Prävention von Thrombosen und Embolien in der Inneren Medizin : Möglichkeiten und Vorzüge von niedermolekularen Heparinen ; mit 32 Tabellen/ Sylvia Haas (Hrsg.) [1. Aufl] 9783540225638, 3540225633

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S. Haas (Hrsg.) Prävention von Thrombosen und Embolien in der Inneren Medizin Möglichkeiten und Vorzüge von niedermolekularen Heparinen

S. Haas (Hrsg.)

Prävention von Thrombosen und Embolien in der Inneren Medizin Möglichkeiten und Vorzüge von niedermolekularen Heparinen

Mit 31 Abbildungen und 31 Tabellen

123

Sylvia Haas Professor, Dr. med. Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung Ismaninger Str. 22 81675 München [email protected]

ISBN 3-540-22563-3 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag. Ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2005 Printed in Germany Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Hanna Hensler-Fritton Projektbetreuung: Thomas Günther Design, Satz und Umschlaggestaltung: TypoStudio Tobias Schaedla, Heidelberg SPIN 11306450 Druck: abcdruck GmbH, Heidelberg Gedruckt auf säurefreiem Papier

33/3160/tg – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort Venöse Thromboembolien gewinnen für internistische Patienten zunehmend an Bedeutung und die medikamentöse Prophylaxe ist ein fester Bestandteil der konservativen Medizin. Trotzdem sind noch Fragen zur Optimierung dieser präventiven Maßnahme offen. Eine klinische relevante Frage ist beispielsweise wie das individuelle Thromboembolierisiko sich als Summationseffekt aus dem sog. expositionellen, d.h. krankheitsbedingten Risiko und aus den patientenbezogenen, prädisponierenden Risikofaktoren ergibt. Daraus ergeben sich weitere Fragen hinsichtlich Art und Umfang prophylaktischer Modalitäten sowie zu deren Effizienz bei verschiedenen Patientenpopulationen und wie die Nutzen-/Risikoabwägung bei einer routinemäßigen Anwendung von niedermolekularem Heparin vorgenommen werden kann. Ein besonderer Schwerpunkt dieser Monographie ist der Thematik der Indikationsstellung einer adäquaten medikamentösen Prophylaxe gewidmet, sowie der aus klinischen Studien ableitbaren Evidenz zu deren Durchführung bei nicht chirurgischen Patienen. Zur Bearbeitung dieser komplexen Fragestellungen konnten ausgewiesene Experten gewonnen werden, die in jeweils untergliederten Kapiteln den gesamten Themenkreis der Thromboembolieprophylaxe in der Inneren Medizin beleuchten. Hierzu zählen auch einführende Abschnitte zur Epidemiologie und Pathophysiologie der venösen Thrombose, sowie Beiträge zu derzeit noch ungeklärten spezifischen Fragestellungen, zur Thromboseprophylaxe bei längerer Reisedauer (insbesondere bei längeren Flugreisen) und zur Rolle von niedermolekularen Heparinen als Überbrückung einer oralen Antikoagulation mit Vitamin K Antagonisten. Auch die möglichen Auswirkungen der DRGs auf eine medikamentöse Thromboembolieprophylaxe werden besprochen. Dieses Buch ist eine aktuelle Informationsquelle für Internisten und Allgemeinmediziner sowie für Ärzte in Ausbildung und ist als Leitfaden für die medikamentöse Thromboseprophylaxe insbesondere mit niedermolekularen Heparinen gedacht. Ein Fragenkatalog nach jedem Kapitelblock ermöglicht dem Leser eine Selbstkontrolle des erarbeiteten Stoffes. Die Kompetenz zahlreicher namhafter Autoren hat zum Gelingen dieses Buchprojektes beigetragen. Der gesamten Co-Autorenschaft sei an dieser Stelle sehr herzlich für ihre exzellenten Beiträge und die Mühe bei der prompten Verfassung der Manuskripte gedankt. Mein aufrichtiger Dank gilt auch der Firma Sanofi-Aventis, ohne deren großzügige Unterstützung die Herausgabe dieses Buches nicht möglich gewesen wäre. Insbesondere Herrn Dr. Carsten Kienitz darf ich für die kompetente Mitarbeit bei der Herausgabe dieses Buches vielmals danken. Zu besonderem Dank sind die Autoren der einzelnen Kapitel dem Springer Verlag für die schnelle verlegerische Bearbeitung und Ausstattung dieser Monographie verpflichtet. Die angenehme und kompetente Zusammenarbeit mit Herrn Thomas Günther wurde von uns allen sehr geschätzt und ich erlaube mir, Herrn Günther im Namen aller Co-Autoren hierfür sehr herzlich zu danken. Wir wünschen uns eine rasche Verbreitung dieses Buches und hoffen, dass die vorliegende Monographie allen, die sich mit thromboembolischen Erkrankungen bei internistischen Patienten befassen, bei ihrer täglichen Arbeit von Nutzen sein möge.

München, im Januar 2005

Sylvia Haas

VI

Inhaltsverzeichnis Teil I Epidemiologie von Thrombosen und Embolien 1

Gesamtzahl von Thrombosen und Embolien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

2

Häufigkeit von Thrombosen und Embolien nach Fachgruppen . . . . . . 8

3

Häufigkeit von Thrombosen und Embolien nach Krankheitsbildern . . . . . 12

Teil III Evidenzen für eine Thromboseprophylaxe in der Inneren Medizin 11 Historische Entwicklung . . . . . . . . . . . . . . 74 12 Neuere Ansätze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 13 Aktuelle Studienergebnisse . . . . . . . . . . 84

4

Komplikationen und Spätfolgen . . . . . . 20

5

Sozialmedizinische und sozioökonomische Bedeutung . . . . . . . . . . . . . 23

Teil II Pathophysiologie

14 Prophylaxe bei nicht chirurgischen Patienten aus Sicht eines Herstellers . . 89

Teil IV Risikoabschätzung in der Inneren Medizin 15 Expositionelle Risikofaktoren . . . . . . . . . 98 16 Dispositionelle Risikofaktoren . . . . . . . 103

6

Gerinnungskaskade . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

7

Virchow-Trias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

8

Hereditäre Thrombophilie . . . . . . . . . . . . 45

9

Unterschiede in der Thrombogenese in Chirurgie und Innerer Medizin . . . . . . 57

18 Das Problem der Immobilität . . . . . . . . 114

10 Thrombogenität verschiedener Krankheitsbilder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

19 Thromboseprophylaxe bei geriatrischen Patienten . . . . . . . . . . 117

17 Modelle zur Risikoabschätzung . . . . . . 108

Teil V Ungeklärte Fragestellungen

20 Thromboseprophylaxe bei Schlaganfallpatienten . . . . . . . . . . . 119

VII Inhaltsverzeichnis

Teil VI Reiseprophylaxe

Teil VIII Zukünftige Entwicklungen

21 Welche Studiendaten gibt es? . . . . . . . 124

29 Prophylaxe bei Tumorpatienten . . . . . . 162

22 Risikostratifizierung . . . . . . . . . . . . . . . . . 129

30 Auswirkungen der G-DRG’s auf Prophylaxe und Therapie von Thrombosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166

23 Maßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

Teil VII Niedermolekulare Heparine als Alternative bei Pausieren einer oralen Antikoagulation – Bridging

Teil IX Anhänge I

Leitlinien (Auszüge) . . . . . . . . . . . . . . . . . 176

II

Lösungen zu den Aufgaben . . . . . . . . . 179

III 25 Therapieoptionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138

Adressen von Fachgesellschaften/ Organisationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195

26 Welche Evidenzen für niedermolekulare Heparine gibt es? . . . . . . . . 142

Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197

24 Die Problematik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136

27 Therapiealgorithmen . . . . . . . . . . . . . . . 147 28 Zulassungsstatus und damit verbundene medikolegale Aspekte . . 152

VIII

Mitarbeiterverzeichnis Herausgeber Haas, Sylvia Professor, Dr. med. Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung Ismaninger Str. 22 81675 München [email protected]

Beitragsautoren Bauersachs, Rupert

Kienitz, Carsten

Priv.-Doz., Dr. med. Medizinische Klinik IV Max Ratschow Klinik für Angiologie Klinikum Darmstadt Heidelberger Landstraße 379 64297 Darmstadt [email protected]

Dr. rer. nat. Medical Marketing Manager Aventis Pharma Deutschland GmbH Ein Unternehmen der sanofi-aventis Gruppe GE Innovation Praxis und Klinik Königsteiner Str. 10 65812 Bad Soden [email protected]

Haas, Sylvia Professor, Dr. med. Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung Ismaninger Str. 22 81675 München [email protected]

Kribben, Andreas Priv.-Doz., Dr. med. Universitätsklinikum Essen Klinik für Hochdruck und Nierenkrankheiten Hufelandstr. 55 45122 Essen [email protected]

Kemkes-Matthes, Bettina Professor, Dr. med. Justus-Liebig-Universität Medizinische Klinik IV Zentrum für Innere Medizin Abteilung Hämatologie / Onkologie Klinikstr. 36 35385 Gießen Bettina.Kemkes-Matthes@ Innere.Med.Uni-Giessen.de

Kröger, Knut Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinikum Essen Klinik und Poliklinik für Angiologie Hufelandstr. 55 45122 Essen [email protected]

IX Mitarbeiterverzeichnis

Landgraf, Helmut

Linße, Burkhard

Professor, Dr. med. Vivantes Klinikum im Friedrichshain Klinik für Innere Medizin – Angiologie und Hämostaseologie Zentrum für Gefäßmedizin Landsberger Allee 49 10249 Berlin [email protected]

Medical Marketing Manager Aventis Pharma Deutschland GmbH Ein Unternehmen der sanofi-aventis Gruppe GE Innovation Praxis und Klinik Königsteiner Str. 10 65812 Bad Soden [email protected]

Lütkes, Peter Lawall, Holger Dr. med. SRH Klinikum Karlsbad-Langensteinbach gGmbH Abteilung für Innere Medizin Guttmannstr. 1 76307 Karlsbad / Langensteinbach [email protected]

Dr. med. Universitätsklinik Essen Medizinisches Controlling und Qualitätsmanagement Hufelandstr. 55 45122 Essen peter.luetkes@ medizin.uni-essen.de

Lichtner, Sabine Vennfelder Strasse 10 47805 Krefeld [email protected]

Lindhoff-Last, Edelgard Priv. Doz. Dr. med. Gefäßzentrum Schwerpunkt Angiologie / Medizinische Klinik I Joh. Wolfg. Goethe Universitätsklinikum Frankfurt Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt / Main [email protected]

Linnemann, Birgit Dr. med. Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität Medizinische Klinik I, Angiologie Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt / Main [email protected]

Müller-Nordhorn, Jacqueline Dr. med. Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitsökonomie Charité – Universitätsmedizin Berlin Luisenstr. 57 10117 Berlin [email protected]

Willich, Stefan N. Professor, Dr. med. Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitsökonomie Charité – Universitätsmedizin Berlin Luisenstr. 57 10117 Berlin [email protected]

I

Teil I

Epidemiologie von Thrombosen und Embolien

Kapitel 1

Gesamtzahl von Thrombosen und Embolien

–2

Kapitel 2

Häufigkeit von Thrombosen und Embolien nach Fachgruppen

–8

Häufigkeit von Thrombosen und Embolien nach Krankheitsbildern

– 12

Kapitel 4

Komplikationen und Spätfolgen

– 20

Kapitel 5

Sozialmedizinische und sozioökonomische Bedeutung

– 23

Kapitel 3

1 Gesamtzahl von Thrombosen und Embolien Jacqueline Müller-Nordhorn, Stefan N. Willich

Die tiefe Beinvenenthrombose beginnt in der Regel in den distalen Venen der Unterschenkel, von dort kann sie in die proximalen Venen der Oberschenkel aufsteigen und unter Umständen eine Lungenembolie verursachen (Kearon 2003). Jedes dieser möglichen Stadien kann symptomatisch oder asymptomatisch verlaufen, abhängig von dem Ausmaß der Thrombose, der Ausbildung von Kollateralgefäßen und der Stärke des begleitenden Gefäßverschlusses bzw. der Entzündungsreaktion. Die tiefe Beinvenenthrombose tritt häufig als Komplikation bei stationären Aufenthalten auf, kann aber auch bei Patienten außerhalb des Krankenhauses oder bei ansonsten gesunden Menschen vorkommen (Lensing et al. 1999). Die tiefe Beinvenenthrombose und die Lungenembolie werden als venöse thromboembolische Ereignisse (»venous thromboembolism«) zusammengefasst.

Inzidenzraten Die Epidemiologie der venösen Thromboembolien wurde in einer Übersichtsarbeit von White (2003) beschrieben. Die Inzidenz der erstmalig aufgetretenen venösen thromboembolischen Ereignisse, standardisiert für Alter und Geschlecht, liegt in dieser Zusammenfassung zwischen 71 und 117 pro 100.000. In einer Reihe von Studien wurde die Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse in unterschiedlichen Populationen untersucht (Anderson et al. 1991; Silverstein et al. 1998; Kniffin et al. 1994; Tsai et al. 2002; Nordstrom et al. 1992; White et al. 1998; Hansson et al. 1997). Der Vergleich der Inzidenzraten in den einzelnen Studien wird durch ein unterschiedliches diagnostisches Prozedere, auch bedingt durch die Entwicklung neuer diagnostischer Verfahren im zeitlichen Trend, erschwert. So wurde in einigen Studien die Diagnose mittels Phlebographie gesichert, während vor allem in neueren Studien zunehmend die (Farb-)Dopplersonographie verwendet wurde. Auch die Einteilung der tiefen Beinvenenthrombose in möglich, wahrscheinlich oder definitiv variiert zwischen Studien. So definierten Silverstein et al. (1998) in ihrer Studie die definitive Beinvenenthrombose als eine durch eine Phlebographie, Computertomographie oder Kernspintomographie gesicherte oder pathologisch bestätigte Diagnose. Tsai et al. (2002) hingegen definierten die definitive Beinvenenthrombose als eine durch Dopplersonographie, Phlebographie oder Computer-

1

3 Kapitel 1 · Gesamtzahl von Thrombosen und Embolien

tomographie gesicherte Diagnose. ⊡ Tabelle 1.1 fasst die einzelnen Studien zu den Inzidenzraten einschließlich der verwendeten diagnostischen Methoden zusammen. Anderson et al. (1991) ermittelten in ihrer bevölkerungsbasierten Untersuchung in Worcester/USA mithilfe von Entlassungsdiagnosen die alters- und geschlechtsadjustierte Inzidenz der tiefen Beinvenenthrombose und der Lungenembolie (107 pro 100.000) und rechneten dann die Fälle für die USA hoch. Dabei ergaben sich für das Jahr 1986 für die USA 257.972 venöse thromboembolische Ereignisse mit Krankenhausaufenthalt, davon waren 171.178 erstmalige Episoden (115.726 tiefe Beinvenenthrombose, 55.452 Lungenembolie). In der Untersuchung von Anderson et al. ergab sich ein exponentieller Anstieg der Inzidenz der venösen thromboembolischen Ereignisse mit zunehmendem Alter sowohl bei Männern als auch bei Frauen (⊡ Abb. 1.1). Das relative Risiko für ein venöses thromboembolisches Ereignis betrug pro 10-JahresAnstieg des Lebensalters 1,9. Der Anstieg der Inzidenz mit zunehmendem Lebensalter wird konsistent in der Literatur beschrieben (White 2003). In der Untersuchung von Anderson et al. (1991) fand sich ein erhöhtes Risiko eines venösen thromboembolischen Ereignisses für Männer im Vergleich zu Frauen, mit einem relativen Risiko von 1,4. In der Übersichtsarbeit von White (2003) konnte kein eindeutiger Unterschied in der Inzidenz zwischen Männern und Frauen in der Literatur gefunden werden.

600 Männer Frauen

Inzidenz pro 100 000

500

400

300

200

100

0

5

15

25

35

45

55

65

75

>80

Alter (Jahre) ⊡ Abb. 1.1. Inzidenzraten von klinisch diagnostizierten venösen thromboembolischen Ereignissen pro 100.000 Einwohner nach Altersgruppen und getrennt für Männer und Frauen. (Mod. nach Anderson et al. 1991)

1

Jahr

1985–1986

1966–2000

1986–1989

Erstautor

Anderson et al. 1991

Silverstein et al. 1998

Kniffin et al. 1994

Patienten mit TVT und/ oder LE (>65 Jahre) USA

Patienten mit TVT und/ oder LE (alle Altersgruppen) Olmsted County, USA

Patienten mit TVT und/ oder LE (alle Altersgruppen) Worcester, USA (16 Kliniken)

Setting/Population

TVT: Definitiv: 38% Wahrscheinlich: 8% Möglich: 54% LE+/- TVT: Definitiv: 48% Wahrscheinlich: 18% Möglich: 34%

ICD-Codes für TVT oder LE Keine weiteren Angaben

Erstmalig

Erstmalig

Krankenhausbasiert Querschnittsstudie

Medicare-Mitglieder 5% Stichprobe Kohortenstudie Krankenhaus- oder Ambulanzdiagnose

TVT: Phlebographie: 67% Plethysmographie: 37% Ultraschall: 5% LE: Angiographie: 13% Perfusionsszintigraphie: 48%

Erstmalig Rezidiv

Krankenhausbasiert Querschnittsstudie

Diagnostik

Fälle

Design

65–69 Jahre: TVT: 180/100.000 LE: 130/100.000 85–89 Jahre: TVT: 310/100.000 LE: 280/100.000 Letalität: LE 21%, TVT 3%

Alter- und geschlechtsadjustiert: Erstmalige Episode: TVT/LE: 117/100.000 TVT: 48/100.000 LE +/- TVT: 69/100.000

Alters- und geschlechtsadjustiert: TVT/LE: 107/100.000 Erstmalige Episode: TVT: 48/100.000 LE: 23/100.000 Letalität LE: 12%

Inzidenz/Jahr Letalität

⊡ Tabelle 1.1. Inzidenzraten in unterschiedlichen Populationen von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE), d. h. Lungenembolie (LE) und tiefe Beinvenenthrombose (TVT) kombiniert

4 Teil I · Epidemiologie von Thrombosen und Embolien

1963–1993

1987

1991–1994

Hansson et al. 1997

Nordstrom et al. 1992

White et al. 1998

Patienten mit TVT (> 8 Jahre) Kalifornien, USA

Patienten mit TVT (alle Altersgruppen) Malmö, Schweden

Patienten mit TVT und/ oder LE (Männer, 50–80 Jahre) Göteborg, Schweden

Patienten mit TVT und/ oder LE (ARICa: 45-64; CHSb ≥65 Jahre) USA

Setting/Population

Krankenhausbasiert Querschnittsstudie

Krankenhausbasiert Querschnittsstudie

Bevölkerungsbasiert Kohortenstudie

Bevölkerungsbasiert Zwei Kohorten: ARICa/CHSb Studien Krankenhausakten

Design

Erstmalig idiopathische TVTc

Erstmalig Rezidiv

Erstmalig Rezidiv

Erstmalig

Fälle

TVT: Männer: 155/100.000 Frauen: 162/100.000 Alters- und geschlechtsadjustiert: Idiopathische TVTc: Weiß 230/100.000 Afroamerikanisch 293/100.000 Hispanisch 139/100.000 Asiatisch 60/100.000

Entlassungdiagnosen Antikoagulation als Therapie

Erstmalig: TVT: 138/100.000 Nichttödliche LE 67/100.000 Tödliche LE: 105/100.000 Erstmalig + Revidiv: TVT: 182/100.000 Nichttödliche LE: 98/100.000 Tödliche LE: 107/100.000 Alle VTE: 387/100.000 (Personenjahre)

ARICa Studie: TVT/LE: 110/100.000 Personenjahre CHSb Studie: TVT/LE: 280/100.000 Personenjahre

Inzidenz/Jahr Letalität

Phlebographie

Entlassungsdiagnosen Totenscheine TVT: Phlebographie LE: Perfusionsszintigraphie

TVT: definitiv und wahrscheinlich LE: definitiv

Diagnostik

5

cIdiopathische

Atherosclerosis Risk in Communities, bCHS Cardiovascular Health Study, ICD International Classification of Diseases Diagnose: Diagnose einer TVT mit mindestens drei Tagen Krankenhausaufenthalt ohne Tumorerkrankung oder Krankenhausaufenthalt in den letzten sechs Monaten

1987–1993

Tsai et al. 2002

aARIC

Jahr

Erstautor

⊡ Tabelle 1.1. Fortsetzung

Kapitel 1 · Gesamtzahl von Thrombosen und Embolien

1

6

Zeitliche Trends Die Inzidenz der Lungenembolie scheint insgesamt abzunehmen, wie eine Untersuchung von Silverstein et al. (1998) ergab. In einer bevölkerungsbasierten retrospektiven Studie in Olmsted County, Minnesota/USA, wurden die medizinischen Akten aller Patienten untersucht, die in den 25 Jahren zwischen 1966 und 1990 entweder eine tiefe Beinvenenthrombose oder eine Lungenembolie hatten. Die Inzidenz der Lungenembolie war in den letzten 15 Jahren etwa 45% niedriger als im Zeitraum davor. Dies galt sowohl für Männer als auch für Frauen und in allen Altersgruppen. Im Gegensatz dazu blieb die Inzidenz der tiefen Beinvenenthrombose bei Männern konstant, nahm bei Frauen, die jünger als 55 Jahre waren, ab, und bei Frauen, die älter als 60 Jahre waren, zu. ⊡ Abbildung 1.2 zeigt die alters- und geschlechtsadjustierten Inzidenzraten venöser thromboembolischer Ereignisse in den Jahren zwischen 1966 und 1990. Allerdings nahmen im Zeitraum zwischen 1966 und 2000 auch die Autopsieraten ab, von 50–60% der Todesfälle in den 60er-Jahren auf 30–35% in den letzten Jahren. Hier lässt sich ein Rückgang in der vollständigen Erfassung der durch venöse thromboembolische Ereignisse bedingten Todesfälle nicht ausschließen. Kahn et al. (2004) kamen in ihrer Übersichtsarbeit dagegen zur Schlussfolgerung, dass die jährliche Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse in den letzten Jahren nicht abgenommen hätte.

250

alle VTE LE (mit/ohne TVT) TVT alleine

200

Inz ide nz pro 100 000

1

Teil I · Epidemiologie von Thrombosen und Embolien

150

100

50

0 1965

1970

1975

1980 Jahr

1985

1990

⊡ Abb. 1.2. Alters- und geschlechtsadjustierte Inzidenz aller venösen thromboembolischen Ereignisse (VTE) sowie der tiefen Beinvenenthrombose (TVT) alleine und der Lungenembolie (LE) (alleine oder mit TVT) bei Einwohnern von Olmsted County, Minnesota, nach Kalenderjahr zwischen 1966 und 1990. (Mod. nach Silverstein et al. 1998)

7 Kapitel 1 · Gesamtzahl von Thrombosen und Embolien

1

Jahreszeitliche Variation In einigen Studien wurde eine jahreszeitliche Variation im Auftreten venöser thromboembolischer Ereignisse mit einer höheren Inzidenz in den Wintermonaten berichtet (Boulay et al. 2001; White 2003). Weitere Studien zeigten dagegen entweder keine jahreszeitliche Variation oder Gipfel im Auftreten sowohl im Frühjahr als auch im Sommer oder Herbst (Stein et al. 2004). So untersuchten Stein et al. die Entlassungsdiagnosen unter Verwendung von Daten des National Hospital Discharge Survey in den USA über einen Zeitraum von 21 Jahren. Dabei ergab sich weder eine jahreszeitliche Variation in Gegenden mit geringen Temperaturschwankungen, z. B. den südlichen Regionen der USA, noch in Gegenden mit hohen Temperaturschwankungen, z. B. dem Nordosten oder dem Mittleren Westen.

2 Häufigkeit von Thrombosen und Embolien nach Fachgruppen Jacqueline Müller-Nordhorn, Stefan N. Willich

Venöse thromboembolische Ereignisse treten in den verschiedenen medizinischen Fachgruppen unterschiedlich häufig auf (Nicolaides et al. 2001). Die ⊡ Tabellen 2.1 bis 2.3 geben, basierend auf einer Zusammenfassung des Cardiovascular Disease Educational and Research Trust und der International Union of Angiology, eine Übersicht über das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse ohne medikamentöse Prophylaxe.

Chirurgie Bei Patienten, die operativ versorgt werden, ist das Risiko eines venösen thromboembolischen Ereignisses unterschiedlich hoch (⊡ Tabelle 2.1 und 2.2; Nicolaides et al. 2001). Es liegt bei chirurgischen Patienten ohne medikamentöse Thromboseprophylaxe zwischen 9% bei der transurethralen Prostatektomie und 51% beim elektiven Hüftgelenkersatz für eine tiefe Beinvenenthrombose (⊡ Tabelle 2.1). In den ersten zwei Wochen nach der Operation ist das Risiko am höchsten und bleibt während der folgenden zwei bis drei Monaten weiterhin erhöht (Kearon 2003). Das Auftreten der postoperativen venösen thromboembolischen Ereignisse hängt von der Art der Chirurgie ab, z. B. ist das Risiko nach einer Kniegelenkendoprothese im Vergleich zum Hüftgelenkersatz am Anfang höher, fällt dann aber früher wieder ab. Ungefähr die Hälfte der tiefen Beinvenenthrombosen beginnt intraoperativ, viele davon lösen sich spontan auf. Das Risiko der Progression der tiefen Beinvenenthrombose hängt von der Größe des Thrombus und dem Vorliegen persistierender Risikofaktoren, z. B. einer längerfristigen Immobilisierung, ab. Für eine tödliche Lungenembolie ist das Risiko in den drei bis sieben Tagen nach der Operation am höchsten.

Orthopädie Bei Patienten mit Knie- und Hüftgelenkersatz, Hüftgelenkfrakturen und bei Patienten mit Polytrauma liegt das Risiko ohne medikamentöse Prophylaxe bei etwa 50%. Mit einer adäquaten medikamentösen Prophylaxe sinkt das Risiko auf etwa 5% und 20% (Caprini et al. 2003). Insgesamt ist bei orthopädischen Operationen das Risiko eines venösen thromboembolischen Ereignisses etwa doppelt so hoch im Vergleich zu allgemein-chirurgischen Eingriffen (Kearon 2003; Nicolaides et al. 2001).

2

9 Kapitel 2 · Häufigkeit von Thrombosen und Embolien nach Fachgruppen

⊡ Tabelle 2.1 Häufigkeiten tiefer Beinvenenthrombosen (TVT) in der operativen Medizin ohne medikamentöse Prophylaxe. (Mod. nach Nicolaides et al. 2001) Patientengruppen

Studien [n]

Patienten [n]

TVT

95%-KI [%]

Allgemeinchirurgie, v. a. Abdominalchirurgie

54

4310

25%

24–26

Retropubische Prostatektomie

8

335

32%

27–37

Transurethrale Prostatektomie

3

150

9%

5–15

Gynäkologische Chirurgie: Malignome Benigne Erkrankungen

4 4

297 460

22 14

17–26 11–17

Elektiver Hüftgelenksersatz

17

851

51

48–54

Multiples Trauma

4

536

50

46–55

Kniegelenkendoprothese

7

541

47

42–51

Hüftgelenkfrakturen

16

836

45

41–48

Neurochirurgie

5

280

22

17–27

Rückenmarkverletzung

9

458

35

31–39

KI Konfidenzintervall, TVT tiefe Beinvenenthrombose.

⊡ Tabelle 2.2. Die Häufigkeit klinischer und tödlicher Lungenembolien ohne medikamentöse Prophylaxe bei einigen Diagnosegruppen. (Mod. nach Nicolaides et al. 2001) Patientengruppen

Studien [n]

Patienten [n]

Lungenembolie [%]

95%-KI [%]

Allgemeinchirurgie

32

5091

1,6

1,3–2,0

Elektiver Hüftgelenkersatz

25

1436

4,0

3,0–5,1

Traumatische orthopädische Chirurgie

11

494

6,9

4,8–9,5

Allgemeinchirurgie

33

5547

0,9

0,6–1,1

Elektiver Hüftgelenkersatz

12

485

1,7

0,4–2,7

Oberschenkelhalsbruch

23

1195

4,0

3,0–5,3

Klinische Lungenembolie

Tödliche Lungenembolie

KI Konfidenzintervall

10

Teil I · Epidemiologie von Thrombosen und Embolien

Traumatologie

2

Venöse thromboembolische Ereignisse sind die dritthäufigste Ursache für Todesfälle im Krankenhaus bei Traumapatienten und treten ohne medikamentöse Prophylaxe in etwa 50% der Fälle auf (Nicolaides et al. 2001; Rogers 2001). Auch bei Patienten, die mit subkutanem Heparin und/oder Kompressionsstrümpfen behandelt wurden, treten noch häufig venöse thromboembolische Ereignisse auf (kombiniert 7–12%, nur Lungenembolie 2,3%) (Rogers 2001). Geerts et al. (1994) führten bei 349 Traumapatienten, die keine medikamentöse Prophylaxe erhalten hatten, eine Phlebographie durch. Dabei hatten 58% der Patienten eine distale Beinvenenthrombose und 18% eine proximale Beinvenenthrombose. Drei der Patienten starben an einer massiven Lungenembolie, bevor eine Phlebographie durchgeführt werden konnte. Nur drei der Patienten hatten die klinischen Symptome einer tiefen Beinvenenthrombose. 50% der Patienten mit Verletzungen im Bereich des Gesichtes, des Thorax oder des Abdomens, 62% der Patienten mit Rückenmarkverletzungen und 69% der Patienten mit orthopädischen Verletzungen im Bereich der unteren Extremitäten hatten eine tiefe Beinvenenthrombose. ⊡ Abbildung 2.1 zeigt die Häufigkeit der tiefen Beinvenenthrombose in Abhängigkeit von der Lokalisation der Verletzung. In der multivariaten Analyse wurden fünf unabhängige Risikofaktoren für eine tiefe Beinvenenthrombose ermittelt: zunehmendes Alter (Odds Ratio 1,05 pro Lebensjahr; 95%-Konfidenzintervall [KI] 1,03–1,06), Bluttransfusion (Odds Ratio 1,74; 95%-KI 1,03–2,93), chirurgische Intervention (Odds Ratio 2,30; 95%-KI 1,08–4,89), Fraktur des Femurs oder der Tibia (Odds Ratio 4,82; 95%-KI 2,79–8,33) und Verletzung des Rückenmarks (Odds Ratio 8,59; 95% KI 2,92–25,28).

