Histologia Y Biologia Celular

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HISTOLOGÍA Y BIOLOGÍA CELULAR

Introducción a la anatomía patológica Tercera edición

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ELSEVIER

Edición en español de la tercera edición de la obra original en inglés

H isto lo ^ a n d C ell B io lo ^ : An I n tro d u ctio n to P a th ology

Copyright © 2012, by Saunders, an im print of Elsevier Inc.

R evision cien tífica M.® Jesús Fernández Aceñero Doctora en M edicina Especialista en Anatom ía Patológica, Hospital Fundación Jiménez Díaz, Alcorcón Profesora Asociada de Anatom ía Patológica, Universidad Autónoma de M adrid © 2012 Elsevier España, S.L. Travessera de Gracia, 17-21 - 08021 Barcelona, España Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un im p ortan te colectivo (autores, traductores, d ib ujan tes, correctores, im presores, ed ito res...). El p rin cip al beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Q uien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los lím ites establecidos por la legislación vigente, sin el consentim iento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación y alm acenaje de información. ISBN edición original: 978-0-323-07842-9 ISBN edición española: 978-84-8086-918-8 Traducción y producción editorial: G ea C o n s u l t o r í a E d i t o r i a l , s . l . DL: B -9.190-2012

Advertencia La m edicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precau­ ciones de seguridad estándar, a m edida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos da­ tos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomen­ dadas, la vía y duración de la adm inistración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determ inar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor

A m ^ s tríis dos k ijíis , A d rid n n y S U id € _ a y IVIembrana Proteína G plasmática Q

Proteína G

D iana-

(a y

Protefna G activada

□

Q La unión de la hormona induce la liberación de GDP y su intercambio por trifosfato de guanosina (GTP). La subunidad a activada unida a GTP se separa de las subunidades p y y e interacciona con una diana para inducir una respuesta.

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liso, el cual propicia la relajación de las células musculares y la dilatación de los vasos sanguíneos. La nitroglicerina, un fármaco utilizado en el tratamiento de ciertas cardiopatías, se transforma en óxido nítrico, el cual incrementa la irrigación car­ díaca a través de la dilatación de los vasos coronarios.

I

La unión de una molécula de transmisión de señales celulares a un receptor especí­ fico activa un conjunto de dianas intracelulares localizadas distales al receptor. Se han identificado algunas moléculas asociadas a receptores: 1. Receptores acoplados a proteínas G (proteínas de unión a nucleótidos de guanina): miembros de una familia extensa de proteínas G (más de 1.000 proteínas) que se localizan en la hoja interna de la membrana plasmática (fig. 3-4).

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 3-5. Tirosina cinasas Receptor de tirosina cinasa La unión de una molécula de transmisión de señales (como un factor de crecimiento) desencadena la dimerización y la autofosforilación del receptor (las dos cadenas polipeptídicas se fosforilan entre sí), Las moléculas de transmisión de señales distales, portadoras de un dominio SH2, se asocian a péptidos que contienen fosfotirosina del receptor activado. El mesilato de imatinib se asocia al dominio de unión a trifosfato de adenosina (ATP) e impide la transmisión de señales distal. El imatinib forma parte del tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas a la alteración de la regulación de las tirosina cinasas,

Dominio extracelular de unión a ligando

Ligando

Dominio SH2 (de homología con Src 2)

Dominio de dimerización

El mesilato de imatinib se asocia al dominio de unión a ATP

Citoplasma

Dominio de unión a ATP

B

Autofosforilación

Q

Unión de una molécula de transmisión de señales distal a péptidos portadores de tirosina fosforilada del receptor dimerizado activado a través del dominio SH2

La asociación de una molécula de transmisión de señales o ligando del receptor a la porción extracelular de un receptor de superficie celular induce un cambio de conformación de su dominio citoplásmico que posibilita la unión del receptor a una proteína G. Esta interacción activa la proteína G, la cual se disocia del receptor y desencadena una señal intracelular dirigida a una enzima o un canal iónico. Reto­ maremos la cuestión de las proteínas G al ocuparnos de la vía del monofissfato de adenosina cíclico (cAMP). 2 . Tirosina cinasas como proteínas receptoras (fig. 3-5): estos receptores de super­ ficie son enzimas capaces de fosforüar residuos de tirosina de sus sustratos proteicos. Algunas tirosina cinasas que se comportan como proteínas receptoras son el EGF, el NGF, el PDGF, la insulina y varios factores de crecimiento. La mayoría de estas pro­ teínas receptoras se componen de un solo polipéptido, si bien el receptor de insulina y otros factores de crecimiento están formados por un par de cadenas polipeptídicas. La unión de un ligando (factor de crecimiento) al dominio extracelular de estos receptores induce una dimerización del receptor que da lugar a su autofosforilación (las cadenas polipeptídicas se fosforilan mutuamente). La autofosforilación de los receptores determina la asociación del dominio tirosina cinasa a moléculas de trans­ misión de señales situadas distalmente. Estas moléculas se unen a unos residuos de fosfotirosina llamados dominios SH2 (de homología 2 del Src). Src (de sarcoma) es un gen que está presente en el virus oncogénico del sarcoma de Rous y codifica una proteína con actividad tirosina cinasa. 3. Receptores de citocinas: las moléculas pertenecientes a este grupo estimulan a las tirosina cinasas intracelulares, las cuales no son componentes intrínsecos del receptor. Un ligando similar a los factores de crecimiento estimula la dimerización y la fosforilación cruzada de las tirosina cinasas asociadas. Las cinasas activadas son responsables de la fosforilación de los receptores, de modo que se crean sitios de unión para moléculas de transmisión de señales distales que contienen el dominio SH2. Las tirosina cinasas asociadas a receptores de citocinas se clasifican en dos fami­ lias: la Src y la de la cinasa Janus (JAK). 4. Receptores ligados a otras enzimas (tirosina fosfatasas, serina cinasas y treonina cinasas): algunos receptores se unen a tirosina fosfatasas para escindir grupos fosfato de los residuos de fosfotirosina. Por tanto, controlan el efecto de las tirosina cinasas mediante la interrupción de las señales iniciadas por la fosforila­ ción de los residuos de tirosina. Las proteínas incluidas en la familia del factor del crecimiento transformante P (TGF-P) son proteína cinasas que fosforilan residuos de serina y treonina (en lugar de tirosina). E1TGF-(B inhibe la proliferación de sus células diana. Al igual que las tirosina cinasas y los receptores de citocinas, la asociación del ligando al receptor de TGF-P 3. T R A N S M IS IÓ N D E SEÑALES CELULARES

Figura 3-6. Vía del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) Molécula de transmisión de señales o ligando (hormona o factor de crecimiento) Receptor

Adenilil ciclasa

Membrana plasmática

Vía de transm isión de señales de cAMP Proteína G inactiva

Proteína G activada

• ’

I

— Subunidad reguladora

Proteína cinasa dependiente decAM P (proteína cinasa A)

D

O

cAMP B

- Subunidad catalítica

La fosfodiesterasa degrada cAMP La subunidad catalítica activada pasa al núcleo Envoltura nuclear C itoplasm a

Núcleo

Un ligando se une a un receptor celular.

Q La a d e n ilil c ic la s a , activada por la subunidad u de la proteína G unida a trifosfato de guanosina (GTP), sintetiza cAMP a partir de ATP. Q e I cAMP, el segundo mensajero, se asocia a las subunidades reguladoras de la proteína cinasa dependiente de c AMP (proteina cinasa A) y libera las subunidades catalíticas. Q La fosfodiesterasa dependiente de cAfiíP degrada cAMP. Q La s u b u n id a d c a ta lític a a c tiv a d a se tra n s lo c a al núcleo, en el que lleva a cabo la fosforilación del factor de transcripción CREB (proteina de unión a CRE) unido al elem ento de respuesta a cAMP (CRE).

CREB Q S e p ro d u ce la e xp re s ió n e s p e c ífic a de g e n e s inducibles. ADN Q

Actividad génica

induce la dimerización del receptor y la fosforilación cruzada de las cadenas polipeptídicas del receptor por parte del dominio citoplásmico de la serina o treonina cinasa.

Im portancia clínica: las tirosina cinasas como dianas terapéuticas

Se distinguen dos clases principales de tirosina cinasas: 1) las tirosina cinasas receptoras son proteínas transmembrana con un dominio extracelular de unión a ligandos y un dominio cinasa catalítico intracelular (v. fig. 3-5), y 2 ) las tirosina cinasas no receptoras presentes en el citosol, el núcleo y la cara interna de la membrana plasmática. La subfamilia de las cinasas receptoras transmembrana pertenece a la familia de PDGF, en la que figura c-kit. La subfamilia de cinasas no receptoras engloba a la familia Src, el sarcoma de las aves de Fujinami/sarcoma felino (Fps/Fes) y la subfamilia relacionada con Fes (Fer). En ausencia de un ligando, las tirosina cinasas receptoras no están fosforiladas y son monoméricas. Ciertas proteínas inhibidoras celulares mantienen en estado inactivo a las tirosina cinasas no receptoras. Estas cinasas se activan cuando se disocian los inhibidores o se reclutan receptores transmembrana que inducen su autofosforilación. La hidrólisis de los tirosilo fosfatos por parte de las tirosina fosfatasas y la inducción de las moléculas inhibidoras ponen término a la actividad de las tirosina cinasas. La actividad de las tirosina cinasas en las células tumorales puede alterarse por una proteína que induce la autofosforilación no regulada en ausencia de ligando, por una anomalía de la autorregulación de la tirosina cinasa o por sobreexpresión de la tirosina cinasa receptora y/o su ligando. La activación anómala de las tirosina cinasas puede estimular la proliferación y la resistencia a los iarmacos antíneoplásicos de las células malignas. La molécula im atinib mesilato, un compuesto que se une al dominio de unión a trifosfato de adenosina (ATP) del dominio catalítico de las tirosina cinasas, inhibe 94

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Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

la actividad de la tirosina cinasa. El imatinib puede inducir la remisión hematológica en sujetos afectados por leucemia mieloide crónica y tumores debidos a la activación de la tirosina cinasa receptora del PDGF (leucemia mielomonocítica crónica) y c-kit (mastocitosis sistémica y leucemia de mastocitos). Se ha utilizado con resultados satisfactorios como tratamiento de tumores sólidos digestivos.

Vías principales de transm isión de señales intracelulares

Tras la unión del ligando, la mayoría de los receptores de superficie celular estimulan enzimas diana intracelulares que transmiten y amplifican una señal. La señal ampli­ ficada puede propagarse al núcleo para regular la expresión génica como respuesta a un estímulo extracelular. Las principales vías de transmisión de señales intracelulares son las vías del cAMP y cCMP, la vía de la fosfolipasa C-Ca^^, la vía del factor de transcripción NF-kB (factor nuclear implicado en la transcripción del gen de la cadena ligera K en los linfocitos B), la vía del Ca^^-calmodulina, la vía de la MAP (proteína activada por mitógenos) cinasa y la vía JAK-STAT (transductores de señales y activadores de la transcripción).

Vía del cAMP Earl Sutherland descubrió la vía de transmisión de señales intracelulares mediada por el cAMP mientras estudiaba la acción de la adrenalina, una hormona que convierte el glucógeno en glucosa antes de la contracción muscular, en el año 1958. La unión de la adrenalina a su receptor induce un aumento de la concentración intracelular de cAMP. Esta se forma a partir de trifosfato de adenosina (ATP) por acción de la enzima adenilil ciclasa y se degrada a monofosfato de adenosina (AMP) por acción de la enzima cAMP fosfodiesterasa. Este mecanismo dio lugar al con­ cepto de un primer mensajero (adrenalina) que consigue la transmisión de señales intracelulares a través de un segundo mensajero, el cAMP. El receptor de la adre­ nalina se relaciona con la adenilil ciclasa a través de una proteína G, la cual estimula la actividad de la ciclasa como consecuencia de la unión de la adrenahna. La enzima proteína cinasa dependiente de cAMP (o proteína cinasa A) media los efectos de transmisión de señales intracelulares del cAMP (fig. 3-6). En su forma inactiva, la proteína cinasa A es un tetrámero formado por dos subunidades reguladoras (a las que se une el cAMP) y dos subunidades catalíticas. La unión de cAMP origina la disociación de estas últimas. Las subunidades catalíticas hbres fosforilan residuos de serina en las proteínas diana. En la regulación dependiente de adrenalina del metabolismo del glucógeno, la proteína cinasa A fosforila dos enzimas: 1. Fosforilasa cinasa, la cual fosforila, a su vez, a la glucógeno fosforilasa, que transforma glucógeno en glucosa-1 -fosfato. 2 . Glucógeno sintasa, que interviene en la síntesis de glucógeno. La fosforilación de la glucógeno sintasa impide la síntesis de glucógeno. Obsérvese que el aumento de las concentraciones de cAMP da lugar a dos episodios diferentes: la degradación del glucógeno y, de manera simultánea, la inhibición de la síntesis adicional de esta molécula. De igual modo, tenga en cuenta que la unión de la adrenalina a un solo receptor pone en marcha un mecanismo de amphación de señales durante la transmisión de señales intracelulares en la que participan numerosas moléculas de cAMP. La fosforilación de un gran número de moléculas de fosforilasa cinasa y glucógeno sintasa por las unidades catalíticas libres disociadas de la proteína cinasa potencia en mayor medida la amplificación de señales por cAMP. Es preciso recordar que las proteína fosfatasas citosólicas y transmembrana pueden invertir con rapidez la fosforilación de proteínas. Estas fos­ fatasas pueden poner término a las respuestas iniciadas como consecuencia de la activación de las cinasas por medio de la escisión de los residuos fosforilados. El cAMP influye, asimismo, en la transcripción de genes diana específicos que contienen una secuencia reguladora denominada elemento de respuesta a cAMP (CRE). Las subunidades catalíticas de la pro teína cinasa A pasan al núcleo después de separarse de las subunidades reguladoras. En el núcleo, las subunidades catalíticas llevan a cabo la fosforilación de un factor de transcripción llamado proteína de unión a CRE (CREB), la cual activa genes inducibles por cAMP. 3. T R A N S M IS IÓ N D E SEÑALES CELULARES

I

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Figura 3-7. Vía de la fosfolipasa-proteína cinasa C-Ca^ Moléculas de transmisión de señales Vía de la fosfolípasa-Ca^* Q U na m olécula de tra n sm isió n de señales se asocia a los dominios proteína cinasa de un receptor dimerizado con el fin de activarlos. Q La fosfolipasa C -7 (PLC-7) contiene un dominio SH a través del cual se asocia a receptores activados de proteína tirosina cinasas. Q

PLC-ycataliza la tiidrólisis de PIP 2 para sintetizar

Q

DAG activa la proteína cinasa C.

diacilgllcerol(DAG)elP 3.

Q I P 3 induce la liberación de Ca^* a partir de los depósitos intracelulares, Citoplasma

Movilización del Ca^*

I________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ I

Por último, los efectos de cAMP pueden ser directos e independientes de la fosforilación de proteínas. Un ejemplo de ello es la regulación directa de los canales iónicos del epitelio olfativo. Los receptores olfativos de las neuronas sensoriales de la nariz están ligados a la proteína G, la cual propicia el aumento de la síntesis de cAMP intracelular por parte de la adenilil ciclasa. El cAMP no estimula la actividad de la proteína cinasa A en las neuronas sensi­ tivas, si bien interviene directamente en la apertura de los canales de Na^^ de la membrana plasmática con el fin de iniciar la despolarización de la membrana y la transmisión de impulsos nerviosos.

Vía del cCMP El cGMP también actúa como segundo mensajero. Se sintetiza a partir de trifosfato de guanosina (GTP) por acción de la guanilato ciclasa y se convierte en GMP por acción de una fosfodiesterasa. Las guanilato ciclasas son activadas por el óxido nítrico y las moléculas peptídicas que intervienen en la transmisión de señales. La función más conocida del cGMP corresponde a los bastones fotorreceptores de la retina, en los que convierte las señales lumínicas en impulsos nerviosos. En el apartado «Ojo» del capítulo 9, «Órganos sensoriales: visión y audición», se ofrece una descripción detallada de este proceso de transmisión de señales celulares.

Vía de la fosfolipasa C-Ca^+ Otro segundo mensajero que interviene en la transmisión de señales intracelulares proviene del fosfolípido fosfatidilinositol 4-5-difosfato (PIP2), presente en la hoja interna de la membrana plasmática (fig. 3-7). La hidrólisis de PIP2 por acción de la enzima fosfolipasa C (PLC), estimulada por diversas hormonas y factores de crecimiento, origina dos segundos mensajeros: diacilglicerol e inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3). Ambos mensajeros estimulan dos cascadas de transmisión de señales distales: proteína cinasa C y movilización del Ca^^. Existen dos formas de PLC: PLC-P y PLC-7 . PLC-p se activa por una proteína G. PLC - 7 contiene dominios SH2 que posibilitan su asociación a tirosina cinasas receptoras. La fosforilación de residuos de tirosina potencia la actividad de PLC-7 , lo que estimula, a su vez, la degradación de PIP2. El diacilgUcerol, derivado de la hidrólisis de PIP2 , activa a miembros de la familia de la proteína cinasa C (cinasas de serina y treonina). Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 3-8. Vía del factor de transcripción NF-k B Membrana plasmática

Activación de NF-i^B

■Señal

O NF-

kB

es un heterodfmero proteico que forma un complejo inactivo

en el citoplasma cuando se asocia a la subunidad Inhibidora I- k B.

Cinasa I- k B

Q I-kB se tosforiia como consecuencia de la estimulación de la proteína cinasa C y sufre un proceso de degradación dependiente de la fosforilación (tras su ubicuitinación) por parle del proteasoma 26S (v. fig, 3-14 para obtener más información),

Proteasoma 26S

Q La eliminación de I-k B pone al descubierto los sitios de localización nuclear del heterodímero de NF- k B, el cual se transloca al núcleo, se asocia a secuencias especificas del ADN y regula la expresión génica.

Proteína a degradar Poliubicuitina

Cubierta

Envoltura nuclear

Barril Actividad génica

Cubierta

El proteasoma 26S es una proteasa multimérica gigante presente en el citoplasma y el núcleo de numerosas células. Se compone de un eje central en forma de barril — en el que tiene lugar la degrada- ción de las proteínas— y dos cubiertas que re- conocen proteínas asociadas a ubicultina. Las proteínas ubicuitinadas son captadas por el pro- teasoma 26S para degradarse en la cámara del com- ponente similar a un barril.

Los ásteres de forbol son moléculas inductoras del crecimiento tumoral que actúan de manera semejante al diacilglicerol mediante la estimulación de la actividad de la proteína cinasa C. Esta activa otras moléculas diana intracelulares, como las proteína cinasas pertenecientes a la vía de la MAP cinasa, con el fin de lograr la fosforilación de diversos factores de transcripción, así como modificar la expresión génica y la proliferación celular.

Vía del factor de transcripción NF- k B El NF-kB es un factor de transcripción que participa en las respuestas inmunitarias en varias estirpes celulares y es estimulado por la proteína cinasa C (fig. 3-8). En su estado inactivo, el heterodímero proteico NF-kB está unido a la subuni­ dad inhibidora I- kB y el complejo así formado permanece en el citoplasma. La fosforilación de I-k B — inducida por la I-kB cinasa— propicia la destrucción de I-kB por el proteasoma 26S y la hberación de NF-k B. El heterodímero NF-kB libre se transloca al núcleo para activar la transcripción génica como respuesta a señales inmunitarias e inflamatorias.

Vía deí Ca^^-calmodulina A pesar de que el segundo mensajero diacilghcerol permanece unido a la membrana plasmática, el otro segundo mensajero IP3, procedente de PIP 2, pasa al citosol para activar bombas de iones y liberar Ca^^ de los depósitos intracelulares. Una concen­ tración alta de Ca^^ citoplásmico (desde una concentración inicial de 0 ,1 [jlM a otra de 1 |jlM tras la liberación al compartimento citoplásmico) activa diversas proteína cinasas y fosfatasas dependientes de Ca^^. La calmodulina es una proteína dependiente de Ca^^ que se activa cuando la concentración de este ión supera 0,5 |JlM . Los complejos Ca^^-calmoduhna se asocian a distintas dianas proteicas en el citoplasma con la finahdad de regular las respuestas celulares. Obsérvese que el Ca^^ es un destacado segundo mensajero y su concentración intracelular puede aumentar tanto debido a su liberación de los depósitos intracelulares como a la estimulación de su entrada en el citoplasma desde el espacio extracelular. 3. T R A N S M IS IÓ N D E SEÑALES CELULARES

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Figura 3-9. Vía de la cinasa ERK-MAP • Ras

Membrana plasmática

GTP,

Activación de la cinasa ERK-MAP

ADP Raf

ATP

Q La unión de un ligando a un receptor de factores de creci­ miento activa la pequeña proteina de unión a GTP Ras (virus del sar­ coma de la rata), la cual interacciona con la proteína cinasa Raf. Q Raf se fosforila y activa MEK (MAR cinasa o ERK cinasa), la cual activa ERK (cinasa regulada por señales extracelulares) mediante la fosforilación de residuos de tirosina y treonina.

Envoltura nuclear Citoplasma

Núcleo

Q La cinasa ERK activada migra al núcleo para llevar a cabo la fosforilación del factor de transcripción Elk-1.

Q El factor Elk

-1 activado se asocia a SRE (elemento de res­ puesta sérica) y forma un complejo con SRF (factor de respuesta sérica).

Q

Como consecuencia de ello, se induce la expresión génlca.

SRF

V»

Actividad génlca Q

I________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ I

Vía de la MAP cinasa En esta vía intervienen proteína cinasas conservadas desde el punto de vista evolutivo (de levaduras al ser humano) que participan en el crecimiento y la proliferación de la célula. Las MAP cinasas son cinasas de serina y treonina activadas por factores de crecimiento y otras moléculas de transmisión de señales (fig. 3-9). La familia ERK constituye una variante conocida de MAP cinasas. Los miembros de ERK (cinasa regulada por señales extracelulares) actúan a través de la proteína tirosina cinasa o bien de receptores asociados a proteínas G. Las vías dependientes de cAMP y Ca^^ pueden estimular o inhibir la vía de ERK en distintos tipos celulares. En la activación de ERK intervienen dos proteína cinasas: Raf, una cinasa de serina o treonina que, a su vez, activa a una segunda cinasa denominada MEK (MAP cinasa o ERK cinasa). La estimulación de un receptor de un factor de crecimiento induce la activación de la proteína de unión a GTP Ras (del virus del sarcoma de la rata), la cual interacciona con R af Esta fosforila y activa a MEK, la cual activa a ERK mediante la fosforilación de residuos de serina y treonina. La vía prosigue con la fosforilación de proteínas diana nucleares y citoplásmicas por parte de ERK. En el núcleo, la proteína ERK activada fosforila los factores de transcripción Elk-1 (de proteína similar a E-26 1) y el factor de respuesta sérico (SRF), que reconoce la secuencia reguladora conocida como elemento de respuesta sérica (SRE). Además de ERK, las células de mamífero contienen otras dos MAP cinasas, las JNK y p38 MAP cinasas. Las citocinas y la radiación ultravioleta propician la activación de las JNK y p38 MAP cinasas mediante unas pequeñas proteínas de unión a GTP distintas de Ras. Estas cinasas no se activan a través de MEK sino por una cinasa doble diferente, designada como MKK (cinasa de la MAP cinasa). Un elemento clave de la vía de ERK son las proteínas Ras, un grupo de proteínas oncogénicas de los virus tumorales que producen sarcomas en la rata. Las mutaciones del gen Ras se han vinculado con neoplasias malignas en el ser humano. Las pro­ teínas Ras son proteínas de unión a nucleótidos de guanina cuyas funciones son semejantes a las de las subunidades a de las proteínas G (activación por GTP e inactivación por difosfato de guanosina [GDP]). Una diferencia con las proteínas G es la ausencia de asociación de las proteínas Ras con las subunidades P7 . Los factores de intercambio de nucleótidos de guanosina Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 3-10. Vía del dímero STAT fosforilado por JAK Membrana plasmática

JAK

STAT Vía JAK-STAT Q La unión de un ligando a un receptor de citocinas induce la unión del factor de transcripción inactivo STAT a la proteína tirosina cinasa JAK a través de los dominios SH2.

Dominio S H STAT inactivo

STAT inactivo I------------- Dímero de STAT fosforilado (activado)

Envoltura nuclear

Q

El factor STAT fosforilado se dimeríza.

Q El dímero STAT fosforilado se translocaal núcleo para activar la transcripción de los genes diana.

Citoplasma

Núcleo

ADN Actividad génica

activan a Ras con el fin de facilitar el intercambio de GDP por GTE La actividad del complejo Ras-GTP se interrumpe como consecuencia de la hidrólisis del GTP, la cual es estimulada por las proteínas activadoras de la GTPasa.

En los tumores humanos, la mutación de los genes Ras impide la degrada­ ción del GTP, por lo que la proteína Ras mutada permanece activa de forma constitutiva en su forma asociada a GTP,

Vía de JAK-STAT La vía de la MAP cinasa descrita en la sección anterior vincula la transmisión de señales entre la superficie celular y el núcleo a través de una cascada de proteína cinasas que conduce a la fosforilación de factores de transcripción. La vía JAK-STAT conecta estrechamente las proteína tirosina cinasas con los fac­ tores de transcripción a través de un efecto directo sobre estos últimos (fig. 3-10). Las proteínas STAT (transductoras de señales y activadoras de la transcripción) son factores de transcripción que contienen un dominio SH2 y están presentes en el citoplasma en estado inactivo. La estimulación de un receptor como consecuencia de la unión de un ligando recluta a estas proteínas, que se asocian a la porción citoplásmica de una cinasa JAK de tirosina a través del dominio SH2 y se fosforilan. A continuación, las proteínas STAT fosforiladas forman dímeros y se translocan al compartimento nuclear, en el que activan la transcripción de sus genes diana.

Cenes de factores de transcripción; S0X9

Los genes que codifican proteínas que encienden (activan) o inactivan (reprimen) otros genes reciben el nombre de factores de transcripción. Muchos de ellos com­ parten dominios de unión al ADN y son capaces, asimismo, de activar o reprimir un único gen diana, además de otros genes (efecto cascada). Por tanto, las mutacio­ nes en genes que codifican factores de transcripción dan lugar a efectos pleiotrópicos (del griego pleion, más; trope, giro hacia). Como ejemplos de genes de factores de transcripción cabe citar los genes con secuencias de la homeocaja, los genes que contienen cajas del grupo de alta movi­ lidad (HMG) y la famiha de la caja T. El dominio HMG de las proteínas Sox puede curvar la estructura del ADN y facihtar la interacción de los potenciadores con una región promotora alejada de un gen diana. Varios genes intervienen en diversas vías del desarrollo. Por ejemplo, la proteína Sox9 se expresa en las crestas gonadales de ambos sexos, si bien está 3. T R A N S M IS IÓ N D E SEÑALES CELULARES

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Figura 3-11. Propiedades de las células madre

Q Una célula madre posae la capacidad de autorrenovación para dar lugar a pre­ cursores celulares o células que sufrirán un proceso de diferenciación terminal. En función de las necesidades tisulares, una célula madre puede mantenerse en estado latente de manera temporal o bien pasar a un ciclo de fase estacionaría. Q Q Una célula precursora puede sufrir varios ciclos de di­ visión celular. A medida que la célula precursora se di­ ferencia, va adquiriendo rasgos típicos de cada estirpe celular.

Proliferación

Las células madre se mantienen en micronichos ambien­ tales formados por células estromales. Célula estromal Reposición de células madre (autorrenova­ ción)

Q Las células diferencia­ das no sufren divisiones mitóticas y la duración de su vida es limitada,

Q Las células en proceso de diferenciación de una estirpe siguen una secuencia de diferenciación exclusiva de la misma.

Las células madre presentan tres características: autorrenovación, proliferación y diferencia­ ción en células maduras. Las células madre se alojan en nichos formados por células estromales que aportan los nutrientes necesarios para su mantenimiento. Las células madre embrionarias pueden dar lugar a precursores celulares que originan todos los tejidos del organismo. Esta peculiaridad de las células madre las define como pluripotenclales. La identificación morfológica de las células madre entraña dificultades. Su identificación se basa en ciertos marcadores de superficie celular (antígenos de superficie celular reconocidos por anticuerpos monoclonales específicos) y la estirpe celular derivada de ellas al ser trasplantadas. Tres ejemplos típicos de células madre son las de la médula ósea, del intestino y de los testículos.

sometida a regulación al alza en el hombre y a la baja en la mujer antes de la dife­ renciación de las gónadas. Por otra parte, Sox9 regula también la condrogenia y la expresión del colágeno de tipo II (v. capítulo 4, «Tejido conjuntivo»). Las mutacio­ nes en el gen S0X9 originan anomalías esqueléticas (displasia campomélica) e inversión del sexo (mujeres XY).

Células madre: una población de células pluripotenciales

Las células del organismo presentan una acusada variabilidad en la capacidad de dividirse y crecer. Algunas células (p. ej., células nerviosas y eritrocitos) alcanzan un estado diferenciado maduro y no suelen dividirse. Reciben el nombre de células posmitóticas. Otras, llamadas células madre, se dividen continuamente a lo largo de su vida (p. ej., las células epiteliales que revisten el intestino y las células madre que dan lugar a las distintas estirpes hematopoyéticas). Muchos otros tipos de células mues­ tran una capacidad intermedia entre ambos extremos y se mantienen inactivas la mayor parte del tiempo, si bien pueden dividirse al ser estimuladas por la señal adecuada. Un 100 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

ejemplo de esta situación son los hepatocitos. Cuando se produce una lesión hepática, el organismo estimula la división celular para renovar las células destruidas. Las células madre se caracterizan por tres rasgos: autorrenovación, proliferación y diferenciación. Estas propiedades dependen del microambiente en el que se hallen inmersas, conocido como nicho de células madre, el cual aporta los factores nece­ sarios para su desarrollo. Las células madre pueden dar lugar a un gran número de células maduras de manera continua a lo largo de su vida. Cuando las células madre se dividen por mitosis, una fracción de su descendencia se diferencia en un tipo celular específico. El resto se mantiene como células madre (fig. 3-11). El epitelio intestinal, la epider­ mis de la piel, el sistema hematopoyético y las células del epitelio seminífero com­ parten esta propiedad. Se comentará con detalle el papel de las células madre en cada uno de esos tejidos en el capítulo correspondiente. Otros tejidos, como el hígado, el músculo y el sistema nervioso, pueden regenerar células maduras al verse sometidos a estrés o daños. Por ejemplo, se ha demostrado que las células madre de la médula ósea pueden producir tejido muscular además de tejido hematopoyético en un sistema anfitrión adecuado (v. capítulo 7, «Tejido muscular»). Las células madre cultivadas del sistema nervioso central pueden dar lugar a estirpes hematopoyéticas en ratones receptores trasplantados irradiados. Recuerde que las células madre hematopoyéticas, que constituyen la masa celular interna (embrioblasto), originan todos los tejidos y los órganos, a excepción de la placenta. Las células madre embrionarias representan un modelo experimental de tejidos diferenciados útiles desde el punto de vista médico, como los islotes pan­ creáticos en el tratamiento de la diabetes, la piel en el tratamiento de quemaduras y heridas, el cartílago en regeneración en el tratamiento de la artritis y las células endotehales en la reparación de vasos sanguíneos afectados por la ateroesclerosis. Una posible complicación de las células madre embrionarias inyectadas en ratones maduros sería el desarrollo de un tumor embrionario conocido como teratoma.

Proliferación celular ¡n v itro , senescencia y telom erasa Las técnicas de cultivo celular constituyen una poderosa herramienta para analizar los factores que modulan el crecimiento celular y comparar las propiedades de las células normales y tumorales. Muchas células crecen en cultivo tisular, si bien algunas lo hacen con mayor facilidad que otras. Los medios de cultivo contienen sales, aminoácidos, vitaminas y alguna fuente de energía, como glucosa. Asimismo, el mantenimiento del cultivo y del crecimiento celular de la mayoría de las células precisa de ciertas hormonas o factores de crecimiento. La adición de suero al medio de cultivo suele proporcionar estos factores. Se ha logrado identificar los componentes que aporta el suero a algunos tipos celulares, de modo que pueden cultivarse en un medio complementado con hor­ monas y factores de crecimiento y exento de suero. Algunos de estos factores son hormonas, como la insulina. Se han identificado algunos factores de crecimiento, como el EGF, el factor de crecimiento fibroblástico (FGF) y el PDFG. Al ser inoculadas en un medio de cultivo en presencia de los nutrientes y los factores de crecimiento necesarios, las células normales crecen hasta recubrir el fondo de la placa de cultivo en una monocapa. A partir de ese momento, se interrumpe la división celular. Este fenómeno recibe el nombre de inhibición del crecimiento dependiente de la densidad. Las células se tornan inactivas, si bien se puede estimular de nuevo el ingreso en el ciclo celular y la división mediante la adición de otra dosis de factores de crecimiento o la siembra en una placa a una menor densidad celular. Se puede mantener el crecimiento y la división de las células cultivadas a partir de un tejido por medio de su diseminación regular en placas a una densidad celular inferior cuando confluyan. No obstante, después de unas 50 divisiones, las células comienzan a dejar de dividirse y los cultivos se tornan senescentes. El número de divisiones en el que tiene lugar este fenómeno depende de la edad del sujeto del que se tomaron las células iniciales. Las de origen embrionario continúan creciendo durante un período más prolongado que las procedentes de un individuo adulto. En la exposición sobre mitosis (v. fig. 1-53 del capítulo 1, «Epiteho»), destacamos el papel de la telomerasa, una enzima encargada de conservar los extremos cromosómicos o telómeros. 3. T R A N S M IS IÓ N D E SEÑALES CELULARES

I

101

Figura 3-12. Muerte celular programada o apoptosis Q La unión del ligando Fas al receptor Fas induce su trim erización. El dom inio intracelular trim erizado de muerte celular recluta al adaptador de la proteína asociada a Fas con dominio de muerte (FADD) que, a su vez, recluta a la procaspasa 8 a través de su dominio de reclutamiento de caspasas (CARD).

Q El complejo de transm isión de señales celulares inductor de muerte (DISC) se compone del receptor Fas, FADD y la procaspasa 8. En el complejo DISC, la procaspasa 8 se transforma en la caspasa 8 activa.

Ligando Fas

Q Las procaspasas constan de dos subunidades (p10 y p20) y un dominio N-terminal de reclutamiento. Las caspasas pueden ser iniciadores proximales con un prodominio N-terminal largo denomi­ nado CARD (p. ej., procaspasa 8) o bien ejecutores distales con un prodominio N-terminal corto llamado DED (p. ej., procaspasa 3). Las caspasas activadas son heterotetrámeros. Las caspasas proximales pueden activar caspasas ejecutoras distales.

Receptor Fas trimerizado Dominio de reclutamiento de caspasas (CARD)

Dominio de muerte celular trimerizado

Q La caspasa 8 activada puede escindir ICAD en CAD, una ADNasa activada por caspasas. CAD migra al núcleo para inducir la fragmen­ tación del ADN.

Proteína asociada a Fas con dominio de muerte celular (FADD) Complejo de transmisión de señales inductor de muerte (DISC) Dominio efector de muerte (DED)

Caspasa 8 proximal (iniciadora) activada

Caspasa 3 distal (ejecutora) activada

Bid truncada

Inhibidor de ADNasa activada por caspasas (ICAD) Poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) ADNasa activada ■por caspasas (CAD)

Citocromo c C itoplasm a

Caspasa activada

ii

Q La caspasa 8 activada puede escindir Bid, la cual pertenece a la familia Bcl-2 de proteínas. La proteína Bid truncada facilita la liberación del citocromo c mitocondrial hacia el citoplasma.

Escisión Q Las caspasas activadas es­ cinden dos enzimas reparadoras del ADN (PARP y proteína cinasa de ADN). La fragmentación del ADN prosigue sin detenerse.

Proteína cinasa de ADN

Núcleo

ADN

I

Fragmentación del ADN producida por CAD

En las células normales, la actividad insuficiente de la telomerasa supone una restricción al número de divisiones mitóticas y conduce a la célula hacia el enveje­ cimiento, definido como la capacidad limitada de división celular. El acortamiento de los telómeros y la duración restringida de la vida de la célula son dos posibles mecanismos supresores del desarrollo tumoral. En el ser humano, la mayor parte de los tumores expresa la transcriptasa inversa de la telomerasa (hTERT). La expresión ectópica de hTERT en células humanas primarias confiere una capacidad de proliferación indefinida en cultivo. Se está investigando la administración de inhibidores de la telomerasa a pacientes con cáncer. En ocasiones, las células que normalmente dejarían de dividirse se alteran para tornarse inmortales. Estas células reciben el nombre de línea celular. Estas líneas resultan de gran utihdad en el ámbito experimental y suelen conservar la mayor parte de las características fenotípicas y proliferativas de las células iniciales. 102 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Otro cambio conocido como transformación puede relacionarse con un creci­ miento maligno. En las células transformadas desaparecen los mecanismos normales de control del ciclo celular y se observan numerosas alteraciones, como el creci­ miento independiente del anclaje. El crecimiento de las células normales tiene lugar cuando se anclan a un sustrato sólido. Es posible transformar a las células en cultivo por medio de carcinógenos quí­ micos o la infección con ciertos virus (virus oncogénicos). Estos virus también originan tumores en algunos animales huéspedes, si bien en otras especies tan sólo dan lugar a infecciones comunes. Igualmente, las células tumorales cultivadas a partir de tumores muestran las características de la transformación. La función de los retrovirus en la carcinogenia se aborda al final de este capítulo.

Apoptosis o m uerte celular programada

La muerte celular tiene lugar mediante necrosis o apoptosis. En condiciones fisio­ lógicas normales, las células desprovistas de factores de supervivencia, dañadas o senescentes se autodestruyen a través de un programa de muerte celular regulado y ordenado, conocido como apoptosis (del griego, apo, fuera; ptosis, caída). La apoptosis (fig. 3-12) es un proceso distinto de la necrosis. La necrosis es un proceso no fisiológico secundario a una lesión aguda (p. ej., un accidente cerebrovascular isquémico). Las células necróticas se Usan y liberan su contenido citoplásmico y nuclear a su entorno, lo que desencadena una reacción inflamatoria. Las células en proceso de apoptosis pierden su capacidad de adhesión intercelular, su cromatina se fragmenta y se rompen en pequeñas vesículas llamadas cuerpos apoptósicos. Los macrófagos fagocitan estos cuerpos y no se produce ninguna reacción inflamatoria. La muerte celular por apoptosis tiene lugar en el transcurso del desarrollo fetal. Por ejemplo, la formación de los dedos de las manos y de los pies en el feto depende de la eliminación por apoptosis del tejido que los separa. El desarrollo fetal del sistema nervioso central precisa de un exceso de neuronas, que posteriormente se destruyen por apoptosis, para establecer conexiones adecuadas o sinapsis entre ellas (v. capítulo 8 , «Tejido nervioso»). Los granulocitos maduros de la sangre periférica viven 1-2 días antes de ser eliminados mediante apoptosis. La selección clonal de los linfocitos T en el timo (con el fin de destruir los linfocitos autorreactivos y evitar los trastornos autoinmunitarios; v. capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático») y las respuestas inmunitarias celulares utihzan la apoptosis.

Lo que nos enseña un nem atodo acerca de la apoptosis

Los mecanismos genéticos y moleculares en los que se basa la apoptosis fueron dilucidados en diversos trabajos realizados en el nematodo Caenorhabditis elegans, en el que se destruyen de manera precisa 131 células y se conservan otras 959. En este nematodo, la muerte celular programada ordenada y precisa de cuatro genes: ced-3 (defectuoso en la muerte celular 3), ced-4, egl-1 (ponedor de huevos 1) y ced-9. Los productos de los tres primeros genes intervienen en la muerte celular. El gen ced-9 es un inhibidor de la apoptosis. Las proteínas que codifican estos cuatro genes en el nematodo están presentes en los vertebrados. La proteína ced-3 es homóloga a las caspasas, ced-4 corresponde a Apaf-1 (factor activador de proteasas apoptósicas 1), ced-9 equivale a Bcl-2 (leucemia de linfocitos B 2) y egl-1 se relaciona con proteínas portadoras de la región 3 homóloga de Bcl-2 (BH-3).

Las señales externas inducen la apoptosis: receptor Fas/ligando Fas

Las señales externas e internas activan la apoptosis. Las internas se unen a receptores de la superficie celular (p. ej., factor de necrosis tumoral a y hgando Fas). Las señales internas (p. ej., liberación del citocromo fd e las mitocondrias) pueden desencadenar la muerte celular. El receptor Fas (también llamado APO-1 o CD95) es una proteína de la mem­ brana plasmática perteneciente a la fam ilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF). El receptor Fas posee un dominio intracelular de muerte celular. El ligando Fas se asocia al receptor Fas e induce su trimerización. El hgando Fas desencadena la muerte celular programada al unirse al receptor Fas y poner en 3. T R A N S M IS IÓ N D E SEÑALES CELULARES

I 103

Figura 3-13. Función de las mitocondrias en la apoptosis Membrana mitocondrial interna (

Complejo de la cadena de transporte de electrones

El citocromo c en la apoptosis

O El citocromo c transporta electrones entre los complejos

mitocondrial externa (MME)

III y IV de la cadena de transporte de electrones. En ausen­ cia de citocromo c, se interrumpen el flujo de electrones y la síntesis deATP. Q

El citocromo c se halla entre la MMI y la MME.

Q La proteína antiapoptósica Bcl-2 bloquea Bax, lo que propicia la liberación del citocromo c y las SllIflP. Q Durante la apoptosis, el citocromo c y las SIMP se liberan de la MME e interaccionan con el factor activador de la proteasa apoptósica 1 (Apaf-1) para formar el apopto­ soma (junto al ATP y la procaspasa 9). Apaf-1 activa la procaspasa 9, La caspasa 9 activa las caspasas 7 y 10, lo que induce la destrucción proteolítica de la célula. Q El factor inductor de la apoptosis (AIF) es una proteína mitocondrial que puede pasar al citoplasma, migrar al núcleo, asociarse al ADN y activar la fragmenta­ ción del ADN en ausencia de caspasas. Muerte celular

Bcl-2 bloquea a Bax para impedir la salida del citocrom ocyS IM P al citosol

Apoptosoma

El apoptosoma crea una red molecular que tiace posible la ~ autoactivación de la caspasa 9,

Caspasa7/caspasa10

[

Destrucción celular proteolítica

marcha una cascada de transmisión de señales celulares que consiste en la activación secuencia! de procaspasas a caspasas activas. El dominio de muerte celular trimerizado recluta a la procaspasa 8 a través del adaptador FADD (proteína asociada a Fas con un dominio de muerte) para crear un DISC (complejo de señales inductoras de la muerte). El DISC se compone del receptor Fas, el adaptador FADD y la procaspasa 8 . La procaspasa 8 se activa a sí misma en el DISC y se convierte en la caspasa 8 activa. Esta caspasa puede realizar dos funciones: 1. Puede transformar la procaspasa 3 en caspasa activa 3, la cual escinde varias proteínas celulares, como ICAD (inhibidor de CAD) para producir CAD. CAD (ADNasa activada por caspasas) se escinde de la molécula de ICAD, se transloca al núcleo celular y degrada el ADN cromosómico. 2. La caspasa 8 puede llevar a cabo la escisión de Bid, un miembro proapoptósico de la familia Bcl-2. La proteína Bid truncada se transloca a las mitocondrias para liberar el citocromo c al citoplasma. Como se verá en el capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático», un linfocito T citotóxico destruye una célula diana (p. ej., una célula infectada por un virus) al unirse en un primer momento a la célula diana y, posteriormente, liberar el ligando Fas. Este se une al receptor Fas de la superficie de la célula diana y pone en marcha la cascada de muerte celular.

Caspasas: iniciadoras y ejecutoras de la m uerte celular

Las caspasas (proteínas específicas de cisteína ácido aspártico) aparecen como precursores inactivos (procaspasas), que se activan para producir directa o indirec­ tamente distintos cambios morfológicos en la célula a lo largo de la apoptosis. Las procaspasas se componen de dos subunidades (plO y p20) y un dominio N-terminal de reclutamiento (v. fig. 3-12). Las caspasas activadas son heterotetrámeros formados por dos subunidades plO y dos subunidades p20 procedentes de dos procaspasas. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Las caspasas pueden ser iniciadores proximales y ejecutores distales. Los inicia­ dores proximales se activan mediante una señal de muerte celular (p. ej., ligando Fas o TN F-a). Las caspasas iniciadoras proximales activan a caspasas distales que intervienen directamente en la destrucción celular. El proceso de destrucción celular concluye cuando las caspasas ejecutoras activan la maquinaria de degradación del ADN. Las caspasas escinden dos enzimas de reparación del ADN (polimerasa de poli-ADP-ribosa [PARP] y ADN proteína cinasa) y se produce una fragmentación incontrolada de la cromatina. Como cabe suponer, el acontecimiento clave de la muerte celular mediada por las caspasas es la regulación de la activación de las caspasas iniciadoras. Las procaspasas proximales (iniciadoras) son las procaspasas 8 , 9 y 10, dotadas de un prodominio N-terminal largo llamado CARD (dominio de reclutamiento de caspasas). Las procaspasas distales (ejecutoras) engloban las procaspasas 3, 6 y 7, portadoras de un prodominio N-terminal corto denominado DED (dominio efector de muerte). La activación de las caspasas se produce como consecuencia de la unión de una molécula reguladora específica de las caspasas (como FADD) al dominio CARD/ DED. La activación de las caspasas puede descontrolarse y destruir la célula. Esta dispone de inhibidores de la apoptosis con el fin de evitar la destrucción incon­ trolada; estas moléculas interaccionan con moduladores de la muerte celular, de modo que impiden la activación no regulada de las caspasas.

Bcl-2 regula la liberación del citocromo c m itocondrial a través de Bax

El citocromo c forma parte de la cadena mitocondrial del transporte de electrones y participa en la síntesis de ATP, además de actuar como inductor de la cascada de las caspasas. La liberación del citocromo c de la mitocondria al citoplasma activa la vía de muerte celular. ¿Cómo abandona este citocromo la mitocondria? Es preciso conocer algunas características de los miembros de la familia Bcl-2 para responder a este interrogante. Los miembros de la familia Bcl-2 pueden tener una actividad proapoptósica o antiapoptósica. Bax, Bak, Bid y Bad son proteínas proapoptósicas. Bcl-2 se asocia a la membrana mitocondrial externa de las células viables e impide que Bax perfore dicha membrana, lo que permitiría la salida del citocromo c. Como se verá, el equilibrio entre las proteínas Bcl-2 proapoptósicas y antiapoptósicas modula la liberación de dicho citocromo. En el citoplasma, el citocromo c liberado se une a Apaf-1 para formar un com­ plejo denominado apoptosoma en presencia de ATP, proteínas solubles de mem­ brana interna (SIMP) y procaspasa 9. El apoptosoma determina la activación de la caspasa 9, una iniciadora proximal de la apoptosis (fig. 3-13). Esta caspasa activa a las caspasas 3 y 7, lo que conduce a la muerte celular. De todo lo anterior se puede deducir que los activadores externos, como el ligando Fas y T N F-a, y la liberación del citocromo c al citoplasma constituyen los dos estímulos más relevantes de la apoptosis. No obstante, AIF (factor inductor de la apoptosis) es una proteína del espacio intermembrana mitocondrial que puede pasar al citoplasma, translocarse al núcleo, unirse al ADN e inducir la destrucción celular sin participación de las caspasas.

Importancia clínica de la apoptosis: apoptosis en el sistema inm unitario

Las mutaciones en los genes del receptor Fas, ligando Fas o caspasa 10 pueden dar lugar al síndrome Unfoproliferativo autoinmunitario (SLPA). Este se distingue por la acu­ mulación de linfocitos maduros en los ganglios linfáticos y el bazo, lo que da lugar a linfoadenopatía (hipertrofia de los ganglios linfáticos) y a espIenomegaUa (hipertrofia del bazo), así como a la existencia de clones de linfocitos autorreactivos, que provocan trastornos autoinmunitarios, como anemia hemolítica (debida a la destrucción de los eritrocitos) y trombocitopenia (disminución de las poblaciones de plaquetas).

Im portancia clínica de la apoptosis: enferm edades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas ponen de relieve el mecanismo de muerte celular. Por ejemplo, un accidente cerebrovascular isquémico puede dar lugar a una 3. T R A N S M IS IÓ N D E SEÑALES CELULARES

I 105

Figura 3-14. Tres mecanismos proteolíticos

Q Q

Q

Activación de las caspasas

Ubicuiüna

Compartimento endosómico Q

Q

Vía de la ubicuitína-proteasoma 26S

Vía apoptósica

Vía endosómica-lisosómica

Endocitosis

Lísosoma-

Q Fragmentación Q del ADN

Ligando Fas

M-J)

"(^Núcleo I

Unión de ubicuitina a proteína

r

Enzima E1 activadora de ubicuitina

Cadena de poliubicuitina unida

p Enzima E2 conjugadora ubicuitina

-^ ^ d e

Proteína

V .

Q Reconocimiento de la proteína conjugada a ubicuitina por el proteasom a26S ----------f c u r á ■ Q Liberación de cuer­ pos apoptósicos

Barril 26S

— Q Captación de cuerpos apoptósicos por macrófagos La degradación de proteínas se produce en un entorno compartimentado de pH ácido. Este mecanismo implica la captación de material por endocitosis seguida de degradación lisosómica.

Ubicuitina-proteína ligasa

La degradación de proteínas tiene lugar en el citosoi cuando las procaspasas inactivas se transforman en caspasas activas. La activación de las caspasas puede deberse a señales exógenas (ligando Fas) o endógenas (citocromo c).

E3

Cubierta 19S Q Degradación de la proteína conjugada a ubicuitina por el proteasoma 26S

Cubierta 19S

Q Liberación y reciclado de la ubicuitina

Desensamblaje _ de la cadena de poliubicuitina

ri% Péptidos degradados

enfermedad neurológica aguda con necrosis y activación de la caspasa 1. La muerte celular necrótica se produce en el foco del infarto, en el cual el daño es más grave. La apoptosis se da en la periferia del infarto, ya que las lesiones son menos graves gracias al riego colateral. El tratamiento farmacológico con inhibidores de las caspasas reduce el daño tisular y propicia la mejoría neurológica. La activación de las caspasas se asocia a progresión mortal de las enfermedades neurodegenerativas crónicas, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Huntington. La ELA se distingue por la desaparición gradual de neuronas motoras en el encéfalo, en el tronco del encéfalo y en la médula espinal. Se ha identificado una mutación del gen que codifica la superóxido dismutasa 1 (SID l) en sujetos aque­ jados de ELA familiar. Se han detectado una activación de las caspasas 1 y 3 en la médula espinal de los pacientes con ELA. Las neuronas motoras y los axones mueren, mientras que la microgUa y los astrocitos reactivos persisten. Retomaremos la ELA en el capítulo 9, «Tejido nervioso». La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante caracterizada por un trastorno del movimiento (corea de Hunting­ ton). La enfermedad es secundaria a una mutación en la proteína huntingtina. Los fragmentos de esta proteína se acumulan y agregan en el núcleo de las neuronas, y la transcripción del gen caspasa I está incrementada. La caspasa 1 activa a la caspasa 3 y ambas escinden la forma alélica salvaje de la huntingtina, que termina por desaparecer. Bid se activa y libera el citocromo c mitocondrial conforme avanza la enfermedad. Se ensamblan apoptosomas y la activación de otras caspasas conduce a la muerte neuronal.

Tres mecanismos celulares clave están implicados en la proteóíisis

Además de la vía de las procaspasas-caspasas activada por el hgando Fas (v. fig. 3-12), la degradación intracelular de proteínas residuales o con plegamiento anómalo (proteólisis) puede darse a través de la vía endosómica-lisosómica clásica (v. fig. 2-19), la vía de la apoptosis (v. fig. 3-12) y la vía de la ubicuitína-proteasoma (fig. 3-14). Ya 106 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

hemos comentado que el mecanismo endosómico-lisosómico funciona en el seno de un compartimento limitado por membranas a pH ácido. Por el contrario, las vías de las procaspasas-caspasas y ubicuitina-proteasoma realizan la proteólisis en el citosol. La vía de la ubicuitina-proteasoma 26S consta de cuatro etapas reguladas sucesivas: 1. Unión de una cadena de una molécula de ubicuitina a un sustrato proteico a través de una cascada enzimática. En primer lugar, E l, la enzima activadora de la ubicuitina, activa a esta en presencia de ATP para establecer un enlace tioéster. E2, la enzima conjugadora de la ubicuitina, aprovecha este enlace para conjugar la ubi­ cuitina activada con la proteína diana. E2 transfiere la ubicuitina activada a un residuo de lisina del sustrato con ayuda de E3, una ubicuitina-proteína ligasa espe­ cífica. Este proceso se repite en varias ocasiones para producir una larga cadena de ubicuitina asociada al sustrato proteico que se degradará en el proteasoma 26S. 2. Reconocimiento de la proteína conjugada con ubicuitina por parte del pro­ teasoma 26S. Una subunidad proteica (llamada S5a) de la cubierta 19S del protea­ soma actúa como receptora de la cadena de poliubicuitina. 3. Degradación de la proteína conjugada con ubicuitina en oligopéptidos en el barril 26S, la cámara proteolítica interna del proteasoma, en presencia de ATP. 4. Liberación y reciclado de la ubicuitina. El proteasoma 26S es una proteasa multimérica de enorme tamaño (~2.000 kDa) que se localiza en el núcleo y el citoplasma. Desde el punto de vista estructural, el proteasoma 26S se compone de un eje central semejante a un barril cubierto por dos elementos que reconocen proteínas ubicuitinadas. La degradación de proteínas tiene lugar en el interior de una cámara del núcleo en forma de barril. Las proteínas degra­ dadas por el proteasoma 26S son moléculas que participan en la regulación del ciclo celular (ciclinas), factores de transcripción y moléculas implicadas en el procesa­ miento de antígenos relacionados con la activación de las respuestas inflamatorias e inmunitarias.

Protooncogenes y oncogenes

Cuadro 3-E | P rotooncogen es y oncogenes Un protooncogén es un gen normal que codifica una proteína reguladora dei ciclo o de la diferenciación celula­ res, o una vía de transmisión de señales celulares. Las proteínas protooncogénicas son semejantes a los factores de crecimiento, los receptores hormonales, las proteínas G, las enzimas intracelulares y los factores de transcripción. Un oncogén es un protooncogén mulante que codi­ fica una oncoproteína capaz de interrumpir el ciclo celular normal y dar lugar a una neoplasia maligna. Los protooncogenes y los oncogenes se designan con un nombre con tres letras en cursiva. Un oncogén pre­ sente en un virus porta el prefijo v. Un protooncogén presente en una célula lleva el prefijo c. Una proteína codificada por un protooncogén u oncogén recibe el mismo nombre de tres letras que el protoonco­ gén o el oncogén; sin embargo, dichas letras no aparecen en cursiva y la primera letra se escribe en mayúscula. Los antioncogenes también se denominan genes supresores de tumores. La pérdida de actividad del producto de un gen supresor de tumores da lugar a la actividad constitutiva del crecimiento celular

Los genes que producen cáncer reciben el nombre de oncogenes (del griego onkos, masa; genos, nacimiento). La mayoría de los oncogenes provienen de protooncogenes (del griego protos, primero). Los protooncogenes (v. cuadro 3-E) participan en los cuatro mecanismos reguladores básicos del crecimiento celular a través de la expresión de factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, molé­ culas de transmisión de señales y factores de transcripción nuclear. Un oncogén se crea como consecuencia de una mutación en un protooncogén. Los oncogenes expresan moléculas activas de manera constitutiva que conducen a la proliferación y a la diferenciación celulares incontroladas. Una célula se trans­ forma cuando pasa de un crecimiento controlado a otro no regulado. A pesar de que la mayor parte de los virus animales destruyen las células que infectan, algunos tipos virales pueden establecer infecciones crónicas sin destruir la célula huésped. En esta interacción estable entre el virus y la célula huésped, se perpetúa la información vírica en la célula, por lo general, mediante la inserción directa en el ADN celular. Los primeros oncogenes se identificaron en estudios sobre retrovirus. Todos los animales vertebrados, como el ser humano, heredan genes relacionados con genes retrovirales y los transmiten a su descendencia. Se denominan provirus endógenos, mientras que los que infectan a la célula se conocen como provirus exógenos. Los virus oncogénicos aislados de todas las especies de vertebrados inducen el desarrollo de un amplio abanico de tumores y pertenecen a distintas familias de virus: virus ARN oncogénicos, o retrovirus, y virus ADN oncogénicos, como los poliomavirus, los virus del papiloma, los adenovirus y los virus herpes. El ciclo celular de los retrovirus que contienen ARN es diferente. En las etapas iniciales de la infección, el ARN del virus se copia en el ADN por acción de la enzima vírica transcriptasa inversa. Tras ser sintetizada, la molécula del ADN vírico se transloca al núcleo y se inserta de forma aleatoria en forma de provirus en cualquiera de los sitios posibles del ADN cromosómico de la célula huésped. Los provirus contienen señales que regulan los genes del propio virus, si bien se pueden transmitir a un protooncogén para obligarlo a producir una cantidad mayor de lo normal de ARN y proteína. 3. T R A N S M IS IÓ N D E SEÑALES CELULARES

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Cuadro 3-F | P rotooncogen es y p roteínas supresoras d e tu m o re s en los tu m o re s h um anos Leucemia mieloide crónica: el protooncogén c-abi translocado del cromosoma 9 al cromosoma 22 (el llamado cromosoma Filadelfla) codifica una proteína de fusión con actividad constitutiva de tirosina cinasa. Linfoma de Burl(itt: el protooncogén c-m yc se trans­ loca del cromosoma 8 al cromosoma 14. La translocación sitúa c-myc bajo el control de un locus de una inmunoglobulina activa (gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas, Cm) y se separa de los elementos reguladores normales. El linfoma de Burkitt es endémico en algunas partes de África y afecta principalmente a niños o adultos jóvenes. Por lo general, afecta a la mandíbula o al maxilar Es susceptible de tratamiento con quimioterapia. p53: la inactivación de esta proteína supresora de tumores, un factor de transcripción expresado como res­ puesta a daños al ADN (v. fig. 1 -54), se asocia al 50-60% de las neoplasias malignas humanas. La proteína p53 inactiva permite la progresión de las células que contie­ nen ADN dañado a través del ciclo celular.

La mayoría de los trabajos se han centrado en los retrovirus y los poliomavirus, dado que portan uno o dos genes con capacidad específica de inducción del cáncer: los llamados oncogenes víricos. De manera similar a los genes celulares, los retrovirus y los poliomavirus pueden sufrir mutaciones. Se ha demostrado la utilidad de un grupo de mutantes del virus del sarcoma de Rous (VSR; especie de origen: pollo) para definir la función del gen vírico v-src. En las células normales, las secuencias similares a src forman parte de un gen celular conocido como c-src, un protooncogén. El src vírico deriva directamente del src celular. Un precursor del VSR parece haber adquirido una copia del c-src durante la infección de una célula de pollo. El c-src es inofensivo pero su correlato cercano, el \-src, produce tumores y trans­ forma las células después de la infección por VSR. Un fibroblasto de pollo produce unas 50 veces más ARN y proteína de src que un fibroblasto no infectado que contenga solamente el gen c-src. Este adquirió gran significación cuando se constató que otros muchos retrovirus son portadores de oncogenes, a menudo diferentes del \-src. Cada uno de estos genes también deriva de un precursor celular normal distinto. La designación de los genes como protooncogenes se basa en el conocimiento de la participación de las formas mutantes de estos genes en el desarrollo tumoral (v. cuadro 3-F). Sin embargo, los protooncogenes desempeñan varias funciones bioquímicas en el control del crecimiento y del desarrollo normales. Asimismo, pueden sufrir diversas mutaciones que los conviertan en genes dominantes con capacidad de estimular el desarrollo tumoral en ausencia de virus. Las células infectadas por el VSR sintetizan una proteína de 60 kDa. Esta corresponde al producto que el gen \-src utiliza para la transformación celular. Se le dio el nombre de p60'"*"'. Esta proteína funciona como una proteína cinasa y muchas proteínas se pueden fosforilar por acción de la Src cinasa en el seno de la célula. Los residuos de tirosina constituyen la diana de la fosforilación. La transformación celular mediada por el oncogén y-src induce un aumento de la tirosina fosforilada de 1 0 veces en las proteínas diana de la célula localizadas en el lado interno de la membrana plasmática. Muchas otras proteínas codificadas por protooncogenes o implicadas en el control de la prohferación celular actúan de manera similar a la proteína Src, como las proteína cinasas, suelen mostrar especi­ ficidad por la tirosina.

Conceptos esenciales | Transmisión de señales celulares • La transm isión de señales celulares constituye el nnecanism o a través del cual las células responden a las señales quínnicas. Las moléculas que participan en la transm isión de señales celulares se secretan o expresan en la superficie celular. Cuando una de estas moléculas se une a su recep­ tor, pone en marcha una cadena de reacciones intracelulares para regular la proliferación, la diferenciación, el m ovim iento, el m etabolism o y el com portam iento de la célula. • La célula dispone de varios m ecanism os de transm isión de señales: 1) la transm isión de señales endocrina utiliza una horm ona secretada por una célula endocrina y trans­ portada en el torrente circulatorio para actuar sobre una célula diana distante. 2 ) La transm isión de señales paracrina se basa en m oléculas de acción local que regulan la función de las células adyacentes. 3 ) La transm isión de señales autocrinas consta de células que responden a moléculas de transm isión de señales producidas por ellas mismas. 4 ) La transm isión de señales con neurotransm isores es una variante específica de la transm isión paracrina en la que intervienen neuronas y moléculas neurotransm isoras secre­ tadas en la sinapsis. 5 ) La transm isión de señales neuroendocrina se basa en la liberación de una horm ona al torrente circulatorio por parte de una célula neuroendocrina com o respuesta a un estím ulo liberado por un term inal axónico. 108 I

Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

• Las hormonas pueden ser hormonas proteicas (p. ej., insu­ lina, neuropéptidos secretados por neuronas y factores de crecim iento) o bien hormonas esteroideas (com o la testosterona, los estrógenos, la progesterona y los corticoesteroides derivados del colesterol). Las hormonas proteicas se unen a un receptor de superficie celular. Las hormonas esteroideas se asocian a receptores citoplásmicos y nucleares. Las m olé­ culas no esteroideas implicadas en la transmisión de señales, com o la horm ona tiroidea, la vitamina Dj, y los retinoides (vitamina A) se unen a receptores intracelulares. Existen varias moléculas de transm isión de señales espe­ cíficas. 1) La adrenalina puede actuar com o neurotransm isor y com o horm ona circulante. 2 ) Los eicosanoides y los leucotrienos (derivados del ácido araquidónico) son m o lé­ culas de transm isión de señales de naturaleza lipídica que se asocian a receptores de la superficie celular • El óxido nítrico es una molécula de transm isión de señales de semivida m uy breve (segundos). Se sintetiza a partir de la arginina por acción de la enzima óxido nítrico sintasa. Puede difundir a través de la m em brana plasmática sin unirse a receptor alguno. Su papel principal consiste en la regulación de la actividad de las enzimas intracelulares. La dilatación de los vasos sanguíneos representa una función destacada del óxido nítrico. La nitroglicerina, un com puesto

GRE (el elem ento de respuesta a cAMP) y se induce la actividad de ciertos genes. 2. La vía del cGIVlP (m onofosfato de guanosina cíclico) utiliza la guanosina cidasa para sintetizar cGMP, cuya degra­ • Tras unirse a un receptor, las horm onas activan dianas dación corre a cargo de una fosfodiesterasa dependiente de cGMR Los fotorreceptores retinianos em plean cGMP intracelulares de localización distal respecto a este. 1. El receptor acoplado a la proteína G está form ado por para transform ar señales lumínicas en im pulsos nerviosos. 3. La vía de la fosfolipasa G-Ga^* se basa en la produc­ tres subunidades ( oí, p y 7) que integran un com plejo. La subunidad a se unen a GDP (difosfato de guanosina) y ción de segundos mensajeros a partir del fosfolípidos fosregula la actividad de la proteína G. Cuando una m olécula fatidilinositol 4,5-difosfato (PIP 2). La hidrólisis de PIP2 por la de transm isión de señales se une a su receptor, la subuni­ fosfolipasa G (PLG) da lugar a dos segundos mensajeros: dad Oí de la proteína G asociada se separa, libera la GDP y diaciiglicerol e inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3). El diaciiglicerol se acopla a GTP (trifosfato de guanosina) con el fin de e IP3 estim ulan la proteína cinasa G (serina y treonina cinasas) e induce la movilización del Ga^*. La proteína activar a una molécula diana adyacente. 2. Las tirosina cinasas pueden ser proteínas transm em ­ cinasa G activa proteína cinasas pertenecientes a la vía de brana o dtoplásm icas. La prim era form a se denom ina las MAP (proteína adivada por m itógenos) cinasas, lo que receptor de tipo tirosina cinasa; la segunda recibe el nom bre se traduce en la fosforilación de diversos factores de transde tirosina cinasa no receptora. La unión de un ligando al cripdón. 4. La vía del fa d o r de transcripción NF-k B (fa d o r nuclear receptor de tipo tirosina cinasa estim ula su dimerización, lo que da lugar a la autofosforiladón del do m inio intracelular. im plicado en la transcripción de la cadena ligera k de los Las m oléculas distales portadoras de dom inios SH2 (h o m o ­ linfocitos B) es estim ulada por la proteína cinasa G e inter­ logía Src 2 ) se unen al do m inio catalítico de cinasa del viene en las respuestas inmunitarias. En estado inactivo, el receptor de tipo tirosina cinasa. La inducción de la autofos- heterodím ero I\1F-k B se encuentra asociado a la subunidad forilación no regulada en ausencia de ligando puede alterar inhibidora 1- k B y se localiza en el citoplasma. La fosforilación la actividad de dicho receptor. La actividad de la tirosina de 1- k B, inducida por la I-k B cinasa, da lugar a la destrucción cinasa puede inhibirse m ediante m esilato de im atinib, una de dicho inhibidor por acdón del proteasoma 26S y la m olécula con afinidad de unión al do m inio de unión al translocación del heterodím ero NF-k B al núcleo, con la trifosfato de adenosina (ATP) del do m inio catalítico. El im a­ consiguiente activación de la transcripción génica. 5. La vía del Ga^*-calmodulina consiste en la adivación tinib se em plea com o tratam iento de la leucem ia m ieloide crónica, la leucem ia m ielom onocítica crónica, la m asto- de calmodulina, una proteína dependiente de Ga^^ cuando citosis sistémica y las leucem ias de mastocitos. la concentradón de este catión aumenta y se une a la cal­ 3. Los receptores de citocinas constituyen una familia de m odulina. Obsérvese que las vías de la fosfolipasa G-Ga^* y receptores que estim ulan a las tirosina cinasas intracelula- Ga^*-calmodulina regulan la concentración de Ga^* mediante res, que no representan com ponentes intrínsecos del recep­ la liberación de este catión de los depósitos intracelulares tor. La unión de ligando al receptor de citocinas activa su y la entrada en la célula desde el espacio extracelular. 5. En la vía de la MAP dnasa partidpan MAP dnasas de dim erización y la fosforilación cruzada de las tirosina cinasas asociadas. Las proteínas pertenecientes a la fam ilia de las serina y treonina. La fam ilia de la dnasa regulada por seña­ tirosina cinasas asociadas a receptores de citocinas son la les extracelulares (ERK) es una MAP cinasa que actúa a través de una tirosina cinasa o bien de receptores acoplados fam ilia Src y la fam ilia de la cinasa Janus (JAK). 4. Los receptores pueden asociarse a enzimas com o las a proteínas G. La adivación de ERK depende de dos pro­ fosfatasas de tirosina y las serina y treonina cinasas. Las teína dnasas: Raf y MEK (MAP dnasa o ERK dnasa). Raf fosfatasas de tirosina elim inan grupos fosfato en la tirosina interacciona con la proteína del virus del sarcoma de la rata de la fosfotirosina e interrum pen la transm isión de señales (Ras), una m olécula destacada en el grupo de proteínas iniciada por la fosforilación de la tirosina. Los m iem bros de oncogénicas. Raf fosforila a MEK, la cual adiva a ERK, cuya form a fosfola familia del factor del crecim iento transform ante (3 (TGF-p) son proteína cinasas que fosforilan residuos de serina y rilada adiva proteínas diana nudeares (Elk-1) y dtoplásmicas. treonina. La unión del ligando a este factor induce la dim e- Otras MAP cinasas son las cinasas JNK y p38 MAR rizadón del receptor y el do m inio intracelular que contiene 7. La vía JAK-STAT está im plicada en la regulación de residuos de serina o treonina del receptor efectúa una fadores de transcripción. Las proteínas transdudoras de fosforilación cruzada de las cadenas polipeptídicas del señales y adivadoras de la transcripción (STAT) son fadores de transcripdón dotados de un do m inio SH2 que aparecen receptor. en su form a inadiva en el citoplasma. La unión del ligando • Tras la unión del ligando, la mayoría de los receptores a un receptor de citocinas induce la asociación de STAT a activan enzimas intracelulares que transm iten y am plifican la cinasa Janus asociada al receptor (JAK), una tirosina una señal. cinasa, a través del do m inio SH2. La proteína STAT fosfori1. La vía del cAMP (m onofosfato de adenosina cíclico) lada se dimeriza y migra al n ú de o celular para adivar la se basa en la form ación de cAIVlP (un segundo mensajero) transcripción génica. a partir de ATP por acdón de la enzima adenilil cidasa. Las proteína dnasas dependientes de cAMP (tam bién llamadas • Los fa dore s de transcripción adivan e inadivan distintos proteína cinasas A) producen los efectos intracelulares del genes. Sox9 es un fa d o r de transcripdón que m odula la cAMR La proteína cinasa dependiente de cAIVlP es un condrogenia (crecim iento del cartílago). Las m utaciones en tetrám ero integrado por dos subunidades reguladoras (el el gen Sox9 originan displasia cam pom élica (anomalías sitio de unión de cAIVlP) y dos subunidades catalíticas. La esqueléticas) e inversión del sexo (m ujeres XY). enzima fosfodiesterasa se ocupa de degradar el cAMP. La unión de esta induce la d iso dad ón de las subunidades • Las células m adre presentan tres propiedades: autorrenocatalíticas y cada una de ellas fosforila residuos de serina vación, proliferación y diferenciación. Pueden dar lugar a precursores de tejidos corporales. Están presentes en el de las proteínas diana o bien migra al n ú d e o celular. En el núcleo, la subunidad catalítica fosforila el factor de epitelio intestinal, la epiderm is de la piel, el tejido hem atotranscripción CREB (proteína de unión a GRE) asociado a poyético y las células espermatogénicas. Las células m adre em pleado en el tratam iento de las cardiopatías, se convierte en óxido nítrico, el cual increm enta la irrigación cardíaca por m edio de la dilatación de la arteria coronaria.

3. T R A N S M IS IÓ N D E SEÑALES CELULARES

I 109

se reconocen por la expresión de marcadores de superficie celular y las células que producen tras su cultivo o tras­ plante. • Los procedinnientos de cultivo celular ponen de m anifiesto que: 1) las células dejan de crecer cuando recubren por com pleto la superficie de una placa de cultivo. Este fe nó­ m eno recibe el nom bre de inhibición del crecim iento dependiente de la densidad. 2 ) Las células cultivadas con­ tinúan creciendo hasta que dejan de dividirse cuando se tornan senescentes. Las telom erasas se ocupan del m ante­ nim iento de los extrem os crom osóm icos, los telóm eros. La actividad insuficiente de la telom erasa supone la senescen­ cia de la célula. El acortam iento de los telóm eros constituye un potente m ecanism o supresor de tum ores. La mayoría de los tu m o ­ res expresa la transcriptasa inversa de la telom erasa hum ana (hTERT) y su proliferación in vitro es indefinida. Las células se hacen inmortales. Estas células pueden dar lugar a líneas celulares, y 3 ) Las células transform adas poseen la capaci­ dad de crecim iento m aligno y muestran un crecim iento independiente del anclaje. Por el contrario, las células nor­ males crecen ancladas a un sustrato. • La apoptosis o m uerte celular programada depende de señales externas o internas. Una señal externa es el ligando Fas, el cual se une al receptor Fas. Una señal interna es la salida del citocrom o c de las m itocondrias. La activación de las procaspasas en caspasas, las proteínas iniciadoras y ejecutoras de la destrucción celular, constituye el punto final. Cualquier anomalía en la actividad del receptor Fas, el ligando Fas y las caspasas puede originar el síndrom e linfoproliferativo autoinm unitario (SLPA), el cual se dis­

110

I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

tingue por la acum ulación excesiva y anómala de linfocitos en los ganglios linfáticos y el bazo. La activación anóm ala de las caspasas se vincula con ciertos trastornos neurodegenerativos, com o la esclerosis lateral am iotrófica (ELA) y la enferm edad de Hunting­ ton. • La proteólisis de proteínas residuales y con plegamiento anó­ malo puede llevarse a cabo por m edio de la vía endosómicalisosómica clásica, la vía apoptósica y la vía de la ubicuitinaproteasom a 26S. La prim era vía se da en com partim entos ácidos lim itados por m em brana. Las dos últim as tienen lugar principalm ente en el citoplasm a. La vía de la apop­ tosis utiliza las caspasas; la vía de la ubicuitina-proteasom a 26S depende de la unión de una cadena de poliubicuitina a proteínas marcadas para su degradación por este proteasoma. • Los protooncogenes expresan factores de crecimiento, receptores de factores de crecim iento, moléculas de trans­ m isión de señales y factores de transcripción nuclear. La m utación de un protooncogén origina un oncogén. Los oncogenes dan lugar a un crecim iento no regulado y la transform ación de la célula. Los prim eros oncogenes iden­ tificados fueron los retrovirus (virus ARN) con propiedades oncogénicas (oncogenes víricos). Los virus ADN (poliom avirus, virus del papilom a, adenovirus y virus herpes) pueden inducir el desarrollo de tum ores. El virus del sarcoma de Rous (VSR) de las células de pollo porta el gen vírico v-src. El protooncogén equivalente en las células norm ales es c-src. Este últim o codifica la proteína p 6 0 ™ la cual actúa com o tirosina cinasa. La transform ación de una célula por el oncogén v-src provoca un aum ento significativo de la concentración celular total de fosfotirosina.

4. TEJIDO C O N JU N TIVO Clasificación El tejido conjuntivo aporta el marco (o estroma) de soporte y conexión de los restantes tejidos corporales. Se compone de células y matriz extracelular (MEC). La MEC representa una combinación de colágenos, glucoproteínas distintas del colágeno y proteoglucanos (sustancia fundamental) en la que se encuentran inmer­ sas las células del tejido conjuntivo. Estas células desempeñan funciones destacadas en el almacenamiento de metabolites, en las respuestas inmunitarias e inflamato­ rias y en la reparación tisular después de una lesión. A diferencia de las células epiteliales, que carecen casi por completo de material intercelular, las células que integran el tejido conjuntivo están m uy separadas por los elementos de la MEC. Por otra parte, las células epiteliales carecen de irrigación sanguínea y linfática directa, mientras que las del tejido conjuntivo reciben vasos linfáticos y sanguíneos, y nervios de manera directa. El tejido conjuntivo se divide en tres grupos principales (fig. 4-1): tejido con­ juntivo embrionario, tejido conjuntivo adulto y tejido conjuntivo especial. El tejido conjuntivo embrionario es un tejido laxo formado durante las etapas iniciales del desarrollo embrionario. Este tipo de tejido conjuntivo, que aparece principalmente en el cordón um bilical, se compone fundamentalmente de una MEC hidrófila, lo que le confiere una consistencia gelatinosa. Recibe también el nombre de tejido conjuntivo mucoide o gelatina de W harton debido a esta consistencia. El tejido conjuntivo adulto muestra una notable diversidad, ya que la proporción de células en relación con las fibras y la sustancia fundamental difiere en los dis­ tintos tejidos. La subclasificación del tejido conjuntivo adulto en dos tipos de tejido conjuntivo propiamente dicho se basa en esta variable relación entre células-MEC: 1. Tejido conjuntivo laxo (o areolar) 2 . Tejido conjuntivo denso El tejido conjuntivo laxo contiene un número mayor de células que de fibras de colágeno y suele encontrarse en la mucosa y la submucosa de distintos órganos y vasos sanguíneos, nervios y músculos circundantes. Este tipo de tejido conjuntivo facilita la disección practicada por anatomistas, patólogos y cirujanos. En el tejido conjuntivo denso son más abundantes las fibras de colágeno que las células. El tejido recibe el nombre de tejido conjuntivo denso regular cuando las fibras presentan una orientación preferente —como sucede en los tendones, los ligamentos y la córnea— . Se denomina tejido conjuntivo denso irregular cuando las fibras de colágeno se orientan de forma aleatoria — como en el caso de la dermis cutánea— . Por otra parte, en el tejido conjuntivo irregular predominan las fibras reticulares y elásticas. El tejido conjuntivo reticular contiene fibras reticulares que forman el estroma de los órganos del sistema inmunitario-Unfático (p. ej., ganglios linfáticos y bazo), la médula ósea hematopoyética y el hígado. Este tipo de tejido conjuntivo representa un delicado entramado que permite el paso de células y líquido. El tejido conjuntivo elástico contiene fibras elásticas orientadas de manera irre­ gular en los ligamentos de la columna vertebral o bien hojas o láminas concéntricas en las paredes de la aorta. Este tipo de tejido conjuntivo confiere elasticidad. El tejido conjuntivo especial engloba varios tipos de tejido conjuntivo con unas propiedades especiales que no comparten con el tejido conjuntivo embrionario o adulto propiamente dicho. Se distinguen cuatro clases de tejido conjuntivo especial (fig. 4-2): 1. Tejido adiposo 2 . Cartílago 3. Hueso 4. Tejido hematopoyético (médula ósea) ) 2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Figura 4-1. Clasificación del tejido conjuntivo Tejido conjuntivo embrionario

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Núcleo de una célula _mesenquimatosa inmersa en una matriz extraceiular rica en proteoglucanos que retienen agua

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En el tejido conjuntivo embrionario abunda la matriz extraceiular rica en proteoglucanos. Aunque también están presentes, las fibras de colágeno y reticulares no son abundantes. Las células mesenquimatosas fusiformes y estrelladas están muy separadas e inmersas en la matriz extraceiular. El tejido conjuntivo embrionario está presente en el cordón umbilical (gelatina de Wharton) y la pulpa del diente en desarrollo.

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Cordón umbilical

Tejido conjuntivo adulto: laxo (areolar)

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El tejido conjuntivo adulto puede ser laxo o denso.

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Los haces ~de colágeno son gruesos y ondulados

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El tejido conjuntivo denso se subdivide en irregular o regular en función de la orientación de las fibras de colágeno. El tejido conjuntivo laxo (areolar) contiene numero­ sas fibras elásticas y haces de colágeno inmersos en la sustancia fundamental. Los fibroblastos se distinguen por la morfología ovalada d e su núcleo. P ueden aparecer, asinnismo, mastocitos, macrófagos y capilares sanguíneos (no se muestran en esta microfotografía). Contiene dos tipos de fibras: fibras elásticas y haces de colágeno.

Preparación de mesenterio

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Tejido conjuntivo adulto: denso irregular Capilar sanguíneo

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El tejido conjuntivo irregular denso, presente en la derm is cutánea, la subm ucosa del tubo digestivo, y otras localizaciones, contiene haces gruesos, irregulares y entrelazados de colágeno en una disposición irregular. Los fibroblastos son escasos, se separan mediante haces de colágeno y se reconocen por su núcleo ovalado.

Núcleo ovalado de un fibroblasto

También pueden aparecer mastocitos y macrófagos (no se muestran en esta microfotografía). Los haces de colágeno son gruesos y ondulados, y se disponen irregularmente

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Dermis (piel)

Músculo esquelético

El tejido conjuntivo denso regular aparece en los tendones y los ligamentos.

Haces de colágeno en disposición regular

Este tipo de tejido conjuntivo adulto se compone de haces de fibras de colágeno paralelos de orientación regular que se separan por hileras de fibrocitos.

Tejido conjuntivo adulto; denso regular

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Núcleo ovalado de un fibrocito comprimido por los haces de colágeno en disposición regular Tendón

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Los núcleos de los fibrocitos se reconocen en forma de delgadas líneas oscuras y el citoplasm a no puede visualizarse microscópicamente.

Figura 4-2. Clasificación del tejido conjuntivo Se identifican fibras reticulares (colágeno de tipo III) en el H M —estroma de este T W ganglio linfático en " . una muestra 1 impregnada con ' f sales de plata. Las fibras reticulares ' ' j ' . s o n argirófilas.

Tejido conjuntivo adulto: tejido reticular

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El tejido conjuntivo regular es un tejido conjuntivo adulto en el que predonninan las fibras reticulares. El tejido conjuntivo reticular es típico de los tejidos linfáticos. Las fibras reticulares, sintetizadas por los fibroblastos (también llamados células reticulares) son unas estructuras delgadas y ramificadas. Las fibras reticulares forman un entramado en el que quedan incluidas las células linfoldes.

Ganglio linfático

Tejido conjuntivo adulto; tejido elástico

Las fibras elásticas se disponen en láminas concéntricas 'discontinuas en la pared de esta arteria. En este corte, las láminas elásticas se visualizan en forma de bandas onduladas de color rosa.

I

El tejido conjuntivo elástico es un tejido conjuntivo adulto en el que abundan las fibras elásticas. Se localiza funda­ mentalmente en las paredes de los vasos sanguíneos de gran calibre y los ligamentos. Las fliras elásticas de la pared de un vaso sanguíneo, sintetizadas por las células del músculo liso, forman laminillas discontinuas o membranas en una disposición concéntrica alrededor de la luz.

- Células del músculo liso Arteria Tipos especiales de tejido conjuntivo

Tejido adiposo

Cartílago

Hueso

Tejido hematopoyético

Las células (llamadas células adiposas o adipocitos) son más abundantes que las fibras de colágeno y la sustancia fundamental en el tejido adiposo. Este tipo de tejido conjuntivo representa el depósito de energía más importante del organismo. El tejido hematopoyético está presente en la médula de algunos huesos. Se des­ cribe en el capítulo 6 , «Sangre y hematopoyesis». De igual modo, el cartílago y el hueso son considerados un tejido conjuntivo especial, si bien tradicionalmente se han asignado a categorías diferentes. En esencia, el cartílago y el hueso son tejidos conjuntivos densos con células especializadas y sustancia fundamental. Una diferencia relevante entre el cartílago y el hueso radica en el hecho de que el primero presenta una MEC no calcificada, mientras que la 4 . TE JID O C O N JU N TIV O

113

C ua dro 4 -A | Distribución del colágeno • Colágeno de tipo I Presente en el hueso, los tendones, la dentina y la piel

en forma de fibras en banda con una periodicidad trans­ versal de 64 nm. Este tipo de colágeno confiere resisten­ cia a la tensión.

• Colágeno de tipo II Presente en el cartílago hialino y elástico en forma de

fibrillas más delgadas que las del tipo I.

• Colágeno de tipo III Presente en la lámina reticular de la membrana basal

al formar parte de las fibras reticulares. Constituye el primer tipo de colágeno sintetizado durante la cicatriza­ ción de las heridas y, posteriormente, es sustituido por colágeno de tipo i. La identificación de las fibras reticulares se potencia mediante su impregnación con sales de plata, ya que estas fibras son argirófllas (con afinidad por la plata, del griego argyros, plata). Las fibras reticulares — y el colá­ geno en general— son giucoproteínas que se reconocen mediante la tinción con ácido peryódico de Schiff (PAS) debido a su contenido en hidratos de carbono. La impregnación con plata es una herramienta de utili­ dad en los estudios anatomopatológlcos en los que es preciso reconocer alteraciones de la distribución de las fibras reticulares en trastornos iinfoldes.

• Colágeno de tipo IV Presente en la lámina basal. Este tipo no forma haces.

Las moléculas aisladas de colágeno de tipo IV se asocian a uno de los sitios de unión del colágeno de tipo IV pre­ sentes en la iaminina.

• Colágeno de tipo V Presente en el amnios y el corlon del feto y las láminas musculares y tendinosas. Este tipo de colágeno no forma fibrillas en banda.

Cuadro 4-B | Tipos celulares q u e fab rican colágeno • La llamada célula reticular es un fibroblasto que sin­ tetiza fibras reticulares que contienen colágeno de tipo ill. Las fibras reticulares forman el estroma de la médula ósea y los órganos iinfoldes. • El osteoblasto (hueso), el condroblasto (cartílago) y el odontoblasto (dientes) también producen colá­ geno. Estos tipos celulares son fiomóiogos a los fibro­ blastos en sus respectivos tejidos. Por tanto, la síntesis de colágeno no está limitada a los fibroblastos del tejido conjuntivo. De flecho, las células epiteliales sintetizan

colágeno de tipo IV. • Un fibroblasto puede sintetizar simultáneamente más de un tipo de colágeno. • Las células del músculo liso, presentes en las paredes

arteriales, el Intestino, el árbol bronquial respiratorio y el útero, pueden sintetizar colágenos de tipos I y III.

114 I

del hueso está calcificada. Estas dos clases de tejido conjuntivo especializado cum­ plen las funciones de carga del peso y mecánica, como se abordará más adelante (v. apartados «Cartílago» y «Hueso»),

Componentes celulares del tejido conjuntivo

Los cuatro componentes más importantes del tejido conjuntivo son los fibroblastos, los macrófagos, los mastocitos y las células plasmáticas. En la microscopía óptica, el fibroblasto se visualiza como una célula fusiforme dotada de un núcleo elíptico. El citoplasma es muy delgado y no suele distinguirse en la microscopía óptica. En el microscopio electrónico, el fibroblasto muestra las características típicas de una célula secretora de proteínas: un retículo endoplásmico rugoso bien desarrollado y un aparato de Golgi. El fibroblasto sintetiza y secreta de forma continua proteoglucanos y glucoproteínas maduras y los precursores de varios tipos de colágeno y elastina. La membrana basal consta de distintos tipos de colágeno y proteoglucanos. Como se recordará, el colágeno de tipo IV aparece en la lám ina basal y el tipo III lo hace en la lám ina reticular, en la que forma parte de las fibras reticulares (v. cuadros 4-A y 4-B). Los proteoglucanos de heparano sulfato y la glucoproteína fibronectina son otros dos productos del fibroblasto que aparecen en la membrana basal. La proteína colágeno está presente en las fibras de colágeno y reticulares. Sin embargo, las fibras elásticas no contienen colágeno.

Colágeno: síntesis, secreción y ensam blaje

Por lo general, las proteínas de colágeno se dividen en dos categorías: colágenos fibrilares (que forman fibrillas con un patrón en banda característico) y colágenos no fibrilares (v. cuadro 4-C). La síntesis de colágeno se inicia en el retículo endoplásmico rugoso (RER) mediante la vía típica de síntesis para su exportación fuera de la célula (fig. 4-3). El preprocolágeno es producido con un péptido señal y liberado en forma de procolágeno en la cisterna del RER. El procolágeno está formado por tres cadenas peptídicas, no contiene el péptido señal y se ensambla en una triple hélice. La hidroxiprolina y la hidroxilisina típicamente aparecen en el colágeno. La hidroxilación de los residuos de prolina y Usina tiene lugar en el RER y requiere la presencia de ácido ascórbico (vitamina C) como cofactor. El escorbuto se distingue por una cicatrización inadecuada y se debe a la carencia de vitamina C. El empaquetamiento y la secreción de procolágeno suceden en el aparato de Golgi. La secreción de colágeno induce tres acontecimientos en el espacio extracelular: 1. Eliminación enzimática (procolágeno peptidasa) de la mayoría de las termi­ naciones no helicoidales del procolágeno, que se transforma en moléculas de tropocolágeno solubles. 2. Autoagregación de moléculas de procolágeno mediante un proceso de solapamiento gradual para formar fibras de colágeno. 3. Entrecruzamiento de las moléculas de tropocolágeno que conduce a la for­ mación de fibras de colágeno. La lisilo oxidasa cataliza el entrecruzamiento de dichas moléculas. Los grupos de fibras de colágeno se orientan a lo largo de un eje común para originar haces de colágeno. Los proteoglucanos y otras giucoproteínas, como los colágenos FACIT (colágenos asociados a fibrillas con hélices interrumpidas), dirigen el proceso de formación de estos haces.

Im portancia clínica: síndrom e de Ehiers-Danlos

Clínicamente, el síndrome de Ehiers-Danlos se caracteriza por la hiperelasticidad cutánea (fig. 4-4) y la hipermovilidad articular. La anomalía más importante radica en la síntesis, el procesamiento y el ensamblaje de colágeno. Se conocen varios subtipos clínicos de esta entidad en función del grado de gravedad y de las muta­ ciones presentes en los genes del colágeno. Por ejemplo, el tipo vascular del síndrome de Ehiers-Danlos — debido a una mutación en el gen C0L3A1— ocasiona altera­ ciones vasculares graves, que favorecen el desarrollo de venas varicosas y la rotura espontánea de arterias de gran calibre. La alteración principal consiste en una anomalía de la síntesis del colágeno de tipo III, más abundante en las paredes de

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 4-3. Síntesis del colágeno

Q

Fibrillas de colágeno

Núcleos de los fibroblastos

Fibras de colágeno

Fibrillas de colágeno (corte transversal)

Fibroblasto, osteoblasto, condroblasto u odontoblasto

Retículo endoplásmico rugoso

Síntesis de precolágeno y procolágeno y la hidroxilación de la lisina y la prolina, glucosilación y formación de enlaces

Lisilo hidroxilasa o.....

1

■^tgsírr-

disulfuro

9

Q

^

o

-

,

Dominio de triple hélice

Dominio no helicoidal

Aparato de Golgi

Empaquetamiento y secre­ ción de preprocolágeno

Dominio no helicoidal Procolágeno

__I Eliminación enzimática de la mayoría de los dominios no helicoidales del procolágeno para generar tropocolágeno

Peptidasa de procolágeno Tropocolágeno

Q A u to a g re g a c ió n de moléculas de tropocolágeno en disposición escalonada para formar una fibrilla

Fibrilla de colágeno (100 nm)

Un pequeño hueco de 64 nm separa la cabeza y la cola de las moléculas adyacentes de tropocolágeno.

Fibrilla de colágeno

de colágeno

íffíñSSSSKSSíS

ffiSSSSQSÓKK

300 nm Q e I en tre cru zam ien to laterolateral de las fibrillas La lisilo oxidasa de colágeno origina fibras entrecruza ,35 ^ de colágeno. En este proceso inteivienen el colágeno FACIT tropocolágeno y los proteoglucanos,

iSSSSSSSSÑSS^

H

64 nm

El patrón estriado de una fibrilla de colágeno se debe a la disposición escalonada de los fropocoláganos. —

Colágeno FACIT

> Fibra de colágeno

Proteoglucano

4 . TE JID O C O N JU N TIV O

115

C u adro 4 -C | C aracterísticas

Figura 4-4. Síndrome de Ehiers-Danlos

d e los colágenos

• El colágeno es una proteína fibrosa formada por tres cadenas que se enroscan entre sí (estructura enroscada) de manera similar a los componentes de una cuerda. Esta organización molecular en triple fiélice da lugar a una proteína dotada de una notable resistencia a la tensión. • En el colágeno fibrilar (tipos I, II, III y V), la molécula procesada contiene una triple hélice que representa la mayoría de la longitud de la molécula. Varias hélices triples se alinean en una disposición regular terminoterminal y laterolateral. Como consecuencia de ello, las fibras de colágeno forman bandas periódicas oscuras y claras que pueden visualizarse en el microscopio electrónico. • En los colágenos no fibrilares, como el tipo V, varios segmentos cortos de triple hélice se separan por dominios no helicoidales, y los dominios globulares N-termInal y C-terminal no se escinden durante el procesamiento de la proteína. • Los colágenos forman agregados (fibrillas, fibras o haces) tanto de manera aislada como en asociación con otros componentes de la matriz extracelular Las fibrillas y las fibras de colágeno se visualizan en el microscopio electrónico pero no en el óptico. En esta sí pueden Iden­ tificarse los haces de colágeno.

Grupo ds entidades diversas desde el punto ds vista clínico y genético debidas a anomalías en la síntesis y/o la estructura del colágeno. El colágeno anómalo carece de la resistencia a la tensión, de modo que la piel es hiperextensible y susceptible a traumatismos. Las articulaciones presentan hipermovilidad. Las alteraciones del colágeno afectan a los vasos sanguíneos y los órganos internos, lo que da lugar a roturas o desprendimientos tisulares (retina). Formas clínicas del SED

Clásica

I Hipermovilidad

,

M Anomalía desconocida

Colágeno de tipo V anómalo o proteína de matriz extracelular (tenascina-X) anómala

I Vascular

I Cifoescoliosis

Artrocalasia

Colágeno Lisilo hidroxilasa de tipo III anómalo anómala

>1

Hidroxilación de lisina

---------- ^

Dermatosparaxis

S

Conversión anómala de procolágeno de tipo I en colágeno (procolágeno N-peptidasa) y colágeno de tipo I

los vasos sanguíneos. Los tipos artrocalasia y dermatosparaxis de este síndrome se caracterizan por la luxación congenita de cadera y la hipermovilidad articular acu­ sada. Las mutaciones en los genes COLlAl y C0L1A2 (fig. 4-5), que codifican colágeno de tipo L y el gen procolágeno N-peptidasa suponen una modificación del sitio de escisión en el extremo N de la molécula y repercuten en la conversión del pro­ colágeno en colágeno en algunos sujetos. F ib ra s e lá s tic a s : s ín te s is , s e c re c ió n y e n s a m b la je

Al igual que en la síntesis del colágeno, en la síntesis de fibras elásticas intervienen tanto el RER como el aparato de Golgi (fig. 4-6). La producción de las fibras elásticas es realizada por los fibroblastos (en la piel y los tendones), los condroblastos, los condrocitos (en el colágeno elástico del pabellón

Figura 4-5. P ato logía d e l colágeno: an o m a lía s m oleculares Colágeno de tipo I Cadena a ,

Gen COL íA ? en el cromosoma 7

-------------------

~

C0L1A2

Cadena a .

C0L1A1 Cadena Gen C0L1A1 en el cromosoma 17

Una mutación de los genes C0L1A1 y C0L1A2, que codifican las cadenas oi( y 0 L2 del colágeno de tipo I, respectivamente, genera sitios de escisión en la región N-term inal de la m olécula y repercute en la conversión del procolágeno en colágeno. C om o consecuencia de ello, se establecen entrecruzam ientos anóm alos y se reduce la resistencia a la tensión de los tendones (ricos en colágeno de tipo I). Esta mutación aparece en algunas variantes clínicas del síndrome de Ehiers-Danlos.

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

El síndrome de Strickier se caracteriza por miopía, hipoplasia mandibular y artritis asociada a displasia de las epífisis. El colágeno de tipo II abunda en el cartílago y el humorvítreo (ojo). El gen C0L2A1 presenta una mutación. La osteogenia imperfecta de tipo I se asocia a fragilidad ósea. Las mutaciones puntuales del gen C0L1A1 provocan una disminución de la sín te sis de co lá g e n o de tip o I, el cu a l es n e ce sa rio para la osificación normal.

Figura 4-6. Síntesis de fibras elásticas I Q ¡

Fibroblasto o célula del músculo liso

Retículo endoplásmico rugoso

Q

Aparato de Golgi

Empaquetamiento y secreción de proelastina

I

I Síntesis d9 tres componentes de ¡ una fibra elástica: I

¡ 1. Tropoelastina, que contiene I desmosina, formada en el espacio ¡ extracelular por la oxidación ¡ de dos lisinas. I 2. Fibullnal. I 3. Fibrilinas 1 y 2.

¡Q

Espacio extracelular

Tropoelastina

! Coensamblaje de fib u lln a l, ¡ fibrilinas y tropoelastina para j producir fibras elásticas. ! La fibriiina 1 aporta resistencia ¡ estructural frente a la fuerza, I La fibriiina 2 regula el ensamblaje I de la fibra elástica. La fibulina 1 colabora en el coensam blaje de las fibrilinas y las subunidades de la elastina.

Haz de fibras elásticas

Fibroblasto

Fibra elástica aislada

Fibra elástica aislada

Fibrilinas y fibulina 1

ív ;-

* » 'f

•• . - J

auricular, la epiglotis, la laringe y la trompa de Eustaquio) y las células de músculo liso (en los vasos sanguíneos de gran calibre, como la aorta, y el árbol respiratorio). La proelastina, la molécula precursora de la elastina, se escinde y secreta en forma de tropoelastina. En el espacio extracelular, la tropoelastina interacciona con las fibrilinas y la fibulina 1 para organizar las fibras elásticas, cuya agregación origina haces de fibras elásticas. La tropoelastina contiene un aminoácido característico de esta molécula aunque inusual: la desmosina. La lisüo oxidasa lleva a cabo la oxidación de dos residuos de tro­ poelastina para generar un anillo de desmosina que forma enlaces cruzados con dos moléculas de tropoelastina. El entrecruzamiento permite la distensión y la recuperación de la tropoelastina, de manera simüar a una goma elástica. Las fibras elásticas no contie­ nen colágeno. Estas son sintetizadas a lo largo del desarrollo embrionario y la adolescencia, 4 . TE JID O C O N JU N TIV O

Figura 4-7. Síndrome de Marfan Túnica media (aorta)

Síndrome de Marfan

Deformidad torácica i .

i t iv .a

Aracnodactilia -

i

El síndrome de Marfan es un trastorno autosómico dominante. Los pacientes son altos, y presentan brazos, piernas, dedos de las manos y pies largos (aracnodactilia), Entre sus manifestaciones cardiovasculares típicas figuran el prolapso de la válvula mitral, la dilatación de la raíz aórtica (detectado en el ecocardiograma) y la disección aórtica (detectado en la RM), Las complicacio­ nes cardíacas pueden acortar la vida de los sujetos afectados por este síndrome. Etiología: el síndrome de Marfan es secundario a una anomalía hereditaria en el gen que codifica la fíbrilina 1. La fibrilina 1 forma parte de la tropoelastina, una microfibrilla que predom ina en la aorla, la piel, los ligam entos y las fibras de la zónula ciliar del cristalino. El aumento de los proteoglucanos e ntre las lam inillas elásticas debilita la pared aórtica. Imagen de paciente con síndrome de Martan tomada de McKusik VA: Heritable Disorders of Connective Tissue, 4th ed. SL Mosby, 1972.

Fibras elásticas

Los proteoglucanos sustituyen a las laminillas elásticas

mientras que en el adulto son producidas en cantidades muy reducidas. A pesar de que estas fibras perduran durante toda la vida, la elasticidad de muchos tejidos decrece con el paso del tiempo, en especial en la piel, donde aparecen arrugas. En el microscopio electrónico, las fibras elásticas adquieren una tonalidad negra o azul oscuro en la tinción con orceína, un colorante natural procedente de los liqúenes. En el microscopio electrónico, en un corte transversal de una fibra elástica se visualiza un eje denso de elastina rodeado por microfibrillas de fibulina 1 y fibrilinas.

Im portancia clínica: síndrom e de M arfan

El síndrome de Marfan es un trastorno autosómico dominante en el que se debilita el tejido elástico. Las anomalías se observan, fundamentalmente, en tres sistemas: ocular, esquelético y cardiovascular. Entre sus manifestaciones oculares cabe citar la miopía y el desprendimiento del cristalino (ectopia lentis). Las anomalías esqueléticas (fig. 4-7) engloban la presencia de brazos largos y delgados (dolicostenomelia), tórax hundido (pectus excavatum ), escoliosis y dedos alargados (aracnodactilia). Las anomalías cardiovasculares son potencialmente mortales. Los sujetos aqueja­ dos del síndrome de Marfan presentan prolapso de la válvula m itral y dilatación de la aorta ascendente. La dilatación de la aorta y de las arterias periféricas puede evolucionar hacia un aneurisma disecante (del griego aneurysma, ensanchamiento) y la rotura del mismo. El tratamiento médico, como la administración de inhibidores p-adrenérgicos para reducir la fuerza de la contracción sistólica y, por tanto, la tensión sobre la aorta, y la restricción del ejercicio físico intenso se traducen en una mejora de la supervivencia de estos pacientes. Las anomalías que se observan en el síndrome de Marfan obedecen a una recuperación insuficiente de las laminillas elásticas separadas por el aumento de los proteoglucanos (v. fig. 4-7). En el sistema esquelético, el periostio, una capa relati­ vamente rígida que recubre el hueso, presenta una elasticidad excesiva y no ofrece resistencia en el transcurso de la formación del hueso, lo que da lugar a alteraciones esqueléticas. El síndrome de M arfan se debe a una mutación del gen de la fibrilina 1 del cromosoma 15. La fibrilina aparece en la aorta, los ligamentos suspensores del cristalino (v. capítulo 9, «Órganos sensoriales: visión y audición») y el periostio (v. apartado «Hueso»). Existe un gen homólogo de la fibrilina 2 en el cromosoma 5. Las mutaciones en este último dan lugar a un trastorno llamado aracnodactilia contractural congénita. Esta entidad afecta al sistema esquelético, pero no al ojo ni al aparato cardiovascular. Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 4-8. Macrófagos Macrófagos

'

Fibroblasto

Colágeno

Núcleo

Mitocondria

Microscopia electrónica

^

Microscopía óptica

Lisosoma secundario Vesícula Lisosoma primario

Los linfocitos pequeños están presentes en el tejido conjuntivo. Los linfocitos de gran tam año o inmunoblastos aparecen en los tejidos linfoides.

Vesícula fagocítica

Linfocito (célula T)

Filopodios

Macrófagos como células presentadoras de antígenos Q Un macrófago capta un antígeno que se almacena en el seno de una vesícula fagocítica. B Un lisosom a se fusiona con la vesícula fagocítica y el antígeno se degrada en pequeños fragm entos peptídicos, que se unen a una molécula receptora, denomi­ nada complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Q La vesícula fagocítica se fusiona con la membrana plasmática y el antígeno es presentado a un linfocito (célula T derivada del timo).

Lisosoma Célula presentadora de antígenos (macrófago)

Macrófagos

Los macrófagos poseen propiedades fagocíticas y provienen de los monocitos, unas células que se forman en la médula ósea (fig. 4-8). Los monocitos circulan en el torrente circulatorio y migran hacia el tejido conjun­ tivo, en el que se diferencian a macrófagos. Estos reciben denominaciones especiales en ciertos órganos; por ejemplo, se llaman células de KupíFer en el hígado, osteoclastos en el hueso y células microgliales en el sistema nervioso central. Los macró­ fagos migran hacia el lugar de inflamación, atraídos por determinados mediadores, en 4 . TE JID O C O N JU N TIV O

C uadro 4-D | Metacromasia • Los gránulos del mastocito presentan una caracterís­ tica denominada m etacrom asia (dei griego meta, más aiié; chroma, color) en ia tinción. • Ai teñirse con un colorante metacromático, como ei azul de to luidina, los gránulos se tiñen de un color diferente dei coiorante (púrpura-rojizo en lugar de azul). • Este fenómeno obedece a un cambio de ia superficie eiectrónica de la moiécula del colorante tras unirse al material de los gránuios. Por otra parte, los gránulos de los mastocitos son positivos para PAS debido a su natu­ raleza giucoproteica.

especial C5a (perteneciente a la cascada del complemento; v. capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático»). Los macrófagos del tejido conjuntivo se distinguen por las siguientes caracterís­ ticas funcionales: 1. Contienen abundantes lisosomas, necesarios para la degradación de material de fagocitosis. 2. Los macrófagos activos presentan numerosas vesículas de fagocitosis (o fagosomas) para el almacenamiento temporal del material captado. 3. El contorno del núcleo es irregular. Los macrófagos del tejido conjuntivo realizan tres funciones diferentes: 1. Recambio de fibras senescentes y m aterial de la MEC. 2. Presentación de antígenos a los linfocitos dentro de respuestas inflamatorias e inmunológicas (v. capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático»). 3. Síntesis de citocinas (p. ej., interleucina 1, una molécula activadora de linfo­ citos T colaboradores y factor de necrosis tumoral a , un mediador inflamatorio).

Mastocitos

Al igual que los macrófagos, los mastocitos se forman en la médula ósea a partir de células precursoras que carecen de gránulos citoplásmicos. Los mastocitos proliferan y forman agregados de gránulos citoplásmicos después de migrar al tejido conjuntivo o a la lámina propia de la mucosa. Los mastocitos y los basófilos circu­ lantes provienen de las mismas células progenitoras de la médula ósea. El mastocito sintetiza mediadores vasoactivos contenidos en gránulos citoplás­ micos (flg. 4-9). Estos gránulos contienen histamina, heparina y mediadores quimiotácticos que atraen monocitos, neutrófllos y eosinófllos circulantes en el torrente circulatorio hacia el lugar de activación de los mastocitos. Los leucotrienos son productos vasoactivos de los mastocitos. Los leucotrienos no están presentes en los gránulos, sino que son liberados de la membrana plasmática de los mastocitos como productos del metabolismo del ácido araquidónico. Existen dos poblaciones de los mastocitos: mastocitos de la mucosa (predomi­ nantes en el intestino y los pulmones) y mastocitos del tejido conjuntivo. Los mastocitos del tejido conjuntivo se diferencian de los de la mucosa en el número y en el tamaño de los gránulos citoplásmicos metacromáticos (v. cuadro 4-D), que tienden a ser más abundantes en los primeros. A pesar de compartir un precursor común, las características estructurales y funcionales definitivas de cada una de estas poblaciones de mastocitos dependen del lugar de diferenciación (mucosa o tejido conjuntivo).

