (cuadro 6--3). Así, los principales parámetros relacionados con el riesgo cardiovascular, como LDL--col, hiperinsulinemia e hipertensión arterial, son influidos favorablemente por los estrógenos. Los efectos benéficos de la terapia estrogénica sobre el perfil de lípidos han sido documentados ampliamente (cuadro 6--4). Probablemente también ejerzan un efecto benéfico, o al menos neutral, sobre el peso y la distribución corporal del tejido adiposo. En la decisión para inicio de una terapia hormonal en el climaterio se deben valorar individualmente los riesgos y beneficios, seleccionar adecuadamente la vía de administración, la dosis, la duración de la terapia y la asociación a progestinas. 52

Riesgo cardiovascular y hormonas

Cuadro 6--3. Efectos favorables de los estrógenos sobre la aterosclerosis Efecto sobre el metabolismo de lípidos y lipoproteínas Oxidación de las LDL en sustancias menos reactivas Disminución de la entrada de lipoproteínas en la íntima arterial Cambios en la función endotelial y modulación del tono vascular Disminuyen la agregación plaquetaria Aumento de la vasodilatación coronaria Disminución de la respuesta inflamatoria Otros efectos potenciales sobre: La presión arterial Sensibilidad a la insulina Concentración de glucosa Producción de prostaglandinas Efecto calcio--antagonista

Efecto sobre la coagulación Los eventos trombóticos junto con los vasoespásticos son los determinantes de los eventos agudos (como la muerte súbita y el infarto al miocardio) en la lesión aterosclerosa. Los estrógenos también tienen efectos sobre el sistema de coagulación y fibrinólisis que pueden señalarse como benéficos en la reducción de la enfermedad cardiovascular. Los estudios publicados indican que la terapia hormonal en la mujer posmenopáusica disminuye la concentración de algunos factores de coagulación y las proteínas C y S, así como un incremento de la fibrinólisis por disminución del t--PA y del PAI--1.

Cuadro 6--4. Efectos de la terapia estrogénica sobre el metabolismo de lipoproteínas Estrógenos

Progestinas

VLDL Tasa de producción

G

C

Tasa de catabolismo

CC

Co8

LDL Tasa de producción

CC

CoG

Tasa de catabolismo

C

8 o C (?)

C

8 (?)

HDL

53

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 6--5. Efecto de la terapia estrogénica sobre los factores de la coagulación Estrógenos conjugados (vía oral)

Estradiol (vía transdérmica)

Complejo factor VII--factor tisular

8

8

Fibrinógeno Proteína C

8 --

8 --

Proteína S

--

--

Antitrombina

--

8

Sin embargo, la utilización de terapia estrogénica por la vía oral se ha relacionado con un aumento de los eventos de trombosis venosa. En relación al efecto de la terapia hormonal sobre el sistema hemostático, la vía de administración es un factor importante, y ha existido controversia acerca del efecto de las diferentes vías de administración de estrógenos sobre el sistema de coagulación. En un estudio de los autores, se comparó el efecto de dos vías de administración hormonal, la oral y la transdérmica, sobre la hemostasia primaria y la secundaria, utilizando como marcadores los factores de coagulación y fibrinólisis, los inhibidores de la coagulación y las proteínas reguladoras de la fibrinólisis. Se observó en este estudio que la terapia estrogénica producía efectos leves, pero favorables, sobre los factores de coagulación y la fibrinólisis (cuadros 6--5 y 6--6). En otros trabajos, en los que se han utilizado nuevas vías de administración estrogénica como vía transnasal, se han observado efectos favorables sobre la activación de la coagulación, y neutrales sobre la fibrinólisis. Con lo anterior, una reflexión podría ser que el incremento del riesgo trombótico venoso que se ha relacionado con terapia hormonal es independiente de las modificaciones hemostáticas; por el contrario, es probable que las modificaciones hemostáticas inducidas por la terapia de reemplazo hormonal contribuyan a una disminución del riesgo trombótico arterial.

Cuadro 6--6. Efecto de la terapia estrogénica sobre los marcadores fibrinolíticos Estrógenos conjugados (vía oral)

Estradiol (vía transdérmica)

Plasminógeno (%)

--

--

PAI--1 (mg/mL)

8

8

Sin cambios

C

t--PA (%)

54

Riesgo cardiovascular y hormonas

Controversia de la terapia hormonal No obstante, se había señalado que la terapia de reemplazo hormonal representaba un factor de cardioprotección para la mujer, basándose en el reporte de numerosos estudios observacionales. Este concepto fue cuestionado recientemente a raíz de dos publicaciones, el estudio HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) y el WHI (Women Health Iniciative). Estos estudios representaron los primeros ensayos clínicos controlados en gran escala que pusieron en tela de juicio la ausencia de protección cardiovascular con la terapia combinada de estrógenos conjugados y medroxiprogesterona. Sin embargo, un reporte complementario posterior del WHI, producto de otro brazo del mismo estudio y en el que las participantes se sometieron exclusivamente a estrógenos, no reportó aumento del riesgo cardiovascular. Por ello, hasta el momento no se tienen conclusiones definitivas sobre terapia hormonal y cardioprotección, y serán necesarios estudios clínicos adicionales que investiguen diferentes tipos de estrógenos, combinación con progestinas, dosis y rutas de administración en diferentes poblaciones de pacientes, para lograr el consenso en relación a la terapia hormonal y la cardioprotección de la mujer posmenopáusica.

Tiempo de inicio de la terapia hormonal La edad de inicio del tratamiento de terapia ha emergido como una hipótesis para explicar las diferencias en cuanto a cardioprotección y estrogenoterapia. A la edad de 35 años, la mayoría de las mujeres presentan sólo una estría grasa o placas ateroscleróticas mínimas. De los 45 a 55 años de edad, coincidiendo con la etapa de deficiencia estrogénica, se observa una progresión activa y extensión de la placa aterosclerosa coronaria. Aproximadamente a los 65 años de edad, las placas aterosclerosas coronarias desarrollan complicaciones como ateronecrosis, calcificación, inflamación y neovascularización, y las placas inestables muestran tendencia a la ruptura. El efecto de la terapia estrogénica sobre la aterosclerosis depende de las condiciones de la enfermedad subyacente y del tiempo de inicio de la terapia. Los datos sugieren que la terapia hormonal puede ser favorable cuando se inicia en mujeres jóvenes sin placa aterosclerosa avanzada. Por el contrario, la terapia hormonal puede ser inefectiva, e incluso potencialmente nociva, cuando se inicia en mujeres de mayor edad con un estadio más avanzado de la placa de aterosclerosis. Muchas son las evidencias, tanto moleculares y biológicas como celulares, que apoyan la hipótesis anterior en relación a que la terapia estrogénica durante la etapa perimenopáusica o posmenopáusica induce cambios vasculares benéficos y cardioprotección. Por otra parte, existen mecanismos, aún no comprendidos completamente, por los que la terapia hormonal en esta55

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

dios avanzados de aterosclerosis probablemente produzca inestabilidad de la placa que pueda conducir a la trombosis.

Conclusión Es importante tener en cuenta los factores de riesgo cardiovascular en la mujer, particularmente en la etapa posmenopáusica. La corrección de factores de riesgo como obesidad, hipertensión arterial, resistencia a la insulina, diabetes mellitus e hiperlipidemia, debe ser una tarea ineludible. El reemplazo hormonal (dosis, vía de administración y duración del tratamiento) se prescribirá de manera individual y después de valorar los riesgos y beneficios. Las diferentes vías de administración de la terapia hormonal producen efectos variables sobre los marcadores de coagulación y fibrinólisis; no obstante, las modificaciones del balance hemostático son leves, con tendencia favorable y sin repercusión clínica negativa. Saber si la terapia hormonal resulta o no cardioprotectora a largo plazo, particularmente en mujeres con enfermedad cardiovascular establecida, requiere más estudios clínicos. Aunque existe una gran cantidad de estudios epidemiológicos que sugieren cardioprotección con la terapia estrogénica, se requieren investigaciones adicionales para ofrecer las respuestas definitivas a las mujeres posmenopáusicas que han iniciado o se encuentran bajo terapia estrogénica.

Referencias 1. Collins P: The effect of estrogen on the coronary vasculature. En: Neves--e--Castro M: Menopause and the heart. 1ª ed., Inglaterra, Partenon, 1999:21--31. 2. Hulley S, Grady D, Bus T et al.: Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HEARS Research Group). J Am Med Assoc 1998;280:605--613. 3. Kuhn FE, Rackley CE: Coronary heart disease in women. Risk factors, evaluation, treatment, and prevention. Arch Intern Med 1993;153: 2626--2636. 4. Mendelsohn ME, Karas RH: The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999;340:1801--1809. 5. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002;288:321--333. 6. The Women’s Health Initiative Steering Committee: Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: 56

Riesgo cardiovascular y hormonas

7.

8. 9.

10.

11.

the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2004;291:1701--1712. Basurto L, Saucedo R, Zárate A, Martínez C, Gaminio E et al.: Effect of pulsed estrogen therapy on hemostatic markers in comparison with oral estrogen regimen in postmenopausal women. Gynecol Obstet Invest 2006;61:61--64. Klaiber EL, Vogel W, Rako W: A critique of the Women’s Health Initiative Hormone Therapy Study. Fertil Steril 2005;84:1589--1601. Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP: Female hormones and thrombosis. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2002;22:201--210. Martínez C, Basurto L, Saucedo R, Gaminio E, Collazo J et al.: Transdermal estradiol does not impair hemostatic biomarkers in postmenopausal women. Maturitas 2005;50:39--43. Zárate A, Hernández M, Basurto L: The metabolic syndrome in postmenopausal women. Clinical implications. Gac Méd Mex 2003;13: 62528--62538.

57

7 Estadificación de grupos de riesgo para enfermedad tromboembólica venosa Carlos Martínez Murillo, Abraham Majluf Cruz

La trombosis, arterial o venosa, es la primera causa mundial de muerte y se presenta cuando en un paciente aparecen los elementos de la tríada de Virchow. Estas alteraciones contribuyen a la trombosis, dependiendo de los factores de riesgo presentes en un paciente. En la enfermedad tromboembólica venosa (ETV), la prevención antitrombótica se fundamenta en su elevada prevalencia entre los pacientes hospitalizados por situaciones médicas no quirúrgicas y quirúrgicas. En función de ello, se ha estratificado a los pacientes por grupos de riesgo, de acuerdo con los factores de riesgo presentes en una determinada situación clínica. Es importante reconocer los grupos de riesgo para establecer prevención, ya que la primera manifestación de la ETV puede ser una tromboembolia pulmonar (TEP) fatal, puesto que es inapropiado esperar a que aparezcan los síntomas de la ETV para iniciar prevención o tratamiento (figura 7--1). Es evidente que sería deseable emplear tratamiento desde el mismo momento en que se inicie la formación del trombo; lamentablemente, los procedimientos diagnósticos son de alto costo y baja disponibilidad, además de que todos los métodos diagnósticos únicamente detectan la formación del trombo, de tal suerte que sería más conveniente prevenir antes de la formación del trombo (cuadro 7--1). Un método barato, fácil y eficaz para hacer una buena profilaxis es estratificar el riesgo del paciente, el cual se basa en el conocimiento de los factores

Factores de riesgo

Estadificación por grupos de riesgo

Quirúrgicos No quirúrgicos

Prevención primaria y/o secundaria

Trombosis Figura 7--1. Importancia de los factores de riesgo y su prevención.

58

Estadificación de grupos de riesgo para enfermedad tromboembólica...

Cuadro 7--1. Factores de riesgo conocidos para enfermedad tromboembólica venosa Anticonceptivos orales con estrógeno o terapia de reemplazo hormonal Cateterización venosa central Cirugía Embarazo y el periodo posparto Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedad médica aguda Hemoglobinuria paroxística nocturna Inmovilidad, paresia Insuficiencia cardiaca o respiratoria Malignidad Mayor edad Moduladores selectivos del receptor de estrógeno Obesidad Síndrome nefrótico Tabaquismo Terapia contra el cáncer (hormonal, quimoterapia o radioterapia) Trastornos mieloproliferativos Traumatismo (mayor o extremidad inferior) Tromboembolia venosa previa (TEV) Trombofilia hereditaria o adquirida Venas varicosas

de riesgo de cada individuo. Frecuentemente, estos factores de riesgo se presentan aislados, pero en la gran mayoría de los casos se pueden identificar varios de ellos en el mismo enfermo. Peor aún, los riesgos son acumulativos. Una vez reconocidos los factores, se procede a la estratificación del paciente. Los niveles de riesgo tienen implicaciones pronósticas, además de profiláctica. A cada nivel de riesgo se le conocen porcentajes específicos de riesgo de TVP distal, proximal, de TEP, y con base en estos datos se sugiere la profilaxis más apropiada. Por lo tanto, la aplicación sistemática de métodos profilácticos ha demostrado ser efectiva y quizá hasta más segura que la vigilancia intensiva del paciente. La incidencia de TVP sin prevención es de entre 10 y 40% en pacientes con patología médica o que requieren algún tipo de cirugía general; sin embargo, esta incidencia se incrementa hasta 50% en pacientes con enfermedad vascular cerebral, hasta 60% en pacientes sometidos a cirugía ortopédica y hasta 80% en pacientes politraumatizados o críticamente enfermos (cuadro 7--2). 59

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 7--2. Riesgo absoluto de trombosis venosa en pacientes hospitalizados Grupo de pacientes

Frecuencia de TVP, %

Lesión a la médula espinal

60--80

Traumatismo mayor

40--80

Artroplastia de cadera o rodilla, cirugía por fractura de cadera

40--60

Evento vascular cerebral

20--50

Cirugía ginecológica mayor

15--40

Cirugía general

15--40

Cirugía urológica mayor

15--40

Neurocirugía

15--40

Pacientes en cuidados intensivos

10--80

Pacientes con enfermedad no quirúrgica

10--20

Pacientes quirúrgicos La trombosis venosa profunda (TVP) tiene una incidencia que va de 15 a 80%, con una media de 40% en enfermos quirúrgicos, cuando se corrobora por venografía o necropsia. Los enfermos sometidos a un procedimiento de cirugía ortopédica en ausencia de profilaxis presentan TVP en 40 a 60% de los casos en cirugía que involucra cadera o rodilla. De éstos, se desarrollará embolia pulmonar en 4 a 7% de los casos (cuadro 7--3). En el cuadro 7--4 se presentan los niveles de riesgo para trombosis, así como la prevalencia de TVP y TEP en pacientes quirúrgicos, y las estrategias de prevención.