Gynäkologie Das Risiko einer thromboembolischen Komplikation ist nach gynäkologischen Operationen ähnlich dem Risiko nach allgemeinchirurgischen Operationen. Es liegt bei Operationen von benignen Erkrankungen deutlich unter dem Risiko bei malignen Erkrankungen (14% vs. 22%; Nicolaides et al. 2001). Die Lungenembolie ist die häufigste Todesursache für Todesfälle nach gynäkologischer Tumoroperation und ist für etwa 20% der perioperativen Todesfälle bei Hysterektomie verantwortlich.

Innere Medizin Internistische Erkrankungen wie Schlaganfall, Tumor, Herzinsuffizienz, chronisch respiratorische Erkrankung, Lungenerkrankungen und Herzinfarkt sind ebenfalls mit einem erhöhten Risiko eines venösen thromboembolischen Ereignisses verbunden (Nicolaides et al. 2001; ⊡ Tabelle 2.3). Die Inzidenzraten bei internistischen Patienten liegen zwischen 9% bei geriatrischen Patienten und 56% bei Patienten nach Schlaganfall (⊡ Tabelle 2.3). Patienten mit einem Herzinfarkt haben z. B. ein erhöhtes Risiko einer tiefen Beinvenenthrombose, das mit dem Risiko von chirurgischen Patienten mittleren Risikos vergleichbar ist (ca. 20% gesamt und 2% symptomatisch; Simmons et al. 1973). Die Gesamtmortalität von internistischen Patienten ist etwa 10% und einer von 10 Krankenhaustodesfällen ist durch eine Lungen-

2

11 Kapitel 2 · Häufigkeit von Thrombosen und Embolien nach Fachgruppen

Gesicht, Thorax oder Abdomen

Kopf

Rückenmark

untere Extremitäten

26/63

11/16

8/21

30/43

41%

69%

38%

70%

20/51

6/12

20/26

39%

50%

77%

17/25

19/26

68%

73%

Gesicht, Thorax oder Abdomen

Kopf

Rückenmark

69/104

untere Extremitäten

66%

⊡ Abb. 2.1. Häufigkeiten der tiefen Beinvenenthrombose (TVT) bei Patienten mit Trauma in Abhängigkeit von der Lokalisation der Verletzung. Die weißen Kästchen zeigen die Häufigkeiten der TVT bei einer Verletzung, die blauen Kästchen die Häufigkeiten bei mehreren Verletzungen. (Mod. nach Geerts et al. 1994)

⊡ Tabelle 2.3. Häufigkeiten tiefer Beinvenenthrombosen in der Inneren Medizin ohne medikamentöse Prophylaxe. (Mod. nach Nicolaides et al. 2001) Patientengruppen

Studien [n]

Patienten [n]

TVT

95%-KI [%]

Myokardinfarkt

4

180

22

16–28

Schlaganfall

8

380

56

51–61

Allgemein-internistische Patienten

2

110

17

10–24

Geriatrische Patienten (>65 Jahre)

1

131

9

5–15

KI Konfidenzintervall, TVT tiefe Beinvenenthrombose

12

2

Teil I · Epidemiologie von Thrombosen und Embolien

embolie verursacht. In Studien mit Patienten mit allgemein internistischen Erkrankungen, ohne Schlaganfall oder Myokardinfarkt, lag die Inzidenz der tiefen Beinvenenthrombose ohne medikamentöse Prophylaxe bei etwa 16% (95%-KI 13–19%; Geerts et al. 2001). Die meisten der eingeschlossenen Patienten hatten entweder eine chronische Herzinsuffizienz, eine chronisch-obstruktive Lungenerkrankung oder eine Infektion. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz liegt die Inzidenz der tiefen Beinvenenthrombose im Bereich zwischen 15% und 40% (Haas 2003). Die Inzidenz der tödlichen Lungenembolie lag in einer Untersuchung mittels Autopsie von 200 internistischen Patienten, die keine medikamentöse Prophylaxe erhalten hatten, bei 2,5% (Baglin et al. 1997). Durch die medikamentöse Prophylaxe wurde die Inzidenz der tiefen Beinvenenthrombose bei internistischen Patienten auf Raten zwischen 4% und 9,5% reduziert (Geerts et al. 2001).

Intensivmedizin Attia et al. (2001) führten eine systematische Übersichtsarbeit von Studien zur Inzidenz der tiefen Beinvenenthrombose bei Patienten auf medizinischen und chirurgischen Intensivstationen durch. Etwa 10–30% der Patienten auf den Intensivstationen entwickelten innerhalb der ersten Woche nach Aufnahme auf die Intensivstation eine tiefe Beinvenenthrombose. Je nach Variation in den Patientencharakteristika lag die Inzidenz im Bereich zwischen 22% und 80%.

Intermediäre Betreuungseinrichtungen Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen, die nicht mehr in Akutkliniken versorgt werden müssen, werden zum Teil in andere Einrichtungen wie z. B. Rehabilitationskliniken oder spezielle Pflegeeinrichtungen verlegt. Dies betrifft vor allem ältere Patienten mit Erkrankungen wie z. B. einem Schlaganfall, für die eine erhöhte Betreuung erforderlich ist. In einer multizentrischen Querschnittsstudie in 36 Betreuungseinrichtungen in Frankreich untersuchten Bosson et al. (2003) die Häufigkeit der tiefen Beinvenenthrombose bei 852 Patienten, die älter als 64 Jahre waren. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 82 Jahren; 69% waren Frauen. Alle Patienten wurden mithilfe einer Dopplersonographie untersucht. Von den Patienten erhielten 56% eine medikamentöse Prophylaxe: 31% hoch dosiertes niedermolekulares Heparin, 24% niedrig dosiertes niedermolekulares Heparin, 0,7% unfraktioniertes Heparin und 0,5% eine orale Antikoagulation. Bei 138 der Patienten (16%; 95%-KI 13–19%) lag eine tiefe Beinvenenthrombose vor. ⊡ Abbildung 2.2 zeigt die Häufigkeit der tiefen Beinvenenthrombose in Abhängigkeit von der Art der Prophylaxe. Die Häufigkeit der medikamentösen Prophylaxe nahm signifikant mit der Anzahl der Risikofaktoren zu. In der multivariaten Analyse waren vorangegangene chirurgische Interventionen, eine vorübergehende oder dauerhafte Immobilisierung und eine chronische Herzinsuffizienz signifikant mit der Gabe einer medikamentösen Prophylaxe assoziiert (⊡ Tabelle 2.4). Patienten mit einer Tumorerkrankung oder einem vorausgegangenen Myokardinfarkt erhielten dagegen signifikant weniger häufig eine medikamentöse Prophylaxe. Einen signifikanten Einfluss hatte auch die jeweilige Betreuungseinrichtung.

2

13 Kapitel 2 · Häufigkeit von Thrombosen und Embolien nach Fachgruppen

⊡ Tabelle 2.4. Multivariate Analyse der mit einer medikamentösen Prophylaxe assoziierten Faktoren bei Patienten in 36 intermediären Betreuungseinrichtungen in Frankreich. (Mod. nach Bosson 2003) Faktoren

Patienten (n=852)

Adjustierte Odds Ratio (95% KI)

P-Wert

Operation

189

6,81 (4,26-10,88)

30 min oder 28,5 für Frauen, Varikosis, Hormonersatztherapie sowie chronische Herz- oder Atemwegserkrankungen. Verglichen wurde die Wirkung von 20 mg und 40 mg Enoxaparin einmal täglich mit Plazebo. Die prophylaktische Enoxaparingabe begann spätestens 24 h nach Randomisierung und wurde während des Krankenhausaufenthaltens für 6–14 Tage fortgesetzt. Die Nachbeobachtung dauerte zwischen 83–110 Tage und erfolgte zum Teil telefonisch (⊡ Abb. 13.1). Das Studiendesign unterschied zwischen einem thromboembolischen Ereignis innerhalb der ersten 14 Tage (primärer Endpunkt) und der ersten 110 Tage (sekundärer Endpunkt). Eine Bildgebung zur Dokumentation der Thrombosen (Phlebographie; falls diese nicht möglich: Sonographie) wurde systematisch zu den jeweiligen Zeitpunkten bei 866 Patienten durchgeführt. Bei klinischem Lungenembolieverdacht wurde ebenfalls eine entsprechende

85 Kapitel 13 · Aktuelle Studienergebnisse

13

Randomisierung

Plazebo n= 371

Enoxaparin

Enoxaparin

1-mal 20 mg n= 364

1-mal 40 mg n=367

6–14 Tage stationäre Behandlung Beidseitige Phlebographie

83–110 Tage Follow-up klinische oder telefonische Nachfrage ⊡ Abb. 13.1. Aufbau der Studienarme in der MEDENOX-Studie

Diagnostik (Szintigraphie, CT, Angiographie, Autopsie) eingeleitet. Blutungen wurden als bedeutsam eingestuft, wenn sie intrakranial oder retroperitoneal auftraten, sie tödlich oder transfusionspflichtig waren oder einen HB-Abfall von mehr als 2 g/dl verursachten. Überraschenderweise zeigte nur die Dosierung von 40 mg Enoxaparin einen signifikanten Effekt. Bis zum 14. Tag wurden in dieser Gruppe 16 (5,5%) und in der Plazebogruppe 43 (14,9%) thromboembolische Ereignisse gesichert. Bis zum 110. Tag. traten weitere 8 thrombembolische Ereignisse auf. Dabei handelte es sich bei 4 Patienten um tödliche Lungenembolien, die im Zeitraum von 3–8 Wochen nach Ende der Heparinprophylaxe eintraten. Die 40-mg-Enoxaparindosis gilt im chirurgischen Bereich als die Hochrisikodosis für Patienten mit sehr hohem Thromboserisiko. Also interpretierte man die Ergebnisse der MEDENOX-Studie dahingehend, dass internistische Risikopatienten mit chirurgischen Hochrisikogruppen vergleichbar sind. Dass bei internistisch schwer kranken Patienten die niedrigste Prophylaxedosis nicht ausreichend sein könnte, wurde auch schon in der Nadroparin Prevention Study angenommen. Daher wurde bei den beatmeten Patienten mit akut dekompensierter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung ebenfalls eine körpergewichtsadaptierte Dosierung zur Prophylaxe gewählt (⊡ Abb. 13.2).

PRINCE I/II: Thromboembolism Prevention in Cardiac or Respiratory Disease with Enoxaparin In dieser offenen randomisierten multizentrischen Studie wurden der Effekt und die Sicherheit einer Prophylaxe mit Enoxaparin gegenüber einer Prophylaxe mit unfraktioniertem Heparin bei 665 Patienten mit schwerer Herz- oder Ateminsuffizienz untersucht (Kleber et al. 2003). In der Begründung zu dieser Studie heißt es, dass trotz der Empfehlung einer Internationalen Konsensus-Konferenz aus dem Jahre 1997, den Nutzen der nieder-

86

Teil III · Evidenzen für eine Thromboseprophylaxe in der Inneren Medizin

p=0,0002 16

Placebo Enoxaparin 20 mg Enoxaparin 40 mg

Patienten (%)

12

RRR = 63 %

p=0,037

8

RRR = 65 %

4

0 Alle Thrombosen

Proximale Thrombosen

⊡ Abb. 13.2. Ergebnisse der MEDENOX-Studie

13

molekularen Heparine für definierte medizinische Krankheitsbilder zu untersuchen, solche Studien immer noch fehlten. Es wurde daher gezielt der Nutzen einer 10-tägigen Prophylaxe mit 40 mg Enoxaparin mit einer Prophylaxe mit 3-mal täglich 5000 I.E eines unfraktionierten Heparins verglichen. Primärer Endpunkt war die Rate thrombembolischer Ereignisse bis Tag 1 nach Erhalt der Prophylaxe. Bei allen Patienten mit erhöhten Werten einer Kombination aus Fibrinomonomer- und D-Dimer-Test wurde nach Ablauf der Prophylaxephase eine beidseitige Phlebographie durchgeführt. Bei symptomatischen Patienten wurde die phlebographische Diagnostik entsprechend früher eingeleitet. Die Häufigkeit thrombembolischer Ereignisse in der Enoxaparingruppe war bei den auswertbaren Patienten 8,4% und in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin 10,4%. Diese Ergebnisse bedeuteten eine Gleichwertigkeit der Prophylaxeregime. Die Rate der sekundären Endpunkte (Tod, Blutungen und Nebenwirkungen) lag für Enoxaparin mit 45,8% signifikant niedriger als bei der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin mit 53,8% (p=0,44; ⊡ Abb. 13.3).

PREVENT: Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism Der Nutzen der niedermolekularen Heparine wurde überwiegend in Studien untersucht, die phlebographisch nachgewiesene Thrombosen als Endpunkte hatten. Der größte Teil der Thrombosen waren aber asymptomatische Unterschenkelvenenthrombosen, deren klinische Relevanz umstritten ist, heißt es in der Begründung für diese Studie. Daher wurde

87 Kapitel 13 · Aktuelle Studienergebnisse

13

Randomisierung

Heparin

3-mal 5000 I.E. n=333

Enoxaparin 1-mal 40 mg n=332

6–12 Tage stationäre Behandlung Beidseitige Phlebographie bei routinemäßig durchgeführtem positivem Fibrinmonomer- oder D-Dimer-Test

⊡ Abb. 13.3. Aufbau der Studienarme in der PRINCE-Studie

die Prevent-Studie so angelegt, dass als primärer Endpunkt nur Ereignisse wie klinisch relevante proximale Thrombosen, fatale oder nichtfatale Lungenembolien und der plötzliche Tod stehen (Leizorovicz et al. 2003). Die Prevent-Studie ist eine randomisierte doppelblinde multizentrische Studie an 3706 hospitalisierten internistischen Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko bei der der Nutzen von 5000 I.E. Dalteparin über 14 Tage gegen Plazebo getestet wurde. In Kenntnis der Ergebnisse der MEDENOX-Studie wurde mit 5000 I.E. Dalteparin bewusst eine hohe Prophylaxedosis gewählt und auf den Vergleich mit niedrigeren Dosen verzichtet. Die häufigsten Gründe für die Hospitalisierung waren eine dekompensierte Herzinsuffizienz, eine akute Atemwegserkrankung oder eine Infektion. Zwei Drittel der Patienten waren älter als 75 Jahre. Die Thrombosen werden am 21. Tag durch eine Kompressionssonographie aller Patienten, die nicht vorher symptomatisch wurden, ausgeschlossen bzw. nachgewiesen. Die Inzidenz primärer Endpunkte war 2,77% (42/1518) in der Dalteparingruppe und 4,96% (73/1473) in der Plazebogruppe (p=0,0015). Die Anzahl proximaler Thrombosen war in der Dalteparingruppe ebenfalls niedriger mit 29 versus 60. Große Blutungen wurden bei 9 (0,49%) Patienten mit Dalteparin und 3 (0,16%) Patienten in der Plazebogruppe dokumentiert (p=0,15).

ARTEMIS: Fondaparinux vs. Placebo for VTE Prophylaxis in Medical Ill Patients Das Pentasaccharid Fondaparinux, als neue Substanzklasse, wurde ebenfalls hinsichtlich seiner prophylaktischen Wirkung bei internistisch erkrankten Patienten untersucht. Ziel dieser randomisierten, plazebokontrollierten und doppelblinden Studie an 849 Patienten im Alter t60 Jahre war es, Daten zur Effektivität und Tolerabilität von Fondaparinux bei internistischen Patienten zu gewinnen. Eine endgültige Publikation der Ergebnisse liegt noch nicht vor. Aus ersten publizierten Abstracts ist zu entnehmen, dass als ein Einschlusskriterium eine erwartete Bettruhe von wenigstens 4 Tagen notwendig war. Die Randomisierung erfolgte innerhalb der ersten 48 h nach stationärer Aufnahme. Die Patienten erhielten für 6–14 Tage entweder 2,5 mg Fondaparinux subkutan oder ein Plazebo und wurde über 32 Tage nachbeobachtet. Primärer Endpunkt war ein venöses thrombembolisches Ereignis bis zum 15. Tag, das entweder durch entsprechende klinische Symptome oder durch die routinemäßig durchgeführte Phlebographie auffiel.

88

Teil III · Evidenzen für eine Thromboseprophylaxe in der Inneren Medizin

In der Plazebogruppe betrug die Rate an thrombembolischen Ereignissen 10,5% und in der Fondaparinuxgruppe 5,6% (p=0,029). Die Inzidenz größerer Blutungen war in beiden Gruppen mit 0,2% gleich. Die Mortalität am 32.Tag betrug für Fondaparinux 3,3% und für das Plazebo 6%, ohne dass dieser Unterschied signifikant war.

Zusammenfassung

13

Die Gesamtsicht der Literatur zur Thromboseprophylaxe in der Inneren Medizin führt zu folgenden Ergebnissen:  Patienten mit internistischen Erkrankung haben ein erhöhtes Thromboserisiko. Dieses bezieht sich aber überwiegend auf akut erkrankte immobilisierte Patienten und Tumorpatienten. Die Bedeutung dieses Risikos wird durch die hohe Anzahl von internistischen Patienten mit chronischen Erkrankungen oder diagnostischen Routineeingriffen im klinischen Alltag bisher weitgehend verdrängt.  Lässt man ältere Studien auf der Basis des Radiofibrinogentests außer Acht, variiert das Risiko abhängig von der untersuchten Patientengruppe für alle Thrombosen zwischen – 14,9% (MEDENOX) und 28% (Nadroparin Prevention Study), 10,5% (ARTEMIS) und für eine klinisch relevante Thrombose zwischen – 2% (HPSG) und 4,9% (PREVENT).  Eine Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin bzw. Pentasaccharid reduziert das Thromboserisiko für alle Thrombosen unabhängig von ihrer Symptomatik auf – 5,5% (MEDENOX), 10,4% (PRINCE), 15,5% (Nadroparin Prevention Study), 5,6% (ARTEMIS) und für eine klinisch symptomatische Thrombose auf – 0,2% (PRIME), 0,5% (HESIM), 1,2% (HPSG), 0,3% (MEDENOX), 2,77% (PREVENT).  Obwohl es einzelne Studien zu anderen Präparaten gibt, ist von den niedermolekularen Heparinen bisher nur Enoxaparin zur Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten zugelassen. Grundlage für diese Zulassung bildeten insbesondere die MEDENOXund die PRINCE-Studie.

14 Prophylaxe bei nicht chirurgischen Patienten aus Sicht eines Herstellers C. Kienitz und B. Linße

Schon seit den siebziger Jahren gibt es Hinweise, dass nicht nur chirurgische, sondern auch nicht chirurgische Patienten in gewissen Risikosituationen durch venöse Thromboembolien gefährdet sind, jedoch mangelte es lange Zeit an aussagekräftigen Studien. Nicht zuletzt wurde die Durchführung klinischer Studien dadurch erschwert, dass es bei nicht chirurgischen Patienten keinen exakt definierbaren Startpunkt für den Beginn eines thrombotischen Geschehens gibt und die thromboseauslösenden Faktoren wesentlich vielfältiger sind als in der Chirurgie, was eine genaue Beschreibung der gefährdeten Patienten zusätzlich erschwert. So blieben viele Fragen unbeantwortet, bis neuere Studien an klar definierten Patientenpopulationen mit prospektiv erfasstem Risikoprofil eine bessere Kategorisierung von nicht chirurgischen Patienten ermöglichten. Einen wesentlichen Beitrag zur Bestimmung der Inzidenz venöser Thromboembolien bei nicht chirurgischen Patienten hat die MEDENOX-Studie (Samama et al. 1999) geleistet, die darüber hinaus noch folgende Fragen beantworten kann: 1. Kann das Thromboserisiko durch eine medikamentöse Prophylaxe gesenkt werden? 2. Mit welcher Substanz kann die Thromboserate verringert werden? 3. Welche Dosierung ist zu verabreichen? Die MEDENOX-Studie war vom Pharmakonzern Rhone-Poulenc-Rorer, der heutigen Sanofi-Aventis, initiiert worden. Rhone-Poulenc-Rorer verfügte als Hersteller des niedermolekularen Heparins Enoxaparin bereits über einschlägige Erfahrungen im Bereich der peri- und postoperativen Thromboembolieprophylaxe, sodass es nahe lag, diese Substanz mit dem Vorteil der compliancefreundlichen täglichen Einmalgabe auch bei nicht chirurgischen Patienten zu untersuchen. Die Vorteile von niedermolekularem Heparin gegenüber unfraktioniertem Heparin sind nachfolgend nochmals aufgelistet:  hohe Bioverfügbarkeit von >90%, u. a. aufgrund einer wesentlich geringeren unspezifischen Plasmaeiweißbindung,  gut vorhersagbare antikoagulatorische Wirksamkeit ohne nennenswerte intraindividuelle Schwankungen,  Wegfall eines Gerinnungsmonitorings wie bei unfraktionierten Heparinen üblich (lediglich eine Thrombozytenkontrolle sollte durchgeführt werden),  längere Halbwertszeit,  geringere Nebenwirkungsrate (u. a. allergische Reaktionen, HIT II, Osteoporose bei Langzeitanwendung).

90

Teil III · Evidenzen für eine Thromboseprophylaxe in der Inneren Medizin

In der MEDENOX-Studie wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit verschiedener Enoxaparindosierungen in einem doppelblinden, prospektiven, randomisierten und plazebokontrollierten Design untersucht. Diese Studie hatte auch wegweisenden Charakter in Bezug auf das Design neuerer Studien zu dieser Thematik wie der PREVENT- (Leizorovicz 2003) und der ARTEMIS-Studie (Cohen 2003). Parallel zu MEDENOX wurde die PRINCE-Studie (Kleber et al. 2003) initiiert, die ebenfalls bei einem definierten internistischen Patientengut die Wirksamkeit einer prophylaktischen Hochrisikodosierung Enoxaparin (40 mg), diesmal aber im Vergleich zu einem anderen aktiven Regime, nämlich unfraktioniertem Heparin, untersuchte. Die Studien wurden in Kap. 13 eingehend besprochen und sollen hier nicht im Detail wiederholt werden. Als Fazit aus den Studienergebnissen konnten die oben gestellten Fragestellungen wie folgt beantwortet werden: 1. Eine medikamentöse Thromboseprophylaxe kann die Thromboseinzidenz bei akut erkrankten nicht chirurgischen Patienten signifikant senken. Ohne medikamentöse Prophylaxe haben diese Patienten ein Thromboserisiko von ca. 15%. 2. Enoxaparin erwies sich für die medikamentöse Prophylaxe als gut geeignet. 3. Um bei nicht chirurgischen Patienten eine ausreichende Wirkung zu erzielen, muss eine prophylaktische Hochrisikodosierung (entsprechend Enoxaparin 40 mg) eingesetzt werden. Eine niedrigere Dosierung (Enoxaparin 20 mg), wie sie sich z. B. in der Allgemeinchirurgie als wirksam erwiesen hat, ist bei diesen Patienten unzureichend.

14

Die günstigen Ergebnisse der MEDENOX- (Samama et al. 1999) und PRINCE-Studien (Kleber et al. 2003) sowie einer weiteren supportiven Studie an Schlaganfallpatienten (Hillbom et al. 2002) führten im Frühjahr 2000 zur Zulassung der Hochrisikoprophylaxedosierung von Enoxaparin 40 mg zur Thromboembolieprophylaxe bei nicht chirurgischen Patienten. Wörtlich heißt es zu diesem Anwendungsgebiet in der Zulassung: »Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei nicht chirurgischen Patienten mit mittlerem oder hohem thromboembolischen Risiko bei akuten schweren internistischen Erkrankungen (Herzinsuffizienz NYHA III bzw. IV, Infektionen, respiratorischen Erkrankungen), die eine weitgehende Immobilisation zur Folge haben.« Bisher ist Enoxaparin das erste und einzige niedermolekulare Heparin, das für diese Indikation in Deutschland zugelassen ist. Obwohl inzwischen weitere Studien zum Einsatz verschiedener Antithrombotika bei nicht chirurgischen Patienten durchgeführt wurden und die Datenlage sich somit in den letzten Jahren erheblich verbessert hat, darf dies nicht darüber hinwegtäuschen, dass noch viele Fragen zu dieser Thematik unbeantwortet sind. Als Vorreiter seitens der pharmazeutischen Industrie in diesem Indikationsfeld sieht sich die Firma Sanofi-Aventis auch weiterhin in der Verantwortung, durch Forschungsprojekte und Studien zur Beantwortung ungeklärter Fragen beizutragen. Im Folgenden werden einige der aktuellen Projekte kurz vorgestellt, die dem wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn dienen und ggf. die Ableitung zukünftiger therapeutischer Behandlungsstrategien erlauben.

AT-HOME-Studie Bei der so genannten AT-HOME-Studie handelte es sich um eine Querschnittuntersuchung des Thromboserisikoprofils akut erkrankter nicht chirurgischer Patienten unter

91 Kapitel 14 · Prophylaxe bei nicht chirurgischen Patienten

14

Beteiligung von mehreren Hundert Hausarztpraxen in Deutschland. Unter den Bedingungen der ambulanten Versorgung im Praxisalltag wurde das Thromboserisikoprofil von ca. 1000 internistischen Hausbesuchspatienten erfasst und der Risikokonstellation der stationär behandelten Patienten aus der MEDENOX-Studie gegenüber gestellt. Darüber hinaus wurde dokumentiert, in welcher Situation der behandelnde Hausarzt eine Thromboembolieprophylaxe für erforderlich hielt. Damit wird diese Studie nach ihrer Auswertung einen wichtigen Beitrag zur Versorgungsforschung in Deutschland liefern, da zum ersten Mal systematisch der Risikostatus und die aktuelle Versorgungssituation von Hausbesuchspatienten hinsichtlich Thromboserisiko und Thromboembolieprophylaxe erhoben worden sind. Die Datensammlung der AT-HOME-Studie ist erst kürzlich abgeschlossen worden, sodass die Publikation der endgültigen Ergebnisse für das erste Halbjahr 2005 erwartet wird.

EXCLAIM EXCLAIM steht für Extended Clinical prophylaxis in Acutely Ill Medical patients und soll die Frage nach der optimalen Dauer einer medikamentösen Thromboembolieprophylaxe bei nicht chirurgischen Patienten beantworten. Nachdem MEDENOX gezeigt hatte, dass eine Prophylaxe mit 40 mg Enoxaparin über im Mittel 10 Tage bei dem definierten Patientengut zu einer relativen Reduktion des Thromboserisikos um 63% führt, stellte sich in Analogie zu chirurgischen Hochrisikopatienten die Frage, ob eine über den stationären Aufenthalt hinaus verlängerte Prophylaxe die Thromboseinzidenz noch weiter senken kann. Bei EXCLAIM handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte Studie, in die 5800 Patienten weltweit eingeschlossen werden. Dabei werden Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, zunächst über ca. 10 Tage mit 40 mg Enoxaparin behandelt und danach randomisiert einer 28-tägigen Weiterbehandlung mit Enoxaparin 40 mg oder mit Plazebo zugewiesen. Zum Ende des Beobachtungszeitraumes bzw. bei Thromboseverdacht auch eher, erfolgt eine Kontrolle mittels Ultraschalluntersuchung. Mit den Ergebnissen dieser Studie wird 2005 gerechnet.

PREVAIL PREVAIL ist eine offene, randomisierte Studie, die das Ziel hat, die Wirksamkeit und Sicherheit von Enoxaparin im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin bei Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall zu untersuchen. Diese Patienten haben ein besonders hohes Thromboserisiko, waren aber aus den Prophylaxestudien der Inneren Medizin ausgeschlossen, sodass hier noch dringender Untersuchungsbedarf besteht. Das Problem der medikamentösen Thromboseprophylaxe bei Schlaganfallpatienten wird in Kap. 20 noch eingehender behandelt werden. Über diese Projekte hinaus engagiert sich Sanofi-Aventis im Bereich der ärztlichen Fortbildung und der Öffentlichkeitsarbeit, um insgesamt die Sensibilität für das häufig unterschätzte Krankheitsbild der venösen Thromboembolie bei nicht chirurgischen Patienten zu schärfen und so zu einer optimierten Versorgung zum Wohl der Betroffenen beizutragen.