Im portancia clínica: mastocitos y reacciones alérgicas de hipersensibilidad La secreción de mediadores vasoactivos específicos desempeña una función desta­ cada en la regulación de la permeabilidad vascular y del tono del músculo liso bronquial en el transcurso de las reacciones alérgicas de hipersensibilidad (p. ej., en el asma, la rinitis alérgica y el eccema). La superficie de los mastocitos y de los basófilos contiene receptores para inmunoglobulina E (IgE). Los antígenos se unen a dos receptores adyacentes de IgE y el mastocito se sensibiUza para esta molécula. La liberación de Ca^^ de los depósitos intracelulares dentro del mastocito sensibilizado para IgE induce la libe­ ración rápida del contenido de los gránulos plasmáticos en un proceso denominado desgranulación. La liberación de histamina durante el asma (del griego asthma, jadear) condiciona disnea (del griego dyspnoia, dificultad para respirar), la cual se debe a la contracción espasmódica inducida por la histamina del músculo liso que rodea los bronquíolos, así como a la hipersecreción de las células caliciformes y de las glándulas mucosas de los bronquios. En la rinitis alérgica, la histamina provoca un aumento de la permeabilidad vascular que conduce a edema (acumulación excesiva de líquido en los espacios intersticiales). Los mastocitos del tejido conjuntivo cutáneo liberan leucotrienos, los cuales propician un aumento de la permeabilidad vascular asociado a urticaria (del latín urtica, ortiga), una tumefacción transitoria de la dermis de la piel. Histología y biología celular, introducción a ia anatom ía patológica

Figura 4-9. Mastocito

m

fr ít

Mastocito con gránulos metacromáticos en el citoplasma

IgE anclada a receptor Fce RI

Vaso sanguíneo

MIcrofotografía electrónica de un mastocito con gránulos citoplásmicos de densidad variable

Núcleo ■

Receptor FceRI Q Se liberan mediadores en gránulos y lipidíeos, así como citocinas

Antígeno (alérgeno)

0

O

.“

1-5 min

'■

“ ^

Mediadores lipidiaos

p

Q Un antígeno específico (tam bién llam ado alérgeno) une dos receptores adyacentes de IgE anclados al receptor FceRI

Mediadores en gránulos

Histamina | Heparina | Triptasa | Quimasa

5-30 min

oo©

Minutos/horas

0

Citocinas

O I

Leucotrienos G4 | Prostaglandina D2 Factor de necrosis tumoral a | Interleucinas (IL)-4, IL-5, IL-6elL-13

_ Q Se moviliza el calcio citoplásmico

Los mastocitos no activados contienen gran cantidad de gránulos en los que almacenan histamina, proteasas y proteoglucanos. La liistamina se forma mediante la descarboxilación de la histidina. Los proteoglucanos inten/ienen en el empaquetamiento y el almacenamiento de la histamina y las proteasas (principalmente, triptasa y quimasa). La triptasa es un marcador exclusivo de los mastocitos. No aparece en los basófilos.

Tras la activación — unión de un antígeno específico a dos receptores adyacentes de IgE— los mastocitos: 1. Liberan histamina. proteasas y proteoglucanos. 2. Sintetizan mediadores provenientes del ácido araquidónico a través de las vías de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa. Los m etabolitos de la ciclo o xig e n a sa (p ro s ta g la n d in a D 2) y la lipooxigenasa (ieucotrieno C 4 ) no aparecen en los gránulos. Estos metabolitos son unos mediadores inflamatorios destacados.

Células plasmáticas

Las células plasmáticas, las cuales se diferencian a partir de un linfocito B, sintetizan y secretan una única clase de inmunoglobulina (fig. 4-10). En el capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático», se tratará con detalle el origen de estas células. Las inmunoglobulinas son glucoproteínas, por lo que las células plasmáticas poseen las tres características estructurales de las células que intervienen en la síntesis y la secreción de proteínas: 1. Un retículo endoplásmico rugoso bien desarrollado 2. Un aparato de Golgi amplio 3. Un nucléolo prominente En la microscopía óptica, la mayor parte del citoplasma de estas células es basófilo debido a la gran cantidad de ribosomas asociados al retículo endoplásmico rugoso. Un área clara próxima al núcleo es ligeramente acidófila y corresponde al aparato 4 . TE JID O C O N JU N TIV O

121

Figura 4-10. Célula plasmática Retículo endoplásmico rugoso que contiene moléculas de inmunogiobulinas

Núcleo en rueda de carro

Región del aparato de Golgi

Región del aparato de Golgi

Núcleo en rueda de carro

Retículo endoplásmico rugoso

Núcleo de un fibroblasto Origen de una célula plasmática Q

Un macrófago (célula presentadora de antígenos) capta un antígeno.

P -i I 0 El antígeno se almacena en una vesícula fagocítlca, que se fusiona con Célula piasmatica usosoma para convertirse en un fagosoma. En un microambiente con pH á cido, la s e n z im a s h id ro lític a s del liso s o m a se a ctiva n y d e g ra da n el antígeno en pequeños péptidos. Estos se unen a moléculas del MHC presentes en la membrana del fagosoma.

Vesícula fagocítlca Lisosoma

Q El fagosoma se fusiona con la membrana plasmática y el péptido MHC es presentado a los linfocitos T, que se unen al péptido antigénico y secretan citocinas o Interleucinas. Q Las interleucinas se asocian a linfocitos B adyacentes para inducir su división por mitosis con el fin de ampliar sus poblaciones celulares. Q Los linfocitos B se diferencian en células plasm áticas secretoras de inmunogiobulinas.

Célula presentadora de antígenos (macrófago) Interleucinas secretadas por linfocitos T se unen a un receptor de interleucina localizado en la superficie de un linfocito B

Q Algunas Inm uno giobulinas específicas se unen a antígeno libre presente en el espacio extracelular con la finalidad de neutralizar su efecto nocivo.

Linfocito B

En el capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático» se abordan con mayor detalle la célula presentadora de antigenos y la interacción de los linfocitos T y B.

de Golgi. El núcleo muestra una morfología típica en rueda de carro que obedece a la peculiar distribución de la cromatina.

M atriz extracelular La MEC constituye una combinación de colágenos, glucoproteínas distintas del colágeno y proteoglucanos que rodea las células y fibras del tejido conjuntivo. Recuerde que la membrana basal contiene varios componentes de la MEC, como la lam inina, la fibronectina, diversos tipos de colágeno y proteoglucano heparano sulfato. Por otra parte, las células epiteliales y no epiteliales presentan receptores para las moléculas que integran la MEC. Un ejemplo sería la familia de las integrinas. I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 4-11. Agregado de proteoglucanos Queratano sulfato Los proteoglucanos son com plejos proteicos extracelulares de glucosam inoglucanos Los agregados de proteoglucanos se componen de: 1. Una molécula de hialuronato axial 2. Proteínas centrales asociadas al hialuronato m ediante una p ro te ína de enlace 3. G lu c o s a m in o g lu c a n o s unidos a una proteína central Varias cadenas de glucosaminogluca­ nos asociados a la proteína central forman un proteoglucano. La masa molecular de un proteoglucano se acerca a 1 0 ®kDa,

con afinidad de unión por la laminina y la fibronectina. Las integrinas interaccionan con el citoesqueleto para reforzar las interacciones celulares con la MEC a través de contactos focales o la modificación de la morfología o la adhesión celular. Varias glucoproteínas distintas del colágeno de la MEC intervienen en las inte­ racciones celulares y modulan el ensamblaje de los componentes de dicha matriz. Las glucoproteínas distintas del colágeno muestran una distribución amplia en diversos tejidos conjuntivos, si bien el colágeno y el hueso contienen ciertos tipos específicos de estas glucoproteínas. Se abordarán más adelante cuando nos ocupemos de los procesos de condrogenia (formación del colágeno) y osteogenia (formación del hueso). Los principales componentes de la MEC son los agregados de proteoglucanos (fig. 4-11). Cada proteoglucano está formado por glucosaminoglucanos (GAG), unas proteínas asociadas a pohsacáridos. Los GAG son polímeros hneales de disa­ cáridos portadores de residuos sulfato. Los GAG controlan las funciones biológicas de los proteoglucanos a través del establecimiento de enlaces con componentes de la superficie celular, factores de crecimiento y otros componentes de la MEC. Los distintos tipos de GAG se unen a un núcleo proteico para formar un proteo­ glucano. A su vez, el núcleo proteico se asocia a una molécula de hialuronato a través de una proteína de unión. La molécula de hialuronato actúa como eje de un agregado de proteoglucano. Los proteoglucanos se designan con arreglo al GAG predominante (p. ej., proteoglucano condroitina sulfato, proteoglucano dermatano sulfato, proteoglucano heparano sulfato). El tejido conjuntivo embrionario del cordón umbilical (gelatina de W harton) está formado, principalmente, por material de la MEC que rodea dos arterias umbilicales y una sola vena umbilical. Los proteoglucanos presentan una densidad de carga muy alta y, por tanto, producen una presión osmótica notable. Estas propiedades hacen que el tejido conjuntivo sea resistente a la compresión gracias a la gran capacidad de absorción de estas moléculas. Los vasos del cordón umbihcal, de gran importancia para el intercambio maternofetal de líquidos, gases y nutrientes, aparecen rodeados de un tipo de tejido conjuntivo en el que abundan los proteo­ glucanos, que confieren resistencia a la compresión.

Degradación de la m atriz extracelular S

iS

La MEC puede ser degradada por las metaloproteinasas de matriz, una familia de proteasas dependientes del cinc que se secretan en forma de precursores latentes (cimógenos) y se activan por acción de proteasas en la MEC. La actividad de las metaloproteinasas de matriz en el espacio extracelular es inhibida específicamente por los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIM P). 4 . TE JID O C O N JU N TIV O

Diversas citocinas, factores de crecimiento y el contacto intercelular en el seno de la MEC controla la expresión de los genes de metaloproteinasas de matriz. La degradación de la MEC suele producirse en el transcurso del desarrollo, del crecimiento y de la reparación de los tejidos. No obstante, en ciertas enfermedades se observa una degradación patológica de la MEC, como en el caso de la artritis reumatoide, la artrosis y algunos trastornos cutáneos. La invasión tumoral, las metás­ tasis y la angiogenia tumoral dependen de la participación de metaloproteinasas de matriz, cuya expresión se incrementa durante la carcinogenia. La familia de las metaloproteinasas de matriz se compone de: 1. Colagenasas. Las colagenasas 1, 2 y 3 degradan los colágenos tipos L H, III y V. La síntesis de la colagenasa 1 es realizada por los fibroblastos, los condrocitos (cartílago), los queratinocitos (epidermis), los monocitos y los macrófagos, los hepatocitos (hígado) y las células tumorales. La colagenasa 2 es almacenada en los gránulos citoplásmicos de los leucocitos polimorfonucleares y liberada como respuesta a un estímulo. La colagenasa 3 degrada distintas moléculas de colágeno (tipos I, II, III, IV, IX, X y XI), laminina y fibronectina, además de otros componentes de la MEC. 2. Estromelisinas (1, 2 y metaloelastasa), que degradan moléculas integrantes de la membrana basal (colágeno de tipo IV y fibronectina) y elastina. 3. Gelatinasas A y B, las cuales degradan colágeno de tipo I. Son sintetizadas por los macrófagos alveolares. 4. Metaloproteinasas de matriz de tipo membrana, de cuya síntesis se encargan las células tumorales. Las metaloproteinasas de matriz son una diana para la intervención terapéutica con el fin de inhibir la invasión y las metástasis tumorales. Esta cuestión se retomará en el capítulo 23, «Fecundación, placentación y lactancia», en el que se tratarán los estadios iniciales de la implantación embrionaria en el estroma endometrial o decidua.

Im portancia clínica: biología m olecular de la invasión tum oral La invasión y las metástasis son dos procesos destacados en el desarrollo de un carcinoma (del griego, karkinoma, de karkinos, cangrejo, cáncer y orna, tumor), un tumor de origen epitelial. Un adenoma es un tumor benigno, desde el punto de vista estructural, de origen epitehal que carece de propiedades invasivas y metastásicas. Los carcinomas malignos pueden provenir de adenomas benignos. Por ejem­ plo, un adenoma benigno pequeño o pólipo de colon puede transformarse en un carcinoma infiltrante. Un sarcoma (del griego sarx, carne -I- orna) corresponde a un tumor derivado del tejido conjuntivo (músculo, hueso, cartílago) y células mesodérmicas. Por ejem­ plo, el fibrosarcoma deriva de los fibroblastos y el osteosarcoma lo hace del hueso. La invasión consiste en la destrucción de la membrana basal por parte de las células tumorales y supone la transición de un estado precanceroso a otro canceroso. La metástasis se define como un proceso de diseminación de las células tumorales en todo el organismo a través de los vasos sanguíneos y linfáticos que suele provocar la muerte. En la figura 4-12 se representan y describen los sucesos iniciales que tienen lugar en la invasión tumoral. Muchos carcinomas sintetizan componentes de la famiUa de las metaloproteinasas de matriz con el fin de digerir distintos tipos de colágeno, como se describió en la sección anterior. Los tejidos normales fabrican inhibidores tisulares de las metalo­ proteinasas que son neutralizados por las células tumorales. Los tumores de compor­ tamiento invasivo tienen capacidad de anular a los inhibidores de las proteasas. Un episodio clave de las metástasis es la angiogenia, la formación de vasos san­ guíneos. Los vasos sanguíneos aportan el oxígeno y los nutrientes necesarios para el crecimiento tumoral. Las células tumorales estimulan la angiogenia, especialmente la proliferación de las células endoteliales de los capilares para formar nuevos capi­ lares durante la carcinogenia. En el capítulo 12, «Aparato cardiovascular», se abor­ dará el mecanismo de acción y las dianas moleculares de la endostatina y la angiostatina, dos novedosas proteínas inhibidoras.

TEJIDO ADIPOSO O GRASA

Existen dos tipos de tejido adiposo: 1. Tejido adiposo blanco, la principal reserva de energía a largo plazo. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 4-12. Invasión y metástasis tumorales Epitelio normal

Las células tumorales no han invadido la membrana basal y están restringidas a la capa epitelial. Este estadio recibe el nombre de carcinoma

¡nsitu.

Membrana basa! intacta

Tejido conjuntivo Epitelio normal

Proteasas

Carcinoma

La expresión de moléculas de adhesión celular, como las cadherinas, se reduce. Esta disminución debilita la naturaleza cohesiva de las células tumorales intraepiteliales y se inicia la microinvasión con la degradación de la membrana basal. La colagenasa IV, secretada por las células tumorales que se infiltran, disuelve la membrana basal y hace posible la invasión del tejido conjuntivo su b y a c e n te p o r p a rte de d ic h a s cé lu la s. O tra s p ro te a sa s, co m o el activador del plasm inógeno, las colagenasas I, II y III, las catepsinas y la hialuronidasa, destruyen las glucoproteinas distintas del colágeno y los proteoglucanos, con lo que las células tumorales pueden penetrar en el tejido conjuntivo destruido. Las células tumorales invasoras sobreexpresan integrinas (receptores de lam inina y fibronectina) para facilitar el anclaje celular y el avance en el tejido conjuntivo. Por lo general, las células tumorales utilizan vías de invasión que ofrecen escasa resistencia, como el tejido conjuntivo.

Epitelio normal

Al pasar a la fase invasiva, las células tumorales comienzan a secretar: 1. Factores autocrinos de movilidad (para dirigir el movimiento de las células tumorales que avanzan). 2. Factores de permeabilidad vascular (para perm itir la acumulación de proteínas plasmáticas y nutrientes). 3. Factor angiógeno (para incrementar la vascularización y el aporte de n u trientes al tu m o r en desa rro llo ). En el capítulo 12, «Aparato cardiovascular», se ofrece una descripción de la angiogenia tumoral. Los vasos sanguíneos recién formados se conectan con el torrente circulatorio, por lo que las células tumorales pueden acceder con rapidez a los vasos sanguíneos y diseminarse a tejidos distantes. Este proceso recibe el nombre de metástasis.

2. Tejido adiposo pardo, el cual actúa principalmente disipando la energía en lugar de almacenarla. Al igual que los fibroblastos, el preadipocito primitivo proviene de un precursor celular mesenquimatoso. Los preadipocitos pueden seguir dos vías de diferenciación diferentes: una de ellas origina tejido adiposo blanco, mientras que la otra conduce a la formación de tejido adiposo pardo. La adipogenia tiene lugar a lo largo de los períodos prenatal y posnatal de la vida y se reduce conforme aumenta la edad del individuo. Los preadipocitos, estimulados por la insulina —unida al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1)— , sintetizan la lipoproteína lipasa y comienzan a acumular grasa en el interior de pequeñas gotículas. Estas gotitas se fusionan entre sí para crear una gran gotícula solitaria de almacenamiento de grasa típica de los 4 . TE JID O C O N JU N TIV O

125

Figura 4-14. Regulación de la función de los adipocitos Fosforilación de lipasa mediada por cAMP

Adrenalina Giucagón ACTH

Glucosa

Efecto lipolitico

proteina transportadora de glucosa (GLUT-4), sintetizada por el adipocito, facilita la entrada de glucosa en la célula.

Lipasa

Efecto antilipolitico

Triglicéridos Goticula de macenamient(f de lipidos

./

Lipoproteinas ^

O O o

Inhibición de la lipasa

i Insulina Prostaglandinas La fosforilación de la lipasa inducida por la adrenalina, el giucagón y la ACTH origina la movilización de las reservas de triglicéridos (efecto lipolitico). La inhibición de la actividad de la lipasa por la insulina y las prostaglandinas estimula el almacenamiento de lipidos (efecto antilipolitico).

C u a d ro 4 -E | Lipidos en cortes histológicos • Generalmente, los lipidos se disuelven mediante sol­ ventes (xileno) utilizados en la inclusión en parafina. Tan sólo pueden visualizarse el núcleo y un estrecho reborde citoplásmico que rodea un espacio central vacio. • Los lipidos fijados y teñidos con tetróxido de osmio presentan una coloración marrón. Este reactivo también se aplica para visualizar la mieiina rica en lipidos de los nervios (v. capítulo 8 , «Tejido nervioso»). • Las soluciones alcohólicas de colorantes liposoiubles (como Sudán III o negro de Sudán) también se utilizan en la detección de lipidos en cortes congelados.

La üpoproteina lipasa, sintetizada por el adipocito, se transfiere a la célula endotelial. Leptina ------Ácidos grasos La leptina es una hormona sintetizada fundamentalmente por el tejido adiposo blanco. Aporta información acerca de la masa del tejido adiposo y el estado nutricional a los centros neurales que regulan el apetito, el equilibrio energético y la alimentación.

capilar, no es tan extensa como la del pardo. Además, el tejido adiposo evita la pérdida de calor corporal, rellena espacios y amortigua algunas regiones anatómicas, de modo que absorbe el impacto en las plantas de los pies, alrededor de los riñones y en la órbita periocular. La mayoría de los tejidos adiposos se forman en zonas en las que existe tejido conjuntivo laxo, como la capa subcutánea — o hipodermis— de la piel. La insulina y las prostaglandinas modulan el almacenamiento de lipidos en los adipocitos maduros. La adrenalina, el giucagón y la hormona adrenocorticótropa (ACTH) regulan la degradación y la liberación de los lipidos (fig. 4-14). El tejido adiposo recibe su inervación del sistema nervioso simpático. Los preadipocitos se diferencian en adipocitos multiloculares (del latín multus, muchos; loculus, lugar pequeño) maduros del tejido adiposo pardo en el feto y el neonato. El tejido adiposo pardo aparece en el cuello, los hombros, la espalda y las regiones perirrenal y paraaórtica del organismo. Su volumen se reduce en gran medida a lo largo de la niñez. El tejido adiposo pardo recibe su irrigación de numerosos vasos sanguíneos y su inervación de abundantes fibras nerviosas simpá­ ticas adrenérgicas. El pigmento hpocromo y las abundantes mitocondrias, ricas en citocromos, confieren una coloración parda a este tipo de tejido adiposo. Como ya se ha comentado, el tejido adiposo pardo se ocupa, principalmente, de disipar energía en forma de calor (termogenia) en ambientes fríos como mecanismo protector del neonato. En el tejido adiposo pardo, la termogenia depende de dos elementos (v. fig. 4-13): 1. Biogenia mitocondrial 2. Expresión de la proteína desacopladora de transporte 1 (UCP-1) Como se esbozó en el capítulo 2 , «Glándulas epitehales», al tratar los transpor­ tadores UCP en la mitocondria, la UCP-1 disipa el gradiente de protones creado en la membrana mitocondrial interna cuando los electrones atraviesan la cadena de transporte de electrones. UCP-1 permite la entrada de nuevo de los protones a favor 4 . TE JID O C O N JU N TIV O

de gradiente de concentración hacia la matriz mitocondrial y desacopla la síntesis de ATP, lo que produce la termogenia.

Im portancia clínica: obesidad

La obesidad se define como una alteración del equilibrio energético. Se produce cuando la ingesta calórica supera al gasto de energía. La protección frente a la obesidad sin tener en cuenta dicha ingesta provoca un aumento de las concentra­ ciones de triglicéridos circulantes y una acumulación excesiva de lípidos en el hígado (esteatosis). Las actividades metabólicas de los adipocitos tienen repercusiones clí­ nicas destacadas. El aumento de la adiposidad visceral se asocia a un mayor riesgo de resistencia a la insulina (v. capítulo 19, «Sistema endocrino»), dislipidemia (alteración de las concentraciones séricas de lípidos) y trastornos cardiovasculares. Uno de los productos que secretan los adipocitos es la leptina, una proteína de 16 kDa codificada por el gen ob. La leptina es vertida al torrente circulatorio y ejerce una acción periférica para regular el peso corporal. Actúa sobre dianas hipotalámicas que intervienen en el apetito y el equihbrio energético. Los ratones con déficits de leptina (oh!oh) presentan obesidad e infertilidad. Ambas alteraciones son reversibles mediante la administración de leptina. El receptor de la leptina en las células diana del hipotálamo presenta una homología de secuencia con los receptores de las citocinas. En las reacciones inflamatorias, la liberación de las citocinas interleucina 1 y factor de necrosis tumoral a da lugar a un aumento de las concentraciones séricas de leptina, lo que refleja que este mediador interaccionaría con las citocinas para modular las respuestas a las infecciones y las reacciones inflamatorias. Las infecciones, las lesiones y la inflamación realizan una regulación por aumento de la expresión génica de la leptina y sus concentraciones séricas. Como se comentará más adelante, la leptina participa en la formación del hueso.

CARTÍLAGO

Los condroblastos proceden de una célula mesenquimatosa, al igual que los fibro­ blastos y los adipocitos. Los condroblastos contienen lípidos y glucógeno, un RER bien desarroUado (citoplasma basófilo) y un aparato de Golgi. La prohferación de los condroblastos origina el crecimiento del cartílago. De manera similar al tejido conjuntivo típico, el cartílago está formado por células y MEC rodeada de pericondrio. Este se compone de una capa de células indiferenciadas que se convierten en condroblastos. A diferencia de un tejido conjuntivo típico, el cartílago carece de irrigación y sus componentes celulares reciben nutrientes por difusión en la MEC. Los condrocitos de sujetos de cualquier edad presentan unas notables necesidades nutricionales. Estas células rara vez se dividen en el cartílago adulto, aunque fabrican moléculas continuamente para reponer la MEC sometida a un recambio constante, en particular, de proteoglucanos (fig. 4-15; v. cuadro 4-F).

Crecimiento del cartílago (condrogenia) El crecimiento del cartílago se basa en dos mecanismos diferentes (figs. 4-16 y 4-17): 1. Crecimiento intersticial (de los condrocitos del interior del cartílago; V . f ig . 4-16). 2 . Crecimiento por aposición (de células indiferenciadas de la superficie del cartílago o el pericondrio; v. fig. 4-17). En el transcurso de la condrogenia, los condroblastos sintetizan y depositan fibras Cuadro 4-F | R eparación d e l cartílag o de colágeno de tipo II y MEC (ácido hialurónico y GAG, principalmente condespués d e u n a lesión droitina sulfato y heparano sulfato) hasta que estas células se separan y quedan • El cartílago posee una escasa capacidad de reparación. atrapadas en el seno de unos espacios de la matriz llamados lagunas (del latín, lacuna, Las lesiones en el cartílago suelen provocar la formación pequeño lago). A partir de ese momento, las células reciben el nombre de con­ de cartílago de reparación por parte del pericondrio. drocitos. El espacio comprendido entre el condrocito y la pared de la laguna • Este cartílago de reparación contiene células no diferen­ representa un artefacto en los cortes histológicos. ciadas con capacidad de diferenciación en condrocitos que La matriz en contacto estrecho con cada condrocito forma una estructura similar sintetizarán los componentes de la matriz del cartílago. a un cestillo metacromática (v. cuadro 4-D) azulada (en la tinción con hematoxihna• El cartílago de reparación posee una matriz de compo­ eosina) o positiva para PAS denominada matriz territorial. sición intermedia entre el cartílago hialino y el fibroso Cada agregado de condrocitos (o grupo isógeno) rodeado por la matriz territorial (p. ej., contiene colágenos de tipos I y II). está separado por una matriz interterritorial pálida y ancha. Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 4-15. Condrocitos y matriz circundante Condrocítos Las células que sintetizan la matriz de cartílago reciben el nombre de condroblastos o condrocitos en función de s j madurez relativa, Los condrocitos ocupan pequeñas cavidades de la matriz extracelular denominadas lagunas. Dos condrocitos pueden ocupar una misma laguna. La matriz extracelular está compartimentada. Una matriz territorial teñida moderadamente y una matriz interterritorial poco teñida limitan la matriz pericelular (visible con una tinción especial). Lípldos

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Condrocito

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Reborde lagunar Matriz pericelular

Glucógeno Lípido

El reborde lagunar es la capa Interna de la matriz ten'itorial. Se compone de fibras de colágeno laxo.

La matriz territorial está formada por fibras de colágeno de tipo II dispuestas aleatoria­ mente y rodeadas por proteoglucanos.

Tipos de cartílago

Se distinguen tres tipos principales de cartílago (fig. 4-18): 1. Cartílago hialino 2 . Cartílago elástico 3. Fibrocartílago El cartílago hialino constituye el más común en el ser humano. Su nombre proviene del aspecto transparente de la matriz (del griego hyalos, cristal). En el feto, el cartílago hialino representa la mayor parte del esqueleto antes de someterse a la resorción y sustitución por hueso en un proceso conocido como osificación endocondral. En el adulto, el cartílago hiaüno persiste en el nasal, en el laríngeo, en el traqueobronquial y en el costal. La superficie articular de las articulaciones sinoviales (rodillas, hombros) está formada por cartílago hialino y no sufi* una osificación endocondral. 4 . TE JID O C O N JU N TIV O

129

Figura 4-16. Condrogenia: crecimiento intersticial

Matriz territorial

Durante la embriogénesis, las células m esenquimatosas se agregan y diferencian en co ndroblastos, los cu a les originan los c e n tro s d e c o ndrogenia. U n centro de condrogenia se compone de condroblastos rodeados de matriz sxtracelular, Los condroblastos se dividen mediante mitosis y ias céiuias hijas permanecen en el mismo espacio o laguna para formar un grupo isógeno. Este grupo aparece rodeado por matriz territorial. Una matriz interterritorial más amplia rodea ia matriz territorial. Este proceso de crecimiento, llamado crecimiento intersticial dei cartílago, es muy activo en el transcurso de ia osificación endocondral (v. capitulo 5, «Osteogenia»),

Grupo isógeno

Tras la división celular, las células hijas se mantienen en el mismo espacio o laguna y forman un grupo isógeno (dei griego isos, igual; genos. familia, tipo).

Matriz interterritorial

Grupos isógenos Núcleo

Matriz territorial

Reborde lagunar Colágeno de tipo Retículo endopiásmico rugoso Matriz interterritorial

Las superficies articulares no están revestidas de epitelio. El cartílago hialino comprende: 1. Células (condrocitos) 2. Fibras (colágeno de tipo I I sintetizado por los condrocitos) 3. MEC (también sintetizado por los condrocitos) I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 4-17. Condrogenia: crecimiento por aposición Tejido conjuntivo circundante Pericondrio (capa fibrosa)

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Pericondrio (capacondrógena) Matriz territorial

Matriz interterritorial

Grupos isógenos

Q l a s células más externas del cartílago en desarrollo presentan una morfología fusiforme y se agrupan en una capa fibrosa regular llamada pericondrio, una zona de transición entre el cartílago y el tejido conjuntivo general que lo rodea. Q Las células más internas del pericondrio, la capa condrógena, se diferencian en condroblastos, que sintetizan y secretan precursores del colágeno de tipo II y otros componentes de la matriz extracelular. A través de este mecanisnno, se añaden nuevas capas de células y matriz extracelular a la superficie del cartílago por crecimiento mediante aposición y se Incrementa el tamaño total del cartílago. Este proceso se traduce en una ampliación del primordio inicial del futuro esqueleto. Una mutación en el gen que codifica el factor de transcripción Sox9 da lugar a la displasia campomélica en el ser fiumano. la cual cursa con arqueamiento y angulación ds los huesos largos, hipoplasia de los pélvicos y escapulares, alteraciones vertebrales, disminución del número de costillas y anomalías craneofaciales. Sox9 controla la expresión del colágeno de tipo II y el proteoglucano agrecano. Las células condrógenas carentes de Sox9 subsisten en el pericondrio y no se diferencian en condrocitos. Otros miembros de la familia Sox intervienen en la condrogenia. Sox9 interviene en la determinación del sexo masculino (v, capítulo 21, «Transporte y maduración del espermatozoide»).

4 . TE JID O C O N JU N TIV O

Cuadro 4-G | R eparación d e l cartílag o después d e una lesión • La matriz extracelular especializada del cartílago tilalino ejerce una doble función: 1. Amortigua impactos, debido a su rigidez y su elasticidad. 2. Ofrece una superficie lubricada para las articula­

ciones móviles.

El líquido lubricante (ácido hialurónico, inmunoglobullnas, enzimas lisosómicas, colagenasa en particular y glucoproteínas) es producido por el revestimiento sino-

vial de la cápsula articular. • El análisis del líquido sinovial tiene una enorme utili­ dad en el diagnóstico de las artropatías.

Los condrocitos presentan las características estructurales de las células secretoras de proteínas (RER y aparato de Golgi bien desarrollados y nucléolo grande) y almacenan lípidos y glucógeno en el citoplasma. Está recubierto por una matriz pericelular, la cual está rodeada por las matrices territorial e interterritorial, respec­ tivamente. La célula se separa de la matriz territorial por medio de un reborde lagunar. La superficie del cartílago hialino está revestida del pericondrio, una capa fibrocelular que se continúa con la cubierta perióstica del hueso y se confunde con el tejido conjuntivo circundante. El cartílago articular carece de pericondrio. El pericondrio consta de dos capas: 1. Una capa fibrosa externa, que contiene haces de colágeno de tipo 1 y elastina. 2. Una capa interna, la capa condrógena, fisrmada por condrocitos aplanados afincados de manera tangencial respecto al margen del cartílago. La MEC está fijrmada por ácido hialurónico, proteoglucanos (ricos en GAG, condroitina sulfato y queratina sulfato) y abundante agua (70-80% de su peso). El agrecano es un gran proteoglucano típico del cartílago (v. cuadros 4-G y 4-H). La expresión de algunos componentes de la MEC específicos del cartílago, como el colágeno de tipo II y el proteoglucano agrecano, depende del factor de trans­ cripción Sox9. Este factor activa la expresión del colágeno a través del gen C0L2A1. La falta de expresión de Sox9 impide la diferenciación de la capa condrógena en condrocitos. Las mutaciones en el gen que codifica Sox9 dan lugar a la displasia campomélica, una grave e infrecuente variante del enanismo (v. fig. 4-17). La estructura del cartílago elástico es similar a la del cartílago hiahno, si bien en su MEC abundan las fibras elásticas sintetizadas por los condrocitos. El cartílago elástico forma parte del pabellón auricular del oído externo, de una gran parte de la epiglotis y de algunos cartílagos laríngeos. La matriz especiahzada del cartílago presenta una notable elasticidad y la capacidad de recuperar su morfología original después de deformarse. A diferencia del cartílago hiahno, el fibrocartílago es opaco, la matriz contiene fibras de colágeno de tipo I , la MEC presenta proteoglucanos y agua en concen­ traciones bajas, y no se encuentra pericondrio. El fibrocartílago destaca por una elevada resistencia a la tensión y aparece en los discos intervertebrales, la sínfisis púbica y los sitios de inserción de los tendones y los hgamentos en el hueso. En ocasiones, resulta comphcado distinguir el fibrocartílago del tejido conjuntivo denso de algunas zonas de los tendones y los ligamentos. El fibrocartílago se dife­ rencia por la presencia de condrocitos característicos en el seno de las lagunas que forman columnas cortas (a diferencia de los fibroblastos aplanados o de las lagunas carentes de fibrocitos, rodeadas por tejido conjuntivo denso y MEC).

HUESO

El hueso es un tejido conjuntivo rígido e inflexible cuya MEC se ha impregnado de sales de calcio y fosfato mediante un proceso conocido como mineralización. El hueso presenta una profusa irrigación y un metabolismo activo. Las funciones del hueso son las siguientes: 1. Soporte y protección del cuerpo y los órganos que lo integran 2. Reserva de iones calcio y fosfato

Estructura macroscópica del hueso maduro

Cuadro 4-H | C óm o so breviven los condrocitos • En el cartílago, los condroblastos y los condrocitos se mantienen gracias a la difusión de nutrientes y metabolltos a través de la fase acuosa de la matriz extracelular. • En el hueso, los depósitos de sales cálcicas en la matriz Impiden la difusión de solutos solubles, que han de transportarse en los vasos sanguíneos hasta los osteocltos a través de los canalículos (v. «Hueso»).

Se distinguen dos tipos de hueso en función de su aspecto macroscópico (fig. 4-19): 1. Hueso compacto o denso 2. Hueso esponjoso trabecular o trenzado El hueso compacto es una masa sólida. El hueso esponjoso está formado por un entramado de espíenlas o trabéculas óseas que delimitan los espacios ocupados por la médula ósea. En los huesos largos, como el fémur, el eje, o diáfisis, está compuesta de hueso compacto, que forma un cilindro hueco con un espacio medular central, llamado cavidad medular.

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 4-18. Tipos de cartílago C artílago hialino

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El cartílago hialino se caracteriza por los siguientes rasgo: Es avascular. Está rodeado p or p e ric o n d rio (excepto en el cartílago articular). El pericondrio consta de una capa fibrosa externa, una capa condrógena interna y vasos sanguíneos. Ss compone de condrocítos rodeados de las matrices territorial e ínterterritoríal que contienen colágeno de tip o II. el cual interacciona con los proteoglucanos. S e lo c a liz a e n e l e s q u e le to te m p o r a l d e l e m b r ió n , e n e l c a r tíla g o a r tic u la r y en el cartílago del aparato respiratorio (nariz, laringe, tráquea y bronquios) y en los cartílagos costales.

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© Cartílago elástico

El cartílago elástico se distingue por las siguientes propiedades: Es avascular. Está rodeado de pericondrio. Se compone de condrocitos rodeados de las matrices territorial e interterritorial que contienen colágeno de tip o II, el cual interacciona con los proteoglucanos y las fibras elásticas, que pueden teñirse con orceina para la microscopía óptica. A p a re c e en el o id o e x te rn o , la e p ig lo tis y la trom pa de Eustaquio.

Pericondrio Condrocitos Fibras elásticas

F ibrocartilago El fibrocartilago muestra las siguientes características: Suele ser avascular. Carece de pericondrio. Se compone de co n d ro cito s y fib ro b la sto s rodeados de colágeno de tip o I y una matriz extracelular menos rígida. Es considerado un tejido inter­ medio entre el cartílago hialino y el tejido conjuntivo denso. Predomina en los d isco s intervertebrales, los d iscos articulares de la rodilla, la mandíbula, las articulaciones esternoclaviculares y la sínfisis púbica.

Condrocitos alineados a lo largo de las lineas de estrés

4 . TE JID O C O N JU N TIV O

Figura 4-19. Arquitectura general de un hueso largo Hueso compacto

_______________

Epífisis —

_ _

Hueso esponjoso, trabecular o trenzado en un corte transversal del cuello femoral

Cuello femoral

Meláfisis

Huoso esponjoso, trabecular o trenzado Hueso compacto

Diáfisis o eje Periostio

Meláfisis Superficie articular Fotogtaflas lomadas de Qray's Anatomy, 38lh editon, New YaK, aurchill Uvlnjstone, 1995. Iluslraciai en color tomada de Qray's Anatomy for Students, RL DraKe, w Vogi, AW M M ildiell, Philadelphia, Elsevlet. 2006.

Epífisis

Los extremos de los huesos largos, llamados epífisis, están constituidos por hueso esponjoso rodeado por una delgada capa de hueso compacto. En un sujeto en cre­ cimiento, las epífisis se separan de la diáfisis por una placa epifisaria cartilaginosa, la cual se conecta con la diáfisis por medio de hueso esponjoso. Una zona de transición en disminución, denominada metáfisis, comunica la epífisis con la diá­ fisis. Tanto la placa epifisaria como el hueso esponjoso adyacente representan la zona de crecimiento, responsable del aumento de longitud del hueso en fijrmación. Las superficies articulares, en los extremos de los huesos largos, están recubiertas de cartílago hialino, el cartílago articular. Con excepción de las superficies articu­ lares y los sitios de inserción de los tendones y los ligamentos, la mayoría de los huesos están recubiertos por periostio, una capa de tejido conjuntivo especiahzado con capacidad osteogénica. La cavidad medular de la diáfisis y los espacios del interior de los huesos espon­ josos están revestidos del endostio, el cual también posee capacidad osteogénica.

Estructura microscópica del hueso maduro

Existen dos tipos de hueso en función de la organización microscópica de las fibras de colágeno: 1. Hueso laminar, típico del hueso maduro, se distingue por la alineación regular de las fibras de colágeno. Se trata de un hueso fuerte desde el punto de vista mecánico que se forma con lentitud. 2. Hueso trabecular, típico del hueso en desarrollo, se caracteriza por la alinea­ ción irregular de las fibras de colágeno. Este hueso es débil desde el punto de vista mecánico, se forma con rapidez y es sustituido por hueso laminar. Se sintetiza durante la reparación de las fracturas óseas. El hueso lam inar está integrado por laminillas, formadas principalmente por matriz ósea, una sustancia minerahzada que se deposita en capas o laminillas, y osteocitos, cada uno de los cuales ocupa una cavidad o laguna de la que parten 134 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 4-20. Sistema de Havers u osteona Las fibras de colágeno se alternan en disposición helicoidal en las laminillas sucesivas del sistema de Havers.

Sistema de Havers u osteona

Disposición alternada de las fibras de colágeno en laminillas sucesivas del sistema laminar perimetral externo Laminillas intersticiales El periostio está formado por dos capas: 1) la capa externa, que contiene abundantes fib ra s de colágeno y vasos sanguíneos que penetran en los conductos de Volkmann, y 2 ) la capa interna, que contiene células osteoprogenitoras.

Linea de cementación

Sistema laminar perimetral interno Hueso esponjoso (también llamado hueso esponjoso trabe­ cular o trenzado). El hueso esponjoso es laminar, pero no siempre contiene conductos de Havers. Las cavidades del hueso esponjoso se continúan con la cavidad medular de la diáfisis.

Vasos sanguíneos

Las fib ra s de Sharpey son fibras de colágeno procedentes de la capa externa del periostio que se proyectan hacia el sistema laminar perimetral externo.

El endostio se compone de células osteoprogenitoras y fibras reticulares. En el adulto, estas células se convierten en osteoblastos cuando es preciso llevar a cabo una reparación ósea, como en el caso de una fractura ósea.

Vasos sanguíneos en un conducto de Havers en dirección paralela al eje de hueso

Vasos sanguíneos del conducto d e V o lkm a n n en d ire cció n perpendicular/oblicua al conducto de Havers

Canalículos, que contienen las prolongaciones citoplásmicas de los osteocltos Microfotografía electrónica de barrido por cortesía de Richard G. Kessel, lowa City, lowa.

canalículos radiales que penetran en las laminillas de las lagunas adyacentes. El hueso laminar presenta cuatro patrones diferentes (fig. 4-20): 1. Las osteonas o los sistemas de Havers, integrados por laminillas en disposi­ ción concéntrica alrededor de un canal vascular longitudinal. 2. Las lam inillas intersticiales, localizadas entre las osteonas y separadas de ellas por una capa delgada denominada la línea de cementación. 3. Las lam inillas perimetrales externas, que pueden visualizarse en la superficie externa del hueso compacto por debajo del periostio. 4 . TE JID O C O N JU N TIV O

Figura 4-21. Organización del hueso compacto: osteona Conducto de Havers de una osteona

Laminillas intersticiales

, , , Laguna del osteocito

Conducto de Havers ¿e una osteona

Línea de cementación

Lagunas ocupadas m vivo por un osteoclto y sus prolongaciones celulares

Hueso desecado Organización concéntrica del hueso laminar Los osteocitos adoptan una disposición concéntrica entre las laminillas. Los osteocitos de laminillas adyacentes están conectados entre si mediants prolongaciones celulares alojadas en los canalículos,

Imagen de la organización del hueso laminar con luz polarizada. Obsérvese: Q

La disposición concéntrica de las laminillas.

Q

La distribución en banda de las laminillas intersticiales.

4. Las lam inillas perimetrales internas, observadas en la superficie interna por debajo del endostio. Los canales vasculares del hueso compacto adoptan dos orientaciones en relación con la estructura laminar: 1. Los capilares longitudinales y las vénulas poscapilares, localizadas en el centro de la osteona en el seno de un espacio llamado conducto de Havers (figs. 4-20 a 4-22). 2. Los conductos de Havers se conectan entre sí mediante canales transversales u oblicuos conocidos como conductos de VoUanann, los cuales contienen vasos sanguíneos de la médula y algunos del periostio.

Periostio y endostio

Durante el desarrollo embrionario y posnatal, el periostio está compuesto por una capa interna de células formadoras de hueso (osteoblastos) que se encuentra en contacto directo con el hueso. La capa interna se denomina capa osteogénica. En el adulto, el periostio contiene células inactivas del tejido conjuntivo que conservan la capacidad osteogénica en caso de lesión ósea para su reparación. En la capa externa abundan los vasos sanguíneos, algunos de los cuales pasan por los conductos de Volkmann, y unas gruesas fibras de colágeno de anclaje denominadas fibras de Sharpey, que penetran en las laminillas perimetrales externas del hueso (v. fig. 4-20). 136 I

Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

El endostio está formado por células escamosas y fibras de tejido conjuntivo que recubren las paredes esponjosas que contienen la médula ósea y se extienden hacia todas las cavidades óseas, como los conductos de Havers.

M atriz ósea La matriz ósea contiene componentes orgánicos (35%) e inorgánicos (65%). La matriz ósea orgánica está formada por fibras de colágeno de tipo I (90%), proteoglucanos, enriquecidos en condroitina sulfato, queratano sulfato y ácido hialurónico, y proteínas distintas del colágeno. El componente inorgánico del hueso consta, fundamentalmente, de depósitos de fosfato cálcico con las características químicas de la hidroxiapatita. Los cristales se distribuyen a lo largo de las fibras de colágeno mediante un proceso de ensamblaje en el que colaboran las proteínas distintas del colágeno. El colágeno de tipo I constituye la proteína predominante de la matriz ósea. En el hueso laminar maduro, las fibras de colágeno presentan una disposición muy ordenada con orientaciones variables respecto al eje del conducto de Havers en láminas concéntricas sucesivas (v. fig. 4-20). Las proteínas distintas del colágeno de la matriz son la osteocalcina, la osteopontina y la osteonectina, sintetizadas por los osteoblastos y caracterizadas por unas propiedades únicas en la minerahzación del hueso. La síntesis de la osteocalcina y la osteopontina aumenta debido a la estimulación por el metabolito activo de la vitamina D, la-25-dihidroxicolecalciferol. La osteo­ calcina inhibe el funcionamiento de los osteoblastos. La osteonectina no constituye un producto exclusivo de los osteoblastos y aparece en tejidos sometidos a remodelación y morfogenia. Otro componente de la matriz ósea es la sialoproteína ósea. Como se comentará más adelante con mayor detalle, la osteoprotegerina, RANKL y el factor estimulador de colonias de macrófagos son productos de los osteoblastos necesarios para regular la diferenciación de los osteoclastos.

Componentes celulares del hueso

El hueso en crecimiento activo contiene dos estirpes celulares diferentes: 1. La estirpe osteoblástica, que engloba las células osteoprogenitoras y los osteo­ blastos y osteocitos derivados de ellas. 2. La estirpe osteoclástica. Las células osteoprogenitoras son de origen mesenquimatoso y presentan las propiedades de las células madre: la capacidad de proliferación y la capacidad de diferenciación. Las células osteoprogenitoras dan lugar a los osteoblastos a través de un mecanismo regulador en el que participan factores de crecimiento y de trans­ cripción, y se localizan en las capas internas del periostio y el endostio. Las células osteoprogenitoras persisten a lo largo de la vida posnatal revistiendo el hueso; se reactivan en el adulto en el proceso de reparación de fracturas óseas y otras lesiones. Los osteoblastos se diferencian a osteocitos al quedar atrapados en el interior de lagunas en el seno de la matriz mineralizada sintetizada por ellos mismos. La dife­ renciación de estas células requiere la intervención de dos factores de transcripción: Cbfal/Runx2 y osterix (v. cuadro 4-1). La estirpe de los osteoclastos deriva de los monocitos-macrófagos de la médula

Osteoblastos y osteocitos

Los osteoblastos son células similares a las células epiteliales de morfología cúbica o cilindrica que se disponen en una monocapa que reviste todas las regiones de for­ mación activa de hueso. Se trata de unas células m uy polarizadas: depositan osteoide, la matriz orgánica no mineralizada del hueso, a lo largo de su superficie de contacto con el hueso. Los osteoblastos ponen en marcha y regulan la minerahzación ulterior del osteoide. En las microfotografías electrónicas, los osteoblastos muestran los rasgos típicos de células muy activas en la síntesis, glucosilación y secreción de proteínas. Sus productos específicos son el colágeno de tipo I, la osteocalcina, la osteopontina y 4 . TE JID O C O N JU N TIV O

Figura 4-22. Los osteocitos se conectan entre sí mediante prolongaciones celulares

—

M atriz calcificada U niones com unicantes localizadas sn los puntos de contacto d e las prolongaciones de los osteocitos

Prolongación celular Canalículo —

Conducto de Havers

Un vaso sanguíneo del conducto de Havers aporta nutrientes a los osteocitos. Los nutrientes se transportan a través de una cadena de prolongaciones celulares desde el conducto de Havers hasta los osteocitos m ás alejados del misnno. El tra n sp o rte del sistema canalicular se limita a una distancia de aproximadamente 1 0 0 pm.

Las prolongaciones celulares están inmersas en los canalículos, unos espacios rodeados por hueso mineralizado. El líquido extraoelular de la luz de los canalículos transporta moléculas mediante difusión pasiva.

___

Prolongaciones celulares que penetran un canalículo

Un osteocito, atrapado en la matriz calcificada, ocupa un espacio o laguna. Los o steocitos se ocupan del m antenim iento y el recam bio de la matriz ósea,

Matriz ósea calcificada

La pared de una laguna osteocftica presenta varios orificios de canalículos (flechas) que están ocupado por las prolongaciones celulares de un osteocito alojado en el espacio rodeado de m atriz ósea calcificada en condiciones in vivo.

la sialoproteína ósea (fig. 4-23). Los osteoblastos muestran una intensa reacción citoquímica frente a la fosfatasa alcalina, que desaparece cuando quedan encerradas la matriz en forma de osteocitos. Por otra parte, los osteoblastos sintetizan factores de crecimiento, en especial miembros de la fam ilia de proteínas morfogénicas óseas, con actividades inductoras del hueso. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 4-23. Función del osteoblasto

■fe-

Osteoblastos

Hormona del crecimiento (sintetizada por la hipófisis)

■-«V. Matriz mineralizada

Hormona Paratiroidea

Osteoide

Los osteoblastos provienen de células osteoprogenitoras. Los osteocilos son las células más maduras o diferenciadas terminalmente de la estirpe osteoblástica Los osteoblastos fabrican la matriz orgánica del hueso, el osteoide, y controlan la mineraiización de la matriz. La fosfatasa alcalina es una ectoenzima (una prcteina de la superficie celular) que hidroliza ásteres monofosfato a pH elevado. Esta enzima desaparece al interrumpirse la síntesis de proteínas en el osteoblasto y quedar atrapado en la matriz ósea mineralizada en forma de osteocito. La vitamina D3 (1(x,25-dihidroxicoiecalciferol) regula la expresión de la osteocalcina, una proteína con gran afinidad de unión por la hidroxiapatita. La somatotropina estimula la producción de IGF-1 por los hepatocitos. iGF-1 induce el crecimiento de los huesos largos en las placas epifisarias. Los productos proteicos más destacados de los osteoblastos son: 1.Colágeno de tipo I, El osteoide se compone de colágeno de tipo I y proteogiucanos. Como cualquier célula típica productora de proteínas, el osteoblasto posee un retículo endoplásmico rugoso profuso. 2 .Varias proteínas distintas del colágeno, como RANKL, el ligando del receptor para la activación del factor nuclear kB (RANK) — presente en las células precursoras de los osteoclastos— ; osteocalcina — necesaria para la mineraiización ósea— ; osteopontina —que interviene en la formación de la zona de sellado— ; sialoproteína ósea — implicada en la unión de los osteoblastos a la matriz extracelular a través de las integrinas — .

Fosfatasa alcalina

Hígado

1.

Factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1. también llamado somatomedina C)

=====;'=V=V-:?=;^ ■v/o';- « V";-

Vitamina Do RANKL Colágeno de tipo I

Proteínas distintas del colágeno Osteocalcina I Osteonectina I Osteopontina i Sialoproteína ósea i Osteoprolegerina i Factor estimulador de colonias de macrófagos I RANKL

Cuando se completa la formación ósea, los osteoblastos se aplanan y se trans­ forman en osteocitos. Los osteocitos son células muy ramificadas cuyo cuerpo ocupa unos pequeños espacios entre las laminillas denominados lagunas. Unos conductos pequeños, los canalículos, atraviesan las laminillas y conectan entre sí las lagunas adyacentes. Las prolongaciones de las células adyacentes, que se alojan en los cana­ lículos, se conectan entre sí a través de uniones comunicantes (v. fig. 4-22). Los nutrientes difunden desde un vaso adyacente, en el interior de un conducto de Havers, a través de los canalículos hacia las lagunas. Como puede observarse, la densa red de osteocitos no sólo depende de la comunicación intracelular a través de las uniones comunicantes sino también de la movilización de nutrientes y de moléculas de transmisión de señales en el ambiente extracelular, propiciada por los canalículos que conectan una laguna con otra. 4 . TE JID O C O N JU N TIV O

La vida de un osteocito depende de este proceso de difusión de nutrientes, mien­ tras que la de la matriz ósea depende de los osteocitos. Estas células pueden sobrevivir durante muchos años, siempre y cuando reciban una irrigación continua. En el hueso compacto, entre 4 y 20 laminillas adoptan una disposición concén­ trica alrededor del conducto de Havers; contienen un vaso sanguíneo, que puede ser un capilar o una vénula poscapilar.

Im portancia clínica: diferenciación de los osteoblastos en osteocitos

Las células mesenquimatosas pluripotenciales son las precursoras de los osteoblastos, además de las células musculares, los adipocitos, los fibroblastos y los condroblastos. Diversos factores de crecimiento y de transcripción controlan la diferenciación de los osteoblastos. Algunos componentes de la fam ilia de proteínas morfogénicas óseas (BMP) y el factor del crecimiento transformante p regulan el desarrollo embrionario y la diferenciación del osteoblasto. Varios genes específicos de los osteoblastos modulan la diferenciación de la des­ cendencia de estas células (fig. 4-24): Cbfal/Runx2 (un miembro de la famiUa de factores de unión al centro) codifica un factor de transcripción que induce la dife­ renciación de los osteoblastos y controla la expresión de la osteocalcina. Cbfal/Runx2 representa el indicador más temprano y específico de la osteogenia; BMP7, seguida de la expresión de la osteocalcina y la osteopontina. La osteocalcina constituye una proteína secretora específica de expresión restringida a los osteoblastos diferenciados terminalmente y está sometida al control de Cbfl/Runx2 (v. cuadro 4-1). Los ratones con déficit de Cbfal/Runx2 llegan a término y presentan un esqueleto formado por cartílago. No se observa ningún indicio de diferenciación osteoblástica ni formación ósea en estos murantes. Además, los ratones con déficit de Cbfal/Runx2 carecen de osteoclastos. Como comentaremos en breve, los osteo­ blastos fabrican proteínas reguladoras de la formación de los osteoclastos. En concordancia con las alteraciones esqueléticas observadas en los ratones con déficit de Cbfal/Runx2, en el ser humano existe una enfermedad conocida como displasia cleidocraneal (DCC). Este trastorno se distingue por la hipoplasia de las clavículas, la osificación diferida de las suturas de algunos huesos craneales y la existencia de mutaciones en el gen Cbfal/Runx2. La leptina, un péptido sintetizado por los adipocitos con afinidad de unión a su receptor hipotalámico, modula la formación del hueso a través de un mecanismo central. Se desconocen los detalles del mecanismo de control hipotalámico de la lep­ tina, si bien los ratones deficientes para leptina o su receptor presentan una masa ósea considerablemente más alta que los de tipo salvaje. En efecto, los pacientes aquejados de lipodistrofia (ausencia de adipocitos y tejido adiposo blanco) padecen osteoesclerosis (endurecimiento excesivo de los huesos) y aceleración del crecimiento óseo. Cuadro 4-1 | C óm o se d ife ren cian los osteocitos • La diferenciación de osteoblastos a osteocitos precisa de la activación de dos factores de transcripción: C b fa l/ Runx2 (factor de unión al centro a1/proteína de fiomeodominio runt 2 ) y osterix. • Ya hemos comentado que la condrogenia depende del factor de transcripción Sox9 (v. fig. 4-17). En el capítulo 5, «Osteogenla», se señala que Cbfa1/Runx2 controlan la conversión de los condrocitos en proliferación en condrocitos hipertrofiados, un proceso Inhibido por Sox9. • Los factores de transcripción Sox9, Cbfa1/Runx2 y osterix (este último específico para la diferenciación de osteoblasto en osteocito) desempeñan unas funciones esenciales en el desarrollo del esqueleto. • Los trastornos esqueléticos se deben a la presencia de mutaciones en genes que codifican estos factores de transcripción. Por ejemplo, la ausencia total de expresión del gen Cbfal/R unx2hace que el esqueleto esté formado exclusivamente por cartílago.

Osteoclastos

Los osteoclastos no pertenecen a la estirpe de células osteoprogenitoras, sino que provienen de la estirpe de las células progenitoras de monocitos-macrófagos de la médula ósea, que da lugar a la vía de diferenciación de los progenitores de los osteoclastos. Las células precursoras de los osteoclastos son los monocitos, los cuales acceden al hueso desde el torrente circulatorio y se fusionan para formar células multinucleadas portadoras de hasta 30 núcleos a partir de las cuales se desarrollarán los osteoclastos en un proceso regulado por los osteoblastos y las células estromales de la médula ósea. Tras unirse a la matriz del hueso diana, los osteoclastos crean un ambiente ácido cerrado, necesario para la resorción ósea. Inicialmente, el proceso de resorción ósea implica la disolución de los componentes inorgánicos del hueso (desmineralización ósea) por una H^-ATPasa (adenosina trifosfatasa) en un medio ácido, que se sigue de la degradación enzimática de la matriz orgánica (colágeno de tipo I y proteínas distintas del colágeno) por acción de la proteasa catepsina K. Los osteoclastos desempeñan una función clave en la remodelación y renovación del hueso. Este proceso precisa de la ehminación de la matriz ósea en varias locahzaciones, seguida de su sustitución por hueso nuevo por acción de los osteoblastos.

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 4-24. Diferenciación de los osteoblastos Hu 9 so calcificado (tinción púrpura)

Célula mesenquimatosa pluripotencial

r------ r -

Mlobiasto

I

Preadipocito

Condrobiasto

^

Fibroblasto

Cbfa 1/Runx 2

íg Displasia cleidocraneal

Osteoblasto Osteocalcina

Osterix Osteocito

iI ®

No se observa hueso calcificado (tinción púrpura)

Osteogenla imperfecta Osificación normal (ratón de tipo salvaje)

Ausencia de osificación (ratón con déficit de Cbfa1/Runx2)

Importancia clínica: control de la transcripción de la diferenciación de los osteoblastos Los osteoblastos provienen de una célula mesenquimatosa pluripotencial que da lugar a las células musculares, los adipocitos, los fibroblastos y los condroblastos. Dos genes específicos de los osteoblastos controlan la diferenciación de la descendencia de los osteoblastos: C bfa1/R unx2 (de familia de factor de unión al centro/proteína de homsodominio runt 2 ), que codifica un factor de transcripción que induce la diferenciación de los osteoblastos y modula la expresión de la osteocalcina, una proteína secretora específica que sólo se expresa en los osteocitos diferenciados.

Los ratones con déficit de C bfa1/R unx2 poseen un esqueleto formado por cartílago sin indicios de diferenciación osteoblásfica representada por la formación y la mineralización del hueso. Por otra parte, estos ratones carecen de osteoclastos, dado que estas células provienen de los osteoblastos Los sujetos con displasia cleidocraneal (clavículas fiipoplásicas y osificación diferida de las suturas de algunos huesos craneales) presentan una mutación en el gen Cbfa1/Runx2. Los sujetos carentes de osterix padecen la «enfermedad de los huesos de cristal» (osteogenia imperfecta),

El osteoclasto es una célula de gran tamaño (con un diámetro máximo de (jLm) y muy polarizada que ocupa una cavidad poco profunda llamada laguna de Howship o compartimento subosteoclástico (figs. 4-25 y 4-26). En el citoplasma del osteoclasto abundan las mitocondrias y vesículas acidifica­ das. La membrana de estas vesículas contiene H^-ATPasa; las mitocondrias aportan el trifijsfato de adenosina (ATP) que impulsará las bombas de H^-ATPasa necesarias para acidificar el compartimento subosteoclástico para la posterior activación de la enzima catepsina K. Esta enzima degrada la matriz orgánica del hueso tras la eliminación del componente mineral del mismo. En la figura 4-26 se muestra una secuencia gradual de activación de un osteoclasto. En el capítulo 15, «Segmento digestivo superior», se señalará que el mecanismo en el que se basa la producción de HCl en el estómago es muy parecido al de acidificación en las lagunas de Howship. El dominio celular en contacto con la laguna presenta unos repliegues profiandos de la membrana plasmática, el borde rugoso. Cuando la célula no está activa, este desaparece y el osteoclasto pasa a un estado de reposo. En el perímetro del borde rugoso — en el lugar en que la membrana se une estrechamente al hueso en los márgenes de la laguna— se acumulan filamentos de actina que participan, junto a la integrina a ,p 3, en la creación de una zona de sellado. Esta zona sella la laguna de resorción ósea. Los osteoclastos se activan temporalmente como respuesta a las necesidades metabólicas de movilización de calcio del hueso hacia el torrente circulatorio. La calcitonina (fabricada por las células parafoliculares o células C derivadas de la cresta neural), la vitam ina D 3 y algunas moléculas reguladoras sintetizadas por los 100

4 . TE JID O C O N JU N TIV O

141

Figura 4-25. Función de un osteoclasto

[k/litocondrias

Vesículas acidificadas

Núcleo

El osteoclasto es una célula muy polarizada asociada a una concavidad poco profunda, la laguna de Howship o el compartimento subosteoclástico. La superficie activa en contacto con la laguna presenta un borde rugoso, Los osteoclastos son células multinucleadas que contienen abundan­ tes míocondrias y vesículas acidifica­ das (con H+-ATPasa electrógena).

'-T- Borde rugoso

Laguna de Howship o compartimento subosteoclástico Osteoclasto

Laguna dsH owship

Zona de sellado Osteopontina Integrina ravPs Actina

■Intercambiador bicarbonato-cloro P Receptor de calcitonina -

y H"'’ + H C 0 3 _________

RANK

Anhidrasa carbónica II

CO 2 + H 2 O

B O O

Hueso

Canal de cloro

Bomba de protones H+-ATPasa

Catepsina K

O A lrededor del perím etro del borde rugoso, en el q u e la m e m b ra n a p la s m á tica se e n cu e n tra en e stre cfio contacto con el hueso, se acum ulan fila m e n to s d e a c tin a q u e fo rm a n u n a zo n a de sellado, junto con integrina a v |^3 y osteopontina. B Un canal de cloro impide el aumento excesivo del pH intracelular. Q Se intercambian iones bicarbonato (HCOg") por cloruro (C h ), que se transporta a través del canal de c lo ro (s itu a d o e n la m e m b ra n a ru g o sa ) h a cia la laguna de H ow ship, Un intercam biador de bicarbonatocloro gara n tiza el m antenim iento de la neutralidad e lé ctrica del citoplasm a. Q La anhidrasa carbónica II produce protones (H^) a partir del CO 2 y el H2O, Una bomba H*-ATPasa libera H+ a la laguna de Howship para crear un entorno ácido (pH -4 ,5 ) para que el componente mineral del hueso se haga soluble. Q La catepsina K pasa a la laguna de Howship con el fin de degradar la matriz orgánica expuesta (colágeno y proteínas distintas del colágeno) como consecuencia de la disolución de los minerales en el medio acidificado.

Laguna de Howship o compartimento subosteoclástico

osteoblastos y las células estreñíales de la médula ósea regulan de manera directa la actividad de los osteoclastos (v. apartado «Osteoclastogenia»).

Osteoclastogenia (diferenciación osteoclástica) La osteoclastogenia es inducida por dos moléculas destacadas producidas por los osteoblastos: 1) factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF), y 2) el ligando del factor nuclear kappa B (NF-kB) (RANKL). Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 4-26. Diferenciación de los osteoclastos Osteoclasto inactivo integrina a vP j Vesículas acidificadas

Microtúbijlo

o" Reconocimiento y unión al hueso por parte del osteoclasto integrina Podosoma

Osteopontina

Laguna de Howship

Un osteoclasto inactivo (no unido a hueso) contiene vesículas acidifi­ cadas que contienen H*-ATPasa, microtúbulos y una distribución aleatoria de integrina OvPa en ia membrana píasmática.

Tras unirse ai hueso, las integrinas 01^(53 se concentran en podosomas, lugares en contacto con la matriz ósea. Las vesícuías a cidificadas se asocian a ios microtúbuíos y ías H'^-ATPasas se insertan en la membrana plas­ mática rugosa mediante exocito­ sis de vesícuías.

Hueso Osteoclasto activo Zona de seilado

Los iones C h que entran en ia oéiula regresan ai espacio de resorción a través de un canai aniónico.

Hueso

La catepsina K es secretada mediante exocitosis y degrada ei componente orgánico de la matriz ósea.

La degradación ósea comienza cuando el complejo integrina oí^,(Í3 -actina F-osteopontIna organiza la zona de sellado, lo que provoca el aisíamlento del espacio de re­ sorción deí espacio extracelular Los protones, producidos por la anhidrasa carbónica II (CAN), son transportados a través de las H*-ATPasas presentes en la membrana rugosa y los minerales del hueso son liberados al estar expuestos a un entorno ácido (pH -4,5). El intercambio de C h/H C O j- mantiene el equilibrio intraceluíar.

El precursor de los osteoclastos, el monocito, responde al M-CSF, una proteína secretada por los osteoblastos. La supervivencia y la proliferación de las células precur­ soras de los osteoclastos dependen de la presencia de M-CSF (fig. 4-27). Su función se descubrió en trabajos con ratones ophp, los cuales no expresan M-CSF, carecen de osteoclastos y presentan una mayor masa ósea (osteopetrosis; del griego, osteon, hueso; petra, piedra; osis, trastorno). En el ser humano, la osteopetrosis se distingue por la densidad ósea elevada debida a la ausencia de actividad osteoclástica. En los huesos largos, este trastorno conduce a la oclusión de los espacios medulares y a la anemia. Tanto los osteoblastos como las células estromales de la m édula ósea sintetizan RANKL, un componente de la superfam ilia del factor de necrosis tum oral (TNF). RANKL se une al receptor de RANK presente en la superficie de los osteo­ clastos en diferenciación. La unión de RANKL induce la trimerización de RANK y el reclutamiento de una molécula adaptadora llamada TRAF 6 (factor 6 asociado al receptor de TNF). TRAF 6 estimula una cascada de transmisión de señales distal, que engloba la translocación al núcleo de dos factores de transcripción: NF-kB y NFATcl (linfocitos T activados por factores nucleares e l). En el núcleo, ambos factores de trans­ cripción activan genes que estimulan la diferenciación osteoclástica. En el capítulo 3, «Transmisión de señales celulares» (v. fig. 3-8), se explicó que NF-kN constituye un factor de transcripción heterodimérico clave que se activa como respuesta a señales inflamatorias o inmunitarias. 4 . TE JID O C O N JU N TIV O

Figura 4-27. Los osteoblastos regulan la osteoclastogenia Receptor del factor estimulador de las colonias de macrófagos (M-CSF)

Monocito

Q Un monocito, derivado de la médula óse a , a lc a n z a un áre a de fornnación y remodelación óseas. En su superlicie se expresa un receptor de M-CSF.

Q El monocito se convierte en un macrófago. El ligando M -C SF se une al receptor de M-CSF e induce la expresión de RANK (receptor transmembrana de activación del factor nuclear k B) para su ligando (RANKL) expresado en la superficie de los osteoblastos.

Q e I ligando transmembrana expresado por los osteoblastos RANKL se une a RANK (receptor) en el osteoblasto y pone en marcha El monocito mononucieado se convierte en un precursor del osteoclasto multinucleado, que aún no está dotado de la cubierta de resorción ósea.

la osteoclastogenia.

Osteoprotegerina Integrina UvPj

Q La osteoclastogenia estimulada por RANKL es inhibida por la proteína señuelo de RANKL producida por los osteoblastos, la osteoprotegerina. Esta inhibe la unión de RANKL a su receptor RANK. A través de este mecanismo, el osteoblasto (más concretamente la osteoprotegerina) regula la población de osteoclastos funcionales. O bsérvese que los osteoblastos controlan la diferenciación osteoclástica pero no su función.

Osteoclasto funcional

Osteoclasto en reposo

Q Un osteoclasto en reposo (no funcional) se desacopla del osteoblasto.

Hueso

Q La maduración del osleodasto finaliza cuando aparecen la zona de sellado y el borde rugoso. La form ación de la zona de sellado depende de la presencia de la integrina OyPj.

Por otra parte, TRAF 6 interacciona con c-Src para estimular una vía que origina la reorganización citoesquelética y la inhibición de la apoptosis. En la figura 4-28 se resumen los pasos de señalización relevantes tras la unión de RANKL a RANK. La interacción del receptor de RANK localizado en la superficie de las células precursoras de los osteoclastos con RANKL, expresado en la superficie de los osteo­ blastos, determina el contacto intercelular necesario para la maduración ulterior del precursor de los osteoclastos. Los osteoblastos producen osteoprotegerina, una proteína que presenta gran afinidad de unión por RANKL. La osteoprotegerina es una proteína «señuelo» soluble que se une a RANKL para evitar la interacción entre RANK y RANKL. Por tanto, la osteoprotegerina modula el proceso de la osteoclastogenia. La hormona paratiroidea estimula la expresión de RANKL osteoclastogénico. A través de este mecanismo, la reserva de RANKL aumenta en relación con la de osteoprotegerina. Las concentraciones excesivas de dicha hormona propician la osteo­ clastogenia (v. capítulo 19, «Sistema endocrino»). La inhibición de RANKL inducida por denosumab en el hiperparatiroidismo inhibe la pérdida de hueso debida a la síntesis excesiva de la hormona paratiroidea. Ya se ha señalado que la ausencia de M-CSF en ratones murantes oplop se asocia a osteopetrosis. En comparación, la osteoesclerosis representa un aumento de la masa ósea debido al incremento de la actividad osteoblástica. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 4-28. Transmisión de señales iUVNK-RANKL

conduce a la diferenciación de los osteoclastos La unión de RANKL soluble o de membrana a RANK induce la trimerización de RANK, que se sigue del reclutamiento de moléculas adaptadoras, en particular TRAF 6 (factores asociados al receptor del factor de necrosis tumoral [TNF]), TRAF 6 interacciona con c-Src para estimular una vía reguladora de la reorganización citoesquelética y la apoptosis, TRAF 6 regula JNK (jun cinasa), lo que induce la translocación al núcleo de los factores de transcripción osteoclastogénicos N F A T d (linfocitos T activados por el factor nuclear c1) y NF-kB (factor nuclear kB), con la finalidad de estimular la actividad génica necesaria para la diferenciación de los osteoclastos.

Im portancia clínica: osteoporosis y osteomalacia

s

iS

El descubrimiento del destacado papel de RANKL en el desarrollo osteoclástico y la resorción ósea propició el desarrollo de moléculas farmacológicas frente a los trastornos esqueléticos. La osteoporosis (del griego osteon, hueso; poros, poro; osis, trastorno) se define como la pérdida de masa ósea que origina fragilidad ósea y susceptibilidad a las fracturas. El factor más relevante en el ámbito de la osteoporosis es la deficiencia del esteroide sexual estrógeno en mujeres posmenopáusicas. En esta enfermedad, la cantidad de hueso antiguo sometido a resorción (por aumento del número de osteoclastos) supera a la cantidad de hueso de nueva síntesis. Este estado de recam­ bio acelerado es susceptible de inversión mediante la administración de estrógenos y complementos de calcio y vitamina D. La osteoporosis y las fracturas osteoporóticas también afectan a los hombres. La osteoporosis es una enfermedad asintomática hasta que produce deformaciones esqueléticas y fracturas óseas (por lo general, en la columna vertebral, la articulación coxofemoral y la muñeca). Los huesos vertebrales se componen, principalmente, de hueso trabecular rodeado por un delgado ribete óseo compacto. En consecuencia, pueden sufrir aplastamientos o desplazarse a modo de cufia en sentido anterior, lo que origina dolor y una disminución de la talla. Los ancianos afectados por osteoporosis no suelen sufrir fracturas de la articulación coxofemoral, salvo en caso de caída. 4 . TE JID O C O N JU N TIV O

El diagnóstico de osteoporosis se basa en pruebas radiológicas o, preferiblemente, en la determinación de la densidad ósea mediante absorciometría dual de rayos X (DEXA). Esta técnica permite cuantificar la absorción de fotones procedentes de una fuente de rayos X con el fin de estimar el contenido mineral óseo. Un anticuerpo monoclonal contra RANKL, denominado denosumab, actúa de manera similar a la osteoprotegerina. Se ha administrado por vía subcutánea cada 3 meses durante 1 año a mujeres posmenopáusicas con osteoporosis grave según los resultados de baja densidad ósea en la DEXA. El denosumab im ita la función de la osteoprotegerina y reduce la resorción ósea, lo que se comprueba al cuantificar los productos de degradación del colágeno óseo en la sangre y la orina, y comprobar el aumento de la densidad mineral ósea al año. La expresión de RANKLosteoprotegerina en células del sistema inmunitario (células dendríticas, y linfocitos T y B) supone un motivo de preocupación en pacientes tratadas con denosumab frente a RANKL. La osteomalacia (del griego osteon, hueso; malakia, blandura) representa una enfermedad caracterizada por la pérdida de dureza y el arqueamiento graduales de los huesos. La disminución de la dureza obedece a una anomalía en la mineralización del osteoide debido a la falta de vitamina D o a una disfunción de los túbulos renales (v. capítulo 14, «Aparato urinario»). En los sujetos jóvenes, una alteración de la mineralización del cartílago en la placa de crecimiento (v. capítulo 5, «Osteogenia») origina un trastorno denominado raquitismo (osteomalacia juvenil). La osteoma­ lacia puede deberse a la carencia de vitamina D (p. ej., hipoabsorción intestinal) o bien a trastornos hereditarios de la activación de esta vitamina (p. ej., carencia de la-hidroxilasa renal, en la que el calciferol no da lugar a la forma activa de la vitamina D, el calcitriol; v. apartado «Vitamina D» en el capítulo 19, «Sistema endocrino»).

Mapa conceptual | Tejido conjuntivo Tejido conjuntivo (TC) TC embrionario

r

TC adulto

TC especial

__ I___

TC laxo

TC denso

r--------^

TC regular denso

r ~

Tejido adiposo

r ~

Tejido adiposo blanco

~

Tejido adiposo pardo

TC irregular denso

TC reticular

^

TC elásllco

Cartílago

r

Cartílago hialino

Cartílago elástico

Hueso

Fibrocartílago

r—

Hueso compacto

Médula ósea

Hueso esponjoso

Hueso laminar Hueso laminar sin conductos con conductos Hueso trabecular de Havers de Havers (en hueso en desarrollo)

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

C onceptos esenciales | Tejido conjuntivo • El tejido conjuntivo ofrece soporte, o estroma, al com p o­ nente funcional, el parénquim a, de los tejidos. Las funciones del tejido conjuntivo son el almacenanniento de m etabolitos, las respuestas inm unitarias e inflamatorias y la repara­ ción tisular después de una lesión. El tejido conjuntivo consta de tres com ponentes clave: células, fibras y matriz extracelular (denom inada sustancia fundam ental). La clasificación del tejido conjuntivo se basa en la proporción de estos tres com ponentes. El tejido conjuntivo se divide en tres tipos principales: 1) tejido conjuntivo embrionario; 2) tejido conjuntivo adulto, y 3 ) tejido conjuntivo especial (dentro del cual aparecen el tejido adiposo, el cartílago, el hueso y el tejido hematopoyético). El tejido conjuntivo em brionario, o m esénquim a, se com ­ pone fundam entalm ente de matriz extracelular. El cordón um bilical contiene este tipo de tejido conjuntivo, tam bién llam ado tejido conjuntivo m ucoide o gelatina de Wharton. El tejido conjuntivo adulto se subdivide en tejido conjun­ tivo laxo o areolar (m ás células que fibras, presente en el m esenterio o lámina propia de las m ucosas) y tejido con­ juntivo denso (m ás fibras de colágeno, dispuestas en haces, que células). En este últim o se distinguen dos subgrupos: te jid o conjuntivo irregular denso (haces de colágeno orien­ tados de form a aleatoria, presentes en la derm is cutánea) y tejido conjuntivo regular denso (haces de colágeno orde­ nados, presentes en los tendones). Una clasificación más detallada del tejido conjuntivo adulto se basa en el tipo de fibras predom inantes. El tejido conjuntivo reticular contiene un gran núm ero de fibras reticulares (colágeno de tipo III). El te jid o conjuntivo elástico, presente en form a de hojas o láminas en la pared de la aorta, es rico en fibras elásticas. • En el tejido conjuntivo aparecen dos clases principales de células: los fibroblastos residentes y los macrófagos, los m astocitos y las células plasmáticas visitantes. El fibroblasto fabrica las moléculas precursoras de distintos tipos de colágenos y elastina, así com o los proteoglucanos. La síntesis de colágeno sigue una secuencia ordenada. Los fibroblastos secretan procolágeno, el prim er precursor del colágeno que contiene hidroxiprolina e hidroxilisina, en form a de triple hélice flanqueada por dom inios no helicoi­ dales. La procolágeno peptidasa escinde los dom inios no helicoidales y el procolágeno se convierte en tropocolágeno. Las moléculas de tropocolágeno se autoensam blan en una disposición escalonada en presencia de lisilo oxidasa para originar una fibrilla de colágeno con bandas cruzadas. La asociación laterolateral de esta fibrillas, un proceso en el que intervienen los proteoglucanos y una variante del colá­ geno con triples hélices interrum pidas (llamada FACIT), propicia el ensam blaje de las fibras de colágeno. La imagen en el m icroscopio óptico corresponde a los haces de fibras de colágeno. Recuerde que la síntesis de colágeno no corre a cargo exclusivamente de los fibroblastos, sino que tam bién los osteoblastos, los condroblastos, los odontoblastos y las células del m úsculo liso pueden producir estas moléculas. Incluso las células epiteliales pueden sintetizar colágeno de tipo IV. Se ha com entado anteriorm ente que la m em brana basal contiene colágeno de tipo IV en la lámina basal y de tipo III en la reticular. Las alteraciones del procesam iento del procolágeno y del tropocolágeno y el ensam blaje de las fibrillas de colágeno originan distintas form as del síndrom e de Ehiers-Danlos, el cual se distingue por la hiperelasticidad cutánea y la hiperm ovilidad articular. La elastina, la molécula precursora de las fibras elásticas, tam bién es sintetizada y procesada de manera secuencial.

Los fibroblastos o las células del m úsculo liso secretan proelastina con desmosina e isodesmosina, la cual se degrada parcialm ente para originar tropoelastina. Además, estas célu­ las producen fibrilina 1 y 2 y glucoproteína asociada a microfibrillas (MAGP). La tropoelastina, las fibrilinas y ÍVIAGP se asocian y dan lugar a fibras elásticas inmaduras, que se agregan para form ar haces de fibras elásticas maduras. Una anomalía de la fibrilina 1 altera el ensam blaje de las fibras elásticas maduras, un rasgo típico del síndrom e de Marfan. Los macrófagos provienen de los m onocitos derivados de la m édula ósea. Una propiedad característica de los macrófagos es la fagocitosis. En el tejido conjuntivo, se ocupan del recam bio de fibras y matriz extracelular y, sobre todo, de la presentación de antígenos a los linfocitos, una etapa clave de las reacciones inm unitarias e inflamatorias. De igual m odo, los mastocitos proceden de la médula ósea. Contienen gránulos metacromáticos, que se tiñen de un color diferente del colorante. Los gránulos contienen mediadores vasoactivos (histamina, heparina y moléculas quimiotácticas). La liberación de los gránulos, mediante un proceso conocido com o desgranulación, tiene lugar cuando un antígeno específico (o alérgeno) dimeriza dos moléculas adyacentes de IgE ancladas a receptores FceRI y se libera calcio citoplásmico desde sus reservas intracelulares. Los leucotrienos son moléculas vasoactivas que no aparecen en los gránulos; se sintetizan a partir del ácido araquidónico asociado a la membrana. Al igual que la mayoría de los mediadores vasoactivos, estimulan un aum ento de la per­ meabilidad vascular que conduce a la aparición de edema. Los mastocitos y los basófilos que circulan en el torrente circulatorio parecen provenir de un progenitor com ún en la m édula ósea. Los mastocitos participan en las reacciones alérgicas de hipersensibilidad asociadas al asma, a la rinitis alérgica y al eccema. Las células plasmáticas se diferencian a partir de los linfo­ citos B. Se distinguen por tres características: un retículo endoplásm ico rugoso bien desarrollado, un aparato de Golgi am plio y un nucléolo prom inente. Estos rasgos indican que la célula plasmática constituye una célula activa en la síntesis proteica cuyo producto principal son las inmunoglobulinas. La m atriz extracelular es una com binación de colágenos, glucoproteínas distintas del colágeno y proteoglucanos. Su com ponente más destacado son los agregados de proteoglucano. Cada m olécula de proteoglucano consta de un núcleo proteico asociado a una m olécula lineal de hialuronato a través de una proteína de enlace. Num erosas cade­ nas de glucosam inoglucanos se asocian al núcleo proteico (queratano sulfato, derm atano sulfato y condroitina sulfato). El m antenim iento de la matriz extracelular se basa en el equilibrio entre las m etaloproteinasas de matriz y los inhi­ bidores tisulares de las m etaloproteinasas de matriz (TIMP). Estas m etaloproteinasas son proteasas dependientes de cinc y entre ellas se encuentran colagenasas, estromelisinas, gelatinasas y m etaloproteinasas de matriz de tipo m e m ­ brana. • Invasión tum oral del tejido conjuntivo. Las células tum orales originadas en un epitelio de revestim iento (car­ cinom a) o glandular (adenocarcinom a) pueden degradar la m em brana basal para invadir en el tejido conjuntivo subya­ cente. El prim er paso de la invasión consiste en la inte­ rrupción de la expresión de las cadherinas, lo que debilita la naturaleza cohesiva del tejido epitelial. El segundo paso corresponde a la síntesis de proteinasas y m oléculas de adhesión celular que posibilitan la infiltración y la unión de 4 . TE JID O C O N JU N TIV O

las células tum orales a los com ponentes del tejido conjun­ tivo. El tercer paso es la producción de factores de movilidad autocrinos por parte de las células tum orales que hacen posible su m igración; factores de perm eabilidad vascular, que aseguran el sum inistro de nutrientes; y factores angiógenos, que increm entan la irrigación de los tum ores en desarrollo. Por últim o, las células tum orales fabrican quim iodnas que expresan en su superficie y facilitan su migración transendotelial para originar metástasis. • El te jid o a d ip o s o o grasa es un tipo especial de tejido conjuntivo. Se distinguen dos clases de tejido adiposo: 1) tejido adiposo blanco, la principal reserva de energía a largo plazo, y 2 ) tejido adiposo pardo, un tipo term ogénico de tejido adiposo. Las células mesenquim atosas dan lugar a los preadipodtos. Estos, regulados por la insulina, unida al receptor del factor de cre dm ien to similar a la insulina 1 (IGF-1), sinteti­ zan la lipoproteína lipasa. Esta enzima se transfiere a las células endoteliales de los vasos sanguíneos adyacentes para perm itir el paso de ácidos grasos y triglicéridos a los adipodtos. Los lípidos se acum ulan en una sola gotícula de almace­ nam iento de grasa (unilocular) o bien en varias gotículas lipídicas pequeñas (m ultilocular). El tejido adiposo blanco es unilocular; el tejido adiposo pardo es multilocular. La grasa puede movilizarse m ediante un efecto lipolítico, que consiste en la activadón de la enzima lipasa por un efecto m ediado por cAMP in d u d d o por la adrenalina, el glucagón o la ACTH. Los depósitos de grasa pueden aum en­ tar al inhibir la actividad de la lipasa (efecto antilipolítico) por acdón de la insulina y las prostaglandinas. La leptina, un péptido fabricado por los adipodtos, regula el apetito, el equilibrio de energía y la alim entación. Los ratones con déficit de leptina son obesos e infértiles, si bien ambas alteradones son susceptibles de inversión m ediante la adm inistración de leptina a los mutantes. Los adipodtos del tejido adiposo pardo contienen abun­ dantes m itocondrias. Un com ponente m itocondrial desta­ cado es la proteína desacopladora 1 (UCP-1), una proteína que perm ite la reentrada de protones a favor de gradiente de concentración en la matriz m itocondrial, lo que se tra­ duce en la disipación de energía en form a de calor (term ogenia). • El c a rtíla g o es otro tipo especial de te jid o conjuntivo. Al igual que los adipodtos, los condroblastos provienen de las células m esenquim atosas. Com o cualquier tejido conjun­ tivo, el cartílago se com pone de células, fibras y matriz extracelular. Los condroblastos y los condrocitos sintetizan colágeno de tipo II (con excepción del fibrocartílago, en el que producen colágeno de tipo I) y el proteoglucano agrecano. Se distinguen tres tipos de cartílago: 1) cartílago hialino; 2 ) cartílago elástico, y 3 ) fibrocartílago. El cartílago es avascular y está recubierto por el pericondrio (con excepción del fibrocartílago y el cartílago hialino articular, que carecen de esta capa). El pericondrio está integrado por dos capas: una capa fibrosa externa, form ada por células alargadas sem ejantes a los fibroblastos, y la capa condrógena, más interna. La condrogenia (cre dm ien to del cartílago) se produce m ediante dos m ecanism os: 1) cre dm ien to intersticial (d e n ­ tro del cartílago), y 2) crecim iento m ediante aposición (en la superficie del pericondrio del cartílago). Durante el crecim iento intersticial, los centros condrógenos, form ados por condroblastos localizados en lagunas y rodeados de una matriz territorial, se dividen m ediante mitosis sin abandonar las lagunas y form an grupos isógeHistología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

nos. Estos grupos están separados por la matriz interterrito­ rial. El crecim iento intersticial es más activo en el transcurso de la osificación endocondral. Durante el crecim iento m ediante aposición, las células de la capa condrógena pericóndrica se diferencian en condro­ blastos com o consecuencia de la activación del gen que codifica el factor de transcripción Sox9. Se añaden nuevas capas a la superficie del cartílago por crecim iento m ediante aposidón. La falta de expresión del gen Sox9 origina d is p la s ia c a m p o m é lic a , un trastorno que se manifiesta con angulad ó n y arqueam iento de los huesos largos, hipoplasia pélvica y escapular, y anomalías vertebrales. • H u e s o . Desde el punto de vista macroscópico, el hueso

largo m aduro se com pone de un eje o diáfisis y dos epífisis en los extrem os de esta. Una metáfisis en dism inución une cada epífisis a la diáfisis. Durante el cre dm ien to del hueso, existe una placa de crecim iento cartilaginoso en la superficie de contacto de las epífisis y las metáfisis. Al final del m ism o, esta placa es sustituida por una línea de crecim iento resi­ dual. La diáfisis está rodeada por un cilindro de hueso com ­ pacto que contiene la m édula ósea. Las epífisis constan de hueso esponjoso o trenzado recubierto de una delgada capa de hueso com pacto. El periostio recubre la superficie externa del hueso (salvo en las superficies articulares y los sitios de inserción de tendones y ligam entos). El endostio reviste la cavidad medular. Microscópicam ente, se distinguen el hueso laminar, con una disposidón regular de fibras de colágeno, típica del hueso m aduro, y el hueso trabecular, en el que las fibras de colágeno se disponen de form a irregular, presente en el hueso en desarrollo. En un corte transversal de un hueso com pacto se obser­ van los siguientes com ponentes: 1) el periostio, form ado por una capa externa de tejido conjuntivo que atraviesan los vasos sanguíneos periósticos que entran en los conduc­ tos de Volkmann de cada osteona o sistema de Havers. La capa perióstica interna, unida al sistema m ediante las fibras de Sharpey, proviene de la capa perióstica externa. 2 ) Las laminillas perim etrales internas. 3 ) Las osteonas o sistemas de Havers, unas estructuras cilindricas paralelas al eje lon­ gitudinal del hueso. En el canal central, rodeado por lam ini­ llas concéntricas, se alojan vasos sanguíneos. Cada laminilla contiene lagunas y canalículos radiales ocupados por osteodtos y sus prolongaciones celulares. Las extensiones dtoplásmicas de estas células se conectan entre sí a través de uniones com unicantes. La luz de los canalículos contiene un líquido con iones. 4 ) Las laminillas perim etrales internas. 5 ) El hueso esponjoso (hueso trabecular o trenzado), for­ m ado por laminillas que carecen de canal central (hueso lam inar exento de conductos de Havers), que se extiende hacia la cavidad medular. 6) El endostio, una capa de revestim iento form ada por células osteoprogenitoras refor­ zadas por fibras reticulares. El endostio tam bién puede ser considerado la «cápsula» de la médula ósea. • El osteoblasto y el osteoclasto representan dos com po­ nentes destacados del hueso. Los osteoblastos provienen de células osteoprogenitoras derivadas del m esénquim a, m ientras que los osteoclastos son células procedentes de los m o no dto s de la m édula ósea. El osteoblasto es una célula productora de proteínas típica som etida al control de la horm ona paratiroidea e IGF-1 (sintetizado en el hígado por estim ulación de la somatostatina). Estas células fabrican colágeno de tipo I, proteínas distintas del colágeno y proteoglucanos, los com ponentes de la matriz ósea u osteona que se deposita en el transcurso

de la form ación del hueso. En el hueso m aduro, la matriz ósea se com pone de alrededor de un 3 5 % de com p on en­ tes orgánicos y un 6 5 % de inorgánicos (fosfato cálcico con las propiedades cristalinas de la hidroxiapatita). Se conocen cuatro proteínas distintas del colágeno sinte­ tizadas por los osteoblastos que se deben tener en cuenta: factor estim ulador de colonias de macrófagos, RANKL, osteoprotegerina y osteopontina. Las tres primeras desem ­ peñan una función clave en la osteoclastogenia. La osteo­ pontina interviene en el desarrollo de la zona de sellado en el transcurso de la resorción ósea m ediada por los osteoclastos. Los osteoblastos se diferencian en osteocitos, que que­ dan atrapados en el seno de lagunas en las laminillas óseas. El proceso de diferenciación depende de la participación de dos factores de transcripción: C b fa l/R u n x2 y osterix. Los ratones deficientes para C b fa l/R u n x2 presentan un esque­ leto cartilaginoso y carecen de osteoclastos. En el ser hum ano, la expresión defectuosa del gen C b fa l/R u n x 2 se vincula con la displasia cleidocraneal, la cual cursa con hipoplasia de clavícula y osificación diferida de las suturas de ciertos huesos craneales. La calcitonina, sintetizada por las células C de la glándula tiroides, m odula el funcionam iento de los osteoclastos. Los osteoclastos activos, que intervienen en la resorción ósea, son células m uy polarizadas. El do m inio libre presenta una zona de sellado, un cinturón estrecho fo rm ad o por integrina ttvPs, su do m inio intracelular se une a la actina F y el extracelular lo hace a la osteopontina de la superficie del hueso. El do m inio asociado al com partim ento subosteoclástico (laguna de H ow ship) posee una m em brana plas­ mática rugosa (borde rugoso). El citoplasm a contiene dos estructuras destacadas: m itocondrias y vesículas acidifica­ das. El osteoclasto es una célula m ultinucleada creada com o consecuencia de la fusión de varios m onocitos en el trans­ curso de la osteoclastogenia. Es preciso recordar que la m édula ósea contiene megacariocitos que pueden confun­ dirse con los osteoclastos. Los osteoclastos están estre­ cham ente relacionados con el hueso y son multinucleados; los megacariocitos están rodeados por células hem atopoyéticas y su núcleo es m ultilobulado. La laguna de H owship constituye el lugar de elim inación del hueso por un osteoclasto. La resorción ósea se desarro­ lla en dos etapas. En prim er lugar, se moviliza el com p o­ nente m ineral en un am biente ácido (~ p H 4 ,5 ); en segundo lugar, el com ponente orgánico se degrada por acción de la catepsina K.

La anhidrasa carbónica II del citoplasma del osteoclasto genera protones y bicarbonato a partir de CO 2 y agua. Las vesículas acidificadas, cuya m em brana contiene H+-ATPasa, se insertan en el borde rugoso. Con ayuda de la ATP m itocondrial, la bom ba H+-ATPasa expulsa H+ hacia las lagunas de H ow ship y provoca una dism inución gradual del pH. Los iones bicarbonato salen de la célula a través de un intercam biador de bicarbonato-cloro; el cloro que pasa a los osteoclastos se libera a la laguna. La im portancia del trans­ porte de H+ hace necesaria la existencia de un m ecanism o paralelo de transporte de iones bicarbonato-cloro para m antener la neutralidad eléctrica del citoplasma. • Osteoclastogenia. El precursor de los osteoclastos perte­ nece a la estirpe de los m onocitos-macrófagos presentes en la médula ósea adyacente. Los osteoblastos reclutan m o no­ citos y los convierten en osteoblastos, las células encargadas de la rem odelación ósea y la movilización del calcio. La osteoclastogenia engloba varias etapas controladas estrechamente por el osteoblasto: 1) el factor estim ulador de colonias de macrófagos (M-CSF), sintetizado por el osteo­ blasto, se une al receptor de M-CSF de la superficie del m onocito, que se diferencia en un macrófago. 2 ) El macrófago induce la expresión de RANK, un receptor transm em ­ brana, para el ligando RANKL, fabricado por el osteoblasto. 3 ) La interacción RANK-RANKL determ ina el com prom iso del macrófago con la osteoclastogenia. Esta célula se convierte en un precursor m ultinucleado del osteoclasto. 4 ) La osteo­ protegerina, que tam bién sintetizan los osteoblastos, puede unirse a RANKL para im pedir la asociación del macrófago mediada por RANK. Este episodio interrum pe la osteoclasto­ genia (sin inhibir la función osteoclástica). 5) El precursor del osteoclasto se convierte en un osteoclasto en reposo, que se unirá al hueso para transformarse en un osteoclasto funcional. 6 ) El osteoclasto se torna funcional cuando la integrina a „|Í 3 se une a la osteopontina y comienza a crear la zona de sellado. A continuación, las vesículas acidificadas con H+-ATPasa son transportadas por proteínas motoras asociadas a los microtúbulos del borde rugoso. La activación de la anhidrasa carbónica II pone en marcha la acidificación de las lagunas de Howship. La vía de transm isión de señales RANK-RANKL activa la expresión de diversos genes que conducen a la diferencia­ ción de los osteoclastos. La unión a RANKL supone la dim erización de RANK, el cual recluta TRAF6 para inducir a la jun cinasa para poner en marcha la translocación nuclear de NFATcl y NF-k B.

4 . TE JID O C O N JU N TIV O

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5. O STEO G ENIA Formación del hueso (osteogenia u osificación) El hueso se forma mediante la sustitución del tejido conjuntivo preexistente. Los dos procesos de la formación de hueso u osteogenia que se dan en el embrión son: 1 ) formación de hueso intramembranoso, en el que se deposita tejido óseo direc­ tamente sobre el tejido conjuntivo primitivo o mesénquima (figs. 5-1 y 5 -2 ), y 2 ) formación de hueso endocondral, en el que el tejido óseo sustituye al cartílago hialino preexistente, un molde del futuro hueso (figs. 5-3 a 5-5). El mecanismo de depósito de la matriz ósea en el transcurso de la osificación intramembranosa y endocondral es, en esencia, el mismo. En primer lugar, se deposita una red trabecular prim aria o esponjosa prim aria para, después, trans­ formarse en hueso maduro. Sin embargo, existe una diferencia: en la osificación endocondral, la matriz ósea sustituye al cartílago.

Formación de hueso intram em branoso

Los huesos membranosos, como los huesos planos del cráneo, se forman mediante la osificación intramembranosa, la cual observa la siguiente secuencia (v. fig. 5-1): Figura 5-1. O sificación in tra m em b ran o s a Q Las células mesenquimatosas se agregan en ausencia de cartílago intermedio. Este proceso está bajo el control de señales determinantes de patrón de polipéptidos de las familias Wnt, hedgehog, factor de crecimientofibroblástico y factor de crecimiento transformante p.

Mesénquima

Tejido óseo primario

Blastema óseo

Señales determinantes de patrón

a

Q Las células mesenqu¡matosas se diferencian en osteoblastos. Se forma un blastema óseo. Los osteocitos del núcleo del blastema se conectan a través de proyecciones celulares que crean un sincitio funcional, Los osteoblastos revisten la superficie del blastema óseo. n Los osteoblastos depositan la matriz ósea ^ e o id e ) . l^/lás tarde, se utiliza Cs?*, transportado en los vasos sanguíneos, en el proceso de minerallzaclón y se forma tejido óseo primario. Los osteoclastos ponen en marcha el modelado del tejido Vaso sanguíneo

Célula mesenquimatosa

Matriz ósea (osteoide)

Osteoblasto

Osteoclasto —

Mineralización Vasos sanguíneos

Organización del centro de osificación primario Varias trabéculas crecen mediante aposición y terminan por fusionarse para formar un centro de osificación primario durante el primer estadio de la osificación intramembranosa. A pesar de que la formación del tejido óseo primarlo constituye, en un inicio, un proceso Intersticial, enseguida se convierte en un proceso aposlclonal. Los osteocitos quedan atrapados en el seno del osteoide calcificado. En la superficie del osteoide prosigue el depósito mediante aposición de matriz, principalmente de colágeno de tipo I y proteínas distintas del colágeno, por parte de los osteoblastos. Tejido óseo primario Osteoide

) 2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

IVIesénquima

Osteoblasto

Osfeocito

Figura 5-2. Osificación intramembranosa ______

Las células mesenquimatosas próximas a la superficie perióstica sq condansan para originar el periostio

i.: '

V a s o -------sanguíneo

j^ V , ‘

yí;^

>

'.'V • . . ’ ■' ■

í'á

El depósito continuo de hueso en las superficies trabeculares termina por obstruir los espacios intertrabeculares y se forma hueso compacto. En otras zonas no tiene lugar el engrosamiento de las trabéculas y el tejido conjuntivo del espacio intratrabecular se diferencia en tejido hematopoyético. La esponjosa primaria persiste en forma de hueso esponjoso,

/ ii Monocapa ------de osteoblastos

Osificación intramembranosa Los huesos frontal y parietal, así como algunas partes del occipital, del temporal, del mandibular y del maxilar se forman mediante osificación intramembranosa, La osificación intramembranosa necesita: Q Un tejido conjuntivo primitivo bien vascularizado. Q Que la formación de hueso no esté precedida de la formación de cartílago.

Vaso • sanguíneo

Q Un agregado de células mesenquimatosas se diferencia directamente en osteoblastos que sintetizan osteoide.

Los osteoblastos originan trabéculas delgadas de hueso trabecular que crean una red irregular, la esponjosa primaria.

Trabécula-

Osteoide acidófllo

Cuadro 5-A | D e los osteoblastos a los osteocitos • Las células mesenquimatosas se diferencian en osteo­ blastos al expresar los factores de transcripción Cbfa1/Runx2 y osterlx. • La diferenciación de los osteoblastos en osteocitos precisa, igualmente, de la expresión de Cbfa1/Runx2 y

osterlx.

• La diferenciación de las células mesenquimatosas a condrocitos obedece a la expresión del gen que codifica Sox9. A lo largo de la osificación endocondral (como se describirá más adelante), los condrocitos sufren un aumento considerable de tamaño y se hipertrofian. El factor Cbfa1/Runx2 estimula la transición del condrocito al condrocito hipertrofiado, la cual es inhibida por Sox9. • En conjunto, Cbfa1/Runx2 interviene en la diferencia­ ción tanto de los condrocitos como de los osteoblastos. Osterlx induce la diferenciación de los osteoblastos en osteocitos. La ausencia de expresión génlca de osterlx Incide en la diferenciación osteoblástica, no así en la maduración de los condrocitos. Un ejemplo es la dlsplasla cleldocraneal, caracterizada por anomalías en la osificación intramembranosa y endocondral.

1. El mesénquima embrionario se transforma en un tejido conjuntivo muy vascularizado. Las células mesenquimatosas semejantes a fibroblastos, inmersas en una matriz extracelular gelatinosa con fibras de colágeno, se agregan. 2. Las células mesenquimatosas adquieren la morfijlogía cilindrica típica de los osteoblastos y comienzan a secretar matriz ósea (v. cuadro 5-A). Se desarrollan numerosos centros de osificación que terminan por fusionarse para formar una red de trabéculas anastomosadas que remedan una esponja, el llamado hueso esponjoso o esponjosa primaria. 3. Las fibras de colágeno de las trabéculas recién formadas presentan una orien­ tación aleatoria, por lo que el hueso intermembranoso se describe en sus etapas iniciales como hueso trabecular — en contraposición al hueso laminar, que se desarrolla en una fase posterior de la remodelación ósea— . 4. El fosfato cálcico se deposita en la matriz ósea mediante aposición. No se produce crecimiento intersticial del hueso. 5. La mineralización de la matriz ósea da lugar a dos nuevos desarrollos (v. fig. 5-2): la diferenciación de los osteoblastos en osteocitos conforme se engrosan las trabé­ culas y el cierre parcial de los conductos perivasculares, los cuales asumen la nueva función de la hematopoyesis a través de la conversión de las células mesenquima­ tosas en hematopoyéticas. Los osteocitos mantienen sus conexiones mutuas mediante proyecciones citoplásmicas encerradas en el seno de los canalículos y se forman nuevos osteoblastos a partir de las células progenitoras óseas adyacentes a los vasos sanguíneos. Los acontecimientos finales de la osteogenia engloban: 1. La conversión del hueso trabecular en hueso laminar. En el hueso laminar, las fibras de colágeno recién sintetizadas se alinean en haces regulares. Las laminillas dispuestas en anillos concéntricos alrededor de un vaso sanguíneo central que ocupa

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 5-3. Osificación endocondral: centro de osificación primario El cartílago hialino constituye el molde de un hueso largo.

Las células progenitoras óseas del pericondrio forman el collarín perióstico.

Centro de osificación primario Diáfisis

___________ ^

La proliferación de los condrocitos, seguida de su hipertrofia en el tercio medio del eje, pone en marcha el desarrollo del centro de osificación primario. Los condrocitos hipertróficos secretan el factor de crecimiento del endotello vascular, el cual induce la ramificación de vasos sanguíneos desde el pericondrio, A continuación, tiene lugar la calcificación de la matriz y la apoptosis de los condrocitos hipertrofiados.

Los vasos sanguíneos, que forman la yema perióstica, se ramifican en sentidos opuestos.

el conducto de Havers forman osteonas o sistemas de Havers. Los huesos mem­ branosos perduran en forma de hueso esponjoso en el centro, el díploe, rodeados por una capa externa y una capa interna de hueso compacto. 2. La condensación de las capas de tejido conjuntivo externo e interno para originar el periostio y el endostio, respectivamente, los cuales contienen células fusiformes con capacidad de actuación como células progenitoras óseas. El desarrollo no ha concluido en el neonato y los huesos craneales se separan por medio de espacios (fontanelas) que albergan hueso osteogénico. Los huesos de los niños pequeños contienen matriz ósea esponjosa y laminar.

Osificación endocondral La osificación endocondral es un proceso mediante el cual los moldes de cartílago esquelético son sustituidos por hueso. Como se recordará, la osificación intramembranosa es el proceso por medio del cual se sustituye el molde mesenquimatoso esquelético por hueso sin pasar por el estadio de cartílago. Los huesos de las extremidades, la columna vertebral y la pelvis se generan a partir de un molde de cartílago hialino. Al igual que en la osificación intramembranosa, a lo largo de la endocondral se desarrolla un centro de osificación primario (v. fig. 5-3). A diferencia del de la primera, este proviene de la prohferación de condrocitos que han depositado una matriz extracelular con colágeno de tipo II. Poco después, los condrocitos de la región central del cartílago sufren un proceso de maduración para hipertrofiarse y sintetizar una matriz que contiene colágeno de tipo X, un marcador de condrocitos hipertrofiados. Los factores angiógenos secre­ tados por estos condrocitos (factor de crecimiento del endotelio vascular [VEFG]) inducen la formación de vasos sanguíneos a partir del pericondrio. Las células progenitoras óseas y hematopoyéticas llegan con los vasos sanguíneos recién formados. Estos acontecimientos dan lugar a la aparición del centro de osificación primario. Los condrocitos hipertrofiados sufren un proceso de apoptosis conforme avanza a calcificación de la matriz en el tercio medio del eje del molde de cartílago. Al mismo tiempo, las células pericóndricas internas muestran su capacidad osteogénica y se forma un delgado collarín perióstico de hueso alrededor del punto central del eje, la diáfisis. Por tanto, el centro de osificación primario queda situado. 5 . O STEO G E N IA

Figura 5-4. Osificación endocondral: centros de osificación secundarios La metáfisis es la porción de la diáfisis más próxima a la epífisis. La placa de crecimiento epifisario, situada entr9 la metáfisis y la epífisis, será sustituida por hueso. En esta localización, el hueso es más denso y aparece como una línea epifisaria. Indian hedgehog (Ihh), perteneciente a la familia de proteínas hedgehog, estimula la proliferación de los condrocitos en la placa de crecimiento e impide su hipertrofia.

Centro de osificación secundarlo en una de las epífisis

Q Los vasos sanguíneos de la diáfisis y la epífisis están conectados entre sí. B El cartílago epifisario es reemplazado por hueso, con excepción de la superficie articular.

Placa de crecimiento epifisario

Metáfisis

El collarín perióstico se extiende a lo largo de ladléfisis Q Los va so s sa n g u ín eo s y el mesénquima invaden la epífisis y se crea un centro de osificación secundario.

Metáfisis

Q En la epífisis contraria aparece otro centro de osíicaclón secundarlo similar

La placa epifisaria es sustituida por una línea epifisaria. Este proceso tiene lugar de forma gradual

Q

desde la pubertad hasta la madurez, a partir de la cual se Interrumpe el crecimiento longitudinal de los huesos.

finalmente, en el interior de un cilindro óseo. El collarín perióstico formado bajo el periostio mediante osificación intramembranosa se compone de hueso trabecu­ lar. Como comentaremos más adelante, este collarín termina por convertirse en hueso compacto. La siguiente secuencia de acontecimientos define los próximos pasos de la osifi­ cación endocondral (v. fig. 5-4): 1. Los vasos sanguíneos invaden el espacio ocupado anteriormente por los condrocitos hipertrofiados, y se ramifican y proyectan hacia cada extremo del centro de osificación. Los extremos ciegos de los capilares se extienden hacia las cavidades creadas en el seno del cartílago calcificado. 2. Las células progenitoras óseas y las células madre hematopoyéticas alcanzan el núcleo del cartílago calcificado a través del tejido conjuntivo perivascular que rodea los vasos sanguíneos invasores. A continuación, las células progenitoras óseas se diferencian en osteoblastos que se agregan en las superficies del cartílago calcifi­ cado y comienzan a depositar matriz ósea (osteoide). 3. En esta etapa se organizan un centro de osificación primario — definido por el collarín perióstico (tipo de osificación intramembranosa) y el centro de osifica­ ción del interior del molde de cartílago— en la diáfisis. Los centros de osificación secundarios aparecen posteriormente en las epífisis. El crecimiento longitudinal de los huesos largos depende del crecimiento inters­ ticial del cartílago hialino mientras el centro del cartílago va siendo sustituido por hueso en las zonas equidistantes de osificación. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 5-5. Osificación endocondral: cuatro zonas principales Cartílago epifisario

Cartílago epifisario

Zona de reserva Cartílago hialino primitivo responsable dei crecimiento longitudinal del hueso conforme avanzan la erosión y el depósito óseos hacia esta zona.

Zona de reserva Zona proliferatíva Los condrocitos en prolife­ ración se a linean en colum nas verticales y paralelas. Zona proliferatíva

Zona de hipertrofia

Zona de hipertrofia Apoptosis de los condrocitos y calcificación de la matriz territorial,

1

Zona de invasión vascular Los vasos sanguíneos atraviesan los tabiques transversales calcificados y portan células progenítoras óseas con ellos.

Zona de invasión vascular

VJ

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^------- Perlcondiio en proceso de transformación en periostio------- 1

Centros de osificación secundarios y placa de crecim iento epifisario

Hasta este momento, nos hemos ocupado del desarrollo de los centros de osificación primario de la diáfisis de los huesos largos, el cual tiene lugar hacia el tercer mes de vida fetal. Después del nacimiento se forman centros de osificación secundarios en las epífisis (v. fig. 5-4). Al igual que sucede en las diáfisis, los vasos sanguíneos y las células progenitoras óseas del pericondrio invaden el espacio que ocupan los condrocitos hipertrofiados. Casi todo el cartílago hialino de las epífisis es sustituido por hueso esponjoso, con excepción del cartílago articular y un delgado disco, la placa de crecimiento epifisario, situado entre las epífisis y la diáfisis. La placa de 5 . O STEO G E N IA

Figura 5-6. Osificación endocondral: zonas de proliferación, hipertrofia e invasión vascular Q

Zona prolíferativa

La zona proliferativa contene condrocitos aplanados en columnas o agregados en paralelo al eje de crecimiento. Todos los condrocitos de un mismo agregado comparten la misma matriz territorial,

Los nombres de las zonas reflejan la actividad predominante. Los límites entre las distintas zonas no están bien definidos.