Riesgos en cirugía general Los estudios publicados previamente de la presencia de TVP en pacientes sometidos a cirugía general y que no reciben profilaxis es de entre 15 y 30%, y con embolismo pulmonar entre 0.2 y 0.9%. La incidencia actual de complicaciones tromboembólicas en cirugía general es desconocida, ya que no existen estudios sin profilaxis en estos enfermos. El empleo de medidas profilácticas como deambulación temprana, empleo de fármacos antitrombóticos, mejora en los procedimientos quirúrgicos y cuidados perioperatorios, etc., ha reducido importantemente las complicaciones tromboembólicas. Pero, por otro lado, el empleo cada vez mayor de procedimientos quirúrgicos extensos en adultos mayores (cuadro 7--3), pacientes con enfermedades crónicas, uso de quimioterapia preoperatoria y las estancias cada vez más cortas en 60

Estadificación de grupos de riesgo para enfermedad tromboembólica...

Cuadro 7--3. Estratificación del riesgo en el paciente quirúrgico Bajo

Moderado

Alto

Muy alto

Cirugía menor con < 40 años de edad y sin factores de riesgo

Cirugía menor en paciente con factores de riesgo

Cirugía mayor en > 60 años o de 40 a 60 años de edad con algún factor de riesgo (hipercoagulabilidad, tromb i previa, bosis i cáncer, etc.)

Cirugía mayor en pacientes con múltiples factores de riesgo (> 40 años de edad, cáncer, trombosis previa)

Cirugía mayor con 40 a 60 años de edad d d y sin i otros factores de riesgo

Cirugía de cadera o de rodilla Enfermedad vascular cerebral Lesión medular Trauma mayor

los hospitales que acortan el tiempo de duración de la profilaxis pueden incrementar el riesgo de trombosis en esta época contemporánea. El tipo y la duración de la cirugía claramente influyen en el riesgo de TVP. Los pacientes sometidos a cirugía ambulatoria tienen un riesgo menor de padecer TVP.

Factores de riesgo conocidos para cirugía general Estos factores son: cáncer, historia de TVP previa, obesidad, venas varicosas y uso de estrógenos; asimismo, la edad avanzada se considera un factor de riesgo independiente. El tipo de anestesia también influye en el riesgo de TVP; en ausencia de profilaxis, la TVP se informa como baja cuando se emplea anestesia espinal/ epidural en comparación con la anestesia general. Este efecto es menos aparente en el caso de cirugía ortopédica.

Riesgo en cirugía ginecológica Los eventos trombóticos constituyen una complicación frecuente de la cirugía ginecológica, con frecuencias de TVP similares a las que se presentan en cirugía general. Algunos factores parecen incrementar el riesgo de TVP en cirugía genecológica, como: cáncer, edad avanzada, historia de TVP previa, radioterapia pélvica previa y procedimiento quirúrgico por vía abdominal. En algunas pacientes, la deambulación temprana puede verse afectada debido 61

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 7--4. Niveles de riesgo de ETV en pacientes quirúrgicos y estrategias de prevención % TVP Nivel de riesgo

% EP

Pantorrilla

Proximal

Clínica

Mortal

2

0.4

0.2

< 0.01

Sin profilaxis específica, movilización temprana y “agresiva”

Riesgo moderado Cirugía menor en pacientes con factores adicionales de riesgo. Cirugía en pacientes de 40 a 60 años sin factores adicionales de riesgo

10--20

2--4

1--2

0.1--0.4

LDUH (c/12 h); LMWH  3 400 U diarias), GCS o IPC

Alto riesgo Cirugía en pacientes > 60 años o de 40 a 60 años con factores adicionales de riesgo (TEV previa, cáncer, hipercoagulabilidad molecular Muy alto riesgo Cirugía en pacientes con múltiples factores de riesgo (edad > 40 años, cáncer, TEV previa). Artroplastia de cadera o rodilla, CFC. Traumatismo mayor, LME

20--40

4--8

2--4

0.4--1.0

LDUH (c/8 h), LMWH (> 3 400 U diarias) o IPC

40--80

10--20

4--10

0.2--5

LMWH (>3 400 U diarias), fondaparinux, VKA orales (INR 2--3) o IPC/ GCS + LDUH/ LMWH

Bajo riesgo Cirugía menor en pacientes < 40 años sin factores adicionales de riesgo

62

Estrategias exitosas de prevención

Estadificación de grupos de riesgo para enfermedad tromboembólica...

a la magnitud del procedimiento invasivo y al empleo previo de quimioterapia o radioterapia. Por tal motivo es recomendable la combinación de medidas profilácticas para la trombosis (mecánicas y farmacológicas).

Riesgo en cirugía urológica Actualmente se sabe que aproximadamente entre 1 y 5% de los enfermos sometidos a cirugía urológica desarrollan TVP con un riesgo de TEP de 1 en 500. Los pacientes sometidos a cirugía urológica mayor frecuentemente presentan múltiples factores de riesgo, como: edad avanzada, cáncer, uso de la posición de litotomía intraoperatoriamente y cirugía pélvica con o sin resección de ganglios linfáticos. Factores de riesgo adicionales incluyen: cirugía abierta vs, cirugía transuretral y cirugía prolongada.

Riesgo en cirugía vascular Muchos pacientes sometidos a cirugía vascular son sometidos rutinariamente a terapia antitrombótica para prevenir la oclusión vascular. Sin embargo, a pesar del empleo de terapia antitrombótica, la incidencia de TVP sintomática tres meses posterior a cirugía vascular mayor es de 1.7 a 2.8%. Los factores de riesgo asociados son: edad avanzada, isquemia de extremidades inferiores, cirugía prolongada, trauma local intraoperatorio y posible daño venoso, además de evidencia previa de aterosclerosis.

Riesgo en cirugía ortopédica Reemplazo total de cadera Los pacientes sometidos a estos procedimientos quirúrgicos tienen un riesgo elevado de presentar TVP asintomática (40 a 60% de los casos) y sintomática (2 a 5%). El embolismo pulmonar fatal se presenta en 1 de 500 intervenciones. Desde hace años, diversos consensos internacionales han recomendado en estos enfermos el empleo profiláctico de terapia antitrombótica con medidas farmacológicas y mecánicas, debido a la elevada prevalencia de eventos trombóticos, y desde entonces se ha convertido en una práctica casi cotidiana en la mayoría de los centros donde se atiende a estos enfermos. Actualmente no se concibe la realización de estos eventos quirúrgicos sin la adecuada terapia preventiva. Artroplastia de rodilla La presencia de TVP en los pacientes sometidos a estas intervenciones es alta; por tal motivo, actualmente se recomienda el empleo de compresión neumática intermitente más terapia farmacológica. La prevalencia de TVP es de 50 60% y la de TEP, de 1.8 a 7%. 63

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cirugía de fractura de cadera Es bien conocido que los pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera tienen un alto riesgo trombótico, con una prevalencia en 27 a 50% de los casos, dependiendo del método de diagnóstico empleado y sin terapia profiláctica, y la prevalencia de TEP es de 1.4 a 7.5% dentro de los primeros tres meses después del evento quirúrgico, y hasta de 14% en casos de autopsia. Los factores asociados que incrementan el riesgo trombótico son: edad avanzada, anestesia general versus anestesia regional. Traumatismos en extremidades inferiores Las fracturas de miembros inferiores son frecuentes en todas las edades e incluyen desde parte inferior de fémur hasta tobillo. Hjelmstedt y Bergvall encontraron, en 76 pacientes con fractura tibial, 45% de TVP y 8% de TV proximal. Las trombosis en pacientes con fracturas aisladas por debajo de la rodilla varían entre 13 y 43%; incluso pacientes con lesión en el tendón de Aquiles también presentan una prevalencia alta de hasta 10%. Los factores de riesgo asociados fueron: edad avanzada, presencia de fracturas, daño tisular y obesidad; además, el riesgo de TVP parece incrementarse conforme el sitio de la fractura se acerca a la región de la rodilla.

Riesgo en neurocirugía Los pacientes sometidos a neurocirugía mayor son conocidos por tener un riesgo moderado para TVP posoperatoria de 5 a 22%. Los factores de riesgo para TVP en pacientes de neurocirugía incluyen: cirugía intracraneal, cáncer activo, edad avanzada, procedimientos quirúrgicos prolongados, etc. Los pacientes con tumores cerebrales tienen particularmente un riesgo alto para el desarrollo de TVP, en el perioperatorio y el posoperatorio. En un estudio de 264 pacientes con gliomas, 31% de ellos desarrollaron TVP detectado por venografía cinco semanas poscirugía.

Riesgo en pacientes no quirúrgicos En pacientes ambulatorios y hospitalizados con enfermedades médicas agudas, el riesgo de trombosis es comparable con el de los pacientes sometidos a cirugía general. Los pacientes con infarto agudo al miocardio, ataque cardiaco, falla respiratoria e infecciones agudas tienen un gran riesgo. Este riesgo se incrementa con otros factores de riesgo como: edad avanzada, reposo prolongado en cama y TVP previa (cuadro 7--5). Es importante enfatizar que, a diferencia de la gran cantidad de evidencias acerca de la profilaxis, riesgos, estratificación y complicaciones de la ETV en pacientes quirúrgicos, mucho menos se sabe acerca de esta enfermedad en pacientes médicos. Se sugiere estratificar a los pacientes médicos en riesgos: bajo, moderado o alto (cuadro 7--6). 64

Estadificación de grupos de riesgo para enfermedad tromboembólica...

Cuadro 7--5. Clasificación de riesgo para trombosis venosa en pacientes no quirúrgicos con fines de profilaxis Alto riesgo Dos o más eventos espontáneos Un evento espontáneo que puso en peligro la vida (embolia pulmonar casi mortal; trombosis venosa cerebral, mesentérica o portal) Un evento espontáneo en asociación con el síndrome de anticuerpo antifosfolípido, deficiencia antitrombina o más de una anormalidad genética o alélica Riesgo moderado Un evento con un estímulo provocador conocido Asintomático Tomado de: Ann Intern Med 2001;135:367--373.

Los pacientes hospitalizados constituyen en particular un grupo de riesgo para ETEV y sus complicaciones; esto se debe a la combinación de factores de riesgo, algunos de ellos crónicos (edad avanzada, insuficiencia cardiaca, cáncer, ETEV previa, obesidad y trombofilia), y factores de riesgo agudos, que pueden ser transitorios e incrementan el riesgo trombótico (inmovilización prolongada), asociado con la condición médica que condicionó la hospitalización. Las condiciones médicas agudas, como ataque cerebral, infarto agudo al miocardio, falla pulmonar o enfermedades infecciosas, entre otras, pueden crear la necesidad de una cirugía electiva o de urgencia. Todas estas condiciones médicas son fuertes factores de riesgo independientes para ETEV que, además, condicionan inmovilización prolongada, la cual también es un factor de riesgo independiente. Por otra parte, es importante tomar en cuenta que el número de hospitalizaciones por condiciones médicas no quirúrgicas es mayor que el de las admisiones por eventos quirúrgicos, por lo cual no es sorprendente que cerca de 75% de los casos de ETEV y hasta 80% de los casos de embolismo pulmonar fatal ocurran en pacientes no quirúrgicos. La hospitalización por un evento médico agudo incrementa el riesgo relativo (RR) ocho veces para ETEV. Estos pacientes sin terapia profiláctica desarrollan trombosis venosa profunda (TVP) asintomática en 15% (10 a 26%) de los enfermos. En un estudio post mortem de pacientes no quirúrgicos, se reportó que 7.6% de las muertes fueron causadas por embolia pulmonar. Un estudio publicado informó que 18% de los casos de TVP fueron en sujetos de 80 años de edad y ningún caso se presentó en sujetos de menos de 55 años de edad. En el transcurso de su hospitalización, los sujetos de 70 años de edad desarrollaron nuevos eventos de TVP en aproximadamente 2% de los casos. 65

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 7--6. Niveles de riesgo para tromboembolia en pacientes hospitalizados no quirúrgicos Nivel de riesgo

Bajo

TVP %

EP %

Distal

Proximal

No fatal

Fatal

2

0.4

0.2

< 0.01

10--20

2--4

1--2

0.1--0.4

20--40

4--8

2--4

0.4--1

40--80

10--20

4--10

0.2--5

a. Catéteres venosos b. Obesidad (> 25 IMC) c. Venas varicosas Moderado a. Uso de estrógenos en dosis altas Alto a. Inmovilización > 4 días b. IAM c. Insuficiencia cardiaca congestiva d. Embarazo y puerperio e. Cáncer f. Historia familiar de trombosis Muy alto a. Enfermedad vascular cerebral b. Politraumatizados c. Trauma medular d. Pacientes en unidad de cuidados intensivos

Otras situaciones médicas que incrementan el riesgo de ETEV son: tratamiento antitumoral, catéter de acceso venoso central, hospitalización en unidades de cuidado intensivo y la necesidad de asistencia ventilatoria.