92

Teil III · Evidenzen für eine Thromboseprophylaxe in der Inneren Medizin

Fragen zu Kapitel 11–14: Evidenzen für eine Thromboseprophylase in der Inneren Medizin Kapitel 11: Historische Entwicklung 1. Erste Studien zur Häufigkeit von Thrombosen bei nicht chirurgischen Patienten erfolgten auf der Basis welcher Methode? A. Sonographie B. Phlebographie C. Szintigraphie D. Computertomographie E. Kernspintomographie 2. Die Häufigkeit von Thrombosen bei Patienten mit einem akuten Herzinfarkt, ermittelt mit dem Radiofibrinogentest, lag bei: A. 10% B. 20% C. 40% D. 70% E. 100% 3. Was stimmt zu folgender Feststellung? »Die subkutane Heparingabe ist nicht an ein Spital gebunden, sondern kann sowohl vom Arzt als auch vom Patienten über längere Zeit hinweg auch zu Hause durchgeführt werden.« A. Die Aussage ist falsch. B. Die Aussage ist überholt. C. Die Aussage wurde erstmals im Jahre 2000 gemacht. D. Die Aussage vor mehr als 25 Jahren macht. E. Die Aussage gilt nur für niedermolekulare Heparine

Kapitel 12: Neuere Ansätze 4. Welche Aussagen zu der Häufigkeit von Thrombosen in Studien stimmen? A. Die Thromboserate wird nur von dem getesteten Präparat bestimmt. B. Die Thromboserate ist unabhängig von den Risikofaktoren der Patienten. C. Die Thromboserate ist abhängig von der eingesetzten Methode zum Nachweis der Thrombosen. D. Die Thromboserate bei stationär behandelten Patienten hängt nur von der Aufnahmediagnose ab. E. Bei der Bewertung der Thromboseraten muss man berücksichtigen, ob es sich um symptomatische Thrombosen handelt oder um asymptomatische. Richtig sind: A. nur A B. nur C C. nur D und E D. nur C und E E. alle Aussagen ▼

93 Kapitel 11–14 · Fragen

11–14

5. Eine Metaanalyse von sieben Studien an mehr als 15.000 Patienten zur Wirkung eine Heparinprophylaxe bei internistischen Patienten, die zwischen 1981 und 2000 publiziert wurden, ergab folgendes Ergebnis! A. Eine Heparinprophylaxe macht keinen Sinn. B. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne Prophylaxe wird das Risiko für eine Thrombose bzw. eine klinisch manifeste Lungenembolie um mehr als 50% reduziert. C. Eine Heparinprophylaxe erhöht das Blutungsrisiko deutlich. D. Ein Heparinprophylaxe soll wegen des hohen Risikos einer »heparininduzierten Thrombozytopenie« nicht durchgeführt werden. E. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne Prophylaxe wird das Risiko für eine Thrombose bzw. eine klinisch manifeste Lungenembolie nur mehr 10% reduziert. 6. Welche Kontrollen sind bei einer Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin bei internistischen Patienten notwendig? A. Thrombozytenkontrolle B. aPTT-Kontrolle C. antiXA-Kontrolle D. Kontrolle der Blutungszeit E. Rumple-Leede-Test

Kapitel 13: Aktuelle Studienergebnisse 7. Welche Aussage zur MEDENOX-Studie ist falsch? A. Die MEDENOX-Studie untersuchte den Nutzen und die Sicherheit zweier Prophylaxeregime (20 mg und 40 mg Enoxaparin) zur Vorbeugung tiefer Beinvenenthrombosen und Lungenembolien. B. Die MEDENOX-Studie ist eine doppelblinde randomisierte und plazebokontollierte Studie an insgesamt 1102 Patienten. C. Einschlusskriterien für die MEDENOX-Studie waren akute internistische Erkrankungen und weitere Risikofaktoren. D. Die MEDENOX-Studie zeigte, dass 40 mg Enoxaparin das Risiko für eine thromboembolisches Ereignis signifikant senken konnten. E. Die MEDENOX-Studie führte dazu, dass bei stationärer Behandlung heute alle internistischen Patienten grundsätzlich eine Prophylaxe mit einem niedermolekularen Heparin erhalten. 8. Welche Aussage zur PRINCE-Studie ist falsch? A. In dieser offenen randomisierten multizentrischen Studie wurde der Effekt und die Sicherheit einer Prophylaxe mit Enoxaparin gegenüber einer Prophylaxe mit unfraktioniertem Heparin bei 665 Patienten mit schwerer Herz- oder Ateminsuffizienz untersucht. B. Es wurde gezielt der Nutzen einer 10-tägigen Prophylaxe mit 40 mg Enoxaparin mit einer Prophylaxe mit 3-mal täglich 5000 I.E eines unfraktionierten Heparins verglichen. C. Die PRINCE-Studie wurde wegen der Vielzahl der Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen. ▼

94

Teil III · Evidenzen für eine Thromboseprophylaxe in der Inneren Medizin

D. Bei allen Patienten mit erhöhten Werten einer Kombination aus Fibrinomonomer- und D-Dimer-Test wurde nach Ablauf der Prophylaxephase eine beidseitige Phlebographie durchgeführt. E. Die Häufigkeit thrombembolischer Ereignisse in der Enoxaparingruppe war bei den auswertbaren Patienten 8,4% und in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin 10,4%. Diese Ergebnisse bedeuteten eine Gleichwertigkeit der Prophylaxeregime. 9. Welche Aussage zu Fondaparinux ist falsch? A. Fondaparinux ist ein Pentasaccharid. B. Pentasaccharide sind bei der Prophylaxe thrombembolischer Ereignisse im internistischen Patientengut den niedermolekularen Heparinen deutlich überlegen. C. Die ARTEMIS-Studie ist eine randomisierte, plazebokontrollierte und doppelblinde Studie zur Effektivität und Tolerabilität von Fondaparinux bei internistischen Patienten. D. In der ARTEMIS-Studie erhielten die Patienten entweder 2,5 mg Fondaparinux subkutan oder ein Plazebo. E. Pentasaccharide binden über Antithrombin an Faktor Xa.

Kapitel 14: Prophylaxe bei nicht chirurgischen Patienten aus Sicht eines Herstellers 10. Welches war die erste große, doppelblinde, prospektive, randomisierte, plazebokontrollierte Studie zur medikamentösen Thromboembolieprophylaxe an einem exakt definierten, nicht chirurgischen Patientengut? A. MEDENOX B. PRINCE C. PREVENT D. ARTEMIS 11. Wie hoch ist die phlebographisch gesicherte Gesamtthromboserate bei nicht chirurgischen Patienten ohne eine adäquate medikamentöse Thromboembolieprophylaxe? A. ca. 5% B. ca. 10% C. ca. 15% D. ca. 20% 12. Welches Studienprojekt soll klären, inwieweit auch nicht chirurgische Patienten von einer verlängerten medikamentösen Thromboembolieprophylaxe profitieren? A. AT-HOME B. EXCLAIM C. PREVAIL

95 Kapitel 11–14 · Literatur

11–14

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96

Teil III · Evidenzen für eine Thromboseprophylaxe in der Inneren Medizin

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IV

Teil IV

Risikoabschätzung in der Inneren Medizin

Kapitel 15

Expositionelle Risikofaktoren

– 98

Kapitel 16

Dispositionelle Risikofaktoren

– 103

Kapitel 17

Modelle zur Risikoabschätzung

– 108

15 Expositionelle Risikofaktoren S. Haas

Venöse Thromboembolien stehen fachübergreifend im Fokus der klinischen Praxis und eine routinemäßige Thromboembolieprophylaxe ist seit mehreren Jahrzehnten fester Bestandteil der chirurgischen Patientenversorgung. Die Indikationsstellung und Wahl der Prophylaxeform erfolgt in Abhängigkeit vom individuellen Risikoprofil des Patienten, das durch Kombination von expositionellen und dispositionellen Risikofaktoren bestimmt wird. Ob und inwieweit eine derartige Risikoabschätzung auch auf internistische Patienten übertragen werden kann, soll nachfolgend näher erörtert werden. Dieses Kapitel beschäftigt sich mit der aus klinischen Studien ableitbaren Evidenz des Thromboserisikos bei verschiedenen Krankheitsbildern (expositionelles Risiko). Eine Untersuchung des Risikoprofils von Patienten mit objektiv nachgewiesenen Thrombosen wurde von Samama et al. im Rahmen der so genannten Sirius-Studie durchgeführt. Diese französische multizentrische Fallkontrollstudie umfasste 1272 ambulante internistische Patienten, die wegen einer Thrombose behandelt wurden (⊡ Tabelle 15.1). Die Autoren unterscheiden »intrinsische« von »triggernden« Risikofaktoren und haben die jeweilige Odds Ratio (OR) für das Entstehen einer venösen Thromboembolie berechnet. Als triggernde Faktoren haben Schwangerschaft (OR 11,4), übermäßig starke körperliche Anstrengung oder Weichteilverletzung (OR 7,59), Verschlechterung des Allgemeinzustan⊡ Tabelle 15.1. Sirius-Studie: Triggernde (expositionelle) Risikofaktoren für venöse Thrombosen (Samama 2000) Risiko-/Triggernde Faktoren

OR (95%-KI)

Schwangerschaft

11,41 (1,40–93,29)

Übermäßige körperliche Anstrengung oder Weichteiltrauma

7,59 (2,95–19,53)

Verschlechterung des Allgemeinzustandes

5,75 (2,20–15,01)

Bettlägerigkeit oder Immobilisierung im Rollstuhl

5,61 (2,30–13,67)

Langstreckenreise (ohne nähere Angaben)

2,35 (1,45–3,80)

Infektionserkrankungen

1,95 (1,31–2,92)

KI Konfidenzintervall.

99 Kapitel 15 · Expositionelle Risikofaktoren

15

des (OR 5,75), Bettlägerigkeit oder Immobilisation im Rollstuhl (OR 5,61), Langstreckenreise (OR 2,35) und Infektionskrankheiten (OR 1,95) zur Thromboseentstehung beigetragen. Die genannten Odds Ratios sind jedoch mit Vorbehalt zu beurteilen, da eine ambulante Thrombosebehandlung zur Zeit der Durchführung der Sirius-Studie wesentlich seltener als heutzutage erfolgte und die Studie deshalb möglicherweise andere Patientenpopulationen widerspiegelt (Samama 2000). Hinsichtlich der Bewertung des Stellenwerts verschiedener Erkrankungen als Thromboserisikofaktor (expositionelles Risiko) sind plazebokontrollierte Studien am aufschlussreichsten. Die aus einigen prospektiven Studien ableitbare Evidenz wird nachfolgend diskutiert.

Expositionelles Risiko Thromboserisiko bei Herzerkrankungen Myokardinfarkt. In einigen früheren Studien wurden tiefe Beinvenenthrombosen bei Patienten mit Herzinfarkt mit einer Inzidenz von 17–34% festgestellt (Emerson u. Marks 1977; Handley 1972; Warlow et al. 1973), jedoch ist wegen des mittlerweile routinemäßigen Einsatzes von hochpotenten Thrombozytenfunktionshemmern, Antikoagulanzien und Thrombolytika fraglich, inwieweit diese Zahlen derzeit noch Gültigkeit haben. Herzinsuffizienz. Die Arbeitsgruppen von Kierkegaard et al. (1987) und Belch et al. (1981) ermittelten Thrombosehäufigkeiten von 20 bzw. 26% bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Die aufschlussreichsten Daten können jedoch jüngeren Studien entnommen werden, insbesondere der MEDENOX-Studie (Samama et al. 1999), die auch nach verschiedenen Schweregraden der Herzinsuffizienz unterscheidet. Detaillierte Darstellungen der Häufigkeiten für Herzinsuffizienz NYHA III und IV sind in ⊡ Tabelle 15.2 aufgelistet. ⊡ Tabelle 15.2. Häufigkeit venöser Thromboembolien bei verschiedenen Schweregraden der Herzinsuffizienz in der MEDENOX-Studie (Samama et al. 1999) Akute medizinische Erkrankung

Plazebo Patienten mit VTE [n/N]

Häufigkeit von VTE [%]

Herzinsuffizienz

14/96

14,6

NYHA-Grad III

9/73

12,3

NYHA-Grad IV

5/23

21,7

Akute respiratorische Erkrankung

20/153

13,1

Akute Infektiona

24/155

15,5

13/79

16,5

6/29

20,7

0/1

0

Infektion oder respiratorische

Erkrankunga

Rheumatische Erkrankunga Entzündliche aplus

Darmerkrankunga

weitere disponierende Risikofaktoren. VTE venöse Thromboembolie

100

Teil IV · Expositionelle Risikofaktoren

Thromboserisiko bei akuten respiratorischen Erkrankungen Auch für diese Patientenpopulation sind aus der MEDENOX-Studie wertvolle Erkenntnisse zum Thromboserisiko ableitbar. Bei Patienten, die wegen einer akuten respiratorischen Insuffizienz ins Krankenhaus aufgenommen und unter strikter Bettlägerigkeit behandelt werden, muss ohne prophylaktische Maßnahmen mit einer Thrombosehäufigkeit von 13% gerechnet werden (Samama et al. 1999). Unter Intensivbehandlung mit Beatmung steigt das Risiko auf 18% (Fraisse et al. 2000). Im Vergleich zur schweren Herzinsuffizienz ist der Stellenwert akuter respiratorischer Erkrankungen als Risikofaktor für das Entstehen venöser Thromboembolien jedoch geringer einzustufen, was nicht nur aus den Daten der MEDENOX-Studie abgeleitet werden kann, sondern auch aus der PRINCE-Studie hervorgeht, in der diese beiden Patientenpopulationen mit zuvor festgelegter Stratifizierung und Randomisierung eingeschlossen wurden (Kleber et al. 2003).

Thromboserisiko bei aktiven malignen Erkrankungen Bei Patienten mit malignen Erkrankungen werden Thromboseraten bis zu 60% beschrieben, wobei die Zahlen bei verschiedenen Karzinomtypen und Behandlungsregimen sehr unterschiedlich sein können (Sutherland et al. 2003; Otten et al. 2000; Clarke-Pearson et al. 1984; Marras et al. 2000). Insbesondere chemotherapeutische Maßnahmen können das Thromboserisiko signifikant erhöhen (Levine et al. 1988; Saphner et al. 1991).

Neurologische Erkrankungen Das Thromboserisiko ist bei Patienten mit Schlaganfall, insbesondere bei Vorliegen von Paresen, besonders hoch. Aus gepoolten Daten verschiedener Studien lässt sich eine Häufigkeit venographisch nachgewiesener Thrombosen von 55% ableiten, was zur generellen Empfehlung prophylaktischer Maßnahmen und deren weit verbreitetem Einsatz geführt hat (Geerts et al. 2001; Nicolaides et al. 2001).

Andere internistische Erkrankungen

15

Unter dem Begriff »andere internistische Erkrankungen« (»other medical conditions«) werden in der Literatur verschiedene Krankheitsbilder zusammengefasst, die als Einschlusskriterien in klinische Studien definiert waren. Wegen vergleichbarer Definitionskriterien sind in diesem Zusammenhang die Daten aus drei plazebokontrollierten Studien am aufschlussreichsten. Als mustergültiges Protokoll galt hierbei die MEDENOX-Studie, in die Patienten mit folgenden Erkrankungen eingeschlossen wurden (Samama et al. 1999):  Herzinsuffizienz (NYHA Grad III–IV) oder  akute respiratorische Insuffizienz oder  eine der nachfolgenden Diagnosen in Kombination mit einem oder mehreren prädefinierten dispositionellen Risikofaktoren: – akute Infektion, – entzündliche Darmerkrankung, – akute rheumatische Erkrankung, – akute Lumbalgie, Ischialgie oder Wirbelsäulenkompression, – akuter Myokardinfarkt.

101

% Venöse Thromboembolien

Kapitel 15 · Expositionelle Risikofaktoren

14.9%

16

43/288

14 12

10.5%

10

34/323

8 6 4

15

4.96% 73/1473

2 0

PREVENT

ARTEMIS

MEDENOX

⊡ Abb. 15.1. Venöse Thromboembolien unter Placebo in PREVENT, ARTEMIS und MEDENOX (Cohen et al. 2003; Leizorovicz et al. 2004; Samama et al. 1999)

In die PREVENT- und ARTEMIS-Studie wurden Patienten mit gleichen Einschlusskriterien eingeschlossen (Leizorovicz et al. 2004); die jeweils für die Plazebogruppe ermittelten Thrombosehäufigkeiten sind in ⊡ Abb. 15.1 graphisch dargestellt. Zum Verständnis der unterschiedlichen Thrombosezahlen zwischen PREVENT und den beiden anderen Studien ist die Kenntnis des unterschiedlichen Thrombosenachweises von Bedeutung. In der ARTEMIS- und MEDENOX-Studie wurden alle Patienten mittels beidseitiger Phlebographie untersucht, wogegen zum Thrombosenachweis bzw. -ausschluss in der PREVENT-Studie die Kompressionssonographie eingesetzt wurde. Mit der in der PREVENT-Studie angewandten Technik der Kompressionssonographie werden ausschließlich proximale Thrombosen diagnostiziert, die mittels Phlebographie in der MEDENOX-Studie in einer Häufigkeit von 6,6% und damit in ähnlicher Häufigkeit wie in PREVENT nachgewiesen wurden.

Risikokategorien gemäß expositionellem Risiko In der nordamerikanischen Konsensuserklärung des American College of Chest Physicians wurden verschiedene internistische Krankheitsbilder drei abgestuften Risikokategorien zugeordnet, die nachfolgend in ⊡ Tabelle 15.3 zusammengefasst sind (Geerts et al. 2001). Nicht in allen Fällen kann die Eingruppierung der verschiedenen Krankheitsbilder in die entsprechenden Risikokategorien aus der in ⊡ Tabelle 15.4 angegebenen Thromboseinzidenzen nachvollzogen werden. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Zahlen teilweise aus kleineren Studien resultieren, die den heutigen Anforderungen eines biometrischen Designs nicht mehr genügen würden. Unter diesem Aspekt ist verständlich, dass die Eingruppierung der schweren Erkrankungen mit intensivmedizinischer Behandlung in die Gruppe des hohen Risikos primär nach medizinischem Konsens und nicht nach wissenschaftlicher Evidenz erfolgte.

102

Teil IV · Expositionelle Risikofaktoren

⊡ Tabelle 15.3. Risikokategorien gemäß expositionellem Risiko (Geerts et al. 2001) Hohes Risiko

Mittleres Risiko

Niedriges Risiko

Schlaganfall mit Parese

Myokardinfarkt

Infektion/akut entzündliche Erkrankung ohne strikte Bettlägerigkeit

Akut dekompensierte chronisch obstruktive Lungenerkrankungmit Beatmung

Herzinsuffizienz NYHA III + IV

Zentralvenöse Katheter oder PortSysteme (in gewissen Situationen auch mittleres oder sogar hohes Risiko)

Sepsis

Akut dekompensierte chronisch obstruktive Lungenerkrankung ohne Beatmung

Schwer erkrankte Patienten mit intensivmedizinischer Behandlung

Infektion/akut entzündliche Erkrankungen mit strikter Bettruhe

⊡ Tabelle 15.4. Thromboseinzidenzen bei verschiedenen Krankheitsbildern ohne prophylaktische Maßnahmen (Geerts et al. 2001)

15

Internistische Erkrankungen

Thromboseinzidenz [%]

Allgemein-internistische Erkrankungen

10–26

Schlaganfall

11–75

Myokardinfarkt

16–34

Herzinsuffizienz

15–40

Schwere internistische Erkrankungen mit intensivmedizinischer Behandlung

29–32

Fazit In Analogie zu chirurgischen Patienten, deren expositionelles Thromboserisiko durch Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs bzw. erlittenen Trauma definiert wird, kann auch bei nicht chirurgischen Patienten ein expositionelles Risiko definiert werden. Das expositionelle Risiko von nicht chirurgischen Patienten ist durch Art und Ausmaß einer akuten Erkrankung geprägt, wogegen Übergänge von Exposition zu Disposition durchaus möglich sind. Im Vergleich zu chirurgischen Patienten ist jedoch bei nicht chirurgischen Patienten die Trennschärfe zwischen expositionellem und dispositionellem Risiko geringer, was für die Abschätzung des Thromboserisikos nach klinischen Gesichtspunkten im klinischen Alltag jedoch nur eine untergeordnete Rolle spielt.

16 Dispositionelle Risikofaktoren S. Haas

In Analogie zu chirurgischen Patienten werden in der neueren Literatur auch für internistische Patienten zwei verschiedene Determinanten des individuellen Thromboserisikos beschrieben; dabei werden expositionelle bzw. auslösende von dispositionellen bzw. prädisponierenden Risikofaktoren unterschieden. Erstere werden durch den Verlauf einer akuten Erkrankung bestimmt und Letztere beinhalten das Basisrisiko des Patienten, das angeboren oder erworben sein kann. Die Evidenz verschiedener Risikokonstellationen kann prinzipiell aus unterschiedlichen Studienarten abgeleitet werden:  aus Kohortenstudien,  aus Untersuchungen an Patienten mit manifesten Thromboembolien und nachfolgenden Erhebungen verschiedener Risikofaktoren sowie  aus plazebokontrollierten Studien zur primären Thromboembolieprophylaxe mit post hoc durchgeführten Risikoanalysen.

Dispositionelle Risikofaktoren In der bereits in Kap. 15 erwähnten SIRIUS-Studie wurden als intrinsische (dispositionelle) Risikofaktoren anamnestisch bekannte Thromboembolien, venöse Insuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Adipositas mit einem BMI >30, aufrechter Stand >6 h/Tag und eine Anamnese mit mehr als drei Schwangerschaften (bei insgesamt 325 untersuchten Frauen) beschrieben, wobei sich eine anamnestisch bekannte Thromboembolie mit einer OR von 15,6 als gewichtigster Risikofaktor herausstellte (⊡ Tabelle 16.1). Dies reflektiert auch die klinische Erfahrung, dass eine früher erlittene Thrombose bei geringfügigem Auslösemechanismus zum Rezidiv einer Thromboembolie führen kann. Aus heutiger Sicht erscheint diese Liste dispositioneller Risikofaktoren unvollständig, da sie keine Angaben zum Stellenwert des Alters und zu verschiedenen Faktoren der Thrombophilie enthält. Außerdem sind weitere konsensusbasierte Risikofaktoren unberücksichtigt, wobei die Trennschärfe zwischen expositionellem und dispositionellem Risiko bei Vorliegen chronischer Krankheitsbilder manchmal unklar ist. Dies betrifft beispielsweise maligne Erkrankungen, die im aktiven Stadium als akuter Triggermechanismus für eine venöse Thromboembolie angesehen werden können, bei chronischem Verlauf oder nach abgeschlossener Behandlung jedoch mehr den Kriterien eines prädisponierenden

104

Teil IV · Expositionelle Risikofaktoren

⊡ Tabelle 16.1. Sirius-Studie: Intrinsische (dispositionelle) Risikofaktoren für venöse Thrombosen (Samama 2000) Risikofaktoren (intrinsische Faktoren)

OR (95%-KI)

Anamnestisch bekannte VTE

15,6 (6,77–35,89)

Venöse Insuffizienz

4,45 (3,10–6,38)

Chronische Herzinsuffizienz

2,93 (1,55–5,56)

Adipositas

2,39 (1,48–3,87)

Aufrechter Stand (>6 Stunden/Tag)

1,85 (1,12–3,06)

Anamnese >3 Schwangerschaften

1,74 (1,06–2,87)

KI Konfidenzintervall, VTE venöse Thromboembolie

Risikofaktors entsprechen. Gedanklich kann man davon ausgehen, dass der Stellenwert einer malignen Erkrankung als expositionelles Risiko durch das Ausmaß einer tumorassoziierten Hämostasestörung geprägt ist, wie z. B. Thrombozytenaktivierung, Expression inflammatorischer Zytokine und Produktion von so genannten Tumorprokoagulanzien. Näheres hierzu ist ausführlich in Kap. 10 beschrieben. Auch bei der chronischen Herzinsuffizienz und dem nephrotischen Syndrom handelt es sich um Krankheitsbilder, die generell das Basisrisiko des Patienten erhöhen, denen bei Änderung des Krankheitsverlaufs jedoch ebenso der Stellenwert eines expositionellen Risikofaktors zugeschrieben werden kann.

Stellenwert des Alters als Thromboserisikofaktor Die Bedeutung des Alters als Risikofaktor steigt mit zunehmendem Lebensalter durch Verschiebungen der Balance im Hämostasepotential und eventuell bedingt durch eine stetige Zunahme von erworbenen Risikofaktoren.

16

       

Pathogenese der Thrombose im Alter Gefäßwandveränderungen Faktor I n, Faktor V n, Faktor VIII n Antithrombin (AT) p Plasminogenaktivator Inhibitor (PAI) n Viskosität von Blut und Plasma n Mobilität p Multimorbidität n

Bereits im Jahr 1991 wurde von Anderson et al. im Rahmen einer epidemiologischen Untersuchung (The Worcester DVT Study) eine exponentielle Zunahme des Thromboserisikos mit einem Alter ab ca. 60 Jahren beschrieben. Die Inzidenzen venöser Thromboembolien sind für jede Lebensdekade in ⊡ Abb. 16.1 graphisch dargestellt.

105 Kapitel 16 · Dispositionelle Risikofaktoren

16

Inzidenzen pro 100.000 in der Bevölkerung 300 TVT

250

LE

200 150 100 50 0 0-9

10-19

20-29

30-39 40-49

50-59 60-69

70-79

>80

Alter (Jahre)

⊡ Abb. 16.1. Zunahme von venöser Thromboembolien mit dem Alter (Anderson et al. 1999)

2,5

TVT LE

RelativesRrisko

2 1,5 1 0,5 0

65-69

70-74

75-79 Alter (Jahre)

80-84

85-89

⊡ Abb. 16.2. Relative Risikoerhöhung mit zunehmendem Alter

Auch Kniffin et al. (1994) haben eine relative Risikoerhöhung für venöse Thromboembolien mit Zunahme des Alters beschrieben (⊡ Abb. 16.2). Insbesondere die Gefahr der Lungenembolie ist bei älteren Patienten stark erhöht.

Stellenwert verschiedener Formen der Thrombophilie als Thromboserisikofaktor Auf die besondere Rolle verschiedener Formen der Thrombophilie wurde in Kap. 8 bereits ausführlich eingegangen. In ⊡ Tabelle 16.2 sind die an Thrombosepatienten ermittelten Häufigkeiten denjenigen der Allgemeinbevölkerung ohne Thrombosenachweis tabellarisch gegenüber gestellt. Obwohl es keine aus prospektiv kontrollierten Studien ableitbaren Daten zum exakten Stellenwert des jeweiligen Thrombophiliefaktors als unabhängiger Thromboserisikofaktor bei verschiedenen Erkrankungen gibt, ist es medizinischer Konsens, dass diese Faktoren das Thromboserisiko in gewissen Risikosituationen zusätzlich erhöhen. Man also davon ausgehen, dass bei Vorliegen eines oder mehrerer Thrombophi-

106

Teil IV · Expositionelle Risikofaktoren

⊡ Tabelle 16.2. Häufigkeiten verschiedener Thrombophiliefaktoren in der Allgemeinbevölkerung und bei Patienten mit Thrombosen. (Mod. nach Laffen u. Tuddenham 1998) Thrombophiliefaktor

Häufigkeit bei Patienten mit Thrombosen [%]

Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung [%]

Protein-C-Mangel

2,1

0,3

Antithrombinmangel

1,1

0,2

Protein-S-Mangel

2,2

0,2

Hyperhomozysteinämie

10

4,8

Erhöhte Prothrombinspiegel

6,2

2,3

Faktor-V-Leiden-Mutation

20

4

Erhöhte Faktor-VIII-Spiegel

25

11

Hyperfibrinogenämie

15

8

liefaktoren die Schwelle zur Manifestation einer Thrombose gesenkt wird. Dies gilt insbesondere für jüngere Patienten ohne zuvor erlittene Thrombose, da bei älteren Patienten angenommen werden kann, dass eine Thrombose bei Vorliegen dieser Faktoren schon früher in Erscheinung getreten wäre.

Dispositionelles (prädisponierendes) Thromboserisiko bei Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen

16

Wie bereits erwähnt, wird das Basisrisiko für venöse Thromboembolien durch verschiedene beim Patienten vorhandene, prädisponierende Umstände definiert. Eine Post-hoc-Analyse der Medenox-Studie lieferte auch für die Bedeutung und Bewertung der Basisrisiken wichtige Erkenntnisse, insbesondere hinsichtlich Wirksamkeit einer medikamentösen Prophylaxe mit einmal täglich 40 mg Enoxaparin (Alikhan et al. 2003). Bei der Auswertung der Wirksamkeit nach vorhandenen, prädisponierenden Risikofaktoren zeigte sich für Patienten, die älter als 75 Jahre waren und 40 mg Enoxaparin erhielten, eine signifikante Risikominderung der VTE um 78% im Vergleich zu Plazebo (p=0,0001). Für den Risikofaktor Immobilität, definiert als selbständige Gehstrecke von 75 Jahre

-50,0

-75,0 * pO2 < 65 % -100,0

⊡ Abb. 16.3. Subgruppenanalyse der MEDENOX-Studie hinsichtlich Wirksamkeit von einmal täglich Enoxaparin 40 mg aufgetrennt nach verschiedenen dispostionellen Risikofaktoren. (Mod. nach Alikhan et al. 2003)

In einer univariaten Analyse des prädisponierenden Risikoprofils der MEDENOXPatienten wurden die nachfolgend aufgelisteten Faktoren als unabhängige Risikofaktoren identifiziert:  höheres Lebensalter (>75 Jahre),  Malignom,  venöse Thromboembolie in der Anamnese. Die Ergebnisse sind in ⊡ Tabelle 16.3 zusammengefasst.

Fazit Prädisponierende Risikofaktoren können das individuelle Thromboserisiko internistischer Patienten erhöhen. Ob sich das Risiko bei Vorliegen mehrerer Faktoren additiv oder multiplikativ erhöht, kann aufgrund der verfügbaren Datenlage jedoch nicht entschieden werden.