Q

Zona de hipertrofia

Los condrocitos hipertrofiados forman la matriz calcificada, sintetizan colágeno de tipo X, atraen vasos sanguíneos mediante la secreción del factor de crecimiento del endotelio vascular, inducen la diferenciación de las células pericóndricas en osteoblastos que originarán el collarín óseo y sufren un proceso de apoptosis.

Q

Zona de invasión vascular

Los vasos sanguíneos atraviesan los tabiques transversales de la última capa de condrocitos hipertrofiados y dan lugar a espacios vasculares ocupados por sangre (lagunas). Los tabiques longitudinales, que corresponden a la matriz intetten’itorial, no se degradan como consecuencia de la inva­ sión vascular. Los osteoblastos localizados por debajo del área de invasión vascular comienzan a deposter osteoide en los centros de cartílago para formar hueso trabecular

Zona de hipertrofia

Zona de invasión vascular Los tabiques longitudinales en las zonas de invasión vascular constituyen los primeros lugares en los que los osteoblastos comienzan a depositar la matriz ósea (osteoide),

Osteoblastos

Células sanguíneas

crecimiento epifisario es la responsable del posterior crecimiento longitudinal del hueso.

Im portancia clínica: placa de crecim iento epifisario y enanismo In d ia n h ed g eh o g (Ihh), una proteína perteneciente a la familia hedgehog ¿e proteínas

secretadas por los condrocitos, regula la proliferación de los condrocitos en la placa

de crecimiento a través de un mecanismo paracrino y retrasa la hipertrofia de estas células (v. fig. 5-9). Asimismo, esta proteína modula la formación de hueso en

el collarín perióstico. La ausencia de expresión de la proteína Ihh en ratones murantes origina enanismo y ausencia de osificación endocondral. En esencia, Ihh mantiene

la reserva de condrocitos proliferativos en la placa de crecimiento al diferir su Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 5-7. Osificación endocondral: zonas de proliferación e hipertrofia

Matriz territorial

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Núcleo Cisternas del retículo endoplásmico rugoso

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1

Zona proliferaliva j:

Condrocitos (hipertrofiados) en degeneración

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Lagunas

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Tabique transversal

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Zona hipertrófica

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Los condrcoitos de la zona prollferafiva se disponen en hileras verticales. Corr parten una matriz — la matriz te r rito ria l— rica en proteoglücanos. Obsérvese que las cisternas dilatadas del retículo endoplásmico rugoso contienen proteínas de matriz recién sintetizadas. Los condrocitos se separan unos de otros para crecer, un rasgo distintivo de las células que entran en la zona de hipertrofia,

En la zona de hiper­ trofia, la matriz situada entre las hileras de células origina tabiques lo n g itu d in a le s y transversales que terrrinan por calcificarse. La calcificación impide la llegada de nutrientes a los condrocitos y sobreviene la muerte celular. En el seno de las lagunas pueden visualizarse los restos de las células muertas. La invasión vascular tiene lugar por debajo de la zona hipertrófica, por lo que los osteoblastos invasores depositan osteoide en la matriz calcificada con la colaboración de los osteoclastos que retiran restos de condrocitos y matriz.

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5 . O STEO G E N IA

Figura 5-8. Osificación endocondral: zonas de hipertrofia e invasión vascular

El osteoide contiene fibras de colágeno de tipo I y proteoglucanos

Matriz de cartílago calcificado (tabique longitudinal) —

Un brote capilar, en contacto con condrocitos hipertrofiados, ha atravesado un tabique transversal.

Tabique transversal alterado de la matriz territorial sometido a un proceso de mineralización,

Zona de invasión vascular

Tejido hematopoyético en la médula ósea en desarrollo

Los osteoblastos revisten un tabique longitudinal y comienzan a depositar el osteoide en la matriz de cartílago calcificado,

Se muestra el frente de osteoide con una línea de puntos a lo largo de la matriz de cartílago calcificado (tinción violeta oscuro).

I________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ I

hipertrofia. Por otra parte, Ihh estimula la expresión del péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTH-RP) en los condrocitos pericondrales adyacentes

a la superficie articular. Un bucle de retroalimentación entre Ihh y PHT-RP controla el equilibrio entre los condrocitos proliferativos e hipertrofiados. Al concluir el período de crecimiento, la placa de crecimiento epifisario es eliminada de forma gradual al establecerse la continuidad entre la diáfisis y las epífisis. La desapa­ rición de esta placa en la pubertad impide el posterior crecimiento longitudinal del hueso.

Zonas de osificación endocondral Como se ha explicado, un proceso de erosión del molde de cartílago hialino antecede al depósito de hueso en el centro de la diáfisis (v. fig. 5-4). Este centro de erosión, denominado centro de osificación primario, se extiende en ambos sentidos del molde en paralelo al desarrollo del collarín óseo. El collarín óseo refiierza el tercio medio de la diáfisis o eje confijrme se va debilitando el cartílago como consecuencia de su eliminación gradual antes de ser sustituido por hueso. El proceso continuo de erosión del cartílago y depósito de hueso se puede visualizar en muestras histológicas (v. fig. 5-5). Se pueden diferenciar cuatro zonas principales desde el extremo del cartílago hacia la zona de erosión: Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 5-9. Placas de crecimiento y crecimiento longitudinal del hueso PTH-RP

Crecimiento del cartílago de crecimiento epifisario

I PTH-RPr

Zona de reserva

Zona proliferativa Placa epifisaria Zona de hipertrofia

Q La proteína Indian hedgehog (Ihh) — secretada por los condrocitos de la zona proliferativa— induce la síntesis y la secreción de péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTH-RP) por las células de la capa condrógena del pericondrio (epífisis). Ihh lleva a cabo dos funciones: 1) regulación de la formación del collarín óseo, y 2 ) estimulación de la secreción de PTH-RP, Q PTH-RP se une a su receptor (PTH-RPr) en la superficie de los condrocitos de la zona de reserva para estimular su proliferación, Q Asimismo, PTH-RP se une a los condrocitos de la zona proliferativa para inhibir su diferenciación en condrocitos hipertrofiados, Los condrocitos de la zona proliferativa secretan colágeno de tipo X, un marcador de la diferenciación, y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) — una molécula

Q

inductora de la invasión vascular— .

Zona de invasión vascular

Obsérvese que PTH-RP ejerce unos efectos contrarios con el fin de garantizar el mantenimiento de la placa epifisaria y el crecimiento longitudinal de los huesos largos. La inactivación de esta placa se produce en la pubertad, cuando el sujeto alcanza la talla de adulto. La inactivación es una consecuencia directa del aumento de la secreción de andrógenos en la pubertad tanto en el hombre como en la mujer.

IÍ1Í1 es el equivalente en vertebrados de una proteína perteneciente a la familia génlca hedgehogde la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, la cual participa en la determinación del patrón de las extremidades y del tronco.

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iS

Importancia clínica: condrodisplasia metafisaria Las mutaciones en los genes que codifican PTH-RP y PTH-RPr originan la enfermedad de Jansen o condrodisplasia metafisaria. La producción excesiva de PTH-RPr provoca hipercalcemia y retraso en la maduración de los condrocitos proliferativos en condrocitos hipertrofiados. La hormona paratiroidea circulante no logra equilibrar las deficiencias de PTH-RPr, dado que la naturaleza avascular del cartflago implica que aquella no esté disponible para los condrocitos.

1. La zona de reserva es una región formada por cartílago hialino primitivo que se encarga del crecimiento longitudinal del hueso conforme avanzan los procesos de erosión del cartílago y de depósito del hueso. En esencia, los condrocitos «escapan» mientras la erosión mediada por los osteoclastos «persigue» a los condrocitos de la zona de reserva (fig. 5-6; v. fig. 5-10). 2. La zona proliferativa se distingue por la proliferación activa de condrocitos apilados en paralelo al eje mayor del molde de cartílago. Esta zona activa desde el punto de vista de la mitosis representa el área de «escape» del cartílago, una vía que determina, en última instancia, el crecimiento longitudinal del hueso (figs. 5-6 y 5-7). Se ha descrito que la modulación de la población de condrocitos hipertrofiados por parte de Ihh y PTH-RP constituye un mecanismo que asegura la actividad de las placas de crecimiento hasta la pubertad (v. fig. 5-9). 3. La zona de hipertrofia se define por la apoptosis de los condrocitos y la calcificación de la matriz territorial que rodea las columnas de condrocitos que ya han proliferado (v. figs. 5-6 y 5-7). A pesar de parecer «poco saludables», los con­ drocitos hipertrofiados desempeñan una función destacada en el crecimiento óseo. Estos condrocitos se distinguen por los siguientes rasgos funcionales: 1) dirigen la mineralización de la matriz cartilaginosa circundante; 2 ) atraen vasos sanguíneos mediante la secreción del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF); 3) reclutan macrófagos (llamados condroclastos) que degradan la matriz cartilagi­ nosa; 4) inducen la diferenciación de los condrocitos adyacentes del pericondrio en osteoblastos que formarán el collarín óseo; 5) sintetizan colágeno de tipo X, un marcador de los condrocitos hipertrofiados y, una vez cumplida esta tarea, 6 ) sufren un proceso de apoptosis. 5 . O STEO G E N IA

Figura 5-10. El crecimiento longitudinal del hueso implica una secuencia de «persecución» por osteoclastos y «huida» de condrocitos Dirección de crBcimiento del cartílago

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Cartílago epifisario

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1«Huida» de los condrocitos

1

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Condrocito de reserva

Zona de reserva

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Q Los condrocitos proliferativos alejados del frente de osificación am plíenla longitud del cartílago. B Calcificación de la matriz de cartílago que rodea los condrocitos

Los condrocitos proliferativos comienzan a expresar el factor de transcripción Cbfa1/Runx2.

hipertrofiados.

El frente de osificación invade los

P

Zona prolíferativa Zona de hipertrofia Zona de invasión vascular

condrocitos, a los que destruye, y atraviesa el área ocupada previa­ mente por ellos.

Los condrocitos se hipertrofian conforme avanza el frente de osificación. J Los osteobiastos comienzan _ a depositar osteoide en el cartílago calcificado. El osteoide sufre un proceso de calcílcación.

Las células progentoras óseas, procedentes del mesénquima perivascular, alcanzan el centro de osificación primario y dan lugar a osteobiastos.

Tiempo

«Persecución» por los osteoclastos

Los osteoclastos, derwados de los monocitos, amplían la cavidad medular.

Los condrocitos de esta zona presentan un tamaño significativamente mayor (hipertrofia). En consecuencia, los tabiques que separan columnas adyacentes parecen ser más delgados debido a la compresión que ejercen los condrocitos hipertrofiados. En los tabiques longitudinales comienza una calcificación provisional. La capa más profunda, cercana a la región de invasión vascular, contiene los extremos ciegos de los vasos capilares (fig. 5-8), procedentes de la cavidad medular en desarrollo poblada por células hematopoyéticas (v. capítulo 6, «Sangre y hematopoyesis»). 4. La zona de invasión vascular es el lugar en el que los vasos sanguíneos atraviesan los tabiques transversales y arrastran con ellos a las células progenitoras óseas migratorias. Es preciso recordar que los condrocitos hipertrofiados secretan VEGF para estimular la angiogenia en esta zona (fig. 5-9). Las células progenitoras óseas originan osteobiastos, que comienzan a revestir las superficies de los núcleos expuestos de cartílago calcificado (teñidos de azul — basófilos— , en la microfijtografía óptica de la figura 5-8) y ponen en marcha el depósito de osteoide (teñido de rosa — eosinófilo— en la figura 5-8). En el osteoide abundan las fibras de colágeno de tipo I inmersas en la matriz extracelular. El molde de cartílago es sustituido de manera gradual por hueso. El depósito de osteoide define el inicio de la osteogenia y da lugar a la fijrmación de espículas óseas y, más tarde, trabéculas. Como consecuencia de ello aparece hueso esponjoso en el tercio medio del molde. La cavidad medular crece hacia las zonas proliferativas adyacentes (un efecto de «persecución») conforme avanza el proceso de osificación debido a la desaparición del cartílago y la erosión de las espículas óseas recién formadas por acción de los osteoclastos (fig. 5-10). El collarín perióstico crece en longitud y espesor (mediante aposición) en el tercio medio del molde, lo que compensa la desaparición del hueso endocondral, al mismo tiempo que refuerza el molde cartilaginoso sometido a una erosión paulatina. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

La zona de reserva se conserva gracias a una serie de divisiones celulares continuas y se ocupa de mantener el crecimiento longitudinal de la placa de crecimiento epifisario, la cual se localiza entre la diálisis y las epífisis del hueso. La placa de crecimiento epifisario queda reducida a una línea epifisaria desde la pubertad hasta la madurez y se detiene el crecimiento longitudinal de los huesos largos. Tras la osificación endocondral, se remodela la estructura general de un hueso largo mediante una combinación de resorción mediada por los osteoclastos en ciertas zonas y el depósito de hueso recién formado por los osteoblastos en otras. Como consecuencia de ello, el hueso compacto sustituye al hueso esponjoso a través de un proceso en el que se sintetizan capas superpuestas de hueso, o lam inillas, por acción de los osteoblastos sobre la superficie de las cavidades longitudinales ocupadas por los vasos sanguíneos. Por tanto, se crea una estructura concéntrica de laminillas óseas que rodea un vaso sanguíneo en un conducto para dar lugar a un sistema de Havers primitivo. Existe cierta variación en la literatura médica especializada en relación con la clasificación de las zonas de osificación endocondral. Las zonas de reserva, de pro­ liferación, de hipertrofia y de invasión vascular descritas en párrafos anteriores representan un sistema sencillo para captar la complejidad de la osteogenia y com­ prender los mecanismos en los que se basa la reparación ósea. Por último, es preciso recalcar que las moléculas reguladoras locales (proteínas morfogénicas óseas, proteínas hedgehog, la vía de transmisión de señales RANKRANKL y los factores de crecimiento fibroblásticos) y las proteínas circulantes en el torrente circulatorio (factor de crecimiento similar a la insulina 1 [IGF-1]), hormona tiroidea, estrógenos, andrógenos, vitamina D, retinoides y glucocorticoides) modulan tanto el crecimiento como la remodelación de los huesos a lo largo de la vida. Se destacará la función específica de cada uno de estos mediadores bio­ lógicos conforme se vayan abordando. Es preciso tener presente su influencia en la biología del esqueleto y las opciones terapéuticas en un abanico cada vez más amplio de enfermedades genéticas y degenerativas.

Crecimiento transversal de la diáfisis A medida que se produce el crecimiento longitudinal del hueso, se incorporan nuevas capas de hueso a las porciones externas de la diáfisis por crecimiento mediante aposición, como consecuencia de lo cual se incrementa el espesor de la misma. La erosión simultánea de la pared interna de la diáfisis amplía las dimensiones de la cavidad medular. Se añade hueso nuevo en forma de sistemas de Havers por debajo del periostio en su capa osteogénica. La superficie de la diáfisis presenta crestas longitudinales separadas por surcos. El periostio contiene vasos sanguíneos. Se observa la siguiente secuencia (fig. 5-11): 1. Las crestas y los surcos se revisten de osteoblastos, que prohferan y depositan osteoide, lo que propicia el crecimiento de las crestas hacia otras adyacentes para englobar un vaso sanguíneo perióstico en el interior de un túnel. Los capilares periósticos longitudinales adyacentes localizados en los túneles se conectan por medio de vasos sanguíneos transversales. Estos últimos pasan a formar parte de los conductos de Volkmann. A diferencia de los de Havers, estos conductos no están rodeados por lam inillas concéntricas. 2. Los osteoblastos que revisten el túnel forman nuevas laminillas hasta conver­ tirlo en un sistema de Havers, un vaso sanguíneo central rodeado por laminillas. 3. Se incorporan continuamente nuevas laminillas por crecimiento mediante apo­ sición bajo el periostio en la región cortical de la diáfisis, que se convierten en las lamini­ llas perimetrales externas. En este proceso de formación y remodelación participan los osteoclastos, que erosionan el hueso en el límite entre las laminillas perimetrales externas y la osteona. Debido a ello, las laminillas intersticiales rellenan los espacios existentes entre las osteonas y los restos del sistema de laminillas perimetrales externas. 4. Los osteoblastos que revisten la superficie interna originan lam inillas perime­ trales internas a través de un mecanismo semejante al descrito en el caso de las laminillas externas, si bien los vasos sanguíneos atrapados en los túneles no perte­ necen al periostio, sino que representan ramificaciones de la arteria nutricia formada inicialmente a partir de una yema perióstica, como se explicó antes. 5 . O STEO G E N IA

Figura 5-11. Crecimiento óseo perióstico Canal perforante

Periostio

Fusión de crestas contrapuestas

Q Se forma un nuevo sistema de Havers por debajo del periostio. Se desarrollan crestas longitudina­ les a lo largo de la diáfisis y las células periósticas se diferencian en osteoblastos. Un capilar perióstico se aloja en el surco. El tiueso recién formado comienza a ampliar las crestas adyacentes que se aproximan entre sí.

Q Las crestas se fusionan y el surco da lugar a un túnel óseo que rodea los vasos sanguíneos.

Fusión de las crestas

Capilar perióstico

Conducto de Havers

Laminilla ósea

Q Se depositan nuevas laminillas óseas alrededor del túnel, el cual se convierte en el conducto de Havers que contiene un vaso sanguíneo.

La osteona se expande por crecimiento mediante D El vaso de Havers continúa aposición, recibiendo sangre a través de los conductos de Volkmann que se extienden de manera oblicua a lo largo de la diáfisis. Obsérvese que este vaso aparece rodeado por laminillas concéntricas. Se forman varios sistemas de Havers, de modo que el crecimiento mediante aposición va ampliando el eje del hueso. La cavidad m edular se ensanctia por un mecanismo similar.

Laminillas intersticiales Q Cuando el tiueso fia alcanzado sus dimensiones máximas, las laminillas perimetrales externas e internas delimitan el fiueso compacto integrado por sistemas de Havers, Las laminillas intersticiales se disponen entre estos sistemas. Las laminillas intersticiales constituyen restos de sistemas de Havers preexistentes que han sido sustituidos por nuevos sistemas de Havers en el transcurso de la remodelación. Esta tiene lugar a lo largo de la vida y forma parte del mantenimiento óseo tiabitual. Cuando se desarrolla un sistema de Havers por acción de los osteoblastos, otro sistema se desorganiza por los osteoclastos y posteriormente será sustituido o reconstruido.

Remodelación ósea La remodelación ósea consiste en la sustitución del hueso recién formado y del antiguo a través de una secuencia de resorción-formación en la que intervienen los osteoclastos y los osteoblastos. La remodelación ósea es un proceso continuado a lo largo de la vida que tiene lugar en localizaciones aleatorias. La finalidad de la remodelación es optimizar la resistencia ósea mediante la reparación de las lesiones microscópicas (llamadas microfracturas) y mantener la homeostasis del calcio. Las microfracturas se limitan a una región de la osteona (p. ej., los daños en los canalículos afectan a la comunicación entre los osteocitos, lo que conduce a la muerte celular). Son susceptibles de reparación por medio del proceso de remode­ lación en el que intervienen osteoclastos y osteoblastos. El número de microfracturas aumenta, con el consiguiente riesgo de aparición de una fractura ósea completa en presencia de alteraciones en la estructura de la osteona. En condiciones normales, se reemplaza la misma cantidad de hueso resorbido por un volumen igual de hueso recién formado. Cuando el volumen de hueso resorbido no es sustituido completamente por hueso nuevo, el tejido se debilita y pueden producirse fracturas espontáneas. Se distinguen dos modahdades de remodelación ósea: 1) remodelación del hueso cortical, y 2) remodelación del hueso trabecular. La remodelación del hueso cortical Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 5-12. Remodelación ósea Remodelación del hueso compacto (en el seno de una osteona) Osteona o sistema de Havers

Osteona completa

Osteoblasto

Cavidad de resorción

Laminilla externa Laguna de Howship

Osteoclasto

Células perivasculares Q

Activación

Los precursores de los osteoclastcs son reclutados en el conducto de Havers para diferenciarse en osteoclastos. Los osteoclastos revisten las laminillas óseas en contacto con el conducto y ponen en marcha el proceso de resorción ósea de la laminilla interna y las la­ minillas consecutivas hada la laminilla externa. Las laminillas intersticiales representan restos de la osteona en remodelación.

Q

Resorción

Se reclutan nuevos precursores de los osteoclastos conforme avanza el proceso de resorción de las laminillas un poco más allá del límite de la osteona Inicial. Los csteoblastos aparecen (Inversión osteoclasto-osteoblasto) al interrum­ pirse la resorción ósea por los osteodastos.

Línea de cementación Q

inversión

Lososteoblastos invierten el proceso de resordón al formar una capa en el interior de la cavidad de resordón y comenzar a fabricar osteoide. La línea de cementación señala el límite de las nuevas laminillas. Nuevas laminillas óseas continúan depositándose hada el centro de la osteona.

Q

Formación

Prosigue el depósito de hueso por los osteoblastos, que, finalmente, quedan atrapados en el seno de la matriz ósea mineralizada y se transforman en osteodtos. Se form a una nueva osteona o sistema de Havers. En la osteoporosis, el volumen de hueso resorbido supera al de hueso sintetizado posteriormente.

Remodelación del iiueso trabecular (sobre una superficie ósea) Espacio de resorción

Osteoclasto

Osteoblasto

Línea de cementación

Hueso trabecular La remodelación del hueso trabecular tiene lugar sobre la superficie ósea, a diferencia de la del hueso cortical, que sucede en el seno de una osteona. La superficie endóstica trabecular se remodela mediante este mecanismo semejante a la remodelación del hueso cortical: los osteoclastos crean un

Nuevo hueso

espacio de resordón limitado por una línea de cementación. A continuación, los osteoblastos revisten dicha linea y comienzan a depositar osteoide hasta la oclusión del espacio de resorción por el hueso recién formado.

representa la resorción de un antiguo sistema de Havers seguido de la organización de un nuevo sistema (fig. 5-12). La remodelación del hueso trabecular se produce en la superficie ósea (v. fig. 5-12), a diferencia de la remodelación del hueso cortical, la cual tiene lugar en el interior de una osteona. La superficie endóstica de las trabéculas se remodela mediante un mecanismo semejante a la remodelación del hueso cortical.

Im portancia clínica: trastornos óseos hereditarios y degenerativos

s

iS

La osificación comprende el crecimiento, la formación y la remodelación del hueso, procesos en los que intervienen los osteoblastos y los osteoclastos modulados por factores reguladores locales y moléculas de transmisión de señales circulantes, como la hormona paratiroidea y la vitam ina D 3. Algunos trastornos que afectan a la remodelación ósea o inciden en la mineralización de la matriz extracelular pueden alterar el sistema esquelético. El raquitismo y la osteomalacia conforman un grupo de enfermedades óseas que se distinguen por una deficiencia de la mineralización de la matriz ósea (osteoide), la cual suele deberse a la carencia de vitam ina D 3. El raquitismo afecta a niños y origina deformidades esqueléticas. La osteomalacia sólo se observa en adultos y es consecuencia de una insuficiente mineraUzación de la matriz ósea. Se ha destacado la importancia que reviste la vía de transmisión de señales RANK-RANKL como diana farmacológica en el tratamiento de la osteoporosis mediante el control de la osteoclastogenia. 5 . O STEO G E N IA

La osteopetrosis («huesos pétreos») comprende un grupo de trastornos heredi­ tarios caracterizados por el funcionamiento anómalo de los osteoclastos. El hueso presenta una fragihdad anómala y se fractura como una roca blanda. No se forma el canal medular y la mayor parte del hueso es trabecular como consecuencia de la ausencia de remodelación. Anteriormente se ha descrito la mutación del gen fa cto r estim ulador d e colonias 1, de cuya expresión depende la formación de los osteoclastos (v. apartado «Hueso» en el capítulo 4, «Tejido conjuntivo»). Una variante clínica de la osteopetrosis, conocida como enfermedad de los huesos marmóreos, o enfermedad de AlbersSchonberg, se debe a la deficiencia de la anhidrasa carbónica II, necesaria para la acumulación de por los osteoclastos en las lagunas de resorción de Howship con la finahdad de crear un entorno ácido para la activación de la enzima catepsina K secretora. La fibrodisplasia osificante progresiva (POP) es un trastorno autosómico domi­ nante muy infrecuente que afecta al tejido conjuntivo. Los principales rasgos clínicos son las malformaciones esqueléticas (manos y pies), presentes ya en el neonato, y la osificación de las partes blandas (músculos del cuello y de la espalda), inducidas por los traumatismos. Asimismo, cursa con formación de hueso ectópico en los ligamentos, las fascias, las aponeurosis, los tendones y las cápsulas articulares. Los sujetos aquejados de POP portan una mutación en el gen que codifica el receptor de la activina de tipo lA (ACV Rl), un receptor de la proteína morfogénica ósea (BMP). Las BMP pertenecen a la superfamilia del factor de crecimiento trans­ formante P e intervienen en el desarrollo del hueso y otros tejidos. La mutación se traduce en una sustitución de una histidina por una arginina en la posición 206 de la secuencia de 509 aminoácidos de A C V R l. Esta sustitución de un solo aminoácido provoca la activación anómala de A C V R l, lo que da lugar a la transformación de los tejidos conjuntivo y muscular en tejido esquelético secundario.

Articulaciones

Los huesos se conectan entre sí por medio de las articulaciones, las cuales hacen posible su movimiento. Las sinartrosis son aquellas articulaciones que permiten un movimiento escaso o nulo (huesos del cráneo, costillas y esternón). Las anfiartrosis posibihtan movimientos leves (discos y cuerpos intervertebrales). Las diartrosis per­ miten movimientos amplios. Las articulaciones diartródicas tienen una cápsula que une los extremos de los huesos, la cual está revestida por una membrana sinovial que circunda la cavidad sinovial o articular. La cavidad sinovial contiene un líquido que reduce la fricción entre el cartílago hialino que recubre las superficies articulares en contacto. El cartílago articular es muy parecido al hialino, si bien carece de pericondrio y muestra una organización peculiar de las fibras de colágeno en forma de arcos solapados, los cuales soportan la tensión mecánica de las superficies articulares. La cápsula articular consta de dos capas: una externa de tejido conjuntivo denso, dotada de vasos sanguíneos y nervios, y una interna, la membrana sinovial. La superficie interna de esta membrana aparece recubierta por una o dos capas de células sinoviales dispuestas sobre el tejido conjuntivo (fig. 5-13). Se distinguen dos clases de células sinoviales: 1) células sinoviales similares a macrófagos de tipo A, y 2) células sinoviales semejantes a fibroblastos de tipo B. No existe una lámina basal que separe las células sinoviales del tejido conjuntivo, el cual está irrigado por una profusa red de capilares fenestrados. El líquido sinovial es un producto combinado de las células sinoviales y el ultrafiltrado de los capilares. En él abundan el ácido hialurónico, las glucoproteínas y los leucocitos.

Im portancia clínica: artritis reum atoide

La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica destructiva frecuente de las articulaciones que debuta con un proceso proliferativo en la membrana sinovial y conduce a la erosión del cartílago articular y la destrucción del hueso subyacente. El acontecimiento inicial consiste en la activación de los linfocitos T CD4^ por un antígeno desconocido. Los linfocitos T CD4^ activados estimulan la síntesis del Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 5-13. Articulaciones y artritis Cartílago articular

Cápsula articular

Cartílago hialino. Carece de pericondrio y no está revestido por la membrana sinovial.

Formada por tejido conjuntivo denso irrigado por vasos sanguíneos y revestida por la membrana sinovial. La cápsula es adyacente al periostio y se une a los bordes del cartílago articular.

Articulación normal

Membrana sinovial Una capa de tejido conjuntivo denso recubierta por una a tres capas de células sinoviales. Carece de lámina basal. Los capilares son fenestrados. El líquido sinovial es un ultrafiltrado capilar que contiene mucina (complejo ácido hialurónico-proteinas) sintetizado por las células sinoviales.

Articulación afectada por artritis reumatoide

Engrosamiento de la membrana sinovial fpannus^ seguido de su hipertrofia (vellosidades sinoviales) y sustitución por tejido conjuntivo

Célula presentadora de antígenos (MHC-li)

Músculo

Factor de necrosis tumoral a e interleucinas 1 y 6

Cavidad articular

Q Colagenasa y metaloproteinasa

Q

Linfoclto T (CD4^)

Q

Macrófago

Q

Vellosidad sinovial

Condrocito

Centro de osificación primario en formación P''o®'3 9 landinas, óxido nítrico

Osteoclasto

Cartílago hialino. Los centros de osificación secundarios no han comenzado aún a formarse. Artritis reumatoide La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica que se distingue por la presencia de linfocitos T CD4* activados Q , células plasmáticas. m a c ró fa g o s Q y células sinoviales Q y la transformación de la membrana sinovial en un tejido inflamatorio similar a las vellosidades conocido como pannus. En el seno de este tejido, las respuestas celulares provocan la liberación de colagenasa y metaloproteinasas Q . además de otras moléculas electoras. La causa inicial de esta entidad es la presentación de un antlgeno peptídico a los linfocitos T (CD4*), los cuales secretan, a su vez, interleucina 15

para activar a los macrófagos sinoviales, presentes habitualmente en la membrana sinovial. Los macrófagos sinoviales secretan citocinas proinflamatorias —factor de necrosis tumoral a e interleucinas 1 y 6— para inducir la proliferación de las células sinoviales, lo que propicia la liberación de colagenasa, metaloproteinasas de la matriz extracelular, prostaglandinas y óxido nítrico, que destruirán el cartílago articular y el tejido óseo subyacente. Tanto la destrucción crónica del cartílago articular como la hipertrofia de la membrana sinovial son típicas de la artritis reumatoide.

factor de necrosis tumoral a (TN F-a), y las interleucinas 2 (IL-2) y 6 (IL-6 ), así como la secreción de colagenasa y metaloproteinasa por parte de los monocitos, los macrófagos y las células sinoviales similares a los fibroblastos. Estos linfocitos indu­ cen la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas, las cuales fabrican inmunoglobulinas y factor reumatoide. TN F-a, IL-1 e IL- 6 son tres citocinas clave que modulan la inflamación en la artritis reumatoide (fig. 5-14). E lT N F -ay laIL-1 están presentes en el líquido sinovial de los pacientes afectados por esta entidad. Ambas moléculas estimulan la liberación de metaloproteinasas de matriz, que destruyen el cartílago y el hueso, por parte de las células sinoviales similares a fibroblastos, los osteoclastos y los condrocitos. 5 . O STEO G E N IA

Figura 5-14. Membrana sinovial en la artritis reumatoide Células sinoviales Normalmente, la membrana sinovial está revestida de una monocapa o una bicapa fosfolipídica de células sinoviales y se localiza por encima del tejido conjuntivo laxo. Las células de revestimiento sinovial reciben el nombre de células de tipo A (células sinoviales similares a macrófagos) y de tipo B (células sinoviales similares a fibroblastos). Membrana sinovial en la artritis reumatoide En la artritis reumatoide, la membrana sinovial se engrosa debido a la proliferación (hiperplasia) y al aumento de tamaño (hipertrofia) de las células de revestimiento sinovial, Se forma una membrana sinovial dotada de abundantes vellosidades. Los linfocitos T y B, así como las células plasmáticas invaden el tejido conjuntivo de la membrana sinovial. Los linfocitos T y los macrófagos están presentes en el líquido sinovial.

W i

Células plasmáticas Neutralización de electores proinflamatorios en el tratamiento de la artritis reumatoide Citocina proinflamatoria (factor de necrosis tumoral a e interleucinas 1 y 6 )

Efectores proinflamatorios La unión del factor de necrosis tumoral a y las interleucinas 1 y 6 a sus receptores induce la síntesis de moléculas efectoras proinflamatorias por las células sinoviales. Los efectores proinflamatorios determinan los daños graduales a la articulación (erosión de cartílago y tiueso).

Inhibición del receptor de citocinas por | | un antagonista del receptor o Q un anticuerpo contra dicho receptor

s

Ausencia de efectores proinflamatorios

Las citocinas proinflamatorias no pueden unirse al receptor de citocinas al encontrarse ocupados los sitios de unión a las mismas por las moléculas antagonistas o los anticuerpos contra él. Las células sinoviales no sintetizan efectores proinflamatorios.

Receptor soluble — de citocinas

Anticuerpo - inhibidor de citocinas

O

Las citocinas antiinflamatorias impiden la expresión de los efectores proinflamatorios Citocina antiinflamatoria

O

Ausencia de efectores proinflamatorios

Ausencia de efectores proinflamatorios

Un receptor soluble de citocinas (etanercept) o un anticuerpo monoclonal contra una citocina proinflamatoria (infliximab) impiden la unión de las citocinas a su receptor. Las células sinoviales no sintetizan efectores proinflamatorios.

Las citocinas antiinflamatorias se asocian al receptor de citocinas e inhiben la expresión de los efectores proinflamatorios.

En la actualidad se utiliza la neutralización de citocinas proinflamatorias por receptores solubles o anticuerpos monoclonales como tratamiento de la artritis reumatoide. En la figura 5-14 se resumen los principales abordajes terapéuticos de supresión de la inflamación y prevención de las lesiones articulares.

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

M a p a conceptual | O steogenia Osteogenia (osificación; formación de liueso)

Osteogenia intramembranosa

Mesénquima

Osteogenia endocondra!

^ Formación de hueso Hueso trabecular

Hueso laminar

Cartílago

^

Formación de hueso

r Centro de osificación primario (diáfisis)

r

Zona de reserva

Zona proliferativa

Centros de osificación secundarios (epífisis)

Zona de hipertrofia

Zona da invasión vascular

Conceptos esenciales | Osteogenia • Existen dos m odalidades de osteogenia (form ación de hueso u osificación): 1) form ación de hueso intram em branoso, y 2) form ación de hueso endocondra!. A m bos procesos com parten una característica com ún: la transform ación de una red trabecular primaria (tam bién llamada esponjosa prim aria) en hueso m aduro. Sin embargo, se diferencian por su inicio: la form ación de hueso intram em branoso es la transform ación de un m olde m esenquim atoso en hueso, m ientras que la osificación endocondral corresponde a la sustitución de un m olde preexistente de cartílago hialino por hueso. • La formación de hueso endocondral es característica de los huesos aplanados del cráneo. Se observa la siguiente secuencia: 1) se form an agregados o condensaciones mesenquimatosas en varias localizaciones; 2) las células mesenquimatosas dan lugar a osteoblastos, los cuales forman el blastema óseo originado por el crecimiento intersticial; 3 ) los osteo­ blastos depositan la matriz ósea u osteoide, que contiene colágeno de tipo I y proteínas distintas del colágeno; 4 ) se deposita calcio circulante en el osteoide, el cual se calcifica (mineraliza); 5 ) los osteoblastos quedan atrapados en la matriz mineralizada y se diferencian en osteocitos, que se conectan entre sí a través de una red de proyecciones celulares, y 6) apa­ recen nuevos osteoblastos a lo largo de la superficie del tejido óseo primario o el centro de osificación primario que dan lugar a una trabécula. Las trabéculas crecen mediante aposición y se fusionan para form ar hueso trabecular. Obsérvese que la formación de hueso intramembranoso comienza com o creci­ m iento intersticial y continúa mediante aposición. Los pasos finales engloban la conversión del hueso trabe­ cular de las capas externa e interna en hueso com pacto o laminar de tipo Havers (laminillas concéntricas alrededor de un espacio que contiene vasos sanguíneos). El centro del hueso m em branoso perdura en form a de hueso esponjoso, llam ado díploe. Las capas conjuntivas externa e interna se convierten en el periostio y el endostio, respectivamente. • La formación de hueso endocondral es típica de los huesos largos, la colum na vertebral y la pelvis. Se observa la siguiente secuencia: 1) los condrocitos del centro del m olde de cartílago hialino se hipertrofian y comienzan a sintetizar colágeno de tipo X y factor de crecim iento del endotelio vascular (VEGF); 2 ) los vasos sanguíneos pericóndricos inva­

den el centro de cartílago hipertrofiado, cuya matriz se calci­ fica; se crea el centro de osificación primario; 3 ) las células pericóndricas internas originan un delgado collarín perióstico en el tercio m edio del eje o diáfisis. Este collarín form a hueso trabecular (m ediante el proceso de osificación intram em ­ branosa) por debajo del futuro periostio; 4 ) los vasos san­ guíneos invaden el espacio ocupado anteriorm ente por los condrocitos hipertrofiados y las células progenitoras óseas, y las células hematopoyéticas acceden a este espacio a través del tejido perivascular, y 5 ) las células progenitoras óseas se diferencian en osteoblastos, que se alinean a lo largo de la matriz de cartílago calcificado y comienzan a depositar osteoide. En este m om ento, el centro de osificación primario se com pone de dos elem entos: el collarín perióstico y el centro de osificación del interior del m olde de cartílago. • Estos acontecimientos se siguen de dos pasos: 1) el creci­ miento longitudinal de los futuros huesos largos, y 2) el desarro­ llo los centros de osificación secundarios en las epífisis. El crecimiento longitudinal de los huesos largos depende del crecimiento intersticial del cartílago hialino, conform e el centro del cartílago es sustituido por hueso. En los centros de osificación secundarios se lleva a cabo la sustitución del cartílago hialino por hueso esponjoso, salvo en el cartílago articular y un delgado disco, la placa de crecimiento epifisario, en las metáfisis (que conectan la diáfisis con las epífisis). La placa de crecim iento conserva la capacidad de condrogenia y es sustituida por la línea epifisaria tras la pubertad. A través de un m ecanism o paracrino, la proteína secretora \ndian hedgehog (Ihh) regula la condrogenia de la placa de crecimiento y el desarrollo del collarín pericóndrico. La proteína Ihh, secretada por los condrocitos de la zona proliferativa del m olde de cartílago hialino próxima al cartí­ lago en crecim iento, estim ula la producción del péptido relacionado con la horm ona paratiroidea (PTH-RP) por parte de las células de la capa condrógena del pericondrio. PTH-RP realiza dos acciones: en prim er lugar, se une a su receptor en la superficie de los condrocitos de la zona de reserva de la placa de crecim iento con el objetivo de estim u­ lar la proliferación celular; en segundo lugar, se asocia a los condrocitos pertenecientes a la zona proliferativa para im pe­ dir su hipertrofia. En esencia, PTH-RP conserva la capacidad de desarrollo de la placa de crecimiento hasta que el sujeto alcanza su talla. 5 . O STEO G E N IA

• La form ación de hueso endocondral se divide en cuatro zonas histológicas destacadas: 1) la zona de reserva, fornnada por cartílago hialino que «escapa» del frente de osifi­ cación «perseguidor», la zona de invasión vascular; 2) la zona proliferativa, caracterizada por la proliferación activa de los condrocitos, los cuales se apilan en grupos isógenos, que tam bién escapan de la zona de invasión vascular que los persigue; 3 ) la zona de hipertrofia, la «facilitadora» de la zona de invasión vascular a través de la síntesis de VEFG, recluta condroclastos similares a macrófagos que destruyen la matriz de cartílago calcificado, inducen la diferenciación en osteoblastos y la form ación del collarín óseo por parte de las capas condrógenas del pericondrio adyacente y sintetizan colágeno de tipo X com o marcador de su naturaleza hipertrófica, y 4) la zona de invasión vascular, en la que tiene lugar la gemación de los vasos sanguíneos, atraviesa los tabiques transversales de cartílago calcificado y transporta células progenitoras óseas y hematopoyéticas. La presencia de espículas, que darán paso a trabéculas, es característica de esta zona. Una espícula se com pone de un eje de tabiques longitudina­ les de cartílago calcificado recubierto de osteoide sintetizado por los osteoblastos que revisten la superficie. Se form a hueso trabecular o esponjoso; este tipo de hueso prim itivo se transform ará en hueso lam inar o sistema de Havers prim itivo, el cual utiliza el vaso sanguíneo com o eje de la disposición concéntrica de laminillas. Los osteoclastos colaboran en este últim o proceso. Es preciso tener presente que los m ism os desem peñan dos funciones fu n ­ dam entales: continúan la form ación del hueso —hasta quedar secuestrados en las lagunas en form a de osteocitos— y dirigen la osteoclastogenia m ediante la vía de trans­ m isión de señales RANK-RANKL. • La form ación de hueso perióstico consiste en la transfor­ m ación del hueso trabecular —m ediante osificación intram em branosa— en lam inar com pacto, que se form a por debajo del periostio a lo largo de la diáfisis. Se trata de construir una estructura cilindrica fuerte alrededor del hueso hueco endocondral y la m édula hematopoyética, am bos en desarrollo. Se observan los siguientes com ponentes: 1) crestas longitudinales de hueso laminar; 2) surcos entre las crestas, y 3 ) un vaso sanguíneo en cada surco. Las crestas y los surcos están revestidos por osteoblastos. Las primeras se aproximan hasta rodear el vaso sanguíneo perióstico dentro de un túnel. Los vasos sanguíneos longitudinales se con­ vertirán en el centro de un sistema de Havers u osteona; los vasos sanguíneos transversales se alojarán en un túnel llam ado conducto de Volkmann. Debe recordarse que el sistema de Havers contiene laminillas en disposición con­ céntrica, lo que no sucede en el de Volkmann. El crecim iento óseo m ediante aposición prosigue por debajo del periostio y da lugar a las laminillas perim etrales externas. Los osteoblastos que revisten el endostio form an las laminillas perim etrales internas, tam bién por crecim iento m ediante aposición. Una diferencia radica en que los vasos sanguíneos rodeados por las laminillas perim etrales exter­ nas se ramifican de los vasos sanguíneos periósticos, m ien­ tras que las laminillas perim etrales internas reciben su irrigación de ramificaciones de la arteria nutricia. • La rem odelación ósea constituye un proceso continuo y aleatorio de sustitución de hueso recién form ado y hueso antiguo m ediante una secuencia de resorción-producción en la que colaboran los osteoblastos y los osteoclastos. Se conocen dos modalidades de remodelación ósea: 1) rem o­ delación del hueso cortical y ( 2) rem odelación del hueso trabecular.

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

La rem odelación del hueso cortical tiene lugar en un sis­ tem a de Havers antiguo y se sucede de la organización de un nuevo sistema. Los osteoclastos com ienzan a erosionar las laminillas que se encuentran frente al conducto central hasta alcanzar las más externas. Este proceso recibe el nom bre de cono de corte: el vértice del cono pone en marcha el proceso de degradación por los osteoclastos, que concluye en la base del m ism o. Las laminillas residuales del proceso activo de degradación se em pujan entre las osteonas intactas existentes para form ar las laminillas intersticia­ les. El paso de inversión osteoclasto-osteoblasto señala el com ienzo del proceso de reconstrucción por los osteo­ blastos, que avanza desde la periferia hacia el conducto central que contiene un vaso sanguíneo. De nuevo, debe tenerse en cuenta que la vía de transm isión de señales RANK-RANKL coordina el paso de inversión de la rem odela­ ción ósea. La línea de cementación define el punto de partida de la reconstrucción; se trata de una estructura que absorbe microfracturas creadas por las fuerzas de carga que actúan sobre el hueso. La rem odelación del hueso trabecular observa la m ism a secuencia de resorción de osteoclastos e inversión osteoclastoosteoblasto. La principal diferencia radica en que este pro­ ceso se localiza en la superficie del hueso en lugar de en la osteona. • La osteopetrosis engloba un grupo de enferm edades hereditarias caracterizadas por la disfunción o la ausencia de los osteoclastos. La osteoporosis es un trastorno óseo degenerativo en el que el volum en de hueso nuevo produ­ cido por los osteoblastos no com pensa adecuadam ente la degradación ósea controlada por los osteoclastos. El raqui­ tism o es una deficiencia en la mineralización de la matriz ósea que afecta a la población pediátrica. La osteomalacia se debe a la mineralización insuficiente de la matriz ósea en el adulto. La fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) constituye un trastorno hereditario del tejido conjuntivo que se distingue por la osificación anóm ala de los tejidos m us­ cular y conjuntivo, así com o por las m alform aciones esque­ léticas. Una m utación en el receptor ACVRl (receptor de la ad ivina de tipo lA ) de la proteína morfogénica ósea pro­ voca la activación no regulada del receptor y el depósito de hueso en tejidos no esqueléticos. • Las articulaciones se clasifican com o sinartrosis (las cuales perm iten un m ovim iento escaso o nulo), anfiartrosis (que hacen posible m ovim ientos leves) y diartrosis (qu e posibi­ litan m ovim ientos am plios). Una articulación diartródica consta de una capa externa vascularizada de una cápsula de tejido conjuntivo denso que se continúa con el periostio. La cápsula rodea la articulación y circunda la cavidad sinovial, la cual contiene líquido sintetizado por las células que revisten la m em brana sinovial. La artritis reum atoide es una enferm edad inflamatoria crónica degenerativa que afecta a las articulaciones. Debuta con un proceso proliferativo de la m em brana sinovial, que se sigue de la erosión del cartílago articular y que con­ cluye con la destrucción del hueso subyacente. La activación de los linfocitos T CD4+ por un antígeno desconocido pone en marcha esta secuencia de acontecim ientos. Los linfocitos T CD4+ y las células presentadoras de antígeno inducen la proliferación sim ilar a vellosidades de las células sinoviales (conocida com o p a n n u s) y la síntesis del factor de necrosis tum oral oí , interleucinas, colagenasas y m etaloproteinasas (efectores proinflam atorios), que continúan desencadenando una respuesta inflamatoria por las células sinoviales. Estos efectores pueden resultar neutralizados a través de la inhibición farmacológica de ciertos receptores.

6. SANGRE Y HEM ATO PO YESIS SANGRE La sangre es un tejido conjuntivo especializado formado por células y plasma. Estos componentes se separan mediante centrifugación si se recoge la sangre en presencia de anticoagulantes. Los eritrocitos o glóbulos rojos sedimentados representan alre­ dedor del 45% del volumen de la sangre. Este porcentaje de volumen de eritrocitos se denomina hematocrito. Por encima de la capa de eritrocitos se encuentra la capa leucocítica, la cual contiene leucocitos (glóbulos blancos) y plaquetas. La fracción traslúcida de sobrenadante situada sobre el concentrado de eritrocitos corresponde al plasma. El volumen normal de sangre en un adulto es de 5 a 61.

Plasma El plasma es el componente líquido de la sangre (fig. 6-1). Contiene sales y molé­ culas orgánicas (como aminoácidos, lípidos, vitaminas, proteínas y hormonas). En ausencia de anticoagulantes, los elementos celulares de la sangre constituyen, junto a las proteínas plasmáticas (principalmente, fibrinógeno), un coágulo en el tubo de ensayo. La porción líquida recibe el nombre de suero, el cual está formado básica­ mente por plasma exento de fibrinógeno.

Elementos celulares de la sangre; eritrocitos

Los eritrocitos (del griego erythros, rojo; kytos, célula), también llamados glóbulos rojos o eritrocitos, son unas células anucleadas bicóncavas con un diámetro de 7 ,8 [xm (sin fijar). Los eritrocitos carecen de orgánulos y tan sólo están formados por una membrana plasmática, el citoesqueleto subyacente (fig. 6 -2 ), hemoglobina y enzimas glucolíticas. Los eritrocitos (número promedio, 4 a 6 X 10'’ por mm^) circulan durante 120 días. Los senescentes son eliminados mediante fagocitosis o bien son destruidos por hemolisis en el bazo. Los reticulocitos reponen a los eritrocitos en el torrente cir­ culatorio y completan la síntesis de hemoglobina y la maduración 1 - 2 días después de pasar a la circulación. Los reticulocitos representan el 1-2% de los eritrocitos circulantes. Los eritrocitos se ocupan del transporte de oxígeno y dióxido de car­ bono, y se limitan al aparato circulatorio. Figura 6-1. Sangre: pla sm a, suero y células Plasma Contiene albúmina, fibrinógeno, inmunoglobulinas, lípidos (lipoproteínas), hormonas, vitaminas y sales como principales componentes.

~

Capa leucocítica (leucocitos y plaquetas, 1 %)

Hematocrito

Eritrocitos (42-47%)

Sangre recogida en presencia de un anticoagulante (heparina o citrato sódico) y centrifugada

) 2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Suero Un líquido rico en proteínas que carece de fibrinógeno, pero contiene albúmina, inmunoglobulinas y otras moléculas

—

Coágulo sanguíneo Un entramado que contiene fibrina y atrapa a las células sanguíneas

Sangre recogida en ausencia de un anticoagulante y que se deja coagular

Figura 6-2. Membrana plasmática de un eritrocito La glucoforina y un canal transportador de aniones (banda 3) constituyen las dos

El canal transportador de aniones (banda 3) permite el intercambio de HCOg" a través de

Los tetrámeros de espectrina se asocian a un complejo integrado por tres proteínas: 1. Un filamento corto de actina, formado por 13 tnonómeros de actinaG, 2.Tropomiosina. 3. Proteína4.1. La proteína 4.1 ancla el complejo actina-tropomiosina a la glucoforina. La aducina es una proteína de unión a la ealmodulina que estimula la asociación de la actina a la espectrina.

La anquirina ancla la espectrina a la banda 3.

La espectrina es una gran proteína dimérica formada por dos polipéptidos: 1) espectrina (240 kDa), y 2) espectrina p (220 kDa). Las dos cadenas polipeptídicas se asocian para formar parejas antiparalelas que originan un cilindro de unos 1 0 0 nm de longitud. Las dos cadenas se asocian a través de sus porciones cefálicas para dar lugar a un tetrámero, que se localiza en la región cortical del eritrocito. En la esferocitosis hereditaria (EE), los eritrocitos son esféricos, menos rígidos y son destruidos en el bazo. Esta alteración se relaciona con la existencia de anomalías esqueléticas que afectan a los sitios de interacción de las espectrinas a y (i con la proteína 4.1.

a

Im portancia clínica: anom alías citoesqueléticas y de la hem oglobina

La eliptocitosis y la esferocitosis son sendas alteraciones de la morfología de los eri­ trocitos debidas a anomalías citoesqueléticas. La eliptocitosis, un trastorno autosómico dominante que se distingue por la presencia de eritrocitos de forma ovalada, es conse­ cuencia de la asociación anómala de las subunidades de espectrina, de la unión defec­ tuosa de esta molécula a la anquirina, de alteraciones en la proteína 4.1 y de anomalías en la glucoforina (v. fig. 6-2). La esferocitosis es otra enfermedad autosómica domi­ nante derivada de la deficiencia de espectrina. Las características clínicas comunes de la eliptocitosis y la esferocitosis son la anemia, la ictericia y la esplenomegalia (aumento de tamaño del bazo). La esplenectomía suele curarse, ya que el bazo constituye el principal órgano responsable de la destrucción de los eliptocitos y los esferocitos. Las anomalías genéticas de la hemoglobina (ajpSa) originan la anemia drepanocítica y la talasemia (del griego thalassa, mar; observada en poblaciones de las regiones costeras de Grecia e Italia). La anemia drepanocítica deriva de una mutación puntual que implica la sustitución de un ácido glutámico por valina en la sexta posición de la cadena de la globina p. Se forman tetrámeros de hemoglobina defectuosa (Hb S), que se poUmerizan en los eritrocitos desoxigenados, lo que provoca una modificación de la morfología en disco bicóncavo en otra rígida menos deformable de hoz. La Hb S produce anemia drepanocítica crónica y obstrucción de las vénulas poscapilares (v. «Bazo» en el capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático»). Los síndromes talasémicos son anemias hereditarias caracterizadas por la síntesis defectuosa de las cadenas a o P del tetrámero normal de la hemoglobina (ajpa). La Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 6-3. Eritroblastosis fetal: enfermedad hemolítica del recién nacido Q Los eritrocitos fetales acceden a la circulación materna a lo largo del último trimestre de la gestación o bien en el transcurso del parto.

Circulación materna Q La madre sintetiza anticuerpos contra el antígeno D presente en el sistema Rh de los eritrocitos fetales.

Eritrocitos maternos

Barrera placentarla

/

Q En el segundo o tercer embarazo, los anticuerpos contra el antígeno D (IgG) circulantes en la sangre materna atraviesan la barrera placentarla y se unen al antígeno D de los eritrocitos fetales.

T)C7

Circulación fetal Q La enfermedad hemolítica aparece como consecuencia de la incompatibili- _ dad entre la sangre de la madre y el feto.

y 'Q

Hemolisis

designación de cada uno de estos síndromes se basa en la cadena de globina afectada: a-talasem ia y P-talasemia. Los síndromes talasémicos se distinguen por la anemia debida a la síntesis defectuosa de la molécula de hemoglobina y la hemólisis.

Im portancia clínica: eritroblastosis fetal

Cuadro 6 -A | H em ólisis en la eritrob lasto sis fe ta l • El proceso hemolítico en la eritroblastosis fetal produce anemia hemolítica e ictericia. • La anemia hemolítica origina daños por hipoxia al corazón y el hígado que conducen a edema generalizado (hidropesía fetal; del griego hydrops, edema). • La ictericia provoca daños al sistema nen/ioso central (del alemán kernicterus, ictericia de los núcleos cerebrales). • La hiperbilirrubinemia es significativa y la bilirrubina no conjugada es captada por el tejido cerebral.

La eritroblastosis fetal es un trastorno hemolítico neonatal inducido por anticuerpos y originado por la incompatibilidad de los grupos sanguíneos de la madre y el feto (fíg. 6-3 y cuadro 6 -A). La incompatibilidad aparece cuando el feto recibe determi­ nantes antigénicos de eritrocitos que no pertenecen a la madre. Los antígenos de los grupos sanguíneos ABO y Rh revisten una especial importancia. En esencia, la madre se sensibiliza a antígenos de los grupos sanguíneos presentes en los eritrocitos, que pueden pasar al torrente circulatorio materno en el transcurso del tercer trimestre de la gestación (cuando ha desaparecido la barrera del citotrofoblasto, como se verá en el capítulo 23, «Fecundación, placentación y lactancia») o bien durante el parto. En el sistema Rh, el antígeno D constituye la causa principal de incompatibilidad Rh. La exposición inicial al antígeno Rh durante el primer embarazo no da lugar a eritroblastosis fetal debido a la producción de inmunoglobulina M (IgM), una molécula incapaz de atravesar la placenta debido a su gran tamaño. La exposición ulterior al antígeno D a lo largo del segundo o el tercer embarazo induce una potente respuesta de inmunoglobulina G (IgG), que puede atravesar la placenta. Las madres con Rh negativo se tratan con antiglobulina D poco después del parto de un hijo con Rh positivo. Los anticuerpos contra el antígeno D enmascaran los sitios antigénicos de los eritrocitos fetales que pudieran haber pasado al torrente circulatorio materno en el transcurso del parto. De este modo se evita la sensibili­ zación prolongada frente a antígenos Rh. 6. SANGRE Y HEM ATOPOYESIS

Figura 6-4. Neutrófilo

Gránulos específicos (secundarios) Gránulos primarios Núcleo trilobulado Núcleo tetralobulado

Los neutrófilos representan el 50-70% de la población total de leucocitos (los leucocitos más abundantes en un frotis normal de sangre). Presentan un diámetro de 12 a 15 nm y un citoplasma rosa muy pálido (de color similar al de los eritrocitos). Los neutrófilos contienen gránulos primarios de difícil visualización y gránulos específicos (secundarlos) de tamaño menor. El núcleo (teñido de azul oscuro) suele aparecer segmentado en tres a cinco lóbulos hendidos.

Gránulo primario

Contenido de los gránulos de los neutrófilos Los neutrófilos (que reciben este nombre debido al aspecto de sus gránulos citoplásmicos tras la tinción de Wright^iemsa) migran hacia los focos de infección, en los que reconocen y fagocitan a las bacterias. La migración y la captación dependen de moléculas contenidas en dichos gránulos, Los gránulos primarios (o azuróf líos) contienen elastasa y mielopeGránulos específicos roxidasa. (secundarios) Los gránulos secundarios (o específicos) encierran llsozima y otras proteasas. Las propiedades de tinción débil de estos gránulos son responsables del aspecto Región del Golgi citoplásmico de los neutrófilos.

Lóbulos nucleares

LEUCOCITOS

Los leucocitos (6 a 10X 10^ por mm^; v. cuadro 6 -B) se dividen en granulocitos (cuyo citoplasma contiene gránulos citoplásmicos primarios y gránulos secunda­ rios o específicos; v. cuadro 6 -C) y agranulocitos (que sólo contienen gránulos primarios). Al recibir un estímulo adecuado, los leucocitos abandonan el torrente circulatorio (diapédesis) y pasan al tejido conjuntivo a través del mecanismo de h om in g (v. fig. 6-9). Cuadro 6 -B | C élulas s a n g u ín e a s /|il o mm^ Eritrocitos

4-6x10®

Leucocitos

6 .0 0 0

Neutrófilos

5.000

a

Eosinótilos

150

(2-4%)

Basófilos

30

(0,5%)

Linfocitos

2.400

(28%)

Monocitos

350

(5%)

Plaquetas

300.000

Hematocrito

~4 8 % para hombres y ~3 8 % para mujeres

1 0 .0 0 0

(60-70%)

Granulocitos

Estas células fagocíticas presentan un núcleo multilobulado y miden entre 12 y 15 M-m de diámetro. La duración media de su vida varía en función del tipo celular. Se distinguen tres tipos de granulocitos en función de los gránulos citoplásmicos: 1. Neutrófilos (fig. 6-4). Poseen un núcleo lobulado. Su citoplasma contiene tanto gránulos secundarios (específicos) como primarios (v. cuadro 6 -C). En los ñ'otis teñidos, los neutrófilos presentan un color rosa pálido. Los neutrófilos, que representan el 60-70% de los leucocitos circulantes, tienen una vida media de 6-7h y pueden subsistir hasta 4 días en el tejido conjuntivo. Los neutrófilos abandonan el torrente circulatorio a través de las vénulas poscapilares para eliminar bacterias opsonizadas o restringir la magnitud de una reacción inflamatoria en el tejido conjuntivo. El mecanismo de opsonización bacteriana se describe en el capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático».

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 6-6. Basófilo

í

-------- Núcleo bilobulado (oculto por los gránulos)

-G ránulos (secundarios) específicos

Los basófilos representan menos del 1% de la población total de leucocitos, por lo que su detección entraña dificultades. Sus gránulos específicos son grandes y se tiñen de color azul oscuro o púrpura. También contienen algunos gránulos primarios. El núcleo, que presenta una característica forma bilobulada, a veces es ocultado por los gránulos específicos.

Núcleo bilobulado

Contenido de los gránulos de los basófilos Los basófilos contienen gránulos citoplásmicos de gran tam año cargados de proteínas ácidas sulfatadas o carboxiladas, como la heparina. Adquieren un color azul oscuro en la tinción de Wright-Giemsa. De forma semejante a los mastocitos del tejido - V ^ conjuntivo, expresan receptores de IgE en su superficie ¡ y secretan fiistamina implicada en reacciones alérgicas al ser estimulados por la unión de un antígeno, El aumento del número de basófilos (más de 150 basófilos/pl) se denomina basofiiia y se observa en las reacciones de hipersensibiiidad aguda, las infecciones víricas y los trastornos inflamatorios crónicos, como la artritis reumatoide y la colitis ulcerosa.

•J - ]

Gránulos citoplásmicos

Agranulocitos

Los agranulocitos engloban a los linfocitos y los monocitos. Los agranulocitos tie­ nen un núcleo redondo o hendido. Sólo contienen gránulos primarios de tipo lisosómico. Los linfocitos son células grandes (3% de los linfocitos, 9 a 12|Xm) o pequeños (97% de los linfocitos, 6 a 8 |Iin) (fig. 6-7). En ambos subtipos, el núcleo es redondo Y puede presentar leves hendiduras. El citoplasma es basófilo y, a menudo, se dispone en forma de un delgado anillo que rodea al núcleo (v. fig. 6-7). Pueden contener algunos gránulos primarios. Los linfocitos pueden vivir de varios días a algunos años. Los hnfocitos se clasifican en dos grupos: los linfocitos B se producen y maduran en la médula ósea. Los linfocitos B estimulados por un antígeno se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Los linfocitos T se desarrollan en la médula ósea, si bien su maduración tiene lugar en el timo. Los linfocitos T activados intervienen en la inmunidad celular (descrita con mayor detalle en el capítulo 1 0 , «Sistema inmunitario-linfático»). Los monocitos (fig. 6 - 8 ) miden entre 12 y 20|J,m de diámetro. Presentan un núcleo en forma de riñón u ovalado. Los gránulos citoplásmicos son pequeños y, a veces, no se distinguen en la microscopía óptica. Los monocitos se desplazan en el torrente circulatorio durante 12 a lO O h y después pasan al tejido conjuntivo. En este tejido se diferencian en macrófagos, que intervienen en la fagocitosis bacteriana, la presentación de antígenos y la ehminación de residuos de células muertas. En el hueso, los monocitos dan lugar a los osteoclastos, controlados por los osteoblastos (v. capítulo 4, «Tejido conjuntivo»). Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 6-7. Linfocito

Linfocito pequeño

Los linfocitos son unas células relativamente abundantes que representan el 20-40% de la población total de Isucocitos. En el torrente circulatorio, su diámetro oscila entre 7 y 12 |im. No obstante, el linfocito típico en un frotis normal de sangre presenta un tamaño pequeño, semejante al de un eritrocito, El núcleo de un linfocito pequeño se tiñe intensamente y su m orfología es redonda o ligeramente hendida (puntero). El núcleo ocupa la mayor parte del volumen celular, de modo que el citoplasma queda reducido a un delgado halo basófilo. Los linfocitos grandes poseen un núcleo redondo ligeramente hendido rodeado por un halo citoplásmico pálido. En ocasiones pueden aparecer gránulos primarios (lisosomas).

Halo citoplásmico .• • r ,. V

,

Arterias epifisarias

Línea de crecimiento

Arterias _ metafisarias

Arteria longitudinal central

Cavidad de la médula ósea

ft '•* s t -

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•?¿

Vena longitudinal central Osteoblasto La médula ósea puede ser roja debido a la presencia de las estirpes eritroides, o amarilla como consecuencia de la presencia de adipocitos. Las médulas roja y amarilla pueden ser intercambiables en función de las necesidades de la hematopoyesis. En el adulto, la médula ósea roja aparece en el cráneo, las clavículas, las vértebras, las costillas, el esternón, la pelvis y los extremos de los huesos largos de las extremidades. Los vasos sanguíneos y los nen/ios alcanzan la médula ósea después de atravesar la envoltura ósea. La arteria nutricia entra en la porción

Plexo perióstico

Arteria nutricia Vena nutricia

_ Plexo capilar medular Senos venosos medulares

m edia de la diáfisis de un hueso largo y se ram ifica hacia la arteria longitudinal central, la cual da lugar al plexo capilar medular que se continúa con los senos venosos medulares y está conectado con los capilares corticales. Los capilares corticales y medulares se extienden hacia los conductos de Volkmann y Havers. Los senos venosos drenan en la vena longitudinal central. Los vasos sanguíneos periósticos originan los plexos pertósticos que están conectados con los capilares medulares y con los senos venosos medulares.

6. SANGRE Y HEM ATOPOYESIS

Figura 6-15. Médula ósea: estructura Célula endotelial

Célula estromal

Las células endoteliales forman una capa continua de células interconectadas que revisten los vasos sanguíneos, Una lámina basal separa las células endoteliales de las estromales.

Hueso trabecular (endostio) Arteriola nutricia

Estirpe mieloide

Una rama de la arteria nutricia está rodeada de células hematopoyéticas.

Los granulocitos en desarrollo se encuentran adyacentes a los sinusoides venosos. Los granulocitos maduros se separan de la médula ósea por diapédesis.

Célula estromal

Adipocito

Las células estromales ramificadas forman una red celular bajo el revestinniento endotelial y se extienden al tejido hematopoyético. Las células estromales producen moléculas reguladoras hematopoyéticas de corto alcance inducidas por factores estimuladores de colonias.

Megacariocito Un megacariocito se localiza en el exterior de un sinusoide venoso y descarga proplaquetas a la luz a través de una unión celular epitelial.

Macrófago Un macrófago, que se halla cerca de la descen­ dencia erítroide, tiene un núcleo extruido por los eritroblastos ortocromáticos antes de que se conviertan en reticulocitos.

Estirpe erítroide

Eritrocito maduro

Eosinófilo

I

Proeritroblasto

Neutrófilo

Célula endotelial

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Reticulocito

Eritroblastos ortocromáticos

Megacariocito

Figura 6-16. Orden jerárquico en la hematopoyesis Célula madre pluripotencial

Precursores comprometidos

Células en maduración Monoblasto

Célula madre hematopoyética

Promonocito

Monocito

UFO degranulocitosmacrófagos

Macrófago

MlQloblasto

Promieiocito

Mislocito

M 9 tamisloc¡to

Neutrófilo Eosínófilo

•(§)

Precursor de linfocito T JL

(*)

Precursor' de linfocito

Linfocito \

Mieloblasto

Promieiocito

Mieloblasto

Promieiocito

UFC de m egacariocitos^

• UFC eritroide

s ^

Megacarioblasto

[\/lielocito

Mielocito J

Metamieiocito

Metamieiocito

0 3

Basófilo

Maslocifo

Plaquetas

Megacariocito

Progenitor primitivo/maduro

Linfocito B Célula ( o ) plasmática

Prosritroblasto

Eritroblasto basófilo

Eritroblasto Eritroblasto policromatófilo ortocromatico

„

■ , ■

Eritrocito

Médula ósea La médula ósea se compone de: 1) células madre hematopoyéticas, células pluripotenciales con capacidad de autorrenovación: 2 ) células

precursoras comprometidas (célula madre mieloide y célula madre linfoide), y (3) células en maduración. Las células en maduración se desarrollan a partir de células denominadas unidades formadoras de colonias (UFC). La célula madre mieloide da lugar a UFC responsables de la regeneración de los eritrocitos (UFC eritroides), las plaquetas (UFC

de megacariocitos), los basófilos (UFC de basófilos) y los eosinófilos (UFC de eosinófilos). Los monocitos y los neutrófilos provienen de un progenitor comprometido común (UFC de granulocitos-macrófagos). La célula madre linfoide genera la descendencia de los linfocitos B en la médula ósea y la descendencia de los linfocitos I en el timo. Estas

células se describen con mayor detalle en el capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático»,

Las células madre mieloides y linfoides son células pluripotenciales (v. fig. 6-16). Se programan para formar células de la sangre y los órganos linfoides. Cinco unidades formadoras de colonias (UFC) provienen de las células madre mieloides: la UFC eritroide, la UFC de megacariocitos, la UFC de basófilos, la UFC de eosinófilos y la UFC de granulocitos-macrófagos. La UFC eritroide produce eritrocitos. La UFC de megacariocitos da lugar a las plaquetas. La UFC de granulocitos-macrófagos genera monocitos y neutrófilos. Los basófilos y los eosinó­ filos proceden de las UFC de basófilos y eosinófilos, respectivamente. Las células madre linfoides originan los precursores de los linfocitos T y B.

Im portancia clínica: factores de crecim iento hem atopoyéticos

Los factores de crecimiento hematopoyéticos controlan las fases de proliferación y madu­ ración de la hematopoyesis. Asimismo, pueden ampliar la duración de la vida y la función de algunas células producidas en la médula ósea. Se han desarrollado varias formas recombinantes que se emplean en el tratamiento clínico de enfermedades de la sangre. Los factores de crecimiento hematopoyéticos, también llamados citocinas hema­ topoyéticas, son glucoproteínas sintetizadas en la médula ósea por las células endoteliales, las células estromales, los fibroblastos, los linfocitos en desarrollo y los macrófagos. Los factores de crecimiento hematopoyéticos también son producidos fuera de la médula ósea. 6. SANGRE Y HEIVIATOPOYESIS

Se distinguen tres grupos principales de factores de crecimiento hematopoyéticos: 1) factores estimuladores de colonias; 2) eritropoyetina (fig. 6-17) y trombopoyetina (del griego thromhos, coágulo; poetin, fabricar), y 3) citocinas (interleucinas primarias). Los factores estimuladores de colonias reciben este nombre por su capacidad de estimular el crecimiento in vitro de células precursoras comprometidas en agregados o colonias celulares. Los leucocitos (principalmente, linfocitos) sintetizan interleu­ cinas, que influyen en otros leucocitos (mecanismo paracrino) o bien en sí mismas (mecanismo autocrino). Las células hematopoyéticas expresan patrones definidos de receptores de facto­ res de crecimiento conforme se diferencian. La unión del ligando al receptor provoca un cambio de conformación, la activación de las cinasas intracelulares y la inducción final de la proliferación celular (v. capítulo 3, «Transmisión de señales celulares»). Se abordarán las funciones de cada factor de crecimiento hematopoyético al describir las distintas estirpes celulares.

Estirpe erítroide

La eritropoyesis sigue la siguiente secuencia (fig. 6-18): proeritroblasto, eritroblasto basófilo, eritroblasto policromatófilo, eritroblasto ortocromátíco, reticulocito y eritrocito. La principal molécula reguladora de la eritropoyesis es la eritropoyetina (EPO) (v. fig. 6-17), una glucoproteína que es sintetizada principalmente (90%) en los riñones (células intersticiales yuxtatubulares de la corteza renal) como respuesta a la hipoxia (disminución del nivel de oxígeno en el aire inspirado o los tejidos). Las células intersticiales yuxtatubulares renales determinan las concentraciones de oxigeno a través de la prolil hidroxilasa dependiente de oxígeno, una proteína que hidroxila el factor de transcripción factor inducible por la hipoxia l a (H IF -la) para inhibir la actividad del gen eritropoyetina. En condiciones de baja presión de oxígeno, la hidroxilasa se encuentra inactiva y el H IF -la dirige la síntesis de eritropoyetina. La eritropoyetina estimula la proliferación de las células progenitoras eritroides al reducir las concentraciones de los inhibidores del ciclo celular e incrementar las de las ciclinas y la proteína antiapoptósicas B cIxl. Las neuronas y las células gliales en el sistema nervioso central, así como la retina también elaboran eritropoyetina. La administración de eritropoyetina confiere protección a las neuronas después de la isquemia (accidente cerebrovascular). La síntesis de eritropoyetina está muy afectada en las nefiropatías crónicas. Se puede administrar eritropoyetina recombinante por vía intravenosa o subcutánea como trata­ miento de la anemia secundaria a una disminución de la producción renal de esta molécula. La eficacia del tratamiento con eritropoyetina se controla mediante el aumento de los reticulocitos en la sangre circulante. Estas células se identifican a través de la tinción supravital de los polirribosomas residuales que forman una red reticular (fig. 6-19). Los eritroblastos poUcromatófilos actúan de manera independiente de la eritro­ poyetina, son activos desde el punto de vista mitótico e intervienen de manera específica en la síntesis de hemoglobina. Los eritroblastos ortocromáticos, los reti­ culocitos y los eritrocitos maduros derivados de ellos son células posmitóticas (no intervienen en la mitosis).

Leucopoyesis

La leucopoyesis (del griego leukos, blanco; poietina, fabricar) es el proceso de forma­ ción de células que pertenecen a las series granulocítica y agranulocítica. La estirpe granulocítica (fig. 6 -2 0 ) comprende los mieloblastos, los promielocitos, los metamielocitos, los cayados y las formas maduras. El precursor de granulocitos-macrófagos da lugar a los neutrófilos y los monocitos. La célula madre mieloide origina los eosinófilos y los basófilos. Los agranulocitos son los linfocitos y los monocitos.

Granulocitos

La estirpe de los neutrófilos y los macrófagos comparten una célula precursora común: la UFC de granulocitos-macrófagos (v. fig. 6-20). Los eosinófilos y los basófilos provienen de UFC independientes de eosinófilos y basófilos. Los granulocitos neutrófilos, los eosinófilos y los basófilos siguen un modelo similar de proliferación, diferenciación, maduración y almacenamiento en la médula ósea. Estos procesos se conocen con mayor detalle en el caso de los neutrófilos, el granulocito más abundante Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 6-17. Eritropoyetina La prolil hidrolasa dependiente de oxígeno (que actúa como sensor sn las células intersticiales renales) está inactiva El factor inducible por la hipoxia l a (factor de transcripción) no está hidroxilado y activa el gen que codifica la eritropoyetina

Baja tensión de 0^

Se sintetiza eritropoyetina

Eritropoyetina y la vía de transmisión de señales JAK-STAT Q La eritropoyetina (EPO), sintetizada por las células intersticiales de la corteza renal, se transporta a la nnédula ósea en el torrente circulatorio. Q En la médula ósea, la EPO se une al receptor dimerizado para eritropoyetina, presente en los estadios iniciales de la descendencia de las UFC eritroides, e induce la unión de la proteína STAT 5 (transductores de señales y activadores de la transcripción 5) citoplásmico con JAK2 (cinasa Janus 2), una tirosina cinasa asociada al dominio intracelular del receptor. Q La forma inactiva (no fosforilada) de STAT 5 contiene un dominio SH2 (tiomología con Src 2). JAK2 recluta moléculas de STAT 5 y se asocia a ellas a través del dominio SH2. STAT 5 se activa (fosforila) y forma homodímeros, Q El fiomodímero fosforilado de STAT 5 se transloca al núcleo. Q Después de unirse al ADN, el homodímero activado de STAT 5 induce la transcripción de genes específicos necesarios para la erltropoyesis.

ADN Q

s

iS

Actividad génica

de la médula ósea y la sangre. El desarrollo de los neutrófilos a partir de los precursores tempranos requiere de 10 a 14 días, aunque este plazo se acelera en presencia de infecciones o mediante la administración del factor estimulador de colonias de granulocitos (CSF) o el CSF de granulocitos-macrófagos (v. más adelante). Los mieloblastos, los promielocitos y los mielocitos son células mitóticamente activas; los metamielocitos y los cayados no se dividen, si bien pueden diferenciarse (v. fig. 6-20). Un rasgo típico del proceso de maduración de los granulocitos es la aparición de gránulos primarios (azurófilos) y gránulos secundarios o «específicos» en el citoplasma (figs. 6 - 2 1 y 6 -2 2 ). Los mieloblastos son células indiferenciadas que carecen de gránulos citoplásmicos. Los promielocitos y los mielocitos contienen gránulos primarios en las células de las series de los neutrófilos, los eosinófilos y los basófilos. Los gránulos secundarios aparecen en los mielocitos. Los primarios no se transforman en específicos. Los gránulos primarios persisten así a lo largo de la secuencia de diferenciación celular (v. fig. 6 -2 2 ). Los eosinófilos siguen la misma secuencia de maduración que los neutrófilos. Los gránulos específicos de los eosinófilos son más grandes que los de los neutrófilos y son refráctiles en la microscopía óptica. Estos gránulos contienen peroxidasa de los eosinófilos (dotada de actividad antibacteriana) y varias proteínas catiónicas (proteína básica principal y proteína catiónica de los eosinófilos, con actividad antiparasitaria). Los basófilos se distinguen por la presencia de grandes gránulos gruesos teñidos con intensidad que ocupan el citoplasma y, a menudo, ocultan el núcleo (fig. 6-23). Los gránulos contienen peroxidasa, heparina e histamina, además de calicreína, una molécula que atrae a los eosinófilos. 6. SANGRE Y HEIVIATOPOYESIS

Figura 6-18. Estirpe eritroide

Célula madre pluripotencial

Progenitor mieloide

^

UFC eritroide

Los eritrocitos constituyen las células más abundantes en la sangre. Contienen hemoglobina (cadenas OgPg en el adulto) y no presentan ninguno de los orgánulos y las citorrembranas típicas en el citoplasma. Su vida media es de unos 120 días y los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrófagos en el hígado y el bazo. Las concentraciones bajas de oxígeno (hipoxia) o la disminución de los eritrocitos en la sangre circulante (anemia; debida a la destrucción excesiva de los eritrocitos, una hemorragia o la carencia de hierro o vitamina 6 , 2) estimulan la síntesis de la glucoproteína eritropoyetina (51 kDa) por parte de las células intersticiales de la corteza renal, que se vierte al torrente circulatorio. La eritropoyetina (EPO) estimula los estadios iniciales de la unidad tormadora de colonias (UFC) eritroides, la cual prolitera y se diferencia en los eritroblastos basófilos, policromatófilos y ortocromáticos.

.(^-0

Progenitor primitivo/maduro Proeritroblasto

Eritrobiasto basófilo

Eritrobiasto poiicromatótilo

Eritrobiasto ortocromático

Reticulocito

Eritrocito

El proeritroblasto representa el primer estadio reconocible de la estirpe de los eritrocitos. Proviene de un p rogenitor maduro estimulado por la eritropoyetina. Posee nucléolos. Su citoplasma contiene abundantes polirribosom as libres que intervienen en la síntesis de iiemoglobina. La síntesis de hemoglobina prosigue en los eritroblastos basófilos, policro­ matófilos y ortocromáticos. El tamaño del núcleo se reduce, la crom atina se condensa y el núm ero de polirribosomas libres desciende conforme se acumula hemoglobina en el citoplasma. El eritrobiasto ortocrom ático contiene la cromatina con un mayor grado de conden­ sación.

Proeritroblastos

Eritroblastos ortocromáticos

En el capítulo 4, «Tejido conjuntivo», se señala que los mastocitos son similares a los basófilos desde el punto de vista estructural. Sin embargo, los mastocitos presentan un tamaño mayor y aparecen en tejidos cercanos a vasos sanguíneos. Una diferencia reseñable entre ambos tipos celulares es que los mastocitos contienen serotonina y 5-hidroxitriptamina, moléculas que no están presentes en los basófilos. Además, los mastocitos liberan sus gránulos al espacio extracelular, mientras que los basófilos suelen sufrir un proceso de desgranulación interna difusa.

Agranulocitos: linfocitos

Los linfocitos conforman una población heterogénea de células que se diferencian entre sí por su origen, la duración de su vida, sus localizaciones preferentes en los órganos linfoides, sus marcadores de superficie celular y su función.

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 6-19. Estirpe eritroide Citoplasma basófilo

Proeritroblasto

Véase figura 6-18,

Eritroblasto basófilo Una célula de gran tamaño (12 a 16 pm de diámetro) con un citoplasma muy basófilo que refleja la abundancia de los polirribosomas en el mismo. El núcleo contiene cromatina en agregados densos y los nucléolos no se suelen visualizar. Puede dividirse mediante mitosis. Los eritroblastos basófilos provienen del proeritroblasto. Ausencia de nucléolo Hemoglobina

Erltroblastos policromatófilos Estas células presentan un diámetro comprendido entre 9 y 15 pm. El núcleo presenta placas densas de cromatina separadas por áreas más pálidas. No se observa ningún nucléolo. El citoplasma puede contener agregados de polirribosomas (tinción azul claro) implicados en la síntesis de hemoglobina (tinción rosa pálido a gris).

La división celular se detiene a partir del eritroblasto policromatófilo.

Polirribosomas - Ausencia de nucléolo Hemoglobina (predominancia del color rosa en la tinción)

Eritroblasto ortocromático

Disminución gradual del diámetro celular y aumento de la condensación nuclear _

Esta célula tiene un diámetro aproximado de 8 a 10 pm. El citoplasma es rosado, al igual que el del reticulocito. Estas células contienen un núcleo muy denso (picnótico) en posición

excéntrica. Los eritroblastos ortocromáticos son posmitóticos.

La transición al reticulocito se precede de la extrusión del núcleo condensado que arrastra un delgado halo citoplásmico. Un macrófago se encarga de captar el núcleo extraído.

Núcleo picnótico excéntrico

Reticulocito Estas células anucleadas miden entre 7 y 8 pm de diámetro. El citoplasma es rosa, de manera similar al eritroblasto ortocromático. En las preparaciones normales, estas células muestran un aspecto idéntico al de los eritrocitos maduros. En las tinciones supravitales, como las tinciones con azul de metileno y azul de cresilo, se visualiza un entramado (reticular) filamentoso de polirribosomas. Los reticulocitos permanecen en la médula ósea durante 1 o 2 días y a continuación, son liberados a la sangre periférica. Después de 1 día en la circulación, los reticulocitos maduran dando lugar a eritrocitos.

V' Polirribosomas residuales

La célula madre pluripotente da lugar a todas las células hematopoyéticas, como los linfocitos B y T. Los linfocitos B maduran en la médula ósea y más adelante migran a otros órganos linfoides. Los linfocitos T maduran en el timo y poste­ riormente migran a ciertos órganos linfáticos. Un linfoblasto da lugar a un prolinfocito, un estado intermedio que precede a linfocito B maduro. Los linfocitos B y T son células no fagocíticas. A pesar de ser semejantes desde el punto de vista morfológico, presentan diferencias funcionales, como se aborda en el capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático». Los linfoblastos (8 a 12|jLm de diámetro) son las células precursoras de los linfocitos. El linfoblasto posee un núcleo no condensado con un nucléolo prominente. El citoplasma contiene un gran número de polirribosomas y escasas cisternas del retículo endoplásmico. Los linfocitos (10|xm de diámetro o menos) contienen un núcleo redondeado o ligeramente hendido. El nucléolo no se visualiza. El citoplasma es moderadamente basófilo y no contiene gránulos.

Monocitos

Los monocitos provienen de la U F C de granulocitos-macrófagos. Se ha descrito anteriormente que la UFC de granulocitos-macrófagos origina la estirpe de los 6. SANGRE Y HEIVIATOPOYESIS

Figura 6-20. Estirpe mieloide Precursores comprometidos

Célula madre piuripotencial

Células en maduración Q

Q

Q

Célula madr9 hematopoyétioa

Receptor c-kit

Monoblasto Promonocito

Morocito

UFC de granulocitosmacrófagos

Macrófago

iCélula madre : mieloide Q

UFC de eosinófilos

o

Míeloblasto Promielocito neutrófilo

Mielocito

Cé}-m

Neutrófilo

Metamielocito

Eosinófilo Q

UFC de basófilos

Mieloblasto eosinófilo

Promielocito

Mielocito

IVIetamielocito

=o Mieloblasto basófilo

Promielocito

Mielocito

Metamielocito

B asófilo

M astocito

M édula ósea

O

Q

La célula madre mieloide genera cinco células precursoras compro­ metidas: 1 ) unidad formadora de colonias (UFC) de granulocltos-

B

El mieloblasto neutrófilo genera neutrófilos.

Q

Q

La UFC de eosinófilos produce la estirpe de los eosinófilos.

macrófagos; 2) UFC de eosinófilos; 3) UFC de basófilos; 4) UFC de megacarlocitos (no se muestra), y 5) UFC eritrolde (no se muestra).

Q La UFC de basófilos da lugar a los basófilos. Se cree que algunas UFC de basófilos también podrían generar mastocifos.

Una célula madre hematopoyética (positiva para c-kit. negativa para CD34) origina una célula madre mieloide.

Los monoblastos producen monocitos que se dferenclarán en macrófagos.

Q La UFC de granulocitos-macrófagos origina el monoblasto y el mieloblasto neutrófilo.

neutrófilos y de los macrófagos. Al ser estimulada por un CSF específico, cada célula precursora establece su propia jerarquía: el factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) conduce a la célula precursora de los granulocitos hacia la vía de los mieloblastos; por su parte, el factor estimulador de colonias de granulocitosmacrófagos dirige a la célula precursora de los monocitos hacia la vía de los mono­ blastos, lo que da lugar a la producción de los monocitos de sangre periférica y los macrófagos tisulares. Los receptores del factor estimulador de macrófagos (M-CSF) tan sólo aparecen en la estirpe monocítica (v. «Osteoclastogenia» en el capítulo 5, «Osteogenia»). Los monoblastos (14 |jim de diámetro) son similares desde el punto de vista morfológico a los mieloblastos. El monoblasto está presente en la médula ósea y resulta difícil de identificar con certeza. Su citoplasma es basófilo, y el núcleo, grande y contiene uno o más nucléolos. La siguiente célula de la serie es el promonocito. Los promonocitos (11-13 |xm de diámetro) contienen un núcleo de gran tamaño y ligeramente hendido y cromatina descondensada. Se puede visualizar un nucléolo. El citoplasma basófilo, debido a la presencia de pohrribosomas, alberga gránulos pri­ marios (lisosomas con peroxidasa, arilo sulfatasa y fosfatasa ácida). Los gránulos primarios son más pequeños y escasos que los de los promielocitos. Tanto los mono­ blastos como los promonocitos son células en división mitótica activa. Los monocitos (12-20 [xm de diámetro) de la médula ósea y la sangre presentan un gran núcleo hendido en la porción central del citoplasma (fig. 6-24). Los gránulos (lisosomas primarios) y las vacuolas pequeñas son típicos de estas células. Los lisoso­ mas carecen de peroxidasa, aunque contienen otras proteasas e hidrolasas. Los mono­ citos se mueven como respuesta a señales quimiotácticas y se unen a una superficie. Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 6-21. Estirpe mieloide Mieloblasto

Ausencia de gránulos citoplásmicos

A lo largo del proceso de diferenciación granulocítica (se muestra la serie de los neutrófiios), los cambios más reseñables se dan en la estructura del núcleo y el contenido del citoplasma. Por ejemplo, en el mieloblasto (10 a 20 (im ; una célula de difícil identificación en las muestras sometidas a la tinción de Wright), el núcleo es redondo y contiene cromatina descondensaday un nucléolo visible, Conforme avanzan las siguientes etapas del proceso de diferenciación, el núcleo se indenta para después segmentarse y la cromatina se condensa. En esencia, el citoplasma del mieloblasto no contiene gránulos. Los gránulos primarios aparecen en el estadio promielocítlco, mientras que los secundarios o específicos se producen en los mlelocitos.

Presencia de nucléolos

Promielocito Esta célula mide entre 15 y 20 nm de diámetro, Presenta un núcleo redondo prominente con cromatina descondensada y uno o más nucléolos ovalados. La síntesis de los

gránulos primarios, teñidos de rojo o violeta, se restringe exclusivamente a esta etapa. El citoplasma es basófilo debido a la presencia de un retículo endoplásmico rugoso profuso, Los promielocitos dan lugar a los mielocitos neutrófiios, eosinófilos o basófilos. En las preparaciones convencionales resulta imposible determinar qué tipo

]“ Presencia de nucléolos y gránulos primarios

de granulocito derivará de un promielocito dado.

Región del Golgi

Mielocito Esta célula, que mide entre 12 y 18 |.im, presenta un núcleo redondo u ovalado que puede presentar hendiduras leves; carece de nucléolos. El citoplasma basófilo

contiene gránulos primarios producidos en el estadio de promielocito, así como gránulos específicos, cuya síntesis se detecta en el mielocito. Por consiguiente, el

citoplasma del mielocito comienza a recordar al de un basófilo, eosinófilo o neutrófilo maduro. El mielocito constituye el último estadio en el que se producen mitosis. Los mielocíos sintetizan un amplio abanico de gránulos específicos, aunque la descendencia mielccitica se reparte un número finito de gránulos primarios (producidos en el promielocito).

Se obseivan gránulos primarios y específicos Ausencia de nucléolos

Región del Golgi

Metannielocito Esta célula posmitótica presenta un diámetro comprendido entre 10 y 15 |.im. El núcleo arriñonado excéntrico ya contiene algo de cromatina condensada. El citoplasma es muy semejante al de la forma madura. Los gránulos específicos son más abundantes que los primarios.

Cayado

Región del Golgi

Cayado Esta célula tiene un diámetro aproximado de 9 a 15 (im . El núcleo presenta forma de U con extremos redondeados, Su citoplasma recuerda al de la forma madura. Se muestran dos cayados junto a un mielocito y un metamielocito neutrófilo. La región del Golgi se aprecia en el mielocito y el metamielocito.

Metamielocito Mielocito con región del Golgi

6. SANGRE Y HEM ATOPOYESIS

Figura 6-22. Estirpe mieloide: tipos celulares Nucléolo Eritroblasto policromatófilo Gránulo primario Nucléolo Región del Golgi

Promielocito

Neutrófilo cayado

Promielocito temprano

Promielocito

Un rasgo distintivo de los promielocitos son los granulos primarios (azurófilos en la estirpe de los neutrófilos). Se pueden visualizar varias masas nucleolares en el seno de un núcleo excéntrico o central.

Conforme avanza el desarrollo de los promielocitos, los granulos primarios se hacen más abundantes. Los promielocitos tienen un diámetro de 15 a 20 pm, a diferencia de los cayados, cuyo tamaño es mucfio menor (9 a 15 ^jm) y los eritroblastos policromatófilos (12-15 pm) presentes en el campo. Aún se puede visualizar un nucléolo.

Lóbulos nucleares

Núcleo en forma de banda

Región del Golgi —

Los gránulos secundarios o específicos son más

pequeños y menos densos que los primarios.

Gránulo primario

-i'

■■

»-V¿Gránulo primario Gránulo secundario

» . 11£ Cayado

Neutrófilo polimorfonuclear

En el citoplasma de este neutrófilo cayado pueden visualizarse

En el citoplasma de esta célula con un núcleo multilobulado pueden observarse gránulos primarios y secundarios o específicos.

gránulos primarios y secundarios o específicos.

I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 6-23. Estirpe mieloide: basófilo El neutrófilo contiene gránulos citoplásmlcos ^ de menor tamaño

El basófilo contiene gránulos de m ayor tam año

N ijcle o

G rán u los cito p lá sm lco s

Los basófilos portan gránulos cito p lá sm lco s grandes con m oléculas que se liberan en las reacciones alérgicas e inflamatorias e influyen especialmente en la permeabilidad vascular. En los síndrom es m ieloproliferativos se observa un aumento de las poblaciones de basófilos. Una leucemia no linfocítica aguda con células similares a basófilos cursa con síntomas debidos a la liberación de histamina. B asófilo c a y ad o

Los macrófagos (15-80 |xm de diámetro) constituyen una población de monocitos extravasados que se diferencian en tejidos (pulmón, bazo, hígado, ganglios linfáticos, peritoneo, tubo digestivo y hueso [osteoclastos]) por influencia de las condiciones locales. Las características estructurales y funcionales de los macrófagos tisulares se des­ criben en el capítulo 4, «Tejido conjuntivo». En el capítulo 11, «Sistema tegumen­ tario», se trata la reactividad antigénica de las células de Langerhans, derivadas de los monocitos, en la epidermis. En el capítulo 17, «Glándulas digestivas», se estudia la destacada función de las células de Kupffer en la función hepática, mientras que en el capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático», se abordan las propiedades fagocíticas de los macrófagos en el bazo.

Im portancia clínica: factores estim uladores de colonias e interleucinas

es una glucoproteína elaborada por las células endoteliales, los fibroblastos y los macrófagos de distintas partes del organismo. La forma sintética de G-CSF (llamada filgrastim o lenograstim) origina un aumento del recuento de neutrófilos en sangre que depende de la dosis administrada. G-CSF forma parte del tratamiento de la neutropenia (neutrófilo -I- término griego penia, pobreza; bajas poblaciones de neutrófilos circulantes en sangre) tras la quimioterapia antitumoral con el fin de propiciar el aumento de dichas poblaciones y el tratamiento de la neutropenia crónica. El G M - C S F es otra glucoproteína que sintetizan las células endoteliales, los linfocitos T, los fibroblastos y los monocitos; estimula la formación de los neutró­ filos, los eosinófilos, los basófilos, los monocitos y las células dendríticas (fig. 6-25). Sin embargo, este factor es menos potente que G-CSF para aumentar las concen­ traciones de los neutrófilos en sujetos con neutropenia. Al igual que en el caso del G-CSF, se ha desarrollado una forma sintética de GM-CSF (sargramostim o molgramostim) como tratamiento de la neutropenia. G -C S F

6. SANGRE Y HEM ATOPOYESIS

Figura 6-24. Origen y destino de los monocitos Los monocitos se distinguen por su núcleo hendido. El citoplasma contiene lisosomas cuyo número aumenta cuando el monocito se diferencia en un

Lisosomas en un promonocito

Región del Golgi

Nucléolo

macrófago. Los monocitos son las células de mayor tamaño en la sangre periférica, Circulan durante unas 14 h para después migrar hacia tejidos en los que se diferencian en un abanico de macrófagos tisulares específicos,

Monoblasto Monocito

Médula ósea

Vaso sanguíneo Tejidos Hueso: osteoclasto

„ ................................ Célula de Kupffer Piel: célula de Langertians Hígado (56%) Encéfalo: microglia

Bazo (pulpa roja)

i Macrofago alveolar Pulmón (15%)

Peritoneo (8 %) Otros tejidos (21%)

Las interleucinas llevan a cabo una función relevante en la formación y el fun­ cionamiento de los linfocitos B y T , como se describe en el capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático». La IL-3 estimula la proliferación de las células madre hematopoyéticas y actúa junto a otros factores de crecimiento, como el factor de células madre, la trombopoyetina, la IL-1, la IL- 6 y el ligando Flt3 (tirosina cinasa 3 similar a fms) (v. fig. 6-25). La IL-5 es específica para la descendencia de los eosinófilos.

Plaquetas y megacariocitos

La célula precursora de las plaquetas (también llamadas trombocitos; del griego thrombos, coágulo) es el megacarioblasto, una célula derivada de la UFC de mega­ cariocitos (v. fig. 6-16). El megacarioblasto (15-50 |j,m de diámetro) presenta un núcleo solitario en forma de riñón que contiene varios nucléolos. El megacarioblasto se hipertrofia para dar lugar al promegacariocito (20-80 [xm de diámetro), dotado de un núcleo de morfología irregular y un citoplasma rico en gránulos azurófilos. El promegacario­ cito forma el megacariocito maduro. El megacariocito (35-160 |jim de diámetro; fig. 6-26) contiene un núcleo lobulado irregular que se desarrolla mediante un proceso de división nuclear endomitósica en el que se producen mitosis no acompañadas de citocinesis (núcleo poliploide). No se detectan nucléolos. El megacariocito puede confundirse con un osteoclasto, otra célula de tamaño grande presente en el hueso que es multinucleada en lugar de multilobulada. El citoplasma contiene una red de zonas de delimitación formadas por invaginación de su membrana plasmática. La coalescencia de las membranas de delimitación se traduce en la formación de la membrana plasmática de las proplaquetas, que se fragmentan en plaquetas. Las plaquetas desempeñan papeles destacados en el mantenimiento de la inte­ gridad de los vasos sanguíneos (v. fig. 6-12). Recuerde que la activación de las plaquetas durante la hemostasia implica la siguiente secuencia: 1. Adhesión de las plaquetas a la matriz subendotehal 2. Agregación de las plaquetas mediante su unión a moléculas de fibrinógeno 3. Secreción de sustancias presentes en los gránulos por parte de las plaquetas con la finalidad de reclutar otras plaquetas 4. Actividad procoagulante de las plaquetas en la que interviene la trombina Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 6-25. Factores de crecimiento hematopoyéticos que regulan la estirpe mieloide Célula madre

Célula madre hematopoyética

Células en maduración

Precursores comprometidos UFO de granulocitosmacrófagos

Monoblasto

Promonocito

Monocito

U

Neutrófilo

Factor de células madre (ligando c-kit), trombopoyetina, IL-1, IL-3 e IL-6, ligando Flt3 Eosinófilo Mieloblasto eosinófilo

Pfomielocito

Mielocito

Metamielocito

UFC de basófilos

Mieloblasto basofilo

mielocito

Metamielocito

Basófilo

Mastocito

GM-CSF,SCF

M édula ósea

Factor de crecimiento hematopoyético

Células diana

Origen

Mecanismo de acción

Eritropoyetina (ERO)

Estirpe eritroide

Células intersticiales yuxtatubulares (corteza renal) (90%); síntesis facultativa

Inducción por ia hipoxia y los tras­ tornos cardíacos y pulmonares

Factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF)

Neutrófilos

Células endoteliales, fibroblas­ tos, macrófagos en cualquier órgano (síntesis facultativa)

Inducción por citocinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral a , IL-1 e IL-6 ) sintetizadas por los monocitos

Factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)

Neutrófilos, eosinófilos, basófilos, m onocitos y células dendríticas

Células endoteliales, linfocitos T, fibroblastos y monocitos

Acción sínérgica con EPO para estimular la estirpe eritroide y con TPO para estimulara los progenitores megacariocíticos

Trombopoyetina (TPO)

Progenitores de megacariocitos y células madre hem atopoyéticas

Hígado (50%; síntesis constitu­ tiva y facultativa), riñón (síntesis constitutiva), y músculo esquelé­ tico

Inducción por citocinas inflamatorias (en especial, por IL-6 ) y la trombocitopenia

Factor de células madre (SCF o ligando e-kit)

B asó filos, m astocitos y cé lulas germinales primordiales; células madre hematopoyéticas (en presencia de IL-3 y otras citocinas)

Células endoteliales, fibroblastos y células del estroma medular

Acción sínérgica con IL-3, TPO, G-CSF y otras citocinas para estimular a las células madre hematopoyéticas

Ligando Flt3 (tirosina cinasa similar a fms, relacionada estructuralmente con SCF y M-CSF)

Células madre hematopoyéticas

Linfocitos T y células del estroma medular

Aumento de concentraciones séricas en la pancitopenia. Acción junto a IL-3, IL-7, TPO, G-CSF y otras citocinas para estimular a las células madre hematopoyéticas

6. SANGRE Y HEM ATOPOYESIS

Figura 6-26. El megacariocito y el origen de las plaquetas

Núcleo multilobulado

Citoplasma

Núcleo multilobulado

Gránulo a

Envoltura nuclear

-y r*¿ Megacariocito

Granulo de centro denso

El dQsarrollo y la maduración de un megacariocito se caracterizan por la siguiente secuencia: 1. Divisiones mitóticas seriadas {3-6 veces) en ausencia de división celular, un proceso llamado endorreduplicación. Como consecuencia de ello, se desarrolla un núcleo multilobulado muy empaquetado, 2. Maduración citoplásmica, caracterizada por el aumento del número de gránalos de centro denso, gránulos a y una red de canales y túbulos de membrana que conforman el sistema de delimitación de membrana. 3. Desprendimiento de las proplaquetas hacia los sinusoides de la médula ósea.

Sistema de delimitación de membrana

En el transcurso de la maduración citoplásmica de un megacariocito, la membrana plasmática se invagina para crear un sistema de canales que separan islotes citoplásmicos de 3-4 pm de diámetro. Estos canales de delimitación de membrana terminan por confluir para originar proplaquetas, Los megacariocitos suelen localizarse cerca de los sinusoides de la médula ósea y emiten prolongaciones de proplaquetas entre las células endoteliales hacia los sinusoides, en los que se desprenden.

Im portancia clínica: trom bopoyetina La trombopoyetina es sintetizada en el hígado, posee una estructura semejante a la eritropoyetina y estimula la formación de los megacariocitos a partir de la UFC de megacariocitos para producir plaquetas. La carencia de trombopoyetina origina trombocitopenia. Su exceso produce trombocitosis. Las plaquetas se unen a la trombopoyetina para degradarla en un proceso de autorregulación de la formación de estas células.

Im portancia clínica: factor de células m adre (tam bién llam ado ligando c-kit)

El factor de células madre (SCF) es un ligando proteico sintetizado por los tejidos fetales y las células estromales de la médula ósea que se une al receptor del factor de células madre (receptor c-kit), una tirosina cinasa. Existen dos formas del factor de células madre: asociada a membrana y soluble, esta última formada mediante la escisión proteolítica de la proteína de membrana. El receptor c-kit posee un dominio extracelular formado por cinco motivos de repetición de inmunoglobulinas implicadas en la unión y la dimerización del factor de células I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 6-27. Receptor de c-kit

Factor de células madre (SCF)

— Dominio de unión al factor de células madre Dominio extracelular que contiene cinco repeticiones de inmunoglobulinas

La unión de CSF induce la dimerización y la autofosforilación de c-kit, seguida de la fosforilación de distintos sustratos. Se conocen dos formas de c-kit: una unida a la membrana y otra truncada soluble (tr-kit) producida por la escisión proteolltica del precursor unido a la membrana.

— Dominio de dimerizaclón

IVlsmbrana plasmática ■ Sitio de unión de imatinib

Dominio transmembrana

-S itio de unión del ATP

Proteínas adaptadores de unión atirosina

Grb7 Gs un miembro d9 una familia de proteínas de transmisión de señales adaptadoras citosóiicas que carecen de actwidad enzimática extrínseca. Los dominios SH2 y SH3 de las proteínas adaptadoras participan en el acoplamiento de los receptores transmembrana con vías específicas de transmisión de señales distales.

-

c-kit ligado a la membrana (-150 kDa)

Sitio catalítico —

:i

Forma truncada soluble (tr-kit) (-3 0 kDa)

Imatinib es un inhibidor de tirosina cinasas con efectos notables en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica. En ausencia de imatinib, se fosforiiarán residuos de tirosina de un sustrato proteico y se iniciará una cascada de transmisión de señales distales. En presencia de imatinib (asociado al sitio de unión del ATP), no se fosforilará el sustrato y la cascada de transmisión de señales resultará inhibida.

madre (fig. 6-27). La unión del factor de células madre induce la dimerización del receptor c-kit, que se sigue de su autofosforilación. El receptor c-kit autofosforilado constituye el sitio de anclaje de moléculas específicas de transmisión de señales. El dominio intracelular presenta un sitio de unión de trifosfato de adenosina (ATP) y un sitio catalítico. El inhibidor de la tirosina cinasa im atinib se une al sitio de unión de ATP e impide la fosforilación de sustratos implicados en la activación de la transmisión de señales distales. El imatinib se ha asociado a resultados muy satisfactorios en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica. El ligando del factor de células madre, por sí solo, es un estimulador débil de la hematopoyesis, si bien incrementa la sensibilidad de las células madre frente a otras citocinas (v. fig. 6-25). No induce la formación de colonias celulares por sí mismo. El Ugando Flt3 (tirosina cinasa 3 similar a fms) presenta una estrecha relación con el receptor c-kit y el factor de células madre. De manera similar a este último, el ligando Flt3 actúa sobre las células madre pluripotenciales de manera sinérgica con la trombopoyetina, el factor de células madre y las interleucinas. El protooncogén c-kit codifica el receptor del factor de células madre. Una mutación de los genes que codifican los componentes del complejo receptor-ligando del factor de células madre produce anemia e influye en el desarrollo de los melanocitos en la piel, así como sobre en la supervivencia y la proliferación de las células germinales primordiales en los ovarios y los testículos en desarrollo (v. capítulo 2 1 , «Transporte y maduración del espermatozoide»). El factor de células madre podría tener interés en el tratamiento de los trastornos congénitos y adquiridos de la hematopoyesis, así como en el trasplante de médula ósea. En el capítulo 4, «Tejido conjuntivo», se explicó que los mastocitos provienen de un precursor localizado en la médula ósea. El almacenamiento y la liberación de 6. SANGRE Y HEIVIATOPOYESIS

Figura 6-28. Captación de hierro por internalización de la transferrina Q La ferrotransferrína se une a un dímero del receptor de transferrina. Q Se internaliza el complejo receptor de ferrotransferrínatransferrina.

Q En el compartimento endosómico, el bajo pH provoca la disociación del Fe^ de la transferrina asociada al receptor. Tras la liberación del Fe®* al cJosol, la transferrina sin hierro se convierte en la apoferritina.

Ferrotransferrína Fosforilación del receptor

Q La apoferritina unida al receptor de transferrina se devuelve a la membrana plasmática. A pH neutro, la apoferritina se disocia del receptor de transferrina.

Apoferritina Receptor de transferrina

gránulos cargados de histamina y heparina de los mastocitos están alterados en los murantes con déficit de factor de células madre.

Im portancia clínica: transferrina y m etabolitos del hierro Además de la eritropoyetina, la formación de los eritrocitos depende, en gran medida, del metabolismo del hierro y de las vitaminas hidrosolubles ácido fólico (folacina) y vitam ina (cobalamina). El hierro participa en el transporte de oxígeno y de dióxido de carbono. Algunas proteínas quelantes del hierro almacenan y transportan este elemento, como la hemoglobina en los eritrocitos y la mioglobina en el tejido muscular. El hierro se asocia a un grupo hemo (una molécula sintetizada en la médula ósea en la que un ión ferroso, Fe^^, está unido a un anillo tetrapirrólico) y hematina (con un ión férrico, Fe^^, unido a una proteína). La transferrina, una proteína sérica sintetizada en el hígado, y la lactoferrina, una proteína presente en la leche materna, son proteínas carentes de grupos hemo que intervienen en el transporte de hierro (fig. 6-28). La transferrina forma un complejo con dos iones Fe^^ que recibe el nombre de ferrotransferrína. La trans­ ferrina exenta de hierro se conoce como apotransferrina. La transferrina unida a hierro se asocia a un receptor específico de la superficie celular que interviene en la internalización del complejo ligando transferrina-receptor de transferrina. Este receptor es un dímero transmembrana y cada una de sus subunidades se une a una molécula de transferrina. La internalización del complejo transferrina-receptor depende de la fosforilación de este último, una reacción indu­ cida por Ca^^-calmoduhna y el complejo de la proteína cinasa C. En el interior de la célula se libera hierro en el compartimento endosómico ácido y el complejo apotransferrina-receptor (carente de hierro) regresa a la superficie celular, donde la apotransferrina se hbera para ser reutilizada en el torrente circulatorio. La ferritina, una proteína de gran importancia producida en el hígado, interviene en el almacenamiento del hierro. Una sola molécula de ferritina puede almacenar hasta 4.500 iones de hierro. El hierro se deposita en forma de hemosiderina cuando se supera la capacidad de almacenamiento de la ferritina. La ferritina cargada con poco hierro se denomina apoferritina. Los pacientes con el trastorno congénito hemocromatosis idiopática, caracteri­ zada por una absorción excesiva del hierro y la formación de depósitos tisulares, precisan de sangrías periódicas y la administración de quelantes del hierro con el fin de facilitar la excreción del hierro en forma de complejo en la orina. La dismi­ nución de las concentraciones del hierro como consecuencia de una metrorragia excesiva o de una hemorragia gastrointestinal se asocia a una reducción de las reservas I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

de hemoglobina cargada con hierro. Los eritrocitos son más pequeños (anemia microcítica) e hipopigmentados (anemia hipocrómica). El ácido fólico regula el metabolismo del folato, de modo que aumenta la dis­ • La anemia es una reducción del volumen de eritrocitos ponibilidad de las purinas y el monofosfato de desoxitimidina (dTMP) necesarios circulantes. Se detecta mediante el análisis de la sangre periférica (concentraciones de hemoglobina, número de para la síntesis del ADN. eritrocitos y hematocrito bajos). La anemia reduce consi­ La vitam ina (conocida como factor extrínseco) se une al factor intrínseco, derablemente la capacidad de transporte de oxígeno, que una proteína sintetizada por las células parietales de las glándulas gástricas. El com­ se compensa por medio de una disminución de la afinidad plejo vitamina Bi 2-factor intrínseco se une a receptores específicos del íleon, es de la hemoglobina por el oxígeno, el aumento del gasto transportado a lo largo de los enterocitos y es liberado al torrente circulatorio, en el cardíaco y el intento de Incrementar la producción de eritrocitos. La causa más frecuente de anemia es la que se asocia a la proteína transportadora m?/2í-cobalafiUna III. La disminución de la vitamina B 12, debido principalmente a la síntesis insufi­ carencia de hierro (ingesta baja, pérdida crónica de sangre, o aumento de las necesidades durante el emba­ ciente del factor intrínseco o el ácido clorhídrico en el estómago, o ambos, puede razo o la lactancia). incidir en el metabolismo y la captación del folato, lo que afectaría a la síntesis de • La carencia de vitamina y ácido fólico da lugar a ADN en la médula ósea. anemia megaloblástica. Esta variante se asocia al desa­ La carencia de vitamina B^ es infrecuente debido a que el hígado puede almacenar rrollo de precursores eritrocíticos de tamaño excesiva­ esta vitamina durante 6 años. En condiciones de carencia, la maduración de la mente grande (megaloblastos) que se diferencian en eritrocitos grandes (macrocitos). Por lo general, la vita­ descendencia eritrocítica se ralentiza, lo que se traduce en el desarrollo de eritrocitos mina B ,2 se absorbe en el intestino delgado después de de tamaño excesivamente grande (megaloblastos) rodeados por membranas plasmá­ unirse al factor intrínseco, una glucoproteína que secre­ ticas débiles que permiten su destrucción (anemia megaloblástica; v. cuadro 6 -E). C ua dro 6-E | Anemia

tan las células parietales gástricas. • La falta de producción del factor intrínseco (debido a gastritis atrófica autoinmunitaria o después de una gastrectomía quirúrgica) produce anemia perniciosa.