Pacientes en la unidad de cuidados intensivos Hirsh y col., en un estudio de prevalencia, demostraron por ultrasonido una tasa de 61% de TVP en enfermos en una unidad de cuidados intensivos (UCI). Algunos autores informan una prevalencia de 10 a 80% dependiendo de las características de los enfermos críticos, tanto médicos como quirúrgicos, en la primera semana de internamiento en la UCI. Los enfermos de la UCI presentan diversos factores de riesgo para desarrollar TVP y EP (cirugía 66

Estadificación de grupos de riesgo para enfermedad tromboembólica...

mayor, falla cardiaca, estasis venosa por el reposo prolongado en cama, sepsis, obesidad, malignidad, lesión de médula espinal, quemaduras y trauma). Estos factores tienen efecto acumulativo. Cook y col., informaron en 261 pacientes de la UCI una prevalencia de ETEV de 2% en el momento de la admisión, y una incidencia de 9.6% durante la estancia en la UCI. Asimismo, identificaron cuatro factores de riesgo independientes: historia familiar o personal (o ambas) de ETEV, falla renal terminal, transfusión plaquetaria y uso de fármacos vasopresores.

Riesgo en pacientes politraumatizados Los pacientes traumatizados constituyen particularmente un grupo de riesgo trombótico. Sin profilaxis, los pacientes con trauma mayor o multisistémico tienen un riesgo de TVP de 50 y 18% de TV proximal, respectivamente. Por otro lado, con el uso de tromboprofilaxis, la prevalencia de TVP es de 27% y la de TV proximal, de 7%. Los factores de riesgo asociados a trombosis son: daño en médula espinal, fractura de pelvis o de miembros inferiores, necesidad de procedimiento quirúrgico, edad avanzada, catéter venoso por vía femoral, inmovilización prolongada, estancia intrahospitalaria prolongada, etc.

Referencias 1. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D et al.: Prevention of venous thromboembolism. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:338S–400S. 2. Anderson FA, Spencer FA: Risk factors for venous thromboembolism. Circulation 2003;107: I--9--I--16. 3. Kyrle PA, Eichinger S: Deep vein trombosis. Lancet 2005;365:1163– 1174. 4. Bauer KA: The thrombophilias: Well--defined risk factors with uncertain therapeutic implications. Ann Intern Med 2001;135:367--373. 5. Alikhan R, Cohen AT, Combe S et al.: Risk factors for venous thromboembolism in hospitalized patients with acute medical illness: analysis of the MEDENOX Study. Arch Intern Med 2004;164:963--968. 6. Cade JF: High risk of the critically ill for venous thromboembolism. Crit Care Med 1982;10:448--450. 7. Sandler DA, Martin JF: Autopsy proven pulmonary embolism in hospital patients. Are we detecting enough deep vein thrombosis? J R Soc Med 1989;82:203--205. 8. Marik PE, Andrews L, Maini B: The incidence of deep venous thrombosis in ICU patients. Chest 1997;111:661--664. 9. Cook D, Crowther M, Meade M, Rabbat C, Griffith L et al.: Deep venous thrombosis in medical--surgical critically ill patients: Prevalence, incidence, and risk factors. Crit Care Med 2005;33:1565–1571. 67

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

10. Tosetto A, Frezzato M, Rodeghiero F: Prevalence and risk factors of non--fatal venous thromboembolism in the active population of the VITA project. J Thromb Hemostasia 2003;1:1724--1729. 11. Hjelmstedt A, Bergvall U: Incidence of thrombosis in patients with tibial fractures: a phlebographic study. Acta Chir Scand 1968;134:209– 218. 12. Leppilahti J, Orava S: Total Achilles tendon rupture: a review. Sports Med 1998;25:79–100.

68

8 Diagnóstico de la enfermedad tromboembólica venosa Carlos Martínez Murillo

La presentación clínica de la trombosis va a depender del vaso sanguíneo que esté afectado y del órgano que esté directa o indirectamente afectado. Así, en el caso de una trombosis venosa profunda, las manifestaciones clínicas dependen de la severidad de la trombosis y del calibre del vaso afectado; por otro lado, si existe trombosis arterial, las manifestaciones dependen del sitio afectado por la falta de irrigación sanguínea. La TVP no tratada puede resultar en EP que podría ser potencialmente fatal. La terapia anticoagulante reduce la morbilidad y mortalidad de ETV, y el diagnóstico temprano tiene un papel primordial. El diagnóstico de certeza de la TVP reduce el riesgo de complicaciones tromboembólicas y evita la exposición de los pacientes a terapia anticoagulante cuando no existe la certeza de trombosis.

Diagnóstico clínico El estudio inicial de un paciente con cuadro clínico sugestivo de trombosis debe comenzar con un meticuloso estudio del paciente y sus antecedentes, además de un examen clínico profundo. Los pacientes deben ser interrogados específicamente acerca de su historia personal de eventos trombóticos previos, idealmente de eventos confirmados por estudios de laboratorio y gabinete. Además, es importante interrogar factores de riesgo como: edad, historia previa de trombosis, carga genética, inmovilidad prolongada, traumas, cirugía, síndrome nefrótico, defectos inflamatorios, empleo de hormonas, embarazo, puerperio, cáncer y obesidad, entre otros factores. Los datos clínicos característicos de una trombosis venosa son: dolor localizado en la extremidad afectada, edema, cambios en la temperatura de la piel, dilatación venosa y signo de Homans positivo (dolor en la pierna a la dorsiflexión del pie), presencia de cianosis e ingurgitación venosa superficial. Ante la aparición de disnea, hemoptisis y dolor torácico se debe sospechar de una embolia pulmonar. La clínica posee baja sensibilidad y especificidad; por lo tanto, se debe relacionar con otros datos como factores de riesgo. Aunque se realice una historia clínica minuciosa, la certeza del diagnóstico de trombosis puede ser únicamente de 50% (46 a 62%); sin embargo, por eso han surgido escalas clínicas para incrementar la probabilidad preprueba de predecir un evento trombótico. Wells y col., han publicado originalmente una estadificación en tres grupos de riesgo (cuadro 8--1); sin embargo, posteriormente han publicado su modelo clínico en alta probabilidad y baja proba69

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 8--1. Modelo clínico para la predicción de probabilidad pretest de trombosis venosa profunda* Característica clínica

Puntuación

Cáncer activo (paciente que ha recibido tratamiento por cáncer en los últimos seis meses o que actualmente recibe tratamiento paliativo) Parálisis, paresia o uso reciente de yeso/inmovilización de extremidades inferiores Estancia reciente en cama por tres días o más, o cirugía mayor en las últimas 12 semanas que requiriese anestesia general o regional Sensibilidad localizada a lo largo de la distribución del sistema venoso profundo Inflamación en toda la pierna Inflamación de la pantorrilla cuando menos 3 cm mayor que en el lado asintomático (medida 10 cm debajo de la tuberosidad tibial) Venas superficiales colaterales (no varicosas) Edema depresible confinado a la pierna sintomática Trombosis venosa profunda documentada con anterioridad Diagnóstico alternativo cuando menos tan probable como el de trombosis venosa profunda

1

1 1

1 1 1

1 1 1 --2

* Una puntuación de dos o mayor indica que la probabilidad de trombosis venosa profunda es alta; una puntuación menor a dos indica que la probabilidad de trombosis venosa profunda es baja. En pacientes con síntomas en ambas piernas, se utiliza como parámetro la pierna con mayores síntomas.

bilidad, para con base en ello poder determinar la secuencia de pruebas por realizar (cuadro 8--2). También es importante mencionar que en 50% de los casos la ETV es asintomática; por tal motivo, además de sospecharse de la enfermedad, es indispensable su confirmación mediante otros estudios de laboratorio y gabinete. El modelo clínico de Wells permite identificar a pacientes en quienes haya sospecha clínica alta o baja para TVP, y con base en ello poder establecer la ruta diagnóstica de los pacientes. En caso de tener una probabilidad clínica baja de TVP y pruebas diagnósticas no invasivas normales (dímero D y ultrasonido Doppler), se requiere únicamente observación; sin embargo, en caso de tener una probabilidad clínica alta y pruebas no invasivas normales, se requerirá ultrasonido Doppler o flebografía. El diagnóstico de TVP con la combinación de métodos (Doppler, dímeros-- D) simplifica la estrategia de manejo clínico en pacientes en quienes se sospeche TVP. 70

Diagnóstico clínico y de laboratorio de las trombosis

Cuadro 8--2. Modelo clínico para la predicción de probabilidad pretest de trombosis venosa profunda Categoría de factor de riesgo Mayor S Cáncer activo* S Parálisis, paresia, inmovilización reciente de extremidades inferiores S Estancia en cama > 3 días, cirugía mayor en las últimas cuatro semanas, o ambas S Sensibilidad localizada del sistema venoso profundo{ S Inflamación del muslo y pantorrilla confirmado por medición S Inflamación en pantorrilla que muestre > 3 cm de diferencia con respecto a la pantorrilla no sintomática] S Fuertes antecedentes familiares de TVP ( 2 familiares en primer grado con antecedentes de TVP) Menor S Antecedentes de traumatismo en la pierna afectada (dentro de = 60 días) S Edema depresible en pierna sintomática S Venas no varicosas dilatadas en pierna sintomática S Hospitalización en las últimas seis semanas Estratificación (probabilidad clínica) Alta S Sin diagnóstico alternativo más 3 factores mayores de riesgo o 2 factores mayores y  2 factores menores de riesgo Moderada S Todas las combinaciones sin una designación específica como alta o baja Baja S Sin diagnóstico alternativo más 1 factor mayor y = 1 factor menor de riesgo o 2 factores menores de riesgo S Diagnóstico alternativo más 1 factor mayor y  2 factores menores de riesgo o 3 factores menores de riesgo TVP = Trombosis venosa profunda. Adaptado con autorización de Lancet.24 * Paciente que recibe tratamiento actual, tratamiento en los últimos seis meses o terapia paliativa. { Provocada en la distribución anatómica del sistema venoso profundo ya sea del muslo o pantorrilla. ] Medida 10 cm por debajo de la tuberosidad tibial.

71

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Sospecha clínica pretest

Baja

Alta

Dímeros--D

Dímeros--D

Negativos

Positivos

Excluye TVP

Negativos

USG Doppler

Negativos

Positivos

Excluye TVP

Tratamiento

Positivos

Tratamiento

Figura 8--1. Secuencia diagnóstica en TVP.

Con el objetivo de establecer diagnóstico de certeza e incrementar la probabilidad del diagnóstico de certeza han surgido otras pruebas o métodos diagnósticos (figura 8--1).

Estudios de laboratorio La evaluación diagnóstica de la sospecha de la ETV debe incluir una clara correlación entre la probabilidad clínica, la prueba seleccionada y la interpretación de la prueba. Además, la introducción de métodos diagnósticos más confiables y seguros garantiza un mayor porcentaje de certeza diagnóstica; tal es el caso de los dímeros--d y la resonancia magnética.

Dímeros--D Los dímeros--D son fragmentos de liberados de la fibrina insoluble estabilizada por el factor XIII de la coagulación por efecto proteolítico de la plasmina. Los dímeros--D y el fragmento E son los productos finales de la fibrinólisis completa (figura 8--2). 72

Diagnóstico clínico y de laboratorio de las trombosis

Fibrinopétido A

Fibrinopétido B Fibrinógeno Coágulo de fibrina

Plasmina

Fibrinólisis

Fragmentos intermediarios

Lisis completa del coágulo

Dímero D

Fragmento E

Figura 8--2. Degradación de la fibrina por la plasmina. El fibrinógeno es una estructura trinodular que consiste en dos dominios D y un dominio central E. La trombina realiza la ruptura de los fibrinopéptidos A y B; esto produce las uniones terminoterminales de los dominios D. Durante la fibrinólisis de fibrina, la plasmina rompe la fibrina en formas intermedias y finalmente produce los dímeros--D y los fragmentos E.