⊡ Tabelle 16.3. Risikofaktoren und VTE-Risiko in MEDENOX: univariate Analyse (Alikhan et al. 2004) Risikofaktor

RR

95%-KI

p

Weibliches Geschlecht

1,20

0,83–1,73

0,38

Alter >75

1,51

1,03–2,20

0,04

Malignom

1,74

1,13–2,68

0,02

Anamnestische VTE

1,84

1,15–2,94

0,02

Adipositas

1,04

0,68–1,60

0,97

Varizen

1,34

0,91–1,97

0,18

KI Konfidenzintervall, VTE venöse Thromboembolie

17 Modelle zur Risikoabschätzung S. Haas

Im klinischen Alltag ist wünschenswert, das individuelle Risiko des Patienten einfach, aber trotzdem möglichst präzise abschätzen zu können. Diesem Wunsch entsprechend wurden zahlreiche Modelle und Schemata entwickelt, die eine Indikationsstellung zur Thromboembolieprophylaxe erleichtern sollten, wegen entweder zu komplexer oder zu vereinfachter Darstellung bisher jedoch kaum Anwendung in der Praxis gefunden haben. Unter der Annahme, dass nur schwer erkrankte Patienten stationär behandelt werden und die überwiegende Mehrzahl dieser Patienten vermutlich von einer Prophylaxe profitieren würde, wird von einem Expertengremium in USA eine stark vereinfachte Risikoabschätzung propagiert. Demnach wird empfohlen, prinzipiell alle Patienten unter dem Aspekt der Indikation für eine Prophylaxe zu screenen und diese bei Vorliegen von Risikofaktoren und nicht bestehender Kontraindikation auch durchzuführen (DVT FREE Consensus Panel 2003; http://www.thrombosis-consult.com/VTED%20Pathway%20rev%204.pdf). In Deutschland wurde im Rahmen einer interdisziplinären Fachplattform ein einfaches, visuell schnell erfassbares Risikoschema entwickelt, das eine rasche Risikoerfassung nach klinischen Gesichtspunkten ermöglicht (s. ⊡ Abb. 17.1, Risikoschema zur Erfassung des individuellen Risikolevels). Das Risikoschema zeigt nach Studienlage und klinischer Expertise gewichtete Risikoklassen von Akutrisiken (expositionelles Risiko), denen gewichtete Risikoklassen von Basisrisiken (prädisponierende Risikofaktoren) gegenübergestellt wurden (Lutz et al. 2002). Bei den Akutrisiken handelt es sich um Risikofaktoren, die durch die akute Erkrankung oder deren Behandlung entstehen, wohingegen bei den Basisrisiken Risikofaktoren erfasst werden, die der Patient ohne den Eintritt der akuten Krankheit bereits aufweist. Im Gegensatz zu den operativen Fächern, in denen die Risikoklasseneinteilung in »hoch«, »mittel« und »niedrig« auch unterschiedliche Heparindosierungen erfordert, ist diese Einteilung bei internistischen Patienten nicht sinnvoll, weil hier allein die Hochrisikodosierung von Heparin und niedermolekularem Heparin als wirksame Prophylaxe angesehen werden kann. Aus diesem Grund wurde für das Risikoschema die zweidimensionale Betrachtung gewählt, da die therapeutische Konsequenz stets gleich bleibt: Es handelt sich also um eine Ja- oder Nein-Entscheidung. Die Akutrisiken der Klassen 2 und 3 erfordern nach Studienlage eine medikamentöse Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin. Die Klasse 1 führt erst dann zu einer Indikation, wenn weitere Risikofaktoren aus den Basisrisiken additiv hinzukommen. Unabhängig von dieser Empfehlung ist es dem Arzt überlassen, auf Grund besonderer Umstände die Indi-

17

109 Kapitel 17 · Modelle zur Risikoabschätzung

AKUTRISIKO

Risikoschema zur Erfassung des individuellen VTE-Risikos 5 Ischämischer Apoplex mit Parese 5 Akut dekompens. COPD mit Beatmung

3

5 5 5 5 5

2

Myokardinfarkt Herzinsuffizienz NYHA III + IV Akut dekompens. COPD ohne Beatmung Sepsis Infektion/akut entzündliche Erkrankung mit nahezu vollständiger Immobilisierung

5 Infektion/akut entzündliche Erkrankung mit nicht vollständiger Immobilisierung 5 Infusion venenschädigender Lösungen bei ZVK oder Port

1

5 Kein Akut-Risiko

0

Hohes . . .

GESAMTRISIKO

Niedriges. . . 0 5 Kein BasisRisiko

1 5 Exsikkose 5 Polyglobulie oder Thrombozytose 5 Stammvarikosis 5 VTE in Familie 5 Hormonersatztherapie 5 Adipositas

2 5 5 5 5 5

Alter > 65 Jahre Schwangerschaft Orale Kontrazeption Nephrot. Syndrom Myeloprol. Syndrom ODER:

5 2 Risiken aus 1

3 5 Thrombophilie 5 VTE in Eigenanamn 5 Florides Malignom ODER: 5 Ž 3 Risiken aus 1 5 Ž 2 Risiken aus 2

BASISRISIKO ⊡ Abb. 17.1. Abschätzung der Indikation zu einer medikamentösen Thromboembolieprophylaxe in Abhängigkeit von Akutrisiken und Basisrisiken bei internistischen Patienten

kationsstellung abweichend vorzunehmen. Der Vorteil dieses Schemas ist, dass es auch zur Abschätzung des Thromboserisikos bei der Beratung von Patienten hinsichtlich der Gefahr einer so genannten Reisethrombose verwendet werden kann. Die Akutrisikoklasse 0 entspräche dem temporär durch die Reiseumstände bedingten Risiko (langes Sitzen in beengter Sitzhaltung) und im Falle einer Basisrisikoklasse 3 (Vorhandensein besonders gewichtiger prädisponierender Risikofaktoren) wäre eine medikamentöse Prophylaxe ratsam. Die Arbeitsgruppe von Cohen et al. (2003) hat ein ähnliches Risikoschema zur Erfassung des individuellen Thromboserisikos vorgestellt, das sich lediglich von dem oben genannten durch eine Differenzierung von evidenz- und konsensbasierten Risikofaktoren unterscheidet. Als evidenzbasierte Risikofaktoren wurden aus der Kategorie des expositionellen Risikos folgende Faktoren identifiziert:  ischämischer Apoplex mit Parese,  akut dekompensierte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit und ohne Beatmung,  Herzinsuffizienz NYHA III und IV,  Sepsis,  aktive maligne Erkrankung,  nahezu vollständige Immobilisierung bei akuter Infektion oder akut entzündlicher Erkrankung (z. B. Darm oder Gelenke).

110

Teil IV · Expositionelle Risikofaktoren

Evidenzbasierte prädisponierende Risikofaktoren waren:  Alter >75 Jahre,  bekannte Thrombophilie,  venöse Thromboembolie in der Eigenanamnese,  maligne Erkrankung in der Anamnese,  venöse Thromboembolie in der Familienanamnese. Dieses Risikoschema basiert auf einer 3u3-Feldertafel und führt prinzipiell zu einer ähnlichen Aussage wie die in Abb. 1 gezeigte 4u4-Feldertafel (⊡ Abb. 17.2). Der Vorteil dieses Schemas liegt in der einfacheren Erfassung der Akutrisiken und der daraus ableitbaren Konsequenz einer Indikation zur medikamentösen Prophylaxe. Patienten mit einem evidenzbasierten Akutrisiko fallen automatisch in die Kategorie des hohen Risikos, was eine Indikation zur medikamentösen Prophylaxe bedeutet.

Fazit Das individuelle Thromboserisiko nicht chirurgischer Patienten ist definiert als Summe aus expositionellen und dispositionellen Risikofaktoren. Die aus mehreren randomisierten Studien ableitbare Evidenz eines erhöhten Thromboserisikos ist für zahlreiche internistische Erkrankungen gesichert. Mit Zunahme des Basisrisikos sinkt die Schwelle der Manifestation einer venösen Thromboembolie bei entsprechender Exposition.

Akut-Risiken

Akut-Risiken

Risikoschema zur Erfassung des individuellen VTE-Risikos

17

Ischämischer Apoplex mit Parese • Akut dekompens. COPD (mit/ohne Beatmung) • Akuter Myokardinfarkt • Herzinsuffizienz NYHA III + IV • Sepsis • Aktive Krebserkrankung unter Therapie • Nahezu vollständige Immobilisierung bei akuter Infektion • , bei akuter Entzündung • (z.B. Darm, Gelenke)

Hohes Gesamtrisiko

Nicht vollständige Immobilisierung bei fieberhaften Infekten bei fieberhafter Entzündung

Liegender ZVK Infusion venenaggressiver Lösungen bei Port Bei jeder Mobilitätseinschränkung des internistischen Patienten sollte routinemäßig anhand der Basisrisiken das VTE-Risiko bestimmt werden: je höher das Basisrisiko, desto großzügiger die Indikationsstellung!

COPD: chronisch obstruktive Lungenerkrankung ZVK: zentraler V enenkatheter VTE: venöse Thromboembolie

• : Evidenz-basiert

Niedriges Gesamtrisiko Exsikkose Polyglobulie Thrombozytose Stammvarikose Hormonersatztherapie Adipositas Alter > 60 Jahre

Alter > 75 Jahre • Schwangerschaft / p.p. Orale Kontrazeption Nephrot. Syndrom Myeloprol. Syndrom

Bekannte Thrombophilie • VTE in Eigenanamnese • Tumor i.d. Anamnese • VTE in Familienanamnese •

Addition der Einzelrisiken

Basisrisiken

⊡ Abb. 17.2. Abschätzung der Indikation zu einer medikamentösen Thromboembolieprophylaxe in Abhängigkeit von Akutrisiken und Basisrisiken bei internistischen Patienten. (Mod. nach Cohen et al. 2003)

111 Kapitel 15–17 · Fragen

15–17

Fragen zu Kapitel 15–17: Risikoabschätzung Kapitel 15: Expositionelle Risikofaktoren 1.

Was sind expositionelle Risikofaktoren? A. Risikofaktoren, die im Laufe des Lebens erworben werden B. Angeborene Risikofaktoren C. Risikofaktoren, die durch Art und Umfang einer Erkrankung charakterisiert sind. D. Risikofaktoren, die nach Abklingen einer akuten Erkrankung nicht mehr vorhanden sind.

2.

Welche der nachfolgenden Erkrankungen sind aus Studien ableitbar mit einem erhöhten Thromboembolierisiko assoziiert? A. Sepsis B. Akute respiratorische Erkrankungen mit Beatmung C. Akute Herzinsuffizienz Stadium NYHA III und IV D. Schlafapnoe Syndrom E. Pericholecystitis

Kapitel 16: Dispositionelle Risikofaktoren 3.

Was sind prädisponierende (dispositionelle) Risikofaktoren? A. Patientenbezogene Risikofaktoren, die dauerhaft das Risiko für thromboembolische Komplikationen erhöhen. B. Angeborene oder erworbene Defekte im Gerinnungssystem (Thrombophilie) C. Hohes Lebensalter D. Anamnestisch bekannte venöse Thromboembolien

4.

Welche der nachfolgenden Faktoren sind prädisponierende Risikofaktoren für eine venöse Thromboembolie? A. Faktor V Leiden Mutation B. Metabolisches Syndrom C. Protein C Mangel D. Arterielle Verschlusskrankheit E. Anamnestisch bekannte Thrombose

Kapitel 17: Modelle zur Risikoabschätzung 5.

Welche der nachfolgenden Situationen erhöhen insgesamt das Risiko für venöse Thromboembolien? A. Diabetes mellitus B. Erhöhtes Lebensalter C. Rauchen D. Akute Herzinsuffizienz Stadium NYHA III und IV E. Akute respiratorische Erkrankung mit strikter Bettlägerigkeit

6.

Wie kann man das individuelle Thromboserisiko abschätzen? A. Durch komplexe Berechnungen der Summe aller Risikofaktoren B. Durch Kombination von expositionellen und prädisponierenden Risikofaktoren nach klinischen Gesichtspunkten C. Durch entsprechende Labordiagnostik D. Durch Addition verschiedener Risikofaktoren und Multiplikation mit verschiedenen Risikoindices

112

Teil IV · Expositionelle Risikofaktoren

Literatur zu Teil IV (Kapitel 15–17) Alikhan R, Cohen AT, Combe S et al. (2003) Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin: a subgroup analysis of the MEDENOX study. Blood Coagul Fibrinolysis 14: 341–346 Alikhan R, Cohen AT, Combe S et al. (2004) Risk factors for venous thromboembolism in hospitalized patients with acute medical illness: analysis of the MEDENOX Study. Arch Intern Med 164: 963–968 Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ et al. (1991) A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med 151: 933–938 Belch JJ, Lowe GDO, Ward AG, Forbes CD, Prentice CRM (1981) Prevention of deep vein thrombosis in medical patients by low-dose heparin. Scott Med J 26: 115–117 Clarke-Pearson DL, Synan IS, Colemen RE, Hinshaw W, Creasman WT (1984) The natural history of postoperative venous thromboemboli in gynaecologic oncology: a prospective study of 382 patients. Am J Obstet Gynecol 148: 1051–1054 Cohen AT et al. (2003) J Thromb Haemost 1 [Suppl 1]: P2046 Emerson PA, Marks P (1977) Preventing thromboembolism after myocardial infarction: effect of low-dose heparin or smoking. BMJ 1: 18–20 Fraisse F, Holzapfel L, Coulaud J-M et al. (2000) Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in acute decompensated COPD. Am J Respir Crit Care Med 161: 1109–1114 Geerts WH, Heit JA, Clagett GP et al. (2001) Prevention of venous thromboembolism. Chest 119: 132S–175S Handley AJ (1972) Low-dose heparin after myocardial infarction. Lancet 2: 623–624 Kierkegaard A, Norgren L, Olsson C-G, Castenfors J, Persson G, Persson S (1987) Incidence of deep vein thrombosis in bedridden non-surgical patients. Acta Med Scand 222: 409–414 Kleber F-X, Witt C, Vogel G, Koppenhagen K, Schomaker U, Flosbach CW, for THE-PRINCE Study Group (2003) A randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism in medical patients with heart failure or severe respiratory disease. Am Heart J 145: 614–621 Kniffin WD Jr, Baron JA, Barrett J et al. (1994) The epidemiology of diagnosed pulmonary embolism and deep venous thrombosis in the elderly. Arch Intern Med 154: 861–866 Laffen M, Tuddenham E (1998) Science, medicine, and the future: Assessing thrombotic risk. Br Med J 317: 520–523 Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, Olsson CG, Vaitkus PT, Goldhaber SZ; PREVENT Medical Thromboprophylaxis Study Group (2004) Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 17: 874–879 Levine MN, Gent M, Hirsh J et al. (1988) The thrombogenic effect of anticancer drug therapy in women with stage II breast cancer. N Engl J Med 318: 404–407 Lutz L, Haas S et al. (2002)Venöse Thromboembolie in der Inneren Medizin: Risikoeinschätzung und medikamentöse Prophylaxe. Med Welt 53: 231–234 Marras LC, Geerts WH, Perry JR (2000) The risk of venous thromboembolism is increased throughout the course of malignant glioma. An evidence-based review. Cancer 89: 640–646 Nicolaides AN, Breddin HK, Fareed J et al. (2001) Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement Guidelines compiled in accordance with the scientific evidence. Int Angiol 20: 137 Otten HMMB, Prins MH, Smorenburg SM, Hutten BA (2000) Risk assessment and prophylaxis of venous thromboembolism in non-surgical patients: cancer as a risk factor. Haemostasis 30 [Suppl 2]: 72–76 Samama M-M (2000) An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients. Arch Intern Med 160: 3415–3420 Samama MM, Cohen AT, Darmon J-Y et al. (1999) A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 341: 793–800 Saphner T, Tormey DC, Gray R (1991) Venous and arterial thrombosis in patients who received adjuvant therapy for breast cancer. J Clin Oncol 9: 286–294 Sutherland DE, Weitz IC, Liebman HA (2003) Thromboembolic complications of cancer: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment. Am J Hematol 72: 43–52 Warlow C, Beattie AG, Terry G, Ogston D, Kenmure ACF, Douglas AS (1973) A double-blind trial of low doses of subcutaneous heparin in the prevention of deep-vein thrombosis after myocardial infarction. Lancet 2: 934–936

V

Teil V

Ungeklärte Fragestellungen

Kapitel 18

Das Problem der Immobilität

– 114

Kapitel 19

Thromboseprophylaxe bei geriatrischen Patienten

– 117

Thromboseprophylaxe bei Schlaganfallpatienten

– 119

Kapitel 20

18 Das Problem der Immobilität H. Lawall

Die Grundlage für die Beurteilung des Thromboserisikos ist unverändert die Pathophysiologie im Sinne der Virchow-Trias. Das Zusammenspiel von Blutfluss, Gefäßwand und Zusammensetzung des Blutes ermöglicht die Betrachtung einer konkreten klinischen Situation und erlaubt die Erkennung bestehender Einzelrisiken. Für die Beurteilung des gesamten thrombembolischen Risikos eines Patienten ist es erforderlich, neben den expositionellen krankheitsbezogenen Risiken auch die patientenbezogenen prädisponierenden Risiken zu bestimmen. Im Gegensatz zu den operativen Gebieten ist die Datenlage für nicht chirurgische Patienten weniger gesichert und die Thrombembolieprophylaxe oft nicht durch ausreichend große Studien belegt. In der postoperativen Phase fällt die Entscheidung zur Thromboseprophylaxe im Allgemeinen leicht, bei internistischen Patienten ist die Indikation oft schwer und nur pragmatisch zu treffen. Pathophysiologisch kommt es auch bei Immobilisation internistischer Patienten zur venösen Stase und damit zur Beeinträchtigung des venösen Blutflusses. Gemäß der bereits zitierten Virchow- Trias liegt damit ein Hauptrisiko zur Entstehung einer venösen Thrombembolie vor. Potenziert wird dieses krankheitsbedingte Risiko Immobilisation noch durch das Vorliegen weiterer individueller prädisponierender und krankheitsbezogener Risiken. Allerdings ist der Grad der Immobilisation und damit das Risiko bei konservativen Patienten nicht eindeutig definiert. So ist unklar, welchen Zeitraum die Immobilisation umfassen muss und wie ausgeprägt die fehlende Bewegung der unteren Extremitäten zu bewerten ist. Uneinigkeit herrscht darüber, ob nur die vollständige Bettruhe oder auch bereits die Teilmobilisation mit dem kurzen Gang ins Bad oder auf die Toilette beziehungsweise die Teilmobilisation im Rollstuhl als Hauptrisiko einzustufen ist. Sicherlich führt die fehlende Betätigung der Muskelvenenpumpe der unteren Extremitäten zur venösen Stase. Der Faktor Bettlägrigkeit alleine begründet aber noch keine medikamentöse Thromboseprophylaxe (Lutz 2001). Der Zustand der Immobilisation ist ein möglicher Faktor für eine Thrombose, konnte aber bislang für konservative Patienten nicht durch überzeugende Studien als alleiniger Risikofaktor festgemacht werden. Kommt zur Immobilisation allerdings noch eine akute Erkrankung hinzu oder bedingt eine akute Erkrankung eine mehrtägige Bettruhe, steigt das Risiko einer venösen Thromboembolie deutlich an. Klinisch ist es vielmehr bedeutsam, wie aktuell die Bettlägrigkeit auftritt.

115 Kapitel 18 · Das Problem der Immobilität

18

Bei einer bleibenden Parese nach 4 Wochen oder bei einem dauerhaft bettlägerigen Pflegepatienten wird die Indikation zur medikamentösen Thromboseprophylaxe nur dann zu stellen sein, wenn eine weitere akute Erkrankung auftritt, die den venösen Rückfluss verlangsamt oder die Gerinnungsbereitschaft des Blutes erhöht. Deshalb findet sich in diesen Fällen in nahezu allen Modellen zur Risikostratifizierung bei nicht chirurgischen Patienten die Immobilisation als Risikofaktor für eine venöse Thromboembolie. Lutz und Haas (2002) haben in einem Risikoschema zur Erfassung des individuellen Thromboserisikos die Immobilisation zu den Akutrisiken gezählt und dabei zwischen nahezu vollständiger und nicht vollständiger Immobilisation unterschieden. Allerdings wurde der Begriff der Immobilisation nicht präzise definiert und besonders die Bezeichnung »nicht vollständige Immobilisation« erlaubt einen weiten Spielraum. So bleibt die Ausprägung der Bettlägerigkeit unklar. Die Autoren betonen aber den Zusammenhang der Immobilisation mit akuten Krankheitsbildern, die zu einer entsprechenden Risikoeinstufung führen. Die vollständige Immobilisation bei einer akuten internistischen Erkrankung (z. B. Infektion, dekompensierte Herzinsuffizienz) fällt in dem vorgestellten Schema in die Risikoklasse 2 und bedarf einer medikamentösen Thromboseprophylaxe. Im Rahmen der Akutrisiken führt die nicht vollständige Immobilisation zu einem niedrigen Gesamtrisiko und bedarf zunächst keiner medikamentösen Thromboseprophylaxe. In der Stellungnahme der Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy wird die Immobilisation bei internistischen Patienten nur im Zusammenhang mit akuten Erkrankungen aufgeführt (Geerts et al. 2001). Sie führt hier ebenfalls zu einer deutlichen Risikoerhöhung. In einer Übersichtsarbeit unterstreicht Vaitkus (2004) diese Zusammenhänge und stellt klar heraus, dass aufgrund der vorliegenden schmalen Datenbasis die Immobilisation alleine zunächst nicht eine sichere Indikation zur medikamentösen Prophylaxe darstellt. Kommen bei bettlägerigen Patienten jedoch akute internistische Erkrankungen hinzu, sollte eine adäquate medikamentöse Prophylaxe durchgeführt werden. Hier liegen für die niedermolekularen Heparine die meisten Erfahrungen und die besten Daten vor. Zwei klinische randomisierte Studien untersuchten bei akut erkrankten internistischen Patienten die Wirksamkeit von niedermolekularen Heparinen gegenüber Plazebo bzw. unfraktioniertem Heparin. Die Indikation zur Thromboseprophylaxe wurde in beiden Studien durch die Bettlägerigkeit festgelegt. Dabei zeigte sich in der plazebokontrollierten Studie von Dahan et al. (1986) eine eindrucksvolle Reduktion der Inzidenz tiefer Beinvenenthrombosen unter Enoxaparin (3% vs. 9,1% unter Plazebo) bei vergleichbarer Blutungsrate. Harenberg et al. (1990) verglichen bei bettlägerigen internistischen Patienten die Wirkung von Certoparin und unfraktioniertem Heparin. Bei vergleichbarer Thrombosereduktion waren die Blutungskomplikationen unter dem unfraktionierten Heparin signifikant häufiger. Ob die verlängerte Bettlägerigkeit ein erhöhtes venöses Thromboembolierisiko birgt, wurde jüngst in einer Kohortenstudie analysiert (Gatt et al. 2004). Bei über 3 Monate dauerhaft bettlägerigen, alten Patienten in Alters- und Pflegeheimen wurde die klinisch nachweisbare Rate an tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien ermittelt und mit der Anzahl thromboembolischer Ereignisse bei mobilen älteren Bewohnern der Altenheime verglichen.

116

Teil V · Ungeklärte Fragestellungen

Dabei zeigte sich in beiden Gruppen eine vergleichbar niedrige Inzidenz klinisch relevanter venöser Thromboembolien (13,9 bzw. 15,8 pro 1000 Patientenjahre) und für die immobilisierten Patienten ergab sich kein erhöhtes Thromboserisiko. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit bei chronisch bettlägerigen alten Patienten in Alten- und Pflegeheimen im Vergleich zu mobilen Bewohnern der Altenheime kein erhöhtes Risiko festgestellt werden. Eine dauerhafte oder längerfristige medikamentöse Thromboseprophylaxe kann aufgrund der vorliegenden Studien bei alten und immobilen bzw. pflegebedürftigen Patienten nicht generell abgeleitet werden. Bettruhe länger als 3 Tage wird in einer Übersicht auch als weniger relevanter Risikofaktor mit einer Odds Ratio kleiner 2 für das Auftreten von tiefen Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien bewertet (Anderson u. Spencer 2003). Unter Berücksichtigung der Begleitrisiken oder Akuterkrankung handelt es sich bei der Indikation zur medikamentösen Thromboseprophylaxe stets um eine Individualentscheidung (Diehm u. Lawall 2002). Darüber sollten allerdings die allgemeinen Maßnahmen zur Thromboseprophylaxe nicht aus dem Auge verloren werden. Die frühzeitige Mobilisierung und die Kompressionsbehandlung fördern den venösen Rückstrom, führen zur Beschleunigung des Blutflusses in den tiefen Venen und tragen so zur Risikoreduktion bei.

18

19 Thromboseprophylaxe bei geriatrischen Patienten H. Lawall

Mit höherem Lebensalter wird die venöse Thromboembolieprophylaxe zu einem zentralen Punkt in der Behandlung internistischer Patienten. Das Thromboserisiko steigt ab der 2. Lebenshälfte sprunghaft an und verdoppelt sich ab dem 60. Lebensjahr für jede Dekade (Anderson et al. 1991). Aufgrund der Erhöhung einiger Gerinnungsfaktoren sowie des Rückgangs von Antithrombin besteht bei alten Menschen eine Neigung zur Hyperkoagulabilität, die durch akute Krankheitsbilder und Immobilität noch verstärkt wird. Gerade die Multimorbidität alter Patienten wirkt sich in diesem Zusammenhang oft fatal aus, da die kardiopulmonale Reservekapazität im Alter eingeschränkt ist. In einer Studie wurde bei Aufnahme in eine Akutgeriatrie aufgrund eines routinemäßig durchgeführten Lungenszintigramms bei 12% der Patienten eine asymptomatische Lungenembolie nachgewiesen. In einer weiteren Untersuchung konnten Bressolette et al. (2001) bei 18% aller internistischen Patienten, die älter als 80 Jahre waren, zum Aufnahmezeitpunkt im Krankenhaus eine tiefe Beinvenenthrombose diagnostizieren. Zahlreiche Studien belegen den Einfluss des Lebensalters auf die Inzidenz thromboembolischer Ereignisse (Anderson et al. 1991; Hansson et al. 1997; Silverstein et al. 1998). Während bei Kindern, Jugendlichen und jüngeren Menschen die Thromboseinzidenz sehr niedrig ist, steigt sie mit dem zunehmenden Lebensalter deutlich an. In einer schwedischen Studie wurde die Wahrscheinlichkeit, eine venöse Thromboembolie zu erleiden, für Männer zwischen dem 50. und 80. Lebensjahr mit 10,7% berechnet (Nordström et al. 1992). Bei geriatrischen Patienten mit internistischen akuten Erkrankungen fanden Dahan et al. (1986) eine tiefe Beinvenenthrombose in 9%. Die wichtigsten epidemiologischen Studien zu dieser Fragestellung sind in ⊡ Tabelle 19.1 aufgelistet. Anderson zählt das Alter zu den wesentlichen zusätzlichen Risikofaktoren, die das Thromboembolierisiko erhöhen. In einer großen epidemiologischen Studie an 1231 Patienten fand er bei 88,5% der Patienten ein höheres Lebensalter (Anderson u. Spencer 2003). Auf dem Boden einer akuten Erkrankung oder Verletzung steigt bei höherem Lebensalter über 40 Jahre das Thromboserisiko. Auch die Frühmortalität venöser Thromboembolien ist eng mit dem Lebensalter assoziiert, da multimorbide alte Patienten eine deutlich reduzierte Kompensationsfähigkeit der kardialen und pulmonalen Funktionen aufweisen (Wehling et al. 2002).

118

Teil V · Ungeklärte Fragestellungen

⊡ Tabelle 19.1. Lebensalter und Inzidenz venöser Thromboembolien VTE-Inzidenz 50–59. Lj.

VTE-Inzidenz 70–79. Lj.

Anderson 1991

62/100.000 Menschen

316/100.000 Menschen

Hansson 1997

132/100.000 Menschen

522/100.000 Menschen

Silverstein 1998

135/100.000 Menschen

440/100.000 Menschen

Ab wann das Alter einen Risikofaktor für eine Blutung darstellt, wird in der Literatur uneinheitlich beurteilt. Unstrittig steigt die Blutungswahrscheinlichkeit bei älteren Patienten unter oraler Antikoagulation. Mit einem Alter über 70 Jahre fand sich auch eine Zunahme der Blutungskomplikationen unter Heparin. Deshalb muss bei alten Menschen die Entscheidung zur medikamentösen Thromboembolieprophylaxe individuell unter Berücksichtigung der zugrunde liegenden und auslösenden Thromboserisiken und Blutungsrisiken getroffen werden. In einer größeren Studie bei älteren bettlägerigen internistischen Patienten konnte unter unfraktioniertem und niedermolekulare Heparin eine zu vernachlässigende Rate an schweren Blutungskomplikationen beobachtet werden (Bergmann et al. 1996). Zusammengefasst muss bei älteren mobilen Patienten ohne auslösende Risikofaktoren keine medikamentöse Prophylaxe mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin durchgeführt werden. Dies gilt auch für alte Menschen in Pflege- und Altersheimen. Das kalendarische Lebensalter an sich ist noch keine Indikation zur Thromboseprophylaxe. Tritt jedoch bei alten Menschen eine akute behandlungsbedürftige internistische Erkrankung auf, die mit einer erhöhten Thrombosewahrscheinlichkeit einhergeht, muss diesem Risiko Rechnung getragen werden. Hier besteht die Indikation zur venösen Thromboembolieprophylaxe, insbesondere bei zusätzlicher Immobilität. Aufgrund der Metaanalyse von Mismetti et al. (2000) zur venösen Thromboembolie Prophylaxe bei internistischen Patienten liegen die besten Daten für niedermolekulare Heparine vor.