Mapa conceptual | Sangre y hematopoyesis Sangre

f Plasma

Células ■

r~

Eritrocitos

t -----

r

Neutrófilos

—

■Plaquetas (fragmentos celulares)

Leucocitos

Granulocitos h

Basófilos

f LInfocitos B

Monocitos

Llnfocltos

__ L

Médula ósea

Células estromales

r -----Estirpe eritroide I

Agranulocitos I______

-

Eoslnófilos

-I

r

Megacariocito

^

Células hematopoyéticas

J. Nichos de células madre

A

Estirpe m ieloide

I

Proerltrcblasto

lv!leloblasto

Erilroblasto basófilo

Promleloclto

Eritroblasto policromatófilo

lí/!lelocito

Eritroblasto ortocromátlco

li/letamieiocito

Reticulocito

Cayado

I I

A

Linfocitos T Macrófagos

I

I

I

Eritrocito

I

t------ r Neutrófllo

Eosinófilo

Basófilo

h

Mastocito

6. SANGRE Y HEIVIATOPOYESIS

C onceptos esenciales | Sangre y hem atopoyesis • La sangre es un tejido conjuntivo especializado form ado por plasma (equivalente a la matriz extracelular) y células. El plasma se com pone de proteínas, sales y moléculas orgánicas. C ontiene fibrinógeno; el suero, el líquido que se obtiene tras la coagulación, está exento de fibrinógeno. Los elem entos celulares de la sangre son los eritrocitos (glóbu­ los rojos) y los leucocitos (glóbulos blancos). Las plaquetas son fragm entos de megacariocitos. • Los eritrocitos (4 -6 x lO Vnnm ^; 7,8jji.m de diám etro) son células anucleadas que contienen hem oglobina, una pro­ teína hem o que participa en el transporte de oxígeno y dióxido de carbono. La m em brana plasmática contiene un citoesqueleto form ado por glucoforina y un canal trans­ portador de aniones (banda 3), dos proteínas transm em ­ brana. La proteína anquirina une a la espectrina, una proteína dimérica de espectrina a y espectrina p, con banda 3. Los tetrám eros de espectrina se asocian a un com plejo integrado por tres proteínas: actina F, tropom iosina y pro­ teína 4.1. La aducina es una proteína de unión a calm odulina que propicia la asociación de la actina F a la espectrina. La eliptocitosis (debida al autoensam blaje defectuoso de la espectrina, la unión anóm ala de la espectrina a la anquirina y las anomalías en la proteína 4.1 y la glucoforina) y la esferocitosis (consecuencia de la carencia de espec­ trina) son sendas alteraciones de la m orfología de los eri­ trocitos. Entre sus m anifestaciones clínicas figuran la anemia, la ictericia y la esplenomegalia. La anem ia drepanocítica (sustitución de ácido glutám ico por vallna en la cadena de la globina p ) y la talasem ia (cadenas anóm alas de la globina a o p ) derivan de anomalías en la m olécula de la hem oglobina. La anem ia hem olítica crónica es un rasgo clínico de ambas entidades. La eritroblastosis fetal es una enferm edad hemolítica neonatal inducida por los anticuerpos debida la incom pati­ bilidad del Rh de la m adre y el feto. La m adre con Rh negativo sintetiza anticuerpos contra el antígeno D presente en la superficie de los eritrocitos fetales. D urante un segundo o tercer embarazo, los anticuerpos contra el antígeno D provocan la hem ólisis de los eritrocitos fetales. La anem ia y la Ictericia grave (qu e ocasiona daños cerebrales, un proceso conocido com o querníctero) son manifestaciones clínicas del feto. • Los leucocitos (6 -1 0 x lO V m m ^ ) se clasifican com o granulodtos (que contienen gránulos citoplásm icos primarios y secundarios o específicos) y agranulocitos (los cuales contienen sólo gránulos primarios). Se conocen tres tipos de granulocitos: 1) neutrófilos ( 5 x lO V m m ^ ); 2 ) eosinófilos ( l , 5 x lO V m m ^ ) y 3 ) basófilos (0,3 X lO V m m ^). Los neutrófilos (12 -15 p-m de diám etro) presentan las siguientes características: 1) contienen gránulos primarios (elastasa y m ieloperoxidasa) y gránulos secundarios (lisozima y otras proteasas). 2 ) Entran en un vaso sanguíneo m ediante diapédesis y abandonan el torrente circulatorio m ediante el m ecanism o de h om ing. 3 ) Poseen núcleos segm entados (pollm orfonucleado). Los eosinófilos (12-15jji.m de diám etro) presentan los siguientes rasgos: 1) los gránulos citoplásm icos contienen peroxidasa de los eosinófilos (qu e se une a los m icroorga­ nism os que serán fagocitados por los macrófagos), proteína básica principal (M BP; una proteína cristalina que altera la m em brana de los parásitos), y proteína catiónica de los eosinófilos (actúa ju nto a la MBP con el fin de fragm entar a los parásitos). 2 ) Intervienen en las reacciones alérgicas. Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

3 ) Poseen un núcleo bilobulado y gránulos citoplásm icos rojos refráctiles. Los eosinófilos y los m astodtos interaccionan en el asma, un trastorno que cursa con la obstrucción de los bronquios y bronquíolos de m enor calibre por la hipersecreción de m oco y la constricción del m úsculo liso bronquial. Los basófilos (9-1 2 jjim de diám etro) se distinguen por las siguientes características: 1) presentan gránulos cito­ plásmicos m etacrom áticos gruesos y un núcleo bilobulado; 2) al igual que los m astodtos, están im plicados en las reacciones alérgicas, y 3 ) pueden abandonar el torrente circulatorio y pasar al tejido conjuntivo. Existen dos tipos de agranulodtos: linfocitos y monocitos. Los linfocitos se dividen en linfocitos grandes (9 -1 2 jjLm de diám etro) y linfocitos pequeños (5 -8 (j.m de diám etro). Se clasifican en linfocitos B (los cuales se form an y aduran en la m édula ósea) y linfocitos T (que se form an en la m édula ósea y se diferendan en el tim o). M onocitos (12-20(jLm de diám etro). Los m onocitos drculan en el torrente drculatorio durante 12 a lO O h antes de pasar al tejido conjuntivo para convertirse en macrófa­ gos. Los m onocitos se diferendan a osteoclastos en el hueso bajo la influencia de los osteoblastos. • El h o m in g es el m ecanism o que utilizan los neutrófilos, los linfocitos, los m onocitos y otras células que drculan en el to rrente drculato rio para salir de un vaso sanguíneo y dirigirse al te jid o conjuntivo, un órgano o el te jid o linfoide. Se desarrolla en dos etapas: 1) unión y rodam iento m edia­ dos por selectinas de la célula sobre la superficie de una célula endotelial, y 2) m igra dón transendotelial m ediada por integrinas de la célula. El hom ing desempeña una fu n­ dó n destacada en las reacdones inm unitarias e inflam a­ torias, la metástasis y la m orfogenia tisular. Una anom alía de la subunidad p de las integrinas, que origina la deficien­ cia de adhesión leucocítica I, im pide la m igradón de los leucocitos y se asocia a alteraciones en el proceso de cicatrizadón de heridas y la persistencia de la inflam adón. Una anomalía de los ligandos glucídicos de la selectinas, que dan lugar a la deficiencia de adhesión leucocítica II, provoca in fla m a dón crónica debida a las infecciones de repetición. • Las plaquetas ( 3 x lO Vnnm ^; 2-4 (j.m de diám etro) son fragm entos citoplásm icos de los megacariocitos, unas célu­ las estim uladas por la trom bopoyetina. Sus prolongadones dtoplásm icas, denom inadas proplaquetas, pasan al torrente drculatorio y se fragm entan para dar lugar a las plaquetas. Estas poseen una región central, denom inada granulóm ero (que contiene gránulos a, lisosomas, m itocondrias y gránu­ los de centro denso), y una región periférica, conocida com o hialóm ero (con m icrotúbulos y m icrofilam entos, y un sistema canalicular abierto). La superficie de la plaqueta contiene el receptor G p lb y el factor de von W illebrand (dos m oléculas que intervienen en la coaguladón). La carencia de estas proteínas y de los factores de la cascada de la coaguladón da lugar a coagulopatías (receptor G p l bfactor IX: síndrom e de Bernard-Soulier; factor de von W illebrand-factor VIII: enferm edad de von W illebrand). La trombocitosis se define com o un aum ento de las plaquetas circulantes. La trom bocitopenia corresponde a una d ism inu dó n del núm ero de plaquetas (por debajo de 1,5 X lO V m m ^ ) que drculan en el torrente drculatorio. La púrpura trom bocitopénica autoinm unitaria (PTA) se debe a la acción de anticuerpos contra las plaquetas o los megacariocitos o bien de fármacos (penidlina, sulfonam idas y digoxina). La púrpura trom bocitopénica trom bótica

(PTT) es secundaria a cambios patológicos en las células endoteliales que sintetizan sustancias procoagulantes. Esta alteración provoca la agregación de las plaquetas en los vasos sanguíneos de pequeño calibre. • Coagulación o hemostasia. El proceso requiere la conver­ sión de proenzim as (llamadas factor X) en enzimas activas (conocidas com o factor Xa) m ediante proteólisis. Consta de una vía extrínseca (desencadenada por daños fuera del vaso sanguíneo) y una vía intrínseca (iniciada por daños dentro de un vaso sanguíneo, generalm ente en su pared). Am bas vías convergen en una vía com ún, a través de la cual el fibrinógeno se convierte en fibrina y las plaquetas com ienzan a adherirse al entram ado de fibrina. • La hem atopoyesis consiste en la form ación de células sanguíneas en la m édula ósea (adulto). La m édula ósea engloba dos com partim entos: 1) el com partim ento del estrom a m edular (origen de los factores de crecim iento hem atopoyéticos; se com pone de adipocitos, fibroblastos, células estrom ales y endoteliales vasculares, macrófagos y vasos sanguíneos), y 2 ) el com partim ento de las células hem atopoyéticas (parénquim a, en el que se desarrollan las estirpes eritroide, m ieloide, linfoide y megacarioblástica). Poblaciones de células hematopoyéticas. La m édula ósea está form ada por: 1) las células m adre hematopoyéticas, con capacidad de autorrenovación; 2 ) células precursoras com prom etidas (que originan estirpes celulares definidas) y 3 ) células en m aduración (células en proceso de diferencia­ ción derivadas de las células precursoras com prom etidas). Las células m adre hem atopoyéticas dan lugar a células m adre m ieloides y linfoides. Las células m adre m ie lo id e s originan cinco unidades fo rm ad ora s de colonias (U FC ): 1) UFC de eritrocitos; 2 ) UFC de megacariocitos; 3 ) UFC de basófilos; 4 ) UFC de eosinófilos, y 5 ) UFC de granulocitos-macrófagos. La UFC de granulocitos-m acrófagos produce los neutrófilos y los m onocitos. La regulación de la proliferación y de la maduración de la UFC depende de los factores de crecim iento hem atopo­ yéticos (denom inados citocinas hem atopoyéticas), que producen células del com partim ento del estroma m edular y externas a la m édula ósea. Se distinguen tres tipos princi­ pales de factores de crecim iento hem atopoyéticos: 1) factor estim ulador de colonias (CSF); 2 ) eritropoyetina (ERO), y 3 ) citocinas (fundam entalm ente, interieucinas).

O

^ a g

• Estirpe eritroide. Integra la siguiente secuencia: proeritroblasto, eritroblasto basófilo, eritroblasto policrom atófilo, eritroblasto ortocromático, reticulocito y eritrocito. La EPO representa el principal regulador; estimula a la UFC eritroide, a las células derivadas de ella (designada com o progenitor m aduro o prim itivo) y al proeritroblasto. Las células intersticia­ les de la corteza renal sintetizan este factor de crecimiento. • La leucopoyesis es el proceso de desarrollo de las células de las estirpes granulocítica (neutrófilo, basófilo y eosinófilo) y agranulocítica (linfocito y m onocito). La estirpe granulocí­

tica sigue la siguiente secuencia: mieloblasto, prom ielocito, m ielocito, m etam ielocito, cayado y form a madura. Los granulocitos se diferencian por la aparición de granu­ los primarios (azurófilos) (prom ielocitos y m ielocitos) en su citoplasma, que se siguen del desarrollo de granulos secun­ darios o específicos (a partir del m ielocito). Los granulos primarios coexisten con los secundarios o específicos. Agranulocitos. La estirpe de los linfocitos sigue dos vías: 1) los linfocitos B se form an en la m édula ósea, donde maduran, y 2 ) los linfocitos T se desarrollan en la médula ósea y se diferencian en el tim o. Un linfoblasto genera un prolinfocito, el cual madura para convertirse en un linfocito. Los linfocitos B y T son similares desde el punto de vista m orfológico, si bien desem peñan acciones diferentes. La estirpe de los monocitos proviene de la UFC de granulocitosmacrófagos. Un m onoblasto da lugar a un prom onocito; la célula m adura es el m onocito, que se diferencia en un macrófago en el tejido conjuntivo y en un osteoclasto en el tejido óseo. Los agranulocitos contienen granulos primarios (lisosomas). • CSF e interieucinas. El G-CSF estim ula el desarrollo de los neutrófilos. El CM-CSF estim ula la form ación de los neu­ trófilos, los eosinófilos, los basófilos, los m onocitos y las células dendríticas (presentes en los órganos y tejidos lin­ foides). Las interieucinas intervienen de manera destacada en el desarrollo y el funcionam iento de la estirpe de los linfocitos. Actúan de form a sinérgica con CSF, SCF y el ligando Flt3 para estim ular la form ación de las células m adre hem atopoyéticas. En la figura 5-25 se describe el proceso con m ayor detalle. • La form ación de los eritrocitos depende de la participación de la transferrina y los m etabolitos del hierro, el ácido fólico y la vitam ina B, 2, adem ás de EPO. El hierro, que form a un com plejo con un grupo hem o, está presente en la hem o­ globina y la m ioglobina (tejido muscular). Los hepatocitos sintetizan la transferrina en el hígado. Esta m olécula form a un com plejo con dos iones férricos desig­ nado com o ferrotransferrina. La transferrina no asociada a iones férricos se denom ina apotransferrina. Los hepatocitos producen ferritina, que almacena hierro. La apoferritina es la ferritina no cargada con hierro. Los pacientes con hem ocrom atosis idiopática absorben y depositan cantidades excesivas de hierro en los tejidos. La dism inución de las reservas de hierro debido a una metrorragia excesiva o a una hemorragia gastrointestinal da lugar a la form ación de eritrocitos pequeños (anem ia microcítica). La vitam ina B ,2 (factor extrínseco) se asocia al factor intrínseco (producido por las células parietales del estó­ m ago). El com plejo integrado por la vitam ina B ,2 y el factor intnnseco se une a un receptor específico en el íleon (intes­ tino delgado), es absorbido por los enterocitos y es liberado al torrente circulatorio, en el que se une a la frans-cobalafilina III, una proteína transportadora. La anem ia megaloblástica se debe a la carencia de ácido fólico y vitam ina B, 2.

6. SANGRE Y HEM ATOPOYESIS

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7. TEJIDO M U S C U LA R El músculo es uno de los cuatro tejidos básicos. Existen tres tipos de músculo: esquelético, cardíaco y liso. Los tres tipos se componen de células alargadas, deno­ minadas células musculares, miofibras o fibras musculares, especializadas en la contracción. En los tres tipos de tejido muscular, la energía generada por la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP) se transforma en energía mecánica.

MÚSCULO ESQUELÉTICO

Las células o fibras musculares forman un sincitio multinucleado alargado que se agrupa en haces rodeados por vainas de tejido conjuntivo y se extienden desde el lugar de origen hasta el punto de inserción (fig. 7-1). El epimisio es una capa de tejido conjuntivo denso que envuelve a todo el músculo. El perimisio proviene del epimisio y rodea haces o fascículos de células musculares. El endomisio es una dehcada capa de fibras reticulares y matriz extracelular que rodea cada célula muscular. Los vasos sanguíneos y los nervios utilizan estas vainas de tejido conjuntivo para alcanzar el interior del músculo. Cada célula muscular esquelética está irrigada por una profusa red capilar flexible capaz de adaptarse a los ciclos de contracción-relajación. Las vainas de tejido conjuntivo se fusionan y los fascículos musculares irradiados se entrecruzan en cada extremo del músculo con el tejido conjuntivo denso regular del tendón para originar una unión miotendinosa. El tendón se ancla en el hueso a través de las fibras de Sharpey periósticas.

Características de las células o fibras del músculo esquelético

Las células de músculo esquelético se forman en el embrión mediante la fusión de los mioblastos para originar un miotubo multinucleado posmitótico. Al madurar, este se transforma en una célula muscular prolongada con un diámetro comprendido entre 1 0 y 1 0 0 |xm y una longitud de, incluso, varios centímetros. Figura 7-1. O rganización g e n eral d e l m úsculo es q u e létic o

Corte transversal de un fascículo

Corte transversal de una célula o fibra muscular

Músculo (varios fascículos)

El epimisio rodea el músculo en su totalidad, el cual está formado por grupos de fascículos

Fascículo (varias fibras musculares)

%

Fibra o célula muscular única — Miofibrilla

(cadena de sarcómeros)

Miofilamentos

El perimisio rodea cada fascículo

(actina-miosina)

El endomisio envuelve L a cada célula muscular

s Perimisio

Endomisio

■■

Núcleo Sarcoplasma Núcleo periférico -d e una sola célula muscular

) 2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

El sarcolema es la membrana plasmática de la célula muscular

203

Figura 7-2. Músculo esquelético (estriado) El citoplasma de la célula o fibra muscular contiene una serie intricada y regular de m io fib rilla s, cada una de las cuales se organiza en segmentos cortos altemantes con distinto índice de refracción: las bandas A o scuras y las bandas I claras.

Sección transversal de una célula de músculo esquelético con un núcleo periférico

Corte transversal de una miofibrilla f^iofibrilla

Banda oscura

Banda clara

Disco Z (banda o línea)

— Sarcoplasma

Miofibrilla

Endomisio

Sarcolema recubierto por la lámina basal

; Los m lofllam entos form an parte m iofibrilla. Se distinguen dos clasQS principalQS de miofilamenfilamentos delgados los filamentos más miosina. banda del músculo estriado (esquelético o cardiaco) deriva de la disposición ordenada de los filamentos de actina y miosina. La actina constituye el compo­ nente predominante de la banda I, La miosina es el componente principal de la banda A. Las bandas I y A forman un sarcóm ero, el cual se extiende entre dos discos Z adyacentes (también llamados bandas o líneas).

Núcleo excéntrico

Célula o fib ra m uscular

La membrana plasmática (llamada sarcolema) de la célula muscular está rodeada por una lám ina basal y células satélite (fig. 7-2). El destacado papel de las células satélite se aborda en la sección dedicada a la regeneración muscular. El sarcolema emite unas prolongaciones digitiformes alargadas — llamadas túbulos transversos o túbulos T— hacia el citoplasma de la célula — el sarcoplasma— . Los túbulos T entran 204 I

Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 7-3. Sarcómero

Cortes transversales a través de las distintas porciones del sarcómero Miosina Actina

—

Disco Z

La línea M representa la alineación de las cotes ensambladas lateralnrente de la miosina La línea M divkJe la banda H pálida en te parte media de cada banda A.

Disco Z

en contacto con unos sacos o canales membranosos, el retículo sarcoplásmico. Este contiene concentraciones altas de Ca^^. El lugar de contacto del túbulo T con las cisternas del retículo sarcoplásmico recibe el nombre de tríada, ya que se compone de dos sacos laterales del retículo sarcoplásmico y un túbulo T central. Los numerosos núcleos de la fibra muscular se localizan en la periferia de la célula, inmediatamente debajo del sarcolema. Alrededor del 80% del sarcoplasma está ocupado por miofibrillas rodeadas por mitocondrias (llamadas sarcosomas). Las mitocondrias se componen de dos filamen­ tos principales formados por proteínas contráctiles: los filamentos delgados contie­ nen actina y los filamentos gruesos están formados por miosina (v. fig. 7 -2 ). En función del tipo de músculo, las mitocondrias se localizan en paralelo al eje largo de las miofibrillas o bien se disponen alrededor de la zona de los filamentos gruesos. Los filamentos delgados se insertan a ambos lados del disco Z (también conocido como banda o línea) y se extienden desde el disco Z hasta la banda A, en la que se alternan con los filamentos gruesos.

M iofibrilla: una repetición de unidades de sarcómeros

s

iS

El sarcómero constituye la unidad contráctil básica del músculo estriado (fig. 7-3). Las repeticiones de sarcómeros están representadas por las miofibrillas en el sarcoplasma de las células musculares esqueléticas y cardíacas. La disposición de los miofilamentos gruesos (miosina) y delgados (actina) del sarcómero es responsable, en gran medida, del patrón en banda que se observa con los microscopios óptico y electrónico (v. figs. 7-2 y 7-3). La actina y la miosina interaccionan entre sí para generar la fuerza de contracción. El disco Z forma un andamiaje sarcomérico transversal garantiza la transmisión eficiente de la fuerza así producida. Los miofilamentos delgados miden 7 nm de anchura y 1 |xm de longitud, e integran la banda I; los gruesos, 15nm de anchura y 1,5 |xm de longitud, y están presentes en la banda A. La banda A se divide en dos mediante una región clara llamada banda H (fig. 7-4; V . fig. 7-3). El componente más destacado de la banda H es la enzima creatina cinasa, encargada de catalizar la conversión de ATP a partir del fosfato de creatina y el difosfato de adenosina (ADP). En una sección posterior se describe el mecanismo a 7. TEJID O M U S C U LA R

205

Figura 7-4. Célula del músculo esquelético Miofibrilla

Miofilamento Sarcoisma

Tríada (en la unión A-I) Cisterna terminal del retículo sarcoplásmico

Invaginación del sarcolema (túbuloT)

Cisterna terminal del retículo sarcoplásmico El sarcolem a em ite unas proyecciones digitiform es a largadas d enom inadas tú b u lo s tra n s v e rs o s o tú b ulo s T hacia la fibra. Los túbulos T establecen contacto con los sáculos o canales membranosos, el retículo sarcoplásm ico,

través del cual el fosfato de creatina mantiene unas concentraciones constantes de ATP durante la contracción muscular prolongada. La línea M recorre la línea media de la banda H. Las estriaciones de la línea M se deben a la presencia de una serie de puentes y filamentos que enlazan la zona desnuda de los filamentos gruesos. Los delgados se insertan a ambos lados del disco Z, entre cuyos componentes figura la a-actinina.

Componentes de los filam entos delgados y gruesos del sarcómero

La actina F, el filamento delgado del sarcómero, es bicatenario y está enrollado. La actina F consta de monómeros globulares (actina G; v. apartado «Citoesqueleto», en el capítulo 1, «Epitelio»). Estos monómeros se unen entre sí en disposición cabeza-cola, lo que confiere polaridad al filamento, con extremos romo (positivo) y afilado (negativo). El romo de los filamentos de actina se inserta en el disco Z. La tropomiosina se compone de dos polipéptidos en forma de hélice a casi idénticos que se enrollan entre sí. La tropomiosina recorre el surco formado por las hebras de actina F. Cada molécula de tropomiosina se extiende sobre siete monó­ meros de actina y se une al complejo de la troponina (fig. 7-5). 206 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 7-5. Troponina y tropomiosina Troponina C

Actina

Troponina I

T ro p o n in a !

Tropomiosina

El complejo troponina-tropomiosina-actina La tropomiosina está integrada por dos polipéptidos en forma de hélice u casi idénticos enrosca­ dos uno alrededor de otro. La tropomiosina ocupa el surco formado por las hebras de actina R Cada molécula de tropomiosina se extiende a lo largo de siete monómeros de actina y se une al complejo de troponina. La troponina es un complejo formado por tres proteínas: troponina I, C y T. La troponina T une el complejo con la tropomiosina. La troponina I Inhibe la interacción de la miosina con la actina. La troponina C se une al Ca^* y sólo está presente en el músculo estriado.

La troponina constituye un complejo integrado por tres proteínas: troponina I, C y T. La troponina T une el complejo a la tropomiosina. La troponina I inhibe la asociación de la miosina a la actina. La troponina C se une a los iones Ca^^ y sólo aparece en el músculo estriado. La miosina II, el principal componente del filamento grueso, posee actividad de adenosina trifosfatasa (ATPasa) (hidroliza el ATP) y se asocia a la actina F — el componente mayoritario del filamento delgado— de manera reversible. La miosina II consta de dos cadenas pesadas idénticas y de dos pares de cadenas ligeras (fig. 7-6; v. sección «Citoesqueleto» en el capítulo 1, «Epitelio»). Cada cadena pesada fijrma una cabeza globular en uno de sus extremos. Dos cadenas ligeras distintas se asocian a cada cabeza: la cadena ligera esencial y la cadena ligera reguladora. La cabeza globular presenta tres regiones definidas: 1) una región de unión a la actina; 2) una región de unión a ATP, y 3) una región de unión a las cadenas ligeras. La miosina II, al igual que los otros motores moleculares, las cinesinas y las dineínas, aprovecha la energía química del ATP para inducir cambios de confijrmación que generan la fiierza motriz. Como el lector recordará, las cinesinas

Figura 7-6. M io s in a II Actina F Dominios de unión a actina y ATPasa. Las cabezas de la miosina II aportan la fuerza que impulsa el movimiento. El ATP impulsa el movimiento de las cabezas de miosina a lo largo de los filamentos de actina.

r

La miosina II posee una cola larga enroscada en forma de hélice a que permite el autoensamblaje de varias moléculas en un filamento o agregado bipolar de gran tamaño.

Cadenas ligeras

Región de autoensamblaje

J

Agregado bipolar de moléculas de miosina II

7. TEJID O M U S C U LA R

207

Figura 7-7. Sarcómero: nebulina y titina Cada molécula de nebulina se extiende desde la banda Z a lo largo de la longitud de un filamento delgado de actina, Debido a su

asociación con los filamentos de actina, la nebulina actúa como molde para determinar la longitud de los filamentos delgados.

Línea M

Disco Z

Cada molécula de titina se extiende desde el disco Z hasta la línea M. Un segmento de la titina se asocia estrechamente a la miosina y mantiene la posición central de los filamentos gruesos en el sarcómero. Durante la relajación, la titina produce tensión pasiva a través de la extensión elástica cuando el sarcómero se estira.

Disco Z

y las dineínas se desplazan a lo largo de los microtúbulos. Las miosinas se mueven sobre los filamentos para impulsar la contracción muscular. La nebulina (fig. 7-7) se asocia a los filamentos delgados (actina); se inserta en el disco Z y actúa como molde para determinar la longitud de los filamentos de actina. La titina (v. fig. 7-7) es una proteína de gran tamaño con una masa molecular del orden de varios millones. Cada molécula se asocia a miofilamentos gruesos (miosina) y se inserta en el disco Z, se extiende hacia la zona desnuda de los filamentos de miosina, en las pro­ ximidades de la línea Z. La titina modula el ensamblaje del miofílamento de miosina al actuar como molde. Interviene en la elasticidad de los sarcómeros debido a que forma una conexión semejante a un muelle entre el extremo del miofilamento grueso y el disco Z. Los discos Z constituyen el sitio de inserción de los filamentos de actina del sarcómero. Un componente de estos discos, la a-actinina, ancla el extremo romo de los filamentos de actina al disco Z. La desmina es una proteína de 55 kDa que forma filamentos intermedios (lOnm). Los filamentos de desmina rodean los discos Z de las miofibrillas y se conectan al disco Z y entre sí a través de filamentos de plectina (fig. 7-8). Los filamentos de desmina se extienden desde el disco Z de una miofibrilla a otra adyacente para formar un entramado de soporte. Asimismo, los filamentos de desmina se extienden desde el sarcolema hasta la envoltura nuclear. La desmina se inserta en unas placas especiahzadas asociadas al sarcolema, los costámeros. Estos, que actúan de manera coordinada con el complejo proteico asociado a la distrofina, transmiten la fuerza contráctil del disco Z a la lámina basal, conservan la integridad estructural del sarcolema y estabilizan la posición de las miofibrillas en el sarcoplasma. La proteína de choque térmico aB -cristalina confiere protección a los filamentos de desmina frente a los daños por estrés. La desmina, la plectina y la aB-cristalina forman una red protectora frente a la sobrecarga mecánica en el disco Z. Las mutaciones en estas tres proteínas originan la destrucción de las miofibrillas como consecuencia del estrés mecánico repetido.

M ecanism o de contracción muscular Durante la contracción muscular, el músculo se acorta hasta alcanzar, aproximada­ mente, una tercera parte de su longitud inicial. En la figura 7-9 se sintetizan las características más importantes del acortamiento muscular, que son las siguientes: 1. La longitud de los filamentos gruesos y delgados no se modifica en el trans­ curso de la contracción muscular (la longitud de la banda A y la distancia entre el disco Z y la banda H adyacente son constantes). 208 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 7-8. Red protectora del citoesqueleto de una célula del músculo esquelético Costámero Lámina basal Sarcolema

Una red que confiere protección frente al estrés mecánico rodea cada miofibrilla en el disco Z

a-actinina

uB-cristalina Miosina Actina

La desmina, un filamento intermedio que se extiende de una miofibrilla a otra y se ancla al sarcolema, rodea el disco Z de cada sarcómero. La desmina se inserta en regiones especializadas para el anclaje presentes en el sarcolema que reciben el nombre de costámeros. Los filamentos de desmina facilitan la contracción coordinada de las miofibrillas individuales al agrupar a las miofibrillas adyacentes y unirlas al sarcolema. La plectina une entre sí a los filamentos adyacentes de desmina. La aB-cristaiina, una proteína de clioque térmico asociada a la desmina, protege a este filamento intermedio frente a los daños inducidos por el estrés. La a-actinina ancla el extremo romo de los filamentos al disco Z.

Plectina

2. La longitud del sarcómero disminuye, ya que los filamentos gruesos y delga­ dos se deslizan unos sobre otros (se reduce el tamaño de la banda H y la banda I) . 3. La fuerza de contracción se genera por medio de un proceso que desplaza un tipo de filamento sobre los filamentos adyacentes del otro tipo.

Fosfato de creatina: una fuente de energía de reserva El fosfato de creatina representa un mecanismo de reserva para mantener con­ centraciones constantes de ATP durante la contracción muscular. Por tanto, la concentración de ATP libre en el músculo apenas registra variaciones a lo largo de una contracción prolongada. Figura 7-9. S arcóm ero: contracción y rela jac ió n m usculares Músculo estriado en reposo Filamentodelgado Filamento grueso Disco Z —

Disco Z

La banda A representa la distribución de los filamentos gruesos de miosina. La banda H corresponde a las regiones de la cola de los filamentos gruesos que no están sola­ pados con los delgados. Los filamentos delgados de actina se unen al disco Z. Se visualizan dos medias bandas I, que contienen filamentos delgados de actina, a la derecha y a la izquierda del disco Z.

Durante la contracción muscular Filamento delgado F ila m e n to ^ grueso

La longitud de los filamentos gruesos y delgados de actina no se modifica. La longitud del sarcómero se acorta debido al desplaza­ miento mutuo de los filamentos gruesos y delgados, como pone de manifiesto la disminución de la longitud de las bandas H e i.

7. TEJID O M U S C U LA R

Figura 7-10. Ciclo de la creatina durante la contracción muscular Grupos fosfato

ADP + fosfa to de creatina

n

ADP C ontracción

Creatina cinasa

Fosforilación oxídativa

Creatina + ATP

M itocondria

ATP

mi

M iofibrilla

El fosfato de creatina mantiene las concentraciones de ATP durante la contracción m uscular El ATP es una fuente de energía química durante la interacción de la miosina y la actina que conduce a la contracción muscular. Cuando disminuye la concentración de A IR la h id ró lisis del fosfato de creatina constituye una reserva de energía. La creatina cinasa cataliza una reacción reversible mediante la cual se forma creatina y ATP por hidrólisis del fosfato de creatina. El fosfato de creatina recién sintetizado proviene de las mitocondrias y transporta grupos fosfato entre la mitocondria y la miofibrilla.

En la figura 7-10 se resume el mecanismo de regeneración del fosfato de creatina, el cual tiene lugar en la mitocondria, desde donde difunde hacia las miofibrillas para reponer el ATP en el transcurso de la contracción muscular.

Una señal de despoíarización viaja en el interior del músculo por los túbulos T

Cuadro 7-A | Tipos fu n c io n a les d e fib ra s m usculares • Un único potencial de acción a través de una unidad motora determina una sacudida muscular La mayor parte de los músculos estén formados por fibras musculares que pueden mediar el mantenimiento postural o soportar breves períodos de actividad intensa. • La mayoría de los músculos esqueléticos de los humanos están formados por una combinación de distin­ tos tipos de fibras musculares difíciles de identificar en las preparaciones histológicas normales. • Se distinguen tres categorías principales: las fibras musculares de tipo I, de contracción lenta y resistentes a la fatiga (fibras rojas con abundantes mioglobina e irriga­ ción); las fibras musculares de tipo IIA, de contracción rápida y moderadamente resistentes a la fatiga (fibras blancas), y las fibras musculares de tipo IIB, de contrac­ ción rápida y no resistentes a la fatiga. • Las fibras musculares de tipos I, NA y IIB contienen isotermas de cadena pesada de miosina que difieren en cuanto a la tasa de actividad de la ATPasa. La histoquímica de la ATPasa facilita la identificación de los distintos tipos de fibras musculares.

210 I

Se ha descrito anteriormente que la tríada se compone de un túbulo T transverso flanqueado por sáculos del retículo sarcoplásmico y que el sarcoplasma de una célula del músculo esquelético contiene numerosas miofibrillas (cada una de ellas formada por una repetición hneal de sarcómeros) entre las que aparecen abundantes mitocon­ drias. ¿Cómo llega un impulso nervioso a las miofibrillas localizadas en el seno de la célula muscular para transmitirles señales contráctiles? La acetilcolina, un transmisor químico secretado desde un terminal nervioso como respuesta a un potencial de acción, produce una señal de excitación-contracción. La acetilcolina se difunde hacia una hendidura angosta, conocida como unión neuro­ muscular, entre el músculo y un terminal nervioso (fig. 7-11). El potencial de acción se transmite desde el sarcolema hacia los túbulos T, los cuales transportan la señal excitadora al interior de la célula muscular. Recuerde que los túbulos T forman anillos alrededor de cada sarcómero de cada miofibrilla en la unión A-L Más adelante se comentará que los acompañantes de los túbulos T, los canales del retículo sarcoplásmico, contienen iones de calcio. Estos son liberados en el interior del citosol para activar la contracción muscular cuando el potencial de acción llega al túbulo T. Esta secuencia de excitación-contracción tiene una duración aproximada de 15 ms.

UNIÓN NEUROMUSCULAR: PLACA MOTORA La unión neuromuscular constituye una estructura especializada formada por nervios motores asociados al músculo diana y reconocibles en el microscopio electrónico. El nervio motor se ramifica en el interior del músculo esquelético. Cada rama se dilata para formar botones presinápticos recubiertos de células de Schwann. Cada rama nerviosa inerva a una única fibra muscular. El axón «parental» y todas las fibras musculares inervadas por él conforman una unidad motora. Los músculos que precisan de un control preciso poseen un número bajo de fibras musculares por unidad motora. Los músculos muy largos contienen varios cientos de fibras por unidad motora. Al alcanzar el perimisio, los axones mielinizados pierden su vaina de mielina, aunque los botones presinápticos conservan las prolongaciones celulares de las células de Schwann. Un botón presináptico contiene mitocondrias y vesículas limitadas por mem­ brana cargadas con el neurotransmisor acetilcolina. Esta molécula es liberada en áreas densas de la vertiente citoplásmica de la membrana axónica, llamadas zonas activas.

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 7-11. Unión neuromuscular Unión neuromuscular: la placa motora terminal Los axones motores se ramifican en la superlicie de ia célula muscular Cada rama forma botones presinápticos rodgados por células de Schwann. Los botones se disponen sobre la región de la placa motora temiinal, separada del sarcolema por la hendidura sináptica. Cada botón presináptico en la placa terminal se asocia a una hendidura sináptica primaria,

una depresión de la fibra muscular formada por repliegues profundos del sarcolema. Los pliegues de unión (o hendidura sináptica secundaria) provienen de la hendidura primaria. Los receptores de acetilcolina se encuen­ tran en la cresta de los pliegues de unión. Los canales de Na^+ controla­ dos por voltaje se encuentran en la parte baja de los pliegues de unión. La lámina basal contiene acetilcolinesterasa.

Botón presináptico ■

Nervio-

Mielina Fusión de las láminas basales de la célula de Schwann y la fibra muscular

“

erminación ‘ axónica

Lámina basal de la célula de Schwann Célula de Schwann Sarcolema Vesícula sináptica con acetilcolina

Lámina basal de fibra muscular

Lámina basal

Hendidura sináptica primaria —

Pliegue de unión (hendidura sináptica secundaria)

Zona activa

Placas motoras terminales

Acetilcolinesterasa

Fibra muscular

Axón Mielina

acetilcolina Canal de Na 2+controlado por voltaje

Los anticuerpos contra el canal de K+ controlado por voltaje determinan un estado de despolarización duradera tras la liberación de un neurotransmisor. La toxina botulínica impide la liberación de la acetilcolina a través de la unión a la membrana presináptica. El anticuerpo contra el canal de Ca^* controlado por voltaje provoca un flujo de entrada continuo

de Caí^* causante de debilidad muscular, que mejora con el ejercicio (síndrome de miastenia de Lambert-Eaton [SMLE]).

Lámina basal

La unión del curare al receptor de la acetilcolina impide la unión de la acetilcolina e induce

Pliegue de unión postsináptico

La unión de los autoanticuerpos al receptor de acetilcolina produce miastenia grave (fatiga asociada al ejercicio físico).

Los botones sinápticos ocupan una depresión de la fibra muscular, la hendidura sináptica primaria. En esta región, el sarcolema forma los pliegues profundos de las uniones (hendiduras sinápticas secundarias). Los receptores de acetilcolina se localizan en las crestas de los pliegues, mientras que los canales de Na^ controlados por voltaje lo hacen en el área plegada (v. fig. 7-11). La lámina basal que rodea a la fibra muscular se extiende hacia la hendidura sináptica. La lámina basal contiene acetilcolinesterasa, la cual inactiva las moléculas de acetilcolina secretadas en los botones presinápticos para dar lugar a acetato y colina. La lámina basal que recubre a la célula de Schwann se continúa con la de la fibra muscular.

Im portancia clínica: trastornos de la transm isión neuromuscular La transmisión sináptica en la unión neuromuscular puede verse afectada por el curare y la toxina botulínica (v. fig. 7-11). 7. TEJID O M U S C U LA R

211

Figura 7-12. Miastenia grave

La miastenia grave es un trastorno autoinmunitario en el que se sintetizan anticuerpos contra los receptores de acetilcolina. Los anticuerpos se unen al receptor e impiden la unión de la acetilcolina. Se inhibe, así, la interacción normal entre el nervio y el músculo, y aparece debilidad muscular gradual.

Miastenia grave

Normal

Vesícula sináptica con acetilcolina Acetilcolina unida al receptor Acetilcolinesterasa asociada con el receptor de acetilcolina

Placa terminal muscular

Músculo

El autoanticuerpo contra el receptor de acetilcolina impide la unión a acetilcolina

El curare se une al receptor de acetilcolina e impide la unión de esta molécula. Los derivados del curare se emplean en intervenciones quirúrgicas que requieren una parálisis muscular. La toxina botulínica, una exotoxina sintetizada por la bacteria Clostridium botulinum, impide la liberación de acetilcolina en el terminal presináptico. Las toxiinfecciones debidas a esta toxina provocan parálisis muscular y disfunción del sistema nervioso autónomo. La miastenia grave constituye una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por la producción de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina (fig. 7-12). Los autoanticuerpos se unen al receptor e impiden su asociación a la acetilcolina. Se inhibe, así, la interacción normal entre el nervio y el músculo, lo que debilita gra­ dualmente al músculo.

El calcio controla la contracción muscular En ausencia de Ca^^, el músculo se encuentra relajado y el complejo troponinatropomiosina ocupa el sitio de unión de la miosina en el filamento de actina. El Ca^^ sale de las cisternas terminales del retículo sarcoplásmico a través de los canales de Ca^^ sensibles a rianodina como consecuencia del receptor de una señal de despolarización (fig. 7-13). En el sarcómero, el Ca^^ se asocia a la troponina C e induce un cambio de conformación del complejo troponina-tropomiosina. Como consecuencia de ello, queda expuesto el sitio de unión de la miosina en el filamento de actina. Las cabezas de miosina se unen a este filamento y se hidroliza ATP. Anteriormente se ha expuesto que las concentraciones estables de ATP se mantienen mediante el suministro mitocondrial de fosfato de creatina y la disponibilidad de la creatina cinasa (v. fig. 7-10). La creatina cinasa es una enzima que se encuentra en forma soluble en el sarcoplasma y también constituye una parte de la región de la línea M de la banda H. La creatina cinasa cataliza la transferencia de grupos fosfato del fosfato de creatina al ADP. La energía obtenida mediante la hidrólisis del ATP provoca un cambio en la posición de la cabeza de la miosina y los filamentos delgados se arrastran por encima de los gruesos. La contracción origina un solapamiento completo de las bandas A e I (v. fig. 7-9). La contracción continúa hasta que se ha eliminado el Ca^^. 212 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 7-13. Contracción muscular Despolarización de la membrana D Un potencial de acción que atraviesa ei sarcolema alcanza el sistema de los túbulosT (tríada en el músculo esquelético) que se ocupa de transmitir el impulso hasta las porciones más profundas de la fibra muscular Internamente, la carga neta negativa de la membrana cambia a una carga neta positiva. Esta despolarización pone en marcfia la cascada de contracción celular

Q Un canal de Ca^+ sensible al voltaje de tipo L localizado en la membrana del túbulo T transverso sufre un cambio de conformación como respuesta a la despolarización, Este cambio de conformación induce la apertura del canal de Ca^^ sensible a la rianodina, localizado en la membrana del retículo sarcoplásmico y la liberación del Ca.^* almacenado en las cisternas terminales. K 1 El canal de Ca^* sensible a la rianodina [sensible al alcaloide vegetal rianodina, que inhibe su función) se abre y libera iones Ca^* almacenados en las cisternas del retículo sarcoplásmico hacia el

sarcómero.

Sarcolema

Cisterna terminal del retículo sarcoplásmico

Canal de Ca^* sensible al voltaje de tipo L

El túbulo T es una invaginación

Canal de Ca^+ sensible a la rianodina

profunda del sarcolema

D El Ca^^ liberado se une a la troponina C e inicia la contracción mediante la regulación de la interacción entre la miosina y la actina.

0 Una ATPasa dependiente de Ca^+ interviene en el regreso

del Ca2* al retículo sarcoplásmico. En la luzdel retículo sarcoplásmico, el Ca^+ se une a la proteína

calsecuestrina.

Troponina C

En resumen, el retículo sarcoplásmico, una red de retículo endoplásmico liso que rodea cada m iofibrilk (v. fig. 7-4), almacena Ca^^. El retículo sarcoplásmico libera al recibir señales de despolarización. Cuando la despolarización de membrana concluye, el Ca^^ regresa al retículo sarcoplásmico con la colaboración de la ATPasa dependiente de Ca^^ y se une a la proteína secuestrina (v. fig. 7-3). La contracción muscular no puede ocurrir más.

Im portancia clínica: distrofias musculares

Las distrofias musculares son un grupo de enfermedades musculares congénitas que se distinguen por la debilidad muscular, la atrofia, la elevación de las concentraciones séricas de enzimas muscular y los cambios destructivos en el tejido muscular (fig. 7-14). Las distrofias musculares se deben a una deficiencia del complejo de la proteína asociada a la distrofina (DAP). El complejo DAP está formado por la distrofina y dos subcomplejos proteicos: el complejo distroglucano (subunidades a y (B) y el complejo sarcoglucano (subunidades a , (B, 7 , 8 , e y en aras de simplificar, en la figura 7-14 sólo se muestran cuatro subunidades). Otras proteínas son las sintrofinas (subunida­ des a , p l, P2, 7 I y 7 2 ), la distrobrevina y el sarcospano. La distrofina, las sintrofinas y la distrobrevina se hallan en el sarcoplasma; los distroglucanos, los sarcoglucanos y el sarcospano son glucoproteínas transmembrana. No se han identificado casos de pacientes portadores de una anomalía primaria en los distroglucanos y las distrofinas. La proteína muscular más importante implicada en las distrofias musculares es la distrofina, una proteína citoesquelética de 427 kDa asociada a la actina F, los distroglucanos y las sintrofinas (v. fig. 7-14). La ausencia de distrofina supone la pérdida de componentes del complejo DAP. La distrofina se ocupa de reforzar y estabilizar el sarcolema durante la tensión de la contracción muscular al establecer un vínculo mecánico entre el citoesqueleto y la matriz extracelular. Las deficiencias 7. TEJID O M U S C U LA R

213

Figura 7-14. Distrofias musculares

Una mutación en la laminina 2 (formada por cadenas a . p y i i produce la distrofia muscu­ lar congénita.

Complejo sarcoglucano , Los componentes del complejo sarcoglucano son exclusivos

Proteínas musculares estructurales asociadas a mutaciones que originan míopalías

El complejo distroglucano une la distrofina a la laminina 2. El

distroglucano a se asocia a la cadena a de la laminina 2 (llamada merosina), mientras que el distroglucano 3 lo hace a la distrofina. No se fia descrito ningún caso de anomalías primarias en los distroglucanos. . .

„

L 3 m in in ü 2 “ i

Complejo

H ic t m n lu r a n n

El disco Z representa el lugar de inser­ ción de los filamentos de actina del sarcómero e interviene en la trans­ misión de la tensión a lo largo de la miofibrilla. Los filamentos de desmina (proteína de los filamentos interme­ dios) rodean los discos Z y se unen a ellos y entre sí por medio de filamen­ tos de plectina. A través de esta asociación, la desmina: 1 ) integra

r Costámero I— Lámina basal — Sarcolema

de los músculos cardiaco y esque­ lético. Las anomalías en los componen­ tes de este complejo originan las

Distrobrevina

distrofias musculares de la cin­ tura y las extremidades (conocidas como sarcoglucanopatías).

mecánicamente la acción contrác­ til de las miofibrillas adyacentes, y 2) vincula el disco Z con el sarcolema en los costámeros.

Sintrofinas

La proteína de cfioque térmico

a-actínina

Sarcospano

aB-crístalina confiere protección a

los filamentos de desmina frente a daños inducidos por el estrés. Obsérvese que la desmina, la plectina

Distrofina

y la aB-cristalina forman una red alrededor de los discos Z que

Actina La distrofina refuerza y estabiliza el sarcolema durante la tensión generada por la contracción mus­ cular al mantener la asodción entre el citoesqueleto y la matriz extracelular. En ausencia de distro­ fina, el complejo DAP desaparece y el sarcolema se altera, lo que permite la entrada no regulada de calcio que provoca necrosis de la fibra muscular La carencia de distrofina es característica de la distrofia mus­ cular de Duchenne, un trastorno recesivo ligado al cromosoma X.

Desmina

aB-cristalina

salvaguardan la integridad de las miofibrillas en condiciones de estrés mecánico. Las mutaciones de la desmina, la plectina y la aB-cristalina dan lugar a miofibrillas frágiles que se destruyen al ser sometidas a estrés continuado.

En el complejo de la proteina asociada a distrofina (DAP) están incluidos la distrofina y los componentes de los complejos distroglucano y sarcoglucano.

Corte transversal de una fibra de músculo esquelé­ tico normal con el núcleo periférico característico.

Fibra de músculo esquelético en degeneración en los estadios iniciales de la distrofia muscular de Ducfienne.

n r

Las distrofias musculares constituyen un grupo hieterogéneo de trastornos musculares congénitos que se distinguen por la debilidad muscular grave y la atrofia, así como por la destrucción de las fibras musculares. La proteína muscular más relevante en las distrofias musculares es la distrofina. La ausencia de distrofina provoca la desaparición del complejo DAP (formado por dos subcomplejos, los complejos distroglucano y sarcoglucano).

214 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

i' .1. V,

é «f

en la distrofina caracterizan a la distrofia muscular de Duchenne (DMD). La mayor parte de los pacientes mueren de forma prematura (a finales de la adolescencia o al principio de la tercera década de la vida) como consecuencia de la afectación del diafragma y de otros músculos respiratorios. La DMD es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X debido a una mutación en el gen de la distrofina. La enfermedad se detecta en los hombres afectados cuando comien­ zan a caminar. Cursa con debñidad y caquexia musculares graduales, episodios súbitos de vómitos (provocados por el retraso del vaciado gástrico) y dolor abdominá. Un hallazgo analítico típico es el aumento de las concentraciones de la creatina cinasa sérica. Las biopsias musculares ponen de manifiesto la destrucción muscular, la ausencia de distrofina, y una notable reducción de los sarcoglucanos y de otros componentes del complejo DAP en los estudios inmunohistoquímicos. Las mujeres portadoras heterocigóticas pueden estar asintomáticas o presentar debilidad muscular leve, calambres musculares y un aumento de las concentraciones de la creatina cinasa sérica. Aquellas que presentan estas mutaciones dan a luz a hombres afectados y a mujeres portadoras. Las sarcoglucanopatías de las distrofias musculares de las cinturas y las extremi­ dades son consecuencia de la presencia de mutaciones en los genes para los sarco­ glucanos a , P, 7 y 8 que alteran el ensamblaje correcto de estas moléculas, lo que trastoca su interacción con las restantes proteínas del complejo distroglucano y la asociación del sarcolema con la matriz extracelular.

Im portancia clínica: células satélite y regeneración muscular El desarrollo muscular implica la alineación de forma similar a una cadena y la fusión de los precursores comprometidos de células musculares, los mioblastos, para ori­ ginar miotubos multinucleados. A lo largo de la fase de compromiso de los precursores de células musculares tienen lugar dos acontecimientos destacados: 1 ) la interrupción de la prohferación de la célula precursora — determinada por la expresión regulada aumentada de los factores reguladores miogénicos (MRF), Myf5 y MyoD y la expresión disminuida de Pax7, un factor de transcripción— , y 2 ) la diferenciación terminal del precursor de las células musculares — inducida por miogenina y MRF4— . Las células satélite constituyen una población de células madre diferente de los mioblastos. Se unen a la superficie de los miotubos antes de que la lám ina basal rodee la célula satélite y el miotubo (fig. 7-15). Las células satélite desempeñan papeles destacados en el mantenimiento, la reparación y la regeneración del músculo en el adulto. La función de las células satélite depende de su nicho específico. Un nicho es un lugar específico en el que se alojan las células madre durante un período indefinido de tiempo y producen una descendencia al mismo tiempo que se autorrenuevan. La regulación de la población de células satéhte se basa en su fijación en el seno del nicho. Las células satéhte expresan la integrina a 7 ( i l , la cual une la actina F a la lámina basal, y cadherina M , una molécula de adhesión dependiente del calcio que une la célula satélite al sarcolema de la fibra muscular adyacente. Los capilares se localizan cerca de las células satélite. Las células satélite son inactivas desde el punto de vista mitótico en el adulto, aunque pueden reanudar la autorrenovación y la proliferación al verse sometidas a estrés o traumatismos. La expresión de MyoD induce la proliferación de las células satélite. La descendencia de las células satéhte activadas — llamadas células precur­ soras miogénicas— sufren varios ciclos de división celular antes de fusionarse con miofibras existentes o recién formadas. Las células satélite inactivas expresan un receptor de superficie codificado por el protooncogén c-Met. El receptor c-Met presenta una gran afinidad de unión por la molécula quimiotáctica HGF (factor de crecimiento de los hepatocitos), el cual se asocia a los proteoglucanos de la lámina basal. El complejo HGF-c-Met ejerce una regulación por aumento de una cascada de señalización que induce la prohferación de las células satélite y la expresión de Myf5 y MyoD. Además de las células satéhte como progenitoras de las células miogénicas del mús­ culo esquelético adulto, una población de células madre del músculo esquelético adulto — conocidas como células de la población lateral— tiene capacidad de diferenciarse en las tres estirpes principales de células sanguíneas, además de en células satélite miogénicas. 7. TEJID O M U S C U L A R

I 215

Figura 7-15. Células satélite y regeneración muscular Miotubo

i-

Célula s

■ ..VÍA

:a*í»

yb

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■a*5. Núcleo demioblasto

.5V-

"■

,T

b Miotubo

Capilar

,TR,. i .“VAv* %V«5-

Célula satélite

Q Una lámina basal rodea el miotubo y la célula satélite (CS) asociada a él. Las CS inactivas en la mitosis en el adulto se localizan en un nicho específico en el que su proliferación puede reanudarse como respuesta a estrés o traumatismos. Los capilares proximales contienen células endoteliales en biogenia. Las CS se anclan a la lámina basal mediante la integrina a7|31 y al sarcolema de la fibra muscular adyacente por medio de la cadherina M. La expresión de MyoD, un factor de transcripción, induce la proliferación y la autorrenovación de las CS. El receptor c-Met de la superficie de estas células presenta una gran afinidad de unión por el factor quimiotáctico HGF (factor de crecimiento de los hepatocitos). Q Las células fiijas de las CS activadas, las células precursoras miogénicas, sufren varios ciclos de división celular. La unión de HGF-c-lí/let induce la proliferación de las CS.

Q Expresión de los factores reguladores miogénicos Myf5 y MyoD

^ f

— Fusión celular

Q Célula de la población lateral

Q Las células precursoras miogénicas, que expresan los factores reguladores miogénicos específicos de mioblastos (MRF) Myf15 y MyoD, se fusionan a miotubos existentes o nuevos.

D Una población de células madre del músculo esquelético adulto, llamadas células de la pobla­ ción lateral, pueden diferenciarse en las principales estirpes hematopoyéticas.

Hematopoyesis

Las células de la población lateral se hallan en la médula ósea y pueden originar células miogénicas que participarán en la regeneración muscular. La naturaleza pluripotente de las células satélite y la de las células de la población lateral suscita la posibilidad de utüizarlas como tratamiento con células madre frente a diversas lesiones musculares y trastornos degenerativos, entre los que figura la distrofia muscular.

HUSO NEUROMUSCULAR El sistema nervioso central controla de manera continua la posición de las extremi­ dades y el estado de contracción de los distintos músculos. Los músculos poseen un sensor encapsulado especializado, llamado huso neuromuscular, que contiene com­ ponentes sensitivos y motores (fig. 7-16). El huso neuromuscular está fijrmado por 2 a 14 fibras de músculo estriado espe­ cializado envueltas por una vaina fiisiforme o cápsula de tejido conjuntivo. Presentan 216 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 7-16. Huso neuromuscular Núcleo de una célula de Schwann de un axón mielinizado aferente que atraviesa la cápsula. La mielina desaparece y la terminación axónica presenta una morfología en espiral o en ramo de flores.

Fibra muscular esquelética (fibra extrafusal)

Las fibras inirafusales jo p delgadas

Tronco nervioso intramuscular

que las fibras musculares extrafusales

Fibra

Cápsula de tejido conjuntivo La región central del huso se expande y contiene más núcleos (la denominada región de la bolsa nuclear)

aferente

primarla (sensitiva) Fibra aferente secundaria (sensitiva)

V

1

Región sensitiva ria ca motora terminal Región contráctil

Fibra muscular intrafusal

Fibra muscular extrafusal

s

iS

\ a

11

Fibras eferentes y(motoras), procedentes de neuronas de la médula espinal, que inervan la región contráctil de las fibras intrafusales del huso. Los axones concluyen en las placas motoras terminales.

Q La contracción de las fibras musculares extrafusales, dispuestas en paralelo al huso, reduce la tensión del huso muscular, el cual se destsnsa, Q La activación de las motoneuronas gamma provoca la contracción de los polos del huso (región contráctil), lo que arrastra la región sensitiva inervada por las fibras nerviosas sensitivos.

Fibra de músculo esquelético (fibra extrafusal) con órgano tendinoso de Golgi (en serie con la fibra muscular)

una longitud comprendida entre 5 y 1 0 mm, por lo que son notablemente más cortas que las fibras de músculo contráctil que las rodean. Las fibras musculares especializadas del interior del huso neuromuscular se deno­ minan fibras intrafusales para distinguirlas de las fibras extrafusales no especializadas (del latín extra, fiaera; fiisus, huso), las fibras normales del músculo esquelético. Existen dos tipos de fibras intrafiisales cuya designación se relaciona con su aspecto histológico: 1 ) fibra de la bolsa nuclear, integrada por una región central sensitiva (no contráctil) similar a una bolsa, y 2 ) la fibra de la cadena nuclear, así llamada por la presencia de núcleos alineados en forma de cadena en su región cen­ tral. La porción distal de las fibras de la bolsa nuclear y la cadena nuclear se compone de músculo estriado con propiedades contráctiles. El huso neuromuscular recibe su inervación de dos tipos de axones aferentes que están en contacto con la región central (receptora) de las fibras intrafusales. 7. TEJID O M U S C U LA R

217

Dos tipos de motoneuronas anteriores de la médula espinal dan lugar a fibras nerviosas motoras: las motoneuronas a de gran diámetro inervan a las fibras extrafiisales de los músculos; las motoneuronas 7 inervan a las fibras intrafiisales del huso. Las terminaciones nerviosas sensitivas se disponen alrededor de la región nuclear central y cuantifican el grado de tensión de las fibras intrafusales. Las fibras musculares intrafiisales del huso neuromuscular se disponen en paralelo a las extrafusales. El huso neuromuscular se destensa cuando estas últimas se contraen (acortan). Si el huso permanece relajado, no se puede transmitir información adicio­ nal acerca de las variaciones de la longitud muscular a la médula espinal. Esta situación se corrige mediante un mecanismo de control por retroahmentación en el que la región sensitiva del huso activa a las motoneuronas 7 , las cuales contraen los polos del huso (la región contráctil). Como consecuencia de ello, el huso se tensa. Además del huso neuromuscular, los órganos tendinosos de Golgi, localizados en serie con las fibras musculares extrafusales, aportan información acerca de la tensión o la fuerza de contracción del músculo esquelético. El huso neuromuscular constituye un ejemplo de un propioceptor (del latín propius, propio; capio, captar), una estructura que aporta información acerca de la posición y del movimiento del cuerpo en el espacio.

MÚSCULO CARDÍACO

Las células cardíacas (o miocardiocitos) son cilindros ramificados, de 85 a 100 |xm de longitud y unos 15 |xm de diámetro (figs. 7-17 y 7-18) con un núcleo solitario de localización central (fig. 7-19). La organización de las proteínas contráctiles es idéntica a la presente en el músculo esquelético. Sin embargo, sus citomembranas presentan algunas diferencias: Figura 7-17. In teracció n de las células d e l m úsculo cardíaco o m iocardiocito s

-------------------------------------------------------------------------------------------------------- 1 Miocardiocito

II I II

■Superficie de unión

Desmosomas y fascia adherente N/liofibrilia

Componente . transversal Disco intercalado

-------- Unión comunicante

Componente longitudinal

u-actinina ■Vinculina

Uniones comunicantes

=^Ca+ Intercambiador Na^-Ca^* . Canal de K+ controlado por voltaje Na+

ATPasa Na+-K+

Retículo sarcopiásmico Receptor p adrenérgico El fosfolambán controla el transporte activo de hacia la luz del retículo sarcopiásmico

218 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 7-18. Músculo cardíaco Disco Z Sarcolema

TúbuloT

Superfici9 terminal de una sola célula muscular cardíaca

Cisterna terminal del retículo sarcoplásmico Sarcolema

Disco intercalado

Sarcómero

Componente transversal

Diada

i

Invaginación del sarcolema (túbulo transverso o túbuloT)

Desmosoma y fascia adherente i ’ l? !

4 J lí

Unión comunicante

Componente longitudinal

La cisterna terminal del

retículo sarcoplásmico es más corta y forma una diada (en lugar de la típica tríada del músculo esquelético) cuando se asocia a un túbulo T

Los túbulos T aparecen a la altura del disco Z.

En el músculo esqueléti­ co, las tríadas se hallan en la unión A-I

Dibujo modificado de Kelly DE, Wood RL, Enders AC: Textbook of Microscopic Anatomy, 18th Edition, Baltimore: Williams & Wilkins, 1984.

1. Los túbulos T se encuentran a la altura del disco Z y tienen una longitud notablemente mayor que los del músculo esquelético que aparecen en la unión A-I. 2. El retículo sarcoplásmico no es tan profuso como el del músculo esquelético. 3. En los miocardiocitos aparecen diadas, en lugar de las tríadas características del músculo esquelético (v. fig. 7-18). Una diada se compone de un túbulo T que interacciona con una única cisterna del retículo sarcoplásmico (en lugar de dos, como en el caso del músculo esquelético). 4. Las mitocondrias son más abundantes en el músculo cardíaco que en el esquelético y contienen un gran número de crestas. Los miocardiocitos se unen de manera terminoterminal a través de unos complejos de unión especializados conocidos como discos intercalados (v. fig. 7-17). Los discos intercalados presentan una disposición escalonada, de modo que contienen compo­ nentes transversales en perpendicular al eje mayor de la célula y componentes longi­ tudinales en paralelo al miocardiocito durante una distancia equivalente a uno o dos sarcómeros antes de virar de nuevo para formar otro componente transversal. 7. TEJID O M U S C U LA R

219

Figura 7-19. Célula del músculo cardíaco o miocardiocito Fascia adherente

Disco intercalado

Desmosoma

Miofibrillas

Mitocondria

Los discos intercalados son exclusivos de las células musculares cardíacas. El componente transversal del disco intercalado conecta células musculares cardíacas adyacentes. Se compone de la fascia adherente y los desmosomas. La actina y la a-actinina se unen a la fascia adherente. La desmina se asocia al desmosoma. El componente longitudinal del disco intercalado se dispone en paralelo a los miofilamentos y el eje mayor de la célula antes de virar de nuevo para formar otro componente transversal. Las uniones comunicantes constituyen las estructuras más destacadas del componente longitudinal (no se muestra).

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Corte transversal de una miofibra

W S' ''Y

'T .Sí.

220 I

M dú

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

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Figura 7-20. Infarto de miocardio

m

El tejido cardíaco normal se compone de miocardiocitos estriados ramificados y anastomosados con un núcleo central y miofilamentos contráctiles intracelulares. Los discos intercalados se unen a miocardiocitos individuales,

La isquemia miocárdica debida a la obstrucción de la arteria coronaria provoca la necrosis de los miocardiocitos a lo largo de las primeras 24 h. Los miocardiocitos presentan un citoplasma eosinófilo que carece de las estriaciones intracelularss típicas que aparecen en los miocardiocitos adyacentes no afectados, Los núcleos son picnóticos (del griego pyknos. denso, espeso; osis, trastorno) e irregulares. En el suero se detectan la deshidrogenasa láctica 1 y la creatina cinasa MB*, liberadas por los miocardiocitos necrosados. Las concentraciones séricas de estas enzimas continúan elevadas varios días después del infarto de miocardio.

Tres días más tarde, los neutrófilos rodean

los miocardiocitos necróticos, Al cabo de 3 semanas (no se muestra), se observan capilares, fibroblastos, macrófagos y linfocitos en el área necrótica. La región afectada se ha sustituido por tejido cicatricial a los 3 meses.

*La creatina cinasa (CK) está formada por dos dímeros, M y B, La isoenzima CK-MM predomina en los músculos esquelético y cardíaco. CK-BB aparece en el encéfalo, el pulmón, y otros tejidos, CK-MB es una isoenzima característica del miocardio.

El componente transversal está formado por: 1) desmosomas, que establecen uniones mecánicas entre las células cardíacas, y 2 ) fascia adherente, la cual contiene a-actinina y vinculina, y crea un sitio para la inserción de los filamentos delgados que contienen actina del último sarcómero de cada miocardiocito. Las uniones comunicantes, presentes sólo en el componente longitudinal del disco intercalado, hacen posible la comunicación iónica entre células que permite la contracción muscular sincrónica. Las fibras terminales del sistema conductor del corazón son fibras de Purkinje especializadas ricas en glucógeno. Las fibras de Purkinje son más largas y más pálidas en la tinción, y contienen un número inferior de miofibrillas que las fibras con­ tráctiles (v. capítulo 1 2 , «Aparato cardiovascular», para obtener más detalles).

Im portancia clínica: proteínas transportadoras del sarcolema de los miocardiocitos

s

iS

El sarcolema del miocardiocito contiene proteínas transportadoras específicas (v. fig. 7-17) que controlan la liberación y la recaptación de iones necesarios para la contracción sistólica y la relajación diastólica. El transporte activo de Ca^^ hacia la luz del retículo sarcoplásmico, mediado por una ATPasa dependiente de Ca^^, está controlada por el fosfolambán. La actividad de este depende de su estado de fosforilación. La modificación de la concentración y la actividad de esta molécula — reguladas por la hormona tiroidea—pueden alterar la función diastólica en la insuficiencia cardíaca y los trastornos tiroideos. El aumento 7. TEJID O M U S C U LA R

221

de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco es típico del hipertiroidismo. La fun­ ción del fosfolambán en la enfermedad de Graves (hipertiroidismo) se aborda en el capítulo 19, «Sistema endocrino». Otros transportadores, como el intercambiador de Na^-Ca^^ y los canales de controlados por voltaje, modulan las concentraciones intracelulares de y Na^. El receptor p adrenérgico también está presente en el sarcolema.

Im portancia clínica: infarto de miocardio

El infarto de miocardio es secundario a la falta de irrigación del miocardio por obs­ trucción del flujo de una arteria coronaria ateroesclerótica. El desenlace clínico depende de la región anatómica afectada, así como del grado y de la duración de la interrupción del flujo de sangre. La falta de irrigación durante más de 20 min ocasiona daños irreversibles a los miocardiocitos. La viabilidad de estas células se mantiene cuando el flujo se resta­ blece en menos de 20 min — un episodio conocido como reperíusión— . El tiempo reviste una importancia clave para instaurar un tratamiento precoz de restableci­ miento del flujo sanguíneo a través de agentes antitrombolíticos. En la figura 7-20 se sintetizan los cambios histológicos que se suceden en un infarto de miocardio. La creatina cinasa y su isoenzima M B (CK-MB) son marcadores convencionales de la necrosis miocárdica. Un marcador más sensible es la troponina I específica de miocardiocitos, que no se expresa en el músculo esquelético. El aumento de las concentraciones séricas de troponina I en sujetos con síndromes coronarios agudos aporta información pronóstica sobre el aumento de riesgo de muerte y permite administrar tratamientos de reducción de la necrosis miocárdica adicional.

MÚSCULO LISO

El músculo hso puede estar presente en forma de láminas o haces en las paredes del intestino, el conducto biliar, los uréteres, la vejiga urinaria, las vías respiratorias, el útero y los vasos sanguíneos. El músculo liso presenta algunas diferencias respecto al esquelético y el cardíaco: sus células son células fusiformes con extremos afilados y un núcleo central (fig. 7-21). El citoplasma perinuclear contiene mitocondrias, ribosomas, retículo endoplásmico rugoso, un aparato de Golgi, un entramado de filamentos gruesos de miosina, fila­ mentos delgados de actina, y filamentos intermedios formados por desmina y vimentina. Los filamentos de actina e intermedios están insertados en unas estructuras asociadas al citoplasma y a la membrana plasmática ricas en a-actinina que reciben el nombre de cuerpos densos. Las invaginaciones de la membrana plasmática, llamadas cavéolas, actúan como un sistema primitivo de túbulos T, transmiten señales de despolarización a un retículo sarcoplásmico poco desarrollado. En la figura 7-22 se muestra el desarroUo de cavéolas a partir de balsas lipídicas y sus distintas funciones en tejidos diferentes. Las células de músculo liso se comunican entre sí a través de uniones comunicantes, las cuales posibilitan la contracción sincrónica del músculo liso. Una lám ina basal rodea cada célula muscular y transmite la fuerza generada la

Mecanism o de contracción del músculo liso

Tanto la disposición de las proteínas contráctiles como el mecanismo de contracción del músculo liso se diferencian de las del esquelético y del cardíaco: 1. Los filamentos de actina y miosina no se organizan en sarcómeros, a diferencia de los del músculo cardíaco y esquelético. 2. Las células de músculo liso no contienen troponina pero sí tropomiosina, la cual se une a los filamentos de actina para estabilizarlos. 3. Los iones Ca^^ que ponen en marcha la contracción provienen del exterior de la célula en lugar de ser liberados por el retículo sarcoplásmico. 4. La cinasa de la cadena ligera de la miosina, en lugar de la troponina, que no aparece en las células de músculo Uso, es responsable de la sensibilidad al Ca^^ de las fibras contráctiles del músculo Uso. Se ha expuesto que la contracción del músculo estriado se basa en el desliza­ miento del complejo miosina-actina (v. fig. 7-9). En el músculo Uso, los filamentos 222 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 7-21. Célula del músculo liso

Lámina basal -

Cuerpo denso cítoplásmico Lámina basal

(equivalente a los discos Z del músculo estriado)

Cuerpo denso de la membrana plasmática Vesícula d 9 pinocitosis

Caveolina 3 Cavéola

Unión comunicante

Célula adyacente de músculo liso

O

Corte longitudinal de células del músculo liso (capa muscular del estómago). Se puede obsen/ar un núcleo ovalado solitario en el centro de cada célula. Cada célula de músculo liso está rodeado por una lámina basal.

Características del músculo liso El músculo liso aparece en las paredes de los órganos tubulares, las paredes de la mayoría de los vasos sanguí­ neos, el iris y el cuerpo ciliar (ojo) y los músculos erectores del pelo (folículos pilosos), entre otras localizaciones. Se compone de células o fibras fusiformes individuales con un núcleo central. Las células del músculo liso de las paredes de los vasos sanguíneos de gran calibre sintetizan elastina. Las cavéolas (depresiones de la membrana plasmática) son estructuras permanentes que intervienen en el transporte fiidroelectrolítico (pinocKosis). La caveolina 3, una proteína codificada por un miembro de la familia de genes de la caveolina, se asocia a las balsas lipídicas. Los complejos formados por la caveolina 3 asociados al colesterol de una balsa lipídica se invaginan para formar las cavéolas. Las cavéolas se desprenden de la membrana plasmática y dan lugar a vesículas de pinocitosis.

f :,-

Corte transversal de células del músculo liso. En algunas células musculares se observa un núcleo central en función del lugar del corte.

Lámina basal

Cuerpo denso de la membrana plasmática Cavéola

Cuerpo denso cítoplásmico

s

I

í3 7. TEJID O M U S C U LA R

223

Figura 7-22. Desarrollo de una cavéola Membrana plasm ática

Invaginación que indica la formación inicial de una cavéola

Glucoesfingolípido

??f. , , .

.

m iü i.

m?m

m ?m ? m m :

im n

lipídica

Los monómeros de caveolina se ensamblan para formar homooligómeros

Cavéola

Citoplasma Una balsa lipídica es una región o dominio de una membrana enriquecida en colesterol y esfingolípidos. Las balsas lipidicas intervienen en diversas funciones celulares, como el tráfico de vesículas y la transducción de señales.

Una balsa lipídica es un p re cu rso r de una cavéola, una estructura muy abundante en los fibroblastos, los adlpocitos, y las células endoteliales y musculares (músculo estriado y liso). La proteína caveolina se une al coleste­ rol. La familia génica de la caveolina engloba las c a v e o lln a s 1 ,2 y 3 . Las cavéolas no aparecen en ausencia de expresión del gen caveolina y se observan anomalías funcionales en los tejidos (p. ej., m iopatias).

El desprendimiento de una vesícula de pinocitosis de la membrana plasmática pone en marcha el tráfico de vesículas. Por otra parte, las cavéolas concentran moléculas transmisoras de señales, como tlrosina cinasas similares a Src, proteína G y óxido nítrico.

de actina y la miosina asociada a ellos se unen a los cuerpos densos del citoplasma de la membrana plasmática, que son equivalentes al disco Z del músculo estriado. Los cuerpos densos se unen a la membrana plasmática a través de los filamentos intermedios de desmina y vimentina. Cuando se contrae el complejo actina-miosina, su unión a los cuerpos densos provoca el acortamiento celular. La fosforilación dependiente de de las cadenas ligeras reguladoras de miosina es responsable de la contracción del músculo liso. Ya se ha descrito este mecanismo en el capítulo 1, «Epitelio», al analizar el papel de las distintas miosinas en la célula (v. fig. 1-32). La miosina del músculo liso es una miosina de tipo II formada por dos cadenas pesadas y dos pares de cadenas ligeras. La molécula de miosina se pliega cuando se desfosforila. Al fosforilarse, la miosina de tipo II se despliega y se ensambla en filamentos, el sitio de unión de la cabeza de la miosina se expone y la miosina se une a los fila­ mentos de actina para provocar la contracción celular. La estimulación nerviosa, la estimulación hormonal o el estiramiento inducen la contracción del músculo liso. Por ejemplo, la oxitocina intravenosa estimula la contracción del músculo uterino en el transcurso del parto. En respuesta a un estímulo adecuado, se produce un aumento de las concentracio­ nes citoplásmicas de Ca^^. Este se une a la calmodulina. El complejo Ca^^-calmodulina activa a la cinasa de la cadena ligera de la miosina, la cual cataliza la fosforilación de la cadena ligera de la miosina. Cuando disminuyen las concentraciones de Ca^^, la cadena ligera de la miosina sufre una desfosforilación enzimática y el músculo se relaja. Y

224 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

M a p a conceptual | Tejido m uscular Tejido muscular

r

| l -----------

Organización general

_______ I____

r -----

Epimisio

Perimisio

N

------- 1---------------Músculo cardiaco

Músculo liso

Célula de músculo cardiaco/ miocardiocito (núcleo central)

Célula de músculo liso (núcleo central)

Músculo esquelético

N

I

^—

Endomisio

M iof brilla

Organización microscópica

Disco intercalado ■Sarcómero

Huso neuromuscular

Célula satélite Célula de músculo esquelético (m ultinucleada, núcleos periféricos)

Fibras intrafusales

r

Miofibrilla

Unión neuromuscular

Discos Z

I

te tin a

------ T ---------- N Filamentos intermedios

Miosina

Componentes transversales y longitudinales

IVIiofilamentos Diada (en el disco Z)

Sarcómero

Unidad motora

N Miofilamentos Discos Z

Actina

Nebulina

Titina

Miosina

Tríada (en la unión A-I)

Conceptos esenciales | Tejido muscular

s

iS

I

í3

• Existen tres tip o s d e m ú s cu lo : m ú s cu lo e sq u e lé tico , m ú s ­ cu lo cardíaco y m ú s cu lo liso. El m úsculo esquelético está rodeado p o r el epim isio, una capa d e tejido conjuntivo denso. El perim isio, procedente del epim isio, rodea haces o fascículos de células musculares, ta m ­ bién llamadas fibras m usculares. Cada fibra m uscular de un fascículo queda englobada por el endom isio, una delgada capa de fibras reticulares y m atriz extracelular asociada estrecham ente a una lám ina basal q u e envuelve a cada célula muscular. Las células d e m úsculo esquelético son m ultinucleadas y se fo rm an co m o consecuencia de la fusión de los m ioblastos. Cada célula del m úsculo esquelético está rodeada p or una m em b ra n a plasmática (llam ada sarcolem a). El sarcolem a está rodeado p o r una lám ina basal y células satélite. El sarcolem a e m ite unas prolongaciones largas, llamadas tú b ulo s transversos o tú b ulo s I, hacia la zona m ás interna del citoplasm a (d e n o ­ m inadas sarcoplasm as). El sarcoplasm a contiene m itocondrias (conocidas co m o sarcosom as). Cada tú b u lo T está flanqueado p o r sáculos del retículo e ndoplásm ico (lla m a do retículo sarcoplásm ico) q u e originan una estructura con tres partes d e n o m i­ nada tríada, la cual aparece en la un ió n de las bandas A e I. Los núcleos se localizan en la periferia d e la célula. Un co m ­ p o n en te im p o rta n te del sarcoplasm a es la m iofibrilla. Una miofibrilla es una repetición lineal d e sarcóm eros. Cada sarcóm ero consta de dos miofilam entos citoesqueléticos principales: actina y m iosina. O bsérvese la diferencia entre una m iofibrilla y un m io fila m e n to . La asociación d e estos m io fila m e n to s origina un patrón en banda (o estriación) típico de los te jid os m usculares esquelético y cardíaco. Existe una banda A (oscura) y una banda I (clara). La banda A se e n cu e n ­ tra en el centro del sarcóm ero; el disco Z d ivid e a la banda I. La banda H, q u e co n tien e creatina cinasa, divide en dos a la banda A. La línea M recorre la línea M de la banda H.

Un sa rcó m e ro está lim ita d o p o r d o s discos Z adyacentes. La actina se inserta a cada la d o d e l d isco Z. Los m io fila m e n ­ to s d e m io sin a n o se u n e n al d isco Z. La actina se asocia al c o m p le jo tro p o m io s in a -tro p o n in a (fo rm a d o p o r las tro p o ninas I, C y T ) y la n ebulina. La m io sin a (lla m a da m io sin a II) se c o m p o n e d e d o s cadenas pesadas idénticas (c o n una cabeza g lo b u la r) y d o s pares d e cadenas ligeras. Las ca b e ­ zas g lo b u la re s p re se n ta n una región d e u n ió n a actina, una re g ió n d e u n ió n a ATP y una re g ió n d e u n ió n a las cadenas ligeras. La titin a se asocia a la m io sin a . Cada disco Z está ro d e a do p o r el fila m e n to in te rm e d io desm ina. Los fila m e n to s d e d e sm in a se enlazan e n tre sí a través d e la plectina. El co m p le jo de sm in a -p lectin a fo rm a una red cuyos e xtrem os o p u esto s se u n e n a co stám e ro s en el sarcolem a. Esta d isposición co n fiere estabilidad a las m io fibrillas d e l sarcoplasm a d u ra n te la con tra cció n m uscular. • La lo n g itu d d e los m io fila m e n to s d e m io sin a y actina no varía en el transcurso d e la co n tra cció n m uscular. La lo n g itu d del sa rcó m e ro se re d u ce d e b id o al d e s p la z a m ie n to m u tu o d e la actina y la m iosina, re p re se n ta d o p o r una d is m in u c ió n d e la anchura d e las bandas I y H. El ATP es una fu e n te de energía en la co n tra cció n m uscular. El fo sfa to d e creatina (sin te tiz a d o en los sa rc ó m e ro s ) representa un m e c a n is m o d e reserva para m a n te n e r co n c e n tra c io n e s co n sta n te s d e ATP d u ra n te la co n tra cció n m uscular. La creatina cinasa cataliza una reacción reversible q u e p ro d u ce creatina y ATP m e d ia n te la h id ró lisis d e l fo sfa to d e creatina. La unión neurom uscular es una estnjctura especializada for­ m ada p o r un nervio asociado a un m úsculo diana. En el músculo, un nervio m oto r da lugar a num erosas ramificaciones, cada una de las cuales inerva una única célula muscular. El nervio m oto r y sus ramificaciones inetvadoras form an una unidad m otora. 7. TEJID O M U S C U LA R

225

Una señal de excitación-contracción producida por la libe­ ración de acetilcolina de un botón presináptico en una hen­ didura sináptica primaria, una invaginación en la superficie de una célula muscular recubierta de la lámina basal que con­ tiene acetilcolinesterasa. La hendidura sináptica primaria forma hendiduras sinápticas secundarias, que tam bién están rodea­ das por una lámina basal. Las crestas de las hendiduras sinápticas secundarias presentan receptores de acetilcolina. Un potencial de acción despolariza el sarcolema y se des­ plaza en el interior de la célula a lo largo de los túbulos T, los cuales están en contacto con los canales del retículo sarcoplásmico cargados de calcio. Se liberan iones de calcio, que se unen a la troponina C y ponen en marcha la contracción al regular la interacción de miosina y actina. Al concluir la despolarización, los iones de calcio regresan a los canales del retículo sarcoplásmico y se unen a la calsecuestrina. La toxina botulínica se asocia a la m em brana presináptica del term inal nervioso e inhibe la liberación de acetilcolina. El curare se une al receptor de acetilcolina, im pide la interac­ ción con este neurotransmisor, inhibe la secreción de acetil­ colina e induce la parálisis muscular. En la miastenia grave, una enferm edad autoinm unitaria que origina fatiga asociada al ejercicio físico, los autoanticuerpos se unen al receptor de acetilcolina e im piden su interacción con este mediador. • Las distrofias musculares son un grupo de enferm eda­ des musculares congénitas caracterizadas por la debilidad muscular, la atrofia, el aum ento de las concentraciones séricas de las enzimas musculares y las alteraciones des­ tructivas en el tejido muscular. Los siguientes com plejos proteicos, algunos de los cuales form an parte al com plejo de la proteína asociada a distrofina (DAP), se localizan en el sarcoplasma o en el sarcolema adyacente. Confieren estabilidad mecánica durante la con­ tracción muscular: 1. El com plejo distroglucano se com pone de distroglucano a y distroglucano |3. El distroglucano a se asocia a la cadena a de la lam inina 2, y el distroglucano p lo hace a la distrofina. No se ha identificado ninguna anomalía prim a­ ria en el com plejo distroglucano. 2. El com plejo sarcoglucano engloba seis subunidades transm em brana (a, p, 7, 8, e y Q. Las sarcoglucanopatías (p. ej., las distrofias musculares de la cintura y las extre­ m idades) derivan de alteraciones en los com ponentes del com plejo sarcoglucano. 3. La distrofina enlaza el complejo distroglucano con la actina en el sarcoplasma. La distrofia muscular de Duchenne, un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, se debe a la carencia de distrofina. La ausencia de esta molécula origina la desapari­ ción de las sintrofinas y otros componentes del complejo DAP. 4. La distrobrevina (subunidades a y |3), localizada en el sarcoplasma. 5. Las sintrofinas (subunidades oí, |31, p2, 7 I y y 2 ) se encuentran en el sarcoplasma y se unen a distrofina y dis­ trobrevina. 6 . El sarcospano, una proteína transm em brana. • Las células satélite presentan una estrecha relación con las células de m úsculo esquelético y están cubiertas por una lámina basal. En el m úsculo m aduro, las células satélite son inactivas. Las activadas por un traum atism o o estrés m ecánico poseen la capacidad de autorrenovación y proli­ feración. La expresión de los factores reguladores m iogénicos (p. ej., MyfS y IVlyoD) activa a las células satélite, que se convierten en células precursoras miogénicas (que for­ marán células musculares) o células de la población lateral (qu e se diferenciarán en células hem atopoyéticas). • El huso neuromuscular es un sensor encapsulado especia­ lizado de la contracción de distintos músculos. Contiene

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Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

com ponentes sensitivos y motores y fibras musculares espe­ cializadas llamadas fibras intrafusales (designadas fibra de la bolsa nuclear y fibra de la cadena nuclear). Las fibras intra­ fusales se disponen en paralelo a las fibras extrafusales estriadas. Cuando las fibras extrafusales se contraen, el huso neuromuscular se destensa. Esta inform ación se transm ite a la médula espinal, lo que activa a las m otoneuronas y para que estiren el huso. A diferencia del huso neuromuscular, los órganos tendinosos de Golgi se localizan en serie junto a las fibras musculares extrafusales. Aportan inform ación acerca de la fuerza de contracción del m úsculo esquelético. • Existen tres tipos principales de fibras del m úsculo esque­ lético: fibras rojas (im plicada en el m antenim iento de la postura), fibras blancas (responsables de la contracción rápida) y fibras interm edias (características mixtas de las fibras rojas y blancas). Los m úsculos contienen una com bi­ nación de los tres tipos de fibras. • El m úsculo cardíaco está form ado por células cilindricas ramificadas llamadas m iocardiocitos. El citoplasm a de estas células contiene un núcleo central y miofibrillas. La organi­ zación del sarcómero es similar a la del m úsculo esquelé­ tico. Se observan las siguientes diferencias: 1) Los túbulos T y las porciones cortas del retículo sarcoplásmico form an diadas (en lugar de tríadas). 2 ) Las diadas aparecen a la altura del disco Z (en lugar de la unión de las bandas A-l). 3 ) Las mitocondrias poseen numerosas crestas. 4 ) Los miocardiocitos establecen uniones terminoterminales m ediante discos intercalados. 5 ) Los discos intercalados pre­ sentan una estructura escalonada con una porción transversal (que contiene desmosomas y fascia adherente) y una porción longitudinal (en la que aparecen uniones comunicantes). Un tipo especializado de fibra cardíaca es la fibra de Purkinje, una célula en la que abunda el glucógeno y son esca­ sas las miofibrillas, y que interviene en la conductividad. • Las células de m úsculo liso aparecen en la pared del tubo digestivo, en las vías excretoras urinarias y en las respirato­ rias, en el útero y en los vasos sanguíneos. Las células de m úsculo liso son células fusiform es de extrem os afilados que poseen un núcleo central y se rodean de una lámina basal. Se ha descrito ya la capacidad que presentan las células de m úsculo liso de sintetizar y secre­ tar com ponentes de fibras de colágeno y elásticas. El cito­ plasma contiene actina, miosina y filam entos interm edios. Un rasgo típico de las células musculares son las cavéolas, consideradas un sistema prim itivo de túbulos T. Las cavéolas provienen de las balsas lipídicas, un do m inio de la m em brana plasmática rico en colesterol y esfingolípidos. La proteína caveolina se une al colesterol. Las cavéolas están ausentes en células que no expresan el gen caveolina. El desprendim iento de las cavéolas da lugar a vesículas de pinocitosis, que participan en el tráfico de vesículas y en la transm isión de señales. • La contracción de las células de m úsculo liso es diferente de la de las células del esquelético y del cardíaco. Las de m úsculo liso carecen de sarcómeros y troponina, y los iones de calcio inician la contracción desde el exterior de la célula en lugar de hacerlo desde el retículo sarcoplásmico. La cinasa de la cadena ligera de la miosina es responsa­ ble de la sensibilidad al calcio del com ponente de actinam iosina del m úsculo liso. Los cuerpos densos son equivalentes al disco Z del m úsculo estriado. El calcio liberado en el citoplasma al recibir un estímulo se une a la calmodulina. El complejo calcio-calmodulina activa a la cinasa de la cadena ligera de la miosina, que cataliza la fosforilación de la cadena ligera de la miosina y permite la unión de la miosina activada a la actina.

8. TEJIDO NERVIOSO Organización general del sistema nervioso Desde el punto de vista anatómico, el sistema nervioso se divide en: 1) sistema nervioso central (SNC) (el encéfalo, la médula espinal y las porciones neurales del ojo), y 2) sistema nervioso periférico (SNP) (ganglios periféricos, nervios y termi­ naciones nerviosas que conectan los ganglios con el SNC y los receptores y los efectores del organismo). El SNC y el SNP presentan diferencias morfológicas y fisiológicas que tienen importancia en áreas como la neurofarmacología. Los componentes celulares básicos del SNC son las neuronas y la glía. El SNP contiene células de soporte denominadas células satélite y células de Schwann, similares a las células gliales del SNC. Comenzaremos el estudio del tejido nervioso mediante la revisión de los aspectos más destacados del desarrollo del sistema nervioso.

Cuadro 8 -A | Tres orígenes d e l SNC

DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO

• La capa de células germinales del ectodermo da lugar a tres estructuras Importantes: 1) el ectodermo superfi­ cial, principalmente ia epidermis de la piel (incluido el pelo, las uñas y las giánduias sebáceas), ei cristalino y la córnea dei ojo, ia adenohlpótisis y ei esmalte dental; 2 ) el tubo neural (encéfalo y méduia espinal), y 3) ia cresta

El SNC se desarrolla a partir del ectodermo primitivo (fig. 8-1 y cuadro 8 -A). Un disco epitelial simple — la placa neural— se enrolla con rapidez para formar un cilindro hueco, el tubo neural. Este proceso recibe el nombre de neurulación. A lo largo del mismo, una porción especializada de la placa neural — la cresta neural— se separa del tubo neural y el ectodermo suprayacente. En una etapa posterior del desarrollo, la cresta neural forma las neuronas de los ganglios periféricos y otros componentes del SNP. Las alteraciones en el cierre del tubo neural originan diversas anomalías congénitas (v. cuadro 8 -B). Las células de la cresta neural se mantienen separadas del tubo neural y se diferen­ cian en: 1 ) las neuronas sensitivas de la raíz dorsal y los ganglios de los nervios craneales, y 2 ) las motoneuronas simpáticas y parasimpáticas de los ganglios autónomos.

neural.

• Las células de ia cresta neural abandonan el tubo neural y originan los componentes del sistema nervioso periférico (células de Sctiwann, y los sistemas nerviosos simpático y parasimpático), la méduia suprarrenal, los melanocitos de la piel, los odontoblastos de los dientes y las células de ia neuroglia.

Figura 8-1. Estadios in iciales d e l d e sarro llo d e l tu b o n e u ral Q

Engrosamiento de la placa neural

Ectodermo superficial

Placa neurai

Notocordio

Q

Q

Formación de los pliegues y el surco neurales

Cresta neurai

Surco neural

Somita

Convergencia de los márgenes laterales de la placa neural

Q

Fusión de la placa neural para formar el tubo neural

Techo de la p la c a ------------------

Suelo de ia placa-

) 2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Tubo neural

Figura 8-2. Desarrollo neuronal y gllal

Q La célula germinal o ventricular — localizada en la zona ventricular— da lugar a los ependimoblastos, las neuronas innnaduras y los glioblastos. Los ependimoblastos originan el plexo coroideo y las células ependim arias

El exceso de neuronas posmitóticas en la zona intermedia se elimina por apoptosis conforme abandonan la zona

Q

ventricular.

y mantienen su asociación a la luz del tubo neural. La zona ventricular se convierte

Q Los glioblastos migran a la placa c o rtic a l y se d ife re n c ia n e n astrocitos y oligodendrocitos. Los oligodendrocltos forman la vaina de mieiina del axón de una neurona derivada de una neurona posmitótica. La mielinización ss produce sn la placa cortical.

en la capa ependimaria.

Algunas de ellas invaden los órganos viscerales en desarrollo para formar los ganglios parasimpáticos y entéricos, y las células cromafines de la médula suprarrenal. Las células de Schwann y las células satélite de los ganglios de la raíz dorsal también provienen de las células de la cresta neural. Las primeras rodean las fibras nerviosas periféricas, alrededor de las cuales depositan mieiina, mientras que las células satélite encapsulan a los somas neuronales en los ganglios de la raíz dorsal. El tubo neural primigenio está formado por epitelio cilindrico seudoestratificado en el que se distinguen tres zonas (fig. 8 -2 ): 1 ) la zona ventricular, en la que las células progenitoras dan lugar a la mayoría de las células del tejido nervioso (salvo las células de la microglia); 2 ) la zona intermedia, en la que las neuronas migran hacia la placa cortical y se destruye el exceso de neuronas mediante apoptosis, y 3) la placa cortical, la futura sustancia gris de la corteza cerebral. En la zona ventricular, las células germinales o ventriculares proliferan con rapidez a lo largo de las etapas iniciales del desarrollo para dar lugar a los ependimo­ blastos (que permanecen en dicha zona) y los glioblastos y las neuronas posmitó­ ticas (que migran hacia la zona intermedia). Las neuronas inmaduras abandonan la zona ventricular, migran hacia la zona intermedia, pierden su capacidad de dividirse por mitosis y se diferencian en neu­ ronas funcionales. En el cuadro 8 -C se muestran el mecanismo de migración neuro­ nal y las consecuencias de la migración anómala. A lo largo de este proceso de diferenciación, se produce un proceso de selección — semejante al que tiene lugar en el timo con los linfocitos T (v. capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático»)— , que origina heterogeneidad o muerte neuronal. Las neuronas que pierden la capacidad de división mitótica en la zona intermedia alcanzan las capas más externas de la placa cortical y continúan su diferenciación. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

C ua dro 8-B | Anomalías del tubo neural • El cierre defectuoso del tubo neural da lugar a diversas anomalías congénitas. Por lo general, se producen alteraciones esqueléticas (cráneo o columna vertebral), además de malformaciones del encéfalo y de la médula espinal subyacentes. Estas últimas son secundarlas al cierre defectuoso del tubo neural en el transcurso de la neurulaclón. Las alteraciones congénitas asociadas a la neurulaclón anómala reciben el nombre de disrafias (fusión defectuosa). • La espina bífida constituye la malformación más fre­ cuente de la médula espinal y se debe al cierre incompleto de las regiones posteriores del tubo neural. Su gravedad depende de extensión de médula espinal expuesta. • La anencefalia es el ejemplo más grave de una anoma­ lía de la región anterior del tubo neural; se trata de una entidad mortal caracterizada por la ausencia de encéfalo y hueso, meninges, músculos y piel circundantes. • La falta de cierre del cráneo y la columna vertebral se denomina craneorraquisquisis. • En el ser humano, el cierre del tubo neural precisa de la expresión de ciertos genes (Pax3, so n ic hedgehog y openbrain). Con posterioridad al cierre, el tubo neural se separa del ectodermo superficial mediante un proceso con­ trolado por las moléculas de adhesión celular N-cadherina y molécula de adiiesión de las células neurales (N-CAiUI). Como se recordará, esta última pertenece a la superfamilla de las inmunoglobullnas. • La utilización de complementos de ácido fóiico durante la gestación previene el ~50-70% de los casos de ano­ malías del tubo neural.

Cuadro 8 -C | M ig ració n n eu ro n al • La migración neuronal engloba tres etapas sometidas a una estrecha regulación: 1 ) un cono de crecimiento que se separa del soma; 2 ) una neurita adelantada que se extiende desde el cono y la relocallzación del centrosoma en la neurita, y 3) el ensamblaje de los microtúbulos desde el centrosoma hacia el núcleo. El núcleo está rodeado por microtúbulos en una disposición a modo de jaula y una fuerza de tracción arrastra al núcleo hacia el centrosoma (nucleocinesis). La actina también participa en este proceso de migración. • Las mutaciones que inciden en la migración neuronal repercuten de forma notable en el desarrollo y el funcio­ namiento del SNC. Originan retraso mental, epilepsia, miopía y anomalías craneofaclales. Placa cortical

fjeuría adelantada

Cono de crecimiento

s

iS

-Relocalizaclór del centrosoma

\ 6 [f^ vnyT Vs/

Núcleo

Centrosoma

Zona intermedia

w

B

Los microtúbubs arrastran al núcleo hacia la neurita adelantada

Cuando ha concluido la diferenciación de las neuronas inmaduras, las células germinales o ventriculares dan lugar a los glioblastos, los cuales se diferencian en astrocitos, oligodendrocitos y ependimoblastos. Los ependimoblastos originan las células ependimarias, que revisten las cavidades ventriculares del SNC, y las células epiteliales coroideas, que forman parte del plexo coroideo. En una etapa posterior, los astrocitos emiten unos pies terminales vasculares unidos a los vasos sanguíneos del SNC. La diferenciación de la microglia a partir de los monocitos coincide con la vascularización. La microglia responde a las agresiones y se convierte en células fagocíticas activas. Los glioblastos dan lugar a los oligodendrocitos, lo que define el inicio de la mielinización en el SNC, en una fase avanzada del desarrollo. A diferencia de las neuronas, los glioblastos y las células gliales procedentes de ellos conservan la capacidad de división celular. El número de neuronas del encéfalo humano se encuentra entre 10® y 100®. En la corteza cerebral se locahza el 60-70% de estas células. La mayor parte de las neuronas está presente en el nacimiento o se forman poco después. El número y la complejidad de las conexiones interneuronales aumentan conforme prosigue el crecimiento del encéfalo a lo largo del período posnatal.

TIPOS CELULARES: NEURONAS Y CLÍA Neurona La unidad funcional del sistema nervioso es una célula excitable muy especializada, la célula nerviosa o neurona. Las neuronas suelen estar formadas por tres componentes fundamentales (figs. 8-3 y 8-4): 1) soma o cuerpo celular; 2) dendritas, y 3) axón. El soma contiene el núcleo y el citoplasma circundante (también llamado pericarion; del griego peri, alrededor; karyon, núcleo). Las dendritas son proyecciones que parten del soma a modo de ramificaciones arboriformes múltiples y cuyo conjunto forma un árbol dendrítico. Toda la super­ ficie de las ramificaciones dendríticas está cubierta por unas pequeñas protrusiones conocidas como espinas dendríticas, las cuales establecen un gran número de conexiones axónicas sinápticas, como se describirá más adelante (v. fig. 8-7). Las neuronas poseen un axón único que sale del soma en el cono axónico y concluye en una arborización terminal, el telodendron. Cada rama terminal del mismo presenta una terminación de mayor tamaño, la terminación o el botón sináptico. Obsérvese que, a pesar de que las dendritas y los axones emiten numerosas ramificaciones, estos últimos lo hacen en su extremo distal (el telodendron) y las dendritas constituyen extensiones múltiples del soma o cuerpo celular. La membrana externa del soma y el árbol dendrítico está especializada para la recepción y la integración de la información, mientras que el axón lo está en la transmisión de información en forma de potencial de acción o impulso nervioso.

Tipos de neuronas

Existen varios tipos de neuronas en función del número y de la longitud de las proyecciones del soma (fig. 8-5). De acuerdo con el número de proyecciones, las neuronas se dividen en: 1. Neuronas multipolares, que presentan numerosas proyecciones unidas a un soma de morfología poligonal. Las proyecciones poseen un axón único y más de una dendrita. Estas neuronas son las más abundantes en el sistema nervioso. Dos ejemplos típicos son las células piramidales de la corteza cerebral y las células de Purkinje, y las neuronas de la corteza cerebelosa. 2. Las neuronas bipolares presentan dos proyecciones. Estas neuronas son típicas de los sistemas visual, auditivo y vestibular. 3. Las neuronas seudounipolares tan sólo tienen una proyección corta que sale del soma. Se encuentran en los ganglios sensitivos y los nervios craneales y raquídeos. Desde el punto de vista embrionario, las neuronas seudounipolares provienen de los neuroblastos bipolares y las dos proyecciones neuronales se fusionan a lo largo del desarrollo ulterior (de ahí su prefijo, seudo-). En función de la longitud del axón con relación al árbol dendrítico, las neuronas multipolares se subdividen en: 1 ) neuronas de Golgi de tipo I, cuando los axones 8. TEJIDO NERVIOSO

Figura 8-3. Componentes de una neurona Estructura de una neurona

Región conductora

Región efectora

Una neurona multipolar posee tres componentes clave: el soma o cuerpo celular, varias dendritas y un axón.

Músculo esquelético'

Cuerpos de Nissl / — Espina dendrítica Dendritas Axón

Vaina de mielina Axón

Mitocondria

Célula de Sctiwann

Neurotúbulos

Telodendron

Aparato de Golgi

,í>a ;

f

- :ñ--'

Cuerpo de Nissl

Nucléolo

,

Núcleo Células glíales Cuerpo de Nissl (ribosomas libres y retículo endoplásmíco rugoso)

se proyectan más allá de los límites del árbol dendrítico, y 2 ) neuronas de Golgi de tipo I I , cuando un axón concluye en el área intermedia del soma y no llega más allá de los confines de dicho árbol. Las células estrelladas pequeñas de la corteza cerebral son células Golgi de tipo II.

Denom inación de los grupos de neuronas y axones En el SNC, las neuronas relacionadas desde el punto de vista funcional y estructural se agrupan para formar los llamados núcleos. En el seno de un núcleo y entre los somas de las neuronas se halla un área conocida como neurópilo. Este término define un área con un gran número de dendritas, ramificaciones axónicas con sinapsis abundantes y células ghales. 230 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 8-4. Componentes de una neurona

Dendritas

Base de una dendrita

El árbol dendrítico constituye el principal sitio receptor de in fo rm a ció n sin á p tica . La superficie dendritica de muchas neuronas presenta espinas dendriticas que amplían el área superficial.

Filamentos intermedios En el axón y las dendritas aparecen tres tipos de neuro­ filamentos: NF-L, NF-M y NF-H masa molecular baja, me­ dia y alta, respectivamente).

Pigmento de lipofuscina

Los abundantes neurotúbulos y neurofilamentos y los componentes del retículo endoplásmico rugoso (cuerpos de Nissl) pueden extenderse hacia la base

Mitocondria

de la dendrita. Vaina de mielina Espina dendritica

Soma o cuerpo celular El cuerpo celular o soma contiene el núcleo y el citoplasma circundante o pericarion. El soma, el centro trófico de la neurona, contiene orgánulos necesarios para la síntesis de proteínas, fosfolípidos y otras macromoléculas. Un rasgo típico del pericarion es la abundancia de ribosomas, tanto libres como asociados al retículo endoplásmico. En las muestras teñidas con colorantes para ácidos nucleicos (basofllia), estas estructuras aparecen en forma de agregados grandes o cuerpos de Nissi en la microscopía óptica. En el pericarion, asimismo, hay un aparato de Goigi bien desarrollado y numerosas mítocondrias. Los neurotúbulos y los neurofilamentos son sendos rasgos distintivos del pericarion. Estos componentes citoesqueléticos se extienden a través del pericarion hacia las prolongaciones dendrítícas y axónicas. Se observan también lisosomas y gránuíos de lipofuscina de color amarillento. El núcleo suele ser grande y contiene cromatina dispersa (eucromatina) y uno o más nucléolos prominentes.

Axón El axón se origina en el pericarion en un área exenta de sustancia de Nissl, el cono axónico. El segmento inicial del axón constituye el lugar donde se genera el potencial de acción, la zona gatillo. A diferencia del diámetro de la dendrita que disminuye de forma gradual, el del axón se mantiene constante a lo largo del mismo. Una vaina de mielina recubre a los axones míelinlzados desde el segmento inicial hasta el telodendron. Muchos axones presentan ramas colaterales.

Los grupos de neuronas dispuestos en una capa forman una capa o lámina (corteza cerebral). Estos grupos se denominan columnas cuando las neuronas for­ man grupos longitudinales. Los haces de axones del SNC se conocen como tractos, fascículos (haces) o lemniscos (p. ej., en la vía óptica). En el SNP, un grupo de neuronas forma un ganglio. Los ganglios pueden ser sensitivos —ganglios de la raíz dorsal y ganglio trigémino— o motores — ganglios visceromotores o autónomos— . Los axones derivados de un ganglio se organizan en nervios, ramas o raíces.

Terminaciones sinápticas y sinapsis

La terminación sináptica (fig. 8 - 6 ) está especializada en la transmisión de un mensaje químico como respuesta a un potencial de acción. La sinapsis es la unión de la terminación presináptica de un axón y el receptor de la membrana postsináptica, por lo general una dendrita. Los prefijos pre- y post- se refieren a la dirección de la transmisión sináptica: 1 ) presináptica se refiere al lado transmisor (habitualmente, axónico), y 2 ) postsináptico corresponde al lado receptor (generalmente, dendrítico o somático, en ocasiones, axónico). Las membranas presinápticas y postsinápticas están separadas por un espacio: la hendidura sináptica. La superficie interna de estas membranas está recubierta recubre de un material denso: las densidades presinápticas y postsinápticas. Las terminaciones presinápticas contienen un gran número de vesículas rodeadas por membrana (40 a lOOnm de diámetro), las vesículas sinápticas. Estas vesículas 8. TEJID O N ER VIO SO

Figura 8-5. Tipos de neuronas: bipolares, seudounipolares y multipolares Dendritas apicales

1—

— Cuerpo celular

Cuerpo celular

Axón

Axón

Dendritas basales Axón que migra hacia la sustancia — blanca

Neurona bipolar

Neurona seudounipoiar

Un único axón surge de cada lado del soma. Las neuronas bipolares aparecen en estructuras sensoriales, conno la relina, el epitelio oHativo y los s istem as v e s tib u la r y auditivo.

Un axón único se ramifica a una corta distancia del soma. El axón corto de las neuronas seudounipolares (o unipolares) se divide en dos ramas: la rama periférica transmite información desde la periferia, La rama central termina en la médula espinal. Estas células se hallan en los ganglios sensitivos de los nervios craneales y raquídeos.

Neurona multipolar Muchas dendritas y un único axón surgen del soma. Son neuronas multipolares las células piramidales de la corteza cerebral y las células de Purkinje de la corteza cerebelosa.

Célula piramidal

Célula de Purkinje

Corteza cerebral

Corteza cerebral: capas I

Capa molecular

II

Capa granular externa

III Capa celular piramidal externa IV

Capa granular interna

V

Capa celular piramidal interna

VI

Capa celular multiforme

Sustancia blanca

• Dendrita Dendritas

Soma

Axón

Cerebelo

I

— Sustancia gris

Capa molecular Axón de una célula piramidal

Capa de células de Purkinje Capa granular Sustancia blanca

se originan en el soma neuronal y son transportadas por proteínas motoras mole­ culares a lo largo del axón (transporte axónico) (fig. 8-7). Cada vesícula cuenta con un neurotransmisor. Las terminaciones presinápticas contienen mitocondrias, com­ ponentes del retículo endoplásmico liso, microtúbulos y algunos neurofilamentos. Las sinapsis se clasifican en fimción de su localización en la neurona postsináptica (fig. 8 - 8 ) del siguiente modo: Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 8-6. Transmisión sináptica

Vssículas sinápticas ________________

Membrana

¿ íl)

presináptica

52

Microtúbulos Cinesina [ P Canal de Ca^^ sensible al voltaje

l\/litocondria Vesícula sináptica

Membrana presináptica

Proteína de anclaje vesicular Proteína de anclaje de la m em brana-


Corte longitudinal (tinción de hematoxilina y eosina)

I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

con el nódulo de Ranvier. Los nervios crecen en longitud a lo largo del desarrollo, el diámetro axónico se incrementa y la capa de mielina se torna más gruesa.