El incremento de los dímeros--D puede tener dos implicaciones: que exista fibrina intravascular y que esa fibrina haya sido proteolizada por la plasmina. Debido a la activación continua de la coagulación, fisiológicamente se encuentran concentraciones constantes de dímeros--D en circulación; sin embargo, la elevación de su concentración tiene implicaciones diagnósticas de trombosis debido a su elevada sensibilidad (95 a 100%). No obstante, diversos estudios han documentado una especificidad de 70 a 75%, aunque en la actualidad se considera que su principal aportación es como va73

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

lor predictivo negativo (100%); es decir, si la prueba es negativa, el paciente tiene una baja probabilidad de trombosis. Estudios publicados desde el año 2003 han documentado la importancia de los dímeros--D como criterio diagnóstico en pacientes ambulatorios con alta probabilidad clínica de trombosis, en quienes se encontró que la elevación de los dímeros--D es criterio de trombosis y no hay necesidad de documentarla por medio del ultrasonido Doppler.

Otras pruebas biológicas El diagnóstico biológico de las trombofilias se establece mediante las pruebas de hemostasia, siguiendo una evaluación juiciosa del enfermo y del perfil de pruebas por solicitar. Las pruebas de hemostasia y trombosis deben incluir: 1. 2. 3. 4.

Pruebas de escrutinio. Pruebas que determinen el estado hipercoagulable. Pruebas específicas para determinar el diagnóstico de la alteración. Pruebas para evaluar el efecto antitrombótico del tratamiento.

Para realizar estudios de trombofilia deben considerarse los siguientes factores que pueden interferir en la interpretación de las pruebas de laboratorio; p. ej., el estudio de antitrombina, proteína C y proteína S es afectado por el estado postrombótico y el empleo de anticoagulantes. Habitualmente es necesario esperar > 4 meses para completar el estudio de trombofilia hereditaria. 1. Pruebas de escrutinio: comprenden la realización del tiempo de hemorragia (TH), citometría hemática con cuenta de plaquetas y los tiempos de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), tiempo de protrombina (TP), tiempo de trombina (TT) y fibrinógeno (cuadro 8--3). El TTPa, el TP y el TT pueden ser incorporados en el estudio inicial de la trombosis. El TTPa puede identificar a algunos pacientes con anticoa-

Cuadro 8--3. Los tiempos de coagulación y fases que valoran Tiempos de coagulación Tiempo protrombina

Vía extrinseca y vía común

Tiempo tromboplastina parcial activada

Vía intrtinseca y vía común

Tiempo trombina

Fibrinoformación

Fibrinógeno

Fibrinógeno cuantitativo

74

Diagnóstico clínico y de laboratorio de las trombosis

gulante lúpico (AL) o anticuerpos antifosfolípidos (SAAF), dependiente de la sensibilidad de la tromboplastina empleada, pero no es suficiente como prueba individual para excluir SAAF; además, permite detectar deficiencias del factor XII de la coagulación que se asocia con trombosis. El TP es útil en la interpretación de niveles bajos de proteína C y S. El TT puede identificar disfibrinogenemias trombogénicas o bien contaminación por heparina. 2. Pruebas que determinan el estado hipercoagulable: en este rubro se deben incluir algunas pruebas que resultan útiles en el diagnóstico de un estado con tendencia trombótica; entre las que pueden incluirse y que tienen mayor valor están: los dímeros--D y el fragmento 1 + 2 de la protrombina, además del complejo TAT. La elevación de estos marcadores constituye una evidencia objetiva de la tendencia protrombótica. Incluso los dímeros--D se han constituido en una de las pruebas básicas en pacientes en quienes se sospeche de tromboembolia pulmonar. 3. Pruebas específicas de trombofilia: el perfil de pruebas que incluye esta fase se ha incrementado notoriamente conforme aumentan las posibilidades de determinar el diagnóstico biológico de los pacientes en aproximadamente 80%. La evaluación clínica cuidadosa del paciente permitirá realizar un perfil de pruebas que confirme el diagnóstico. El estudio de estos pacientes debe seguir una estrategia que permita explorar la integridad y funcionalidad de los mecanismos de regulación antitrombótica. Esto se logra a través de la determinación de la concentración plasmática y de la actividad de proteínas que antagonizan la iniciación, propagación y amplificación de diferentes puntos de la coagulación y del sistema fibrinolítico (cuadro 8--4).

Estudios de gabinete En la actualidad, la tendencia en el diagnóstico de trombosis es el empleo de métodos de gabinete con mayor certeza diagnóstica y con menor incomodidad para el paciente, como en el caso de los procedimientos invasivos; sin embargo, estos últimos siguen considerándose los estándares de oro. Se requieren estudios de laboratorio y gabinete confiables por su sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de TVP y EP, destacando en la actualidad el dímero--D y las exploraciones por imagen de ultrasonido Doppler a color de extremidades inferiores y angiotomografía pulmonar por técnica helicoidal o por sistema multidetector. En la práctica diaria, el ultrasonido Doppler a color es la primera modalidad para investigar TVP en miembros inferiores. La tomografía computarizada helicoidal o por detectores múltiples es la mejor opción para establecer el diagnóstico de EP de manera segura, confiable y con la mejor relación costo--eficiencia. 75

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 8--4. Pruebas de laboratorio que pueden incluirse en el estudio del paciente con trombofilia Marcadores de hipercoagulabilidad S Dímeros--D S Fragmento 1 + 2 de la protrombina S Complejo TAT (trombina--antitrombina) S Fibrinopéptido A del fibrinógeno S Complejo PAP (plasmina--antiplasmina)

Pruebas específicas de trombofilia S A. lúpico: TTPa y TP diluido, tiempo de veneno de Russell y prueba de neutralización con fosfolípidos específicos S Anticuerpos anticardiolipina S Resistencia a la proteína C activada: fenotipo S Proteína C: antigénica y funcional S Proteína S: antigénica y funcional S Proteína Z S Antitrombina: antigénica y funcional S Plasminógeno: antigénico y funcional S Disfibrinogenemias S Hiperhomocistinemia S Factor XII S Fibrinólisis: t--PA y PAI--1 S Otras pruebas: cofactor ii heparina, beta2 glucoproteína i, inhibidor del factor tisular S Actividad plaquetaria: beta tromboglobulina, factor 4 plaquetario, TXA2 S Riesgo arterial: Lp(a), FvW, F.VII, F.VIII, fibrinógeno. S Biología molecular: mutación Leiden, mutación 20210 del alelo del gen de la protrombina, mutación metilen tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y cisteína beta sintetasa (CBS), polimorfismos del PAI--1

Ultrasonido Doppler Este método no invasivo se realiza con equipo de alta resolución que produce imágenes bidimensionales en tiempo real a color. Se estima que tiene una sensibilidad y especificidad de 96% para el diagnóstico de TVP sintomática de miembros inferiores. El ultrasonido Doppler a color logra una mejor evaluación del flujo en trombos no oclusivos, en estudios de pantorrilla y en estudios de pacientes obesos. Tiene valor para distinguir entre la TVP aguda y la crónica según las características de ecogenicidad del trombo, la luz venosa, la compresibilidad y la presencia de venas colaterales. La sensibilidad varía entre 89 y 100%, y la especificidad, entre 86 y 100%. 76

Diagnóstico clínico y de laboratorio de las trombosis

Pletismografía de impedancia Es excelente para TVP proximal (sensibilidad de 95% y especificidad de 96%), pero no tan útil en la pantorrilla. La pletismografía seriada, hasta 10 y 14 días, puede detectar la propagación proximal de trombos desde la pantorrilla misma. Es económica, portátil y de fácil empleo. Se presentan falsos positivos por aumento de la presión intraabdominal, aumento de la presión venosa central, disminución del flujo arterial a los miembros inferiores y obstrucción no trombótica del flujo venoso. No sirve en la TVP de miembros superiores, y no es un examen útil para un servicio de urgencias, por el costo y la baja disponibilidad.

Flebografía ascendente Este método consiste en la inyección intravenosa de un medio de contraste y la visualización del sistema venoso profundo de la extremidad afectada. Se considera el estándar de oro; sin embargo, es incómoda e invasiva, y debe indicarse cuando exista una probabilidad clínica de TVP alta y los métodos no invasivos previos no sean concluyentes. Se considera que tiene una especificidad de entre 86 y 98%. Actualmente se emplea muy rara vez en la práctica clínica, por el buen rendimiento de los exámenes menos invasores. También se usa en las extremidades superiores. Está contraindicada en la falla renal aguda y crónica con creatinina >2 mg/dL. No se recomienda como estudio rutinario de la TVP.

Resonancia magnética Se estima su sensibilidad en TVP de 87% en región gemelar y de 97% en rodillas; sin embargo, su principal utilidad es para fenómenos trombóticos pélvicos en iliaca y caval.

Electrocardiograma (ECG) Muestra cambios inespecíficos, siendo más frecuente la taquicardia sinusal. Se pueden apreciar cambios en la onda T, en el segmento ST y desviación del eje a la derecha o a la izquierda. Una tercera parte de los pacientes con TEP masivo pueden tener cambios de cor pulmonale agudo con S1 y Q3, bloqueo de rama derecha, onda P pulmonar y desviación del eje a la derecha.

Gasometría arterial Frecuentemente muestra hipoxemia con hipocapnia y aumento en la diferencia alveolo--arterial de oxígeno, P(A--a)O2, la cual es mayor de 20 mmHg en 86% de los casos. Puede ser normal en pacientes sin enfermedad cardiopulmonar previa y en pacientes jóvenes. 77

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Radiografía del tórax Generalmente muestra anormalidades no específicas, como atelectasias, derrame pleural, infiltrados pulmonares y elevación de los hemidiafragmas. Los hallazgos clásicos son infrecuentes: infarto pulmonar, “joroba” de Hampton, derrame pleural unilateral o bilateral con el llamado “corazón sumergido”, o zonas localizadas con disminución de la vascularización (signo de Westermark). La radiografía de tórax normal en paciente con hipoxemia y disnea severa sin evidencia de broncoespasmo o cardiopatía sugiere fuertemente la TEP.

Ecocardiografía No es específica de TEP, aunque tiene alguna importancia diagnóstica y quizá pronóstica, siempre y cuando el paciente no tenga enfermedad cardiaca previa. Hallazgos ecocardiográficos de cor pulmonale agudo con disfunción ventricular derecha, hipertensión pulmonar, coágulos en cavidades derechas y trombos en arterias pulmonares proximales apoyan la presencia de TEP. Con la ecocardiografía transesofágica pueden visualizarse trombos grandes en las arterias pulmonares, lo cual facilita el creciente uso de trombolíticos en el manejo del embolismo masivo.

Gammagrafía pulmonar ventilación/perfusión (V/Q) Se la ha considerado como la prueba diagnóstica más importante en el TEP agudo. Se fundamenta en la premisa de que la mayoría de las enfermedades pulmonares producen defectos de perfusión y de ventilación y que, por el contrario, en el TEP, los defectos de perfusión no se acompañan de defectos ventilatorios. La interpretación de las gammagrafías de V/Q dependen de la presencia, talla y correspondencia de los defectos de la ventilación y la perfusión. Este examen, aunque relativamente complejo, tiene buena sensibilidad y especificidad que puede ser hasta de 96% para aclarar el diagnóstico. Los datos disponibles sugieren que la información obtenida de una gammagrafía de perfusión es útil si es de alta o baja probabilidad, así como si es normal. Si la probabilidad se considera intermedia, la gammagrafía V/Q puede cambiar la interpretación a una probabilidad más definida. Una gammagrafía de Q normal puede ahorrar costos y hospitalizaciones innecesarias, ya que puede obviar la gammagrafía de V si la de Q es normal. En pacientes con enfermedad cardiovascular y pulmonar previas es necesario realizar la V/Q (cuadro 8--5). Un estudio de gammagrafía normal permite excluir el diagnóstico de una embolia pulmonar clínicamente presente. En ausencia de trombosis venosa profunda, facilita tomar la decisión de no anticoagular. Cuando la sospecha clínica es muy elevada y el paciente presenta inestabilidad hemodinámica, 78

Diagnóstico clínico y de laboratorio de las trombosis

Cuadro 8--5. Criterios para la interpretación de gammagrafías de V/Q Normal

No hay defectos de perfusión

Alta probabilidad

Dos o más defectos mayores segmentarios con radiografía normal o defectos ventilatorios no correspondientes Dos o más defectos medianos segmentarios más uno grande sin defectos radiográficos ni de ventilación Cuatro defectos moderados segmentarios

Probabilidad intermedia indeterminado

No cae ni en alta ni en baja probabilidad

Baja probabilidad

Un defecto moderado con rayos X normal Defectos menores segmentarios con rayos X normal Defectos de perfusión comprometiendo menos de cuatro segmentos en un pulmón y no más de tres segmentos en una región de cualquier pulmón con los defectos correspondientes en la ventilación, iguales o mayores en talla Defectos de perfusión no segmentarios (borramiento de ángulo costofrénicos por derrame pleural, cardiomegalia, aorta elongada, hilio o mediastino prominente o hemidiafragma elevado)

se deben realizar exámenes complementarios, como la angiografía pulmonar. La gammagrafía es diagnóstica cuando muestra defectos de perfusión grandes o segmentarios en áreas de ventilación normal. Un paciente en esta condición se debe tratar, y no requiere exámenes complementarios a menos que esté clínicamente inestable, en cuyo caso se debe realizar angiografía pulmonar (cuadro 8--6).