19

20 Thromboseprophylaxe bei Schlaganfallpatienten H. Lawall

Der Schlaganfall ist in Deutschland immer noch die dritthäufigste Todesursache nach Herzinfarkt und malignen Erkrankungen und tritt typischerweise bei älteren Patienten auf. Die bei Schlaganfallpatienten häufig auftretende Hemiplegie oder Parese der unteren Extremitäten führt infolge der Immobilität bzw. Stase zu häufigem Auftreten venöser Thromboembolien. Bereits 1972 konnten Warlow et al. eine asymptomatische tiefe Venenthrombose in der gelähmten Extremität in 60% bei Schlaganfallpatienten finden, wogegen sich im nicht gelähmten Bein nur zu 7% eine tiefe Venenthrombose nachweisen ließ. Diese Häufung der tiefen Beinvenenthrombose ohne Thromboembolieprophylaxe konnte in den folgenden Jahren wiederholt bestätigt werden, sodass von einem Gesamtrisiko von 40–60% in der betroffenen Extremität ausgegangen werden muss. Deshalb weisen Lutz und Haas (2002) zurecht darauf hin, dass ein ischämischer Insult mit Parese/Plegie der unteren Extremitäten bereits ohne Vorliegen von weiteren Basisrisiken eine Thromboseinzidenz von über 10% aufweist und deshalb eine medikamentöse Thromboseprophylaxe indiziert ist. Internistische Patienten mit akutem ischämischen Insult und Hemiplegie/Parese zählen zur Hochrisikogruppe für das Auftreten einer venösen Thromboembolie und in allen internationalen und nationalen Empfehlungen wird zusätzlich zu den nichtmedikamentösen Basismaßnahmen eine medikamentöse Prophylaxe mit Heparin empfohlen (Geerts et al. 2001; Nicolaides et al. 2000). Für eine Thrombembolieprophylaxe bei Patienten mit akutem ischämischen zerebralen Insult ist die Überlegenheit von niedermolekularem Heparinen gegenüber unfraktioniertem Heparin in 2 Studien belegt (Hillbom et al. 2002). Dies gilt allerdings nicht für einen längeren Zeitraum bei hemiplegischen Patienten. Über die Auswirkung auf das neurologische Defizit sind allerdings noch keine Aussagen möglich. In einer großen Studie (International Stroke Trial, IST, 1997) wurde der Einsatz von ASS, in Kombination mit Heparin, Heparin allein oder Plazebo überprüft. Die primären Endpunkte (Mortalität innerhalb von 14 Tagen, Mortalität und schwere Behinderung nach 6 Monaten) waren weder unter ASS noch unter Heparin verändert. Bei Betrachtung der sekundären Endpunkte zeigte sich unter anderem jedoch, dass die Lungenembolierate unter Heparin signifikant niedriger war. Erkauft wurde diese Risikominderung durch eine etwas größere Anzahl hämorrhagischer Infarzierungen. Diese Beobachtung konnte von Hillbom et al. (2002) in der bereits oben angeführten Studie bestätigt werden. Allerdings

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Teil V · Ungeklärte Fragestellungen

waren diese hämorrhagischen Transformationen nicht von klinischer Bedeutung und unter Enoxaparin signifikant geringer als unter unfraktioniertem Heparin. Trotzdem sollte bei Patienten mit akutem ischämischen Insult in der Frühphase der Behandlung wiederholt die Klinik und der morphologische CT-Befund zur Therapiefindung mit herangezogen werden. Zusammenfassend gilt für Patienten mit akutem ischämischen Insult und Hemiplegie, dass neben den Basismaßnahmen (Kompressionsstrümpfe, Frühmobilisation und Rehabilitation) niedermolekulare Heparine zur venösen Thromboembolieprophylaxe indiziert sind. Die Dauer der Anwendung ist noch unklar, für den Zeitraum der akuten stationären Behandlung sollte sie unter Berücksichtigung der aktuellen Blutungsrisiken jedoch durchgeführt werden.

Fragen zu Kapitel 18–20: Ungeklärte Fragestellungen Kapitel 18: Das Problem der Immobilität 1. Was ist richtig? A. Die Immobilität ist alleine ein Grund zur medikamentösen Thromboseprophylaxe B. Bei Vorliegen einer akuten systemischen Entzündung bei bettlägerigen Patienten besteht die Indikation zur medikamentösen Thromboembolieprophylaxe. C. Der Grad und die Ausprägung der Immobilität ist für internistische Patienten genau definiert. 2. Welche Aussagen treffen zu? A. Bei bettlägerigen Patienten im Altersheim und länger zurückliegendem Schlaganfall mit Immobilität liegt im Vergleich zu anderen Altersheimbewohnern ein deutlich erhöhtes Thromboserisiko vor. B. Bei alten immobilen Patienten besteht generell die Indikation zur medikamentösen Thromboseprophylaxe. C. Bei bettlägerigen älteren Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen konnte durch den Einsatz von niedermolekularen Heparinen eine signifikante Reduktion der Inzidenz tiefer Beinvenenthrombosen festgestellt werden. D. Die Immobilisation gilt nach den geltenden Empfehlungen als weniger relevanter Risikofaktor für das Auftreten venöser Thromboembolien.

Kapitel 19: Thromboseprophylaxe bei geriatrischen Patienten 3. Welche Aussage trifft zu? A. Das Lebensalter hat keinen Einfluss auf das Auftreten von tiefen Beinvenenthrombosen. B. Es besteht nur eine geringe Assoziation von Lebensalter und der Inzidenz venöser Thromboembolien. C. Ab dem 60. Lebensjahr ist das Thromboserisiko signifikant erhöht. D. Das Lebensalter zählt nicht zu den Risikofaktoren der tiefen Beinvenenthrombose.

20

▼

121 Kapitel 18–20 · Literatur

18–20

4. Welche Aussagen sind falsch? A. Das Lebensalter hat auf die Frühmortalität venöser Thromboembolien keinen Einfluss. B. Das Thromboserisiko und das Blutungsrisiko unter Antikoagulation ist bei alten Menschen deutlich erhöht. C. Aufgrund des höheren Lebensalters und des damit verbundenen Thromboserisikos bedürfen ältere Patienten im Krankenhaus immer einer medikamentösen Thromboseprophylaxe. D. Ohne auslösende Risikofaktoren muss bei älteren Patienten keine medikamentöse Thromboseprophylaxe durchgeführt werden.

Kapitel 20: Thromboseprophylaxe bei Schlaganfallpatienten 5. Welche Angaben sind richtig? A. Schlaganfallpatienten haben immer ein erhöhtes Thromboserisiko. B. Die nichtmedikamentöse Thromboembolieprophylaxe ist bei Schlaganfall ausreichend. C. Schlaganfallpatienten mit einer Hemiplegie/-parese der Beine profitieren von der zusätzlichen Gabe eines NMH zur venösen Thromboembolieprophylaxe. D. Schlaganfallpatienten zählen zur Hochrisikogruppe für das Auftreten einer venösen Thromboembolie. 6. Was ist falsch? A. ASS ist ausreichend zur Prophylaxe tiefer Beinvenenthrombosen. B. Aussagen über die neurologische Beeinträchtigung sind auch durch die Gabe von NMH nicht möglich. C. Die Antikoagulation mit Heparin führt zu einer gering erhöhten Anzahl hämorrhagischer Infarzierungen. D. Unter Behandlung mit Enoxaparin konnten in Studien weniger hämorrhagische Einblutungen beobachtet werden als unter Therapie mit unfraktioniertem Heparin.

Literatur zu Teil V (Kapitel 18–20) Anderson FA et al. (1991) A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med 151: 933–938 Anderson FA, Spencer FA (2003) Risk factors for venous hromboembolism. Circulation 107: I9–I16 Bergmann JF et al. from the EMSG (1996) A multicenter randomised double-blind study of enoxaparin compared with unfractionated heparin in the prevention of venous thrombembolic disease in elderly in-patients bedridden for an acute medical illness. Thromb Haemost 76: 529–534 Bressolette L et al. (2001) Prevalence of asymptomatic DVT in hospitalized medical patients at admission. Ann Haemat ISTH, Abstract 2254 Dahan R et al. (1986) Prevention of deep vein thrombosis in elderly medical in-patients by a low molecular weight heparin. Haemostasis 16: 159–164 Dahan R et al. (1986) Prevention of deep vein thrombosis in elderly medical in-patients by a low molecular weight heparin Haemostasis 16: 159–164 Diehm C, Lawall H (2002) Thromboseprophylaxe in der Inneren Medizin. Internist 43: 47–52 Gatt ME et al. (2004) Is prolonged immobilization a risk factor for symptomatic venous thromboembolism in elderly bedridden patients? Results of a historical-cohort study. Thromb Haemost 91: 538–543

122

Teil V · Ungeklärte Fragestellungen

Geerts WH et al. (2001) Prevention of venous thromboembolism. Chest 119: 132–175 Hansson PO et al. (1997) Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in the general population. Arch Intern Med 157: 1665–1670 Harenberg J et al. (1990) Randomised controlled study of heparin and low molecular weight heparin for prevention of deep vein thrombosis in medical patients. Thromb Res 59: 639–650 Hillbom M et al. (2002) Enoxaparin, a low molecular weight heparin, is superior to heparin in the prevention of deep-vein thrombosis in stroke patients. Acta Neurol Scand 106: 84–92 IST Colloborative Study Group (1997) A randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 349: 1569–1575 Lutz L et al. (2002) Venöse Thromboembolie in der Inneren Medizin: Risikoeinschätzung und medikamentöse Prophylaxe. Med Welt 53: 231–234 Lutz L (2001) Thrombophilie und niedermolekulare Heparine. Urban & Vogel, München Mismetti P et al. (2000) Prevention of venous thromboembolism in internal medicine with unfractionated or lowmolecular-weight heparins: A meta-analysis of randomised clinical trials. Thromb Haemost 83: 14–19 Nicolaides AN et al. (2000) Prevention of venous thromboembolism. International Angiology 20: 1–37 Nordström M et al. (1992) A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med 232: 155–160 Silverstein MD et al. (1998) Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med 158: 585–593 Vaitkus PT (2004) Thromboprophylaxis in immobilized medical patients. Eur J Med Res 9: 131–134 Warlow C et al. (1972) Venous thrombosis following stroke. Lancet 1: 1305–1306 Wehling et al. (2002) Empfehlungen zur Thromboembolieprophylaxe bei internistischen Patienten im Alter. Internist 43: 1134–1147

VI

Teil VI

Reiseprophylaxe

Kapitel 21

Welche Studiendaten gibt es?

– 124

Kapitel 22

Risikostratifizierung

– 129

Kapitel 23

Maßnahmen

– 131

21 Welche Studiendaten gibt es? H. Landgraf

Einführung Obwohl sie kein kein eigenständiges Krankheitsbild ist, hat sich der Begriff der »Reisethrombose« im allgemeinen, auch medizinischen Sprachgebrauch, durchgesetzt. Bezeichnet wird damit eine Thrombose, die im Zusammenhang mit einer längeren Reise und einer gewissen Immobilität auftritt (Nissen 1997; Partsch et al. 2001; Riedel u. Bohanes 2002; Schobersberger et al. 2002). Die Zeitspanne des Auftretens einer derartigen Thrombose nach einer Reise wird unterschiedlich angegeben. Nachvollziehbar sind Zeiträume von 2–4 Wochen, darüber hinausgehende Angaben erscheinen weniger realistisch. Während zu der im Zusammenhang mit einer Flugreise entstandenen Thrombose relativ viel Literatur existiert, gibt es weniger Literatur zu Thrombosen, die bei Reisen mit bodengebundenen Transportmitteln auftreten. Die Ursachen für diese Diskrepanz sind unklar.

Datenlage Bis etwa Ende des vorigen Jahrhunderts waren Publikationen über das Auftreten von Reisethrombosen bzw. speziell Flugreisethrombosen überwiegend Fallbeschreibungen bzw. pathophysiologisch orientierte Untersuchungen (Cruickshank et al. 1988; Eklof et al. 1996; Homans 1954; Landgraf et al. 2001; Ledermann u. Keshavarzian 1983; May u. Mignon 1981; Sarvesvaran 1986; Symington u. Stack 1977). Epidemiologische Untersuchungen, die aufgrund der relativ geringen Inzidenz dieser Erkrankung eigentlich nur Fallkontrollstudien sein können (Kohortenstudien würden zu hohe Probandenzahlen erfordern), sind erstmals in den Jahren 1999 und 2000 publiziert worden. Im Folgenden werden die wichtigsten in den letzten Jahren publizierten Studien zu diesem Thema kurz beschrieben. Ferrari et al. (1999) untersuchten Patienten eines Krankenhauses in der Nähe eines Pariser Flughafens. 160 Patienten mit einer Thrombose wurden 160 Kontrollpatienten, die im gleichen Zeitraum wegen Brustschmerz, Hochdruck oder Synkope aufgenommen worden waren, gegenübergestellt. In der Gruppe der Fälle hatten 39 (24,4%) eine längere Reise unternommen (durchschnittliche Dauer 5,7 Stunden), während es in der Kontrollgruppe

125 Kapitel 21 · Welche Studiendaten gibt es?

21

nur 12 (7,5%) waren. Insgesamt 9 (5,6%) Patienten aus der Thrombosegruppe hatten eine Flugreise hinter sich gebracht, für die Kontrollgruppe gibt es hierzu keine Angaben. Für alle Reisen ergab sich damit eine Odds Ratio von 3,9 (CI 1,9–8,4). Samama (2000) fand in einer Untersuchung zu Risikofaktoren für tiefe Venenthrombosen bei ambulanten Patienten bei 494 Fällen und 494 Kontrollen einen Prozentsatz von Langstreckenreisen von 12,6% in der Fall- und 6,3% in der Kontrollgruppe. Daraus errechnete sich eine Odds Ratio von 2,35 (CI 1,45–3,8). In dieser Studie, die als MulticenterFallkontrollstudie mit 624 Allgemeinärzten angelegt war, wurden die Thrombosepatienten mit den Kontrollen alters- und geschlechtsentsprechend gematcht, wobei jedem Thrombosepatienten der erste Patient, der sich mit einer Virusgrippe oder einem nasopharyngealen Syndrom nach dem Einschluss eines Thrombosepatienten vorstellte, als Kontrolle zugeordnet wurde. Das Design einer Fallkontrollstudie von Krajenhagen und Mitarbeitern (2000) erscheint am ehesten geeignet, einen Bias bei der Rekrutierung zu vermeiden. In diese Studie wurden alle Patienten aufgenommen, die unter dem Verdacht auf ein thromboembolisches Ereignis untersucht wurden. Von den insgesamt 788 in die Studie aufgenommenen Personen, hatten 186 eine Thrombose und wurden als Fälle den 602 untersuchten Personen, die keine Thrombose hatten, gegenübergestellt. Der Anteil der Thrombosepatienten, die eine Langstreckenreise absolviert hatten, betrug 4,8%, bei den Kontrollen waren es 7,1%. Der Anteil der Flugreisenden in beiden Gruppen war mit jeweils 2,2% gleich, allerdings waren die absoluten Anzahlen mit 4 bzw. 13 Langstreckenflugreisenden sehr niedrig. Die aus diesen Daten errechnete Odds Ratio betrug für alle Reisen 0,7 (CI 0,3–1,4) für Flugreisen 1,0 (CI 0,3–3,0). In einer prospektiven Studie untersuchten Scurr et al. (2001) 231 Flugpassagiere vor Antritt und nach einer Flugreise, die innerhalb von 6 Wochen Flugreiseabschnitte von mind. 2-mal 8 Stunden umfasste. Von diesen trugen 115 Kompressionsstrümpfe Klasse 1 bis zum Knie, während 116 keine Strümpfe trugen. Die Untersuchungen umfassten einen D-Dimer-Test sowie eine Duplexsonographie der tiefen Beinvenen. Zwölf der 116 Passagiere ohne Strümpfe entwickelten eine symptomfreie tiefe Venenthrombose der Wadenvenen, während in der Gruppe der mit Kompressionsstrümpfen reisenden Passagiere keine tiefe Venenthrombose festgestellt wurde, jedoch vier oberflächliche Thrombophlebitiden. Aus den erhobenen Daten ergibt sich eine Thrombosehäufigkeit von 10%, allerdings für asymptomatische – in der Arbeit auch nicht näher beschriebene – Wadenvenenthrombosen. In einer ebenfalls prospektiven Arbeit mit einem ähnlichen Design untersuchten Schwarz und Mitarbeiter (2003) das Auftreten von Venenthrombosen bei insgesamt 964 Passagieren nach längeren Flügen (t8 Stunden) und 1213 nicht reisenden Probanden. Ausgeschlossen waren Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt worden waren oder die Kompressionsstrümpfe trugen. Prüfparameter waren das Auftreten ultrasonographisch feststellbarer Wadenmuskelthrombosen und tiefe Venenthrombosen, symptomatische Lungenembolien und Tod. In der Gruppe der Flugpassagiere traten 27 Thrombosefälle auf (2,8%), während dies bei den Kontrollen nur 12-mal der Fall war (1%). 20 Passagiere (2,1%) und 10 Kontrollen (0,8%) hatten eine isolierte Wadenmuskelvenenthrombose, wohingegen 7 Passagiere (0,7%) und 2 Kontrollen (0,2%) eine tiefe Venenthrombose hatten. Eine symptomatische Lungenembolie wurde bei einem Passagier mit tiefer Venenthrombose gefunden. Alle Passagiere, die ein thromboembolisches Ereignis entwickelten, hatten zumindest einen Risikofaktor für die Entwicklung einer Venenthrombose (Alter >45 Jahre, erhöhter

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Teil VI · Reiseprophylaxe

Body-Mass-Index). Das Follow-up über 4 Wochen erbrachte keine weiteren thromboembolischen Ereignisse. Aus den genannten Zahlen errechnet sich für alle thrombembolischen Ereignisse eine Odds Ratio von 2,83 (CI 1,46–5,49). Für die isolierte Wadenmuskelvenenthrombose beträgt die Odds Ratio 2,52 (CI 1,2–5,26), und für tiefe Venenthrombosen 4,4 (CI 1,04–18,62) (26). Unter dem Titel »Venous thrombolism from air travel: The Lonflit-Study« wurde von der Gruppe um Belcaro eine mehrteilige Studie publiziert. Im ersten Teil wurden 355 Personen mit einem niedrigen Risiko für die Entwicklung eines thrombembolischen Ereignisses 389 Personen mit einem hohen derartigen Risiko gegenübergestellt (Belcaro et al. 2001). Beide Gruppen hatten eine im Durchschnitt 12,4 Stunden dauernde Flugreise absolviert. Eine innerhalb von 24 Stunden nach der Landung durchgeführte Ultraschalluntersuchung der unteren Extremitäten ergab bei den Patienten mit niedrigem Risiko keine tiefe Venenthrombose, bei den Hochrisikopatienten jedoch in 11 Fällen (2,8%). Im zweiten Teil der Studie wurden 833 Passagiere mit einem hohen Risiko für thromboembolische Ereignisse in 2 Gruppen geteilt. Eine Gruppe erhielt Kompressionsstrümpfe und wurde aufgefordert, sich aktiv zu bewegen und ausreichend Flüssigkeit zu sich zu nehmen, während die andere als Kontrollgruppe diente. Bei den Ultraschalluntersuchungen der unteren Extremität fand sich bei 0,24% der Passagiere aus der Interventionsgruppe eine tiefe Venenthrombose, während dies bei 4,5% der Kontrollpersonen der Fall war (Belcaro et al. 2001). Im dritten Teil der Studie (Lonflit 3) wurden Hochrisikopatienten untersucht, die entweder Aspirin 400 mg täglich in den Tagen vor sowie am Tag des Fluges oder Enoxaparin 1000 Einheiten/kg Körpergewicht subkutan kurz vor dem Flug oder keine Prophylaxe erhalten hatten. Keine der Gruppen trug Kompressionsstrümpfe. Während in der Enoxaparin-Gruppe keine Thrombosen auftraten, war dies in 3,6% in der Aspirin-Gruppe und in 4,8% in der Plazebogruppe der Fall. Ein großer Anteil der Thrombosen war asymptomatisch (Cesarone et al. 2002). Eine retrospektive Analyse behandlungsbedürftiger Lungenembolien bei der Ankunft auf dem Pariser Flughafen Charles de Gaulle zeigte eine Korrelation mit der im Flugzeug zurückgelegten Entfernung. Während bei Distanzen von unter 2500 km (entsprechend ca. 3 Stunden Flugzeit) praktisch keine Embolien auftraten, waren bei den Passagieren, die mehr als 10.000 km geflogen waren, Lungenembolien mit einer Inzidenz von 4,77/1 Mio. festzustellen. Asymptomische bzw. gering symptomatische Lungenembolien, die nicht zur Vorstellung kamen, wurden dabei nicht berücksichtigt. Die Gesamtrate der (ausgeprägt symptomatischen) Lungenembolien betrug 0,4/Mio. Passagiere (Lapostolle et al. 2001). In einer prospektiven Studie aus Neuseeland wurden 878 Flugpassagiere mit einem niedrigen bis mittleren Risiko für ein thromboembolisches Ereignis untersucht. Alle Teilnehmer dieser Studie reisten zumindest 10 Stunden mit einer mittleren Gesamtdauer der Flugreise von 39 Stunden. Untersuchungen nach dem Flug erfolgten innerhalb von 72 Stunden, 2 Wochen nach der Rückkehr sowie als Telefonkontakt 3 Monate nach der Reise. Insgesamt 112 Passagiere entwickelten positive D-Dimere nach der Rückkehr oder eine hohe klinische Wahrscheinlichkeit für ein thromboembolisches Ereignis oder beides. Bei diesen 112 Passagieren erfolgte eine Ultraschalluntersuchung der unteren Extremitäten bzw. eine CT-Pulmonalis-Angiographie. Insgesamt 9 der 112 untersuchten Passagiere hatten ein venöses thromboembolisches Ereignis, davon 4 eine Lungenembolie und 5 eine tiefe Venenthrombose. Die Frequenz der venösen Thromboembolien

127 Kapitel 21 · Welche Studiendaten gibt es?

21

betrug dabei 1% (9 von 878, CI 0,5–1,9). Eine Kontrollgruppe wurde nicht untersucht (Hughes et al. 2003). Kelman und Mitarbeiter untersuchten die zeitlichen Beziehungen zwischen Langstreckenflugreisen und venöser Thromboembolie. Sie prüften dazu die Unterlagen von 5408 Patienten, die in den Jahren 1981–1999 in West-Australien mit einer venösen Thromboembolie ins Krankenhaus eingewiesen worden waren und korrelierten diese Daten mit den Ankunftsdaten internationaler Flüge (Kelman et al. 2003). Sie stellten dabei fest, dass das Risiko einer venösen Thromboembolie nur 2 Wochen nach einer Langstreckenflugreise erhöht war. Das relative Risiko für australische Bürger betrug 4,17 (CI 2,94–5,40), außerdem wurde ein »Healthy-traveller-Effekt« (»Reisende sind überwiegend gesund«) beobachtet, vor allem für australische Bürger. Zusammenfassend stellen die Autoren fest, dass das jährliche Risiko, eine Thromboembolie zu erleiden, um über 12% steigt, wenn ein Langstreckenflug jährlich unternommen wird. Das durchschnittliche Risiko, an einer venösen Thromboembolie, die im Zusammenhang mit einem Flug steht, zu versterben, ist aber doch sehr gering, verglichen mit dem Risiko, durch einen Autounfall zu Tode zu kommen. Das individuelle Todesrisiko durch eine flugbedingte venöse Thromboembolie für Patienten mit vorbestehenden gesundheitlichen Einschränken ist jedoch wahrscheinlich größer als das durchschnittliche Risiko von einem Todesfall auf 2 Mio. ankommende Flugpassagiere (Kelman et al. 2003).

Wertung der verfügbaren Daten Mit Ausnahme der von Scurr und Mitarbeiter vorgelegten Studie, die eine sehr hohe Inzidenz von Wadenvenenthrombosen zum Ergebnis hatte und die z. T. sehr kritisch beurteilt wurde (Bauersachs u. Landgraf 2001; Hirsh u. O´Donnell 2001; Riedel u. Bohanes 2002), weisen alle kontrollierten Studien entweder auf ein Fehlen oder auf einen zahlenmäßig nur geringen Zusammenhang zwischen der Entwicklung einer Venenthrombose und einer langen (Flug-)Reise hin. Außerdem gibt es eine Reihe von Hinweisen darauf, dass vor allem Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren während einer solchen Reise eine Thrombose entwickeln bzw. gefährdet sind, dies zu tun (Belcaro et al. 2001; Kelman et al. 2003; Kesteven u. Robinson 2001; Schwarz et al. 2003). An den meisten beschriebenen Studien kann Kritik geäußert werden. Bei den Studien von Ferrari und Samama ist die Auswahl der Kontrollkollektive möglicherweise problematisch. Die Studie von Krajenhagen, die ein konsequentes Design hat, bei dem ausschließlich Patienten mit einer Symptomatik für eine Thrombose aufgenommen wurden, ist in Bezug auf Reisen nicht prospektiv angelegt. Eine überzeugend angelegte Studie ist die von Schwarz und Mitarbeitern, in der 984 Passagiere prospektiv vor und nach einer langen Flugreise untersucht wurden. Allerdings ist auch hier bei der Rekrutierung der Probanden bzw. auch des Kontrollkollektivs ein Bias möglich, da es sich um Teilnehmer handelt, die über eine Medienaktion rekrutiert wurden, was immer die Gefahr in sich trägt, dass besonders gesundheitsbewusste Probanden an einer derartigen Studie teilnehmen. Nichtkontrollierte Studien, wie die neuseeländische Studie, ergeben lediglich einen Hinweis darauf, dass bei einem bestimmten Prozentsatz der Reisenden, hier etwa 1%, mit einer Thrombose zu rechnen ist. Da aber auch hier das Kollektiv ähnlich wie in der Arbeit von Schwarz rekrutiert wurde, kann damit keine allgemein gültige Aussage getroffen werden.

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Teil VI · Reiseprophylaxe

Fazit Fasst man die genannten Daten mit aller Vorsicht zusammen, so ergibt sich momentan folgendes Bild: Langstreckenflugreisen im Flugzeug sind per se nicht sonderlich gefährlich, zu einer Thrombose zu führen, ebenso wenig Langstreckenreisen mit anderen Verkehrsmitteln. Andererseits treten während dieser Reisen Thrombosen auf, z. T. auch mit der Folge einer tödlichen Lungenembolie. Betroffen scheinen in erster Linie Patienten zu sein, die schon ein Risiko für die Entwicklung einer Venenthrombose bzw. einer Lungenembolie in sich tragen. Dementsprechend kann neben der Empfehlung eines – ganz allgemein gesprochen – vernünftigen Verhaltens auf einer Reise, es nur sinnvoll sein, die Passagiere zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko haben, während der zusätzlichen »Risikosituation Langstreckenreise«, eine Thrombose zu entwickeln, und diese auch gezielt einer Prophylaxe zuzuführen (Bauersachs u. Landgraf 2001).

22 Risikostratifizierung H. Landgraf

Unter der Vorstellung, dass das Gesamtrisiko für die Entwicklung einer Thrombose bei Flugpassagieren unterschiedlich ausgeprägt und eine generelle medikamentöse Prophylaxe weder medizinisch noch ökonomisch zu vertreten ist, ist eine Risikostratifizierung notwendig. Diese Risikostratifizierung muss die verschiedenen, bereits bestehenden Risikofaktoren des Flugpassagiers erfassen und diese in einem Zusammenhang mit dem begrenzt einwirkenden Risikofaktor »Langstreckenreise« bringen. Hier sind in der Literatur mehrere Vorschläge gemacht worden, die vom Prinzip her diese Voraussetzungen berücksichtigen. Während auf einem Expertentreffen in Berlin 2001 (Landgraf et al. 2002) die Empfehlung lautete, individuell Häufung und Bedeutung der einzelnen Risikofaktoren zu beurteilen, was Erfahrung im Umgang mit diesen Fragestellungen erfordert, kam im Juni 2001 ein Expertenmeeting, initiiert von den angiologischen und phlebologischen Fachgesellschaften Deutschlands, Österreichs und der Schweiz, zu einer mehr schematischen und damit auch einfacher anzuwendenden Einteilung in verschiedene Risikogruppen. Diese sind nach verschiedenen Risikofaktoren definiert, eine Prophylaxe ist damit relativ einfach durchzuführen (Partsch et al. 2001). Es werden drei Gruppen unterschieden:  Gruppe 1 – niedriges Risiko: Jede vielstündige Reise in vorwiegend sitzender Position bedingt bei Reisenden, die ansonsten keine in den weiteren Risikogruppen angeführten persönlichen Risikofaktoren haben ein niedriges Risiko.  Gruppe 2 – mittleres Risiko: Zusätzlich zu einer längeren Reisedauer sind gegeben – Schwangerschaft oder postportale Phase oder mindestens zwei der nachfolgend aufgeführten Faktoren: – Alter über 60 Jahre, – klinisch relevante Herzerkrankung, – nachgewiesene Thrombophilie/familiäre Thromboseneigung, – große Varizen, chronisch venöse Insuffizienz, – Ovulationshemmer/postmenopausale Hormonersatztherapie, – Adipositas mit einem BMI von >30, – Exsikkose.

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22

Teil VI · Reiseprophylaxe

 Gruppe 3 – hohes Risiko: Zusätzlich zur längeren Reisedauer sind gegeben: – anamnestisch bekannte venöse Thromboembolien (auch länger zurückliegend), – manifeste maligne oder sonstige schwere Erkrankungen, – gelenkübergreifende Ruhigstellung der unteren Extremitäten, – kurz zurückliegender operativer Eingriff mit hohem Thromboserisiko. Diese Zusammenstellung erfolgte aufgrund der in der Literatur zu diesem Zeitpunkt (Juni 2001) verfügbaren Daten zu thromboembolischen Risikofaktoren. Eine Evaluation dieser Risikofaktoren im Hinblick auf ihre Bedeutung bei langen Reisen ist bisher nicht erfolgt.