Figura 8-23. Degeneración y regeneración de un nervio periférico

Se muestra una neurona motora intacta cuyo axón termina en una unión neuromuscular. El axón está rodeado de una vaina de míelina y una lámina basal — sintetizada por las células de Schwann— y el endoneuro. El soma de la neurona contiene numerosos cuerpos de Nissl (agregados de ribosomas unidos al retículo endoplásmico y polirribosomas libres). Q La fibra nerviosa sufre una lesión. Las células de Schwann sufren divisiones mitóticas para cubrir el espacio existente entra los muñones axónicos proximal y distal. Q Las células de Schwann fagocitan la mlelina. Las goticulas de mielina se secretan de estas células para ser captadas posteriormente los macrófa­ gos tisulares. Q C ro m atólisis (desintegración de los cuerpos de Nissl) y tumefacción del soma neuronal

Muñón proximal

□

Q Se obsen/an la croinatólisis y la degeneración de las terminaciones axónicas. Los segmentos distales y proximales del axón degeneran (degenera­ ción anterógrada y retrógrada, res­ pectivamente). (de Waller)

Macrófagos El axón y las terminaciones distales han degenerado

Se mantienen la cromatólisis y la tumefacción ' del soma neuronal

J

p") Los brotes axónicos anómalos degeneran

Las células de Scfiwann orientan el crecimiento del axón en regeneración Se restablece la unión neuromuscular

Se invierte la cromatólisis

Q El muflón axónico proximal origina varios brotes que avanzan entre las células de Schwann. Un brote persiste y se prolonga en sentido distal (-1,5 mm diarios) para inen/ar de nuevo al músculo. Los brotes restantes degeneran. En el SNC, el proceso de de­ generación del axón y la m ielina es semejante al descrito y las células de la microglia eliminan residuos mediante fagocitosis. Aunque el proceso de regene­ ración se pone en marcha, se detiene com o consecuencia d e la ausen­ c ia d e endoneuro y la falta de pro­ liferación de los oligodendrocitos. Q Cuando el axón regenerado alcanza el órgano terminal (varios meses), las células de Schwann comienzan a sintetizar mielina. Los segmentos internodulares son más cortos. El axón regenerado presenta un diámetro menor (80% del diámetro original), por lo que la velocidad de transmisión del impulso nervioso es menor.

8. TEJID O N ER VIO SO

En la figura 8-20 aparece una representación detallada de las tres barreras de permeabilidad del encéfalo: 1) la barrera aracnoides-LCR, que corresponde a las vellosidades aracnoideas distribuidas a lo largo del seno venoso, en especial las células de la barrera aracnoidea conectadas mediante uniones herméticas. Estas vellosidades transfieren LCR al sistema venoso (seno sagital superior). El líquido contenido en el espacio subaracnoideo actúa como un sistema de absorción de impactos que impide la compresión de las raíces nerviosas y los vasos sanguíneos por parte de la masa encefálica. 2) La barrera sangre-LCR. Se basa en las uniones herméticas del epiteho coroideo, el cual se encarga de sintetizar el LCR. 3) La barrera hematoencefálica, representada por las uniones herméticas que sellan el espacio intercelular endotelial. La obstrucción del movimiento del LCR o su absorción anómala provocan su acumulación en los espacios ventriculares y periencefálico. La hidrocefalia es una enfermedad que se distingue por el aumento del volumen y de la presión del LCR, y por la dilatación del espacio ventricular.

SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

El SNP engloba a todos los elementos neuronales locahzados fuera del encéfalo y la médula espinal. Los nervios periféricos son los nervios craneales y raquídeos. El SNP contiene dos tipos de células de soporte: 1) las células de Schwann, equivalentes a los oligodendrocitos en el SNC, y 2 ) las células satélite, que rodean los somas neuronales en los ganghos sensitivos y autónomos. Nos ocuparemos de ellas más adelante. Las células de Schwann envuelven las fibras nerviosas individuales del SNP (fig. 8-21). En las fibras mielinizadas, las células de Schwann individuales se enros­ can sobre el axón para formar una vaina de mielina semejante a la creada por los ohgodendrocitos en el SNC (v. fig. 8-11). En las fibras amielínicas, una sola célula de Schwann envuelve varios axones (v. fig. 8-13). Existen dos diferencias importantes entre las células de Schwann y los oligoden­ drocitos: 1) una única célula de Schwann sólo forma un segmento internodular de mielina, mientras que un solo oligodendrocito puede crear 40 o 50, y 2) las fibras amielínicas del SNP están rodeadas por células de Schwann, mientras que en el SNC carecen de una cubierta de ohgodendrocitos, aunque pueden revestirse de astrocitos.

Estructura de un nervio periférico

Además de las células de Schwann, los nervios periféricos presentan otras tres cubiertas de tejido conjuntivo (v. figs. 8 - 2 1 y 8 -2 2 ): 1 ) el epineuro; 2 ) el perineuro, y 3) el endoneuro. El epineuro se compone de colágeno de tipo I y fibroblastos y recubre al nervio en su totalidad. En el interior del mismo, el perineuro separa los axones en fascícu­ los. El perineuro se compone de varias capas concéntricas de fibroblastos con dos características inusuales: 1 ) una lámina basal rodea las capas de fibroblastos, y 2 ) los fibroblastos se conectan entre sí a través de uniones herméticas para crear una barrera protectora: la barrera hematonerviosa. El endoneuro rodea los axones individuales y las células de Schwann asociadas a ellos. Está formado por fibrillas de colágeno de tipo III y escasos fibroblastos entre las fibras nerviosas individuales. La barrera hematonerviosa se compone, asimismo, de las células endoteliales de los capilares endoneurales. Los capilares endoneurales provienen de los vasos nerviosos y están revestidos de una capa continua de células endotehales conectadas mediante uniones herméticas.

Importancia clínica: desmielinización segmentaria y degeneración axónica Las enfermedades que afectan a las células de Schwann conducen a la pérdida de mielina o desmielinización segmentaria. Los daños en las neuronas y sus axones producen degeneración axónica (degeneración walleriana, descrita por vez primera por el médico inglés Augustus Volney Waller, 1816-1870). La regeneración axónica puede suceder a la degeneración axónica (fig. 8-23). Es preciso recordar del capítulo 7, «Tejido muscular», que la unidad motora constituye la unidad funcional del sistema neuromuscular. Por tanto, la desmielinización seg­ mentaria y la degeneración axónica afectan a la unidad motora y originan parálisis Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

y atrofia musculares. Los músculos paralizados precisan de fisioterapia para evitar la degeneración muscular antes de que los axones motores en regeneración lleguen a la unidad motora. Las neurotrofinas desempeñan un papel importante en la supervi­ • Las neuronas dependen de estructuras periféricas para su supervivencia. Los órganos diana sintetizan algunos vencia de las neuronas desacopladas de un objetivo periférico (v. cuadro 8 -G). La desmielinización segmentaria tiene lugar cuando el fimcionamiento de la factores específicos, denominados neurotrofinas, los cuales son captados por las terminaciones nerviosas y se célula de Schwann es anómalo o la vaina de m ielina presenta daños, como una lesión transportan retrógradamente al soma neuronal. Estas por aplastamiento de un nervio. La probabilidad de regeneración se reduce cuando moléculas son necesarias para la supervivencia de las la fibra se secciona por completo a no ser que se injerte un segmento nervioso. La neuronas producidas en exceso durante el desarrollo presencia del endoneuro resulta imprescindible para la proliferación de las células inicial, el crecimiento de sus axones y dendritas, y la síntesis de neurotransmisores. Las neurotrofinas evitan la de Schwann. Estas orientan el brote axónico procedente del muñón axónico proxi­ muerte celular programada o apoptosis de las neuronas. mal hacia el órgano terminal (p. ej., un músculo). Varios brotes pueden adentrarse en el tejido conjuntivo para formar, junto a las • Entre las neurotrofinas figuran: factor de crecimiento nervioso (NGF), factor neurotrópico derivado del encéfalo células de Schwann en prohferación, una masa denominada neuroma de amputa­ (BDNF), neurotrofina 3 (NT-3) y NT-4/5. ción. Los neuromas de amputación impiden la regeneración del axón después de • Las neurotrofinas se asocian a dos receptores especí­ un traumatismo y han de resecarse por vía quirúrgica para permitir la reinervación ficos localizados en la superficie celular: el receptor de del órgano terminal periférico. neurotrofinas p75 (~ 7 5 l i

Q Unas trabéculas rannificadas originadas en la cápsula entran en el parénquima esplénico. Dentro de ellas se encuentran la arteria y la vena trabecular El bazo no tiene una corteza ni una médula y no cuenta con vasos linfáticos aferentes, El estroma esplénico está constituido por libras reticulares que dan soporte a dos compo­ nentes fundamentales del bazo: Q La pulpa blanca, que corresponde a nodulos esplénicos con linfocitos B y T, células presentadoras de antigenos y células plasmáticas. La pulpa roja, que corresponde a sinusoides esplénicos llenos de sangre y con láminas de tejido linfoide, los cordones esplénicos.

Q

Q

Cápsula Q

Q

Pulpa blanca

Trabécula

Q

Pulpa roja

Trabecula

Pulpa roja y blanca Q

La pulpa blanca com prende cuatro

elementos: 1 ) la arteriola central; 2 ) la vaina

linfoide periarteriolar (PALS); 3) una corona

de linfocitos B y células presentadoras de antígenos, y 4) un centro germinal. Q La pulpa roja rodea los nodulos esplénicos (pulpa blanca). La pulpa roja y la blanca interactúan en la zona marginal, en la cual la mayor parte de las ramas de la arteriola central terminan en un seno

vascular.

La pulpa roja recibe una rica irrigación. Los antígenos entran en el bazo desde lasangre, algo que diferencia al bazo del ganglio, ya que en este los antígenos llegan a través de los vasos linfáticos aferentes. Aunque la pulpa blanca se parece a los folículos linfoides (nodulos linfoides) de la corteza ganglionar, la arteriola central es un rasgo diferencial. Cápsula

Corona

Centro germinal

Arteriola central rodeada de linfocitos T (PALS)

La pulpa blanca es el componente inm unitario del bazo. Los componentes celulares de esta región se parecen a los del ganglio linfático, salvo en que los antí­ genos llegan al bazo desde la sangre en lugar de por la linfa. La pulpa roja es un filtro que elimina los eritrocitos envejecidos y lesionados, así como los microorganismos de la sangre circulante. También es el lugar de depósito de los eritrocitos. Las bacterias pueden ser reconocidas por los macrófagos de la pulpa blanca y eliminadas de forma directa o tras ser recubiertas por proteínas del comple­ mento (producidas en el hígado) e inmunoglobulinas (producidas en la pulpa blanca). La eliminación de las bacterias o virus revestidos por complemento-inmunoglobulinas Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

por parte los macrófagos es muy rápida e impide las infecciones renales, meníngeas y pulmonares.

Vascularización del bazo El bazo está cubierto por una cápsula de tejido conjuntivo denso irregular con fibras elásticas y musculares lisas (variable según las especies). Las trabéculas originadas en la cápsula contienen los vasos sanguíneos (arterias y venas trabeculares) y los nervios que salen y entran a la pulpa roja del bazo (v. fig. 10-22). Resulta útil realizar un breve resumen de la vascularización esplénica, que es parecida a la de muchos órganos con una irrigación importante como los riñones o el pulmón, como base para comprender la fiinción y estructura de este órgano. La arteria esplénica entra por el hilio y se divide en arterias trabeculares, que se distribuyen por la pulpa esplénica siguiendo las trabéculas del tejido conjuntivo. Cuando una arteria sale de la trabécula, es rodeada por una vaina de linfocitos T que forman la vaina linfoide periarteriolar (PALS) y penetra dentro de un nódulo linfático (pulpa blanca). Este vaso se denomina arteria central (denominada tam­ bién arteriola folicular por la disposición nodular o folicular de la pulpa blanca). La arteria central abandona la pulpa blanca y se convierte en la arteria penicilada, que termina en capilares revestidos por macrófagos. Los capilares terminales pueden drenar directamente en los sinusoides esplénicos (circulación cerrada) o terminar en forma de vasos abiertos en la pulpa roja (circu­ lación abierta). Los sinusoides esplénicos son drenados por las venas de la pulpa a venas trabeculares y, posteriormente, esplénicas.

Pulpa blanca Este componente del bazo equivale al tejido linfoide nodular de los ganglios linfá­ ticos, pero se diferencia por la presencia de una arteria o arteriola central. La pulpa blanca comprende (v. fig. 10-19): 1) la arteria o arteriola central rodeada de una vaina de linfocitos T (PALS), y 2 ) los nódulos linfáticos, que corresponden a linfocitos B. En la pulpa blanca existen también células presentado­ ras de antígenos y macrófagos. Existe una zona de seno marginal entre las pulpas roja y blanca, que recibe las arteriolas radiales desde la arteria o arteriola central (figs. 10-23 y 10-24). La zona del seno marginal drena en pequeños sinusoides localizados en la parte externa de la corteza marginal. En la zona marginal, la sangre contacta con el parénquima esplénico, que contiene macrófagos fagocitarios y células presentadoras de antígenos, además de linfocitos B y T, que entran al bazo antes de segregarse para llegar a su localización definitiva dentro de este órgano.

Pulpa roja La pulpa roja es una red interconectada de sinusoides esplénicos revestidos por células endoteliales alargadas. Los cordones esplénicos, denominados también cor­ dones de Billroth, separan los sinusoides esplénicos (fig. 10-25; v. fig. 10-23). Los cordones esplénicos contienen células plasmáticas, macrófagos y células sanguíneas, todos con base en un estroma constituido por células y fibras reticula­ res. Las prolongaciones citoplásmicas de los macrófagos se encuentran adyacentes a los sinusoides y se pueden proyectar hacia la luz de los mismos a través de las hendiduras interendoteliales para muestrear las partículas. Los sinusoides esplénicos son espacios vasculares discontinuos revestidos por células endoteliales a modo de costillas orientados en paralelo siguiendo el eje mayor de los sinusoides (v. fig. 10-25). Se pueden encontrar complejos de unión en los extremos afilados de las células endoteliales. Cada sinusoide esplénico está revestido por una lám ina basal discontinua, que se orienta alrededor de las células endotehales como los aros de un tonel (v. fig. 10-25). Los aros adyacentes están entrecruzados mediante hebras de material de lámina basal. Además, una red de fibras reticulares laxas rodea también los sinusoides esplénicos. En consecuencia, las células sanguíneas pueden acceder sin obstáculos a los sinusoides a través de estrechas hendiduras entre las células endoteliales fusifor­ mes y la red de fibras reticulares-lámina basal laxa. 10. SISTEMA INMUNITARIO-LINFÁTICO

Figura 10-23. Vascularización del bazo Pulpa roja - Sinusoida esplénico

Vena trabecular Q

, Cordones esplénicos A la vena esplénica

:

Desde la arteria esplénica Arteria trabecular

— Trabécula

Pulpa roja

Vaina linfoide periarteriolar formada por linfocitos T ■ r í- y - w 'i- V J s

Vaina linfoide periarteriolar formada por linfocitos T Corona de linfocitos B Centro germinal

J-. *

Z.»

^ ^ (•

a

A * ji

•

Seno marginal

Pulpa roja B

Arteriola penicilada

Capilar revestido de macrófagos Q

Circulación_________ cerrada

Sinusoide esplénico Q

Cordón esplénico

(cordón de Billroffi)

Seno marginal

Arteria central

Q La arteria central origina unas ramas radiadas, las arteriolas radiales, que terminan en el seno marginal que rodea la pulpa

Q La arteria trabecular penetra en el bazo a través de las trabéculas de tejido conjuntivo (derivadas de la cápsula esplénica), Q Cuando la arteria trabecular abandona las trabéculas, dentro de la pulpa blanca, se rodea de linfocitos T, que crean una vaina linfoide periarteriolar (PALS), La arteria trabecular pasa a ser la arteria/arteriola central de la pulpa blanca,

blanca.

Q La sangre del seno marginal y la arteriola central es transpor­ tada a las arteriolas peniciladas, que terminan en una red capilar rodeada de macrófagos. Esta red se llama capilares revestidos

de macrófagos. B

Los capilares revestidos de macrófagos drenan en los

Q

sinusoides esplénicos (circulación cerrada) o en el estroma de la pulpa roja (circulación abierta).

La pulpa blanca tiene características estructurales ds un componente inmunitario (linfocitos B y T y células presentadoras de antígenos).

Q La pulpa roja está formada por: 1) la arteriola penicilada; 2) los capilares revestidos de macrófagos; 3) los sinusoides esplénicos; 4) las células reticulares que forman el estroma de los cordones esplénicos (denominados también cordones de Billroth), y 5) todos los tipos celulares circulantes en la

La pulpa blanca tiene cuatro componentes: 1) la arteriola central; 2) la PALS; 3) la corona formada por linfocitos B y células presentadoras de antígenos, y 4) el centro germinal.

sangre.

Se han descrito dos tipos de circulación de la sangre en la pulpa roja (v. fig. 10-23): 1) una circulación cerrada, en la cual los vasos arteriales entran en contacto directo con los sinusoides esplénicos, y 2 ) una circulación abierta, que se caracteriza porque los vasos se abren de forma directa en los espacios de la pulpa roja, de forma que la sangre fluye por ellos y después vuelve e entrar por las hendi­ duras entre las células endoteliales a los sinusoides esplénicos. 330 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 10-24. Pulpa blanca Pulpa roja

Antígeno

—

Linfocito T

Trabecula

Ir ü- ^

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La pulpa blanca es una estructura similar a un folículo iinfoide La pulpa blanca se comporta principalmente como un nodulo Iinfoide, que produce clones de linfocitos B en presencia de linfocitos T derivados del PALS. Esta función tiene especial importancia durante la bacteriemia (presencia de bacterias viables en la sangre circulante) porque los macrófagos pueden atrapar estas bacterias y presentar sus antigenos a los linfocitos esplénicos para estimular una respuesta inmunitaria específica. Q Los antígenos penetran en el bazo desde la sangre (no desde la linfa como en el caso de los ganglios linfáticos) y llegan a la pulpa blanca a través de la arteria trabecular hasta alcanzar la arteria central y el seno marginal. La arteria central y el seno marginal están unidos entre sí mediante arteriolas radiales. Q Las células presentadoras de antígenos en la región de la corona detectan los patógenos hematógenos. que son muestreados por las células derivadas de la PALS. Los linfocitos T interactúan con los linfocitos B, interacción que condiciona la proliferación de estos últimos y su diferenciación a células plasmáticas. Q

Las células plasmáticas liberan inmunoglobulinas a la circulación sanguínea.

Im portancia clínica: drepanocitosis

La drepanocitosis se analiza de forma breve en el capítulo 6 , «Sangre y hematopo­ yesis», al detallar la estructura del eritrocito. En este capítulo se va a describir el destino de los eritrocitos de esta enfermedad, deformados de manera irreversible cuando atraviesan los estrechos espacios de la pulpa roja. Asimismo, se anahza la función de los macrófagos asociados a los senos esplénicos para la eliminación de los eritrocitos drepanocíticos destruidos. Cuando se reduce la presión de oxígeno, los drepanocitos se adhieren de forma preferencia! a las vénulas poscapilares, lo que se traduce en el atrapamiento de los mismos y la consiguiente obstrucción retrógrada del vaso (fig. 10-26). El aumento de la destrucción de los drepanocitos ocasiona anemia con aumento de la formación de bilirrubina a partir de la hemoglobina liberada (hiperbilirrubinemia crónica). La oclusión de los senos esplénicos por los drepanocitos se asocia a esplenomegalia (aumento de tamaño del bazo), alteración de la función de 10. SISTEMA INMUNITARIO-LINFÁTICO

Figura 10-25. Pulpa roja Capilar revestido de macrófago

Capilares revestidos de macrófagos Arteria penicilada

Cordón de Billroth (cordón esplénico)

Pulpa roja

Sinusoide esplénico

La ramificación de cada arteria penicilada da origen a capilares rodeados de macrófagos y células reticulares, [^/luchos macrófagos contienen eritrocitos fagocitados. Los macrófagos derivan de monocitos que entran en la vaina capilar desde la sangre y se diferencian a macró­ fagos.

La función principal de la vaina de macrófagos es eliminar las células viejas y otras partículas de la sangre.

Sinusoide esplénico Célula plasmática Macrófagos -

Los sinusoides esplénicos de la pulpa roja contienen células endoteliales en forma de bastón, que se distribuyen siguiendo el eje largo del espacio vascular, Las células endoteliales están separadas lateralmente por hendiduras estrechas, pero por sus extremos afilados se asocian mediante uniones herméticas. El sinusoide esplénico está rodeado por tiras anulares

de material de la lámina basal y fibras reticulares, que forman una especie de red.

Lámina basal

Esta disposición enrejada permite el paso de los eritrocitos a través de la pared del seno. Se encuentran células plasmáticas. Los macrófagos que rodean los sinusoides esplénicos intervienen en la captación y destrucción de las partículas y de los restos celulares existentes dentro de la sangre circulante.

La principal función del sinusoide esplénico es filtrar la sangre. Recuerde que las células de Kupffer del sinusoide hepático realizan una función similar de limpieza de partículas de la sangre.

Fibra reticular Espacio en hendidura — entre las células endoteliales

Célula endofelial a modo de bastón

eliminación de bacterias por parte del bazo en situaciones de bacteriemia y crisis dolorosas en la región afectada. Pueden encontrarse fenómenos parecidos de oclu­ sión vascular en los riñones, el hígado, los huesos y la retina. La asplenia (falta de desarrollo del bazo) es una clara demostración de la función del bazo durante la bacteriemia. Los adultos que ya tienen anticuerpos contra los microorganismos tienen una menor tendencia a la bacteriemia, mientras que los Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 10-26. Drepanodtosis y bazo

Q Los macrófagos fagocitan los restos de los drepanocitos hemolizados.

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La obstrucción retrógrada por eritrocitos que adoptan un aspecto falciforme de un modo irreversible es consecuencia de la reducción del flujo, lo que a su vez agrava la obstrucción al reducir la tensión de oxigeno. Q

Q

& ^ I u 1

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i

f t

La adhesión preferente de los drepanocitos en las superficies de ias células endoteiiales aumenta al hacerlo

la resistencia periférica, lo que determina un estrechamiento de la luz vascular

B Atrapamiento denso c drepanocitos en los sinu­

Q La liemóiisis causada por la precipitación de la Hb y la disociación de la membrana plasmática del eritrocito del citoesqueleto subyacente.

2.-S

soides esplénicos. La anemia drepanocltica viene determinada por la sustitución de la fiemoglobina normal (Hb A) por una hemoglobina S (Hb S) debida a una mutación puntual (sustitución del triplete de nucieótidos CTC que codifica el ácido glutámico a nivel de ARNm [GAG] por el triplete CAC [GUG], que codifica valina). Este cambio modifica las propiedades fisicoquímicas de la cadena p-globina de la hemoglobina. Toda la hemoglobina es patológica en los individuos homocigotos para el gen mutante y los eritrocitos muestran una deformidad en hoz y se produce anemia hemolltica en presencia o ausencia

de una presión de oxígeno normal. Los individuos heterocigotos portan una mezcla de Hb A y Hb S, y la anemia y la formación de drepanocitos aparecen cuando se reduce la presión de oxígeno. Los eritrocitos que adquieren forma de hoz de manera irreversible son atrapados dentro de los sinusoides espiénicos y destruidos por los macrófa­ gos adyacentes. La hemolisis también puede producirse en los capilares revestidos de macrófagos de la pulpa roja.

niños resultan más vulnerables porque no han desarrollado estos anticuerpos. En cierta medida, las células de Kupffer de los sinusoides hepáticos complementan la función de la pulpa blanca para la detección y eliminación de las bacterias que circulan por la sangre. Es posible extirpar el bazo quirúrgicamente (esplenectomía) en casos de rotura traumática, como parte del tratamiento de enfermedades autoinmunitarias o por un tumor maligno (linfomas).

Im portancia clínica: inm unoterapia celular adaptativa Se están desarrollando estrategias para potenciar la respuesta inmunitaria frente a las células tumorales que expresen antígenos relacionados con el tumor. Una de estas estrategias es la inmunoterapia celular adaptativa, que consiste en transferir células inmunes activadas con actividad antitumoral a un paciente con un tumor. Se han utilizado dos procedimientos (fig. 10-27): 1. La técnica de células LAK, que consiste en aislar los linfocitos citolíticos activados por hnfocinas (LAK) de la sangre de un paciente con cáncer y tratarlas con la citocina interleucina 2 (IL-2) para inducir su proUferación in vitro. Las células LAK activadas se infunden de nuevo al paciente, junto con la IL-2. Un aspecto clave de esta intervención es aislar Unfocitos del mismo paciente, ya que la infusión de linfocitos T citolíticos (o killer) de otro afectado no resulta útil. La técnica LAK aporta unos beneficios discretos comparada con la administración exclusiva de IL-2. 2. La técnica TIL, que consiste en el aislamiento de los linfocitos que infiltran el tumor (TIL). En esta intervención, se realiza la resección del nódulo tumoral y sus células se separan con enzimas. Las células separadas se cultivan con IL-2. Este 10. SISTEMA INMUNITARIO-LINFÁTICO

Figura 10-27. Inmunoterapia celular adaptativa Intervención LAK: aislamiento de linfocitos de la sangre en un paciente oncológico La interleucina 2. una citocina producida por los linfocitos T colaboradores, induce la proliferación y la activación de las células citolíticas naturales para generar linfocitos T citolíticos. Este descubrimiento se ha utilizado en la inmunoterapia celular adaptativa en pacientes con tumores metastásicos. La administración simultánea de linfocitos T citolíticos activados por citocinas e interleucina 2 induce una regresión significativa del cáncer.

l

Q Los linfocitos citolíticos naturales se convierten en linfocitos T citolíticos activados por linfocinas (LAK).

I0 Se añade interleucina 2 y los linfocitos son cultivados durante 3 días.

Procedimiento TIL: aislamiento de linfocitos del tumor en un paciente con cáncer Los linfocitos que infiltran el tumor (TIL, linfocitos T) parecen más potentes que los linfocitos citolíticos naturales activados por citocinas procedentes de la circulación sistémica. Un nodulo tumoral contiene tanto células tumorales como linfocitos T citolíticos activos. Bajo la influencia de la interleucina 2, se produce la proliferación de los linfocitos I citolíticos y, cuando se infunden de nuevo a los pacientes, destruirán de forma selectiva las células tumorales, Interleucina

2

J ® reseca un nodulotumoral y se disocian las células tumorales e

J

incuban con interleucina 2 ,

Célula tumoral

toSOiOQJ Q En presencia de interleucina 2, las células neoplásicas mueren y proliferan los linfocitos T citolíticos que infiltran el tumor.

tratamiento consigue la muerte de las células tumorales y la proliferación de los TIL que habían estado en contacto previo con las células tumorales. Posteriormente, se transfunden de nuevo al paciente los TIL junto con IL-2. El 34% de los sujetos con melanomas evolucionados que reciben este tipo de tratamiento consiguen una regresión parcial o completa del tumor. La dificultad de esta técnica radica en aislar un número suficiente de TIL de todas las muestras del tumor para su transferencia adaptativa.

334 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

M a p a conceptual | Sistem a in m u n ita rio -lin fá tic o

Ganglio linfático ' Corteza I

Timo

Estroma: fibras reticulares

T

' Médula

Lobulillos incompletos

r

t --------Corteza externa

Folículos linfoides: ricos en células B. Células dendríticas foliculares

Corteza interna Cordones medulares

I

Estroma: ■ células epiteliales tímicas

Corteza

Senos medulares

Médula

I

I

Rica en Células B. células T. Células Vénulas plasmáticas. de endotelio Macrófagos alto (homing)

Células endoteliales Macrófagos

Barrera hematotímica

Corpúsculos de Hassall

Bazo

í Pulpa blanca

Nodulos linfoides; ricos en células B

Estroma; fibras reticulares

Arteria/arteriola central Seno marginal Vaina linfoide periarteriolar (PALS); rica en células T

A Pulpa roja

Cordones esplénicos

Senos esplénicos

r

Circulación sanguínea abierta (hacia el estroma)

I

Circulación sanguínea cerrada (hacia los senos esplénicos)

Conceptos esenciales | Sistema inm unitario-linfático • Organización del sistema inmunitario-linfático. El sistema linfático incluye unos órganos linfoides primarios y otros secun­ darios. Los primarios son la médula ósea y el tim o, mientras que los secundarios son los ganglios linfáticos, el bazo, las amígdalas y agregados de tejido linfoide en diversos órganos, sobre todo en las placas de Peyer del tubo digestivo (llamado tejido linfoide asociado al intestino [GALT]) y el pulm ón (lla­ mado tejido linfoide asociado al bronquio [BALT]).

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• La principal función del sistema inm unitario-linfático es proteger al organism o frente a patógenos o antígenos (bac­ terias, virus y parásitos). La base de este m ecanism o defen­ sivo, o respuesta inmunitaria, es la capacidad de distinguir entre autoantígenos y extraños (ajenos). Los dos com ponentes celulares clave del sistema inm unitario son los linfodtos y las células accesorias. Dentro de los linfodtos se reconocen dos grupos prindpales: 1) los linfodtos B, que se originan y diferendan en la m édula ósea y responden a antígenos libres o unidos a células, y 2) los linfodtos T, que se originan en la m édula ósea, se diferen­ dan en el tim o y responden a antígenos unidos a células. Las células accesorias com prenden células de origen m onocítico: macrófagos y células dendríticas. Las células

foliculares dendríticas presentes en los nodulos linfáticos de los ganglios no se originan en la médula. • Existen dos tipos de inm unidad: 1) inm unidad natural o innata. Esta form a de inm unidad, que no necesita de una exposición previa a un patógeno o antígeno, com prende las barreras epiteliales, las células fagocíticas (m acrófagos y neutrófilos), las células dtolíticas naturales y las proteínas del sistema de com plem ento (sintetizadas por los hepatocitos). 2 ) La inm unidad adaptativa o adquirida. Esta form a de inm unidad, que exige de la exposidón previa a un patógeno o antígeno, puede estar m ediada por anticuerpos produddos por las células plasmáticas (inm unidad hu m o­ ral) o pasar por la captación del patógeno por una célula presentadora de antígenos, que interacciona con los linfocitos T y B (inm unidad celular). La inm unidad pasiva es una forma tem poral de inm unidad que se debe a las inm unoglobulinas produddas por otro individuo en respuesta a la exposición a un antígeno o pató­ geno. La inm unidad activa es una form a perm anente de inm unidad que el individuo desarrolla tras la exposidón directa a un antígeno o patógeno. La inm unidad adaptativa o adquirida tiene las siguientes características: 1) es específica 10. SISTEM A IN M U N IT A R IO -L IN F Á T IC O

para un antígeno; 2) es diversa porque las células responsa­ bles de la respuesta pueden detectar distintas regiones del m ism o antígeno; 3 ) genera células de m em oria tras el prim er encuentro con el antígeno y estas células pueden reaccionar con m ayor rapidez cuando dicho antígeno reapa­ rece; 4 ) la respuesta inm unitaria es autolim itada y se inte­ rrum pe cuando el antígeno queda neutralizado o elim inado, y 5 ) la respuesta inm unitaria es tolerante con los autoantígenos, y es la falta de tolerancia hacia los m ism os la cau­ sante de las enferm edades autoinm unitarias. • Los linfocitos B se originan y maduran en la m édula ósea. Bajo la influencia de la interieucina 7 (producida por las células estromales m edulares), un linfocito pro-B da lugar a otro pre-B. Los linfocitos pre-B se convierten en células B inmaduras, que pasan a la sangre com o linfocitos B m adu­ ros. La m aduración incluye la expresión de receptores celulares con el fin de reconocer y unirse a los autoantígenos. Los linfocitos B que se unen con fuerza a un autoantígeno se elim inan m ediante apoptosis. Una unión m enos intensa perm ite a los linfocitos B sobrevivir, com pletar la maduración y liberarse al torrente circulatorio. • La presentación de antígenos por los macrófagos (llam a­ dos tam bién células presentadoras de antígenos) a los lin­ focitos T es la base de la inm unidad celular y el m ecanism o de selección clonal de los linfocitos T inm unocom petentes en el tim o. En el ratón, la presentación de antígeno la realiza un com plejo de proteínas en la superficie celular llam ado com plejo principal de histocom patibilidad (M H C ). El equi­ valente del M HC en el ser hum ano se llama antígeno leucocitario hum ano (HLA). Existen dos tipos de moléculas MHC: el MHC de clase I (form ado por dos cadenas polipeptídicas, a y la Pj-m icroglobulina) y el MHC de clase II (que consta de dos cadenas polipeptídicas, cadenas a y |3). El correceptor CD 8, presente en la superficie de los linfocitos T citolíticos, se liga al MHC de clase I, mientras que el correceptor CD4 de la superficie de los linfocitos T colaboradores lo hace al M HC de clase II. En el ser hum ano, los equivalentes del M HC de clase I com prenden tres variantes, llamadas HLA-A, HLA-B y HLA-C. Los equivalentes del M HC de clase II tam bién son tres, llam ados HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP. • Además de los correceptores, m iem bros de la superfamilia de las inm unoglobulinas, los linfocitos T tienen un com plejo TCR en la superficie. El reconocim iento antigénico necesita de la participación de tres com ponentes: MHC de clase I o II, TCR y correceptor CD4 o CD 8 . El TCR tiene dos cadenas: a y p. Cada cadena tiene un dom inio variable (V a y V p) y otro constante (C a y Cp). El reordenam iento aleatorio de los segm entos del gen que codifican el TCR perm ite reco­ nocer distintas regiones de un antígeno extraño (ajeno). • La m aduración de los tim ocitos derivados de la m édula ósea en el tim o requiere del reconocim iento por los linfo­ citos T en maduración del M HC de clase I o II presente en la superficie de las células epiteliales tímicas, además de la exposición a autoantígenos y extraños. La m aduración nece­ sita de la expresión de TCR y correceptores CD4 y CD 8 en la superficie de los linfocitos T en maduración, que sufren un proceso de selección. Estas moléculas son la base de la selección y la deleción clónales. Durante el proceso de m aduración, los tim ocitos llegan al tim o sin correceptores ni TCR en la superficie (se trata de células «dobles negativas»). Al progresar su maduración, expresan TCR y correceptores CD4 y CD 8 (células «dobles positivas») y al final se convierten en células «simples posi­ tivas» (CD4+ o CD 8 +).

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Durante el proceso de maduración, los linfocitos T deben ser restringidos por el MHC, ser tolerantes a los autoantíge­ nos y unirse a los antígenos ajenos para poder experimentar una selección positiva. Los linfocitos T que no se ligan al MHC o que se unen a un autoantígeno sufren una selección negativa (es decir, son elim inados por apoptosis). La prueba final tiene lugar en la región m edular del tim o , en la qu e las células epiteliales tím icas, reguladas por el factor de transcripción aire, expresan una serie de autoantígenos que son analizados po r los linfocitos T en m aduración. Las m utaciones del gen aire se asocian a un trastorno autosóm ico hum ano llam ado poliendocrinopatía autoinm unitaria-candidiasis-distrofia ectodérm ica (APECED), conocido tam bién com o síndrome poliendocrino de tipo 1 (APS-1). Los linfocitos T autorreactivos son exporta­ dos a la periferia y determ inan una serie de enferm edades autoinm unitarias. • Los linfocitos T colaboradores y citolíticos. Existen dos subclases de linfocitos T colaboradores: T h I (que participan en reacciones causadas por patógenos intracelulares) y Th2 (que participan en reacciones por parásitos). Tras la expo­ sición a un fragm ento de un antígeno presentado en una célula presentadora de antígenos, la población de linfo­ citos T se am plía m ediante m itosis y recluta linfocitos B. La población de linfocitos B aum enta por m itosis bajo la influencia de los linfocitos T Algunos de los linfocitos B se convierten en células de m em oria, m ientras que otros evolucionan a células plasmáticas, que secretan inm unoglobulinas para neutralizar los antígenos extracelulares. Las células plasmáticas son efectoras, y los linfocitos T colabo­ radores, células reguladoras, que no participan de form a directa en la respuesta. Los T h I y T H 2 son células supresoras, una función m ediada por sus citocinas secretoras. Los linfocitos T colaboradores son la diana de la infección por el VIH tip o 1 y la causa del síndrom e de inm unodeficiencia adquirida (sida). Una célula presentadora de antígenos puede reclutar a un linfocito T citolítico (CTL), que sufre una expansión m ediante mitosis. Los linfocitos T citolíticos se pueden unir a la célula presentadora de antígenos (p. ej., células infec­ tadas por un virus) y ocasionar su destrucción m ediante la liberación de la proteína form adora de poros perforina, las proteasas de tipo granzima y el ligando de Fas, que induce la apoptosis de la célula afectada. Los CTL son células efectoras. Las células citolíticas naturales (NK, n a tu ra l killer), que no pertenecen a la estirpe B ni T, no son activadas por antígenos (a diferencia de los linfocitos T colaboradores y citolíticos) y carecen de TCR. Las células I\1K se activan en respuesta a los interferones o a las citocinas derivadas de los macrófagos. • El sistema del com plem ento perm ite la destrucción de los patógenos m ediante un m ecanism o llam ado opsonización. Las proteínas del sistema del com plem ento, que se produ­ cen en su mayoría por los hepatocitos, «com plementan» el efecto de los anticuerpos, la lectina activadora de mañosa y la activación espontánea de C3. Una serie de proteínas del com plem ento construyen el com plejo de ataque de la mem brana (MAC) para inducir la lisis de las células infec­ tadas. Los reguladores del com plem ento (CReg) m odulan la actividad de la cascada del com plem ento para proteger a posibles víctimas involuntarias. El CReg CD59 tiene una especial im portancia porque evita el ensam blaje del MAC. La hem oglobinuria paroxística nocturna se debe a la destrucción de los eritrocitos que no expresan CD59. Los eritrocitos no protegidos son destruidos por la cascada del com plem ento.

• Ganglios linfáticos. La principal función de los ganglios es filtrar la linfa. Un ganglio está rodeado por una cápsula de tejido conjuntivo, que em ite separaciones (trabéculas) al interior del ganglio. El estroma del ganglio corresponde a una red tridi­ mensional de fibras reticulares (colágeno de tipo 111). La zona convexa del ganglio es la zona de entrada de varios vasos linfáticos aferentes con sus válvulas. La linfa atraviesa los senos subcapsular y paratrabecular. La parte cóncava del gan­ glio es el hilio, lugar en el que la arteria entra al ganglio y a una vena, y los vasos linfáticos salen para drenar esta estructura. El ganglio com prende una corteza y una m édula. La prim era se subdivide en una corteza externa, en la que se reconocen nodulos linfoides con linfocitos B, y en otra corteza profunda, en la que predom inan los linfocitos T (CD4+). Un nódulo o folículo linfoide se divide en m anto (zona situada frente a la cápsula) y un centro germinal, que contiene linfocitos B en proliferación que interaccionan con las células dendríticas foliculares (CDF). También existen macrófagos, que captan las partículas de la linfa y los antígenos opsonizados, y fagocitan los linfocitos B apoptósicos. Las CFD tienen una función presentadora de antígeno. Los linfocitos B y T llegan al ganglio a través de las vénulas poscapilares de la corteza interna. En la m édula hay cordones medulares, que contienen a los linfocitos B, las células plasmáticas y los macrófagos separados por senos medulares, unos espacios revestidos de células endoteliales que contienen la linfa que llega desde la región de la cortical del ganglio. Existen grandes vasos sanguíneos en la m édula cerca del hilio. • Timo. La principal función del tim o es la producción de linfocitos T a partir de los tim ocitos medulares. El tim o se origina en la tercera bolsa faríngea endodérmica (lugar de origen tam bién de la glándula paratiroides inferior). El tim o está rodeado por una cápsula de tejido conjuntivo que proyecta trabéculas hacia el interior del tejido. Existen vasos en las trabéculas y la cápsula. El tim o com prende varios lobulillos incom pletos. Cada uno de ellos consta de una corteza com pleta y una m édula com partida con lobulillos adyacentes. Dos características significativas son: 1) la ausencia de nódulos linfoides en la corteza, y 2 ) la presencia de corpúsculos de Hassall en la médula. Dos características funcionales im portantes son la barrera hem atotímica, presente en la corteza tímica, y las vénulas poscapilares, de la unión corticom edular.

El estrom a del tim o corresponde a una red tridim ensional de células epiteliales tímicas (CET) interconectadas m ediante desm osom as. Las CET derivan de un precursor com ún, que origina las células epiteliales tímicas corticales y m edulares cuando el factor de transcripción Foxnl está activo. La inactivación del gen F o x n l im pide el desarrollo del tim o, lo que se traduce en un fallo en el desarrollo de los linfocitos T con la consiguiente inm unodeficiencia congénita. Las CET corticales expresan en su superficie las m o lé cu­ las (VIHC necesarias para la selección clonal. Las CET m edulares, activadas por el gen aire, expresan proteínas propias necesarias para la deleción clonal de los linfocitos T autorreactivos. Las m utaciones del gen aire ocasionan una serie de enferm edades autoinm unitarias (incluida la poliendocrinopatía autoinmunitaria-candidiasis-distrofia ectodérm ica [APECED], denom inada tam bién síndrom e poliendocrino autoinm unitario de tipo 1 [APS-1]), dado que los linfocitos T autorreactivos pueden llegar a varios órga­ nos y tejidos. • Bazo. El bazo realiza una doble función: 1) la pulpa blanca es el com ponente inm unitario del bazo; los com ponentes de la pulpa blanca reaccionan frente a antígenos transpor­ tados por la sangre, y 2 ) la pulpa roja es un filtro que elim ina los eritrocitos envejecidos o lesionados y los gérm enes de la sangre circulante. El bazo tiene unos rasgos estructurales distintivos: 1) carece de corteza y m édula, y 2 ) al igual que sucede en el ganglio, tiene un nódulo linfático con un centro germinal y un m anto poblado de linfocitos B y células presentadoras de antígenos. A diferencia del nódulo linfático, tiene una arteria/arteriola rodeada de linfocitos T, la vaina linfoide periarteriolar (PALS). La pulpa roja tiene dos com ponentes: 1) los senos esplénicos, form ados por células endoteliales alargadas separa­ das por hendiduras estrechas que perm iten el paso de células, rodeadas de una lámina basal incom pleta y fibras reticulares laxas, y 2 ) los cordones esplénicos, que separan los senos esplénicos y contienen macrófagos, células plas­ máticas y células de la sangre. Existen dos tipos de circulación de la sangre: 1) circula­ ción abierta, en la cual los eritrocitos entran en los espacios de la pulpa roja, y 2 ) circulación cerrada, en la que los vasos arteriales se continúan con los sinusoides esplénicos.

10. SISTEM A IN M U N IT A R IO -L IN F Á T IC O

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11. S IS T E M A TEG U M EN TA R IO El tegumento es el órgano más extenso del organismo. Está constituido por dos componentes: 1 ) la piel, y 2 ) los derivados epidérmicos, como las uñas, el pelo y las glándulas (sudoríparas, sebáceas y la glándula mamaria). La piel tiene una especial importancia en la exploración física. Por ejemplo, su color puede indicar un trastorno: un color amarillento indica ictericia; un color azul grisáceo sugiere cianosis, indicio de una enfermedad cardiovascular o pulmonar; un color pálido orienta a una anemia, y la falta de pigmentación cutánea sugiere un albi­ nismo, un rasgo genético caracterizado por la falta de la enzima tirosinasa, implicada en la conversión del aminoácido tirosina en melanina. Muchas enfermedades infec­ ciosas e inmunológicas provocan unas alteraciones características en la piel que per­ miten el diagnóstico correcto. Además, la piel sufre procesos patológicos propios. La piel realiza varias funciones; 1) protección (función mecánica); 2) barrera frente a la humedad; 3) regulación de la temperatura corporal (conservación y disipación del calor); 4) defensa inespecífica (barrera frente a los gérmenes); 5) excreción de sales; 6 ) síntesis de vitam ina D; 7) órgano sensitivo, y 8 ) sistema de comunicación sexual.

Organización general y tipos de piel La piel está constituida por tres capas unidas firmemente entre ellas (fig. 11-1): 1 ) la epidermis externa, derivada del ectodermo; 2 ) la dermis más profunda, derivada del mesodermo, y 3) la hipodermis o capa subcutánea, que se corresponde con la fascia superficial en anatomía macroscópica. La piel se suele clasificar en dos tipos: 1) piel gruesa, y 2) piel fina. La piel gruesa (más de 5 mm de grosor) reviste las palmas de las manos y las plantas de los pies, y tiene una epidermis y una dermis gruesas. La piel fina (l-2m m de grosor) recubre el resto del cuerpo; la epidermis es delgada. La superficie de la piel en las palmas y plantas y en los dedos de manos y pies tiene unas crestas epidérmicas estrechas separadas por hendiduras. Cada cresta epidérmica se corresponde con una papila dérmica subyacente. Las crestas y las papilas son per­ manentes, siguen un patrón constante y son propias de cada individuo. La impresión de estas crestas genera las huellas dactilares, útiles en la identificación forense. La epidermis y la dermis muestran una superficie de contacto ajustada de forma estrecha en la unión dermoepidérmica, en la cual se localizan una lám ina basal y hemidesmosomas. Una cresta epidérm ica prim aria se entrelaza con una cresta dérmica prim aria subyacente (v. fig. 11-1). El pliegue interpapilar epidérmico, que se proyecta hacia abajo desde la cresta epidérmica primaria, se entrelaza con la cresta dérmica primaria, que se subdivide así en dos crestas dérmicas secunda­ rias. Una serie de papilas dérmicas se proyectan hacia arriba desde la superficie de cada cresta epidérmica secundaria hacia la región de la epidermis y se entrelazan con las proyecciones hacia abajo de la epidermis. Esta disposición se encuentra principalmente en la piel gruesa lampiña. Las papilas dérmicas son numerosas y ramificadas. En la piel fina, las papilas son cortas y escasas.

EPIDERMIS

La capa de epitelio escamoso estratificado de la epidermis se divide en cuatro tipos celulares distintos (fig. 1 1 -2 ): 1. El tipo celular predominante es el queratinocito, que se llama así porque su principal producto es la queratina, una proteína de tipo filamento intermedio. 2. Los melanocitos, las células derivadas de la cresta neural responsables de la producción de m elanina (fig. 11-3). 3. Las células de Langerhans, células dendríticas derivadas de un precursor medular que se comportan como células atrapadoras de antígenos que interaccionan con los hnfocitos T. ) 2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

I

339

Figura 11-1. Organización general de la piel Cresta epidérmica primaria Epidermis

Pliegue interpapilar

Dermis

-------------Papila dérmica

Hipodennis (tejido subcutáneo)

Crestas dérmicas secundarias

Cresta dérmica primarla

I__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ I

4. Las células de M erkel, derivadas de la cresta neural e implicadas en la sensi­ bilidad táctil. Los queratinocitos se organizan en cinco capas; 1) la capa basal (de células basales); 2) la capa espinosa (de células espinosas); 3) la capa granulosa (de células granulosas); 4) la capa lúcida (de células claras), y 5) la capa córnea (de células cornificadas). La primera capa comprende células con actividad metabólica, mientras que en las dos últimas hay células que sufren queratinización o cornificación, un proceso que implica cambios moleculares celulares e intercelulares. Las capas basal y espinosa constituyen la capa de M alpigio. La capa basal (o germinativo) sólo comprende una capa de queratinocitos cilindricos o cúbicos altos que reposan sobre una membrana basal. El citoplasma contiene filamentos intermedios asociados a desmosomas. Los haces de filamentos intermedios, que se reconocen con microscopía óptica, se llaman tonofilamentos. Los hemidesmosomas y los filamentos intermedios asociados anclan el dominio basal de las células basales con la membrana basal. Las células de la capa basal sufren mitosis. Mientras que algunas de las células en división se incorporan a la población de células madre de la capa basal, otras migran hacia la espinosa e inician un proceso de diferenciación, que culmina con la formación de la capa córnea.

Im portancia clínica: cicatrización de las heridas

La piel constituye una eficaz barrera protectora. Si una parte de la epidermis se lesiona o destruye, debe ser reparada con rapidez mediante un mecanismo secuencia! llamado curación o cicatrización de las heridas. Este mecanismo comprende cuatro estadios: 1 ) formación de un coágulo de plaquetas y fibrina; 2 ) reclutamiento de leucocitos; 3) neovascularización y proliferación celular, y 4) remodelación tisular. La cicatrización empieza con la formación de un coágulo de sangre, que cubre de forma temporal la herida abierta. En el capítulo 6 , «Sangre y hematopoyesis», se ha comentado que el coágulo corresponde a plaquetas inmersas en una trama fibrosa de moléculas de fibrina entrelazadas que se forman cuando la trombina rompe el fibrinógeno. En el capítulo 6 también se ha indicado que las plaquetas contienen el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) almacenado en sus gránulos a . El PDGF y otros factores de crecimiento se hberan cuando las plaquetas se desgranulan y los leucocitos llegan al lecho de la herida. Los queratinocitos y las células endoteliales expresan la citocina CXC (cisteína-X-cisteína) y el receptor CXC, que recluta Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 11-2. Capas de la epidermis en una piel gruesa

Capa córnea p

Capa lúcida Capa granulosa

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Capa espinosa Mitocondria

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Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 11-8. Los melanocitos, derivados de la cresta neural, pigmentan y protegen la piel Tonofilamentos (filamentos intermedios que

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desm osóm ica-------------r r (desmoplaquina) Cadlierinas

Prolongaciones del citoplasma a modo de espinas

Melanocito

Dermis

Granulos de melanina transferidos a los queratinocitos

Los queratinocitos de la capa espinosa se reconocen en un corte tangencial de la epidermis. Obsérvense las prolongacio­ nes citoplásmicas a modo de espinas de los queratinocitos. Estas prolongaciones contienen haces de tonofilamentos insertados en las placas de los desmosomas que unen las prolongaciones celulares derivadas de los queratinocitos adyacentes.

Cuadro 11-B | Trastornos de la q u e ratin izac ió n Capa basal Queratinas predominantes: queratinas 5 y 14 Trastorno: epidermólisis ampollosa simple Capa espinosa Queratinas predominantes: queratinas 1 y 10 Trastorno: hiperqueratosis epidermolítica Capa granulosa/córnea Queratina predominante: queratina 9 (palmas y plantas) Trastorno: queratodermia epidermolítica palmoplantar Defectos de los desmosomas Desmoplaquinas; cadherinas Trastorno: queratodermia palmoplantar estriada Cubierta de células cornificadas (CCC) Loricrina y transglutaminasa 1 (TGA-1) Trastorno: síndrome de Vohwinkel (loricrina) y eritrodermia ictiosiforme congénita (TGA-1) Alteraciones del metabolismo de los lípidos que afectan a la CCC Trastorno: síndrome de Sjógren-Larsson

Los desmosomas unen las prolongaciones citoplásmicas (o espinas) de los queratinocitos adyacentes

se liberan de la superficie de la epidermis y progresivamente son sustituidas de forma continua por los queratinocitos de las capas internas. Otras dos características de la epidermis son: 1 ) la expresión de queratinas específica de cada capa durante la diferenciación de los queratinocitos (v. fig. 11-5), y 2) la existencia de uniones herméticas y desmosomas en la epidermis. El mante­ nimiento de la red tridimensional de queratinocitos firmemente unidos resulta esencial para la función protectora de la barrera de permeabilidad. En el capítulo 1, «Epitelio», se han anaUzado la estructura y los componentes de las uniones herméticas, los desmosomas y las queratinas de los filamentos interme­ dios, incluidos algunos procesos patológicos como las enfermedades ampollosas, epidermolíticas y prohferativas (v. cuadro 11-B).

Melanocitos

Los melanocitos son unas células ramificadas que se localizan en la capa basal de la epidermis (fig. 11-8; v. fig. 11-3). Los melanocitos derivan de los melanoblastos, una célula precursora procedente de la cresta neural. El desarrollo del melanoblasto a melanocito es controlado por el ligando factor de células madre, que interactúa con el receptor c-kit, una tirosina cinasa unida a la membrana. El desarrollo de los mastocitos, de las células germinales primordiales y de las células madre hematopoyéticas depende también de la interacción entre este factor de células madre y el receptor c-kit. 11. SISTEM A TEG U M E N TA R IO

347

Figura 11-9. Síntesis y transporte de la melanina desde los melanocitos a los queratinocitos

D Los premelanosomas, derivados del

Desmosomacon tonotilamentos unidos. No se reconocen desmosomas entre los queratinocitos y los melanocitos.

aparato de Golgi, contienen melanina, un pigmento generado mediante la oxidación

de la tirosina a DOPA (1,3,4-dihidroxifeniiaianina) a melanina.

Queratinocito

La melanina tiene una estructura fila­ mentosa dentro del premelanosoma (melanofilamentos). Los melanofilamentos no son visibles en los melanosomas.

Melanosoma

Aparato de Golgi

Diferenciación de los melanocitos Los melanocitos sufren una detención del ciclo celular y expresan las proteínas ne­ cesarias para la síntesis de melanina. El factor de transcripción asociado a la microftalmía (MITF) mantiene la reserva de progenitores de los melanocitos en los adultos

Los melanosomas se desplazan por la dendrita siguiendo los microtúbulos gracias a su interacción con la

cinesina.

Cuando alcanzan la periferia, los melanosomas se sueltan de los microtúbulos y se unen a la actina F (localizada en la región subcortical de las dendritas) mediante la interacción con el motor molecular miosina Va reclutado hacia el melanosoma por la melanofilina (un adaptador) ligado a Rab27a (existente en la membrana de los melanosomas). Los melanosomas son transferidos a los queratinocitos vecinos. El síndrome de Griscelli, que asocia albinismo parcial de pelo y piel, se debe a mutaciones del gen miosina Va. Un subgrupo de pacientes con este síndrome también tiene mutaciones de los genes Rab27a y melanofilina.

La expresión del l/IT F se produce después de que la hormona estimuladora de los melanocitos a (MSH-a) se una al receptor de melanocortina 1 (MC1R) en los melano­ citos.

M SH -a

MC1R cAMP

ERK MITF

P

Cubierta nuclear ADN

Melanosoma dentro de una dendrita

Q Los melanosomas contienen melanina madura. Son transportados a lo largo de las dendritas (prolongaciones citoplásmicas) hacia los queratinocitos adyacentes de la capa espinosa.

Transporte de los melanosomas

y regula la diferenciación de los melano­ citos.

^

Q Los gránulos de melanina son internalizados por los queratinocitos adyacentes. Los gránulos de melanina forman una cubierta protectora nuclear frente a la radiación ultravioleta.

Melanocito —

Premelanosoma

Membrana plasmática

Gránulos de melanina

MITF

P

Actividad génica relacionada con la diferenciación de los melanocitos

La unión de MSH-a con MC1R determina que se produzca monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), que se active la proteína de unión al elemento de respuesta al cAMP (CREB) en el ADN y que aumente la expresión del MITF El MITF se libera hacia el citoplasma, donde se fosforila por la vía de las cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK). El MITF tosforilado se transloca al núcleo y estimula la expresión de enzimas (p. ej., tirosinasa) implicadas en la síntesis de melanina, en la detención del ciclo celular y en la supervivencia de los melanocitos. La ausencia de MITF funcional causa albinismo o encanecimiento prematuro. En el melanoma se

produce una expresión excesiva del MITF

Los melanocitos llegan a la epidermis en desarrollo y siguen como células inde­ pendientes, sin establecer uniones desmosómicas con los queratinocitos en diferen­ ciación. El recambio de los melanocitos es más lento que el de los queratinocitos. Los melanocitos elaboran la melanina, localizada dentro de los melanosomas, que son transferidos a los queratinocitos adyacentes a través de sus prolongaciones celulares ramificadas, que se denominan dendritas de los melanocitos, y luego son liberados mediante secreción citocrina (fig. 11-9; v. cuadro 11-C). Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 11-10. Célula de Langerhans, una célula dendrítica presentadora de antígeno de la epidermis Q

La célula de Langerhans deriva de un

Antígeno

precursor de monocilos en la médula

ósea. Los monocitos de la epidermis se convierten en células de Langerhans (células dendn'ticas) e interaccionan con los queratinocitos a través de las E-cadherInas de su superficie. Como células presentadoras de antígenos, las células de Langerhans controlan los antígenos extraños que contactan con la epidermis. En la dermis también hay cé­ lulas dendn'ticas.

El gránulo de Birbeck contiene las proteínas langerina y CD1a, implicadas en la captación y presentación de antígenos. Célula de Langerhans con un núcleo de forma irregular y citoplasma claro en la capa espinosa.

o

.'. * o

Célula de Langerhans con ramificaciones en la epidermis (inmunomarcada para la proteína StOO).

Q Las células de Langerhans captan un antígeno epidérmico a través de la langerina (una lectina de tipo C que se une a residuos de mañosa) y la CD1a.

Q Las células de Langerhans salen de la epidermis, entran al sistema linfático y son transportadas a un ganglio linfático regional.

Q

En el ganglio, las células de Lan­ gerhans interaccionan con los linfocitos T de la parte profunda de la corteza. Los linfocitos T, activados por el antígeno epidérmico, vuelven a entrar en la cir­ culación. se extravasan en el lugar donde se encuentra el antígeno epidérmico y secretan citocinas proinflamatorias.

Lámina basal Inmunohistoquímica temada de Gray’s Anatomy, 40th edition, London, Ctiurchill Livingstone, 2008.

Melanocito

Inicialmente, la melanina se almacena dentro de un premelanosoma rodeado de membrana y derivado del aparato de Golgi. La melanina se produce por la oxidación de la tirosina a 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) por la enzima tirosinasa. La DOPA se transforma posteriormente en melanina, que se acumula en los melanosomas, los granulos de melanina maduros que se distribuyen a lo largo de las den­ dritas del melanocito. La secreción citocrina viene precedida por el transporte de los melanosomas a lo largo de los microtúbulos citoplásmicos gracias a la proteína motora cinesina. Los melanosomas son transportados, posteriormente, a una red de tractos de actina F localizados por debajo de la membrana plasmática. La transferencia de los melano­ somas tiene lugar cuando la melanofilina, una proteína adaptadora, se liga a Rab27a, una proteína insertada en la membrana del melanosoma. El motor molecular basado en la actina F miosina Va se liga al complejo melanofilina-Rab27a y transporta el melanosoma a la membrana plasmática. La melanina extruida mediante exocitosis es captada por los queratinocitos adyacentes e internalizada mediante endocitosis. Las características moleculares de la miosina V no convencional se exponen en el capítulo 1, «Epitelio». 11. SISTEM A TEGUIVIENTARIO

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Figura 11-11. Los hemidesmosonias son la diana de los autoanticuerpos responsables de las enfermedades ampollosas Filamentos de queratina (tonofilamentos)

Filamentos intermedios de queratina (tonofilamentos)

'4 ' i *

K a

r

JtWi.- '- '

'

--i/ -

-r

w

BPAG1 (antígeno 1 BPAG2 (antígeno 2 del penfigoide ampolloso) 230 kDa

del penfigoide ampolloso) 180 kDa

Subunidad Integrina de la integrina P4

Filamento de anclaje (lamininaS)

El BPAG1 (un miembro de la familia de las plaquinas) y el BPAG2 (una proteína transmembrana con un dominio extracelular colágeno) conectan la lámina basal con los filamentos intermedios. La plectina (un miembro de la familia de las plaquinas) y la subunidad P 4 de la integrina (que forman un complejo con la subunidad a 6 de la integrina) unen la lámina basal con los filamentos intermedios.

Hemídesmos ornas

Además de los melanocitos, se encuentran células productoras de melanina en el plexo coroideo, la retina y el cuerpo ciliar del ojo. El albinismo es consecuencia de la incapacidad de las células para sintetizar melanina. El síndrome de Griscelli se debe a mutaciones del gen miosina Va. Los pacientes con este síndrome tienen pelo plateado, albinismo parcial, defectos neurológicos ocasionales e inmunodeficiencia (por un déficit en el transporte vesicular y la secreción de los linfocitos T citolíticos). Se producen algunos trastornos similares de la pigmentación por mutaciones de los genes Rab27a y melanofilina. Cuadro 11-C | D ifere n cia ció n m e lan o cític a ' El proceso de diferenciación melanocítica es regulado por MITF Este tiene dos papeles fundamentales: 1) de­ tener el ciclo celular de los melanocitos, y 2 ) estimular la expresión de los genes que codifican las proteínas implicadas en la producción de melanina. ' La unión del M SH-a con el MC1R estimula la produc­ ción de cAMP, que activa la expresión génica del MITF tras la unión al CREB. El MITF se transloca al cito­ plasma del melanocito, se fosforila por la vía ERK, regresa al núcleo celular y aumenta la expresión de proteínas para detener el ciclo celular del melanocito, aumentar la supervivencia de la célula y producir melanina. ' Se describe la sobreexpresión del MITF en pacientes con melanoma. Los melanomas representan aproximada­ mente el 4% de los tumores malignos de la piel, pero son responsables del 80% de las muertes por cáncer cutáneo. Clínicamente, los sujetos con sobreexpresión del MITF presentan mal pronóstico y no suelen responder a la quimioterapia. La inhibición de la función MITF sería una diana terapéutica deseable para el melanoma.

350 I

Células de Langerhans (células dendríticas)

Las células de Langerhans derivan de la médula ósea, aparecen en la epidermis a modo de centinelas inmunológicos y están implicadas en las respuestas inmunitarias y, sobre todo, en la presentación de antígenos a los linfocitos T (fig. 11-10). Las células de Langerhans, que contienen un antígeno epidérmico, entran a un vaso linfático dérmico y migran hacia los ganglios hnfáticos regionales, donde interaccionan con los hnfocitos T en la parte profunda de la corteza (zona de los linfocitos T). Los hnfocitos T, activados por el antígeno epidérmico, entran de nuevo a la circulación sanguínea, llegan al lugar en el que está presente el antígeno epidér­ mico y liberan citocinas proinflamatorias en un intento de neutralizar el antígeno. Igual que sucede con los melanocitos, las células de Langerhans tienen prolon­ gaciones citoplásmicas (células dendríticas) que se extienden entre los queratinocitos de la capa espinosa sin establecer contactos desmosómicos, pero asociándose con estas células mediante E-cadherina. Las células de Langerhans expresan CD la , un marcador de superficie celular. CD la interviene en la presentación de antígenos no peptídicos (p. ej., a-galactosilceramida) a los linfocitos T. En el núcleo de una célula de Langerhans aparece una hendidura y su citoplasma muestra unas inclusiones características a modo de raqueta de tenis (gránalos de Birbeck) asociados a la proteína langerina. Esta es una lectina transmembrana de tipo C (dependiente de calcio), que facilita la captación de fragmentos microbianos que contienen mañosa para su traslado al compartimento endosómico.

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Las células de Langerhans utilizan CD la y langerina para poner en marcha respuestas inmunitarias celulares frente a M ycobacterium leprae, el agente causante de la lepra o enfermedad de Hansen, una entidad neurológica que afecta principal­ mente a las extremidades. Las células de Schwann productoras de mielina son su diana principal. En estadios precoces, los individuos infectados desarrollan nodulos cutáneos en la cara y en el resto del cuerpo, tras lo cual se produce una paráUsis o pérdida de sensibiUdad en las regiones afectadas, que puede culminar en la pérdida de los dedos de los pies y las manos. En fases avanzadas se produce ceguera. El tratamiento con múltiples fármacos, incluidas la rifampicina, la clofacimina y la dapsona, se aplica en todos los casos de lepra.

Células de M erkel

Las células de Merkel se parecen a queratinocitos modificados, se localizan en la capa basal y abundan en las puntas de los dedos. Se trata de células mecanorreceptoras unidas a los queratinocitos adyacentes a través de desmosomas y que están en contacto con la fibra nerviosa mielínica aferente que se proyecta desde la dermis a la epidermis. La fibra nerviosa pierde su mielina tras atravesar la lámina basal epi­ dérmica y se expande en una terminación sensitiva a modo de placa, la placa ner­ viosa, que se encuentra en contacto con la célula de Merkel (v. fig. 11-3). El núcleo adopta una forma irregular y el citoplasma contiene abundantes gránulos, que posiblemente correspondan a neurotransmisores.

DERMIS

La dermis está formada por dos capas sin límites definidos: 1) la dermis papilar, que corresponde a numerosas papilas que se interdigitan con los pliegues epidérmicos para formar la región de la unión dermoepidérmica. La superficie de contacto es estabilizada por los hemidesmosomas, que anclan los queratinocitos basales con la lámina basal. El tejido conjuntivo laxo (fibroblastos, fibras de colágeno y fibras elásticas finas) aporta un anclaje mecánico y nutrientes a la epidermis suprayacente. 2) La dermis reticular, que está constituida por gruesos haces de fibras de colágeno y fibras elásticas groseras. Los hemidesmosomas en el dominio basal de los queratinocitos de la capa basal unen la epidermis con la membrana basal y la capa papilar de la dermis mediante un com­ plejo de filamentos de anclaje lámina/placa, según se muestra en la figura 11-11. Los componentes moleculares y estructurales del hemidesmosoma tienen una notable importancia para comprender las enfermedades ampollosas de la piel. En el capítulo 1, «Epitelio», se analiza la importancia clínica de los hemidesmosomas y de los filamentos intermedios (v. figs. 1-36 y 1-37 y cuadro 11-B). Los foh'culos pilosos y las glándulas sudoríparas y sebáceas son derivados de la epidermis que se localizan en distintas zonas de la dermis.

IRRIGACIÓN Y VASCULARIZACIÓN LINFÁTICA

La irrigación cutánea tiene una función esencial: la termorregulación. Una función secundaria es la nutrición de la piel y de los apéndices. La disposición de los vasos permite una modificación rápida del flujo según la necesidad de perder o conservar el calor. Se reconocen tres redes interconectadas en la piel (fig. 1 1 - 1 2 ): 1. El plexo subpapilar, que se localiza en la capa papilar de la dermis. 2. El plexo cutáneo, en la unión entre la dermis papilar y reticular. 3. El plexo subcutáneo o hipodérmico, situado en el tejido adiposo subcutáneo o hipodermis. El plexo subpapilar da origen a bucles capilares aislados dentro de cada papila dérmica. La sangre venosa del plexo subpapilar se drena en venas del plexo cutáneo. Las ramas de los plexos hipodérmico y cutáneo nutren al tejido adiposo de la hipodermis, las glándulas sudoríparas y el segmento más profundo del folículo piloso. Las anastomosis arteriovenosas (comunicaciones) entre la circulación arterial y venosa permiten eludir la red capilar. Son frecuentes en las regiones reticular e hipodérmica de las extremidades (manos, pies, orejas, labios, nariz) e intervienen en la termorregulación corporal. Las comunicaciones vasculares, sometidas a control vaso­ motor autónomo, limitan el flujo por los plexos superficiales para reducir la pérdida de calor, asegurando así la circulación cutánea profunda. En algunas regiones corporales (p. ej., la cara), la circulación cutánea se ve afectada también por el estado emocional. 11. SISTEM A TE G U M E N TA R IO

I 351

Figura 11-12. Irrigación de la piel

Dermis

Una forma especial de comunicación arteriovenosa que se encuentra en la peri­ feria es el aparato glómico. El glomo corresponde a un conducto revestido de endotelio rodeado por células cúbicas de tipo glómico y con una rica inervación. Los vasos linfáticos son espacios ciegos revestidos de células endoteliales y loca­ lizados por debajo de la capa papilar de la dermis, que recogen el líquido intersticial para devolverlo a la circulación general. También transportan las células de Langerhans hasta los ganglios linfáticos regionales.

Im portancia clínica: enferm edades vasculares

Las enfermedades vasculares locales y generalizadas pueden afectar a la red vascular cutánea. Las púrpuras no inflamatorias (extravasación de sangre en la dermis a partir de vasos pequeños) pueden ser pequeñas (petequias, menores de 3 mm de diámetro) o grandes (equimosis). Los trastornos de la coagulación, las enfermedades de los eritrocitos (drepanocitosis) y los traumatismos son causas frecuentes. La urticaria aguda es una reacción transitoria debida a un aumento de la permea­ bilidad vascular asociado a edema en la dermis. En el capítulo 4, «Tejido conjuntivo», se analiza el mecanismo de desgranulación de los mastocitos y la liberación de histamina como factores determinantes. Las vasculitis son un conjunto de trastornos caracterizados por inflamación y lesión de la pared vascular. La mayor parte de las vasculitis cutáneas afectan a los vasos pequeños, principalmente a las vénulas.

RECEPTORES SENSITIVOS

En la piel y otros órganos existen principalmente tres tipos de receptores sensitivos (flg. 11-13): 1) exterorreceptores; 2) propiorreceptores, y 3) interorreceptores. Los exterorreceptores aportan información sobre el ambiente externo. Los pro­ piorreceptores se localizan en el músculo (huso muscular), los tendones y las cáp­ sulas articulares, y aportan información sobre la posición y el movimiento del cuerpo. Los interorreceptores proporcionan información sensitiva de los órganos internos del cuerpo. Otra clasificación de los receptores sensitivos se basa en el tipo de estímulo frente al cual responden: 1) mecanorreceptores; 2) termorreceptores, y 3) nocirreceptores. 352 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 11-13. Receptores sensitivos de la piel Corpúsculo de Meissner Presente en las papilas dérmicas Receptor táctil

Fibra nerviosa amielínica

Fibra de colágeno

Célula de Merkel Célula originada en la cresta neural en la capa basal de la epidermis Receptor táctil (alta resolución)

Órgano terminal Terminación nerviosa Terminaciones peritriquial de Ruffini nerviosas libres Fibras nerviosas Responde al Carecen de mielina o enrolladas alrededor de estiramiento de células de Schwann Responden al dolor y a Corpúsculo de Pacini la base de un folículo piloso, estimuladas por la temperatura Sensible a la presión el movimiento del pelo

Neurotransmisor

Fibra de colágeno

Epidermis Células táctiles epitelioides discoides

Dermis ibra nerviosa _ miellnizada

Disco de Merkel (terminación nerviosa)

__ Cápsula de tejido conjuntivo

Hipodermis Presente en los dedos, las manos, los pies, la parte anterior del antebrazo, los labios y la lengua

Presente en piel con o sin pelo

Presente en la epidermis y el epitelio corneal

Órgano terminal de Ruffini Presente en la piel y la cápsula articular Corpúsculo de Pacini Presente en la

Glándula sudorípara

Corpúsculo de Pacini

-

ÍC ¿ Papila dérnaica

Corpúsculo de Meissner

Epidermis

Los mecanorreceptores responden a la deformación mecánica del tejido o del propio receptor (p. ej., por distensión, vibración, presión o tacto). Los mecanorre­ ceptores pueden ser exterorreceptores y propiorreceptores. Los termorreceptores responden al frío o al calor. Los nocirreceptores (o receptores del dolor) responden ante estímulos dolorosos. La piel y el tejido subcutáneo contienen receptores que responden a estímulos como el tacto, la presión, el calor, el frío y el dolor. El mecanorreceptor más sencillo es la terminación nerviosa desnuda, que carece de vaina de mielina. Estas terminaciones se encuentran en la epidermis de la piel y en la córnea del ojo. Las terminaciones nerviosas desnudas responden a la presión ligera y al tacto. El segundo tipo de mecanorreceptor es el disco de Merkel. La terminación nerviosa de este receptor distingue el tacto y forma una estructura discoide aplanada unida a la célula de Merkel, presente en el estrato basal de la epidermis. 11. SISTEM A TEG U M E N TA R IO

353

Figura 11-14. Vías de migración de las células madre de los queratinocitos Célula epidérmica difarsnciada (capa córnea)

Epidermis

O Vía de las células

madre bulbo-epidertnis

Músculo erector del vello Bulbo folicular Glándula sebácea

-Q

Vía de las células madre bulbo-glándula sebácea

- Q Vía de las células madre bulbo-pelo

Dermis Papila dérmica

Las células madre de ciclo lento (llamadas también queratinocitos clonógenos) de la región del bulbo del folículo piloso pueden seguir las siguientes vías de migración independientes: Q En la vía de las células madre del bulbo-epidermis, las células madre migran hacia arriba para llegar a la epidermis siguiendo la lámina basal. Las células madre de los queratinocitos proliferan en el seno de la capa basal y se diferencian en sentido vertical hasta convertirse en las células ricas en queratina de la capa córnea, En la vía de las células madre bulbo-glándula sebácea, los queratinocitos clonógenos del bulbo folicular

Q

responden a las señales morfogénicas para generar las

glándulas sebáceas.

Q En la vía de las células madre del bulbo-pelo, las células migran hacia abajo y dan lugar a la población de células localizada en el vértice de la papila dérmica. Estas células dan origen a la vaina radicular interna, a la corteza y a la médula del pelo.

El tercer tipo de mecanorreceptor corresponde a dos receptores encapsulados: 1) el corpúsculo de Meissner, y 2) el corpúsculo de Pacini. El corpúsculo de Meissner se localiza en las papüas dérmicas y representa aproxima­ damente la mitad de los receptores táctiles de las manos y los dedos. Se trata de un receptor adaptado para la detección de la forma y de la textura durante el tacto activo. El corpúsculo de Pacini se localiza en la hipodermis o dermis profunda y res­ ponde a los estímulos vibratorios transitorios, por lo que es un receptor para la presión profunda. El cuarto tipo es la terminación nerviosa peritriquial muy sensible y que rodea la base y el tallo del folículo piloso. El simple movimiento del pelo sirve para esti­ mular la terminación nerviosa de este receptor.

HIPODERMIS (FASCIA SUPERFICIAL) La hipodermis, o capa subcutánea de la piel, es la continuación en profundidad de la dermis. Está constituida por tejido conjuntivo laxo y células adiposas, que crean una capa de grosor variable según la localización corporal. La hipodermis facilita la moviUdad de la piel y el tejido adiposo contribuye al aislamiento térmico y al almacenamiento de energía metabólica, además de com­ portarse como absorbente de impactos. La hipodermis contiene músculos en la cabeza y el cuello (p. ej., músculo cutáneo superficial). No se encuentra tejido adiposo en la región subcutánea de los párpados, el clitoris o el pene.

APÉNDICES CUTÁNEOS: PELO

Durante el desarrollo, la epidermis y la dermis interaccionan para desarrollar las glándulas sudoríparas y otros apéndices, como el pelo. El primordio del folículo piloso (llamado germen del pelo) se forma como un agregado celular en la capa basal de la epidermis, inducido por moléculas transmisoras de señales de fibroblastos del mesodermo dérmico. Conforme los agregados de células epidérmicas basales se extienden hacia la dermis, los fibroblastos dérmicos crean un pequeño nódulo (llamado papila dér­ mica) por debajo del germen del pelo. La papila dérmica ejerce presión sobre el centro de este germen del pelo, cuyas células se dividen y diferencian para formar el tallo queratinizado del pelo. Los melanocitos presentes en el germen del pelo producen y transfieren la melanina al tallo. Un engrosamiento bulboso (llamado bulbo folicular) en un lateral del germen del pelo contiene las células madre (queratinocitos clonógenos) que pueden migrar 354 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 11-15. Estructura del pelo Folículo piloso

Tallo del pelo

Folículo piloso (corte transversal)

Epidermis

Dermis Bulbo piloso

Hipodermis

Tallo del pelo

Vaina radicular externa (la vaina radicular interna no se reconoce a este nivel)

Región del bulbo folicular Vaina de tejido conjuntivo

Vaina radicular externa (crecimiento hacia dentro de la epidermis)

— Folículo piloso

Vaina radicular interna (que se forma en el bulbo del pelo)

Cutícula del pelo

Corteza del pelo

Conducto de la glándula sebácea

Zona queratógena, en la que

las células del folículo piloso en maduración acumulan queratina dura (queratinización)

Las células epiteliales que cubren el vértice de la papila dérmica dan lugar a la médula del pelo. Las células laterales originan la corteza del pelo. Las células en el margen generan la cutícula.

Vaina de tejido conjuntivo Vaina radicular externa Vaina radicular interna

Bulbo piloso Papila dérmica con vasos sanguíneos

Zona de células en división de la matriz pilosa, comparable con la capa basal de la epidermis. Esta zona contiene los melanocitos, que

Corteza del pelo (corte tangencial) Células con gránulos de tricofiialina

Bulbo piloso

dan el color al cabello mediante la transferencia de melanina a las células de la matriz. Los pacientes con síndrome de Griscelli tienen pelo plateado por una mutación del gen miosina \/a implicado en el transporte de los melanosomas que contienen melanina.

Papila dérmica

y regenerar el tallo del pelo, la epidermis y las glándulas sebáceas (fig. 11-14) en respuesta a señales morfogénicas. El primer pelo que aparece en el embrión humano es fino, no pigmentado, aparece separado y se llama lanugo. Se elimina antes del nacimiento y es sustituido por un pelo corto e incoloro llamado vello. El pelo terminal sustituye al vello, que persiste tal cual en las denominadas regiones lampiñas de la piel (la frente del adulto o las axilas de los lactantes). Los folículos pilosos son las invaginaciones tubulares de la epidermis responsables del crecimiento del pelo. Los folículos pilosos se renuevan de forma constante, con alternancia de fases de crecimiento (anagén) y regresión (catagén) y reposo (telogén). 11. SISTEM A TEG U M E N TA R IO

355

Cada folículo piloso consta de dos partes (fig. 11-15): 1) el tallo del pelo, y 2 ) el bulbo piloso. El tallo del pelo es una estructura queratinizada filamentosa que aparece en casi toda la superficie corporal, con la excepción de la piel gruesa de las palmas y las plantas, la superficie lateral de los dedos de las manos y los pies, los pezones, y el glande y el clitoris, entre otras zonas. Un corte transversal del tallo del pelo de un pelo grueso muestra tres zonas concéntricas que contienen células queratinizadas: 1) la cutícula; 2) la corteza, y 3) la médula (esta última capa falta en la piel fina). El tallo del pelo corresponde a queratina dura. El bulbo piloso es la porción terminal expandida del folículo piloso invaginado. Un tejido conjuntivo vascularizado central (papila dérmica) se proyecta dentro del bulbo piloso. El tallo del pelo está rodeado por: 1) la vaina radicular externa, un crecimiento descendente de la epidermis, y 2 ) la vaina radicular interna, generada por el bulbo piloso (la matriz del pelo). Está constituido por tres capas de queratina blanda (que forma desde el exterior al interior las capas de Henle y Huxley, y la cutícula de la vaina radicular interna, adyacentes a la cutícula del tallo del pelo). La queratinización del pelo y de la vaina radicular interna se produce en una región denominada zona queratógena, lugar de transición entre las células epidér­ micas en maduración y la queratina dura. La vaina radicular externa no se origina en el bulbo piloso. El folículo piloso se rodea de una capa de tejido conjuntivo y se asocia al músculo erector del vello, un haz de fibras de músculo liso alineadas en ángulo oblicuo res­ pecto del folículo y unidas al bulbo folicular. El sistema nervioso autónomo controla el músculo erector del vello, que se contrae con el miedo, ante una emoción fuerte y con las bajas temperaturas. El folículo piloso se asocia a glándulas sebáceas, cuyo conducto excretor se conecta con la luz del folículo. Cuando el músculo erector del vello se contrae, el vello se eriza y esto empuja al sebo fuera de la glándula sebácea hacia la luz del folículo piloso. El color del pelo depende de la cantidad y de la distribución de la melanina en el tallo del pelo. El pelo rubio contiene pocos melanosomas, y en el gris hay pocos melanocitos y poca melanina. El rojo tiene una melanina distinta químicamente y los melanosomas son redondeados en lugar de elipsoides. Una estructura que no se reconoce en los cortes histológicos convencionales del pelo son las terminaciones nerviosas peritriquiales que rodean la base del folículo. Este nervio se estimula por el movimiento del pelo (v. fig. 11-13). En este mismo capítulo se ha comentado ya la participación de la miosina Va en el transporte de los melanosomas que contienen melanina a los queratinocitos (llamadas células de la matriz en el bulbo piloso) y la falta de pigmentación del pelo en pacientes con el síndrome de GrisceUi, debido a mutaciones de los genes miosina Va, Rah27a y melanofilina.

Células m adre de los queratinocitos y folículo piloso

La epidermis es contigua a la vaina radicular externa del folículo piloso, una estructura responsable del desarrollo del tallo del pelo. Cuando se pierde la epidermis en casos de quemaduras graves, las células madre de los queratinocitos migran hacia arriba desde el bulbo folicular para regenerar la epidermis y repoblar así las células de la capa basal con alta capacidad proliferativa y capaces de autorrenovarse (v. fig. 11-14). Estas células madre también pueden originar los folículos pilosos y las glándulas sebáceas. Dos vías de transmisión de señales estimulan a las células madre para que se incorporen a la vía de diferenciación epidérmica: 1 ) la vía de transmisión de señales W nt (relacionada con wingless), y 2) la vía de transmisión de señales Notch. La vía W nt resulta importante para la morfogenia del folículo, mientras que la vía Notch estimula la diferenciación epidérmica en la epidermis posnatal. Durante la embriogénesis, la vía de la proteína morfogénica ósea (BMP) esti­ mula la diferenciación ectodérmica hacia la conversión en células epidérmicas.

GLÁNDULAS

Las glándulas de la piel son: 1) glándulas sebáceas (fig. 11-16); 2) glándulas sudo­ ríparas (apocrinas y ecrinas) (figs. 11-7 y 11-8), y 3) glándulas mamarias. La glándula mamaria se analiza en el capítulo 23, «Fecundación, placentación y lactancia». 356 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 11-16. Glándula sebácea: secreción holocrina

Las glándulas sebáceas son apéndices del folículo piloso. Sus cortos conductos, revestidos de un epitelio escamoso estratificado en continuidad con el de la vaina radicular externa del pelo, desembocan en el conducto del pelo. Existen glándulas sebáceas independientes del pelo en los labios, las areolas de los pezones, los labios menores y la superficie interna del prepucio.

O Las células basales regeneran a las células secretoras de sebo perdidas durante el proceso de secreción holocrina.

Q Las células secretoras de sebo situadas encima de las células basales empiezan a acumular la secreción oleosa dentro de gotfculas citoplásmicas. Q En las proximidades del conducto acinar, los núcleos de las células secretoras de sebo se retraen y degeneran, y las gotículas de sebo que coalescen son liberadas hacia el conducto corto, Los ácinos no tienen una luz verdadera,

Las células basales se dividen por mitosis y acumulan llpidos conforme se desplazan hacia la parte central del ácino. El sebo es una secreción oleosa de las células sebáceas, que se libera mediante un mecanismo holocrino, que se asocia a la destrucción de toda la célula, que pasa a ser parte de la secreción.

s

La glándula sebácea es una glándula holocrina sacular simple, que se encuentra por toda la piel, salvo en las palmas y en las plantas. Su porción secretora se localiza en la dermis y el conducto excretor se abre en el cuello del folículo piloso. Las glándulas sebáceas pueden ser independientes de los pelos y abrirse directamente en la superficie de la piel en la región de los labios, en el ángulo de la boca, en el glande del pene, en los labios menores y en el pezón mamario. Las porciones secretoras de la glándula sebácea corresponden a grupos de alvéolos conectados al conducto excretor mediante un conductillo corto. Cada alvéolo se reviste de células que recuerdan a adipocitos multiloculares con numerosas gotículas lipídicas. El conducto excretor está revestido de un epitelio estratificado escamoso, que se continúa con la vaina radicular externa del pelo y la epidermis (capa de Malpigio). La secreción oleosa de la glándula (sebo) es liberada sobre la superficie del pelo y la epidermis.

Glándulas sudoríparas

Existen dos tipos de glándulas sudoríparas: 1) ecrinas (merocrinas) (v. fig. 11-17), y 2 ) apocrinas (v. fig. 11-18). Las glándulas sudoríparas ecrinas son glándulas tubulares contorneadas simples y participan en el control de la temperatura corporal. Las glándulas ecrinas son inervadas por fibras nerviosas colinérgicas. La porción secretora de la glándula 11. SISTEM A TEG U M E N TA R IO

357

Figura 11-17. Glándulas sudoríparas ecrinas: secreción merocrina Acino

Conducto excretor

Glándula tubular contorneada en la parte profunda de la dermis o la hipodermis

El conducto excretor está revestido por dos capas de células cúbicas (salvo en la epidermis, en la que el conducto no presenta ningún revestimiento epitelial)

í;

A

1;

Luzdelácino Agua y electrólitos Glucoproteínas “

2

O®

8>

S>o

Célula oscura

Glándula sudorípara ecrina (merocrina) Q Las células oscuras apicales secretan glucoproteínas mediante exocitcsis (secreción merocrina). Q Las células claras basales secretan agua y electrólitos hacia los canalículos intercelulares, que llegan a la luz del ácino a través de los espacios intercelulares entre las células apicales oscuras.

Célula clara

Las mitocondrias y los pliegues basales presentes en las células claras son típicos de las células implicadas en el transporte de líquidos y electrólitos.

I Célula clara (basal)

Célula mioepitelial

Célula oscura (apical) con gránulos de secreción positivos para el PAS

Lámina basal Célula mioepitelial

Canalículo intercelular

Q Se encuentran células míoepiteliales entre la lámina basal y el dominio basai de las células claras.

sudorípara ecrina (v. fig. 11-17) es un tubo contorneado compuesto por tres tipos de células: 1) células claras; 2) células oscuras, y 3) células míoepiteliales. Las células claras se separan unas de otras mediante canalículos intercelulares, muestran una región basal replegada con abundantes mitocondrias, se apoyan en la lámina basal, y secretan la mayor parte del agua y de los electrólitos (sobre todo Na^ y Cl“) del sudor. Las células oscuras se localizan encima de estas células claras y secretan glucoproteínas. Las células míoepiteliales se encuentran situadas entre la lámina basal y las células claras. La porción excretora de la glándula sudorípara ecrina está revestida de una bicapa de células cúbicas, que reabsorben de forma parcial NaCl y agua bajo la influencia de la aldosterona. La reabsorción de NaCl por el conducto excretor es deficiente en pacientes con fibrosis quística (v. siguiente sección). El conducto sigue un trayecto 358 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 11-18. Glándulas sudoríparas apocrinas: secreción merocrina

Localización de las células mioepiteliales

Revestimiento por células epiteliales cúbicas

Glándulas sudoríparas apocrinas Las glándulas sudoríparas apocrinas se localizan en las axilas, la región

perianal y el monte de Venus. La región contorneada de las glándulas apocrinas es mayor (-3 mm de diámetro) que en las glándulas sudoríparas ecrinas (-0 ,4 mm), Las glándulas apocrinas se localizan en la dermis y sus conductos excretores desembocan en el conducto de un folículo piloso. Las células secretoras son cúbicas y se asocian a células mloepiteliales en su vertiente basal, como sucede en las glándulas sudoríparas ecrinas. La actividad secretora empieza en la pubertad. La secreción adquiere un olor llamativo tras ser modificada por las bacterias locales. Aunque se llamen apocrinas, por la interpretación errónea de que el dominio apical de la célula secretora se separa durante la secreción, en realidad el mecanismo de secreción de las glándulas sudoríparas es

merocrino. Luz de gran calibre de la porción secretora contorneada

helicoidal cuando se aproxima a la epidermis y se abre en su superficie a través del poro sudoríparo. Dentro de la epidermis, el conducto excretor pierde su revesti­ miento epitelial y se rodea de queratinocitos. Las glándulas sudoríparas apocrinas (v. fig. 11-18) son contorneadas, y se encuentran en las axilas, el monte de Venus y la región perianal. Las glándulas sudoríparas apocrinas contienen ácinos secretores de mayor tamaño que las ecrinas. La porción secretora se localiza en la dermis e hipodermis. El conducto excretor desemboca en el folículo piloso (en lugar de hacerlo en la epidermis como las glándulas ecrinas). Las glándulas sudoríparas apocrinas se vuelven funcionales des­ pués de la pubertad y reciben inervación a partir de los nervios adrenérgicos. Dos ejemplos de glándulas apocrinas especiales son las glándulas ceruminosas del conducto auditivo externo y las glándulas de M oll del margen palpebral. Las glándulas ceruminosas producen el cerumen, un lípido pigmentado; el conducto excretor desemboca, junto con los de las glándulas sebáceas, en los folícu­ los pilosos del conducto auditivo externo. El conducto excretor de las glándulas de M oll drena en la superficie hbre de la epidermis del párpado o en las pestañas. Im p o r ta n c ia c lín ic a : g lá n d u la s s u d o ríp a ra s y f ib r o s is q u ís tic a

La fibrosis quística es un trastorno genético del transporte epitelial de cloro a través de la proteína de canal CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística), codificada en el gen fibrosis quística presente en el cromosoma 7. Las glándulas exocrinas y el revestimiento epitelial de los tubos digestivo, respiratorio y reproductor se pueden ver afectados por una mutación del CFTR. De forma caracte­ rística, estos pacientes desarrollan infecciones pulmonares de repetición, insuficiencia pancreática, esteatorrea, cirrosis hepática, obstrucción intestinal e infertilidad masculina. Los conductos excretores de las glándulas sudoríparas están revestidos de unas células epiteliales que contienen el CFTR implicado en el transporte de cloruro (fig. 11-19). El canal CFTR se abre cuando un agonista, como la acetilcohna, induce un aumento de la concentración de monofosfato de adenosina cíchco (cAMP), tras lo cual se produce la activación de la proteína cinasa A con producción de trifosfato de adenosina (ATP) (v. capítulo 3, «Transmisión de señales celulares») y la unión de ATP a dos dominios de unión específicos en el CFTR. 11. SISTEM A TEG U M E N TA R IO

Figura 11-19. Fibrosis quística y glándulas sudoríparas Glándula sudorípara Epidermis — Lámina basal Conducto excretor Epitelio del conducto excretor

Porción secretora contorneada tubular

Fibrosis quística

Normal

O

-o i I

Na+

O

Luz del conducto excretor

En la piel, un defecto en el canal regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística del

conducto de la glándula sudorípara determina que aumente la concentración de cloruro y sodio en el sudor al reducirse la reabsorción de cloruro sódico desde la luz, Esta es la base del elevado contenido en sal del sudor, lo que clínicamente se considera diagnóstico de fibrosis quística.

Un defecto en el CFTR dentro de los conductos de las glándulas sudoríparas determina una reducción de la reabsorción de cloruro sódico de la luz, lo que se traduce en un aumento de la concentración de cloruro en el sudor. En el epitelio respiratorio (v. capítulo 13, «Aparato respiratorio»), un defecto del CFTR determina una reducción o pérdida de la secreción de cloruro hacia las vías respiratorias, con reabsorción activa de sodio y agua, y la consiguiente disminución del contenido de agua en la cubierta protectora de moco. El moco deshidratado condiciona una función defectuosa del aparato mucociliar y predispone al desarrollo de infecciones pulmonares de repetición. Figura 11-20. Estructura y fo rm a ció n d e la uña El pliegue ungueal proximal está cubierto por un epitelio, el eponiquio, que contribuye a la formación de la capa superficial de la lámina ungueal.

Hiponiquio

La cutícula es una gruesa capa córnea del eponiquio, que se extiende sobre la superficie dorsal de la placa ungueal. La cutícula protege la base de la placa ungueal, sobre todo la matriz germinal.

Banda onlcodérrrlca

Lámina ungueal Pliegue ungueal lateral

El hiponiquio representa la unión entre el lecho y la placa ungueal en la punta del dedo. Su función es conseguir que el lecho ungueal sea impermeable con fines de protección. Si se interrumpe esta estructura, la invasión por fiongos ocasionará la onicomicosis.

El lecho ungueal forma la superficie ventral de la lámina ungueal. La lámina ungueal se forma por el aplanamiento de las células epidérmicas, la fragmentación de los núcleos y la condensación del citoplasma para formar células corniflcadas planas. No se identifica capa granulosa. El crecimiento ungueal normal son 0,1-1,2 mm diarios. Las uñas de los dedos de las manos crecen más deprisa que las de los pies. El crecimiento ungueal se altera en varios trastornos (p, ej., hipertiroidismo).

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

La placa ungueal está constituida por unas células interdigitadas, los corneocitos, carentes de núcleos y organelas. Las sales de calcio son componentes importantes de esta placa ungueal. Además, se encuentran proteínas fibrilares y globulares que contienen azufre. La dureza de la uña se debe a su elevada concen­ tración de proteínas con azufre en la matriz.

UNAS

Las uñas son unas láminas de queratina dura en la superficie dorsal de las falanges terminales de los dedos de manos y pies (fig. 11-20). La placa ungueal cubre el lecho ungueal, la superficie de la piel que sólo comprende las capas basal y espinosa. El cuerpo de la placa está rodeado por unos pliegues ungueales laterales con una estructura similar a la epidermis de la piel adyacente. Cuando los pliegues ungueales laterales se rompen, se genera un cuadro inflamatorio que se denomina onicocriptosis y que con fi-ecuencia afecta a la uña del primer dedo del pie (uña encarnada). El extremo proximal de la placa es la raíz o matriz (lugar de localización de la lúnula, estructura en forma de semiluna blanquecina), en estrecha proximidad a la m atriz ungueal, la región de la epidermis responsable de la formación de la sus­ tancia de la uña. La porción distal de la placa es el margen libre de la uña. La placa ungueal está constituida por escamas compactas que se corresponden con células epiteliales cornificadas. El margen proximal de la placa ungueal está cubierto por el eponiquio, un pliegue de la capa córnea de la piel que se proyecta (la cutícula). Una pérdida de la cutícula favorece los procesos inflamatorios e infecciosos de la matriz ungueal y puede causar distrofias de la placa ungueal. Por debajo del margen distal y libre de la placa ungueal, la capa córnea de la epidermis crea una estructura gruesa, llamada hiponiquio. Este hiponiquio protege el lecho de matriz de la uña de la invasión bacteriana y micótica.

Mapa conceptual | Sistema tegum entario Sistema tegumentario Piel

Apéndices cutáneos

Epidermis

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1—

W

Dermis

t—

Pelo

Hipodermis

r

g-

Sí.

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m

CD

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Uñas

Glándulas sudoríparas

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Irrigación

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subcapilar

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Capa córnea Capa lúcida

Plexo cutáneo

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Células mloepiteliales

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CA-a E i'

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Plexo subcutáneo

Receptores secundarios

Capa granulosa

'v Capa basal

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2

II

Capa de Malpigio

t

- I

T3 ■S

Capa espinosa

Glándulas

r Folículo piloso Q

Distensión Dolor Temperatura

8

r

Presión Movimiento del pelo

11. SISTEM A TEG U M E N TA R IO

C onceptos esenciales | Sistema tegumentario • La piel consta de tres capas: 1) epiderm is; 2 ) dermis, y 3 ) hipoderm is o capa subcutánea. Existen dos tipos de piel: 1) piel gruesa (p. ej., palmas y plantas), y 2) piel fina. La epiderm is y la derm is muestran un estrecho entrecruzamiento. Las crestas epidérmicas primarias interactúan con las dérmicas primarias. Un pliegue interpapilar de origen epitelial divide la cresta dérm ica primaria en dos crestas dérmicas secundarias, cada una de las cuales proyecta num erosas papilas dérmicas que se entrecruzan con la región epidérmica. La unión derm oepidérm ica se estabiliza gradas a los hem idesm osom as. • La epiderm is es un epitelio escamoso estratificado con cuatro tipos distintos de células: 1) queratinocitos (de ori­ gen ectodérm ico); 2) m elanocitos (originados en la cresta neural); 3 ) células de Langerhans (células dendríticas deri­ vadas de la m édula ósea), y 4 ) células de Merkel (derivadas de la cresta neural). Los queratinocitos se distribuyen en cinco capas: 1) capa basal (contiene las células m adre); 2) capa espinosa (de las células espinosas); 3 ) capa granulosa (de células granu­ losas); 4 ) capa lúcida (de células claras), y 5 ) capa córnea (de células cornificadas). Los queratinocitos se asocian entre ellos m ediante desm osom as y uniones herméticas. • Cicatrización de las heridas. La piel se repara con rapidez para m a ntener una barrera protectora eficaz. La cicatrización de las heridas evoluciona en cuatro estadios: 1) form ación de un coágulo de plaquetas y fibrina en el lugar de la lesión; 2) reclutam iento de los leucocitos para proteger el lugar de las infecciones. Los queratinocitos y las células endoteliales expresan la citocina CXC (dsteínaX-cisteína) y su receptor para reclutar a los leucocitos. Los m onocitos reclutados al lugar de la lesión se convierten en macrófagos; 3 ) neovascularizadón y proliferación celu­ lar. Se reconoce un tejido de granulación, rico en capila­ res, y 4 ) re m od ela dó n tisular. Los queratinocitos expresan el activador del plasm inógeno para convertir el plasm inógeno del interior del coágulo de fibrina en plasmina. La plasm ina y las m etaloproteinasas de la m atriz (producidas po r los fibroblastos de la derm is) liberan los queratinocitos basales de los sitios de andaje en la lám ina basal y com ienza la reepitelización. El factor de c re d m ie n to epi­ dérm ico y de los queratinocitos estim ulan la reepiteliza­ ción. Los fibroblastos de la derm is, estim ulados po r el factor de crecim iento derivado de las plaquetas (PDGF) y po r el fa d o r de c re d m ie n to transform ante p, em piezan a proliferar. Una serie de fibroblastos se convierten en m iofibroblastos y se produce la contracdón de la derm is (cu rad ón con dcatriz). • La psoriasis es un trastorno inflam atorio de la piel cuya lesión característica es la placa psoriásica, que suele afec­ tar a los codos, a las rodillas, al cuero cabelludo, al om bligo y a la región lumbar. Se observa una hiperplasia persistente de la epiderm is secundaria a una proliferación y diferenciadó n anóm alas de las células. Los queratinocitos se des­ plazan desde la capa basal a la superficial en 3-5 días (en lugar de los 2 8 -3 0 días de la piel norm al). Las células de Langerhans de la epiderm is captan antígenos y m igran a los ganglios linfáticos regionales, donde interaccionan con los linfocitos T en la corteza profunda. Los linfocitos T se adivan (expresan el receptor de h o m ing para el antígeno asociado a los linfocitos cutáneos [CLA] y C D 45), vuelven a entrar a la circulación sanguínea, se alojan en zonas con procesos de inflam ación cutánea activa y produ­ cen las placas psoriásicas características.

362 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

• La diferenciación de los queratinocitos se caracteriza por: 1) la expresión de pares de queratina específicos de cada capa (queratinas 5 y 14 en la capa basal, queratinas 1 y 10 en el estrato espinoso, y queratinas 2e y 9 en la capa granulosa); 2 ) la presencia de cuerpos laminares (que contienen el glucolípido acetilglucosilceramida extruido al espado extracelular para generar una capa de lípidos m ultilam inares) y gránulos de queratohialina en el estrato gra­ nuloso; 3 ) la presencia en la capa córnea de una cubierta celular cornificada (un com plejo de involucrina-proteínas pequeñas ricas en prolina-loricrina, asodado a agregados de filagrina-queratina dentro de la célula relacionados con una capa de lípidos extracelulares con m últiples capas anclada en la involucrina), y 4 ) la presencia de desm osom as y uniones herméticas (que contienen claudinas 1 y 4). • Los m elanocitos son unas células ramificadas que se encuentran en la capa basal. Migran a partir de la cresta neural bajo el control del receptor de c-kit (una tirosina dnasa) y su ligando, el fa d o r de las células madre. Los m elanocitos elaboran la melanina, contenida en los melanosomas. La m elanina se produce m ediante la oxidadón de tirosina a DOPA (1,3,4-dihidroxifenilalanina) por la tirosinasa. La DOPA se transform a en melanina. Los m elanosom as son transportados siguiendo las prolongadones dendríticas de los m elanocitos. La dnesina conduce los m elanosom as siguiendo los m icrotúbulos hasta los agregados de actina F localizados por debajo de la m e m ­ brana plasmática. El cam bio de m icrotúbulos a adina F im plica la unión del adaptador m elanofilina a Rab27a, un receptor de la m em brana del melanosom a. La miosina Va reduta al com plejo m elanosom a- Rab27a-melanofilina, que es transportado siguiendo los trayectos de adina F y libe­ rado al espacio intercelular por un m ecanism o exocrino (secreción citocrina). Los queratinocitos de la capa espinosa captan los m elanosom as que contienen m elanina m ediante endocitosis. Un defecto genético de la miosina Va, m elanofilina y Rab27a altera el transporte de la melanina. El síndrom e de Griscelli y sus variantes causan albinism o parcial, de fed os neurológicos ocasionales e inm unodeficiencia. El fa d o r de transcripción asociado a m icroftalm ía (MITF) regula la dife­ renciación de los m elanocitos (detención del ciclo celular, p roducdón de m elanina y supervivencia de las células). • Las células de Langerhans son células dendríticas de la epiderm is derivadas de la m édula ósea. Al igual que los m elanocitos, las células de Langerhans tienen unas prolon­ gaciones dendríticas que entran en contacto con los quera­ tinocitos a través de la E-cadherina. Las células de Langerhans expresan en la superfide langerina, una ledin a transm em ­ brana de tipo C, y CD la . La langerina partidpa en la captad ó n de los antígenos; C D l m edia en la presentadón de antígenos no peptídicos a las células T. Una caraderística de las células de Langerhans son los gránulos de Birbeck. • Las células de Merkel se localizan en la capa basal y son m ecanorreceptores ligados a los queratinocitos adyacentes m ediante desm osom as. • La derm is consta de dos capas: 1) la capa papilar (tejido conjuntivo laxo con haces de colágeno y fibras elásticas delgadas), y 2) la capa reticular (tejido conjuntivo denso con haces de colágeno y gruesas fibras elásticas). En la derm is se encuentran tres plexos vasculares interconectados: 1) el plexo subpapilar (qu e se localiza en la capa papilar); 2) el plexo cutáneo (en la unión entre la

capa reticular y la papilar), y 3 ) el plexo hipodérm ico o subcutáneo (en la hipoderm is). La función principal de la red vascular es la term orregulación, y la secundaria, la nutri­ ción de la piel y de sus apéndices. • Los receptores sensitivos se pueden clasificar en exterorreceptores (que aportan inform ación sobre el am biente externo), propiorreceptores (qu e aportan inform ación sobre la posición y los m ovim ientos corporales) e interorreceptores (qu e aportan inform ación sobre los órganos internos del cuerpo). Según el tipo de estím ulo, los receptores sensitivos se pueden clasificar en: 1) mecanorreceptores (responden a la estim ulación mecánica desde el interior o el exterior del cuerpo; este grupo com prende las term inaciones nerviosas libres, la célula de Wlerkel, el corpúsculo de Meissner encapsulado y el corpúsculo de Padni) y las term inaciones ner­ viosas peritriquiales alrededor del pelo; 2) term orreceptores (que responden a cambios de la tem peratura), y 3 ) nocirreceptores (que responden al dolor). • Apéndices cutáneos: pelo. El prim er tipo de pelo en el em brión hum ano se llama lanugo, es delgado y carece de pigm ento. El lanugo es sustituido por vello antes del naci­ m iento. El pelo term inal sustituye al vello, que persiste en las regiones lampiñas de la piel (p. ej., frente). Los folículos pilosos son invaginaciones tubulares de la epidermis. Cada folículo piloso tiene dos com ponentes: 1) el tallo del pelo (que consta de médula, corteza y cutícula, esta últim a asociada a la vaina radicular interna), y 2) el bulbo piloso, que es una porción expandida del folículo, el cual está rodeado por tejido conjuntivo (asociado a la vaina radicular externa, un crecim iento descendente de la epiderm is). La papila dérm ica se extiende al interior del bulbo piloso. El pelo se genera a partir de la base del bulbo piloso. El bulbo tiene dos capas: la zona de la matriz (en la que se produce toda la actividad m itótica) y la zona queratógena (en la que las células del pelo sufren queratinización). Dos estructuras se asocian al folículo piloso: el m úsculo erector del vello (un ido al bulbo folicular) y las glándulas sebáceas, cuyos conductos excretores se com unica con la luz del folículo piloso. • Desarrollo de la piel, existen dos vías de transmisión de señales que estimulan a las células madre para que inicien la diferenciación epidérmica: 1) la vía W nt (relacionada con wingless), y 2 ) la vía de transmisión de señales Notch. La vía de transmisión de señales W nt resulta esencial para la m or-

fogenia del folículo piloso, mientras que la vía Notch estimula la diferenciación epidérmica en la epidermis posnatal. • Entre las glándulas cutáneas están: 1) las glándulas sebá­ ceas; 2) las glándulas sudoríparas (ecrinas y apocrinas), y 3 ) las glándulas mamarias. Las glándulas sebáceas son glándulas saculares holocrinas simples, cuya porción secretora se localiza en la dermis, m ientras que el conducto excretor desem boca en el cuello del folículo piloso. Las células de la vertiente secretora (alvéolos) contienen pequeñas gotículas de grasa (sebo). Las glándulas sudoríparas ecrinas (m erocrinas) son unas glándulas tubulares contorneadas simples, cuya fu n d ó n principal es controlar la tem peratura corporal. Su porción secretora com prende tres tipos celulares: 1) células claras basales (separadas entre sí m ediante canalículos intercelu­ lares y que secretan agua y electrólitos); 2) las células oscuras apicales (qu e secretan glucoproteínas), y 3 ) las células m ioepiteliales. La porción excretora está revestida de un epitelio cúbico estratificado (salvo en la epiderm is, en la que los queratinocitos form an la pared del conducto excre­ tor). La fibrosis quística es un trastorno genético del trans­ porte epitelial de iones cloruro por una proteína de tipo canal llamada regulador de la conductanda transm em brana de la fibrosis quística (CFTR). El epitelio de revestim iento del conducto excretor de las glándulas ecrinas contiene CFTR. Un defecto de este canal determ ina una reducción de la reabsorción del do ruro sódico luminal, lo que aum enta las concentraciones de Ch en el sudor. Las glándulas sudoríparas apocrinas son contorneadas, y se localizan en las axilas, el m onte de Venus y la región perianal. Los ácinos secretores son más grandes que en las glándulas sudoríparas ecrinas. El conducto excretor drena en el folículo piloso (en lugar de hacerio en la epidermis, com o sucede con las glándulas ecrinas). Las glándulas cerum inosas del c o n d u d o auditivo externo y las glándulas de IVloll del margen palpebral son ejem plos de este tipo de glándulas. • Uñas. Son unas placas duras de queratina que cubren la superficie de la piel correspondiente al lecho ungueal, que sólo com prende las capas basal y espinosa. Las placas ungueales están form adas por las escamas de células epi­ teliales cornificadas. La capa córnea de la epiderm is form a el hiponiquio, una estrudura gruesa, bajo el margen distal y libre de la placa ungueal. El margen proximal de la placa está cubierto por el eponiquio, una proyección de la capa córnea de la piel.