Angiografía por tomografía axial computarizada helicoidal (angiotac helicoidal) Requiere medio de contraste, y su mayor limitación es la pobre visualización de émbolos en las áreas periféricas de los lóbulos inferiores y superiores. La sensibilidad y especificidad oscila alrededor de 95%. Tiene mayor sensibilidad en trombos de arterias pulmonares principales, lobares y segmentarias, pero no así en las arterias subsegmentarias, donde la sensibilidad es baja. En los últimos dos años han aparecido en la literatura trabajos que muestran un rendimiento similar al de la angiografía pulmonar, y en algunos protocolos 79

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 8--6. Eficacia diagnóstica de la gammagrafía pulmonar V/Q Resultado

Sensibilidad

Especificidad

LR (+)

LR (--)

Probabilidad alta Intermedia Baja Normal

40.87% 41.26% 15.87% 0.01%

97.63% 62.04% 59.68% 80.62%

17.2 1.08 0.39 0.0005

0.6 0.94 1.4 1.24

LR = Likelihood ratio (razón de verosimilitud).

se comporta mucho mejor que la gammagrafía de V/Q, sobre todo en aquellos pacientes con radiografías de tórax anormales y en pacientes inestables. Es posible que este examen reemplace pronto a la gammagrafía de V/Q, dado el valor agregado de identificar simultáneamente otras patologías pulmonares. Hasta el momento, desde el punto de vista diagnóstico de TEP, puede ordenarse este examen en vez de la gammagrafía en el algoritmo propuesto.

Arteriografía pulmonar Es considerada como el patrón oro. Está indicada en pacientes en quienes se sospeche de TEP con compromiso hemodinámico y ecocardiografía o gammagrafía no diagnósticas, con ultrasonido negativo y mala reserva cardiopulmonar. Es innecesaria si la gammagrafía de V/Q es normal. La tasa de mortalidad asociada con la arteriografía pulmonar es de 0.5%. Se presenta compromiso cardiopulmonar con necesidad de reanimación e intubación en 0.4% de los casos, la falla renal que requiere diálisis en 0.3% y los hematomas que requieren transfusión en 0.2%. En general, cuando es necesario un diagnóstico definitivo, el beneficio sobrepasa a los riesgos, y por ello la angiografía y la flebografía se reservan para pacientes inestables en quienes sea alto el riesgo de anticoagulación o de tratamiento trombolítico, y un diagnóstico equivocado pudiera ser fatal.

Referencias 1. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR et al.: Accuracy of clinical assessment of deep--vein thrombosis. Lancet 1995;345:1326–1330. 2. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J et al.: Value of assessment of pretest probability of deep--vein thrombosis in clinical management. Lancet 1997;350:1795--1798. 3. Wells PS, Ginsberg JS, Anderson DR et al.: Use of a clinical model for safe management of patients with suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;129:997–1005. 80

Diagnóstico clínico y de laboratorio de las trombosis

4. Wells PS, Anderson DR, Ginsberg J: Assessment of deep vein thrombosis or pulmonary embolism by the combined use of clinical model and noninvasive diagnostic tests. Semin Thromb Hemost 2000;26: 643–656. 5. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Forgie M, Kearon C et al.: Evaluation of d--dimer in the diagnosis of suspected deep--vein thrombosis. N Engl J Med 2003;349:1227--1235. 6. Miron MJ, Perrier A, Bounameaux H: Clinical assessment of suspected deep vein thrombosis: comparison between a score and empirical assessment. J Intern Med 2000;247:249--254. 7. Merli G: Diagnostic assessment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Am J Med 2005;118:3S–12S. 8. Bockenstedt P: D--dimer in venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;349:1203--1204. 9. The PIOPED Investigators: Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED). JAMA 1990;263:2753-2759. 10. Qanadli SD, Hajjam ME, Mesurolle B et al.: Pulmonary embolism detection: prospective evaluation of dual--detector row helical CT versus selective pulmonary arteriography in 157 patients. Radiology 2000; 217:447--455. 11. Baile E, King GG, Muller NL et al.: Spiral computed tomography is comparable to angiography for the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1010--1015. 12. Baile EM, King GG, Muller NL et al.: Spiral computed tomography is comparable to angiography for the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1010--1015.

81

9 Empleo de anticoagulantes Carlos Martínez Murillo

La terapia anticoagulante ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de los síndromes coronarios, prevención de la enfermedad vascular cerebral en pacientes con fibrilación auricular, y para el tratamiento agudo y la prevención secundaria de la enfermedad tromboembólica venosa y la tromboprofilaxis en pacientes médicos y quirúrgicos de alto riesgo. Cada tres años, el American College of Chest Physicians (ACCP) publica las guías o recomendaciones para terapia anticoagulante.

Anticoagulantes orales Los anticoagulantes son derivados de la cumarina (4--hidroxicumarina) y actúan como antagonistas de la vitamina K, inhibiendo el sistema enzimático encargado de la conversión de esta vitamina en su forma activa. Los antagonistas de la vitamina K (AVK) producen su efecto anticoagulante al interferir con el ciclo de interconversión de la vitamina K, y de esta forma modulan la carboxilación de residuos de glutamato (Gla) en la región aminoterminal de los factores dependientes de la vitamina K (II, VII, IX, X, proteína C y S); la ausencia de estos residuos ocasiona que estos factores sean inactivos, por la incapacidad de ligar el calcio (figura 9--1). Existen dos anticoagulantes comercializados para uso clínico: la acenocumarina (SintromR, en comprimidos de 1 y 4 mg) y la warfarina (AldocumarR, en comprimidos de 10 mg), utilizada también en EUA y Gran Bretaña. Las principales diferencias entre ambos son farmacocinéticas, con una semivida y duración de acción del acenocumarina menor, de cinco a nueve horas y de dos a tres días, respectivamente, frente a la warfarina, de 36 a 48 h y de dos a cinco días, respectivamente. Se administran por vía oral y se absorben rápidamente, con un pico máximo de absorción de 90 min; en plasma circulan unidos a proteínas plasmáticas en un elevado porcentaje, siendo la forma libre la única activa. Se metabolizan en el hígado y se excretan vía renal. Existe una gran variabilidad individual en la respuesta, por ello la dosis debe ser estrechamente monitorizada. Esta variabilidad se debe a múltiples factores tanto farmacocinéticos (absorción, aclaración metabólica) como farmacodinámicos (diferente respuesta a una concentración dada del fármaco), y a otros como: falta de cumplimiento, procesos intercurrentes, variaciones dietéticas, interacciones farmacológicas y monitorización en diferentes laboratorios; raras veces la 82

Empleo de anticoagulantes

COO Ácido glutámico

OOC COO Y Grupo H-X carboxiglutámico

X O2

OH

CO2 Carboxilación

O O R

R Vitamina K reducida

OH

O Reductasas (warfarina)

Vitamina K oxidada

Figura 9--1. Los factores vitamina--K dependientes son carboxilados a ácido H carboxiglutámico en presencia de esta vitamina, proporcionando un grupo carboxilo adicional que le permite unirse al calcio sobre la membrana plaquetaria.

causa es inexplicada. También se han descrito raros casos de resistencia hereditaria o adquirida.

Seguimiento por laboratorio del uso de anticoagulantes orales La anticoagulación oral se controla mediante el tiempo de protrombina (TP), y el resultado se expresa en el valor del INR (international normalized ratio) o cociente internacional ajustado, y este cociente se determina de acuerdo con la fórmula:

INR

del paciente en segundos ÆTPTPplasma É plasma control en segundos

ISI

ISI es el índice de sensibilidad internacional de las diferentes tromboplastinas utilizadas como reactivo. El ISI más sensible es de 1 y corresponde a la tromboplastina de referencia internacional. El objetivo de la estandarización del TP es que los resultados interlaboratorio sean equivalentes y no dependan del reactivo utilizado. Indicaciones Los anticoagulantes orales están indicados para la prevención primaria y secundaria de la enfermedad tromboembólica venosa, fibrilación auricular, 83

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 9--1. Valores de INR recomendados para diferentes enfermedades que condicionan trombosis Profilaxis de la TEV (cirugía de alto riesgo) Tratamiento de la TVP y el EP Profilaxis del embolismo sistémico en: 1. Fibrilación auricular 2. Enfermedad valvular cardiaca 3. Infarto agudo del miocardio 4. Miocardiopatía dilatada

2a3

5. Cardioversión 6. Prótesis valvulares: a. Biológicas b. Mecánicas c. Alto riesgo d. Bivalvas en posición aórtica

2.5 a 3.5 (o 2 a 3--AAS) 2a3

Profilaxis del IAM recurrente

2.5 a 3.5

Profilaxis 1ª de isquemia coronaria

1.3 a 1.8

enfermedad valvular cardiaca, prótesis valvulares, infarto agudo al miocardio. En el cuadro 9--1 se muestran los valores de INR recomendados para las diferentes patologías.

Heparinas La heparina y sus derivados, las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), son los anticoagulantes de elección cuando se requiere un rápido efecto anticoagulante. La heparina presenta limitaciones que no poseen las HBPM, por lo que habitualmente su uso está limitado al marco hospitalario, donde su dosis puede ser monitorizada y ajustada con frecuencia; en contraste, las HBPM pueden utilizarse tanto dentro como fuera del hospital, ya que se administran por vía subcutánea, en general sin monitorización de laboratorio. Actualmente, estos nuevos anticoagulantes están sustituyendo a la heparina para muchas indicaciones, sobre todo en el ámbito de la prevención. Heparina no fraccionada La HNF o estándar es un glucosaminoglucano que se obtiene de mucosa intestinal de cerdo o de pulmón bovino, y tiene un peso molecular heterogéneo (media de 15 000 daltons). La heparina ejerce su efecto anticoagulante uniéndose a la antitrombina (AT) mediante un pentasacárido específico, acelerando 1 000 veces o más su capacidad para inactivar a los factores IIa 84

Empleo de anticoagulantes

CH2OSO1 --

CH2OH

O

O OH

OH OH NHSO1 --

O

OH

HO

NHAc

COO --

O OH COO -OH

O OH

O COO -OH

OH

HO

HO OSO1 1

HO

--

OH 2

3

OH 4

5

Figura 9--2. Molécula de la heparina.

(trombina) y Xa. Para inactivar a la trombina se requieren 13 unidades de sacáridos adicionales, pero para inactivar al factor Xa son suficientes los 5 sacáridos de unión a la AT (figura 9--2). Todas las moléculas de HNF contienen como mínimo estas 18 unidades y, por lo tanto, tienen un cociente de actividad antifactor Xa/antifactor IIa de 1:1. La HNF presenta limitaciones que hacen que su efecto anticoagulante sea muy variable, y se debe a su unión inespecífica a ciertas células y proteínas plasmáticas que limitan su disponibilidad para unirse a la AT; esto se traduce clínicamente por su escaso efecto en bajas dosis, su corta semivida y su gran variabilidad de respuesta entre los diferentes pacientes, lo que requiere una cuidadosa monitorización de laboratorio para asegurar niveles adecuados. La monitorización se realiza con el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), cuyo valor, en forma de cociente, deberá estar entre 1.5 y 2.5 veces el de un control normal. Se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea, debiendo evitarse la vía intramuscular, y se comercializa en dos formas: como sal sódica (IV) y como heparinato cálcico (figura 9--3). La heparina está indicada en las siguiente situaciones: prevención y tratamiento de la trombosis venosa y el embolismo pulmonar, angina inestable e infarto agudo de miocardio, cirugía cardiaca (bypass) y vascular, angioplastia coronaria, en pacientes con stents coronarios y en pacientes seleccionados con coagulación intravascular diseminada. Heparinas de peso molecular bajo (HPMB) La heparina y sus derivados, las HPMB, son los anticoagulantes de elección cuando se requiere un rápido efecto anticoagulante. La heparina presenta 85

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Heparina

C2 C4

C3 C5 N

Dominio--N C1

Figura 9--3. Cadena de la heparina con su fracción activa.

limitaciones que no tienen las HPMB, por lo que habitualmente su uso está limitado al marco hospitalario, donde su dosis puede ser monitorizada y ajustada con frecuencia; en contraste, las HPMB pueden utilizarse tanto dentro como fuera del hospital, ya que se administran por vía subcutánea, en general sin monitorización de laboratorio. Actualmente, estos nuevos anticoagulantes están sustituyendo a la heparina para muchas indicaciones, sobre todo en el ámbito de la prevención. Las HPMB son un grupo heterogéneo de sustancias derivadas de la heparina clásica por despolimerización de sus cadenas mediante distintos métodos químicos o enzimáticos. Se obtienen así fragmentos con un peso medio molecular de 5 000 daltons. Como la HNF, las HPMB producen su efecto anticoagulante a través de su unión a la antitrombina, mediada por el pentasacárido específico y que es el responsable de la inhibición del factor Xa (figura 9--4). Sólo de 25 a 50% de las moléculas de HPMB de las diferentes preparaciones comerciales contienen como mínimo las 13 unidades de sacáridos adicionales necesarias para inhibir a la trombina. En consecuencia, y a diferencia de la HNF, poseen una mayor capacidad de inhibición de la función antiXa que de la anti--IIa, con un cociente de actividad antiXa/anti--IIa > 1 (entre 4:1 y 2:1, según su peso molecular). Un concepto importante es que 86