23 Maßnahmen H. Landgraf

Die auf der in Kap. 22 erwähnten Konsensuskonferenz empfohlenen Maßnahmen stellen ebenfalls, wie die Risikostratifizierung, den aktuellen Kenntnisstand zum Zeitpunkt dieser Konferenz dar. Änderungen im Hinblick auf verbesserte Therapiemöglichkeiten oder andere Erkenntnisse müssen natürlich berücksichtigt werden (Partsch et al. 2001). Die empfohlenen Maßnahmen richten sich nach der in dem jeweiligen Einzellfall bestehenden Risikokonstellation. Selbstverständlich kann oder muss sogar im Einzelfall von den hier aufgeführten Empfehlungen abgewichen werden, die ärztliche Entscheidung bzw. Empfehlung hat immer individuell zu erfolgen. Auch kann nicht genug betont werden, dass die hier vorgestellten Daten auf sog. Expertenmeinung beruhen und nicht durch wissenschaftliche Studien abgesichert sind. Dies gilt insbesondere auch für den Einsatz von Medikamenten, die in dieser Indikation unzureichend untersucht sind, hier vor allem für den Einsatz von Acetylsalicylsäure, die immer wieder als Mittel zur Verhinderung von Thrombosen – auch auf Flugreisen – empfohlen wird, was aufgrund der Datenlage nicht nachzuvollziehen ist. Auch der Einsatz von Heparinen beruht auf Analogieschlüssen zu der Thromboseprophylaxe bei internistischen Risikopatienten, allerdings sind für diese Medikamente die Effektivität und Sicherheit in der Prophylaxe der tiefen Venenthrombose bei internistischen Patienten gut belegt. Im Einzelnen werden folgende Maßnahmen empfohlen:  Gruppe 1 – niedriges Risiko: Allgemeine Maßnahmen: – Bewegungsübungen, z. B. Fußwippen; isometrische Übungen; im Auto: wiederholte Pausen einlegen und einige Schritte gehen; – ausreichende Flüssigkeitszufuhr (jedoch Zurückhaltung bei Alkohol); – Zurückhaltung beim Gebrauch von Sedativa und Hypnotika (Cave »regungsloses« Sitzen). Allgemeine Bemerkung: Die Reisethrombose ist eine Sitzthrombose und Aufstehen daher eine logische Prophylaxemaßnahme.  Gruppe 2 – mittleres Risiko: Allgemeine Maßnahmen: – (s. Gruppe 1); – Wadenstrümpfe im Druckbereich der Kompressionsklasse 1; – bei Patienten mit venöser Insuffizienz medizinische Kompressionsstrümpfe je nach Indikation;

132

23

Teil VI · Reiseprophylaxe

– Im Einzelfall, z. B. bei Schwangerschaft oder Thrombophilie, kann niedermolekulares Heparin gegeben werden (s. Gruppe 3).  Gruppe 3 – hohes Risiko: Allgemeine Maßnahmen: – (s. Gruppe 1); – Kompression (s. Gruppe 2); – niedermolekulares Heparin: subkutane Applikation knapp vor Reiseantritt; – vor jeder Reise mit erhöhtem Thromboserisiko (Definition s. oben), bei Rundreisen daher evtl. 1-mal täglich; – Hochrisikodosierung (in Analogie zur Prophylaxe bei internistischen Risikopatienten). In jedem Fall sollte, wie bereits ausgeführt, eine individuelle Beratung des Patienten erfolgen, auch sollten Notwendigkeit und Dringlichkeit der Reise beurteilt werden. So kann das Verschieben einer Reise bzw. der Verzicht auf eine mit einer Gefährdung einhergehenden Reise ein sinnvolles Vorgehen im Falle eines Risikopatienten sein. Die Anforderungen an das ideale Antithrombotikum bzw. optimale Antikoagulans in diesem Zusammenhang sind hoch: Neben einer hohen Effektivität und Sicherheit sollten eine einfache Applizierbarkeit und eine gute Steuerbarkeit vorliegen. Die heute verfügbaren und auch z. T. in der Thromboseprophylaxe von internistischen Erkrankungen zugelassenen niedermolekularen Heparine erfüllen diese Anforderungen in großem Umfang, weswegen sie zum jetzigen Zeitpunkt als die Prophylaxemedikation der Wahl angesehen werden müssen (Bauersachs et al. 1998; Samama et al. 1999). Medikamente in oraler Darreichungsform, die genauso effektiv und nebenwirkungsarm sind, sind derzeit nicht zugelassen. Möglicherweise wird sich hier in den nächsten Jahren eine Änderung ergeben.

Fragen zu Kapitel 21–23: Reiseprophylaxe Kapitel 21: Welche Studiendaten gibt es? 1. Nach der derzeitigen Datenlage führt bei einem gesunden Reisenden eine vielstündige (Flug)-Reise zu einer A. geringen B. mittelgroßen C. sehr großen D. keinen Zunahme des Risikos ein thromboembolisches Ereignis zu erleiden. 2. Vorbestehende Thromboserisikofaktoren spielen für die Entwicklung einer (Flug)-Reisethrombose A. eine wichtige B. keine Rolle. ▼

133 Kapitel 21–23 · Literatur

23

Kapitel 22: Risikostratifizierung 3. Eine normale Schwangerschaft wird im Hinblick auf das Thromboserisiko bei langen Reisen betrachtet als A. geringes Risiko B. mittleres Risiko C. hohes Risiko 4. Zu den Risikofaktoren, die ein hohes Thromboserisiko mit sich bringen, zählen A. eine nachgewiesene Thrombophilie B. familiäre Thromboseneigung C. Alter über 60 D. anamnestisch bekannte venöse Thromboembolien (auch länger zurückliegend)

Kapitel 23: Maßnahmen 5. Der Effekt einer medikamentösen Prophylaxemaßnahme zur Verhinderung von Reisethrombosen ist A. eindeutig nachgewiesen B. nicht belegt, sondern beruht auf Analogschlüssen bzw. Expertenmeinungen 6. Prophylaxemaßnahme der Wahl bei hohem Thromboserisiko bei einer vielstündigen Reise ist die Gabe von A. Thrombozytenfunktionshemmern B. niedermolekularem Heparin C. unfraktioniertem Heparin D. Rosskastanienextrakt

Literatur zu Teil VI (Kapitel 21–23) Bauersachs RM, Landgraf H (2001) Economy Class Syndrome. Dtsch Ärztebl 98: A682 Bauersachs RM, Lindhoff-Last E, Wolff U, Ehrly AM (1998) Aktuelles Management der tiefen Venenthrombose. Med Welt 49: 194–215 Belcaro G, Geroulakos G, Nicolaides AN, Myers KA, Winford M (2001) Venous thromboembolism from air travel: the LONFLIT study. Angiology 52: 369–374 Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides A, Incandela L et al. (2002) Venous thrombosis from air travel: The LONFLIT 3 study. Prevention with aspirin vs. low-molecular-weight heparin (LMWH) in high-risk subjects: a randomized trial. Angiology 53: 1–6 Cruickshank JM, Gorlin R, Jennett B (1988) Air travel and thrombotic episodes: the economy class syndrome. Lancet 2: 497–498 Eklof B, Kistner RL, Masuda EM, Sonntag BV, Wong HP (1996) Venous thromboembolism in association with prolonged air travel. Dermatol Surg 22: 637–641 Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, Baudouy M (1999) Travel as a risk factor for venous thromboembolic disease. A case-control-study. Chest 115: 440–444 Hirsh J, O´Donnell J (2001) Venous thromboembolism after long flights: are airlines to blame ? The Lancet 357: 1461–1462 Homans J (1954) Thrombosis of the deep leg veins due to prolonged sitting. N Engl J Med 250: 148–149

134

Teil VI · Reiseprophylaxe

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VII

Teil VII

Niedermolekulare Heparine als Alternative bei Pausieren einer oralen Antikoagulation – Bridging

Kapitel 24

Die Problematik

– 136

Kapitel 25

Therapieoptionen

– 138

Kapitel 26

Welche Evidenzen für niedermolekulare Heparine gibt es?

– 142

Kapitel 27

Therapiealgorithmen

– 147

Kapitel 28

Zulassungsstatus und damit verbundene medikolegale Aspekte

– 152

24 Die Problematik R.M. Bauersachs

Allein in den Vereinigten Staaten werden über 1 Million Patienten mit Vorhofflimmern langfristig mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) behandelt (Dunn et al. 2003) und eine vergleichbare Zahl mit künstlichen Herzklappen. Wegen einer venösen Thromboembolie (VTE) steht etwa ein weiteres Drittel unter einer Langzeitantikoagulation. Gleichzeitig sind aber, gerade bei dem älteren Patientenkollektiv, immer wieder interkurrente Eingriffe erforderlich. Über die Jahre ist damit mit Tausenden von Eingriffen zu rechnen, bei denen sich die Problematik einer Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) stellt. Es handelt sich dabei vor allem um zahnärztliche Eingriffe, Punktionen und Operationen an Gelenken, Kataraktoperationen oder Endoskopien mit oder ohne Biopsie. Obwohl es sich also um ein sehr häufiges klinisches Problem handelt, das mit einem erheblichen Risiko vergesellschaftet sein kann, auch im Hinblick auf neu auftretende Thromboembolien oder Blutungen, liegen überraschenderweise bislang keine randomisierten Studien mit klinischen Endpunkten zu dieser Fragestellung vor. Der betreuende Arzt wird daher oft von der wissenschaftlichen Datenlage alleine gelassen. Die Sekundärprophylaxe mit VKA ist eine höchst effiziente Therapie (⊡ Tabelle 24.1): Die Risikoreduktion durch diese Maßnahme beträgt bei der akuten VTE oder bei der Rezidivthrombose 80%, beim nichtvalvulärem Vorhofflimmern 66%, beim mechanischen Herzklappenersatz etwa 75% und bei der akuten arteriellen Embolie 66% (Kearon u. Hirsh 1997; Schulman 2003). Eine Unterbrechung dieser hoch effizienten Therapie setzt die Patienten einem erhöhten thromboembolischen Risiko aus, wobei zu berücksichtigen ist, dass durch den operativen Eingriff selbst ein zusätzliches thromboembolisches Risiko entsteht. Andererseits besteht während der Eingriffe ein Risiko für Blutungen, das bei einer postoperativen Antikoagulation mit intravenös angewendetem unfraktionierten Heparin (UFH) auf etwa 3% geschätzt wird (Kearon u. Hirsh 1997). Die wichtigsten Patientengruppen, die von dieser Problematik betroffen sind, sind Patienten mit Herzklappenersatz, Vorhofflimmern und Patienten nach abgelaufener venöser Thromboembolie. Aufgrund der Datenlage, die sich bislang vor allem aus Fallzusammenstellungen ergibt, besteht für manche klinische Situationen noch kein klarer Konsensus über das präoperative Management von Patienten unter Langzeitantikoagulation. In den aktuellen Konsensusempfehlungen des American College of Chest Physicians (Hirsh et al. 2001) wird die periprozederale Überbrückung der Antikoagulation (»Bridging«) mit einem Evidenzgrad 2B-C eingestuft (»Risiko/Nutzen-Abwägung unklar, zumeist basierend auf Beobachtungsstudien, schwache Empfehlung«). Eine zusätzliche Herausforderung ergibt

24

137 Kapitel 24 · Die Problematik

⊡ Tabelle 24.1. Thromboembolierisiko bei verschiedenen Erkrankungen und die Risikoreduktion durch orale Antikoagulation (OAK). (Mod. nach Kearon u. Hirsh 1997; Schulman 2003). Erkrankung

Thromboembolien ohne OAK [%/Jahr]

Risiko mit OAK [%/Jahr]

Relative Risikoreduktion durch OAK [%]

Mitralklappenersatz

22

2–4

85

Mechanische Herzklappen

9

0,5–4

50–95

Bioprothese

5–6 (erste 3 Monate)

ca. 0,5 (erste 3 Monate)

ca. 90

Akute venöse Thromboembolie (1. Monat)

40

8

80

Akute arterielle Embolie (1. Monat)

15

5

66

Rezidiv-VTE

15

3

80

VTE (2.–3.Mon)

10

2

80

Nichtvalvuläres Vorhofflimmern und Z.n. Schlaganfall

12

4

66

Nichtvalvuläres Vorhofflimmern

4-8

1,5–2

66

Mitralvitium im Sinusrhythmus

8

2

75

sich durch die Tatsache, dass unter den Veränderungen des Deutschen Gesundheitssystems die stationäre Verweildauer weiter deutlich verkürzt wird, sodass die präoperative stationäre Überwachung und Einstellung einer Antikoagulation mit intravenös appliziertem Heparin zunehmend vermieden wird und ein wirtschaftlicher Druck für eine ambulant und subkutan anwendbare Antikoagulation während der Bridging-Phase entsteht. Die folgende Zusammenstellung ist ein Versuch, die gegenwärtig verfügbaren Daten zusammenzutragen, die für ein periprozedurales Bridging vorliegen. Damit sollen im beschriebenen Spannungsfeld von häufiger klinischer Fragestellung, begrenzter wissenschaftlicher Datenlage und Arzneimittelzulassung sowie wirtschaftlichen Zwängen möglichst konkrete Empfehlungen für ein möglichst sicheres und effektives Management dieser Patienten abgeleitet werden.

25 Therapieoptionen R.M. Bauersachs

Morbidität und Mortalität bei unterbrochener oraler Antikoagulation Für die Beurteilung des Risikos einer OAK-Unterbrechung und der Frage ob und, wenn ja, welche Ersatzantikoagulation eingesetzt werden soll, muss einmal der fehlende Schutz durch die OAK (s. Kap. 24, ⊡ Tabelle 24.1, Spalte »Risikoreduktion durch OAK«) mit potenzieller Fallmortalität und -morbidität bei eintretendem Ereignis berücksichtigt werden, wie auch das ggf. durch die alternative Antikoagulation entstehende Blutungsrisiko. Für die VTE ist von einer Fallmortalität von 6% auszugehen (Kearon u. Hirsh 1997) und weitere 2% hätten während der OAK-Unterbrechung mit schweren Langzeitfolgen zu rechnen. Darüber kann es in 3–13% nach erneuter Lungenarterienembolie zu einer chronischen pulmonalen Hypertonie kommen (Pengo et al. 2004). Die Konsequenzen einer arteriellen Thromboembolie sind vergleichsweise noch schwerer, da etwa 20% dieser Episoden tödlich verlaufen und 40% in eine schwere permanente Schädigung münden (Anonymous 1993, 1994; Caplan et al. 1983; Anderson et al. 1994).

Blutungsrisiko bei periinterventioneller alternativer Antikoagulation Die alternative Antikoagulation, die beim Bridging eingesetzt wird, dürfte vor dem Eingriff kein erhöhtes Blutungsrisiko darstellen, sofern sie nicht zusätzlich zu einer noch therapeutischen OAK verabreicht wird. Dagegen kann eine noch vorhandene Restaktivität des Antithrombotikums während des Eingriffs das Blutungsrisiko erhöhen, wie auch eine zu frühe Wiederaufnahme der Antikoagulation nach dem Eingriff, wenngleich das Ausmaß dieses Blutungsrisikos bis dato nicht genau quantifiziert ist: Ein hohes Blutungsrisiko von 11% wurde für die ersten fünf Tage einer i.v.-Heparintherapie beschrieben (Hull et al. 1999), das Risiko für schwere Blutungen dürfte in einer Größenordnung von 1–6% liegen (Dunn et al. 2003). Ungefähr 3% der Episoden von schweren postoperativen Blutungen sind tödlich, aber die meisten Patienten kommen zu einer Restitutio ad integrum, obwohl in bis zu 50% dieser Fälle eine Reoperation erforderlich wird (Kakkar et al. 1993). Selten – ungefähr in 1–2% – können permanente Schäden resultieren.

139 Kapitel 25 · Therapieoptionen

25

Aus den oben dargestellten Annahmen für Blutungs- und Thromboemboliemorbidität und -mortalität soll das integrale Risiko für das Auftreten eines schweren oder tödlichen Schadens bei der Anwendung von intravenösem UFH als alternatives Antikoagulans 2 Tage vor und 2 Tage nach der Operation abgeschätzt werden (nach Kearon u. Hirsh 1997): Bei Patienten mit akuter oder Rezidiv-VTE wird zusätzlich ein 100fach erhöhtes VTE-Risiko durch den operativen Eingriff selbst veranschlagt. Bei der Abschätzung des absoluten Risikos wird ein lineares Thromboembolierisiko für die ersten 30 Tage unterstellt, sodass sich ein Risiko von einem Absolutprozent für jeden Tag ohne Antikoagulation kalkulieren lässt. Ein möglicher Rebound-Effekt oder eine Gerinnungsaktivierung, die das Risiko noch deutlich erhöhen könnten, werden dabei nicht berücksichtigt (s. unten). Das Risiko wird umso geringer, je länger die VTE zurückliegt, sodass zwei bis drei Monate nach VTE bei einer kurzen Unterbrechung der OAK mit einem deutlich niedrigeren Thromboembolierisiko gerechnet werden kann. Bei der Abschätzung der Risiken für Patienten mit Vorhofflimmern oder mechanischen Herzklappen wird in der zitierten Arbeit (Kearon u. Hirsh 1997) lediglich die jährliche Inzidenzrate ohne Antikoagulation auf ein Tagesrisiko zurückgerechnet. Zusätzliche Risikoindikatoren, wie z. B. Spontanechos, Vorhofgröße, kardiovaskuläre Risikofaktoren oder die Dynamik einer Gerinnungsaktivierung, bleiben dabei völlig unberücksichtigt. Die Berechnung bezieht sich auf eine viertägige Pause, wie sie bei Absetzen von Warfarin für eine Operation unter günstigen Bedingungen erreicht wird; bei der Anwendung von Phenprocoumon (Marcumar oder Falithrom) sind auf Grund der längeren Halbwertszeit wesentliche längere Zeitspannen zu überbrücken, sodass sich das gesamte Risiko (dritte Spalte in ⊡ Tabelle 25.1) auch für die Indikationen Vorhofflimmern und mechanische Herzklappen durchaus zu Gunsten das Bridgings verschieben können.

⊡ Tabelle 25.1. Thromboembolische Ereignisse sowie geschätzte Gesamtmorbidität bei Überbrückung einer insgesamt 4-tägigen präoperativen und postoperativen Unterbrechung der oralen Antikoagulation. (Nach Kearon u. Hirsh 1997) Indikation

Verhinderte Thromboembolische Ereignisseb (absolut %)

Durch Bridging verhinderter Tod oder schwerer Schaden (absolut %)

Akute venöse Thromboembolie – Monat 1

72

5,6

Venöse Thromboembolie – Monat 2 + 3

13

0,9

Rezidiv-VTE

3

0,1

Vorhofflimmern

0,02

a

Vorhofflimmern mit vorausgegangener Thromboembolie

0,04

a

Mechanische Herzklappen

0,04

a

Arterielle Thromboembolie im Monat 1

0,60

0,3

aRechnerisch

Erhöhung der Mortalität und Morbidität durch Bridging; bunter Annahme einer zusätzlichen 100fachen Erhöhung des VTE-Risikos durch den Eingriff (Kearon u. Hirsh 1997); VTE venöse Thromboembolie

140

Teil VII · Niedermolekulare Heparine als Alternative bei Pausieren einer oralen Antikoagulation

Optionen beim Bridging der oralen Antikoagulation Grundsätzlich bestehen folgende Möglichkeiten zum Management der Antikoagulation bei interkurrenten Eingriffen:  die ununterbrochene Fortsetzung der OAK während des Eingriffes;  die ersatzlose Unterbrechung der OAK für den Zeitraum des Eingriffes;  eine Unterbrechung der OAK und Ersatz durch unfraktionierten Heparin (UFH) oder  durch niedermolekulares Heparin (NMH).

25

Ununterbrochene Fortsetzung der OAK Bei einer Fortsetzung der OAK oder geringfügigem Absenken der INR innerhalb des therapeutischen Bereichs ist nicht von einer Erhöhung des Thromboembolierisikos auszugehen. Dieser Variante muss das situationsbezogene Blutungsrisiko gegenübergestellt werden und sie eignet sich daher nur für Eingriffe, die ein niedriges Blutungsrisiko aufweisen (s. Kap. 27).

Ersatzlose Unterbrechung der OAK Ein Verzicht auf die OAK kommt für diejenigen Indikationen in Betracht, die ein niedriges Thromboembolierisiko aufweisen. Ein Versuch, dieses Thromboembolierisiko gegen das Blutungsrisiko einer alternativen Antikoagulation abzuwägen, wird in ⊡ Tabelle 25.1 unternommen.

Unfraktioniertes Heparin (UFH) Aufgrund der variablen Wirksamkeit muss UFH engmaschig durch ein Gerinnungsmonitoring (APTT) überwacht und entsprechend dosiert werden. In mehreren Studien wurde gezeigt, dass dies nur bei einem Bruchteil der Patienten suffizient und sicher gelingt (Topol et al. 1994). Da die intravenöse Gabe von UFH einen stationären Aufenthalt erfordert, wurde untersucht, ob eine APTT-adjustierte s.c.-Applikation von UFH möglich ist (Hirsch et al 1996). Die Studie zeigte eine inakzeptable Einstellungsqualität, sodass die Autoren zu dem Schluss kommen, dass die s.c.UFH-Therapie nicht für einen breiteren Einsatz geeignet sei. Der Einsatz von UFH erfordert daher i.d.R. einen stationären Aufenthalt. Dennoch ist auch unter i.v.-UFH die Einstellungsqualität im Vergleich zu NMH häufig unbefriedigend (Omran et al. 2003). Eine Nutzen-Risiko-Abwägung für den Einsatz von UFH beim Bridging einer oralen Antikoagulation wird in ⊡ Tabelle 25.1 vorgenommen.

Unterbrechung der OAK und Ersatz durch NMH NMH hat sich im Verlauf der letzten Dekade in der Prophylaxe und Therapie der Thromboembolie gegenüber dem UFH durchgesetzt, da es eine Reihe von Vorteilen bietet: Die Wirkzeit ist länger, die Eiweißbindung geringer, und die Bioverfügbarkeit insbesondere auch bei

141 Kapitel 25 · Therapieoptionen

25

s.c.-Gabe höher sowie die therapeutische Wirksamkeit reproduzierbarer, sodass eine fixe Dosierung ohne Laborkontrolle möglich ist. Die Häufigkeit der heparininduzierten Thrombozytopenie ist unter NMH seltener als unter UFH (Warkentin et al. 1995), sodass wegen des sehr niedrigen HIT-Risikos eine Thrombozytenkontrolle bei internistischen Patienten nicht nötig zu sein scheint (Greinacher 2003) Durch die 1- bis 2-mal tägliche Anwendung ohne Notwendigkeit zum Gerinnungsmonitoring ergeben sich hier wesentliche Vorteile, die das NMH gegenwärtig als optimale Möglichkeit zum Bridging unter ambulanten Bedingungen erscheinen lassen. Nicht unterschätzt werden darf jedoch bei den NMH die Gefahr einer Kumulation bei bestehender Niereninsuffizienz, weswegen die diesbezüglichen Warnhinweise, insbesondere bei längerfristiger Anwendung in therapeutischer oder halbtherapeutischer Dosierung beachtet werden müssen (Bauersachs 1998).

26 Welche Evidenzen für niedermolekulare Heparine gibt es? R.M. Bauersachs

Einsatz bei der akuten Therapie und der Sekundärprophylaxe der venösen Thromboembolie Bei der akuten Therapie der VTE ist die Effektivität und Sicherheit von NMH im Vergleich zu UFH mittlerweile durch zahlreiche Studien belegt. In Metaanalysen zeigt sich eine Überlegenheit bezüglich des Blutungsrisikos und der Gesamtmortalität (van Den Belt et al. 2000). Daher stellt NMH in zunehmendem Maße die Standardtherapie der VTE dar. In der Sekundärprophylaxe von Rezidivthromboembolien haben sich NMH in mehreren Studien bewährt; ein aktueller Cochrane- Review belegt, dass NMH (meist in halbtherapeutischer Dosis) eine den VKA vergleichbare Effektivität zeigt, bei gleichzeitig signifikant überlegener Sicherheit (van der Heijden et al. 2002). Auf Grund dieser Vorteile wird heute bereits in einem erheblichen Prozentsatz eine Sekundärprophylaxe mit NMH durchgeführt, nach spanischen Registerdaten bei Thrombosen der oberen Extremität in fast 50% (Arcelus et al. 2003). In der Sekundärprophylaxe nach VTE wurden NMH in unterschiedlichen Dosierungen eingesetzt. Enoxaparin (Clexane) wurde 1-mal tgl. 40 mg eingesetzt (Pini et al. 1994), während Nadroparin (Fraxiparin) in einer halbtherapeutischen Dosis mit VKA verglichen wurde (Lopaciuk 1997). In der Sekundärprophylaxe von VTE bei Tumorpatienten wurde sowohl Enoxaparin (Meyer et al. 2002) wie auch Dalteparin (Fragmin) (Lee et al. 2003) in einer dreivierteltherapeutischen Dosis NMH verwendet, und es zeigte sich eine Überlegenheit im Vergleich zu VKA (Lee et al. 2003). Tinzaparin (Innohep) wurde in therapeutischer Dosis zur längerfristigen Sekundärprophylaxe eingesetzt (Pineo u. Hull 2003).

Niedermolekulares Heparin bei Vorhofflimmern: Akute Phase vor und nach Kardioversion In der ACE-Studie (Stellbrink et al. 2004) wurde Enoxaparin bei Patienten mit Vorhofflimmern vor und nach einer Kardioversion verglichen mit i.v.-UFH, gefolgt von VKA. Sowohl für diejenigen Patienten, bei denen die Kardioversion nach einer 3-wöchigen Antikoagulationsphase ohne vorherige TEE durchgeführt wurde wie auch bei denjenigen Patienten, die vorab eine TEE-Untersuchung erhielten und bei fehlendem Thrombusnachweis sofort kardiovertiert wurden, sowie bei denjenigen, die bei Thrombusnachweis eine 3-wöchige Antikoagulation erhielten, war das NMH der Standardtherapie mit UFH und Phenprocoumon

143 Kapitel 26 · Welche Evidenzen für niedermolekulare Heparine gibt es?

26

mindestens ebenbürtig. Eingesetzt wurde dabei eine therapeutische Dosis von 2-mal täglich 1 mg/kg Enoxaparin für 3–8 Tage, gefolgt von einer fixen Dosis von 2-mal 40 mg bei Patienten 65 kg. Bei 496 Patienten traten in der Enoxaparin-Gruppe insgesamt 2 schwere Blutungen auf, dagegen 6 schwere Blutungen in der UFH/VKA Gruppe (n.s.). Die Zahl der leichten Blutungen waren gleich, die Zahl der gesamten embolischen Ereignisse betrug 2 unter Enoxaparin und 4 unter UFH/VKA (n.s.). die Gesamtzahl an Endpunkten war unter Enoxaparin 7 im Vergleich zu 15 unter UFH/VKA (n.s.). Diese Studie belegt, dass in der Akutphase vor Kardioversion die alternative Antikoagulation mit s.c.-NMH mindestens so sicher und effektiv ist wie die bisherige Standardtherapie.