11. SISTEM A TEG U M E N TA R IO

363

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PARTE III

SISTEMAS ORGÁNICOS; SISTEMAS PARA LA CIRCULACIÓN DE LA SANGRE

12. APARATO C A R DIO VA SC ULAR Características generales del aparato cardiovascular El aparato cardiovascular es un sistema continuo, completamente cerrado, formado por tubos endoteliales. Su objetivo general es la perfusión de los lechos capilares que permean todos los órganos con sangre reciente dentro de un estrecho rango de presiones hidrostáticas. Las demandas funcionales locales determinan la naturaleza estructural de la pared que rodea a los tubos endoteliales. La circulación se divide en circulación sistémica o periférica y circulación pulmonar. Las arterias transportan la sangre a una presión elevada, por lo que sus paredes musculares son gruesas (fig. 12-1). Las venas son conductos para el transporte de la sangre desde los tejidos al corazón. Por el contrario, la presión del sistema venoso es muy baja y las paredes de las venas son, en consecuencia, delgadas. Existen variaciones en la presión de la sangre en las distintas regiones del aparato car­ diovascular (v. fig. 12-1). Dado que el corazón bombea sangre de forma continua y pulsátil hacia la aorta, la presión en este vaso es elevada (unos lOOmmHg): la presión arterial fluctúa entre un nivel sistólico de 120mmHg y un nivel diastólico de SOmmHg. Conforme la sangre fluye por la circulación sistémica, la presión alcanza el valor mínimo (OmmHg) cuando regresa a la aurícula derecha del corazón a través de la vena cava terminal. En los capilares, la presión es de unos 35 mmHg en el extremo arteriolar y menor (10 mmHg) en el venoso. Aunque la presión de las arterias pulmonares es pulsátil, igual que en la aorta, la presión sistólica es menor (unos 25 mmHg) y la diastólica mide 8 mmHg. La presión de los capilares pulmonares sólo es 7 mmHg, lo que contrasta con la presión media de 17 mmHg en el lecho capilar de la circulación sistémica.

CORAZÓN El corazón es un conducto endotehal plegado, cuya pared está engrosada, con el fin de que el órgano actúe como una bomba regulada. Es el principal factor que con­ diciona la presión arterial sistémica. Figura 12-1. Presión a rte ria l y a n a to m ía vascular

Aorta

Diámetro luminal

O

I----------------1

25 mm 2

) 2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

mm

Arterias

O

Arteriolas Capilares

O

Vénulas

O

O

M

1— )

4 mm

H 2 0 nm

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mm

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1

(im

2

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1

nm

|im

Venas

Vena cava

o O 5 mm

30 mm

0,5 mm

1,5 mm

Figura 12-2. Corazón: fibras de Purkinje

Las fibras de Puricinje son haces de fibras cardíacas conductoras de impulsos, que se extienden desde el nodulo auriculoventricular, Pueden encontrarse debajo del endocar­ dio que reviste el tabique interventricular. Las fibras de Purkinje se pueden distinguir de los miocardiocitos convencionales por su localización, tamaño y tinción citopiásmica más clara (contenido en glucógeno).

La capa de tejido conjuntivo sut>endocárdico está constituida por colágeno y fibras elásticas sintetizadas por los fibroblastos, Esta capa contiene pequeños vasos sanguíneos, nervios y haces del sistema de conducción (fibras de Puritinje), No existe una capa subendocárdica en los músculos papilares ni las cuerdas tendinosas insertadas en los márgenes libres de las válvulas mitral y tricúspide.

Endocardio (revestimiento de células endoteliales) Corazón La pared del corazón comprende tres capas: Q Endocardio, homólogo a la túnica íntima de los vasos sanguíneos. Q Miocardio, continuo a la túnica media de los vasos sanguíneos, Q Epicardio, la capa visceral del pericardio, similar a la túnica adventicia de los vasos (no se muestra en la imagen).

.F

El miocardio consta de tres tipos celulares: 1 . Miocardiocitos contráctiles, que se contraen para bombear la sangre a través de la circulación. 2. Miocardiocitos endocrinos, que producen el factor natriurético auricular. 3. Miocardiocitos nodulares, especializados para controlar la contracción rítmica del corazón. Estas células se localizan en: 1) el nodulo sinoauricular, en la unión entre la vena cava superior-aurícula derecha, y 2 ) el nodulo auriculoventricular, presente por debajo del endocardio en los tabiques interauricular e interventricular.

Miocardio (músculo cardíaco)

La pared cardíaca comprende tres capas: 1. Endocardio, formado por un revestimiento endotelial y el tejido conjuntivo subendotelial. 2. Miocardio, sincitio funcional de fibras musculares estriadas cardíacas que forman tres tipos fundamentales de músculo cardíaco: músculo auricular, músculo ventricular y fibras musculares excitadoras y conductoras especializadas. 3. Pericardio. El epicardio, la capa visceral del pericardio, es una superficie de bajo rozamiento revestida por mesotelio en contacto con el espacio pericárdico parietal. El corazón está constituido por dos sincitios de fibras musculares: 1) el sincitio auricular, que forma las paredes de las dos aurículas, y 2 ) el sincitio ventricular, que forma las de los dos ventrículos. Las aurículas y los ventrículos están separados por tejido conjuntivo fibroso que rodea a los orificios valvulares situados entre las aurículas y los ventrículos.

Sistema de conducción del corazón El corazón tiene dos sistemas de conducción especializados: 1. El nodulo sinusal o sinoauricular (S-A), que genera impulsos para conseguir las contracciones rítmicas del músculo cardíaco. 2. Un sistema de conducción especializado, que comprende la vía internodular, que conduce los impulsos desde el nodulo S-A al nodulo auriculoventricular (A-V); el nodulo A-V, en el que se retrasa el impulso auricular antes de llegar a los ven­ trículos; el haz auriculoventricular, que conduce el impulso desde las aurículas a los Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 12-3. Factor natriurético auricular Mitooondria

Sarcómero

Gránulos de las células auricularas

Los miocardiocítos auriculares contienen unos gránulos de aimacenamiento rodeados por membrana y un aparato de Golgi y retículo endoplásmico rugoso más desarrollados que los correspondientes rriocardiocitos ventriculares, La densidad de estos gránulos de las células auriculares se puede modificar variando la ingesta de sal y agua. Los gránulos de las células auriculares contienen una potente hormona polipeptídica, llamada factor natriurético auricular (ANF), que estimula la diuresis (del griego, diourein, orinar) y la natriuresis (del latín natrium, sodio + del griego diourein). El ANF relaja el músculo cardiovascular porque antagoniza las acciones de la vasopresina (un polipéptido liberado de la neurohipófisis) y el péptido angiotensina II (un péptido derivado de la degradación del anglotensinógeno inducida por renina, una proteína elaborada por el hígado y liberada hacia la sangre sistémica). El ANF impide que la reabsorción de agua y sodio ocasione una hipervolemia (aumento anormal del volumen de líquido circulante en el cuerpo) e hipertensión, que puede causar una insuficiencia cardiaca. Parece que el aumento de la presión en la pared auricular es el principal mediador de la liberación de ANF como prohormona. Cuando sale de la célula auricular, la prohormona AN F sufre una rápida degradación enzimática para dar origen a la forma principal de ANF circulante.

Gránulos de las células auriculares

ventrículos; y las ramas derecha e izquierda de las fibras de Purkinje, que conducen el impulso a todas las regiones de los ventrículos (fig. 1 2 -2 ). Cuando se distienden, las células musculares cardíacas auriculares (miocardiocitos auriculares) secretan un péptido denominado factor natriurético auricular (ANF) (fig. 12-3), que estimula la diuresis y la excreción urinaria de sodio (natriu­ resis) al aumentar la filtración glomerular. Mediante este mecanismo se consigue reducir el volumen de sangre. Desde un punto de vista histológico (v. fig. 7-18 en el capítulo 7, «Tejido muscular»), las células musculares cardíacas individuales tienen un núcleo central y están unidas entre ellas por discos intercalados. La presencia de uniones comuni­ cantes en el segmento longitudinal de los discos intercalados entre las células musculares cardíacas conectadas permite la libre difiisión de iones y la rápida extensión del potencial de acción de una célula a otra. La resistencia eléctrica es baja porque las uniones comunicantes eluden los componentes transversales de los discos intercalados (fascia adherente y desmosomas).

Diferencias entre las fibras musculares cardíacas y las fibras de Purkinje

Las fibras de Purkinje se localizan por debajo del endocardio, revistiendo las dos caras del tabique interventricular (v. fig. 1 2 -2 ). Se pueden distinguir de las fibras musculares cardíacas porque contienen un número reducido de miofibrillas locali­ zadas en la periferia de la fibra y porque el diámetro de la fibra es mayor. Además, se tiñen con acetilcolinesterasa y contienen abundante glucógeno. Las fibras de Purkinje pierden sus características específicas cuando se fusionan con las fibras musculares cardíacas. Al igual que las fibras musculares cardíacas, las fibras de Purkinje son estriadas y se unen entre ellas mediante discos intercalados atípicos.

ARTERIAS

Las arterias conducen la sangre desde el corazón a los capilares. Almacenan parte de la sangre bombeada durante cada sístole cardíaca para garantizar un flujo continuado a través de los capilares durante la diástole cardíaca. Las arterias se organizan en tres túnicas o capas fundamentales (fig. 12-4): 1. La túnica íntim a es la capa más interna. Está constituida por el revestimiento endotelial continuo con el endocardio, el revestimiento interno del corazón; una capa intermedia de tejido conjuntivo laxo, el subendotelio; y una capa externa de fibras elásticas, la lám ina elástica interna. 12. APARATO C A R D IO VA SC U LA R

Figura 12-4. Estructura de una arteria muscular Endotslio

Túnica íntima

Túnica media Las células musculares lisas producen fibras elásticas, reticulares y de colá­ geno Lámina elástica externa

H-

Vasos sanguín90s

Túnica adventicia Tejido conjuntivo laxo, vasos san­ guíneos (vasos vasculares), linfáticos y nervios (nervios vasculares)

e :r — Linfático

Nervio

« Luz Endotelio Lámina elástica interna

- -

Túnica media

r

o

o

Túnica adventicia — Vasos vasculares

Características funcionales de las arterias musculares Las arterias conducen la sangre desde el corazón a los capilares y también almacenan una parte de la sangre que se propulsa durante cada sístole cardíaca para permitir que el flujo atraviese ios capilares durante la diástoie cardíaca. Cuando se determina la presión arterial en un individuo con un esfigmomanómetro, la presión sistólica se registra con el estetoscopio como un sonido de golpeteo originado en ia arteria distai ai manguito. Cuando la presión del manguito se reduce por debajo de la presión arterial máxima (por debajo de 120 mmHg), borbotones de sangre atraviesan ia arteria comprimida desde el exterior. La presión diastólica se registra cuando desaparece el sonido de golpeteo en el momento en el que la presión del manguito disminuye por debajo de la presión arterial mínima (inferior a 80 mmHg). En ese momento el flujo de la sangre se hace continuo.

2. La túnica media es la capa intermedia. Está constituida fundamentalmente por células musculares lisas rodeadas por una cantidad variable de fibras de colágeno, matriz extracelular y vainas elásticas con hendiduras irregulares (membranas elásticas fenestradas). Las fibras de colágeno aportan una trama de soporte para las células musculares lisas y limitan la distensibUidad de la pared del vaso. Las venas tienen más colágeno que las arterias. 3. La túnica externa o adventicia es la capa más externa y está compuesta fundamentalmente por tejido conjuntivo. Se puede encontrar una lámina elástica externa que separa la túnica media de la adventicia. La adventicia de los grandes vasos (arterias y venas) contiene pequeños vasos (vasos vasculares), que atraviesan la parte externa de la túnica media para aportar oxígeno y nutrientes. Desde el corazón a los capilares, las arterias se pueden clasificar en tres grupos principales: 1 ) arterias elásticas grandes; 2 ) arterias musculares de mediano calibre (v. fig. 12-4), y 3) arterias pequeñas y arteriolas.

Las arterias elásticas grandes son vasos de conducción

La aorta y sus grandes ramas (arterias braquiocefálica, carótida común, subclavia e ilíaca común) son arterias elásticas (fig. 12-5). Se trata de arterias de conducción. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 12-5. Estructura de una arteria elástica (aorta) Túnica íntima

Túnica media

,— -Túnicaadventicia

Endoteiio Endoteiio

Las laminillas elásticas onduladas y tenestradas atraviesan la túnica media. Las fenestraciones facilitan la difusión de los nutrientes a través ds la túnica media.

Célula muscular lisa Laminilla elástica

Aorta (teñida con iiematoxilina-eosina)

Aorta (teñida para elastina: tinción de Vertioeff)

porque conducen la sangre desde el corazón hasta las arterias de distribución de mediano calibre. Las arterias elásticas grandes presentan dos características principales: 1) reciben la sangre del corazón a una presión elevada, y 2 ) mantienen la sangre circulando de forma continua mientras el corazón bombea de forma intermitente. Dado que se distienden durante la sístole y se retraen en la diastole, las arterias pueden mantener un flujo continuo de sangre a pesar de la acción de bombeo intermitente del corazón. La túnica íntim a de las arterias elásticas está constituida por el endoteiio y el tejido conjuntivo subendotelial. En la túnica media se encuentran grandes cantidades de vainas elásticas fenestradas y los haces de células musculares lisas permean las estrechas hendiduras entre las laminillas elásticas. Existen fibras de colágeno en todas las túnicas, pero sobre todo en la adventicia. En el capítulo 4, «Tejido conjuntivo», hemos visto que las células musculares hsas pueden sintetizar fibras de colágeno y elásticas. Se pueden reconocer vasos (vasos vasculares), nervios (nervios vasculares) y linfáticos en la túnica adventicia de las arterias elásticas de mayor calibre.

Im portancia clínica: aneurismas aórticos

Los dos tipos fundamentales de aneurismas aórticos son el aneurisma sifilítico (relativamente raro porque la sífilis ya no es frecuente) y el aneurisma abdominal. Este último se produce por un debilitamiento de la pared aórtica secundario a ateroesclerosis (v. fig. 12-14). Los aneurismas aórticos ocasionan soplos debidos a la turbulencia de la sangre en el segmento dilatado de la aorta. Una comphcación grave es la rotura del aneurisma, que se sigue de la muerte inmediata. El síndrome de M arfan (v. capítulo 4, «Tejido conjuntivo») es un trastorno autosómico dominante asociado a aneurismas disecantes de la aorta, así como a alteraciones esqueléticas y oculares secundarias a mutaciones del gen de la fibrilina 1. Las fibrilinas son los principales componentes de las fibras elásticas presentes en la aorta, el periostio y el ligamento suspensorio del cristalino.

Las arterias musculares de tam año m ediano son vasos de distribución

Se produce una transición gradual de las arterias grandes a las de mediano calibre, a las pequeñas y a las arteriolas. Las arterias de mediano calibre son vasos de dis­ tribución, que permiten la distribución selectiva de la sangre a distintos órganos en respuesta a las demandas funcionales. Entre las arterias de mediano cahbre se encuentran la radial, la tibial, la poplítea, la axilar, la esplénica, la mesentérica y las intercostales. Su diámetro es de 3 mm o superior. 12. APARATO C A R D IO VA SC U LA R

Figura 12-6. Arteriolas: vasos de resistencia Células musculares lisas vasculares de las arteriolas Las células musculares lisas vasculares tienen un papel importante en el control de la resistencia periférica total, los tonos arterial y venoso, y la distribución de la sangre por todo el cuerpo. El citoplasma de las células musculares lisas vasculares contiene filamentos de actina y miosina, cuya contracción se controla por el calcio. La concentración de calcio aumenta a través de los canales de calcio regulados por voltaje (proceso denominado acoplamiento electromecánico) y de los canales de calcio mediados por receptor (denominado acoplamiento fannacomecánico). Ambos canales se localizan en la membrana citoplásmica. El calcio puede ser liberado de los depósitos citoplásmicos (retículo endoplásmico), Las células musculares lisas no tienen troponina. El flujo constante de la sangre depende de un mecanismo miogénico: las células musculares lisas arteriolares se contraen en respuesta al incremento de la presión transmural y se relajan cuando la presión disminuye.

Haz de actina-miosina

Lámina basal

Pinocitosis

Núcleo Célula muscular lisa vascular Célula endotelial

La túnica íntim a está constituida por tres capas: 1) el endotelio; 2) el subendotelio, y 3) la lám ina elástica interna (v. fig. 12-4). La lámina elástica interna es una banda fenestrada de fibras elásticas, que con frecuencia muestra plegamientos en los cortes de tejido fijado debidos a la con­ tracción de la capa de músculo liso (túnica media). La túnica media registra una reducción importante de los componentes elásticos y un aumento de las fibras musculares lisas. En los vasos más grandes dentro de este grupo se puede reconocer una lám ina elástica externa en la unión entre la túnica media y la adventicia.

Las arteriolas son vasos de resistencia Las arteriolas son las ramas finales del sistema arterial. Las arteriolas regulan la dis­ tribución del flujo a los distintos lechos capilares mediante vasoconstricción y vasodilatación en regiones localizadas. La contracción parcial (denominada tono) del músculo liso vascular se produce en las arteriolas. Desde un punto de vista estructural, estos vasos están adaptados para la vasoconstricción y la vasodilatación, ya que sus paredes contienen fibras de músculo liso de distribución circular. Las arteriolas se consideran vasos de resistencia y son los principales determinantes de la presión arterial sistémica (fig. 1 2 - 6 ). El diámetro de las arteriolas y arterias pequeñas oscila entre 20 y 130 [xm. Dado que su luz es pequeña, estos vasos se pueden cerrar para generar una elevada resis­ tencia al flujo de la sangre. La túnica íntim a tiene un endotelio, un subendotelio y una lámina elástica interna. La túnica media comprende de dos a cinco capas de células musculares lisas concéntricas. La túnica adventicia, o túnica externa, con­ tiene algo de tejido colágeno, que une el vaso al entorno. Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 12-7. Microcirculación: componentes y función Una anastomosis o comuni­ cación arteriovenosa puede

El flujo de sangre a través de los capilares verdaderos es intermitente y se controla

Vénula

evitar el lecho capilar.

Un canal preferencial permite el flujo continuo de sangre de la arteriola a la vénula poscapilar.

mediante la constricción de la arteriola o los esfínteres precapilares.

Los esfínteres precapilares abiertos o cerrados pueden regular el flujo de sangre a través del lecho capilar.

Capilares verdaderos Una metaarteriola puede sen/ir como canal pre­ ferencial hacia la vénula poscapilar (evitando el lecho capilar) o como conducto para irrigar el lecho capilar, La pared de la metaarteriola está rodeada por células musculares lisas dis­ continuas.

Las arteriolas pequeñas se inen/an por el sistema simpático, La constricción de mecanismo simpático ~ reduce el flujo sanguíneo por el lecho capilar.

Nervio simpático

Vénula poscapilar

(sin células musculares lisas)

Arteriola terminal (derivada de una arteriola pequeña) Célula muscular lisa

Vénula (con células musculares lisas circundantes) Arteriola

Capilar

Vénula

'\

í

Célula endotelial

Peridto

Células musculares lisas

Célula muscular lisa

Las arteriolas tienen un revestimiento endotelial, una capa de músculo liso gruesa y una delgada capa adventicia. Las arteriolas pueden dar origen a los capilares o, en algunos tejidos, a las metaarteriolas, que a su vez son el origen de los capilares. Las arteriolas regulan el flujo de sangre a través de los capilares mediante la constricción o dilatación de los esfínteres precapilares. Sin embargo, en la mayor parte de los tejidos no existen metaarteriolas o esfínteres precapilares. Los capilares son numerosos en los tejidos activos desde el punto de vista metabólico (como los músculos cardíaco y esquelético y las glándulas). El diámetro de los capilares es variable (puede ser inferior al diámetro de un eritrocito, que se deforma transitoriamente al atravesar estos capilares). El lecho capilar permite el intercambio de gases y solutos entre la sangre y los tejidos (denominado flujo nutricional). La sangre que evita el paso por los capilares, a través de una metaarteriola o una comunicación arterioveno­ sa, se llama flujo no nutricional o de derivación. Haz de colágeno

El segmento distal a la arteriola es la metaarteriola, que es la rama terminal del sistema arterial. Está constituida por una capa de células musculares, a menudo discontinua, y representa un importante regulador local del flujo.

Los capilares son vasos de intercambio

Los capilares son tubos extremadamente delgados, formados por una sola capa de células endoteliales m uy permeables rodeadas de una lámina basal. El diámetro de un capilar es de 5 a 10 [xm, suficiente para que los eritrocitos pasen a través de él, pero lo bastante delgado como para permitir la difusión de los gases (0,5 |xm). El lecho microvascular, lugar de la microcirculación (fig. 12-7), está constituido por la arteriola terminal (y por la metaarteriola), el lecho capilar y las vénulas poscapilares. El lecho capilar está formado por capilares ligeramente más grandes (llamados canales preferenciales), en los que el flujo es continuo, y otros pequeños, denominados capilares verdaderos, en los que el flujo de sangre es intermitente. La cantidad de sangre que entra en el lecho microvascular se regula por la con­ tracción de las fibras musculares lisas de los esfínteres precapilares localizados en el origen de los capilares verdaderos a partir de una arteriola o de una metaarteriola. 12. APARATO C A R D IO VA SC U LA R

Figura 12-8. Estructura de los capilares Capilar continuo

Páncreas ■®

#

i* ,

J

Célula pancreática

C^ulaendot9lial (tipo continuo)

Pericito Vesículas pinociticas

Unión oclusiva

Lámina basal continua —

Célula endotelial

Capilar fenestrado Eritrocito ^ — Fenestraciones ^ (con diafragma)

Fenestraciones

|

n 3o | i

^^^” /

0 0

Lámina basal continua

Célula endotelial

Capilar discontinuo (sinusoide) Hepatocito

^ 'iw . - ú t í h

Lámina basal discontinua

Espacio de Disse

Hendiduras Hendiduras Hendiduras Sinusoide

Célula endotelial

La circulación capilar se puede evitar mediante unos canales (canales de tránsito) que conectan las arteriolas terminales con las vénulas poscapilares. Cuando disminuye la demanda funcional, la mayor parte de los esfínteres precapilares están cerrados, de forma que se fuerza el paso de sangre por los canales de tránsito. Las comunicaciones o anastomosis arteriovenosas son conexiones directas entre las arteriolas y las vénulas poscapilares, y evitan el paso por el lecho microvascular. El diseño tridimensional de la microvasculatura varía de un órgano a otro. Las condiciones locales de los tejidos (concentración de nutrientes y metabolitos y otras I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 12-9. Tipos de capilares Intercambio de gases

Capilar continuo Las células endoteliales tienen un citoplasma completo (continuo). Este tipo aparece en el músculo, cerebro, timo, liueso, pulmón y otros tejidos. Las cavéolas y las vesículas transportan sustancias a través del citoplasma en una vía bidireccional (transcitosis). Las vesículas intracitoplásmicas están revestidas de la proteína

caveolina, La lámina basa! es continua. En el pulmón, el delgado citoplasma de la célula endotelial

Unión oclusiva

permite la difusión de gases desde el alvéolo hacia la sangre (COj) y de la sangre fiada el alvéolo (Oj),

Transcitosis

Fenestración sin diafragma

Filtración

Capilar fenestrado La célula endotelial tiene mucfias fenestraciones (10-100 nm de diámetro) con presencia o no de un diafragma delgado. La lámina basal es continua. Este tipo se localiza en los tejidos que deben realizar un transporte importante de líquido (vellosidades intestinales, plexo coroideo, procesos ciliares de los ojos). Existe una célula endotelial fenestrada en los capilares glomerulares de los riñones que se apoya en una lámina basal notablemente más gruesa.

Hendidura

|--------- Eritrocitos (exclusivamente en el bazo)

Capilar discontinuo Las fiendiduras en los capilares discontinuos son más grandes que en los fenestrados. La lámina basal es discontinua. Las hendiduras de los sinusoides venosos hepáticos son más anchas que las de los capilares discontinuos. La lámina basal está fragmentada y con frecuencia falta por completo. En el bazo, las células endoteliales son alargadas y protruyen hacia la luz. La lámina basal es incompleta y se rodea de fibras reticulares. Los eritrocitos pueden atravesar con facilidad las paredes de los senos esplénicos (v. capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático»).

_

. . .

Paso de moléculas grandes

_____ ILámina omino h oe — basal discontinua

sustancias) permiten controlar el flujo local de sangre en pequeñas porciones de una zona del tejido.

Tres tipos de capilares; continuos, fenestrados y discontinuos

s

iS

Se reconocen tres tipos morfológicos de capilares (figs. 12-8 y 12-9): continuos, fenestrados y discontinuos. Los capilares continuos están revestidos por un endotelio escamoso simple com­ pleto y una lámina basal. Entre el endotelio y la lámina basal puede haber pericitos, que son células indiferenciadas que recuerdan a células musculares lisas modificadas y se distribuyen a intervalos aleatorios en estrecho contacto con la lámina basal. Las células endoteliales se unen mediante uniones herméticas, y transportan líquidos y solutos a través de las cavéolas y las vesículas pinocíticas. Existen capilares continuos en el encéfalo, en los músculos, en la piel, en el timo y en los pulmones. Los capilares fenestrados tienen poros o fenestraciones con o sin diafragmas. Aquellos con un diafragma se encuentran en el intestino, en las glándulas endocrinas y alrededor de los túbulos renales. Los que no tienen diafragma son característicos de los glomérulos renales. En este caso concreto, la lámina basal representa una importante barrera para la permeabilidad, como se analizará en el capítulo 14, «Aparato urinario». Los capilares discontinuos se caracterizan por un revestimiento endotelial y una lámina basal discontinuos con hendiduras o agujeros entre las células endoteliales y dentro de las mismas. Los capilares discontinuos y los sinusoides se encuentran 12. APARATO C A R D IO VA SC U LA R

Figura 12-10. Estructura de una vena Las válvulas son proyecciones hacia el interior de ia luz de la túnica intima, Están recubiertas por células endoteliales y tienen un eje central de fibras elásticas.

■Endotelio — Capa subendotelial

— Túnica íntim a-

No se reconoce una lámina elástica interna definida.

Túnica media La túnica media muscular de la vena es más delgada que la de las arterias. Las fibras musculares lisas adoptan una disposición irregular, aproxi­ madamente circular.

Túnica adventicia

V a s o s ------------ 1— ■ sanguíneos Nervio

Tejido conjuntivo laxo con pocas fibras nerviosas. En las venas de mayor calibre, los vasos vasculares atraviesan la túnica media,

Características funcionales de las venas

Importancia clínica: venas varicosas

Las venas son vasos de alta capacidad que contienen aproximadamente el 70% del volumen total de sangre. A diferencia de lo que sucede en las arterias, la túnica media contiene menos fiaces de músculo liso asociados a fibras reticulares y elásticas. Aunque las venas de las extremidades tienen una actividad vasomotora intrínseca, el transporte de la sangre de vuelta al corazón depende de fuerzas externas conseguidas mediante la contracción de los músculos esqueléticos circundantes y de las válvulas que garantizan el flujo unidirec­ cional de la sangre.

Las venas varicosas se deben a una debilidad intrínseca de la túnica muscular media debida a un incremento de la presión intraluminal o a defectos de la estructura y de la función de las válvulas, que dificultan el flujo de la sangre venosa hacia el corazón. Aunque se pueden encontrar venas varicosas en cualquier vena del cuerpo, la localización m ás frecuente es la vena safena de las piernas, las venas de la región anorrectal (h e m o rro id e s), las del tercio distal del esófago (v a ric e s e so fá g ic a s) y las del cordón esperm ático (varicoce le ).

en zonas en las que es necesario que exista una estrecha relación entre la sangre y el parénquima (p. ej., bazo e hígado).

Las venas son vasos de capacidad o depósito

El sistema venoso empieza al final del lecho capilar con una vénula poscapilar, que, desde un punto de vista estructural, se parece a los capilares continuos, aunque tiene una luz más amplia. Las vénulas poscapilares, la localización preferente para la sahda de las células sanguíneas hacia los tejidos mediante el mecanismo llamado diapédesis (del griego dia, a través; pedan, pasar), son tubos de células endoteliales rodeados por una lámina basal y una adventicia de fibras de colágeno y fibroblastos. En los tejidos linfáticos las células endoteliales son más altas. Las vénulas endo­ teliales altas se asocian al mecanismo de h om in g de los linfocitos en los órganos linfoides (v. capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático»). Las vénulas poscapilares convergen para formar venas musculares, que a su vez convergen en las vénulas colectoras, que van generando unas venas de diámetros cada vez más grandes. Las venas tienen una pared relativamente delgada en comparación con las arterias del mismo tamaño (fig. 12-10). La elevada capacidad de las venas se expUca por la distensibilidad de su pared (vasos de distensibilidad) y, por eso, el contenido de sangre es grande en relación con el volumen de las venas. Un pequeño incremento de la presión intraluminal determina un gran aumento del volumen de sangre contenida. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 12-11. Origen en un «fondo de saco ciego» de los capilares linfáticos Colgajo de citoplasma

Capilar linfático

Colágeno

Fibroblasto

Filamentos de anclaje

Célula endotelial

Los capilares linfáticos tienen un contorno irregular, un revestimiento endotelial separado sin uniones iierméticas y ausencia de eritrocitos en la luz. Compare el grosor de la pared del capilar linfático con la pared de las arteriolas. La luz de estas contiene eritrocitos.

- No existe lámina basal.

Luz

Los filamentos de anclaje unen las células endoteliaies de los capilares linfáticos al tejido conjuntivo circundante para evitar el colapso de la luz.

Flujo de líquido intersticial hacia la luz del capilar linfático

La mayor parte del líquido y de las proteínas del espacio intersticial se reabsorbe hacia el extremo venoso del capilar Una décima parte de este líquido entra en los capilares linfáticos, en concreto las proteínas grandes.

Al igual que las arterias, las venas están constituidas por túnicas. Sin embargo, a menudo no está clara la diferencia entre la túnica media y la adventicia. La luz se reviste de endotelio y de una lámina basal subyacente. No existe una lám ina elástica interna definida. La túnica media muscular es más delgada que en las arterias, y las células musculares lisas adoptan una orientación irregular, aproximadamente circular. En algunas venas, como en la ilíaca, en la braquiocefálica, en las cavas superior e inferior, en la porta y en la renal, las fibras se disponen en longitudinal. La túnica adventicia está compuesta por fibras de colágeno y fibroblastos con pocas fibras nerviosas. En las venas grandes, los vasos vasculares atraviesan la pared. Una característica típica de las venas es la existencia de válvulas que impiden el reflujo de la sangre. Una válvula es una proyección dentro de la luz de la túnica íntima, recubierta de células endoteliaies, y reforzada por fibras elásticas y de colágeno. 12. APARATO C A R D IO VA SC U LA R

Cuadro 12-A | C óm o flu y e la lin fa • Mediante contracción intrínseca

Cuando los vasos linfáticos colectores o de mayor calibre se expanden por la linfa, el músculo liso de la pared se contrae. Cada segmento del vaso linfático situado entre las válvulas sucesivas, llamadas linfangiones, se com­ porta como una bomba automática. Cuando el segmento se llena de linfa, la pared se contrae, la válvula se abre y la linfa fluye hacia el siguiente segmento. Este proceso se produce a lo largo de toda la longitud del vaso linfático hasta que al final se vacía el líquido.

• IVIediante contracción extrínseca

Además de los mecanismos de contracción intrínseca, los factores externos, como la contracción de los músculos circundantes durante el ejercicio, las pulsaciones arteria­ les y la compresión tisular por fuerzas ajenas al cuerpo, comprimen el vaso linfático y determinan el bombeo. Cuando se altera el drenaje linfático, se acumula el exceso de líquido en los espacios tisulares (edema).

Cuadro 12-B | Trastornos vasculares lin fático s • El iinfedema se debe a un defecto en el transporte de la linfa por un desarrollo anormal de los vasos o por lesiones de los linfáticos. La acumulación de líquido y proteínas en los espacios intersticiales produce Iinfedema. El líquido rico en proteínas del espacio intersticial inicia una reacción inflamatoria, que provoca fibrosis, alteración de la respuesta inmunitarla y degeneración adiposa del tejido conjuntivo. • La fiiariasis (elefantiasis) es una infección parasitaria de los vasos linfáticos por Wuchereria bancroñio Brugia malayi, unos gusanos transmitidos por picaduras de mosquitos. Este proceso determina una lesión de los vasos linfáticos con Iinfedema crónico de las piernas y los genitales. La fiiariasis se da en países tropicales. • La ascitis quiiosa y el quiiotórax se deben a la acumu­ lación de un líquido rico en grasa o quilo en el abdomen o el tórax como consecuencia de un traumatismo, de una obstrucción o del desarrollo anormal de los vasos linfáticos.

Vasos linfáticos

Las funciones del sistema vascular linfático son: 1) conducir a las células inmunitarias y la linfa a los ganglios linfáticos; 2 ) eliminar el exceso de líquido acumulado en los espacios intersticiales, y 3) transportar quilomicrones, partículas que contie­ nen lípidos, a través de los vasos linfáticos quilíferos dentro de las vellosidades intestinales (v. capítulo 16, «Segmento digestivo inferior»). El flujo de linfa está sometido a una baja presión y es unidireccional. Los capilares linfáticos forman redes en los espacios tisulares y comienzan como tubos dilatados de extremos cerrados (tubos ciegos) cerca de los capilares sanguíneos. Recogen el líquido de los tejidos, la linfa. La pared de un capilar linfático está constituida por una sola capa de células endoteliales que no tienen una lám ina basal completa (fig. 12-11). Los haces de filamentos de anclaje asociados al endotelio impiden que los capilares linfáticos se colapsen con los cambios de la presión inters­ ticial y permiten la captación de los componentes tisulares solubles. Los capilares linfáticos se encuentran en la mayor parte de los tejidos, con la excepción del cartílago, del hueso, de los epitelios, del sistema nervioso central, de la médula ósea y de la placenta. La acumulación de líquido en el espacio intersticial es un acontecimiento normal de la circulación y los capilares linfáticos de extremo ciego captan el exceso de líquido. El aumento del volumen intraluminal del capilar linfático abre los colgajos de citoplasma solapados y permite la entrada de líquido. Cuando se llena el capilar linfático, los colgajos solapados, que actúan como una válvula primaria, se cierran, con lo que impiden la salida del líquido al intersticio. Los capilares linfáticos convergen en vasos linfáticos precolectores, que drenan la linfa a los vasos linfáticos colectores. Los vasos colectores se rodean de células musculares lisas, que tienen una actividad de bombeo intrínseca. El movimiento del tejido circundante funciona como una bomba extrínseca pasiva. Los vasos colectores son segmentos a modo de bulbos separados por válvulas luminales. La contracción secuencial de cada segmento, denominado linfangión, empuja el flujo unidireccional de la linfa (v. cuadro 12-A). Un vaso linfático colector da origen a los vasos linfáticos terminales en la proximidad de los ganglios linfáticos. Estos vasos linfáticos terminales se ramifican y se convierten en los vasos linfáticos aferentes, que atraviesan la cápsula del ganglio, y Uberan la linfa y su contenido en el seno subcapsular. Los ganglios se distribuyen a lo largo del trayecto de los vasos linfáticos para filtrar la linfa antes de alcanzar los conductos linfáticos torácico y derecho. Cada día se producen un total de 2-31 de linfa. La linfa regresa a la corriente sanguínea a través de dos troncos principales: 1) el conducto torácico, de gran calibre, y 2 ) el conducto linfático derecho, más pequeño. Los vasos linfáticos más grandes tienen tres capas, parecidas a las venas pequeñas, pero su luz es más grande. La túnica íntim a tiene un endotelio y una delgada capa subendotelial de tejido conjuntivo. La túnica media contiene unas pocas células musculares lisas, que aparecen dispuestas de forma concéntrica y están separadas por fibras de colágeno. La túnica adventicia corresponde a tejido conjuntivo con fibras fibroelásticas. Igual que las venas, los vasos linfáticos tienen válvulas, pero su número es mayor. La estructura del conducto torácico es similar a la de una vena de mediano calibre, pero la túnica muscular media es más prominente.

Im portancia clínica: edem a Se produce edema cuando el volumen de líquido intersticial aumenta tanto que llega a superar la capacidad de drenaje de los vasos linfáticos o cuando estos se bloquean. El tejido subcutáneo tiene capacidad de acumular líquido intersticial y causar el edema clínico (v. cuadro 12-B). En los pacientes con lesiones capilares extensas (quemaduras), se produce la salida de líquido intravascular y de proteínas plasmáticas al espacio intersticial. Las pro­ teínas que se acumulan en el compartimento intersticial aumentan la presión oncótica, lo que determina una pérdida adicional de líquido por la mayor fuerza osmótica fuera del lecho capilar.

Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 12-12. Clomérulo y sistemas porta Disposición tiplea

En general una red capilar se interpone entre una arteriola y una vénula. Artenola

En los riñones, una arteriola se interpone entre dos redes capilares. Una arteriola aferente da origen a una masa de capilares, el glomérulo. Estos capilares se unen para formar una arteriola eferente, que da lugar a redes capilares (red capilar peri­ tubular y vasos rectos) alrededor de las nefronas.

Vénula

Sistema porta arterial Arteriola aferente

Red capilar

I

Arteriola eferente

Capilar (vasos rectos)

Vénula

I

/ ;— —

Sistema porta venoso

En el hígado y la hipófisis las venas alimentan una extensa red de capilares o sinusoides que drenan en una vena. Esta distribución se denomina

sistema porta venoso.

Capilar

Arteriola

Capilar

Vena

Capilar o sinusoide

Vena

Disposiciones especiales de los capilares; glom érulo y sistemas porta

En general, la sangre de la arteriola fluye hacia una red capilar y se drena por una vénula. Existen dos sistemas capilares especializados, que se apartan de esta dispo­ sición convencional (fig. 1 2 - 1 2 ): 1 ) el glomérulo, y 2 ) los sistemas porta. En los riñones, una arteriola aferente drena en una red capilar llamada glomé­ rulo. Los capilares glomerulares se funden para formar una arteriola eferente, que se ramifica en otra red capilar denominada vasos rectos. Los vasos rectos rodean a las ramas del asa de Henle y juegan un importante papel en la formación de la orina. El sistema glomerular es esencial para la filtración de la sangre en el corpúsculo renal (v. capítulo 14, «Aparato urinario»). En el sistema porta, los capilares intestinales se drenan por una vena porta hasta llegar al hígado. En este, las ramas de la vena porta se ramifican en sinusoides venosos entre los cordones de hepatocitos. La sangre fluye de los sinusoides a una vena colectora y luego regresan al corazón a través de la vena cava inferior. En la hipófisis existe un sistema porta parecido. Las vénulas conectan el plexo sinusoidal primario del hipotálamo (eminencia mediana) con el plexo secundario situado en la adenohipófisis y forman el sistema porta hipofisario. Este sistema transporta factores liberadores del hipotálamo para estimular la secreción de hor­ monas hacia el torrente circulatorio por las células de la adenohipófisis.

Regulación del flujo sanguíneo m ediada por las células endoteliales La idea general de que el endotelio es, sencillamente, un epiteho escamoso simple inerte, que reviste los vasos sanguíneos, ya no se considera correcta. Además de permitir el paso de moléculas y gases, así como de mantener las células sanguíneas y las moléculas de mayor tamaño, las células endoteliales producen sustancias vasoactivas, capaces de inducir la contracción y la relajación de la pared muscular lisa vascular (fig. 12-13). 12. APARATO C A R D IO VA SC U LA R

377

Figura 12-13. Endotelio

Las células endotelíales producen prostaciclinas

Las células endotelíales controlan el crecimiento de las células vasculares

Q Las células endotelíales elaboran prostaciclina a partir del ácido araquidónico mediante un proceso catalizado por la prostaciclina sintasa. La prostaciclina impide la adhesión de las plaquetas al endotelio y evKa la formación del coágulo. La prostaciclina también es un vasodilatador.

La angiogenia tiene lugar durante la cicatrización norm al de las heridas y la vascularización de los tum ores. Las células endotelíales secretan factores que estim ulan la angiogenia. Algunos de estos factores inducen la proliferación y migración de las células endotelíales; otros activan la diferenciación celular o inducen la producción de factores anglógenos en una célula secundaria.

Las células endotelíales modulan la actividad muscular lisa

Lámina basal

Q Las células endotelíales sec­ retan factores relajantes de las células musculares lisas (como óxido nítrico) e inductores de contracción de las células musculares lisas (como la endotelina 1 ), Factor Vila

B

Papel vasoactivo

- Q Prostaciclina

Endotelina 1

(vasoconstrictor)

Las células endotelíales activan la coagulación de la sangre Q Las células endoteliales liberan factor tísular, que se liga al factor V ila para convertir el factor X en Xa e iniciar la vía común de la coagulación de la sangre (v. el apartado sobre coagulación de la sangre del capítulo 6 , «Sangre y hematopoyesis»). La trombina (ligada a su receptor en las superficies plaquetarias) actúa sobre el flbrlnógeno para formar monómeros de fibrina. Los monómeros de fibrina se autoagregan para formar un coágulo de fibrina blando con enlaces cruzados por factor XIII.

Tanto las plaquetas como la fibrina forman un tapón hemostático cuando se produce una lesión de la pared de un vaso.

Óxido nítrico

(vasodilatador)

Célula muscular lisa Interleucina 1 Ligando de hidratos de carbono

Las células endoteliales regulan el movimiento de las células inflamatorias Q Las células endoteliales facilitan la migración transendotellal de células implicadas en la reacción Inflamatoria (p. e¡., neutrófílos) en el tejido conjuntivo extravascular circundante.

Macrófago — ^

a

Neutrófllc

Los macrófagos activados secretan el factor de necrosis tumoral a y la ínterleucína 1 , que inducen la expresión de E-selectina por las células endoteliales.

Integrlna

El óxido nítrico, sintetizado por las células endoteliales a partir de la L-arginina tras la estimulación por acetilcolina y otras sustancias, activa la guanilato ciclasa y la producción de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), que induce la relaja­ ción de las células musculares lisas de la pared vascular. La endotelina 1 es un potente péptido vasoconstrictor producido por las células endoteliales. La prostaciclina, sintetizada a partir del ácido araquidónico por la acción de la ciclooxigenasa y la prostaciclina sintasa en las células endoteliales, determina la relajación del músculo liso vascular por acción del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). La prostaciclina sintética se emplea para conseguir la vasodilatación en el fenómeno de Raynaud grave (dolor y decoloración de los dedos de manos y pies secundarios a vasoespasmo), en la isquemia y en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. La prostaciclina también impide la adhesión y acumulación de plaque­ tas, que provocan la coagulación de la sangre. 378 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

El endotelio realiza un papel pasivo en el intercambio transcapilar de disolventes y solitos por difusión, filtración y pinocitosis. La permeabilidad de las células endoteliales capilares es específica de cada tejido. Los sinusoides hepáticos muestran más permeabilidad a la albúmina que los capilares del glomérulo renal. Además, existe una permeabilidad topográfica. Las células endoteliales del extremo venoso son más permeables que las del arterial. Las vénulas poscapilares tienen la máxima permeabilidad a los leucocitos. Por último, recuerde la importancia de las células endoteliales en el proceso de h om in g de las células y la inflamación.

Im portancia clínica: ateroesclerosis

La ateroesclerosis es el proceso de engrosamiento y endurecimiento de las paredes arteriales causado por placas ateroescleróticas de lípidos, células y tejido conjuntivo depositadas en la túnica íntim a. Con fi-ecuencia, la ateroesclerosis se localiza en arterias sometidas a una presión elevada, no afecta a las venas, y es la causa del infarto de miocardio, del ictus y de la gangrena isquémica. Actualmente se reconoce que la ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica, caracterizada por rasgos de la inflamación en todos los estadios de su desarrollo (fig. 12-14). El proceso ateroesclerótico comienza cuando las lipoproteínas de baja densidad (LDL) que contienen colesterol se acumulan en la íntima como consecuencia de la disfunción de las células endoteliales. Un endotelio dis­ funcional expresa la molécula de adhesión de las células vasculares 1 (VCAM-1), que permite a los monocitos anclarse a la superficie de la célula endotelial, atravesar el endotelio y penetrar en la íntima del vaso. Los monocitos se diferencian luego en macrófagos, que en cuya superficie expresan el receptor barredor A (SR-A). SR-A capta una forma modificada de LDL (LDL oxidada) y la acumulación masiva de esta sustancia transforma a los macrófagos en células espumosas cargadas de colesterol. Las células espumosas macrofágicas constituyen el núcleo de ateroma de la placa ateroesclerótica. El núcleo de ateroma sigue aumentando de tamaño y las células musculares lisas de la capa muscular migran hacia la íntima para formar una cubierta fibrosa que contiene colágeno por encima del núcleo del ateroma. El endotelio recubre la cubierta fibrosa. El núcleo de lípidos aumenta de tamaño e induce una respuesta inflamatoria que atrae a los linfocitos T que estimulan la producción de metaloproteinasas por las células espumosas macrofágicas y estas, junto con las citocinas proinflamatorias elaboradas por los linfocitos T, debilitan la cubierta fibrosa y la hacen susceptible de sufrir fracturas, lo que predispone a la trombosis en presencia de factor tisular procoagulante. Un trombo que aumenta de tamaño puede llegar a ocluir u obstruir la luz del vaso afectado. Los principales vasos sanguíneos afectados son la aorta abdominal y las arterias coronarias y cerebrales. La ateroesclerosis coronaria produce cardiopatía isquémica y, cuando las lesiones arteriales se complican con trombosis, aparece el infarto de miocardio. La aterotrombosis de los vasos cerebrales es la causa fundamental del infarto cerebral, el denominado ictus, una de las causas más frecuentes de enferme­ dad neurológica. La arterioesclerosis de la aorta abdominal es responsable del aneu­ rism a aórtico abdominal, una dilatación que, en ocasiones, se rompe, lo que determina una hemorragia masiva mortal. La ateroesclerosis se correlaciona con las concentraciones séricas de colesterol o lipoproteínas de baja densidad (LDL). Un defecto genético del metabolismo de las lipoproteínas (hipercolesterolemia familiar) se asocia a la ateroesclerosis y el infarto de miocardio en pacientes menores de 20 años. En el capítulo 2, «Glándulas epite­ liales», ya se comentó que la hipercolesterolemia familiar está producida por defectos del receptor de LDL, que determinan un aumento de las concentraciones de LDL circulantes en la sangre. A diferencia de las LDL, las lipoproteínas de alta densidad (HDL) transportan el colesterol al hígado para su excreción por la bilis (v. apartado «Vesícula biliar» en el capítulo 17, «Glándulas digestivas»).

Vasculogenia y angiogenia Tras el nacimiento, la angiogenia contribuye al crecimiento de los órganos. En los adultos, la mayor parte de los vasos siguen estables, y la angiogenia se produce en 12. APARATO C A R D IO VA SC U LA R

Figura 12-14. Formación de una placa ateroesclerótica Q

Disfunción de la célula endotelial Monocito VCAM -1

Q

l j z vascular

Formación de la placa ateroesclerótica

Luz vascular

'

Cubierta fibrosa

LDL nativa

Célula endotelial n Lámina basal

LDL modificada

íntima arterial

Núcleo de ateroma

Macrófago

Las células musculares lisas migran hacia •|a cubierta fibrosa y producen colágeno

Túnica media Célula muscular lisa

Q

Q

Interacción linfocitos T-macrófagos

Fractura de la placa y trombosis

LInfocito T VCAM-1

Citocinas proinflamatorias

Trombo

Fractura focal de la placa MMP Factor tisular procoagulante Citocinas proinflamatorias LInfocito T Célula macrofágica espumosa

Placas ateroescleróticas Pared arterial

Cubierta fibrosa

Q La lesión del endotelio de una arteria, causada por la hipercolesterolemia, viene seguida del homing de los monocitos de la sangre en la túnica íntima tras la adhesión a la molécula de adhesión de la célula vascular 1 (VCAM-1). En la íntima, los monocitos se convierten en macrófagos que expresan el receptor barredor A (SR-A), que internaliza la lipoproteína de baja densidad (LDL) rica en colesterol. Los depósitos multiloculares que contienen LDL dan a los macrófagos un aspecto espumoso.

Q La placa ateroesclerótica desarrollada en la íntima corresponde a un núcleo de ateroma con abundantes células macrofágicas espumosas y una cubierta fibrosa. En esta se encuentran fibras de colágeno producidas por las células musculares lisas migradas desde la túnica media.

Q El homing mediado por VCAM-1 de los linfocitos T aporta componentes inflamatorios adicionales a la placa ateroesclerótica. La interacción entre los linfocitos T y los macrófagos determina la producción de metaloproteinasas (MMP) por los macrófagos y citocinas proinflamatorias por los linfocitos T Colesterol extracelular

Q Las MMP y las citocinas inflamatorias debilitan y fracturan la cubierta fibrosa. El potencial trombógeno de la placa, derivado de la producción de factor tisular procoagulante por los macrófagos, produce una trombosis que determina la obstrucción u oclusión de la luz arterial,

Fotografías tomadas de Daman|ov I, Under J: Pathdogy: A Color Atas, St. Louis, Mosby, 2001.

I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

C ua dro 12-C | Sarcoma de Kaposi • El sarcom a de K aposi es un tumor caracterizado por la existencia de nóduios vasculares en ia piei, en ia mucosa y en ios órganos internos, que aparece con fre­ cuencia en pacientes con sida. • Los nóduios vasculares están constituidos por céiuias tumoraies fusiformes y espacios vasculares muy desarro­ llados. Las células fusiformes expresan marcadores de células endoteliales vasculares y linfáticas, lo que sugiere un origen endotelial de las mismas. Los productos de trans­ cripción de las células tumoraies del sarcoma de Kaposi guardan una estrecha relación con las células endoteliales linfáticas normales.

el endometrio y en los ovarios durante el ciclo menstrual, y en la placenta en el embarazo. En condiciones patológicas, la angiogenia se vuelve excesiva durante los trastornos malignos (v. cuadro 12-C), oculares (degeneración macular relacionada con la edad) e inflamatorios. Resulta importante comprender la vasculogenia y la angiogenia para desarrollar estrategias terapéuticas orientadas a producir la revascularización de los tejidos isquémicos o inhibir la angiogenia en el cáncer y los trastornos oculares, articulares o cutáneos. El sistema vascular se forma mediante dos procesos (fig. 12-15): 1. Vasculogenia, un proceso iniciado por la confluencia de progenitores endo­ teliales vasculares libres y migratorios o angioblastos durante la embriogénesis para formar una red vascular prim itiva en el saco vitelino y los vasos del tronco axial. La vasculogenia es fundamental para la supervivencia del embrión. Figura 12-15. A ngiog enia

Vasculogenia (en el embrión)

Angiogenia (a partir de un vaso preexistente)

En 9 l embrión, los vasos sanguíneos aportan el oxígeno, los nutrientes y las señales tróficas necesarias para la morfogenia de los órganos,

Desarrollo de un tubo endotelial capilar

Dimerizaclón de VEGF-R2 -VEGF

Los angioblastos (precursores Angioblasto de células endoteliales) proliferan y forman tubos endoteliales capilares, La proliferación se regula por la interacción del factor de cre­

cimiento endotelial vascular (VEGF) secretado por las cé­ lulas mesenquimatosas con el

l:? - 3 Vaso sanguíneo de origen

Durante la angiogenia se producen los siguientes pasos: Q Degradación de la lámina basal del vaso de origen para permitir la formación de un brote

capilar.

Célula mesenquimatosa

Q Migración y proliferación de células endoteliales, estimulada por factores angiógenos (VEGF,

Ang1).

receptor del factor de creci­ miento endotelial vascular 2 (VEGF-R2).

La formación de tubos endo­ teliales capilares depende de la interacción entre VEGF y

Durante la angiogenia, un plexo vascular se expande por la fortnación de yemas vasculares y se remodela en vasos grandes y pequeños.

Q Maduración de las células endoteliales a un tubo endotelial - — C é lu la e n d ote lia l

VEGF-R1,

Tubo endotelial capilar

capilar.

Q Formación de una lámina basal y reclutamiento de las células periendoteliales (células musculares lisas).

VEGF-Rt y VEGF-R2 tienen un dominio extracelular similar a las inmunoglobulinas y otro dominio intracelular tirosina cinasa. Forman dímeros. La formación de un vaso a partir de otro preexistente, proceso llamado neovascularízaclón, tiene un papel importante en la inflamación crónica, el desarrollo de la circulación colateral y el crecimiento tumoral.

/■

Angiopoyetinas 1 y2 (A n g 1 y Ang 2 )

Formación de un vaso sanguíneo maduro Q La anglopoyetina 1 (Angi) interactúa con el receptor de las células endoteliales Tie2 (que significa tirosina cinasa con dominios similares a las inmunoglobulinas y EGF) para reclutar a las células periendoteliales

(pericitos) para convertirse en células musculares lisas de los vasos grandes y organizar un vaso maduro. Ang2, otra anglopoyetina, interactúa con Tie 2 para inducir la pérdida de contacto entre las células endoteliales y la matriz extracelular. Esto determi­ na la ausencia de crecimiento o la muerte de las células endoteliales. El

papel de Ang2 en la angiogenia tumoral la está convirtiendo en una diana para el tratamiento tumoral.

s

iS

Vaso sanguíneo maduro

12. APARATO C A R D IO VA SC U LA R

Figura 12-16. Angiogenia tumoral ^

Receptor de VEGF

Bevacizumab

_Sunitinib Sorafenib

Receptor T i e ^

--------Dominio similar a las inmunoglobulinas

F

Tirosina cinasa (dominio intracelular)

Receptor Notch

Tratamiento de privación, del tumor

Inhibición de VEGF Inhibición de Notch

" ^ ^ g a n d o Notch (Dll/Jagged)

Factores angiógenos

B — D o m in io e xtra ce lu la r

i

-Dom inio intracelular de Notch (NICD)

Receptor Tie Dominio similar a las inmunoglobulinas -

Tirosina cinasa (dominio intracelular)

Inhibición deRTK

. Inhibidor del ligando DII4/Jagged

V

Hipoxia de las células tumorales

Receptor Notch

vaso sanguíneo

Metástasis

y Factor 1 inducible por la hipoxia (HIF- 1 ); un factor

de transcripción para la supervivencia

- Angiogenia

-M igración celular-

Vías angiógenas

Efecto rebote del tratamiento de privación de los tumores

Las principales vías de transmisión de señales implicadas en la angiogenia son: 1 ) el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (VEGF-R); 2 ) la vía del receptor Notch, y 3) la vía del receptor de angiopoyetina (Ang) Tie (que significa tirosina cinasa con dominios similares a las inmunoglobulinas y EGF). Los receptores VEGF-R y lie tienen un dominio tirosina cinasa intracelular. La unión del ligando a VEGF-R y lie produce su dimerización y la posterior autofosforilaoión. El receptor fosforilado interactúa con distintas moléculas transmisoras de señales citoplásmicas, que provocan angiogenia y determinan la proliferación y diferenciación de las células endoteliales. La activación del receptor Notch por unión del ligando (Dll/Jagged) determina la liberación del dominio intracelular de Notch (NICD), que se transloca al núcleo de la célula para regular la expresión de los genes implicados en la angiogenia.

Dada la importancia de VEGF y su receptor en la angiogenia tumoral, el bloqueo de la angiogenia tumoral mediante la supresión de las vías angiógenas puede conseguir los máximos beneficios de supervivencia en los pacientes con cáncer. Se han desarrollado el anticuerpo monoclonal frente al VEGF bevacizumab y los inhibidores del receptor tirosina cinasa (RTKI) sunitinib y sorafenib. Sin embargo, aunque los fármacos que antagonizan la angiogenia en el tumor inhiben el crecimiento del tumor primario, inducen la invasión y las metástasis por el mismo. El mecanismo de la hipoxia tumoral, secundaria a la privación de oxígeno debida al bloqueo de la angiogenia del tumor, podría explicar el cambio de comportamiento selectivo de las células tumorales para iniciar un programa invasivo y con capacidad metastásica, El factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1) actúa como un factor de transcripción implicado en la supervivencia, que activa a unos genes implicados en la migración, invasión y angiogenia. La hipoxia causada por la inhibición de la angiogenia tumoral estimula unas vías que vuelven a las células tumorales invasivas y metastásicas.

2. Angiogenia, un proceso iniciado en un vaso preexistente y que se observa en el embrión y en el adulto. La angiogenia se produce en los adultos durante el ciclo menstrual normal, en el crecimiento placentario, en la cicatrización de las heridas y en las respuestas inflamatorias. Como se comentará más adelante, la angiogenia tumoral es una forma específica de angiogenia con importantes implicaciones clínicas. Las células endoteliales participan en la vasculogenia y la angiogenia. Las células endoteliales migran, proliferan y se reúnen fijrmando tubos que contienen la sangre. Las células periendoteliales (células musculares lisas, pericitos y fibroblastos) son reclutadas para rodear a los tubos endoteliales recién formados. Las siguientes moléculas resultan fundamentales en la morfogenia vascular: 1) fac­ tores de crecimiento endoteliales vasculares (VEGF), con afinidad por unirse a dos receptores distintos VEGF-Rl y VEGF-R2, presentes en las células endoteliales. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

y 2) Tie2, un receptor tirosina cinasa que modula una cascada de señales necesarias para inducir o inhibir la proliferación de las células endoteliales. Las angiopoyetinas 1 y 2 (A ngl y Ang2) se ligan al receptor Tie2 (que significa tirosina cinasa con dominios similares a la inmunoglobulina y EGF). La unión de A ngl a Tie2 tiene un efecto estabilizador sobre los vasos sanguíneos (proangiógeno), mientras que Ang2 es desestabilizante (antiangiógeno). La región extracelular de los receptores VEGF-R y Tie es un dominio similar a las inmunoglobulinas; el dominio intracelular tiene actividad tirosina cinasa. Tras la unión del ligando, los receptores forman dímeros y el dominio intracelular se autofosforila. El receptor Notch es una tercera vía (fig. 12-16). La transmisión de señales a través de él facilita la supervivencia de las células endoteliales mediante la activación de la expresión del VEGF-R, lo que protege a las células endoteliales de la apoptosis. Los ligandos similares a Delta del receptor Notch (D ili, D113 y D114) y Jagged Üagged 1 y 2 ) juegan un papel importante en la angiogenia normal y tumoral mediante la regulación de las acciones del VEGF. La activación de la transmisión de señales por Notch depende de la interacción entre las células. Se produce cuando el dominio extracelular del receptor Notch interactúa con un ligando presente en la superficie de una célula cercana. Los receptores Notch participan en la regulación de la transcripción mediante un meca­ nismo único que consiste en la degradación del dominio intracelular de Notch (NICD), que posteriormente se transloca al núcleo y regula la expresión génica.

Im portancia clínica: angiogenia tum oral y tratam ientos de privación de los tum ores

Las tres vías de transmisión de señales, VEGF-R-VEGF, Tie-Ang y receptor NotchDll-Jagged, contribuyen de forma sinérgica al proceso de angiogenia. Los fármacos antiangiógenos realizan sus efectos terapéuticos mediante el bloqueo de determina­ dos receptores específicos de la vía VEGF-VEGF-R, pero ninguno consigue bloquear todos los componentes por completo. Por eso, la transmisión de señales angiógenas persiste a través de las demás vías de transmisión. En el capítulo 4, «Tejido conjuntivo», se ha analizado la biología molecular de la invasión tumoral. Se mencionó brevemente que los tumores secretan factores angiógenos, que aumentan la vascularización y la nutrición de un tumor invasivo. Estos factores angiógenos son parecidos a los producidos durante la cicatrización normal de las heridas. Además, indicamos que los vasos de nueva formación facilitan la diseminación de las células tumorales hacia tejidos alejados (metástasis). Dada la idea de que el bloqueo del aporte vascular hace morir de hambre al tumor y la importancia para la angiogenia de VEGF y su receptor, así como de los inhibidores del receptor tirosina cinasa (RTKI), se han desarrollado abordajes tera­ péuticos frente a la angiogenia tumoral para conseguir la máxima supervivencia en pacientes con cáncer. El tratamiento con inhibidores de la angiogenia reduce el crecimiento tumoral, pero estimula la infiltración tumoral y las metástasis (v. fig. 1 2 - 6 ). ¿Cómo se puede explicar la capacidad invasiva y metastásica de un tumor tras el tratamiento dirigido frente a VEGF? Un mecanismo posible es la hipoxia tumoral. Tras el tratamiento tumoral con factores antiangiógenos, la falta de aporte de oxí­ geno al tumor selecciona a las células menos sensibles al tratamiento para producir metástasis. Estas células escapan del ambiente hipóxico y esto incrementa al aumento del riesgo de metástasis por la expresión del factor inducible por la hipoxia 1 (HIF-1). HIF-1 es un factor de supervivencia para las células tumorales mediante la activa­ ción de la transcripción de los genes implicados en la angiogenia. En el capítulo 6 , «Sangre y hematopoyesis» se comentó el papel del factor inducible por la hipoxia l a en la producción de eritropoyetina, un regulador de la eritropoyesis, en condiciones de baja presión de oxígeno. La identificación de biomarcadores para monitorizar el cambio de fenotipo metastásico y la resistencia de las células tumorales a las estrategias antiangiógenas podría superar los efectos adversos del tratamiento de privación tumoral.

12. APARATO C A R D IO VA SC U LA R

M a p a conceptual | A p arato cardiovascular Aparato cardiovascular

A

r ~

r

Corazón

Vasos

Vasos linfáticos

Vasos sanguíneos

t

--------!-------Capilares (intercambio)

Arterias

r

Elásticas Musculares (conducción) (distribución)

A

Continuos f

Túnica íntima Lámina elástica interna

(capacidad)

Arteriolas (resistencia)

(D

■S

Venas

r

Típico

Túnica media (laminillas ■ elásticas/muscular) Lámina elástica externa

Fenestrados

A

Discontinuos

I

Vasos linfáticos precolectores

I

Porta venoso

Vasos linfáticos terminales

Túnica íntima > Válvulas

Ganglio linfático

T Porta arterial

I

Capilares ciegos

I

Túnica media — I— Túnica adventicia.

Conceptos esenciales | Aparato cardiovascular • Corazón. La pared del corazón com prende tres capas: 1) endocardio, form ada por un revestim iento endotelial y los tejidos conjuntivos subendoteliales; 2) m iocardio, for­ m ado por tres tipos de m úsculo cardíaco: m úsculo auricular, m úsculo ventricular y fibras musculares de conducción de Purkinje, y 3 ) epicardio, revestido por m esotelio que afronta el espacio seroso pericárdico. El epicardio es la capa visce­ ral del pericardio. Los m iocardiocitos auriculares excretan el factor natriurético auricular, una proteína que estim ula la diuresis y la natriuresis. El sistema de conducción del corazón incluye el nodulo sinusal (o nodulo sinoauricular [S-A]); la vía internodular, que une el nodulo sinusal con el nódulo auriculoventricular (A-V); el fiaz auriculoventricular, que une las aurículas y los ventrícu­ los; y las ramas derecha e izquierda de las fibras de Purkinje. Los m iocardiocitos son células estriadas con un núcleo central y están unidas entre ellas por discos intercalados. Los com ponentes transversales del disco intercalado son fascias adherentes y desm osom as; existen uniones com uni­ cantes en el com ponente longitudinal. El citoplasma contiene miofibrillas. Las células de Purkinje se localizan por debajo del endocardio a lo largo de los dos lados del tabique interventricular. Com parado con el núm ero de miocardioci­ tos, el de miofibrillas en la fibra de Purkinje está reducido, el diám etro de las fibras es más grande y el citoplasma contiene abundante glucógeno. • La circulación se divide en circulación sistémica o periférica y circulación pulmonar. Las arterias conducen la sangre del corazón a los capilares. La pared de las arterias com prende tres capas: 1) túnica íntima (endotelio, tejido conjuntivo subendotelial y la lámina elástica interna; 2) túnica media (células musculares lisas rodeadas por fibras de colágeno y láminas elásticas), y 3 ) túnica externa o adventicia (tejido conjuntivo, vasos y nervios). Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Existen tres grupos fundam entales de arterias: 1) arterias elásticas grandes; 2 ) arterias de calibre m ediano, y 3 ) arte­ rias pequeñas y arteriolas. Las arterias elásticas grandes son vasos de conducción. La aorta es un ejem plo. Existen vainas elásticas fenestradas y células musculares lisas productoras de elastina en la túnica media. Los aneurismas aórticos se producen por la ateroesclerosis o síntesis y ensamblado defectuosos de las fibras elásticas (síndrom e de Marfan, aneurisma disecante). Las arterias de m ediano calibre son vasos de distribución. La túnica media presenta m enos fibras elásticas y más fibras m usculares lisas. Se encuentra una lámina elástica externa en la unión entre la túnica media y la adventicia. Las arteriolas son vasos de resistencia. Las arteriolas regulan la distribución de la sangre a la microcirculación m ediante vasoconstricción y vasodilatación. Las arteriolas son los principales elem entos determ inantes de la presión arterial sistémica. La túnica m edia contiene entre dos y cinco capas de m úsculo liso. Los capilares son vasos de intercam bio. El lecho m icrovascular, localización de la microcirculación, está constituido por la arteriola term inal, la metaarteriola, el lecho capilar y las vénulas poscapilares. El lecho capilar contiene unos capilares algo más grandes (llam ados canales preferenciales) caracterizados por un flujo de sangre continuo, y unos capilares pequeños (llam ados capilares verdaderos), en los que el flujo de sangre es interm itente. Los esfínteres precapilares (células musculares lisas) se localizan en el lugar de origen de los capilares verdaderos en la arteriola o en la metaarteriola. La circulación capilar se puede evitar m ediante unos canales de tránsito que conectan las arteriolas te rm i­ nales con las vénulas poscapilares. Las com unicaciones o anastom osis arteriovenosas conectan las arteriolas con las vénulas poscapilares, con lo que evitan el paso por el lecho microvascular.

s

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I

w

Existen tres tipos de capilares: continuos, fenestrados y discontinuos (sinusoides). Los capilares continuos se revis­ ten por una capa form ada de endotelio escannoso sinnple com pleta y lámina basal. Pueden encontrarse pericitos, células parecidas a las musculares lisas, entre el endotelio y la lámina basal. Las células endoteliales tienen dos carac­ terísticas: están unidas por uniones herméticas y el trans­ porte de los solutos y líquidos se realiza m ediante cavéolas y vesículas pinocíticas. Los capilares fenestrados tienen poros o fenestraciones dotadas o no de diafragmas. Los capilares discontinuos tienen un revestim iento endotelial incom pleto y una lámina basal. Se encuentran hendi­ duras entre las células endoteliales y dentro de ellas. Las venas son vasos de capacidad o reservorio. El sistema venoso se inicia con una vénula poscapilar (lugar donde las células sanguíneas salen hacia los tejidos m ediante diapédesis), constituida por un tu bo endotelial rodeado de una lámina basal y por una adventicia de tejido conjuntivo laxo. En los tejidos linfáticos, las células endoteliales de las vénu­ las poscapilares son más altas (vénulas endoteliales altas). Las vénulas poscapilares convergen para form ar vénulas musculares, que dan lugar a vénulas colectoras, las cuales van generando venas de diám etro cada vez mayor. Las venas tienen las siguientes características: 1) con frecuencia no se puede distinguir la túnica m edia de la adventicia; 2 ) no se visualiza una lámina elástica interna defi­ nida, y 3 ) las venas tienen válvulas, proyecciones hacia el interior de la luz de la túnica íntima, para evitar el reflujo de la sangre. Los vasos linfáticos conducen las células inmunitarias y la linfa hacia los ganglios linfáticos, elim inan el exceso de líquido acum ulado en los espacios intersticiales y transportan los quilom icrones recogidos por los vasos linfáticos quilíferos. La linfa fluye a baja presión y de form a unidireccional. Los capilares linfáticos comienzan com o tubos revestidos de células endoteliales ciegos y dilatados, sin lámina basal y que se mantienen abiertos por haces de filam entos de anclaje. No se encuentran vasos linfáticos en el cartílago, el hueso, los epitelios, el sistema nervioso central y la placenta. Los capilares linfáticos convergen en los vasos linfáticos precolectores, que drenan la linfa hacia los vasos linfáticos colec­ tores, rodeados por células musculares lisas y que realizan una actividad de bo m b eo intrínseca. Los linfangiones son segm entos a m o do de bulbos separados por válvulas lum inales. Los vasos linfáticos term inales se encuentran cerca de un ganglio linfático. La linfa regresa al torrente circulato­ rio a través de un gran conducto torácico y del conducto linfático derecho, de m enor calibre. El linfedem a se debe a un defecto en el transporte de la linfa provocado por un desarrollo anorm al de un vaso linfático lesionado. La fiiariasis (elefantiasis) se debe a una infección parasitaria de los vasos linfáticos. Es característico el linfedem a crónico de las piernas y de los genitales. La ascitis quilosa y el quilotórax es la acum ulación de linfa rica en grasa (qu ilo ) en el abdom en y en el tórax, secun­ daria a un traum atism o, a una obstrucción o a un desarro­ llo anorm al de los vasos linfáticos.

de la pared de células musculares lisas. 2 ) Producción de factores angiógenos durante la cicatrización normal de las heridas y la vascularización del tum or. 3 ) Inicio de la coa­ gulación de la sangre m ediante la liberación de factor tisular para activar el factor Vila, que convierte el factor X en Xa. 4 ) Regulación de la actividad del m úsculo liso (el óxido nítrico provoca vasodilatación, la endotelina 1 induce vaso­ constricción). 5 ) Regulación del desplazam iento de las células inflamatorias. Los macrófagos del tejido conjuntivo producen factor de necrosis tum oral a (TNF-a) e interleucina 1 para acelerar el h o m ing de las células inflamatorias y bloquear la acción de los patógenos.

• Disposiciones especiales de los capilares. 1) Sistema porta arterial: la arteriola aferente seguida de una red capilar que drena en una arteriola eferente (en lugar de en una vénula). 2 ) Sis­ tema porta venoso: capilar drenado por una vena, que da lugar a capilares venosos o sinusoides y se sigue de una vena.

• Angiogenia tum oral. Al bloquear el aporte de sangre al tum or, este muere. Se han desarrollado abordajes terapéu­ ticos frente a la angiogenia del tum or, que tratan de inte­ rrum pir las vías de angiogenia. La hipoxia reduce el tam año del tum or, pero tam bién se produce una huida de las células cancerosas m enos sensibles a la hipoxia del lecho tum oral y consiguen establecer un crecim iento metastásico m ediante la expresión del factor inducible por la hipoxia 1, un factor de transcripción que activa los genes im plicados en la angiogenia.

• Funciones de las células endoteliales. 1) Producción de prostadclinas (a partir del ácido araquidónico) para evitar la adhesión de las plaquetas al endotelio y la form ación intravascular de un coágulo de sangre y ocasionar la relajación

• Enferm edades arteriales. La ateroesclerosis es el engrosam iento de las paredes arteriales causada por las placas ateroescleróticas constituidas por lípidos, células y tejido conjuntivo en la túnica íntima. La ateroesclerosis es una enferm edad inflam atoria crónica que im plica la participa­ ción de m onocitos, que se convierten en macrófagos, los cuales internalizan las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las células musculares lisas que migran desde la túnica m edia form an una cubierta fibrosa entre la placa y el en do­ telio. Los linfocitos T atraídos hacia la placa interactúan con los macrófagos cargados de colesterol, y secretan sustancias proinflam atorias y metaloproteinasas, que fracturan la placa y predisponen a la trom bosis. La aorta abdom inal y las arterias coronarias y cerebrales son los principales vasos afectados. Entre las com plicaciones destacan los aneuris­ mas de la aorta abdom inal, el infarto de m iocardio y el infarto cerebral (ictus). La hipercolesterolem ia fam iliar es un defecto genético en el m etabolism o de las lipoproteínas causado por un defecto en el receptor responsable de internalizar las LDL. • Vasculogenia y angiogenia. La vasculogenia es el pro­ ceso iniciado por progenitores endoteliales vasculares (lla­ mados angioblastos) durante la embriogénesis. La angiogenia es un proceso de form ación de vasos ini­ ciado a partir de otro vaso preexistente, y se observa en el em brión y en el adulto. Las células endoteliales participan en la vasculogenia y la angiogenia. Durante la vasculogenia, los angioblastos proliferan y se reúnen para form ar tubos que contienen sangre. Se reclutan células periendoteliales (células musculares lisas, pericitos y fibroblastos) para com pletar la form ación del vaso. La proliferación endotelial se regula por el factor de crecim iento endotelial vascular (VEGF), secretado por las células m esenquim atosas y que se une al receptor VEGF-Rl. La angiopoyetina interactúa con el receptor de las células endoteliales Tie2 para reclutar a las células periendoteliales (pericitos y células musculares lisas). D urante la angiogenia, se form a un brote capilar en un vaso preexistente. Las células en do­ teliales, estim uladas por VEGF y la angiopoyetina, form an un tu bo endotelial. A continuación se produce el recluta­ m iento de las células periendoteliales. La vía del receptor N otch contribuye, ju nto con las vías VEGF-VEGF-R y Tie 1-angiopoyetina, al proceso de angioge-

12. APARATO C A R D IO VA SC U LA R

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13. APARATO RESPIRATORIO Esquema general del aparato respiratorio El aparato respiratorio está constituido por tres porciones fundamentales con fun­ ciones distintas: 1. Una porción conductora de aire. 2. Una porción respiratoria para el intercambio de gases entre la sangre y el aire. 3. Un mecanismo para la ventilación, controlado por los movimientos inspiratorios y espiratorios de la caja torácica. La porción conductora de aire está constituida de forma secuencial por las cavidades nasales y los senos asociados, la nasofaringe, la bucofaringe, la laringe, la tráquea, los bronquios y los bronquíolos. La bucofaringe participa también en el transporte de alimentos. La porción conductora permite la entrada y la salida del aire inspirado y espirado de la porción respiratoria. La porción respiratoria está constituida de forma secuencial por los bronquíolos respiratorios, conductos alveolares, sacos alveolares y alvéolos. La principal función es el intercambio de gases entre el aire y la sangre. La respiración exige la participación de un mecanismo ventilatorio. El flujo de entrada (inspiración) y salida (espiración) del aire se produce con ayuda de cuatro elementos: 1. La caja torácica o costal. 2. Los músculos intercostales asociados. 3. El músculo diafragma. 4. El tejido conjuntivo elástico de los pulmones.

CAVIDADES NASALES Y SENOS PARANASALES

Las cavidades nasales y los senos paranasales aportan una extensa superficie para: 1 ) calentar y humedecer el aire, y 2 ) filtrar las partículas de polvo presentes en el aire inspirado. Además, el techo de cada cavidad nasal y parte del cornete superior contienen la mucosa olfativa especializada. Cada cavidad nasal, separada una de la otra por un tabique, comprende el ves­ tíbulo, la porción respiratoria y el área olfativa (fig. 13-1). El aire entra en la narina, cuya superficie externa está revestida de epitelio escamoso queratinizado. En el vestíbulo, el epitelio se vuelve no queratinizado. Figura 13-1. C avidades nasales Corte sagital Área olfativa

Bulbo olfativo

Encéfalo Seno esfenoides

Paladar blando

Bulbo olfativo Epitelio olfativo

Seno frontal Cornete superior Cornete medio Cornete inferior

Lámina cribiforme dsl atmoides

Adenoides

Corte coronal

Cartílago nasal

Cornete superior Cornete medio

Globo ocular en la órbita Tabique de la línea media Seno maxilar

Vestíbulo — Narinas Labio superior I - Desembocadura del seno maxilar

) 2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Fosa Paladar duro Diente Lengua

387

Figura 13-2. Mucosa olfativa

Sinusoide venoso del tejido vascular cavernoso

Los cambios vasculares locales controla­ dos por la inervación autónoma vasomotora pueden modificar el espesor de la mucosa y provocar cambios en la velocidad del flujo aéreo a través de las vías nasales.

Fila olfactoría

Lámina propia

Los grupos de axones amielínicos forman fascículos nerviosos (llamados fila ollactoria), que atraviesan la lámina cribiforme del hueso etmoides para terminar en los glomérulos del

bulbo olfativo.

Epitelio olfativo

Glándula olfativa de Bowman

La porción respiratoria está revestida de un epitelio seudoestratificado ciliado con células caliciformes, que reposa en la lámina propia, constituida por tejido conjuntivo con glándulas seromucosas. La lámina propia tiene un rico plexo venoso superficial, que se denomina tejido eréctil o cavernoso. La lámina propia es continua con el periostio o pericondrio del hueso o del cartílago, respectiva­ mente, con los que forma la pared de las cavidades nasales. A partir de la pared lateral de cada cavidad nasal y proyectándose a su interior se encuentran tres láminas curvas de hueso revestido de mucosa: los cornetes superior, medio e inferior. Las secreciones de las células caliciformes y de las glándulas seromucosas man­ tienen la superficie mucosa humedecida y humidifican el aire no espirado. El aire entrante se caliente por la sangre del plexo venoso, que fluye en dirección opuesta al aire inspirado (flujo contracorriente). La naturaleza altamente vascularizada de la mucosa nasal, sobre todo de la parte anterior del tabique, explica la frecuente apa­ rición de hemorragias (epistaxis) tras un traumatismo o con la inflamación aguda (rinitis). Los cornetes producen turbulencias del flujo aéreo, lo que facilita el contacto entre el aire y la manta de moco que cubre la región respiratoria de cada cavidad nasal. La manta de moco atrapa las partículas del aire, que luego son transportadas hacia la nasofaringe por la acción de los cihos, donde son deglutidas con la saliva. Los senos paranasales son cavidades que contienen aire dentro de los huesos del cráneo. Existen senos maxilares, frontales, etmoidales y esfenoides. Los senos se revisten de un epitelio cilindrico seudoestratificado ciliado, que tiene menos células caliciformes y glándulas en la lámina propia. No se encuentra tejido eréctil en los senos paranasales. Los senos se comunican con la cavidad nasal a través de ori­ ficios revestidos de un epiteho parecido al presente en la cavidad nasal. Los senos etmoidales desembocan por debajo del cornete superior y el seno maxilar lo hace por debajo del cornete medio.

Nasofaringe

La porción posterior de las cavidades nasales es la nasofaringe, que se convierte en la bucofaringe a la altura del paladar blando. 388 I

Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Las trompas auditivas (o de Eustaquio) proceden del oído medio y desembocan en las paredes laterales de la nasofaringe. La nasofaringe se reviste de epitelio cilindrico seudoestratificado, al igual que las cavidades nasales, y se convierte en un epitelio escamoso no queratinizado en la bucofaringe. Existe abundante tejido linfoide asociado a la mucosa por debajo del epitelio nasofaríngeo, que forma el anillo de Waldeyer. Las amígdalas nasofa­ ríngeas (adenoides) se encuentran en las regiones posterior y superior de la nasofaringe.

Epitelio olfativo

Cuadro 13-A | E p ite lio o lfa tiv o • El epitelio olfativo está constituido por céiuias oitativas (neuronas bipoiares), céiuias basaies (una célula madre que se diferencia en célula olfativa) y céiuias sustentacuiares o de soporte. Estas células se pueden reconocer en función de su posición y de la forma de los núcleos (v.fig.13-3). • Una céluia olfativa tiene dos porciones: una dendrita aplcai con un botón en ei que se encuentran unos 1 0 -2 0 ci­ lios modificados inmóviles olfativos y un axón basal, que forma haces que atraviesan la lámina criblforme del hueso etmoides. • Los ciiios contienen ei receptor de sustancias oiorosas (OR). Existen unos 1.000 genes que expresan OR, pero cada receptor olfativo expresa de forma exciuslva un gen de OR. • Las secreciones de las glándulas serosas de Bowman contienen una proteína de unión de sustancias olorosas. • Los axones de ias céiuias oifatlvas con ei mismo OR terminan en uno a tres giomérulos presentes en el bulbo oifatlvo. Las terminaciones dendríticas, principalmente de las células mltraies, se extienden hacia el giomérulo. Los axones de ias céiuias mltraies forman ei tracto olfativo. • Las céiuias receptoras olfativas viven entre 30 y 60 días y pueden regenerarse a partir de las céiuias basaies. • Las ieslones temporales o permanentes del epitelio oifatlvo producen anosmia (del griego an, sin; osme, sentido dei olfato).

El epitelio olfativo contiene tres tipos fundamentales de células (figs. 13-2 y 13-3): 1) células basaies; 2) células olfativas (neuronas bipolares), y 3) células de soporte o sustentaculares. Las células basaies son células madre con actividad mitótica, que dan origen a células hija, que se diferencian primero en células olfativas inmaduras y posterior­ mente en células olfativas maduras. Las células olfativas proliferan durante la vida adulta. La vida de una célula olfativa es de 30 a 60 días aproximadamente. La célula olfativa está muy polarizada (v. fig. 13-3). La región apical, que afronta la superficie de la mucosa, forma una terminación parecida a un botón (llamada vesícula o botón olfativo) con 10-20 cilios modificados. La región basal origina un axón. Varios axones que se proyectan de las células olfativas forman pequeños haces amielínicos (llamados olfactoria, del latín filum , hilo) rodeados por células parecidas a la glía. Los haces nerviosos atraviesan la lám ina cribiforme del hueso etmoides y contactan en el giomérulo con las dendritas de las células mitrales, neuronas del bulbo olfativo, para establecer las conexiones sinápticas adecuadas (v. cuadro 13-A). Las glándulas serosas olfativas (llamadas glándulas de Bowman), localizadas por debajo del epitelio, secretan un líquido seroso en el que se disuelven las sustancias olorosas. El líquido secretor contiene la proteína de unión de sus­ tancias olorosas (OBP) con una alta afinidad de unión por un gran número de m oléculas olorosas. La OBP transporta las sustancias olorosas a los receptores existentes en la superficie de los cilios modificados y las elim ina una vez perci­ bidas. Además, el producto de secreción de las glándulas de Bowman contiene sustancias protectoras, como la lisozim a y la inm unoglobulina A (IgA) secretada por las células plasmáticas.

LARINGE Las dos funciones principales de la laringe son: 1) generar el sonido, y 2) cerrar la tráquea durante la deglución para evitar la entrada de saliva y alimento en la vía respiratoria. La pared de la laringe está constituida por los cartílagos hialinos tiroides y cricoides y el núcleo de cartílago elástico de la epiglotis, que se extiende por encima de la luz (fig. 13-4). Los músculos extrínsecos de la laringe unen la laringe con el hueso hioides para elevar la laringe durante la deglución. Los músculos intrínsecos de la laringe (abductores, aductores y tensores), inervados por el nervio recurrente laríngeo, unen los cartílagos tiroides y cricoides. Cuando los músculos intrínsecos se contraen, la tensión de las cuerdas vocales cambia para modular la fonación. Las arterias laríngeas media e inferior (originadas en las tiroideas superior e inferior) irrigan la laringe. Los plexos linfáticos drenan en los ganglios cervicales superiores y peritraqueales. La laringe se puede subdividir en tres regiones: 1. La supraglotis, que incluye la epiglotis, las cuerdas (o pliegues) vocales falsas y los ventrículos laríngeos. 2. La glotis, que está constituida por las cuerdas (o phegues) vocales verdaderas y las comisuras anterior y posterior. 3. La subglotis, región situada por debajo de las cuerdas vocales verdaderas y que llega hasta el borde inferior del cartílago cricoides. Durante la inspiración forzada las cuerdas vocales sufren una abducción y el espacio entre ellas aumenta. 13. APARATO RESPIRATORIO

Figura 13-3. Epitelio olfativo D Los filamentos del nervio olfativo forman grupos de 10 a 100 haces y atraviesan la lámina cribiforme del etmoides hasta alcanzar el bulbo olfativo. En este, las terminaciones de los axones se conectan con las sinápticas de las células mitrales y forman estructuras sinápticas llamadas glomérulos.

Q La señal olfativa es enviada a través de las células mitrales, por el tracto del nervio olfativo, hasta la porción corticomedial

de la amígdala en el encéfalo.

Bulbo olfativo Tracto olfativo

Célula mitral Filamentos del nervio olfativo

Glándula olfativa de Bowman

Lámina cribiforme del etmoides

La célula plasmática secreta IgA, que es transportada hacia la luz de la glándula olfativa.

Glándula olfativa de Bowman

Los axones amielínicos, rodeados por una extensión del citoplasma de unas células parecidas a la glía, atraviesan la lámina cribiforme del etmoides para llegar al bulbo olfativo,

Producto de secreción que contiene la proteína

de unión de sustancias olorosas (OBP) Lámina basal

Célula de soporte

Célula olfativa (neurona bipolar)

con núcleo ovoide localizado apicalmente

Dendrita Unión oclusiva

Borde de las microvellosidades

Terminación de la dendrita similar a un botón

Terminaciones similares a botones

Cilio modificado

Complejo sustancia olorosa-OBP unido a una

proteína receptora de sustancia olorosa insertada en la membrana plasmática del cilio modificado La proteína receptora de olores es un miembro transmembrana del receptor acoplado a proteína G, insertado en la membrana plasmática del cilio modificado. Cada célula olfativa expresa exclusiva­ mente un tipo de receptor único, y un receptor se puede ligar a varios tipos de sustancias olorosas. El complejo sustancia olorosa-OBP activa una proteína G acoplada al receptor en su vertiente intracitoplásmica. La adenilil ciclasa activada por la proteína G cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) a monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), que abre los canales de Na* controlados por ligando para que el Na* entre en la célula al facilitar la difusión. La entrada de Na"^ genera un potencial de acción que es transportado a lo largo del nervio olfativo hacia el encéfalo.

IVIolécula olorosa ligada a OBP

Proteína G —

Molécula olorosa ligada a OBP

_ Proteína receptora de sustancias

Adenilil ciclasa activada

Núcleos de las células olfativas

Canal de Na"^ activado por ligando

Cilio modificado

Durante la fonación las cuerdas vocales se aducen y el espacio entre ellas se convierte en una hendidura lineal. La vibración de los márgenes libres de las cuerdas (una cobertura constituida por epitelio escamoso estratificado y la capa superficial de la lámina propia, llamada espacio de Reinke) durante el paso de aire entre ellas provoca el sonido. La contracción de los músculos intrínsecos de la laringe, que 390 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Cuadro 13-B | C uerdas o pliegues vocales verdaderos • Las cuerdas o pliegues vocales verdaderos están cons­ tituidos por dos regiones: la cubierta y el núcleo, con distintas propiedades estructurales. • La cubierta comprende epitelio escamoso estratificado y la capa superficial de la lámina propia (espacio de Reinke). El núcleo corresponde a las capas intermedias y profundas de la lámina propia (que representan el ligamento vocal) y el músculo vocal o tiroaritenoideo. La cubierta es flexible, mientras que el núcleo es rígido y tiene propiedades contráctiles, que permiten ajustar la rigidez. • Durante la fonación, la cubierta de las cuerdas vocales muestra un movimiento horizontal y una ondulación ver­ tical (que se llama onda mucosa). Los cambios en la rigidez del núcleo de las cuerdas modifican la onda mucosa. Conforme aumenta la rigidez de la cuerda, también lo hace la velocidad de la onda mucosa, por lo que el tono se incrementa.

forman el cuerpo de las cuerdas, aumenta la tensión de las cuerdas vocales y cambia el tono del sonido generado (v. cuadro 13-B). La mucosa de la laringe es continua con la de la faringe y la tráquea. La superficie lingual se recubre de epitelio escamoso estratificado, igual que una pequeña exten­ sión de la superficie faríngea de la epiglotis y las cuerdas vocales verdaderas. En otras zonas, el epitelio es ciliado seudoestratificado con células caliciformes. Se encuentran glándulas seromucosas laríngeas por toda la lámina propia, salvo en las cuerdas vocales verdaderas. La lámina propia de las cuerdas vocales verdaderas está formada por tres capas (v. fig. 13-4): 1 ) una capa superficial, que comprende matriz extracelular y unas pocas fibras elásticas. Esta capa se denomina espacio de Reinke; 2) una capa intermedia, con un mayor contenido de fibras elásticas, y 3) una capa profiinda, con abundantes fibras elásticas y de colágeno. El espacio de Reinke y el revestimiento epitelial son responsables de la vibración de las cuerdas vocales. El edema de Reinke aparece cuando una infección vírica, un traumatismo (laringoscopia) o un acceso intenso de tos condicionan la acumu­ lación de líquido en la capa superficial de la lámina propia. Las capas intermedia y profunda de la lámina propia constituyen el ligamento vocal. La lámina propia suele tener abundantes mastocitos. Estas células participan en las reacciones de hipersensibilidad que provocan edema y obstrucción laríngea, algo que puede representar una emergencia médica. El término crup alude a una laringotraqueobronquitis en niños, en la que el proceso inflamatorio estrecha la vía respira­ toria y determina la aparición de estridor inspiratorio.

TRÁQUEA

Cuadro 13-C | M o co d e la vía res p irato ria • El moco de la vía respiratoria atrapa las partículas inhaladas y las hace salir de los pulmones mediante el batido de los cilios y la tos. El exceso de moco o su eli­ minación defectuosa son características de todas las enfermedades de las vías respiratorias. • El moco de la vía respiratoria se produce por tres tipos de células secretoras: 1 ) células caliciformes; 2 ) células de Clara de los bronquíolos terminales, y 3) células se­ rosas de las glándulas submucosas. • El moco contiene: 1) mucinas MUC5AC y MUC5B; 2) moléculas antimicrobianas (defensinas, lisozima e inmunoglobulina A); 3) moléculas inmunomoduladoras (secretoglobina y citocinas), y 4) moléculas protectoras (proteínas trébol y heregulina). • El 97% del moco normal de la vía respiratoria está constituido por agua, y el 3% restante, por sólidos (mucinas, proteínas distintas de la mucina, sales, lípidos y restos celulares). La hidratación del moco determina su viscosidad y sus propiedades elásticas, dos característi­ cas esenciales para la eliminación normal del moco por acción de los cilios y la tos. • El moco de la vía respiratoria tiene dos capas: 1) una capa periciliar, y 2 ) una capa de gel mucoso por encima de aquella. Las MUC5AC y MUC5B poliméricas se sinte­ tizan de forma continua y se secretan para reponer la capa de gel mucoso eliminada por el batido de los cilios para desechar las partículas inhaladas, los patógenos y las sustancias químicas disueltas, que podrían causar lesiones en los pulmones.

La tráquea, el principal segmento de la región conductora del aparato respiratorio, es la continuación de la laringe. La tráquea se ramifica para formar los bronquios principales derecho e izquierdo, que entran en el hilio de cada pulmón. El hilio es la región por la que el bronquio principal, la arteria pulmonar, la vena pulmonar, los nervios y los linfáticos entran y salen del pulmón. Las divisiones secundarias de los bronquios y los tabiques de tejido conjuntivo que los acompañan dividen cada pulmón en lóbulos. El pulmón derecho tiene tres lóbulos, y el izquierdo, dos. Las posteriores divisiones bronquiales subdividen cada lóbulo en segmentos broncopulmonares. El segmento broncopulmonar es la unidad anatómica macros­ cópica del pulmón que puede ser extirpada quirúrgicamente. Las sucesivas rami­ ficaciones bronquiales dan origen a varias generaciones de subsegmentos broncopulmonares. La tráquea y los bronquios principales se revisten de epitelio cilindrico ciliado seudoestratificado, que reposa en una lámina basal definida. Se pueden reconocer varios tipos de células (fig. 13-5): 1. Células cilindricas ciliadas, que son la población celular predominante y que se extienden desde la luz hasta la lámina basal. 2 . Células caliciformes, que son abundantes células no ciliadas, que también se encuentran en contacto con la luz y con la lámina basal. Producen polímeros de mucina M UC5AC y M UC5B (v. fig. 13-5). 3. Células basales, que reposan sobre la lámina basal pero sin alcanzar la luz. 4. Las células de Kulchitski son células neuroendocrinas, que también reposan sobre la lámina basal y se locaUzan principalmente en la bifiircación de los bronquios lobulares. Originan los tumores carcinoides bronquiales en la mucosa bronquial. Estas células secretan hormonas peptídicas, como serotonina, calcitonina, hormona antidiurética (ADH) y hormona adrenocorticótropa (ACTH). La lámina propia contiene fibras elásticas. La submucosa muestra glándulas serosas y mucosas, que, junto con las células caliciformes, producen los componen­ tes del moco de la vía respiratoria (v. cuadro 13-C). El soporte de la tráquea y de los bronquios extrapulmonares corresponde a una pila de cartílagos hialinos en forma de C, cada uno de ellos rodeados por una capa fibroelástica que se fusiona con el pericondrio. En la tráquea y los bronquios principales, los extremos abiertos de los anillos de cartílago se orientan en sentido posterior hacia el esófago. El cartílago traqueal más distal es el cartílago carinal. Las fibras transversales del músculo traqueal se insertan en los extremos internos del 13. APARATO RESPIRATORIO

Figura 13-4. Estructura de la laringe

cartílago. En los bronquios que se ramifican, los anillos de cartílago (v. fig. 13-5) son sustituidos por placas de cartílago de forma irregular (fig. 13-6), rodeadas por haces de músculo liso dispuestas en espiral.

SEGMENTACIÓN INTRAPULMONAR DEL ÁRBOL BRONQUIAL Dentro del parénquima pulmonar, un bronquio segmentario da origen a bronquios subsegmentarios de gran y pequeño calibre. Un bronquio pequeño subsegmentario Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 13-5. Estructura de la tráquea Cartílago hialino en forma de C con el extremo abierto orientado hacia el esófago

R evestim ien to e p ite lia l de la trá q u e a

l\/lüsculo traqueal

Q Glándulas submucosas

Q

Adventicia (tejido adiposo)

Nervio vago

Lámina elástica

Célula caliciforme

La porción apical de la célula contiene secreción de moco, que se libera por exocitosis hacia la luz y que forma parte de la capa de gel mucoso protectora. Las células caliciformes representan aproximadamente el 30% de la población celular total.

Q

Submucosa con glándulas seromucosas

Célula cilindrica ciliada

La densidad apical representa la distribución lineal de los cuerpos basales que dan origen a los cilios que se extienden hacia la luz, Las células cilindricas ciliadas representan aproximadamente el 30% de la población celular total.

Célula basal

Esta célula no alcanza la superficie libre y actúa como una población de células madre para el epitelio. Las células basales representan aproximadamente el 30% de la población celular total.

Células bronquiales de Kulchilski (no se muestran) Se pueden identificar células neuroendocrinas con pequeños gránulos en la porción basal del epitelio. Predominan en la bifurcación de los bronquios lobulares, Pertenecen al sistema endocrino difuso (llamado antes sistema APUD o de

Lámina propia

captación y descarboxilación de los precursores de las aminas).

Tráquea - Superficie luminal Corte transversal de los anillos de cartílago hialino

Estas células recuerdan a las células enteroendocrinas presentes en el aparato digestivo. Pueden sintetizar hormona antidiurética, serotonina, calcitonina, somatostatina y otros péptidos pequeños con una acción farmacológica definida. Los tumores carcinoides bronquiales se originan a partir de las células de Kulchitski, muestran un crecimiento intrabronquial y metastatizan a los ganglios linfáticos regionales.

l|

V# - Q Células ciliadas cilindricas Epitelio respiratorio: epitelio cilindrico seudoestratificado con células ciliadas, caliciformes y basales Q

Célula caliciforme Célula basal

Lámina basal con la lámina elástica subyacente — Lámina propia

T

MUC5AC

MUC5B

Composición y función del moco de la vía respiratoria Capa de gel mucoso Capa periciliar Célula ciliada Célula caliciforme

Célula basal

El moco de la vía respiratoria atrapa los patógenos, las partículas y las sustancias químicas tóxicas en el aire inhalado. Es un gel extracelular, que contiene agua y glucoproteínas, mucinas, elaboradas por las células caliciformes, las glándulas submucosas y las células de Clara. El moco de la vía respiratoria se divide en dos capas: 1 ) una capa periciliar, y 2 ) una capa de gel mucoso. MUC5AC y MUC5B son monómeros de glucoproteínas con enlaces cruzados, que captan grandes cantidades de líquido, lo que permite al moco actuar como lubricante, así como mantener sus propiedades viscosas y elásticas. Una baja viscosidad y elasticidad determinan un aclaramienfo eficaz del moco por la velocidad de batido de los cilios y por la tos. MUC5AC es producido por las células caliciformes, y MUC5B, por las células caliciformes y las glándulas submucosas (no se muestran en este diagrama).

13. APARATO RESPIRATORIO

Figura 13-6. Segmentación del árbol bronquial intrapulmonar Alvéolo Bronquio segmentario

Bronquios subsegmentarios grandes

Tras entrar en el parénquima pulmonar, los bronquios se dividen en bronquios secundarios intrapulmonares. El pulmón derecho recibe tres bronquios secundarios intrapulmonares; el izquierdo, dos. Los bronquios intrapulmonares secundarios se subdividen en bronquios terciarios segmentarios, cada uno de los cuales se corresponde con un segmento broncopulmonar. Las divisiones posteriores dan origen a los bronquios subsegmentarios grandes y pequeños. Un bronquíolo terminal sirve a un lobulillo pulmonar. Cada bronquíolo

respiratorio, derivado de uno terminal, organiza un ácino pulmonar.

n

A medida que los bronquios se hacen más pequeños, se observan

placas de cartílago irregulares. Cada placa de cartílago, constituida por

cartílago hialino, está rodeada por un haz de fibras de tejido conjuntivo que se confunden con el pericondrio.

Q Se observan glándulas seromucosas en la lámina propia y los ácinos secretores se proyectan más allá de la capa de haces de células de músculo liso. Los conductos excretores desembocan en la luz bronquial.

Q Se observan fibras musculares lisas entre las placas de cartílago y la mucosa bronquial. La mucosa está revestida de un epitelio respiratorio típico.

se continúa con un bronquíolo. Esta transición implica la pérdida de las láminas de cartílago del bronquíolo y el aumento progresivo del número de fibras elásticas. La segmentación intrapulmonar determina la organización de un lobulillo pul­ monar y un ácino pulmonar (fig. 13-7, v. también fig. 13-6). I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 13-7. Histología del árbol bronquial intrapulmonar B ro n q u io s p e q u e ñ o s

Placa de cartílago

Un rasgo distintivo entre la tráquea y los bronquios es la sustitución de los anillos de cartílago hialino por unas placas de cartílago de forma irregular en los bronquios. Los bronquios grandes se rodean por completo de estas placas, mientras que estas son más pequeñas en los bronquios de menor tamaño. El epitelio de revestimiento es seudoestratificado cilindrico ciliado con células caliciformes secretoras de moco. La lámina propia contiene una capa de músculo liso dispuesto de forma circular pero discontinua y glándulas seromucosas conectadas por conductos excretores con la superticie epitelial.

Bronquio pequeño Epitelio cilindrico seudoestratificado ciliado con células caliciform es

Placa de cartílago

H aces d e nnúsculo liso La contracción del m úsculo liso reduce la luz del bronquio. La estim ulación del sistem a nervioso parasim pático (nervio vago) determ ina la contracción del m úsculo liso. La estim ulación del sistem a nervioso sim pático infiibe la contracción del m úsculo liso.

B ro n q u ío lo s

Bronquíolo Epitelio cilindrico seudoestratificado ciliado con pocas células caliciformes o ninguna

Conforme disminuye el diámetro de los bronquíolos, la altura del epitelio cilindrico seudoestratificado ciliado se va haciendo menor hasta que, finalmente, se convierte en un epitelio de cilindrico a cúbico simple ciliado en los bronquíolos terminales. Los bronquíolos no tienen cartílago ni glándulas submucosas, pero en las porciones iniciales se pueden encontrar unas pocas células caliciformes. La lámina propia está constituida por músculo liso y fibras elásticas y de colágeno.

B ro n q u ío lo s te rm in a le s B

B ronquíolo term inal Epitelio cúbico ciliado con células de Clara

Los bronquíolos terminales dan origen a los bronquíolos respiratorios, que están revestidos de un epitelio cúbico ciliado con células de Clara.

B ro n q u ío lo s re s p ira to rio s La mucosa de los bronquíolos respiratorios es similar a la de los terminales, salvo por la presencia de alvéolos que interrumpen la continuidad de la pared del bronquíolo. El epitelio cúbico bajo es sustituido de forma discontinua por células epiteliales alveolares de tipo I escamosas.

13. APARATO RESPIRATORIO

Figura 13-8. Ácino pulmonar Las fibras musculares lisas se disponen concéntricamente en espiral.

Las fibras elásticas se orientan

longitudinalmente.

Bronqufolo terminal

Fibras musculares lisas residuales

Fibras elásticas

Alvéolos

Poros de Kohn Los poros alveolares de Kohn conectan alvéolos adyacentes. Los poros son responsa­ bles de la respiración colateral cuando se bloquea un bronquiolo pequeño. Por tanto, en

Lobulillo y ácino pulm onares

caso de bloqueo, los bronquíolos adyacentes no obstruidos y los alvéolos asociados siguen aportando la ventilación alveolar a través de los poros de Kohn.

Un bronquiolo terminal y la región asociada de los tejidos pulmonares a los que llega constituyen un lobulillo pulmonar (fig. 13-8). En cada uno de ellos hay bronquíolos respiratorios, conductos alveolares, sacos alveolares y alvéolos. Los fisiólogos denominan ácino pulmonar a la porción del pulmón a la que llega un bronquiolo respiratorio. Por tanto, los ácinos respiratorios son subcomponentes de un lobulillo respiratorio. A diferencia del ácino, el lobulillo pulmonar incluye el bronquiolo terminal. El concepto lobulillo-ácino pulmonar es importante para comprender los tipos de enfisema — un aumento de tamaño permanente de los espacios aéreos distales a los bronquíolos terminales, asociado a la destrucción de sus paredes— . El conducto alveolar se localiza distal al bronquiolo respiratorio. Se caracteriza por una pared interrumpida con los tipicos botones de músculo liso, que protruyen hacia la luz (fig. 13-9). En el extremo distal, los botones de músculo liso desaparecen y el epitelio de revestimiento corresponde principalmente a las células epiteliales alveolares de tipo I. Los conductos alveolares se ramifican para fijrmar dos o más sacos alveolares, que están formados por los alvéolos, la parte terminal de la via respiratoria. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 13-9. Transición del bronquíolo terminal al bronquíolo respiratorio Bronquíolo terminal

Fibras elásticas-

Haz de músculo liso

Epitelio cúbico con escasas céiuias ciiiadas y abundante? células de Clara

•

.

if e ' . ~ i , %

Células de Clara 1

Haces d e ------------músculo liso'

■ ¿ ¿ i- - :

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*ÍVí ,

Saco ^ a iv e o la r^

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c o < '*^ .

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Conducto alveolar

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Epiteiio aiveoiar

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! •

Bronquíolo respiratorio

Los haces de músculo liso protruyen hacia la luz del bronquíolo respiratorio como un pomo ds puerta

Epitelio cúbico

í

'2v >-’'1 Jsi':.

En el bronquíolo respiratorio, los botones musculares se revisten de epitelio cúbico. En el conducto alveolar, se recubren de los capi­ lares alveolares, que a su vez inicialmsnte ss revisten de las células alveolares de tipo I.

Im portancia clínica: enfisema La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una lim i­ tación progresiva y a menudo irreversible del flujo aéreo. La EPOC incluye enfisema y asma. La EPOC afecta a las vías respiratorias periféricas — los bronquíolos— y al parénquima pulmonar. Las fibras elásticas son componentes importantes de los bronquíolos y de las paredes alveolares. La pérdida de elasticidad y la degradación de las fibras elás­ ticas provocan la aparición de enfisema, caracterizado por una obstrucción crónica del 13. APARATO RESPIRATORIO

397

Figura 13-10. Fibras elásticas y enfisema Organización del lobulillo y del ácino pulmonares normales

Enfisema centroacinar La pared de los

bronquíolos respiratorios

es destruida por las elastasas y otras proteas as,

Enfisema panacinar La pared de los

bronquíolos respiratorios, los conductos alveolares y los alvéolos es destruida por las elastasas y otras proteas as.

Enfisema panacinar

Enfisema centroacinar

Se observan espacios Bronquíolos respiratorios dilatados en el vértice del ácino respiratorio, rodeados por conductos alveolares y alvéolos dilatados. Esta variante de enfisema se encuentra en fumadores.

■alvéolos, conductos * , V . : a l v e o l a r e s y 'y í ' V * V ' bronquíolos respiratorios .vi,’ . '- ''♦ ’í ' j ' . V ' se pierden por ’ '* * ’ly ''. coalescenciatras la ' . i- 'T V ií . d e s t r u c c ió n de la pared . Í X -'’ . y a Este tipo de . .-• ■ y » ' enfisema es frecuente 'j ^ en los individuos con ... 'i'. deficiencia de - V .- i.f.jjg a ,-a n titrip s in a . Fotografías tomadas de Darrjanov I, Under J; Pathology: A Color Atlas, SI Louis, Mosby, 2000.

flujo aéreo. Como consecuencia, los alvéolos adyacentes confluyen y dan lugar a grandes espacios aéreos o bullas (flg. 13-10). Los bronquíolos respiratorios y terminales se ven afectados también por la pér­ dida de tejido elástico. Como consecuencia de la pérdida de fibras elásticas, las vías respiratorias pequeñas tienden a colapsarse durante la espiración, lo que determina una obstrucción crónica del flujo aéreo e infecciones secundarias. Revisaremos ahora los conceptos de lobulillo y ácino pulmonar para comprender los tipos de enfisema. Las figuras 13-6 y 13-8 muestran que el lobulillo pulmonar incluye el bronquíolo terminal y de la primera a la tercera generaciones de los bronquíolos respiratorios derivados. Cada bronquíolo respiratorio da lugar a con­ ductos alveolares y alvéolos, una distribución denominada ácino, que se llama así porque los agregados de alvéolos se acumulan a modo de ácinos en conexión con el bronquíolo respiratorio, que es parecido a un conducto. Dado que un lobulillo pulmonar genera varios bronquíolos respiratorios, cada uno de los cuales pertenece a un ácino, el lobulillo pulmonar está constituido por varios ácinos. El enfisema centroacinar (o centrolobulillar) se origina por afectación de los bronquíolos respiratorios. Los conductos alveolares y los alvéolos más distales están 398 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 13-11. Elastasa y enfisema Sustancias quimioatrayentes

Patogenia del enfisema Un estímulo (p, ej., fumar) aumenta el número de macrófagos que secretan

sustancias quimioatrayentes para los neutrófilos, Estos se acumulan en la luz alveolar y el intersticio.