Empleo de anticoagulantes

CH2SO3 --

CH2SO3 --

COO --

OH

OH

O

O NHSO3 --

O OH

OSO3 --

CH2SO3 -COO OH O

NHSO3 --

OH O OSO3 --

NHSO3 --

Figura 9--4. Estructura de las HPMB. La molécula esta constituida por una secuencia de pentasacáridos que consiste en tres moléculas de D--glucosamina y dos residuos de ácido urónico. El dominio central de D--glucosamina contiene un residuo sulfatado. En total los cuatro residuos sulfatados de la D--glucosamina son fundamentales para la actividad anticoagulante.

las HPMB son fármacos distintos y no intercambiables, y que con cada producto varían también su capacidad antitrombótica (aunque posean igual actividad antiXa) y su riesgo hemorrágico. Las HPMB, al acortar sus cadenas, han adquirido una serie de propiedades biológicas debidas todas a una menor afinidad por las proteínas plasmáticas y por las células endoteliales y macrófagos. Esto conlleva una serie de ventajas con respecto a la HNF, que se pueden resumir en: mayor biodisponibilidad, semivida más larga (2 a 4 h), efecto antitrombótico más eficaz y seguro, y menor incidencia de efectos secundarios (trombopenia y osteoporosis). Esto permite que se puedan administrar una o dos veces al día y que en general no necesiten monitorización de laboratorio. Indicaciones En la prevención del tromboembolismo venoso, tratamiento agudo de la trombosis venosa y el embolismo pulmonar (excepto la forma grave), tratamiento de la angina inestable o IAM sin onda Q, y en la prevención de coagulación del circuito extracorpóreo en hemodiálisis. En situaciones en que los anticoagulantes orales estén contraindicados en el tratamiento a largo plazo de la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar, este tipo de heparinas en dosis fijas (enoxaparina, 40 mg/día o dalteparina) también han demostrado ser seguras y efectivas (cuadro 9--2). Por más de 50 años, la heparina no fraccionada (HNF) y los antagonistas de la vitamina K (warfarina y acenocumarina) se han usado en la prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa. Estos agentes afectan diversos mecanismos de la coagulación; sin embargo, sus limitaciones y carencia de selectividad, complicaciones farmacocinéticas y requerimientos para el monitoreo de laboratorio continuo han hecho que se desarrollen nuevas terapias antitrombóticas. 87

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Cuadro 9--2. Clasificación de las heparinas de peso molecular bajo con su actividad inhibitoria anti Xa y IIa HPMB

Nombre comercial

PM

Actividad Xa/IIa

Método de despolimerización

Enoxaparina

ClexaneR

4 500

3.8:1

Degradación alcalina

Tinzaparina

InnohepR

4 500 1 500

1.9:1

Digestión por heparinasas

Dalteparina

FragminR

6 000

2.7:1

Ácido nitroso

Ardeparina

NormifloR

6 000

1.9:1

Peroxidativa

Nadroparina

FraxiparineR

4 500

3.6:1

Ácido nitroso

Reviparina

ClivarineR

4 000

3.5:1

Ácido nitroso

Nuevas alternativas en el tratamiento de la trombosis En los últimos años, la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa han experimentado un desarrollo espectacular. La aparición de nuevos fármacos antitrombóticos se ha visto propiciada tanto por la necesidad clínica como por los avances en la biotecnología, que han hecho posible producir nuevos fármacos que actúan sobre etapas claves del proceso de la trombogénesis. No obstante, a pesar de las limitaciones de los antitrombóticos clásicos, éstos siguen siendo en muchos casos los agentes de elección (cuadro 9--3). A la hora de elegir un tratamiento antitrombótico hay que saber integrar las conclusiones en relación con un nuevo fármaco y las circunstancias específicas de los pacientes (edad, severidad de la enfermedad, riesgo de trombosis vs hemorragia, patología asociada, etc.), y valorar cuidadosamente, por un lado, los beneficios de la medicación y, por el otro, los daños y riesgos de la misma (figura 9--5).9--12 TFPI Es una forma recombinante del TFPI (tifacogin, Chiron Corporation) y ha sido evaluada en pacientes con sepsis, donde ha demostrado efectividad en la disminución de la mortalidad a los 28 días; sin embargo, el mayor riesgo de hemorragia en comparación con el placebo ha hecho que los estudios se hayan finalizado. NAPc2 Es un polipéptido de 85 aminoácidos y ha sido aislado del Ancylostoma caninum. El NAPc2 se une al sitio no covalente del factor X o Xa; el complejo 88

Empleo de anticoagulantes

Cuadro 9--3. Antitrombóticos actualmente estudiados, de acuerdo con los criterios de la 7ª conferencia del ACCP Antitrombóticos disponibles Anticoagulantes orales Warfarina Acenocumarina Heparinas No fraccionadas HPMB Enoxaparina Nadroparina Tinzaparina Inhibidores del factor Xa Indirectos Fondaparinux Idraparinux Directos DX--9065ª DPC906 Inhibidores directos de la trombina Hirudina Argatrobán Bivaluridina Ximegalatrán Antiagregantes plaquetarios AspirinaR Inhibidor del receptor del ADP Inhibidores de la GPIIb--IIIa

NAPc2/Xa inhibe la unión del factor VII al factor tisular (FT). Debido a su alta afinidad por el factor X, tiene una vida media de 50 h. Se han llevado a cabo estudios fase II en artroplastia de rodilla para probar la efectividad del fármaco y los resultados han demostrado que son tan seguras y efectivas como las HPMB. En el caso de trombosis arteriales, actualmente se están realizando estudios para evaluarlo en angina inestable y en infarto agudo del miocardio sin elevación ST. Factor VIIai Por competir con el factor VIIa por la unión del FT, el FVIIai atenúa la iniciación de la coagulación por vía del complejo FIIa/FT. Este antitrombótico ha 89

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Fases de la coagulación

Coagulación

TFPI NAPc2 FVIIai

FT/VIIa

Iniciación

X

IX IXa VIIa Va

Propagación

II IIa Fibrinógeno

PCa TMs Fondaparinux Idraparinux DX--9065a DPC906

Xa

Actividad de la trombina

Antitrombóticos

Fibrina

Hirudina Argatrobán Bivaluridina Ximegalatrán

Figura 9--5. Fases de la coagulación. El TFPI-- inhibidor de la vía del factor tisular, el NAPc2 y el factor VIIai bloquean la iniciación por afectar al complejo FT/VII. La PCa y la TMs bloquean la propagación de la coagulación por inactivar a los factores VIIIa y Va. El fondaparinux, idraparinux, DX--9065a y el DPC906 afectan al factor Xa. La hirudina, argatrobán, ximegalatrán, etc., inhiben a la trombina.

sido evaluado en intervenciones coronarias percutáneas comparado con heparina; sin embargo, no ha demostrado ser mejor que las heparinas, y por ese motivo actualmente se han suspendido los estudios de este fármaco. Inhibidores de la propagación de la coagulación Los fármacos que bloquean al factor Ixa, factor Xa o a sus cofactores, factor VIIIa y Va respectivamente, inhiben la propagación de la coagulación. Los inhibidores del factor Ixa todavía se encuentran en fase de experimentación. Nuevos inhibidores del factor Xa bloquean al factor Xa de manera directa o indirecta. Los inhibidores indirectos del factor Xa actúan catalizando la inhibición del factor Xa por medio de la antitrombina. Fondaparinux e idraparinux son dos nuevos inhibidores parenterales indirectos del factor Xa. En contraste, los inhibidores directos del factor Xa se unen directamente al sitio activo del factor Xa, bloqueando la interacción con sus sustratos. Estos inhibidores directos no sólo se unen al factor Xa libre, sino al que se encuentra unido a las superficie de las plaquetas en el complejo protrombinasa. 90

Empleo de anticoagulantes

Fondaparinux Es un análogo sintético de la secuencia del pentasacárido encontrado en las heparinas que se une a la antitrombina e incrementa su reactividad al factor Xa. Debido a que su puente de unión de la trombina a la trombina es muy pequeño, no tiene actividad contra la trombina. En plasma, el fondaparinux se une a la antitrombina, y no se encuentran concentraciones detectables unidas a otras proteínas. Tiene una vida media de 17 h; por lo tanto, puede ser administrado una vez al día. Además, no se une a plaquetas ni al factor IV plaquetario. El fondaparinux se ha evaluado para la prevención y el tratamiento de tromboembolismo venoso, y para el tratamiento de trombosis arterial; también se ha evaluado para la prevención trombótica en pacientes de cirugía ortopédica mayor, y en pacientes en general médicos y quirúrgicos. Basándose en cuatro grandes estudios fase III que comparan el fondaparinux con la enoxaparina para la prevención trombótica en cirugía de fractura de cadera o artroplastia de rodilla o de cadera, el fondaparinux ha sido aprobado para este tipo de prevención trombótica. En estos ensayos se encontró que el fondaparinux reduce el riesgo de prevención de trombosis venosa en aproximadamente 55% de los casos en comparación con la enoxaparina. El fondaparinux se ha evaluado también para la prevención de trombosis en pacientes médicos y quirúrgicos. En ensayo clínico controlado con grupo placebo, fase III, 51 849 pacientes médicos que eran mayores de 65 años de edad fueron escogidos para recibir fondaparinux subcutáneo (2.5 mg/día) o placebo durante 6 a 14 días. El punto final primario consistió en estudio por venografía para diagnóstico de trombosis venosa profunda, trombosis venosa profunda sintomático, y embolismo pulmonar fatal y no fatal. Ocurrió en 5.6% de pacientes con fondaparinux, y en 10.5% del grupo placebo (figura 9--6).

Figura 9--6. Imagen de la molécula del fondaparinux.

91

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

El fondaparinux se ha evaluado también para el tratamiento inicial de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar en los estudios MATISSE, y basándose en estos resultados, el fondaparinux parece ser tan efectivo y seguro como las HPMB. Idraparinux Es un derivado altamente sulfatado del fondaparinux y se une a la antitrombina con alta afinidad, por lo que su vida media es de 130 h, similar a la antitrombina, y debido a ello el idraparinux puede ser administrado subcutáneamente una vez por semana. Se han desarrollado estudios fase II comparándolo con warfarina y ha demostrado igual efectividad; sin embargo, hay mayor riesgo de hemorragia, y por ello actualmente se desarrollan estudios fase III con dosis ajustadas de idraparinux de 2.5 mg/semanal. DX--9065a Es un derivado no peptídico de la arginina que se une de manera reversible al sitio activo del factor Xa. Ha sido empleado en enfermedad arterial coronaria y en intervenciones coronarias percutáneas; sin embargo, su efectividad todavía requiere mayores estudios. DPC906 Es un agente activo por vía oral que puede ser administrado dos veces por día. En un estudio fase II fue comparado con la enoxaparina en artroplastia de rodilla; sin embargo, el estudio fue suspendido prematuramente y los resultados aún no han sido publicados. Inhibidores directos de la trombina La trombina es una proteasa de serina que convierte el fibrinógeno en fibrina, y puede ser inhibida directa o indirectamente. Los inhibidores indirectos de la trombina actúan catalizando la acción de la antitrombina o del cofactor II de la heparina. En contraste, los inhibidores directos de la trombina se unen directamente a la trombina y bloquean la interacción con sus sustratos. Todos estos nuevos inhibidores directos de la trombina bloquean la formación de la fibrina. Tres inhibidores directos de la trombina por vía parenteral (hirudina, argatrobán y bivalirudin) han sido aprobados en EUA para indicaciones limitadas. La hirudina y el argatrobán han sido aprobados para la trombocitopenia inducida por heparina, y la bivalirudina está aprobada como una alternativa a la heparina en pacientes con intervenciones coronarias percutáneas. El ximelagatrán, una prodroga del melagatrán, es el primer inhibidor directo de la trombina disponible por vía oral. 92

Empleo de anticoagulantes

Hirudina La hirudina es un polipéptido de 65 aminoácidos originalmente aislado de las glándulas salivales de la Hirudo medicinalis. Actualmente existe hirudina recombinante y tiene la función de inhibir a la trombina en su dominio aminoterminal donde se encuentra su sitio activo; pero también se une con la cadena carboxiterminal donde se encuentra su sitio de reconocimiento con su sustrato. La formación del complejo hirudina/trombina es irreversible, lo que la convierte en un agente altamente efectivo. Su vida media en el plasma es de 60 min después de la administración endovenosa. La terapia con hirudina puede ser monitoreada con el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). La hirudina recombinante (lepirudina) ha sido aprobada para el tratamiento de trombosis arterial y trombosis venosas complicadas con trombocitopenia inducida por heparina. Además, la hirudina ha sido evaluada en síndromes coronarios y en la prevención de trombosis venosas. Ximegalatrán Inhibidor directo del sitio activo de la trombina, el ximegalatrán se administra por vía oral y se absorbe en el intestino delgado; una vez absorbido, el ximegalatrán es rápidamente biotransformado en melagatrán vía dos intermediarios. El ximegalatrán tiene una vida media plasmática de 3 a 4 h y se administra oralmente dos veces por día. Debido a que su efecto anticoagulante es predecible, no requiere monitoreo por laboratorio. El ximegalatrán esta siendo evaluado para la prevención trombótica en pacientes ortopédicos de alto riesgo, así como para el tratamiento del tromboembolismo venoso, prevención de eventos cardioembólicos y en pacientes con fibrilación auricular no valvular, así como en isquemia recurrente en pacientes posinfarto.