Evidenz für das Bridging bei Patienten mit Vorhofflimmern oder mechanischen Herzklappen In einer Bridging-Studie (EASE-Studie, Omran et al. 2003) wurde als Ersatzendpunkt der Zeitraum bis zum Eintreten einer effektiven Gerinnungshemmung analysiert: Konsekutive Patienten mit Vorhofflimmern und/oder Klappenprothesen, die eine Langzeit-OAK erhielten und bei denen eine Herzkatheteruntersuchung geplant war, erhielten randomisiert entweder eine therapeutische Dosis von Enoxaparin subkutan oder UFH i.v. Nach Absetzen der OAK wurde ab einer INR 50 Jahre), Adipositas, Therapie mit oder Blockade von Sexualhormonen, chronische Herz- oder Lungenerkrankungen, venöse Insuffizienz. Das individuelle Thromboserisiko erhöht sich, wenn Risikofaktoren in Kombination vorliegen. ... Zur medikamentösen Thromboembolieprophylaxe stehen unfraktionierte (UF-) und niedermolekulare (NM-) Heparine, Fondaparinux, Danaparoid, Hirudin sowie Vitamin-KAntagonisten zur Verfügung. ... Zur Thromboembolieprophylaxe außerhalb der operativen Fächer insbesondere in der Inneren Medizin sind gegenwärtig nur UFH und ein NMH (Enoxaparin) zugelassen. Die jeweils eingesetzte Dosis und die Applikationszeitpunkte der Medikamente zur medikamentösen Thromboembolieprophylaxe richten sich dabei nach dem jeweils zugelassenen Dosierungschema; die Dauer der medikamentösen Thromboembolieprophylaxe richtet sich nach den individuellen Risikofaktoren.«

AI

A II Anhang II: Lösungen zu den Aufgaben

Fragen zu Kapitel 1–5: Epidemiologie von Thrombosen und Embolien

Kapitel 1: Gesamtzahl von Thrombosen und Embolien 1. Eine Reihe von Studien hat die Inzidenz der venösen thromboembolischen Ereignisse in verschiedenen Populationen untersucht. In welchem Bereich liegen die ermittelten, für Alter und Geschlecht standardisierten, Inzidenzraten pro 100.000? … A. zwischen 27 und 45 pro 100.000 ; B. zwischen 71 und 117 pro 100.000 … C. zwischen 130 und 175 pro 100.000 … D. zwischen 191 und 236 pro 100.000 … E. zwischen 250 und 298 pro 100.000 2. Mit zunehmendem Alter steigt die Inzidenz der venösen thromboembolischen Ereignisse in der Bevölkerung deutlich an. Wie viel beträgt das relative Risiko pro 10-Jahres-Anstieg des Lebensalters? … A. 1,1 … B. 1,3 … C. 1,5 … D. 1,7 ; E. 1,9

Kapitel 2: Häufigkeit von Thrombosen und Embolien nach Fachgruppen 3. Bei Patienten, die operativ versorgt werden, ist das Risiko eines venösen thromboembolischen Ereignisses unterschiedlich hoch. Bei welcher Patientengruppe ist das Risiko ohne medikamentöse Prophylaxe am höchsten? ; A. Bei Patienten nach elektivem Hüftgelenksersatz … B. Bei Patienten nach gynäkologischen Operationen … C. Bei Patienten nach allgemeinchirurgischen Operationen … D. Bei Patienten nach retropubischer Prostatektomie … E. Bei Patienten nach neurochirurgischen Operationen

180

Teil IX · Anhänge

4. Internistische Erkrankungen sind ebenfalls mit einem erhöhten Risiko eines venösen thromboembolischen Ereignisses verbunden. Bei welcher Patientengruppe ist das Risiko ohne medikamentöse Prophylaxe am höchsten? … A. Bei Patienten nach Myokardinfarkt … B. Bei allgemeinmedizinischen Patienten … C. Bei geriatrischen Patienten … D. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ; E. Bei Patienten nach Schlaganfall

Kapitel 3: Häufigkeit von Thrombosen und Embolien nach Krankheitsbildern 5. Venöse thromboembolische Ereignisse können auch vor einem Tumor auftreten und damit als Prädiktor dienen. Welche Tumorart ist besonders stark mit dem Auftreten einer tiefen Beinvenenthrombose assoziiert? … A. Magen … B. Malignes Melanom … C. Blase ; D. Pankreas … E. Mamma

A II

6. Unter medikamentöser Prophylaxe ist die Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse deutlich geringer als ohne medikamentöse Prophylaxe. In welchem Bereich liegt die Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse nach Knie- oder Hüftgelenksersatz bei medikamentöser Prophylaxe in Kohortenstudien? ; A. 0% bis unter 5% … B. 5% bis unter 10% … C. 10% bis unter 15% … D. 15% bis unter 20% … E. 20% bis unter 25%

Kapitel 4: Komplikationen und Spätfolgen 7. Venöse thromboembolische Ereignisse sind mit einer hohen Rate an Rezidiven und einer insgesamt höheren Mortalität verbunden. Welche Aussage zu Rezidiven venöser thromboembolischer Ereignisse ist richtig? … A. Rezidive treten nach einer tiefen Beinvenenthrombose meist in Form einer Lungenembolie auf. … B. Das Risiko eines Rezidivs ist nach einer Lungenembolie höher als nach einer tiefen Beinvenenthrombose. … C. In den ersten sechs Monaten treten Rezidive einer tiefen Beinvenenthrombose meist im anderen Bein auf. ; D. Die Mortalität durch ein Rezidiv ist nach einer Lungenembolie etwa doppelt so hoch im Vergleich zur tiefen Beinvenenthrombose. … E. Distale tiefe Beinvenenthrombosen haben im Vergleich zu proximalen Beinvenenthrombosen ein deutlich höheres Risiko eines Rezidivs.

181 Anhang II · Lösungen zu den Aufgaben

A II

8. Eine mögliche Spätfolge einer tiefen Beinvenenthrombose ist das postthrombotische Syndrom. Welcher gilt als der Hauptrisikofaktor für die Ausbildung eines postthrombotischen Syndroms? … A. Proximale tiefe Beinvenenthrombose … B. Hoher Schweregrad der initialen tiefen Beinvenenthrombose ; C. Rezidivierende, ipsilaterale tiefe Beinvenenthrombose … D. Asymptomatische tiefe Beinvenenthrombose … E. Rezidivierende Lungenembolien

Kapitel 5: Sozialmedizinische und sozioökonomische Bedeutung 9. Die Kosten der tiefen Beinvenenthrombose und ihrer Komplikationen sind beträchtlich. Dabei verursacht sowohl das primäre Ereignis Kosten als auch die postthrombotischen Komplikationen. Welcher prozentuale Anteil an den Gesamtkosten (primäres Ereignis plus Komplikationen) entsteht in etwa durch die postthrombotischen Komplikationen? … A. 10% der Kosten … B. 20% der Kosten ; C. 40% der Kosten … D. 50% der Kosten … E. 70% der Kosten 10. In einer Kosten-Effektivitäts-Analyse wurde der Einsatz von niedermolekularem und unfraktioniertem Heparin in der Therapie der tiefen Beinvenenthrombose verglichen. Die Daten zur klinischen Effektivität basierten auf den Ergebnissen einer Metaanalyse, die 11 randomisierte Interventionsstudien eingeschlossen hatte. Welche inkrementellen (zusätzlichen) Kosten ergaben sich aufgerundet (in US-Dollar) durch den Einsatz von niedermolekularem im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin pro gewonnenem Lebensjahr? … A. ca. $ 1000,– … B. ca. $ 3000,– … C. ca. $ 5000,– ; D. ca. $ 7000,– … E. ca. $ 9000,–

Fragen zu Kapitel 6–10: Pathophysiologie

Kapitel 6: Gerinnungskaskade 1. Welche der folgenden Reaktionen wird der sekundären Hämostase zugerechnet? … A. Vasokonstriktion … B. Thrombozytenaggregation ; C. plasmatische Gerinnung … D. Fibrinolyse … E. Thrombusorganisation

182

Teil IX · Anhänge

2. Welcher der folgenden Faktoren gehört nicht zu den physiologischen Gerinnungsinhibitoren? … A. Antithrombin … B. Protein C … C. Protein S … D. Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) ; E. Plasminogen Aktivator Inhibitor-1 (PAI-1)

Kapitel 7: Virchow-Trias 3. Welcher der unter dem Begriff der Virchow-Trias zusammengefassten Faktoren ist für die Entstehung venöser Thrombosen am wichtigsten? … A. Veränderung der Blutströmung … B. Veränderung der Blutzusammensetzung … C. Veränderung der Gefäßwand ; D. Bei der Thrombogenese handelt es sich um ein multifaktorielles Geschehen, sodass nicht ein einzelner Faktor, sondern mehrere zusammenkommen müssen, um die Entstehung einer venösen Thrombose zu erklären. … E. Keine der Antworten trifft zu. 4. Welche Aussage trifft für die venöse Thrombose nicht zu? … A. Der venöse Thrombus ist ein sog. Gerinnungsthrombus. ; B. Der venöse Thrombus ist in der Regel thrombozytenreich. … C. Eine Strömungsverlangsamung ist ein wesentlicher pathogenetischer Faktor. … D. Venöse Thrombosen können asymptomatisch verlaufen. … E. Venöse Thrombosen gehen mit einem hohen Embolierisiko einher.

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Kapitel 8: Hereditäre Thrombophilie 5. Welche der folgenden Aussagen trifft zu? ; A. Die Einnahme oraler Kontrazeptiva bedeutet für Frauen mit APC-Resistenz eine etwa 35fache Risikoerhöhung für venöse Thrombose. … B. Die Prothrombinmutation hat einen etwa um 30% erniedrigten Prothrombinspiegel zu Folge. … C. Der Antithrombinmangel ist die häufigste hereditäre thrombophile Gerinnungsstörung. … D. Beim Protein-C-Mangel besteht die Therapie in einer Vitamin-C-Substitution. … E. Die Protein-S-Spiegel sind während einer Schwangerschaft erhöht. 6. Welcher Befund gehört nicht zu den Kriterien, die ein Antiphospholipidsyndrom definieren? … A. arterielle Thrombose … B. venöse Thrombose ; C. Thrombozytopenie … D. wiederholte Spontanaborte … E. Nachweis von Lupusantikoagulans

183 Anhang II · Lösungen zu den Aufgaben

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Kapitel 9: Unterschiede in der Thrombogenese in Chirurgie und Innerer Medizin 7. Welche Aussagen zum postoperativen Thromboserisiko trifft nicht zu? … A. Postoperativ kommt es im Rahmen einer Akut-Phase-Reaktion zytokinvermittelt zu einer Gerinnungsaktivierung. … B. Das Thromboserisiko ist besonders hoch bei orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten. … C. Das Thromboserisiko ohne Thromboembolieprophylaxe liegt in Abhängigkeit vom chirurgischen Eingriff zwischen 20 und 80%. … D. Zu den wirksamen Maßnahmen der Thromboembolieprophylaxe gehören Krankengymnastik und Frühmobilisation. ; E. Eingriffe in Rückenmarksanästhesie gehen mit einem höheren Thromboserisiko einher als Operationen unter Intubationsnarkose. 8. Welches ist kein prädisponierender Risikofaktor für venösen Thrombosen? … A. In der Vergangenheit abgelaufene Thromboembolie ; B. Thrombozytopenie … C. Thrombophilie … D. Thrombozythämie … E. Herzinsuffizienz

Kapitel 10: Thrombogenität verschiedener Krankheitsbilder 9. Bei idiopathischer Venenthrombose beträgt die Wahrscheinlichkeit, innerhalb der nächsten Jahre an einem Malignom zu erkranken ... … A. 0,1% … B. 1,0% ; C. 10% … D. 50% … E. 100% 10. Welche der folgenden Aussagen zur Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium III und IV trifft nicht zu? … A. Das Risiko für arterielle Thromboembolien ist erhöht. … B. Das Risiko für venöse Thromboembolien ist erhöht. … C. Eine endotheliale Dysfunktion bedingt eine Hyperkoagulabilität. … D. Eine medikamentöse Thromboembolieprophylaxe senkt das Thromboserisiko nachweislich. ; E. Je höher die Ejektionsfraktion, desto höher das Thromboserisiko.

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Fragen zu Kapitel 11–14: Evidenzen für eine Thromboseprophylase in der Inneren Medizin Kapitel 11: Historische Entwicklung 1. Erste Studien zur Häufigkeit von Thrombosen bei nicht chirurgischen Patienten erfolgten auf der Basis welcher Methode? … A. Sonographie … B. Phlebographie ; C. Szintigraphie … D. Computertomographie … E. Kernspintomographie 2. Die Häufigkeit von Thrombosen bei Patienten mit einem akuten Herzinfarkt, ermittelt mit dem Radiofibrinogentest, lag bei: … A. 10% … B. 20% ; C. 40% … D. 70% … E. 100%

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3. Was stimmt zu folgender Feststellung? »Die subkutane Heparingabe ist nicht an ein Spital gebunden, sondern kann sowohl vom Arzt als auch vom Patienten über längere Zeit hinweg auch zu Hause durchgeführt werden.« … A. Die Aussage ist falsch. … B. Die Aussage ist überholt. … C. Die Aussage wurde erstmals im Jahre 2000 gemacht. ; D. Die Aussage vor mehr als 25 Jahren macht. … E. Die Aussage gilt nur für niedermolekulare Heparine

Kapitel 12: Neuere Ansätze 4. Welche Aussagen zu der Häufigkeit von Thrombosen in Studien stimmen? … A. Die Thromboserate wird nur von dem getesteten Präparat bestimmt. … B. Die Thromboserate ist unabhängig von den Risikofaktoren der Patienten. … C. Die Thromboserate ist abhängig von der eingesetzten Methode zum Nachweis der Thrombosen. … D. Die Thromboserate bei stationär behandelten Patienten hängt nur von der Aufnahmediagnose ab. … E. Bei der Bewertung der Thromboseraten muss man berücksichtigen, ob es sich um symptomatische Thrombosen handelt oder um asymptomatische. Richtig sind: … A. nur A … B. nur C … C. nur D und E ; D. nur C und E … E. alle Aussagen

185 Anhang II · Lösungen zu den Aufgaben

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5. Eine Metaanalyse von sieben Studien an mehr als 15.000 Patienten zur Wirkung eine Heparinprophylaxe bei internistischen Patienten, die zwischen 1981 und 2000 publiziert wurden, ergab folgendes Ergebnis! … A. Eine Heparinprophylaxe macht keinen Sinn. ; B. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne Prophylaxe wird das Risiko für eine Thrombose bzw. eine klinisch manifeste Lungenembolie um mehr als 50% reduziert. … C. Eine Heparinprophylaxe erhöht das Blutungsrisiko deutlich. … D. Ein Heparinprophylaxe soll wegen des hohen Risikos einer »heparininduzierten Thrombozytopenie« nicht durchgeführt werden. … E. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne Prophylaxe wird das Risiko für eine Thrombose bzw. eine klinisch manifeste Lungenembolie nur mehr 10% reduziert. 6. Welche Kontrollen sind bei einer Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin bei internistischen Patienten notwendig? ; A. Thrombozytenkontrolle … B. aPTT-Kontrolle … C. antiXA-Kontrolle … D. Kontrolle der Blutungszeit … E. Rumple-Leede-Test

Kapitel 13: Aktuelle Studienergebnisse 7. Welche Aussage zur MEDENOX-Studie ist falsch? … A. Die MEDENOX-Studie untersuchte den Nutzen und die Sicherheit zweier Prophylaxeregime (20 mg und 40 mg Enoxaparin) zur Vorbeugung tiefer Beinvenenthrombosen und Lungenembolien. … B. Die MEDENOX-Studie ist eine doppelblinde randomisierte und plazebokontollierte Studie an insgesamt 1102 Patienten. … C. Einschlusskriterien für die MEDENOX-Studie waren akute internistische Erkrankungen und weitere Risikofaktoren. … D. Die MEDENOX-Studie zeigte, dass 40 mg Enoxaparin das Risiko für eine thromboembolisches Ereignis signifikant senken konnten. ; E. Die MEDENOX-Studie führte dazu, dass bei stationärer Behandlung heute alle internistischen Patienten grundsätzlich eine Prophylaxe mit einem niedermolekularen Heparin erhalten. 8. Welche Aussage zur PRINCE-Studie ist falsch? … A. In dieser offenen randomisierten multizentrischen Studie wurde der Effekt und die Sicherheit einer Prophylaxe mit Enoxaparin gegenüber einer Prophylaxe mit unfraktioniertem Heparin bei 665 Patienten mit schwerer Herz- oder Ateminsuffizienz untersucht. … B. Es wurde gezielt der Nutzen einer 10-tägigen Prophylaxe mit 40 mg Enoxaparin mit einer Prophylaxe mit 3-mal täglich 5000 I.E eines unfraktionierten Heparins verglichen. ; C. Die PRINCE-Studie wurde wegen der Vielzahl der Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen. … D. Bei allen Patienten mit erhöhten Werten einer Kombination aus Fibrinomonomer- und D-Dimer-Test wurde nach Ablauf der Prophylaxephase eine beidseitige Phlebographie durchgeführt. … E. Die Häufigkeit thrombembolischer Ereignisse in der Enoxaparingruppe war bei den auswertbaren Patienten 8,4% und in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin 10,4%. Diese Ergebnisse bedeuteten eine Gleichwertigkeit der Prophylaxeregime.

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9. Welche Aussage zu Fondaparinux ist falsch? … A. Fondaparinux ist ein Pentasaccharid. ; B. Pentasaccharide sind bei der Prophylaxe thrombembolischer Ereignisse im internistischen Patientengut den niedermolekularen Heparinen deutlich überlegen. … C. Die ARTEMIS-Studie ist eine randomisierte, plazebokontrollierte und doppelblinde Studie zur Effektivität und Tolerabilität von Fondaparinux bei internistischen Patienten. … D. In der ARTEMIS-Studie erhielten die Patienten entweder 2,5 mg Fondaparinux subkutan oder ein Plazebo. … E. Pentasaccharide binden über Antithrombin an Faktor Xa.

Kapitel 14: Prophylaxe bei nicht chirurgischen Patienten aus Sicht eines Herstellers 10. Welches war die erste große, doppelblinde, prospektive, randomisierte, plazebokontrollierte Studie zur medikamentösen Thromboembolieprophylaxe an einem exakt definierten, nichtchirurgischen Patientengut? ; A. MEDENOX … B. PRINCE … C. PREVENT … D. ARTEMIS

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11. Wie hoch ist die phlebographisch gesicherte Gesamtthromboserate bei nicht chirurgischen Patienten ohne eine adäquate medikamentöse Thromboembolieprophylaxe? … A. ca. 5% … B. ca. 10% ; C. ca. 15% … D. ca. 20% 12. Welches Studienprojekt soll klären, inwieweit auch nicht chirurgische Patienten von einer verlängerten medikamentösen Thromboembolieprophylaxe profitieren? … A. AT-HOME ; B. EXCLAIM … C. PREVAIL

Fragen zu Kapitel 15–17: Ungeklärte Fragestellungen

Kapitel 15: Expositionelle Risikofaktoren 1.

Was sind expositionelle Risikofaktoren? … A. Risikofaktoren, die im Laufe des Lebens erworben werden … B. Angeborene Risikofaktoren ; C. Risikofaktoren, die durch Art und Umfang einer Erkrankung charakterisiert sind. ; D. Risikofaktoren, die nach Abklingen einer akuten Erkrankung nicht mehr vorhanden sind.

187 Anhang II · Lösungen zu den Aufgaben

2.

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Welche der nachfolgenden Erkrankungen sind aus Studien ableitbar mit einem erhöhten Thromboembolierisiko assoziiert? ; A. Sepsis ; B. Akute respiratorische Erkrankungen mit Beatmung ; C. Akute Herzinsuffizienz Stadium NYHA III und IV … D. Schlafapnoe Syndrom … E. Pericholecystitis

Kapitel 16: Dispositionelle Risikofaktoren 3.

Was sind prädisponierende (dispositionelle) Risikofaktoren? ; A. Patientenbezogene Risikofaktoren, die dauerhaft das Risiko für thromboembolische Komplikationen erhöhen. ; B. Angeborene oder erworbene Defekte im Gerinnungssystem (Thrombophilie) ; C. Hohes Lebensalter ; D. Anamnestisch bekannte venöse Thromboembolien

4.

Welche der nachfolgenden Faktoren sind prädisponierende Risikofaktoren für eine venöse Thromboembolie? ; A. Faktor V Leiden Mutation … B. Metabolisches Syndrom ; C. Protein C Mangel … D. Arterielle Verschlusskrankheit ; E. Anamnestisch bekannte Thrombose

Kapitel 17: Modelle zur Risikoabschätzung 5.

Welche der nachfolgenden Situationen erhöhen insgesamt das Risiko für venöse Thromboembolien? … A. Diabetes mellitus ; B. Erhöhtes Lebensalter … C. Rauchen ; D. Akute Herzinsuffizienz Stadium NYHA III und IV ; E. Akute respiratorische Erkrankung mit strikter Bettlägerigkeit

6.

Wie kann man das individuelle Thromboserisiko abschätzen? … A. Durch komplexe Berechnungen der Summe aller Risikofaktoren ; B. Durch Kombination von expositionellen und prädisponierenden Risikofaktoren nach klinischen Gesichtspunkten … C. Durch entsprechende Labordiagnostik … D. Durch Addition verschiedener Risikofaktoren und Multiplikation mit verschiedenen Risikoindices

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Fragen zu Kapitel 18–20: Ungeklärte Fragestellungen Kapitel 18: Das Problem der Immobilität 1. Was ist richtig? … A. Die Immobilität ist alleine ein Grund zur medikamentösen Thromboseprophylaxe ; B. Bei Vorliegen einer akuten systemischen Entzündung bei bettlägerigen Patienten besteht die Indikation zur medikamentösen Thromboembolieprophylaxe. … C. Der Grad und die Ausprägung der Immobilität ist für internistische Patienten genau definiert. 2. Welche Aussagen treffen zu? … A. Bei bettlägerigen Patienten im Altersheim und länger zurückliegendem Schlaganfall mit Immobilität liegt im Vergleich zu anderen Altersheimbewohnern ein deutlich erhöhtes Thromboserisiko vor. … B. Bei alten immobilen Patienten besteht generell die Indikation zur medikamentösen Thromboseprophylaxe. ; C. Bei bettlägerigen älteren Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen konnte durch den Einsatz von niedermolekularen Heparinen eine signifikante Reduktion der Inzidenz tiefer Beinvenenthrombosen festgestellt werden. ; D. Die Immobilisation gilt nach den geltenden Empfehlungen als weniger relevanter Risikofaktor für das Auftreten venöser Thromboembolien.

Kapitel 19: Thromboseprophylaxe bei geriatrischen Patienten

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3. Welche Aussage trifft zu? … A. Das Lebensalter hat keinen Einfluss auf das Auftreten von tiefen Beinvenenthrombosen. … B. Es besteht nur eine geringe Assoziation von Lebensalter und der Inzidenz venöser Thromboembolien. ; C. Ab dem 60. Lebensjahr ist das Thromboserisiko signifikant erhöht. … D. Das Lebensalter zählt nicht zu den Risikofaktoren der tiefen Beinvenenthrombose. 4. Welche Aussagen sind falsch? ; A. Das Lebensalter hat auf die Frühmortalität venöser Thromboembolien keinen Einfluss. … B. Das Thromboserisiko und das Blutungsrisiko unter Antikoagulation ist bei alten Menschen deutlich erhöht. ; C. Aufgrund des höheren Lebensalters und des damit verbundenen Thromboserisikos bedürfen ältere Patienten im Krankenhaus immer einer medikamentösen Thromboseprophylaxe. … D. Ohne auslösende Risikofaktoren muss bei älteren Patienten keine medikamentöse Thromboseprophylaxe durchgeführt werden.

Kapitel 20: Thromboseprophylaxe bei Schlaganfallpatienten 5. Welche Angaben sind richtig? … A. Schlaganfallpatienten haben immer ein erhöhtes Thromboserisiko. … B. Die nichtmedikamentöse Thromboembolieprophylaxe ist bei Schlaganfall ausreichend. ; C. Schlaganfallpatienten mit einer Hemiplegie/-parese der Beine profitieren von der zusätzlichen Gabe eines NMH zur venösen Thromboembolieprophylaxe. ; D. Schlaganfallpatienten zählen zur Hochrisikogruppe für das Auftreten einer venösen Thromboembolie.

189 Anhang II · Lösungen zu den Aufgaben

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6. Was ist falsch? ; A. ASS ist ausreichend zur Prophylaxe tiefer Beinvenenthrombosen. … B. Aussagen über die neurologische Beeinträchtigung sind auch durch die Gabe von NMH nicht möglich. … C. Die Antikoagulation mit Heparin führt zu einer gering erhöhten Anzahl hämorrhagischer Infarzierungen. … D. Unter Behandlung mit Enoxaparin konnten in Studien weniger hämorrhagische Einblutungen beobachtet werden als unter Therapie mit unfraktioniertem Heparin.

Fragen zu Kapitel 21–23: Reiseprophylaxe Kapitel 21: Welche Studiendaten gibt es? 1. Nach der derzeitigen Datenlage führt bei einem gesunden Reisenden eine vielstündige (Flug)-Reise zu einer ; A. geringen … B. mittelgroßen … C. sehr großen … D. keinen Zunahme des Risikos ein thromboembolisches Ereignis zu erleiden. 2. Vorbestehende Thromboserisikofaktoren spielen für die Entwicklung einer (Flug)-Reisethrombose ; A. eine wichtige … B. keine Rolle.

Kapitel 22: Risikostratifizierung 3. Eine normale Schwangerschaft wird im Hinblick auf das Thromboserisiko bei langen Reisen betrachtet als … A. geringes Risiko ; B. mittleres Risiko … C. hohes Risiko 4. Zu den Risikofaktoren, die ein hohes Thromboserisiko mit sich bringen, zählen … A. eine nachgewiesene Thrombophilie … B. familiäre Thromboseneigung … C. Alter über 60 ; D. anamnestisch bekannte venöse Thromboembolien (auch länger zurückliegend)

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Kapitel 23: Maßnahmen 5. Der Effekt einer medikamentösen Prophylaxemaßnahme zur Verhinderung von Reisethrombosen ist … A. eindeutig nachgewiesen ; B. nicht belegt, sondern beruht auf Analogschlüssen bzw. Expertenmeinungen 6. Prophylaxemaßnahme der Wahl bei hohem Thromboserisiko bei einer vielstündigen Reise ist die Gabe von … A. Thrombozytenfunktionshemmern ; B. niedermolekularem Heparin … C. unfraktioniertem Heparin … D. Rosskastanienextrakt

Fragen zu Kapitel 24–28: Niedermolekulare Heparine als Alternative bei Pausieren einer oralen Antikoagulation

Kapitel 24: Die Problematik

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1. Wo besteht das höchste Thromboembolierisiko ohne wirksame orale Antikoagulation (5 Auswahlmöglichkeiten)? ; A. nichtvalvuläres Vorhofflimmern und Z. n. Schlaganfall … B. nichtvalvuläres Vorhofflimmern … C. Mitralvitium im Sinusrhythmus … D. Bio-Herzklappe … E. Kunstklappe in Aortenposition ; F. Kunstklappe in Mitralposition ; G. VTE 1. Monat … H. VTE 2. bis 3. Monat … I. VTE nach 3. Monat ; J. Rezidiv-VTE ; K. Z. n. arterieller Embolie (1. Monat) 2. Wie hoch ist die Risikoreduktion durch Antikoagulation bei thromboembolischen Erkrankungen (z. B. bei der akuten VTE, bei der Rezidivthrombose, beim nichtvalvulärem Vorhofflimmern, beim mechanischen Herzklappenersatz und bei der akuten arteriellen Embolie)? (1 Antwort) … A. praktisch 100% … B. >90% ; C. 66–80% … D. auf etwa die Hälfte … E. auf etwa ein Drittel

191 Anhang II · Lösungen zu den Aufgaben

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Kapitel 25: Therapieoptionen 3. Welche Möglichkeiten werden für die Überbrückung der oralen Antikoagulation bei hohem Thromboembolierisiko empfohlen? ; A. ununterbrochene OAK ; B. kurzzeitige Absenkung der INR innerhalb des therapeutischen Bereiches … C. ersatzloses Absetzen ; D. i.v.-UFH (stationär) … E. s.c.-UFH (ambulant) ; F. s.c.-NMH (stationär/ambulant) 4. Welche Möglichkeiten werden für die Überbrückung der oralen Antikoagulation bei mittlerem Thromboembolierisiko empfohlen? … A. ununterbrochene OAK ; B. kurzzeitige Absenkung der INR innerhalb des therapeutischen Bereiches ; C. Unterbrechung der OAK und Absenkung der INR in einen Bereich um 1,5 … D. ersatzloses Absetzen ; E. i.v.-UFH (stationär) … F. s.c.-UFH (ambulant) ; G. s.c.-NMH (stationär/ambulant) 5. Welche Möglichkeiten werden für die Überbrückung der oralen Antikoagulation bei niedrigem Thromboembolierisiko empfohlen? … A. ununterbrochene OAK … B. kurzzeitige Absenkung der INR innerhalb des therapeutischen Bereiches ; C. Unterbrechung der OAK und Absenkung der INR in einen Bereich um 1,5 ; D. ersatzloses Absetzen … E. i.v.-UFH (stationär) … F. s.c.-UFH (ambulant) ; G. s.c.-NMH (stationär/ambulant)

Kapitel 26: Welche Evidenzen für niedermolekulare Heparine gibt es? 6. Einsatz bei der akuten Therapie der venösen Thromboembolie ; A. mehrere randomisierte Studien mit konsistenten Ergebnissen ; B. Cochrane-Review mit aussagekräftiger Metaanalyse … C. randomisierte Studien mit inkonsistenten Ergebnissen oder methodischen Schwächen. … D. Beobachtungsstudien … E. Konsensusempfehlungen … F. Expertenmeinungen 7. Einsatz bei der Sekundärprophylaxe der venösen Thromboembolie ; A. mehrere randomisierte Studien mit konsistenten Ergebnissen (bei Tumorpatienten) ; B. Cochrane-Review mit aussagekräftiger Metaanalyse ; C. randomisierte Studien mit inkonsistenten Ergebnissen oder methodischen Schwächen. … D. Beobachtungsstudien. … E. Konsensusempfehlungen … F. Expertenmeinungen

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8. Niedermolekulares Heparin in der Schwangerschaft … A. mehrere randomisierte Studien mit konsistenten Ergebnissen … B. Cochrane-Review mit aussagekräftiger Metaanalyse ; C. randomisierte Studien mit inkonsistenten Ergebnissen oder methodischen Schwächen. ; D. Beobachtungsstudien. ; E. Konsensusempfehlungen ; F. Expertenmeinungen

Kapitel 27: Therapiealgorithmen 9. Welche Dosen von NMH werden beim Bridging bei Patienten mit hohem Thromboembolierisiko in den Tagen vor dem Eingriff (bei nicht mehr therapeutischer INR) empfohlen: … A. gar kein niedermolekulares Heparin. … B. prophylaktische Dose … C. halbtherapeutische Dosis … D. ¾-therapeutische Dosis ; E. Volle therapeutische Dosis 10. Welche Dosen von NMH werden beim Bridging bei Patienten mit mittlerem Thromboembolierisiko in den Tagen vor dem Eingriff (bei nicht mehr therapeutischer INR) empfohlen: … A. gar kein niedermolekulares Heparin. … B. prophylaktische Dose ; C. halbtherapeutische Dosis … D. ¾-therapeutische Dosis … E. Volle therapeutische Dosis

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11. Bei welchen Eingriffen ist eine fortgesetzte OAK (oder kurzfristige Absenkung innerhalb des therapeutischen Bereich) möglich? 1. in der Regel 2. im Einzel3. in der Regel möglich fall möglich nicht möglich A. Zahneingriffe ; … … ; … … B. kleinere ophthalmologische Eingriffe C. gastrointestinale diagn. Endoskopie ; … … D. Prostataeingriffe … … ; E. Abdominalchirurgie … … ; F. neurochirurgische Eingriffe und … … ; rückenmarksnahe Anästhesie