Q Un estímulo persistente sigue aumentando el número de neutrófilos y macrófagos en la luz alveolar y el intersticio.

O Los neutrófilos liberan elastasa fia d a la luz alveolar.

Q Los neutrófilos liberan elastasa fia d a la luz alveolar y el espacio interalveolar.

D La a , -antitripsina sérica neutraliza la elastasa y evita sus efectos destructivos sobre la pared alveolar.

Q

Disminuyen las concentraciones de ai-antitripsina sérica y la elastasa empieza a destruir las fibras elásticas, lo que determina la aparición de enfisema. Las libras elásticas lesionadas no pueden recuperarse cuando se distienden.

intactos. Por eso, en los mismos lobulillo y ácino coexisten espacios aéreos enfisematosos y normales. En el enfisema panacinar (o panlobuliUar), se observan buUas desde el bronquíolo respiratorio hasta los sacos alveolares. Este tipo de enfisema es más fi-ecuente en los pacientes con una deficiencia del gen a ¡-antitripsina, que codifica una proteína sérica. La proteína ai-antitripsina es un inhibidor principal de las proteasas, sobre todo de la elastasa, secretada por los neutrófilos durante la inflamación (fig. 13-11). Bajo la influencia de un estímulo, como el humo del tabaco, los macrófagos de la pared y la luz alveolar secretan proteasas y sustancias quimiotácticas (sobre todo leucotrieno B4) para reclutar a los neutrófilos. Los neutrófilos atraídos por estas sustancias químicas aparecen en la luz y la pared alveolar, y hberan elastasa, que normalmente es neutralizada por la oii-antitripsina. Los fiimadores crónicos tienen bajas concentraciones séricas de ai-antitripsina, por lo que la elastasa sigue destruyendo, sin que nada la contrarreste, las fibras elásticas existentes en la pared alveolar. Este proceso aparece en el 10-15% de los fumadores y provoca enfisema. El asma es un proceso inflamatorio crónico caracterizado por una estenosis reversible de las vías respiratorias (broncoconstricción) en respuesta a varios estímu­ los. Los síntomas clásicos del asma son sibilancias, tos y disnea (falta de aliento). El enfisema se diferencia del asma en que las alteraciones que hmitan el flujo aéreo son sobre todo irreversibles y existe un proceso destructivo que afecta al parénquima pulmonar.

Im portancia clínica: asma S

iS

El asma consiste en una hiperrespuesta de las vías respiratorias, definidas por tres rasgos fiindamentales (fig. 13-12): 1) inflamación de la vía respiratoria con participa­ ción de los neutrófilos, de los linfocitos T (CD 8 ^) y de los macrófagos. El asma se caracteriza por el reclutamiento de linfocitos T (CD4^) y de eosinófilos (v. fig. 13-12); 2 ) obstrucción luminal de la vía respiratoria por moco, provocado por la hipersecreción de las glándulas mucosas bronquiales, junto con la infiltración por células 13. APARATO RESPIRATORIO

Figura 13-12. Patogenia del asma Síntesis de MUCSAC por las células caliciiormes Interleucina 13

Receptor Erb

,'V'

1 C;élula i — caliciforme

Transmisión de señales ADN — MucSac

Tras la unión del ligando, la transmisión de señales por la interleucina 13 y el receptor Erb aumenta la expresión del gen MucSac.

Secreción de MUCSAC por las células caliciformes El ATP, que actúa en los receptores purinérgicos P2 Y 2 de la membrana apical, estimula la secreción de MucSAC polimérica. El receptor P2 Y 2 está acoplado a Gq, por lo que activa la fostolipasa C (PLC), que produce diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). El DAG activa Munc13 para preparar la sintaxina ligada a la membrana plasmática para facilitar el anclaje mediado por Rab y la fusión de las vesículas que contienen MUC5AC con la membrana plasmática para su exocitosis. La sinaptotagmina activada por el calcio y la proteina de membrana asociada a las vesículas (VAMP) condicionan que la vesícula se fusione con la membrana plasmática.

Disfunción del moco en la enfermedad: asma Q

Receptor P2 Y 2

(«g-

■ATP

Sintaxina PLC

Gq

DAG

Ca2+

r

É

i

Munc18

Rab

IV1UC5AC Sinaptotagmina

Vesícula secretora

Cristales de Charcot------- Leyden

Alérgeno

(lisofosfolipasa,

Un alérgeno inhalado atraviesa el epitelio bronquial. ^ " ^ ip e r e e c r e c ió n

Q El alérgeno interactúa con los receptores de IgE en la superficie de los mastocitos e induce la desgranulación. Los mediadores liberados (histamina, leucotrienos, factor quimiotáctico de los neutrófilos y otros) inducen: 1. Atracción química de los eosinófllos. 2. Aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos

de moco

una enzima liberada P®'' eosinófllos)

Epitelio ciliado

(edema).

3. Constricción del músculo liso (broncoconstrlcción). 4. Hipersecreción de moco por las células caliciformes.

B

Q En presencia de un alérgeno, los linfocitos Th2 secretan interleucina 13, que provoca una estenosis de la vía respiratoria y aumento de la producción de moco. Los linfocitos TH2 secretan interleucina 5, esencial para la maduración de los eosinófllos. Q Células inflamatorias y cristales de Charcot-Leyden en la luz bronquial.

Linfocito Q T h2 Interleucina 13

Los factores quimiotácticos atraen —I eosinófllos.

Contracción del músculo liso —

Pleura visceral

Interleucina 13

LinfocitoTH2

^

u

El aumento de la permeabilidad de los vasos provoca edema,

Un tapón de moco que contiene unas pocas células inflamatorias en la luz de un bronquíolo. El moco puede contener también cristales de Cfiarcot-Leyden.

La luz de los bronquíolos está ocupada por tapones de moco densos

El moco de la vía respiratoria es muy viscoso en el asma grave y contribuye a las alteraciones de la limpieza y a la formación del tapón. Los tapones contienen altas concentraciones de MUCSAC y MUC5B, así como proteínas plasmáticas, que impiden la digestión por las proteasas de (í/IUC5AC y MUC5B por la elastasa de los neutrófilos. El trastorno obstructivo de la vía respiratoria provoca tos y disnea, asociadas a sonidos respiratorios bronquiales y sibilancias. Imagen macroscópica (detalle) tomada de Cooke RA, Stewart B: Colour Adas of Anatomical Pathology. New York, Churchill Livingstone, 1995,

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Aumento anormal del número y tamaño de las células del epitelio respiratorio

(epitelio hiperplásico)

Músculo liso bien desarrollado

(hipertrofia)

Imagen m ioosoíplca tomada de Daitijanov I. Linder J: Padiology. A Colour A ías. St, Louis. Mosby, 2000.

Figura 13-13. Estructura y función de las células de Clara Células de Clara

Proteasas

El número de células caliciformes disminuye hasta que desaparecen en los bronquíolos terminales. Aquí aparecen células de Clara no ciliadas en la capa epitelial y coexisten con una sola capa de células cúbicas ciliadas. Las células de Clara producen un material surlactante que reviste la superficie del epitelio bronquial y que posiblemente también regule el transporte de los iones cloruro. Las células de Clara producen y secretan monómeros de mucina MUC5AC y MUC5B, presentes en forma de polímeros en el moco de la vía respiratoria, Al microscopio electrónico, en la región apical de las células de Clara se observan gránalos secretores densos citoplásmicos, mitocondrias y numerosas vesículas que representan la red de retículo endoplásmico liso.

Rama de la arteria pulmonar

^

MUC5AC

Surfactante

Lámina basal Célula de Clara

Las células de Clara se reconocen por sus protrusiones no ciliadas apicales con forma de cúpula, que se proyectan fiacia la luz del bronquíolo terminal.

MUC5B

Célula ciliada

- Vesículas

Cilios

k

: . : -V

Célula ciliada

'

4 inflamatorias, y 3) vasodilatación de la microvasculatura bronquial con aumento de la permeabilidad vascular y edema. El asma se puede activar por una exposición antigénica repetida (asma alérgica) o por una regulación autónoma anormal de la función de la vía respiratoria (asma no alérgica). Los aspectos fisiopatológicos del asma parecen secundarios a una proliferación abe­ rrante de los linfocitos colaboradores CD4^ Th 2 , que producen tres citocinas: interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-13. La IL-4 estimula que los linfocitos T inmaduros se conviertan en linfocitos de tipo T h2, que producen IL-13 y precipitan el ataque de asma.

Células de Clara no ciliadas

Las células de Clara son células epiteliales con un dominio apical en forma de cúpula sin cilios. Representan el 80% de la población de células epiteliales del bronquíolo terminal (fig. 13-13). Las células de Clara secretan surfactante, que es distinto del 13. APARATO RESPIRATORIO

Figura 13-14. Fibrosis quística Regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística (CFTR)

cr H 2O

Mucinas poliméricas muy enmarañadas

Neutrófilo inmovilizado Na*

/rtn cr c r cr

Membrana plasmática

cr

Tres dominios citoplásmicos regulan el canal permeable al cloruro CFTR:

O Q

é

— Dominio regulador

Dos dominios de unión del ATP (ATPasa) Un dominio regulador

El canal se vuelve permeable al Cl“ cuando se une el ATP y se fosforila el dominio regulador, El canal CFTR también transporta HCO 3 -.

ci-

En los individuos normales, las células epitelia­ les que revisten las vías respiratorias muestran dos tipos de canales: B

El canal CFTR libera Cl“ .

Q El otro canal capta Na+. El agua acompaña al desplazamiento del Cl“ mediante osmosis, Este mecanismo mantiene el moco elaborado por las células caliciformes y las glándulas mucosecretoras para mantenerlo húmedo y menos viscoso.

cr

Na*

a' cr

ATPasa

"C a p a de moco denso

Bacterias -

Na^

I

Na*

En los pacientes con fibrosis quística, Q Un canal CFTR defectuoso o ausente impide el desplazamiento del CI". B

La célula capta un exceso de Na*, La menor secreción de C P y el incremento de la absorción de Na* condicionan que exista una cantidad insuficiente de liquido en el moco. El moco, que contiene polímeros de mucina enmarañados, se hace más espeso, y atrapa bacterias y neutrófilos. Se produce la destruc­ ción celular.

producido por las células alveolares de tipo I I . Tras una lesión de la vía respiratoria, las células de Clara pueden proliferar y migrar para recuperar las células epiteliales alveolares. Este proceso se denomina bronquiolización alveolar. Recientemente, las células de Clara han sido relacionadas con la liberación de Cl“ mediada por un canal de cloruro regulado por un mecanismo de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP)-guaniIiIo ciclasa C.

Im portancia clínica: fibrosis quística

La fibrosis quística es una enfermedad genética recesiva que afecta a niños y adultos jóvenes. La fibrosis quística se relaciona con mutaciones en el gen que codifica el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), lo que determina una reducción de la secreción de cloruro, un aumento de la absor­ ción de sodio y la presencia de una cantidad insuficiente de líquido en la luz de la vía respiratoria (fig. 13-14). Estas alteraciones en los aparatos respiratorio y digestivo determinan: 1) una reducción de la eliminación de moco, lo que hace que provoca un ciclo crónico de infección, inflamación y lesión, y 2 ) la formación de una matriz de gel mucoso con un menor tamaño de los poros, constituida por moléculas de M UC5AC y MUC5B poliméricas altamente enmarañadas, infiltradas por patógenos y con inmovilización de los neutrófilos que pudieran eliminar la infección. La enfermedad respiratoria se debe a la obstrucción de las vías respiratorias pulmonares por tapones de moco gruesos, seguida de infecciones bacterianas. Los síntomas típicos de esta EPOC son tos, secreciones purulentas crónicas, aumento del número de células mucosecretoras en las glándulas submucosas y disnea. Radiológicamente, estas alteracio­ nes se traducen en bronquiectasias (ensanchamiento localizado de los bronquios). En la mayor parte de los pacientes, el bloqueo de los conductos pancreáticos por el moco ocasiona disfunción pancreática. Los conductillos pancreáticos liberan un líquido rico en bicarbonato bajo la regulación de la secretina. Esta es producida por las células enteroendocrinas en respuesta al contenido ácido gástrico que entra al duodeno (v. capítulo 17, «Glándulas digestivas»). Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 13-15. Subdivisiones de los bronquíolos respiratorios: conducto alveolar, saco alveolar y alvéolos

'V

--i

■'. c - ■ - Botones musculares

Atrio

> .1

r> -A.

O

Alvéolo

Saco alveolar

v;,

¿r* ..

t '

‘i K=í

Saco alveolar

,\

vi

S"‘

VI»

o El epitelio de revestimiento del bronquíolo terminal comprende unas pocas células cúbicas ciliadas y no

ciliadas (células de Clara). Ya no se encuentran células caliciformes. En la pared existen haces de células musculares lisas y fibras elásticas. No se identifican placas de cartílago en la pared ni tampoco glándulas en la lámina propia.

Q Los haces de células musculares lisas (botones musculares) Inervados por fibras nerviosas parasimpáticas se contraen para constreñir la luz de los bronquío­ los. En el asma, la contracción muscular, desencadenada por la liberación de histamina por los mastocitos, es persistente, Q La pared del bronquíolo respiratorio se ve interrum­ pida a inten/alos por unas evaginacionss saculares, los

alvéolos.

\

Q

La división de un solo bronquíolo da lugar a varios conductos alveolares. La pared de un saco alveolar está constituida por los orificios alveolares. En los orificios alveolares se reconocen restos de los botones musculares revestidos de un epitelio de cúbico bajo a escamoso simple.

Q El saco alveolar es continuo con una acumulación de alvéolos que comparten un espacio mas amplio que es el llamado conducto alveolar. La unión entre el saco y el conducto alveolar se llama atrio, Q Varios alvéolos se abren en un saco alveolar.

- i .

'-0V

O Espacio alveolar

-í

V

Las células poligonales y vacuoladas que afrontan el espacio alveolar son células

alveolares de tipo II

i-------

Capilar alveolar

;

.V

Núcleo plano de una célula alveolar de tipo I que afronta el espacio alveolar

En la piel la presencia de una secreción excesiva de sal por las glándulas sudorí­ paras es diagnóstica de fibrosis quística (v. capítulo 11, «Sistema tegumentario»). El manejo de la enfermedad incluye fisioterapia para facilitar el drenaje bron­ quial, tratamiento antibiótico de las infecciones y aporte de enzimas pancreáticas. El gen de la fibrosis quística codifica la proteína CFTR, que pertenece a la fam ilia de transportadores ABC, que reciben este nombre porque contienen domi­ nios de unión al trifosfato de adenosina (ATP) o casetes ligadores de ATP (ATP-binding cassettes), y necesita la hidrólisis del ATP para transportar iones, azúcares y aminoácidos. En el 70% de los pacientes con fibrosis quística falta el aminoácido 508 de un total de 1.480 aminoácidos de la proteína CFTR. Como miembro de la familia de transportadores ABC, la CFTR es bastante infrecuente porque parece que necesita tanto la hidrólisis del ATP como la fosforilación dependiente de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) para actuar como canal de Cl“. Las mutaciones hereditarias de CFTR en los pacientes con fibrosis quística determinan una alteración del transporte de cloruro y un aumento de la absorción de sodio. El canal CFTR también transporta iones bicarbonato. Las mutaciones 13. APARATO RESPIRATORIO

Figura 13-16. Estructura del alvéolo

Espacio alveolar

Q El intersticio es el tejido situado entre dos capas de células epiteliales alveolares en el tabique alveolar. Además de capilares, el intersticio contiene

fibras elásticas y de colágeno producidas por los fibroblastos intersticiales, llamados también células septales. También se pueden encontrar mastocitos y linfocitos (no se muestran),

Q No existe tejido conjuntivo encima de los capilares. Las células alveolares se separan de las células endoteliales capilares por las láminas basales asociadas que producen. Esta delgada área facilita el intercambio de gases,

Núcleo de una célula alveolar de tipo I Macrófago alveolar

hereditarias de CFTR se asocian a una reducción del transporte de bicarbonato, lo que condiciona una excesiva formación de enlaces cruzados por el calcio en la mucina.

PORCIÓN RESPIRATORIA DEL PULMÓN Los bronquíolos terminales originan tres generaciones de bronquíolos respiratorios (0 , 5 - 0 , 2 mm de diámetro). I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 13-17. Barrera hematoaérea

Célula alveolar de tipo I

A ** Célula endotelial (núcleo)

Doble lámina basal

Célula alveolar ------de tipo I (extensión citoplásmica)

Célula alveolar de tipo I (extensión citoplásmica)

Luz del capilar alveolar

Luz del capilar alveolar Célula alveolar de tipo I (núcleo)

Célula endotelial

Célula alveolar de tipo II

------ Célula alveolar de tipo II

Célula alveolar de tipo I (núcleo)

El pulmón es un órgano de intercambio de gases para aportar O 2 a la sangre y eliminar CO 2 de la misma. Los capilares alveolares están expuestos de forma estrecha a la luz alveolar. El intercambio de gases por difusión pasiva tiene lugar a través de la barrera tiematoaérea, que comprende: 1 ) extensiones citoplásmicas de las células alveolares de tipo I; 2) una lámina basal doble, sintetizada por las células

alveolares de tipo I y las células endoteliales; 3) extensiones citoplásmicas de las células endoteliales continuas, y 4) la membrana plasmática de los eritrocitos. Las células alveolares de tipo II contribuyen de forma indirecta al proceso de intercambio de gases mediante la secreción de surfactants, un complejo de lípidos y proteínas, que reduce la tensión de la superficie del alvéolo, con lo que evita el colapso alveolar.

Importancia clínica; intercambio de gases alveolares y equilibrio acidobásico Los cambios de la presión parcial de CO 2 (llamada PC0 2 ) causados por una ventilación inadecuada producen alteraciones del equilibrio acidobásico y, en consecuencia, una alteración del pH sanguíneo. El aumento de la Pco 2 reduce el pH de la sangre y su reducción lo incrementa. El aumento de la ventilación reduce la PCO2 , que aumenta si aquella disminuye.

Tanto el pH sanguíneo como la PCO2 son reguladores fundamentales de la frecuencia ventilatoria percibida por los químiorreceptores, localizados en el encéfalo (bulbo raquídeo) y los cuerpos carotídeos y aórticos.

Los bronquíolos respiratorios representan la transición de la porción conduc­ tora del pulmón a la respiratoria (fig. 13-15). Inicialmente, están revestidos de células epiteliales cúbicas simples, algunas ciliadas. El epitelio se vuelve cúbico bajo y no ciliado en las ramas posteriores. El bronqulolo respiratorio se subdivide para generar un conducto alveolar (v. fig. 13-15), que es continuo con el saco alveolar. Varios alvéolos se abren en un saco alveolar.

El alvéolo es ía unidad funcional del ácino pulm onar Unos 300 millones de sacos aéreos, o alvéolos, en cada pulmón aportan una superficie total de 75 m^ para el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono. Cada alvéolo tiene una pared delgada con capilares revestidos de células epiteliales escamosas simples (fig. 13-16), que forman parte de la barrera hematoaérea (fig. 13-17). El epitelio alveolar contiene dos tipos celulares (v. figs. 13-16 y 13-17): 1) células alveolares de tipo I, que representan aproximadamente el 40% de la población de células epiteliales, aunque revisten el 90% de la superficie alveolar, y 2) células alveolares de tipo II, que suponen aproximadamente el 60% de las células, aunque sólo cubren el 1 0 % de la superficie alveolar. Cada alvéolo se abre en un saco alveolar. Sin embargo, unos pocos lo hacen directamente en el bronquíolo respiratorio (v. fig. 13-15). Este rasgo particular dis­ tingue el bronquíolo respiratorio del terminal, cuya pared no se asocia a alvéolos. 13. APARATO RESPIRATORIO

Figura 13-19. Célula alveolar de tipo II Célula alveolar de tipo I

Composición del surtactante alveolar

Uniones entre las células alveolares de tipos I y II

Cuerpos laminares

Fosfolipldo dipalmitoilfosfatidilcollna (DPPC) (40%) Colesterol (50%)

# 0

SP-A SP-B SP-C

Proteínas (10%)

Espacio alveolar

Eritrocito Célula endotelial Lámina basal

Surtactante Célula alveolar de tipo I El surtactante pulmonar se sintetiza por las células alveolares de tipo II y se almacena en los cuerpos laminares hasta su liberación. Las células de Clara también producen surtactante, pero con una composición distinta. El surtactante contiene tres componentes fundamentales: fosfolípido DPPC, colesterol y proteínas del surtactante (SP), Las SP-A y las SP-B se combinan con el DPPC en los cuerpos laminares. En el espacio alveolar, las SP-B y las SP-C estabilizan la capa de surtactante.

C é lu la s a lv e o la re s d e t ip o II

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Las células alveolares de tipo I I se localizan principalmente en los ángulos formados por los tabiques alveolares. En comparación con las células alveolares de tipo I, más escamosas, las de tipo II son de forma poligonal, vacuoladas y se extienden más allá del epitelio que las rodea. La superficie libre de las células alveolares de tipo II se cubre de microvellosidades cortas. El citoplasma muestra unos cuerpos laminares densos rodeados de mem­ brana, que corresponden a los gránulos secretores que contienen surfactante pul­ monar (fig. 13-19). El surfactante es liberado mediante exocitosis y se extiende sobre una delgada capa de líquido que normalmente recubre la superficie alveolar. Por este mecanismo, el surfactante pulmonar reduce la tensión en la superficie de contacto entre el aire y el líquido y, en consecuencia, la tendencia de los alvéolos a colapsarse al final de la espiración. Las células de Clara, localizadas en los bronquíolos terminales, también secretan surfactante pulmonar. El surfactante pulmonar contiene: 1) fosfolípidos; 2) colesterol, y 3) proteínas (v. fig. 13-19). Las proteínas específicas del surfactante (SP) están constituidas por una glucoproteína hidrófila (SP-A) y dos proteínas hidrófobas (SP-B y SP-C). Dentro de los cuerpos laminares, SP-A y SP-B transforman el fosfolípido dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) en una molécula de surfactante maduro. En el espacio alveolar, SP-B y SP-C estabilizan la capa de fosfolípidos y poten­ cian la acción surfactante del complejo fosfolípido DPPC-proteína (fig. 13-20). El recambio del surfactante se ve facilitado por la función fagocítica de los macrófagos alveolares (v. figs. 13-18 y 13-20). Los macrófagos pueden captar el amianto inhalado y producir una fibrosis intersticial pulmonar, la amiantosis, carac­ terizada por un depósito extenso de colágeno y cuerpos de amianto (fibras de 13. APARATO RESPIRATORIO

Figura 13-20. Macrófagos: degradación del surfactante alveolar y amiantosis Abundantes haces de colágeno y células inflamatorias en el intersticio pulmonar

Las proteínas del surfactante y los fosfollpidos poliinsaturados se extienden y estabilizan la capa de dipalmiloilfostatidilcolina (DPPC) en la zona de contacto entre el agua y el aire en la superficie alveolar.

Cuerpos de amianto

Macrófago alveolar Capa de fosfolipido DPPC Proteínas del surfactante

Capa de surfactante Cuerpos laminares

Célula alveolar — de tipo II

Los macrófagos alveolares eliminan el surfactante degradado. La degradación del surfactante se produce mediante la oxidación de los fosfolipidos poliinsatura­ dos asociados a DPPC. El proceso de oxidación es activado por los contami­ nantes ambientales. La amiantosis es una fibrosis intersticial pulmonar causada por el polvo de amianto inhalado. Un exceso de amianto (constituido por sílice, hierro, sodio, magnesio y otros metales) condiciona que los macrófagos liberen sustancias químicas que provocan alveolitis y acaban ocasionando una fibrosis pulmonar. Los espacios alveolares no se ven afectados.

Láminas basales

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Cuerpos de amianto en el intersticio pulmonar

Célula endotelial

Figura 13-21. S ín d ro m e d e d ific u lta d res p irato ria ag uda (SDRA) y e d e m a p u lm o n a r Endotoxina

Membrana hialina

Células alveolares de tipo

I— Fibroblastos

Restos de la ft '4 m célula alveolar de tipo I Capilar

Macrófago

Q La endotoxina induce la liberación de sustancias proinflamatorias, que determinan la unión de los neutrófilos a las células endoteliales. B Los neutrófilos liberan enzimas proteollticas y, junto con la endotoxina, causan lesiones en las células endoteliales. Los macrófagos se activan por las citocinas inflamatorias y contribuyen a las lesiones de las células endoteliales.

Q Tras la lesión de las células endoteliales, las células alveolares de tipo I mueren, lo que denuda la vertiente alveolar de la barrera. Se reconocen neutrófilos y macrófagos en la luz alveolar y en el intersticio,

Q Un proceso de reparación puede recuperar la función normal o determinar una fibrosis progresiva. Las células alveolares de tipo II proliferan, recuperan la producción de surfactante y se diferencian a células alveolares de tipo 1.

Q La fibrina y los restos celulares cumulados en la luz alveolar forman la membrana hialina.

Q Si la lesión inicial es grave, los fibroblastos intersticiales proliferan, se desarrolla una fibrosis intersticial e intraalveolar progresiva, y se altera de forma importante si intercambio de gases.

Q La fibrina inhibe la síntesis de surfactante por las células alveolares de tipo II.

Q La barrera alveolocapilar se hace permea­ ble, y las células y el líquido entran en el espacio alveolar y en el intersticio.

Edema pulmonar cardiogénico El edema, la hemorragia intraalveolar y el depósito de fibrina se deben al incremento de la permeabilidad microvascular pulmonar para las proteínas plasmáticas. Se desarro­ llan membranas hialinas, que son depósitos eosinófilos que revisten los alvéolos, En los tabiques alveolares pueden quedar restos de las membranas hialinas.

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Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

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La disfunción del ventrículo izquierdo es la principal causa de este tipo de edema pulmonar. Los capilares pulmonares están dilatados y el aumento de la presión hidrostáfica ocasiona edema intersticial y alveolar. Se reconocen leucocitos y eritro­ citos abundantes, así como líquido rico en proteínas en la luz de los alvéolos dilatados.

Figura 13-22. Síndrome de dificultad respiratoria del neonato (SDRN) Q La hipoventilación reduce el oxigeno (hipoxemia) y ocasiona la retención de COj.

Q En los lactantes prematuros no existe capa de surfactante o se produce en pequeñas cantidades.

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Deficiencia de surfactante

Q La tensión de superficie alveolar aumenta.

Q La fibrina y otras proteínas forman un exudado de membrana

hialina.

Fibrina Hipoperfusión pulmonar

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(madres diabéticas) pueden antagonizar el efecto de ios corticoesteroides. Los lactantes de madres

diabéticas tienen un riesgo más alto de desarrollar una

enfermedad de membrana iiiaiina.

Proteínas séricas

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El surfactante se sintetiza por las células alveolares de tipo II a partir de la semana 35 de gestación. Los corticoesteroides inducen la síntesis de surfactante en el feto. Las altas concentraciones de insulina

El surfactante reduce la tensión de superficie dentro de los alvéolos. Se necesita menos presión para mantener los alvéolos abiertos. El surfactante mantiene también la expansión alveolar modulando la tensión de superficie mediante el tamaño alveolar. En el recién nacido, la deficiencia de surfactante condiciona que los pulmones se colapsen (puimón atelectásico) en cada respiración sucesiva. Una falta de 0 2 altera la síntesis de surfactante. El SDRN de los lactantes prematuros se complica por un exudado rico en proteínas y en fibrina hacia el espacio alveolar, que forma una membrana iiialina que condiciona la retención de C O j.

Lesión de las células endoteliales

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amianto revestidas de partículas de hierro, v. fig. 13-20). En general, los espacios alveolares no se afectan, aunque existe un aumento del número de células alveolares de tipo II (hiperplasia). Otra función de las células alveolares de tipo II es el mantenimiento y reparación del epitelio alveolar cuando se produce una lesión. Cuando se lesionan las células alveolares de tipo I, aumenta el número de las de tipo II, que se diferencian a unas células parecidas a las alveolares de tipo I (v. fig. 13-20). Como ya se ha comentado, las células de Clara también ejercen una función reparadora durante las lesiones del epitelio alveolar (bronquiohzación alveolar).

Im portancia clínica: síndrom e de dificultad respiratoria aguda

La importancia de los componentes celulares del alvéolo queda clara cuando se ana­ lizan los aspectos relevantes del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El SDRA se produce cuando se rompe la barrera normal que impide la fuga de líquido de los capilares alveolares hacia el intersticio y los espacios alveolares. Dos mecanismos pueden alterar la barrera alveolar. En el primero de ellos, el aumento de la presión hidrostática en los capilares alveolares — causado, por ejem­ plo, por una insuficiencia ventricular izquierda o una estenosis de la válvula mitral— condiciona un aumento de líquidos y proteínas en los espacios alveolares. El edema que aparece así se denomina edema cardiogénico o hidrostático pulmonar. En el segundo mecanismo, la presión hidrostática es normal, pero se producen lesiones en el revestimiento endotelial de los capilares alveolares o en el epitelial de los alvéolos. La inhalación de agentes, como humo, agua (semiahogamiento) o endotoxinas bacterianas (en presencia de una sepsis), o los traumatismos pueden provocar un defecto en la permeabilidad. Puede existir un componente cardíaco o no. Aunque el edema que aparece se llama no cardiogénico, puede coexistir con una cardiopatía. Es posible encontrar un patrón anatomopatológico común de daño alveolar difuso (fig. 13-21) en el SDRA cardiogénico y no cardiogénico. La primera fase del SDRA es un proceso exudativo agudo definido por edema intersticial y alveolar, infiltración de neutrófilos, hemorragia y depósitos de fibrina. Los restos celulares. 13. APARATO RESPIRATORIO

Figura 13-23. Irrigación y drenaje linfático del lobulillo pulmonar Vena pulmonar

Arteria pulmonar

La vena pulmonar transporta sangre oxigenada de regreso al corazón. Se origina a partir de las vénulas, que drenan los plexos capilares alveolares y se localizan en los tabiques de tejido conjuntivo.

La arteria pulmonar transporta sangre desoxigenada, Entra al pulmón con los bronquios principales, ramas que siguen el árbol bronquial, y termina en el bronquiolo respiratorio, donde da origen a los plexos capilares alveolares en la pared de los alvéolos. La pared de la arteria pulmonar es más delgada y tiene fibras elásticas pero menos músculo liso que las arterias sistémicas. Los sistemas arterial y venoso pulmonares funcionan a una presión relativamente baja, unos 25 mmHg de presión sistólica y 8 mmHg de presión diastólica. La presión arterial sistólica es de unos 120 mmHg.

Nervio sim pático—j Nervio parasimpático-.

El tabique de tejido conjuntivo limita un lobulillo pulmonar Arteria bronquial Las arterias bronquiales, que transportan sangre oxigenada, siguen también el árbol bronquial y aportan ramas para las paredes de los bronquios, las arterias, las venas y ios tabiques de tejido conjuntivo. Los capilares de las arterias bronquiales se anastomosan con los plexos de la vena pulmonar y de las venas bronquiales (no se muestran),

Plexos de la vena pulmonar Los plexos de la vena pulmonar drenan los capilares alveolares.

Pleura visceral

Bronquiolo respiratorio

Tejido conjuntivo fibroelástico

Plexo linfático profundo (pulmonar) Presente alrededor de los bronquios y bronquíolos, los vasos sanguíneos y los tabiques de los sacos alveolares, el plexo pulmonar profundo se une al plexo linfático superficial (pleural), y también drena en el fiilio y los vasos linfáticos principales.

Células mesoteliales escamosas simples

Plexo linfático superficial (pleural)

Sacos alveolares y alvéolos

Trastornos pleurales Dolor torácico pleurítico: un síntoma secundario a la inflamación de las superficies pleurales. El dolor se origina en la pleura parietal, inervada por los músculos intercostales. Derrame pleural: acumulación anormal de líquido en el espacio pleural. Un derrame pleural importante limita la función pulmonar porque los espacios aéreos y la circulación pulmonar se comprimen. Hidrotórax: la acumulación de agua puede ser un signo precoz de insuficien­ cia cardíaca congestiva Se encuentra en la cirrosis, en los procesos malignos y en la embolia pulmonar. Hemotórax: hemorragia directa dentro del espacio pleural secundaria a un traumatismo torácico (fractura costal u objeto penetrante). Quilotórax: acumulación de quilo, un líquido rico en lípidos transportado desde los quilíferos intestinales a las venas sistémicas del tórax a través del conducto torácico. La obstrucción o la rotura del conducto torácico por tumores mediastfnicos son las causas más frecuentes de quilotórax. Neumotorax: la acumulación de aire en el espacio pleural es indicativa de una rotura de la pleura visceral o parietal tras una rotura traqueobronquial o procesos destructivos pulmonares focales (p. ej., sida).

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Tejido conjuntivo fibroelástico con vasos sanguíneos y linfáticos y nervios Pleura visceral

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

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Revestimiento de células mesoteliales

Figura 13-24. Mesotelioma El mesotelioma pleural (más amarillento) ha infiltrado el pericardio y ha atrapado el corazón.

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producidos por las células alveolares de tipo I muertas, y la fibrina depositados en el espacio alveolar forman las membranas hialinas (fig. 13-22). La segunda fase es un proceso proliferative en el cual las células alveolares proliferan y se diferencian para recuperar el revestimiento epitelial alveolar y nor­ malizar así, en la mayor parte de los casos, el intercambio de gases. En otras ocasio­ nes, el intersticio contiene células inflamatorias y fibroblastos. Estos últimos proliferan e invaden los espacios alveolares a través de huecos de la lámina basal. Las membranas hialinas pueden ser ehminadas mediante fagocitosis por los macrófagos o ser invadidas por los fibroblastos. La tercera fase es una fibrosis crónica y oclusión de los vasos. Dado que el SDRA es parte de la respuesta inflamatoria sistémica, la evolución del proceso pulmonar depende de la mejoría del cuadro sistémico. El pronóstico de recuperación funcional pulmonar es bueno. El diagnóstico del SDRA es clínico (disnea, cianosis y taquipnea) y radiológico. El tratamiento se basa en neutralizar el trastorno que provoca el SDRA y aportar soporte para el intercambio de gases hasta que mejora el cuadro.

Pleura

Mesotelioma: variante glandulopapilar

La pleura comprende dos capas: 1) una capa visceral, y 2) una capa parietal. La capa visceral está unida de forma estrecha al pulmón. Se reviste de un epitelio escamoso simple, llamado mesotelio, y está constituido por células con microvellosidades apicales que reposan en una lámina basal en contacto con un tejido conjuntivo rico en fibras elásticas (fig. 13-23). Este tejido conjuntivo es continuo con los tabiques interlobulillares e interlobulares del pulmón. La capa parietal se reviste también de mesotelio. La capa visceral sella la superficie pulmonar, evitando así la fuga de aire hacia la cavidad torácica. La capa parietal es más gruesa y reviste la superficie interna de la cavidad torácica. Una película muy delgada de líquido entre las capas visceral y parietal permite el deslizamiento sencillo de una capa contra la otra. Los vasos de la pleura visceral proceden de los pulmonares y bronquiales (v. fig. 13-23). La irrigación de la pleura parietal se origina en los vasos sistémicos. En ella hay ramas de los nervios frénico e intercostales en la pleura parietal; la pleura visceral recibe ramas de los nervios vago y simpáticos que inervan los bronquios.

Im portancia clínica: trastornos pleurales

En condiciones normales, la pleura visceral se desliza con suavidad sobre la parietal durante la respiración. Sin embargo, en los procesos inflamatorios se pueden detec­ tar unos ruidos de fricción característicos a la exploración. Si se acumula líquido en la cavidad pleural (hidrotórax), el pulmón se colapsa de forma gradual y el mediastino se desplaza hacia el lado opuesto. La presencia de aire en la cavidad pleural (neumotorax), secundaria a una herida penetrante, a rotura pulmonar o a inyecciones con fines terapéuticos (para inmovilizar el pulmón como tratamiento de la tuberculosis), también produce el colapso pulmonar. El colapso pulmonar se debe a las propiedades de retracción de sus fibras elásticas. En el pulmón normal esta retracción se evita por la presión intrapleural negativa y la estrecha asociación entre las capas parietal y visceral de la pleura. El mesotelioma es un tumor originado en las células mesotehales que revisten la pleura, el pericardio o el peritoneo. Se asocia a una exposición prolongada previa (15-40 años) al amianto. El mesotelioma pleural se extiende por la cavidad torácica (pericardio o diafragma; fig. 13-24) y puede metastatizar a cualquier órgano, incluido el encéfalo. Los síntomas son derrame pleural, dolor torácico o disnea. Los estudios radiológicos del tórax pueden evidenciar un engrosamiento de la pleura (placas de amianto) y líquido, en el que se identifican células tumorales.

13. APARATO RESPIRATORIO

411

M a p a conceptual | A p arato respiratorio Aparato respiratorio Porción conductora de aire

Porción respiratoria

Cavidad nasal — r L a rin g e ^ ^ T rá q u e a ^ ^ B ro n q u io s -

rBronquíolos

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Bronquíolos — y C o n d u c to s ^ ^ Sacos

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Barrera hematoaérea

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Conceptos esenciales | Aparato respiratorio • El aparato respiratorio está constituido por tres porciones: 1) una porción conductora de aire; 2) una porción respira­ toria para el intercam bio de gases entre el aire y la sangre, y 3 ) un m ecanism o de la ventilación, controlado por los m ovim ientos inspiratorios y espiratorios de la caja torácica. • La porción conductora de aire está form ada por las cavi­ dades nasales y los senos asociados, la nasofaringe, la bucofaringe, la laringe, la tráquea, los bronquios y los bronquíolos. La porción respiratoria incluye los bronquíolos res­ piratorios, los conductos alveolares, los sacos alveolares y los alvéolos. En el m ecanism o de ventilación participan la caja torácica o costal, los m úsculos intercostales, el m úsculo diafragma y el tejido conjuntivo elástico de los pulm ones. • Las funciones de la cavidad nasal y los senos paranasales son calentar y hum edecer el aire, y filtrar las partículas de polvo presentes en el aire inspirado. La porción respiratoria está revestida de epitelio cilindrico seudoestratificado con células caliciformes, que se apoya en una lámina propia, constituida por tejido conjuntivo, glándulas seromucosas y un rico plexo venoso superficial (llam ado tejido eréctil o cavernoso). El aire que entra se calienta por la sangre del plexo venoso y se hum edece por las secreciones de las glándulas seromucosas y las células caliciformes. Los cor­ netes superior, m edio e inferior dan lugar a alteraciones del flujo aéreo para facilitar el calentam iento y la hum idificación del aire. Los senos paranasales (maxilar, frontal, etm oidal y esfenoidal) están revestidos de epitelio cilindrico seudoes­ tratificado ciliado delgado con escasas células caliciformes. • La nasofaringe está revestida de epitelio cilindrico seu­ doestratificado, que cambia a un epitelio escamoso no queratinizado en la bucofaringe. En la nasofaringe existen agregados de tejido linfoide asociado a la mucosa, que form an parte del anillo de Waldeyer. Histología y biología celular. Introducción a ia anatom ía patológica

• El área olfativa se localiza en el techo de la cavidad nasal. La mucosa del área olfativa corresponde a un epitelio cilin­ drico seudoestratificado ciliado con células caliciformes que flanquean al epitelio olfativo, constituido por tres tipos de células: células olfativas (neuronas bipolares), basales (célu­ las m adre que se diferencian a células olfativas) y sustentaculares o de soporte. La lámina propia subyacente contiene el plexo venoso superficial, las glándulas de Bow­ m an y los haces nerviosos (llam ados fila olfactoría). Las células olfativas tienen dos regiones: una región apical (dendrita), caracterizada por un botón apical en el que existen cilios olfativos inmóviles. Los cilios olfativos contienen receptores de olores que se ligan a las proteinas de unión de sustancias olorosas (producidas por las glán­ dulas de B ow m an) que vehiculan una partícula olorosa inhalada. En el lado opuesto de la región dendritica ciliar, las células olfativas form an pequeños fascículos de axones am ielinicos rodeados por células gliales. Los axones atravie­ san la lámina cribiform e del hueso etm oides y establecen sinapsis con las neuronas del bulbo olfativo. Los axones de las células olfativas convergen en uno o más glom érulos e interacdonan principalm ente con las dendritas de las células mitrales. El bulbo olfativo tam bién contiene unas interneuronas llamadas células granulosas y células en ovillo. Los axones de las células mitrales y en ovillo form an el tracto olfativo (nervio olfativo o par craneal I), que transporta la inform ación olfativa a la corteza olfativa. El com plejo sustancia olorosa-proteina de unión de sus­ tancias olorosas se une a los receptores de los cilios. La unión del receptor de olores activa la proteina G acoplada al receptor. La proteína G activa la adenilil ciclasa, que cataliza la producción de cAMP a partir del ATP. Los canales de N a* regulados por ligando se abren por el cAIVlP para facilitar la entrada de N a* a la célula por difusión. La entrada de Na* a través de la m em brana plasmática genera un

potencial de acción, que es conducido hacia el encéfalo por el nervio olfativo. La anosm ia es la falta de sentido del olfato por una enferm edad o lesión. Las células olfativas viven entre 1 y 2 meses, y son sustituidas durante toda la vida por las células basales indiferenciadas. Las term inaciones sensitivas del nen/io trigém ino, presentes en el epitelio olfativo, son res­ ponsables de la sensación dolorosa ocasionada por sustan­ cias irritantes, com o el amoníaco. • La laringe está constituida por cartílagos (epiglotis, cartí­ lago tiroides, cartílago cricoides y cartílago aritenoideo), m úsculos intrínsecos (aductores, abductores y tensores im plicados en la fonación) y m úsculos extrínsecos (im plica­ dos en la deglución). La superficie lingual de la epiglotis y las cuerdas vocales verdaderas (tam bién llamadas pliegues) están revestidas de un epitelio estratificado escamoso no queratinizado. El resto se reviste de un epitelio ciliado seudoestratificado con células caliciformes y glándulas serom ucosas en la lámina propia. La lámina propia de las cuerdas vocales verdaderas tiene unas características especiales con repercusión clínica. La capa superficial (p o r debajo del epitelio escamoso estratifi­ cado) está constituida por matriz extracelular con m uy pocas fibras elásticas y fibroblastos. Esta capa, llamada espacio de Reinke, puede acum ular líquido (edem a de Reinke). La capa subyacente contiene fibras elásticas y de colágeno que se corresponden con el ligam ento vocal. Profundo a la lámina propia se encuentra el m úsculo vocal (tiroaritenoideo). No existen glándulas seromucosas en la lámina propia de la cuerda vocal verdadera. • La tráquea está revestida de un epitelio cilindrico seudoestratificado ciliado con células caliciformes. Las células basa­ les y las de Kulchitski (células neuroendocrinas) reposan en la lámina basal, pero no alcanzan la luz. La lámina propia contiene fibras elásticas. Se observan glándulas serom uco­ sas en la subm ucosa. Las células caliciformes, las serosas de las glándulas subm ucosas y las de Clara secretan MUC5AC y MUC5B, dos glucoproteínas higroscópicas y lubricantes, llamadas mucinas, que form an un polím ero en el moco. Este contiene una capa periciliar, en contacto con el do m inio apical de las células cilindricas ciliadas, y una capa de gel m ucoso por encima de aquella. Además de mucinas, el m oco contiene agentes antim icrobianos, proteí­ nas inm unom oduladoras y m oléculas protectoras. Una pila de cartílago hialino en form a de C conform a el soporte de la tráquea. El m úsculo traqueal (m úsculo liso) conecta los extrem os libres del cartílago hialino en form a de C. Los tum ores carcinoides bronquiales se originan a partir de células de Kulchitski. Estas células secretan ho rm o­ nas peptídicas (serotonina, somatostatina, calcitonina, hor­ m ona antidiurética [ADH], horm ona adrenocorticótropa [ACTH] y otras). Los tum ores carcinoides bronquiales (inclui­ dos los carcinomas de células pequeñas) pueden infiltrar a nivel local y ocasionar metástasis en ganglios linfáticos regionales. • Cuando los bronquios se dividen en bronquios intrapul­ monares, los anillos traqueales en form a de C se rom pen en placas de cartílago (distribuidas alrededor de la luz) y aparecen haces de m úsculo liso entre la mucosa y las placas de cartílago. Los agregados de tejido linfoide se encuentran en la pared de los bronquios intrapulm onares (denom inados de form a colectiva BALT, tejido linfoide asociado al bronquio). Las sucesivas subdivisiones dan origen a los bronquíolos term inales, cada uno de los cuales llega a un lobulillo pul­

monar. Cada bronquíolo respiratorio, que es una subdivisión del bronquíolo term inal, da origen a un ácino pulmonar. Básicamente un lobulillo pulm onar está constituido por varios ácinos pulm onares. Las características más im portan­ tes de los bronquíolos term inales y respiratorios son la disposición a m odo de espiral de las fibras del m úsculo liso y la distribución longitudinal de las fibras elásticas. Las ramas de la arteria pulm onar, que transportan sangre desoxigenada, se disponen paralelas al árbol bronquial. Las ramas de la arteria bronquial aportan nutrientes a las pare­ des del árbol bronquial. Recuerde que la vena pulmonar, que transporta sangre oxigenada, circula por los tabiques de tejido conjuntivo que lim itan los lobulillos pulm onares. El asma, caracterizada por una broncoconstricción rever­ sible de los haces de m úsculo liso que rodean las luces de los bronquíolos e hipersecreción de m oco por las células caliciformes, activadas por alérgenos o por factores neurales autónom os, condiciona una reducción de la luz de la vía respiratoria. Los síntomas clásicos son sibilancias, tos y disnea (falta de aliento). • Los bronquíolos term inales no tienen cartílago ni glándulas subm ucosas y se produce una reducción de la altura del epitelio cilindrico seudoestratificado ciliado, que se acaba convirtiendo en un epitelio de cilindrico a cúbico con pocas células ciliadas. En el bronquíolo term inal predom inan las células de Clara, productoras de surfactante y mucina. Recuerde que en el bronquíolo term inal comienza el lobu­ lillo pulmonar. La fibrosis quística se traduce en la síntesis de un m oco anorm alm ente espeso por las glándulas que revisten el aparato digestivo y respiratorio. Las m utaciones hereditarias del regulador de la conductancia transm em brana de la fibrosis quística (CFTR) condicionan un transporte defec­ tuoso de el y un aum ento de la absorción de Na*. Los espesos tapones de m oco constituidos por polím eros de MUC5AC y IVIUCSB enm arañados y m oco deshidratado provocan infecciones bacterianas. Los síntomas típicos son tos, secreciones purulentas y disnea. • La pared de un bronquíolo respiratorio es discontinua y es interrum pida por evaginaciones saculares correspondien­ tes a los alvéolos. Obsérvese que la pared de los bronquío­ los term inales no se asocia a los alvéolos. Los haces de fibras musculares lisas form an botones, que protruyen hacia la luz y el epitelio de revestim iento es de cúbico a escamoso sim ple. Las fibras elásticas son im portantes com ponentes de los bronquíolos y de las paredes alveolares. El enfisem a se produce por un aum ento de tam año perm anente de los espacios aéreos distales a los bronquío­ los term inales debidos a una destrucción progresiva e irre­ versible del tejido elástico de las paredes alveolares. El tejido elástico de la pared interalveolar se puede destruir por la elastasa liberada por los neutrófilos presentes en la luz alveolar. La a,-antitripsina sérica neutraliza la elastasa. Un estím ulo persistente aum enta el núm ero de neutrófilos en la luz alveolar, que son la fuente de elastasa. Las concen­ traciones séricas de a,-antitripsina dism inuyen y la elastasa empieza a destruir las fibras elásticas. Las fibras elásticas lesionadas no pueden retraerse cuando se distienden y en consecuencia, los alvéolos adyacentes confluyen y produ­ cen espacios aéreos de m ayor tam año, llamados bullas, que son la característica estructural del enfisem a. La pérdida de tejido elástico afecta tam bién a los bronquíolos term inales y respiratorios. La enferm edad pulm onar obstructiva crónica (EPOC) incluye el enfisem a y el asma.

13. APARATO RESPIRATORIO

• El bronquíolo respiratorio representa la superficie de con­ tacto entre las porciones conductoras y respiratorias del aparato respiratorio. El bronquíolo respiratorio se considera el inicio de la porción respiratoria. Recuerde que el bron­ quíolo respiratorio es el lugar de inicio del ácino pulmonar. Cada bronquíolo respiratorio da origen a los conductos alveolares, sacos alveolares y alvéolos. El epitelio alveolar está constituido por dos tipos celulares, que revisten la superficie de los capilares (ram as term inales de la arteria pulm onar) y la pared alveolar. Las células alveolares de tipo I representan aproxim adam ente el 4 0 % de la población de células epiteliales alveolares y cubren el 9 0 % de la super­ ficie alveolar. Las células alveolares de tipo 11 representan aproxim adam ente el 6 0 % de las células, pero cubren sólo el 10% de la superficie alveolar y se localizan preferente­ m ente en los ángulos form ados por los tabiques alveolares adyacentes. Las células alveolares de tipo II elaboran el surfactante. El surfactante pulm onar contiene colesterol (5 0 % ), fosfolípidos (4 0 % ) y SP (proteína del surfactante), SP-A, SP-B y SP-C (1 0 % ). Las células de Clara tam bién elaboran sur­ factante. Este m antiene la expansión alveolar porque m odula la tensión de la superficie. Otros com ponentes del alvéolo son las células endoteliales (qu e revisten los capilares alveolares), los macrófagos (fagocitos alveolares o células del polvo), fibroblastos del tabique interalveolar (que elaboran las fibras elásticas) y los mastocitos. El síndrome de dificultad respiratoria neonatal (SDRN) de los lactantes prematuros se debe a una deficiencia de surfactante, que provoca el colapso de las paredes alveolares. La aparición de un exudado rico en fibrina, que cubre la superficie alveolar de una m em brana hiialina, complica el SDRt\l. Los corticoesteroides inducen la síntesis de surfactante en el feto. Una alta concentración de insulina en las madres diabéticas antagoniza el efecto de los corticoesteroides.

Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

• La barrera hematoaérea está constituida por: 1) las delga­ das extensiones citoplásmicas de las células alveolares de tipo I; 2 ) una doble lámina basal elaborada por las células alveolares de tipo 1 y las células endoteliales subyacentes que revisten los capilares alveolares; 3 ) extensiones citoplás­ micas de las células endoteliales, y 4 ) la m em brana plas­ mática de los eritrocitos. Recuerde que la form a bicóncava de los eritrocitos facilita un intercam bio rápido de O 2-CO 2 en los capilares alveolares. Asimism o, tenga en cuenta que el surfactante contribuye de form a indirecta al intercam bio eficaz de gases porque previene el colapso alveolar. El síndrom e de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se debe al aum ento de la presión hidrostática en los capi­ lares alveolares (cardiogénico) o a una lesión del revesti­ m iento epitelial alveolar ocasionado por endotoxinas bacterianas o traum atism os (no cardiogénico). Estos m eca­ nism os condicionan un aum ento del líquido y de las pro­ teínas en los espacios alveolares (edem a pulm onar). • La pleura com prende dos capas: 1) una capa visceral unida de form a estrecfia al pulm ón y revestida de epitelio escamoso sim ple (m esotelio), y 2) una capa parietal reves­ tida de células m esoteliales y que reposa en un tejido conjuntivo rico en grasa. La pleura visceral se desliza sobre la parietal durante la respiración. Entre los trastornos pleurales se encuentran procesos inflam atorios y la acum ulación de líquido (hiidrotórax), san­ gre (hem otórax) o aire (neum otórax). El m esoteliom a es un tu m o r m aligno localizado o difuso de la pleura asociado a la exposición prolongada al amianto. Los síntomas son derram e pleural, dolor torácico o disnea. El m esoteliom a tam bién puede originarse en el peritoneo o el pericardio.

14. APARATO U R IN A R IO El aparato urinario realiza tres funciones fundamentales: 1) eliminar los productos nitrogenados y de desecho de otro tipo de la sangre mediante filtración y excreción; 2 ) equilibrar las concentraciones de líquidos y electrólitos corporales, también mediante filtración y excreción, y 3) recuperar, mediante reabsorción, moléculas pequeñas (aminoácidos, glucosa y péptidos), iones (Na^, Cl“, Ca^^, POs^) y agua, para mantener la homeostasis de la sangre (del griego homoios, parecido; stasis, permanecer). Los riñones regulan la presión arterial mediante la producción de la enzima renina, que inicia la conversión del angiotensinógeno (una proteína plasmática producida en el hígado) al componente activo angiotensina II. Ambos riñones actúan también como un órgano endocrino. Generan eritropoyetina, un estimulante de la producción de eritrocitos en la médula ósea (v. papel de la eritropoyetina en el capítulo 6 , «Sangre y hematopoyesis»). También activan el 1,25-dihidroxicolecalciferol, un derivado de la vitamina D implicado en el con­ trol del metabohsmo del calcio (v. el metabohsmo de la vitamina D en el capítulo 19, «Sistema endocrino»).

Riñones

El aparato urinario está constituido por un par de riñones y uréteres, una vejiga urinaria y una uretra. Cada uno de los riñones tiene una corteza (que se divide en corteza externa y corteza yuxtamedular) y una médula (que se divide en médula externa y médula interna). La médula está formada por masas cónicas, las pirámides medulares, que tienen la base localizada en la unión corticomedular. Una pirámide medular, junto con la región cortical que la cubre, constituye un lóbulo renal, cuya base es la cápsula renal. Los límites laterales de cada uno de los lóbulos renales son las columnas renales (de Bertin), estructuras residuales que representan la fusión de los lóbulos primitivos dentro del blastema metanéfrico. El vértice de cada lóbulo renal termina en una papila de forma cónica que hacia la superficie corresponde a un área cribosa (lugar de desembocadura de los conductos papilares). La papila se rodea de un cáUz menor. Cada cáliz menor recoge la orina de la papila que gotea desde el área cribosa. Los cálices menores con­ vergen para formar los cálices mayores, que a su vez forman la pelvis.

Organización del sistema vascular renal La principal función de los riñones es filtrar la sangre aportada por las arterias renales, una rama de la aorta descendente. Los riñones reciben aproximadamente el 20% del gasto cardíaco por minuto y filtran unos 1,251 de sangre por minuto. Básicamente toda la sangre del cuerpo atraviesa los riñones cada 5 min. El 90% del gasto cardíaco llega a la corteza renal, y el 10% restante, a la médula. Cada minuto se producen 125 mi de filtrado, pero 124 mi son reabsorbidos. En 24 h se producen unos 1801 de ultrafiltrado líquido, que son transportados a través de los túbulos uriníferos. De esta cantidad, 178,51 son recuperados por las células tubulares y devueltos a la circulación sanguínea, mientras que sólo 1,51 son excretados en la orina. Comenzaremos esta exposición centrándonos en la vascularización de los riñones ( fig ,

1 4 -1 ),

La sangre oxigenada es aportada por la arteria renal. Esta da origen a varias arterias interlobulares, que se dirigen a través de la médula atravesando las columnas renales siguiendo la parte lateral de las pirámides. En la unión corticomedular, las arterias interlobulares generan varias ramas, forman un ángulo recto y cambian su trayecto vertical por otro horizontal para dar

) 2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Figura 14-1. Vascularización de los riñones Corpúsculo renal Arteriola aferente Glomérulo

Vena estrellada Red capilar peritubular

Arteriola eferente

Q Q

Arteria Interlobulillar

Vena interlobulillar Corteza externa Corteza yuxtamedular

Q

Arteria arciforme

Q

Arteria interlobular

Q

Vena arciforme

Q

Vena interlobular

Puntos importantes La arteria interlobular da origen a las arterias arciformes. Las arterias interlobulillares se originan en las arterias arciformes. Las arterioias giomerulares aferentes derivan de una arteria interlobulillar. Las arterioias giomerulares eferentes dan origen cerca de la región subcapsular a una red capilar peritubular. Las arterioias giomerulares eferentes cerca de la región yuxta­ medular dan origen a los vasos rectos. La irrigación cortical es terminal (no existen anastomosis).

Área cribosa

Corteza externa Corteza yuxtamedular Médula externa

El riñón de los animales de laboratorio es

unilobulado. El humano es multiiobulado.

I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Unión corticomedular

Figura 14-2. Sistemas porta arteriales y venosos

O

Disposición típica En general, una red capilar se interpone entre una arteriola y una vénula

En los riñones, una arteriola se interpone entre dos redes capilares. Una arteriola aferente da origen a una masa de capilares, el glomérulo. Estos capilares se unen para formar una arteriola eferente, que da lugar a redes capilares (red capilar peritubular y vasos rectos) alrededor de las nefronas.

Capilar

Arteriola

Vénula

Sistema porta arterial Arteriola aferente

Red capilar

I

Arteriola eferente

Capilar (vasos rectos)

Vénula

Sistema porta venoso En el tiígado y la hipófisis las venas alimentan una extensa red de capilares o sinusoides que drenan en una vena. Esta distribución se denomina sistema porta venoso.

Arteriola

Capilar

Vena

Capilar o sinusoide

Vena

lugar a las arterias arciformes, que se sitúan en la unión corticomedular. La arqui­ tectura de la arteria renal es terminal. No se producen anastomosis entre las arterias interlobulillares. Este concepto es importante en la patología renal para comprender la necrosis focal como consecuencia de una obstrucción arterial. Por ejemplo, el infarto renal puede deberse a placas de ateroesclerosis en la arteria renal o emboli­ zación de placas de ateroesclerosis en la aorta. Las ramas verticales originadas en las arterias arciformes, las arterias interlobuli­ llares, penetran en la corteza renal. Conforme las arterias interlobulillares ascienden hacia la corteza externa, generan varias ramas para formar las arteriolas glomerulares aferentes (v. fig. 14-1). La arteriola glomerular aferente forma la red capilar glomerular rodeada por la cápsula de Bowman de dos capas y se continúa con la arteriola glomerular eferente. Esta disposición especial, con una red capilar flanqueada por dos arteriolas (en lugar de una arteriola y una vénula) se llama glomérulo o sistema porta arterial. Como se comentó en el capítulo 1 2 , «Aparato cardiovascular», el sistema porta arterial glomerular (fig. 14-2) es distinto a nivel estructural y funcional del sistema porta venoso hepático. Tanto el glomérulo como la cápsula de Bowman que la rodea forman el corpús­ culo renal (llamado también corpúsculo de M alpigio). La pared muscular lisa de la arteriola glomerular aferente contiene células epiteUoides, llamadas células yuxtaglomerulares, con gránulos de secreción que contienen renina. Se pueden encontrar unas pocas células yuxtaglomerulares en la pared de la arteriola glomerular eferente.

Vasos rectos

Según la locaUzación del corpúsculo renal, la arteriola glomerular eferente forma dos redes capilares distintas: 1. Una red capilar peritubular, que rodea los segmentos corticales de los túbulos uriníferos superficiales. La red capilar peritubular, revestida de células endoteliales 14. APARATO U R IN A R IO

Figura 14-3. Rayo medular

Arteria interlobulillar

Arteria Interlobulillar

1

Glomérulo

Corteza Arterioia aferente Glomérulo Arterioia eferente

Arteria arciforme

Túbulo/conducto colector

Segmentos rectos del asa de Henle (nefrona)

Médula

Un rayo medular forma el eje de un lobulillo renal La rama descendente y ascendente de las nefronas y un túbulo/conducto colector se agregan de forma estrecha en el centro del lobulillo renal. Este grupo de túbulos rectos forman un rayo medular dentro de la corteza, Un rayo medular es el eje del lobulillo, una estructura cortical. Las nefronas del mismo lobulillo drenan en el conducto colector

fenestradas, drena en la vena interlobulillar que converge en la vena arciforme. Las venas arciformes drenan en las venas interlobulares, que se continúan con la vena renal. 2. Los vasos rectos, formados por múltiples ramas de las arteriolas eferentes localizadas cerca de la unión corticomedular. Los componentes descendentes de los vasos rectos (capilares arteriales revestidos de células endoteliales continuas) se extienden hacia la médula, paralelos a los segmentos medulares de los túbulos uriníferos, giran a modo de horquilla y vuelven hacia la unión corticomedular como capilares venosos ascendentes revestidos de células endoteliales fenestradas. Obsérvese que la irrigación de la médula renal procede en gran parte de las arteriolas glomerulares eferentes. Los haces de vasos rectos descendentes penetran una profundidad variable en la médula renal, siguiendo las ramas ascendente y descendente del asa de Henle y los conductos colectores. Las ramas laterales conectan los vasos rectos ascendentes con las venas interlobulillares y arciformes. Recuerde la estrecha relación entre los vasos rectos entre ellos y los túbulos y con­ ductos adyacentes. Esta es la base estructural del intercambio contracorriente y el mecanismo multiplicador de formación de orina, como se comentará más adelante.

Diferencia entre lóbulo y lobulillo

Una pirámide medular renal es una estructura medular limitada por arterias inter­ lobulares a los lados. La unión corticomedular es la base y la papila es el vértice de la pirámide. Un lobulillo renal es una estructura cortical, que se puede definir de dos formas distintas (v. fig. 14-1): 1 ) el lobulillo renal es una porción de la corteza flanqueada Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 14-4. Túbulo urinífero Corteza Corpúsculo renal Túbulo contorneado distal Túbulo contorneado proximal

Túbulo/ conducto colector

Rama descendente gruesa

El túbulo urinífero comprende dos componentes de origen em­ briológico distinto: la nefrona y el lúbulo/conducto colector L a nefrona e stá fo rm ad a p o r el corpúsculo renal, el

túbulo contorneado proximal, el asa de Henle y el túbulo contorneado distal. Obsérvese que la mácula densa se localiza en la porción inicial del túbulo contorneado distal y que tanto el túbulo proximal como el contorneado están adyacentes al corpúsculo renal.

Médula

por dos arterias interlobulillares ascendentes adyacentes. Cada arteria interlobulillar origina una serie de glomérulos, cada uno de ellos constituido por una arteriola glomerular aferente, una red capilar y la arteriola glomerular eferente. 2) El lobulillo renal está constituido por un único conducto colector (de Bellini) y las nefronas circundantes, que drenan en él. Las porciones rectas de las nefronas, junto con el conducto colector único, se llaman rayo medular (de Ferrein). Un rayo medular es el eje del lobulillo (fig. 14-3). Obsérvese que la corteza comprende muchos lobulillos y que cada uno de ellos tiene un rayo medular único.

El túbulo urinífero está form ado por una nefrona y un conducto colector Cada uno de los riñones contiene unos 1,3 millones de túbulos uriníferos rodeados por un estroma constituido por tejido conjuntivo laxo, vasos sanguíneos, linfáticos y nervios. Cada túbulo urinífero comprende dos segmentos distintos desde una perspectiva embriológica (fig. 14-4): 1 ) la nefrona, y 2 ) el conducto colector. La nefrona tiene dos componentes: 1) el corpúsculo renal (300 |xm de diámetro), y 2 ) un túbulo renal largo ( 5 -7 mm de longitud). El túbulo renal comprende varias regiones: 1) el túbulo contorneado proximal; 2) el asa de Henle, y 3) el túbulo contorneado distal, que se vacía en el túbulo colector. Los túbulos colectores tienen tres distribuciones topográficas distintas: un túbulo colector cortical (que se localiza en la corteza renal como pieza central del rayo medular); un túbulo colector medular externo (presente en la parte externa de la médula), y un segmento medular interno (localizado en la parte interna de la médula). 14. APARATO U R IN A R IO

Figura 14-5. Nefronas corticales y yuxtamedulares Red capilar peritubular-

Túbulo contorneado distal - Túbulo contorneado proximal

Nefrona cortical El corpúsculo renal de cada nefrona cortical se localiza en la región externa de la corteza. Su asa de Henle es corta y entra hasta la médula externa, La arteriola glomerular eferente se ramifica en una red capilar peritubular, que rodea a los segmentos contorneados de la propia nefrona y de las adyacentes. Túbulo contornsado distal

Túbulo contornaado proximal Asa de Henle

Médula externa Asa de Henle

Nefrona yuxtamedular El corpúsculo renal de cada nefrona yuxtamedular se localiza en la región de la corteza adyacente a la médula, Su asa de Henle es más larga y se extiende hacia la parte profunda de la médula. La arteriola glomerular eferente se ramifica en unas asas vasculares llamadas vasos rectos. Los vasos rectos descienden hacia la médula y forman una red capilar alrededor de los conductos colectores y las ramas del asa de Henle.

Médula interna

En función de la distribución de los corpúsculos renales, las nefronas pueden ser corticales o yuxtamedulares. Los túbulos renales derivados de las nefronas corticales tienen un asa de Henle corta, que penetra justamente hasta la médula externa. Los túbulos renales de las nefronas yuxtamedulares tienen un asa de Henle larga, que se proyecta hacia la médula interna (fig. 14-5).

Corpúsculo renal

El corpúsculo renal o corpúsculo de M alpigio (fig. 14-6) está constituido por la cápsula de Bowman, que rodea a un penacho capilar, el glomérulo. La cápsula de Bowman tiene dos capas: 1) la capa visceral, unida al glomérulo capilar, y 2 ) la capa parietal, asociada al estroma de tejido conjuntivo. La capa visceral se reviste de unas células epiteliales llamadas podocitos, reforza­ das por una lámina basal. La capa parietal se recubre de una lámina basal apoyada en un epitelio escamoso simple y que está en continuidad con el epitelio cúbico simple del túbulo contorneado proximal. Existe un espacio urinario (espacio de Bowman o capsular), que alberga el ultrafiltrado de plasma (orina primaria), entre las capas visceral y parietal de la cápsula. El ultrafiltrado de plasma contiene una cantidad pequeña de proteínas. El Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 14-6. Corpúsculo renal Las fibras nerviosas simpáticas alcanzan la arteriola aferente e inervan las células yuxtagiomerulares.

Ei aumento de ia actividad simpática estimula ia secreción de renina.

La mácuia densa es una región epitelial definida que se localiza en la unión entre la rama ascendente gruesa y el túbulo contorneado distal. La mácula densa afronta una zona triangular formada por las arteriolas aferentes y eferentes de la misma nefrona. Las células de la mácula densa se encuentran en contacto con las céiuias mesangiaies

extragiomeruiares.

Fibra nerviosa simpática

Componentes del aparato yuxtagiomeruiar Q

Mácula densa

Q

Células mesangiaies extragiomeruiares

Q

Células yuxtagiomerulares

Céiuia yuxtagiomeruiar (células musculares lisas modificadas)

Polo vascular

Aparato yuxtagiomeruiar

Arterioia aferente

El mesangio está constituido por céiuias mesangiaies inmersas en la matriz mesangiai. Las células mesan­ giaies elaboran la matriz extracelular, prostaglandinas y citocinas, y muestran activi­ dad fagocítica. Las células mesangiaies se pueden con­ traer y regular la filtración glomerular porque controlan el flujo de sangre a través de los capilares glomerulares.

Capilar glomerular revestido de células endoteliales fenestradas. La membrana basal glomerular se co­ rresponde con las láminas basales fusionadas de las células endoteliales y los podocitos.

Céiuia mesangiai

Los podocitos siempre protruyen fiada el espacia urinario. Los podocitos forman parte de la capa visceral de la cápsula

de Bowman.

Las células epiteliales escamo­ sas cubren la capa parietal de la cápsula de Bowman.

Microfotogratía electrónica de barrido por cortesía de Richard G. Kessei, lowa City, lowa.

14. APARATO U R IN A R IO

Figura 14-7. Componentes del corpúsculo renal visualizados mediante microscopía óptica y electrónica Túbulo contorneado distal Células mesangiales extraglomerulares

Capilar

. :

I

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v i . - . ’ --:

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

espacio urinario se continúa con la luz del túbulo contorneado proximal en el polo urinario, que es la puerta a través de la cual el ultrafiltrado de plasma fluye hacia el túbulo contorneado proximal. El polo opuesto, que es el lugar de salida y entrada de las arteriolas glomerulares aferente y eferente, se denomina polo vascular. El glomérulo comprende dos componentes (fig. 14-7): 1. Los capilares glomerulares, revestidos de células endoteliales fenestradas. 2. El mesangio, formado por células mesangiales inmersas en la matriz mesangial.

Barrera para la filtración glom erular Los podocitos tienen prolongaciones largas y ramificadas que rodean por completo la superficie del capilar glomerular. La barrera para la filtración glomerular está constituida por los podocitos y las células endoteliales fenestradas con sus corres­ pondientes láminas basales. Las terminaciones de las prolongaciones celulares, los pedicelos, del mismo podocito o de otros adyacentes, forman interdigitaciones para cubrir las láminas basales y están separados por espacios, las hendiduras de filtración. Estas son atra­ vesadas por un material membranoso, el diafragma de la hendidura basal (fig. 14-8). Los pedicelos están unidos a la lámina basal mediante la integrina a jp i. El diafragma de la hendidura de filtración de los podocitos está constituido por la proteína nefrina, que interactúa con moléculas de nefrina de forma homófila y también con las proteínas transmembrana relacionadas con la nefrina, N ephl y Neph2. La nefrina se ancla a los filamentos de actina (dentro del pedicelo) mediante las proteínas podocina y las asociadas a CD2 (CD2AP). La interacción de la nefrina en la mitad de la hendidura genera una estructura de filtración, que retrasa el paso de las moléculas que cruzan las fenestraciones endoteliales y las láminas basales. Además de los componentes de la barrera de filtración glomerular, otros factores lim itantes que controlan el paso de moléculas del ultrafiltrado de plasma son el tamaño y la carga eléctrica. Las moléculas menores de 3,5 nm y de carga positiva o neutra se filtran con más facilidad. La albúmina (3,6 nm y aniónica) se filtra mal.

Im portancia clínica: defectos de la filtración glom erular Las células endoteliales fenestradas de los capilares glomerulares se revisten de células endoteliales a las que se anclan las prolongaciones a modo de pies de los podocitos (v. fig. 14-8). Estos elaboran el factor de crecimiento endotelial glome­ rular que estimula el desarrollo del endotelio y el mantenimiento de las fenestraciones. El endotelio es permeable al agua, a la urea, a la glucosa y a las proteínas pequeñas. La superficie de las células endoteliales se recubre de glucoproteínas de carga negativa, que bloquean el paso de las grandes proteínas aniónicas. La lám ina basal de las células endoteliales, que está estrechamente asociada a la lámina basal producida por los podocitos, contiene colágeno de tipo IV, fibronectina, lam inina y heparano sulfato como principales proteínas. Cada monómero de colágeno de tipo IV está constituido por tres cadenas a que forman una triple hélice. Existen seis cadenas ( a l a a 6 ) codificadas por seis genes (C0LA4A1 a C0L4A6). Dos dominios de cada monómero tienen importancia: 1) el dominio no colágeno (N C l), en el extremo C-terminal, y 2 ) el dominio 7S, en el extremo N-terminal. Los dominios N C l y 7S, separados por un largo dominio colágeno, son enlaces cruzados necesarios para la formación de la red de colágeno de tipo IV. Una red bien ensamblada es fundamental para mantener la integridad de la lámina basal glomerular y su función de permeabilidad. Los colágenos de tipo IV participan de forma directa en la patogenia de tres enfermedades. 1) El síndrome de Goodpasture, un trastorno autoinmunitario caracterizado por una glomerulonefritis progresiva y hemorragia pulmonar, es oca­ sionado por la unión de anticuerpos contra a 3 (IV) en las láminas basales glomerular y alveolar. 2) El síndrome de Alport, una nefropatía hereditaria progresiva caracte­ rizada por engrosamientos, adelgazamientos y disociación irregulares de la lámina 14. APARATO U R IN A R IO

Figura 14-8. Barrera de filtración glomerular .,,’

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-------- Podocito(cuerpocelular)

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Diafragma de la hendidura de filtración

Prolongaciones de los podocitos (pedicelos)

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; ^ ■ ■ ^ ■ - ^ ■ - ^ ■ ■ • < ^ ¡ ¡ 1^ Láminas basales elaboradas por las células endoteliales y los podocitos

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Fenestración

•

Célula endotelial (citoplasma)

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Dirección del flujo del ultrafilirado de plasma

Espacio urinario

Diafragma de la hendidura de filtración

Capilar glomerular (luz)

Hendidura de filtración

□

Componentes de la barrera de filtración

Láminas basales

Q El endotelio de los capilares glomerulares es fenestrado y resulta permeable al agua, al sodio, a la urea, a la glucosay a proteínas pequeñas. Las células endoteliales se recubren de glucoproteínas con carga negativa (heparano sulfato), que reducen la filtración de las proteínas aniónica grandes. Q La lámina basal, un producto de las células endoteliales y los pododtcs, contiene colágeno de tipo IV, iaminina, fibronectina y proteogiucanos, ricos en el giucosaminoglucano heparano sulfato, que también reduce la velocidad de filtración de las proteínas aniónicas. Q Los pedicelos son prolongaciones celulares interdigitadas de los podocitos, que cubren la lámina basal y se revisten de una cubierta de glucoproteínas de carga negativa. El espacio entre los pedicelos adyacentes se llama hendidura de filtración. El diafragma de la hendidura de filtración une los pedicelos adyacentes. El diafragma está constituido por nefrlna, una molécula de adhesión celular de la superfamilia de las inmunoglobulinas, ancladas a los filamen­ tos de actina dentro del pedicelo por las proteínas CD2AP, zónula oclusiva (Z0)-1 y podocina. Una mutación del gen que codifica la nefrina produce el síndrome nefrótico eongénito, caracterizado por una proteinuria masiva (fuga de albúmina en la orina) y edema.

— Prolongación del podocito (pedicelo)

Célula endotelial con una cubierta aniónica — Fenestración

Capilar glomerular (luz)

------------- Podocina

--------- ZO-1 Espacio urinario Estructura a modo de cremallera del diafragma de la hendidura de filtración

—

CD2AP

—

F-actina

Integrina

«sPi

Nefrina -

Q

Láminas basales

basal glomerular, se transmite de forma recesiva ligada a X, predomina en varones

y se asocia a mutaciones del gen COL4A5. Los pacientes con este síndrome, que se

suele acompañar de hipoacusia (función defectuosa de la estría vascular de la cóclea) y síntomas oculares (defecto de la cápsula del cristalino), presentan hematuria (presencia de sangre en la orina) y una glomerulonefritis progresiva que culmina Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 14-9. Funciones y organización del mesangio Las células mesangiales captan el material de la lámina basal glomerular para el recambio y fagocitan las inmunoglobulinas atrapadas en la lámina basal.

Las células mesangiales producen una matriz mesangial, que contiene fibronectina, colágeno de tipo IV, perlecanoy laminina.

Matriz mesangial Liso soma

Prolongaciones de los podocitos (pedicelos)

Célula mesangial

Hendidura ds filtración

Las proteínas contráctiles del citoesqueleto modifican el flujo de sangre a través de los capilares glomerulares mediante la contracción de las células mesangiales.

I

Lámina basal glomerular

La endolelina produce la vasoconstric­ ción de las arteriolas glomerulares aferentes y eferentes. Las concentraciones de endotellna aumentan en las glomerulopatías. Las citocinas liberadas por las células mesangiales inducen reacciones infla­ matorias que condicionan la oclusión de la luz capilar.

La unión de la angiotensins II al receptor estimula la contracción de la célula mesangial.

en una insuficiencia renal. Las alteraciones de la membrana de filtración glomerular permiten el paso de eritrocitos y proteínas. 3) La hem aturia benigna familiar, asociada a una mutación de herencia dominante del gen C0LA44, no ocasiona una insuficiencia renal.

Im portancia clínica: síndrom e nefrótico congénito

El síndrome nefrótico congénito se produce por una mutación del gen n ^ i n a , que condiciona la ausencia o mal funcionamiento del diafragma de la hendidura de filtración. Se han descrito unas 70 mutaciones distintas. Los niños afectados desa­ rrollan una proteinuria masiva intrauterina y poco después del nacimiento presentan un síndrome nefrótico. Los lactantes sufren distensión abdominal, hipoalbuminemia, hiperlipidemia y edema. El síndrome nefrótico congénito, que resulta especial­ mente frecuente en Finlandia, es mortal.

Mesangio

El mesangio, que es una estructura intraglomerular interpuesta entre los capilares glomerulares, tiene dos componentes: 1 ) las células mesangiales, y 2 ) la matriz mesangial. Además, las células mesangiales se agregan fuera del glomérulo (células mesangiales extraglomerulares; v. figs. 14-7 y 14-15) en un espacio limitado por la mácula densa y las arteriolas glomerulares aferentes y eferentes. Las células mesan­ giales glomerulares pueden estar en continuidad con las células mesangiales extraglomerulares. Las células mesangiales son pericitos especializados con características de múscu­ lo liso y macrófagos. Las células mesangiales son: 1) contráctiles; 2) fagocíticas, y 3) capaces de proliferar. Sintetizan tanto matriz como colágeno y secretan sustancias con activi­ dad biológica (prostaglandinas y endotelinas). Las endotelinas inducen la cons­ tricción de las arteriolas glomerulares aferente y eferente. Las células mesangiales participan de forma indirecta en el proceso de filtración glomerular porque: 14. APARATO U R IN A R IO

1. Aportan un soporte mecánico a los capilares glomerulares. 2. Controlan el recambio del material de la lám ina basal glomerular mediante su actividad fagocítica. 3. Regulan el flujo de sangre por su actividad contráctil. 4. Secretan prostaglandinas y endotelinas. 5. Responden a la angiotensina II. La membrana de filtración glomerular no rodea por completo los capilares (fig. 14-9). Las moléculas de complemento y las inmunoglobulinas, incapaces de atravesar la barrera de filtración, pueden entrar en la matriz mesangial. La acumu­ lación de complejos de inmunoglobulinas en la matriz induce la producción de citocinas por las células mesangiales, lo que activa una respuesta inmunitaria que, finalmente, condiciona la oclusión del glomérulo.

Im portancia clínica: gíom erulopatías de mecanismo inm unitario

Las lesiones del glomérulo se pueden iniciar por mecanismos inmunitarios. Los anticuerpos contra los componentes glomerulares (células y lámina basal) y los complejos anticuerpo-complemento que circulan por la sangre en los pacientes con enfermedades autoinmunitarias sistémicas pueden producir lesiones glomeru­ lares, como la glomerulonefritis membranoproliferativa (fig. 14-10), la glomerulonefritis membranosa y la nefropatía por inm unoglobulina A (enfermedad de Berger). Los complejos antígeno-anticuerpo no se dirigen inmunológicamente frente a los componentes glomerulares, sino que quedan atrapados en el glomérulo por las propiedades de filtración de la barrera de filtración glomerular. Un factor que com­ plica la situación es que los complejos antígeno-anticuerpo atrapados representan un sitio de unión para las proteínas del complemento, lo que contribuye también a la lesión glomerular (v. capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático», en el que se revisa la cascada del complemento). Como ya se ha comentado, los autoanticuerpos pueden dirigirse contra los dominios del colágeno de tipo IV, un componente de la barrera de filtración glo­ merular. La unión de los anticuerpos a los dominios específicos del colágeno de tipo IV da lugar a un patrón lineal diíuso, que se detecta con microscopio de inmunofluorescencia. Además, el depósito de complejos antígeno-anticuerpo circulantes da origen a un patrón granular. El lupus eritematoso sistémico y las infecciones bacte­ rianas (estreptococos) y víricas (virus de la hepatitis B) originan complejos antígenoanticuerpo circulantes en la sangre. Los complejos inmunitarios se pueden depositar entre las células endoteliales de los capilares glomerulares y la lámina basal (depósitos subendoteliales, v. fig. 14-10), en el mesangio y, con menos frecuencia, entre la lámina basal y los pedicelos de los podocitos (depósitos subepiteliales). Los inmunocomplejos generados tras una infección bacteriana pueden determi­ nar la proUferación de las células glomerulares (endoteliales y mesangiales) y atraer a los neutrófilos y monocitos. Este proceso, denominado glomerulonefritis proliferativa aguda, se suele encontrar en niños y, en general, revierte con tratamiento. Este trastorno es más grave en adultos; puede evolucionar a una glomerulonefritis rápidamente progresiva (con semilunas) (fig. 14-11). Un rasgo típico de la glomerulonefritis con semilunas es la presencia de restos celulares y fibrina en el glomérulo, lo que determ ina una grave lesión glomeru­ lar. Se produce una proliferación de las células parietales de la cápsula de Bowman y m igración de neutrófilos y linfocitos hacia el espacio de Bowman. Las semilunas epiteliales y los depósitos de fibrina comprimen los capilares glomerulares.

Aparato yuxtaglom erular El aparato yuxtaglomerular es una pequeña estructura endocrina constituida por: 1. La mácula densa (v. fig. 14-7), una región definida en la porción inicial del túbulo contorneado distal. 2. Las células mesangiales extraglomerulares (v. fig. 14-7). 3. Las células productoras de renina (células yuxtaglomerulares) de la arteriola glomerular aferente (v. fig. 14-6) y, en menor medida, la eferente. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 14-10. Anatomía patológica del mesangio - Prolongaciones de los podocitos (pedicelo)

anticuerpos contra la membrana basal glomerular (anti-MBG) antagonizan el dominio

Q

Los

Q Los complejos antígeno-inmunoglobulina quedan atrapados en el mesangio. Las inmunoglobulinas interactúan con las moléculas de complemento y las células mesangiales resultan lesionadas (mesan-

- Membrana basal glomerular

NC1 del colágeno de tipo IV. Las inmunoglobulinas anti-MBG sq uri9 n a toda la longitud de la lámina basal, determinando así un patrón granular o lineal visible con inmunofluorescencia. Los anticuerpos anti-MBG producen la nefritis anti-MBG. carac­ terizada por una lesión glomerular grave que evoluciona de forma pro­ gresiva a una insuficiencia renal,

giólisis).

Célula mesangial Q Los complejos inmunoglobulina-antigeno circulantes (p. ej., en el lupus eritematoso sistémico) se pueden depositar en la lámina basal glomerular, entre el endotelio y la MBG (depósitos subendoteliales) y el mesangio (depósitos granu­ lares). En este estadio los pacientes presentan una hema­ turia o proteinuria leve.

Q Los anticuerpos contra los podocitos determinan un desprendimiento de los pedicelos, lo cual se observa en el síndrome nefrótico congénito causado por una mutación del gen que codifica la nefrina, una proteína de la hendidura de filtración. Los ratones con una deficiencia de la integrina o 3 p i no consiguen formar las prolongaciones de los podocitos, por lo que estos aparecen planos y disociados de la lámina basal glomerular.

Pedicelo desprendido Leucocito

Podocito Espacio urinario

Glomerulonefritis membranoprolilerativa

causada por el depósito de inmunoglo­ bulinas y proteínas del complemento en la matriz mesangial. Obsérvese el aumento del grosor de la lámina basal capilar (flecha).

La microscopía de inmunofluorescencia muestra un patrón granular (flecha) de depósito de proteínas del complemento en la MBG y la matriz mesangial.

La microscopía electrónica muestra depósitos densos de proteínas a lo largo de la lámina basal del capilar glomerular (flecha).

La mácula densa es sensible a los cambios en la concentración de NaCl y afecta a la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares. La renina es secretada cuando la concentración de NaCl o la presión arterial disminuyen. Las células mesangiales extraglomerulares (conocidas también como células del lacis) se conec­ tan entre ellas y a las yuxtaglomerulares mediante uniones comunicantes. 14. APARATO U R IN A R IO

Figura 14-11. Anatomía patológica del corpúsculo renal: glomerulonefritis Glomerulonefritis proliferativa aguda difusa

Glomerulonefritis rápidamente progresiva (con semilunas)

El depósito de inmunocompiejos en la membrana basal glomerular (MBG) (secundario a una infección bacteriana, vírica o por protozoos) activa la proliferación de las células endotellales y mesangiales. En presencia de proteínas del complemento, se acumulan neutrófllos en la luz de los capilares, que resultan ocluidos. Se diagnostica un síndrom e n e frifico , caracterizado por hematuria, oliguria, hipertensión edema. Se afectan principalmente los niños. El síndrome nefrítico es reversible; los inmunocompiejos se eliminan de la MBG, las células endoteliales se desprenden y la población de células mesangiales proliferativas se normaliza. Se recupera así la función renal.

La proliferación de las células epiteliales de la cápsula de Bowman y la infiltración por macrófagos produce una masa con forma de semiluna en la mayor parte de los glomérulos. La semiluna aumenta de tamaño y comprime los capilares glomemiares, que se desplazan y dejan de funcionar. Este trastorno evoluciona con rapidez a una insuficiencia renal. La acumulación de fibrina y otras proteínas séricas, asi como la necrosis de los capilares glomerulares estimulan el proceso prollferativo. La glomerulonefritis rápidamente progresiva es un proceso de mecanismo inmunitario y se detecta en una serie de trastornos, como el síndrom e de G oodpasture (causado por anticuerpos que se unen al dominio 7S del colágeno de tipo IV en la MBG), el lupus eritem atoso sisfém ico o de causa desconocida (idiopática).

Macrófago

Proliferación de células mesangiales

Neutrófilo Capilar glomerular que se colapsa comprimido por la masa de células en forma de semiluna

Capilares glomerulares con proliferación de células endoteliales. Se reconocen neutrófilos en la luz.

Proliferación de células parietales de la cápsula de Bowman, que forma la masa celular con forma de semiluna

Fotografías tomadas de Damjanov I, Linder J: Pattiology: A Color Atlas, S I Louis, Mosby, 2000.

El aparato yuxtaglomerular es uno de los componentes del mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular implicado en la autorregulación del flujo sanguíneo renal y en la filtración glomerular. El otro componente son fibras nerviosas simpáticas (adrenérgicas) que inervan las células yuxtaglomerulares. La secreción de renina aumenta por la noradrenalina y la dopamina secretadas por las fibras nerviosas adrenérgicas. La noradrenalina se Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 14-12. Túbulo contorneado proximal (TCP) Tübulo contorneado proximal En el TCP se reabsorbe aproximadamente el 70% del agua filtrada. El gradiente osmótico establecido por la glucosa y el NaCI reabsorbidos es la fuerza que dirige la reabsorción de agua a través de las uniones herméticas y las células tubulares proximales.

Vía transcelular

Un transportador permite el paso de glucosa.

Las tubulovesículas apicales internalizan los péptidos para que los degraden los lisosomas.

Vía paracelular

Microvellosidad (parte del borde en cepillo)

Uniones herméticas Lisosoma Crestas basaies con interdigitaciones Las crestas alternan­ tes de las células adyacen­ tes se extienden a lo largo del dominio basolateral de las células del TCP. Las mitocondrias se localizan en la zona basal.

Bomba ATPasa Na^-K^

Vaso sanguíneo de la red capilar peritubular

Mitocondrias de localización basal

Lisosomas

Vaso sanguíneo

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caliciforme

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Las células caliciformes carecen de microvellosidades. El contenido de moco es liberado fiacia la luz.

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Microvellosidades

Glucooáliz

Proteínas de unión de la membrana

Proteínas que entrecruzan la actina

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Región de la red terminal

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Fibrillas que conectan laisoform a e la espectrina —

Filamentos intermedios (citoqueratinas)

4) células enteroendocrinas. En las criptas de Lieberkühn existen también células madre, de Paneth y enteroendocrinas (v. fig. 16-6).

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C é lu la s a b s o r tiv a s in te s tin a le s o e n te r o c ito s

La célula absortiva intestinal o enterocito tiene un dominio apical con un prominente borde en cepillo (denominado también borde estriado), que termina en una zona clara, la llamada red terminal, que contiene filamentos de citoesqueleto transversales. 16. SE G M EN TO D IG ESTIV O IN F E R IO R

I 481

Figura 16-8. Digestión y absorción de las proteínas y los hidratos de carbono

Enzimas pancreáticas

Amllosa (derivada del almidón)

a-amilasa salival y pancreática

Quimotripsina Proteina Péptido Oligopéptido

Carboxipeptidasas A yB

Las oligosacaridasas locali­ zadas en el borde en cepillo convierten los oligosacáridos y disacáridos en monosacáridos para su absorción.

Q --------Lactosa Sacarosa

Galactosa Glucosa

Endopeptidasas y exopeptidasas (enteroclnasa y aminopeptidasa) en

la superficie de las microvellosidades

A -T ra n s ­ portador SGLT-1 Peptidasa cltoplásmica

La glucosa y la galactosa entran al enterocito a través de un sistema de transporte dependiente del Na* (transportador de glucosa-1 [SGLT-1]) para la glucosa y la galactosa. El transporte es activo.

La absorción de los aminoácidos y de los dipéptidos y tripéptidos se produce a través de unos canales de cotransporte junto con Na*. El transporte es activo,

La digestión de las proteínas se inicia en el estómago en presencia de la pepsina, derivada del precursor pepsinógeno secretado por las células principales. La actividad de la pepsina termina en el entorno alcalino del duodeno. Las proteasas pancreáticas, endopeptidasas y exopeptidasas, continúan la proteólisis. El tripsinógeno se activa a tripsina por la enterocinasa, localizada en las microvellosidades, A su vez, la tripsina activa la mayor parte del tripsinógeno. El quimotripsínógeno y la proelastasa son activados por la quimotripsina y la elastasa, respectivamente. Las carboxipeptidasas A y B derivan de los precursores de la carboxipeptidasa A y B . La tripsina desempeña un papel importante en la activación e inactivación de las proenzimas pancreáticas. Los tripéptidos del citosol son digeridos por las peptidasas citoplásmicas a aminoácidos.

El almidón, la sacarosa, la lactosa y la maltosa son los principales hidratos de carbono de la dieta. El almidón está constituido por amllosa (un polímero de glucosa) y amiiopectina (un almidón de las plantas). La sacarosa es un disacárido de glucosa-fructosa, mientras que la lactosa es un disacárido de galactosa-glucosa. La maltosa es un dimero de glucosa. La a-amilasa salival inicia la digestión del almidón en la boca y la pancreáti­ ca la completa en el intestino delgado. Otros azúcares importantes de la dieta son hidrolizados por las oligosacaridasas (sacarasa, lactasa, isomaltasa) presentes en la membrana plasmática de las microvellosida­ des. La celulosa no se diglereen el Intestino delgado humano porque no se dispone de celulasa. La celulosa representa la fibra dietética no digerida.

El borde en cepillo de cada célula absortiva contiene unas 3.000 microvellosidades densamente agregadas, lo que aumenta 30 veces su superficie luminal. La longitud de una microvellosidad oscila entre 0,5 y 1 |xm. El eje de una microvellosidad (fig. 16-7) contiene un haz de entre 20 y 40 filamentos de actina paralelos que crean enlaces cruzados con fimbrina y villina. El eje de filamentos de actina se ancla en la membrana plasmática gracias a la formina (proteína de la cubierta), la miosina I y la proteína de unión al calcio calmodulina. Cada haz de actina se proyecta en la porción apical de la célula en fijrma de una raicilla, que crea enlaces cruzados con otra adyacente gracias a una isoforma intestinal de la espectrina. La porción terminal de una raicilla se ancla en filamentos intermedios que contienen citoqueratinas. La espectrina y las citoqueratinas crean la red terminal. La red terminal es responsable de mantener la posición recta y la forma de las microvellosidades, así como de anclar las raicillas de actina. Una cubierta de superficie o glucocáliz, constituido por glucoproteínas como componentes integrales de la membrana plasmática, cubre cada microvellosidad. }-l¡stología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 16-9. Digestión y absorción de los lípidos Q Una emulsión de gotículas de lípidos en la luz intestinal es degradada a ácidos grasos y monoglicéridos por las lipasas pancreáticas en presencia de sales biliares. Los productos de degradación de la grasa se combinan con las sales biliares para formar micelas (2 nm de diámetro). El movimiento de las vellosidades es una parte importante del proceso de absorción de los lípidos, Dicho movimiento se produce mediante una contracción inducida desencadenada por el plexo nervioso submucoso de Meissner,

Sales biliares

Proteína transportadora de ácidos grasos Q Los ácidos grasos y los monoglicéridos difunden hacia las mlcrovellosldades y el citoplasma apical del enterocito, ligados a las proteínas transportadoras de ácidos grasos (FABP), donde se esterifican para dar origen a los triglicéridos en el retículo endoplásmico liso. Las enzimas necesarias para la síntesis de triglicéridos (aeil-CoA sintetasa y aciltransferasas) se localizan en las membranas del retículo endoplás­ mico liso,

Q

los

Complejo de unión

triglicéridos resintetizados son transportados hacia el

aparato de Golgí para su conversión en quilomicrones, un complejo apoproteína-lípido.

Q eh el aparato de Golgi, los quilomicrones se rodean de una membrana, que permite a la vesícula fusionarse con la membrana plasmática del dominio basolateral del enterocito.

Los quilomicrones se liberan en el espacio intercelular y hacia el quilífero central, un vaso linfático situado en la lámina propia de la vellosidad. 0

Quilífero central en el eje de la vellosidad

Las microvellosidades, que forman el borde en cepillo, contienen enzimas intramembranosas, incluidas la lactasa, la maltasa y la sacarasa (fig. 16-8). Estas oligosacaridasas reducen los hidratos de carbono a hexosas, que se pueden introducir en el enterocito gracias a proteínas transportadoras. Un defecto genético de la lactasa impide que se absorba la leche rica en lactosa, lo que provoca diarrea (intolerancia a la lactosa). Por tanto, el borde en cepillo no sólo incrementa la superficie de absorción del enterocito, sino que también es el lugar en el que se encuentran las enzimas impUcadas en la digestión terminal de los hidratos de carbono y las pro­ teínas. La degradación final de los oligopéptidos, iniciada por la pepsina gástrica, se amplía gracias a la tripsina, la quimotripsina, la elastasa y las carboxipeptidasas A y B pancreáticas. La enterocinasa y la aminopeptidasa, localizadas en las microvellosida­ des, degradan los ohgopéptidos en dipéptidos, tripéptidos y aminoácidos antes de entrar en el enterocito a través de canales de cotransporte en asociación con el Na^. Las peptidasas citoplásmicas degradan los dipéptidos y tripéptidos a aminoácidos, que posteriormente difunden o son transportados por un mecanismo que imphca un transportador a través de la membrana plasmática basolateral hacia la sangre. La absorción de los lípidos implica la degradación enzimática de los lípidos de la dieta en ácidos grasos y monoglicéridos, que difunden a través de la membrana plasmática de las microvellosidades y de la membrana plasmática apical de los enterocitos. Los detalles del proceso de absorción de las grasas se muestran en la figura 16-9. 16. SE G M EN TO D IG ESTIV O IN FE R IO R

483

Figura 16-10. Funciones de la gastrina, secretina y colecistocinina en la digestión Colecistocinina

Gastrina

Vesícula biliar

1. Retrasa el vaciamiento del estó­ mago actuando sobre el esfínter pilórico. 2. Estimula la liberación de bilis en la vesícula biliar y la secreción de enzimas pancreáticas,

1 , Estimula la secreción de ácido clorhídrico por las células parietales, 2, Estimula la secreción de insulina por las células B de los islotes de Langerhans. 3, La gastrina también estimula la motilidad gástrica y el crecimiento de las células mucosas.

Célula parietal Esfínter pilórico

Crecimiento de la mucosa gástrica

Célula de colecistocinina

Islote de Langerhans

Célula de secretina

7

Secretina 1. Estimula la secreción de bicarbonato en el páncreas, 2. Fomenta la secreción de insulina por las células B de los islotes de Langerhans,

'

Páncreas q

Insulina Duodeno

Conducto pancreático

Células caliciformes

Las células caliciformes son células cilindricas secretoras de moco que aparecen dispersas entre los enterocitos del epitelio intestinal (v. fig. 16-7). Las células caliciformes tienen dos dominios: 1) un dominio apical en forma de copa o cáliz, que contiene grandes granulos de moco que se descargan sobre la superficie del epitelio, y 2 ) un dominio basal estrecho, que se une a la lámina basal y que contiene el retículo endoplásmico rugoso en el que se elabora la porción proteica del moco. El aparato de Golgi, que añade grupos de oligosacáridos al moco, es llamativo y se encuentra situado por encima del núcleo de posición basal. Los productos de secreción de las células caliciformes contienen glucoproteínas (80% de hidratos de carbono y 20% de proteínas) liberadas mediante exocitosis. En la superficie del epitelio, el moco se hidrata para formar una cubierta protectora a modo de gel que protege al epitelio de la abrasión mecánica y de la invasión bacteriana.

Células enteroendocrinas

Además de su función digestiva, el tubo digestivo es la glándula endocrina difusa más extensa del organismo. Ya se han comentado las características funcionales y estructurales de las células enteroendocrinas gástricas (v. capítulo 15, «Segmento digestivo superior»). Igual que su­ cede en el estómago, las células enteroendocrinas secretan hormonas peptídicas que controlan varias fimciones del aparato digestivo. En la figura 16-10 se resumen la loca­ lización y la fiindón de las células secretoras de gastrina, secretina y colecistocinina.

PROTECCIÓN DEL INTESTINO DELGADO

La extensa superficie del tubo digestivo, que alcanza unos 200 m^ en el ser humano, es vulnerable a los gérmenes residentes, llamados microflora, y también a posibles gérmenes lesivos y antígenos de la dieta. En el capítulo 15, «Segmento digestivo superior», se ha comentado la importancia de la capa de moco en la protección de la superficie gástrica durante la infección por H elicobacter pylori. En los intestinos 484 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 16-11. Barrera de uniones herméticas intestinales

Barrera de uniones herméticas intestinales

O Un defecto de barrera de uniones herméticas

intestinales permite el paso sin limitaciones de anti­ genos liacia la lámina propia.

Q En la lámina propia, los antígenos son captados por una célula dendritica a través del receptor de tipo señuelo, que posteriormente migra hacia un ganglio mesentérico regional. Q En el ganglio, los lintocitos Tvírgenes interactúan con la célula dendritica. El antigeno es presentado al receptor del lintocito T mediante el complejo principal de histocompatibilidad de clase II (MHC de clase II). Los lintocitos T se diferencian a linfccíos T colaboradores de tipo 1 (T„1) y 2 (Th2), que se translocan hacia la lámina propia. Q En la lámina propia, una célula T H 1 expresa las citocinas proinflamatorias, factor de necrosis tumoral a e interferon 7 . Un linfocito regulador expresa interleucina 10 para bloquear la liberación de citocinas proinflamatorias por los lintocitos 1 ^ 1 . Q l a s citocinas proinflamatorias no reguladas transmiten señales a los enterocitos para aumentar el paso de antigenos a través de las uniones herméticas permeables, desde la luz a la lámina propia, ampliando así la reacción inflamatoria. Este mecanismo puede provocar una enfermedad inflamatoria intestinal.

delgado y grueso, las células caliciformes secretan las glucoproteínas de la mucina, que se ensamblan para dar lugar a una capa viscosa a modo de gel que limita el contacto directo entre las bacterias y los enterocitos. La falta de la glucoproteína 2 de la mucina (MIC2) provoca una inflamación espontánea en el intestino. En el tubo digestivo funcionan varios sistemas defensivos orientados a limitar la invasión tisular por los patógenos y evitar una hiperreacción que pueda producir daños en los tejidos intestinales: 1) la lám ina propia; 2) las placas de Peyer y las células M asociadas, que realizan la vigilancia celular de los antígenos presentes en la luz intestinal; 3) la inmunoglobulina A (IgA), un producto de las células plas­ máticas secretado por el epitelio intestinal y en la bilis, que neutraliza antígenos; 4) las células de Paneth bacteriostáticas, que aportan péptidos antimicrobianos (como las defensinas) para el control de la flora microbiana residente y patógena; 5) la acidez del jugo gástrico inactiva los gérmenes ingeridos, y 6 ) la motilidad intestinal propulsora (peristaltismo), que impide la colonización bacteriana.

Barrera de uniones herméticas intestinales

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iS

Las uniones herméticas intestinales unen los enterocitos adyacentes y aportan una barrera íüncioná impermeable a la mayor parte de los solutos hidrófilos cuando no existen trans­ portadores específicos. Las uniones herméticas permiten separar el contenido de la luz intestiná y la fianción inmunitaria de la mucosa, que tiene lugar dentro de la lámina propia. En esta se encuentran células plasmáticas, linfocitos, eosinófilos, mastocitos y macrófegos. La claudina y la ocludina son dos proteínas transmembrana de las uniones her­ méticas, que regulan la permeabihdad para los solutos de la vía transcelular. El flujo de las proteínas de la dieta y los hpopolisacáridos bacterianos a través de las uniones herméticas permeables puede incrementar la cantidad de factor de necrosis tumoral a e interferon 7 , dos citocinas proinflamatorias que influyen sobre la integridad de las uniones herméticas. Muchas enfermedades asociadas a una disfunción del epitelio intestinal, como la enfermedad inflamatoria y la isquemia intestinales, se relacionan con un incremento de las concentraciones del factor de necrosis tumoral. 16. SE G M EN TO D IG ESTIV O IN FE R IO R

485

Figura 16-12. Placa de Peyer: un componente del tejido linfoide asociado al intestino (CALT) ' Epitelio asociado -é- a los folículos

Vellosidad intestinal

§

La vellosidad intestinal está revestida de enterocitos (células absortivas) y célu­ las calicifornnes.

La cúpula contiene linfocitos B, macrófagos y células plasmaticas.

Q Los linfocitos entran en la placa de Peyer a través de una vénula con endotelio alto poscapilar (mediante un mecanismo de homing).

Glándula de Lieberkühn Mucosa —

Vénula poscapilar

Muscular de la mucosa

Q Los linfocitos estimulados salen de la placa de Peyer a través de unos vasos linfáti­

Submucosa —

M uscular— El centro germinal contiene células plasmáticas productoras de inmunoglobulina A y linfocitos B.

formado por células M y enterocitos

cos eferentes. Las placas de Peyer no tienen vasos linfáticos aferentes.

■■

Vaso linfático eferente

Vénula poscapilar

Epitelio asociado al folículo: células M y enterocitos

Un defecto menor de la barrera de uniones herméticas permite la entrada de los productos bacterianos o de los antígenos de la dieta a través del epitelio hacia la lámina propia. Los antígenos pueden unirse a un receptor de tipo señuelo en las células dendríticas. Las células dendríticas migran hacia los ganghos linfáticos mesentéricos y el antígenos se presenta a los linfocitos T vírgenes por el complejo principal de histocompatibilidad para determinar su diferenciación a linfocitos T colaboradores de tipo 1 (ThI) o 2 (Th 2 ), que se recolocan en la lámina propia (fig. 16-11). Los linfocitos ThI producen las citocinas proinflamatorias factor de necrosis tumoral e interferon y. Los linfocitos Th2 regulan a la baja la actividad proinflamatoria de los linfocitos ThI mediante la secreción de interleucina 10. Si la activación de las células inmunitarias de la mucosa no se regulara, las citocinas proinflamatorias seguirían facilitando el paso a través de la barrera hermética, un cuadro que culmina en la enfermedad inflamatoria intestinal. 486 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 16-13. Placa de Peyer: sistema de vigilancia inmunitaria celular del tracto intestinal Epitelio asociado al folículo

Enterocito El antigeno se une al receptor de tipo señuelo sobre la superficie del enterocito y se produce el factor activador de los linfooitos B (BAF) para inducir la producción de IgA por las células plasmáticas,

— Linfocito rodeado

Una capa de células M muestra células nucleadas, que posiblemente representen linfocitos B dentro de los bolsillos intercelulares, con receptores de inmunoglobulinas (Ig) en la superficie, que tienen afinidad de unión a los antígenos.

Microvellosidad

Linfocitos dentro de los bolsillos ' intercelulares de las células M

Célula M

LinfocitoT

Lámina basal

Célula plasmática Linfocito T

Células M D Las células M y las células dendrrticas obtienen muestras y captan antígenos de la luz intestinal. Q Los antígenos son transportados hacia los linfocitos localizados en los bolsillos intracelulares de las células M. Q El antígeno, ligado a un receptor Ig en la superficie del linfocito, se transfiere a una célula dendrítica, Q La célula dendrítica interactúa con los linfocitos T, que activan las respuestas inmunitarias adaptativas. Las células dendríticas migran hacia los ganglios linfáticos locales del mesenterio para iniciar las respuestas inmunitarias adaptativas.

Placas de Peyer

Las placas de Peyer — el principal componente del tejido linfoide asociado al intestino (GALT)— son folículos linfoides especializados localizados en la mucosa intestinal y parte de la submucosa (v. cuadro 16-A). Una placa de Peyer (fig. 16-12) muestra dos componentes principales: 1 ) una cúpula, y 2 ) un centro germinal. Las placas de Peyer están revestidas de epitelio asociado al folículo (EAF), que incluye células M y enterocitos — ambos derivados de las células madre de las glándulas intestinales— . Los antígenos de la luz intestinal activan unos receptores de tipo señuelo, expresados por los enterocitos (v. cuadro 10-B en el capítulo 10, «Sistema inmunitario-linfático»), que condiciona la producción del factor activador de los linfocitos B y las citocinas que estimulan la producción de inmunoglobulina (Ig) A por las células plasmáticas. 16. SE G M EN TO D IG ESTIV O IN FE R IO R

487

Figura 16-14. Dímero de IgA: vigilancia inmunitaria molecular del tracto intestinal Luz de un quilífero

B El complejo receptor poli-lg-lgA-proteína secretora se expone en la superficie apical de la célula. En la luz, el componente secretor se separa de su anclaje transmembrana. El complejo IgA-componente secretor se libera hacia la luz Intestinal.

Revestimiento endotelial Las células plasmáticas secretan dímeros de IgA.

Superficie apical (microvellosidad) del enterocito Complejo receptor poli-lg-dímero IgA-proteína secretora

Superficie basal del enterocito

Receptor poli-lg

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Componente secretor Dímero IgA

- ■n'

•'U \ ;/

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laíf-afe i- y-'

Q El complejo poli-lg-componente secretor IgAprotelna es transportado mediante transcitosis hacia el dominio apical del enterocito. Dímero de IgA Q Los dímeros de IgA, unidos a las cadenas J, se ligan al receptor poli-lg en la superficie basal de un enterocito. Un componente secretor forma parte de la proteína receptora poli-lg.

Fibra de músculo liso, derivada de la muscular de la mucosa, que se extiende hacia el eje de la vellosidad intestinal.