REFERENCIAS 1. Ansel J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A et al.: The pharmacology and management of the vitamin K antagonists. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:204--233. 2. Alexander S, Gallus AS: Management options for thrombophilias. Sem Thromb Hemost 2005;31:118--126. 3. Walker ID, Greaves M, Preston FE: Investigation and management of heritable thrombophilia. Br J Haematol 2001;13:512--528. 4. Crowther MA, Kelton JG: Congenital thrombophilic states associated with venous thrombosis: a qualitative overview and proposed classification system. Ann Inter Med 2003;2:128--134. 93

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

5. Mammen EF: Current development in antithrombotic therapy. Sem Thromb Haemost 2004;6:605--607. 6. Weitz J, Hirsh J, Samama M: New anticoagulant drugs. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:265S–286S. 7. Walenga J, Hoppensteadt D: Monitoring the new antithrombotic drugs. Sem Thromb Hemost 2004;6:683--695. 8. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH et al.: Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:401S--428S. 9. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M et al.: Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis. Ann Intern Med 2004;140:867--873. 10. Hainer J, Per Sprogel P, Lindenstroem E: An example based on the low--molecular weight heparin, tinzaparin. Sem Thromb Haemost 2004;suppl. 1:3--9. 11. Anderson JC: Advances in anticoagulation therapy: the role of selective inhibitors of factor Xa and thrombin in thromboprophylaxis after major orthopedic surgery. Sem Thromb Haemost 2004;6:609--618. 12. Martínez MC: Hacia un consenso nacional de tromboembolismo venoso. Gac Méd Mex 2000;136:133--137. 13. Martínez MC, Quintana GS, Ambriz FR, Hernández PM: El problema trombótico en México. Rev Hematol 2000;1:17--22.

94

10 Criterios de tratamiento antitrombótico por grupos de riesgo Carlos Martínez Murillo

La trombosis es una enfermedad multigénica que cada vez se observa con mayor frecuencia asociada a múltiples factores de riesgo en pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos. El conocimiento de los factores de riesgo que predisponen a trombosis ha permitido establecer criterios de estadificación con el objetivo de brindar la mejor medida preventiva y terapéutica en pacientes que pueden padecer o presentan una ETV. La ruta para una terapia tromboprofiláctica más efectiva es a través del reconocimiento de los criterios de riesgo. Así, una vez que el médico se enfrenta a un paciente con una condición quirúrgica o médica, su enfoque será diferente al distinguir a pacientes con riesgo bajo, moderado y alto para el desarrollo de ETV, de tal suerte que esto le brindará las herramientas para una terapia específica con base en los estudios basados en evidencia.

Profilaxis en pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos Pacientes quirúrgicos Cirugía general Antes del empleo de la profilaxis antitrombótica, la tasa de eventos de TVP entre pacientes sometidos a cirugía general variaba entre 15 y 30%, con tasas de EP fatal de 0.2 a 0.9%. El riesgo real de complicaciones tromboembólicas en cirugía general se desconoce, debido a que actualmente no existen estudios de pacientes sin profilaxis, lo que ha resultado en un beneficio para los pacientes. En la actualidad, el empleo de terapia antitrombótica, la movilización temprana y otros métodos mecánicos han reducido el riesgo tromboembólico. Sin embargo, hoy en día se presenta un nuevo fenómeno: con el avance de la medicina se realizan procedimientos más extensos en pacientes de edad avanzada y con enfermedades crónicas; además del uso de quimioterapia preoperatoria y estancias hospitalarias más cortas (menor duración de terapias profilácticas), estas nuevas circunstancias pueden incrementar el riesgo de ETV. Los factores de riesgo de TVP en cirugía general incluyen: cáncer, TVP previa, obesidad, venas varicosas, edad avanzada, uso de estrógenos, tipo de anestesia (espinal/epidural versus general). Con base en los numerosos estudios clínicos de metaanálisis, se recomienda el uso rutinario de tromboprofilaxis después de un procedimiento quirúrgico general. 95

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Las dos formas de heparina (HPMB y HNF) reducen el riesgo de TVP sintomática y asintomática en cirugía general al menos en 60% de los casos. Recomendaciones por grupos de riesgo 1. Riesgo bajo. No amerita profilaxis y únicamente se recomienda movilización temprana intensiva. 2. Riesgo moderado. Se recomienda el uso de HNF cada 12 h o de HPMB una vez al día (< 3 400 U/día), y de medias de compresión graduada o compresión neumática intermitente. 3. Riesgo alto. HNF cada 8 h o HPMB (> 3 400 U/día) o compresión neumática intermitente. 4. Riesgo muy alto. HPMB (>3 400 U/día), fondaparinux, anticoagulantes orales (INR 2--3) o compresión neumática intermitente más HNF o HPMB. El empleo de HNF en cirugía general ha sido evaluado en muchos estudios clínicos en dosis de 5 000 U de 1 a 2 h antes de la cirugía, seguida de 5 000 U c/12 h hasta que el paciente deambule o sea egresado del hospital, y ha demostrado su eficacia al disminuir la tasa de eventos trombóticos de 22 a 9% (razón de momios 0.3) y disminución del EP fatal de 0.8 a 0.3%; por otra parte, los eventos hemorrágicos se incrementaron de 3.8 a 5.9%. Las HPMB han sido evaluadas extensamente en cirugía general, habitualmente en comparación con la HNF. Un metaanálisis encontró que la profilaxis con HPMB reduce el riesgo de TVP asintomática y sintomática en cirugía general hasta en 70%, en comparación con no profilaxis. Cuando la HPMB se comparó con la HNF, mostró diferencias en la tasa de eventos de TVP sintomática; incluso se demuestra que las HPMB tuvieron menos eventos de TVP asintomática. En pacientes con alto riesgo se recomienda el empleo de HPMB en altas dosis. Otro factor favorable de las HPMB es la significativa reducción de las complicaciones hemorrágicas en los pacientes. Además, la ventaja clínica es la administración de una vez por día y el bajo riesgo de trombocitopenia inducida por heparina. En cuanto a la duración de la profilaxis después de una cirugía general, se han documentado eventos trombóticos en las primeras dos semanas de posoperatorio; incluso se ha informado de casos de EP fatal. Se han efectuado diversos estudios para valorar el tiempo de profilaxis, obteniéndose resultados contradictorios. El ENOXACAN, un estudio doble ciego en pacientes sometidos a cirugía general y cirugía pélvica con cáncer, con enoxaparina 40 mg/día por un promedio de 9 a 28 días, demostró reducción significativa de TVP de 12 a 5%. 96

Criterios de tratamiento antitrombótico por grupos de riesgo

Recomendaciones finales en cirugía general En pacientes sometidos a cirugía general se recomienda el uso rutinario de tromboprofilaxis con cualquiera de las modalidades comentadas. Las opciones que claramente han demostrado reducir el riesgo de TVP y EP son las HPMB y la HNF. Los métodos profilácticos mecánicos parecen reducir la frecuencia de TVP y deben ser considerados en pacientes con alto riesgo de hemorragia. Asimismo, la profilaxis con HPMB por dos a tres semanas después de la hospitalización parece reducir la incidencia de TVP asintomática, especialmente en pacientes con cáncer. Cirugía ginecológica La ETV es una importante complicación de la cirugía ginecológica mayor, con frecuencias comparables de TVP y EP a la cirugía general. Algunos factores asociados a mayor riesgo de ETV son: cáncer, edad avanzada, trombosis previa, radioterapia pélvica previa, etc. Recomendaciones 1. En cirugía ginecológica con duración menor de 30 min no se recomienda profilaxis específica, sólo movilización temprana. 2. En pacientes con cirugía ginecológica laparoscópica con factores de riesgo para ETV se recomienda el uso de tromboprofilaxis con uno o más de los siguientes agentes: HPMB, HNF, compresión neumática intermitente o medias de compresión graduada. 3. Se recomienda tromboprofilaxis en todas las pacientes con cirugía ginecológica mayor. 4. En pacientes con cirugía ginecológica mayor benigna se recomienda HNF 5 000 U/día o HPMB < 3 400 U/día. 5. En pacientes con cirugía ginecológica extensa por neoplasia y en pacientes con factores de riesgo de ETV se recomienda HNF 5 000 U/2 veces al día o HPMB > 3 400 U/día. Las alternativas de tratamiento incluyen compresión neumática intermitente sola hasta el egreso del hospital. 6. En pacientes con alto riesgo para ETV que incluyen cirugía de cáncer, edad mayor de 60 años y ETV previa se recomienda profilaxis de dos a cuatro semanas después del egreso del hospital con HPMB. Cirugía urológica La ETV se considera la principal complicación no quirúrgica de la cirugía urológica. Actualmente se considera una frecuencia de 1 a 5% de presentar ETV sintomática en pacientes con cirugía urológica, y el riesgo de EP es de 1 en 500. 97

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

Los pacientes sometidos a este tipo de cirugía presentan frecuentemente múltiples factores de riesgo para TVP, como: edad avanzada, cáncer, cirugía pélvica, uso de la posición de litotomía transoperatoria. En pacientes sometidos a cirugía urológica, los métodos profilácticos empleados para cirugía general o urológica son efectivos, a diferencia del mayor riesgo hemorrágico que representa la cirugía urológica, especialmente después de prostatectomía. Recomendaciones S Para cirugía urológica se recomienda HNF o HPMB, más la combinación con un método mecánico como la compresión neumática intermitente. S La profilaxis de rutina se recomienda en cirugías de alto riesgo como: prostatectomía radical, cistectomía o nefrectomía, iniciándose en el preoperatorio con métodos mecánicos y en el posoperatorio inmediato con HNF o HPMB. S En prostatectomías transuretrales es poco frecuente el riesgo de TVP, y el uso perioperatorio de HNF o HPMB puede incrementar el riesgo de hemorragia, por lo que la recomendación es la movilización temprana y los métodos mecánicos. S En pacientes urológicos de riesgo bajo se recomienda la movilización temprana posoperatoria. Cirugía ortopédica Los pacientes sometidos a cirugía ortopédica, especialmente la artroplastia de rodilla y cadera y la reparación de fractura de cadera, representan un grupo de alto riesgo para ETEV, y la tromboprofilaxis constituye una recomendación establecida desde hace 15 años. Los ensayos clínico aleatorizados han demostrado que la frecuencia de TVP por venografía y TVP proximal a los 7 y 14 días poscirugía ortopédica en pacientes sin tromboprofilaxis era de 40 a 60% y 10 a 30% de los casos, respectivamente. La incidencia de EP en pacientes sometidos a artroplastias de cadera y rodilla es de 3 a 28% dentro de las dos semanas posterior a la cirugía. Actualmente, con la profilaxis se desconoce la incidencia de EP; sin embargo, la ETV se presenta entre 1.5 y 10% de los pacientes en los tres meses siguientes a la cirugía. Muchos casos de TVP sintomática se presentan dos meses después de la cirugía. Artroplastia electiva de cadera Los pacientes sometidos a artroplastia de cadera tienen alto riesgo para TVP sintomática (40 a 60% de los casos) y ETV sintomática (2 a 5%), y el EP fatal se presenta en 1 de 500 cirugías. Desde 1986, las guías internacionales recomiendan el uso rutinario de tromboprofilaxis. Muchos estudios de metaanálisis han demostrado que la HNF más aspirina es mejor que la no profilaxis. 98

Criterios de tratamiento antitrombótico por grupos de riesgo

Recomendaciones S En pacientes sometidos a artroplastia electiva de cadera se recomienda el uso de una de las siguientes tres opciones: a. HPMB en dosis terapéuticas 12 h antes de la cirugía, o de 12 a 24 h después de la cirugía, o de 4 a 6 h después de la cirugía la mitad de la dosis e incremento gradual hasta alcanzar dosis terapéuticas al día siguiente. b. Fondaparinux 2.5 mg iniciado de 6 a 8 h después de la cirugía. c. Anticoagulantes orales en dosis ajustadas iniciados en el preoperatorio o después de la cirugía con un INR de 2.5 (rango 2--3). No se recomienda el uso de fondaparinux sobre la HPMB. S No se recomienda el empleo de HNF, aspirina, compresión neumática intermitente o medias de compresión graduada como único método de tromboprofilaxis. Artroplastia de rodilla La prevención para la artroplastia de rodilla difiere de la de cadera en función de que produce menos complicaciones hemorrágicas, pero la TVP detectada por venografía es mayor, no obstante, que frecuencias más bajas de TVP proximal y ETV sintomática. Además, los resultados de las diferentes opciones profilácticas difieren respecto a la cirugía de cadera. Recomendaciones S Para la prevención de la artroplastia de rodilla se recomienda el uso de HPMB 30 mg SC cada 12 h; fondaparinux o anticoagulantes orales en dosis ajustadas. No se recomienda el fondaparinux sobre las HPMB. S El uso adecuado de la compresión neumática intermitente es una opción a la terapia anticoagulante. No se recomienda el uso de aspirina o HNF. Duración de la profilaxis La tromboprofilaxis es rutinariamente administrada después de cirugía ortopédica mayor y es comúnmente suspendida en el momento del alta hospitalaria; sin embargo, muchos de estos pacientes egresan del hospital con datos clínicos silentes de TVP. Existe evidencia de que la activación de la coagulación persiste al menos durante cuatro semanas. Algunos estudios han demostrado que después del empleo de HPMB por 15 días existe evidencia venográfica de TVP entre 15 y 20% de los pacientes. Otros estudios han documentado riesgo de ETV hasta por tres meses después de la cirugía. La mayoría de los eventos de ETV en pacientes sometidos a artroplastia de rodilla o de cadera se presentan después del alta hospitalaria. 99