Kapitel 28: Zulassungsstatus und damit verbundene medikolegale Aspekte 12. Was soll mit dem Patienten vor einer Überbrückung der OAK mit NMH besprochen werden? ; A. Thromboembolierisiko ; B. Blutungsrisiko ; C. Nutzen-Risiko-Abwägung ; D. Zulassungsstatus NMH ; E. Alternativen … F. Schriftliche Einverständniserklärung (wünschenswert)

193 Anhang II · Lösungen zu den Aufgaben

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13. Wann soll NMH nicht angewendet werden? ; A. heparininduzierte Thrombozytopenie … B. Lupus-Antikoagulans ; C. Niereninsuffizienz … D. Schwangerschaft … E. Gleichzeitige Gabe von ASS

Fragen zu Kapitel 29–30: Zukünftige Entwicklungen Kapitel 29: Prophylaxe bei Tumorpatienten 1. Die Aktivierung des Gerinnungssystems bei Patienten mit malignen Erkrankungen beeinflußt ; A Das Thrombose Risiko ; B Tumorwachstum und Metastasierung ; C Die Expression von Adhäsionsmolekülen 2. Thrombose-Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin … A Muss bei allen Tumorpatienten gegeben werden … B Ist beim Tumorpatienten in niedrig-Risiko Dosierung ausreichend ; C Beeinflußt die Angiogenese

Kapitel 30: Auswirkungen der G-DRG’s auf Prophylaxe und Therapie von Thrombosen 3. Wie können Thrombosen, Thromboseprophylaxe sowie diagnostische und therapeutische Maßnahmen kodiert werden? 1 Thrombosen können wahlweise mit der ICD-9 oder ICD-10 verschlüsselt werden, je nachdem, ob sie ambulant oder stationär aufgetreten sind 2 Für die Überarbeitung der Klassifikationen ist das DIMDI zuständig 3 Jede mögliche Lokalisation einer Thrombose kann auch kodiert werden. 4 Eine spezifische Kodierung der Thromboseprophylaxe ist mit der Prozedurenklassifikation OPS-301 problemlos möglich 5 Der ICD-Kode Z29.8 »Sonstige näher bezeichnete prophylaktische Maßnahmen« ist eine »Analogziffer« für die Kodierung prophylaktischer Maßnahmen. … … … ; …

A B C D E

Alle Antworten sind richtig Alle Antworten sind falsch Nur 2,3 und 5 sind richtig Nur 2 und 5 sind richtig Nur 1 und 5 sind richtig

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4. Bei welchen Patientengruppen führen Thrombosen typischer weise nicht zu einer Veränderung der Erlöse für stationäre Behandlungen? 1 Thrombosen sind immer erlöswirksam, wenn sie korrekt verschlüsselt werden. 2 Die DRG-Logik berücksichtigt automatisch das Ausmaß der Therapie 3 Ein Großteil der DRGs wird nicht weiter differenziert, es findet keine Bewertung der Nebendiagnosen statt (Z-DRGs), damit können Thrombosen auch nicht immer erlöswirksam werden 4 Multimorbide Patienten mit vielen Begleiterkrankungen können, falls sie bereits den höchstmöglichen PCCL-Schweregrad von 4 erreicht haben, durch Thrombose-Kodes nicht weiter beeinflusst werden … … ; … …

A B C D E

Alle Antworten sind richtig Nur 1 und 3 sind richtig Nur 3 und 4 sind richtig Nur 2 und 4 sind richtig Alle Antworten sind falsch

5. Welche Auswirkungen auf Patienten mit Thrombose können aufgrund der spezifischen Anreize eines DRG-Fallpauschalensystems erwartet werden? 1 Erhofft werden qualitätssteigernde Effekte, wie sie z.B. durch konsequente Prophylaxe oder andere Maßnahmen zur Vermeidung von Komplikationen eintreten könnten. 2 Es liegen zahlreiche positive Erfahrungen zur Förderung qualitätssichernder Maßnahmen durch DRG-Einführung in anderen Ländern vor. 3 Neben den gewünschten Effekten können auch wesentlich nachteiligere Auswirkungen wie Patientenselektion zu befürchten sein. 4 Da Vergütungssysteme kaum Einfluss auf medizinische Strukturen haben, ist auch keine Veränderung in der Therapie von Thrombosen oder Durchführung von Thromoboseprophylaxe zu erwarten

A II

… … … … ;

A B C D E

Nur 1 ist richtig Nur 2 und 3 sind richtig Nur 4 ist richtig Nur 2 und 3 sind richtig Nur 1 und 3 sind richtig

A III Anhang III: Adressen von Fachgesellschaften/ Organisationen

Arbeitgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) Internet: http://www.awmf.org Berufsverband Deutscher Internisten e.V. (BDI) Geschäftsstelle Schöne Aussicht 5 65193 Wiesbaden oder Postfach 15 66 65005 Wiesbaden Tel.: 06 11/1 81 33-0 Fax: 06 11/1 81 33-50 E-Mail: [email protected] Internet: http://www.bdi.de/bdi/content/ index.jsp Sektion Angiologie: Internet: http://www.bdi.de/bdi/content/ 010/030/015/index.jsp Deutsche Gesellschaft für Angiologie, Gesellschaft für Gefäßmedizin e.V. (DGA) Sekretariat Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Fetscherstr. 74 01307 Dresden Tel.: 03 51/4 58-36 59 Fax: 03 51/4 58-43 59 Internet: http://www.dgangiol.de/

Deutsche Gesellschaft für Gefäßchirurgie (DGG) Geschäftsstelle Langenbeck-Virchow-Haus Luisenstr. 58/59 10117 Berlin Tel.: 0 30/28 00 43 90 Fax: 0 30/28 00 43 99 Internet: http://www.gefaesschirurgie.de Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e.V. (DGIM) Geschäftsstelle Haus der Internisten Schöne Aussicht 1 65193 Wiesbaden Tel.: 06 11/2 05 80 40 - 42/ - 43 Fax: 0611/2 05 80 40 - 46 E-Mail: [email protected] Internet: http://www.dgim.de Deutsche Gesellschaft für Phlebologie (DGP) Sekretariat Lippestr. 9-11 26548 Norderney Tel.: 0 49 32/8 05-4 20 Fax: 0 49 32/8 05-3 77 Internet: http://members.aol.com/ dgphome/dgpd1.htm

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Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e.V. (DEGUM) Geschäftsstelle Ellerstr. 9 53119 Bonn Tel.: 02 28/9 76 61 31 Fax: 02 28/9 76 61 32 E-Mail: [email protected] Internet: http://www.degum.de/degum/ Home/ Deutsche Liga zur Bekämpfung von Gefäßkrankheiten e.V. Postfach 4038 69254 Malsch b. Heidelberg Tel.: 07253 / 26228 Fax: 07253 / 278160 E-Mail: [email protected] Internet: http://www.deutsche-gefaessliga.de

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Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseforschung (GTH) Geschäftsstelle Paul-Gerhardt-Allee 42 81245 München Tel.: 089 / 82088658 Fax: 089 / 82088659 E-Mail: [email protected] Internet: http://www.gth-online.org

Sachverzeichnis

A Abdominalchirurgie, Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 148 ACCP (American College of Chest Physicians) 2001, Leitlinien (Auszüge) 177 ACLA, Anticardiolipin-Antikörper, APS 53 Adipositas, dispositionelle Risikofaktoren 104 Alter – geriatrische Pateinten, Thromboseprophylaxe 117–118 – Stellenwert als dispositioneller Thromboserisikofaktor 104, 110 Adressen von Fachgesellschaften / Organisationen (Anhang III) 195–196 American College of Chest Physicians (ACCP) 2001, Leitlinien (Auszüge) 177 Anästhesie, rückenmarknahe, Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 148 Anhänge 176–196 – Anhang I (Leitlinien / Auszüge; s. dort) 176–178 – Anhang II (Lösungen zu den Aufgaben) 179–194 – Anhang III (Adressen von Fachgesellschaften / Organisationen) 195–196 Anticardiolipin-Antikörper (ACLA) 53 Antikoagulation – alternative 138

– orale (s. OAK) 136–154 Antiphospholipidantikörper / -syndrom (s. APS) 53–56 Antithrombin 37 Antithrombinmangel, Thrombophilie 48–49 Antworten zu den Aufgaben / Fragen (Anhang II; s. auch Fragen) 179–194 APC-Resistenz (Faktor-V-Leiden-Mutation), Thrombophilie 46–47 Apoplex, ischämischer mit Parese, expositionelle Risikofaktoren 109 APS (Antiphospholipidantikörper / -syndrom), Thrombophilie 53–56 – Anticardiolipin-Antikörper (ACLA) 53 – Antiphospholipidantikörper 53 – Diagnosekriterien 55 – katastrophales (CAPS) 56 – klinische Assoziationen (Übersicht) 56 – Lupusantikoagulans (LA) 53 – primäre APS 54 – Schwangerschaftskomplikation 54 – sekundäres APS 54 – Thrombose – – arterielle 55 – – venöse 54–55 Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) 195 ARTEMIS, Prophylaxe mit Pentasaccharid 87–88, 90 Abscheidungsthrombus 43

198

Sachverzeichnis

B BDI (Berufsverband Deutscher Internisten) e.V. – Adresse / Koordinaten 195 – Leitlinien (Auszüge) 177–178 Beinvenenthrombose, tiefe 2–3, 9–15 – Häufigkeit 9, 11 Betreuungseinrichtungen, intermediäre, venöse Thromboembolie 12 Blutströmungsveränderungen, VirchowTrias 42 Blutzusammensetzung, Veränderungen, Virchow-Trias 42–43 »bridging« (s. OAK / orale Antikoakulation) 136–154

DGG (Deutsche Gesellschaft für Gefäßchirurgie), Adresse / Koordinaten 195 DGIM (Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e.V., Leitlinien (Auszüge) 177–178 – Adresse / Koordinaten 195 DGP (Deutsche Gesellschaft für Phlebologie) – Adresse / Koordinaten 195 – Leitlinien (Auszüge) 176 DRG-Fallpauschalensystem 166–171 – Auswirkungen des G-DRG-System 2004 (Übersicht) 171 – DRG-Erlöse 169–170 – DRG-gerechte Kodierung der Thrombose und Thromboseprophylaxe 167–168

E C CAPS (katastrophales APS) 56 Certoparin 115, 165, 174 Checkliste zum »bridging« 154 Chirurgie / chirurgische Patienten – Thrombogenese 58 – venöse Thromboembolie 8 Cumarinnekrose 50

58

D Dalteparin 87, 96, 112, 142–155, 158, 164, 174 Defibrillatoreingriffe, Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 149 DEGUM (Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e.V.), Adresse / Koordinaten 196 dermatologische Eingriffe, Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 149 Deutsche Liga zur Bekämpfung von Gefäßkrankheiten e.V., Adresse / Koordinaten 196 DGA (Deutsche Gesellschaft für Angiologie / Gesellschaft für Gefäßmedizin e.V.), Leitlinien (Auszüge) 195

EMSG, Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) 80–81 Enoxaparin 14, 29, 80–96, 106–107, 112, 115, 120–121, 126, 134, 142–159, 164, 173–174, 178, 185, 189 Entzündung, Thrombogenese 64 – chronisch entzündliche Erkrankungen 64 EXCLAIM, Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) 91

F Fachgesellschaften / Organisationen, Adressen (Anhang III) 195–196 Faktor-V-Leiden-Mutation (APC-Resistenz), Thrombophilie 46–47 Faktor-VIII-Erhöhung, persistierende, Thrombophilie 51–52 fibrinolytisches System 38–39 Fragen zu den Themen: – Lösungen zu den Aufgaben (Anhang II) 179–194 – Teil I (Epidemiologie von Thrombosen und Embolien) 25–27 – – Gesamtzahl von Thrombosen und Embolien 25

199 Sachverzeichnis

– – Häufigkeit von Thrombosen und Embolien nach Fachgruppen 26 – – Häufigkeit von Thrombosen und Embolien nach Krankheitsbildern 26 – – Komplikationen und Spätfolgen 27 – – Sozialmedizinische und sozioökonomische Bedeutung 27 – Teil II (Pathophysiologie) 68–70 – – Gerinnungskaskade 68 – – Thrombogenität verschiedener Krankheitsbilder 69–70 – – Thrombophilie, hereditäre 68–69 – – Unterschiede in der Thrombogenese in Chirurgie und Innerer Medizin 69 – – Virchow-Trias 68 – Teil III (Evidenzen für eine Thromboseprophylaxe in der Inneren Medizin) 92–94 – – aktuelle Studienergebnisse 93–94 – – historische Entwicklung 92 – – neuere Ansätze 92–93 – – Prophylaxe bei nicht chirurgischen Patienten aus Sicht eines Herstellers 94 – Teil IV (Risikoabschätzung) 111–112 – – dispositionelle Risikofaktoren 111 – – expositionelle Risikofaktoren 111 – – Modelle zur Risikoabschätzung 111 – Teil V (ungeklärte Fragestellungen) 120–121 – – geriatrische Patienten 120–121 – – Immobilität 120 – – Schlaganfallpatienten 121 – Teil VI (Reiseprophylaxe) 132–133 – – Maßnahmen 133 – – Risikostratifizierung 133 – – Studiendaten 132 – Teil VII (NMH bei Unterbrechung einer oralen Antikoagulation / OAK) 154–157 – – Evidenzen für NMH 155–156 – – Problematik 154–155 – – Therapiealgorithmen 156 – – Therapieoptionen 155 – – Zulassungstatus und medikolegale Aspekte von NMH 157 – Teil VIII (zukünftige Entwicklungen) 172–173

B–H

– – DRG-Fallpauschalensystem 172–173 – – Prophylaxe bei Tumorpatienten 172 Fondaparinux 87–88, 94–95, 178, 186

G gastroenterologische Eingriffe, Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 148 Gefäßendothel 34 Gefäßwand / -veränderungen – Hämostase 33 – Virchow-Trias 40 geriatrische Patienten, Thromboseprophylaxe 117–118 Gerinnung 35–38 – Inhibitoren 37–38 – – Antithrombin 37 – – Protein-C-System 37 – – Thrombomodulin 37 – – »tissue factor pathway inhibitor« 37 – Prothrombinasekomplex 36 Gerinnungsaktivierung – extrinsische Aktivierung 35 – intrinsische Aktivierung 35 – Tumorpatienten 163 Gerinnungskaskade 32–39 Gerinnungsthrombus 44 GTH (Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseforschung), Adresse / Koordinaten 196 Gynäkologie, venöse Thromboembolie 10

H hämatologische Erkrankungen, Thrombogenese 67 Hämostase 32–34 – Gefäßwand 33 – Grundreaktionen 33 – Phasen (Übersicht) 33 – primäre 32 – sekundäre 32

200

Sachverzeichnis

– Thrombozyten 34 – tumorassoziierte Hämostasestörungen (s. dort) 60 Heparin – niedermolekulares (s. NMH) 23, 79–87, 89–91, 152 – unfraktioniertes (s. UFH) 24, 81–83, 152 Herzerkrankungen, expositionelle Risikofaktoren 99 Herzinsuffizienz – chronische, dispositionelle Risikofaktoren 104 – Thrombogenese 64–65 Herzkatheteruntersuchungen und -Interventionen, Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 149 Herzklappenersatz, Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 136, 143–145 Herzschrittmacherimplantationen, Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 149 HESIM, Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) 79 HPSG, Heparinprophylaxe 81 Hüftgelenkfraktur / -ersatz, venöse Thromboembolie 14–15 Hyperhomozysteinämie / MTHFR-Mutation, Thrombophilie 52–53

I Immobilisation 114–116 Infektion und Sepsis, Thrombogenese (s. auch Sepsis) 62–64 – chronisch entzündliche Erkrankungen 64 – systemische Infektion 63 Innere Medizin / internistische Patienten – Thromboembolie, venöse 10 – Thrombogenese 58 – Thrombose- / Thromboembolie-Prophylaxe (s. Prophylaxe) 76–77, 83, 117–118 Intensivmedizin, venöse Thromboembolie 12

International Consensus Statement 2001, Leitlinien (Auszüge) 177 ischämischer Apoplex mit Parese, expositionelle Risikofaktoren 109

K Kardioversion, Unterbrechung der oralen Antikoagulationen (OAK) 142, 144 katastrophales APS (CAPS) 56 Knie- und Hüftgelenkersatz, venöse Thromboembolie 14–15 Komplikationen und Spätfolgen, venöse Thromboembolie 20–22 Kosteneffektivität – niedermolekulares Heparin (NMH) 23–24 – unfraktioniertes Heparin (UFH) 24

L LA (Lupusantikoagulans), APS 53 Langstreckenreisen 125, 128 – expositionelle Risikofaktoren 98 – Wadenmuskelthrombosen 125 Leitlinien / Auszüge (Anhang I) 176–178 – ACCP (American College of Chest Physicians) 2001 177 – BDI (Berufsverband Deutscher Internisten) 177–178 – DGIM (Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin) 177–178 – DGP (Deutsche Gesellschaft für Phlebologie) 176 – International Consensus Statement 2001 177 Literatur zu den Themen: – Teil I (Epidemiologie von Thrombosen und Embolien) 25–27 – Teil II (Pathophysiologie) 70–72 – Teil III (Evidenzen für eine Thromboseprophylaxe in der Inneren Medizin) 95–96 – Teil IV (Risikoabschätzung) 112

201 Sachverzeichnis

– – – – – –

Teil V (ungeklärte Fragestellungen) 121 – geriatrische Patienten 121 – Immobilität 121 – Schlaganfallpatienten 121 Teil VI (Reiseprophylaxe) 133–134 Teil VII (NMH bei Unterbrechung einer oralen Antikoagulation / OAK) 157–159 – Teil VIII (zukünftige Entwicklungen) 173–174 – – DRG-Fallpauschalensystem 173–174 – – Prophylaxe bei Tumorpatienten 173–174 Lösungen zu den Aufgaben / Fragen (Anhang II; s. auch Fragen) 179–194 Lungenembolie 3, 14 – Häufigkeit 9 – Inzidenz 5 Lupusantikoagulans (LA), APS 53

M maligne Erkrankungen, aktive – dispositionelle Risikofaktoren 107, 110 – expositionelle Risikofaktoren 100 – Thrombogenese 59–62 MEDENOX, Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) 84–85, 89–90 medikolegale Aspekte, Unterbrechung der OAK 152–154 Mortalität, venöse Thromboembolie 21–22 MTHFR-Mutation / Hyperhomozysteinämie, Thrombophilie 52–53 Myokardinfarkt – akuter, expositionelle Risikofaktoren 109 – venöse Thromboembolie 19

N Nadroparin 79, 81–82, 85, 88, 95, 112, 142–144 Nadroparin Prevention Study, Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) 81–82

I–O

nephrotisches Syndrom, Thrombogenese 65–66 neurochirurgische Eingriffe, Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 148 neurologische Erkrankungen, expositionelle Risikofaktoren 100 Niereninsuffizienz, terminale, Thrombogenese 66 NMH (niedermolekulare Heparine) 23 – als Alternative bei Pausierung einer oralen Antikoagulation »bridging« (s. auch OAK) 136–154 – Kosteneffektivität 23–24 – Prophylaxe (s. dort) 79–83, 89–91 – Tumorpatienten, Überlebensvorteil mit NMH 165 – Unterbrechung der oralen Antikoagulanzien (s. OAK) 142–146, 152

O OAK (orale Antikoakulation) 136–154 – NMH (niedermolekulare Heparine) als Alternative bei Pausierung einer OAK »bridging« 136–154 – Unterbrechung der OAK 136–145 – – Checkliste zum »bridging« 154 – – ersatzlose 140 – – medikolegale Aspekte 152–154 – – Morbidität und Mortalität 138 – – NMH (niedermolekulares Heparin) 140–146, 152 – – – Ersatz durch NMH 140 – – – Evidenzen für NMH 142–146 – – Risiko – – – hohes 151 – – – niedriges 151 – – – Nutzen und Risikoabwägung für Operationen und interventionelle Eingriffe 149 – – Therapiealgorithmen 147–151 – – – Abdominalchirurgie 148 – – – Defibrillatoreingriffe 149 – – – dermatologische Eingriffe 149

202

Sachverzeichnis

– – – gastroenterologische Eingriffe 148 – – – Herzkatheteruntersuchungen und -Interventionen 149 – – – Herzklappenersatz 136, 143–145 – – – Herzschrittmacherimplantationen 149 – – – Kardioversion 142, 144 – – – neurochirurgische Eingriffe 148 – – – ophthalmologische Eingriffe 147–148 – – – Prostataeingriffe 148 – – – rückenmarknahe Anästhesie 148 – – – Schwangerschaft 145–146 – – – venöse Thromboembolie 136 – – – Vorhofflimmern 136, 142–145 – – – Zahneingriffe 147 – – UFH (unfraktioniertes Heparin) 140, 152 – ununterbrochene Fortsetzung der OAK 140 Operationen und interventionelle Eingriffe – Abdominalchirurgie 148 – Einstellung einer überlappenden Antikoagulation vor OP (Übersicht) 150 – Herzklappenersatz 136, 143–145 – neurochirurgische Eingriffe 148 – Nutzen und Risikoabwägung 149 – Prostataeingriffe 148 – rückenmarknahe Anästhesie 148 ophthalmologische Eingriffe, Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 147–148 Organisationen / Fachgesellschaften, Adressen (Anhang III) 195–196 Orthopädie, venöse Thromboembolie 8, 14–15 – Knie- und Hüftgelenkersatz 14–15

P Pentasaccharidprophylaxe (s. Prophylaxe) 87–88 Pflege- und Altersheime, Thromboembolieprophylaxe 118 Phenprocoumon 139, 142–150, 153 postthrombotisches Syndrom 21–22 PREVAIL, Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) 91

PREVENT, Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) 86–87, 90 PRIME, Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) 80 PRINCE I/II, Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) 85–85 Prophylaxe / Thromboembolieprophylaxe 74–91, 117–118, 124–130, 162–165 – DRG-gerechte Kodierung 167–168 – Empfehlungen 76 – geriatrische Patienten 117–118 – mit Heparin – – NMH (niedermolekulares Heparin) 79–87, 89–91 – – – AT-HOME-Studie 90–91 – – – EMSG 80–81 – – – EXCLAIM 91 – – – HESIM 79 – – – internistische Patienten (Übersicht) 83 – – – MEDENOX 84–85, 89–90 – – – Nadroparin Prevention Study 81–82 – – – nicht chirurgische Patienten, Herstellersicht 89–91 – – – PREVAIL 91 – – – PREVENT 86–87 – – – PRIME 80 – – – PRINCE I/II 85–86 – – UFH (unfraktioniertes Heparin) 81–83 – – – HPSG 81 – – – internistische Patienten (Übersicht) 83 – – – Metaanalyse 82 – historische Entwicklung 74–78 – Indikationen in der Inneren Medizin (Übersicht) 76–77 – mit Pentasaccharid 87 – – ARTEMIS 87–88, 90 – Reisethrombose (s. dort) 124–132 – Schlaganfallpatienten 119–120 – Tumorpatienten (s. dort) 162–165 Prostataeingriffe, Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 148 Protein-C – Mangel, Thrombophilie 49–50 – System 37

203 Sachverzeichnis

Protein-S – Mangel, Thrombophilie 50–51 – System 37 Prothrombinasekomplex 36 Prothrombinmutation G20210A, Thrombophilie 48

R Reisethrombose 124–132 – Datenlage 124–128 – Langstreckenreisen (s. dort) 125, 128 – Maßnahmen 131–132 – Risikostratifizierung 129–130 – Thromboseprophylaxe 131–132 respiratorische Erkrankungen – akute (expositionelle Risikofaktoren) 100 – chronische (dispositionelle Risikofaktoren) 107 rezidivierende Episoden, venöse Thromboembolie 20 Risikoabschätzung 90–91, 98–107 – AT-HOME-Studie 90–91 – Modelle zur 108–110 Risikofaktoren – dispositionelle 103–107 – – Adipositas 104 – – akute internistische Erkrankungen 106 – – Alter, Stellenwert als Thromboserisikofaktor 104 – – Herzinsuffizienz, chronische 104 – – Malignom 107 – – respiratorische Erkrankungen, chronische 107 – – SIRIUS-Studie 103 – – Thrombophilie 105 – – Varizen 107 – – VTE, anamnestisch bekannte 104 – expositionelle 98–102, 109 – – andere internistische Erkrankungen 100 – – Apoplex, ischämischer mit Parese 109 – – Herzerkrankungen 99 – – Langstreckenreise 98 – – maligne Erkrankungen, aktive 100

P–T

– – Myokardinfarkt, akuter 109 – – neurologische Erkrankungen 100 – – respiratorische Erkrankungen, akute 100 – – Schwangerschaft 98 – – Sepsis 109 – – SIRIUS-Studie 98 Risikokategorien gemäß expositionellem Risiko 101–102 – Übersicht 102 Risikoschema zur Erfassung des individuellen VTE-Risikos 109, 115 Risikostratifizierung, Reisethrombose 129–130 rückenmarknahe Anästhesie, Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 148

S Schlaganfall, venöse Thromboembolie 18–19, 119–120 – Prophylaxe 119–120 Schwangerschaft – expositionelle Risikofaktoren 98 – Komplikation 54 – Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 145–146 Sepsis und Infektion – expositionelle Risikofaktoren 109–110 – Thrombogenese (s. auch Infektion) 62–64 SIRIUS-Studie – dispositionelle Risikofaktoren 103 – expositionelle Risikofaktoren 98 sozialmedizinische und sozioökonomische Bedeutung 23–25 Spätfolgen, venöse Thromboembolie 20–22

T Thromboembolie – Beinvenenthrombose, tiefe (s. dort) 2–3, 9–11 – Prophylaxe (s. dort) 74–91, 117–118, 124–130, 162–165 – venöse (s. dort) 2–25, 89, 104, 118, 136

204

Sachverzeichnis

Thrombogenese 57–67 – chirurgische Patienten 58 – hämatologische Erkrankungen 67 – Herzinsuffizienz 64–65 – internistische Patienten 58 – maligne Erkrankungen 59–62 – Mechanismen (Übersicht) 62 – Niereninsuffizienz, terminale 66 – nephrotisches Syndrom 65–66 – Sepsis und Infektion (s. dort) 62–64 Thrombomodulin 37 Thrombophilie 45–56 – Antithrombinmangel 48–49 – APC-Resistenz (Faktor-V-Leiden-Mutation) 46–47 – dispositionelle Risikofaktoren 105, 110 – Häufigkeiten 46 – persistierende Faktor-VIII-Erhöhung 51–52 – Protein-C-Mangel 49–50 – Protein-S-Mangel 50–51 – Prothrombinmutation G20210A 48 – seltene 52–56 – – Antiphospholipidsyndrom (s. APS) 53–56 – – MTHFR-Mutation / Hyperhomozysteinämie 52–53 Thrombose 43–44 – APS (Antiphospholipidsyndrom) 54–55 – – arterielle Thrombosen 55 – – venöse Thrombosen 55 – Abscheidungsthrombus 43 – DRG-Fallpauschalensystem 166–171 – Gerinnungsthrombus 44 – Inzidenz 102 – Lebensalter und Inzidenz 118 – multifaktorielles Geschehen (Übersicht) 45 Thrombozyten, Hämostase 34, 60–61 Tinzaparin 142, 158 »tissue factor pathway inhibitor« 37 Traumatologie, venöse Thromboembolie 10 – Hüftgelenkfraktur 14–15 tumorassoziierte Hämostasestörungen / Thrombozytenaktivierung 60–61 – Expression inflammatorischer Zytokine 61 – Produktion von sog. Tumorkoagulanzien 61 – Thrombozytenaktivierung 60

Tumorerkrankungen / Tumorpatienten 15–18, 162–165 – Gerinnungsaktivierung 163 – Inzidenz thromboembolischer Komplikationen 162 – Therapie durch Gerinnungshemmung 165 – Thromboseprophylaxe 163–165 – Überlebensvorteil mit NMH 165 – Ursachen thromboembolischer Komplikationen 162 – venöse Thromboembolie 15–18 Tumorkoagulanzien 61

U UFH (unfraktioniertes Heparin) 24, 81–83, 152 – Kosteneffektivität 24 – Prophylaxe (s. dort) 81–83 – Unterbrechung der oralen Antikoagulanzien (s. OAK) 136–146, 152

V Varizen, dispositionelle Risikofaktoren 107 venöse Thromboembolie 2–22, 89, 104 – Beinvenenthrombose, tiefe (s. dort) 2–3, 9–11 – Betreuungseinrichtungen, intermediäre 12 – Chirurgie 8 – Gynäkologie 10 – Hüftgelenkfraktur 14–15 – Innere Medizin 10 – Intensivmedizin 12 – Inzidenz 2, 4–5 – jahreszeitliche Variation 7 – Knie- und Hüftgelenkersatz 14–15 – Kosten 23 – Mortalität 21–22 – Myokardinfarkt 19 – Orthopädie 8 – Pflege- und Altersheime, Thromboembolieprophylaxe 118 – postthrombotisches Syndrom 21–22

205 Sachverzeichnis

– – – –

Prophylaxe (s. dort) 76–77, 83, 117–118 rezidivierende Episoden 20 Risiko – anamnestisch bekannte dispositionelle Risikofaktoren 104 – – relatives 3 – Risikoschema zur Erfassung des individuellen VTE-Risikos 109, 115 – Schlaganfall 18–19, 119–120 – sozialmedizinische und sozioökonomische Bedeutung 23–25 – Traumatologie 10 – Tumorerkrankungen 15–18 – Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 136 Virchow-Trias 40–44, 68, 114 – Veränderungen der Blutströmung 42 – Veränderungen der Gefäßwand 40

U–Z

– Veränderungen der Zusammensetzung des Blutes 42–43 Vorhofflimmern, Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 136, 142–145

W Wadenmuskelthrombosen 125 Warfarin 76, 139, 146, 149–150, 157–158, 164

Z Zahneingriffe, Unterbrechung der oralen Antikoagulation (OAK) 147 Zytokine, inflammatorischer, Expression 61