- Sitio de unión al antígeno - Cadena J

Cuadro 16-A | D es arro llo d e las placas d e Peyer • Las células hematopoyéticas se agregan en el intestino delgado para dar lugar a los primordios de las placas de Peyer. Un subgrupo de células hematopoyéticas expresan el receptor tirosina cinasa (R E T ), que también resulta fundamental para el desarrollo del sistema nervioso entérico (plexos submucoso de Meissner y mientérico de Auerbach). • El protooncogén R e t codifica RET expresado en los tejidos y tumores derivados de la cresta neural y el neuroectodermo. • El ligando de RET artemina (A R T N ), miembro de los ligandos de la familia del factor neurotrófico derivado de las líneas de células gliales (GDNF), regula el desarrollo del sistema nervioso y linfoide del intestino. Sin embargo, la falta de desarrollo de placas de Peyer en los ratones mutantes para R e t es in d e p e n d ie n te del desarrollo del sistema nervioso entérico. • Como se comenta más adelante en este mismo capí­ tulo, una deficiencia de la vía de transmisión de señales Ret/ligando es la causa de la aganglionosis del colon distal (enfermedad de Hirschsprung). Esta vía resulta también fundamental para la formación del sistema de placas de Peyer hematopoyéticas entéricas.

488 I

La cúpula separa la placa de Peyer del epitelio de superficie supraadyacente y contiene linfocitos B, que expresan todos los isotipos de inmunoglobulinas, salvo la D (IgD). El centro germ inal contiene linfocitos B positivos para IgA, linfoci­ tos T CD4^ y células presentadoras de antígenos (células dendríticas). En las placas de Peyer se encuentran unas pocas células plasmáticas. Los principales componentes del EAF son la célula M (fig. 16-13), una célula epitelial especializada que capta antígenos en unas vesículas que contienen proteasas (catepsina E), y las células dendríticas, que captan antígenos y extienden sus pro­ longaciones citoplásmicas a través de las uniones herméticas epiteliales. Los antí­ genos son transportados mediante transcitosis hacia los espacios intercelulares adyacentes y presentados a las células inmunocompetentes (linfocitos B). El dominio apical de las células M tiene unos micropliegues cortos (de ahí su nombre, células M ). Su dominio basolateral forma bolsillos intraepiteliales, donde se alberga una subpoblación de linfocitos B intraepiteliales. Los antígenos intestinales, unidos a receptores de inmunoglobulinas en la super­ ficie de los linfocitos B, interaccionan con células presentadoras de antígenos en la región de la cúpula. Los antígenos procesados son presentados a las células folicu­ lares dendríticas y los linfocitos T CD4^ para iniciar una reacción inmunitaria.

Im portancia clínica: identificación de vectores vacunales mucosos para las células M

Las células M son únicas entre las células epiteliales porque los antígenos endocitados penetran en una vía de transporte vesicular transepitelial y son liberadas en unos bolsillos de la membrana para generar una respuesta inmunitaria. Esta propiedad ha generado el interés actual por desarrollar unos vectores vacunales mucosos que permitan inducir una respuesta inmunitaria protectora en la mucosa.

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 16-15. Células de Paneth: inmunidad antimicrobiana adaptativa Proteínas antimicrobianas Defensinas (o criptidinas)

Luzintestinal-

Las de ensinas ix y B ejercen su e ec o an imicrobiano median e I * j I LTjjj I L j I Capa de moco extem oe incremerto de a permeabi idad de a membrana de os organismos

t o o ')

iónicos. Factor de necrosis tumoral a

Lisozíma

Microorganismos REG3y — I

El factor de necrosis tumoral a, una citooina proinflamatoria, se produce en respuesta a diversos agentes infecciosos y lesiones tisulares.

EnterocitoCélulas caliciformes

Las lisozimas aumentan la permeabilidad de las bacterias mediante la degradación de la cubierta de peptidoglucano.

Lámina propia--

t e

i

fiy u 0 c 1

1

'‘Receptor de tipo se uelo

Una capa de moco intestinal limita las Inter­ acciones entre los microorganismos y el epitelio En el intestino, las células caliciformes se­ cretan glucoproteínas de mucina, que forman una capa constituida por una parte externa y otra interna estratificadas sobre la superficie del epitelio. Los microorganismos predominan en la capa mucosa externa, mientras que la capa mucosa interna, resistente a la penetración por los mismos, contiene unas proteínas antimicro­ bianas secretadas por las células de Panetfi, los enterocitos y las células caliciformes. El receptor de tipo señuelo de los entero­ citos del intestino delgado regula la expresión de la proteína derivada de los islotes regenera­ dora de la lectina de tipo C antimicrobiana (REG37).

Célula enteroendocrina

Muscular de la mucosa

Célula de Paneth

Célula enteroendocrina

Con esta estrategia de defensa del huésped podría llegar a obtenerse, finalmente, la producción del dímero de IgA secretora (fig. 16-14) y proteínas de las células de Paneth (fig. 16-15) para eliminar los patógenos de la superficie mucosa.

Células plasmáticas y dím ero de IgA secretora

s

iS

Las células plasmáticas secretan dímeros de IgA hacia la luz intestinal, el epiteho respiratorio, la glándula mamaria lactante y las glándulas salivales. La mayor parte de las células plasmáticas se locahzan en la lám ina propia de las vellosidades intes­ tinales, junto con linfocitos, eosinófilos, mastocitos y macrófagos. Las moléculas de IgA secretadas por las células plasmáticas son transportadas desde la lámina propia a la luz intestinal por un mecanismo de transcitosis que comprende los siguientes pasos (v. fig. 16-14). 1) La IgA se secreta hacia la lámina propia en forma de una molécula dimérica, asociada a un péptido de unión denominado cadena J. 2) El dímero de IgA se liga a un receptor específico, llamado receptor de poliinmunoglobulinas (poli-Ig), que se expresa en las superficies basolaterales de la célula epitelial intestinal. El receptor poli-Ig tiene un componente secretor extracelular ligado. 3) El complejo recep­ tor poli-Ig-IgA-componente secretor es internalizado y transportado a través de la célula hacia la superficie apical de la célula epitelial (transcitosis). 4) En la superficie apical, el complejo es degradado por acción enzimática y el complejo IgA-componente secretor es liberado hacia la luz intestinal. El componente secretor protege al dímero de IgA de la degradación proteolítica. 5) Los anticuerpos IgA impiden que las bacterias o toxinas se unan a las células epiteliales. 6 ) El exceso de dímeros de IgA difunde desde la lámina propia a la circulación general y se excreta hacia la luz intestinal a través de la büis. 16. SE G M EN TO D IG ESTIV O IN FE R IO R

489

Figura 16-16. Mitad inferior de una glándula intestinal (cripta de Lleberkühn)

Células de Paneth

Todas las células intestinales, sobre todo las células de Paneth, secretan proteínas antimicrobianas para limitar el contacto entre las bacterias y los enterocitos. La mayor parte de estas proteínas destruyen de forma directa las bacterias mediante la degradación enzimática de la pared bacteriana o rompiendo la membrana interna de las mismas. Un grupo de proteínas antimicrobianas privan a las bacterias de algunos metales pesados fundamentales, como el hierro. Las proteínas antimicrobianas son retenidas dentro de la capa de moco intestinal. Por eso, esta protege la superficie de los enterocitos mediante dos mecanismos: 1 ) creación de una barrera que hmita el acceso directo de las bacterias luminales al epitelio, y 2 ) concentración de las proteínas antimicrobianas cerca de la superficie del enterocito. Las proteínas antimicrobianas faltan casi por completo del contenido luminal. Las células de Paneth se localizan en la base de las criptas de Lieberkühn y viven unos 20 días. Con forma de pirámide, tienen un dominio basal que alberga el retículo endoplásmico rugoso. En la región apical se encuentran numerosos granulos de proteínas (fig. 16-16; v. fig. 16-15). I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 16-17. Enfermedad de Crohn Glándulas de Lieberkühn

Pared gruesa Luz estrecha Los pacientes con defectos de N 0D2 (proteína 2 de unión de nucleótidos que contiene un dominio de oligomerización) muestran una menor expresión de defensinas por las células de Paneth y una grave inflamación intestinal. La reducción de las proteínas defensinas permite una mayor asociación de los microorganismos con la superficie de las células epiteliales y puede contribuir a la enfermedad de Crohn, una enfer­ medad inflamatoria intestinal crónica.

Q Las criptas de Lieberkühn son invadidas por células inflamatorias. Este proceso determina la oclusión y atrofia de la glándula intestinal. Q Los granulomas crónicos invaden y destruyen la capa muscular, que es sustituida por tejido conjuntivo.

Los tres productos esenciales que contienen los granulos de las células de Paneth son: 1) T N F-a, 2) lisozima, y 3) un grupo de proteínas denominado en conjunto defensinas o criptidinas. La expresión de un subconjunto de proteínas antimicro­ bianas es controlada por señales bacterianas. Por ejemplo, un receptor de tipo señuelo de los enterocitos controla la expresión de la lectina antimicrobiana de tipo C REG3 7 (proteína regeneradora 3 7 derivada de los islotes) en el intestino delgado. NOD2 (proteína 2 de unión de nucleótidos que contiene un dominio de oligomerización) controla la expresión de las defensinas). Las defensinas se producen de forma continua o en respuesta a productos micro­ bianos o citocinas proinflamatorias (p. ej., TN F-a). Como se ha comentado antes en la sección «Barrera de uniones herméticas intestinales», el TN F-a es una citocina proinflamatoria elaborada en respuesta a distintos agentes infecciosos y lesiones tisulares. Los efectos antimicrobianos de las defensinas dependen de la ausencia de colesterol y de la abundancia de fosfolípidos de carga negativa en la membrana de los gérmenes. Las defensinas rompen la membrana microbiana y entran en las mem­ branas fosfohpídicas. Las defensinas favorecen el reclutamiento de células dendríticas al lugar de la infección y facilitan la captación de antígenos mediante la formación de complejos defensina-antígeno. La lisozima es una enzima proteolítica que rompe los enlaces peptidoglucano. Existen peptidoglucanos en las bacterias pero no en las células humanas. Las bacte­ rias tratadas con lisozima se hinchan y rompen como consecuencia de la entrada de agua a su interior. Las defensinas ejercen una acción antimicrobiana mediante el aumento de la permeabilidad de la membrana de un germen diana (bacterias o parásitos), con formación de canales iónicos.

Im portancia clínica: enferm edades inflam atorias intestinales

La enfermedad inflamatoria intestinal incluye la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Clínicamente, estos dos trastornos se caracterizan por diarrea, dolor y recaí­ das periódicas. La colitis ulcerosa puede afectar a la mucosa del intestino grueso. La enfermedad de Crohn puede afectar a cualquier segmento del tubo digestivo. 16. SE G M EN TO D IG ESTIV O IN FE R IO R

491

La enfermedad de Crohn es un proceso inflamatorio crónico que afecta al íleon terminal pero también al intestino grueso. Las células inflamatorias (neutrófllos, linfocitos y macrófagos) producen citocinas que lesionan la mucosa intestinal (flg. 16-17). La alteración inicial de la mucosa intestinal es la infiltración por neutrófilos de las criptas de Lieberkühn. Este proceso determina la destrucción de las glándulas intestinales, con formación de abscesos crípticos y una progresiva atrofia y ulcera­ ción de la mucosa. El proceso inflamatorio crónico infiltra la submucosa y la muscular. La gran acumulación de linfocitos crea agregados celulares o granulomas, característica típica de la enfermedad de Crohn. Las principales complicaciones de la enfermedad son la oclusión de la luz intestinal por fibrosis y la formación de fístulas en otros segmentos del intestino delgado, y la perforación intestinal. Los segmentos afectados por la enfermedad de Crohn se separan por segmentos intestinales de aspecto normal. La causa de la enfermedad de Crohn se desconoce. Cada vez se dispone de más evidencias que sugieren que la enfermedad se debe a una desregulación en la inte­ racción entre los microorganismos y el epitelio intestinal. Los pacientes con una enfermedad inflamatoria intestinal tienen más bacterias asociadas a la superficie de las células epiteliales, lo que sugiere un fallo en los mecanismos que limitan el contacto directo entre los microorganismos y el epitelio. Un factor que contribuye es la respuesta inmunitaria reactiva de la mucosa intestinal, determinada por un intercambio anormal de las señales con las bacterias residentes (microflora). En los individuos susceptibles genéticamente se produce una enfermedad inflamatoria intestinal cuando la maquinaria inmunitaria de la mucosa considera que la microflora (microorganismos presentes en individuos normales y sanos) es patógena y pone en marcha una respuesta inmunitaria. Como ya se ha comentado (v. fig. 16-11), las citocinas elaboradas por los linfo­ citos T colaboradores dentro de la mucosa intestinal determinan una respuesta proinflamatoria que caracteriza a la enfermedad inflamatoria intestinal. En la enfer­ medad de Crohn, los linfocitos colaboradores de tipo 1 (ThI) producen TN E-a e interferón y . Dado que el T N F-a es una citocina proinflamatoria, se están adminis­ trando anticuerpos contra esta citocina en los pacientes con enfermedad de Crohn para reducir esta actividad proinflamatoria.

Im portancia clínica: síndromes de maíabsorción

Los síndromes de maíabsorción se caracterizan por una absorción deficiente de grasas, proteínas, hidratos de carbono, sales y agua en la mucosa del intestino delgado. Los síndromes de maíabsorción se pueden deber a: 1) digestión anómala de las grasas y proteínas en las enfermedades pancreáticas (pancreatitis o fibrosis quística) o falta de solubilización de las grasas por un defecto de la secreción biliar (hepatopatía u obstrucción del flujo de bilis hacia el duodeno); 2 ) alteraciones enzimáticas en el borde en cepillo, de forma que las disacaridasas y peptidasas no consiguen hidrohzar los hidratos de carbono (intolerancia a la lactosa) y las proteínas, respec­ tivamente, y 3) un defecto en el transporte transepitelial por parte de los enterocitos. Los síndromes de maíabsorción afectan a muchos sistemas orgánicos. Se produce anemia cuando no se consigue absorber vitamina B 12, hierro y otros cofactores. Se desarrollan alteraciones del sistema musculoesquelético cuando no se absorben proteínas, calcio o vitamina D. Una característica clínica típica de estos síndromes de maíabsorción es la diarrea.

INTESTINO GRUESO

El intestino grueso se forma por varios segmentos sucesivos: 1) el ciego, a partir del cual se proyecta el apéndice; 2 ) el colon ascendente, transverso y descendente; 3) el colon sigmoide; 4) el recto, y 5) el ano. No se encuentran pliegues circulares ni vellosidades intestinales una vez superada la válvula ileocecal. En la mucosa del colon es típico encontrar numerosas desembo­ caduras de las glándulas tubulares rectas o criptas de Lieberkühn (fig. 16-18). El revestimiento de las glándulas tubulares del colon comprende (figs. 16-19 y 16-20): 492 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 16-19. Intestino grueso

Glándulas tubulares de Lieberkühn revestidas de unos pocos enterocitos cilindricos, un gran número de células caliciformes y células enteroendocrinas dispersas

La mucosa del intestino grueso no Numerosas tiene pliegues o vellosidades y células caliciformes contiene glándulas tubulares de Lieberkühn.

Enterocitos cilindricos apicales

Glándula tubular

Células enteroendocrinas

Mucosa - Muscular de la mucosa' r Submucosa Muscular

Tenias del colon Folículo linfolde

Muscular de la mucosa

La capa circular interna es delgada. Los fascículos de la capa longitudinal externa se agregan en tres bandas separadas, que se llaman tenias del

Folículo linfolde

colon.

Un apéndice epiploico es un agregado de adipocíos rodeados por serosa.

1. Un epitelio cilindrico simple de superficie formado por enterocitos absortivos y células calicifijrmes. Los enterocitos muestran microvellosidades apicales cortas y las células participan en el transporte de iones y agua. Todas las regiones del colon absorben iones Na^ y C1 , proceso facilitado por unos canales de la mem­ brana plasmática regulados por mineralocorticoides. La aldosterona incrementa el número de canales de Na^ y aumenta su absorción. Los iones Na^ que entran en los enterocitos absortivos son sacados mediante una bomba de Na^. Las células caliciformes secretan moco para lubricar la superficie mucosa y funcionan como una barrera protectora. 2. Un epitelio glandular, que reviste las glándulas o criptas de Lieberkühn, constituido por enterocitos y principalmente por células caliciformes, además de células madre y algunas células enteroendocrinas dispersas. Las células de Paneth pueden aparecer en el ciego. Existe una lámina propia y una muscular de la mucosa, además de los folículos linfoides que llegan a la submucosa. No se reconocen glándulas en la submucosa. La muscular tiene una característica específica. Los haces de su capa longitudinal externa se fusionan para formar las tenias del colon. Estas son tres bandas de orientación longitudinal a modo de lazos, de 1 cm de anchura cada una. La con­ tracción de las tenias del colon y la capa muscular circular determina que el colon forme unos sáculos llamados haustras. La serosa presenta unos sacos de tejido adiposo dispersos, los apéndices epiploicos, que son una característica propia del colon, junto con las haustras. El apéndice (fig. 16-21) es un divertículo del ciego y sus capas se parecen a las del intestino grueso. Los rasgos típicos del apéndice son el tejido linfoide, que viene representado por múltiples folículos linfoides, y los linfocitos que infiltran la lámina propia. Los folículos linfoides alcanzan la mucosa y submucosa e interrumpen la continuidad de la muscular de la mucosa. El recto, o porción terminal del tubo digestivo, es una continuación del sigma y tiene dos partes: 1 ) la parte superior o recto propiamente dicho, y 2 ) la parte distal o conducto anal. La mucosa es más gruesa, con venas prominentes, y las criptas de 494 I

Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 16-20. Tipos celulares en las glándulas del intestino grueso Borde en cepillo

Red terminal

Enterocito

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Célula enteroendocrina

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Granulos sacretores en dos células enleroendocrinas ' adyacentes

Contenido mucoso de la célula caliciforme

Núcleo de una célula caliciforme de localización basal

Haz de filamentos de actina, que forman el eje de las microvellosidades cortas

Interdigitación de los enterocitos adyacentes

Mucosa del intestino grueso: tipos celulares La mucosa del intestino grueso está constituida por glándulas tubulares rectas, más largas que las presentes en el intestino delgado. No se encuentran

pliegues ni vellosidades en el intestino grueso.

Las glándulas está revestidas de enterocitos cilindricos absortivos localizados en la parte su­ perior de la glándula. Las células caliciformes son el tipo celular predominante y su número aumenta en los

D

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r'é S í

segmentos distales del intestino grueso. Q El dominio apical de las células absortivas cilindricas tiene microvellosidades más cortas que las presentes en los enterocitos del intestino delgado. Q Se identifican células enteroendocrinas disper­ sas. En el intestino grueso no hay células de Paneth.

16. SE G M EN TO D IG ESTIV O IN FE R IO R

495

Figura 16-21. Apéndice Muscular de la mucosa

Linfocitos que infiltran la lamina propia.

Los pliegues de mucosa ^acia la luz. ^ vellosidades,

3^

Se reconocen folículos linfoides en la mucosa y submucosa. Los folículos se parecen a los folículos linfoides que rodean las criptas de las amígdalas palatinas. Una diferencia evidente es que en las amígdalas no existen glándulas tubulares cubiertas por abundantes células caliciformes.

Las glándulas tubulares están revestidas de abundantes células caliciformes.

Lieberkühn son más largas (0,7 mm) que en el intestino delgado y están revestidas principalmente de células caliciformes. En el conducto anal, las criptas van desapa­ reciendo de forma gradual y la serosa es sustituida por una adventicia. El conducto anal se extiende desde la unión anorrectal al ano (fig. 16-22). Un rasgo característico de la mucosa de este conducto es que dispone de 8 a 1 0 columnas anales longitudinales, cuya base se corresponde con la h'nea pectínea. Las columnas anales se conectan en su base por unas válvulas, correspondientes a los pliegues transversales de la mucosa. Se identifican unos pequeños sáculos, llamados senos anales o criptas, por detrás de las válvulas. Las glándulas mucosas anales desembocan en cada seno. Las válvulas y los senos impiden las fugas desde el ano. Cuando el conducto anal se distiende por material fecal, las columnas, los senos y las válvulas se aplanan y se produce la descarga de moco desde los senos para lubricar el paso de las heces. Distal a la línea pectínea, el epitelio cih'ndrico simple de la mucosa re ad es sustituido por un epitelio escamoso estratificado. Esta zona de transformación epitelial tiene impor­ tancia clínica en patología: los adenocarcinomas colorrectales (tumores de tipo glandular) se originan por encima de la zona de transformación, mientras que los carcinomas epidermoides (parecidos a la epidermis) lo hacen por debajo de la misma (conducto anal). En el ano, la capa circular interna del músculo liso se hace más gruesa para generar el esfi'nter anal interno. La capa muscular longitudinal se extiende por encima del esfínter y se une al tejido conjuntivo. Por debajo de esta región, la mucosa corresponde a un epitelio escamoso estratificado con unas pocas glándulas sebáceas y sudoríparas en la submucosa (glándulas perianales análogas a las glándulas sudo­ ríparas axilares). El esfínter anal externo está formado por músculo esquelético y se localiza dentro del músculo elevador del ano, también con función de esfínter.

Im portancia clínica: enferm edad de Hirschsprung

En el capítulo 8 , «Tejido nervioso», se ha comentado ya que durante la formación del tubo neural se produce la migración de células de la cresta neural desde el Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 16-22. Recto, conducto anal y ano Muscular Capa muscular longitudinal externa

Recto

Capa muscular circular interna

Folículo linfoide

Columnas y senos anales Glándula mucosa anal

Glándulas de Lleberkühn

Músculo elevador del ano

1

Zona de transformación epitelial

queratlnizado) por debajo da la línea pectinea

Esfínter anal interno (engrosamiento de la capa circular interna de la muscular)

Conducto anal

Epitelio escamoso estratificado (muy queratinizado)

Muscular

Plexo hemorroidal interno

Línea pectínea

Epitelio escamoso estratificado (poco

Submucosa

Ano

Esfínter anal externo (músculo esquelético)

—

Mucosa

Plexo hemorroidal externo

Las venas que conectan los plexos hemorroidales interno y externo se pueden dilatar y protruir hacia la mucosa (hemorroides). Es posible que se produzca sangrado con la defecación. Folículo linfoide

Conducto anal y ano

Glándulas de Lleberkühn Zona de transformación epitelial

Epitelio escamoso -— estratificado (poco queratinizado)

La porción superior del conducto anal está constituida por mucosa con glándulas tubulares de Lleberkühn, que es parecida a la del recto. Se pueden encontrar folículos linfoides aislados en la mucosa, que alcanzan hasta la submucosa. En la porción inferior, a la altura de la línea pectínea, la mucosa se reviste de epitelio escamoso estratificado (poco queratinizado), En el conducto anal hay 8-10 columnas anales longitudinales, cada una de las cuales termina en una pequeña válvula. Entre las columnas se encuentran unas depresiones, los senos anales. Las válvulas forman una línea irregular, la línea pectínea. Cuando se produce un desgarro en la válvula anal y se extiende en sentido distal, aparece una fisura anal dolorosa. En cada seno desembocan unas glándulas mucosas anales responsables de la lubricación. El ano se recubre de piel perianal, revestida de un eptelio escamoso muy queratinizado.

neuroepitelio, siguiendo unas vías definidas, hacia los tejidos, donde se diferencian en distintos tipos celulares. Un destino de las células de la cresta neural es el tubo alimentario, donde se convierten en el sistema nervioso entérico. El sistema ner­ vioso entérico controla parcialmente y coordina los movimientos normales del tubo alimentario para facilitar la digestión y el transporte del contenido intestinal. El intestino grueso, igual que el resto del tubo alimentario, es inervado por el sistema nervioso entérico, que recibe impulsos de los nervios parasimpáticos y simpáticos extrínsecos y de receptores dentro del intestino grueso. 16. SE G M EN TO D IG ESTIV O IN FE R IO R

497

Figura 16-23. Enfermedad de Hirschsprung (megacolon congénito) Defectos de la migración y desarrollo de las células de la cresta neural: enfermedad de Hirschsprung La enfermedad de Hirsciisprung (megacolon aganglionar congénito) se debe a mutaciones del gen RET (receptor tirosina cinasa), que impide la migración de las células de la cresta neural y su diferenciación a neuronas del sistema nervioso entérico, La aganglionosis se puede deber a defectos en la migración, proliferación, diferenciación y supervivencia de la población de células precursoras de la cresta neural.

Megacolon

Tomado de Cooke RA, Stewart B; Anatomical Pathology. 2nd edition, Edintxirgh, Churchill Livingstone, 199S.

El tránsito del contenido del intestino delgado al grueso se produce de forma intermitente y es regulado en la unión ileocecal gracias a un mecanismo del esfínter. Cuando el esfínter se relaja, las contracciones del íleon empujan el contenido hacia el intestino grueso. Las contracciones segmentarias en dirección oral-aboral desplazan el contenido a cortas distancias. El material cambia de un estado líquido a otro semisólido cuando Uega al colon descendente y sigmoide. El recto suele estar vacío. La contracción del esfínter anal interno cierra el conducto anal. La defecación se produce cuando el esfínter se relaja como consecuencia del reflejo rectoesfinteriano estimulado por la distensión rectal. El tránsito retrasado por el colon ocasiona el estreñimiento grave. Una forma anómala de estreñimiento se encuentra en la enfermedad de Hirschsprung (megaco­ lon congénito), causado por la ausencia del sistema nervioso entérico en un segmento del colon distal (fig. 16-23). Este trastorno, denominado aganglionosis, es consecuen­ cia de una detención en la migración de las células procedentes de la cresta neural, precursoras de las células ganglionares de los plexos de Meissner y Auerbach. La agangUonosis se produce por mutaciones que afectan al gen RET, que codifica un receptor tirosina cinasa. La transmisión de señales por RET es necesaria para la formación de las placas de Peyer (v. cuadro 16-A), para la migración de las células de la cresta neural hacia las porciones distales del intestino grueso y para su diferen­ ciación a neuronas del sistema nervioso entérico. El segmento aganglionar contraído de forma permanente no permite la entrada del contenido. El aumento del tono muscular en el segmento oral ocasiona su dilatación, lo que provoca el megacolon o megarrecto. Este trastorno resulta aparente poco después del nacimiento porque el abdomen del lactante se distiende y se eli­ mina poco meconio. El diagnóstico se confirma con una biopsia de la mucosa y submucosa rectal, que muestra haces nerviosos gruesos e irregulares, presencia de abundante acetilcolinesterasa detectada mediante inmunohistoquímica y ausencia de células ganglionares. El tratamiento de elección consiste en resecar de forma quirúrgica el segmento de colon afectado, aunque la disfunción intestinal puede persistir tras la cirugía.

Im portancia clínica: gen de la poíiposis fam iliar y carcinogenia colorrectal Los tumores colorrectales se originan a partir de un pólipo, una masa tumoral que protruye hacia la luz del intestino. Algunos pólipos no son neoplásicos y son relati­ vamente frecuentes en personas de 60 años en adelante. Los pólipos pueden aparecer en gran número ( 1 0 0 o más) en los síndromes de poíiposis familiares, como la poíiposis adenomatosa familiar o el síndrome de Peutz-Jeghers. La poíiposis famihar viene determinada por mutaciones autosómicas dominantes, sobre todo en el gen 498 I

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 16-24. APC (poliposis adenomatosa del colon) y cáncer de colon E-cadherina

Complejo ubicuitina-ligasa

Degradación de la (i-catenina Poliposis adenomatosa del colon .

- A la |3-catenina fosforilada se liga una cadena de poliubicuitinas gracias a u n com piejo Proteasoma ubicuitina-ligasa, 26S

GSK3 p

Vía de la APC normal Membrana plasmática

Axina Los complejos poliubicuitina-p-catenina fosforilada son degradados por el proteasoma 26S.

La p-catenina es fosforilada por la glucógeno slntasa cinasa 3 p (GSK3P) coensamblada con APC y axina.

Complejo catenina —

Cadherinas, p-catenina y carcinogenia

APC defectuosa

Las cadfierinas son proteínas transmembrana que establecen contactos intercelulares, se unen a la F-actinay participan en la transmisión de señales celulares (v. capítulo 1, «Epitelio»), El dominio intracelular de la cadherina se asocia a un gran complejo de proteínas, que incluye la p-catenina. Varias vías de transmisión de señales determinan la disociación de la p-catenina respecto al complejo de adhesión celular y regulan la transcripción nuclear. La cinasa GSKSp fosforita la p-catenina unida a APC y determina su destrucción por el proteasoma 25S. Las m utaciones inactivadoras de los genes ARC o p-cafen/na afectan a la degradación de la p-catenina. En consecuencia, el exceso de esta, ligada a Tcl3-Lef, induce la expresión de proteínas que condicionan la carcinogenia.

La p-catenina no se une a la APC defectuosa (la pcatenina defectuosa tampoco se une a la ARC),

Via de la APC anormal La p-catenina no fosforilada — se acumula en la célula.

O O

El exceso de p-catenina libre se une al complejo del factor de transcrip­ ción Tcf3-Lef. que se transloca al núcleo celular.

Ausencia de degradación de la p-catenina

Factor del linfocito T (Tcf3, un factor de transcripción) Factor potenciador linfoide (Lef) — Envoltura nuclear

ADN

A Transcripción delARN

Carcinogenia colorrectal

La poliposis múltiple del colon indica un alto riesgo de desarrollar un cáncer.

APC (de la poliposis adenomatosa de colon). Las mutaciones del gen APC se han

detectado en el 85% de los tumores de colon, lo que indica que, al igual que sucede con el gen del retinoblastoma (Rb), el gen hereditario también es importante para el desarrollo de la forma esporádica de este cáncer. El gen APC codifica la proteína APC, que se une a los microtúbulos y a la p-catenina, una molécula asociada a un complejo de cateninas hgado a la E-cadherina (comentado en el capítulo 1, «Epitelio») y también componente de los complejos de transcripción nuclear. Cuando la P-catenina no forma parte del complejo formado por las cateninas a , P y 7 , la P-catenina libre interacciona con las proteínas que se unen al ADN de una familia de las proteínas del factor de transcripción llamado factor potenciador 16. SEGIVIENTO D IG ESTIV O IN FE R IO R

linfoide-factor de linfocitos T (Tcf3-Lef) para formar un complejo transactivador, que estimula la transcripción de genes diana inmediatos (fig. 16-24). Cuando la p-catenina libre se une al complejo axina-APC-glucógeno sintasa cinasa 3P (GSK3P), es fosforilada por GSK3p. La P-catenina fosforilada se reconoce luego por el complejo ubicuitina ligasa, que cataliza la unión de cadenas de poliubicuitina a la P-catenina fosforilada. Los conjugados de poliubicuitina con P-catenina son degradados con rapidez por el proteasoma 26S. La falta de P-catenina inactiva la vía de la P-catenina-Tcf-Lef Una mutación del gen APC determina una proteína defec­ tuosa, que reduce el contacto intercelular y aumenta la reserva de P-catenina disponi­ ble. Básicamente, APC se comporta como un gen supresor de tumores. El gen APC es también un regulador esencial en la vía W nt, un sistema de trans­ misión de señales expresado en las primeras fases del desarrollo y en la embriogénesis (v. capítulo 3, «Transmisión de señales celulares»). La vía W nt tiene una función importante en el desarrollo de las células derivadas de la cresta neural. Las proteínas W nt pueden inactivar GSK3P, evitar la fosforilación de la p-catenina y estimular su destrucción por el proteasoma 26S. El exceso de P-catenina se transloca al núcleo celular para afectar a la transcripción de los genes. Una vía de la P-catenina defectuosa puede sobreexpresar el factor de trans­ cripción asociado a la microftalmía (MITF). En el capítulo 11, «Sistema tegumen­ tario», se ha comentado la importancia del MITF en la supervivencia y proliferación de las células del melanoma. El cáncer de colon hereditario no poliposo (HNPCC) es una forma hereditaria de cáncer colorrectal causada por mutaciones en los genes implicados en la repara­ ción de los errores del ADN. El HNPCC es un ejemplo de síndrome canceroso causado por mutaciones en las proteínas de reparación del ADN. Los pacientes con este síndrome no desarrollan el gran número de pólipos de colon típico de los síndromes de poliposis familiares, pero es frecuente que exista un pequeño número de póhpos en los portadores del gen. M apa conceptual | Segmento digestivo inferior Segmento digestivo inferior

' Pliegues circulares ' Vellosidades intestinales _ ' Glándulas intestinales (de Lieberkühn)

Intestino delgado

Duodeno

Yeyuno

Vellosidades con forma de hoja

Vellosidades digitiformes largas

I

• Pliegues circulares y vellosidades intestinales

Intestino grueso — _

íleon

N o

presenta vellosidades largas (digitiform es), cada una con un prom inente quilífero. En el yeyuno no se encuentran glán­ dulas de Brunner en la subm ucosa. El íleon tiene vellosida­ des digitiform es más cortas. Un rasgo relevante es la presencia de placas de Peyer. Se identifican células de Paneth en la base de las glándulas de Lieberkühn en las zonas duodenal, yeyunal e ¡leal.

• El intestino delgado queda protegido frente a los patóge­ nos m ediante: 1) una capa viscosa a m odo de gel elabo­ rada por las células caliciformes; 2 ) una barrera de uniones herméticas intestinales que unen los enterocitos adyacen­ tes; 3 ) las placas de Peyer y las células M asociadas del epitelio intestinal, implicadas en la vigilancia celular de los antígenos; 4 ) la neutralización de los antígenos por la IgA, elaborada por las células plasmáticas en la lámina propia de la vellosidad intestinal y transportada a la luz intestinal a través del enterocito (m ediante un m ecanism o llam ado transcitosis), y 5 ) la inactivación de los patógenos m icrobia­ nos por las proteínas antim icrobianas producidas en las células de Paneth. Un defecto en el sistema de protección produce las enferm edades inflamatorias intestinales, entre las que se encuentran la colitis ulcerosa (intestino grueso) y la enfer­ m edad de Crohn (que afecta al íleon term inal y tam bién al intestino grueso).

■s s s

• Las vellosidades intestinales y las glándulas de Lieberkühn están revestidas de un epitelio cilindrico sim ple que contiene: 1) enterocitos absortivos (células cilindricas con microvello­ sidades apicales, el borde en cepillo); 2) células caliciformes (células mucosecretoras que crean una capa protectora a m odo de gel para proteger el epitelio frente a la abrasión mecánica y la invasión bacteriana); 3 ) células de Paneth (que producen las proteínas bacteriostáticas defensinas, factor de necrosis tum oral a y lisozima), y 4 ) células enteroendocrinas. Una célula m adre da origen a todos estos tipos celulares. La superficie del epitelio se recubre del glucocáliz, constituido por glucoproteínas que se corresponden con las enzimas implicadas en el proceso digestivo. Los enterocitos participan en la absorción de proteínas, hidratos de carbono, lípidos, calcio y otras sustancias. Las enzimas proteolíticas pancreáticas degradan las pro­ teínas a péptidos y am inoácidos. Tras ser absorbidos, los péptidos se descom ponen, gracias a las peptidasas citoplásmicas, en aminoácidos.

• El intestino grueso consta de: 1) ciego y apéndice asociado; 2 ) colon ascendente, transverso y descendente; 3 ) colon sigmoide; 4 ) recto, y 5 ) ano. No se observan pliegues circulares ni vellosidades intes­ tinales más allá de la válvula ileocecal. La mucosa del intestino grueso se reviste de un epitelio cilindrico sim ple constituido por enterocitos y abundantes células calicifor­ mes. Los enterocitos tienen unas m icrovellosidades apicales cortas. Una función fundam ental de los enterocitos del intestino grueso consiste en el transporte de iones y agua. Los productos de secreción de las células caliciformes lubri­ can la superficie mucosa. 16. SE G M EN TO D IG ESTIV O IN FE R IO R

501

Se reconocen glándulas de Lieberkühn, que contienen células enteroendocrinas y células madre. No se identifican células de Paneth (aunque pueden existir en el ciego). Un rasgo típico del intestino grueso son las tenias del colon, form adas por haces fusionados de la capa muscular lisa externa. La contracción de las tenias del colon y la capa m uscular circular interna determ ina unas estructuras sacu­ lares periódicas llamadas haustras. El apéndice es un divertículo del ciego. En la mucosa y subm ucosa se reconocen prom inentes folículos o nódulos linfoides. El recto, la parte term inal del intestino grueso y continua­ ción del colon sigm oide, com prende dos regiones: 1) la región superior o recto propiam ente dicho, y 2 ) la región inferior o conducto anal, que se extiende desde la unión anorrectal al ano. La mucosa del recto muestra glándulas de Lieberkühn largas, que desaparecen en el conducto anal. En este existen colum nas anales, las cuales están constituidas por válvulas, pliegues transversales de la mucosa y senos, y las criptas glandulares mucosas desem bocan por detrás de las válvu­ las y secretan m oco lubricante. Las colum nas anales evitan las fugas anales. Un desgarro originado en las válvulas

502 I

Histología y biología celular. Introducción a ia anatom ía patológica

anales y que se extiende en dirección distal produce las dolorosas fisuras anales. La base de las columnas anales forma la línea pectínea. Más allá de esta línea, el epitelio cilindrico simple de la mucosa rectal es sustituido por el epitelio estratificado escamoso (zona de transformación epitelial) y la capa muscular interna circular se hace más gruesa para formar el esfínter anal interno. A partir de esta región, la mucosa anal se reviste de epitelio estratificado escamoso queratinizado y la submucosa contiene glándulas sebáceas y sudoríparas (glándulas perianales). Se reconoce un esfínter anal externo, formado por músculo esquelético. • La enferm edad de Hirschsprung (m egacolon congénito) se debe a un defecto en la m igración y diferenciación de las células de la cresta neural, lo que da lugar a las neuro­ nas del sistema nervioso entérico. La poliposis fam iliar y la carcinogenia colorrectal vie­ nen determ inadas por un defecto en la proteína de la poliposis adenom atosa fam iliar (APC), que im pide la elim i­ nación norm al de la p-catenina. El exceso de esta proteína, unido al com plejo transactivador factor potenciador linfoidefactor de linfocitos T (Tcf3-Lef), activa los genes im plicados en la carcinogenia colorrectal.

17. G LÁNDULAS DIGESTIVAS TIPOS DE GLÁNDULAS DIGESTIVAS

Las glándulas digestivas tienen una función lubricante, protectora, digestiva y absortiva mediada por sus productos de secreción, que se liberan hacia la cavidad oral y el duodeno. Las tres glándulas digestivas más importantes son: 1. Las glándulas salivales mayores (parótida, submandibular y sublingual) se asocian con la cavidad oral mediante unos conductos excretores independientes. Las glándulas salivales menores tienen túbulos ramificados cortos y se localizan por toda la mucosa oral y la lengua, donde contribuyen a la formación de la saliva, el pro­ ducto de las glándulas salivales. 2. El páncreas exocrino secreta un producto combinado acuoso y enzimático que desemboca en el duodeno. La función endocrina del páncreas (que es

Figura 17-1. Revisión d e la org an izació n histológica g en eral d e u n a g lá n d u la com puesta

Todas las glándulas exocrinas ramificadas contienen unos componentes epiteliales (ácinos secretores y conductos), llamados parénquima, y un tejido conjuntivo de sostén, que comprende vasos y nervios, denominado

estroma.

La glándula está rodeada por una cápsula de tejido conjuntivo, que se ramifica dentro de la glándula para formar tabiques que subdividen al parénquima. En las glándulas ramificadas grandes el parénquima se divide anatómi­ camente en lóbulos. Los lóbulos adyacentes se separan por un tabique interlobular. Un lóbulo está formado por lobulillos separados entre si mediante un delgado tabique interlobullllar.

) 2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Los tabiques sirven como soporte a las ramas principales del conducto excretor. Los conductos Interlobulillares se localizan en los tabi­ ques interlobulillares, y los conductos interlobulares, en los tabiques interlobulares. Sin embargo, los conductos intralobulillares se encuen­

tran dentro de los lobulillos y están rodeados por escaso tejido conjuntivo. Los conductos intralobulillares están revestidos de un epitelio de cúbico a cilindrico simple, mientras que el revestimiento epitelial de los conductos interlobulillares es cilindrico seudoestratlficado. Los conduc­ tos lobulares están revestidos de un epitelio cilindrico estratificado.

C uadro 17-A | Clasificación de las glándulas exocrinas • Según la estructura del conducto excretor, las glán­ dulas se clasifican en simples (conducto no ramificado) y ramificadas o compuestas (conducto ramificado). • Según ia estructura de las unidades secretoras, las glándulas se clasifican en tubulares o alveolares (aclnares). • Considerando el producto de secreción, las glándulas se denominan serosas cuando producen un líquido acuoso o mucosas cuando la secreción es espesa y rica en giucoprofeínas. • Según ios mecanismos de secreción, las glándulas pueden ser merocrinas, cuando ei producto se libera mediante exocifosis (p. ej., páncreas); lioiocrinas, en las que toda ia célula es ei producto de secreción (p. ej., glándulas sebáceas de la piel); o apocrinas, que son las que liberan ei producto de secreción junto con una pequeña parte de su citoplasma apical (p. ej., glándula mamaria).

realizada por los islotes de Langerhans) se describe en el capítulo 19, «Sistema endocrino». 3. El hígado, una glándula exocrina y endocrina combinada, tiene un amplio acceso a la circulación de la sangre y libera bilis hacia el duodeno. La bihs es una mezcla compleja de componentes orgánicos e inorgánicos, que permite la absorción de grasas en el intestino delgado. La estructura y función de la vesícula biliar se comentan al final del apartado «Hígado».

Sistema de conductos ram ificados de una glándula salival

Iniciamos este apartado describiendo la organización general de la glándula salival y, en concreto, de sus conductos ramificados (v. cuadro 17-A). El producto de secreción de un ácino es drenado de forma secuencial por los siguientes elementos (figs. 17-1 y 17-2): 1. Un conducto intercalado (revestido de epitelio de escamoso a cúbico bajo). El conducto intercalado es más largo en la parótida. 2. Un conducto estriado (segmento revestido de células epiteliales de cúbicas a cilindricas con unos pliegues basales que contienen numerosas mitocondrias). Este conducto está bien desarrollado en la glándula submandibular. Su epitelio participa en el transporte de agua e iones y secreta la cahcreína. Los conductos intercalados y estriados están poco desarrollados en la glándula sublingual. 3. Los segmentos intralobuhllares de los conductos intercalados, estriado y excretor se localizan dentro del lobulillo, en el seno de unos tabiques de tejido conjuntivo. El conducto intralobulillar excretor está revestido inicialmente de un epitelio cúbico a cilindrico, que se convierte en epitelio cilindrico seudoestratificado cuando se une al conducto interlobulillar. 4. Los conductos intralobuhllares se unen para formar el conducto interlobuli­ llar, localizado fuera del lobulillo entre los lobulillos adyacentes. El conducto interlobulillar está revestido de epitelio cilindrico seudoestratificado. 5. Los conductos interlobuhllares convergen para dar lugar a un conducto lobular. Los conductos lobulares (revestidos de epitelio cilindrico estratificado, una de las pocas zonas del organismo con este tipo de epitelio) se unen para formar el conducto principal (revestido de epitelio escamoso estratificado) cerca de su desem­ bocadura en la cavidad oral. Las glándulas parótida, submandibular (o submaxilar) y sublingual se clasifican como glándulas tubuloalveolares ramificadas. Sus conductos excretores desembo­ can en la cavidad oral.

La saliva es el principal producto de las glándulas salivales

La saliva, de la que cada día se produce aproximadamente medio litro, contiene proteínas, glucoproteínas (moco), iones, agua e inmunoglobulina A (IgA) (fig. 17-3). La glándula submandibular produce aproximadamente el 70% de la saliva. La parótida aporta el 25% y secreta una saliva rica en amilasa. La producción de la saliva se encuentra bajo el control del sistema nervioso autónomo. Cuando se esti­ mula, el sistema parasimpático induce la secreción de una saliva rica en agua, mien­ tras que el sistema simpático estimula la liberación de una saliva rica en proteínas. El moco y el agua de la saliva lubrican la mucosa lingual, de las mejillas y de los labios durante la fonación y la deglución, disuelven los alimentos para el fun­ cionamiento de las yemas gustativas y humedecen el alimento para facilitar su deglución. La función protectora de la saliva depende de la acción antibacteriana de sus tres componentes: 1 ) la lisozima, que ataca las paredes bacterianas; 2 ) la lactoferrina, que quela el hierro preciso para el crecimiento bacteriano, y 3) la IgA, que neutraliza los virus y las bacterias. La función digestiva de la saliva depende de: 1 ) la am ilasa (ptialina), que inicia la digestión de los hidratos de carbono (almidón) dentro de la cavidad oral, y 2 ) la lipasa lingual, que participa en la hidrólisis de los lípidos de la dieta.

GLÁNDULA PARÓTIDA La glándula parótida es la glándula salival de mayor tamaño. Se trata de una glándula tubuloalveolar ramificada rodeada de una cápsula de tejido conjuntivo con tabiques Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 17-2. Organización general de las glándulas salivales y el páncreas Las células plasm áticas son abundantes en el tejido conjuntivo Glándula submandibular

Glándula sublingual

Glándula parótida

Ácino mixto

Acíno mucoso

Acíno seroso

que rodea a los ácinos. Las células plasmáticas de la parótida secretan inmunoglobulina A (IgA), que se une al fragmento secretor insertado en la membrana plasmática de las células epiteliales acinares, intercaladas y

Célula mioepiteiial Semiluna serosa

estriadas,Tras una transcitosis, la IgA se libera fia d a la luz del ácino en

Canalículo secretor

forma de IgA secretora resistente a la proteólisis.

Lámina basal

Células plasmáticas Q La secreción del ácino entra al conducto intercalado, revestido de un epitelio cúbico. Las células mioepiteliales se asocian también al conducto intercalado. Los conductos intercalados son más largos en la parótida. Varios conductos intercalados se reúnen para formar el conducto estriado. Los conductos intercalados y estriados se encuentran en el interior de un lobulillo.

Los ácinos de las glándulas salivales están constituidos por células serosas y mucosas. La glándula parótida sólo muestra ácinos serosos, mientras que las glándulas subman­ dibular y sublingual contienen ambos tipos celulares. En la glándula submandibular predominan las células serosas, mientras que en la sublingual lo hacen las mucosas. Las células serosas y mucosas pueden coexistir en el mismo ácino, Las células serosas se localizan en el fondo del mismo y forman una estructura a modo de semiluna (llamada semiluna serosa] que rodea las células mucosas, situadas más cerca de la desembocadura del ácino en el conducto intercalado. En los ácinos mixtos, las extensiones de la luz acinar se proyectan en profundidad entre las células serosas y forman canalículos secretores intercelulares para el transporte de las secreciones serosas, La superficie externa del ácino está rodeada de células míoepítelíales contráctiles que se disponen como si se tratara de una cesta. Tanto las células mioepiteliales como el ácino están rodeadas de una lámina basal.

Q El siguiente segmento es el conducto estriado, revestido de células de cúbicas a cilindricas con estriaciones basales creadas por las mitocondrias, que se disponen en vertical dentro de unos profundos pliegues creados por la membrana plasmática basal. Este epitelio está implicado en el transporte de agua e iones. Los conductos estriados están bien desarrollados en las glándulas submandibular y parótida, Q A continuación del conducto estriado se encuentra el conducto excretor intralobullllar, revestido inicialmente por un epitelio, primero, cilindrico simple y, luego, otro cilindrico seudoestratificado cuando se une al conducto interlobulillar. Varios conductos interlobulillares drenan en un Conducto conducto interlobular más ancfio, localizado en el tejido interiobulillar “ njuntivo entre los lóbulos.

Acino pancreático

Célula centroacinar

# iB

Gránulos de cimógeno

i a T £ r f » W

Conducto intercalado

En el páncreas exocrino sólo se reconocen ácinos serosos. Una característica propia del ácino pancreático es la existencia de células centroacinares epiteliales de escamosas a cúbicas. Las células centroacinares están en contacto con la luz del ácino, y el dominio apical de las células acinares serosas está en continuidad con el conducto intercalado. Las células centroacinares pueden ser consideradas el segmento intraacinar del conducto intercalado. No se reconocen conductos estriados ni células mioepiteliales en el páncreas exocrino.

Conducto excretor

17. G LÁ N D U LA S DIGESTIVAS

Figura 17-3. Aspectos funcionales de una glándula salival Q Las células acinares bombean de forma activa Cl“ y Na* hacia la luz acinar y permiten el paso libre de agua desde los capilares sanguíneos adyacentes. Esto se traduce en la formación de la saliva primaria isotónica, Las células mucosas liberan mucinas y las células serosas secretan varias proteínas, incluidas las proteínas ricas en prolinas (que son modificadas en el conducto estriado por la enzima calicreína), enzimas (amilasas, psroxldasas, lisozima), lactoferrina, cistatinas (proteínas ricas en cisteína) e histatinas (proteínas ricas en histidina),

B El C r y Na* son reabsorbidos en el conducto estriado y la saliva se vuelve hipotónica. La calicreína, una proteasa de serina secretada por las células epiteliales del conducto estriado, procesa las proteínas ricas en prolinas y las cistatinas en la saliva. Además, las células plasmáticas secretan inmunoglobulina A (IgA), que llega a la luz del ácino y al conducto estriado mediante transcitosis. La saliva final contiene un complejo de proteínas con actividad antimicrobiana y función digestiva (amilasa), El bicarbonato, el principal tampón de la saliva, se produce en el conducto estriado.

Proteínas ricas en prolina

Película

Cistatinas e histatinas Célula plasmática

Nervio simpático

(S£>

Nervio parasim pático Transporte de NaCI (activo) Transporte de HjO (pasivo) Capilar

Boca 1

Ácino de la glándula salival

I Conducto intercalado I

2

Conducto estriado

En la boca, las proteínas de la saliva crean unas capas protectoras sobre los dientes denominadas películas, cuya función es actuar como barreras frente a los ácidos, mantener la humedad, y regular la adhesión y actn/idad de las bacterias y levaduras dentro de la cavidad oral. La histatina inhibe el crecimiento de Candida albicans. La disfunción de las glándulas salivales causa la caries dental, infecciones por levaduras e inflamación de la mucosa oral.

(que corresponden a un componente del estroma, el tejido de soporte glandular). Es frecuente encontrar células adiposas en el estroma. Los tabiques dividen la glándula en lóbulos y lobulillos (v. fig. 17-1). Asimismo, dan soporte a los vasos, linfáticos y nervios que llegan a los ácinos, los principales componentes del parénquima — el constituyente funcional de la glándula— . Los ácinos están rodeados de tejido conjuntivo reticular, una rica red capilar, células plasmáticas y linfocitos. Los ácinos están constituidos principalmente por células secretoras serosas y por eso se clasifican como ácinos serosos. Cada ácino seroso está revestido de células piramidales con un núcleo basal. Igual que en todas las células secretoras de proteínas, la región basal de estas células contiene un prominente retículo endoplásmico rugoso. Se observan gránulos de secreción en la región apical (fig. 17-4). La luz del ácino recoge los productos de secreción, que son transportados por con­ ductos intercalados largos a unos conductos estriados menos abundantes (fig. 17-5). El producto de secreción del ácino seroso es modificado por la secreción del con­ ducto estriado y luego es transportado a la cavidad oral a través del conducto excre­ tor principal (conducto de Stensen).

Im portancia clínica: parotiditis, rabia y tum ores

Además de su importancia para la producción de saliva, la parótida es la diana principal de los virus de la parotiditis y la rabia, que son transmitidos a través de la saliva que contiene el virus. El virus de la parotiditis causa una tumefacción transitoria de la parótida y aporta inmunidad. La orquitis y la meningitis son complicaciones de la parotiditis. La orquitis bilateral por este virus puede causar esterilidad. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 17-4. Aspectos histológicos de las glándulas salivales mayores

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Célula mioepitelial Tabique de tejido conjuntivo

Ácino seroso

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La glándula parótida está formada por áclnos que contienen exclusivamente células serosas de núcleo basal y citoplasma apical con gránulos de secreción. Los gránulos contienen abundantes proteínas, incluidas proteínas ricas en prolina, enzimas (amilasa, peroxidasa y lisozima] y proteínas con actividad antimicrobiana (cistatlnas e histatinas). Aunque no se ven en esta imagen, la glándula parótida tiene los conductos intercalados más largos. El ácino seroso está rodeado de tejido conjuntivo y vasos sanguíneos (no se muestra). En la periferia de cada ácino se reconocen células mioepiteliales.

Glándula parótida Las glándulas submandibulares son glándulas tubuloacinares mixtas serosas y mucosas. Se identifican con facilidad ácinos seromucosos mixtos y serosos. Los ácinos mucosos puros son raros en la glándula submandibular Dentro del lobulillo se reconocen los conductos estriados, con pliegues basales que contienen mitocondrias, junto con los conductos intercalados (no se muestran). Las células mucosas secretan mucinas muy glucosiladas ricas en ácido siálico y sulfato, que lubrican las superficies duras de los tejidos creando una capa delgada de protección denomi­ nada película. Esta capa m odula la unión de las bacterias a la superficie oral y forma complejos con otras proteínas presentes en la saliva.

Núcleo basai de una célula mucosa

seromucoso Glándula sublingual Célula acinar serosa Aparato de Golgi

Célula acinar mucosa

— Gránalos secretores Retículo endoplásmico rugoso

Producto mucoso

Núcleo irregular situado en la base

Las glándulas sublinguales son glándulas mixtas serosas y mucinosas tubuloacinares con predominio de las células mucosas. Se pueden encontrar unos pocos ácinos seromucosos. Los conductos intercalados y estriados están poco desarrollados en esta glándula. Las células mucosas se parecen a las caliciformes del epitelio intestinal. El núcleo queda aplastado contra la membrana plasmática basal. La región apical de las células mucosas está ocupada por ve­ sículas secretoras rellenas de mucina (no se tiñen). Los lím ites celulares son netos. Las células m ucinosas secretan m ucinas muy glucosiladas. que contribuyen a la formación de la película protectora Célula del conducto estriado Vesículas que contienen calicreína

Pliegues basales con mitocondrias

17. G LÁ N D U LA S DIGESTIVAS

Figura 17-5. Estructura de un ácino mixto y su conducto estriado Célula m ucosa i

O

Las células serosas pueden formar una sem iluna que rodea las células mucosas y forma así un ácino seromucoso. Las secreciones de las células serosas de la semiluna tienen acceso a la luz del ácino mediante canalículos secretores intercelulares (flecha). Gránulo secretor

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Célula serosa Célula mucosa

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Célula m ioepitelial

Núcleos

Células serosas

Célula mioepitelial

Conducto estriado revestido de células estriadas

Luz del conducto estriado

Q La región basal de las células epiteliales que revisten un c o n d u c to e stria d o m uestra prolongaciones basales interdigítadas de las células adyacentes. Estos pliegues basales, que contienen m ito co n d ria s largas paralelas al eje m ayor de la célula, dan al citoplasma basal un aspecto estriado. Lámina basal

Mitocondrias

C élula estriada

Núcleo

Microfotografías electrónicas por cortesía de Bernard Tandler, Cleveland, O H .

La parótida es el origen más frecuente de los tumores salivales benignos de lento crecimiento. La extirpación quirúrgica se ve complicada por la necesidad de proteger al nervio facial que atraviesa la parótida.

GLÁNDULA SUBMANDIBULAR (SUBMAXILAR) La glándula submandibular es una glándula tubuloalveolar ramificada que está rodeada por una cápsula de tejido conjuntivo. Los tabiques originados en esta cáp­ sula dividen el parénquima glandular en lóbulos y lobulillos. Aunque dentro de las unidades secretoras existen células serosas y mucosas, predominan las primeras (v. fig. 17-4). Los ácinos que contienen células muco­ sas están recubiertos por una semiluna serosa. Los conductos intercalados son más cortos, y los estriados, más largos que en la parótida. No es frecuente encontrar adipocitos en la glándula submandibular. El conducto excretor principal de la glándula submandibular (conducto de Wharton) desemboca cerca del frenillo lingual. Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 17-6. Páncreas exocrino Capilar

Célula centroacinar Se reconoce por su localización sn el centro del ácino pancreático y su citoplasma pálido.

Islote de Langerhans Este componente endocrino del páncreas está rodeado de ácinos serosos.

Conducto intercalado Es la continuación hacia el estroma de tejido conjuntn/o de las células centroacinares,

Gránulos de cimógeno Se localizan en la parte apical de la célula acinar pancreática.

GLÁNDULA SUBLINGUAL A diferencia de las glándulas parótida y submaxilar, que están rodeadas de una cápsula de tejido conjuntivo denso, la glándula sublingual carece de una cápsula definida. Sin embargo, unos tabiques de tejido conjuntivo dividen el parénquima glandular en pequeños lóbulos. La glándula sublingual es una glándula tubuloalveolar ramificada con células serosas y mucosas (v. fig. 17-4), aunque la mayor parte de las unidades secretoras contienen células mucosas. Los conductos estriados e intercalados están poco desarrollados. Cada lóbulo suele tener su propio conducto excretor, que desemboca por debajo de la lengua.

PÁNCREAS EXOCRINO

El páncreas es una glándula endocrina y exocrina combinada. El componente endocrino corresponde al islote de Langerhans y constituye aproximadamente el 2% del volumen pancreático. La principal fimción del páncreas endocrino es regular el metabolismo de la glucosa secretando hormonas hacia el torrente sanguíneo (v. exposición sobre el islote de Langerhans en el capítulo 19, «Sistema endocrino»). El páncreas exocrino es una glándula tubuloacinar ramificada, organizada en cuatro componentes anatómicos: 1 ) la cabeza, que se localiza en la concavidad de la segunda y tercera porciones del duodeno; 2 ) el cuello, en contacto con la vena porta; 3) el cuerpo, situado anterior a la aorta, y 4) la cola, que termina cerca del hilio esplénico. El páncreas se encuentra cerca de la pared abdominal posterior, en la parte superior del abdomen, y está protegido de posibles traumatismos graves. La sangre procede de vasos originados en el tronco celíaco, la arteria mesentérica superior y la arteria esplénica, y el drenaje venoso fluye al sistema venoso portal y a la vena esplénica. La inervación eferente se realiza a través de los nervios vagos y esplácnicos. El conducto pancreático principal (de W irsung) atraviesa en línea recta la cola y el cuerpo, y en su trayecto recoge las secreciones de las vías tributarias de los conductos. Después se desvía hacia abajo para llegar a la cabeza del páncreas y desemboca de forma directa en el duodeno a la altura de la ampolla de Vater, tras unirse al conducto colédoco. En el lugar en el que el este atraviesa la pared duodenal existe un esfínter de músculo liso circular (de Oddi). El páncreas muestra algunas simihtudes estructurales con las glándulas salivales: 1 ) está rodeado por tejido conjuntivo, pero carece de una cápsula propiamente 17. G LÁ N D U LA S DIGESTIVAS

Figura 17-7. Ácino pancreático Célula centroacinar

Gránulo de cimógeno

Luz del ácino

f^rániiin.c: H o n m n n o n n

‘

M

Las uniones herméticas apicales impiden la salida de enzimas pancreáticas al espacio interce­ lular

'

Retículo endoplásmico rugoso C élula acinar pancreática

Irrigación doble: sistem as vasculares insuloacinar y acinar

^

Sistem a porta insuloacinar

Islote de Langerhans

Las proenzim as inactivas son sintetizadas en el

O reticulo endoplásm ico rugoso de las células acinares panaeáticas y transferidas a l Q aparato de G olgi, donde se concentran dentro de vesículas para formar Q gránulos decimógna.

Q Cada gránulo de cimógeno contiene varias enzimas pancreáticas, cuya concentración relativa parece depender de los cambios en la dieta. La secreción de enzimas pancreáticas es controlada por los péptidos secretados por las células enteroendocrinas presentes en el duodeno y también por las hormonas peptídicas sintetizadas en el páncreas endocrino (islotes de Langerhans).

Q C ada islote de Langerhans es irrigado por atle rio la s aferentes que crean una red de capilares revestidos de células endoteliales fenestradas. Esta red se denom ina sistem a porta insuloacinar. Los capilares que abandonan los islotes aportan sangre a los ácinos pancreáticos que los rodean. Este sistema vascular permite la acción local sobre el páncreas exocrino de las hormonas producidas en los islotes. Q Un sistem a arterial independiente, el sistem a vascular acinar, irriga los ácinos pancreáticos.

Acinos pancreáticos

Sistem a vascular

dicha, y 2 ) los lobulillos se separan por tabiques de tejido conjuntivo, que albergan los vasos sanguíneos, linfáticos, nervios y conductos excretores. La unidad histológica funcional del páncreas exocrino es el ácino (figs. 17-6 a 17-8). La luz del ácino es el comienzo del sistema secretor-de conductos excretores y contiene células centroacinares exclusivas del páncreas. Las células centroacinares se continúan con el revestimiento epitelial cúbico bajo del conducto intercalado. En el páncreas exocrino no se encuentran conductos estriados ni células mioepiteliales. Los conductos intercalados convergen para formar los conductos interlobulillares revestidos de un epitelio cilindrico con unas pocas células caliciformes y, ocasionalmente, células enteroendocrinas.

Im portancia clínica: carcinoma de páncreas

La relación anatómica entre los conductos pancreático y colédoco tiene importancia clínica para el carcinoma de páncreas localizado en la región de la cabeza, dado que Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 17-8. Ácino pancreático

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i2

I

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la compresión del colédoco provoca ictericia obstructiva. La estrecha asociación entre el páncreas y los grandes vasos, el extenso y difuso drenaje abdominal a los ganglios linfáticos, y la frecuente diseminación de células tumorales al hígado a través de la vena porta son factores que explican la ineficacia de la resección quirúrgica de los tumores pancreáticos. 17. G LÁ N D U LA S DIGESTIVAS

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Estómago

Figura 17-9. Función del páncreas exocrino

Qulmo ácido gástrico

Célula enteroendocrina

La secretina y la coiecistocinina son secretadas hacia la sangre por las células enteroendocrinas del duodeno cuando el quimo entra en el intestino delgado.

Secretina,

Las células acinares pancreáticas secretan las formas inactivas de las enzimas tripsina, quimotripsina y carboxipeptidasas. También secretan las formas activas de amilasa, iipasa, coiesterol esterasa y fosfoiipasa. Las células acinares pancreáticas secretan el iniiibidor de tripsina, que impide la activación de esta enzima y de otras enzimas proteolíticas dentro de la luz acinar y los conductos. Las células epiteliales del conducto intercalado secretan iones bicarbonato y agua.

Duodeno

Colecistocinina Ácino pancreático

^

Cirrógeno Conducto intercalado

HCO,

Nervio parasimpático

La estimulación vagal determina la liberación de acetilcolina, que a su vez estimula la liberación de enzimas hacia la luz acinar,

H2O

La secreción de iones bicarbonato y agua es regulada por la secretina y sigue los siguientes pasos:

Vaso sanguíneo

1. Difusión de C O j desde un vaso a las células epiteliales del conducto intercalado. 2 . El CO 2 se une al agua y forma ácido carbónico bajo el control de la anhidrasa carbónica. 3. El ácido carbónico se disocia en HCO^" y H*. 4. El HCOg“ es transportado de forma activa a la luz del conducto. 5. El H* y el Na+ se intercambian de forma activa (intercambio célula-sangre) y el Na* fluye hacia la luz del conductillo para conseguir la neutralidad eléctrica.

Funciones del ácino pancreático

El ácino pancreático está revestido de células piramidales que se unen entre sí mediante unos complejos de unión apicales (v. fig. 17-8), que impiden el reflujo de los productos secretados desde los conductos a los espacios intercelulares. El domi­ nio basal de una célula acinar pancreática se asocia a la lámina basal, y contiene el núcleo y un retículo endoplásmico rugoso bien desarrollado. En el dominio apical se reconocen numerosos gránulos de cimógeno (v. fig. 17-8) y el aparato de Golgi. La concentración de las 20 enzimas pancreáticas distintas que aproximadamente se encuentran en los gránulos de cimógeno varía en función de la ingesta dietética. Por ejemplo, una dieta rica en proteínas se asocia a un aumento en la síntesis de proteasas. Cuando la dieta es rica en hidratos de carbono, se produce una síntesis selectiva de amilasas, con reducción de las proteasas. La expresión del gen de la amilasa está regulada por la insulina, dato que pone de relieve la importancia del sistema porta insuloacinar. La administración de un fármaco colinérgico o de las hormonas digestivas coiecistocinina y secretina aumenta el flujo de líquido pancreático (aproximada­ mente de l,5-3l/día). La hormona polipeptídica coiecistocinina, elaborada por las células enteroendo­ crinas de la mucosa duodenal, se une a receptores específicos en las células acinares y estimula la liberación de cimógeno (fig. 17-9). La secretina se libera cuando el quimo ácido entra en el duodeno. Esta sustancia se produce en el duodeno, se une a receptores de la superficie de las células del conducto intercalado, y activa la liberación de iones bicarbonato y agua hacia los conductos pancreáticos. Los iones HCOa^ y la secreción alcalina de las glándulas de Brunner, localizadas en la submucosa duodenal, neutralizan el quimo gástrico ácido en la luz duodenal y activan las enzimas digestivas pancreáticas. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 17-10. Flujo de entrada y salida al hígado (vasos sanguíneos y conductos) en la enfermedad clínica I

—

Vena cava inferior

1

Vena hepática Vena colectora Venasublobulillar

Vénula central Conducto biliar

Q

Sinusoide Vena Interlobulillar

ArtGriola hepática Vénula porta Arteria interlobulillar

Insuficiencia cardíaca congestiva

No existen válvulas en la vena cava inferior ni en las venas hepáticas. El aumento de la presión venosa central (como sucede en la insuficiencia cardíaca congestiva) determina una hepatomegalia por la ingurgitación vascular.

Hipertensión portal La obstrucción del flujo sanguíneo hepático que se produce en la cirrosis, asociada a la incapacidad de los hepatocitos de sintetizar las proteínas plasmáticas (sobre todo la albúmina), determina la hipertensión portal. La hipertensión portal incrementa la presión hidrostática en la vena porta y sus ramas intrahepáticas, y dentro de la cavidad peritoneal se acumula líquido (ascitis). La pérdida de líquido se agrava por la disminución de la presión oncótica del plasma, secundaria a la reducción de la albúmina plasmática. Puede desarrollarse una cirrosis tras una hepatitis crónica o una hepatopatía alcohólica.

Carcinoma de páncreas Conducto pancreático

Páncreas

Un carcinoma de la cabeza del páncreas (60% de los tumores pancreáticos) obstruye por compresión el flujo de salida de bilis a través de la región ampulosa.

Duodeno

Im portancia clínica: pancreatitis aguda y fibrosis quística

s

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Los granulos de cimógeno contienen proenzimas inactivas, que se activan en el ambiente del duodeno. Una activación prematura de las enzimas pancreáticas, sobre todo de tripsinógeno a tripsina, y la inactivación del inhibidor de tripsina (unido de forma estrecha al sitio activo de la tripsina) condicionan la autodigestión de los ácinos pancreáticos. Este cuadro, que se produce en la pancreatitis aguda hemorrágica, suele aparecer después de una comida pesada o del consumo elevado de alcohol. Las características clínicas de la pancreatitis aguda (dolor abdominal intenso, náuseas, vómitos) y la elevación rápida de las concentraciones séricas de lipasa y amilasa (en 24-72 h) son rasgos diagnósticos típicos. La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva que afecta a los tejidos secretores de moco de los aparatos respiratorio (v. capítulo 13, «Aparato respiratorio»), intestinal y reproductor, a las glándulas sudoríparas de la piel (v. capítulo 11, «Sistema tegumentario») y al páncreas exocrino de niños y adultos jóvenes. Un moco espeso y pegajoso obstruye los conductos de las vías respiratorias, los conductos pancreáticos y biliares, y el intestino, lo que se asocia a infecciones bacterianas y daños de los tejidos funcionales. Un gran número de pacientes (85%) sufren una pancreatitis crónica caracterizada por la pérdida de ácinos y la dilatación de los conductos excretores pancreáticos, que se convierten en quistes rodeados de una fibrosis extensa (lo que justifica el nombre fibrosis quística del páncreas). Unas secreciones insuficientes del páncreas exocrino determinan la malabsorción de grasas y proteínas, lo que da lugar a unas heces voluminosas y grasas (esteatorrea). 17. G LÁ N D U LA S DIGESTIVAS

Figura 17-11. Clasificación histológica y funcional del lobulillo hepático Lobulillo portal

2

1 Lobulillo hepático (clásico)

I

Tríada portal

■Ramas de la vena porta

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fe -c p p --*

5

— Conducto biliar

Conducto biliar Rama de la vena perla

—

Una rama de la arteria hepática

Rama de la arteria hepática

1 Lobulillo hepático (clásico'

Vénula central

El lobulillo hexagonal clásico contiene una vénula central y los componentes de la tríada portal en los ángulos.

2

Lobulillo portal

Un lobulillo portal incluye parte de los lobulillos cuyos canalículos biliares drenan al mismo conducto biliar. Los límites de un lobulillo portal son las venas centrales de tres lobulillos clásicos, El centro del lobulillo portal es el conducto portal que recoge la bilis de todos los canalículos.

3

Acino hepático

Las tres zonas de un ácino hepático se definen por el tejido hepático que recibe sangre de una rama de la arteria hepática y que la conduce hacia venas centrales opuestas. La dirección del flujo arterial

determina el gradiente metabólico entre el espacio periportal próximo a la tríada portal (zona I) y la zona de drenaje (zona III).

Q En la zona I (periportal), los hspatocíos sintetizan de forma activa glucógeno y proteínas plasmáticas, La concentración de oxígeno en la sangre sinusoidal es elevada.

m La zona II es una región intermedia.

n n La zona III (drenaje venoso central) es la que tiene la menor concentración de oxígeno. Esta zona interviene en la desintoxicación. Los hepatocitos son susceptibles a las lesiones por hipoxia.

La falta de transporte de iones CL a través de los epitelios se asocia a una secreción defectuosa de iones Na^ y agua. La fibrosis quística se debe a un defecto genético en una protelna del canal de cloruro llamado regulador de la conductancia trans­ membrana de la fibrosis quística (CFTR). La enfermedad se diagnostica demos­ trando un aumento de la concentración de NaCl en el sudor. Los niños con fibrosis quística tienen un «sabor salado» cuando sudan mucho.

HÍGADO

El hígado, la glándula más grande del cuerpo humano, está constituido por cuatro lóbulos mal delimitados. El hígado está rodeado de una cápsula constituida por }-l¡stología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 17-12. Espacio porta y conductos biliares Q

Canalículo billar

Los hepatocitos se disponen en láminas de una célula de grosor. Las láminas hepáticas se ramifican o anastomosan y crean un espacio que contiene sinusoides venosos. En los cortes histológicos, las hileras de hepatocitos, que representan cortes de estas láminas, convergen en la vena central.

Conducto biliar Vénula porta Arteriola h e p á tic a ------

Membrana limitante La membrana limitante de los hepatocitos rodea el espacio porta. Las ramas de los vasos y los conductillos biliares perforan esta membrana limitante cuando salen o entran al lobulillo hepático.

S in u s o id e v e n o s o hepático (fenestrado) que se extiende hacia la vena central del lobulillo hepático.

Vías excretoras de la bilis

Una rama de la arteriola hepática irriga la pared del conducto biliar.

Q

Conducto biliar portal

Lámina hepática

Q

Conductlllo billar periportal (conducto de Hering o colangíolo)

O Al menos dos caras de un hepatocHo contienen una trinchera que forma un canalículo billar. Los lados de esta trinchera están sellados mediante uniones herméticas. En la periferia del lobulillo hepático, los canalículos biliares se vacían en un delgado conductlllo billar periportal, llamado Q conducto de Hering (o co­ langíolo), que está revestido de células epiteliales escamosas/cúbicas. El conductlllo term inal sale del lobulillo a través de la nnembrana limitante y entra en el Q conducto billar portal en el espacio porta.

tejido colagenoso y fibras elásticas (cápsula de Glisson) y está revestido de peritoneo. La sangre llega al hígado a través de dos vasos (fig. 17-10): 1) la vena porta (75-80% del flujo de sangre aferente), que transporta sangre desde el tubo digestivo, el bazo y el páncreas, y 2 ) la arteria hepática, una rama del tronco celíaco que aporta el 20-25% de la sangre oxigenada al hígado a través de las arterias interlobulares e interlobulillares antes de llegar al espacio porta. La sangre procedente de ramas de la vena porta y la arteria hepática se mezcla en los sinusoides de los lobulillos hepáticos, como se comentará más adelante. La sangre sinusoidal converge en la vénula central del lobulillo hepático. Estas vénulas centrales convergen a su vez para formar las venas sublobulillares y la sangre regresa a la vena cava inferior a través de las venas colectoras y las venas hepáticas. Los conductos biliares hepáticos derecho e izquierdo salen del hígado y conver­ gen para crear el conducto hepático. Este se convierte en el conducto colédoco poco después de originar el conducto cístico, que es un tubo fino que conecta el colédoco con la vesícula biliar (v. fig. 17-10).

Lobulillo hepático

La unidad estructural y funcional del hígado es el lobuUUo hepático, que está cons­ tituido por láminas de hepatocitos anastomosadas que limitan unos espacios sinu­ soidales que contienen sangre (v. fig. 17-12). Una vénula central (o vena) situada en el centro del lobulillo hepático recoge la sangre sinusoidal, que contiene una mezcla de la sangre aportada por ramas de la vena porta y la arteria hepática. Las ramas de la arteria hepática y de la vena porta, junto con un conducto biliar, forman la clásica tríada portal presente en el espacio porta, que rodea al lobulillo hepático de forma hexagonal (fig. 17-11). 17. G LÁ N D U LA S DIGESTIVAS

Figura 17-13. Organización del lobulillo hepático Sinusoides que alim entanla vénula central

D El

espacio de Disse perisinusoidal separa el dominio basolateral del hepatocito de la sangre que circula por el sinusoide hepático. El espacio de Disse contiene fibras de colágeno de los tipos I, III y IV. La absorción y secreción de proteínas se produce a través de este estrecho espacio de Disse (0 ,2 - 0 ,5 jim de anchura).

Q El espacio de Malí, que se encuentra situado en la periferia del lobulillo hepático, se continúa con el espacio de Disse. El espacio de Malí es drenado por vasos linfáticos que atraviesan la membrana limitante. Los linfáticos rodean a los vasos san­ guíneos y los conductlllos biliares en el espacio porta,

Q El conducto de Hering (o colangíolo)

es el punto terminal de la red de trincheras canaliculares biliares presentes en la superficie de los hepatocitos. El conducto de Hering se localiza en la periferia del lobulillo hepático (localización periportal), está revestido de epitelio simple de escamoso a cúbico y se conecta con los conductlllos biliares del espacio porta tras perforar la membrana limitante.

Vénula central

N

Lobulillo hepático Sinusoide hepático Q

Las láminas de hepatocitos están formadas por hileras únicas de hepatocitos. Se representan dos hileras en el diagrama con fines exclusivamente esquemáticos,

Espacio de Disse Célula endotelial Célula de Kupffer

Célula perisinusoidal

Canalículo biliar

Lámina de hepatocitos Q

Q

Espacio de Malí Vaso linfático

Conducto de Hering Membrana limitante

Vénula porta Arteriola hepática Conducto biliar Espacio porta El tejido conjuntivo del espacio porta da soporte a la tríada portal, formada por ramas de la arteria hepática (arteriolas), vena porta (vénulas) y conductos biliares (conductlllos). Además, en el espacio porta se reconocen vasos linfáticos y fibras nerviosas (esta zona se llama también canal portal, área portal o tracto portal). Obsérvese que la sangre, la bilis y la linfa fluyen en direcciones opuestas

La bilis producida por los hepatocitos es secretada dentro de unos espacios intercelulares estrechos, los canalículos biliares, que se locaUzan entre las superficies enfrentadas de los hepatocitos adyacentes. La bilis fluye en dirección contraria a la sangre, pasando de los canalículos biliares a los conductlllos biliares periportales (colangíolos o conductos de Hering) y posteriormente a los conductos (o conductlllos) biliares del espacio porta tras atravesar las láminas hepáticas en la periferia del lobulillo hepático (fig. 17-12). Los conductillos biliares convergen en los conductos biliares intrahepáticos.

Perspectiva funcional del lobuíiílo hepático

La arquitectura del lobulillo hepático se puede interpretar conceptualmente de tres formas (v. fig. 17-11): 1) el concepto clásico de lobulillo hepático, que se basa en parámetros estructurales; 2 ) el concepto de lobulillo portal, que se basa en que la vía de drenaje de la bilis se produce desde los lobuhllos adyacentes hacia el mismo conducto biliar, y 3) el concepto del ácino hepático, que se basa en la distribución en gradiente del oxígeno siguiendo los sinusoides venosos de los lobulillos adyacentes. El lobulillo hepático clásico se describe como una superficie poliédrica, que se suele representar como un hexágono con una vénula central en la que convergen los sinusoides sanguíneos (v. fig. 17-11). Los componentes de la tríada portal, que corresponden a una rama de la vena porta y de la arteria hepática y un conducto biliar, se suelen encontrar en los ángulos del hexágono. Esta organización geométrica está mal definida en el ser humano, porque el tejido conjuntivo perilobulillar hmitante no es abundante. Sin embargo. Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 17-14. Retículo endoplásmico de los hepatocitos El retículo endoplásm ico rugoso de los hepatocitos participa en la síntesis de proteínas plasmáticas: albúmina, factores de la coagulación (sobre todo, fibrinógeno y protrombina) y proteínas transportadoras de hormonas y factores de crecimiento en la circulación.

Glucógeno

Gotícula de lípidos

El re tíc u lo e n d o p lá s m ic o lis o está muy desarrollado en los hepatocitos y siem pre se asocia a agregados de m oléculas de glucógeno, que forman inclusiones típicas con form a de rosetas. El glucógeno almacenado en los hepatocitos supone una reserva de glucosa para mantener la glucemia en sangre. El glucógeno se almacena también en el músculo.

Núcleo

R etículo endoplásm ico liso

R etículo endoplásm ico rugoso La albúm ina, un producto fundamental del hepatocito, mantiene la presión oncótica del plasma. La reducción de la albúmina en las hepatopatías produce edema y ascitis. La coagulación de la sangre depende del fibrinógeno, la protrom bina y el fa cto r VIII sintetizados en los hepatocitos. La insuficiencia hepática se acompaña de hemorragias. Las proteínas del com plem ento, sintetiza­ das por los hepatocitos, participan en la destrucción de los patógenos.

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I

í3

Glucógeno

El retículo endoplásmico liso participa de forma importante en la desintoxicación. Las enzim as necesarias para la desintoxi­ cación de los fárm acos (barbitúricos), esferoi­ des, alcohol y otras sustancias tóxicas se localizan en la membrana del retículo endoplás­ mico liso.

reconocer los componentes de la tríada portal resulta útil para determinar los límites del lobulillo hepático. En el lobulillo portal, la tríada portal es el eje central, que drena la bilis desde el parénquima hepático circundante. Las consideraciones fimcionales han modificado la percepción clásica y el ácino he­ pático es un concepto que ha ganado terreno en fisiopatología. En el ácino hepático, los lím ites vienen determinados por una ram a term inal de la arteria hepática. El flujo de sangre arterial dentro de los sinusoides venosos genera gradientes de oxígeno y nutrientes que permiten reconocer tres zonas: I , I I y I I I . La zona I es la más rica en oxígeno y nutrientes, mientras que la I I I , cercana a la vena central, 17. G LÁ N D U LA S DIGESTIVAS

Figura 17-15. Dominios apical y basolateral de los hepatocitos Los sinusoides hepáticos están revestidos de dos tipos celulares: 1 ) células endotellales discontinuas, y 2) células de Kupffer tagocitarias.

La célula de Kupffer es una célula fagocitaria diferenciada originada en los monocitos. Las células de Kupffer y las e n d o te iia ie ^ revisten los sinusoides hepáticos, ^

Un hepatocito muestra dos dominios diferentes: un dominio apical (que se corresponde con los polos biliares) y un extenso dominio basolateral con microvellosidades que se extiende al espacio de Disse.

Dominio basolateral Dominio apical Aparato de Golgi Fibras reticulares

Peroxisoma

Espacio de Disse

Retículo endoplásmico rugoso

Núcleo Canalículo biliar Dominio apical

Gotícula de lípidos

r—

Retículo endoplásmico liso e inclusiones de glucógeno asociadas

Peroxisoma Una estructura rodeada de membrana que contiene oxidasas y catalasas. Las oxidasas generan H2 O 2 , La catalasa rompe esta molécula en 0 2 yagua.

Canalículo biliar El canalículo biliar es un conducto extracelular entre hepatocitos adyacentes. La superficie de este con­ ducto presenta microvellosi­ dades. La bilis liberada hacia el interior del canalículo es drenada por los conductos de Hering o colangíolos, un conductillo revestido de epitelio, hacia el espacio periportal. El conducto de Hering lleva la bilis a los conductillos biliares, uno de los tres componentes del espacio porta.

Retículo endoplásmico rugoso

Límite de un hepatocito

Espacio de Disse El espacio de Disse, entre el sinusoide y el dominio basolateral de los hepatoci­ tos, permite el intercambio entre la sangre y estas células, La función absortiva de los hepatocitos aumenta por las microvellosidades que se extienden al espacio de Disse. En este espacio exis­ ten fibras de colágeno.

Célula endotelial La célula endotelial reviste un sinusoide hepático. Las células endoteliales tienen un citoplasma fenestrado asociado a una lámina ba­ sal discontinua.

Sinusoide

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 17-16. Sinusoides hepáticos y canalículos biliares

Luz de un sinusoide hepático

Una lámina basal discontinua da apoyo al revestimiento endotelial fenestrado de un sinusoide hepático. Revestimiento de células endoteliales fenestradas de un sinusoide hepático Microvellosidades en el dominio basolateral de un hepatocitoque se extienden al espacio subendotelial de Disse

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Retículo endoplásmico rugoso Glucógeno

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El canalículo biliar es un espacio limitado por dos o más hepatocitos. Las pequeñas microvellosidades de los hepatocitos se extienden al canalículo biliar. Las uniones herméticas sellan el espacio intercelular, impidiendo así la salida de bilis.

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Los lisosomas se reconocen con frecuencia alrededor del canalículo biliar.

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Espermatocitos secundarios

redondas

Espermiogenia

Cuerpos residuales liberados

Espermiación

Espermátidas maduras aisladas

La espermatogenia comienza en la pubertad cuando una preespermatogonia sufre una división mitótica que genera dos células hijas. Una célula hija sigue como célula madre, mientras que la segunda inicia la secuencia de amplificación mitótica, que da origen a las espermatogenias de tipo A y B, diferentes desde un punto de vista morfológico. Las espermatogenias de tipo B completan la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular y evolucionan hasta G j. En lugar de sufrir una división mitótica, se translocan al compartimento adiuminal e inician la meiosis I. Un rasgo característico de la espermatogenia es la citocinesis incompleta. Las células se unen entre ellas mediante puentes citoplásmicos, una situación que persiste hasta que se completa la espermatogenia.

Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Otro aspecto típico de la espermatogenia es la sincronía del ciclo celular. Todas las células Inician, progresan y completan la secuencia de diferenciación de una forma coordinada. La situación de unión termina cuando se liberan las espermátidas maduras al final de la espermiogenia por un proceso de espermiación. Los cuerpos residuales, que están unidos mediante puentes citoplásmi­ cos, se separan de las espermátidas y son fagocitados por las células de Sertoli. Las espermátidas maduras se convierten en células aisladas, que son transportadas hacia la red testicular.

4. Las células madre inician de forma periódica ciclos espermatógenos para garantizar la producción continuada de espermatozoides. Posteriormente se verá cómo los ciclos espermatógenos se solapan en un segmento de un túbulo seminífero y generan combinaciones constantes de células espermatógenas, llamadas asociacio­ nes celulares. 5. Las células de Sertoli representan una población estable de células somáticas, responsables de facilitar el desplazamiento de las células espermatógenas en diferen­ ciación desde la periferia del túbulo seminífero hacia la luz.

Células de Sertoli

Las células de Sertoli son el tipo celular principal en el epitelio seminífero hasta la pubertad. Después, las células de Sertoli suponen aproximadamente el 10% de las células que revisten los túbulos seminíferos. En hombres de edad avanzada, en los que disminuye la población de células espermatógenas, las células de Sertoli se convierten de nuevo en el principal componente del epitelio. Las células de Sertoli son unas cilindricas y se extienden desde la lámina basal a la luz del túbulo seminífero (fig. 20-5). Se comportan como células puente entre el espacio intertubular y la luz del túbulo seminífero. Las membranas plasmáticas apical y lateral de las células de Sertoli muestran un contorno irregular porque forman criptas en las que se alojan las células esperma­ tógenas en desarrollo. El núcleo tiene hendiduras y un gran nucléolo asociado a masas de heterocromatina. En el citoplasma existe retículo endoplásmico liso y rugoso, mitocondrias, lisosomas, gotículas de lípidos, un extenso aparato de Golgi y un rico citoesqueleto (vimentina, actina y microtúbulos). En el dominio basolateral, las células de Sertoli crean uniones herméticas con las células de Sertoli adyacentes. Las uniones herméticas basolaterales: 1) subdividen el epitelio seminífero en un compartimento basal y otro adluminal (v. fig. 20-5), y 2 ) son los componentes de la denominada barrera hematotesticular, que protege a los espermatocitos y a las espermátidas en desarrollo frente a las reacciones autoinmunitarias. Las funciones de las células de Sertoli son: 1 ) dar soporte, proteger y nutrir a las células espermatógenas en desarrollo; 2 ) eliminar mediante fagocitosis las porciones excesivas de las células, que se llaman cuerpos residuales y que son eliminados por las espermátidas al final de la espermiogenia; 3) facilitar la liberación de las esper­ mátidas maduras hacia la luz del túbulo seminífero gracias a una contracción mediada por la actina, en un proceso llamado espermiación, y 4) secretar un líquido rico en proteínas e iones hacia la luz del túbulo seminífero. Las células de Sertoh responden a la estimulación por la hormona estimuladora de los folículos (FSH). Esta regula la síntesis y secreción de la proteína transpor­ tadora de andrógenos (ABP). La ABP es una proteína secretora que se une con gran afinidad a los andrógenos testosterona y dihidrotestosterona. El complejo andrógenos-ABP, cuya función se desconoce actualmente, se transporta hacia los segmentos proximales del epidídimo (v. fig. 20-16). Observe que aunque la ABP y el receptor androgénico muestran afinidad de unión por los andrógenos, se trata de proteínas diferentes. La ABP es una proteína secretora, mientras que el receptor de los andrógenos es una proteína citoplásmica y nuclear. Las células de Sertoh secretan inhibina y las subunidades de activina (subunidades a y P). La inhibina (heterodímero a p ) ejerce una retroalimentación negativa sobre la liberación de factor liberador de gonadotropinas y de FSH en el hipotálamo y la adenohipófisis. La activina (un homodímero a a o PP) ejerce una retroalimentación positiva sobre la hberación de FSH (v. capítulo 18, «Sistema neuroendocrino»). Las células de Sertoli son posmitóticas pasada la pubertad. No se observan divisiones mitóticas en el testículo adulto.

Espermatogonias

Las espermatogonias son células espermatógenas diploides que se encuentran en contacto directo con la lám ina basal en el compartimento basal (figs. 20-5 a 20-7). 2 0 . ESPER M A TO G EN IA

Figura 20-5. Dos compartimentos del epitelio seminífero La célula de Sertoll va desde la pared del túbulo seminífero hasta la luz y establece contactos intercelulares con todas las células espermatógenas en proliferación y diferenciación. El citoplasma de las células de Sertoli rodea: 1) las espermato­ genias del compartimento basal, entre ellas y la lámina basal; 2 ) los espermatocitos y las espermátidas precoces, en nichos adiuminales entre las células de Sertoli adyacentes, y 3) las espermátidas tardías, en criptas en las superficies luminales de las células de Sertoli.

Las uniones lierméticas basaies entre las células de Sertoll adyacentes crean ia barrera hematotesticuiar. Esta impide que las proteínas. Incluidos los anticuerpos,

alcancen las células espermatógenas en desarrollo. En el otro sentido, la barrera impide que las proteínas de las células espermatóge­ nas en desarrollo se escapen y puedan desencadenar una respuesta inmunitaria Ijas uniones herméticas dividen el epitelio seminífero en un compartimento basai, situado por debajo de las mismas, y un compartimento adiuminal, situado por encima. Las espermatogenias e encuentran situadas en el compartimento basal, mientras que los espermatocitos y espermátidas se localizan en el adiuminal.

Luz dei túbuio seminífero Espermátida tardía Espermátida precoz

Heterocromatlna asociada al nucléolo

Nucléolo

Célula de Sertoli

Compartimento adiuminal

Espermatocito

Unión hermética basal

Compartimento basai

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Pared del túbulo seminífero Espermatogenia _ de tipo A Gotícula de lípidos (célula de Sertoli)

Espermatogenia de tipo B Pared del túbulo seminífero—

Espermatogenia de tipo A (iiumana)

Envoltura nuclear

592 I

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Histología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

'Í S i Espermatogenia de tipo B (iiumana)

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Cromatina condensada

Célula de Sertoli

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Figura 20-6. Identificación de las células epiteliales seminíferas Bicapa de espermatocitos primarios (estadio paquiteno de la profase de la meiosis I) adyacente al compartimento basal, justo por encima de las uniones oclusivas entre las células de Sertoli. Las espermátidas precoces (fase de cubierta) han rotado y la región del acrosoma está orientada hacia el compartimento basal.

Las espernnátidas tardías (fase de maduración) tienen unos núcleos alargados y condensados.

Corte transversal d é la s colasen la luz del túbulo seminíferoi

Prolongación citoplásmica de una célula de Sertoli

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Compartimento basal en el que se encuentran las espermatogenias de tipos A y B y el núcleo de la célula de Sertoli

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Núcleo condensado y alargado de una espermátida madura

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Vaso sanguíneo Célula de Leydig

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Espacio lin fá tico Núcleo de la célula de Sertoli i. V • - . . • ' i v " *

Espermatoclto primario (estadio de paquiteno)

Núcleo de una célula mioide peritubular Espermatogonia de tipo B

Se localizan por debajo de las uniones oclusivas entre las células de Sertoli, quedando por fuera de la barrera hematotesticular. Las espermatogonias proceden de células madre espermatogónicas y sufren sucesivas divisiones mitóticas a partir de la pubertad. Morfológicamente, se describen dos tipos de espermatogonias: 1. Las espermatogonias de tipo A, con un núcleo oval eucromático y un nucléolo unido a la envoltura nuclear (v. figs. 20-5 a 20-7). En el testículo humano, estas espermatogonias de tipo A se dividen en subclases (con un núcleo oscuro la esper­ matogonia A oscura y con uno claro la espermatogonia A clara). 2. Las espermatogonias de tipo B muestran un núcleo redondo, masas de heterocromatina unidas a la envoltura nuclear y un nucléolo central (v. fig. 20-5). Las células madre de las espermatogonias tienen importantes implicaciones en la fertilidad masculina. Son células relativamente quiescentes, resistentes a la radia­ ción y a la quimioterapia por cáncer. Las espermatogonias, que se dividen por mitosis; los espermatocitos, que lo hacen mediante meiosis, y las espermátidas en 2 0 . ESPER M A TO G EN IA

593

Figura 20-7. Epitelio seminífero humano

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Espermatogenia de tip o A

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La organización del epitelio seminífero en el ser humano se parece a la de otras especies de mamíferos. Las células de Sertoli muestran una forma cilindrica y el citoplasma se extiende hacia la zona basal hasta contactar con la lámina basal del epitelio seminífero y emiten unas prolongaciones citoplásmicas que rodean las células espermatógenas adyacentes. El núcleo de forma irregular, con prominente nucléolo y masas de heterocromatina asociadas, se localiza en la parte basal de la célula. Se reconocen goticulas de lipidos.

Las espermatogenias contactan con la lámina basal y los espermatocitos se encuentran por encima de la barrera fiematotesticular, que se corresponde con las uniones herméticas entre las células de Sertoli. La pared tubular es gruesa y comprende de tres a cinco capas de células mioides con las fibras de colágeno y elásticas adyacentes.

diferenciación son sensibles a la radioterapia y quimioterapia oncológicas. Cuando estas son interrumpidas, las células madre de las espermatogonias pueden recuperar el proceso espermatógeno. Las células de Sertoli posmitóticas son m uy resistentes a estos tratamientos. 594 I

t-tistología y biología celular. Introducción a la anatom ía patológica

Figura 20-8. Meiosis en el hombre División ecuatoriai

Espermátida hapiolde

La meiosis II separa las cromátldas liermanas.

División reduccionai La meiosis I separa

cromosomas homólogos.

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En los espermatocltos primarios, las

cromátldas no herma­ nas han intercambia­ do inforrración genética tras com pletar la sinapsis.

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En los espermato-

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citos secundarios,

las cromátldas her­ manas se separan al final de la meiosis II.

Cada espermátida contiene una cromátida.

Espermátida tardía

Espermatocitos

Las espermatogonias de tipo B entran en la profase de la meiosis inmediatamente después de completar la últim a fase S (síntesis de ADN). Esta última fase de actividad de síntesis de ADN relevante en la vida de las células espermatógenas determina que el espermatocito primario que inicia la profase I de la meiosis con­ tenga el doble de ADN que una espermatogenia. El espermatocito primario tiene un ADN de 4C; 1C equivale aproximadamente a 1,5 pg de ADN por célula. Figura 20-9. M e io s is en la m u je r En la mujer: 1 . La proliferación mediante mitosis de las ovogonlas, que equivalen a las espermatogonias del hombre, sucede en el ovarlo fetal. 2 . La profase de la primera división meiótica se Inicia también en el ovario fetal, pero se detiene en el diploteno. En el momento del nacimiento, el ovario está constituido por ovocitos

Primer cuerpo polar

primarios.

Segundo cuerpo polar Ovocito primario (en dlploteno — profase de la meiosis I— en el momento dsl nacimiento)

Ovocito secundario La meiosis I se completa en la ovulación.

3. La finalización de la primera división meiótica, que condiciona la formación del primer cuerpo poiar y del ovocito secundarlo, tiene lugar en el momento de la ovulación. 4. La finalización de la segunda división meiótica, que da lugar a un óvulo hapiolde y el segundo cuerpo polar, se produce en el momento de la fecundación. 5. Se forma un cigoto cuando dos células haploides, el óvulo y el espermatozoide, combinan su material genético en el mome­ nto de la fecundación.

Espermatozoide responsable de la fecundación Zona pelúcida

La meiosis II se completa en el momento de la fecundación y el ovocito queda en estado haploide.

Huevo fecundado

2 0 . ESPER M A TO G EN IA

Figura 20-10. Primera división meiótica (estadio de profase): de leptoteno a paquiteno B

Leptoteno Cada cromosoma homólogo contiene dos cromátidas hermanas. Los cromosomas se unen a la membrana interna de la envoltura nuclear.

Cigoteno

Empieza la sinapsis de los cromosomas homólogos. Se desarrolla un complejo sinaptonémico entre los cromosomas homólogos que comienza en los puntos de unión con la envoltura nuclear.

Cromátidas no Q

Inicio del ensamblaje del complejo sinaptonémico

Q Inicio de la sinapsis de los cromosomas homólogos Complejo sinaptonémico de un autosoma

C

Cromosoma Y

Paquiteno

Cuando cada cromosoma homólogo se une por completo por un complejo sinaptonémico, se considera que la sinapsis se ha completado. La cohesina estabiliza la asociación entre las cromátidas hermanas. Las hebras homólogas del ADN paterno y materno se disponen en serie entre ellas y se produce el entrecruzamiento de las cromátidas no hermanas.

Nucléolo

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Cromosoma X

Microscopía electrónica Complejo sinaptonémico

Centrómeros

Par de cromosomas XY

Bivalente autosómico

Entrecruzamiento genético entre cromátidas no hermanas

Nódulode recombinación

La cohesina mantiene las cromátidas hermanas juntas. Filamentos transversales Nódulo de recombinación Elemento central

Elementos laterales Cromatina Microscopía electrónica

I

)-listoiogía y biología ceiular. Introducción a la anatom ía patológica

Microscopía de fluorescencia usando un anticuerpo para detectar la proteína 3 del complejo sinaptonémico (SCP3) en este complejo.

Figura 20-11. Primera división meiótica (estadio de profase): de diploteno a diacinesis

Se produce la separación de los cromosomas homólogos cuando termina el entrecruzamiento. Los cromosomas siguen conectados a través de uno o más quiasmas o puntos de entrecruzamiento.

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Los centríolos se duplican en preparación para la metalase. Cromosoma X W

Quiasma

Separación de los cromosomas

A

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Cromosoma Y

Microscopía óptica Microscopía electrónica

Los centríolos se duplican Cromosoma X Microscopía de inmunofluorescencia utilizando un anticuerpo para detectar SCP3 (verde) en un espermatocito en diploteno.

Cromosoma Y

E

Diacinesis

Los cromosomas se separan de la envoltura nuclear en desinte­ gración y se acortan, y su grosor aumenta. El complejo sinaptonémico se separa, pero persiste un segmento corto en la región del quiasma. Se empieza a desarrollar el huso de microtúbulos.

Organización molecular del complejo sinaptonémico durante la profase de la melosis I

Complejo de ensamblaje del sinaptonema

Proteínas del complejo sinaptoné­ mico 1, 2 y 3 (SCP1.SCP2 y SCP3). Proteína recombinante

8

(Rec8 ).

Proteínas de mantenimiento estructural del cromosoma 1 y 3 (SCM1 y SCM3).

Núcleo axial de una cromátida hermana

Filamentos transversales

Complejo sinaptonémico ensamblado por completo

que se desmonta

Módulo de recombinacíón Elemento Quiasma central

Crom átidas. hermanas Cromátidas _ no hermanas

Complejo ' sinaptonémico

Empieza la S sinapsis

Cromátidas___ í Dímero SCP1 SCP2 Complejo de la cohesina h e r m a n a s ____________________

1 Separación »ara(

\ Diacinesis

2 0 . ESPERIVIATOGENIA

C uadro 20 -A | Complejo sinaptonémico • La función del complejo sinaptonémico es facilitar la sinapsis de los cromosomas liomólogos mediante la esta­ bilización de su disposición lineal axial y su asociación. • La cromátidas hermanas se mantienen en estrecho contacto gracias a complejos de proteínas cohesinas. • La separación entre los cromosomas homólogos slnaptados es de 1 0 0 nm. • Un complejo sinaptonémico está constituido por dos elementos laterales (asociados de forma estrecha con los bucles de cromatina del cromosoma) y un elemento

central. • Los elementos laterales están formados por el com­ plejo de proteínas cohesinas (Rec 8 , SCM1 y SCM3), SCP2 y SCP3 (SCP significa proteína del complejo slnap-

tonémico). • Los elementos laterales son atravesados por dímeros de SCP1 fibrosos transversales, cuyas reglones globula­ res terminales se solapan en el centro del complejo sinaptonémico para formar el elemento central. • Existen nodulos de reoombinación a lo largo del com­ plejo sinaptonémico durante el paquiteno. Representan los lugares en los que se producirá la recombinación genética entre las cromátidas no hermanas (que se denomina intercambio recíproco).

Cuadro 20-B | Transporte d e n tro de l m a n g u ito • El manguito es una estructura microtubular transito­ ria que ocupa una posición perinuclear durante el alarga­ miento y la condensación del núcleo de la espermátida. • Los microtúbulos son el principal componente de este manguito. Se forman por la polimerización de dímeros de tubullna con modificaciones tras la traducción (como acetllaclón). Los microfllamentos de actina F, alineados siguiendo los microtúbulos, aparecen en una cantidad menor. • Las moléculas Implicadas en el transporte nucleocitoplásmico (como la Ran GTPasa; v. capítulo 1, «Epitelio», fig. 1-39), el proteasoma 26S y los microtúbulos y los motores moleculares basados en la actina F también se encuentran en el manguito. • Las moléculas dirigidas a la reglón centriolar de la espermátida y la cola en desarrollo se asocian a los microtúbulos del manguito. Parece que el transporte dentro del manguito resulta esencial para el reparto de moléculas durante la espermiogenia. • Los ratones mutantes Tg737 tienen un defecto en el gen que expresa Polaris/IFT8 8 , un componente de la balsa de proteínas movilizada por un motor molecular a lo largo de los microtúbulos. Esta proteína está presente en el manguito de los ratones normales, pero falta en los

mutantes Tg737, que tienen un defecto en los cilios bronquiales y espermatozoides con colas vestigiales.

Los espermatocitos se dividen en dos divisiones meióticas sucesivas (fig. 20-8) y se localizan en el compartimento adlum inal del epitelio seminífero, justo por encima de las uniones oclusivas entre las células de Sertoli. Por tanto, la meiosis se produce dentro de la barrera hematotesticular. El espermatocito primario sufre la primera división meiótica (o división con reducción) sin síntesis relevante de ADN (sólo se produce una síntesis con fines reparadores) para dar lugar a dos espermatocitos secundarios. Los espermatocitos secundarios sufren rápidamente una segunda división meiótica (o división ecuato­ rial). Cada espermatocito secundario forma dos espermátidas que maduran sin más divisiones para generar el espermatozoide. Al final de la primera división meiótica, el contenido original 4C del ADN de un espermatocito primario se habrá reducido a 2C en el secundario. Al final de la segunda división meiótica, el contenido 2C del ADN habrá disminuido a 1C. Las espermátidas resultantes tendrán un contenido haploide e iniciarán un complejo proceso de diferenciación llamado espermiogenia. Dado que la primera división meiótica es prolongada (días), y la segunda, es corta (minutos), los espermatocitos primarios son las células más abundantes en el epitelio seminífero. En la figura 20-9 se representa, con fines comparativos, el pro­ ceso de la meiosis en el gameto femenino, que se inicia en el ovario durante el desarrollo fetal (v. capítulo 23, «Fecundación, placentación y lactancia»).

Meiosis

Tras la última división mitótica de la espermatogonia de tipo B, las células hijas resultantes sintetizan ADN (fase S), pasan a la fase G2 e inician la primera división meiótica con un contenido 4C de ADN. La primera división meiótica se caracteriza por una profase larga, de unos 1 0 días de duración. Los subestadios de la profase de la primera división meiótica son el leptoteno (parecido a un hilo), el cigoteno (apareamiento), el paquiteno (engrosamiento), el diploteno (aspecto doble) y la diacinesis (separación) (figs. 2 0 - 1 0 y 2 0 - 1 1 ). Estos subestadios se caracterizan por cuatro acontecimientos fundamentales: 1) la formación del complejo sinaptonémico (v. cuadro 20-A) durante la fase de cigoteno-paquiteno para facilitar el apareamiento o sinapsis de los cromosomas homólogos (autosomas y cromosomas sexuales X e Y); 2) el apareamiento de los cromosomas homólogos (sinapsis); 3) el entrecruzamiento (intercambio de infor­ mación genética entre cromátidas no hermanas de cromosomas homólogos), y 4) la separación (separación de los cromosomas homólogos apareados). Tras esta profase prolongada, los pares de cromátidas hermanas atraviesan la metafase, anafase y telofase, y se separan en células hijas: los espermatocitos secundarios. Durante la segunda división meiótica, la profase, metafase, anafase y telofase culminan en la separación de las cromátidas hermanas en células hijas, las espermátidas. En la mujer (v. fig. 20-9), un ovocito primario (con un contenido 4C de ADN) completa la primera división meiótica en el momento de la ovulación para generar un ovocito secundario (contenido 2C de ADN) y el primer cuerpo polar. Cuando se produce la fecundación, el ovocito secundario completa la segunda división meiótica para alcanzar el estado haploide (contenido 1C del ADN) y se genera un segundo cuerpo polar. Las tres consecuencias de la meiosis más importantes son: 1) los espermatozoides y los ovocitos contienen sólo un representante de cada par de cromosomas homó­ logos; 2) los cromosomas paternos y maternos se seleccionan al azar, y 3) el entrecruzamiento aumenta la variabilidad genética.

Espermátidas

Las espermátidas haploides se localizan en el compartimento adluminal, cerca de la luz del túbulo seminífero. Existen dos tipos fundamentales de espermátidas: 1 ) espermátidas redondas o iniciales, que se albergan en nichos en el citoplasma de las células de Sertoli, y 2 ) espermátidas alargadas o tardías, que se albergan en criptas, unas invaginaciones profundas en el citoplasma apical de las células de Sertoli.

Histología y biología celular, introducción a la anatom ía patológica

Figura 20-12. Espermiogenia Aparato de Golgi

Las enzimas iildrolíticas son seleccionadas del aparato de Golgi lia d a la

vesícula acrosómica. Las vesículas derivadas del Golgi son transportadas

Vesícula _ acrosómica

Fase de Golgi

por proteínas motoras a lo largo de los microtúbulos y los microfilamentos de actina F y se fusionan con el acrosoma. El par de centríolos migra al polo opuesto a la vesícula acrosómica y el axonema empieza a ensamblarse a partir del centríolo distal. El centriolo proximal y la matriz pericentriolar se convierten en la pieza de conexión entre la cabeza y la cola.

Comienza la migración de los centn'olos y el ensamblaje del axonema.

El complejo acrosomaacroplaxoma desciende en sentido caudal.

El saco acrosómico se aplana, forma una cubierta unida a la envoltura nuclear mediante un acroplaxoma (una lámina de citoesqueleto que contiene actina F) e inicia su descenso siguiendo el núcleo. El axonema sigue creciendo. La espermátida rota con el acrosoma orientado fiada la lámina basal y el axonema en desarrollo se extiende fia d a la luz del túbulo seminífero.

A cropl^om a Saco acrosómico

Anillo — Mitocondrias

Axonema

Axonema

Microtúbulos

Fase acrosómica

Núcleo Acrosoma

Mitocondrias

El acrosoma sigue su descenso unido al acroplaxoma. Se desarrolla el manguito, que contiene microtúbulos. Las mitocondrias se empiezan a alinear siguiendo el axonema en desarrollo. Las libras densas externas se ensamblan y alinean siguiendo el axonema.

l\/languito

Anillo perinuclear del manguito J Acrosoma

Fibras densas externas

Acrosoma

El manguito se desensambla cuando se completa el alargamiento del núcleo. La cromatina se condensa: las fiistonas somáticas son sustituidas por protaminas y la cromatina de tipo nucleosoma cambia por otra lisa. Los cuerpos residuales, unidos por puentes citoplásmicos, se separan de las espermátidas maduras en la

espermiaclón.

Fase de maduración

Los cuerpos residuales se separan y las espermátidas maduras lo fiacen como células sueltas. Las células de Sertoli fagocitan los cuerpos residuales.

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Cromatina - I J - . ds tipo liso

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