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

La profilaxis a largo plazo parece reducir el riesgo relativo de ETV sintomática en cerca de 60% de los casos. Hay estudios con enoxoparina o dalteparina que documentan estos resultados. Recomendaciones S Se recomienda la tromboprofilaxis con HPMB (30 mg c/12 h), fondaparinux o anticoagulantes orales en dosis ajustadas (INR2--3) por lo menos por 10 días. S En los pacientes sometidos a artroplastia de cadera o cirugía de cadera traumática se debe administrar profilaxis por 28 a 35 días después de la cirugía. Traumatismo aislado en extremidades inferiores Cada vez se presenta una mayor frecuencia de traumatismos en extremidades inferiores que pueden ir desde esguinces hasta fracturas. Los datos publicados evidencian que en algunos pacientes pueden presentarse datos de TVP sintomática. Incluso algunos pacientes pueden ser sometidos a cirugía ambulatoria sin profilaxis, y en algunos casos puede presentarse evidencia de TVP en los días subsecuentes. Los estudios clínicos que emplean HPMB han demostrado una menor frecuencia de eventos trombóticos en el grupo de tratamiento; sin embargo, no existe la evidencia clínica suficiente para hacer una recomendación general. Algunos países de Europa emplean HPMB como cuidado estándar para pacientes con traumatismos en extremidades inferiores. Por lo tanto, queda a criterio del clínico el empleo de tromboprofilaxis de acuerdo con los factores de riesgo preexistentes. Recomendación S No se recomienda el uso rutinario de tromboprofilaxis después de traumatismo en extremidades inferiores. Bloqueo neuroaxial El riesgo de hematoma periespinal es poco frecuente, pero su presentación es muy temida por la seriedad de sus complicaciones, principalmente después del empleo de fármacos antitrombóticos. La hemorragia dentro de un espacio cerrado como el canal medular puede producir isquemia medular y paraplejía subsecuente. La seriedad de esta secuela obliga al uso cauteloso de los medicamentos antitrombóticos en pacientes que van a ser sometidos a bloqueo neuroaxial. Desde 1997, la FDA (Food and Drug Administration) ha informado de algunos casos de hematoma periespinal al tiempo de realizar anestesia peridural, después de recibir HPMB. Si bien es cierto que algunos pacientes tenían anormalidades medulares, incluso algunos recibían medicamentos que inhibían la hemostasia, la mayo100

Criterios de tratamiento antitrombótico por grupos de riesgo

ría no tenían alteraciones y recibían HPMB o heparina no fraccionada (HNF) como profilaxis de prótesis de rodilla o de cadera. Se desconoce la prevalencia real de esta complicación. Algunas consideraciones especiales son: S La anestesia neuroaxial debe evitarse en pacientes con desorden hemorrágico conocido. S La anestesia neuroaxial debe evitarse generalmente en pacientes que tengan el efecto de la terapia antitrombótica. S Se debe postergar el bloqueo medular hasta que el efecto anticoagulante sea mínimo. S Deberá considerarse el retiro de un catéter epidural cuando el efecto anticoagulante sea mínimo. S La profilaxis anticoagulante deberá postergarse al menos 2 h después de la punción espinal, al igual que el retiro de catéter. Recomendación de la anestesia neuroaxial S Se recomienda tener particular precaución cuando se realice anestesia neuroaxial y se emplee profilaxis anticoagulante. Métodos mecánicos Los métodos mecánicos para la profilaxis antitrombótica incluyen las medias de compresión graduada y la compresión neumática intermitente y la bomba venosa de pies; estos métodos incrementan el retorno venoso y reducen la estasis venosa. La principal ventaja de estos métodos es la ausencia de riesgo hemorrágico, por lo cual son útiles en pacientes de alto riesgo hemorrágico. Aunque se consideran opciones profilácticas útiles, no han demostrado mayor efectividad que la terapia anticoagulante, y se prefiere su uso en pacientes con alto riesgo hemorrágico o en combinación con la terapia anticoagulante. Recomendaciones S Pacientes con alto riesgo hemorrágico. S Combinación con terapia anticoagulante para profilaxis.

Pacientes no quirúrgicos (condiciones médicas) La presencia de ETV es frecuentemente asociada con pacientes quirúrgicos; sin embargo, de 50 a 70% de los eventos tromboembólicos y de 70 a 80% del EP fatal se presentan en pacientes no quirúrgicos. La hospitalización per se por una enfermedad médica es independientemente asociada con incremento ocho veces mayor del riesgo relativo de ETV 101

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

y se presenta en una cuarta parte de los pacientes de todos los eventos de ETV dentro de la población general. Los pacientes hospitalizados por una enfermedad general que no reciben profilaxis tienen un riesgo de bajo a moderado de desarrollar ETV, con una frecuencia de TVP de 15%. Un estudio documentado por eco Doppler a color muestra una frecuencia de 6% de TVP al ingreso al servicio de medicina interna, y 80% de los trombos fueron localizados en la pantorrilla. La mayor frecuencia de TVP se observa en sujetos de más de 80 años de edad, y una frecuencia más baja aparece en sujetos de menos de 55 años de edad; durante el transcurso de su hospitalización, 2% de los sujetos de más de 70 años de edad desarrollaron trombosis. Los factores de riesgo asociados incluyen: insuficiencia cardiaca clase III y IV, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sepsis, edad avanzada, historia de ETV, cáncer, enfermedad vascular cerebral con atrofia en extremidades inferiores y reposo en cama. Otros factores asociados se incluyen como falla cardiaca, falla renal con diálisis a largo plazo. Los ensayos clínicos en pacientes médicos con tromboprofilaxis con HNF y HPMB comparada versus no profilaxis han demostrado una reducción del riesgo relativo hasta de 70% para TVP. En el estudio de profilaxis de MEDENOX (Medical Patients with Enoxaparin), la enoxoparina a 20 o 40 mg subcutánea una vez al día fue comparada con placebo en 1 102 pacientes médicos hospitalizados, y se demostró que el grupo tratado con 40 mg presentó la frecuencia más baja de TVP, con 5.5 vs 14.9% del grupo con placebo (p 6 h se les recomienda evitar el uso de ropa ajustada en la cintura o extremidades inferiores, hidratación frecuente y movimientos musculares a la altura de la pantorrilla. S A los viajeros de vuelos prolongados con factores de riesgo adicionales para ETV se les recomienda medias de compresión graduada por debajo de la rodilla a 15 a 30 mmHg, o el empleo de HPMB previo al viaje. 103

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

S No se recomienda el uso de aspirina. AspirinaR La aspirina y otros agentes antiplaquetarios son efectivas en reducir eventos vasculares mayores en pacientes con riesgo o en quienes se haya establecido que padecen enfermedad aterosclerótica. Las evidencias sugieren que los antiplaquetarios también pueden proveer alguna protección en pacientes hospitalizados con riesgo de presentar enfermedad tromboembólica venosa. Sin embargo, no se recomienda el uso de aspirina sola para la profilaxis de tromboembolismo venoso. Además, el empleo de la aspirina en combinación con anticoagulantes incrementa el riesgo hemorrágico. Recomendación S No se recomienda el uso de aspirina sola para profilaxis de tromboembolismo venoso.

Tratamiento agudo de la trombosis venosa profunda Tratamiento inicial de la TVP La anticoagulación es el objetivo inicial de la TVP aguda de la pierna; el objetivo de la terapia anticoagulante es prevenir la extensión del trombo y evitar recurrencias tempranas y tardías de la TVP y la EP. Existen tres opciones disponibles para el tratamiento inicial de la TVP: HPMB ajustada al peso del enfermo, HNF endovenosa y HNF subcutánea. El tratamiento inicial debe consistir en HNF y anticoagulación oral de manera simultánea para, en cuanto sea posible de acuerdo con el nivel de INR (2--3), suspender la heparina y evitar así el riesgo de trombocitopenia inducida por heparina. Recomendaciones S Para pacientes con TVP confirmada se recomienda HPMB subcutánea, HNF IV o subcutánea. S En TVP aguda se recomienda el tratamiento con HPMB o HNF por lo menos durante cinco días. S Se inicia la anticoagulación oral simultáneamente con las HPMB o HNF desde el primer día; descontinuar la heparina cuando el INR sea > 2 (entre cinco y siete días). 104

Criterios de tratamiento antitrombótico por grupos de riesgo

HPMB para el tratamiento inicial de la TVP Debido a que las HPMB tienen una farmacocinética más predecible y una gran biodisponibilidad en comparación con la HNF, la HPMB puede emplearse por vía subcutánea una vez al día sin monitoreo de laboratorio. Se han realizado ensayos clínicos empleando HPMB (enoxaparina y dalteparina dos veces al día) en pacientes con TVP proximal sintomática en casa vs HNF en infusión continua hospitalaria, y los resultados demostraron que la HPMB fue tan efectiva y segura como la HNF administrada en el hospital. En resumen, la HPMB ha demostrado ser equivalente al empleo de la HNF IV en el tratamiento inicial de la TVP; sin embargo, la ventaja de la HPMB parece ser la conveniencia de la administración con menor costo hospitalario y mejor calidad de vida del enfermo. Recomendaciones S En pacientes con TVP aguda se recomienda el tratamiento inicial de HPMB SC una o dos veces al día. S En pacientes con TVP aguda y falla renal se recomienda el uso de la HNF IV en vez de la HPMB.

Referencias 1. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR et al.: Prevention of venous thromboembolism. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:338S– 400S. 2. Anderson FA, Wheeler HB, Goldberg RJ et al.: The prevalence of risk factors for venous thromboembolism among hospital patients. Arch Intern Med 1992;152:1660–1664. 3. Rosendaal FR: Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999;82:610–619. 4. Caprini JA, Arcelus JI, Reyna JJ: Effective risk stratification of surgical and nonsurgical patients for venous thromboembolic disease. Semin Hematol 2001;38(suppl 5):12--19. 5. Egger B, Schmid SW, Naef M et al.: Efficacy and safety of weight-adapted nadroparin calcium vs. heparin sodium in prevention of clinically evident thromboembolic complications in 1 190 general surgical patients. Dig Surg 2000;17:602–609. 6. McLeod RS, Geerts WH, Sniderman KW et al.: Subcutaneous heparin versus low--molecular--weight heparin as thromboprophylaxis in patients undergoing colorectal surgery: results of the Canadian Colorectal DVT Prophylaxis Trial: a randomized, double--blind trial. Ann Surg 2001;233:438–444. 105

Enfermedad tromboembólica venosa. Guía práctica

7. Baykal C, Al A, Demirtas E et al.: Comparison of enoxaparin and standard heparin in gynaecologic oncologic surgery: a randomized prospective double--blind study. Eur J Gynaecol Oncol 2001;22:127–130. 8. Maxwell GL, Synan I, Dodge R et al.: Pneumatic compression versus low molecular weight heparin in gynecologic oncology surgery: a randomized trial. Obstet Gynecol 2001;98:989–995. 9. Mahomed NN, Barrett JA, Latz JN et al.: Rates and outcomes of primary and revision total hip replacement in the United States Medicare population. J Bone Joint Surg Am 2003;85:27–32. 10. Phillips CB, Barrett JA, Losina E et al.: Incidence rates of dislocation, pulmonary embolism, and deep infection during the first six months after elective total hip replacement. J Bone Joint Surg Am 2003; 85:20–26. 11. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY et al.: A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999;341:793–800. 12. Oger E, Bressollette L, Nonent M et al.: High prevalence of asymptomatic deep vein thrombosis on admission in a medical unit among elderly patients: the TADEUS Project. Thromb Haemost 2002;88:592– 597. 13. Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AGG et al.: A randomized placebo controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in 3 706 acutely ill medical patients: the PREVENT medical thromboprophylaxis study [abstract]. J Thromb Haemost 2003; 1(suppl):OC396. 14. Kakkar AK, Williamson RCN: Prevention of venous thromboembolism in cancer patients. Semin Thromb Haemost 1999;25:239–243. 15. Arfvidsson B, Elkof B, Kistner R et al.: Risk factors for venous thromboembolism following prolonged air travel: coach class thrombosis. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:391–400. 16. Martinelli I, Taioli E, Battaglioli T et al.: Risk of venous thromboembolism after air travel: interaction with thrombophilia and oral contraceptives. Arch Intern Med 2003;163:2771–2774. 17. Schwarz T, Siegert G, Oettler W et al.: Venous thrombosis after long-haul flights. Arch Intern Med 2003;163:2759–2764.

ERRNVPHGLFRVRUJ 106